具体实施方式
本发明中,所涉及术语分别进行定义如下。
本发明中,“烃”指由碳原子和氢原子组成的碳氢化合物。
本方明中的烃分为脂肪烃和芳烃两种。不含苯环、烃基取代的苯环中任一种结构的烃定义为脂肪烃。含有至少一个苯环或烃基取代的苯环的烃定义为芳烃。且芳烃中可以含有脂肪烃基结构,如甲苯、二苯基甲烷、2,3-二氢茚等。
烃分为饱和烃、不饱和烃两种。所有的芳烃均为不饱和烃。饱和的脂肪烃又称为烷烃。不饱和的脂肪烃的不饱和度没有特别限定。作为举例,包括但不限于烯烃(含双键)、炔烃(含三键)、二烯烃(含两个共轭双键)等。当芳烃中脂肪烃部分为饱和结构时,也称为芳烷烃,如甲苯。
对于烃的结构没有特别限制,可以为不含侧基的直链结构、含侧基的支链结构、含环状结构、树状结构、梳状结构、超支化结构等形式。没有特别定义的情况下,优选不含侧基的直链结构、含侧基的支链结构、含环状结构,分别对应直链烃、支链烃、环烃。其中,不含环状结构的烃统称为开链烃,包括但不限于不含侧基的直链结构、含侧基的支链结构。开链烃属于脂肪烃。所以直链烃也可以成为直链脂肪烃。支链烃也可以成为支链脂肪烃。
本发明中的环状结构没有特别限制,只要存在至少一个首尾相接的闭环即可。成环原子共同构成环骨架。
含环状结构的烃称为环烃,对应的环状结构为碳环,全部由碳原子组成。环烃分为脂环烃和芳烃。
根据来源的差异,环烃分为脂环烃和芳烃。
其中,具有闭合碳环的脂肪烃称为脂环烃,对应的环状结构称为脂环。脂环烃分为饱和脂环烃和不饱和脂环烃。饱和脂环烃称为环烷烃。根据不饱和度的差异,不饱和脂环烃还可以分为环烯烃、环炔烃、环二烯烃等。
所有的芳烃均属于环烃,至少含有一个苯环或取代的苯环,可以不含脂环,也可以含有脂环。
本发明中的芳环特指苯环或由两个或两个以上苯环形成的稠环。
对于构成环骨架的结构单元没有特别限定,可以含有或不含嵌套的环状结构。例如,环戊烷、环己烷、环庚烷、苯、呋喃、吡啶、苯并三唑、芴等的环骨架不含嵌套的环状结构,而环糊精则是由多个D-吡喃葡萄糖单环首尾相连形成嵌套的环状结构。
非碳原子定义为杂原子。本发明中的杂原子没有特别限定,包括但不限于O、S、N、P、Si、F、Cl、Br、I、B等。
相对于碳环,成环原子中含杂原子的环状结构称为杂环。脂环的成环原子被杂原子替代形成杂脂环,芳环的成环原子被杂原子替代则形成杂芳环。
根据杂原子种类的不同,杂环可以具有不同类型,包括但不限于氧杂、氮杂、硫杂、磷杂等。
氮杂的举例,如吡啶、吡喃、吡咯、咔唑、吲哚、异吲哚、嘧啶、咪唑、嘌呤、吡唑、吡嗪、哒嗪、吲唑、喹啉唑、三氮唑、四氮杂芴等。
氧杂的举例,如环氧乙烷、呋喃、四氢呋喃、吡喃、四氢吡喃、二氧六环、环氧乙烷等。
硫杂的举例,如噻吩等。
杂原子的数量没有特别限制,可以为一个或多个,例如含一个杂原子的呋喃、四氢呋喃、吡啶、吡喃、吡咯、四氢吡喃、咔唑、吲哚、异吲哚等,含两个杂原子的嘧啶、异恶唑、咪唑、吡唑、吡嗪、哒嗪、噻唑、异噻唑、吲唑、喹啉唑等,含三个杂原子的三氮唑、均三嗪,含四个杂原子的四氮杂芴、嘌呤等等。
当含有两个或两个以上的杂原子时,杂原子的种类可以相同也可以不同。
相同杂原子的举例包括但不限于上述的氮杂、氧杂、硫杂等。
不同杂原子的举例,作为举例,氮氧杂化合物如恶唑、异恶唑、氮氧杂环丙烷等,氮硫杂化合物如噻唑、异噻唑等。
当多环中含有两个或两个以上的杂原子时,杂原子的位置也没有特别限制,可以位于同一个环上,如苯并三唑,也可位于不同的环上,如嘌呤,还可以位于共用的环边上,如
对于一个分子中的环状结构的数量没有特别限定。当只有一个闭合的环状结构时,定义为单环化合物。当具有至少两个环状结构时,如果任意的环与环之间至少共用一个原子时,称为多环化合物。根据环的数量,作为举例,可以分为如双环(降冰片烯、萘、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并三唑、苯并吡喃、苯并噻吩、喹啉唑),三环(如金刚烷、蒽、菲、芴),四环(如芘)等等。
多环中的两个或两个以上的环状结构之间的连接方式没有特别限定。当两个环仅通过一个共用的原子相连时,形成螺环;当两个环通过共用环边(即共用两个相邻的骨架原子)时,形成稠环,如蒽、苯并杂环;当两个环通过共用不直接相连的碳原子相连时,形成桥环,如降冰片烯、金刚烷。而如联苯,经具有两个苯环,但由于不共用任何原子,所以不属于多环结构。被共用的原子可以同时被两个或两个以上的环共用,如芘。
多环中任意两个相连接的环可以各自独立地为脂环或杂脂环,也可以各自独立地为芳环或杂芳环,也可以各自独立地为脂环、芳环、杂脂环或杂芳环。
被杂化的单环称为杂单环或单杂环,如呋喃,四氢呋喃,吡啶、吡喃、二氧六环、环状的葡萄糖同分异构体等。
被杂化的多环称为杂多环,根据多环结构的差异,包括杂螺环、杂桥环、杂稠环,分别对应成环原子被杂原子替代的螺环、桥环、稠环。
对于稠环,分为稠芳环和稠杂环。其中,稠芳环由两个或两个以上的苯环组合而成。其中,杂稠环即含杂环的稠环,也称为稠杂环,分为芳稠杂环和杂稠杂环。其中,芳稠杂环也称为芳并杂环,由芳环和杂环稠合而成,其典型代表为苯并杂环,如苯并三唑。杂稠杂环由杂环和杂环稠合而成。
杂化的稠芳环对应杂稠芳环。
本发明中,烃来源的环包括但不限于脂环、芳环、单环、多环、螺环、桥环、稠环、稠芳环、稠杂环、芳稠杂环、芳并杂环、苯并杂环、杂稠杂环、碳环、杂环、脂杂环、芳杂环、杂单环、杂多环、杂螺环、杂桥环、杂稠环、杂脂环、杂芳环、饱和脂环、不饱和脂环等中任一种环状结构或任两种或两种以上环状类型的组合。本发明中通常根据是否含有芳环或杂芳环分为两类,如下:
对于环烃,则分为单环烃和多环烃。其中,单环烃例如环丁烷、环戊烷、环己烷、苯等,多环烃例如蒽、芴等。多环烃分为螺环烃、桥环烃、稠环烃。
对于多环烃,其中任意两个相连接的环可以均为脂环,如降冰片烯,也可以均为苯环,如萘、蒽、芘、菲,还可以为脂环与苯环的任意组合,如2,3-二氢茚等。由两个或两个以上苯环组成的稠环烃称为稠芳烃。
根据不饱和度,环烃还可以分为饱和环烃和不饱和环烃。其中饱和环烃即环烷烃。不饱和环烃则分为不饱和脂环烃和芳烃。
本发明中,烃中任一位置的碳原子被杂原子取代形成的化合物,统称为杂烃。
根据烃来源的不同,杂烃分为脂杂烃和芳杂烃。
脂杂烃指脂肪烃来源的杂烃,包括脂杂环烃和脂杂开链烃等。饱和脂杂烃为杂烷烃。
芳杂烃指芳烃来源的杂烃,包括但不限于杂芳烃、稠杂烃。其中,稠杂环烃指成环原子被杂原子替代的稠环烃,分为芳稠杂环烃、杂稠杂环烃等。杂化的芳烷烃为杂芳烷烃。
杂烃中不含环状结构时,统称为开链杂烃。所有的开链杂烃均属于脂杂烃。
当环烃中的成环碳原子被杂原子替代时,形成的杂环称为杂环烃。根据环烃来源的不同,杂环烃又分为脂杂环烃和芳杂烃。
脂杂环烃指来源于脂环烃的杂环烃,如1,4-氧杂环丁烷、1,4-二氧杂六环。
芳杂烃的杂原子可以位于芳烃中的芳环上,也称为杂芳烃,如吡啶,嘧啶。
稠杂环均属于杂环烃,包括但不限于芳稠杂环烃(如苯并三唑等)、杂稠杂环烃等。
本发明中的“基团”含有至少两个原子,指化合物失去一个或多个原子形成的自由基。相对于化合物,失去部分基团后形成的基团也称为残基。基团的价态没有特别限定,作为举例可以分为一价基团、二价基团、三价基团、四价基团、……、一百价基团等。其中,价态大于等于2的基团统称为连接基。连接基还可以只含有一个原子,如氧基、硫基。
“烃基”指烃失去至少一个氢原子后形成的残基。根据失去的氢的数量,可以分为一价烃基(失去一个氢原子)、二价烃基(失去两个氢原子,也称为亚烃基)、三价烃基(失去三个氢原子)等,依次类推,当失去n个氢原子时,形成的烃基的价态即为n。没有特别指定的情况下,本发明中的烃基特指一价烃基。
上述烃、脂肪烃、芳烃、芳烷烃、饱和烃、烷烃、不饱和烃、烯烃、炔烃、二烯烃、开链烃、直链烃(直链脂肪烃)、支链烃(支链脂肪烃)、环烃、脂环烃、环烷烃、不饱和脂环烃、环烯烃、环炔烃、环二烯烃、单环烃、多环烃、螺环烃、桥环烃、稠环烃、稠芳烃、杂烃、脂杂烃、开链杂烃、杂环烃、脂杂环烃、芳杂烃、杂芳烃、稠杂环烃、芳稠杂环烃、杂稠杂环烃等中的一个或多个氢原子可以被杂原子或任一基团所取代,依次对应取代的烃、取代的脂肪烃、取代的芳烃、取代的芳烷烃、取代的饱和烃、取代的烷烃、取代的不饱和烃、取代的烯烃、取代的炔烃、取代的二烯烃、取代的开链烃、取代的直链烃(取代的直链脂肪烃)、取代的支链烃(取代的支链脂肪烃)、取代的环烃、取代的脂环烃、取代的环烷烃、取代的不饱和脂环烃、取代的环烯烃、取代的环炔烃、取代的环二烯烃、取代的单环烃、取代的多环烃、取代的螺环烃、取代的桥环烃、取代的稠环烃、取代的稠芳烃、取代的杂烃、取代的脂杂烃、取代的开链杂烃、取代的杂环烃、取代的脂杂环烃、取代的芳杂烃、取代的杂芳烃、取代的稠杂环烃、取代的芳稠杂环烃、取代的杂稠杂环烃等等。本发明中,将所述用于取代的杂原子称为“取代原子”,所述用于取代的任一基团称为“取代基”。
杂原子没有特别限定,优选卤素原子。
取代基没有特别限定,可选自烃基取代基或含杂原子的基团。没有特别定义的情况下,本发明中的取代基可以含有杂原子,也可不含杂原子。
其中,仲碳中的两个氢原子可以各自独立地被两个相同或不同的杂原子或一价烃基所取代,如-C(CH3)2-、-CH(OCH3)2-、-CF(OCH3)2-;也可以同时被一个环状结构取代,如还可以只被同一个杂原子取代,形成包括但不限于羰基、硫代羰基、亚氨基等结构的基团,如腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、N,N-二甲基鸟嘌呤、1-甲基鸟嘌呤、次黄嘌呤、1-甲基次黄嘌呤等。
其中,当直链烃中的仲碳、叔碳原子中氢原子被烃基取代,所形成的烃也即支链烃,该一价烃基作为侧基存在。
源于上述烃、脂肪烃、芳烃、芳烷烃、饱和烃、烷烃、不饱和烃、烯烃、炔烃、二烯烃、开链烃、直链烃、支链烃、环烃、脂环烃、环烷烃、不饱和脂环烃、单环烃、多环烃、杂烃、脂杂烃、杂烷烃、开链杂烃、杂环烃、脂杂环烃、芳杂烃、杂芳烃、杂芳烷烃、稠环烃、稠芳烃、稠杂环烃、芳稠杂环烃、杂稠杂环烃等中任一种烃,可以获得包括但不限于烃基、脂肪烃基、芳基、芳烃基、芳烷基、饱和烃基、烷基、不饱和烃基、烯基、炔基、二烯基、烯烃基、炔烃基、二烯烃基、开链烃基、直链烃基、支链烃基、环烃基、脂环烃基、环烷烃基、不饱和脂环烃基、单环烃基、多环烃基、稠环烃基、稠芳基、杂烃基、杂环烃基、脂杂烃基、杂烷基、开链杂烃基、脂杂环烃基、芳杂烃基、杂芳烷基、杂芳基、杂芳烃基、稠环烃基、稠芳基、稠杂环烃基、芳稠杂环烃基、杂稠杂环烃基等中的任一种烃基取代基。
不含杂原子的取代基即烃基。包括但不限于脂肪烃基、芳基、芳烃基、芳烷基、饱和烃基、烷基、不饱和烃基、烯基、炔基、二烯基、烯烃基、炔烃基、二烯烃基、开链烃基、直链烃(直链脂肪烃基)、支链烃(支链脂肪烃基)、环烃基、脂环烃基、环烷烃基、不饱和脂环烃基、单环烃基、多环烃基、稠环烃基、稠芳基中的任一种。作为举例,烃基包括但不限于甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、苄基、对甲基苯基、丁基苯基、炔基等。
本发明中,除杂烃基外,含杂原子的取代基还包括但不限于卤代烷基、硝基、硅基(三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三甲氧基硅基等)、烃基或杂烃基与氧基、硫基、酰基、酰基氧基、氧基酰基、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-等含杂原子的连接基直接相连形成的基团等等。以烃基为例,依次形成烃基氧基、烃基硫基、酰基、酰基氧基、烃基氧基酰基、氨基酰基、酰基氨基等。
本发明中的酰基,包括碳酰基与非碳酰基,作为举例包括但不限于碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。并优选羰基、硫代羰基、磺酰基或亚磺酰基。没有特别指明的情况下,酰基特指碳酰基。
烃基氧基,例如,烷基与氧基形成的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等)、芳环与氧基形成的芳基氧基(如苯氧基等)、芳烃基与氧基连接形成的芳基取代的芳烃基氧基(如苄基氧基等)、烯基与氧基形成的烯氧基、炔基与氧基形成的炔氧基等等。
烃基硫基,例如,烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、烯硫基、炔硫基等。
酰基氧基,也称为酰氧基,与上述酰基对应,除碳酰基氧基外,还包括磺酰基氧基、亚磺酰基氧基等,不再一一赘述。
氧基酰基,与上述酰基对应,除氧基碳酰基外,还包括氧基磺酰基等,与酰基的类型对应,不再一一赘述。
氨基酰基、酰基氨基除氨基碳酰基、碳酰基氨基外,还分别包括氨基磺酰基、磺酰基氨基等,与酰基的类型对应,不再一一赘述。
上述取代的烃基中既包括烃基取代的烃基(仍属于烃基),也包括杂烃基取代的烃基(属于杂烃基)。
根据来源不同,杂烃基分为脂杂烃基和芳杂烃基。根据结构不同,杂烃基包括但不限于开链杂烃基、杂环烃基、杂环取代的烃基。脂杂烃基中包括开链杂烃基和脂杂环烃基。芳杂烃基包括但不限于杂芳基、杂芳烃基、芳稠杂环烃基等。杂环烃基包括但不限于脂杂环烃基和芳杂烃基。
对于一个化合物、一个基团或一个原子,可以同时被取代和被杂化,例如硝基苯基取代氢原子,又如-CH2-CH2-CH2-被替换为-CH2-S-CH(CH3)-。
其中,
脂肪烃形成的烃基为脂肪烃基。
烷烃形成的烃基称为烷基。不饱和烃失去氢原子形成的烃基为不饱和烃基。
不饱和烃失去氢原子形成诸如烯烃基(也称烯基)、炔烃基(也称炔基)、二烯烃基等。不饱和烃失去不饱和碳上氢原子形成的烃基,如1-烯基、1-炔基、1-二烯基等等,作为举例如丙烯基、丙炔基。不饱和烃失去饱和碳上的氢原子形成的烃基根据不饱和键的不同,例如称为烯基烃基、炔基烃基、二烯基烃基等,具体地如烯丙基(2-丙烯基)、炔丙基(2-丙炔基)。
开链烃基为开链烃失去氢原子形成的烃基。
直链烃失去伯碳上的一个氢原子形成直链烃基,直链烃失去仲碳或叔碳上的氢原子形成支链烃基,支链烃失去任一位置的一个氢原子均形成支链烃基。
环烃失去环上的一个氢原子形成的烃基称为环烃基。
脂环烃失去环上的一个氢原子形成脂环烃基。
芳烃形成的烃基分为芳基和芳烃基。
芳烃失去芳环上的一个氢原子形成芳基。芳烃失去非芳环上的氢原子形成芳烃基。芳烷烃失去非芳环上的氢原子形成芳烷基。芳烷基属于芳烃基的范畴。作为举例,最典型的芳基如苯基、苯撑,最典型芳烃基如苄基。
杂烃失去氢原子形成杂烃基。杂烷烃形成杂烷基。
脂杂烃失去氢原子形成脂杂烃基。芳杂烃失去氢原子形成芳杂烃基。
开链杂烃失去氢原子形成开链杂烃基。
杂环烃失去环上的氢原子形成的杂环烃基。
脂杂环烃失去脂环上的氢原子形成脂杂环烃基。
芳杂烃失去芳环上的氢原子形成杂芳基,芳杂烃失去非芳环上的氢原子形成杂芳烃基。杂芳烷烃失去非芳环上的氢原子形成杂芳烷基。
稠环烃失去环上的氢原子形成稠环烃基。其中,稠芳烃失去苯环上的氢原子形成稠芳基。
对于稠杂环烃,芳稠杂环烃失去氢原子形成芳稠杂环烃基,杂稠杂环烃失去氢原子形成杂稠杂环烃基。
本发明中的杂烃基没有特别限制。作为举例,包括但不限于含杂原子的脂杂烃基、开链杂烃基、脂杂环烃基、芳杂烃基、杂芳基、芳杂烃基、芳稠杂环烃基、杂稠杂环烃基、氧杂烃基、氮杂烃基、硫杂烃基、磷杂烃基、单杂的杂烃基、双杂的杂烃基、多杂的杂烃基等等。
本发明中的亚烃基的来源没有特别限制,例如可以源自脂肪烃或芳烃,也可以源自饱和烃或不饱和烃,也可以源自直链烃、支链烃或环烃,还可以源自烃或杂烃等等。从饱和度的角度,例如可以源自烷烃、烯烃、炔烃、二烯烃等;对于环烃,例如可以源自脂环烃或芳烃、单环烃或多环烃;对于杂环烃,例如可以源自脂杂环烃或芳杂环烃。
烷烃形成的亚烃基也称为亚烷基,常见的亚烷基包括但不限于亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基等等。
不饱和脂肪烃获得的亚烃基包括-CH=CH-、-C≡C-等中的任一种基本单元。
对于亚环烃基,其失去的两个氢原子的位置没有特别限制,只要不同时连接一个碳原子上即可。当连接同一个碳原子时,环状结构作为该碳原子的取代基存在。脂环烃失去同一个环上的两个氢原子形成亚脂环烃基,如等。芳烃失去同一个芳环上的两个氢原子形成亚芳基,例如苯撑中的对苯撑间苯撑邻苯撑当芳烃失去的两个氢原子一个位于芳环上,一个位于其脂肪烃基部分时,亚芳烃基,如等。环状结构作为取代基的例子如等。
亚烃基中可以含有或不含取代基或侧基,所述侧基包括但不限于直链支链(如)或环状结构(如)。
没有特别定义的情况下,亚烃基中连接其它基团的两个位置没有特别限定,例如苯撑可以包括对苯撑、邻苯撑、间苯撑,例如亚丙基可以包括1,3-亚丙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基等。
对于稠环结构,除上述举例的环状结构外,还可以为如邻苯二甲酰亚胺、邻苯二甲酰肼、邻苯二甲酸酐。
本发明中所涉及的保护基如巯基保护基、炔基保护基、羟基保护基、氨基保护基等均没有特别限制。已公开的专利及文献中的上述保护基均可作为参考纳入本发明之中。其中,所述由羟基保护基保护的羟基没有特别限制,例如可以为醇羟基、酚羟基等的羟基。其中,所述由氨基保护基的氨基没有特别限制,例如可以来自伯胺、仲胺、联胺、酰胺等。
本发明中氨基没有特别限制,包括但不限于伯基氨基、仲基氨基、叔基氨基。
为简便起见,本发明中也将基团中的碳原子数范围以下标形式标注在C的下标位置,表示该基团具有的碳原子数,例如C1-10表示“具有1至10个碳原子”、C3-20表示“具有3至20个碳原子”。“取代的C3-20烃基”指C3-20烃基的氢原子被取代得到的基团。“C3-20取代的烃基”指烃基的氢原子被取代得到的基团中具有3-20个碳原子。
本发明中的二价连接基,例如亚烃基、亚烷基、亚芳基、酰胺键等,没有特别限定的情况下,其连接其它基团时可选两个连接端中的任一个,例如在A-CH2CH2-和-CH2-B之间以酰胺键作为二价连接基时,可以为A-CH2CH2-C(=O)NH-CH2-B或A-CH2CH2-NHC(=O)-CH2-B。有的结构式中用星号加以标记作为定向的连接端。
当涉及到的结构具有同分异构体时,没有特别指定的情况下,可以为其中任一种异构体。例如对于存在顺反异构体的结构,既可以为顺式结构也可以反式结构。如对于烷基,没有特别指定的情况下,指失去任一位置的氢原子形成的烃基。具体地,如丙基指正丙基、异丙基中任一种,亚丙基指1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基中任一种。
在结构式中,当无法直接判定二价连接基的两个端基所在的位置时,如在结构式中,采用的来标记二价连接基中连接其它基团位置。大多情况下,没有特别标记,如以下的苯撑结构
本发明的制备方法部分,对于一些骨架基团的结构式中采用虚线表示该骨架在指定的化合物中将于结构式中所示的基团直接连接。
本发明中环状结构用圆形表示,根据环状结构的不同加以不同的标注。例如,
表示任意的环状结构;
表示脂肪族的环状结构,且不含任何芳环或杂芳环,也称脂肪族环;
表示芳香族的环状结构,至少含有一个芳环或杂芳环,也称芳香族环;
表示含环状单糖骨架的糖类或糖类衍生物的骨架,也称糖环;
表示环中含有酰胺键、酯键、酰亚胺、酸酐等化学键的环,也称缩合环;
为水溶性聚合物的环状骨架,也称聚合物环;对水溶性聚合物的分子量没有特别限制。
作为举例,如 分别表示含氮原子、双键、偶氮基、三键、二硫键、共轭二烯键、酸酐、酰亚胺键、三氮唑的环状结构。
没有特别指明的情况下,本发明中的环状结构包括但不限于脂肪族环芳香族环糖环缩合环聚合物环
脂肪族环包括脂环和脂杂环,包括但不限于单环、多环、螺环、桥环、稠环、碳环、杂环、脂杂环、杂单环、杂多环、杂螺环、杂桥环、杂脂环中任一种环状结构或任两种或两种以上环状类型的组合结构。其中,如三氮唑等环结构可以是通过化学反应生成的环。需要说明的是,尽管属于脂杂环性质的环,鉴于其特殊性,有时仍将其单独作为一类列出。
本发明中“取代的”,以“取代的”“烃基”为例,指被取代的“烃基”中任一位置的任一个或一个以上的氢原子可以被任一取代原子或任一取代基所取代。没有特别限定的情况下,其中的取代原子没有特别限制,优选卤素原子。没有特别限定的情况下,其中的取代基没有特别限制,包括但不限于上述术语部分列举的所有取代基,选自所述烃基取代基或含杂原子的取代基中任一种。进行描述时,直接对可选的取代原子和取代基的组合进行说明,如“所述取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。”
本发明中基团的“可稳定存在”和“可降解”是一对相对的概念。
“可降解”指发生化学键的断裂,且断裂为彼此独立地至少两个残基。如果经化学变化后改变了结构,但整个连接基仍仅为一个完整的连接基,那么该连接基仍归到“可稳定存在”的范畴。所述可降解的条件没有特别限制,包括但不限于在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等条件下可降解,优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性等条件下可降解。所述光条件包括但不限于可见光、紫外光、红外光、近红外光、中红外光等光照条件。所述热条件指高于正常生理温度,通常指高于37℃的温度条件,且通常低于45℃,优选低于42℃。所述酶条件没有特别限制,生理条件下可生成的酶均包含在内,作为举例,如肽酶、蛋白酶、裂解酶等。所述氧化还原条件没有特别限制,如巯基与二硫键之间的氧化还原转变。所述生理条件没有特别限制,包括但不限于血清、心、肝、脾、肺、肾、骨骼、肌、脂肪、脑、淋巴结、小肠、生殖腺等部位,可以指细胞内,也可指细胞外基质中,可以指正常生理组织,也可以指病变生理组织(如肿瘤、炎症等)。所述体外模拟环境没有特别限制,包括但不限于生理盐水、缓冲液、培养基等。所述可降解的速度没有特别限制,例如既可以为酶作用下的快速降解,也可以指生理条件下的缓慢水解等。
相对地,只要连接基能保持作为一个完整的连接基存在,则定义为“可稳定存在”,其中,允许发生能保持连接基完整性的化学变化。所述化学变化没有特别限制,包括但不限于异构化转变、质子化、取代反应等。可稳定存在的条件没有特别限制,包括但不限于光、热、酶、氧化还原、中性、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等条件下可稳定存在。
此外,对同一个连接基而言,“可稳定存在”并非绝对的概念,比如酰胺键在酸性或碱性条件下相比于酯键要稳定地多,本发明中的“可稳定存在”的连接基包含了酰胺键。但是比如遇到特定酶作用时,则可以断裂,因此也包括在“可降解”的连接基中。同样地,氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基等既可以为可稳定存在的连接基,也可以为可降解的连接基。
本发明中的氨基酸结构类型,在没有特别指明的情况下没有特别限制,既可以指L-型,也可以指D-型。
本发明中的氨基酸骨架指具有氨基酸基本特征的残基,具体指失去羧羟基(包括所有的C端羧羟基,还包括如天冬氨酸、谷氨酸中侧基上的羧羟基)、羟基上的氢原子、酚羟基上的氢原子(络氨酸)、巯基上的氢原子(如半胱氨酸)、氮原子上的氢原子后(包括所有的N端氢原子,还包括侧基中氨基中的氢原子如赖氨酸上的ε-氨基上的氢原子、组氨酸及色氨酸的侧基环上的氨基中的氢原子等)、酰胺上的氨基(如天冬氨酸、谷氨酸等)、胍基侧基中的氨基或氨基中的氢原子形成的残基。例如甘氨酸骨架结构为又如赖氨酸骨架则为这里不再逐一给出结构式。
同样地,本发明中的氨基酸衍生物骨架指除具有氨基酸骨架外,还具有其基本特征的原子或基团部分,如羟脯氨酸骨架指又如肌氨酸(又名N-甲基甘氨酸)骨架
本发明中的环状单糖骨架指具有环状结构的单糖失去所有的羟基后形成的残基。
本发明公开一种含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇,所述含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇的通式如式(1)所示:
其中,U为三价支化基团;n1、n2各自独立地为2~2000的整数;n3为1~2000的整数;A1、A2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基;L1、L2、L3为支化中心U与聚乙二醇链之间的连接基团,且在同一分子中,L1、L2、L3可以彼此相同也可以不同;R01为功能性基团或其被保护形式;Z1为连接主链聚乙二醇和功能性基团或其被保护形式之间的连接基;q1为0或1;R01之外的部分含有至少一个在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可发生降解的基团;所述n1、n2、n3对应的PEG链各自独立地为多分散性或为单分散性。
所述表示为R。
作为举例,相邻杂原子基团如氧基、硫基、-NX10-、羰基、硫代羰基、-C(=NX10)-、-C(=NH2 +)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-P(=O)-、-Si(X10)2-、-C(=O)-M9-、-M9-C(=O)-、-C(=S)-M9-、-M9-C(=S)-、-C(=NX10)-M9-、-M9-C(=NX10)-、-C(=NH2 +))-M9-、-M9-C(=NH2 +))-等等。其中,M9为O、S或NX10;X10为氢原子或具有1至20个碳原子的烃基。
R01之外的部分中,在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下的可降解的基团,选自(Z1)q1、U、L1、L2、L3、L1与其相邻杂原子基团形成的连接基、L2与其相邻杂原子基团形成的连接基、L3与其相邻杂原子基团形成的连接基中任一种。
本发明中,某个连接基的位置可稳定存在或可发生降解,则包括该连接基本身及该连接基与相邻杂原子基团组成的基团。
根据含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇中可降解位点数量及可降解位点位置的差异,对聚合物的稳定性及其所修饰药物的可释放性有着重要影响。(1)当在三个聚乙二醇链末端的功能性基团与聚乙二醇链之间可发生降解时,即Z1的位置,药物分子和聚乙二醇结构脱离,使药物分子的活性位点最大程度暴露化,药物分子可最大程度地接近未修饰前的状态。(2)当在Y型结构中间位置发生降解时,包括U、L1、L2、L3中任一位置,此时药物可连接的聚乙二醇的分子量下降,从而降低对药物的包裹,增加药效;其中,在L3的位置发生降解时,药物分子仅与主链聚乙二醇相结合;当在L1、L2中任一位置发生降解时,聚乙二醇修饰的药物结合物中含两个聚乙二醇嵌段;当在L1、L2两个位置同时发生降解时,修饰药物分子的聚乙二醇可仅余一个聚乙二醇链段。
根据(Z1)q1、U、L1、L2、L3的稳定性,通式(1)包括但不限于以下几种情形:
(1)q1为0;U、L1、L2、L3中至少一个基团或至少一个基团与相邻杂原子基团形成的连接基在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可发生降解,其余在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可稳定存在或可发生降解;
(2)q1为1;Z1在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可发生降解,U、L1、L2、L3及四者与相邻杂原子基团形成的连接基在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可稳定存在或可发生降解;
(3)q1为1;L3或其与相邻杂原子基团形成的连接基在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可发生降解,U、Z1、L1、L2及四者与相邻杂原子基团形成的连接基在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可稳定存在或可发生降解;
(3)q1为1;L1或L2中任一个或任一个与相邻杂原子基团形成的连接基在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可发生降解,另一个在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可稳定存在或可发生降解,且U、Z1、L3及三者与相邻杂原子基团形成的连接基在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可稳定存在或可发生降解;
(5)q1为1;U在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可发生降解,Z1、L1、L2、L3及四者与相邻杂原子基团形成的连接基在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可稳定存在或可发生降解。
所述n1、n2表示两个聚乙二醇分支链的聚合度,为2~2000的整数。其中,n1、n2优选为2~1000的整数;更优选为10~800的整数;更优选为25~800的整数;更优选为50~500的整数。
所述n3表示具有活性官能团主链聚乙二醇的聚合度,为1~2000的整数,其中,n3优选为1~1000的整数;更优选为5~1000的整数;更优选为5~800的整数;更优选为10~500的整数;更优选为20~200的整数。
所述n1、n2、n3对应的PEG链各自独立地为多分散性或为单分散性。
需要说明的是,没有特别限定时,本发明中所指的“分子量”均特指相应的多分散性的聚合物其“数均分子量”,Mn。对于单分散性的嵌段,其分子量用氧化乙烯基(EO)单元数进行定义。根据现有常规技术制备的单分散性聚乙二醇的EO单元数大约在1~70之间,参考文献之一如《Expert Rev.Mol.Diagn.2013,13(4),315-319》。典型的单分散PEG的EO单元数包括但不限于1、2、4、5、6、8、9、12、16、20、22、24、27、29、36、44、48、67等。
根据分子中PEG的分散性的差异,通式(1)所述的含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇包括但不限于以下几种情形:
(1)所述n1或n2对应的PEG分支链为多分散性,
相应的数均分子量优选500,600,700,800,900,1000,1500,2000,2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,6000,6500,7000,7500,8000,8500,9000,9500,10000,11000,12000,13000,14000,15000,16000,17000,18000,19000,20000,25000,30000,35000,40000,50000或60000,单位为Da。更优选1000,1500,2000,2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,6000,6500,7000,7500,8000,8500,9000,9500,10000,11000,12000,13000,14000,15000,16000,17000,18000,19000或20000Da。更优选1000,2000,3000,3350,3500,4000,5000,6000,7000,8000,9000,10000,12000,13000,14000,15000,16000,17000,18000,19000或20000Da。更优选1000,2000,3350,3500,4000,5000,6000,8000,9000,10000,12000,15000或20000Da。
(2)所述n1或n2对应的PEG分支链为单分散性,
所述n1或n2优选2~70的整数;更优选3~70的整数;更优选5~70的整数;更优选5~50的整数。
(3)所述n3对应的PEG主链为多分散性,
其数均分子量优选500,600,700,800,900,1000,1500,2000,2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,6000,6500,7000,7500,8000,8500,9000,9500,10000,11000,12000,13000,14000,15000,16000,17000,18000,19000,20000,25000,30000,35000,40000,50000或60000,单位为Da。更优选1000,1500,2000,2500,3000,3350,3500,4000,5000,5500,6000,6500,7000,7500,8000,8500,9000,9500,10000,11000,12000,13000,14000,15000,16000,17000,18000,19000或20000Da。更优选1000,2000,3000,3350,3500,4000,5000,6000,7000,8000,9000,10000,12000,13000,14000,15000,16000,17000,18000,19000或20000Da。更优选1000,2000,3350,3500,4000,5000,6000,8000,9000,10000,12000,15000或20000Da。
(4)所述n3对应的PEG链为单分散性,
所述n3优选1~70的整数;更优选3~70的整数;更优选5~70的整数;更优选5~50的整数。
(5)所述n1、n2对应的PEG分支链为多分散性,且所述n3对应的PEG链为单分散性。
(6)所述n1、n2对应的PEG分支链为单分散性,且所述n3对应的PEG链为多分散性。
(7)所述n1、n2对应的PEG分支链及所述n3对应的PEG链均为多分散性。
(8)所述n1、n2对应的PEG分支链及所述n3对应的PEG链均为单分散性。
其中,所述A1、A2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基。
A1、A2的结构没有特别限制,各自独立地包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。
A1、A2的类型没有特别限制,各自独立地包括但不限于直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、芳烷基、取代的环烷基、取代的芳基、取代的芳烷基等。
A1、A2各自独立地优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、C3-20环烷基、芳基、苯基、芳烃基、芳烷基、苄基、丁基苯基、C3-20取代的环烷基、取代的芳基、C7-20取代的芳烃基、C7-20取代的芳烷基等。更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基或丁基苯基等。
A1、A2各自独立地更优选为具有1至10个碳原子的烃基,包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、苄基、丁基苯基等。
A1、A2各自独立地更优选为具有1至5个碳原子的烃基,包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基等。
A1、A2各自独立地更优选为甲基。
U为对称类型或不对称类型。
没有特别指定的情况下,对于三价基团U,可由其任一个连接端指向主轴聚乙二醇单元。有星号*标记时,由星号*标记的连接端指向主轴聚乙二醇单元。
以三价基团为例,其中存在两种不同类型的连接端,e1和e2。其作为三价基团U时,既可以由e1端指向主轴聚乙二醇单元,此时对应于对称型的U,也可以由任一个e2端指向主轴聚乙二醇单元,此时对应于不对称型的U。
对于对称型的U,当L1=L2时,为对称类型,本发明中指定所述支化聚乙二醇衍生物具有对称的支化结构。当L1≠L2时,为不对称类型,指定所述支化乙二醇衍生物具有不对称的支化结构。
U为不对称类型时,所支化聚乙二醇衍生物具有不对称的支化结构。
U的结构没有特别限制,包括但不限于支化结构或含环状结构。
三价支化基团U含有一个三价核结构;所述三价核结构为一个原子CM3,一个不饱和键CB3或一个环状结构CC3;
其中,三价核原子CM3为可同时形成三个共价单键的三价氮原子核、三价碳原子核、三价硅原子核或三价磷原子核;
其中,三价不饱和键核结构CB3为可同时形成三个共价单键的不饱和键结构,其成键原子为两个或三个;
其中,三价环状核结构CC3可同时引出三个共价单键的环状结构;引出共价单键的成环原子为N、C、Si或P;CC3为单环或多环;CC3为天然存在的环或经化学反应生成的环;被引出的共价单键直接从成环原子引出,或通过不饱和键引出;被引出的三个共价键,从三个成环原子引出三个共价单键,或其中两个共价单键来自同一个成环原子。
所述CM3选自中任一种;
所述CB3选自中任一种;
所述CC3为从三个成环原子引出三个共价单键的环状核结构
其中,R1为碳原子或硅原子上的氢原子或取代基。
作为取代基时,R1均没有特别限定。优选在阴离子聚合条件下可稳定存在的取代基。
作为取代基时,R1的碳原子数没有特别限制,优选碳原子数为1~20,更优选为1~10。
作为取代基时,R1可以含有杂原子,也可以不含杂原子。
作为取代基时,R1的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中,环状结构没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一环状结构。
R1为氢原子或选自C1-20烃基、取代的C1-20烃基等中任一种的基团。其中,R1中的取代原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R1优选为氢原子或C1-20烷基、芳烷基、C1-20开链杂烃基、杂芳烃基、取代的C1-20烷基、取代的芳烃基、取代的C1-20开链杂烃基、取代的杂芳烃基等中任一种基团。
具体地,作为举例R1选自氢原子或包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基、取代的C1-20烷基、取代的芳烃基、取代的C1-20开链杂烃基、取代的杂芳烃基等中任一种基团。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代原子及取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-6烷基、烷氧基或硝基。
R1优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、C1-10卤代烃基、卤代乙酰基或烷氧基取代的C1-10脂肪烃基。其中,卤原子为F、Cl、Br或I。
R1最优选为氢原子、甲基或乙基。
其中,M5、M6、M7为成环原子,即位于环上的原子。M5、M6、M7各自独立地为碳原子或杂原子,在同一分子中可以彼此相同或不同。M5、M6、M7各自独立地优选为碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。M5、M6、M7所在环的成环原子数没有特别限定,优选为3~50元环,更优选为3~32,更优选为3~18。
M5、M6、M7可各自独立地为3~50元环上的碳原子或杂原子,优选3~32元环上的碳原子或杂原子,更优选3~32元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子,更优选3~18元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。
M5、M6或M7中任一个所在的环没有特别限制,包括但不限于 等。
其中,为任一种脂环或脂杂环,且成环原子各自独立地为碳原子或杂原子;所述杂原子没有特别限定,包括但不限于氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、硅原子、硼原子等。脂环的成环原子上的氢原子可以被任一取代原子或取代基取代,也可以不被取代。所述取代杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代杂原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。所述的脂环或脂杂环的定义在术语部分进行了详细定义,这里不再赘述。概况地讲,所述脂环与脂杂环包括但不限于单环、多环、螺环、桥环、稠环、碳环、杂环、脂杂环、杂单环、杂多环、杂螺环、杂桥环、杂脂环中任一种环状结构或任两种或两种以上环状类型的组合结构。
其中,为任一种芳环或芳杂环,且成环原子各自独立地为碳原子或杂原子;所述杂原子没有特别限定,包括但不限于氮原子、磷原子、硅原子、硼原子等。芳环的成环原子上的氢原子可以被任一取代原子或任一取代基取代,也可以不被取代。所述取代杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代杂原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。所述取代原子优选卤素原子。所述取代基优选有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团。所述的芳环与芳杂环的定义在术语部分进行了详细定义,这里不再赘述。概况地讲,所述芳环与芳杂环:包括但不限于单环、多环、稠环、稠芳环、稠杂环、芳稠杂环、芳并杂环、苯并杂环、杂稠杂环、碳环、杂环、芳杂环、杂单环、杂多环、杂稠环、杂芳环中任一种环状结构或任两种或两种以上环状类型的组合结构。
其中,为具有环状单糖骨架的糖类或糖类衍生物的骨架。所述糖类或糖类衍生物来源为天然单糖或非天然单糖。所述环状单糖的结构为其同分异构体、手性异构体、旋光异构体、构象异构体、旋转异构体中任一种形式或任两种或两种以上的组合形式。
选自环状单糖或环状单糖衍生物的骨架、寡聚糖或寡聚糖衍生物的骨架、多糖或多糖衍生物骨架中任一种。
所述环状单糖或环状单糖衍生物的骨架表示为其碳原子数为3、4、5、6或7,其结构为同分异构体、手性异构体、旋光异构体、构象异构体、旋转异构体中任一种形式或任两种或两种以上形式的组合形式。优选具有6个碳原子的环状单糖骨架的单糖或单糖衍生物,作为举例,包括但不限于葡萄糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格酮糖、肌醇中任一种单糖。
所述寡聚糖或寡聚糖衍生物的骨架表示为其环状单糖骨架之间的组合方式包括但不限于线性、支化、超支化、树状、梳状、环状的方式。其单糖单元的个数为2~10。以环状方式为例,可以组合形成α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中任一种环糊精或其衍生物。
所述多糖或多糖衍生物骨架表示为其环状单糖骨架之间的组合方式包括但不限于线性、支化、超支化、树状、梳状、环状的方式。其单糖单元的个数为大于10。作为举例,如D-吡喃葡萄糖单元通过α-1,4糖苷键依次相连形成线性组合;上述线性结构首尾相连,则可以形成环状组合方式。又如,当至少一个D-吡喃葡萄糖单元之间通过α-1,2糖苷键、α-1,3糖苷键、α-1,4糖苷键、α-1,6糖苷键中至少两种与相连葡萄糖单元键合时,则形成支化或超支化组合方式。当所有的葡萄糖单元均通过特定的三个以上糖苷键以规则方式重复连接时,可形成梳状组合方式。具体地,作为举例,多糖或多糖衍生物可以为淀粉、几丁质、纤维素、葡聚糖中任一种。
其中,为含有酰胺键、酯键、酰亚胺、酸酐等缩合形成的化学键的环。作为举例如内酯、内酰胺、环酰亚胺、环酸酐、环肽等。
CC3选自包括但不限于 中的任一种三价环状核结构。
其中,X1、X4各自独立地为连接氧基的氢原子、羟基保护基或基团LG4。
当为羟基保护基时,X1、X4选自PG4所列举组合中的羟基保护基。被保护的羟基记为OPG4。羟基保护基没有特别限制。
其中,LG4的碳原子数均没有特别限制。LG4的碳原子数优选为1~20,更优选为1~10。
LG4的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中,环状结构没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一环状结构。
LG4可以含有杂原子,也可以不含杂原子。
LG4选自C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基、取代的杂烃基中任一种基团。其中,LG4中的取代杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代杂原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
LG4更优选为C1-20烷基、C1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烃基、C1-20脂肪烃基酰基、C1-20脂杂烃基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、C1-20烃基氧基酰基、C1-20烃基硫基酰基、C1-20烃基氨基酰基、C1-20杂烃基氧基酰基、C1-20杂烃基硫基酰基、C1-20杂烃基氨基酰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,LG4中的酰基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一酰基类型。作为举例,LG4中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。LG4酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基或磺酰基。
LG4更优选为C1-20烷基、C3-20烯烃基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、C1-20杂烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、C1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、C1-20烷硫基羰基、芳基硫基羰基、芳烷基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、C1-20杂烷基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、C1-20杂烷基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、C1-20杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、C1-20烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、C1-20杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、C1-20烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、C1-20杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、C1-20杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、C1-20杂烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
LG4更优选为C1-20烷基、C3-20烯烃基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
具体地,LG4选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苄基、甲基苄基、1-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、叔丁基氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基酰基、苄基氨基酰基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷氧基、烯基或硝基。
LG4进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、1-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、C1-10卤代烃基、三氟乙酰基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基或硝基。
LG4更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、1-乙氧基乙基、2‐乙氧基乙基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基等中任一种基团。
LG4更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团。
LG4最优选为甲基、乙基、烯丙基或苄基。
其中,X2为连接碳原子的原子或基团,可选自氢原子、羟基、被保护的羟基OPG4、R1或-CH2-OX1中任一种原子或基团。其中,R1、X1的定义与上述一致,这里不再赘述。
其中,Q没有特别限制,只要有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应即可。
当Q处于环上时,可以是一个或多个。当为多个时,可以为相同结构,也可以为两种或两种以上不同结构的组合。
Q可以为原子或取代基。
当为原子时,Q选自氢原子或卤素原子,优选氢原子或氟原子。
当为取代基时,Q选自包括但不限于术语部分列举的所有取代基的组合。可以含有碳原子或不含原子。不含碳原子时,作为举例,例如可以为硝基。含有碳原子时,其碳原子数没有特别限定,优选1~20个碳原子,更优选1~10个碳原子。
当为取代基时,Q的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中,环状结构没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一环状结构。
Q可选自氢原子、卤素原子、不含碳的取代基、烃基、杂烃基、取代的烃基或取代的杂烃基中任一种原子或基团。
Q优选氢原子、卤素原子、硝基、含硝基的取代基、含酰基的取代基、C1-20卤代烷基、C1-20烷基、C2-20烯基、C3-20开链烯烃基、C3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-20烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。其中,Q中的取代杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代杂原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
Q更优选为氢原子、卤素原子、硝基、含硝基的取代基、酰基、端基含酯基的取代基、端基含硫酯基的取代基、端基含酰胺键的取代基、C1-20卤代烷基、C2-20烯基、C3-20开链烯烃基、C3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-20烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。其中,所述酰基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一酰基类型。作为举例,Q中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。所述酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基或亚磺酰基。
Q更优选为氢原子、卤素原子、硝基、含硝基的取代基、C1-20碳酰基、C1-20烷基硫代羰基、C1-20磺酰基、C1-20烷基氧基羰基、C1-20烷基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、C1-20烷基氧基硫代羰基、C1-20烷基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、C1-20烷基氧基磺酰基、C1-20烷基氧基亚磺酰基、芳基硫代羰基、芳基氧基羰基、芳基硫基羰基、芳基氨基羰基、芳基氧基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳基氧基磺酰基、芳基氧基亚磺酰基、芳烷基硫代羰基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基羰基、芳烷基氨基羰基、芳烷基氧基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、芳烷基氧基磺酰基、芳烷基氧基亚磺酰基、C1-20烷基、C2-20烯基、C3-20开链烯烃基、C3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-20烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基、C1-20卤代烷基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。
Q更优选为氢原子、卤素原子、硝基、含硝基的取代基、C1-10碳酰基、C1-10烷基硫代羰基、C1-10磺酰基、C1-10烷基氧基羰基、C1-10烷基硫基羰基、C1-10烷基氨基羰基、C1-10烷基氧基硫代羰基、C1-10烷基硫基硫代羰基、C1-10烷基氨基硫代羰基、C1-10烷基氧基磺酰基、C1-10烷基氧基亚磺酰基、芳基硫代羰基、芳基氧基羰基、芳基硫基羰基、芳基氨基羰基、芳基氧基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳基氧基磺酰基、芳基氧基亚磺酰基、芳烷基硫代羰基、芳烷基氧基羰基、芳烷基硫基羰基、芳烷基氨基羰基、芳烷基氧基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、芳烷基氧基磺酰基、芳烷基氧基亚磺酰基、C1-20烷基、C2-10烯基、C3-10开链烯烃基、C3-10环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-10杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-10烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-10杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-10烷硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-10杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基、C1-10卤代烷基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。
具体地,Q可选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、硝基苯基、乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酸基、甲磺酸基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苯基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、C1-20卤代烷基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为卤素原子、烷氧基、烯基、芳基或硝基。
Q优选氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、硝基苯基、乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酸基、甲磺酸基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。其中,取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基、烯基、芳基或硝基。
Q更优选为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基氧基羰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基等中任一种原子或基团。
Q更优选为氢原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲基氧基羰基等中任一种原子或基团。
其中,包括但不限于以下结构及其被取代形式:
其中,M10、M11、M12、M13、M14各自独立地为氮原子或碳原子。当M10、M11、M12、M13、M14中任一个为氮原子时,其相邻的成环原子为碳原子。
其中,所述的取代杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代杂原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。所述取代原子优选卤素原子。所述取代基优选有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团。
其中,R7为连接氨基的氢原子、氨基保护基或基团LG5。
其中,LG5的碳原子数均没有特别限制。LG5的碳原子数优选为1~20,更优选为1~10。
LG5的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中,环状结构没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一环状结构。
LG5可以含有杂原子,也可以不含杂原子。
LG5选自C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基、取代的杂烃基中任一种基团。其中,LG5中的取代杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代杂原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
LG5更优选为C1-20烷基、C1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烃基、C1-20脂肪烃基酰基、C1-20脂杂烃基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、C1-20烃基氧基酰基、C1-20烃基硫基酰基、C1-20烃基氨基酰基、C1-20杂烃基氧基酰基、C1-20杂烃基硫基酰基、C1-20杂烃基氨基酰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,LG5中的酰基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一酰基类型。作为举例,LG5中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。LG5酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基或磺酰基。
LG5更优选为C1-20烷基、C1-20烯基、C1-20烯烃基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、C1-20杂烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、C1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、C1-20烷硫基羰基、芳基硫基羰基、芳烷基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、C1-20杂烷基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、C1-20杂烷基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、C1-20杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、C1-20烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、C1-20杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、C1-20烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、C1-20杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、C1-20杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、C1-20杂烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
LG5更优选为C1-20烷基、C1-20烯基、C1-20烯烃基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
具体地,LG5选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苄基、甲基苄基、1,3,5-二氧氮杂环己烷、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、叔丁基氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、9-芴甲基氧基羰基、2-甲基磺酰基乙基羰基、2-对甲苯磺酸基乙基氧基羰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基酰基、苄基氨基酰基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烷氧基、烯基或硝基。
LG5进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、1,3,5-二氧氮杂环己烷、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴甲基氧基羰基、2-甲基磺酰基乙基羰基、2-对甲苯磺酸基乙基氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、2-甲基磺酰基乙基氧基羰基、C1-10卤代烃基、三氟乙酰基、2-碘乙氧基羰基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基或硝基。
LG5更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基、1,3,5-二氧氮杂环己烷、9-芴甲基氧基羰基、2-甲基磺酰基乙基羰基、2-对甲苯磺酸基乙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苄氧基羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等中任一种基团。
LG5更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基、三氟甲基苄基等中任一种基团。
LG5最优选为甲基、乙基、烯丙基或苄基。
R7最优选为氢原子、甲基、乙基或苄基。
本发明中的三价基团含有三价核结构时,可以含有或不含三核结构以外的部分。
U01、U02各自独立地含有上述任一种三价核结构,优选含有 中任一种三价核结构。相应地,U1、U2各自独立地含有上述三价核中任一种结构,优选含有中任一种三价核结构。
当一个三价基团含有三价核结构以外的部分时,可以含有或不含杂原子。除三价核结构以外的部分,可以为包含杂原子的基团,也可以为不包含杂原子的亚烃基。所述杂原子包括但不限于O、S、N、P、Si、F、Cl、Br、I、B等。其中,杂原子的数量可以为一个,也可以为两个或两个以上。杂原子可以独立地作为二价连接基存在,举例如-O-、-S-、-N(R7)-等;也可以作为二价取代基存在,举例如-C(=O)-、-C(=S)-、-P(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-等;还可以组合形成一些特定的共价键,举例如-C(=O)-N(R7)-、-N(R7)-C(=O)-、-S-S-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-S-、-S-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=S)-S-、-S-C(=S)-、-O-C(=O)-O-、-S-C(=O)-O-、-O-C(=S)-O-、-O-C(=O)-S-、-S-C(=S)-O-、-O-C(=S)-S-、-S-C(=O)-S-、-S-C(=S)-S-、-N(R7)-C(=O)-O-、-O-C(=O)-N(R7)-、-N(R7)-C(=S)-O-、-O-C(=S)-N(R7)-、-N(R7)-C(=O)-S-、-S-C(=O)-N(R7)-、-N(R7)-C(=S)-S-、-S-C(=S)-N(R7)-、-N(R19)-N(R18)-、-N(R19)-C(=O)-N(R18)-、-N(R19)-C(=S)-N(R18)-、-N(R18)-N(R19)-C(=O)-、-C(=O)-N(R19)-N(R18)-、-N(R18)-N(R19)-C(=S)-、-C(=S)-N(R19)-N(R18)-、-(R15)C=N-、-N=C(R15)-、-(R15)C=N-N(R7)-、-N(R7)-N=C(R15)-、-(R15)C=N-N(R7)-C(=O)-、-C(=O)-N(R7)-N=C(R15)-、-(R15)C=N-O-、-O-N=C(R15)-、-(R15)C=N-S-、-S-N=C(R15)-、-N=N-、-N(R18)-N(R19)-C(=O)-N=N-、-N=N-C(=O)-N(R19)-N(R18)-、-N(R18)-C(=O)-N(R19)-、-C(=NR7)-N(R23)-、-N(R23)-C(=NR7)-、-N(R7)-C(=NH2 +)-、-C(=NH2 +)-N(R7)-、-C(=NR7)-O-、-O-C(=NR7)-、-O-C(=NH2 +)-、-C(=NH2 +)-O-、-C(=NR7)-S-、-S-C(=NR7)-、-S-C(=NH2 +)-、-C(=NH2 +)-S-、-S(=O)2-O-、-O-S(=O)2-、-S(=O)-O-、-O-S(=O)-、-S(=O)2-N(R7)-、-N(R7)-S(=O)2-、-S(=O)2-N(R18)-N(R19)-、-N(R19)-N(R18)-S(=O)2-等。所述不含杂原子的亚烃基没有特别限制,优选C1-10亚烃基。
除核结构以外的部分,优选C1-6亚烷基、-O-、-N(R7)-、-C(=O)-N(R7)-、-N(R7)-C(=O)-、-N(R7)-C(=O)-O-或-O-C(=O)-N(R7)-。
其中,R7、R18、R19、R23与上述R7的定义一致,这里不再赘述。且在同一分子中,R7、R18、R19、R23可以彼此相同或不同。
其中,R15为含C=N键的结构中C上的氢原子、取代原子或取代基。作为举例,含C=N键的结构包括但不限于-C=N-、-C=N+=N—、-C=N-NH-、-C=N-NH-C(=O)-等等。本发明中,C=N称为亚胺。
作为取代原子时,R15选自任一种卤素原子。优选氟原子。
作为取代基时,R15的碳原子数没有特别限制,优选碳原子数为1~20,更优选为1~10。
作为取代基时,R15的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中,环状结构没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一环状结构。
作为取代基时,R15可以含有杂原子,也可以不含杂原子。
R15选自氢原子、卤素原子、C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基或取代的杂烃基。其中,R15中的取代原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R15优选为氢原子、卤素原子、C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基或取代的杂烃基。
R15更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烃基、C1-20烃基氧基酰基、C1-20烃基硫基酰基、C1-20烃基氨基酰基中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。其中,R15中的酰基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一酰基类型。作为举例,R15中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。R15中的酰基更优选为碳酰基或硫代碳酰基。
R15更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20烯基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、C1-20烷氧基酰基、芳基氧基酰基、C1-20烷基硫基酰基、芳基硫基酰基、C1-20烷基氨基酰基、芳基氨基酰基中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为卤素原子、烯基或硝基。
R15更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20烯基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、C1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、C1-20烷基硫基羰基、芳基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、C1-20烷基硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。
具体地,R15选自包括但不限于氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、取代的C1-20烷基、取代的C1-20烯基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基、取代的C1-20烷氧基羰基、取代的芳基氧基羰基、取代的C1-20烷基硫基羰基、取代的芳基硫基羰基、取代的C1-20烷基氨基羰基、取代的芳基氨基羰基、取代的C1-20烷氧基硫代羰基、取代的芳基氧基硫代羰基、取代的C1-20烷基硫基硫代羰基、取代的芳基硫基硫代羰基、取代的C1-20烷基氨基硫代羰基、取代的芳基氨基硫代羰基等中任一种原子或基团。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或硝基。
R15进一步优选为氢原子、氟原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、C1-10卤代烃基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。
R15最优选为氢原子、氟原子或甲基。
具体地,三价支化基团U包括但不限于:
其中,R1、X1、X4、X2、Q的定义与上述一致,这里不再赘述。
具体地,三价支化基团包括但不限于
等。
其中,Q5为H原子、甲基、乙基或丙基;R28为甲基、异丙基、异丁基。
通式(1)中,R01为功能性基团或其被保护形式。
R01可以为能与生物相关物质相互反应的功能性基团或其被保护形式,也可以为不与生物相关物质发生反应的功能性基团或其衍生物。
当可以与生物相关物质发生反应时,R01中含有的生物相关物质相互反应的功能性基团没有特别限定,包括但不限于类A~类H:
类A:活性酯类(包括但不限于琥珀酰亚胺活性酯、对硝基苯活性酯、邻硝基苯活性酯、苯并三唑活性酯、1,3,5-三氯苯活性酯、1,3,5-三氟苯活性酯、五氟苯活性酯、咪唑活性酯、2-硫氧代噻唑烷-3-羧酸酯、2-硫酮吡咯烷-1-羧酸酯等)等;
类B:磺酸酯、亚磺酸酯、砜、亚砜等;
类C:羟胺、巯基、氨基(伯氨基或仲胺基)、叠氮、卤代烃、卤代乙酰胺(如碘代乙酰胺)、四甲基哌啶氧基、二氧杂哌啶基、铵盐、肼、双硫化合物(如硫辛酸等)等
类D:酰胺、酰肼、羧胺、羧基、醛基、乙二醛、酰卤、缩醛、半缩醛、水合醛、缩酮、半缩酮、半酮缩醇、酮缩醇、水合酮、原酸酯、氰酸根、异腈酸酯、酯基、硅氧烷、硅酸酯、硅基、硫酯、硫代酯、双硫酯(二硫代酯)、三硫酯(三硫代碳酸酯)、硫代半缩醛、单硫代水合物、二硫代水合物、二硫化物(如二硫代吡啶等)、硫醇水合物、硫酮、硫缩醛、硫酮水合物、酮缩硫醇、半酮缩醇、二氢恶唑、异硫氰酸酯、巯基、脲基、硫脲基、胍基、酸酐、方形酸、方形酸酯等;
类E:马来酰亚胺、丙烯酰胺、丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、降冰片烯-2-3-二羧基亚胺基、马来酰胺酸、1,2,4-三唑啉-3,5-二酮等;
类F:类F:氰基、烯基(包括乙烯基、丙烯基等)、烯基烃基(如烯丙基等)、环烯烃基(如环辛烯烃、降冰片烯等)、炔基、环氧基、偶氮基、重氮基、二烯基、二烯基烃基、四氮唑等;
类G:环炔烃基、环二烯烃(如环戊二烯、2,5-降冰片二烯、二环庚二烯、7-氧杂二环庚二烯等)、呋喃、1,2,4,5-四嗪基等;
类H:羟基等。
此外,上述类A~类H中还包括任一反应性基团的前体、被取代的形式及被保护形式,比如被保护的羟基、被保护的巯基、被保护的炔基、被保护的氨基、被保护的羧基等等。文献Adv.Funct.Mater.,2014,24,2572中所报道的及其引用的click反应相关的功能性基团作为参考均纳入本发明中。
当不与生物相关物质发生反应时,R01包括但不限于靶向分子(举例如叶酸等)、光敏感性基团等特殊功能性分子及其衍生物。包括但不限于类I~类J:
类I:靶向基团及其药物学上可接受的盐,如叶酸等;
类J:光敏感性基团,如蒽、芘、咔唑、咪唑、吲哚等。
本发明中,表示为R,举例如下:
如R01为活性酯时,R包括但不限于活性酯中任一种的碳酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯、壬酸酯、癸酸酯、乙二酸酯、丙二酸酯、甲基丙二酸酯、乙基丙二酸酯、丁基丙二酸酯、丁二酸酯、2-甲基丁二酸酯、2,2-二甲基丁二酸酯、2-乙基-2-甲基-丁二酸酯、2,3-二甲基丁二酸酯、戊二酸酯、2-甲基戊二酸酯、3-甲基戊二酸酯、2,2-二甲基戊二酸酯、2,3-二甲基戊二酸酯、3,3-二甲基戊二酸酯、己二酸酯、庚二酸酯、辛二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯、马来酸酯、富马酸酯、氨基酸酯、多肽酸酯、聚氨基酸酯等中任一种;
如R01为氨基时,R包括但不限于甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺、辛胺、环己胺、苯胺等一级胺失去非氨基氢原子获得的伯氨基或失去氨基氢原子获得的仲氨基,及二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、二戊胺、二己胺、二庚胺、二辛胺、二环己胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、N-丙基苯胺、N-异丙基苯胺、N-丁基苯胺、N-环己基苯胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶等二级胺失去非氨基氢原子获得的仲氨基。R还可以为氨基酸、氨基酸衍生物、多肽或多肽衍生物失去C-羧基或侧基羧基的羟基后形成的残基,此时R01为N-氨基或侧基的氨基。
如R01为醛基时,R包括但不限于甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、己醛、庚醛、辛醛、壬醛、癸醛、巴豆醛、丙烯醛、异丁烯醛、2-乙基丙烯醛、一氯乙醛、碘乙醛、二氯乙醛、苯甲醛、苯乙醛、甲基苯甲醛、肉桂醛、硝基肉桂醛、溴苯甲醛、氯苯甲醛等失去一个非醛基氢原子(甲醛除外)后对应的一价功能性基团,依次对应甲醛基、乙醛基、丙醛基、丁醛基、戊醛基、己醛基、庚醛基、辛醛基、壬醛基、癸醛基、巴豆醛基、丙烯醛基、异丁烯醛基、2-乙基丙烯醛基、一氯乙醛基、碘乙醛基、二氯乙醛基、苯甲醛基、苯乙醛基、甲基苯甲醛基、肉桂醛基、硝基肉桂醛基、溴苯甲醛基、氯苯甲醛基等。如术语部分所述,当存在异构体等2种或2种以上结构形式时,可取其中任一种结构形式。作为举例,如所述丁醛包括但不限于正丁醛、异丁醛、2,2-二甲基乙醛。如所述戊醛包括但不限于正戊醛、2-甲基丁醛、异戊醛。如所述辛醛包括但不限于正辛醛、2-乙基己醛。如所述甲基苯甲醛包括邻甲基苯甲醛、间甲基苯甲醛、对甲基苯甲醛。如肉桂醛包括但不限于反肉桂醛。所述硝基肉桂醛包括但不限于反-2-硝基肉桂醛。如所述溴苯甲醛包括2-溴苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛。如所述氯苯甲醛包括2-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛。如所述丙烯醛为苯甲醛为如所述间甲基苯甲醛为 如所述反肉桂醛,包括但不限于
如R01为羧基时,R包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、花生酸、二十一烷酸、山嵛酸、异丁酸、3-甲基丁酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、柠檬酸、乙烯基乙酸、顺芷酸、6-庚烯酸、衣康酸、香茅酸、一氯乙酸、二氯乙酸、一氟乙酸、二氟乙酸、苯甲酸、甲基苯甲酸、一氟代苯甲酸、乙氧基苯甲酸、甲氧基苯甲酸、乙基苯甲酸、乙烯基苯甲酸、丙基苯甲酸、2-异丙基苯甲酸、2-丁基苯甲酸、2-异丁基苯甲酸、氨基甲酰马来酸、N-苯基马来酸、马来酰胺酸等一元酸失去一个非羧基氢原子后对应的一价功能性基团,以及二元酸脱除一分子羟基得到的二价功能性基团,所述二元酸包括但不限于乙二酸、丙二酸、甲基丙二酸、乙基丙二酸、丁基丙二酸、丁二酸、2-甲基丁二酸、2,2-二甲基丁二酸、2-乙基-2-甲基-丁二酸、2,3-二甲基丁二酸、戊二酸、2-甲基戊二酸、3-甲基戊二酸、2,2-二甲基戊二酸、2,3-二甲基戊二酸、3,3-二甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸等等。其中,作为举例,甲基苯甲酸包括邻甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、对甲基苯甲酸;一氟代苯甲酸包括2-氟苯甲酸、3-氟苯甲酸、4-氟苯甲酸;乙氧基苯甲酸包括邻乙氧基苯甲酸、间乙氧基苯甲酸、对乙氧基苯甲酸;甲氧基苯甲酸包括邻甲氧基苯甲酸、间甲氧基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸;乙基苯甲酸包括邻乙基苯甲酸、间乙基苯甲酸、对乙基苯甲酸。脱除一分子羟基的二元酸的举例,如丙二酸,R对应丁二酸对应马来酸对应等。R还可以为氨基酸、氨基酸衍生物、多肽或多肽衍生物失去N-氨基或侧基氨基的一个氢原子后形成的残基,此时R01为C-羧基或侧基的羧基。
如R01为酰卤时,卤素原子可以为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子,优选氯原子和溴原子。此时,R包括但不限于乙酰氯、乙酰溴、一氯代乙酰氯、二氯代乙酰氯、丙酰氯、丙酰溴、丁酰氯、3-环戊基丙酰氯、2-氯丙酰氯、3-氯丙酰、叔丁基乙酰氯、戊酰氯、己酰氯、庚酰氯、辛酰氯、壬酰氯、癸酰氯、月桂酰氯、肉豆蔻酰氯、棕榈酰氯、硬脂酰氯、油酰氯、山嵛酰氯、环戊烷甲酰氯、甲氧基乙酰氯、乙酰氧基乙酰氯等脱除1个氢原子获得的一价基团,以及乙二酰基、丙二酰基、甲基丙二酰基、乙基丙二酰基、丁基丙二酰基、丁二酰基、2-甲基丁二酰基、2,2-二甲基丁二酰基、2-乙基-2-甲基-丁二酰基、2,3-二甲基丁二酰基、戊二酰基、2-甲基戊二酰基、3-甲基戊二酰基、2,2-二甲基戊二酰基、2,3-二甲基戊二酰基、3,3-二甲基戊二酰基、己二酰基、庚二酰基、辛二酰基、壬二酰基、癸二酰基、马来酰基、富马酰基等二酰基与一个卤原子结合形成的酰卤基。这里二元酸的酰基指的是脱除2个羟基后的残基,如丙二酰基对应
如R01为酸酐时,可以为开链,也可以形成分子内酸酐,作为举例,R包括但不限于乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、己酸酐、庚酸酐、辛酸酐、壬酸酐、癸酸酐、月桂酸酐、肉豆蔻酸酐、棕榈酸酐、硬脂酸酐、山嵛酸酐、巴豆酸酐、甲基丙烯酸酐、油酸酐、亚油酸酐、氯乙酸酐、碘代乙酸酐、二氯乙酸酐、琥珀酸酐、甲基琥珀酸酐、2,2-二甲基琥珀酸酐、衣康酸酐、马来酸酐、戊二酸酐、二乙醇酸酐、苯甲酸酐、苯基琥珀酸酐、苯基马来酸酐、高酞酸酐、靛红酸酐、邻苯二甲酸酐等酸酐失去一个氢原子后对应的一价功能性基团。
如R01为氰基时,R包括但不限于甲腈、乙腈、丁腈、戊腈、己腈、庚腈、辛腈、壬腈、癸腈、十一烷基腈、烯丙基腈、丙烯腈、巴豆腈、甲基丙烯腈、二氯乙腈、氟乙腈、苯甲腈、苄基腈、甲基苄基腈、氯苯甲腈、甲基苯甲腈等氰基化合物失去一个氢原子后对应的一价功能性基团。
如R01为炔基时,R包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、环炔烃基等。
如R01为羟基时,R包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一醇、十二醇、十三醇、十四醇、十五醇、十六醇、十七醇、十八醇、十八醇、油醇、苯甲醇、异丙苯醇、苯酚、甲酚、乙酚、丙酚、肉桂苯酚、萘酚、环戊醇、环己醇等一元醇失去一个非羟基氢原子后对应的一价功能性基团。
具体地,R01包括但不限于以下类A~类J中任一种类别中的任一种结构:
类A:
或类B:
或类C:
或类D:
或类E:
或类F:
或类G:
或类H:
或类I:
或类J:
等。
其中,E02和E03中任一个对应于碳酰基,另一个与OH相连。
其中,X4、Q、M5及M5所在的环与上述定义一致,这里不再赘述。
其中,Y1为连接磺酰基、亚磺酰基、氧基磺酰基或氧基亚磺酰基的离去基团。
Y1没有特别限定。
Y1优选为具有C1-10烃基或氟代C1-10烃基。
Y1更优选为具有C1-10烷基、C1-10烯基、苯基等中任一种或其被取代形式。其中,取代原子或取代基团为卤素原子、烯基、烷氧基或硝基。
具体地,作为举例Y1可选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、苯基、苄基、对甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。
Y1优选为甲基、对甲基苯基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、乙烯基等中任一种。
其中,W为F、Cl、Br或I,优选为Br或Cl。
其中,W2为F、Cl、Br或I,优选为I。
其中,分别为环骨架上含有氮原子、双键、偶氮、三键、二硫键、酸酐、二烯的环状结构,包括但不限于碳环、杂环、苯并杂环、取代的碳环、取代的杂环或取代的苯并杂环等。
其中,M是环上的碳原子或杂原子,包括但不限于碳原子、氮原子、磷原子、硅原子。
其中,M8为位于环上的碳原子或杂原子。M8优选为碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。M8所在环的成环原子数没有特别限定,优选为4~50,更优选4~32,更优选为5~32,更优选为5~18。M8可为4~50元环上的碳原子或杂原子,优选4~32元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子,更优选5~32元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子,更优选5~18元环上的碳原子、氮原子、磷原子或硅原子。
其中,R8、R9、R10、R11、R12与上述R8定义一致,这里不再赘述。且在同一分子中,R8、R9、R10、R11、R12可以彼此相同,也可以不同
其中,R2为缩醛、缩酮、半缩醛、半缩酮、原酸酯、硫代缩醛、硫代缩酮、硫代半缩醛、硫代半缩酮、硫代原酸酯等结构中连接氧或硫原子的端基或二价连接基,如D7、D8、D12、D18。
R2选自氢原子、R21或R3中任一种原子或基团。
其中,R3为连接氧基或硫基的端基。
R3的碳原子数没有特别限制,优选碳原子数为1~20,更优选为1~10。
R3的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中,环状结构没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一环状结构。
R3可以含有杂原子,也可以不含杂原子。
R3选自C1-20烃基、C1-20杂烃基、C1-20取代的烃基、C1-20取代的杂烃基中任一种。用于取代R3的杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一杂原子或任一取代基,优选自卤素原子、烃基、含杂原子的取代基中任一种。
R3优选为C1-20烷基、C3-20烯烃基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、取代的C1-20烷基、取代的C3-20烯烃基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基中任一种基团。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R3优选为C1-20直链烷基、C1-20支链烷基、C3-20环烷基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、取代的C1-20直链烷基、取代的C1-20支链烷基、取代的C3-20环烷基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基中任一种基团。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选卤素原子、烷氧基、烃基、芳基或硝基。
R3更优选为C1-10直链烷基、C1-10支链烷基、C3-10环烷基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、取代的C1-10直链烷基、取代的C1-10支链烷基、取代的C3-10环烷基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-10脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基中任一种基团。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烃基、芳基或硝基;更优选卤素原子、烷氧基或硝基。
具体地,R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、苄基、烯丙基等中任一种或任一种的被取代形式。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烃基、芳基或硝基;更优选卤素原子、烷氧基或硝基。
R3最优选为甲基、乙基或苄基。
其中,R21为二价连接基,参与成环。
R21的碳原子数没有特别限制,优选碳原子数为1~20,更优选为1~10。
R21的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中,环状结构没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一环状结构。
R21可以含有杂原子,也可以不含杂原子。
R21选自C1-20亚烃基、二价C1-20杂烃基、取代的C1-20亚烃基、取代的二价C1-20杂烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。其中,取代原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R21优选为C1-20开链亚烷基、C1-20开链亚烯基、C1-20亚环烷基、C1-20亚环烯烃基、亚芳基、亚芳烃基、二价C1-20脂杂烷基、二价C1-20脂杂烯基、二价杂芳基、二价杂芳烃基、取代的亚烷基、取代的C1-20开链亚烯基、取代的C1-20亚环烷基、取代的C1-20亚环烯烃基、取代的亚芳基、取代的亚芳烃基、取代的二价C1-20脂杂烷基、取代的二价C1-20脂杂烯基、取代的二价杂芳基、取代的二价杂芳烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。其中,取代原子或取代基优选卤素原子、烷氧基和硝基。
R21更优选为C1-10开链亚烷基、C1-10开链亚烯基、C3-10亚环烷基、C1-10亚环烯烃基、亚芳基、亚芳烃基、二价C1-10脂杂烷基、二价C1-10脂杂烯基、二价杂芳基、二价杂芳烃基、取代的亚烷基、取代的C1-10开链亚烯基、取代的C1-10亚环烷基、取代的C1-10亚环烯烃基、取代的亚芳基、取代的亚芳烷基、取代的二价C1-10脂杂烷基、取代的二价C1-10脂杂烯基、取代的二价杂芳基、取代的二价杂芳烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。
具体地,R21选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、1,2-亚苯基、亚苄基、C1-20氧杂亚烷基、C1-20硫杂亚烷基、C1-20氮杂亚烷基、氮杂芳烃基中任一种基团、任一种基团的被取代形式或任两种或任两种以上相同或不同的基团或基团被取代形式的组合。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选卤素原子、烷氧基或硝基。
R21优选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、1,2-亚苯基、亚苄基、C1-20氧杂亚烷基、C1-20硫杂亚烷基、C1-20氮杂亚烷基、氮杂芳烃基中任一种基团、任一种基团的被取代形式或任两种或任两种以上相同或不同的基团或基团被取代形式的组合。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选卤素原子、烷氧基或硝基。
R21更优选1,2-亚乙基、1,3-亚丙基。
其中,R4为-(R4)C=N+=N—结构中C上的氢原子、取代原子或取代基。
作为取代原子时,R4选自任一种卤素原子。优选氟原子。
作为取代基时,R4的碳原子数没有特别限制,优选碳原子数为1~20,更优选为1~10。
作为取代基时,R4的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中,环状结构没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一环状结构。
作为取代基时,R4可以含有杂原子,也可以不含杂原子。
R4选自氢原子、卤素原子、C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基或取代的杂烃基。其中,R4中的取代原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R4更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烃基、C1-20烃基氧基酰基、C1-20烃基硫基酰基、C1-20烃基氨基酰基中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。其中,R4中的酰基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一酰基类型。R4中的酰基更优选为碳酰基或硫代碳酰基。
R4更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20烯基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、C1-20烷氧基酰基、芳基氧基酰基、C1-20烷基硫基酰基、芳基硫基酰基、C1-20烷基氨基酰基、芳基氨基酰基中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。
R4更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C1-20烯基、芳基、芳烃基、C1-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、C1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、C1-20烷基硫基羰基、芳基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、C1-20烷基硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。
具体地,R4选自包括但不限于氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、取代的C1-20烷基、取代的C1-20烯基、取代的芳基、取代的芳烃基、取代的C1-20脂杂烃基、取代的杂芳基、取代的杂芳烃基、取代的C1-20烷氧基羰基、取代的芳基氧基羰基、取代的C1-20烷基硫基羰基、取代的芳基硫基羰基、取代的C1-20烷基氨基羰基、取代的芳基氨基羰基、取代的C1-20烷氧基硫代羰基、取代的芳基氧基硫代羰基、取代的C1-20烷基硫基硫代羰基、取代的芳基硫基硫代羰基、取代的C1-20烷基氨基硫代羰基、取代的芳基氨基硫代羰基等中任一种原子或基团。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基或硝基。
R4进一步优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、乙氨基羰基、苄氨基羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、乙氨基硫代羰基、苄氨基硫代羰基、C1-10卤代烃基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。
R4优选为氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、烯丙基、丙烯基、乙烯基、苯基、甲基苯基、丁基苯基、苄基中任一种原子或基团。
R4最优选为氢原子、甲基或苄基。
其中,X5为连接硫基的氢原子、巯基保护基或基团LG2。
当为巯基保护基时,X5选自PG2所列举组合中的巯基保护基。
其中,LG2的碳原子数均没有特别限制。LG2的碳原子数优选为1~20,更优选为1~10。
LG2的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中,环状结构没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一环状结构。
LG2可以含有杂原子,也可以不含杂原子。
LG2选自C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基、取代的杂烃基中任一种基团。其中,LG2中的取代杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代杂原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
LG2更优选为C1-20烷基、C1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烃基、C1-20烷硫基、C1-20脂杂烃基硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-20脂肪烃基酰基、C1-20脂杂烃基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、C1-20烃基氧基酰基、C1-20烃基硫基酰基、C1-20烃基氨基酰基、C1-20杂烃基氧基酰基、C1-20杂烃基硫基酰基、C1-20杂烃基氨基酰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,LG2中的酰基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一酰基类型。作为举例,LG2中的酰基可选自碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。LG2中的酰基更优选为碳酰基、硫代碳酰基或磺酰基。
LG2更优选为C1-20烷基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烷基硫基、C1-20烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、C1-20杂烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、C1-20烷氧基羰基、芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基、C1-20烷硫基羰基、芳基硫基羰基、芳烷基硫基羰基、C1-20烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、C1-20杂烷基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、杂芳烷基氧基羰基、C1-20杂烷基硫基羰基、杂芳基硫基羰基、杂芳烷基硫基羰基、C1-20杂烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳烷基氨基羰基、C1-20烷基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳烷基硫代羰基、C1-20杂烷基硫代羰基、杂芳基硫代羰基、杂芳烷基硫代羰基、C1-20烷氧基硫代羰基、芳基氧基硫代羰基、芳烷基氧基硫代羰基、C1-20烷硫基硫代羰基、芳基硫基硫代羰基、芳烷基硫基硫代羰基、C1-20烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、芳烷基氨基硫代羰基、C1-20杂烷基氧基硫代羰基、杂芳基氧基硫代羰基、杂芳烷基氧基硫代羰基、C1-20杂烷基硫基硫代羰基、杂芳基硫基硫代羰基、杂芳烷基硫基硫代羰基、C1-20杂烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、杂芳烷基氨基硫代羰基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
LG2更优选为C1-20烷基、芳基、芳烷基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烷基硫基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
具体地,LG2选自包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、硝基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基、乙基酰基、苯基甲酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、叔丁基氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、叔丁基硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、2-吡啶基羰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、叔丁基氨基酰基、苄基氨基酰基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或硝基。
LG2进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、硝基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔丁基硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、2-吡啶基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苄基氨基羰基、乙基硫代羰基、苯基甲硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、叔丁基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、C1-10卤代烃基、三氟乙酰基、卤代苯基、卤代苄基、硝基苯基、硝基苄基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基或硝基。
LG2更优选为叔丁基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基、2-吡啶基羰基、叔丁基氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁基氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、叔丁基硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、三氟乙酰基等中任一种基团。
LG2更优选为叔丁基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、甲基苄基、叔丁基硫基、苄基硫基、2-吡啶基硫基等中任一种基团。
LG2最优选为甲基、乙基、烯丙基或苄基。
其中,Q3为H原子或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团;
Q3选自包括但不限于术语部分列举的所有取代原子及取代基的组合,只要有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应即可。
Q3可以含有碳原子或不含原子。不含碳原子时,作为举例,例如可以为硝基。含有碳原子时,其碳原子数没有特别限定,优选1~20个碳原子,更优选1~10个碳原子。
Q3的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中,环状结构没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一环状结构。
Q3可选自氢原子、卤素原子、不含碳的取代基、烃基、杂烃基、取代的烃基或取代的杂烃基中任一种原子或基团。其中,Q3中的取代杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代杂原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
Q3更优选为氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C2-20烯基、C3-20开链烯烃基、C3-20环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-20烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-20杂烷基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基、C1-20卤代烷基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。
Q3更优选为氢原子、卤素原子、C1-10卤代烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10开链烯烃基、C3-10环烯烃基、芳基、芳烃基、C1-10杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、C1-10烷氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-10杂烷基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。
具体地,Q3可选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、硝基苯基、对甲氧基苯基、氮杂苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、C1-20卤代烷基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为卤素原子、烷氧基、烯基或硝基。
Q3优选氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、环丙基、环丙烯基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基、对甲氧基苯基、吡啶基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团,或任一种基团的被取代形式。其中,取代原子或取代基优选为氟原子、烷氧基、烯基或硝基。
Q3更优选为氢原子、甲基、三氟甲基、苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基、吡啶基等中任一种原子或基团。
Q3更优选为氢原子、甲基、苯基或吡啶基。
Q3最优选为苯基或吡啶基。
其中,PG2为巯基保护基,巯基保护后的结构表示为SPG2。
其中,PG3为炔基保护基。
其中,PG4为羟基保护基,羟基被保护后的结构表示为OPG4。
其中,PG5为氨基保护基,氨基被保护后的结构表示为NPG5。
所述PG2为巯基保护基,没有特别限制。SPG2为巯基被保护后的结构,不限定具体结构,优选硫醚、二硫醚、硅基硫醚、硫代酯等结构,包括但不局限于以下结构:甲基硫醚、乙基硫醚、丙基硫醚、叔丁基硫醚、丁基硫醚、异丁基硫醚、苄基硫醚、对甲氧基苄基硫醚、邻羟基苄基硫醚、对羟基苄基硫醚、邻乙酰氧基苄基硫醚、对乙酰氧基苄基硫醚、对硝基苄基硫醚、2,4,6-三甲基苄基硫醚、2,4,6-三甲氧基苄基硫醚、4-吡啶甲基硫醚、2-喹啉甲基硫醚、2-吡啶N-氧化物甲基硫醚、9-蒽甲基硫醚、9-芴甲基硫醚、S-二茂铁基甲基醚、二苯甲基硫醚、三苯甲基硫醚、双(4-甲氧基苯基)甲基硫醚、双(4-甲氧基苯基)苄基硫醚、5-二苯并环庚基硫醚、二苯基-4-吡啶基甲基硫醚、2,4-二硝基苯基硫醚、1-金刚烷基硫醚、甲氧基甲基硫醚、异丁氧基甲基硫醚、苄氧甲基硫醚、2-四氢呋喃基硫醚、苄基硫代甲基硫醚、苯基硫代甲基硫醚、四氢噻唑硫醚、乙酰胺基甲基硫醚、三甲基乙酰氨基甲基硫醚、苯甲酰胺基甲基硫醚、烯丙氧羰基氨基甲基硫醚、苯基乙酰胺基甲基硫醚、邻苯二甲酰亚胺基甲基硫醚、乙酰基甲基硫醚、(2-硝基苯基)乙基硫醚、2-(2,4-二硝基苯基)乙基硫醚、2(4’-吡啶基)乙基硫醚、2-氰基乙基硫醚、2-(三甲基硅基)乙基硫醚、2,2-双(乙氧羰基)乙基硫醚、2-苯磺酸酰基乙基硫醚、1-(4-甲基苯基磺酰基)-2-甲基-2-丙基硫醚、乙酰基硫代酯、苯甲酰基硫代酯、三氟乙酰基硫代酯、N-[(对-联苯基)异丙氧羰基]-N-甲基-γ-氨基硫代丁酸酯、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-γ-氨基硫代丁酸酯、2,2,2-三氯乙氧羰基硫代碳酸酯、叔丁氧羰基硫代碳酸酯、苄氧羰基硫代碳酸酯、对甲氧苄氧羰基硫代碳酸酯、N-乙基氨基甲酸酯、N-甲氧基甲基氨基甲酸酯、乙基二硫醚、叔丁基二硫醚、取代的苯基二硫醚、2-吡啶二硫醚。
所述SPG2优选叔丁基硫醚、三苯甲基硫醚、取代的三苯甲基硫醚、叔丁基二甲基硅基硫醚、三异丙基硅基硫醚、苄基硫醚、取代的苄基硫醚、对硝基苄基硫醚、邻硝基苄基硫醚、乙酰基硫代酯、苯甲酰基硫代酯、三氟乙酰基硫代酯、叔丁基二硫醚、取代的苯基二硫醚、2-吡啶二硫醚等当中的任一种。
所述PG3为炔基保护基,没有特别限制。PG3不限定具体结构,优选硅基,包括但不局限于以下结构:三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、二甲基(1,1,2-三甲基丙基)硅基、二甲基[1,1-二甲基-3-(四氢呋喃-2H-2-氧)丙基]硅基、联苯基二甲基硅基、三异丙基硅基、联苯基二异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、2-(2-羟基)丙基等。
所述PG4为羟基保护基,没有特别限制。其中,PG4可以为醇羟基或酚羟基的保护基。OPG4为羟基被保护后的结构,不限定具体结构,优选醚、硅醚、酯、碳酸酯、磺酸酯等结构,包括但不局限于以下结构:甲基醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、(苯基二甲基硅基)甲氧基甲基醚、苄氧基甲基醚、对-甲氧基苄氧基甲基醚、对-硝基苄氧基甲基醚、邻-硝基苄氧基甲基醚、(4-甲氧基苄氧基)甲基醚、邻-甲氧基酚甲基醚、叔丁氧基甲基醚、4-戊烯氧基甲基醚、硅氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、2,2,2-三氯乙氧基甲基醚、双(2-氯乙氧基)甲基醚、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基醚、氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、3-溴四氢吡喃基醚、1-甲氧基环己基醚、4-甲氧基四氢吡喃环己基醚、4-甲氧基四氢噻喃基醚、S,S-二氧-4-甲氧基-四氢噻喃基醚、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基醚、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基醚、1,4-二噁烷-2-基醚、四氢呋喃基醚、四氢噻吩基醚、乙氧基醚、1-乙氧基乙基醚、1-(2-氯乙氧基)乙基醚、1-[2-(三甲硅基)乙氧基]乙基醚、1-甲基-1-甲基乙基醚、1-甲基-1-苄基乙基醚、1-甲基-1-苄基-2-氟乙基醚、1-甲基-1-苯氧乙基醚、2,2,2-三氯乙基醚、1,1-二甲氧基苯基-2,2,2-三氯乙基醚、1,1,1,3,3,3-六氟-2-苯基异丙基醚、2-三甲硅基乙基醚、2-(苄硫)乙基醚、2-苯硒乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、炔丙基醚、对氯苯基醚、对甲氧基苯基醚、对硝基苯基醚、2,4-二硝基苯基醚、2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、3,4-二甲氧基苄基醚、邻硝基苄基醚、对硝基苄基醚、对溴代苄基醚、对氯代苄基醚、2,6-二氯苄基醚、对氰基苄基醚、对苯基苄基醚、2,6-二氟苄基醚、对乙酰胺苄基醚、对叠氮基苄基醚、2-三氟甲基苄基醚、对-(甲亚磺酰基)苄基醚、2-吡啶甲基醚、4-吡啶甲基醚、3-甲基-2-吡啶甲基-N-氧化物醚、2-喹啉甲基醚、1-芘基甲基醚、二苯甲基醚、二(对硝基苯基)甲基醚、5-二苯并环庚基醚、三苯基甲基醚、α-萘基二苯甲基醚、对甲氧基苯基二苯基甲基醚、三(对甲氧基苯基)甲基醚、4-(4’-溴苯酰氧基)苯基二苯基甲基醚、4-(4’-溴苯酰氧基)苯基二苯基甲基醚、4,4’4”-三(4,5-二氯邻苯酰亚胺苯基)甲基醚、4,4’4”-三(乙酰丙酸苯基)甲基醚、4,4’4”-三(苯甲酰基苯基)甲基醚、4,4’-(二甲氧基-3”-N-咪唑甲基)三苯甲基醚、4,4’-(二甲氧基-3”-[N-(咪唑乙基)胺甲酰基]三苯甲基醚、1,1’-双(4-甲氧苯基)-1’-芘甲基醚、4-(17-四苯并[a,c,g,i]芴甲基)-4,4’-二甲氧基三苯甲基醚、9-蒽基醚、9-(9-苯基-10氧代)蒽基醚、1,3-苯并二硫杂环戊烷-2-基醚、苯并异噻唑基-S,S-二氧代醚、三甲基硅基醚、三乙基硅基醚、三异丙基硅基醚、二甲基异丙基硅基醚、二乙基异丙基硅基醚、1,1,2-三甲基丙基二甲基硅基醚、叔丁基二甲基硅基醚、叔丁基二苯基硅基醚、三苄基硅基醚、三对甲苄基硅基醚、三苯基硅基醚、二苯基甲基硅基醚、二叔丁基甲基硅基醚、三(三甲基硅基)硅基醚、2-羟基苯乙烯基-二甲基硅基醚、2-羟基苯乙烯基-二异丙基硅基醚、叔丁基甲氧基苯基硅基醚、叔丁氧基二苯基硅基醚、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯甲氧基乙酸酯、酚氧乙酸酯、对氯苯氧乙酸酯、苯乙酸酯、二苯乙酸酯、尼古丁酸酯、3-苯丙酸酯、4-戊烯酸酯、4-乙酰丙酸酯、4,4-(乙二巯基)戊酸酯、5-[3-双(4-甲氧苯基)羟甲基酚基]乙酰丙酸酯、新戊酸酯、1-金刚烷甲酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯基苯甲酸酯、烷基甲基碳酸酯、甲氧甲酯碳酸酯、9-芴甲酯碳酸酯、烷基乙酯碳酸酯、2,2,2-三氯乙酯碳酸酯、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯碳酸酯、2-(三甲硅基)乙酯碳酸酯、2-(苯磺酰基)乙酯碳酸酯、2-(三苯膦鎓)乙酯碳酸酯、异丁酯碳酸酯、乙烯酯碳酸酯、烯丙酯碳酸酯、对硝基苯基碳酸酯、对甲氧基苄酯碳酸酯、3,4-二甲氧基苄酯碳酸酯、邻硝基苄酯碳酸酯、对硝苄酯碳酸酯、2-丹酰乙基碳酸酯、2-(4-硝基苯基)乙基碳酸酯、2-(2,4-二硝基苯基)乙基碳酸酯、2-氰基-1-苯基乙基碳酸酯、S-苄基硫代酯碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2-[2-(氯乙酰氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4-甲氧基苄氧基)乙基]苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、丁二酸单酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N,N,N’,N’-四甲基磷酰二胺、2-氯苯甲酸酯、4-溴苯甲酸酯、4-硝基苯甲酸酯、3’-5’-二甲氧基安息香碳酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫代膦酸酯、2,4-二硝基苯亚磺酸酯、硫酸酯、烯丙基磺酸酯、甲磺酸酯、苄基磺酸酯、对甲基磺酸酯、2-(4-硝基苯基乙基)磺酸酯。
所述OPG4优选甲基醚、1-乙氧基乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、邻硝基苄基醚、对硝基苄基醚、2-三氟甲基苄基醚、甲氧基甲醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、苄氧基甲醚、对-甲氧基苄氧基甲基醚、甲硫基甲醚、四氢吡喃基醚、三甲基硅基醚、三乙基硅基醚、三异丙基硅基醚、叔丁基二甲基硅基醚、乙酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、碳酸酯等当中的任一种。
所述PG5为氨基保护基,没有特别限制。PG5可以为伯胺、仲胺、联氨等的保护基。NPG5为氨基被保护后的结构,不限定具体结构,优选氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、咪唑、吡咯、吲哚等结构,包括但不局限于以下结构:氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴甲酯、氨基甲酸9-(2-硫代)芴甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴代)芴甲酯、氨基甲酸17-四苯并[a,c,g,i]芴甲酯、氨基甲酸2-氯-3-茚甲酯、氨基甲酸1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-甲酯、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯、氨基甲酸2-三甲硅基乙酯、氨基甲酸2-苯基乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2氯代乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2溴代乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2氟代乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴代乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯代乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)-1-甲基乙酯、氨基甲酸1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯、氨基甲酸2-(2’,4’-吡啶基)乙酯、氨基甲酸2,2-双(4’-硝基苯基)乙酯、氨基甲酸N-(2-新戊酰胺基)-1,1-二甲基乙酯、氨基甲酸2-[(2硝基苯基)二硫代]-1-苯基乙酯、氨基甲酸2-(N,N-二环己基碳酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸1-金刚烷酯、氨基甲酸2-金刚烷酯、氨基甲酸乙烯基酯、氨基甲酸烯丙基酯、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯、氨基甲酸肉桂酯、氨基甲酸4-硝基肉桂酯、氨基甲酸3-(3’-吡啶基)烯丙基酯、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、氨基甲酸甲基二硫代酯、氨基甲酸乙基二硫代酯、氨基甲酸叔丁基二硫代酯、氨基甲酸异丙基二硫代酯、氨基甲酸苯基二硫代酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸对甲氧苄基酯、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄基酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲基硫代乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二硫杂环己基)]甲酯、氨基甲酸4-甲基硫代苯酯、氨基甲酸2,4-二甲基硫代苯酯、氨基甲酸2-磷鎓基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(三苯基磷鎓基)乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰乙酯、氨基甲酸2-丹酰乙酯、氨基甲酸2-(4-硝基苯基)乙酯、氨基甲酸4-苯基乙酰氧苄酯、氨基甲酸4-叠氮甲氧基苄酯、氨基甲酸对-(二羟基硼烷基)苄酯、氨基甲酸5-苯并异恶唑甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮甲酯、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲基苄酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧苯基)乙酯、氨基甲酸α-甲基硝基胡椒酯、氨基甲酸邻硝基苄酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基、氨基甲酸邻硝基苯基甲酯、氨基甲酸2-(2-硝基苯基)乙酯、氨基甲酸6-硝基-3,4-二甲氧基苄酯、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯、氨基甲酸3’,5’-二甲氧基苯偶姻、氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸丁炔酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸二异丙基甲酯、氨基甲酸2,2-二甲氧羰基乙烯基酯、氨基甲酸邻-(N,N’-二甲基酰胺基)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸对-(对甲氧基苯偶氮基)苄酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4’-吡啶基)乙基、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对苯偶氮基苄酯、氨基甲酸2,4,6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲铵)苄酯、氨基甲酸2,4,6-三甲基苄酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯丙酰胺、4-戊烯酰胺、2-吡啶酰胺、3-吡啶酰胺、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺、邻硝基苯氧乙酰胺、3-邻硝基苯基丙酰胺、2-甲基-2-邻硝基苯氧基丙酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、邻硝基苯甲酰胺、2,2-二甲基-3-(4-叔丁基-2,6-二硝基苯基)丙酰胺、邻(苯甲酰氧甲基)苯甲酰基、(2-乙酰氧甲基)苯甲酰基、2-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]苯甲酰基、3-(2’,3’,5’-三甲基-3’,6’-二氧-1’,4’-环己二烯基)-3,3-二甲基丙酰胺;邻羟基-反-肉桂酰胺、2-甲基-2-邻苯偶氮苯氧基丙酰胺、4-氯丁酰胺、乙酰乙酰胺、3-对羟基苯基丙酰胺、(N’-二硫代苄氧羰基氨基)乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、四氯邻苯二甲酰亚胺、4-硝基邻苯二甲酰亚胺、连二硫代琥珀酰亚胺、2,3-二苯基顺丁烯二酰亚胺、2,5-二甲基吡咯、2,5-双(三异丙基甲硅氧基)吡咯、1,1,4,4-四甲基二甲硅基氮杂环戊烷、1,1,3,3-四甲基-1,3-二硅杂异吲哚啉、5-取代-1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环戊烷-2-酮、5-取代-1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环戊烷-2-酮、1-取代-3,5-二硝基-4-吡啶酮、1,3,5-二氧氮杂环己烷、甲基氨基、叔丁基氨基、烯丙基氨基、[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基氨基、3-乙酰氧基丙氨基、氰基甲基氨基、1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉氨基、2,4-二甲氧基苄基氨基、2-氮杂降冰片烯氨基、2,4-二硝基苯基氨基、季铵盐、苄基氨基、4-甲氧基苄基氨基、2-羟基苄氨基、二苯基甲基氨基、双(4-甲氧基苯基)甲基氨基、5-二苯并环庚基氨基、三苯基甲基氨基、(4-甲氧基苯基)二苯甲基氨基、9-苯基芴基氨基、二茂铁基甲基氨基、2-吡啶甲基胺-N’-氧化物、1,1-二甲基硫代亚甲胺、苄亚胺、对甲氧基苄亚胺、二苯基亚甲胺、[(2-吡啶基)三甲基苯基]亚甲胺、N’,N’-二甲基胺基亚甲胺、N’,N’-二苄基胺基亚甲胺、N’-叔丁基胺基亚甲胺、异亚丙二胺、对硝基苄亚胺、水杨醛亚胺、5-氯水杨醛亚胺、(5-氯-2-羟基苯基)苄亚胺、环己基亚胺、叔丁基亚甲胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-2,7-二氯-9-芴基甲基胺、N-2-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己基亚基)乙胺、N-4,4,4-三氟-3-氧代-1-丁烯胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉)胺。
所述氨基被保护后的结构NPG5优选甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸9-芴甲酯、氨基甲酸2-三甲硅基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、邻苯二甲酰亚胺、二苯基亚甲胺、1,3,5-二氧氮杂环己烷、甲基氨基、三苯基甲基氨基、叔丁基氨基、烯丙基氨基、苄基氨基、4-甲氧基苄基氨基、苄亚胺等当中的任一种。
Z1的结构可进一步表示为-Z2-L0-,其中,Z2、L0为位于主链聚乙二醇和R01之间的二价连接基,Z2可以存在或不存在;Z2、L0各自独立地可稳定存在或可降解的二价连接基。
R的结构可等价地表示为其中,q为0或1,其中,q1=0时q=0,q1=1时q为0或1。
包括但不限于以下类A~类J中的结构:
类A:
或类B:
或类C:
或类D:
或类E:
或类F:
或类G:
或类H:
或类I:
或类J:
等。上述类A~类J中:
其中,E2和E3中任一个为另一为OH;
其中,Z3为
其中,Z4为
其中,Z5为
其中,Z6为
其中,q为0或1。
其中,Z2为可稳定存在或可降解的二价连接基,后文有进行详细定义,这里不详细展开。
其中,Y1、R1、R2、R3、R4、R21、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X4、X5、Q、Q3、W、W2、PG2、PG3、PG4、PG5、M、M5、M6、M8及M5、M6、M8所在的环与上述定义一致,这里不再赘述。
其中,R18与上述R7的定义一致。
其中,M16为C、N、P或Si。
其中,M9为O、S或NX10。
其中,X10为氢原子或具有1至20个碳原子的烃基。
X10的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。
X10的类型没有特别限制,包括但不限于直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、芳烷基、取代的环烷基、取代的芳基、取代的芳烷基等。
X10优选氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、C3-20环烷基、芳基、苯基、芳烃基、芳烷基、苄基、丁基苯基、C3-20取代的环烷基、取代的芳基、C7-20取代的芳烃基、C7-20取代的芳烷基等。更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基或丁基苯基等。
X10更优选为氢原子或具有1至10个碳原子的烃基,包括但不限于氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、苄基、丁基苯基等。
X10更优选为具有氢原子或1至5个碳原子的烃基,包括但不限于氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基等。
X10更优选为氢原子或甲基。
其中,X3为酰基中的烃基、杂烃基、取代的烃基或取代的杂烃基。
X3的碳原子数均没有特别限制。X3的碳原子数优选为1~20,更优选为1~10。
X3的结构没有特别限制,各自独立地包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中,环状结构没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一环状结构。
X3选自C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基或取代的杂烃基。其中,X3中的取代杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代杂原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
X3更优选为C1-20烷基、C1-20不饱和脂肪烃基、芳基、芳烃基、C1-20杂烃基、C1-20烃基氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20脂杂烃基氧基、杂芳基氧基、杂芳烃基氧基、C1-20烃基硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-20脂杂烃基硫基、杂芳基硫基、杂芳烃基硫基、C1-20烃基氨基、芳基氨基、芳烃基氨基、C1-20脂杂烃基氨基、杂芳基氨基、杂芳烃基氨基中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
X3更优选C1-20烷基、C3-20烯基、C3-20炔基、C5-20二烯基、C3-20烯烃基、C3-20炔烃基、C5-20二烯烃基、芳基、芳烃基、C3-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基、C1-20烷氧基、C2-20烯氧基、C2-20炔氧基、C2-20烯烃氧基、C2-20炔烃氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20烷硫基、C2-20烯烃硫基、C2-20炔烃硫基、芳基硫基、芳烃基硫基、C1-20烷基氨基、C2-20烯基氨基、C2-20烯烃基氨基、芳基氨基、芳烃基氨基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
X3更优选C1-20烷基、C3-20烯基、C3-20炔基、C5-20二烯基、C3-20烯烃基、C3-20炔烃基、C5-20二烯烃基、芳基、芳烃基、C3-20脂杂烃基、杂芳基、杂芳烃基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。
具体地,作为举例X3可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、环丙基、环己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、甲氨基、乙氨基、苄氨基等中任一种基团或任一种基团的被取代形式。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为氟原子、烷氧基、烯基或硝基。
X3更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、C1-10氟代烷基、硝基苯基、乙烯基苯基、甲氧基苯基、氟代苯基等中任一种基团。
X3最优选为甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、对甲基苯基或乙烯基。
其中,R20为氨基酸及其衍生物的侧基、侧基的被保护形式或侧基的被取代形式。
所述作为R20来源的氨基酸为氨基酸或氨基酸的衍生物,所述氨基酸为L-型或D-型。
作为举例,R20选自包括但不限于以下任一类别中任一种氨基酸及其衍生物的侧基、侧基的被保护形式或侧基的被取代形式:
中性氨基酸及其衍生物:甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸;
含羟基或硫的氨基酸及其衍生物:丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、络氨酸、羟脯氨酸;
酸性氨基酸及其衍生物:天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺;
碱性氨基酸及其衍生物:赖氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸。
其中,R25、R26各自独立地为氢原子或甲基。
上述举例中的Z1,以为例,则q1为1,R01为NH2,而前者L0为亚甲基、后者L0为1,2-亚乙基。
通式(1)中,L1、L2、L3、Z1均为二价连接基,且各自独立,在同一分子中可以彼此相同也可以不同。L1、L2、L3是三价支化基团U与聚乙二醇聚合单元之间的连接基团,Z1是主链聚乙二醇与功能性基团或其被保护形式R01之间的连接基团。
L1、L2、L3、Z1的结构没有特别限制,各自独立地包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。
L1、L2、L3、Z1的非氢原子数没有特别限制,各自独立地优选1~50个非氢原子;更优选1~20个非氢原子;更优选1~10个非氢原子。所述非氢原子为碳原子或杂原子。所述杂原子包括但不限于O、S、N、P、Si、B等。非氢原子的个数为1时,非氢原子可以为碳原子或杂原子。非氢原子的个数大于1时,非氢原子的种类没有特别限制;可以为1种,也可以为2种或2种以上;非氢原子的个数大于1时,可以为碳原子与碳原子、碳原子与杂原子、杂原子与杂原子中任一种组合。
L1、L2、L3、Z1各自独立地优选具有1~50个非氢原子;其中,非氢原子为C、O、S、N、P、Si或B;非氢原子的个数大于1时,非氢原子的种类为1种,或2种,或2种以上,非氢原子为碳原子与碳原子、碳原子与杂原子、杂原子与杂原子中任一种组合。
L1、L2、L3、Z1当中任一个二价连接基或任一个与相邻杂原子基团组成的二价连接基,为可稳定存在的二价连接基STAG或可降解的二价连接基DEGG。
STAG可稳定存在的条件没有特别限制,在包括但不限于光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性条件、生理条件、体外模拟环境等任一条件下可稳定存在,优选在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可稳定存在。
STAG的类型没有特别限制,包括但不限于亚烷基、二价杂烷基、双键、三键、二价二烯基、二价环烷基、二价环烯基、二价环烯烃基、二价环炔烃基、芳环、脂杂环、杂苯环、芳并杂环、杂稠杂环、取代的亚烷基、取代的杂烷基、取代的二价杂烷基、取代的双键、取代的三键、取代的二烯、取代的二价环烷基、取代的二价环烯基、取代的二价环烯烃基、取代的二价环炔烃基、取代的芳环、取代的脂杂环、取代的杂苯环、取代的芳并杂环、取代的杂稠杂环、醚键、硫醚键、脲键、硫脲键、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、磷原子、硅原子、硼原子、仲氨基、叔氨基、羰基、硫代羰基、酰胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、烯胺基、三氮唑、4,5-二氢异恶唑、氨基酸及其衍生物骨架中任一种或任两种或两种以上原子或基团的二价连接基。
具体地,STAG包括但不限于以下任一种结构或任两种或两种以上结构的组合:
-L11-、-(R5)r1-C(R8)=C(R9)-(R6)r2-、-(R5)r1-C≡C-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)=C(R9)-C(R10)=C(R11)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-(R6)r2-、-(R5)r1-S-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=O)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=S)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=S)-(R6)r2-、-(R5)r1-P(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R3)P(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-(OR1)P(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=O)N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)C(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2N(R7)CH2-(R6)r2-、-(R5)r1-NHCH2-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2NH-(R6)r2-、-(R5)r1-CH2-N(R7)-CH2-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)=C(R9)-(R6)r2-、-(R5)r1-C≡C-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)C(=O)CH2-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH2C(=O)N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R8)C=C(NR1R3)-(R6)r2-、-(R5)r1-(NR1R3)C=C(R8)-(R6)r2-、-(R5)r1-M17(R22)-(R6)r2-、含集合SG中至少一种氨基酸骨架氨基酸或氨基酸衍生物的二价连接基。
其中,r1、r2各自独立地为0或1。比较典型地为r1=0。
其中,R1、R3、R7、R18、R19、R8、R9、R10、R11、M5、M6及M5与M6所在的环的定义与上述一致,这里不再赘述。其中,比较典型的STAG举例包括但不限于:R1为氢原子、甲基或乙基;R3为甲基、乙基或苄基;R7、R18、R19各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、苄基、三苯甲基、苯基、苄基、硝基苄基、对甲氧基苄基或三氟甲基苄基;R8、R9、R10、R11为氢原子或甲基。
其中,L11为可稳定存在的亚烃基或取代的亚烃基。其中,取代杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代杂原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
L11的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。
L11的碳原子数没有特别限制,优选1~20个碳原子,更优选1~10个碳原子。
L11优选为可稳定存在的C1-20亚烃基或取代的C1-20亚烃基。所述可稳定存在的条件没有特别限制,优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等条件下可稳定存在。
L11更优选为在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等条件下可稳定存在的C1-20亚烃基或取代的C1-20亚烃基。
以具有环状结构的亚烃基为例,L11包括但不限于:
以亚甲基或取代的亚甲基为例,L11的结构包括但不限于:
其中,R3、R7、R13、R14、R21、PG2、PG4的定义与上述一致,这里不再赘述。其中,R7、R18、R19、R23与上述R7的定义一致,且在同一分子中,R7、R18、R19、R23可以彼此相同或不同。
其中,作为举例,的结构包括但不限于:亚甲基、
L11更优选为亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚环丙基、亚环戊基、亚环己基、亚环己烯基、亚环辛基、亚环癸基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基中任一种亚烃基,或任一种的被取代形式,或其中任两种或两种以上亚烃基或取代的亚烃基的组合。其中,取代基优选自C1-6烷基、苯基、苄基、甲基苯基、丁基苯基中任一种。
其中,X7、X8出现在同一个分子中,各自独立地连接氧基或硫基,其中任一个为R3,另一个当与氧基连接时为X4,当与硫基连接时为X5。其中R3、X4、X5的定义与上述一致,这里不再赘述。
其中,R13、R14各自独立地为仲碳或叔碳上的氢原子、杂原子或取代基。
R13、R14中的杂原子和取代基均没有特别限定。
R13、R14的碳原子数没有特别限制。对于脂肪烃基或脂杂烃基,各自独立地优选碳原子数为1~20,更优选1~10。对于芳基、芳烃基、杂芳基、杂芳烃基及稠杂环烃基,其碳原子数没有特别限定。
R13、R14各自独立地选自包括但不限于氢原子、卤素原子、C1-20烃基、C1-20杂烃基、取代的C1-20烃基、取代的C1-20杂烃基等中任一种的原子或基团。
其中,取代原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的所有取代原子及取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R13、R14各自独立地优选氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C3-20不饱和烃基、C1-20直链脂肪烃基、C3-20支链脂肪烃基、C3-20脂环烃基、芳基、芳烃基、C1-20开链杂烃基、C3-20脂杂环烃基、杂芳基、杂芳烃基、稠杂环烃基、C1-20烃基氧基、C1-20烃基硫基、C1-20烃基氨基、C1-20脂肪烃基酰基、芳基酰基、芳烃基酰基、C1-20脂杂烃基酰基、杂芳基酰基、杂芳烃基酰基、C1-20烃基氧基酰基、C1-20烃基硫基酰基、C1-20烃基氨基酰基、C1-20烃基酰基氧基、C1-20烃基酰基硫基、C1-20烃基酰基氨基等中任一种原子或基团,或其中任一种基团的被取代形式。其中,取代原子及取代基优选氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-6烷基、C1-6烯基、芳基、烷氧基或硝基。
其中,所述酰基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一酰基类型。优选碳酰基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基、亚磷酰基、次磷酰基、硝酰基、亚硝酰基、硫代碳酰基、亚胺酰基、硫代磷酰基、二硫代磷酰基、三硫代磷酰基、硫代亚磷酰基、二硫代亚磷酰基、硫代次磷酰基、硫代膦酰基、二硫代膦酰基、硫代次膦酰基等。更优选碳酰基、硫代碳酰基、磺酰基、亚磺酰基等中任一种酰基。
R13、R14各自独立地更优选氢原子、卤素原子、C1-20烷基、C220烯基、C2-20炔基、C4-20二烯基、C3-20烯烃基、C3-20炔烃基、C5-20二烯烃基、C1-20直链脂肪烃基、C3-20支链脂肪烃基、C3-20环烷基、C3-20环烯烃基、C3-20环炔烃基、C5-20环二烯烃基、苯基、稠环烃基、芳烃基、C1-20开链杂烃基、C3-20脂杂环烃基、杂芳基、杂芳烃基、芳稠杂环烃基、杂稠杂环烃基、C1-20烷氧基、C2-20烯氧基、C2-20炔氧基、芳基氧基、芳烃基氧基、C1-20烷硫基、C2-20烯硫基、C2-20炔硫基、芳烃基硫基、C1-20烷基氨基、C2-20烯基氨基、C1-20烷基酰基、C2-20烯基酰基、C2-20炔基酰基、芳基酰基、芳烃基酰基、C1-20脂杂烃基酰基、杂芳基酰基、杂芳烃基酰基、C1-20烷氧基酰基、芳基氧基酰基、C1-20烷硫基酰基、芳基硫基酰基、C1-20烷基氨基酰基、C1-20烷基酰基氧基、芳基酰基氧基、C1-20烷基酰基硫基、芳基酰基硫基、C1-20烷基酰基氨基等中任一种原子或基团,或其中任一种基团的被取代形式。
具体地,R13、R14各自独立地可选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、甲氨基、乙氨基、苄氨基、乙基酰基、苯基酰基、甲氧基酰基、乙氧基酰基、苯氧基酰基、苄氧基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲硫基酰基、乙硫基酰基、苯硫基酰基、苄硫基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、苯基氨基酰基、苄基氨基酰基、乙基酰基氧基、苯基酰基氧基、乙基酰基硫基、苯基酰基硫基、乙基酰基氨基、苯基酰基氨基、C1-20卤代烷基等中任一种原子或基团,或其中任一种基团的被取代形式。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。所述酰基为上述任一种酰基。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选为卤素原子、C1-6烷基、烷氧基、C1-6烯基、硝基中任一种。
R13、R14各自独立地更优选为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、乙烯基苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙炔基、炔丙基、硝基苯基、对甲氧基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、甲氨基、乙氨基、苄氨基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲硫基羰基、乙硫基羰基、苯硫基羰基、苄硫基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基、苯氧基磺酰基、苄氧基磺酰基、乙酰基氧基、苯甲酰基氧基、乙酰基硫基、苯甲酰基硫基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、乙基硫代羰基、苯基硫代羰基、甲氧基硫代羰基、乙氧基硫代羰基、苯氧基硫代羰基、苄氧基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲硫基硫代羰基、乙硫基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苄硫基硫代羰基、甲基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、苯基氨基硫代羰基、苄基氨基硫代羰基、乙基硫代羰基氧基、苯基硫代羰基氧基、乙基硫代羰基硫基、苯基硫代羰基硫基、乙基硫代羰基氨基、苯基硫代羰基氨基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团,或其中任一种基团的被取代形式。其中,丁基包括但不限于正丁基、叔丁基。辛基包括但不限于正辛基、2-乙基己基。
R13、R14各自独立地更优选为氢原子、氟原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、环丙基、环己基、苯基、苄基、丁基苯基、对甲基苯基、乙烯基苯基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、硝基苯基、对甲氧基苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲硫基、乙硫基、苯硫基、苄硫基、甲氨基、乙氨基、苄氨基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等中任一种原子或基团,或其中任一种基团的被取代形式。其中,取代原子或取代基优选为氟原子、C1-6烷基、烷氧基、C1-6烯基、硝基中任一种。
R13、R14各自独立地最优选为氢原子或甲基。
作为举例,-NR7-的结构包括但不限于-NH-、
其中,R5、R6各自独立地为可稳定存在的亚烃基或取代的亚烃基;且在同一分子中,R5、R6可以彼此相同,也可以不同。所述可稳定存在的条件没有特别限制。
R5、R6的结构没有特别限制,各自独立地为包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。
R5、R6的碳原子数没有特别限制,各自独立地优选1~20个碳原子,更优选1~10个碳原子。
R5、R6可各自独立地选自可稳定存在的C1-20亚烃基或取代的C1-20亚烃基中任一种。所述可稳定存在的条件没有特别限制,优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等条件下可稳定存在。
R5、R6各自独立地更优选直链亚烷基、支链亚烷基、环烷基、苯基、稠芳基、芳烷基中的任一种亚烃基或其中任一种被C1-6烷基、苯基、苄基、甲基苯基或丁基苯基取代的亚烃基。
R5、R6各自独立地更优选具有1~10个碳原子。
具体地,作为举例,R5、R6可各自独立地为选自包括但不限于亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚环丙基、亚环己基、亚环辛基、亚环癸基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基中任一种亚烃基,或任一种的被取代形式,或其中任两种或两种以上亚烃基或取代的亚烃基的组合。其中,取代基选自C1-6烷基、苯基、苄基、甲基苯基、丁基苯基中任一种。其中,亚戊基包括但不限于1,5-亚戊基、3,3-亚戊基。其中。亚庚基包括但不限于1,7-亚庚基、1,1-二异丙基亚甲基。
R5、R6各自独立地更优选为亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、1,7-亚庚基、1,1-二异丙基亚甲基、亚辛基、亚环丙基、对苯撑、邻苯撑、间苯撑、亚苄基、1-苄基亚甲基、1-苯基亚甲基等。
R5、R6各自独立地最优选为亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基中任一种。
其中,M17为位于环上的碳原子或杂原子。优选位于环上的碳原子、磷原子或硅原子。
-(R5)r1-M17(R22)-(R6)r2-也可表示为
其中,为成环原子中含有M17的环状结构,且选自C1-20脂环、C1-20脂杂环、C1-20稠杂环中任一种或任一种的被取代形式。其中,取代杂原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代杂原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
其中,R22为二价连接基,参与成环。
R22的碳原子数没有特别限制,优选碳原子数为1~20,更优选为1~10。
R22的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、含侧基的支链结构或含环状结构。其中,环状结构没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一环状结构。
R22可以含有杂原子,也可以不含杂原子。
R22选自C1-20亚烃基、C1-20二价杂烃基、取代的C1-20亚烃基、取代的C1-20二价杂烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。其中,取代原子或取代基没有特别限制,包括但不限于术语部分列举的任一取代原子或任一取代基,选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种。
R22更优选为C1-20开链亚烷基、C1-20开链亚烯基、C3-20亚环烷基、C1-20亚环烯烃基、亚芳烃基、C1-20二价脂杂烷基、C1-20二价脂杂烯基、二价杂芳烃基、取代的亚烷基、取代的C1-20开链亚烯基、取代的C1-20亚环烷基、取代的C1-20亚环烯烃基、取代的亚芳烷基、取代的C1-20二价脂杂烷基、取代的C1-20二价脂杂烯基、取代的二价杂芳烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。其中,杂原子没有特别限制,优选O、S、N、P、Si中任一种。
R22更优选为C1-10开链亚烷基、C1-10开链亚烯基、C3-10亚环烷基、C1-10亚环烯烃基、亚芳烃基、C1-10二价脂杂烷基、C1-10二价脂杂烯基、二价杂芳烃基、取代的亚烷基、取代的C1-10开链亚烯基、取代的C1-10亚环烷基、取代的C1-10亚环烯烃基、取代的亚芳烷基、取代的C1-10二价脂杂烷基、取代的C1-10二价脂杂烯基、取代的二价杂芳烃基中任一种二价连接基或任两种或任三种的组合形成的二价连接基。
具体地,R22选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、C1-20二价氧杂烷基、C1-20二价硫杂烷基、C1-20二价氮杂烷基、二价氮杂芳烃基中任一种基团、任一种基团的被取代形式或任两种或任两种以上相同或不同的基团或基团被取代形式的组合。其中,取代原子或取代基选自卤素原子、烃基取代基、含杂原子的取代基中任一种,优选卤素原子、烷氧基或硝基。
R22优选1,2-亚乙基、1,2-亚乙烯基或1,3-亚丙基。
其中,作为举例,R22为1,2-亚乙基时,对应R22为1,2-亚乙烯基时对应
其中,SG为氨基酸骨架的集合;SG中任一种氨基酸骨架来源于氨基酸或氨基酸的衍生物;所述氨基酸为L-型或D-型。
作为举例,SG中任一种氨基酸骨架来源于包括但不限于以下任一类别中任一种氨基酸或任一种氨基酸的衍生物:
中性氨基酸:甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸;
含羟基或硫的氨基酸:丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、络氨酸、羟脯氨酸;
酸性氨基酸:天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺;
碱性氨基酸:赖氨酸、精氨酸、组氨酸、色氨酸。
其中,SG包括但不限于下列氨基酸骨架的集合:
中性氨基酸骨架:
-C(=O)-CH(R20)-NH-或-NH-CH(R20)-C(=O)-;其中,R20为-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2或-CH(CH3)-CH2CH3;
含羟基或硫的氨基酸骨架:
-C(=O)-CH(R20)-NH-或-NH-CH(R20)-C(=O)-;其中,R20为-CH2-OH、-CH2-OPG4、-CH2-OR3、-CH(CH3)-OH、-CH(CH3)-OPG4、-CH(CH3)-OR3、-CH2-SH、-CH2-SPG2、-CH2-SR3或-CH2CH2-S-CH3;
酸性氨基酸骨架:
-C(=O)-CH2-CH(COOH)-NH-、-NH-CH(COOH)-CH2-C(=O)-、-C(=O)-CH2-CH(COOR3)-NH-、-NH-CH(COOR3)-CH2-C(=O)-、-C(=O)-CH2-CH2-CH(COOH)-NH-、-NH-CH(COOH)-CH2-CH2-C(=O)-、-C(=O)-CH2-CH2-CH(COOR3)-NH-、-NH-CH(COOR3)-CH2-CH2-C(=O)-、-NH-C(=O)-CH2-CH(COOH)-NH-、-NH-CH(COOH)-CH2-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-CH2-CH(COOR3)-NH-、-NH-CH(COOR3)-CH2-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-CH2-CH2-CH(COOH)-NH-、-NH-CH(COOH)-CH2-CH2-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-CH2-CH2-CH(COOR3)-NH-、-NH-CH(COOR3)-CH2-CH2-C(=O)-NH-、-C(=O)-CH(R20)-NH-或-NH-CH(R20)-C(=O)-;其中,R20为-CH2-COOH、-CH2-C(=O)-OR3、-CH2-CH2-C(=O)-OR3、-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-CH2-C(=O)-NH2;
碱性氨基酸骨架:
-C(=O)-CH(NH2)-(CH2)4-NH-、-NH-(CH2)4-CH(NH2)-C(=O)-、-C(=O)-CH(NH2)-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH-、-NH-C(=NH)-NH-(CH2)3-CH(NH2)-C(=O)-、-C(=O)-CH(NH2)-(CH2)3-NH-C(=NH2 +)-NH-、-NH-C(=NH2 +)-NH-(CH2)3-CH(NH2)-C(=O)-、-C(=O)-CH(R20)-NH-或-NH-CH(R20)-C(=O)-;
其中,R20为-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NH3 +、-(CH2)4-NPG5、-(CH2)4-NR7(R18)、-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2或-(CH2)3-NH-C(=NH2 +)-NH2;
上述列举的氨基酸骨架中,R3、R7、R18、PG4、PG5与上述定义一致,这里不再赘述。
作为举例,括但不限于以下环状连接基:
其中,R5、R13、的定义与上述一致,这里不再赘述。
其中,R7为氢原子、PG5或LG5。其中,PG5、LG5的定义与上述一致。
其中,Q2与上述Q定义一致,这里不再赘述。
其中,M4为位于环上的碳原子或杂原子,包括但不限于碳原子、氮原子、磷原子、硅原子等。
其中,表示含三氮唑结构的杂芳环、稠杂环、取代的杂芳环或取代的稠杂环。
两种或两种以上可稳定存在的二价连接基组合成STAG的方式没有特别限制,作为举例,如下:
-(R5)r1-S-CH2CH2CH2-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CH2CH2CH2-S-(R6)r2-、
DEGG可降解的条件没有特别限制,在包括但不限于光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等任一条件下可降解,优选在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可发生降解。
由任一种DEGG与任一种STAG组合而成的二价连接基为一种可降解的连接基。
DEGG的类型没有特别限制,包括但不限于含有二硫键、乙烯醚键、酯基、硫酯基、硫代酯基、二硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、缩醛、环缩醛、缩硫醛、氮杂缩醛、氮杂环缩醛、氮硫杂缩醛、二硫代缩醛、半缩醛、硫代半缩醛、氮杂半缩醛、缩酮、缩硫酮、氮杂缩酮、氮杂环缩酮、氮硫杂缩酮、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、硫肟醚基、半卡巴腙键、硫代半卡巴腙键、肼基、酰肼基、硫代碳酰肼基、偶氮羰酰肼基、硫代偶氮羰酰肼基、肼基甲酸酯基、肼基硫代甲酸酯基、卡巴肼、硫代卡巴肼、偶氮基、异脲基、异硫脲基、脲基甲酸酯基、硫脲基甲酸酯基、胍基、脒基、氨基胍基、氨基脒基、亚胺酸基、亚胺酸硫酯基、磺酸酯基、亚磺酸酯基、磺酰肼基、磺酰脲基、马来酰亚胺、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、聚酰胺、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物骨架、脱氧核苷酸及其衍生物骨架中任一种或任两种或两种以上可降解基团的二价连接基。
这里的氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、碳酰胺、磷酰胺等即可以作为可稳定存在的连接基,也可以作为可降解的连接基。
具体地,DEGG的可选结构包括但不限于含有以下任一种结构、或任两种或两种以上结构的组合、或任一种或一种以上结构与可稳定存在的二价连接基L9形成的组合:
-(R5)r1-S-S-(R6)r2-、-(R5)r1-C(R8)=C(R9)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(R9)=C(R8)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=S)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=S)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CH(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OR3)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(SR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CH(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(SR3)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CH(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(NR18R19)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CH(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(NR18R19)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CH(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R18R19N)C(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(SR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CH(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(NR18R19)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OH)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CH(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OH)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CH(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CH(OH)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CH(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OR3)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(SR3)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(SR3)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(OR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(NR18R19)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(NR18R19))-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(SR3)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(SR3)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(NR18R19)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(NR18R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OH)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-CR13(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OH)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-CR13(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-CR13(OH)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-CR13(OH)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C=N-(R6)r2-、-(R5)r1-N=C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C=N-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N=C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C=N-N(R7)-C(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=O)-N(R7)-N=C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C=N-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-N=C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-(R15)C=N-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-N=C(R15)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=O)-N(R18)-N=C-(R6)r2-、-(R5)r1-C=N-N(R18)-C(=O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=S)-N(R18)-N=C-(R6)r2-、-(R5)r1-C=N-N(R18)-C(=S)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=O)-(R6)r2-、(R5)r1-C(=O)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=S)-(R6)r2-、(R5)r1-C(=S)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=O)-N=N-(R6)r2-、(R5)r1-N=N-C(=O)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=S)-N=N-(R6)r2-、(R5)r1-N=N-C(=S)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(=S)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=S)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(=O)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=O)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-N(R7)-C(=S)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=S)-N(R7)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=O)-N(R19)-N(R23)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=S)-N(R19)-N(R23)-(R6)r2-、-(R5)r1-N=N-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=NR18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=NR18)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=NH2 +)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=NH2 +)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=NR18)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=NR18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=NH2 +)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=NH2 +)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=O)-N(R7)-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-N(R7)-C(=O)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=S)-N(R7)-C(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=O)-N(R7)-C(=S)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=NR7)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=NH2 +)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NR7)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-C(=NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R18)-C(=NH2 +)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NH2 +)-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R23)-N(R18)-C(=NR7)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-C(=NR7)-N(R18)-N(R23)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-N(R18)-C(=NH2 +)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-C(=NH2 +)-N(R18)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NR7)-N(R18)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-N(R18)-C(=NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-N(R18)-C(=NH2 +)-、-(R5)r1-C(=NH2 +)-N(R18)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NR7)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-O-C(=NH2 +)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NH2 +)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NR7)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=NR7)-(R6)r2-、-(R5)r1-S-C(=NH2 +)-(R6)r2-、-(R5)r1-C(=NH2 +)-S-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)2-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-S(=O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)-O-(R6)r2-、-(R5)r1-O-S(=O)-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)2-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-S(=O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-S(=O)2-N(R18)-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)2-N(R18)-N(R19)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R19)-N(R18)-S(=O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-S(=O)2-N(R18)-C(=O)-N(R7)-(R6)r2-、-(R5)r1-N(R7)-C(=O)-N(R18)-S(=O)2-(R6)r2-、-(R5)r1-O-Si(R13R14)-O-(R6)r2-、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、聚酰胺、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物的二价连接基、脱氧核苷酸及其衍生物的二价连接基、
其中,L9为任一种可稳定存在的二价连接基,可以为上述的任一种STAG。
其中,r1、r2各自独立地为0或1。
其中,R3、R5、R6、R7、R18、R19、R23、R8、R9、R13、R14、R15、M5、M6的定义与上述一致,这里不再赘述。
其中,M19、M20各自独立地为氧原子或硫原子,且在同一分子中,两者可以彼此相同或不同。
其中,M15为杂原子,选自氧原子、硫原子、氮原子;PG9为对应于M15的保护基,且在酸碱性、酶、氧化还原、光、温度作用下发生脱保护;当M15为O时,PG9对应于羟基保护基PG4,当M15为S时,PG9对应于巯基保护基PG2,当M15为N时,PG9对应于氨基保护基PG5。
其中,n7为双键的个数,选自0或1-10的自然数。
其中,为可降解成至少两个独立的片段的环状结构。作为举例,例如交酯环、
以r1=r2=0,R7=R18=R19=R23=R8=R9=R13=R14=R15=Q=H为例,DEGG可含有以下任一种结构或任两种或两种以上结构的组合:-S-S-、-CH=CH-O-、-O-CH=CH-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-CH2-、-CH2-O-C(=O)-、-C(=O)-O-CH2-O-C(=O)-、-C(=O)-O-CH2-NH-C(=O)-、-O-C(=O)-R5-C(=O)-O-、-C(=O)-S-、-S-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=S)-S-、-S-C(=S)-、-O-C(=O)-O-、-S-C(=O)-O-、-O-C(=S)-O-、-O-C(=O)-S-、-S-C(=S)-O-、-O-C(=S)-S-、-S-C(=O)-S-、-S-C(=S)-S-、-NH-C(=O)-O-、-O-C(=O)-NH-、-NH-C(=S)-O-、-O-C(=S)-NH-、-NH-C(=O)-S-、-S-C(=O)-NH-、-NH-C(=S)-S-、-S-C(=S)-NH-、-CH(OR3)-O-、-O-CH(OR3)-、-CH(OR3)-S-、-S-CH(OR3)-、-CH(SR3)-O-、-O-CH(SR3)-、-CH(SR3)-S-、-S-CH(SR3)-、-CH(OR3)-NH-、-NH-CH(OR3)-、-CH(NPG5)-O-、-O-CH(NH2)-、-CH(NH2)-NH-、-NH-CH(NH2)-、-(NH2)C(SR3)-、-CH(SR3)-NH-、-NH-CH(SR3)-、-CH(NH2)-S-、-S-CH(NH2)-、-CH(OH)-NH-、-NH-CH(OH)-、-CH(NH2)-O-、-CH(OH)-O-、-O-CH(OH)-、-CH(OH)-S-、-S-CH(OH)-、-HC=N-、-N=CH-、-HC=N-NH-、-NH-N=CH-、-HC=N-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-N=CH-、-HC=N-O-、-O-N=CH-、-HC=N-S-、-S-N=CH-、-NH-C(=O)-NH-N=CH-、-HC=N-NH-C(=O)-NH-、-NH-C(=S)-NH-N=CH-、-HC=N-NH-C(=S)-NH-、-NH-NH-、-NH-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-NH-、-NH-NH-C(=S)-、-C(=S)-NH-NH-、-NH-NH-C(=O)-N=N-、-N=N-C(=O)-NH-NH-、-NH-NH-C(=S)-N=N-、-N=N-C(=S)-NH-NH-、-NH-NH-C(=O)-O-、-O-C(=O)-NH-NH-、-NH-NH-C(=S)-O-、-O-C(=S)-NH-NH-、-NH-NH-C(=O)-S-、-S-C(=O)-NH-NH-、-NH-NH-C(=S)-S-、-S-C(=S)-NH-NH-、-NH-NH-C(=O)-NH-NH-、-NH-NH-C(=S)-NH-NH-、-N=N-、-O-C(=NH)-NH-、-NH-C(=NH)-O-、-O-C(=NH2 +)-NH-、-NH-C(=NH2 +)-O-、-NH-C(=NH)-S-、-S-C(=NH)-NH-、-NH-C(=NH2 +)-S-、-S-C(=NH2 +)-NH-、-NH-C(=O)-NH-C(=O)-O-、-O-C(=O)-NH-C(=O)-NH-、-NH-C(=S)-NH-C(=O)-O-、-O-C(=O)-NH-C(=S)-NH-、-NH-C(=NH)-NH-、-O-C(=O)-NH-C(=O)-NH-、-NH-C(=S)-NH-C(=O)-O-、-O-C(=O)-NH-C(=S)-NH-、-NH-C(=NH)-NH-、-NH-C(=NH2 +)-NH-、-C(=NH)-NH-、-NH-C(=NH)-、-NH-C(=NH2 +)-、-C(=NH2 +)-NH-、-NH-NH-C(=NH)-NH-、-NH-C(=NH)-NH-NH-、-NH-NH-C(=NH2 +)-NH-、-NH-C(=NH2 +)-NH-NH-、-C(=NH)-NH-NH-、-NH-NH-C(=NH)-、-NH-NH-C(=NH2 +)-、-C(=NH2 +)-NH-NH-、-C(=NH)-O-、-O-C(=NH)-、-O-C(=NH2 +)-、-C(=NH2 +)-O-、-C(=NH)-S-、-S-C(=NH)-、-S-C(=NH2 +)-、-C(=NH2 +)-S-、-S(=O)2-O-、-O-S(=O)2-、-S(=O)-O-、-O-S(=O)-、-S(=O)2-NH-、-NH-S(=O)2-、-NH-S(=O)2-NH-、-S(=O)2-NH-NH-、-NH-NH-S(=O)2-、-S(=O)2-NH-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NH-S(=O)2-、-NH-(CH2)r3-O-C(=O)-、-N(CH3)-(CH2)r3-O-C(=O)-、-O-Si(R13R14)-O-、原碳酸酯基、原硅酸酯基、原磷酸酯基、原硫酸酯基、原碲酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、聚酰胺、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、多肽片段、核苷酸及其衍生物的二价连接基、脱氧核苷酸及其衍生物的二价连接基、 其中,r3为2、3、4、5或6。R3选为甲基、乙基或苄基。其中,M15、PG9、M19、M20、n7的定义与上述一致,这里不再赘述。
对于DEGG与上述任一种STAG组合而成的二价连接基,举例如下:
其中,r1、r2各自独立地为0或1。
其中,R5、R6、R7、Q的定义与上述一致,这里不再赘述。
对于含芳环的可降解的二价连接基,还可由芳环(如)与可降解的二价连接基组合而成,举例如下:
其中,Q、Q2、R13、R14、X10、M19、M20、M15、PG9、n7的定义与上述一致,这里不再赘述。
对于可降解的三价基团U,可以由三价芳环与可降解的二价连接基组成,也可以为可降解的三价环结构与可稳定存在或可降解的二价连接基的组合,也可以为上述任一种可降解的二价连接基的三价形式。
其中,由三价芳环(如)与可降解的二价连接基组成的可降解的U可举例如下:
其中,Q、Q2、R13、R14、X10、M19、M20、M15、PG9、n7的定义与上述一致,这里不再赘述。
其中,可降解的三价环结构指为可降解成至少两个独立的片段的三价环状结构。可以为2个或2个以上可降解基团串联而成的三价封闭环结构。例如环肽,如2个或2个以上酯键串联而成的环状结构。
其中,上述可降解的二价连接基的三价形式,可举例如下:
其中,M19、M20、M15、PG9、n7的定义与上述一致,这里不再赘述。
本发明还公开一种含可降解基团的单一官能化聚乙二醇修饰的生物相关物质,所述聚乙二醇修饰的生物相关物质的通式如式(2)所示的化学结构:
其中,U、n1、n2、n3、A1、A2、L1、L2、L3、Z1、q1的定义与通式(1)一致,这里不再赘述。简要地概况如下:U为三价支化基团;n1、n2各自独立地为1~1000的整数;n3为1~2000的整数;A、A2各自独立地为具有1至20个碳原子的烃基;L1、L2、L3为支化中心U与聚乙二醇链的连接基团;其中,D为生物相关物质的残基;L4为含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇修饰中的官能团与生物相关物质的反应性基团反应后形成的连接基;同一分子中,(Z1)q1、U、L1、L2、L3、U与其相邻杂原子基团形成的连接基、L1与其相邻杂原子基团形成的连接基、L2与其相邻杂原子基团形成的连接基、L3与其相邻杂原子基团形成的连接基中至少一个在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可发生降解,其余在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可稳定存在或可发生降解。
由通式(1)的含可降解基团的单一支化聚乙二醇通过官能团R01与生物相关物质上的反应基团反应,形成二价连接基L4,生成具有通式(2)所述结构的聚乙二醇修饰的生物相关物质。
所述D-L4之外的部分中,在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下的可降解的基团,选自(Z1)q1、U、L1、L2、L3、U与其相邻杂原子基团形成的连接基、L1与其相邻杂原子基团形成的连接基、L2与其相邻杂原子基团形成的连接基、L3与其相邻杂原子基团形成的连接基中任一种。
关于作为D来源的生物相关物质,所述生物相关物质可以为生物相关物质或改性的生物相关物质;所述生物相关物质可以为天然存在的生物相关物质,也可以为人工合成的生物相关物质。
所述生物相关物质的获得方式没有特别限制,包括但不限于天然提取物及其衍生物、天然提取物的降解产物、基因重组产物(分子克隆产物)、化学合成物质等。
所述生物相关物质的亲疏水性没有特别限制,可以为亲水性或水溶性,也可以为疏水性或脂溶性。
所述生物相关物质可以为生物相关物质自身,也可以为其二聚体或多聚体、部分亚基或片段等。
所述生物相关物质可以为生物相关物质自身,也可以其前体、激活态、衍生物、异构体、突变体、类似物、模拟物、多晶型物、药物学上可接受的盐、融合蛋白、化学改性物质、基因重组物质等,还可以为相应的激动剂、激活剂、活化剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、受体、配体或配基、抗体及其片段、作用酶(如激酶、水解酶、裂解酶、氧还原酶、异构酶、转移酶、脱氨酶、脱亚胺酶等)等。所述衍生物包括但不限于甙类、核苷类、氨基酸类、多肽类衍生物。形成新的反应性基团的化学修饰产物,及额外引入功能性基团、反应性基团、氨基酸或氨基酸衍生物、多肽等结构后生成的改性产物,均属于生物相关物质的化学改性物质。生物相关物质在与含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇结合之前或之后,还允许有与其结合的目标分子、附属物或递送载体。
对于生物相关物质的来源没有特别限制,包括但不限于人源、兔源、鼠源、羊源、牛源、猪源等。
上述生物相关物质的应用领域没有特别限制,包括但不限于医学、再生医学、组织工程、干细胞工程、生物工程、基因工程、聚合物工程、表面工程、纳米工程、检测与诊断、化学染色、荧光标记、化妆品、食品、食品添加剂、营养剂等诸领域。其中,对于医学上的生物相关物质,包括但不限于药物、药物载体、医疗器械,可用于疾病治疗与预防、创伤处理、组织修复与替代、影像诊断等各个方面。作为举例,相关物质还可以包括:用于定量或半定量分析的染料分子;例如可用于造影诊断、血液代用品等用途的氟碳分子等;例如抗寄生虫药物如伯氨喹等;例如可用作解毒剂的载体,如螯合剂乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙撑三胺五醋酸(DTPA)等。当生物相关物质作为药物使用时,其治疗领域没有特别限制,包括但不限于用于治疗癌症、肿瘤、肝病、肝炎、糖尿病、痛风、风湿、类风湿、老年痴呆、心血管疾病等疾病的药物、抗过敏药物、抗感染剂、抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂、疫苗、中枢神经系统抑制剂、中枢神经系统刺激剂、精神药物、呼吸道药物、外周神经系统药物、在突触连接位点或神经效应器连接位点起作用的药物、平滑肌活性药物、组胺能剂、抗组胺能剂、血液和造血系统药物、胃肠道药物、类固醇剂、细胞生长抑制剂、驱肠虫剂、抗疟剂、抗原生动物剂、抗微生物剂、抗炎剂、免疫抑制剂、阿尔茨海默病药物或化合物、显像剂、解毒剂、抗痉挛药、肌肉弛缓药、消炎药、食欲抑制剂、治偏头痛的药剂、肌肉收缩药、抗疟药、止呕剂/止吐药、气管扩张剂、抗血栓药、抗高血压药、抗心律失常药、抗氧化剂、抗哮喘药、利尿剂、脂类调节剂、抗雄激素药、抗寄生物药、抗凝血剂、赘生药剂、低血糖药、营养药剂、添加剂、生长增补剂、抗肠炎药剂、疫苗、抗体、诊断剂(包括但不限于造影剂)、对比剂、催眠药、镇静剂、精神兴奋剂、镇定剂、抗帕金森病药、止痛剂、抗焦虑药物、肌肉感染剂等。其中,典型抗癌或抗肿瘤药物包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、肠癌、胃癌、恶性肿瘤、小单元肺癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、脑癌、淋巴瘤病、白血病、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤等。
本发明中的“药物”包括在体内或体外提供生理或药理作用的任何药剂、化合物、组合物或混合物,且往往提供的是有益效果。其种类没有特别限制,包括但不限于药物、疫苗、抗体、维生素、食品、食品添加剂、营养剂、营养保健品及其它提供有益效果的药剂。所述“药物”在体内产生生理或药理作用的范围没有特别限制,可以为全身效果,也可以只在局部产生效果。所述“药物”的活性没有特别限制,可以为能与其它物质发生相互作用的活性物质,也可以为不发生相互作用的惰性物质。
所述生物相关物质的种类没有特别限制,包括但不仅限于以下物质:药物、蛋白质、多肽、寡肽、蛋白模拟物、片段及类似物、酶、抗原、抗体及其片段、受体、小分子药物、核苷、核苷酸、寡核苷酸、反义寡核苷酸、多核苷酸、核酸、适配体、多糖、蛋白多糖、糖蛋白、类固醇、甾类化合物、脂类化合物、激素、维生素、囊泡、脂质体、磷脂、糖脂、染料、荧光物质、靶向因子、细胞因子、神经递质、细胞外基质物质、植物或动物提取物、病毒、疫苗、细胞、囊泡、胶束等。
下列对所述生物相关物质进行分类说明和列举。一种生物相关物质可以出现在下列一个或多个类别中。
(1)蛋白质和多肽及其相关物质
蛋白质是组成生命的基础。可被修饰的蛋白质和多肽没有特别限制,具体可举例如下:
激素,如生长激素、生长激素释放激素、黄体化激素、黄体化激素释放激素、垂体激素、甲状腺激素、雄性激素、雌性激素、肾上腺素、胰淀素、促性腺激素、促卵泡激素、甲状旁腺激素、胸腺素(如胸腺素α1、胸腺素β、胸腺素β4、胸腺素β9、胸腺素β10、胸腺素α1、胸腺素iib/iiia等)、1-双氢睾酮、糖皮质激素、抗利尿激素、小囊刺激激素、比卡鲁胺、二乙基已烯雌酚等;
血清蛋白,血红蛋白、血清白蛋白、血液因子、凝血因子(凝血因子I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ等,如凝血因子Ⅶa)、von Willebrand因子(血管性血友病因子)、纤维蛋白原等;
细胞因子及其片段,如白介素(白介素-2、白介素-3、白介素-4、白介素-6、白介素-8、白介素-11、白介素-12、白介素-13、白介素-17等)、干扰素(包括干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、干扰素-ε、干扰素-κ、干扰素-ω、干扰素-δ、干扰素-τ、干扰素λ、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β-1a、干扰素n1、干扰素n3、干扰素α5、干扰素γ-1b、复合性干扰素等)、粒细胞集落刺激因子、非格司亭、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、趋化因子、单核细胞趋化蛋白、血小板源生长因子(血小板衍生生长因子)、血小板生成素、磷脂酶激活蛋白、胰岛素、胰岛素原、C肽、高血糖素、胰岛素样生长因子、胰岛素调理素、胰高血糖素样肽及其类似物(如GLP-1、利拉鲁肽、艾塞丁、艾塞那肽、Bydureon、利西拉肽、洛塞那肽等)、凝集素、蓖麻毒素、肿瘤坏死因子(如TNF-α)、转化生长因子(如TGF-α、TFG-β等)、骨形态发生蛋白(如BMP-2、BMP-6、OP-1等)、护骨素、组织生长因子、结缔组织生长因子、表皮细胞生长因子、肝细胞生长因子、角化细胞生长因子、内皮生长因子、血管内皮生长因子、神经生长因子、骨生长因子、胰岛素样生长因子、肝素结合生长因子、肿瘤生长因子、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、胶质细胞系源性神经营养因子、神经胶质生长因子、巨噬细胞分化因子、分化诱导因子、白血病抑制因子、双调蛋白、生长调节素、促红细胞生成素、新红细胞生成刺激蛋白(NESP)、血细胞生成素、血管紧张素、降钙素、依降钙素、乳铁传递蛋白、囊性纤维化跨膜传导调节因子等;
多肽,如抗排卵肽等;
酶及相应的酶原,如蛋白水解酶、氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、苯丙氨酸氨裂合酶、异构酶、连接酶、天冬胺酶、精氨酸酶、精氨酸脱氨酶、精氨酸脱亚胺酶、腺苷脱氨酶、脱氧核糖核酸酶(如脱氧核糖核酸酶α)、超氧化物歧化酶、内毒素酶、过氧化氢酶、糜蛋白酶、脂肪酶、尿酸酶、弹性酶、链激酶、尿激酶、腺苷二磷酸酶、酪氨酸酶、胆红素氧化酶、葡萄糖氧化酶、葡萄糖酶、葡激酶、半乳糖苷酶(如α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶等)、葡萄糖苷酶(如α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶等)、伊米苷酶、阿糖苷酶、降纤酶、纤溶酶、透明质酸酶、阿替普酶、瑞替普酶、兰替普酶、替奈普酶、替尼普酶、拉诺普酶、孟替普酶、链球菌酶、α1抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶、门冬酰胺酶、培戈汀酶、巴曲酶、pamiteplase(帕米普酶)、链球菌脱氧核糖核酸酶α等;
免疫球蛋白,如IgG、IgE、IgM、IgA以及IgD等;
单克隆或多克隆抗体及其片段,如肿瘤坏死因子α抗体、GRO-β抗体、抗CMV抗体、抗CD3单抗、抗人白介素-8单抗、抗Tac单抗、呼吸多糖病毒抗体、阿昔单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、吉妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、巴利昔单抗、英夫利昔单抗、帕尼单抗、奥伐单抗、达利珠单抗、乌司奴单抗、尼妥珠单抗、碘[131I]美妥昔单抗、belimumab(贝利木单抗)、ranibizumab(兰尼单抗)、inotuzumab(伊珠单抗)、obinutuzumab(奥滨尤妥珠单抗)、ustekinumab(优特克单抗)、cetuximab(西妥昔单抗)、pertuzumab(帕妥珠单抗)、nimotuzumab(尼妥珠单抗)、edrecolomab(依决洛单抗)、omalizumab(奥马珠单抗)、ipilimumab(伊匹单抗)、etanercept(依那西普单抗)、certolizumab(赛妥珠单抗)、tocilizumab(托珠单抗)、natalizumab(那他珠单抗)、palivizumab(帕利珠单抗)、muromonab-CD3(莫罗单抗-CD3)、siplizumab(西利珠单抗)、eculizumab(依库珠单抗)、canakinumab(卡那单抗)、afelimomab(阿非莫单抗)、mitumomab(米妥莫单抗)、olizumab、nofetumomab(诺莫单抗)、arcitumomab(阿西莫单抗)、capromab(卡罗单抗)、denosumab(地诺单抗)、efalizumab(依法利珠单抗)、afatuzumab(奥法木单抗)、ramucirumab(雷莫芦单抗)、raxibacumab(瑞西巴库单抗)、siltuximab(司妥昔单抗)、fanolesomab(法索单抗)、vedolizumab(维多珠单抗)、dorlimomab aritox(阿托度单抗)、imciromab penetetate(喷替酸英西单抗)、alefacept(阿法西普)、abatacept(阿巴西普)、belatacept(贝拉西普)、aflibercept(阿柏西普)、Zinapax(达利珠单抗)、abagovomab(阿巴伏单抗)、ABX-IL8、actoxumab(阿克托克单抗)、adecatumumab(0阿德木单抗)、alirocumab(阿利库单抗)、anifrolumab(阿尼法鲁单抗)、anrukinzumab(安芦珠单抗)、anti-LAG-3(抗LAG-3)、apolizumab(阿泊珠单抗)、bapineuzumab(巴匹珠单抗)、bavituximab(巴维昔单抗)、benralizumab(贝那利珠单抗)、bertilimumab(桕替莫单抗)、bezlotoxumab(贝洛托单抗)、bispecific antibody MDX-447(双特异性抗体MDX-447)、blinatumomab(兰妥莫单抗)、blosozumab(布洛索珠单抗)、briakinumab(布雷奴单抗)、brodalumab(布罗达单抗)、cantuzumab ravtansine(拉-坎妥珠单抗)、caplacizumab(卡普兰珠单抗)、carlumab(卡鲁单抗)、CD28-supermab(CD28-超敏单抗)、cixutumumab(西妥木单抗)、clazakizumab(克莱赞珠单抗)、clenoliximab(克立昔单抗)、clivatuzumab tetraxetan(克立昔单抗-DOTA缀合物)、conatumumab(可那木单抗)、crenezumab(克雷内治单抗)、dacetuzumab(达西珠单抗)、dalotuzumab(达妥珠单抗)、daratumumab(达雷木单抗)、demcizumab(登西珠单抗)、dupilumab(杜匹鲁单抗)、ecromeximab(依美昔单抗)、efungumab(依芬古单抗)、eldelumab(依德鲁单抗)、elotuzumab(埃罗妥珠单抗)/HuLuc63、enokizumab(依诺凯珠单抗)、ensituximab(恩司昔单抗)、epratuzumab(依帕珠单抗)、ertumaxomab(厄妥索单抗)、etaracizumab(埃达珠单抗、etaratuzumab(伊瑞图单抗)、etrolizumab(依曲利珠单抗)、evolocumab(依伏库单抗)、farletuzumab(法利珠单抗)、fezakinumab(非扎奴单抗)、ficlatuzumab(非妥珠单抗)、figitumumab(芬妥木单抗)、flanvotumab(弗兰托单抗)、fontolizumab(芳妥珠单抗)、fresolimumab(弗利索利木单抗)、galiximab(加利昔单抗)、ganitumab(盖尼塔单抗)、gantenerumab(盖坦德单抗)、gavilimomab(加维莫单抗)、girentuximab(吉妥昔单抗)、glembatumumab vedotin(维德汀单抗)、gomiliximab(戈利昔单抗)、lumiliximab(鲁昔单抗)、guselkumab(古谢夫单抗)、ibalizumab(伊巴珠单抗)/Hu5A8、icrucumab(依库单抗)、inclacumab(英克拉库单抗)、intetumumab(英妥木单抗)、iratumumab(伊妥木单抗)、labetuzumab(拉贝珠单抗)、lampalizumab(拉姆帕力珠单抗)、lebrikizumab(来金珠单抗)、lerdelimumab(乐地单抗)、lexatumumab(来沙木单抗)、lirilumab(立鲁单抗)、lorvotuzumab mertansine(劳乌土珠单抗美登素)、lucatumumab(鲁卡木单抗)、mapatumumab(马帕木单抗)、margetuximab(马格土希单抗)、matuzumab(马妥珠单抗)、mavrilimumab(美力姆单抗)、metelimumab(美替木单抗)、milatuzumab(米拉珠单抗)、mitumomab(米妥莫单抗)、mogamulizumab(莫格穆里单抗)、motavizumab(莫他珠单抗)、moxetumomab pasudotox(莫妥莫单抗)、MSB0010718C、namilumab(纳米路单抗)、naptumomab estafenatox(那妥莫单抗酯)、narnatumab(纳瑞特单抗)、necitumumab(奈昔木单抗)、nesvacumab(耐西维单抗)、nivolumab(尼鲁单抗)、ocaratuzumab(奥卡妥珠单抗)、ocrelizumab(奥瑞珠单抗)、olaratumab(奥拉图单抗)、olokizumab(奥鲁凯珠单抗)、onartuzumab(奥那妥珠单抗)、oregovomab(奥戈伏单抗)、otelixizumab(奥昔珠单抗)、otlertuzumab(奥特乐妥珠单抗)、ozanezumab(欧赞尼珠单抗)、pagibaximab(帕昔单抗)、pascolizumab(帕考珠单抗)、pateclizumab(帕特立珠单)、patritumab(帕图单抗)、pembrolizumab(派姆单抗)、lambrolizumab(拉姆布罗力珠单抗)、pemtumomab(帕尼单抗)、pexelizumab(培克珠单抗)、pidilizumab(匹地利珠单抗)、ponezumab(拍珠单抗)、PRO140、quilizumab(坤立珠单抗)、racotumomab(雷库图单抗)、reslizumab(瑞利珠单抗)、rilotumumab(利妥木单抗)、romosozumab(罗姆苏珠单抗)、rontalizumab(罗利珠单抗)、ruplizumab(鲁利珠单抗)、sarilumab)(沙鲁单抗)、secukinumab(司库钦单抗)、sevirumab(司韦单抗)、sibrotuzumab(西罗珠单抗)、sifalimumab(西法木单抗)、simtuzumab(斯图珠单抗)、sirukumab(希瑞库单抗)、solanezumab(苏兰珠单抗)、stamulumab(司他芦单抗)、tabalumab(他贝鲁单抗)、tanezumab(他贝鲁单抗)、tefibazumab(替非珠单抗)、tenatumomab(替妥莫单抗)、teplizumab(替利珠单抗)、teprotumumab(替普单抗)、tigatuzumab(替加珠单抗)、tildrakizumab(替爪金珠单抗)、toralizumab(托利珠单抗)、tralokinumab(曲洛青木单抗)、tregalizumab(曲加立珠)、tremelimumab(曲美木单抗)、tucotuzumab celmoleukin(西莫白介素单抗)、tuvirumab(妥韦单抗)、ublituximab(乌波利土西单抗)、urelumab(乌瑞鲁单抗)、vantictumab(伐提克图单抗)、visilizumab(维西珠单抗)、volociximab(伏洛昔单抗)、zalutumumab(扎芦木单抗)、zanolimumab(扎木单抗)、dorlimomab aritox(阿托度单抗)、aducanumab(阿杜卡尼单抗)、alacizumab pegol(培化阿珠单抗)、anatumomab mafenatox(麻安莫单抗)、aselizumab(阿塞珠单抗)、atinumab(阿堤努单抗)、atorolimumab(阿托木单抗)、bectumomab(贝妥莫单抗)、bivatuzumabmertansine(比伐单抗美登素)、cantuzumab mertansine(美坎珠单抗)、cedelizumab(西地珠单抗)、citatuzumab bogatox(泊西他珠单抗)、detumomab(地莫单抗)、drozitumab(曲兹妥单抗)、duligotumab(杜利妥单抗)、dusigitumab(杜昔妥单抗)、edobacomab(埃巴单抗)、elsilimomab(艾西莫单抗)、enoticumab(艾诺提克单抗)、erlizumab(厄利珠单抗)、exbivirumab(艾韦单抗)、faralimomab(法拉莫单抗)、fasinumab(法西努单抗)、felvizumab(非维珠单抗)、foravirumab(福拉韦单抗)、fulranumab(弗兰单抗)、futuximab(弗图希单抗)、imgatuzumab(英戈妥珠单抗)、indatuximab ravtansine(拉-英达西单抗)、indium(111in)altumomab pentetate(铟(111in)喷替酸阿妥莫单抗)、indium(111in)biciromab(铟(111In)比西单抗)、indium(111In)igovomab(铟(111In)伊戈伏单抗)、indium(111In))satumomab pendetide(铟(111In)沙妥莫单抗喷地肽)、inolimomab(伊诺莫单抗)、iodine(125I)CC49(碘(125I)标CC49)、itolizumab(伊立珠单抗)、keliximab(凯利昔单抗)、lemalesomab(来马索单抗)、libivirumab(利韦单抗)、ligelizumab(利戈利珠单抗)、maslimomab(马司莫单抗)、minretumomab(明瑞莫单抗)、morolimumab(莫罗木单抗)、nacolomab tafenatox(他那可单抗)、nebacumab(奈巴库单抗)、nerelimomab(奈瑞莫单)、odulimomab(奥度莫单抗)、ontuxizumab(奥妥西珠单抗)、oportuzumab monatox(莫奥珠单抗)、orticumab(奥替库单抗)、oxelumab(欧西鲁单抗)、ozoralizumab(欧佐立珠单抗)、panobacumab(帕诺库单抗)、parsatuzumab(帕萨土珠单抗)、perakizumab(培拉凯珠单抗)、placulumab(普拉库鲁单抗)、priliximab(普立昔单抗,CMT 412)、pritumumab(普立木单抗)、radretumab(雷德图单抗)、rafivirumab(雷韦单抗)、regavirumab(雷加韦单抗)、robatumumab(罗妥木单抗)、rovelizumab(罗维珠单抗)/leukarrest/Hu23F2G、samalizumab(沙玛立珠单抗)、solitomab(索利托单抗)、suvizumab(索维单抗)、tacatuzumab tetraxetan(他珠单抗)、tadocizumab(他度珠单抗)、talizumab(他利珠单抗)/TNX-901、taplitumomab paptox(帕他莫单抗)、technetium(99mTc)pintumomab(锝(99mTc)平妥莫单抗)、technetium(99mTc)sulesomab(锝(99mTc)硫索单抗)、technetium(99mTc)votumumab(锝(99mTc)伏妥木单抗)、telimomab aritox(阿替莫单抗)、teneliximab(替奈昔单抗)、tovetumab(托维图单抗)、urtoxazumab(乌珠单抗)、vatelizumab(维特立珠单抗)、vepalimomab(维帕莫单抗)、vesencumab(维西库单抗)、zolimomab aritox(阿佐莫单抗)、杀菌性/渗透性增强蛋白、抗体片段(如重链、轻链、Fc片段、Fv片段、Fab片段、抗体可变区等);
抗原,如VLA-4、CD分子等;
聚氨基酸,如聚L-赖氨酸,聚D-赖氨酸等;
疫苗,包括灭活疫苗、减毒活疫苗、类毒素,此外还包括相应的结合疫苗及联合疫苗,举例如乙型肝炎疫苗、疟疾疫苗、黑素瘤疫苗、HIV-1疫苗、流感疫苗、吸附破伤风疫苗、脑膜炎球菌多糖疫苗、肺炎疫苗、肺炎球菌多糖结合疫苗、脊髓灰质炎疫苗、轮状病毒基因重配疫苗、DNA-天坛痘苗复合型艾滋病疫苗、人树突状细胞疫苗、SARS疫苗、伤寒疫苗、癌克特肺癌疫苗、肠道疫苗、乙型脑炎疫苗、甲型肝炎疫苗、乙肝疫苗、甲乙型肝炎联合疫苗、带状疱疹疫苗、狂犬病疫苗、血热疫苗、水痘疫苗、结核疫苗、风疹疫苗、痢疾疫苗、艾滋病疫苗、霍乱疫苗、麻疹风疹联合疫苗、免疫治疗阿尔茨海默病合成疫苗、牛痘疫苗、禽流感疫苗、腮腺炎疫苗、鼠疫疫苗、手足口病疫苗等;
上述蛋白及多肽的相关物质包括但不限于二聚体与多聚体、亚基及其片段、前体、激活态、衍生物、异构体、突变体、类似物、模拟物、多晶型物、药物学上可接受的盐、融合蛋白、化学改性物质、基因重组物质等,以及相应的激动剂、激活剂、活化剂、抑制剂、拮抗剂、调节剂、受体、配体或配基、抗体及其片段、作用酶(如激酶、水解酶、裂解酶、氧还原酶、异构酶、转移酶、脱氨酶、脱亚胺酶等)等。部分可举例如下:
融合蛋白,如白介素2-Fc融合蛋白
拮抗剂,如生长因子拮抗剂、生长激素拮抗剂、受体拮抗剂(如阿片受体拮抗剂;又如趋化因子受体拮抗剂、白介素受体-1拮抗剂Rilonacept)、抗体拮抗剂、激酶拮抗剂等等;其中阿片类拮抗剂(小分子药物)包括但不限于纳洛酮、N-甲基纳洛酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、6-氨基-6-脱氧-纳洛酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、左洛啡烷甲基纳曲酮、N-甲基纳曲酮、6-氨基-14-羟基-17-烯丙基诺地索吗啡、丁丙诺啡、吗啡、二氢吗啡、盐二乙酰吗啡、酸乙基吗啡、甲二氢吗啡、纳曲恩哚、纳曲吲哚、纳曲恩哚、纳洛芬、左洛啡烷和纳洛芬、纳布芬、戊唑辛、环唑辛、戊唑辛、可待因、二氢可待因、诺丙纳托非敏、布托啡诺、奥昔啡烷、塞克洛凡、奥施康定等。
抑制剂,如逆转录酶抑制剂(如amdoxovir等)、环孢霉素、生长激素抑制素、VLA-4抑制剂、内皮抑素、α-1蛋白酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂等;
激动剂,如血小板衍生生长因子激动剂、EPO激动剂等;
活化剂,如纤溶酶原活化剂等;
受体:如肿瘤坏死因子受体、白介素受体(如白介素-1受体)、T细胞受体等。
(2)小分子药物
小分子药物的种类没有特别限制,包括但不限于黄酮类、类萜、类胡萝卜素、皂草苷、类固醇、甾体、醌、蒽醌、氟醌、香豆素、生物碱、卟啉、多元酚、大环内酯物、单内酰环类、苯丙素酚类、蒽环类、氨基配醣等。
小分子药物的治疗领域没有特别限制。优选抗癌或抗肿瘤药物和抗真菌药物。
抗癌或抗肿瘤药物,包括但不限于紫杉烷类、紫杉醇及其衍生物、多烯紫杉醇、多西他赛、伊立替康、SN38、拓扑替康、盐酸拓扑替康、托泊替康、顺铂、奥沙利铂、喜树碱及其衍生物、羟基喜树碱、长春碱、长春新碱、吐根碱、盐酸吐根碱、秋水仙碱、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、戊柔比星、阿霉素或盐酸阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、道诺霉素、丝裂霉素、阿克拉霉素、伊达霉素、博来霉素、培洛霉素、柔红霉素、光辉霉素、雷帕霉素、争光霉素、链脲霉素、鬼臼毒素、放线菌素D(更生霉素)、美登木素类、阿米卡星、米托蒽醌、全反式维A酸、长春地辛、长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、克拉曲滨、培美曲塞二钠、替吉奥、来曲唑、阿那曲唑、氟维司群、戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、替莫唑胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、吉非替尼、舒尼替尼、埃罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、索拉非尼、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、西罗莫司、依维莫司、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪、羟基脲、伏立诺他、伊沙匹隆、硼替佐米、阿糖胞苷、依托泊苷、氮杂胞苷、替尼泊苷、普萘洛尔、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、蓓萨罗丁、卡莫司汀(双氯乙基亚硝脲)、苯丁酸氮芥、甲基苄胼、噻替派、托泊替康、厄洛替尼等;
抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物,包括但不限于大环内酯物、防御素、多粘菌素E甲磺酸、多粘菌素、多粘菌素B、卷曲霉素、杆菌肽、短杆菌肽、两性霉素B、氨基糖苷类抗生素、庆大霉素、草履虫素、妥布霉素、卡那霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、新霉素、链霉素、制霉菌素、棘白霉素类、羧苄青霉素、青霉素、青霉素敏感药剂、青霉素G、青霉素V、青霉素酶抵抗剂(如甲氧苯青霉素、苯唑青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、萘夫西林等)、青霉烯、羟氨苄青霉素、万古霉素、达托霉素、蒽环霉素、氯霉素、环酯红霉素、黄霉素、竹桃霉素、醋竹桃霉素、克拉霉素、达发新、红霉素、地红霉素、罗红霉素、氮红霉素、阿奇霉素、氟红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、美地加霉素、白霉素、米欧卡霉素、罗他霉素、多西环素、swinolide A(思维奴利德A)、替考拉宁、兰普拉宁、麦地拉宁、克利斯汀、氟代胞嘧啶、咪康唑、益康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、克霉唑、联苯苄唑、奈替米星、阿米卡星、卡泊芬净、米卡芬净、特比萘芬、氟喹诺酮、洛美沙星、诺氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲氟沙星、阿拉曲沙星、莫西沙星、格帕沙星、加替沙星、司帕沙星、替马沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、托氟沙星、普卢利沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星、西他沙星、伊达比星、妥舒沙星、替考拉宁、rampolanin(雷莫拉宁)、达托霉素、colitimethate(多粘菌素)、核苷抗病毒药、利巴韦林、抗单假胞菌青霉素、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、革兰氏(染色)阴性微生物活性剂、氨苄西林、海他西林、格拉皮西林、阿莫西林、头孢菌素(如头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢丁烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢噻吩、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢西丁、头孢孟多、头孢唑啉、头孢娄利定、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢来星、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢乙氰、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢他啶、氯碳头孢、拉氧头孢、头孢布坦、头孢菌素、先锋霉素II、头孢三嗪、氰乙酰头孢菌素等)、单内酰环类、氨曲南、碳青霉烯、亚胺培南、戊烷脒羟乙磺酸盐、伊米配能、美洛培南、喷他脒爱瑟硫脲、沙丁胺醇硫酸盐、利多卡因、奥西那林硫酸盐、氯地米松、diprepionate(丙酸氯地米松)、间羟异丙肾上腺素硫酸盐、二丙酸倍气米松、去炎松乙酰胺、丁地去炎松、布地奈德丙酮化合物、氟替卡松、异丙托溴化物、氟尼缩松、色甘酸钠、酒石酸麦角胺等。
其它抗癌药物、抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒剂、抗真菌药物及其它小分子药物,包括但不限于细胞松弛素B、氨甲苯酸、对氨马尿酸钠、氨鲁米特、氨基酮戊酸、氨基水杨酸、帕米膦酸、安吖啶、阿那格雷、阿纳托唑、左咪唑、白消安、卡麦角林、柳菩林、卡铂、西司他丁钠、氯屈膦酸二钠、胺碘酮、恩丹西酮、去乙酰环丙氯地孕酮、甲地孕酮、睾酮、雌莫司汀、依西美坦、氟羟甲基睾丸素、己烯雌酚、非索非那定、氟达拉滨、氟氢可的松、氟替卡松、去铁胺、氟他胺、必卡他胺、沙利度胺、L-多巴、甲酰四氢叶酸、赖诺普利、左甲状腺素钠、氮芥气、安宫黄体素、间羟基去甲麻黄碱二酒石酸盐、灭吐灵、美西律、米托坦、烟碱、尼鲁米特、奥曲肽、喷司他丁、pilcamycin(普卡霉素)、卟吩姆、泼尼松、丙卡巴肼、普鲁氯哌嗪、雷替曲噻、链脲佐菌素、西罗莫司、他可莫司、它莫西芬、替尼泊苷、四氢大麻酚、硫鸟嘌呤、塞替派、多拉司琼、格拉司琼、福莫特罗、美法仑、咪达唑仑、阿普唑仑、podophylotoxins(鬼臼毒素)、舒马曲坦、低分子量肝素、阿米福汀、卡莫司汀、吉西他汀、洛莫司汀、泰福斯汀、骨关节炎治疗药物(包括但不限于阿司匹林、水杨酸、保泰松、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、依托度酸、舒林酸、阿西美辛、双醋瑞因等)、氨多索韦、氰尿蓝/氨基芳酮、氨基己酸、氨基苯乙哌啶酮、氨基乙酰丙酸、甲磺酸丁二醇二酯、氯甲双磷酸/氯甲双磷酸二钠、L-二羟基苯丙氨酸、lovothyroxine sodium(左旋甲状腺素钠)、二氯甲基二乙胺、间羟胺酒石酸氢盐、邻对二氯苯二氯乙烷、普鲁氯嗪、昂丹司琼、raltitrexed(雷替曲塞)、他克罗姆(tacrolimus)、三苯氧胺、taniposide(塔尼普斯德)、四氢大麻醇、氟替卡松、芳酰基腙、舒马普坦、美欧卡霉素、螺他霉素等。
(3)基因相关物质
基因相关物质没有特别限制,可列举如下:核苷、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、反义寡核苷酸、核酸、DNA、RNA、适配体、相关适体或配基等。
其中,核酸是由许多核苷酸聚合成的生物大分子化合物,为生命的最基本物质之一。核酸广泛存在于所有动物、植物细胞、微生物内、生物体内核酸常与蛋白质结合形成核蛋白。根据化学组成不同,核酸可分为核糖核酸和脱氧核糖核酸。
作为举例,如GRO-β、CD-40配合基、CFrR基因等。
作为举例,核苷酸和核苷如8-氮鸟嘌呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、硫肌苷酸盐、6-甲基硫肌苷酸盐、6-硫尿酸、6-硫鸟嘌呤、阿糖腺苷、克拉曲滨、安西他滨、氟达拉滨、氮杂胞嘧啶核苷、赤型-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤、吉西他汀等。
(4)维生素
维生素是人和动物为维持正常的生理功能而必需从食物中获得的一类微量有机物质,在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用。具体包括但不限于维生素A(包括但不限于维生素A、维生素A酸、异维A酸、视黄醛、3-去氢视黄醇、13-顺式-视黄酸、全反式视黄酸、α-胡罗卜素、β-胡罗卜素、γ-胡罗卜素、δ-胡罗卜素、隐黄素、依曲替酯、eretin等)、维生素B(如叶酸等)、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、维生素H、维生素M、维生素T、维生素U、维生素P、维生素PP等。
(5)糖类
糖类是构成细胞和器官的主要成分,没有特别限制,主要包括糖脂、糖蛋白、糖原等。糖脂在生物体分布较广,主要包含糖基酰甘油和糖鞘脂两大类,具体包含神经酰胺,脑苷脂,鞘氨醇、神经节苷脂以及甘油基糖脂等;糖蛋白是分支的寡糖链与多肽共价相连所构成的复合糖,通常分泌到体液中或是膜蛋白的组成成分,具体包括但不限于转铁蛋白、血铜蓝蛋白、膜结合蛋白、组织相容性抗原、激素、载体、凝集素、肝素以及抗体。
(6)脂类
脂类主要包括油脂和类脂两大类。
其中,脂肪酸的成分没有特别限制,但优选具有12至24个碳原子的脂肪酸,而脂肪酸可以是饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。类脂包括糖脂、磷脂、胆固醇酯,其中,磷脂可以是天然的磷脂物质如蛋黄卵磷脂、大豆磷脂等,或可以是合成的磷酯化合物,包括但不限于磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、心磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、溶血甘油磷脂异构体、肝磷脂、小分子量肝磷脂等。
胆固醇及甾类化合物(甾体化合物、类固醇)等物质对于生物体维持正常的新陈代谢和生殖过程,起着重要的调节作用。包括但不限于胆固醇、胆酸、性激素、维生素D、醛固酮、去氧皮质酮、氯倍他索、氟氢可的松、可的松、氢化可的松、强的松、甲羟松、甲泼尼松、阿氰米松、倍氯米松、倍他米松、地塞米松、双氟拉松、双氟美松、去炎松、莫美他松、去羟米松、氟轻松、氟尼缩松、帕拉米松、哈西奈德、安西奈德、地索奈德、强的松龙、甲基泼尼松龙、氯可托龙、丙酮缩氟氢羟龙等。
(7)神经递质
神经递质,也称为神经传达物质,是一类在神经元突触间起信息传递作用的特定化学物质,分为单胺类、多肽类、氨基酸类等。其中,单胺类包括多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺(也称血清素)等;肽类包括神经加压素、胆囊收缩素、血管活性肠肽、血管加压素、内源性阿片肽、生长抑素、神经肽y等;其它类包括核苷酸类、阿南德酰胺、sigma受体(σ受体)等。
相关药物包括但不限于苯海拉明、溴苯海拉明、多西拉敏、卡比沙明、氯马斯汀、茶苯海明、曲吡那敏、比拉明、美沙吡林、松齐拉敏、非尼拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、溴非尼拉敏、右旋溴非尼拉敏、吡咯他敏、曲普利定、异丙嗪、阿利马嗪、甲地嗪、赛克利嗪、氯环利嗪、二苯拉林、苯茚胺、二甲茚定、敏克静、布可立嗪、安他唑、赛庚啶、阿扎他定、特非那定、非索非那定、阿司咪唑、西替利嗪、氮斯汀、阿扎他定、氯雷他定、地洛他定等。
(8)细胞外基质物质
细胞外基质是细胞微环境的重要组成部分,包括但不限于胶原(如I型胶原、II型胶原等)、透明质酸、糖蛋白、蛋白多糖、层粘连蛋白、纤粘连蛋白、弹性蛋白等生物大分子;
(9)染料与荧光物质
染料包括但不限于台盼蓝、考马斯亮蓝、结晶紫等。
荧光物质既可以用于化学荧光染色、免疫荧光染色等荧光染色方法,也可以用于荧光标记与示踪。荧光物质包括但不限于:荧光蛋白(如绿色荧光蛋白、红色荧光蛋白等)、罗丹明类(如TRITC、Texas Red、HAMRA、R101、RB200等)、鬼笔环肽及其衍生物、若丹明类、菁染料(如噻唑橙、恶唑橙)、吖啶类(如吖啶红、吖啶黄、吖啶橙等)、藻红蛋白、藻蓝蛋白、甲基绿、茜素红、苯胺蓝、派洛宁、荧光素类(包括但不限于标准荧光素、异氰酸酯荧光素FITC、二乙酸荧光素FDA、FAM、TET、HEX、JOE等)、苏木精、伊红、中性红、碱性品红、Alexa Fluor系列、Oregon green系列、BODIPY系列、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、Cy7.5、Hex、PerCP、DAPI、Hoechst系列、Cascade blue、Astrazon系列、SYTO系列、二苯乙烯类、萘酰亚胺类、香豆素类、芘类、菲啶类、卟啉类、吲哚衍生物、色霉素A、溴化乙锭等。
专利CN1969190A、CN101679849B中公开的所有荧光化合物质均作为参考纳入本发明中。
(10)靶向因子
靶向因子没有特别限制。可以是单靶点类,也可以是多靶点类。可以是单个分子也可以多个分子的聚集体。可以是靶向因子自身,还包括修饰有靶向因子的分子、分子聚集体、自组装体、纳米粒、脂质体、囊泡、药物等。
靶向的部位没有特别限制。包括但不限于脑、肺、肾、胃、肝、胰腺、乳腺、前列腺、甲状腺、子宫、卵巢、鼻咽、食道、直肠、结肠、小肠、胆囊、膀胱、骨、汗腺、皮肤、血管、淋巴、关节、软组织等部位。
靶向的组织特性没有特别限制,包括但不限于肿瘤组织、炎症组织、病变组织等。
靶向因子包括但不限于上述功能性基团中的类I、多肽配体、小分子配体、可被细胞表面受体识别的其它配体及配体变体、肿瘤血管发生靶向配体、肿瘤细胞凋亡靶向配体、疾病细胞周期靶向配体、疾病受体靶向配体、激酶抑制剂或蛋白酶体抑制剂、PI3K/Akt/mTOR抑制剂、血管生成抑制剂、细胞骨架信号抑制剂、干细胞与Wnt基因抑制剂、蛋白酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、细胞凋亡抑制剂、MAPK抑制剂、细胞周期调控抑制剂、TGF-beta/Smad抑制剂、神经信号抑制剂、内分泌和激素抑制剂、新陈代谢抑制剂、微生物学抑制剂、表观遗传学抑制剂、JAK/STAT抑制剂、DNA损伤抑制剂、NF-κB抑制剂、GPCR&G Protein抑制剂(G蛋白偶联受体和G蛋白抑制剂)、跨膜转运蛋白抑制剂、自噬抑制剂、泛素抑制剂、多靶点抑制剂、受体、抗体、基因靶向分子、病毒、疫苗、生物大分子类靶向因子、维生素、靶向药物等中任一种。
具体地,靶向因子包括但不限于:
多肽配体,如RGD肽及环肽、LPR肽、NGR肽、肿瘤血管靶向肽GX1、转铁蛋白受体结合肽、GE11、H24、LINGO-1多肽、生长抑素类似物RC160、蛙皮素、胃泌素释放肽(GRP肽)、促十肽SynB3、寡肽(K)l6GRGDSPC、dhvar5、FHS001、奥曲肽、细胞穿膜肽CPPs(如TAT肽,ACPP)、血管活性肠肽(VIP)、LyP-1(CGNKRTRGC)、血管生成归巢肽(如GPLPLR,APRPG)、Angiopep-2、F3、PR_b、ARA肽等;
小分子配体,如肉毒碱、阿霉素、氨磷汀、硼替佐米、胆酸(如成甘氨酸胆酸-顺铂鳌合物,熊去氧胆酸-顺铂螯合物)、GDC-0449、雷公藤内酯醇等;
可被细胞表面受体识别的其它配体及配体变体,如靶向肿瘤细胞表面整合素αvβ3的磷光铱配合物、肿瘤靶向性肿瘤坏死因子相关凋亡配体变体等;
肿瘤血管发生靶向配体,如包括内源性抗血管形成分子血管抑素(Angiostatin)、内皮抑素(内皮他丁,恩度)、烟曲霉素衍生物(TNP-470)、沙立度胺(Tnalidomide,反应停)、环氧化酶-2(COX-2)、zactima(ZD6474)、NGR、COX-2、抗EGF、赫赛汀、血管他丁、沙利度胺、钙粘连素拮抗剂、alphastatin、PSMA、抗CD44、endoglin、内皮唾液酸蛋白(endosialin)、基质金属蛋白酶(如MMP2,MMP9)、VCAM-1E-selectin、组织因子磷脂酰丝氨酸、西地拉尼等;
疾病细胞周期靶向配体,如腺苷、喷昔洛韦、FIAU、FIRU、IVFRU、GCV、PCV、FGCV、FPCV、PHPG、PHBG、鸟嘌呤等;
肿瘤细胞凋亡靶向配体,包括但不限于TRAIL、半胱天冬酶-3靶向配体等;
疾病受体靶向配体,如雌激素、雄激素、促黄体生成激素、铁传递蛋白、黄体酮等;
激酶抑制剂或蛋白酶体抑制剂,包括酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、凡德他尼等;
PI3K/Akt/mTOR抑制剂,包括但不限于ATM/ATR抑制剂(如KU-55933(ATM KinaseInhibitor),KU-55933,KU-60019,VE-821,CP-466722,VE-822,AZ20,ETP-46464,Chloroquine Phosphate,CGK 733)、PI3K抑制剂(如PI-103,GDC-0980,CH5132799,CAL-101,GDC-0941,LY294002,BKM120,HS-173,CZC24832,NU7441,TGX-221,IC-87114,Wortmannin,XL147,ZSTK474,BYL719,AS-605240,PIK-75,3-Methyladenine,A66,PIK-93,PIK-90,AZD6482,GDC-0980,IPI-145,TG100-115,AS-252424,CUDC-907,PIK-294,AS-604850,GSK2636771,BAY 80-6946,YM201636,CH5132799,CAY10505,PIK-293,TG100713)、mTOR抑制剂(如CCI-779,Ridaforolimus,Rapamycin,依维莫司,AZD8055,KU-0063794,XL388,PP242,INK128,Torin 1,GSK2126458,OSI-027,WYE-354,AZD2014、Torin 2,WYE-125132,Palomid 529,WYE-687,WAY-600,Chrysophanic Acid,GDC-0349)、Akt抑制剂(如A-674563,MK-2206,Perifosine,GSK690693,Ipatasertib,AZD5363,PF-04691502,AT7867,Triciribine,CCT128930,PHT-427,Miltefosine,Honokiol,TIC10,Triciribinephosphate)、GSK-3抑制剂(如CHIR-99021HCl,SB216763,CHIR-98014,TWS119,Tideglusib,1-Azakenpaullone,AR-A014418,BIO,AZD2858,SB415286,AZD1080,Indirubin)、DNA-PK抑制剂(如NU7441,NU7026,KU-0060648,PIK-75)、PDK-1抑制剂(如OSU-03012,BX-795,BX-912,GSK2334470)、S6Kinase抑制剂(如BI-D1870,PF-4708671);
血管生成抑制剂,包括但不限于Bcr-Abl抑制剂(如伊马替尼,普纳替尼,尼罗替尼,塞卡替尼,Degrasyn,达沙替尼、Bafetinib,PD173955,GNF-5,Danusertib,DCC-2036,GNF-2,GZD824等)、Src抑制剂(如达沙替尼,塞卡替尼,博舒替尼,KX2-391,PP2,PP1)、血管内皮生长因子受体抑制剂(如内皮他丁,新伐司他,角鲨胺,沙利度胺,康普瑞丁磷酸二钠,恩度,凡德他尼,伐他拉尼、贝伐单抗,PTK787/ZK2222584,阿帕替尼、Thrombospondins、SU5416、Orantinib、ZD4190,zactima,AEE788、Enzastaurin、莫替沙尼,卡博替尼,西地拉尼,Nintedanib,SKLB1002,Foretinib,linifanib,RAF265,布立尼布,OSI-930,Ki8751,Telatinib,Semaxanib,ZM 306416,ZM 323881HCl,,Tivozanib/AV-951等)、EGFR抑制剂(如Erlotinib HCl,Gefitinib,Afatinib,Canertinib,Lapatinib,AZD9291,CO-1686,AG-1478/Tyrphostin,Neratinib,AG-490,CP-724714,Dacomitinib/PF299804,WZ4002,AZD8931/Sapitinib,PD153035HCl,Pelitinib,AC480/BMS-599626,AEE788,OSI-420,WZ3146,WZ8040,ARRY-380,AST-1306,Genistein,Varlitinib,Icotinib,DesmethylErlotinib,Tyrphostin9,CNX-2006,AG-18等)、间变型淋巴瘤激酶抑制剂(ALK抑制剂,如TAE684,Alectinib,LDK378,AP26113,GSK1838705A,ASP3026,AZD3463)、Syk抑制剂(如R406,R788(Fostamatinib)Disodium,PRT062607,Fostamatinib,GS-9973,Piceatannol)、HER2抑制剂(如CP-724714,Sapitinib,Mubritinib,AC480/BMS-599626,ARRY-380等)、成纤维细胞生长因子受体抑制剂(FGFR抑制剂,如BGJ398,PD173074,AZD4547,SSR128129E,Brivanib Alaninate)、HIF抑制剂(如FG-459,2-Methoxyestradiol,IOX2,BAY 87-2243)、VDA抑制剂(如DMXAA/Vadimezan,Plinabulin)、JAK抑制剂(如Ruxolitinib/INCB018424,Tofacitinib,AZD1480,TG101348,GLPG0634,Pacritinib,XL019,Momelotinib,Tofacitinib,TG101209,LY2784544,NVP-BSK805 2HCl,Baricitinib,AZ 960,CEP-33779,S-Ruxolitinib,ZM 39923HCl)、血小板源性生长因子受体抑制剂(PDGFR抑制剂,如Crenolanib/CP-868596,CP-673451,Nintedanib/BIBF 1120,Masitinib/AB1010,TSU-68/SU6668/Orantinib,Tyrphostin AG 1296)、FLT3抑制剂(如Quizartinib,Tandutinib,KW-2449,TCS 359,ENMD-2076L-(+)-Tartaric acid)、FAK抑制剂(如PF-00562271,PF-562271,PF-573228,TAE226,PF-562271HCl)、BTK抑制剂(如Ibrutinib,AVL-292,CNX-774,CGI1746);
细胞骨架信号抑制剂,包括整合素抑制剂(如Cilengitide,RGD(Arg-Gly-Asp)Peptides)、Dynamin抑制剂(如Dynasore,Mdivi-1)、Bcr-Abl抑制剂、Wnt/beta-catenin抑制剂(如XAV-939,ICG-001,IWR-1-endo,Wnt-C59,LGK-974,FH535,IWP-2,IWP-L6,KY02111)、PAK抑制剂(如IPA-3,PF-3758309)、Akt抑制剂、HSP抑制剂(如HSP90抑制剂,如Tanespimycin,AUY922,Alvespimycin,Ganetespib,Elesclomol,VER-50589,CH5138303,PU-H71,NMS-E973,VER-49009,BIIB021,AT13387,NVP-BEP800,Geldanamycin,SNX-2112,PF-04929113,KW-2478,XL888)、Kinesin抑制剂(如Ispinesib,SB743921,GSK923295,MPI-0479605)、微管蛋白相关抑制剂(如Paclitaxel,Docetaxel,Vincristine,Epothilone B,ABT-751,INH6,INH1,Vinorelbine Tartrate,CK-636,CW069,Nocodazole,Vinblastine,CYT997,Epothilone,Fosbretabulin,Vinflunine Tartrate,Griseofulvin)、PKC抑制剂(如Enzastaurin,Sotrastaurin,Staurosporine,Go 6983,GF109203X,Ro 31-8220Mesylate,Dequalinium Chloride)、FAK抑制剂;
干细胞与Wnt基因抑制剂,包括但不限于Wnt/beta-catenin抑制剂、Hedgehog/Smoothened抑制剂(如Vismodegib,Cyclopamine,LDE225,LY2940680,Purmorphamine,BMS-833923,PF-5274857,GANT61,SANT-1)、GSK-3抑制剂(如CHIR-99021,CHIR-99021,CHIR-98014,TWS119,Tideglusib,AR-A014418,AZD2858,SB415286)、JAK抑制剂、STAT抑制剂(如S3I-201,Fludarabine,Niclosamide,Stattic,Cryptotanshinone,HO-3867)、ROCK抑制剂(如Y-27632 2HCl,Thiazovivin,GSK429286A,RKI-1447)、TGF-beta/Smad抑制剂(如SB431542,LY2157299,LY2109761,SB525334,DMH1,LDN-212854,ML347,LDN193189HCl,K02288,SB505124,Pirfenidone,GW788388,LY364947,RepSox)、γ-分泌酶抑制剂(如DAPT,RO4929097,Semagacestat,MK-0752,Avagacestat,FLI-06,YO-01027,LY411575);
蛋白酶抑制剂,包括但不限于DPP-4抑制剂(如Sitagliptin phosphatemonohydrate,Linagliptin,Vildagliptin,Glimepiride,Saxagliptin,Trelagliptin,Alogliptin)、HIV蛋白酶抑制剂(如Ritonavir,Lopinavir,Atazanavir Sulfate,Darunavir Ethanolate,Amprenavir,Nelfinavir Mesylate)、MMP抑制剂(如Sulfamerazine,Batimastat,NSC 405020,Ilomastat,SB-3CT)、Caspase抑制剂(如VX-765,PAC-1,Apoptosis Activator 2,Tasisulam,Z-VAD-FMK)、丝氨酸蛋白酶抑制剂(如Avelestat,AEBSF HCl,Aprotinin,Gabexate Mesylate)、γ-分泌酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂(如Bortezomib,MG-132,Carfilzomib,MLN9708,MLN2238,PI-1840,ONX-0914,Oprozomib,CEP-18770,Nafamostat Mesylate)、HCV蛋白酶抑制剂(如Daclatasvir,Telaprevir,VX-222,Danoprevir)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂(如Odanacatib,E-64,Aloxistatin,Z-FA-FMK,Loxistatin Acid(E-64C),Leupeptin Hemisulfate)、Fms样酪氨酸激酶抑制剂、Aurora激酶抑制剂、Abelson激酶抑制剂等;
蛋白酪氨酸激酶抑制剂,包括但不限于Axl抑制剂(如R428/BGB324,BMS-777607,Cabozantinib malate)、c-Kit抑制剂(如Dasatinib)、Tie-2抑制剂(如Tie2kinaseinhibitor)、CSF-1R抑制剂(如GW2580)、Ephrin Receptor抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、EGFR抑制剂、IGF-1R抑制剂(如OSI-906,NVP-AEW541,GSK1904529A,NVP-ADW742,BMS-536924,GSK1838705A,AG-1024,BMS-754807,PQ 401)、c-Met抑制剂(如Crizotinib,Foretinib,PHA-665752,SU11274,SGX-523,EMD 1214063,JNJ-38877605,Tivantinib,PF-04217903,INCB28060,BMS-794833,AMG-208,AMG-458,NVP-BVU972)、ALK抑制剂、HER2抑制剂、FGFR抑制剂、PDGFR抑制剂c-RET抑制剂、FLT3抑制剂、Trk receptor抑制剂(如GW441756);
细胞凋亡抑制剂,包括但不限于Caspase抑制剂、Bcl-2抑制剂(如ABT-737,ABT-263,Obatoclax Mesylate,TW-37,ABT-199,AT101,HA14-1,BAM7)、p53抑制剂(如JNJ-26854165,Pifithrin-α,RITA,Tenovin-1,NSC 319726,Tenovin-6,Pifithrin-μ,NSC207895)、Survivin抑制剂(如YM155)、TNF-alpha抑制剂(如Lenalidomide,Pomalidomide,Thalidomide,Necrostatin-1,QNZ)、PERK抑制剂(如GSK2606414,GSK2656157,ISRIB)、Mdm2抑制剂(如Nutlin-3,Nutlin-3a,Nutlin-3b,YH239-EE)、c-RET抑制剂、IAP抑制剂(如Birinapant,GDC-0152,Embelin,BV6);
MAPK抑制剂,包括但不限于Raf抑制剂(如Vemurafenib,PLX-4720,Dabrafenib,GDC-0879,Encorafenib,TAK-632,SB590885,ZM 336372,GW5074,Raf265derivative)、ERK抑制剂(如XMD8-92,SCH772984,FR 180204)、MEK抑制剂(如Selumetinib,PD0325901,Trametinib,U0126-EtOH,PD184352,RDEA119,MEK162,PD98059,BIX 02189,Pimasertib)、p38MAPK抑制剂(如SB203580,BIRB 796,SB202190,LY2228820,VX-702,Losmapimod,Skepinone-L,PH-797804,VX-745,TAK-715,Asiatic acid)、JNK抑制剂(如SP600125,JNK-IN-8,JNK inhibitor IX);
细胞周期调控抑制剂,包括但不限于c-Myc抑制剂(如10058-F4)、Wee1抑制剂(如MK-1775)、Rho抑制剂(如Zoledronic Acid,NSC 23766,EHop-016,ZCL278,K-Ras(G12C)inhibitor 6,EHT 1864)、Aurora Kinase抑制剂(如Alisertib,VX-680,Barasertib,ZM447439,MLN8054,Danusertib,Hesperadin,Aurora A Inhibitor,SNS-314Mesylate,PHA-680632,MK-5108,AMG-900,CCT129202,PF-03814735,GSK1070916,TAK-901,CCT137690)、CDK抑制剂(如Palbociclib,Roscovitine,SNS-032,Dinaciclib,Flavopiridol,XL413,LDC000067,ML167,LEE011,TG003,AT7519,Flavopiridol HCl,JNJ-7706621,AZD5438,MK-8776,PHA-793887,BS-181HCl,Palbociclib,A-674563,LY2835219,BMS-265246,PHA-767491,Milciclib,R547,NU6027,P276-00)、Chk抑制剂(如AZD7762,LY2603618,MK-8776,CHIR-124)、ROCK抑制剂、PLK抑制剂(如BI 2536,Volasertib,Rigosertib,GSK461364,HMN-214,Ro3280,MLN0905)、APC抑制剂(如TAME);
TGF-beta/Smad抑制剂,包括但不限于Bcr-Abl抑制剂、ROCK抑制剂、TGF-beta/Smad抑制剂、PKC抑制剂;
神经信号抑制剂,包括BACE抑制剂(如LY2811376)、多巴胺受体抑制剂(如Quetiapine Fumarate,Benztropine mesylate,Chlorpromazine HCl,Amantadine HCl,Domperidone,Alizapride,Olanzapine,Amfebutamone HCl,Amisulpride,Paliperidone,Rotundine,Chlorprothixene,Pramipexole 2HCl Monohydrate,Levosulpiride,Lurasidone HCl,Pramipexole,Dopamine HCl,Pergolide mesylate,PD128907HCl)、COX抑制剂(如Celecoxib,Ibuprofen,Rofecoxib,Bufexamac,Piroxicam,Etodolac,Ketoprofen,Diclofenac Sodium,Ibuprofen Lysine,Ketorolac,Naproxen,Lornoxicam,Lumiracoxib,Asaraldehyde,Acemetacin,Tolfenamic Acid,Zaltoprofe,Valdecoxib,Phenacetin,Nimesulide,Licofelone,Nabumetone,Flunixin Meglumin,Triflusal,Ampiroxicam,Mefenamic Acid)、GluR抑制剂(如LY404039,MK-801,(-)-MK 801Maleate,CTEP,Riluzole,ADX-47273,Ifenprodil,VU 0357121,MPEP,IEM 1754dihydrobroMide,NMDA,VU 0364439,VU 0364770,VU 0361737)、γ-氨基丁酸受体抑制剂(如Valproic acid sodium salt,Flumazenil,Gabapentin HCl,Etomidate,Gabapentin,(+)-Bicuculline,Nefiracetam,Niflumic acid,(R)-baclofen,Ginkgolide A)、γ-分泌酶抑制剂、肾上腺素能受体抑制剂(如Salbutamol Sulfate,Doxazosin Mesylate,Doxazosin Mesylate,Mirabegron,Alfuzosin HCl,Carteolol HCl,Brimonidine Tartrate,Asenapine,IndacaterolMaleateIsoprenaline HCl,Formoterol Hemifumarate,Silodosin,Nebivolol,Epinephrine Bitartrate,Clonidine HCl,Oxymetazoline HCl,Phentolamine Mesylate,Propranolol HClBisoprolol fumarate,L-Adrenaline,Dexmedetomidine,NaftopidilDiHCl,Naftopidil,Maprotiline HCl,Phenylephrine HCl,Carvedilol,MetoprololTartrate,Terazosin HCl,Phenoxybenzamine HCl,Sotalol,Naphazoline HCl,RitodrineHCl,Dexmedetomidine HCl,Synephrine HCl,Guanabenz Acetate,Timolol Maleate,Tizanidine HCl,Synephrine,Betaxolol HCl,Detomidine HCl,Epinephrine HCl,Medetomidine HCl,Acebutolol HCl,Scopine,DL-Adrenaline,Ivabradine HCl,Betaxolol,Cisatracurium Besylate,Adrenalone HCl,Tetrahydrozoline HCl,Tolazoline HCl,Terbutaline Sulfate)、阿片受体抑制剂(如Loperamide HCl,NaloxoneHCl,JTC-801,ADL5859HCl,Naltrexone HCl,(+)-Matrine,Racecadotril,Trimebutine)、5-HT Receptor抑制剂(如Clozapine,Olanzapine,Ketanserin,Fluoxetine HCl,Tianeptine sodium,RS-127445,Agomelatine,Sumatriptan Succinate,Prucalopride,Dapoxetine HCl,Paroxetine,Risperidone,WAY-100635Maleate,Aripiprazole,Naratriptan,Blonanserin,Vortioxetine,Rizatriptan Benzoate,Zolmitriptan,Fluvoxamine maleate,Granisetron HCl,Mosapride Citrate,BRL-15572,SB269970HCl,SB742457,PRX-08066Maleic acid,Lorcaserin HCl,Ondansetron HCl,Tropisetron,Lamotrigine,Eletriptan HBr,Sertraline HCl,Desvenlafaxine,Duloxetine HCl,Azasetron HCl,Escitalopram Oxalate,Ondansetron,Almotriptan Malate,Amitriptyline HCl,SB271046,LY310762Trazodone HCl,Urapidil HCl,AtomoxetineHCl,BRL-54443,Palonosetron HCl,VUF 10166,Desvenlafaxine Succinate)、P-gp抑制剂(如Zosuquidar,Tariquidar)、P2受体抑制剂(如Prasugrel,Clopidogrel,MRS 2578,Ticagrelor,GW791343HCl,Ticlopidine HCl)、MT受体抑制剂(如Ramelteon)、AChR抑制剂(如Donepezil HCl,Tiotropium Bromide hydrate,Pancuronium dibromide Tolterodinetartrate,Fesoterodine Fumarate,(-)-Huperzine A(HupA,Oxybutynin,PNU-120596,Solifenacin succinate,Varenicline Tartrate,Galanthamine HBr,Atropine,Trospiumchloride,Rocuronium Bromide,Methscopolamine,Aclidinium Bromide,Bethanecholchloride,Scopolamine HBr,Otilonium Bromide,Biperiden HCl,PyridostigmineBromide,Irsogladine,Gallamine Triethiodide,Arecoline,5-hydroxymethylTolterodine,Rivastigmine Tartrate,Neostigmine Bromide,Darifenacin HBr,Acetylcholine Chloride,Tropicamide,Orphenadrine citrate,Oxybutynin chloride,Hyoscyamine,Homatropine Methylbromide,Homatropine Bromide,Flavoxate HCl,Diphemanil Methylsulfate,Hexamethonium Bromide,Decamethonium Bromide,Succinylcholine Chloride Dihydrate)、组胺受体抑制剂(如Clemastine Fumarate,Loratadine,Mianserin HCl,Ranitidine,Azelastine HCl,Ebastinea,Latrepirdine,Bepotastine Besilate,Cetirizine DiHCl,Hesperetin,Chlorpheniramine Maleate,Mizolastine,Ciproxifan,Desloratadine,Nizatidine,Cimetidine,Lafutidine,Tripelennamine HCl,Fexofenadine HCl,Lidocaine,Olopatadine HCl,Brompheniraminehydrogen maleate,Ketotifen Fumarate,Cyproheptadine HCl,Azatadine dimaleate,Rupatadine Fumarate,JNJ-7777120,Hydroxyzine 2HCl,Buclizine HCl,Famotidine,Roxatidine Acetate,Betahistine 2HCl,Pemirolast potassium,Histamine 2HCl,Levodropropizine,Cyclizine 2HCl)、OX受体抑制剂(如Suvorexant,SB408124,Almorexant HCl)、Beta Amyloid抑制剂(如EUK 134,RO4929097,LY2811376);
内分泌和激素抑制剂,包括但不限于雄激素受体抑制剂(如Enzalutamide,Bicalutamide,MK-2866,ARN-509,Andarine,AZD3514,Galeterone,Flutamide,Dehydroepiandrosterone,Cyproterone Acetate)、雌激素/孕激素受体抑制剂(如Fulvestrant,Tamoxifen Citrate,Raloxifene HCl,Erteberel,Mifepristone,Ospemifene,Toremifene Citrate,Dienogest,Bazedoxifene HCl,Gestodene,Clomifenecitrate,Medroxyprogesterone acetate,Equol,Drospirenone,Hexestrol,Epiandrosterone,Estriol,Pregnenolone,Estradiol valerate,Estrone,BazedoxifeneAcetate,Altrenogest,Tamoxifen,Ethisterone,Ethynodiol diacetate,EstradiolCypionate)、Aromatase 抑制剂、RAAS抑制剂(如Candesartan,Aliskiren Hemifumarate,Losartan Potassium,Enalaprilat Dihydrate,Telmisartan,PD123319,Irbesartan,Valsartan,Perindopril Erbumine,Benazepril HCl,Olmesartan Medoxomil,Ramipril,Enalapril Maleate,Candesartan Cilexetil,Captopril,Lisinopril,CilazaprilMonohydrate,Moexipril HCl,Azilsartan Medoxomil,Quinapril HCl,Temocapril HCl,Temocapril Imidapril HCl,Fosinopril Sodium,Azilsartan)、阿片受体抑制剂、5α还原酶抑制剂(如Dutasteride,Finasteride)、GPR抑制剂(如TAK-875,GSK1292263,GW9508,AZD1981,OC000459);
新陈代谢抑制剂,包括但不限于IDO抑制剂(如NLG919)、氨肽酶抑制剂(如Tosedostat)、Procollagen C Proteinase抑制剂(如UK 383367)、Phospholipase抑制剂(如Varespladib,Darapladib)、FAAH抑制剂(如URB597,PF-3845,JNJ-1661010)、Factor Xa抑制剂(如Rivaroxaban,Apixaban,Ozagrel,Edoxaban)、PDE抑制剂(如Roflumilast,Sildenafil Citrate,Cilomilast,Tadalafil,Vardenafil HCl Trihydrate,Pimobendan,GSK256066,PF-2545920,Rolipram,Apremilast,Cilostazol,Icariin,Avanafil,S-(+)-Rolipram,Aminophylline,Anagrelide HCl,Dyphylline,Luteolin)、二氢叶酸还原酶抑制剂(如Pemetrexed,Methotrexate,Pralatrexate,Pyrimethamine)、碳酸酐酶抑制剂(如Dorzolamide HCl,Topiramate,U-104,Tioxolone,Brinzolamide,Methazolamide)、MAO抑制剂(如Safinamide Mesylate,Rasagiline Mesylate,Tranylcypromine(2-PCPA)HCl,Moclobemide)、PPAR抑制剂(如Rosiglitazone maleate,Rosiglitazone,GW9662,T0070907,WY-14643,FH535,GSK3787抑制剂GW0742,Ciprofibrate,Rosiglitazone HCl)、CETP抑制剂(如Anacetrapib,Torcetrapib,Evacetrapib,Dalcetrapib)、HMG-CoAReductase抑制剂(如Rosuvastatin Calcium,Lovastatin,Fluvastatin Sodium,Atorvastatin Calcium,Pravastatin sodium,Clinofibrate,)、转移酶、抑制剂(如Tipifarnib,Lonafarnib,FK866A922500,Tolcapone,PF-04620110,LB42708,RG108)、Ferroptosis抑制剂(如Erastin,Ferrostatin-1)、HSP抑制剂(如HSP90抑制剂)、P450抑制剂(如Abiraterone,Abiraterone Acetate,Voriconazole,Avasimibe,Ketoconazole,Apigenin,TAK-700,Galeterone,Clarithromycin,Baicalein,Cobicistat,Naringenin,Pioglitazone HCl,Alizarin,Sodium Danshensu,PF-4981517)、羟化酶抑制剂(如Nepicastat(SYN-117)HCl,Isotretinoin,Mildronate,Telotristat Etiprate,(R)-Nepicastat HCl,DMOG)、脱氢酶抑制剂(如Mycophenolate Mofetil,CPI-613,AGI-5198,MK-8245,Trilostane,AGI-6780PluriSIn#1,Gimeracil);
微生物学抑制剂,包括但不限于CCR抑制剂(如Maraviroc)、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶Reverse Transcriptase抑制剂(如Tenofovir,Tenofovir Disoproxil Fumarate,Emtricitabine,Adefovir Dipivoxil,Nevirapine,Rilpivirine,Didanosine,Lamivudine,Stavudine,Etravirine,Zidovudine,Zalcitabine,Abacavir sulfate,Dapivirine)、HCV蛋白酶抑制剂、整合酶Integrase抑制剂(如Raltegravir,Elvitegravir,Dolutegravir,BMS-707035,MK-2048);
表观遗传学抑制剂,包括但不限于组蛋白去甲基化酶抑制剂(如GSK J4HCl,OG-L002,JIB-04,IOX1)、Pim抑制剂(如SGI-1776,SMI-4a,AZD1208,CX-6258HCl)、组蛋白甲基转移酶抑制剂(如EPZ5676,EPZ005687,GSK343,BIX 01294,EPZ-6438,MM-102,UNC1999,EPZ004777,3-Deazaneplanocin A,EPZ004777HCl,SGC 0946,Entacapone)、EpigeneticReader Domain抑制剂(如(+)-JQ1,I-BET151,PFI-1,I-BET-762,RVX-208,CPI-203,OTX015,UNC669,SGC-CBP30,UNC1215,Bromosporine)、组蛋白乙酰转移酶抑制剂(如C646,MG149)、HIF抑制剂(如FG-4592,2-Methoxyestradiol,IOX2,BAY 87-2243)、JAK抑制剂、HDAC抑制剂(如Vorinostat,Entinostat,Panobinostat,Trichostatin A,Mocetinostat,TMP269,Nexturastat A,RG2833,RGFP966,Belinostat,Romidepsin,MC1568,Tubastatin AHCl,Givinostat,LAQ824,CUDC-101,Quisinostat,Pracinostat,PCI-34051,Droxinostat,PCI-24781,AR-42,Rocilinostat,Valproic acid sodium salt,CI994,CUDC-907,Tubacin,M344,Resminostat,Scriptaid,Sodium Phenylbutyrate,Tubastatin A)、去乙酰化酶抑制剂(如SRT1720,EX 527,Resveratrol,Sirtinol)、极光激酶抑制剂(AuroraKinase抑制剂)、PARP抑制剂(如Olaparib,Veliparib,Rucaparib,Iniparib,BMN 673,3-Aminobenzamide,ME0328,PJ34HCl,AG-14361,INO-1001,A-966492,PJ34,UPF 1069,AZD2461)、DNA甲基转移酶抑制剂(如Decitabine,Azacitidine,RG108,Thioguanine,Zebularine,SGI-1027,Lomeguatrib);
JAK/STAT抑制剂,包括但不限于Pim抑制剂、EGFR抑制剂、JAK抑制剂、STAT抑制剂;
DNA损伤抑制剂,包括但不限于ATM/ATR抑制剂DNA-PK抑制剂(如NU7441,NU7026,KU-0060648,PIK-75)、HDAC抑制剂、去乙酰化酶Sirtuin抑制剂、PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(如Doxorubicin,Etoposide,Camptothecin,Topotecan HCl,Irinotecan,Voreloxin,Beta-Lapachone,Idarubicin HCl,Epirubicin HCl,Moxifloxacin HCl,Irinotecan HClTrihydrate,SN-38,Amonafide,Genistein,Mitoxantrone,Pirarubicin,Ofloxacin,Ellagic acid,Betulinic acid,(S)-10-Hydroxycamptothecin,Flumequine,PefloxacinMesylate Dihydrate)、端粒酶抑制剂(如BIBR 1532,Daunorubicin HCl,Costunolide)、DNA/RNA Synthesis抑制剂(如Cisplatin,Gemcitabine HCl,Bleomycin Sulfate,Carboplatin,Oxaliplatin,CRT0044876,Triapine,Pemetrexed,Fludarabine,CX-5461,FluorouracilCapecitabine,Fludarabine Phosphate,Cytarabine,Gemcitabine,Nelarabine,Cladribine,Raltitrexed,Clofarabine,Ifosfamide,NSC 207895,Dacarbazine,Floxuridine,Mercaptopurine,Flupirtine maleate,Mizoribine,Carmofur,Procarbazine HCl,Daphnetin,FT-207,Adenine,Adenine HCl,Adeninesulfate,Uridine);
NF-κB抑制剂,包括但不限于NOD1抑制剂(如ML130)、HDAC抑制剂、NF-κB抑制剂(如QNZ,Sodium 4-Aminosalicylate,JSH-23,Caffeic Acid Phenethyl Ester,SC75741)、IκB/IKK抑制剂(如IKK-16,TPCA-1IMD 0354,Bardoxolone Methyl,BAY 11-7085,BMS-345541,BX-795,SC-514);
GPCR&G Protein抑制剂,包括但不限于蛋白酶活化受体Protease-activatedReceptor抑制剂、CGRP Receptor抑制剂(如MK-3207HCl)、Hedgehog/Smoothened抑制剂(如Vismodegib,Cyclopamine,LDE225,LY2940680,Purmorphamine,BMS-833923,PF-5274857,GANT61,SANT-1)、LPA Receptor抑制剂(如Ki16425,Ki16198)、PAFR抑制剂(如GinkgolideB)、CaSR抑制剂(如Cinacalcet HCl,NPS-2143)、血管升压素受体抑制剂(如Tolvaptan,Mozavaptan)、Adenosine Receptor抑制剂(如CGS 21680HCl,Istradefylline)、内皮素受体抑制剂(如Zibotentan,Bosentan Hydrate,Macitentan,Sitaxentan sodium,Bosentan)、S1P Receptor抑制剂(如Fingolimod,SKI II,PF-543)、肾上腺素能受体抑制剂、大麻受体抑制剂(如Rimonabant,AM1241,AM251,Otenabant(CP-945598)HCl,GW842166X,BML-190,Org27569)、SGLT抑制剂(如Dapagliflozin,Canagliflozin,Empagliflozin)、阿片受体抑制剂、多巴胺抑制剂、5-HT Receptor抑制剂、MT受体抑制剂、组胺受体抑制剂、OX Receptor抑制剂、CXCR抑制剂(如Plerixafor 8HCl,Plerixafor,WZ811)、cAMP抑制剂(如Forskolin,Bupivacaine HCl);
跨膜转运蛋白抑制剂,包括CRM1抑制剂(如Selinexor,KPT-185,KPT-276)、CFTR抑制剂(如Ataluren,Ivacaftor,VX-809,VX-661,CFTRinh-172,IOWH032)、钠离子通道抑制剂(如Riluzole,Rufinamide,Carbamazepine,Phenytoin sodium,Amiloride HCldihydrate,A-803467,Phenytoin,Lamotrigine,Ambroxol HCl,Ouabain,Oxcarbazepine,Propafenone HCl,Proparacaine HCl,Vinpocetine,Ibutilide Fumarate,Procaine HCl,Dibucaine HCl,Triamterene)、ATPase抑制剂(如Omecamtiv mecarbil,Oligomycin A,Brefeldin A,(-)-Blebbistatin,Sodium orthovanadate,BTB06584,Golgicide A,Milrinone,Ciclopirox ethanolamine,Esomeprazole Sodium,PF-3716556)、钾离子通道抑制剂(如Amiodarone HCl,Repaglinide,TRAM-34,Nicorandil,Tolbutamide,Chlorpromazine HCl,Gliquidone,Nateglinide,TAK-438,ML133HCl,Gliclazide,Mitiglinide Calcium)、γ-氨基丁酸受体抑制剂、钙离子通道抑制剂(如AmlodipineBesylate,Cilnidipine,Ranolazine 2HCl,Felodipine,Isradipine,Amlodipine,Manidipine 2HCl,Manidipine,Nimodipine,Nilvadipine,Lacidipine,ClevidipineButyrate,Benidipine HCl,Flunarizine 2HCl,Nitrendipine,Tetracaine HCl,Strontium Ranelate,Azelnidipine,Tetrandrine)、质子泵抑制剂(如Lansoprazole,Omeprazole,Esomeprazole Magnesium,Zinc Pyrithione,PF-3716556,Tenatoprazole)、P-gp抑制剂;
自噬抑制剂,如Temozolomide,Metformin HCl,Trifluoperazine 2HCl,Divalproex Sodium,Azithromycin,Dexamethasone,Sulfacetamide Sodium;
泛素抑制剂,包括但不限于p97抑制剂(如NMS-873,DBeQ,MNS)、E1Activating抑制剂(如PYR-41)、蛋白酶体)抑制剂、DUB抑制剂(如PR-619,P5091,IU1,LDN-57444,TCID,ML323,Degrasyn,P22077)、E2conjugating抑制剂(如NSC697923)、E3Ligase抑制剂(如(-)-Parthenolide,Nutlin-3,JNJ-26854165,Thalidomide,NSC 207895,TAME,RITA);
多靶点抑制剂,包括但不限于KU-60019,,CUDC-101,TAK-285,WHI-P154,Chrysophanic Acid,PD168393,Butein,Sunitinib Malate,Imatinib(STI571),PP121,Sorafenib Tosylate,Imatinib Mesylate(STI571),Ponatinib(AP24534),Axitinib,Pazopanib HCl(GW786034HCl),Dovitinib(TKI-258,CHIR-258),Linifanib(ABT-869),Tivozanib(AV-951),Motesanib Diphosphate(AMG-706),Amuvatinib(MP-470),DilacticAcid,MK-2461,WP1066,WHI-P154,Ponatinib,Neratinib(HKI-272),Lapatinib,TAK-285,Tyrphostin AG 879,KW-2449,Cabozantinib,R406,Amuvatinib,PF-03814735,WIKI4,AZ3146,Fasudil,Vatalanib,MGCD-265,Golvatinib,Regorafenib,RAF265,CEP-32496,AZ628,NVP-BHG712,AT9283,ENMD-2076,ENMD-2076,CYC116,ENMD-2076L-(+)-Tartaricacid,PF-477736,BMY 7378,Clomipramine HCl,Latrepirdine,CUDC-907,Quercetin,BAY11-7082;
受体,如HER2受体、抗EGFR受体(如吉非替尼,爱必妥,埃罗替尼,培利替尼,拉帕替尼,卡纽替尼)、肝细胞生长因子受体(HGFR,c-Met)和RON、肿瘤坏死因子受体、血管内皮生长因子受体(如Flt-1,KDR,Flt4)、白介素受体、运铁蛋白受体、脂蛋白受体、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、凝集素受体(包括去唾液酸糖蛋白受体和甘露糖受体)、清道夫受体、叶酸受体、半乳糖受体(去唾液酸糖蛋白受体/ASGPR)(如B-D-半乳糖、半乳糖神经酰胺、三半乳糖基胆固醇、半乳糖磷脂酰乙醇胺、无唾液酸胎球蛋白及合成的糖酰蛋白)、Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生长因子(ErbB)受体、Toll样受体(包括TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8和TLR-9)、瘦素受体、白喉毒素受体、整合素αvβ3、核仁蛋白、p32受体、生长抑素受体、血管活性肠肽受体、胆囊收缩素受体、内皮细胞选择素等;
抗体,包括但不限于上述抗体,这里不再赘述;
靶向药物,包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、氟维司群、埃克替尼、氟马替尼、法米替尼、呋喹替尼、西帕替尼、索凡替尼、安罗替尼、艾力替尼、普喹替尼、依吡替尼、罗非昔布、西地拉尼、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、吉非替尼、厄洛替尼、坦西莫司、依维莫司、凡德他尼、拉帕替尼、伏立诺他、罗米地辛、贝沙罗汀、阿利维甲酸、硼替佐米、普拉曲沙、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、易普利姆玛、地尼白介素2、舒尼替尼、格列卫、易瑞沙、三苯氧胺、托法替尼、Temsirolimus(坦罗莫司)、Velcade(硼替佐米)、阿帕替尼、莫替沙尼、内皮他丁、ziv-Aflibercept(Ziv-阿柏西普)、brivanib(布立尼布)、linifanib(利尼伐尼)、tivozanib(替肟扎尼)、伐他拉尼、CDP791、克唑替尼、Navitoclax(纳维托克斯)、棉酚、Iniparib(依尼帕尼)、perifosine(哌立福新)、AN-152、vemurafenib(维罗非尼)、达拉菲尼、曲美替尼、Binimetinib(比尼替尼)、Encorafenib(恩可非尼)、Palbociclib(帕博西尼)、LEE011、沙利霉素、Vintafolide(维他弗里德)、埃罗替尼、阿法替尼、来那替尼、阿西替尼、马赛替尼、Toc Vorinostat eranib(沃雷诺司、埃拉尼伯)、来他替尼、西地尼布、瑞格非尼、司马沙尼、尼罗替尼、普纳替尼、博舒替尼、甲卡飞、卡博替尼、色瑞替尼、依鲁替尼、卡培他滨、替吉奥、康普瑞丁磷酸二钠、威罗菲尼、Vismodegib(维莫德吉)、anastrozole(阿那曲唑)/Arimidex(阿那曲唑)、依西美坦、来曲唑、迪诺塞麦、来那度胺、泊马度胺、Carfilzomib(卡非佐米)、Belinostat(贝利司他)、卡巴他赛、醋酸阿比特龙、二氯化镭233注射剂、促黄体激素释放激素、米哚妥林、Oblimersen(奥利美生)、塞卡替尼、Marimastat(马立马司他)、岩藻糖基GM1合成物、Alvocidib(阿伏西地)、havopiridol(氟哌啶醇)、长春新碱、替吡法尼、缩酚酸肽、BSU21051、阳离子卟啉化合物、UCN-01、ICR-62、培利替尼、PKI-166、卡纽替尼、PD158780、HKI-357、ZD6126、氨磷汀、Ombrabulin(奥瑞布林)、考布他汀、soblidotin(索博列多汀)、Denibulin(德尼布林)、Tozasertib(陶扎色替)、地西他滨、AEE788、Orantinib(奥拉替尼)、SU5416、Enzastaurin(恩扎妥林)、奥沙利铂、塞来昔布、阿司匹林、Obatoclax(奥巴克拉)、AT-101、坦诺司他、比立考达、罗非考昔、NS-398、SC-58125、Batimastat(巴马司他)、普啉司他、metastat(美他司他)、neovastat(新伐司他)、BMS-275291、洛那法尼、BMS-214662、SCH44342、SCH54429、L-778123、BMS-214662、BMS-185878、BMS-186511、BZA-5B、BzA-2B、735、L-739、L-750、L-744832、B581、Cys-4-ABA-Met、Cys-AMBAMet、FTI276、FTI277、B956、B1096、柠檬烯、手霉素、三羟异黄酮、erbstatin(制表霉素)、lavendustin A(薰草菌素A)、herbimycin A(除莠霉素A)、tyrphostin(酪氨酸磷酰化抑制剂)、PD169540、CL-387785、CP-358744、CGP59326、CGP59326-A、毛节酸A和B、制霉菌素、凡林霉素A及其类似物、羽扇豆烷衍生物、CGS27023A、角鲨胺、沙利度胺、Cilengitide(西仑吉肽)、羧基氨咪唑、苏拉明、IM862、DS-4152、CM-101、新伐司他、PD98059、PD184352、重氮酪氨酸、抗痛素、MT477、苯醌安沙霉素、格尔德霉、新制癌菌素、阿扎胞苷、阿克拉霉素A、胆固醇衍生物硫鸟嘌呤、MCC465、肝靶向伯氨唆琳、肝靶向蓖麻毒素、依托泊苷、替尼泊苷、泊洛沙姆、地塞米松、塔利韦林、BIBW-2992、上述单抗药物等。
基因靶向分子,如核酸适配体、周期素、反义寡核苷酸(如c-myc,c-myb,bcl-2,N-Ras,K-Ras,H-Ras,c-jun,c-fos,cdc-2和c-mos等)、肿瘤基因工程瘤菌、p53负调控分子PACT、基因转导的DC(如AAV-BA46-DC)、基因转导的TIL(IL-2、TNF-α)、细胞内信号分子和转录因子、MDM2癌基因等;
病毒,如溶瘤性抗癌重组腺病毒、人T淋巴细胞病毒、Rous肉瘤病毒、ONXY2 015、单纯疱疹病毒I型(HSVI)、血清型重组腺病毒(如rAAV2、rAAV8)等;
疫苗,如肿瘤细胞疫苗,基因修饰疫苗,树突状细胞疫苗,融合细胞疫苗)、病毒疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸疫苗(如肿瘤靶向重组DNA疫苗)、抗独特型疫苗、异种疫苗、重组人EGF-P64K疫苗、BEC-2与卡介苗合成物、岩藻糖基-GM 1合成物、H PV四价疫苗Gar dasil、二价疫苗Cervarix等;
生物大分子类靶向因子,包括但不限于蛋白(如配体转铁蛋白、低密度脂蛋白、血红蛋白沉着蛋白,凝集素、细胞骨架蛋白如波形蛋白、热休克蛋白)、低相对分子质量蛋白质(如溶菌酶和链霉亲和素)等;
维生素,如叶酸、生物素等。
靶向因子的靶点包括但不限于包括CD3、CD11、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD41、CD44、CD52、CD6、CD3、CD11a、Her2、GpIIb/IIIa、RANKL、CTLA-4、CO17-1A、IL-1β、IL-12/23、IL6、IL13、IL-17、Blys、RSV、IgE-25、integrin-α4、呼吸道合胞体病毒F蛋白、肿瘤坏死因子α(TNFα)、血管内皮生长因子、表皮细胞生长因子受体(EGFR)、FGR3、EGFL-7、干扰素α等。
(11)囊泡、脂质体、胶束、用于药物递送的纳米载体、细胞、病毒(如蓝藻菌病毒素)等该领域技术人员所熟知的生物相关物质等。
(12)植物或动物提取物
包括但不限于雷公藤提取物(包括但不限于雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤酮、山海棠素甲醚、雷公藤酮内酯、雷公藤氯内酯醇、雷公藤内酯三醇、雷公藤素、雷公藤碱、雷公藤定碱、雷公藤精碱、雷公藤灵碱、雷公藤春碱、雷公藤辛碱、雷公藤酸、羟基雷公藤酸、雷公藤红、雷公藤多甙等)、黄杨木提取物(如黄杨木碱,包括但不限于环常绿黄杨碱、环原黄杨碱、环原黄杨碱、环常绿黄杨碱C等)、斑蝥提取物及其衍生物(包括但不限于斑蝥素、去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥胺、氨基酸去甲斑蝥胺等)、黄酮或类黄酮药物(如葛根素、羟基异黄酮、高黄苓素、黄苓黄酮II、黄苓甙元、黄苓甙等)、丹参提取物(如丹参酮及其衍生物,包括但不限于丹参酮IIa、丹参酮IIb、丹参酮I、隐丹参酮、丹参新醌A、丹参新醌B、丹参新醌C等;如丹参水溶性提取物及其盐类,包括但不限于丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸A、B、C、D、E、F、G等)、水飞蓟提取物(如水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁、水飞蓟宁等)、甘草次酸、东莨菪内酯、蒺藜提取物、花粉提取物(可以为破壁花粉,也可以为未破壁花粉)、银杏提取物(包括但不限于黄酮、银杏内酯类化合物等)、木豆叶提取物、金银花提取物、华中五味子提取物、藜芦属植物提取物(如白藜芦醇、环巴胺等)、华蟾酥毒、蛇毒提取物(如凝血酶、降纤酶等)、水蛭提取物(如水蛭素等)等。
上述提取物中多数也为小分子药物。
还包括中药提取物,如天花粉蛋白等。
(13)此外,专利102316902A及其引用的文献中所公开的中枢神经系统抑制剂、中枢神经系统刺激剂、精神药物、呼吸道药物、外周神经系统药物、在突触连接位点或神经效应器连接位点起作用的药物、平滑肌活性药物、组胺能剂、抗组胺能剂、心血管药物、血液和造血系统药物、胃肠道药物、类固醇剂、细胞生长抑制剂、抗肿瘤剂、抗感染剂、抗生素剂、抗真菌剂、驱肠虫剂、抗疟剂、抗原生动物剂、抗微生物剂、抗炎剂、免疫抑制剂、细胞因子、酶、亚氨基糖、神经酰胺类似物、脑作用激素或神经递质、神经肽或其衍生物、神经营养因子、抗体或其片段、阿尔茨海默病药物或化合物、基于核酸的化合物、显像剂、(有机磷酸酯)解毒剂等生物相关物质作为参考一起并入本发明中。2001年出版的《生物技术药物(863生物高技术丛书)》及其引用的文献中公开的重组激素类药物、重组细胞因子药物、重组溶血栓药物、人血液代用品、治疗性抗体、重组可溶性受体和粘附分子药物、反义寡核苷酸药物、基因药物、基因工程病毒疫苗、基因工程菌苗、基因工程寄生虫疫苗、治疗性疫苗类别中所有生物相关物质亦作为参考一起并入本发明中。文献《Macromolecular AnticancerTherapeutics(Cancer Drug Discovery and Development)》(作者L.Harivardhan Reddy和Patrick Couvreur,出版年2010)中的所列举的所有抗癌药物均作为参考纳入本发明中。
生物相关物质上的反应基团与含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇的活性基团反应,生成共价残基基团L4,连接生物相关物质和所述支化聚乙二醇。
含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇中的功能性基团或其被保护形式与生物相关物质中的反应性基团反应后形成的共价键连接基L4,其结构与生物相关物质及聚乙二醇的反应性基团有关,没有特别限制。所述生物相关物质中的反应性基团包括但不限于氨基、巯基、二硫基、羧基、羟基、羰基或醛基、不饱和键、被引入的反应性基团中任一种。例如:含有氨基的生物相关物质分别与含有活性酯、甲酸活性酯、磺酸酯、醛、α,β-不饱和键、羧酸基团、环氧化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯的聚乙二醇反应得到带酰胺基、尿烷基、氨基、亚胺基(可进一步还原成仲胺基)、氨基、酰胺基、氨基醇、脲键、硫脲键等基团连接的聚乙二醇修饰物;含有巯基的生物相关物质分别与含有活性酯、甲酸活性酯、磺酸酯、巯基、马来酰亚胺、醛、α,β-不饱和键、羧酸基团、碘代乙酰胺、酸酐的聚乙二醇反应得到含硫酯基、硫代碳酸酯、硫醚、二硫化物、硫醚、硫代半缩醛、硫醚、硫酯、硫醚、酰亚胺等基团连接的聚乙二醇修饰物;含有不饱和键的生物相关物质与含有巯基的聚乙二醇反应得到带硫醚基团连接的聚乙二醇修饰物;含有羧酸的生物相关物质分别与含有巯基、氨基的聚乙二醇反应得到带硫酯基、酰胺基等基团连接的聚乙二醇修饰物;含有羟基的生物相关物质分别与含有羧基、异氰酸酯、环氧化物、氯甲酰氧基的聚乙二醇反应得到带酯基、氨基甲酸酯基、醚键、碳酸酯基等基团连接的聚乙二醇修饰物;含有羰基或醛基的生物相关物质分别与含有氨基、肼、酰肼的聚乙二醇反应得到带亚胺键、腙、酰腙等基团连接的聚乙二醇修饰物;含叠氮、炔基、烯基、巯基、叠氮、二烯、马来酰亚胺、1,2,4-三唑啉-3,5-二酮、二硫代酯、羟胺、酰肼、丙烯酸酯、烯丙基氧基、异氰酸酯、四氮唑等反应性基团发生点击化学反应可生成含包括但不限于三氮唑、异恶唑、硫醚键等结构的各种连接基,举例如下:
等。其中,R13、M4、Q2的定义与上述一致,这里不再赘述。文献Adv.Funct.Mater.,2014,24,2572中所报道的及其引用的click反应生成的连接基作为参考均纳入本发明中。
L4的价态没有特别限制,例如可以为二价连接基,也可以为三价或更高价的共价连接基。L4优选二价连接基。通常情况下形成的为二价连接基。三价连接基,举例如巯基与炔基反应形成的
L4的结构没有特别限制,包括但不限于直链结构、支链结构或含环状结构。
L4的稳定性没有特别限制,可以为可稳定存在的连接基,也可以为可降解的连接基。
所述可稳定存在的条件没有特别限制,包括但不限于在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等条件下可稳定存在,优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性等条件下可稳定存在。
所述可降解的条件没有特别限制,包括但不限于在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件、体外模拟环境等条件下可降解,优选在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性等条件下可降解。
所述L4优选为在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件或体外模拟环境下可稳定存在的连接基,或为在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性、生理条件或体外模拟环境下可降解的连接基。
所述L4更优选为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可稳定存在的连接基,或为在光、热、酶、氧化还原、酸性或碱性条件下可降解的连接基。
当为可稳定存在的连接基时,L4可含有包括但不限于醚键、硫醚键、脲键、硫脲键、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、仲氨基、叔氨基、酰胺基、酰亚胺基、硫代酰胺基、磺酰胺基、烯胺基、三氮唑、异恶唑等的连接基。
当L4所在的位置可降解时,药物分子可实现去聚乙二醇化,解除聚乙二醇的包裹,使得药效得以最大程度地发挥。
当为可降解的连接基时,L4可含有包括但不限于二硫键、乙烯醚键、酯基、硫酯基、硫代酯基、二硫代酯基、碳酸酯基、硫代碳酸酯基、二硫代碳酸酯基、三硫代碳酸酯基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、缩醛、环缩醛、缩硫醛、氮杂缩醛、氮杂环缩醛、氮硫杂缩醛、二硫代缩醛、半缩醛、硫代半缩醛、氮杂半缩醛、缩酮、缩硫酮、氮杂缩酮、氮杂环缩酮、氮硫杂缩酮、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、硫肟醚基、半卡巴腙键、硫代半卡巴腙键、肼基、酰肼基、硫代碳酰肼基、偶氮羰酰肼基、硫代偶氮羰酰肼基、肼基甲酸酯基、肼基硫代甲酸酯基、卡巴肼、硫代卡巴肼、偶氮基、异脲基、异硫脲基、脲基甲酸酯基、硫脲基甲酸酯基、胍基、脒基、氨基胍基、氨基脒基、亚胺酸基、亚胺酸硫酯基、磺酸酯基、亚磺酸酯基、磺酰胺基、磺酰肼基、磺酰脲基、马来酰亚胺、原酸酯基、磷酸酯基、亚磷酸酯基、次磷酸酯基、膦酸酯基、磷硅烷酯基、硅烷酯基、碳酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基、磷酰胺、亚磷酰胺、焦磷酰胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫代磷酰胺、乌头酰基、肽键、硫代酰胺键等的连接基。
L4优选含三氮唑、4,5-二氢异恶唑、醚键、硫醚基、酰胺键、酰亚胺基、亚胺键、仲氨键、叔胺键、脲键、酯基、硫酯基、二硫基、硫代酯基、二硫代酯基、硫代碳酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基、氨基甲酸酯基、硫代氨基甲酸酯基、二硫代氨基甲酸酯基、硫代半缩醛、碳酸酯基等中任一种连接基。
除上述可降解或不可降解的连接基部分外,L4中还可以含有上述任一种可稳定存在的二价连接基STAG,或任两种或两种以上稳定存在的二价连接基的组合。
所述含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇与生物相关物质之间的反应类型没有特别限制,可以为定点修饰,也可以为不定点修饰(也称为无规修饰)。作为举例,定点修饰如商业化产品中甲硫氨酸的N-氨基与醛基之间的定点反应,又如巯基与马来酰亚胺、乙烯基砜、2-碘代乙酰胺、邻吡啶二硫醚等之间的定点反应,又如氨基与氰基与异氰酸酯、异硫氰酸酯之间的定点反应等。作为举例,不定点修饰如氨基与活性酯之间的反应,商业化产品如制备时的不定点修饰。文献《Pharm Sci TechnolToday》[1998,1(8):352-6]、文献《Polymers》[2012,4(1):561-89]中所述的定点修饰方法与不定点修饰方法均作为参考纳入本发明中。
所述生物相关物质中的反应位点没有特别限制,可以为天然存在的反应位点,也可以为经改性后被活化的基团或被引入的反应性基团。以药物分子为例,天然存在的反应位点如氨基、巯基、羧基、双硫键、N-氨基、C-羧基、羟基(含醇羟基、酚羟基等)、羰基、胍基等。文献《Journal of Controlled Release》[161(2012):461–472]、文献《Expert OpinDrug Deliv》[2009,6(1):1-16]、文献《Pharm Sci Technol Today.》[1998,1(8):352-6]、文献《Polymers》[2012,4(1):561-89]中所述的氨基酸的反应位点作为参考均纳入本发明中。非天然存在的基团,经改性引入的反应位点包括但不限于上述类A~类H中的任一种R01,作为举例如醛基、炔基、叠氮等。
所述含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇修饰生物相关物质时,一个生物相关物质可以连接1个或1个以上的聚乙二醇分子。作为参考,如商业化产品 中一分子聚乙二醇仅与一个药物分子中的一个反应位点反应;而商业化产品中,一个药物分子则可以连接多个聚乙二醇分子。
含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇修饰具有两个或两个以上反应位点的生物相关物质时,没有特别说明的情况下,在同一个含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇修饰的生物相关物质分子中,可以与生物相关物质的任一个或多个反应位点反应;优选1个生物相关物质分子仅与1个功能性基团或其被保护形式发生反应。
所述含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇(1)可以由中间体化合物(3)经过一步或多步反应得到。
其中,A1、A2、n1、n2、n3、L1、L2、L3、U的定义与通式(1)中相同。
制备本发明的含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇过程中所使用的任一线性异官能化聚乙二醇原料,可以为多分散性,也可以为单分散性。采用单分散性原料制备的产物,分子量较为均一,但基于制备方法的限制,分子量大多受限。采用多分散性原料的优势是分子量的调节范围大。分别参照上述n1、n2、n3的定义。
制备方法包括但不限于:
1.方法一:包括如下步骤:
a)以含有两个裸露羟基的小分子引发剂(4)与碱组成共引发体系,引发环氧乙烷聚合,生成两条分支链,并进行分支链末端去质子化,得到中间体(5);
b)对步骤a)所得中间体(5)的两条分支链进行封端,得到中间体(6);
c)对步骤b)所得中间体(6)的末端羟基的脱保护,得到中间体(7);
d)在步骤c)所得中间体(7)的末端羟基上引发环氧乙烷聚合,生成末端含活性官能团的主链,质子化后得到中间体(3);
e)对步骤d)所得中间体(3)进行含活性基团主链末端的官能化修饰,得到式(1)所述单一官能化的支化聚乙二醇;
f)采用式(1)所述单一官能化的支化聚乙二醇与生物相关物质反应,得到式(2)所述聚乙二醇修饰的生物相关物质。
其中,PG4为羟基保护基团,优选为硅醚、苄基、缩醛、缩酮或叔丁基;R为A1、A2、n1、n2、n3、L1、L2、L3、Z1、q1、R01、R、U的定义与通式(1)中相同。当R=OH时,可以跳过步骤e,由物质3直接进行步骤f。
1.1.中间体化合物(3)的制备
本发明的中间体化合物(3)可以按以下所述进行制备。2至2000倍摩尔量的环氧乙烷与末端羟基保护的含有两个裸露羟基的化合物(4)进行聚合后,加入过量的去质子化试剂,生成带有两个分支链的聚乙二醇负离子中间体(5);末端氧负离子用烃基A1、A2进行醚化封端得到中间体(6);主链末端羟基脱保护;新形成的主链末端羟基引发环氧乙烷聚合后,加入质子源,即可得到中间体化合物(3)。(即上述步骤a~d)。
1.1.1聚乙二醇负离子中间体(5)的制备(步骤a)
中间体(5)的制备包含两个步骤:小分子引发剂与环氧乙烷的聚合反应和聚合产物的去质子化。
小分子引发剂与环氧乙烷的聚合反应可以经过两个步骤完成:A,在碱催化下进行化合物(4)的去质子化;B,与环氧乙烷发生聚合。这两个步骤可以在溶剂或没有溶剂条件下进行,溶剂并没有特别限制,但优选非质子性溶剂,如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,更优选甲苯或四氢呋喃。
步骤A:小分子引发剂去质子化
用于化合物(4)去质子化的碱没有特别限制,但优选金属钠、钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、萘锂、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾或二苯基甲基钾,更优选用金属钠、钾或二苯基甲基钾,最优选二苯基甲基钾。催化剂的用量在5至80mol%。如果催化剂的用量小于5mol%,聚合速率慢而累计热增加,导致副产物生成,如末端羟基发生消除生成乙烯醚化合物。在无溶剂条件下反应,催化剂的量超过50mol%会导致反应溶液粘度增加或有固体析出,导致反应不均衡且给纯化带来困难。而在甲苯或四氢呋喃做溶剂时,反应液粘度增加或有固体析出的问题可以得到解决,催化剂量可以相应的增加到80mol%。
去质子化一般在10至50℃的条件下进行,优选25至50℃。当温度小于10℃时,去质子化不完全,碱作为亲核试剂参与阴离子聚合,得到目标分子量0.5倍的低分子量杂质。这类杂质可能与生物相关物质发生反应并改变其物理性能。而当温度高于50℃,会导致保护基的部分分解脱保护,得到目标分子量1.5倍的高分子量杂质,而这类杂质经过下一步封端醚化后,没有活性官能团。当含有这类杂质的状态下修饰药物,必然导致药物制剂不均匀,质量不稳定,不能满足高纯度药物的修饰。
去质子化时间,优选10分钟至24小时,时间的控制随着碱的不同而不同。一般的,碱性弱或在有机溶剂中溶解度比较小的强碱(如:甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钾等),需要较长的去质子化时间,一般在1小时至24小时;而碱性强且在有机溶剂中溶解度良好的碱(如:二苯基甲基钾、正丁基锂、叔丁基锂等),即使在无溶剂条件下也可以与小分子引发剂充分互溶,去质子速度快,一般在10分钟至24小时,优选20分钟至1小时。当去质子化时间较短,去质子化不完全,碱作为亲核试剂参与阴离子聚合,得到目标分子量0.5倍的低分子量杂质;而当去质子化时间大于24小时,会导致保护基的部分分解脱保护,得到目标分子量1.5倍的高分子量杂质,不能满足高纯度药物的修饰。
当使用甲醇钾、叔丁醇钾、甲醇钠作为催化剂时,优选甲醇钾,其用量为5至80mol%,在25至80℃的条件下进行,优选50至60℃,除此外,应该在减压条件下操作以促进质子交换。由于甲醇钾、叔丁醇钾或甲醇钠自身在聚合条件下,也会与环氧乙烷发生聚合,得到分子量为目标分子量0.5倍的一端醚化聚乙二醇,而这类的聚乙二醇会在下一步封端醚化,得到了双端醚化没有活性官能团的聚乙二醇;而去质子化后的产物(甲醇、叔丁醇),不仅是质子源,会淬灭反应,而且在聚合条件下也会参与环氧乙烷的聚合,得到上述一端醚化的聚乙二醇副产物,所以这类反应需要在较高的温度(优选50至60℃)保证完全质子化的同时,减压操作除去低级醇。
步骤B:环氧乙烷的聚合
当在非质子性溶剂条件下,优选在50至70℃进行聚合。当温度低于50℃时,随着聚合的进行,分子量逐步增加,反应液体的粘度会增加或有固体析出,导致反应体系不均匀,得到的目标产物分布较宽,不适合用于高纯度药物的修饰;而当温度高于70℃,反应体系容易发生爆聚或易发生副反应,如末端醇消除得到乙烯基醚。
当无溶剂条件下,优选在50至130℃进行聚合,更优选在80至110℃进行聚合。当温度低于50℃时,聚合速率较低其累计热增加从而降低了目标产物的质量;此外,当温度高于130℃,容易发生副反应如末端醇消除得到乙烯基醚。同样的,随着聚合的进行,分子量逐步增加,反应液体的粘度会增加或会产生固化,使得反应不均匀,得到的目标产物分布较宽,一般优选在非质子性溶剂下进行,溶剂优选四氢呋喃或甲苯。
此时,得到的聚合产物是醇与氧负离子的混合物,对其完全的封端需要先进行分支链端的完全去质子化。
用于分支链端去质子化的碱没有特别限制,优选金属钠、钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、萘锂、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾或二苯基甲基钾,更优选用金属钠、钾或二苯基甲基钾,最优选二苯基甲基钾。一般,碱用量在引发剂摩尔当量的5至20倍,优选8至15倍。如果碱的用量小于引发剂5倍摩尔当量,会导致分支链端去质子化不完全,不能完全封端;分支链末端的活泼羟基会参与后续的聚合反应,得到分子量大于目标分子量的杂质,导致分子量分布较宽且含有多个活性官能团,修饰药物时,可能导致药物活性的减小或完全失去。当碱的用量大于引发剂20倍摩尔当量,过量的试剂或化合物给纯化带来麻烦,混入后续步骤,引起副反应。
分支链端去质子化一般在10至50℃的条件下进行,优选25至50℃。当温度小于10℃时,去质子化不完全,不能完全封端,分支链末端的活泼羟基会参与后续的聚合反应,得到分子量大于目标分子量的杂质,导致分子量分布较宽且含有多个活性官能团;修饰药物时,可能导致药物活性的减小或完全失去。而当温度高于50℃,会导致保护基的部分脱保护,而在下一步发生封端醚化,没有活性官能团;当在含有这类杂质的状态下与修饰药物时,导致药物制剂不均匀,质量不稳定,不能满足高纯度药物的修饰。
分支链端去质子化时间,优选10分钟至24小时,时间的控制随着碱的不同而不同。一般的,碱性弱或在有机溶剂中溶解度比较小的强碱(如:甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钾等),需要较长的去质子化时间,一般在1小时至24小时;而碱性强且在有机溶剂中溶解度良好的碱(如:二苯基甲基钾、正丁基锂、叔丁基锂等),即使在无溶剂条件下也可以与小分子引发剂充分互溶,去质子速度快,一般在10分钟至24小时,优选20分钟至1小时;当去质子化时间大于24小时,会导致上述含活性官能团主链末端羟基保护基的部分分解脱保护。
1.1.2聚乙二醇负离子中间体(5)封端反应(步骤b))
聚乙二醇负离子中间体(5)末端的烷基醚化封端可以通过以下(1)或(2)中的任何一种方法实现:
(1)聚乙二醇负离子中间体(5)与烷基卤或烷基磺酸酯等含有离去基团的化合物(8)反应。
X-LG
8
X是具有1到20个碳原子的烃基,包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、苄基、丁基苯基,该烃基优选具有1至10个碳原子的烃基,最优选为甲基;而LG1为离去基团,包括氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、2,2,2-三氟乙酸磺酸酯,优选碘;所以用于聚乙二醇负离子中间体(5)封端的烷基卤或烷基磺酸酯等含离去基团的化合物最优选为碘甲烷。
一般,烷基卤或烷基磺酸酯等含有离去基团的化合物(8)这种封端试剂的用量为引发剂的5至20倍摩尔当量,优选8至15倍。如果封端试剂的用量小于5倍引发剂摩尔当量,导致不能完全封端,末端的氧负离子会参与后续的聚合反应,得到分子量大于目标分子量的杂质,导致分子量分布较宽且含有多个活性官能团;修饰药物时,可能导致药物活性的减小或完全失去。当封端试剂的用量大于20倍引发剂摩尔当量,过量的试剂给纯化带来麻烦,可能混入后续步骤,引起副反应。
封端反应的温度没有特别限制,优选在25至50℃的条件下进行。
(2)往聚乙二醇负离子中间体(5)中加入活化剂,得到相应的聚乙二醇磺酸酯,再与去质子的醇(X-OH)发生取代反应得到化合物(6)。常用的活化剂有甲磺酰氯、对甲苯磺酸、2,2,2-三氟乙酸磺酰氯。
方法(1)和方法(2)都可以实现完全封端,由于方法(1)可以与聚合反应在同一反应容器中进行,生产工艺较为简便,优选方法(1)。
以上产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化,得到中间体化合物(6)。
1.1.3中间体化合物(6)的脱保护(步骤c))
由于前述合成路线可以用苄基、硅醚、缩醛、叔丁基四种方法对含活性官能团主链末端羟基进行保护,所以脱保护的方法相应有:
A:苄基的脱保护
苄基脱保护可以利用氢化还原剂和氢供体的氢化作用来实现,在这个反应体系中的含水量应小于1%,反应才能顺利进行。当体系中的含水量大于1%,会发生聚乙二醇链的断裂,产生低分子量的带羟基的聚乙二醇,会参与后续的聚合反应或官能团修饰,给目标产品引入杂质,甚至,与生物相关物质起反应,改变了制剂的性质。
氢化还原催化剂没有限制,优选为钯和镍,但是并不限制载体,但优选氧化铝或碳,更优选碳。钯的用量为中间体化合物(6)的1至100wt%,优选为中间体化合物(6)的1至20%wt%。当钯的用量小于1wt%,脱保护的速率和转化率都会降低,未脱保护部分不能进行后续的聚合或官能团化,导致最终产品官能团率低。然而,当钯的用量大于100wt%,易导致聚乙二醇链的断裂。
反应溶剂没有特别的限制,只要原料和产物均可以溶剂即可,但优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃,乙酸;更优选甲醇。并不特别限制氢供体,但优选氢气、环己烯、2-丙醇、甲酸铵等。反应温度优选为25至40℃。当温度高于40℃,易发生聚乙二醇链的断链。反应时间没有特别限制,反应时间与催化剂的用量成负相关,优选为1至5个小时,当反应时间小于1小时,转化率较低,当反应时间大于5个小时,易发生聚乙二醇链的断链。
B:缩醛、缩酮的脱保护
用于这类羟基保护的缩醛或缩酮化合物优选乙基乙烯基醚、四氢吡喃、丙酮、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醛等。而这类缩醛、缩酮的脱保护通过在酸性条件下实现,溶液pH优选0至4。当pH值大于4,酸性太弱,不能完全脱除保护基;当pH值小于0,酸性太强,易发生聚乙二醇链的断链。酸没有特别限制,但优选乙酸、磷酸、硫酸、盐酸、硝酸,更优选盐酸。反应溶剂没有特别的限制,只要能够溶解反应物和产物即可,优选水。反应温度优选0至30℃。当温度低于0℃,反应速度较慢,不能完全脱除保护基;当温度高30℃,在酸性条件下,易发生聚乙二醇链的断链。
C:硅醚的脱保护
用于这类羟基保护的化合物包括三甲基硅醚、三乙基硅醚、二甲基叔丁基硅醚、叔丁基二苯基硅醚等。而这类硅醚的脱保护通过含氟离子的化合物,优选四丁基氟化铵、四乙基氟化铵、氢氟酸、氟化钾,更优选四丁基氟化铵、氟化钾。含氟试剂的用量在引发剂摩尔当量的5至20倍,优选8至15倍引发剂,如果含氟的用量小于5倍引发剂摩尔当量,会导致脱保护不完全;当脱保护试剂的用量大于20倍引发剂摩尔当量,过量的试剂或化合物给纯化带来麻烦,可能混入后续步骤,从而引起副反应。反应溶剂没有特别的限制,只要能够溶解反应物和产物即可,优选非质子性溶剂,更优选四氢呋喃、二氯甲烷。反应温度优选0至30℃,当温度低于0℃,反应速度较慢,不能完全脱除保护基。
D:叔丁基的脱保护
叔丁基的脱保护在酸性条件下进行,溶液pH优选0至4。当pH值大于4,酸性太弱,不能完全脱除保护基;当pH值小于0,酸性太强,易发生聚乙二醇链的断链。酸没有特别限制,但优选乙酸、磷酸、硫酸、盐酸、硝酸,更优选盐酸。反应溶剂没有特别的限制,只要能够溶解反应物和产物即可,优选水。反应温度优选0至30℃。当温度低于0℃,反应速度较慢,不能完全脱除保护基;当温度高30℃,在酸性条件下,易发生聚乙二醇链的断链。
以上步骤均可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化,得到中间体化合物(7)。
1.1.4中间体(7)与环氧乙烷的聚合(步骤d))
需要经过两个步骤完成:A:在碱催化下主链末端羟基的去质子化;B:与环氧乙烷发生聚合,该步聚合与1.1中的聚合反应类似,在此就不一一赘述。
当聚合到一定程度,加入质子源,即可得到具有特定聚合度主链的中间体化合物(3)。其中质子源没有特别限制,只要能提供活泼氢即可,优选甲醇、乙醇、水、乙酸。
2.方法二:包括如下步骤:
a)以含有一个裸露羟基和两个受保护的羟基的小分子引发剂(9)与碱组成共引发体系,引发环氧乙烷聚合,生成主链,并进行主链末端去质子化,得到中间体(10),其中底物的两个羟基的保护基可以相同也可以不同或共用一个保护基
b)对步骤a)所得中间体(10)的主链进行官能化或羟基保护,得到中间体(11),其中当R为可在阴离子聚合条件下稳定存在的官能团时,可直接进行官能化;
c)对步骤b)所得中间体(11)的末端羟基的脱保护,得到中间体(12);
d)在步骤c)所得中间体(12)的末端羟基与碱组成共引发体系,引发环氧乙烷聚合,生成两条分支链,并进行链末端去质子化得到中间体(13);
e)对步骤d)所得中间体(13)进行两条分支链封端,得到式(14)所述一端保护的支化聚乙二醇;
f)对步骤e)所得中间体(14)进行端基脱保护得到支化聚乙二醇中间体(3);
g)对步骤f)所得中间体(3)进行含活性基团主链末端的官能化修饰,得到式(1)所述单一官能化的支化聚乙二醇;
其中,PG4为羟基保护基团,可以为硅醚、苄基、缩醛、缩酮或叔丁基;R为A1、A2、n1、n2、n3、L1、L2、L3、Z1、q1、R01、R、U的定义与通式(1)中相同。当R=OH时,可以跳过步骤g。
2.1.中间体化合物(11)的制备
本发明的中间体化合物(11)可以按以下所述进行制备。1至1000倍摩尔量的环氧乙烷与末端羟基保护的含有一个裸露羟基的化合物(9)进行聚合后,加入过量的去质子化试剂,生成羟基保护的聚乙二醇负离子中间体(10);末端氧负离子再与官能化试剂或者保护基团进行封端得到中间体(11)。
其中,羟基保护的聚乙二醇负离子中间体(10)的制备与1.1中的聚合反应类似,在此就不一一赘述。
其中,当R为在阴离子引发环氧聚合的条件下稳定的基团时,可以先将主链使用R基团进行封端得到单一官能化聚乙二醇的前体(12),也可以先用保护基进行保护,多步反应后得到中间体(3)后,官能化得到单一官能化聚乙二醇(1)。其中,R01优选而不局限于:
Q为氢或有助于不饱和键电子的诱导、共轭效应的基团;
M为位于环上的碳原子或氮原子。
2.2单一官能化聚乙二醇(3)的制备
从中间体(11)出发,经过脱保护得到双醇中间体(12)、引发环氧聚合后去质子化得到阴离子中间体(13)、醚化封端后得到中间体(14)、脱保护、官能化得到单一官能化聚乙二醇(3),其中当R’=R时,阴离子中间体(13)醚化分端后即可得到单一官能化聚乙二醇(3)。
其中,从中间体(11)出发,经过脱保护得到双醇中间体(12)、引发环氧聚合后去质子化得到阴离子中间体(13)、醚化封端后得到中间体(14)、脱保护、官能化得到单一官能化聚乙二醇(3)等步骤,与步骤1.1、1.2相类似,在此就不一一赘述。
3.方法三:当支化中心U为氮原子时,可以采用以下方法进行制备,包括如下步骤:
a)以二级胺(15)与含末端官能化或羟基保护的聚乙二醇发生烷基化或酰胺化得到中间体(11),其中,当R为可在阴离子聚合条件下稳定存在的官能团时,二级胺可直接与末端官能化的聚乙二醇发生烷基化或酰胺化;
b)对步骤a)所得中间体(11)的末端羟基的脱保护,得到中间体(12);
c)在步骤b)所得中间体(12)的末端羟基与碱组成共引发体系,引发环氧乙烷聚合,生成两条分支链,并进行链末端去质子化得到中间体(13);
d)对步骤c)所得中间体(13)进行两条分支链封端,得到式(14)所述一端保护的支化聚乙二醇;
e)对步骤d)所得中间体(14)进行端基脱保护得到支化聚乙二醇中间体(3);
f)对步骤e)所得中间体(3)进行含活性基团主链末端的官能化修饰,得到式(1)所述单一官能化的支化聚乙二醇;
其中,PG4为羟基保护基团,可以为硅醚、苄基、缩醛、缩酮或叔丁基;OPG4为被保护的羟基;R为A1、A2、n1、n2、n3、L1、L2、L3、Z1、q1、R01、R、U与上述定义一致,这里不再赘述。当R=OH时,可以跳过步骤f。
3.1底物胺(15)的烷基化或酰胺化,得到中间体(11)
A.底物胺(15)与聚乙二醇磺酸酯、卤代物发生烷基化
在碱的存在下,由底物胺(15)与聚乙二醇的磺酸酯衍生物、卤代物亲核取代得到胺中间体(11)。其中,磺酸酯、卤代物的摩尔当量是底物胺(15)的1至50倍,优选1至5倍。当磺酸酯、卤代物的摩尔当量的摩尔当量小于底物胺(15)的1倍摩尔当量,则反应取代不完全,难以纯化。而当磺酸酯、卤代物的摩尔当量大于底物胺(15)的50倍时,过量的试剂给纯化带来麻烦,可能混入后续步骤,从而导致下一步副反应增加,增加纯化难度。
得到的产物为胺中间体(11)和过量的聚乙二醇磺酸酯、卤代物的混合物,其可以通过阴离子交换树脂、渗透、超滤等方式进行纯化。其中,阴离子交换树脂没有特别限制,只要目标产物可以在树脂上发生离子交换、吸附即可,优选以葡聚糖、琼脂糖、聚丙酸酯、聚苯乙烯、聚二苯乙烯等为骨架的叔胺或季铵盐的离子交换树脂。渗透、超滤的溶剂没有限制,一般可以水或者有机溶剂,其中有机溶剂没有特别限制,只要产物可以在里面溶解即可,优选二氯甲烷、三氯甲烷等。
反应溶剂没有受到限制,优选非质子性溶剂,如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,更优选二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜或四氢呋喃。
碱包括有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺)或无机碱(如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾),优选有机碱,更优选三乙胺、吡啶。碱的摩尔量为磺酸酯或卤代物摩尔当量的1至50倍,优选为1至10倍,更优选为3至5倍。
B.底物胺(15)与聚乙二醇酰氯发生酰胺化反应
在碱的存在下,由底物胺(15)与聚乙二醇的酰卤衍生物反应得到中间体(11)。其中,聚乙二醇的酰卤衍生物的摩尔当量是底物胺(15)的1至20倍,优选1至2倍,更优选1至1.5倍。当聚乙二醇的酰卤衍生物的摩尔当量大于底物胺(15)的20倍时,过量的试剂给纯化带来麻烦,可能混入后续步骤,增加纯化难度。当聚乙二醇的酰卤衍生物的摩尔当量小于底物胺(15)的1倍时,反应不完全,增加纯化难度。其中,过量的聚乙二醇的酰卤衍生物在水解后得到相应的酸,可以通过阴离子离子交换树脂、渗透、超滤等手段纯化得到中间体(11)。所述的阴离子交换树脂没有特别的限制,只要能与阴离子发生交换实现分离效果即可。优选以葡聚糖、琼脂糖、聚丙酸酯、聚苯乙烯、聚二苯乙烯等为骨架的叔胺或季铵盐的离子交换树脂。渗透、超滤的溶剂没有限制,一般可以水或者有机溶剂,其中有机溶剂没有特别限制,只要产物可以在里面溶解即可,优选二氯甲烷、三氯甲烷等。
反应溶剂没有受到限制,优选非质子性溶剂,如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,更优选二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲亚砜或四氢呋喃。
碱包括有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺)或无机碱(如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾),优选有机碱,更优选三乙胺、吡啶。碱的摩尔量为磺酸酯(10)摩尔当量的1至50倍,优选为1至10倍,更优选为3至5倍。
C.底物胺(15)与聚乙二醇醛类衍生物发生烷基化反应
由底物胺(15)与聚乙二醇的醛类衍生物反应得到亚胺中间体后,在还原剂作用下得到中间体(11)。其中,聚乙二醇的醛类衍生物的摩尔当量是底物胺(15)的1至20倍,优选1至2倍,更优选1至1.5倍。当聚乙二醇的醛类衍生物的摩尔当量大于底物胺(15)的20倍时,过量的试剂给纯化带来麻烦,可能混入后续步骤,增加纯化难度。当聚乙二醇的醛类衍生物的摩尔当量小于底物胺(15)的1倍时,反应不完全,增加纯化难度。其中,反应后产物可以通过阳离子交换树脂、渗透、超滤等手段纯化得到中间体(11)。所述的阳离子交换树脂没有特别的限制,只要能与季铵阳离子发生交换实现分离效果即可。渗透、超滤的溶剂没有限制,一般可以水或者有机溶剂,其中有机溶剂没有特别限制,只要产物可以在里面溶解即可,优选二氯甲烷、三氯甲烷等。
反应溶剂没有受到限制,优选有机溶剂,如甲醇、乙醇、水、甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺等;更优选水和甲醇;
还原剂没有特别限制,只有能过将亚胺还原成胺即可,优选硼氢化钠、氢化铝锂、氰基硼氢化钠、Zn/AcOH等,更优选氰基硼氢化钠。一般还原剂的用量为聚乙二醇醛类衍生物物质的量的0.5至50倍,更优选1-10倍。
3.2单一官能化聚乙二醇(3)的制备
从中间体(11)出发,经过脱保护得到双醇中间体(12)、引发环氧聚合后去质子化得到阴离子中间体(13)、醚化封端后得到中间体(14)、脱保护、官能化得到单一官能化聚乙二醇(3),其中当R’=R时,阴离子中间体(13)醚化分端后即可得到单一官能化聚乙二醇(3)。其中步骤与2.2类似,在此就不一一赘述。
4.方法四:当支化中心U为氮原子时,可以采用以下方法进行制备,包括如下步骤,包括如下步骤:
a)一端羟基保护的一级胺(16)与末端醚化封端聚乙二醇发生烷基化得到中间体(17);
b)对步骤a)所得中间体(17)与末端醚化封端聚乙二醇发生烷基化或酰胺化,得到中间体(18);
c)在步骤b)所得中间体(18)的末端羟基脱保护得到端基羟基裸露的中间体(19);
d)对步骤c)所得中间体(19)与碱组成共引发体系,引发环氧乙烷聚合,质子化后得到支化聚乙二醇中间体(3);
e)对步骤d)所得中间体(3)进行含活性基团主链末端的官能化修饰,得到式(1)所述单一官能化的支化聚乙二醇;
其中,PG4为羟基保护基团,为硅醚、苄基、缩醛、缩酮或叔丁基;R为A1、A2、n1、n2、n3、L1、L2、L3、Z1、q1、R01、R与上述定义一致,这里不再赘述。当R=OH时,可以跳过步骤f。
4.1底物胺(15)的两次烷基化或酰胺化,得到中间体(18)
其中,一端羟基保护的一级胺(16)引入第一条链时,只能通过烷基化反应引入,其与末端醚化封端聚乙二醇发生烷基化得到中间体(17)的方法与4.1A、C相似,在此不一一赘述。而中间体(17)引入第二条支链时则可以通过烷基化方法和先计划方法进行引入,其与末端醚化封端聚乙二醇发生烷基化或酰胺化,得到中间体(18)的方法与3.2相类似,在此不一一赘述。
4.2单一官能化聚乙二醇(3)的制备
从中间体(18)出发,经过脱保护得到主链羟基裸露中间体(19)、引发环氧聚合后质子化、进行含活性基团主链末端的官能化修饰,得到式(1)所述单一官能化的支化聚乙二醇,其中步骤与1类似,在此就不一一赘述。
5.方法五:当支化中心U为氮原子时,可以采用以下方法进行制备,包括如下步骤,包括如下步骤:
a)一端胺基保护的醇(20)与碱组成共引发体系,引发环氧乙烷聚合,加入碱完全去质子化后得到阴离子中间体(21);
b)对步骤a)所得中间体(21)进行醚化封端得到中间体(22);
c)在步骤b)所得中间体(22)的末端胺基去保护得到端基胺基裸露的中间体(23);
d)对步骤c)所得中间体(23)进行胺基烷基化,得到仲胺中间体(24);
e)对步骤d)所得中间体(24)再次进行胺基烷基化或酰胺化,得到式(1)所述单一官能化的支化聚乙二醇;
其中,PG5为氨基保护基团,NHPG5为氨基被保护后的结构,为氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、咪唑、吡咯或吲哚;R为A1、A2、n1、n2、n3、L1、L2、L3、Z1、q1、R01、R与上述定义一致,这里不再赘述。
6.1中间体(22)的制备
从一端胺基保护的醇(20)出发,在碱的作用下,引发环氧聚合后,加入过量碱完全去质子化后得到阴离子中间体(21),再对阴离子中间体(21)进行醚化封端得到中间体(22),其步骤与方法1相类似,在此不一一赘述。
6.2中间体(22)的胺基脱保护
A.胺基甲酸叔丁酯(Boc)脱保护。
胺基甲酸叔丁酯(Boc)是这类胺基最常见的保护基,这类保护基一般在酸性条件下脱除,一般酸没有特别限制,质子酸和Lewis酸都可以,其中优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酰氯、对甲苯磺酸、三氯化铝、三甲基卤硅烷、氯化锡等,其中优选质子酸,更优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸。反应溶剂没有特别的限制,只要能够溶解反应物和产物即可,优选水。反应温度优选0至30℃。当温度低于0℃,反应速度较慢,不能完全脱除保护基;当温度高30℃,在酸性条件下,易发生聚乙二醇链的断链。
B.胺基甲酸苄酯(Cbz)脱保护
胺基甲酸苄酯(Cbz)也是这类反应中,胺基常见的保护基,这类保护基一般可以通过氢解脱除。氢解脱保护可以利用氢化还原剂和氢供体的氢化作用来实现,在这个反应体系中的含水量应小于1%,反应才能顺利进行。当体系中的含水量大于1%,会发生聚乙二醇链的断裂,产生低分子量的带羟基的聚乙二醇,会参与后续的聚合反应或官能团修饰,给目标产品引入杂质,甚至,与生物相关物质起反应,改变了制剂的性质。
氢化还原催化剂优选为钯,但是并不限制载体,但优选氧化铝或碳,更优选碳。钯的用量为中间体化合物(6)的1至100wt%,优选为中间体化合物(6)的1至20%wt%。当钯的用量小于1wt%,脱保护的速率和转化率都会降低,未脱保护部分不能进行后续的聚合或官能团化,导致最终产品官能团率低。然而,当钯的用量大于100wt%,易导致聚乙二醇链的断裂。
反应溶剂没有特别的限制,只要原料和产物均可以溶剂即可,但优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃,乙酸;更优选甲醇。并不特别限制氢供体,但优选氢气、环己烯、2-丙醇等。反应温度优选为25至40℃。当温度高于40℃,易发生聚乙二醇链的断链。反应时间没有特别限制,反应时间与催化剂的用量成负相关,优选为1至5个小时,当反应时间小于1小时,转化率较低,当反应时间大于5个小时,易发生聚乙二醇链的断链。
C.亚胺的脱保护
这类反应中,常见的保护基还有亚胺(席夫碱),常见用于保护的醛有甲醛、乙醛、苯甲醛等。这类保护基一般在酸性条件下脱除,一般酸没有特别限制,一般为质子酸,优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酰氯、对甲苯磺酸、等,更优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸。反应溶剂没有特别的限制,只要能够溶解反应物和产物即可,优选水。反应温度优选0至30℃。当温度低于0℃,反应速度较慢,不能完全脱除保护基;当温度高30℃,在酸性条件下,易发生聚乙二醇链的断链。
5.2单一官能化聚乙二醇(1)的制备
从中间体(23)出发,经过胺烷基化、胺的烷基化或酰胺化得到单一官能化聚乙二醇(3),其中步骤与4.1类似,在此就不一一赘述。
有关步骤和支链的引入方式可以多种排列组合,并为本领域的技术人员所熟知,在此不一一赘述。
6.方法六:当支化中心U为氮原子时,可以采用以下方法进行制备,包括如下步骤,包括如下步骤:
a)胺基保护的双醇(25)与碱组成共引发体系,引发环氧聚合后,并进行链末端去质子化得到阴离子中间体(26);
b)对步骤a)所得中间体(26)进行醚化封端得到中间体(27);
c)在步骤b)所得中间体(27)的胺基去保护得到胺基裸露的中间体(28);
d)对步骤c)所得中间体(28)进行胺基烷基化、酰胺基化,得到式(1)所述单一官能化的支化聚乙二醇;
其中,PG5为氨基保护基团,所述氨基被保护后的结构为氨基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、咪唑、吡咯或吲哚;R为A1、A2、n1、n2、n3、L1、L2、L3、Z1、q1、R01、R与上述定义一致,这里不再赘述。
从胺基保护的双醇(25)出发,经过环氧聚合、氮上脱保护、胺的烷基化或酰胺化,这些步骤与1.1、5.相类似,在此不一一赘述。
以上提供的是比较经典的参考制备方法,本领域当然也可以有其他的制备方法,在此也就不一一赘述。本领域技术人员可以根据需要选择适合的方法。
下面结合一些具体实施方式对本发明所述单一官能化的支化聚乙二醇及其制备方法做进一步描述。具体实施例为进一步详细说明本发明,本发明的保护范围包括但不限于以下实施例。
根据不同的需要对中间体化合物(3)、(15)进行修饰,可以分别得到式(1)、(16)所述单一官能化的支化聚乙二醇。下面结合R的几种类型,分别介绍其制备方法:
1单一官能化聚乙二醇的制备(步骤e))
以下详细描述所述单一官能化支化聚乙二醇(R≠OH)的制备。
1.2.1R为类A的单一官能化支化聚乙二醇的制备
a:相应的活性酯可以通过中间体化合物(3)在碱的存在下,与相应的碳酸酯((A11)、(A51))、卤代甲酸酯((A21)、(A31)、(A61)、(A71))、羰基二咪唑(A41)反应得到。
其中W为Cl、Br、I,优选Cl。
碳酸酯((A11)、(A51))、卤代甲酸酯((A21)、(A31))、羰基二咪唑(A41)的量为化合物(H1)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
碱包括有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺)或无机碱(如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾),优选有机碱,更优选三乙胺、吡啶。碱的摩尔量为相应碳酸酯((A11)、(A51))、卤代甲酸酯((A21)、(A31))、羰基二咪唑(A41)摩尔当量的1至50倍,优选为1至10倍,更优选为3至5倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至80℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
b.酯类化合物也可以通过缩合反应得到。中间体化合物(3)通过一步或多步反应,得到羧酸化合物(D4);然后羧酸化合物(D4)在缩合剂的存在下,与相应的醇和胺反应得到相应的活性酯和酰胺。
其中,A1、A2、n1、n2、n3、Z1、q1、L1、L2、L3与上述相同。N-羟基琥珀酰亚胺(A12)、取代苯酚((A22)、(A32))、N-羟基三氮唑(A52)、咪唑(A62)、A72、A82、A92、A102、A112的量为化合物(D4)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
并不特别限制缩合剂,但优选N,N’-二环己基羰二亚胺(DCC),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU),最优选为DCC。而一般缩合剂的用量为化合物(D4)摩尔当量的1至20倍,优选为5-10倍,这个反应可以加入适当的催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
碱包括一般为有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺),优选三乙胺、吡啶。碱的用量为N-羟基琥珀酰亚胺(A12)、苯酚(A22)(A32)、咪唑(A52)的摩尔当量的1至50倍,优选为1至10倍,更优选为2至3倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至80℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。1.2.2R为类B的单一官能化支化聚乙二醇的制备
磺酸或亚磺酸酯类衍生物(B1,B2其中q1为0)可以通过中间体化合物(3)与磺酰氯(B11)、亚磺酰氯(B21)在碱存在下酯化得到。
W为Cl、Br、I,优选Cl,Y1为具有1至10个碳原子的烃基,其可以包括氟原子,优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、苯基、苄基、对甲基苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-(三氟甲氧基)苯基,更优选为甲基、对甲基苯基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、乙烯基。
磺酰氯(B11)的量为中间体化合物(3)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
碱包括有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺)或无机碱(如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾),优选有机碱,更优选三乙胺、吡啶。碱的用量为磺酰氯(B11)摩尔当量的1至50倍,优选为1至10倍,更优选为2至5倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至80℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
R为类B衍生物优选q1为0。当q1为1时,优选与q1为0时类似的方法进行制备。本领域技术人员熟知有关方法,这里就不再赘述。
砜类或亚砜类衍生物(B3,B4)可以通过硫醚中间体中间体(C71)或亚砜类中间体(B4)通过氧化反应制得。
Y1为具有1至10个碳原子的烃基,其可以包括氟原子,优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、乙烯基、苯基、苄基、对甲基苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-(三氟甲氧基)苯基,更优选为甲基、对甲基苯基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、乙烯基。
氧化剂没有特别限制,只要能使底物的化合价升高的化合物或多种化合物的组合,优选苯基碘二(三氟乙酸酯)、1,4-苯醌、苄基三甲基三溴化铵、重铬酸吡啶盐、重铬酸钾、臭氧、氧气、次氟酸、次氯酸钠、醋酸高钴、醋酸钴、醋酸锰、醋酸鈀、醋酸铜、单过氧邻苯二甲酸、碘、N-碘代丁二酰亚胺、碘酰苯、2-碘酰苯甲酸、二甲基二氧环丙烷、二甲亚砜-草酰氯、二甲亚砜-醋酸酐、DDQ、二氯三(三苯基膦)钌、二氧化锰、二乙酰氧基碘苯、高碘酸、高碘酸钠、高碘酸钠-四氧化锇、高锰酸钾、高硼酸钠、过氧苯甲酸、过氧化二苯甲酰、过氧化镍、过氧化氢、过氧化氢异丙苯、过氧叔丁醇、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、N-氯代丁二酰亚胺、氯铬酸吡啶、氯化鈀-氯化铜、尿素过氧化氢复合物、三苯基甲基四氟硼酸盐、三丁基氧化锡、三氟化钴、三氟氧钒、三氧化铬、三乙酸锰、TEMPO、硝酸铈铵、溴、N-氧化吡啶、氧化银、O-乙基过氧碳酸、乙酰丙酮锰、乙酰丙酮氧钒、异丙醇铝、过硫酸氢钾、二氯碘苯等中的一种或其组合,更优选氧气、次氯酸钠、双氧水、二氯碘苯、过硫酸氢钾等的一种或其组合,氧化剂的量为中间体化合物(3)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为0至25℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
除此外,砜类衍生物(B3)可以通过支化聚乙二醇中间体(H1-1)与碱反应去质子化后,与乙烯基砜加成(B31)反应得到。
步骤A:中间体(H1)去质子化。去质子化使用的碱没有限制,优选金属钠、钾,氢化钠、氢化钾,甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂或二苯基甲基钾,更优选用氢化钠或二苯基甲基钾。碱用量为中间体化合物(H1)摩尔当量的5至20倍,优选8至15倍,如果碱的用量小于5倍,去质子化不完全,不能完全取代。去质子化温度优选在10至50℃下进行。当温度小于10℃时,去质子化不完全,导致官能化率偏低。
去质子化时间,优选10分钟至24小时,时间的控制随着碱的不同而不同。一般的,碱性弱或在有机溶剂中溶解度比较小的强碱(如:甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钾等),需要较长的去质子化时间,一般在1小时至24小时;而碱性强且在有机溶剂中溶解度良好的碱(如:二苯基甲基钾、正丁基锂、叔丁基锂等),即使在无溶剂条件下也可以与小分子引发剂充分互溶,去质子速度快,一般在10分钟至24小时,优选20分钟至1小时。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
步骤B:加入乙烯基砜(B31)进行取代反应(17)。
乙烯基砜用量为支化聚乙二醇中间体(H1)摩尔当量的1至50倍,优选为1至20倍,更优选为5至15倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至35℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。1.2.3R为类C的单一官能化支化聚乙二醇的制备
A:巯基衍生物(C2)的制备。
巯基衍生物(C2)可以通过中间体化合物(H1)与硫脲反应得到。
其中,A1、A2、n1、n2、n3、Z1、q1、L1、L2、L3与上述相同。
该反应可以在溶剂中或在没有溶剂的条件下进行,溶剂没有限制,优选水、甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选水、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈。硫脲的用量是中间体化合物(H1)摩尔当量的1至50倍,优选为1至10倍,更优选为5至8倍。反应温度优选为0至150℃,优选20至100℃,更优选为25至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。反应后,再通过碱水解得到巯基化合物(C2)。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
此外,巯基化合物(C2)还可以通过中间体化合物(B1)与化合物(C21)反应,然后用伯胺进行分解得到。这个反应可以在无溶剂或溶剂条件下进行,溶剂没有受到限制,优选非质子性溶剂,包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,更优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
化合物(C21)的量为中间体化合物(B1)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。反应温度优选为0至150℃,优选20至100℃,更优选为25至80℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。然后用伯胺进行碱分解在上述的非质子性溶剂中进行,使用的伯胺优选为氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、环己胺、乙醇胺、丙醇胺以及丁醇胺。由于巯基容易被氧化,反应需在无氧条件下进行。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
B:胺类衍生物的合成
其中,A1、A2、n1、n2、n3、Z1、q1、L1、L2、L3与上述相同。
胺类衍生物(C3)可以通过以下方式合成:在碱催化下,中间体化合物(H1)与丙烯氰或类似物发生偶联反应,然后在高压反应釜中,在钯或镍催化下还原氰基得到相应的胺。这个反应可以在无溶剂或溶剂条件下进行,溶剂没有受到限制,优选水或1,4-二氧六环及其组合。碱包括有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺)或无机碱(如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾),优选无机碱,更优选氢氧化钠、氢氧化钾。碱的用量不受限制,优选中间体化合物(H1)摩尔当量的5至10倍;丙烯腈及其类似物的用量优选中间体化合物(H1)摩尔当量的1至20倍,更优选5至15倍,用量随着中间体化合物(H1)的分子量的增加而增大。此外也可以用丙烯腈做溶剂,反应温度为-50至100℃,更优选为20至60℃;反应时间为10分钟至48小时,优选为30分钟至24小时。
氢化反应步骤中,溶剂的选择没有限制,但优选为乙酸乙酯、甲醇、乙醇。镍和钯催化剂的使用比率不受限制,但优选为氰化物的0.05至30wt%,更优选为0.5至20wt%,反应温度优选为20至200℃,更优选为50至150℃,氢气的压力优选为2至10MPa,更优选为3至8MPa;反应时间优选10分钟到48小时,更优化为30分钟至24小时。此外,为了防止二聚作用,需要在反应体系加入氨气,加入的胺压力优选为0.1至3MPa,更优选为0.3至2MPa。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
胺类衍生物(C3,q1为0)可以通过化合物(B)与氨水反应得到。这个反应时在氨水中进行。氨的浓度为1%至40%,优选为10至40%。氨水用量是化合物(B)质量的1至300倍,优选为100至200倍。反应温度为25至300℃,优选为60至100℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
C、保护的胺类化合物(C6)的制备方法
保护的胺类化合物C6可以由相应的支化聚乙二醇胺类衍生物(C3)与相应的保护试剂进行反应制得。制备的方法没有限制,包括但不局限于以下方法:
a、氨基甲酸酯类化合物可以由支化聚乙二醇胺类衍生物(C3)在碱的存在下与相应的卤代甲酸酯进行反应制得。卤代甲酸酯的量为支化聚乙二醇胺类衍生物(C3)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、氯仿、乙腈。
碱包括有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺)或无机碱(如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾),优选有机碱,更优选三乙胺、吡啶。碱的用量为聚乙二醇胺(C3)摩尔当量的1至50倍,优选为10至20倍,更优选为10至15倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为0至35℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
b、酰胺类化合物可以由支化聚乙二醇胺类衍生物(C3)在碱的存在下与相应的酰卤进行反应制得。酰卤试剂的用量为支化聚乙二醇胺类衍生物(C3)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
碱包括有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺)或无机碱(如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾),优选有机碱,更优选三乙胺、吡啶。碱的用量为支化聚乙二醇胺类衍生物(C3)摩尔当量的1至50倍,优选为10至20倍,更优选为10至15倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为0至35℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
c、烷基化的氨基化合物可以由支化聚乙二醇胺类衍生物(C3)在碱的存在下与相应的带有离去基团的烷基化试剂(29)进行反应制得。带有离去基团的烷基化试剂的用量为支化聚乙二醇胺类衍生物(C3)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
R-LG1
29
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
碱包括有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺、钠氢、DPMK、氢化钾、醇钠)或无机碱(如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾),优选有机碱,更优选三乙胺、吡啶、钠氢、DPMK、氢化钾、醇钠。碱的用量为支化聚乙二醇胺类衍生物(C3)摩尔当量的1至50倍,优选为5至15倍,更优选为5至10倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至35℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
d、烷基化的氨基化合物的另外一个制备方法可以由支化聚乙二醇胺类衍生物(C3)与相应的醛或酮(XX)进行反应制得亚胺类聚乙二醇化合物后在还原剂的存在下将亚胺(希夫碱)还原成相应烷基化氨基化合物;相应的醛或酮没有特别限制,其用量为支化聚乙二醇胺类衍生物(C3)摩尔当量的1至50倍,优选1至30倍,更优选5至20倍。
溶剂可以是质子性溶剂或非质子性溶剂,溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯。
还原剂没有特别限制,只要能将氨与醛或酮生成的希夫碱还原成氨基即可;优选硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷、二硼烷、二异丁基氢化铝、二异松莰基硼烷、硼氢化锂、硼氢化锌、硼烷-吡啶、硼烷-甲硫醚、硼烷-四氢呋喃等中的一种或组合;更优选氰基硼氢化钠,还原剂的当量为聚乙二醇胺类化合物(C3)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至35℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
D、保护的硫化合物(C7)的制备方法
保护的硫化合物(C7)可以由相应的支化聚乙二醇硫化合物(C2)与相应的保护试剂进行反应制得。制备的方法没有限制,包括但不极限于以下方法:
a、硫醚的聚乙二醇可以由支化聚乙二醇硫化合物(C2)在碱的存在下与相应的带有离去基团的烷基化试剂(30)进行反应制得。带有离去基团的烷基化试剂的用量为支化聚乙二醇硫化合物(C2)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
PG3-LG2
30
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
碱包括有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺、钠氢、DPMK、氢化钾、醇钠)或无机碱(如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾),优选有机碱,更优选三乙胺、吡啶、钠氢、DPMK、氢化钾、醇钠。碱的用量为支化聚乙二醇硫化合物(C2)摩尔当量的1至50倍,优选为5至15倍,更优选为5至10倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至35℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
b、硫代酯类化合物
硫代酯类化合物可以由支化聚乙二醇硫化合物(C2)在碱的存在下与相应的酰卤进行反应制得。酰卤试剂的用量为支化聚乙二醇硫化合物(C2)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
碱包括有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺)或无机碱(如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾),优选有机碱,更优选三乙胺、吡啶。碱的用量为支化聚乙二醇硫化合物(C2)摩尔当量的1至50倍,优选为10至20倍,更优选为10至15倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为0至25℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
其中,A1、A2、n1、n2、n3、Z1、q1、L1、L2、L3与上述相同。
除此以外,化合物(C4)(C5)(C8)(C9)也可以通过化合物(B1)与相应的叠氮盐、卤代盐、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-羟基、3,5-二氧-1-环己胺反应得到。叠氮盐没有限制,只要在溶剂中有游离的叠氮离子生成即可,优选叠氮化钠、叠氮化钾。同样的,溴盐也没有限制,只要在溶剂中有游离的溴离子生成即可,优选溴化钠、溴化钾。该反应的溶剂不受限制,优选水、乙醇、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺溶剂中进行,优选水和二甲基甲酰胺。叠氮盐、溴盐用量是化合物(B1)摩尔当量的1至50倍,优选为5至20倍,更优选为10至15倍。反应温度优选为10至300℃,更优选为100至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
卤代化合物C5还可以通过支化聚乙二醇中间体(H1)与卤代试剂反应得到,卤代试剂没有特别限制,只要可以将羟基转化为相应的卤原子就可以,优选二氯亚砜、三氯化磷、三溴化磷、二溴亚砜等中的一种或及其组合。卤代试剂的量为支化聚乙二醇中间体(H1)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为0至25℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
1.2.4R为类D的单一官能化支化聚乙二醇的制备
A、酰胺、酰肼、羧酸、硫酯的聚乙二醇衍生物的制备
其中,A1、A2、n1、n2、n3、Z1、q1、L1、L2、L3与上述相同。
酰胺、酰肼、羧酸、硫酯的聚乙二醇衍生物(D1)(D2)(D4)(D13)通过以下方法制备:将中间体(H1)去质子化后,与α-卤代-酯发生取代反应后,得到酯类化合物D11再与相应的亲核试剂发生水解或胺解。
步骤A:中间体(H1)去质子化。去质子化使用的碱没有限制,优选金属钠、钾,氢化钠、氢化钾,甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾或二苯基甲基钾,更优选用氢化钠或二苯基甲基钾。碱用量为中间体化合物(H1)摩尔当量的5至20倍,优选8至15倍,如果碱的用量小于5倍,去质子化不完全,不能完全取代。去质子化温度优选在10至50℃下进行。当温度小于10℃时,去质子化不完全,导致官能化率偏低。
去质子化时间,优选10分钟至24小时,时间的控制随着碱的不同而不同。一般的,碱性弱或在有机溶剂中溶解度比较小的强碱(如:甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钾等),需要较长的去质子化时间,一般在1小时至24小时;而碱性强且在有机溶剂中溶解度良好的碱(如:二苯基甲基钾、正丁基锂、叔丁基锂等),即使在无溶剂条件下也可以与小分子引发剂充分互溶,去质子速度快,一般在10分钟至24小时,优选20分钟至1小时。
步骤B:加入α-卤代乙酸酯(16)进行取代反应得到中间体(17)。
其中,A1、A2、n1、n2、n3、Z1、L1、L2、L3与上述相同。
W为Cl、Br、I,优选Br、I。
酰胺(D1)、酰肼(D2)、羧酸(D4)、硫酯(D13)可以通过化合物(D11)分别与氨水、水合肼、碱性溶液、硫醇反应得到。
制备酰胺(D1)中,氨的浓度为1%至40%,优选为25%至35%。氨水用量是化合物(D11)质量的1至300倍,优选为100至200倍。反应温度为25至100℃,优选为25至60℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。
制备酰肼(D2)中,水合肼的浓度为1%至80%,优选为50%至80%。水合肼水用量是化合物(B1)质量的1至300倍,优选为50至100倍。反应温度为25至100℃,优选为25至60℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。
制备羧酸(D4)中,碱为无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡),溶度为0.1mol/L至10mol/L,优选为1mol/L至5mol/L,反应温度为0至100℃,优选为40至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。
制备硫酯(D13)中,硫醇(R3-SH)的用量为酯聚乙二醇化合物(D11)的1至100当量,优选10-50当量,更优选10-20当量;反应温度为0至100℃,优选为40至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。
以上所得得到的产物均可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
B、酰卤的聚乙二醇衍生物(D6)的制备方法:
聚乙二醇酰卤衍生物(D6)还可以通过支化聚乙二醇羧酸衍生物(D4)与卤代试剂反应得到,卤代试剂没有特别限制,只要可以将羧酸中羟基转化为相应的卤原子就可以,优选二氯亚砜、三氯化磷、三溴化磷、二溴亚砜等中的一种或及其组合。卤代试剂的量为支化聚乙二醇羧酸衍生物(D4)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为0至25℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
C、聚乙二醇酸酐衍生物(D12)的制备方法:
聚乙二醇酸酐衍生物(D12)还可以通过支化聚乙二醇羧酸衍生物(D4)与酰卤、小分子酸酐、小分子混合酸酐反应得到,酰卤、小分子酸酐、小分子混合酸酐试剂没有特别限制,只要可以将羧酸中转化为相应的酸酐就可以,优选含1-10个碳的酰氯、含1-10个碳的酰溴、含1-10个碳的酸酐等中的一种或及其组合。酰卤、小分子酸酐、小分子混合酸酐的量为支化聚乙二醇羧酸衍生物(D4)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为40至80℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀等纯化方法加以纯化。
D、异氰酸酯(D10)和硫代异氰酸酯(D15)聚乙二醇衍生物的制备方法:
异氰酸酯(D10)和硫代异氰酸酯(D15)聚乙二醇衍生物可以通过中间体化合物(H1)或胺类聚乙二醇衍生物(C3)与带有两个异氰酸酯或硫代异氰酸酯的有机小分子进行反应得到,带有两个异氰酸酯或硫代异氰酸酯的有机小分子没有特别限制,优选含1-10个碳的带有两个异氰酸酯或硫代异氰酸酯的有机小分子。两个异氰酸酯或硫代异氰酸酯的有机小分子量为中间体化合物(H1)或胺类聚乙二醇衍生物(C3)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至35℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过吸附处理、沉淀、反沉淀等纯化方法加以纯化。
E、聚乙二醇衍生物(D9)的制备
聚乙二醇衍生物(D9)可以由支化聚乙二醇醛类衍生物(D5)与羟胺形成肟后,经氧化后得到聚乙二醇衍生物(D9)。
支化聚乙二醇醛类衍生物(D5)与羟胺形成肟中,羟胺为聚乙二醇醛类化合物(D5)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为40至80℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过吸附处理、沉淀、反沉淀等纯化方法加以纯化。
聚乙二醇肟化合物后经氧化后得到支化聚乙二醇衍生物(D9),其中氧化剂没有特别限制,优选N-碘代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺等的一种或其组合,氧化剂的量为中间体化合物(H1)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选二甲基甲酰胺。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至35℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过吸附处理、沉淀、反沉淀等纯化方法加以纯化。
1.2.5R为类E的单一官能化支化聚乙二醇的制备
A、α,β-不饱和酯E2、E3的制备
其中,A1、A2、n1、n2、n3、Z2、q、L1、L2、L3与上述相同;W为Cl、Br、I,优选Cl、Br。
这类的化合物可以通过聚乙二醇中间体(H1)去质子化后,与相应的卤代物(E21)、(E31)反应得到。聚乙二醇中间体(H1)去质子化,碱没有限制,优选金属钠、钾,氢化钠、氢化钾,甲醇钠、叔丁醇钾或二苯基甲基钾,更优选用氢化钠或二苯基甲基钾,碱用量在中间体化合物(H1)摩尔当量的5至20倍,优选8至15倍,如果碱的用量小于5倍摩尔当量,去质子化不完全,不能完全取代。去质子化温度优选在10至50℃下进行,当温度小于10℃时,去质子化不完全,导致官能化率偏低。
反应溶剂没有限制,优选非质子性溶剂,如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,更优选甲苯或四氢呋喃。
去质子化时间,优选10分钟至24小时,时间的控制随着碱的不同而不同。一般的,碱性弱或在有机溶剂中溶解度比较小的强碱(如:甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钾等),需要较长的去质子化时间,一般在1小时至24小时;而碱性强且在有机溶剂中溶解度良好的碱(如:二苯基甲基钾、正丁基锂、叔丁基锂等),即使在无溶剂条件下也可以与小分子引发剂充分互溶,去质子速度快,一般在10分钟至24小时,优选20分钟至1小时。
加入的卤代物(E21)、(E31)的量是中间体化合物(3)摩尔当量的1至50倍,优选为5至10倍。反应温度为25至100℃,优选为25至60℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。
以上所得得到的产物均可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
B、聚乙二醇酰胺衍生物(E6)可由支化聚乙二醇胺衍生物(C3)在缩合剂的存在下,与相应的羧酸反应得到相应的酰胺衍生物。
缩合剂并不特别限制缩合剂,优选N,N’-二环己基羰二亚胺(DCC),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU),最优选为DCC。而一般缩合剂的用量为化合物(D4)摩尔当量的1至20倍,优选为5-10倍,这个反应可以加入适当的催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
碱包括一般为有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺),优选三乙胺、吡啶。碱的用量为支化聚乙二醇胺衍生物(C3)的摩尔当量的1至50倍,优选为1至10倍,更优选为5至10倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至80℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
1.2.6R为类F的单一官能化支化聚乙二醇的制备
其中,其中,A1、A2、n1、n2、n3、Z2、q、L1、L2、L3与上述相同;W为Cl、Br、I,优选Cl、Br。
这类的化合物可以通过聚乙二醇中间体化合物(3)去质子化后,与相应的卤代物(F11)、(F21)、(F31)发生取代得到。中间体化合物(3)去质子化,碱没有受到限制,优选金属钠、钾,氢化钠、氢化钾,甲醇钠、叔丁醇钾或二苯基甲基钾,更优选氢化钠或二苯基甲基钾。碱用量在中间体化合物(3)摩尔当量的5至20倍,优选8至15倍,如果碱的用量小于5倍引发剂,会导致去质子化不完全,不能完全取代,导致官能化率降低。去质子化温度优选在10至50℃下进行,当温度小于10℃时,导致去质子化不完全,不能完全取代。
反应溶剂没有特别限制,优选非质子性溶剂,如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,更优选甲苯或四氢呋喃
去质子化时间,优选10分钟至24小时,时间的控制随着碱的不同而不同。一般的,碱性弱或在有机溶剂中溶解度比较小的强碱(如:甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钾等),需要较长的去质子化时间,一般在1小时至24小时;而碱性强且在有机溶剂中溶解度良好的碱(如:二苯基甲基钾、正丁基锂、叔丁基锂等),即使在无溶剂条件下也可以与小分子引发剂充分互溶,去质子速度快,一般在10分钟至24小时,优选20分钟至1小时。
加入的卤代物(F11)、(F21)、(F31)的量是中间体化合物(3)摩尔当量的1至50倍,优选5至10倍。反应温度为25至100℃,优选为25至60℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。
以上所得得到的产物均可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
1.2.7R为类G的单一官能化支化聚乙二醇的合成
其中,A1、A2、n1、n2、n3、Z2、q、L1、L2、L3与上述相同。
以G2为例,这类的化合物可以通过聚乙二醇酸衍生物(D4)与醇(G21)缩合反应得到。醇(G21)的量为化合物(D4)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
并不特别限制缩合剂,但优选DCC,EDC,HATU,HBTU,最优选为DCC,HATU。而一般缩合剂的用量为底物摩尔当量的1至20倍,优选为5-10倍。这个反应可以加入适当的催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
碱包括一般为有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺)优选三乙胺、吡啶。碱的用量为缩合剂摩尔当量的1至50倍,优选为1至10倍,更优选为2至3倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。
得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
1.2.8R为醛基官能团或及其保护形式的聚乙二醇的制备
A、乙醛衍生物的制备:
其中,A1、A2、n1、n2、n3、Z1、L1、L2、L3与上述相同。
聚乙二醇乙醛可以由中间体化合物(3)直接氧化得到,氧化剂没有特别限制,优选PDC、PCC、DCC+DMSO、MnO2,优选DCC+DMSO。DCC的用量为中间体化合物(3)物质的量的1至50倍,优选5至25倍,更优选10至20倍,并不特别限制反应溶剂,优选非质子性溶剂如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,更优选二氯甲烷、二甲基亚砜。反应温度优选-78℃至100℃,优选0℃至50℃,更优选25℃至30℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。除此以外,此反应中应该添加弱酸性的盐,没有特别限制,优选吡啶三氟乙酸盐、三乙胺三氟乙酸盐、吡啶盐酸盐、三乙胺盐酸盐、吡啶硫酸盐、三乙胺硫酸盐等,更优选吡啶三氟乙酸盐。
B.丙醛或其他醛类衍生物的制备:
其中,A1、A2、n1、n2、n3、L0、L1、L2、L3与上述相同;Z1为亚烷基或含有酰胺基、醚基、双键、三键或仲胺基等在光、热、酶、氧化还原酸性、碱性条件下稳定存在的亚烷基,更优选亚烷基或含醚键、酰胺键、仲氨基的亚烷基,其中,亚烷基优选亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基以及亚己基。;W为Cl、Br、I,优选Br、I。
丙醛以及其他醛类衍生物可以通过中间体化合物(3)去质子化后,与卤代物(D51)反应得到缩醛中间体(D7),化合物(D7)在酸性条件下水解得到相应的醛。
中间体化合物(3)去质子化,使用的碱没有特别限制,优选金属钠、钾,氢化钠、氢化钾,甲醇钠、叔丁醇钾或二苯基甲基钾,更优选用氢化钠或二苯基甲基钾。碱用量在化合物(3)摩尔当量的5至20倍,优选8至15倍,如果碱的用量小于5倍,会导致去质子化不完全,不能完全取代,导致官能化率降低。去质子化温度优选在10至50℃下进行,当温度小于10℃时,导致去质子化不完全,官能团取代率低。
并不特别限制反应溶剂,优选非质子性溶剂,如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,更优选甲苯或四氢呋喃。
去质子化时间优选10分钟至24小时,时间的控制随着碱的不同而不同。一般的,碱性弱或在有机溶剂中溶解度比较小的强碱(如:甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钾等),需要较长的去质子化时间,一般在1小时至24小时;而碱性强且在有机溶剂中溶解度良好的碱(如:二苯基甲基钾、正丁基锂、叔丁基锂等),即使在无溶剂条件下也可以与小分子引发剂充分互溶,去质子速度快,一般在10分钟至24小时,优选20分钟至1小时。
加入的卤代物(D51)的量是中间体化合物(3)摩尔当量的1至50倍,优选为5至10倍。反应温度为25至100℃,优选为25至60℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。
缩醛脱保护在酸性条件下进行,溶液pH值优选1至4。当pH值大于4,酸性太弱,不能完全脱除保护基;当pH值小于1,酸性太强,易发生聚乙二醇链的断链。酸没有特别限制,优选乙酸、磷酸、硫酸、盐酸、硝酸,更优选盐酸。反应溶剂没有特别的限制,只要能够溶解反应物和产物即可,优选水。反应温度优选0至30℃。当温度低于0℃,反应速度较慢,不能完全脱除保护基;当温度高于30℃,在酸性条件下,易发生聚乙二醇链的断链。
以上所得得到的产物均可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
C、醛保护形式的聚乙二醇的制备方法
a、可以通过支化聚乙二醇中间体化合物(3)去质子化后,与卤代物(D51)反应得到缩醛中间体(D7),与实施例1.2.8B中方法一样,再次不一一赘述。
b、可由聚乙二醇醛类衍生物(D5)在酸的催化下,与相应的醇反应得到醛保护形式的聚乙二醇(D7).其中酸没有特别限制,可以是质子酸或Lewis酸,其中优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化铝、氯化锡等,其中优选质子酸,更优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、磷酸、硝酸。醇没有特别限制,可以为一元醇,二元醇或多元醇,其中优选甲醇,乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、1,3-丙二醇,1,4-丁二醇等。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为0至25℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
1.2.9R为含马来酰亚胺基的单一官能化支化聚乙二醇的制备
马来酰亚胺衍生物(E1)可以通过方法A、方法B、方法C任何一种制备:
A:使用1.2.3方法制得的胺类化合物(C3)与马来酸酐发生开环反应得到酸中间体(E6),然后在乙酸酐或乙酸钠催化下发生关环缩合反应。
其中,A1、A2、n1、n2、n3、Z1、q1、Z2、q、L1、L2、L3与上述相同。
反应溶剂没有特别限制,优选非质子性溶剂,如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,更优选二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃。
马来酸酐的用量优选胺类化合物(C3)物质的量的1至100倍,更优选5至10倍。反应温度优选为0至200℃,更优选为25至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
在关环缩合反应中,溶剂不受受到限制,优选上述的非质子性溶剂或乙酸酐。乙酸钠的用量为中间体化合物(3)物质的量0.1倍至100倍,优选1倍至50倍。反应温度优选为0至200℃,更优选为25至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物均可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
B:上述方法的胺类化合物(C3)与含有马来酰亚胺基团的酸(E11)缩合反应得到。
其中,Z2为亚烷基或含有酰胺基、醚基、双键、三键、或仲胺基等在光、热、酶、氧化还原、酸性、碱性条件下稳定存在的亚烷基,更优选亚烷基或含醚键、酰胺键、仲氨基的亚烷基,其中,亚烷基优选亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基以及亚己基。
缩合剂没有特别限制,优选为DCC,EDC,HATU,HBTU,更优选为DCC。而一般缩合剂的用量为底物摩尔当量的1至20倍,优选为5-10倍。这个反应可以加入适当的催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)。
反应溶剂没有特别限制,优选非质子性溶剂,包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,更优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
碱是有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺),优选三乙胺、吡啶。碱的摩尔量为缩合剂摩尔当量的1至50倍,优选为1至10倍,更优选为2至3倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。
产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
C:通过与支化聚乙二醇中间体化合物(3)通过活化醇羟基与四氢呋喃保护的马来酰亚胺反应发生取代得到聚乙二醇的马来酰亚胺保护形式化合物E4,再由聚乙二醇的马来酰亚胺保护形式化合物E4高温加热脱保护得到马来酰亚胺衍生物(E1)。其中,醇羟基活化剂没有特别限制,优选偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦组合。
反应溶剂没有特别限制,优选非质子性溶剂,包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,更优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
取代反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至35℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。
脱保护反应0至200℃,优选30至150℃,更优选为80至130℃。反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。
产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
1.2.10R为羟基保护形式结构的单一官能化支化聚乙二醇的制备
R为羟基保护形式结构的单一官能化支化聚乙二醇(H2)可以通过支化聚乙二醇(H1)或支化聚乙二醇中间体化合物(3)与保护剂进行反应得到,一般保护剂没有特别限制,优选卤代硅烷、羧酸、酰氯、酸酐、卤代烃、磺酰氯、烯基醚、羰基等。
A、一般地,支化聚乙二醇(H1)或支化聚乙二醇中间体化合物(3)在中性或碱的存在下,与卤代硅烷、酰氯、酸酐、卤代烃、磺酰氯发生反应得到R为羟基保护形式结构的单一官能化支化聚乙二醇(H2)。其中卤代硅烷、酰氯、酸酐、卤代烃、磺酰氯的用量为聚乙二醇胺类化合物(C3)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
碱包括有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺)或无机碱(如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾),优选有机碱,更优选三乙胺、吡啶。碱的用量为聚乙二醇胺(C3)摩尔当量的1至50倍,优选为10至20倍,更优选为10至15倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为0至25℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
B、支化聚乙二醇(H1)或支化聚乙二醇中间体化合物(3)在碱和缩合剂的存在下,与羧酸发生反应得到R为羟基保护形式结构的单一官能化支化聚乙二醇(H2),此方法与1.2.1类似,在此不一一赘述。
C、支化聚乙二醇(H1)或支化聚乙二醇中间体化合物(3)在酸的存在下,与烯基醚发生加成反应得到R为羟基保护形式结构的单一官能化支化聚乙二醇(H2),烯基醚没有特别限制,其中优选乙基乙烯基醚、四氢吡喃,烯基醚的用量为支化聚乙二醇化合物(H1)或支化聚乙二醇中间体化合物(3)摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
其中,酸没有特别限制,可以为质子酸或Lewis酸,其中优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酰氯、对甲苯磺酸、三氯化铝、三甲基卤硅烷、氯化锡等,其中优选质子酸,更优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸。酸的用量没有特别限制,优选支化聚乙二醇化合物(H1)或支化聚乙二醇中间体化合物(3)摩尔当量的0.00001至50倍,优选0.1至1倍,更优选0.1至0.2倍。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为0至25℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
1.2.11R为类I基团的单一官能化支化聚乙二醇的制备
A、R为叶酸或生物素的聚乙二醇衍生物(I1,I3)可以通过叶酸与聚乙二醇中间体(H1,C3)缩合反应得到,其中,并不特别限制缩合剂,但优选N,N’-二环己基羰二亚胺(DCC),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU),最优选为DCC。而一般缩合剂的叶酸摩尔当量的1至20倍,优选为5-10倍,这个反应可以加入适当的催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)。
溶剂可以是无溶剂或非质子性溶剂,非质子性溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,优选四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。
碱包括一般为有机碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、咪唑或二异丙基乙基胺),优选三乙胺、吡啶。碱的用量为N-羟基琥珀酰亚胺(A12)、苯酚(A22)(A32)、咪唑(A52)的摩尔当量的1至50倍,优选为1至10倍,更优选为2至3倍。
反应温度为0至200℃,优选0至100℃,更优选为25至80℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。得到的产物可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
B、R为胆固醇的聚乙二醇衍生物(I2),可以通过胆固醇与支化聚乙二醇羧酸衍生物(D4)通过缩合得到,缩合方法与1.2.11A类似,在此不一一赘述。
1.2.11R为类J基团的单一官能化支化聚乙二醇的制备
A、支化聚乙二醇衍生物(J1、J2、J3、J6、J8)可以通过缩合的方法,采用相应的小分子羧酸或小分子胺与相应的支化聚乙二醇羟基、氨基、羧酸的衍生物通过缩合得到,一般小分子的用量为支化聚乙二醇化合物摩尔当量的1至50倍,优选1至20倍,更优选5至10倍。
其他条件与1.2.11A类似,在此不一一赘述。
B、支化聚乙二醇衍生物(J4、J5)可以通过聚乙二醇支化聚乙二醇中间体化合物(3)去质子化后,与相应的卤代物发生取代得到。支化聚乙二醇中间体化合物(3)去质子化,碱没有受到限制,优选金属钠、钾,氢化钠、氢化钾,甲醇钠、叔丁醇钾或二苯基甲基钾,更优选氢化钠或二苯基甲基钾。碱用量在支化聚乙二醇中间体化合物(3)摩尔当量的5至20倍,优选8至15倍,如果碱的用量小于5倍引发剂,会导致去质子化不完全,不能完全取代,导致官能化率降低。去质子化温度优选在10至50℃下进行,当温度小于10℃时,导致去质子化不完全,不能完全取代。
反应溶剂没有特别限制,优选非质子性溶剂,如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺,更优选甲苯或四氢呋喃
去质子化时间,优选10分钟至24小时,时间的控制随着碱的不同而不同。一般的,碱性弱或在有机溶剂中溶解度比较小的强碱(如:甲醇钠、甲醇钾、氢化钠、氢化钾等),需要较长的去质子化时间,一般在1小时至24小时;而碱性强且在有机溶剂中溶解度良好的碱(如:二苯基甲基钾、正丁基锂、叔丁基锂等),即使在无溶剂条件下也可以与小分子引发剂充分互溶,去质子速度快,一般在10分钟至24小时,优选20分钟至1小时。
加入的卤代物的量是支化聚乙二醇中间体化合物(3)摩尔当量的1至50倍,优选5至10倍。反应温度为25至100℃,优选为25至60℃,反应时间优选为10分钟至48小时,更优选为30分钟至24小时。
以上所得得到的产物均可通过萃取、重结晶、吸附处理、沉淀、反沉淀、薄膜透析或超临界提取等纯化方法加以纯化。
以上有关单一官能化的支化聚乙二醇的具体结构描述中仅提出了一些常见的结构例子,其制备方法也仅描述了自化合物(3)的路线。需要指出的是,单一官能化的支化聚乙二醇的制备亦可以方便地通过化合物(H1)(q1为1时)实现,有关步骤和试剂使用与通过化合物(3)的方法类似,并为本领域的技术人员所熟知。
聚乙二醇修饰生物相关物质的制备
通式(2)所述的聚乙二醇修饰的生物相关物质的制备方法,由通式(1)所示的含可降解基团的单一官能化的支化聚乙二醇与通式(2)中的生物相关物质反应制备而得。其制备方法、路线、工艺、条件等均没有特别限制,属于本领域所公知的均可使用。