CN112213428A - 一种超临界co2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种超临界CO2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法，该方法使苯胺或氨基苯酚或甲基苯胺或甲氧基苯胺在超临界CO2中达到溶解平衡后，按照苯胺或氨基苯酚或甲基苯胺或甲氧基苯胺和醋酸酐的摩尔比1.1～1.5加入醋酸酐乙腈溶液引发乙酰化反应。在所述的超临界CO2乙酰化反应过程中，通过外循环回路连接反应釜和超临界CO2色谱，实现乙酰化反应的在线取样分析检测，监测乙酰化反应历程。本发明开发了一种绿色高效的乙酰化反应及快速准确监测该反应过程的方法，解决现有乙酰化反应技术需要催化剂，在线跟踪检测结果准确性、重现性差等技术问题。
Description
技术领域
一种超临界CO2中非催化乙酰基化反应及其在线检测方法，属于超临界流体CO2分析技术应用与绿色合成化学领域。
背景技术
随着醋氨酚类乙酰化反应产物应用领域地扩大及环保政策日益严格，原有的合成与分析检测方法已经不能满足行业发展需要。开发绿色高效的乙酰化反应方法，快速准确监测乙酰化反应过程，是急需解决的关键问题。
超临界CO2是一种廉价易得环境友好的溶剂，其临界条件比较温和，具有低粘度和高扩散性，在超临界CO2中进行化学合成反应，可以提高化学反应速率，显著降低反应所需的温度，使用少量或不用催化剂。通过改变CO2的状态，可使反应物和/或产物选择性分离。另外，将超临界CO2中的化学合成反应过程中的物料通过超临界CO2色谱在线检测是实现快速准确监测乙酰化反应过程的有效途径。目前，在超临界CO2中进行非催化乙酰基化反应，采用超临界CO2色谱对该反应过程进行在线检测的文献报道尚未出现。
期刊论文《在线超临界色谱联用接口装置的研制与应用》和《在线超临界流体色谱联用技术测定超临界二氧化碳中芘溶解度》中报道了一种动态形式的接口装置联用超临界色谱用于测定稠环芳烃化合物(PAHs)在超临界CO2中的溶解度，其动态接口装置由 1个六通阀和1台齿轮泵组成。通过在线取样分析极大降低了人为操作误差，进而提高了试验结果数据分析的准确性和重现性，为测定PAHs在超临界CO2中的溶解度及其变化规律提供一种准确、有效的在线联用技术方法。但该动态接口装置中未公开反应釜外循环接口反应物料与其六通阀内定量环的物料比及与超临界色谱的连接方法，对化学反应过程的检测结果准确性和重现性较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种超临界CO2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法，该方法能够在较低温度和不使用催化剂条件下进行乙酰化反应，并在线跟踪反应物的溶解平衡过程、乙酰化反应过程及产物溶解平衡过程及产物分布，解决现有乙酰化反应技术需要催化剂，在线跟踪检测结果准确性、重现性差等问题。
本发明通过以下技术方案实现：
将苯胺或氨基苯酚或甲基苯胺或甲氧基苯胺与磁力转子一同加入容积为50～100mL 反应釜中，通入CO2，控制反应釜温度50～75℃，压力12～20MPa，CO2密度300～800kg/m3，使CO2在反应釜中呈超临界状态；苯胺或氨基苯酚或甲基苯胺或甲氧基苯胺在超临界CO2中达到溶解平衡后，按照苯胺或氨基苯酚或甲基苯胺或甲氧基苯胺和醋酸酐的摩尔比1.1～1.5，将0.16mol/L的醋酸酐乙腈溶液加入反应釜中引发乙酰化反应，反应时间为30～180min。在所述的超临界CO2乙酰化反应过程中，通过外循环回路连接反应釜和超临界CO2色谱，实现乙酰化反应的在线取样分析检测，监测乙酰化反应历程。
所述的外循环回路是由1个过滤阀，1个六通阀和1个工作体积5mL齿轮泵串联，并固定在恒温加热箱内构成；所述的外循环回路的六通阀⑥孔位与齿轮泵进口相连；六通阀①和④孔位连接5～25μL定量环；②孔位连接超临界CO2色谱中的混流器出口，③孔位连接超临界CO2色谱进样阀，⑤孔位连接过滤阀，过滤阀连接反应釜出口。
所述的外循环回路中物料和反应釜内的物料体积比为1:10～1:20，且外循环回路操作温度与反应釜反应温度相同。
所述反应釜包括1#和2#两个进口及1个出口，其中1#进口连接零死体积三通阀，2#进口连接外循环回路的齿轮泵出口；反应釜出口连接所述的外循环回路的过滤阀。
所述的零死体积三通阀还连接进样阀。
所述的进样阀连接CO2泵，醋酸酐的乙腈溶液依次通过所述的进样阀、零死体积三通阀和反应釜1#进口加入反应釜中引发乙酰化反应。
通过外循环回路连接反应釜和超临界CO2色谱，实现乙酰化反应的在线取样分析检测，监测乙酰化反应历程，具体操作步骤如下：
(1)取样：将所述外循环回路中的六通阀置于Load位置，反应釜中的物料通过齿轮泵充满六通阀的定量环，完成取样；
(2)进样分析：将所述外循环回路中的六通阀切换到Inject位置，使六通阀定量环与反应釜连接断开，与超临界CO2色谱连通，将定量环中的样品引入超临界CO2色谱，完成进样分析过程；
(3)进行下一次取样和进样分析时，重复步骤(1)和(2)。
乙酰化反应过程结束时，停止超临界色谱的在线采样分析，将外循环回路中的六通阀复位至Load模式，然后按先后顺序依次停止齿轮泵、电加热烘箱和磁力搅拌。
本发明的有益效果如下：
(1)在超临界CO2中进行乙酰化反应具有反应温度适中，反应速率快，不存在酸、碱、金属型催化剂使用及后处理问题，成本低，环境友好等优点；
(2)采用超临界CO2色谱在线检测超临界CO2中的乙酰化反应，使其具有常规分析仪器所不具备的优点，通过外循环回路的技术方法能够确保乙酰化反应与检测过程中均相进行；相比常规乙酰化反应过程中所使用的离线分析方法，具有分析效率高、准确性高、重现性好，操作简便等优点。
(3)本发明所提出的在线超临界CO2色谱检测方法适用于醋氨酚类化合物的乙酰化反应过程、天然产物乙酰化反应的半制备合成过程及在线筛分检测，具有良好的应用前景和经济效益。
附图说明
图1是反应釜连接示意图；其中，a.1#电加热烘箱，b.反应釜，c.反应釜1#进口， d.反应釜2#进口，e反应釜出口。
图2是超临界CO2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测装置连接示意图；其中， a.CO2泵，b.进样阀，c.零死体积三通阀，d.针阀，e.溶剂吸收瓶，f.反应釜，g.1#电加热烘箱，h.过滤阀，i.齿轮泵，j.六通阀，k.2#电加热烘箱，m.超临界CO2色谱。
图3是六通阀取样和进样分析过程的操作示意图，a.取样(Load位置)，b.进样分析(Inject位置)。
图4是超临界CO2中2-氨基苯酚乙酰基化反应的在线检测结果；其中，1～2峰为2-氨基苯酚未开始乙酰化反应前在反应釜内的初始量，3～7峰表示反应过程中2-氨基苯酚在反应釜内的剩余量，8～12峰表示反应过程中乙酰化反应产物(2-乙酰氨基苯酚)在釜内的生成量。
图5是超临界CO2中4-氨基苯酚乙酰基化反应的在线检测结果，其中，1～2峰为4-氨基苯酚未开始乙酰化反应前在反应釜内的初始量，3～7峰表示4-氨基苯酚在反应釜内的剩余量，8～12峰表示乙酰化反应产物(4-乙酰氨基苯酚)在釜内的生成量，13～15峰表示乙酰化反应副产物在釜内的生成量。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行详细介绍。
本发明通过以下技术方案实施：
将苯胺或氨基苯酚或甲基苯胺或甲氧基苯胺与磁力转子一同加入容积为50～100mL 反应釜中，通入CO2，控制反应釜温度50～75℃，压力12～20MPa，CO2密度300～800kg/m3，使CO2在反应釜中呈超临界状态；苯胺或氨基苯酚或甲基苯胺或甲氧基苯胺在超临界CO2中达到溶解平衡后，按照苯胺或氨基苯酚或甲基苯胺或甲氧基苯胺和醋酸酐的摩尔比1.1～1.5，将0.16mol/L的醋酸酐乙腈溶液加入反应釜中引发乙酰化反应，反应时间为30～180min。在所述的超临界CO2乙酰化反应过程中，通过外循环回路连接反应釜和超临界CO2色谱，实现乙酰化反应的在线取样分析检测，监测乙酰化反应历程。
所述的外循环回路是由1个过滤阀，1个六通阀和1个工作体积5mL齿轮泵串联，并固定在恒温加热箱内构成；所述的外循环回路的六通阀⑥孔位与齿轮泵进口相连；六通阀①和④孔位连接5～25μL定量环；②孔位连接超临界CO2色谱中的混流器出口，③孔位连接超临界CO2色谱进样阀，⑤孔位连接过滤阀，过滤阀连接反应釜出口。连接方法见图2。
所述的外循环回路中的物料和反应釜内的物料体积比为1:10～1:20，且外循环回路操作温度与反应釜反应温度相同。
所述反应釜包括1#和2#两个进口及1个出口，其中1#进口连接零死体积三通阀，2#进口连接齿轮泵出口；反应釜出口连接所述的外循环回路的过滤阀。连接方法见图1和图2。
所述的零死体积三通阀还连接进样阀，见图2。
所述的进样阀连接CO2泵，醋酸酐的乙腈溶液依次通过所述的进样阀、零死体积三通阀和反应釜1#进口加入反应釜中引发乙酰化反应。
通过外循环回路连接反应釜和超临界CO2色谱，实现乙酰化反应的在线取样分析检测，监测乙酰化反应历程，具体操作步骤如下：
(1)取样：将所述外循环回路中的六通阀置于Load位置(见图3)，反应釜中的物料通过齿轮泵充满六通阀的定量环，完成取样；
(2)进样分析：将所述外循环回路中的六通阀切换到Inject位置(见图3)，使六通阀定量环与反应釜连接断开，与超临界CO2色谱连通，将定量环中的样品引入超临界CO2色谱，完成进样分析过程；
(3)进行下一次取样和进样分析时，重复步骤(1)和(2)。
乙酰化反应过程结束时，停止超临界色谱的在线采样分析，将外循环回路中的六通阀复位至Load模式，然后按先后顺序依次停止齿轮泵、电加热烘箱和磁力搅拌。
一种超临界CO2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法的具体实施操作步骤如下：
(1)将已称重的苯胺或氨基苯酚或甲基苯胺或甲氧基苯胺与磁力转子一同加入容积为50～100mL反应釜中，密封反应釜，将外循环回路的六通阀置于Load位置，向釜内通入CO2，吹扫1～5min。
(2)吹扫结束后，向釜内继续通入CO2，使用肥皂液或观察CO2泵工作压力的变化范围(±0.1MPa)检测超临界CO2乙酰基化反应及其在线检测装置的气密性，若无漏气情况，将反应釜及外循环回路中的齿轮泵和六通阀同时升温，二者都到达目标温度后，开启磁力搅拌(搅拌速度1200～2400rpm)和齿轮泵(转速2400～3000rpm)，再次检查该装置的气密性。若无漏气情况，恒温20min，在此期间将反应釜增压至目标压力，CO2泵增压速率5～15mL/min。
(3)反应釜内反应物达到溶解平衡后，按照苯胺或氨基苯酚或甲基苯胺或甲氧基苯胺和醋酸酐的摩尔比1.1～1.5，将0.16mol/L的醋酸酐乙腈溶液加入反应釜中引发乙酰化反应，并作为乙酰化反应开始时间，然后按照设定时间进行取样分析，首次取样分析为乙酰化反应开始5min后进行，其余取样分析时间间隔为8min，判断釜内乙酰化反应进程。
(4)乙酰化反应过程结束时，停止超临界色谱的在线采样分析，将外循环回路中的六通阀复位至Load模式，然后按先后顺序依次停止齿轮泵、电加热烘箱和磁力搅拌。
(5)反应釜泄压通过其1#进口与零死体积三通阀连接的针阀控制，泄压时流出物CO2需经过溶剂吸收瓶处理后将排放至大气中。
【实施例1】在超临界CO2中2-氨基苯酚的乙酰化反应及其在线检测
10～20mg 2-氨基苯酚按照(1)～(5)操作步骤进行操作，具体操作条件为反应釜及外循环回路均为50℃，反应釜磁力搅拌速度1800rpm，齿轮泵的转速2400rpm；恒温20min，在此期间将反应釜增压至20MPa，CO2泵增压速率10mL/min，CO2密度785 kg/m3。每次乙酰化反应开始前，先对反应釜内的反应物2-氨基苯酚在线连续取样分析，比较每次取样分析的数值变化(峰面积和保留时间)，如图4中1#和2#峰所示。2-氨基苯酚达到溶解平衡后，将0.5～1.5mL的醋酸酐乙腈溶液加入反应釜内，引发釜内乙酰化反应并开始计时，反应产物为2-乙酰氨基苯酚，如图4中3～7峰表示反应物2-氨基苯酚，8～12峰表示产物2-乙酰氨基苯酚。反应进行至5min时，进行第一次在线取样分析(对应谱峰为3和8)，然后每隔8min在线取样分析一次(对应谱峰为4和9，5和10，6和 11，7和12)，直至乙酰化反应达到平衡(反应时间约180min)，2-氨基苯酚乙酰化反应的在线检测结果见表1。
采用外标法进行反应物2-氨基苯酚的定性和定量分析，通过出峰保留时间和PDA吸收峰形确定反应物在超临界色谱谱图中的位置，再根据高浓度和低浓度标准溶液所对应峰面积，建立浓度与峰面积的线性拟合曲线，线性相关系数(r2)大于等于0.99。根据标准曲线，将在线检测得到的2-乙酰氨基苯酚色谱谱图中组分峰面积换算成溶解度数值，检测乙酰化反应过程中反应物与生成物(2-乙酰氨基苯酚)的浓度变化。
超临界CO2色谱分析条件：流动相为52％CO2和48％甲醇(含0.1％异丙胺)，流速4.0mL/min，CO2纯度为99.9％及以上，柱温箱温度50℃，PDA检测器波长检测范围200～300nm(最大吸收波长240nm)，自动背压阀温度60℃、压力17.5MPa，使用的分析柱为Phenomenex Luna 250×4.6mm(5μm填料颗粒)氨基柱。
表1超临界CO2中2-氨基苯酚乙酰化反应过程中转化率和收率变化
【实施例2】在超临界CO2中4-氨基苯酚的乙酰化反应及其在线检测
10～20mg 4-氨基苯酚按照(1)～(5)操作步骤进行操作，具体操作条件为反应釜及外循环回路均为50℃，反应釜磁力搅拌速度1800rpm，齿轮泵的转速2400rpm；恒温20min，在此期间将反应釜增压至20MPa，CO2泵增压速率10mL/min，CO2密度785 kg/m3。每次乙酰化反应开始前，先对反应釜内的反应物4-氨基苯酚在线连续取样分析，比较每次取样分析的数值变化(峰面积和保留时间)，如图4中1#和2#峰所示。4-氨基苯酚达到溶解平衡后，将0.5～1.5mL的醋酸酐乙腈溶液加入反应釜内，引发釜内乙酰化反应并开始计时，反应主产物为4-乙酰氨基苯酚，如图4中3～7峰表示反应物2-氨基苯酚，8～12峰表示主产物4-乙酰氨基苯酚，13～15峰表示副产物。反应进行至5min时，进行第一次在线取样分析(对应谱峰为3和8)，然后每隔8min在线取样分析一次(对应谱峰为4和9，5和10，6和11，7和12)，直至乙酰化反应达到平衡(反应时间约93 min)，4-氨基苯酚乙酰化反应的在线检测结果见表2。
采用外标法进行反应物4-氨基苯酚的定性和定量分析，通过出峰保留时间和PDA吸收峰形确定反应物在超临界色谱谱图中的位置，再根据高浓度和低浓度标准溶液所对应峰面积，建立浓度与峰面积的线性拟合曲线，线性相关系数(r2)大于等于0.99。根据标准曲线，将在线检测得到的4-乙酰氨基苯酚色谱谱图中组分峰面积换算成溶解度数值，检测乙酰化反应过程中反应物与生成物(4-乙酰氨基苯酚)的浓度变化。
超临界CO2色谱分析条件：流动相为92.5％的CO2和7.5％的甲醇(含0.3％异丙胺)，流速4.0mL/min，CO2纯度为99.9％及以上，柱温箱温度45℃，PDA检测器波长检测范围200～300nm(最大吸收波长235nm)，自动背压阀温度60℃、压力17.5MPa，使用的分析柱为Phenomenex Luna 150×4.6mm(5μm填料颗粒)氰基柱。
表2超临界CO2中4-氨基苯酚乙酰化反应过程中转化率和收率分布
| 反应时间(min) | 4-氨基苯酚转化率(％) | 4-乙酰氨基苯酚收率(％) |
| 0 | 0 | 0 |
| 5 | 33.49 | 33.08 |
| 13 | 53.53 | 53.03 |
| 21 | 70.48 | 70.74 |
| 29 | 79.86 | 78.81 |
| 37 | 85.35 | 84.16 |
| 45 | 90.21 | 89.71 |
| 53 | 92.95 | 90.82 |
| 61 | 94.44 | 93.83 |
| 69 | 96.01 | 94.62 |
| 77 | 95.36 | 94.11 |
| 85 | 95.09 | 94.61 |
| 93 | 95.28 | 94.62 |
以上所述，仅是本发明的实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (8)
1.一种超临界CO2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法，其特征在于，将苯胺或氨基苯酚或甲基苯胺或甲氧基苯胺与磁力转子一同加入容积为50～100mL反应釜中，通入CO2，控制反应釜温度50～75℃，压力12～20MPa，CO2密度300～800kg/m3，使CO2在反应釜中呈超临界状态；苯胺或氨基苯酚或甲基苯胺或甲氧基苯胺在超临界CO2中达到溶解平衡后，按照苯胺或氨基苯酚或甲基苯胺或甲氧基苯胺和醋酸酐的摩尔比1.1～1.5，将0.16mol/L的醋酸酐乙腈溶液加入反应釜中引发乙酰化反应，反应时间为30～180min；在所述的超临界CO2乙酰化反应过程中，通过外循环回路连接反应釜和超临界CO2色谱，实现乙酰化反应的在线取样分析检测，监测乙酰化反应历程。
2.根据权利要求1所述的一种超临界CO2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法，其特征在于，所述的外循环回路是由1个过滤阀，1个六通阀和1个工作体积5mL齿轮泵串联，并固定在恒温加热箱内构成；所述的外循环回路的六通阀⑥孔位与齿轮泵进口相连；六通阀①和④孔位连接5～25μL定量环；②孔位连接超临界CO2色谱中的混流器出口，③孔位连接超临界CO2色谱进样阀，⑤孔位连接过滤阀，过滤阀连接反应釜出口。
3.根据权利要求1所述的一种超临界CO2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法，其特征在于，所述的外循环回路中的物料和反应釜内的物料体积比为1:10～1:20，且外循环回路操作温度与反应釜反应温度相同。
4.根据权利要求1所述的一种超临界CO2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法，其特征在于，所述反应釜包括1#和2#两个进口及1个出口，其中1#进口连接零死体积三通阀，2#进口连接外循环回路的齿轮泵出口；反应釜出口连接所述的外循环回路的过滤阀。
5.根据权利要求4所述的一种超临界CO2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法，其特征在于，所述的零死体积三通阀还连接进样阀。
6.根据权利要求5所述的一种超临界CO2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法，其特征在于，所述的进样阀连接CO2泵，醋酸酐的乙腈溶液依次通过所述的进样阀、零死体积三通阀和反应釜1#进口加入反应釜中引发乙酰化反应。
7.根据权利要求1所述的一种超临界CO2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法，其特征在于，通过外循环回路连接反应釜和超临界CO2色谱，实现乙酰化反应的在线取样分析检测，监测乙酰化反应历程，具体操作步骤如下：
(1)取样：将所述外循环回路中的六通阀置于Load位置，反应釜中的物料通过齿轮泵充满六通阀的定量环，完成取样；
(2)进样分析：将所述外循环回路中的六通阀切换到Inject位置，使六通阀定量环与反应釜连接断开，与超临界CO2色谱连通，将定量环中的样品引入超临界CO2色谱，完成进样分析过程；
(3)进行下一次取样和进样分析时，重复步骤(1)和(2)。
8.根据权利要求1所述的一种超临界CO2中进行非催化乙酰基化反应及其在线检测方法，其特征在于，乙酰化反应过程结束时，停止超临界色谱的在线采样分析，将反应釜外循环回路中的六通阀复位至Load模式，然后按先后顺序依次停止齿轮泵、电加热烘箱和磁力搅拌。
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