CN101415686A - 作为聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂的酰胺取代的吲唑和苯并三唑衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐或互变异构体，所述化合物为聚(ADP－核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂，且因此用于治疗癌症、炎症性疾病、再灌注损伤、局部缺血性病症、中风、肾衰竭、心血管疾病、非心血管疾病的血管疾病、糖尿病、神经变性疾病、逆转录病毒感染、视网膜损伤或皮肤衰老和UV－引起的皮肤损伤，且用作癌症治疗的化学增敏剂或放射增敏剂。

Description

作为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的酰胺取代的吲唑和苯并三唑衍生物

本发明涉及酰胺取代的吲唑和苯并三唑，为酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂，以前称为聚(ADP-核糖)合酶和聚(ADP-核糖基)转移酶。本发明化合物用作在DNA-修复路径中具有特异缺陷的肿瘤的单一疗法和用作某些DNA-破坏性药物例如抗癌药和放疗的增强剂。此外，本发明化合物用于降低细胞坏死(在中风和心肌梗死中)、降低调节炎症和组织损伤、治疗逆转录病毒感染和保护免受化疗的毒性。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)组成包含PARP催化域的18个蛋白质的超级足(Bioessays(2004)26：1148)。这些蛋白质包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、端锚聚合酶-1、端锚聚合酶-2、穹窿PARP和TiPARP。建立的成员PARP-1组成三个主要的域：包含两个锌指的氨基(N)-封端的DNA-结合域(DBD)、自动矫正域和羧基(C)-封端的催化域。

PARP为将NAD⁺解离为烟酰胺和ADP-核糖，以在靶向蛋白质上形成长且支化的ADP-核糖聚合物的核和cytoplasmic酶，包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身(Biochem.Biophys.Res.Commun.(1998)245：1-10)。

聚(ADP-核糖基)化包括几种生物学过程，包括DNA修复、基因转录、细胞周期进程、细胞死亡、染色质功能和基因组稳定性。

已表明通过DNA线破损迅速刺激PARP-1和PARP-2的催化活性(参见Pharmacological Research(2005)52：25-33)。为了响应DNA损伤，PARP-1与单和双DNA缺口结合。在正常的生理学病症下，具有最小PARP活性，但是，当DNA损伤时，立即将PARP活性激活至多500倍。PARP-1和PARP-2检测用作缺口感受器的DNA线中断，提供快速信号以停止转录和恢复在损伤部位进行DNA修复所需的酶。由于用于癌症治疗的放疗和许多化疗方法受诱导DNA损伤作用，因此PARP抑制剂用作癌症治疗的化学增敏剂和放射增敏剂。已报道PARP抑制剂有效用于放射增敏缺氧肿瘤细胞(US5,032,617、US 5,215,738和US 5,041,653)。

PARP的大多数生物学效应与该聚(ADP-核糖基)化过程相关，影响靶向蛋白质的性能和功能；当由聚(ADP-核糖基)化的蛋白质解离时，PAR低聚物赋予不同的细胞效应；PARP与核蛋白质物理缔合，以形成官能的复合物；和降低其底物NAD⁺的细胞水平(NatureReview(2005)4：421-440)。

除了涉及DNA修复以外，PARP还可用作细胞死亡的介质。在病理病症(例如局部缺血和再灌注损伤)中其过度激活可导致显著损耗细胞间的NAD⁺，可导致损害几种NAD⁺依赖性代谢路径并导致细胞死亡(参见Pharmacological Research(2005)52：44-59)。由于PARP激活，NAD⁺含量显著下降。广泛PARP激活导致在遭受DNA损伤的细胞中严重损耗NAD⁺。聚(ADP-核糖)的短半衰期导致快速转换速率，一旦形成聚(ADP-核糖)，被组成的活性聚(ADP-核糖)糖原水解酶(PARG)快速降解。PARP和PARG形成将大量NAD⁺转化为ADP-核糖的周期，使NAD⁺和ATP降至小于20％的正常水平。当氧的剥夺已显著危及细胞能量输出时，在局部缺血过程中这种情况是特别有害的。假定在再灌注过程中，随后的自由基产生为组织损伤的主要原因。在局部缺血和再灌注过程中，在许多器官中通常的部分ATP下降，可与由于聚(ADP-核糖)转换的NAD⁺损耗关联。因此，预期PARP抑制保持细胞能量水平，从而增强在损害后局部缺血性组织的存活。因此，作为PARP抑制剂的化合物用于治疗由PARP介导的细胞死亡引起的病症，包括神经学病症，例如中风、创伤和帕金森病。

已证明PARP抑制剂用于特异性杀死BRCA-1和BRCA-2缺陷型的肿瘤(Nature(2005)434：913-916和917-921；和Cancer Biology& Therapy(2005)4：934-936)。

已表明PARP抑制剂提高抗癌药物的功效(PharmacologicalResearch(2005)52：25-33)，包括铂化合物，例如顺铂和卡铂(CancerChemother Pharmacol(1993)33：157-162和Mol Cancer Ther(2003)2：371-382)。已表明PARP抑制剂提高拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康和托泊替康)的抗肿瘤活性(Mol Cancer Ther(2003)2：371-382；和Clin Cancer Res(2000)6：2860-2867)，且在体内模式中已证明(J Natl Cancer Inst(2004)96：56-67)。

已表明PARP抑制剂恢复对替莫唑胺(TMZ)的细胞毒素和抗增殖效应的敏感性(参见Curr Med Chem(2002)9：1285-1301和Med ChemRev Online(2004)1：144-150)。在各种体外模式(Br J Cancer(1995)72：849-856；Br J Cancer(1996)74：1030-1036；MolPharmacol(1997)52：249-258；Leukemia(1999)13：901-909；Glia(2002)40：44-54；和Clin Cancer Res(2000)6：2860-2867和(2004)10：881-889)和体内模式(Blood(2002)99：2241-2244；ClinCancer Res(2003)9：5370-5379和J Natl Cancer Inst(2004)96：56-67)中已证明这一点。已表明PAPR抑制剂防止出现通过选择性N3-腺嘌呤甲基化试剂例如MeOSO₂(CH₂)-lexitropsin(Me-Lex)引起的坏死(Pharmacological Research(2005)52：25-33)。

已表明PARP抑制剂用作辐射增敏剂。已报道PARP抑制剂有效用于辐射增敏(缺氧)肿瘤细胞和有效用于预防肿瘤细胞恢复在放疗后潜在的致死(Br.J.Cancer(1984)49(补遗VI)：34-42；和Int.J.Radiat.Bioi.(1999)75：91-100)和亚致死(Clin.Oncol.(2004)16(1)：29-39)破坏DNA，通过其防止DNA线破坏再结合的能力和通过影响几种DNA损伤信号路径进行推测。

还已表明PARP抑制剂用于治疗急性和慢性心肌疾病(参见Pharmacological Research(2005)52：34-43)。例如，已证明单一注射PARP抑制剂降低兔子的心脏和骨骼肌局部缺血和再灌注引起的梗死规模。在这些研究中，在闭塞前1分钟或在再灌注前1分钟单一注射3-氨基-苯甲酰胺(10mg/kg)引起类似的降低心脏梗死规模(32-42％)，而另一种PARP抑制剂1，5-二氢异喹啉(1mg/kg)降低梗死规模的程度相当(38-48％)。这些结果使得可合理地假设PARP抑制剂可抢救骨骼肌组织的先前局部缺血性心脏或再灌注损伤(PNAS(1997)94：679-683)。在猪(Eur.J.Pharmacol.(1998)359：143-150和Ann.Thorac.Surg.(2002)73：575-581)和狗(Shock(2004)21：426-32)中已报道类似的发现。

已证明PARP抑制剂用于治疗某些血管疾病、败血症性休克、局部缺血性损伤和神经中毒(Biochim.Biophys.Acta(1989)1014：1-7；J.Clin.Invest.(1997)100：723-735)。导致DNA线断裂的氧自由基DNA损伤随后通过PARP辨认，为通过PARP抑制剂研究表明的这种疾病状态的主要贡献因素(J.Neurosci.Res.(1994)39：38-46和PNAS(1996)93：4688-4692)。已证明PARP在出血性休克的病理中起到重要的作用(PNAS(2000)97：10203-10208)。

已证明PARP抑制剂用于治疗炎症疾病(参见PharmacologicalResearch(2005)52：72-82和83-92)。

还已证明通过抑制PARP活性阻断哺乳动物细胞的有效的逆转录病毒感染。已表明在各种不同的细胞类型中发生重组体逆转录病毒媒介物感染的这种抑制(J.Virology，(1996)70(6)：3992-4000)。因此，开发PARP的抑制剂用于抗病毒治疗和癌症治疗(WO91/18591)。

体外和体内实验已证明PARP抑制剂可用于治疗或预防自身免疫疾病，例如I型糖尿病和糖尿病并发症(PharmacologicalResearch(2005)52：60-71)。

推测PARP抑制延迟人类成纤维细胞的老化特征的开始(Biochem.Biophys.Res.Comm.(1994)201(2)：665-672和Pharmacological Research(2005)52：93-99)。这点可与PARP在控制端粒功能中起的作用相关(Nature Gen.，(1999)23(1)：76-80)。

迄今为止，大多数PARP抑制剂与酶的烟酰胺结合域相互作用，且用作NAD⁺的竞争抑制剂(Expert Opin.Ther.Patents(2004)14：1531-1551)。烟酰胺的结构类似物(例如苯甲酰胺和衍生物)为研究用作PARP抑制剂的第一种化合物。但是，这些分子具有弱的抑制活性且具有与PARP抑制不相干的其他影响。因此，需要提供PARP酶的有效的抑制剂。

以前描述了结构上相关的PARP抑制剂。WO 1999/59973公开了与5元杂芳环稠合的酰胺取代的苯环；WO2001/85687公开了酰胺取代的吲哚；WO 1997/04771、WO 2000/26192、WO 2000/32579、WO 2000/64878、WO 2000/68206、WO 2001/21615、WO2002/068407、WO 2003/106430和WO 2004/096793公开了酰胺取代的苯并咪唑；WO 2000/29384公开了酰胺取代的苯并咪唑和吲哚；和EP 0879820公开了酰胺取代的苯并噁唑。

现已意外地发现本发明的酰胺取代的吲唑和苯并三唑高水平地抑制PARP的活性。

本发明化合物用于抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。本发明化合物特别用作PARP-1和/或PARP-2的抑制剂。本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体：

其中：

a为0或1；

m为0、1、2或3；

n为0、1、2、3、4、5或6；

p各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；

q各自独立地为0或1；

t各自独立地为0或1；

v各自独立地为0或1；

w各自独立地为0或1；

x各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；

y各自独立地为0或1；

z为1、2或3；

A为CH或N；

R¹各自独立地为羟基、卤素、氰基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基；

Y为直接键或为以下的环：C_3-5环烷基、包含一个N原子的4元饱和杂环、包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或7元饱和或部分饱和的杂环、包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子但其中不多于一个为O或S的5元不饱和杂环、包含1、2或3个氮原子的6元不饱和杂环、6-13元饱和、部分饱和或不饱和的烃环或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-13元不饱和或部分饱和的杂环；

R²各自独立地为氢、C_1-6烷基或C_3-10环烷基；

X各自独立地为C或SO；

R³各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R⁴各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-10链烯基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、硝基或为以下的环：C_6-10芳基；C_6-10芳氧基；C_6-10芳基羰基；C_3-10环烷基；包含一个N原子的4元饱和杂环；包含1、2或3个独立地选自N、O和S的原子的5或6元饱和或部分饱和的杂环；包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳环，其中不多于一个杂原子为O或S；包含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-15元不饱和、部分饱和或饱和的杂环；任一环任选被一个或多个独立地选自(CH₂)_bR⁵的基团取代；

b各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；

R⁵各自独立地为羟基、氧代、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-10链烯基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、NR^aR^b、CONR^aR^b、S(O)_rR^c或为以下的环：C_6-10芳基；C_6-10芳基C_1-6烷基；包含一个N原子的4元饱和杂环；包含1、2或3个独立地选自N、O和S的原子的5、6或7元饱和或部分饱和的杂环；包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳环，其中不多于一个杂原子为O或S；包含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和或部分饱和的杂环；任一环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-10链烯基、卤代C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基和二(C_1-6烷基)氨基；

R^a和R^b各自独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、S(O)_rR^c或S(O)_rN(R^d)₂；或

R^a和R^b与它们相连的N原子一起形成包含一个N原子的4元饱和杂环或包含1、2或3个N原子和0或1个O原子的5、6或7元饱和或部分饱和的杂环，所述环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-10链烯基和卤代C_1-6烷基；

r为0、1或2；

R^c为C_1-6烷基；C_6-10芳基；包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳环，其中不多于一个杂原子为O或S；包含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和或部分饱和的杂环；任一环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-10链烯基和卤代C_1-6烷基；

R^d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R⁶和R⁷各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R⁸和R⁹各自独立地为氢、C_1-6烷基、羟基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基或二(C_1-6烷基)氨基。

在前述的一个实施方案中，R²为氢或C_1-6烷基。

在前述的一个实施方案中：

R⁴各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-10链烯基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、硝基或为以下的环：C_6-10芳基；C_6-10芳氧基；C_6-10芳基羰基；C_3-10环烷基；包含一个N原子的4元饱和杂环；包含1、2或3个N原子和0或1个O原子的5、6或7元饱和或部分饱和的杂环；包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳环，其中不多于一个杂原子为O或S；包含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和或部分饱和的杂环；任一环任选被一个或多个独立地选自R⁵的基团取代；

R⁵各自独立地为羟基、氧代、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-10链烯基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、NR^aR^b、CONR^aR^b或为以下的环：C_6-10芳基；C_6-10芳基C_1-6烷基；包含一个N原子的4元饱和杂环；包含1、2或3个N原子和0或1个O原子的5、6或7元饱和或部分饱和的杂环；包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳环，其中不多于一个杂原子为O或S；包含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和或部分饱和的杂环；任一环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-10链烯基和卤代C_1-6烷基；

R⁸和R⁹各自为氢；

或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

在前述的一个实施方案中：

a为0；

R⁶和R⁷各自为氢；和

R⁵各自独立地为羟基、氧代、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-10链烯基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、NR^aR^b、CONR^aR^b或为以下的环：C_6-10芳基；包含一个N原子的4元饱和杂环；包含1、2或3个N原子和0或1个O原子的5、6或7元饱和或部分饱和的杂环；包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳环，其中不多于一个杂原子为O或S；包含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和或部分饱和的杂环；任一环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-10链烯基和卤代C_1-6烷基。

在一个实施方案中，a为0。在另一实施方案中，a为1。

在一个实施方案中，m为0、1或2。

在一个实施方案中，m为0或1。

在另一实施方案中，m为0。

在一个实施方案中，R¹为C_1-6烷基、卤素或卤代C_1-6烷基。

在另一实施方案中，R¹为卤素，优选氯或氟。其他R¹基团为氢。

在一个实施方案中，A为CH。在另一实施方案中，A为N。

在另一实施方案中，n为0、1或2。

在另一实施方案中，n为0或1。在另一实施方案中，n为0。

在一个实施方案中，Y为包含1、2或3个氮原子的6元不饱和杂环、6-13元饱和、部分饱和或不饱和的烃环或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-13元不饱和或部分饱和的杂环。

在另一实施方案中，Y为6-13元饱和、部分饱和或不饱和的烃环。

在另一实施方案中，Y为包含一个N原子的4元饱和杂环或包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或7元饱和或部分饱和的杂环。

优选，Y为苯基。其他优选的Y基团为四氢异喹啉基、吡啶基和哒嗪基。其他优选的Y基团为吡咯烷基、哌啶基、四氢二氮杂萘基和直接键。

具体的Y基团包括苯基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基、吡啶-2-基和哒嗪-3-基。其他具体的Y基团包括吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-3-基、哌啶-3-基和直接键。

在一个实施方案中，Y不是直接键。

在一个实施方案中，p为0、1或2。在另一实施方案中，p为0或1。

在一个实施方案中，q为0。在另一实施方案中，q为1。

在一个实施方案中，t为0或1。

在一个实施方案中，R²为氢或C_1-4烷基，优选氢或甲基。

特别的基团R²包括氢、甲基、乙基、丙基和环丁基。

在另一实施方案中，R²为氢。

在一个实施方案中，X为C。在另一实施方案中，X为SO。

在一个实施方案中，v为0或1。

在一个实施方案中，w为0。在另一实施方案中，w为1。

在一个实施方案中，x为0、1或2。

在另一实施方案中，x为0或1。

在一个实施方案中，y为0或1。

在一个实施方案中，R³为氢或甲基。

在一个实施方案中，z为1或2。

在另一实施方案中，z为1。

在一个实施方案中，p、q、t、v、w、x、a和y各自为0。

在一个实施方案中，R⁴为氢、羟基、卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或选自以下的环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、噁唑基、吡啶基、喹喔啉基、苯基、氮鎓杂螺[5.5]十一烷基、喹啉基、异喹啉基、氮杂环庚烷基、四氢异喹啉基、八氢吲嗪基、吗啉基、1′2′-二氢螺环己烷-1，3′-吲哚基、八氢异吲哚基、氮鎓杂双环[3.1.0]己烷基、二氮鎓杂螺[4.4]壬烷基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯基、氧杂氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮鎓杂螺[5.5]十一烷基、二氮鎓杂螺[3.3]庚烷基、二氮鎓杂螺[3.5]壬烷基、二氮鎓杂螺[4.5]癸烷基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、氮鎓杂螺[4.5]癸烷基、二氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷基、二氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮鎓杂双环[3.2.1]辛烷基、二氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、氮鎓杂双环[3.1.0]己烷基、四氢噻吩基、四氢二氮杂萘基、氧杂氮鎓杂螺[4.5]癸烷基和氧杂氮杂环庚烷基，所述环任选被一个或多个独立选择的(CH₂)_bR⁵基团取代。其他R⁴基团为氰基或选自以下的环：四唑基、环丁基、二氢咪唑基和吡唑基，所述环任选被一个或多个独立选择的(CH₂)_bR⁵基团取代。

在一个实施方案中，b为0或1。在另一实施方案中，b为0。

在一个实施方案中，R⁴为包含1、2或3个独立地选自N、O和S的原子的5或6元饱和或部分饱和的杂环。

在一个实施方案中，R⁴为氢、卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_3-6环烷基或选自以下的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、噁唑基、吡啶基和喹喔啉基，所述环任选被一个或多个独立地选自R⁵的基团取代。

在另一实施方案中，R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基，包含一个N原子的4元饱和杂环或包含1、2或3个N原子和0或1个O原子的5、6或7元饱和或部分饱和的杂环，任一环任选被一个或多个独立地选自R⁵的基团取代。

在另一实施方案中，R⁴为氢、卤素、C_1-6烷基或包含1、2或3个N原子和0或1个O原子的5或6元饱和或部分饱和的杂环；任一环任选被一个或多个独立地选自R⁵的基团取代。

在一个实施方案中，当R⁴为环时，任选被1、2或3个R⁵基团取代。更具体地讲，当R⁴为环时，其未被取代或被单取代。

在一个实施方案中，当R⁵为环时，任选被1、2或3个独立选择的基团取代。更具体地讲，当R⁵为环时，其未被取代或被单取代。

在一个实施方案中，R⁵为C_1-6烷基、NR^aR^b、氧代、S(O)_rR^c、C_1-6烷氧基羰基、卤素、羟基、C_1-6烷基羰基、羟基C_1-6烷基、CONR^aR^b、卤代C_1-6烷基或选自以下的任选取代的环：C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、吡咯烷基、哌嗪基、嘧啶基、吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基、咪唑基和苯并咪唑基。

在R⁵环上的优选的任选的取代基为C_1-6烷基、卤素、氨基、C_1-6烷基氨基和二(C_1-6烷基)氨基。

在R⁵环上的特别任选的取代基为二甲基氨基、甲基和氯。

在一个实施方案中，R⁵为C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基或吡咯烷基。

特别的R⁵基团包括甲基、苯基、苄基、吡咯烷基、氨基、哌嗪基、嘧啶基、氧代、吡啶基、甲基磺酰基、甲氧基羰基、哌啶基、氟、(二甲基氨基)苯基、羟基、丙基羰基、甲基吡啶基、羟基甲基、二甲基氨基、硫代吗啉基、(甲基磺酰基)氨基、咪唑基、(羟基)(甲基)乙基、乙基、氯苄基、(甲基氨基)羰基、甲基苯并咪唑基和氟甲基。

具体的R⁵基团为甲基、苯基、苄基和吡咯烷-1-基。其他具体的R⁵基团为氨基、哌嗪-1-基、嘧啶-2-基、氧代、吡啶-2-基、甲基磺酰基、甲氧基羰基、哌啶-4-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、氟、4-(二甲基氨基)苯基、羟基、异丙基羰基、3-甲基吡啶-2-基、羟基甲基、二甲基氨基、硫代吗啉-4-基、(甲基磺酰基)氨基、1H-咪唑-1-基、1-(羟基)-1-(甲基)乙基、乙基、4-氯苄基、3-氯苄基、(甲基氨基)羰基、5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基和氟甲基。

在另一实施方案中，R⁵为C_1-6烷基，优选甲基。

因此，特别的R⁴基团包括氢、氯、甲基、甲基哌嗪、吗啉基、吡咯烷基和哌啶基。其他特别的R⁴基团为吡啶基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、丙基、氟乙基、二氟乙基、环丙基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、甲基吡咯烷基、甲基哌啶基、苄基哌啶基、苯基哌嗪基、喹喔啉基、三氟甲基、丁基、噁唑基和氟。其他特别的R⁴基团包括苯基、甲氧基、羟基、苯基吡咯烷基、氨基环戊基、甲基氮杂环丁烷基、氮鎓杂螺[5.5]十一烷基、苯基哌啶基、(哌嗪基)吡啶基、喹啉基、异喹啉基、甲基氮杂环庚烷基、甲基四氢异喹啉基、(嘧啶基)哌啶基、(氨基)(氧代)八氢吲嗪基、(吡啶基)哌啶基、甲基吗啉基、[(甲基磺酰基)-1′，2′-二氢螺]环己烷-1，3′-吲哚基、八氢异吲哚基、苄基吗啉基、(甲氧基羰基)吡咯烷基、(哌啶基)吡咯烷基、(吡啶基)吡咯烷基、二氟吡咯烷基、(氨基)氮鎓杂双环[3.1.0]己烷基、(甲基)二氮鎓杂螺[4.4]壬烷基、[(二甲基氨基)苯基]吡咯烷基、(甲基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯基、氧杂氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、羟基丙烷基、二氟环丁基、氟二氮杂环庚烷基、(嘧啶基)二氮杂环庚烷基、苄基吡咯烷基、苄基二氮鎓杂螺[4.4]壬烷基、苄基二氮鎓杂螺[5.5]十一烷基、二氮鎓杂螺[3.3]庚烷基、二氮鎓杂螺[3.5]壬烷基、二氮鎓杂螺[5.5]十一烷基、二氮鎓杂螺[4.5]癸烷基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、氮鎓杂螺[4.5]癸烷基、氟哌啶基、(苄基)(甲基)哌啶基、(异丙基羰基)哌啶基、(甲基吡啶基)哌啶基、二氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷基、(甲基)二氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、(吡啶基甲基)哌嗪基、(苄基)氮杂氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷基、(苄基)氮杂氮鎓杂双环[3.2.1]辛烷基、(苄基)氮杂氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、氮鎓杂双环[3.1.0]己烷基、二氧代羟基四氢噻吩基、(羟基)(甲基)哌啶基、(羟基甲基)环戊基、四氢二氮杂萘基、[(二甲基氨基)甲基]哌啶基、(硫代吗啉基)哌啶基、[(甲基磺酰基)氨基]哌啶基、(咪唑基甲基)哌啶基、氧杂氮鎓杂螺[4.5]癸烷基、[(羟基)(甲基)乙基]哌啶基、乙基哌啶基、溴、(氯苄基)氮杂氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、[(甲基氨基)羰基]哌嗪基、(羟基甲基)氧杂氮杂环庚烷基、(羟基甲基)环丁基、(羟基甲基)环己基、(甲基苯并咪唑基)哌啶基、(羟基)(吡啶基)哌啶基、二氟吡咯烷基、(氟甲基)吡咯烷基和氧代吡咯烷基。其他特别的R⁴基团包括氰基、四唑基、环丁基、二氢咪唑基、吡唑基和哌嗪基。

具体的R⁴基团包括氢、氯、甲基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基。其他具体的R⁴基团为吡啶-4-基、环己基、哌啶-4-基、4-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、异丙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、环丙基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、氮杂环丁烷-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、1-苄基哌啶-4-基、4-苯基哌嗪-1-基、喹喔啉-6-基、三氟甲基、吡啶-2-基、叔丁基、1，3-噁唑-2-基和氟。其他具体的R⁴基团为吡啶-3-基、氮杂环丁烷-2-基、苯基、甲氧基、羟基、(2S)-吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、(2R)-吡咯烷-2-基、(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基、1-甲基哌啶-2-基、(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基、(3R)-1-甲基哌啶-3-基、(3S)-1-甲基哌啶-3-基、4-苯基吡咯烷-2-基、(1S，3R)-3-氨基环戊基、(1R，3R)-3-氨基环戊基、(1R，3S)-3-氨基环戊基、2-甲基氮杂环丁烷-2-基、3-氮鎓杂螺[5.5]十一烷-9-基、4-苯基哌啶-4-基、2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基、喹啉-4-基、异喹啉-4-基、1-甲基氮杂环庚烷-2-基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基、1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基、2-氨基-3-氧代八氢吲嗪-5-基、1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基、4-甲基吗啉-2-基、(1R，4R)-4-[1′-(甲基磺酰基)-1′，2′-二氢螺]环己烷-1，3′-吲哚-4-基、八氢-1H-异吲哚-1-基、4-苄基吗啉-2-基、(3S，4R)-4-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基、(2S)-1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-基、(1S，3S)-3-氨基环戊基、1-甲基吡咯烷-3-基、3-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基、3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基、3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基、(3S，4S)-3，4-二氟吡咯烷-1-基、6-氨基-3-氮鎓杂双环[3.1.0]己-3-基、7-甲基-2，7-二氮鎓杂螺[4，4]壬-2-基、3-[4-(二甲基氨基)苯基]吡咯烷-1-基、1-甲基-1，2，4，5，6，6a-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基、(1R，4S)-2-氧杂-5-氮鎓杂双环[2.2.1]庚-5-基、2-羟基丙-2-基、3，3-二氟环丁基、6-氟-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(嘧啶-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、1-苄基吡咯烷-3-基、7-苄基-2，7-二氮鎓杂螺[4.4]壬-2-基、8-苄基-2，8-二氮鎓杂螺[5.5]十一烷-2-基、2，6-二氮鎓杂螺[3.3]庚-2-基、2，7-二氮鎓杂螺[3.5]壬-7-基、2，6-二氮鎓杂螺[3.5]壬-2-基、2，8-二氮鎓杂螺[5.5]十一烷-2-基、2，8-二氮鎓杂螺[4.5]癸-2-基、2，7-二氮鎓杂螺[4.5]癸-2-基、2，8-二氮鎓杂螺[4.5]癸-8-基、3，9-二氮鎓杂螺[5.5]十一烷-3-基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基、八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基、2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、1，3-苯并噻唑-5-基、8-氮鎓杂螺[4.5]癸-1-基、(3R，4R)-3-氟哌啶-4-基、(3R，4R)-3-苄基-1-甲基哌啶-4-基、1-(异丙基羰基)哌啶-4-基、1-(3-甲基吡啶-2-y)哌啶-4-基、1-苄基哌啶-3-基、5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.2]辛-5-基、(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮鎓杂双环[2.2.1]庚-2-基、4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基、2-苄基-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.2]辛-5-基、3-苄基-8-氮杂-3-氮鎓杂双环[3.2.1]辛-8-基、(1S，4S)-2-苄基-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.1]庚-5-基、3-氮鎓杂双环[3.1.0]己-6-基、(3S，4S)-1，1-二氧代-4-羟基四氢噻吩-3-基、1-甲基-4-羟基哌啶-4-基、1-(羟基甲基)环戊基、1，2，3，4-四氢-2，7-二氮杂萘-2-基、3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基、4-(硫代吗啉-4-基)哌啶-1-基、4-[(甲基磺酰基)氨基]哌啶-1-基、4-[(1H-咪唑-1-基)甲基]哌啶-1-基、1-氧杂-7-氮鎓杂螺[4.5]癸-7-基、4-[1-(羟基)-1-(甲基)乙基]哌啶-1-基、1-苄基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-3-基、吡咯烷-2-基、溴、(R)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基、(S)-3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基、(1S，4S)-2-(4-氯苄基)-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.1]庚-5-基、(1S，4S)-2-(3-氯苄基)-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.1]庚-5-基、4-[(甲基氨基)羰基]哌嗪-1-基、6-(羟基甲基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、1-(羟基甲基)环丁基、1-(羟基甲基)环己基、4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-1-基、4-羟基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、(2R)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基和(3R)-1-甲基哌啶-3-基。其他具体的R⁴基团包括氰基、1H-四唑-5-基、环丁基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、哌啶-2-基、1H-吡唑-1-基和哌嗪-2-基。

R⁴可为哌啶-3-基，条件是：

当A为CH；m为0或1；R¹在吲唑环的5位被氟取代；并且n为0时，则Y-[(CR⁶R⁷)_p(CO)_q(NR²)_t(X＝O)_v(O)_w(CR⁸R⁹)_x(CO)_a(NR³)_yR⁴]_z不是4-(哌啶-3-基)苯基或(氟)-4-(哌啶-3-基)苯基。

在一个实施方案中，当y为1时，则R⁴为哌啶-3-基。

在一个实施方案中，R⁴为哌啶基。

在一个实施方案中，R⁶为氢或C_1-4烷基，且R⁷为氢。

特别的R⁶基团为氢和甲基。

特别的R⁷基团为氢。其他特别的R⁷基团为甲基。

在一个实施方案中，R⁶和R⁷各自为氢。

在一个实施方案中，R⁸为氢、C_1-4烷基、羟基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、氨基、C_1-6烷基氨基或二(C_1-6烷基)氨基，且R⁹为氢。

特别的R⁸基团为氢、二甲基氨基、羟基甲基、氯甲基和羟基。

特别的R⁹基团为氢。

在一个实施方案中，R⁸和R⁹各自为氢。

在一个实施方案中，当R^a和R^b一起形成环或R^c为环时，所述环任选被1、2或3个任选选择的基团取代。

在一个实施方案中，R^a和R^b各自独立地选自氢、C_1-6烷基和SO₂R^c。

特别的R^a基团为氢、甲基和甲基磺酰基。

特别的R^b基团为氢和甲基。

特别的R^c基团为C_1-6烷基，特别是甲基。

本发明还提供了式II化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和X如上定义；

R¹⁰为氢、卤素、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基。

在式II的一个实施方案中，R⁸和R⁹各自为氢。

本发明还提供了式III化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和X如上定义；

R¹⁰为氢、卤素、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基。

在式II或III中任一种的另一实施方案中，n为0。

本发明还提供了式IV化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

m、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁸和R⁹如上定义；

a为0或1；

t为0或1；

x为0、1或2；

y为0或1；

R¹⁰为氢、卤素、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基。

本发明还提供了式V化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

a、m、t、y、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹如上定义；

p为1或2；

x为0、1或2；

R¹⁰为氢、卤素、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基。

在一个实施方案中，p为1。

本发明还提供了式VI化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

m、y、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁸、R⁹和X如上定义；

x为0、1或2；

R¹⁰为氢、卤素、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基。

本发明还提供了式VII化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

m、A、R¹和R⁴如上定义；

d为0、1或2；

B为包含1、2或3个氮原子的6元不饱和杂环、6-13元饱和、部分饱和或不饱和的烃环或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-13元不饱和或部分饱和的杂环；

R¹⁰为卤素或C_1-6烷基。

在式VII的一个实施方案中，R¹可在稠合的苯环的任何可取代的位置上被取代。

关于式II、III、IV、V、VI和VII中的任一种的优选的定义如前对式I所定义，但细节上做必要的修改。

在式II、III、IV、V、VI或VII中的任一种的一个实施方案中，A为CH。

特别的R¹⁰基团为甲基、氯和氟，特别是氯和氟.

在一个实施方案中，d为0或1。在另一实施方案中，d为0。

特别的B基团为苯基、四氢异喹啉基、吡啶基和哒嗪基。其他特别的B基团为四氢二氮杂萘基。

更特别的B基团为苯基和四氢异喹啉基。

具体的B基团为苯基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基、吡啶-2-基和哒嗪-3-基。其他具体的B基团为5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-3-基。

在一个实施方案中，B为苯基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基或1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基。

在一个实施方案中，R⁴环未被取代、被单取代或二取代。在另一实施方案中，该环未被取代。

特别的R⁴环为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基。其他特别的R⁴环为二氢咪唑基。

本发明还提供了式VIII化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中m、R¹和R⁴如上定义；

d为0、1或2；

C为包含一个N原子的4元饱和杂环或包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或7元饱和或部分饱和的杂环；

R¹⁰为卤素或C_1-6烷基。

关于式VIII的优选的定义如前对式I、II、III、IV、V、VI和VII所定义，但细节上做必要的修改。

在一个实施方案中，C为包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和或部分饱和的杂环。

特别的C环为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基。

更特别的C为吡咯烷基或哌啶基。

具体的C环包括吡咯烷-3-基、哌啶-4-基和哌啶-3-基。

本发明在其范围内还包括以上式I化合物的N-氧化物。通常，这种N-氧化物可在任何可用的氮原子上形成。可通过常规方式形成N-氧化物，例如在湿氧化铝存在下，式I化合物与过硫酸氢钾制剂反应。

本发明包括以上式I化合物的前药。通常，这种前药为式I化合物的官能衍生物，其容易在体内转化为所需的式I化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如见述于“Design of Prodrugs(前药设计)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985。

前药可为为了释放活性药物而需要在体内转化的生物学上活性物质(“母体药物”或“母体分子”)的药理学上非活性衍生物，且比起母体药物分子具有改善的递药性能。体内转化可例如为某些代谢过程的结果，例如羧酸、磷酸和硫酸酯的化学或酶水解，或敏感官能度的还原或氧化反应。

本发明包括式I化合物的溶剂合物及其盐，例如水合物。

本发明化合物可具有不对称中心、手性轴和手性平面(见述于：E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds(碳化合物的立体化学)，John Wiley & Sons，New York，1994，第1119-1190页)，且以外消旋物、外消旋混合物和单独的非对映异构体及其所有可能的异构体和混合物(包括光学异构体)的形式存在，所有的这些立体异构体包括在本发明内。此外，本文所公开化合物可以互变异构体形式存在，且两种互变异构体形式均包括在本发明的范围内，即使仅描述一种互变异构体结构。

所述化合物可以不同的异构体形式存在，均包括在本发明内。

所述化合物可以各种不同的多晶型形式存在。

当任何变体(例如R¹和R²等)在任何组成中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于在每次其他出现时的定义。同样，取代基和变体的各种组合是允许的，只要这种组合产生稳定化合物即可。从取代基画入环体系的线表示所述键可与任何可取代的环原子相连。

应理解的是，本领域技术人员可选择在本发明化合物上的取代基和取代方式，提供化学稳定的且可由易得的原料容易地通过本领域已知的技术以及以下所述的那些方法合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，应理解的是，这些多个基团可在相同的碳上或在不同的碳上，只要得到稳定的结构即可。短语“任选取代的”应视为与短语“未取代的或被一个或多个取代基取代”相同，且在这种情况下，优选的实施方案具有0-3个取代基。更具体地讲，存在0个或2个取代基。在饱和、部分饱和或不饱和的杂环上的取代基可在任何可取代的位置上相连。

本文使用的“烷基”意欲包括具有特定数目碳原子的支链、直链和环状饱和脂族烃基。例如，“C_1-6烷基”定义为包括在直链、支链或环状排列中具有1、2、3、4、5或6个碳的基团。例如，“C_1-6烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。优选的烷基为甲基和乙基。术语“环烷基”是指具有特定数目碳原子的单环、双环或多环饱和脂族烃基。例如，“C_3-7环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。在本发明的一个实施方案中，术语“环烷基”包括以上所述的基团，且还包括单环不饱和的脂族烃基。例如，在该实施方案中定义的“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基、7，7-二甲基双环[2.2.1]庚基等。优选的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

本文使用的术语“C_2-6链烯基”是指包含2-6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链的非芳族烃基。优选存在一个碳-碳双键，且可存在至多4个非芳族碳-碳双键。链烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和2-甲基丁烯基。优选的链烯基包括乙烯基和丙烯基。

本文使用的术语“C_2-6炔基”是指包含2-6个碳原子和至少一个碳-碳叁键的直链或支链的烃基。可存在至多3个碳-碳叁键。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。优选的炔基基团包括乙炔基和丙炔基。

“烷氧基”表示通过氧桥相连的所述数目碳原子的烷基。因此，“烷氧基”包括以上烷基的定义。合适的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的烷氧基为甲氧基和乙氧基。术语‘C_6-10芳氧基’可类似地解释、且该基团的一个实例为苯氧基。

术语“卤代C_1-6烷基”和“卤代C_1-6烷氧基”是指其中一个或多个(特别是1-3个)氢原子被卤素原子(特别是氟或氯原子)置换的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。优选氟C_1-6烷基和氟C_1-6烷氧基，特别是氟C_1-3烷基和氟C_1-3烷氧基，例如CF₃、CHF₂、CH₂F、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CF₃、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、OCH₂CH₂F、OCH₂CHF₂或OCH₂CF₃，最特别是CF₃、OCF₃和OCHF₂。

本文使用的术语“羟基C_1-6烷基”是指其中一个或多个(特别是1-3个)氢原子被羟基置换的C_1-6烷基。优选CH₂OH、CH₂CHOH和CHOHCH₃。

术语“C_1-6烷基羰基”或“C_1-6烷氧基羰基”分别表示通过羰基(C＝O)基团相连的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。C_1-6烷基羰基的合适的实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基和叔丁基羰基。C_1-6烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。术语‘C_6-10芳基羰基’可类似地解释、且该基团的一个实例为苯甲酰基。

存在于本发明化合物中的环可为单环或多环，特别是双环。所述多环可为稠合环或螺连接环。

本文使用的“C_6-10芳基”是指具有6-10原子的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环为芳族的。这种芳基要素的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和四氢苯并[7]轮烯。优选的芳基为苯基或萘基，特别是苯基。

本发明的特别的杂环的实例有苯并咪唑基、苯并呋喃二酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁二唑基、苯并异噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、环氧基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、naphthpyridinyl、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、氧杂环丁烷基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、四嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂环庚烯基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢四唑基、二氢苯并噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二氢异苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、二氢咪唑啉酮基、二氢三唑啉酮基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢咪唑并吡嗪基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、噻唑烷酮基、咪唑啉酮基、异吲哚满酮基、八氢喹嗪基、八氢异吲哚基、咪唑并吡啶基、氮杂双环庚烷基、苯并吡喃酮基、三唑并嘧啶基、二氢苯并噁嗪基、噻唑并三唑基、氮鎓杂双环庚烷基、氮鎓杂双环辛烷基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基、蝶啶基、二氢喹唑啉基、二氢2，3-二氮杂萘基、苯并异噁唑基、四氢-1，5-二氮杂萘基、二苯并[b，d]呋喃基、二氢苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、六氢-1，5-二氮杂萘基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基、吡咯并吡啶基及其N-氧化物。其他实例包括氮鎓杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环庚烷基、八氢吲嗪基、1′2′-二氢螺环己烷-1，3′-吲哚基、氮鎓杂双环[3.1.0]己烷基、二氮鎓杂螺[4.4]壬烷基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯基、氧杂氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮鎓杂螺[5.5]十一烷基、二氮鎓杂螺[3.3]庚烷基、二氮鎓杂螺[3.5]壬烷基、二氮鎓杂螺[4.5]癸烷基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、二氢吲哚基、氮鎓杂螺[4.5]癸烷基、二氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷基、二氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮鎓杂双环[3.2.1]辛烷基、二氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、氮鎓杂双环[3.1.0]己烷基、四氢噻吩基、氧杂氮鎓杂螺[4.5]癸烷基和氧杂氮杂环庚烷基。可通过碳原子或通过杂原子与杂环基取代基相连。

优选的4元饱和杂环为氮杂环丁烷基。

优选的5或6元饱和或部分饱和的杂环为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃和硫代吗啉基。其他优选的杂环为二氢咪唑基。

优选的7元饱和杂环为二氮杂环庚烷基。其他优选的环为氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基。

优选的5元杂芳环为噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和吡咯基。

优选的6元杂芳环为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基.

优选的6-13元饱和、部分饱和或不饱和的烃环为环己基、环己二烯基、环庚基、环辛基、苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、芴基、金刚烷基、四氢苯并[7]轮烯基、茚满基、四氢茚基和四氢苯并[7]轮烯。

优选的7-13元部分饱和或不饱和杂环为四氢喹啉基、喹啉基、吲哚基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、喹喔啉基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢吲哚基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并异噻唑基、二氢咪唑并吡嗪基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、噻唑并三唑基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氢苯并噁唑基、二氢喹唑啉基、二氢-2，3-二氮杂萘基、吲唑基、苯并异噁唑基、四氢-1，5-二氮杂萘基、三唑并嘧啶基、二苯并[b，d]呋喃基、1，5-二氮杂萘基、二氢喹啉基、二氢异苯并吡喃基、二羟基苯并吡喃基、二氢苯并噻唑基、咪唑并噻唑基、四氢吲唑基、四氢苯并噻吩基、六氢-1，5-二氮杂萘基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡嗪基和吡咯并吡啶基。其他优选的环为喹唑啉基和吲嗪基。其他优选的7-15元饱和、部分饱和或不饱和的杂环包括氮鎓杂螺[5.5]十一烷基、氮杂环庚烷基、八氢吲嗪基、1′2′-二氢螺环己烷-1，3′-吲哚基、八氢异吲哚基、氮鎓杂双环[3.1.0]己烷基、二氮鎓杂螺[4.4]壬烷基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯基、氧杂氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮鎓杂螺[5.5]十一烷基、二氮鎓杂螺[3.3]庚烷基、二氮鎓杂螺[3.5]壬烷基、二氮鎓杂螺[4.5]癸烷基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、二氢吲哚基、氮鎓杂螺[4.5]癸烷基、二氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷基、二氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮鎓杂双环[3.2.1]辛烷基、二氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、氮鎓杂双环[3.1.0]己烷基、四氢噻吩基、氧杂氮鎓杂螺[4.5]癸烷基和氧杂氮杂环庚烷基。

本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟和氯。

在本发明范围内的特别的化合物有：

2-苯基-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-(3-氯苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；和

2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-{4-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-苄基-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-(4-氯苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-(2-氯苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

及其药学上可接受的盐或互变异构体。

本发明的特别的盐为：

{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N，N-二甲基甲烷氯化铵；

或其互变异构体。

在本发明范围内的其他特别的化合物有：

三氟乙酸4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)甲基]吡啶鎓；

2-{4-[1-(甲基氨基)乙基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}环己烷三氟乙酸铵；

{4-[7-(氨基羰基)-4-氯-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基甲烷三氟乙酸铵；

2-苯基-2H-1，2，3-苯并三唑-4-甲酰胺；

2-苄基-2H-1，2，3-苯并三唑-4-甲酰胺；

2-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

三氟乙酸4-({3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)哌啶鎓；

{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基甲烷氯化铵；

2-{3-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

三氟乙酸1-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基哌嗪-1-鎓；

2-(4-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙酰基]氨基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-{4-[(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-{4-[(哌啶-1-基乙酰基)氨基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-{4-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

氯化4-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]吗啉-4-鎓；

2-{4-[(乙基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-{4-[(异丙基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}丙烷-2-氯化铵；

2-(4-{[(2-氟乙基)氨基]甲基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-(4-{[(2，2-二氟乙基)氨基]甲基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-{4-[(环丙基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-鎓；

2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)-N，N-二甲基乙烷三氟乙酸铵；

三氟乙酸4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)甲基]哌啶鎓；

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-N，N’，N’-三甲基乙烷-1，2-二氯化二铵；

三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}-1-甲基哌嗪-1-鎓；

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]氮杂环丁烷鎓；

三氟乙酸(2S)-2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基吡咯烷鎓；

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓；

三氟乙酸4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓；

三氟乙酸4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)-1-苄基哌啶鎓；

2-{4-[(吡啶-4-基氨基)羰基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-(4-{[甲基(喹喔啉-6-基甲基)氨基]羰基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-(4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

三氟乙酸1-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)乙基]吡咯烷鎓；

三氟乙酸1-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)乙基]哌啶鎓；

三氟乙酸4-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)乙基]吗啉-4-鎓；

三氟乙酸4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)-1-甲基哌啶鎓；

2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-[4-[(甲基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基乙烷氯化铵；

2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-[4-(哌啶-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-[4-[(乙基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-4-氯-2H-吲唑-2-基]苄基}-1-甲基哌嗪-1-鎓；

双(三氟乙酸)1-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)乙基]哌啶鎓；

双(三氟乙酸)4-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)乙基]吗啉-4-鎓；

双(三氟乙酸)1-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)乙基]吡咯烷鎓；

双(三氟乙酸)4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-1-甲基哌啶鎓；

双(三氟乙酸)4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-1-苄基哌啶鎓；

双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-苯基哌嗪二鎓；

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙烷三氟乙酸铵；

双(三氟乙酸)2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]吡啶鎓；

双(三氟乙酸)4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]吡啶鎓；

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-甲基丙烷-2-三氟乙酸铵；

双(三氟乙酸)N′-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-N，N-二甲基乙烷-1，2-二铵；

{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-(1，3-噁唑-2-基甲基)甲烷三氟乙酸铵；

及其药学上可接受的盐或互变异构体。

在本发明范围内的其他特别的化合物有：

氯化7-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓；

氯化6-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓；

三氟乙酸5-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓；

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]氮杂环丁烷鎓；

2-(4-{[(氮杂环丁烷-3-基羰基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}氨基)羰基]氮杂环丁烷鎓；

2-(4-溴苯基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-(4-吡啶-3-基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-(4-吡啶-3-基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-1-甲基哌嗪-1-鎓；

三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}哌啶鎓；

2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基乙烷三氟乙酸铵；

三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]氮杂环丁烷鎓；

2-{5-[(甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-{3-氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐；

2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基丙烷-2-三氟乙酸铵；

2-(6-苯基哒嗪-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-{[1-(羟基甲基)环己基]甲基}甲烷三氟乙酸铵；

5-氯-2-(4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-{3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-{3-甲氧基-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氯-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

{4-[7-(氨基羰基)-4-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基甲烷氯化铵；

{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基甲烷氯化铵；

氯化1-{4-[7-(氨基羰基)-4-氟-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-甲基哌嗪-1-鎓；

氯化1-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-甲基哌嗪-1-鎓；

双(三氟乙酸)1-{3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-甲基哌嗪二鎓；

2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-(4-乙酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

三氟乙酸3-{[{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}(甲基)氨基]羰基}-1-甲基哌啶鎓；

2-{4-[1-(甲酰基氨基)-1-甲基乙基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-[3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基羰基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓；

三氟乙酸(2S)-2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡咯烷鎓；

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡咯烷鎓；

三氟乙酸(2R)-2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡咯烷鎓；

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]哌啶鎓；

三氟乙酸(3R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基吡咯烷鎓；

三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓；

4-氯-2-(4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

三氟乙酸(3S)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基吡咯烷鎓；

(R)-1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基乙烷氯化铵；

(S)-1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基乙烷氯化铵；

2-{3-氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2·基]-2-氟苯基}-N-甲烷三氟乙酸铵；

2-{4-[1-甲基-1-(甲基氨基)乙基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

三氟乙酸1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-2-羟基苄基}-4-甲基哌嗪-1-鎓；

氯化(3R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓；

氯化(3S)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓；

双(三氟乙酸)1-(2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}乙基)-4-甲基哌嗪二鎓；

{4-[7-(氨基羰基)-4-羟基-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基甲烷三氟乙酸铵；

三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-4-苯基吡咯烷鎓；

(1R，3S)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]环戊烷三氟乙酸铵；

(1R，3R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]环戊烷三氟乙酸铵；

(1S，3R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]环戊烷三氟乙酸铵；

三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-2-甲基氮杂环丁烷鎓；

三氟乙酸4-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶鎓；

9-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]-3-氮鎓杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐；

三氟乙酸4-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]-4-苯基哌啶鎓；

三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡啶鎓；

三氟乙酸4-{3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡啶-2-基}哌嗪-1-鎓；

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡啶鎓；

三氟乙酸4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡啶鎓；

三氟乙酸4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]喹啉鎓；

三氟乙酸4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]异喹啉鎓；

三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基氮杂环庚烷鎓；

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓；

三氟乙酸2-{4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]哌啶-1-基}嘧啶-1-鎓；

氯化1-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-甲基哌嗪-1-鎓；

5-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-3-氧代八氢吲嗪-2-三氟乙酸铵；

三氟乙酸2-{3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]哌啶-1-基}吡啶鎓；

三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-4-甲基吗啉-4-鎓；

(1R，4R)-N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-1′-(甲基磺酰基)-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-4-甲酰胺；

三氟乙酸1-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]八氢-1H-异吲哚鎓；

三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-4-苄基吗啉-4-鎓；

三氟乙酸(3S，4R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-4-(甲氧基羰基)吡咯烷鎓；

双(三氟乙酸)4-{(2S)-2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡咯烷鎓-1-基}哌啶鎓；

(1S，3S)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]环戊烷三氟乙酸铵；

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基吡咯烷鎓；

三氟乙酸2-{4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]哌啶-1-基}嘧啶-1-鎓；

双(三氟乙酸)2-(1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}吡咯烷鎓-3-基)吡啶鎓；

双(三氟乙酸)3-(1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}吡咯烷鎓-3-基)吡啶鎓；

三氟乙酸(3S，4S)-1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3，4-二氟吡咯烷鎓；

3-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-6-铵基-3-氮鎓杂双环[3.1.0]己烷双(三氟乙酸盐)；

2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-7-甲基-2，7-二氮鎓杂螺[4.4]壬烷双(三氟乙酸盐)；

双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3-[4-(二甲基铵基)苯基]吡咯烷鎓；

双(三氟乙酸)5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-1-甲基-1，2，4，5，6，6a-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯二鎓；

双(三氟乙酸)3-{[{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}(甲基)铵基]甲基}-1-甲基哌啶鎓；

(1R，4S)-5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-氧杂-5-氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐；

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-羟基-2-甲基丙烷-1-三氟乙酸铵；

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3，3-二氟环丁烷三氟乙酸铵；

三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-6-氟-1，4-二氮杂环庚烷-1-鎓；

双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-嘧啶-1-鎓-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-鎓；

双(三氟乙酸)3-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-1-苄基吡咯烷鎓；

双(三氟乙酸)3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]-1-甲基吡咯烷鎓；

双(三氟乙酸)3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]-1-苄基吡咯烷鎓；

2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-7-苄基-2，7-二氮鎓杂螺[4.4]壬烷双(三氟乙酸盐)；

2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-8-苄基-2，8-二氮鎓杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)；

2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，6-二氮鎓杂螺[3.3]庚烷双(三氟乙酸盐)；

7-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，7-二氮鎓杂螺[3.5]壬烷双(三氟乙酸盐)；

2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，6-二氮鎓杂螺[3.5]壬烷双(三氟乙酸盐)；

2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，8-二氮鎓杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)；

2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，8-二氮鎓杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)；

2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，7-二氮鎓杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)；

8-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，8-二氮鎓杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)；

3-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3，9-二氮鎓杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)；

双(三氟乙酸)2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}八氢吡咯并[3，4-c]吡咯二鎓；

双(三氟乙酸)5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}八氢吡咯并[3，4-b]吡咯二鎓；

双(三氟乙酸)4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)八氢环戊二烯并[c]吡咯鎓；

N²-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-N¹，N¹-二甲基-1-吡啶-2-基乙烷-1，2-双(三氟乙酸)二铵；

双(三氟乙酸)7-(氨基羰基)-2-[4-({[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]铵基}甲基)苯基]-2H-吲唑-1-鎓；

双(三氟乙酸)(3S，4S)-1-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)乙基]-3，4-二氟吡咯烷鎓；

三氟乙酸5-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}氨基)-1，3-苯并噻唑-3-鎓；

1-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-8-氮鎓杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)；

双(三氟乙酸)4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]-1-甲基哌啶鎓；

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-羟基乙烷三氟乙酸铵；

三氟乙酸7-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓；

三氟乙酸3-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷鎓；

双(三氟乙酸)4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)哌啶鎓；

双(三氟乙酸)(3R，4R)-4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-3-氟哌啶鎓；

双(三氟乙酸)(3S，4R)-4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-3-苄基-1-甲基哌啶鎓；

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-1-异丁酰基哌啶-4-三氟乙酸铵；

双(三氟乙酸)2-[4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)哌啶-1-基]-3-甲基吡啶鎓；

双(三氟乙酸)3-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)哌啶鎓；

双(三氟乙酸)3-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-1-苄基哌啶鎓；

5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；

(1S，4S)-2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-5-甲基-2，5-二氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷双(三氟乙酸盐)；

双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪二鎓；

5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-苄基-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；

8-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3-苄基-8-氮杂-3-氮鎓杂双环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐；

(1S，4S)-5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-苄基-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐；

双(三氟乙酸)3-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)吡咯烷鎓；

6-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-3-氮鎓杂双环[3.1.0]己烷双(三氟乙酸盐)；

三氟乙酸(3S，4S)-N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-羟基四氢噻吩-3-铵1，1-二氧化物；

双(三氟乙酸)4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]-4-羟基-1-甲基哌啶鎓；

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-1-环丙基-2-羟基乙烷三氟乙酸铵；

{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-{[1-(羟基甲基)环戊基]甲基}甲烷三氟乙酸铵；

双(三氟乙酸)2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-1，2，3，4-四氢-2，7-二氮杂萘二鎓；

双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3-[(二甲基铵基)甲基]哌啶鎓；

双(三氟乙酸)4-(1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}哌啶鎓-4-基)硫代吗啉-4-鎓；

三氟乙酸1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-[(甲基磺酰基)氨基]哌啶鎓；

双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-(1H-咪唑-3-鎓-1-基甲基)哌啶鎓；

7-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-1-氧杂-7-氮鎓杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐；

三氟乙酸1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶鎓；

三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-苄基哌啶鎓；

三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-乙基哌啶鎓；

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-乙基哌啶鎓；

2-[3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基羰基)-4-氟苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐；

{4-[7-(氨基羰基)-4-氯-2H-吲唑-2-基]苄基}甲基氨基甲酸叔丁酯；

三氟乙酸6-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓；

三氟乙酸2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}吡咯烷鎓；

6-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-{2-氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-{3-羟基-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐；

2-(4-{[甲酰基(甲基)氨基]甲基}-3-羟基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-{3-氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐；

2-{2，5-二氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐；

2-(4-溴苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

氯化(3R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓；

三氟乙酸(3R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓；

2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

(R)-2-[4-({3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

(S)-2-[4-({3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

3-({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-(氯甲基)-3-氧代丙烷-1-三氟乙酸铵；

5-氟-2-{3-氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐；

2-{4-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟苯基}-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐；

2-{4-[(氮杂环丁烷-3-基羰基)氨基]苯基}-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-[4-(2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

(1S，4S)-5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-(4-氯苄基)-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐；

(1S，4S)-5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-(3-氯苄基)-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐；

三氟乙酸1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-[(甲基氨基)羰基]哌嗪-1-鎓；

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-羟基-2-吡啶-3-基乙烷三氟乙酸铵；

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-环己基-2-羟基乙烷三氟乙酸铵；

三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-6-(羟基甲基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-鎓；

{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-{[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}甲烷三氟乙酸铵；

{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-{[1-(羟基甲基)环己基]甲基}甲烷三氟乙酸铵；

三氟乙酸1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶鎓；

双(三氟乙酸)2-(1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-羟基哌啶鎓-4-基)吡啶鎓；

三氟乙酸1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3，3-二氟吡咯烷鎓；

2-(4-{[(2R)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-氧代吡咯烷-3-三氟乙酸铵；

5-氟-2-(4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基氮杂环丁烷鎓；

双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苄基}-3-[(二甲基铵基)甲基]哌啶鎓；

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-2-氟苯基}氨基)羰基]氮杂环丁烷鎓；

2-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，7-二氮鎓杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)；

4，5-二氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐；

5-氟-2-(3-氟-4-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐；

5-氟-2-(3-氟-4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-(5-氟-2-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-2-氟苯基}-N-{[1-(羟基甲基)环戊基]甲基}甲烷三氟乙酸铵；

5-氟-2-[3-氟-4-({[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]羰基}氨基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐；

双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-2-氟苄基}-4-甲基哌嗪二鎓；

双(三氟乙酸)4-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]-1-甲基哌啶鎓；

双(三氟乙酸)4-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-2-氟苄基}铵基)甲基]-1-甲基哌啶鎓；

及其药学上可接受的盐或互变异构体。

在本发明范围内的其他特别的化合物有：

三氟乙酸7-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓；

三氟乙酸3-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}-1-乙基哌啶鎓；

2-(4-氰基苯基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-(4-氨基苯基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐；

3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]吡咯烷鎓；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-甲基吡咯烷鎓；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-乙基吡咯烷鎓；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-丙基吡咯烷鎓；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-异丙基吡咯烷鎓；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-环己基吡咯烷鎓；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-环丁基吡咯烷鎓；

4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯；

三氟乙酸4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-4-甲基哌啶鎓；

三氟乙酸2-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}吡咯烷鎓；

2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐；

氯化6-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓；

氯化2-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}哌啶鎓；

5-氟-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-(3-哌啶-3-基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-(4-哌嗪-2-基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯甲酸甲酯；

5-氟-2-(1-甲基哌啶-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-(1-乙基哌啶-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-(1-丙基哌啶-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-(1-异丙基哌啶-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-(1-环己基哌啶-3-基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-(1-乙基哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-(1-丙基哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

5-氟-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-(1-环己基哌啶-4-基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-(1-环丁基哌啶-4-基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-(1-环丁基哌啶-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺；

2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-N，N-二甲基乙烷三氟乙酸铵；

2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-N，N-二乙基乙烷三氟乙酸铵；

N-{2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]乙基}丙烷-2-三氟乙酸铵；

N-{2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]乙基}环己烷三氟乙酸铵；

2-[2-(二环丁基氨基)乙基]-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺；

3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；

4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]哌啶鎓；

三氟乙酸4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]哌啶鎓；

3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；

{2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；

2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]乙烷三氟乙酸铵；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]哌啶鎓；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-甲基哌啶鎓；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-乙基哌啶鎓；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-丙基哌啶鎓；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-异丙基哌啶鎓；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-环己基哌啶鎓；

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-环丁基哌啶鎓；

N-{2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]乙基}-N-丙基丙烷-1-三氟乙酸铵；

及其药学上可接受的盐或互变异构体。

本发明包括式I化合物的游离碱形式及其药学上可接受的盐和立体异构体。本发明化合物可在胺和/或含N杂环部分的N原子上质子化，以形成盐。术语“游离碱”是指为非盐形式的胺化合物。本发明所包含的药学上可接受的盐不仅包括对于在此所述具体化合物而例证说明的盐，而且包括游离形式的式I化合物的所有一般药学上可接受的盐。所述具体盐化合物的游离形式可使用本领域已知的技术进行分离。例如，所述游离形式可通过用适宜的稀碱水溶液处理所述盐重新得到，所述稀碱水溶液例如稀NaOH、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液。所述游离形式在某些物理性能上可与其相应的盐形式存在某些不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但是另一方面，就本发明而言，其酸和碱盐是与其相应的游离形式药学上等同的。

本发明化合物的药学上可接受的盐可由包含碱性或酸性部分的本发明化合物通过常规化学方法进行合成。通常，碱性化合物的盐通过离子交换色谱法进行制备，或通过在适当溶剂或溶剂的多种组合中，使游离碱与化学计量或与过量的形成所需盐的无机酸或有机酸反应来制备。类似地，酸性化合物的盐通过与适当的无机或有机碱反应而形成。

因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过使本发明碱性化合物与无机酸、有机酸或聚合酸反应而形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、氨基磺酸、磷酸、亚磷酸、硝酸等)衍生的盐以及由有机酸(例如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙基二磺酸、草酸、羟乙磺酸、棕榈酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯乙酸、天冬氨酸、肉桂酸、丙酮酸、乙磺酸、乙基二磺酸、戊酸、三氟乙酸等)衍生的盐。合适的聚合盐的实例包括衍生自聚合酸(例如单宁酸、羧甲基纤维素)的那些。优选本发明的药学上可接受的盐包含1当量式(I)化合物和1、2或3当量无机或有机酸。更具体地讲，本发明的药学上可接受的盐为三氟乙酸盐或氯化物盐。在一个实施方案中，所述盐为三氟乙酸盐。在另一实施方案中，所述盐为氯化物。

当本发明化合物为酸性化合物时，适宜的“药学上可接受的盐”是指与药学上可接受的无毒碱(包括无机碱或有机碱)制备得到的盐。由无机碱衍生得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、取代的胺盐(包括天然存在的取代的胺盐)、环胺盐和碱性离子交换树脂盐，例如精氨酸、赖氨酸、甜菜碱咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、乙胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇、二环己胺、丁胺、苄胺、苯基苄胺、氨基丁三醇等。

如上所述药学上可接受的盐及其它一般药学上可接受的盐的制备由Berg等人(1977)，J.Pharm.Sci.，＂Pharmaceutical Salts＂，66：1-19，进行了更为全面的描述。

还应当指出，本发明化合物是潜在的内盐或两性离子化合物，因为在生理条件下，化合物中的去质子酸性部分(例如羧基)可成为阴离子，随后此电荷可与质子化或烷基化碱性部分(例如季氮原子)的阳离子电荷相配对而得到内部平衡。

本发明化合物可用于通过治疗进行的人体或动物体治疗方法中。

本发明提供了用于治疗或预防可通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的病症的化合物(例如参见Nature Review Drug Discovery(2005)4：421-440)。

因此，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防可通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的病症的药物的式I化合物。

本发明还提供了一种用于治疗或预防可通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的病症的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。

本发明的PARP抑制剂用于治疗在WO 2005/082368中指定的疾病。

本发明化合物用于治疗炎性疾病，包括由器官移植排斥引起的病症，例如：关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与增加的骨吸收关联的骨骼疾病；炎性肠疾病，例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴特雷综合征和局限性回肠炎；炎性肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性导气管疾病；眼的炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感神经眼炎和眼内炎；树胶的慢性炎性疾病，包括龈炎和牙周炎；结核病；麻风；肾的炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病；皮肤的炎性疾病，包括硬皮病、牛皮癣和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS-相关的神经变性和阿尔茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和病毒或自身免疫脑炎；糖尿病并发症，包括但不局限于免疫复合物血管炎、系统性红斑狼疮(SLE)；心脏的炎性疾病，例如心肌病、心肌缺血性疾病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化；以及可具有显著炎性成分的各种其他疾病，包括先兆子痫、慢性肝衰竭、大脑和脊髓创伤和多发性器官功能障碍综合征(MODS)(多发性器官衰竭(MOF))。所述炎性疾病还可为身体的全身性炎症，例如革兰阳性或革兰阴性休克、出血性或过敏性休克，或通过应答前炎性细胞素的癌症化疗引起的休克，例如与前炎性细胞素关联的休克。这种休克可例如通过治疗癌症时给予的化疗药物引起。

因此，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防炎性疾病的药物的式I化合物。

本发明还提供了一种用于治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。

本发明化合物还可用于治疗或预防由自然存在的事件引起的和在外科手术过程中引起的再灌注损伤，例如肠再灌注损伤；心肌再灌注损伤；由以下引起的再灌注损伤：心肺分流术、主动脉动脉瘤修复术、颈动脉动脉内膜切除术或出血性休克；和由器官(例如心、肺、肝、肾、胰、肠和角膜)的移植术引起的再充氧损伤。

因此，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防再灌注损伤的药物的式I化合物。

本发明还提供了一种用于治疗或预防再灌注损伤的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。

本发明化合物还可用于治疗或预防局部缺血性病症，包括由器官移植术引起的那些疾病，例如稳定的绞痛、不稳定的绞痛、心肌缺血、肝脏局部缺血、肠系膜动脉局部缺血、肠局部缺血、危急的肢局部缺血、慢性危急的肢局部缺血、大脑局部缺血、急性心脏局部缺血、局部缺血性肾病、局部缺血性肝病、局部缺血性视网膜紊乱、败血病休克和中枢神经系统的局部缺血性疾病，例如中风或大脑局部缺血。

因此，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防局部缺血性病症的药物的式I化合物。

本发明还提供了一种用于治疗或预防局部缺血性病症的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。

本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防中风的药物的式I化合物。

本发明还提供了一种用于治疗或预防中风的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。

本发明化合物还可用于治疗或预防慢性或急性肾衰竭。

因此，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防肾衰竭的药物的式I化合物。

本发明还提供了一种用于治疗或预防肾衰竭的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。

本发明化合物还可用于治疗或预防非心血管疾病的血管疾病，例如周围动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎、Reynaud氏疾病和现象、手足发绀、红斑性肢痛病、静脉血栓形成、静脉曲张、动静脉瘘、淋巴水肿和脂肪水肿。

因此，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防非心血管疾病的血管疾病的药物的式I化合物。

本发明还提供了一种用于治疗或预防非心血管疾病的血管疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。

本发明化合物还可用于治疗或预防心血管疾病，例如慢性心衰、动脉粥样硬化、充血性心衰、循环性休克、心肌病、心脏移植、心肌梗死和心律失常，例如房颤、室上心动过速、心房扑动和阵发性心房心动过速。

因此，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防心血管疾病的药物的式I化合物。

本发明还提供了一种用于治疗或预防心血管疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。

本发明化合物还可用于治疗和预防糖尿病，包括I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、妊娠糖尿病、自身免疫糖尿病、胰岛素病、由于胰病引起的糖尿病、与其他内分泌疾病关联的糖尿病(例如库欣综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、初期醛固酮过多症或生长抑素瘤)、A型胰岛素耐量综合征、B型胰岛素耐量综合征、lipatrophic糖尿病和由(3-细胞毒素引起的糖尿病。本发明化合物还可用于治疗或预防糖尿病并发症，例如糖尿病白内障、青光眼、视网膜病、肾病(例如microaluminuria和渐进性糖尿病肾病)、多神经病、足部坏疽、动脉粥样硬化冠状动脉疾病、周围动脉疾病、非酮症性高血糖-高渗性昏迷、单神经病、自主神经病、足部溃疡、关节问题和皮肤或粘液膜并发症(例如感染、胫前斑、念珠菌感染或糖尿病脂质渐进性坏死)、高脂血症、高血压、胰岛素耐量综合征、冠状动脉疾病、视网膜病、糖尿病神经病、多神经病、单神经病、自主神经病、足部溃疡、关节问题、真菌感染、细菌感染和心肌病。

因此，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防糖尿病的药物的式I化合物。

本发明还提供了一种用于治疗或预防糖尿病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。

本发明化合物还可用于治疗或预防癌，包括实性肿瘤，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、口癌、鼻癌、喉癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头癌、乳头腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮肤癌、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤；blood-borne癌，例如急性淋巴细胞性白血病(“ALL”)、急性淋巴细胞性B-细胞白血病、急性淋巴细胞性T-细胞白血病、急性成髓细胞性白血病(“AML”)、急性前髓细胞性白血病(“APL”)、急性成单核细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、急性成巨核细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性未异化白血病、慢性髓细胞性白血病(“CML”)、慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)、多毛细胞白血病和多发性骨髓瘤；急性和慢性白血病，例如成淋巴细胞性、骨髓性、淋巴细胞性、髓细胞性白血病；淋巴瘤，例如何杰金氏疾病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链疾病和真性红细胞增多；CNS和大脑癌，例如神经胶质瘤、纤维状细胞性星形细胞瘤、星形细胞瘤、整形术星形细胞瘤、恶性胶质瘤多型、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果状瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少枝胶质瘤、脑膜瘤、前庭神经鞘瘤、腺瘤、转移大脑瘤、脑膜瘤、脊柱瘤和成神经管细胞瘤。

因此，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防癌症的药物的式I化合物。

本发明还提供了一种用于治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。

本发明化合物还用于治疗缺少同系再组合(HR)依赖型DNA DSB修复活性的癌症(参见WO 2006/021801)。

HR依赖型DNA DSB修复路径通过同系机理修复DNA中的双-丝条断裂(DSB)，重新组成连续的DNA螺旋(Nat.Genet.(2001)27(3)：247-254)。HR依赖型DNA DSB修复路径的组成包括但不局限于ATM(NM-000051)，RAD51(NM-002875)，RAD51 L1(NM-002877)，RAD51 C(NM-002876)，RAD51L3(NM-002878)，DMC1(NM-007068)，XRCC2(NM7005431)，XRCC3(NM-005432)，RAD52(NM-002879)，RAD54L(NM-003579)，RAD54B(NM-012415)，BRCA-1(NM-007295)，BRCA-2(NM-000059)，RAD5O(NM-005732)，MREI 1A(NM-005590)，NBS1(NM-002485)，ADPRT(PARP-1)，ADPRTL2，(PARP02)CTPS，RPA，RPA1，RPA2，RPA3，XPD，ERCC1，XPF，MMS19，RAD51，RAD51p，RAD51C，RAD51D，DMC1，XRCCR，XRCC3，BRCA1，BRCA2，RAD52，RAD54，RAD50，MRE11，NB51，WRN，BLMKU70，RU80，ATM，ATRCHK1，CHK2，FANCA，FANCB，FANCC，FANCD1，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，FANCC，FANCD1，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，RAD1和RAD9。在HR依赖型DNA DSB修复路径中涉及的其他蛋白质包括各种调节因子，例如EMSY(Cell(2003)115：523-535)。

缺少HR依赖型DNA DSB修复的癌症可包含一个或多个相对于正常细胞具有降低的或消除的通过该路径修复DNA DSB的能力的癌细胞或由其组成，即在一个或多个癌细胞中，HR依赖型DNA DSB修复路径的活性可降低或消除。

在单独的具有缺少HR依赖型DNA DSB修复的癌症的一个或多个癌细胞中，HR依赖型DNA DSB修复路径的一个或多个成分的活性可消除。HR依赖型DNA DSB修复路径的成分在本领域已充分表征(例如参见Science(2001)291：1284-1289)，且包括以上所列的成分。

本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防缺少HR依赖型DNADSB修复活性的癌症的药物的式I化合物。

本发明还提供了一种用于治疗或预防缺少HR依赖型DNA DSB修复活性的癌症的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物

在一个实施方案中，癌细胞缺少选自以下的一个或多个表现型的HR依赖型DNA DSB修复活性：

                             ATM(NM-000051)，RAD51(NM-002875)，RAD51 L1(NM-002877)，RAD51 C(NM-002876)，RAD51L3(NM-002878)，DMC1(NM-007068)，XRCC2(NM7005431)，XRCC3(NM-005432)，RAD52(NM-002879)，RAD54L(NM-003579)，RAD54B(NM-012415)，BRCA-1(NM-007295)，BRCA-2(NM-000059)，RAD5O(NM-005732)，MREI 1A(NM-005590)，NBS1(NM-002485))，ADPRT(PARP-1)，ADPRTL2，(PARP02)CTPS，RPA，RPA1，RPA2，RPA3，XPD，ERCC1，XPF，MMS19，RAD51，RAD51p，RAD51C，RAD51D，DMCI，XRCCR，XRCC3，BRCA1，BRCA2，RAD52，RAD54，RAD50，MRE11，NB51，WRN，BLMKU70，RU80，ATM，ATRCHKI，CHK2，FANCA，FANCB，FANCC，FANCD1，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，FANCC，FANCD1，FANCD2，FANCE，FANCF，FANCG，RAD1和RAD9。

在另一实施方案中，癌细胞缺少BRCA1和/或BRCA2表现型。具有该表现型的癌细胞可缺少BRCA1和/或BRCA2，即在癌细胞中，BRCA1和/或BRCA2的表达和/或活性可降低或消除，例如通过在编码核酸中突变或多态性，或通过在基因编码调节因子(例如编码BRCA2调节因子的EMSY基因)中放大、突变或多态性(Cell(2003)115：523-535)。

BRCA-1和BRCA-2为已知的肿瘤抑制剂，其野生型等位基因通常在杂合载体的肿瘤中丧失(Oncogene，(2002)21(58)：8981-93；Trends Mol Med.，(2002)8(12)：571-6)。BRCA-1和/或BRCA-2突变与乳腺癌症的关联性已被充分表征(Exp Clin Cancer Res.，(2002)21(3补遗)：9-12)。还已知编码BRCA-2结合因子的EMSY基因的放大与乳腺和卵巢癌症关联。在BRCA-1和/或BRCA-2中突变的载体还提高了患卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的风险。BRCA-1和BRCA-2变体的检测为本领域众所周知的，且例如描述于EP 699754、EP 705 903，Genet.Test(1992)1：75-83；Cancer Treat Res(2002)107：29-59；Neoplasm(2003)50(4)：246-50；CeskaGynekol(2003)68(1)：11-16)。BRCA-2结合因子EMSY的放大的测定描述于Cell 115：523-535。已证实PARP抑制剂用于特异性杀死缺少BRCA-1和BRCA-2的肿瘤(Nature(2005)434：913-916和917-920)。

因此，本发明提供了一种用于制备用于治疗或预防缺少BRCA-1或BRCA-2的肿瘤的药物的式I化合物。

本发明还提供了一种用于治疗或预防缺少BRCA-1或BRCA-2的肿瘤的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。

在一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂可用于预防治疗缺少BRCA2的细胞的消除(参见Cancer Res.(2005)65：10145)。

本发明化合物可用于治疗或预防神经变性疾病，包括多谷氨酰胺扩张相关的神经变性、亨廷顿舞蹈病、Kennedy’s病、脊髓小脑运动失调、齿状核红核苍白球路易斯核萎缩症(DRPLA)、蛋白质聚集相关的神经变性、Machado-Joseph’s病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、海绵状脑、朊病毒相关疾病和多发性脑硬化(MS)。

因此，本发明提供了用于制备治疗或预防神经变性疾病的药物的式I化合物。

本发明还提供了治疗或预防神经变性疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物。

本发明化合物还可用于治疗或预防逆转录病毒感染(US5652260)、视网膜损伤(Curr.Eye Res.(2004)，29：403)、皮肤衰老和UV-引起的皮肤损伤(US5589483和Biochem.Pharmacol(2002)63：921)。

本发明化合物用于治疗或预防早熟老化和延缓与年龄相关的细胞功能障碍的开始(Pharmacological Research(2005)52：93-99)。

根据标准药物实践，本发明化合物可单独或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、助剂、填料、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂联用，给予哺乳动物，优选人类。

本发明化合物可通过任何方便的途径给予受治疗者，无论是全身性的/周围性的或是在所需作用的部位，包括但不局限于口服给药(例如通过食入)；局部给药(包括例如经皮、鼻内、眼、颊和舌下)；肺部给药(例如通过吸入或吹入治疗，例如使用气溶胶，例如通过嘴或鼻)；直肠给药；阴道给药；肠胃外给药(例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内)；和通过储存移植给药(例如通过皮下或肌内)。

所述受治疗者可为真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如几内亚猪、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长目动物、猿(例如猴子或类人猿)、猴子(例如绒猴、狒狒)、类人猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。

本发明还提供了包含一种或各种本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。包含所述活性成分的药物组合物可为适用于口服应用的形式，例如，为片剂、药片、锭剂、含水混悬剂或油混悬剂、可分散性粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。预期用于口服应用的组合物可根据本领域制备药物组合物的任何已知方法进行制备，并且为了提供药学上精美和可口的制剂，所述组合物可包含一种或各种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂包含与适合制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可无包衣或它们可通过已知的技术进行包衣以屏蔽药物的不良味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可使用水溶性味道掩蔽材料，例如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延时材料，例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。

用于口服应用的组合物还可作为硬胶囊存在，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)进行混合，或作为软胶囊存在，其中将活性成分与水溶性载体(例如聚乙二醇)或油类介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)进行混合。

含水混悬剂包含与适合制备含水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸盐)或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烯氧基鲸蜡醇)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的缩合产物(例如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。所述水混悬剂还可包含一种或各种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸酯正丙酯；一种或各种着色剂；一种或各种增香剂；和一种或各种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴特。

油混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或悬浮在矿物油(例如液体石蜡)中配制。所述油混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可将例如如上所列举的甜味剂和增香剂加入其中，从而提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂(例如叔丁基对羟基茴香醚或α-生育酚)进行保存。

适用于通过加入水制备含水悬浮液的可分散性粉剂和粒剂提供了与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或各种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂的例证如上所述。还可存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)进行保存。

本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。所述油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。适宜的乳剂可为天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯；和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂、增香剂、防腐剂和抗氧化剂。

糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)进行配制。所述制剂还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂以及抗氧化剂。

所述药物组合物可为无菌可注射水溶液的形式。

可接受的赋形剂和可使用的溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。

所述无菌可注射制剂还可为无菌可注射水包油微乳剂，其中将活性成分溶于油相中。例如，可首先将活性成分溶于豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将所得油溶液引入到水和甘油的混合物中并且对其进行加工，从而形成微乳剂。

可通过局部推注将可注射液剂或微乳剂引入到患者血流中。或者，可有利地以一定方式给药所述液剂或微乳剂，从而保持本发明化合物的恒定循环浓度。为了保持所述恒定浓度，可使用连续静脉内递送装置。所述装置的实例是Deltec CADD-PLUS^TM型5400静脉内泵。

所述药物组合物可为用于肌内和皮下给药的无菌可注射含水或含油混悬剂。所述混悬剂可利用上述的适宜分散剂或润湿剂和助悬剂根据本领域已知的方法进行配制。所述可注射的无菌制剂还可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射无菌溶液或悬浮液，例如为1，3-丁二醇溶液。此外，通常将无菌、固定油类用作溶剂或悬浮介质。基于上述目的，任何无味的固定油都可使用，包括合成单甘油酯或甘油二酯。此外，在可注射制剂中可应用例如油酸的脂肪酸。

式I化合物还可以用于直肠给药所述药物的栓剂形式进行给药。这些组合物可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中熔化从而释放药物的适宜无刺激性赋形剂混合进行制备。所述物质包括可可脂、甘油胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

对于局部应用，使用包含式I化合物的乳膏剂、软膏剂、胶状物、液剂或混悬剂等。(基于应用的目的，局部应用应当包含漱口剂和含漱剂)。

本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内载体和递送装置以鼻内形式给药，或通过经皮路线，利用那些本领域普通技术人员众所周知的经皮皮肤贴剂形式。为了以经皮递送系统形式给药，给药剂量当然将持续整个给药方案期间而非间歇性的给药。本发明化合物还可以使用基体的栓剂形式进行递送，所述基体例如可可脂、甘油胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

当将本发明化合物给予受治疗者时，选择的剂量水平取决于各种因素，包括但不局限于具体化合物的活性、个体症状的严重程度、给药路线、给药次数、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、联用的其他药物、化合物和/或材料以及患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和以前的用药史。化合物的量和给药路线最终由医师判断，但是通常剂量达到在作用部位的局部浓度可达到所需的效果，而不会引起显著的有害或有毒的副作用。

可在整个治疗过程中，在一次剂量中、连续或间歇(例如以适当的间隔在分开的剂量中)实现体内给药。确定最有效的方式和给药剂量的方法为本领域技术人员众所周知的，且随着用于治疗的制剂、治疗的目的、待治疗的靶向细胞和待治疗的受治疗者而变。由治疗医师选择剂量水平和方式，可进行单次或多次给药。

通常，活性化合物的合适的剂量为约100μg-约250mg/kg受治疗者的体重/天。当活性化合物为盐、酯、前药等时，根据母体化合物计算给药量，因此实际的用量成比例地增加。

本发明化合物还用于与抗癌药或化疗药物联用。

本发明化合物可用作癌症治疗的化学增敏剂和放射增敏剂。用于治疗以前经受或目前整经受癌症治疗的哺乳动物。这种以前的治疗包括预先化疗、放疗、手术或免疫治疗，例如癌症疫苗。

因此，本发明提供了一种用于同时、分离或顺序给药的式I化合物和抗癌药联用。

本发明还提供了一种用于制备用作癌症治疗中的辅助物或用于增强使用电离辐射或化疗药物治疗的肿瘤细胞的药物的式I化合物。

本发明还提供了一种化疗或放疗的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物或包含式I化合物的组合物与电离辐射或化疗药物联用。

在联合治疗中，本发明化合物可在将其他抗癌药给予需要的受治疗者之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6、周、8周或12周)、与其同时或之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周)给药。在各种实施方案中，本发明化合物和其他抗癌药间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔小于1小时、间隔1小时-2小时、间隔2小时-3小时、间隔3小时-4小时、间隔4小时-5小时、间隔5小时-6小时、间隔6小时-7小时、间隔7小时-8小时、间隔8小时-9小时、间隔9小时-10小时、间隔10小时-11小时、间隔11小时-12小时、间隔不多于24小时或间隔不多于48小时给药。

本发明化合物和其他抗癌药可附加或协同作用。本发明化合物和另一种抗癌药的协同联用可使用较低剂量的一种或两种这些药物和/或较低频率剂量的一种或两种本发明化合物和其他抗癌药和/或较低频率地给予药物，可减少与给予受治疗者药物关联的任何毒性，而不会降低药物在治疗癌症中的攻效。此外，协同效应可导致这些药物在治疗癌症中的改进的攻效和/或降低与单独使用药物关联的任何不利的或不需要的副作用。

用于与本发明化合物联用的癌症药物或化疗药物的实例可发现于Cancer Principles和V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers的Practice ofOncology中。本领域普通技术人员能够基于药物的特性以及所涉及的癌症辨别哪些药物的联合有用。所述抗癌药包括但不限于以下药物：HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖药物、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管形成抑制剂、细胞增殖和生存信号抑制剂、细胞程序死亡诱发药物和妨碍细胞周期检验点的药物。当与放疗共同给药时，本发明化合物特别有效。

“HDAC抑制剂”的实例包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、LAQ824、LBH589、PXD1O1、MS275、FK228、丙戊酸、丁酸和CI-994。

“雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素结合至受体的化合物，与机制无关。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、吲哚昔酚、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。

“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素结合至受体的化合物，与机制无关。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺及其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他米特、必卡他胺、利阿唑和阿比特龙醋酸盐。

“类视黄醇受体调节剂”是指干扰或抑制类视黄醇结合至受体的化合物，与机制无关。这些类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维A酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。

“细胞毒剂/细胞抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞功能引起细胞死亡或抑制细胞增殖、或抑制或干扰细胞减数分裂的化合物，包括烷基化药物、肿瘤坏死因子、嵌入剂、低氧可激活化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、参与有丝分裂进程的激酶抑制剂、抗代谢药、生物反应调节剂、激素/抗激素治疗药物、造血生长因子、单克隆抗体定向治疗药、拓扑异构酶抑制剂、蛋白体抑制剂和遍在蛋白连接酶抑制剂。

细胞毒素药物的实例包括但不限于环磷酰胺、苯丁酸氮芥卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、白消胺、曲奥舒凡、sertenef、恶液质素(cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、aroplatin、奥沙利铂、替莫唑胺、甲磺酸甲酯、丙卡巴肼、达卡巴嗪、庚铂、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、泊非霉素(profiromycin)、顺铂、依罗夫文、右异环磷酰胺、顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)合铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、四氯化(反式，反式，反式)-双-m-(己烷-1，6-二胺)-m-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]、二吖丙啶基精氨、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO00/50032)。

在一个实施方案中，本发明化合物可与烷基化试剂联用。

烷基化试剂的实例包括但不局限于氮芥：环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺和苯丁酸氮芥；亚硝基脲：卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU)；烷基磺酸酯：白消胺和曲奥舒凡；三氮烯：达卡巴嗪、丙卡巴肼和替莫唑胺；含铂复合物：顺铂、卡铂、aroplatin和奥沙利铂。

在一个实施方案中，所述烷基化试剂为达卡巴嗪。达卡巴嗪可给予受治疗者的剂量为约150mg/m²(受治疗者的身体表面积)-约250mg/m²。在另一实施方案中，达卡巴嗪静脉内给予受治疗者一天一次，连续5天，剂量为约150mg/m²-约250mg/m²。

在一个实施方案中，所述烷基化试剂为丙卡巴肼。丙卡巴肼可给予受治疗者的剂量为约50mg/m²(受治疗者的身体表面积)-约100mg/m²。在另一实施方案中，丙卡巴肼静脉内给予受治疗者一天一次，连续5天，剂量为约50mg/m²-约100mg/m²。

在一个实施方案中，所述烷基化试剂为替莫唑胺。替莫唑胺可给予受治疗者的剂量为约150mg/m²(受治疗者的身体表面积)-约200mg/m²。在另一实施方案中，替莫唑胺静脉内给予受治疗者一天一次，连续5天，剂量为约150mg/m²-约200mg/m²。

抗有丝分裂药物的实例包括：allocolchicine、halichondrin B、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、dolstatin 10、美坦生、根霉素、硫代秋水仙碱和三苯甲基半胱氨酸。

可低氧激活化合物的一个实例为替拉扎明。

蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于lactacystin、bortezomib、epoxomicin和肽醛，例如MG 132、MG 115和PSI。

微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-去甲长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、依西酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、缩酚酸肽类抗肿瘤药(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、大环内酯类抗肿瘤药(epothilone)(例如参见美国专利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。

拓扑异构酶抑制剂的一些实例为托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、依沙替康、gimetecan、diflomotecan、甲硅烷基-喜树碱、9-氨基喜树碱、喜树碱、克立那托、丝裂霉素-C、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-k1]吖啶-2-(6H)丙酰胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′:6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓、6，9-双[(2-氨乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟乙基氨甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠；非喜树碱拓扑异构酶-1抑制剂，例如吲哚并咔唑；和双拓扑异构酶-1和II抑制剂，例如苯并吩嗪、XR 20 115761MLN 576和苯并吡啶并吲哚。

在一个实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂为伊立替康。伊立替康可给予受治疗者的剂量为约约50mg/m²(受治疗者的身体表面积)-约150mg/m²。在另一实施方案中，伊立替康静脉内给予受治疗者一天一次，连续5天，剂量为约50mg/m²-约150mg/m²，随后在第28-32天，再次静脉内给予受治疗者一天一次，连续5天，剂量为约50mg/m²-约150mg/m²，随后在第55-59天，再次静脉内给予受治疗者一天一次，连续5天，剂量为约50mg/m²-约150mg/m²

有丝分裂驱动蛋白抑制剂，特别是人类有丝分裂驱动蛋白KSP抑制剂的实例描述于PCT公开WO 01/30768，WO 01/98278，WO 02/056880，WO 03/050,064，WO03/050,122，WO 03/049,527，WO 03/049,679，WO 03/049,678，WO 03/039460，WO 03/079973，WO03/099211，WO 2004/039774，WO 03/105855，WO 03/106417，WO 2004/087050，WO 2004/058700，WO 2004/058148和WO 2004/037171以及US申请US 2004/132830和US2004/132719中。在一种实施方案中，有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kifl4抑制剂、Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。

“参与有丝分裂进程的激酶抑制剂”包括但不限于aurora激酶抑制剂、Polo样激酶抑制剂(PLK)(特别是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。

“抗增殖药”包括反义RNA寡核苷酸和反义DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，还包括抗代谢药，例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋啉、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N₂-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖基-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、乙酸11-乙酰基-8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四烷-2，4，6-三烯-9-基酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶(methioninase)、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿糖呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。

单克隆抗体靶向治疗药物的实例包括那些具有连接癌细胞特异性单克隆抗体或靶细胞特异性单克隆抗体的细胞毒剂或放射性同位素的治疗药物。其实例包括托西莫单抗(Bexxar)。

“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶。可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(

参见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(

参见美国专利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(

参见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(

参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(

参见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。这些化合物的结构式和另外可用于本发明方法中的HMG-CoA还原酶抑制剂描述于M.Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs”，Chemistry & Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页中和美国专利4,782,084以及4,885,314中。本文使用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”包含所有药学上可接受的内酯和开放酸形式(即，其中内酯环开放从而形成游离酸)以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式，并且因此上述盐、酯、开放酸和内酯形式的用途都包括在本发明范围内。

“异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂”是指抑制任意一种异戊二烯基蛋白转移酶或异戊二烯基蛋白转移酶的任何组合的化合物，所述异戊二烯基-蛋白转移酶包括法呢基蛋白转移酶(FPTase)、香叶基香叶基-蛋白转移酶I型(GGPTase-I)和香叶基香叶基-蛋白转移酶II型(GGPTase-II，还称为Rab GGPTase)。

异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例公开于以下公开文本和专利中：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO95/32987、美国专利5,420,245、美国专利5,523,430、美国专利5,532,359、美国专利5,510,510、美国专利5,589,485、美国专利5,602,098、欧洲专利公开0 618 221、欧洲专利公开0 675 112、欧洲专利公开0 604 181、欧洲专利公开0 696 593、WO 94/19357，WO 95/08542，WO 95/11917，WO 95/12612，WO 95/12572，WO95/10514，美国专利5,661,152，WO 95/10515，WO 95/10516，WO95/24612，WO 95/34535，WO 95/25086，WO 96/05529，WO 96/06138，WO 96/06193，WO 96/16443，WO96/21701，WO 96/21456，WO96/22278，WO 96/24611，WO 96/24612，WO96/05168，WO 96/05169，WO 96/00736，美国专利5,571,792，WO96/17861，WO 96/33159，WO 96/34850，WO 96/34851，WO 96/30017，WO 96/30018，WO96/30362，WO 96/30363，WO 96/31111，WO 96/31477，WO96/31478，WO 96/31501，WO 97/00252，WO 97/03047，WO 97/03050，WO 97/04785，WO 97/02920，WO 97/17070，WO 97/23478，WO97/26246，WO97/30053，WO 97/44350，WO 98/02436和美国专利5,532,359。异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管形成的作用的实例参见European J.of Cancer(1999)，35(9)：1394-1401。

“血管形成抑制剂”是指抑制新血管形成的化合物，与机制无关。血管形成抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂(例如酪氨酸激酶受体FIt-1(VEGFR1)和FIk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂)、表皮源生长因子抑制剂、成纤维细胞源生长因子抑制剂或血小板源生长因子抑制剂、MMP(基体金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素α、白细胞间介素-12、戊聚糖多硫酸盐、环加氧酶抑制剂(包括例如阿斯匹林和布洛芬的非甾族抗炎药(NSADD)以及例如西利考昔和罗非考昔的环氧酶-2抑制剂)(PNAS(1992)89：7384；JNCI(1982)69：475；Arch.Opthalmol.(1990)108：573；Anat.Rec.(1994)238：68；FEBS Letters(1995)372：83；Clin，Orthop.(1995)313：76；J.Mol.Endocrinol.(1996)16：107；Jpn.J.Pharmacol.(1997)75：105；Cancer Res.(1997)57：1625(1997)；Cell(1998)93：705；Intl.J.Mol.Med.(1998)2：715；J.Biol.Chem.(1999)274：9116))、甾族抗炎药(例如皮质类固醇激素、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲基强地松龙、倍他米松)、羧基氨基咪唑、combretastatin A-4、角鲨多胺、6-O-氯乙酰基-羰基-烟曲霉醇、沙立度胺、血管抑素(angiostatin)、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见J.Lab.Clin.Med.(1985)105：141-145)和抗VEGF抗体(参见Nature Biotechnology(1999)17：963-968；Kim等(1993)Nature 362：841-844；WO00/44777；和WO 00/61186)。

其它调节或抑制血管形成并且可与本发明化合物组合使用的治疗药物包括调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的药物(参见review in Clin.Chem.La.Med.(2000)38：679-692)。上述调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的药物的实例包括但不限于肝磷脂(参见Thromb.Haemost.(1998)80：10-23)、低分子量肝磷脂和羧肽酶U抑制剂(也称为活性可活化凝血酶纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa])(参见Thrombosis Res.(2001)101：329-354)。TAFIa抑制剂描述于PCT公开文本WO 03/013,526和美国专利序列号60/349,925(提交于2002年1月18日)中。

“干扰细胞周期检验点的药物”是指抑制传感细胞周期检验点信号的蛋白激酶，从而使癌细胞对DNA损伤药物增敏的化合物。所述药物包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂，其具体例证为7-羟基星孢素、星孢素、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。

“细胞增殖和存活信号通路抑制剂”是指抑制细胞表面受体和那些表面受体的信号转导级联下游的药物。所述药物包括EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)、ERB-2抑制剂(例如曲妥珠单抗)、IGFR抑制剂(例如公开于WO 03/059951中的那些)、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括但不限于Akt抑制剂，例如公开于WO 03/086404、WO 03/086403、WO03/086394、WO 03/086279、WO 02/083675、WO 02/083139、WO02/083140和WO 02/083138中的Akt抑制剂)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779和Ariad AP23573)。所述药物包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。

“细胞程序死亡诱发剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的活化剂。

本发明还包括与为选择性COX-2抑制剂的NSAID联用。就本说明书而言，为COX-2选择性抑制剂的NSAID的定义为相对于COX-1，抑制COX-2的特异性至少为100倍的那些抑制剂，根据通过细胞或微粒体测定测定的COX-2的IC₅₀与COX-1的IC₅₀的比例进行衡量。此类化合物包括但不限于以下文献所公开的化合物：美国专利5,474,995、美国专利5,861,419、美国专利6,001,843、美国专利6,020,343、美国专利5,409,944、美国专利5,436,265、美国专利5,536,752、美国专利5,550,142、美国专利5,604,260、U.S。5,698,584、美国专利5,710,140、WO 94/15932、美国专利5,344,991、美国专利5,134,142、美国专利5,380,738、美国专利5,393,790、美国专利5,466,823、美国专利5,633,272和美国专利5,932,598，这些专利均通过引用结合到本文中来。

在本发明治疗方法中特别有效的COX-2抑制剂为5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其药学上可接受的盐。

已经作为COX-2特异抑制剂描述并且因此可用于本发明中的化合物包括但不限于：帕瑞昔布、

和

或其药学上可接受的盐。

血管生成抑制剂的其它实例包括但不限于：内皮生长抑素、ukrain、豹蛙酶、IM862、(氯乙酰基)氨基甲酸5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM 101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化磷酸甘露戊糖、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。

以上所应用的“整联蛋白抑制剂”是指选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与ανβ₃整联蛋白结合的化合物；选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与ανβ₅整联蛋白结合的化合物；拮抗、抑制或对抗生理配体与ανβ₃整联蛋白和ανβ₅整联蛋白两者结合的化合物；以及拮抗、抑制或对抗毛细血管内皮细胞表达的特殊整联蛋白活性的化合物。该术语还指ανβ₆、ανβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄整联蛋白的拮抗剂。该术语还指ανβ₃、ανβ₅、ανβ₆、ανβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄整联蛋白中任何组合的拮抗剂。

酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例包括：N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)甲基茚基]二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二吖辛因-1-酮、SH268、金雀异黄素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羟苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-二氮杂萘胺和EMD121974。

在一个实施方案中，本发明化合物用于治疗或预防通过选择性N3-腺嘌呤甲基化试剂(例如MeOSO₂(CH₂)-lexitropsin(Me-Lex))引起的坏死外观。

与不是抗癌化合物的其它化合物的联用也包括在本发明方法内。例如，本申请要求保护的化合物与PPAR-γ激动剂和PPAR-δ激动剂的组合可用于治疗某些恶性肿瘤。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖物激活受体γ和核过氧化物酶体增殖物激活受体δ。PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其在血管形成中的介入已经在文献中得到了报道(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.(1998)31：909-913；J.Biol.Chem.(1999)274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.(2000)41：2309-2317)。最近，已经表明PPAR-γ激动剂在体外抑制对VEGF的血管形成响应；曲格列酮和罗格列酮马来酸盐都抑制鼠中视网膜新血管化的发展。(Arch.Ophthamol.(2001)119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括但不限于噻唑烷二酮(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗西格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯基异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(公开于USSN09/782,856中)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基苯并二氢吡喃-2-甲酸(公开于USSN 60/235,708和60/244,697中)。

本发明的另一实施方案为本发明公开的化合物与抗病毒药物(例如，包括9-(1，3-二羟-2-丙氧甲基)鸟嘌呤的核苷类似物)联合治疗癌症的用途。参见WO 98/04290。

本发明的另一实施方案为本发明公开的化合物与基因疗法联合治疗癌症的用途。关于治疗癌症的遗传策略综述参见Hall等人(Am J Hum Genet(1997)61：785-789)和Kufe等人(CancerMedicine，第5版，第876-889页，BC Decker，Hamilton 2000)所述。基因疗法可用于转移任何消除基因的肿瘤。所述基因的实例包括但不限于p53，其可经重组病毒介导的基因转移(例如，参见美国专利6,069,134)、uPA/uPAR拮抗剂(“Adenovirus-MediatedDelivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice”，GeneTherapy，8月(1998)5(8)：1105-13)和干扰素γ(J Immunol(2000)164：217-222)进行递送。

本发明化合物还可联合固有多抗药性(MDR)抑制剂一起给药，特别是与转运蛋白高水平表达相关的MDR。所述MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853、维拉帕米和PSC833(伐司朴达)。

本发明化合物可与止吐药联合使用，从而治疗单独使用或与放疗一起使用本发明化合物可引起的恶心或呕吐，包括急性、延迟性、后发阶段和先发呕吐。为了预防或治疗呕吐，本发明化合物可与其它止吐药联合使用，特别是与下述止吐药联合使用：神经激肽-1受体拮抗剂；5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和zatisetron；GABA_B受体激动剂，例如巴氯芬；皮质甾类，例如地塞米松、Kenalog、曲安西龙(Aristocort)、鼻松(Nasalide)、布地奈德(Preferid)、Benecorten或其它公开于美国专利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中的皮质甾类，例如吩噻嗪(如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚等抗多巴胺能药。在一种实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇激素的止吐药作为助剂进行给药，用于治疗或预防通过给药本发明化合物可产生的呕吐。

用于与本发明化合物联合应用的神经激肽-1受体拮抗剂充分描述于以下文献中，例如，美国专利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；欧洲专利公开EP 0 360 390、0394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 517589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913，0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632和0 776 893；PCT国际专利公开WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；和英国专利公开2 266 529、2 268 931、2 269 170、2269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169、和2 302689。所述化合物的制备充分公开于上述专利和公开文本中，这些专利均通过引用结合到本文中来。

在一种实施方案中，用于与本发明化合物联合应用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基)吗啉或其药学上可接受的盐，该物质描述于美国专利5,719,147中。

本发明化合物还可与用于治疗贫血的药物一同给药。所述贫血治疗药物例如为连续红血球生成受体激活剂(例如阿法依泊汀)。

本发明化合物还可与用于治疗中性白细胞减少的药物一同给药。所述中性白细胞减少治疗药物例如为调节嗜中性白细胞(例如，人粒细胞集落刺激因子(G-CSF))形成和功能的造血生长因子。G-CSF的实例包括非格司亭。

本发明化合物还可与例如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙(Zadaxin)的免疫增强药一起给药。

本发明化合物还可与双膦酸酯(理解为包括双膦酸酯、二膦酸盐、双膦酸和二膦酸)联合用于治疗或预防癌症(包括骨癌)。双膦酸酯的实例包括但不限于：依替膦酸酯(Didronel)、帕米磷酸酯(Aredia)、阿仑膦酸酯(Fosamax)、利塞膦酸酯(Actonel)、唑来磷酸酯(Zometa)、埃本膦酸酯(Boniva)、因卡瞵酸酯或英卡膦酸酯、氯屈膦酸酯、EB-1053、米诺膦酸酯、奈立膦酸酯、piridronate和替鲁膦酸，包括其任何和所有药学上可接受的盐、衍生物、水合物及其混合物。

因此，本发明的范围包括本发明要求保护的化合物与电离辐射联用和/或与选自以下的第二种化合物联用的用途：HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素/细胞生长抑制剂、抗增殖药物、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管形成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒药物、固有多抗药性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的药物、用于治疗中性白细胞减少的药物、免疫增强药物、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期检验点的药物、细胞程序死亡诱发剂和双膦酸酯。

与本发明化合物有关的术语“给药”及其变形(例如，“用药”化合物)，意思是将化合物或化合物的前药引入到需要治疗的动物体系中。当本发明化合物或其前药与一种或各种其它活性剂(例如细胞毒素剂等)组合提供时，应当将“给药”及其变形理解为包含所述化合物或其前药和其它药物同时和顺序引入。

本文使用的术语“组合物”意图包括包含指定量的指定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分组合直接或间接得到的产品。

本文使用的术语“治疗有效量”是指能够在组织、系统、动物或人类中引起生物反应或药物反应的活性化合物或药物的量，该量由研究人员、兽医、医疗医生或其他临床医生进行探索。

术语“治疗”是指治疗受病理病症折磨的哺乳动物，且是指通过杀死癌细胞减轻病症，但同时实现抑制病症发展，且包括降低发展速率、停止发展速率、改善病症和治愈病症。还包括预防(即预防)形式的治疗。

本文使用的术语“药学上可接受的”是指适于与受治疗者(例如人类)的组织接触而不会有过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的在合理的医学判断范围内的化合物、材料、组合物和/或剂型。每种载体、赋形剂等必须还在与制剂的其他成分相容方面“可接受”。

术语“辅助物”是指化合物与已知的治疗方式结合使用。这些方式包括用于治疗不同癌症类型的药物和/或电离辐射的细胞毒素制度。具体地讲，已知活性化合物增强各种癌症化疗的作用，包括用于治疗癌症的拓扑异构酶类毒药(例如托泊替康、伊立替康、卢比替康)、大多数已知的烷基化试剂(例如DTIC、temozolamide)和铂类药物(例如卡铂、顺铂)。

权利要求的范围还包括治疗癌症的方法，该方法包括联合放疗和/或第二化合物给药治疗有效量的式I化合物，所述第二化合物选自：其它HDAC抑制剂、雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖药、异戊烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、抗病毒药物、固有多药耐药性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的药物、用于治疗中性粒细胞减少症的药物、免疫增强药、细胞增殖和存活信号抑制剂、干扰细胞周期检验点的药物、细胞程序死亡诱发剂和双膦酸盐。

通过本文的教导，本发明的这些和其他方面将变得显而易见。

用于化学说明和实施例的缩写如下：

AcCl(乙酰氯)；(BzO)₂(过氧化苯甲酰)；Cbz-Cl(氯甲酸苄酯)；DCM(二氯甲烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；eq.(当量)；ES(电雾化)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；mol.sieves(分子筛)；HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟-磷酸盐]；IBX(1-羟基-1λ³，2-碘杂氧杂苯并环戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮1-氧化物)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；MS(质谱)；MW(微波)；NBS(N-溴琥珀酰亚胺)；NMMO(N-甲基吗啉-N-氧化物)；NMR(核磁共振)；Pcol(柱压力)；iPrOH(异丙醇)；RT(室温)；sat.aq.(饱和水溶液)；SiO₂(硅胶)；和THF(四氢呋喃)。Ac₂O(乙酸)；t-BuOH(叔丁醇)；DIPEA(二-异丙基乙胺)；KOAc(乙酸钾)；MW微波；IST

 SPE column SCX(International Sorbent Technology

固相萃取柱阳离子交换树脂)；SFC(超临界流体色谱法)；TBTU O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和Tcol(柱温)。

式I化合物可通过式IA化合物与伯胺反应制备：

其中a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、z、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、X和Y如上定义，且R^x为C_1-6烷基，例如甲基。通常使用在溶剂(例如THF)中的氨水溶液于约70℃下，在密封的反应容器中(小心)进行该反应。或者，可加入碱(例如NaOH)，将酯水解成相应的羧酸(R^x为氢)，随后在偶联剂(例如在溶剂例如DMF中的HATU和DIPEA)存在下加入NH₃，该反应于约室温下进行。或者，可使用在溶剂例如MeOH中的氨水于约120℃下，例如在MW中进行。

式IA化合物(其中A为CH)可通过式IB化合物与叠氮化物反应制备：

其中a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、X、Y和R^x如上定义。可使用叠氮化物(例如NaN₃)，通常在溶剂(例如DMF)中，于约90℃-140℃下进行。该反应可在氮气气氛下进行。

式IB化合物可通过式IC化合物与式ID化合物缩合制备：

H₂N—(CH₂)_n—Y—[(CR⁶R⁷)_p(CO)_q(NR²)_t(X＝O)_v(O)_w(CR⁸R⁹)_x(CO)_a(NR³)_yR⁴]_z

(IC)                              (ID)

其中a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、X、Y和R^x如上定义，且L³为离去基团例如硝基或卤素(例如氟)。在一个实施方案中，L³为硝基。该方法包括在脱水剂(例如MgSO₄或分子筛)存在下缩合，或在醇溶剂例如乙醇中加热回流。该反应可在氮气气氛下进行。

式IC化合物可通常在溶剂(例如MeCN)中，于约室温下，通过式IE化合物与氧化剂(例如NMMO)氧化制备：

其中m，R¹、R^x和L³如上定义，且L为离去基团例如卤素，例如溴。该反应可在氮气气氛下进行。

或者式IA化合物(其中Y为芳环，且(CR⁶R⁷)_p(CO)_q(NR²)_t(X＝O)_v(O)_w(CR⁸R⁹)_x(CO)_a(NR³)_yR⁴为吸电子基团)可通过式IF化合物与式IG化合物缩合制备：

L¹—(CH₂)_n—Y—[(CR⁶R⁷)_p(CO)_q(NR²)_t(X＝O)_v(O)_w(CR⁸R⁹)_x(CO)_a(NR³)_yR⁴]_z

(IG)

其中a、m、n、p、q、t、v、w、y、z、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、X和R^x如上定义，且L¹为离去基团例如卤素，例如氟。该反应通常在碱(例如K₂CO₃)存在下，在溶剂(例如DMF)中，于约200℃下进行。可通过使用微波加热加速该反应。还可使用碱，例如Cs₂CO₃。

式IF化合物可使用WO 2004/029050所述的方法制备。

式I化合物(其中t为1，v为1，且z为1)可通过式IH化合物与式IJ化合物缩合制备：

其中a、m、n、p、q、w、x、y、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、X和Y如上定义，且L²为离去基团例如羟基。该反应通常在偶联剂(例如HATU)和碱(例如Et₃N)存在下，在溶剂(例如DMF和DCM)中，于约室温下进行。还可使用偶联剂TBTU或TEA。使用式IH和IJ化合物的适当变体，通过类似的方法制备在式I化合物中的其他酰胺或磺酰胺(sulfomide)部分。

式IH化合物(其中R²为氢)可通过氢化式IK化合物制备：

其中m、n、p、q、A、R¹、R⁶、R⁷和Y如上定义。可使用标准氢化条件，例如在溶剂(例如甲醇)中，在氢气气氛中，于约室温下，用催化剂(例如Pd/C)处理。

式IK化合物可通过式IL化合物与氨水反应制备：

其中m、n、p、q、A、R¹、R⁶、R⁷、R^x和Y如上定义。该反应通常使用在溶剂(例如MeOH)中的NH₃，于约50℃下，在密封的容器中(小心)进行。

式IF化合物(其中A为CH)可在亚硝酸酯(例如亚硝酸异戊酯)存在下，通过用乙酸酐和乙酸钾环化式IM化合物制备：

其中m、R¹和R^x如上定义。该反应在溶剂(如氯仿)中进行。或者，式IM化合物可先经酰化，通常使用乙酰氯，在溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中，于约55℃下进行，随后使用无机亚硝酸盐(例如亚硝酸钠)，在无机酸(例如HCl)存在下，于约0℃下环化。

式IF化合物(其中A为N)可在亚硝酸盐(例如亚硝酸钠)和弱酸(例如乙酸)存在下，通过环化式IN化合物制备：

其中m、R¹和R^x如上定义。

式IA化合物(其中A为N)可通过环化式IO化合物制备：

其中a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、X、Y和R^x如上定义。该反应通常在环化试剂(例如Cu(OAc)₂)存在下，在溶剂(例如DMF)中，在氧气气氛下，于约80℃下进行。

式IO化合物可通常在酸性溶剂(例如AcOH)中，于约室温下，通过式IN化合物与式IP化合物反应制备：

其中a、n、p、q、t、v、w、x、y、z、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、X和Y如上定义。

式I化合物(其中p为1-6，q为0，t为1，且z为1)可通过式IQ化合物与式IR的胺还原性胺化制备：

H(NR²)(O)_w(CR⁸R⁹)_x(CO)_a(NR³)_yR⁴

(IR)

其中a、m、n、w、x、y、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和Y如上定义。该反应通常在还原剂(例如NaBH₃(CN)或MP-三乙酰氧基硼氢化物)存在下，在溶剂(例如MeOH或DMF)中，于约室温至80℃下进行。还可使用催化剂，例如ZnCl₂。

或者，式I化合物(其中q为1，t为1，且z为1)可通过式IS化合物与式IT的胺偶联反应制备：

H(NR²)(X＝O)_v(O)_w(CR⁸R⁹)_x(CO)_a(NR³)_yR⁴

(IS)                                      (IT)

其中a、m、n、p、v、w、x、y、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、X和Y如上定义。该反应通常在偶联剂(例如HATU)和碱(例如Et₃N)存在下，在溶剂(例如DMF)中，于约室温下进行。

式IH化合物(其中p为1-6，且q为0)可通过式IU化合物氢化制备：

其中m、n、R¹、R⁶、R⁷、A和Y如上定义。可使用标准氢化条件，例如以上所述的那些条件。

式IU化合物可在碱(例如Et₃N)和溶剂(例如MeCN)存在下，通过式IQ化合物(其中R^y为氢)与羟基胺(例如NH₂OH.HCl)回流缩合制备。

式I化合物(其中a、p、q、t、v、w、x和y各自为0，z为1，且Y为环)可通过式IW化合物与式IX化合物交叉偶联制备：

(HO)₂BR⁴

(IX)

其中m、n、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和X如上定义，且L²为离去基团例如卤素，例如溴。该反应通常在Suzuki偶联条件下进行，例如使用催化剂(例如Pd₂(dba)₃和三(叔丁基)膦)与碱(例如碳酸钠)和溶剂(例如DMF和水)一起，于约90℃下进行。

式IW化合物可通过式IY化合物与式IZ化合物缩合制备：

L⁴—(CH₂)_n—Y—L²

(IY)                    (IZ)

其中m、n、R¹、A、Y和L²如上定义，且L⁴为离去基团例如卤素，例如氟，通常在溶剂(例如DMF)中，于约180℃下进行。

式IY化合物可通过式IF化合物与碱(例如KOH或NaOH)于约室温下反应制备，将酯水解成相应的羧酸(R^x为氢)，随后在偶联剂(例如HATU、DIPEA和TBTU)存在下，在溶剂(例如DMF)中加入NH₃，该反应于约室温下进行。

式IE化合物可在自由基引发剂(例如过氧化苯甲酰)存在下，通常在溶剂(例如CCl₄)中回流，通过式IAA化合物与溴化试剂(例如NBS)氧化制备：

其中m、L³、R¹和R^x如上定义。

式IAA化合物(其中L³为氟)可通过式IM化合物重氮化，随后中间体重氮盐分解制备。例如，重氮化可使用亚硝酸四氟硼酸盐，在溶剂(例如DCM)中，于约0℃下进行。随后可分离相应的重氮化四氟硼酸盐，并例如通过在溶剂(例如二氯苯)中加热至160℃，在高温下分解为相应的氟苯衍生物(小心)。

式IAA化合物(其中L³为硝基)可通过式IBB化合物硝化，随后酯化制备：

其中m和R¹如上定义。硝化反应可在硝酸盐(例如硝酸钾)和酸(例如硫酸)存在下，于约室温下进行。酯化步骤可在标准条件下进行，例如在碱(例如碳酸铯)存在下，在溶剂(例如DMF)中，于约室温下，与式R^x-X的烷基卤化物(其中X为卤素，例如碘)反应。式R^x-OH的醇还可与由AcCL/MeOH回流原位产生的酸性催化剂(例如HCl)一起使用。

当未描述中间体和原料的合成时，这些化合物为市售可得的，或可按照标准方法或按照本文的上述合成、流程和实施例的引伸方法，由市售可得的化合物制备。

通过已知的方法或通过本文的上述合成、流程和实施例的引伸方法，式I化合物可转化为其他式I化合物。例如，吡啶衍生物可通过Fowler反应，使用酰氯(例如Cbz-Cl)，还原剂(例如NaBH₄)，且在溶剂(例如甲醇)中，于约-65℃至RT，随后氢化，还原为相应的哌啶衍生物。或者，在溶剂(例如乙腈)中，用反应性烷基卤化物(例如乙基碘)烷基化，得到吡啶鎓盐。接着可在醇溶剂(例如MeOH)中用硼氢化钠还原。随后可使用氢和钯/碳，氢化为相应的1-烷基哌啶。

在本文所述的任何合成顺序中，可需要和/或希望保护在任何相关分子上的敏感性或反应性基团。可通过常规的保护基团实现这一点，例如在Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第3版，Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.；WileyInterscience，1999和Kocienski，P.J.Protecting Groups，Thieme，1994中所述的那些。可在方便地在随后的阶段，使用本领域已知的方法除去保护基团。例如，当存在Boc(叔丁氧基羰基)或苄基羰基保护基团时，可通过于约室温下，加入溶剂(例如TFA、DCM和/或MeCN)除去该保护基团。所述化合物还可使用标准方法氢化，例如在氢气气氛下，在溶剂(例如甲醇)中，用催化剂(例如Pd/C)处理。于约室温下，在HCl和1，4-二氧杂环己烷存在下，还可加入EtOAc，以除去Boc或苄基羰基保护基团。

根据以下流程制备本发明化合物。在分子式中的所有的变体如上定义。

当本发明化合物具有手性中心时，可通过标准分离方法(例如使用SFC)由外消旋混合物分离各种对映异构体。

流程1

合成本发明的那些化合物的衍生物(其中A＝CH)的方法示于流程1，其中使用类似于在WO 2005/066136中所述的合成路线制备取代的2H-吲唑。在开始2-硝基-3-甲基-苯甲酸衍生物转化为相应的酯后，使用反应物如N-溴琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰对甲基进行自由基溴化，得到关键的苄基溴衍生物。例如使用N-甲基吗啉-N-氧化物和分子筛，可完成将该苄基溴化物氧化为相应的苯甲醛。在醛与胺缩合后，可通过用叠氮化钠在高温下处理关键的中间体，引入最终的氮原子以及将产物氮挤出(extrusion of nitrogen)，完成闭环得到吲唑环。最后将酯转化为伯酰胺，得到所需衍生物。

流程1

流程2

或者，可通过微波辅助的S_NAr，在极性溶剂(如DMF)中，在碱(例如K₂CO₃)存在下，使用适当的取代的活性卤代芳族或卤代杂芳族衍生物，在甲基-2H-吲唑-7-甲酸酯(其制备参见WO2004/029050)上制备本发明化合物。随后可进一步处理(杂)芳族基团上的官能团，例如使用ZnCl₂和NaBH₃(CN)与适当的胺一起，例如进行醛官能团的还原性胺化。通过在氨水溶液/THF中回流处理，可转化为所需的甲酰胺(流程2)。

流程2

流程3

对流程2方法的改变在于使用氟硝基苯进行取代，得到相应的N-硝基苯基吲唑类似物，在转化为相应的酰胺后，可将硝基还原，例如通过使用钯/碳作为催化剂进行氢化还原。可通过标准方法偶联所得到的苯胺，得到所需的抑制剂。

流程3

流程4

对流程2方法的改变示于以下流程4，其中使用氟苯乙酮或相关的酮衍生物进行置换，在这种情况下，随后的还原性胺化得到在α-位置具有支化的相应的胺衍生物。随后可通过手性分离拆分两种对映异构体。

流程4

流程5

可通过对这些化合物的后阶段改变制备其他衍生物，例如如果通过在先程序已得到醛，可在清除剂(例如甲基丁烯)存在下，使用反应物(例如NaClO₂/NaH₂PO₄)，氧化为相应的羧酸。在碱(例如Et₃N)存在下，使用偶联试剂(例如HATU)，所得到的酸可与各种胺偶联。

流程5

流程6

或者，可如流程6所述制备苯并三唑。使用例如在钯/碳上氢化的条件，官能化的邻硝基苯胺可被还原为相应的1，2-二氨基苯。该1，2-二氨基苯可再用亚硝酸钠的乙酸溶液处理，得到相应的苯并三唑，如Heterocycles(杂环)(1985)23(9)：2225-2228和J.Med.Chem.；(1989)32(7)：1566-1571所述。所得到的杂环可随后在碱性条件下烷基化，得到苯并三唑的异构体混合物，从中可分离所需的2-取代的异构体。将酯转化为相应的伯酰胺，得到所需的抑制剂。

流程6

流程7

采用相关的方式，于室温下，在溶剂(如AcOH)中，1，2-二氨基苯可与亚硝基衍生物反应，以形成重氮化合物。在氧气气氛下，于80℃下，通过用乙酸铜处理，该重氮化合物可随后环化为相应的苯并三唑。如前所述，或通过水解所述酯成羧酸并与氨水偶联，将酯处理为酰胺，得到所需的化合物。

流程7

流程8

作为选择的制备吲唑骨架的方法示于流程8，其中如Bioorganic& Medicinal Chemistry，2004，12(9)，2115-2137所报道的，在乙酸酐存在下，2-氨基-3-甲基苯甲酸的取代烷基酯可用亚硝酸异戊酯和乙酸钾处理，可分离出所需的官能化吲唑。可再如前所述衍生该吲唑。

流程8

流程9

如流程9所述，进一步衍生，可制备含有偕二烷基取代基的化合物。这里酮衍生物可用适当的格氏试剂处理，得到相应的叔醇，该醇可再用无机氰化物在浓酸中处理，通过Ritter重排反应得到相应的甲酰胺(Ritter，J.J.；Kalish J.；Org.Synth.Col.第V卷，1973，471)。可还原该甲酰胺，得到(杂)苄型胺。

流程9

流程10

这些衍生物的后阶段改性还可制备其他衍生物，其他实施例示于流程10。这里例如使用三(叔丁基)膦和Pd₂(dba)₃作为催化剂，在碱(例如碳酸钠)存在下，适当的氟(杂)芳族溴化物的亲核芳族取代，可制备可在Suzuki偶联条件下交叉偶联的溴化物衍生物。如果已制备吡啶衍生物，随后可经Fowler反应，使用酰氯和还原剂(例如NaBH₄)还原。最终的氢化反应可得到相应的哌啶衍生物。或者相应的吡啶衍生物季铵化，随后还原和氢化，得到烷基化哌啶衍生物。

流程10

流程11

还可如流程11所示进行前面的中间体的同系化反应，例如用甲氧基甲基三苯基氯化磷鎓和碱(例如叔丁醇钾)处理醛，随后温和酸处理，以进行单碳同系化反应。随后可如前所述加工该醛，引入氨基官能团。此外，醛还可与羟基胺缩合，并氢化，得到相应的伯胺，可再进一步处理为所需的衍生物。

流程11

流程12

流程1和8的变体示于以下流程12，可在吲唑中心上引入取代基。当所需的硝基苯甲酸衍生物不是市售可得时，可通过相应的苯甲酸衍生物的硝化制备，例如使用硝酸钾在浓硫酸中硝化。上述合成处理可形成相应的苯胺。可通过首先将苯胺乙酰化，并于0℃下，用亚硝酸钠在浓盐酸中环化，环化为吲唑。或者，可用亚硝酸四氟硼酸盐重氮化苯胺，通过Schiemann反应，相应的重氮化四氟硼酸盐在高温下分解为相应的二氟苯衍生物(小心)。采用如流程1所述的合成顺序，苄型甲基氧化为相应的醛，并通过与(杂)N-酰苯胺偶联，并用叠氮化钠环化，获得所需的吲唑衍生物。

流程12

通过下述测试来测定本文举例说明的化合物，发现IC₅₀值小于5μM。

PARP-1SPA测定

工作试剂

测试缓冲剂：100mM Tris pH8，4mM MgCl₂，4mM精胺，200mM KCl，0.04％ Nonidet P-40。

酶混合物：测试缓冲剂(12.5μl)，100mM DTT(0.5μl)，PARP-1(5nM，Trevigen 4668-500-01)，H₂O(至35μl)。

烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸(NAD)/DNA混合物：[³H-NAD](250μCi/ml，0.4μl，Perkin-Elmer NET-443H)，NAD(1.5mM，0.05μl，SIGMA N-1511)，生物素酰基化的NAD(250uM，0.03μl，Trevigen 4670-500-01)，活化的牛犊胸腺(1mg/ml，0.05μl，AmershamBiosciences 27-4575)，H₂O(至10μl)。

显像混合物：溶解于500mM EDTA中的抗生蛋白链菌素SPA珠(5mg/ml，Amersham Biosciences RPNQ 0007)。

实验设计

所述反应在96孔微板中以50μl/孔的最终体积进行。加入5μl5％DMSO/化合物溶液，加入酶混合物(35μl)，通过加入NAD/DNA混合物(10μl)开始反应，并于室温下培养2小时。通过加入显像混合物(25μl)停止反应，并于室温下培养15分钟。使用Packard TOPCOUNT仪器测定。

在对BRCA-1沉默的HeLa细胞中的增殖测定

缩写：

IMDM(Iscove改性的Dulbecco介质)；RPMI(Roswell ParkMemorial Institute介质)；MOI(感染多样性)；GFP(绿色荧光蛋白质)；PBS(磷酸盐缓冲的盐水)；FCS(胎牛犊血清)；和DMEM(Dμlbecco改性的Eagle介质)。

还在配对的BRCA1wt和BRCA1-(shRNA)HeLa细胞中，在抗增殖测试中测定各种化合物。该测试表明，PARP抑制剂对BRCA缺陷型细胞的生长抑制具有选择性。某些化合物在BRCA1缺陷型细胞中的CC₅₀小于10μM，且选择性比BRCA全面型细胞大10倍。

该测定基于活的细胞将氧化还原染料(刃天青)转化为荧光终产物(resofurin)的能力进行。产生的resofurin的量与细胞数量直接成比例。

细胞系：

HeLa shBRCA1-GFP-这些为在MOI为100下被包含对抗BRCA-1的shRNA和GFP表达盒的Lentivirus转导的HeLa细胞。通过Taqman分析和细胞稳定表达GFP评定BRCA-1沉默大于80％。

HeLa THM-GFP-这些为在MOI为100下被不表达任何shRNA的对照媒介物转导的HeLa细胞。

方案

-在90μl培养介质^*中，在暗处96孔观察板中播种300个细胞/孔：

-于37℃、5％CO₂下培养4小时

-加入10μl/孔的10倍化合物(5％DMSO的H₂O溶液)

-于37℃、5％CO₂下培养168小时

-加入10μl Celltiter蓝溶液(Promega，G8081)，在PBS1x中1:1预稀释

-于37℃、5％ CO₂下将混合物培养45分

-在暗处于室温下培养15分

-在ex为550nm；em为590nm的荧光计中读板

^*培养介质：DMEM(GIBCO，41966-029)，10％FCS(GIBCO，10106-169)，0.1mg/ml青霉素-链霉素(GIBCO，15140-114)，2mM L-谷氨酰胺(GIBCO，3042190)

天然BRCA缺陷型细胞系的增殖测定

还证明本发明的某些化合物抑制天然BRCA-1(MDA-MB-436)和BRCA-2(CAPAN-1)缺陷型细胞系增殖的CC₅₀小于5微摩尔。

增殖测定

在100μl适当的介质/孔^*中，在96-孔板中以700个细胞/孔播种细胞。

第二天，以200μl/孔的最终体积加入化合物的一系列稀释物。每个稀释物测定一式三份。

6天后，根据制造商的说明(Promega)，使用CellTiter-Blue细胞生存能力测定估计细胞生存能力。在Fusion Alpha微板读数器(Packard Bioscience)上读板。

对于低-增殖细胞系(即CAPAN-1)，在加入化合物14天后测定增殖，且在第7天更换介质一次(抽吸170μl介质/孔，且用包含化合物的170μl新鲜介质代替)。

^*培养介质：

MDA-MB-436：RPMI(GIBCO)，10％FBS(5％ CO₂)

CAPAN-1：IMDM(GIBCO)，20％FBS(5％ CO₂)

实施例1

2-苯基-2H-吲唑-7-甲酰胺(A6)

步骤1：3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(A1)

于0℃下，向3-甲基-2-硝基-苯甲酸(1.0当量)的MeOH(0.4M)悬浮液中滴加AcCl(3.0当量)。将反应混合物回流搅拌20小时。将溶剂真空浓缩，将残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤数次，干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，得到白色固体状的(A1)，无需进一步纯化可直接用于下一步。

                        ¹H NMR(400MHz，CDCl₃，300K)δ 7.86(1H，d，J＝7.5Hz)，7.53-7.42(2H，m)，3.89(3H，s)，2.36(3H，s).MS(ES)C₉H₉NO₄计算值：195，实测值：218(M+Na)⁺.

步骤2：3-(溴甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(A2)

在氮气气氛下，将(A1)(1.0当量)、(BzO)₂(0.06当量)和NBS(1.18当量)在CCl₄(0.2M)中的混合物加热回流12小时。将混合物冷却至RT，用DCM稀释，减压浓缩，同时负载在硅胶上干燥。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，使用10:90EtOAc/石油醚，得到白色固体状的所需的(A2)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，300K)δ 7.93(1H，d，J＝7.7Hz)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，4.43(2H，s)，3.88(3H，s).MS(ES)C₉H₈BrNO₄计算值：273:275，实测值：242:244(M-MeO)⁺，227:229(M-NO₂)⁺.

步骤3：3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(A3)

于室温下，向(A2)和4

分子筛(15g)在MeCN(0.2M)中的混合物中加入NMMO(2.0当量)，并在氮气气氛下，将反应混合物搅拌1.5小时。随后，混合物用EtOAc稀释，过滤，滤液用H₂O、1N的HCl、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，得到白色固体状的(A3)，无需进一步纯化可直接用于下一步。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，300K)δ 9.96(1H，s)，8.26(1H，d，J＝7.9Hz)，8.18(1H，d，J＝7.9Hz)，7.77(1H，t，J＝7.9Hz)，3.93(3H，s).MS(ES)C₉H₇NO₅计算值：209，实测值：208(M-H)^-.

步骤4：2-硝基-3-[(苯基亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯(A4)

在氮气气氛下，将(A3)(1.0当量)和苯胺(1.05当量)在EtOH(0.2M)中的混合物搅拌回流2小时，直至TLC显示反应完成(己烷/EtOAc＝75:25)。蒸发溶剂，得到白色固体状的(A4)，无需进一步纯化可直接用于下一步。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃，300K)δ 8.51(1H，d，J＝7.3Hz)，8.41(1H，s)，8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.43(2H，t，J＝7.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.3Hz)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，3.94(3H，s).

步骤5：2-苯基-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(A5)

在氮气气氛下，将(A4)(1.0当量)和NaN₃(1.05当量)在干燥的DMF(0.3M)中的混合物于90℃下搅拌过夜。将粗品真空浓缩，残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，使用EtOAc/石油醚由10:90至40:60的梯度，得到褐色油状的所需的(A5)。

                   ¹H NMR(400MHz，CDCl₃，300K)δ 8.50(1H，s)，8.12(1H，d，J＝7.0Hz)，7.96-7.90(3H，m)，7.49(2H，t，J＝7.6Hz)，7.38(1H，t，J＝7.4Hz)，7.15(1H，t，J＝7.4Hz)，4.03(3H，s).MS(ES)C₁₅H₁₂N₂O₂计算值：252，实测值：253(M+H)⁺.

步骤6：2-苯基-2H-吲唑-7-甲酰胺(A6)

在密封管中，将酯(A5)在THF和32％氨水溶液的混合物中于70℃下加热过夜。将溶剂真空浓缩，残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，使用EtOAc/石油醚由30:70至50:50的梯度，得到白色固体状的所需的(A6)。

                       ¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ 9.33(1H，s)，8.56(1H，bs)，8.16(2H，d，J＝7.9Hz)，8.08-8.00(2H，m)，7.88(1H，bs)，7.63(2H，t，J＝7.7Hz)，7.50(1H，t，7.4Hz)，7.27(1H，t，J＝7.9Hz).MS(ES)C₁₄H₁₁N₃O计算值：237，实测值：238(M+H)⁺.

实施例2

2-(3-氯苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(B2)

步骤1：2-(3-氯苯基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(B1)

使用3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯和3-氯苯胺，采用在实施例1的步骤4中报道的通用方法制备(B1)，且无需进一步纯化可直接用于下一步。

                                                                                   ¹HNMR(300MHz，CDCl₃，300K)δ 8.49(1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.2Hz)，8.01(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.2Hz)，7.83(1H，d，J＝7.5Hz)，7.37(1H，t，J＝7.5Hz)，7.18(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，t，J＝8.2Hz)，4.03(3H，s).MS(ES)C₁₅H₁₁ClN₂O₂计算值：286:288，实测值：287:289(M+H)⁺.

步骤2：2-(3-氯苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(B2)

采用实施例1的步骤5报道的通用方法，由(B1)制备(B2)，粗品通过反相HPLC纯化，将所需的馏分冻干，得到白色固体状的所需产物(B2)。

                                 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃，300K)δ 9.02(1H，bs)，8.54(1H，s)，8.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(1H，t，8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26(1H，t，J＝7.8Hz)，6.34(1H，bs).MS(ES)C₁₅H₁₀ClN₃O计算值：271:273，实测值：272:274(M+H)⁺.

实施例3

2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(C3)

步骤1：2-(4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(C1)

向2H-吲唑-7-甲酸甲酯(1.0当量，参见WO2004/029050)的DMF(0.8M)溶液中加入K₂CO₃(1.1当量)和4-氟苯甲醛(1.3当量)，将反应混合物在MW条件下，于200℃下加热10分钟。将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤；干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，通过快速柱色谱法纯化，使用EtOAc:石油醚＝30:70至40:60，得到(C1)。

                                                                                        ¹HNMR(400MHz，CDCl₃，300K)δ 10.08(1H，s)，8.64(1H，s)，8.20(2H，d，J＝8.6Hz)，8.16(1H，d，J＝7.2Hz)，8.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，d，J＝7.2Hz)，7.21(1H，t，J＝7.2Hz)，4.06(3H，s).MS(ES)C₁₆H₁₂N₂O₃计算值：280，实测值：281(M+H)⁺.

步骤2：2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(C2)

将(C1)悬浮于MeOH(0.1M)中。当起始物质溶解时，加入Me₂NH(8当量，2.0M的MeOH溶液)。向该溶液中加入NaBH₃(CN)(1.1当量)和ZnCl₂(0.5当量)的MeOH(0.5ml)溶液。使用1.25M的HCl的MeOH溶液将pH调节至6，并将混合物于室温下搅拌3小时。加入6N的HCl(0.1ml)，并将溶剂真空浓缩。加入饱和NaHCO₃水溶液(5ml)，产物用DCM萃取；干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，得到(C2)，无需进一步纯化可直接用于下一步。MS(ES)C₁₈H₁₉N₃O₂计算值：309，实测值：310(M+H)⁺。

步骤3：2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(C3)

将(C2)在7N NH₃/MeOH溶液(0.1M)中于50℃密封管下加热过夜。将溶剂真空浓缩，残余物通过快速柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝90:10)。

¹H NMR(300MHz，CD₃CN，300K)δ 8.85(1H，s)，8.78(1H，bs)，8.17(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05-8.00(3H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，6.36(1H，bs)，3.56(2H，s)，2.28(6H，s).MS(ES)C₁₇H₁₈N₄O计算值：294，实测值：295(M+H)⁺.

实施例4

2-{4-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(D4)

步骤1：2-(4-硝基苯基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(D1)

使用4-氟硝基苯，采用实施例3的步骤1报道的通用方法制备(D1)，粗品通过快速柱色谱法纯化，使用EtOAc:石油醚＝10:90至50:50。

            ¹H NMR(400MHz，CDCl₃，300K)δ 8.65(1H，s)，8.44(2H，d，J＝8.6Hz)，8.23(1H，d，J＝8.6Hz)，8.19(2H，d，J＝7.2Hz)，7.98(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，m与溶剂信号交迭)，4.08(3H，s).MS(ES)C₁₅H₁₁N₃O₄计算值：297，实测值：298(M+H)⁺.

步骤2：2-(4-硝基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(D2)

采用实施例3的步骤3报道的通用方法制备(D2)，且无需进一步纯化可直接用于下一步。

                                        ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 9.52(1H，s)，8.52-8.45(5H，m)，8.10(1H，d，J＝6.9Hz)，8.05(1H，d，J＝8.2Hz)，7.94(1H，bs)，7.30(1H，dd，J＝8.2，6.9Hz).MS(ES)C₁₄H₁₀N₄O₃计算值：282，实测值：283(M+H)⁺.

步骤3：4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯氯化铵(D3)

向(D2)的MeOH(0.1M)悬浮液中加入Pd/C(10％ w/w)和6N的HCl溶液(1.0当量)。在氢气气氛下，将反应混合物于室温下搅拌8小时。向悬浮液中加入1.25M的HCl的MeOH溶液，随后通过Celite硅藻土垫将催化剂滤除。将溶剂真空浓缩，粗品无需进一步纯化可直接用于下一步。

                                                               ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6,300K)δ 9.22(1H，s)，8.56(1H，bs)，8.08(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05(1H，d，J＝6.9Hz)，8.01(1H，d，J＝8.2Hz)，7.87(1H，bs)，7.30-7.23(3H，m).MS(ES)C₁₄H₁₃ClN₄O计算值：252，实测值：253(M+H)⁺.

步骤4：2-{4-[(N，N-二甲基甘氨酰)氨基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(D4)

向N，N-二甲基甘氨酸(1.5当量)的DMF(0.1M)溶液中加入HATU(1.5当量)和Et₃N(1.5当量)，并于室温下继续搅拌30分钟。随后，加入(D3)(1.0当量)和Et₃N(1.0当量)的DMF(0.1M)溶液，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将溶剂真空浓缩，残余物在EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩。粗品通过快速柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝95:5)。

                                        ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 10.01(1H，bs)，9.25(1H，s)，8.57(1H，bs)，8.10(2H，d，J＝9.0Hz)，8.05(1H，d，J6.9＝Hz)，8.01(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.86(1H，bs)，7.26(1H，dd，J＝8.2，6.9Hz)，3.12(2H，s)，2.30(6H，s).MS(ES)C₁₈H₁₉N₅O₂计算值：337，实测值：338(M+H)⁺.

根据实施例1-4的方法制备以下实施例。

 

实施例

名称

MWt

(M+H)+

实施例的方法

 

实施例	名称	MWt	(M+H)+	实施例的方法
					5	2-苄基-2H-吲唑-7-甲酰胺	251	252	1
6	2-(4-氯苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	271，273	272，274	2
					7	2-(2-氯苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	271，273	272，274	2
8	{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N，N-二甲基甲烷氯化铵	294	295	3
					9	2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	349	350	3
10	2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	336	337	3
					11	2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	280	281	3
12	2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	320	321	3
					13	2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	334	335	3

实施例14

三氟乙酸4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)甲基]吡 啶鎓(E3)

步骤1：2-(4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(E1)

使用2H-吲唑-7-甲酰胺和4-氟苯甲醛，采用实施例3的步骤1报道的通用方法制备(E1)，粗品通过用MeOH/EtOAc沉淀纯化。

           ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，300K)δ 10.10(s，1H)，9，50(s，1H)，8.52(br.s，1H)，8.45(d，J＝8.6Hz，2H)，8.15(d，J＝8.6Hz，2H)，8.08(d，J＝7.2Hz，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92(br.s，1H)，7.30(t，J＝7.0Hz，1H).MS(ES⁺)C₁₅H₁₁N₃O₂计算值：265，实测值：266(M+H)⁺.

步骤2：4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酸(E2)

向(E1)(1.0当量)的t-BuOH/H₂O(5:1，0.2M)溶液中加入2-甲基-2-丁烯(10当量，2.0M的THF溶液)的THF溶液，接着加入NaH₂PO₄(7.0当量)，随后加入NaClO₂(7.0当量)，将所得到的混合物于室温下搅拌过夜(O/N)。将溶剂在减压下减少，并通过用3N的HCl沉淀分离得到(E2)。

                              ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，300K)δ 9.45(s，1H)，8.52(br.s，1H)，8.32(d，J＝8.6Hz，2H)，8.16(d，J＝8.6Hz，2H)，8.08(d，J＝7.7Hz，1H)，8.03(d，J＝7.7Hz，1H)，7.92(br.s，1H)，7.30(t，J＝7.0Hz，1H).MS(ES⁺)C₁₅H₁₁N₃O₃计算值：281，实测值：280(M-H)^-.

步骤3：三氟乙酸4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)甲基]吡啶鎓(E3)

将(E2)(1.0当量)、HATU(1.5当量)、Et₃N(1.5当量)溶解于DMF中，将混合物于室温下搅拌30分钟。随后，加入1-吡啶-4-基甲胺(1.5当量)，将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，得到残余物，通过反相HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液，将所需的馏分冻干，得到标题化合物(E3)。

                                         ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 9.45(s，1H)，9.42(t，J＝5.8Hz，1H)，8.71(d，J＝5.6Hz，2H)，8.54(br.s，1H)，8.34(d，J＝8.6Hz，2H)，8.16(d，J＝8.6Hz，2H)，8.08(d，J＝6.8Hz，1H)，8.04(d，J＝6.8Hz，1H)，7.91(br.s，1H)，7.71(d，J＝5.3Hz，2H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，4.68(d，J＝5.5Hz，2H).MS(ES)C₂₁H₁₇N₅O₂计算值：371，实测值：372(M+H)⁺.

实施例15

2-{4-[1-(甲基氨基)乙基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(F2)

步骤1：2-(4-乙酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(F1)

使用2H-吲唑-7-甲酰胺和1-(4-氟苯基)乙酮，采用实施例3的步骤1报道的通用方法制备(F1)，且无需进一步纯化可直接用于下一步。

         ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，300K)δ 9.48(s，1H)，8.53(br.s，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz,1H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝6.8，0.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，7.92(br.s，1H)，7.30(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，2.66(s，3H).MS(ES⁺)C₁₆H₁₃N₃O₂计算值：279，实测值：280(M+H)⁺.

步骤2：2-{4-[1-(甲基氨基)乙基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(F2)

使用MeNH₂.HCl，采用实施例3的步骤2报道的通用方法制备(F2)，粗品使用IST

 SPE column SCX纯化，用MeOH溶液负载(loading)反应混合物，随后使用3N NH₃的MeOH溶液洗脱所需的化合物。减压蒸发溶剂后，分离标题化合物。

                                                                           ¹H NMR(400MHz，CDCl₃，300K)δ 9.05(br.s，1H)，8.49(s，1H)，8.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.46(br.s，1H)，3.77(m，1H)，2.56(br.s，1H)，2.35(s，3H)，1.41(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ES⁺)C₁₇H₁₈N₄O计算值：294，实测值：295(M+H)⁺.

实施例16

N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}环己烷三氟乙酸铵(G1)

向MP-三乙酰氧基硼氢化物(5当量，负载2.5mmol/g)中加入实施例14(E1)(1当量)的DMF溶液，随后加入环己胺(1.03当量)的DMF溶液。将混合物在MW中加热(10分钟，80℃)，随后通过RP-HPLC纯化(柱Atlantis dC18 5μm，梯度A：H₂O+0.1％TFA；B：MeCN+0.1％TFA)，将所需的馏分减压蒸发，得到所需的化合物。

                ¹H NMR(400MHz，DMSOd₆，300K)δ 9.35(s，1H)，8.77(br.s，2H)，8.53(br.s，1H)，8.26(d，J＝8.6Hz，2H)，8.06(d，J＝7.1Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(bs，1H)，7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(t，J＝7.1Hz，1H)，4.30-4.24(m，2H)，3.04(br.s，1H)，2.15-2.08(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.65-1.57(m，1H)1.40-1.05(m，5H).MS(ES⁺)C₂₁H₂₄N₄O计算值：348，实测值：49(M+H)⁺.

实施例17

{4-[7-(氨基羰基)-4-氯-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基甲烷三氟乙酸铵 (H5)

步骤1：2-氨基-4-氯-3-甲基苯甲酸甲酯(H1)

于室温下，向2-氨基-4-氯-3-甲基苯甲酸(1.0当量，得自ButtPark Ltd.)和碳酸铯(1.5当量)的DMF(0.25M)溶液中加入甲基碘(1.0当量)。将混合物搅拌18小时后，加入盐水，混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。黄色固体(H1)无需进一步纯化可直接用于下一步。

                                      ¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ 7.29(1H，d，J＝8.6Hz)，6.50(2H，brs)，6.32(1H，d，J＝8.6Hz)，3.78(3H，s)，2.17(3H，s).MS(ES)C₉H₁₀ClNO₂计算值：199，实测值：68(M-OCH₃)⁺.

步骤2：4-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(H2)

向酯(H1)(1.0当量)的氯仿(0.02M)溶液中加入Ac₂O(2.3当量)，将混合物于室温下搅拌2小时。随后加入KOAc(0.3当量)和亚硝酸异戊酯(2.2当量)，将溶液加热回流18小时。将混合物冷却至RT，并用DCM稀释。有机相用饱和NaHCO₃水溶液仔细洗涤，干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，得到褐色固体状的(H2)，无需纯化可直接用于下一步。MS(ES)C₉H₇ClN₂O₂计算值：210，实测值：211(M+H)⁺。

步骤3：4-氯-1H-吲唑-7-甲酰胺(H3)

将(H2)(1.0当量)和KOH(1.3当量)在二氧杂环己烷/水(0.1M)中的混合物于室温下搅拌12小时。减压除去溶剂。将羧酸溶解于DMF(0.1M)中，加入TBTU(1.5当量)。15分钟后，加入DIPEA(2.0当量)和氨水(3.0当量，0.5M的THF溶液)，将溶液搅拌36小时。混合物用EtOAc稀释，随后有机相用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。蒸发溶剂，得到黄色固体状的(H3)，无需纯化可直接用于下一步。

                                                        ¹H NMR(300MHz，DMSO，300K)δ13.38(1H，br.s)，8.19(2H，br.s)，7.89(1H，d，J＝7.9Hz)，7.56(1H，br.s)，7.27(1H，d，J＝7.9Hz).MS(ES)C₈H₆ClN₃O计算值：195，实测值：196(M+H)⁺.

步骤4：4-氯-2-(4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(H4)

采用在实施例3的步骤1中报道的方法制备(H4)。将反应混合物倒入水中，将沉淀物过滤，水洗，真空干燥。黄色固体无需纯化可直接用于下一步。

                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO，300K)δ 10.09(1H，s)，9.61(1H，s)，8.51(2H，d，J＝8.3Hz)，8.37(1H，br.s)，8.13(2H，d，J＝8.3Hz)，8.02(1H，d，J＝7.5Hz)，7.98(1H，br.s)，7.38(1H，d，J＝7.5Hz).MS(ES)C₁₅H₁₀ClN₃O₂计算值：299，实测值：300(M+H)⁺.

步骤5：{4-[7-(氨基羰基)-4-氯-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基甲烷三氟乙酸铵(H5)

采用在实施例3的步骤2中报道的方法制备(H5)。使用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％ TFA)作为洗脱液，通过制备RP-HPLC(柱：C18)纯化后，将所需的馏分冻干，得到黄色固体状的标题化合物(H5)。

                                                                                 ¹H NMR(300MHz，DMSO，300K)δ 9.51(1H，s)，8.87(2H，brs)，8.39(1H，brs)，8.35(2H，d，J＝8.6Hz)，8.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.98(1H，brs)，7.71(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，4.23(2H，s)，2.16(3H，s).MS(ES)C₁₆H₁₅ClN₄O计算值：314，实测值：315(M+H)⁺.

实施例18

2-苯基-2H-1，2，3-苯并三唑-4-甲酰胺(I4)

步骤1：2，3-二氨基苯甲酸甲酯(I1)

于室温、氢气气氛(1大气压)下，将2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.0当量，得自CHESS GmbH)和Pd/C(10％ w/w)在MeOH(0.25M)中的混合物搅拌3天。将混合物通过

过滤，随后将溶剂减压蒸发。所得红色固体(I1)无需进一步纯化可直接用于下一步。

                                    ¹H NMR(300MHz，CDCl₃，300K)δ 7.46(1H，dd，J＝8.1Hz，1.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝7.5Hz，1.4Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.1Hz，7.5Hz)，3.87(3H，s)，MS(ES)C₈H₁₀N₂O₂计算值：166，实测值：167(M+H)⁺.

步骤2：3-氨基-2-[苯基二氮烯基]苯甲酸甲酯(I2)

(I1)(1.0当量)和亚硝基苯(1.1当量)在AcOH(0.1M)中的混合物于室温下搅拌3小时。蒸发溶剂，得到黄色固体状的(I2)，无需纯化可直接用于下一步。MS(ES)C₁₄H₁₃N₃O₂计算值：255，实测值：256(M+H)⁺。

步骤3：2-苯基-2H-1，2，3-苯并三唑-4-甲酸甲酯(I3)

将(I2)(1.0当量)和乙酸铜(II)(1.0当量)在DMF(0.4M)中的混合物于80℃下搅拌90分钟，同时将氧鼓泡通过该溶液。将混合物冷却至RT，并用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，得到黄色油状的(I3)，无需纯化可直接用于下一步。MS(ES)C₁₄H₁₁N₃O₂计算值：253，实测值：276(M+Na)⁺。

步骤4：2-苯基-2H-1，2，3-苯并三唑-4-甲酰胺(I4)

将(I3)(1.0当量)和NaOH(1.5当量)在二氧杂环己烷/水(0.1M)中的混合物于室温下搅拌5小时。减压除去溶剂。将羧酸溶解于DMF(0.1M)中，加入HATU(1.5当量)。15分钟后，加入DIEA(2.0当量)和氨(3.0当量，0.5M的THF溶液)，将混合物搅拌36小时。混合物用EtOAc稀释，随后有机相用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。蒸发溶剂，得到粗品，通过制备RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液。将所需的馏分冻干，得到黄色固体状的标题化合物(I4)。

¹H NMR(300MHz，DMSO，300K)δ 8.44(2H，d，J＝8.0Hz)，8.25(1H，d，J＝8.5Hz)，8.12(2H，d，J＝7.1Hz)，8.03(1H，br.s)，7.72-7.56(4H，m).MS(ES)C₁₃H₁₀N₄O计算值：238，实测值：239(M+H)⁺.

实施例19

2-苄基-2H-1，2，3-苯并三唑-4-甲酰胺(J3)

步骤1：1H-1，2，3-苯并三唑-7-甲酸甲酯(J1)

于0℃下，向实施例18的(I1)(1.0当量)的AcOH(0.4M)溶液中缓慢加入NaNO₂(1.1当量)的水(6M)溶液。1小时后，将悬浮液过滤，将沉淀物水洗。将白色固体(J1)真空干燥，且无需进一步纯化可直接用于下一步。

¹H NMR(300MHz，DMSO，300K)δ 15.91(1H，br.s)，8.36(1H，d，J＝7.9Hz)，8.10(1H，d，J＝6.9Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.9Hz，6.9Hz)，3.92(3H，s).MS(ES)C₈H₇N₃O₂计算值：177，实测值：178(M+H)⁺.

步骤2：2-苄基-2H-1，2，3-苯并三唑-4-甲酸甲酯(J2)

向(J1)和Cs₂CO₃(3.0当量)的DMF(0.1M)溶液中加入苄基溴(1.2当量)，将混合物于80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。减压除去溶剂，残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，使用EtOAc/石油醚从0:100至60:40的梯度，得到白色固体状的所需的三唑(J2)。MS(ES)C₁₅H₁₃N₃O₂计算值：267，实测值：268(M+H)⁺。

步骤3：2-苄基-2H-1，2，3-苯并三唑-4-甲酰胺(J3)

采用实施例1的步骤6报道的通用方法，由(J2)制备(J3)。使用H₂O(0.1％ TFA)和MeCN(+0.1％ TFA)作为洗脱液，通过制备RP-HPLC(柱：C18)纯化后，将所需的馏分冻干，得到白色固体状的标题化合物(J3)。

                                                                                  ¹HNMR(400MHz，DMSO，300K)δ 8.14(1H，d，J＝8.6Hz)，8.04(1H，d，J＝7.0Hz)，7.97(1H，br.s)，7.94(1H，br.s)，7.56(1H，dd，J＝8.6Hz，7.0Hz)，7.46-7.31(5H，m)，6.05(2H，s).MS(ES)C₁₄H₁₂N₄O计算值：252，实测值：253(M+H)⁺.

实施例20

2-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(K5)

步骤1：3-((E)-{[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]亚氨基}甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(K1)

使用3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(A3)和3-氨基苯甲醛缩乙二醇，采用实施例1的步骤4报道的通用方法制备(K1)，直至TLC显示反应完成(石油醚:EtOAc＝85:15)，且无需进一步纯化可直接用于下一步。

步骤2：2-[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(K2)

采用实施例1的步骤5报道的通用方法制备(K2)，粗品通过快速硅胶柱色谱法纯化，使用10-20％ EtOAc/石油醚的梯度，得到橙色油状的所需的(K2)。MS(ES)C₁₈H₁₆N₂O₄计算值：324，实测值：325(M+H)⁺。

步骤3：2-(3-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(K3)

将(K2)在DCM:TFA:H₂O(8:1:1，0.1M)的混合物中于室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，得到褐色油状的所需的(K3)。

                                                       ¹H NMR(400MHz，CDCl₃，300K)δ 10.13(1H，s)，8.63(1H，s)，8.45(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16(1H，d，J＝6.8Hz)，7.98(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96(1H，d，J＝7.6Hz)，7.73(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.3，7.3Hz)，4.06(3H，s).MS(ES)C₁₆H₁₂N₂O₃计算值：280，实测值：281(M+H)⁺.

步骤4：2-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(K4)

如实施例3的步骤2所述制备(K4)，粗产物无需进一步纯化可直接用于下一步。MS(ES)C₁₇H₁₇N₃O₂计算值：295，实测值：296(M+H)⁺。

步骤5：2-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(K5)

如实施例3的步骤3所述制备(K5)，粗产物通过制备RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％ TFA)和MeCN(+0.1％ TFA)作为洗脱液。将所需的馏分冻干，得到黄色固体状的标题化合物(K5)。

                                                                                ¹HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 9.32(1H，s)，8.96(1H，br.s)，8.54(1H，br.s)，8.33(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，8.09(1H，d，J＝7.1Hz)，8.05(1H，d，J＝8.2Hz)，7.98(1H，br.s)，7.71(1H，t，J＝8.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.2，7.1Hz)，4.30(2H，s)，2.64(3H，s).MS(ES)C₁₆H₁₆N₄O计算值：280，实测值：281(M+H)⁺.

实施例21

三氟乙酸4-({3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)哌啶鎓

步骤1：3-((E)-{[3-(叔丁氧基羰基)苯基]亚氨基}甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(L1)

使用3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(A3)和3-氨基苯甲酸叔丁酯，采用实施例1的步骤4报道的通用方法制备(L1)，直至TLC显示反应完成(石油醚:EtOAc＝85:15)，且无需进一步纯化可直接用于下一步。

步骤2：2-[3-(叔丁氧基羰基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(L2)

采用实施例1的步骤5报道的通用方法制备(L2)，将粗品通过快速硅胶柱色谱法纯化，使用10-20％ EtOAc/石油醚的梯度，得到橙色固体状的所需的(L2)。

                               ¹H NMR(400MHz，CDCl₃，300K)δ 8.61(1H，s)，8.49(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.1Hz)，8.15(1H，d，J＝6.8Hz)，8.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，t，J＝7.9Hz)，7.21(1H，t，J＝7.7Hz)，4.06(3H，s)，1.64(9H，s).MS(ES)C₂₀H₂₀N₂O₄计算值：352，实测值：353(M+H)⁺.

步骤3：3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酸叔丁酯(L3)

如实施例3的步骤3所述制备(L3)，粗产物无需进一步纯化可直接用于下一步。

                   ¹H NMR(400MHz，CDCl₃，300K)δ 9.10(1H，br.s)，8.61(1H，s)，8.47(1H，s)，8.32(1H，d，J＝7.1Hz)，8.13(1H，d，J＝8.1Hz)，8.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，t，J＝7.9Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.1，7.3Hz)，6.26(1H，br.s)，1.65(9H，s).MS(ES)C₁₉H₁₉N₃O₃计算值：337，实测值：338(M+H)⁺.

步骤4：3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酸(L4)

于室温下将(L3)在DCM:TFA(9:1，0.1M)的混合物中搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，残余物用EtOAc溶解，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压浓缩，得到浅褐色固体状的(L4)，无需进一步纯化可直接用于下一步。

                       ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 9，45(1H，s)，8.62(1H，s)，8.53(1H，br.s)，8.44(1H，d，J＝8.1Hz)，8.10-8.00(3H，m)，7.91(1H，br.s)，7.77(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.1，7.1Hz).MS(ES)C₁₅H₁₁N₃O₃计算值：295，实测值：296(M+H)⁺.

步骤5：4-({3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(L5)

如实施例4的步骤4所述制备(L5)，粗产物通过制备RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％ TFA)和MeCN(+0.1％ TFA)作为洗脱液。将所需的馏分冻干，得到白色固体状的标题化合物(L5)。MS(ES)C₂₅H₂₉N₅O₄计算值：463，实测值：464(M+H)⁺。

步骤6：三氟乙酸4-({3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)哌啶鎓(L6)

于室温下，将(L5)在MeCN:TFA＝9:1(0.1M)的混合物中搅拌24小时。将溶剂减压蒸发，将残余物溶解于MeCN:H₂O＝1:1的混合物中，冻干，得到白色固体状的标题化合物(L6)。

                                                               ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ9.38(1H，s)，8.69(1H，d，J＝7.3Hz)，8.60(1H，br.s)，8.57-8.51(2H，m)，8.40(1H，br.s)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz)，8.09(1H，d，J＝Hz)，8.05(1H，d，J＝7.1Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，br.s)，7.73(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.3，7.2Hz)，4.18-4.06(1H，m)，3.40-3.28(2H，m与H₂O信号交迭)，3.14-2.98(2H，m)，2.09-1.99(2H，m)，1.83-1.69(2H，m).MS(ES)C₂₀H₂₁N₅O₂计算值：363，实测值：364(M+H)⁺.

根据前述实施例的方法制备以下实施例。

 

实施例	名称	MWt	(M+H)+	实施例的方法
					22	{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基甲烷氯化铵	280	281	3
23	2-{3-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	328	329	3
					24	三氟乙酸1-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基哌嗪-1-鎓	392	393	4
25	2-(4-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙酰基]氨基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	446	447	4
					26	2-{4-[(吡咯烷-1-基乙酰基(氨基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	363	364	4
27	2-{4-[(哌啶-1-基乙酰基)氨基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	377	378	4
					28	2-{4-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	379	380	4
29	氯化4-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]吗啉-4-鎓	379	380	4

 

实施例	名称	MWt	(M+H)+	实施例的方法
					30	2-{4-[(乙基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	294	295	3
31	2-{4-[(异丙基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	308	309	3
					32	N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}丙烷-2-氯化铵	308	309	3
33	2-(4-{[(2-氟乙基)氨基]甲基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	312	313	3
					34	2-(4-{[(2，2-二氟乙基)氨基]甲基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	330	331	3
35	2-{4-[(环丙基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	306	307	3
					36	三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-鎓	363	364	5
37	2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)-N，N-二甲基乙烷三氟乙酸铵	351	352	5
					38	三氟乙酸4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)甲基]哌啶鎓	377	378	5
39	N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-N，N’，N’-三甲基乙烷-1，2-二氯化二铵	351	352	3
					40	三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}-1-甲基哌嗪-1-鎓	363	364	5

 

实施例	名称	MWt	(M+H)+	实施例的方法
					41	三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]氮杂环丁烷鎓	335	336	4
42	三氟乙酸(2S)-2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基吡咯烷鎓	363	364	4
					43	三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓	377	378	4
44	三氟乙酸4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓	377	378	4
					45	三氟乙酸4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)-1-苄基哌啶鎓	453	454	5
46	2-{4-[(吡啶-4-基氨基)羰基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	357	358	5
					47	2-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	425	426	5
48	2-(4-{[甲基(喹喔啉-6-基甲基)氨基]羰基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	436	437	5
					49	2-(4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	265	266	5
50	三氟乙酸1-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)乙基]吡咯烷鎓	377	378	5
					51	三氟乙酸1-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)乙基]哌啶鎓	391	392	5

 

实施例	名称	MWt	(M+H)+	实施例的方法
					52	三氟乙酸4-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)乙基]吗啉-4-鎓	393	394	5
53	三氟乙酸4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯甲酰基}氨基)-1-甲基哌啶鎓	377	378	5
					54	2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	417	418	3
55	2-[4-[(甲基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	348	349	3
					56	1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基乙烷氯化铵	294	295	6
57	2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	388	389	3
					58	2-[4-(哌啶-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	402	403	3
59	2-[4-[(乙基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	362	363	3
					60	三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-4-氯-2H-吲唑-2-基]苄基}-1-甲基哌嗪-1-鎓	383	384	8
61	双(三氟乙酸)1-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)乙基]哌啶鎓	377	378	7
					62	双(三氟乙酸)4-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)乙基]吗啉-4-鎓	379	380	7

 

实施例	名称	MWt	(M+H)+	实施例的方法
					63	双(三氟乙酸)1-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)乙基]吡咯烷鎓	363	364	7
64	双(三氟乙酸)4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-1-甲基哌啶鎓	363	364	7
					65	双(三氟乙酸)4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-1-苄基哌啶鎓	439	440	7
66	双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-苯基哌嗪二鎓	411	412	7
					67	N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙烷三氟乙酸铵	351	352	7
68	双(三氟乙酸)2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]吡啶鎓	357	358	7
					69	双(三氟乙酸)4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]吡啶鎓	357	358	7
70	N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-甲基丙烷-2-三氟乙酸铵	322	323	7
					71	N′-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-N，N-二甲基乙烷-1，2-二铵双(三氟乙酸盐)	337	338	7
72	{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-(1，3-噁唑-2-基甲基)甲烷三氟乙酸铵	347	348	7

实施例73

氯化7-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓(M1)

采用在实施例1中报道的通用方法制得(M1)。

                                                                       ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ9.54(2H，br.s)，9.30(1H，s)，8.43(1H，br.s)，8.05-7.98(4H，m)，7.90(1H，br.s)，7.47(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.2，7.2Hz)，4.45-4.35(2H，m)，3.47-3.37(2H，m)，3.14-3.04(2H，m).MS(ES)C₁₇H₁₇ClN₄O计算值：292，实测值：293(M+H)⁺.

实施例74

氯化6-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓(N1)

采用在实施例1中报道的通用方法制得(N1)。

                                                                     ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 9.43-9.28(3H，m)，8.53(1H，br.s)，8.12-8.00(4H，m)，7.89(1H，br.s)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.2，7.2Hz)，4.40-4.33(2H，m)，3.55-3.35(2H，m与H₂O信号交迭)，3.20-3.12(2H，m).MS(ES)C₁₇H₁₇ClN₄O计算值：292，实测值：293(M+H)⁺.

实施例75

三氟乙酸5-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓(O1)

采用在实施例1中报道的通用方法制得(O1)。粗产物通过制备RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％ TFA)和MeCN(+0.1％ TFA)作为洗脱液。将所需的馏分冻干，得到白色粉末状的标题化合物(O1)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 9.30-9.10(2H，m)，8.90(1H，s)，8.38(1H，br.s)，8.13-8.03(2H，m)，7.90(1H，br.s)，7.64-7.48(3H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.2，7.2Hz)，4.48-4.38(2H，m)，3.40-3.28(2H，m与H₂O信号部分交迭)，2.90-2.80(2H，m).MS(ES)C₁₉H₁₇F₃N₄O₃计算值：292，实测值：293(M+H)⁺.

实施例76

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]氮 杂环丁烷鎓(P4)

步骤1：5-氟-2-(4-硝基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(P1)

使用实施例88的(DD2)和4-氟硝基苯，采用实施例4的步骤1报道的通用方法制备(P1)。将溶剂减压蒸发，残余物在EtOAc和H₂O之间分配，将沉淀物滤除，得到黄色固体状的标题化合物(P1)。

  ¹HNMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 9.47(1H，s)，8.53-8.42(5H，m)，8.12(1H，br.s)，7.90-7.80(2H，m).MS(ES)C₁₄H₉FN₄O₃计算值：300，实测值：301(M+H)⁺.

步骤2：4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯氯化铵(P2)

采用实施例4的步骤3报道的通用方法，由(P1)制备(P2)，粗产物无需进一步纯化可直接用于下一步。

                                                                  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 9.12(1H，s)，8.57(1H，br.s)，8.04(1H，br.s)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83-7.73(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ES)C₁₄H₁₂ClFN₄O计算值：270，实测值：271(M+H)⁺.

步骤3：3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]氮杂环己烷-1-甲酸叔丁酯(P3)

将1-(叔丁氧基羰基)氮杂环己烷-3-甲酸(1.3当量)和HATU(1.3当量)的DMF(0.2M)溶液于室温下搅拌30分钟，随后加入(P2)(1.0当量)和DMAP(1.0当量)的DMF(0.2M)溶液，并于室温下继续搅拌过夜。将溶剂减压蒸发，残余物在EtOAc和H₂O之间分配，将沉淀物滤除，得到浅褐色固体状的标题化合物(P3)。

                                    ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 10.33(1H，br.s)，9.20(1H，s)，8.56(1H，br.s)，8.11(2H，d，J＝9.0Hz)，8.05(1H，br.s)，7.87-7.76(4H，m)，4.10-3.90(5H，m)，1.39(9H，s).MS(ES)C₂₃H₂₄FN₅O₄计算值：453，实测值：454(M+H)⁺.

步骤4：三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]氮杂环丁烷鎓(P4)

向搅动的(P3)(1.0当量)的DCM(0.1M)溶液中加入TFA(10.0当量)，并将反应混合物于室温下搅拌2小时。将溶剂减压蒸发，粗产物通过制备RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液。将所需的馏分冻干，得到黄色粉末状的标题化合物(P4)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 10.44(1H，br.s)，9.23(1H，s)，8.75(2H，br.s)，8.54(1H，br.s)，8.15(2H，d，J＝9.0Hz)，8.09(1H，br.s)，7.89-7.77(4H，m)，4.20-4.05(4H，m)，3.85-3.73(1H，m).MS(ES)C₂₀H₁₇F₄N₅O₄计算值：353，实测值：354(M+H)⁺.

实施例77

2-(4-{[(氮杂环丁烷-3-基羰基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰 胺(Q2)

步骤1：3-{[{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}(甲基)氨基]羰基}氮杂环己烷-1-甲酸叔丁酯(Q1)

将1-(叔丁氧基羰基)氮杂环己烷-3-甲酸(1.3当量)和TBTU(1.3当量)的DMF(0.2M)溶液于室温下搅拌30分钟，随后加入2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(采用实施例3中对于(C3)中报道的通用方法制备)(1.0当量)和Et₃N(1.3当量)的DMF(0.2M)溶液，并于室温下继续搅拌过夜。将溶剂真空浓缩，将残余物溶解于EtOAc中，用饱和的NaHCO₃溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并减压浓缩。粗产物通过制备RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液。将所需的馏分冻干，得到黄色粉末状的标题化合物(Q1)。MS(ES)C₂₅H₂₉N₅O₄计算值：463，实测值：464(M+H)⁺。

步骤2：2-(4-{[(氮杂环丁烷-3-基羰基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(Q2)

采用实施例21的步骤6报道的通用方法制备(Q2)，粗产物通过

HM-N SCX柱体纯化，得到黄色固体状的标题化合物(Q2)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 9.30(1H，s)，8.55(1H，br.s)，8.11(2H，d，J＝8.5Hz)，8.06(1H，d，J＝7.2Hz)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz)，7.90(1H，br.s)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.2，7.2Hz)，7.01(1H，br.s)，4.65-4.57(2H，m)，4.25-3.95(5H，m)，2.82(3H，s).MS(ES)C₂₀H₂₁N₅O₂计算值：363，实测值：364(M+H)⁺.

实施例78

三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}氨基)羰基]氮杂环 丁烷鎓(R4)

步骤1：2-{4-[(羟基亚氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(R1)

向搅动的实施例14的E1(1.0当量)和盐酸羟胺(4.0当量)在干燥的CH₃CN(0.035M)中的悬浮液中加入Et₃N(4.0当量)。将反应混合物搅拌回流3小时，随后冷却至RT。通过从反应混合物中沉淀，分离标题化合物(R1)，且无需进一步纯化可直接用于下一步。

                                          ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)δ 11.45(1H，s)，9.37(1H，s)，8.55(1H，br.s)，8.30-8.18(3H，m)，8.06(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.89(1H，br.s)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(1H，t，J＝7.5Hz).MS(ES)C₁₅H₁₂N₄O₂计算值：280，实测值：281(M+H)⁺.

步骤2：{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}甲烷氯化铵(R2)

向(R1)的MeOH(0.1M)悬浮液中加入Pd/C(10％ w/w)和6N的HCl溶液(1.0当量)。在氢气气氛下，将反应混合物于室温下搅拌过夜。向该悬浮液中加入1.25M的HCl的MeOH溶液，随后通过Celite硅藻土垫滤除催化剂。将溶剂真空浓缩，粗产物无需进一步纯化可直接用于下一步。

                                                                         ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K)9.37(1H，s)，8.64(3H，br.s)，8.55(1H，br.s)，8.23(2H，d，J＝8.5Hz)，8.06(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz)，7.87(1H，br，s)，7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(1H，dd，J＝6.8，8.1Hz)，4.15-4.08(2H，m).MS(ES)C₁₅H₁₄N₄O计算值：267，实测值：268(M+H)⁺.

步骤3：3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}氨基)羰基]氮杂环己烷-1-甲酸叔丁酯(R3)

采用实施例77的步骤1报道的通用方法制备(R3)，粗产物通过制备RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％ TFA)和MeCN(+0.1％TFA)作为洗脱液，将所需的馏分冻干，得到黄色粉末状的标题化合物(R3)。MS(ES)C₂₄H₂₇N₅O₄计算值：449，实测值：450(M+H)⁺。

步骤4：三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}氨基)羰基]氮杂环丁烷鎓(R4)

采用实施例21的步骤6报道的通用方法制备(R4)。

                                                                           ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6，300K) 9.30(1H，s)，8.77-8.64(3H，m)，8.55(1H，br.s)，8.11(2H，d，J＝8.5Hz)，8.06(1H，d，J＝7.1Hz)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz)，7.90(1H，br.s)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.2，7.1Hz)，4.45-4.38(2H，m)，4.15-3.98(5H，m).MS(ES)C₂₁H₂₀F₃N₅O₄计算值：349，实测值：350(M+H)⁺.

实施例79

2-(4-溴苯基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺(U1)

向实施例88的DD2(1.0当量)的DMF(0.2M)溶液中加入K₂CO₃(1.3当量)和4-溴氟苯(10.0当量)，将反应混合物在MW条件下、于180℃下加热20分钟。将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤；干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，得到(U1)，通过硅胶色谱法纯化，使用50-70％EtOAc/石油醚洗脱，制得黄色粉末状的标题化合物。

        ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，300K)δ 9.34(1H，s)，8.50(1H，br.s)，8.17(2H，d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，br.s)，7.90-7.80(4H，m).MS(ES⁺)C₁₄H₉BrFN₃O计算值：334/336，实测值：335/337(M+H)⁺.

实施例80

5-氟-2-(4-吡啶-3-基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(U2)

将得自实施例79的(U1)(1.0当量)和吡啶-3-硼酸(1.3当量)在DMF(1.0M)中的混合物与2N的Na₂CO₃溶液(2.0当量)一起用氩气流脱气30分钟。加入^tBu₃PH⁺BF₄ ^-(0.05当量)和Pd₂(dba)₃(0.05当量)，并将反应混合物于90℃下加热48小时。将混合物冷却至RT，加入DCM，有机相用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。将溶液减压浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，使用50-90％ EtOAc/石油醚洗脱，随后使用10％MeOH/DCM洗脱，制得黄色粉末状的标题化合物。

                                                ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，300K)δ 9.40(1H，s)，9.01(1H，d，J＝1.6Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)，8.57(1H，br.s)，8.32(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝7.8Hz)，8.10(1H，br.s)，8.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88-7.82(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz).MS(ES)C₁₉H₁₃FN₄O计算值：332，实测值：333(M+H⁺).

实施例81

2-(4-吡啶-3-基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(V2)

步骤1：2-(4-溴苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(V1)

使用2H-吲唑-7-甲酰胺和4-溴氟苯，采用实施例3的步骤1报道的通用方法制备(V1)，粗品通过硅胶色谱法纯化，使用80-90％EtOAc/石油醚洗脱，制得黄色粉末状的标题化合物。MS(ES⁺)C₁₄H₁₀BrN₃O计算值：315/317，实测值：316/318(M+H)⁺。

步骤2：2-(4-吡啶-3-基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(V2)

使用(V1)和吡啶-3-硼酸，采用实施例80报道的通用方法制备(V2)，粗品通过硅胶色谱法纯化，使用90％ EtOAc/石油醚洗脱，随后使用10％MeOH/DCM洗脱，制得黄色粉末状的标题化合物。

                                                                              ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，300K)δ 9.42(1H，s)，9.01(1H，d，J＝2.0Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，8.58(1H，br.s)，8.31(2H，d，J＝8.6Hz)，8.19(1H，d，J＝7.8Hz)，8.10-8.03(2H，m)，8.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.89(1H，br.s)，7.56-7.50(1H，m)，7.35-7.25(1H，m).MS(ES)C₁₉H₁₄N₄O计算值：314实测值：315(M+H⁺).

实施例82

三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-1-甲基哌嗪-1-鎓(W1)

使用3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，采用实施例1报道的通用方法制备(W1)，通过反相RP-HPLC(柱：C18)分离产物，使用H₂O(0.1％ TFA)和MeCN(0.1％ TFA)作为洗脱液，将所需的馏分冻干，得到白色粉末状的标题化合物(W1)。

                                                                ¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ 10.11(1H，br.s)，9.22(1H，s)，8.58(1H，s)，8.10-7.90(4H，m)，7.86(1H，br.s)，7.30-7.20(3H，m)，4.10-3.90(2H，m)，3.60-3.50(2H，m)，3.30-3.00(4H，m)，2.88(3H，s).MS(ES)C₂₀H₂₂N₄O₂计算值：335，实测值：336(M+H⁺).

实施例83

三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}哌啶鎓(X1)

使用3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯和4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，采用实施例1报道的通用方法制备(X1)，通过反相RP-HPLC(柱：C18)分离产物，使用H₂O(0.1％ TFA)和MeCN(0.1％ TFA)作为洗脱液，将所需的馏分冻干，得到白色粉末状的标题化合物(X1)。

                                                                                 ¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ 9.30(1H，s)，8.60-8.50(2H，br.s)，8.40-8.30(1H，br.s)，8.12(2H，d，J＝8.6Hz)，8.10-8.00(2H，m)，7.91(1H，br.s)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.25(1H，m)，3.50-3.40(2H，m)，3.10-2.90(2H，m)，2.10-2.00(2H，m)，1.90-1.80(2H，m).MS(ES)C₁₉H₂₀N₄O计算值：320，实测值：321(M+H⁺).

实施例84

2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基乙烷三氟乙酸铵(Y3)

步骤1：2-[4-(2-氧代乙基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺(Y1)

在氩气气氛下，于-78℃下，向(甲氧基甲基)氯化三苯基膦鎓(2.0当量)在干燥的Et₂O:THF(1:1，0.2M)中的悬浮液中加入t-BuOK(2.0当量)。将反应混合物于-78℃下搅拌30分钟，随后于0℃下搅拌30分钟，再次冷却至-78℃，加入实施例14的(E1)(1.0当量)，并将所得到的溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，水洗，干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，得到中间体烯醇醚，无需进一步纯化可直接用于下一步。MS(ES)C₁₇H₁₅N₃O₂计算值：293，实测值：294(M+H⁺)。

将烯醇醚(1.0当量)溶解于THF:Et₂O(1:1，0.1M)中，加入HCl(3.0当量，2.0M的Et₂O溶液)，将溶液于室温下搅拌3小时。通过加入饱和NaHCO₃水溶液猝灭反应混合物，直至pH为约5，并于室温下搅拌5分钟。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，得到醛中间体(Y1)，无需进一步纯化可直接用于下一步。MS(ES)C₁₆H₁₃N₃O₂计算值：279，实测值：280(M+H)⁺。

步骤2：2-(4-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(Y2)

将(Y1)溶解于MeOH(0.1M)中，加入苯甲醛(1.0当量)，随后加入NaBH₃CN(1.1当量)和ZnCl₂(0.5当量)的MeOH(0.5ml)溶液。使用1.25M的HCl的MeOH溶液将pH调节至为约6，将混合物于室温下搅拌1小时，随后发现形成2-{4-[2-(苄基氨基)乙基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺，(MS(ES)C₂₃H₂₂N₄O计算值：370，实测值：371(M+H)⁺)。随后，加入甲醛(1.0当量)，并将反应混合物再搅拌1小时，随后发现形成(Y2)(MS(ES)C₂₄H₂₄N₄O计算值：384，实测值：385(M+H)⁺)。加入6N的HCl(0.1ml)，减压除去溶剂。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，随后用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。减压蒸发溶剂，得到(Y2)，无需进一步纯化可直接用于下一步。

步骤3：2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基乙烷三氟乙酸铵(Y3)

向(Y2)(1.0当量)的MeOH(0.1M)溶液中加入Pd/C(10％w/w)和6N的HCl溶液(1.0当量)。在氢气气氛(1大气压)下，将反应混合物搅拌过夜。通过Celite硅藻土垫过滤催化剂，在真空下除去溶剂，粗品通过反相RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％ TFA)和MeCN(0.1％ TFA)作为洗脱液，将所需的馏分冻干，得到白色粉末状的标题化合物。

                                                            ¹H NMR(400MHz，DMSO，330K)

 9.25(1H，s)，8.51(2H，br.s)，8.10(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05(2H，m)，7.94(1H，br.s)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.25(1H，m，与TFA信号交迭)，3.00-2.80(4H，m)，2.59(3H，s).MS(ES)C₁₇H₁₈N₄O计算值：294，实测值：295(M+H⁺).

实施例85

三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]氮杂环 丁烷鎓(Z1)

向1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(1当量)的DMF/DCM(3:2，0.05M))溶液中加入PL-Mukaiyama树脂(1.9当量)、2-(4-氨基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(实施例4的游离碱D3)(0.83当量)、TEA(4当量)和PS-DMAP(0.19当量)。将混合物于室温下搅拌24小时，通过硅胶-碳酸盐柱体(2g)过滤，蒸发。通过RP-HPLC(柱XBridge C18 5μm，19×100mm，梯度A：H₂O+0.1％ TFA；B：MeCN+0.1％TFA)纯化，蒸发所需的馏分，得到所需的化合物。

                                                            ¹H NMR(300MHz，DMSOd₆+TFA，300K)δ 10.70(1H，s)，9.26(1H，s)，9.14(1H，br.s)，8.93(1H，br.s)，8.54(1H，br.s)，8.18(2H，d，J＝8.8Hz)，8.20(2H，dd，J₁＝7.1Hz，J₂＝8.2Hz)，7.93-7.78(3H，m)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，5.18-5.02(1H，m)，4.10-3.75(2H，m)，2.85-2.50(2H，m).MS(ES⁺)C₁₈H₁₇N₅O₂计算值：335，实测值：336(M+H)⁺.

实施例86

2-{5-[(甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(AA2)

步骤1：2-(5-甲酰基吡啶-2-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(AA1)

使用6-溴烟碱醛和2H-吲唑-7-甲酰胺，采用实施例3的步骤1报道的通用方法制备(AA1)。通过向反应混合物中加入水沉淀，随后过滤，来纯化粗品。

                                          ¹H NMR(300MHz，DMSOd₆，300K)δ 10.18(1H，s)，9.55(1H，s)，9.13(1H，br.s)，8.66(1H，d，J＝8.4Hz)，8.55(1H，dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝8.4Hz)，8.49(1H，s)，8.13-8.05(2H，m)，7.94(1H，s)，7.25(1H，dd，，J₁＝7.0Hz，J₂＝8.4Hz)，MS(ES⁺)C₁₄H₁₀N₄O₂计算值：266，实测值：268(M+2H)⁺.

步骤2：2-{5-[(甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(AA2)

采用实施例3的步骤2报道的通用方法，由AA1制备(AA2)，粗品通过RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(+0.1％ TFA)和MeCN(+0.1％ TFA)作为洗脱液，将所需的馏分冻干，得到标题化合物。

                                                                ¹H NMR(300MHz，DMSOd₆，300K)δ 9.43(1H，s)，8.53(2H，br.s)，8.38(1H，d，J＝8.2Hz)，8.09-8.03(3H，m)，7.89(1H，s)，7.30-7.25(1H，m)，3.76(2H，s)，2.30(3H，s)，MS(ES⁺)C₁₅H₁₅N₅O计算值：281，实测值：282(M+H)⁺.

实施例87

5-氟-2-{3-氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(BB2)

步骤1：5-氟-2-(3-氟-4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(BB1)

使用2，4-二氟苯甲醛和实施例88的(DD2)，采用实施例3的步骤1报道的通用方法制备(BB1)。通过向反应混合物中加入水沉淀，随后过滤，来纯化粗品。粗品固体无需进一步纯化可直接用于下一步。MS(ES⁺)C₁₅H₉F₂N₃O₂计算值：301，实测值：302(M+H)⁺。

步骤2：5-氟-2-{3-氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(BB2)

采用实施例3的步骤2报道的通用方法，由BB1制备(BB2)，粗品通过RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％ TFA)和MeCN(0.1％ TFA)作为洗脱液，将所需的馏分冻干，得到标题化合物。

                                                                         ¹H NMR(300MHz，DMSOd₆，300K)δ 9.40(1H，s)，9.02(1H，br.s)，8.50(1H，s)，8.34(1H，dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝10.8Hz)，8.20(1H，dd，J₁＝2.0Hz，J₂＝8.3Hz)，8.07(1H，s)，7.90-7.80(3H，m)，4.28(2H，s)，2.60(3H，s)，MS(ES⁺)C₁₆H₁₄F₂N₄O计算值：316，实测值：317(M+H)⁺．

制备实施例A

步骤1：5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸(CC1)

于0℃下，向3-氟-5-甲基苯甲酸(1.0当量)的浓硫酸溶液中缓慢加入KNO₃(1.1当量)。将混合物于室温下搅拌1小时，随后缓慢倒入冰水中。搅拌至冰完全融化后，将白色沉淀过滤，用冷水洗涤，减压干燥。白色固体无需进一步纯化可直接用于下一步。

¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ 14.08(1H，br.s)，7.65(2H，m)，2.30(3H，s).

步骤2：5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(CC2)

采用实施例17的步骤1报道的通用方法制备(CC2)。黄色固体无需纯化可直接用于下一步。

                                 ¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ 7.63(2H，m)，3.83(3H，s)，2.29(3H，s).

步骤3：2-氨基-5-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(CC3)

采用实施例18的步骤1报道的通用方法制备(CC3)。白色固体无需进一步纯化可直接用于随后的步骤。

                                               ¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ7.29(1H，dd，J＝9.5Hz，J＝3.0Hz)，7.12(1H，dd，J＝9.5Hz，J＝3.0Hz)，6.36(2H，br.s)，3.78(3H，s)，2.11(3H，s).

步骤4：2，5-二氟-3-甲基苯甲酸甲酯(CC4)

于0℃下，向(CC3)(1.0当量)在干燥的DCM(0.4M)中的溶液中分批加入四氟硼酸亚硝鎓(1.3当量)。1小时后，于0℃下，加入干燥的二氯苯(120当量)，将反应物缓慢加热至160℃，同时将DCM蒸除。3小时后，将混合物冷却至RT，加入EtOAc，有机相用洗涤盐水(2次)。经MgSO₄干燥后，减压除去溶剂。粗品通过快速色谱法纯化，使用1-10％ EtOAc/石油醚，得到黄色油状的(CC4)。

                          ¹H NMR(400MHz，CDCl₃，300K)δ 7.42(1H，m)，7.06(1H，m)，3.92(3H，s)，2.30(3H，d，J＝2.3Hz).

步骤5：2，5-二氟-3-甲酰基苯甲酸甲酯(CC5)

采用在实施例1的步骤2和3中报道的通用方法，由CC4制备(CC5)。粗品通过快速色谱法纯化，使用1-20％EtOAc/石油醚，得到白色固体。

¹HNMR(300MHz，DMSO，300K)δ 10.19(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，m)，7.86(1H，m)，3.89(3H，s).MS(ES⁺)C₉H₆F₂O₃计算值：200，实测值：201(M+H)⁺.

实施例88

5-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐(DD3)

步骤1：5-氟-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(DD1)

向制备实施例A的CC3(1.0当量)的1，2-二氯乙烷(0.1M)溶液中加入AcCl(5当量)，并于55℃下加热2小时。随后，减压除去溶剂。

将白色固体溶解于甲苯/水(5/1，0.1M)中。将溶液冷却至0℃，加入HCl(10当量，37％)。随后缓慢和分批加入NaNO₂(10当量)，将混合物于0℃下搅拌3小时。将有机相水洗(3次)，经MgSO₄干燥，减压除去溶剂。

随后将黄色甲苯溶液(0.1M)于90℃下加热2小时。蒸发甲苯，得到红色固体状的所需产物。

                           ¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ 13.37(1H，s)，8.23(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝2.5Hz)，3.66(3H，s).MS(ES⁺)C₉H₇FN₂O₂计算值：194，实测值：195(M+H)⁺.

步骤2：5-氟-1H-吲唑-7-甲酰胺(DD2)

将(DD1)溶解于二氧杂环己烷/水(1/1，0.1M)中，加入KOH(1.5当量)。于室温下搅拌12小时后，减压除去溶剂。白色固体无需纯化可直接用于偶联。

将羧酸溶解于DMF(0.1M)中，于0℃下，加入TBTU(1.5当量)。15分钟后，加入DIEA(2.0当量)和氨(3.0当量，0.5M的二氧杂环己烷溶液)，将混合物于室温下搅拌36小时。加入EtOAc，有机相用饱和NaHCO₃水溶液(3次)和盐水(2次)洗涤。将有机相干燥，减压蒸发。粗品通过快速色谱法纯化，使用1-20％ MeOH/DCM，得到白色固体状的(DD2)。MS(ES⁺)C₈H₆FN₃O计算值：179，实测值：180(M+H)⁺。

步骤3：5-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐(DD3)

采用实施例3的步骤1和2报道的通用方法，由DD2制备(DD3)，粗品通过RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％ TFA)和MeCN(0.1％ TFA)作为洗脱液，将所需的馏分冻干，得到标题化合物。

                                                              ¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ 9.43(2H，s)，9.33(1H，s)，8.52(1H，s)，8.24(2H，dd，J＝8.6Hz)，8.08(1H，s)，7.88-7.71(4H，m)，4.20(2H，t，J＝5.6Hz)，2.55(3H，t，J＝5.6Hz).MS(ES⁺)C₁₆H₁₅FN₄O计算值：299，实测值：300(M+H)⁺.

实施例89

2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基丙烷-2-三氟乙酸铵 (EE4)

步骤1：2-(4-乙酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(EE1)

使用1H-吲唑-7-甲酰胺和1-(4-氟苯基)乙酮，采用实施例3的步骤1报道的通用方法制备(EE1)。通过加入MeOH/EtOAc(5/1)，从反应混合物中沉淀，制得白色固体状的产物。

                                                               ¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ 9.46(1H，s)，8.51(1H，s)，8.34(2H，d，J＝8.8Hz)，8.17(2H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝7.2Hz)，8.03(1H，d，J＝7.2Hz)，7.91(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.3Hz，J＝6.8Hz)，2.65(3H，s).MS(ES⁺)C₁₆H₁₃N₃O₂计算值：279，实测值：280(M+H)⁺.

步骤2：2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺(EE2)

于0℃下，向(EE1)(1.0当量)的THF(0.05M)溶液中缓慢加入MeMgBr(1.5当量，3M的THF溶液)。将混合物于室温下搅拌过夜。加入H₂O，随后混合物用EtOAc萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，减压蒸发，得到黄色固体状的产物(EE2)。

                         ¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ 9.27(1H，s)，8.57(1H，s)，8.06(4H，m)，7.87(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，m)，1.47(6H，s).MS(ES⁺)C₁₇H₁₇N₃O₂计算值：295，实测值：296(M+H)⁺.

步骤3：2-{4-[1-(甲酰基氨基)-1-甲基乙基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺(EE3)

向(EE2)(1.0当量)和NaCN(1.0当量)的DCM(0.12M)溶液中加入浓硫酸(5.0当量)，将混合物于室温下搅拌24小时。加入饱和NaHCO₃水溶液，混合物用EtOAc萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，减压蒸发。残余物通过反相HPLC(柱：C18)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(EE3)。

                     ¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ 9.26(1H，s)，8.56(1H，s)，8.42(1H，s)，8.05(5H，m)，7.86(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝7.1Hz)，1.61(6H，s).MS(ES⁺)C₁₈H₁₈N₄O₂计算值：322，实测值：323(M+H)⁺.

步骤4：2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基丙烷-2-三氟乙酸铵(EE4)

向(EE3)(1.0当量)的THF(0.03M)溶液中加入BH₃-THF(1.5当量，1M的THF溶液)，将混合物于室温下搅拌24小时。随后加入饱和NaHCO₃水溶液，混合物用EtOAc萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，减压蒸发。残余物通过反相HPLC(柱：C18)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(EE4)。

                 ¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ 9.38(1H，s)，9.14(1H，s)，8.53(1H，s)，8.27(2H，d，J＝8.7Hz)，8.04(2H，s)，7.88(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.2Hz，J＝8.2Hz)，2.36(3H，s)，1.73(6H，s).MS(ES⁺)C₁₈H₂₀N₄O计算值：308，实测值：309(M+H)⁺.

实施例90

2-(6-苯基哒嗪-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(FF1)

使用3-氯-6-苯基哒嗪和1H-吲唑-7-甲酰胺作为原料，采用实施例3的步骤1报道的通用方法制备(FF1)。制得白色固体状的产物。

                        ¹H NMR(400MHz，DMSO，300K)δ 9.69(1H，s)，8.85(1H，d，J＝9.2Hz)，8.54(1H，d，J＝9.2Hz)，8.52(1H，s)，8.24(2H，d，J＝6.8Hz)，8.11(2H，m)7.91(1H，s)，7.59(3H，m)，7.32(1H，dd，J＝7.7Hz，J＝7.7Hz).MS(ES⁺)C₁₈H₁₃N₅O计算值：315，实测值：316(M+H)⁺.

实施例91

{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-{[1-(羟基甲基)环己基] 甲基}甲烷三氟乙酸铵(GG1)

向MP-三乙酰氧基硼氢化物(5当量，负载2.5mmol/g)中加入5-氟-2-(4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(在实施例88中制备的中间体(DD3)(1当量)和[1-(氨基甲基)环己基]甲醇(1.2当量)的DMF(0.132M)溶液。将混合物在MW装置中加热(10分钟，80℃)，随后通过RP-HPLC(柱Symmetry RP18 7μm，19×300mm，梯度A：H₂O+0.1％TFA；B：MeCN+0.1％ TFA)纯化，将收集的馏分减压蒸发，得到标题化合物。

                                            ¹H NMR(300MHz，DMSOd₆，300K)δ 9.30(1H，s)，8.54(3H，br.s)，8.25(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05(1H，br.s)，7.88-7.80(1H，m)，7.75(3H，d，J＝8.3Hz)，4.28-4.20(2H，m)，3.39(2H，s)，2.90-2.83(2H，m)，1.45-1.25(10H，m).MS(ES⁺)C₂₃H₂₇N₄O₂计算值：410，实测值：411(M+H)⁺.

根据前述实施例的方法制备以下实施例：

 

实施例

名称

MW

M+H+

实施例的方法

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					92	5-氯-2-(4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	299/301	300/302	17
93	2-{3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	379	380	17
					94	2-{3-甲氧基-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	310	311	3
95	5-氯-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	383/385	384/386	17
					96	5-氯-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	314/316	315/317	17
97	{4-[7-(氨基羰基)-4-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基甲烷氯化铵	298	299	17
					98	{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基甲烷氯化铵	298	299	88
99	氯化1-{4-[7-(氨基羰基)-4-氟-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-甲基哌嗪-1-鎓	367	368	3
					100	氯化1-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-甲基哌嗪-1-鎓	367	368	3
101	双(三氟乙酸)1-{3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-甲基哌嗪二鎓	349	350	20
					102	2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	295	296	89

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					103	2-(4-乙酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	279	280	15
104	三氟乙酸3-{[{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}(甲基)氨基]羰基}-1-甲基哌啶鎓	405	406	77
					105	2-{4-[1-(甲酰基氨基)-1-甲基乙基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	322	323	89
106	2-[3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基羰基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	363	364	21
					107	三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓	391	392	78
108	三氟乙酸(2S)-2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡咯烷鎓	349	350	4
					109	三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡咯烷鎓	349	350	4
110	三氟乙酸(2R)-2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡咯烷鎓	349	350	4
					111	三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]哌啶鎓	363	364	4
112	三氟乙酸(3R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基吡咯烷鎓	363	364	4

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					113	三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓	377	378	4
114	4-氯-2-(4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	299/301	300/302	17
					115	三氟乙酸(3S)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基吡咯烷鎓	363	364	4
116	(R)-1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基乙烷氯化铵	294	295	通过SFC分离
					117	(S)-1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基乙烷氯化铵	294	295	通过SFC分离
118	2-{3-氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	298	299	3
					119	{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-2-氟苯基}-N-甲烷三氟乙酸铵	298	299	3

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					120	2-{4-[1-甲基-1-(甲基氨基)乙基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	308	309	89
121	三氟乙酸1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-2-羟基苄基}-4-甲基哌嗪-1-鎓	365	366	3
					122	氯化(3R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓	377	378	4
123	氯化(3S)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓	377	378	4
					124	双(三氟乙酸)1-(2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}乙基)-4-甲基哌嗪二鎓	363	364	84
125	{4-[7-(氨基羰基)-4-羟基-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-甲基甲烷三氟乙酸铵	296	297	3
					126	三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-4-苯基吡咯烷鎓	425	426	85
127	(1R，3S)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]环戊烷三氟乙酸铵	363	364	85
					128	(1R，3R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]环戊烷三氟乙酸铵	363	364	85

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					129	(1S，3R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]环戊烷三氟乙酸铵	363	364	85
130	三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-2-甲基氮杂环丁烷鎓	349	350	85
					131	三氟乙酸4-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶鎓	391	392	85
132	9-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]-3-氮鎓杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐	445	446	85
					133	三氟乙酸4-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]-4-苯基哌啶鎓	453	454	85
134	三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡啶鎓	357	358	85
					135	三氟乙酸4-{3-[({4-[7·(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡啶-2-基}哌嗪-1-鎓	441	442	85
136	三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡啶鎓	357	358	85

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					137	三氟乙酸4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡啶鎓	357	358	85
138	三氟乙酸4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]喹啉鎓	407	408	85
					139	三氟乙酸4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]异喹啉鎓	407	408	85
140	三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)·2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基氮杂环庚烷鎓	391	392	85
					141	三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓	425	426	85
142	三氟乙酸2-{4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]哌啶-1-基}嘧啶-1-鎓	441	442	85
					143	氯化1-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-甲基哌嗪-1-鎓	367	368	85
144	5-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-3-氧代八氢吲嗪-2-三氟乙酸铵	432	433	85

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					145	三氟乙酸2-{3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]哌啶-1-基}吡啶鎓	440	441	85
146	三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-4-甲基吗啉-4-鎓	379	380	85
					147	(1R，4R)-N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-1′-(甲基磺酰基)-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-4-甲酰胺	543	544	85
148	三氟乙酸1-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]八氢-1H-异吲哚鎓	403	404	85
					149	三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-4-苄基吗啉-4-鎓	455	456	85
150	三氟乙酸(3S，4R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-4-(甲氧基羰基)吡咯烷鎓	407	408	85
					151	双(三氟乙酸)4-{(2S)-2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]吡咯烷鎓-1-基}哌啶鎓	432	433	85

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					152	(1S，3S)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]环戊烷三氟乙酸铵	363	364	85
153	三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基吡咯烷鎓	363	364	85
					154	三氟乙酸2-{4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]哌啶-1-基}嘧啶-1-鎓	397	398	16
155	双(三氟乙酸)2-(1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}吡咯烷鎓-3-基)吡啶鎓	397	398	16
					156	双(三氟乙酸)3-(1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}吡咯烷鎓-3-基)吡啶鎓	397	398	16
157	三氟乙酸(3S，4S)-1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3，4-二氟吡咯烷鎓	356	357	16
					158	3-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-6-铵基-3-氮鎓杂双环[3.1.0]己烷双(三氟乙酸盐)	347	348	16
159	2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-7-甲基-2，7-二氮鎓杂螺[4.4]壬烷双(三氟乙酸盐)	389	390	16

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					160	双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3-[4-(二甲基铵基)苯基]吡咯烷鎓	439	440	16
161	双(三氟乙酸)5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-1-甲基-1，2，4，5，6，6a-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯二鎓	373	374	16
					162	双(三氟乙酸)3-{[{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}(甲基)铵基]甲基}-1-甲基哌啶鎓	391	392	16
163	(1R，4S)-5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-氧杂5-氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐	348	349	16
					164	N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-羟基-2-甲基丙烷-1-三氟乙酸铵	338	339	16
165	N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3，3-二氟环丁烷三氟乙酸铵	356	357	16
					166	三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-6-氟-1，4-二氮杂环庚烷-1-鎓	367	368	16
167	双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-嘧啶-1-鎓-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-鎓	427	428	16

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					168	双(三氟乙酸)3-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-1-苄基吡咯烷鎓	425	426	16
169	双(三氟乙酸)3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]-1-甲基吡咯烷鎓	363	364	16
					170	双(三氟乙酸)3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]-1-苄基吡咯烷鎓	439	440	16
171	2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-7-苄基-2，7-二氮鎓杂螺[4.4]壬烷双(三氟乙酸盐)	465	466	16
					172	2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-8-苄基-2，8-二氮鎓杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)	493	494	16
173	2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，6-二氮鎓杂螺[3.3]庚烷双(三氟乙酸盐)	347	348	16
					174	7-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，7-二氮鎓杂螺[3.5]壬烷双(三氟乙酸盐)	375	376	16

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					175	2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，6-二氮鎓杂螺[3.5]壬烷双(三氟乙酸盐)	375	376	16
176	2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，8-二氮鎓杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)	403	404	16
					177	2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，8-二氮鎓杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)	389	390	16
178	2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，7-二氮鎓杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)	389	390	16
					179	8-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，8-二氮鎓杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)	389	390	16
180	3-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3，9-二氮鎓杂螺[5.5]十一烷双(三氟乙酸盐)	403	404	16
					181	双(三氟乙酸)2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}八氢吡咯并[3，4-c]吡咯二鎓	361	362	16

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					182	双(三氟乙酸)5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}八氢吡咯并[3，4-b]吡咯二鎓	361	362	16
183	双(三氟乙酸)4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)八氢环戊二烯并[c]吡咯鎓	375	376	16
					184	N2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-N1，N1-二甲基-1-吡啶-2-基乙烷-1，2-二铵双(三氟乙酸盐)	414	415	16
185	双(三氟乙酸)7-(氨基羰基)-2-[4-({[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]铵基}甲基)苯基]-2H-吲唑-1-鎓	411	412	16
					186	双(三氟乙酸)(3S，4S)-1-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)乙基]-3，4-二氟吡咯烷鎓	399	400	16
187	三氟乙酸5-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}氨基)-1，3-苯并噻唑-3-鎓	399	400	16
					188	1-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-8-氮鎓杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)	403	404	16

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					189	双(三氟乙酸)4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]-1-甲基哌啶鎓	377	378	16
190	N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-羟基乙烷三氟乙酸铵	310	311	16
					191	三氟乙酸7-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓	292	293	73
192	三氟乙酸3-[2-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-氧代乙基]氮杂环丁烷鎓	349	350	4
					193	双(三氟乙酸)4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)哌啶鎓	349	350	16
194	双(三氟乙酸)(3R，4R)-4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-3-氟哌啶鎓	367	368	16
					195	双(三氟乙酸)(3S，4R)-4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-3-苄基-1-甲基哌啶鎓	453	454	16
196	N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-1-异丁酰基哌啶-4-三氟乙酸铵	419	420	16

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					197	双(三氟乙酸)2-[4-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)哌啶-1-基]-3-甲基吡啶鎓	440	441	16
198	双(三氟乙酸)3-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)哌啶鎓	349	350	16
					199	双(三氟乙酸)3-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-1-苄基哌啶鎓	439	440	16
200	5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐	361	362	16
					201	(1S，4S)-2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-5-甲基-2，5-二氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷双(三氟乙酸盐)	361	362	16
202	双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪二鎓	426	427	16
					203	5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-苄基-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐	451	452	16
204	8-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3-苄基-8-氮杂-3-氮鎓杂双环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐	451	452	16

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					205	(1S，4S)-5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-苄基-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐	437	438	16
206	双(三氟乙酸)3-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)吡咯烷鎓	335	336	16
					207	6-({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)-3-氮鎓杂双环[3.1.0]己烷双(三氟乙酸盐)	347	348	16
208	三氟乙酸(3S，4S)-N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-羟基四氢噻吩-3-铵1，1-二氧化物	400	401	16
					209	双(三氟乙酸)4-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]-4-羟基-1-甲基哌啶鎓	393	394	16
210	N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-1-环丙基-2-羟基乙烷三氟乙酸铵	350	351	16
					211	{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-{[1-(羟基甲基)环戊基]甲基}甲烷三氟乙酸铵	378	379	16
212	双(三氟乙酸)2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-1，2，3，4-四氢-2，7-二氮杂萘二鎓	383	384	16

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					213	双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3-[(二甲基铵基)甲基]哌啶鎓	391	392	16
214	双(三氟乙酸)4-(1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}哌啶鎓-4-基)硫代吗啉-4-鎓	435	436	16
					215	三氟乙酸1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-[(甲基磺酰基)氨基]哌啶鎓	427	428	16
216	双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-(1H-咪唑-3-鎓-1-基甲基)哌啶鎓	414	415	16
					217	7-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-1-氧杂-7-氮鎓杂螺[4.5]癸烷三氟乙酸盐	390	391	16
218	三氟乙酸1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶鎓	392	393	16
					219	三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-苄基哌啶鎓	453	454	4
220	三氟乙酸2-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-乙基哌啶鎓	391	392	4

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					221	三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-乙基哌啶鎓	391	392	4
222	2-[3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基羰基)-4-氟苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐	381	382	21
					223	{4-[7-(氨基羰基)-4-氯-2H-吲唑-2-基]苄基}甲基氨基甲酸叔丁酯	414/416	415/417	3
224	三氟乙酸6-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓	292	293	74
					225	三氟乙酸2-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}吡咯烷鎓	306	307	1
226	6-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	298	299	17
					227	5-氟-2-{2-氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺	316	317	17
228	2-{3-羟基-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐	296	297	3
					229	2-(4-{[甲酰基(甲基)氨基]甲基}-3-羟基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	324	325	3
230	2-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺	332/334	333/335	17
					231	5-氟-2-{3-氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐	316	317	87

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					232	2-{2，5-二氟-44(甲基氨基)甲基]苯基}-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐	334	335	17
233	2-(4-溴苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	315/317	316/318	81
					234	氯化(3R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓	395	396	76
235	三氟乙酸(3R)-3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓	395	396	76
					236	2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	292	293	73
237	(R)-2-[4-({3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	391	392	通过SFC分离
					238	(S)-2-[4-({3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	391	392	通过SFC分离

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					239	3-({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)-2-(氯甲基)-3-氧代丙烷-1-三氟乙酸铵	389/391	390/392	76
240	5-氟-2-{3-氟-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐	316	317	87
					241	2-{4-[(二甲基氨基)甲基]-3-氟苯基}-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐	330	331	87
242	2-{44(氮杂环丁烷-3-基羰基)氨基]苯基}-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺	353	354	76
					243	2-[4-(2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基甲基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	389	390	16
244	(1S，4S)-5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-(4-氯苄基)-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐	471/473	472/474	16
					245	(1S，4S)-5-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-(3-氯苄基)-5-氮杂-2-氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐	471/473	472/474	16
246	三氟乙酸1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-[(甲基氨基)羰基]哌嗪-1-鎓	392	393	16
					247	N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-羟基-2-吡啶-3-基乙烷三氟乙酸铵	387	388	16

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					248	N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-环己基-2-羟基乙烷三氟乙酸铵	392	393	16
249	三氟乙酸4-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-6-(羟基甲基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-鎓	380	381	16
					250	{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-{[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}甲烷三氟乙酸铵	364	365	16
251	{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}-N-{[1-(羟基甲基)环己基]甲基}甲烷三氟乙酸铵	392	393	16
					252	三氟乙酸1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶鎓	464	465	16
253	双(三氟乙酸)2-(1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-4-羟基哌啶鎓-4-基)吡啶鎓	427	428	16
					254	三氟乙酸1-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-3，3-二氟吡咯烷鎓	356	357	16
255	2-(4-{[(2R)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	352	353	16

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					256	N-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苄基}-2-氧代吡咯烷-3-三氟乙酸铵	349	350	16
257	5-氟-2-(4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	283	284	88
					258	三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}氨基)羰基]-1-甲基氮杂环丁烷鎓	367	368	76
259	双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苄基}-3-[(二甲基铵基)甲基]哌啶鎓	409	410	16
					260	三氟乙酸3-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-2-氟苯基}氨基)羰基]氮杂环丁烷鎓	371	372	77
261	2-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苄基}-2，7-二氮鎓杂螺[4.5]癸烷双(三氟乙酸盐)	407	408	16
					262	4，5-二氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐	316	317	3
263	5-氟-2-(3-氟-4-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)羰基]氨基}苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐	385	386	77

 

实施例	名称	MW	M+H+	实施例的方法
					264	5-氟-2-(3-氟-4-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	301	302	87
265	5-氟-2-(5-氟-2-甲酰基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	301	302	87
					266	{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-2-氟苯基}-N-{[1-(羟基甲基)环戊基]甲基}甲烷三氟乙酸铵	414	415	16
267	5-氟-2-[3-氟-4-({[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]羰基}氨基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐	413	414	77
					268	双(三氟乙酸)1-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-2-氟苄基}-4-甲基哌嗪二鎓	367	368	16
269	双(三氟乙酸)4-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苄基}铵基)甲基]-1-甲基哌啶鎓	395	396	16
					270	双(三氟乙酸)4-[({4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-2-氟苄基}铵基)甲基]-1-甲基哌啶鎓	413	414	16

实施例271

三氟乙酸7-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹琳鎓(HH2)

步骤1：2-(3，4-二氢异喹啉-7-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(HH1)

向搅动的实施例73的(M1)(1.0当量)和Et₃N(1.0当量)的DMSO(0.15M)溶液中加入IBX(1.1当量)，并将反应混合物于室温下搅拌1小时，随后用饱和Na₂S₂O₃水溶液猝灭。将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液之间分配，分离。水相用EtOAc萃取数次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。粗产物通过SCX柱体纯化，以除去痕量的DMSO，得到黄色固体，无需进一步纯化可直接用于下一步。

                                                  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，300K)δ 9.30(1H，s)，8.58(1H，br.s)，8.50(1H，br.s)，8.24(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.1Hz)，8.07(1H，d，J＝6.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，br.s)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.1，7.3Hz)，4.05-3.96(2H，m)，3.28-3.19(2H，m).MS(ES)C₁₇H₁₄N₄O计算值：290，实测值：291(M+H)⁺.

步骤2：三氟乙酸7-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓(HH2)

在氩气气氛下，将(HH1)(1.0当量)溶解于干燥的THF(0.05M)中，并冷却至-78℃。向该溶液中加入醚合三氟化硼(2.0当量)和甲基溴化镁(2.0当量)。将反应混合物温热至RT搅拌过夜，随后通过加入饱和NH₄Cl水溶液猝灭。加入EtOAc，将各层分离。水相用EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。粗产物通过制备RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％ TFA)和MeCN(+0.1％ TFA)作为洗脱液。将所需的馏分冻干，得到白色固体状的标题化合物(HH2)。

                                                      ¹H NMR(400MHz，CD₃CN，300K)δ 8.85(1H，s)，8.76(1H，br.s)，8.17(1H，d，J＝6.8Hz)，8.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.98-7.92(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.1，7.1Hz)，6.42(1H，br.s)，4.82-4.74(1H，m)，3.63-3.53(1H，m)，3.51-3.42(1H，m)，3.29-3.09(2H，m)，1.78(3H，d，J＝6.8Hz).MS(ES)C₂₀H₁₉F₃N₄O₃计算值：306，实测值：307(M+H)⁺.

实施例272

三氟乙酸3-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}-1-乙基哌啶鎓(II3)

步骤1：碘化3-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}-1-乙基吡啶鎓(II1)

于室温下，向实施例80的(U2)(1.0当量)的干燥的CH₃CN(0.2M)溶液中滴加碘乙烷(1.3当量)，并将反应混合物回流3小时。随后，将混合物冷却至RT。蒸发溶剂，得到II1，无需进一步纯化可直接用于下一步。MS(ES)C₂₁H₁₈FN₄OI计算值：361，实测值：362(M+H⁺)。

步骤2：2-[4-(1-乙基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)苯基]-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺(II2)

于室温下，向搅动的(II1)的干燥的MeOH(0.2M)溶液中分批加入NaBH₄(3.0当量)，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。随后，混合物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭。将MeOH减压浓缩，加入EtOAc。将有机相分离，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。蒸发溶剂，得到II2，无需进一步纯化可直接用于下一步。MS(ES)C₂₁H₂₁FN₄O计算值：364，实测值：365(M+H⁺)。

步骤3：三氟乙酸3-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}-1-乙基哌啶鎓(II3)

向(II2)(1.0当量)的MeOH(0.2M)溶液中加入10％ Pd/C(0.35当量)和HCl(1.0当量)，在氢气气氛(1大气压)下，将反应混合物搅拌48小时。随后，通过Celite硅藻土过滤混合物，减压除去溶剂，得到残余物，通过反相RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％ TFA)和MeCN(0.1％ TFA)作为洗脱液，将所需的馏分冻干，得到白色粉末状的标题化合物(II3)。

¹H NMR(400MHz，DMSOd₆，300K)δ 9.30(1H，s)，8.53(1H，br.s)，8.16(2H，d，J＝8.3Hz)，8.11(1H，br.s)，7.90-7.70(2H，m)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，3.60-3.40(2H，m)，3.20-3.00(4H，m)，，3.00-2.80(1H，m)，2.00-1.90(2H，m)，1.80-1.70(2H，m)，1.30-1.20(3H，m)，MS(ES)C₂₁H₂₃FN₄O计算值：366，实测值：367(M+H⁺).

实施例273

2-(4-氰基苯基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺(JJ1)

使用5-氟-1H-吲唑-7-甲酰胺和4-氟苄腈，采用实施例3的步骤1报道的通用方法制备所需的化合物。通过向反应混合物中加入水沉淀，随后过滤，来纯化粗品。

                                                                        ¹H NMR(300MHz，DMSOd₆，300K)δ 9.42(1H，s)，8.47(3H，m)，8.11(3H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，m).MS(ES⁺)C₁₅H₉FN₄O计算值：280，实测值：281(M+H)⁺.

实施例274

5-氟-2-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺(KK1)

向实施例273的JJ1的DMF(0.8M)溶液中加入叠氮化钠(12.0当量)和氯化铵(12.0当量)，将反应混合物在MW条件下于200℃下加热20分钟。通过向反应混合物中加入水沉淀，随后过滤，来纯化粗品。

¹H NMR(300MHz，DMSOd₆，300K)δ 9.31(1H，s)，8.8.61(1H，br.s)，8.18(4H，s)，8.07(1H，br.s)，7.77-7.87(2H，m)，MS(ES⁺)C₁₅H₁₀FN₇O计算值：323，实测值：324(M+H)⁺.

实施例275

2-(4-氨基苯基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(LL2)

步骤1：5-氟-2-(4-硝基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(LL1)

使用5-氟-1H-吲唑-7-甲酰胺和1-氟-4-硝基苯，采用实施例3的步骤1报道的通用方法制备所需的化合物。通过向反应混合物中加入水沉淀，随后过滤，来纯化粗品。MS(ES⁺)C₁₄H₉FN₄O₃计算值：300，实测值：301(M+H)⁺。

步骤2：2-(4-氨基苯基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺盐酸盐(LL2)

将(LL1)溶解于DMF(0.2M)中，加入PtO₂(0.5当量)和1N的HCl(1当量)。在氢气气氛下，将混合物搅拌24小时。随后将混合物过滤，减压除去溶剂，得到残余物，粗品通过RP-HPLC(柱：C18)纯化，使用H₂O(0.1％ TFA)和MeCN(0.1％ TFA)作为洗脱液，将所需的馏分冻干，得到标题化合物。

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSOd₆，300K)δ 9.05(1H，s)，8.58(1H，br.s)，8.10(1H，s)，7.73-7.83(4H，m)，6.8(2H，d，J＝8.8).MS(ES⁺)C₁₄H₁₁FN₄O计算值：270，实测值：271(M+H)⁺.

实施例276

3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(MM3)

步骤1：3-{[2，5-二氟-3-(甲氧基羰基)苯基]亚甲基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(MM1)

将2，5-二氟-3-甲酰基苯甲酸甲酯(制备实施例A的CC5)(1.0当量)和3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.05当量)在EtOH(0.2M)中的混合物加热回流2小时，直至TLC显示反应完成(25％ EtOAc/己烷)。蒸发溶剂，得到标题亚胺，无需进一步纯化可直接用于下一步。

                                             ¹H NMR(d6 DMSO，300K，300MHz)δ(ppm)8.63(1H，s)，7.88-7.73(2H，m)；4.22-4.10(1H，m)；3.87(3H，s)；3.58-3.12(6H，m)；2.20-2.03(1H，m)；1.93-1.77(1H，m)；1.40(9H，s).

步骤2：2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]-5-氟-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(MM2).

将(MM1)(1.0当量)和NaN₃(2当量)在干燥的DMF(0.6M)中的混合物在微波炉中在密封管中照射(110℃下3小时，随后，140℃下40分钟)。通过硅胶垫过滤粗品并减压。残余物通过快速硅胶柱色谱法纯化，使用18-100％ EtOAc/石油醚的梯度，得到褐色油状的所需化合物。

1H NMR(D6 DMSO+5％ TFA，300K，300MHz)：δ(ppm)8.58(1H，s)；7.82-7.69(2H，m)；5.40-5.29(1H，m)；3.88(3H，s)；3.86-3.79(1H，m)；3.72-3.53(2H，m)；3.51-3.39(1H，m)；2.46-2.35(2H，m，与DMSO部分交迭)；1.39(9H，s).¹⁹F NMR(D6 DMSO+5％ TFA，300K，283MHz)：δ(ppm)-122.82.MS(ES)C₁₈H₂₂FN₃O₄计算值：363，实测值：364(M+H)⁺.

步骤3：3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(MM3)

将(MM2)的7N的氨/MeOH(100当量)溶液在密封管中微波照射(120℃下1小时40分钟)。减压蒸发溶剂后，将残余物溶解于EtOAc中，在硅胶垫上过滤，用EtOAc洗脱。蒸发溶剂后，分离浅黄色泡沫状的标题化合物。

                               ¹H NMR(D6 DMSO+5％TFA，300K，300MHz)：δ(ppm)8.64(1H，s)；8.42(1H，br.s)；8.00(1H，br.s)；7.80-7.67(2H，m)；5.43-5.32(1H，m)；3.89-3.67(2H，m)；3.63-3.39(2H，m)；2.47-2.37(2H，m，与DMSO部分交迭)；1.39 & 1.37(9H，2s).¹⁹F NMR(D6 DMSO+5％TFA，300K，283MHz)：δ(ppm)-121.80.MS(ES)C₁₇H₂₁FN₄O₃计算值：348，实测值：349(M+H)⁺.

实施例277

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]吡咯烷鎓(NN1)

将实施例276的(MM3)的TFA/DCM 1:1(0.1M)溶液于室温下搅拌20分钟。减压蒸发溶剂后，用Et₂O处理，分离带黄色的固体状的标题化合物。

                         ¹H NMR(D6 DMSO，300K，600MHz)：δ(ppm)9.32(2H，br.s)，8.74(1H，s)，8.36(1H，s)，8.03(1H，s)，7.80(2H，dd，J₁＝16Hz，J₂＝3Hz)，5.64-5.59(1H，m)，3.79(2H，d，J＝4Hz)，3.59-3.52(1H，m)，3.48-3.41(1H，m)，2.61-2.53(1H，m)，2.48-2.41(1H，m).¹³C NMR(D6DMSO，300K，150MHz)：δ(ppm)164.31，157.72，156.15，142.79，126.22(d，J＝8Hz)，123.65(d，J＝8Hz)，121.76(d，J＝11Hz)，118.99(d，J＝30Hz)，107.94(d，J＝24Hz)，60.84.49.90，44.85，31.86.¹⁹FNMR(D6 DMSO，300K，283MHz)：δ(ppm)-76.60，-123.17.MS(ES)C₁₂H₁₃FN₄O计算值：248，实测值：249(M+H)⁺.

实施例278

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-甲基吡咯烷鎓(OO1)

向实施例277的(NN1)的MeOH(0.06M)溶液中加入AcOH(5当量)、甲醛(37％的水溶液，2.8当量)和负载在硅胶上的氰基硼氢化物(3当量)，将混合物于室温下搅拌过夜。过滤后，将滤液通过SCX柱体，用MeOH洗脱，随后用1N的NH₃/MeOH洗脱。将溶剂蒸发，加入1:1的DCM/TFA混合物，蒸发溶剂后，分离标题化合物。

                                      ¹H NMR(D6 DMSO，300K，300MHz)：δ(ppm)10.19(1H，br.s)，8.72(1H，s)，8.38(1H，br.s)，8.03(1H，br.s)，7.84-7.72(2H，m)，5.73-5.57(1H，m)，4.30-3.55(4H，m，与水部分交迭)，2.96(3H，s)，2.88-2.61(1H，m)，2.60-2.53(1H，m，与DMSO部分交迭)，¹⁹F NMR(D6 DMSO，300K，283MHz)：δ(ppm)-76.60，-123.27.MS(ES)C₁₃H₁₅FN₄O计算值：262，实测值：263(M+H)⁺.

实施例279

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-乙基吡咯烷鎓(PP1)

根据实施例278的方法制备标题化合物，不同之处在于用乙醛代替甲醛，且通过RP-HPLC分离。

                     ¹⁹F NMR(D6 DMSO，300K，283MHz)：δ(ppm)-76.60，-122.36.MS(ES)C₁₄H₁₇FN₄O计算值：276，实测值：277(M+H)⁺.

实施例280

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-丙基吡咯烷鎓(QQ1)

根据实施例278的方法制备标题化合物，不同之处在于用丙醛代替甲醛。NMR表明化合物以两种旋转异构体的混合物的形式存在。

                                                                           ¹H NMR(D6 DMSO，300K，400MHz)：δ(ppm)10.21(0.4H，br.s)，10.04(0.6H，br.s)，8.77-8.72(1H，m)，8.41(0.6H，br.s)，8.30(0.4H，br.s)，8.06(1H，br.s)，7.83-7.74(2H，m)，5.71-5.54(1H，m)，4.25-4.09(1H，m)，3.91-3.68(2H，m)，3.55-3.43(0.4H，m)，3.35-3.14(2.6H，m)，2.84-2.73(0.6H，m)，2.62-2.51(1.4H，m，被水部分屏蔽)，1.74-1.62(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7Hz).¹⁹F NMR(D6 DMSO，300K，376MHz)：δ(ppm)-76.60，-122.52，-122.55.MS(ES)C₁₅H₁₉FN₄O计算值：290，实测值：291(M+H)⁺.

实施例281

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-异丙基吡咯烷鎓(RR1)

根据实施例278的方法制备标题化合物，不同之处在于用丙酮代替甲醛。NMR表明化合物以两种旋转异构体的混合物的形式存在。

                                               ¹HNMR(D6 DMSO，300K,400MHz)：δ(ppm)10.15(0.5H，br.s)，10.02(0.5H，br.s)，8.75(1H，s)，8.42(0.5H，br.s)，8.31(0.5H，br.s)，8.09(0.5H，br.s)，8.03(0.5H，br.s)，7.83-7.75(2H，m)，5.68-5.53(1H，m)，4.22-4.12(1H，m)，3.87-3.70(2H，m)，3.68-3.33(2H，m)，2.82-2.70(0.6H，m)，2.62-2.52(1.4H，m)，1.37-1.26(6H，m).¹⁹FNMR(D6 DMSO，300K，376MHz)：δ(ppm)-76.60，-122.66.MS(ES)C₁₅H₁₉FN₄O计算值：290，实测值：291(M+H)⁺.

实施例282

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-环己基吡咯烷鎓(SS1)

根据实施例278的方法制备标题化合物，不同之处在于用环己酮代替甲醛。MS(ES)C₁₈H₂₃FN₄O计算值：330，实测值：331(M+H)⁺。

实施例283

三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-环丁基吡咯烷鎓(TT1)

根据实施例278的方法制备标题化合物，不同之处在于用环丁酮代替甲醛。MS(ES)C₁₆H₁₉FN₄O计算值：302，实测值：303(M+H)⁺。

实施例284

4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(UU3)

步骤1：4-{[3-(甲氧基羰基)-2-硝基亚苄基]氨基}-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(UU1)

将实施例1的(A3)3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(1.0当量)和4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(WO 2005/101989)(1.05当量)在EtOH(0.2M)中的混合物搅拌回流24小时。蒸发溶剂，得到标题亚胺，无需进一步纯化可直接用于下一步。

步骤2：2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]-5-氟-2H-吲唑-7-甲酸甲酯(UU2)

将(UU1)(1.0当量)和NaN₃(2当量)在干燥的DMF(0.25M)中的混合物在微波炉中在密封管中照射(140℃下40分钟)。如实施例276的步骤2中对(MM2)所述分离标题化合物。

¹HNMR(D6 DMSO+5％ TFA，300K，400MHz)：δ(ppm)8.67(1H，s)；7.97(1H，d，J＝8Hz)；7.90(1H，d，J＝7Hz)；7.12(1H，t，J＝8Hz)；3.88(3H，s)；3.57-3-47(2H，m)；3.34-3.25(2H，m)；2.55.2.50(2H，m，被DMSO部分屏蔽)，2.20-1.93(2H，m)；1.61(3H，s)；1.40(9H，s).MS(ES)C₂₀H₂₇N₃O₄计算值：373，实测值：374(M+H)⁺.

步骤3：4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(UU3)

将(UU2)的7N的氨/MeOH(100当量)溶液在密封管中微波照射(130℃，1小时14小时)。蒸发溶剂，得到标题化合物。

                                                          ¹H NMR(D6 DMSO+5％ TFA，300K，400MHz)：δ(ppm)8.77(1H，s)；8.53(1H，br.s)；7.98(1H，d，J＝7Hz)；7.92(1H，d，J＝8Hz)；7.74(1H，br.s)；7.22-7.14(1H，m)；3.58-3.46(2H，m)；3.32-3.19(2H，m)；2.50-2.49(2H，m，被DMSO部分屏蔽)，2.07-1.96(2H，m)；1.60(3H，s)；1.38(9H，s).MS(ES)C₁₉H₂₆N₄O₃计算值：358，实测值：359(M+H)⁺.

实施例285

三氟乙酸4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-4-甲基哌啶鎓(VV1)

将实施例284的(UU3)的TFA/DCM1:1(0.1M)溶液于室温下搅拌20分钟。减压蒸发溶剂后，用Et₂O处理，分离黄色固体状的标题化合物。

                       ¹H NMR(D6 DMSO，300K，600MHz)：δ(ppm)8.85(1H，s)；8.57(1H，br.s)；8.45(2H，br.s)；8.01(1H，d，J＝6Hz)；7.96(1H，d，J＝8Hz)；7.85(1H，br.s)；7.25-7.19(1H，m)；3.34-3.23(2H，m)；3.07-2.94(2H，m)；2.85-2.73(2H，m)；2.26-2.15(2H，m)；1.65(3H，s).MS(ES)C₁₄H₁₈N₄O计算值：258，实测值：259(M+H)⁺.

根据前述实施例的方法制备以下实施例：

 

实施例	名称	MWt	(M+H)+	实施例的方法
					286	三氟乙酸2-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}吡咯烷鎓	324	325	使用制备实施例A，CC5的实施例1
287	2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]-5-氟-	323	324	使用

 

实施例	名称	MWt	(M+H)+	实施例的方法
						2H-吲唑-7-甲酰胺三氟乙酸盐			制备实施例A，CC5的实施例1
288	氯化6-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓	310	311	使用制备实施例A，CC5的实施例1
					289	氯化2-{4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯基}哌啶鎓	338	339	使用制备实施例A，CC5的实施例1

 

实施例	名称	MWt	(M+H)+	实施例的方法
					290	5-氟-2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺	321	322	使用制备实施例A，CC5的实施例1
291	2-[4-(氨基磺酰基)苯基]-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺	334	335	使用制备实施例A，CC5的实施例1

 

实施例	名称	MWt	(M+H)+	实施例的方法
					292	5-氟-2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	311	312	使用制备实施例A，CC5的实施例1
293	5-氟-2-(4-哌嗪-2-基苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	339	339	使用制备实施例A，CC5的实施例1
					294	4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]苯甲酸甲酯	313	313	273
295	5-氟-2-(1-甲基哌啶-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	276	277	278
					296	5-氟-2-(1-乙基哌啶-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	290	291	279
297	5-氟-2-(1-丙基哌啶-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	304	305	280
					298	5-氟-2-(1-异丙基哌啶-3-基)-2H-吲唑-7-	304	305	281

 

实施例	名称	MWt	(M+H)+	实施例的方法
						甲酰胺
299	2-(1-环己基哌啶-3-基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺	344	345	282
					300	5-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	276	277	278
301	5-氟-2-(1-乙基哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	290	291	279
					302	5-氟-2-(1-丙基哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	304	305	280
303	5-氟-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	304	305	281
					304	2-(1-环己基哌啶-4-基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺	344	345	282
305	2-(1-环丁基哌啶-4-基)-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺	316	317	283
					306	2-(1-环丁基哌啶-3-基)-2H-吲唑-7-甲酰胺	298	299	283
307	2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-N，N-二甲基乙烷三氟乙酸铵	250	251	278
					308	2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-N，N-二乙基乙烷三氟乙酸铵	278	279	279
309	N-{2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]乙基}丙烷-2-三氟乙酸铵	264	265	281

 

实施例	名称	MWt	(M+H)+	实施例的方法
					310	N-{2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]乙基}环己烷三氟乙酸铵	304	305	282
311	2-[2-(二环丁基氨基)乙基]-5-氟-2H-吲唑-7-甲酰胺	330	331	283
					312	3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯	362	363	276
313	4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯	362	363	276
					314	三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]哌啶鎓	262	263	277
315	三氟乙酸4-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]哌啶鎓	262	263	277
					316	3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯	344	345	276
317	{2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯	322	323	276
					318	2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]乙烷三氟乙酸铵	222	223	277
319	三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]哌啶鎓	244	245	277
					320	三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-甲基哌啶鎓	258	259	278
321	三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-乙基哌啶鎓	272	273	279
					322	三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-	286	287	280

 

实施例	名称	MWt	(M+H)+	实施例的方法
						基]-1-丙基哌啶鎓
323	三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-异丙基哌啶鎓	286	287	281
					324	三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]-1-环己基哌啶鎓	326	327	282
325	三氟乙酸3-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]-1-环丁基哌啶鎓	316	317	283
					326	N-{2-[7-(氨基羰基)-5-氟-2H-吲唑-2-基]乙基}-N-丙基丙烷-1-三氟乙酸铵	306	307	280

Claims (17)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体：

其中：

a为0或1；

m为0、1、2或3；

n为0、1、2、3、4、5或6；

p各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；

q各自独立地为0或1；

t各自独立地为0或1；

v各自独立地为0或1；

w各自独立地为0或1；

x各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；

y各自独立地为0或1；

z为1、2或3；

A为CH或N；

R¹各自独立地为羟基、卤素、氰基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基；

Y为直接键或为以下的环：C_3-5环烷基、包含一个N原子的4元饱和杂环、包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或7元饱和或部分饱和的杂环、包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子但其中不多于一个为O或S的5元不饱和杂环、包含1、2或3个氮原子的6元不饱和杂环、6-13元饱和、部分饱和或不饱和的烃环或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-13元不饱和或部分饱和的杂环；

R²各自独立地为氢、C_1-6烷基或C_3-10环烷基；

X各自独立地为C或SO；

R³各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R⁴各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-10链烯基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、硝基或为以下的环：C_6-10芳基；C_6-10芳氧基；C_6-10芳基羰基；C_3-10环烷基；包含一个N原子的4元饱和杂环；包含1、2或3个独立地选自N、O和S的原子的5或6元饱和或部分饱和的杂环；包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳环，其中不多于一个杂原子为O或S；包含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-15元不饱和、部分饱和或饱和的杂环；任一环任选被一个或多个独立地选自(CH₂)_bR⁵的基团取代；

b各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；

R⁵各自独立地为羟基、氧代、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-10链烯基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、NR^aR^b、CONR^aR^b、S(O)_rR^c或为以下的环：C_6-10芳基；C_6-10芳基C_1-6烷基；包含一个N原子的4元饱和杂环；包含1、2或3个独立地选自N、O和S的原子的5、6或7元饱和或部分饱和的杂环；包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳环，其中不多于一个杂原子为O或S；包含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和或部分饱和的杂环；任一环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-10链烯基、卤代C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基和二(C_1-6烷基)氨基；

R^a和R^b各自独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、S(O)_rR^c或S(O)_rN(R^d)₂；或

R^a和R^b与它们相连的N原子一起形成包含一个N原子的4元饱和杂环或包含1、2或3个N原子和0或1个O原子的5、6或7元饱和或部分饱和的杂环，所述环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-10链烯基和卤代C_1-6烷基；

r为0、1或2；

R^c为C_1-6烷基；C_6-10芳基；包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳环，其中不多于一个杂原子为O或S；包含1、2或3个氮原子的6元杂芳环；或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元不饱和或部分饱和的杂环；任一环任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基、C_2-10链烯基和卤代C_1-6烷基；

R^d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R⁶和R⁷各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R⁸和R⁹各自独立地为氢、C_1-6烷基、羟基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基或二(C_1-6烷基)氨基。

2.权利要求1化合物，其中Y为包含1、2或3个氮原子的6元不饱和杂环，6-13元饱和、部分饱和或不饱和的烃环或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-13元不饱和或部分饱和的杂环。

3.权利要求1化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物具有式II的结构：

其中：

a、m、n、p、q、t、v、w、x、y、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹如权利要求1所定义；

R¹⁰为氢、卤素、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基。

4.权利要求1化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物具有式IV的结构：

其中：

m、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁸和R⁹如权利要求1所定义；

a为0或1；

t为0或1；

x为0、1或2；

y为0或1；

R¹⁰为氢、卤素、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基。

5.权利要求1化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物具有式V的结构：

其中：

a、m、t、y、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹如权利要求1所定义；

p为1或2；

x为0、1或2；

R¹⁰为氢、卤素、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基。

6.权利要求1化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物具有式VI的结构：

其中：

m、y、A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁸、R⁹和X如权利要求1所定义；

x为0、1或2；

R¹⁰为氢、卤素、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基。

7.权利要求1化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物具有式VII的结构：

其中：

m、A、R¹和R⁴如权利要求1所定义；

d为0、1或2；

B为包含1、2或3个氮原子的6元不饱和杂环，6-13元饱和、部分饱和或不饱和的烃环或包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-13元不饱和或部分饱和的杂环；

R¹⁰为卤素或C_1-6烷基。

8.权利要求1化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物具有式VIII的结构：

其中m、R¹和R⁴如权利要求1所定义；

d为0、1或2；

C为包含一个N原子的4元饱和杂环或包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5、6或7元饱和或部分饱和的杂环；

R¹⁰为卤素或C_1-6烷基。

9.上述权利要求中任一项的化合物，其中：

R⁴为氢、羟基、卤素、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氰基或选自以下的环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、噁唑基、吡啶基、喹喔啉基、苯基、氮鎓杂螺[5.5]十一烷基、喹啉基、异喹啉基、氮杂环庚烷基、四氢异喹啉基、八氢吲嗪基、吗啉基、1′2′-二氢螺环己烷-1，3′-吲哚基、八氢异吲哚基、氮鎓杂双环[3.1.0]己烷基、二氮鎓杂螺[4.4]壬烷基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯基、氧杂氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮鎓杂螺[5.5]十一烷基、二氮鎓杂螺[3.3]庚烷基、二氮鎓杂螺[3.5]壬烷基、二氮鎓杂螺[4.5]癸烷基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、氮鎓杂螺[4.5]癸烷基、二氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷基、二氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮鎓杂双环[3.2.1]辛烷基、二氮鎓杂双环[2.2.1]庚烷基、氮鎓杂双环[3.1.0]己烷基、四氢噻吩基、四氢二氮杂萘基、氧杂氮鎓杂螺[4.5]癸烷基、氧杂氮杂环庚烷基、四唑基、环丁基、二氢咪唑基和吡唑基，所述环任选被一个或多个独立选择的(CH₂)_bR⁵基团取代；

b为0或1；

R⁵为C_1-6烷基、NR^aR^b、氧代、S(O)_rR^c、C_1-6烷氧基羰基、卤素、羟基、C_1-6烷基羰基、羟基C_1-6烷基、CONR^aR^b、卤代C_1-6烷基或选自以下的任选取代的环：C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、吡咯烷基、哌嗪基、嘧啶基、吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基、咪唑基和苯并咪唑基；

r为1或2；

R^a和R^b各自独立地为氢、C_1-6烷基或S(O)₂R^c；和

R^c为C_1-6烷基。

10.一种药物组合物，所述组合物包含前述权利要求中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体与药学上可接受的载体结合。

11.用于同时、单独或顺序给药的权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体和抗癌药。

12.用于治疗的权利要求1-9中任一项的化合物或药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体。

13.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗或预防可通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)改善的病症的药物中的用途。

14.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体在制备用于治疗或预防以下疾病的的药物中的用途：癌症、炎症性疾病、再灌注损伤、局部缺血性病症、中风、肾衰竭、心血管疾病、非心血管疾病的血管疾病、糖尿病、神经变性疾病、逆转录病毒感染、视网膜损伤或皮肤衰老和UV-引起的皮肤损伤。

15.权利要求1-9中任一项的化合物或药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体在作为用于治疗癌症的化学增敏剂或放射增敏剂中的用途。

16.一种治疗或预防癌症、炎症性疾病、再灌注损伤、局部缺血性病症、中风、肾衰竭、心血管疾病、非心血管疾病的血管疾病、糖尿病、神经变性疾病、逆转录病毒感染、视网膜损伤或皮肤衰老和UV-引起的皮肤损伤的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或包含权利要求1的化合物的组合物。