CN103052390A - 包含parp-1抑制剂和抗肿瘤剂的治疗组合 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗组合，其包含(a)如在申请文件中列出的式(I)化合物和(b)选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗有丝分裂剂和辐射的一种或多种抗肿瘤剂，其中活性成分在各种情况下以游离形式或以其药学上可接受的盐或任何水合物的形式存在。

Description

包含PARP-1抑制剂和抗肿瘤剂的治疗组合
本发明大体上涉及癌症治疗领域，且更具体的是，提供一种抗肿瘤组合、组合物或组合产品，其包含PARP-1抑制剂的选定的组和选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗有丝分裂剂和辐射的一种或多种抗肿瘤剂。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶属于18成员的家族，其催化ADP-核糖单元加合至DNA或不同受体蛋白质，该受体蛋白质影响如下多种细胞过程：复制、转录、分化、基因调节、蛋白质降解和纺锤体维持。PARP-1和PARP-2是PARP中唯一被DNA损伤激活且涉及DNA修复的酶。
PARP-1是由以下3个结构域组成的核蛋白：含有两个锌指的N端DNA-结合域，自动修饰域，和C端催化域。PARP-1通过锌指域结合至DNA单链断裂(SSB)，裂解NAD+，并将多个ADP-核糖单元连接至靶蛋白例如组蛋白和多种DNA修复酶。这导致形成高度带负电荷的靶标，该靶标反过来导致损伤的DNA解链和通过碱基切除修复途径修复。在基因剔除小鼠模型中，PARP-1的缺失损害DNA修复但是其并非胚胎致死。双基因剔除PARP-1和PARP-2的小鼠反而会在早期胚胎形成期间死亡，表明两种酶显示了不完全重叠的功能。增强的PARP-1表达和/或活性已在不同肿瘤细胞系中显示，包括恶性淋巴瘤、肝细胞癌、子宫颈癌、结直肠癌、白血病。这会使肿瘤细胞耐受基因毒性损伤(genotoxic stress)，并增加其对DNA损伤剂的耐性。结果，已经显示PARP-1通过小分子的抑制可使肿瘤细胞对细胞毒性的治疗(例如替莫唑胺、铂类、拓扑异构酶抑制剂和辐射)敏感性增加。PARP抑制剂增强治疗益处的能力和不期望的副作用之间似乎存在有显著窗。虽然PARP抑制剂与DNA损伤剂组合的治疗应用并非新的，但这些试剂作为单一治疗在具体缺乏同源重组DNA修复的肿瘤遗传学背景中的应用却代表了一种新的方法。在BRCA-1或BRCA-2同源重组修复基因中有杂合子种系突变的个体显示发展乳腺癌和其它癌的高生存期风险。在突变载体中产生的肿瘤通常已经丧失野生型等位基因，而无法表达功能性BRCA-1和BRCA-2蛋白。
因此，丧失这两种蛋白导致在通过同源重组修复双链断裂方面的肿瘤特异性功能障碍。已知当PARP-1受抑制时，碱基切除修复减少，并且在正常细胞周期所产生的单链断裂持续。也已确定遭遇未经修复断裂的复制叉可形成双链断裂，该双链断裂通常通过同源重组来修复。缺乏同源重组修复的肿瘤细胞，例如BRCA-1和BRCA-2突变体，因此比野生型细胞对PARP抑制更高度敏感。这符合综合致死的概念，其中这两条途径的缺陷单独时是无害的，但是组合时变成了致死的：PARP抑制剂在具有特异性DNA修复缺陷但不影响正常杂合子组织的患有肿瘤的患者中可更有效。除了代表大部分遗传性乳腺癌和卵巢癌的BRCA突变体之外，推定的患者群体也包括相当大比例的有同源重组修复缺陷的散发性癌症，该现象称为“BRCAness”。例如，BRCA-1或FANCF基因启动子的甲基化，以及编码BRCA-2相互作用蛋白（interacting protein）的EMSY基因的扩增。通过根据PARP和BRCA-1以及BRCA-2的综合致死的合理性进行推理，可能的是任何在双链断裂修复中非多余的基因的缺陷应对PARP抑制敏感。例如，也已显示，在患有T细胞幼淋巴球性白血病和B细胞慢性淋巴球性白血病和乳腺癌，以及在肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和脑瘤中鉴定的CHK2种系突变的患者中发现的ATM缺陷与PARP缺陷和其它已知的HR途径蛋白(包括RAD51、DSS1、RAD54、RPA1、NBS1、ATR、CHK1、CHK2、FANCD2、FANCA和FANCC)缺陷联合在一起是综合致死的。pTEN突变也被认为是对PARP抑制综合敏感的遗传背景。首次临床证明BRCA突变的癌可对PARP抑制剂单一治疗敏感的证据来自口服小分子PARP抑制剂、AZD2281的I期试验的初步资料。在BRCA突变载体的大量I期群体中，被证实具有BRCA-1突变的卵巢癌患者10人中有4人可见部分反应。其它PARP抑制剂，例如AG014699，BSI-201，目前已知是在II期和III期临床试验中与DNA损伤剂组合和作为单一药剂用于BRCA缺乏的肿瘤。早期迹象是这些治疗显示低毒性。总之，鉴于长期治疗安排，预期具有对PARP-1的高选择性的化合物显示甚至更低的毒性。
PARP-1也已经涉及血管发生。具体的是，PARP-1抑制似乎导致转录缺氧诱导因子1α(一种肿瘤细胞适应缺氧的重要调节剂)蓄积减少。
促炎刺激触发促炎介质的释放，其诱导过氧硝酸根和羟基自由基的产生，其反过来造成DNA单链断裂，结果导致PARP-1的激活。过度激活PARP-1导致NAD+和能量存储耗竭，最终导致细胞功能障碍和坏死。该细胞的自杀机制已经涉及以下疾病的病理机制：中风、心肌缺血、糖尿病、糖尿病相关的心血管功能障碍、休克、创伤性中枢神经系统损伤、关节炎、结肠炎、变应性脑脊髓炎和多种其它形式的炎症。特别感兴趣的是通过PARP-1增强核因子kB-介导的转录，其在表达炎症性细胞因子、趋化因子和炎症性介质中发挥重要作用。共同未决的专利申请PCT/EP2010/059607（以本申请人的名义）描述了某些具有PARP-1抑制活性的3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-甲酰胺类。
将靶向DNA复制延长的药物广泛用于化学治疗，例如，吉西他滨、5-氟尿嘧啶和羟基脲的活性代谢物、拓扑异构酶抑制剂或DNA嵌入剂。阻断复制叉经常导致DNA分子断裂，并导致ATR/ATM依赖的S期检验点途径的激活，该途径感觉损伤并介导细胞对药物治疗的反应。
对抗癌剂有不断的需要以便优化治疗。抗癌研究典型地主要涉及具有对肿瘤细胞更高选择性和对宿主更低毒性的新的药剂。具体的是，需要能够在单独使用时协同增强相应药剂的抗肿瘤活性因而使细胞毒性化合物的量大大减少的新的抗癌组合。此外需要能够显示延长的抗肿瘤活性、没有导致对宿主的毒性相应增加的新的抗肿瘤组合物。
本发明通过提供PARP-1抑制剂的选定的组和特定类型的抗肿瘤剂的新的组合从而满足了这些需要；这些组合被发现特别适用于肿瘤的治疗。本发明所述的组合非常适合作为抗肿瘤剂用于治疗，并且在毒性和副作用方面没有与目前可利用的抗肿瘤药相关的缺点。该组合因而提供了显著的协同作用，以及延长的肿瘤消退活性而不相应增加毒性。
发明详述
在第一方面，本发明提供了治疗组合，其包含：
(a)一种属于PARP-1抑制剂选定的组的化合物，和
(b)一种或多种选定的抗肿瘤剂。
所述化合物(a)由下列结构式(I)来定义：
Figure BDA00002805739700041
其中R为氢原子或卤素原子，R1和R2都是氯原子、氟原子或共同形成氧代基团(=O)，包括所述化合物的药学上可接受的盐或水合物。
在第一优选的实施方案中，在式(I)中，当R为氢原子时，那么R1和R2都是氟原子，且当R是氟原子时，那么R1和R2都是氯原子、氟原子或共同形成氧代基团(=O)。
在第二优选的实施方案中，在式(I)中，R为氢原子或氟原子，且R1和R2都是氟原子。
在第三更优选的实施方案中，在式(I)中，R、R1和R2全都是氟原子。
式(I)的特定化合物是下列化合物及其水合物或药学上可接受的盐：
化合物1：
2-[1-(4,4-二氟环己基)哌啶-4-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-甲酰胺；
化合物2：
2-[1-(4,4-二氟环己基)哌啶-4-基]-6-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-甲酰胺；
化合物3：
6-氟-3-氧代-2-[1-(4-氧代环己基)哌啶-4-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-甲酰胺，和
化合物4：
2-[1-(4,4-二氯环己基)哌啶-4-基]-6-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4甲酰胺。
已将这些化合物及其制备方法以本申请人的名义在共同未决的申请PCT/EP2010/059607中进行描述。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括与无机或有机酸（例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸等等）形成的酸加成盐。
与式(I)化合物组合使用的抗肿瘤剂是选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗有丝分裂剂和辐射的那些。
本发明也涉及上文所述的化合物(a)和药剂(b)的组合，其用于治疗。本发明进一步涉及上文所述的化合物(a)和药剂(b)的组合，其用于治疗肿瘤或延迟肿瘤的发展。本发明也包括上文所述的化合物(a)和药剂(b)的组合在制备用于治疗肿瘤或延迟肿瘤的发展的药物中的用途。
在又一方面，本发明涉及治疗肿瘤或延迟肿瘤的发展的方法，包括向需要其的患者施用上文所述的化合物(a)和药剂(b)的组合。
可将所有上述组合、用途和方法通过同时、单独或依次施用化合物(a)和药剂(b)来分别(indifferently)实施；可将所述组合、用途和方法通过施用作为化合物本身、或作为药物组合物(其中可将化合物(a)和药剂(b)共同配制或分开)的化合物(a)和药剂(b)来实施。当施用不是同时时，可将该化合物和药剂以任何顺序施用。
被治疗或其发展是延迟的肿瘤，依照本发明包括，而不限于：
-癌例如乳腺癌(包括三阴性(triple negative)和BRCA突变的)、卵巢癌(包括BRCA突变的)、胃癌、结直肠癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、包括小和非小细胞肺癌的肺癌、食管癌、胆囊癌、膀胱癌、胰腺癌、宫颈癌、子宫癌、输卵管癌、腹膜癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌(包括pTEN阴性的)、包括鳞状细胞癌的皮肤癌；
-淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
-间充质来源的肿瘤，包括尤因肉瘤、纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
-中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤和神经鞘瘤；
-其它肿瘤，包括肾上腺皮质癌、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、间皮瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤和卡波西氏肉瘤。
在本发明又一方面提供药物组合物，其包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的上文所述的化合物(a)和药剂(b)的组合。
根据本发明优选的实施方案，烷化剂或类烷化剂选自氮芥类(氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥)、氮丙啶类(塞替派)、亚硝基脲类(卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀)、三氮烯类(达卡巴嗪和替莫唑胺)和铂衍生物(顺铂、奥沙利铂、卡铂和沙铂)。可将顺铂以例如其市售形式（例如商标
Figure BDA00002805739700061
的市售形式）施用。可将替莫唑胺以例如其市售形式（例如商标的的市售形式）施用。
根据本发明更优选的实施方案，所述烷化剂或类烷化剂是卡铂、顺铂、替莫唑胺、达卡巴嗪中的一个或多个。
抗代谢剂包括但是不限于，5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞、甲氨蝶呤和依达曲沙。可将卡培他滨以例如其市售形式（例如商标
Figure BDA00002805739700063
的市售形式）施用。可将吉西他滨以例如其市售形式（例如商标
Figure BDA00002805739700071
的市售形式）施用。可将培美曲塞以例如其市售形式（例如商标
Figure BDA00002805739700072
的市售形式）施用。
根据本发明更优选的实施方案，所述抗代谢剂是吉西他滨。
拓扑异构酶I抑制剂包括但是不限于，托泊替康、伊立替康(CPT-11)、SN-38和9-硝基喜树碱。可将伊立替康以例如其市售形式（例如商标
Figure BDA00002805739700073
的市售形式）施用。可将托泊替康以例如其市售形式（例如商标
Figure BDA00002805739700074
的市售形式）施用。
根据本发明更优选的实施方案，拓扑异构酶I抑制剂是伊立替康和托泊替康中的一个或多个。
拓扑异构酶II抑制剂包括但是不限于，蒽环类(多柔比星、柔红霉素、表柔比星、奈莫柔比星和伊达比星)、鬼臼毒素类(依托泊苷和替尼泊苷)、蒽醌类(米托蒽醌和络索蒽醌(losozanthrone))和吖啶类(放线菌素D、博来霉素和丝裂霉素)。可将依托泊苷以例如其市售形式（例如商标的市售形式）施用。
根据本发明更优选的实施方案，拓扑异构酶II抑制剂是奈莫柔比星。
抗有丝分裂剂包括但是其不限于，紫杉烷类(紫杉醇和多西他赛)。可将紫杉醇以例如其市售形式（例如商标的市售形式）施用。
根据本发明更优选的实施方案，抗有丝分裂剂是紫杉醇和多西他赛中的一个或多个。
本文使用的术语“辐射”包括根据所有可利用的技术可完成的、通过电离辐射的所有抗肿瘤治疗：其非限制性列表包括：全身辐射、分次放射治疗、加速辐射、强度调制的放射疗法、图像引导放射治疗、外线束放射治疗、密封源放疗或近距离放射疗法、非密封源放疗、全身性放射同位素治疗、三维适形放射疗法、质子治疗等。对接受辐射治疗的患者施用物理化合物(在放射同位素的情况下)，或不施用。在后一种情况中，将本文使用的术语“组合”广泛地理解为由辐射和式(I)化合物提供的作用的协同混合体。
在本发明中，该组合的各活性成分的量是有效产生协同抗肿瘤作用的量。
本发明也提供用于降低由用抗肿瘤剂在需要其的哺乳动物（包括人类）中进行抗肿瘤治疗引起的副作用的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用包含如上述所定义的式(I)化合物和选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗有丝分裂剂和辐射的一种或多种抗肿瘤剂的组合制剂，以产生协同的抗肿瘤作用。
如本文使用的术语“协同的抗肿瘤作用”意指通过向哺乳动物（包括人类）施用如上述所定义的式(I)化合物和烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗有丝分裂剂和辐射的有效量的组合来抑制肿瘤生长、或延迟其发展。
如本文使用的术语“组合制剂”也包括“部件的药剂盒”形式的制剂，其中可将如上述所定义的组合部件(combination partners)(a)和(b)独立施用，或通过使用具有区别量的组合部件(a)和(b)的不同固定组合来施用，即同时或在不同时间点施用。然后可以将部件的药剂盒的部件例如同时或按时间错开施用，即在不同时间点和按相等或不同的时间间隔对该部件的药剂盒的任何部件进行施用。非常优选地，选择该时间间隔以使组合使用该部件对所治疗的疾病的作用比由仅仅使用该组合部件(a)和(b)的任一者得到的作用更大。可改变在该组合制剂中待施用的组合部件(a)与组合部件(b)的总量之比，以便例如应付待治疗患者亚群的需要或单个患者的需要，导致这些不同需要的可能原因为患者的具体疾病、年龄、性别、体重等。至少有一种有益的作用，例如组合部件(a)和(b)作用的相互增强，具体的是协同作用，例如大于相加作用、额外有益作用、更小的副作用、组合部件(a)和(b)之一或二者的无效剂量下的组合疗效，并且非常优选的是组合部件(a)和(b)的强协同作用。
本发明组合的作用是显著增加的，并没有相应增加的毒性。换言之，本发明组合治疗增强了本发明组合的部件(a)和/或部件(b)的抗肿瘤作用，并因此产生对肿瘤最有效的和更小毒性的治疗。
此外，部件(a)和(b)的组合在施用之后提供额外的优势——更长的肿瘤消退活性，而这并没有导致相应增加对生物体的毒性。
如本文使用的术语“被施用”或“施用”意指胃肠外和/或口服施用。“胃肠外的”意指静脉内、皮下和肌内施用。
在主题发明的方法中，对于式(I)化合物的施用，通常采用的疗程是施用游离碱1mg/m2至1g/m2。更优选地，采用的疗程是施用游离碱约50mg/m2/天至约500mg/m2/天。通常方案包含下列施用安排：至多连续21天每日施用；对于总共14天的周期(2周的周期)，连续7天每日施用，接着1周休息期；14天每日施用，接着1周休息期(3周的周期)；在4周的周期的第1至第7天和第15至第21天每日施用；持续施用直到疾病发展。
式(I)化合物可以以多种剂型施用，例如，口服施用的片剂、胶囊、糖衣或薄膜衣片、液体溶液或混悬剂形式；经直肠施用的栓剂形式；胃肠外施用的例如肌内或通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内的注射剂或输液形式。
在主题发明的方法中，对于烷化剂例如替莫唑胺的施用，通常采用的疗程是每日施用15mg/m2至300mg/m2。更优选地，通常采用的疗程是至多连续42天每日施用约50mg/m2至150mg/m2。
对于铂衍生物例如顺铂的施用，通常采用的疗程是每2-4周施用10mg/m2/天至100mg/m2/天。更优选地，通常采用的疗程是每3-4周1次，在第1天施用约50mg/m2至100mg/m2。
对于卡铂的施用，通常采用的疗程取决于全身性暴露(表达为AUC值)，患者的肾功能和施用安排。在2至4周的安排内通常采用以4mg/mL/分钟至6mg/mL/分钟的AUC为目标的方案。更优选地，在4周的安排内使用以5mg/mL/分钟的AUC为目标的方案。
对于抗代谢剂例如吉西他滨或培美曲塞的施用，通常采用的疗程是每周施用200mg/m2至2000mg/m2。更优选地，通常采用的疗程是在21天的周期的第1和第8天或在28天的周期(吉西他滨)的第1、8和15天或在21天的周期(培美曲塞)的第1天施用约500mg/m2至1250mg/m2。
对于拓扑异构酶I抑制剂例如伊立替康的施用，通常采用的疗程是在42天的周期的第1、8、15、22天或在42天的周期的第1、15、29天或在21天的周期的第1天施用35mg/m2至350mg/m2。更优选地，通常采用的疗程是在42天的周期的第1、8、15、22和29天施用125mg/m2。
对于拓扑异构酶II抑制剂例如依托泊苷的施用，通常采用的疗程是在21或28天的周期的3至5天或在21或28天的周期的第1、3、5天每日施用10mg/m2至200mg/m2，优选的是每日施用35mg/m2至100mg/m2。这些剂量意欲静脉内(i.v.)施用；在口服施用的情况下剂量是双倍的。
对于抗有丝分裂剂例如紫杉醇的施用，通常采用的疗程是在14或21天的周期的第1天施用50mg/m2至175mg/m2或每周从30mg/m2开始施用。更优选地，通常采用的疗程是在21天的周期的第1天施用175mg/m2。
本发明还提供商业包装（部件的药剂盒），其包含在适宜的容器装置中的(a)如上述所定义的式(I)化合物，和(b)如上所述的一种或多种抗肿瘤剂，连同用于同时、单独或依次使用其的说明书，其中活性成分在各种情况下以游离形式或以其药学上可接受的盐或任何水合物的形式存在。在根据本发明的包装中，各部件(a)和(b)存在于单个容器装置之内或在不同的容器装置之内。
本发明的另一实施方案是包含如上所述的药物组合物或产品的商业包装。
将本发明组合的活性通过例如下列体外和体内测定来显示，其意欲说明而非限制本发明。
实施例
体外协同作用的评价
材料和方法。将指数生长的人类癌细胞系(MDA-MB-436、MDA-MB-468、A-375、HCT-116、KM-12)在37℃下潮湿的5%CO2环境中接种并温育。将药物加入实验性培养物中，并在37℃下在黑暗中温育6天。连续稀释曲线在培养基中通过使用液体处理器Multiprobe II(PerkinElmer)来制备。接种后24小时，将式(I)化合物和抗肿瘤剂的标量剂量加入该培养基。药物溶液临用现配。在治疗结束时，使用Envision(PerkinElmer)读数器通过细胞内三磷腺苷监测系统(CellTiterGlo-Promega)来测定细胞增殖。使用AssayExplorer(MDL)程序比较治疗数据和对照数据来评价抑制活性。使用S形插值曲线（sigmoidal interpolation curve）计算抑制50%细胞生长的剂量。
在实施例6和7中，将MDA-MB-468细胞接种，并在24小时之后用PARP抑制剂和细胞毒性药物进行治疗。在加入化合物之后，将板放回培养箱48小时，然后用活核染色(live nuclearstaining)Hoechst33342(最大吸收346 nm最大荧光460 nm)(4’,6-二脒基-2-苯基吲哚，二乳酸盐)(Sigma cat.N°D 9564)（一种高灵敏度染色剂）染色以测定核酸。通过使用Array Scan vTiTM(CellomicsThermoScientific)（一种自动显微术读数器）计算具有富集碎裂核的细胞的百分比。该ArrayScan vTi仪器，具有Zeiss 5×0.5 N.A.物镜，并采用具有XF100滤波器的Cytotoxity.V3 algorithm(Cellomics/Thermo Fisher)。各孔读出至少900个细胞。将自制Excelmacro用于计算具有富集碎裂核的细胞的百分比，与未治疗的样品进行比较。
基于Chou-Talalay等式(Adv Enzyme Regul 1984；22:27–55)，使用对多个药物作用分析的专有计算机程序，对非互斥药物计算组合指数(C.I.)，其中C.I.<1表明大于相加作用；C.I.：>3强拮抗作用；1.3-3拮抗作用；1.2-0.8相加作用；0.8-0.3协同作用；<0.3强协同作用。
实施例1.式(I)化合物2与替莫唑胺组合的体外细胞毒性活性。
将组合的药物用于MDA-MB-436人类乳腺癌BRCA-1突变细胞系所得到的结果显示在表1中。
表1：在体外，式(I)化合物2与替莫唑胺组合
比率 安排 50%抑制时的组合指数 50%抑制时的组合指数 组合的作用
1:30 同时 0.31 0.31 强协同作用
1:60 同时 0.32 0.30 强协同作用
1:120 同时 0.27 0.27 强协同作用
1:240 同时 0.29 0.31 强协同作用
结果显示：对于人类肿瘤细胞，式(I)化合物2可有效与烷化剂替莫唑胺组合，产生强协同作用。
实施例2.式(I)化合物2与替莫唑胺组合的体外细胞毒性活性。
将组合的药物用于A-375人类黑色素瘤细胞系所得到的结果显示在表2中。
表2：在体外，在A-375中式(I)化合物2与替莫唑胺组合。
Figure BDA00002805739700121
结果显示：对于人类肿瘤细胞，式(I)化合物2可有效与烷化剂替莫唑胺组合，在黑色素瘤细胞中产生强协同作用。
实施例3.式(I)化合物2与顺铂组合的体外细胞毒性活性。
将组合的药物用于MDA-MB-468人类乳腺癌pTEN阴性细胞系所得到的结果显示在表3中。
表3：在体外，在MDA-MB-468中式(I)化合物2与顺铂组合。
Figure BDA00002805739700131
结果显示：对于人类肿瘤细胞，式(I)化合物2可有效与烷化剂顺铂组合，在乳腺癌细胞中产生协同作用。
实施例4.式(I)化合物2与SN-38(伊立替康的活性代谢物)组合的体外细胞毒性活性。
将组合的药物用于HCT-116人类结肠癌细胞系所得到的结果显示在表4中。
表4：在体外，在HCT-116结肠癌细胞中式(I)化合物2与SN-38组合。
Figure BDA00002805739700141
结果显示：对于人类肿瘤细胞，式(I)化合物2可有效与拓扑异构酶I抑制剂组合，在结肠癌细胞中产生强协同作用。
实施例5.式(I)化合物2与SN-38(伊立替康的活性代谢物)组合的体外细胞毒性活性。
将组合的药物用于KM-12人类结肠癌细胞系所得到的结果显示在表5中。
表5：在体外，在KM-12结肠癌细胞中式(I)化合物2与SN-38组合。
Figure BDA00002805739700151
结果显示：对于人类肿瘤细胞，式(I)化合物2可有效与拓扑异构酶I抑制剂组合，也在该pTEN突变的结肠癌细胞系中产生协同作用。
实施例6.式(I)的化合物2与紫杉醇组合的体外细胞毒性活性。
将组合的药物用于MDA-MB-468人类乳腺癌细胞系所得到的结果显示在表6中。
表6：在体外，在MDA-MB-468人类乳腺pTEN突变的癌细胞系中式(I)化合物2与紫杉醇的组合。
Figure BDA00002805739700152
Figure BDA00002805739700161
结果显示：对于人类肿瘤细胞，式(I)化合物2可有效与紫杉醇组合，在该pTEN突变的乳腺癌细胞系中产生协同作用。
实施例7.式(I)的化合物2与奈莫柔比星组合的体外细胞毒性活性。
将组合的药物用于MDA-MB-468人类乳腺癌细胞系所得到的结果显示在表7中。
表7：在体外，在MDA-MB-468人类乳腺pTEN突变的癌细胞系中式(I)化合物2与奈莫柔比星的组合。
Figure BDA00002805739700162
结果显示：对于人类肿瘤细胞，式(I)化合物2可有效与奈莫柔比星组合，在该pTEN突变的乳腺癌细胞系中产生协同作用。
对肿瘤生长抑制和毒性的评价
材料和方法。
按照欧洲共同体理事会导则(European Communities CouncilDirective)第86/609/EEC号，将购自Harlan(意大利)的Balb，Nu/Nu雄性小鼠或购自CRI的CD1 Nu/Nu雌性小鼠保持在具有滤纸盖(paper filter cover)、已灭菌的食物和垫料以及酸化水的笼中。皮下植入Capan-1人类胰腺癌肿瘤、MX-1人类乳腺癌肿瘤和HCT-116人类结肠癌的片段。使KM-12细胞在体外生长，并将在0,2 ml中的3×106个细胞皮下植入。当肿瘤可触及时开始治疗。
从第1至12天将式(I)化合物以指明的剂量、以10 ml/kg体积通过口服途径施用。将替莫唑胺以62.5 mg/kg的剂量口服施用5天。当组合时，将式(I)化合物从第1至12天施用，而将替莫唑胺从第3至第7天施用。将伊立替康以45 mg/kg的剂量每4天静脉内施用2或3次。当组合时，将式(I)化合物从第1至8天或至12天施用，而伊立替康在第3和第7天或和第1、5和9天施用。将多西他赛以5 mg/kg的剂量一周一次静脉内施用3次。当组合时，将式(I)化合物从第1至12天施用，而将多西他赛在第1、8和15天施用。
每3天测量肿瘤生长和体重。通过测径器评价肿瘤生长。记录两个直径，并根据下列公式计算肿瘤重量：长度(mm)×宽度2/2。抗肿瘤治疗的作用评价为肿瘤的指数生长的发生延迟(参见文献Anticancerdrugs 7:437-60，1996)。这种延迟(T-C值)定义为治疗组(T)和对照组(C)的肿瘤达到预定的尺寸(1g)所需的时间差(单位：天)。毒性以在试验期间死亡的动物数为基础进行评价。将结果报道于表6、7、8和9中。
实施例8.式(I)化合物1与替莫唑胺组合的体内抗肿瘤活性。
将作为单一药剂的药物和组合的药物用于Capan-1 BRCA-2突变的人类胰腺异种移植物模型所得到的结果显示在表8中。
表8
Figure BDA00002805739700171
*在第1至12天进行口服治疗。
＊＊从第3至7天进行口服治疗。
＊＊*从第1至12天进行化合物1的治疗，从第3至7天进行替莫唑胺的治疗。
结果：当式(I)化合物1与替莫唑胺组合时观察到的T-C高于通过单一治疗所得的T-C的简单相加的预期值，这表明强协同作用。在任何治疗组中都没有观察到毒性。
实施例9.式(I)化合物2与替莫唑胺组合的体内抗肿瘤活性
将作为单一药剂的药物和组合的药物用于Capan-1人类胰腺异种移植物模型所得到的结果显示在表9中。
表9
Figure BDA00002805739700181
*在第1至12天进行口服治疗。
＊＊从第3至7天进行口服治疗。
＊＊*从第1至12天进行化合物2的治疗，从第3至7天进行替莫唑胺的治疗。
结果：当式(I)化合物2与替莫唑胺组合时观察到的T-C高于通过单一治疗所得的T-C的简单相加的预期值，这表明强协同作用。在任何治疗组中都没有观察到毒性。
实施例10.式(I)化合物2与伊立替康组合的体内抗肿瘤活性
将作为单一药剂的药物和组合的药物用于pTEN突变的KM-12人类结直肠癌异种移植物模型所得到的结果显示在表10中。
表10
Figure BDA00002805739700182
Figure BDA00002805739700191
*在第1至12天进行口服治疗。
＊＊在第3和7天进行静脉内治疗。
＊＊*从第1至12天进行化合物2的治疗，在第3和7天进行伊立替康的治疗。
结果：当式(I)化合物2与伊立替康组合时观察到的T-C高于通过单一治疗所得的T-C的简单相加的预期值，这表明强协同作用。在任何治疗组中都没有观察到毒性。
实施例11.式(I)化合物2与伊立替康组合的体内抗肿瘤活性。
将作为单一药剂的药物和组合的药物用于HCT-116人类结直肠癌异种移植物模型所得到的结果显示在表11中。
表11
Figure BDA00002805739700192
*在第1至8天进行口服治疗。
＊＊在第1、5和9天进行静脉内治疗。
＊＊*从第1至8天进行化合物2的治疗，在第1、5和9天进行伊立替康的治疗。
结果：当式(I)化合物2与伊立替康组合时观察到的T-C高于通过单一治疗所得的T-C的简单相加的预期值，这表明在结直肠癌模型中也有弱协同作用。以较高剂量水平给出的伊立替康和化合物2的组合产生91％的最大肿瘤生长抑制。在任何治疗组中都没有观察到毒性。
实施例12.式(I)化合物2与多西他赛组合的体内抗肿瘤活性。
将作为单一药剂和组合的药物用于BRCA-1突变的MX-1人类乳腺癌异种移植物模型所得到的结果显示在表12中。
表12
Figure BDA00002805739700201
*在第1至8天进行口服治疗。
＊＊在第1、8和15天进行静脉内治疗。
＊＊*从第1至12天进行化合物2的治疗，在第1、8和15天进行多西他赛的治疗。
结果：当式(I)化合物2与多西他赛组合时观察到的T-C高于通过单一治疗所得的T-C的简单相加的预期值，这表明在该三阴性癌症模型中的强协同作用。多西他赛和式(I)化合物2组合产生79%最大肿瘤生长抑制，并且1/7动物没有肿瘤。在任何治疗组中都没有观察到毒性。

Claims (15)

1.一种组合，包含：
(a)由下列结构式(I)定义的化合物，及其药学上可接受的盐或水合物：
其中R为氢原子或卤素原子，R1和R2都是氯原子、氟原子或共同形成氧代基团(=O)，和
(b)选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗有丝分裂剂和辐射的一种或多种抗肿瘤剂。
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述烷化剂或类烷化剂选自卡铂、顺铂、替莫唑胺、达卡巴嗪。
3.根据权利要求1-2所述的组合，其中所述抗代谢剂是吉西他滨。
4.根据权利要求1-3所述的组合，其中所述拓扑异构酶I抑制剂选自伊立替康和托泊替康。
5.根据权利要求1-4所述的组合，其中所述拓扑异构酶II抑制剂是奈莫柔比星。
6.根据权利要求1-5所述的组合，其中所述抗有丝分裂剂选自紫杉醇和多西他赛。
7.根据权利要求1-6所述的组合，其中在式(I)中：
(i)：当R为氢原子时，那么R1和R2都是氟原子，且当R是氟原子时，那么R1和R2都是氯原子、氟原子或共同形成氧代基团(=O)，或
(ii)：R为氢原子或氟原子，且R1和R2都是氟原子，或
(iii)：R、R1和R2全部都是氟原子。
8.根据权利要求1-7所述的组合，其中所述式(I)化合物选自：
2-[1-(4,4-二氟环己基)哌啶-4-基]-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-甲酰胺；
2-[1-(4,4-二氟环己基)哌啶-4-基]-6-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-甲酰胺；
6-氟-3-氧代-2-[1-(4-氧代环己基)哌啶-4-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-甲酰胺，和
2-[1-(4,4-二氯环己基)哌啶-4-基]-6-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4甲酰胺。
9.根据权利要求1-8所述的组合，用于同时、单独或依次的施用。
10.根据权利要求1-9所述的组合，其被配制为药物组合物。
11.根据权利要求1-10所述的组合，为部件的药剂盒形式，其包含在适宜的容器中的所述药剂(a)和(b)，连同用于同时、单独或依次使用其的说明书。
12.根据权利要求1-11所述的组合，用于治疗。
13.根据权利要求1-12所述的组合，用于治疗肿瘤或延迟肿瘤的发展。
14.根据权利要求13所述的组合，其中所述肿瘤选自：
-癌例如乳腺癌(包括三阴性和BRCA突变的)、卵巢癌(包括BRCA突变的)、胃癌、结直肠癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、包括小和非小细胞肺癌的肺癌、食管癌、胆囊癌、膀胱癌、胰腺癌、宫颈癌、子宫癌、输卵管癌、腹膜癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌(包括pTEN阴性的)、包括鳞状细胞癌的皮肤癌；
-淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
-间充质来源的肿瘤，包括尤因肉瘤、纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
-中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤和神经鞘瘤；
-其它肿瘤，包括肾上腺皮质癌、黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、间皮瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤和卡波西氏肉瘤。
15.如权利要求1中定义的式(I)化合物，用于降低由选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗有丝分裂剂和辐射的抗肿瘤剂引起的副作用，所述副作用的降低通过组合施用所述抗肿瘤剂与所述式(I)化合物而得到。
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