CN110343088B - 一种基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物，结构如式I所示，其中，R1选自烷基、烷氧基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环基、杂芳环基、卤代烷氧基、卤代烷基或羟烷基。本发明还提供了该衍生物的制备方法及其制备抗肿瘤药物的应用，本发明的化合物是聚(ADP‑核糖)聚合酶的抑制剂，因此具有治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌及胰腺癌等肿瘤疾病，并可以作为癌症治疗的化学/辐射增敏剂。
Description
技术领域
本发明属于PARP抑制剂技术领域，具体涉及一种基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
DNA损伤在细胞周期中时刻发生，除了紫外辐射，化学毒物等外界因素，细胞自身代谢产物刺激，及DNA复制产生错误等都会让基因组变的不稳定进而引起癌变。因此，细胞必须有多种DNA损伤发现和修复机制，使受损的DNA得到及时精确的修复来维持正常的生理功能。PARP是一种聚ADP核糖聚合酶，它能够识别DNA损伤，启动DNA修复。对于带有BRCA突变的癌细胞来说，抑制PARP活性使得癌细胞分裂产生大量DNA损伤，因不能正确修复导致细胞死亡。而正常细胞因为有BRCA存在，仍能修复DNA，使细胞存活，这是PARP抑制剂作为靶向药物，选择杀死BRCA突变细胞的原因。
目前已报到了多种结构的PARP小分子抑制剂，它们都可以特异性的靶向PARP结合口袋发挥抑制作用。Niraparib是一种口服的PARP-1/2抑制剂，2017年3月27日，FDA批准其用于复发性铂敏感上皮卵巢癌，输卵管癌或腹膜癌患者的维持治疗。Niraparib也是首个不论BRCA基因是否突变都有具有良好效果的PARP抑制剂。但是也存在耐药性差、抑制活性不高的问题。
发明内容
发明目的：为了解决上述技术问题，本发明提供一种基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物及其制备方法和应用，该衍生物能够显著提高抑制PARP的活性。
技术方案：为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物，结构如式I所示：
R1选自烷基、烷氧基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环、杂芳环、卤代烷氧基、卤代烷基或羟烷基。
优选，所述R1选自C1-C8烷基、3-6元环烷基或3-6元杂环基。
最优选的，所述R1选自C3-C5的直链烷基(3-5个碳原子的直链烷基)。
进一步优选，所述R1选自正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、环丙基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、N-boc-哌啶基或N-boc-哌啶苄基。所述的基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物，其结构式如式M1-2、M2-2、M3-2、M4-2、M5-2、M6-2、M7-2、M8-2、M9-2、M10-2、M11-2或M12-2所示：
所述的基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碱性条件下，式6化合物水解得式7化合物；
(2)式7化合物与式8化合物在缩合剂的催化作用下，得式9化合物；
(3)式9化合物在酸性条件下脱Boc得式10化合物；
其中，R1同权利要求1所述。
作为优选：
步骤(1)中，反应在有机溶剂和水的混合溶液中进行，有机溶剂选自甲醇或乙醇，优选甲醇；有机溶剂与水的混合比例v/v为1:1～10，优选为1:10；反应温度为25～50℃，优选为35℃；反应时间为2～8h，优选4h。所用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，式6化合物与碱的摩尔比为1:1～10，优选为1:10。
步骤(2)中，式7化合物与式8化合物在有机溶剂中进行，有机溶剂选自：二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。所述缩合剂选自HBTU、HATU、HCTU、EDCI或HOBT，优选HBTU；反应在碱性条件下进行，反应在碱性条件下进行，需要的碱选自TEA或DIPEA，优选TEA；式7化合物与式8化合物的摩尔比1：1～1.5，优选1:1.2；反应温度为0～45℃；反应时间为4～12h，优选6h。
步骤(3)中，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自：二氯甲烷、二氯乙烷、DMF或DMSO中的一种或几种，优选为二氯甲烷。反应所需要的酸选自盐酸或三氟乙酸，优选三氟乙酸；反应温度为25～30℃，优选为30℃；反应时间为1～3h，优选2h；式9化合物与酸的摩尔比为1：1～4，优选为1:3。
化合物6可以通过常规方法制备，例如通过以下方法制备：
(1)将化合物1分散于有机溶剂如四氯化碳溶液中，加入过氧化苯甲酰和NBS，在氮气保护下加热回流12～14h，得化合物2。
(2)将化合物2分散于乙腈中，氮气保护下，加入N-甲基吗啉-N-氧化物室温下反应2～12h后得化合物3。
(3)将化合物3和化合物4分散于有机溶剂如无水乙醇中，在0～80℃之间反应6～8h，得化合物5。
(4)将化合物5分散于有机溶剂如无水DMF中，加入NaN3，在氮气回流下反应过夜，得化合物6。
反应路线如下：
本发明进一步提供了所述基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物在制备用于治疗肿瘤药物中的应用。所述肿瘤包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌等。并且该衍生物还可以作为癌症治疗的化学/辐射曾敏剂。
本发明的设计思想是：通过新基团的引入可以增加抑制剂分子的紧密性，使新化合物能够更稳定的占据PARP-1结合口袋，提高对蛋白的亲和力，进而达到提高抑制活性，延长药物作用时间和改善药物生物利用度的目的。
本发明的衍生物如M3-2、M5-2、M1-2抑制活性得到了提升，毒性更低，提升了用药安全性。
技术效果：相对于现有技术，本发明提供了一种新的PARP抑制剂，通过新基团的引入可以增加抑制剂分子的紧密性，使新化合物能够更稳定的占据PARP-1结合口袋，提高对蛋白的亲和力，进而达到提高抑制活性，延长药物作用时间和改善药物生物利用度的目的。
附图说明
图1为本发明化合物M3-2的氢谱。
图2为本发明化合物M3-2的质谱。
具体实施方式
下面结合具体实例，进一步阐明本发明。
实施例1：
(1)制备化合物2
称取化合物1(2.34g,12mmol)，用0.2M四氯化碳溶液将其溶解，加入过氧化苯甲酰(0.17g,0.72mmol)，NBS(2.18g,14.16mmol)，氮气保护下回流12小时。待混合物冷却至室温，滤液减压浓缩，加入30mL水，用EA萃取三次，有机相经卤水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到黄色混合物，经柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝90:1)，得到白色絮状固体化合物2(1.15g,35％)。
目标产物的数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.96(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.75(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),4.46(s,2H),3.91(s,3H).
MS:[M+H]+m/z calcd 273.9709for C9H8BrNO4,found 273.9709.
(2)制备化合物3
称取化合物2(2.74g,10mmol)于150mL单口烧瓶中，加入
分子筛在乙腈中的混合物(0.2M)将其溶解，在氮气保护下，加入N-甲基吗啉-N-氧化物(2.34g,20mmol)，室温下反应2小时，浓缩后倾入水中，用EA萃取三次，有机相用分别用1N HCl，卤水洗涤，干燥，过滤，浓缩，经柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝80:1)得淡黄色固体即化合物3(1.63g,78％)。
目标产物的数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.87(s,1H),8.12(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.65(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),6.69(t,J＝7.7Hz,1H),3.89(s,3H).
MS:[M+H]+m/z calcd 210.0397for C9H7NO5,found 210.0397.
(3)制备化合物5
称取化合物3(2.13g,10.2mmol)于100mL茄型烧瓶内，加入0.2M无水乙醇溶解并加入化合物4(3S)-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.76g,10mmol)，80℃回流下搅拌4小时，直至TLC显示反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝20:4)，待反应物冷却，结晶，过滤，所得滤饼用甲醇重结晶，过滤干燥，得到白色固体化合物5(3.03g,92％)可直接用于下一步。
目标产物的数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.55(s,1H),8.38(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.15(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.90(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),3.97-3.95(m,2H),3.88(s,3H),2.79-2.64(m,3H),1.90-1.78(m,1H),1.68-1.53(m,2H),1.47(s,1H),1.41(s,9H).
MS:[M+Na]+m/z calcd 490.1948for C25H29N3O6,found 490.1988.
(4)制备化合物6
在100mL茄型烧瓶内加入化合物5(1.4g,2.99mmol)，加入0.2M无水DMF，加入叠氮化钠(0.2g,3.13mmol)，在氮气保护下，110℃回流反应过夜，点板确定反应终点。混合物加水稀释，用EA萃取三次，经卤水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩粗产物经柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得褐色油状目标产物化合物6(0.88g,68％)。
目标化合物的数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.25(d,J＝1.5Hz,1H),8.13-7.98(m,4H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.27-7.19(m,1H),4.10-4.01(m,2H),3.97(s,3H),2.85-2.72(m,3H),1.98-1.90(m,1H),1.83-1.72(m,2H),1.55-1.50(m,1H),1.42(s,9H).
MS:[M+H]+m/z calcd 436.2285for C25H29N3O4,found 436.2285.
(5)制备化合物7
称取固体氢氧化钠(0.79g,19.7mmol)溶于25mL水中，将化合物6(0.86g,1.97mmol)溶于25mL甲醇溶液中，在混合液中加入已配制好的10％氢氧化钠溶液，在35℃下搅拌4小时，点板确定反应终点(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5:1,一滴冰醋酸)，在混合溶液中滴加1M稀盐酸溶液，调至pH为3，过滤，用少量清水洗涤滤饼，然后将滤饼在45℃条件下烘干，得白色固体即化合物7(0.56g,68％)，无需进一步提纯，直接投入下一步。
目标化合物的数据如下：
MS:[M+Na]+m/z calcd 444.1893for C24H27N3O4,found 444.1893.
(6)制备化合物9-1
在100mL茄型烧瓶中，加入化合物7(1.05g,2.5mmol)溶于18mL无水DMF中，在0℃时，依次向反应瓶加入HBTU(1.87g,5mmol)，三乙胺(0.42mL,3mmol)，正丙胺(0.25mL,3mmol)，随后在45℃下反应6小时，待反应结束，将混合液倾入水中，用EA萃取三次，用卤水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得粗产品经柱层析分离(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝8:1)得黄色油状液体化合物9-1(0.87g,76％)。
目标化合物的数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.45(d,J＝1.3Hz,1H),8.35(t,J＝6.5Hz,1H),8.18(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.80(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.45(dd,J＝7.4,5.9Hz,3H),7.31(d,J＝7.5Hz,2H),3.69(d,J＝7.1Hz,2H),3.55(td,J＝6.9,2.8Hz,2H),3.25-3.12(m,1H),3.10-2.99(m,1H),2.91-2.80(m,1H),1.80-1.76(m,3H),1.74-1.62(m,1H),1.52-1.39(m,1H),1.43(s,9H),1.37-1.30(m,1H),0.81(t,J＝8.0Hz,3H).
MS:[M+Na]+m/z calcd 485.2523for C27H34N4O3,found 485.2523.
(7)制备化合物M1-2
称取化合物9-1(0.5g,1.08mmol)溶于8mL DCM，滴加0.4mL三氟乙酸溶液后，在30℃下搅拌2小时，待混合物冷却至室温，加入饱和Na2CO3水溶液调至pH为7，静置分离有机相，水相用DCM萃取三次，合并有机相经卤水洗涤后，干燥过夜，过滤，减压浓缩粗产品经柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝25:3)，得淡黄色固体即最终化合物M1-2(0.25g,64％)。
目标化合物的数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.32(d,J＝1.3Hz,1H),9.11(t,J＝5.3Hz,1H),8.36-7.89(m,4H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.34-7.22(m,1H),3.56(q,J＝7.2Hz,1H),3.45(dd,J＝12.7,6.7Hz,4H),1.99(d,J＝35.2Hz,2H),1.79(t,J＝8.9Hz,1H),1.72-1.60(m,2H),1.18(t,J＝7.3Hz,4H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:168.67,150.68,146.94,143.06,134.18,133.33,129.84,128.32,128.14,126.82,126.21,125.59,62.67,52.51,50.48,47.77,45.56,34.10,27.24,16.21,13.32,12.33.
MS:[M+H]+m/z calcd 363.2179for C22H26N4O,found 363.2182.
实施例2
(1)制备化合物9-2
在100mL茄型烧瓶中，加入化合物7(1.05g,2.5mmol)溶于18mL无水DMF中，在冰水浴下，依次向反应瓶加入HBTU(1.87g,5mmol)，三乙胺(0.42mL,3mmol)，异丙胺(0.26mL,3mmol)，随后在45℃下反应6小时，待反应结束，将混合液倾入水中，用EA萃取三次，经卤水洗涤，干燥过夜，过滤，减压浓缩得粗产品经柱层析纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝7:1)得褐色油状液体9-2(0.87g,76％)。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.45(d,J＝1.3Hz,1H),8.17(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.48-7.40(m,3H),7.31(d,J＝7.4Hz,2H),4.00(d,J＝14.0,7.0Hz,1H),3.69(d,J＝7.1Hz,2H),3.55(td,J＝6.8,2.8Hz,2H),2.85(m,1H),1.88-1.72(m,3H),1.68-1.60(m,1H),1.43(s,9H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H).
MS:[M+H]+m/z calcd 485.2523for C27H34N4O3,found 485.2521.
(2)制备化合物M2-2
称取化合物9-2(0.5g,1.08mmol)溶于8mL DCM，滴加0.4mL三氟乙酸溶液后，在30℃下搅拌2小时，待混合物冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液调至pH为7，静置分离有机相，水相用DCM萃取三次，合并有机相经卤水洗涤后，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压浓缩粗产品经柱层析纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝25:3)，得淡黄色固体即最终化合物M2-2(0.27g,70％)。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.31(d,J＝1.5Hz,1H),9.06(d,J＝7.2Hz,1H),8.05(dd,J＝8.6,2.6Hz,4H),7.58(dd,J＝7.6,1.5Hz,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),4.47(s,1H),4.19(dd,J＝7.6,1.5Hz,4H),2.05(s,1H),1.97(d,J＝8.6Hz,3H),1.79(s,2H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:168.56,150.61,147.32,144.44,133.04,131.23,126.10,125.83,125.00,123.50,122.32,120.98,119.96,119.12,52.46,46.83,44.80,43.69,31.46,26.14,22.92,21.80.
MS:[M+H]+m/z calcd 363.2179for C22H26N4O,found 363.2182.
实施例3
(1)制备化合物9-3
制备方法同实施例1，加入正丁胺，得黄色油状液体化合物9-3。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.45(d,J＝1.3Hz,1H),8.38(t,J＝7.0Hz,1H),8.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.46(dd,J＝7.5,6.3Hz,3H),7.30(d,J＝7.3Hz,2H),3.69(d,J＝7.1Hz,2H),3.61-3.49(m,2H),3.29(m,2H),2.85(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.80-1.71(m,2H),1.74-1.62(m,1H),1.62-1.46(m,2H),1.41(s,9H),1.38(dd,J＝13.6,6.2Hz,1H),1.36-1.25(m,1H),0.91(t,J＝8.0Hz,3H).
MS:[M+Na]+m/z calcd 499.2679for C28H36N4O3,found 499.2677.
(2)制备化合物M3-2
制备方法同实施例1，得黄色固体化合物M3-2。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.48(d,J＝1.4Hz,1H),9.05(t,J＝7.0Hz,1H),8.03-7.95(m,5H),7.84-7.77(m,2H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),3.65(q,J＝6.9Hz,2H),3.47-3.42(m,4H),2.15-2.06(m,2H),2.11-2.03(m,2H),2.01-1.79(m,2H),1.20-1.14(m,4H),1.03(d,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:168.65,149.69,145.23,140.51,134.62,133.91,131.69,127.25,125.74,122.97,122.01,120.71,119.13,117.43,63.64,55.59,51.88,48.98,34.31,26.40,17.86,13.74,11.64.
MS:[M+H]+m/z calcd 377.2335for C23H28N4O,found 377.2340.
实施例4
(1)制备化合物9-4
制备方法同实施例1，加入异丁胺，得黄色油状液体化合物9-4。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.47-8.40(m,2H),8.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.46(dd,J＝7.5,2.3Hz,3H),7.30(d,J＝7.3Hz,2H),3.69(d,J＝7.2Hz,2H),3.61-3.49(m,2H),3.28-3.14(m,2H),2.85(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.80-1.71(m,2H),1.74-1.62(m,1H),1.41(s,9H),1.01(dd,J＝6.7,2.7Hz,6H).
MS:[M+H]+m/z calcd 499.2679for C28H36N4O3,found 499.2678.
(2)制备化合物M4-2
制备方法同实施例1，得黄色固体化合物M4-2。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.30(d,J＝1.3Hz,1H),9.05(d,J＝7.1Hz,1H),8.02-7.94(m,4H),7.76-7.65(m,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),4.47(t,J＝5.8Hz,1H),4.12(t,J＝7.0Hz,2H),3.10(dd,J＝7.0,2.7Hz,2H),2.85(d,J＝7.0Hz,2H),2.03(t,J＝7.0Hz,1H),1.89-1.81(m,1H),1.72-1.60(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.05(dd,J＝6.7,2.7Hz,6H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:168.65,150.40,146.25,145.66,145.62,134.89,134.16,128.83,128.77,128.33,127.61,126.54,125.23,125.09,65.84,53.70,50.79,48.56,33.60,28.26,26.40,20.12,20.06.
MS:[M+H]+m/z calcd 377.2335for C23H28N4O,found 377.2338.
实施例5
(1)制备化合物9-5
制备方法同实施例1，加入正戊胺，得化合物9-5。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.47-8.41(m,2H),8.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.46(dd,J＝7.5,6.5Hz,3H),7.30(d,J＝7.4Hz,2H),3.69(d,J＝7.1Hz,2H),3.55(td,J＝6.8,3.4Hz,2H),3.42-3.93(m,1H),3.29-3.20(m,1H),2.85-2.76(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.80-1.72(m,2H),1.70-1.66(m,1H),1.65-1.49(m,2H),1.41(s,9H),1.40-1.31(m,2H),1.34-1.25(m,2H),0.94-0.84(m,3H).
MS:[M+H]+m/z calcd 513.2839for C29H38N4O3,found 513.2839.
(2)制备化合物M5-2
制备方法同实施例1，得黄色固体化合物M5-2
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.31(d,J＝1.4Hz,1H),9.01(t,J＝6.8Hz,1H),8.11-8.01(m,4H),7.76-7.65(m,2H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),3.88-3.68(m,2H),3.51(t,J＝6.5Hz,2H),2.20-2.16(m,3H),1.95-1.90(m,1H),1.76(q,J＝6.7Hz,2H),1.70-1.66(m,2H),1.63-1.58(m,2H),1.06-1.02(m,4H),0.88-0.84(m,4H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:168.65,148.98,146.37,141.93,133.51,131.38,131.36,129.72,127.86,127.04,126.69,126.09,125.24,125.22,63.63,53.69,51.17,49.35,35.43,30.26,26.50,18.93,16.35,14.03.
MS:[M+H]+m/z calcd 391.2492for C24H30N4O,found 391.2496.
实施例6
(1)制备化合物9-6
制备方法同实施例1，加入正己胺，得化合物9-6。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.48-8.41(m,2H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.52-7.43(m,3H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),3.69(d,J＝7.1Hz,2H),3.55-3.48(m,2H),3.42-3.32(m,1H),3.28(m,1H),2.85(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.80-1.71(m,2H),1.74-1.62(m,1H),1.56(m,2H),1.43(s,9H),1.34-1.26(m,6H),0.94-0.86(m,3H).
MS:[M+Na]+m/z calcd 527.2992for C30H40N4O3,found 527.2991.
(2)制备化合物M6-2
制备方法同实施例1，得黄色固体化合物M6-2。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.33(d,J＝1.5Hz,1H),9.22-9.13(m,2H),8.13-8.03(m,5H),7.57(t,J＝8.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),3.54-3.48(m,3H),3.08-3.01(m,1H),2.80(d,J＝8.9Hz,1H),1.68(q,J＝7.8Hz,2H),1.60-1.46(m,5H),1.46-1.33(m,6H),0.93-0.89(m,3H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:165.33,143.61,142.41,139.21,132.51,130.53,130.51,128.55,127.44,126.34,125.18,123.21,122.41,122.39,52.35,50.06,47.56,46.67,34.00,30.48,28.91,26.71,18.57,14.28,12.34.
MS:[M+H]+m/z calcd 405.2648for C25H32N4O,found 405.2649.
实施例7
(1)制备化合物9-7
制备方法同实施例1，加入环丙胺，得化合物9-7。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.45(d,J＝1.3Hz,1H),8.31(d,J＝9.4Hz,1H),8.17(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.82(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5,4.2Hz,3H),7.31(d,J＝7.4Hz,2H),3.69(d,J＝7.1Hz,2H),3.61-3.49(m,2H),2.86-2.67(m,2H),1.87-1.78(m,1H),1.80-1.72(m,2H),1.68-1.59(m,1H),1.43(s,9H),0.78-0.71(m,2H),0.52-0.46(m,2H).
MS:[M-H]-m/z calcd 459.2401for C27H32N4O3,found 459.2403.
(2)制备化合物M7-2
制备方法同实施例1，得黄色固体化合物M7-2。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.33(d,J＝1.5Hz,1H),9.10(t,J＝4.4Hz,1H),8.05(dd,J＝7.5,1.5Hz,4H),7.89(d,J＝4.3Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),3.61-3.53(m,3H),3.16-3.09(m,1H),3.02-2.96(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.71-1.62(m,2H),0.98-0.86(m,4H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:168.64,147.45,145.21,140.54,130.64,129.63,129.61,128.92,128.07,126.36,125.24,123.69,123.67,122.61,52.38,50.45,46.60,30.26,26.43,23.56,12.73,12.71.
MS:[M+H]+m/z calcd 361.2022for C22H24N4O,found 361.2026.
实施例8
(1)制备化合物9-8
制备方法同实施例1，加入环戊胺，得化合物9-8。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.45(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(d,J＝9.7Hz,1H),8.16(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.82(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.46(dd,J＝7.5,2.5Hz,3H),7.30(d,J＝7.3Hz,2H),4.16-4.09(m,1H),3.69(d,J＝7.1Hz,2H),3.61-3.49(m,2H),2.85-2.79(m,1H),1.87-1.62(m,8H),1.64-1.54(m,4H),1.41(s,9H).
MS:[M+H]+m/z calcd 489.2860for C29H36N4O3,found 489.2861.
(2)制备化合物M8-2
制备方法同实施例1，得黄色固体化合物M8-2。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.36(d,J＝1.6Hz,1H),9.30-9.20(m,1H),8.18-8.02(m,4H),7.57(dd,J＝7.5,1.5Hz,2H),7.38-7.22(m,1H),4.43-4.35(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.18(dd,J＝12.6,6.4Hz,2H),2.94-2.66(m,1H),2.11-1.96(m,2H),1.87-1.53(m,6H),1.29(d,J＝5.8Hz,2H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:166.39,147.57,140.87,134.02,132.32,131.58,130.01,128.15,126.57,125.80,125.08,124.22,123.85,123.50,54.92,54.27,53.96,47.81,44.46,35.97,33.99,32.05,27.92,26.32.
MS:[M+H]+m/z calcd 389.2335for C24H28N4O,found 389.2336.
实施例9
(1)制备化合物9-9
制备方法同实施例1，加入环己胺，得化合物9-9。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.46(d,J＝1.4Hz,1H),8.18-8.13(m,2H),7.84(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.51-7.43(m,3H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),3.82-3.74(m,1H),3.69(d,J＝7.1Hz,2H),3.55-3.46(m,2H),2.85-2.75(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.80-1.69(m,3H),1.72-1.64(m,2H),1.67-1.54(m,2H),1.54-1.33(m,6H),1.43(s,9H).
MS:[M+H]+m/z calcd 503.3016for C30H38N4O3,found 503.3017.
(2)制备化合物M9-2
制备方法同实施例1，得黄色固体化合物M9-2。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.31(d,J＝1.6Hz,1H),9.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.16-7.97(m,4H),7.51(dd,J＝7.6,1.7Hz,2H),7.27(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),3.10-2.92(m,5H),2.75-2.69(m,1H),2.61(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),2.58-2.53(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.01-1.93(m,2H),1.87-1.66(m,3H),1.64-1.59(m,2H),1.56-1.38(m,4H),1.32-1.25(m,1H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:165.97,148.96,140.59,133.95,132.39,131.49,129.98,128.13,126.50,125.70,125.04,124.48,124.16,123.44,56.59,54.91,50.37,49.05,46.17,35.29,34.93,32.05,29.63,28.29,26.94.
MS:[M+Na]+m/z calcd 425.2311for C25H30N4O,found 425.2313.
实施例10
(1)制备化合物9-10
制备方法同实施例1，加入4-氨基四氢吡喃，得化合物9-10。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.46(d,J＝1.4Hz,1H),8.16(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),8.10(d,J＝10.0Hz,1H),7.84(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.47(dd,J＝6.8,1.5Hz,3H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),3.94-3.87(m,1H),3.74-3.62(m,4H),3.61(dd,J＝12.5,7.0Hz,2H),3.59-3.49(m,2H),2.85-2.76(m,1H),1.95-1.87(m,4H),1.86-1.78(m,1H),1.80-1.71(m,2H),1.74-1.62(m,1H),1.43(s,9H).
MS:[M+H]+m/z calcd 505.2809for C29H36N4O4,found 505.2817.
(2)制备化合物M10-2
制备方法同实施例1，得黄色固体化合物M10-2。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.26(d,J＝1.6Hz,1H),9.17(d,J＝7.3Hz,1H),8.05-7.93(m,4H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.28-7.20(m,1H),4.21-4.05(m,1H),3.95-3.87(m,2H),3.49-3.41(m,2H),2.95(dd,J＝7.0,3.2Hz,2H),2.73-2.66(m,1H),2.60-2.47(m,1H),1.93-1.87(m,4H),1.69-1.58(m,4H),1.54-1.42(m,1H),1.19(d,J＝3.2Hz,1H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:166.27,148.91,140.58,132.43,131.51,131.23,128.29,126.53,126.43,125.03,124.27,123.76,123.51,123.44,68.66,56.52,49.03,48.18,46.12,35.66,34.91,29.59,28.29,26.94.
MS:[M+H]+m/z calcd 405.2285for C24H28N4O2,found 405.2287.
实施例11
(1)制备化合物9-11
制备方法同实施例1，加入1-Boc-4-氨基哌啶，得化合物9-11。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.42(d,J＝1.7Hz,1H),8.20-8.15(m,1H),8.12(d,J＝10.0Hz,1H),7.81(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.47(dd,J＝7.6,1.5Hz,3H),7.30(d,J＝7.4Hz,2H),3.85-3.73(m 1H),3.69(d,J＝7.0Hz,2H),3.63(t,J＝7.1Hz,4H),3.54(t,J＝6.8Hz,2H),2.89-2.83(m,1H),1.97-1.88(m,2H),1.90-1.71(m,5H),1.74-1.63(m,1H),1.43(s,18H).
MS:[M+H]+m/z calcd 604.3493for C34H45N5O5,found 604.3492.
(2)制备化合物M11-2
制备方法同实施例1，得黄色固体化合物M11-2。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.36(d,J＝10.0Hz,1H),9.25(t,J＝7.6Hz,1H),8.14-8.05(m,4H),7.66-7.60(m,2H),7.31(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.18-4.12(m,3H),3.60(t,J＝7.1Hz,4H),3.04-2.97(m,2H),2.82-2.73(m,2H),1.97-1.86(m,4H),1.69-1.61(m,2H),1.58-1.51(m,2H),1.43(s,9H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:166.33,165.99,156.98,148.92,147.18,140.95,140.60,132.47,131.64,128.22,126.59,125.09,124.42,123.58,56.59,56.40,49.51,48.95,47.51,46.04,44.59,36.01,34.87,34.42,32.05,31.17,29.50,28.01,26.94.
MS:[M+H]+m/z calcd 504.2969for C29H37N5O3,found 405.2970.
实施例12
(1)制备化合物9-12
制备方法同实施例1，加入1-叔丁氧羰基-4-氨甲基哌啶，得化合物9-12。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.44(d,J＝1.4Hz,1H),8.33(t,J＝7.6Hz,1H),8.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.81(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.45(dd,J＝7.7,2.8Hz,3H),7.30(d,J＝7.4Hz,2H),3.74-3.65(m,3H),3.63(d,J＝7.0Hz,1H),3.62-3.48(m,4H),3.50-3.44(m,1H),3.40(d,J＝7.3Hz,1H),2.86(m,1H),1.87-1.79(m,5H),1.82-1.71(m,3H),1.68-1.61(m,1H),1.43(s,18H).
MS:[M+Na]+m/z calcd 640.3469for C35H47N5O5,found 640.3470.
(2)制备化合物M12-2
制备方法同实施例1，得黄色固体化合物M12-2。
目标化合物数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.24(d,J＝1.5Hz,1H),9.12(t,J＝7.6Hz,1H),8.04-7.96(m,4H),7.54(d,J＝7.5Hz,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),3.93(t,J＝7.1Hz,4H),3.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.74-2.67(m,2H),1.98-1.92(m,1H),1.86-1.78(m,2H),1.78-1.70(m,4H),1.67-1.59(m,2H),1.55-1.47(m,4H),1.42(s,9H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:165.90,164.65,155.48,148.59,146.72,140.52,132.11,130.63,129.88,127.62,126.57,124.08,122.98,122.16,81.19,57.40,51.48,50.47,49.35,48.19,36.53,33.22,33.21,33.19,31.41,31.02,30.99,29.60,29.57,28.36.
MS:[M+H]+m/z calcd 518.3125for C30H39N5O3,found 518.3139.
实施例13PARP-1酶活性评价。
本发明所述基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物包括M1-2、M2-2、M3-2、M4-2、M5-2、M6-2、M7-2、M8-2、M9-2、M10-2、M11-2、M12-2及阳性对照化合物Niraparib。
试剂盒：HT同源PAPR荧光法抑制分析试剂盒。
操作步骤：
1.将组蛋白包被的96-孔板在25℃下放置2h，用PBS缓冲液洗涤4次，加入Strep-diluent至孔板，设置空白、标准和待测样品孔。空白孔不加酶和样品，其余操作相同。
2.加入浓度为1μM的待测化合物(5％DMSO/H2O)，对照为Niraparib。每孔加入PARP-1酶和PARP混合物，在25℃下孵育60min。
3.用PBS缓冲液洗涤4次后加入Strep-HRP(稀释比例为1:1000)，在37℃下孵育60min。
4.每孔用PBS缓冲液洗涤4次后，加入TACS-Sapphire底物，在25℃下孵化15min。注意避免光照。
5.最后加入0.2N HCl终止反应，测定各孔在450nm下的吸光度。
所有数据为三次测量的平均值。用SigmaPlot 12.5进行数据处理，计算化合物的IC50值，实验结果如表Ⅰ所示。
表Ⅰ化合物抑制PARP-1酶活性数据(IC50nM)
结果分析：
通过上表数据可以看出，本发明提供的化合物均表现出一定的活性，说明在酰胺氮氢上引入基团对化合物活性有利。但是申请人意外的发现，化合物M1-2、M3-2和M5-2均表现出巨大的活性提升，即当引入的基团为3-5个碳原子的直链烷基链时，其活性具有巨大的提高，不仅仅是相对于其他类型的基团，与阳性对照Niraparib相比，也具有巨大的提升。这可能因为烷基链的引入使新化合物分子更加紧密、能够更稳定的占据结合口袋，与PARP蛋白的结合力增强，而直链烷基可以发生一定程度的弯曲，使得新化合物可以更紧密的与口袋结合。
实施例14细胞水平上的PARylation实验。
本发明所述基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物包括M1-2、M2-2、M3-2、M4-2、M5-2、M6-2、M7-2、M8-2、M9-2、M10-2、M11-2、M12-2及阳性对照化合物Niraparib。
操作步骤：
1.将Hela细胞接种于96-孔板上，每孔10000个细胞，加入100μL包含10％FCS，0.1mg/mL的青-链霉素和2mM的L-谷氨酰胺的培养液，在37℃、5％CO2条件下培养4h。
2.将待测样品用5％DMSO/H2O稀释范围至0.3-100nM，每孔加入10μL。在37℃、5％CO2条件下孵育18h，之后加入5μL的H2O2水溶液，最终浓度达到200μM。将培养皿置于37℃下5min，然后用平板倒置法除去培养基，每孔加冰冷的甲醇100μL，在-20℃保持20min。
3.去除甲醇，用300μL PBS缓冲液洗涤10次，每孔加入100μL检测液(包含PBS缓冲液，1mg/mL的BSA和PAR mAb一级抗体(1:2000)，二级抗体Alexa Fluor 488(1:3000)，加入核染料Draq5 5μM(Alexis Bos 889001R200)，室温下避光孵育3h。
4.去除核染料溶液，用300μL PBS缓冲液洗涤10次。通过测量PARP阳性细胞核数目与Draq5标记细胞核总数的比值，计算出PARP阳性细胞的百分比，并计算出化合物的EC50值。化合物对PARP-1的抑制活性数据如表Ⅱ所示。
表Ⅱ化合物对Hela细胞PAR试验活性数据(EC50nM)
结果分析：由上表数据可以看出，本发明化合物在酰胺氮氢上引入基团，仍然具有一定的活性效果，而且与酶活性评价结果类似，在细胞水平上，化合物M1-2、M3-2和M5-2均表现出预料不到的活性提升。
Claims (7)
1.一种基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构式如式M1-2、M3-2或M5-2所示：
2.权利要求1所述的基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在碱性条件下，式6化合物水解得式7化合物；
（2）式7化合物与式8化合物在缩合剂的催化作用下，得式9化合物；
（3）式9化合物在酸性条件下脱Boc得式10化合物；
其中，R1同权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：
反应在有机溶剂和水的混合溶液中进行，有机溶剂选自甲醇或乙醇；有机溶剂与水的混合比例v/v为1:1~10；反应温度为25~50°C，反应时间为2~8h；
所用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，碱与式6所示化合物的摩尔比为1:1~10。
4.根据权利要求2所述的基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中：
反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自：二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种；式7化合物与式8化合物的摩尔比1：1~1.5；反应温度为0~45°C；反应时间为4~12h；
所述的缩合剂选自HBTU、HATU、HCTU、EDCI或HOBT；反应在碱性条件下进行，所用的碱选自TEA或DIPEA。
5.根据权利要求2所述的基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中：
反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自：二氯甲烷、二氯乙烷、DMF或DMSO中的一种或几种；所需要的酸选自盐酸或三氟乙酸；反应温度为25~30°C，反应时间为1~3h；式9化合物与酸的摩尔比为1：1~4。
6.权利要求1所述的基于PARP抑制剂Niraparib的衍生物在制备用于治疗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌。
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