SA08290271B1 - مركب N-[(1S)-1-(5- فلورو بيريميدين -2 - يل) إيثيل]-3-(5- أيزو بروبوكسي -1H-بيرازول -3 - يل)-3H- إميدازو [4، 5-b] بيريدين -5- أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه. - Google Patents

مركب N-[(1S)-1-(5- فلورو بيريميدين -2 - يل) إيثيل]-3-(5- أيزو بروبوكسي -1H-بيرازول -3 - يل)-3H- إميدازو [4، 5-b] بيريدين -5- أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه. Download PDF

Info

Publication number
SA08290271B1
SA08290271B1 SA8290271A SA08290271A SA08290271B1 SA 08290271 B1 SA08290271 B1 SA 08290271B1 SA 8290271 A SA8290271 A SA 8290271A SA 08290271 A SA08290271 A SA 08290271A SA 08290271 B1 SA08290271 B1 SA 08290271B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pyrazol
cancer
ethyl
compound
amine
Prior art date
Application number
SA8290271A
Other languages
English (en)
Inventor
ستيفانوس ايونيديس
مايكل لامب
هاي ـ جون زهانج
مي سو
تاو وانج
اودري ديفيس
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA08290271B1 publication Critical patent/SA08290271B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

N-[(1S)-1-(5- فلورو بيريميدين -2 - يل) إيثيل]-3-(5- أيزو بروبوكسي -1H-بيرازول -3 - يل)-3H- إميدازو [4، 5-b] بيريدين -5- أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه. Compound of N-[(1S)-1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl) ethyl]-3-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I):الصيغة (I) وبتركيبات صيدلانية منها، وبطرق لاستخدامها. توفر هذه المركبات علاجًا لاضطرابات فرط التكاثر النخاعي myeloproliferative disorders والسرطان cancer .

Description

١ -111- ‏يل) إيثيل]-7-(*- أيزو بروبوكسي‎ - Y= ‏فلورو بيريميدين‎ -*(-١-)51([-8 ‏مركب‎ ‎Ade ‏بيريدين -*- أمين أو ملح مقبول صيدلانياً‎ ]-* o£] ‏يل)-117- إميدازو‎ T= ‏بيرازول‎ ‎Compound of N-[(1S)-1 -(5-Fluoropyrimidin-2-yl) ethyl]-3-(5-isopropoxy-1H- pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي بمركب جديد؛ وتركيبات صيدلانية منه؛ وطرق لاستخدامه. بالإضافة إلى‎ treatment and ‏ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بطرق علاجية لعلاج ومنع أمراض السرطان‎ ‏وباستخدام هذا المركب في تصنيع عقاقير للاستخدام في علاج ومنع‎ prevention of cancers ‏والسرطان‎ treatment and prevention of myeloproliferative ‏أمراض فرط التكاثر النخاعي‎ © . cancer ‏عبارة عن عائلة فرعية من إنزيمات‎ (RTK'S) ‏الخاصة بالمستقبل‎ tyrosine kinases ‏تكون إنزيمات‎ ‏في إصدار الإشارات الخاصة بالخلية وتكون متضمنة في‎ lage ‏البروتينية التي تلعب دورًا‎ 05
ALS ‏المتعلقة بالعمليات المشتملة على فرط‎ cancers ‏مجموعة متنوعة من أمراض السرطان‎ ‏؛ وبقاء الخلايا على قيد الحياة؛ وتولد الأوعية؛ وانتشار السرطان‎ cell proliferation ‏الخلوي‎ ٠ ‏في ذلك إنزيمات‎ Lay ‏مختلف‎ RTK's ٠ ‏تم تحديد ما يصل إلى‎ «Qa. cancer metastasis -(Trk's) tropomyosin ‏المتعلقة بال‎ kinases ‏بمثابة مستقبلات عالية الألفة منشطة بواسطة مجموعة من عوامل النمو القابلة للذوبان‎ Trk's ‏تعتبر‎ ‎1:13 5 «TrkA ‏على ثلاثة أعضاء‎ Trk ‏تشتمل عائلة مستقبل‎ (NT) ‏المسماة بالمغذيات العصبية‎
دسم و©:1:1. ومن بين ‎NTS‏ يوجد: ‎)١(‏ عامل النمو العصبي ‎nerve growth factor (NGF)‏ الذي يقوم بتنشيط ‎(Y)s TrkA‏ عامل نمو مشتق من المخ ‎NT-4/5 5 brain derived (BDNF)‏ الذي يقوم بتنشيط 7003؛ و(7) 1113 الذي يقوم بتنشيط 1:160. يحتوي كل مستقبل ‎Trk‏ على نطاق خلوي إضافي (ربط المركب الترابطي ‎(ligand binding‏ © ومنطقة غشاء خلالي ‎trans membrane region‏ » ونطاق خلوي ‎intra cellular domain Jala‏ (بما في ذلك نطاق ‎kinases‏ ( . عند ربط المركب الترابطي؛ يقوم 66 بتحفيز عملية المعالجة بمجموعة ‎phosphorylation‏ ذاتية ويؤدي إلى بدء مسارات نقل الإشارة التالية. يتم التعبير ‎Wily‏ عن ‎Trk's‏ على نطاق واسع في النسيج العصبي ‎neuronal tissue‏ أثناء تطورها حيث تكون ‎Tris‏ مهمة للحفاظ على هذه الخلايا وبقائها على قيد الحياة. بالرغم من ذلك؛ يظل ‎٠‏ الدور ما بعد طور الجنين الخاص بمحور (أو مسار ‎Trk (pathway‏ / التغذية العصبية محل استفسار. هناك تقارير تظهر أن 1:5 تلعب دورًا مهمًا في كل من تطوير ووظيفة الجهاز العصبي ‎(Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280) :‏ . في العقد الماضي؛ تم نشر عدد كبير من الوثائق التي تربط إصدار إشارات ‎Trk‏ بمرض السرطان © . على سبيل المثال؛ بينما يتم التعبير ‎Ul,‏ عن 7:5 عند مستويات منخفضة خارج ‎١5‏ الجهاز العصبي في البالغين» يزداد التعبير وراثيًا عن 7 في المرحلة الأخيرة من أمراض سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ . هذا ويعبر كل من نسيج البروستاتا العادي ‎normal prostate tissue‏ وأورام البروستاتا المعتمدة على الأندروجين ‎androgen- dependent prostate tumors‏ عن مستويات منخفضة من ‎A‏ :1 ومستويات لا يمكن الكشف عنها من ‎C5 Trk B‏ 17. وبالرغم من ذلك؛ يتم تنظيم كافة الصور المتماثلة الخاصة بمستقبلات :7 إضافة إلى المركبات المشابهة ‎٠‏ الخاصة بها بشكل تصاعدي في المرحلة الأخيرة من سرطان البروستاتا المعتمد على الأندروجين ‎YALY‏
0 ‎androgen- independent prostate cancer‏ هناك دليل إضافي على أن هذه الخلايا الخاصة بسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ في المرحلة الأخيرة تصبح معتمدة على محور ‎Trk‏ / التغذية العصبية لتبقى على قيد الحياة. لهذاء يمكن أن تؤدي مثبطات 786 إلى الحصول على فئة من العوامل التي تحث على موت الخلايا الخاصة بسرطان البروستاتا المعتمد على الأندروجين ‎-(Weeraratna, A. 1. et al The Prostate, 2000, 45,140-148) ©‏ علاوة على ‎cells‏ يبين ما سبق ‎opi‏ أيضًا أن التعبير الوراثي المبالغ فيه عن 7885 و / أو تنشيطهاء و / أو تضخيمهاء و / أو تطفيرها يكون مصحوبًا بكارسينوما الثدي المفرزة ‎secretory‏ ‎«(Cancer Cell, 2002, 2, 367-376) breast carcinoma‏ وسرطان قولون مستقيمي ‎colorectal‏ ‎«(Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949) cancer‏ وسرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ ‎(Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259) Yo‏ . هناك بضعة تقارير خاصة بمثبطات انتقائية ل ‎.Trk tyrosine kinase‏ ولقد قام ‎Cephalon‏ ‏بتوصيف ‎(George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) CEP-701 «CEP-751‏ ونظائر ‎indolocarbazole‏ الأخرى ‎(WOO114380)‏ باعتبارها مثبطات ‎Trk‏ وتم توضيح أن ‎CEP-‏ ‏1 و / أو ‎«CEP751‏ عند دمجها مع عملية فصل الأندروجين المستحث ‎Lala‏ أو كيميائيًا ‎surgically or chemically induced androgen ablation ٠‏ وفرت فعالية أفضل مقارنة بالعلاج الأحادي بمفرده. كشف ‎GlaxoSmithKline‏ عن مركبات ‎oxindole‏ معينة باعتبارها مثبطات ‎Trk‏ ‏م في الطلبات الدولية أرقام 4 7 ‎.١77 oY,‏ حديثًاء ‎Japan Tobacco ald‏ بتوضيح مركبات حلقية مكثفة من ‎pyrazolyl‏ باعتبارها مثبطات ‎Trk‏ (0020032316878). كذلك؛ نشرت ‎Pfizer‏ حديثًا متبطات م ‎Trk‏ من : ‎(Bioorg.
Med.
Chem.
Lett. 2006, 1 6, 3444-3443) isothiazole Ye.‏ . عل
م - بالإضافة إلى ما سبق» قامت ‎Vertex Pharmaceuticals‏ بتوصيف مركبات ‎pyrazolyl‏ كمتبطات ل ‎«GSK3‏ صمسه ... إلى غير ذلك في الطلبات الدولية أرقام ‎You ato‏ ب و1789 7711١و‏ 4/))»» . ؟؛ كما أوضحت ‎AstraZeneca‏ مركبات ‎pyrazolyl‏ كمثبطات للكيناز الخاص بمستقبل ‎IGF-1‏ ) الطلب الدولي رقم ‎٠8177‏ ( . كذلك» بينت ‎AstraZeneca‏ ‏© مثبطات ‎Tek‏ في الطلبات الدولية أرقام ‎SVT ٠/٠٠٠١# ENT Yo‏ خب تير كت ال اعلا ر خب لاعلا هناك عائلة أخرى من ‎RTK's‏ وهي عائلة 816[. يكون مسار إصدار الإشارات الخاص ب ‎JAK‏ ‏(كيناز المرتبط بيأنوس ‎STAT / Janus-associated kinase‏ (محولات ومنشطات الإشارة أو النسخ ‎signal transducers and activators or transcription‏ في العديد من العمليات المتعلقة بفرط ‎٠‏ التكاثر الخلوي ‎variety of hyperproliferative‏ والسرطان ‎Lay cancer‏ في ذلك تقدم دورة الخلية ‎cell-cycle progression‏ ¢ وموت الخلية ‎apoptosis‏ ؛ وتولد الأوعية ‎angiogenesis‏ » والغزو 700 » والنقائل السرطائية ‎١5‏ وتوقف وظيفة الجهاز المناعي : ‎Verna et al., Cancer ‘aura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324‏ ‎and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434.‏ ‎Vo‏ تتكون عائلة ‎JAK‏ من أربع إنزيمات ‎tyrosine‏ من نوع غير خاص بمستقبل ‎non-receptor‏ ‎tyrosine Kinases‏ هي: 2 ر ‎JAKS «JAK2 5 «<JAK1‏ تلعب دورًا ‎Lage‏ في نسخ الإشارة الناتج من ‎cytokine‏ وعامل النمو. يقوم ‎cytokine‏ و | أو عامل النمو الذي يرتبط بمستقبل (مستقبلات) سطح الخلية بتعزيز ديمرة ‎dimerization‏ المستقبل وييسر من تنشيط ‎JAK‏ المتصل بالمستقبل عن طريق المعالجة بمجموعة ‎phosphorylation‏ ذاتيًا. يقوم ‎JAK‏ المنشط عن طريق ‎٠‏ المعالجة بمجموعة ‎phosphorylation‏ على المستقبل؛ مما يؤدي إلى إنشاء مواضع تجمع بروتينات اعلا
‎hy —_‏ _ إصدار الإشارات المحتوية على النطاق ‎SH2‏ تحديدًا؛ عائلة البروتينات ‎«STAT1) STAT‏ ‎«STATSb 5 «STATS5a 5 «<STAT4 «STAT3 5 «STAT2 5‏ و51876). وتكون 35 المرتبطة بالمستقبل في حد ذاتها ‎dallas‏ بال ‎phosphorylation‏ بواسطة ‎«JJAKs‏ مما يؤدي ‎A‏ تعزيز انفصالها عن المستقبل؛ وديمرتها 000 لاحقًا ونقل موضعها إلى النواة. وبمجرد وضعها © في النواة؛ ترتبط 5 ب ‎DNA‏ وتتعاون مع عوامل النسخ الأخرى لتنظيم التعبير الوراثي عن عدد من الجينات متضمنة - على سبيل ‎JU‏ لا الحصر - الجينات المشفرة لمثبطات موت الخلايا ‎genes encoding apoptosis inhibitors‏ (مثال : ‎(Mcl-1 «Bel-XL‏ ومنظمات دورة الخلية مثال: ‎c-myc «Cyclin D1/D2‏ : ‎Verna et al., ¢Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324‏ ‎Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434. ٠١‏ على مدار العقد السابق؛ تم نشر قدر كبير للغاية من المطبوعات العلمية التي تربط إصدار إشارات كلد و | أو ‎STAT‏ البنيوية باضطرابات فرط التكاثر الخلوي ‎hyperproliferative disorders‏ ومرض السرطان ‎cancer‏ . لقد تم الكشف عن النتشيط البنيوي8611781600 0090007 _لعائلة ‎«STAT‏ تحديدًا ‎(STATS 5 STAT3‏ في نطاق واسع من أمراض السرطان ‎cancers‏ واضطرابات ‎٠‏ فرط التكاثر الخلوي : ‎(Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324).‏ علاوة على ذلك» يؤدي التنشيط غير الطبيعي لمسار ‎[JAK‏ 7 إلى توفير محرك مهم متعلق بالتكاثر الخلوي و أو مضاد لموت الخلايا ‎anti-apoptotic‏ بعد العديد من إنزيمات ‎kinases‏ ‏(مثل: 13 ‎(EGFR‏ الذي تم تفسير التنشيط البنيوي الخاص به باعتباره بمثابة محركات رئيسية ك7
في العديد من أمراض السرطان ‎cancers‏ واضطرابات فرط التكاثر الخلوي ‎hyperproliferative‏ ‏2065 المتنوعة )-357 ,45 ,2550 ‎Tibes et al, Annu Rev Pharmacol Toxicol‏ ‎Sordella ¢Choudhary et al., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-4‏ ‎-(et al., Science 2004, 305, 1163-1167‏ © بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يؤثر ‎Ua‏ عجز بروتينات التتظيم السلبي ‎negative regulatory‏ ‎proteins‏ ¢ مثل : عوامل كبت بروتينات إصدار إشارات ‎suppressors of cytokine signalling‏ ‎(SOCS) proteins‏ على حالة تنشيط مسار إصدار الإشارات الخاص ب ‎STAT / JAK‏ في المرض ‎Tan and Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575)‏ 10( . لقد تم تحديد العديد من صور 18162 المطفرة في مجموعة متنوعة من علامات المرض. على سبيل ‎٠‏ المثال؛ تؤدي عمليات تغيير الموضع إلى التحام نطاق ‎kinases‏ 18162 مع نطاق التحويل إلى ‎oligomerization‏ ¢ وتمت الإشارة إلى ‎PCMI-JAK2 5 <Ber-JAK2 5 «TEL-JAK2‏ في عملية التطور المرضي للعديد من الحالات المرضية الخبيثة المتعلقة بالدم ‎various hematologic‏ ‎(SD Turner and Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582) malignancies‏ . وحديثًا + تم الكشف عن طفرة مكتسبة مميزة تشفر الاستبدال ‎valine‏ ب ‎JAK2 4 phenylalanine‏ في ‎Ne‏ ‎١5‏ كبير من المرضى الذين يعانون من 3,5 الكرات الحمراء الحقيقية ‎polycythemia vera‏ ؛ وكثرة الصفائح الأساسية ‎essential thrombocythemia‏ ¢ والتليف النخاعي مجهول السبب ‎idiopathic‏ ‎myelofibrosis patients‏ « وإلى حد أقل في العديد من الأمراض الأخرى. يكون بروتين 18162 الخاص بالطفرة قادرًا على تنشيط عملية إصدار الإشارات التالية في ظل عدم وجود ‎SLL)‏ السيتوكين ‎cytokine stimulation‏ ؛ مما يؤدي إلى نمو مستقل و / أو حساسية ‎٠‏ مفرطة للسيتوكينات ‎hypersensitivity to cytokines‏ ويُعتقد أنه يلعب دورًا ‎Lage‏ في التسبب في علا
‎A _‏ _ هذه الأمراض : ‎(MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91 -93)‏ تلعب مثبطات كيناز ‎JAK kinase inhibitors‏ كأدوات لمنع عمليات رفض غرس العضو 10 10015 ‎prevent organ transplant rejections ~~ ©‏ : ‎-(Changelian, P.S. et al, Science, 2003, 302, 875-878)‏ أوضح ‎.(Thompson, J.
E. et al Bioorg.
Med.
Chem.
Lett. 2002, | 2, 1219-1223) Merck‏ ‎(WO2005/105814) Incyte‏ مثبطات ‎JAK2/3‏ المعتمدة على ‎imidazole‏ مع فعالية الإنزيم عند مستويات النانو مولار الفردية. ‎Vo‏ ولقد وصفت مطبوعات ‎Vertex PCT‏ الحديشة مركبات ‎azaindoles‏ كمثبطات ل ‎JAK‏ ‎(W02005/95400)‏ . كما أعلنت ‎AstraZeneca‏ عن مركبات ‎quinoline-3-carboxamides‏ باعتبارها مثبطات ل ‎JAK3‏ ‎-(W02002/92571)‏ ‏بالإضافة إلى ما سبق؛ وصفت ‎Vertex Pharmaceuticals‏ مركبات ‎pyrazolyl‏ كمثبطات ل ‎(Aurora «GSK3 ٠١‏ ... إلى غير ذلك في الطلبات الدولية أرقام ‎٠٠١١‏ متف ‎YY‏ 177 و77/111/17. و4 7/414/700؛ كما أوضحت ‎AstraZeneca‏ مركبات ‎pyrazolyl‏ كمثبطات لكيناز مستقبل 2003/48133 - 16-1 - و ‎Trk‏ في الطلبات الدولية أرقام ‎YARRA TARR PIAS SRI [Yeo cgay Y/Y «0‏ مم
— 9 ٠ ‏الوصف العام للاختراع‎ :)1( ‏مقدمو الطلب مركبات جديدة لها الصيغة‎ Calis) ‏ختراع الحالي؛‎ SUG,
N=—
RY BB ‏.ال‎ ‎N py
N
OR
- R* 0 N ‏رح‎ ‏5ج‎ ‎(I) ‏الصيغة‎ ‎. ‏منها‎ Lay dua ‏أو أملاح مقبولة‎ ‏يُتوقع أن يكون للمركبات التي لها الصيغة )1( فائدة فعالة» وخواص متعلقة بالتمثيل الغذائي؛ و / أو‎ © ‏الحركية الدوائية.‎ kinase inhibitory activity ‏نشاط مثبط لإنزيم كيناز‎ (I) ‏يُعتقد أن يكون للمركبات التي لها الصيغة‎ anti ‏؛ وبالتالي؛ تعتبر مفيدة بالنسبة لنشاطها المضاد لفرط التكاثر الخلوي«01116:8000:م‎ Trk ‏)؛ وفي طرق لعلاج الإنسان‎ 808 cancer ‏و/أو موت الخلايا (مثل: النشاط المضاد للسرطان‎ ‏والحيوان. يتعلق الاختراع أيضًا بعمليات لتصنيع المركبات المذكورة؛ أو أملاح مقبولة صيدلانيً‎ ٠ ‏منهاء وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها وباستخدامها في تصنيع عقاقير للاستخدام في إنتاج تأثير‎ ‏الخلوي و / أو مؤيد لموت الخلايا في الكائنات الحية من ذوات الدم الحار‎ LS ‏مضاد لفرط‎ ‏مثل الإنسان.‎ proapoptotic effect in warm-blooded animals
YALY
و١‏ - كذلك؛ فإنه وفقًا للاختراع الحالي؛ يوفر مقدمو الطلب طرقًا لاستخدام هذه المركبات؛ أو أملاح مقبولة صيدلانيًا منهاء في علاج السرطان ‎٠ treatment of cancer‏ يتوقع أن تكون خواص المركبات التي لها الصيغة )1( ذات قيمة في علاج الحالات المرضية المرتبطة بفرط التكاثر الخلوي؛ مثل: أمراض السرطان (الأورام الصلبة ‎solid tumors‏ واللوكيميا © الس وفرط التكاثر الخلوي الليفي ‎fibroproliferative‏ ؛ والاضطرابات التفاضلية ‎differentiative disorders‏ ؛ والصدفية ‎psoriasis‏ ؛ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‎Kaposi’s sarcoma js « arthritis‏ « وأورام الأوعية الدموية ‎haemangioma‏ » والاعتلال الكلوي الحاد والمزمن ‎acute and chronic nephropathies‏ ؛ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ « ومعاودة التضيق الشرياني ‎arterial restenosis‏ » وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ « ‎٠‏ والالتهاب الحاد والمزمن ‎acute and chronic inflammation‏ « وأمراض العظام ‎bone diseases‏ ‘ وأمراض العين المصحوبة بفرط تكاثر خلوي في أوعية الشبكية ‎ocular diseases with retinal‏ 016 7165561 علاوة على ذلك يتوقع أن تكون المركبات التي لها الصيغة (؛ أو الأملاح المقبولة صيدلانيً منهاء ذات قيمة في علاج أو الوقاية من أمراض السرطان ‎cancers‏ المنتقاة من ساركوما ليفية ‎٠5‏ خلقية ‎congenital fibrosarcoma‏ ؛ وورم كلوي متوسط الأرومة ‎mesoblastic nephroma‏ « ورم المتوسطة ‎mesothelioma‏ ؛ واللوكيميا المتعلقة بالأورام النخاعية الحادة ‎acute myeloblastic‏ ‎leukemia‏ » واللوكيميا الليمفاوية الحادة » والورم النخاعي الحاد ‎acute lymphocytic leukemia‏ والورم الميلانتيني ‎multiple myeloma‏ « سرطان الجلد ‎melanoma‏ وسرطان المريء ‎oesophageal‏ ‎myeloma + cancer‏ و الخلايا الكبدية ‎hepatocellular‏ وسرطان البنكرياس ‎pancreatic‏ ‎pancreatic Ye‏ » وسرطان عنق الرحم ‎Ewings sarcomas « cervical cancer‏ )عو ‎Kaposi’s‏ ‎YALY‏
‎١١ -‏ - ‎sarcoma‏ » و ‎neuroblastoma‏ وسرطان المبايض ‎ovarian cancer‏ ؛ وسرطان الثدي ‎breast‏ ‎cancer‏ بما في ذلك سرطان الثدي المفرز ‎secretory breast cancer‏ ¢ والسرطان القولوني المستقيمي ‎colorectal cancer‏ « وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ بما في ذلك سرطان البروستاتا الصامد للهرمون ‎chormone refractory prostate cancer‏ وسرطان المثانة ‎bladder‏ ‎cancer ©‏ ء والورم الميلانيني ‎multiple myeloma‏ « وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ - سرطان الرئة غير صغير الخلايا ‎non small cell lung cancer (NSCLC)‏ ؛ وسرطان الرئة صغير الخلايا ‎small cell lung cancer (SCLC)‏ ؛ وسرطان المعدة ‎٠ gastric cancer‏ وسرطان الرأس والعنق ‎head and neck cancer‏ ء وسرطان الكلى ‎renal cancer‏ ¢ والورم الليمفاوي ‎lymphoma‏ » وسرطان الغدة الدرقية ‎thyroid cancer‏ بما في ذلك سرطان الغدة الدرقية الحليمي ‎papillary thyroid‏ ‎cancer ٠‏ ¢ وورم المتوسطة 2008 واللوكيميا ‎leukemia‏ ؛ تحديدًا سرطان المبايض ‎ovarian cancer‏ ¢ وسرطان الثدي ‎breast cancer‏ » والسرطان القولوني المستقيمي ‎colorectal‏ ‎cancer‏ ¢ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ » وسرطان الرنة ‎NSCLC - lung cancer‏ ‎SCLC‏ ؛ وبشكل أكثر تحديدًا سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ¢ وبمزيد من التحديد سرطان البروستاتا الصامد للهرمون. ‎١‏ يُعتقد ‎Wad‏ أن المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ لها نشاط مثبط لإنزيم كيناز ‎Kinase inhibitory‏ ‎cactivity JAK‏ وبالتالي» تكون مفيدة للنشاط المضاد لفرط التكاثر الخلوي ‎anti proliferation‏ و أو النشاط المؤيد لموت الخلايا ‎pro-apoptotic activity‏ ؛ وفي طرق علاج الإنسان أو الحيوان. يتعلق الاختراع ‎Unf‏ بعمليات لتصنيع المركب المذكورء أو الأملاح المقبولة صيدلانيً منه؛ وبتركيبات صيدلانية محتوية عليه وباستخدامه في تصنيع عقاقير للاستخدام في إنتاج مضاد ‎٠‏ لفرط التكاثر الخلوي و / أو مؤيد لموت الخلايا في الكائنات الحية من ذوات الدم الحارء ‎Fie‏ ‏الإنسان. كذلك؛ فإنه ‎Gy‏ للاختراع الحالي؛ يوفر مقدمو الطلب طرقًا لاستخدام المركب المذكور؛ أو ‎YALY‏
‎١١ -‏ - أملاح مقبولة صيدلانيًا منه؛ في علاج اضطرابات فرط ‎treatment of يعاختلا LS‏ ‎myeloproliferative disorders‏ ¢ ومتلازمة خلل التنسج النضاعي ‎myelodysplastic syndrome‏ والسرطان ‎.cancer‏
‏يتوقع أن تكون خواص المركبات التي لها الصيغة )1( ذات قيمة في علاج اضطرابات فرط التكاثر
‏© النخاعي ؛ ومتلازمة خلل التنسج النخاعي ؛ والسرطان عن طريق تثبيط إنزيمات تيروسين كيناز ‎inhibiting the tyrosine Kinases‏ » تحديدًا عائلة ‎JAK‏ وبشكل أكثر تحديدًا 18162. تستهدف
‏طرق العلاج نشاط تيروسين كيناز ‎treatment target tyrosine Kinase activity‏ ؛ تحديدًا نشاط
‏عائلة ‎JAK‏ وبشكل أكثر تحديدًا؛ نشاط ‎JAK‏ المتضمن في مجموعة متنوعة من العمليات المتعلقة باضطرابات فرط التكاثر النخاعي ؛ ومتلازمة خلل التنسج النخاعي + والسرطان. وعلى
‎Ye‏ هذاء يتوقع أن تكون متبطات إنزيمات تيروسين كيناز ‎inhibitors of tyrosine kinase‏ » تحديدًا عائلة ‎JAK‏ وبشكل أكثر تحديدًا ‎JAK2‏ فعالة ضد اضطرابات فرط التكاثر النخاعي ؛ مثل: لوكيميا النضاع المزمنة ‎chronic myeloid leukemia‏ ؛ وكثرة كرات الدم الحمراء الحقيقية
‎polycythemia vera‏ ¢ و كثرة الصفيحات الاساسية ‎essential thrombocythemia‏ و التحول النسيجي النخاعي مع التليف النخضاعي ‎metaplasia with myelofibrosis‏ 0376101 والتليف
‏© النخاعي مجهول السبب ‎idiopathic myelofibrosis patients‏ ؛ واللوكيميا أحادية النخاع المزمنة ‎chronic myelomonocytic leukemia‏ » ومتلازمة فرط اليوزينيات ‎hypereosinophilic syndrome‏
‎٠‏ والأمراض الورمية ‎neoplastic disease‏ ¢ مثل: كارسينوما الثدي ‎carcinoma of the breast‏ « أو المبيض ‎ovary‏ أو الرئة ‎lung‏ ؛ أو القولون 20100 » أو البروستاتا ‎prostate‏ أو الأنسجة الأخرى. إضافة إلى أمراض اللوكيميا ‎leukemia‏ » وا لأورام التخاعية ‎myelomas‏ ؛ والأورام
‎tumors of the central and peripheral ‏وأورام الجهاز المركزي والطرفي‎ ¢ lymphomas ‏الليمفاوية‎ ٠٠ « multiple myeloma ‏والأنواع الأخرى من الأورام؛ مثل: الورم الميلانيني‎ «nervous system
‏عا
‎yy —‏ والساركوما الليفية ‎fibrosarcoma‏ ء والساركوما العظمية ‎osteosarcoma‏ . كذلك؛ يتوقع أن تكون مثبطات تيروسين كيناز ‎Tyrosine kinase inhibitors‏ « تحديدا متبطات عائلة ‎JAK‏ وبشكل أكثر تحديدًا مثبطات ‎JAK2‏ مفيدة لعلاج أمراض فرط التكاثر الخلوي الأخرى بما في ذلك - على سبيل المثال لا الحصر - أمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ « و الأمراض الالتهابية ‎inflammatory‏ » والأمراض العصبية ‎neurological‏ ¢ والأمراض القلبية الوعائية ‎cardiovascular diseases‏ . علاوة على ذلك؛ يتوقع أن تكون المركبات التي لها الصيغة (1)؛ أو الأملاح المقبولة صيدلانيًا منهاء ذات قيمة في علاج أو الوقاية من أمراض فرط التكاثر الخلوي المنتقاة من اللوكيميا المتعلقة بالأورام النخاعية الحادة ‎leukemia‏ 0016100186 20016 » وكثرة كرات الدم الحمراء الحقيقية ‎polycythemia vera Ve‏ ¢ 5,585 الصفائح الأساسية ‎essential thrombocythemia‏ « والتحول النسيجي النخاعي مع التليف التخاعي ‎amyeloid metaplasia with myelofibrosis‏ والتليف النخاعي مجهول السبب ‎idiopathic myelofibrosis patients‏ » واللوكيميا أحادية النخاع المزمنة ‎chronic myelomonocytic leukemia‏ » ومتلازمة فرط اليوزينيات ‎hypereosinophilic syndrome‏ ؛ ومتلازمة خلل التنسج النخاعي ‎myelodysplastic syndrome‏ « وأمراض السرطان ‎cancers‏ ‎٠‏ المنتقاة من: سرطان المريء ‎oesophageal cancer‏ ¢ والورم النخاعي ‎cmyeloma‏ وسرطان الخلايا الكبدية ‎hepatocellular‏ « وسرطان البنكرياس ‎pancreatic‏ ¢ وسرطان عنق الرجم ‎cervical cancer‏ ‎Ewings sarcomas »‏ « والورم الأرومي العصبي ‎Kaposi’s sarcoma s « neuroblastoma‏ « وسرطان المبايض ‎ovarian cancer‏ ؛ وسرطان ‎breast cancer (sail‏ ¢ والسرطان القولوني المستقيمي ‎colorectal cancer‏ ¢ وسرطان البروستاتا ‎cancer‏ 2705816 وسرطان المثانة ‎bladder‏ ‎Y.‏ 7 » والورم الميلانيني ‎multiple myeloma‏ » وسرطان )45 ‎lung cancer‏ - سرطان الرنة تع
غير صغير الخلايا ‎(NSCLC) non small cell lung cancer‏ وسرطان الرئة صغير الخلايا ‎(SCLC) small cell ung cancer‏ وسرطان المعدة ‎gastric cancer‏ ؛ وسرطان الرأس والعنق ‎head and neck cancer‏ » وورم المتوسطة ‎mesothelioma‏ « وسرطان الكلى ‎renal cancer‏ » والورم الليمفاوي ‎Iymphoma‏ واللوكيميا ‎leukemia‏ ¢ تحديدًا الورم الميلانيني ‎multiple myeloma‏ « © واللوكيميا ‎leukemia‏ ¢ وسرطان المبايض ‎ovarian cancer‏ ¢ وسرطان ‎breast cancer i!‏ ؛ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ . الوصف التفصيلي : يوفر الاختراع الحالي مركبات لها الصيغة (): ‎N=‏ ‎Za‏ "ع ‎RY‏ ‏و ِ ا ‎HN 7‏ 1 0 رح 5ج ‎٠١‏ الصيغة ‎MD‏ ‏أو أملاح مقبولة ‎lua‏ لانيًا منهاء حيث: © يمكن أن تكون مختارة من ‎(C(R3)3 N‏ ‎D‏ يمكن أن تكون مختارة من ‎N‏ و011؛ ‎RI‏ يمكن أن تكون مختارة من انيتطلقيي ‎Casalkenyl,‏ ,اتوالقير ‎carbocyclyl s « H, -CN,‏ ع7
جم 3 _— مكون من ؟ إلى © ذرات؛ و ‎heterocyclyl‏ مكون من © ذرات» ‎«-ORlas‏ و5818 و ‎«-N(R1a)N(R12)2 5 «-N(R1a)C(O)R1b 5 «-N(R12)2‏ 3 2ملك 5 ‎-C(O)R1b 5 -C(O)H‏ و ‎N(R12)C(0)2R 1a 5 «-OC(O)N(R1a)2 5 --C(O)N(R1)2 5 « -C(O)2R la‏ و ‎-S(0)2R1b 5 <-S(O)R1b 5 ¢-OC(O)R1b 5 «-N(R12)C(O)N(R 12)2‏ و ‎-S(O2N(R12)2‏ و ‎«-N(R12)S(O)2R1b ©‏ و ‎-C(R12)=N(OR1a) 5 «-C(R1a)=N(R1a)‏ حيث يمكن أن يكون : ‎Ca.ealkenyl, C,.salkynyl‏ بااوللة.0) « ‎carbocyelyl s‏ المكون من ؟ إلى 0 ‎«yy‏ ‎heterocyclyl s‏ المكون من © ذرات المذكور به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ‎¢R10‏ ‏3 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون على حدة مختارة من تل واتوللقين ‎carbocyclyl s‏ مكون من ؟ إلى © ذرات؛ ‎heterocyclyl‏ مكون من © ذرات؛ حيث يكون ‎Crealkyl‏ ؛ ‎carbocyelyly ٠‏ المكون من ؟ إلى © ‎heterocyclyl 5 esha‏ المكون من © ذرات المذكور في كل مرة حدوث به استبدال اختياري وعلى حدة بواحدة أو أكثر من ‎(R10‏ ‎ARID‏ كل مرة حدوث يمكن أن تكون على حدة مختارة من ‎Crealkyl, Cogalkenyl,‏ البسولادمين ؛ 5 ‎carbocyclyl‏ مكون من * إلى © ‎heterocyclyl s «ld‏ مكون من © ذراتء حيث يكون ‎carbocyelyl 5 « Crealkyl, Caealkenyl, Caealkynyl‏ المكون من ؟ إلى © ذراتء ‎٠‏ و ‎heterocyclyl‏ مكون من © ذرات المذكورة والذي في كل مرة حدوث يمكن أن يكون به استبدال اختياري وبشكل مستقل بواحدة أو أكثر من ‎¢tR10‏ ‎R2‏ يمكن أن تكون مختارة من آل وولقط ‎Cogalkenyl, Cagalkynyls -CNs‏ بالوللقيرن ‏ ‎YALY‏
‎heterocyclyl s « carbocyclyl 5‏ و0128 5 ‎«-N(R2a)2 5 «<-SR2a‏ و ‎«-N(R2a)C(O)R2b‏ و ‎«-C(0)2R2a 5 «-C(O)R2b 5 «<-C(O)H 5 <-NO2 5 «-N(R2a)N(R2a)2‏ و ‎«-C(O)N(R2a)2‏ و ‎«~OC(O)R2b 5 «-N(R2a)C(O)N(R2a)2 5 «-N(R2a)C(O)2R2a 5 «-OC(O)N(R2a)2‏ و ‎¢-S(0)2R2b 5 «-S(O)R2b‏ و ‎«-N(R2a)S(0)2R2b 5 «-S(0)2N(R2a)2‏ و ‎«-C(R2a)=N(R2a)‏ و ‎-C(R2a)=N(OR2a) ©‏ حيث يمكن أن يكون ‎Crealkyl, Ca.ealkenyl, Ca.salkynyl‏ ¢ ‎heterocyclyl 5 carbocyclyl 5‏ المذكورة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ‎R20‏ ‏8 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ل و اتلوااقب0 ء 5 ‎carbocyclyl‏ ‏« و ‎heterocyclyl‏ ؛ حيث يكون ‎heterocyclyl 5 + carbocyclyl s « Cyealkyl‏ المذكورة في كل مرة حدوث بها استبدال اختياري وبشكل مستقل بواحدة أو أكثر ‎R20‏ ‎٠‏ 6820 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ,الوععاامين ‎Crealkyl,‏ ‎«heterocyclyl 5 » carbocyclyl 5 » Cogalkynyl‏ حيث يكون ‎C,.ealkenyl,‏ بالكللةم. ‎carbocyclyl s » Ca alkynyl‏ « و ‎heterocyclyl‏ المذكورة في كل مرةٍ حدوث بها استبدال اختياري وبشكل مستقل بواحدة أو أكثر ‎R20‏ ‏3 يمكن أن تكون مختارة من ‎halos H‏ « راتت والإمطلميمن ‎Csgalkenyl,‏ باتوالقير ء ‎heterocyclyl 5 « carbocyclyl sy ٠‏ « موقتف 3 ‎«-N(R3a)2 5 «-SR3a‏ و ‎+-N(R3a2)C(O)R3b‏ و ‎«-C(O)2R3a_s «-C(O)R3b «-C(O)H 5 «-NO3 5 «-N(R3a)N(R3a)2‏ و ‎«-C(O)N(R3a)2‏ و ‎«-N(R3a)C(O)2R3a_s «~OC(O)N(R3a)2‏ و ‎<=OC(O)R3b 5 «<-N(R3a)C(O)N(R3a)2‏ و ‎«-N(R3a)S(0)2R3b ¢«-S(0)2N(R3a)2 5 «-S(O)2R3b 5 -S(O)R3b |‏ و ‎«-C(R3a)=N(R3a)‏ و ‎«-C(R3a)=N(OR3a)‏ حيث يمكن أن يكون ‎Crealkyl, Coealkenyl, Cagalkynyl‏ « ّ| ع
- ١ ¢R30 ‏المذكورة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من‎ heterocyclyl 5 « carbocyclyl s carbocyclyl 5 « Cigalkyls JH ‏في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من‎ 428 ‏المذكورة في كل‎ heterocyclyl s » carbocyclyl 5 « Cy.ealkyl ‏حيث يكون‎ ¢ heterocyclyl ¢R30 ‏مرة حدوث بها استبدال اختياري وبشكل مستقل بواحدة أو أكثر‎
Crealkyl, Coealkenyl, ‏في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من‎ 630 ©
Ci.¢alkyl, Cs.¢alkenyl, ‏حيث يكون‎ «heterocyclyl ‏و‎ » carboceyclyl 5 » Cosalkynyl ‏المذكورة في كل مرة حدوث بها استبدال‎ heterocyclyl 5 » carbocyclyl ‏الإسوالةي « و‎ (R30 ‏اختياري وبشكل مستقل بواحدة أو أكثر‎ « Crealkyl, Cagalkenyl, Ca.galkynyls ‏يمكن أن تكون مختارة من لان ولتت‎ 4 ٠و ‏ر2ملكت‎ «-N(R4a)N(R4a)2 5 «-N(R4a)C(O)R4b ‏و‎ « heterocyclyl 5 « carbocyclyl s ٠ ‏و‎ «-OC(O)N(R42)2 ‏و‎ «-C(O)N(R4a)2 ‏و‎ «-C(O)2R4a 5 «-C(O)R4b 5 «-C(O)H «-S(0O)2R4b 5 «-S(O)R4bs «-OC(O)R4b 5 ¢«-N(R4a)C(O)N(R4a)2 5 «-N(R4a)C(O)2R4a ‏حيث‎ «-C(R4a)=N(OR4a) 5 «-C(R4a)=N(R4a) 5 «-N(R4a)S(O)2R4b 5 «-S(O)2N(R4a)2 ‏و‎ ‏المذكورة في كل‎ heterocyclyl 5 » carbocyclyl 5 « Cygalkyl, Cosalkenyl, Cygalkynyl ‏يكرن‎ ‎(R40 ‏_مرةٍ حدوث بها استبدال اختياري وبشكل مستقل بواحدة أو أكثر‎ ٠5 carbocyclyl ‏ء و‎ Cigalkyl ‏و‎ (H ‏يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من‎ Gagan ‏في كل مرة‎ 8 ‏المذكورة في كل‎ heterocyclyl ‏ء و‎ carbocyclyl 5 » Ciealkyl ‏حيث يكون‎ ¢ heterocyclyl s ٠ (R40 ‏مرة حدوث بها استبدال اختياري وبشكل مستقل بواحدة أو أكثر‎
Crealkyl, ‏في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من بالوععطلمن‎ 84 ‏بالوللقمر0‎ Casalkenyl, ‏حيث يكون‎ heterocyclyl s ¢ carbocyclyl 5 « Cogalkynyl ٠ ‏المذكورة في كل مرة حدوث بها استبدال اختياري‎ heterocyclyl 5 ‏ء‎ carbocyclyl 5 « Cogalkynyl
YAEY
‎YA -‏ - وبشكل مستقل بواحدة أو أكثر 840؛ ‎RS‏ يمكن أن تكون مختارة من مل18 لانت ‎Cpealkenyl, Cyealkynyls‏ بانطلةم© ‎s¢‏ ‎«-N(R52)C(O)R5b 5 <-N(R5a)2 5 «-SR5a 5 «-OR5a 5 « heterocyclyl s ¢ carbocyclyl‏ و ‎«-C(0)2R5a 5 <-C(O)R5b 5 «-C(O)H 5 ¢-NO2 5 ¢-N(R52)N(R5a)2‏ و ‎«-C(O)N(R5a)2‏ و ‎«-=OC(O)R5b 5 «-N(R6a)C(O)N(R5a)2 5 «-N(R5a)C(O)2R5ay <-OC(O)N(R5a)2 ©‏ و ‎«-C(R52)=N(R5a) 5 «-N(R5a)S(O)2R5b 5 ¢-S(0)2N(R5a)2 5 <-S(O)2R5b 5 <-S(O)R5b‏ و ‎¢.C(R52)=N(OR5a)‏ ‏8 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون ‎JS‏ على حدة مختارة من ‎carbocyclyl 5 + Cigalkyl s (H‏ ‎heterocyclyl 5 ¢‏ ¢ ‎٠‏ 8530 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون ‎JS‏ على حدة مختارة من ‎Crealkyl, Cogalkenyl,‏ الإيتطلقيثن ‏ 5 ‎heterocyclyl 5 « carbocyclyl‏ ¢ 0 في ‎JS‏ مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎Ciealkyl, 5 CN halo‏ البصطاقي0 ,الإصع للقي » ‎carbocyclyl s‏ « و ‎«-SR10a 5 «<~OR 10a 5 « heterocyclyl‏ و ‎«-N(R10a)C(O)R10b 5 <-N(R10a)2‏ و ‎«=C(O)H 5 «<-NO2 5 «-N(R10a)N(R10a)2‏ و ‎«-C(O)N(R10a)2 5 -C(O)2R10as «-C(O)R10b ٠‏ و ‎«-OC(O)N(R102)2‏ و ‎«-N(R10a)C(O)2R10a‏ و ‎«-N(R10a)C(O)N(R10a)2‏ و ‎¢<-S(O)R10b 5 «-OC(O)R10b‏ و عل
024106 )5 و ‎«-C(R10a)=N(R10a) 5 «-N(R10a)S(O)2R10b 5 «-S(O)2N(R10a)2‏ و ‎¢-C(R10a)=N(OR 10a)‏ 8 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من 1ل و ‎ Crealkyl‏ ¢ و ‎heterocyclyl 5 ¢ carbocyclyl‏ ¢ ‎ °‏ 10108 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎Ciealkyl, Casalkenyl,‏ ‎Ca.galkynyl‏ » و ‎heterocyclyl 5 « carbocyclyl‏ ¢ 0 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎-CN ys « halo‏ و ‎Crealkyl,‏ ‏الجدتوالقمي ‎carbocyclyl 5 « Ca ealkenyl,‏ » و ‎«-OR20a 5 « heterocyclyl‏ و5120 و ~~ ‎«-N(R20a)C(O)R20b 5 «-N(R20a)2‏ و ‎«-NO2 35 «-N(R20a)N(R20a)2‏ و ‎«-C(O)H‏ و ‎<-C(O)2R20ay «-C(O)R20b ٠‏ و ‎«-C(O)N(R20a)2‏ و ‎«-OC(O)N(R20a)2‏ و ‎«~-N(R20a)C(O)2R20a‏ و ‎«-OC(O)R20b 5 «-N(R20a)C(O)N(R20a)2‏ و ‎«-S(O)R20b‏ و ‎«-S(0)2R20b‏ و ‎«-S(0)2N(R202)2‏ و ‎¢«-C(R20a)=N(R20a) 5 «-N(R20a)S(0)2R20b‏ و ‎¢-C(R20a)=N(OR20a)‏ ‎R20a‏ في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من آل ‎ Ciealkyls‏ ¢ ‎heterocyclyl 5 « carbocyclyl 3 ٠‏ ¢ ‎R20b‏ في ‎JS‏ مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎Crealkyl, Crealkenyl,‏ الجسطلاقين « 5 ‎heterocyclyl 5 « carbocyclyl‏ ¢ غ7
.١ج‏ اا 0 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على ‎san‏ مختارة من ‎¢-CN« halo‏ و ‎Crealkyl,‏ ‎Cagalkenyl, Coalkynyl‏ « و ‎«-SR30a 5 «-OR30as « heterocyclyl 5 « carbocyclyl‏ و ‎<-N(R30a)C(O)R30b 5 <-N(R30a)2‏ و ‎«-C(O)H 35 «-NO2 5 «-N(R30a)N(R30a)2‏ و ‎«-C(O)2R30a 3 «-C(O)R30b‏ و ‎<-C(O)N(R30a)2‏ و ‎«-OC(O)N(R302a)2‏ و ‎«-N(R30a)C(O)N(R30a)2 5 «-N(R30a)C(O)2R30a ©‏ و ‎«<-OC(O)R30b‏ و ‎«-S(O)R30b‏ و ‎«-S(O)2R30b‏ و ‎«-S(0)2N(R30a)2‏ و ‎<-N(R30a)S(0)2R30b‏ و ‎«-C(R30a)=N(R30a)‏ و ‎¢-C(R30a)=N(OR30a)‏ ‏84 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎ Cralkyls JH‏ ¢ ‎carbocyclyl 3‏ « و ‎heterocyclyl‏ ؛ ‎Crealkyl, Cogalkenyl, ‏في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من‎ 8300 ٠ ¢ heterocyclyl 5 « carbocyclyl 5 ¢« Cy galkynyl
Crealkyl, ‏ولتت و‎ halo ‏على حدة مختارة من‎ JS ‏مرة حدوث يمكن أن تكون‎ JS ‏في‎ 0 ‏و‎ «-SR40a 5 <-OR40a 5 + heterocyclyl 5 » carbocyclyl 5 » Cy galkenyl, Co alkynyl ‏و‎ ¢-C(O)H 5 «-NO2 5 <-N(R402)N(R40a)2 ‏و‎ «<-N(R40a)C(O)R40b 5 «-N(R40a)2 ‎<-C(0)2R40a sy «-C(O)R40b = ٠‏ و ‎«-C(O)N(R40a)2‏ و ‎«-OC(O)N(R40a)2‏ و ‎«-N(R40a)C(0)2R40a‏ و ‎<-S(O)R40b 5 <-OC(O)R40b 5 «-N(R40a)C(O)N(R40a)2‏ و ‎YALY
‎«-S(O)2N(R40a)2 5 «-S(O)2R40b‏ و ‎«<-N(R40a)S(0)2R40b‏ و ‎«-C(R40a)=N(R40a)‏ و ‎¢-C(R40a)=N(OR40a)‏ ‏8 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎ Crealkyls cH‏ ¢ ‎heterocyclyl 5 « carbocyclyl‏ ؛ و ‎R40b ©‏ في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎Cisalkyl, Ciealkenyl,‏ ‎heterocyclyl 5 » carbocyclyl 5 « Cygalkynyl‏ . في هذه المواصفة؛ تشير البادئة ‎Cx-y‏ كما هي مستخدمة في مصطلحات مثل ‎Cx-yalkyl‏ (حيث ‎X‏ ‎y‏ تكون أعداد صحيحة) إلى نطاق رقمي من ذرات الكربون الممثلة في المجموعة؛ على سبيل المثال» 101ل8-,0 يتضمن : ‎Cialkyl (methyl), Calkyl (ethyl), Csalky! (propyl and isopropyl) and Cjalky! (butyl, 1- Ye‏ ‎methylpropyl, 2-methylpropyl, and t-butyl).‏ ‎alkyl‏ — كما هو مستخدم في هذا الطلب » يشير المصطلح ‎alkyl"‏ ! إلى كل من شقوق الهيدروكربون المشبعة ذات السلسلة المستقيمة والمتفرعة التي لها عدد محدد من ذرات الكربون. هذا وتكون الإشارات المرجعية لمجموعات الكيل الفردية ‎individual alkyl‏ » مثل: ‎propyl"‏ " خاصة ‎VO‏ بالصورة ذات السلسلة المستقيمة وتكون الإشارات المرجعية لمجموعات ‎alkyl‏ ذات السلسلة المتفرعة ‎sopropyl’ Jie‏ " خاصة بالصورة ذات السلسلة المتفرعة فقط. ‎alkenyl‏ - كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير المصطلح ‎alkenyl”‏ كل من شقوق الهيدروكربون ذات السلسلة المستقيمة والمتفرعة التي لها عدد محدد من ذرات لعربون أالمحتوية عل
على رابطة مزدوجة كربون - كربون واحدة على الأقل. على سبيل المثال» تتضمن "62-6 ‎alkenyl‏ ‏نت على سبيل المثال لا الحصر - مجموعات مثل: ‎C2-6alkenyl, C2-4alkenyl, ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-butenyl,‏ ‎4-pentenyl, and 5-hexenyl.‏ ‎alkynyl ©‏ — كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير المصطلح ‎alkynyl”‏ " إللى كل من شقوق الهيدروكربون ذات السلسلة المستقيمة والمتفرعة التي لها عدد محدد من ذرات الكربون والمحتوية على رابطة ثلاثية كربون - كربون واحدة على الأقل. على سبيل المثال» تتضمن "62-6 ‎"alkynyl‏ ‏— على سبيل المثال لا الحصر _ مجموعات مثل: ‎Casalkynyl, C; alkynyl, ethynyl, 2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 3-butynyl,‏ ‎4-pentynyl, and 5-hexynyl. ٠‏ ‎halo‏ - كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير المصطلح ‎halo"‏ " إلى ‎chloro s ¢ fluoro‏ « و ‎bromo‏ « و1000 . في أحد الجوانب»؛ يمكن أن يكون ‎"halo"‏ عبارة عن ‎chloro 5 « fluoro‏ « و ‎brom‏ . في جانب آخر؛ يمكن أن يكون ‎"halo"‏ عبارة عن ‎fluoro‏ و ‎chloro‏ . ‎carbocyclyl‏ - كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير المصطلح ‎carbocyclyl'‏ " إلى حلقة ‎Ve‏ كربون أحادية أو ثنائية الحلقة مشبعة.؛ أو مشبعة جزئيًا؛ أو غير مشبعة تتضمن من ؟ إلى ‎١١‏ ذرة ‎ddl‏ يمكن أن يكون في واحدة أو أكثر من مجموعات ‎-CH2-‏ من بينها استبدال اختياري بعدد مناظر من مجموعات -(0)0-. تتضمن الأمثلة التوضيحية الخاصة ب ‎carbocyclyl'‏ " - على سجبيل المثال لا الحصر = ‎adamantyl‏ « و اترصوتطماعن ‏ 5 ‎cyclobutyl‏ « و ‎cyclopentyl‏ « ‎naphthyls ١ indanyls + cyclohexenyls « cyclohexyls « cyclopentenyl s‏ « علا
— yy - ‏يمكن أن‎ cai gal) ‏في أحد‎ . tetralinyl 5 » phenyl ‏و‎ » 1-oxoindanyl ‏و‎ » oxocyclopentyl . cyclopropyl ‏عبارة عن‎ " carbocyclyl” ‏يكون‎ ‎carbocyclyl‏ مكون من ؟ إلى © ذرات - في أحد الجوانب؛ يمكن أن يكون ‎carbocycelyl'‏ " عبارة عن " ‎carbocyclyl‏ مكون من ؟ إلى © ذرات". يشير " ‎carbocyclyl‏ مكون من ؟ إلى © ذرات" © إلى حلقة كربون أحادية الحلقة مشبعة؛ أو مشبعة ‎Ui‏ تتضمن من © إلى © ذرات حلقية؛ يمكن أن يكون في واحدة أو أكثر من مجموعات -0112- من بينها استبدال اختياري بعدد مناظر من مجموعات -(0)©-. تتضمن الأمثلة التوضيحية الخاصة ب " ‎carbocyelyl‏ مكون من ‎AY‏ > ذرات": ‎cyclobutyl s « cyclopropyl‏ » و ‎cyclopentyl‏ « و ‎oxocyclopentyl‏ « و ‎cyclopentenyl‏ ‎٠‏ في أحد الجوانب»؛ يمكن أن يكون " ‎carbocyclyl‏ مكون من ؟ إلى © ذرات" عبارة عن ‎0 . cyclopropyl ٠ ‏إلى حلقة‎ " heterocyclyl’ ‏كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير المصطلح‎ - heterocyclyl
SONY ‏أو غير مشبعة تتضمن من ؛ إلى‎ oli ‏كربون أحادية أو ثنائية الحلقة مشبعة؛ أو مشبعة‎ ‏وكبريت تقاف وممعنوده‎ » nitrogen ‏منها من:‎ J ‏حلقية؛ يمكن اختيار ذرة حلقية واحدة على‎ nitrogen ‏؛ والتي يمكن - ما لم تتم الإشارة إلى شيء بخلاف ذلك - أن تكون مرتبطة بكربون أو‎ ‏يكون بمجموعة -0112- من بينها استبدال اختياري ب -(020-. يمكن أكسدة ذرات الكبريت‎ lye ٠5
N oxide ‏الحلقية اختياريًا لتكوين‎ nitrogen ‏ويمكن أكسدة ذرات‎ . 5 oxides ‏الحلقية اختياريًا لتكوين‎ ‎: ‏على سبيل المثال لا الحصر‎ - " heterocyclyl” ‏تتضمن الأمثلة التوضيحية من المصطلح‎ . 1,3-benzodioxolyl, 3,5-dioxopiperidinyl, furanyl, imidazolyl, indolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morpholino, 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl, oxazolyl, 2- oxopyrrolidinyl, 2-oxo-1,3-thiazolidinyl, piperazinyl, piperidyl, 2H-pyranyl, pyrazolyl, Y. ‏ل
؟؟‎ — pyridinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, 4-pyridonyl, quinolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, thiomorpholino, thiophenyl, pyridinl-N-oxidyl and quinolinyl-N-oxidyl. " heterocyclyl” ‏مكون من ؟ إلى © ذرات - في أحد الجوانب؛ يمكن أن يكون‎ heterocyclyl © ‏مشبعة؛‎ Adal ‏مكون من “ إلى © ذرات" يشير إلى حلقة كربون أحادية‎ heterocyclyl’ ‏عبارة عن‎ ‏أو غير مشبعة تتضمن 0 أو + ذرات حلقية؛ يمكن اختيار ذرة حلقية واحدة على‎ lia ‏أو مشبعة‎ ‏من بينها‎ -CH2- ‏يكون بمجموعة‎ Alls « oxygen s ‏؛‎ sulfur ‏وكبريت‎ «nitrogen ‏الأقل منها من:‎ ‏استبدال اختياري بمجموعة -(0)0-. ما لم تتم الإشارة إلى شيء بخلاف ذلك؛ يمكن أن تكون‎ ‏يمكن أكسدة‎ . nitrogen) ‏مكون من ؟ إلى © ذرات" مرتبطة بكربون‎ heterocyclyl” ‏مجموعات‎ ٠ ‏الحلقية‎ sulfur ‏ويمكن أكسدة ذرات الكبريت‎ . N-oxide ‏الحلقية اختياريًا لتكوين‎ nitrogen ‏ذرات‎ ‏مكون من ؟‎ heterocyclyl’ ‏تتضمن الأمثلة التوضيحية من المصطلح‎ . S oxides ‏اختياريًا لتكوين‎ : ‏إلى © ذرات" - على سبيل المثال لا الحصر‎ 3,5-dioxopiperidinyl, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morpholino, oxazolyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-ox0-1,3-thiazolidinyl, piperazinyl, piperidyl, 2H-pyranyl, pyrazolyl, ٠ pyridinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, 4-pyridonyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, thiomorpholino, thiophenyl, pyridine-N-oxidyl.
YALY
‎Yo —‏ - ‎heterocyclyl‏ مكون من ‎١‏ ذرات - في جانب آخرء يمكن أن يكون ‎heterocyclyl’‏ " و ‎heterocyclyl’‏ مكون من * أو ‎١‏ ذرات" عبارة عن ‎heterocyclyl’‏ مكون من ‎١‏ ذرات" يشير إلى حلقة كربون أحادية الحلقة مشبعة؛ أو مشبعة جزثيًاء أو غير مشبعة تتضمن ‎١‏ ذرات حلقية يمكن اختيار ذرة ‎dala‏ واحدة على الأقل منها من: ‎nitrogen‏ ¢ ركبريت ‎oxygen s « sulfur‏ ؛ © والتي يكون بمجموعة -0112- من بينها استبدال اختياري بمجموعة -(0)0-. ما لم تتم الإشارة إلى شيء بخلاف ‎lly‏ يمكن أن تكون مجموعات ‎heterocyclyl’‏ مكون من ‎١‏ ذرات" مرتبطة بكربون أو ‎nitrogen‏ . يمكن أكسدة ذرات ‎nitrogen‏ الحلقية اختياريًا لتكوين ‎N-oxide‏ . ويمكن أكسدة ذرات الكبريت الحلقية اختياريًا لتكوين ‎oxides‏ 5 . تتضمن الأمثلة التوضيحية من المصطلح ‎heterocyclyl‏ مكون من ‎١‏ ذرات" - على سبيل المثال لا الحصر : ‎5-dioxopiperidinyl, morpholino, piperazinyl, piperidinyl, 2H-pyranyl, pyrazinyl, ٠١‏ .3 ‎pyridazinyl, pyridinyl, and pyrimidinyl.‏ ‎heterocyclyl‏ مكون من © ذرات - في جانب ‎(Bla)‏ يمكن أن يكون ‎heterocyclyl’‏ " و"انزا©(©1600_مكون من © أو ‎١‏ ذرات" عبارة عن ‎heterocyclyl’‏ مكون من * ذرات" يشير إلى حلقة كربون أحادية الحلقة مشبعة؛ أو مشبعة ‎(ia‏ أو غير مشبعة تتضمن © ذرات حلقية؛ ‎٠‏ يمكن اختيار ذرة حلقية واحدة على الأقل منها من: ‎nitrogen‏ ؛ ركبريت ‎oxygen s ¢ sulfur‏ « ‎Alls‏ يكون بمجموعة ‎-CH2-‏ من بينها استبدال اختياري بمجموعة -(0)0-. ما لم تتم الإشارة إلى شيء بخلاف ‎lly‏ يمكن أن تكون مجموعات ‎heterocyclyl’‏ مكون من © ‎"Cl‏ مرتبطة بكربون ‎nitrogen 0‏ . يمكن أكسدة ذرات ‎nitrogen‏ الحلقية اختياريًا لتكوين ‎N-oxide‏ . ويمكن أكسدة ذرات الكبريت الحلقية اختياريًا لتكوين ‎oxides‏ 58 . تتضمن الأمثلة التوضيحية من المصطلح ‎heterocyclyl” Ye‏ مكون من 0 ذرات" - على سبيل المثال لا الحصر : ‎YALY‏
‎ht 4 —‏ _ ‎furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl,‏ ‎tetrahydrofuranyl, thiazolyl, and thiophenyl.‏ عندما توجد مجموعة ‎R‏ معينة (مثل :418 10 ... إلى غير ذلك) في مركب له الصيغة )0 أكثر من مرة واحدة» يُقصد أن كل اختيار لمجموعة + هذ ه يكون مستقلاً عند كل مرة حدوث خاصة 2 بأي من الاختيارات عند أية مرة حدوث أخرى. على سبيل المثال؛ يُقصد أن تشتمل مجموعة - ‎N(R)2‏ على : ‎-N(R)2 Ole gene ( ١٠‏ التي تكون مجموعات الاستبدال ‎R‏ الموجودة فيها متشابهة؛ مثل تلك التي تكون مجموعات الاستبدال ‎R‏ الموجودة ‎Led‏ عبارة عن - على سبيل المثال - ‎C 1-6alkyl‏ ¢ و ‎(Y‏ مجموعات ‎-N(R)2‏ التي تكون كل مجموعة استبدال ‎R‏ موجودة فيها مختلفة مثل تلك التي تكون مجموعة استبدال ‎R‏ واحدة موجودة ‎Led‏ عبارة عن — على سبيل المثال — ‎H‏ ‎٠‏ وتكون مجموعة الاستبدال ‎R‏ الأخرى عبارة عن - على سبيل المثال - ‎carboeyclyl‏ . ‏ما لم تتم الإشارة إلى شيء بخلاف ذلك؛ يمكن أن تكون الذرةٍ الرابطة الخاصة بإحدى المجموعات ‎: ‏على‎ propyl ‏ذرة ملائمة من تلك المجموعة؛ على سبيل المثال؛ يشتمل‎ a ‎.prop-1-yl and prop-2-yl ‏فعال" مقدار من مركب أو‎ asd ‏مقدار فعال - كما هو مستخدم في هذا الطلب»ء تعني العبارة‎ ‏تركيبة يكون فعالاً بالقدر الكافي لتعديل الأعراض و / أو الحالات التي سيتم علاجها بشكل كبير‎ ٠ ‏وإيجابي (مثل: توفير استجابة طبية إيجابية). سوف يختلف المقدار الفعال من مكون فعال خاص‎ ‏للحالات المحددة التي سيتم علاجهاء وحدة الحالة » وفترة‎ Gd ‏با لاستخدام فى تركيبة صيدلانية‎ ‏العلاج؛ وطبيعة العلاج المتزامن؛ والمكون الفعال المحدد الذي يتم استخدامه (المكونات الفعالة‎ ‏المستخدم المقبول صيدلانيًا (السواغات‎ excipient ‏المحددة التي يتم استخدامها)؛ والسواغ‎
YALY
‎Y 7 _‏ —_ ‎(Anaad) excipients‏ / المادة الحاملة (المواد الحاملة) المستخدمة المقبولة صيدلانيًاء والعوامل المشابهة الواقعة في نطاق معرفة وخبرة الطبيب المختص. السرطان ‎treatment of cancer‏ عبارة عن مقدار كاف لتخفيف في الكائنات ‎dal)‏ من ذوات الدم © الحارء مثل الإنسان» أعراض مرض السرطان وأمراض فرط التكاثر النخاعي. أو إبطاء تطور السرطان وأمراض فرط التكاثر النخاعيء أو لتقليل خطر ازدياد ‎Ala‏ المرضى الذين يعانون من أعراض السرطان وأمراض فرط التكاثر النخاعي سوءًا. مجموعة تاركة - كما هو مستخدم في هذا ‎call)‏ يُقصد أن تشير عبارة 'مجموعة تاركة" إلى مجموعات قابلة لأن يكون بها استبدال بالفعل بواسطة جزءٍ آلف للنواة» مثل: أمين آلف للنواة» أو ‎٠‏ كحول آلف للنواة؛ أو ثيول آلف للنواة. تتضمن أمثلة المجموعات التاركة الملائمة: ‎halo‏ ¢ مثل: ‎bromo s chloro‏ ؛ ومجموعات ‎sulfonyloxy‏ ؛ مثل: ‎methanesulfonyloxy and toluene-4-sulfonyloxy‏ به استبدال اختياري - كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يُقصد أن تشير عبارةٍ "به استبدال اختياري" إلى أن مجموعة الاستبدال اختيارية؛ وعلى هذاء من المكن أن تكون المجموعة المحددة إما بها استبدال أو ليس بها استبدال. في حالة الرغبة ‎٠‏ في وجود مجموعة استبدال؛ يمكن استبدال أي عدد من ذرات ‎hydrogen‏ الموجودة على المجموعة المحددة باختيار من مجموعات الاستبدال المشار ‎Led)‏ بشرط أن لا يتم تجاوز التكافؤ العادي للذرات الموجودة على مجموعة استبدال محددة؛ وأن مجموعة الاستبدال تؤدي إلى الحصول على مركب ثابت. واحدة أو أكثر - في أحد الجوانب؛ عندما يتم تصنيف مجموعة معينة على أنها بها استبدال
م8 - اختياري ب 'واحدة أو أكثر” من مجموعات ‎cain)‏ يمكن أن تكون المجموعة المحددة ليس بها استبدال. في جانب ‎al‏ يمكن أن تحمل المجموعة المحددة مجموعة استبدال واحدة. وفي جانب ‎(Say «a‏ أن تحمل المجموعة المحددة مجموعتي استبدال. وفي جانب إضافي؛ يمكن أن تحمل المجموعة المحددة ثلاث مجموعات استبدال. وفي جانب ‎«aT‏ يمكن أن تحمل المجموعة المحددة © أربع مجموعات استبدال. وفي جانب إضافي؛ يمكن أن تحمل المجموعة المحددة واحدة أو اثنتين من مجموعات الاستبدال. وفي جانب آخرء يمكن أن تكون المجموعة المحددة ليس بها استبدال؛ أو تحمل واحدة أو اثنتين من مجموعات الاستبدال. مقبول صيدلانيًا - كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير المصطلح 'مقبول صيدلانيًا" إلى تلك المركبات؛ و / أو المواد؛ و / أو التركيبات؛ و / أو صور الجرعات التي تكون - في نطاق الحكم ‎٠‏ الطبي السليم - ملائمة للاستخدام ‎Lad‏ يتعلق بأنسجة الإنسان والكائنات الحية الأخرى بدون سمية زائدة؛ أو تهيج؛ أو استجابة متعلقة بالحساسية؛ و مشكلة ‎(al‏ أو مضاعفات أخرى؛ وتتواءم مع نسبة الفائدة / الخطورة المقبولة. مجموعة حماية - كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يُقصد أن يشير المصطلح 'مجموعة حماية” إلى تلك المجموعات المستخدمة لمنع المجموعات المتفاعلة المختارة (مثل: مجموعات ‎carboxy‏ ؛
‎mercapto s « hydroxy « amino ٠5‏ ) من التفاعلات غير المرغوب ‎Led‏ التي تحدث. تتضمن الأمثلة التوضيحية لمجموعات الحماية الملائمة بالنسبة لمجموعة ‎hydroxy‏ - على سبيل ‎JUL‏ لا الحصر - مجموعة ‎acyl‏ ؛ مجموعات ‎alkanoyl‏ مثل: ‎acetyl‏ ؛ ومجموعات ‎aroyl‏ ‏مثل: ‎benzoyl‏ ؛ ومجموعات ‎silyl‏ مثل: ‎trimethylsilyl‏ ؛ ومجموعات ‎arylmethyl‏ مثل: ‎benzyl‏ ‎٠.‏ سوف تختلف ظروف نزع الحماية الخاصة بمجموعات الحماية من ‎hydroxy‏ بالضرورة باختيار ‎Yo‏ مجموعة الحماية. وعلى هذاء فإنه يمكن - على سبيل المثال - إزالة مجموعة ‎acyl‏ مثل
‎v4 —‏ - ‎alkanoyl‏ أو مجموعة ‎aroyl‏ عن طريق التحليل المائي باستخدام قاعدة ملائمة مثل ‎alkali metal‏ ‎hydroxide‏ — على سبيل المثال - ‎Lithium or sodium hydroxide‏ بطريقة بديلة»؛ يمكن إزالة مجموعة ‎silyl‏ مثل: ‎trimethylsilyl‏ - على سبيل المثال - عن طريق ‎fluoride‏ أو بواسطة حمض مائي ؛ أو إزالة مجموعة ‎arylmethyl‏ مثل: مجموعة ‎benzyl‏ - على سبيل ‎JA‏ - عن طريق © الهدرجة في وجود محفز؛ مثل: ‎palladium‏ على فحم.
‏تتضمن الأمثلة التوضيحية لمجموعات الحماية الملائمة الخاصة بمجموعة ‎amino‏ - على سبيل ‎JAA‏ لا الحصر - مجموعات ‎acyl‏ ؛ ومجموعات ‎alkanoyl‏ مثل: ‎acetyl‏ ؛ ومجموعات ‎alkoxycarbonyl‏ « مقل: ‎methoxycarbonyl‏ « و ‎ethoxycarbonyl‏ « و ‎t- butoxycarbonyl‏ ¢ ومجمرعات ‎arylmethoxycarbonyl‏ ¢ مثل: ‎benzyloxycarbonyl‏ ؛ ومجموعات ‎aroyl‏ ؛ مقل: ‎benzoyl ٠‏ تختلف ظروف نزع الحماية الخاصة بمجموعات الحماية من ‎amino‏ بالضرورة باختيار مجموعة الحماية. وعلى هذاء فإنه يمكن - على سبيل المثال - إزالة مجموعة ‎acyl‏ مثل ‎alkanoyl‏ أو مجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ أو مجموعة ‎aroyl‏ عن طريق التحليل المائي باستخدام قاعدة ملائمة ‎alkali metal hydroxide Jie‏ - على سبيل ‎lithium or sodium - JU)‏ ‎hydroxide‏ . بطريقة بديلة؛ يمكن إزالة مجموعة ‎acyl‏ مثل: مجموعة ‎t- butoxycarbonyl‏ —
‎٠‏ على سبيل المتال - عن طريق المعالجة بحمض ملائم مثتل: ‎chydrochloric, sulfuric, phosphoric acid or trifluoroacetic acid‏ ويمكن إزالة مجموعة ‎arylmethoxycarbonyl‏ مثل: مجموعة ‎benzyloxycarbonyl‏ — على سبيل المثال - عن طريق الهدرجة في وجود محفز؛ مثل: ‎palladium‏ على ‎cand‏ أو عن طريق المعالجة ب ‎Lewis acid‏ مثل: ‎boron trichloride‏ . هناك مجموعة حماية بديلة ملائمة بالنسبة لمجموعة ‎amino‏ رئيسية ‎Ve‏ تتمثل في مجموعة ‎phthaloyl‏ يمكن إزالتها عن طريق المعالجة باستخدام ‎alkylamine‏ - على
‎YALY
- ءا سبيل المثال = ‎dimethylaminopropylamine or 2-hydroxyethylamine‏ ؛ أو باستخدام ‎hydrazine‏ . وهناك مجموعة حماية ملائمة أخرى بالنسبة لمجموعة ‎amino‏ وهي - على سبيل ‎ether — JU‏ حلقي؛ مثل: ‎tetrahydrofuran‏ ؛ الذي يمكن إزالته عن طريق المعالجة باستخدام حمض ‎aa‏ مثل ‎trifluoroacetic acid‏ . © يمكن إزالة مجموعات الحماية عند أية مرحلة ملائمة في ‎Adee‏ التخليق باستخدام تقنيات تقليدية معروفة جيدًا في المجال الكيميائي» أو يمكن ‎Lally)‏ أثناء خطوة التفاعل الأخيرة أو المزج. بالإشارة إلى مجموعة الاستبدال ‎RIE‏ لأغراض توضيحية؛ يكون لتعريفات مجموعة الاستبدال التالية المعاني المحددة : ‎Rr”‏ ‎-NR™), = Re‏ 0 0 ‎N(R'?)C(O)R™® = bn‏ ‎Va‏ ‎i 0 Rn‏ ‎fg‏ الل ; = ‎-N(R'2)C(O)N(R"8),‏ ‏0 3 »ملل = ‎-N(R12)C(O),R"a‏ ‏8 ‎-N(R'2)S(O),R™ = Ns —R"‏ 0 ‎R' R'"‏ ا = ‎-N(R')N(R™@),‏ ‏عأ
‎YY —-‏ - 0 فاج | 1 = ‎-C(O)R1®‏ ‏0 ‏حم ال 1 = 8 0)0- ‎Rr‏ 0 ‎1a‏ ملل = ‎CON"),‏ ‎Re‏ 0 م للم = ‎LOC(ON(R'3),‏ ‏ض ل 18 ‎to 8 .‏ = 00)08- 0 د ل ‎SOR® = 8-8‏ ٍ 0 ‎Iw‏ ‎S(OLR™® = fs‏ 0 ‎rR"‏ 0 ‎nm.‏ ‏م = ‎S(O,NR™),‏ ‏0 ‎AOR a‏ 8ج ‎C(R'2)=N(OR"a) = N‏ ‎a R1a‏ ‎A‏ أ ‎C(R™®)=N(R'2) = N‏ ‎Yo‏ ‏تمت تسمية المركبات التي تمت مناقشتها في هذا الطلب في العديد من الحالات و / أو فحصها باستخدام ‎ACD/Name‏ بواسطة ‎.ACD/Labs®‏ ‏غ7
— vy - ‏يمكن أن تكوّن المركبات التي لها الصيغة )1( أملاح حمض أو قاعدة مقبولة صيدلانيًاء وفي هذه‎ ‏ملائمًا. تتضمن أمثلة أملاح إضافة‎ Dal ‏الحالات؛ يمكن أن يكون إعطاء مركب في صورة ملح‎ : ‏الحمض‎ ‎acetate, adipate, ascorbate, benzoate, benzenesulfonate, bicarbonate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, choline, citrate, cyclohexyl sulfamate, © diethylenediamine, ethanesulfonate, fumarate, glutamate, glycolate, hemisulfate, 2-hydroxyethylsulfonate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydroxymaleate, lactate, malate, maleate, methanesulfonate, meglumine, 2-naphthalenesulfonate, nitrate, oxalate, pamoate, persulfate, phenylacetate, phosphate, diphosphate, picrate, pivalate, propionate, quinate, salicylate, stearate, succinate, Ye sulfamate, sulfanilate, sulfate, tartrate, tosylate (p-toluenesulfonate), trifluoroacetate, and undecanoate. alkali metal ‏وأملاح الفلزات القلوية‎ ¢ ammonium ‏وتتضمن أمثلة أملاح إضافة القاعدة: أملاح‎ ‏الأرضية القلوية‎ ely al) ‏وأملاح‎ ¢ potassium ¢ lithium 5 « sodium ‏مثل: أملاح‎ salts ‏والقواعد‎ ¢ aluminum, calcium and magnesium ‏مثل: أملاح‎ alkaline earth metal salts ٠ ¢ dicyclohexylamine salts and N-methyl-D-glucamine ‏أملاح‎ : fie organic bases ‏العضوية‎ ‏وما إلى ذلك.‎ « arginine, lysine, ornithine : Jie amino acids ‏وأملاح الأحماض الأمينية‎ ‏إلى أربعة أجزاء باستخدام عوامل مثل:‎ nitrogen ‏كذلك. يمكن تقسيم المجموعات المحتوية على‎ «methyl, ethyl, propyl, and butyl halides; dialkyl sulfates : Jie « lower alkyl halides long ‏والهاليدات ذات السلسلة الطويلة‎ ¢ dimethyl, diethyl, dibutyl; diamyl sulfates ‏مثل:‎ ٠٠ ‏أ‎
‎yy —‏ — ‎Jie » decyl, lauryl, myristy! and stearyl halides; arylalkyl halides : Jie «chain halides‏ : ‎Layee benzyl bromide‏ هذا ويُفضل الأملاح غير السامة المقبولة فسيولوجيًا» بالرغم من أن الأملاح الأخرى يمكن أن تكون مفيدة - كأن تكون مفيدة في ‎Jie‏ وتتقية الناتج. يمكن تكوين الأملاح بواسطة الوسائل التقليدية». متل: عن طريق تفاعل صورة قاعدة حرة من الناتج © مع واحد أو أكثر من المكافئات الخاصة بالحمض الملائم في مذيب أو وسط يكون الملح غير قابل للذوبان فيه؛ أو في مذيب مثل الماء تتم إزالته في وسط مفرغ أو عن طريق التجفيف بالتجميد أو عن طريق تبادل ‎١‏ لأنيونات الخاصة بملح موجود لأنيون ‎Al‏ على راتنج تبادل أيون ‎jon exchange‏ ‎.resin‏ ‏يمكن أن يكون لبعض المركبات التي لها الصيغة )1( مراكز كيرالية ‎chiral centres‏ / أو المراكز ‎٠‏ الأيزومرية الهندسية ‎(E- and Z- isomers) geometric isomeric centres‏ وينبغي إدراك أن الاختراع يشتمل على كافة هذه الأيزومرات الضوئية ‎optical‏ » ومزدوجة التجاسم ‎diastereoisomers‏ ¢ والهندسية ‎.geometric‏ ويتعلق الاختراع بشكل إضافي بأي من وكل الصور الصنوية الخاصة بالمركبات التي لها الصيغة )1( ينبغي أيضًا إدراك أن هناك مركبات معينة لها الصيغة )1( توجد في صور مذابة وصور غير مذابة ‎١٠‏ أيضًا ‎٠‏ مثل: صور الهيدرات. كما ينبغي ‎Wad‏ إدراك أن الاختراع يشتمل على كافة الصور المذابة. تكون هناك نماذج إضافية من ‎١‏ لاختراع كالتالي ‎٠.‏ تتعلق هذه النماذج الإضافية بمركبات لها الصيغة )1( وأملاح مقبولة صيدلانيًا منها. يمكن استخدام مجموعات الاستبدال النوعية؛ حيثما يكون ذلك ‎Dla‏ مع أي من التعريفات؛ أو عناصر الحماية؛ أو النماذج الموضحة لاحقًا في هذا الطلب. © : في أحد الجوانب؛ © يمكن أن تكون مختارة من 1 و(0083؛ و ‎YALY‏
دهم - 3 يمكن أن تكون مختارة من ‎halo g H‏ . في جانب آخرء © يمكن أن تكون ل3. في جانب آخر إضافي؛ © يمكن أن تكون (0083؛ و 3 يمكن أن تكون مختارة من ‎H‏ و ‎halo‏ . © في جانب آخر إضافي؛ ‎Q‏ يمكن أن تكون (083©؛ و 3 يمكن أن تكون ‎halo‏ . في جانب ‎AT‏ إضافي؛ ‎Q‏ يمكن أن تكون (0)083؛ و 3 يمكن أن تكون مختارة من لا ‎chloro s » fluoro‏ . في جانب ‎AT‏ إضافي؛ © يمكن أن تكون (0083؛ و ‎٠‏ 83 يمكن أن تكون 11. في جانب آخر إضافي؛ © يمكن أن تكون (0083؛ و 3 يمكن أن تكون ‎fluoro‏ . في جانب ‎AT‏ إضافي؛ ‎Q‏ يمكن أن تكون (0083؛ و 3 يمكن أن تكون ‎chloro‏ . ‎٠‏ 10:في أحد الجوانب؛ 0 يمكن أن تكون مختارة من 17. ع7
‎Yo —‏ — في جانب آخرء 0 يمكن أن تكون مختارة من ‎CH‏ ‎RI‏ يمكن أن تكون مختارة من تل ولتت والإيستوللقيي ‎Caealkenyl,‏ بالولل « ‎carbocycelyl s‏ مكون من ؟ إلى © ذرات؛ ‎heterocyclyl s‏ مكون من © ‎5-ORlas «hyd‏ ‎«N(R1a)N(R12)2 5 <-N(R1a)C(O)R1b 5 «-N(R1a)2 5 «-SR1a‏ و ‎«-C(O)H 3 «-NO2‏ و ‎«-N(R12)C(O)2R 1a 5 --OC(O)N(R12)2 5 «-C(O)N(R1a)2 5 «-C(O)2R1a «-C(O)R1b ©‏ و ‎-S(0)2R1b 5 «-S(O)R1b 5 :-OC(O)R1b 5 «-N(R12)C(O)N(R12)2‏ و ‎«-S(0)2N(R12)2‏ و ‎¢-C(R12)=N(OR1a) 5 «-C(R1a)=N(R1a) 5 «-N(R12)S(O)2R 1b‏ 8 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون ‎JS‏ على حدة مختارة من لل و ‎carbocyclyl 5 « Crealkyl‏ مكون من ؟ إلى © ذرات؛ ‎heterocyclyl s‏ مكون من © ذرات؛ ‎R1b ٠‏ في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎Ciealkyl, Caealkenyl,‏ ‎C.salkynyl‏ « والاء08:0007_مكون من ؟ إلى © ذرات» 5 ‎heterocyclyl‏ مكون من © ذرات. في أحد الجوانب؛ ‎RI‏ يمكن أن تكون مختارة من ‎carbocyclyl y « Crealkyl‏ مكون من ؟ إلى 8 ذرات»؛ و01418-؛ و ‎Rla‏ يمكن أن تكون ‎.Craalkyl‏ ‎V0‏ في جانب آخر؛ 81 يمكن أن تكون ‎Crealkyl‏ ‏في جانب ‎AT‏ إضافي؛ ‎RI‏ يمكن أن تكون ‎carboeyelyl‏ مكون من * إلى © ذرات. ‎YALY‏
”ام - في جانب آخرء ‎(Sa RT‏ أن تكون 0818-؛ و1818 يمكن أن تكون ‎.Crealkyl‏ ‏في جانب إضافي ‎8٠٠٠‏ يمكن أن تكون مختارة من ‎isopropoxys « cyclopropyl s « methyl‏ « ‎ethoxy s‏ . © في جانب إضافي آخرء ‎RI‏ يمكن أن تكون ‎methyl‏ . في جانب إضافي؛ 1 يمكن أن تكون ‎cyclopropyl‏ . في أحد الجواتب» 11 يمكن أن تكون ‎isopropoxy‏ . في جائب آخر؛ ‎RI‏ يمكن أن تكون ‎ethoxy‏ في أحد الجواتب» ‎R2‏ يمكن أن تكون مختارة من آل ‎Cy calkyl, Cacalkenyl, 5 -CN.s ¢ halo s‏ ‎«-SR2a 5 «-OR2a 5 « heterocyclyl 5 « carbocyclyl y « Ca ealkynyl Ye‏ و ‎«-N(R22)2‏ و ‎«-N(R2a)C(O)R2b‏ و ‎«-C(0)2R2a 5 «-C(O)R2b 5 «-C(O)H 5 <-NO2 «-N(R2a)N(R2a)2‏ و ‎«-C(O)N(R2a)2‏ و ‎«-N(R2a)C(O)2R2a 4 «-OC(O)N(R2a)2‏ و ‎«-N(R22)C(O)N(R2a)2‏ و ‎¢-S(0)2R2b 35 ¢-S(O)R2b 5 «-OC(O)R2b‏ و ‎«-N(R22)S(0)2R2b 5 «-S(0)2N(R22)2‏ و ‎¢-C(R22)=N(OR2a) 5 «-C(R2a)=N(R22)‏ ‎\o‏ ‏28 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎cH‏ و ‎carbocyclyl 5 + Crealkyl‏ علا
الاسم ‎heterocyclyl 5 «‏ ؛ و 26 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎Crealkyl, Crealkenyl,‏ ‎heterocyclyl 5 « carbocyclyl 5 « Cagalkynyl‏ . في أحد الجوانب؛ ‎R2‏ يمكن أن تكون مختارة من تل 3 ‎«-N(R2a)2 5 <-OR2a 5 « heterocyclyl‏ 5 - ‎¢C(O)R2b ©‏ 8 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من تل ‎ Crelkyls‏ ¢ ‎heterocyclyl 5‏ ؛ و 820 يمكن أن تكون ‎heterocyclyl‏ . ض في أحد الجوانب؛ ‎R2‏ يمكن أن تكون 11. ‎٠‏ في جانب آخرء ‎R2‏ يمكن أن تكون ‎heterocyclyl‏ . في جانب آخرء 82 يمكن أن تكون ‎¢-0R2a‏ و ‎R2a‏ يمكن أن تكون مختارة من ‎.Crgalkyl‏ ‏في جانب ‎«AT‏ 82 يمكن أن تكون ‎¢-N(R22)2‏ و 8 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎heterocyclyl 3 H‏ . ‎VO‏ في جانب آخر إضافي؛ ‎R2‏ يمكن أن تكون ‎+-C(O)R2b‏ و ‎R2b‏ يمكن أن تكون ‎heterocyclyl‏ . عأ
‎YA —_‏ _— في جانب ‎R2 al‏ يمكن أن تكون مختارة من ‎5H‏ ‎methoxy, morpholin-4-yl, 2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl, and tetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎ylamino.‏ ‏في جاتب إضافي؛ 2 يمكن أن تكون ‎methoxy‏ . © في جانب إضافي آخرء ‎R2‏ يمكن أن تكون ‎morpholin-d-yl‏ . في جانب ‎dla)‏ آخرء 82 يمكن أن تكون ‎.2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl‏ ‏في أحد الجوانبء ‎R2‏ يمكن أن تكون ‎.tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino‏ ‎R4‏ : ّ في أحد الجوانب؛ 184 يمكن أن تكون مختارة من ليتوطلفمن ‎Cpealkyl, Caogalkenyl,‏ « حيث ‎٠‏ يمكن أن يكون الإسولاة»:6 ,انرصه»لله».:0 ,انوللة؛.,© المذكور به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎¢tR40‏ ‏0 في ‎JS‏ مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ملق ‎Crealkyl, CN‏ ‎carbocyclyl 5 « Cosalkenyl, Coalkynyl‏ « و ‎«-SR40a 5 «-OR40a_s » heterocyclyl‏ و ‎-C(O)H 35 «-NO2 5 «-N(R402)N(R402)2 5 -N(R40a)C(O)R40b 5 <-N(R40a)2‏ و ‎«-C(O)2R40a 4 <-C(O)R40b Vo‏ و ‎<-C(O)N(R40a)2‏ و ‎«-=OC(O)N(R402)2‏ و ‎<-N(R40a)C(O)2R40a‏ و ‎«-N(R40a)C(O)N(R40a)2‏ و ‎«-OC(O)R40D‏ و ‎«-S(O)R40b‏ و ‎YALY‏
دوس - ‎«-S(0)2R40b‏ و ‎«-S(O)2N(R40a)2‏ و ‎«-N(R402)S(0)2R40b‏ و ‎«-C(R40a)=N(R40a)‏ و ‎¢-C(R40a)=N(OR40a)‏ ‏2 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من تل ‎Crealkyls‏ ا ‎heterocyclyl s « carbocyclyl 5‏ ؛ و © 8405 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون ‎JS‏ على حدة مختارة من ‎Ciealkyl, Cocalkenyl,‏ ‎heterocyclyl 5 « carbocyclyl 5 « Casalkynyl‏ . في أحد الجوانب» 184 يمكن أن تكون مختارة من ‎Cpaalkyl‏ ¢ حيث يمكن أن يكرن ‎Craalkyl‏ ‏المذكور به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ‎(R40‏ ‏0 يمكن أن تكون 018408-؛ و ‎٠‏ 0 28408 يمكن أن تكون 11. في جانب ‎RA «AT‏ يمكن أن تكون مختارة من ‎ethyl 5 « methyl‏ « و ‎methyl hydroxy‏ . في جانب آخرء ‎R4‏ يمكن أن تكون ‎methyl‏ . في جانب آخر إضافي؛ 184 يمكن أن تكون الرطاء . في أحد الجواتب» 184 يمكن أن تكون ‎methyl hydroxy‏ . ‎٠‏ في أحد الجواتب؛ ‎RS‏ يمكن أن تكون ‎halo‏ ‏في جانب آخرء ‎RS‏ يمكن أن تكون ‎fluoro‏ .
ساي ‎<Q‏ و0 وال ‎«R45 R25‏ وقع في أحد الجوانب؛ © يمكن أن تكون مختارة من ‎N‏ و(0083؛ 0 يمكن أن تكون مختارة من ‎N‏ و011؛ 2 يمكن أن يكون تم اختيارها من آل ‎Caalkenyl, Cagalkynyls -CN 5 « halos‏ ,اتوالقي© ‎«-N(R2a)C(O)R2b 5 «-N(R2a)2 5 <-SR2a 5 <-OR2a 5 « carbocyclyl s + 8‏ و ‎-C(O)N(R22)2 5 «-C(0)2R2a 5 «-C(O)R2b 5 -C(O)H 5 ¢-NO2 5 «-N(R22)N(R2a)2‏ و ‎-OC(O)R2b 5 «-N(R2a)C(O)N(R2a)2 5 «-N(R2a)C(O)2R2a 5 «-OC(O)N(R22)2‏ و ‎-C(R2a)=N(R2a) 5 «-N(R22)S(O)2R2b 5 ¢-S(0)2N(R2a)2 5 ¢-S(O)2R2b 5 ¢-S(O)R2b‏ و ‎¢-C(R2a)=N(OR2a)‏ ‎٠‏ 828 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون ‎JS‏ على حدة مختارة من 1ل و ‎carbocyclyl s ¢ Crgalkyl‏ ‎heterocyclyl 5 ¢‏ ¢ و 820 في ‎JS‏ مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎Craalkyl, Cogalkenyl,‏ اليسمطلقيين ‏ 5 ‎heterocyclyl 5 « carbocyclyl‏ ¢ ‎R3‏ يمكن أن تكون مختارة من ‎halos H‏ ¢ ‎٠‏ 84 يمكن أن تكون مختارة من ‎Crgalkyl, Cogalkenyl, Coealkynyl‏ ؛ حيث يمكن أن يكون الإسطاممي ‎Cocalkenyl,‏ ,انوالة»., به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎R40‏ ‏0 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎halo‏ رلتوت و ‎Crealkyl,‏ ‏كك
- ١ ‏و‎ « -SR40a 5 «-OR40a 5 « heterocyclyl 5 « carbocyclyl 5 «¢ C,.salkenyl, Co.ealkynyl ‏و‎ «-C(O)H 5 «-NO2 5 «-N(R40a)N(R402)2 5 «-N(R40a)C(O)R40b 5 « -N(R40a)2 ‏و‎ «-OC(O)N(R40a)2 ‏و‎ «-C(O)N(R40a)2 5 «-C(0)2R40a 5 <-C(O)R40b ‏و‎ ¢-S(O)R40b ‏و‎ «-OC(O)R40b ‏و‎ «-N(R40a)C(O)N(R40a)2 ‏و‎ «-N(R40a)C(0)2R40a ‏و‎ «-C(R40a)=N(R40a) ‏و‎ «-N(R40a)S(O)2R40b 5 ¢-S(O)2N(R40a)2 5 «-S(O)2R40b © ¢-C(R40a)=N(OR40a) ¢ Crealkyls ‏في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من آل‎ 584 ‏؛ و‎ heterocyclyl s « carbocyclyl 5
Crealkyl, Cogalkenyl, ‏مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من‎ JS ‏في‎ R40D ‏؛ و‎ heterocyclyl 5 « carbocyclyl 5 « Ca.salkynyl ٠ . halo ‏يمكن أن تكون‎ RS ‏و(0)83؛‎ N ‏في جانب آخر؛ © يمكن أن تكون مختارة من‎ ‏و011؛‎ N ‏يمكن أن تكون مختارة من‎ 0 ‏مكون من ؟ إلى © ذرات» و0816 -؛‎ carbocyclyl ‏يمكن أن تكون مختارة من أ١وااة 0 « و‎ 1 ‏؛‎ Crealkyl ‏يمكن أن تكون‎ 818 ٠ ¢-C(O)R2b 5 «-N(R22)2 ‏و‎ 01728 « heterocyclyl s ¢H ‏يمكن أن تكون مختارة من‎ 2 ‏ع/7‎
‎sy —‏ 8 في كل مرة حدوث يمكن أن تكون كل على حدة مختارة من ‎Craalkyls H‏ . ‎heterocyclyl 3‏ ؛ 3 يمكن أن تكون مختارة من ‎halo s H‏ ¢ ‎RY‏ يمكن أن تكون مختارة من 01101 ¢ حيث يمكن أن يكون ‎Craalkyl‏ به استبدال اختياري © بواحدة أو أكثر من 840؛ 0 يمكن أن تكون ‎-OR40a‏ ‏928 يمكن أن تكون 11؛ و ‎RS‏ يمكن أن تكون ‎halo‏ . في جانب ‎Q AT‏ يمكن أن تكون مختارة من ‎N‏ و(0)83؛ 'ْ ‎٠‏ 0 يمكن أن تكون مختارة من ‎N‏ و011؛ 1 يمكن أن تكون مختارة من ‎methyl‏ » و ‎isopropoxy s « cyclopropyl‏ «¢ و ‎ethoxy‏ ¢ 82 يمكن أن يكون تم اختيارها من : ‎H, methoxy, morpholin-4-yl, 2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl, and tetrahydro-2H-pyran-4-‏ ‎ylamino;‏ ‎Ye‏ 83 يمكن أن تكون مختارة من لل ‎chloro s « fluoro‏ ¢ 4 يمكن أن تكون مختارة من ‎methyl hydroxy s « ethyl s « methyl‏ ؛ و يمكن أن تكون ‎fluoro‏ . في جانب ‎aT‏ يمكن أن يكون المركب الذي له الصيغة )1( عبارة عن مركب له الصيغة (د1): ‎YAEY‏
م ال ‎N‏ ‎RZ N N > NH‏ ‎pe‏ = ‎N‏ ‎oY 8‏ ‎HN Tr‏ 0 0 رح ‎RS‏ ‏الصيغة ‎(Ia)‏ ‏أو ملح مقبول ‎ana‏ منه؛ حيث 0؛ ‎RS 5 (Rds (R25 R15 Ds‏ تكون معرفة كما هو موضح من قبل. في أحد جوانب ‎١‏ لاختراع الحالي ¢ ‎ad‏ توفير مركب له الصيغة ‎«(D‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎(die‏ ‏© كما هو موضح في الأمثلة؛ يوفر كل منها ‎als‏ مستقلاً إضافيًا من الاختراع. فائدة الاستخدام ‎JAK2‏ : يكون للمركبات التي لها الصيغة )1( فائدة في علاج اضطرابات فرط التكاثر الخلوي ‎hyperproliferative disorders‏ ؛ ومتلازمة خلل التنسج النخاعي ‎myelodysplastic syndrome‏ « ‎٠‏ والسرطان ‎cancer‏ عن طريق تثبيط إنزيمات تيروسين كيناز ‎inhibiting the tyrosine kinases‏ تحديدًاء؛ عائلة ‎JAK‏ وبشكل أكثر تحديدًاء 18162. تستهدف طرق العلاج نشاط تيروسين كيناز ‎treatment target tyrosine kinase activity‏ ؛ تحديدًا نشاط ‎JAK Alle‏ وبشكل أكثر تحديدًاء نشاط ‎(JAK2‏ المتضمن في مجموعة متنوعة من العمليات المتعلقة باضطرابات فرط التكاثر ‎YALY‏
التخاعي ‎myeloproliferative disorders‏ ؛ ومتلازمة خلل التنسج النخاعي ؛ والسرطان ‎cancer‏ . وعلى هذاء يتوقع أن تكون مثبطات إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ ؛ تحديدًا عائلة ‎«JAK‏ وبشكل أكثر ‎JAK2 aaa‏ فعالة ‎aa‏ اضطرابات فرط التكاثر النخاعي ؛ متل:
ض لوكيميا النخاع المزمنة ‎chronic myeloid leukemia‏ ؛ وكثرة كرات الدم الحمراء الحقيقية ‎polycythemia vera ©‏ « وكثرة الصفائح ‎«essential thrombocythemia‏ والتحول النسيجي النخاعي مع التليف النخاعي ‎amyeloid metaplasia with myelofibrosis‏ والتليف النخاعي مجهول السبب ‎idiopathic myelofibrosis patients‏ » واللوكيميا أحادية النخاع المزمنة ‎chronic‏ ‎myelomonocytic leukemia‏ ؛ ومتلازمة فرط اليوزينيات ‎hypereosinophilic syndrome‏ «
ومتلازمات خلل التنسج النخاعي ‎٠‏ والأمراض الورمية ‎neoplastic disease‏ ¢ مثل: كارسينوما )$2
‎carcinoma of the breast ٠‏ « أو المبيض ‎ovary‏ ؛ أو الرئة ‎lung‏ ؛ أو القولون ‎colon‏ : أو البروستاتا ‎prostate‏ أو الأنسجة الأخرى ‎other tissues‏ « إضافة إلى أمراض اللركيميا ‎leukemia‏
‏» والأورام النخاعية ‎myelomas‏ « والأورام الليمفاوية ‎٠ lymphomas‏ وأورام الجهاز المركزي والطرفي ‎«tumors of the central and peripheral nervous system‏ والأنواع ا لأخرى من الأورام؛ مثل : الورم الميلانيني ‎multiple myeloma‏ « والساركوما الليفية ‎«fibrosarcoma‏ والساركوما العظمية
‎« Tyrosine kinase inhibitors ‏يتوقع أن تكون مثبطات تيروسين كيناز‎ «aS. osteosarcoma Yo ‏مفيدة لعلاج أمراض فرط التكاثر‎ JAK2 ‏تحديدًا مثبطات‎ ish ‏وبشكل‎ JAK ‏تحديدا مثبطات عائلة‎ ‏لا الحصر - أمراض المناعة الذاتية‎ JU ‏في ذلك - على سبيل‎ Lay ‏الخلوي الأخرى‎ ‏والأمراض العصبية‎ ¢ inflammatory ‏و الأمراض الالتهابية‎ » autoimmune diseases
‎. cardiovascular diseases ‏والأمراض القلبية الوعائية‎ « neurological inhibiting the ‏أنها تثبط إنزيمات تيروسين كينا‎ (I) ‏لقد أظهرت المركبات التي لها الصيغة‎ ٠ 7,57
د مج $ — ‎kinases‏ 9170510 » تحديدًا عائلة ‎JAK‏ وبشكل أكثر تحديذًا 18162؛ كما هو محدد بواسطة تجربة 2 الموضحة في هذا الطلب. ينبغي أن تكون المركبات التي لها الصيغة )1( مفيدة كمعايير قياسية ومواد متفاعلة في تحديد قدرة مستحضر دوائي على تتبيط إنزيمات تيروسين كيناز ¢ تحديدًا عائلة ‎JAK‏ وبشكل أكثر تحديدًا ‎JAK2 ©‏ سوف يتم توفير هذه المركبات في مجموعات تجارية تشتمل على المركب الخاص بهذا الاختراع. تم تحديد نشاط كيناز ‎JAK2‏ عن طريق قياس قدرة إنزيمات ‎kinases‏ على معالجة وحدات التيروسين التخليقي البنائية بال 0 في مادة أساسية من ‎polypeptide‏ العام باستخدام تقنية ‎PerkinElmer, 549 Albany ) Amplified Luminescent Proximity Assay (Alphascreen)‏ ‎-(Street, Boston, MA Yo‏ لقياس نشاط كيناز ‎JAK2‏ يمكن استخدام إنزيم نقي متوفر تجاريًا. ويمكن أن يكون الإنزيم مرمز ب 6 عند الطرف ‎mili «C‏ عودة اتحاد جيني؛ 18162 بشري؛ أحماض أمينية عند الطرف 808؛ (رقم الوصول إلى بنك المورثات 004972 ‎a (NM‏ التعبير وراثيًا عنه بواسطة فيروس عصوي في خلايا 5021 ‎.(Upstate Biotechnology MA)‏ بعد إجراء حضانة للكيناز باستخدام مادة أساسية معالجة ب ‎biotinylated substrate and‏ ‎triphosphate (ATP)‏ ع10و00لعلمدة ‎٠١‏ دقيقة في درجة حرارة ‎ddl)‏ يمكن إيقاف تفاعل 5 عن طريق إضافة ‎٠١‏ ملي مولار من ‎ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)‏ . يمكن تنفيذ التفاعل في أطباق معايرة مكونة من ‎TAS‏ عين ويمكن الكشف عن نواتج التفاعل بواسطة إضافة ‎Donor Beads‏ مغطاة ب ‎Acceptor Beads 5 streptavidin‏ مغطاة بأجسام مضادة ‎YALY‏
خاصة ب 011050101105106 باستخدام قارئ أطباق من نوع 1401018061 ‎En Vision‏ بعد إجراء حضانة طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. مادة أساسية ‎a‏ تقنية إصدار الإشارات من خلايا 17162 (ببتيد معالج بالبيوتينيل ‎biotinylated peptide peptide‏ خاص ب 1054/1055 ‎(Tyr‏ 822008. £0 ميكرو مولار من خام التغذية. ظروف التجربة ‎١٠‏ بيكو مولار من إنزيم ‎JAK2‏ 10 ميكرو مولار من ‎(ATP‏ ‎٠‏ تانو مولار من ‎٠١ (TYK2‏ ملي مولار من 048012 50 ملي مولار من المحلول المنظم ‎Hepes‏ للرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ‎١ V0‏ ملي مولار من ‎DTT 70.078 5 DTT‏ إجراء الحضانة ظروف الإنهاء / 1 ملي مولار من ‎٠١ (HEPES‏ ملي مولار ‎(EDTA‏ 575 الكشف ميكرو جرام / مل ‎BSA‏ 0 ملي ‎NaCl Ns‏ 00 ...1 ‎١١ »11100© X-100‏ تاتو ‎aha‏ / مل من ‎١١ «Donor Beads‏ نانو جرام / مل من ‎.Acceptor Beads‏ إجراء الحضانة | طوال الليل» عند درجة حرارة الغرفة ‎Cea‏ الكشف إعدادات ‎Glad‏ الاستثارة = ‎TA‏ نانو متر الاستثارة - 076 نانو متر الزمن الضوئى = ‎١8١‏ ملي ثانية إجمالي زمن القياس = ‎oon‏ ملي ثانية بالرغم من أن الخواص الدوائية للمركبات التي لها الصيغة )1( تختلف تبعًا للتغيير في التركيب؛ يتم ‎YALY‏
‎JS‏ عام توضيح النشاط المكتسب المشتملة عليه المركبات التي لها الصيغة )1( عند تركيزات
‏0 (التركيزات اللازمة لتنفيذ ‎75٠‏ من التثبيط) أو الجرعات عند مستوى أقل من ‎٠١‏ ميكرو مولار. عند اختباره في التجربة المعملية السابقة؛ تم قياس النشاط المتبط ل ‎JAK‏ الخاص بالمثال التالي عند 50ع] التالية.
‎5
‎: TRK
‏يمكن أن يكون للمركبات التي لها الصيغة (1) فائدة في علاج السرطان ‎treatment of cancer‏ عن طريق تثبيط إنزيمات تيروسين كيناز ‎inhibiting the tyrosine kinases‏ ؛ تحديذًا ‎«Trks‏ وبشكل ‎yi‏ تحديدًا ‎By Trk A‏ 176. تستهدف طرق العلاج نشاط تيروسين كينا ‎treatment target‏
‎11 Bs Trk A ‏وبشكل أكثر تحديدًا نشاط‎ ¢Trks ‏؛ تحديدًا نشاط‎ tyrosine kinase activity ٠
‏المتضمن في مجموعة متنوعة من العمليات المتعلقة بالسرطان ‎cancer‏ .
‏وعلى هذاء يتوقع أن يكون لمثبطات تيروسين كيناز ‎Tyrosine kinase inhibitors‏ » تحديدًا 1116 وبشكل أكثر تحديدًا ‎Trk A‏ و8 ‎Trk‏ فعالة ضد الأمراض الورمية ‎neoplastic disease‏ « مثل: كارسينوما الثدي ‎carcinoma of the breast‏ « أو المبيض ‎ovary‏ » أو الرئة ‎lung‏ ء أو القولون
‎٠‏ «ومامع ؛ أو البروستاتا ‎prostate‏ ء أو الأنسجة الأخرى» إضافة إلى أمراض اللوكيميا ‎leukemia‏ ء والأورام الليمفاوية ‎lymphomas‏ » وأورام الجهاز المركزي والطرفي ‎tumors of the central and‏ ‎cperipheral nervous system‏ والأنوا حََ الأخرى من ‎١‏ لأورام ¢ مثل: الورم الميلانيني ‎multiple‏ ‎myeloma‏ » والساركوما الليفية ‎fibrosarcoma‏ ؛ والساركوما العظمية ‎osteosarcoma‏ . كذلكء يتوقع أن تكون مثبطات تيروسين كيناز ‎Tyrosine kinase inhibitors‏ » تحديدا مثبطات عائلة على
م - ‎(Trk‏ وبشكل أكثر تحديدًا مثبطات 1:12 مفيدة لعلاج أمراض فرط التكاثر الخلوي الأخرى بما في ذلك - على سبيل المثال لا الحصر = أمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ ¢ و الأمراض الالتهابية ‎inflammatory‏ ¢ والأمراض العصبية ‎neurological‏ « والأمراض القلبية الوعائية ‎cardiovascular diseases‏ . © بالإضافة إلى ذلك؛ يتوقع أن تكون المركبات الخاصة بالاختراع ذات قيمة في علاج أو الوقاية من
أمراض السرطان ‎cancers‏ المحددة مع تنظيم إنزيمات ‎kinases Trk‏ المنشطة بنائيًا ‎«Uae Lua‏ بما في ذلك - على سبيل المثال لا الحصر - الترتيبات المكونة للأورام التي تؤدي إلى التحام ‎ETV6-‏ ‎«TrkC‏ أو بروتينات التحام 180-7018 أو (08:21 ‎(AML-ETO‏ أو إصدار إشارات من الغدد الصماء ذاتية الإفراز أو الغدد جار الصماء مما يؤدي إلى مستويات مصل مرتفعة من ‎(NGF‏ أو
‎(BDNF | ٠‏ أو المغذيات العصبية؛ أو الأورام ذات ‎Trk‏ المنشط بنائيًا المرتبطة بعدوانية المرض؛ ونمو ‎cal‏ وفرط التكاثر الخلوي أو إصدار إشارات بقاء الخلايا على قيد ‎shall‏ ‎ail‏ أظهرت مركبات الاختراع الحالي أنها تثبط إنزيمات تيروسين كيناز ‎inhibiting the tyrosine‏ ‎kinases‏ » تحديدًا ‎«Trks‏ وبشكل أكثر تحديدًا ‎(Trk By Trk A‏ كما هو محدد بواسطة تجربة ‎Trk‏ ‎A‏ الموضحة في هذا الطلب.
‎VO‏ ينبغي أن تكون المركبات التي تم توفيرها بواسطة هذا الاختراع مفيدة كمعايير قياسية ومواد متفاعلة في تحديد قدرة مستحضر دوائي على تثبيط إنزيمات تيروسين كيناز ؛ تحديدًا ‎rks‏ وبشكل أكثر تحديدًا ‎Trk A‏ و3 17:1.
‏7ك
_ $ 8 — سوف يتم توفير هذه المركبات في مجموعات تجارية تشتمل على المركب الخاص بهذا الاختراع. تم تحديد نشاط كيناز ‎Trk‏ عن طريق قياس 358 إنزيمات ‎kinases‏ على معالجة وحدات التيروسين التخليقي البنائية بال ‎phosphorylation‏ مادة أساسية من ‎polypeptide‏ العام باستخدام تقنية :
PerkinElmer, 549 Albany Amplified Luminescent Proximity Assay (Alphascreen)
Street, Boston, MA. © ‏يمكن التعبير وراتجًا عن النتطاق الموجود داخل الخلية من إنزيم‎ « JAK2 kinase ‏لقياس نشاط‎ ‏من‎ VAT - ££Y ‏من‎ amino acids ‏(الأحماض الأمينية‎ HIS ‏البشري المرمز ب‎ JAK2 kinase ‏في خلايا 579 وتنقيته‎ )004629 Swiss-Prot Primary ‏رقم الوصول إلى بنك المورثات‎ Trk A ‏باستخدام الفصل الكرماتوجرافي القياسي على عمود من النيكل.‎ ‏حضانة لل 10866 باستخدام مادة أساسية معالجة بالبيوتينيل وتراي فوسفات الأدينوزين‎ chal ‏بعد‎ ٠ ‏دقيقة في درجة حرارة‎ ٠١ ‏لمدة‎ biotinylated substrate and adenosine triphosphate (ATP) ‏من‎ Noma ‏ملي‎ 7١ ‏عن طريق إضافة‎ kinases ‏الغرفة؛ يمكن إيقاف تفاعل‎ . ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) ‏عين ويمكن الكشف عن نواتج التفاعل‎ TAL ‏يمكن تنفيذ التفاعل في أطباق معايرة مكونة من‎ ‏مغطاة بأجسام مضادة‎ Acceptor ‏و8805‎ strepavidin ‏مغطاة ب‎ Donor Beads ‏بواسطة إضافة‎ 0° ‏بعد إجراء‎ En Vision Multilabel ‏باستخدام قارئ أطباق من نوع‎ phosphotyrosine ‏خاصة ب‎ ‏حضانة طوال الليل في درجة حرارة الغرفة.‎ ‏عل‎
-— وم اا مادة أساسية من | ‎PolyEY-biotin (PGT-bio.)‏ ‎peptide‏ ‏ظروف التجربة ‎«AYA‏ 56 جرام / مل من ‎(Trk A‏ 5 ملي مولار من ‎(HEPES‏ £0 ميكرو جرام /مل من ‎٠١ (BSA‏ ملي مولار من ‎MnCI2‏ © نانو مولار من 061-510 0.01 ‎X-100‏ ©171100؛ ‎Vo‏ ميكر ومولار من ‎ATP‏ ‏إجراء الحضانة ‏ | ‎aga Ye‏ عند درجة حرارة الغرفة ظروف الإنهاء / ‎TF‏ ملي مولار من ‎٠١ (HEPES‏ ملي مولار ‎(EDTA‏ #75 ميكرو جرام الكشف / مل ‎BSA‏ + ملي مولار ‎VY (Triton® X-100 7629 NaCl‏ نانو ‎aba‏ / مل من ‎VY «Donor Beads‏ نانو جرام / مل من ‎Acceptor‏ ‎.Beads‏ :ِ إجراء الحضانة | طوال ‎(Jl‏ عند درجة حرارة الغرفة بهدف الكشف إعدادات المقياس | الاستثارة = ‎TA‏ نانو متر الاستثارة = ‎gli ove‏ متر الزمن = ‎١80‏ ‎yall‏ ملي ثانية إجمالي زمن القياس = ‎00٠‏ ملي ثانية بالرغم من أن الخواص الدوائية للمركبات التي لها الصيغة )1( تختلف تبعًا للتغيير في التركيب؛ تركيزات 1050 (التركيزات اللازمة لتنفيذ ‎75٠‏ من التثبيط) أو الجرعات عند مستوى أقل من ‎٠١‏ ‏ميكرو مولار. عند اختباره في التجربة المعملية السابقة؛ تم قياس النشاط المثبط ل ‎Trk‏ الخاص © بالمثال التالي عند 1050 التالية. 0 (بالميكرو مولار ع7
= ١م‏ — ‎ee |e‏ ‎TAS‏ ‏ض ‏لهذاء فإنه في أحد الجوانب؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ للاستخدام كعقار . في ‎ila‏ آخر يتم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎«(ID‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ في تصنيع عقاقير للاستخدام في علاج أو الوقاية من أمراض فرط التكاثر النخاعي؛ ومتلازمة خلل التنسج النخاعي ‎«myelodysplastic syndrome‏ والسرطان ‎«cancer‏ كائن حي © من ذوات الدم الحارء مثل: الإنسان. في جانب ‎AT‏ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ في تصنيع عقاقير لعلاج أو الوقاية من أمراض فرط التكاتر النخاعي؛ ومتلازمة خلل التنسج النخاعي
- ey —
‎myelodysplastic syndrome‏ + والسرطان ‎cancer‏ (الأورام الصلبة ‎solid tumors‏ والمتعلقة بالدم)؛ وفرط التكاثر الخلوي الليفي ‎fibroproliferative‏ ¢ والاضطرابات التفاضلية ‎differentiative‏ ‏5 + والصدفية ‎psoriasis‏ ¢ والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ و ‎Kaposi's sarcoma‏ « وأورام الأوعية الدموية ‎haemangioma‏ ؛ والاعتلال الكلوي الحاد والمزمن ‎acute and chronic nephropathies ©‏ ؛ والعصيدة؛ والتصلب العصيدي ‎atheroma‏ ¢ ومعاودة التضيق الشرياني ‎arterial restenosis‏ + وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ « والالتهاب الحاد والمزمن ‎acute and chronic inflammation‏ ¢ وأمراض العظام ‎bone diseases‏ « وأمراض العين المصحوبة بفرط تكاثر خلوي في أوعية الشبكية ‎ocular diseases with retinal‏
‏0110 85561 وذلك في كاثن حي من ذوات الدم الحارء مثل: الإتسان.
‎٠‏ في جانب آخرء يتم توفير استخدام مركب له الصيغة ([)؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ في تصنيع عقاقير لعلاج أو الوقاية من اللوكيميا المتعلقة بالأورام النخاعية الحادة ‎acute‏ ‎myeloblastic leukemia‏ » وكثرة كرات الدم الحمراء الحقيقية ‎polycythemia vera‏ ¢ وكثرة الصفائح الأساسية ‎essential thrombocythemia‏ » والتحول النسيجي النخاعي مع التليف النخاعي ‎emyeloid metaplasia with myelofibrosis‏ والتليف النخاعي مجهول السبب ‎idiopathic‏
‎chronic myelomonocytic leukemia ‏واللوكيميا أحادية النخاع المزمنة‎ ¢ myelofibrosis patients ٠ ‏؛ ومتلازمات خلل التنسج النخاعي‎ hypereosinophilic syndrome ‏ومتلازمة فرط اليوزينيات‎ ٠ ‏المنتقاة من: سرطان المريء‎ cancers ‏وأمراض السرطان‎ « myelodysplastic syndromes ‏وسرطان‎ « hepatocellular ‏؛ والورم النخاعي؛ وسرطان الخلايا الكبدية‎ oesophageal cancer ‏والورم‎ Ewings sarcomas +» cervical cancer ‏وسرطان عنق الرحم‎ ¢ pancreatic ‏البنكرياس‎
‎ovarian cancer ‏؛ وسرطان المبايض‎ Kaposi's sarcomas » neuroblastoma ‏لأرومي العصبي‎ ١0٠ ‏وسرطان‎ ¢ colorectal cancer ‏والسرطان القولوني المستقيمي‎ ¢ breast cancer ‏وسرطان الثدي‎ ٠
‏ع
‎ev —‏ - البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ وسرطان المثانة ‎bladder cancer‏ ¢ والورم الميلاتيني ‎multiple‏ ‎myeloma‏ « وسرطان الرثة ‎lung cancer‏ - سرطان الرئة غير صغير الخلايا ‎non (NSCLC)‏ ‎small cell lung cancer‏ ¢ وسرطان الرئة صغير ‎small cell lung cancer (SCLC) Wall‏ « وسرطان المعدة ‎gastric cancer‏ » وسرطان الرأس والعنق ‎head and neck cancer‏ « وورم © المتوسطة ‎mesothelioma‏ » وسرطان الكلى ‎renal cancer‏ » والورم الليمفاوي ‎lymphoma‏ ‏واللوكيميا ‎leukemia‏ ؛ وذلك في كائن حي من ذوات الدم الحارء مثل: الإنسان. في جانب إضافيء يتم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎ol)‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ في تصنيع عقار لإنتاج تأثير مضاد لفرط التكاثر الخلوي ‎anti proliferation‏ ¢ وذلك في كائن حي من ذوات الدم الحار؛ مثل: الإنسان. ‎٠‏ في جانب إضافي ‎AT‏ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎ol)‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ في . تصنيع عقار لإنتاج تأثير مثبط ل ‎JAK‏ ‏في جانب إضافي آخرء يتم توفير استخدام مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ في تصنيع عقار لإنتاج تأثير متبط ل 1116. في أحد الجوانب؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة ‎ol)‏ أو ملح مقبول ‎LV ara‏ منه؛ في ‎٠5‏ تصنيع عقار لعلاج السرطان ‎treatment of cancer‏ . في جاتب آخر ؛ يتم توفير طريقة لعلاج اضطرابات فرط التكاثر التخاعي ‎treatment of‏ ‎myeloproliferative disorders‏ » ومتلازمة خلل التنسج النخاعي ‎myelodysplastic syndrome‏ والسرطان ‎cancer‏ ؛ في كائن حي من ذوات الدم الحارء مثل: الإنسان؛ حيث تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء الحيوان المذكور مقدار فعال من مركب له الصيغة (1)»؛ أو ملح مقبول ‎Ve‏ صيدلانيًا منه. ‎YALY‏
وه - في جانب إضافي آخر ؛ يتم توفير طريقة لعلاج اضطرابات فرط التكاثر النخاعي ‎treatment of‏ ‎myeloproliferative disorders‏ « ومتلازمة خلل التنسج النخاعي ‎myelodysplastic syndrome‏ والسرطان ‎cancer‏ ) لأورام الصلبة ‎solid tumors‏ والمتعلقة بالدم)؛ وفرط التكاثر الخلوي الليفي ‎fibroproliferative‏ « والاضطرابات التفاضلية ‎differentiative disorders‏ ¢ والصدفية ‎psoriasis‏ « © والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎arthritis‏ للمتمستعغطن ‎Kaposi’s sarcoma s‏ « وأورام الأوعية الدموية ‎haemangioma‏ » والاعتلال الكلوي الحاد والمزمن ‎acute and chronic nephropathies‏ « والعصيدة؛ والتصلب العصيدي ‎atheroma‏ ؛ ومعاودة التضيق الشرياني ‎arterial restenosis‏ ؛ وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ « وضخامة الأطراف؛ والالتهاب الحاد والمزمن ‎acute and chronic inflammation‏ » وأمراض العظام ‎bone diseases‏ وأمراض العين المصحوبة ‎Ye‏ بفرط تكاثر خلوي في أوعية الشبكية ‎«ocular diseases with retinal vessel proliferation‏ في كائن حي من ذوات الدم ‎lal‏ مثل: الإنسان» حيث تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء الحيوان المذكور مقدار فعال من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في جانب آخرء يتم توفير طريقة لعلاج اللوكيميا المتعلقة بالأورام النخاعية ‎acute salad)‏ ‎myeloblastic leukemia‏ » وكثرة كرات الدم الحمراء الحقيقية ‎polycythemia vera‏ « وكثرة ‎Yo‏ الصفائح الأساسية ‎essential thrombocythemia‏ » والتحول النسيجي ‎oil‏ مع التليف التخاعي ‎emyeloid metaplasia with myelofibrosis‏ والتليف التخاعي مجهول السبب | ‎idiopathic‏ ‎myelofibrosis patients‏ ¢ واللوكيميا أحادية التخاع المزمنة ‎chronic myelomonocytic leukemia‏ ‎٠‏ ومتلازمة فرط اليوزينيات ‎hypereosinophilic syndrome‏ ¢ ومتلازمة خلل التتسج النخاعي ‎myelodysplastic syndrome‏ + وأمراض السرطان ‎cancers‏ المنتقاة من: سرطان المريء ‎oesophageal cancer | ٠١‏ ؛ والورم النخاعي؛ سرطان الخلايا الكبدية ‎hepatocellular‏ ¢ وسرطان البنكرياس ‎pancreatic‏ ء وسرطان عنق الرحم ‎Ewings sarcoma « cervical cancer‏ « والورم
YALY
دوي - ا لأرومي العصبي ‎Kaposi's sarcomas » neuroblastoma‏ » وسرطان المبايض ‎ovarian cancer‏ ¢ وسرطان ‎breast cancer (sill‏ ؛ والسرطان القولوني المستقيمي ‎colorectal cancer‏ ؛ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ « وسرطان المثانة ‎bladder cancer‏ ¢ والورم الميلانيني ‎multiple‏ ‎myeloma‏ ¢ وسرطان 45,1 ‎lung cancer‏ - سرطان الرئة غير صغير ‎non (NSCLC) WAN‏ ‎small cell lung cancer ©‏ « وسرطان الرئة صغير الخلايا ‎small cell lung cancer (SCLC)‏ « وسرطان المعدة ‎gastric cancer‏ ؛ وسرطان الرأس والعنق ‎head and neck cancer‏ « وورم المتوسطة ‎mesothelioma‏ « وسرطان الكلى ‎renal cancer‏ » والورم الليمفاوي ‎lymphoma‏ ‏واللوكيميا ‎leukemia‏ ؛ في حيوان ذي دم حار مثل إنسان؛ وتشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء الحيوان المذكور كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول ‎WY ana‏ منه. ‎٠‏ في ‎ila‏ آخرء يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير مضاد ‎SH‏ في حيوان ذي دم حار مثل الإنسان؛ وتشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء الحيوان المذكور كمية فعالة علاجيا من مركب له الصيغة (!)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه. في جانب آخر أيضاء يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير متبط ل 1816 في حيوان ذي دم حار ‎Jie‏ ‏الإنسان؛ وتشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء الحيوان المذكور كمية فعالة علاجيا من مركب له 0 الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه. في جانب آخر ‎(liad‏ يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير متبط ل ‎TRK‏ في حيوان ذي دم حار ‎Jie‏ ‏الإنسان» وتشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء الحيوان المذكور كمية فعالة علاجيا من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه. في جانب ‎AT‏ أيضاً؛ يتم توفير طريقة لعلاج السرطان ‎treatment of cancer‏ في حيوان ذي دم حار ‎Jie‏ الإنسان» وتشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء ‎٠‏ الحيوان المذكور كمية فعالة علاجيا من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه. عل
وى - في جانب ‎lad AT‏ يتم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه للاستخدام في علاج اضطرابات فرط ‎jill‏ النخاعي ‎treatment of myeloproliferative disorders‏ » ومتلازمة خلل النسيج النخاعي وأنوا ع السرطان ‎cancer‏ (الأورام الصلبة ‎solid tumors‏ والدموية)؛ وفرط التكاثر الليفي والاضطرابات التفاضلية ‎differentiative disorders‏ ¢ والصدفية ‎psoriasis‏ ¢ والتهاب © المفاصل الروماتويدي ‎Kaposi’s sarcoma s ctheumatoid arthritis‏ « وأورام الأوعية الدموية ‎haemangioma‏ « والاعتلال الكلوي الحاد والمزمن ‎acute and chronic nephropathies‏ » والتصلب العصيدي ‎atheroma‏ ومعاودة التضيق الشرياني ‎«arterial restenosis‏ وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ » والالتهاب الحاد والمزمن ‎acute and chronic inflammation‏ « وأمراض العظام ‎bone diseases‏ » وأمراض العين المصحوبة بفرط ‎ISS‏ خلوي في أوعية الشبكية ‎ocular‏ : ‏في حيوان ذي دم حار مثل الإنسان.‎ diseases with retinal vessel proliferation | ٠ ‏أيضاً؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه للاستخدام في‎ AT ‏في جانب‎ acute salad) ‏علاج فرط التكاثر الخلوي المنتقاة من اللوكيميا المتعلقة بالأورام النخاعية‎ ‏وكثرة‎ « polycythemia vera ‏وكثرة كرات الدم الحمراء الحقيقية‎ » myeloblastic leukemia ‏والتحول النسيجي النخاعي مع التليف النخاعي‎ ¢ essential thrombocythemia ‏الصفائح الأساسية‎ idiopathic ‏والتليف النخاعي مجهول السبب‎ emyeloid metaplasia with myelofibrosis ٠ chronic myelomonocytic leukemia ‏واللوكيميا أحادية التخاع المزمنة‎ » myelofibrosis patients ‏؛ ومتلازمة خلل التنسج النخاعي‎ hypereosinophilic syndrome ‏ومتلازمة فرط اليوزينيات‎ ٠ ‏وأمراض السرطان 8006:5: المنتقاة من: سرطان المريء‎ ¢ myelodysplastic syndrome ‏وسرطان‎ » hepatocellular ‏والورم النخاعي؛ سرطان الخلايا الكبدية‎ « oesophageal cancer ‏والورم‎ Ewings sarcoma ¢ cervical cancer ‏وسرطان عنق الرحم‎ ¢ pancreatic ‏البنكرياس‎ ٠ ovarian cancer ‏؛ وسرطان المبايض‎ Kaposi's sarcomas « neuroblastoma ‏الأرومي العصبي‎
YALY
الام ‎٠‏ وسرطان الثدي ‎breast cancer‏ ؛ والسرطان القولوني المستقيمي ‎colorectal cancer‏ ¢ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ وسرطان المثانة ‎bladder cancer‏ ؛ والورم الميلانيني ‎multiple‏ ‎myeloma‏ » وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ - سرطان الرئة غير صغير ‎non (NSCLC) WAY‏ ‎small cell lung cancer‏ ¢ وسرطان الرئة صغير الخلايا ‎small cell lung cancer (SCLC)‏ « © وسرطان المعدة ‎gastric cancer‏ ¢ وسرطان الرأس والعنق ‎head and neck cancer‏ « وورم المتوسطة ‎mesothelioma‏ « وسرطان الكلى ‎renal cancer‏ » والورم الليمفاوي ‎lymphoma‏ ‏واللوكيميا ‎leukemia‏ في حيوان ذي دم حار ‎die‏ الإنسان. في جانب ‎ab Lad A‏ توفير مركب له الصيغة )1( ‘ أو ملح مقبول صبدلانيا منه للاستخدام في إنتاج تأثير مضاد ‎pla‏ في حيوان ذي دم حار ‎Jie‏ الإنسان. ‎Ve‏ في جانب آخر أيضاً ؛ يتم توفير مركب له الصيغة (!)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه للاستخدام في إنتاج ‎il‏ مثبط ل 1816 في حيوان ذي دم حار ‎Jie‏ الإنسان. في ‎ad Al ala‏ يتم توفير مركب له الصيغة 0 ‘ أو ملح مقبول صيدلانيا ‎ie‏ للاستخدام في إنتاج تأثير مثبط ل ‎TRK‏ في حيوان ذي دم حار ‎Jie‏ الإنسان. في ‎cals‏ آخر ‎Lad‏ يتم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه للاستخدام في ‎٠‏ علاج السرطان ‎treatment of cancer‏ في حيوان ذي دم حار ‎Jie‏ الإنسان. في أحد الجوانب؛ حيث يتم الرجوع إلى تأثير ‎TrK‏ التثبيطي؛ فإن ذلك يمكن الإشارة بصفة خاصة إلى تأثير ‎A‏ 1:6 التثبيطي. ‎YALY‏
- oA -
في جانب ‎AT‏ حيث يتم الرجوع إلى تأثير 1:6 ‎adil‏ فإن ذلك يمكن الإشارة بصفة خاصة
إلى تأثير 8 التثتبيطي. في جانب آخر أيضاًء حيث يتم الرجوع إلى علاج (أو الوقاية) من السرطان ‎cancer‏ + يمكن الإشارة بصفة خاصة إلى علاج (أو الوقاية) من ورم كلوي متوسط الأرومة ‎mesoblastic‏ ‎nephroma ©‏ » ورم المتوسطة ‎mesothelioma‏ ؛ واللوكيميا المتعلقة بالأورام النخاعية الحادة ‎acute‏ ‎myeloblastic leukemia‏ » واللوكيميا الليمفاوية الحادة ‎acute lymphocytic leukemia‏ « والورم النخاعي الحاد؛ والورم الميلانيني ‎multiple myeloma‏ ؛ وسرطان المريء ‎oesophageal cancer‏ والورم النخاعي» وسرطان البنكرياس ‎pancreatic‏ ¢ وسرطان عنق الرجم ‎cervical cancer‏ « ‎sarcomas « Ewings sarcomas‏ 168005175 ؛ وسرطان المبايض ‎ovarian cancer‏ » وسرطان ‎٠٠‏ الثدي ‎Lay breast cancer‏ في ذلك سرطان الثدي المفرز ‎secretory breast cancer‏ ¢ والسرطان القولوني المستقيمي ‎colorectal cancer‏ ؛ وسرطان البروستاتا :© ‎Lo prostate‏ في ذلك سرطان البروستاتا الصامد للهرمون ‎chormone refractory prostate cancer‏ وسرطان المثانة ‎bladder cancer‏ ¢ والورم الميلانيني ‎multiple myeloma‏ ء وسرطان الرئة ‎lung cancer‏ - سرطان الرئشة غير صغير الخلايا ‎non small cell lung cancer (NSCLC)‏ ؛ وسرطان الرئة صغير ‎Ye‏ الخلايا ‎small cell lung cancer (SCLC)‏ ؛ وسرطان المعدة ‎gastric cancer‏ ؛ وسرطان الرأس والعنق ‎head and neck cancer‏ « وسرطان الكلى ‎renal cancer‏ ¢ والورم الليمفاوي ‎lymphoma‏ ؛ وسرطان الغدة الدرقية ‎«thyroid cancer‏ وورم المتوسطة ‎mesothelioma‏ واللوكيميا ‎leukemia‏ ؛ وأورام الجهاز المركزي والطرفي ‎tumors of the central and peripheral nervous system‏ والورم الميلانيني ‎multiple myeloma‏ » والساركوما الليفية ‎fibrosarcoma‏ التي تشتمل على الساركوما ‎Ye‏ الليفية ‎fibrosarcoma‏ الخلقية؛ والساركوما العظمية ‎osteosarcoma‏ . وبصفة خاصة تشير إلى سرطان البروستاثا ‎prostate cancer‏ . بالإضافة إلى ذلك؛ يشير إلى ‎NSCLC‏ و95012؛ وسرطان
عل
وه - المستقيم؛. وسرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ و/ أو سرطان الثدي ‎breast cancer‏ . في جانب آخر ‎(Sa‏ الإشارة إلى سرطان البروستاتا الصامد للهرمون ‎.hormone refractory prostate cancer‏ في جانب آخر ‎liad‏ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه وواحدا على الأقل من مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً أو مادة مخففة ‎diluent‏ ‏© أو سواغ ‎excipient‏ . في جانب آخر ‎liad‏ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (!)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه وواحدا على الأقل من مادة ‎Alla‏ مقبولة صيدلانياً أو مادة مخففة أو سواخ. يمكن أن تكون تركيبات الاختراع في صورة مناسبة للإعطاء عن طريق الفم (على سبيل المثال في صورة ‎Gall «abil‏ للمص ‎lozenges‏ » والكبسولات الصلبة أو الرخوة ‎hard or soft capsules‏ « ‎٠‏ والمعلقات المائية أو ‎aqueous or oily suspensions Au‏ » والمستحلبات ‎emulsions‏ « والمساحيق القابلة للتشتيت ‎dispersible powders dispersible powders‏ أو الحبيبات ‎granules‏ ‏أو الشراب ‎syrups‏ أو الإكسيرات ‎o(elixirs‏ وللاستخدام الموضعي (على سبيل المثال في صورة كريمات» أو مراهم ‎ointments‏ » أو ‎gels Jal‏ أو المحاليل ‎aqueous‏ أو المعلقات المائية أو الزيتية ‎«(oily solutions or suspensions‏ للإعطاء عن طريق التنفس (على سبيل ‎JEN‏ في صورة ‎VO‏ مسحوق مفتت بشكل دقيق أو ‎(Ble aerosol‏ وللإعطاء عن طريق النفخ ‎Je)‏ سبيل المثال» في صورة مسحوق مفتت بشكل دقيق) أو للإعطاء عن طريق الحقن ‎(Ao)‏ سبيل ‎JE‏ في صورة محلول ‎Sle‏ أو زيتي معقم للإعطاء عن طريق الحقن في الوريد؛ أو تحت الجلد أو في العضل؛ أو جرعة في العضل أو في صورة تحميلة للإعطاء عن طريق المستقيم). يمكن الحصول على تركيبات الاختراع بإجراءات تقليدية باستخدام سواغات ‎excipients‏ صيدلانية تقليدية معروفة جيدا ‎٠‏ في المجال. بالتالي؛ يمكن أن تشتمل التركيبات المقررة للاستخدام عن طريق الفم؛ على سبيل ‎YALY‏
‎JU‏ على واحدا أو أكثر من عوامل التلوين ‎coloring‏ ؛ أو عوامل التحلية ‎sweetening‏ أو عوامل إكساب النكهة ‎flavoring‏ و/ أو العوامل الحافظة ‎preservative agents‏ . تشتمل السواغات ‎excipients‏ المقبولة صيدلانيا المناسبة لصيغة القرص على سبيل ‎JE‏ على المواد المخففة الخاملة ‎sodium carbonate sl ¢ lactose Jie « inert diluents‏ أ ‎calcium‏ ‎phosphate ©‏ أو ‎calcium carbonate‏ ¢ وعوامل التحبيب ‎granulating‏ التفتيت ‎disintegrating‏ ‏مثل نشا الذرة أو ‎algenic acid‏ ¢ والعوامل الرابطة ‎Jie binding agents‏ النشاء والعوامل المزلقة ‎lubricating agents‏ مثل ‎stearic acids « magnesium stearate‏ أو ‎talc‏ » والعوامل الحافظة ‎preservative agents‏ مثل ‎ethyl‏ أو ‎propyl p-hydroxybenzoate‏ ¢ ومضادات أكسدة ‎anti-‏ ‎ascorbic acid Ji oxidants‏ . يمكن تغليف صيغ القرص أو عدم تغليفها إما لتعديل تشتيتها ‎٠‏ وامتصاص المكون النشط بعد ذلك داخل المسار المعدي المعوي؛ أو لتحسين ثباتها و/ أو مظهرهاء في كلا الحالتين؛ باستخدام عوامل التغليف التقليدية وإجراءات معروفة جيدا في المجال. يمكن أن تكون التركيبات المعدة للاستخدام عن طريق الفم في صورة أقراص جيلاتين صلبة يتم فيها خلط المكون النشط مع مادة مخففة ‎diluent‏ صلبة خاملة؛ على سبيل المقال ‎calcium‏ ‎calcium phosphate 5 « carbonate‏ أو ‎kaolin‏ « أو في صورة كبسولات الجيلاتين الرخوة والتي يتم © فيها خلط المكون النشط مع الماء أو الزيت ‎Jie‏ زيت الفول السوداني أو ‎liquid paraffin‏ أو زيت الزيتون. تشتمل المعلقات المائية بصفة عامة على المكون النشط في صورة مسحوق مفتت بشكل دقيق أو في صورة جسيمات في حجم النانو أو جسيمات دقيقة مع واحدا أو أكثر من عوامل ‎Gel‏ مثل ‎YAEY‏
‎+4١ —‏ - ‎sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose,‏ ‎sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone,‏ وصمغ الكثيراء ‎gum tragacanth‏ وصمغ السنط ‎gum acacia‏ ¢ وعوامل تشتيت ‎dispersing‏ أو ترطيب ‎wetting‏ مثل ‎lecithin‏ أو نواتج تكثيف ‎alkylene oxide‏ مع الأحماض الدهنية (على © سبيل المثالء ‎polyoxethylene stearate‏ « أو نواتج تكثيف ‎alkylene oxide‏ مع كحولات اليفاتية طويلة السلسلة ‎chain aliphatic alcohols‏ 8 (على سبيل المثال؛ ‎«(heptadecaethyleneoxycetanol‏ أو نواتج تكثيف ‎ethylene oxide‏ مع إسترات جزئية ‎partial‏ ‏5 مشتقة من الأحماض الدهنية 5 ‎polyoxyethylene sorbitol monooleate Jie hexitol‏ « أو نواتج تكثيف ‎ethylene oxide‏ وكحولات اليفاتية طويلة السلسلة ‎long chain aliphatic alcohols‏ ‎Ae) ٠‏ سبيل ‎«(heptadecaethyleneoxycetanol «JUiall‏ أو نواتج تكثيف ‎ethylene oxide‏ مع إسترات جزئية مشتقة من الأحماض الدهنية ‎hexitol 5 partial esters derived from fatty acids‏ مثل ‎polyoxyethylene sorbitol monooleate‏ « أو نواتج تكثيف ‎ethylene oxide‏ مع إسترات جزئية مشتقة من الأحماض الدهنية 5 ‎hexitol anhydrides‏ (مثل ‎polyethylene sorbitan‏ ‎.(monooleate‏
‎preservatives ‏يمكن أن تشتمل المعلقات المائية أيضا على واحدا أو أكثر من المواد الحافظة‎ VO ascorbic Jie anti-oxidants ‏ومضادات أكسدة‎ ¢ propyl p-hydroxybenzoate ‏أو‎ ethyl Jie ‏و/ أو‎ « flavoring agents ‏و/ أو عوامل إكساب النكهة‎ ¢ coloring agents ‏؛ وعوامل تلوين‎ (acid
‏عوامل التحلية ‎aspartame | saccharine | « sucrose Jie sweetening agents‏ . يمكن تشكيل المعلقات الزيتية ‎oily suspensions‏ بتعليق المكون النشط في زيت نباتي ‎Je‏ زيت ‎Ye‏ الفول السوداني؛ أو زيت الزيتون أو زيت السمسم أو زيت جوز الهند أو في زيت معدني ‎mineral‏
‎Y —_‏ 4 لمم
‎. liquid paraffin Jie oil ‏شمع‎ Jie thickening agent ‏يمكن أن تشتمل المعلقات الزيتية أيضا على عوامل إكساب قوام‎ ‏يمكن إضافة عوامل تحلية‎ . cetyl alcohol ‏أو‎ hard paraffin ‏والبارافين الصلب‎ beeswax ‏النحل‎ ‏تلك التي تم توضيحها أعلاه؛ وعوامل إكساب نكهة لتوفير مستحضر سائغ يؤخذ عن طريق‎ Sie
‏القم. ‏يمكن حفظ هذه التركيبات بإضافة مضاد للأكسدة ‎ascorbic acid Jie anti-oxidant‏ تشتمل المساحيق القابلة للتشتيت ‎dispersible powders‏ والحبيبات ‎granules‏ المناسبة لتحضير ‎Glee‏ ‎aqueous suspension Sle‏ بإضافة الماء بصفة عامة على المكون النتشط مع عامل تفتيت أو ترطيب ‎dispersing or wetting agent‏ « وعامل تعليق وواحدا أو أكثر من المواد الحافظة ‎٠‏ 026807800788 . يتم تمثيل عوامل التشتيت أو الترطيب المناسبة وعوامل التعليق بتلك التي تم ذكرها أعلاه بالفعل. يمكن أيضا وجود سواغات ‎excipients‏ إضافية مثل عوامل التحلية ‎sweetening‏ وعوامل إكساب النكهة ‎flavoring‏ وعوامل التلوين ‎coloring‏ . يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية المتعلقة بالاختراع أيضا في صورة مستحلبات زيت- في- ماء ‎oil-in-water emulsions‏ . يمكن أن يكون الطور المائي زيت نباتيء مثل زيت الزيتون أو زيت ‎Yo‏ الفول السوداني أو زيت معدني ‎liquid paraffin Jie mineral oil‏ على سبيل المثال أو خليط منها. يمكن أن تكون عوامل الاستحلاب الناسبة على سبيل المتال؛ الأصماغ طبيعية الحدوث ‎Jie‏ صمغ السنط أو صمغ الكثيراء؛ ومركبات ‎phosphatides‏ طبيعية الحدوث مثل فول الصوياء و ‎lecithin‏ و أو استرات جزئية ‎partial esters‏ مشتقة من الأحماض الدهنية ‎fatty acids‏ وأنهيدريد ‎YALY‏
ا - ‎hexitol‏ (مثل ‎(sorbitan monooleate‏ ونواتج تكثيف للاسترات الجزئية ‎partial esters‏ المذكورة مع ‎ethylene oxide‏ مثل ‎polyoxyethylene sorbitan monooleate‏ يمكن أن تشتمل المستحلبات أيضا على عوامل التحلية ‎sweetening‏ وغوامل إكساب النكهة ‎flavoring‏ وعوامل حافظة. ‎(Sa‏ صياغة الشراب ‎syrups‏ و الإكسير ‎elixirs‏ مع عوامل التحلية ‎Jie sweetening‏ : ‎glycerol, propylene glycol, sorbitol, aspartame or sucrose ©‏ ويمكن أن تشتمل أيضا على مادة مرطبة أو مادة حافظة ؛ و/ أو عامل تلوين. يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية أيضا في صورة معلق مائي ‎aqueous suspension‏ أو زيتي معقم يمكن حقنه؛ ويمكن صياغته وفقا لإجراءات معروفة باستخدام واحدا أو أكثر من عوامل ‎٠‏ التشتيت أو الترطيب الملائمة وعوامل التعليق؛ والتي تم ذكرها أعلاه. يمكن أن يكون أيضا المستحضر المعقم القابل للحقن محلول معقم قابل ‎all‏ أو معلق في مادة مخففة ‎diluent‏ أو مذيب غير سام قابل للحقن ‎Je)‏ سبيل ‎«JON‏ محلول في ‎.(1,3-butanediol‏ ‏يمكن أن تكون التركيبات المعدة للإعطاء عن طريق التنفس في صورة ‎aerosol‏ تقليدي مضغوط معد لتشتيت المكون النشط إما في صورة ‎aerosol‏ يشتمل على مادة صلبة مفتتة بشكل دقيق ‎finely divided solid ٠‏ أو قطرات سائلة ‎liquid droplets‏ يمكن استخدام مواد دفعية ‎propellants‏ ‏لل ‎aerosol‏ تقليدية ‎Jie‏ هيدروكربونات متطايرة ومضية ‎volatile fluorinated hydrocarbons‏ أو هيدروكربونات ويعد ‎aerosol‏ بشكل تقليدي لتشتيت كمية مقاسة من المكون النشط ‎active‏ ‎ingredient‏ . لمزيد من المعلومات حول الصيغة يرجع القارئ إلى الفصل وح في المجلد الخامس من : علض
_— $ 2 _— ‎Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),‏ ‎Pergamon Press 1990.‏ تتنوع بالضرورة كمية المكون النشط الذي يتم إقرانه بسواغ ‎excipient‏ أو أكثر لإنتاج صورة جرعة فردية على العائل الذي يتم علاجه وطريقة الإعطاء الخاصة. على سبيل ‎(JEL‏ تشتمل الصيغة © المقررة للإعطاء عن طريق الفم للإنسان بصفة عامة على سبيل المثال ؛ من ‎١,5‏ مجم إلى ؛ جم من العامل النشط المقترن بكمية ملائمة ومناسبة من السوا غات التي تتراوح بين © إلى حوالي 18 7 من الوزن الإجمالي للتركيبة. تشتمل صور وحدة الجرعة بصفة عامة على حوالي ‎١‏ مجم إلى حوالي ‎90٠0‏ مجم من المكون النشط. لمزيد من المعلومات حول طرق الإعطاء ونظم الجرعة يرجع القارئ إلى الفصل 7 ؟ في المجلد ‎٠‏ الخامس من : ‎Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),‏ ‎Pergamon Press 1990.‏ كما ذكر أعلاه؛ تتنوع بالضرورة الجرعة المطلوبة للعلاج أو الوقاية من ‎Alla‏ مرضية معينة اعتمادا على العائل الذي يتم علاجه وطريقة الإعطاء؛ وشدة المرض الذي يتم علاجه. بشكل مفضل؛ يتم 0 استخدام جرعة يومية تراوح بين ‎5٠0 -١‏ مجم/ كجم. تبعا ‎ll‏ يمكن تحديد الجرعة المثلى بواسطة الممارس القائم على علاج أي مريض معين. يمكن استخدام العلاج المضاد للسرطان الذي تم تحديده في هذا الطلب كعلاج فردي أو يمكن أن يشتمل بالاضافة إلى مركب الاختراع على الجراحة التقليدية أو العلاج بالإشعاع أو العلاج الكيميائي. يمكن أن يشتمل هذا العلاج الكيميائي على واحدا أو أكثر من الطوائف التالية للعوامل ‎YAEY‏
‎qo -‏ - المضادة للورم :
‎Jie ‏العقاقير المضادة للتكاثر/ المضادة للورم وتوليفة منهاء كما تم استخدامها في علم الاورام»‎ (0 cis-platin, carboplatin, ‏(على سبيل المثالء‎ alkylating agents ‏عوامل الألكلة‎ cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan and ‏مضادات الفولات‎ (JU) ‏(على سبيل‎ antimetabolites ‏ومضادات الايض‎ ¢(nitrosoureas © 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, ‏مقل‎ fluoropyrimidines ‏مقل‎ antifolates ‏والمضادات الحيوية المضادة للورم‎ «(methotrexate, cytosine arabinoside and hydroxyurea anthracyclines like adriamycin, bleomycin, ‏سبيل المثال»‎ Ae) antitumor antibiotics doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and vinca ‏(على سبيل المثال؛‎ antimitotic agents ‏والعوامل المضادة للتفتل‎ ¢(mithramycin | ٠ alkaloids like vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like taxol ‏(على سبيل المثال؛‎ topoisomerase inhibitors | ‏0ل0ة)؛ ومثبطات انزيم‎ taxotere epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and bortezomib «JU ‏(على سبيل‎ proteosome inhibitors |. ‏ومثبطات‎ ¢( camptothecin
‎¢ alpha-interferon Jalalls [Agrylin®)] agent anegrilide ‏وعامل‎ ([Velcade®] ٠ tamoxifen, Jis) antioestrogens ‏مثل: مضاد لهرمون‎ cytostatic agents ‏عامل ركود خلوي‎ (Y) ‏أو معدل مخفض لمستقبل إستروجين‎ «(toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene ‏أو عامل مضاد لهرمون الأندروجين‎ «(fulvestrant ‏(مثل‎ oestrogen receptor down regulators ‏ل أو‎ bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate 1 Jia) antiandrogens goserelin, leuprorelin and لثم(‎ LHRH ‏أو عامل مساعد ل‎ «LHRH ‏عامل مضاد ل‎ ٠
‏تعر
— 34 4 — ‏أو متبط لإنزيم‎ «(megestrol acetate ic) progestogens ‏أو هرمون بروجسترون‎ «(buserelin ‏أو مثبط‎ «(anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane ‏(مثل‎ aromatase inhibitors ¢ finasteride : Jie 5 a-reductase ‏إنزيم‎ ‎Y )‏ ( عامل متبط لتفشقي خلايا السرطان ‎cancer‏ (على سبيل المثال ‎Jay a‏ إنزيم ‎metalloproteinase ©‏ مثل . ‎marimastat‏ أو متبط لوظيفة مستقبل مُنشّط ‎a1) plasminogen‏ ‎¢(urokinase ‎trastuzumab «JUiall ‏متبط وظيفة عامل النمو » مثل : جسم مضاد لعامل النمو (على سبيل‎ ( ¢ ) ‏؛ أو مشثبط‎ ([C225] erbbl ‏جسم مضاد ل‎ cetuximab ‏أو‎ «[Herceptin™] erbb2 ‏جسم مضاد ل‎ serine/threonine ‏أو مثبط إنزيم‎ » tyrosine kinase ‏أو متبط إنزيم‎ « farnesyl transferase ‏إنزيم‎ ‎Jia EGFR ‏لعائلة‎ tyrosine kinases ‏إنزيم‎ aie ‏أو مثبط لعائلة عامل نمو البشرة (مثل:‎ kinase 0٠
N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD 1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin -4-amine (erlotinib, OS1-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl) -7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)), Vo ‏متبط‎ Jue ‏على سبيل المثال مثبط لعائلة عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية؛ وعلى سبيل‎ phosphotidylinositol 3-kinase ‏لعائلة عامل نمو خلية كبدية؛ وعلى سبيل المثال مثبطات أو‎ protein kinase 8 (PKB/Akt) ‏المنشطة لإنزيم‎ mitogen ‏وعلى سبيل المثال متبطات‎ (PI3K)
Sadie ‏؛ وعلى سبيل المثال‎ protein kinase 8 (PKB/Akt) ‏إنزيم‎ lade ‏وعلى سبيل المثال‎ ‏ع7
عائلة ‎tyrosine kinases Src‏ 5 | أو ‎AZD0530 is Abelson (Abl) tyrosine kinase alle‏ و ‎¢(Gleevec™) imatinib mesylate (BMS-354825) dasatinib‏ وأي عوامل تعدل إشارة ‎‘(STAT‏ ‏)9( عامل مضاد لتوؤّلد الأوعية؛ مثل ذلك الذي يثبط تأثيرات عامل نمو البطانة الوعائية (على © سبيل المثال؛ الجسم المضاد لعامل نمو الخلايا البطانية الرعائية ‎JAvastin™] bevacizumab‏ ومركبات مثل تلك التي تم الكشف عنه في طلبات البرءات الدولية أرقام 7١728893/45؟‏ أو ‎١8/7‏ أو 7887/97 أو 5/44 7١)؛‏ أو المركبات التي تعمل بآليات أخرى (مثل: ‎linomide‏ « أو مثبط لوظيفة ‎integrin‏ 0783 أو مضاد لها)؛ ) 1 ( عامل متلف للأوعية ‎«Combretastatin A4 Jie‏ أو مركب تم الكشف عنه في الطلبات الدولية ‎٠‏ أرقام 3 إححقاب بلختففى ا با/نتتحف أر ني تتتى أن 176/7 أو رت ‎(VY)‏ علاج مضاد للإحساس ‎Jie‏ ذلك المتعلق بأهداف مذكورة من قبل؛ مثل: 2503 1918 أو مضاد للإحساس مضاد ل ‎¢ras‏ ‎(A)‏ أسلوب للعلاج بالجيناتء مثل: أساليب استبدال الجينات الشاذة مثل الجين الشاذ 53م أو الجينات الشاذة 88081 أو ‎¢BRCA2‏ أو 00807 (علاج بعقار أولي لإنزيم موجه للجين) مثل تلك التي تستخدم إنزيم ‎cytosine deaminase‏ » أو إنزيم ‎«thymidine kinase‏ أو إنزيم نيتروريدكتاز البكتيري 010016002856 ‎bacterial‏ وأساليب لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج بالإشعاع ‎Jie‏ العلاج بالجينات المقاوم لعقاقير متعددة؛ أو )9( أسلوب للعلاج المناعي ‎Jie‏ الأساليب المستخدمة خارج وداخل جسم الكائن الحي لزيادة تولد ‎YAEY‏
‎A —_‏ 84 _ المناعة تجاه خلايا الأورام في المريض؛ مثل: نقل العدوى إلى الخلايا بواسطة ‎cytokines‏ مثل ‎«interleukin 2, interleukin 4‏ أو عامل مثير لمستعمرة خلايا ملتهمة كبيرة لخلايا حبيبية؛ وأساليب لتقليل طاقة خلايا ‎oT‏ وأساليب تستخدم خلايا مناعة تم نقل العدوى إليها؛ مثل: خلايا متغصنة تم نقل العدوى إليها بال ؛ وأساليب تستخدم سلالات خلايا أورام تم نقل العدوى إليها © بواسطة ‎cytokine‏ ؛ وأساليب تستخدم أجسام مضادة لتماثئل العوامل الوراثية وأساليب تستخدم عفاقير ‎lenalidomide thalidomide‏ المعدلة للمناعة ‎¢[Revlimid®]‏ و ‎(V+)‏ نظم العلاج الأخرى التي تشتمل على: ‎dexamethasone‏ « ومثبطات ‎proteasome‏ (التي تشتمل على ‎retinoic acid) isotretinoin ) bortezomib‏ فك-13) ‎revemid « thalidomide s‏ « ‎(ALIMTA 5 ¢ Rituxamab s‏ ومثبطات إنزيم ‎CEP-701 Cephalon’s kinase‏ و ‎CEP-2563‏ ‎Yo‏ والأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة ‎anti-NGF monoclonal antibodies‏ ل ‎Trk‏ أو المضادة ل ‎(NGF‏ والعلاج المستهدف بالإشعاع باستخدام 1311 ‎11-metaiodobenzylguanidine —‏ 13 ‎«(1311-MIBG)‏ والعلاج بالجسم المضاد أحادي النسيلة المضاد ل (6)002 باستخدام أو بدون استخدام عامل حث استنساخ الخلية الكبيرة الملتهمة للخلية المحببة ‎(GM-CSF)‏ بعد العلاج الكيميائي . ‎VO‏ يمكن تحقيق هذا العلاج الاتصالي عن طريق الجرعة الفورية أو التتابعية أو المنفصلة للمكونات الفردية للعلاج. تستخدم منتجات التوليفة هذه مركبات هذا الاختراع؛ أو أملاح مقبولة صيدلانيا منه؛ في نطاق جرعة ‎Jie‏ التي ثم وصفها في هذا الطلب وعامل آخر نشط صيدلانيا في نطاق جرعته المقررة . بالإضافة إلى استخدامه في الطب العلاجي؛ تعتبر المركبات التي لها الصيغة )1( والأملاح المقبولة
— 8 أ" _ صيدلانيا منها مفيدة كوسائل دوائية في تحسين والوصول بالمعاير الأساسية في نظم الاختبار في المعمل وفي الكائن الحي لتقييم تأثير متبطات في حيوانات المعمل ‎Jie‏ القطط والكلاب والأرانب والقرود ‎Gals‏ والجرذان كجزء من بحث العوامل العلاجية الجديدة. إذا تم استخدام أي من التركيبة الصيدلانية والعملية والطريقة والاستخدام والدواء وخصائص تصنيع © الاختراع الحالي المذكورة أعلاه؛ يتم أيضا استخدام نماذج بديلة لمركبات الاختراع المذكورة في هذا الطلب. في أحد الجوانب»؛ يشير تثبيط نشاط ‎JAK‏ بصفة خاصة إلى تثبيط نشاط ‎JAK2‏ ‏عملية : إذا لم يتاح ‎las‏ يمكن تصنيع مواد البدء الضرورية للإجراءات مثل تلك التي تم وصفها في هذا ‎٠‏ الطلب بإجراءات يتم اختيارها من تقنيات كيميائية عضوية قياسية؛ وتقنيات مناظرة لتخليق المركبات المعروفة أو المركبات المتشابهة في التركيب» والتقنيات المناظرة للأمثلة والإجراءات والمخططات الموصوفة في هذا الطلب. يلاحظ أن العديد من مواد البدء للطرق التخليقية متل تلك التي تم وصفها في هذا الطلب متاحة تجاريا و/ أو نقلها بصفة واسعة في المجال العلمي؛ أو يمكن تصنيعها من مركبات متاحة تجاريا ‎VO‏ باستخدام تعديلات للعمليات التي تم نقلها في المجال العلمي. يرجع القارئ أيضا إلى : ‎Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March and Michael Smith,‏ ‎published by John Wiley & Sons 2001.‏ للتوجيه العام حول ظروف التفاعل والكواشف.
‎VY. —‏ -— يتم أيضا إدراك أنه في بعض التفاعلات المذكورة في هذا الطلب أنه من الضروري/ من المرغوب فيه حماية أية مجموعات حساسة في المركبات. تعتبر الأمثلة التي تقتضي وجود حماية معروفة لذوي المهارة في المجال؛ وطرق مناسبة لهذه الحماية. يمكن استخدام مجموعات الحماية التقليدية وفقا للخبرة القياسية (لمزيد من الشرح راجع : ‎T.W.
Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and ©‏ ‎Sons, 1991.‏ يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ بمجموعة من الطرق. توضح المخططات والعمليات الموضحة أدناه بعض طرق تخليق المركبات التي لها الصيغة )1( والمركبات الوسيطة والتي ‎(Say‏ استخدامها لتخليق المركبات التي لها الصيغة (1) ‎Ea)‏ تكون و؛ ‎R45 82 RTD Ve‏ و85 ما لم يتم تحديد خلاف ذلك كما تم تحديدها في هذا الطلب أعلاه). عندما يتم توضيح مذيب أو كاشف معين في مخطط أو عملية أو يشار إليه في النص المرفق؛ يتم إدراك أن الكيميائي ذو المهارة العادية في المجال يمكنه تعديل المذيب أو الكاشف إذا اقتضت الضرورة. من غير المقرر أن تقدم المخططات والعمليات تقديم قائمة شاملة بطرق تحضير المركبات التي لها الصيغة (1)؛ ولكن يمكن أيضا استخدام التقنيات الإضافية التي يدركها الكيميائي ‎٠‏ الماهر لتخليق المركبات. من غير المقرر تقييد التراكيب الموضحة في العمليات والمخططات. يستطيع الكيميائي الما هر استخدام وتعديل المعلومات الموجودة ويرجع إلى المراجع الموضحة ‎de]‏ والأمثلة المصاحبة لها والأمثلة أيضا والإجراءات والمخططات الموجودة في هذا الطلبء للحصول على مواد البد ء والمنتجات الضرورية . في أحد الجوانب؛ يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة )1( عن طريق: ك7
‎Vy =‏ - ‎)١‏ العملية أ- تفاعل مركب له الصيغة (أ): ‎NH,‏ ‎R? N N_‏ ‎NH‏ 7 > ‎Q._=N —‏ ‎ow‏ ‎H r R*‏ ‎ON‏ 07 رج ‎R®‏ ‏الصيغة )( مع مركب له الصيغة (ب): ‎H.-H‏ ‏ماح ‎H‏ ‏الصيغة (ب) ‎(Y ©‏ العملية = تفاعل مركب له الصيغة (ج): ‎N‏ حلا ‎Ny N = H‏ — ‎YF‏ ‎L‏ ‏الصيغة ‎(z)‏ ‏مع مركب له الصيغة (د): ‎R*‏ 5 0 0 بح
‎YALY‏
الصيغة )9( وبعد ذلك أن كان ملائما: إزالة أية مجموعة حماية؛ و / أو تكوين ملح مقبول صيدلانياً؛ © حيث : يمكن أن تكون .1 في كل مرة متشابهة أو مختلفة؛ وتكون مجموعة تاركة؛ كما تمت مناقشته في هذا الطلب أعلاه؛ وتكون 06 في كل مرة متشابهة أو مختلفة؛ وتكون مجموعة حماية؛ كما تمت مناقشته في هذا الطلب أعلاه. ‎٠‏ العملية أ- تشتمل أمثلة المركبات التي لها الصيغة (ب) على ‎Formamidine acetate‏ . تشتمل مركبات أخرى يمكن استخدامها بشكل مفيد بدلا من المركبات التي لها الصيغة (ب) على ‎esters‏ ‏في الموضع ‎ortho‏ مثل ‎triethyl orthoformate and triethyl orthoacetate‏ العملية — يمكن تفاعل المركبات التي لها الصيغة )7( والصيغة )3( معا تحت ظروف ‎Jeli‏ ‏إضافة ‎all‏ للنواة قياسية. على سبيل المثال » يمكن إجراء هذا التفاعل في وجود قاعدة مناسبة مثل ‎potassium carbonate ٠‏ ومذيب مناسب مثل ‎DMF‏ وعند درجة حرارة تتراوح بين ‎YO‏ .م إلى ‎١ Le‏ م ‎YAEY‏
‎VY -‏ — في جانب آخر؛ يمكن تفاعل المركبات التي لها الصيغة )1( والصيغة (ب) معا تحت ظروف تفاعل بوشوالد قياسية (راجع على سبيل ‎J.
Am.
Chem.
Soc., 118, 7215; J.
Am.
Chem.
Soc., «Jal‏ ‎J.
Org.
Chem., 62, 1568 and 6066‏ ;8451 ,19 1(« مع قاعدة مناسبة. تشتمل أمثلة القواعد المناسبة على القواعد العضوية ‎cesium carbonate Jie organic bases‏ ¢ والقواعد العضوية ‎potassium t-butoxide Jie organic bases ©‏ . يمكن أن يتم هذا التفاعل بصورة مفيدة في وجود ‎palladium acetate‏ . تشتمل المذيبات المناسبة لها التفاعل على المذيبات العطرية ‎benzene s ¢ toluene Jie‏ « أو ‎Xylene‏ ‎(Sa‏ تحضير مركبات الصيغة ‎(z)‏ وفقا للمخطط ‎:١‏ ‎NO‏ : ‎NO‏ 2 ‎R? L 2 2 H‏ ‎EtOH Le‏ مك + ‎NOY‏ ‏— — ااي ,= ااي © ‎T R' " 1‏ ‎H,, Pd/C‏ راليل» ‎hen‏ ‎"NH‏ = بحا ‎“NH EtOH H,N‏ 7 بل . = ااي ' حر ‎J N — “A‏ ‎Yh ow 0 Tx‏ ‎L‏ ‎Formula (B)‏ ‎Formula (C) Formula (H)‏ ‎٠‏ يتم الآن وصف الاختراع بالرجوع إلى الأمثلة التوضيحية التالية التي فيهاء ما لم يتم ذكر خلاف ذلك: ‎)١(‏ ترد درجات ‎hall‏ بالدرجة المئوية (م)؛ ويتم إجراء العمليات في درجة حرارة الغرفة أو درجة غلا
الحرارة المحيطة؛ أي تتراوح بين ‎Yom VA‏ م؛ (7) تم تجفيف المحاليل العضوية على ‎magnesium sulfate‏ اللا مائية ما لم يتم ذكر خلاف ‎eld‏ ‏وتم ‎i‏ . : المذيب )ل . ‎S$‏ با ‎«ou‏ ام د + دوار - - ما 1 ‎“tas‏ )2 $ سد ؟ُ مم زثبق) بدرجة حرارة حمام تصل إلى 1 ‎ta‏ ‎(Y) ©‏ يشير الكروماتوجراف إلى كروماتوجراف وميض على ‎gel‏ 51:68؛ وتم إجراء كروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ على صفائح ‎gel‏ 511168؛ )1( بصفة عامة؛ تم إتباع مسار التفاعل باستخدام ‎TLC‏ أو كروماتوجراف سائل/ طيف كتلي ‎(LCMS)‏ وتم توضيح أزمنة التفاعل بهدف الشرح فقط؛ ‎٠‏ (2) تميزت المنتجات النهائية بطيف رنين مغناطيسي نووي للبروتون ‎(NMR)‏ مرضي و/ أو بيانات طيف كتلية؛ (7) تم توضيح النواتج بهدف الشرح فقط وليس بالضروري أنه يمكن الحصول عليها بتطوير ‎lee‏ ‏متقنة؛ وتم تكرار عمليات التحضير إذا اقتضت الضرورة وجود تفاصيل أكثر؛ ‎Y )‏ عند توضيحه؛ تكون بيانات ‎NMR‏ في صورة قيم دلتا للبروتونات التشخيصية ‎alan)‏ ‎VO‏ الموضحة بالجزءِ في المليون ‎(ppm)‏ والمتناسبة مع ‎tetramethylsilane (TMS)‏ كمقياس داخلي؛ وتحديدها عند ‎7٠١‏ ميجا هرتز ما لم يتم توضيح خلاف ذلك؛ ‎(A)‏ تتميز الرموز الكيميائية بمعانيها المعتادة؛ ) 9 ثم توضيح نسبة المذيب بالحجم : مصطلحات حجم (حجم/ حجم) ¢ ع
— م 7 — ‎(V+)‏ تشير ‎"ISCO"‏ إلى كروماتوجراف عمود الوميض في الطور العادي ‎normal phase flash‏ ‎column chromatography‏ باستخدام خرطوشات جل السيليكا المحشوة ‎pre-packed silica ruse‏ ‎can VY) gel cartridges‏ £0 جم الخ.) المستخدمة وفقا لتعليمات المصنعين التي تم الحصول عليها من ‎¢]SCO, Inc, 4700 Superior Street Lincoln, NE, USA‏ ‎(Vy) ©‏ تشير "810886" إلى كروماتوجراف عمود الوميض في الطور العادي باستخدام خرطوشات ‎silica gel‏ المحشوة مسبقا ) ‎VY‏ جم؛ 56 جمء و80 جم الخ.) المستخدمة وفقا لتعليمات المصنعين التي تم الحصول عليها من : ‎Biotage Inc, 1725 Discovery Drive Charlotteville, Virginia22911, USA‏ ‎)١١(‏ تشير ‎Gilson"‏ " إلى عمود ‎HPLC‏ في الطور المنعكس ‎YMC-AQC 8 reverse phase‏ له ‎٠‏ إبعاد ‎٠٠١ [aa ٠١‏ و80 ‎MeCN [ 1120 (AYO: [an‏ مع ‎١١‏ 7 من ‎TFA‏ كطور متحرك ما لم يتم ذكر خلاف ذلك المستخدمة وفقا لتعليمات المصنعين التي تم الحصول عليها من : ‎¢Gilson, Inc. 3000 Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027, U.S.A‏ ‎(VY)‏ تعتبر وسائل الهدرجة من النوع ‎Parr Hydrogenator‏ أو ‎Parr shaker‏ نظم لمعالجة المواد الكيميائية بال ‎hydrogen‏ في وجود محفز عند ضغوط تصل إلى © ضغط جوي ‎£,Y)‏ كلج/سم '( ‎٠‏ ودرجات حرارة تصل إلى 60 م. ‎)١٠(‏ تم استخدام الاختصارات التالية: ‏ . ‎dichloromethane‏ ¢ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء؛ و ‎N, N-Diisopropylethylamine‏ ‎N,N-Dimethylformamide‏ ¢ ‎tetrahydrofuran‏ ¢ ‎4-dimethylaminopyridine DMAP‏ ¢ ‎dimethylsulphoxide DMSO‏ ¢ ‎diethyl ether‏ ¢ اع
¢ t-butyloxycarbonyl anhydride | Boc20 ‏كروماتوجراف غاز؛‎ ‏؛‎ methyl t-butyl ether MTBE
N,N-dimethyl acetamide ¢Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) | (dba)3 Pd2 ¢ N-methylpyrrolidone ¢ 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene dppf ‏ا‎ scbuylithium | Buin] ‏ا‎ ¢mehmol| - tena] 0 ‏بسي ا‎ 0 ¢potassium peroxomonosulfate
O-(7-Azabenzotriazole-1-y1)-N,N,N’N’-tetramethyluronium
HATU hexafluorophosphate ١ ‏المركب الوسيط‎ 5-Fluoropyridine-2-carbonitrile (ax AY) Zn ‏ملي مول)ء مسحوق‎ OFA ‏جمء؛‎ ٠ ) 2-Bromo-5-fluoropyridine ‏تم تسخين‎ ‏ملي مول):‎ VEY can 007( zinc cyanide y «(dss ‏ملي‎ ١١١7 <a> 1,148( Pd2dba3 5 ‏ملي مول)‎ 7٠١١ «aa VV, VY) 11-bis(diphenylphosphino)ferrocene © ١ ‏مل) عند درجة حرارة تصل إلى 15" م لمدة‎ eo ) ‏اللا ماني‎ DMAC ‏ملي مول) في‎ Yen
Owe ) ether ( ‏مل‎ ١٠١ ) ‏بعد تبريده إلى درجة حرارة الغرفة تمت إضافة محلول ملحي‎ ٠ ‏ساعات‎ ‏مل). تم فصل المادة‎ To +) ether ‏مل). تم إزالة المادة الصلبة المتكونة بالترشيح والغسيل باستخدام‎ « sodium sulfate ‏مل) وتجثيقها على‎ Yoo ) ‏العضوية؛ وغسلها باستخدام المحلول الملحي‎ ‏وتركيزها. بعد إزالة المذيب؛ تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة باستخدام كروماتوجراف عمود‎ ٠ (AVY ‏لتعطي مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء )£9 جم‎ (Vi) = 0014- hexane)
YALY
111 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.82 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, ‏حل‎ 4.4 and 8.8 Hz, .1 H), 8.05 (dd, J=2.8 and 8.8 Hz, | H) طيسولا ‏المركب‎ ‎N-(1-(5-Fluoropyridin-2-yl)vinyl)acetamide ‎١١7١ ‏باستخدام‎ ether ‏ملي مول) في‎ ©٠٠١4 «Ja VV, T) MeMgBr ‏"تم تخفيف محلول من‎ © ‏اللامائي وتبريده إلى صفر* م.‎ THF ‏مل من‎ ‏ملي مول) في‎ EYO,AY can 807,1 ١ ‏(المركب‎ S-fluoropyridine-2-carbonitrile ‏تمت إضافة‎ al - ‏با‎ a . ‏دقيقة ثم‎ v ٠ ‏لمدة‎ a o : ‏عند‎ | ِ \ . ١ ٍ ‏مل) بالتنقي ] . ثم تقار‎ ١ 7 ٠ )THF ‏ملي مول)‎ ©V +, 9A ‏ملء‎ £A,T) acetic anhydride ‏تمت إضافة‎ (Je VV +) dichloromethane ‏بالتنقيط عد صفر* م.‎ (Ja ٠٠١( dichloromethane ‏في‎ ٠
A ‏بعد الإضافة؛ تمت تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ساعات.‎ ‎Y) EtOAc ‏مل) وتم استخلاصه باستخدام‎ 5 ١( ‏المشبع‎ sodium bicarbonate ‏تمت إضافة محلول‎ ‏مل).‎ Yeo X ‏.بعد إزالة المذيب؛ تمت تنقية المادة‎ sodium sulfate ‏.تتم تجفيف المادة العضوية المجمعة على‎ ٠5 ‏لتعطي مركب العنوان في‎ )١ :1,5 = EtOAc: hexane) ‏المتبقية باستخدام كروماتوجراف عمود‎ .)1 ca 91 1) ‏صورة مادة صلبة بيضاء‎ 11170118 (400 MHz) 5 9.37 (s, ١ H), 8.57 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.81 (m, 2 H), 6.01 (s,
YAELY
‎H), 5.52 (s, 1 H), 2.08 (s, 3 H). MS: Calculated: 180; Found: [M+H]+ 181‏ المركب الوسيط ؟ ‎(S)-N-(1-(5-Fluoropyridin-2-yl)ethyl)acetamide‏ ‏إلى محلول من ‎N-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)vinyl)acetamide‏ (المركب الوسيط 7 ‎can 1١١‏ ‎١٠١,١ 8‏ ملي مول) في 148011 ‎YY)‏ مل) تحت جو من 112 تمت إضافة : ‎(+)-1,2-bis((2S, 5S)-2,5-diethylphospholano)benzene (cyclooctadiene) rhodium‏ ‎(Dtrifluoromethanesulfonate.‏ ‏) ف ‎٠‏ جم ‎SUNY‏ ملي مول ( . ثم تحويل المحلول إلى مفاعل قصف ذات ضغط مرتفع وتعبثته ب 112 يصل ضغطه إلى 1 كجم / ‎a‏ مربع .تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ب و لإبقا ¢ عليه في ضغط يتراوح بين ‎1-17١‏ ؟كجم / ‎Aa‏ مربع لمدة ‎١‏ ساعات. ثم إزالة المذيب ‎Cad g‏ تنقية الماد المتبقية باستخد ‎al‏ كروماتوجراف عمود ) ‎(EtOAc‏ لتعطي مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ‎A)‏ 9 جم؛ 8 ). ‎NMR (400 MHz) 5 8.49 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.32 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 (m, 1 H),‏ 111 ‎and 8.8 Hz, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 1.85 (s, 3 H), 1.34 (d, J= 7.2 Hz, 3 H).‏ 4.4 حل ‎(dd,‏ 7.39 ‎MS: Calculated.: 182; Found: [M+H]+ 183 ‘Yo‏ تم تحديد الزيادة التجاسمية بواسطة ‎(Chiralpak IA; 70:30 CO2/MeOH) HPLC‏ 5,7 #2 زيادة المركب الوسيط ؟ ‎tert-Butyl [(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]carbamate‏ ‎YALY‏
‎Va —_‏ _ تم تقليب محلول من ‎(S)-N=(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl)acetamide‏ (المركب الوسيط ؛ ‎can VY,‏ 1077 ملي مول)ء ‎١7,١٠7 an V, 8A) DMAP‏ ملي مول) 5 ‎Y1,Y0) Boc20‏ جم؛ لاب ‎٠١‏ ملي مول) في ‎Yoo ) THF‏ مل) عند ‎A °C.‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ‎YYT,A can 2,34) lithium hydroxide monohydrate‏ ملي ‎(Use‏ وماء ‎Ve ) ©‏ مل)ء تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 ساعات وتخفيفه باستخدام ‎ether‏ ‎٠ )‏ مل). تم فصل المادة العضوية؛ وغسلها باستخدام المحلول الملحي ‎٠٠١(‏ مل)» وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ .بعد إزالة المذيب؛ تمت تنقية المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف عمود ‎)١ :# = EtOAc hexane)‏ لتعطي مركب العنوان في صورة زيت أصفر باهت ‎can IVT)‏ ‎(fat‏ ‎1H NMR (400 MHz) 5. 8.46 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.35-7.41 (m, 2 H), 4.67 ٠‏ ‎(m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.32 (d, J= 7.2 Hz, 3 H). MS: Calculated.: 240; Found:‏ ‎[M+H]+241‏ ‏المركب الوسيط © ‎[(1S)-1-(5-Fluoropyridin-2-yl)ethyl]amine hydrochloride‏ ‎\o‏ إلى محلول من ‎tert-Butyl [(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-ylethyl]carbamate‏ (المركب الوسيط ‎OFF can ١8 of‏ ملي مول) في ‎(Je ٠٠١( dichloromethane‏ تمت إضافة ‎[HCI‏ محلول ‎٠١١( dioxane‏ مل؛ ؛ ‎£YA (gle‏ ملي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم إزالة المذيب وتمت إضافة ‎٠‏ © مل من ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة. تم استخلاص المحلول المائي الناتج باستخدام ‎X 1) ether‏ 400 مل)؛ وتجفيفه على ‎sodium sulfate‏ وتركيزها
ارم - لتعطي مركب العنوان ‎VT)‏ جمء 744) في صورة زيت أصفر باهت. ‎Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.01 (q,J=‏ 2.8 عل 4) 8.44 6 ‎1H NMR (400 MHz)‏ ‎Hz, 1H), 1.94 (b, 2H), 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 3H). MS: Calcd.: 140; Found: [M+H]+141‏ 6.8 المركب الوسيط 76 ‎5-Isopropoxy-1H-pyrazol-3-amine ~~ ©‏ ‎(Say‏ تحضير مركب العنوان بواسطة الإجراء التالي: إلى معلق من : ‎3-amino-5-hydroxypyrazole‏ )+ ,+ مول) في 0112012 تمت إضافة ‎triphenylphosphine‏ ‏(0,59 مول) وتم تبريد الخليط الناتج إلى صفر"م. تتم إضافة ‎Diisopropy! azodicarboxylate‏ (24,؛ مول) ‎Lal‏ لمدة ‎To‏ دقيقة (تم الإيقاء على درجة حرارة خليط التفاعل إلى أقل من ‎(°F‏ ‎Ye‏ لتعطي معلق. ثم تم الإبقاء على خليط التفاعل عند صفر م لمدة ساعة. يمكن مراقبة الراسب بعد ‎٠١‏ دقيقة من التفاعل. ثم تتم إضافة ‎٠,7 0) isopropyl alcohol‏ مول) بالتنقيط لمدة ‎١‏ دقائق عند صفر"م يخف الملاط إلى ‎ad!‏ حد ليعطي معلق . ثم يتم الإبقاء على خليط التفاعل عند صفرام لمدة ساعة. تتم تدفئة خليط التفاعل ببطء إلى درحة ‎٠‏ الحرارة المحيطة ثم يتم الإبقاء عليه عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. يتم ترشيح خليط التفاعل لإزالة المواد الصلبة غير الذائبة. تم ف . ناتج الترشيح ‎(MgS04)‏ وتركيزه هم اعد ود ] ‎tes‏ 4 | . زيت ] ‎sail) - ] i‏ 2 بكروماتوجراف عمود )10 ‎t=‏ )1 من ‎MeOH‏ في 0112012) مركب العنوان. ع7
‎AN -‏ - ‎MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10.3 (brs. 1 H), 4.84 (brs, 2 H), 4.65 (s. 1 H), 4.52 (m, 1‏ 400( ‎H), 1.20 (m, 6 H)‏ المركب الوسيط ‎V‏ ‎6-Chloro-N-(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ © .”تم تقليب خليط من ‎2,6-dichloro-3-nitropyridine‏ )2,+ جم) و ‎5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-amine‏ (المركب الوسيط 1« © 0,7 ‎(p>‏ في ‎acetonitrile‏ )+ مل) مع ‎triethylamine‏ (؟ ‎(Ja‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة؛ تم تركيز الخليط الناتج» وتم فصل المادة المتبقية بواسطة عمود جل السيليكا ‎hexane) silica gel column‏ /عتماءعة ‎ethyl‏ ( ‎٠‏ ا لتعطي ‎١,45‏ جم من المنتج المطلوب.1111120114503© ‎MS (electrospray): 298 (M+1) for‏ . المركب الوسيط ‎A‏ ‎luoropyridin-2-yl)ethyl] 1-5 -isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-yl)-3-‏ 5-7)-15-1)]-11 ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏تم تقليب خليط من : ‎6-chloro-N-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine ~~ ©‏ (المركب الوسيط 7 م جم) 5 ‎[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylJamine hydrochloride‏ (المركب الوسيط ©« ‎(aa +, ¢‏ في ‎n-BuOH‏ )+ مل) مع ‎(Ja V) diisopropylethylamine‏ عند درجة حرارة تصل إلى ٠/اثم‏ لمدة ؛ ‏ ساعات. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎ethyl acetate‏ (١٠_مل)؛‏ وغسله غك
باستخدام المحلول الملحي ‎٠١(‏ مل ‎(TX‏ تم تجفيف المادة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باسخدام عمود جل السيليكا ‎(ethyl acetate/ hexane) silica gel column‏ لتعطي ‎١,7‏ جم من المنتج المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § ppm 12.3 (s, 1 H) 11.0 (s, 1 H) 8.80 (m, 1 H) 8.50‏ ‎(m, 1 H) 8.15 (m, 1 H) 7.80 (m, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 6.20 (d, 1 H) 5.80 (m, 1 H) 5.35 (m, ~~ ©‏ ‎H), 4.60 (m, 1 H) 1.50(d, 3 H) 1.20 (d, 6 H)‏ 1 المركب الوسيط + ‎6-Chloro-N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏تم تقليب خليط من ‎2,6-dichloro-3-nitropyridine‏ )© جم) و ‎5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎amine ٠‏ )© جم) في ‎acetonitrile‏ (40 مل) مع ‎(J= 1) diisopropylethylamine‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ؟ ساعة؛ تم تركيز الخليط الناتج؛ وتم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎(ethyl acetate] hexane) silica gel column‏ لتعطي © جم من المركب المطلوب. ‎MS (electrospray): 280 (M+1) for CI1HIO0CINSO2. THNMR (300 MHz, CD30D) &‏ ‎ppm 8.5(d, 1 H)6.9(d, 1 H)6.5(s, 1 H) 1.9 (m, 1 H) 1.0 (m, 2 H) 0.70 (m, 2 H) Yo‏ المركب الوسيط ‎٠١‏ ‎N2-(5-Cyclopropyl- 1H-pyrazol-3-y1)-N°-[(1S)-1 -(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-3-‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏علا
تم تقليب خليط من ‎6-chloro-N-(5-cyclopropyl- 1H-pyrazol-3-y})-3-nitropyridin-2-amine‏ (المركب الوسيط 5 0,+ >=( ‎[(18)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]Jamine hydrochloride‏ (المركب الوسيط 8؛ 0,758 جم) في ‎٠١( n-BuOH‏ مل) مع ‎١( diisopropylethylamine‏ مل) عند درجة حرارة تصل إلى »لاثم لمدة € ساعات. تم تخفبف الخليط الناتج باستخدام ‎ethyl acetate‏ ‎Ye) ©‏ مل)؛ وغسله بالمحلول الملحي ‎٠١(‏ مل ‎(FX‏ تم تجفيف المادة العضوية وتركيزها. وتم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎ethyl acetate] hexane) silica gel column‏ ) لتعطي ‎١,459‏ جم من المركب المطلوب. ‎MS (electrospray): 384 (M+1) for 018111811702. 111 NMR (300 MHz, CD30D) 6‏ ‎ppm 8.60 (s, 1 H) 8.20 (m, 1 H) 8.15 (m, 1 H) 7.60 (m, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 6.30 (d, 1 H)‏ ‎(s, 1 H) 5.35 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.00 (m, 2 H) 0.80 (m, 2H) ٠١‏ 6.20 المركب الوسيط ‎١١‏ ‎5-Fluoropyrimidine-2-carbonitrile‏ ‏تمت تعبئة قارورة تعمل بالميكروويف سعتها ‎٠١‏ مل بمركب ‎Y,+)2-chloro-5-fluoropyrimidine‏ ‎Vo, (an‏ ملي مول)ء ‎Pd2(dba)3‏ ) 4., ؛ جم ا ملي مول)ء ‎VY) can 1 V) dppf‏ ‎\o‏ ملي مول)ء ‎٠١ 5( zinc cyanide‏ جم ‎LAY‏ ملي ‎(Ise‏ ومسحوق ‎Y ١7( Zine‏ مجم 7,17 ملي مول). تم تفريغ الدورق واعادة مله ب 212 5 ‎DMAC‏ اللا مائي. تم وضع القارورة على مفاعل يعمل بالميكروويف من نوع ‎Personal Chemistry‏ وتسخينه عند درجة حرارة تصل إلى ‎*٠٠١‏ م لمدة ‎٠١‏ ‏ساعات.
— عم - تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ وغسله باستخدام المحلول الملحي 9 مرات. تم الحصول على الطبقة العضوية وتبخيرها إلى درجة الجفاف. تمت تنقية المادة المتبقية المجففة باستخدام كروماتوجراف ‎silica gel‏ (باستخدام 1500 ‎Combiflash‏ مع مكون ‎EtOAc‏ ومركبات ‎(hexane‏ لتعطي مركب العنوان في صورة مادة صلبة © بلون كريمي (0 ‎٠,5‏ جم؛ ‎(TA‏ ‎GC-MS: 123 (M); 111 NMR )010013( & 8.80 (s, 2H)‏ المركب الوسيط ‎١١‏ ‎N-(1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)vinyl)acetamide‏ ‎5-Fluoropyrimidine-2-carbonitrile‏ (المركب الوسيط )0 ‎٠.١‏ جم؛ ‎AY‏ ملي مول) في ‎THF‏ ‎٠‏ (١٠مل)‏ تمت إضافة محلول من ‎«Ja 7,7( MeMgBr‏ 4,75 ملي مول) في ‎ether‏ بالتنقيط عند صفر م. بعد الإضافة؛ تمت تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم تخفيفه بواسطة ‎٠ ( DCM‏ مل). تمت إضافة ‎YF, + «eV, YY) acetic anhydride‏ ملي مول) بجزء واحد. ‎٠‏ 5 تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة وعند ٠؟*م‏ لمدة ساعة. تمت إضافة محلول ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة ) ‎Ye‏ مل) وتم استخلاصه باستخدام ‎٠١ XY) EtOAc‏ مل) ‎٠‏ تم تجفيف المادة العضوية المجمعة على ‎sodium sulfate‏ - بعد إزالة المذيب؛ تمت تنقية ‎salad)‏ المتبقية الناتجة باستخدام كروماتوجراف عمود ‎hexane)‏ : ‎)١ 2,0 = EtOAc‏ لتعطي مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ‎٠.748(‏ جم 7776). ‎YALY‏
_ A oO — 1H NMR (400 MHz) 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).
MS: Calculated.: 181; Found: [M+H]+ 182 ١١ ‏المركب الوسيط‎ (S)-N-(1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethyl)acctamide ‏ملي‎ +00 can ١.٠١ VY ‏(المركب الوسيط‎ N-(1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)vinyljacetamide 8 : ‏تمت إضافة‎ N2 ‏تحت جو من‎ (Je ©) MeOH ‏في‎ (Use (+)-1,2-bis((2S, 5S)-2,5-diethylphospholano)benzene (cyclooctadiene) rhodium(l) trifluoromethanesulfonate ‏جم؛ 0000+ ملي مول). تم تحويل المحلول إلى مفاعل قصف 63( ضغط مرتفع وتعبئته‎ ١0 8) ‏مربع.‎ Sie / pas YY, VA ‏ب 112 يصل ضغطه إلى‎ Yo ‏المذيب تمت تنقية المادة‎ Al) ‏تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة € ساعات. تمت‎ ‏المتبقية الناتجة باستخدام كروماتوجراف عمود (2:0/2) لتعطي مركب العنوان في صورة مادة‎ . (% 40 « ‏جم‎ 5 a ) c ‏صلبة بيضا‎ 1H NMR (400 MHz) 8.84 (d, ‏حل‎ 0.8 Hz, 2H), 8.34 (d, ‏ح1‎ 7.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: Calculated.: 183; Found: [M+H]+ 184 ‘o / 40,¥ ((Chiralpak 1A; 70:30 CO2/MeOH) HPLC ‏تم تحديد الزيادة التجاسمية بواسطة‎ ‏زيادة تجاسمية.‎
VE ‏المركب الوسيط‎ ‏تع‎
‎AT —‏ - ‎tert-Butyl [(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]carbamate‏ تم تقليب ‎(S)-N-(1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethyl)acetamide‏ (المركب الوسيط ‎٠٠١ ٠١‏ ‎٠,١5 can‏ ملي مول)» و0148 ‎+YV)‏ ,+ جم ‎١.77‏ ملي مول) 5 ‎di-tert-butyl-dicarbonate‏ ‎can 0٠‏ 7,727 ملي مول) في ‎٠١( THE‏ مل) عند درجة حرارة تصل إلى ‎"٠‏ م لمدة 56 © ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة ‎(Addl‏ تمت إضافة ‎lithium hydroxide monohydrate‏ ) 4 جم 4 7,7 ملي مول) وماء ‎٠١(‏ مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تمت إضافة ‎(Je ٠ ( ether‏ تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها باستخدام المحلول الملحي )+ مل) وتجفيفها على ‎sodium sulfate‏ .بعد إزالة المذيب؛ تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة باستخدام كروماتوجراف عمود ‎)١ : © = EtOAc—Hex)‏ لتعطي مركب العنوان في صورة ‎٠‏ زيت أصفر باهت ‎YY)‏ جم ‎(ZA‏ ‎NMR (400 MHz) 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H).‏ ‎MS: Calculated.: 241; Found: [M+H]+ 242‏ المركب الوسيط ‎١١‏ ‎[(1S)-1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]amine hydrochloride‏ ‎VO‏ إلى محلول من ‎tert-butyl [(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyllcarbamate‏ (المركب الوسيط ‎an ١.71 ٠4‏ 897 ملي مول) في 0014 )© ‎(Je‏ تمت إضافة ‎HCI‏ )¥,) مل؛ 5,7 ملي مول) في ‎dioxane‏ . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تمت إزالة المذيب ليعطي مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء (كمية). ‎MS: Calculated.: 141; Found: [M+H]+ 142‏ . ‎٠‏ المركب الوسيط ‎١6‏ ‏غلا
— لام - ‎N2-(5-Cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-y1)-N°-[( 1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏| تم تقليب خليط من : ‎6-chloro-N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ (المركب الوسيط 4 ‎[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]Jamine hydrochloride s (> 0°‏ (المركب الوسيط ‎«Yo Vo‏ جم) في ‎(Je V+) n-BuOH‏ مع ‎(Je ١( diisopropylethylamine‏ عند درجة حرارة تصل إلى ‎٠‏ اام لمدة £ ساعات. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎(Je ٠١( ethyl acetate‏ وغسله باستخدام المحلول الملحي ‎٠١(‏ مل ‎(TX‏ تم تجفيف المادة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود جل السيليكا ‎(ethyl acetate] hexane) silica gel column‏ ‎٠‏ لتعطي ‎١,5‏ جم من المنتج المطلوب. ‎MS (electrospray): 385 (M+1) for 017111811802. 1H NMR (300 MHz, 010306‏ ‎ppm 8.70 (s. 2 H) 8.20 (d, 1 H) 6.40 (m, 1 H) 6.20 (d, 1 H) 5.45 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H)‏ ‎(d, 3 H) 1.05 (m, 2 H) 0.90 (m, 2H)‏ 1.70 المركب الوسيط ‎١١‏ ‎2-Chloro-N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-nitropyrimidin-4-amine ٠‏ تم تقليب خليط من ‎Y) 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine‏ جم) و ‎5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-amine‏ )¥ جم) في ‎٠١( acetonitrile‏ مل)امع ‎(Je Y) diisopropylethylamine‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة؛ تم تركيز الخليط الناتج. وتم فصل المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود جل السيليكا ‎ethyl / hexane) silica gel column‏
‎(acetate‏ لتعطي ‎7,١‏ جم من المنتج المطلوب. ‎MS (electrospray): 281 (M+1) for CI0H9CIN602‏ المركب الوسيط ‎YA‏ ‎N*-(5-Cyclopropyl- 1H-pyrazol-3-y1)-N*-[(1S)-1 -(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl}-5-‏ ‎nitropyrimidine-2,4-diamine ©‏ تم ‎ca‏ خليط من ‎2-chloro-N-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-nitropyrimidin-4-‏ ‏6 (المركب الوسيط اال ‎Yo‏ جم) و ‎S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyllamine hydrochloride‏ 1([ (المركب الوسيط 59 ‎٠,75‏ ‎(aa‏ في ‎(d= V+) n-BuOH‏ مع ‎(Je ١( diisopropylethylamine‏ عند درجة حرارة تصل إلى ‎Ve‏ .لثم لمدة ؛ ‏ ساعات. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎(Je Yo) ethyl acetate‏ وغسله باستخدام المحلول الملحي ‎٠١(‏ مل ‎(Vx‏ تم تجفيف المادة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود جل السيليكا ‎(ethyl acetate/ hexane) silica gel column‏ لتعطي ‎٠‏ جم من المنتج المطلوب. ‎MS (electrospray): 386 (M+1) for 0161116714902. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) §‏ ‎ppm 12.4 (s, 1 H) 11.30 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 8.80 (s, 2 H) 6.10 (d, 1 H) Vo‏ ‎(m, 1 H), 1.90 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.00 (m, 2 H) 0.80 (m, 2H)‏ 5.25 المركب الوسيط 14 ‎N*-(5-Cyclopropyl- 1H-pyrazol-3-yl)-N*-[(1 S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-5-‏ ‎YAEY‏ nitropyrimidine-2,4-diamine 2-chloro-N-(5-cyclopropyl- 1H-pyrazol-3-yl)-5-nitropyrimidin-4-amine ‏تم تقليب خليط من‎ ‏جم) و‎ ١.75 OY ‏(المركب الوسيط‎ ‏جم)‎ Yo 0 ‏(المركب الوسيط‎ [(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amine hydrochloride م٠١ ‏عند درجة حرارة تصل إلى‎ (Jw ١( diisopropylethylamine ‏مع‎ (Je V+) n-BuOH ‏في‎ © ‏مل)؛ وغسله باستخدام‎ Yo) ethyl acetate ‏لمدة ؛ ساعات. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام‎ ‏تم تجفيف المادة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية‎ (VX Je ٠١( ‏المحلول الملحي‎ ٠,7 ‏لتعطي‎ ( ethyl acetate] hexane) silica gel column ‏الناتجة بواسطة عمود جل السيليكا‎ ‏جم من المنتج المطلوب.‎ .MS (electrospray): 385 (M+1) for 0171112 ٠ ٠١ ‏المركب الوسيط‎
NS-[(18)-1-(5 -Fluoropyrimidin-2-yl)ethyl] “N2-(5-i sopropoxy- 1 H-pyrazol-3-yl)-3- nitropyridine-2,6-diamine : ‏تم تقليب خليط من‎ ‏(المركب الوسيط 7ء‎ 6-chloro-N-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine Yo ‏جم) و‎ 4 +, Yo ‏(المركب الوسيط د‎ [(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethylJamine hydrochloride
YALY
‎(a>‏ في ‎n-BuOH‏ )© مل) مع ‎(Je ,©( diisopropylethylamine‏ عند درجة حرارة تصل إلى ‎٠‏ لام لمدة ¢ ‎Sle la‏ . تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎٠٠ ) ethyl acetate‏ _مل)؛ وغسله باستخدام المحلول الملحي ‎٠١(‏ مل ‎(FX‏ ‏© "تم تجفيف المادة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود جل السيليكا ‎(ethyl acetate/ hexane) silica gel column‏ لتعطي ‎١,55‏ جم من المنتج المطلوب. ‎MS (electrospray): 403 (M+1) for 01711191711803. 1H NMR (300 MHz, CD30D) 6‏ ‎ppm 8.40 (s, 2 H) 8.10 (d, 1 H) 6.15 (d, 1 H) 5.60 (s, I H) 5.35 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H)‏ ‎1.50(d, 3 H) 1.20 (d, 6 H)‏ ‎٠‏ المركب الوسيط ‎7١‏ ‎(R)-N-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy} ethylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ إلى محلول من ‎(R)-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ ( 8, جم ‎Yo‏ ملي مول) و ‎YV,V «ds .77( {[tert-butyl(dimethylsilyljoxy} acetaldehyde‏ ملي مول) في 0112012 ‎T+)‏ مل) تمت إضافة 0804© ‎can V,YT)‏ 5,“7؛ ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة ‎VO‏ حرارة الغرفة لمدة يومين. تم ترشيح الخليط من خلال ‎«Celite®‏ وغسله باستخدام 0112012 وتركيزه في وسط مفرخ. أعطى كروماتوجراف عمود (صفر =+ 77 من ‎EtOAC‏ في مركبات ‎hexane‏ ( المنتج المطلوب : ‎(R)-N-(2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ ‎YALY‏
(Tetrahedron Lett. 2001, 42,2051-54) ٠ 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.86 - 8.24 (m, 1H)4.53 (d, J=3.01 Hz,2 H) 1.15 - 1.23 (m, 9 H) 0.90 (s, 9 H) 0.08 (s, 6 H)
YY ‏المركب الوسيط‎ (Rs)-N-[(1R)-2-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-2- 2 methylpropane-2-sulfinamide* (Je A) E20 ‏ملي مول) في‎ VY can V,¥) 2-bromo-5-fluoropyridine ‏إلى محلول بارد من‎ « pentane ‏مولار في‎ VV) BuLi=t ‏تمت إضافة محلول من‎ 22TA= ‏عند درجة حرارة تصل إلى‎ ‏ملي مول) بحذر. ظلت درجة حرارة الخليط أقل من -15تم وتم السماح الخليط‎ ١4,4 ‏ملء‎ AO : ‏دقائق عند درجة حرارة تصل إلى -<١7”م. تم تبريد محلول من‎ ١5 ‏بالتقليب لمدة‎ ٠ (R)-N-(2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide - ‏إلى درجة حرارة تصل إلى‎ (Je YE) ER20 ‏جمء 7,1 ملي مول) في‎ ٠.١ YY ‏(المركب الوسيط‎
Yo ‏الموضح أعلاه من خلال قنينة لمدة‎ lithium ‏إليه تمت إضافة محلول من مركب‎ . a Yo ‏تم السماح بتقليب‎ . dithium ‏مل) لغسل محلول مركب‎ Y¥) E20 ‏دقيقة.تم استخدام المزيد من‎ ‏المشبع‎ 14114 Cl ‏لمدة ؟ ساعات. تمت إضافة محلول‎ 2°VA= ‏الخليط عند درجة حرارة تصل إلى‎ ١٠ ‏وتم غسيل المادة العضوية باستخدام المحلول الملحي وتركيزها. أعطى‎ EtOAc ‏إليه. تمت إضافة‎ : ‏المنتج المطلوب‎ (hexane ‏في مركبات‎ EIOAC ‏من‎ 74 60-7١( ‏كروماتوجراف عمود‎ (Rs)-N-[(1R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-1 ~(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-2- ‏ع‎
-— a Y —_ methylpropane-2-sulfinamide* diastereoisomer ‏مع مزدوج تجاسم‎ (a> 1,١9 chigher Rf on TLC) ‏في صورة مادة صلبة‎ ‏مجم).‎ ١١١ ‏تسمل‎ Rf on TLC) 11141114 (300 MHz, CDCI3) © ppm 8.41 (s, 1 H) 7.35 (d, 1 6.78 Hz, 2 H) 4.59 (t, ]= 5.65Hz, 1 11( 4.43 (d, J=5.28 Hz, 1 H) 3.82 - 4.02 (m, 2H) 1.23 (s,9 H) 0.81 (s, 9 H) - © .0.06 (d, J= 12.06 Hz, 6 H)
R ‏له شكل‎ sulfur ‏إلى أن الكبريت‎ *'Rs" ‏من المقرر أن تشير‎
VY ‏المركب الوسيط‎ (2R)-2-Amino-2-(5-fluoropyridin-2-yl)ethanol : ‏إلى محلول من‎ ٠ (Rs)-N-[(1R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-2- methylpropane-2-sulfinamide ‏مل) تمت إضافة‎ ١ °) MeOH ‏(المركب الوسيط تك ابا جمء ص8 ملي مول) في‎ ‏مول) عند صفرام وتم تقليب‎ ١7,١6 (Je ٠.07 «dioxane ‏مولار في‎ £) hydrochloric acid ‏للحصول على المنتج‎ hexane ‏دقيقة وتركيزه. تم سحق الخليط من مركبات‎ Yo sad ‏الخليط‎ ٠ : ‏المطلوب‎ ‎. ‏مجم)‎ ov °) (2R)-2-amino-2~(5-fluoropyridin-2-yl)ethanol as hydrochloric acid salt ‏يعتبر المنتج رطبا إلى درجة كبيرة.‎ ‏غ7‎
- ay —
IH NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 8.62 (s, 1 H) 8.55 (s, 2 H) 7.76 - 7.93 (m, 1 H) 7.65 (dd, J=8.29,4.52 Hz, 1 H)4.43 (d,J=4.52 Hz, 1 H) 3.77 (s, 2 H) 1 ‏المركب الوسيط‎ (2R)-2-(5-Fluoropyridin-2-yl)-2-({6-[(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-5- nitropyridin-2-yl} amino)ethanol 2 6-chloro-N-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine ‏تم تقليب خليط من‎ ‏(المركب‎ (2R)-2-amino-2-(5-fluoropyridin-2-ylethanol 5 ‏جم)‎ ١,8 ‏(المركب الوسيطا»‎ ‏(؟ مل) عند درجة‎ diisopropylethylamine ‏مل) مع‎ V+) n-BuOH ‏جم) في‎ +,£0 «YY ‏الوسيط‎ ‎٠١( ethyl acetate ‏حرارة تصل إلى ٠7م لمدة ؛ ساعات. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام‎ ‏تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة‎ L(Y ‏مل‎ ٠١( ‏مل) ؛ وغسله بالمحلول الملحي‎ ٠ ( ethyl acetate/ hexane) silica gel column ‏المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا‎ ‏جم من المنتج المطلوب.‎ ١,45 ‏لتعطي‎ ‎MS (electrospray): 418 (M+1) for 0181120111704. 1H NMR (300 MHz, 030686 ppm 8.50 (s, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 5.70 (s, 1 H) 5.45 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H) 3.90 (m, 2 H) 1.30 (d, 6 H) Vo
Yo ‏المركب الوسيط‎ 5-Ethoxy-1H-pyrazol-3-amine
YAEY
—_— ¢ 4 — باستخدام ‎33S 3-amino-5-hydroxypyrazole‏ بدء. ‎MHz, CD30D.)D ppm 4.85 (brs, 3 H), 4.02 (m, 2 H), 1.30 (t, J = 8 Hz, 3 H)‏ 400( . المركب الوسيط ‎YU‏ ‎6-Chloro-N-(5-ethoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏2 ثم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي ثم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎JY‏ ‏باستخدام المركب الوسيط © كمادة بدء. ‎MS (electrospray): 284 (M+1) for 01011100150‏ المركب الوسيط ‎YY‏ ‎(2R)-2-({6-[(5-Ethoxy-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-nitropyridin-2-yl} amino)-2-(5-‏ ‎fluoropyridin-2-yl)ethanol ٠١‏ تم تقليب خنيط من | ‎6-chloro-N-(5-ethoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏(المركب الوسيط 77 ¥,+ جم) و ‎(2R)-2-amino-2-(5-fluoropyridin-2-ylethanol‏ (المركب الوسيط 77 10+ جم) في ‎n-BuOH‏ )© مل) مع ‎١( diisopropylethylamine‏ مل) عند درجة حرارة تصل إلى ‎oe‏ لمدة ؛ ساعات. تتم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎ethyl acetate‏ (١٠_مل)؛‏ وغسله باستخدام المحلول الملحي ‎٠١(‏ مل ‎(VX‏ تم تجفيف المادة العضوية وتركيزها. تم فصل ‎sald)‏ المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎(ethyl acetate] hexane) silica gel column‏ لتعطي ‎١.7‏ جم من المنتج المطلوب.
‎a o —‏ — ‎MS (electrospray): 404 (M+1) for 01714‏ المركب الوسيط ‎YA‏ ‎N?-(5-Ethoxy-1 H-pyrazol-3-yI)-N°-[( 1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl}-3-‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏© ”تم تقليب خليط من ‎6-chloro-N-(5-ethoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏(المركب الوسيط ‎(Y1‏ ما جم) : ‎[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethylJamine hydrochloride‏ (المركب الوسيط م ‎١‏ ‎(a>‏ في ‎n-BuOH‏ )© مل) مع ‎١( diisopropylethylamine‏ مل) عند درجة حرارة تصل إلى ‎٠‏ 0 .لتم لمدة ؛ ‎lela‏ تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎(Je Yo) ethyl acetate‏ وغسله باستخدام المحلول الملحي ‎٠‏ مل ‎x‏ 0 . تم تجفيف المادة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎(ethyl acetate/ hexane) silica gel column‏ لتعطي ‎١,7١7‏ جم من المنتج المطلوب. ‎MS (electrospray): 389 (M+1) for C1I6HI7FN8O3‏ ‎V0‏ المركب ‎Yl‏ ‎N2-(5-Ethoxy-1H-pyrazol-3-yl)-N°-[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-3-nitropyridine-‏ ‎2,6-diamine‏ ‎YALY‏
تم تقليب خليط من | ‎6-chloro-N-(5-ethoxy- 1 H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ (المركب الوسيط 77 ‎١,75‏ جم) و ‎[(18)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyljamine hydrochloride‏ (المركب الوسيط 8 ‎(p> ٠‏ في ‎n‏ -30011 )© مل) مع ‎(Je ١( diisopropylethylamine‏ عند درجة حرارة تصل إلى ‎١‏ لثم ‎ad ©‏ ؛ ساعات. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎٠١( ethyl acetate‏ مل)؛ وغسله باستخدام المحلول الملحي ( ‎٠‏ مل ‎(VX‏ تم تجفيف المادة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎(ethyl acetate] hexane) silica gel column‏ لتعطي ‎٠ TV‏ جم من } لمنتج المطلوب. ‎MS (electrospray): 388 (M+1) for CI7TH17FN703‏ ‎٠‏ المركب الوسيط ‎Vo‏ ‎2-Chloro-N-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-5-nitropyrimidin-4-amine‏ ‏تم تقليب خليط من ‎(p> Y) 2.4-dichloro-5-nitropyrimidine‏ و ‎5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-amine‏ (المركب الوسيط 1« 1,0 جم) في ‎(Je ©) acetonitrile‏ مع ‎(Je ©) triethylamine‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة؛ تم تركيز الخليط الناتج؛ وتم ‎VO‏ فصل المادة ‎andl‏ الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎ethyl / hexane) silica gel column‏ ‎acetate‏ ( لتعطي ‎١‏ جم من المنتج المطلوب. ‎MS (electrospray): 299 (M+1) for‏ ‎.C10H12CIN60O3‏ ‏المركب الوسيط ١؟‏ ‎YALY‏
N-[(19)-1 -(5-Fluoropyridin-2-yl)ethyl]-N*-(5-isopropoxy- 1H-pyrazol-3-yl)-5- nitropyrimidine-2,4-diamine : ‏تم تقليب خليط من‎ ‏(المركب الوسيط‎ 2-chloro-N-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3 -yl)-5-nitropyrimidin-4-amine ‏(المركب الوسيط‎ [(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylJamine hydrochloride 5 )مج٠١‎ 6008 ‏مل) عند درجة حرارة تصل‎ ١( diisopropylethylamine ‏مل) مع‎ ©) n-BuOH ‏جم) في‎ +A 8 ‏لام لمدة ¢ ساعات.‎ ٠ ‏إلى‎ ‏وغسله باستخدام المحلول الملحي‎ (Je +) ethyl acetate ‏تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام‎ (Fx لم٠١(‎ ٠ ‏تم تجفيف المادة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا‎ ‏جم من المنتج المطلوب.‎ ٠ ‏لتعطي‎ (ethyl acetate hexane) silica gel column
MS (electrospray): 403 (M+1) for C17H19FN8O3. 1H NMR (300 MHz, CD30OD) d ppm 9.10 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.60 (m, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 5.20 (m, 1 H) 4.70 (m, 2 H) 1.60 (d, 3 H) 1.40 (d, 6 H) \o
TY ‏المركب الوسيط‎ 112-])15(-1 -(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-N*-(5-isopropoxy- 1H-pyrazol-3-yl)-5- nitropyrimidine-2,4-diamine
YAEY
‎4A —-‏ - تم تقليب خليط من : ‎2-chloro-N-(3-isopropoxy-1 H-pyrazol-3-yl)-5-nitropyrimidin-4-amine‏ (المركب الوسيط ‎١.7 ٠‏ جم) : ‎[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethylJamine hydrochloride‏ (المركب الوسيط ‎v V0 Ve‏ © جم) في ‎n-BuOH‏ )© مل) مع ‎١( diisopropylethylamine‏ مل) عند درجة حرارة تصل إلى ‎٠‏ لام لمدة ؛ ساعات. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام ‎ethyl acetate‏ (١٠_مل)؛‏ وغسله باستخدام المحلول الملحي ‎٠١(‏ مل ‎(YX‏ ‏تم تجفيف المادة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎(ethyl acetate/ hexane) silica gel column ye‏ لتعطي ‎١.7‏ جم من المنتج المطلوب. ‎MS (electrospray): 404 (M+1) for 161113‏ المركب الوسيط ‎PY‏ ‎(S)-N-[(5-Fluoropyridin-2-yl)methylene]-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎١‏ ‎٠‏ باستخدام ‎and (S)-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ علنيط0ل111101007710106-2-02102-ككمواد بدع. ‎ppm 8.67 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.06 (dd, J=8.29, 4.52‏ ة ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3)‏ ‎Hz, 1 H) 7.51 (t,J=7.91 Hz, 1 H) 1.20 - 1.33 (m, 9 H)‏ ‎YALY‏
_— 4 8 — ثم ‎al‏ ستخدام المند لمنتج دون تنقية. المركب الوسيط ‎Ye‏ ‎(Ss)-N-[(1S)-1-(5-Fluoropyridin-2-yl)propyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide*‏ ‏إلى محلول من ‎(S)-N-[(5-fluoropyridin-2-yl)methylene]-2-methylpropane-2-sulfinamide‏ ‏© (المركب الوسيط ‎FY‏ 1,9 جم؛ 1,88 ملي مول) في 012 0112 ‎٠١(‏ مل) عند درجة حرارة تصل إلى -45تم تمت إضافة ‎V+) ethylmagnesium bromide‏ مولار في 4138ل 1,1 مل 1 ملي مول) بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة تصل إلى ‎٠-‏ 4م لمدة 70 ‎Ris‏ ‏وتمت إضافة ماء إليه. تم فصل الطبقات وتم تركيز المادة العضوية. أعطى كروماتوجراف عمود على جل السيليكا ‎750-7٠0١( silica gel column‏ من ‎EtOAC‏ في 0112012) مركب العنوان ‎(higher Rfon TLC) | ٠‏ في صورة مادة صلبة ‎YA (ane EA0)‏ %( . ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 ppm 8.39 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 1 H) 7.21‏ ‎(m, 1 H) 4.60 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 4.31 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 1.22 - 1.27 (s, 9 H)‏ 7.24- ‎(t, J=7.54 Hz, 3 H)‏ 0.86 تشير "58 * إلى أن الكبريت ‎sulfur‏ له شكل ‎.S‏ ‎V0‏ المركب الوسيط ‎Yo‏ ‎[(1S)-1-(5-Fluoropyridin-2-yl)propyl]amine‏ ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎YY‏ ‏باستخدام :
—_ Naa — ‏(المركب‎ (Ss)-N-[(18)-1 -(5-fluoropyridin-2-yl)propyl}-2-methylpropane-2-sulfinamide 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm ‏كمادة بدء.‎ (¥ ¢ Jas gl) 8.64 (s, 1 H) 8.59 (5,2 H) 7.77 - 7.92 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=8.29, 4.52 Hz, 1 H) 4.33 (d,
J=7.54 Hz, 1 H) 1.72 - 1.97 (m, 2 H) 0.75 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 37 ‏المركب الوسيط‎ ©
NO-[(19)-1 -(5-Fluoropyridin-2-yl)propyl]-N*-(5-isopropoxy- 1H-pyrazol-3-yl)-3- nitropyridine-2,6-diamine : ‏تم تقليب خليط من‎
Vv ‏(المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine ‏جم) في‎ + 80 Fo ‏(المركب الوسيط‎ [(18)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)propylJamine 5 (a> ‏#رء‎ ٠ ¢ ‏”م لمدة‎ ٠ ‏عند درجة حرارة تصل إلى‎ (Jo YY) diisopropylethylamine ‏مع‎ (Je) +) n-BuOH ‏وغسله باستخدام المحلول‎ ؛)لم_٠١(‎ ethyl acetate ‏ساعات. تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام‎ ‏تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة‎ ٠ 0 X ‏مل‎ ٠١( ala) ‏لتعطي 80 ,+ جم‎ (ethyl acetate] hexane) silica gel column ‏باستخدام عمود جل السيليكا‎ ‏من المنتج المطلوب.‎ Vo -MS (electrospray): 416 (M+1) for C1I9H22FN703
PY ‏المركب الوسيط‎ 2,4,6-Trichloro-5-nitro-pyrimidine
YAEY
‎١١.١ =‏ — تم تسخين محلول من ‎(pa ©) S-nitropyrimidine-2,4,6-triol‏ في ‎5(Ja¥+)POCI3‏ ‎(Je Yo) 2,6-lutidine‏ إلى 0 تم لمدة ؟ ساعات. تم السماح لخليط التفاعل بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم تبخير المواد المتطايرة. أعطت التنقية باستخدام كروماتوجراف عمود ‎[EtOAc ISCO)‏ مركبات ‎(V2) + hexane‏ مركب © العنوان ‎٠.,١7(‏ جم) مع : ‎.LCMS: 228 [M+1] .2,4,5,6-tetrachloro pyrimidine‏ المركب الوسيط ‎VA‏ ‎5,6-Dichloro-N-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‎٠‏ تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ا باستخدام المركب الوسيط 3 والمركب الوسيط كمواد بدء. ‎MS (electrospray): 333 (M+1) for 0111111-83‏ المركب الوسيط 1 ؟ ‎3-Chloro-N*-[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl] -Né-(5-isopropoxy- 1H-pyrazol-3-yl)-3-‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine Vo‏ تم تقليب خليط من : ‎5,6-dichloro-N-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏(المركب الوسيط ‎١75 YA‏ جم) و ‎[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]lamine hydrochloride‏ (المركب الوسيط © 0,50 جم) ‎YAEY‏
- ١.
OV ‏مل) عند درجة حرارة تصل إلى‎ 7( diisopropylethylamine ‏مل) مع‎ Y+) n-BuOH ‏في‎ ‏لمدة ؛ ساعات.‎ ‏وغسله باستخدام المحلول الملحي‎ (Je Yo) ethyl acetate ‏تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام‎ . X ‏مل‎ ٠ ) ‏تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا‎ © ‏جم من المنتج المطلوب.‎ ٠١ ‏لتعطي‎ (ethyl ‏/عاماءعه‎ hexane) silica gel column
MS (electrospray): 436 (M+1) for 01811190111703. 1H NMR (300 MHz, 101150-76 ppm 12.0 (br 1 H) 10.8 (br 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.30 (s, 3 H) 7.80 (m, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 6.00 (s, 1 H) 5.50 (m, 1 H) 4.50 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.30 (d, 6 H) ‏المركب الوسيط £0 ض‎ ٠ 2,3,6-Trifluoro-5-nitropyridine ٠5 ‏جي‎ YO) 2,3 6-trifluoropyridine ‏إلى دورق مستدير القاع له ؟ فوهات؛ تمت إضافة‎ ‏7.؛ مول).‎ «Je YV +) red fuming nitric acid ‏يليه إضافة حمض نيتريك أحمر مدخن‎ (Use ‏مول)إلى هذا الخليط ببطء عبر قمع إضافة» والإبقاء‎ YA (Je) 0+) sulfuric acid ‏تمت إضافة‎ ‏دقيقة‎ Te ‏4"م. تم تسخين المحلول الناتج إلى ١٠م لمدة‎ ٠ ‏على درجة الحرارة الداخلية أقل من‎ ٠5 ‏والسماح له بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة بعد التسخين. ثم تم تبريد هذا المحلول أيضا في حمام‎ ‏يستمل على خليط من الثلج والماء‎ 2-L Erlenmeyer ‏ثلج - ماء وتهدئته بالعكس إلى دورق من نوع‎ 2-1 separatory ‏ثم تم نقل المحلول الذي تمت تهدئته إلى قمع من نوع‎ . (Vi) ‏بنسبة‎ (Ja Ver)
T+ +) hexane ‏مل). تم غسل الطبقة المائية بعد ذلك بمركبات‎ T+ +) hexane ‏وتجزئته بمركبات‎ ‏ثم تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على‎ (Je Ter) methylene chlorides (JY 7 ‏ض‎
‎١١. -‏ - ‎١4‏ وترشيحها؛ وتركيزها لتعطي مركب العنوان في صورة سائل أصفر خفيف ‎V4,Y)‏ جم ناتج 89 11(.)7 1 ‎.IHNMR (CDCI3) 5 8-74 (s,‏ المركب الوسيط 61 ‎5,6-Difluoro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏© إلى محلول من ‎2,3,6-trifluoro-5-nitropyridine‏ (المركب الوسيط ‎EtOH 4 (a> ٠.١ f+‏ ‎(Je 5١(‏ عند ‎a” ja‏ تمت إضافة ‎DIPEA (ase 880( S5-methyl-1H-pyrazol-3-amine‏ طريق الترشيح }+ ‎VA‏ مجم). ‎.LCMS: 377 [M+1]‏ المركب الوسيط ‎£Y‏ ‎3-Fluoro-N?-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl] -N%-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5- Ye‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏إلى محلول من ‎5,6-difluoro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏(المركب الوسيط )€¢ ‎‘pe YYA‏ ص ملي مول) في ‎Yo ) n-BuOH‏ مل) تمث إضافة ملح ‎[(18)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]amine hydrochloride‏ ( 4 مجمء ‎٠,١76‏ ملي مول) ‎V0) DIPEA; ١٠‏ مل). تم تسخين الخليط الناتج إلى ‎p2V Ve‏ طوال الليل. تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض لتعطي مادة متبقية ملونة. أعطت التنقية بكروماتوجراف عمود ‎ZY 750 (Biotage)‏ من ‎[EtOAc‏ مركبات ‎(hexane‏ مركب العنوان.[1+1] 378 ‎LCMS:‏ . ‎YAEY‏
‎٠ —‏ \ — المركب الوسيط 7 ‎6-Chloro-N-(5-methyl-1H)-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط 9؛ باستخدام ‎6-dichloro-3-nitropyridine and S5-methyl-1H-pyrazol-3-amine‏ 2 كمواد بدء. ‎.LCMS: 254 [M+1] *‏ المركب الوسيط ££ ‎Ne-[(19)-1 -(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-N~(5-methyl- 1H-pyrazol-3-yl)-3-‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎A‏ ‎٠‏ باستخدام ‎[(18)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]amine hydrochloride‏ (المركب الوسيط ‎(Vo‏ ‏و ‎6-chloro-N-(5-methyl-1H)-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ (المركب الوسيط 47) كمواد ‎ey‏ ‎LCMS: 359 [M+1]‏ . المركب الوسيط £0 ‎-N2-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridine- Vo‏ [نبطاء(2-71-دت0 وم 5-710010)-1-(1)18]-11 ‎2,6-diamine‏ ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎A‏ ‏باستخدام ‎hydrochloride‏ 200106[ 6121 (5-1100+001271010-2-21)-1-(15)] (المركب الوسيط ©( و -6 بي
‎١ vO —‏ _ ‎chloro-N-(5-methyl-1H)-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ (المركب الوسيط £7( كمواد بدء. ‎[M+1]‏ 358 :10115 . المركب الوسيط 6 ض ‎2-Chloro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-nitropyrimidin-4-amine‏ ‏© تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط 30 باستخدام ‎6-dichloro-3-nitropyrimidine and 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine‏ 2 كمواد بدء. ‎.LCMS: 255 [M+]‏ المركب الوسيط ‎£V‏ ‎6-Chloro-N-(5-methyl-1H)-pyrazol-3-yl)-3-nitropyrimidin-2-amine | ٠‏ تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎OA‏ ‏باستخدام ‎[(18)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylJamine hydrochloride‏ (المركب الوسيط *) و ‎6-chloro-N-(5-methyl-1H)-pyrazol-3-yl)-3-nitropyrimidin-2-amine‏ (المركب الوسيط £7( كمواد بدء. ‎.LCMS: 359 [M+1]‏ المركب الوسيط ‎EA‏ ‎Ethyl 2-chloro-6-{(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-nitropyrimidine-4-carboxylate‏ تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎Fo‏ ‏لل
‎١١.١ =‏ - باستخدام : ‎ethyl 2,6-dichloro-5-nitropyrimidine-4-carboxylate and 5-methyl-1 H-pyrazol-3-amine‏ كمواد بدء. ‎.LCMS: 327 [M+1]‏ المركب الوسيط £9 ‎Ethyl 2-{[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]Jamino}-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3- ©‏ ‎yl)amino]-5-nitropyrimidine-4-carboxylate‏ ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسبط ‎OA‏ ‏باستخدام ‎[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethylJamine hydrochloride‏ (المركب الوسيط ‎)١١‏ ‏و ‎ethyl 2-chloro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-nitropyrimidine-4-carboxylate ٠‏ (المركب الوسيط 478 ( كمواد بدء. ‎.LCMS: 432 [M+1]‏ المركب الوسيط +5 ‎2-{[(1S)-1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethylJamino}-6-[(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-yl)amino}-‏ ‎5-nitropyrimidine-4-carboxylic acid‏ ‎Ye‏ إلى محلول من : ‎ethyl 2-{[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]amino}-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎yl)amino}-5-nitropyrimidine-4-carboxylate‏ ‏علا
‎٠ VY —_‏ \ — (المركب الوسيط 49؛ ¥ ملي مول) 3 ‎V1) MeOH THF‏ حجم/ حجم؛ ‎(Je ٠١‏ تمت إضافة ‎£Y) LiOH‏ ,+ جم) في1120 ‎(Je ١(‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض وتم تخفيف المادة الصلبة المتبقية بواسطة ‎as .]0‏ تحويل الطبقة المائية إلى حمض باستخدام ‎١‏ عياري من محلول ‎HCl‏ (المائي) وتم © استخلاصها باستخدام 2086 )7 مرات). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة وأعطى التبخير مركب العنوان ( 7 ‎(pase‏ الذي تم استخدامه في الخطوة التالية دون تنقية إضافية. ‎LCMS: 402 [M-1]‏ . المركب الوسيط ‎oN‏ ‎-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethyl}-N*-(5-methyl- 1H-pyrazol-3-yl)-6-‏ 1-(15 112 ‎(morpholin-4-ylcarbonyl)-5-nitropyrimidine-2,4-diamine ٠‏ إلى محلول من : ‎2-{[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]Jamino}-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-‏ ‎5-nitropyrimidine-4-carboxylic acid‏ (المركب الوسيط 00 £07 ‎١٠- cana‏ ملي مول)؛ في 0147 )© ‎(Ja‏ تمت إضافة ‎DIPEA‏ )~¥,+ ‎HATU «(Js ٠‏ )£27 مجم) و ‎(Je +, VY) morpholine‏ عند درجة الحرارة المحيطة. تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام 1120 ‎EtOAc s‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام المحلول الملحي؛ ومحلول ‎NaHCO3‏ المشبع (مائي)؛ وتجفيفها وأعطى تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض ‎sala‏ ‏متبقية ملونة. أعطت التنقية بكروماتوجراف عمود ‎(ISCO)‏ 1704-7580 من ‎[EtOAC‏ مركبات ‎YAELY‏
‎٠ A —‏ \ _— ‎hexane‏ ( مركب العنوان. ‎LCMS: 473 [M+1]‏ . المركب الوسيط ‎BY‏ ‎2-{[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethylJamino}-6-[(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino}-‏ ‎5-nitropyrimidine-4-carboxylic acid‏ © إلى محلول من ‎2,4,6-trichloro-5-nitro pyrimidine‏ (المركب الوسيط ‎١ (TY‏ جم؛ 4,4 ملي مول) في ‎EtOH‏ عند درجة حرارة -. 09م تمت إضافة ‎Y 20) 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine‏ مجم) 5 ‎٠,6( DIPEA‏ مل) بالتنقيط. تم تقليب الخليط الناتج عند درجة الحرارة تلك لمدة 0 دقائق أثتاء إضافة ‎٠٠١( 4-amino pyran‏ مجم) .تم السماح للخليط الناتج بالتدفئة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؛ ساعات. تم تخفيف الخليط باستخدام 1120 5 ‎EtOAc‏ وتم استخلاص الطبقة المائية ‎Vo‏ باستخدام ‎EtOAc‏ تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام المحلول الملحي ‎٠‏ ومحلول ‎NaHCO3‏ }1 > د (مائي)؛ ‎Sg‏ - في 1 ‎A . J) | fs‏ المواد ]| م ) ايرة .م م . ‎«Tae ] ٠‏ مادة متبقية ملونة. أعطت التنقية باستخدام ‎(H20/MeCN)Gilson‏ 15 « 740( 10 دقيقة) مركب العنوان ) ‎YY.‏ مجم). ‎.LCMS: 354 [M+1]‏ المركب الوسيط ‎oF‏ ‎N2-[(19)-1 -(5-Fluoropyridin-2-yl)ethyl]-N*-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-yl)-5-nitro-N°- Vo‏ ‎(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidine-2,4,6-triamine‏ ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎OA‏ ‏باستخدام ‎[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylJamine hydrochloride‏ (المركب الوسيط © ( و ع
- ١١.83 = 2-chloro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-nitro-N'-(tetrahydro-2H-pyran-4- yDpyrimidine-4,6-diamine
(المركب الوسيط ‎(OF‏ كمواد بدء. ‎LCMS: 458 [M+1]‏ . © المركب الوسيط ‎of‏ ‎2-Chloro-6-methoxy-N-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-5-nitropyrimidin-4-amine‏ تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎VA‏ باستخدام ‎2,4,6-trichloro-S-nitropyrimidine‏ (المركب الوسيط 7١؟)؛‏ : ‎5-methyl-1H-pyrazol-3-amine and sodium methoxide Vo‏ كمواد بدء. ‎.LCMS: 285 [M+1]‏ المركب الوسيط 00 ‎N2-[(18)-1 -(5-Fluoropyridin-2-yl)ethyl]-6-methoxy-N*-(5-methyl- 1H-pyrazol-3-yl)-5-‏ ‎nitropyrimidine-2.,4-diamine‏ ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق ‎chal‏ مشابه لذلك الذي ثم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎VA‏ ‎Yo‏ باستخدام ‎[(18)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amine hydrochloride‏ المركب الوسيط © و-2 ‎chloro-6-methoxy-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-nitropyrimidin-4-amine‏ (المركب الوسيط 0€( كمواد بدء. ‎.LCMS: 389 [M+1]‏ ‎YAEY‏
سم يج \ ‎A‏ _ المركب الوسيط 576 ‎4.6-Dichloro-2-(methylthio)-5-nitropyrimidine‏ ‏إلى ‎5٠‏ مل من 80011 مطلق تمت إضافة فلز ‎(aa ١( Na‏ بمقادير صغيرة وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎٠‏ دقائق بعد اكتمال إضافة ‎Na‏ تمت إضافة ‎diethyl (a> 1,1( thiourea‏ ‎nitromalonate ©‏ (١.٠_جم)؛‏ أثناء ملاحظة المعلق الأصفر. تم تسخين هذا المعلق إلى درجة الإرجاع لمدة ‎١‏ ساعات وتم السماح بعد ذلك بالتبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم تحويل الخليط إلى حمض مع الحذر ليصل ‎pH‏ إلى حوالي ؟ بواسطة © عياري من ‎HCE‏ (المائي) أثناء ملاحظة الراسب ‎٠‏ ثم تجميع المادة المترسبة بالترشيح؛ وغسلها باستخدام ‎«EtOH‏ و1120 وتجفيفها طوال الليل في فرن يعمل تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة الصلبة في محلول من ‎NaOH‏ 7,5 عياري ‎١١( ٠‏ مل) وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎٠‏ * دقيقة في درجة الحرارة المحيطة. تمت إضافة ‎methyl‏ ‎iodide‏ (١,1_جم)‏ بالتنقيط عبر محقنة وتم ملاحظة المعلق الملون عند اكتمال الإضافة. تم تحويل الخليط إلى حمض باستخدام ‎ACOH‏ الثلجي؛ وتم تجميع المادة المترسبة الناتجة بالترشيح؛ وغسلها باستخدام 1120 وتجفيفها طوال الليل في فرن يعمل تحت ضغط منخفض ‎VY)‏ جم). تمت إضافة المادة الصلبة ‎٠,(‏ جم) ببطء إلى خليط من 00013 )+'¥ مل) ‎Vo) 2,6-lutidine s‏ ‎YO‏ مل) وتم تسخين الخليط الناتج إلى ٠8م‏ لمدة ساعة. تم السماح لخليط التفاعل بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم تبخير المواد المتطايرة. أعطت التنقية بكروماتوجراف عمود (810/2/ مركبات ‎(V2) + hexane‏ مركب العنوان )+ ‎V,‏ جم). ‎[M+1]‏ 240 :1.0115. المركب الوسيط ‎OV‏ ‎N-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(methylthio)-6-morpholin-4-yl-5-nitropyrimidin-4-‏ ‏على
‎١١١ -‏ - ‎amine‏ ‏إلى محلول من ‎4,6-dichloro-2-(methylthio)-5-nitropyrimidine‏ (المركب الوسيط 0% + ‎AY‏ ‏مجم) في ‎THF‏ عند صفرام تمت إضافة ‎Yo) 5-methyl-1H-pyrazol-3-amine‏ مجم) ‎DIPEA‏ (3, مل) بالتتنقيط. تم تقليب الخليط الناتج عند درجة الحرارة هذه أثناء إضافة ‎morpholine ~~ ©‏ (١مل).‏ تم السماح للخليط الناتج بالتدفئة لمدة ‎٠‏ ساعات. تم تخفيف الخليط باستخدام 1120 ‎EtOAc 5s‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAc‏ تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام المحلول الملحي ‘ ومحلول ‎NaHCO3‏ المشبع ‎(Sl)‏ » وتجفيفها وأعطى تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض مادة متبقية ملونة. أعطت التنقية باستخدام كروماتوجراف عمود )704 ‎[EtOAc ٠‏ مركبات ‎hexane‏ ) مركب العنوان )+ ‎AY‏ مجم). ‎[M+1]‏ 352 :1.0145. المركب الوسيط ‎OA‏ ‎N2-[(1S)-1 -(5-Fluoropyridin-2-yl)ethyl]-N*-(5 -methyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-morpholin-4-‏ ‎yl-5-nitropyrimidine-2,4-diamine‏ ‏إلى محلول من : ‎N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-(methylthio)-6-morpholin-4-yl-5-nitropyrimidin-4- Yo‏ ‎amine |‏ (المركب الوسيط ‎١١8 oV‏ مجم) في ‎Y ) DCM (Je Y ) MeOH‏ مل) تمت إضافة ‎Oxone®‏ ‎7١ )‏ مجم) و 11011003 ) ‎of‏ مجم) وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ‎YAEY‏
‎١1١7 =‏ - ساعات. تمت إضافة ‎[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yDethyljamine‏ (المركب الوسيط ‎You «A‏ مجم) 5 ‎DIPEA‏ (؟ ‎(Je‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟ ساعات. تم تخفيف الخليط باستخدام 1120 ‎EtOAc s‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎LEtOAcC‏ تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام المحلول الملحي؛ ومحلول 3 المشبع (مائي)؛ © وتجفيفها وأعطى تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض مادة متبقية ملونة. أعطت التتقية باستخدام كروماتوجراف عمود (750 من ‎[EtOAC‏ مركبات ‎(hexane‏ مركب العنوان )+ ‎YY‏ مجم). ‎.LCMS: 444 [M+1]‏ المركب الوسيط 59 ‎N2-(5-ethoxy-1H-pyrazol-3 -y)-N®-[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)propyl]-3-‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine ٠١‏ تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط ‎YA‏ ‏باستخدام ‎6-chloro-N-(5-ethoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridin-2-amine‏ (المركب الوسيط 1؟) ى ‎[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)propylJamine‏ (المركب الوسيط ‎(Yo‏ كمواد بدء. ‎.LCMS, 402 [M+1]‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 12.00 (s, 1H), 11.00(s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (s, Vo‏ ‎1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.80(s, 1H), 5.00 (m, 1H),‏ ‎(gq, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.10 (t, 3 H)‏ 4.10 المركب الوسيط ‎Te‏ ‎2-{[(18)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylJamino}-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-‏ ‎YALY‏
‎١١٠“ -‏ - ‎nitropyrimidine-4-carboxylate‏ ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الوسيط 4 ؟؛ باستخدام ‎[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylJamine hydrochloride‏ (المركب الوسيط *) و ‎ethyl 2-chloro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-nitropyrimidine-4-carboxylate‏ © (المركب الوسيط ‎(EA‏ كمواد بدء. ‎.LCMS: 431 [M+1]‏ ‎١ ‏مثال رقم‎
N-[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-3-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine ‏تمت إذابة : ‎NC-[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-N-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3 -yl)-3- ٠٠١‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏(المركب الوسيط ‎(ax +,0 A‏ في ‎(Je Y+) ethanol‏ مع © ‎Pd-‏ )+1 مجم) ومنفذ هيدروجين ‎hydrogen inlet‏ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء باستخدام ‎TLC‏ أو 1.0145. تمت إضافة ‎(a> ١,*( Formamidine acetate‏ إلى ناتج الترشيح بعد ‎Ye‏ ترشيح الخ لخليط الناتج. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى ‎30d 2°A0‏ ؛ ساعات. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ ‎(Jefe)‏ إلى الخليط ‎egal)‏ وتم استخدام المحلول الملحي ‎٠١(‏ مل ‎(Fx‏ لغسل المادة العضوية. تم تجفيف المادة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا علا
‎١١14 -‏ - ‎(MeOH / ethyl acetate) silica gel column‏ لتعطي ‎١,79‏ جم من المنتج المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, CD30D) § ppm ٠ MS (electrospray): 382 (M+1 ) for C1I9H20FN70‏ ‎(s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.75 (d, 1 H) 7.50 (s. 1 H) 6.70 (d,1 H) 6.00 (s, 1 H) 5.10 (im,‏ 8.45 ‎H) 4.50 (m, 1 H) 1.55 (d, 3 H) 1.35(d, 6 H)‏ 1 ‎Jie ©‏ رقم ؟ ‎3-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N-[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-3H-‏ ‎imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine‏ ‏تمت إذابة : ‎N2-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3 -y)-N8-[(18S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-3- ٠١‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏(المركب الوسيط + )¢ ‎١.4‏ جم) في ‎(Ja Y+) ethanol‏ مع © ‎(ame T+) Pd-‏ ومنفذ هيدروجين ‎hydrogen inlet hydrogen inlet‏ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء باستخدام ‎TLC‏ أو ‎.LCMS‏ تمت إضافة ‎Formamidine acetate‏ )°,+ جم) إلى ‎VO‏ ناتج الترشيح بعد ترشيح الخليط الناتج. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى 2°90 لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ ‎٠ )‏ مل) إلى الخليط الناتج؛ وتم استخدام المحلول الملحي ) ‎٠‏ مل ‎(Fx‏ لغسل الطبقة العضوية. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎YAEY‏
‎Yo —‏ \ -_ ‎(MeOH/ ethyl acetate) silica gel column‏ لتعطي ‎١,١6‏ جم من المنتج المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, CD30D) 6 ppm . MS (electrospray): 364 (M+1) for CI9H18FN7‏ ‎8.45(s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 6.70 (d, 1 H) 6.20 (s, 1 H) 5.10 (dd,‏ ‎H) 2.00 (m, 1 H) 1.55 (d, 3 H) 1.00 (m, 2 H) 0.80 (m, 2 H)‏ 1 © مثال رقم ‎٠‏ ‎3-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3H-‏ ‎imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine‏ ‏تمت إذابة : ‎N°~(5-cyclopropyl-1 H-pyrazol-3-yl)-N°-[(18)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3- Ye‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏(المركب الوسيط ‎٠١,45 ٠6‏ جم) في ‎(Ju Y +) ethanol‏ مع ‎(ane ٠١( Pd-C‏ ومنفذ هيدروجين ‎hydrogen inlet‏ . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء باستخدام ‎TLC‏ أو ‎.LCMS‏ تمت إضافة ‎١,©( Formamidine acetate‏ جم) إلى ناتج الترشيح بعد ‎٠‏ ترشيح الخليط الناتج. ثم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى 2290 لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ ‎(Ja £4)‏ إلى الخليط الناتج؛ وتم استخدام المحلول ‎٠ ) lal‏ مل ‎X‏ 0 لغسل الطبقة العضوية. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. غ7
- ١١1- ethyl acetate) silica gel column ‏تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا‎ ‏جم من المنتج المطلوب.‎ ١.04 ‏لتعطي‎ )107/ 111 NMR (300 MHz, CD30D) 6 ppm ‏كا‎ (electrospray): 365 (M+1) for 018178 8.70 (s,2 H) 8.30 (s, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 6.70 (d,1 H) 6.50 (s, 1 H) 5.30 (dd, 1 H) 2.00 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.10 (m, 2 H) 0.90 (m, 2 H) 5 ‏مثال رقم ء‎ 9-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl}-9H-purin- 2-amine : ‏تمت إذابة‎ Ye
N*-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3-y1)-N-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-y}ethyl]-3- nitropyrimidine-2,4-diamine ‏مجم) ومنفذ هيدروجين‎ £0) Pd-C ‏مع‎ (Je ٠١( ethanol ‏جم) في‎ ١,75 VA ‏(المركب الوسيط‎ ‏تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء‎ . hydrogen inlet ‏إلى ناتج الترشيح بعد‎ (a> +,©) Formamidine acetate ‏تمت إضافة‎ LCMS ‏أو‎ TLC ‏باستخدام‎ ٠ ‏ترشيح الخليط الناتج.‎ ethyl acetate ‏تم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى 2°40 لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة‎ ‏لغسل الطبقة العضوية.‎ (YX ‏مل‎ ٠١( ‏إلى الخليط الناتج؛ وتم استخدام المحلول الملحي‎ (Ja 5٠(
YALY
‎١١١ -‏ - تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎ethyl acetate) silica gel column‏ ‎MeOH/‏ ) لتعطي ‎VF‏ ,+ جم من المنتج المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, CD30D) § ppm ١ MS (electrospray): 366 (M+1) for 017111719‏ ‎(s, 2 H) 8.65 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 6.40 (d,1 H) 5.30 (dd, 1 H) 2.00 (m, 1 H) 1.65(d, ©‏ 8.70 ‎3H) 1.10 (m, 2 H) 0.90 (m, 2 H)‏ مثال رقم ° ‎9-(5-Cyclopropyl-1H-pyrazol-3-yl)-N-[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-9H-purin-2-‏ ‎amine‏ ‎Ve‏ ثمت إذابة : ‎N*-(5-cyclopropyl-1H-pyrazol-3 -yD)-N2-[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-5-‏ ‎nitropyrimidine-2,4-diamine‏ ‏(المركب الوسيط 14« ‎١.726‏ جم) في ‎(Jo Y +) ethanol‏ مع ‎Pd-C‏ )£4 مجم) ومنفذ هيدروجين ‎hydrogen inlet‏ . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء ‎٠‏ باستخدام ‎TLC‏ أو ‎.LCMS‏ تمت إضافة ‎Formamidine acetate‏ )©,+ جم) إلى ناتج الترشيح بعد ترشيح الخليط الناتج. تم تقليب الخليط ‎die‏ درجة حرارة تصل إلى 2290 لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ (50 مل) إلى الخليط الناتج؛ وتم استخدام المحلول الملحي ‎٠١(‏ مل ‎(VX‏ لغسل ‎Shall‏ قة العضوية. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة ‎YALY‏
- اا = باستخدام عمود جل السيليكا ‎MeOH/ ethyl acetate) silica gel column‏ ) لتعطي 0,07 جم من المنتج المطلوب. ‎THNMR (300 MHz, CD30D) 6 ppm . MS (electrospray): 365 (M+1) for 8‏ ‎(s,2 H) 8.55 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.50 (d, 2 H) 6.30 (br, 1 H) 5.20 (dd, 1 H) 2.00‏ 8.70 ‎(m, 1 H) 1.65 (d, 3 H) 1.10 (m, 2 H) 0.90 (m, 2 H) 5‏ مثال رقم 1 ‎N-[(1S)-1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-yl)-3H-‏ ‎imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine‏ ‏تمت إذابة : ‎N-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-N-(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-y1)-3- Yo‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏(المركب الوسيط ‎٠١‏ 0,+ جم) في ‎(Je Y+) ethanol‏ مع © ‎(ane 1+) Pd-‏ ومنفذ هيدروجين ‎hydrogen inlet‏ . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء باستخدام ‎TLC‏ أو 1.0145. تمت إضافة ‎١,*( Formamidine acetate‏ جم) إلى ناتج الترشيح بعد ‎NO‏ ترشيح الخليط الناتج. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى ‎2A‏ لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ ‎t+)‏ مل ( إلى الخليط ‎dl‏ وتم استخدام المحلول الملحي ‎٠١(‏ مل ‎(VX‏ لغسل الطبقة العضوية. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. ‎YAEY‏
‎١١9 -‏ - تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎ethyl acetate) silica gel column‏ ‎(MeOH/‏ لتعطي ‎١,795‏ جم من المنتج المطلوب. ‎NMR (300 MHz, 0030( 6٠١ MS (electrospray): 383 (M+1) for CISHI9FN8O‏ 111 ‎ppm 8.75 (s, 2H) 8.35 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 6.80 (d, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 5.30 (m, 1 H)‏ ‎(m, 1 H) 1.55 (d, 3 H) 1.35 (d, 6 H) °‏ 4.70 مثال رقم 7 ‎(2R)-2-(5-Fluoropyridin-2-yl)-2-{[3-(5-isopropoxy- | H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-‏ ‎blpyridin-S-ylJamino} ethanol‏ تمت إذابة : ‎(2R)-2-(5-fluoropyridin-2-yl)-2-({6-[(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5- Yo‏ ‎nitropyridin-2-yl}amino)ethanol‏ ‏المركب الوسيط 74 £0,+ ‎(as‏ في ‎(Je ٠١( ethanol‏ مع © ‎V4) Pd-‏ مجم) ‎diag‏ هيدروجين ‎hydrogen inlet‏ . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء باستخدام ‎TLC‏ أو ‎.LCMS‏ تمت إضافة ‎acetate‏ 70072010106 )©,+ جم) إلى ناتج الترشيح بعد ‎VO‏ ترشيح الخليط الناتج. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى 88م لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة ‎0١( ethyl acetate‏ 5 مل) إلى الخليط الناتج؛ وتم استخدام المحلول الملحي ‎٠١(‏ مل ‎(Fx‏ ‏لغسل الطبقة العضوية. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎(MeOH/ ethyl acetate) silica gel column‏ لتعطي ‎١.0975‏ جم من المنتج المطلوب. غلا
‎VY. —‏ - ‎IH NMR (300 MHz, CD30D) 6 . MS (electrospray): 398 (M+1) for CI9H20FN7022‏ ‎ppm 8.50 (d, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 7.50 (dd. 1 H) 6.70 (d, 1 H) 6.05 (s, 1 H)‏ ‎(m, 1 H) 4.65 (m, 1 H) 4.00 (m, 2 H), 1.55 - 1.35 (m,6H)‏ 5.20 مثال رقم ‎A‏ ‎(2R)-2-{[3-(5-Ethoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]|pyridin-5-ylJamino}-2-(5- ©‏ ‎fluoropyridin-2-yl)ethanol‏ ‏تمت إذابة : ‎(2R)-2-({6-[(5-ethoxy-1H-pyrazol-3-yl)amino]-5-nitropyridin-2-yl} amino)-2-(5-‏ ‎fluoropyridin-2-yl)ethanol‏ ‎٠‏ (المركب الوسيط ‎٠.7 «YY‏ جم) في ‎7١( ethanol‏ مل) مع © ‎(ane 00) Pd-‏ ومنفذ هيدروجين ‎hydrogen inlet‏ . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء باستخدام ‎TLC‏ أو 1.0115. تمت إضافة ‎(aa +0) Formamidine acetate‏ إلى ناتج الترشيح بعد ترشيح الخليط الناتج. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى 5/"م لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ (0 ‎Yo‏ مل) إلى الخليط الناتج؛ وتم استخدام المحلول الملحي ‎Vo)‏ مل ‎(VX‏ لغسل الطبقة العضوية. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. ثم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎ethyl acetate) silica gel column‏ ‎anil ( MeOH/‏ 4 م٠‏ جم من المنتج المطلوب . ‎NMR (300 MHz, CD30D) 6 .MS (electrospray): 384 (M+1) for C18H18FN702‏ 111 عل
- ١7١٠ -
ppm 8.20 (d, 1 H) 8.15 )6, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.30 (dd, 1 H) 6.40 (d, 1 H) 5.85 (s, 1 H) 5.00 (m, 1 H) 4.00 (d, 2 H) 3.80 (m, 2 H) 1.00 (t, 3 H)
1 ‏مثال رقم‎ 3-(5-Ethoxy-1H-pyrazol-3-yl)-N-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3H- imidazo[4,5-b|pyridin-5-amine ©
تمت إذابة : ‎-Ethoxy-1H-pyrazol-3-yI)-N°-[(1S)-1-(5 -fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-‏ 6 ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏(المركب الوسيط ‎«YA‏ ,+ جم) في ‎(Jo Y+) ethanol‏ مع ‎(ane 94) Pd-C‏ ومنفذ هيدروجين ‎hydrogen inlet ٠‏ . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء باستخدام ‎TLC‏ أو ‎.LCMS‏ تمت إضافة ‎Formamidine acetate‏ )©,+ جم) إلى ناتج الترشيح بعد ترشيح الخليط الناتج. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى ‎2A‏ لمدة ؛ ساعات. تمث إضافة ‎ethyl acetate‏ ) 2 مل) إلى الخليط الناتج؛ وتم استخدام المحلول الملحي ‎٠‏ مل ‎X‏ 0 لغسل الطبقة العضوية . ثم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها . تم فصل المادة المتبقية الناتجة ‎Ve‏ باستخدام عمود جل السيليكا ‎(MeOH/ ethyl acetate) silica gel column‏ لتعطي ‎١074‏ جم
من المنتج المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, CD30D) 6 ppm . MS (electrospray): 369 (M+1) for 017111771480‏ ‎(s,2 H) 8.30 (s, 1 H) 7.80 (d, 1 H) 6.80 (d, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 5.40 (m, 1 H) 4.30 (q,‏ 8.70 ‎2H) 1.70 (d, 3 H) 1.55 (t, 3 H)‏ عر
- ١7١7 -
٠١ ‏مثال رقم‎ 3-(5-Ethoxy-1H-pyrazol-3-yl)-N-[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-5-amine
تمت إذابة : ‎N2-(5-Ethoxy- 1H-pyrazol-3-y1)-N®-[(1S)-1-(5 -fluoropyridin-2-yl)ethyl]-3-nitropyridine- ©‏ ‎2,6-diamine‏ ‏(المركب الوسيط 79 ‎(an ١.7‏ في ‎(Je Y+) ethanol‏ مع © ‎(ane 44) Pd-‏ ومنفذ هيدروجين ‎hydrogen inlet‏ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء باستخدام ‎TLC‏ أو ‎.LCMS‏ تمت إضافة ‎Formamidine acetate‏ )0+ جم) إلى ناتج الترشيح بعد
‎٠‏ ترشيح الخ لخليط الناتج. ثم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى #5"م لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ ‎(Jat)‏ إلى الخليط الناتج؛ وتم استخدام المحلول الملحي ( ‎٠‏ مل ‎x‏ ؟) لغسل الطبقة العضوية. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة ‎aul‏ ستخدام عمود جل السيليكا ‎(MeOH/ ethyl acetate) silica gel column‏ لتعطي 4 ‎١.07‏ جم من المنتج المطلوب. ‎NMR (300 MHz, CD30D) 6 ppm - MS (electrospray): 368 (M+1) for CI8H18FN70 ٠٠‏ 111 ‎(s, 1H) 8.20 (s, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 6.60 (d, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 5.10 (m,‏ 8.30 ‎H)4.10 (q, 2 H) 1.50 (d, 3 H) 1.40 (t, 3 H)‏ 1 مثال رقم ‎١١‏ ‎YALY‏
‎١77 -‏ - ‎N-[(1S)-1-(5-Fluoropyridin-2-yl)ethyl}-9-(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-yl)-9H-purin-2-‏ ‎amine‏ ‏تمت إذابة : ‎N2-[(18)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-N*-(5 -isopropoxy- 1 H-pyrazol-3-yl)-5-‏ ‎nitropyrimidine-2,4-diamine 2‏ (المركب الوسيط ‎(aa ٠.١ «FY‏ في ‎(Je Y+) ethanol‏ مع ‎Pd-C‏ )194 مجم) ومنفذ هيدروجين ‎hydrogen inlet‏ . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء باستخدام ‎TLC‏ أو ‎.LCMS‏ تمت إضافة ‎Formamidine acetate‏ )©,+ جم) إلى ناتج الترشيح بعد ترشيح الخليط الناتج. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى 85م لمدة ؛ ساعات. تمت ‎٠١‏ إضافة ‎ethyl acetate‏ ) 4 مل) إلى الخليط الناتجء ‎als‏ استخدام المحلول الملحي ) ‎٠‏ مل ‎X‏ ّ( لغسل الطبقة العضوية. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎ethyl acetate) silica gel column‏ ‎(MeOH/‏ لتعطي ‎١,"‏ جم من المنتج المطلوب. ‎NMR (300 MHz, CD30D) 6 ppm - MS (electrospray): 383 (M+1) for 01811191480‏ 111 ‎(s, 1 H) 8.40 (m, 2 H) 7.50 (dd, 2 H) 6.00 (s, 1 H) 5.20 (m, 1 H) 4.20 (m, 1 H) 1.50 Yo‏ 8.70 ‎(d, 3H) 1.40 (d, 6 H)‏ مثال رقم ‎١"‏ ‎N-[(1S)-1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-9-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-9H-purin-‏ ‎YAEY‏
- AYE = 2-amine تمت إذابة : ‎N2-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethy!] -N*-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-5-‏ ‎nitropyrimidine-2,4-diamine‏ ‏© (المركب الوسيط ‎١,7 TY‏ جم) في ‎(Jo Yo) ethanol‏ مع ‎Pd-C‏ )£4 مجم) ومنفذ هيدروجين ‎hydrogen inlet‏ . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء باستخدام ‎TLC‏ أو ‎.LCMS‏ تمت إضافة ‎Formamidine acetate‏ )© ,+ جم) إلى ناتج الترشيح بعد ترشيح الخليط الناتج. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى عدم لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة ‎(Je 50( ethyl acetate‏ إلى الخليط الناتج؛ وتم استخدام المحلول الملحي ‎٠١(‏ مل ‎(Fx‏ ‎Ve‏ لغسل الطبقة العضوية. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎(MeOH/ ethyl acetate) silica gel column‏ لتعطي ‎١.086‏ جم من المنتج المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, CD30D) 6 -MS (electrospray): 384 (M+1) for 01711181190 ppm 8.70 (s, 2 H) 8.60 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 6.20 (s, 1 H) 5.30 (m, 1 H) 4.60 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.50 (d, 6 H) Vo ‎١١ ‏مثال رقم‎
N-[(1S)-1-(5-Fluoropyridin-2-yl)propyl}-3-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine ‏تمت إذابة :
‎\Yo -‏ - ‎NE-[(1S)-1 -(5-fluoropyridin-2-yl)propyl]-N*-(5-isopropoxy- 1H-pyrazol-3-yl)-3-‏ ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏(المركب الوسيط 77 £0 ,+ ‎(ax‏ في ‎(Je Y +) ethanol‏ مع ‎Pd-C‏ )104 مجم) ومنفذ هيدروجين ‎٠ hydrogen inlet‏ © .تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء باستخدام ‎TLC‏ أو ‎.LCMS‏ تمت إضافة ‎Formamidine acetate‏ )©,+ جم) إلى ناتج الترشيح بعد ترشيح الخليط الناتج. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى 5م لمدة ؛ ساعات. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ ‎tv)‏ مل) إلى الخليط ‎ld)‏ وتم استخدام المحلول الملحي ‎٠١(‏ مل ‎(YX‏ لغسل الطبقة العضوية. ‎0٠‏ ثم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎(MeOH/ ethyl acetate) silica gel column‏ لتعطي ‎١.١١‏ جم من المنتج المطلوب. ‎NMR (300 MHz, CD30D) 6 . MS (electrospray): 396 (M+1) for C20H22FN70‏ 111 ‎ppm 8.40 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.70 (d, 1 H) 7.50 (m 2 H) 6.70 (d, 1 H) 6.10 (s, 1 H)‏ ‎(m, 1 H) 4.40 (m, 1 H) 2.00 (m, 2 H) 1.40 (d, 6 H)‏ 5.00
‎Ve ‏مثال رقم‎ Vo 6-Chloro-N-[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-3-(5-isopropoxy- 1 H-pyrazol-3 -yl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine
‎: ‏تمت إذابة‎ 3-Chloro-N*-[(1S)-1 -(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl] -NS-(5-isopropoxy- 1H-pyrazol-3-yl)-5-
‎YAEY
- ١؟1-‎ nitropyridine-2,6-diamine ‏ومنفذ هيدروجين‎ (ane ١5١( Pd-C ‏مع‎ (Jo Y +) ethanol ‏جم) في‎ ١.5 «FA ‏(المركب الوسيط‎ ‏تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة حتى لم يتم الكشف عن أية مواد بدء‎ . hydrogen inlet ‏جم) إلى ناتج الترشيح بعد‎ +2) Formamidine acetate ‏تمت إضافة‎ .LCMS ‏أو‎ TLC ‏باستخدام‎ ‏لمدة ؛ ساعات. تمت‎ PA ‏ترشيح الخليط الناتج. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى‎ © (Vx ‏مل‎ ٠١( ‏مل) إلى الخليط الناتج؛ وتم استخدام المحلول الملحي‎ ٠ ) ethyl acetate ‏إضافة‎ ‏لغسل الطبقة العضوية. تم تجفيف الطبقة العضوية وتركيزها. تم فصل المادة المتبقية الناتجة‎ ‏جم‎ 0,١7 ‏لتعطي‎ ) MeOH/ ethyl acetate) silica gel column ‏باستخدام عمود جل السيليكا‎ من المنتج المطلوب. ‎NMR (300 MHz, CD30D) 6 . MS (electrospray): 416 (M+1) for 0191119017170 Ve‏ 111 ‎ppm 8.40 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 7.90 (d, 1 H) 7.50 (m 2 H) 6.70 (d, 1 H) 6.00 (s, 1 H)‏ ‎(m, 1 H) 4.60 (m, 1 H) 1.60 (d, 3 H) 1.40 (d, 6 H)‏ 5.40
Yo ‏رقم‎ Jha 6-Fluoro-N-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Yo إلى محلول من : ‎1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-N°-(5 -methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-‏ ]- 10010-11- 3 ‎nitropyridine-2,6-diamine‏ ‏لض
‎١١7 -‏ - (المركب الوسيط 47 ‎7,٠5‏ ملي ‎(Use‏ في ‎EtOH‏ )© مل) تمت إضافة ‎٠ 6( SnCI2-2H20‏ ‎can‏ 5,18 ملي مول) 5 ‎(Je +,10Y) triethyl orthoformate‏ تم تسخين المحلول الناتج إلى ‎٠‏ لاقم طوال الليل . ‏تم السماح للخليط بالتبريد إلى درجة حرارة الغرفة وترشيحه من خلال ‎Celite®‏ وغسله باستخدام ‎(EtOAc ©‏ أعطى تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض المادة الملونة التي تمت تنقيتها ‏باستخدام ‎Gilson‏ )0 /« 745 من ‎(H20/MeCN‏ لتعطي مركب العنوان. ‎(d, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 6.46 - 6.55 (m, 1 H) 8.20 (s, .LC-MS: 357 [M+1]‏ 2.01 8 1111114 ‎H)8.72(s, 1 H) 8.87 (s,2 H) 9.72 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H)‏ 1 ‎١١ ‏رقم‎ Jie Ne
N-[(1S)-1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الموجود في‎ ‎: ‏باستخدام‎ Yo ‏المثال رقم‎ 11-])15-1-5 -fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-N*-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-3- Vo nitropyridine-2,6-diamine ‏(المركب الوسيط ؛ ؛) كمادة بدء.‎ 1111111 6 1.46 (d, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 5.08 (s, 1 H) 6.33 (s, 1 H) .LCMS: 339 [M+1] ‏علض‎
- \YA- 6.65 )5,111(7.71 (s, 1 H) 8.77 (s, 2H)
VV ‏مثال رقم‎
N-[(1S)-1-(5-Fluoropyridin-2-yl)ethyl]-3-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-5-amine ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الموجود في‎ © : ‏باستخدام‎ Ye ‏المثال رقم‎
Ne-[(1S)-1-(5 -fluoropyridin-2-yl)ethyl]-N*-(5-m ethyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-nitropyridine- 2,6-diamine ‏كمادة بدء.‎ ( to ‏(المركب الوسيط‎
THNMR (500 MHz, CDCI3) 6 1.58 (d, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 5.05-5.17 .LCMS: 338 [M+1] Yo (m, 1 H) 5.45 (s, 1 H) 6.43 (d, 1H) 6.53 (1H, s) 7.35 (m, 2H), 7.81 (1H, d) 8.41 (s, 1H) 8.6 (brs, 1H) ١8 ‏مثال رقم‎
N-[(1S)-1-(5-Fluoropyridin-2-yl)ethyl]-9-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-yl)-9H-purin-2-amine ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الموجود في‎ ٠5 : ‏باستخدام‎ Yo ‏المثال رقم‎ )47 ‏(المركب الوسيط‎ 6-chloro-N-(5-methyl-1 H)-pyrazol-3-yl)-3-nitropyrimidin-2-amine ‏كمادة بدء.‎
YALY
- ya - 111 NMR (500 MHz, CDCI3) 61.62 (d, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 5.23-5.26 .LCMS: 339 [M+1] (m, 1 H) 6.094 (s, 1H) 6.52 (s, 1H) 7.41-7.32 (m, 2H) 8.26 (d, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.45 (d, 1H) 8.73 (s, 1H)
Ve ‏مثال رقم‎
N-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(5-methyl- 1 H-pyrazol-3-yl)-7-(morpholin-4- © ylcarbonyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الموجود في‎ 112-])15(-1 -(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-N*-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-6-(morpholin- ٠ 4-ylcarbonyl)-5-nitropyrimidine-2,4-diamine ced ‏كمادة‎ (° ١ ‏(المركب الوسيط‎
TH NMR 6 1.54 (d, 3 H) 2.09 (s, 3 H) 3.18-3.70 (m, 8 H) 4.97 -.LCMS: 453 [M+1] 5.29 (m, 1 H)6.25(s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.84 (s, 2 H) 12.69 (s, 1 H) ٠١ ‏مثال رقم‎ Ve
N2-[(1S)-1 -(5-Fluoropyridin-2-yl)ethyl]-9-(5-methyl-1H-pyrazol-3 -yD)-N°-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-9H-purine-2,6-diamine ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الموجود في‎ ‏عل‎
— Av. = : ‏باستخدام‎ of ‏المثال رقم‎
N2-[(1S)-1 -(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-N*-(5-methyl- 1H-pyrazol-3-yl)-5-nitro-N°- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrimidine-2.4,6-triamine ‏كمادة بدء.‎ (OF ‏(المركب الوسيط‎ 111 NMR (MeOD) 6 1.74-2.02 (m, 7 H) 2.31 (s, 3 H) 3.60 (s, 5 H) .LCMS: 438 [M+1] © 5.05-5.41(m, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 7.47 - 7.99 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H)
YY ‏مثال رقم‎
N-[(1S)-1-(5-Fluoropyridin-2-yl)ethyl]-6-methoxy-9-(5-methyl- | H-pyrazol-3-yl)-9H- purin-2-amine
A
‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الموجود في‎ : ‏باستخدام‎ of ‏المثال رقم‎
N*-[(18)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-6-methoxy-N*-(5 -methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5- nitropyrimidine-2,4-diamine
LCMS: 369 [M+1] ‏(المركب الوسيط 00( كمادة بدء.‎ Ne
IH NMR (MeOD) 6 1.67 (d, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 5.08 - 5.49 (m, 1 H) 6.44 (s, 1H)7.91-8.10 (m, 1 H) 8.13 - 8.36 (m, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 9.33 (s, 1 H)
YY ‏مثال رقم‎
YAEY
‎١9١ -‏ - ‎N-[(1S)-1-(5-Fluoropyridin-2-yl)ethyl}-9-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-6-morpholin-4-yl-‏ ‎9H-purin-2-amine‏ ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الموجود في ‎: ‏باستخدام‎ € ١ 2 ‏المثال رقم‎
N-[(19)-1 -(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]-N*-(5-methy!-1 H-pyrazol-3-yl)-6-morpholin-4- © yl-5-nitropyrimidine-2,4-diamine ‏كمادة بدء.‎ (OA ‏(المركب الوسيط‎
ITHNMR (500 MHz, CDCI3) 6 1.54 (d, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.72-3.74 .LCMS: 424 [M+1] (m, 4H) 4.15-4.20 (m, 4H) 5.12-5.17 (m, 1 H) 6.44 (s, 1H) 7.24-7.36 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.38 (d, 1H) ٠١
VV ‏مثال رقم‎ 3-(5-ethoxy-1H-pyrazol-3-yl)-N-[(1S)-1 -(5-fluoropyridin-2-yl)propyl]-3H-imidazo[4,5- b]pyridin-5-amine : ‏المثال رقم 1؛ باستخدام‎ Ye
NZ (5-ethoxy- 1H-pyrazol-3-yl)-N®-[(1S)-1 ~(5-fluoropyridin-2-yl)propyl]-3- nitropyridine-2,6-diamine . LCMS: 382 [M+1] ‏كمادة بدء.‎ (e 4 ‏(المركب الوسيط‎
YAEY
‎١٠١7 -‏ - ‎MHz, CD30D) 6 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (d, 2H),‏ 400( 1111/11 ‎(d, 1H), 6.10 (br, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.20 (gq, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.10‏ 6.60 ‎(t, 3 H)‏ مثال رقم ‎Yi‏ ‎3-(5-isopropoxy-1H-pyrazol-3-yl)-N-[(1S)-1-pyrimidin-2-ylethyl]-3H-imidazo[4,5- ©‏ ‎b]pyridin-5-amine.‏ ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الموجود في المثال رقم 6؛ باستخدام : ‎-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-N*-(5-isopropoxy- 1H-pyrazol-3-yl)-3-‏ )ا ‎nitropyridine-2,6-diamine Yo‏ المركب الوسيط ‎)٠١‏ كمادة بدء. تمت إذابة مادة البدء ‎(an V,V)‏ في ‎V+) ethanol‏ مل). إلى المحلول تمت إضافة © ‎F) Pd-‏ ,+ جمء + ‎(XY)‏ تم إدخال منفذ الهيدروجين إلى دورق التفاعل. تم تقليب الخليط الناتج لمدة © ساعات. تمت إضافة ‎(a= Y) Formamidine acetate‏ إلى الخليط الناتج. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة تصل إلى 5/"م لمدة ؛ ساعات. تم ترشيح الخليط الناتج؛ ‎VO‏ .وتم تركيز ناتج الترشيح. تم فصل المادة المتبقية الناتجة باستخدام عمود جل السيليكا ‎silica gel‏ ‎column‏ . تم الحصول على مركب العنوان ) 6 جم) في صورة منتج ثانوي. ‎NMR (400 MHz, CD30D) 6 8.60 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.60 (d, .LCMS: 365 [M+1]‏ 111 ‎1H), 7.20 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.10 (br, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 1.40 (d, 3H),‏ ‎(d, 6 H)‏ 1.30 ‎YALY‏
‎YY -‏ - مثال رقم ‎Yo‏ ‎2-(1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethylamino)-9-(5-methyl-1 H-pyrazol-3-yl)-9H-‏ الإطاط-(5) ‎purine-6-carboxylate‏ ‏تم تحضير مركب العنوان عن طريق إجراء مشابه لذلك الذي تم وصفه لتخليق المركب الموجود في © المثال رقم ؛ باستخدام : ‎Ethyl 2-{[(1S)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl}amino} -6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-‏ ‎yl)amino]-5-nitropyrimidine-4-carboxylate‏ ‏(المركب الوسيط ‎(Tr‏ كمادة بدء. بدا مركب العنوان في التفكك بعد فترة قصيرة من تخليقه. ‎LCMS: 411 [M+1]+‏ ‎١١‏ ‎YALY‏

Claims (1)

  1. ‎١ -‏ - عناصر_الحماية ‎١‏ = مركب . ‎N-[(15)-1-(5-Fluoropyrimidin-2-yl) ethyl}-3-(5-isopropoxy-1 H-pyrazol-3-yl)-3H- v‏ ‎imidazo[4,5-b]pyridin-35-amine ¥‏ ¢ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎—Y ١‏ مركب عنصر الحماية رقم ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه للاستخدام كدواء. ‎—Y ١‏ مركب عنصر الحماية رقم ‎١‏ أو ملح مقبول صيد لانياً منه لتصنيع دواء لعلاج السرطان ‎treatment of cancer ~~ ¥‏ في الحيوانات ذوات الدم الساخن. ‎١‏ ؛- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب عنصر الحماية رقم ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه " ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً واحدة على الأقل؛ أو مادة مخففة ‎diluent‏ أو سواغ ‎excipient Y‏ . عل
SA8290271A 2007-05-04 2008-05-03 مركب N-[(1S)-1-(5- فلورو بيريميدين -2 - يل) إيثيل]-3-(5- أيزو بروبوكسي -1H-بيرازول -3 - يل)-3H- إميدازو [4، 5-b] بيريدين -5- أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه. SA08290271B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91627007P 2007-05-04 2007-05-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA08290271B1 true SA08290271B1 (ar) 2012-02-07

Family

ID=39592016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA8290271A SA08290271B1 (ar) 2007-05-04 2008-05-03 مركب N-[(1S)-1-(5- فلورو بيريميدين -2 - يل) إيثيل]-3-(5- أيزو بروبوكسي -1H-بيرازول -3 - يل)-3H- إميدازو [4، 5-b] بيريدين -5- أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه.

Country Status (24)

Country Link
US (3) US8486966B2 (ar)
EP (1) EP2152705A1 (ar)
JP (1) JP5415403B2 (ar)
KR (1) KR101563372B1 (ar)
CN (1) CN101679426A (ar)
AR (1) AR066429A1 (ar)
AU (1) AU2008247159B2 (ar)
BR (1) BRPI0811534A2 (ar)
CA (1) CA2684693C (ar)
CL (1) CL2008001297A1 (ar)
CO (1) CO6251294A2 (ar)
EC (1) ECSP099751A (ar)
IL (1) IL201691A0 (ar)
MX (1) MX2009011944A (ar)
MY (1) MY147890A (ar)
NZ (1) NZ581633A (ar)
PE (1) PE20090238A1 (ar)
RU (1) RU2481348C2 (ar)
SA (1) SA08290271B1 (ar)
TW (1) TWI406864B (ar)
UA (1) UA99459C2 (ar)
UY (1) UY31065A1 (ar)
WO (1) WO2008135785A1 (ar)
ZA (1) ZA200907679B (ar)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
SI2195312T1 (sl) * 2007-10-09 2013-01-31 Merck Patent Gmbh Derivati piridina, uporabni kot aktivatorji glukokinaze
GB0725218D0 (en) * 2007-12-24 2008-02-06 Syngenta Ltd Chemical compounds
US8299070B2 (en) * 2009-11-25 2012-10-30 Japan Tobacco Inc. Indole compounds and pharmaceutical use thereof
EP2397482A1 (en) 2010-06-15 2011-12-21 Almirall, S.A. Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors
MD20140023A2 (ro) * 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
CN102952084A (zh) * 2012-11-15 2013-03-06 大连九信生物化工科技有限公司 一种4，6－二氯－2－甲硫基－5－硝基嘧啶的合成方法
EP2964230A4 (en) 2013-03-07 2016-10-26 Califia Bio Inc KINASEHEMMER WITH MIXED ABSTRACT AND TREATMENT PROCESS THEREWITH
CN104003943A (zh) * 2014-05-06 2014-08-27 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛中间体的制备方法
JOP20180094A1 (ar) 2017-10-18 2019-04-18 Hk Inno N Corp مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز
GB201717260D0 (en) 2017-10-20 2017-12-06 Galapagos Nv Novel compounds and pharma ceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
KR20210142154A (ko) 2019-03-21 2021-11-24 옹쎄오 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20230158157A1 (en) * 2020-02-25 2023-05-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Potent and selective degraders of alk
CN116782883A (zh) 2020-12-29 2023-09-19 金字塔生物科技公司 局部药物组合物及方法
WO2023248151A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Pyramid Biosciences, Inc. Method of treating skin field cancerization with actinic keratoses

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1417402A (en) * 1972-03-30 1975-12-10 Boots Co Ltd Pharmacologically active anilinobenzothiazoles
DE2426180A1 (de) * 1974-05-29 1975-12-18 Bayer Ag Verfahren zum faerben von polyurethankunststoffen
US4485284A (en) * 1982-01-11 1984-11-27 Advanced Moisture Technology, Inc. Apparatus and process for microwave moisture analysis
US5006116A (en) 1988-12-21 1991-04-09 Kimberly-Clark Corporation Tampon with single layer powder bonded wrap
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2104053C (en) * 1992-08-31 1999-04-13 Miguel A. Cacho Automated fluid bed process
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
AU726058B2 (en) 1995-09-01 2000-10-26 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
SI0880508T1 (en) 1996-02-13 2003-10-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ES2169355T3 (es) 1996-03-05 2002-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina.
US5866702A (en) * 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1998044341A1 (de) * 1997-03-27 1998-10-08 Glatt Gmbh Verfahren zum überwachen und/oder steuern und regeln eines granulations-, agglomerations-, instantisierungs-, coating- und trocknungsprozesses in einer wirbelschicht oder einer bewegten schüttung durch bestimmung der produktfeuchte sowie lufttechnischer apparat zur durchführung des verfahrens
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
US6247246B1 (en) * 1998-05-27 2001-06-19 Denver Instrument Company Microwave moisture analyzer: apparatus and method
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
WO2000014552A1 (en) 1998-09-03 2000-03-16 Malcam Ltd. Moisture measurement device using microwaves
US6227041B1 (en) 1998-09-17 2001-05-08 Cem Corporation Method and apparatus for measuring volatile content
SK287269B6 (sk) 1998-11-10 2010-05-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát pyrimidínu, jeho použitie, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, kombinácia a produkt s jeho obsahom
US6337338B1 (en) 1998-12-15 2002-01-08 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19917785A1 (de) 1999-04-20 2000-10-26 Bayer Ag 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate
IT1306704B1 (it) 1999-05-26 2001-10-02 Sirs Societa Italiana Per La R Anticorpi monoclonali e suoi derivati sintetici o biotecnologici ingrado di agire come molecole antagoniste per il ngf.
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6399780B1 (en) 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
EA200200351A1 (ru) 1999-09-10 2002-10-31 Мерк Энд Ко., Инк. Ингибиторы тирозинкиназы
BRPI0014271B1 (pt) 1999-09-24 2021-06-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Partícula consistindo em uma dispersão de sólidos, uso da dita partícula, dispersão de sólidos, forma de dosagem farmacêutica, bem como processos de preparação de dita partícula, dispersão e forma de dosagem
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
MXPA02007957A (es) 2000-02-17 2002-11-29 Amgen Inc Inhibidores de cinasas.
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2001085699A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
CN1431999A (zh) 2000-05-31 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有血管损伤活性的吲哚衍生物
CA2411160A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
AU2001266232B2 (en) 2000-07-07 2005-09-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4922539B2 (ja) 2000-09-15 2012-04-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
NZ526470A (en) * 2000-12-21 2006-03-31 Vertex Pharma Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6750239B2 (en) * 2001-08-03 2004-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
ATE491701T1 (de) * 2001-08-03 2011-01-15 Vertex Pharma Von pyrazol abgeleitete kinaseinhibitoren und deren verwendung
US6747461B2 (en) * 2001-10-25 2004-06-08 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Apparatus and method for monitoring drying of an agricultural porous medium such as grain or seed
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP2003231687A (ja) 2002-02-04 2003-08-19 Japan Tobacco Inc ピラゾリル縮合環化合物及びその医薬用途
EP1656378A4 (en) * 2003-08-15 2011-05-11 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS INHIBITING TYROSINE KINASE RECEPTOR ACTIVITY
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2006087530A (ja) * 2004-09-22 2006-04-06 Nakashima Propeller Co Ltd 橈骨遠位端骨折用内固定器具
KR20070090172A (ko) * 2004-11-04 2007-09-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한피라졸로[1,5-ａ]피리미딘
EP1841760B1 (en) * 2004-12-30 2011-08-10 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
ME02645B (me) * 2005-02-04 2012-04-30 Astrazeneca Ab Derivati pirazolil-aminopiridina korisni kao inhibitori kinaze
MX2007009843A (es) * 2005-02-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
EP1877057A1 (en) * 2005-04-27 2008-01-16 AstraZeneca AB Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain
ES2545382T3 (es) 2005-04-28 2015-09-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivado de cianopiridina y su uso como medicamento
WO2006117560A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino- substituted pyrimidines and their use in the treatment of cancer
JP2008540622A (ja) * 2005-05-16 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
DK1945631T3 (da) * 2005-10-28 2012-10-22 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidinderivater til anvendelse som tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af cancer
EP1951715B1 (en) * 2005-11-03 2013-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2008016523A (es) * 2006-06-30 2009-01-19 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina utiles en el tratamiento de cancer.
TW200823196A (en) * 2006-11-01 2008-06-01 Astrazeneca Ab New use
TW200826937A (en) * 2006-11-01 2008-07-01 Astrazeneca Ab New use
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
UY31065A1 (es) 2009-01-05
EP2152705A1 (en) 2010-02-17
US20150011545A1 (en) 2015-01-08
AU2008247159B2 (en) 2011-11-10
KR101563372B1 (ko) 2015-10-26
CN101679426A (zh) 2010-03-24
ZA200907679B (en) 2010-07-28
CA2684693A1 (en) 2008-11-13
AU2008247159A1 (en) 2008-11-13
RU2009144848A (ru) 2011-06-10
IL201691A0 (en) 2010-05-31
MY147890A (en) 2013-01-31
CA2684693C (en) 2015-06-23
US8486966B2 (en) 2013-07-16
NZ581633A (en) 2012-01-12
CO6251294A2 (es) 2011-02-21
UA99459C2 (en) 2012-08-27
US20140155394A1 (en) 2014-06-05
PE20090238A1 (es) 2009-04-21
JP5415403B2 (ja) 2014-02-12
RU2481348C2 (ru) 2013-05-10
MX2009011944A (es) 2009-12-11
KR20100019988A (ko) 2010-02-19
TWI406864B (zh) 2013-09-01
US20100324040A1 (en) 2010-12-23
CL2008001297A1 (es) 2009-01-16
WO2008135785A1 (en) 2008-11-13
AR066429A1 (es) 2009-08-19
JP2010526128A (ja) 2010-07-29
ECSP099751A (es) 2009-12-28
BRPI0811534A2 (pt) 2014-11-18
TW200902530A (en) 2009-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA08290271B1 (ar) مركب N-[(1S)-1-(5- فلورو بيريميدين -2 - يل) إيثيل]-3-(5- أيزو بروبوكسي -1H-بيرازول -3 - يل)-3H- إميدازو [4، 5-b] بيريدين -5- أمين أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
ES2391783T3 (es) Derivados de 4-(3-aminopirazol)pirimidina para su uso como agentes inhibidores de las tirosina cinasas en el tratamiento del cáncer
US20100204246A1 (en) 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo (4,5-b) pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
KR20130116358A (ko) Pi3 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물
EP2346859A1 (en) Heterocyclic jak kinase inhibitors
WO2008132502A1 (en) Pyrazolyl-amino-substituted pyrimidines and their use for the treatment of cancer
KR20070104936A (ko) 화합물
BRPI0610184A2 (pt) composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
WO2008117050A1 (en) Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
KR101947289B1 (ko) 신규 피롤로피리미딘 화합물 또는 그의 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물, 특히 nae 저해 작용에 기초하는 종양 등의 예방제 및/또는 치료제
KR20130096241A (ko) Ａｌｋ 억제제로서 4-(1ｈ-인돌-3-일)-피리미딘
WO2009013545A2 (en) Chemical compounds
JP2011522870A (ja) 癌および骨髄増殖性障害の処置に有用な三環式２，４−ジアミノ−ｌ，３，５−トリアジン誘導体
KR20090104030A (ko) 헤테로아릴아미드 또는 헤테로아릴페닐 부분을 포함하는 치환된 피페리딘
EP2152702B1 (en) Amino-thiazolyl- pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2010020810A1 (en) 2-(imidaz0lylamin0)-pyridine derivatives and their use as jak kinase inhibitors
WO2009027736A2 (en) 2,4 diaminopyrimid&#39;lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
WO2009007753A2 (en) 4- (3-aminopyrazole) -pyrimidine derivativee and their use as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2009095712A2 (en) Chemical compounds