RU2481348C2 - Химические соединения - 759 - Google Patents

Химические соединения - 759 Download PDF

Info

Publication number
RU2481348C2
RU2481348C2 RU2009144848/04A RU2009144848A RU2481348C2 RU 2481348 C2 RU2481348 C2 RU 2481348C2 RU 2009144848/04 A RU2009144848/04 A RU 2009144848/04A RU 2009144848 A RU2009144848 A RU 2009144848A RU 2481348 C2 RU2481348 C2 RU 2481348C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
pyrazol
cancer
amine
fluoropyridin
Prior art date
Application number
RU2009144848/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009144848A (ru
Inventor
Одри ДЕЙВИС
Стефанос ИОАННИДИС
Мишелль ЛАМБ
Мэй СУ
Тао ВАН
Хайцзунь ЧЖАН
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2009144848A publication Critical patent/RU2009144848A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2481348C2 publication Critical patent/RU2481348C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому N-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-3-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амину или его фармацевтически приемлемой соли, обладающей ингибирующей активностью в отношении Trk (тропомиозинсвязанных киназ). Соединения могут найти применение в качестве лекарственного средства для лечения рака. Изобретение также относится к применению указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака у теплокровного животного и к фармацевтической композиции, включающей вышеуказанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или инертный наполнитель. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 26 пр.

Description

Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к новому соединению, его фармацевтическим композициям и способам применения. Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтическим способам для лечения и предотвращения раковых образований и к применению этого соединения в изготовлении лекарственных средств для применения в лечении и предотвращении миелопролиферативных нарушений и рака.
Уровень техники изобретения
Рецепторные тирозинкиназы (RTK) являются подсемейством киназ белка, которые играют критическую роль в передаче сигналов клетки, и вовлечены в различные связанные с раком процессы, включая клеточную пролиферацию, выживаемость, ангиогенез и метастаз. В настоящее время были идентифицированы до 100 различных RTK, включая тропомиозинсвязанные киназы (Trk).
Trk являются высокоаффинными рецепторами, активизируемыми группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). Семейство рецептора Trk включает три члена - TrkA, TrkB и TrkC. Среди NT есть (i) фактор роста нерва (NGF), который активизирует TrkA, (ii) мозгпроизводный фактор роста (BDNF) и NT-4/5, которые активизируют TrkB, и (iii) NT3, который активизирует TrkC. Каждый рецептор Trk содержит внеклеточную область (связывание лиганда), трансмембранную область и внутриклеточную область (включая область киназы). После связывания лиганда киназа катализирует автофосфорилирование и инициирует расположенные по ходу транскрипции пути трансдукции сигнала.
Trk широко экспрессируется в нейронной ткани во время ее развития, где Trk является решающим для защиты и выживаемости этих клеток. Постэмбриональная роль для Trk/нейротрофиновой оси (или пути), тем не менее, остается спорной. Существуют сообщения, показывающие, что Trk играют важную роль и в развитии, и в функционировании нервной системы (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
В прошлом десятилетии было опубликовано значительное число литературной документации, связывающей Trk сигнализирование с раком. Например, в то время как Trk экспрессируется на низких уровнях вне нервной системы у взрослого, экспрессия Trk увеличивается на последних стадиях рака простаты. И нормальная ткань простаты, и андрогензависимые опухоли простаты экспрессируют низкие уровни Trk А и необнаружимые уровни Трк В и С. Однако все изоморфы Trk рецепторов так же, как их родственных лигандов, понижающе регулированы на последней стадии андрогеннезависимого рака простаты. Существует дополнительное свидетельство, что эти клетки последней стадии рака простаты для их выживаемости становятся зависимыми от Тrк/нейротрофиновой оси. Таким образом, ингибиторы Trk могут привести к классу апоптозвызывающих агентов, специфических для андрогеннезависимого рака простаты (Weeraratna, А.Т. et al., The Prostate, 2000, 45, I40-I48).
Кроме того, литература также показывает, что сверхэкспрессия, активация, амплификация и/или мутация Trk связаны с секреторной грудной карциномой (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), раком ободочной и прямой кишки (Bardelli et al. Science, 2003, 300, 949-949) и раком яичника (Davidson, В. et al. Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259).
Существует несколько сообщений о селективных ингибиторах тирозинкиназы Trk. Cephalon описал СЕР-751, СЕР-701 (George, D. et al., Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) и другие индолокарбазольные аналоги (WO 0114380) в качестве ингибиторов Trk. Было показано, что СЕР-701 и/или СЕР751, когда объединены с хирургическим или химически вызванным удалением андрогена, оказывают лучшее действие по сравнению с исключительно монотерапией. GlaxoSmithKline раскрыл некоторые оксиндольные соединения, в качестве ингибиторов Trk в WO 0220479 и WO 0220513. Недавно Japan Tobacco сообщил о пиразолилконденсированных циклических соединениях в качестве ингибиторов Trk (JP 2003231687 A). Pfizer также недавно обнародовал некоторые изотриазольные Trk А ингибиторы (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3444-3448).
В дополнение к вышеупомянутому Vertex Pharmaceuticals описали пиразольные соединения в качестве ингибиторов GSK3, Aurora, и т.д. в WO 0250065, WO 0262789, WO 03027111 и WO 200437814; и AstraZeneca сообщили о пиразольных соединениях в качестве ингибиторов против IGF-1 рецепторной киназы (WO 0348133). AstraZeneca также сообщили об ингибиторах Trk в Международных заявках на патент WO 2005/049033, WO 2005/103010, WO 2006/082392, WO 2006/087530 и WO 2006/087538.
Другим таким семейством RTK является семейство JAK. JAK (Janus-associated kinase - януссвязанная киназа)/STAT (signal transducers and activators or transcription - преобразователи сигнала и активаторы или транскрипция) сигнальный путь вовлечен в различные гиперпролиферативные и связанные с раком процессы, включая развитие клеточного цикла, апоптоз, ангиогенез, инвазию, метастаз и ускользание иммунной системы (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434).
Семейство JAK состоит из четырех нерецепторных тирозинкиназ Tyk2, JAK1, JAK2 и JAK3, которые играют критическую роль в цитокин- и фактор роста опосредованной сигнальной трансдукции. Связывание цитокина и/или фактора роста с рецептором(ами) поверхности клетки вызывает димеризацию рецептора и облегчает активацию рецепторсвязанного JAK автофосфорилированием. Активированный JAK фосфорилирует рецептор, создавая сайты слияния для SH2 области, содержащей сигнальные белки, в особенности семейство STAT (STAT1, 2, 3, 4, 5а, 5b и 6) белков. Рецепторсвязанные STAT сами фосфорилированы JAK, промотирующими их отщепление от рецептора и последующую димеризацию и перемещение к ядру. Если только в ядре, STAT связывают ДНК и взаимодействуют с другими факторами транскрипции, чтобы регулировать экспрессию многих генов включая, но не ограничиваясь, гены, кодирующие ингибиторы апоптоза (например, Bcl-XL, Mcl 1) и регуляторы клеточного цикла (например, Cyclin D1/D2, c-myc) (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434).
За прошлое десятилетие было опубликовано значительное количество научной литературы, связывающей конститутивный JAK и/или STAT сигнализирование с гиперпролиферативными нарушениями и раком. Конститутивная активация семейства STAT, в особенности STAT3 и STAT5, была обнаружена в широком диапазоне раковых образований и гиперпролиферативных нарушений (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324). Кроме того, абберантная активация пути JAK/STAT обеспечивает существенное пролиферативное и/или антиапоптозное возбуждение по ходу транскрипции многих киназ (например, Flt3, EGFR), конститутивная активация которых была вовлечена как ключевой фактор в различные раковые образования и гиперпролиферативные нарушения (Tibes et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary et al., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella et al., Science 2004, 305, 1163-1167). Кроме того, повреждение отрицательных регуляторных белков, таких как супрессоры сигнальных белков цитокина (SOCS), может также влиять на активационный статус JAK/STAT сигнального пути при болезни (JC Tan and Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575).
Несколько мутированых форм JAK2 были идентифицированы в различных параметрах болезни. Например, транслокации, приводящие к слиянию области киназы JAK2 с олигомерной областью, TEL-JAK2, Bcr-JAK2 и PCM1-JAK2, были вовлечены в патогенез различных гематологических злокачественных новообразований (SD Turner and Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582). Позже уникальная приобретенная мутация, кодирующая замену валина на фенилаланин (V617F) в JAK2, была обнаружена в значительном количестве у больных истинной полицитемией, эссенциальной тромбоцитемией и идиопатическим миелофиброзом и в меньшей степени при нескольких других болезнях. Мутированный белок JAK2 является способным активизировать передачу сигналов по ходу транскрипции в отсутствие стимуляции цитокина, приводящей к автономному росту и/или гиперчувствительности к цитокинам, и, как полагается, играет критическую роль в возбуждении этих болезней (MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93).
JAK (в особенности JAK3) играют важные биологические роли в иммунодепрессивной области, и есть сообщения о применении ингибиторов киназы JAK как инструментов, чтобы предотвратить отторжения пересаженных органов (Changelian, P.S. et al, Science, 2003, 302, 875-878). Merck (Thompson, J.E. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223) и Incyte (WO 2005/105814) сообщили, что основанные на имидазоле ингибиторы JAK2/3 с активным содержанием фермента на единичных нМ уровнях. Недавние публикации Vertex PCT описали азаиндолы в качестве ингибиторов JAK (WO 2005/95400). AstraZeneca обнародовали хинолин-3-карбоксамиды в качестве ингибиторов JAK3 (WO 2002/92571).
В дополнение к вышеупомянутому Vertex Pharmaceutical описали пиразольные соединения в качестве ингибиторов GSK3, Aurora, и т.д. в WO 2002/50065, WO 2002/62789, WO 2003/027111 и WO 2004/37814; и AstraZeneca сообщили о пиразольных соединениях в качестве ингибиторов против рецепторной киназы IGF-1 - WO 2003/48133 - и Trk в WO 2005/049033, WO 2005/103010, WO 2006/082392.
Краткое изложение сути изобретения
В соответствии с настоящим изобретением, заявители, таким образом, обнаружили новые соединения Формулы (I):
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемые соли.
Считается, что соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, обладают выгодными эффективными, метаболическими и/или фармакодинамическими свойствами.
Как полагают, соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, обладают ингибирующей активностью Trk киназы и соответственно применимы для их антипролиферативной и/или проапоптозной (такой как антираковая) активности и в способах лечения тела людей или животных. Изобретение также относится к способам для изготовления упомянутых соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в изготовлении лекарственных средств, для применения в продуцировании антипролиферативного и/или проапоптозного эффекта у теплокровных животных, таких как человек.
Также, в соответствии с настоящим изобретением заявители предусматривают способы применения таких соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, в лечении рака.
Свойства соединений Формулы (I), или их фармацевтически приемлемых солей, как предполагается, будут значимы в лечении болезненных состояний, связанных с пролиферацией клетки, таких как раковые образования (твердые опухоли и лейкемия), фибропролиферативные и дифференцирующие нарушения, псориаз, ревматический артрит, саркома Капоши, геманиома, острая и хроническая нефропатии, атерома, атеросклероз, артериальный рестеноз, аутоиммунные болезни, острое и хроническое воспаление, болезни кости и глазные болезни с пролиферацией сосуда сетчатки.
Кроме того, соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, как предполагается, будут значимы в лечении или профилактике раковых образований, выбранных из врожденной фибросаркомы, аденосаркомы почки, мезотелиомы, острой миелобластной лейкемии, острой лимфоцитарной лейкемии, множественной миеломы, меланомы, рака пищевода, миеломы, гепатоцеллюлярного, панкреатического и цервикального рака, саркомы Юинга, нейробластомы, саркомы Капоши, рака яичников, рака молочной железы, включая секреторный рак молочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака простаты, включая гормонневосприимчивый рак простаты, рака мочевого пузыря, меланомы, рака легких - немелкоклеточного рака легких (НМКЛР), и мелкоклеточного рака легких (МКЛР), рака желудка, рака головы и шеи, рака почки, лимфомы, рака щитовидной железы, включая папиллярный рак щитовидной железы, мезотелиомы и лейкемии; особенно рака яичников, рака молочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака простаты и рака легких - НМКЛР и МКЛР; более подробно рака простаты; и еще более подробно гормонневосприимчивого рака простаты.
Соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, как дополнительно предполагают, значимы в лечении или профилактике воспалительных нарушений, включая такие состояния, как: аллергии, включая аллергический ринит/синусит, аллергии кожи (крапивница/уртикарная сыпь, отек Квинке, атонический дерматит), пищевые аллергии, аллергии на препараты, аллергии на насекомых, и редкие аллергические нарушения, такие как мастоцитоз, астма; артрит, включая остеоартрит, ревматический артрит, и спондилоартроз; аутоиммунные состояния, включая системную красную волчанку, дерматомиозит, полимиозит, воспалительные невропатии (Гийена-Барре, воспалительные полиневропатии), болезнь Крона, язвенный колит, васкулит (гранулематоз Вегенера, нодозный полиартериит), и редкие нарушения, такие как ревматическая полимиалгия, височный артериит, синдром Шегрена, болезнь Бечета, синдром Чардж-Стросса и синдром Такаясу; кардиоваскулярное воспаление; гастроинстентинальное воспаление, инфекционные и иммунитетные; лейкоцитарные и иммунологические, невровоспалительные нарушения; и трансплантация. Дополнительно, соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, как ожидается, будут значимы в лечении или профилактике постоянных болевых состояний, включая невропатическую боль и боль, связанную с воспалением.
Соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, как также предполагается, обладают ингибиторной активностью JAK киназы и соответственно применимы для их антипролиферативной и/или проапоптозной активности и в способах лечения тела человека или животного. Изобретение также относится к способам для изготовления указанного соединения, или его фармацевтически приемлемых солей, к фармацевтическим композициям, содержащим его, и к его применению в изготовлении лекарственных средств для применения в продуцировании антипролиферативного и/или проапоптозного эффекта у теплокровных животных, таких как человек. Также в соответствии с настоящим изобретением заявители предусматривают способы применения указанного соединения, или его фармацевтически приемлемых солей, в лечении миелопролиферативных нарушений, миелодиспластического синдрома и рака.
Свойства соединений Формулы (I), или их фармацевтически приемлемых солей, как ожидается, будут значимы в лечении миелопролиферативных нарушений, миелодиспластического синдрома и рака, ингибированием тирозин киназ, особенно семейства JAK и более подробно JAK2. Способы лечения нацелены на активность тирозин киназы, особенно на активность семейства JAK и более подробно на активность JAK2, которая вовлечена в различные миелопролиферативные нарушения, миелодиспластический синдром и процессы, связанные с раком. Таким образом, ингибиторы тирозинкиназ, особенно семейства JAK, и более подробно JAK2, как ожидается, будут активными против миелопролиферативных нарушений, таких как хроническая миелоидная лейкемия, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелоидная метаплазия с миелофиброзом, идиопатический миелофиброз, хроническая миеломоноцитарная лейкемия и гиперэозинофильный синдром, миелодиспластичекие синдромы и неопластическая болезнь, такая как карцинома груди, яичника, легкого, толстой кишки, простаты или других тканей, так же как и лейкемии, миеломы и лимфомы, опухоли центральной и периферической нервной системы, и другие типы опухоли, такие как меланома, фибросаркома и остеосаркома. Ингибиторы киназы тирозина, особенно ингибиторы семейства JAK и более подробно ингибиторы JAK2, как также ожидается, будут полезны для лечения других пролиферативных болезней, включая, но не ограничиваясь, аутоиммунные, воспалительные, неврологические и сердечно-сосудистые болезни.
Кроме того, соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, как ожидается, будут значимы в лечении или профилактике против миелопролиферативных нарушений, выбранных из хронической миелоидной лейкемии, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, миелоидной метаплазии с миелофиброзом, идиопатического миелофиброза, хронической миеломоноцитарной лейкемии и гиперэозинофильного синдрома, миелодиспластичеких синдромов и раковых заболеваний, выбранных из рака пищевода, миеломы, гепатоцеллюлярного, панкреатического, цервикального рака, саркомы Юинга, нейробластомы, саркомы Капоши, рака яичника, рака молочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака простаты, рака мочевого пузыря, меланомы. рака легкого - немелкоклеточного рака легкого (НМКЛР) и мелкоклеточного рака легкого (МКЛР), рака желудка, рака головы и шеи, мезотелиомы, рака почки, лимфомы и лейкемии; особенно миеломы, лейкемии, рака яичника, рака молочной железы и рака простаты.
Детальное описание
Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I):
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемые соли, где
Q может быть выбран из N и C(R3);
D может быть выбран из N и СН;
R1 может быть выбран из Н, -CN, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, 3-5-членного карбоциклила, 5-членного гетероциклила, -OR1a, -SR1a, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1b, -N(R1a)N(R1a)2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R1b, -C(O)2R1a, -C(O)N(R1a)2, -OC(O)N(R1a)2, -N(R1a)C(O)2R1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -OC(O)R1b, -S(O)R1b, -S(O)2R1b, -S(O)2N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1b, -C(R1a)=N(R1a) и -C(R1a)=N(OR1a), где упомянутый C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, 3-5-членный карбоциклил и 5-членный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более R10;
R1a в каждом случае может быть независимо выбран из Н и C1-6алкила, 3-5-членного карбоциклила и 5-членного гетероциклила, где упомянутый C1-6алкил, 3-5-членный карбоциклил и 5-членный гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R10;
R1b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, 3-5-членного карбоциклила и 5-членного гетероциклила, где упомянутый C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, 3-5-членный карбоциклил и 5-членный гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R10;
R2 может быть выбран из Н, галогена, -CN, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR2a, -SR2a, -N(R2a)2, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)N(R2a)2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R2b, -C(O)2R2a, -C(O)N(R2a)2, -OC(O)N(R2a)2, -N(R2a)C(O)2R2a, -N(R2a)C(O)N(R2a)2, -OC(O)R2b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(R2a)2, -N(R2a)S(O)2R2b, -C(R2a)=N(R2a) и -C(R2a)=N(OR2a), где упомянутый C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более R20;
R2a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где упомянутый C1-6алкил, карбоциклил и гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R20;
R2b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где упомянутый C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R20;
R3 может быть выбран из Н, галогена, -CN, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR3a, -SR3a, -N(R3a)2, -N(R3a)C(O)R3b, -N(R3a)N(R3a)2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R3b, -C(O)2R3a, -C(O)N(R3a)2, -OC(O)N(R3a)2, -N(R3a)C(O)2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a)2, -OC(O)R3b, -S(O)R3b, -S(O)2R3b, -S(O)2N(R3a)2, -N(R3a)S(O)2R3b, -C(R3a)=N(R3a) и -C(R3a)=N(OR3a), где упомянутый C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более R30;
R3a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где упомянутый C1-6алкил, карбоциклил и гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R30;
R3b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где упомянутый C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R30;
R4 может быть выбран из Н, -CN, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -N(R4a)C(O)R4b, -N(R4a)N(R4a)2, -NO2, -С(O)Н, -C(O)R4b, -C(O)2R4a, -C(O)N(R4a)2, -OC(O)N(R4a)2, -N(R4a)C(O)2R4a, -N(R4a)C(O)N(R4a)2, -OC(O)R4b, -S(O)R4b, -S(O)2R4b, -S(O)2N(R4a)2, -N(R4a)S(O)2R4b, -C(R4a)=N(R4a) и -C(R4a)=N(OR4a), где упомянутый C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более R40;
R4a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где упомянутый C1-6алкил, карбоциклил и гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R40;
R4b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где упомянутый C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R40;
R5 может быть независимо выбран из галогена, -CN, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR5a, -SR5a, -N(R5a)2, -N(R5a)C(O)R5b, -N(R5a)N(R5a)2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R5b, -C(O)2R5a, -C(O)N(R5a)2, -OC(O)N(R5a)2, -N(R5a)C(O)2R5a, -N(R6a)C(O)N(R5a)2, -OC(O)R5b, -S(O)R5b, -S(O)2R5b, -S(O)2N(R5a)2, -N(R5a)S(O)2R5b, -C(R5a)=N(R5a) и -C(R5a)=N(OR5a);
R5a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила;
R5b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила;
R10 в каждом случае может быть независимо выбран из галогена, -CN, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR10a, -SR10a, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10b, -N(R10a)N(R10a)2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R10b, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, -OC(O)N(R10a)2, -N(R10a)C(O)2R10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -OC(O)R10b, -S(O)R10b, -S(O)2R10b, -S(O)2N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10b, -C(R10a)=N(R10a) и -C(R10a)=N(OR10a);
R10a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила;
R10b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила;
R20 в каждом случае может быть независимо выбран из галогена, -CN, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR20a, -SR20a, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20b, -N(R20a)N(R20a)2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R20b, -C(O)2R20a, -C(O)N(R20a)2, -OC(O)N(R20a)2, -N(R20a)C(O)2R20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -OC(O)R20b, -S(O)R20b, -S(O)2R20b, -S(O)2N(R20a)2, -N(R20a)S(O)2R20b, -C(R20a)=N(R20a) и -C(R20a)=N(OR20a);
R20a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила;
R20b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила;
R30 в каждом случае может быть независимо выбран из галогена, -CN, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR30a, -SR30a, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30b, -N(R30a)N(R30a)2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R30b, -C(O)2R30a, -C(O)N(R30a)2, -OC(O)N(R30a)2, -N(R30a)C(O)2R30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -OC(O)R30b, -S(O)R30b, -S(O)2R30b, -S(O)2N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30b, -C(R30a)=N(R30a) и -C(R30a)=N(OR30a);
R30a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила;
R30b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила;
R40 в каждом случае может быть независимо выбран из галогена, -CN, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR40a, -SR40a, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40b, -N(R40a)N(R40a)2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R40b, -C(O)2R40a, -C(O)N(R40a)2, -OC(O)N(R40a)2, -N(R40a)C(O)2R40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -OC(O)R40b, -S(O)R40b, -S(O)2R40b, -S(O)2N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40b, -C(R40a)=N(R40a) и -C(R40a)=N(OR40a);
R40a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила; и
R40b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила.
В этом описании префикс Cx-y, как использовано в терминах, таких как Cx-уалкил и тому подобное (где x и y являются целыми числами), указывает область числовых значений атомов углерода, которые присутствуют в группе; например, С1-4алкил включает С1алкил (метил), С2алкил (этил), С3алкил (пропил и изопропил) и С4алкил (бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и трет-бутил).
Алкил - Как использован здесь, термин "алкил" относится к обоим неразветвленным и разветвленным насыщенным углеводородным радикалам, имеющим указанное количество атомов углерода. Ссылки на отдельные алкильные группы, такие как "пропил", являются конкретными только для варианта неразветвленной цепи, и ссылки на отдельные разветвленные алкильные группы, такие как "изопропил", являются конкретными только для варианта разветвленной цепи.
Алкенил - Как использован здесь, термин "алкенил" относится к обоим неразветвленным и разветвленным углеводородным радикалам, имеющим указанное количество атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Например, "С2-6алкенил" включает, но не ограничивает, группы, такие как С2-6алкенил, С2-4алкенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил и 5-гексенил.
Алкинил - Как использован здесь, термин "алкинил" относится к обоим неразветвленным и разветвленным углеводородным радикалам, имеющим указанное количество атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Например, "С2-6алкинил" включает, но не ограничивает, группы, такие как С2-6алкинил, С2-4алкинил, этинил, 2-пропинил, 2-метил-2-пропинил, 3-бутинил, 4-пентинил и 5-гексинил.
Галоген - Как использован здесь, термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. В одном варианте, "галоген" может означать фтор, хлор и бром. В другом варианте, "галоген" может означать фтор и хлор.
Карбоциклил - Как использован здесь, термин "карбоциклил" относится к насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному, моно или бициклическому углеродному кольцу, которое содержит 3-12 циклических атомов, из которых одна или более -СН2- группы могут быть необязательно замещены соответствующим числом -С(O)- групп. Наглядные примеры "карбоциклил" включают, но не ограничиваются, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, инданил, нафтил, оксоциклопентил, 1-оксоинданил, фенил и тетралинил. В одном варианте, "карбоциклил" может означать циклопропил.
3-5-членный карбоциклил - В одном варианте, "карбоциклил" может означать "3-5-членный карбоциклил." Термин "3-5-членный карбоциклил" относится к насыщенному или частично насыщенному моноциклическому углеродному кольцу, содержащему 3-5 циклических атомов, из которых одна или более -СН2- группы могут быть необязательно замещены соответствующим числом -С(O)- групп. Наглядные примеры "3-5-членного карбоциклила" включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, оксоциклопентил и циклопентенил. В одном варианте, "3-5-членный карбоциклил" может означать циклопропил.
Гетероциклил - Как использован здесь, термин "гетероциклил" относится к насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному, моно или бициклическому кольцу, содержащему 4-12 циклических атомов, из которых по меньшей мере один циклический атом выбран из азота, серы и кислорода, и который может, если не указано иначе, быть связанным посредством атома углерода или азота, и из которых -СН2- группа может необязательно быть замещена на -С(O)-. Циклические атомы серы могут быть необязательно окислены с образованием S-оксидов. Циклические атомы азота могут быть необязательно окислены с образованием N-оксидов. Наглядные примеры термина "гетероциклил" включают, но не ограничиваются, 1,3-бензодиоксолил, 3,5-диоксопиперидинил, фуранил, имидазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолино, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, оксазолил, 2-оксопирролидинил, 2-оксо-1,3-тиазолидинил, пиперазинил, пиперидил, 2Н-пиранил, пиразолил, пиридинил, пирролил, пирролидинил, пирролидинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, 4-пиридонил, хинолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиоморфолино, тиофенил, пиридинил-N-оксидил и хинолинил-N-оксидил.
5- или 6-членный гетероциклил - В другом варианте, "гетероциклил" может означать "5- или 6-членный гетероциклил", который относится к насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному, моноциклическому кольцу, содержащему 5 или 6 циклических атомов, из которых по меньшей мере один циклический атом выбран из азота, серы и кислорода и из которых -CH2- группа может быть необязательно замещена -С(O)- группой. Если не указано иначе, "5- или 6-членный гетероциклил" может быть связан посредством атома углерода или азота. Циклические атомы азота могут быть необязательно окислены с образованием N-оксида. Циклические атомы серы могут быть необязательно окислены с образованием S-оксидов. Наглядные примеры "5- или 6-членного гетероциклила" включают, но не ограничиваются, 3,5-диоксопиперидинил, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, морфолино, оксазолил, 2-оксопирролидинил, 2-оксо-1,3-тиазолидинил, пиперазинил, пиперидил, 2Н-пиранил, пиразолил, пиридинил, пирролил, пирролидинил, пирролидинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, 4-пиридонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиоморфолино, тиофенил, пиридин-N-оксидил.
6-членный гетероциклил - Во все еще другом варианте "гетероциклил" и "5-или 6-членный гетероциклил" может означать "6-членный гетероциклил," который относится к насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному, моноциклическому кольцу, содержащему 6 циклических атомов, из которых по меньшей мере один циклический атом выбран из азота, серы и кислорода и из которых -CH2- группа может быть необязательно замещена -С(O)- группой. Если не указано иначе, "6-членный гетероциклил" может быть связан посредством атома углерода или азота. Циклические атомы азота могут быть необязательно окислены с образованием N-оксида. Циклические атомы серы могут быть необязательно окислены с образованием S-оксидов. Наглядные примеры "6-членного гетероциклила" включают, но не ограничиваются, 3,5-диоксопиперидинил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, 2Н-пиранил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил и пиримидинил.
5-членный гетероциклил - В дополнительном варианте, "гетероциклил" и "5-или 6-членный гетероциклил" может означать "5-членный гетероциклил," который относится к насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному, моноциклическому кольцу, содержащему 5 циклических атомов, из которых по меньшей мере один циклический атом выбран из азота, серы и кислорода и из которых -СН2- группа может быть необязательно замещена -С(O)- группой. Если не указано иначе, "5-членный гетероциклил" может быть связан посредством атома углерода или азота. Циклические атомы азота могут быть необязательно окислены с образованием N-оксида. Циклические атомы серы могут быть необязательно окислены с образованием S-оксидов. Наглядные примеры "5-членного гетероциклила" включают, но не ограничиваются, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тиазолил и тиофенил.
Когда специфическая группа R (например, R1a, R10 и т.д.) присутствует в соединении формулы (I) более одного раза, имеется в виду, что каждый выбор для такой группы R является независимым в каждом случае от любого выбора в любом другом случае. Например, -N(R)2 группа предполагает включать: 1) такие -N(R)2 группы, в которых оба заместителя R являются одинаковыми, такие как те, в которых оба заместителя R являются, например, C1-6алкилом; и 2) такие -N(R)2 группы, в которых каждый заместитель R является разным, такие как те, в которых один заместитель R означает, например, Н, и другой заместитель R означает, например, карбоциклил.
Если конкретно не заявлено, связывающий атом группы может быть любым подходящим атомом этой группы; например, пропил включает проп-1-ил и проп-2-ил.
Эффективное количество - Как использована здесь, фраза "эффективное количество" означает количество соединения или композиции, которое является достаточным для существенного и позитивного изменения симптомов и/или состояний, которые будут лечить (например, обеспечить положительный клинический ответ). Эффективное количество активного ингредиента для применения в фармацевтической композиции будет меняться в зависимости от индивидуального состояния, которое будут лечить, тяжести состояния, продолжительности лечения, типа совместной терапии, специфического активного ингредиента(ов), который будут принимать, специфического используемого фармацевтически приемлемого инертного наполнителя(ей)/носителя(ей) и тому подобных факторов в пределах знаний и компетенции лечащего врача.
В частности, эффективным количеством соединения Формулы (I) для применения в лечении рака является количество, достаточное, чтобы симптоматически уменьшить у теплокровного животного, такого как человек, признаки рака и миелопролиферативных болезней, чтобы замедлить прогрессию рака и миелопролиферативных болезней, или уменьшить у больных с признаками рака и миелопролиферативных болезней риск ухудшения.
Уходящая группа - Как использована здесь, фраза "уходящая группа" предполагает отношение к группам, легко замещаемым нуклеофилом, таким как аминный нуклеофил, спиртовый нуклеофил или тиольный нуклеофил. Примеры подходящих уходящих групп включают галоген, такой как хлор и бром; и сульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилоксигруппа и толуол-4-сульфонилоксигруппа.
Необязательно замещенный - Как использована здесь, фраза "необязательно замещенный," указывает, что замещение является необязательным и вследствие этого является возможным для обозначенной группы быть или замещенной, или незамещенной. В случае желательного замещения замещенными могут быть любое количество атомов водорода в обозначенной группе с выбором из обозначенных заместителей, при условии, что не нарушается нормальная валентность атомов отдельного азаместителя R, и такое замещение в результате дает стабильное соединение.
Один или более - В одном варианте, когда отдельная группа обозначена как необязательно замещенная "одним или более" заместителями, в частности, может быть незамещенной. В другом варианте, специфическая группа может нести один заместитель. В другом варианте, отдельный заместитель R может нести два заместителя. Во все еще другом варианте, отдельная группа может нести три заместителя. В еще одном варианте, отдельная группа может нести четыре заместителя. В дополнительном варианте, отдельная группа может нести один или два заместителя. В еще дополнительном варианте, отдельная группа может быть незамещенной или может нести один или два заместителя.
Фармацевтически приемлемый - Как использован здесь, термин "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или дозированным формам, который, в рамках озвученного медицинского мнения, подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без повышенной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или затруднения, в соответствии с приемлемым отношением пользы/риска.
Защитная группа - Как использован здесь, термин "защитная группа" предполагает отношение к группам, применяемым для защиты выбранных реакционно-способных групп (таких как карбокси, амино, гидрокси и меркапто группы) от прохождения нежелательных реакций.
Наглядные примеры подходящих защитных групп для гидроксигруппы включают, но не ограничиваются, алкильную группу; алканоильные группы, такие как ацетил; ароильные группы, такие как бензоил; силильные группы, такие как триметилсилил; и арилметильные группы, такие как бензил. Условия снятия защиты для выше упомянутой защищенной гидрокси группы будет безусловно меняться от выбора защитной группы. Так, например, алкильную группу, такую как алканоильная или ароильная группа, можно удалить, например, гидролизом с подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно силильную группу, такую как триметилсилильная, можно удалить, например, при помощи фторида или водной кислоты; или арилметильную группу, такую как бензильная группа, можно удалить, например, гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле.
Наглядные примеры подходящих защитных групп для аминогруппы включают, но не ограничиваются, ацильные группы; алканоильные группы, такие как ацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил; арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил; и ароильные группы, как бензоил. Условия снятия защиты для указанной выше защищенной аминогруппы непременно меняются от выбора защитной группы. Так, например, алкильную группу, такую как алканоильная, или алкоксикарбонильная, группа или ароильная группа, можно удалить например, гидролизом с подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно алкильную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа, можно удалить, например, обработкой подходящей кислотой, как хлористоводородная, черная, фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, и арилметоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа, можно удалить, например, гидрированием над катализатором, таким как палладий-на-угле, или обработкой кислотой Льюиса, например трихлорид бора. Подходящей альтернативной защитной группой для первичной аминогруппы, например, является фтолоильная группа, которая может быть удалена обработкой алкиламином, например диметиламинопропиламин или 2-гидроксиэтиламин, или гидразином. Другой подходящей защитной группой для амина, например, является циклический эфир, такой как тетрагидрофуран, который может быть удален обработкой подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
Защитные группы можно удалить на любой подходящей стадии синтеза с применением обычных технологических приемов, хорошо известными в области химии, или их можно удалить во время последующей реакционной стадии или обработки.
Что касается заместителя R1 в качестве иллюстрации, следующие определения заместителей имеют перечисленные значения:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Раскрытые здесь соединения во многих случаях были названы и/или проверены при помощи программы ACD/Name от ACD/Labs®.
Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые кислотные или основные соли, и в таких случаях может быть предназначено применение соединения в виде соли. Примеры кислотной соли присоединения включают ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бикарбонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, холин, цитрат, циклогексилсульфамат, диэтилендиамин, этансульфонат, фумарат, глутамат, гликолят, гемисульфат, 2-гидроксиэтилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, гидроксималеат, лактат, соль яблочной кислоты, малеат, метансульфонат, меглюмин, 2-нафталинсульфонат, нитрат, оксалат, памоат, персульфат, фенилацетат, фосфат, дифосфат, пикрат, пивалат, пропионат, соль хинной кислоты, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанилат, сульфат, тартрат, тозилат (p-толуолсульфонат), трифторацетат и ундеканоат. Примеры основных солей включают соли аммония; соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочно-земельных металлов, таких как соли алюминия, кальция и магния; соли с органическими основаниями, такими как соли дициклогексиламина и N-метил-D-глюкамина; и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, орнитин, и т.д. Кроме того, основные азот-содержащие группы могут быть кватернизованы при помощи таких реагентов, как: низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил, и бутилгалогениды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил; диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилгалогениды; арилалкилгалогениды, такие как бензилбромид и др. Предпочтительны нетоксические физиологически-приемлемые соли, несмотря на то, что другие соли могут быть полезными, такие как в выделении и очистке продуктов.
Соли могут быть получены обычными способами, такими как взаимодействие свободного основания продукта с одним или более эквивалентом подходящей кислоты в растворителе или среде, в которой соль нерастворима, или в растворителе, таком как вода, который удаляют в вакууме или лиофилизацией или заменой аниона в имеющейся соли на другой анион на подходящей ионно-обменной смоле.
Некоторые соединения формулы (I) могут иметь хиральные центры и/или геометрически изомерные центры (Е- и Z- изомеры), и должно пониматься, что изобретение охватывает все такие оптические, диастереоизомеры и геометрические изомеры. Изобретение далее относится к любой и всем таутомерным формам соединений формулы (I).
Также должно пониматься, что некоторые соединения формулы (I) могут существовать в сольватированной, а также в несольватированной формах, таких как, например, гидратированные формы. Должно пониматься, что изобретение охватывает все такие сольватированные формы.
Дополнительными вариантами воплощения изобретения являются следующие. Эти дополнительные варианты воплощения относятся к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Когда это целесообразно, могут быть применены такие конкретные заместители, с любым из определений, требований или вариантов воплощений, определенных выше или в дальнейшем.
Q
В одном варианте, Q может быть выбран из N и C(R3); и
R3 может быть выбран из Н и галогена.
В другом варианте, Q может означать N.
Во все еще другом варианте, Q может означать C(R3); и
R3 может быть выбран из Н и галогена.
Во все еще другом варианте, Q может означать C(R3); и
R3 может означать галоген.
Во все еще другом варианте, Q может означать C(R3); и
R3 может быть выбран из Н, фтора, и хлора.
Во все еще другом варианте, Q может означать C(R3); и
R3 может означать Н.
Во все еще другом варианте, Q может означать C(R3); и
R3 может означать фтор.
В еще одном варианте, Q может означать C(R3); и
R3 может означать хлор.
D
В одном варианте, D может быть выбран из N.
В другом варианте, D может быть выбран из СН.
R1
R1 может быть выбран из Н, -CN, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, 3-5-членного карбоциклила, 5-членного гетероциклила, -OR1a, -SR1a, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1b, -N(R1a)N(R1a)2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R1b, -C(O)2R1a, -C(O)N(R1a)2, -OC(O)N(R1a)2, -N(R1a)C(O)2R1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -OC(O)R1b, -S(O)R1b, -S(O)2R1b, -S(O)2N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1b, -C(R1a)=N(R1a) и -C(R1a)=N(OR1a);
R1a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила, 3-5-членного карбоциклила и 5-членного гетероциклила;
R1b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, 3-5-членного карбоциклила и 5-членного гетероциклила.
В одном варианте, R1 может быть выбран из C1-6алкила, 3-5-членного карбоциклила и -OR1a; и
R1a может означать C1-6алкил.
В другом варианте, R1 может означать C1-6алкил.
Во все еще другом варианте, R1 может означать 3-5-членный карбоциклил.
В еще одном варианте, R1 может означать -OR1a; и
R1a может означать C1-6алкил.
В дополнительном варианте, R1 может быть выбран из метила, циклопропила, изопропоксигруппы и этоксигруппы.
В еще дополнительном варианте, R1 может означать метил.
В еще дополнительном варианте, R1 может означать циклопропил.
В одном варианте, R1 может означать изопропокси.
В другом варианте, R1 может означать этокси.
R2
В одном варианте, R2 может быть выбран из Н, галогена, -CN, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR2a, -SR2a, -N(R2a)2, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)N(R2a)2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R2b, -C(O)2R2a, -C(O)N(R2a)2, -OC(O)N(R2a)2, -N(R2a)C(O)2R2a, -N(R2a)C(O)N(R2a)2, -OC(O)R2b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(R2a)2, -N(R2a)S(O)2R2b, -C(R2a)=N(R2a) и -C(R2a)=N(OR2a),
R2a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила; и
R2b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила.
В одном варианте, R2 может быть выбран из Н, гетероциклила, -OR2a, -N(R2a)2, -C(O)R2b;
R2a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила и гетероциклила; и
R2b может означать гетероциклил.
В одном варианте, R2 может означать Н.
В другом варианте, R2 может означать гетероциклил.
В еще одном варианте, R2 может означать -OR2a; и
R2a может быть выбран из C1-6алкила.
В еще одном варианте, R2 может означать -N(R2a)2; и
R2a в каждом случае может быть независимо выбран из Н и гетероциклила.
Во все еще другом варианте, R2 может означать -C(O)R2b; и
R2b может означать гетероциклил.
В еще одном варианте, R2 может быть выбран из Н, метоксигруппы, морфолин-4-ила, 2-морфолин-4-ил-2-оксоэтила и тетрагидро-2Н-пиран-4-иламиногруппы.
В дополнительном варианте, R2 может означать метокси.
В еще дополнительном варианте, R2 может означать морфолин-4-ил.
В еще дополнительном варианте, R2 может означать 2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил.
В одном варианте, R2 может означать тетрагидро-2H-пиран-4-иламиногруппу.
R4
В одном варианте, R4 может быть выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, где упомянутый C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил может быть необязательно замещен одним или более R40;
R40 в каждом случае может быть независимо выбран из галогена, -CN, C1-6алкила, C2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR40a, -SR40a, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40b, -N(R40a)N(R40a)2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R40b, -C(O)2R40a, -C(O)N(R40a)2, -OC(O)N(R40a)2, -N(R40a)C(O)2R40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -OC(O)R40b, -S(O)R40b, -S(O)2R40b, -S(O)2N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40b, -C(R40a)=N(R40a) и -C(R40a)=N(OR40a);
R40a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила, карбоцикпила и гетероциклила; и
R40b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила.
В одном варианте, R4 может быть выбран из C1-6алкила, где упомянутый C1-6алкил может быть необязательно замещен одним или более R40;
R40 может означать -OR40a; и
R40a может означать Н.
В другом варианте, R4 может быть выбран из метила, этила и гидроксиметила.
Во все еще другом варианте, R4 может означать метил.
В еще одном варианте, R4 может означать этил.
В одном варианте, R4 может означать гидроксиметил.
R5
В одном варианте, R5 может означать галоген.
В другом варианте, R5 может означать фтор.
Q, D, R1, R2, R4 и R5
В одном варианте, Q может быть выбран из N и C(R3);
D может быть выбран из N и СН;
R2 может быть выбран из Н, галогена, -CN, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR2a, -SR2a, -N(R2a)2, -N(R2a)C(O)R2b, -N(R2a)N(R2a)2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R2b, -C(O)2R2a, -C(O)N(R2a)2, -OC(O)N(R2a)2, -N(R2a)C(O)2R2a, -N(R2a)C(O)N(R2a)2, -OC(O)R2b, -S(O)R2b, -S(O)2R2b, -S(O)2N(R2a)2, -N(R2a)S(O)2R2b, -C(R2a)=N(R2a) и -C(R2a)=N(OR2a),
R2a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила;
R2b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила;
R3 может быть выбран из Н и галогена;
R4 может быть выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, где упомянутый C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил может быть необязательно замещен одним или более R40;
R40 в каждом случае может быть независимо выбран из галогена, -CN, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR40a, -SR40a, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40b, -N(R40a)N(R40a)2, -NO2, -C(O)H, -C(O)R40b, -C(O)2R40a, -C(O)N(R40a)2, -OC(O)N(R40a)2, -N(R40a)C(O)2R40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -OC(O)R40b, -S(O)R40b, -S(O)2R40b, -S(O)2N(R40a)2, -N(R40a)S(O)2R40b, -C(R40a)=N(R40a) и -C(R40a)=N(OR40a);
R40a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила;
R40b в каждом случае может быть независимо выбран из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила; и
R5 может означать галоген.
В другом варианте, Q может быть выбран из N и C(R3);
D может быть выбран из N и СН;
R1 может быть выбран из C1-6алкила, 3-5-членного карбоциклила и -OR1a;
R1a может означать C1-6алкил;
R2 может быть выбран из Н, гетероциклила, -OR2a, -N(R2a)2, -C(O)R2b;
R2a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C1-6алкила и гетероциклила;
R2b может означать гетероциклил;
R3 может быть выбран из Н и галогена;
R4 может означать C1-6алкил, где упомянутый C1-6алкил может быть необязательно замещен одним или более R40;
R5 может означать галоген;
R40 может означать -OR40a; и
R40a может означать Н.
Во все еще другом варианте, Q может быть выбран из N и C(R3);
D может быть выбран из N и СН;
R1 может быть выбран из метила, циклопропила, изопропоксигруппы и этоксигрупы;
R2 может быть выбран из Н, метоксигруппы, морфолин-4-ила, 2-морфолин-4-ил-2-оксоэтила и тетрагидро-2Н-пиран-4-иламиногруппы;
R3 может быть выбран из Н, фтора и хлора;
R4 может быть выбран из метила, этила и гидроксиметила; и
R5 может означать фтор.
В еще одном варианте соединение формулы (I) может означать соединение формулы (Ia):
Figure 00000018
или его фармацевтически приемлемые соли, где Q, D, R1, R2, R4 и R5 означают, как определено выше.
В одном варианте настоящего изобретения, обеспечивается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, как проиллюстрировано при помощи Примеров, каждый из которых обеспечивает дополнительный независимый вариант изобретения.
Полезность
JAK2
Соединения Формулы (I) пригодны для лечения миелопролиферативных нарушений, миелодиспластического синдрома и рака путем ингибирования тирозинкиназы, особенно семейство JAK и более подробно JAK2. Способы лечения нацелены на активность тирозинкиназы, особенно активность семейства JAK и более подробно активность JAK2, которая вовлечена в различные миелопролиферативные нарушения, миелодиспластический синдром и процессы, связанные с раком. Таким образом, ингибиторы тирозинкиназы, особенно семейство JAK, и более подробно JAK2, как ожидается, будут активными против миелопролиферативных нарушений, таких как хроническая миелоидная лейкемия, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелоидная метаплазия с миелофиброзом, идиопатический миелофиброз, хроническая миеломоноцитарная лейкемия и гиперэозинофильный синдром, миелодиспластичекие синдромы и неопластические заболевания, такие как карцинома груди, яичника, легкого, толстой кишки или других тканей, так же как и лейкемии, миеломы и лимфомы, опухоли центральной и периферической нервной системы, и другие типы опухоли, такие как меланома, фибросаркома и остеосаркома. Ингибиторы тирозинкиназы, особенно ингибиторы семейства JAK и более подробно ингибиторы JAK2, как также ожидается, будут полезны для лечения других пролиферативных болезней, включая, но не ограничиваясь, аутоиммунные, воспалительные, неврологические и сердечно-сосудистые болезни.
Соединения Формулы (I), как было показано, ингибируют тирозинкиназы, особенно семейство JAK и более подробно JAK2, как определено Анализом JAK2, описанным здесь.
Соединения Формулы (I) должны также быть пригодными как стандарты и реактивы в определении способности потенциальной фармацевтической продукции ингибировать тирозинкиназы, особенно семейство JAK и более подробно JAK2. Их могут предлагать в промышленных наборах, содержащих соединения этого изобретения.
Активность киназы JAK2 была определена измерением способности киназы к фосфорилированию синтетических остатков тирозина в типичном полипептидном основании, используя технологию Amplified Luminescent Proximity Assay (Усиленная Люминесценция Близких Гомогенных Анализов) (Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA).
Чтобы измерить активность киназы JAK2, можно использовать промышленно доступный очищенный фермент. Фермент может быть His6-меченным С-терминальным, рекомбинантным, человеческим JAK2, 808 концевыми аминокислотами (Genbank Accession number NM 004972), экспрессированный бакулавирусами в Sf21 клетках (Upstate Biotechnology MA). После инкубации киназы с биотинилированным основанием и аденозинтрифосфатом (АТФ) в течение 60 минут при комнатной температуре реакция киназы может быть остановлена добавлением 30 мМ этиендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА). Реакция может проводиться в 384-ячеечном титрационном микропланшете, и продукты реакции могут быть обнаружены добавлением донорных гранул, покрытых стрептавидином, и акцепторных гранул покрытых фосфотирозин-специфическими антителами, используя EnVision Multilabel Plate Reader после ночной инкубации при комнатной температуре.
Белковый субстрат TYK2 (Tyr 1054/1055 биотинилированный пептид) Технология сигнализации клетки #2200 В. 402 мкМ запас.
АТФ Km 15 мкМ
Условия анализа 150 пмоль JAK2 фермент, 15 мкМ АТФ, 80 нМ Tyk2, 10 мМ MgCl2, 50 мМ Hepes (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота) буфер рН 7.5, 1 мМ ДТТ (дитиотреитол), 0.025% ДТТ.
Инкубация 60 минут, комнатная температура
Окончание/Условия определения 6.3 мМ HEPES, 30 мМ ЭДТА, 525 мкг/мл BSA (бис-триметилсилилацетамид), 40 мМ NaCl, 0.007% Triton® X-100, 12 нг/мл донорных гранул 12 нг/мл акцепторных гранул
Детектирование инкубации Всю ночь, комнатная температура
Установки флуориметра Возбуждение=680 нм Поглощение=570 нм Время Возбуждение=180 мс Общее время измерения=550 мс
Хотя фармакологические свойства соединений Формулы (I) меняются в зависимости от структурного изменения, считается, что, вообще, активность, которой обладают соединения Формулы (I), может быть продемонстрирована при концентрациях IC50 (концентрации, чтобы достигнуть 50%-ного ингибирования) или дозы на уровне ниже 10 мкМ.
После испытания в вышеупомянутом in-vitro анализе JAK ингибирующая активность следующего образца была измерена в следующем IC50.
Пр IC50 (мкМ)
17 0.003
TRK
Соединения Формулы (I) имеют полезность для лечения рака путем ингибирования тирозинкиназы, особенно Trk и более подробно Trk А и В. Способы лечения целевой активности тирозинкиназы, особенно активности Trk и более подробно Trk А и активности В, которая вовлечена в различные процессы, связанные с раком. Таким образом, ингибиторы тирозинкиназы, особенно Trks и более подробно Trk А и В, как ожидается, будут активными против болезни, относящейся к новообразованию, такой как карцинома груди, яичника, легкого, толстой кишки, простаты или других тканей, так же как лейкемии и лимфомы, опухоли центральной и периферической нервной системы, и другие типы опухоли, такие как меланома, фибросаркома и остеосаркома. Ингибиторы тирозинкиназы, особенно ингибиторы Trk и более подробно Trk А и ингибиторы В, как также ожидается, будут полезны для лечения других пролиферативных болезней, включая, но не ограничиваясь, аутоиммунные, воспалительные, неврологические и сердечно-сосудистые болезни.
Кроме того, соединения изобретения, как ожидается, будут значимы в лечении или профилактике раковых образований, выбранных из выше регламентированного, значительно активированного киназами Trk, включая, но не ограничиваясь, канцерогенные перестройки, приводящие к слияниям ETV6-TrkC, белкам слияния TRP-TrkA, AML-ETO (t8; 21), аутокринному или паракринному сигнализированию, приводящему к подъему уровней сыворотки NGF, BDNF, нейротрофинов или опухолей с конститутивно активным Trk, связанных с агрессивностью болезни, ростом опухоли и пролиферацией или аварийным сигнализированием.
Соединения настоящего изобретения, как показано, ингибируют тирозинкиназы, особенно Trk и более подробно Trk А и В, как определено Trk А Анализом, описанным здесь.
Соединения, представленные этим изобретением, должны также быть полезными как стандарты и реактивы в определении способности потенциальной фармацевтической продукции ингибировать тирозинкиназы, особенно Trk и более подробно Trk А и В. Они будут предусматриваться в промышленных наборах, включающих соединения этого изобретения.
Активность киназы Trk А была определена измерением способности киназы к фосфорилированию синтетических остатков тирозина в типичном полипептидном основании, используя технологию Amplified Luminescent Proximity Assay (Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA).
Чтобы измерить активность Trk А киназы, внутриклеточная область HIS-меченной Trk А киназы человека (аминокислоты 442-796 Trk A, Swiss-Prot Primary Accession Number P04629) может быть экспрессирована в SF9 клетках и очищена применением стандартной никелевой хроматографической колонки. После инкубации киназы с биотинилированным основанием и аденозинтрифосфатом (АТФ) в течение 20 минут при комнатной температуре реакция киназы может быть остановлена добавлением 30 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА). Реакция может проводиться в 384-ячеечном титрационном микропланшете, и продукты реакции могут быть обнаружены добавлением донорных гранул, покрытых стрептавидином, и акцепторных гранул, покрытых фосфотирозин-специфическими антителами, используя EnVision Multilabel Plate Reader после ночной инкубации при комнатной температуре.
Пептидный субстрат Poly EY-биотин (PGT-bio)
АТФ Km 70 мкМ
Условия анализа 0.838 нг/мл Trk A, 9 мМ HEPES, 45 мкг/мл BSA, 10 мМ MnCl2, 5 нМ PGT-bio, 0.01% Triton® X-100, 70 мкМ АТФ
Инкубация 20 минут, комнатная температура
Окончание/Условия определения 6.3 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), 30 мМ ЭДТА, 525 мкг/мл BSA, 40 мМ NaCl, 0.007% Triton® X-100, 12 нг/мл донорных гранул, 12 нг/мл акцепторных гранул
Детектирование инкубации Всю ночь, комнатная температура
Установки флоуриметра Возбуждение=680 нм Поглощение=570 нм Время Возбуждение=180 мс Общее время измерения=550 мс
Хотя фармакологические свойства соединений Формулы (I) меняются в зависимости от структурного изменения, считается, что, как правило, активность, которой обладают соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, может быть продемонстрирована при концентрациях IC50 (концентрации, чтобы достигнуть 50%-ного ингибирования) или дозе на уровне ниже 10 мкМ.
После исследования в анализе, основанном на in-vivo анализе, описанном выше, Trk ингибирующая активность следующих примеров была измерена в следующих IC50.
ПР IC50 (мкМ)
1 0.003
2 0.003
3 0.003
4 0.012
5 0.005
6 0.003
7 0.003
8 0.003
9 0.003
10 0.003
11 0.003
12 0.003
13 0.006
14 0.004
15 3.809
16 0.061
17 0.014
18 0.311
19 7.250
20 0.475
21 0.096
22 0.773
23 0.003
Таким образом, в одном объекте, предусмотрено соединение Формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в качестве лекарственного средства.
В другом объекте, предусмотрено применение соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики миелопролиферативных нарушений, миелодиспластического синдрома и рака у теплокровного животного, такого как человек.
Во все еще другом объекте, предусмотрено применение соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики миелопролиферативных нарушений, миелодиспластического синдрома и раковых образований (твердых и гематологических опухолей), фибропролиферативных и дифференциирующих нарушений, псориаза, ревматического артрита, саркомы Капоши, геманиомы, острых и хронических нефропатий, атеромы, атеросклероза, артериального рестеноза, аутоиммунных болезней, акромегалии, острого и хронического воспаления, болезней кости и глазных болезней с пролиферацией сосуда сетчатки у теплокровного животного, такого как человек.
В еще одном объекте, предусмотрено применение соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного средства для того, чтобы лечить хроническую миелоидную лейкемию, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, идиопатический миелофиброз, хроническую миеломоноцитарную лейкемию и гиперэозинофильный синдром, миелодиспластичекие синдромы и раковые заболевания, выбранные из рака пищевода, миеломы, гепатоцеллюлярного, панкреатического, цервикального рака, саркомы Юинга, нейробластомы, саркомы Капоши, рака яичника, рака молочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака простаты, рака мочевого пузыря, меланомы, рака легкого - немелкоклеточного рака легкого (НМКЛР) и мелкоклеточного рака легкого (МКЛР), рака желудка, рака головы и шеи, мезотелиомы, рака почки, лимфомы и лейкемии у теплокровного животного, такого как человек.
В дополнительном объекте, предусмотрено применение соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного средства для лечения воспалительных нарушений, включая такие состояния, как: аллергии, включая аллергический ринит/синусит, аллергии кожи (крапивница/уртикарная сыпь, отек Квинке, атонический дерматит), аллергии на пищу, аллергии на препараты, аллергии на насекомого, и редкие аллергические нарушения, такие как мастоцитоз; астма; артрит, включая остеоартрит, ревматический артрит, и спондилоартроз; Аутоиммунные состояния, включая системную красную волчанку, дерматомиозит, полимиозит, воспалительные невропатии (Гийена-Барре, воспалительные полиневропатии), болезнь Крона, язвенный колит, васкулит (гранулематоз Вегенера, нодозный полиартериит), и редкие нарушения, такие как ревматическая полимиалгия, височный артериит, синдром Шегрена, болезнь Бечета, синдром Чардж-Стросса и синдром Такаясу; кардиоваскулярное воспаление; гастроинстентинальное воспаление, инфекционные и иммунитетные; лейкоцитарные и иммунологические, нервовоспалительные нарушения; и трансплантацию.
В дополнительном объекте, предусмотрено применение соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного средства для лечения постоянных болевых состояний, включая невропатическую боль и боль, связанную с воспалением.
В дополнительном объекте, предусмотрено применение соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного средства для продуцирования антипролиферативного эффекта у теплокровного животного, такого как человек.
В еще дополнительном объекте, предусмотрено применение соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного средства для продуцирования эффекта ингибирования JAK.
Во все еще дополнительном объекте, предусмотрено применение соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного средства для продуцирования эффекта ингибирования TRK.
В одном объекте, предусмотрено применение соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, в изготовлении лекарственного средства для лечения рака.
В другом объекте, предусмотрен способ лечения миелопролиферативных нарушений, миелодиспластического синдрома и рака у теплокровного животного, такого как человек, вышесказанный способ включает введение вышесказанному животному эффективного количества соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще другом объекте, предусмотрен способ лечения миелопролиферативных нарушений, миелодиспластического синдрома, и раковых образований (твердых и гематологических опухолей), фибропролиферативных и дифференцирующих нарушений, псориаза, ревматического артрита, саркомы Капоши, гемангиомы, острой и хронической нефропатии, атеромы, атеросклероза, артериального рестеноза, аутоиммунных болезней, акромегалии, острого и хронического воспаления, болезни кости и болезни глаз с пролиферацией сосуда сетчатки у теплокровного животного, такого как человек, вышесказанный способ, включающий введение вышеуказанному животному эффективного количества соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
Во все еще другом объекте, предусмотрен способ лечения хронической миелоидной лейкемии, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, миелоидной метаплазии с миелофиброзом, идиопатического миелофиброза, хронической миеломоноцитарной лейкемии и гиперэозинофильного синдрома, миелодиспластичеких синдромов и раковых образований, выбранных из рака пищевода, миеломы, гепатоцеллюлярного, панкреатического, цервикального рака, саркомы Юинга, нейробластомы, саркомы Капоши, рака яичника, рака молочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака простаты, рака мочевого пузыря, меланомы, рака легкого - немелкоклеточного рака легкого (НМКЛР) и мелкоклеточного рака легкого (МКЛР), рака желудка, рака головы и шеи, мезотелиомы, рака почки, лимфомы и лейкемии у теплокровного животного, такого как человек, вышесказанный способ, включающий введение вышесказанному животному эффективного количества соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном объекте, предусмотрен способ лечения воспалительных нарушений, включая такие состояния, как: аллергии, включая аллергический ринит/синусит, аллергии кожи (крапивница/уртикарная сыпь, отек Квинке, атонический дерматит), аллергии на пищу, аллергии на препараты, аллергии на насекомого и редкие аллергические нарушения, такие как мастоцитоз; астма; артрит, включая остеоартрит, ревматический артрит и спондилоартроз; аутоиммунные состояния, включая системную красную волчанку, дерматомиозит, полимиозит, воспалительные невропатии (Гийена-Барре, воспалительные полиневропатии), болезнь Крона, язвенный колит, васкулит (гранулематоз Вегенера, нодозный полиартериит), и редкие нарушения, такие как ревматическая полимиалгия, височный артериит, синдром Шегрена, болезнь Бечета, синдром Чардж-Стросса и синдром Такаясу; кардиоваскулярное воспаление; гастроинстентинальное воспаление, инфекционные и иммунитетные; лейкоцитарные и иммунологические, невровоспалительные нарушения; и трансплантация у теплокровного животного, такого как человек, вышесказанный способ включает введение вышесказанному животному эффективного количества соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
Во все еще дополнительном объекте, предусмотрен способ лечения постоянных болевых состояний, включая невропатическую боль, и боль, связанную с воспалением, вышесказанный способ, включает введение вышесказанному животному эффективного количество соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
Во все же дополнительном объекте, предусмотрен способ для продуцирования антипролиферативного эффекта у теплокровного животного, такого как человек, вышесказанный способ включает введение вышесказанному животному эффективного количества соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном объекте, предусмотрен способ для продуцирования эффекта ингибирования JAK у теплокровного животного, такого как человек, вышесказанный способ включает введение вышесказанному животному эффективного количества соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом объекте, предусмотрен метод для продуцирования эффекта ингибирования TRK у теплокровного животного, такого как человек, вышесказанный метод включает введение вышесказанному животному эффективного количества соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
Во все еще другом объекте, предусмотрен метод для лечения рака у теплокровного животного, такого как человек, вышесказанный метод включает введение вышесказанному животному эффективного количества соединения Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном объекте, предусмотрено соединение Формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в лечении миелопролиферативных нарушений, миелодиспластического синдрома и рака у теплокровного животного, такого как человек.
В дополнительном объекте, предусмотрено соединение Формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в лечении миелопролиферативных нарушений, миелодипластического синдрома и раковых образований (солидных и гематологических опухолей), фибропролиферативных и дифференцирующих нарушений, псориаза, ревматического артрита, саркомы Капоши, гемангиомы, острой и хронической нефропатии, атеромы, атеросклероза, артериального рестеноза, аутоиммунных болезней, акромегалии, острого и хронического воспаления, болезни кости и болезни глаза с пролиферацией сосуда сетчатки у теплокровного животного, такого как человек.
Во все еще дополнительном объекте, предусмотрено соединение Формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в лечении хронической миелоидной лейкемии, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, миелоидной метаплазии с миелофиброзом, идиопатического миелофиброза, хронической миеломоноцитарной лейкемии и гиперэозинофильного синдрома, миелодиспластичеких синдромов и раковых образований, выбранных из рака пищевода, миеломы, гепатоцеллюлярного, панкреатического, цервикального рака, саркомы Юинга, нейробластомы, саркомы Капоши, рака яичника, рака молочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака простаты, рака мочевого пузыря, меланомы, рака легкого - немелкоклеточного рака легкого (НМКЛР) и мелкоклеточного рака легкого (МКЛР), рака желудка, рака головы и шеи, мезотелиомы, рака почки, лимфомы и лейкемии у теплокровного животного, такого как человек.
Во все же дополнительном объекте, предусмотрено соединение Формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в продуцировании антипролиферативного эффекта у теплокровного животного, такого как человек.
В одном объекте, предусмотрено соединение Формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в продуцировании эффекта ингибирования JAK у теплокровного животного, такого как человек.
В другом объекте, предусмотрено соединение Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в продуцировании эффекта ингибирования TRK у теплокровного животного, такого как человек.
Во все еще другом объекте, предусмотрено соединение Формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, для применения в лечении рака у теплокровного животного, такого как человек.
В еще одном объекте, где ссылка сделана на эффект ингибирования Trk, это может особенно относится к эффекту ингибирования Trk А.
В дополнительном объекте, где ссылка сделана на эффект ингибирования Trk, это может особенно относится к эффекту ингибирования Trk В.
Во все еще дополнительном объекте, где ссылка сделана на лечение (или профилактику) рака, это может особенно относится к лечению (или профилактике) аденосаркомы почки, мезотелиомы, острой миелобластной лейкемии, острой лимфоцитарной лейкемии, множественной миеломы, рака пищевода, миеломы, гепатоцеллюлярного, панкреатического, цервикального рака, саркомы Юинга, нейробластомы, саркомы Капоши, рака яичника, рака молочной железы включая секреторный рак молочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака простаты, включая гормонневосприимчивый рак простаты, рака мочевого пузыря, меланомы, рака легкого - немелкоклеточного рака легкого (НМКЛР) и мелкоклеточного рака легкого (МКЛР), рака желудка, рака головы и шеи, рака почки, лимфомы, рака щитовидной железы включая папиллярный рак щитовидной железы, мезотелиомы, лейкемии, опухолей центральной и периферической нервной системы, меланомы, фибросаркомы, включая врожденную фибросаркому и остеосаркому. Более подробно это относится к раку простаты. Кроме того, более подробно это относится к МКЛР, НМКЛР, раку ободочной и прямой кишки, раку яичника и/или раку молочной железы. В дополнительном объекте это может относиться к гормонневосприимчивому раку простаты.
Во все же дополнительном объекте, предусмотрена фармацевтическая композиция, включающая соединение Формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель.
Композиции изобретения могут быть в форме, подходящей для перорального применения (например, как таблетки, таблетки для рассасывания, твердые или мягкие капсулы, водные или масляные суспензии, эмульсии, диспергируемые порошки или гранулы, сиропы или эликсиры), для местного применения (например, как кремы, мази, гели или водные или масляные растворы или суспензии), для введения ингаляцией (например, как тонкодисперсный порошок или жидкий аэрозоль), для введения инсуффляцией (например, как тонкодисперсный порошок) или для парентерального введения (например, как стерильный водный или масляный раствор для внутривенного, подкожного, внутримышечного или внутримышечного дозирования или как свеча для ректального дозирования).
Композиции изобретения могут быть получены обычными процедурами, используя обычные фармацевтические наполнители, известные в области техники. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или более краситель, подсластитель, ароматизатор и/или консервант.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители для формирования таблетки включают, например, инертные разбавители, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция; гранулирующие и распадающиеся вещества, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие вещества, такие как крахмал; смазочные вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консерванты, такие как этил- или пропил-п-гидроксибензоат; и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Таблетированные препараты могут быть непокрыты или покрыты, чтобы изменить их распад и последующую абсорбцию активного компонента в желудочно-кишечном тракте или чтобы улучшить их устойчивость и/или внешний вид, в любом случае, используя обычные покрывающие вещества и процедуры, известные в области техники.
Композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный компонент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или как мягкие желатиновые капсулы, в которых активный компонент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.
Водные суспензии, как правило, содержат активный компонент в тонкоизмельченной форме или в форме нано- или микроизмельченных частиц вместе с одним или более суспендирующими веществами, такими как натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидин, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты, такие как лецитин или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (например, полиэтиленоксид стеарат), или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами (например, гептадекаэтиленоксицетанол), или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами (например, гептадекаэтиленоксицетанол), или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, таких как полиоксиэтилен сорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита (например, полиэтилен сорбитан моноолеат). Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, таких как этил- или пропил-п-гидроксибензоат; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота); красители; ароматизаторы; и/или подсластители, такие как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть сформированными суспендированием активного компонента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут также содержать загуститель, такой как воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подслащающие вещества, такие как изложенные выше, и ароматизирующие вещества могут добавляться, чтобы обеспечить приятный пероральный препарат. Эти композиции могут сохраняться добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии добавлением воды, как правило, содержат активный компонент вместе с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантом. Подходящими диспергирующими или смачивающими агентами и суспендирующими агентами служат примеры уже упомянутые выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, такие как подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции изобретения могут также быть в форме эмульсий масло в воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, таким как оливковое масло или арахисовое масло, или минеральным маслом, таким как, например, вазелиновое масло, или смесью любого из них. Подходящими эмульгаторами могут быть, например, природные камеди, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соя, лецитин, эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита (например, сорбитан моноолеат), и продукты конденсации упомянутого неполного эфира с этиленоксидом, такие как полиэтиленоксид сорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители, ароматизаторы и консерванты.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбитол, аспартам или сахароза, и могут также содержать смягчитель, консервант, ароматизатор и/или краситель.
Фармацевтические композиции могут также быть в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекций, которая может быть приготовлена согласно известным процедурам, используя один или больше соответствующих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильная суспензия для инъекций может также быть стерильным раствором для инъекций или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе (например, раствор в 1,3-бутандиоле).
Композиции для введения ингаляцией могут быть в форме обычного герметичного аэрозоля, приспособленного для распределения активного компонента в виде аэрозоля, содержащего мелкодисперсные твердые или жидкие капельки. Могут использоваться обычные аэрозольные пропелленты, такие как летучие фторированые углеводороды или углеводороды, и аэрозольное устройство подходяще устроено, чтобы распределять отмеренное количество активного компонента.
Для дополнительной информации относительно составления препаратов рекомендуем читателю обратиться к главе 25.2 в томе 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Количество активного компонента, который соединен с одним или более наполнителями для получения единицы лекарственной формы, обязательно меняется в зависимости от организма, который лечат, и специфического способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения людям, должен, как правило, содержать, например, от 0.5 мг до 4 г активного вещества, составленного из соответствующего и подходящего количества наполнителей, которые могут изменяться от приблизительно 5 до приблизительно 98 процентов в пересчете на общую массу композиции. Единица лекарственной формы должна, как правило, содержать приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг активного компонента. Для дополнительной информации относительно Способов Введения и Режимов Дозировки рекомендуем читателю обратиться к главе 25.3 в томе 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Как указано выше, размер дозы, необходимой для терапевтического или профилактического лечения специфического болезненного состояния, обязательно будет варьировать в зависимости от организма, который лечат, способа введения и тяжести заболевания, которое лечат. Предпочтительно применяется дневная доза в диапазоне 1-50 мг/кг. Соответственно, оптимальная дозировка может быть определена практикующим врачом, который лечит любого специфического пациента.
Антираковое лечение, описанное здесь, может быть применено как отдельная терапия или может включать, в дополнение к соединению изобретения, обычную хирургию, или радиотерапию, или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать одну или больше следующих категорий антираковых агентов:
(i) антипролиферативные/противоопухолевые лекарственного средства и их комбинации, как используемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие вещества (например, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевина); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины типа 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабинозит и гидроксимочевина); антиопухолевые антибиотики (например, антрациклины типа адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка типа винкристина, винбластина, виндезина и винорелбина и таксоиды типа таксол и таксотер); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпидофиллотоксин типа этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камптотецин); и ингибиторы протеосомы (например, бортезомиб [Velcade®Велкейд®]); и вещество анагрилиден [Agrylin®Агрилин®]; и вещество альфа-интерферон;
(ii) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и иодоксифен), регуляторы снижения рецептора эстрогена (например, фулвестрант), антиандрогены (например, бикалутвмид, флутамид, нилутамид и ципротерона ацетат), антагонисты LHRH (релизинг-фактор лютеинизирующего гормона) или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, как анастрозол, летрозол, ворозол и эксеместан) и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид;
(iii) агенты, которые ингибируют инвазию раковой клетки (например, ингибиторы металлопротеиназы типа маримастат и ингибиторы функции рецептора активатора плазминогена урокиназы);
(iv) ингибиторы функции фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела фактора роста, антитела рецептора фактора роста (например, анти-erbb2 антитело трастузумаб [Herceptin™] и анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы киназы серина/треонина, например, ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, ингибиторы тирозинкиназы семейства EGFR, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (Сl 1033)), например, ингибиторы семейства фактора роста тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора ростагепатоцитов, например ингибиторы или фосфатидилинозит 3-киназы (PI3K) и, например, ингибиторы митоген-активируемой протеинкиназы (МЕК1/2) и, например, ингибиторы протеинкиназы В (PKB/Akt), например ингибиторы семейства тирозинкиназы Src и/или семейства тирозинкиназы Абельсона (Abl), такие как AZD0530 и дазатиниб (BMS-354825) и иматиниба мезилат (Gleevec™); и любые вещества, которые изменяют STAT сигнализирование;
(v) антиангиогенные вещества, такие, которые ингибируют эффекты фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело фактора роста клеток антисосудистого эндотелия бевацизумаб [Avastin™], соединения, такие как раскрытые в Международных заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354), и соединения, которые работают по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции интегрина αvβ3 и ангиостатин);
(vi) вещества, разрушающие сосуды, такие как Комбретастатин А4 и соединения, раскрытые в Международных заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529. WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;
(vii) антисмысловые методы лечения, например те, которые направлены на упомянутые выше цели, такие как ISIS 2503, анти-Ras антисмысловые;
(viii) подходы генотерапии, включая, например, подходы, чтобы заменить аномальные гены, такие как аномальный р53 или аномальный BRCA1 или BRCA2, GDEPT (gene-directed enzyme pro-drug therapy - геннаправленная ферментная пролекарственная терапия) подходы, такие, которые используют цитозин десаминазу, киназу тимидина или бактериальный фермент нитроредуктазы и подходы, чтобы увеличить толерантность больных к химиотерапии или радиотерапии, такой как мультилекарственная резистентная генотерапия;
(ix) подходы иммунотерапии, включая, например, ex-vivo и in-vivo подходы, чтобы увеличить иммуногенность клеток опухоли больного, такие как трансфекция с цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, подходы, чтобы уменьшить анэргию Т-клеток, подходы, использующие трансфицированные иммуноциты, такие как цитокин трансфицированные дендритные клетки, подходы, использующие цитокин трансфицированные клеточные линии опухоли, и подходы, использующие антиидиотипические антитела, и подходы, использующие иммуномодуляторные лекарственные средства талидомид и леналидомин [Revlimid®]; и
(х) другие режимы лечения, включая: дексаметазон, ингибиторы протеасома (включая бортезомиб), изотретиноин (13-цис ретиноевая кислота), талидомид, ревемид, Ритуксимаб, АЛИМТА, ингибиторы киназы Cephalon СЕР-701 и СЕР-2563, анти-Trk или анти-NGF моноклональные антитела, предназначенные для радиационной терапии с 131I-метаиодбензилгуанидином (131I-MIBG), анти-С(D2) моноклональная терапия антителом с или без гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF) после химиотерапии.
Такое объединенное лечение может быть достигнуто посредством одновременного, последовательного или отдельного дозирования отдельных компонентов лечения. Такие комбинированные продукты используют соединения этого изобретения, или их фармацевтически приемлемые соли, в пределах диапазона дозировки, описанного выше, и другой фармацевтически активный агент в пределах его утвержденного диапазона дозировки.
В дополнение к их применению в терапевтической медицине, соединения Формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, также пригодны как фармакологические инструменты в развитии и стандартизации in vitro и in vivo тестовых систем для оценки эффектов ингибиторов JAK2 на лабораторных животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши, как часть поиска новых терапевтических агентов.
В любом из вышеупомянутых признаков фармацевтической композиции, процесса, способа, применения, лекарственного средства и изготовления данного изобретения также применяется любой из альтернативных вариантов осуществления соединений изобретения, описанных здесь.
В одном объекте ингибирование активности JAK особенно относится к ингибированию активности JAK2.
Способ
Если не являются коммерчески доступными, необходимые исходные материалы для способов, такие как те, которые описаны здесь, могут быть получены при помощи способов, которые выбраны из стандартных способов органической химии, способов, которые являются аналогичными синтезам известных, структурно подобных соединений, или способов, которые являются аналогичными Примерам, Способам и Схемам, описанным здесь.
Отмечено, что многие из исходных материалов для синтетических методов, как описано здесь, являются коммерчески доступными и/или широко описаны в научной литературе или могут быть получены из коммерчески доступных соединений с использование видоизменений способов, описанных в научной литературе. Читателя далее отсылают к Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March and Michael Smith, published by John Wiley & Sons 2001, для общего руководства по условиям реакций и реагентам.
Будет также цениться, что в некоторых из реакций, упомянутых здесь, может быть необходимо/желательно защитить любые чувствительные группы в соединениях. Примеры, где защита необходима или желательна, известны специалисту в данной области техники как подходящие методы для такой защиты. Могут использоваться обычные защитные группы в соответствии с обычной практикой (для иллюстрации смотри T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, опубликованная John Wiley and Sons, 1991).
Соединения формулы (I) могут быть получены различными способами. Схемы и Способы, показанные ниже, иллюстрируют некоторые способы синтеза соединений формулы (I) и интермедиатов, которые могут быть использованы для синтеза соединений формулы (I) (где Q, D, R1, R2, R4 и R5, если не определено иначе, означают, как определено выше). Когда специфический растворитель или реагент показан на Схеме или Способе или упоминается в сопроводительном тексте, должно пониматься, что обычный химик в данной области техники способен варьировать такой растворитель или реагент при необходимости. Схемы и Способы не предназначены для того, чтобы представить исчерпывающий список методов синтеза соединений формулы (I); скорее, дополнительные способы, которые квалифицированный химик знает и также может использовать для синтеза соединений. Формула изобретения не предполагает того, чтобы быть ограниченной структурами, показанными в Способах и Схемах.
Квалифицированный химик в состоянии использовать и видоизменять информацию, содержащуюся и упоминаемую в ссылках выше и сопровождающих примерах здесь, а также Примерах, Способах, и Схемах здесь, чтобы получить необходимые исходные материалы и продукты.
В одном варианте соединения формулы (I) могут быть получены при помощи:
1) Способа А - взаимодействием соединения формулы (А)
Figure 00000019
с соединением формулы (В):
Figure 00000020
2) Способа В - взаимодействием соединения формулы (С):
Figure 00000021
с соединением формулы (D):
Figure 00000022
и затем при необходимости:
i) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
ii) удаление любых защитных групп; и/или
iii) формирование фармацевтически приемлемой соли,
где
L в каждом случае может быть одинаковым или разным и означает уходящую группу, как рассмотрено выше; и
PG в каждом случае может быть одинаковым или разным и означает защитную группу, как рассмотрено выше.
Способ А - Примеры соединений формулы (В) включают формамидин ацетат. Другие соединения, которые аналогично могут быть использованы вместо соединений формулы (В), включают ортоэфиры, такие как триэтилортоформиат и триэтилортоацетат.
Способ В - Соединения Формулы (С) и Формулы (D) могут взаимодействовать вместе в стандартных условиях реакции нуклеофильного присоединения. Например, такие реакции могут проводиться в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как DMF, и в температурном диапазоне от около 25°С до около 100°С.
В другом варианте соединения формулы (А) и соединения формулы (В) могут взаимодействовать вместе в стандартных условиях реакции Бухвальда (например, смотри J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066) с подходящим основанием. Примеры подходящих оснований включают неорганические основания, такие как карбонат цезия, и органические основании, такие как трет-бутоксид калия. Такие реакции преимущественно могут быть проведены в присутствии ацетата палладия. Растворители, подходящие для такой реакции, включают ароматические растворители, такие как толуол, бензол или ксилол.
Соединения формулы (С) могут быть получены согласно
Схеме 1:
Figure 00000023
Соединения формулы (А) могут быть получены согласно Схеме 2:
Figure 00000024
Изобретение теперь будет дополнительно охарактеризовано со ссылкой на следующие пояснительные примеры, в которых, если не установлено иначе:
(i) температуры даны в градусах Цельсия (°С); процессы проводили при комнатной температуре или при температуре окружающей среды, которые находятся в температурном диапазоне от 18-25°С;
(ii) органические растворители сушили над безводным сульфатом, если не указано другое; упаривание органического растворителя проводили с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (4.5-30 мм Hg) с температурой в бане до 60°С;
(iii) хроматография означает флэш хроматографию на силикагеле; тонкослойная хроматография (ТСХ) проводилась на пластинках с силикагелем;
(iv) как правило, протекание реакции сопровождалось ТСХ или жидкостной хроматографией/масс-спектрометрией (LCMS), и время реакции приведено только для примера;
(v) конечные продукты удовлетворяют данным спектров протонного магнитного резонанса (ПМР) и/или данным масс-спектрометрии;
(vi) выходы даны только для примера и необязательно являются такими, какие могут быть получены при тщательном усовершенствовании процесса; если требовалось больше вещества, его получение повторяли;
(vii) если приведено, данные ЯМР представлены в виде величины дельта для основных отличительных протонов, приведены в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (TMS) как внутренний стандарт, измерены при 300 МГц, если не указано другое;
(viii) химические символы имеют обычные значения;
(ix) соотношения растворителей даны как объем:объем (об./об.).
(х) "ISCO" относится к нормально фазной колоночной флэш хроматографии, с применением предварительно приготовленного патрона с силикагелем (12 г, 40 г и т.д.), использованного согласно инструкциям производителя, полученным от ISCO, Inc, 4700 Superior Street Lincoln, NE, USA.
(xi) "Biotage" относится к нормально фазной колоночной флэш хроматографии, с применением предварительно приготовленного патрона с силикагелем (12 г, 40 г, 80 г и т.д.), используемого согласно инструкциям производителя, полученным от Biotage inc. 1725 Discovery Drive Charlotteville, Virginia 22911, USA.
(xii) "Gilson" относится к YMC-AQC18 обратнофазной Колонки для ВЭЖХ с размерами 20 мм/100 и 50 мм/250 в смеси H2O/MeCN с 0.1% TFA как подвижная фаза, если не указано иное, и примененное согласно инструкциям производителя, полученным от Gilson, Inc. 3000 Parmenter Street, Middleton, WI 53562-0027, U.S.A.
(xiii) Гидрогенатор пара или гидрогенатор Парра шейкерного типа являются системами для обработки химических веществ в присутствии катализатора при давлениях до 5 атмосфер (60 psi) и температурах до 80°С.
(xiv) использованы следующие аббревиатуры:
DCM дихлорметан;
ВЭЖХ высокоэффективная жидкофазная хроматография и
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин.
DMF N,N-диметилформамид;
THF тетрагидрофуран;
DMAP 4-диметиламинопиридин;
DMSO диметилсульфоксид;
EtOAc этилацетат;
Et2O диэтиловый эфир;
Boc2O трет-бутилоксикарбонил ангидрид;
GC газовая хроматография;
МТБЭ метил трет-бутиловый эфир;
DMAC N,N-диметилацетамид;
Pd2(dba)3 тцис(дибензилиденацетон)дипалладий(0);
NMP N-метилпирролидон;
dppf 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен;
t-BuLi трет-бутиллитий;
МеОН метанол;
EtOH этанол;
n-BuOH н-бутанол;
Oxone® пероксомоносульфат калия;
HATU O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуроний гексафторфосфат
Интермедиат 1
5-Фторпиридин-2-карбонитрил
2-Бром-5-фторпиридин (93.0 г, 528 ммоль), Zn порошок (8.29 г, 127 ммоль), цианид цинка (40.3 г, 343 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (11.7 г, 21.1 ммоль) и Pd2dba3 (9.68 г, 10.6 ммоль) в безводном DMAc (300 мл) нагревали при 95°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли рассол (100 мл) и эфир (500 мл). Образованный осадок отделяли фильтрованием и промывали эфиром (300 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. После удаления растворителей, полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (гексан-DCM=1:1) с получением названного соединения в виде белого порошка (49 г, 72%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=4.4 и 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.8 и 8.8 Hz, 1H).
Интермедиат 2
N-(1-(5-Фторпиридин-2-ил)винил)ацетамид
Раствор MeMgBr (170.3 мл, 510.98 ммоль) в эфире разбавляли 170 мл безводного THF и охлаждали до 0°С. По каплям прибавляли 5-фторпиридин-2-карбонитрил (Интермедиат 1, 53.6 г, 425.82 ммоль) в THF (170 мл). Реакцию перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем разбавляли дихлорметаном (170 мл). По каплям при 0°С прибавляли уксусный ангидрид (48.3 мл, 510.98 ммоль) в дихлорметане (100 мл). После прибавления реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Прибавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителей полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (гексан:EtOAc=2.5:1) с получением названного соединения в виде белого порошка (26.6 г, 35%). 1Н ЯМР (400 МГц) δ 9.37 (s, 1Н), 8.57 (d, J=2.8 Hz, 1Н), 7.81 (m, 2Н), 6.01 (s, 1Н), 5.52 (s, 1Н), 2.08 (s, 3Н). MS: Вычисление: 180; Найдено: [М+Н]+ 181.
Интермедиат 3
(S)-N-(1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил)ацетамид
К раствору N-(1-(5-фторпиридин-2-ил)винил)ацетамида (Интермедиат 2, 11.0 г, 61.1 ммоль) в МеОН (120 мл) под N2 прибавляли (+)-1,2-бис((2S,5S)-2,5-диэтилфосфолано)бензол(циклооктадиен)родий(I)трифторметансульфонат (0.441 г, 0.611 ммоль). Раствор переносили в автоклав высокого давления и нагружали 150 psi H2. Реакцию перемешивали при комнатной температуре и поддерживали внутреннее давление между 120-150 psi в течение 7 ч. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (EtOAc) с получением названного соединения в виде белого порошка (9.8 г, 88%). 1Н ЯМР (400 МГц) δ 8.49 (d, J=2.4 Hz, 1Н), 8.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 (m, 1Н), 7.39 (dd, J=4.4 и 8.8 Hz, 1Н), 4.95 (m, 1Н), 1.85 (s, 3Н), 1.34 (d, J=7.2 Hz, 3Н). MS: Вычисление: 182; Найдено: [М+Н]+ 183. Энантиомерный избыток определяли при помощи ВЭЖХ (Chiralpak IA; 70:30 CO2/MeOH), 95.3% ее.
Интермедиат 4
трет-Бутил [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]карбамат
Раствор (S)-N-(1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)ацетамид (Интермедиат 3, 11.0 г, 60.37 ммоль), DMAP (1.48 г, 12.07 ммоль) и Boc2O (26.35 г, 120.7 ммоль) в THF (100 мл) перемешивали при 50°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли моногидрат гидроксида лития (5.19 г, 123.8 ммоль) и воду (100 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и разбавляли эфиром (200 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителей полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (гексан-EtOAc=5:1) с получением названного соединения в виде ярко-желтого масла (13.6 г, 94%). 1Н ЯМР (400 МГц) δ 8.46 (d. J=2.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS: Вычислено: 240; Найдено: [M+H]+ 241.
Интермедиат 5
гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амина
К раствору трет-бутил [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]карбамата (Интермедиат 4, 12.8 г, 53.3 ммоль) в дихлорметане (100 мл) прибавляли раствор НCl/диоксан (107 мл, 4 N, 428 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли и прибавляли 50 мл насыщенного бикарбоната натрия. Полученный водный раствор экстрагировали эфиром (6×400 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением названного соединения (7.30 г, 98%) в виде ярко-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц) δ 8.44 (d, J=2.8 Hz, 1Н), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.01 (q, J=6.8 Hz, 1H), 1.94 (b, 2H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS: Calcd.: 140; Найдено: [М+Н]+ 141.
Интермедиат 6
5-Изопропокси-1Н-пиразол-3-амин
Названное соединение может быть получено при помощи следующего способа. К суспензии 3-амино-5-гидроксипиразола (0.50 моль) в CH2Cl2 прибавляли трифенилфосфин (0.59 моль) и полученную смесь охлаждали до 0°С. По каплям прибавляли диизопропил азодикарбоксилат (0.59 моль) в течение периода 35 мин (температуру реакционной смеси выдерживали ниже 2°С) с получением суспензии. Реакционную смесь затем выдерживали при 0°С в течение 1 часа. Через 30 мин реагирования можно наблюдать образование осадка. Затем по каплям прибавляли изопропиловый спирт (1.25 моль) в течение периода 30 мин при 0°С, в то время как густая кашица значительно разжижалась с получением суспензии. Реакционную смесь затем выдерживали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и затем выдерживали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимого осадка. Фильтрат сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Очистка при помощи колоночной хроматографии (5%→10% МеОН в CH2Cl2) предоставляет названное соединение. (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10.3 (br s, 1H), 4.84 (br s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 1.20 (m, 6H).
Интермедиат 7
6-Хлор-N-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амин
Смесь 2,6-дихлор-3-нитропиридина (0.5 г) и 5-изопропокси-1Н-пиразол-3-амина (Интермедиат 6, 0.35 г) в ацетонитриле (10 мл) с триэтиламином (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь концентрировали и полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 0.45 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 298 (М+1) для C11H12ClN5O3.
Интермедиат 8
N6-(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил]-N2-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2,6-диамин
Смесь 6-хлор-N-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амина (Интермедиат 7, 0.8 г) и гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 5, 0.4 г) в н-BuOH (10 мл) с диизопропилэтиламином (2 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 0.6 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 402 (М+1) для C18H20FN7O3. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.3 (s, 1H), 11.0 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.20 (d, 6H).
Интермедиат 9
6-Хлор-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амин
Смесь 2,6-дихлор-3-нитропиридина (5 г) и 5-циклопропил-1Н-пиразол-3-амина (5 г) в ацетонитриле (40 мл) с диизопропилэтиламином (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь концентрировали и полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 5 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 280 (М+1) для C11H10ClN5O2. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.5 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.0 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
Интермедиат 10
N2-(5-Циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N6-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-нитропиридин-2,6-диамин
Смесь 6-хлор-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амина (Интермедиат 9, 0.5 г) и гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 5, 0.35 г) в н-BuOH (10 мл) с диизопропилэтиламином (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 0.45 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 384 (М+1) для C18H18FN7O2. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.60 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
Интермедиат 11
5-Фторпиримидин-2-карбонитрил
10 мл микроволновую ампулу снабжали 2-хлор-5-фторпиримидином (2.0 г, 15.09 ммоль), Pd2(dba)3 (0.549 г, 0.6 ммоль), dppf (0.67 г, 1.21 ммоль), цианидом цинка (1.15 г, 9.81 ммоль) и цинковым порошком (0.237 мг, 3.62 ммоль). Сосуд вакуумировали и заполняли N2 и безводным DMAc. Ампулу устанавливали в микроволновом реакторе Personal Chemistry microwave reactor и нагревали при 100°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и затем промывали рассолом три раза. Органический слой получали и упаривали досуха. Сухой остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (при помощи ISCO Combiflash с градиентом EtOAc и гексан), что дает названное соединение в виде кремового порошка (1.50 г, 80%). GC-MS: 123 (М); 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.80 (s, 2H).
Интермедиат 12
N-(1-(5-Фторпиримидин-2-ил)винил)ацетамид
К 5-фторпиримидин-2-карбонитрилу (Интермедиат 11, 1.0 г, 8.1 ммоль) в THF (10 мл) прибавляли по каплям раствор MeMgBr (3.3 мл, 9.75 ммоль) в эфире при 0°С. После прибавления реакцию нагревали до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем разбавляли DCM (10 мл). В одну порцию прибавляли уксусный ангидрид (1.23 мл, 13.0 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 40°С в течение 1 часа. Прибавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителей полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (гексан:EtOAc=2.5:1) с получением названного соединения в виде белого порошка (0.38 г, 26%). 1Н ЯМР (400 МГц) 9.34 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 2.11 (s, 3H). MS: Вычислено: 181; Найдено: [М+Н]+ 182.
Интермедиат 13
(S)-N-(1-(5-Фторпиримидин-2-ил)этил)ацетамид
К N-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)винил)ацетамиду (Интермедиат 12, 0.10 г, 0.55 ммоль) в МеОН (5 мл) под N2 прибавляли (+)-1,2-бис((2S, 5S)-2,5-диэтилфосфолано)бензол(циклооктадиен)родий(I)трифторметансульфонат (0.04 г, 0.0055 ммоль). Раствор переносили в реактор высокого давления и нагружали 150 psi H2. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (EtOAc) с получением названного соединения в виде белого порошка (0.096 г, 95%). 1Н ЯМР (400 МГц) 8.84 (d, J=0.8 Hz, 2H), 8.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS: Вычислено: 183; Найдено: [М+Н]+ 184. Энантиомерный избыток определяли при помощи ВЭЖХ (Chiralpak IA; 95:5 CO2/МеОН), >99% ее.
Интермедиат 14
трет-Бутил [(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]карбамат
(S)-N-(1-(5-Фторпиримидин-2-ил)этил)ацетамид (Интермедиат 13, 0.20 г, 1.09 ммоль), DMAP (0.027 г, 0.22 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (0.60 г, 2.73 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 40 ч. После охлаждения до комнатной температуры прибавляли моногидрат гидроксида лития (0.094 г, 2.24 ммоль) и воду (10 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. Прибавляли эфир (30 мл), органический слой отделяли, промывали рассолом (20 мл) и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителей полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (Нех-EtOAc=5:1) с получением названного соединения в виде ярко-желтого масла (0.21 г, 80%). ЯМР (400 МГц) 8.84 (s, 2H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 1.35 (s, 12H). MS: Вычислено: 241; Найдено: [М+Н]+ 242.
Интермедиат 15
Гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амина
К раствору трет-бутил [(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]карбамата (Интермедиат 14, 0.21 г, 0.87 ммоль) в DCM (5 мл) прибавляли HCl (1.3 мл, 5.2 ммоль) в диоксане. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли, что дает названное соединение в виде белого порошка (количественно). MS: Вычислено: 141; Найдено: [М+Н]+ 142.
Интермедиат 16
N2-(5-Циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-N6-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-3-нитропиридин-2,6-диамин
Смесь 6-хлор-N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амина (Интермедиат 9, 0.5 г) и гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 15, 0.35 г) в н-BuOH (10 мл) с диизопропилэтиламином (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 0.5 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 385 (М+1) для C17H18FN8O2. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.70 (s, 2 Н), 8.20 (d, 1H), 6.40 (m. 1H), 6.20 (d. 1H), 5.45 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (d, 3H), 1.05 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
Интермедиат 17
2-Хлор-N-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-4-амин
Смесь 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (2 г) и 5-циклопропил-1Н-пиразол-3-амина (2 г) в ацетонитриле (20 мл) с диизопропилэтиламином (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь концентрировали и полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 2.1 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 281 (М+1) для C10H9ClN6O2.
Интермедиат 18
N4-(5-Циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N2-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-5-нитропиримидин-2,4-диамин
Смесь 2-хлор-N-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-4-амина (Интермедиат 17, 0.35 г) и гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 15, 0.25 г) в н-BuOH (10 мл) с диизопропилэтиламином (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 0.3 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 386 (М+1) для C16H16FN9O2. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.4 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
Интермедиат 19
N4-(5-Циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-N2-(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-5-нитропиримидин-2,4-диамин
Смесь 2-хлор-N-(5-цикпопропил-1H-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-4-амина (Интермедиат 17, 0.35 г) и гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 5, 0.25 г) в н-BuOH (10 мл) с диизопропилэтиламином (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 0.3 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 385 (М+1) для C17H16FN8O2.
Интермедиат 20
N6-[(1S)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)этил]-N2-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2,6-диамин
Смесь 6-хлор-N-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амина (Интермедиат 7, 0.4 г) и гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 15, 0.25 г) в н-BuOH (5 мл) с диизопропилэтиламином (1.5 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 0.55 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 403 (М+1) для C17H19FN8O3. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.40 (s, 2H), 8.10 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.20 (d, 6 H).
Интермедиат 21
(R)-N-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2.5 г, 20.6 ммоль) и {[трет-бутил(диметил)силил]окси}ацетальдегида (4.32 мл, 22.7 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) прибавляли CuSO4 (7.23 г, 45.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь фильтровали через Celite®, промывали CH2Cl2 и концентрировали в вакууме.
Колоночная хроматография (0-30% EtOAc в гексане) дает требуемый продукт (R)-N-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (Teтpahedron Lett. 2001, 42, 2051-54). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.86-8.24 (m, 1H), 4.53 (d, J=3.01 Hz, 2H), 1.15-1.23 (m, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
Интермедиат 22
(RS)-N-[(1R)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил1-2-метилпропан-2-сульфинамид*
К холодному раствору 2-бром-5-фторпиридина (1.3 г, 7.2 ммоль) в Et2O (8 мл) при -68°С осторожно прибавляли раствор трет-BuLi (1.7 М в пентане, 8.5 мл, 14.4 ммоль). Температуру смеси выдерживали ниже -65°С и смесь перемешивали в течение 15 мин при -70°С. Раствор (R)-N-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (Интермедиат 21, 1.0g, 3.6 ммоль) в Et2O (24 мл) охлаждали до -75°С. К нему при помощи канулы прибавляли вышеупомянутый раствор литиевого соединения в течение 15 мин. Еще Et2O (2 мл) был использован для ополаскивания раствора литиевого соединения. Смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. К ней прибавляли насыщенный раствор NH4Cl. EtOAc прибавляли и органический слой промывали рассолом и концентрировали. Колоночная хроматография (20-40% EtOAc в гексане) дает требуемый продукт (Rs)-N-[(1R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамид* в виде порошка (значительный Rf на TCX, 1.19 г) вместе с диастереоизомером (небольшой Rf на TCX, 166 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 8.41 (s, 1H), 7.35 (d, J=6.78 Hz, 2H), 4.59 (t, J=5.65 Hz, 1H), 4.43 (d, J=5.28 Hz, 1H), 3.82-4.02 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.81 (s, 9H), -0.06 (d, J=12.06 Hz, 6H).
* "Rs" предназначен для обозначения того, что атом серы имеет R конфигурацию.
Интермедиат 23
Гидрохлорида (2R)-2-амино-2-(5-фторпиридин-2-ил)этанола
К раствору (Rs)-N-[(1R)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (Интермедиат 22, 1.13 г, 3.02 ммоль) в МеОН (15 мл) прибавляли хлористоводородную кислоту (4 М в диоксане, 3.02 мл, 12.08 моль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 15 мин и концентрировали. Смесь затирали из гексана с получением названной соли (575 мг). Продукт является высоко гигроскопичным. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.62 (s, 1Н), 8.55 (s, 2H), 7.76-7.93 (m, 1H), 7.65 (dd, J=8.29, 4.52 Hz, 1H), 4.43 (d, J=4.52 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H).
Интермедиат 24
(2R)-2-(5-Фторпиридин-2-ил)-2-({6-[(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)амино]-5-нитропиридин-2-ил}амино)этанол
Смесь 6-хлор-N-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амина (Интермедиат 7, 0.5 г) и гидрохлорида (2R)-2-амино-2-(5-фторпиридин-2-ил)этанола (Интермедиат 23, 0.45 г) в н-BuOH (10 мл) с диизопропилэтиламином (3 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 0.45 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 418 (М+1) для C18H20FN7O4. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.50 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s. 1H), 6.30 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.45 (m. 1H), 4.60 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 1.30 (d, 6H).
Интермедиат 25
5-Этокси-1Н-пиразол-3-амин
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 6, применяя 3-амино-5-гидроксипиразол как исходный материал. (400 МГц, CD3OD) δ м.д. 4.85 (br s, 3H), 4.02 (m. 2H), 1.30 (t, J=8 Hz, 3H).
Интермедиат 26
6-Хлор-N-(5-этокси-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амин
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 7, применяя Интермедиат 25 как исходный материал. MS (электрораспыление): 284 (М+1) для C10H10ClN5O.
Интермедиат 27
(2R)-2-({6-[(5-Этокси-1Н-пиразол-3-ил)амино]-5-нитропиоидин-2-ил}амино)-2-(5-фторпиридин-2-ил)этанол
Смесь 6-хлор-N-(5-этокси-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амина (Интермедиат 26, 0.2 г) и гидрохлорида (2R)-2-амино-2-(5-фторпиридин-2-ил)этанола (Интермедиат 23, 0.15 г) в н-BuOH (5 мл) с диизопропилэтиламином (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 0.2 г названного соединения. MS (электрораспыление): 404 (М+1) для C17H18FN7O4.
Интермедиат 28
N2-(5-Этокси-1Н-пиразол-3-ил)-N6-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-3-нитропиридин-2,6-диамин
Смесь 6-хлор-N-(5-этокси-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амина (Интермедиат 26, 0.35 г) и гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 15, 0.20 г) в н-BuOH (5 мл) с диизопропилэтиламином (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 0.37 г названного соединения. MS (электрораспыление): 389 (М+1) для C16H17FN8O3.
Интермедиат 29
N2-(5-Этокси-1Н-пиразол-3-ил)-N6-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-нитропиридин-2,6-диамин
Смесь 6-хлор-N-(5-этокси-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амина (Интермедиат 26, 0.35 г) и гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 5, 0.20 г) в н-BuOH (5 мл) с диизопропилэтиламином (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 0.37 г названного соединения. MS (электрораспыление): 388 (М+1) для C17H17FN7O3.
Интермедиат 30
2-Хлор-N-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-4-амин
Смесь 2,4-дихлор-5-нитропиримидина (2 г) и 5-изопропокси-1Н-пиразол-3-амина (Интермедиат 6, 1.5 г) в ацетонитриле (50 мл) с триэтиламином (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную смесь концентрировали и полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 1 г названного соединения. MS (электрораспыление): 299 (М+1) для C10H12ClN6O3.
Интермедиат 31
N2-[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил]-N4-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин
Смесь 2-хлор-N-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-4-амина (Интермедиат 30, 1.0 г) и гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 5, 0.8 г) в н-BuOH (5 мл) с диизопропилэтиламином (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 1.0 г названного соединения. MS (электрораспыление): 403 (М+1) для C17H19FN8O3. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 9.10 (s, 1Н), 8.50 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.40 (d, 6H).
Интермедиат 32
N2-[(1S)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)этил]-N4-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин
Смесь 2-хлор-N-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-4-амина (Интермедиат 30, 0.2 г) и гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 15, 0.15 г) в н-BuOH (5 мл) с диизопропилэтиламином (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 0.2 г названного соединения. MS (электрораспыление): 404 (М+1) для C16H18FN9O3.
Интермедиат 33
(S)-N-[(5-Фторпиридин-2-ил)метилен]-2-метилпропан-2-сульфинамид
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 21, применяя 5-фторпиридин-2-карбальдегид и (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид как исходные материалы. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 8.67 (s, 1Н), 8.58 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.29, 4.52 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.91 Hz, 1H), 1.20-1.33 (m, 9 H). Продукт использовали без очистки.
Интермедиат 34
(Ss)-N-[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)пропил]-2-метилпропан-2-сульфинамид*
К раствору (S)-N-[(5-фторпиридин-2-ил)метилен]-2-метилпропан-2-сульфинамида (Интермедиат 33, 1.5 г, 6.58 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при -45°С по каплям прибавляли этилмагнийбромид (1.0 М в МТБЭ, 6.6 мл, 6.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 30 мин и к ней прибавляли воду. Слои разделяли и органический слой концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (30-50% EtOAc в CH2Cl2) дает названное соединение (значительный Rf на ТСХ) в виде порошка (485 мг, 29%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 8.39 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 4.60 (d, J=7.54 Hz, 1H), 4.31 (q, J=6.78 Hz, 2H), 1.22-1.27 (s, 9H), 0.86 (t, J=7.54 Hz, 3H).
* "Ss" предназначен для обозначения, что атом серы имеет S конфигурацию.
Интермедиат 35
[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)пропил]амин
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 21, применяя (Ss)-N-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)пропил]-2-метилпропан-2-сульфинамид (Интермедиат 34) как исходный материал. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.64 (s, 1Н), 8.59 (s, 2Н), 7.77-7.92 (m, 1Н), 7.64 (dd, J=8.29, 4.52 Hz, 1Н), 4.33 (d, J=7.54 Hz, 1Н), 1.72-1.97 (m, 2Н), 0.75 (t, J=7.54 Hz, 3Н).
Интермедиат 36
N6-(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)пропил]-N2-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2,6-диамин
Смесь 6-хлор-N-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амина (Интермедиат 7, 0.5 г) и [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)пропил]амина (Интермедиат 35, 0.45 г) в н-BuOH (10 мл) с диизопропилэтиламином (3 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 0.45 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 416 (М+1) для C19H22FN7O3.
Интермедиат 37
2,4,6-Трихлор-5-нитро-пиримидин
Раствор 5-нитропиримидин-2,4,6-триола (5 г) в POCl3 (30 мл) и 2,6-лутидина (15 мл) нагревали до 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и летучие компоненты выпаривали. Очистка при помощи колоночной хроматографии (ISCO, EtOAc/гексан 1:10) дает названное соединение (1.03 г) вместе с 2,4,5,6-тетрахлор пиримидином. LCMS: 228 [М+1].
Интермедиат 38
5,6-Дихлор-N-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амин
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 7, применяя Интермедиат 6 и Интермедиат 7 как исходные материалы. MS (электрораспыление): 333 (М+1) для C11H11Cl2N5O3.
Интермедиат 39
3-Хлор-N2-[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил]-N6-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиридин-2,6-диамин
Смесь 5,6-дихлор-N-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амина (Интермедиат 38, 0.75 г) и гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 5, 0.50 г) в н-BuOH (20 мл) с диизопропилэтиламином (3 мл) перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали рассолом (10 мл ×3). Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (гексан/этилацетат), что дает 1.0 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 436 (М+1) для C18H19ClFN7O3. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.0 (br 1Н), 10.8 (br 1H), 8.60 (s. 1H), 8.30 (s, 3H), 7.80 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.30 (d, 6H).
Интермедиат 40
2,3,6-Трифтор-5-нитропиридин
В 3-горлую круглодонную колбу прибавляли 2,3,6-трифторпиридин (25 г, 0.19 моль), затем прибавляли красную дымящую азотную кислоту (210 мл, 4.7 моль). К этой смеси медленно из капельной воронки прибавляли серную кислоту (150 мл, 2.8 моль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 40°С. Полученный раствор нагревали до 60°С в течение 30 мин и после нагревания оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Этот раствор затем дополнительно охлаждали в ледяной бане и выливали в 2-л колбу Эрленмейера, содержащую смесь льда и воды (700 мл, в соотношении 1:1). Охлажденный раствор затем переносили в 2-л делительную воронку и разделяли гексаном (600 мл). Водный слой затем промывали гексаном (600 мл) и метиленхлоридом (600 мл). Объединенные органические слои затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с образованием названного соединения в виде светло-желтой жидкости (19.2 г, 57% выход). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 8.74 (s, 1H).
Интермедиат 41
5,6-Дифтор-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амин
К раствору 2,3,6-трифтор-5-нитропиридина (Интермедиат 40, 1.0 г) в EtOH (20 мл) при 0°С прибавляли 5-метил-1Н-пиразол-3-амин (550 мг) и DIPEA (2 мл). Полученную смесь перемешивали при этой температуре всю ночь. Названное соединение отделяли фильтрацией (780 мг). LCMS: 377 [М+1].
Интермедиат 42
3-Фтор-N2-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-N6-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиридин-2,6-диамин
К раствору 5,6-дифтор-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амина (Интермедиат 41, 778 мг, 3.06 ммоль) в н-BuOH (10 мл) прибавляли гидрохлоридную соль гидрохлорида [(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амина (554 мг, 3.06 ммоль) и DIPEA (~1.1 мл). Полученную смесь нагревали до 110°С всю ночь. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением окрашенного остатка. Очистка при помощи колоночной хроматографии (Biotage, 50%→70% EtOAc/гексан) обеспечивает названное соединение. LCMS: 378 [М+1].
Интермедиат 43
6-Хлор-N-(5-метил-1H)-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амин
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 9, применяя 2,6-дихлор-3-нитропиридин и 5-метил-1H-пиразол-3-амин как исходные материалы. LCMS: 254 [М+1].
Интермедиат 44
N6-[(1S)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)этил]-N2-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2,6-диамин
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 8, применяя гидрохлорид [(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 15) и 6-хлор-N-(5-метил-1Н)-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амин (Интермедиат 43) как исходные материалы. LCMS: 359 [М+1].
Интермедиат 45
N6-[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил]-N2-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2,6-диамин
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 8, применяя гидрохлорид [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 5) и 6-хлор-N-(5-метил-1Н)-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амин (Интермедиат 43) как исходные материалы. LCMS: 358 [М+1].
Интермедиат 46
2-Хлор-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-4-амин
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 30, применяя 2,6-дихлор-3-нитропиримидин и 5-метил-1H-пиразол-3-амин как исходные материалы. LCMS: 255 [М+1].
Интермедиат 47
(S)-N2-(1-(5-фтopпиpидин-2-ил)этил]-N4-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 18, применяя гидрохлорид [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 5) и 2-хлор-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-4-амин (Интермедиат 46) как исходные материалы. LCMS: 359 [М+1].
Интермедиат 48
Этил 2-хлор-6-[(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]-5-нитропиримидин-4-карбоксилат
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 30, применяя этил 2,6-дихлор-5-нитропиримидин-4-карбоксилат и 5-метил-1H-пиразол-3-амин как исходные материалы. LCMS: 327 [М+1].
Интермедиат 49
Этил 2-{[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амино}-6-[(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]-5-нитропиримидин-4-карбоксилат
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 18, применяя гидрохлорид [(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 15) и этил 2-хлор-6-[(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]-5-нитропиримидин-4-карбоксилат (Интермедиат 48) как исходные материалы. LCMS: 432 [М+1].
Интермедиат 50
2-{[(1S)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)этил]амино}-6-[(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]-5-нитропиримидин-4-карбоксильная кислота
К раствору этил 2-{[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амино}-6-[(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-5-нитропиримидин-4-карбоксилата (Интермедиат 49, 2 ммоль) в THF/MeOH (1:1 v/v, 10 мл) прибавляли LiOH (0.42 г) в H2O (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Летучие компоненты выпаривали при пониженном давлении и твердый остаток разбавляли H2O. Водный слой подкисляли 1N HCl (водн.) раствор и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои сушили и упаривали, что дает названное соединение (406 мг), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS: 402 [М-1].
Интермедиат 51
N2-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-N4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(морфолин-4-илкарбонил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин
К раствору 2-{[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]амино}-6-[(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-5-нитропиримидин-4-карбоксильной кислоты (Интермедиат 50, 406 мг, ~1 ммоль), в DMF (5 мл) прибавляли DIPEA (~0.3 мл), HATU (456 мг) и морфолин (0.130 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали всю ночь. Смесь разбавляли H2O и EtOAc и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, насыщенным раствором NaHCO3 (водн.), сушили и упаривали летучие компоненты при пониженном давлении, что дало окрашенный остаток. Очистка при помощи колоночной хроматографии (ISCO, 50%→70% EtOAc/гексан) дает названное соединение. LCMS: 473 [М+1].
Интермедиат 52
2-Хлор-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитро-N'-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4,6-диамин
К раствору 2,4,6-трихлор-5-нитропиримидина (Интермедиат 37, 1g, 4.4 ммоль) в EtOH при -50°С по каплям прибавляли 5-метил-1Н-пиразол-3-амин (255 мг) и DIPEA (1.6 мл). Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин. после чего прибавляли 4-аминопиран (300 мг). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 4 ч. Смесь разбавляли H2O и EtOAc и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, насыщенным раствором NaHCO3 (водн.), сушили и упаривали летучие компоненты при пониженном давлении, что дало окрашенный остаток. Очистка при помощи Gilson (MeCN/H2O, 5%→95%, 15 мин) дает названное соединение (120 мг). LCMS: 354 [М+1].
Интермедиат 53
N2-[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил]-N4-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-нитро-N6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-2,4,6-триамин
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 18, применяя гидрохлорид [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 5) и 2-хлор-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитро-N'-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиримидин-4,6-диамин (Интермедиат 52) как исходные материалы. LCMS: 458 [М+1].
Интермедиат 54
2-Хлор-6-метокси-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-4-амин
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 18, применяя 2,4,6-трихлор-5-нитропиримидин (Интермедиат 37), 5-метил-1Н-пиразол-3-амин и метоксид натрия как исходные материалы. LCMS: 285 [М+1].
Интермедиат 55
N2-[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил]-6-метокси-N4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 18, применяя гидрохлорид [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 5) и 2-хлор-6-метокси-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-4-амин (Интермедиат 54) как исходные материалы. LCMS: 389 [М+1].
Интермедиат 56
4,6-Дихлор-2-(метилтио)-5-нитропиримидин
К 50 мл абсолютного ЕtOН прибавляли металлический Na (1g) маленькими порциями и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин после окончания прибавления Na. Прибавляли тиомочевину (1.6 г) и диэтилнитромалонат (2.0 г), вследствие чего наблюдается желтая суспензия. Эту суспензию нагревали до кипения в течение 3 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь осторожно подкисляли до рН~2 при помощи 5N HCl (водн.), вследствие чего наблюдается образование осадка. Осадок отделяли фильтрованием, промывали EtOH, Н2О и сушили всю ночь в вакуумном термошкафу. Порошок (2.15 г) растворяли в растворе 2.5N NaOH (16 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. По каплям прибавляли метил йодид (1.6 г) при помощи шприца, и по окончании прибавления наблюдалась окрашенная суспензия. Смесь подкисляли ледяной АсОН и полученный осадок отделяли фильтрацией, промывали H2O и сушили в вакуумном термошкафу всю ночь (1.2 г). Порошок (1.2 г) прибавляли медленно к смеси POCl3 (30 мл) и 2,6-лутидина (15 мл) и полученную смесь нагревали до 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры) и летучие компоненты выпаривали. Очистка при помощи колоночной хроматографии (EtOAc/гексан 1:10) обеспечивает названное соединение (1.0 г). LCMS: 240 [М+1].
Интермедиат 57
N-(5-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(метилтио)-6-морфолин-4-ил-5-нитропиримидин-4-амин
К раствору 4,6-дихлор-2-(метилтио)-5-нитропиримидина (Интермедиат 56, 820 мг) в THF при 0°С по каплям прибавляли 5-метил-1Н-пиразол-3-амин (350 мг) и DIPEA (1.6 мл). Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 ч, после чего прибавляли морфолин (1 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 10 ч. Смесь разбавляли H2O и EtOAc и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, насыщенным раствором NaHCO3 (водн.), сушили и упаривали летучие компоненты при пониженном давлении, что дает окрашенный остаток. Очистка при помощи колоночной хроматографии (50% EtOAc/гексан) дает названное соединение (820 мг). LCMS: 352 [М+1].
Интермедиат 58
N2-(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил]-N4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-морфолин-4-ил-5-нитропиримидин-2,4-диамин
К раствору N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(метилтио)-6-морфолин-4-ил-5-нитропиримидин-4-амина (Интермедиат 57, 118 мг) в МеОН (2 мл) и DCM (2 мл) прибавляли Oxone® (302 мг) и NaHCO3 (56 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Прибавляли [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амин (Интермедиат 8, 250 мг) и DIPEA (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли H2O и EtOAc и водный слой экстрагировали EtOAc (4×). Объединенные органические слои промывали рассолом, насыщенным раствором NaHCO3 (водн.), сушили и упаривали летучие компоненты при пониженном давлении, что дает окрашенный остаток. Очистка при помощи колоночной хроматографии (60% EtOAc/гексан) дает названное соединение (220 мг). LCMS: 444 [M+1].
Интермедиат 59
N2-(5-Этокси-1Н-пиразол-3-ил)-N6-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)пропил]-3-нитропиридин-2,6-диамин
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Интермедиата 28, применяя 6-хлор-N-(5-этокси-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2-амин (Интермедиат 26) и [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)пропил]амин (Интермедиат 35) как исходные материалы. LCMS: 402 [М+1]. 1Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.40 (d, 3Н), 1.10 (t, 3H).
Интермедиат 60
Этил 2-{[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амино}-6-[(5-метил-1H-пиразол-3-ил)амино]-5-нитропиримидин-4-карбоксилат
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для Интермедиата 29, применяя гидрохлорид [(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амина (Интермедиат 5) и этил 2-хлор-6-[(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-5-нитропиримидин-4-карбоксилат (Интермедиат 48) как исходные материалы. LCMS: 431 [М+1].
Пример 1
N-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Figure 00000025
N6-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-N2-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2,6-диамин (Интермедиат 8, 0.5 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (60 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCMS. Формамидин ацетат (0.5 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл ×3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/МеОН), что дает 0.29 г названного соединения. MS (электрораспыление): 382 (М+1) для C19H20FN7O. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.45 (s, 1Н), 8.35 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.35 (d, 6H).
Пример 2
3-(5-Циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-N-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Figure 00000026
N2-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-N6-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-нитропиридин-2,6-диамин (Интермедиат 10, 0.4 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (60 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCMS. Формамидин ацетат (0.5 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 95°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл × 3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/МеОН), что дает 0.16 г названного соединения. MS (электрораспыление): 364 (М+1) для C19H18FN7. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.45 (s, 1Н), 8.30 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.10 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
Пример 3
3-(5-Циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Figure 00000027
N2-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-N6-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-3-нитропиридин-2,6-диамин (Интермедиат 16, 0.45 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (60 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCMS. Формиламидин ацетат (0.5 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 95°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл ×3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/МеОН), что дает 0.08 г названного соединения. MS (электрораспыление): 365 (М+1) для C18H14FN8. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.70 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.70 (d,1H), 6.50 (s, 1H), 5.30 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
Пример 4
9-(5-Циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-N-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-9H-пурин-2-амин
Figure 00000028
N4-(5-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-N2-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-5-нитропиримидин-2,4-диамин (Интермедиат 18, 0.25 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (40 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCMS. Формамидин ацетат (0.5 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 95°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл ×3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/МеОН), что дает 0.013 г названного соединения. MS (электрораспыление): 366 (М+1) для C17H17FN9. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.70 (s, 2Н), 8.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.30 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.65 (d, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
Пример 5
9-(5-Циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-N-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-9Н-пурин-2-амин
Figure 00000029
N4-(5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N2-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-5-нитропиримидин-2,4-диамин (Интермедиат 19, 0.25 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (40 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCMS. Формамидин ацетат (0.5 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 95°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл ×3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/МеОН), что дает 0.03 г названного соединения. MS (электрораспыление): 365 (М+1) для C18H17FN8. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.70 (s, 2Н), 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 6.30 (br, 1H), 5.20 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.65 (d, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
Пример 6
N-[(1S)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)этил]-3-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Figure 00000030
N6-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-N2-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2,6-диамин (Интермедиат 20, 0.5 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (60 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCM8. Формамидин ацетат (0.5 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл ×3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/МеОН), что дает 0.29 г названного соединения. MS (электрораспыление): 383 (М+1) для C18H19FN8O. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.75 (s, 2Н), 8.35 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.35 (d, 6H).
Пример 7
(2R)-2-(5-Фторпиридин-2-ил)-2-[(3-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]амино}этанол
Figure 00000031
(2R)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-({6-[(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)амино]-5-нитропиридин-2-ил}амино)этанол (Интермедиат 24, 0.45 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (90 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCMS. Формамидин ацетат (0.5 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл ×3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/МеОН), что дает 0.075 г названного соединения. MS (электрораспыление): 398 (М+1) для C19H20FN7O2. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.50 (d, 1Н), 8.30 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 6H).
Пример 8
(2R)-2-{[3-(5-Этокси-1H-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил]амино}-2-(5-фторпиридин-2-ил)этанол
Figure 00000032
(2R)-2-({6-[(5-этокси-1Н-пиразол-3-ил)амино]-5-нитропиридин-2-ил}амино)-2-(5-фторпиридин-2-ил)этанол (Интермедиат 27, 0.2 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (50 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCMS. Формиламидин ацетат (0.5 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл ×3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/ МеОН), что дает 0.06 г названного соединения MS (электрораспыление): 384 (М+1) для C18H18FN7O2. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.20 (d, 1 Н), 8.15 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.80 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
Пример 9
3-(5-Этокси-1Н-пиразол-3-ил)-N-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Figure 00000033
N2-(5-Этокси-1Н-пиразол-3-ил)-N6-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-3-нитропиридин-2,6-диамин (Интермедиат 28, 0.3 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (90 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCMS. Формиламидин ацетат (0.5 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл ×3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/МеОН), что дает 0.034 г названного соединения. MS (электрораспыление): 369 (М+1) для C17H17FN8O. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.70 (s, 2Н), 8.30 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.70 (d, 3H), 1.55 (t, 3H).
Пример 10
3-(5-Этокси-1H-пиразол-3-ил)-N-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Figure 00000034
N2-(5-Этокси-1Н-пиразол-3-ил)-N6-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-нитропиридин-2,6-диамин (Интермедиат 29, 0.3 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (90 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCMS. Формамидин ацетат (0.5 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл ×3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/МеОН), что дает 0.034 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 368 (М+1) для C18H18FN7O. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.30 (s, 1Н), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.40 (t, 3H).
Пример 11
N-[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил]-9-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-9Н-пурин-2-амин
Figure 00000035
N2-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-N4-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин (Интермедиат 31, 1.0 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (150 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCMS. Формамидин ацетат (1.0 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл ×3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/МеОН), что дает 0.7 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 383 (М+1) для C18H19FN8O. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.70 (s, 1Н), 8.40 (m, 2H), 7.50 (dd, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.40 (d, 6H).
Пример 12
N-[(1S)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)этил]-9-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-9H-пурин-2-амин
Figure 00000036
N2-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-N4-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин (Интермедиат 32, 0.2 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (40 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCMS. Формамидин ацетат (0.5 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл ×3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/ МеОН), что дает 0.08 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 384 (М+1) для C17H18FN9O. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.70 (s, 2Н), 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.50 (d, 6H).
Пример 13
N-[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)пропил]-3-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Figure 00000037
N6-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)пропил]-N2-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2,6-диамин (Интермедиат 36, 0.45 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (150 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCMS. Формамидин ацетат (0.5 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл ×3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/МеОН), что дает 0.12 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 396 (М+1) для C20H22FN7O. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.40 (s, 1Н), 8.30 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (m 2H), 6.70 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
Пример 14
6-Хлор-N-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Figure 00000038
3-Хлор-N2-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-N6-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиридин-2,6-диамин (Интермедиат 39, 0.5 г) растворяли в этаноле (20 мл) с Pd-C (150 мг) и впуском водорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдалось отсутствие исходного материала при ТСХ или LCMS. Формиламидин ацетат (0.5 г) прибавляли к фильтрату после фильтрования полученной смеси. Смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Этилацетат (40 мл) прибавляли к полученной смеси, и рассол (10 мл ×3) был использован для промывания органического слоя. Органический слой сушили и концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем (этилацетат/МеОН), что дает 0.12 г требуемого продукта. MS (электрораспыление): 416 (М+1) для C19H19ClFN7O. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ м.д. 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.50 (m 2H), 6.70 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.40 (d, 6H).
Пример 15
6-Фтор-N-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Figure 00000039
К раствору 3-фтор-N2-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-N6-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-5-нитропиридин-2,6-диамин (Интермедиат 42, 3.05 ммоль) в EtOH (5 мл) прибавляли SnCl2·2H2O (1.74g, 9.18 ммоль) и триэтилортоформиат (0.652 мл). Полученный раствор нагревали до 70°С всю ночь. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали через Celite® и промывали EtOAc. Упаривание летучих компонентов при пониженном давлении дает окрашенный остаток, который очищали при помощи Gilson (5%→95% MeCN/H2O) с получением названного соединения. LC-MS: 357 [М+1]. 1Н ЯМР δ 2.01 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.46-6.55 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 9.72 (s, 1H), 9.86 (s, 1H).
Пример 16
N-[(1S)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Figure 00000040
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Примера 15, применяя N6-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-N2-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2,6-диамин (Интермедиат 44) как исходный материал. LCMS: 339 [М+1]. 1Н ЯМР δ 1.46 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.77 (s, 2H).
Пример 17
N-[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил]-3-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Figure 00000041
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Примера 15, применяя N6-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-N2-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2,6-диамин (Интермедиат 45) как исходный материал. LCMS: 338 [М+1]. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1.58 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 5.05-5.17 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.53 (1H, s) 7.35 (m, 2H), 7.81 (1Н, d), 8.41 (s, 1H), 8.6 (brs, 1H).
Пример 18
N-[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил1-9-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-9H-пурин-2-амин
Figure 00000042
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Примера 15, применяя (S)-N2-(1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-N4-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамина
(Интермедиат 47) как исходный материал. LCMS: 339 [М+1]. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1.62 (d, 3Н), 2.41 (s, 3Н), 5.23-5.26 (m, 1Н), 6.094 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8,73 (s, 1H).
Пример 19
N-[(1S)-1-(5-Фторпиримидин-2-ил)этил1-9-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-(морфолин-4-илкарбонил)-9H-пурин-2-амин
Figure 00000043
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Примера 4, применяя N2-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-N5-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-(морфолин-4-илкарбонил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин (Интермедиат 51) как исходный материал. LCMS: 453 [М+1]. 1H ЯМР δ 1.54 (d, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.18-3.70 (m, 8H), 4.97-5.29 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 12.69 (s, 1H).
Пример 20
N2-[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил]-9-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-N6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-9Н-пурин-2,6-диамин
Figure 00000044
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Примера 4, применяя N2-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-N4-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-нитро-N6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиримидин-2,4,6-триамин (Интермедиат 53) как исходный материал. LCMS: 438 [М+1]. 1H ЯМР (MeOD) δ 1.74-2.02 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 3.60 (s, 5H), 5.05-5.41 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.47-7.99 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
Пример 21
N-[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил]-6-метокси-9-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-9H-пурин-2-амин
Figure 00000045
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Примера 4, применяя N2-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-6-метокси-N4-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-нитропиримидин-2,4-диамин (Интермедиат 55) как исходный материал. LCMS: 369 [М+1]. 1Н ЯМР (MeOD) δ 1.67 (d, 3Н), 2.44 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 5.08-5.49 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.91-8.10 (m, 1H), 8.13-8.36 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.33 (s, 1H).
Пример 22
N-[(1S)-1-(5-Фторпиридин-2-ил)этил]-9-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)-6-морфолин-4-ил-9Н-пурин-2-амин
Figure 00000046
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Примера 15, применяя N2-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]-N4-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-6-морфолин-4-ил-5-нитропиримидин-2,4-диамин (Интермедиат 58) как исходный материал. LCMS: 424 [М+1]. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1.54 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.72-3.74 (m, 4H), 4.15-4.20 (m, 4H), 5.12-5.17 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.38 (d, 1H).
Пример 23
3-(5-Этокси-1Н-пиразол-3-ил)-N-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)пропил]-3Н-имидазол[4,5-b]пиридин-5-амин
Figure 00000047
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Примера 9, применяя N2-(5-этокси-1Н-пиразол-3-ил)-N6-[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)пропил]-3-нитропиридин-2,6-диамин (Интермедиат 59) как исходный материал. LCMS: 382 [М+1]. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.10 (br. 1H), 5.90 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.10 (t, 3H).
Пример 24
3-(5-Изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-N-[(1S)-1-пиримидин-2-илэтил]-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин
Figure 00000048
Названное соединение получено с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза Примера 6, применяя N6-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-N2-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-3-нитропиридин-2,6-диамин (Интермедиат 20) как исходный материал. Исходный материал (1.7 г) растворяли в этаноле (10 мл). К раствору прибавляли Pd-C (0.3 г, 10%). Впуск водорода вводили в реакционную колбу. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч. Формамидин ацетат (2 г) прибавляли к полученной смеси. Смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный остаток разделяли при помощи колонки с силикагелем. Названное соединение получали (0.14 г) как побочный продукт. LCMS: 365 [М+1]. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.60 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.10 (br, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 1.40 (d, 3H), 1.30 (d, 6H).
Пример 25
(S)-Этил 2-(1-(5-фторпиридин-2-ил)этиламино)-9-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-9Н-пурин-6-карбоксилат
Figure 00000049
Названное соединение получено согласно способу, описанному для Примера 4, применяя этил 2-{[(1S)-1-(5-фторпиридин-2-ил)этил]амино}-6-[(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-5-нитропиримидин-4-карбоксилат (Интермедиат 60) как исходный материал. Названное соединение подвергается небольшому разложению после его синтеза. LCMS: 411 [М+1]+.
Пример 26
К раствору соединения, полученного в примере 6 (5,2 ммоля), в DCM (5 мл) добавляли раствор HCl (4,0 н, 1,3 мл, 5,2 ммоля) в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением гидрохлоридной соли соединения по примеру 6 с почти количественном выходом.

Claims (4)

1. N-[(1S)-1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]-3-(5-изопропокси-1Н-пиразол-3-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амин или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.
3. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака у теплокровного животного.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении Trk, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или инертный наполнитель.
RU2009144848/04A 2007-05-04 2008-05-02 Химические соединения - 759 RU2481348C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91627007P 2007-05-04 2007-05-04
US60/916,270 2007-05-04
PCT/GB2008/050321 WO2008135785A1 (en) 2007-05-04 2008-05-02 9- (pyrazol- 3 -yl) - 9h- purine-2 -amine and 3- (pyraz0l-3-yl) -3h-imidaz0 [4, 5-b] pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009144848A RU2009144848A (ru) 2011-06-10
RU2481348C2 true RU2481348C2 (ru) 2013-05-10

Family

ID=39592016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009144848/04A RU2481348C2 (ru) 2007-05-04 2008-05-02 Химические соединения - 759

Country Status (24)

Country Link
US (3) US8486966B2 (ru)
EP (1) EP2152705A1 (ru)
JP (1) JP5415403B2 (ru)
KR (1) KR101563372B1 (ru)
CN (1) CN101679426A (ru)
AR (1) AR066429A1 (ru)
AU (1) AU2008247159B2 (ru)
BR (1) BRPI0811534A2 (ru)
CA (1) CA2684693C (ru)
CL (1) CL2008001297A1 (ru)
CO (1) CO6251294A2 (ru)
EC (1) ECSP099751A (ru)
IL (1) IL201691A0 (ru)
MX (1) MX2009011944A (ru)
MY (1) MY147890A (ru)
NZ (1) NZ581633A (ru)
PE (1) PE20090238A1 (ru)
RU (1) RU2481348C2 (ru)
SA (1) SA08290271B1 (ru)
TW (1) TWI406864B (ru)
UA (1) UA99459C2 (ru)
UY (1) UY31065A1 (ru)
WO (1) WO2008135785A1 (ru)
ZA (1) ZA200907679B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2785126C2 (ru) * 2017-10-20 2022-12-05 Галапагос Нв Новые соединения и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
PL2195312T3 (pl) * 2007-10-09 2013-04-30 Merck Patent Gmbh Pochodne pirydynowe użyteczne jako aktywatory glukokinazowe
GB0725218D0 (en) * 2007-12-24 2008-02-06 Syngenta Ltd Chemical compounds
US8299070B2 (en) * 2009-11-25 2012-10-30 Japan Tobacco Inc. Indole compounds and pharmaceutical use thereof
EP2397482A1 (en) 2010-06-15 2011-12-21 Almirall, S.A. Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors
UA110259C2 (ru) * 2011-09-22 2015-12-10 Пфайзер Інк. Производные пиролопиримидина и пурина
CN102952084A (zh) * 2012-11-15 2013-03-06 大连九信生物化工科技有限公司 一种4，6－二氯－2－甲硫基－5－硝基嘧啶的合成方法
CN105431148A (zh) 2013-03-07 2016-03-23 加利菲亚生物公司 混合谱系激酶抑制剂及治疗方法
CN104003943A (zh) * 2014-05-06 2014-08-27 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛中间体的制备方法
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
GB201717260D0 (en) 2017-10-20 2017-12-06 Galapagos Nv Novel compounds and pharma ceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4110340A4 (en) * 2020-02-25 2024-08-28 Dana Farber Cancer Inst Inc POTENT AND SELECTIVE ALK DEGRADING AGENTS
CN116782883A (zh) 2020-12-29 2023-09-19 金字塔生物科技公司 局部药物组合物及方法
WO2023248151A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Pyramid Biosciences, Inc. Method of treating skin field cancerization with actinic keratoses

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2220968C2 (ru) * 1996-08-02 2004-01-10 Си Ви Терапьютикс, Инк. 2,6,9-тризамещенное производное пурина, фармацевтически приемлемая катионная соль, способ ингибирования пролиферации клеток, фармацевтическая композиция
WO2005016528A2 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Irm Llc 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors
WO2006087530A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1417402A (en) 1972-03-30 1975-12-10 Boots Co Ltd Pharmacologically active anilinobenzothiazoles
DE2426180A1 (de) 1974-05-29 1975-12-18 Bayer Ag Verfahren zum faerben von polyurethankunststoffen
US4485284A (en) 1982-01-11 1984-11-27 Advanced Moisture Technology, Inc. Apparatus and process for microwave moisture analysis
US5006116A (en) 1988-12-21 1991-04-09 Kimberly-Clark Corporation Tampon with single layer powder bonded wrap
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2104053C (en) 1992-08-31 1999-04-13 Miguel A. Cacho Automated fluid bed process
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
CA2230896A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2001517146A (ja) 1997-03-27 2001-10-02 グラツト ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 生産物の湿度を測定することにより、渦流流体層又は可動注入体内の顆粒化−、塊状化−、インスタント製品化−、コーティング−及び乾燥プロセス加工の監視及び／又は制御及び調整方法、並びに、前記方法を実施するためのエアエンジニアリング装置
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
IL137922A0 (en) 1998-02-17 2001-10-31 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
US6247246B1 (en) 1998-05-27 2001-06-19 Denver Instrument Company Microwave moisture analyzer: apparatus and method
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
AU5583099A (en) 1998-09-03 2000-03-27 Malcam Ltd. Moisture measurement device using microwaves
US6227041B1 (en) 1998-09-17 2001-05-08 Cem Corporation Method and apparatus for measuring volatile content
KR100658489B1 (ko) 1998-11-10 2006-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 복제를 억제하는 피리미딘
WO2000035455A1 (en) 1998-12-15 2000-06-22 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as igf-1 receptor antagonists
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19917785A1 (de) 1999-04-20 2000-10-26 Bayer Ag 2,4-Diamino-pyrimidin-Derivate
IT1306704B1 (it) 1999-05-26 2001-10-02 Sirs Societa Italiana Per La R Anticorpi monoclonali e suoi derivati sintetici o biotecnologici ingrado di agire come molecole antagoniste per il ngf.
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6399780B1 (en) 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
WO2001017995A1 (en) 1999-09-10 2001-03-15 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PT1225874E (pt) 1999-09-24 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Composicoes antivirais.
US6455525B1 (en) 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2001085699A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
JP2003535078A (ja) 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
BR0112224A (pt) 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CN100355750C (zh) 2000-09-15 2007-12-19 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE326462T1 (de) 2000-12-21 2006-06-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinase- inhibitoren
AU2002321910A1 (en) 2001-08-03 2003-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
WO2003011854A1 (en) 2001-08-03 2003-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US6747461B2 (en) 2001-10-25 2004-06-08 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Apparatus and method for monitoring drying of an agricultural porous medium such as grain or seed
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
JP2003231687A (ja) 2002-02-04 2003-08-19 Japan Tobacco Inc ピラゾリル縮合環化合物及びその医薬用途
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2006087530A (ja) * 2004-09-22 2006-04-06 Nakashima Propeller Co Ltd 橈骨遠位端骨折用内固定器具
ATE482213T1 (de) 2004-11-04 2010-10-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete pyrazoloä1,5-aüpyrimidine
JP5208516B2 (ja) * 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
SI1846394T1 (sl) * 2005-02-04 2012-06-29 Astrazeneca Ab Pirazolilaminopiridinski derivati uporabni kot kinazni inhibitorji
CN101208093A (zh) 2005-04-27 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑-嘧啶衍生物在治疗疼痛中的用途
EP1876178B1 (en) 2005-04-28 2015-05-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
CN101218229A (zh) 2005-05-05 2008-07-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑基-氨基取代的嘧啶及其在癌症治疗中的应用
WO2006123113A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
AU2006307657B2 (en) 2005-10-28 2010-10-28 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
SG166827A1 (en) 2005-11-03 2010-12-29 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
TW200817391A (en) 2006-06-30 2008-04-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200823196A (en) 2006-11-01 2008-06-01 Astrazeneca Ab New use
TW200826937A (en) 2006-11-01 2008-07-01 Astrazeneca Ab New use
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2220968C2 (ru) * 1996-08-02 2004-01-10 Си Ви Терапьютикс, Инк. 2,6,9-тризамещенное производное пурина, фармацевтически приемлемая катионная соль, способ ингибирования пролиферации клеток, фармацевтическая композиция
WO2005016528A2 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Irm Llc 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors
WO2006087530A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2785126C2 (ru) * 2017-10-20 2022-12-05 Галапагос Нв Новые соединения и их фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
CO6251294A2 (es) 2011-02-21
KR101563372B1 (ko) 2015-10-26
WO2008135785A1 (en) 2008-11-13
US8486966B2 (en) 2013-07-16
IL201691A0 (en) 2010-05-31
CA2684693A1 (en) 2008-11-13
TWI406864B (zh) 2013-09-01
ECSP099751A (es) 2009-12-28
UA99459C2 (en) 2012-08-27
ZA200907679B (en) 2010-07-28
PE20090238A1 (es) 2009-04-21
TW200902530A (en) 2009-01-16
BRPI0811534A2 (pt) 2014-11-18
CL2008001297A1 (es) 2009-01-16
EP2152705A1 (en) 2010-02-17
AR066429A1 (es) 2009-08-19
CA2684693C (en) 2015-06-23
JP5415403B2 (ja) 2014-02-12
AU2008247159A1 (en) 2008-11-13
JP2010526128A (ja) 2010-07-29
US20140155394A1 (en) 2014-06-05
NZ581633A (en) 2012-01-12
US20150011545A1 (en) 2015-01-08
CN101679426A (zh) 2010-03-24
UY31065A1 (es) 2009-01-05
MX2009011944A (es) 2009-12-11
KR20100019988A (ko) 2010-02-19
US20100324040A1 (en) 2010-12-23
SA08290271B1 (ar) 2012-02-07
RU2009144848A (ru) 2011-06-10
MY147890A (en) 2013-01-31
AU2008247159B2 (en) 2011-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2481348C2 (ru) Химические соединения - 759
US20100204246A1 (en) 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo (4,5-b) pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
KR20130116358A (ko) Pi3 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물
WO2010038060A1 (en) Heterocyclic jak kinase inhibitors
PT1853602E (pt) Compostos químicos
BRPI0610184A2 (pt) composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
HUE034807T2 (en) New quinoline-substituted compound
WO2009013545A2 (en) Chemical compounds
JP2013534221A (ja) Ａｌｋ阻害剤としての４−（１ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン
WO2008132502A1 (en) Pyrazolyl-amino-substituted pyrimidines and their use for the treatment of cancer
EP2152702B1 (en) Amino-thiazolyl- pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2010020810A1 (en) 2-(imidaz0lylamin0)-pyridine derivatives and their use as jak kinase inhibitors
CA3174890A1 (en) Quinazoline compound and its use as a phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitor
WO2009027736A2 (en) 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
WO2009007753A2 (en) 4- (3-aminopyrazole) -pyrimidine derivativee and their use as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA3161667A1 (en) Novel pyrimidine derivative and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160503