JP2003535078A - 血管損傷活性のあるインドール誘導体 - Google Patents

血管損傷活性のあるインドール誘導体

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JP2003535078A
JP2003535078A JP2002500839A JP2002500839A JP2003535078A JP 2003535078 A JP2003535078 A JP 2003535078A JP 2002500839 A JP2002500839 A JP 2002500839A JP 2002500839 A JP2002500839 A JP 2002500839A JP 2003535078 A JP2003535078 A JP 2003535078A
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carbonitrile
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アルヌール,ジャン−クロード
バード,トーマス・ジェオフリー
ブレイクリー,デビッド・チャールズ
ボイル,フランシス・トーマス
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アストラゼネカ アクチボラグ
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572Five-membered rings
    • C07F9/5728Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)[式中:R1とR2は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、ヒドロカルビル基、又は式(II){式中:Wは、アリール又はヘテロ環式基であり、R4は、独立して、水素、ハロゲン、−OH、アミノ、アルカノイルアミノ、−OPO32、又はヒドロカルビル基から選択され、ここで該アミノ基は場合によりアミノ酸残基により置換され、該ヒドロキシ基は場合によりエステル化されるか、又は2つのR4基は、一緒に、場合により置換される環式若しくはヘテロ環式基を形成し;Xは、−S−、−O−、−S(O)−、−S(O2)−、及び−NH−から選択され;pは、0〜4の整数であり;そしてqは、1〜4の整数である}の基から選択され、R3とR10は、独立して、水素、低級アルキル、又は式(IV){式中、Yは、−NH−、−O−、又は結合から選択され;Zは、−NH−、−O−、−C(O)−、又は結合から選択され;rは、0〜4の整数であり;tは、0〜1の整数であり;R6は、水素、ヒドロカルビル基、又は、式(V)(式中:nは、1〜6の整数であり;そして、R7とR8は、独立して、水素又はヒドロカルビル基から選択される)の基から選択される}の基から選択され;そして、R11は、水素又は低級アルキルである]の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物が提供される[但し:I)R1が未置換フェニルチオ基(Ph−S−)であり、R2がHであり、R10がHであり、そしてR11がHであるならば、R3はHでも−C(O)−O−CH2CH3でもなく;そして、II)R1、R2、及びR3がすべてHであることはない]。そのような化合物は、腫瘍の血管構造の選択的破壊を引き起こすと予測される。故に、これは、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和するために使用される可能性がある。

Description

【発明の詳細な説明】 【0001】 本発明は、血管損傷剤とそれらの使用に関する。特に、それは、血管損傷剤と
して有用であり得るある種の新規化合物、その化合物の製造法、その医薬品とし
ての使用(血管新生、又は血管新生に関連した病態の治療法を含む)、及びそれ
らを含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、そのような化合物、及びある
類似の既知化合物の、抗血管新生及び/又は抗血管系の効果を生ずる医薬品の製
造における使用に関する。 【0002】 正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒、雌性生殖機能の数要素を含む、多種多
様なプロセスにおいて重要な役割を担っている。所望されないか又は病理学的な
血管新生は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カ
ポシ肉腫、及び血管腫を含む病態と関連づけられてきた(Fan et al., 1995, Tr
ends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31
)。血管新生による新たな血管構造の形成は、いくつかの疾患の重要な病理学的
特徴である(J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763,
1995)。例えば、固形腫瘍が増殖するには、酸素及び栄養素の供給のために不可
欠に依存するそれ自身の血液供給を発展させなければならない。この血液供給が
機械的に遮断されれば、腫瘍は壊死を受ける。新血管形成はまた、乾癬における
皮膚病巣、慢性関節リウマチ患者の関節における侵襲性パンヌス、及びアテロー
ム性動脈硬化斑の臨床特徴でもある。網膜の新血管形成は、黄斑変性と糖尿病性
網膜症で病理学的ある。 【0003】 故に、新たに形成される血管内皮を損傷することによる新血管形成の逆転(re
versal)は、有益な治療効果を及ぼすことが期待される。 本発明は、in vitro 細胞剥離アッセイにおいて、特に増殖性の内皮細胞の形
状に変化を引き起こすことによって、及び迅速な細胞剥離を引き起こすことによ
って驚くべき活性(この活性は、血管損傷活性の有望な指標である)を示す化合
物の発見に基づいている。この化合物は、宿主生物種の正常な確立された血管内
皮に悪影響を及ぼすことなく、新たに形成される血管構造、例えば、腫瘍の血管
構造に対して損傷を引き起こすと期待される。この血管損傷ならば、既知の抗血
管新生剤(血管形成を予防し得るが、いったん形成された血管構造にはさほど有
効ではない傾向がある)と比べると、血管形成のプロセスを有効に逆転させるだ
ろう。 【0004】 そのような血管損傷活性は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉
腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、
急性炎症、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患
のような、血管新生に関連する病態の治療に明らかに有用であろう。 【0005】 R1がPh−S−であり、R2とR3の両方がHである式(I)の化合物(2−
アミノ−3−シアノ−5−(フェニルチオ)インドール、アンフェチニルとして
も知られる)は、R1がPh−S−であり、R2がHであり、R3が−C(O)−
O−CH2CH3である式(I)の化合物(3−シアノ−5−(フェニルチオ)イ
ンドル−2−イルカルバミン酸エチル)と同じように、抗癌剤としてUS−4,
533,672に開示されている。しかしながら、抗癌活性は、この場合はマウ
スの腫瘍増殖の見かけの阻害であり、それだけでは、本発明の化合物について注
目される血管損傷活性の指標とはならない。アンフェチニルはまた、チューブリ
ン結合剤としても開示されている(McGowan と Fox, British Journal of Cance
r 59, 865-868, 1989)。 【0006】 チューブリンへ結合するいくつかの抗癌剤がすでに記載されていて、これには
TaxolTMとTaxotereTMが含まれる。しかしながら、これらの薬剤は
選択的な血管標的指向(targeting)剤としては作用しない。例えば、Taxo
l(タキソール)は、本明細書に記載のHUVEC剥離アッセイでは細胞剥離を
引き起こさない。コルヒチンと、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイドの
ような他のチューブリン結合剤は、最大耐薬量(MTD)に近い用量でのみ血管
損傷活性を誘発する(Dark et al 1997 Cancer Research 57, 1829-1834 を参照
のこと)。より最近では、チューブリン結合剤であり、選択的血管標的指向剤と
して作用するコンブレタスタチンA4が、MTDの1/10より多い用量で抗血
管効果を生ずると記載された(Dark et al 1997 Cancer Research 57, 1829-183
4)。このように、チューブリン結合活性は、それだけでは、選択的血管損傷活
性を有する化合物の指標とはならない。 【0007】 コンブレタスタチンやZD6126(リン酸N−アセチルコルチノール)のよ
うな腫瘍血管構造の選択的破壊を実際に引き起こすチューブリン結合剤は、in v
itro の非細胞毒性濃度で、増殖性内皮細胞の細胞形状に対して選択的な効果を
引き起こし、内皮細胞剥離をもたらすことが報告された[Dark et al, Cancer R
esearch 57, 1829-34, 1997; Galbraith et al., 21(1A), 93-102, 2001; Blake
y D C et al, Proceedings of the American Association for Cancer Research
, 41, 329, 2000 抄録 2086, Davis P D et al, Proceedings of the American
Association for Cancer Research, 41, 329, 2000 抄録 2085; Chaplin D J &
Dougherty G J, Br. J Cancer, 80, Suppl 1, 57-64, 1999]。 【0008】 本発明の化合物は、増殖性内皮細胞に対してコンブレタスタチン及びZD61
26に類似した活性を有するチューブリン結合剤である。故に、本発明の化合物
は、新たに形成される血管構造、例えば腫瘍の血管構造に対して損傷効果を及ぼ
すことが期待され得る。例えば、合理的にも、それらは腫瘍の血管構造の選択的
破壊を in vitro と in vivo の両方で引き起こすことが可能であると予測され
得る。次いで、腫瘍の血管構造の破壊は、腫瘍の血流の低下と酸素及び栄養素の
欠乏による細胞死、即ち抗腫瘍活性をもたらす[Davis P D et al; Chaplin D J
& Dougherty G J; Blakey D C et al, いずれも上記参照]。 【0009】 従って、本発明の第一の側面によれば、式(I): 【0010】 【化17】 【0011】 [式中:R1とR2は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、ヒドロカルビル基、
又は式(II): 【0012】 【化18】 【0013】 {式中:Wは、アリール又はヘテロ環式基であり、 R4は、独立して、水素、ハロゲン、−OH、アミノ、アルカノイルアミノ、
−OPO32、又はヒドロカルビル基から選択され、ここで該アミノ基は場合に
よりアミノ酸残基により置換され、該ヒドロキシ基は場合によりエステル化され
るか、又は2つのR4基は、一緒に、場合により置換される環式若しくはヘテロ
環式基を形成し; Xは、−S−、−O−、−S(O)−、−S(O2)−、及び−NH−から選
択され; pは、0〜4の整数であり;そして qは、1〜4の整数である}の基から選択され、 R3とR10は、独立して、水素、低級アルキル、又は式(IV): 【0014】 【化19】 【0015】 {式中、Yは、−NH−、−O−、又は結合から選択され; Zは、−NH−、−O−、−C(O)−、又は結合から選択され; rは、0〜4の整数であり; tは、0〜1の整数であり; R6は、水素、ヒドロカルビル基、又は、式(V): 【0016】 【化20】 【0017】 (式中:nは、1〜6の整数であり;そして R7とR8は、独立して、水素又はヒドロカルビル基から選択される)の基から
選択される}の基から選択され;そして、 R11は、水素又は低級アルキルである]の化合物、又はその塩若しくは溶媒和
物が提供される[但し: i)R1が未置換フェニルチオ基(Ph−S−)であり、R2がHであり、R10
Hであり、そしてR11がHであるならば、R3はHでも−C(O)−O−CH2
3でもなく;そして、 ii)R1、R2、及びR3がすべてHであることはない]。 【0018】 本発明の化合物の製剤的に許容される塩が好ましいが、本発明の製剤的に許容
されない他の塩も、本発明の化合物の製剤的に許容される塩の製造に有用であり
得る。 【0019】 本発明の第一の側面のさらなる特徴によれば、一般式(Ia): 【0020】 【化21】 【0021】 [式中:R1aとR2aは、独立して、水素、(フッ素、塩素、又は臭素のような)
ハロゲン、−OH、−CN、(低級アルキル基のような)ヒドロカルビル基、又
は式(IIa): 【0022】 【化22】 【0023】 {式中:R4aとR5aは、独立して、水素、(フッ素、塩素、又は臭素のような)
ハロゲン、−OH、又は(C1〜C10アルキル基、−O−アルキルもしくは式(
IIIa): 【0024】 【化23】 【0025】 の基のようなアルコキシ基、又は式−C(O)−R9a(ここでR9aは、水素、−
OH、低級アルキル基のようなヒドロカルビル基、又はアルコキシ基である)の
カルボニル基のような)ヒドロカルビル基から選択されるか、又はR4aとR5a
、一緒に環式若しくはヘテロ環式基を形成して、例えばR1aを−X−ナフチルと
し; Xaは、−S−、−O−、−S(O)−、−S(O2)−、及び−NH−から選
択される}の基から選択され; R3aは、水素、又は式(IVa): 【0026】 【化24】 【0027】 {式中:Yaは、−NH−、−O−、又は結合から選択され;そして、 R6aは、水素であるか、又は(アルキル、アリール、アルコキシ、又はフェノキ
シ基、好ましくは、−Ph、又は低級アルキル基のような)ヒドロカルビル基、
又は式(Va): 【0028】 【化25】 【0029】 (式中:naは、1〜6の整数、好ましくは2又は3であり、R7aとR8aは、独
立して、水素又はヒドロカルビル基(特に、−(CH2ma−Phのようなアル
カリール基、ここでmaは1〜6の整数、好ましくは1である)から選択される
)の基である}の基のいずれか一方である]の化合物、又はその誘導体が提供さ
れる[但し: i)R1が未置換フェニルチオ基(Ph−S−)であり、R2aがHであり、R10a がHであり、そしてR11aがHであるならば、R3aはHでも−C(O)−O−C
2CH3でもなく;そして、 ii)R1、R2、及びR3がすべてHであることはない]。 【0030】 本明細書では、「アルキル」という用語は、1つ以上の官能基で置換され得る
、20まで、好ましくは10までか又は6までの炭素原子を好適にも含有する、
直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を意味する。「C1-4アルキル」及び「C1-6
ルキル」という用語は、それぞれ、1〜4の炭素原子と1〜6の炭素原子を含有
する、直鎖と分岐鎖の両方の基を意味する。「アルケニル」及び「アルキニル」
という用語は、例えば2〜20の炭素原子、特に2〜10、又は2〜6の炭素原
子を含む、場合により置換される不飽和の直鎖若しくは分岐鎖を意味し、これら
の鎖には、1つ以上の二重結合若しくは三重結合がそれぞれ含まれ得る。「アル
コキシ」という用語は、−O−基を含有するアルキル、アルケニル、又はアルキ
ニル基、例えば、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシを意味する。「アルカノ
イル」という用語は、−C(O)−基を含有するアルキル、アルケニル、又はア
ルキニル基、例えば、アセチル、プロパノイル、及びブタノイルを意味する。「
アルカノイルアミノ」という用語は、−C(O)−基に次いで−N(H)−基を
含有するアルキル、アルケニル、又はアルキニル基、例えば、アセチルアミノ、
プロパノイルアミノ、及びブタノイルアミノを意味する。「カルバモイル」とい
う用語は、−C(O)−NH2基を意味する。「カルバモイルアルキル」という
用語は、カルバモイル基で終わるアルキル鎖、例えば、式:−CH2−C(O)
−NH2を有するカルバモイルメチルを意味する。「ハロゲン」という用語は、
クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨードを意味する。 【0031】 「環式基」という用語は、場合により置換される炭素環構造を意味し、1つ以
上の二重若しくは三重結合を含有する場合があり、この用語にはアリール及びア
ラルキル基が含まれる。 【0032】 「アリール」という用語は、1つ以上の官能基により置換され得る、フェニル
(これに対しては「Ph」という略号が使用される)又はナフチルのような全体
的若しくは部分的に芳香族の基を意味する。「アルカリール」という用語は、少
なくとも1つの(場合により置換される)アリール置換基を有するアルキル基を
意味し、「アラルキル」という用語は、少なくとも1つの(場合により置換され
る)アルキル置換基を有するアリール基を意味する。 【0033】 アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイ
ルアミノ、アルカリール、及びアラルキルの用語へ適用される「低級」という用
語は、1〜6の炭素原子、好ましくは1〜4の炭素原子を含有する基を意味する
。 【0034】 「ヒドロカルビル」という用語は、炭素及び水素の原子を含んでなる任意の構
造を意味する。例えば、これは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
シ、フェニル若しくはナフチルのようなアリール、アルカリール、アラルキル、
シクロアルキル、シクロアルケニル、又はシクロアルキニルであり得る。好適に
は、それらは、20まで、好ましくは10までの炭素原子を含有する。それらは
、他の官能基、又は他の官能基で場合により置換されたアルキル鎖で置換される
場合があり、また、それらは、炭素の鎖若しくは環の中に、酸素、窒素、イオウ
、及び/又はリンのようなヘテロ原子を包含し得る。 【0035】 「ヘテロ環式基」という用語には、例えば、3〜20、適切には5〜10の環
原子を含有し、そのうちの少なくとも1つが酸素、イオウ、又は窒素のようなヘ
テロ原子である、場合により置換される芳香環、部分的に芳香族若しくは非芳香
族の環、又はその混合物が含まれる。そのような基の例には、モルホリニル、モ
ルホリノ、ピペラジニル、ピペリジノ、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジ
ニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベン
ズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、又はベンゾフリルが含ま
れる。 【0036】 「官能基」という用語は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、C(O)ya 、ORa、S(O)za、NRbc、OC(O)NRbc、C(O)NRbc
−NR7C(O)y6、−NRaCONRbc、−C=NORa、−N=CRbc
、S(O)zNRbc、C(S)ya、C(S)ORa、C(S)NRbc、又は
−NRbS(O)za(ここで、Ra、Rb、及びRcは、独立して、水素、又は場
合により置換されるヒドロカルビルから選択されるか、又はRbとRcは、場合に
よりS(O)z、酸素、及び窒素のようなヘテロ原子をさらに含有する、場合に
より置換される環を一緒に形成する)のような反応性の基を意味する。このパラ
グラフでは、yは1又は2の整数であり、zは0又は1〜3の整数である。 【0037】 本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素、イオウ、又
はリン原子のような非炭素原子を意味する。窒素原子が存在する場合、それらは
、概して、アミノ若しくはアミド残基の一部として存在し、そのために、例えば
水素、アルキル、又はカルボニルにより置換され得る。 【0038】 本明細書で使用される「誘導体」という用語は、本発明の化合物の塩、溶媒和
物、及びプロドラッグを意味する。 「アミノ酸残基」は、L−アミノ酸のアミド結合を介したアミノ基とのカップ
リングから誘導される残基と定義される。この結合は、アミノ酸骨格上のカルボ
キシレート基か又は側鎖のカルボキシレート基のいずれか一方を介して、好まし
くはアミノ酸骨格上のカルボキシレート基を介して形成され得る。アミノ酸残基
には、天然及び非天然のアミノ酸、好ましくは天然アミノ酸から誘導されるもの
が含まれ、それにはα−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基、及びγ−アミノ酸残
基が含まれる。疑念の回避のために言えば、アミノ酸には一般式: 【0039】 【化26】 【0040】 (式中、Rはアミノ酸の側鎖である)を有するものが含まれる。このアミノ酸の
定義には、アミノ酸骨格の内部に追加のメチレン基を有するアミノ酸類似体(例
えば、β−アラニン)とシクロヘキシルアラニンのような天然に存在しないアミ
ノ酸も含まれる。好ましいアミノ酸残基は、天然に存在するアミノ酸から誘導さ
れるものである。疑念の回避のために言えば、「天然に存在するアミノ酸」とい
う用語は、動物のタンパク質内に存在するアミノ酸として定義される。 【0041】 好ましいアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、スレ
オニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、
グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、及びオルニチ
ンが含まれる。より好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、スレオニン
、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニン、及びリジンが含まれる。特
に好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、及びグリシンが含まれる。 【0042】 「R4でのエステル化基」は、約pH=7のpHで分子の水中での溶解性を高
めるエステル化基である。そのような基には、酸性官能基若しくは塩基性官能基
のようなイオン化し得る基を有する基と、親水性の官能基を含有する基が含まれ
る。塩基性官能基には、アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジニル、ピロ
リジノ、アミノ酸、及びイミダゾリノが含まれる。酸性官能基には、カルボキシ
、スルホン酸、リン酸、硫酸、及びテトラゾリルのような酸模擬体が含まれる。
親水基には、ヒドロキシルが含まれる。 【0043】 ヒドロキシがエステル化される好適なR4基には、C1-6アルカノイルオキシ、
アリールカルボニルオキシ、へテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリール
カルボニルオキシが含まれ、ここでR1基は、C1-4アルキル、C1-4アルカノイ
ル、C1-4アルカノイルC1-4アルキル、C1-4アルカノイルヘテロシクリル、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、カルボキシ、カルボキシフェニル、ホス
ホノ、ホスホノC1-4アルキル、アミノ、アミノC1-4アルキル、N−C1-4アル
キルアミノ、N,N−ジC1-4アルキルアミノ、カルバモイル、カルバモイルC1 -4 アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1-4アルキル、ヘテロシクリル
カルボニル、ヘテロシクリルC1-4アルカノイルアミノ、カルバモイルヘテロシ
クリルから選択される1〜3つの基で場合により置換される[ここで、ヘテロシ
クリルを含んでなる所望の置換基は、場合により、C1-4アルキル、ヒドロキシ
1-4アルキル、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、及びホル
ミルによりさらに置換され、ここで該カルバモイル及びアミノの所望の置換基は
、場合により、C1-4アルキル、ジ−C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル
、ジ−(ヒドロキシC1-4アルキル)、カルボキシC1-4アルキルによりさらにN
−置換され、ここで該アミノ基は、場合によりアミノ酸残基により置換される]
。但し、R1がC1-6アルカノイルオキシ又はアリールカルボニルオキシである場
合、R1は未置換ではなく、R1はC1-4アルキルによっては置換されない。 【0044】 ヒドロキシがエステル化されている、より好ましいR4基には、カルボキシペ
ンタノイルオキシ、4−カルボキシフェニルプロパノイルオキシ、4−(N−メ
チルピペラジン−1−イルエチル)フェニルカルボニルオキシ、4−(ピペラジ
ン−1−イルエチル)フェニルカルボニルオキシ、4−[N−ジ−(ヒドロキシ
エチル)アミノメチル]フェニルカルボニルオキシ、3−(N−アセチルピペラ
ジン−1−イルエチル)フェニルカルボニルオキシ、3−[N−ジ−(ヒドロキ
シエチル)アミノメチル]フェニルカルボニルオキシ、4−(N−メチルピペラ
ジン−1−イルプロパノイルアミノ)フェニルカルボニルオキシ、N−メチルピ
ペラジン−1−イルカルボニルプロパノイルオキシ、N−ジ−(ヒドロキシエチ
ル)アミノカルボニルプロパノイルオキシ、ピペラジン−1−イルカルボニルプ
ロパノイルオキシ、(N−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニルプロパノ
イルオキシ、N−ジ−(ヒドロキシエチル)アミノカルボニルプロパノイルオキ
シ、及び4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニルカルボニルオキシが含ま
れる。 【0045】 ヒドロキシがエステル化されている、さらに好ましいR1基には、4−(N−
メチルピペラジン−1−イルプロパノイルアミノ)フェニルカルボニルオキシ、
N−メチルピペラジン−1−イルカルボニルプロパノイルオキシ、及びN−ジ−
(ヒドロキシエチル)アミノカルボニルプロパノイルオキシが含まれる。 【0046】 本発明の化合物の好適な製剤的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性であ
る本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機若しくは有機酸、例えば、塩酸、臭
酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸を有する酸付
加塩である。さらに、十分に酸性である本発明のカルバゾール誘導体の好適な製
剤的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩
、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩、アンモニウ
ム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基を有する塩、例え
ば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリ
ン、又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンを有する塩である。 【0047】 本発明の様々な特徴のある化合物のなかに、1つ以上の不斉炭素により、光学
活性若しくはラセミの形態で存在し得るものがある場合、本発明には、その定義
において、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び
/又は逆転させる、及び/又は緩和する特性を保有するそのような光学活性若し
くはラセミの形態がすべて含まれると理解されたい。光学活性形態の合成は、当
技術分野でよく知られている有機化学の標準技術、例えば、光学活性のある出発
材料からの合成、又はラセミ形態の分割により行なうことが可能である。同様に
、これら化合物の活性は、以下に言及される標準実験技術を使用して評価され得
る。 【0048】 本発明はまた、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する
、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和する特性を保有する、本発明の様々な
側面の化合物の、任意の、及びすべての互変異性形態に関する。 【0049】 また、本発明のある化合物が、溶媒和、例えば水和の形態でも、非溶媒和の形
態でも存在し得ることも理解されたい。本発明には、血管新生及び/又は血管新
生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和す
る特性を保有する、そのようなすべての溶媒和形態が含まれると理解されたい。 【0050】 本発明の第二の側面によれば、式(Ib): 【0051】 【化27】 【0052】 [式中:R1bとR2bは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、ヒドロカルビル基
、又は式(IIb): 【0053】 【化28】 【0054】 {式中:Wbは、アリール又はヘテロ環式基であり、 R4bは、独立して、水素、ハロゲン、−OH、アミノ、アルカノイルアミノ、
−OPO32、又はヒドロカルビル基から選択され、ここで該アミノ基は場合に
よりアミノ酸残基により置換され、該ヒドロキシ基は場合によりエステル化され
るか、又は2つのR4b基は、一緒に、場合により置換される環式若しくはヘテロ
環式基を形成し; Xbは、−S−、−O−、−S(O)−、−S(O2)−、及び−NH−から選
択され; pbは、0〜4の整数であり;そして qbは、1〜4の整数である}の基から選択され、 R3bとR10bは、独立して、水素、低級アルキル、又は式(IVb): 【0055】 【化29】 【0056】 {式中、Ybは、−NH−、−O−、又は結合から選択され; Zbは、−NH−、−O−、−C(O)−、又は結合から選択され; rbは、0〜4の整数であり; tbは、0〜1の整数であり; R6bは、水素、ヒドロカルビル基、又は、式(Vb): 【0057】 【化30】 【0058】 (式中:nbは、1〜6の整数であり;そして R7bとR8bは、独立して、水素又はヒドロカルビル基から選択される)の基か
ら選択される}の基から選択され;そして、 R11bは、水素又は低級アルキルである]の化合物、又はその塩若しくは溶媒
和物[但し: i)R1bが未置換フェニルチオ基(Ph−S−)であり、R2bがHであり、R10 b がHであり、そしてR11bがHであるならば、R3bはHでも−C(O)−O−C
2CH3でもない]の、医薬品としての使用が提供される。 【0059】 本発明の第二の側面のさらなる特徴によれば、ヒト若しくは動物の患者に対し
て実施される外科、治療、又は診断の方法に使用される式(Ib)の化合物が提
供される。 【0060】 本発明の第二の側面のさらなる特徴によれば、ヒト若しくは動物の患者に対し
て実施される外科、治療、又は診断の方法における使用のための医薬品の製造に
使用される式(Ib)の化合物が提供される。 【0061】 本発明の第二の側面のそれぞれの特徴では、外科、治療、又は診断の方法は、
好ましくは、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及
び/又は逆転させる、及び/又は緩和するためのヒト若しくは動物の患者の処置
を伴う。換言すると、本発明の第二の側面による化合物及び誘導体は、好ましく
は、血管損傷剤及び/又は抗血管新生剤として使用される。 【0062】 従って、本発明の第三の側面によれば、式(Ic): 【0063】 【化31】 【0064】 [式中:R1cとR2cは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、ヒドロカルビル基
、又は式(IIc): 【0065】 【化32】 【0066】 {式中:Wcは、アリール又はヘテロ環式基であり、 R4cは、独立して、水素、ハロゲン、−OH、アミノ、アルカノイルアミノ、
−OPO32、又はヒドロカルビル基から選択され、ここで該アミノ基は場合に
よりアミノ酸残基により置換され、該ヒドロキシ基は場合によりエステル化され
るか、又は2つのR4c基は、一緒に、場合により置換される環式若しくはヘテロ
環式基を形成し; Xcは、−S−、−O−、−S(O)−、−S(O2)−、及び−NH−から選
択され; pcは、0〜4の整数であり;そして qcは、1〜4の整数である}の基から選択され、 R3cとR10cは、独立して、水素、低級アルキル、又は式(IVc): 【0067】 【化33】 【0068】 {式中、Ycは、−NH−、−O−、又は結合から選択され; Zcは、−NH−、−O−、−C(O)−、又は結合から選択され; rcは、0〜4の整数であり; tcは、0〜1の整数であり; R6cは、水素、ヒドロカルビル基、又は、式(Vc): 【0069】 【化34】 【0070】 (式中:ncは、1〜6の整数であり;そして R7cとR8cは、独立して、水素又はヒドロカルビル基から選択される)の基か
ら選択される}の基から選択され;そして、 R11cは、水素又は低級アルキルである] の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の、血管新生及び/
又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/
又は緩和する医薬品を製造するための使用が提供される。 【0071】 本発明の第三の側面のさらなる特徴によれば、動物において、血管新生及び/
又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/
又は緩和するための治療の方法が提供され、前記方法は、治療有効量の式(Ic
)の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を前記動物へ投与
することを含んでなる。 【0072】 動物は、好ましくは温血動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト
である。 本発明の第三の側面のさらなる特徴によれば、血管新生及び/又は血管新生に
関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和する患
者の治療の方法が提供され、前記方法は、式(Ia)の化合物又はその誘導体、
又はR1が未置換フェニルチオ基(Ph−S−)であり、R2がHであり、R3
H又は−C(O)−O−CH2CH3のいずれか一方である式(Ia)の化合物又
はその誘導体の(予防を含む)治療有効量を前記患者へ投与することを伴う。 【0073】 患者は、好ましくは温血動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト
である。 本明細書で使用される「治療」及び「治療有効」という用語には、予防が含ま
れる。 【0074】 本発明の化合物の基の意義と群に対する一連の選好性が以下に続くが、これら
は、式(I)の化合物群と、式(Ia)、式(Ib)、及び式(Ic)の化合物
中にあるそれぞれの基にも関する。例えば、R1への選好性は、R1a、R1b、及
びR1cにも関わり、R4への選好性は、R4a、R4b、及びR4cにも関わる。 【0075】 本発明のそれぞれの側面においてR1に好ましい意義の基は、水素、ハロゲン
、−CN、低級アルキル、又は式(II): 【0076】 【化35】 【0077】 (式中:W、R4、X、p、及びqは、上記に定義される通りである)の基であ
る。より好ましくは、R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、又は式(II)
(式中:W、R4、X、p、及びqは、上記に定義される通りである)の基であ
る。より好ましくは、R1は、フルオロ、クロロ、メチル、又は式(II)(式
中:W、R4、X、p、及びqは、上記に定義される通りである)の基である。
最も好ましくは、R1は、式(II)(式中:W、R4、X、p、及びqは、上記
に定義される通りである)の基である。 【0078】 本発明のそれぞれの側面においてR2に好ましい意義の基は、水素、ハロゲン
、好ましくはフルオロ又はクロロ、低級アルキル基、好ましくはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、又はt−ブチルである。より好ましくは、
2は、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルである。最も好ましくは、R2は水
素である。 【0079】 本発明のそれぞれの側面においてWに好ましい意義の基は、アリール又はヘテ
ロ環式基である。より好ましくは、Wは、フェニル、ナフチル、又はピリジルで
ある。最も好ましくは、Wはフェニルである。 【0080】 本発明のそれぞれの側面においてXに好ましい意義の基は、−O−、−NH−
、−S−、又は−S(O2)−である。より好ましくは、Xは−O−又は−S−
である。最も好ましくは、Xは−O−である。 【0081】 本発明のそれぞれの側面においてpに好ましい意義の群は、pが0又は1であ
る場合である。最も好ましくは、pは0である。 本発明のそれぞれの側面において、qが1〜4の整数である場合、R4に好ま
しい意義の基は、水素、ハロゲン、−OH、アミノ、−OPO32、又はC1
10アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルア
ミノ基、式(III): 【0082】 【化36】 【0083】 の基、又は式−C(O)−R9(ここでR9は、水素、−OH、(低級アルキル基
又はアルコキシ基のような)ヒドロカルビル基である)のカルボニル基であり、
ここで該アミノ基は場合によりアミノ酸残基により置換され、該ヒドロキシ基は
場合によりエステル化される。より好ましくは、R4は、水素、フルオロ、−O
H、アミノ、−OPO32、低級アルカノイルアミノ基、又は低級アルコキシ基
であり、ここで該アミノ基は場合によりアミノ酸残基により置換され、該ヒドロ
キシ基は場合によりエステル化される。さらに好ましくは、R4は、水素、−O
H、アミノ、−OPO32、アセチルアミノ、メトキシ、セリルアミノ、グルタ
ミルアミノ、好ましくはα−グルタミルアミノ、グリシルアミノ、アラニルアミ
ノ、及び4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルプロパノイルオキシである
。最も好ましくは、R4は、アミノ、−OH、アセチルアミノ、又はメトキシで
ある。 【0084】 本発明のそれぞれの側面において、qが1である場合、R4に好ましい意義の
基は、水素、ハロゲン、−OH、アミノ、−OPO32、又はC1〜C10アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルアミノ基、式
(III): 【0085】 【化37】 【0086】 の基、又は式−C(O)−R9(ここでR9は、水素、−OH、(低級アルキル基
又はアルコキシ基のような)ヒドロカルビル基である)のカルボニル基であり、
ここで該アミノ基は場合によりアミノ酸残基により置換され、該ヒドロキシ基は
場合によりエステル化される。より好ましくは、R4は、水素、フルオロ、−O
H、アミノ、−OPO32、低級アルカノイルアミノ基、又は低級アルコキシ基
であり、ここで該アミノ基は場合によりアミノ酸残基により置換され、該ヒドロ
キシ基は場合によりエステル化される。さらに好ましくは、R4は、水素、−O
H、アミノ、−OPO32、アセチルアミノ、メトキシ、セリルアミノ、グルタ
ミルアミノ、好ましくはα−グルタミルアミノ、グリシルアミノ、アラニルアミ
ノ、及び4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルプロパノイルオキシである
。最も好ましくは、R4は、セリルアミノ、α−グルタミルアミノ、グリシルア
ミノ、−OPO32、アミノ、−OH、アセチルアミノ、又はメトキシである。 【0087】 本発明のそれぞれの側面において、qが2又は3である場合、R4に好ましい
意義の基は、R4が、独立して、水素、ハロゲン、−OH、−OPO32、又は
1〜C10アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、又は式−C(
O)−R9(ここでR9は、水素、低級アルキル若しくはアルコキシである)から
選択される場合である。より好ましくは、R4は、独立して、水素、フルオロ、
−OH、−OPO32、又は低級アルコキシ基から選択される。さらに好ましく
は、R4は、水素、−OH、−OPO32、又はメトキシである。最も好ましく
は、R4は、−OPO32、−OH、又はメトキシである。 【0088】 qに好ましい意義の群は、2又は3である。より好ましくは、qは3である。 本発明のそれぞれの側面においてR3に好ましい意義の基は、R3が、水素、低
級アルキル、又は式(IV): 【0089】 【化38】 【0090】 (式中、t、Y、r、Z、及びR6は、上記に定義される通りである)の基であ
る場合である。より好ましくは、R3は、水素又は式(IV)の基である。最も
好ましくは、R3は水素である。 【0091】 本発明のそれぞれの側面においてtに好ましい意義の群は、0又は1である。
好ましくは、tは0である。 本発明のそれぞれの側面においてYに好ましい意義の基は、−O−又は−NH
−である。より好ましくは、Yは−O−又は結合である。最も好ましくは、Yは
−O−である。 【0092】 本発明のそれぞれの側面においてrに好ましい意義の群は、2又は3である。
好ましくは、rは3である。 本発明のそれぞれの側面においてZに好ましい意義の基は、−C(O)−又は
結合である。好ましくは、Zは結合である。 【0093】 本発明のそれぞれの側面においてR6に好ましい意義の基は、水素、低級アル
キル、低級アルコキシ基、アリール基、ヘテロ環式基、又は式(V): 【0094】 【化39】 【0095】 の基であって、ここで当該アリール基及びヘテロ環式基は、場合により低級アル
キル若しくは低級アルカノイル基により置換される。より好ましくは、R6は、
非芳香族ヘテロ環式基、アリール基、又は式(V)の基であって、ここで当該ア
リール基及び非芳香族ヘテロ環式基は、場合により低級アルキル若しくは低級ア
ルカノイル基により置換される。さらに好ましくは、R6は、−Ph、モルホリ
ノ、ピペラジニル、又は式(V)の基であって、ここで当該−Ph、モルホリノ
、及びピペラジニル基は、場合によりメチル若しくはアセチルにより置換され、
7とR8は、両方とも水素である。最も好ましくは、R6は、−Ph、モルホリ
ノ、又は4−メチル−ピペラジン−1−イルである。 【0096】 本発明のそれぞれの側面においてnに好ましい意義の群は、2又は3である。
好ましくは、nは2である。 本発明のそれぞれの側面においてR7及びR8に好ましい意義の基は、R7及び
8が、独立して、水素、又はアルカリール基、好ましくは−(CH2m−Ph
(ここでmは、1〜6の整数であり、好ましくは、mは1である)から選択され
る場合である。より好ましくは、R7及びR8は、独立して、水素又はベンジル(
−CH2−Ph)から選択される。好ましくは、R7及びR8は、いずれも水素で
ある。 【0097】 本発明のそれぞれの側面においてR10に好ましい意義の基は、水素、低級アル
キル、又は式(IV)(ここで、t、Y、r、Z、及びR6は、上記に定義され
る通りである)の基である。より好ましくは、R10は、水素、低級アルキル、又
は低級カルバモイルアルキル基である。もっとも好ましくは、R10は、水素、メ
チル、又はカルバモイルメチルである。 【0098】 式(IV)の基に好ましい意義の基は、フェノキシカルボニル、ホスホノオキ
シエチルアミノカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルプロポキシカルボ
ニル、カルバモイルメチル、4−アセチル−ピペラジン−1−イルエトキシカル
ボニル、4−メチル−ピペラジン−1−イルカルボニルプロパノイル、及びモル
ホリノエトキシカルボニルである。好ましくは、フェノキシカルボニル、4−メ
チルピペラジン−1−イルプロポキシカルボニル、又はカルバモイルメチルであ
る。 【0099】 好ましくは、R3及びR10の1つだけが式(IV)の基である。 本発明のそれぞれの側面においてR11に好ましい意義の基は、水素又は低級ア
ルキルである。より好ましくは、R11は、水素又はメチルである。最も好ましく
は、R11は水素である。 【0100】 本発明のそれぞれの側面の化合物の以下に続く好ましい群では、R1、R2、R3 、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n、m、p、q、r、t、W
、X、Y、及びZの意義は、好ましい化合物の群について特別に定義されなけれ
ば、上記に定義される通りである。 【0101】 本明細書に記載される本発明のそれぞれの側面のさらに好ましい化合物の群は
: R1が式(II)の基であり; Xが−O−であり; pが0又は1であり;そして Wがフェニルである、化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を含む。 【0102】 本明細書に記載される本発明のそれぞれの側面のさらに好ましい化合物の群は
: R1が式(II)の基であり; Xが−NH−であり; pが0又は1であり;そして Wがフェニルである;化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を含む。 【0103】 本明細書に記載される本発明のそれぞれの側面のさらに好ましい化合物の群は
: R1が式(II)の基であり; Xが、−S−、−SO−、又は−S(O2)−であり、好ましくはXが−S−又
は−S(O2)−であり、最も好ましくはXが−S−であり; pが0又は1であり;そして Wがフェニルである、化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を含む。 【0104】 本明細書に記載される本発明のそれぞれの側面のさらに好ましい化合物の群は
: R1が式(II)の基であり; Xが、−S−、−S(O2)−、−O−、又は−NH−であり;好ましくはXが
−O−又は−S−であり;最も好ましくはXが−O−であり; pが0又は1であり;そして Wがフェニルであり; R4が、水素、−OH、アミノ、−OPO32、又はC1-4アルコキシ基であり(
ここで当該アミノ基は場合によりアミノ酸残基により置換され、当該ヒドロキシ
基は場合によりエステル化される); qが1〜3の整数である、化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を含む。 【0105】 本明細書に記載される本発明のそれぞれの側面のさらに好ましい化合物の群は
: R1が式(II)の基であり; Xが、−S−、−S(O2)−、−O−、又は−NH−であり;好ましくはXが
−O−又は−S−であり;最も好ましくはXが−O−であり; pが0又は1であり; Wがフェニルであり; R4が、アミノ基又は−OPO32であり(ここで当該アミノ基は場合によりア
ミノ酸残基により置換される。好ましくは、R4は、セリルアミノ、グルタミル
アミノ、グリシルアミノ、又はアラニルアミノである。最も好ましくは、R4
、セリルアミノ、α−グルタミルアミノ、グリシルアミノ、又はアラニルアミノ
である);そして qが1である、化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を含む。 【0106】 本明細書に記載される本発明のそれぞれの側面のさらに好ましい化合物の群は
: R1が式(II)の基であり; Xが、−S−、−S(O2)−、−O−、又は−NH−であり;好ましくはXが
−O−又は−S−であり;最も好ましくはXが−O−であり; pが0又は1であり;そして Wがフェニルであり; R4が、独立して、水素、−OH、−OPO32、又はC1-4アルコキシ基から選
択され、好ましくはR4が、独立して、−OPO32、メトキシ、又はエトキシ
から選択され、最も好ましくは、R4がメトキシであり; qが1〜4の整数であり、好ましくはqが2又は3であり、最も好ましくはqが
3である、化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を含む。 【0107】 本明細書に記載される本発明のそれぞれの側面のさらに好ましい化合物の群は
: R3とR10が、独立して、水素、メチル、エチル、又は式(IV)の基、好まし
くはメチル又は式(IV)の基から選択される、化合物、又はその塩若しくは溶
媒和物を含む。 【0108】 本明細書に記載される本発明のそれぞれの側面のさらに好ましい化合物の群は
: R3が式(IV)の基であり、R10が水素又は低級アルキルであるか、又は、R3 が水素又は低級アルキルであり、R10が式(IV)の基であり; tが0又は1、好ましくは0であり; Yが−NH−又は−O−であり、好ましくはYが−O−であり; rが2〜4の整数、好ましくは2又は3であり; Zが結合であり;そして R6が−Ph又は非芳香族ヘテロ環式基であり(ここで−Phと当該非芳香族ヘ
テロ環式基は、場合により低級アルキル若しくは低級アルカノイル基により置換
される)、好ましくはR6が、低級アルキル若しくは低級アルカノイル基により
場合により置換される非芳香族ヘテロ環式基である、化合物、又はその塩若しく
は溶媒和物を含む。 【0109】 本発明の好ましい化合物には: 2−フェノキシカルボニルアミノ−5−フェニルスルファニル−1H−インドー
ル−3−カルボニトリル; 5−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H−インドール
−3−カルボニトリル; 5−(3,6−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H−インド
ール−3−カルボニトリル; 5−フェニルスルファニル−2−(4−メチルピペラジン−1−イルプロポキシ
カルボニルアミノ)−1H−インドール−3−カルボニトリル; 5−フェニルスルファニル−1−(4−メチルピペラジン−1−イルプロポキシ
カルボニル)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル; 6−ベンジルオキシ−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル; 5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル−4−オキソブタノイルオキシ(
フェノキシ]−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル; 5−(4−グリシルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−
カルボニトリル; 5−(4−アラニルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−
カルボニトリル; 5−(4−グルタミルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3
−カルボニトリル; 5−(3−グリシルベンジルオキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カ
ルボニトリル; 5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カル
ボニトリル; 5−(4−ホスホノオキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−
カルボニトリル; 5−(3−セリルベンジルオキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カル
ボニトリル; 5−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−
カルボニトリル;及び 5−(4−セリルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カ
ルボニトリル、又はその塩若しくは溶媒和物が含まれる。 【0110】 本発明のより好ましい化合物には: 5−(4−アミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニ
トリル;及び 5−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール
−3−カルボニトリル、又はその塩若しくは溶媒和物が含まれる。 【0111】 本発明の最も好ましい化合物には: 5−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H−インド
ール−3−カルボニトリル(実施例3);及び 5−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール
−3−カルボニトリル(実施例11)、又はその塩若しくは溶媒和物が含まれる
。 【0112】 本発明のいずれの側面でも、患者への投与時に化合物のバイオアベイラビリテ
ィを高めるために、本発明の化合物中の適正な位置に、(限定されないが)リン
酸、硫酸、又は糖基のような水可溶化(water solubilising)の基を包含するこ
とが好ましい。 【0113】 本発明の第一の側面にはまた、製剤的に許容される塩及び/又はイオン形態(
例えば、末端ヒドロキシル基が実際に−O-として存在するか、末端アミンがそ
のプロトン化形態である場合)、例えば金属イオンとの配位錯体、水和形態、例
えば診断法での使用の標識化形態、及び in vitro 又は in vivo のいずれかで
関連化合物へ変換され得る医薬前駆体のような、式(I)の化合物の誘導体も含
まれる。 【0114】 本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物は、化学的
に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られている方法により製造さ
れ得る。そのような方法は、本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩若
しくは溶媒和物を製造するために使用される場合、本発明のさらなる特徴として
提供され、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、
n、p、q、r、t、W、X、Y、及びZが上記に定義されたものと同じ意味を
有する、以下の代表的な実施例により例示される。読者は、反応条件及び試薬に
関する一般的なガイダンスについては、「最新有機化学(Advanced Organic Che
mistry)第4版」、ジェリー・マーチ著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、
1992年出版、が参考になる。読者は、保護基に関する一般的なガイダンスに
ついては、「有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第
2版」、グリーンら著、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ出版、が参考になる
。 【0115】 従って、本発明の第四の側面によれば、式(I)の化合物、又はその塩若しく
は溶媒和物(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10
11、m、n、p、q、r、t、W、X、Y、及びZは、他に特定されなければ
、式(I)に定義される通りである)を製造する方法が提供され、前記方法は:
a)R1が式(II)のものであって、Xが−O−、−S−、又は−NH−であ
る式(I)の化合物については、式(A)の化合物を式(B): 【0116】 【化40】 【0117】 (式中、L1は脱離基である)の化合物と反応させる工程; b)R3が水素であって、R11が水素である式(I)の化合物については、式(
C): 【0118】 【化41】 【0119】 の化合物の、還元に次ぐ閉環(により製造され得る); c)R10が低級アルキルである式(I)の化合物については、R10が水素である
式(I)の化合物を好適なハロゲン化アルキルと反応させる工程; d)R1が式(II)のものであって、Xが−S(O)−、−S(O2)−である
式(I)の化合物については、式(D): 【0120】 【化42】 【0121】 の化合物を酸化する工程; e)R3が式(IV)の基である化合物については、R3が水素である式(I)の
化合物の、以下の式(F): 【0122】 【化43】 【0123】 (式中、L2は脱離基である)の化合物との反応(により製造され得る); 及びその後、必要ならば: i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換する工程; ii)保護基を除去する工程; iii)塩、又は溶媒和物を形成させる工程を含む。 【0124】 本発明の第四の側面のさらなる特徴によれば、式(I)の化合物、又はその塩
若しくは溶媒和物の製造について上記に記載の方法a)、b)、c)、d)、及
びe)が提供される。 【0125】 上記の反応に特定の反応条件は以下の通りである: 方法a) 式(A)の化合物と式(B)の化合物は、場合により水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、室温〜約80
℃の温度で、有機溶媒において一緒に反応され得る。 【0126】 方法b) 式(C)の化合物の還元についての条件は、当技術分野でよく知ら
れている。還元剤の例には、水素と水素化触媒(例えば、パラジウム担持カーボ
ン)、鉄と酢酸、及び、亜鉛と塩酸が含まれる。この反応は、好ましくは、アル
コール、例えばメタノール又はエタノールのような好適な溶媒の存在下、0〜8
0℃の範囲、好ましくは室温か又はそれに近い温度で行なわれる。さらなる還元
剤の例には、塩基、好ましくは、DMF又はN−メチルピロリドンのような好適
な溶媒中の重炭酸ナトリウムの存在下にある亜ジチオン酸ナトリウムが含まれる
。 【0127】 式(C)の化合物は、マロノニトリルの塩、好ましくはナトリウム塩を使用す
る、式(E): 【0128】 【化44】 【0129】 の化合物からの、ハロゲン原子、好ましくはF又はClの置換により製造され得
る。式(C)の化合物の還元及び閉環の方法は、US−4,533,672に見
出し得る。 【0130】 方法c) R2が水素である式(I)の化合物と好適なハロゲン化アルキルは
、ほぼ室温〜約80℃の温度で、水素化ナトリウム若しくは炭酸カリウムのよう
な塩基の存在下、DMF若しくはDMSOのような好適な有機溶媒において一緒
に反応され得る。 【0131】 方法d) 式(D)の化合物の酸化は、例えば、周囲温度で、ジクロロメタン
のような好適な溶媒の存在下、メタクロロ過安息香酸(MCPBA)との反応に
より行なうことができる。過剰のMCPBAが使用される場合、Xが−S(O2
)−である式(I)の化合物が得られる。 【0132】 方法e) R3が水素である式(I)の化合物は、当技術分野でよく知られた
条件の下で、式(F)の化合物と反応され得る。例えば、L2は、Cl又はp−
ニトロフェノキシであり得る。L2がClである場合、これは、塩基、好ましく
はピリジンの存在下で行なわれる。 【0133】 R1、R2、及びR3がいずれも水素である式(I)の化合物(2−アミノイン
ドール−3−カルボニトリル)の合成は、Eger et al., Liebigs Ann. Chem. 19
93, 465-470 に記載されている。 【0134】 上記に記載される反応の出発点として使用される化合物は、市販されているか
、又はそれらは既知の化合物であるか、又はそれらは当技術分野で知られている
方法により製造される。 【0135】 また理解されるように、本明細書に述べた反応のいくつかでは、化合物中の鋭
敏な基を保護することが必要である/望ましい場合がある。保護化が必要である
か又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準法に従
って、慣用的な保護基を使用し得る(例示としては、例えば、T. W. グリーン「
有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」ジョン・ウィ
リー・アンド・サンズ, 1991 を参照のこと)。このように、反応体にアミノ、
カルボキシ又はヒドロキシのような基が含まれるならば、本明細書に記載の反応
のいくつかでこの基を保護することが望ましい場合がある。 【0136】 アミノ若しくはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基(例え
ば、アセチルのようなアルカノイル基)、アルコキシカルボニル基(例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はt−ブトキシカルボニル基)、ア
リールメトキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、又はアロ
イル基(例えば、ベンゾイル)である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に
保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル若しくはアルコ
キシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくはナトリウムのような好適な塩基との加
水分解により除去され得る。他のやり方では、t−ブトキシカルボニル基のよう
なアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のよう
な好適な酸での処理により除去され得て、ベンジルオキシカルボニル基のような
アリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触
媒での水素化によるか、又はルイス酸、例えばtris(トリフルオロ酢酸)ホ
ウ素を用いた処理により除去され得る。一級アミノ基に適した他の保護基は、例
えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピ
ルアミン、又はヒドラジンを用いた処理により除去され得る。 【0137】 ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基(例えば、アセチルのよう
なアルカノイル基)、アロイル基(例えば、ベンゾイル)又はアリールメチル基
(例えば、ベンジル)である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に保護基の
選択に応じて変化するものである。従って、例えば、アルカノイル若しくはアロ
イル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチ
ウム若しくはナトリウムのような好適な塩基との加水分解により除去され得る。
他のやり方では、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム
担持カーボンのような触媒での水素化により除去され得る。 【0138】 カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化の基であり、例えば、水
酸化ナトリウムのような塩基との加水分解により除去され得るメチル若しくはエ
チル基、又は酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸を用いた処理により除
去され得るt−ブチル基、又は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒
での水素化により除去され得るベンジル基である。 【0139】 保護基は、化学の技術分野でよく知られている従来技術を使用して、合成の好
便な段階で除去され得る。 本発明の第五の側面によれば、式(I)の化合物又はその製剤的に許容される
塩若しくは溶媒和物あるいは式(Ia)の化合物又はその製剤的に許容される誘
導体を含んでなる医薬組成物が提供される。 【0140】 本発明の第五の側面のさらなる特徴によれば、式(I)の化合物又はその製剤
的に許容される塩若しくは溶媒和物あるいは式(Ia)の化合物又はその製剤的
に許容される誘導体を、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体と一緒に含んで
なる医薬組成物が提供される。 【0141】 式(I)の化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物あるいは式
(Ia)の化合物又はその製剤的に許容される誘導体を、ヒトを含む哺乳動物の
(予防的処置を含む)治療的処置に使用するには、それは、通常、標準的な製剤
法に従って医薬組成物として製剤化される。 【0142】 本発明の組成物は、経口使用(例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプ
セル剤、水性若しくは油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤として)、局所使用(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲ
ル剤、又は水性若しくは油性の溶液剤若しくは懸濁液剤として)、吸入による投
与(例えば、微細粉末又は液体エアゾールとして)、通気による投与(例えば、
微細粉末として)、又は腸管外投与(例えば、静脈内、皮下、筋肉内へ投薬する
無菌の水性若しくは油性溶液として、又は直腸投薬用の坐剤として)に適した形
態であり得る。 【0143】 本発明の組成物は、当技術分野でよく知られている慣用の医薬担体を使用する
慣用法により入手し得る。従って、経口使用に意図される組成物は、例えば、1
つ以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び/又は保存剤を含有し得る。 【0144】 錠剤製剤に適した製剤的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリ
ウム、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、コーンス
ターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤;デンプンのような結合剤;ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような潤滑剤;p−ヒド
ロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸
のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆されないか又は、その崩壊と後
続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び/又は
外観を改善することのために被覆される場合があり、いずれの場合でも当技術分
野でよく知られている慣用のコーティング剤及び方法を使用する。 【0145】 経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、又はカオリンとともに有効成分が混合している硬ゼラチンカプセル剤
の形態であるか、又は水、又は落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油のよう
な油とともに有効成分が混合している軟ゼラチンカプセル剤としての形態であり
得る。 【0146】 一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムのような1つ以上の懸
濁剤;レシチン、又は脂肪酸とアルキレンオキシドとの濃縮生成物(例えば、ス
テアリン酸ポリオキシエチレン)、又は長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシ
ドとの濃縮生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、又はモノオ
レイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールか
ら誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの濃縮生成物、又は、脂肪酸及
びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの濃縮
生成物(例えばソルビタンモノオレイン酸ポリエチレン)のような分散剤又は湿
潤剤とともに、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、1
つそれ以上の(p−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルのような)保存
剤、(アスコルビン酸のような)抗酸化剤、着色剤、芳香剤、及び/又は(スク
ロース、サッカリン、又はアスパルテームのような)甘味剤を含有し得る。 【0147】 油性懸濁液剤は、(落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような)植物
油又は(流動パラフィンのような)鉱油において有効成分を懸濁することによっ
て製剤化され得る。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン、又はセチ
ルアルコールのような増粘剤も含有し得る。口当たりのよい経口調製物を提供す
るために、上記に示したような甘味剤、及び芳香剤を加えてよい。上記組成物は
、アスコルビン酸のような抗酸化剤を追加して保存され得る。 【0148】 水の追加による水性懸濁液剤の調製に適した分散粉末及び顆粒は、一般に、分
散又は湿潤剤、懸濁剤、及び1つ以上の保存剤とともに有効成分を含有する。好
適な分散若しくは湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記に示したものにより例示される
。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在し得る。 【0149】 本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態でもあり得る。油相は、オリー
ブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又
はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガ
カントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチン又は脂肪酸及び無水へ
キシトールから誘導されるエステル又は部分エステル(例えば、モノオレイン酸
ソルビタン)のような天然に存在するホスファチド、及びソルビタンモノオレイ
ン酸ポリオキシエチレンのような、前記部分エステルのエチレンオキシドとの濃
縮生成物であり得る。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有し得る。 【0150】 シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビ
トール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤とともに製剤化し得て、
粘滑剤、保存剤、芳香剤、及び/又は着色剤も含有し得る。 【0151】 本発明の医薬組成物はまた、無菌の注射可能な水性若しくは油性懸濁液剤の形
態でもあり得て、これは上記に示した、1つ以上の適正な分散剤若しくは湿潤剤
、及び懸濁剤を使用する既知の方法により製剤化され得る。無菌の注射用調製物
はまた、非経口投与が許容される無毒の希釈剤若しくは溶媒の無菌注射用溶液若
しくは懸濁液、例えば1,3−ブタンジオールの溶液であり得る。 【0152】 坐剤製剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸内
で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤とともに有効成分を混合するこ
とによって製造し得る。好適な賦形剤には、例えば、ココア脂及びポリエチレン
グリコールが含まれる。 【0153】 一般に、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、及び水性若しくは油性の溶液剤若しく
は懸濁液剤のような局所製剤は、当技術分野でよく知られている慣用法を使用し
て、慣用的な、局所的に許容される担体又は希釈剤とともに有効成分を製剤化す
ることによって入手し得る。 【0154】 通気投与用の組成物は、平均径が例えば30μm又はそれよりずっと小さい粒
子を含有する微細粉末の形態であり得て、この粉末そのものが有効成分だけを含
んでなるか、又は1つ以上の生理学的に許容されるラクトースのような担体で希
釈される。また、吸入用の粉末は、好便にも、例えば1〜50mgの有効成分を
含有するカプセルに保持されて、既知の薬剤であるクロモグリク酸ナトリウムの
吸入に使用されるようなターボ吸入装置とともに使用される。 【0155】 吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾールか又は液体の小滴と
して有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であり得
る。揮発性フッ化炭化水素若しくは炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤が
使用される場合があり、エアゾール装置は、好便にも、有効成分の目盛り量を調
合するように配置されている。 【0156】 製剤に関するさらなる情報については、読者は、『医化学総覧(Comprehensiv
e Medicinal Chemistry)』(Corwin Hansch; 編集委員長)、ペルガモン・プレ
ス、1990年、第5巻、25.2章を参照のこと。 【0157】 単一の剤形を製造するための1つ以上の賦形剤と複合される有効成分の量は、
治療される宿主と特定の投与経路に応じて必然的に変化する。例えば、ヒトへの
経口投与に意図された製剤は、例えば、0.5mg〜2gの有効成分と、それに
複合した適正で好便な量(全組成物の約5〜約98重量%を変動し得る)の賦形
剤を概して含有する。単位剤形は、概して約1mg〜約500mgの有効成分を
含有する。投与経路及び投与法に関するさらなる情報については、読者は、『医
化学総覧(Comprehensive Medicinal Chemistry)』(Corwin Hansch; 編集委員
長)、ペルガモン・プレス、1990年、第5巻、25.3章を参照のこと。 【0158】 式(I)の化合物の治療又は予防を目的とした用量のサイズは、よく知られた
医学の諸原理によれば、当然ながら、病態の本質及び重篤性、動物若しくは患者
の年齢及び性別と投与経路に従って変化するものである。 【0159】 治療又は予防を目的に式(I)の化合物を使用するときには、数回に分けて投
与することが求められるならば、例えば、0.5mg〜50mg/kg体重の範
囲の1日用量が受けられるようにして概して投与される。一般に、非経口投与が
利用されるときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与で
は、例えば0.2mg〜10mg/kg体重の範囲の用量が概して使用されるも
のである。典型的には、患者あたり約10mg〜500mgの本発明の化合物の
静脈内用量が使用されるだろう。 【0160】 本発明の化合物は、血管新生及び/又は血管新生に関連した病態の症状を阻害
する、及び/又は逆転させる、及び/又は緩和するために使用される他の薬剤及
び療法と組合せて使用され得る。そのような病態の例には、癌、糖尿病、乾癬、
慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、
動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及
び網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる。 【0161】 固定用量として製剤化される場合、そのような組合せ製品は、本明細書に記載
の投与量範囲内にある本発明の化合物とその承認された投与量範囲内にある他の
医薬活性剤を利用する。組合せ製剤が不適切である場合は、連続使用が考慮され
る。 【0162】 本発明の医薬組成物に可能な使用には、治療と診断の両方の使用が含まれる。
特に、それは、特に腫瘍の血管新生若しくは血管構造形成に関連している(即ち
、それにより直接的若しくは間接的に引き起こされるか又は仲介されるか又はさ
れ得るか、又はともかくもそれに関連している)病態を治療する、及び/又は診
断するために使用され得る。 【0163】 本発明による化合物若しくは誘導体が使用され得る治療的処置法は、関連病態
に罹患している患者へ、治療(予防も含む)有効量の化合物若しくは誘導体を、
好ましくは本発明の第五の側面による医薬組成物の形態で、投与することを伴う
。「有効量」は、患者へ利益(予防的な利益でもあり得る)をもたらすか、又は
少なくとも患者の状態に変化を引き起こす、例えば、腫瘍成長の医学的に有意な
阻害を引き起こすのに十分な量を意味する。患者へ投与される実際の量と投与の
速度及び時間経過は、患者の性質、病態の本質及び重篤性、使用される投与法、
等に依存する。適正な数値は訓練された医師により選択され得る。本発明の化合
物若しくは誘導体は、単独でか、又は他の治療薬と組合せて、同時にか又は連続
的に投与され得る。それは、好適な経路、好ましくは経口により投与され得る。
それは、好適な部位へ直接的にか、それが特有の部位を標的にする(好適な標的
指向法がすでに知られている)やり方で投与され得る。 【0164】 本発明による診断法は、特有の医学的状態又は状態の変化を定性的に又は定量
的に決定するための、本発明の化合物若しくは誘導体の使用を伴う場合がある。
そのような方法は、in vitro 又は in vivo のいずれかで行われ得る。この方法
で使用される1つ以上の材料は、適正に標識され得る。 【0165】 本発明の第六の側面によれば、本発明の第五の側面による医薬組成物を製造す
る方法が提供され、前記方法は、式(I)の化合物又はその製剤的に許容される
塩若しくは溶媒和物あるいは式(Ia)の化合物又はその製剤的に許容される誘
導体を提供する工程、次いで、それを1つ以上の製剤的に許容されるアジュバン
ト、及び/又は1つ以上の他の治療的又は診断的に有効な薬剤と混合する工程を
含んでなる。 【0166】 本発明の第七の側面によれば、好ましくは本発明の第五の側面による医薬組成
物の形態であり、分割用量(分離(split)用量としても知られる)で投薬される
場合に、単回用量で与えられる場合より大きい抗腫瘍効果を生ずる、式(I)の
化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物あるいは式(Ia)の化
合物又はその製剤的に許容される誘導体が提供される。 【0167】 本発明の治療法の抗腫瘍効果には、限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増
殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療中止時から腫瘍再増殖に至る時間の増
加、疾患進行の遅延が含まれる。本発明の治療法が、固形腫瘍を含む癌の治療を
必要とする、ヒトのような温血動物へ投与される場合、前記治療法は、例えば、
抗腫瘍効果の程度、応答率、疾患進行時間、及び生存率の1つ以上により測定さ
れるような効果をもたらすことが期待される。 【0168】 本発明の第七の側面のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物において
血管損傷効果を生ずる方法が提供され、前記方法は、好ましくは本発明の第五の
側面による医薬組成物の形態で、式(I)の化合物又はその製剤的に許容される
塩若しくは溶媒和物あるいは式(Ia)の化合物又はその製剤的に許容される誘
導体の有効量を前記動物へ分割投与することを含む。 【0169】 本発明の第七の側面のさらなる特徴によれば、ヒトのような温血動物において
固形腫瘍を含む癌を治療する方法が提供され、前記方法は、好ましくは本発明の
第五の側面による医薬組成物の形態で、式(I)の化合物又はその製剤的に許容
される塩若しくは溶媒和物あるいは式(Ia)の化合物又はその製剤的に許容さ
れる誘導体の有効量を前記動物へ分割投与することを含む。 【0170】 本発明の第七の側面のさらなる特徴によれば、式(I)の化合物又はその製剤
的に許容される塩若しくは溶媒和物あるいは式(Ia)の化合物又はその製剤的
に許容される誘導体の用量の2以上部分(fractions)を、好ましくは本発明の
第五の側面による医薬組成物の形態で含んでなる医薬品が提供され、これは、ヒ
ト若しくは動物の身体の治療による処置の方法における使用のために分割用量で
投与され、一緒に合計すると全1日用量になる。 【0171】 本発明の第七の側面のさらなる特徴によれば、式(I)の化合物又はその製剤
的に許容される塩若しくは溶媒和物あるいは式(Ia)の化合物又はその製剤的
に許容される誘導体の用量の2以上の部分を、好ましくは本発明の第五の側面に
よる医薬組成物の形態で含んでなるキットが提供され、これは分割用量で投与さ
れ、一緒に合計すると全1日用量になる。 【0172】 本発明の第七の側面のさらなる特徴によれば、 a)分割投与される単位剤形であり、一緒に合計すると全1日用量になる、式(
I)の化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物あるいは式(Ia
)の化合物又はその製剤的に許容される誘導体の用量の2以上の部分;及び、 b)前記剤形を含有するためのコンテナー手段を含んでなるキットが提供される
。 【0173】 本発明の第七の側面のさらなる特徴によれば、 a)単位剤形であり、一緒に合計すると全1日用量になり、製剤的に許容される
賦形剤若しくは担体とともにある、式(I)の化合物又はその製剤的に許容され
る塩若しくは溶媒和物あるいは式(Ia)の化合物又はその製剤的に許容される
誘導体の用量の2以上の部分;及び、 b)前記剤形を含有するためのコンテナー手段を含んでなるキットが提供される
。 【0174】 本発明の第七の側面のさらなる特徴によれば、式(I)の化合物又はその製剤
的に許容される塩若しくは溶媒和物あるいは式(Ia)の化合物又はその製剤的
に許容される誘導体の、ヒトのような温血動物において血管損傷効果をもたらす
ために使用される分割投与用医薬品の製造における使用が提供される。 【0175】 本発明の第七の側面のさらなる特徴によれば、式(I)の化合物又はその製剤
的に許容される塩若しくは溶媒和物あるいは式(Ia)の化合物又はその製剤的
に許容される誘導体の、ヒトのような温血動物において抗癌効果をもたらすため
に使用される分割投与用医薬品の製造における使用が提供される。 【0176】 本発明の第七の側面のさらなる特徴によれば、式(I)の化合物又はその製剤
的に許容される塩若しくは溶媒和物あるいは式(Ia)の化合物又はその製剤的
に許容される誘導体の、ヒトのような温血動物において抗腫瘍効果をもたらすた
めに使用される分割投与用医薬品の製造における使用が提供される。 【0177】 分割用量は、分離(split)用量とも呼ばれ、任意の1日間(例えば、夜中から
夜中への24時間)で、ヒトのような温血動物へ投与され得る全体用量が2以上
の部分へ分割され、これらの部分が、約0時間<〜約10時間、好ましくは約1
時間〜約6時間、より好ましくは約2時間〜約4時間の時間間隔で投与されるこ
とを意味する。全体用量の部分は、ほぼ等しくても又は等しくなくてもよい。 【0178】 好ましくは、全体用量は、ほぼ等しいか又は等しくなくてもよい2つの部分へ
分割される。 投薬間の時間間隔は、例えば:約1時間、約1.5時間、約2時間、約2.5
時間、約3時間、約3.5時間、約4時間、約4.5時間、約5時間、約5.5
時間、及び約6時間から選択され得る。 【0179】 投薬間の時間間隔は、0分<〜600分、好ましくは45分以上〜375分以
下の任意数(非整数を含む)であり得る。2つ以上の用量が投与されるならば、
それぞれの投薬間の時間間隔は、ほぼ等しくても又は等しくなくてもよい。 【0180】 好ましくは、2つの用量は、1時間以上〜6時間未満の時間間隔で与えられる
。 より好ましくは、2つの用量は、2時間以上〜5時間未満の時間間隔で与えら
れる。 【0181】 さらにより好ましくは、2つの用量は、2時間以上〜4時間以下の時間間隔で
与えられる。 特に、全体用量は、約2時間以上〜約4時間以下の投薬間の時間間隔がある、
ほぼ等しくても又は等しくなくてもよい2つの部分へ分割される。 【0182】 より特定すると、全体用量は、約2時間以上〜約4時間以下の投薬間の時間間
隔がある、ほぼ等しくてもよい2つの部分へ分割される。 疑念の回避のために言えば、時間間隔の記載における「約」という用語は、プ
ラス又はマイナス15分の時間を意味し、従って、例えば約1時間は、45〜7
5分を意味し、約1.5時間は、75〜105分を意味する。他のところでは、
「約」という用語は、その通常の辞書の意味を有する。 【0183】 本発明による抗血管/抗血管新生治療は、単独療法として適用され得るか、又
は、式(I)の化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物あるいは
式(Ia)の化合物又はその製剤的に許容される誘導体に加えて、1つ以上の他
の物質、及び/又は治療薬を伴う場合がある。そのような併用治療は、個々の治
療成分の同時、連続、又は別々の投与により達成され得る。医科腫瘍学の分野で
は、それぞれの担癌患者を治療するのに、様々な形態の治療薬の組合せを使用す
ることが通常の方法である。医科腫瘍学では、本発明による抗血管/抗血管新生
治療薬に加えるそのような併用治療の他の成分は、例えば、外科、放射線療法、
又は化学療法であり得る。そのような化学療法には、以下のカテゴリーの治療薬
が含まれる: i) 式(I)の化合物とは異なる機序により作用する抗血管新生剤(例えば
、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンジオスタチン、エンド
スタチン、ラゾキシン、サリドマイド)、及び、血管内皮増殖因子(VEGF)
受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKI)(例えば、国際特許出願、公開番号
WO−97/22596、WO−97/30035、WO−97/32865、
及びWO−98/13354に記載されるもの。これら文献の全開示内容は参照
により本明細書に組込まれる)が含まれる; ii) 抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシ
フェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、プロゲストゲン(例えば、酢
酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトラ
ゾール、ボラゾール、エクセメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(
例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHR
L作動薬及び拮抗薬(例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロライド)、テストス
テロン5α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、抗侵
襲剤(例えば、マリマスタットのような金属プロテイナーゼ阻害剤、及びウロキ
ナーゼ−プラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤)、及び増殖因子機能
の阻害剤(そのような増殖因子には、例えば、上皮増殖因子(EGF)、血小板
由来増殖因子、及び肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害剤には、増殖因子
の抗体、増殖因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン/スレオ
ニンキナーゼ阻害剤が含まれる)のような、細胞分裂抑制剤; iii) 生物学的応答調節剤(例えば、インターフェロン); iv) 抗体(例えば、エドレコロマブ);及び v) 代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセートのような抗葉酸薬、5−フルオ
ロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリン及びアデノシンの類似体、シ
トシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイ
シン、エピルビシン、及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイト
マイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シ
スプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタ
ード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イ
ホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリ
スチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタキソ
イド類);酵素(例えば、アスパラギナーゼ);チミジル酸シンターゼ阻害剤(
例えば、ラルチトレキセド);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及
びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イ
リノテカン)のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖/抗新生物薬とそ
の組合せ。 【0184】 上記に述べられるように、式(I)若しくは式(Ia)の化合物は、その潜在
的な血管損傷効果のために重要である。それらは、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節
リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性の腎障害、アテローマ、動脈再狭
窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能不全性の子宮出血、及び網膜血
管増殖を伴う眼疾患を含む、不適正な血管新生が起きている広範囲の病態の予防
及び治療に有用であると期待される。特に、本発明の化合物は、有利にも、例え
ば、直腸、乳房、前立腺、肺、及び皮膚の原発性及び再発性腫瘍の増殖を遅らせ
ると期待されている。 【0185】 治療医学におけるその使用に加えて、式(I)の化合物とその製剤的に許容さ
れる誘導体は、新規治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、
ラット、及びマウスのような実験動物において血管損傷剤の効果を評価するため
の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化するときの薬理学的ツール
としても有用であり得る。 【0186】 式(I)の化合物と式(Ia)の化合物には、血管損傷剤と血管損傷剤のプロ
ドラッグが含まれる。血管損傷剤のプロドラッグは、in vivo で開裂されると考
えられる。理論的な考察に縛られてはいないが、これらプロドラッグは、in vit
ro のコルヒチン結合部位競合アッセイでは、これら化合物の活性が細胞ベース
のアッセイや in vivo において測定される場合に予測され得るよりも低い活性
を有する可能性がある。 【0187】 生物学的アッセイ (i)コルヒチン結合部位競合アッセイキット 血管損傷活性の指標である、チューブリン上のコルヒチン結合部位へリガンド特
異的に結合する能力を、「サイトスケルトン」(1650 Filmore St. #240、
デンバー、CO 80206,アメリカ)キットのカタログ番号:BK023か
らのサイズ排除クロマトグラフィーアッセイキットを使用して評価した。以下の
試薬を使用した: チューブリン緩衝液(最終反応混合物において、0.1mM GTP,0.5m
m MgCl2,0.5mM EGTA,40mM PIPES緩衝液(pH6
.9)となる); ウシ脳由来の精製チューブリンタンパク質(チューブリン緩衝液中1mg/ml
); 0.02mM 蛍光コルヒチン/チューブリン緩衝液[FITC(蛍光イソチオ
シアネート)標識化]; 2mM コルヒチン/チューブリン緩衝液; 0.2mM ビンブラスチン/チューブリン緩衝液;及び G−25 SephadexTMFine−粒子サイズ34〜138μm。 【0188】 この反応を以下のように実施した: 8μlの(DMSOに溶かした)試験化合物を150μlのチューブリンと穏や
かに混合した。次いで、これを37℃で30分撹拌した。4μlの蛍光コルヒチ
ンを加え、このインキュベーション混合液を5秒間激しく振り混ぜてから、37
℃でさらに30分インキュベートした。反応インキュベーションの最後にサイズ
排除クロマトグラフィーを実施し、蛍光コルヒチンが結合したチューブリンを、
フリーの未結合コルヒチンから分離した。試験化合物が蛍光コルヒチンの結合を
阻害したならば、低下したシグナルが測定され、この化合物がコルヒチン部位結
合部分を有することが確かめられる。 【0189】 クロマトグラフィーは、3mlのG−25 SephadexTMFineスラ
リーが充填したクロマトグラフィーカラムを使用して、以下のように実施した。
インキュベーション混合物をこのカラム上にピペットでのせ、160μlの分画
を12本まで採取した。485nmで励起し、535nmで放射する分光光度計
でチューブリン含有分画の蛍光を検出した。インキュベーション混合物中に、8
μlの試験化合物の代わりに8μlのDMSO(陰性対照)と8μlのコルヒチ
ンストック(陽性の競合対照)を含む対照のインキュベーションも同じように実
施した。 【0190】 非標識コルヒチンか試験化合物のいずれかによるコルヒチン結合の競合の程度
を、DMSO陰性対照と比較して算出した。 【0191】 (ii)HUVEC剥離アッセイ 本発明による化合物は、正常の成熟血管構造には影響を及ぼさない一方で、新た
に形成された、腫瘍の血管構造のような血管構造を損傷することが可能であると
期待されている。新たに形成される血管構造を選択的に、そして好ましくは強力
に損傷し得る化合物を同定することは、望ましいことであり、本発明の主題であ
る。このように作用する化合物の能力は、例えば、以下に説明される方法を使用
して評価され得る: このアッセイは、HUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞)の組織培養プラスチッ
ク製品への付着に対する化合物の効果を試験した。 【0192】 HUVEC(TCSバイオロジカルズ社、バッキンガム、イギリスより供給さ
れた)を、1mlのTCS培地中ウェルあたり3x104個の細胞濃度で、0.
2%ゼラチン被覆12穴組織培養プレートにおいてプレート培養した。24時間
後、細胞が約30%の集密度にあるとき、37℃、5% CO2で40分間、そ
れに試験化合物を投薬した。このインキュベーションの後で、薬物を含有する培
地をピペットで外へ出してから、2mlのHBSS(ハンクスの平衡化塩溶液、
ライフテクノロジーズ社、ペーズリー、イギリスより購入、カタログ番号240
20−083)において洗浄し、剥離した細胞を除去した。次いで、洗浄溶液を
除去し、残存する付着細胞を、300μlの1xトリプシン−EDTA溶液(ラ
イフテクノロジーズ社、ペーズリー、イギリス;カタログ番号43500−01
9)を使用して、周囲温度で2分間トリプシン処理した。次いで、このトリプシ
ン処理した細胞にTCSバイオロジカルズ培地を加えて1mlとしてから、20
00rpmで2分間遠心分離した。次いで、細胞ペレットを50μl量のTCS
バイオロジカルズ培地に再懸濁させた。この細胞を血球計で計数することによっ
て、全細胞数を得た。処置後に付着して残っている細胞の数を非投薬対照ウェル
中の数と比較することによって、細胞剥離の量を算出した。 【0193】 式(I)の化合物の薬理学的特性は、予測されるように、構造の変化とともに
変わるものであるが、式(I)の化合物は、コルヒチン結合部位競合アッセイで
は、10μMの化合物の用量で20%より高い競合活性を、HUVEC剥離アッ
セイでは、100μMの化合物の用量で15〜70%の剥離活性を概して有する
。例えば、5−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H−
インドール−3−カルボニトリル(実施例2)は、コルヒチン結合部位競合アッ
セイでは、10μMで36%の、細胞剥離アッセイでは、100μMで55%の
活性を有し、6−メチル−5−フルオロ−2−アミノ−1H−インドール−3−
カルボニトリル(実施例8)は、コルヒチン結合部位競合アッセイでは、10μ
Mで31%の、細胞剥離アッセイでは、100μMで34%の活性を有する。 【0194】 本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、他に断らなければ: (i)蒸発操作は真空中の回転蒸発により行ない、後処理法は、乾燥剤のような
残存固形物を濾過により除去した後で行なった; (ii)各種操作は、周囲温度、即ち18〜25℃の範囲で、アルゴン若しくは
窒素のような不活性気体の気圧下で行なった; (iii)収率は例示のためにのみ示し、必ずしも最高値ではない; (iv)式(I)の最終生成物の構造は、核(通常はプロトン)磁気共鳴(NM
R)と質量スペクトル(MS又はLCMS)技術により確定した;プロトン磁気
共鳴の化学シフト値はδスケールで測定し、ピーク多重度を以下のように示す:
s,一重項;d,二重項;t,三重項;m,多重項;br,ブロード;q,四重
項;quin,五重項; (v)中間体は概して完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー(TLC
)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線(IR)若しくはNMR
分析により純度を評価した; (vi)フラッシュクロマトグラフィーはシリカ(Merck Keiselg
el:Art.9385)で実施した; (vii)元素分析における溶媒の濃度は、モル濃度(M)で引用する; (viii)HP20SS樹脂(DIAION(登録商標)HP20SS)は、
三菱化学、アメリカ社から入手した。 【0195】 略号 ジメチルアセトアミド DMA 4−ジメチルアミノピリジン DMAP ジメチルホルムアミド DMF ジメチルスルホキシド DMSO 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩 EDCI 液体クロマトグラフィー質量分析法 LCMS 質量分析法 MS N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル) N−FMOC N−メチル−ピロリドン NMP テトラヒドロフラン THF 【0196】 【実施例】 実施例 1 2−フェノキシカルボニルアミノ−5−フェニルスルファニル−1H−インドー
ル−3−カルボニトリル 【0197】 【化45】 【0198】 THF(5ml)及びピリジン(0.17ml;2.1ミリモル)中の5−フェ
ニルスルファニル−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(0.
43g;1.62ミリモル)[アンフェチニル、US 4,533,672]の
溶液をアルゴン下で0℃へ冷やし、クロロギ酸フェニル(0.25ml;2.0
ミリモル)を滴下して処理した。この混合物を一晩で室温まで温めた。CH2
2での希釈後、有機相を水、次いで塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。極
性が高まるEt2O/CH2Cl2の混合液(5〜10% Et2O)で溶出させる
フラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、2−フェノキシカルボニル
アミノ−5−フェニルスルファニル−1H−インドール−3−カルボニトリル(
310mg)をベージュ色の固形物として得た。 収率:50%1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 7.14-7.35 (m, 10H) ; 7.44 (t, 2H) ; 7.71 (d,
1H) ; 10.83 (s, 1H) ; 10.99 (br s, 1H). MS-ESI : 408 (MNa(+ 元素分析:実測値 C 67.14 H 3.94 N 10.76 S 7.79C22H15N3O2S;0.4 H2O
理論値 C 67.30 H 4.06 N 10.7 S 8.17. 【0199】 実施例2 5−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H−インドール
−3−カルボニトリル 【0200】 【化46】 【0201】 N−メチル−2−ピロリジノン(150ml)中の4−(4−ヒドロキシフェニ
ルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベンゼン(42g;150ミリモル)及
びマロノニトリル(9.9g;150ミリモル)の撹拌された溶液を、水酸化ナ
トリウムの10M水溶液(45ml;450ミリモル)を滴下して処理した。こ
の混合物を室温で50時間撹拌した。 【0202】 この混合物をDMF(300ml)で希釈し、水(420ml)中のNaHC
3(105g;1.25モル)の溶液を加えた。この溶液へ亜ジチオン酸ナト
リウム(74g;0.425モル)に続き、さらに固形のNaHCO3(105
g)と亜ジチオン酸ナトリウム(74g)を加えた。生じた懸濁液を室温で十分
撹拌すると(少なくとも一晩)紫の着色が消失した。無機塩を濾過し、濾液を水
(4l)へ注ぎ込んだ。この混合物をEtOAc(2x)で抽出し、合わせた抽
出物を水、次いで塩水で十分洗浄し、MgSO4で乾燥させた。 【0203】 極性が高まるEtOAc/ヘキサンの混合液(60〜75% EtOAc)で
溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。適正な分画を
蒸発させて、5−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H
−インドール−3−カルボニトリル(26.2g)をベージュ色の固形物として
得た。 収率:62%. 【0204】 極性が高まるEtOAc/ヘキサンの混合液(60〜70% EtOAc)で
溶出させる、少量のサンプルのさらなるフラッシュクロマトグラフィーにより、
無色の結晶を得た。融点:241〜242℃。1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 6.76 (d, 2H) ; 6.85 (s, 2H) ; 6.87 (dd, 1H
) ; 6.98 (d, 1H) ; 7.09 (d, 1H) ; 7.2 (d, 2H) ; 9.66 (br s, 1H) ; 10.79
(br s, 1H). MS-ESI:282 (MH(+ 元素分析:実測値 C 64.22 H 4.19 N 14.84 S 11.11 C15H11N3OS 理論値 C 64.04 H 3.94 N 14.94 S 11.4. 【0205】 4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベンゼン
は以下のように製造した: 【0206】 【化47】 【0207】 4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベンゼン DMA(500ml)中の4−ヒドロキシベンゼンチオール(46g;328
ミリモル)の溶液をアルゴン下で0℃へ冷やし、NaH(28.9g;722ミ
リモル;オイル中の60%懸濁液)で少しずつ処理した。この混合物を室温で2
時間撹拌してから、固形の4−クロロ−2−アミノ−ニトロベンゼン(56.6
g;328ミリモル)を少しずつ速やかに加えた。この混合物を撹拌し、80℃
で30分加熱し、一晩冷やした。この混合物をHCl(2N)水溶液へ注ぎ込み
、沈殿物を濾過し、水に次いでペンタンで洗浄し、真空で乾燥させて、4−(4
−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベンゼン(86.6
g)をベージュ色の固形物として得た。 収率:100%. 【0208】 少量のサンプルの、極性が高まるEtOAc/ヘキサンの混合液(40〜60
% EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により
、分析的に純粋な4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−
ニトロベンゼンを白色の固形物として得た。1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 6.27 (dd, 1H) ; 6.5 (d, 1H) ; 6.92 (d, 2H)
; 7.41 (d, 2H) ; 7.44 (s, 2H) ; 7.86 (d, 1H) ; 10.08 (br s, 1H). MS-ESI:262 (M(+ 元素分析:実測値 C 54.83 H 3.95 N 10.52 S 11.99 C21H26NO8P;0.7 H2O 理論値 C 54.95 H 3.84 N 10.68 S 12.22. 【0209】 4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベンゼン 4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベンゼン
(85.9g;327ミリモル)を、撹拌して60℃へ温めることによって、A
cOH(1.0l)及び濃HCl(400ml)の混合液に溶かした。この溶液
を冷やし、氷(1.6kg)及び濃HCl(400ml)の機械的に撹拌された
混合物へゆっくりと加えてきめの細かい懸濁液を得て、これをさらに一晩撹拌し
た。この懸濁液を5℃へ冷やし、混合物の温度を0℃〜5℃に保ちながら、水(
80mL)中のNaNO2(22.6g;327ミリモル)の冷却溶液を滴下し
て加えた。この混合物をさらに3時間撹拌し、濃HCl(160ml)及び水(
120ml)の混合液中のCuCl(32.3g;327ミリモル)の溶液へ3
5℃でゆっくりと注ぎ込んだ。この追加が完了した後で、この混合物を50℃で
1時間温めてから、冷やした。 【0210】 分離した固形物を濾過し、EtOAc(4l)中で分解させた。有機相を飽和
NaHCO3水溶液に次いで塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。 CH2Cl2で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣(85g)
を精製した。適正な分画を蒸発させて、4−(4−ヒドロキシフェニルスルファ
ニル)−2−クロロ−ニトロベンゼン(45.1g)を黄色の固形物として得た
。 収率:49%1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 5.18 (s, 1H) ; 6.93 - 6.99 (m, 3H) ; 7.09 (d
, 1H) ; 7.44 (d, 2H) ; 7.79 (d, 1H). MS-ESI:280 (M-H(- 元素分析:実測値 C 51.1 H 2.85 N 5.03 S 11.16 C12H8ClNO3S 理論値 C 51.16 H 2.86 N 4.97 S 11.38. 【0211】 実施例3 5−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H−インド
ール−3−カルボニトリル 【0212】 【化48】 【0213】 2当量のNaOH水溶液を利用すること以外は実施例2に記載の一般法を使用し
て、4−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベ
ンゼン(1.7g;5.2ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン
の混合液(50〜60% EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマトグラフ
ィーによる精製の後で、5−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−2
−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリルを得た。この生成物(745
mg)はベージュ色の固形物であった。融点:169〜173℃。 収率:44%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.71 (s, 3H) ; 3.75 (s, 3H) ; 6.82 (dd, 1H
) ; 6.88 (s, 2H) ; 6.93 (m, 3H) ; 7.08 (d, 1H) ; 7.12 (d, 1H) ; 10.85 (b
r s, 1H). MS-ESI:325 (M(+. 【0214】 4−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベン
ゼンは、第一工程で1当量のNaHを使用すること以外は、実施例2の4−(4
−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベンゼンについて記
載の一般法を使用して製造した。 【0215】 4−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベン
ゼン 第一の工程で、4−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−アミ
ノ−ニトロベンゼン(15.54g)を製造した: 収率:100%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.78 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 6.31 (dd, 1H
) ; 6.54 (d, 1H) ; 7.08 - 7.41 (m, 3H) ; 7.45 (s, 2H) ; 7.86 (d, 1H). MS-ESI:306 (M(+ 元素分析:実測値 C 54.57 H 4.59 N 9.15 S 9.87 C14H14N2O4S 理論値 C 54.89 H 4.61 N 9.14 S 10.47. 【0216】 4−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベン
ゼン 第二の工程で、4−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−クロ
ロ−ニトロベンゼン(2.27g)を製造した: 収率:56%1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 3.89 (s, 3H) ; 3.95 (s, 3H) ; 6.85 - 6.99 (m
, 2H) ; 7.02 (d, 1H) ; 7.11 (d, 1H) ; 7.17 (dd, 2H) ; 7.79 (d, 1H). 元素分析:実測値 C 51.45 H 3.78 N 4.38 S 9.77 C14H12ClNO4S 理論値 C 51.62 H 3.71 N 4.3 S 9.84. 【0217】 実施例4 5−(3−メトキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H−インドール−
3−カルボニトリル 【0218】 【化49】 【0219】 この化合物は、Zymate(登録商標)ラボラトリー自動システムのXP2
ロボット(Zymark社)の使用により製造した。 【0220】 従って、4−(3−メトキシフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベ
ンゼン(2.45g;8.28ミリモル)をロボット試験管へ導入した。N−メ
チル−2−ピロリドン中のマロノニトリル(2M,8.3ミリモル)の溶液をこ
の試験管へポンプ注入し、この混合物を激しく振り混ぜた。水酸化ナトリウム水
溶液(10M,16.6ミリモル)をポンプ注入してから、この混合物を激しく
振り混ぜ、室温で3日間撹拌した。試験管の内容物をさらに5つの試験管へ等し
く分配した。それぞれへDMF(3ml)、水(4ml)、NaHCO3(1g
)、ジチオン酸ナトリウム(700mg)を加え、それぞれを加えるごとに激し
く振り混ぜながら、さらにNaHCO3(1g)とジチオン酸ナトリウム(70
0mg)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。 【0221】 それぞれの試験管を水(4ml)で希釈し、EtOAc(2x7ml)で抽出
した。有機相を蒸発させ、残渣をCH2Cl2中で一緒にし、SiO2(5g)で
処理し、蒸発乾固させた。CH2Cl2に次いでEtOAc/CH2Cl2(50/
50)で自動的に溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し
た。適正な分画を蒸発させ、EtOAc/ヘキサンで粉砕し、濾過し、濯ぎ、乾
燥させて、5−(3−メトキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H−イ
ンドール−3−カルボニトリル(473mg)をクリーム色の固形物として得た
。 収率:19%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.68 (s, 3H) ; 6.62 - 6.66 (m, 2H) ; 6.73
(dd, 1H) ; 6.95 (s, 2H) ; 7.05 (dd, 1H) ; 7.15 - 7.2 (m, 3H) ; 10.93 (br
s, 1H). MS-ESI:296 (M(+. 【0222】 ロボットにより製造されるすべてのサンプルには少量のDMF及びN−メチル
−2−ピロリジノンが含まれていたので、元素組成は分析しなかった。 【0223】 出発材料は以下のように製造した: 【0224】 【化50】 【0225】 1当量のNaHを第一の工程で使用すること以外は実施例2に記載の一般法を
使用して、3−メトキシベンゼンチオール(2.1g;15ミリモル)を使用し
て、4−(3−メトキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベンゼン
(4.0g): 収率:97%1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 3.82 (s, 3H) ; 6.03 (br s, 2H) ; 6.39 (d, 1H
) ; 6.45 (dd, 1H) ; 6.98 (dt, 1H) ; 7.06 (t, 1H) ; 7.13 (dt, 1H) ; 7.35
(t, 1H) ; 7.98 (d, 1H). MS-ESI:277 (MH(+. 【0226】 次いで、4−(3−メトキシフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベ
ンゼン(2.27g)を製造した: 収率:53%1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 3.85 (s, 3H) ; 7.03 (dd, 1H) ; 7.07 - 7.1 (m
, 2H) ; 7.14 (dd, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 7.39 (t, 1H) ; 7.82 (d, 1H). 【0227】 実施例5〜8 以下の表の実施例は、対応する置換2−クロロ−ニトロベンゼンから、実施例
4に記載のようなZymate(登録商標)ロボットを使用して製造した。 【0228】 【化51】 【0229】 【表1】 【0230】 註 a)出発材料:4−(4−フルオロフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニ
トロベンゼン(2.3g,8.11ミリモル) 収量:289 mg(13%)1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 6.94 (s, 2H) ; 7.03 (dd, 1H) ; 7.12 - 7.23
(m, 6H) ; 10.91 (br s, 1H). MS-ESI:284 (MH(+. 【0231】 b)出発材料:4−(2−ナフチルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベン
ゼン(1.7g,5.4ミリモル) 収量:366 mg(21%)1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 6.95 (s, 2H) ; 7.08 (dd, 1H) ; 7.2 - 7.27
(m, 3H) ; 7.47 (m, 2H) ; 7.65 (s, 1H) ; 7.76 (d, 1H) ; 7.84 (t, 2H) ; 10
.94 (br s, 1H). MS-ESI:314 (M-H(-. 【0232】 c)出発材料:5−フルオロ−2−クロロ−ニトロベンゼン(1.75g,9
.97ミリモル) 収量:18 mg(1%)1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 6.78 (s, 2H) ; 6.79 (ddd, 1H) ; 6.96 (dd,
1H) 7.07 (dd, 1H) ; 10.76 (br s, 1H). MS-ESI:175 (M(+. 【0233】 d)出発材料:4−フルオロ−5−メチル−2−クロロ−ニトロベンゼン(1
.89g,9.97ミリモル) 収量:53 mg(3%)1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 6.74 (s, 2H) ; 6.81 (d, 1H) ; 6.96 (d, 1H)
; 10.62 (br s, 1H). MS-ESI:188 (M-H(‐. 【0234】 出発材料−実施例5 出発材料の4−(4−フルオロフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニトロ
ベンゼンは、実施例4に記載のように製造した。 【0235】 4−(4−フルオロフェニルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベンゼン: 出発材料:4−フルオロベンゼンチオール(1.92g,15ミリモル) 収量:3.69g(93%)1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 6.03 (br s, 2H) ; 6.31 (d, 1H) ; 6.38 (dd, 1
H) ; 7.15 (t, 2H) ; 7.54 (dd, 2H) ; 7.98 (d, 1H). MS-ESI:265 (MH(+. 【0236】 4−(4−フルオロフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベンゼン: 収量:1.72 g(44%)1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 7.0 (dd, 1H) ; 7.13 - 7.2 (m, 3H) ; 7.55 (
m, 2H) ; 7.81 (d, 1H). MS-EI:283 (M(+. 【0237】 出発材料−実施例6 出発材料の4−(2−ナフチルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベンゼン
は、実施例4に記載のように製造した。 【0238】 4−(2−ナフチルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベンゼン: 出発材料:ナフタレン−2−チオール(2.4g,15ミリモル) 収量:4.45 g(100%)1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 6.40 (dd, 1H) ; 6.66 (s, 1H) ; 7.43 (br s,
2H) ; 7.54 (dd, 1H) ; 7.63 (m, 2H) ; 7.89 (d, 1H) ; 8.03 (m, 3H) ; 8.24
(s, 1H). MS-ESI:295 (M-H(-. 【0239】 4−(2−ナフチルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベンゼン: 収量:1.75 g(37%)1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 7.07 (dd, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 7.5 (dd, 1H)
; 7.59 (m, 2H) ; 7.79 (d, 1H) ; 7.83 - 7.93 (m, 3H) ; 8.1 (s, 1H). MS-EI:315 (M(+. 【0240】 出発材料−実施例7及び8 出発材料の5−フルオロ-2−クロロ−ニトロベンゼンと5−メチル−4−フ
ルオロ−2−クロロ−ニトロベンゼンは市販されている。 【0241】 実施例9 5−(4−メトキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボ
ニトリル 【0242】 【化52】 【0243】 2当量のNaOH水溶液を利用すること以外は実施例2に記載の一般法を使用
して、4−(4−メトキシフェノキシ)−2−フルオロ−ニトロベンゼン(a)
とその異性体2−(4−メトキシフェノキシ)−4−フルオロ−ニトロベンゼン
(b)(以下参照)の1:2混合物(5.97g;22.7ミリモル)から実施
例9を製造し、極性が高まるEtOAc/ヘキサンの混合液(40〜100%
EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、5
−(4−メトキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニ
トリル(1.32g)を明るいベージュ色の固形物として得た。融点:216〜
217℃。 収率:21%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.75 (s, 3H) ; 6.58 (dd, 1H) ; 6.63 (d, 1H
) ; 6.80 (s, 2H) ; 6.93 (s, 4H) ; 7.09 (d, 1H) ; 10.69 (br s, 1H). MS-ESI:278 (M-H(- 元素分析:実測値 C 65.78 H 4.52 N 14.68 C16H13N3O2;0.7 H2O 理論値 C 65.83 H 4.97 N 14.39. 【0244】 4−(4−メトキシフェノキシ)−2−フルオロ−ニトロベンゼン(a)とそ
の異性体2−(4−メトキシフェノキシ)−4−フルオロ−ニトロベンゼン(b
)の1:2混合物は以下のように製造した: 【0245】 【化53】 【0246】 DMA(40ml)中の4−メトキシフェノール(3.75g;30ミリモル)
の溶液をアルゴン下で0℃へ冷やし、NaH(1.35g;33ミリモル;オイ
ル中の60%懸濁液)で少しずつ処理した。この混合物を室温で1時間撹拌した
。この混合物を、DMA(10ml)中の2,4−ジフルオロ−ニトロベンゼン
(3.3ml;30ミリモル)の溶液へ1時間にわたり滴下して加えた。この混
合物を一晩撹拌してから、HCl(10%)水溶液へ注ぎ込み、Et2O(3x
)で抽出した。有機相を水、次いで塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。 【0247】 極性が高まるEtOAc/ヘキサンの混合液(0〜20% EtOAc)で溶
出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣(9.14g)を精製した。
適正な分画を蒸発させて、4−(4−メトキシフェノキシ)−2−フルオロ−ニ
トロベンゼン(a)とその異性体2−(4−メトキシフェノキシ)−4−フルオ
ロ−ニトロベンゼン(b)の混合物(5.97g;1H−NMRにより1:2と
決定された)を得た。 収率:76%1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 3.83 (s, 3H, b) ; 3.84 (s, 3H, a) ; 6.56 (dd
, 1H, b) ; 6.71 (dd, 1H, a) ; 6.76-6.82 (m, 1H, b 及び 1H, a) ; 6.94-6.9
7 (m, 2H, b 及び 2H, a) ; 7.02-7.06 (m, 2H, b 及び 2H, a) ; 8.02 (dd, 1H
, b); 8.07 (dd, 1H, a). 【0248】 実施例10 5−(3,6−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H−インド
ール−3−カルボニトリル 【0249】 【化54】 【0250】 2当量のNaOH水溶液を利用すること以外は実施例2に記載の一般法を使用
して、5−(3,6−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H−
インドール−3−カルボニトリル(1.22g)を製造した。これは、4−(3
,6−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベンゼン(2.
1g;6.45ミリモル)から、極性が高まるCH2Cl2/EtOAcの混合液
(0〜50% EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる
精製の後で、白色の固形物として得られた。 収率:58%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.54 (s, 3H) ; 3.80 (s, 3H) ; 6.08 (d, 1H)
; 6.68 (dd, 1H) ; 6.93 (d, 1H) ; 6.98 (s, 2H) ; 7.05 (dd, 1H) ; 7.20 (d
, 1H) ; 7.24 (d, 1H) ; 10.98 (br s, 1H). LCMS-ESI:326 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 61.8 H 5.07 N 12.1 S 8.78 C17H15N3O2S;0.35 EtOAc 理論値 C 62.04 H 5.04 N 11.8 S 9.0. 【0251】 4−(3,6−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベン
ゼン 1当量のNaHを使用すること以外は、実施例2の4−(4−ヒドロキシフェ
ニルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベンゼンについて記載の一般法を使用
して、3,6−ジメトキシベンゼンチオール(2.55g;15ミリモル)から
4−(3,6−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベンゼ
ン(4.19g)を製造した。 収率:91%1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 3.78 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 6.02 (s, 2H) ;
6.37 (d, 1H) ; 6.41 (dd, 1H) ; 6.90 - 7.07 (m, 3H) ; 7.96 (d, 1H). MS-ESI:307 (M+H(+ 【0252】 4−(3,6−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベン
ゼン 同様に、実施例2の4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−クロ
ロ−ニトロベンゼンについて記載の一般法を使用して、4−(3,6−ジメトキ
シフェニルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベンゼン(4.15g;15ミ
リモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサンの混合液(10〜20% E
tOAc)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、4−
(3,6−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−クロロ−ニトロベンゼン(
2.22g)を製造した。 収率:50%1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 3.78 (s, 3H) ; 3.79 (s, 3H) ; 6.96 (d, 1H) ;
7.02 (m, 2H) ; 7.08 (d, 1H) ; 7.15 (d, 2H) ; 7.79 (d, 1H). MS-ESI:326 (M(+. 【0253】 実施例11 5−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール
−3−カルボニトリル 【0254】 【化55】 【0255】 2当量のNaOH水溶液を利用すること以外は実施例2に記載の一般法を使用
して、5−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−イン
ドール−3−カルボニトリル(1.49g)を製造した。これは、4−(3,4
,5−トリメトキシフェノキシ)−2−フルオロ−ニトロベンゼン(c)とその
異性体2−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−4−フルオロ−ニトロベ
ンゼン(d)の1:2混合物(8.01g;25ミリモル;異性体の1:2混合
物で存在)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサンの混合液(40〜100%
EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、
ベージュ色の固形物(融点:208〜209℃)として得られた。 収率:18%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.64 (s, 3H) ; 3.70 (s, 6H) ; 6.28 (s, 2H)
; 6.64 (dd, 1H) ; 6.74 (s, 1H) ; 6.83 (s, 2H) ; 7.13 (d, 1H) ; 10.72 (b
r s, 1H). LCMS-ESI:340 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 62.66 H 5.12 N 12.22 C18H17N3O4;0.3 H2O 理論値 C 62.71 H 5.15 N 12.19 【0256】 出発材料は以下のように製造した: 【0257】 【化56】 【0258】 実施例9に記載の一般法を使用して、3,4,5−トリメトキシフェノール(
5.52g;30ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサンの混合液
(0〜50% EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる
精製の後で、4−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−フルオロ−ニ
トロベンゼン(c)とその異性体2−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)
−4−フルオロ−ニトロベンゼン(d)の混合物(8.01g;b/biの比率
1H−NMRにより1:2と決定された)を得た。 収率:83%1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 3.8 - 3.84 (m, 9H, c 及び 9H, d) ; 6.31 (s,
2H, c) ; 6.33 (s, 2H, d) ; 6.63 (dd, 1H, d) ; 6.75 (dd, 1H, c) ; 6.77 -
6.84 (m, 1H, c 及び 1H, d) ; 7.99 - 8.09 (m, 1H, c 及び 1H, d). 【0259】 実施例12及び実施例13 それぞれ、5−フェニルスルファニル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル
プロポキシカルボニルアミノ)−1H−インドール−3−カルボニトリル、及び
5−フェニルスルファニル−1−(4−メチルピペラジン−1−イルプロポキシ
カルボニル)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル. 【0260】 【化57】 【0261】 DMA(40ml)中の5−フェニルスルファニル−2−アミノ−1H−イン
ドール−3−カルボニトリル(265mg;1.0ミリモル)の溶液を、アルゴ
ン下、室温でNaH(200mg;5ミリモル;オイル中の60%懸濁液)で少
しずつ処理した。この混合物を室温で30分撹拌し、炭酸4−ニトロフェニル3
−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル(627mg;1.5ミリモ
ル)を少しずつ加えた。この混合物を1時間撹拌し、水へ注ぎ込み、EtOAc
で抽出した。有機相をH2O、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残渣をE
2Oで粉砕し、5−フェニルスルファニル−1−(4−メチルピペラジン−1
−イルプロポキシカルボニル)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニ
トリル(162mg)をベージュ色の固形物として得た。 収率 : 36%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.95 (t, 2H) ; 2.05 (s, 3H) ; 2.05 - 2.55
(m, 10H) ; 4.52 (t, 2H) ; 7.11 (m, 2H) ; 7.26 (m, 3H) ; 7.34 (m, 2H) ; 7
.82 (d, 1H) ; 7.89 (s, 2H). LCMS-ESI:450 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 53.93 H 5.48 N 13.10 S 5.55 C24H27N5O2S 2.35 HCl 理論値 C 53.86 H 5.53 N 13.08 S 5.99. 【0262】 MeOH/CH2Cl2(10% MeOH)で溶出させるフラッシュクロマト
グラフィーにより濾液を精製し、適正な分画を蒸発させて、5−フェニルスルフ
ァニル−2−(4−メチルピペラジン−1−イルプロポキシカルボニルアミノ)
−1H−インドール−3−カルボニトリル(40mg)を得た。 収率:9%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.81 (t, 2H) ; 2.15 (s, 3H) ; 2.2 - 2.25 (
m, 10H) ; 4.21 (t, 2H) ; 7.16 - 7.25 (m, 4H) ; 7.3 (m, 2H) ; 7.46 (d, 1H
) ; 7.55 (d, 1H) ; 11.2 (br s, 1H) ; 12.1 (br s, 1H). LCMS-ESI:450 (M+H(+. 元素分析:実測値 C 62.04 H 5.99 N 14.30 S 5.98 C24H27N5O2S;0.4 HCl 0.2 EtOAc 理論値 C 61.83 H 6.07 N 14.54 S 6.66
. 【0263】 炭酸4−ニトロフェニル3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル
この出発材料は以下のように製造した: 【0264】 【化58】 【0265】 ジクロロメタン(20ml)中の3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プ
ロパノール[Synthesis (1997), 6, 643-648](500mg;3.16ミリモル
)及びトリエチルアミン(440μl;3.16ミリモル)の溶液へ、アルゴン
下、0ででクロロギ酸4−ニトロフェニル(633mg;3.16ミリモル)を
加えた。この混合物を周囲温度で3時間撹拌し、蒸発乾固させ、Et2O/HC
l(2N)水溶液で粉砕した。沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて
、炭酸4−ニトロフェニル3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル
の二塩酸塩(1.22g)を得た。 収率 : 98 %.1 H NMR (DMSO d6):2.16 (m, 2H) ; 2.81 (s, 3H) ; 3.1-3.8 (m, 10H) ; 4.33
(t, 2H) ; 7.57 (d, 2H) ; 8.31 (d, 2H). 【0266】 実施例14 5−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−
カルボニトリル 【0267】 【化59】 【0268】 2当量のNaOH水溶液を利用すること以外は実施例2に記載の一般法を使用
して、5−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール
−3−カルボニトリル(4.82g)を製造した。これは、4−(4−アセチル
アミノフェノキシ)−2−クロロ−ニトロベンゼン(6.13g;20ミリモル
)から、EtOAc/CH2Cl2の混合液を用いた粉砕による精製の後で、ベー
ジュ色の固形物として得られた。 収率 : 79%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 2.02 (s, 3H) ; 6.59 (dd, 1H) ; 6.66 (d, 1H
) ; 6.79 (s, 2H) ; 6.89 (d, 2H) ; 7.10 (d, 1H) ; 7.53 (d, 2H) ; 9.88 (s,
1H) ; 10.69 (br s, 1H). LCMS-ESI:307 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 66.39 H 4.77 N 17.67 C17H14N4O2 0.1 EtOAc 理論値 C 66.32 H 4.73 N 17.78. 【0269】 出発材料は以下のように製造した: 4−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2−アミノ−ニトロベンゼン 1当量のNaHを使用すること以外は実施例2の4−(4−ヒドロキシフェニ
ルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベンゼンに記載の一般法を使用して、4
−アセチルアミノフェノール(30.2g;0.2モル)から、4−(4−アセ
チルアミノフェノキシ)−2−アミノ−ニトロベンゼン(46.57g)を製造
した。 収率 : 81%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 2.07 (s, 3H) ; 6.3 (m, 2H) ; 7.12 (d, 2H)
; 7.48 (s, 2H) ; 7.68 (d, 2H) ; 8.01 (d, 1H) ; 10.06 (s, 1H). 【0270】 4−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2−クロロ−ニトロベンゼン 同様に、実施例2の4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−クロロ
−ニトロベンゼンについて記載の一般法を使用して、4−(4−アセチルアミノ
フェノキシ)−2−アミノ−ニトロベンゼン(14.35g;0.5モル)から
、極性が高まるEtOAc/ヘキサンの混合液(60〜100% EtOAc)
で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、4−(4−アセ
チルアミノフェノキシ)−2−クロロ−ニトロベンゼン(11.05g)を製造
した。 収率:72%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 2.07 (s, 3H) ; 7.05 (dd, 1H) ; 7.17 (d, 2H
) ; 7.27 (d, 1H) ; 7.70 (d, 2H) ; 8.14 (d, 1H) ; 10.09 (s, 1H). LCMS-ESI:307 (M+H(+. 【0271】 実施例15 5−(4−アミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニ
トリル 【0272】 【化60】 【0273】 MeOH(10ml)中の5−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2−アミ
ノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(実施例14)(306mg;1ミ
リモル)の懸濁液を水(2ml)及び濃HCl(1ml)で処理し、この混合物
を還流下で30時間加熱した。冷却後、この混合物を飽和NaHCO3水溶液へ
注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せた。極性が高まるEtOAc/ヘキサンの混合液(80〜100% EtOA
c)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、5−(4
−アミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(
251mg)を薄いベージュ色の固形物として得た。 収率:95%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.89 (s, 2H) ; 6.55 (m, 4H) ; 6.73 (m, 4H)
; 7.06 (d, 1H) ; 10.61 (br s, 1H). LCMS-ESI:265 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 67.40 H 4.72 N 20.38 C15H12N4O;0.1 H2O 0.1 EtOAc 理論値 C 67.29 H 4.77 N 20.38. 【0274】 実施例16 5−(4−グリシルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−
カルボニトリル 【0275】 【化61】 【0276】 EtOAc(10ml)及びMeOH(10ml)中の5−[4−({N−ベ
ンジオキシカルボニルグリシル}アミノ)フェノキシ]−2−アミノ−1H−イ
ンドール−3−カルボニトリル(368mg;0.8ミリモル)の溶液を、1気
圧、室温で1時間、Pd/C(100mg)上で水素化した。濾過と蒸発乾固の
後で、MeOH/CH2Cl2(10% MeOH)で溶出させるフラッシュクロ
マトグラフィーにより残渣を精製し、適正な分画を蒸発させて、5−(4−グリ
シルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル
(163mg)を得た。 収率:63%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 2.03 (s, 2H) ; 3.24 (m, 2H) ; 6.59 (dd, 1H
) ; 6.66 (d, 1H) ; 6.79 (s, 2H) ; 6.91 (d, 2H) ; 7.10 (d, 1H) ; 7.59 (d,
2H) ; 9.72 (br s, 1H) ; 10.69 (br s, 1H). LCMS-ESI:322 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 62.29 H 5.03 N 20.83 C17H15N5O2 ;0.2 H2O 0.2 MeOH 理論値 C 62.35 H 4.93 N 21.14. 【0277】 5−[4−({N−ベンジオキシカルボニルグリシル}アミノ)フェノキシ]
−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル これは、以下のように製造した: 【0278】 【化62】 【0279】 CH2Cl2(10ml)中のカルボベンジルオキシグリシン(480mg;2
.26ミリモル)及び5−(4−アミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−イン
ドール−3−カルボニトリル(実施例15)(300mg;1.13ミリモル)
の溶液を、室温でEDCI(546mg;2.8ミリモル)と触媒量のDMAP
(20mg)で処理した。この混合物を1時間撹拌し、CH2Cl2/EtOAc
(50/50)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより直に精製した
。適正な分画を蒸発させて、5−[4−({N−ベンジオキシカルボニルグリシ
ル}アミノ)フェノキシ]−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリ
ル(425mg)を白色の固形物として得た。 収率:83%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.79 (d, 2H) ; 5.05 (s, 2H) ; 6.59 (dd, 1H
) ; 6.67 (d, 1H) ; 6.80 (s, 2H) ; 6.91 (d, 2H) ; 7.10 (d, 1H) ; 7.2 - 7.
45 (m, 5H) ; 7.5 - 7.6 (m, 3H) ; 9.92 (s, 1H); 10.69 (s, 1H). LCMS-ESI:454 (M-H(-. 【0280】 実施例17 5−(4−アラニルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−
カルボニトリル 【0281】 【化63】 【0282】 実施例16に記載の一般的な水素分解法を使用して、5−[4−({N−ベン
ジルオキシカルボニルアラニル}アミノ)フェノキシ]−2−アミノ−1H−イ
ンドール−3−カルボニトリル(514mg;1.1ミリモル)から、MeOH
/CH2Cl2(10% MeOH)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィー
による精製の後で、5−(4−アラニルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H
−インドール−3−カルボニトリル(213mg)を白色の固形物として得た。 収率:58%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.20 (d, 3H) ; 1.98 (m, 2H) ; 3.40 (q, 1H)
; 6.59 (dd, 1H) ; 6.65 (d, 1H) ; 6.80 (s, 2H) ; 6.90 (m, 2H) ; 7.09 (d,
1H) ; 7.59 (m, 2H) ; 9.7 (br s, 1H) ; 10.6 (br s, 1H). LCMS-ESI:336 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 63.79 H 5.21 N 20.52 C18H17N5O2;0.1 H2O 0.1 MeOH 理論値 C 63.87 H 5.21 N 20.58. 【0283】 5−[4−({N−ベンジルオキシカルボニルアラニル}アミノ)フェノキシ
]−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル これは、実施例16に記載の一般的なカップリング法を使用して製造し、5−
(4−アミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリ
ル(実施例15)(400mg;1.51ミリモル)から、EtOAc/CH2
Cl2(50/50)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の
後で、5−[4−({N−ベンジルオキシカルボニルアラニル}アミノ)フェノ
キシ]−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(514mg)を
白色の固形物として得た。 収率:72%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.29 (d, 3H) ; 4.18 (m, 1H) ; 5.03 (d, 2H)
; 6.58 (dd, 1H) ; 6.67 (d, 1H) ; 6.80 (s, 2H) ; 6.91 (d, 2H) ; 7.10 (d,
1H) ; 7.25 - 7.45 (m, 5H) ; 7.5 - 7.6 (m, 3H) ; 9.94 (s, 1H) ; 10.71 (s
, 1H). 【0284】 実施例18 5−(4−α−グルタミルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール
−3−カルボニトリル 【0285】 【化64】 【0286】 CH2Cl2(100ml)中の5−(4−α−グルタミルアミノフェノキシ)
−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリルの三級ブトキシカルボニ
ル保護化誘導体(1.21g;2.2ミリモル)の懸濁液を、室温で2時間、速
い流れのHClガスで処理した。この混合物を蒸発乾固させ、水中に取り、濾過
し、濾液を凍結乾燥させて、5−(4−α−グルタミルアミノフェノキシ)−2
−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリルの塩酸塩(975mg)を白
色の粉末として得た。 収率:100%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 2.0 - 2.15 (m, 2H) ; 2.40 (m, 2H) ; 3.8 (b
r s, 1H) ; 4.04 (m, 1H) ; 6.60 (dd, 1H) ; 6.69 (d, 1H) ; 6.75 ( br s, 1H
) ; 6.95 (d, 2H) ; 7.12 (d, 1H) ; 7.59 (d, 2H) ; 8.43 (m, 3H) ; 10.79 (b
r s, 1H) ; 10.81 (br s, 1H) 12.2 (br s, 1H). LCMS-ESI:394 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 52.88 H 4.83 N 15.06 Cl 8.97 C17H15N3O2S;1.0 H2O 1.15 HCl 理論値 C 52.97 H 4.93 N 15.44 Cl 8.99 【0287】 【化65】 【0288】 実施例16に記載の一般的なカップリング法を使用して、5−(4−アミノフ
ェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(実施例15
)(800mg;3.00ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサン
の混合液(70〜100% EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマトグラ
フィーによる精製の後で、5−(4−α−グルタミルアミノフェノキシ)−2−
アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリルの三級ブトキシカルボニル保護
化誘導体(1.49g)を白色の固形物として製造した。 収率:91%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.38 (s, 18H) ; 1.80 (m, 1H) ; 1.90 (m, 1H
) ; 2.26 (m, 2H); 4.05 (m, 1H) ; 6.59 (dd, 1H) ; 6.68 (d, 1H) ; 6.80 (s,
2H) ; 6.91 (d, 2H) ; 7.01 (d, 1H) ; 7.10 (d, 1H) ; 7.56 (d, 2H) ; 9.91
(s, 1H) ; 10.69 (s, 1H). MS-ESI:548 (M-H(-. 【0289】 実施例19 5−(4−セリルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カ
ルボニトリル 【0290】 【化66】 【0291】 実施例18に記載の一般的な脱保護化法を使用して、5−[4−(O−t−ブ
トキシカルボニルセリルアミノ)フェノキシ]−2−アミノ−1H−インドール
−3−カルボニトリル(800mg;2.00ミリモル)から、水を用いた粉砕
、濾過、及び乾燥の後で、5−(4−セリルアミノフェノキシ)−2−アミノ−
1H−インドール−3−カルボニトリル(554mg)をその塩酸塩として白色
の固形物として得た。 収率:73%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.87 (m, 2H) ; 4.03 (m, 1H) ; 5.58 (m, 1H)
; 6.61 (dd, 1H) ; 6.68 (d, 1H) ; 6.85 (s, 2H) ; 6.96 (d, 2H) ; 7.13 (d,
1H) ; 7.62 (d, 2H) ; 8.31 (br s, 3H) ; 10.69 (s, 1H) ; 10.82 ( s, 1H). LCMS-ESI:352 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 53.55 H 4.87 N 17.27 C18H17N5O3;1.4 HCl 理論値 C 53.73 H 4.61 N 17.40. 【0292】 5−[4−(O−t−ブトキシカルボニルセリルアミノ)フェノキシ]−2−
アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリルは、以下のように製造した: 【0293】 【化67】 【0294】 5−[4−({N−FMOC−O−t−ブトキシカルボニルセリル}アミノ)
フェノキシ]−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル 実施例16に記載の一般的なカップリング法を使用して、5−(4−アミノフェ
ノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(実施例15)
(800mg;3.00ミリモル)から、極性が高まるEtOAc/ヘキサンの
混合液(70〜100% EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマトグラフ
ィーによる精製の後で、5−[4−({N−FMOC−O−t−ブトキシカルボ
ニルセリル}アミノ)フェノキシ]−2−アミノ−1H−インドール−3−カル
ボニトリル(1.68g)を白色の固形物として得た。 収率 : 89%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.12 (s, 9H) ; 3.55 (m, 2H) ; 4.15 - 4.35
(m, 4H) ; 6.59 (dd, 1H) ; 6.69 (d, 1H) ; 6.80 (s, 2H) ; 6.92 (d, 2H) ; 7
.11 (d, 1H) ; 7.33 (m, 2H) ; 7.42 (m, 2H) ; 7.5 - 7.7 (m, 3H) ; 7.75 (m,
2H) ; 7.89 (d, 2H) ; 9.98 (s, 1H) ; 10.70 (s, 1H). MS-ESI:630 (M+H(+. 【0295】 5−[4−(O−t−ブトキシカルボニルセリルアミノ)フェノキシ]−2−
アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル CHCl3(30ml)中の5−[4−({N−FMOC−O−t−ブトキシ
カルボニルセリル}アミノ)フェノキシ]−2−アミノ−1H−インドール−3
−カルボニトリル(1.45g;2.3ミリモル)の溶液を、ピペリジン(3.
25ml)を滴下して処理した。この混合物を室温で3時間撹拌し、極性が高ま
るMeOH/CH2Cl2の混合液(2.5〜10% MeOH)で溶出させるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより直に精製した。適正な分画を蒸発させて、5
−[4−(O−t−ブトキシカルボニルセリルアミノ)フェノキシ]−2−アミ
ノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(878mg)を白色の固形物とし
て得た。 収率 : 94%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.34 (s, 9H) ; 1.93 (br s, 2H) ; 3.4 - 3.5
5 (m, 3H) ; 6.61 (dd, 1H) ; 6.69 (d, 1H) ; 6.82 (s, 2H) ; 6.92 (d, 2H) ;
7.12 (d, 1H) ; 7.62 (d, 2H) ; 9.83 (br s, 1H) ; 10.73 (br s, 1H). MS-ESI:408 (M+H(+. 【0296】 実施例20 6−ベンジルオキシ−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル 【0297】 【化68】 【0298】 2当量のNaOH水溶液を利用し、第一工程で反応物を100℃まで温めるこ
と以外は実施例2に記載の一般法を使用して、5−ベンジルオキシ−2−クロロ
−ニトロベンゼン(1.31g;5.0ミリモル)から、極性が高まるEtOA
c/ヘキサンの混合液(30〜70% EtOAc)で溶出させるフラッシュク
ロマトグラフィーによる精製の後で、6−ベンジルオキシ−2−アミノ−1H−
インドール−3−カルボニトリル(110mg)を得た。 収率:8%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 5.05 (s, 2H) ; 6.59 (s, 2H) ; 6.70 (dd, 1H
) ; 6.82 (d, 1H) ; 7.01 (d, 1H) ; 7.31 (t, 1H) ; 7.38 (t, 2H) ; 7.44 (d,
2H) ; 10.56 (s, 1H). LCMS-ESI:264 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 72.11 H 4.91 N 15.84 C16H13N3O;0.2 H2O 理論値 C 72.0 H 5.06 N 15.74. 【0299】 5−ベンジルオキシ−2−クロロ−ニトロベンゼン これは、以下のように製造した:DMF(250ml)中の臭化ベンジル(1
0.26g;60ミリモル)及び4−クロロ−3−ニトロフェノール(8.7g
;50ミリモル)の溶液をNa2CO3(10.6g;0.1モル)で処理し、こ
の混合物を室温で3日間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ込み、Et2Oで抽出
した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。CH2Cl2で溶出させ
るフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、5−ベンジルオキシ−2
−クロロ−ニトロベンゼン(12.32g)を薄黄色の固形物として得た。 収率:94%1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 5.10 (s, 2H) ; 7.12 (dd, 1H) ; 7.36 - 7.43 (
m, 6H) ; 7.47 (d, 1H). 元素分析:実測値 C 58.72 H 3.81 N 5.26 C13H10ClNO3;0.1 H2O 理論値 C 58.82 H 3.87 N 5.28. 【0300】 実施例21 6−ベンジルオキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル-4−オキソブタ
ノイルアミノ)−1H−インドール−3−カルボニトリル 【0301】 【化69】 【0302】 実施例12及び13に記載の一般法を使用して、6−ベンジルオキシ−2−ア
ミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(実施例20)(120mg;0
.46ミリモル)から、極性が高まるMeOH/CH2Cl2の混合液(3〜10
% MeOH)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、
6−ベンジルオキシ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル-4−オキソブタ
ノイルアミノ)−1H−インドール−3−カルボニトリル(128mg)を白色
の固形物として得た。 収率:63%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 2.18 (s, 3H) ; 2.22 (m, 2H) ; 2.31 (m, 2H)
; 2.6 - 2.75 (m, 4H) ; 3.4 - 3.5 (m, 4H) ; 5.08 (s, 2H) ; 6.68 (dd, 1H)
; 7.18 (d, 1H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.33 (t, 1H) ; 7.39 (t, 2H) ; 7.46 (d,
2H) ; 11.4 (br s, 1H) ; 11.9 (br s, 1H). LCMS-ESI:446 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 61.52 H 6.11 N 14.03 C25H27N5O3;1.1 HCl 0.2 H2O 理論値 C 61.38 H 5.87 N 14.31. 【0303】 実施例22 5−(4−ベンジルオキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−
カルボニトリル 【0304】 【化70】 【0305】 2当量のNaOH水溶液を利用すること以外は実施例2に記載の一般法を使用
して、4−(4−ベンジルオキシフェノキシ)−2−クロロ−ニトロベンゼン(
2.1g;5.9ミリモル)から、極性が高まるCH2Cl2/EtOAcの混合
液(0〜80% EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによ
る精製の後で、5−(4−ベンジルオキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−イ
ンドール−3−カルボニトリル(1.28g)を白色の固形物として得た。 収率:61%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 5.07 (s, 2H) ; 6.58 (dd, 1H) ; 6.63 (d, 1H
) ; 6.78 (s, 2H) ; 6.92 (m, 2H) ; 7.00 (m, 2H) ; 7.09 (d, 1H) ; 7.34 (t,
1H) ; 7.40 (t, 2H) ; 7.46 (d, 2H) ; 10.69 (br s, 1H). LCMS-ESI:356 (M+1(+. 【0306】 4−(4−ベンジルオキシフェノキシ)−2−クロロ−ニトロベンゼンは以下
のように製造した: 【0307】 【化71】 【0308】 4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベンゼン 1当量のNaHを使用すること以外は、実施例2の4−(4−ヒドロキシフェ
ニルスルファニル)−2−アミノ−ニトロベンゼンについて記載の一般法を使用
して、4−クロロ−2−アミノ−ニトロベンゼン(4.30g;25ミリモル)
から4−(4−ベンジルオキシフェノキシ)−2−アミノ−ニトロベンゼン(5
.88g)を製造した。 収率 : 70%1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 5.11 (s, 2H) ; 6.25 - 6.30 (m, 2H) ; 7.11 (s
, 4H) ; 7.3 - 7.5 (m, 7H) ; 7.98 (d, 1H). MS-ESI:337 (M+H(+. 【0309】 4−(4−ベンジルオキシフェノキシ)−2−クロロ−ニトロベンゼン 同様に、実施例2の4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−クロ
ロ−ニトロベンゼンについて記載の一般法を使用して、4−(4−ベンジルオキ
シフェノキシ)−2−アミノ−ニトロベンゼン(9.6g;28.5ミリモル)
から、極性が高まるEtOAc/CH2Cl2の混合液(10〜20% EtOA
c)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、4−(4−
ベンジルオキシフェノキシ)−2−クロロ−ニトロベンゼン(2.09g)を製
造した。 収率:20%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 5.13 (s, 2H) ; 7.01 (dd, 1H) ; 7.15 (m, 4H
) ; 7.22 (d, 1H) ; 7.35 (t, 1H) ; 7.41 (t, 2H) ; 7.48 (d, 2H) ; 8.13 (d,
1H). MS-ESI:357 (M+H(+. 【0310】 実施例23 5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カル
ボニトリル 【0311】 【化72】 【0312】 実施例16に記載の一般的な水素分解法を使用して、5−(4−ベンジルオキ
シフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(実施例
22)(1.0g;2.81ミリモル)から、EtOAcで溶出させるフラッシ
ュクロマトグラフィーによる精製の後で、5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−
2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(570mg)を白色の固
形物として得た。 収率:76%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 6.54 (dd, 1H) ; 6.58 (d, 1H) ; 6.73 (d, 2H
) ; 6.75 (s, 2H) ; 6.81 (d, 2H) ; 7.06 (d, 1H) 9.21 (br s , 1H) ; 10.64
(br s, 1H). LCMS-ESI:266 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 67.96 H 4.37 N 15.73 C15H11N3O2 理論値 C 67.92 H 4.18 N 15.84. 【0313】 実施例24 5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル−4−オキソブタノイルオキシ)
フェノキシ]−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル 【0314】 【化73】 【0315】 CH2Cl2(5ml)及びCH3CN(0.5ml)の混合液中の5−(4−
ヒドロキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル
(実施例23)(130mg;0.5ミリモル)及び3−(N−メチルピペラジ
ン−1−イルカルボニル)プロパン酸(128mg,0.63ミリモル)の溶液
を、室温でEDCI(122mg;0.63ミリモル)と触媒量のDMAP(2
0mg)で処理した。この混合物を一晩撹拌し、極性が高まるMeOH/CH2
Cl2の混合液(5〜10% MeOH)で溶出させるフラッシュクロマトグラ
フィーにより直に精製した。適正な分画を蒸発させて、5−[4−(4−メチル
ピペラジン−1−イル−4−オキソブタノイルオキシ)フェノキシ]−2−アミ
ノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(150mg)を白色の固形物とし
て得た。 収率:67%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 2.17 (s, 3H) ; 2.23 (m, 2H) ; 2.30 (m, 2H)
; 2.72 (m, 4H) ; 3.45 (m, 4H) ; 6.61 (dd, 1H) ; 6.73 (d, 1H) ; 6.82 (s,
2H) ; 6.94 (d, 2H); 7.04 (d, 2H) ; 7.13 (d, 1H) ; 10.73 (s, 1H). MS-ESI:448 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 62.56 H 5.98 N 15.02 C24H25N5O4;0.8 H2O 理論値 C 62.41 H 5.80 N 15.16. 【0316】 実施例25 5−(3−アミノベンジルオキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インドー
ル−3−カルボニトリル 【0317】 【化74】 【0318】 MeOH(6ml)中の5−(3−ニトロベンジルオキシ)−2−アミノ−1
−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル(40mg;0.12ミリモ
ル)の溶液をK2CO3(6mg)で処理し、室温で1時間、45psiでPtO2 (6mg)上で水素化した。濾過と蒸発乾固の後で、MeOH/CH2Cl2
5% MeOH)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製
し、適正な分画を蒸発させて、5−(3−アミノベンジルオキシ)−2−アミノ
−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル(32mg)を得た。 収率:91%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.48 (s, 3H) ; 4.94 (s, 2H) ; 5.09 (s, 2H)
; 6.50 (dd, 1H) ; 6.57 (d, 1H) ; 6.63 (m, 2H) ; 6.77 (d, 1H) ; 6.90 (s,
2H) ; 7.01 (t, 1H) ; 7.11 (d, 1H). LCMS-ESI:293 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 64.10 H 5.64 N 16.57 C17H16N4O;0.75 H2O 0.1 MeOH 0.2 CH2Cl2 理論値 C 63.73 H 5.66 N 17.1
8. 【0319】 5−(3−ニトロベンジルオキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インド
ール−3−カルボニトリルは、以下のように製造した: 【0320】 【化75】 【0321】 4−ベンジルオキシ−2−フルオロニトロベンゼン DMF(600ml)中の3−フルオロ−4−ニトロフェノール(25g;0
.159モル)の溶液を、アルゴン下、室温でNa2CO3(33.7g;0.3
18モル)で処理した。この混合物を撹拌し、臭化ベンジル(32.6g;0.
19モル)を滴下して処理した。撹拌を3日間続けてから、この混合物を水へ注
ぎ込み、Et2Oで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ
た。蒸発により、4−ベンジルオキシ−2−フルオロニトロベンゼン(38g)
を黄色の固形物として得た。 収率 : 97%1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 5.15 (s, 2H) ; 6.8 - 6.9 (m, 2H) ; 7.35 - 7.
5 (m, 5H) ; 8.1 (t, 1H). 元素分析:実測値 C 63.25 H 4.24 N 5.73 C13H10FNO3 理論値 C 63.16 H 4.08 N 5.67. 【0322】 5−ベンジルオキシ−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル 2当量のNaOH水溶液を利用すること以外は実施例2に記載の一般法を使用
して、4−ベンジルオキシ−2−フルオロニトロベンゼン(38g;0.15モ
ル)から、CH2Cl2を用いた粉砕による精製の後で、5−ベンジルオキシ−2
−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(31.5g)を得た。 収率:80%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 5.07 (s, 2H) ; 6.58 (dd, 1H) ; 6.66 (s, 2H
) ; 6.75 (d, 1H) ; 7.01 (d, 1H) ; 7.25 - 7.5 (m, 5H) ; 10.51 (s, 1H). LCMS-ESI:264 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 70.91 H 4.95 N 15.77 C16H13N3O; 0.4 H2O 理論値 C 71.04 H 5.14 N 15.53. 【0323】 5−ベンジルオキシ−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール−3−カル
ボニトリル DMF(20ml)中の5−ベンジルオキシ−2−アミノ−1H−インドール
−3−カルボニトリル(2.96g;11.25ミリモル)の溶液を、アルゴン
下、室温でCs2CO3(4.4g;13.5ミリモル)で処理した。この混合物
を撹拌し、ヨウ化メチル(0.84ml;13.48ミリモル)を滴下して処理
した。撹拌を1時間続けてから、この混合物を水へ注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し
、水で洗浄し、乾燥させて、5−ベンジルオキシ−2−アミノ−1−メチル−1
H−インドール−3−カルボニトリル(2.77g)をベージュ色の固形物とし
て得た。 収率:90%1 H NMR (DMSO d6):3.49 (s, 3H) ; 5.11 (s, 3H) ; 6.68 (dd, 1H) ; 6.82 (d,
1H) ; 6.91 (s, 2H) ; 7.13 (d, 1H) ; 7.35 (t, 1H) ; 7.41 (m, 2H) ; 7.47
(d, 2H). 元素分析:実測値 C 72.95 H 5.39 N 15.16 C17H15N3O; 0.2 H2O 理論値 C 72.68 H 5.53 N 14.96. 【0324】 5−ヒドロキシ−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニ
トリル 実施例16に記載の一般的な水素分解法を使用して、5−ベンジルオキシ−2
−アミノ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル(2.6g;9
.38ミリモル)から、EtOAcで溶出させるフラッシュクロマトグラフィー
による精製の後で、5−ヒドロキシ−2−アミノ−1−メチル−1H−インドー
ル−3−カルボニトリル(1.81g)を白色の固形物として得た。 収率 : 100%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.45 (s, 3H) ; 6.43 (dd, 1H) ; 6.56 (d, 1H
) ; 6.81 (s, 2H) ; 6.99 (d, 1H) ; 8.83 (s, 1H). LCMS-ESI:188 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 64.05 H 4.92 N 22.20 C10H9N3O 理論値 C 64.16 H 4.85 N 22.45. 【0325】 5−(3−ニトロベンジルオキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インド
ール−3−カルボニトリル DMF(5ml)中の5−ヒドロキシ−2−アミノ−1−メチル−1H−イン
ドール−3−カルボニトリル(100mg;0.53ミリモル)及び臭化3−ニ
トロベンジル(130mg;0.6ミリモル)の溶液をCs2CO3(520mg
;1.6ミリモル)で処理し、この混合物を2時間撹拌した。水(80ml)を
加え、沈殿物を濾過し、メタノールに取り、濾過し、洗浄し、乾燥させて、5−
(3−ニトロベンジルオキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール−
3−カルボニトリル(96mg)を得た。 収率:56%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.49 (s, 3H) ; 5.28 (s, 2H) ; 6.71 (dd, 1H
) ; 6.85 (d, 1H) ; 6.94 (s, 2H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.72 (t, 1H) ; 7.94 (d,
1H) ; 8.20 (d, 1H) ; 8.33 (s, 1H). LCMS-ESI:321 (M-H(-. 【0326】 実施例26 5−(3−グリシルベンジルオキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インド
ール−3−カルボニトリル 【0327】 【化76】 【0328】 HClガスが飽和したEtOAc(10ml)中の5−[3−(N−t−ブト
キシカルボニルグリシル)ベンジルオキシ]−2−アミノ−1−メチル−1H−
インドール−3−カルボニトリル(188mg;0.42ミリモル)の溶液を室
温で24時間撹拌した。過剰のEt2Oを加え、沈殿物を濾過し、乾燥させて、
5−(3−グリシルベンジルオキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インド
ール−3−カルボニトリルの塩酸塩(170mg)を得た。 収率:100%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.47 (s, 3H) ; 3.80 (s, 2H) ; 5.10 (s, 2H)
; 6.65 (dd, 1H) ; 6.78 (d, 1H) ; 6.95 (br s, 2H) ; 7.10 (d, 1H) ; 7.18
(d, 1H) ; 7.36 (t, 1H) ; 7.58 (d, 1H) ; 7.68 (s, 1H) ; 8.14 (br s, 3H) ;
10.54 (s, 1H). LCMS-ESI:350 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 52.53 H 5.58 N 15.53 C19H19N5O2;0.8 H2O 0.3 EtOAc 1.9 HCl 理論値 C 52.80 H 5.46 N 15.24. 【0329】 5−[3−(N−t−ブチルオキシカルボニルグリシル)ベンジルオキシ]−
2−アミノ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル 【0330】 【化77】 【0331】 実施例16に記載の一般的なカップリング法を使用して、5−(3−アミノベ
ンジルオキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニト
リル(150mg;0.51ミリモル)から、EtOAc/CH2Cl2(50/
50)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、5−[3
−(N−t−ブトキシカルボニルグリシル)ベンジルオキシ]−2−アミノ−1
−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル(188mg)を得た。 収率 : 80%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.42 (s, 9H) ; 3.50 (s, 3H) ; 3.74 (d, 2H)
; 5.09 (s, 2H) ; 6.67 (dd, 1H) ; 6.82 (d, 1H) ; 6.92 (s, 2H) ; 7.05 (t,
1H) ; 7.14 (m, 2H) ; 7.33 (t, 1H) ; 7.58 (d, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 9.97
(s, 1H). LCMS-ESI:450 (M+H(+. 【0332】 実施例27 5−(3−セリルベンジルオキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インドー
ル−3−カルボニトリル 【0333】 【化78】 【0334】 実施例18に記載の一般的な脱保護化法を使用して、5−[3−(O−t−ブ
チルセリル)ベンジルオキシ]−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニ
トリル(280mg;0.64ミリモル)から、MeOH/H2O/HCl(8
0/19/1)で溶出させる逆相C18調製用HPLCによる精製の後で、5−
(3−セリルベンジルオキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール−
3−カルボニトリル(177mg)をその塩酸塩としてガラス状の固形物として
得た。 収率:70%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.49 (s, 3H) ; 3.7 (s, 1H) ; 3.87 (d, 2H)
; 4.04 (m, 1H) ; 5.11 (s, 2H) ; 6.66 (dd, 1H) ; 6.80 (d, 1H) ; 6.95 (br
s, 2H) ; 7.12 (d, 1H) ; 7.20 (d, 1H) ; 7.38 (t, 1H) ; 7.62 (d, 1H) ; 7.7
5 (s, 1H) ; 8.30 (m, 3H) ; 10.67 (s, 1H). LCMS-ESI:380 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 51.84 H 5.51 N 14.72 C20H21N5O3;1.4 HCl 1.8 H2O 理論値 C 51.69 H 5.65 N 15.07. 【0335】 5−[3−(O−t−ブチル−N−FMOC−セリル)ベンジルオキシ]−2
−アミノ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル これは、実施例16に記載の一般的なカップリング法を使用して製造した。5
−(3−アミノベンジルオキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール
−3−カルボニトリル(実施例25)(700mg;2.38ミリモル)から、
EtOAc/CH2Cl2(20% EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマ
トグラフィーによる精製の後で、5−[3−(O−t−ブチル−N−FMOC−
セリル)ベンジルオキシ]−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール−3−
カルボニトリル(730mg)を白色の固形物として得た。 収率:64%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.13 (s, 9H) ; 3.48 (s, 3H) ; 3.55 (m, 2H)
; 4.2 - 4.35 (m, 4H) ; 5.09 (s, 2H) ; 6.66 (dd, 1H) ; 6.81 (d, 1H) ; 6.
92 (s, 2H) ; 7.13 (m, 2H) ; 7.33 (m, 3H) ; 7.43 (m, 2H) ; 7.56 (m, 2H) ;
7.76 (m, 3H) ; 7.90 (d, 2H) ; 10.06 (s, 1H). 【0336】 5−[3−(O−t−ブチルセリル)ベンジルオキシ]−2−アミノ−1−メ
チル−1H−インドール−3−カルボニトリル 実施例16に記載の一般的なFMOC脱保護化法を使用して、5−[3−(O
−t−ブチル−N−FMOC−セリル)ベンジルオキシ]−2−アミノ−1−メ
チル−1H−インドール−3−カルボニトリル(730mg;1.52ミリモル
)から、極性が高まるMeOH/CH2Cl2の混合液(2〜5% MeOH)で
溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後で、5−[3−(O−
t−ブチルセリル)ベンジルオキシ]−2−アミノ−1−メチル−1H−インド
ール−3−カルボニトリル(280mg)を白色固体として得た。 収率:42%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 1.13 (s, 9H) ; 1.93 (br s, 2H) ; 3.4 - 3.5
(m, 3H) ; 3.48 (s, 3H) ; 5.08 (s, 2H) ; 6.66 (dd, 1H) ; 6.80 (d, 1H) ;
6.91 (s, 2H) ; 7.13 (m, 2H) ; 7.32 (t, 1H) ; 7.61 (d, 1H) ; 7.76 (s, 1H)
9.88 (br s, 1H). MS-ESI:436 (M+H(+. 【0337】 実施例28 5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インドー
ル−3−カルボニトリル 【0338】 【化79】 【0339】 実施例16に記載の一般的な水素分解法を18psiで15分間使用して、5
−(4−ベンジルオキシフェノキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インド
ール−3−カルボニトリル(2.02g;5.47ミリモル)から、MeOH/
CH2Cl2(10% MeOH)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーに
よる精製の後で、5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−アミノ−1−メチル
−1H−インドール−3−カルボニトリル(1.45g)を白色の固形物として
得た。 収率:95%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.49 (s, 3H) ; 6.60 (dd, 1H) ; 6.61 (d, 1H
) ; 6.74 (d, 2H) ; 6.82 (d, 2H) ; 6.99 (s, 2H) ; 7.16 (d, 1H) ; 9.22 (s,
1H). LCMS-ESI:280 (M+H(+. 【0340】 5−(4−ベンジルオキシフェノキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−イ
ンドール−3−カルボニトリル これは、実施例25の5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−カルボニ
トリルに記載の一般的な選択的N−アルキル化の方法を使用して製造し、5−(
4−ベンジルオキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボ
ニトリル(2.0g;5.63ミリモル)から、極性が高まるCH2Cl2/Et
OAcの混合液(10〜20% EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマト
グラフィーによる精製の後で、5−(4−ベンジルオキシフェノキシ)−2−ア
ミノ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル(1.77g)を白
色の固形物として得た。 収率 : 85%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.50 (s, 3H) ; 5.07 (s, 2H) ; 6.65 (dd, 1H
) ; 6.66 (d, 1H) ; 6.93 (d, 2H) ; 7.00 (d, 2H) ; 7.01 (s, 2H) ; 7.19 (d,
1H) ; 7.33 (t, 1H) ; 7.40 (t, 2H) ; 7.45 (d, 2H). 【0341】 実施例29 5−(4−ホスホノオキシフェノキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−イン
ドール−3−カルボニトリル 【0342】 【化80】 【0343】 実施例16に記載の一般的な水素分解法を10psiで1時間使用して、5−
[4−(O,O−ジベンジルホスホノオキシ)フェノキシ]−2−アミノ−1−
メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル(1.71g;3.16ミリモ
ル)から、MeOH/H2O(0〜100% MeOH)で溶出させるHP20
SSクロマトグラフィーによる精製の後で、5−(4−ホスホノオキシフェノキ
シ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル(92
0mg)を白色の固形物として得た。 収率:80% 【0344】 少量のサンプル(300mg)を、MeOH/H2O/AcOH(80/19
/1)で溶出させる逆相C18調製用HPLCにより再精製し、純粋な5−(4
−ホスホノオキシフェノキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール−
3−カルボニトリル(150mg)を得た。1 H NMR スペクトル (DMSO d6 + TFA) : 3.49 (s, 3H) ; 6.69 (dd, 1H) ; 6.76
(d, 1H) ; 6.95 (d, 2H) ; 7.15 (d, 2H) ; 7.23 (d, 1H) ; 12.37 (br s, 2H)
; 12.64 (br s, 2H). LCMS-ESI:360 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 51.45 H 3.96 N 11.12 C16H14N3O5P;0.77 H2O 理論値 C 51.50 H 4.20 N 11.26. 【0345】 5−[4−(O,O−ジベンジルホスホノオキシ)フェノキシ]−2−アミノ
−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル これは以下のように製造した:アセトニトリル(80ml)、CCl4(2.
44ml;25ミリモル)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.82ml;
10.5ミリモル)中の5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−アミノ−1−
メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル(1.4g;5ミリモル)の溶
液を触媒量のDMAP(50mg)で処理してから,0℃へ冷やした。亜リン酸
ジベンジル(1.7ml;7.51ミリモル)を加え、温度を30分にわたり室
温へ上昇させた。この混合物をKH2PO4(0.5M)水溶液で処理し、アセト
ニトリルを蒸発させ、この混合物をEt2Oで抽出した。有機相を水、塩水で洗
浄し、MgSO4で乾燥させた。極性が高まるCH2Cl2/EtOAcの混合液
(10〜20% EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによ
り残渣を精製し、5−[4−(O,O−ジベンジルホスホノオキシ)フェノキシ
]−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル(1.7
6g)を得た。 収率 : 65%1 H NMR スペクトル (CDCl3) : 3.52 (s, 3H) ; 5.15 (d, 4H) ; 6.68 (dd, 1H)
; 6.76 (d, 1H) ; 6.91 (d, 2H) ; 7.06 (s, 2H) ; 7.13 (d, 2H) ; 7.23 (d, 1
H) ; 7.36 (m, 10H). 【0346】 実施例30 5−ベンジルオキシ−1−カルバモイルメチル−2−アミノ−1H−インドール
−3−カルボニトリル 【0347】 【化81】 【0348】 実施例25の5−ベンジルオキシ−2−アミノ−1−メチル−1H−インドー
ル−3−カルボニトリルについて記載の一般的な選択的N−アルキル化の方法を
使用して、ヨードアセトアミド(222mg;1.2ミリモル)を使用して、5
−ベンジルオキシ−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(26
3mg;1.0ミリモル)から、Et2O/CH2Cl2を用いた粉砕の後で、5
−ベンジルオキシ−1−カルバモイルメチル−2−アミノ−1H−インドール−
3−カルボニトリル(163mg)を白色の固形物として得た。 収率:51%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 4.61 (s, 2H) ; 5.11 (s, 2H) ; 6.65 (dd, 1H
) ; 6.81 (d, 1H) ; 6.91 (s, 2H) ; 6.94 (d, 1H) ; 7.30 (s, 1H) ; 7.34 (d,
1H) ; 7.40 (m, 2H) ; 7.47 (m, 2H) ; 7.57 (s, 1H). LCMS-ESI:319 (M-H(- 元素分析:実測値 C 65.65 H 5.01 N 17.41 C18H16N4O2;0.45 H2O 理論値 C 65.82 H 5.19 N 17.06. 【0349】 実施例31 5−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−アミノ−1H
−インドール−3−カルボニトリル 【0350】 【化82】 【0351】 CH2Cl2(1.0ml)中の5−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)
−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル(実施例11)(50m
g;0.147ミリモル)の溶液をヨウ化シリルトリメチル(30μl;0.2
ミリモル)で処理し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をNa223(0.5M)水溶液で処理し、CH2Cl2を蒸発させ、この混合物をEtO
Acで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。蒸発に
より、5−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−アミノ
−1H−インドール−3−カルボニトリル(50mg)を得た。 収率:100%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.66 (s, 6H) ; 6.26 (s, 2H) ; 6.55 (dd, 1H
) ; 6.62 (d, 1H) ; 6.74 (s, 2H) ; 7.05 (d, 1H) ; 8.04 (s, 1H) ; 10.62 (s
, 1H). LCMS-ESI:326 (M+H(+. 【0352】 実施例32 5−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H
−インドール−3−カルボニトリル 【0353】 【化83】 【0354】 実施例25に記載の一般的な選択的N−アルキル化の方法を使用して、5−(
3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−
カルボニトリル(実施例11)(100mg;0.29ミリモル)から、CH2
Cl2/EtOAc(10% EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマトグ
ラフィーによる精製の後で、5−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−2
−アミノ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル(77mg)を
白色の固形物として得た。 収率:75%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.52 (s, 3H) ; 3.64 (s, 3H) ; 3.69 (s, 6H)
; 6.28 (s, 2H) ; 6.70 (dd, 1H) ; 6.78 (d, 1H) ; 7.05 (s, 2H) ; 7.22 (d,
1H). LCMS-ESI:354 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 64.69 H 5.60 N 11.72 C19H19N3O4 理論値 C 64.58 H 5.42 N 11.89. 【0355】 実施例33 5−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−アミノ−1−
メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル 【0356】 【化84】 【0357】 実施例31に記載の一般的な選択的脱メチル化の方法を使用して、5−(3,
4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インドー
ル−3−カルボニトリル(実施例32)(160mg;0.45ミリモル)から
、CH2Cl2/EtOAc(20% EtOAc)で溶出させるフラッシュクロ
マトグラフィーによる精製の後で、5−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ
−フェノキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニト
リル(50mg)を白色の固形物として得た。 収率:33%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.51 (s, 3H) ; 3.69 (s, 6H) ; 6.30 (s, 2H)
; 6.66 (dd, 1H) ; 6.71 (d, 1H) ; 7.01 (s, 2H) ; 7.19 (d, 1H) ; 8.10 (s,
1H). LCMS-ESI:340 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 63.60 H 5.27 N 12.00 C18H17N3O4 理論値 C 63.71 H 5.05 N 12.38. 【0358】 実施例34 5−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−アミノ−1−カルバモイル
メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル 【0359】 【化85】 【0360】 実施例25の5−ベンジルオキシ−2−アミノ−1−メチル−1H−インドー
ル−3−カルボニトリルについて記載の一般的な選択的N−アルキル化の方法を
使用して、ヨードアセトアミド(350mg;1.88ミリモル)を使用して、
5−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール
−3−カルボニトリル(実施例11)(320mg;0.94ミリモル)から、
Et2O/CH2Cl2を用いた粉砕の後で、5−(3,4,5−トリメトキシフ
ェノキシ)−2−アミノ−1−カルバモイルメチル−1H−インドール−3−カ
ルボニトリル(192mg)を白色の固形物として得た。 収率:52%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.64 (s, 3H) ; 3.70 (s, 6H) ; 4.66 (s, 2H)
; 6.31 (s, 2H) ; 6.68 (dd, 1H) ; 6.77 (d, 1H) ; 7.03 (d, 1H) ; 7.04 (s,
2H) ; 7.33 (s, 1H) ; 7.62 (s, 1H). LCMS-ESI:397 (M+H(+ 元素分析:実測値 C 54.81 H 4.68 N 12.63 C20H20N4O5;0.8 H2O 0.45 CH2Cl2 理論値 C 54.70 H 5.05 N 12.48. 【0361】 実施例35 5−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェノキシ)−2−アミノ−1−カ
ルバモイルメチル−1H−インドール−3−カルボニトリル 【0362】 【化86】 【0363】 実施例31に記載の一般的な選択的脱メチル化の方法を使用して、5−(3,
4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−アミノ−1−カルバモイルメチル−1
H−インドール−3−カルボニトリル(150mg;0.37ミリモル)から、
Et2Oを用いた粉砕の後で、5−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェ
ノキシ)−2−アミノ−1−カルバモイルメチル−1H−インドール−3−カル
ボニトリル(95mg)をベージュ色の固形物として得た。 収率 : 67%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.70 (s, 6H) ; 4.64 (s, 2H) ; 6.32 (s, 2H)
; 6.63 (dd, 1H) ; 6.69 (d, 1H) ; 7.00 (d, 1H) ; 7.01 (s, 2H) ; 7.32 (s,
1H) ; 7.61 (s, 1H) ; 8.11 (s, 1H). LCMS-ESI:383 (M+H(+ 【0364】 実施例36 5−(3,5−ジメトキシ−4−ホスホノオキシフェノキシ)−2−アミノ−1
−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル 【0365】 【化87】 【0366】 実施例16に記載の一般的な水素分解法を2psiで2時間使用して、5−[
3,5−ジメトキシ−4−(O,O−ジベンジルホスホノオキシ)フェノキシ]
−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル(88mg
;0.14ミリモル)から、極性が高まるMeOH/H2Oの混合液(0〜50
% MeOH)で溶出させるHP20SSクロマトグラフィーによる精製の後で
、5−(3,5−ジメトキシ−4−ホスホノオキシフェノキシ)−2−アミノ−
1−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル(37mg)を白色の固形
物として得た。 収率:60%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.49 (s, 3H) ; 3.62 (s, 6H) ; 6.20 (s, 2H)
; 6.68 (dd, 1H) ; 6.78 (d, 1H) ; 7.01 (s, 2H) ; 7.23 (d, 1H). 元素分析:実測値 C 41.45 H 4.11 N 7.69. C18H16N3O7P;2.7 H2O 2.3 Na 理論値 C 41.67 H 4.16 N 8.10. 【0367】 5−[3,5−ジメトキシ−4−(O,O−ジベンジルホスホノオキシ)フェ
ノキシ]−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール−3−カルボニトリル 実施例29に記載の一般的なリン酸化の方法を使用して、5−(3,5−ジメ
トキシ−4−ヒドロキシ−フェノキシ)−2−アミノ−1−メチル−1H−イン
ドール−3−カルボニトリル(114mg;0.33ミリモル)から、CH2
2/EtOAc(20% EtOAc)で溶出させるフラッシュクロマトグラ
フィーによる精製の後で、5−[3,5−ジメトキシ−4−(O,O−ジベンジ
ルホスホノオキシ)フェノキシ]−2−アミノ−1−メチル−1H−インドール
−3−カルボニトリル(88mg)を白色の固形物として得た。 収率:44%1 H NMR スペクトル (DMSO d6) : 3.54 (s, 3H) ; 3.69 (s, 6H) ; 5.22 (d, 4H)
; 6.36 (s, 2H) ; 6.74 (dd, 1H) ; 6.83 (d, 1H) ; 7.07 (s, 2H) ; 7.26 (d,
1H) ; 7.3 - 7.5 (m, 10H). LCMS-ESI:599 (M-H(-.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 9/00 A61P 9/00 9/08 9/08 9/10 9/10 13/02 13/02 15/00 15/00 17/06 17/06 19/02 19/02 29/00 29/00 101 101 35/00 35/00 37/02 37/02 C07D 209/42 C07D 209/42 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF ,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW, ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ, MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM, AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B Z,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE ,DK,DM,DZ,EC,EE,ES,FI,GB, GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,I N,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC ,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA,MD, MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,P L,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK ,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG, US,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 ボイル,フランシス・トーマス イギリス国チェシャー エスケイ10・4テ ィージー,マクレスフィールド,アルダー レイ・パーク (72)発明者 ブレイクリー,デビッド・チャールズ イギリス国チェシャー エスケイ10・4テ ィージー,マクレスフィールド,アルダー レイ・パーク Fターム(参考) 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC13 BC50 DA34 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA39 ZA45 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZC35 4C204 BB01 CB03 DB27 DB31 EB03 FB01 FB03 FB28 GB24 GB25 GB29 4H050 AA01 AA03 AB20

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項1】 式(I): 【化1】 [式中:R1とR2は、独立して、水素、ハロゲン、−CN、ヒドロカルビル基、
    又は式(II): 【化2】 {式中:Wは、アリール又はヘテロ環式基であり、 R4は、独立して、水素、ハロゲン、−OH、アミノ、アルカノイルアミノ、
    −OPO32、又はヒドロカルビル基から選択され、ここで該アミノ基は場合に
    よりアミノ酸残基により置換され、該ヒドロキシ基は場合によりエステル化され
    るか、又は2つのR4基は、一緒に、場合により置換される環式若しくはヘテロ
    環式基を形成し; Xは、−S−、−O−、−S(O)−、−S(O2)−、及び−NH−から選
    択され; pは、0〜4の整数であり;そして qは、1〜4の整数である}の基から選択され、 R3とR10は、独立して、水素、低級アルキル、又は式(IV): 【化3】{式中、Yは、−NH−、−O−、又は結合から選択され; Zは、−NH−、−O−、−C(O)−、又は結合から選択され; rは、0〜4の整数であり; tは、0〜1の整数であり; R6は、水素、ヒドロカルビル基、又は、式(V): 【化4】 (式中:nは、1〜6の整数であり;そして R7とR8は、独立して、水素又はヒドロカルビル基から選択される)の基から
    選択される}の基から選択され;そして、 R11は、水素又は低級アルキルである]の化合物、又はその塩若しくは溶媒和
    物[但し: iii)R1が未置換フェニルチオ基(Ph−S−)であり、R2がHであり、R10 がHであり、そしてR11がHであるならば、R3はHでも−C(O)−O−C
    2CH3でもなく;そして、 iv)R1、R2、及びR3がすべてHであることはない]。 【請求項2】 R1が式(II)の基である、請求項1に記載の化合物。 【請求項3】 R1が式(II)の基であり、R2が、水素、ハロゲン、又は
    低級アルキルから選択される、請求項2に記載の化合物。 【請求項4】 Xが、−S−、−O−、−S(O2)−、及び−NH−から
    選択される、請求項2〜3のいずれか1項に記載の化合物。 【請求項5】 R4が、水素、フルオロ、低級アルカノイルアミノ基、−O
    H、アミノ、−OPO32、又は低級アルコキシ基から選択され、ここで該アミ
    ノ基は場合によりアミノ酸残基により置換され、該ヒドロキシ基は場合によりエ
    ステル化される、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物。 【請求項6】 qが1であり、R4が、水素、−OH、アミノ、−OPO32 、メトキシ、アセチルアミノ、セリルアミノ、グルタミルアミノ、グリシルア
    ミノ、アラニルアミノ、及び4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルプロパ
    ノイルオキシから選択される、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物。 【請求項7】 qが2又は3であり、R4が、独立して、水素、フルオロ、
    −OH、−OPO32、又は低級アルコキシ基から選択される、請求項2〜5の
    いずれか1項に記載の化合物。 【請求項8】 R3が水素であり、R10が、独立して、水素又は低級アルキ
    ルから選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 【請求項9】 2−フェノキシカルボニルアミノ−5−フェニルスルファニ
    ル−1H−インドール−3−カルボニトリル; 5−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H−インドール
    −3−カルボニトリル; 5−(3,6−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H−インド
    ール−3−カルボニトリル; 5−フェニルスルファニル−2−(4−メチルピペラジン−1−イルプロポキシ
    カルボニルアミノ)−1H−インドール−3−カルボニトリル; 5−フェニルスルファニル−1−(4−メチルピペラジン−1−イルプロポキシ
    カルボニル)−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル; 6−ベンジルオキシ−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル; 5−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル−4−オキソブタノイルオキシ)
    フェノキシ]−2−アミノ−1H−インドール−3−カルボニトリル; 5−(4−グリシルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−
    カルボニトリル; 5−(4−アラニルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−
    カルボニトリル; 5−(4−グルタミルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3
    −カルボニトリル; 5−(3−グリシルベンジルオキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カ
    ルボニトリル; 5−(4−ヒドロキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カル
    ボニトリル; 5−(4−ホスホノオキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−
    カルボニトリル; 5−(3−セリルベンジルオキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カル
    ボニトリル; 5−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−
    カルボニトリル;及び 5−(4−セリルアミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール−3−カ
    ルボニトリル;から選択される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。 【請求項10】 5−(4−アミノフェノキシ)−2−アミノ−1H−イン
    ドール−3−カルボニトリル; 5−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール
    −3−カルボニトリル; 5−(3,4−ジメトキシフェニルスルファニル)−2−アミノ−1H−インド
    ール−3−カルボニトリル;及び 5−(3,4,5−トリメトキシフェノキシ)−2−アミノ−1H−インドール
    −3−カルボニトリル;から選択される化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。 【請求項11】 式(Ib): 【化5】 [式中:R1bとR2bは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、ヒドロカルビル基
    、又は式(IIb): 【化6】 {式中:Wbは、アリール又はヘテロ環式基であり、 R4bは、独立して、水素、ハロゲン、−OH、アミノ、アルカノイルアミノ、
    −OPO32、又はヒドロカルビル基から選択され、ここで該アミノ基は場合に
    よりアミノ酸残基により置換され、該ヒドロキシ基は場合によりエステル化され
    るか、又は2つのR4b基は、一緒に、場合により置換される環式若しくはヘテロ
    環式基を形成し; Xbは、−S−、−O−、−S(O)−、−S(O2)−、及び−NH−から選
    択され; pbは、0〜4の整数であり;そして qbは、1〜4の整数である}の基から選択され、 R3bとR10bは、独立して、水素、低級アルキル、又は式(IVb): 【化7】 {式中、Ybは、−NH−、−O−、又は結合から選択され; Zbは、−NH−、−O−、−C(O)−、又は結合から選択され; rbは、0〜4の整数であり; tbは、0〜1の整数であり; R6bは、水素、ヒドロカルビル基、又は、式(Vb): 【化8】 (式中:nbは、1〜6の整数であり;そして R7bとR8bは、独立して、水素又はヒドロカルビル基から選択される)の基か
    ら選択される}の基から選択され;そして、 R11bは、水素又は低級アルキルである]の化合物、又はその塩若しくは溶媒
    和物[但し: ii)R1が未置換フェニルチオ基(Ph−S−)であり、R2がHであり、R10 がHであり、そしてR11がHであるならば、R3はHでも−C(O)−O−CH2 CH3でもない]の、医薬品としての使用。 【請求項12】 式(Ic): 【化9】 [式中:R1cとR2cは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、ヒドロカルビル基
    、又は式(IIc): 【化10】 {式中:Wcは、アリール又はヘテロ環式基であり、 R4cは、独立して、水素、ハロゲン、−OH、アミノ、アルカノイルアミノ、
    −OPO32、又はヒドロカルビル基から選択され、ここで該アミノ基は場合に
    よりアミノ酸残基により置換され、該ヒドロキシ基は場合によりエステル化され
    るか、又は2つのR4c基は、一緒に、場合により置換される環式若しくはヘテロ
    環式基を形成し; Xcは、−S−、−O−、−S(O)−、−S(O2)−、及び−NH−から選
    択され; pcは、0〜4の整数であり;そして qcは、1〜4の整数である}の基から選択され、 R3cとR10cは、独立して、水素、低級アルキル、又は式(IVc): 【化11】 {式中、Ycは、−NH−、−O−、又は結合から選択され; Zcは、−NH−、−O−、−C(O)−、又は結合から選択され; rcは、0〜4の整数であり; tcは、0〜1の整数であり; R6cは、水素、ヒドロカルビル基、又は、式(Vc): 【化12】 (式中:ncは、1〜6の整数であり;そして R7cとR8cは、独立して、水素又はヒドロカルビル基から選択される)の基か
    ら選択される}の基から選択され;そして、 R11cは、水素又は低級アルキルである] の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の、血管新生及び/
    又は血管新生に関連した病態の症状を阻害する、及び/又は逆転させる、及び/
    又は緩和する医薬品の製造への使用。 【請求項13】 式(I)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を製造す
    る方法であって: a)R1が式(II)のものであって、Xが−O−、−S−、又は−NH−であ
    る式(I)の化合物については、式(A)の化合物を式(B): 【化13】 (式中、L1は脱離基である)の化合物と反応させる工程; b)R3が水素であって、R11が水素である式(I)の化合物については、式(
    C): 【化14】 の化合物の還元に次ぐ閉環(により製造され得る); c)R10が低級アルキルである式(I)の化合物については、R10が水素である
    式(I)の化合物を好適なハロゲン化アルキルと反応させる工程; d)R1が式(II)のものであって、Xが−S(O)−、−S(O2)−である
    式(I)の化合物については、式(D): 【化15】の化合物を酸化する工程; e)R3が式(IV)の基である化合物については、R3が水素である式(I)の
    化合物の、以下の式(F): 【化16】 (式中、L2は脱離基である)の化合物との反応(により製造され得る); 及びその後、必要ならば: i)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換する工程; ii)保護基を除去する工程; iii)塩若しくは溶媒和物を形成させる工程を含む、前記方法(式中、R1
    2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、p、q、r、
    t、W、X、Y、及びZは、他に特定されなければ、式(I)に定義される通り
    である)。
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