PT1853602E - Compostos químicos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS QUÍMICOS"

Campo da invenção A presente invenção refere-se a novos derivados de pirazole e às suas composições farmacêuticas. Além disso, a presente invenção refere-se à utilização destes derivados de pirazole no fabrico de medicamentos para serem utilizados no tratamento e prevenção de cancros.

Antecedentes da invenção

Os receptores de tirosina-cinases (RTK) são uma subfamília de proteina cinases que desempenham um papel critico na sinalização celular e estão envolvidos numa variedade de processos associados ao cancro, incluindo proliferação, sobrevivência, angiogénese e metástase celulares. Actualmente foram identificadas até 100 RTK diferentes, incluindo as cinases relacionadas com a tropomiosina (Trk).

Os Trk são os receptores de elevada afinidade activados por um grupo de factores de crescimento solúveis chamados neurotrofinas (NT). A família de receptores Trk tem três membros - TrkA, TrkB e TrkC. Entre as NT existem (i) o factor de crescimento de tecido nervoso (NGF) que activa o TrkA, (ii) o factor de crescimento derivado do cérebro (BDNF) e os NT-4/5 que activam o TrkB e (iii) ο NT3 que activa o TrkC. Cada receptor 1

Trk contém um domínio extracelular (ligação ao ligando), uma região transmembranar e um domínio intracelular (incluindo o domínio cinase) . Ao ligar-se ao ligando, a cinase catalisa a autofosforilação e desencadeia vias de transdução de sinal a jusante.

Os Trk são largamente expressos no tecido neuronal, durante o seu desenvolvimento, onde os Trk são críticos para a manutenção e sobrevivência destas células. No entanto permanece por esclarecer o papel pós-embrionário do eixo (ou via) Trk/neurotrofina. Existem relatórios que mostram que os Trk desempenham um papel importante no desenvolvimento e na função do sistema nervoso (Patapoutian, A. et al. Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

Na última década foi publicado um número considerável de documentação bibliográfica que liga a sinalização pelo Trk com o cancro. Por exemplo, embora os Trk sejam expressos a níveis baixos fora do sistema nervoso no adulto, a expressão de Trk encontra-se aumentada na fase tardia de cancros da próstata. O tecido da próstata normal e os tumores da próstata dependentes de androgénio expressam níveis baixos de Trk A e níveis indetectáveis de Trk B e C. No entanto, todas as isoformas dos receptores Trk, bem como os seus ligandos cognatos estão regulados positivamente na fase tardia do cancro da próstata independente de androgénios. Existe evidência adicional que estas células da fase tardia do cancro da próstata se tornam dependentes do eixo Trk/neurotrofina para a sua sobrevivência. Por esse motivo, os inibidores de Trk podem proporcionar uma classe de agentes de indução da apoptose específicos para o cancro da próstata independente de androgénios (Weeraratna, A. T. et al. The Prostate, 2000, 45, 140-148). 2

Além disso, literatura muito recente também mostra que a sobreexpressão, activação, amplificação e/ou mutação de Trk estão associadas ao cancro secretório da mama ('Câncer Cell, 2002, 2, 367-376), cancro colorrectal (Bardelli et al. Science, 2003, 300, 949-949) e cancro do ovário (Davidson, B. et al.

Clinicai Câncer Research, 2003, 9, 2248-2259).

Existem alguns relatórios sobre inibidores selectivos do Trk tirosina-cinase. A Cephalon descreveu CEP-751, CEP-701 (George, D. et al. Câncer Research, 1999, 59, 2395-2341) e outros análogos de indolocarbazole (documento W00114380) como inibidores de Trk. Foi demonstrado que o CEP-701 e/ou CEP751, quando combinados com ablação de androgénios induzida cirúrgica ou quimicamente, oferecem uma maior eficácia relativamente à monoterapia isolada. A GlaxoSmithKline divulgou determinados compostos de oxindole como inibidores de Trk A nos documentos WO0220479 e WO0220513. Recentemente, a Japan Tobacco reportou compostos ciclicos fundidos com pirazolilo como inibidores de Trk (documento JP2003231687A).

Além do exposto acima, a Vertex Pharmaceuticals descreveu compostos de pirazole como inibidores de GSK3, Aurora, etc. nos documentos W00250065, WO0262789, W003027111 e WO200437814; e a

AstraZeneca divulgou compostos de pirazole como inibidores contra o receptor cinase de IGF-1 (documento WO0348133). 3

Sumário da invenção

De acordo com a presente invenção, a requerente identificou por este meio, novos compostos de pirazole, ou seus os sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais possuem actividade inibidora de Trk cinase e são, por conseguinte, úteis pela sua actividade antiproliferativa e/ou pró-apoptótica (tal como antineoplásica). A invenção também se refere a processos de fabrico dos referidos compostos pirazole, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização no fabrico de medicamentos para serem utilizados na produção de um efeito antiproliferativo e/ou pró-apoptótico em animais de sangue quente, tal como o homem.

Espera-se que as propriedades dos compostos reivindicados nesta invenção sejam úteis no tratamento de estados patológicos associados à proliferação celular, tais como cancros (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e da diferenciação, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda e crónica, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos.

Além disso, espera-se que os compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, da invenção sejam úteis no tratamento ou profilaxia de cancros seleccionados de fibrossarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocitica aguda, mieloma múltiplo, melanoma, cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, cancro pancreático, cancro cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, 4 cancro da mama, incluindo cancro secretório da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata, incluindo cancro da próstata refractário a hormonas, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão - cancro das células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro das células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e pescoço, cancro renal, linfoma, cancro da tiróide incluindo cancro papilar da tiróide, mesotelioma e leucemia; em particular, cancro do ovário, cancro da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata e cancro do pulmão -NSCLC e SCLC; mais em particular, cancro da próstata; e mais em particular, cancro da próstata refractário a hormonas.

Descrição detalhada da invenção

Por conseguinte, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I):

em que: R1 e R2 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, 5 carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2_6, alcoxiloCi-6, alcanoíloCi_6, alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi_6) amino, N, N- (alquilCi-ê) 2amino, alcanoilaminoCi-6, N- (alquilCi_6) carbamoílo, N,N-{alquilCi_6) 2carbamoílo, alquilCi_6S (0) a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo, N,N-( alquilCi-ê) 2Sulfamoílo, alquilCi_6sulf onilamino, carbociclilo ou heterociclilo; em que R1 e R2, independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais R7; e em que, se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um qrupo seleccionado de R8; X1, X2 e X3 são independentemente =N- ou =CR9-; R3 e R9 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_6, alceniloC2-6/ alciniloC2-6/ alcoxiloCi_6, alcanoíloCi_6, alcanoiloxiloCi_6, N- (alquilCi_6) amino, N,N-(alquilCi_6) 2amino, alcanoilaminoCi-6, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N, N- (alquilCi_6) 2carbamoílo, alquilCi_6S (0) a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi_6) sulfamoílo, N,N- (alquilCi-6) 2sulfamoílo, alquilCi_6sulfonilamino, carbociclil-R10- ou heterociclil-R11-; em que R3 e R9, independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais R12; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R13; 6 R4 e R5 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2-6; alcoxiloCi_6, alcanoiloCi_6, alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi_6) amino, N,N- (alquilCi_6) 2amino, alcanoilaminoCi-6, N- (alquilCi-6) carbamoilo, N, N- (alquilCi-6) 2carbamoilo, alquilCi_6S (0) a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi_6) sulfamoilo, N,N- (alquilCi_6) 2sulfamoilo, alquilCi_6sulf onilamino, carbociclilo ou heterociclilo; em que R4 e R5, independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais R14; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R15; A é uma ligação directa ou alquilenoCi_2; em que o referido alquilenoCi-2 pode estar opcionalmente substituído com um ou mais R16;

Anel C é carbociclilo ou heterociclilo; em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R17; R6 é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi_6, alceniloC2-6r alciniloC2-6r alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi-ê) amino, N, N- (alquilCi_6) 2amino, alcanoilaminoCi-6, N- (alquilCi-ê) carbamoilo, N, N- (alquilCi_6) 2carbamoílo, alquilCi_6S (0) a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi_6carbonilo, 7 N- (alquilCi-6) sulfamoílo, N, N- (alquilCi_6) 2sulfamoílo, alquilCi-6sulfonilamino, carbociclilo ou heterociclilo; em que R6 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais R18; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R19; n é 0, 1, 2 ou 3; em que os valores de R6 podem ser iguais ou diferentes; R7, R12, R14, R16 e R18 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_6r alceniloC2-6, alciniloC2-6/ alcoxiloCi-6, alcanoíloCi-6, alcanoiloxiloCi^6, N- (alquilCi_6) amino, N,N-(alquilCi_6) 2amino, alcanoilaminoCi_6, N- (alquilCi_6) carbamoílo, N, N- (alquilCi_6) 2carbamoílo, alquilCi_6S (O) a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi-6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo, N, N- (alquilCi-6) 2sulfamoílo, alquilCi_6Sulf onilamino, carbociclil-R20- ou heterociclil-R21-; em que R7, R12, R14, R16 e R , mdependentemente uns dos outros, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais R22; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R ; R8, R13, R15, R17, R19 e R23 são independentemente seleccionados de alquiloCi_6, alcanoíloCi_6/ alquilCi_6Sulf onilo, alcoxiCi_6carbonilo, carbamoílo, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N,N- (alquilCi-6) carbamoílo, benzilo, benziloxicarbonilo, benzoilo e fenilsulfonilo; em que R8, R13, R15, R17, R19 e R23, independentemente um do 8 outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono • -r-v?4 com um ou mais R ; R e R são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6^ alciniloC2-6/ alcoxiloCi^/ alcanoíloCi_6/ alcanoiloxiloCi_6, N- (alquilCi-6) amino, N, N- (alquilCi_6) 2amino, alcanoilaminoCi-6, N- (alquilCi_6) carbamoílo, N, N- (alquilCi_6) 2carbamoílo, alquilCi_6S (0) a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo, N, N- (alquilCi-6) 2Sulfamoílo, alquilCi_6sulfonilamino, carbociclilo ou heterociclilo; em que R22 e R24, independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais R25; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R26; R10, R11, R20 e R21 são independentemente seleccionados de uma ligação directa, -0-, -N(R27)-, -C(0)-, -N (R28) C (0)-, -C (O)N(R29)-, -S(0)g-, -S02N(R3°)- ou -N (R31) S02-; em que R27, R , R , R e R sao mdependentemente seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi_6 e s é 0-2; R25 é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, trifluorometilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, w-metil-w-etilamino, acetilamino, IV-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N, N-dimetilcarbamoílo, N, N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, 9 metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N, 17-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo ou N-metil-N-etilsulfamoílo; e R e seleccionado de alquiloCi_6(· alcanoíloCi^6(· alquilCi_6Sulf onilo, alcoxiCi_6carbonilo, carbamoílo, N- (alquilCi-6) carbamoílo, N, N- (alquilCi_6) carbamoílo, benzilo, benziloxicarbonilo, benzoilo e fenilsulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Valores particulares dos grupos variáveis contidos na fórmula (I) são como se segue. Tais valores podem ser utilizados, quando apropriado, com qualquer das definições, reivindicações ou formas de realização definidas acima ou abaixo. R1 é seleccionado de alquiloCi_6, alcoxiloCi_6 ou carbociclilo. R1 é seleccionado de metilo, t-butilo, isopropoxilo e ciclopropilo. R2 é hidrogénio. R1 e R2 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-6, alcoxiloCi_6 ou carbociclilo. R1 e R2 são independentemente seleccionados de hidrogénio, metilo, t-butilo, isopropoxilo ou ciclopropilo. 10 X3 é =N-; e X1 e X2 são independentemente -CR9=. X1, X2 e X3 são independentemente =CR9-. X1 é =CR9-; e X2 e X3 são -N=. X2 é =CR9-; e X1 e X3 são -N=. R3 e R9 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, hidroxilo e alquiloCi_6 · R3 e R9 são independentemente seleccionados de hidrogénio, fluoro, cloro, hidroxilo e metilo. R4 e R5 são independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-6,· em que R4 e R5, independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais R14; em que R14 é hidroxilo. R4 e R5 são independentemente seleccionados de hidrogénio ou metilo; em que R4 e R5, independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais de R14; em que R14 é hidroxilo. R4 e R5 são independentemente seleccionados de hidrogénio, metilo ou hidroximetilo. A é uma ligação directa. A é alquilenoCi-2; em que o referido alquilenoCi_2 pode estar opcionalmente substituído com um ou mais R16. 11

Anel C é heterociclilo; em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R17.

Anel C é carbociclilo.

Anel C é fenilo.

Anel C é fenilo, piridilo, pirimidinilo, 1,3-benzodioxolilo ou lH-indolilo.

Anel C é fenilo, pirid-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo ou lH-indol-3-ilo.

Anel C é piridilo.

Anel C é pirid-2-ilo.

Anel C é pirimidinilo.

Anel C é pirimidin-2-ilo. R6 é halo. R6 é fluoro. n é 0 ou 1. n é 1.

Anel C, R6 e n formam em conjunto 4-f luorofenilo, 5-fluoropirid-2-ilo ou 5-fluoropirimidin-2-ilo. 12

Anel C, R6 e n formam em conjunto 4-fluorofenilo.

Anel C, R6 e n formam em conjunto 5-fluoropirid-2-ilo.

Anel C, R6 e n formam em conjunto 5-fluoropirimidin-2-ilo.

Portanto, num outro aspecto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) (como representado acima) em que: R1 e R2 são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquiloCi-6, alcoxiloCi_6 e carbociclilo; X1, X2 e X3 são independentemente =N- ou =CR9-; R3 e R9 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, hidroxilo e alquiloCi_6; R4 e R5 são independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-6; em que R4 e R5, independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais R14; A é uma ligação directa;

Anel C é carbociclilo; R6 é halo; n é 1; e R14 é hidroxilo; 13 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Portanto, num outro aspecto da invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) (como representado acima), em que: R1 é seleccionado de metilo, t-butilo, isopropoxilo e ciclopropilo; R2 é hidrogénio; X1, X2 e X3 são independentemente =N- ou =CR9-; R3 e R9 são independentemente seleccionados de hidrogénio, fluoro, cloro, hidroxilo e metilo; R4 e R5 são independentemente seleccionados de hidrogénio, metilo ou hidroximetilo; A é uma ligação directa;

Anel C é fenilo; R6 é fluoro; n é 1 ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Noutro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 14

Num outro aspecto da invenção são proporcionados os Exemplos 6, 11, 14, 15, 16, 24, 26, 27, 28 ou 30 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado como um medicamento.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no fabrico de um medicamento para ser utilizado na inibição da actividade de Trk.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento ou profilaxia de cancro.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento de cancro num animal de sangue quente, tal como o homem.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento ou profilaxia de cancros (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e da diferenciação, psoriase, artrite 15 reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda e crónica, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos num animal de sangue quente, tal como o homem.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no fabrico de um medicamento para ser utilizado na produção de um efeito antiproliferativo.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, juntamente com, pelo menos, um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, juntamente com, pelo menos, um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para ser utilizado na inibição da actividade de Trk.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, juntamente com, pelo menos, um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento de cancro. 16

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, juntamente com, pelo menos, um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento ou profilaxia de cancro.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, juntamente com, pelo menos, um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para ser utilizado no tratamento ou profilaxia de cancros (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e da diferenciação, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda e crónica, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, juntamente com, pelo menos, um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para serem utilizados na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente tal como o homem.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado na inibição da actividade de Trk. 17

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no tratamento ou profilaxia de cancro.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no tratamento de cancro num animal de sangue quente, tal como o homem.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no tratamento ou profilaxia de cancros (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e da diferenciação, psoriase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda e crónica, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos num animal de sangue quente, tal como o homem.

Numa forma de realização adicional a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado na produção de um efeito antiproliferativo.

Numa forma de realização em que é particularmente referida a inibição da actividade de Trk, esta refere-se à inibição da actividade de Trk A. 18

Noutra forma de realização, em que é particularmente referida a inibição da actividade de Trk, esta refere-se à inibição da actividade de Trk B.

Nos casos em que é referido o tratamento (ou profilaxia) de cancro, este refere-se em particular ao tratamento (ou profilaxia) de fibrossarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocitica aguda, mieloma múltiplo, melanoma, cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, cancro pancreático, cancro cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, cancro da mama, incluindo cancro secretório da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata incluindo cancro da próstata refractário a hormonas, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão - cancro das células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro das células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e pescoço, cancro renal, linfoma, cancro da tiróide, incluindo cancro papilar da tiróide, mesotelioma, leucemia, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, fibrossarcoma, incluindo fibrossarcoma congénito e osteossarcoma. Mais particularmente, este refere-se ao cancro da próstata. Além disso, mais particularmente, este refere-se aos SCLC, NSCLC, cancro colorrectal, cancro do ovário e/ou cancro da mama. Num outro aspecto, este refere-se ao cancro da próstata refractário a hormonas.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo de preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo esse (em que os grupos variáveis são, a menos que indicado de outro modo, como definidos na fórmula (I)) que compreende: 19

Processo a) reacção de um composto de fórmula (II):

(II) em que Pg é um grupo de protecção de azoto; com um composto de fórmula (III) :

L

5

A c -Hn (III) em que L é um grupo substituível; 20

Processo b) para compostos de fórmula (I) , em que R4 é hidroximetilo e R5 é hidrogénio; reacção de um composto de fórmula (II) com um epóxido de fórmula (IV): v-0 (IV) que X1 é

Processo c) para compostos de fórmula (I) , em =CR9-; fazer reagir um composto de fórmula (V):

(V) com um composto de fórmula (VI):

(VI) 21

Processo d) para compostos de fórmula (I) em que X1 é =N-; fazer reagir um composto de fórmula (V) com solução aquosa de NaN02;

Processo e) fazer reagir um composto de fórmula (VII):

em que L é um grupo substituível; com uma amina de fórmula (VIII):

em que Pg é um grupo de protecção de azoto; 22

Processo f) fazer reagir um composto de fórmula (IX):

com um composto de fórmula (X):

em que L é um grupo substituível; e subsequentemente, se necessário: i) converter um composto da fórmula (I) noutro composto da fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de protecção; iii) preparar um sal farmaceuticamente aceitável. L é um grupo substituível, os valores adequados para L são, por exemplo, um grupo halo ou sulfoniloxilo, por exemplo, um 23 grupo cloro, sulfoniloxilo. bromo, metanossulfoniloxilo ou tolueno-4-

Pg é um grupo de protecção de azoto. Os valores adequados para Pg são aqui descritos abaixo.

As condições reaccionais especificas para as reacções anteriores são como se segue.

Processo a) Os compostos de fórmula (II) e (III) podem ser feitos reagir um com o outro em reacções de adição nucleófila correntes, por exemplo, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio e um solvente adequado, tal como dmf e a uma temperatura na gama desde 25 a 100 °C.

Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1:

2

H2, Pd/C (VI), EtOH, Δ

H

Esquema 1 24 (II) em que L é um grupo substituível como definido acima.

Os compostos de fórmula (III) e (lia) são compostos comercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura ou são preparados por processos correntes conhecidos na técnica.

Processo b) Os compostos de fórmula (II) e (IV) podem ser feitos reagir um com o outro em condições reaccionais de abertura de anel de epóxido, por exemplo, na presença de um catalisador adequado, tais como LÍCIO4, NaC104, Mg(0104)2 e um solvente adequado, tal como CH3CN e a uma temperatura na gama desde 25 a 80 °C.

Os compostos de fórmula (IV) são compostos comercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura ou são preparados por processos correntes conhecidos na técnica.

Processo c) Os compostos de fórmula (V) e os compostos de fórmula (VI) podem ser feitos reagir um com o outro num solvente adequado tal como etanol à temperatura de refluxo.

Os compostos (V) podem ser preparados de acordo com o Esquema 2: 25

(VIII)

EtOH

02N

Rs

H2, Pd/C

c -hmn em que L é um grupo substituível e Pg é um grupo de protecção de azoto como definido acima.

Os compostos de fórmula (Va) , (Vc) e (VI) são compostos comercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura ou são preparados por processos correntes conhecidos na técnica. 26

Processo d) Os compostos de fórmula (V) e uma solução aquosa de NaN02 podem ser feitos reagir em conjunto em ácido acético aquoso.

Processo e) Os compostos de fórmula (VII) e (VIII) podem ser feitos reagir um com o outro nas condições listadas no Processo a).

Os compostos de fórmula (VII), em que X1 é seleccionado de =CR9-, podem ser preparados de acordo com o Esquema 3:

(VI), EtOH, Δ

Esquema 3 (VII) em que L é um grupo substituível como definido acima.

Os compostos de fórmula (VII), em que X1 é seleccionado de =CR9- e R9 é hidroxilo podem ser preparados de acordo com o Esquema 4: 27 (IIa)

L (Vllb)

C(0)C12, DCM

(III), EtOH (VII)

Esquema 4 em que L é um grupo substituível como definido acima.

Os compostos de fórmula (VII), em que X1 é seleccionado de =N-, podem ser preparados de acordo com o Esquema 5: (Ha)

H2, Pd/C ,x

X1 (Vllb) 2 NaN02, ch3co2h, h2o, ta 2 NH.

(III), EtOH R. /X

x:

N\ N^NH (VHe)

Esquema 5 28 (VII) em que L é um grupo substituível como definido acima.

Os compostos da fórmula (VIII) são compostos comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou são preparados por processos correntes conhecidos na técnica.

Processo f) Os compostos de fórmula (IX) e (X) podem ser feitos reagir um com o outro nas condições listadas no Processo a).

Os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados de acordo com o Esquema 6:

EtOH

(IX)

A

A

(R6)n

Esquema 6 29 em que L é um grupo substituível como definido acima.

Os compostos da fórmula (IXa) e (X) são compostos comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou são preparados por processos correntes conhecidos na técnica.

Determinados intermediários aqui descritos são novos, como tal, são proporcionados como uma outra característica da invenção.

Entender-se-á que alguns dos vários substituintes de anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reacções de substituição aromática correntes ou gerados por modificações convencionais de grupo funcional, antes ou imediatamente após os processos mencionados acima e, como tal, estão incluídos no aspecto de processo da invenção. Tais reacções e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituinte por meio de uma reacção de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições reaccionais para tais processos são bem conhecidos na técnica química. Exemplos particulares de reacções de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilo utilizando, por exemplo, um halogeneto de acilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilo utilizando um halogeneto de alquilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogéneo. Exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino, por exemplo, por hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou 30 tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo.

Entender-se-á também que em algumas das reacções aqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos em que é necessária ou desejável protecção e os métodos de protecção adequados são conhecidos dos especialistas na técnica. Podem ser utilizados grupos de protecção convencionais de acordo com a prática corrente (para ilustração ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Assim, se os reagentes incluírem grupos, tais como amino, carboxilo ou hidroxilo, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reacções aqui mencionadas.

Um grupo de protecção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoílo, tais como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo, benziloxicarbonilo, ou um grupo aroílo, por exemplo, benzoilo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variam necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um grupo alcanoílo ou alcoxicarbonilo, ou um grupo aroílo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente, um grupo acilo, tal como um grupo t-butoxicarbonilo, pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo 31 arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio sobre carvão ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de protecção alternativo adeguado para um grupo amina primário é, por exemplo, um grupo ftaloilo, o qual pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina ou com hidrazina.

Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoilo, tal como acetilo, um grupo aroilo, por exemplo, benzoilo ou um grupo arilmetilo, por exemplo, benzilo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variarão necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um grupo alcanoilo ou um grupo aroilo pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. Alternativamente, um grupo arilmetilo, tal como um grupo benzilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão.

Um grupo de protecção adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metilo ou etilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio ou, por exemplo, um grupo t-butilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético ou, por exemplo, um grupo benzilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por 32 hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão.

Os grupos de protecção podem ser removidos em qualquer etapa conveniente da sintese utilizando técnicas convencionais bem conhecidas no campo da química.

Nesta descrição o termo "alquilo" inclui grupos alquilo de cadeia linear e ramificada, mas as referências a grupos alquilo individuais, tal como "propilo", são específicas apenas para a versão de cadeia linear. Por exemplo, "alquiloCi-S" e "alquiloCi-4" incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo e t-butilo. No entanto, as referências a grupos alquilo individuais, tal como "propilo", são específicas apenas para a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo de cadeia ramificada individuais, tal como "isopropilo", são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada. Aplica-se uma convenção semelhante aos outros radicais. 0 termo "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.

Nos casos em que os substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais" grupos, é para ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes a serem escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes a serem escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.

Um "heterociclilo" é um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 4-12 átomos dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou 33 oxigénio, o qual pode estar ligado através de carbono ou azoto, a menos que indicado de outro modo, em que um grupo -CH2- pode estar opcionalmente substituído por um —C(0)— e um átomo de enxofre endocíclico pode estar opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. Exemplos e valores adequados do termo "heterociclilo" são morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetra-hidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4- tiazolidona, N-óxido de piridina e N-óxido de quinolina. Outros exemplos e valores adequados do termo "heterociclilo" são morfolino, piperazinilo e pirrolidinilo. Num aspecto da invenção um "heterociclilo" é um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, contendo 5 ou 6 átomos dos quais, pelo menos, um átomo é escolhido de azoto, enxofre ou oxigénio, o qual pode estar ligado através de carbono ou azoto, a menos que indicado de outro modo, um grupo -CH2- pode estar opcionalmente substituído por um -C(0)- e um átomo de enxofre endocíclico pode estar opcionalmente oxidado para formar os 5- óxidos.

Um "carbociclilo" é um anel hidrocarboneto mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, que contém 3-12 átomos; em que um grupo -CH2- pode estar opcionalmente substituído por um -C(0)-. Em particular, "carbociclilo" é um anel monocíclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para "carbociclilo" incluem ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, 34 ciclo-hexenilo fenilo, naftilo tetralinilo indanilo ou 1-oxoindanilo, 0 termo "Cm_n" ou "grupoCm_n" utilizado isolado ou como um sufixo, refere-se a qualquer grupo possuindo m a n átomos de carbono. 0 termo "opcionalmente substituído" refere-se a grupos, estruturas ou moléculas que estão substituídas e àquelas que não estão substituídas.

Um exemplo de "alcanoiloxiloCi_6" é acetoxilo. Exemplos de "alcoxiCi_6carbonilo" incluem alcoxiCi_4carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- e t-butoxicarbonilo. Exemplos de "alcoxiloCi_6" incluem alcoxiloCi_4, alcoxiloCi-3, metoxilo, etoxilo e propoxilo. Exemplos de "alcoxiCi_6imino" incluem alcoxiCi_4Ímino, alcoxiCi_3Ímino, metoxiimino, etoxiimino e propoxiimino. Exemplos de "alcanoilaminoCi-6" incluem formamido, acetamido e propionilamino. Exemplos de "alquilCi_6S (0) a, em que a é 0 a 2" incluem alquilCi_4sulfonilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo e etilsulfonilo. Exemplos de "alquilCi-6tio" incluem metiltio e etiltio. Exemplos de "alquilCi-6Sulf onilamino", incluem metilsulfonilamino e etilsulfonilamino. Exemplos de "alcanoíloCi_6" incluem alcanoiloCi_4, propionilo e acetilo. Exemplos de "N- (alquilCi-ê)amino" incluem metilamino e etilamino. Exemplos de “N, N- (alquilCi_6) 2amino" incluem di-N-metilamino, di-(N-etil)amino e N-etil-N-metilamino. Exemplos de "alceniloC2-6" são vinilo, alilo e 1-propenilo. Exemplos de "alciniloC2-6" são etinilo, 1-propinilo e 2-propinilo. Exemplos de "N- (alquilCi-6) sulfamoilo" são N- (metil) sulfamoilo e N- (etil) sulf amoilo. Exemplos de "N- (alquilCi_6) 2sulfamoilo" são 35 N,N-(dimetil)sulfamoílo e N- (metil)-N- (etil)sulfamoílo. Exemplos de "N- (alquilCi^) carbamoílo" são N- (alquilCi_4) carbamoílo, metilaminocarbonilo e etilaminocarbonilo. Exemplos de "N, N- (alquilCi-ê) 2carbamoílo" são N, N- (alquilCi_4) 2carbamoílo, dimetilaminocarbonilo e metiletilaminocarbonilo. "T.A." ou "t.a." significa temperatura ambiente.

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que é suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que proporcione um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.

Assinale-se que os compostos reivindicados nesta invenção são capazes de existir em estruturas de ressonância diferentes e, deste modo, os compostos aqui reivindicados incluem todas as estruturas de ressonância possíveis, por exemplo, isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I). 36 É também para ser entendido que determinados compostos da fórmula (I) podem existir em formas solvatadas, bem como em formas não solvatadas, tal como, por exemplo, formas hidratadas.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, parentérica, bucal, vaginal, rectal, por inalação, insuflação, sublingual, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular e por injecção nas articulações . A dosagem dependerá da via de administração, da gravidade da doença, idade e peso do doente e outros factores normalmente tidos em consideração pelo médico assistente, quando se determina o regime e nivel de dosagem individual como os mais apropriados para um doente particular.

Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para ser utilizada na terapia do cancro é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente, num animal de sangue quente, em particular num humano, os sintomas de cancro, para abrandar a progressão de cancro ou para reduzir em doentes com sintomas de cancro o risco de ficarem pior.

Para preparar composições farmacêuticas dos compostos desta invenção, os veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, granulados dispersáveis, cápsulas, hóstias e supositórios. 37

Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias, que também podem actuar como diluentes, aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou desintegrantes de comprimidos; também pode ser um material de encapsulação.

Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido, o qual está numa mistura com o componente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente activo é misturado com o veículo possuindo as propriedades de aglutinação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.

Para preparar composições para supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos e manteiga de cacau, é, em primeiro lugar, fundida e o ingrediente activo é ali disperso, por exemplo, por agitação. A mistura homogénea fundida é, em seguida, vertida para moldes de tamanho conveniente e deixada arrefecer e solidificar.

Os veículos adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes.

Alguns dos compostos da presente invenção são capazes de formar sais com vários ácidos e bases inorgânicos e orgânicos e estes sais também estão dentro do âmbito desta invenção. Exemplos de tais sais de adição de ácido incluem o acetato, adipato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bicarbonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, 38 citrato ciclo-hexilsulfamato dietilenodiamina etanossulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemi-sulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossulfonato, meglumina, 2-naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartarato, tosilato (p-toluenossulfonato), trifluoroacetato e undecanoato. Os sais de bases incluem os sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como os sais de sódio, lítio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como os sais de alumínio, cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas, tais como os sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina e sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina, ornitina, etc. Além disso, os grupos contendo azotos básicos podem ser quaternizados com agentes, tais como: halogenetos de alquilo inferior, tais como halogenetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo; diamilo; halogenetos de cadeia longa, tais como halogenetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; halogenetos de aralquilo como brometo de benzilo e outros. São preferidos os sais não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis, embora outros sais também possam ser úteis, tais como no isolamento ou purificação do produto.

Os sais podem ser preparados por meios convencionais, tal como fazendo reagir a forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado, num solvente ou meio no qual o sal é insolúvel ou num solvente, tal como água, o qual é eliminado in vacuo, por liofilização ou por troca de aniões de um sal existente por outro anião numa resina de troca iónica adequada. 39

Para utilizar um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profiláctico) de mamíferos, incluindo humanos, aquele é, normalmente, formulado de acordo com a prática farmacêutica corrente como uma composição farmacêutica.

Além dos compostos da presente invenção, a composição farmacêutica desta invenção também pode conter ou ser co-administrada (simultânea ou sequencialmente) com um ou mais agentes farmacológicos úteis no tratamento de um ou mais estados patológicos aqui referidos. 0 termo composição destina-se a incluir a formulação do componente activo ou de um sal farmaceuticamente aceitável com um veículo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, esta invenção pode ser formulada por meios conhecidos na técnica na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, pomadas, geles, formulações para pulverização nasal, supositórios, pós ou aerossoles finamente divididos ou nebulizadores para inalação, e para utilização parentérica (incluindo intravenosa, intramuscular ou infusão) soluções ou suspensões aquosas ou oleosas estéreis ou emulsões estéreis.

As composições na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. As soluções estéreis em água ou em água-propilenoglicol dos compostos activos podem ser mencionadas como um exemplo de preparações líquidas adequadas para administração parentérica. As composições líquidas também podem ser formuladas em solução, em solução aquosa de polietilenoglicol. As soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e 40 adicionando corantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes adequados, consoante desejado. As suspensões aquosas para utilização oral podem ser preparadas dispersando o componente activo finamente dividido em água juntamente com um material viscoso, tais como gomas sintéticas e naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica da formulação farmacêutica.

As composições farmacêuticas podem estar na forma de dosagem unitária. Nessa forma, a composição está dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, em que a embalagem contém quantidades discretas das preparações, por exemplo, comprimidos embalados, cápsulas e pós em frasquinhos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, hóstia ou comprimido por si só ou pode ser um número apropriado de qualquer destas formas embaladas.

Combinações 0 tratamento antineoplásico aqui definido pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencional. Esta quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e suas associações, como utilizados em oncologia clínica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, melfalano, 41 clorambucil, busulfan e nitrosoureias); antimetabolitos (por exemplo, antifolatos, tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósida e hidroxiureia); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, tais como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposido e teniposido, ansacrina, topotecano e camptotecina); (ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores negativos do receptor de estrogénio (por exemplo, fulvestrante), antiandrogénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserrelina, leuprorrelina e buserrelina), progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozole, letrozole, vorazole e exemestano) e inibidores da 5a-redutase tal como finasterida; (iii) agentes que inibem a invasão por células cancerosas (por exemplo, inibidores de metaloproteases como marimastat e inibidores da função do receptor do activador plasminogénico da uroquinase); 42 (iv) inibidores da função do factor de crescimento, por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos contra o factor de crescimento, anticorpos contra o receptor do factor de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesil-transferase, inibidores da tirosina-cinase e inibidores da serina/treonina-cinase, por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina-cinase da família EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-l7-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento derivado das plaquetas e, por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento de hepatócitos; (v) agentes antiangiogénicos tais como aqueles que inibem os efeitos do factor de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo anti-factor de crescimento endotelial vascular bevacizumab [Avastin™], compostos, tais como os descritos nos Pedidos de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que actuam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina); (vi) agentes de lesão vascular tais como Combretastatina A4 e os compostos divulgados nos Pedidos de Patente 43

Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias antimensageiras, por exemplo, aquelas que são dirigidas para os alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-ras antimensageiro; (viii) abordagens de terapia genética, incluindo por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, tais como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrante, abordagens GDEPT (terapia de profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tais como aquelas que utilizam citosina-desaminase, timidina-cinase ou uma enzima nitro-redutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do doente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia genética multirresistente; (ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenecidade das células tumorais do doente, tal como a transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou factor estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens utilizando células imunes transfectadas, tais como células dendriticas transfectadas com citocinas, abordagens utilizando linhas celulares tumorais transfectadas com citocinas e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotipicos; e (x) outros regimes de tratamento incluindo: dexametasona, inibidores de proteasoma (incluindo bortezomib), isotretinoina (ácido 13-cis-retinóico), talidomida, 44 revemide, Rituxamab, ALIMTA, inibidores da cinase da Cephalon CEP-701 e CEP-2563, anticorpos monoclonais anti-Trk ou anti-NGF, terapia de radiação dirigida com 1311-metaiodobenzilguanidina (131I-MIBG), terapia de anticorpo monoclonal anti-G(D2) com ou sem o factor estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) após quimioterapia.

Este tratamento conjunto pode ser conseguido através da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Estes produtos de associação utilizam os compostos desta invenção ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, dentro da gama de dosagem descrita atrás e o outro agente farmaceuticamente activo dentro da sua gama de dosagem aprovada. Síntese

Os compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, da presente invenção podem ser preparados por um número de vias bem conhecidas do especialista na técnica de síntese orgânica. Os compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica de síntese ou as suas variações como entendido pelos especialistas na técnica. Estes métodos incluem, mas não se limitam aos descritos abaixo. Todas as referências aqui citadas são aqui incorporadas na sua totalidade por referência. 45

Os novos compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, desta invenção podem ser preparados utilizando as reacções e técnicas aqui descritas. As reacções são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais utilizados e são adequados para as transformações a serem efectuadas. Além disso, na descrição dos métodos de sintese descritos abaixo, é para ser entendido que todas as condições reaccionais propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera da reacção, temperatura da reacção, duração da experiência e processos de processamento, são escolhidas por serem as condições padrão para essa reacção, as quais deveriam ser prontamente reconhecidas pelo especialista na técnica. É entendido por um especialista na técnica de sintese orgânica que a funcionalidade presente em várias partes da molécula tem de ser compatível com os reagentes e reacções propostos. Estas restrições aos substituintes, os quais são compatíveis com as condições reaccionais, serão imediatamente evidentes ao especialista na técnica e têm de ser, então, utilizados métodos alternativos.

Exemplos A invenção será agora adicionalmente descrita com referência aos seguintes exemplos ilustrativos nos quais, a menos que indicado de outro modo: (i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações são realizadas à temperatura ambiente ou temperatura do laboratório, isto é, na gama de 18-25 °C; (ii) as soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente orgânico foi realizada utilizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (4,5 - 30 mmHg) com uma temperatura de banho de até 60 °C; (iii) cromatografia significa cromatografia flash sobre silica gel; a cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de silica gel; (iv) em geral, o decurso das reacções foi seguido por TLC ou cromatografia liquida/espectroscopia de massa (LC/MS) e os tempos de retenção são dados apenas para ilustração; (v) os produtos finais têm dados de espectros de ressonância magnética nuclear de protão (RMN) e/ou espectros de massa satisfatórios; (vi) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos por um desenvolvimento de processo diligente; as preparações foram repetidas se fosse necessário mais produto; (vii) quando fornecidos, os dados de RMN estão na forma de valores delta para os protões diagnóstico principais, dados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinados a 300 MHz em DMSO-d6 a menos que indicado de outro modo; (viii) os símbolos químicos têm os seus significados habituais; 47 (ix) a proporção de solventes foi dada em termos de volume:volume (v/v). (x) foram utilizadas as seguintes abreviaturas:

AcOEt acetato de etilo; EtOH etanol; THF tetra-hidrofurano; DIEA diisopropiletilamina; MeOH metanol; e DCM diclorometano.

Exemplo 1 (2.R) —2— {2— [ (5-Ciclopropil-lff-pirazol-3-il) amino] -9fl-purin-9-il}-2-(4-fluorofenil)etanol A um balão de fundo redondo de 25 mL foi adicionado paládio sobre carvão activado (10%, 104 mg, 0, 098 mmol) e barra de agitação. O balão foi selado, evacuado e novamente preenchido com hidrogénio utilizando um balão. Uma solução de (2f?) —2— ({2 — [ (5-ciclopropil-l/í-pirazol-3-il) amino] -5-nitropirimidin-4-iljamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 1, 196 mg, 0,49 mmol) em EtOH/AcOEt (6 mL/Ι mL) via seringa. A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 19 horas e foi filtrado através de papel. O filtrado foi concentrado para dar um sólido cor-de-rosa. O sólido foi, então, dissolvido em EtOH (4 mL) e à mistura foi adicionado acetato de formamidina (100 mg, 0,96 mmol). A mistura reaccional foi aquecida em bloco de aquecimento (70 °C) durante 4 horas. A remoção do solvente seguida de cromatografia flash sobre silica gel (10-15% MeOH em 48

AcOEt ) deu o produto desejado como um sólido (114 mg, 61% para os dois passos). RMN: 0,63 (m, 2H), 0,93 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7 ,45 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8, 73 (s, 1H), 9,48 (s 1, 1H), 11,85 (s 1, 1H).

Exemplos 2-5

Seguindo um processo semelhante ao Exemplo 1, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de uma pirimidina adequada fazendo-a reagir sequencialmente com H2 e acetato de formamidina.

Ex Composto RMN SM 2 N-(5-Ciclopropil-lH-pirazol- 0,63 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), Método 3—i1)-9-(4-fluorobenzil)-9H-purin-2-amina 1,85 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8, 75 (s, 1H) , 9,20 (s 1, 1H) 2 3 (2R)-2-(4-Fluorofenil)-2-{2- 2,21 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), Método [(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]-9H-purin-9-il}etanol 4,37 (m, 1H), 5,37 (m, 1H) , 5,69 (s 1, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,44 (m, 2H) , 8,45 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9, 81 (s 1, 1H) , 11, 81 (s 1, 1H) 3 4 N-(5-Ciclopropil-lH-pirazol- 0,64 (m, 2H), 0,92 (m, 2H) , Método 3—il)—9—[(IS)—1—(4— fluorofenil)etil]-9H-purin-2-amina 1,93 (m, 1H), 1,94 (m, 3H) , 5,80 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,42 (m, 2H) , 8,45 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,49 (s 1, 1H), 11,87 (s 1, 1H) 4 5 9-[(lS)-l-(4-Fluoro 1,27 (m, 6H), 1,91 (m, 3H) , Método fenil)etil]-N-(5-isopropoli-lH-pirazol-3-il)-9H-purin-2-amina 4,65 (m, 1H), 5,36 (s, 1H) , 6,10 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 8,52 (s, 1H) , 8, 81 (s, 1H) , 10, 11 (s 1, 1H) , 11,21 (s 1, 1H) 5 49

Exemplo 6 (S)-N-(5-Ciclopropil-lfl-pirazol-3-il)-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-3fl-imidazo[4, 5-b]piridin-5-amina

Uma mistura de (S)-l/-(5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-il)-I72-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-2,3,6-triamina (Método 9; 0,260 g, 0,74 mmol) e acetato de formamidina (0,123 g, 1,18 mmol) em EtOH (5 mL) foi aquecida a refluxo, de um dia para o outro. Depois de arrefecer até 25 °C, foram adicionados solução saturada de NaHC03 (10 mL) e AcOEt (30 mL) à mistura reaccional. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seca sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (AcOEt : MeOH = 40 : 1) para dar o composto em epigrafe como um sólido esbranquiçado (0,135 g, 50%). RMN (400 MHz) 11,78 (s, 1H), 9,23 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,76 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,84 (m, 1H), 1,95 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,86 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,65 (m, 2H) . MS: Cale.: 362; Encontrado: [M+H]+ 363.

Exemplo 7 (S) -5- (5-Ciclopropil-lff-pirazol-3-ilamino) -3-(1-(4-fluorofenil)etil)-lff-imidazo[4, 5-b]piridin-2(3H)-ona

Uma mistura de (S)-I72-(5-ciclopropil-li7-pirazol-3-il)-I72-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-2,3,6-triamina em bruto (Método 9; 0,100 g, 0,28 mmol) e carbodiimidazole (0, 092 g, 0,57 mmol) em THF (5 mL) foi agitada, a 25 °C, durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por 50 cromatografia em coluna (AcOEt) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0, 083 g, 77%). RMN (400 MHz) 11,68 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,79 (s 1, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,14 (m, 3H) , 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,63 (m, 1H), 1,94 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,80 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,56 (m, 2H) . MS: Cale.: 378; Encontrado: [M+H]+ 379.

Exemplo 8 {S)-N- (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina

Uma mistura de (S)-N6-(5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-il)-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-2,3,6-triamina em bruto (Método 9; 0,120 g, 0,34 mmol) e cloridrato de acetamidina (0,052 g, 0,55 mmol) em EtOH (5 mL) foi aquecida a refluxo, de um dia para o outro. Depois de arrefecer até 25 °C, foram adicionados solução saturada de NaHCCb (10 mL) e AcOEt (30 mL) à mistura reaccional. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seca sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia (AcOEt : MeOH = 100 : 1) para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (0, 055 g, 43%). RMN (400 MHz, d6-Acetona) 11,14 (s 1, 1H), 8,44 (s 1, 1H), 7,70 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,00 (s 1, 1H), 6,00 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,11 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 0,89 (m, 2H), 0,65 (m, 2H) . MS: Cale.: 376 ; Encontrado: [M+H]+ 377. 51

Exemplo 9-13

Seguindo um processo semelhante ao Exemplo 6 (ou Exemplo 8 - Exemplo 10), os seguintes compostos foram sintetizados a partir de uma piridina adequada, fazendo-a reagir com acetato de formamidina (ou cloridrato de acetamidina no Exemplo 10).

Ex Composto RMN/MS SM 9 3-(4-Fluorobenzil)-N-(5- (400 MHz) 11,79 (s, 1H), 9,26 (s, Método ciclopropil-lH-pirazol-3- 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 (d, 10 il)-3H-imidazo[4,5- J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), b]piridin-5-amina 7,17 (m, 2H), 6,93 (s 1, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 1,85 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). MS: Cale.: 348; Encontrado: [M+H]+ 349 10 3-(4-Fluorobenzil)-N-(5- (400 MHz) 11,74 (s 1, 1H) , 9,16 Método ciclopropil-lH-pirazol-3- (s 1, 1H), 7,16 (s 1, 1H), 7,29 10 il)-2-metil-3H-imidazo[4, 5- (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,95 (s 1, b]piridin-5-amina 1H), 6,18 (s 1, 1H), 5,38 (s 1, 2H), 1,83 (m, 1H), 0,88 (m, 2H), 0,60 (m, 2H). MS: Cale.: 362; Encontrado: [M+H]+ 363 11 (R)-2-(5-(5-Ciclopropil-lH- (400 MHz) 11,79 (s, 1H), 9,24 (s Método pirazol-3-ilamino)-3H- 1, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,78 (s 1, 11 imidazo[4,5—b]piridin-3- 1H), 7,40 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), il)-2-(4—fluorofenil)etanol 6,89 (s 1, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,73 (s 1, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,12 (m, 1H) , 1,87 (m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS: Cale.: 378; Encontrado: [M+H]+ 379 12 2-(5-[(5-Ciclopropil-lH- (400 MHz) 11,64 (s, 1H) , 9,11 (s, Método pirazol-3-il) amino]-3H- 1H), 8,17 (s, 1H), 7,75 (d, 12 imidazo[4,5—b]piridin-3- J = 8, 4 Hz, 1H) , 7, 10 (m, 4H) , il)-2-(4-fluoro 6, 74 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5, 49 fenil)propano-l,3-diol (s, 1H) , 5, 18 (s 1, 2H) , 4,39 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 0,89 (m, 2H), 0,53 (m, 2H). MS: Cale.: 408; Encontrado: [M+H]+ 409 52 (continuação)

Ex Composto RMN/MS SM 13 (R)-N-(5-Ciclopropil-lH- (400 MHz, CD3OD) 8,22 (s, 1H), Método pirazol-3-il)-3-(1-(4- 7,79 (d, J= 8, 8 Hz, 1H), 7,40- 13 fluorofenil)etil)-3H- 7,36 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), imidazo[4,5-b]piridin-5- 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,94- amina 5,89 (m, 1H), 2,00 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,91-1,87 (m, 1H), 0,97- 0,93 (m, 2H), 0,71-0,68 (m, 2H). MS: Cale. : 362; Encontrado: [M+H]+ 363

Exemplo 14 (5)-6-Cloro-N-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-3-(1-(4-f luorofenil) etil) -3ff-imidazo [4, 5-b] piridin-5-amina

Uma mistura de (S)-5-cloro-W*-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-2,3,6-triamina (Método 27; 0,300 g, 0,77 mmol) e acetato de formamidina (0,129 g, 1,24 mmol) em EtOH (5 mL) foi aquecida a refluxo, de um dia para o outro. Depois de arrefecer até 25 °C, a mistura reaccional foi tratada com NaHC03 saturado (10 mL) e AcOEt (30 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seca sobre Na2S04. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna (AcOEt : MeOH = 20 : 1) para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (0,145 g, 47%). RMN (400 MHz) 11,96 (s 1, 1H) , 8,45 (S, 1H) , 8,13 (s 1, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,87 (s 1, 1H), 1,95 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,90 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,66 (m, 2H). MS: Cale.: 396; Encontrado: [M+H]+ 397. 53

Exemplo 15-18

Seguindo um processo semelhante ao Exemplo 14, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de uma aminopiridina adequada, fazendo-a reagir com acetato de formamidina.

Ex Composto RMN/MS SM 15 (R)-2-(6-Cloro-5-(5- (400 MHz) 12,03 (s, 1H), 8,45 (s, Método ciclopropil-lH-pirazol-3- 1H) , 8, 11 (s, 1H) , 8, 03 (s 1, 28 ilamino)-3H-imidazo[4, 5- 1H), 7,38 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), b]piridin-3-il)-2-(4- 6,21 (ε, 1H) , 5, 71 (s 1, 1H) , fluorofenil)etanol 5,29 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS: Cale.: 412; Encontrado: [M+H]+ 413 16 (R)-2-(6-Cloro-5-(5-metil- (400 MHz) 11,95 (s, 1H), 8,46 (s, Método lH-pirazol-3-ilamino)-3H- 1H) , 8, 10 (s, 1H), 8,02 (s 1, 29 imidazo[4,5-b]piridin-3- 1H), 7,40 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), il)-2-(4- 6,28 (s, 1H), 5,69 (s 1, 1H), fluorofenil)etanol 5,32 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,26 (s, 3H). MS: Cale.: 386; Encontrado: [M+H]+ 387 17 (R)-2-(6-Cloro-5-(5-terc- (400 MHz) 12,00 (s, 1H), 8,45 (s, Método butil-lH-pirazol-3- 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 30 ilamino)-3H-imidazo[4, 5- 7,39 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,42 b]piridin-3-il)-2-(4- (s, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,27 (t, fluorofenil)etanol J = 4, 8 Hz, 1H) , 4, 41 (m, 1H) , 4,08 (m, 1H), 1,28 (s, 9H). MS: Cale.: 428; Encontrado: [M+H]+ 429 18 3-(4-Fluorobenzil)-6- (400 MHz) 12,02 (s, 1H), 8,33 (s, Método cloro-N-(5-ciclopropil-lH- 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 31 pirazol-3-il)-3H- 7,38 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,28 imidazo[4,5-b]piridin-5- (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 1,88 (m, amina 1H), 0,94 (m, 2H), 0,64 (m, 2H). MS: Cale.: 382; Encontrado: [M+H]+ 383 54

Exemplo 19 (S)-5-(5-Ciclopropil-lfl-pirazol-3-ilamino)-6-fluoro-3-(1-(4-f luorofenil) etil) -lff-imidazo [4, 5-£>] piridin-2 (3H) -ona

Uma mistura de ácido (S)-6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinico (Método 40; 0,03 g, 0,08 mmol), trietilamina (0,02 g, 0,22 mmol) e DPPA (0,04 g, 0,15 mmol) em t-BuOH (2 mL) foi aquecida a 83 °C, durante 5 horas. A reacção foi arrefecida, concentrada e em seguida, dissolvida em DCM (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (50 x 2 mL), seca, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM : MeOH = 15 : 1), para dar os compostos em epígrafe (0,01 g, 30%). RMN (400 MHz, CD3OD) 7,48-7,44 (m, 2H), 7,24 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 7, 06-7, 02 (m, 2H) , 5,93 (s 1, 1H), 5,76-5,71 (m, 1H), 1,99 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,90-1,84 (m, 1H), 0,96-0,94 (m, 2H), 0, 64-0, 63 (m, 2H) . MS: Cale.: 396; Encontrado: [M+H] + 397.

Exemplo 20 (5) -N- (5-Ciclopropil-lfí-pirazol-3-il) -3- (1-(4-fluorofenil)etil)-3H-[1,2 3]triazolo[4,5-b]piridin-5-amina A uma solução de (S)-l/5-(5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-il)-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-2,3,6-triamina (Método 9; 0,08 g, 0,2 mmol), em ácido acético aquoso (5%, 3 mL) foi lentamente adicionado a solução aquosa de NaN02 (0,01 g, 0,2 mmol, 1 mL H20) a 25 °C. A reacção foi deixada agitar durante mais 5 minutos, em seguida, desactivada com água (10 mL) e 55 extraída com DCM (3 x 25 mL) . O orgânico reunido foi lavado com NaHCC>3 saturado (50 mL), seco, filtrado e concentrado. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM : MeOH = 40 : 1) para dar o composto em epígrafe (0,037 g, 50%) . RMN (400 MHz, CD3OD) 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7, 46-7,42 (m, 2H), 7,08-7,04 ( m, 2H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6, 23-6,19 (m, 2H), 2,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1, 02-1,00 (m, 2H), 0,75-0,72 (m, 2H) . MS: Cale.: 363; Encontrado: [M+H]+ 364 .

Exemplo 21 (S)-N-(5-Ciclopropil-lff-pirazol-3-il)-6-fluoro-3-(1-(4- fluorofenil) etil) -3fí-benzo [d] imidazol-5-amina

Uma mistura de (S)-6-bromo-5-fluoro-1-(1-(4- fluorofenil) etil) -lH-benzo [d] imidazole (Método 44; 0,200 g, 0,59 mmol), éster terc-butílico do ácido 5-amino-3-ciclopropil-lH-pirazole-l-carboxílico (0,166 g, 0,741 mmol), Pd2dba3 (0,011 g, 0,012 mmol), Xantphos (0,021 g, 0,036 mmol) e Cs2C03 (0,483 g, 1,48 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida a refluxo, durante 18 h. A esta foram adicionados 10 mL de AcOEt e solução saturada de NH4CI (10 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seca sobre Na2SC>4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido na mistura de DCM : TFA (3 : 1 v/v, 4 mL), agitada, a 25 °C, durante 2 h, concentrado e tratado cuidadosamente com solução saturada de NaHC03 (5 mL) . A camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL), seca sobre Na2S04, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (AcOEt) para dar o composto em epígrafe como um sólido 56 branco (0, 135 g, 60%) • RMN (400 MHz) 11 ,71 d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,04 (rb, 1H) , 7, 91 (S, 1H), 7,40 (d , J = 12 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7 ,18 (m, 2H), 5, ,67 ( m, 1H), 5, ,53 (s, 1H), 1,93 d, 3H), CO τ—1 (m, 1H), 0, 92 (m, 2H) , 0,65 ( m, 2H) . MS : Cale.: 3 79;

Encontrado: [M+H]+ 380.

Exemplos 22-23

Seguindo um processo semelhante ao Exemplo 21, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de um benzimidazole e um aminopirazole adequados.

Ex Composto RMN/MS SM 22 (S)-6-Fluor0-3-(1-(4- (400 MHz) 11,67 (s, 1H), 8,30 (s, Método fluorofenil)etil)-N-(5- 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 44 metil-lH-pirazol-3-il)-3H- 7,93 (s, 1H), 7,39 (d, J = 12,0 benzo[d]imidazol-5-amina Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 5,67 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: Cale.: 353; Encontrado: [M+H]+ 354 23 (S)-N-(5-terc-Butil-lH- (400 MHz) 11,72 (s, 1H), 8,30 (s, Método pirazol-3-il)-6-fluoro-3- 1H), 8,11 (1, 1H), 7,92 (s, 1H), 44 (1-(4-fluorofenil)etil)- 7, 40 (d, J = 12 Hz, 1H) , 7,31 (m, 3H-benzo[d]imidazol-5- 2H), 7,17 (m, 2H), 5,69 (q, amina J = 6,8 Hz, 1H) , 5,65 (s, 1H) , 1,93 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (s, 9H) . MS: Cale.: 395; Encontrado: [M+H]+ 396 57

Exemplo 24 (S)-6-Fluor0-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-N-(5-metil-lfl-pirazol-3-il) -3H-imidazo [4,5-b] piridin-5-amina A uma solução de (S)-3-fluoro-w6-(1-(4-fluorofenil)etil)-N2-(5-metil-lií-pirazol-3-il)-5-nitropiridina-2,6-diamina (Método 47, 0,6 g, 1,6 mmol) numa mistura de MeOH-THF (1 :1, 40 mL), sob azoto, foi adicionado zinco em pó (0,52 g, 8,0 mmol). Foi, então, adicionada lentamente uma solução aquosa saturada de nh4C1 (4,0 mL) a partir de um funil de carga ao longo de 20 minutos. Uma vez concluída a adição, a reacção foi deixada agitar durante mais 30 minutos, altura em que foi adicionada uma solução aquosa saturada de nh4OAc (5,0 mL) e a reacção foi agitada durante 30 minutos. Foi, então, adicionado AcOEt (15 mL) e a reacção foi agitada vigorosamente. Os sólidos remanescentes foram, então, filtrados através de celite e a fracção orgânica foi separada do filtrado remanescente, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada para dar (S)-5-fluoro-.T'/2-(l-(4-fluorofenil)etil)-.N6-(5-metil-lfí-pirazol-3-il)piridina-2,3,6-triamina em bruto (0,50 g, 90%) a qual foi utilizada sem mais purificação. A amina anterior foi imediatamente colocada em EtOH (30 mL) e foi adicionado acetato de formamidina (0,36 g, 3,4 mmol). A reacção foi purgada com azoto e aquecida a 95 °C, durante 12 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHC03 (5 mL), juntamente com AcOEt (15 mL) . A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 10 minutos. As camadas foram, então, deixadas separar e a fracção orgânica foi isolada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL), seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo escuro resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexanos-AcOEt =1 : 30) para dar o 58 composto em epígrafe (0,30 g, 48%) . RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 7,57 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6 ,29 (s, 1H), 5, 15 -5,10 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7, 0 Hz, 3H). MS: Cale. : 354; Encontrado: [M+H]+ 355.

Exemplos 25-29

Seguindo um processo semelhante ao Exemplo 24, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de uma nitropiridina adequada.

Ex Composto RMN/MS SM 25 N- (5-Ciclopropil-lH- (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H) , Método pirazol-3-il)-6-fluoro-3- 7,56 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 7,40- 48 (4-fluorobenzil)-3H- 7,37 (m, 2H), 7, 03-6, 98 (m, 2H) , imidazo[4,5-b]piridin-5- 6,29 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 1,98- amina 1,90 (m, 1H), 1,05-1,01 (m, 2H), 0,71-0,67 (m, 2H). MS: Cale.: 366; Encontrado: [M+H]+ 367. 26 (R)-2-(5-(5-Ciclopropil- (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H) , Método lH-pirazol-3-ilamino)-6- 7,60 (d, J =10,9 Hz, 1H), 7,48- 49 f luoro-3 íf-imidazo[4,5- 7,44 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), Jb] piridin-3-il) -2-(4- 6,18 (s, 1H), 5,12-5,09 (m, 1H), fluorofenil)etanol 3,92-3,81 (m, 2H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,12-1,08 (m, 2H) , 0,83-0,73 (m, 2H). MS: Cale.: 396; Encontrado: [M+H]+ 397. 27 (S) -N- (5-Ciclopropil-lH- (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H) , Método pirazol-3-il)-6-fluoro-3- 7,49 (d, J= 11,1 Hz, 1H), 7,37- 50 (1-(4—fluorofenil)etil)- 7,33 (m, 2H), 6, 97-6, 93 (m, 2H) , 3ff-imidazo [4, 5-Jb] piridin- 6,14 (s, 1H), 5,05-5,02 (m, 1H), 5-amina 1,94-1,90 (m, 1H), 1,50 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,05-1,01 (m, 2H), 0,77-0,67 (m, 2H). MS: Cale.: 380; Encontrado: [M+H]+ 381. 59 (continuação)

Ex Composto RMN/MS SM 28 (S)-6-Fluor0-3-(1-(4- (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), Método fluorofenil)etil)-N-(5- 7,57 (d, J= 11,1 Hz, 1H) , 7,43- 51 isopropoxi-líf-pirazol-3- 7,40 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 2H), il)-3H-imidazo[4,5- 5,94 (s, 1H), 5,19-5,14 (m, 1H), b]piridin-5-amina 4,49-4,43 (s, 1H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45-1,37 (m, 6H). MS: Cale.: 398; Encontrado: [M+H]+ 399. 29 (R)-2-(6-Fluor0-5- (5- (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), Método metil-líí-pirazol-3- 7,61 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,49- 52 ilamino)-35-imidazo[4,5- 7,45 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), £>] piridin-3-il) -2-(4- 6,23 (s, 1H), 5,10-5,07 (m, 1H) , fluorofenil)etanol 3,91-3,79 (m, 2H), 2,36 (s, 3H). MS: Cale.: 370; Encontrado: [M+H]+ 371.

Exemplo 30 (5)-6-Clor0-3-(1-(4-fluoropheil)etil)-N-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-il) -3ff-imidazo [ 4,5-£>] piridin-5-amina (S) -5-Cloro-N2- (1- (4-f luorof enil) etil) piridina-f/^- (5-isopropoxi-l/í-pirazol-3-il) -2,3,6-triamina (Método 57, 0,31 g, 0,77 mmol) e acetato de formamidina (0,16 g, 1,5 mmol) em EtOH (5 mL) foram aquecidos a refluxo, de um dia para o outro. Foram adicionados solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e AcOEt (30 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (AcOEt-MeOH =40 : 1) para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (0, 065 g, 20%). RMN de (400 MHz) δ 11,03 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,14 (m, 2H) , 6,03 (m, 1H), 5,73 (s, 1H) , 4,66 (m, 1H) , 1,94 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,28 (m, 6H). MS: Cale.: 414; Encontrado: [M+H]+ 415. 60

Exemplo 31 (5)-3-(1- (4-Fluorof enil) etil) -N- (5-isopropoxi-lf7-pirazol-3-il)-35-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina (S)-N2-(1-(4-Fluorofenil)etil)piridina-l^-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-il)-2,3,6-triamina (Método 60, 0,27 g, 0,73 mmol) e acetato de formamidina (0,15 g, 1,5 mmol) em EtOH (5 mL) foram aquecidos a refluxo, de um dia para o outro. Foram adicionados solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e AcOEt (30 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia (AcOEt-MeOH = 40 : 1) para dar o composto em epigrafe como um sólido esbranquiçado (0,058 g, 21%). RMN de (400 MHz) δ 11,21 (s, 1H), 9,75 (s 1, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,70 (s 1, 1H), 6,17 (s 1, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 1,93 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (m, 6H) . MS: Cale.: 371;

Encontrado: [M+H]+ 381.

Exemplo 32 (R) -2- ( 4-Fluor of enil) -2-(5 - (5-metil-lff-pirazol-3-ilamino) -3i7-imidazo [4,5-£>] piridin-3-il) etanol (R) -2- (3-Amino-6- (5-metil-li7-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 62, 0,28 g, 0,82 mmol) e acetato de formamidina (0,17 g, 1,6 mmol) em EtOH (5 mL) foram aquecidos a refluxo, de um dia para o outro. Foram adicionados solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e AcOEt 61 (30 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (AcOEt-MeOH = 40 : 1) para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado (0,021 g, 73%). RMN de XH (400 MHz) δ 11,72 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,77 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,93 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,71 (s 1, 1H), 5,32 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,22 (s, 3H). MS: Cale.: 352; Encontrado: [M+H]+ 353.

Preparação de materiais de partida Método 1 (2-R) -2- ({2- [ (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il) amino] -5-nitropirimidin-4-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol A uma solução de (2R)-2-[(2-cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 6; 300 mg, 0,96 mmol) em EtOH (4 mL) foi adicionada uma solução de 5-ciclopropil-ltf-pirazol-3-amina (118 mg, 0,96 mmol) em EtOH (2 mL) e trietilamina (0,2 mL, 1,44 mmol). A mistura reaccional foi agitada, a 45 °C, durante 18 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em AcOEt e lavado com água. A camada orgânica foi concentrada. A cromatografia flash sobre sílica gel (AcOEt) deu o produto desejado como um sólido amarelado (196 mg, 51%) . RMN 0,64 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), 1, 83 (m, 1H), 3,82 (m, 2H) , 5,27 (m, 2H), 5,93 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7, 39 (m, 2H) , 8,95 (s, 1H), 9,19 (s, 1H) , 10,54 (s 1, 1H), 12,11 (s 1, 1H) . 62 Métodos 2-5

Seguindo um processo semelhante ao Método 1, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de uma nitrocloropirimidina, fazendo-a reagir com uma amina. Método Composto RMN SM Amina 2 N2-(5-Ciclopropil-lH- 0,43 (m, 2H), 0,85 Método 5-ciclopro- pirazol-3-il)-N4- (4- (m, 2H), 1,76 (m, 7 pil-lH- fluorobenzil)-5- 1H), 4,75 (m, 2 pirazol-3- nitropirimidina-2, 4- H), 5,94 (m, 1H), amina diamina 7.13 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 8,94 (s, 1H), 9,35 (s, 1H) , 10,51 (s 1, 1H), 12.13 (s 1, 1H) 3 (2R)-2-(4- 2,18 (s, 3H), 3,80 Método 5-metil-lH- Fluorofenil)-2 - ({2- (m, 2 H), 5,26 (m, 6 pirazol-3- [(5-metil-lH-pirazol- 2 H), 5,90 (m, amina 3-il)amino]-5- 1H), 7,15 (m, 2H), nitropirimidin-4- 7,43 (m, 2H), 8,95 il}amino)etanol (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 10,5 (s 1, 1H) , 12, 06 (s 1, 1H) 4 N2-(5-Ciclopropil-lH- (CDC13) : 0, 74 (m, Método 5- pirazol-3-il)-N4-[(IS) - 2H), 1,00 (m, 2H), 8 ciclopropil- 1-(4-fluorofenil)etil] 1,64 (m, 3 H), lH-pirazol-3- -5-nitropirimidina- 1,88 (m, 1H), 5,41 amina 2,4-diamina (m, 1 H) , 6, 12 (m, 1H), 7,02 (m, 2H) , 7,33 (m, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,14 (s, 1H) 5 N4-[(IS)-1-(4- (CDCI3) : 1,25 (m, Método 5-isopropoxi- Fluorofenil)etil] -N2- 6H), 1,70 (m, 3H) , 8 lH-pirazol-3- (5-isopropoxi-lH- 4,60 (m, 1H), 5,40 amina pirazol-3-il)-5- (m, 1H), 5,60 (m, nitropirimidina-2, 4- 1H), 7,02 (m, 2H) , diamina 7,33 (m, 2H), 8,80 (s, 1H), 9,14 (s, 1H) 63 Método 6 (2R)-2-[(2-Cloro-5-nitropirimidin-4-il)amino]-2-(4- fluorofenil)etanol A uma solução de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (1,5 g, 7,73 mmol) em EtOH (25 mL) a 0 °C foi adicionada trietilamina (1,6 mL, 11,6 mmol) e uma solução de (2J?)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol (preparado de acordo com um processo em J. Med. Chem. 1999, 42, 4981-5001, 1,2 g, 7,73 mmol). A mistura reaccional foi agitada, a 0 °C, durante 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em AcOEt e foi lavado com água. A camada orgânica foi concentrada. A cromatografia flash sobre sílica gel (20-50% AcOEt em hexanos) deu o composto em epígrafe como um sólido (703 mg, 29%). RMN (CDC13) 4,00 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 9,04 (s, 1H), 9,10 (s 1, 1H) . Métodos 7-8

Seguindo um processo semelhante ao Método 6, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de uma 2,4-dicloro-5-nitropirimidina, fazendo-a reagir com uma amina. 64 Método Produto RMN Amina 7 6-Cloro-N-(4-fluorobenzil)-3-nitropiridin-2-amina (CDCLj) : 4,82 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 8,59 (m, 1H), 9,08 (s, 1H) (4- fluorobenzil)amina 8 6-Cloro-N-[(IS)—1—(4— fluorofenil)etil]-3-nitropiridin-2-amina (CDCLj) : 1, 65 (m, 3H), 5,51 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 8,59 (m, 1H), 9,03 (s, 1H) [(IS)-1-(4-fluorofenil)etil] amina Método 9 (S)-N6-(5-Ciclopropil-lfl-pirazol-3-il)-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-2,3,6-triamina A uma suspensão de (S) -N6- (5-ciclopropil-lf?-pirazol-3-il) -N2-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridina-2, 6-diamina (Método 14; 0,40 g, 1,05 mmol) e Zinco em pó (0,342 g, 5,23 mmol) em

MeOH : THF (1 : 1, 16 mL) foi lentamente adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (2,5 mL) . A mistura foi agitada, a 25 °C, durante 1 hora, em seguida, tratada com solução saturada de acetato de amónio (4 mL) . A mistura resultante foi agitada durante mais 30 minutos. O Zn em pó foi removido por filtração e o bolo foi lavado com AcOEt (20 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi utilizado directamente no passo seguinte sem purificação. MS: Cale.: 352; Encontrado: [M+H]+ 353. 65 Métodos 10-13

Seguindo um processo semelhante ao Método 9, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de uma nitropiridina, fazendo-a reagir com zinco em pó. Método Produto MS SM 10 N6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-(4-fluorobenzil)piridina-2,3,6-triamina Cale.: 338; Encontrado: [M+H]+ 339 Método 15 11 (2R)-2-({3-Amino-6-[(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino]piridin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol Cale.: 368; Encontrado: [M+H]+ 369 Método 16 12 2-({3-Amino-6-[(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino]piridin-2-ilJamino)-2-(4-fluorofenil)propano-1,3-diol Cale.: 398; Encontrado: [M+H]+ 399 Método 17 13 N6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-[(IR)-1-(4-fluorofenil)etil]piridina-2,3,6-triamina Cale. : 352; Encontrado: [M+H]+ 353 Método 18 Método 14 (S)-N6-(5-Ciclopropil-lff-pirazol-3-il)-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridina-2,6-diamina

Uma mistura de (S)-6-cloro-W- (1-(4-fluorofenil)etil)-3- nitropiridin-2-amina (Método 19; 1,74 g, 5,88 mmol), 5-ciclopropil-lií-pirazol-3-amina (0,91 g, 7,36 mmol) e DIEA (1,28 mL, 7,36 mmol) em n-BuOH (10 mL) foi aquecida num tubo selado a 160 °C, durante 60 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia (hexano: AcOEt =1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (1,35 g, 60%). RMN (400 MHz) 12,15 (s, 1H), 10,43 (1, 1H), 9,19 (1, 1H), 8,12 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 7,45 (m, 2H), 6 6 7,17 (m, 2H), 6,25 (1, 1H), 6,14 (1, 1H), 5,45 (m, 1H), 1, 87 (m, 1H) , 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H), 0,65 (m, 2H) . MS: Cale. : 382; Encontrado: [M+H]+ 383. Métodos 15-18

Seguindo um processo semelhante ao Método 14, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de uma cloronitropiridina, fazendo-a reagir com uma amina. Método Produto RMN/MS Amina SM 15 N6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-(4- fluorobenzil)-3-nitropiridina-2,6-diamina (400 MHz) 12,10 (s 1, 1H), 10,40 (S 1, 1H), 9,43 (1, 1H), 8,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,24 (s 1, 1H), 6,04 (s 1, 1H), 4,80 (d, J = 5, 6 Hz, 2H) , 1, 772 (m, 1H), 0,85 (m, 2H), 0, 46 (m, 2H) . MS: Cale.: 368; Encontrado: [M+H]+ 369 5- ciclopropil- lH-pirazol-3- amina Método 20 16 (2R)-2-({6-[ (5- Ciclopropil-IH- pirazol-3- il)amino]-3- nitropiridin-2- il}amino)-2-(4- fluorofenil)etanol (400 MHz) 12,10 (s, 1H), 10,39 (s 1, 1H), 9,57 (s 1, 1H), 8,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,15 (m, 2H) , 6,23 (s 1, 1H), 5, 76 (s, 1H), 5,35 (s 1, 1H), 5,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 0,95 (m, 2H) , 0,64 (m, 2H). MS: Cale.: 398; Encontrado: [M+H]+ 399 5- ciclopropil- lH-pirazol-3- amina Método 21 67 (continuação) Método Produto RMN/MS Amina SM 17 2-({6-[(5-Ciclopropil-IH-pirazol-3-il)amino]-3-nitropiridin-2-illamino)-2-(4-fluorofenil)propano -1,3-diol (400 MHz) 11,94 (s, 1H), 10,15 (s 1, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,19 (s 1, 1H), 2,86 (s 1, 2H), 4,44 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 0,87 (m, 2H) , 0,47 (m, 2H). MS: Cale.: 428; Encontrado: [M+H]+ 429. 5- ciclopropil- lH-pirazol-3- amina Método 22 18 N6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-[(IR)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-nitropiridina-2,6-diamina MS: Cale.: 382; Encontrado: [M+H]+ 383. 5- ciclopropil- lH-pirazol-3- amina Método 23 Método 19 (S) -6-Cloro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2- amina A uma mistura de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (2,26 g, 10,8 mmol) e carbonato de potássio (1,29 g, 9,34 mmol) em CH3CN anidro (20 mL), foi adicionada (S)-1-(4-fluorofenil)-etilamina (1,00 g, 7,19 mmol), gota a gota, a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada, a 25 °C, durante 17 horas. O sólido foi removido por filtração e o bolo resultante foi lavado com AcOEt (20 mL) . O filtrado combinado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (hexano : AcOEt = 10 : 1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (1,74 g, 82%). RMN (400 MHz) 8,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,51 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,37 (m, 1H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . 68 Métodos 20-23

Seguindo um processo semelhante ao Método 19, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de uma 2,6-dicloro-3-nitropiridina, fazendo-a reagir com uma amina. Método Produto RMN/MS Amina 20 6-Cloro-N-(4- (400 MHz, CDC13) (4-fluoro- fluorobenzil)-3- 8,58 (s 1, 1H), fenil)metanamina nitropiridin-2-amina 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H) 21 (2R)-2-[(6-Cloro-3- (400 MHz) 8,96 (d, (R)-2-amino-2-(4- nitropiridin-2- J = 7,6 Hz, 1H), fluorofenil)etanol il)amino]-2-(4- 8,46 (d, fluorofenil)etanol J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,81 1 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,27 (m, 2H), 3,80 (m, 2H) 22 2-[(6-Cloro-3- (400 MHz) 9,13 (s, Método 24 nitropiridin-2- 1H) , 8,44 (d, il)amino]-2-(4- J = 8,4 Hz, 1H), fluorofenil)propano- 7,39 (m, 2H), 7,06 1,3-diol (m, 2H) , 6, 73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,07 (m 2H), 3,96 (m, 2H). MS: cale. : 341; Encontrado: [M+H]+ 342 23 6-Cloro-N-[(IR)-1-(4- MS: Cale.: 295; (R)-1-(4- fluorofenil)etil]-3- Encontrado: [M+H]+ fluorofenil)etanamina nitropiridin-2-amina 296 69 Método 24 2-Amino-2-(4-fluorofenil)propano-l,3-diol

Uma suspensão de 2-(4-fluorofenil)-2-nitropropano-l, 3-diol (Método 25; 4,5 g, 20,9 mmol) e níquel de Raney (0,45 g, 5,23 mmol) em MeOH (50 mL) foi desgaseifiçada e agitada sob H2 (48 psi), durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e recristalizado de hexano : AcOEt (1 : 1) para dar o composto em epígrafe (2,35 g, 61%) como um sólido branco. RMN (400 MHz) 7,55 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 4,65 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,49 (m, 4H), 1,76 (s, 2H). Método 25 2-(4-Fluorofenil)-2-nitropropano-l,3-diol A uma solução de 1-fluoro-4-(nitrometil)benzeno (Método 26; 10,0 g, 8 0% puro; 52 mmol) e TEA (15,1 mL, 108,3 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionado formaldeído (8,6 mL, 116 mmol) gota a gota, a 0 °C. Após a adição, a reacção foi lentamente aquecida até 25 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano : AcOEt = 10 : 1) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (4,5 g, 41%). RMN (400 MHz) 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 5,39 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,22 (m, 4H). 70 Método 26 l-Fluoro-4-(nitrometil)benzeno

Uma mistura de 1- (bromometil) -4-fluorobenzeno (11,52 g. 61 mmol) e AgN02 (11,3 g, 73 mmol' ) em benzeno (200 mL) foi agitada, vigorosamente, a 25 °C, durante 25 h. 0 sólido foi removido por filtração e lavado com éter dietílico (500 mL) . 0 orgânico reunido foi concentrado para dar o composto em epígrafe (10,0 g, 80% puro; 85%) o qual foi utilizada sem mais purificação. RMN (400 MHz, CDC13.) 7,44 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 5,42 (s, 2H) . Método 27 (S) -5-Cloro-N6- (5-ciclopropil-lff-pirazol-3-il) -N2- (1-(4-fluorofenil)etil)piridina-2,3,6-triamina A uma suspensão de (S)-3-cloro-N2-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N6-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropiridin-2,6-diamina

(Método 32 ; 0,57 g, 1,37 mmol) e zinco em pó (0,447 g, 6,84 mmol) em MeOH : THF (1:1,24 mL) foi lentamente adicionada solução saturada de cloreto de amónio (3, 5 mL) . A mistura reaccional foi agitada, a 25 °C, durante 2 horas, seguida da adição de solução saturada de acetato de amónio (5 mL) . A mistura resultante foi agitada durante mais 30 minutos. O Zn em pó foi removido por filtração e lavado com AcOEt (20 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seca sobre Na2SC>4. Após remoção do solvente, o produto em bruto foi utilizado directamente no passo 71 seguinte sem mais purificação. MS: Cale.: 386; Encontrado: [M+H] 387. Métodos 28-31

Seguindo um processo semelhante ao Método 27, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de uma nitropiridina, fazendo-a reagir com zinco em pó. Método Produto RMN/MS SM 28 (2R)-2-({3-Amino-5-cloro-6-[(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino]piridin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol MS: Cale. : 402; Encontrado: [M+H]+ 403 Método 33 29 (2R)— 2 —({3-Amino-5-cloro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]piridin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol MS: Cale.: 376; Encontrado: [M+H]+ 377 Método 34 30 (2R)-2-({3-Amino-6-[(5-terc-butil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-cloropiridin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol MS: Cale.: 418; Encontrado: [M+H]+ 419 Método 35 31 5-Cloro-N6-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-(4-fluorobenzil)piridina-2,3,6-triamina MS: Cale.: 372; Encontrado: [M+H]+ 373 Método 36 72 Método 32 (S)-3-Cloro-N2-(5-CÍclopropil-lH-pirazol-3-il)-N6-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropiridin-2,6-diamina

Uma mistura de (S)-5,6-cloro-W- (1-(4—fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Método 37; 0,61 g, 79% puro, 1,46 mmol), 5-ciclopropil-l#-pirazol-3-amina (0,27 g, 2,19 mmol) e DIEA (0,38 mL, 2,19 mmol) em n-BuOH (5 mL) foi aquecida, num tubo selado, a 100 °C, durante 48 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano : AcOEt =2:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,57 g, 94%). RMN (400 MHz) 12,34 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,93 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,29 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,56 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 0,96 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). MS: Cale.: 416; Encontrado: [M+H]+ 417. Métodos 33-36

Seguindo um processo semelhante ao Método 32, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de uma cloronitropiridina, fazendo-a reagir com uma amina. 73 Método Produto RMN/MS Amina SM33 (2R)—2—({5-Cloro-6-[ (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)amino] 3-nitropiridin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol (400 MHz) 12,28 (s, 1H), 9,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,22 (s 1, 2H) , 3, 84-3, 73 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,68 (m, 2H). MS: Cale.: 432; Encontrado: [M+H]+ 433 5-ciclopro- pil-lH- pirazol-3- amina Método 38 34 (2R)-2-({5-Cloro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3—11)amino]-3-nitropiridin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol (400 MHz) 12,23 (s, 1H), 9,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,32 (m 2H), 7,14 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 5,23 (t, J = 4,8 Hz, 1H) , 5,18 (m, 1H), 3,81 (m, 1H) , 3, 74 (m, 1H), 2,23 (s, 3H). MS: Cale. : 406; Encontrado: [M+H]+ 407 5-metil-lH- pirazol-3- amina Método 38 35 (2R)-2-({6-[(5-terc-Butil-lH-pirazol-3-il)amino]-5-cloro-3-nitropiridin-2-il}amino)-2-(4-fluorofenil)etanol (400 MHz) 12,36 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,26 (m 2H), 7,08 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,29 (m, 1H), 5,21 (t, J = 4, 8 Hz, 1H), 3,81 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). MS: Cale.: 448; Encontrado: [M+H]+ 449 5-terc-butil- lH-pirazol-3- amina Método 38 74 (continuação) Método Produto RMN/MS Amina SM 36 3-Cloro-N2-(5- (400 MHz) 12,33 (s, (4-fluorofe- Método ciclopropil-lH- 1H), 9,32 (s 1, 1H) , nil)metana- 39 pirazol-3-il)-N6-(4- 8,26 (s, 1H), 8,20 mina fluorobenzil)-5- (s 1, 1H), 7,53 (m, nitropiridina-2,6- 2H), 7,11 (m, 1H), diamina 5,96 (s, 1H), 4,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,79 (m, 1H), 0,87 (m, 2H), 0,47 (m, 2H). MS: Cale.: 402; Encontrado: [M+H]+ 403 Método 37 (5)-5, β-ΟΙΟΓΟ-Ν-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2- amina A uma mistura de 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina (1,00 g, 4,40 mmol) e carbonato de potássio (0,79 g, 5,7 mmol) em acetonitrilo anidro (10 mL) foi adicionada (S)-1-(4-fluorofenil)-etilamina (0,64 g, 4,62 mmol), gota a gota, a 0 °C. Após a adição, a mistura reaccional foi agitada, a 25 °C, durante 17 horas. O sólido foi removido por filtração e lavado com AcOEt (20 mL). Após evaporação do solvente, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano : AcOEt = 10 : 1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,61 g, 79% puro, 33%). RMN (400 MHz, CDC13) 8,46 (s 1, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 5,40 (m, 1H), 1,63 (d, J= 6,8 Hz, 3H). 75 Métodos 38-39

Seguindo um processo semelhante ao Método 37, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de uma 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina, fazendo-a reagir com uma amina. Método Produto RMN/MS Amina 38 (2R)—2—[(5,6-Dicloro-3-nitropiridin-2-il)amino]-2-(4-fluorofenil)etanol (400 MHz) 8,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,25 (m, 2H), 3,80 (m, 2H) (R)-2-amino-2-(4-fluoro fenil)etanol 39 3,6-Dicloro-N- (5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-2-amina (400 MHz) 12,37 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0, 70 (m, 2H) . MS: Cale.: 313; Encontrado: [M+H]+ 314 5-ciclopropil- lH-pirazol-3- amina Método 40 Ácido (S)-6-(5-ciclopropil-lfl-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotínico (S)-6-(5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinamida (Método 41; 1,0 g, 2,5 mmol) foi dissolvida numa solução aquosa de EtOH a 10% (10 mL) a 25 °C, seguida da adição de KOH sólido (2,8 g, 50,0 mmol). A solução reaccional foi aquecida a 95 °C, durante 4 dias, arrefecida até 25 °C e extraída com DCM (2 x 50 mL) . A camada aquosa foi, então, acidificada até pH 3. O sólido resultante 76 (0,55 g), foi recolhido por filtração e seco sob vácuo. MS: Cale.: 399; Encontrado: [M+H]+ 400. Método 41 (5)-6-(5-Ciclopropil-lfl-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinamida A uma solução de (S) -6-(5-ciclopropil-lií-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinonitrilo (Método 42; 0,5 g, 1,3 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionada solução de KOH (25%, 2 mL), seguida da adição de H202 (30%, 0,1 mL). A solução vermelha escura resultante foi aquecida a 65 °C, durante 1 hora, arrefecida e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em AcOEt (50 mL), lavado com água (30 mL), seco, filtrado e concentrado. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM : MeOH = 30 : 1) para dar o composto em epígrafe (0,30 g, 60%). MS: Cale.: 398; Encontrado: [M+H]+ 399. Método 42 (S) -6- (5-Ciclopropil-lff-pirazol-3-ilamino) -5-f luoro-2 - (1-(4-fluorofenil)etilamino)nicotinonitrilo

Uma mistura de 2-cloro-6-(5-ciclopropil-li7-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronicotinonitrilo (Método 43; 0,8 g, 2,8 mmol), (S)-1-(4-fluorofenil) etanamina (0,8 g, 5,6 mmol) e DIEA (0,5 g, 3,7 mmol) em n-BuOH (4 mL) foi aquecida num tubo selado, a 140 °C, durante 48 h. A mistura reaccional foi concentrada e 77 purificada por cromatografia em coluna (DCM : MeOH = 50 : 1) para dar o composto em epígrafe (0,55 g, 50%). MS: Cale.: 380; Encontrado: [M+H]+ 381. Método 43 2-Cloro-6-(5-ciclopropil-lfl-pirazol-3-ilamino)-5-fluoronicotinonitrilo

Uma solução de 5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-amina (1,9 g, 16.0 mmol) em CH3CN (20 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo (3,0 g, 16.0 mmol) e trietilamina (2,1 g, 20,0 mmol) em CH3CN (80 mL) a 25 °C. A solução resultante foi aquecida a 82 °C, durante 18 h, e em seguida arrefecida até 25 °C. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com CH3CN (100 mL) para dar o composto em epígrafe (3,2 g, 73%). MS: Cale.: 277; Encontrado: [M+H]+ 278. Método 44 (5)-6-Bromo-5-fluoro-1-(1-(4-fluorofenil)etil)-1H-benzo[d] imidazole

Uma mistura de (S)-5-bromo-4-fluoro-W:-(l-(4- fluorofenil)etil)benzeno-1,2-diamina (Método 45; 0,62 g, 1,90 mmol) e acetato de formamidina (0,316 g, 3,03 mmol) em EtOH (5 mL) foi aquecida a refluxo durante 5 horas. Depois de arrefecer até 25 °C, a mistura reaccional foi tratada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e AcOEt (30 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução 78 aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seca sobre Na2S04, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (hexano : AcOEt = 1 : 5) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0, 522 g, 82%). RMN (400 MHz, CDC13) 8,06 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 7,06 (m, 2H), 5,54 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: Cale.: 336; Encontrado: [M+H]+ 337. Método 45 (S)-5-Bromo-4-fluoro-N1 2-(1-(4-fluorofenil)etil)benzeno-1,2-diamina 79 1 A uma suspensão de (S)-5-bromo-4-fluoro-N-(l-(4-fluorofenil)etil)-2-nitrobenzenamina (Método 46; 0,63 g, 1,76 mmol) e zinco em pó (0,554 g, 8,47 mmol) em MeOH : THF (1 : 2 24 mL) foi lentamente adicionada a solução saturada de cloreto de amónio (4 mL). A mistura reaccional foi agitada, a 25 °C, durante 2 horas seguida da adição de solução saturada de acetato de amónio (5 mL) . A mistura resultante foi agitada durante mais 30 minutos. O Zn em pó foi removido por filtração e lavado com AcOEt (20 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto em bruto, o qual foi utilizado directamente no passo seguinte sem mais purificação. MS: Cale.: 326; Encontrado: [M+H]+ 327. Método 46 (S) -5-Bromo-4-f luoro-iV- (1- (4—f luorofenil) etil) -2- nitrobenzenamina

Uma solução de l-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenzeno (0, 464 g, 1,95 mmol), (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,298 g, 2,14 mmol) e DIEA (0,41 mL, 2,34 mmol) em n-BuOH (5 mL) foi aquecida a 80 °C, durante 17 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexano : AcOEt = 5: 1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,63 g, 96%). RMN (400 MHz, CDC13) 8,23 (1, 1H), 7,95 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . Método 47 (S) -3-Fluoro-I7g- (1- (4-f luorofenil) etil) -N2- (5-metil-lH-pirazol-3-il)-5-nitropiridina-2,6-diamina A uma solução de (S)-5,6-difluoro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Método 53, 0,70 g, 2,3 mmol) em THF (12 mL) foi adicionada DIEA (0,39 g, 3,0 mmol) e 5-metil-lH-pirazol-3-amina (0,45 g, 4,7 mmol). A reacção foi aquecida a 55 °C, durante 24 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e desactivada com água. A reacção foi extraída com DCM (2 x 75 mL) e as fracções orgânicas reunidas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (DCM-MeOH = 100 : 1) para 80 dar o composto em epígrafe (0,60 g, 68%). MS: Cale.: 374; Encontrado: [M+H]+ 375. Método 48-52

Seguindo um processo semelhante ao Método 47, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de uma nitropiridina, fazendo-a reagir com um pirazole amina. Método Produto RMN/MS Amina SM 48 N2- (5-Ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-3-f luoro-N6- (4-fluorobenzil)-5-nitropiridina-2,6-diamina MS: Cale.: 386; Encontrado: [M+H]+ 387. 5-ciclopro- pil-l/í- pirazol-3- amina Método 54 49 (R)-2-(6-(5-Ciclopropil-IH-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol δ 10,84 (s, 1H), 8, 02 (d, J = 10,7 Hz, 1H) , 7,35-7,31 (m, 2H) , 7,10-7,06 (m, 2H) , 6,21-6,19 (m, 1H) , 5,80 (s 1, 1H), 4,07 (dd, J = 11,3 e 3,9 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 11,3 e 6,4 Hz, 1H), 1,88-1,86 (m, 1H), 1,62 (s 1, 1H), 0,98-0,95 (m, 2H), 0,70-0,68 (m, 2H). MS: Cale. : 416; Encontrado: [M+H]+ 417. 5-ciclopro- pil-lH- pirazol-3- amina Método 55 81 Método Produto RMN/MS Amina SM50 (S) -N - (5-Ciclopropil-lfí-pirazol-3-il)-3-f luoro-N6- (1-(4-fluorofenil)etil) -5-nitropiridina-2,6-diamina (400 MHz, CD3OD) δ 8, 00 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,41-5,39 (m, 1H),1,93-1,87 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,02-1,00 (m, 2H), 0,69-0,66 (m, 2H). MS: Cale. : 400; Encontrado: [M+H]+ 401. 5-ciclopro-pilo -1H-pirazol-3-amina Método 53 51 (5')-3-Fluoro-Ar-(1-(4-fluorofenil) etil) -N2- (5-isopropoxi-lH-pirazol-3-il)-5-nitropiridina-2,6-diamina (400 MHz, CD3OD) δ 8, 00 (d, J = 10,9 Hz, 1H) , 2H) , 2H) , 1H) , 1H) , 1H) , 3H) , 6H) . 7,45-7,35 7,07-7,03 5,88-5,71 5,48-5,30 4,58-4,29 1,68-1,56 1,34-1,28 MS: Cale.: (m, (m, (m, (m, (m, (m, (m, 418; 5-isopropoxi- lH-pirazol-3- amina Método 53

Encontrado: 419 .

[M+H]' 52 (R)-2-(5-Fluoro-6-(5-metil-líf-pirazol-3-ilamino)-3-nitro piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil) etanol δ 10,85 (s 1, 1H) , 8.02 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,26-6,25 (m, 1H) , 5, 86 (s 1, 1H) , 5,30-5,27 (m, 1H), 4, 07 (dd, J = 11,3 e 3, 9 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,1 e 6.2 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,61 (s 1, 1H). MS: Cale.: 390; Encontrado: [M+H]+ 391. 5-metil-lH- pirazol-3- amina Método 54 82 Método 53 (5)-5,6-Difluoro-N- (1- (4-f luorofenil) etil) -3-nitropiridin- 2-amina

Uma solução de 2,3,6-trifluoro-5-nitropiridina (Método 56, 2,0 g, 11,2 mmol) em THF (50 mL) foi arrefecida até 0 °C, à qual foi adicionada (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina (1,56 g, 11,2 mmol). A reacção foi agitada, a 0 °C, durante 30 min, em seguida desactivada com água (50 mL) e extraída com DCM (2 x 75 mL) . As fracções orgânicas reunidas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e, em seguida, concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexanos-DCM = 1:1), para dar o composto em epígrafe (2,3 g, 70%). Método 54-55

Seguindo um processo semelhante ao Método 53, os seguintes compostos foram sintetizados a partir de 2,3,6-trifluoro-5-nitropiridina, fazendo-a reagir com uma amina. Método Produto RMN/MS Amina 54 5,6-Difluoro-N-(4-fluorobenzil)-3-nitropiridin-2-amina MS: Cale.: 283; Encontrado: [M+H]+ 284. (4-fluorofenil)-metanamina 55 (R)-2-(5,6-Difluoro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol MS: Cale.: 313; Encontrado: [M+H]+ 314. (R)-2-Amino-2-(4-fluorofenil)etanol 83 Método 56 2,3,6-Trifluoro-5-nitropiridina A 2,3,6-trifluoropiridina pura (12,0 g, 90 mmol) foi lentamente adicionado hno3 fumante (142 g, 2254 mmol) e h2S04 (133 g, 1353 mmol) de modo suficientemente lento para manter a temperatura interna abaixo de 40 °C. Uma vez concluída a adição, a solução resultante foi aquecida a 60 °C, durante 30 minutos e, em seguida, arrefecida até 0 °C. Foi, então, adicionada água gelada (2 L) e a mistura reaccional foi extraída com hexanos (2 X 300 mL) e em seguida DCM (1 x 300 mL). As fracções orgânicas reunidas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para dar o composto em epígrafe (8,1 g, 50%), o qual foi utilizado sem mais purificação. Método 57 (S)-5-Cloro-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)piridina-N6-(5-isopropoxi-lff-pirazol-3-il) -2,3,6-triamina

Uma solução de cloreto de amónio saturado (3 mL) foi adicionada lentamente a uma suspensão de (S) S-cloro-N6- (1-(4-fluorofenil)etil)-N2-(5-isopropoxi-lU-pirazol-3-il)-5-nitropiridina-2,6-diamina (Método 58, 0,32 g, 0,74 mmol) e zinco em pó (0,24 g, 3,7 mmol) em MeOH-THF (1 : 1, 20 mL) . A mistura foi agitada, a 25 °C, durante 1 hora. Foi adicionado solução saturada de acetato de amónio (5 mL) e a mistura foi agitada durante mais 30 minutos. O Zn em pó foi removido por filtração e o bolo foi lavado com AcOEt (20 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio 84 (10 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente foi obtido o composto em epígrafe, o qual foi utilizado directamente no passo seguinte sem purificação. MS: Cale.: 404; Encontrado: [M+H]+ 405. Método 58 (S)-3-Cloro-N1 2 3 4 5 6-(1-(4-fluorofenil)etil)-N2-(5-isopropoxi-lH-pirazol-3-il)-5-nitropiridina-2,6-diamina 85 1

Uma mistura de 3,6-dicloro-N- (5-isopropoxi-lH-pirazol-3- 2 il)-5-nitropiridin-2-amina (Método 59, 0,25 g, 0,75 mmol), 3 (S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina (0,13 g, 0,90 mmol) e DIEA (0,16 mL, 0,94 mmol) em n-BuOH (3 mL) foi aquecida, num tubo 4 selado, a 145 °C, durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em 5 coluna (hexano-AcOEt = 1 : 1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,32 g, 98%). RMN de 1R (400 MHz) δ 12,22 6 11,40 (s, 1H), 9,74 & 9,37 (s, 1H) , 8,93 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,33 & 8,27 (s, 1H), 7,34 & 7,27 (m, 2H), 7,12 & 7,05 (m, 2H), 5,75 & 5,62 (s, 1H), 5,35 & 5,25 (m, 1H), 4,66 & 4,03 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 6H) . MS: Cale.: 434; Encontrado: [M+H]+ 435. Método 59 3, 6-Dicloro-N- (5-isopropoxi-lfl-pirazol-3-il) -5-nitropiridin-2-amina A uma mistura de 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina (2,61 g, 11,4 mmol) e DIEA (1,90 mL, 11,4 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada 5-isopropoxi-li7-pirazol-3-amina (1,20 g, 8,50 mmol), a 0 °C. Após adição, a mistura reaccional foi agitada, a 25 °C, durante 5 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (hexano-AcOEt =1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,51 g, 18%). RMN de 1H (400 MHz) δ 12,22 & 11,35 (s, 1H), 10,12 & 9,80 (s, 1H), 8,64 & 8,54 (s, 1H), 5,95 & 5,84 (s, 1H), 4,70 & 4,46 (m, 1H), 1,27-1,32 (m, 6H). MS: Cale.: 331; Encontrado: [M+H]+ 332. Método 60 (S) -N2- (1- (4-Fluorofenil) etil)piridina-Afg- (5-isopropoxi-lff-pirazol-3-il)-2,3,6-triamina 86 camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, foi obtido o composto em epígrafe, o qual foi utilizado directamente no passo seguinte sem purificação. MS: Cale.: 370; Encontrado: [M+H]+ 371. Método 61 (S) -N1 2 3-(1-(4-Fluorofenil)etil)-N6-(5-isopropoxi-lff-pirazol-3-il)-3-nitropiridina-2,6-diamina

Uma mistura de (S) -6-cloro-W-(1-(4—fluorofenil)etil)-3-nitropiridin-2-amina (Método 19, 1,08 g, 3,7 mmol), 5-isopropoxi-lH-pirazol-3-amina (0,57 g, 4,0 mmol) e DIEA (0,80 mL, 4,6 mmol) em n-BuOH (10 mL) foi aquecida num tubo selado a 115 °C, durante 72 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (hexano-AcOEt =3:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,32 g, 22%). MS: Cale.: 400; Encontrado: [M+H]+ 401. Método 62 (R)-2-(3-Amino-6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol 87 1

Uma solução de cloreto de amónio saturado (3 mL) foi adicionada lentamente a uma suspensão de {R)-2-(4-fluorofenil)- 2 - ( 6 - (5-metil-lff-pirazol-3-ilamino) -3-nitropiridin-2- 3 ilamino) etanol (Método 63, 0,29 g, 0,78 mmol) e zinco em pó

(0,25 g, 3,9 mmol) numa mistura de MeOH-THF (1 : 1, 20 mL) . A mistura foi agitada, a 25 °C, durante 1 hora. Foi adicionada solução saturada de acetato de amónio (5 mL) e a mistura foi agitada durante mais 30 minutos. O Zn em pó foi removido por filtração e o bolo foi lavado com AcOEt (20 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente foi obtido o composto em epígrafe, o qual foi utilizado directamente no passo seguinte sem purificação. MS: Cale.: 342; Encontrado: [M+H]+ 343. Método 63 {R) -2- (4-Fluorof enil) -2-(6 - (5-metil-lfí-pirazol-3-ilamino) -3-nitropiridin-2-ilamino)etanol

Uma mistura de (2R)-2-(6-cloro-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol (Método 21, 0,36 g, 1,2 mmol), 5-metil-lH-pirazol-3-amina (0,14 g, 1,4 mmol) e DIEA (0,25 mL, 1,4 mmol) em n-BuOH (5 mL) foi aquecida num tubo selado, a 90 °C, durante 6 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (AcOEt) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,31 g, 73%). RMN de (400 MHz) δ 12,06 (s, 1H), 10,40 (s 1, 1H), 9,58 (s 1, 1H), 8,11 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,20 (S 1, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,29 (1, 1H) , 5,24 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,20 (s, 3H). MS: Cale.: 372; Encontrado: [M+H]+ 373. 88

Utilidade

Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de cancro através da inibição das tirosina-cinases, em particular dos Trk e, mais em particular, Trk A e B. Os métodos de tratamento visam a actividade da tirosina-cinase, em particular a actividade Trk e, mais em particular, a actividade Trk A e B, a qual está envolvida numa diversidade de processos relacionados com o cancro. Assim, é esperado que os inibidores da tirosina-cinase, em particular dos Trk e, mais em particular, Trk A e B, sejam activos contra doenças neoplásicas, tais como cancro da mama, ovário, pulmão, cólon, próstata ou outros tecidos, bem como leucemias e linfomas, tumores do sistema nervoso central e periférico, e outros tipos de tumores, tais como melanoma, fibrossarcoma e osteossarcoma. É, também, esperado que os inibidores de tirosina-cinase, em particular, os inibidores de Trk e, mais em particular, os inibidores de Trk A e B, sejam úteis no tratamento de outras doenças proliferativas, incluindo mas não se limitando às doenças auto-imune, inflamatória, neurológica e cardiovascular.

Além disso, espera-se que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento ou profilaxia de cancros seleccionados com regulação positiva de Trk cinases activadas constitutivamente, incluindo mas não se limitando a, rearranjos oncogénicos que conduzem a fusões ETV6-TrkC, proteínas de fusão TRP-TrkA, AML-ETO (18;21), sinalização autócrina e parácrina que conduz a níveis elevados de NGF, BDNF, neurotrofinas no soro ou tumores com Trk constitutivamente activo associado a agressividade da doença, crescimento e proliferação do tumor ou sinalização de sobrevivência. 89

Foi demonstrado que os compostos da presente invenção inibem as tirosina-cinases, em particular os Trk e, mais em particular, Trk A e B, como determinado pelo Ensaio de Trk A aqui descrito.

Os compostos proporcionados por esta invenção também deverão ser úteis como padrões e reagentes na determinação da capacidade de um fármaco potencial para inibir as tirosina-cinases, em particular os Trk e, mais em particular, Trk A e B. Estes seriam proporcionados em kits comerciais compreendendo um composto desta invenção.

Formato de Ensaio de Trk A A actividade Trk A cinase foi medida pela sua capacidade para fosforilar resíduos sintéticos de tirosina dentro de um substrato polipeptídico genérico utilizando uma tecnologia de Ensaio de Proximidade Luminescente Amplificada (Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA).

Para medir a actividade Trk A cinase, o domínio intracelular de uma Trk A cinase humana marcada com HIS (aminoácidos 442-796 de Trk A, Número de Acesso Primário da Swiss-Prot P04629) foi expresso em células SF9 e purificado utilizando cromatografia em coluna de niquel corrente. Após incubação da cinase com um substrato biotinilado e adenosina-trifosfato (ATP), durante 20 minutos, à temperatura ambiente, a reacção da cinase foi parada pela adição de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) 30 mM. A reacção foi realizada em placas microtitulo de 384 poços e os produtos reaccionais foram detectados pela adição de Esferas Doadoras revestidas com 90 estrepavidina e Esferas Aceitadoras revestidas com anticorpos específicos para a fosfotirosina utilizando o Leitor de Placas EnVision Multilabel após uma incubação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente.

Substrato peptídico PoliEY-biotina (PGT-bio.) ATP Km 70 μΜ Condições de ensaio 0,838 ng/mL de Trk A, HEPES 9 mM, 45 pg/mL de BSA, MnCl2 10 mM, PGT-bio 5nM, 0,01% de Triton® X-100, ATP 70 μΜ Incubação 20 minutos, temperatura ambiente Condições de terminação/detecção HEPES 6,3 mM, EDTA 30 mM, 525 pg/mL de BSA, NaCl 40 mM, 0,007% de Triton® X-100, 12 ng/mL de Esferas Doadoras, 12 ng/mL de Esferas Aceitadoras Incubação de detecção De um dia para o outro, temperatura ambiente Ajustes do fluorómetro Excitação = 680 nM, Emissão = 570 nM, Tempo de Excitação = 180 ms, Tempo de Medição Total = 550 ms

Apesar das propriedades farmacológicas dos compostos da fórmula (I) variarem com a alteração estrutural, em geral a actividade possuída pelos compostos da fórmula (I) pode ser demonstrada em concentrações de IC5o (concentrações para conseguir 50% de inibição) ou doses na gama de (0,01 μΜ a 10 μΜ). 91

Quando avaliada no ensaio in vitro anterior a actividade IC50 inibidora de Trk dos exemplos seguintes foi medida às seguintes.

Ex IC50 (μΜ) 5 0, 063 6 0, 049 18 0, 011

Lisboa, 18 de Agosto de 2010 92

Claims (22)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):

   em que: R1 e R2 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alcoxiloCi_6, alcanoíloCi_6, alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi_6) amino, N, N- (alquilCi-6) 2amino, alcanoilaminoCi_6, N- (alquilCi-6) carbamoilo, N, N- (alquilCi_6) 2carbamoílo, alquilCi_6S (0) a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo, N,N-{alquilCi_6) 2sulfamoílo, alquilCi_6Sulfonilamino, carbociclilo ou heterociclilo; em que R1 e R2, independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais R7; e em que se o referido heterociclilo contém 1 uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R8; X1, X2 e X3 são independentemente =N- ou =CR9-; R3 e R9 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2-6r alcoxiloCi_6f alcanoíloCi_6f alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi-ê) amino, N, N- (alquilCi-ê) 2amino, alcanoilaminoCi_6j N- (alquilCi-ê) carbamoílo, N, N- (alquilCi-ê) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0)a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo, N, N- (alquilCi-6) 2sulfamoílo, alquilCi_6sulf onilamino, carbociclil-R10- ou heterociclil-R11-; em que R3 e R9, independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais R12; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R13; R4 e R5 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_6, alceniloC2_6j alciniloC2-6f alcoxiloCi_6, alcanoíloCi_6f alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi-6) amino, N, N- (alquilCi-g)2amino, alcanoilaminoCi-6, N- (alquilCi_6) carbamoílo, N, N- (alquilCi-6) 2carbamoílo, alquilCi_6S (0) a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi_6) sulfamoílo, 2 Ν, Ν-(alquilCi_6) 2sulf amoílo, alqui 1Ci_6 sul foni lamino, carbociclilo ou heterociclilo; em que R4 e R5, independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais R14; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -nh-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R15; A é uma ligação directa ou alquilenoCi_2; em que o referido alquilenoCi_2 pode estar opcionalmente substituído com um ou mais R16; Anel C é carbociclilo ou heterociclilo; em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -nh-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R17; R6 é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquiloCi_6, alceniloC2_6^ alciniloC2_6, alcoxiloCi_6, alcanoíloCi_6, alcanoiloxiloCi-6, N- (alquilCi-6) amino, N, N-(alquilCi_6) 2amino, alcanoilaminoCi_6, N- (alquilCi_6) carbamoílo, N, N- (alquilCi_6) 2carbamoílo, alquilCi_6S (0)a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoílo, N, N- (alquilCi_6) 2sulfamoílo, alquilCi_6sulfonilamino, carbociclilo ou heterociclilo; em que R6 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais R18; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R19; 3 n é Ο, 1, 2 ou 3; em que os valores de R6 podem ser iguais ou diferentes; R7, R12, R14, R16 e R18 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi-6, alceniloC2-6j alciniloC2_6, alcoxiloCi_6, alcanoíloCi_6/ alcanoiloxiloCi_6í w- (alquilCi_6) amino, N, N- (alquilCi-6) 2amino, alcanoilaminoCi_6, N- (alquilCi_6) carbamoilo, N, N- (alquilCi_6) 2carbamoilo, alquilCi_6S (O)a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi-6) sulfamoilo, N, N- (alquilCi-6) 2sulfamoílo, alquilCi_6Sulfomlamino, carbociclil-R - ou heterociclil-R21-; em que R7, R12, R14, R16 e R18, independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais R ; e em que se o referido heterociclilo contem uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R23; R8, R13, R15, R17, R19 e R23 são independentemente seleccionados de alquiloCi-6^ alcanoíloCi_6, alquilCi_6Sulf onilo, alcoxiCi_6carbonilo, carbamoilo, N- (alquilCi-6) carbamoilo, N, N- (alquilCi_6) carbamoilo, benzilo, benziloxicarbonilo, benzoilo e fenilsulf onilo; em que R8, R13, R15, R17, R19 e R23, independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais 4 R22 e R24 são independentemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi_6, alceniloC2-6f alciniloC2_6j alcoxiloCi_6/ alcanoiloCi-6, alcanoiloxiloCi_6/ W- (alquilCi_6) amino, N, N- (alquilCi-6) 2amino, alcanoilaminoCi-6, N- (alquilCi-ê) carbamoílo, N, N- (alquilCi_6) 2carbamoílo, alquilCi-6S (0)a, em que a é 0 a 2, alcoxiCi_6carbonilo, N- (alquilCi_6) sulfamoilo, N, N- (alquilCi_6) 2sulfamoílo, alquilCi_6sulfonilamino, carbociclilo ou heterociclilo; em que R e R , independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais R25; e em que se o referido heterociclilo contém uma unidade -nh-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R26; R , R , R e R são mdependentemente seleccionados de uma ligação directa, -0-, -N(Rz7)-, -C(0)-, -N(R28)C(0)-, -C(0)N(R29)-, -S(0)s-, -S02N(R3°)- ou -N (R31) S02-; em que R27, R28, R29, R30 e R31 são independentemente seleccionados de hidrogénio ou alquiloCi-e e s é 0-2; R25 é seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, trifluorometilo, amino, carboxilo, carbamoílo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, acetilo, acetoxilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N, N-dimetilcarbamoílo, N, W-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, 5 mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N, N-dimetilsulfamoílo, N, N-dietilsulfamoílo ou W-metil-N-etilsulfamoílo; e R26 é seleccionado de alquiloCi-6, alcanoíloCi-6, alquilCi_6Sulfonilo, alcoxiCi_6carbonilo, carbamoílo, N- (alquilCi_6) carbamoílo, N, N- (alquilCi-6) carbamoílo, benzilo, benziloxicarbonilo, benzoilo e fenilsulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado na reivindicação 1, em que R1 é seleccionado de alquiloCi_6, alcoxiloCi_6 ou carbociclilo.
3. 3. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R2 é hidrogénio.
4. 4. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-3, em que R3 e R1 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, hidroxilo e alquiloCi_6· 6 1 independentemente um do outro, podem estar opcionalmente substituídos no carbono com um ou mais R14; em que R14 é hidroxilo.
5. 5 A c (III) em que L é um grupo substituível; Processo b) para compostos de fórmula (I), em que R4 é hidroximetilo e R5 é hidrogénio; reacção de um composto de fórmula (II) com um epóxido de fórmula (IV): v-0 A c 11 (IV) Processo c) para compostos de fórmula (I), em que X1 é =CR9-; fazer reagir um composto de fórmula (V):

   (V) com um composto de fórmula (VI):

   Processo d) para compostos de fórmula (I) em que X1 é =N-; fazer reagir um composto de fórmula (V) com solução aquosa de NaN02; Processo e) fazer reagir um composto de fórmula (vil): 12

   (VII) em que L é um grupo substituível; com uma amina de fórmula (VIII):

   em que Pg é um grupo de protecção de azoto; Processo f) fazer reagir um composto de fórmula (IX): 13

   (IX) com um composto de fórmula (X):

   em que L é um grupo substituível; e subsequentemente, se necessário: i) converter um composto da fórmula (I) noutro composto da fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de protecção; iii) preparar um sal farmaceuticamente aceitável.
6. 6. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-5, em que A é uma ligação directa.
7. 7 em que: R1 é seleccionado de metilo, t-butilo, isopropoxilo ciclopropilo; R2 é hidrogénio; ou X1, X2 e X3 são independentemente =N- ou =CR9-; R3 e R9 são independentemente seleccionados hidrogénio, fluoro, cloro, hidroxilo e metilo; de R4 e R5 são independentemente seleccionados hidrogénio, metilo ou hidroximetilo; de A é uma ligação directa; Anel C é fenilo; R6 é fluoro; e n é 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8

   7. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-6, em que o Anel C é fenilo.
8. 8. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7, em que R6 é halo.
9. 9. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-8, em que n é 0 ou 1.
10. 10. Composto de fórmula (I):
11. 11. Composto de fórmula (I):

    seleccionado de: (S) -N- (5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-il) -3-(1-(4-f luorof enil) etil) -3il-imidazo [4,5-b] piridin-5-amina; (R) -2-(5-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol; (S) -6-oloro-N- (5-ciclopropil-lfí-pirazol-3-il) -3-(1-(4 fluorofenil)etil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina; (R)-2-(6-cloro-5-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino) 3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol; (R)-2-(6-cloro-5-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-(4-fluorofenil)etanol; 9 (S)-6-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina; (R) -2- (5- (5-ciclopropil-liI-pirazol-3-ilamino) -6-f luoro-3fí-imidazo [4,5-b] piridin-3-il) -2- (4- fluorofenil)etanol; (S) -N- (5-ciclopropil-lií-pirazol-3-il) -6-fluoro-3- (1- (4-fluorofenil) etil) -3fí-imidazo [4, 5-£>] piridin-5-amina; (S)-β-fluoro-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-N-(5-isopropoxi-li?-pirazol-3-il) -3i?-imidazo [4,5 — jb] piridin-5-amina; e (S)-6-cloro-3-(1-(4-fluorofenil)etil)-N- (5-isopropoxi-lií-pirazol-3-il) -3H-imidazo [4, 5—Jb] piridin-5-amina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. 12. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo esse em que os grupos variáveis são, a menos que indicado de outro modo, como definidos na reivindicação 1 que compreende: Processo a) reacção de um composto de fórmula (II): 10

    em que Pg é um grupo de protecção de azoto; com um composto de fórmula (III) :
13. 13. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-11, para ser utilizado como um medicamento. 14
14. 14. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-11, para o fabrico de um medicamento para a inibição da actividade Trk.
15. 15. utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-11, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de cancro.
16. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o referido cancro é seleccionado de fibrossarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiplo, melanoma, cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, cancro pancreático, cancro cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, Kaposi sarcoma, cancro do ovário, cancro da mama incluindo cancro secretório da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata, incluindo cancro da próstata refractário a hormonas, cancro da bexiga, melanoma, cancro do pulmão - cancro das células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro das células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e pescoço, cancro renal, linfoma, cancro da tiróide, incluindo cancro papilar da tiróide, mesotelioma e leucemia.
17. 17. Utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-11, para o fabrico de um medicamento para a produção de um efeito antiproliferativo. 15
18. 18. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-11, juntamente com, pelo menos, um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
19. 19. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-11, para a inibição da actividade Trk.
20. 20. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-11, para o tratamento ou profilaxia de cancro.
21. 21. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-11, para a produção de um efeito antiproliferativo.
22. 22. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-11, para o tratamento ou profilaxia de cancro, em que o referido cancro é seleccionado de fibrossarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiplo, melanoma, cancro esofágico, mieloma, cancro hepatocelular, cancro pancreático, cancro cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cancro do ovário, cancro da mama, incluindo cancro secretório da mama, cancro colorrectal, cancro da próstata, incluindo cancro da próstata refractário a hormonas, cancro da 16 bexiga, melanoma, cancro do pulmão - cancro das células não pequenas do pulmão (NSCLC) e cancro das células pequenas do pulmão (SCLC), cancro gástrico, cancro da cabeça e pescoço, cancro renal, linfoma, cancro da tiróide, incluindo cancro papilar da tiróide, mesotelioma e leucemia. Lisboa, 18 de Agosto de 2010 17