JP4942486B2 - 受容体チロシンキナーゼの阻害剤としてのピラゾール誘導体 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、新規ピラゾール誘導体、その医薬組成物、及び使用の方法に関する。さらに、本発明は、癌の治療及び予防のための療法と、癌の治療及び予防に使用の医薬品の製造におけるこれらピラゾール誘導体の使用に関する。
背景技術
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞シグナル伝達に必須の役割を担い、細胞増殖、生存、血管新生、及び転移が含まれる多様な癌関連プロセスに関与しているプロテインキナーゼのサブファミリーである。現在、トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）が含まれる１００までの異なるＲＴＫが同定されている。
Ｔｒｋは、ニュートロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性増殖因子の群により活性化される高アフィニティー受容体である。Ｔｒｋ受容体ファミリーには、３つのメンバー：ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、及びＴｒｋＣがある。このＮＴには、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経増殖因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来増殖因子（ＢＤＮＦ）及びＮＴ−４／５、及び（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３がある。それぞれのＴｒｋ受容体は、細胞外ドメイン（リガンド結合性）、膜貫通領域、及び細胞内ドメイン（キナーゼドメインが含まれる）を含有する。リガンドの結合時に、このキナーゼは、自己リン酸化を触媒して、下流のシグナル伝達経路を始動させる。
Ｔｒｋは、ニューロン組織において、これらの細胞の維持及び生存にＴｒｋが不可欠であるその発生の間、広汎に発現される。しかしながら、Ｔｒｋ／ニュートロフィン軸（又は、経路）の胚発生後の役割は依然として問題になっている。神経系の発達と機能の両方においてＴｒｋが重要な役割を担うことを示す報告がある（Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280)。
この１０年間で、Ｔｒｋシグナル伝達を癌と結び付けるかなりの数の文献報告が公表された。例えば、Ｔｒｋは、成体の神経系の外側では低いレベルで発現されるのに、Ｔｒｋ発現は、後期の前立腺癌において増加する。正常の前立腺組織とアンドロゲン依存性前立腺腫瘍は、ともに低いレベルのＴｒｋＡと検出不能レベルのＴｒｋＢ及びＣを発現する。しかしながら、Ｔｒｋ受容体のすべてのアイソフォーム、並びにそのコグネイトリガンドは、後期のアンドロゲン非依存性前立腺癌ではアップレギュレートされている。これらの後期前立腺癌細胞は、その生存のためにＴｒｋ／ニューロトロフィン軸に依存するようになるという追加の証拠がある。故に、Ｔｒｋ阻害剤は、アンドロゲン非依存性前立腺癌に特異的なアポトーシス誘導剤のクラスをもたらす可能性がある（Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48）。
さらに、ごく最近の文献も、Ｔｒｋの過剰発現、活性化、増幅、及び／又は突然変異が分泌性乳癌（Cancer Cell, 2002, 2, 367-376）、結直腸癌（Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949）、及び卵巣癌（Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259）と関連していることを示す。
選択的Ｔｒｋチロシンキナーゼ阻害剤については少数の報告がある。セファロン（Cephalon）は、ＣＥＰ−７５１、ＣＥＰ−７０１（George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341）と他のインドーロカルバゾール類似体（ＷＯ０１１４３８０）をＴｒｋ阻害剤として記載した。ＣＥＰ−７０１及び／又はＣＥＰ７５１は、外科的又は化学的に誘導されるアンドロゲン切除と組み合わされるとき、単独療法だけと比較してより優れた効力を提供することが示された。グラクソスミスクライン（GlaxoSmithKline）は、ＷＯ０２２０４７９及びＷＯ０２２０５１３において、ある種のオキシンドール化合物をＴｒｋＡ阻害剤として開示した。最近、日本タバコは、ピラゾリル縮合環式化合物をＴｒｋ阻害剤として報告した（ＪＰ２００３２３１６８７Ａ）。
上記に加えて、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ＷＯ０２５００６５、ＷＯ０２６２７８９、及びＷＯ０３０２７１１１において、ピラゾール化合物をＧＳＫ３、Ａｕｒｏｒａ、等の阻害剤として記載し；アストラゼネカ（AstraZeneca）は、ピラゾール化合物をＩＧＦ−１受容体キナーゼに抗する阻害剤として報告している（ＷＯ０３４８１３３）。
発明の要約
本発明により、出願人は、Ｔｒｋキナーゼ阻害活性を保有して、それ故にその抗増殖及び／又は好アポトーシス（抗癌のような）活性のために、そしてヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である新規ピラゾール化合物、又はその医薬的に許容される塩を発見した。本発明はまた、前記ピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗増殖及び／又は好アポトーシス効果の産生に使用の医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
また、本発明により、出願人は、そのようなピラゾール化合物又はその医薬的に許容される塩を癌の治療に使用する方法を提供する。
本発明において特許請求する化合物の特性は、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、細胞増殖と関連した疾患状態の治療に有用であると期待される。
さらに、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、及び白血病より選択される癌、特別には、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、及び肺癌−ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ、より特別には前立腺癌、そしてより特別にはホルモン治療抵抗性前立腺癌の治療又は予防に有用であると期待される。
発明の詳細な説明
故に、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004942486
［式中：
Ａは、直結合又はＣ１−２アルキレンであり；ここで前記Ｃ１−２アルキレンは、１以上のＲ２２により随意に置換されてよく；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１およびＲ４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ１およびＲ４は、互いに独立して、１以上のＲ８により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ２は、１以上のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１１より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ３は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ５は、水素又は随意に置換されるＣ１−６アルキルであり；ここで前記随意の置換基は、１以上のＲ１４より選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により随意に置換されてよく； 又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、５若しくは６員炭素環式環又は５若しくは６員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式（Ｉ）のピリミジンへ縮合し；ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく；そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記複素環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１８より選択される基により随意に置換されてよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；ここでＲ３の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、及びＲ２２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここで、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、及びＲ２２は、互いに独立して、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１８、及びＲ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；ここで、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ２０は、互いに独立して、１以上のＲ２１により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１９およびＲ２１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ１９およびＲ２１は、互いに独立して、１以上のＲ２３により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２４より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ２３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；そして
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する；但し、前記化合物は：
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−［１−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−［１−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；又は
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミンではない。
本発明のさらなる側面において、式（Ｉａ）：
Figure 0004942486
［式中：
Ａは、原子価結合又はＣ１−２アルキルであり；
Ｃは、Ｃ５−９アリール、Ｃ５−９ヘテロアリール、又はＣ５−９シクロアルキル環であり； Ｒ１およびＲ４は、Ｈ、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、又は随意に置換されるヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるＣ１−６エーテル、随意に置換されるＣ１−６アミン；随意に置換されるＣ１−６エステル、又は随意に置換されるＣ１−６アミドであるか、又はＲ２とＣは、組合せにおいて、Ｒ８で随意に置換される縮合した９若しくは１０員アリールを形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｎ−アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又は随意に置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ５−６アリールＣ５〜Ｃ７ヘテロシクリルより選択されるか、又はＲ６およびＲ７は、組合せにおいて、随意に置換される縮合した５若しくは６員アリール又は複素芳香族環を形成し、前記複素芳香族環は、少なくとも１つの窒素、酸素、又はイオウ原子、但し２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１つの酸素と１つのイオウ原子、又は２つの窒素原子を有し、ここでそのような縮合環は、Ｒ８で随意に置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ５−６アリール、Ｃ５〜Ｃ７ヘテロシクリル、随意に置換されるＣ１−６アルキル、随意に置換されるシクロアルキル、随意に置換されるＣ１−６エーテル、随意に置換されるＣ１−６アミン；随意に置換されるＣ１−６エステル、又は随意に置換されるＣ１−６アミドである］の化合物を提供する。
本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）：
［式中：
Ａは、直結合又はＣ１−２アルキレンであり；ここで前記Ｃ１−２アルキレンは、１以上のＲ２２により随意に置換されてよく；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１およびＲ４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ１およびＲ４は、互いに独立して、１以上のＲ８により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ９より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ２は、１以上のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１１より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ３は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１３より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ５は、水素又は随意に置換されるＣ１−６アルキルであり；ここで前記随意の置換基は、１以上のＲ１４より選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により随意に置換されてよく； 又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、５若しくは６員炭素環式環又は５若しくは６員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式（Ｉ）のピリミジンへ縮合し；ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく；そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記複素環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１８より選択される基により随意に置換されてよく；
ｎは、０、１、２又は３であり；ここでＲ３の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、及びＲ２２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここで、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、及びＲ２２は、互いに独立して、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１８、及びＲ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより独立して選択され；ここで、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ２０は、互いに独立して、１以上のＲ２１により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１９およびＲ２１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ１９およびＲ２１は、互いに独立して、１以上のＲ２３により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２４より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ２３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択され；そして
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルより選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する；但し、前記化合物は：
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−［１−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−［１−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；又は
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミンではない。
式（Ｉ）に含まれる可変基の好ましい意義は、以下の通りである。そのような意義は、上記又は下記に明確化する定義、特許請求項、又は態様のいずれでも、適宜使用してよい。
Ａは、直結合である。
Ａは、Ｃ１−２アルキレンである。
Ａは、１以上のＲ２２により随意に置換されるＣ１−２アルキレンである。
環Ｃは、カルボシクリルである。
環Ｃは、ヘテロシクリルである。
環Ｃは、フェニル又はチエニルである。
環Ｃは、フェニルである。
環Ｃは、チエニルである。
環Ｃは、チエニル、ピリジル、チアゾリルである。
環Ｃは、チエン−２−イル、ピリド−２−イル、チアゾール−２−イルである。
環Ｃは、フェニル又はチエン−２−イルである。
環Ｃは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリルである。
環Ｃは、フェニル、チエン−２−イル、ピリド−２−イル、チアゾール−２−イルである。
環Ｃは、ピリジルでもイソオキサゾリルでもない。
環Ｃは、ピリド−２−イルでも、ピリド−３−イルでも、イソオキサゾール−５−イルでもない。
環Ｃと（Ｒ３）ｎは、一緒に、４−フルオロフェニルである。
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０である）、又はカルボシクリルより選択され；ここでＲ１は、１以上のＲ８により炭素上で随意に置換されてよく；ここで
Ｒ８は、ハロ又はカルボシクリルより選択される。
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０である）、又はカルボシクリルより選択される。
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択される；ここで
Ｒ８は、フルオロ、シクロプロピル、又はフェニルより選択される。
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択される。
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択される。
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択される。
Ｒ１は、シクロプロピルである。
Ｒ４は、水素である。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルより選択される。
Ｒ２は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択される。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルより選択され；ここでＲ２は、１以上のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよい。
Ｒ２は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択され；ここでＲ２は、１以上のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよい。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルより選択され；ここでＲ２は、１以上のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１０は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１０は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ１９は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシより選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルより選択される。
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルより選択され；ここでＲ２は、１以上のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよく；ここで
Ｒ１０は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１０は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルより選択され；そして
Ｒ１９は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシより選択される。
Ｒ２は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択され；ここでＲ２は、１以上のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１０は、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジン−１−イル、ピペラジニル、又はモルホリノより選択され；ここでＲ１０は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ１９は、ヒドロキシ又はメトキシより選択され；
Ｒ２０は、メチルより選択される。
Ｒ２は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択され；ここでＲ２は、１以上のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよく；ここで
Ｒ１０は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルより選択され；ここでＲ１０は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルは、Ｒ２０より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく；
Ｒ２０は、メチルより選択され；そして
Ｒ１９は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される。
Ｒ２は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択され；ここでＲ２は、１以上のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよく；ここで
Ｒ１０は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又はモルホリノより選択され；ここでＲ１０は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルは、Ｒ２０より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく；
Ｒ２０は、メチルより選択され；そして
Ｒ１９は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される。
Ｒ２は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−カルボキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、アセトアミドメチル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］エチル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−モルホリノエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、又は２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチルより選択される。
Ｒ２は、メチルより選択され；ここでＲ２は、１以上のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよく；ここで
Ｒ１０は、ヒドロキシより選択される。
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより選択され；ここでＲ３は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよく；ここで
Ｒ１２は、ハロより選択される。
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、又はＣ１−６アルコキシより選択される。
Ｒ３は、フルオロ、ニトロ、メチル、又はメトキシより選択され；ここでＲ３は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよく；ここで
Ｒ１２は、フルオロより選択される。
Ｒ３は、フルオロ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はメトキシより選択される。
Ｒ３は、フルオロ、ニトロ、又はメトキシより選択される。
Ｒ３は、フルオロより選択される。
Ｒ５は、水素である。
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ５は、随意に置換されるＣ１−６アルキルであり；ここで前記随意の置換基は、１以上のＲ１４より選択される。
Ｒ５は、水素又は随意に置換されるＣ１−６アルキルであり；ここで前記随意の置換基は、１以上のＲ１４より選択され；ここで
Ｒ１４は、ヒドロキシより選択される。
Ｒ５は、水素、メチル、又は随意に置換されるエチルであり；ここで前記随意の置換基は、１以上のＲ１４より選択され；ここで
Ｒ１４は、ヒドロキシより選択される。
Ｒ５は、水素又は随意に置換されるエチルであり；ここで前記随意の置換基は、１以上のＲ１４より選択され；ここで
Ｒ１４は、ヒドロキシより選択される。
Ｒ５は、水素、メチル、又は２−ヒドロキシエチルである。
Ｒ５は、水素又は２−ヒドロキシエチルである。
Ｒ５は、水素である。
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−（エチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はブトキシカルボニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペラジニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルは、Ｒ１６より選択される基により窒素上で随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−（エチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はブトキシカルボニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、５若しくは６員炭素環式環又は５若しくは６員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式（Ｉ）のピリミジンへ縮合し；ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく；そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記複素環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１８より選択される基により随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、５若しくは６員炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで前記環は、式（Ｉ）のピリミジンへ縮合し；ここで前記炭素環式環又は複素環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記複素環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１８より選択される基により随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、５若しくは６員炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで前記環は、式（Ｉ）のピリミジンへ縮合し；そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよい。 Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルより選択される二環式環を形成し；そしてここで前記二環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルは、Ｒ１８より選択される基により窒素上で随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；そしてここで前記キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルは、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により随意に置換されてよく；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、６員炭素環式環又は５若しくは６員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式（Ｉ）のピリミジンへ縮合し；ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく；そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記複素環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１８より選択される基により随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、５若しくは６員炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで前記環は、式（Ｉ）のピリミジンへ縮合し；そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペラジニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルは、Ｒ１６より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルより選択される二環式環を形成し；そしてここで前記二環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルは、Ｒ１８より選択される基により窒素上で随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−（エチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はブトキシカルボニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；そしてここで前記キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルは、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−（エチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はブトキシカルボニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；そしてここで前記キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルは、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよい。
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により随意に置換されてよく；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、６員炭素環式環又は５若しくは６員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式（Ｉ）のピリミジンへ縮合し；ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく；そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記複素環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１８より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ１５は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１５は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ１７は、ハロ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシより選択され；ここでＲ１７は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキルより選択され；
Ｒ１８は、Ｃ１−６アルカノイルより選択され；
Ｒ１９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２４より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルより選択され；そして
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキルより選択される。
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、５若しくは６員炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで前記環は、式（Ｉ）のピリミジンへ縮合し；そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；ここで
Ｒ１５は、ハロ、ヒドロキシ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１５は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ１７は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより選択され；ここでＲ１７は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルより選択され；
Ｒ１９は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２４より選択される基により随意に置換されてよく；そして
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキルより選択される。
Ｒ６およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペラジニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルは、Ｒ１６より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルより選択される二環式環を形成し；そしてここで前記二環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルは、Ｒ１８より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１５は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、エトキシ、ジメチルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、又はモルホリノより選択され；ここでＲ１５は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルは、Ｒ２０より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１７は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシより選択され；ここでＲ１７は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１６は、メチルより選択され；
Ｒ１８は、アセチルより選択され；
Ｒ１９は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され；そしてここで前記ピペラジニルは、Ｒ２４より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく；
Ｒ２０は、メチルより選択され；そして
Ｒ２４は、メチルより選択される。
Ｒ６およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−（エチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はブトキシカルボニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；そしてここで前記キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルは、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；ここで
Ｒ１５は、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され；ここでＲ１５は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ１７は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はエトキシより選択され；ここでＲ１７は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ２０は、メチルより選択され；
Ｒ１９は、フルオロ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され；ここで前記ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２４より選択される基により随意に置換されてよく；そして
Ｒ２４は、メチルより選択される。
Ｒ６およびＲ７は、水素、クロロ、ブロモ、又はプロピルアミノより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；ここでＲ１５は、ヒドロキシより選択される；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジンと一緒にキナゾリニルを形成する。
Ｒ１０は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１０は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよい。
Ｒ１０は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１０は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよい。
Ｒ１０は、フルオロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メトキシ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、ピロリジン−１−イル、ピペラジニル、又はモルホリノより選択され；ここでＲ１０は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよい。
Ｒ１０は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルより選択され；ここでＲ１０は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルは、Ｒ２０より選択される基により窒素上で随意に置換されてよい。
Ｒ１０は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又はモルホリノより選択され；ここでＲ１０は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルは、Ｒ２０より選択される基により窒素上で随意に置換されてよい。
Ｒ１４は、ヒドロキシより選択される。
Ｒ１５は、ハロ、ヒドロキシ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１５は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよい。
Ｒ１５は、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され；ここでＲ１５は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよい。
Ｒ１７は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより選択され；ここでＲ１７は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよい。
Ｒ１７は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はエトキシより選択され；ここでＲ１７は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよい。
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルより選択される。
Ｒ２０は、メチルより選択される。
Ｒ１９は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２４より選択される基により随意に置換されてよい。
Ｒ１９は、フルオロ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され；ここで前記ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２４より選択される基により随意に置換されてよい。
Ｒ１９は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシより選択される。
Ｒ１９は、ヒドロキシ又はメトキシより選択される。
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキルより選択される。
Ｒ２４は、メチルより選択される。
ｎは、０又は１である。
ｎは、０である。
ｎは、１である。
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（本明細書の上記に図示する）［式中： Ａは、直結合であり；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０である）、又はカルボシクリルより選択され；ここでＲ１は、１以上のＲ８により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルより選択され；ここでＲ２は、１以上のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより選択され；ここでＲ３は、１以上のＲ１２により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素又は随意に置換されるＣ１−６アルキルであり；ここで前記随意の置換基は、１以上のＲ１４より選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、又はヘテロシクリルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１６より選択される基により随意に置換されてよく；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、６員炭素環式環又は５若しくは６員複素環式環を形成し、ここで前記環は、式（Ｉ）のピリミジンへ縮合し；ここで、生じる二環式環の二重結合は、該二環式環の全体でさらに非局在化してよく；そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記複素環式環が−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ１８より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ８は、ハロ又はカルボシクリルより選択され；
Ｒ１０は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１０は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ１２は、ハロより選択され；
Ｒ１４は、ヒドロキシより選択され；
Ｒ１５は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１５は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキルより選択され；
Ｒ１７は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより選択され；ここでＲ１７は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１８は、Ｃ１−６アルカノイルより選択され；
Ｒ１９は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２４より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキルより選択され；そして
ｎは、０又は１である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する；但し、前記化合物は：
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ２−［１−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ２−［１−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；又は
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミンではない。
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（本明細書の上記に図示する）［式中： Ａは、直結合であり；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０である）、又はカルボシクリルより選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルより選択され；ここでＲ２は、１以上のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、又はＣ１−６アルコキシより選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素又は随意に置換されるＣ１−６アルキルであり；ここで前記随意の置換基は、１以上のＲ１４より選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、又はＣ１−６アルコキシカルボニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジン結合と一緒に、５若しくは６員炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで前記環は、式（Ｉ）のピリミジンへ縮合し；そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１０は、１以上のヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシにより炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ１４は、ヒドロキシより選択され；
Ｒ１５は、ハロ、ヒドロキシ、カルボシクリル、又はヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１５は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ１７は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより選択され；ここでＲ１７は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；ここでＲ１９は、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、又はヘテロシクリルより選択され；ここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２４より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキルより選択され；そして
ｎは、０又は１である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する；但し、前記化合物は：
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；又は
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミンではない。
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（本明細書の上記に図示する）［式中： Ａは、直結合であり；
環Ｃは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリルであり；
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択され；
Ｒ２は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、アミノメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−カルボキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、アセトアミドメチル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］エチル、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、２−モルホリノエチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、又は２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチルより選択され；
Ｒ３は、フルオロ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はメトキシより選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素、メチル、又は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ６およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジニル、又はピペラジニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルは、Ｒ１６より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルより選択される二環式環を形成し；そしてここで前記二環式環は、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、又は５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルは、Ｒ１８より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１５は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、エトキシ、ジメチルアミノ、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、又はモルホリノより選択され；ここでＲ１５は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルは、Ｒ２０より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１６は、メチルより選択され；
Ｒ１７は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシより選択され；ここでＲ１７は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１８は、アセチルより選択され；
Ｒ１９は、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され；そしてここで前記ピペラジニルは、Ｒ２４より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく；
Ｒ２０は、メチルより選択され；
Ｒ２４は、メチルより選択され；
ｎは、０又は１である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する；但し、前記化合物は：
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）プロピル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−クロロ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（３−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミン；又は
５−ブロモ−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［１−（２−ピリジニル）エチル］−２，４−ピリミジンジアミンではない。
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（本明細書の上記に図示する）［式中： Ａは、直結合であり；
環Ｃは、フェニル又はチエン−２−イルであり；
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、ジメチルアミノ、メチルチオ、又はシクロプロピルより選択され；
Ｒ２は、メチル、エチル、又はイソプロピルより選択され；ここでＲ２は、１以上のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ３は、フルオロ、ニトロ、又はメトキシより選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素又は２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ６およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−（エチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はブトキシカルボニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１以上のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；
又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジンと一緒に、キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；そしてここで前記キナゾリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルは、１以上のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又はモルホリノより選択され；ここでＲ１０は、１以上のヒドロキシ又はメトキシにより炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルは、Ｒ２４より選択される基により窒素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１５は、フルオロ、ヒドロキシ、フェニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され；ここでＲ１５は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；そしてここで前記ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２０より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ１７は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はエトキシより選択され；ここでＲ１７は、１以上のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；
Ｒ１９は、フルオロ、メトキシ、ピペラジニル、ピロリジニル、又はモルホリノより選択され；ここで前記ピペラジニルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、Ｒ２４より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ２０は、メチルより選択され；
Ｒ２４は、メチルより選択され；
ｎは、０又は１である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式（Ｉａ）に含まれる可変基の特別な意義は、以下の通りである。そのような意義は、上記又は下記に明確化する定義、特許請求項、又は態様のいずれでも、適宜使用してよい。
追加の態様において、本発明は、Ａが原子価結合である、上記に引用する式（Ｉａ）を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、ＣがＣ５−９アリールである、上記に引用する式（Ｉａ）を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｒ１がＣ３−６シクロアルキルである、上記に引用する式（Ｉａ）を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｐｈ、又は−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、複素環で随意に置換されるＣ１−４アルキル、又は複素環で随意に置換されるＣ２−５エーテル、又は複素環で随意に置換されるＣ２−５アミンである、上記に引用する式（Ｉａ）を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３である、上記に引用する式（Ｉａ）を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｒ４がＨ又は随意に置換されるＣ１−４アルキルである、上記に引用する式（Ｉａ）を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｒ５がＨである、上記に引用する式（Ｉａ）を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、又はＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルである、上記に引用する式（Ｉａ）を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、又はＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルである、上記に引用する式（Ｉａ）を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、組合せにおいて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキルＯＣＨ３で随意に置換される縮合フェニルを形成する、上記に引用する式（Ｉａ）を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、組合せにおいて、少なくとも１つの窒素又は少なくとも１つのイオウ原子、但し２以下の窒素原子又は２以下のイオウ原子、又は１つの窒素と１つのイオウ原子を有する、縮合した５員の複素芳香環を形成する、上記に引用する式（Ｉａ）を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、組合せにおいて、少なくとも１つの窒素又は少なくとも１つのイオウ原子、但し２以下の窒素原子又は２以下のイオウ原子、又は１つの窒素と１つのイオウ原子を有する、縮合した６員の複素芳香環を形成する、上記に引用する式（Ｉａ）を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、上記に引用する式（Ｉａ）［式中：
Ａは、原子価結合であり；
Ｃは、Ｃ５−９アリール、Ｃ５−９ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−９アリールであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｐｈ、又は−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、複素環で随意に置換されるＣ１−４アルキル、又は複素環で随意に置換されるＣ２−５エーテル、又は複素環で随意に置換されるＣ２−５アミンであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、又は随意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、又は随意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、又はＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキルより独立して選択される］を有する化合物を提供する。 追加の態様において、本発明は、上記に引用する式（Ｉａ）［式中：
Ａは、原子価結合であり；
Ｃは、Ｃ５−９アリール、Ｃ５−９ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｐｈ、又は−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるＣ１−４アルキル、又はモルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるＣ２−５エーテル、又はモルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるＣ２−５アミンであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、又は−ＯＨで随意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、又はＯＣ１−６アルキルより独立して選択される］を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、上記に引用する式（Ｉａ）［式中：
Ａは、原子価結合であり；
Ｃは、フェニルであり；
Ｒ１は、シクロプロピルであり；
Ｒ２は、−ＯＨで随意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、又はＯＣ１−６アルキルより独立して選択される］を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、上記に引用する式（Ｉａ）［式中：
Ａは、原子価結合であり；
Ｃは、Ｃ５−９アリール、Ｃ５−９ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−９アリールであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｐｈ、又は−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、複素環で随意に置換されるＣ１−４アルキル、又は複素環で随意に置換されるＣ２−５エーテル、又は複素環で随意に置換されるＣ２−５アミンであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ又は随意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又は随意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、組合せにおいて、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＣ１−３ＯＣＨ３で随意に置換される縮合フェニルを形成するか、又はＲ６およびＲ７は、組合せにおいて、１又は２つの窒素原子又は１つのイオウ原子を有する縮合した５若しくは６員複素芳香族環を形成する］を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、上記に引用する式（Ｉａ）［式中：
Ａは、原子価結合であり；
Ｃは、Ｃ５−９アリール、Ｃ５−９ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｐｈ、又は−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるＣ１−４アルキル、又はモルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるＣ２−５エーテル、又はモルホリン、ピペラジン、ピロリンで随意に置換されるＣ２−５アミンであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、又は−ＯＨで随意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、組合せにおいて、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＣ１−３ＯＣＨ３で随意に置換される縮合フェニルを形成するか、又はＲ６およびＲ７は、組合せにおいて、２つの窒素原子又は１つのイオウ原子を有する縮合した５員複素芳香族環を形成する］を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、上記に引用する式（Ｉａ）［式中：
Ａは、原子価結合であり；
Ｃは、フェニルであり；
Ｒ１は、シクロプロピルであり；
Ｒ２は、−ＯＨで随意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり；
Ｒ６およびＲ７は、組合せにおいて、ＣＨ３又はＯＣＨ３で随意に置換される縮合フェニルを形成する］を有する化合物を提供する。
追加の態様において、本発明は、上記に引用する式（Ｉａ）［式中：
Ａは、原子価結合であり；
Ｃは、フェニルであり；
Ｒ１は、シクロプロピルであり；
Ｒ２は、−ＯＨで随意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり；
Ｒ６およびＲ７は、組合せにおいて、２つの窒素原子又は１つのイオウ原子を有する縮合した５員複素環式環を形成する］を有する化合物を提供する。
本発明の追加の態様は、以下の通りである。これらの態様は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物に関し、式（Ｉ）の化合物について言及される場合、この陳述は、式（Ｉａ）の化合物へも代替的に適用されると理解されたい。
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、「実施例」の任意の１つ、又はその医薬的に許容される塩である。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を医薬品としての使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩をＴｒｋ活性の阻害に使用の医薬品の製造における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を癌の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における癌の治療に使用の医薬品の製造における使用に提供する。 追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を抗増殖効果の産生に使用の医薬品の製造における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性を阻害する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を当該処置の必要な宿主へ投与することを含んでなる。
追加の態様において、本発明は、癌の治療の方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を当該処置の必要な宿主へ投与することを含んでなる。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、癌の治療又は予防の方法を提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる、ヒトのような温血動物における癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防の方法を提供する。
追加の態様において、本発明は、抗増殖効果を、当該処置の必要なヒトのような温血動物において産生する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物をＴｒｋ活性の阻害における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を癌の治療における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を癌の治療又は予防における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物をヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩をＴｒｋ活性の阻害における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を癌の治療又は予防における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物の癌の治療における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、ヒトのような温血動物の癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性の障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポシ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローマ、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患、及び網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療又は予防における使用に提供する。
追加の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を抗増殖効果の産生における使用に提供する。
Ｔｒｋ活性の阻害について言及される場合、特にこれは、ＴｒｋＢ活性の阻害に関連する。
癌の治療（又は予防）について言及される場合、特にそれは、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、白血病、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、及び骨肉腫の治療（又は予防）に関連する。より特別には、それは、前立腺癌に関連する。さらに、より特別には、それは、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結直腸癌、卵巣癌、及び／又は乳癌に関連する。さらなる側面において、それは、ホルモン療法抵抗性前立腺癌に関連する。
追加の態様において、本発明は、請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法を提供し、該方法は：
Figure 0004942486
を含む。
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法を提供し、該方法（ここで、可変基は、他に特定しなければ、式（Ｉ）に定義される通りである）は：
方法ａ）式（ＩＩ）：
Figure 0004942486
［式中、Ｌは置換可能基である］のピリミジンの式（ＩＩＩ）：
Figure 0004942486
のピラゾールアミンとの反応、又は
方法ｂ）式（ＩＶ）：
Figure 0004942486
［式中、Ｌは置換可能基である］のピリミジンを式（Ｖ）：
Figure 0004942486
の化合物と反応させること；
方法ｃ）式（ＶＩ）：
Figure 0004942486
の化合物を式（ＶＩＩ）：
Figure 0004942486
［式中、Ｘは酸素原子であり、ｑは１であるか、又はＸは窒素原子であり、ｑは２である；そして、式中、それぞれのＲ２０は、独立して、Ｃ１−６アルキル基を表す］の化合物と反応させること；又は
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0004942486
の化合物をヒドラジンと反応させること；又はその後必要ならば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む。
Ｌは置換可能基であり、Ｌに適した意義は、例えば、ハロ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法ａ） 式（ＩＩ）のピリミジンと式（ＩＩＩ）のピラゾールアミンは：
ａ）好適な溶媒、例えば、アセトンのようなケトン、又はエタノール又はブタノールのようなアルコール、又はトルエン又はＮ−メチルピロリド−２−オンのような芳香族炭化水素の存在下に、随意に好適な酸、例えば、塩酸又は硫酸のような無機酸、又は酢酸又はギ酸のような有機酸（又は好適なルイス酸）の存在下に、そして０℃〜還流の範囲の温度、特に還流下に；又は
ｂ）標準ブッフバルト（Buchwald）条件（例えば、J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 及び 6066 を参照のこと）下に、例えば、酢酸パラジウムの存在下に、好適な溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、又はキシレンのような芳香族溶媒において、好適な塩基、例えば、炭酸セシウムのような無機塩基又はカリウム−ｔ−ブトキシドのような有機塩基とともに、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような好適なリガンドの存在下に、そして２５〜８０℃の範囲の温度で一緒に反応させることができる。
式（ＩＩ）のピリミジンは、スキーム１：
Figure 0004942486
に従って製造することができる。
式（ＩＩＩ）のピラゾールアミンと式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
方法ｂ） 式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の化合物は、方法ａ）に概説したのと同じ条件下で一緒に反応させることができる。
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム２：
Figure 0004942486
に従って製造することができる。
式（Ｖ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
方法ｃ）は、簡便には、Ｎ−メチルピロリジノン又はブタノールのような好適な溶媒において、１００〜２００℃の範囲、特に１５０〜１７０℃の範囲の温度で行うことができる。この反応は、好ましくは、例えば、ナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムのような好適な塩基の存在下に行なう。
式（ＶＩ）の化合物は、スキーム３：
Figure 0004942486
に従って製造することができる。
式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム４：
Figure 0004942486
［式中、Ｐｇは、好適な窒素保護基である。Ｐｇに適した意義は、以下に明記する］に従って製造することができる。
式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られた標準法によって製造する。
方法ｄ）は、好適な溶媒、例えば、エタノール又はブタノールのようなアルコールにおいて、５０〜１２０℃の範囲、特に７０〜１００℃の範囲の温度で行うことができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム５：
Figure 0004942486
に従って製造することができる。
本発明の化合物中の様々な環置換基のあるものは、上記の方法に先立つか、又はその直後に標準的な芳香族置換反応によって導入しても、慣用の官能基修飾によって生成してもよく、それ自体も本発明の方法の側面に含まれると理解されよう。こうした反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。こうした手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野においてよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデル・クラフツ条件の下で使用するアルキル基の導入；並びに、ハロゲノ基の導入が含まれる。特別な修飾の例には、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
本明細書に言及される反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合があることも理解されよう。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。標準的な実践に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示として、T. W. Green,「有機合成の保護基（Protective 基 in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1991）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及される反応のいくつかでは該基を保護することが望ましい場合がある。
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去してよい。
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基との加水分解によって除去してよい。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去してよい。
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。
保護基は、化学の技術分野でよく知られた慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも除去してよい。
定義
本節において、定義は、他に述べなければ、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉａ）の化合物の両方に適用される。
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」及び「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別のアルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例が他の残基へ適用される。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
随意の置換基が「１以上の」基より選択される場合、この定義には、特定される基の１つより選択されるすべての置換基、又は特定される基の２以上より選択される置換基が含まれると理解するべきである。
「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される４〜１２の原子を含有し、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式又は二環式環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置き換えられてよく、環イオウ原子は、随意に酸化されてＳ−オキシドを形成してよい。用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド、及びキノリン−Ｎ−オキシドである。用語「ヘテロシクリル」のさらなる例と好適な意義は、モルホリノ、ピペラジニル、及びピロリジニルである。本発明の１つの側面において、「ヘテロシクリル」は、その少なくとも１つの原子が窒素、イオウ、又は酸素より選択される５若しくは６の原子を含有し、他に特定されなければ、炭素又は窒素で連結され得る、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式又は二環式環であり、ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置き換えられてよく、環イオウ原子は、随意に酸化されてＳ−オキシドを形成してよい。
「カルボシクリル」は、３〜１２の原子を含有する、飽和、一部飽和、又は不飽和の単環式又は二環式炭素環であり；ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置き換えられてよい。特に、「カルボシクリル」は、５若しくは６の原子を含有する単環式環であるか、又は９若しくは１０の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」に適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は１−オキソインダニルが含まれる。
「Ｒ６およびＲ７が、それらが付く結合と一緒に５若しくは６員の複素環式環を形成する」場合、前記環は、一部飽和又は不飽和の単環式又は二環式炭素環であり、５若しくは６の原子を含有し、そのうち２つの原子は式（Ｉ）のピリミジン環と共有され；このうち少なくとも１つの原子は、窒素、イオウ、又は酸素より選択され；ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置き換えられてよく、環イオウ原子は、随意に酸化されてＳ−オキシドを形成してよい。前記環は、式（Ｉ）のピリミジン環へ縮合して、９若しくは１０員の二環式環を形成する。「Ｒ６およびＲ７が、それらが付く結合と一緒に５若しくは６員の複素環式環を形成し、前記環は式（Ｉ）のピリミジンへ縮合する」のに適した意義は、プテリジニル、プリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルである。「Ｒ６およびＲ７が、それらが付く結合と一緒に５若しくは６員の複素環式環を形成し、前記環は式（Ｉ）のピリミジンへ縮合する」のにさらに適した意義は、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルである。「Ｒ６およびＲ７が、それらが付く結合と一緒に５若しくは６員の複素環式環を形成し、前記環は式（Ｉ）のピリミジンへ縮合する」のに適した追加の意義は、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、及び５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルである。
「Ｒ６およびＲ７が、それらが付く結合と一緒に５若しくは６員の炭素環式環を形成する」場合、前記環は、一部飽和又は不飽和の単環式又は二環式炭素環であり、５若しくは６の原子を含有し、そのうち２つの原子は式（Ｉ）のピリミジン環と共有され；ここで−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置き換えられてよい。前記環は、式（Ｉ）のピリミジン環へ縮合して、９若しくは１０員の二環式環を形成する。「Ｒ６およびＲ７が、それらが付く結合と一緒に５若しくは６員の炭素環式環を形成し、前記環は式（Ｉ）のピリミジンへ縮合する」のに適した意義は、キナゾリニルである。
単独で、又は接頭辞として使用する用語「Ｃｍ−ｎ」又は「Ｃｍ−ｎ基」は、ｍ〜ｎの炭素原子を有するあらゆる基を意味する。
式（Ｉａ）の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「炭化水素」は、１４までの炭素原子の炭素と水素原子だけを含んでなるあらゆる構造を意味する。
式（Ｉａ）の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「炭化水素残基」又は「ヒドロカービル」は、炭化水素より１以上の水素を除去することの結果としてのあらゆる構造を意味する。
式（Ｉａ）の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アルキル」は、１〜約１２の炭素原子を含んでなる１価の直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。他に特定しなければ、「アルキル」には、一般に、飽和アルキルと不飽和アルキルの両方が含まれる。
式（Ｉａ）の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「シクロアルキル」は、少なくとも３から約１２までの炭素原子を含んでなる１価の環含有炭化水素残基を意味する。
式（Ｉａ）の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アリール」は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２の非局在化電子）を有する１以上の多価不飽和炭素環を有して、５〜約１４までの炭素原子を含んでなる炭化水素残基を意味し、ここでこの残基は、芳香族環の炭素上に位置する。
式（Ｉａ）の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「非芳香族基」又は「非芳香族」は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２の非局在化電子）を有する環を含有しない化学基又は残基を意味する。
式（Ｉａ）の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「複素環」は、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳより独立して選択される１以上の多価ヘテロ原子を環構造の一部として有して、少なくとも３と約２０までの原子が環中に含まれる、環含有の構造又は分子を意味する。複素環は、飽和であっても、不飽和で１以上の二重結合を含有してもよく、そして複素環は、１以上の環を含有してよい。複素環が１以上の環を含有する場合、該環は、縮合しても非縮合でもよい。縮合環は、一般に、２つの原子がその間に共有される少なくとも２つの環を意味する。複素環は、芳香族の特性を有しても、芳香族の特性を有さなくてもよい。
式（Ｉａ）の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「複素芳香族」は、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳより独立して選択される１以上の多価ヘテロ原子を環構造の一部として有して、少なくとも３と約２０までの原子が環中に含まれる、環含有の構造又は分子を意味し、ここで環含有の構造又は分子は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２の非局在化電子）を有する。
式（Ｉａ）の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「ヘテロシクロ」は、１以上の水素をそれより除去することによって複素環より派生する残基を意味する。
式（Ｉａ）の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「ヘテロシクリル」は、複素環の環の炭素より１つの水素を除去することによって複素環より派生する残基を意味する。
式（Ｉａ）の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリルを意味し、ここでヘテロシクリルの残基は、ヘテロシクリルの芳香族環の炭素上に位置する。
式（Ｉａ）の化合物で、接頭辞として使用する用語「６員」は、６つの環原子を含有する環を有する基を意味する。
式（Ｉａ）の化合物で、接頭辞として使用する用語「５員」は、５つの環原子を含有する環を有する基を意味する。
式（Ｉａ）の化合物で、接頭辞として使用する用語「置換（された）」は、１以上の水素が１以上のＣ１−１２炭化水素基、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＰより選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の化学基に置き換わっている構造、分子、又は基を意味する。１以上のヘテロ原子を含有する例示の化学基には、ヘテロシクリル、複素環、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２Ｐｈ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、及びオキシミノ（＝Ｎ−ＯＲ）が含まれ、ここでそれぞれの「Ｒ」は、Ｃ１−１２ヒドロカービルである。例えば、置換フェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、等を意味する場合があり、ここでニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ、及びアミノ基は、フェニル環のどの好適な水素を置き換えてもよい。
式（Ｉａ）の化合物で、化学基の１以上の名称が続く第一の構造、分子、又は基の接頭辞として使用する用語「置換（された）」は、第一の構造、分子、又は基の１以上の水素を１以上の命名された化学基で置き換えることの結果である、第二の構造、分子、又は基に関連する。例えば、「ニトロにより置換されたフェニル」は、ニトロフェニルを意味する。
用語「随意に置換される」は、置換される基、構造、又は分子と、置換されないそれらのいずれかに関連する。
式（Ｉａ）の化合物で、複素環には、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドのような単環式複素環が含まれる。
式（Ｉａ）の化合物で、さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、及び１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。
式（Ｉａ）の化合物で、追加的に、複素環には、多環式複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジンが含まれる。
式（Ｉａ）の化合物で、上記に記載の多環式複素環に加えて、複素環には、２以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通した１以上の結合と両方の環に共通した２以上の原子が含まれる、多環式複素環が含まれる。そのような架橋性複素環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。
式（Ｉａ）の化合物で、ヘテロシクリルには、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキサパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、及びヘキサメチレンオキシジルのような単環式ヘテロシクリルが含まれる。
式（Ｉａ）の化合物で、さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが含まれる。
式（Ｉａ）の化合物で、追加的に、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル（芳香族と非芳香族がともに含まれる）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントレジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルが含まれる。
式（Ｉａ）の化合物で、上記に記載の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２以上の環の間の環縮合に、両方の環に共通した１以上の結合と両方の環に共通した２以上の原子が含まれる、多環式ヘテロシクリルが含まれる。そのような架橋性複素環の例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
式（Ｉａ）の化合物で、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アミン」又は「アミノ」は、一般式：−ＮＲＲ’の残基を意味する（ここでＲおよびＲ’は、水素又は炭化水素残基より独立して選択される）。
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシイミノ」の例には、Ｃ１−４アルコキシイミノ、Ｃ１−３アルコキシイミノ、メトキシイミノ、エトキシイミノ、及びプロポキシイミノが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）」の例には、Ｃ１−４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルキルチオ」の例には、メチルチオ及びエチルチオが含まれる。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、Ｃ１−４アルカノイル、プロピオニル、及びアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジＮ−メチルアミノ、ジ（Ｎ−エチル）アミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニル、及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル、及びメチルエチルアミノカルボニルである。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は、室温を意味する。
第一の環基が第二の環基と「縮合」していることは、第一の環と第二の環がその間に少なくとも２つの原子を共有することを意味する。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
本発明において特許請求するピラゾールは、異なる共鳴構造で存在することが可能であるので、本明細書において特許請求するピラゾールには、すべての可能な共鳴構造、例えば、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体とすべての互変異性型が含まれることに留意すべきである。
また、式（Ｉ）のある種の化合物が、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解されたい。本発明にはすべてのそのような溶媒和型が含まれると理解されたい。
製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、頬内、膣、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内に、そして注射により関節へ投与することができる。
投与量は、投与の経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、そして個別の方式及び投与量レベルを決定する場合に、特定の患者に最も適したものとして担当医が通常考慮する他の要因に依存するものである。
癌の治療における使用に有効な本発明の化合物の量は、温血動物、特にヒトにおいて癌の症状を症候的に緩和する、癌の進行を遅らせる、又は癌の症状のある患者において悪化するリスクを抑えるのに十分な量である。
本発明の化合物より医薬組成物を調製するのに、医薬的に許容される不活性な担体は、固体でも液体でもよい。固形調製物には、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。
固体担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用する１以上の物質であっても、それはカプセル化材料であってもよい。
散剤において、担体は、微細化された固形物であり、それは微細化された有効成分との混合物中にある。錠剤では、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で有効成分を混合して、所望される形状及びサイズへ圧縮する。
坐剤組成物を調製するには、脂肪酸グリセリド及びココア脂の混合物のような低融解ワックスをはじめに融かして、有効成分を、例えば撹拌によりその中に分散させる。次いで、融けた均質の混合物を簡便な大きさの型へ注ぎ、冷やして固化させる。
好適な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、ココア脂、等が含まれる。
本発明の化合物の中には、様々な無機及び有機酸と塩基と塩を形成することが可能なものがあり、そのような塩も本発明の範囲内にある。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、及びアルギニン、リジン、オルニチン、等のようなアミノ酸との塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル、及びブチルのようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルのような硫酸ジアルキル；硫酸ジアミル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルのようなハロゲン化アラルキル、等のような薬剤と四級化してよい。無毒の生理学的に許容される塩が好ましいが、生成物を単離するか又は精製する場合のように、他の塩も有用である。
塩は、生成物のフリー塩基型を１以上の当量の適切な酸と、塩が溶けない溶媒又は媒体において、又は水のような溶媒（これは、真空で、又は凍結乾燥により除去する）において反応させること、又は存在する塩のアニオンを好適なイオン交換樹脂で別のアニオンに交換することといった、慣用の手段により形成してよい。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を、ヒトが含まれる哺乳動物の療法治療（予防治療が含まれる）に使用するには、通常、標準の製剤実践に従ってそれを医薬組成物として製剤化する。
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、本明細書に言及する１以上の疾患状態を治療するのに有用な１以上の薬理剤を含有しても、それと同時投与（同時に又は連続的に）してもよい。
用語「組成物」には、有効成分又はその医薬的に許容される塩の医薬的に許容される担体との製剤が含まれると企図される。例えば、本発明は、当該技術分野で知られた手段により、例えば、錠剤、カプセル剤、水性又は油性の溶液剤、懸濁液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、経鼻スプレー剤、坐剤、微細化散剤、又は吸入用のエアゾール剤又はネブライザーと、非経口使用（静脈内、筋肉内、又は注入が含まれる）のための無菌の水性若しくは油性の溶液剤又は懸濁液剤、又は無菌乳剤の形態へ製剤化してよい。
液体型の組成物には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳剤が含まれる。活性化合物の無菌の水溶液剤又は水−プロピレングリコール溶液剤は、非経口投与に適した液体調製物の例として言及され得る。液体組成物はまた、水性プロピレングリコール溶液中の溶液において製剤化してよい。経口投与用の水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、芳香剤、安定化剤、及び濃化剤を所望により加えることによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬製剤技術分野に知られた他の懸濁剤のような粘稠材料と一緒に水に分散させることによって作製することができる。
本医薬組成物は、単位剤形であり得る。そのような形態では、適正量の有効成分を含有する単位用量へ組成物を分割する。単位剤形は、包装された調製物であってよく、そのパッケージは、離散量の調製物、例えば、パケット錠剤、カプセル剤、及び散剤をバイアル又はアンプルに含有する。単位剤形はまた、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤そのものであっても、これら包装形態のいずれかの適正数であってもよい。
組合せ
本明細書に定義される抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体のトラスツツマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］と抗ｅｒｂｂ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの他の阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに、例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシツマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４号に開示されるような化合物）、及び他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３号に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのように、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex vivo 及び in vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
こうした併用治療は、この治療の個別成分の同時、連続又は分離投薬により達成することができる。このような組合せ製品は、上記に記載の投与量範囲内にある本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
合成
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、有機合成の技術分野の当業者によく知られたいくつかのやり方で製造することができる。本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、以下に記載の方法を、合成有機化学の技術分野において知られる合成法、又は当業者により理解されるようなその変法（variations）とともに使用して、合成することができる。そのような方法には、限定されないが、以下に記載するものが含まれる。本明細書に引用するすべての参考文献は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩は、本明細書に記載の反応及び技術を使用して製造することができる。この反応は、利用する試薬及び材料に適した溶媒において実施されて、実効される変換に適している。また、以下に記載する合成法の記載では、溶媒の選択、反応気圧、反応温度、実験の時間、及び後処理手順が含まれる、提案されるすべての反応条件は、その反応に標準的な条件であり、当業者に容易に理解されるはずであるように選択されると理解されたい。有機合成の技術分野の当業者には、分子の様々な部分に存在する官能基が提案する試薬及び反応と適合しなければならないと理解される。反応条件と適合する、置換基に対するそのような束縛は、当業者には容易に明らかであり、束縛があれば、代わりの方法を使用しなければならない。
以下に、本発明を以下の例示の実施例を参照にしてさらに記載するが、ここでは他に述べなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示し；各種操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行う；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた；有機溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧（４．５〜３０ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で使用して行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣ又は液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により追跡して、反応時間は例示用にのみ示す；
（ｖ）最終生成物は、満足できるプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有する；
（ｖｉ）収率は例示用にのみ示し、必ずしも、入念なプロセス開発により入手し得るものではない；より多くの材料が必要とされる場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）示す場合、ＮＭＲデータは、主要な診断プロトンのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、他に示さなければ、ｄ６−ＤＭＳＯにおいて３００ＭＨｚで定量する。
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；
（ｉｘ）溶媒比は、容積／容積（ｖ／ｖ）用語で示した；
（ｘ）化合物の精製は、以下の方法の１以上を使用して行った：
ａ）規格シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー；
ｂ）Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）分離システム：ＲｅｄｉＳｅｐ順相フラッシュカラム、流速３０〜４０ｍｌ／分を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー；
ｃ）Ｇｉｌｓｏｎ ｓｅｍｉｐｒｅｐ ＨＰＬＣ分離システム：ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＱカラム、１００ｘ２０ｍｍ，Ｓ ５μｍ １２ｎｍ，溶媒として水（０．１％トリフルオロ酢酸）及びアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）、２０分の操作；及び
（ｘｉ）以下の略語を使用した；
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
エーテル ジエチルエーテル；
ＥｔＯＨ エタノール；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＭｅＯＨ メタノール；及び
ＤＣＭ ジクロロメタン。
実施例１
５−クロロ−Ｎ ４ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −（１−フェニルエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１−ブタノール（１．０ｍｌ）中の１−フェニルエチルアミン（７３μＬ，０．５６ミリモル）、２，５−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法１，７６ｍｇ，０．２８ミリモル）の混合物を１１０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去して、ＥｔＯＡｃを加えた。この溶液を水で洗浄して、濃縮した。Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により、生成物（９１ｍｇ，９２％）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): 0.72 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.85 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 5.41 (br s, 1 H), 6.08 (br s, 1 H), 7.22-7.41 (m, 5H), 7.92 (s, 1 H)。
実施例２〜１２７
実施例１に類似した手順に従って、好適なピリミジン（ｓｏｎｏ生成の方法も収載する）と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
Figure 0004942486
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実施例１２８
Ｎ ２ −［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−クロロ−Ｎ ４ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ブタノール中の２，５−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン（方法１；１５０ｍｇ，０．５６ミリモル）及び［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１３６，１７８ｍｇ，０．７０ミリモル）の混合物を１２０℃で４８時間加熱した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によりｔ−ブトキシカルボニル保護された表題化合物を得てから、これをＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かして、それへトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により所望の生成物を得てから、これをＨＣｌ塩へ変換した。1H NMR (CD3OD): δ 0.80 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.10 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.13 (s, 1H)。
実施例１２９
Ｎ ４ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４，５−トリアミン
１０％パラジウム担持カーボン（６６ｍｇ，０．０６ミリモル）入りのフラスコを真空にして、Ｈ２（バルーン）を再充填した。これへＮ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン（実施例１０１，１２０ｍｇ，０．３１ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。濾過に続く濃縮によって、所望される生成物（１００ｍｇ，９１％）を固形物として得た。1H NMR: δ 0.70 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.20 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H)。
実施例１３０
実施例１２９に類似した手順に従って、好適なアミノピリミジン（その生成の方法も収載する）とパラジウム担持活性炭の反応より以下の化合物を合成した。
Figure 0004942486
実施例１３１
４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−Ｎ４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例５，２５０ｍｇ，０．６ミリモル）のキノリン（２ｍｌ）溶液へシアン化銅（Ｉ）（７５ｍｇ，０．８４ミリモル）を加えて、この混合物をマイクロ波において１８０℃で５時間加熱した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）精製によって、所望される生成物（６７ｍｇ，３０％）を固形物として得た。1H NMR: δ 0.60 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.95 (m, 0.4H), 6.20 (m, 0.6H), 7.13 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 10.95 (br s, 1H)。
実施例１３２
５−クロロ−Ｎ ４ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例１３３
５−クロロ−Ｎ ４ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
表題化合物は、Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ付きキラルＨＰＬＣを２２０ｎｍで用いた５−クロロ−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例１８７）の精製によって合成した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ，２５０ｘ２０ｍｍ，１０μ。
条件：５０％ ＥｔＯＨ，５０％ ＭｅＯＨ，０．１％ジエチルアミン；流速１０ｍｌ／分。
Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ付きキラルＨＰＬＣを２２０ｎｍで使用して、キラル純度を決定した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ，２５０ｘ４．６ｍｍ，１０μ。
条件：５０％ ＥｔＯＨ ５０％ ＭｅＯＨ ０．１％ジエチルアミン；流速０．５ｍｌ／分。
各異性体について、エナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）＞９９％、各エナンチオマーについて２２０ｎｍでの面積百分率を使用して計算した。
（Ｓ）−異性体：1H NMR: δ 0.73 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.16 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H)。
（Ｒ）−異性体：1H NMR:δ 0.65 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 5.90-6.10 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H)。
実施例１３４
Ｎ ４ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−２，４−ジアミン
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］キナゾリン−２，４−ジアミン（実施例７７，２５ｍｇ，０．０６ミリモル）、２−メトキシエタノール（０．１８ｍｌ，２．２６ミリモル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０ｍｇ，０．５３ミリモル）の混合物を１２０℃で１８時間加熱した。この反応混合物へＥｔＯＡｃを加えた。この溶液を水で洗浄して、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（純粋なＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９：１）により、生成物（３０ｍｇ，６０％）を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): 0.73 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 1.61 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 6.14 (br s, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 8.18 (d, 1H)。
実施例１３５〜１４０
実施例１３４に類似した手順に従って、好適なキナゾリン（その生成の方法も収載する）と好適なアルコールの反応より以下の化合物を合成した。
Figure 0004942486
Figure 0004942486
実施例１４１
（２Ｓ）−３−［（４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝キナゾリン−７−イル）オキシ］プロパン−１，２−ジオール
（２Ｒ）−２−（｛４−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−フルオロキナゾリン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（実施例７８，５０ｍｇ，０．１２ミリモル）、［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール（０．４ｍｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１００ｍｇ，０．９ミリモル）の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。水系の後処理により、残渣を得た。この残渣のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液へ２滴の水とパラ−トルエンスルホン酸一水和物（７ｍｇ，０．０３７ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）精製によって、所望される生成物を固形物として得た。1H NMR: δ 0.70 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.60-4.00 (m, 4H), 4.18 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.90 - 7.50 (m, 6H), 8.50 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 11.22 (m, 1H), 12.21 (br s, 1H)。
実施例１４２
実施例１４１に類似した手順に従って、好適なキナゾリン（その生成の方法も収載する）の反応より以下の化合物を合成した。
Figure 0004942486
実施例１４３
（２Ｒ）−２−（｛５−クロロ−４−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−６−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
１−ブタノール（１．０ｍｌ）中の（２−モルホリン−４−イルエチル）アミン（４４μｌ，０．３４ミリモル）、（２Ｒ）−２−（｛４，５−ジクロロ−６−［（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（実施例８４，７０ｍｇ，０．１６ミリモル）の混合物を１２０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去して、ＥｔＯＡｃを加えた。この溶液を水で洗浄して、濃縮した。Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎシステム）により、生成物（９２ｍｇ）を固形物として得た。1H NMR (CDCl3): 0.67 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.86 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 9.54 (br s, 1H)。
実施例１４７〜１７６
実施例１４３に類似した手順に従って、好適なピリミジン又はキナゾリン（その生成の方法も収載する）と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
Figure 0004942486
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実施例１７７
（２Ｒ）−３−［（５−クロロ−６−［（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１，２−ジオール
ｎ−ブタノール（２．５ｍｌ）中の５，６−ジクロロ−Ｎ４−（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例１９１；１８８ｍｇ，０．４６ミリモル）、（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（９６ｍｇ，１．０５ミリモル）の混合物を１１２℃で２日間加熱した。この混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）精製によって、表題化合物（１８ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, 3H), 1.40 (d, 3H), 3.18-3.61 (m, 5H), 4.08 (q, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.86 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H)。
実施例１７８〜１８１
実施例１７７に類似した手順に従って、好適なピリミジン（その生成の方法も収載する）と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
Figure 0004942486
実施例１８２
Ｎ ４ −（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１８８；０．０６ｇ，０．１１ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（４ｍｌ）に溶かし、これへＰｄ／Ｃ（０．０１２ｇ，０．００５ミリモル）を加えた。次いで、この反応混合物をＮ２でパージし、真空にし、Ｈ２でパージして、Ｈ２下に大気圧で１５時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去して、ＭｅＯＨ（２ｘ２ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（０．０２ｇ，４４％）を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.66 (m, 2H), 0.87-0.91 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 2H), 4.99-5.06 (m, 1H), 5.19 (br s, 2H), 5.89 (br s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H)．MS: 計算値: 393; 実測値: [M+H]+ 394。
実施例１８３
Ｎ ４ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例６５；０．３ｇ，０．７７ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液へ酸化白金（０．０１７ｇ，０．０７７ミリモル）を加えた。次いで、この反応物をＮ２でパージし、真空にしてから、Ｈ２でパージして、１５時間撹拌した。次いで、この反応物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈し、濾過して、白金を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、表題化合物（０．２５ｇ，８３％）を固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.66 (m, 2H), 0.84-0.87 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24-3.26 (m, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.98 (br s, 2H), 6.54 (br s, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H)．MS: 計算値: 393; 実測値: [M+H]+ 394。
実施例１８４
Ｎ ４ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１８９；０．７ｇ，１．３ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶かして、Ｐｄ／Ｃ（０．２８ｇ，０．１３ミリモル）を加えた。次いで、この反応物をＮ２でパージし、真空にし、Ｈ２でパージして、１５時間撹拌した。次いで、この反応物を濾過してパラジウムを除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（０．５０ｇ，９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.69 (m, 2H), 0.92-0.95 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.80-1.88 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 5.03-5.10 (m, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 5.91 (br s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H)．MS: 計算値: 393; 実測値: [M+H]+ 394。
実施例１８５
１−｛４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−エタノン
Ｎ４−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例１８２，０．０３ｇ，０．０８ミリモル）のＤＣＭ−ＴＨＦ（３ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）溶液を、酢酸をロードしたＴＦＰ（テトラフルオロフェニル）樹脂（１．４ミリモル／ｇ，１．０当量）と一緒に４０分間激しく振り混ぜた。樹脂を濾過して、ＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、表題化合物（０．０２７ｇ，８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.71-0.72 (m, 2H), 0.90-0.92 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.84-1.89 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.56-3.77 (m, 2H), 4.43 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.07-5.15 (m, 2H), 5.99 (br s, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 9.28 (br s, 1H). MS: 計算値: 435; 実測値: [M+H]+ 436。
実施例１８６
１−｛４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−エタノン
Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例１８４；０．０５ｇ，０．１３ミリモル）のＤＣＭ：ＴＨＦ（３ｍｌ，１：１，ｖ／ｖ）溶液を、酢酸をロードしたＴＦＰ樹脂（１．４ミリモル／ｇ，１．０当量）と一緒に４０分間激しく振り混ぜた。樹脂を濾過して、ＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物を濃縮して、分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１３：１）により精製して、表題化合物（０．０２３ｇ，４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.70 (m, 2H), 0.93-0.95 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.82-1.85 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.36-2.46 (m, 2H), 3.65-3.90 (m, 2H), 4.31-4.49 (m, 2H), 5.07-5.17 (m, 2H), 6.05 (br s, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H)．MS: 計算値.: 435; 実測値: [M+H]+ 436。
実施例１８７
５−クロロ−Ｎ ４ −（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
表題化合物は、［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミン（Tetrahedron Asymmetry 2002, 13, 2335-44 の手順に従って合成した）を使用して、実施例１に類似したやり方で合成した。1H NMR: δ 0.73 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.16 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H)。
実施例１８８
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メタンスルホニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル（方法１４４；０．１０ｇ，０．２１ミリモル）、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（０．３０ｇ，２．１ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（０．２７ｇ，２．１ミリモル）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）溶液を密封管において１１０℃まで４８時間加熱した。この反応物を２５℃へ冷やし、減圧下に濃縮し、０．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で酸性化して、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、表題化合物（０．６ｇ，５４％）を得た。MS: 計算値: 527; 実測値: [M+H]+ 528。
実施例１８９
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）中の４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メタンスルホニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（方法１４９；２．０ｇ，４．３ミリモル）、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（０．３０ｇ，２．１ミリモル）、及びＤＩＥＡ（５．５ｇ，４２．６ミリモル）の混合物を密封管において１１０℃まで４８時間加熱し、２５℃へ冷やし、濃縮し、０．５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）で酸性化して、ＤＣＭ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、表題化合物（０．７ｇ，３１％）を得た。MS: 計算値.: 527; 実測値: [M+H]+ 528。
実施例１９０
６−クロロ−Ｎ ２ −［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ ４ −（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
この表題化合物は、２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（方法１５０）及び［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミンを使用して、実施例１の製法に類似したやり方で製造した。1H NMR: δ 1.45 (s, 3H), 2.20 (m, 3H), 5.10 (m, 1H), 5.85 - 6.10 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.60 (m, 1H)。
実施例１９１
５，６−ジクロロ−Ｎ ４ −（５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ ２ −［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
ｎ−ブタノール（２ｍｌ）中の２，５，６−トリクロロ−Ｎ−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン（方法４０；３００ｍｇ，０．９８ミリモル）、［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミン（１６３ｍｇ，１．２ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１６ｍｌ）の混合物を１０６℃で３日間加熱した。この混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）精製によって、表題化合物（１９８ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (m, 3H), 1.52 (m, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.93-5.50 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.38 (m, 2H)。
実施例１９２〜１９３
実施例１に類似した手順に従って、好適なピリミジン（その生成の方法も収載する）と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
Figure 0004942486
出発材料の製法：
本明細書に含まれる、実施例のための出発材料は、市販されているか、又は既知の材料より標準法によって容易に製造する。例えば、以下の反応は、本明細書に使用する出発材料及び実施例のいくつかの製法の例示であって、限定ではない。
方法１
２，５−ジクロロ−４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン
２，４，５−トリクロロピリミジン（５３３ｍｇ，２．９３ミリモル）、３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（３６０ｍｇ，２．９３ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．４９ｍｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液を室温で１０時間撹拌した。溶媒を除去して、ＥｔＯＡｃを加えた。この溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５４６ｍｇ，６９％）を白い固形物として得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程へ持ち越した。1H NMR δ 0.92 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.60 (s, 1H)。
方法２〜１９
以下の化合物は、適切な出発材料を使用して、方法１の手順により製造した。
Figure 0004942486
Figure 0004942486
方法２０
Ｎ−メチル−１−ピリジン−２−イルエタンアミン
メタンスルホン酸１−ピリジン−２−イルエチル（Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 1973-78; ８００ｍｇ，４ミリモル）へメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１０ｍｌ，２０ミリモル）を加え、この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去して、所望される生成物（５４４ｍｇ，定量的な収率）をオイルとして得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.75 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.56 (m, 1 H)。
方法２１
１−アミノ−１−フェニルプロパン−２−オール
このジアステレオ異性混合物は、既知の手順（J. Org. Chem. 1991, 56, 6939-6942）に類似したやり方に従って製造した。
方法２２
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル（方法２３；１１．０ｇ，０．０８０モル）及びヒドラジン一水和物（３．８９ｍｌ，０．０８０モル）のＥｔＯＨ（４００ｍｌ）溶液を還流下に５時間加熱した。２５℃へ冷却後、溶媒を減圧下に除去した。生じた残渣をＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶かし、塩水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、表題化合物（１．９３ｇ，１６％）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz): δ 5.35 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 12.10 (br s, 1H)。
方法２３
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチロニトリル
６０％ ＮａＨ（９．６ｇ，０．２４モル）をジオキサン（４００ｍｌ）に懸濁させて、これへアセトニトリル（１２．６２ｍｌ，０．２４モル）を滴下した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌して、トリフルオロ酢酸エチル（２３．８ｍｌ，０．２モル）の添加を続けた。この反応混合物を加熱して３時間還流し、２５℃へ冷やして、水（４００ｍｌ）で失活させた。未反応の出発材料をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。水層を１０％ ＨＣｌでｐＨ３へ酸性化して、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、表題化合物（１１．０ｇ，４０％）を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.72 (s, 1H)。
方法２４
（１−ピリジン−２−イルエチル）アミン
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の１−ピリジン−２−イル−エタノン（０．２０ｇ，１．６５ミリモル）及び塩化アンモニウム（０．８８ｇ，１６．５ミリモル）の混合物へシアノホウ水素化ナトリウム（０．１２５ｇ，１．９８ミリモル）を加えた。この反応物を２５℃で６４時間撹拌して、巨視孔性（macroporous）ポリスチレンスルホン酸（ＭＰ−ＴｓＯＨ）（４．０８ｇ，１６．５ミリモル）樹脂の添加により失活させた。この懸濁液を１時間激しく撹拌した。樹脂を濾過により採取して、ＭｅＯＨ（３ｘ２０ｍｌ，１回の洗浄につき２０分振り混ぜる）で洗浄した。次いで、生じた樹脂をＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（７Ｍ，１５ｍｌ）で２０分処理し、濾過して、ＭｅＯＨ（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、粗生成物は２００ｍｇの重量であった。この粗生成物は、ＬＣ／ＭＳにより示されるように、約３０％の所望される生成物、３５％のアルコール、及び３５％の二量体を含有し、さらに精製せずに、そのまま使用した。
方法２５
（５−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−アミン
２，４，５−トリクロロピリミジン（０．１５０ｇ，０．８２ミリモル）、５−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（方法２７；０．１２９ｇ，０．７４ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１５５ｍｌ，１．１２ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液を５５℃まで５時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この反応溶液を減圧下に濃縮した。生じた黄色い固形物をヘキサン：エーテル溶液（１：１）において撹拌し、濾過により採取してから、ＤＣＭより再結晶させて、表題化合物（０．２１２ｇ，８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.10 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 6.89 (s, 1 H), 7.27-7.37 (m, 5H), 8.28 (s, 1 H)．MS: 計算値: 319; 実測値: [M+H]+ 320。
方法２６
３−オキソ−４−フェニルブチロニトリル
ＮａＨ（鉱油中６０％，０．４８ｇ，１２．０ミリモル）をジオキサン（２０ｍｌ）に懸濁させて、これへアセトニトリル（０．６３ｍｌ，１２ミリモル）を滴下した。この反応物を２０分間撹拌して、フェニル酢酸エチル（１０ミリモル）のジオキサン（８ｍｌ）溶液の添加を続けた。この混合物を４時間還流し、２５℃へ冷やして、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）で失活させた。未反応の出発材料をＤＣＭ（４０ｍｌ）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５へ酸性化して、ＤＣＭ（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）による精製によって、表題化合物（０．５８ｇ，３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.2-7.28 (m, 5H)．MS: 計算値: 159; 実測値: [M-H]- 158。
方法２７
５−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−オキソ−４−フェニルブチロニトリル（方法２６；０．５８ｇ，３．６４ミリモル）及びヒドラジン一水和物（０．１７７ｍｌ，３．６４ミリモル）のＥｔＯＨ（１６ｍｌ）溶液を加熱して３時間還流した。２５℃へ冷却後、この反応物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍｌ）で抽出して、塩水で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、橙色の固形物を得た。生じた固形物をヘキサン：エーテル（１：１）溶液で摩砕し、濾過により採取して、表題化合物（０．３８ｇ，６０％）を黄色い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.9 (s, 2H), 4.89 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 7.19-7.34 (m, 5H)．MS: 計算値: 173; 実測値: [M+H]+ 174。
方法２８
（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−（５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（方法２９；０．０９３ｇ，０．７４ミリモル）、２，４，５−トリクロロピリミジン（０．１５０ｇ，０．８２ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．３６ｍｌ，２．６ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液を５５℃まで５時間加熱して、２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭで摩砕して、表題化合物（０．１９２，９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.07-3.14 (q, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)．MS: 計算値: 271; 実測値: [M+H]+ 272。
方法２９
５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
４−メチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（方法３０；０．４２ｇ，３．７８ミリモル）及びヒドラジン一水和物（０．１８３ｍｌ，３．７８ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液を加熱して１時間還流し、冷やしてから、減圧下に濃縮した。生じたオイルをＤＣＭで溶かし、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）による精製によって、表題化合物（０．２６ｇ，５６％）を橙色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.82-2.89 (q, 1H), 5.42 (s, 1H)．MS: 計算値: 125; 実測値: [M+H]+ 126。
方法３０
４−メチル−３−オキソ−ペンタンニトリル
ＮａＨ（鉱油中６０％，０．７２ｇ，１８ミリモル）をジオキサン（２０ｍｌ）に懸濁させて、これへイソ酪酸エチル（２．０ｍｌ，１５ミリモル）を慎重に加えて、アセトニトリル（０．９５ｍｌ，１８ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物を５時間還流し、冷やして、水（４０ｍｌ）で失活させた。未反応の出発材料をＤＣＭで抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５へ酸性化して、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：２）による精製によって、表題化合物（０．４３ｇ，２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.15 (d, J = 7.0, 6H), 2.73-2.79 (q, 1H), 3.52 (s, 2H). MS: 計算値: 111; 実測値: [M-H]- 110。
方法３１
５−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−アミン
２，４，５−トリクロロピリミジン（０．２ｇ，１．１ミリモル）、５−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（方法３２；０．１４ｇ，０．９９ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１５ｇ，１．５ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液を５５℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去して、生じた固形物をＤＣＭで摩砕して、表題化合物（０．２０６ｇ，７３％）を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.008 (m, 2H), 0.363 (m, 2H), 0.801 (m, 1H), 2.36-2.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.93 (s, 1H)．MS: 計算値: 283; 実測値: [M+H]+ 284。
方法３２
５−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
４−シクロプロピル−３−オキソ−ブチロニトリル（方法３３；１．０ｇ，８．１ミリモル）及びヒドラジン一水和物（０．４ｇ，８．１ミリモル）のＥｔＯＨ（３５ｍｌ）溶液を加熱して２時間還流し、冷やして、減圧下に濃縮した。生じた残渣をＤＣＭに取り、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ＝９４：５：１）により精製して、表題化合物（０．４６４ｇ，４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.005 (m, 2H), 0.370 (m, 2H), 0.78 (m, 1H), 2.27-2.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.07 (br s, 1H), 5.32 (s, 1H)．MS: 計算値: 137; 実測値: [M+H]+ 138。
方法３３
４−シクロプロピル−３−オキソ−ブチロニトリル
シアノ酢酸（８．５ｇ，１００ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）溶液を無水ＭｇＳＯ４で処理して、２０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４を濾過により除去して、濾液を減圧下に濃縮した。生じた白い固形物をＴＨＦ（１６６ｍｌ）に溶かして、５ｍｇの２，２’−ビピリジンを指示薬として加えた。この反応溶液を−７８℃へ冷やし、これへｎ−ブチルリチウム溶液（８０ｍｌ，１９９ミリモル）を加えた。この反応混合物を徐々に０℃へ温めてから、再び−７８℃へ冷やして、これへＤＣＭ（８０ｍｌ）中の塩化シクロプロピル−アセチル（方法３４；５．９ｇ，５０ミリモル）を滴下漏斗より加えた。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌで失活させて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（１．０ｇ，収率１６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.019 (m, 2H), 0.472 (m, 2H), 0.832 (m, 1H), 2.29-2.32 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H)。
方法３４
塩化シクロプロピル−アセチル
シクロプロピル酢酸（５．０ｇ，４９．９ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液へ６滴のＤＭＦとともに、塩化オキサリル（５．２ｍｌ，５９．９ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。添加の完了後、この反応溶液を２５℃で４時間撹拌した。溶媒の減圧下での蒸発により、表題化合物（５．９ｇ，９９．６％）を明黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.018 (m, 2H), 0.421 (m, 2H), 0.896 (m, 1H), 2.53-2.55 (d, J = 5.85 Hz, 2H)。
方法３５
（５−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−アミン
２，４，５−トリクロロピリミジン（０．３０ｇ，１．６ミリモル）、５−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（方法４４；０．２３ｇ，１．５ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．２３ｍｌ，２．２ミリモル）のＥｔＯＨ（８ｍｌ）溶液を５５℃まで一晩加熱した。この反応物を減圧下に濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）による精製によって、表題化合物（０．２０ｇ，６％）を得た。1H NMR (400 MHz): d 0.321 (m, 2H), 0.552 (m, 2H), 0.863 (m, 1H), 3.90 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 5.8 (s, 1H), 8.41 (s, 1H)．MS: 計算値: 299; 実測値: [M+H]+300。
方法３６〜４３
適切な出発材料を使用して、方法３５の手順によって以下の化合物を製造した。
Figure 0004942486
Figure 0004942486
方法４４
５−シクロプロピルメトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
トリフェニルホスフィン（１６．０ｇ，６１ミリモル）、５−アミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−オール（５．５ｇ，５６ミリモル）、及びシクロプロピルメタノール（４．４ｇ，６１ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、これへアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１２ｍｌ，６１ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、ＤＭＦ（４５ｍｌ）で希釈して、２５℃で一晩放置した。溶媒を減圧下に除去した。生じた残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１．３ｇ，１５％）を得た。MS: 計算値: 153; 実測値: [M+H]+ 154。
方法４５〜４８
適切な出発材料を使用して、方法４４の手順によって以下の化合物を製造した。
Figure 0004942486
方法４９
｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝アミン
（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−エチルアミン（方法５０；０．４５ｇ，１．３６ミリモル）の無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）溶液へＴＭＳ−Ｉ（０．２３ｍｌ，１．６４ミリモル）を２５℃で加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌し、冷ＨＣｌ／エチルエーテル溶液（２Ｎ，１０ｍｌ）で失活させて、エチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈した。沈殿を濾過により速やかに採取して、エーテルで洗浄した。生じた固形物を１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、エチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。２０℃未満の減圧下に溶媒を蒸発させた（註：この生成物は揮発性であり、高真空を回避すべきである）。淡褐色のオイルとしての粗生成物（０．２４ｇ，９０％）をさらに精製せずに使用した。
方法５０
（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−エチルアミン
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンチアミド（方法５１；１．０ｇ，４．２ミリモル）と３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（０．５２ｍｌ，５．０ミリモル）をアセトン（１０ｍｌ）に溶かし、加熱して６時間還流した。この反応物を２５℃へ冷やして、溶媒を減圧下に除去した。この反応生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｘ１５ｍｌ）、塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、表題化合物（１．１ｇ，７９％）を黄色がかったオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 5.15 (m, 3H), 5.31 (br s, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.68 (s, 1H)．MS: 計算値: 330; 実測値: [M+H]+ 331。
方法５１
Ｎ α −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンチアミド
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のＮα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（１０．０ｇ，４４．８ミリモル）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２１．７９ｇ，１３４．４ミリモル）で２５℃に４時間処理した。氷−Ｈ２Ｏで冷却しながら、ＮＨ３を１時間泡立てて通した。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌し続けた。ＴＨＦを減圧で除去した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗製材料をシリカゲルカラムに通して、ＥｔＯＡｃで溶出させた。所望されるＮα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンアミド（８．１０ｇ，収率８１％）を白い固形物として得た。このアミド誘導体（５．０ｇ，２２．５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かして、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（５．４６ｇ，１３．５ミリモル）で２５℃に４時間処理した。ＴＨＦの蒸発後、生じる混合物をカラム精製のためにそのままロードし、ＥｔＯＡｃで溶出させて、表題化合物（４．７０ｇ，８７％）を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 4.28 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 7.33 (m, 5H)．MS: 計算値: 238; 実測値: [M+H]+ 239。
方法５２
［（１Ｓ）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミン
（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−チアゾール−２−イル−エチルアミン（方法５３；０．５０ｇ，１．５１ミリモル）の無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）溶液へＴＭＳ−Ｉ（０．２６ｍｌ，１．８２ミリモル）を２５℃で加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌してから、冷ＨＣｌ／エチルエーテル溶液（２Ｎ，１０ｍｌ）の添加により失活させて、４０ｍｌのエチルエーテルで希釈した。沈殿を濾過により速やかに採取して、エーテルで洗浄した。生じる固形物をＤＣＭ（１ｍｌ）に懸濁させて、２５％のＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（０．３６３ｍｌ，１．５９ミリモル）で処理した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌してから、これへ１０ｍｌ ＤＣＭを加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。白い固形物を濾過により除去し、濾液を２０℃未満の減圧下に濃縮して、粗生成物（０．２５ｇ，８４％）を淡褐色のオイルとして得た（註：この生成物は揮発性であり、高真空を回避すべきである）。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
方法５３
（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−チアゾール−２−イル−エチルアミン
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンチアミド（方法５１；２．１ｇ，８．８ミリモル）とブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．０８ｍｌ，１７．６ミリモル）をアセトン（２０ｍｌ）に溶かし、これへＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｎ，０．１１ｍｌ，０．４４ミリモル）を加えた。生じる溶液を加熱して６時間還流した。この反応物を２５℃へ冷やして、溶媒を減圧下に除去した。この反応生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）で処理して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、表題化合物（１．７ｇ，７４％）を淡褐色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 5.01-5.22 (m, 3H), 5.54 (br s, 1H), 7.26 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.71 (d, J= 2.8 Hz, 1H)．MS: 計算値: 262; 実測値: [M+H]+ 263。
方法５４
２，４−ジクロロキナゾリン
キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０ｇ，６．１７ミリモル）及びＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）のＤＭＦ（９６ｍｌ）溶液を１１０℃で１７時間加熱した。生じる溶液を冷やして、撹拌しながら氷上へ注いだ。氷が融けたらすぐに、固形材料を濾過して、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かした。この溶液を水で１回洗浄し、濃縮して、生成物（９７０ｍｇ，７９％）を白い固形物として得た。1H NMR δ 7.90 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.815 (m, 1H), 8.28 (m, 1H)。
方法５５
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン
２，４−ジクロロキナゾリン（方法５４；４０４ｍｇ，２．０ミリモル）、３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ，２．０ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．３４ｍｌ，０．２４ミリモル）のＴＨＦ（６．０ｍｌ）溶液を室温で１０時間撹拌した。生じた固形物を濾過して、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）で洗浄した。この固形物を乾燥させて、所望される生成物（１００ｍｇ，６９％）を白い固形物として得た。この化合物は、さらに精製せずに次の工程へ持ち越した。1H NMR δ 0.9 (m, 2H), 1.1 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 9.9 (br s, 1H), 11.0 (br s, 1H)。
方法５６〜５７
適切な出発材料を使用して、方法５４〜５５の手順によって以下の化合物を製造した。
Figure 0004942486
方法５８
３−［（アミノカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル
３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸メチル（３．４３ｇ，２１．８ミリモル）の酢酸（２０ｍｌ）溶液へシアン酸カリウム（３．２ｇ，３９．４ミリモル）の水（１５ｍｌ）溶液を加えた。室温で２０時間撹拌後、この混合物を濾過して、水により洗浄した。オフホワイトの固形物が所望される生成物（４．７８ｇ）である。1H NMR (400 MHz): δ 3.9 (s, 3H), 6.8 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4 Hz, 1H)。
方法５９〜６１
適切な出発材料を使用して、方法５８の手順によって以下の化合物を製造した。
Figure 0004942486
方法６２
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−［（アミノカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（方法５８，４．７８ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１．２ｇ，３０ミリモル）の水（１５ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を加熱して１時間還流した。水を加えて、固形物を溶かした。５０％硫酸を加えて、ｐＨ＜１へ調整した。生じるオフホワイトの固形物を濾過して、所望される生成物（２．４１ｇ，２工程で６６％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 11.2 (br s, 1H), 11.5 (br s, 1H)。
方法６３〜６５
適切な出発材料を使用して、方法６２の手順によって以下の化合物を製造した。
Figure 0004942486
方法６６
２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（方法６２，３８０ｍｇ，２．３ミリモル）、オキシ塩化リン（１０ｍｌ）、及びジエチルアニリン（１ｍｌ）の混合物を１０５℃で１６時間加熱した。次いで、溶媒を除去して、この混合物へ氷を加えた。固形物を濾過して、ピンク色の固体生成物（４３２．４ｍｇ，９２％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。
方法６７〜６９
適切な出発材料を使用して、方法６６の手順によって以下の化合物を製造した。
Figure 0004942486
方法７０
２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（方法６６，１００ｍｇ，０．４９ミリモル）、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５０ｍｇ，１．２２ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．１ミリモル）の混合物を室温で２４時間撹拌した。水を加え、固形物を濾過して、オフホワイトの固体生成物（９８ｍｇ，６９％）を得た。1H NMR (400 MHz): δ 0.5 (m, 2H), 0.8 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 6.0 (br s, 1H), 7.1 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.2 (br s, 1H), 12.2 (br s, 1H)。
方法７１〜７３
適切な出発材料を使用して、方法７０の手順によって以下の化合物を製造した。
Figure 0004942486
方法７４
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
２−アミノニコチン酸（７．０ｇ，５０．７ミリモル）及び尿素（１３．０ｇ，２１６ミリモル）の微粉化した混合物を１８０〜１９０℃まで加熱して、同じ温度で１５分間維持した。温度を２００℃まで徐々に高めると、澄明な溶解物が固まり始めた。この温度を２１０℃まで高めて、加熱を止めた。この混合物を室温へ冷やして、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（７０ｍｌ）を加えた。これを５０〜５５℃で加熱して、澄明な溶液を得た。この温溶液を二酸化炭素で飽和させ、冷やし、濾過し、固形物を水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄して、所望される生成物（７．７１ｇ，７６％）を得た。1H NMR δ 7.16 (m, 1H), 8.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.53 (m, 1H)。
方法７５〜８１
適切な出発材料を使用して、方法７４の手順によって以下の化合物を製造した。
Figure 0004942486
方法８２
２，４−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（方法７４，６．５２ｇ，４０ミリモル）のＰＯＣｌ３（７０ｍｌ）懸濁液を還流下に１８時間加熱した。この黒色の溶液を真空で濃縮乾固させた。残渣を氷（１００ｇ）で処理して、すぐにクロロホルム（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。入手した固形物をエーテル（５０ｍｌ）で摩砕し、濾過し、乾燥させて、所望される生成物（３．２ｇ，４０％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.33 (m, 1H). MS: m/z 202 (M+3), 200 (M+1)。
方法８３〜８９
適切な出発材料を使用して、方法８２の手順によって以下の化合物を製造した。
Figure 0004942486
方法９０
（２−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（８００ｍｇ，６．５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（２．５１ｇ，３．４ｍｌ，１９．５ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液へ２，４−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（方法８２，１．３ｇ，６．５ミリモル）を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、分離した固形物を濾過し、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）で洗浄した。この固形物をＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に取り、１５分間還流した。残渣を濾過し、乾燥させて、所望される生成物（８００ｍｇ，４６％）を得た。1H NMR δ 0.73 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 9.03 (m, 1H)．MS: m/z 289 (M+3), 287 (M+1)。
方法９１〜９７
適切な出発材料を使用して、方法９０の手順によって以下の化合物を製造した。
Figure 0004942486
方法９８
７−フルオロ−２，４−ジオキソ（１Ｈ，３Ｈ）キナゾリン
４−フルオロアントラニル酸（２４．０ｇ，１５４．８ミリモル）及び尿素（２７．０ｇ，４５０ミリモル）の微粉化した混合物を２２０℃で１時間加熱した。この加熱の間に澄明な溶液を１９０℃で入手して、加熱を続けて固化させた。この混合物を２５℃へ冷やし、それへ水（５００ｍｌ）を加え、１時間沸騰させて、２５℃へ冷やした。残渣を濾過し、乾燥させて、所望される生成物（２１．５５ｇ，７７％）を得た。1H NMR δ 6.88 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.94 (m, 1H)。
方法９９
６−フルオロ−２，４−ジオキソ（１Ｈ，３Ｈ）キナゾリン
３−フルオロアントラニル酸より、方法９８に類似したやり方で、表題化合物を製造した。
方法１００
７−フルオロ−２，４−ジクロロキナゾリン
７−フルオロ−２，４−ジオキソ（１Ｈ，３Ｈ）キナゾリン（方法９８，１．８ｇ，１０ミリモル）のＰＯＣｌ３（３０ｍｌ）懸濁液を還流下に７２時間加熱した。茶褐色の溶液を真空で濃縮乾固させた。残渣を氷水（５０ｍｌ）で処理して、濾過した。残渣を氷−冷水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、所望される生成物（１．７ｇ，７８％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (m, 1H), 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42 (m, 1H)．MS: m/z 219 (M+3), 217 (M+1)。
方法１０１
６−フルオロ−２，４−ジクロロキナゾリン
６−フルオロ−２，４−ジオキソ（１Ｈ，３Ｈ）キナゾリン（方法９９）より、方法１００に類似したやり方で、表題化合物を製造した。
方法１０２
（２−クロロ−７−フルオロ−キナゾリン４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１．２３ｇ，１０ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（３．８７ｇ，５．２ｍｌ，３０ミリモル）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）溶液へ７−フルオロ−２，４−ジクロロキナゾリン（方法１００，１．７ｇ，７．８７ミリモル）を加えた。この混合物を４５分間撹拌し、分離した固形物を濾過して、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）で洗浄した。この固形物をＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物に取り、１５分間還流した。残渣を濾過し、乾燥させて、所望される生成物（１．５ｇ，６５％）を得た。1H NMR δ 0.73 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 8.74 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 12.40 (br s, 1H)．MS: m/z 306 (M+3), 304 (M+1)。
方法１０３
（２−クロロ−６−フルオロ−キナゾリン４−イル）−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
６−フルオロ−２，４−ジクロロキナゾリン（方法１０１）と３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールより、方法１０２に類似したやり方で、表題化合物を製造した。
方法１０４
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
水素化アルムニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１１．９ｍｌ，１１．９ミリモル）の撹拌溶液へ０℃で４−（Ｒ）−フルオロフェニルグリシン（１．０ｇ，５．９ミリモル）を１時間にわたり少量ずつ加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。水（０．４５ｍｌ）、４Ｎ ＮａＯＨ（０．４５ｍｌ）、及び水（１．３４ｍｌ）をこの混合物へ加えて、この混合物を１０分間撹拌した後で濾過した。濾液を濃縮して、黄色い残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標），ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０／１０／１）により、生成物（８００ｍｇ，８８％）を白い固形物として得た。1H NMR δ 3.25 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.77 (br s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.37 (m, 2H)。
方法１０５〜１１１
適切な出発材料を使用して、方法１０４の手順によって以下の化合物を製造した。
Figure 0004942486
方法１１３
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシ）エチルアミン
Russell, M. G. N et al J. Med. Chem. 1999, 42, 4981-5001 の手順に従って表題化合物を製造した。
方法１１４
１−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエタンアミン
［１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１１０；１．４２ｇ，５．５８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（１．２ｍｌ）と塩化メタンスルホニル（０．５２ｍｌ，６．６９ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を水へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により、所望される生成物（１．６１ｇ）を白い固形物として得た。上記に入手したメタンスルホン酸２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エチル（３０７ｍｇ，０．９２ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液へモルホリン（０．４５ｍｌ，５．２ミリモル）を加えて、この反応混合物を７０℃で１４時間加熱した（この時間の間に沈殿を観察した）。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ〜７５％ ＥｔＯＡｃ）により、所望される生成物（９３．４ｍｇ，３１％）をオイルとして得た。このオイル（９３．４ｍｇ，０．２９ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えて、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して、この混合物へ水を加えた。この溶液を塩基性にして、クロロホルム／２−プロパノール（３／１）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、黄色いオイル（７５ｍｇ，定量的な収率）を得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.25-2.50 (m, 6H), 3.70-3.75 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.25 (m, 2H)。
方法１１５
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
ヒドラジン一水和物（１．５ｍｌ）中の３−メトキシ−３−（メチルチオ）アクリロニトリル（方法１１６；３５３ｍｇ，２．７ミリモル）を１２０℃で１時間加熱した。ヒドラジンを真空で除去した。ＮＭＲは、主要生成物が３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン１であることを示した。この粗生成物へＥｔＯＨ（５ｍｌ）、５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１．９ｇ，８ミリモル）、及びトリエチルアミン（１．２ｍｌ，８ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分画した。有機層をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ヘキサン中２０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（９４ｍｇ，２工程で１１％）を固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 3.87 (s, 3H), 5.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
１ＪＰ０１０４７７６９。
方法１１６
３−メトキシ−３−（メチルチオ）アクリロニトリル １
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１１．０ｍｌ，０．０２７５モル）のＴＨＦ（１７．５ｍｌ）溶液へ−７８℃でＣＨ３ＣＮ（１．０ｇ，１．３ｍｌ，０．０２５モル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で１時間撹拌後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のジチオ炭酸Ｏ，Ｓ−ジメチル（方法１１７；３．０５ｇ，０．０２５モル）を加え、−７８℃でさらに１時間後、この反応混合物を室温へ温め、溶媒を蒸発により除去した。残渣をヘキサンで摩砕し、高真空で乾燥させて、薄黄色のフォームを得た。
この粗製リチウム塩（０．０２５モル）のＥｔＯＨ（８ｍｌ）溶液へＣＨ３Ｉ（３．９ｇ，１．７１ｍｌ，０．０２７５モル）を加えてから、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＥｔ２ＯとＨ２Ｏの間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮し、残渣を真空蒸留により精製して、表題化合物（８９０ｍｇ，２工程で２８％）をＥ及びＺ異性体の混合物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.37 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.45 (s, 1H); 他の異性体: δ 2.33 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.28 (s, 1H)。
1Liebigs Ann. Chem. 1973, 1637-1643。
方法１１７
ジチオ炭酸Ｏ，Ｓ−ジメチル １
粒状ＫＯＨ（９．３ｇ，０．１６６モル）の乾燥Ｅｔ２Ｏ及びベンゼン（１：１，７０ｍｌ）懸濁液へＭｅＯＨ（５．３ｇ，６．７ｍｌ，０．１６６モル）を加えた。この反応混合物を６℃へ冷やして、ＣＳ２（１２．６ｇ，１０．０ｍｌ，０．１６６モル）のベンゼン（７．５ｍｌ）溶液を滴下した。６℃で５時間後、Ｍｅ２ＳＯ４（２０．９ｇ，１５．７ｍｌ，０．１６６モル）を加えてから、この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。有機層をデカントし、０．１ ＮＨＣｌ、飽和ＮａＣｌ、及び半飽和ＮａＣｌで連続的に洗浄した。溶媒を除去し、残渣を真空蒸留により精製して、表題化合物（１１．５ｇ，約１５％のジチオ炭酸Ｓ，Ｓ−ジメチルが混在する、５７％）を得た。1H NMR: δ 2.55 (s, 3H), 4.14 (s, 3H)。
1J. Org. Chem 1996, 4175。
方法１１８
２，５−ジクロロ−Ｎ−［５−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピリミジン−４−アミン
Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中の３，３−ビス（メチルチオ）アクリロニトリル（方法１１９；３００ｍｇ，２ミリモル）を１２０℃で１時間加熱した。ヒドラジンを真空で除去して、薄緑色のオイル（２６７ｍｇ）を得た。ＮＭＲは、主要生成物が３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンであることを示した。この粗生成物へＥｔＯＨ（３ｍｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（７５７ｍｇ，４ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（０．８６ｍｌ，６ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分画した。有機層をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ヘキサン中２０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２７２ｍｇ，２工程で４８％）を白い固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 2.49 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)。
方法１１９
３，３−ビス（メチルチオ）アクリロニトリル １
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（７．０７ｍｌ，０．０５モル）のＥｔ２Ｏ（３２ｍｌ）溶液へ−１０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２０．０ｍｌ，０．０５モル）を滴下した。１０分間撹拌後、この溶液を−７０℃へ冷やし、温度を−６５℃未満に維持しながら、Ｅｔ２Ｏ（３．８ｍｌ）中のＣＨ３ＣＮ（１．３ｍｌ，０．０２５モル）を滴下した。Ｅｔ２Ｏ（３．８ｍｌ）中のＣＳ２（１．５ｍｌ，０．０２５モル）を滴下した。この反応混合物は、沈殿を伴って黄色くなり、次いで０℃で１時間撹拌した。この黄色い固形物を窒素下に濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、３．６７ｇの橙色の固形物を得た。
粗製ジリチウム塩（０．０２５モル）のＤＭＦ（３７ｍｌ）溶液へ、温度を２０℃未満に維持しながら、ＣＨ３Ｉ（４．７８ｍｌ，０．０７６モル）のＤＭＦ（１１ｍｌ）溶液を０℃で加えてから、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、エーテルで抽出して有機層を水と塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ヘキサン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２．１ｇ，２工程で５８％）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR: δ 2.47 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 5.46 (s, 1H)。
1Syn. Comm. 1988, 1103-1110。
方法１２０
２，５−ジクロロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−アミン
適切な出発材料を使用して、方法１の手順により表題化合物を製造した。
方法１２１
Ｎ ３ −（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−Ｎ ５ ，Ｎ ５ −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（１４１ｍｇ，０．７７ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（０．１３ｍｌ，０．９ミリモル）をＮ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（方法１２２；９７ｍｇ，０．７７モル）へ加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分画した。有機層をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ヘキサン中１５％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（７６ｍｇ，３６％）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (CD3OD): δ 2.86 (s, 6H), 5.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)。
方法１２２
Ｎ ５ ，Ｎ ５ −ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン １
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の（Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−３−（メチルチオ）アクリロニトリル（方法１２３；１５０ｍｇ，１．０ミリモル）及びヒドラジン（０．５ｍｌ）を一晩還流した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＣＨ２Ｃｌ２中３〜２５％ ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（９７ｍｇ，７１％）を得た。1H NMR (CD2Cl2): δ 2.79 (s, 6H), 4.78 (s, 1H), 6.99 (br s, 2H)。
１ＷＯ０３０４５３７９。
方法１２３
（Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−３−（メチルチオ）アクリロニトリル １
２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリル酸（方法１２４，４２２ｍｇ，２．２ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液へジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，２．０ｍｌ，４ミリモル）とＥｔ３Ｎ（３１μｌ，２．２ミリモル）を加えた。この反応混合物を２６℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ，５０％）を得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.39 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 4.08 (s, 1H)。
１ＷＯ０３０４５３７９。
方法１２４
２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリル酸 １
シアノ酢酸エチル（１３．３ｍｌ，０．１２５モル）及びＣＳ２（７．５ｍｌ，０．１２５モル）のＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）溶液へ０℃でＮａＯＨ（１０ｇ，０．２５モル）の水（１０ｍｌ）溶液を、温度が１０℃を超えない速度で加えた。この反応混合物を室温へ１０分間温めて、５℃へ冷やした。生じる沈殿を濾過し、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）とＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、高真空で乾燥させて、二ナトリウム塩（２９ｇ）を得た。
この二ナトリウム塩（１３ｇ，０．０５モル）をＮａＯＨ（３．２２ｇ，０．０８モル）の水（２３ｍｌ）溶液へ加えて、この反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。室温へ冷却後、乾燥ＥｔＯＨ（４１ｍｌ）を加えて、この混合物を室温で５分間撹拌した。層を分離させて、下層を水で希釈して、全量８０ｍｌとした。この溶液を５℃へ冷やし、温度を５〜１５℃で維持する速度で、硫酸ジメチル（７．４ｍｌ，０．０７８モル）を加えた。室温で１時間撹拌後、この溶液を１５℃へ冷やして、濾過した。濾液を４Ｎ ＨＣｌでｐＨ１．５〜２へ酸性化して、生じる固形物を濾過し、水で洗浄し、高真空で乾燥させて、表題化合物（４３９ｍｇ，３工程で４４％）を得た。1H NMR: δ 2.58 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 13.43 (br s, 1H)。
1Acta Chem. Scand. 1996, 432。
方法１２５
［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−モルホリン−４−イルプロピル］アミン
［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１２６；１９９ｍｇ，０．７４４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液へモルホリン（０．１ｍｌ，１．１４ミリモル）を加えた。この混合物へトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５０ｍｇ，１．１８ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により、所望される生成物（１８３ｍｇ，７３％）をオイルとして得た。このオイル（１８３ｍｇ，０．５４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えて、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して、この混合物へ水を加えた。この溶液を塩基性にして、クロロホルム／２−プロパノール（３／１）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、黄色いオイル（１７８ｍｇ，定量的な収率）を得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (m, 4H), 2.10-2.40 (m, 6H), 3.55 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.15 (m, 2H)。
方法１２６
［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化オキサリル（０．１６ｍｌ，１．８４ミリモル）を無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）へ加えて、この混合物を−７８℃へ冷やした。ＤＭＳＯ（０．２９ｍｌ，４．０９ミリモル）を加えて、この混合物へＤＣＭ（５ｍｌ）中の［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１１１；４４７ｍｇ，１．６６ミリモル）のゆっくりした添加を続けた。この反応混合物を−７８℃で15分間撹拌して、これへジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍｌ，８．３ミリモル）を加えた。この混合物をさらに６時間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により、所望されるアルデヒド（３９７ｍｇ，９０％）をオイルとして得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (s, 9 H), 2.80 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 9.60 (s, 1H)。
方法１２７〜１３２
方法１２５に類似した手順に従って、［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１２６）と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
Figure 0004942486
方法１３３
（３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（２００ｍｇ，０．７４ミリモル）、ＥＤＣＩ（１８４ｍｇ，０．９６ミリモル）、ＨＯＢＴ（１６０ｍｇ，１．２ミリモル）、及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，０．４８ｍｌ，０．９６ミリモル）の混合物を室温で４８時間撹拌した。この混合物へ水を加えて、この混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させて、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）精製（２２０ｎｍでモニターする）により、所望される生成物（５０６ｍｇ，９０％）を白い固形物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.50 (s, 9H), 2.90 (m, 2H), 3.10 (m, 6H), 5.15 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.40 (m, 2H)。
上記の固形物のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えて、この反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＫ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏで塩基性にした。この混合物をＣＨＣｌ３／２−プロパノール（３：１）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、黄色いオイル（１３０ｍｇ，９３％）を得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.80 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.90 (m, 6H), 4.45 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.30 (m, 2H)。
方法１３４〜５
方法１３３に類似した手順に従って、好適な酸と好適なアミンの反応より以下の化合物を合成した。
Figure 0004942486
方法１３６
［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（方法１３８；７７４ｍｇ，２．４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（９４８ｍｇ，４．３５ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１．１ｍｌ，７．９ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、無色のオイル（１．０２ｇ）を得た。このオイル（７２０ｍｇ，１．８７ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）溶液へＥｔＯＨ中３３％ ＭｅＮＨ２（６ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５分間撹拌してから、８０℃で２時間加熱した。溶媒を除去して、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により、所望される生成物（１７８ｍｇ，３７％）を無色のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3): δ 1.80 (s, 9 H), 3.10-3.25 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.20 (m, 2H)。
方法１３７
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］アセトアミド
二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルの代わりに塩化アセチルを使用すること以外は方法１３６に類似したやり方で、表題化合物を合成した。
方法１３８
２−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
（３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（方法１３９；１．７３ｇ，５．５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へクロロギ酸エチル（０．５３ｍｌ，５．５ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．７７ｍｌ，５．５ミリモル）を０℃で加えた。この溶液が濁り、撹拌を１時間続けた。ＮａＮ３（７２９ｍｇ，１１．２ミリモル）の水（５ｍｌ）溶液を加えて、この混合物を１時間撹拌した。この混合物を水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、黄色いオイル（１．５６７ｇ）を得た。このオイルをトルエン（２０ｍｌ）に溶かして、１１０℃で１．５時間加熱した。溶媒の蒸発により、茶褐色のオイル（１．５５５ｇ，９１％）を得た。この茶褐色オイル（１．２６ｇ，４．１ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）溶液へ濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去して、エーテルを加えた。次いで、この固形物を濾過して、所望される生成物（１．２ｇ，９２％）を白い固形物として得た。この生成物をさらに精製せずに使用した。
方法１３９
（３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の無水フタル酸（８９０ｍｇ，６．０ミリモル）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１．１ｇ，６．０ミリモル）の混合物を１３５℃で一晩加熱した。水を加え、白い固形物を濾過し、この固形物を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．７３ｇ，９３％）を得た。1H NMR: δ 3.20 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.80 (m, 4H)。
方法１４０
４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−エチルエステル
ＭｅＯＨ（７００ｍｌ）中の１−ベンジル−３−カルベトキシ−４−ピペリドン塩酸塩（８９．０ｇ，２９８．９ミリモル）及び水酸化パラジウム（４．２ｇ，５．９ミリモル）の混合物を脱気して４０ｐｓｉのＨ２下に一晩振り混ぜた。この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、濃縮した。生じた固形物をＤＣＭ（８００ｍｌ）に溶かし、これへトリエチルアミン（９０．７ｇ，８９７ミリモル）を加えた。この溶液を０℃へ冷やし、クロロギ酸ベンジル（５６．１ｇ，３２９ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、水（５００ｍｌ）で失活させ、ＤＣＭ（２ｘ４００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、表題化合物（７２ｇ，７８％）を得て、さらに精製せずに使用した。
方法１４１
４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル
金属ナトリウム（１．３６ｇ，５９ミリモル）をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）へ加えて、金属ナトリウムが完全に消失するまで、この混合物を撹拌した。これを４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−エチルエステル（方法１４０；１０．０ｇ，３２．８ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液へ加え、２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（８．２ｇ，２９．５ミリモル）の添加を続けた。この反応物を２５℃で１５時間撹拌して、減圧下に濃縮した。生じた残渣を水（２００ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（７．０ｇ，６４％）を得て、さらに分析せずに使用した。
方法１４２
４−クロロ−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル
４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル（方法１４１；７．０ｇ，２１ミリモル）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶かし、これへＰＯＣｌ３（１７．８ｇ，１１６ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物を１５時間還流し、２５℃へ冷やし、氷上へ注ぐことにより失活させて、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。次いで、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、表題化合物（４．０ｇ，５４％）を得て、さらに分析せずに使用した。
方法１４３
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル
４−クロロ−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル（方法１４２；２．０ｇ，５．７ミリモル）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．７ｇ，５．７ミリモル）、及びトリエチルアミン（１．７ｇ，１７ミリモル）のＮＭＰ（１５ｍｌ）溶液を１１０℃まで４８時間加熱し、２５℃へ冷やし、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）で失活させて、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、表題化合物（１．４ｇ，５６％）を得た。MS: 計算値: 436; 実測値: [M+H]+ 437。
方法１４４
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メタンスルホニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メチルスルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ベンジルエステル（方法１４３；０．３５ｇ，０．８０ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かして０℃へ冷やし、これへメタ−クロロペルオキシ安息香酸（０．９９ｇ，４．０ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液を３０分にわたり加えた。次いで、この反応物を０℃でさらに２時間撹拌し、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍｌ）で失活させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄して、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、表題化合物（０．１９ｇ，５１％）を得た。MS: 計算値.: 468; 実測値: [M+H]+ 469。
方法１４５
３−オキソ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−エチルエステル
Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジン−カルボン酸エチル塩酸塩（７５．０ｇ，２５１．９ミリモル）を７００ｍｌのＭｅＯＨに溶かして、Ｐａｒｒ容器に入れた。次いで、水酸化パラジウム（４．２ｇ，５．９ミリモル）を加えた。この反応物を４０ｐｓｉのＨ２下に一晩振り混ぜた。次いで、この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、減圧下に濃縮した。トリエチルアミンと一緒に生じた固形物（７２．６ｇ，７１７ミリモル）をＤＣＭ（８００ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やして、これへクロロギ酸ベンジル（５３．０ｇ，３１１ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）で希釈して、ＤＣＭ（２ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して表題化合物（７３ｇ，９７％）を得て、さらに分析せずに使用した。
方法１４６
４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
金属ナトリウム（１．３６ｇ，５９ミリモル）をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）へ加え、ナトリウムが完全に消失するまで撹拌して、これへ３−オキソ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−エチルエステル（方法１４５；１０．０ｇ，３２．８ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液を加えて、２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（８．２ｇ，２９．５ミリモル）の添加を続けた。この反応物を２５℃で１５時間撹拌して、減圧下に濃縮した。生じた残渣をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）に溶かして、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物（８．０ｇ，７４％）を得て、さらに分析せずに使用した。
方法１４７
４−クロロ−２−メチルスルファニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（方法１４６；９．０ｇ，２７ミリモル）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液へＰＯＣｌ３（２２．９ｇ，１４９ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物を加熱して１５時間還流し、２５℃へ冷やし、氷上へ注ぐことによって失活させて、ＤＣＭ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ，１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して表題化合物（７．０ｇ，７３％）を得て、さらに分析せずに使用した。
方法１４８
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メチルスルファニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
４−クロロ−２−メチルスルファニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（方法１４７；５．０ｇ，１４．０ミリモル）、トリエチルアミン（４．３ｇ，４３ミリモル）、及び５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２．６ｇ，２１ミリモル）のＮＭＰ（３０ｍｌ）溶液を１１０℃で４８時間加熱した。２５℃へ冷却後、この反応物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（４ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、表題化合物（２．５ｇ，４０％）を得た。MS: 計算値: 436; 実測値: [M+H]+ 437。
方法１４９
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メタンスルホニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル
４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−メチルスルファニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンジルエステル（方法１４８；２．５ｇ，５．７５ミリモル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶かして０℃へ冷やし、これへＭＣＰＢＡ（５．０ｇ，２０．０ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液を１時間の時間にわたり加えた。次いで、この反応物を０℃でさらに２時間撹拌し、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍｌ）で失活させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）で洗浄して、ＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、表題化合物（２．０ｇ，７４％）を得た。MS: 計算値: 468; 実測値: [M+H]+ 469。
方法１５０
２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１．００ｇ，５．４６ミリモル）、３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５３０ｍｇ，５．４６ミリモル）、及びトリエチルアミン（１．１ｍｌ，８．２ミリモル）の混合物を室温で１日間撹拌した。溶媒を除去して、この混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分画した。有機層を濃縮して、所望される生成物（１．３４ｇ，定量的）を得た。1H NMR (CDCl3): δ 2.30 (m, 3H), 5.90 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.50 (br s, 1H)。
方法１５１
［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イルエチル］アミン
この化合物は、［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１１２）を出発材料として使用して、方法１１４に従って合成した。
有用性
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、より特別にはＴｒｋＡ及びＢを阻害することによる癌の治療に有用性がある。治療の方法は、多様な癌関連のプロセスに関与している、チロシンキナーゼ活性、特にＴｒｋ活性、より特別にはＴｒｋＡ及びＢの活性に標的指向する。従って、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、より特別にはＴｒｋＡ及びＢの阻害剤は、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺、又は他の組織の癌腫のような新生物疾患、並びに、白血病及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、及び骨肉腫のような他の腫瘍タイプに抗する活性があると期待される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にＴｒｋ阻害剤、より特別にはＴｒｋＡ及びＢ阻害剤は、限定されないが、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、及び心臓血管系疾患が含まれる他の増殖性疾患の治療にも有用であると期待される。
本発明の化合物は、本明細書に記載するＴｒｋＢアッセイにより決定されるように、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、より特別にはＴｒｋＡ及びＢを阻害することが示された。 本発明により提供する化合物は、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、より特別にはＴｒｋＡ及びＢを阻害する潜在的な医薬品の能力を決定する場合の標準品及び試薬としても有用であるはずである。これらは、本発明の化合物を含んでなる市販キットで提供されよう。
ＴｒｋＢアッセイフォーマット
ＴｒｋＢキナーゼ活性は、均一時間解析蛍光（ＨＴＲＦ）技術を使用して、一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸化するその能力に対して測定されている。Ｈｉｓタグ付きヒトＴｒｋＢキナーゼの細胞内ドメインをＳＦ９細胞において発現させて、標準ニッケルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。このキナーゼをビオチニル化基質及びアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）とともに室温で５０分間インキュベートした後で、６０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によりキナーゼ反応を止める。この反応は、３８４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて実施して、室温でさらに３時間のインキュベーションの後にＴｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｆｌｕｏｍｅｔｅｒを使用して、ストレプタビジン連結及びホスホチロシン特異的な抗体の添加で反応産物を検出する。
Figure 0004942486
式（Ｉ）の化合物の薬理特性は構造の変化に伴って変動するが、一般に、式（Ｉ）の化合物が保有する活性は、ＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）又は（０．０１μＭ〜１０μＭ）の範囲の用量で実証することができる。
上記の in vitro アッセイで試験するとき、以下の実施例のＴｒｋ阻害活性は、以下のＩＣ５０で測定された。
Figure 0004942486

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004942486
    ［式中：
    Ａは、直結合又はＣ１−２アルキレンであり；ここで前記Ｃ１−２アルキレンは、１のＲ２２により随意に置換されてよく；
    環Ｃは、フェニル、又はＮ若しくはＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロシクリルであり；
    Ｒ１およびＲ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０である）、又はＣ３−６シクロアルキルより独立して選択され；
    Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロシクリルより選択され；ここでＲ２は、１〜３のＲ１０により炭素上で随意に置換されてよく；
    Ｒ３はフルオロであり；
    Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、又はＣ１−６アルコキシカルボニルより独立して選択され；ここでＲ６およびＲ７は、互いに独立して、１〜３のＲ１５により炭素上で随意に置換されてよく；
    又は、Ｒ６およびＲ７は、それらが付くピリミジン環の２つの炭素原子と一緒に、５若しくは６員炭素環式環又はＮ若しくはＳから選択される１〜２のヘテロ原子を有する５若しくは６員複素環式環を形成し；そしてここで前記炭素環式環又は複素環式環は、１のＲ１７により炭素上で随意に置換されてよく；
    ｎは１であり；
    Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１７、及びＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより独立して選択され；ここで、Ｒ１７は、１のＲ１９により炭素上で随意に置換されてよく；
    Ｒ１９は、Ｃ１−６アルコキシ、又はＮ若しくはＯから選択される１〜２のヘテロ原子を有する５若しくは６員ヘテロシクリルより選択され；ここでＲ１９は、１のＲ２３により炭素上で随意に置換されてよく；そして
    Ｒ２３は、メチルである］
    の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  2. Ａが直結合である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ４が水素である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ２がＣ１−６アルキルより選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ５が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法であって：
    方法ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 0004942486
    ［式中、Ｌは置換可能基である］のピリミジンの式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004942486
    のピラゾールアミンとの反応；及び
    その後必要ならば：
    ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
    ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；又は
    ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法。
  7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法であって：
    方法ｂ）式（ＩＶ）：
    Figure 0004942486
    ［式中、Ｌは置換可能基である］のピリミジンを式（Ｖ）：
    Figure 0004942486
    の化合物と反応させること；及び
    その後必要ならば：
    ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
    ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；又は
    ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法。
  8. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を製造する方法であって：
    方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 0004942486
    の化合物をヒドラジンと反応させること；及び
    その後必要ならば：
    ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
    ｉｉ）あらゆる保護基を除去すること；又は
    ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を生成することを含む、前記方法。
  9. 医薬品として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  10. Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。
  11. 癌の治療又は予防に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。
  12. 抗増殖効果の産生に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。
  13. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる、Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための医薬組成物。
  14. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる、癌の治療又は予防に使用するための医薬組成物。
  15. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含んでなる、温血動物における抗増殖効果の産生に使用するための医薬組成物。
  16. Ｔｒｋ活性の阻害に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  17. 癌の治療又は予防に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  18. 抗増殖効果の産生に使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  19. 前記癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、白血病、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、及び骨肉腫より選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  20. 前記癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、頚部癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポシ肉腫、卵巣癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫、白血病、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、線維肉腫、及び骨肉腫より選択される、請求項１７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
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