KR20060126660A - 수용체 티로신 키나아제 저해제로서의 피라졸 유도체 - Google Patents

수용체 티로신 키나아제 저해제로서의 피라졸 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 및 Trk 활성의 저해에 있어서 그의 용도가 기재되어 있다:
[화학식 I]

Description

수용체 티로신 키나아제 저해제로서의 피라졸 유도체 {PYRAZOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF RECEPTOR TYROSYNE KINASES}
본 발명은 신규한 피라졸 유도체, 그의 약학 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암의 치료 및 예방을 위한 치료적 방법 및 암의 치료 및 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 피라졸 유도체의 용도에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나아제 (RTK's)는 세포 시그널링에서 주요한 역할을 하고 있는 단백질 키나아제의 서브패밀리이며, 세포 증식, 생존, 혈관신생 및 전이를 포함하는 다양한 암 관련 과정에 연관되어 있다.
Trk's는 신경영양인자 (NT)로 불리우는 가용성 성장 인자의 군에 의해 활성화되는 높은 친화성의 수용체이다. Trk 수용체 패밀리에는 3가지 구성원이 있다 - TrkA, TrkB 및 TrkC. NT 중에는 (i) TrkA을 활성화하는 신경 성장 인자 (NGF), (ii) TrkB를 활성화하는 뇌 유래의 성장 인자 (BDNF) 및 NT-4/5 및 (iii) TrkC를 활성화하는 NT3가 있다. 각 Trk 수용체는 세포외 도메인 (리간드 결합), 트랜스멤브레인 구역 및 세포내 도메인 (키나아제 도메인 포함)을 포함한다. 리간드의 결합시, 키나아제는 자가-인산화를 촉매화하고, 하류 신호 전달 경로를 시작시킨다.
Trk's는, Trk's가 그 세포의 유지 및 생존에 중요한 신경 조직의 발달 동안 에 신경 조직에서 널리 발현된다. 그러나, Trk/신경영양인자 축 (또는 경로)에 대한 후-배발생성(post-embryonic) 역할은 의문으로 남아있다. Trk's가 신경 계통의 발달 및 기능 모두에 대해 중요한 역할을 한다는 것을 보여주는 보고가 있다 (Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
지난 수년간, Trk 시그널링을 암과 연결시키는 상당수의 문헌이 간행되었다. 예를 들어, Trk's는 성인의 신경 계통 외에서는 낮은 수준으로 발현되지만, 후기 전립선암에서는 Trk 발현이 증가한다. 정상적인 전립선 조직 및 안드로겐 비의존성 전립선 종양 모두는 낮은 수준의 Trk A와 검출불가한 수준의 Trk B 및 C를 발현시킨다. 그러나, Trk 수용체의 모든 아형 뿐만 아니라 그들의 동족 리간드는 후기 안드로겐 비의존성 전립선암에서는 상향조절된다. 이들 후기 전립선암 세포는 그들의 생존을 위해 Trk/신경영양인자 축에 의존하게 된다는 추가의 증거가 있다. 따라서, Trk 저해제는 안드로겐 비의존성 전립선암에 대해 특이적인 아폽토시스 유도제의 부류를 생성시킬 수 있다 (Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48).
또한, 매우 최근의 문헌은 Trk's의 과도발현, 활성화, 증폭 및/또는 돌연변이화가 분비성 유방 암종 (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), 직장결장암 (Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949) 및 난소암 (Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259)과 관련있음을 보여준다.
선택적 Trk 티로신 키나아제 저해제에 대한 몇몇 보고가 있다. 세팔론(Cephalon)은 Trk 저해제로서 CEP-751, CEP-701 (George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) 및 다른 인돌로카르바졸 유사체 (WO0114380)를 개기재하였다. CEP-701 및/또는 CEP751은 외과적 또는 화학적으로 유도된 안드로겐 제거와 조합되었을 때, 단일요법을 단독으로 행한 경우와 비교하여 더욱 우수한 효능을 제공한다는 것이 나타났다. GlaxoSmithKline는 WO0220479 및 WO0220513에서 TrkA 저해제로서 특정의 옥신돌 화합물을 개시하였다. 최근, Japan Tobacco는 Trk 저해제로서 피라졸릴 축합된 시클릭 화합물을 보고하였다 (JP2003231687A).
상기에 부가적으로, Vertex Pharmaceuticals은 WO0250065, WO0262789 및 WO03027111에서 GSK3, Aurora 등의 저해제로서 피라졸 화합물을 기재하고 있으며; AstraZeneca는 IGF-1 수용체 키나아제에 대한 저해제로서 피라졸 화합물을 보고하였다 (WO0348133).
발명의 개요
본 발명에 따르면, 본 발명자들은 Trk 키나아제 저해 활성을 갖고 있고, 이에 따라 그들의 항증식성 및/또는 전아폽토시스성(proapoptotic) (예컨대 항암) 활성에 유용한 신규한 피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 인간 또는 동물의 신체 치료 방법을 발견하였다. 또한, 본 발명은 상기 피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 인간과 같은 온혈 동물에서의 항증식성 및/또는 전아폽토시스성 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 그들의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따르면 본 출원인들은 상기와 같은 피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 암의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 청구된 화합물의 성질은, 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식 및 분화 장애, 건선, 류머티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신병증, 죽종, 죽상경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식이 있는 안 질환과 같이 세포 증식에 연관된 질환 상태의 치료에 가치있을 것이라고 기대된다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 식도암, 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙 종양, 신경모세포종, 카포시육종, 난소암, 유방암, 직장결장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 - 비(非) 소세포 폐암 (NSCLC), 및 소세포 폐암 (SCLC), 위암, 두경부암, 신장암, 림프종 및 백혈병에서 선택되는 암; 특히 난소암, 유방암, 직장결장암, 전립선암 및 폐암 - NSCLC 및 SCLC에서 선택되는 암; 더욱 특히는 전립선암; 더욱 특히는 호르몬 무반응성 전립선암의 치료 또는 예방에 가치있을 것이라고 기대된다.
이에 따라, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure 112006042295754-PCT00001
식 중,
A는 직접 결합부 또는 C1 - 2알킬렌이고; 여기서, 상기 C1 - 2알킬렌은 하나 이상의 R22에 의해 임의 치환될 수 있고;
고리 C는 탄소환 또는 복소환이고;
R 1 및 R 4 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R1 및 R4 는 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R9에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
R 2 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R2은 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R11에서 선택된 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
R 3 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 -6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2 술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R3은 탄소상에서 하나 이상의 R12에 의해 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R13에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
R 5 은 수소 또는 임의 치환된 C1 - 6알킬이고; 여기서, 상기 임의 치환기는 하나 이상의 R14에서 선택되며;
R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
또는 R 6 와 R 7 는 그들이 부착되어 있는 피리미딘 결합부와 함께 5 또는 6원 탄소환식 고리 또는 5 또는 6원 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합되며; 여기서, 생성된 2환식 고리의 이중 결합은 또한 상기 2환식 고리의 전역에 걸쳐서 비편재화(delocalization)될 수 있고; 여기서, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
n = 0, 1, 2 또는 3이고; 여기서, R3의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;
R 8 , R 10 , R 12 , R 14 , R 15 , R 17 및 R 22 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R8, R10, R12, R14, R15, R17 및 R22은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복 소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
R 9 , R 11 , R 13 , R 16 , R 18 및 R 20 은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐에서 선택되고; 여기서, R9, R11, R13, R16, R18 및 R20 은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R21에 의해 임의 치환될 수 있으며;
R 19 및 R 21 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 -6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R19 및 R21은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R23에 의해 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
R 23 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일에서 선택되고;
R 24 은 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐에서 선택되고;
단, 상기 화합물은 하기가 아니다:
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-브로모-N2-[1-(3-메틸-5-이속사졸릴)에틸]-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N2-[1-(3-메틸-5-이속사졸릴)에틸]-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,4-피리미딘디아민;
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민;
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민; 또는
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민.
본 발명의 추가적 양태에서, 하기 화학식 ( Ia )의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112006042295754-PCT00002
n = 0, 1, 2 또는 3
식 중,
A는 원자가 결합 또는 C1 -2 알킬이고;
C은 C5 - 9아릴, C5 - 9헤테로아릴, 또는 C5 - 9시클로알킬 고리이고;
R1 및 R4는 H, 임의 치환된 C1 - 6알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R2은 임의 치환된 C1 - 6알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 C1-6에테르, 임의 치환된 C1 - 6아민, 임의 치환된 C1 - 6에스테르, 또는 임의 치환된 C1 - 6아미드이고 또는 R2와 C가 조합하여 R8로 임의 치환된 융합 9 또는 10원 아릴을 형성하고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NO2, OH, OCF3, C1 - 6알킬, OC1 - 6알킬, SC1-6알킬, N알킬, SO2NH2, C(=O)O알킬이고;
R5는 H 또는 임의 치환된 C1 - 6알킬이고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NO2, OH, CH2OH, OCF3, C1 - 6알킬, OC1 -6 알킬, SC1 -6 알킬, SO2NH2, C(=O)OC1- 6알킬, C5 - 6아릴 C5-C7복소환에서 선택되고 또는 R6와 R7은 조합하여 임의 치환된 융합 5 또는 6원 아릴 또는 복소방향족 고리을 형성하고, 상기 복소방향족 고리는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 가지지만 2개 이하의 산소 원자 또는 2개 이하의 황 원자 또는 1개 이하의 산소 및 1개 이하의 황 원자 또는 2개 이하의 질소 원자를 가지고, 여기서, 상기 융합 고리는 R8로 임의 치환되고;
R8는 H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NO2, OH, CH2OH, OCF3, C1 - 6알킬, OC1 -6 알킬, SC1 -6 알킬, SO2NH2, C(=O)OC1- 6알킬, C5 - 6아릴, C5-C7 복소환, 임의 치환된 C1 -6알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 C1 - 6에테르, 임의 치환된 C1 - 6아민, 임의 치환된 C1 - 6에스테르, 또는 임의 치환된 C1 - 6아미드이다.
본 발명의 추가적 양태에서,
A는 직접 결합부 또는 C1 - 2알킬렌이고; 여기서, 상기 C1 - 2알킬렌은 하나 이상의 R22에 의해 임의 치환될 수 있고;
고리 C는 탄소환 또는 복소환이고;
R 1 및 R 4 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오 로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 -6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R1 및 R4은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R9에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R 2 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 -6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R2은 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R11에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R 3 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 -6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 -6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R3은 탄소상에서 하나 이상의 R12에 의해 임의 치환될 수 있으며;
R 5 은 수소 또는 임의 치환된 C1 - 6알킬이고; 여기서, 상기 임의 치환기는 하나 이상의 R14에서 선택되고;
R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2 카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
또는, R 6 와 R 7 는 그들이 부착되어 있는 피리미딘 결합부와 함께 5 또는 6원 탄소환식 고리 또는 5 또는 6원 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합되며; 여기서, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17;에 의해 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
n = 0, 1, 2 또는 3이고; 여기서, R3 의 값은 동일 또는 상이할 수 있고;
R 8 , R 10 , R 12 , R 14 , R 15 , R 17 및 R 22 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R8, R10, R12, R14, R15, R17 및 R22 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R19;에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R 9 , R 11 , R 13 , R 16 , R 18 및 R 20 은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐에서 선택되고; 여기서, R9, R11, R13, R16, R18 및 R20는 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R21에 의해 임의 치환될 수 있고;
R 19 및 R 21 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모 일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R19 및 R21는 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R23에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R 23 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N- 에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N- 메틸-N-에틸술파모일에서 선택되고;
R 24 는 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐에서 선택되는,
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며,
단, 상기 화합물은 하기가 아니다:
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-브로모-N2-[1-(3-메틸-5-이속사졸릴)에틸]-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N2-[1-(3-메틸-5-이속사졸릴)에틸]-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,4-피리미딘디아민;
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민;
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민; 또는
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민.
화학식 (I)에 포함되는 다양한 기의 바람직한 의의는 다음과 같다. 이와 같은 의미는, 적절할 경우, 상기 또는 하기에서 정의된 정의, 특허청구범위 또는 구현예 중 임의에 대하여 사용될 수 있다.
A는 직접 결합부이다.
A는 C1 - 2알킬렌이다.
A는 하나 이상의 R22에 의해 임의 치환된 C1 - 2알킬렌이다.
고리 C는 탄소환이다.
고리 C는 복소환이다.
고리 C는 페닐 또는 티에닐이다.
고리 C는 페닐이다.
고리 C는 티에닐이다.
고리 C는 티에닐, 피리딜, 티아졸릴이다.
고리 C는 티엔-2-일, 피리드-2-일, 티아졸-2-일이다.
고리 C는 페닐 또는 티엔-2-일이다.
고리 C는 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴이다.
고리 C는 페닐, 티엔-2-일, 피리드-2-일, 티아졸-2-일이다.
고리 C는 피리딜 또는 이속사졸릴이 아니다.
고리 C는 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 이속사졸-5-일이 아니다.
고리 C와 (R3)n는 함께 4-플루오로페닐이다.
R1은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0임) 또는 탄소환에서 선택되고; 여기서, R1는 탄소상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서,
R8은 할로 또는 탄소환에서 선택된다.
R1은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0임) 또는 탄소환에서 선택된다.
R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, sec-부톡시, 디메틸아미노, 메틸티오 또는 시클로프로필에서 선택되고; 여기서,
R8는 플루오로, 시클로프로필 또는 페닐에서 선택된다.
R1는 수소, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, 메틸티오 또는 시클로프로필에서 선택된다.
R1는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필메틸, 벤질, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, sec-부톡시, 디메틸아미노, 메틸티오 또는 시클로프로필에서 선택된다.
R1는 수소, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시, 디메틸아미노, 메틸티오 또는 시클로프로필에서 선택된다.
R1는 시클로프로필이다.
R4는 수소이다.
R2는 C1 - 6알킬에서 선택된다.
R2는 메틸, 에틸 또는 이소프로필에서 선택된다.
R2는 C1 - 6알킬에서 선택되고; 여기서, R2는 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있다.
R2는 메틸, 에틸 또는 이소프로필에서 선택되고; 여기서, R2는 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있다.
R2는 C1 - 6알킬에서 선택되고; 여기서, R2는 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있다.
R10는 할로, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R10는 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R19은 히드록시 또는 C1 - 6알콕시에서 선택되고;
R20는 C1 - 6알킬에서 선택된다.
R2는 C1 - 6알킬에서 선택되고; 여기서, R2는 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서,
R10는 히드록시, 카르복시, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R10는 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R20는 C1 - 6알킬에서 선택되고;
R19는 히드록시 또는 C1 - 6알콕시에서 선택된다.
R2은 메틸, 에틸 또는 이소프로필에서 선택되고; 여기서, R2는 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있고;
R10는 플루오로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 메톡시, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 피롤리딘-1-일, 피페라지닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, R10는 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R19는 히드록시 또는 메톡시에서 선택되고;
R20는 메틸에서 선택된다.
R2는 메틸, 에틸 또는 이소프로필에서 선택되고; 여기서, R2는 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서,
R10은 히드록시, 카르복시, 메톡시, N-메틸-N-에틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐에서 선택되고; 여기서, R10는 탄소상에서 하 나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R20은 메틸에서 선택되고;
R19은 히드록시 또는 메톡시에서 선택된다.
R2은 메틸, 에틸 또는 이소프로필에서 선택되고; 여기서, R2은 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서,
R10은 히드록시, 카르복시, 메톡시, N-메틸-N-에틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, R10은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R20은 메틸에서 선택되고;
R19은 히드록시 또는 메톡시에서 선택된다.
R2은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 카르복시메틸, 아미노메틸, 메톡시메틸, 모르폴리노메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-카르복시에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 아세트아미도메틸, 2-[N-메틸-N-(2- 메톡시에틸)아미노]에틸, 2-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-[N-(2-히드록시에틸)카르바모일]에틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸 또는 2-(1-메틸피페라진-4-일)에틸, 1-메틸-2-히드록시에틸에서 선택된다.
R2은 메틸에서 선택되고; 여기서, R2은 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서,
R10은 히드록시에서 선택된다.
R3은 할로, 니트로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시에서 선택되고; 여기서, R3은 탄소상에서 하나 이상의 R12에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서,
R12은 할로에서 선택된다.
R3은 할로, 니트로 또는 C1 - 6알콕시에서 선택된다.
R3은 플루오로, 니트로, 메틸 또는 메톡시에서 선택되고; 여기서, R3은 탄소상에서 하나 이상의 R12에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서,
R12은 플루오로에서 선택된다.
R3은 플루오로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시에서 선택된다.
R3은 플루오로, 니트로 또는 메톡시에서 선택된다.
R3은 플루오로에서 선택된다.
R5은 수소이다.
R5은 C1 - 6알킬이다.
R5은 임의 치환된 C1 - 6알킬이고; 여기서, 상기 임의 치환기는 하나 이상의 R14에서 선택된다.
R5는 수소 또는 임의 치환된 C1 - 6알킬이고; 여기서, 상기 임의 치환기는 하나 이상의 R14에서 선택되고; 여기서,
R14은 히드록시에서 선택된다.
R5은 수소, 메틸 또는 임의 치환된 에틸이고; 여기서, 상기 임의 치환기는 하나 이상의 R14에서 선택되고; 여기서,
R14은 히드록시에서 선택된다.
R5은 수소 또는 임의 치환된 에틸이고; 여기서, 상기 임의 치환기는 하나 이상의 R14에서 선택되고; 여기서,
R14는 히드록시에서 선택된다.
R5는 수소, 메틸 또는 2-히드록시에틸이다.
R5는 수소 또는 2-히드록시에틸이다.
R5는 수소이다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15;에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6 및 R7는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케 닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15;에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6 및 R7는 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일 또는 C1 - 6알콕시카르보닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포 함하는 경우, 그 질소는 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, N-(에틸)카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 부톡시카르보닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페라지닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸아미노, 프로필아미노, N-(에틸)카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 부톡시카르보닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6과 R7은 그들이 부착되어 있는 피리미딘 결합부와 함께 5 또는 6원 탄소환식 고리 또는 5 또는 6원 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합되며; 여기서, 생성된 2환식 고리의 이중 결합은 또한 상기 2환식 고리의 전역에 걸쳐서 비편재화될 수 있고; 여기서, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6와 R7는 그들이 부착되어 있는 피리미딘 결합부와 함께 5 또는 6원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합되며; 여기서, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환식 고리가 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6와 R7는 그들이 부착되어 있는 피리미딘 결합부와 함께 5 또는 6원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합되며; 여기서, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6와 R7는 그들이 부착되어 있는 피리미딘과 함께, 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미디닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미디닐에서 선택되는 2환식 고리를 형성하고; 여기서, 상기 2환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미디닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미디닐은 질소상에서 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6와 R7는 그들이 부착되어 있는 피리미딘과 함께, 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐을 형성하고; 여기서, 상기 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐은 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1-6알콕시카르보 닐 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고,
또는 R6와 R7는 그들이 부착되어 있는 피리미딘 결합부와 함께 6원 탄소환식 고리 또는 5 또는 6원 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합되며; 여기서, 생성된 2환식 고리의 이중 결합은 또한 상기 2환식 고리의 전역에 걸쳐서 비편재화될 수 있고; 여기서, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환식 고리가 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일 또는 C1 - 6알콕시카르보닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고;
또는 R6 및 R7은 그들이 부착되어 있는 피리미딘 결합부와 함께 5 또는 6원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합되며; 여기서, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페라지닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
또는 R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 피리미딘과 함께, 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미디닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미디닐에서 선택되는 2환식 고리를 형성하고; 여기서, 상기 2환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미디닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미디닐 은 질소상에서 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, N-(에틸)카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 부톡시카르보닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고;
또는 R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 피리미딘과 함께, 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐을 형성하고; 여기서, 상기 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐은 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸아미노, 프로필아미노, N-(에틸)카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 부톡시카르보닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고;
또는 R6와 R7는 그들이 부착되어 있는 피리미딘과 함께, 퀴나졸리닐, 티에노 [3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐을 형성하고; 여기서, 상기 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐은 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
또는, R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 피리미딘 결합부와 함께 6원 탄소환식 고리 또는 5 또는 6원 복소환식 고리를 형성하고; 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합되며; 여기서, 생성된 2환식 고리의 이중 결합은 또한 상기 2환식 고리의 전역에 걸쳐서 비편재화될 수 있고; 여기서, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환식 고리가 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R15은 할로, 히드록시, 아미노, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R15는 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R17은 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시에서 선택되고; 여기서, R17은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고;
R16은 C1 - 6알킬에서 선택되고;
R18은 C1 - 6알카노일에서 선택되고;
R19은 할로, 히드록시, C1 - 6알콕시 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R20은 C1 - 6알킬에서 선택되고;
R24은 C1 - 6알킬에서 선택된다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일 또는 C1 - 6알콕시카르보닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고;
또는 R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 피리미딘 결합부와 함께 5 또는 6원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 형성하고; 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합되며; 여기서, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17;에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서,
R15은 할로, 히드록시, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R15는 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R17은 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시에서 선택되고; 여기서, R17은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고;
R20은 C1 - 6알킬에서 선택되고;
R19은 할로, C1 - 6알콕시 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R24은 C1 - 6알킬에서 선택된다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페라지닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
또는 R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 피리미딘과 함께, 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미디닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미디닐에서 선택되는 2환식 고리를 형성하고; 여기 서, 상기 2환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미디닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미디닐은 질소상에서 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R15은 플루오로, 히드록시, 아미노, 에톡시, 디메틸아미노, 페닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, R15은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R17은 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시에서 선택되고; 여기서, R17은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고;
R16은 메틸에서 선택되고;
R18은 아세틸에서 선택되고;
R19은 플루오로, 히드록시, 메톡시, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R20은 메틸에서 선택되고;
R24은 메틸에서 선택된다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸아미노, 프로필아미노, N-(에틸)카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 부톡시카르보닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고;
또는 R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 피리미딘과 함께, 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐을 형성하고; 여기서, 상기 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐은 탄소상에서 하나 이상의 R17;에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서,
R15은 플루오로, 히드록시, 페닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, R15은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R17은 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 에톡시에서 선택되고; 여기서, R17은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고;
R20은 메틸에서 선택되고;
R19은 플루오로, 메톡시, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, 상기 피페라지닐이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R24은 메틸에서 선택된다.
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 클로로, 브로모 또는 프로필아미노에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, R15은 히드록시에서 선택되고;
또는 R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 피리미딘과 함께 퀴나졸리닐을 형성한다.
R10은 할로, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R10은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R10은 히드록시, 카르복시, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R10은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R10은 플루오로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 메톡시, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 피롤리딘-1-일, 피페라지닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, R10은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R10은 히드록시, 카르복시, 메톡시, N-메틸-N-에틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐에서 선택되고; 여기서, R10은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R10은 히드록시, 카르복시, 메톡시, N-메틸-N-에틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, R10은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R14은 히드록시에서 선택된다.
R15은 할로, 히드록시, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R15은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R15은 플루오로, 히드록시, 페닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, R15은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R17은 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시에서 선택되고; 여기서, R17은 탄소상에 서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있다.
R17은 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 에톡시에서 선택되고; 여기서, R17은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있다.
R20은 C1 - 6알킬에서 선택된다.
R20은 메틸에서 선택된다.
R19은 할로, C1 - 6알콕시 또는 복소환에서 선택되고; 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R19은 플루오로, 메톡시, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, 상기 피페라지닐이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있다.
R19은 히드록시 또는 C1 - 6알콕시에서 선택된다.
R19은 히드록시 또는 메톡시에서 선택된다.
R24은 C1 - 6알킬에서 선택된다.
R24은 메틸에서 선택된다.
n = 0 또는 1이다.
n = 0이다.
n = 1이다.
따라서, 본 발명의 추가적 양태에서, 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물 (본원의 상기에서 도시된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
A는 직접 결합부이고;
고리 C는 탄소환 또는 복소환이고;
R1는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0임) 또는 탄소환에서 선택되고; 여기서, R1은 탄소상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의 치환될 수 있고;
R2은 C1 - 6알킬에서 선택되고; 여기서, R2은 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있고;
R3은 할로, 니트로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시에서 선택되고; 여기서, R3은 탄소상에서 하나 이상의 R12에 의해 임의 치환될 수 있고;
R4은 수소이고;
R5은 수소 또는 임의 치환된 C1 - 6알킬이고; 여기서, 상기 임의 치환기는 하나 이상의 R14에서 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
또는 R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 피리미딘 결합부와 함께, 6원 탄소환식 고리 또는 5 또는 6원 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합되고; 여기서, 생성된 2환식 고리의 이중 결합은 또한 상기 2환식 고리의 전역에 걸쳐서 비편재화될 수 있고; 여기서, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환식 고리가 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
R8은 할로 또는 탄소환에서 선택되고;
R10은 할로, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R10은 탄소상에서 하나 이상의 R19;에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R12은 할로에서 선택되고;
R14은 히드록시에서 선택되고;
R15은 할로, 히드록시, 아미노, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R15은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R16은 C1 - 6알킬에서 선택되고;
R17은 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시에서 선택되고; 여기서, R17은 탄소상에 서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고;
R18은 C1 - 6알카노일에서 선택되고;
R19은 할로, 히드록시, C1 - 6알콕시 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R20은 C1 - 6알킬에서 선택되고;
R24은 C1 - 6알킬에서 선택되고;
n = 0 또는 1이며,
단, 상기 화합물은 하기가 아니다:
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-브로모-N2-[1-(3-메틸-5-이속사졸릴)에틸]-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N2-[1-(3-메틸-5-이속사졸릴)에틸]-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,4-피리미딘디아민;
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민;
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민; 또는
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민.
따라서, 본 발명의 추가적 양태에서, 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물 (본원의 상기에서 도시된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
A는 직접 결합부이고;
고리 C는 탄소환 또는 복소환이고;
R1은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0임) 또는 탄소환에서 선택되고;
R2은 C1 - 6알킬에서 선택되고; 여기서, R2은 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있고;
R3은 할로, 니트로 또는 C1 - 6알콕시에서 선택되고;
R4은 수소이고;
R5은 수소 또는 임의 치환된 C1 - 6알킬이고; 여기서, 상기 임의 치환기는 하나 이상의 R14에서 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일 또는 C1 - 6알콕시카르보닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고;
또는 R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 피리미딘 결합부와 함께, 5 또는 6원 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합하고; 여기서, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소상에 서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고;
R10은 히드록시, 카르복시, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R10은 탄소상에서 하나 이상의 히드록시 또는 C1 - 6알콕시에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R14은 히드록시에서 선택되고;
R15은 할로, 히드록시, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R15은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R17은 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시에서 선택되고; 여기서, R17은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, R19은 할로, C1 - 6알콕시 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R20은 C1 - 6알킬에서 선택되고;
R24은 C1 - 6알킬에서 선택되고;
n = 0 또는 1이고;
단, 상기 화합물은 하기가 아니다:
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민;
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미 딘디아민; 또는
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민.
따라서, 본 발명의 추가적 양태에서, 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물 (본원의 상기에서 도시된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
A는 직접 결합부이고;
고리 C는 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴이고;
R1는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필메틸, 벤질, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, sec-부톡시, 디메틸아미노, 메틸티오 또는 시클로프로필에서 선택되고;
R2은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 카르복시메틸, 아미노메틸, 메톡시메틸, 모르폴리노메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-카르복시에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 아세트아미도메틸, 2-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노]에틸, 2-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-[N-(2-히드록시에틸)카르바모일]에틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸 또는 2-(1-메틸피페라진-4-일)에틸, 1-메틸-2-히드록시에틸에서 선택되고;
R3은 플루오로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시에서 선택되고;
R4은 수소이고;
R5은 수소, 메틸 또는 2-히드록시에틸이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페라지닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
또는 R6와 R7는 그들이 부착되어 있는 피리미딘과 함께, 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미디닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미디닐에서 선택되는 2환식 고리를 형성하고; 여기 서, 상기 2환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미디닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미디닐은 질소상에서 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R15은 플루오로, 히드록시, 아미노, 에톡시, 디메틸아미노, 페닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, R15은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R16은 메틸에서 선택되고;
R17은 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시에서 선택되고; 여기서, R17은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고;
R18은 아세틸에서 선택되고;
R19은 플루오로, 히드록시, 메톡시, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R20은 메틸에서 선택되고;
R24은 메틸에서 선택되고;
n = 0 또는 1이고;
단, 상기 화합물은 하기가 아니다:
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민;
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민; 또는
5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민.
따라서, 본 발명의 추가적 양태에서, 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물 (본원의 상기에서 도시된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
A는 직접 결합부이고;
고리 C는 페닐 또는 티엔-2-일이고;
R1은 수소, 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시, 디메틸아미노, 메틸티오 또는 시클로프로필에서 선택되고;
R2은 메틸, 에틸 또는 이소프로필에서 선택되고; 여기서, R2은 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있고;
R3은 플루오로, 니트로 또는 메톡시에서 선택되고;
R4은 수소이고;
R5은 수소 또는 2-히드록시에틸이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸아미노, 프로필아미노, N-(에틸)카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 부톡시 카르보닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고;
또는 R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 피리미딘과 함께, 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐을 형성하고; 여기서, 상기 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐은 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고;
R10은 히드록시, 카르복시, 메톡시, N-메틸-N-에틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, R10은 탄소상에서 하나 이상의 히드록시 또는 메톡시에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R15은 플루오로, 히드록시, 페닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, R15은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R17은 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시 또는 에톡시에서 선택되고; 여기서, R17은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고;
R19은 플루오로, 메톡시, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, 상기 피페라지닐이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
R20은 메틸에서 선택되고;
R24은 메틸에서 선택되고;
n = 0 또는 1이다.
화학식 ( Ia )에 포함되는 다양한 기의 특별한 의미는 다음과 같다. 이와 같은 의미는, 적절할 경우, 상기 또는 하기에서 정의된 정의, 특허청구범위 또는 구현예 중 임의에 대하여 사용될 수 있다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 A가 원자가 결합인, 상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 C가 C5 - 9아릴인, 상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 R1이 C3 - 6시클로알킬인, 상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 R2이 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NHSO2CF3, C(=O)NHSO2Ph, 또는 -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, 복소환으로 임의 치환된 C1 - 4알킬 또는 복소환으로 임의 치환된 C2 - 5에테르 또는 복소환으로 임의 치환된 C2 - 5아민인, 상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 R3이 F, Cl, Br, I, CF3인, 상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 R4가 H 또는 임의 치환된 C1 - 4알킬인, 상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 R5가 H인, 상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 R6이 H, F, Cl, Br, I, CF3, C1 -6 알킬, OC1-6알킬, 또는 C(=O)OC1-6알킬인, 상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 R7이 H, F, Cl, Br, I, CF3, C1 -6 알킬, OC1-6알 킬, 또는 C(=O)OC1-6알킬인, 상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 R6과 R7이 조합되어, F, Cl, Br, I, C1 - 4알킬, OC1 - 4알킬 OC1 - 4알킬OCH3로 임의 치환된 페닐을 형성하는, 상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 R6와 R7이 조합되어, 하나 이상의 질소 또는 하나 이상의 황 원자를 가지지만 2개 이하의 질소 원자, 또는 2개 이하의 황원자 또는 1개 이하의 질소 및 1개 이하의 황원자를 가지는 융합된 5원 복소방향족 고리를 형성하는, 상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 R6와 R7이 조합되어, 하나 이상의 질소 또는 하나 이상의 황 원자를 가지지만 2개 이하의 질소 원자, 또는 2개 이하의 황원자 또는 1개 이하의 질소 및 1개 이하의 황원자를 가지는 융합된 6원 복소방향족 고리를 형성하는, 상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은
A가 원자가 결합이고;
C가 C5 - 9아릴, C5 - 9헤테로아릴이고;
R1가 C3 - 6시클로알킬, C5 - 9아릴이고;
R2가 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NHSO2CF3, C(=O)NHSO2Ph, 또는 -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, 복소환으로 임의 치환된 C1-4알킬 또는 복소환으로 임의 치환된 C2 - 5에테르 또는 복소환으로 임의 치환된 C2 - 5아민이고;
R3가 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NO2, OH, OCF3, C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬이고;
R4가 H, 또는 임의 치환된 C1 - 4알킬이고;
R5가 H, 또는 임의 치환된 C1 - 4알킬이고;
R6 및 R7이 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, C1 -6 알킬, OC1 - 6알킬, 또는 C(=O)OC1- 6알킬에서 선택되는,
상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은
A가 원자가 결합이고;
C가 C5 - 9아릴, C5 - 9헤테로아릴이고;
R1이 C3 - 6시클로알킬이고;
R2이 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NHSO2CF3, C(=O)NHSO2Ph, 또는 -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, 모르폴린, 피페라진, 피롤린으로 임의 치환된 C1 - 4알킬 또는 모르폴린, 피페라진, 피롤린으로 임의 치환된 C2-5에테르 또는 모르폴린, 피페라진, 피롤린으로 임의 치환된 C2 - 5아민이고;
R3 이 F, Cl, Br, I, CF, OH, OCF3이고;
R4이 H이고;
R5이 H, 또는 -OH로 임의 치환된 C1 - 4알킬이고;
R6 및 R7가 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, C1 -6 알킬, 또는 OC1 - 6알킬에서 선택되는,
상기에서 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은
A가 원자가 결합이고;
C가 페닐이고;
R1이 시클로프로필이고;
R2가 -OH로 임의 치환된 C1 - 4알킬이고;
R3가 F, Cl, Br, 또는 I이고;
R4 및 R5이 H이고;
R6 및 R7 이 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, C1 -6 알킬, 또는 OC1 - 6알킬에서 선택되는,
상기 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은
A가 원자가 결합이고;
C가 C5 - 9아릴, C5 - 9헤테로아릴이고;
R1이 C3 - 6시클로알킬, C5 - 9아릴이고;
R2가 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NHSO2CF3, C(=O)NHSO2Ph, 또는 -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, 복소환으로 임의 치환된 C1-4알킬 또는 복소환으로 임의 치환된 C2 - 5에테르 또는 복소환으로 임의 치환된 C2 - 5아민이고;
R3가 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NO2, OH, OCF3, C1 -6 알킬, OC1 -6 알킬이고;
R4가 H, 또는 임의 치환된 C1 - 4알킬이고;
R5가 H, 또는 임의 치환된 C1 - 4알킬이고;
R6과 R7이 조합되어 CH3, OCH3, F, Cl, Br, I 또는 OC1 -3OCH3로 임의 치환된 융합 페닐을 형성하거나 또는 R6과 R7이 조합되어 1 또는 2개의 질소 원자 또는 1개의 황 원자를 갖는 융합 5 또는 6원 복소방향족 고리를 형성하는,
상기 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제공한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은
A가 원자가 결합이고;
C가 C5 - 9아릴, C5 - 9헤테로아릴이고;
R1이 C3 - 6시클로알킬이고;
R2이 -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NHSO2CF3, C(=O)NHSO2Ph, 또는 -OH,- NHCH3, -N(CH3)2, 모르폴린, 피페라진, 피롤린으로 임의 치환된 C1 - 4알킬 또는 모르폴린, 피페라진, 피롤린으로 임의 치환된 C2-5에테르 또는 모르폴린, 피페라진, 피롤린으로 임의 치환된 C2 - 5아민이고;
R3이 F, Cl, Br, I, CF, OH, OCF3이고;
R4이 H이고;
R5이 H, 또는 -OH로 임의 치환된 C1 - 4알킬이고;
R6과 R7이 조합되어 CH3, OCH3, F, Cl, Br, I 또는 OC1 -3OCH3로 임의 치환된 융합 페닐을 형성하거나, 또는 R6과 R7이 조합되어 2개의 질소 원자 또는 1개의 황 원자를 갖는 융합 5원 복소방향족 고리를 형성하는,
상기 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제공한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은
A가 원자가 결합이고;
C가 페닐이고;
R1이 시클로프로필이고;
R2이 -OH로 임의 치환된 C1 - 4알킬이고;
R3이 F, Cl, Br, 또는 I이고;
R4 및 R5이 H이고;
R6과 R7이 조합되어 CH3 또는 OCH3로 임의 치환된 융합 페닐을 형성하는
상기 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제공한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은
A가 원자가 결합이고;
C가 페닐이고;
R1이 시클로프로필이고;
R2가 -OH로 임의 치환된 C1 - 4알킬이고;
R3이 F, Cl, Br, 또는 I이고;
R4 및 R5이 H이고;
R6과 R7이 조합되어 2개의 질소 원자 또는 1개의 황 원자를 갖는 융합 5원 복소방향족 고리를 형성하는,
상기 상술한 바와 같은 화학식 (Ia)를 갖는 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 구현예는 다음과 같다. 이들 구현예는 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물에 관한 것이며, 여기서 언급되는 화학식 (I)의 화합물이 대안적으로 화학식 (Ia)의 화합물에도 적용된다는 것을 이해한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 임의 실시예 중의 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 Trk 활성 저해용 약제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물의 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서, 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식 및 분화 장애, 건선, 류머티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신병증, 죽종, 죽상경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식이 있는 안 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 항증식 효과 생성용 약제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 것을 포함하는 Trk 활성의 저해 방법을 제공한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식 및 분화 장애, 건선, 류머티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신병증, 죽종, 죽상경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식이 있는 안 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과를 생성시키는 방법을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는, Trk 활성 저해용 약학 조성물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는, 암 치료용 약학 조성물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는, 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식 및 분화 장애, 건선, 류머티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신병증, 죽종, 죽상경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식이 있는 안 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는, 인간과 같은 온혈 동물에서의 항증식 효과 생성용 약학 조성물을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 Trk 활성 저해에 사용하기 위한, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물의 암 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 인간과 같은 온혈 동물에서 암 (고형 종양 및 백혈병), 섬유증식 및 분화 장애, 건선, 류머티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신병증, 죽종, 죽상경화증, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식이 있는 안 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Trk 활성의 저해는 특히 TrkB 활성의 저해를 말한다.
암의 치료는 특히 식도암, 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙 종양, 신경모세포종, 카포시육종, 난소암, 유방암, 직장결장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 - 비(非)소세포 폐암 (NSCLC), 및 소세포 폐암 (SCLC), 위암, 두경부암, 신장암, 림프종, 백혈병, 중추 및 말초 신경 계통의 종양, 흑색종, 섬유육종 및 골육종의 치료 (또는 예방)을 말한다. 더욱 특별히는, 전립선암을 말한다. 또한, 더욱 특별히는 SCLC, NSCLC, 직장결장암, 난소암 및/또는 유방암을 말한다. 추가의 양태에서, 이는 호르몬 무반응성 전립선암을 말한다.
추가적 구현예에서, 본 발명은 특허청구범위 제1항에서 청구되어 있는 바와 같은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112006042295754-PCT00003
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 방법 (여기에서, 다양한 기는 달리 명시되지 않는 한, 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)을 제공한다:
공정 a) 하기 화학식 (II)의 피리미딘과 하기 화학식 (III)의 피라졸 아민의 반응:
Figure 112006042295754-PCT00004
[식 중, L은 치환가능한 기이다];
Figure 112006042295754-PCT00005
또는
공정 b) 하기 화학식 (IV)의 피리미딘과 하기 화학식 (V)의 화합물의 반응:
Figure 112006042295754-PCT00006
[식 중, L은 치환가능한 기이다]
Figure 112006042295754-PCT00007
공정 c) 하기 화학식 (VI)의 화합물과 하기 화학식 (VII)의 화합물의 반응:
Figure 112006042295754-PCT00008
[식 중, X는 산소 원자이고 q는 1이거나; 또는 X는 질소 원자이고, q는 2이고; 여기서, 각 R20는 독립적으로 C1 -6 알킬 기를 나타냄]; 또는
공정 d) 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 히드라진의 반응:
Figure 112006042295754-PCT00010
또는
그 후, 필요한 경우:
i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시킴;
ii) 임의 보호기를 제거함;
iii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성시킴.
L은 치환가능한 기이고, L에 대한 적합한 의미는 예를 들어, 할로 또는 술포닐옥시기, 예를 들어, 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시 기이다.
상기 반응을 위한 구체적인 반응 조건은 다음과 같다.
공정 a) 화학식 (II)의 피리미딘과 화학식 (III)의 피라졸 아민을 함께 반응시킬 수 있다:
a) 적합한 용매, 예를 들어 케톤, 예컨대 아세톤 또는 알콜, 예컨대 에탄올 또는 부탄올 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 N-메틸 피롤리드-2-온의 존재 하에, 임의로는 적합한 산, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산 또는 황산 또는 유기산, 예컨대 아세트산 또는 포름산 (또는 적합한 루이스산)의 존재 하에서, 및 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도, 특히 환류 온도에서; 또는
b) 표준 Buchwald 조건 (예를 들어, J. Am. Chem . Soc ., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc ., 119, 8451; J. Org . Chem ., 62, 1568 및 6066 참조) 하에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트의 존재 하에서,적합한 용매, 예를 들어 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들어 무기 염기, 예컨대 세슘 카르보네이트 또는 유기 염기, 예컨대 포타슘-t-부톡시드와 함께, 적합한 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 존재 하에, 및 25 내지 80℃ 범위의 온도에서.
화학식 (II)의 피리미딘은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112006042295754-PCT00011
화학식 (III)의 피라졸 아민과 화학식 ( IIa ) 및 ( IIb ) 의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조된다.
공정 b) 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 화합물을 공정 a)에서 약술한 바와 동일한 조건 하에 함께 반응시킬 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물을 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112006042295754-PCT00012
화학식 (V)의 화합물은 시판되거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조된다.
공정 c)는 편리하게는, 적합한 용매, 예컨대, N-메틸피롤리디논 또는 부탄올 중에서, 100-200℃ 범위의 온도, 특히 150-170℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 적합한 염기, 예를 들어 소듐 메톡시드 또는 포타슘 카 르보네이트의 존재하에 수행된다.
화학식 (VI)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112006042295754-PCT00013
화학식 (VII)의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112006042295754-PCT00014
식 중에서, Pg는 적합한 질소 보호기이다. Pg에 대한 적합한 의미는 하기 정의되어 있다.
화학식 (VIa), (VIb), (VIIa) 및 (VIIb)의 화합물은 시판되는 화합물이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조된다.
공정 d)는 적합한 용매, 예를 들어 알콜, 예컨대 에탄올 또는 부탄올 중에서, 50-120℃ 범위의 온도, 특히 70-100℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 하기의 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112006042295754-PCT00015
본 발명의 화합물 중의 특정한 다양한 고리 치환기는 상기 언급한 공정 전 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 또는 통상적인 관능기 개질에 의해 생성될 수 있고, 따라서 본 발명의 방법적 양태에 포함됨을 인식할 것이다. 상기와 같은 반응 및 개질로는 예를 들어, 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 포함된다. 상기와 같은 절차를 위한 반응물 및 반응 조건은 화학 업계에 잘 공지도어 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예로는 진한 질산을 사용한 니트로기의 도입, 예를 들어 아실 할라이드 및 루이스산 (예컨대 알루미늄 트리클로라이드)을 프리에델 크래프츠 조건 하에서 사용한 아실기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 포함된다. 개질의 특정 예로는 예를 들어, 가열하면서 염산의 존재하에 철을 사용하여 처리하는 것에 의하여 또는 니켈 촉매를 사용한 촉매적 수소화에 의하여 니트로기를 아미노기로 환원시키는 것; 알킬티오를 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로 산화시키는 것이 포함된다.
또한, 본원에서 언급한 반응 중의 일부에 있어서는 화합물 중에 있는 임의의 민감한 기를 보호하는 것이 필수적/바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 보호가 필 수적이거나 바람직한 예 및 적합한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상적인 보호기가 표준 실행법에 따라 사용될 수 있다 (예시에 대해서는, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991을 참조). 이에, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함할 경우, 본원에서 언급한 반응 중의 일부에 있어서 그 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t- 부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이 있다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 당연히 보호기의 선택에 따라 변화한다. 이에, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로는, 아실기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기는 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산을 사용한 처리에 의하여 제거될 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 통한 수소화에 의해 또는 루이스산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)를 사용한 처리에 의해 제거될 수 있다. 1급 아미노기를 위한 적합한 대안적 보호기는 예를 들어, 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진으로의 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기가 있다.
히드록시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 당연히 보호기의 선택에 따라 변할 것이다. 이에, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기는 예를 들어, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로는, 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는, 예를 들어, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 통한 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 염기, 예컨대 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 예를 들어 에스테르화기, 예를 들어 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들어, 산, 예를 들어 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 제거될 수 있는 예를 들어 t-부틸기, 또는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 통한 수소화에 의해 제거될 수 있는 예를 들어 벤질기가 있다.
보호기는 화학 업계에서 잘 공지되어 있는 통상적 기법을 사용하여 합성 중의 임의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
정의
이 부문에서, 달리 언급하지 않는 한, 그 정의는 화학식 (I)의 화합물과 화학식 (Ia)의 화합물 모두에게 적용된다.
본 명세서에 있어서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함하지 만, "프로필"과 같은 개별 알킬기에 대한 언급은 단지 직쇄 형태에 대한 것이다. 예를 들어, "C1 - 6알킬" 및 "C1 - 4알킬"로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함된다. 그러나, '프로필'과 같은 개별 알킬기에 대한 언급은 오직 직쇄 형태에 대한 것이고, '이소프로필'과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 오직 분지쇄 형태에 대한 것이다. 유사한 약조가 다른 라디칼에 대해서도 적용된다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 언급한다.
임의적 치환기가 하나 이상의 기에서 선택될 경우, 그 정의는 구체화된 기 중의 하나에서 선택된 모든 치환기 또는 구체화된 기 중의 둘 이상으로부터 선택된 치환기를 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다.
"복소환"은 그 중 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소에서 선택되는 4 내지 12개 원자를 포함하고, 달리 명시하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결되어 있을 수 있으며, -CH2- 기가 임의로는 -C(O)-로 대체될 수 있고, 고리 황 원자가 임의 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있는, 포화, 부분 포화 또는 불포화인, 1환식 또는 2환식 고리이다. 용어 "복소환"의 예 및 적합한 의미는 모르폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 티아디아졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-디옥사피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 이속사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥시드 및 퀴놀린-N-옥시드이다. 용어 "복소 환"의 추가적 예 및 적합한 의미는 모르폴리노, 피페라지닐 및 피롤리디닐이다. 본 발명의 한 양태에서, "복소환"은 그 중 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소에서 선택되는 5 또는 6개 원자를 포함하고, 달리 명시하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결되어 있을 수 있으며, -CH2- 기가 임의로는 -C(O)-로 대체될 수 있고, 고리 황 원자가 임의 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있는, 포화, 부분 포화 또는 불포화인, 1환식 또는 2환식 고리이다.
'탄소환'은 3 내지 12개 원자를 포함하며 -CH2- 기가 임의로는 -C(O)-로 대체될 수 있는, 포화, 부분 포화 또는 불포화인, 1환식 또는 2환식 탄소 고리이다. 특히, "탄소환"은 5 또는 6개 원자를 포함하는 1환식 고리 또는 9 또는 10개 원자를 포함하는 2환식 고리이다. "탄소환"에 대한 적합한 의미로는시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐이 포함된다.
R6와 R7이 그들이 부착되어 있는 결합부와 함께 "5 또는 6원 복소환식 고리"를 형성할 경우, 상기 고리는, 5 또는 6개 원자를 포함하며 그 중 두개의 원자를 화학식 (I)의 피리미딘 고리와 공유(share)하고 있으며, 그 중 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소에서 선택되며; -CH2- 기가 임의로는 -C(O)-로 대체될 수 있고, 고리 황 원자가 임의 산화되어 S-산화물을 형성하는, 부분 포화 또는 불포화인, 1환식 또는 2환식 탄소 고리이다. 상기 고리는 피리미딘 고리 of 화학식 (I)의 피리 미딘 고리에 융합하여 9 또는 10원 2환식 고리를 만든다. "R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 결합부와 함께 5 또는 6원 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합한다"에 대한 적합한 의미는 프테리디닐, 푸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐이다. "R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 결합부와 함께 5 또는 6원 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합한다"에 대한 더욱 적합한 의미는 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐이다. "R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 결합부와 함께 5 또는 6원 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합한다"에 대한 추가적인 적합한 의미는 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미디닐 및 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미디닐이다.
"R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 결합부와 함께 5 또는 6원 탄소환식 고리를 형성"할 경우, 상기 고리는 5 또는 6개 원자를 포함하며 그 중 두개의 원자를 화학식 (I)의 피리미딘 고리와 공유하고 있으며, -CH2- 기가 임의로는 -C(O)-로 대 체될 수 있는, 부분 포화 또는 불포화인, 1환식 또는 2환식 탄소 고리이다. 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘 고리에 융합하여 9 또는 10원 2환식 고리를 만든다. "R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 결합부와 함께 5 또는 6원 탄소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합하고"에 대한 적합한 의미는 퀴나졸리닐이다.
단독으로서 또는 접두어로서 사용되는 용어 "Cm-n" 또는 "Cm-n 기"는, m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의 기를 말한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 단독으로서 또는 접미사나 접두사로서 사용되는 용어 "탄화수소"는, 오직 탄소와 수소 원자를 포함하며 탄소 원자수 14 개 이하인 임의 구조를 말한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 단독으로서 또는 접미사나 접두사로서 사용되는 용어 "탄화수소 라디칼" 또는 "히드로카르빌"은, 탄화수소에서 하나 이상의 수소가 제거된 임의 구조를 말한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 단독으로서 또는 접미사나 접두사로서 사용되는 용어 "알킬"은, 1 내지 약 12개의 탄소원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 말한다. 달리 명시되지 않는 한, "알킬"은 통상적으로 포화 알킬과 불포화 알킬 모두를 포함한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 단독으로서 또는 접미사나 접두사로서 사용되 는 용어 '시클로알킬'은, 3개 이상 내지 약 12개의 탄소원자를 포함하는 1가의 고리 포함형 탄화수소 라디칼을 말한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 단독으로서 또는 접미사나 접두사로서 사용되는 용어 "아릴"은, 5개 이상 내지 약 14개의 탄소원자를 포함하고 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2 비편재화된 전자)을 갖는 하나 이상의 다중불포화 탄소 고리를 갖는 탄화수소 라디칼로서, 상기 라디칼이 상기 방향족 고리의 탄소상에 위치하는 것을 말한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 단독으로서 또는 접미사나 접두사로서 사용되는 용어 "비방향족기" 또는 "비방향족"은, 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2 비편재화된 전자)을 갖는 고리를 포함하지 않는 화학 기 또는 라디칼을 말한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 단독으로서 또는 접미사나 접두사로서 사용되는 용어 "복소환"은, 고리 구조의 일부로서 N, O, P 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 다가 복소원자를 가지며 고리 내에 3개 이상 내지 약 20개의 원자를 포함하는 고리 포함형 구조 또는 분자를 말한다. 복소환은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 포화 또는 불포화형일 수 있고, 복소환은 하나 초과의 고리를 포함할 수 있다. 복소환이 하나 초과의 고리를 포함할 경우, 상기 고리는 융합형 또는 비융합형일 수 있다. 융합형 고리는 통상적으로 두개 이상의 고리가 그들 간에 두개의 원자를 공유하고 있는 것을 말한다. 복소환은 방향족 특성을 가질 수 있고 방향족 특성을 가지지 않을 수도 있다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 단독으로서 또는 접미사나 접두사로서 사용되는 용어 "복소방향족"은, 고리 구조의 일부로서 N, O, P 및 S에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 다가 복소원자를 가지며 고리 내에 3개 이상 내지 약 20개의 원자를 포함하는 고리 포함형 구조 또는 분자로서, 상기 고리 포함형 구조 또는 분자가 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2 비편재화된 전자)를 갖는 것을 말한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 단독으로서 또는 접미사나 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클로"는, 하나 이상의 수소가 복소환에서 제거됨으로써 복소환으로부터 유래되는 라디칼을 말한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 단독으로서 또는 접미사나 접두사로서 사용되는 용어 "복소환"은, 복소환의 고리 중 탄소로부터 하나의 수소가 제거됨으로써 복소환에서 유래되는 라디칼을 말한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 단독으로서 또는 접미사나 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 복소환의 라디칼이 복소환의 방향족 고리 중 탄소상에 위치하는 방향족 특성을 갖는 복소환을 말한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 접두사로서 사용되는 용어 "6원"은 6개의 고리 원자를 포함하는 고리를 갖는 기를 말한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 접두사로서 사용되는 용어 "5원"은 5개의 고리 원자를 포함하는 고리를 갖는 기를 말한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 접두사로서 사용되는 용어 "치환된"은 하나 이상의 수소가 하나 이상의 C1 - 12탄화수소 기 또는 N, O, S, F, Cl, Br, I, 및 P에서 선택되는 하나 이상의 복소원자를 포함하는 하나 이상의 화학 기로 대체되어 있는 구조, 분자 또는 기를 말한다. 하나 이상의 복소 원자를 포함하는 화학 기의 예로는 복소환, 복소환, -CO2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -SO2CF3, -SO2Ph, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 옥소 (=O), 이미노 (=NR), 티오 (=S), 및 옥시미도 (=N-OR)가 포함되며, 여기서, 각 "R"은 C1 - 12히드로카르빌이다. 예를 들어, 치환된 페닐은 니트로페닐, 피리딜페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 아미노페닐 등을 말할 수 있으며, 여기서 니트로, 피리딜, 메톡시, 클로로, 및 아미노기는 페닐 고리상에서 임의 적합한 수소로 대체될 수 있다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 제1 구조, 분자 또는 기의 접미사로서 사용되고 그 뒤에 하나 이상의 화학 기의 명칭이 있는 용어 "치환된"은 제1 구조, 분자 또는 기 중의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 화학 기로 대체되어 있는 제2 구조, 분자 또는 기를 말한다. 예를 들어, "니트로에 의해 치환된 페닐"은 니트로페닐을 말한다.
용어 "임의 치환된"은 치환된 기, 구조, 또는 분자와 치환되지 않은 기, 구조, 또는 분자 모두를 말한다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 복소환으로는 예를 들어, 1환식 복소환, 예컨 대 하기가 포함된다: 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 술폴란 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀, 및 헥사메틸렌 옥시드.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 또한, 복소환으로는 방향족 복소환, 예를 들어, 하기가 포함된다: 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라잔, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 및 1,3,4- 옥사디아졸.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 또한, 복소환으로는 다환식 복소환, 예를 들어, 하기가 포함된다: 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 잔텐, 페녹사티인, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나 진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티옥산틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘, 및 퀴놀리지딘.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 상기 기재된 다환식 복소환에 부가적으로, 복소환은, 두개 이상의 고리간의 고리 융합이 두 고리에 공통인 하나 초과의 결합부와 두 고리에 공통인 두개 초과의 원자를 포함하는 다환식 복소환을 포함한다. 이와 같은 다리결합된 복소환의 예로는 퀴누클리딘, 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄이 포함된다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 복소환으로는, 예를 들어, 1환식 복소환, 예컨대 하기가 포함된다: 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술포라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 또한, 복소환으로는 방향족 복소환 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 하기가 포함된다: 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지 닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4 옥사디아졸릴.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 또한, 복소환으로는 다환식 복소환 (방향족 또는 비방향족 모두 포함), 예를 들어, 하기가 포함된다: 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디히드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 잔테닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 상기 기재된 다환식 복소환에 부가적으로, 복소환은, 두개 이상의 고리간의 고리 융합이 두 고리에 공통인 하나 초과의 결합부와 두 고리에 공통인 두개 초과의 원자를 포함하는 다환식 복소환을 포함한다. 이와 같은 다리결합 복소환의 예로는 퀴누클리디닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸; 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵틸이 포함된다.
화학식 (Ia)의 화합물에 대해, 단독으로서 또는 접미사나 접두사로서 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는, 일반식 -NRR'의 라디칼을 말하며, 여기서 R 및 R'은 수소 또는 탄화수소 라디칼에서 독립적으로 선택된다.
"C1 - 6알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1 - 6알콕시카르보닐"의 예로는 C1 - 4알콕시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐이 포함된다. "C1 - 6알콕시"의 예로는 C1 - 4알콕시, C1 - 3알콕시, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함된다. "C1 - 6알콕시이미노"의 예로는 C1 - 4알콕시이미노, C1 - 3알콕시이미노, 메톡시이미노, 에톡시이미노 및 프로폭시이미노가 포함된다. "C1 - 6알카노일아미노"의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노가 포함된다. "C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임)"의 예로는 C1 - 4알킬술포닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐이 포함된다. "C1 - 6알킬티오"의 예로는 메틸티오 및 에틸티오가 포함된다. "C1 - 6알킬술포닐아미노"의 예로는 메틸술포닐아미노 및 에틸술프술포닐아미노가 포함된다. "C1 - 6알카노일"의 예로는 C1 - 4알카노일, 프로피오닐 및 아세틸이 포함된다. "N-(C1 - 6알킬)아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노가 포함된다. "N,N-(C1 - 6알킬)2아미노"의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 포함된다. "C2 - 6알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프 로페닐이다. "C2 - 6알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이다. "N-(C1 - 6알킬)술파모일"의 예는 N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일이다. "N-(C1 - 6알킬)2술파모일"의 예는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일이다. "N-(C1-6알킬)카르바모일"의 예는 N-(C1 - 4알킬)카르바모일, 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이다. "N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일"의 예는 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
제2 고리 기와 "융합된" 제1 고리 기란 제1 고리와 제2 고리가 그들 간에 두개 이상의 원자를 공유하고 있음을 의미한다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예를 들어 무기 또는 유기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
본 발명에서 청구되는 피라졸은 상이한 공명 구조로 존재할 수 있고, 따라 서, 본원에 청구되는 피라졸은 모든 가능한 공명 구조, 예를 들어 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체 및 화학식 (I)의 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다는 것을 주의해야할 것이다.
또한, 화학식 (I)의 특정 화합물이 예를 들어 수화된 형태와 같은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 할 것이다. 본 발명은 모든 이와 같은 용매화된 형태를 포함하는 것을 이해해야 할 것이다.
제형화
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 구강내, 질내, 직장내, 흡입, 통기, 설하, 근육내, 피하, 국소, 비내, 복강내, 흉부내, 정맥내, 경막외, 경막내, 뇌실내 및 주사에 의한 관절내로 투여될 수 있다.
개별 처방 및 투약 수준을 특정 환자에게 가장 적절한 것으로서 결정할 때에, 그 투약량은 투여 경로, 질환의 경중, 환자의 연령과 체중 및 담당의에 의해 보통 고려되는 다른 인자에 의존할 것이다.
암 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에게서 암의 증상을 증상적으로 경감시켜 암의 진행을 늦추거나 또는 환자에게서 암의 증상이 더욱 악화될 위험을 줄이기에 충분한 양이다.
본 발명의 화합물로부터 약학 조성물을 제조함에 있어서, 불활성인 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 분제, 정제, 분산형 과립제, 캡슐제, 카케트(cachet) 및 좌제가 포함된다.
고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정 제 붕해제로도 작용할 수 있고 또한 캡슐화 물질일 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분제에 있어서, 담체는 미세 분할된 활성 성분과 함께 혼합물 내에 있는 미세 분할된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 필요한 결합 성질을 갖는 담체와 함께 적합한 비율로 혼합되고 목적하는 모양과 크기로 압착된다.
좌제형 조성물을 제조함에 있어서, 지방산 글리세리드 및 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융하고 활성 성분을 예를 들어, 교반에 의해 그 중에 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드내로 붓고 냉각 및 고화되게 한다.
적합한 담체로는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 중 일부는 다양한 무기 및 유기 산 및 염기와 함께 염을 형성할 수 있고, 상기 염도 또한 본 발명의 범주에 들어간다. 이와 같은 산 부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 콜린, 시트레이트, 시클로헥실 술파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 2-히드록시에틸-술포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시말레에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 (p-톨루엔술포네이트), 트리플루오로아세테이트, 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염으로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐, 리튬 및 포타슘 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N-메틸-d-글루카민, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신, 오르니틴과의 염 등이 포함된다. 또한, 염기성 질소 함유기는 하기와 같은 작용제를 사용하여 4급화될 수 있다: 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 할라이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 디아밀 술페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할라이드; 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드 및 기타의 것. 예를 들어 그 생성물을 단리 또는 정제함에 있어서, 다른 염도 유용하지만, 무독성인 생리적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
염은 통상적인 방식으로, 예컨대 동결 건조에 의해 또는 진공으로 제거되는 물과 같은 용매 중에서 또는 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서 생성물의 유기 염기 형태를 1 당량 이상의 적절한 산과 함께 반응시킴으로써 또는 적합한 이온교환 수지상에서 현존하는 염의 음이온을 다른 음이온으로 교환시킴으로써 형성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하 는 포유동물의 치료학적 치료 (예방적 치료도 포함)를 위해 사용하기 위하여, 표준 약학적 실시에 따라서 약학 조성물로 통상 제형화한다.
본 발명의 화합물에 부가적으로, 본 발명의 약학 조성물도 또한 본원에서 언급되는 하나 이상의 질환을 치료하는데 가치가 있는 하나 이상의 약리제를 포함할 수 있거나 또는 그 약리제와 공동투여 (동시적으로 또는 순차적으로)될 수 있다.
용어 조성물은 활성 성분 또는 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체의 제형물도 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 예를 들어, 정제, 캡슐제, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀션, 크림, 연고, 겔, 비강 스프레이, 좌제, 미세 분할 분말 또는 흡입 및 비경구 (정맥내, 근육내 또는 주입을 포함)용 에어로졸 또는 분무제(nebuliser), 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 멸균 에멀션의 형태로 당업계에 공지된 수단에 의해 제형화될 수 있다.
액형 조성물로는 용액, 현탁액 및 에멀션이 포함된다. 활성 화합물의 멸균 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 비경구 투여에 적합한 액체 제제의 예로 들 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로도 제형화될 수 있다. 경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 목적하는 바에 따라 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구용 수성 현탁액은 미세 분할된 활성 성분을 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 약제 제형화 업계에 공지된 다른 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
약학 조성물은 단위 투약 형태일 수 있다. 상기 형태에 있어서, 조성물은 적 절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투약 형태는 포장된 제제일 수 있고, 상기 포장은 바이알 또는 앰플 내에 개별적 양의 제제, 예를 들어 패킷(packeted) 정제, 캡슐 및 분말을 포함한다. 단위 투약 형태는 또한 캡슐제, 카케트, 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 임의 상기 포장 형태일 수 있다.
조합
본원에 정의한 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있으며, 또는 본 발명의 화합물에 부가적으로 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 상기 화학요법은 하기 범주의 항종양제를 하나 이상 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 것으로서의 항증식/항신생 약물 및 이의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어 항엽산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 다크티노마이신 및 미토라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테르); 및 토포아이소머라아제 저해제 (예를 들어 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ii) 세포정지제, 예컨대 항에스트로겐제 (예를 들어 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 오에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어 풀베스트란트), 항안드로겐제 (예를 들어 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들어 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 저해제 (예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5a-리덕타아제의 저해제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침입의 저해제 (예를 들어 메탈로프로테이나아제 저해제, 예컨대 마리마스타트(marimastat) 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성자 수용체 기능의 저해제);
(iv) 성장 인자 기능의 저해제, 예를 들어 상기 저해제로는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주마브(trastuzumab) [HerceptinTM] 및 항-erbb1 항체 세툭시마브(cetuximab) [C225]), 파르메실 트랜스퍼라아제 저해제, 티로신 키나아제 저해제 및 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리의 저해제 (예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브(gefitinib), AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브(erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 저해제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리의 저해제가 포함됨;
(v) 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 영향을 저해하는 것 (예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브(bevacizumab) [AvastinTM], 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 바와 같은 화합물) 및 다른 메커니즘에 의해 작동하는 화합물 (예를 들어 리노미드(linomide), 인터그린 avb3 기능의 저해제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기 열거된 표적에 대한 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-라스(ras) 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 변종 유전자, 예컨대 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2을 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-향 효소(gene-directed enzyme) 프로드러그 요법) 접근법 예컨대 사이토신 데아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아성 니트로리덕타아제 효소를 사용하는 것 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 허용성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중약물(multi-drug) 내성 유전자 요법; 및
(ix) 면역요법 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 사이토킨, 예컨대 인터류킨　2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식구 콜로니 자극 인자로의 트랜스펙션, T-세포 아네르기(anergy)를 감소시키기 위한 접근법, 트랜스펙션된 면역 세포, 예컨대 사이토킨-트랜스펙션된 수지상 세포를 사용한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 종양 세포주를 사용한 접근법 및 항-이디오타입성 항체를 사용한 접근법.
이와 같은 연합 치료는 개별 치료 성분을 동시적으로, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하는 방식으로 달성될 수 있다.
이와 같은 조합 생성물은 전술한 투약 범위 내에서의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 그의 승인 투약 범위 내에서의 다른 약학적 활성제를 이용한다.
합성
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유기 합성 업자에게 잘 공지되어 있는 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 합성 유기 화학 업계에 공지된 합성 방법 또는 당업자가 인식하는 바와 같은 그에 대한 변형과 함께 하기에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 상기와 같은 방법으로는 하기에 기재된 것들이 포함될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 인용한 모든 참조문은 그의 전분이 참조로서 본원에 포함되어 있다.
본 발명의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 이용되는 시약 및 재료 에게 적당한 용매 중에서 실시되며, 변환이 일어나는데에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 기재에 있어서, 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험 지속 시간 및 워크업(workup) 과정의 선택을 포함하는 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준이고 당업자라면 쉽게 인식할 조건이도록 선택된다는 것을 이해할 것이다.
유기 합성 업자라면, 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능성이 제안된 시약 및 반응과 상용가능해야 한다는것을 이해한다. 반응 조건과 사용가능한 치환기에 대한 이와 같은 제한은 당업자에게는 쉽고 명백할 것이고, 그 때에 대안적 방법이 사용되야 할 것이다.
이제부터, 하기의 예시적 실시예를 참조하여 본 발명을 추가로 기술할 것이며, 여기에서, 달리 언급하지 않는 한,
온도는 섭씨 (℃)로 주어지고; 작업은 실온 또는 주병 온도, 즉, 18-25℃의 범위에서 수행되고;
유기 용액은 무수 황산나트륨으로 건조하고; 유기 용매의 증발은 회전 증발기를 사용하여 감압 (4.5 - 30 mmHg)하에서 60℃ 이하의 배스 온도로 수행되고;
크로마토그래피란 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박막 크로마토그래피 (TLC)는 실리카겔 플레이트에서 수행되었고;
통상적으로, 반응 진행은 TLC 또는 액체 크로마토그래피/질량 크로마토그래피 (LC/MS)에 의해 확인되고, 반응 시간은 단지 예시를 위해 주어지는 것이며;
최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및/EH는 질량 스펙트럼 데이터를 가지며;
수율은 단지 예시를 위해 주어진 것이며, 반드시 공들여서 공정을 진행해야 얻어질 수 있는 것은 아니고; 더욱 많은 물질을 필요로 할 경우에는 제조를 반복하였고;
주어져 있을 경우, NMR 데이터는 달리 언급되지 않는 한, 주요한 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이고, 내부 표준으로서 테트라메틸 실란(TMS)에 대해 백만부 당 1부 (ppm)로 나타내며, d6-DMSO 중 300 MHz에서 측정되었고;
화학 기호는 그들의 일반적 의미를 가지며;
용매비는 부피:부피 (v/v) 조건으로 주어졌다.
화합물의 정제는 하기의 방법 중 하나 이상을 사용하여 수행되었다:
a) 일반적인 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피;
b) Isco Combiflash(등록상표) 분리 시스템을 사용하여 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피: RediSep 정상 상 플래쉬 칼럼, 유속, 30-40 ml/min;
c) Gilson 세미-분취용(semiprep) HPLC 분리 시스템: YMC 팩 ODS-AQ 칼럼, 100x20 mm, S 5mm 12 nm, 용매로서 물 (0.1% 트리플루오로아세트산) 및 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산), 20 min 시행; 및
(xvi) 하기의 약자가 사용되었다:
DMF 디메틸포름아미드;
EtOAc 에틸 아세테이트;
에테르 디에틸 에테르;
EtOH 에탄올;
THF 테트라히드로푸란;
MeOH 메탄올; 및
DCM 디클로로메탄.
실시예 1
5- 클로로 - N 4 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 2 -(1- 페닐에틸 )피리미딘-2,4-디아민
1-부탄올 (1.0 ml) 중 1-페닐에틸아민 (73 mL, 0.56 mmol), 2,5-디클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (방법 1, 76 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 110℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, EtOAc를 첨가하였다. 상기 용액을 물로 세척하고, 농축하였다. 세미-분취용 HPLC (Gilson 시스템)은 고체로서의 생성물을 제공하였다 (91 mg, 92 %). 1H NMR (CDCl3): 0.72 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H), 1.56 (d, 3 H), 1.85 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 5.41 (br s, 1 H), 6.08 (br s, 1 H), 7.22-7.41 (m, 5 H), 7.92 (s, 1 H).
실시예 2-127
실시예 1에서와 유사한 절차를 사용하여, 적합한 피리미딘 (그의 제조 방법도 열거되어 있음) 및 적합한 아민의 반응을 통해 하기의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 1 H NMR SM
2 5-브로모-N4-(3-에틸-1H-피라졸-5-일)-N2-(1-페닐에틸) 피리미딘-2,4-디아민 1.19 (t, J = 9 Hz, 3 H,), 1.45 (d, J = 9 Hz, 3 H), 2.59 (q, J = 9 Hz, 2 H), 4.99 (t, J = 9 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 7.30 (m, 5 H), 8.18 (1 br s, 1H), 8.48 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H) 방법 2
3 N4-(3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-5-클로로-N2-(1-페닐에틸)피리미딘-2,4-디아민 1.27 (s, 9 H), 1.48 (d, J = 6 Hz, 3 H), 5.04 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.29 (m, 5 H), 8.18 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H) 방법 3
4 N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N2-(1-페닐 에틸)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2,4-디아민 0.66 (m, 2 H), 0.94 (m, 2 H), 1.44 (d, J = 9 Hz, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 4.96 (m, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 7.28 (m, 5 H), 8.28 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H) 방법 4
5 5-브로모-N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸] 피리미딘-2,4-디아민 0.66 (s, 2 H), 0.92 (m, 2 H), 1.44 (d, 3 H), 1.88 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.31 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.92 (br s, 1 H), 9.23 (br s, 1 H) 방법 5
6 5-브로모-N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N2-[(1S)-1-페닐프로필]피리미딘-2,4-디아민 0.69 (s, 2 H), 0.85-1.00 (m, 5 H), 1.78-1.91 (m, 3 H), 4.72 (m, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 7.24-7.31 (m, 5 H), 8.02 (br s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.24 (br s, 1 H), 9.29 (br s, 1 H) 방법 5
7 5-브로모-N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N2-[(1S)-1-(4-니트로페닐)에틸] 피리미딘-2,4-디아민 0.65 (m, 2 H), 0.94 (m, 2 H), 1.49 (d, J = 9 Hz, 3 H), 1.89 (m, 1 H), 5.01 (m, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 8.16 (m, 3 H), 8.41 (br s, 1 H), 9.14 (br s, 1 H) 방법 5
8 (2R)-2-({5-브로모-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 0.69 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.90 (m, 1 H), 3.68 (d, 2 H), 4.93 (t, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 7.30 (m, 5 H), 8.22 (s, 1 H), 8.40 (br s, 1 H), 9.45 (br s, 1 H) 방법 5
9 5-브로모-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-페닐에틸)피리미딘-2,4-디아민 (CDCl3): 0.71 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.56 (d, 3 H), 1.85 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 5.63 (br s, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 7.22-7.41 (m, 5 H), 7.99 (s, 1 H). 방법 5
10 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-페닐프로필)피리미딘-2,4-디아민 (CDCl3): 0.89 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H), 1.17 (m, 2 H), 2.00 (m, 3 H), 4.85 (dt, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.28-7.39 (m, 5 H), 7.86 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 10.10 (d, 1 H) 방법 1
11 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-페닐에틸]피리미딘-2,4-디아민 (CDCl3): 0.72 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 1.58 (d, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 6.08 (br s, 1 H), 7.23-7.41 (m, 5 H), 7.53 (br s, 1 H), 7.88 (s, 1 H) 방법 1
12 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1R)-1-페닐에틸]피리미딘-2,4-디아민 (CDCl3): 0.72 (m, 2 H), 0.99 (m, 2 H), 1.51 (d, 3 H), 1.93 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 6.04 (br s, 1 H), 7.26-7.50 (m, 5 H), 8.19 (s, 1 H), 7.53 (br s, 1 H), 8.65 (br s, 1 H), 9.95 (br s, 1 H) 방법 1
13 5-브로모-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-페닐프로필)피리미딘-2,4-디아민 (CDCl3): 0.75 (m, 2 H), 0.90 (t, 3 H), 0.99 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 7.29-7.39 (m, 5 H), 8.25 (s, 1 H), 8.60 (br s, 1 H), 9.48 (br s, 1 H) 방법 5
14 5-브로모-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-페닐에틸]피리미딘-2,4-디아민 0.66 (m, 1 H), 0.75 (m, 1 H), 0.87 (m, 1 H), 0.99 (m, 1 H), 1.46 (d, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 5.88 (br s, 1 H), 7.20-7.44 (m, 5 H), 7.95 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 12.14 (s, 1 H) 방법 5
15 N4-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-5-클로로-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2,4-디아민 1.26 (s, 9 H), 1.46 (d, 3 H), 5.01 (m, 1 H), 6.22 (br s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H) 방법 3
16 5-브로모-N4-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2,4-디아민 1.26 (s, 9 H), 1.46 (d, 3 H), 4.99 (m, 1 H), 6.20 (br s, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 8.38 (br s, 1 H), 9.42 (br s, 1 H) 방법 6
17 5-브로모-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 0.64 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H), 1.47 (d, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 4.94 (m, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 8.37 (br s, 1 H), 9.63 (br s, 1 H) 방법 7
18 (2R)-2-({5-브로모-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메틸피리미딘-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 (CD3OD): 0.74 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 5.05 (m, 1 H), 5.99 (br s, 1 H), 7.33 (m, 5 H) 방법 7
19 N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)- N2-(1-페닐에틸)피리미딘-2,4-디아민 0.6 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 3 H), 1.9 (m, 1 H), 5.1 (m, 1 H), 6.1 (m, 1 H), 6.3 (m, 1 H), 7.3-7.4 (m, 5 H), 7.6 (m, 1 H), 8.7 (s, 1 H) 방법 8
20 N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-5-메틸-N2-(1-페닐에틸)피리미딘-2,4-디아민 0.6 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H), 1.5 (m, 3 H), 1.9 (m, 1 H), 2.0 (s, 3 H), 5.1 (m, 1 H), 6.1 (m, 1 H), 6.3 (m, 1 H), 7.3-7.4 (m, 5 H), 7.7 (m, 1 H), 8.6 (s, 1 H), 10.1 (s, 1 H) 방법 9
21 (2S)-2-({5-브로모-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 0.9 (m, 2 H), 1.2 (m, 2 H), 2.0 (m, 1 H), 4.1 (m, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 6.2 (m, 1 H), 7.3-7.4 (m, 5 H), 8.1 (m, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 10.1 (m, 1 H) 방법 5
22 5-클로로-N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2,4-디아민 0.6 - 0.8 (m, 2 H), 0.9-1.2 (m, 2 H), 1.6 (m, 3 H), 2.0 (m, 1 H), 5.1 (m, 1 H), 6.4 (m, 1 H), 7.0-7.4 (m, 4 H), 7.7 (m, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 8.4 (m, 1 H), 10.4 (m, 1 H) 방법 1
23 1 부틸 6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}피리미딘-4-카르복실레이트 0.69 (m, 2 H), 0.95 (m, 5 H), 1.41 (m, 2 H), 1.67 (m, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 3.69 (m, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 5.06 (m, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 8.29 (br s, 1 H), 12.33 (br s, 1 H) 방법 10
24 (2R)-2-({5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.62-0.71 (m, 2 H), 0.82-0.94 (m, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 4.88 -4.93 (m, 2 H), 5.79 (s, 1 H), 6.07-6.47 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 12.08 (s, 1 H) 방법 1, 및 방법 104
25 (2S)-2-({5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.69 (m, 2 H), 0.85-0.94 (m, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 4.88 -4.93 (m, 2 H), 5.77 (s, 1 H), 6.01-6.44 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 12.08 (s, 1 H) 방법 1, 및 방법 105
26 (2R)-2-({5-브로모-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.68 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 4.90 (m, 1 H), 5.99 (br s, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.19 (br s, 1 H), 12.08 (br s, 1 H) 방법 5, 및 방법 104
27 (2S)-2-({5-브로모-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.68 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 4.90 (m, 1 H), 5.93 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 9.30 (br s, 1 H), 12.10 (br s, 1 H) 방법 5, 및 방법 105
28 메틸 6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}피리미딘-4-카르복실레이트 0.65 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 3.72 (m, 5 H), 5.07 (m, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H). 8.39 (s, 1 H), 11.41 (s, 1 H), 12.40 (br s, 1 H) 방법 10, 및 방법 104
29 6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시 에틸]-2-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}피리미딘-4-카르복사미드 (아세톤-d6): 0.76 (m, 2 H), 1.06 (m, 2 H), 2.58 (m, 1 H), 3.90 (m, 4 H), 5.11-5.29 (m, 2 H), 6.07 (s, 0.5 H), 6.17 (s, 0.5 H), 6.83 (s, 0.5 H), 7.07 (m, 4 H), 7.26 (s, 0.5 H), 7.54 (m, 4 H) 방법 10, 및 방법 104
30 (2R)-2-({5-브로모-4-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 (CD3OD): 2.34 (s, 3 H), 3.88 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 5.03 (m, 1 H), 6.03 (br s, 1 H), 7.36 (m, 5 H), 8.15 (s, 1 H) 방법 11
31 5-클로로-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (CD3OD): 1.57 (d, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 5.05 (m, 1 H), 6.08 (br s, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H) 방법 12
32 5-브로모-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]- N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (CD3OD): 1.57 (d, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 5.02 (m, 1 H), 6.08 (br s, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 8.09 (s, 1 H) 방법 11
33 (2R)-2-({4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 0.64 (m, 2 H), 0.92 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 4.88 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 7.27 (m, 5 H), 8.03 (s, 1 H) 방법 13
34 에틸 6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-카르복실레이트 0.65 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.30 (t, 3 H), 1.46 (d, 3 H), 1.87 (m, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 5.11 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 8.02 (br s, 1 H) 방법 17
35 2-({5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.69 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 4.93 (m, 1 H), 5.98-6.24 (m, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 10.07 (br s, 1 H) 방법 1, 및 방법 106
36 N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 0.66 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.51 (d, 3 H), 1.87 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 5.14 (m, 1 H), 6.08 (m, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 8.78 (s, 1 H), 10.99 (br s, 1 H), 12.34 (br s, 1 H), 12.72 (br s, 1 H) 방법 14
37 2-({5-브로모-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.45 (m, 2 H), 0.71 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 3.41 (d, 2 H), 4.96 (m, 1 H), 5.72 (br s, 1 H), 6.89 (m, 2 H), 7.09 (m, 2 H), 7.88 (br s, 1 H) 방법 5, 및 방법 106
38 6-클로로-N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2,4-디아민 0.66 (m, 2 H), 0.92 (m, 2 H), 1.40 (d, 3 H), 1.84 (m, 1 H), 5.03 (m, 1 H), 5.93-6.17 (m, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.78 (br s, 1 H), 9.63 (br s, 1 H) 방법 15
39 5,6-디클로로-N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2,4-디아민 0.67 (m, 2 H), 0.92 (m, 2 H), 1.39 (m, 3 H), 1.87 (m, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 5.93-6.21 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 7.95 (m, 1 H), 8.83 (br s, 1 H), 9.19 (br s, 1 H) 방법 16
40 N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)- N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-메틸피리미딘-2,4-디아민 0.66 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.49 (d, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 5.01 (m, 1 H), 6.03 (br s, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 8.65 (br s, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 12.01 (br s, 1 H) 방법 9
41 N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸] 피리미딘-2,4-디아민 0.66 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.46 (d, 3 H), 1.88 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 6.07 (br s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H) 방법 13
42 N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2,4-디아민 0.66 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.52 (d, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 6.28 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 7.83 (m 1 H), 8.91 (br s, 1 H), 11.11 (s, 1 H), 12.02 (br s, 1 H) 방법 8
43 (2S)-2-({5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 0.70 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.90 (m, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 4.93 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 7.31 (m, 5 H), 8.16 (s, 1 H), 8.46 (br s, 1 H), 9.97 (br s, 1 H) 방법 1
44 (2R)-2-({5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 0.69 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.89 (m, 1 H), 3.66 (m, 2 H), 4.92 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 7.31 (m, 5 H), 8.15 (s, 1 H), 9.88 (br s, 1 H) 방법 1
45 3-({5-브로모-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-3-(4-플루오로페닐) 프로파노산 0.69 (m, 2 H), 0.93 (m, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 2.64 (d, 2 H), 5.5 (m, 1 H), 6.10-6.20 (m, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.36 (m 2 H), 8.07 (m, 1 H), 8.78 (br s, 1 H) 방법 5
46 2-[{5-브로모-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}(1-페닐에틸)아미노]에탄올 (CD3OD): 0.60 (m, 1 H), 0.75 (m, 1 H), 1.64 (d, J = 9.0 Hz, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 3.51 (m, 4 H), 5.94 (q, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 8.18 (s, 1 H) 방법 5
47 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시 에틸]피리미딘-2,4-디아민 (CD3OD): 0.6 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 3.2 (s, 3 H), 3.5 (m, 2 H), 5.0 (br s, 1 H), 5.9 (br s, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 7.2 (m, 2 H), 7.9 (m, 1 H) 방법 1, 및 방법 113
48 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(4-플루오로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]피리미딘-2,4-디아민 (CD3OD): 0.9 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H), 2.0 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.9 (m, 6 H), 5.5 (br s, 1 H), 6.1 (br s, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 8.1 (s, 1 H) 방법 1, 및 방법 114
49 2-({5-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(2-티에닐)에탄올 0.67 (m, 2 H), 0.93 (m, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 3.73 (m, 2 H), 4.65-4.80 (m, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 7.46 (m, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.65 (m, 1 H), 10.22 (m, 1 H) 방법 1, 및 방법 108
50 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-페닐에틸]퀴나졸린-2,4-디아민 0.67 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H), 1.57 (m, 3 H), 1.93 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 6.17 (br s, 1 H), 7.38 (m, 7 H), 7.82 (m, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.96 (br s, 1 H), 11.40 (br s, 1 H), 12.67 (br s, 1 H) 방법 55
51 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]퀴나졸린-2,4-디아민 0.65 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 1.56 (m, 3 H), 1.93 (m, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 6.15 (br s, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.42 (m, 4 H), 7.82 (m, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 9.05 (br s, 1 H), 11.40 (br s, 1 H), 12.87 (br s, 1 H) 방법 55
52 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노] 퀴나졸린-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 0.77 (m, 2 H), 0.99 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 5.20 (m, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 7.38 (m, 7 H), 7.83 (m, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.70 (br s, 1 H), 11.43 (br s, 1 H), 12.52 (br s, 1 H) 방법 55
53 N4-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]퀴나졸린-2,4-디아민 (CH3OD): 1.37 (s, 9 H), 1.64 (d, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 5.34 (m, 1 H), 6.45 (br s, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 7.83 (m, 1 H), 8.29 (d, 1 H) 방법 56
54 N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐) 에틸]-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-2,4-디아민 (CH3OD): 1.62 (d, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 5.23 (m, 1 H), 6.16 (br s, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.50 (m, 2 H), 7.84 (m, 1 H), 8.31 (d, 1 H) 방법 57
55 (2R)-2-({4-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노] 퀴나졸린-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 2.27 (s, 3 H), 3.79 (m, 2 H), 5.15 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 7.26-7.53 (m, 7 H), 7.83 (m, 1 H), 8.57 (m, 1 H), 11.44 (s, 1 H), 12.81 (s, 1 H) 방법 57
56 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노] 티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 0.6 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H), 1.9 (m, 1 H), 3.8 (m, 2 H), 5.1 (br s, 1 H), 6 (br s, 1 H), 7.1 - 7.6 (m, 6 H), 8.1 (br s, 1 H), 8.6 (br s, 1 H), 11.5 (s, 1 H), 13.0 (br s, 1 H) 방법 70
57 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 0.7 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H), 1.5 (m, 3 H), 1.9 (m, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 6.4 (br s, 1 H), 7.1 - 7.6 (m, 3 H), 7.5 (m, 2 H), 7.8 (m, 1 H), 8.5 (br s, 1 H), 11 (br s, 1 H) 방법 71
58 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 (CD3OD): 0.6 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H), 1.4 (m, 3 H), 1.8 (m, 1 H), 5.0 (br s, 1 H), 6.0 (br s, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 7.1 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H) 방법 70
59 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-2-페닐에탄올 0.5-0.9 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H), 1.9 (m, 1 H), 4.2 (m, 2 H), 5.2 (br s, 1 H), 6.2 (br s, 1 H), 7.2 - 7.5 (m, 6 H), 8.4 - 8.7 (m, 2 H), 11.7 (s, 1 H), 12.5 (br s, 1 H) 방법 72
60 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 0.8 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H), 2.0 (m, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 5.2 (m, 1 H), 6.3 (br s, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 7.4-7.5 (m, 5 H), 7.8 (m, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 10.5 (br s, 1 H) 방법 71
61 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]티에노[3,4-d]피리미딘-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 (CD3OD): 0.9 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H), 2.0 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H), 4.0 (m, 2 H), 7.3-7.6 (m, 6 H), 8.7 (s, 1 H) 방법 73
62 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N6-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (CD3OD): 1.1 (m, 2 H), 1.3 (m, 5 H), 1.9 (m, 1 H), 5.6 (m, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 7.8 (m, 2 H), 8.1 (br s, 1 H) 방법 72
63 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노] 티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (CD3OD): 0.6 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 3.7 (m, 2 H), 5.0 (br s, 1 H), 6.0 (m, 2 H), 6.9 (m, 2 H), 7.1 (m, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 8.0 (br s, 1 H) 방법 70, 및 방법 104
64 (3S)-3-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노] 티에노[3,2-d]피리미딘-2-일}아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-올 (CD3OD): 1.0 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 2.2 (m, 1 H), 2.4 (m, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 5.6 (br s, 1 H), 6.4 (m, 2 H), 7.1-7.7 (m, 5 H), 8.4 (br s, 1 H) 방법 70, 및 방법 107
65 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 0.6 (m, 2 H), 0.85 (m, 2 H), 1.4 (d, J = 4 Hz, 3 H), 1.8 (m, 1 H), 5.1 (m, 1 H), 6.1 (s, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 (m, 3 H), 8.6 (m, 1 H), 9.0 (m, 1 H) 방법 90
66 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노] 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 0.6-1 (m, 4 H), 1.9 (m, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 5.2 (m, 1 H), 6.2 (br s, 1 H), 7.2-7.6 (m, 5 H), 8.8 (m, 1 H), 8.9 (m, 1 H), 9.1 (m, 1 H), 11.7 (br s, 1 H), 12.6 (br s,1 H) 방법 90
67 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-7-메틸퀴나졸린-2,4-디아민 (120℃): 0.7 (m, 1 H), 1.0 (m, 2 H), 1.3 (m, 1 H), 1.6 (m, 3 H), 1.9 (m, 1 H), 2.5 (s, 3 H), 4.1 (m, 1 H), 5.3 (m, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 7.1-7.5 (m, 6 H), 7.7 (m, 1 H), 8.4 (m, 1 H), 8.7 (br s, 1 H), 10.9 (br s, 1 H) 방법 91
68 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-6-메틸퀴나졸린-2,4-디아민 0.7 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H), 1.6 (m, 3 H), 1.9 (s, 1 H), 2.5 (m, 3 H), 5.2 (m, 1 H), 6.2 (m, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 (m, 3 H), 7.7 (m, 1 H), 8.1 (m, 1 H) 방법 92
69 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-6-메톡시퀴나졸린-2,4-디아민 0.7 (br s, 2 H), 1.0 (m, 2 H), 1.6 (m, 3 H), 1.9 (s, 1 H), 4.3 (m, 3 H), 5.2 (m, 1 H), 6.2 (m, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 - 7.4 (m, 4 H), 7.8 (m, 1 H) 방법 93
70 7-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸] 퀴나졸린-2,4-디아민 0.7 (br s, 2 H), 1.0 (m, 2 H), 1.6 (m, 3 H), 1.9 (s, 1 H), 4.3 (m, 3 H), 5.2 (m, 1 H), 6.2 (m, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 - 7.5 (m, 4 H), 8.3 (m, 1 H) 방법 94
71 6-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸] 퀴나졸린-2,4-디아민 0.7 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H), 1.6 (m, 3 H), 1.9 (s, 1 H), 4.3 (m, 3 H), 5.2 (m, 1 H), 6.2 (m, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 - 7.5 (m, 4 H), 8.3 (m, 1 H) 방법 95
72 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로 페닐)에틸]-8-메톡시 퀴나졸린-2,4-디아민 0.7 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H), 1.6 (m, 3 H), 1.9 (s, 1 H), 4.3 (m, 3 H), 5.2 (m, 1 H), 6.2 (m, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 - 7.5 (m, 3 H), 7.8 (m, 1 H), 8.4 (m, 1 H) 방법 96
73 8-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸] 퀴나졸린-2,4-디아민 0.7 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H), 1.6 (m, 3 H), 1.9 (s, 1 H), 5.2 (m, 1 H), 6.2 (m, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 - 7.5 (m, 5 H), 7.9 (m, 1 H), 8.3 (m, 1 H) 방법 97
74 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (CD3OD): 0.6 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H), 1.9 (m, 1 H), 3.7 (m, 2 H), 5.0 (br s, 1 H), 6.0 (m, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 7.3 (m, 2 H), 8.3 (br s, 1 H) 방법 72, 및 방법 104
75 (2R)-2-({6-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 0.83 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H), 4.0 (m, 2 H), 5.5 (t, 1 H), 6.5 (s, 1 H), 7.3 - 7.5 (m, 5 H), 7.6 - 7.7 (m, 2 H), 8.4 (s, 1 H) 방법 95
76 (2R)-2-({7-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-2-일}아미노)-2-페닐에탄올 0.83 - 0.91 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H), 4.0 (m, 2 H), 5.5 (t, 1 H), 6.5 (s, 1 H), 7.2 - 7.4 (m, 4 H), 7.5 (m, 2 H), 7.6 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H) 방법 94
77 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-7-플루오로-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸] 퀴나졸린-2,4-디아민 0.70 (m, 2 H), 0.91 (m, 2 H), 1.46 (d, 3 H), 1.88 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 6.19 (br s, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.44 (m, 2 H), 7.66 (br s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 10.15 (br s, 1 H) 방법 102
78 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-7-플루오로퀴나졸린-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (CD3OD): 0.8 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H), 1.9 (m, 1 H), 3.9 (s, 2 H), 5.2 (d, 1 H), 6.1 (br s, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 (m, 2 H), 7.4 (m, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 8.4 (m, 1 H) 방법 102, 및 방법 104
79 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-7-메틸퀴나졸린-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.8 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H), 2.0 (m, 1 H), 2.5 (s, 3 H), 4.0 (m, 2 H), 5.5 (m, 1 H), 6.5 (m, 1 H), 7.1 - 7.5 (m, 7 H), 8.2 (m, 1 H) 방법 91, 및 방법 104
80 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.8 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H), 2.0 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 3.4 (m, 1 H), 4.0 (m, 3 H), 5.4 (m, 1 H), 6.4 (s, 1 H), 7.1, (m, 2 H), 7.4 - 7.5 (m, 4 H), 7.9 (d, 1 H) 방법 93, 및 방법 104
81 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-플루오로-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸] 퀴나졸린-2,4-디아민 (CD3OD): 0.7 (m, 2 H), 0.99 (m, 2 H), 1.59 (d, 3 H), 1.93 (m, 1 H), 5.22 (m, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 7.03 (m, 2 H), 7.32 (m, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 8.12 (d, 1 H) 방법 103
82 (2R)-2-({5-브로모-4-[(3-메톡시-1H-피라졸-5-일) 아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 3.63 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 4.94 (m, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.18 (br s, 1 H), 9.49 (s, 1 H) 방법 115, 및 방법 104
83 (2R)-2-[(5-클로로-4-{[5-(메틸티오)-1H-피라졸-3-일]아미노}피리미딘-2-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)에탄올 2.45 (s, 3 H), 3.64 (m, 2 H), 4.94 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 9.74 (br s, 1 H) 방법 118, 및 방법 104
84 (2R)-2-({4,5-디클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일} 아미노)-2-(4-플루오로페닐) 에탄올 (CD3OD): 0.73 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H), 1.90 (m, 1 H), 3.76 (m, 2 H), 5.00 (m, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H) 방법 16, 및 방법 104
85 (2R)-2-{[5-클로로-4-(1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일]아미노}-2-(4-플루오로페닐)에탄올 3.65 (m, 2 H), 4.88 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H) 방법 120, 및 방법 104
86 (2R)-2-[(5-클로로-4-{[3-(디메틸아미노)-1H-피라졸-5-일]아미노}피리미딘-2-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)에탄올 2.90 (s, 6 H), 3.66 (m, 2 H), 4.99 (m, 1 H), 5.70 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.96 (br s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 10.11 (br s, 1 H) 방법 121, 및 방법 104
87 3-({5-브로모-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸-3-페닐프로파노산 0.89 (m, 7 H), 1.3 (m, 0.5 H), 1.58 (m, 0.5 H), 1.95 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 7.29 (m, 5 H), 8.12 (s, 1 H) 방법 5
88 3-({5-브로모-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-메틸-3-페닐프로판-1-올 0.72-0.98 (m, 7 H), 1.90 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 4.90 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 7.28 (m, 5 H), 8.04 (br s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.31 (br s, 1 H), 9.32 (br s, 1 H) 방법 5, 및 방법 109
89 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)-3-모르폴린-4-일프로필]피리미딘-2,4-디아민 (CD3OD): 0.8 (m, 2 H), 1.2 (m, 2 H), 2.1 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 2.6 (m, 1 H), 3.2 (m, 3 H), 3.6 (m, 3 H), 3.8 (m, 2 H), 4.1 (m, 2 H), 5.1 (br s, 1 H), 6.1 (br s, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H), 8.1 (s, 1 H) 방법 1, 및 방법 125
90 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)-3-피롤리딘-1-일프로필]피리미딘-2,4-디아민 (CD3OD): 1.0 (m, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 2.1 (m, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 2.5 (m, 1 H), 2.6 (m, 1 H), 3.2 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 5.2 (m, 1 H), 6.2 (br s, 1 H), 7.3 (m, 2 H), 7.6 (m, 2 H), 8.1 (s, 1 H) 방법 1, 및 방법 127
91 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-3-(디에틸아미노)-1-(4-플루오로 페닐)프로필]피리미딘-2,4-디아민 (CD3OD): 0.8 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H), 1.3 (m, 6 H), 2.1 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 3.2 (m, 6 H), 5.1 (br s, 1 H), 6.1 (br s, 1 H), 7.2 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H), 8.1 (s, 1 H) 방법 1, 및 방법 128
92 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸 피페라진-1-일)프로필]피리미딘-2,4-디아민 (CD3OD): 0.6 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 2.2 (m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 3.1-3.8 (m, 10 H), 4.9 (br s, 1 H), 6.0 (br s, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 7.2 (m, 2 H), 7.9 (s, 1 H) 방법 1, 및 방법 129
93 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-{(1S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로필}피리미딘-2,4-디아민 (CD3OD): 0.6 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 2.6 (s, 3 H), 3.1 (m, 4 H), 3.2 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.5 (m, 2 H), 4.8 (m, 1 H), 5.8 (br s, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 7.2 (m, 2 H), 7.9 (s, 1 H) 방법 1, 및 방법 130
94 2-[[(3S)-3-({5-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-3-(4-플루오로페닐) 프로필](메틸)아미노]에탄올 (CD3OD): 0.8 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H), 2.0 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 2.9 (s, 3 H), 3.2 (m, 4 H), 3.8 (m, 2 H), 5.1 (br s, 1 H), 6.0 (br s, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H), 8.1 (s, 1 H) 방법 1, 및 방법 131
95 (3S)-3-({5-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-올 (CD3OD): 0.7 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H), 2.0 (m, 3 H), 3.5 (m, 2 H), 5.1 (br s, 1 H), 6.1 (br s, 1 H), 7.0 (m, 2 H), 7.2 (m, 2 H), 8.1 (s, 1 H) 방법 1, 방법 107
96 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-메틸피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.68 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H), 1.90 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 3.66 (m, 2 H), 4.95 (m, 1 H), 5.99 (br s, 1 H), 7.15-7.20 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 7.73 (m, 1 H), 8.49 (m, 1 H), 10.06 (br s, 1 H) 방법 9, 방법 104
97 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.70 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H), 1.90 (m, 1 H), 3.66 (m, 2 H), 4.64 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 5.36 (m, 1 H), 6.02 (br s, 1 H), 7.15-7.20 (m, 2 H), 7.37-7.48 (m, 2 H), 8.18 (m, 1 H), 8.69 (m, 1 H), 11.15 (m, 1 H) 방법 13, 방법 104
98 (R)-2-[4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-피리도[2,3d]피리미딘-2-일아미노]-2-(4-플루오로-페닐)-에탄올 (CD3OD): 0.76 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 5.35 (m, 1 H), 7.04 (m, 3 H), 7.45 (m, 2 H), 8.49 (m, 1 H), 8.64 (m, 1 H) 방법 90, 방법 104
99 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(S)-1-(2-메톡시-페닐)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민 (CD3OD): 0.75 (m, 2 H), 1.04 (m, 2 H), 1.55 (d, 3 H), 1.96 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 5.33 (m, 1 H), 6.20 (br s, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H) 방법 1
100 (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-니트로피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.67 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 3.66 (m, 2 H), 5.01 (m, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 8.97 (s, 1 H), 10.40 (br s, 1 H), 12.36 (m, 1 H) 방법 18
101 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-니트로피리미딘-2,4-디아민 0.63 (m, 2 H), 0.94 (m, 2 H), 1.47 (m, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 6.13 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 8.97 (s, 1 H), 10.31 (br s, 1 H) 방법 18
102 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-메틸-N2-(1-피리딘-2-일에틸) 피리미딘-2,4-디아민 0.55 (m, 2 H), 0.82 (m, 2 H), 1.55 (m, 3 H), 1.80 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 5.80 (m, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 8.05 (m, 2 H), 8.55 (m, 1 H), 9.50 (br s, 1 H) 방법 1, 방법 20
103 1-({5-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-1-페닐프로판-2-올 0.60 (m, 2 H), 0.80-1.00 (m, 5 H), 1.80 (m, 1 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 4.60 - 4.90 (m, 1 H), 5.80 -6.10 (m, 1 H), 7.10 -7.40 (m, 5 H), 7.80 -8.40 (m, 1 H) 방법 1, 방법 21
104 5-클로로-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)-에틸]-N4-(5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일)-피리미딘-2,4-디아민 (400 MHz, CDCl3): 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 4.94 (m, 1 H), 5.73 (br s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 11.80 (br s, 1 H) 방법 19
105 5-브로모-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-피리딘-2-일에틸)-피리미딘-2,4-디아민 (400 MHz, CDCl3): 0.71 (m, 2 H), 0.89 (m, 2 H), 1.53 (d, J = 9.6 Hz, 3 H), 1.84 (m, 1 H), 5.13 (m, 1 H), 6.04 (br s, 1 H), 6.42 (br s, 1 H), 7.10 (t, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.26 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) 방법 5, 방법 24
106 N4-(5-벤질-2H-피라졸-3-일)-5-클로로-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-피리미딘-2,4-디아민 (400 MHz, CDCl3): 1.47 - 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 3.94 (s, 2 H), 4.98 (q, 1 H), 5.6 (br s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 6.96 (t, 2 H), 7.2 - 7.32 (m, 7 H), 7.86 (s, 1 H) 방법 25
107 5-클로로-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)-에틸]-N4-(5-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-피리미딘-2,4-디아민 (400 MHz, CDCl3): 1.24 - 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.50 - 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.89 - 2.96 (q, 1 H), 5.02 - 5.09 (q, 1 H), 5.62 (br s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 6.96 (t, 2 H), 7.30 (t, 2 H), 7.87 (s, 1 H) 방법 28
108 5-클로로-N4-(5-시클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-피리미딘-2,4-디아민 (400 MHz, CDCl3): 0.00 (m, 2 H), 0.371 (m, 2 H), 0.772 (m, 1 H), 1.31 - 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.32-2.33 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.84 (q, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 6.77 (t, 2 H), 7.11 (t, 2 H), 7.66 (s, 1 H) 방법 31
109 5-클로로-N4-[5-(시클로프로필메톡시)-1H-피라졸-3-일]-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2,4-디아민 (400 MHz, CDCl3): 0.021 (m, 2 H), 0.293 (m, 2 H), 0.947 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 3.61 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.64 (q, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 6.69 (t, 2 H), 7.02 (t, 2 H), 7.62 (s, 1 H) 방법 35
110 5-브로모-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민 (400 MHz): 0.63 (m, 2 H), 0.87 (m, 2 H), 1.60 (m, 1 H), 5.29 (br s, 1 H), 5.92 (br s, 0.76 H), 6.52 (br, 0.24 H), 7.96 (br, 0.76 H), 8.09 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 9.45 (br s, 0.24 H), 12.13 (s, 0.76 H, 회전이성질체), 12.39 (br s, 0.24 H, 회전이성질체) 방법 5, 방법 49
111 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-(1-티아졸-2-일-에틸)-피리미딘-2,4-디아민 (400 MHz, CD3CN): 0.71 (m, 2 H), 0.91 (m, 2 H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.84 (m, 1 H), 5,41 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.90 (br s, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 6.23 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.96 (br s, 1 H) 방법 8, 방법 52
112 (2R)-2-({4-[(3-sec-부톡시-1H-피라졸-5-일)아미노]-5-클로로피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.90 (t, 3 H), 1.25 (d, 3 H), 1.65 (m, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 4.49 (m, 1 H), 4.96 (m, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.43 (br s, 1 H), 10.01 (br s, 1 H) 방법 36, 방법 104
113 (2R)-2-({5-클로로-4-[(3-프로폭시-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.95 (t, 3 H), 1.70 (q, 2 H), 3.64 (m, 2 H), 4.00 (t, 2 H), 4.94 (m, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.27 (br s, 1 H), 9.86 (br s, 1 H) 방법 37, 방법 104
114 (2R)-2-({5-클로로-4-[(3-이소프로폭시-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐) 에탄올 1.27 (d, 6 H), 3.63 (m, 2 H), 4.67 (m, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.21 (br s, 1 H), 9.83 (br s, 1 H) 방법 38, 방법 104
115 (2R)-2-({5-클로로-4-[(3-에톡시-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐) 에탄올 1.30 (t, 3 H), 3.63 (m, 2 H), 4.09 (q, 2 H), 4.93 (m, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.98 (s, 1 H), 8.24 (br s, 1 H), 9.84 (br s, 1 H) 방법 39, 방법 104
116 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-3-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로 페닐)프로필]피리미딘-2,4-디아민 (CD3OD): 0.80 (m, 2 H), 1.10 - 1.40 (m, 4 H), 2.00 (m, 1 H), 2.18 - 2.40 (m, 2 H), 2.80 (m, 6 H), 5.07 (m, 1 H), 6.13 - 6.30 (m, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 7.30 (d, 2 H), 8.13 (s, 1 H) 방법 1, 방법 132
117 (3S)-3-({5-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-3-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸프로판아미드 (CD3OD): 0.60 (m, 2 H), 0.90 (m, 2 H), 1.80 (m, 1 H), 2.60 - 2.80 (m, 6 H), 2.95 (m, 2 H), 5.07 (m, 1 H), 5.60 (br s, 1 H), 6.30 (m, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 7.30 (d, 2 H), 7.93 (s, 1 H) 방법 1, 방법 133
118 (3S)-3-({5-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸프로판아미드 (CD3OD): 0.90 (m, 2 H), 1.25 (m, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 2.80 (m, 3 H), 2.95 (m, 2 H), 5.07 (m, 1 H), 5.60 (br s, 1 H), 6.30 (m, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 8.23 (s, 1 H) 방법 1, 방법 134
119 3-({5-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-3-(2-플루오로페닐)프로판-1-올 (CD3OD): 0.83 (m, 2 H), 1.12 (m, 2 H), 1.90 - 2.03 (m, 3 H), 3.60 (m, 2 H), 5.50 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 8.12 (s, 1 H) 방법 1
120 (3S)-3-({5-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-히드록시에틸) 프로판아미드 (CD3OD): 0.87 (m, 2 H), 1.15 (m, 2 H), 2.03 (m, 1 H), 2.90 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 5.50 (m, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 8.12 (s, 1 H) 방법 1, 방법 135
121 3-({5-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일} 아미노)-3-(2-메톡시페닐) 프로판-1-올 (CD3OD): 0.88 (m, 2 H), 1.12 (m, 2 H), 2.03 (m, 1 H), 2.11 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 5.50 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H) 방법 1
122 3-({5-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일} 아미노)-3-(2-티에닐)프로판-1-올 (CD3OD): 0.74 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 2.18 (m, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 5.57 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 7.30 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H) 방법 1
123 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-모르폴린-4-일에틸]피리미딘-2,4-디아민 (CD3OD): 0.80 (m, 2 H), 1.08 (m, 2 H), 1.99 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 3.76 (m, 2 H), 3.89 (m, 4 H), 5.56 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.43 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H) 방법 1, 방법 151
124 (2R)-2-({5-플루오로-4-[(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (100 ℃): 1.35 (m, 6 H), 3.72 (m, 2 H), 4.64 (m, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 9.90 (br s, 1 H) 방법 43, 방법 104
125 N-[(2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-클로로피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸]아세트아미드 (CD3OD): 0.60 (m, 2 H), 0.88 (m, 2 H), 1.99 (m, 4 H), 3.65 (m, 2 H, 5.16 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 7.04 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H) 방법 1, 방법 137
126 (2R)-2-({4-[(5-에톡시-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 1.30 (t, J = 6.0 Hz, 3 H), 3.66 (m, 2 H), 4.09 (m, 2 H), 4.93 (m, 1 H, 5.53 (m, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 8.00 (m, 1 H), 8.19 -8.34 (m, 1 H), 10.73 -11.07 (m, 1 H) 방법 42, 방법 104
127 (3S)-3-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-올 0.68 (m, 2 H), 0.90 (m, 2 H), 1.90 (m, 3 H), 3.40 (m, 2 H), 5.53 (s, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 9.31 (bs, 1 H), 12.01 (bs, 1 H) 방법 13, 방법 107
1 트랜스-에스테르화가 발생함.
실시예 128
N 2 -[(1 R )-2-아미노-1-(4-플루오로 페닐 )에틸]-5- 클로로 - N 4 -(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일 )피리미딘-2,4-디아민
n-부탄올 중 2,5-디클로로-4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘 (방법 1; 150 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 [(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에틸] 카르바메이트 (방법 136, 178 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 48 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 역상 HPLC (Gilson)에 의해 t-부톡시카르보닐 보호된 표제 화합물을 얻었고, 그 후, 이를 DCM (10 ml)에 용해하고, 여기에 트리플루오로아세트산 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 역상 HPLC (Gilson)에 의해 목적 생성물을 얻고, 그 후, 이를 HCl 염으로 변환시켰다. 1H NMR (CD3OD): d 0.80 (m, 2 H), 1.20 (m, 2 H), 1.10 (m, 2 H), 1.95 (m, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 6.10 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 8.13 (s, 1 H).
실시예 129
N 4 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 2 -[(1 S )-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2,4,5- 트리아민
10% 탄소상 팔라듐 (66 mg, 0.06 mmol)이 들어있는 플라스크를 탈기시키고, H2 (풍선)으로 재충전하였다. 여기에, EtOH (5 ml) 중 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-5-니트로피리미딘-2,4-디아민 (실시예 101, 120 mg, 0.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 여과후 농축에 의해 고체로서의 목적 생성물을 얻었다 (100 mg, 91%). 1H NMR: d 0.70 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 1.47 (m, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 5.03 (m, 1 H), 6.20 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 8.83 (s, 1 H), 10.40 (br s, 1 H).
실시예 130
실시예 129에서와 유사한 절차에 따라, 적합한 아미노피리미딘 (그의 제조 방법도 열거되어 있음)과 활성탄상 팔라듐의 반응을 통해 하기의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 1H NMR SM
130 (2R)-2-({5-아미노-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일) 아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.70 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 1.47 (m, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 3.58 (m, 2 H), 4.85 (m, 1 H), 6.20 (m, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H) 실시예 100
실시예 131
4-[(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일 )아미노]-2-{[(1 S )-1-(4-플루오로 페닐 )에틸]아미노} 피리미딘-5-카르보니트릴
퀴놀린 (2 ml) 중 5-브로모-N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2,4-디아민 (실시예 5, 250 mg, 0.6 mmol)의 용액에 구리(I) 시아나이드 (75 mg, 0.84 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 시간 동안 180℃에서 마이크로파로 가열하였다. 역상 HPLC (Gilson) 정제에 의해 고체로서의 목적 생성물을 얻었다 (67 mg, 30%). 1H NMR: d 0.60 (m, 2 H), 0.90 (m, 2 H), 1.47 (m, 3 H), 1.80 (m, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 5.95 (m, 0.4 H), 6.20 (m, 0.6 H), 7.13 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 8.80 (m, 1 H), 10.95 (br s, 1 H).
실시예 132
5- 클로로 - N 4 -(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일 )- N 2 -[(1 R )-2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로 페닐 )에틸]피리미딘-2,4-디아민
실시예 133
5- 클로로 - N 4 -(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일 )- N 2 -[(1 S )-2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로 페닐 )에틸]피리미딘-2,4-디아민
다이오드배열 검출기(Diode Array Detection)가 있는 카이랄 HPLC를 사용하여 220 nm에서 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2,4-디아민 (실시예 187)의 정제에 의해 표제 화합물을 합성하였다:
칼럼: Chiralcel OJ, 250 x 20 mm, 10u
조건: 50% EtOH 50% MeOH 0.1% 디에틸아민; 유속 10 ml/min
다이오드배열 검출기가 있는 카이랄 HPLC를 사용하여 220 nm에서 결정한 카이랄 순도:
칼럼: Chiralcel OJ, 250 x 4.6 mm, 10u
조건: 50% EtOH 50% MeOH 0.1% 디에틸아민; 유속 0.5 ml/min
에난티오머 초과율 (e.e.) > 99%, 각 에난티오머에 대해 220 nm에서의 면역 퍼센트 를 사용하여 계산.
(S)-이성질체: 1H NMR: d 0.73 (m, 2 H), 0.94 (m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 5.96 (m, 1 H), 6.16 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.63 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.16 (br s, 1 H), 8.80 (br s, 1 H).
(R)-이성질체: 1H NMR: d 0.65 (m, 2 H), 0.86 (m, 2 H), 1.80 (m, 1 H), 5.90-6.10 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.55 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.40 (br s, 1 H), 9.35 (br s, 1 H).
실시예 134
N4 -(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일 )- N2 -[(1 S )-1-(4-플루오로 페닐 )에틸]-7-(2-메톡시 에톡시 )퀴나졸린-2,4-디아민
N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-7-플루오로-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐) 에틸]퀴나졸린-2,4-디아민 (실시예 77, 25 mg, 0.06 mmol), 2-메톡시에탄올 (0.18 ml, 2.26 mmol), 포타슘 tert-부톡시드 (60 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 120℃에서 가열하였다. EtOAc를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 물로 세척하고 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (순수 EtOAc 대 EtOAc/MeOH = 9:1)에 의해 고체로서의 생성물을 얻었다 (30 mg, 60 %). 1H NMR (CD3OD): 0.73 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H), 1.61 (d, 3 H), 1.95 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.78 (m, 2 H), 4.26 (m, 2 H), 5.22 (m, 1 H), 6.14 (br s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.06 (m, 3 H), 7.34 (m, 2 H), 8.18 (d, 1 H).
실시예 135-140
실시예 134에서와 유사한 절차에 따라, 적합한 퀴나졸린 (그의 제조 방법도 열거되어 있음)과 적합한 알콜의 반응을 통해 하기의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 1H NMR SM
135 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로 페닐)에틸]-7-(2-모르폴린-4-일에톡시)퀴나졸린-2,4-디아민 (CDCl3): 0.7 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H), 1.6 (d, 3 H), 1.9 (m, 1 H), 2.5 (m, 4 H), 2.8 (m, 2 H), 3.7 (m, 4 H), 4.1 (m, 2 H), 5.2 (m, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 7.0 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H), 7.6 (d, 1 H) 실시예 77
136 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로 페닐)에틸]-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]퀴나졸린-2,4-디아민 (CD3OD): 0.7 (m, 2 H), 1.0 (m, 2 H), 1.6 (d 3 H), 2.0 (m, 1 H), 2.9 (s, 3 H), 3.2 (m, 4 H), 3.4 (m, 4 H), 3.5 (m, 2 H), 4.4 (m, 2 H), 5.2 (m, 1 H), 6.1 (br s, 1 H), 7.1 (m, 4 H), 7.3 (d, 2 H), 7.9 (s, 1 H), 8.2 (d, 1 H) 실시예 77
137 (2R)-2-{[4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 퀴나졸린-2-일]아미노}-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (CD3OD): 0.78 (m, 2 H), 1.06 (d, 2 H), 1.98 (m, 1 H), 2.06 (m, 2 H), 2.2 (m, 2 H), 3.27 (m, 2 H), 3.73 (m, 4 H), 3.88 (d, 2 H), 4.51 (d, 2 H), 5.24 (d, 1 H), 6.16 (br s, 1 H), 7.05 (m, 4 H), 7.36 (m, 2 H), 8.26 (d, 1 H) 실시예 78
138 (2R)-2-{[4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-7-(2-모르폴린-4-일에톡시) 퀴나졸린-2-일]아미노}-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (CDCl3): 0.71 (m, 2 H), 1.05 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 2.5 (m, 4 H), 3.64 (m, 2 H) 3.72 (m, 2 H), 3.86 (d, 2 H), 4.05 (m, 4 H), 4.57 (m, 2 H) 5.23 (br s, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 7.1 (m, 4 H), 7.36 (m, 2 H), 8.26 (d, 1 H) 실시예 78
139 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 퀴나졸린-2,4-디아민 (CD3OD): 0.67 (m, 2 H), 0.9 (m, 2 H), 1.5 (d, 3 H), 1.8 (m, 4 H), 1.99 (m, 1 H) 2.73 (s, 4 H), 2.9 (m, 2 H), 4.17 (m, 2 H), 5.2 (br s, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 7.0 (m, 2 H), 7.37 (s, 2 H), 7.91 (d, 1 H) 실시예 78
140 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-6-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 퀴나졸린-2,4-디아민 (CD3OD): 0.74 (m, 2 H), 1.04 (m, 2 H), 1.60 (d, 3 H), 1.93 (m, 1 H), 1.99 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 3.74 (m, 4 H), 4.51 (d, 2 H), 5.22 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 7.02 (m, 2 H), 7.09 (m, 2 H), 7.33 (m, 2 H), 8.25 (d, 1 H) 실시예 81
실시예 141
(2 S )-3-[(4-[(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일 )아미노]-2-{[(1 R )-1-(4-플루오로 페닐 )-2-히드록시에틸]아미노}퀴나졸린-7- 일 )옥시]프로판-1,2- 디올
(2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-7-플루오로퀴나졸린-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (실시예 78, 50 mg, 0.12 mmol), [(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메탄올 (0.4 ml) 및 포타슘 tert-부톡시드 (100 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 120℃에서 교반하였다. 수성 워크업(work up)을 통해 잔류물을 얻었다. MeOH (2 ml) 중 상기 잔류물의 용액에 파라-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (7 mg, 0.037 mmol) 및 물 두방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 역상 HPLC (Gilson) 정제에 의해 고체로서의 목적 생성물을 얻었다. 1H NMR: d 0.70 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.60 - 4.00 (m, 4 H), 4.18 (m, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 6.09 (m, 1 H), 6.90 - 7.50 (m, 6 H), 8.50 (m, 1 H), 8.63 (m, 1 H), 11.22 (m, 1 H), 12.21 (br s, 1 H).
실시예 142
실시예 141에서와 유사한 절차에 따라, 적합한 퀴나졸린 (그의 제조 방법도 열거되어 있음)의 반응을 통해 하기의 화합물을 합성하였다.
실 시예 화합물 1H NMR SM
142 (2R)-3-[(4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}퀴나졸린-7-일)옥시]프로판-1,2-디올 0.70 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.60 - 4.00 (m, 4 H), 4.18 (m, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 6.09 (m, 1 H), 6.90 - 7.50 (m, 6 H), 8.50 (m, 1 H), 8.63 (m, 1 H), 11.22 (m, 1 H), 12.21 (br s, 1 H) 실시예 78
실시예 143
(2 R )-2-({5- 클로로 -4-[(3-시클로 프로필 -1 H -피라졸-5- 일 )아미노]-6-[(2-모르폴린-4-일에틸) 아미노]피리미딘-2- 일 }아미노)-2-(4-플루오로 페닐 )에탄올
1-부탄올 (1.0 ml) 중 (2-모르폴린-4-일에틸)아민 (44 ml, 0.34 mmol), (2R)-2-({4,5-디클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 (실시예 84, 70 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, EtOAc를 첨가하였다. 용액을 물로 세척하고 농축하였다. 세미-분취용 HPLC (Gilson 시스템)에 의해 고체로서의 생성물을 얻었다 (92 mg). 1H NMR (CDCl3): 0.67 (m, 2 H), 0.92 (m, 2 H), 1.86 (m, 1 H), 3.01 (m, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.63 (m, 4 H), 3.86 (m, 2 H), 3.98 (m, 2 H), 4.89 (m, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.95 (br s, 1 H), 9.15 (br s, 1 H), 9.54 (br s, 1 H).
실시예 144-176
실시예 143에서와 유사한 절차에 따라, 적합한 피리미딘 또는 퀴나졸린 (그의 제조 방법도 열거되어 있음)과 적합한 아민의 반응을 통해 하기의 화합물을 합 성하였다.
실 시예 화합물 1H NMR SM
144 3-[(5-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]프로판-1,2-디올 0.69 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 3.13-3.65 (m, 7 H), 4.96 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 8.67 (br s, 1 H), 9.73 (br s, 1 H) 실시예 84
145 3-[(5-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]프로판-1-올 0.69 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 1.51 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 3.30-3.64 (m, 6 H), 4.92 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.64 (br s, 1 H), 8.65 (br s, 1 H), 9.68 (br s, 1 H) 실시예 84
146 (2R)-2-[(5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-6-{[3-(4-메틸 피페라진-1-일)프로필]아미노}피리미딘-2-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.69 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 2.77 (m, 5 H), 3.17-3.33 (m, 10 H), 3.66 (m, 2 H), 4.92 (m, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 7.61 (br s, 1 H), 8.53 (br s, 1 H), 9.67 (br s, 1 H) 실시예 84
147 (2R)-2-({5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐) 에탄올 0.67 (m, 2 H), 0.91 (m, 2 H), 1.88 (m, 5 H), 2.80-3.63 (m, 10 H), 4.89 (m, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.95 (br s, 1 H), 9.2 (br s, 1 H), 9.28 (br s, 1 H) 실시예 84
148 6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸] 아미노}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)피리미딘-4-카르복사미드 0.69 (m, 2 H), 0.93 (m, 5 H), 1.86 (m, 1 H), 3.12 (m, 2 H), 3.64-3.96 (m, 12 H), 5.03 (m, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.41 (m, 2 H). 8.66 (br s, 1 H), 9.08 (br s, 1 H), 9.73 (br s, 1 H), 9.97 (br s, 1 H) 실시예 28
149 (2R)-3-[(6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노} 피리미딘-4-일)아미노]프로판-1,2-디올 0.65 (m, 2 H), 0.90 (m, 2 H), 1.45 (m, 3 H), 1.80 (m, 1 H), 3.10-3.50 (m, 5 H), 4.95 (br s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.45 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 10.20 (br s, 1 H), 11.45 (br s, 1 H) 실시예 38
150 (2R)-3-({2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)프로판-1,2-디올 1.40 (m, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 3.10 - 3.90 (m, 5 H), 4.95 (br s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.65 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 10.20 (br s, 1 H), 11.55 (br s, 1 H) 실시예 190
151 2-[(6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노} 피리미딘-4-일)아미노]에탄올 0.65 (m, 2 H), 0.85 (m, 2 H), 1.45 (m, 3 H), 1.80 (m, 1 H), 3.10-3.50 (m, 4 H), 4.95 (br s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.55 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.20 (br s, 1 H), 11.45 (br s, 1 H) 실시예 38
152 2-({2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}-6-[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)에탄올 1.40 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 3.10 - 3.50 (m, 4 H), 4.90 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.71 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 10.22 (br s, 1 H), 11.50 (br s, 1 H) 실시예 190
153 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피리미딘-2,4,6-트리아민 0.60 (m, 2 H), 0.82 (m, 2 H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.83 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 5.67 (br s, 1 H), 6.11-6.29 (m, 2.5 H), 6.81 (br s, 0.5 H), 7.11 (m, 2 H), 7.38 (m, 2.5 H), 7.56 (br s, 0.5 H), 8.97 (br s, 0.5 H), 11.90 (s, 0.5 H), 12.40 (br s, 0.5 H) 실시예 39
154 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-(4-플루오로-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2,4-디아민 0.71 (m, 2 H), 0.91 (m, 2 H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.86 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.46 (m, 4 H), 3.46 (m, 4 H), 4.96 (m, 1 H), 5.08 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.83 (br, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 7.29 (m, 3 H), 실시예 39
155 1-아미노-3-[(5-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]프로판-2-올 0.63 (m, 2 H), 0.90 (m, 2 H), 1.41 (d, 3 H), 1.85 (m, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.83 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 5.58 (br s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.72 (m, 2 H) 실시예 39
156 (2R)-2-[(5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}피리미딘-2-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.67 (m, 2 H), 0.92 (m, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 2.83 - 3.57 (m, 4 H), 3.62 (m, 2 H), 4.90 (m, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.93 (br s, 1 H), 9.16 (m, 2 H) 실시예 84
157 (2R)-2-({5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-6-[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐) 에탄올 0.67 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.83 - 1.97 (m, 7 H), 2.85 - 3.64 (m, 10 H), 4.92 (m, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 8.26 (br s, 1 H), 9.41 (br s, 1 H), 9.56 (br s, 1 H) 실시예 84
158 2-[(5-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노] 에탄올 0.68 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H), 1.45 (d, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 3.37 - 3.54 (m, 4 H), 4.97 (m, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 7.47 (br s, 1 H), 8.59 (br s, 1 H), 9.72 (br s, 1 H) 실시예 39
159 2-[(5-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]프로판-1,3-디올 0.68 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H), 1.45 (d, 3 H), 1.91 (m, 1 H), 3.33 - 3.56 (m, 4 H), 4.04 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 6.68 (br s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 8.54 (br s, 1 H), 9.73 (br s, 1 H) 실시예 39
160 (2R)-2-{[5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-6-(디메틸아미노) 피리미딘-2-일]아미노}-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.68 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H), 1.90 (m, 1 H), 3.00 (s, 6 H), 3.61 (m, 2 H), 4.88 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 8.19 (br s, 1 H), 9.47 (br s, 1 H). 실시예 84
161 1-아미노-3-[(5-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸] 아미노}피리미딘-4-일)아미노]프로판-2-올 0.69 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 3.24 - 3.65 (m, 5 H), 4.96 (m, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 7.76 (b, 2 H), 8.43 (br s, 1 H), 9.62 (br s, 1 H) 실시예 84
162 2-[(5-클로로-6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]프로판-1,3-디올 0.69 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 3.28 - 3.66 (m, 5 H), 3.98 (m, 2 H), 4.93 (m, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 6.62 (br s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 8.54 (br s, 1 H), 9.64 (br s, 1 H) 실시예 84
163 (2R)-2-[(5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-6-{[2-(2-히드록시 에톡시)에틸]아미노}피리미딘-2-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐) 에탄올 0.69 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 3.41 - 3.64 (m, 10 H), 4.89 (m, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.50 (br s, 1 H), 8.57 (br s, 1 H), 9.67 (br s, 1 H) 실시예 84
164 (2R)-3-[(5-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일) 아미노]-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]프로판-1,2-디올 0.69 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 1.45 (d, 3 H), 1.93 (m, 1 H), 3.30 - 3.54 (m, 5 H), 5.02 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.42 (m, 2 H), 8.67 (br s, 1 H), 9.81 (br s, 1 H) 실시예 39
165 (2R)-2-{[5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-6-(에틸아미노)피리미딘-2-일]아미노}-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.69 (m, 2 H), 0.98 (m, 5 H), 1.93 (m, 1 H), 3.20 - 3.64 (m, 4 H), 4.91 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.72 (br s, 1 H), 8.70 (br s, 1 H), 9.73 (br s, 1 H) 실시예 84
166 (2S)-3-[(5-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸] 아미노}피리미딘-4-일)아미노]프로판-1,2-디올 0.69 (m, 2 H), 0.99 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.32 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 4.96 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 7.47 (br s, 1 H), 8.73 (br s, 1 H), 9.78 (br s, 1 H) 실시예 84
167 (2R)-3-[(5-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]프로판-1,2-디올 0.70 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 3.54 (m, 7 H), 4.97 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.47 (br s, 1 H), 8.73 (br s, 1 H), 9.80 (br s, 1 H) 실시예 84
168 (2R)-2-({5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-6-[(2-히드록시에틸) 아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.70 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H), 1.93 (m, 1 H), 3.33 (m, 4 H), 3.65 (m, 2 H), 4.92 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.57 (br s, 1 H), 8.72 (br s, 1 H), 9.78 (br s, 1 H) 실시예 84
169 (2R)-2-{[5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-6-(메틸아미노)피리미딘-2-일]아미노}-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.70 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 3.67 (m, 2 H), 4.97 (m, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.72 (br s, 1 H), 8.80 (br s, 1 H), 9.82 (br s, 1 H) 실시예 84
170 (2S)-1-[(5-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]프로판-2-올 0.69 (m, 2 H), 0.96 (m, 5 H), 1.45 (d, 3 H), 1.94 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.55 (br s, 1 H), 8.71 (br s, 1 H), 9.89 (br s, 1 H) 실시예 39
171 3-[(5-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸] 아미노}피리미딘-4-일)아미노]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 0.69 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H), 1.44 (d, 3 H), 1.93 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.96 (m, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 6.40 (br s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.50 (br s, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 9.67 (br s, 1 H) 실시예 39
172 3-[(5-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸] 아미노}피리미딘-4-일)(메틸)아미노]프로판-1,2-디올 0.67 (m, 2 H), 0.92 (m, 2 H), 1.42 (d, 3 H), 1.87 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.29 - 3.98 (m, 5 H), 4.95 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H) 실시예 39
173 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2,4-디아민 0.70 (m, 2 H), 0.96 (m, 2 H), 1.42 (d, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 3.42 (m, 4 H), 3.58 (m, 4 H), 4.92 (m, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 8.07 (br s, 1 H), 9.59 (br s, 1 H) 실시예 39
174 (2R)-2-({5-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.70 (m, 2 H), 0.95 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 3.38 (m, 4 H), 3.62 (m, 6 H), 4.86 (m, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 8.01 (br s, 1 H), 9.45 (br s, 1 H) 실시예 84
175 (2R)-2-{[5-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]아미노}-2-(4-플루오로페닐)에탄올 0.69 (m, 2 H), 0.92 (m, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 2.77 (m, 4 H), 3.10 (s, 3 H), 3.40 (m, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 3.99 (m, 2 H), 4.85 (m, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.72 (br s, 1 H), 9.12 (br s, 1 H), 9.98 (br s, 1 H) 실시예 84
176 5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-6-피롤리딘-1-일피리미딘-2,4-디아민 0.69 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 1.44 (d, 3 H), 1.82 (m, 4 H), 1.93 (m, 1 H), 3.59 (m, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 4.96 (m, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 8.55 (br s, 1 H), 9.79 (br s, 1 H) 실시예 39
실시예 177
(2R)-3-[(5- 클로로 -6-[(3- 에톡시 -1H- 피라졸 -5-일)아미노]-2-{[(1S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]프로판-1,2- 디올
n-부탄올 (2.5 ml) 중 5,6-디클로로-N4-(5-에톡시-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2,4-디아민 (실시예 191; 188 mg, 0.46 mmol), (2R)-3-아미노프로판-1,2-디올 (96 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 2일 동안 112℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하였다. 역상 HPLC (Gilson) 정제에 의해 표제 화합물을 얻었다 (18 mg). 1H NMR (CDCl3): d 1.29 (t, 3 H), 1.40 (d, 3 H), 3.18 - 3.61 (m, 5 H), 4.08 (q, 2 H), 4.93 (m, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 6.59 (br s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.86 (br s, 1 H), 9.27 (br s, 1 H).
실시예 178-181
실시예 177에서와 유사한 절차에 따라, 적합한 피리미딘 (그의 제조 방법도 열거되어 있음)과 적합한 아민의 반응을 통해 하기의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 1H NMR SM
178 (2R)-3-({5-클로로-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}-6-[(3-이소프로폭시-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)프로판-1,2-디올 1.27 (d, 6 H), 1.41 (d, 3 H), 3.19 - 3.51 (m, 5 H), 4.60 (m, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 6.69 (br s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 7.96 (br s, 1 H), 9.34 (br s, 1 H) 실시예 192
179 (2R)-3-({5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸] 아미노}-6-[(3-이소프로폭시-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)프로판-1,2-디올 1.27 (d, 6 H), 3.17 - 3.49 (m, 5 H), 3.62 (m, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 6.67 (br s, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.99 (br s, 1 H), 9.32 (br s, 1 H) 실시예 194
180 2-({5-클로로-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}-6-[(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)프로판-1,3-디올 1.30 (d, 6 H), 1.46 (d, 3 H), 3.33 - 3.55 (m, 4 H), 4.04 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 5.63 (s, 1 H), 6.70 (br s, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 8.81 (br s, 1 H), 9.97 (br s, 1 H) 실시예 192
181 2-({5-클로로-2-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸] 아미노}-6-[(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)프로판-1,3-디올 1.27 (d, 6 H), 3.27 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.93 (m, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 5.90 (bs, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H), 7.87 (br s, 1 H), 9.24 (br s, 1 H), 11.95 (br s, 1 H) 실시예 193
실시예 182
N4 -(5- 시클로프로필 -2H- 피라졸 -3-일)- N2 -[(S)-1-(4- 플루오로페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로- 피리도[4,3-d]피리미딘 -2,4- 디아민
4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실산 벤질 에스테르 (실시예 188; 0.06 g, 0.11 mmol)를 EtOH (4 ml)에 용해시키고, 여기에 Pd/C (0.012 g, 0.005 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 N2로 퍼어지하고, 탈기하고, H2로 퍼어지하고, 15 시간동안 대기압에서 H2 하에서 교반하였다. Pd/C를 여과 제거하고, MeOH (2 x 2 ml)로 세척하였다. 여과물을 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 20: 1)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.02 g, 44%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.62 - 0.66 (m, 2 H), 0.87 - 0.91 (m, 2 H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H), 2.99 - 3.09 (m, 2 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 4.99 - 5.06 (m, 1 H), 5.19 (br s, 2 H), 5.89 (br s, 1 H), 6.74 (br s, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H). MS: 계산치: 393; 측정치: [M+H]+ 394.
실시예 183
N 4 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 2 -[( S )-1-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-디아민
N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (실시예 65; 0.3 g, 0.77 mmol)의 EtOH (20 ml) 용 액에 산화백금 (0.017 g, 0.077 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응물을 N2로 퍼어지하고, 탈기한 후, H2로 퍼어지하고, 15 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 MeOH (20 ml)로 희석하고, 여과하여 백금을 제거하였다. 여과물을 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 40: 1)에 의해 정제하여, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.25 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.62 - 0.66 (m, 2 H), 0.84 - 0.87 (m, 2 H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.79 - 1.84 (m, 1 H), 1.85 - 1.91 (m, 2 H), 2.30 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.24 - 3.26 (m, 2 H), 4.79 (br s, 1 H), 4.98 (br s, 2 H), 6.54 (br s, 1 H), 6.93 - 6.97 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H). MS: 계산치: 393; 측정치: [M+H]+ 394.
실시예 184
N 4 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 2 -[( S )-1-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4- d ]피리미딘-2,4-디아민
4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 벤질 에스테르 (실시예 189; 0.7 g, 1.3 mmol)를 무수 EtOH (20 ml)에 용해시키고, Pd/C (0.28 g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응물을 N2로 퍼어지하고, 탈기하고, H2로 퍼어지하고, 15 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 여과하여 팔라듐을 제거하고, MeOH로 세척하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 20: 1)에 의해 정 제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.50 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.67 - 0.69 (m, 2 H), 0.92 - 0.95 (m, 2 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.80 - 1.88 (m, 1 H), 2.32 - 2.37 (m, 2 H), 3.12 - 3.15 (m, 2 H), 3.70 - 3.78 (m, 2 H), 5.03 - 5.10 (m, 1 H), 5.19 - 5.21 (m, 1 H), 5.91 (br s, 1 H), 6.73 (br s, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 2 H). MS: 계산치: 393; 측정치: [M+H]+ 394.
실시예 185
1-{4-(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일아미노 )-2-[( S )-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-7,8-디히드로-5 H -피리도[4,3- d ]피리미딘-6-일}-에타논
DCM-THF (3 ml, 1 : 1, v/v) 중 N4-(5-시클로프로필-2H-피라졸-3-일)-N2-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (실시예 182, 0.03 g, 0.08 mmol)의 용액을 TFP (테트라플루오로페닐) 수지가 로딩된 아세트산과 함께 (1.4 mmol/g, 1.0 eq.) 40 분 동안 진탕하였다. 수지를 여과하고 DCM (2 x 5 ml)로 세척하였다. 조합한 유기부분을 농축하고 분취용(prep.) TLC (DCM: MeOH = 15: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.027 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.71 - 0.72 (m, 2 H), 0.90 - 0.92 (m, 2 H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.84 - 1.89 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.63 - 2.73 (m, 2 H), 3.56 - 3.77 (m, 2 H), 4.43 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 5.07 - 5.15 (m, 2 H), 5.99 (br s, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 2 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 9.28 (br s, 1 H). MS: 계산치: 435; 측정치: [M+H]+ 436.
실시예 186
1-{4-(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일아미노 )-2-[( S )-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-5,8-디히드로-6 H -피리도[3,4- d ]피리미딘-7-일}-에타논
DCM: THF (3 ml, 1 : 1, v/v) 중 N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)- N2-[(S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디아민 (실시예 184; 0.05 g, 0.13 mmol)의 용액을 TFP 수지가 로딩된 아세트산과 함께 (1.4 mmol/g, 1.0 eq.) 40 분 동안 진탕하였다. 상기 수지를 여과하고 DCM (2 x 5 ml)로 세척하였다. 조합한 유기부분을 농축하고, 분취용 TLC (DCM: MeOH = 13: 1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.023 g, 41%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.68 - 0.70 (m, 2 H), 0.93 - 0.95 (m, 2 H), 1.52 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.82 - 1.85 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.36 - 2.46 (m, 2 H), 3.65 - 3.90 (m, 2 H), 4.31 - 4.49 (m, 2 H), 5.07 - 5.17 (m, 2 H), 6.05 (br s, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H). MS: 계산치: 435; 측정치: [M+H]+ 436.
실시예 187
5- 클로로 - N 4 -(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3-일)- N 2 -[2,2,2- 트리플루오로 -1-(4- 플루오로페닐 )에틸] 피리미딘-2,4- 디아민
[2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸]아민 (Tetrahedron Asymmetry 2002, 13, 2335-44의 절차에 따라 합성)을 사용하여 실시예 1에서와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR: d 0.73 (m, 2 H), 0.94 (m, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 5.96 (m, 1 H), 6.16 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 7.63 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.16 (br s, 1 H), 8.80 (br s, 1 H).
실시예 188
4-(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일아미노 )-2-[( S )-1-(4-플루오로-페닐)-에틸 아미노 ]-7,8-디히드로-5 H - 피리도 [4,3- d ]피리미딘-6-카르복실산 벤질 에스테르
n-BuOH (3 ml) 중 4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메탄술포닐-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실산 벤질 에스테르 (방법 144; 0.10 g, 0.21 mmol), (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (0.30 g, 2.1 mmol), 및 DIPEA (0.27 g, 2.1 mmol)의 용액을 48 시간 동안 밀봉 튜브 내에 110℃에서 가열하였다. 반응물을 25℃로 냉각하고, 감압 농축하고, 0.5 N HCl (50 ml)로 산성화하고, DCM (3 x 50 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 80: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었ㄷ다(0.6 g, 54%). MS: 계산치: 527; 측정치: [M+H]+ 528.
실시예 189
4-(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일아미노 )-2-[( S )-1-(4-플루오로-페닐)-에틸 아미노 ]-5,8-디히드로-6 H - 피리도 [3,4- d ]피리미딘-7-카르복실산 벤질 에스테르
n-BuOH (15 ml) 중 4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메탄술포닐- 5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 벤질 에스테르 (방법 149; 2.0 g, 4.3 mmol), (S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민 (0.30 g, 2.1 mmol), 및 DIEA (5.5 g, 42.6 mmol)의 혼합물을 48 시간 동안 밀봉 튜브내에서 110℃로 가열하고, 25℃로 냉각하고, 농축하고, 0.5 N HCl (100 ml)로 산성화하고, DCM (3 x 150 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 80: 1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.7 g, 31%). MS: 계산치: 527; 측정치: [M+H]+ 528.
실시예 190
6- 클로로 - N 2 -[(1 S )-1-(4-플루오로 페닐 )에틸]- N 4 -(5-메틸-1 H -피라졸-3- 일 )피리미딘-2,4-디아민
2,6-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 (방법 150) 및 [(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아민을 사용하여 실시예 1의 제조에서와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR: d 1.45 (s, 3 H), 2.20 (m, 3 H), 5.10 (m, 1 H), 5.85 - 6.10 (m, 2 H), 7.10 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 7.80 (m, 1 H), 8.60 (m, 1 H).
실시예 191
5,6- 디클로로 - N 4 -(5- 에톡시 -1 H -피라졸-3- 일 )- N 2 -[(1 S )-1-(4-플루오로 페닐 )에틸]피리미딘-2,4-디아민
n-부탄올 (2 ml) 중 2,5,6-트리클로로-N-(3-에톡시-1H-피라졸-5-일)피리미딘 -4-아민 (방법 40; 300 mg, 0.98 mmol), [(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아민 (163 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.16 ml)의 혼합물을 3 일 동안 106℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축하였다. 역상 HPLC (Gilson)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (198 mg). 1H NMR (CDCl3): d 1.40 (m, 3 H), 1.52 (m, 3 H), 4.18 (m, 2 H), 4.93 - 5.50 (m, 2 H), 7.11 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H).
실시예 192-193
실시예 1에서와 유사한 절차에 따라, 적합한 피리미딘 (그의 제조 방법도 열거되어 있음)과 적합한 아민의 반응을 통해 하기의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 NMR SM
192 5,6-디클로로-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-N4-(3-이소프로폭시-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2,4-디아민 1.26 (m, 6 H), 1.41 (m, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 5.55 (m, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 8.18 (m, 1 H), 9.86 (br s, 1 H), 11.89 (br s, 1 H) 방법 38
193 (2R)-2-({4,5-디클로로-6-[(3-이소프로폭시-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올 1.26 (m, 6 H), 3.61 (m, 2 H), 4.66 (m, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 5.54 (m, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 8.18 (m, 1 H), 9.85 (br s, 1 H), 11.99 (br s, 1 H) 방법 38
출발 물질의 제조 :
본원에 포함되어 있는 실시예용 출발 물질은 시판되거나 또는 공지 물질로부터 표준 방법에 의해 쉽게 제조된다. 예를 들어, 하기의 반응들은 예시적인 것이며, 여기서 사용된 출발 물질 중 일부의 제조와 실시예에 한정되는 것은 아니다.
방법 1
2,5- 디클로로 -4-(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일아미노 )피리미딘
EtOH (5 ml) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (533 mg, 2.93 mmol), 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 (360 mg, 2.93 mmol) 및 트리에틸아민 (0.49 ml)의 용액을 10 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, EtOAc을 첨가하였다. 용액을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (546 mg, 69%). 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR d 0.92 (m, 2 H), 1.20 (m, 2 H), 2.18 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 12.60 (s, 1 H).
방법 2-19
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 1의 절차에 의해 하기의 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 피리미딘 아민
2 5-브로모-2-클로로-N-(3-에틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 3-아미노-5-에틸-1H-피라졸
3 N-(3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-2,5-디클로로피리미딘-4-아민 2,4,5-트리클로로피리미딘 3-아미노-5-tert-부틸-1H-피라졸
4a 2-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 5-트리플루오로-2,4-디클로로피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸
5 5-브로모-2-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸
6 5-브로모-N-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-2-클로로피리미딘-4-아민 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 3-아미노-5-tert-부틸-1H-피라졸
7 5-브로모-2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸피리미딘-4-아민 5-브로모-6-메틸-2,4-디클로로피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸
8b 2-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민 2,4-디클로로피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸
9b 2-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-5-메틸피리미딘-4-아민 5-메틸-2,4-디클로로피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸
10 메틸 2-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-4-카르복실레이트 6-메톡시카르보닐-2,4-디클로로피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸
11 5-브로모-2-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸
12 2,5-디클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 2,4,5-트리클로로 피리미딘 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸
13 2-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸
14b 2-클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-6-메틸피리미딘-4-아민 6-메틸-2,4-디클로로피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸
15 2,6-디클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민 2,4,6-트리클로로 피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸
16 2,5,6-트리클로로-N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민 2,4,5,6-테트라클로로 피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸
17 c 에틸 2-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-4-카르복실레이트 6-메톡시 카르보닐-2,4-디클로로피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸
18 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-5-니트로피리미딘-4-아민 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸
19 2,5-디클로로-N-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]피리미딘-4-아민 2,4,5-트리클로로피리미딘 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민 (방법 22)
a 반응을 -20℃에서 실시한다는 것을 제외하고는 방법 1에서와 유사한 반응이다.
b 반응을 70℃에서 실시한다는 것을 제외하고는 방법 1에서와 유사한 반응이다.
c 용매와의 트랜스에스테르화에 의해 에톡시기가 생성된다.
방법 20
N - 메틸 -1-피리딘-2- 일에탄아민
1-피리딘-2-일에틸 메탄술포네이트 (Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 1973-78; 800 mg, 4 mmol)에 메틸아민 (2.0 M in THF, 10 ml, 20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 제거하여 오일로서의 목적 생성물을 얻었다 (544 mg, 정량적 수율). 1H NMR (CDCl3): d 1.40 (m, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 3.75 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.56 (m, 1 H).
방법 21
1-아미노-1- 페닐프로판 -2-올
부분입체이성질체 혼합물을 공지된 절차 (J. Org . Chem . 1991, 56, 6939-6942)와 유사한 방식으로 제조하였다.
방법 22
3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-아민
EtOH (400 ml) 중 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부티로니트릴 (방법 23; 11.0 g, 0.080 mol) 및 히드라진 모노히드레이트 (3.89 ml, 0.080 mol)의 용액을 5 시간 동안 가열 환류하였다. 25℃로 냉각한 후, 용매를 감압 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM (500 ml)에 용해시키고, 염수 (2 x 200 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 1: 1)에 의해 정제하여 연황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.93 g, 16%). 1H NMR (400 MHz): d 5.35 (s, 2 H), 5.56 (s, 1 H), 12.10 (br s, 1 H).
방법 23
4,4,4-트리플루오로-3-옥소- 부티로니트릴
60% NaH (9.6 g, 0.24 mol)을 디옥산 (400 ml)에 현탁시키고, 여기에 아세토니트릴 (12.62 ml, 0.24 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 25℃에서 교반하고, 에틸 트리플루오로아세테이트 (23.8 ml, 0.2 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류하고, 25℃로 냉각하고 물 (400 ml)로 켄칭하였다. 미반응 출발 물질을 DCM (100 ml)로 추출하였다. 수성 층을 10% HCl로 pH 3까지 산성화하고, DCM (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압 농축하고, 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 5: 1)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (11.0 g, 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.72 (s, 1 H).
방법 24
(1-피리딘-2- 일에틸 )아민
MeOH (5 ml) 중 1-피리딘-2-일-에타논 (0.20 g, 1.65 mmol) 및 염화암모늄 (0.88 g, 16.5 mmol)의 혼합물에 소듐 시아노보로히드리드 (0.125 g, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 64 시간 동안 25℃에서 교반하고, 거대다공성 폴리스티렌 술폰산 (MP-TsOH) (4.08 g, 16.5 mmol) 수지를 첨가하여 켄칭하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 수지를 여과 수집하고 MeOH (3 x 20 ml, 1세척당 20 분간 진탕)로 세척하였다. 그 후, 생성된 수지를 NH3/MeOH 용액 (7 M, 15 ml)로 20 분 동안 처리하고, 여과하고, MeOH (2 x 15 ml)로 세척하였다. 조합한 여과물을 조 물질이 200 mg일 때까지 농축하였다. LC/MS에 의해 나타난 바에 의하면, 조 생성물은 약 30% 목적 생성물, 35% 알콜, 및 35% 이량체를 함유하였고, 추가의 정제 없이 곧바로 사용하였다.
방법 25
(5-벤질-2 H -피라졸-3- 일 )-(2,5- 디클로로 -피리미딘-4- 일 )-아민
EtOH (5 ml) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.150 g, 0.82 mmol), 5-벤질-2H-피라졸-3-일아민 (방법 27; 0.129 g, 0.74 mmol), 및 트리에틸아민 (0.155 ml, 1.12 mmol)의 용액을 5 시간 동안 55℃로 가열한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하였다. 생성된 황색 고체를 헥산: 에테르 용액 (1: 1) 중에서 교반하고, 여과 수집한 후, DCM로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었 다 (0.212 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 4.10 (d, J = 15.2 Hz, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 5 H), 8.28 (s, 1 H). MS: 계산치: 319; 측정치: [M+H]+ 320.
방법 26
3-옥소-4-페닐 부티로니트릴
NaH (미네랄 오일 중 60%, 0.48 g, 12.0 mmol)를 디옥산 (20 ml)에 현탁시키고, 여기에 아세토니트릴 (0.63 ml, 12 mmol)을 적가하였다. 반응물을 20 분 동안 교반한 후, 디옥산 (8 ml) 중 에틸 페닐아세테이트 (10 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류하고, 25℃로 냉각하고, H2O (40 ml)로 켄칭하였다. 미반응 출발 물질을 DCM (40 ml)로 추출하였다. 수성층을 1 N HCl로 pH 5까지 산성화하고 DCM (40 ml)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 3: 2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.58 g, 36%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 3.45 (s, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 7.2 - 7.28 (m, 5 H). MS: 계산치: 159; 측정치: [M-H]- 158.
방법 27
5-벤질-2 H -피라졸-3- 일아민
EtOH (16 ml) 중 3-옥소-4-페닐 부티로니트릴 (방법 26; 0.58 g, 3.64 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (0.177 ml, 3.64 mmol)의 용액을 3 시간 동안 가열 환 류하였다. 25℃로 냉각한 후, 반응물을 감압 농축하고 DCM (15 ml)로 추출하고, 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 생성된 고체를 헥산: 에테르 (1: 1) 용액으로 미분화하고, 여과 수집하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.38 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 3.9 (s, 2 H), 4.89 (br s, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 7.19 - 7.34 (m, 5 H). MS: 계산치: 173; 측정치: [M+H]+ 174.
방법 28
(2,5- 디클로로 -피리미딘-4- 일 )-(5-이소프로필-2 H -피라졸-3- 일 )-아민
EtOH (5 ml) 중 5-이소프로필-2H-피라졸-3-일아민 (방법 29; 0.093 g, 0.74 mmol), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.150 g, 0.82 mmol), 및 트리에틸아민 (0.36 ml, 2.6 mmol)의 용액을 5 시간 동안 55℃로 가열하고 하룻밤동안 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, DCM로 미분화하여 표제 화합물을 얻었다 (0.192, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.34 - 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.07 - 3.14 (q, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H). MS: 계산치: 271; 측정치: [M+H]+ 272.
방법 29
5-이소프로필-2 H -피라졸-3- 일아민
EtOH (20 ml) 중 4-메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (방법 30; 0.42 g, 3.78 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (0.183 ml, 3.78 mmol)의 용액을 1 시간 동안 가열 환류하고 냉각한 후, 감압 농축하였다. 생성된 오일을 DCM로 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc: MeOH = 20: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다 (0.26 g, 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.21 - 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.82 - 2.89 (q, 1 H), 5.42 (s, 1 H). MS: 계산치: 125; 측정치: [M+H]+ 126.
방법 30
4-메틸-3-옥소-펜탄 니트릴
NaH (미네랄 오일 중 60%, 0.72 g, 18 mmol)을 디옥산 (20 ml)에 현탁시키고, 여기에 주의하여 에틸 이소부티레이트 (2.0 ml, 15 mmol)를 첨가한 후, 아세토니트릴 (0.95 ml, 18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류하고, 냉각하고, 물 (40 ml)로 켄칭하였다. 미반응 출발 물질을 DCM로 추출하였다. 수성층을 1 N HCl로 pH 5까지 산성화하고 DCM로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 3: 2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.43 g, 26%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.13 - 1.15 (d, J = 7.0, 6 H), 2.73 - 2.79 (q, 1 H), 3.52 (s, 2 H). MS: 계산치: 111; 측정치: [M-H]- 110.
방법 31
5-시클로 프로필메틸 -2 H -피라졸-3- 일 )-(2,5- 디클로로 -피리미딘-4- 일 )-아민
EtOH (5 ml) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.2 g, 1.1 mmol), 5-시클로프로필메틸-2H-피라졸-3-일아민 (방법 32; 0.14 g, 0.99 mmol), 및 트리에틸아민 (0.15 g, 1.5 mmol)의 용액을 하룻밤동안 55℃로 가열하였다. 용매를 감압 제거하고 생성된 고체를 DCM로 미분화하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.206 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.008 (m, 2 H), 0.363 (m, 2 H), 0.801 (m, 1 H), 2.36 - 2.38 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H). MS: 계산치: 283; 측정치: [M+H]+ 284.
방법 32
5- 시클로프로필메틸 -2 H - 피라졸 -3- 일아민
EtOH (35 ml) 중 4-시클로피로필-3-옥소-부티로니트릴 (방법 33; 1.0 g, 8.1 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (0.4 g, 8.1 mmol)을 2 시간 동안 가열 환류하고, 냉각하고, 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM에서 취하고, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc-: MeOH-: Et3N = 94 : 5 : 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.464 g, 42%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.005 (m, 2 H), 0.370 (m, 2 H), 0.78 (m, 1 H), 2.27 - 2.29 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.07 (br s, 1 H), 5.32 (s, 1 H). MS: 계산치: 137; 측정치: [M+H]+ 138.
방법 33
4-시클로 프로필 -3-옥소- 부티로니트릴
EtOAc (200 ml) 중 시아노아세트산 (8.5 g, 100 mmol) 용액을 무수 MgSO4으로 처리하고 20 분 동안 교반하였다. MgSO4을 여과 제거하고, 여과물을 감압 농축하였다. 생성된 백색 고체를 THF (166 ml)에 용해시키고 5 mg의 2,2'-비피리딘을 지시제로서 첨가하였다. 반응 용액을 -8℃로 냉각하고, 여기에 n-부틸리튬 용액 (80 ml, 199 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 0℃로 점진적으로 가온되게한 후, -8℃로 다시 냉각하고, 여기에 DCM (80 ml) 중 시클로프로필-아세틸 클로라이드 (방법 34; 5.9 g, 50 mmol)을 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하고, 2 N HCl으로 켄칭하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc: -MeOH = 20: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.0 g, 16% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.019 (m, 2 H), 0.472 (m, 2 H), 0.832 (m, 1 H), 2.29 - 2.32 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.38 (s, 2 H).
방법 34
시클로프로필 -아세틸 클로라이드
DMF를 6방울 첨가한 시클로프로필 아세트산 (5.0 g, 49.9 mmol)의 DCM (30 ml) 용액에 DCM (5 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (5.2 ml, 59.9 mmol)의 용액을 천천 히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 상기 반응 용액을 4 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용매를 감압 증발하여 밝은 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (5.9 g, 99.6%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.018 (m, 2 H), 0.421 (m, 2 H), 0.896 (m, 1 H), 2.53 - 2.55 (d, J = 5.85 Hz, 2 H).
방법 35
(5-시클로 프로필메톡시 -1 H -피라졸-3- 일 )-(2,5- 디클로로 -피리미딘-4- 일 )-아민
EtOH (8 ml) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.30 g, 1.6 mmol), 5-시클로프로필메톡시-1H-피라졸-3-일아민 (방법 44; 0.23 g, 1.5 mmol), 및 트리에틸아민 (0.23 ml, 2.2 mmol)의 용액을 하룻밤동안 55℃로 가열하였다. 반응물을 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산: -EtOAc = 1 : 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.20 g, 6%). 1H NMR (400 MHz): d 0.321 (m, 2 H), 0.552 (m, 2 H), 0.863 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.8 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H). MS: 계산치: 299; 측정치: [M+H]+ 300.
방법 36-43
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 35의 절차에 의하여 하기의 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 피리미딘 피라졸
36 N-(5-sec-부톡시-1H-피라졸-3-일)-2,5-디클로로피리미딘-4-아민 2,4,5-트리클로로피리미딘 5-sec-부톡시-1H-피라졸-3-아민 (방법 45)
37 N-(5-프로폭시-1H-피라졸-3-일)-2,5-디클로로피리미딘-4-아민 2,4,5-트리클로로피리미딘 5-프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (방법 46)
38 N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-2,5-디클로로피리미딘-4-아민 2,4,5-트리클로로피리미딘 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (방법 47)
39 N-(5-에톡시-1H-피라졸-3-일)-2,5-디클로로피리미딘-4-아민 2,4,5-트리클로로피리미딘 5-에톡시-1H-피라졸-3-아민 (방법 48)
40 2,5,6-트리클로로-N-(5-에톡시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 2,4,5,6-테트라클로로피리미딘 5-에톡시-1H-피라졸-3-아민 (방법 48)
41 2,5,6-트리클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 2,4,5,6-테트라클로로피리미딘 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (방법 47)
42 2-클로로-N-(5-에톡시-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 5-에톡시-1H-피라졸-3-아민 (방법 48)
43 2-클로로-N-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-4-아민 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 (방법 47)
방법 44
5- 시클로프로필메톡시 -1 H - 피라졸 -3- 일아민
트리페닐포스핀 (16.0 g, 61 mmol), 5-아미노-2H-피라졸-3-올 (5.5 g, 56 mmol), 및 시클로프로필 메탄올 (4.4 g, 61 mmol)을 THF (100 ml) 중에 용해시키고, 여기에 THF (50 ml) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (12 ml, 61 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, DMF (45 ml)로 희석하고, 하룻밤동안 25℃에 두었다. 용매를 감압 제거하였다. 생성된 잔류물을 물로 처리하고, EtOAc로 2회, DCM로 1회 추출하였다. 조합한 유기부분을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.3 g, 15%). MS: 계산치: 153; 측정치: [M+H]+ 154.
방법 45-48
적절한 출발 물질을 사용하여 방법 44의 절차에 의하여 하기의 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 알콜 피라졸
45 5-sec-부톡시-1H-피라졸-3-아민 부탄-2-올 5-아미노-2H-피라졸-3-올
46 5-프로폭시-1H-피라졸-3-아민 프로판올 5-아미노-2H-피라졸-3-올
47 5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-아민 이소프로판올 5-아미노-2H-피라졸-3-올
48 5-에톡시-1H-피라졸-3-아민 에탄올 5-아미노-2H-피라졸-3-올
방법 49
{(1 S )-1-[4-(트리플루오로 메틸 )-1,3-티아졸-2- 일 ]에틸}아민
무수 CH3CN (5 ml) 중 (S)-N-벤질옥시카르보닐-1-(4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일)-에틸아민 (방법 50; 0.45 g, 1.36 mmol)의 용액에 TMS-I (0.23 ml, 1.64 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분동안 교반하고, 차가운 HCl/에틸 에테르 용액 (2 N, 10 ml)로 켄칭(quenching)하고, 에틸 에테르 (40 ml)로 희석하였다. 침전물을 재빨리 여과 수집하고, 에테르로 세척하였다. 생성된 고체를 10 ml의 포화 NaHCO3로 처리하고, 에틸 에테르 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 조합한 유기부분을 염수 (20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 20℃ 미만 에서 감압 증발시켰다 (주의: 본 생성물은 휘발성이고, 높은 진공은 피해야함). 밝은 갈색 오일로서의 조(crude) 생성물 (0.24 g, 90%)을 추가의 정제없이 사용하였다.
방법 50
( S )- N - 벤질옥시카르보닐 -1-(4- 트리플루오로메틸 -티아졸-2-일)- 에틸아민
Na-벤질옥시카르보닐-L-알라닌 티아미드 (방법 51; 1.0 g, 4.2 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-온 (0.52 ml, 5.0 mmol)을 아세톤 (10 ml)에 용해하고 6 시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 25℃로 냉각하고, 용매를 감압 제거하였다. 반응 생성물을 포화 NaHCO3 용액 (15 ml)로 처리하고, EtOAc (15 ml)로 추출하고, H2O (2 x 15 ml), 염수 (15 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 2: 1)에 의해 정제하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.1 g, 79%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 5.15 (m, 3 H), 5.31 (br s, 1 H), 7.30 (m, 5 H), 7.68 (s, 1 H). MS: 계산치: 330; 측정치: [M+H]+ 331.
방법 51
N a -벤질옥시 카르보닐 -L-알라닌 티아미드
THF (150 ml) 중 Na-벤질옥시카르보닐-L-알라닌 (10.0 g, 44.8 mmol)을 4 시간 동안 25℃에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) (21.79 g, 134.4 mmol)로 처리하 였다. 얼음-H2O 냉각과 함께, NH3를 1 시간 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 25℃에서 교반하였다. THF를 감압 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (200 ml)로 추출하고, H2O (2 x 100 ml), 염수 (200 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 EtOAc로 용리하며 실리카겔 칼럼을 통과시켰다. 목적하는 Na-벤질옥시카르보닐-L-알라닌 아미드를 백색 고체로서 얻었다 (8.10 g, 81% 수율). 이 아미드 유도체 (5.0 g, 22.5 mmol)를 THF (50 ml)에 용해시키고 로슨(Lawesson) 시약 (5.46 g, 13.5 mmol)으로 4 시간 동안 25℃에서 처리하였다. THF의 증발 후, 생성된 혼합물을 컬럼 정제를 위해 곧바로 로딩하고 EtOAc로 용리하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (4.70 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 4.28 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 5.50 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.76 (br s, 1 H), 6.19 (br s, 1 H), 7.33 (m, 5 H). MS: 계산치: 238; 측정치: [M+H]+ 239.
방법 52
[(1 S )-1-(1,3-티아졸-2- 일 )에틸]아민
무수 CH3CN (5 ml) 중 (S)-N-벤질옥시카르보닐-1-티아졸-2-일-에틸아민 (방법 53; 0.50 g, 1.51 mmol)의 용액에 TMS-I (0.26 ml, 1.82 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 차가운 HCl/에틸 에테르 용액 (2 N, 10 ml)을 첨가하여 켄칭하고, 40 ml의 에틸 에테르로 희석하였다. 침전물을 재빨리 여과 수집하고, 에테르로 세척하였다. 생성된 고체를 DCM (1 ml)에 현탁시키고, 25%의 NaOMe/MeOH 용액 (0.363 ml, 1.59 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반한 후, 10 ml DCM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 백색 고체를 여과 제거하고, 여과물을 20℃ 미만에서 감압 농축하여, 밝은 갈색 오일로서의 조 생성물을 얻었다 (0.25 g, 84%). (주의: 본 생성물을 휘발성이고, 높은 진공은 피해야함). 상기 조 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
방법 53
( S )- N -벤질옥시 카르보닐 -1-티아졸-2- 일 -에틸아민
Na-벤질옥시카르보닐-L-알라닌 티아미드 (방법 51; 2.1 g, 8.8 mmol) 및 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈 (2.08 ml, 17.6 mmol)을 아세톤 (20 ml)에 용해시키고, 여기에 HCl/디옥산 용액 (4 N, 0.11 ml, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 6 시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 25℃로 냉각하고, 용매를 감압 제거하였다. 반응 생성물을 포화 NaHCO3 용액 (30 ml)로 처리하고 EtOAc (30 ml)로 추출하였다. 유기층을 H2O (2 x 30 ml), 염수 (30 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 2: 1)에 의해 정제하여 밝은 갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.7 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 5.01 - 5.22 (m, 3 H), 5.54 (br s, 1 H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.33 (m, 5 H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1 H). MS: 계산치: 262; 측정치: [M+H]+ 263.
방법 54
2,4- 디클로로퀴나졸린
DMF (96 ml) 중 퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-디온 (1.0 g, 6.17 mmol) 및 POCl3 (20 ml)의 용액을 110℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 교반하면서 얼음에 부었다. 얼음이 녹으면, 고체 물질을 여과하고, DCM (100 ml)에 용해시켰다. 용액을 물로 1회 세척하고 농축하여, 백색 고체로서의 생성물을 얻었다 (970 mg, 79%). 1H NMR d 7.90 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 8.815 (m, 1 H), 8.28 (m, 1 H).
방법 55
2- 클로로 - N -(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일 )퀴나졸린-4-아민
THF (6.0 ml) 중 2,4-디클로로퀴나졸린 (방법 54; 404 mg, 2.0 mmol), 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 (250 mg, 2.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.34 ml, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, EtOH (5 ml) 및 MeOH (5 ml)로 세척하였다. 고체를 건조하여, 백색 고체로서의 목적 생성물을 얻었다 (100 mg, 69%). 상기 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR d 0.9 (m, 2 H), 1.1 (m, 2 H), 1.8 - 2.1 (m, 1 H), 6.6 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 9.9 (br s, 1 H), 11.0 (br s, 1 H).
방법 56-57
적절한 출발 물질을 사용하여, 방법 54-55의 절차에 의해 하기의 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 퀴나졸린 아민
56 N-(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)-2-클로로퀴나졸린-4-아민 2,4-디클로로퀴나졸린 방법 54 3-아미노-5-tert-부틸-1H-피라졸
57 2-클로로-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-아민 2,4-디클로로퀴나졸린 방법 54 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸
방법 58
메틸 3-[( 아미노카르보닐 )아미노]티오펜-2- 카르복실레이트
아세트산 (20 ml) 중 메틸 3-아미노-2-티오펜카르복실레이트 (3.43 g, 21.8 mmol)의 용액에 물 (15 ml) 중 포타슘 시아네이트 (3.2 g, 39.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 물로 세척하였다. 미백색(off white) 고체가 목적 생성물이다 (4.78 g). 1H NMR (400 MHz): d 3.9 (s, 3 H), 6.8 (br s, 2 H), 7.76 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 4 Hz, 1 H).
방법 59-61
적절한 출발 물질을 사용하여, 방법 58의 절차에 의해 하기의 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 카르복실레이트
59 메틸 2-[(아미노카르보닐)아미노] 티오펜-3-카르복실레이트 메틸 2-아미노티오펜-3-카르복실레이트
60 메틸 5-[(아미노카르보닐) 아미노]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 메틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트
61 메틸 4-[(아미노카르보닐)아미노] 티오펜-3-카르복실레이트 메틸 4-아미노티오펜-3-카르복실레이트
방법 62
티에노[3,2-d]피리미딘 -2,4(1 H ,3 H )- 디온
MeOH (50 ml) 중 메틸 3-[(아미노카르보닐)아미노]티오펜-2-카르복실레이트 (방법 58, 4.78 g)의 용액에 물 (15 ml) 중 수산화나트륨 (1.2 g, 30 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류하였다. 물을 첨가하여 고체를 용해하였다. 50% 황산을 첨가하여 pH < 1 로 조절하였다. 생성된 미백색 고체를 여과하여 목적 생성물을 얻었다 (2.41 g, 2 단계에 대해 66%). 1H NMR (400 MHz): d 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 11.2 (br s, 1 H), 11.5 (br s, 1 H).
방법 63-65
적절한 출발 물질을 사용하여, 방법 62의 절차에 의해 하기의 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 카르복실레이트 SM
63 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 메틸 2-[(아미노카르보닐)아미노] 티오펜-3-카르복실레이트 방법 59
64 1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-4,6(5H,7H)-디온 메틸 5-[(아미노카르보닐)아미노]-1H-피라졸-4-카르복실레이트 방법 60
65 티에노[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 메틸 4-[(아미노카르보닐)아미노] 티오펜-3-카르복실레이트 방법 61
방법 66
2,4- 디클로로티에노 [3,2-d]피리미딘
티에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (방법 62, 380 mg, 2.3 mmol), 인 옥시클로라이드(10 ml) 및 디에틸아닐린 (1 ml)의 혼합물을 105℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 제거하고 얼음을 상기 혼합물에 첨가하였다. 고체를 여과하고, 핑크색 고체 생성물을 얻었다 (432.4 mg, 92%). 1H NMR (400 MHz): d 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.94 (d, J = 5.6 Hz, 1 H).
방법 67-69
적절한 출발 물질을 사용하여, 방법 66의 절차에 의해 하기의 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 출발 물질
67 2,4-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 방법 63
68 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 방법 64
69 2,4-디클로로티에노[3,4-d]피리미딘 방법 65
방법 70
2- 클로로 -N-(5-시클로 프로필 -1 H 피라졸-3- 일 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-4-아민
2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 (방법 66, 100 mg, 0.49 mmol), 3-시클 로프로필-1H 피라졸-5-아민 (150 mg, 1.22 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 ml, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 고체를 여과하여 미백색 고체 생성물을 얻었다 (98 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz): d 0.5 (m, 2 H), 0.8 (m, 2 H), 1.8 (m, 1 H), 6.0 (br s, 1 H), 7.1 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.0 (d, J = 6 Hz, 1 H), 10.2 (br s, 1 H), 12.2 (br s, 1 H).
방법 71-73
적절한 출발 물질을 사용하여, 방법 70의 절차에 의해 하기의 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 융합 피리미딘 아민 SM
71 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 2,4-디클로로티에노 [2,3-d]피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 방법 67
72 6-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 방법 68
73 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)티에노[3,4-d]피리미딘-4-아민 2,4-디클로로티에노 [3,4-d]피리미딘 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 방법 69
방법 74
피리도 [2,3- d ]피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
2-아미노니코틴산 (7.0 g, 50.7 mmol) 및 우레아 (13.0 g, 216 mmol)의 미세 분말 혼합물을 180 - 190℃로 가열하고, 15 분 동안 동일 온도에 유지시켰다. 온도를 200℃까지 점진적으로 상승시키자 맑은 용융물이 고화되기 시작하였다. 온도를 210℃로 상승시키고 가열을 중단하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 N NaOH 용 액 (70 ml)을 첨가하였다. 50 - 55℃로 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 상기의 가온 용액을 이산화탄소로 포화시키고, 냉각 및 여과하고, 고체를 물로 세척하여 (2 x 25 ml), 목적 생성물을 얻었다 (7.71 g, 76%). 1H NMR d 7.16 (m, 1 H), 8.22 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.53 (m, 1 H).
방법 75-81
적절한 출발 물질을 사용하여, 방법 74의 절차에 의해 하기의 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 아민
75 7-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 2-아미노-4-메틸벤조산
76 6-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 2-아미노-5-메틸벤조산
77 6-메톡시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 2-아미노-5-메톡시벤조산
78 7-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 2-아미노-4-클로로벤조산
79 6-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 2-아미노-5-클로로벤조산
80 8-메톡시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 2-아미노-3-메톡시벤조산
81 8-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 2-아미노-3-클로로벤조산
방법 82
2,4- 디클로로피리도 [2,3-d]피리미딘
POCl3 (70 ml) 중 피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (방법 74, 6.52 g, 40 mmol)의 현탁액을 18 시간 동안 가열 환류하였다. 흑색 용액을 진공 하에 건조 농축하였다. 잔류물을 얼음 (100 g)으로 처리하고 재빨리 클로로포름 (3 x 150 ml)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 얻어진 고체를 에테르 (50 ml)로 미분화(triturating)하고, 여과하고, 건조하여 목적 생성물을 얻었다 (3.2 g, 40%). 1H NMR (CDCl3) d 7.74 (m, 1 H), 8.66 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 9.33 (m, 1 H). MS: m/z 202 (M+3), 200 (M+1).
방법 83-89
적절한 출발 물질을 사용하여, 방법 82의 절차에 의해 하기의 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 출발 물질
83 7-메틸-2,4-디클로로퀴나졸린 방법 75
84 6-메틸-2,4-디클로로퀴나졸린 방법 76
85 6-메톡시-2,4-디클로로퀴나졸린 방법 77
86 2,4,7-트리클로로퀴나졸린 방법 78
87 2,4,6-트리클로로퀴나졸린 방법 79
88 8-메톡시-2,4-디클로로퀴나졸린 방법 80
89 2,4,8-트리클로로퀴나졸린 방법 81
방법 90
(2- 클로로 - 피리도[2,3-d]피리미딘 -4-일)-(5- 시클로프로필 -2 H - 피라졸 -3-일)-아민
EtOH (20 ml) 중 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 (800 mg, 6.5 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (2.51 g, 3.4 ml, 19.5 mmol)의 용액에 2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (방법 82, 1.3 g, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 분리된 고체를 여과하고, EtOH (5 ml)로 세척하였다. 상기 고체를 CHCl3 (10 ml) 및 THF (5 ml)의 혼합물로 취하고, 15 분 동안 환류하였다. 잔류물을 여과하고, 건조하여, 목적 생성물을 얻었다 (800 mg, 46%). 1H NMR d 0.73 (m, 2 H), 0.98 (m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 9.02 (m, 1 H), 9.03 (m, 1 H). MS: m/z 289 (M+3), 287 (M+1).
방법 91-97
적절한 출발 물질을 사용하여, 방법 90의 절차에 의해 하기의 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 퀴나졸린 아민 SM
91 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-7-메틸퀴나졸린-4-아민 7-메틸-2,4-디클로로퀴나졸린 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 방법 83
92 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민 6-메틸-2,4-디클로로퀴나졸린 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 방법 84
93 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 6-메톡시-2,4-디클로로퀴나졸린 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 방법 85
94 2,7-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-아민 2,4,7-트리클로로퀴나졸린 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 방법 86
95 2,6-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-아민 2,4,6-트리클로로퀴나졸린 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 방법 87
96 2-클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-8-메톡시퀴나졸린-4-아민 8-메톡시-2,4-디클로로퀴나졸린 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 방법 88
97 2,8-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-아민 2,4,8-트리클로로퀴나졸린 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 방법 89
방법 98
7- 플루오로 -2,4- 디옥소 (1 H , 3 H ) 퀴나졸린
4-플루오로안트라닐산 (24.0 g, 154.8 mmol) 및 우레아 (27.0 g, 450 mmol)의 미세 분말 혼합물을 1 시간 동안 220℃에서 가열하였다. 가열 동안에 맑은 용액이 190℃에서 얻어졌고, 계속 가열하자 고화되었다. 혼합물을 25℃로 냉각하고 물 (500 ml)을 첨가하고 1 시간 동안 끓이고, 25℃로 냉각하였다. 잔류물을 여과하고 건조하여 목적 생성물을 얻었다 (21.55 g, 77%). 1H NMR d 6.88 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H).
방법 99
6- 플루오로 -2,4- 디옥소 (1 H , 3 H ) 퀴나졸린
3-플루오로 안트라닐산으로부터 방법 98과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
방법 100
7-플루오로-2,4- 디클로로퀴나졸린
POCl3 (30 ml) 중 7-플루오로-2,4-디옥소 (1H, 3H) 퀴나졸린 (방법 98, 1.8 g, 10 mmol)의 현탁액을 72 시간 동안 가열 환류하였다. 갈색 용액을 진공 하에 건조 농축하였다. 잔류물을 빙수 (50 ml)로 처리하고 여과하였다. 잔류물을 얼음-냉수 (10 ml)로 세척하고 건조하여 목적 생성물을 얻었다 (1.7 g, 78%). 1H NMR (CDCl3) d 7.92 (m, 1 H), 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.42 (m, 1 H). MS: m/z 219 (M+3), 217 (M+1).
방법 101
6-플루오로-2,4- 디클로로퀴나졸린
6-플루오로-2,4-디옥소 (1H, 3 H) 퀴나졸린 (방법 99)로부터 방법 100과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
방법 102
(2- 클로로 -7- 플루오로 - 퀴나졸린 -4-일)-(5- 시클로프로필 -2 H - 피라졸 -3-일)-아민
EtOH (40 ml) 중 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 (1.23 g, 10 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (3.87 g, 5.2 ml, 30 mmol)의 용액에 7-플루오로-2,4-디클로로퀴나졸린 (방법 100, 1.7 g, 7.87 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45 분 동안 교반하고, 분리된 고체를 여과하고 EtOH (5 ml)로 세척하였다. 고체를 CHCl3 (10 ml) 및 THF (5 ml)의 혼합물로 취하고, 15 분 동안 환류하였다. 잔류물을 여과하고 건조하여 목적 생성물을 얻었다 (1.5 g, 65%). 1H NMR d 0.73 (m, 2 H), 0.97 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 8.74 (m, 1 H), 10.89 (s, 1 H), 12.40 (br s, 1 H). MS: m/z 306 (M+3), 304 (M+1).
방법 103
(2- 클로로 -6- 플루오로 - 퀴나졸린 -4-일)-(5- 시클로프로필 -2 H - 피라졸 -3-일)-아민
6-플루오로-2,4-디클로로퀴나졸린 (방법 101) 및 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸로부터 방법 102에서와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
방법 104
(2 R )-2-아미노-2-(4-플루오로 페닐 )에탄올
리튬 알루미늄 히드리드 (1.0 M in THF, 11.9 ml, 11.9 mmol)의 교반중인 용액에 0℃에서 4-(R)-플루오로페닐글라이신 (1.0 g, 5.9 mmol)를 1 시간에 걸쳐 일 부씩 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (0.45 ml), 4 N NaOH (0.45 ml) 및 물 (1.34 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과물을 농축하여 황색 잔류물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (CombiFlash(등록상표) CH2Cl2/MeOH/NH3 = 90/10/1)에 의해 백색 고체로서의 생성물을 얻었다 (800 mg, 88%). 1H NMR d 3.25 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.77 (br s, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 7.37 (m, 2 H).
방법 105-111
적절한 출발 물질을 사용하여, 방법 104의 절차에 의해 하기의 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 출발 물질
105 (2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올 4-(S)-플루오로페닐글라이신
106 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올 4-플루오로페닐글라이신
107 (3R)-3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판올 (3S)-3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로파노산
108 2-아미노-2-(2-티에닐)에탄올 아미노(2-티에닐)아세트산
109 3-아미노-2-메틸-3-페닐프로판-1-올 3-아미노-2-메틸-3-페닐프로파노산
110 tert-부틸 [1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]카르바메이트 [(tert-부톡시카르보닐)아미노](4-플루오로페닐)아세트산
111 tert-부틸 [(1S)-1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]카르바메이트 (3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노산
112 tert-부틸 [(1R)-1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시에틸]카르바메이트 (3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)아세트산
방법 113
( R )-1-(4-플루오로 페닐 )-2-(메톡시)에틸아민
표제 화합물을 [Russell, M. G. N et al J. Med . Chem . 1999, 42, 4981- 5001]의 절차에 따라 제조하였다.
방법 114
1-(4- 플루오로페닐 )-2-모르폴린-4- 일에탄아민
DCM (20 ml) 중 tert-부틸 [1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]카르바메이트 (방법 110; 1.42 g, 5.58 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.2 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.52 ml, 6.69 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc 내지 50% EtOAc)에 의해 백색 고체로서의 목적 생성물을 얻었다 (1.61 g). THF (3 ml) 중의 상기 수득된 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (307 mg, 0.92 mmol) 용액에 모르폴린 (0.45 ml, 5.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 14 시간 동안 가열하였다 (이 기간 동안에 침전이 관찰됨). 혼합물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc 내지 75% EtOAc)에 의해 오일로서의 목적 생성물을 얻었다 (93.4 mg, 31%). DCM (5 ml) 중 상기 오일 (93.4 mg, 0.29 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 염기화하고 클로로포름/2-프로판올 (3/1)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 황색 오일을 얻었다 (75 mg, 정량적 수율). 1H NMR (CDCl3): d 2.25-2.50 (m, 6 H), 3.70-3.75 (m, 4 H), 4.10 (m, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H).
방법 115
5- 브로모 -2- 클로로 - N -(5- 메톡시 -1 H - 피라졸 -3-일)피리미딘-4-아민
히드라진 모노히드레이트 (1.5 ml) 중 3-메톡시-3-(메틸티오)아크릴로니트릴 (방법 116; 353 mg, 2.7 mmol)을 1 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 히드라진을 진공 하에 제거하였다. NMR은 주요 생성물이 3-메톡시-1H-피라졸-5-아민이라는 것을 나타냈다.1 상기 조 생성물에 EtOH (5 ml), 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (1.9 g, 8 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 ml, 8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분획시켰다. 유기층을 칼럼 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 헥산 중 20%-50% EtOAc)에 의해 정제하여, 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (94 mg, 2 단계에 대해 11%). 1H NMR (CD3OD): d 3.87 (s, 3 H), 5.84 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
1JP 01047769
방법 116
3- 메톡시 -3-( 메틸티오 ) 아크릴로니트릴 1
THF (17.5 ml) 중 n-BuLi (2.5 M in 헥산, 11.0 ml, 0.0275 mol)의 용액에 -8℃에서 THF (25 ml) 중 CH3CN (1.0 g, 1.3 ml, 0.025 mol)의 용액을 첨가하였다. 1 시간 동안 -8℃에서 교반한 후, THF (5 ml) 중 O,S-디메틸 디티오카르보네이트 (방법 117; 3.05 g, 0.025 mol)을 첨가하고 추가로 1 시간 동안 -8℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 미분화하고, 고진공 하에 건조하여 연황색 발포물을 얻었다.
EtOH (8 ml) 중 조 리튬 염 (0.025 mol)의 용액에 CH3I (3.9 g, 1.71 ml, 0.0275 mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 Et2O와 H2O 사이에 분획하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하고, 잔류물을 진공 증류에 의해 정제하여 E 및 Z 이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물을 얻었다 (890 mg, 두 단계에 대하여 28%). 1H NMR (CDCl3): d 2.37 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.45 (s, 1 H); 다른 이성질체: d 2.33 (s, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 4.28 (s, 1 H).
1Liebigs Ann. Chem. 1973, 1637-1643
방법 117
O,S -디메틸 디티오카르보네이트 1
건조 Et2O 및 벤젠 (1:1, 70 ml) 중 과립 KOH (9.3 g, 0.166 mol)의 현탁액에 MeOH (5.3 g, 6.7 ml, 0.166 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6℃로 냉각하고, 벤젠 (7.5 ml) 중 CS2 (12.6 g, 10.0 ml, 0.166 mol)의 용액을 적가하였다. 6℃ 에서 5 시간 후, Me2SO4 (20.9 g, 15.7 ml, 0.166 mol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 유기층을 기울여 따르고, 뒤이어 0.1 N HCl, 포화 NaCl 및 반 포화 NaCl로 순차적으로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 증류에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (11.5 g, 약 15 % S,S-디메틸 디티오카르보네이트로 오염되어 있음, 57 %). 1H NMR: d 2.55 (s, 3 H), 4.14 (s, 3 H).
1 J. Org . Chem 1996, 4175
방법 118
2,5- 디클로로 - N -[5-(메틸 티오 )-1 H -피라졸-3- 일 ]피리미딘-4-아민
H2NNH2.H2O (1 ml) 중 3,3-비스(메틸티오)아크릴로니트릴 (방법 119; 300 mg, 2 mmol)을 1 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 히드라진을 진공 제거하여 연녹색 오일을 얻었다 (267 mg). NMR은 주요 생성물이 3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-아민라는 것을 나타내었다. EtOH (3 ml), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (757 mg, 4 mmol), 및Et3N (0.86 ml, 6 mmol)을 상기 조 생성물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분획하였다. 유기층을 칼럼 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 헥산 중 20%-50% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (272 mg, 두 단계에 대하여 48%). 1H NMR (CD3OD): d 2.49 (s, 3 H), 6.72 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H).
방법 119
3,3- 비스 ( 메틸티오 )아크릴로니트릴 1
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 20.0 ml, 0.05 mol)을 Et2O (32 ml) 중 N, N-이소프로필아민 (7.07 ml, 0.05 mol)의 용액에 -10℃에서 적가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 상기 용액을 -70℃로 냉각하고, 및 -65℃ 미만의 온도를 유지하면서 Et2O (3.8 ml) 중 CH3CN (1.3 ml, 0.025 mol)을 적가하였다. Et2O (3.8 ml) 중 CS2 (1.5 ml, 0.025 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물은 침전과 함께 황색이 되었고, 그 후, 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 황색 고체를 질소 하에 여과하고 에테르로 세척하고 진공 하에 건조하여 오렌지색 고체를 3.67 g 얻었다.
DMF (37 ml) 중 조 디리튬 염 (0.025 mol)의 0℃ 용액에 DMF (11 ml) 중 CH3I (4.78 ml, 0.076 mol)의 용액을, 20℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에테르로 추출하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 연황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (2.1 g, 두 단계에 대하여 58%). 1H NMR: d 2.47 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 5.46 (s, 1 H).
1 Syn . Comm. 1988, 1103-1110
방법 120
2,5- 디클로로 - N -(1 H -피라졸-5- 일 )피리미딘-4-아민
적절한 출발 물질을 사용하여, 방법 1의 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
방법 121
N 3 -(2,5- 디클로로피리미딘 -4- 일 )- N 5 , N 5 - 디메틸 -1 H -피라졸-3,5-디아민
EtOH (3 ml), 2,4,5-트리클로로피리미딘 (141 mg, 0.77 mmol), 및 Et3N (0.13 ml, 0.9 mmol)을 N5,N5-디메틸-1H-피라졸-3,5-디아민 (방법 122; 97 mg, 0.77 mol)에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분획하였다. 유기층을 칼럼 크로마토그래피 (ISCO 시스템, 헥산 중 15%-80% EtOAc)에 의해 정제하여 연황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (76 mg, 36%). 1H NMR (CD3OD): d 2.86 (s, 6 H), 5.86 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H).
방법 122
N 5 , N 5 - 디메틸 -1 H -피라졸-3,5-디아민1
EtOH (5 ml) 중 (Z)-3-(디메틸아미노)-3-(메틸티오)아크릴로니트릴 (방법 123; 150 mg, 1.0 mmol) 및 히드라진 (0.5 ml)을 하룻밤동안 환류하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (ISCO 시스템, CH2Cl2 중 3-25% MeOH)에 의 해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (97 mg, 71 %). 1H NMR (CD2Cl2): d 2.79 (s, 6 H), 4.78 (s, 1 H), 6.99 (br s, 2 H).
방법 123
( Z )-3-(디메틸아미노)-3-( 메틸티오 ) 아크릴로니트릴
MeOH (5 ml) 중 2-시아노-3,3-비스(메틸티오)아크릴산 (방법 124, 422 mg, 2.2 mmol)의 용액에 디메틸아민 (2.0 M in THF, 2.0 ml, 4 mmol) 및 Et3N (31 ml, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 26℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (ISCO 시스템, CH2Cl2 중 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (160 mg, 50%). 1H NMR (CDCl3): d 2.39 (s, 3 H), 3.03 (s, 6 H), 4.08 (s, 1 H).
방법 124
2- 시아노 -3,3- 비스 ( 메틸티오 )아크릴산 1
EtOH (150 ml) 중 에틸 시아노아세테이트 (13.3 ml, 0.125 mol) 및 CS2 (7.5 ml, 0.125 mol)의 0℃ 용액에 물 (10 ml) 중 NaOH (10 g, 0.25 mol)의 용액을, 온도가 10℃를 초과하지 않을 정도의 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 10 분 동안 가온하고, 5℃로 냉각하였다. 생성된 침전물을 여과하고 EtOH (30 ml) 및 H2O (100 ml)로 세척하고 고진공 하에 건조하여 디소듐 염을 얻었다 (29 g).
상기 디소듐 염 (13 g, 0.05 mol)을 물 (23 ml) 중 NaOH (3.22 g, 0.08 mol)의 요액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 건조 EtOH (41 ml)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 층을 분리시키고 하부 층을 전체 부피 80 ml까지 물로 희석하였다. 상기 용액을 5℃로 냉각하고 디메틸 술페이트 (7.4 ml, 0.078 mol)를 5-15℃의 온도를 유지하도록 하는 속도로 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 상기 용액을 15℃로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 4 N HCl로 pH 1.5-2까지 산성화하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 고진공하에 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (439 mg, 44% over 3 steps). 1H NMR: d 2.58 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 13.43 (br s, 1 H).
1 Acta Chem. Scand. 1996, 432
방법 125
[(1 S )-1-(4-플루오로 페닐 )-3-모르폴린-4- 일프로필 ]아민
DCM (10 ml) 중 tert-부틸 [(1S)-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필]카르바메이트 (방법 126; 199 mg, 0.744 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.1 ml, 1.14 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 소듐 트리아세톡시보호히드리드 (250 mg, 1.18 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓 고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% EtOAc 내지 100% EtOAc)에 의해 오일로서의 목적 생성물을 얻었다 (183 mg, 73%). DCM (5 ml) 중의 상기 오일 (183 mg, 0.54 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 용액을 염기화하고 클로로포름/2-프로판올 (3/1)으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 황색 오일을 얻었다 (178 mg, 정량적 수율). 1H NMR (CDCl3): d 1.50 (m, 4 H), 2.10-2.40 (m, 6 H), 3.55 (m, 4 H), 3.85 (m, 1 H), 6.85 (m, 2 H), 7.15 (m, 2 H).
방법 126
tert -부틸 [(1 S )-1-(4- 플루오로페닐 )-3- 옥소프로필 ] 카르바메이트
옥살릴 클로라이드 (0.16 ml, 1.84 mmol)를 무수 DCM (10 ml)에 첨가하고 혼합물을 -8℃로 냉각하였다. DMSO (0.29 ml, 4.09 mmol)을 첨가한 후, DCM (5 ml) 중 tert-부틸 [(1S)-1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]카르바메이트 (방법 111; 447 mg, 1.66 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -8℃에서 15 분 동안 교반하고, 여기에 디이소프로필에틸아민 (1.44 ml, 8.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가로 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 DCM로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마 토그래피 (헥산 중 25% EtOAc 내지 50% EtOAc)에 의해 오일로서의 목적 알데히드를 얻었다 (397 mg, 90%). 1H NMR (CDCl3): d 1.30 (s, 9 H), 2.80 (m, 2 H), 4.90 (m, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 9.60 (s, 1 H).
방법 127-132
방법 125와 유사한 절차에 따라, tert-부틸 [(1S)-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필]카르바메이트 (방법 126)와 적합한 아민의 반응을 통해 하기의 화합물을 합성하였다.
방법 화합물 아민
127 [(1S)-1-(4-플루오로페닐)-3-피롤리딘-1-일프로필]아민 피롤리딘
128 (1S)-N3,N3-디에틸-1-(4-플루오로페닐)프로판-1,3-디아민 디에틸아민
129 [(1S)-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아민 1-메틸피페라진
130 (1S)-1-(4-플루오로페닐)-N3-(2-메톡시에틸)-N3-메틸프로판-1,3-디아민 (2-메톡시에틸)메틸아민
131 2-{[(3S)-3-아미노-3-(4-플루오로페닐) 프로필](메틸)아미노}에탄올 2-(메틸아미노)에탄올
132 (1S)-1-(4-플루오로페닐)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 디메틸아민
방법 133
(3 S )-3-아미노-3-(4-플루오로 페닐 )- N , N - 디메틸프로판아미드
(3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노산 (200 mg, 0.74 mmol), EDCI (184 mg, 0.96 mmol), HOBT (160 mg, 1.2 mmol) 및 디메틸아민 (THF 중 2.0 M, 0.48 ml, 0.96 mmol)의 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 DCM로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 농축하였다. 역상 HPLC (Gilson)로의 정제에 의해 (220 nm에서 모니터링함), 백색 고체로서의 목적 생성물을 얻었다 (506 mg, 90%). 1H NMR (CDCl3): d 1.50 (s, 9 H), 2.90 (m, 2 H), 3.10 (m, 6 H), 5.15 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H).
DCM (5 ml) 중 상기 고체의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 K2CO3/H2O로 염기화하였다. 혼합물을 CHCl3/2-프로판올 (3:1)로 추출하였다. 조합한 유기층을 농축하여 황색 오일을 얻었다 (130 mg, 93%). 1H NMR (CDCl3): d 1.80 (s, 2 H), 2.50 (m, 2 H), 2.90 (m, 6 H), 4.45 (m, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H).
방법 134-5
방법 133과 유사한 절차를 따라, 적합한 산과 적합한 아민의 반응을 통해 ㅎ하기의 화합물을 합성하였다.
방법 화합물 산 아민
134 (3S)-3-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸프로판아미드 (3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노산 메틸아민
135 (3S)-3-아미노-3-(4-플루오로페닐)-N-(2-히드록시에틸)프로판아미드 (3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노산 2-아미노에탄올
방법 136
tert -부틸 [(2 R )-2-아미노-2-(4- 플루오로페닐 )에틸] 카르바메이트
THF (10 ml) 중 2-[(1R)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (방법 138; 774 mg, 2.4 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이 트 (948 mg, 4.35 mmol) 및 Et3N (1.1 ml, 7.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 농축하여 무색 오일을 얻었다 (1.02 g). EtOH (3 ml) 중 상기 오일 (720 mg, 1.87 mmol)의 용액에 EtOH (6 ml) 중 33% MeNH2을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 2 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 역상 HPLC (Gilson)에 의해 무색 오일로서의 목적 생성물을 얻었다 (178 mg, 37%). 1H NMR (CDCl3): d 1.80 (s, 9 H), 3.10 - 3.25 (m, 2 H), 4.00 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H).
방법 137
N -[(2 R )-2-아미노-2-(4- 플루오로페닐 )에틸] 아세트아미드
아세틸 클로라이드를 디-tert-부틸 디카르보네이트에 대신하여 사용하였다는 것을 제외하고는, 방법 136에서와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다.
방법 138
2-[(1 R )-2-아미노-1-(4- 플루오로페닐 )에틸]-1 H - 이소인돌 -1,3(2 H )- 디온
THF (10 ml) 중 (3S)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-(4-플루오로페닐)프로파노산 (방법 139; 1.73 g, 5.5 mmol)의 용액에 에틸클로로포르메이트 (0.53 ml, 5.5 mmol) 및 Et3N (0.77 ml, 5.5 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 용액은 혼탁해졌고, 1 시간 동안 교반을 지속하였다. 물 (5 ml) 중 NaN3 (729 mg, 11.2 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하고 무수 Na2SO4로 건조하여, 황색 오일을 얻었다 (1.567 g). 상기 오일을 톨루엔 (20 ml)에 용해하고 1.5 시간 동안 110℃에서 가열하였다. 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다 (1.555 g, 91%). 디옥산 (10 ml) 및 물 (2 ml) 중 상기 갈색 오일(1.26 g, 4.1 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.2 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 에테르를 첨가하였다. 그 후, 상기 고체를 여과하여 백색 고체로서의 목적 생성물을 얻었다 (1.2 g, 92%). 상기 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
방법 139
(3 S )-3-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 -2 H - 이소인돌 -2-일)-3-(4- 플루오로페닐 ) 프로파노산
DMF (5 ml) 중 프탈산 무수물 (890 mg, 6.0 mmol) 및 (3S)-3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로파노산 (1.1 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 135℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고 백색 고체를 여과하고 상기 고체를 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다 (1.73 g, 93%). 1H NMR: d 3.20 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 5.50 (m, 1 H), 7.05 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.80 (m, 4 H).
방법 140
4-옥소-피페리딘-1,3- 디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르
MeOH (700 ml) 중 1-벤질-3-카르브에톡시-4-피페리돈 히드로클로라이드 (89.0 g, 298.9 mmol) 및 수산화팔라듐 (4.2 g, 5.9 mmol)의 혼합물을 탈기하고 하룻밤동안 40 psi의 H2 하에 진탕하였다. 반응 혼합물 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축하였다. 생성된 고체를 DCM (800 ml)에 용해시키고, 여기에 트리에틸 아민 (90.7 g, 897 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각한 후, 벤질 클로로포르메이트 (56.1 g, 329 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 25℃에서 교반하고, 물로 켄칭하고 (500 ml), DCM (2 x 400 ml)로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 5: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻고 (72 g, 78%), 이를 추가의 분석없이 사용하였다.
방법 141
4-히드록시-2-메틸술파닐-7,8-디히드로-5 H - 피리도 [4,3- d ]피리미딘-6-카르복실산 벤질 에스테르
소듐 금속 (1.36 g, 59 mmol)을 MeOH (250 ml)에 첨가하고, 상기 금속 소듐이 완전히 사라질때까지 혼합물을 교반하였다. 이를 MeOH (50 ml) 중 4-옥소-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-에틸 에스테르 (방법 140; 10.0 g, 32.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 2-메틸-2-티오슈도우레아 술페이트 (8.2 g, 29.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15 시간 동안 25℃에서 교반하고 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 물 (200 ml)로 처리하고, EtOAc (3 x 200 ml)로 추출하고, 염수 (200 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 얻고 (7.0 g, 64%), 이를 추가의 분석없이 사용하였다.
방법 142
4- 클로로 -2-메틸술파닐-7,8-디히드로-5 H - 피리도 [4,3- d ]피리미딘-6-카르복실산 벤질 에스테르
4-히드록시-2-메틸술파닐-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실산 벤질 에스테르 (방법 141; 7.0 g, 21 mmol)를 클로로포름 (100 ml)에 용해시키고, 여기에 POCl3 (17.8 g, 116 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상기 반응물을 15 시간 동안 환류하고, 25℃로 냉각하고, 얼음에 부어 켄칭하고, DCM (3 x 200 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 NaOH 수용액 (1 N, 100 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 그 후, 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 50: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻고(4.0 g, 54%), 이를 추가의 분석없이 사용하였다.
방법 143
4-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-2- 메틸술파닐 -7,8- 디히드로 -5 H -피리도[4,3- d ]피리미딘-6-카르복실산 벤질 에스테르
NMP (15 ml) 중 4-클로로-2-메틸술파닐-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실산 벤질 에스테르 (방법 142; 2.0 g, 5.7 mmol), 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아민 (0.7 g, 5.7 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 g, 17 mmol)의 용액을 48 시간 동안 110℃로 가열하고, 25℃로 냉각하고, H2O (30 ml)로 켄칭하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (4 x 50 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4로 건조하 고, 감압 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 100: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.4 g, 56%). MS: 계산치: 436; 측정치: [M+H]+ 437.
방법 144
4-(5- 시클로프로필 -1 H - 피라졸 -3- 일아미노 )-2- 메탄술포닐 -7,8- 디히드로 -5 H - 피리도[4,3- d ]피리미딘 -6-카르복실산 벤질 에스테르
4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸술파닐-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실산 벤질 에스테르 (방법 143; 0.35 g, 0.80 mmol)를 DCM (50 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하고, 여기에 DCM (30 ml) 중 메타-클로로퍼옥시벤조산 (0.99 g, 4.0 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 추가의 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다, 10% Na2S2O3 (100 ml)로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 (100 ml)로 세척하고, DCM (2 x 100 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 100 : 1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.19 g, 51%). MS: 계산치: 468; 측정치: [M+H]+ 469.
방법 145
3-옥소-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-에틸 에스테르
에틸 N-벤질-3-옥소-4-피페리딘-카르복실레이트 히드로클로라이드　(75.0 g, 251.9 mmol)를 700 ml의 MeOH에 용해하고 Parr 용기에 넣었다. 그 후, 수산화팔라듐 (4.2 g, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤동안 40 psi의 H2 하에서 진탕 하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 농축하였다. 생성된 고체를 트리에틸 아민 (72.6 g, 717 mmol)과 함께 DCM (800 ml)에 용해하고 0℃로 냉각하고, 여기에 벤질 클로로포르메이트 (53.0 g, 311 mmol)였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 25℃에서 교반하고, H2O (500 ml)로 희석하고, DCM (2 x 400 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 5: 1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻고 (73 g, 97%), 추가의 분석 없이 사용하였다.
방법 146
4-히드록시-2-메틸술파닐-5,8-디히드로-6 H - 피리도 [3,4- d ]피리미딘-7-카르복실산 벤질 에스테르
소듐 금속 (1.36 g, 59 mmol)을 MeOH (250 ml)에 첨가하고 소듐이 완전히 사라질때까지 교반하고, 여기에, 3-옥소-피페리딘-1,4-디카르복실산 1-벤질 에스테르 4-에틸 에스테르 (방법 145; 10.0 g, 32.8 mmol)의 MeOH (50 ml) 용액을 첨가한 후, 2-메틸-2-티오슈도우레아 술페이트 (8.2 g, 29.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 15 시간 동안 교반하고 감압 농축하였다. 생성된 잔류물을 H2O (200 ml)에 용해시키고 EtOAc (3 x 200 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축하여, 표제 화합물을 얻고 (8.0 g, 74%), 추가의 분석 없이 사용하였다.
방법 147
4- 클로로 -2- 메틸술파닐 -5,8- 디히드로 -6 H - 피리도[3,4- d ]피리미딘 -7- 카르복실산 벤질 에스테르
POCl3 (22.9 g, 149 mmol)을 4-히드록시-2-메틸술파닐-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 벤질 에스테르 (방법 146; 9.0 g, 27 mmol)의 클로로포름 (100 ml) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 15 시간 동안 가열 환류하고, 25℃로 냉각하고, 얼음에 부음으로써 켄칭하고, DCM (3 x 200 ml)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 NaOH 수용액 (1 N, 100 ml)으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 100: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었고 (7.0 g, 73%)이를 추가의 분석 없이 사용하였다.
방법 148
4-(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일아미노 )-2-메틸술파닐-5,8-디히드로-6 H - 피리도 [3,4- d ]피리미딘-7-카르복실산 벤질 에스테르
NMP (30 ml) 중 4-클로로-2-메틸술파닐-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 벤질 에스테르 (방법 147; 5.0 g, 14.0 mmol), 트리에틸아민 (4.3 g, 43 mmol), 및 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아민 (2.6 g, 21 mmol)의 용액을 110℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 25℃로 냉각한 후, 반응물을 H2O (30 ml)로 희석하고, MTBE (4 x 50 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 50: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.5 g, 40%). MS: 계산치: 436; 측정치: [M+H]+ 437.
방법 149
4-(5-시클로 프로필 -1 H -피라졸-3- 일아미노 )-2-메탄 술포닐 -5,8-디히드로-6 H -피리도[3,4- d ]피리미딘-7-카르복실산 벤질 에스테르
4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-2-메틸술파닐-5,8-디히드로-6H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 벤질 에스테르 (방법 148; 2.5 g, 5.75 mmol)를 DCM (200 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하고, 여기에 MCPBA (5.0 g, 20.0 mmol)의 DCM (50 ml) 용액을 1 시간 동안 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 추가의 2 시간 동안 교반하고, 10% Na2S2O3 (200 ml)로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 (200 ml)로 세척하고, DCM (2 x 200 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 100: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (2.0 g, 74%). MS: 계산치: 468; 측정치: [M+H]+ 469.
방법 150
2,6- 디클로로 - N -(5-메틸-1 H -피라졸-3- 일 )피리미딘-4-아민
EtOH (10 ml) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (1.00 g, 5.46 mmol), 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸 (530 mg, 5.46 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 ml, 8.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분획하였다. 유기층을 농축하여 목적 생성물을 얻었다 (1.34 g, 정량적). 1H NMR (CDCl3): d 2.30 (m, 3 H), 5.90 (m, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 8.50 (br s, 1 H).
방법 151
[(1 R )-1-(4-플루오로 페닐 )-2-모르폴린-4- 일에틸 ]아민
상기 화합물은, 출발 물질로서 tert-부틸 [(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]카르바메이트 (방법 112)을 사용하여 방법 114에 따라서 합성하였다.
유용성
본 발명의 화합물은 티로신 키나아제, 특히 Trks, 더욱 특히는 Trk A 및 B를 저해함으로서 암을 치료하는데에 유용성이 있다. 치료 방버은 다양한 암 관련 과정에 연관이 있는 티로신 키나아제 활성, 특히 Trk 활성, 더욱 특히는 Trk A 및 B 활성을 표적으로 한다. 이에, 티로신 키나아제, 특히 Trks, 더욱 특히는 Trk A 및 B의 저해제는 백혈병 및 림프종, 중추 및 말초 신경 계통의 종양, 및 흑색종, 섬유육종 및 골육종과 같은 다른 종양 유형 뿐만 아니라, 유방, 난소, 폐, 결장, 전립선 또는 다른 조직의 암종과 같은 신생물 질환에 대해서 활성이 있을 것으로 기대한다. 또한, 티로신 키나아제 저해제, 특히 Trk 저해제, 더욱 특히는 Trk A 및 B 저해제는 자가면역, 염증성, 신경학성, 및 심혈관성 질환을 포함하나 이에 한정되지는 않는 다른 증식성 질환의 치료에 유용할 것으로 기대한다.
본 발명의 화합물은 티로신 키나아제, 특히 Trks, 더욱 특히는 Trk A 및 B을 저해하는 것으로 나타나며, 이는 본원에 기재되어 있는 Trk B 분석법에 의해 결정된다.
또한, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 티로신 키나아제, 특히 Trks, 더욱 특히는 Trk A 및 B을 저해하는 제약의 잠재적 능력을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서 유용하여야 한다. 이는 본 발명의 화합물을 포함하는 상업용 키트에서 제공될 것이다.
TrkB 분석법 체재
TrkB 키나아제 활성은 균질 시간 분해 형광법 (HTRF) 기술을 사용하여 일반 폴리펩티드 기질내에서 합성 티로신 잔기를 인산화하는 능력에 대하여 측정되었다. HIS-표지화된 인간 TrkB 키나아제의 세포내 도메인은 SF9 세포에서 발현되었고, 표준 니켈 칼럼 크로마토그래피을 사용하여 정제하였다. 키나아제를 비오틴부착 기질 및 아데노신 트리포스페이트 (ATP)과 함께 실온에서 50 분 동안 항온배양한 후, 60 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)을 첨가하여 키나아제 반응을 중단시켰다. 반응은 384 웰 마이크로티터(microtitre) 플레이트에서 실시하였고, 반응 생성물은 실온에서 추가로 3시간 항온배양한 후 Tecan Ultra Evolution Microplate Fluometer를 사용하고 스트레프아비딘(strepavidin) 연결 및 포스포티로신 특이성 항체를 첨가함으로써 검출하였다.
펩티드 기질 PolyEAY-비오틴 (PGAT-bio.)
ATP Km 60 uM
분석 조건 400 ng/ml TrkB, 10 mM HEPES, 0.005% BR SA, 20 mM MnCl2, 100 nM PGAT-bio, 120 nM ATP
항온배양 50 분, 실온
종말화/검출 조건 50 mM HEPES, 60 mM EDTA, 0.03% BR SA, 5.9 nM p-Tyr LANCE Ab, 45 nM XL-665 Ab
검출 항온배양 3 시간, 실온
플루오미터 설정 여기(Excitation) = 340 nM 방출(Emission) 1 = 612 nM 방출 2 = 670 nM 플래쉬 = 10 인티그레이션(Integration) = 200 us 래드(Lad) = 50 us
화학식 (I)의 화합물의 약리학적 성질은 구조적 변화에 따라 변화하겠지만, 일반적으로 화학식 (I)의 화합물이 갖는 활성은 IC50 농도 (50% 저해를 달성하는 농도) 또는 (0.01 mM 내지 10 mM) 범위의 투여량에서 입증될 수 있다.
상기 생체외 분석법으로 시험할 때, 하기 실시예의 Trk 저해 활성은 하기의 IC50으로 측정되었다.
실시예 IC50
42 0.067 mM
64 0.059 mM
80 0.087 mM

Claims (28)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112006042295754-PCT00016
    식 중,
    A는 직접 결합부 또는 C1 - 2알킬렌이고; 여기서, 상기 C1 - 2알킬렌은 하나 이상의 R22에 의해 임의 치환될 수 있고;
    고리 C는 탄소환 또는 복소환이고;
    R 1 및 R 4 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알 킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R1 및 R4 는 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R9에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    R 2 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 -6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R2은 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 R11에서 선택된 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    R 3 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 -6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R3은 탄소상에서 하나 이상의 R12에 의해 임의 치환될 수 있으며; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R13에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    R 5 는 수소 또는 임의 치환된 C1 - 6알킬이고; 여기서, 상기 임의 치환기는 하나 이상의 R14에서 선택되며;
    R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에 서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    또는 R 6 와 R 7 는 그들이 부착되어 있는 피리미딘 결합부와 함께 5 또는 6원 탄소환식 고리 또는 5 또는 6원 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합되며; 여기서, 생성된 2환식 고리의 이중 결합은 또한 상기 2환식 고리의 전역에 걸쳐서 비편재화(delocalization)될 수 있고; 여기서, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고; 상기 복소환식 고리가 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    n = 0, 1, 2 또는 3이고; 여기서, R3의 값은 동일 또는 상이할 수 있으며;
    R 8 , R 10 , R 12 , R 14 , R 15 , R 17 및 R 22 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르 보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R8, R10, R12, R14, R15, R17 및 R22은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    R 9 , R 11 , R 13 , R 16 , R 18 및 R 20 은 독립적으로 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐에서 선택되고; 여기서, R9, R11, R13, R16, R18 및 R20은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R21에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    R 19 및 R 21 은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파 모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R19 및 R21은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R23에 의해 임의 치환될 수 있으며; 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    R 23 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일에서 선택되고;
    R 24 은 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐에서 선택되고;
    단, 상기 화합물은 하기가 아님:
    5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리 미딘디아민;
    5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
    5-브로모-N2-[1-(3-메틸-5-이속사졸릴)에틸]-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,4-피리미딘디아민;
    5-클로로-N2-[1-(3-메틸-5-이속사졸릴)에틸]-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,4-피리미딘디아민;
    5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
    5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
    5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민;
    5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민; 또는
    5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민.
  2. 제1항에 있어서, A가 직접 결합부인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 C가 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1 - 6알킬S(O)a (여기서, a는 0임) 또는 탄소환에서 선택되고; 여기서, R1은 탄소상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의 치환될 수 있으며; 여기서, R8은 할로 또는 탄소환에서 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4이 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2이 C1 - 6알킬에서 선택되고; 여기서, R2는 탄소상에서 하나 이상의 R10에 의해 임의 치환될 수 있고;
    R10은 할로, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R10은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    R19는 히드록시 또는 C1 - 6알콕시에서 선택되고;
    R20는 C1 - 6알킬에서 선택되는,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로, 니트로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시에서 선택되고; 여기서, R3은 탄소상에서 하나 이상의 R12에 의해 임의 치환될 수 있고; R12은 할로에서 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5이 수소 또는 임의 치환된 C1 - 6알킬이고; 여기서, 상기 임의 치환기는 하나 이상의 R14에서 선택되며; R14은 히드록시에서 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, C1 - 6알킬, N-(C1- 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, C1 - 6알콕시카르보닐 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    또는 R6와 R7이 그들이 부착되어 있는 피리미딘 결합부와 함께 6원 탄소환식 고리 또는 5 또는 6원 복소환식 고리를 형성하고, 여기서, 상기 고리는 화학식 (I)의 피리미딘에 융합되며; 여기서, 생성된 2환식 고리의 이중 결합은 또한 상기 2환식 고리의 전역에 걸쳐서 비편재화될 수 있고; 여기서, 상기 탄소환식 고리 또는 복소환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    R15은 할로, 히드록시, 아미노, C1 - 6알콕시, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, 탄소환 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, R15은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    R17은 할로, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시에서 선택되고; 여기서, R17은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고;
    R16은 C1 - 6알킬에서 선택되고;
    R18은 C1 - 6알카노일에서 선택되고;
    R19은 할로, 히드록시, C1 - 6알콕시 또는 복소환에서 선택되고; 여기서, 상기 복소환이 -NH- 부분을 포함할 경우, 그 질소는 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있으며;
    R20은 C1 - 6알킬에서 선택되고;
    R24은 C1 - 6알킬에서 선택되는,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n = 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에서 도시한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    A는 직접 결합부이고;
    고리 C는 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴이고;
    R1은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필메틸, 벤질, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, sec-부톡시, 디메틸아미노, 메틸티오 또는 시클로프로필에서 선택되고;
    R2은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 카르복시메틸, 아미노메틸, 메톡시메틸, 모르폴리노메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-카르복시에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 아세트아미도메틸, 2-[N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노]에틸, 2-[N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노]에틸, 2-(N-메틸카 르바모일)에틸, 2-[N-(2-히드록시에틸)카르바모일]에틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 2-(1-메틸피페라진-4-일)에틸, 또는 1-메틸-2-히드록시에틸에서 선택되고;
    R3은 플루오로, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시에서 선택되고;
    R4은 수소이고;
    R5은 수소, 메틸 또는 2-히드록시에틸이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 아미노, 메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸카르바모일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페라지닐에서 선택되고; 여기서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 탄소상에서 하나 이상의 R15에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R16에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
    또는 R6와 R7은 그들이 부착되어 있는 피리미딘과 함께, 퀴나졸리닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미디닐 또는 5,6,7,8- 테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미디닐에서 선택되는 2환식 고리를 형성하고; 여기서, 상기 2환식 고리는 탄소상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서, 상기 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미디닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미디닐은 질소상에서 R18에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
    R15은 플루오로, 히드록시, 아미노, 에톡시, 디메틸아미노, 페닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, R15은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고; 여기서 상기 피페라지닐은 질소상에서 R20에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
    R16은 메틸에서 선택되고;
    R17은 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시에서 선택되고; 여기서, R17은 탄소상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의 치환될 수 있고;
    R18은 아세틸에서 선택되고;
    R19은 플루오로, 히드록시, 메톡시, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리노에서 선택되고; 여기서, 상기 피페라지닐은 질소상에서 R24에서 선택되는 기에 의해 임의 치환될 수 있고;
    R20은 메틸에서 선택되고;
    R24은 메틸에서 선택되고;
    n = 0 또는 1이고;
    단, 상기 화합물은 하기가 아님:
    5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
    5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
    5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
    5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)프로필]-2,4-피리미딘디아민;
    5-클로로-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민;
    5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(3-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민; 또는
    5-브로모-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N2-[1-(2-피리디닐)에틸]-2,4-피리미딘디아민.
  12. 하기에서 선택되는, 제1항에서 도시한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올;
    5-브로모-N4-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-N2-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]피리미딘-2,4-디아민;
    (2R)-2-({5-클로로-4-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올;
    (2R)-2-({5-클로로-4-[(3-이소프로폭시-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올;
    (3S)-3-({5-클로로-4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸프로판아미드;
    2-({5-클로로-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}-6-[(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일}아미노)프로판-1,3-디올;
    2-[(5-클로로-6-[(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]프로판-1,3-디올;
    5-클로로-N4-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N2-[(1S)-(4-플루오로-페닐)-에틸]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2,4-디아민;
    (2R)-2-({4-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-7-플루오로퀴나졸린-2-일}아미노)-2-(4-플루오로페닐)에탄올; 및
    2-[(5-클로로-6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-{[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}피리미딘-4-일)아미노]프로판-1,3-디올.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    공정 a) 하기 화학식 (II)의 피리미딘과 하기 화학식 (III)의 피라졸 아민의 반응:
    [화학식 II]
    Figure 112006042295754-PCT00017
    [식 중, L은 치환가능한 기이다];
    [화학식 III]
    Figure 112006042295754-PCT00018
    또는
    공정 b) 하기 화학식 (IV)의 피리미딘과 하기 화학식 (V)의 화합물의 반응:
    [화학식 IV]
    Figure 112006042295754-PCT00019
    [식 중, L은 치환가능한 기이다];
    [화학식 V]
    Figure 112006042295754-PCT00020
    공정 c) 하기 화학식 (VI)의 화합물과 하기 화학식 (VII)의 화합물의 반응:
    [화학식 VI]
    Figure 112006042295754-PCT00021
    [화학식 VII]
    Figure 112006042295754-PCT00022
    [식 중, X는 산소 원자이고 q는 1이거나; 또는 X는 질소 원자이고, q는 2이고; 여기서, 각 R20는 독립적으로 C1 -6 알킬 기를 나타냄]; 또는
    공정 d) 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 히드라진의 반응:
    [화학식 VIII]
    Figure 112006042295754-PCT00023
    ; 또는
    그 후, 필요한 경우:
    i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시킴;
    ii) 임의 보호기를 제거함;
    iii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성시킴.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. Trk 활성 저해용 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  16. 암의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  17. 항증식 효과 생성용 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, Trk 활성의 저해 방법.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투 여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과를 생성시키는 방법.
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는, Trk 활성 저해용 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는, 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  24. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는, 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과를 생성시키기 위한 약학 조성물.
  25. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Trk 활성의 저해에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항증식 효과의 생성에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제16항, 제19항, 제23항, 또는 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 식도암, 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙 종양, 신경모세포종, 카포시육종, 난소암, 유방암, 직장결장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 - 비(非) 소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐암 (SCLC), 위암, 두경부암, 신장암, 림프종, 백혈병, 중추 및 말초 신경 계통의 종양, 흑색종, 섬유육종 및 골육종에서 선택되는 방법 또는 용도.
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Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
BRPI0406761A (pt) 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
DK1846394T3 (da) * 2005-02-04 2012-01-16 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyridinderivater, der er egnede som kinaseinhibitorer
WO2006087530A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US20090005396A1 (en) * 2005-04-27 2009-01-01 Astrazeneca Ab Use of Pyrazolyl-Pyrimidine Derivatives in the Treatment of Pain
US7745451B2 (en) 2005-05-04 2010-06-29 Renovis, Inc. Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and dysfunctions
KR20080015409A (ko) 2005-05-16 2008-02-19 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리미딘 유도체
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN101346371B (zh) * 2005-10-28 2012-11-14 阿斯利康(瑞典)有限公司 癌症治疗中用作酪氨酸激酶抑制剂的4-(3-氨基吡唑)嘧啶衍生物
JP2009513615A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体
NZ594385A (en) * 2005-11-03 2013-02-22 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US7514435B2 (en) * 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
ES2612196T3 (es) 2005-12-13 2017-05-12 Incyte Holdings Corporation Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007076034A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
DE502006004066D1 (de) 2006-04-19 2009-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma Dihydrothienopyrimidine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
EP1847543A1 (de) 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
MX2008013400A (es) * 2006-04-19 2008-11-10 Astellas Pharma Inc Derivado de azolcarboxamida.
MX2008016523A (es) * 2006-06-30 2009-01-19 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina utiles en el tratamiento de cancer.
AU2007269540B2 (en) * 2006-07-05 2013-06-27 Exelixis, Inc. Methods of using IGF1R and Abl kinase modulators
EP2469282A1 (en) * 2006-09-08 2012-06-27 University of Oxford Clinical diagnosis of hepatic fibrosis using a novel panel of human serum protein biomarkers
MX2009003793A (es) 2006-10-09 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa.
TW200823196A (en) * 2006-11-01 2008-06-01 Astrazeneca Ab New use
EP2094276A4 (en) 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab ANTIVIRAL COMPOUNDS
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
WO2008129255A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Astrazeneca Ab 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b] pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
UY31048A1 (es) * 2007-04-25 2008-11-28 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos de pirimidina y usos de los mismos
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
EP2173752B2 (en) 2007-06-13 2022-07-13 Incyte Holdings Corporation Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2009019518A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
WO2009050242A2 (de) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclus-substituierte piperazino-dihydrothienopyrimidine
ATE537175T1 (de) 2007-10-19 2011-12-15 Boehringer Ingelheim Int Neue piperazino-dihydrothienopyrimidin-derivate
CA2705414C (en) 2007-10-19 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidino-dihydrothienopyrimidines
AU2008314922B2 (en) 2007-10-24 2013-08-29 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide compound or salt thereof
WO2009056886A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
BRPI0820544A2 (pt) 2007-11-16 2015-06-16 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas e pirazolil-n-heteroarilpirimidin-2-aminas como inibidores de janus cinase
WO2009088054A1 (ja) 2008-01-11 2009-07-16 Astellas Pharma Inc. 精巣の疼痛又は不快感行動及び頻尿併発モデル動物
EP2288602A1 (en) * 2008-06-11 2011-03-02 AstraZeneca AB Tricyclic 2,4-diamin0-l,3,5-triazine derivatives useful for the treatment of cancer and myeloproliferative disorders
EP2350075B1 (en) 2008-09-22 2014-03-05 Array Biopharma, Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
BRPI0919488A2 (pt) * 2008-09-30 2015-12-01 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, método para tratar câncer em um animal de sangue quente, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
HUE057625T2 (hu) 2008-10-22 2022-05-28 Array Biopharma Inc TRK kináz inhibitor szubsztituált pirazolo[1,5-a]pirimidin vegyületek
EP2210879A1 (de) * 2008-12-30 2010-07-28 Bayer CropScience AG Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzenwachstums
WO2010114894A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
EP2430451B1 (en) * 2009-05-14 2014-08-13 The Chancellors, Masters and Scholars of the University of Oxford Clinical diagnosis of hepatic fibrosis / cirrhosis using low abundant human plasma protein biomarkers
TWI484962B (zh) 2009-05-22 2015-05-21 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之３－〔４－（７ｈ－吡咯并〔２，３－ｄ〕嘧啶－４－基）－１ｈ－吡唑－１－基〕辛烷或庚腈
US8716303B2 (en) 2009-05-22 2014-05-06 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2011018517A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR102354472B1 (ko) 2010-03-10 2022-01-21 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
WO2011146336A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Array Biopharma Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
EP2574168B9 (en) 2010-05-21 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
DE102010025663A1 (de) * 2010-06-30 2012-01-05 Karl-Heinz Glüsenkamp Neue beta-Aminoaldehyd-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre chemische Verwendung als reaktive Intermediate
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012068450A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
RU2606131C2 (ru) * 2011-05-13 2017-01-10 Эррэй Биофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛИДИНИЛМОЧЕВИНЫ И ПИРРОЛИДИНИЛТИОМОЧЕВИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ TrkA
JP5876146B2 (ja) 2011-06-20 2016-03-02 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジニルフェニル、ピリジル、またはピラジニルカルボキサミド誘導体
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
KR20140062079A (ko) * 2011-08-25 2014-05-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 세린/트레오닌 pak1 억제제
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP2015504876A (ja) 2011-12-22 2015-02-16 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤としての２，４−ジアミン−ピリミジン誘導体
EP2852586A1 (en) 2012-03-16 2015-04-01 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
HUE055894T2 (hu) 2012-11-15 2021-12-28 Incyte Holdings Corp A ruxolitinib nyújtott felszabadulású dózisformái
CN103012428A (zh) * 2013-01-08 2013-04-03 中国药科大学 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途
PE20151902A1 (es) 2013-03-06 2015-12-26 Incyte Corp Proceso e intermedios para hacer un inhibidor de jak
EP3721873A1 (en) 2013-08-07 2020-10-14 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
TWI746426B (zh) 2014-11-16 2021-11-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽結晶型
AU2015369690B2 (en) 2014-12-23 2019-01-17 SMA Therapeutics Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
EA201792679A1 (ru) 2015-06-01 2018-06-29 Локсо Онколоджи, Инк. Способы диагностики и лечения злокачественной опухоли
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
HUE053067T2 (hu) 2015-07-16 2021-06-28 Array Biopharma Inc Helyettesített pirazolo[1,5-A]piridin vegyületek, mint RET kináz inhibitorok
RU2744852C2 (ru) 2015-10-26 2021-03-16 Локсо Онколоджи, Инк. Точечные мутации в устойчивых к ингибитору trk злокачественных опухолях и связанные с ними способы
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2017176751A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
MA44612A (fr) 2016-04-04 2019-02-13 Loxo Oncology Inc Méthodes de traitement de cancers pédiatriques
JP7443057B2 (ja) 2016-05-18 2024-03-05 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド （Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの調製
SG11201811161YA (en) 2016-07-14 2019-01-30 Pfizer Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
DK3746429T3 (da) 2018-01-30 2022-05-02 Incyte Corp Fremgangsmåder til fremstilling af (1-(3-fluor-2-(trifluormethyl)isonicotinyl)piperidin-4-on)
EP3773725A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Loxo Oncology Inc. Treatment of trk-associated cancers
IL277538B1 (en) 2018-03-30 2024-05-01 Incyte Corp Use of JAK inhibitors to treat hidradenitis suppurativa
CA3224945A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022101343A1 (de) 2020-11-16 2022-05-19 Credoxys GmbH Cer-ethylendiaminketonartige - und cer-salenartige-komplexe und deren verwendung in der organischen elektronik
JP2024511012A (ja) * 2021-03-24 2024-03-12 アトス セラピューティクス，インコーポレイテッド キナーゼ関連疾患の処置のための小分子

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR101192939B1 (ko) 2012-10-18
IL175487A (en) 2013-04-30
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AU2004290948A1 (en) 2005-06-02
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ES2328042T3 (es) 2009-11-06
RU2006121337A (ru) 2008-01-10
CA2545527C (en) 2010-11-02
WO2005049033A1 (en) 2005-06-02
EP1686999B1 (en) 2009-07-01
EP1686999A1 (en) 2006-08-09
ATE435017T1 (de) 2009-07-15
CA2545527A1 (en) 2005-06-02
HRP20090454T1 (hr) 2009-09-30
HK1092723A1 (en) 2007-02-16
AU2004290948B2 (en) 2009-04-09
AR046779A1 (es) 2005-12-21
BRPI0416605A (pt) 2007-01-30
JP4942486B2 (ja) 2012-05-30
DK1686999T3 (da) 2009-10-05
TW200526639A (en) 2005-08-16
MY141220A (en) 2010-03-31
RU2413727C2 (ru) 2011-03-10
DE602004021844D1 (de) 2009-08-13
KR20120094084A (ko) 2012-08-23
CY1110498T1 (el) 2015-04-29

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