JP2009513615A - 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための4−(3−アミノピラゾール)ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なピラゾール誘導体、その医薬組成物および使用の方法に関する。更に、
本発明は、癌の治療および予防のための治療的方法、並びにこれらのピラゾール誘導体の、癌の治療および予防において使用するための医薬の製造における使用に関する。
受容体型チロシンキナーゼ(RTK’s)は、細胞のシグナル伝達において重要な役割を果たすタンパク質キナーゼのサブファミリーであり、そして細胞の増殖、生存、血管形成および転移を含む癌に関連する様々な過程に関係している。現時点で、トロポミオシン関連キナーゼ(Trk’s)を含む100種にのぼる異なったRTKが同定されている。
本発明によれば、本出願人は、ここに新規なピラゾール化合物、または医薬的に受容可能なその塩を発見し、これは、Trkキナーゼ阻害活性を保有し、そして従ってその抗増殖および/またはアポトーシス促進(抗癌のような)活性のために、そしてヒトまたは動物の身体の治療の方法において有用である。本発明は、更に前記のピラゾール化合物、または医薬的に受容可能なその塩の製造方法、これらを含有する医薬組成物、並びにヒトのような温血動物における抗増殖および/またはアポトーシス促進効果の産生において使用するための医薬の製造におけるその使用にも関する。
本発明において特許請求される化合物の特性は、癌(固形腫瘍および白血病)、線維増殖性および分化性疾患、乾癬、関節炎リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性および慢性炎症、骨疾病および網膜血管増殖を伴う眼病のような細胞増殖に関連する疾病状態の治療において価値を有することが予想される。
従って、本発明は、式(I):
R1は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、3〜5員のカルボシクリルまたは3〜5員のヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R1は、1以上のR6によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R7から選択される基によって置換されていてもよく;
R2およびR3は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、(C1−6アルキル)2N−S(O)2−NH−、(C1−6アルキル)NH−S(O)2−NH−、NH2−S(O)2−NH−、(C1−6アルキル)2N−S(O)2−N(C1−6アルキル)−、(C1−6アルキル)NH−S(O)2−N(C1−6アルキル)−、NH2−S(O)2−N(C1−6アルキル)−、N−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルキルスルホニル)アミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R19−またはヘテロシクリル−R21−から独立に選択され;ここにおいて、R2およびR3は、互いに独立に、1以上のR8によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R9から選択される基によって置換されていてもよく;
R4は、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R4は、1以上のR10によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R11から選択される基によって置換されていてもよく;
R5は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、1以上のR12によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R13から選択される基によって置換されていてもよく;
n=0、1、2または3であり;ここにおいて、R5の意義は、同一であっても異なっていてもよい;
R6、R8、R10およびR12は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R6、R8、R10およびR12は、互いに独立に、1以上のR14によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15から選択される基によって置換されていてもよく;
R7、R9、R11、R13およびR15は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R11、R13およびR15は、互いに独立に1以上のR16によって炭素において置換されていてもよく;
R14およびR16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R14およびR16は、互いに独立に、1以上のR17によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R18から選択される基によって置換されていてもよく;
R17は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;そして
R19およびR21は、直接結合、−O−、−N(R22)−、−C(O)−、−N(R23)C(O)−、−C(O)N(R24)−、−S(O)s−、−SO2N(R25)−または−N(R26)SO2−から独立に選択され;ここにおいて、R22、R23、R24、R25およびR26は、水素またはC1−6アルキルから独立に選択され、そしてsは、0〜2であり;
R18は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される]
の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
R1が、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、3〜5員のカルボシクリルまたは3〜5員のヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R1は、1以上のR6によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R7から選択される基によって置換されていてもよく;
R2およびR3は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R19−またはヘテロシクリル−R21−から独立に選択され;ここにおいて、R2およびR3は、互いに独立に、1以上のR8によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R9から選択される基によって置換されていてもよく;
R4は、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R4は、1以上のR10によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R11から選択される基によって置換されていてもよく;
R5は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、1以上のR12によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R13から選択される基によって置換されていてもよく;
n=0、1、2または3であり;ここにおいて、R5の意義は、同一であっても異なっていてもよい;
R6、R8、R10およびR12は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R6、R8、R10およびR12は、互いに独立に、1以上のR14によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15から選択される基によって置換されていてもよく;
R7、R9、R11、R13およびR15は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R11、R13およびR15は、互いに独立に1以上のR16によって炭素において置換されていてもよく;
R14およびR16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R14およびR16は、互いに独立に、1以上のR17によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R18から選択される基によって置換されていてもよく;
R17は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;そして
R19およびR21は、−O−、−N(R22)−、−C(O)−、−N(R23)C(O)−、−C(O)N(R24)−、−S(O)s−、−SO2N(R25)−または−N(R26)SO2−から独立に選択され;ここにおいて、R22、R23、R24、R25およびR26は、水素またはC1−6アルキルから独立に選択され、そしてsは、0〜2であり;
R18は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される;
の化合物、または医薬的に受容可能なその塩に関する。
R1が、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、3〜5員のカルボシクリルまたは3〜5員のヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R1は、1以上のR6によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R7から選択される基によって置換されていてもよく;
R2およびR3は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルキルスルホニル)アミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R19−またはヘテロシクリル−R21−から独立に選択され;ここにおいて、R2およびR3は、互いに独立に、1以上のR8によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R9から選択される基によって置換されていてもよく;
R4は、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R4は、1以上のR10によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R11から選択される基によって置換されていてもよく;
R5は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、1以上のR12によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R13から選択される基によって置換されていてもよく;
n=0、1、2または3であり;ここにおいて、R5の意義は、同一であっても異なっていてもよい;
R6、R8、R10およびR12は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R6、R8、R10およびR12は、互いに独立に、1以上のR14によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15から選択される基によって置換されていてもよく;
R7、R9、R11、R13およびR15は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R11、R13およびR15は、互いに独立に1以上のR16によって炭素において置換されていてもよく;
R14およびR16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R14およびR16は、互いに独立に、1以上のR17によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R18から選択される基によって置換されていてもよく;
R17は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;そして
R19およびR21は、直接結合、−O−、−N(R22)−、−C(O)−、−N(R23)C(O)−、−C(O)N(R24)−、−S(O)s−、−SO2N(R25)−または−N(R26)SO2−から独立に選択され;ここにおいて、R22、R23、R24、R25およびR26は、水素またはC1−6アルキルから独立に選択され、そしてsは、0〜2であり;
R18は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される;
の化合物、または医薬的に受容可能なその塩に関する。
R1は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは3〜5員のカルボシクリルから選択される。
R1は、3〜5員のカルボシクリルである。
R1は、N,N(C1−6アルキル)2アミノである。
R1は、C1−4アルキルである。
R1は、C1−6アルコキシである。
R1は、イソプロポキシまたはシクロプロピルである。
R1は、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、N,N−ジメチルアミノ、およびシクロプロピルから選択される。
R1は、メチルである。
R1は、エチルである。
R1は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびシクロプロピルから選択される。
R1は、シクロプロピルである。
R1は、N,N−ジメチルアミノである。
R2は、ハロである。
R2およびR3は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R19−またはヘテロシクリル−R21−から独立に選択され;ここにおいて、R2およびR3は、互いに独立に、1以上のR8によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R9から選択される基によって置換されていてもよいる。
R2およびR3は、水素およびクロロから独立に選択される。
R2およびR3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、N−メチル−N−メシルアミノおよびモルホリノから独立に選択される。
R2は、クロロであり、そしてR3は、水素である。
R2は、クロロまたはフルオロであり、そしてR3は、水素である。
R3は、ハロである。
R3は、N−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルキルスルホニル)アミノおよび(C1−6アルキル)2N−S(O)2−N(C1−6アルキル)−から選択される。
R3は、(CH3)2N−S(O)2−N(CH3)−である。
R3は、モルホリノである。
R4は、C1−6アルキルである。
R5は、ハロである。
R5は、フルオロである。
R19およびR21は、−O−、−N(R22)−、−C(O)−、−N(R23)C(O)−、−C(O)N(R24)−、−S(O)s−、−SO2N(R25)−または−N(R26)SO2−から独立に選択され;ここにおいて、R22、R23、R24、R25およびR26は、水素またはC1−6アルキルから独立に選択され、そしてsは、0〜2である。
R1が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは3〜5員のカルボシクリルから選択され;
R2およびR3は、水素、ハロ、N−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルキルスルホニル)アミノ、またはヘテロシクリル−R21−から独立に選択され;
R4は、C1−6アルキルであり;
R5は、ハロであり;
n=1であり;
R21は、直接結合である;
式(I)(本明細書中で先に描写したとおり)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
R1が、C1−6アルコキシであり;
R2およびR3は、水素およびハロから独立に選択され;
R4は、C1−6アルキルであり;
R5は、ハロであり;
n=1である;
式(I)(本明細書中で先に描写したとおり)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
R1が、メチル、メトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロピルであり;
R2およびR3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、N−メチル−N−メシルアミノ、およびモルホリノから独立に選択され;
R4は、メチルであり;
R5は、フルオロであり;そして
n=1である;
式(I)(本明細書中で先に描写したとおり)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
R1が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜5員のカルボシクリル、およびN,N−(C1−6アルキル)2アミノから選択され、ここにおいてR1は、1以上のR6によって炭素において置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロ、ニトロ、およびC1−6アルキルから選択され、ここにおいてR2は、1以上のR8によって炭素において置換されていてもよく;
R3は、水素、ハロ、シアノ、N−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルキルスルホニル)アミノ、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)2N−S(O)2−N(C1−6アルキル)−、およびヘテロシクリル−R21−から選択され、ここにおいて、R3は、1以上のR8によって炭素において置換されていてもよく;
R4は、C1−6アルキルであり;
R5は、ハロであり;
R6は、ハロであり;
R8は、ハロであり;
R21は、単結合であり;そして
n=1である;
式(I)(本明細書中で先に描写したとおり)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
R1が、メチル、メトキシ、トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、およびN,N−ジメチルアミノから選択され;
R2は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、およびトリフルオロメチルから選択され;
R3は、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、(CH3)2N−S(O)2−N(CH3)−、N−メチル−N−メシルアミノ、およびモルホリノから選択され;
R4は、メチルであり;
R5は、フルオロであり;そして
n=1である;
式(I)(本明細書中で先に描写したとおり)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
R1が、C1−6アルコキシから選択され、ここにおいてR1は、1以上のR6によって炭素において置換されていてもよく;
R2は、水素およびハロから選択され;
R3は、水素、ハロ、およびヘテロシクリル−R21−から選択され;
R4は、C1−6アルキルであり;
R5は、ハロであり;
R6は、ハロであり;
R21は、単結合であり;
n=1である;
式(I)(本明細書中で先に描写したとおり)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
R1が、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびシクロプロピルから選択され;
R2は、水素、ハロ、ニトロ、およびC1−6アルキルから選択され、ここにおいてR2は、1以上のR8によって炭素において置換されていてもよく;
R3は、水素、ハロ、シアノ、N−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルキルスルホニル)アミノ、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)2N−S(O)2−N(C1−6アルキル)−、およびヘテロシクリル−R21−から選択され;ここにおいて、R3は、1以上のR8によって炭素において置換されていてもよく;
R4は、C1−6アルキルであり;
R5は、ハロであり;
R6は、ハロであり;
R8は、ハロであり;
R21は、単結合であり;そして
n=1である;
式(I)(本明細書中で先に描写したとおり)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は:
N−{5−フルオロ−2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
5−フルオロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−ブロモ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−5−メチル−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−{5−クロロ−2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{5−クロロ−2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン;および
5−フルオロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン;
または医薬的に受容可能なこれらの塩;
のいずれか一つである。
更なる態様において、本発明は、Trk活性の阻害において使用するための医薬の製造において使用するための、式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
更なる態様において、本発明は、治療的に有効な量の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を投与することを含む、ヒトのような温血動物における癌(固形腫瘍および白血病)、線維増殖性および分化性疾患、乾癬、関節炎リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性および慢性炎症、骨疾病および網膜血管増殖を伴う眼病の治療または予防の方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、癌の治療または予防において使用するための、式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
更なる態様において、本発明は、ヒトのような温血動物における癌(固形腫瘍および白血病)、線維増殖性および分化性疾患、乾癬、関節炎リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性および慢性炎症、骨疾病および網膜血管増殖を伴う眼病の治療または予防において使用するための、式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を提供する。
一つの態様において、Trk活性の阻害が言及された場合、これは、特にTrkA活性の阻害を指す。
癌の治療(または予防)が言及された場合、これは、特に中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)、および小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、リンパ腫、乳頭様甲状腺癌を含む甲状腺癌、中皮腫、白血病、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、先天性線維肉腫を含む線維肉腫、並びに骨肉腫の治療(または予防)を指す。更に特に、これは、前立腺癌を指す。更に、より特に、これは、SCLC、NSCLC、結腸直腸癌、卵巣癌および/または乳癌を指す。更なる側面において、これは、ホルモン不応性前立腺癌を指す。
方法a) 式(II):
のピリミジンの、式(III):
或いは
方法b) 式(IV):
のピリミジンを、式(V):
方法c) 式(VI):
の化合物と反応させること;或いは
方法d) 式(VIII):
そしてその後、必要な場合:
i)式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物に転換すること;
ii)いずれもの保護基を除去すること;
iii)医薬的に受容可能な塩を形成すること;
を含む。
方法a) 式(II)のピリミジンおよび式(III)のピラゾールアミンは:
a) 適した溶媒、例えばアセトンのようなケトン或いはエタノールまたはブタノールのようなアルコール、或いはトルエンまたはN−メチルピロリド−2−オンのような芳香族炭化水素の存在中で、適した酸、例えば塩酸または硫酸のような無機酸、或いは酢酸またはギ酸のような有機酸(または適したルイス酸)の存在中で、そして0℃〜還流の範囲の温度において、特に還流で;或いは
b) 標準的なBuchwald条件(例えばJ.Am.Chem.Soc.,118,7215;J.Am.Chem.Soc.,119,8451;J.Org.Chem.,62,1568 and 6066参照)下で、例えばパラジウムアセテートの存在中で、適した溶媒、例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレンのような芳香族溶媒中で、適した塩基、例えば炭酸セシウムのような無機塩基またはカリウム−t−ブトキシドのような有機塩基と共に、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルのような適したリガンドの存在中で、そして25〜80℃の範囲の温度において;
一緒に反応させることができる。
によって調製することができる。
式(III)のピラゾールアミンおよび式(IIa)の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、またはこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
式(IV)の化合物は、以下のスキーム2:
式(V)の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、またはこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
式(VII)の化合物は、以下のスキーム4:
によって調製することができる。Pgのために適した意義は、以下に定義される。
式(VIa)、(VIb)、(VIIa)および(VIIb)の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、またはこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
式(VIII)の化合物は、以下のスキーム5:
本発明の化合物中の様々な環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入できること、或いは上述の反応の前または直後のいずれかにおける慣用的な官能基の修飾によって産生することができること、そしてこのようなことが、本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応および修飾は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬および反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えば、アシルハライドおよびルイス酸(アルミニウムトリクロリドのような)をフリーデルクラフツ条件下で使用するアシル基の導入;アルキルハライドおよびルイス酸(アルミニウムトリクロリドのような)をフリーデルクラフツ条件下で使用するアルキル基の導入;並びにハロゲノ基の導入を含む。修飾の特別な例は、例えば、ニッケル触媒による接触水素化、または加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオの、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化を含む。
定義
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖のアルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖種のみに対して特定的である。例えば、“C1−6アルキル”および“C1−4アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルを含む。しかしながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖種のみに対して特定的である。同様な規則は、他のラジカルに適用される。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
用語“置換された”は、置換されている基、構造、または分子、および置換されていないそれらいずれかを指す。
本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩或いは生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
本発明の化合物は、経口、非経口、口腔、膣、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹膜内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に投与することができ、そして関節への注射によって投与することができる。
本明細書中で定義される抗癌治療は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明の化合物に加えて、慣用的な手術、或いは放射線療法または化学療法を含むことができる。このような化学療法は、1以上の以下の分類の抗腫瘍剤:
(i)アルキル化剤(例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビニシド並びにヒドロキシ尿素);抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン);およびプロテアソーム阻害剤(例えばボルテゾミブ[ベルケイド]);および薬物アネグリリド(anegrilide)[アグリリン];並びに薬物アルファ−インターフェロンのような、腫瘍内科学において使用されているような抗増殖性/抗悪性腫瘍性薬物およびこれらの組合せ;
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール(vorazole)およびエキセメスタン)並びにフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂阻害剤;
(iii)癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤は、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン]および抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のようなEGFRファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばホスホチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)の阻害剤、および例えばマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(MEK1/2)の阻害剤、および例えばプロテインキナーゼB(PKB/Akt)の阻害剤、例えばSrcチロシンキナーゼファミリーおよび/またはAZD0530およびダサチニブ(BMS−354825)並びにイマチニブメシレート(グリベック)のようなエーベルソン(Abl)チロシンキナーゼファミリーの阻害剤;並びにSTATシグナル伝達を修飾するいずれもの薬剤を含む;
(v)血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[Avastin]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856およびWO98/13354中に開示されているもののような化合物)および他の機構によって作用する化合物(例えばリノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンジオスタチン)のような、抗血管新生剤;
(vi)コンブレタスタチンA4および国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213中で開示されている化合物のような、血管傷害剤;
(vii)例えば上記に収載した標的に作用する、ISIS 2503抗rasアンチセンス、のようなアンチセンス療法、;
(viii)例えば、異常p53或いは異常BRCA1またはBRCA2のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素使用するもののようなGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法のような化学療法または放射線量法に対する患者の許容性を増加するためのアプローチを含む、遺伝子療法的アプローチ;
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインのトランスフェクション「のような患者の腫瘍細胞の免疫原性増加するためのex−vivoおよびin−vivoアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ、並びに免疫調節性薬物サリドマイドおよびレナリドマイド[レブリミド]を使用するアプローチを含む、免疫療法的アプローチ;並びに
(x)デキサメタゾン、プロテアソーム阻害剤(ボルテゾミブを含む)、イソトレチノイン(13−cisレチノイン酸)、サリドマイド、レブミド、リツキシマブ、ALIMTA、セファロン社のキナーゼ阻害剤CEP−701およびCEP−2563、抗Trkまたは抗NGFモノクローナル抗体、131I−メタヨードベンジルグアニジン(131I−MIBG)による標的性放射線療法、化学療法に続く顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)を伴うまたは伴わない抗G(D2)モノクローナル抗体療法を含む、他の治療計画;
を含むことができる。
本発明の化合物、または医薬的に受容可能なその塩は、有機合成の当業者にとって公知の多くの方法によって調製することができる。本発明の化合物、または医薬的に受容可能なその塩は、以下に記載する方法を、合成有機化学の技術において既知の合成方法、または当業者によって認識されるようなその変法と一緒に使用して合成することができる。このような方法は、制約されるものではないが、以下に記載されるものを含む。本明細書中で引用される全ての参考文献は、その全体が参考により本明細書に援用される。
本発明は、ここに以下の例示的な実施例を参照して更に説明されるものであり、その中で、他に記述されない限り:
(i)温度は、摂氏の度(℃)で与えられる;操作は、室温または周囲温度、即ち18−25℃の範囲で行われる;
(ii)有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した;有機溶媒のエバポレーションは、ロータリーエバポレーターを使用して減圧(4.5−30mmHg)下で、60℃以下の浴温で行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)一般的に、反応の経過は、TLCまたは液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)によって追跡され、そして反応時間は、例示のみのために与えられる;
(v)最終生成物は、満足なプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび/または質量スペクトルデータを有する;
(vi)収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な過程の開発によって得ることができるものではない;更なる物質が必要な場合、調製を繰り返した;
(vii)与えられた場合、NMRデータは、他に記述しない限りDMSO−d6中で300MHzで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するパーツパーミリオン(ppm)で与えられる、主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である;
(viii)化学記号は、その通常の意味を有する;
(ix)溶媒比は、容積/容積(v/v)の表現で与えられる;
(x)以下の略語:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド;
THF テトラヒドロフラン;
DCM ジクロロメタン;
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン;
DMSO ジメチルスルホキシド;
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン;および
EtOAc 酢酸エチル;
が使用される。
5−クロロ−N 4 −(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
マイクロ波反応容器に、1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン(方法1、0.25g、1.77mmol)、2,5−ジクロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法2、0.50g、1.77mmol)、およびDIPEA(0.30g、2.34mmol)を入れた。無水のn−BuOH(2ml)を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で160℃で10時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAcおよびDCMの勾配によるISCO Combiflashによる)によって2回精製して、表題化合物を白色の固体(0.19g、27%)として得た。LC−MS,393(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 8.50(s,2H),7.75(s,1H),5.50(s,1H),5.20(m,1H),4.68(m,1H),1.55(d,3H),1.20(d,6H)。
5−クロロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例3
5−クロロ−N 2 −[(1R)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
両表題化合物を、キラルHPLC装置を使用して、実施例1から分離した。
カラムおよび溶媒条件:
カラム:Chiralpak AD、250×20mm、10μ;
条件:80%ヘキサン、20%イソプロパノール、0.1%ジエチルアミン;
流速:20ml/分。
ダイオードアレイを使用するキラルHPLC
カラム:Chiralpak AD、250×20mm、10μ;
条件:80%ヘキサン、20%イソプロパノール、0.1%ジエチルアミン;
流速:1ml/分。
第2のピーク(リテンションタイム:13.54分、(+)旋光性の読みを持つ)は、R異性体である。
実施例2:LC−MS,393(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 8.50(s,2H),7.75(s,1H),5.50(s,1H),5.20(m,1H),4.68(m,1H),1.55(d,3H),1.20(d,6H)。
5−フルオロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、95mg)、2−クロロ−5−フルオロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法8、114mg)およびDIPEA(0.13ml)のn−BuOH(2.5ml)中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で180℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(10−50%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(40.7mg)として得た。NMR 11.26(s,1H),8.67−9.18(m,3H),8.22(s,1H),6.04(s,1H),4.86−5.40(m,1H),2.25(s,3H),1.57(d,3H);m/z 333。
5−クロロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、80mg)、2,5−ジクロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法9、122mg)およびDIPEA(0.134ml)のn−BuOH(2.5ml)中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で180℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(10−50%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(90mg)として得た。NMR 10.34(s,1H),8.91(s,3H),8.30(s,1H),5.94(s,1H),4.96−5.34(m,1H),2.25(s,3H),1.56(d,3H);m/z 350。
5−ブロモ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
5−ブロモ−2−クロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法13、150mg、0.45mmol)、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、88mg、0.5mmol)およびDIPEA(0.12ml)のn−BuOH(2ml)中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で165℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20−60%EtOAc)によって精製して、表題化合物を、固体(118mg、60%)として得た。NMR:11.98(s,1H),9.36(s,1H),8.82(s,2H),8.10(s,1H),7.96(s,1H),5.56(s,1H),5.13(s,1H),4.66(m,1H),1.48(m,3H),1.26(m,6H);m/z 437。
5−クロロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
2,5−ジクロロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法14、0.25mmol、64mg)および(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、0.25mmol、44.4mg)を、n−BuOH(0.8ml)中に溶解し、そしてDIPEA(0.13mL)を加えた。次いで反応物を110℃で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残った物質をEtOAcおよび水間に分離し、混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒のエバポレーションにより、褐色の油状物(59mg)を得た。Gilson(10−50%MeCN/H2O、15分)による精製により、表題化合物を、白色の固体(14.3mg)として得た。NMR:9.64(s,1H),8.78(d,2H),8.18(s,1H),7.86(s,1H),5.52(s,1H),4.99−5.15(m,1H),3.65(s,3H),1.43(d,3H);m/z 366。
5−クロロ−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、93mg)、2,5−ジクロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法15、135mg)およびDIPEA(0.26ml)のn−BuOH(2.5ml)中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で180℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(10−50%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(435mg)として得た。NMR:10.64(s,1H),8.91(s,3H),8.30(s,1H),5.97(s,1H),5.17(s,1H),1.83−1.97(m,1H),1.56(d,3H),0.93−1.09(m,2H),0.63−0.77(m,2H).m/z 413。
N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、93mg)、2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン(方法16、127mg)およびDIPEA(0.22ml)のn−BuOH(2.5ml)中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で180℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(10−50%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(435mg)として得た。NMR 11.28(s,1H),8.92(s,3H),8.24(s,1H),6.04(s,1H),4.92−5.54(m,1H),1.82−1.98(m,1H),1.56(d,3H),0.94−1.06(m,2H),0.64−0.80(m,2H).m/z 395。
N−[5−クロロ−2−[(1S)−1−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−エチルアミノ]−6−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミド
N−[2,5−ジクロロ−6−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(方法18,191mg、0.5mmol)のn−BuOH(2ml)中の溶液に、S−1−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−エチルアミン塩酸塩(方法7、172mg、1.2mmol)およびエチル−ジイソプロピル−アミン(157mg)を加えた。混合物を180℃のマイクロ波中で2時間加熱した。LC/MSは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をDCM中に溶解し、次いでこれをNaHCO3水溶液によって洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを、EtOAc/Hex(75%)を溶出液として行った。無色の固体(134mg)を、収率56%で得た。NMR(CDCl3)8.64(s,2H),7.61(s,1H),5.74(s,0.6H),5.42(s,0.9H),5.25(s,1H),4.83(s,1H),3.20(s,3H),3.18(s,3H),1.63(d,J=6.2Hz,3H),1.40(m,6H).MS(ES−)m/z 498.19,500.14[M−]。
N−[5−フルオロ−2−[(1S)−1−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−エチルアミノ]−6−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミド
N−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミド(方法20,210mg、0.5mmol)のn−BuOH(2ml)中の溶液に、S−1−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−エチルアミン塩酸塩(方法7、197mg、1.1mmol)およびエチル−ジイソプロピル−アミン(142mg)を加えた。混合物を180℃のマイクロ波中で2時間加熱した。LC/MSは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をDCM中に溶解し、次いでこれをNaHCO3水溶液によって洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを、EtOAc/ヘキサン(75%)を溶出剤として行った。無色の固体(147mg)を、収率55%で得た。NMR(CDCl3)8.62(m,2H),7.57(s,0.8H),5.38(s,0.8H),5.18(m,1H),4.81(s,0.9H),3.23(s,3H),3.20(s,3H),1.61(d,J=6.8Hz,3H),1.39(m,6H).MS(ES+)m/z 484.32[MH+].MS(ES−)m/z 482.18[M−]。
6−クロロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
実施例9と同様な方法によって、表題化合物を、2,6−ジクロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法17)および(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7)から合成した。m/z 348。
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン
6−クロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例12、175mg)、モルホリン(0.09ml)およびDIPEA(0.13ml)のn−BuOH(2.5ml)中の混合物を、110℃で48時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(5−35%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を固体(99mg)として得た。1H NMR:11.19(s,1H) 9.28(s,1H) 8.74−9.03(m,3H) 5.81−5.83(m,1H) 5.73(s,1H) 4.98−5.24(m,2H) 3.58−4.12(m,6H) 2.39(s,3H) 1.54(d,3H);m/z 436。
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−5−メチル−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
マイクロ波反応容器に、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン(方法7、111mg、0.63mmol)、2−クロロ−5−メチル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法22、0.50g、1.77mmol)、およびDIPEA(0.225mL、1.26mmol)を入れた。無水のn−BuOH(2.1ml)を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で180℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(5−95%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(75mg)として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.08(s,1H) 8.93(s,2H) 8.70(s,1H) 7.74(s,1H) 5.98(s,1H) 4.79−5.44(m,1H) 2.23(s,3H) 2.10(s,3H) 1.57(d,3H);m/z 330。
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
マイクロ波反応容器に、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン(方法7、111mg、0.63mmol)、2−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(方法23、0.50g、1.77mmol)、およびDIPEA(0.225mL、1.26mmol)を入れた。無水のn−BuOH(2.1ml)を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で180℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(5−95%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(50mg)として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.79(s,2H) 8.16(s,1H) 8.08(s,1H) 5.77(s,1H) 5.13(m,1H) 2.12(s,3H) 1.43(d,3H);m/z 383。
5−クロロ−N 2 −[(1R)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
rac−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法1、100mg)、2,5−ジクロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法9、200mg)およびDIPEA(0.150ml)のn−BuOH(2.5ml)中の混合物を、マイクロ波反応容器に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で180℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(10−50%MeCN/H2O、15分)によって精製して、5−クロロ−N2−[1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンを、固体(55mg)として得た。SFC条件(Chiralpak AD−H、20%i−PrOH/80%CO2/0.1%ジメチルエチルアミン)を使用するキラル精製の後、表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 12.03(s,1H) 8.83(s,2H) 7.88(s,1H) 7.44(s,1H) 5.93(s,1H) 4.92−5.29(m,1H) 2.20(s,3H) 1.49(d,3H);m/z 350。
N−{5−クロロ−2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチルスルファミド
マイクロ波反応容器に、N−{2,5−ジクロロ−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチルスルファミド(方法24、83.9mg、0.221mmol)、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、78.4mg、0.443mmol)、およびDIPEA(0.120ml、0.682mmol)を入れた。無水のn−BuOH(1ml)を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で160℃で2時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAcおよびヘキサンの勾配によるISCO Combiflashにより)によって精製して、表題化合物を、白色の固体(95.8mg、89.6%)として得た。LC−MS,485(M+1).1H NMR(DMSO−d6,400MHz,80−C)δ 11.48−12.40(br,1H),8.77(s,1H),7.85−8.66(br,1H),6.98−7.61(br,1H),6.23(s,1H),5.14−5.11(m,1H),2.93(s,3H),2.83(s,6H),2.21(s,3H),1.53(d,3H)。
N−{5−クロロ−2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチルスルファミド
マイクロ波反応容器に、N−{2,5−ジクロロ−6−[(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチルスルファミド(方法29、44.1mg、0.112mmol)、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、39.5mg、0.223mmol)、およびDIPEA(0.062ml、0.352mmol)を入れた。無水のn−BuOH(1ml)を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で160℃で2時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAcおよびヘキサンの勾配によるISCO Combiflashにより)によって精製して、表題化合物を、白色の固体(48.6mg、87%)として得た。LC−MS,501(M+1).1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 12.01(s,1H),9.76(s,1H),8.83(s,2H),8.21(s,1H),5.60(s,1H),5.04−5.06(m,1H),3.76(s,3H),2.80(s,3H),2.70(s,6H),1.59(d,3H)。
N−{5−クロロ−2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド
マイクロ波反応容器に、N−{2,5−ジクロロ−6−[(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド(方法25、63.8mg、0.174mmol)、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、61.7mg、0.348mmol)、およびDIPEA(0.122ml、0.693mmol)を入れた。無水のn−BuOH(1ml)を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で160℃で2時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAcおよびヘキサンの勾配によるISCO Combiflashにより)によって精製して、表題化合物を、白色の固体(63.1mg、77%)として得た。LC−MS:472(M+1).1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 11.71(s,1H),9.40(s,1H),8.77(s,2H),7.91(s,1H),5.65(s,1H),5.07−5.10(m,1H),3.79(s,3H),3.01(s,6H),1.54(d,3H)。
N−{2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチルスルファミド
マイクロ波反応容器に、N−{2−クロロ−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチルスルファミド(方法30、51.9mg、0.150mmol)、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、53.3mg、0.301mmol)、およびDIPEA(0.079ml、0.449mmol)を入れた。無水のn−BuOH(1ml)を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で180℃で4時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAcおよびヘキサンの勾配によるISCO Combiflashにより)によって精製して、表題化合物を、白色の固体(47.4mg、70%)として得た。LC−MS,451(M+1).1H NMR(DMSO−d6,400MHz,80℃)δ 11.61(s,1H),8.95(s,1H),8.77(s,2H),5.84−6.89(m,3H),5.17−5.23(m,1H),3.17(s,3H),2.74(s,6H),2.18(s,3H),1.54(d,3H)。
N−{5−フルオロ−2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド
マイクロ波反応容器に、N−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド(方法32、111mg、0.332mmol)、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、143mg、0.668mmol)、およびDIEA(0.250ml、1.44mmol)を入れた。無水のn−BuOH(1ml)を加え、そして反応管を密封し、そしてマイクロ波反応器中で160℃で2時間加熱した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー(1%NH4OHを伴うDCM中のMeOHの0〜5%の勾配によるISCO Combiflashにより)によって精製して、表題化合物を、白色の固体(90mg、62%)として得た。1H NMR(DMSO,400MHz,80−C)δ 11.51(br,1H),10.00(br,1H),8.79(s,2H),6.25(s,1H),5.11(m,1H),3.14(s,3H),3.08(s,3H),2.21(s,3H),1.53(d,3H);m/z 441。
N 4 −[5−(ジメチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−5−フルオロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
マイクロ波反応容器に、n−BuOH(1ml)中の、N3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N5,N5−ジメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(方法35、50mg、0.2mmol)、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、50mg、0.23mmol)、およびDIPEA(0.15ml、0.86mmol)を入れ、マイクロ波反応器中で160℃で2時間加熱した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(1%NH4OHを伴う塩化メチレン中のメタノールの0〜5%勾配によるISCO Combiflashにより)によって精製して、表題化合物を、白色の固体(49mg、67%)として得た。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.77(s,2H),8.23(s,1H),5.32(br,1H),3.92(q,1H),3.13(s,6H),1.71(d,3H);m/z 362。
5−クロロ−N 4 −[5−(ジメチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
マイクロ波反応容器に、n−BuOH(1ml)中の、N3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−N5,N5−ジメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(方法36、50mg、0.2mmol)、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、50mg、0.23mmol)、およびDIPEA(0.15ml、0.86mmol)を入れ、マイクロ波反応器中で160℃で2時間加熱した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(1%NH4OHを伴うDCM中のメタノールの0〜5%勾配によるISCO Combiflashにより)によって精製して、表題化合物を、白色の固体として得た。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.77(s,2H),8.26(br,1H),5.35(br,1H),3.49(q,1H),3.11(s,6H),1.72(d,3H);m/z 378。
5−ニトロ−N 4 −(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン
20mLの丸底フラスコに、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、0.25g、1.77mmol)、2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン(方法37、0.3g、1.0mmol)、およびDIEA(0.30g、2.34mmol)を入れた。無水のn−BuOH(5mL)を加え、そしてフラスコを60℃で4時間加熱した。反応混合物を食塩水(5mL×3)で洗浄し、そして有機層を乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムによって分離して、所望の生成物(0.3g、75%)を得た。LC−MS,386(M+1).1H NMR(DMSO−d6)δ 12.3(s,1H),10.5(s,1H),9.1(s,1H),9.0(s,1H),8.80(s,2H),6.1(s,1H),5.2(dd,1H),2.0(m,1H),1.7(d,3H),1.0(m,2H),0.8(m,2H)。
5−ブロモ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
マイクロ波バイアルに、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、369mg、2.08mmol)、5−ブロモ−2−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法38、500mg、1.73mmol)、およびDIEA(468mg、3.8mmol)を加えた。無水のn−BuOH(5mL)を加え、そしてバイアルを、マイクロ波オーブン中で165℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムで分離して、所望の生成物(320mg、47%)を得た。LC−MS,393(M+1).1H NMR δ 12.02(s,1H),8.82(s,2H),7.94(s,1H),7.48(s,0.55H),5.90(s,0.41H),5.09(s,1H),2.19(m,3H),1.49(m,3H)。
5−ブロモ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
マイクロ波バイアルに、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、155mg、0.77mmol)、5−ブロモ−2−クロロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法39、180mg、0.59mmol)、およびDIEA(181mg、1.48mmol)を加えた。無水のn−BuOH(2.5mL)を加え、そしてバイアルを、マイクロ波オーブン中で165℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムによって分離して、所望の生成物(80mg、33%)を得た。LC−MS,409(M+1).1H NMR δ 12.03(s,1H),9.38(s,1H),8.82(s,2H),7.97−8.12(m,2H),5.60(s,1H),5.13(s,1H),3.75(m,3H),1.49(m,3H)。
5−クロロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
マイクロ波バイアルに、(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、81mg、0.46mmol)、2,5−ジクロロ−N−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−アミン(方法40、100mg、0.31mmol)、およびDIEA(110mg、0.9mmol)を加えた。無水のn−BuOH(2.5mL)を加え、そしてバイアルを、マイクロ波オーブン中で165℃で5時間加熱した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのカラムによって分離して、所望の生成物(80mg、62%)を得た。LC−MS,433(M+1).1H NMR δ 12.19(s,1H),9.76(s,1H),8.83(s,2H),7.92−8.10(m,2H),5.67(s,1H),5.13(s,1H),4.75(m,2H),1.49(m,3H)。
6−クロロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、512mg)、2,6−ジクロロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法42、682mg)およびDIPEA(1.16ml)のn−BuOH(13ml)中の混合物を、105℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(10〜50%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(500mg)として得た。1H NMR δ 8.92(s,2H) 5.95(s,1H) 5.18(s,1H) 3.77(s,3H) 1.49(d,3H);m/z 366。
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン
6−クロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例28、300mg)、モルホリン(0.086mL)およびDIPEA(0.218ml)のn−BuOH(4ml)中の混合物を、120℃で一晩マイクロ波反応管中で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(10〜50%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(174mg)として得た。1H NMR δ 11.97(s,1H) 9.49(s,1H) 8.80(s,2H) 7.58(s,1H) 4.98−5.20(m,3H) 3.72(s,3H) 3.53(bs,4H) 3.18(bs,4H) 1.49(d,3H);m/z 416。
5,6−ジクロロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、500mg)、2,5,6−トリクロロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(方法43、756mg)およびDIPEA(1.14ml)のn−BuOH(13ml)中の混合物を、105℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(10〜50%MeCN/H2O、35分)によって精製して、表題化合物を、固体(210mg)として得た。1H NMR δ 9.87(s,1H) 8.88(s,2H) 8.78(s,1H) 8.38(d,1H) 5.62(s,1H) 5.06−5.17(m,1H) 3.77(s,3H) 1.49(d,3H);m/z 399。
5−クロロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン
5,6−ジクロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例30、100mg)、モルホリン(0.026mL)およびDIPEA(0.066ml)のn−BuOH(2.0ml)中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そして150℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、Gilson(2%〜40%のMeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(21.8mg)として得た。1H NMR δ 11.99(s,1H) 9.30(s,1H) 8.82(s,2H) 7.89(d,1H) 5.49(s,1H) 4.93−5.14(m,1H) 3.75(s,3H) 3.44−3.62(m,4H) 3.09−3.27(m,4H) 1.47(d,3H)m/z 450。
5−フルオロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、141mg)、2−クロロ−5−フルオロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−アミン(方法44、313mg)およびDIPEA(0.266ml)のn−BuOH(5.0ml)中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そしてマイクロ波反応器中で180℃で9時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(2〜40%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(38.4mg)として得た。1H NMR δ 8.84(s,2H) 4.90−5.02(m,1H) 3.38−3.72(m,8H) 2.16(s,3H) 1.44(d,3H);m/z 418。
5−クロロ−2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−カルボニトリル
5,6−ジクロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例30、100mg)、亜鉛(17mg)、シアン化亜鉛(31mg)、DPPF(7mg)およびPd2(dba)3(12mg)のDMA(2.0ml)中の混合物を脱ガスし、そして100℃で2時間加熱した。溶液を酢酸エチルおよび水間に分離した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(10〜50%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(42.5mg)として得た。1H NMR δ 10.20(s,1H) 8.89(s,2H) 8.56(bs,1H) 5.63(s,1H) 5.03−5.29(m,1H) 3.75(s,3H) 1.47(d,3H);m/z 390。
N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、139mg)、N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(方法45、265mg)およびDIPEA(0.35ml)のn−BuOH(5.0ml)中の混合物を、90℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(10〜50%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(16.3mg)として得た。1H NMR δ 12.11(s,1H) 10.47(s,1H) 8.86(s,2H) 8.29(s,1H) 6.27(s,1H) 5.30(s,1H) 5.13−5.25(m,1H) 3.77(s,3H) 1.51(d,3H);m/z 399。
5−フルオロ−N 2 −[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N 4 −(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン
(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7、232mg)、2−クロロ−5−フルオロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−アミン(方法46、361mg)およびDIPEA(0.46ml)のn−BuOH(2.5ml)中の混合物を、マイクロ波反応容器中に入れた。容器を密封し、そして170℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(2〜40%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(74.2mg)として得た。1H NMR δ 10.07(s,1H) 8.86(s,2H) 5.48(s,1H) 5.00(m,1 H) 3.86(s,3H) 3.38−3.62(m,8H) 1.48(d,3H);m/z 434。
N−{5−クロロ−2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド
実施例21と同様な方法によって、N−{2,5−ジクロロ−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド(方法47)および(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7)から、表題化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6,400MHz,80−C) δ 10.38(br,1H),9.48(br,1H),8.82(s,2H),6.43(s,1H),4.98(m,1H),3.08(s,3H),2.94(s,3H),2.35(s,3H),1.53(d,3H)。
N−{5−クロロ−2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチルスルファミド
実施例18と同様な方法によって、N−{2,5−ジクロロ−6−[(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチルスルファミド(方法49)および(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩(方法7)から、表題化合物を製造した。LC−MS,529(M+1).1H NMR(CD2Cl2,400MHz)δ 11.47(br,1H),8.61(s,2H),7.80(s,1H),6.0−6.40(br,1H),5.44(s,1H),5.23(m,1H),4.75(s,1H),2.02(s,3H),2.92(s,6H),1.62(s,3H),1.35(s,6H)。
方法1
1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン
2−(1−アジドエチル)−5−フルオロピリミジン(方法3、0.60g、3.59mmol)を含有する丸底フラスコに、10%Pd/C(0.191g)を入れ、そして排気し、そしてH2で満たしたバルーンによりH2を充填した。MeOH(10ml)を加え、そして混合物を室温で3時間攪拌させた。混合物を珪藻土のプラグを通して濾過し、その後これをMeOHで十分に洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を、淡黄色の油状物(0.50g、99%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.60(s,2H),4.65(brs 2H),4.10(m,1H),1.20(d,3H)。
2,5−ジクロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
2,4,5−トリクロロピリミジン(533mg、2.93mmol)、5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−アミン(413mg、2.93mmol)およびトリエチルアミン(0.49ml)のTHF(5ml)中の溶液を、室温で10時間撹拌した。溶媒を除去し、そしてEtOAcを加えた。溶液を水で洗浄し、そして無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を、白色の固体(582mg、69%)として得た。LC−MS,246(M−42);1H NMR(CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.80(s,1H),5.79(s,1H),4.65(m,1H),1.30(d,6H)。
2−(1−アジドエチル)−5−フルオロピリミジン
1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタノール(方法4、0.79g、5.55mmol)を含有する丸底フラスコに、トリエチルアミン(0.67g、6.66mmol)および無水のDCM(10ml)を入れた。溶液を0℃に冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド(0.70g、4.1mmol)を滴下により加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌させ、この時点で揮発性成分をロータリーエバポレーターを使用して除去した。残渣をDMF(15ml)中に溶解し、そしてアジ化ナトリウム(0.72g、11.1mmol)で処理した。得られた混合物を室温で60時間撹拌した。次いでこれをEtOAcおよび食塩水間に分離した。有機層を得て、乾燥(Na2SO4)し、そしてエバポレートして乾燥させたした。粗製の物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAcおよびヘキサンの勾配を用いたISCO Combiflashによる)によって精製して、表題化合物を、無色の油状物(0.60g、2工程で65%収率)として得た。GC−MS,167(M),138(M−N2),125(M−N3);1H NMR(CDCl3)δ 8.60(s,2H),4.60(m,1H),1.65(d,3H)。
1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタノール
1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタノン(方法5、0.77g)を、MeOH(15ml)中に溶解し、そして溶液を0℃に冷却した。NaBH4(0.210g、5.55mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、そして次いでEtOAcおよびH2O間に分離した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を、黄色味がかった油状物(0.79g、99%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.65(s,2H),5.20(m,1H),4.00(brs,1H),1.80(d,3H)。
1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタノン
5−フルオロピリミジン−2−カルボニトリル(方法6、1.50g、12.19mmol)を含有する丸底フラスコに、無水のTHF(30ml)をN2下で入れた。溶液を0℃に冷却し、そしてMeMgBrの溶液(エーテル中の3.0M溶液の4.90ml、14.62mmol)を滴下により加えた。0℃で2時間後、反応混合物を氷水で急冷し、そしてEtOAcで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてエバポレートして乾燥させ、表題化合物を、油状物(0.778g、収率46%)として得た。GC−MS,140(M);1H NMR(CDCl3)δ 8.65(s,2H),2.65(s,2H)。
5−フルオロピリミジン−2−カルボニトリル
10mlのマイクロ波バイアルに、2−クロロ−5−フルオロピリミジン(2.0g、15.09mmol)、Pd2(dba)3(0.549g、0.6mmol)、DPPF(0.67g、1.21mmol)、シアン化亜鉛(1.15g、9.81mmol)、および亜鉛末(0.237mg、3.62mmol)を入れた。フラスコを脱気し、そしてN2および無水のジメチルアセトアミドで充填した。バイアルをPersonal Chemistry社のマイクロ波反応器中に置き、そして100℃で10時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして次いで食塩水で三回洗浄した。有機層を得て、そしてエバポレートして乾燥させた。乾燥した残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAcおよびヘキサンの勾配によるISCO Combiflashによる)によって精製して、表題化合物を、クリーム色の固体(1.50g、80%)として得た。GC−MS:123(M);1H NMR(CDCl3)δ 8.80(s,2H)。
(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩
(S)−tert−ブチル−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチルカルバメート(方法10、0.21g、0.87mmol)のDCM(5ml)中の溶液に、ジオキサン中のHCl(1.3ml、5.2mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物を、白色の固体(定量的)として得た。MS:計算値:141;測定値:[M+H]+ 142。
方法8
2−クロロ−5−フルオロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(612mg、6.0mmol)の無水EtOH(10ml)中の溶液に、トリエチルアミン(1.1ml)および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(1.0g、6.0mmol)を加え、そして得られた溶液を室温で12時間熟成した。混合物をEtOAcおよび水間に分離した。有機層を食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を、固体(679mg)として得た。m/z:228。
2,5−ジクロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(2.78g、27.3mmol)の無水EtOH(30ml)中の溶液に、トリエチルアミン(5ml)および2,4,5−トリクロロピリミジン(5.0g、27.3mmol)を加え、そして得られた溶液を室温で12時間熟成した。混合物をEtOAcおよびH2O間に分離し、有機層を食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(4.1g)を得た。m/z:245。
(S)−tert−ブチル−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチルカルバメート
THF(10ml)中の、(S)−N−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル)アセトアミド(方法11、0.20g、1.09mmol)、DMAP(0.027g、0.22mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(0.60g、2.73mmol)を、50℃で40時間撹拌した。室温に冷却後、水酸化リチウム一水和物(0.094g、2.24mmol)および水(10ml)を加えた。反応物を室温で9時間攪拌した。エーテル(30ml)を加え、有機層を分離し、食塩水(20ml)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex−EtOAc=5:1)によって精製して、表題化合物を、淡黄色の油状物(0.21g、80%)として得た。NMR(400MHz)8.84(s,2H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),4.74(m,1H),1.35(s,12H).MS:計算値:241;測定値:[M+H]+ 242。
(S)−N−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル)アセトアミド
N−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ビニル)アセトアミド(方法12、0.10g、0.55mmol)のMeOH(5ml)中の溶液に、N2下で、(+)−1,2−ビス((2S,5S)−2,5−ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(0.04g、0.0055mmol)を加えた。溶液を高圧ボンベに移し、そして150psiのH2を入れた。反応物を室温で4時間攪拌した。溶媒を除去し、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、表題化合物を、白色の固体(0.096g、95%)として得た。1H NMR(400MHz)8.84(d,J=0.8Hz,2H),8.34(d,J=7.6Hz,1H),5.00(m,1H),1.84(s,3H),1.37(d,J=6.8Hz,3H).MS:計算値:183;測定値:[M+H]+ 184.HPLC(Chiralpak IA;95:5 CO2/MeOH)によって決定された鏡像体過剰率>99%ee。
N−(1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ビニル)アセトアミド
5−フルオロピリミジン−2−カルボニトリル(方法6、1.0g、8.1mmol)のTHF(10ml)中の溶液に、MeMgBrのエーテル中の溶液(3.3ml、9.75mmol)を滴下により0℃で加えた。添加後、反応物を室温に温め、室温で1時間撹拌し、そして次いでDCM(10ml)で希釈した。無水酢酸(1.23ml、13.0mmol)を一度に加えた。反応物を室温で1時間、そして40℃で1時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(10ml)を加え、そしてEtOAc(2×20ml)で抽出した。混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOAc=2.5:1)によって精製して、表題化合物を、白色の固体(0.38g、26%)として得た。1H NMR(400MHz)9.34(s,1H),8.95(s,2H),6.25(s,1H),6.03(s,1H),2.11(s,3H).MS:計算値:181;測定値:[M+H]+ 182。
5−ブロモ−2−クロロ−N−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−アミン(11.6g、82.1mmol)のTHF(85ml)中の溶液に、DIPEA(16ml)および2,4−ジクロロ−5−ブロモピリミジン(17g、74.6mmol)を加え、そして得られた溶液を40℃で16時間熟成させた。混合物をEtOAcおよびH2O間に分離し、有機層を食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を、固体として得た。m/z:332。
2,5−ジクロロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−アミン(890mg、7.8mmol)の無水EtOH(20ml)中の溶液に、トリエチルアミン(3.3ml、23.6mmol)および2,4,5−トリクロロピリミジン(1.4g、7.8mmol)を加え、そして得られた溶液を室温で12時間熟成させた。混合物をEtOAcおよびH2O間に分離し、有機層を食塩水で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得て、これは、静置により結晶した(1.8g)。m/z:261。
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法14の方法によって調製した。
N−[2,5−ジクロロ−6−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミド
N−メチル−N−(2,5,6−トリクロロ−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド(方法19、1.236g、4.3mmol)のn−BuOH(8ml)中の溶液に、5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イルアミン(601mg、4.3mmol)およびエチル−ジイソプロピル−アミン(556mg)を加えた。混合物を70℃で一晩加熱した。LC/MSは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートエバポレートし、そして残渣をDCM中に溶解し、次いでこれをNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーをEtOAc/Hex(50%)を溶出液として行った。無色の固体(669mg)を、収率39%で得た。NMR(CDCl3)8.06(s,1H),5.78(s,1H),4.61(m,1H),3.21(s,3H),3.16(s,3H),1.32(d,J=6.0Hz,6H).MS(ES+)m/z 395.2,397.1[MH+].MS(ES−)m/z 393.1,395.0[M−]。
N−メチル−N−(2,5,6−トリクロロ−ピリミジン−4−イル)−メタンスルホンアミド
THF(20ml)中の、N−メチルメタンスルホネート(954mg、8.7mmol)に、NaH(367mg、9.2mmol、鉱油中の60%)を加えた。これを10分間室温で撹拌し、そして次いで2,4,5,6−テトラクロロ−ピリミジン(1.904g、8.7mmol)のTHF(10ml)中の溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。LC/MSは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をDCM中に溶解し、次いでこれを水性NaHCO3によって洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーをEtOAc/Hex(25%)を溶出剤として行った。無色の固体(1.236g)を、収率49%で得た。NMR(400MHz,CDCl3)3.30(s,3H),3.32(s,3H).13C−NMR(400MHz,CDCl3)162.2,161.2,156.0,124.7,39.5,37.1.MS(ES+)m/z 289.83,291.82[MH+]。
N−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミド
N−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド(方法21、440mg、1.6mmol)のn−BuOH(3ml)中の溶液に、5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イルアミン(227mg、1.6mmol)およびDIPEA(207mg)を加えた。混合物を70℃で一晩加熱した。LC/MSは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をDCM中に溶解し、次いでこれを水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。EtOAc/ヘキサン(50%)を溶出液に用いたフラッシュクロマトグラフィーを行った。無色の固体(280mg)を、収率46%で得た。1H−NMR(300MHz,CD3OD)5.84(s,0.8H),4.61(m,1H),3.32(s,3H),3.27(s,3H),1.36(d,J=6.0;6H).MS(ES+)m/z 378.86,380.86[MH+].MS(ES−)m/z 376.88,378.87[M−]。
N−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−N−メチル−メタンスルホンアミド
N−メチルメタンスルホネート(546mg、5mmol)のTHF(20ml)中の溶液に、NaH(220mg、5.5mmol、鉱油中の60%)を加えた。これを10分間室温で撹拌し、そして次いで2,4,6−トリクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(1.007g、5mol)のTHF(5ml)中の溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。LC/MSは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をDCM中に溶解し、次いでこれを水性NaHCO3によって洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。EtOAc/ヘキサン(25%)を溶出液に用いたフラッシュクロマトグラフィーを行った。無色の固体(986mg)を、収率72%で得た。NMR(CDCl3)3.45(d,J=1.9Hz,3H),3.37(s,3H).MS(ES−)m/z 274.0,276.0[M−]。
2−クロロ−5−メチル−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジン(1.25g、7.8mmol)のEtOH(30ml)中の溶液に、5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(756mg、7.8mmol)およびDIPEA(2.8mL)を加えた。混合物を70℃で一晩加熱した。LC/MSは、反応の完結を示した。表題化合物を、真空下の濾過によって白色の固体(700mg)として得た。m/z 224。
2−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(1.27g、5.8mmol)のMeCN(20ml)中の溶液に、5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(568mg、5.8mmol)およびEt3N(1.6mL)を加えた。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。LC/MSは、反応の完結を示した。溶媒のエバポレーションにより、黄色の油状物を得て、これをGilson(5−95%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(300mg)として得た。m/z 278。
N−{2,5−ジクロロ−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチルスルファミド
N,N,N’−トリメチル−N’−(2,5,6−トリクロロピリミジン−4−イル)スルファミド(方法26、0.505g、1.59mmol)のn−BuOH(3ml)中の溶液に、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(159mg、1.59mmol、97%純度)およびDIPEA(0.419mL、2.38mmol)を加えた。混合物を50℃で一晩加熱した。LC/MSは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をDCMおよびH2O間に分離した。次いで有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して、固体を除去し、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAcおよびヘキサンの勾配によるISCO Combiflashにより)によって精製して、表題化合物を、明るい黄色の固体(453mg、75%)として得た。LC−MS,380(M+1).NMR(DMSO,400MHz)δ 12.33(s,1H),9.82(s,1H),6.24(s,1H),3.08(s,3H),2.91(s,6H),2.25(s,3H)。
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法24の方法によって調製した。
N,N,N’−トリメチル−N’−(2,5,6−トリクロロピリミジン−4−イル)スルファミド
NaH(343mg、8.58mmol、鉱油中の0%)の無水のDMF(2mL)中の溶液に、DMF(2ml)中のN,N,N’−トリメチルスルファミド(方法28、492mg、3.56mmol)を加えた。この反応混合物を30分間室温で撹拌し、そして次いで2,4,5,6−テトラクロロ−ピリミジン(726mg、3.26mmol)のTHF(30ml)中の溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃〜室温で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をDCM中に溶解し、次いでこれを水性NH4Clによって洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。EtOAc/Hex(10%)を溶出液に用いたフラッシュクロマトグラフィーを行った。白色の固体(553mg)を、収率53%で得た。NMR(400MHz,DMSO)δ 3.18(s,3H),2.93(s,6H)。
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法26の方法によって調製した。
N,N,N’−トリメチルスルファミド
ジメチルスルファモイルクロリド(1.49mL、13.8mmol)のDCM(2.0mL)中の溶液に、K2CO3(1.24g、8.9mmol)、メチルアミン(16mL、32mmol、THF中の2M)を、0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで更に1時間かけて温めた。溶媒を真空中で除去し、次いで無水のDCM(30mL)を加え、濾過して、固体を除去し、そして次いで溶媒を除去することによって、黄色の液体生成物(1.84g、97%収率)を得た。NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.40(s,1H),2.74(s,6H),1.70(s,3H)。
N−{2,5−ジクロロ−6−[(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチルスルファミド
N,N,N’−トリメチル−N’−(2,5,6−トリクロロピリミジン−4−イル)スルファミド(方法26、318mg、1.0mmol)のn−BuOH(1ml)中の溶液に、5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−アミン(102mg)およびDIPEA(0.240mL、1.36mmol)を加えた。混合物を50℃で一晩加熱した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をDCMおよびH2O間に分離した。次いで有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して、固体を除去し、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAcおよびヘキサンの勾配によるISCO Combiflashによる)によって精製して、表題化合物を、乾燥したフィルム状物(123mg、34%)として得た。LC−MS,396(M+1).NMR(DMSO,400MHz)δ 9.74(s,1H),5.81(s,1H),3.81(s,3H),3.12(s,3H),2.93(s,6H)。
N−{2−クロロ−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチルスルファミド
N−(2,6−ジクロロピリミジン−4−イル)−N,N’,N’−トリメチルスルファミド(方法27、1.72g、6.05mmol)のn−BuOH(6ml)中の溶液に、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.605g、6.05mmol)およびDIPEA(1.6mL、9.09mmol)を加えた。混合物を70℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し;固体をMeOHによって3回洗浄して、純粋な白色の固体を得た。(0.205g、9.7%収率)。LC−MS,346(M+1).NMR(DMSO−d6,400MHz,80℃)δ 11.89(s,1H),9.82(s,1H),7.22(s,1H),5.97(s,1H),3.32(s,3H),2.87(s,6H),2.21(s,3H)。
N−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド
NaH(鉱油中の60%、176mg、8.58mmol)の無水のDMF(2mL)中の溶液に、DMF(2ml)中のN−メチルメタンスルホンアミド(436mg、4.0mmol)を加えた。この反応混合物を30分間室温で撹拌し、そして次いで2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(804mg、4.0mmol)のTHF(30ml)中の溶液に0℃で滴下により加えた。反応混合物を0℃〜室温で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(1%のTEAを伴うヘキサン中の酢酸エチルの0〜30%勾配を用いたISCO Combiflashによる)によって精製した。白色の固体(700mg)を、収率64%で得た。NMR(400 MHz,DMSO)δ 3.38(s,3H),3.31(s,3H)。
N−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド
N−(2,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(方法31、914mg、3.35mmol)のn−BuOH(3ml)中の溶液に、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(351mg、3.62mmol、97%純度)およびDIPEA(1.2ml、6.9mmol)を加えた。混合物を50℃で一晩加熱した。LC/MSは、反応の完結を示した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(1%のNH4OHを伴うDCM中のメタノールの0〜5%勾配を用いたISCO Combiflashによる)によって精製して、表題化合物を、明るい黄色の固体(1.06g、95%)として得た。LC−MS,335(M+1).NMR(DMSO−d6,400MHz)δ 12.27(s,1H),10.53(s,1H),6.32(s,1H),3.27(s,3H),3.20(s,3H),2.25(s,3H)。
(2EまたはZ)−3−(ジメチルアミノ)−3−(メチルチオ)アクリロニトリル
THF(100ml)中のアセトニトリル(12ml、228mmol)を、−78℃に冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、92ml、230mmol)を滴下漏斗により滴下により加えた。反応物を更に30分間攪拌した。メチル ジメチルジチオカルバメート(方法41、14.09g、104mmol)を一度に固体として窒素気流下で加えた。これを−78℃で30分間、そして室温で6時間撹拌した。次いで反応物を氷浴中で冷却した。ヨウ化メチル(10ml、125mmol)を反応物にシリンジにより加えた。反応物を室温まで温まらせ、そして室温で一晩攪拌した。酢酸エチル(200ml)を反応物に加え、そして反応物を水(2×100ml)で洗浄した。有機相を合わせてし、そして濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチルの0〜20%勾配を用いたISCO Combiflashによる)によって精製して、表題化合物を、褐色がかった液体の形態のEZ異性体の混合物としての白色の固体(10.5g、71%)として得た。NMR(主要異性体)(CDCl3,400MHz)δ 4.08(s,1H),3.00(s,6H),2.39(s,3H)。
N 5 ,N 5 −ジメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン
(2EまたはZ)−3−(ジメチルアミノ)−3−(メチルチオ)アクリロニトリル(方法33、9.525g、67mmol)およびヒドラジン水和物(10.06g、201mmol)のエタノール(70ml)中の混合物を、85℃で一晩加熱した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(1%のNH4OHを伴う塩化メチレン中のメタノールの0〜10%勾配を用いたISCO Combiflashによる)によって精製した。5.8g(69%)の生成物を、褐色がかった濃厚な油状物として得た。LC−MS,127(M+1).NMR(DMSO,400MHz)δ 9.51(br,1H),4.67(s,1H),2.62(s,6H)。
N 3 −(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N 5 ,N 5 −ジメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン
エタノール(3ml)中の、2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(166mg、1mmol)、N5,N5−ジメチル−1H−ピラゾール−3,5−ジアミン(方法34、150mg、1.2mmol)、およびDIEA(0.35ml、2mmol)を、55℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(1%のNH4OHを伴う塩化メチレン中のメタノールの0〜5%勾配を用いたISCO Combiflashによる)によって精製した。100mgの生成物を、白色の固体(40%)として得た。MS:257(M+1);NMR(DMSO−d6,400MHz,80℃)δ 11.60(br,1H),10.26(br,1H),8.23(s,1H),5.73(s,1H),2.76(s,6H)。
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して、方法26の方法によって調製した。
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−ニトロピリミジン−4−アミン
2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(3.0g、15mmol)およびDIEA(2.4g、18.5mmol)のn−BuOH(30ml)中の溶液に、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(2.0g、16.2mmol)を、25℃でゆっくりと加えた。得られた溶液を25℃で5分間撹拌し、そして乾燥状態まで濃縮して、表題化合物(3.1g)を得た。NMR(CDCl3)0.80(m,2H),1.05(m,2H),6.60(s,1H),9.20(s,1H),9.70(brs,1H),10.40(brs,1H)。
5−ブロモ−2−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(1.29g、5.66mmol)のEtOH(15ml)中の室温の溶液に、5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(549mg、5.66mmol)のEtOH(3ml)中の溶液およびトリエチルアミン(628mg、6.22mmol)を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、そして水で洗浄し、そして乾燥して、所望の生成物を、白色の固体(1.27g、78%)として得た。NMR(CDCl3)2.24(s,3H),6.24(s,1H),8.41(s,1H),9.29(s,1H),12.32(s,1H)。
5−ブロモ−2−クロロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(1.20g、5.26mmol)のTHF(10ml)中の室温の溶液に、5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−アミン(594mg、5.26mmol)およびトリエチルアミン(685mg、6.3mmol)を加え、そして反応混合物を40℃で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、そして水で洗浄し、そして乾燥して、所望の生成物を、白色の固体として得た。MS:305(M+1)。
2,5−ジクロロ−N−[5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−アミン
2,4,5−トリクロロピリミジン(1.00g、5.45mmol)のTHF(10ml)中の室温の溶液に、5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−3−アミン(986mg、5.45mmol)およびトリエチルアミン(606mg、6.0mmol)を加え、そして反応混合物を40℃で一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、そして水で洗浄し、そして乾燥して、所望の生成物を、白色の固体として得た。MS:328(M+1)。
メチル ジメチルジチオカルバメート
ジメチルアミン(THF中の2M、60ml、120mmol)を、氷浴中で冷却した。二酸化炭素(6ml、100mmol)を分割して加え、続いてNaOH(4.8g)/H2O(40mL)を加えた。反応物を氷浴中で30分間、そして室温で2時間攪拌した。次いで反応物を氷浴で冷却し、そしてヨウ化メチル(7.5ml、120mmol)をシリンジによりゆっくりと加えた。反応物を氷浴で1時間、そして室温で一晩攪拌した。エチルエーテル(100ml)を加えて、生成物を抽出した。有機相を合わせ、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を除去することによって、14.32gの生成物を、白色の固体(100%収率)として得た。NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.52(s,3H),3.35(s,3H),2.61(s,3H)。
2,6−ジクロロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
2,4,6−トリクロロ−ピリミジン(1.7g)の無水エタノール(100mL)中の溶液に、DIPEA(4.1mL)および5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−アミン塩酸塩(1.46g)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。粗製の化合物をGilson(10〜60%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(1.23g)として得た。1H NMR δ 12.19(s,1H) 10.68(s,1H) 6.76(s,1H) 5.40(s,1 H) 3.82(s,3H);m/z 260。
2,5,6−トリクロロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン
2,4,5,6−テトラクロロ−ピリミジン(2.18g)の無水エタノール(100mL)中の溶液に、DIPEA(4.4mL)および5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−アミン塩酸塩(1.50g)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。粗製の化合物をGilson(10〜60%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(0.76g)として得た。m/z 294。
2−クロロ−5−フルオロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−アミン
2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(4.03g)の無水エタノール(100mL)中の溶液に、DIPEA(5.3mL)および5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(2.03g)を加えた。得られた溶液を室温で6時間撹拌した。沈澱物を濾過し、そして冷エタノールで洗浄した。化合物を真空オーブン中で乾燥して、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミンを、固体(3.7g)として得た。m/z 262。モルホリン(0.181mL)、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(500mg)およびDIPEA(0.505ml)の無水エタノール(10.0ml)中の混合物を、80℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(10〜50%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(236mg)として得た。1H NMR δ 12.05(bs,1H) 9.57(s,1H) 6.21(s,1H) 3.67(t,4H) 3.57(t,4H) 2.22(s,3H);m/z 313。
N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−(メチルスルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン
4−クロロ−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.29g)の無水エタノール(50mL)中の溶液に、DIPEA(4.4mL)および5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−アミン塩酸塩(1.46g)を加えた。得られた溶液を90℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートした。粗製の化合物をGilson(10〜60%MeCN/H2O、15分)によって精製して、N−(3−メトキシ−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミンを、固体(0.64g)として得た。m/z 306。N−(3−メトキシ−1H−ピラゾール−5−イル)−2−(メチルチオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(240mg)を、塩化メチレン(5mL)中に溶解し、MCPBA(529mg)を加えた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌し、そして塩化メチレンおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液間に分離した。有機層を乾燥し、そして溶媒を減圧下で、そして低温で除去した。粗製の生成物(270mg)を、更なる精製なしに次の工程に継続した。m/z 338。
2−クロロ−5−フルオロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−4−アミン
2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(2.01g)の無水エタノール(50mL)中の溶液に、DIPEA(4.4mL)および5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−アミン(2.24g)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧によって除去し、そして残渣をGilson(10〜50%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物2,6−ジクロロ−5−フルオロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミンを、固体(0.776g)として得た。m/z 278。モルホリン(0.256mL)、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−N−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(776mg)およびDIPEA(0.742ml)のn−ブタノール(14.0ml)中の混合物を、90℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をGilson(10〜50%MeCN/H2O、15分)によって精製して、表題化合物を、固体(310mg)として得た。1H NMR 9.80(s,1H) 5.66(s,1H) 3.77(s,3H) 3.64−3.71(m,4H) 3.53−3.64(m,4H);m/z 329。
N−{2,5−ジクロロ−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド
方法32と同様な方法によって、表題化合物を、N−(2,5,6−トリクロロ−ピリミジン−4−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(方法48)から調製した。MS:351(M+1)。
N−(2,5,6−トリクロロ−ピリミジン−4−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド
方法32と同様な方法によって、表題化合物を、N−メチルメタンスルホンアミドおよび2,4,5,6−テトラクロロピリミジンから調製した。MS:290(M+1)。
N−{2,5−ジクロロ−6−[(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N’,N’−トリメチルスルファミド
方法29と同様な方法によって、表題化合物を、N,N,N’−トリメチル−N’−(2,5,6−トリクロロピリミジン−4−イル)スルファミド(方法26)から調製した。MS:424(M+1)。
5−フルオロピリミジン−2−カルバルデヒド
5−フルオロピリミジン−2−カルボニトリル(方法6、1.0g、8.1mmol)の無水のTHF中の−78℃の溶液に、DIBAL−H(8.1mL)の溶液を20分の時間をかけて加えた。得られた混合物をこの温度で2時間撹拌し、その後MeOHを加えた。溶液を室温まで温まらせ、その後濃HClの溶液を加えた。得られた混合物を2時間周囲温度で撹拌し、そして水層をEtOAc(3×)で洗浄した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、そして乾燥(MgSO4)した。溶媒のエバポレーションにより、表題化合物(780mg、76%)を得た。MS:[M+H]+ 127。
N−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)メチレン]−2−(R)−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
5−フルオロピリミジン−2−カルバルデヒド(方法50、1.55g、12.3mmol)の無水のDCM中の室温の溶液に、2−(R)−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.79g、14.7mmol)および無水の硫酸銅(II)(1.96g、12.28mmol)を加えた。得られた混合物をこの温度で24時間撹拌し、固体を減圧下で濾過し、DCM(3×)で洗浄し、そして溶媒をエバポレートして、黄色の油状物を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex−EtOAc=3:1)によって精製して、表題化合物(1.94g、69%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 9.13(s,2H) 8.47(s,1H) 0.99(s,9H).MS:[M+H]+ 232。
N−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−(2R)−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
N−[(5−フルオロピリミジン−2−イル)メチレン]−2−(R)−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(方法51、1.94g、8.5mmol)の無水のTHF中の−20℃の溶液に、MeMgBrの溶液(9.3mL、9.3mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物をこの温度で3時間撹拌し、その後H2OおよびEtOAc間に分離した。水層をEtOAc(3×)で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。減圧下の真空下の溶媒のエバポレーションにより、黄色の油状物を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(100%EtOAc)によって精製して、表題化合物(660mg、50%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)ppm 8.89(s,2H) 5.53(d,1H) 4.43−4.65(m,1H) 1.46(d,3H) 1.11(s,9H).MS:[M+H]+ 246。
(S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エタンアミン塩酸塩
N−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−(2R)−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(方法52、655mg、2.67mmol)の乾燥ジオキサン(20ml)中の溶液に、ジオキサン中のHCl(3.4ml、13.3mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物を、白色の固体(定量的)として得た。MS:計算値:141;測定値:[M+H]+142。
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特にTrks、そして更に特にTrkAおよびBを阻害することによる癌の治療のための有用性を有する。治療の方法は、様々な癌に関連する過程に関係する、チロシンキナーゼ活性、特にTrks活性、そして更に特にTrkAおよびB活性を標的とする。従って、チロシンキナーゼ、特にTrk、そして更に特にTrkAおよびBの阻害剤は、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺または他の組織の癌腫、並びに白血病およびリンパ腫、中枢および末梢神経系の腫瘍、並びに黒色腫、線維肉腫および骨肉腫のような他の腫瘍の種類のような腫瘍性疾病に対して活性であることが予想される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にTrk阻害剤、そして更に特にTrkAおよびB阻害剤は、更に、制約されるものではないが、自己免疫性、炎症性、神経性、および心臓血管性疾病を含む他の増殖性疾病の治療のために有用であることも予想される。
TrkA活性を、増幅ルミネッセンス近接アッセイ(Alphascreen)技術(PerkinElmer,549 Albany Street,Boston,MA)を使用して、一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸するTrkAの能力として測定した。
JAK2キナーゼ活性を、増幅ルミネッセンス近接アッセイ(Alphascreen)技術(PerkinElmer,549 Albany Street,Boston,MA)を使用して、一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸するJAK2の能力として測定した。
Claims (33)
- 式(I):
R1は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、3〜5員のカルボシクリルまたは3〜5員のヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R1は、1以上のR6によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R7から選択される基によって置換されていてもよく;
R2およびR3は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、(C1−6アルキル)2N−S(O)2−NH−、(C1−6アルキル)NH−S(O)2−NH−、NH2−S(O)2−NH−、(C1−6アルキル)2N−S(O)2−N(C1−6アルキル)−、(C1−6アルキル)NH−S(O)2−N(C1−6アルキル)−、NH2−S(O)2−N(C1−6アルキル)−、N−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルキルスルホニル)アミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−R19−またはヘテロシクリル−R21−から独立に選択され;ここにおいて、R2およびR3は、互いに独立に、1以上のR8によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R9から選択される基によって置換されていてもよく;
R4は、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R4は、1以上のR10によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R11から選択される基によって置換されていてもよく;
R5は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され;ここにおいて、R5は、1以上のR12によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R13から選択される基によって置換されていてもよく;
n=0、1、2または3であり;ここにおいて、R5の意義は、同一であっても異なっていてもよい;
R6、R8、R10およびR12は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R6、R8、R10およびR12は、互いに独立に、1以上のR14によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R15から選択される基によって置換されていてもよく;
R7、R9、R11、R13およびR15は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立に選択され;ここにおいて、R7、R9、R11、R13およびR15は、互いに独立に1以上のR16によって炭素において置換されていてもよく;
R14およびR16は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、aが0〜2であるC1−6アルキルS(O)a、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され;ここにおいて、R14およびR16は、互いに独立に、1以上のR17によって炭素において置換されていてもよく;そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、この窒素は、R18から選択される基によって置換されていてもよく;
R17は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;そして
R19およびR21は、直接結合、−O−、−N(R22)−、−C(O)−、−N(R23)C(O)−、−C(O)N(R24)−、−S(O)s−、−SO2N(R25)−または−N(R26)SO2−から独立に選択され;ここにおいて、R22、R23、R24、R25およびR26は、水素、またはC1−6アルキルから独立に選択され、そしてsは、0〜2であり;そして
R18は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される]
の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。 - R1が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、3〜5員のカルボシクリル、およびN,N(C1−6アルキル)2アミノからなる群から選択され、ここにおいて、R1は、1以上のR6によって炭素において置換されていてもよく;そして
R6は、ハロから選択される;
請求項1に記載の、式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。 - R2が、水素、ハロ、ニトロ、およびC1−6アルキルからなる群から選択され、ここにおいて、R2は、1以上のR8によって炭素において置換されていてもよく;そして
R8は、ハロである;
請求項1または2のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。 - R3が、水素、ハロ、シアノ、N−(C1−6アルキル)−N−(C1−6アルキルスルホニル)アミノ、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)2N−S(O)2−N(C1−6アルキル)−、およびヘテロシクリル−R21−からなる群から選択され、ここにおいて、R3は、1以上のR8によって炭素において置換されていてもよく;
R8は、ハロであり;そして
R21は結合である;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。 - R4が、C1−6アルキルからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
- R5が、ハロである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
- nが、1である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の、式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
- N−{5−フルオロ−2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
5−フルオロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
5−ブロモ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン;
N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−5−メチル−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン;
N−{5−クロロ−2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−{5−クロロ−2−{[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]アミノ}−6−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド;
N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン;
5−クロロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン;
5−フルオロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン;および
5−フルオロ−N2−[(1S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)エチル]−N4−(5−メトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2,4−ジアミン;
からなる群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。 - 可変基が、他に規定しない限り、請求項1において定義したとおりである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法であって:
方法a) 式(II):
のピリミジンの、式(III):
或いは
方法b) 式(IV):
のピリミジンを、式(V):
方法c) 式(VI):
の化合物と反応させること;或いは
方法d) 式(VIII):
そしてその後、必要な場合:
i) 式(I)の化合物を、式(I)の別の化合物に変換すること;
ii) いずれもの保護基を除去すること;
iii) 医薬的に受容可能な塩を形成すること;
を含む、前記方法。 - a.請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩;および
b.少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤;
を含む医薬組成物。 - 医薬として使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩。
- ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用。
- ヒトのような温血動物におけるアポトーシス促進効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用。
- ヒトのような温血動物における骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用。
- 慢性骨髄性白血病;真性赤血球増加症;本態性血小板血症;骨髄線維症を伴う骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群;骨髄異形成症候群;並びに、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)、および小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病から選択される癌;の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用。
- 癌の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用。
- 前記癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸部癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)、および小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病からなる群から選択される、請求項17に記載の使用。
- JAK阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩の使用。
- 抗増殖効果を産生するための、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、有効な量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
- アポトーシス促進効果の産生をするための、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、有効な量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
- 骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌の治療をする、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、有効な量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
- 慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症;本態性血小板血症;骨髄線維症骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群;骨髄異形成症候群;並びに、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)、および小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病から選択される癌;の治療をする、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、有効な量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
- 癌の治療をする、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、有効な量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
- 前記癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)および小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病からなる群から選択される、請求項17に記載の使用。
- JAK阻害効果を産生する、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、有効な量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
- ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための:
a.請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩;および
b.少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体;
を含む、医薬組成物。 - ヒトのような温血動物におけるアポトーシス促進効果の産生において使用するための:
a.請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩;および
b.少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体;
を含む、医薬組成物。 - ヒトのような温血動物における骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および癌の治療において使用するための:
a.請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩;および
b.少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体;
を含む、医薬組成物。 - ヒトのような温血動物における、慢性骨髄性白血病;真性赤血球増加症;本態性血小板血症;骨髄線維症骨髄様化生、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病および好酸球増加症候群;骨髄異形成症候群;並びに、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)、および小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病から選択される癌;の治療において使用するための:
a.請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩;および
b.少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体;
を含む、医薬組成物。 - ヒトのような温血動物における癌の治療において使用するための:
a.請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩;および
b.少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体;
を含む、医薬組成物。 - 前記癌が、食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌(NSCLC)、および小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頚部癌、中皮腫、腎臓癌、リンパ腫並びに白血病からなる群から選択される、請求項31に記載の医薬組成物。
- ヒトのような温血動物におけるJAK阻害効果の産生において使用するための:
a.請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、または医薬的に受容可能なその塩;および
b.少なくとも一つの医薬的に受容可能な希釈剤または担体;
を含む、医薬組成物。
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