ES2921875T3

ES2921875T3 - Combinaciones terapéuticas de un inhibidor BTK, un inhibidor PD-1 y/o un inhibidor PD-L1

Info

Publication number: ES2921875T3
Application number: ES15762756T
Authority: ES
Inventors: Ahmed Hamdy; Wayne Rothbaum; Raquel Izumi; Brian Lannutti; Todd Covey; roger Ulrich; Dave Johnson; Tjeerd Barf; Allard Kaptein
Original assignee: Acerta Pharma BV
Current assignee: Acerta Pharma BV
Priority date: 2014-08-11
Filing date: 2015-08-11
Publication date: 2022-09-01
Anticipated expiration: 2035-08-11
Also published as: US20200069796A1; PL3179992T3; HRP20220738T1; WO2016024231A1; DK3179992T3; RS63364B1; PT3179992T; EP3179992A1; LT3179992T; EP3179992B1; US20170239351A1; HUE059131T2; TW201618775A; WO2016024228A1; SI3179992T1

Abstract

Composiciones terapéuticas y métodos de uso de las composiciones, incluyendo combinaciones de un inhibidor de tirosina quinasa (BTK) de Bruton, un inhibidor de fosfomositida 3-quinasa (PI3K), incluyendo inhibidores de PI3K selectivos para las isoformas γ y δ y selectivos tanto para y- como δ-isoformas (PI3K-γ,δ, PI3K-γ y PI3K-δ, un inhibidor de muerte programada 1 (PD-1) o ligando de muerte programada 1 (PD-Ll) y/o una Janus kinase-2 (JAK - 2) se describen inhibidores. En ciertas realizaciones, la invención incluye métodos terapéuticos para usar un anticuerpo monoclonal de PD-1 y un inhibidor de BTK. En otras realizaciones, la invención incluye métodos terapéuticos para usar un anticuerpo monoclonal de PD-Ll y un inhibidor de BTK. En otras realizaciones, la invención incluye métodos terapéuticos para usar un inhibidor de PD-1, un inhibidor de BTK y un inhibidor de PI3K-δ. y un inhibidor de PI3K~δ. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Combinaciones terapéuticas de un inhibidor BTK, un inhibidor PD-1 y/o un inhibidor PD-11

Referencia a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de EE. UU. No. 62/035,812 presentada el 11 de agosto de 2014; Solicitud Provisional de EE. UU. No. 62/088,357 presentada el 5 de diciembre de 2014; Solicitud Provisional de EE. UU. No. 62/115,489 presentada el 12 de febrero de 2015; y Solicitud Provisional de EE. UU. No. 62/181,164 presentada el 17 de junio de 2015.

Campo de la invención

En algunas realizaciones, las combinaciones terapéuticas de un inhibidor de muerte programada 1 (PD-1) o un inhibidor de ligando de PD-1 (PD-L1), un inhibidor de tirosina quinasa de Bruton (BTK por sus siglas en inglés) y, opcionalmente, un inhibidor de Janus quinasa 2 (JAK-2), y/o un inhibidor de fosfoinositido 3-quinasa (PI3K), y los usos de las combinaciones terapéuticas se describen en el presente documento.

Antecedentes de la invención

La tirosina quinasa de Bruton (BTK) es una proteína quinasa no receptora de la familia Tec expresada en células B y células mieloides. BTK se compone de los dominios de homología pleckstrina (PH por sus siglas en inglés), homología Tec (TH por sus siglas en inglés), homología Src 3 (SH3), homología Src 2 (SH2) y tirosina quinasa u homología Src 1 (TK o SH1). La función de BTK en las vías de señalización activadas por la participación del receptor de células B (BCR por sus siglas en inglés) en células B maduras y FCER1 en mastocitos está bien establecida. Las mutaciones funcionales en BTK en humanos dan como resultado una enfermedad de inmunodeficiencia primaria (agamaglobuinemia ligada al cromosoma X) caracterizada por un defecto en el desarrollo de las células B con un bloqueo entre las etapas de células pro y pre-B. El resultado es una ausencia casi completa de linfocitos B, lo que provoca una reducción pronunciada de las inmunoglobulinas séricas de todas las clases. Estos hallazgos respaldan un papel clave para BTK en la regulación de la producción de autoanticuerpos en enfermedades autoinmunes.

BTK se expresa en numerosos linfomas y leucemias de células B. Otras enfermedades con un papel importante para las células B disfuncionales son las neoplasias malignas de células B, como se describe en Hendriks, et al., Nat. Rev. Cancer, 2014, 14, 219-231. El papel informado de BTK en la regulación de la proliferación y la apoptosis de las células B indica el potencial de los inhibidores de BTK en el tratamiento de los linfomas de células B. Por lo tanto, los inhibidores de BTK se han desarrollado como terapias potenciales para muchas de estas neoplasias malignas, como se describe en D'Cruz, et al., OncoTargets y Therapy 2013, 6, 161-176.

La muerte programada 1 (PD-1) es una proteína receptora de punto de control inmunológico transmembrana de 288 aminoácidos expresada por células T, células B, células T asesinas naturales (NK por sus siglas en inglés), monocitos activados y células dendríticas. PD-1, también conocido como CD279, es un inmunorreceptor perteneciente a la familia CD28 y en humanos está codificado por el gen Pdcdl en el cromosoma 2. PD-1 consta de un dominio de superfamilia de inmunoglobulina (Ig), una región transmembrana y un dominio intracelular que contiene un motivo inhibidor basado en tirosina de inmunorreceptor (ITIM por sus siglas en inglés) y un motivo de cambio basado en tirosina de inmunorreceptor (ITSM por sus siglas en inglés). PD-1 y sus ligandos (PD-L1 y PD-L2) juegan un papel clave en la tolerancia inmunológica, como se describe en Keir, et al., Annu. Rev. Immunol. 2008, 26, 677-704. PD-1 proporciona señales inhibidoras que regulan negativamente las respuestas inmunitarias de las células T. PD-L1 (también conocido como B7-H1 o CD274) y PD-L2 (también conocido como B7-DC o CD273) se expresan en células tumorales y células del estroma, que pueden encontrarse con células T activadas que expresan PD-1, lo que lleva a la inmunosupresión de las células T. PD-L1 es una proteína transmembrana de 290 aminoácidos codificada por el gen Cd274 en el cromosoma humano 9. El bloqueo de la interacción entre PD-1 y sus ligandos PD-L1 y PD-L2 mediante el uso de un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1 y/o un inhibidor de PD-L2 puede superar la resistencia inmunitaria, como se demostró en estudios clínicos recientes, tales como el descrito en Topalian, et al., N. Eng. J.Med. 2012, 366, 2443. PD-L1 se expresa en muchas líneas de células tumorales, mientras que PD-L2 se expresa principalmente en células dendríticas y en unas pocas líneas tumorales. Además de las células T (las cuales expresan induciblemente PD-1 después de la activación), PD-1 también se expresa en células B, células asesinas naturales, macrófagos, monocitos activados y células dendríticas.

En muchos tumores sólidos, el microambiente de soporte (que puede constituir la mayor parte de la masa tumoral) es una fuerza dinámica que permite la supervivencia del tumor. El microambiente tumoral generalmente se define como una mezcla compleja de "células, factores solubles, moléculas de señalización, matrices extracelulares y señales mecánicas que promueven la transformación neoplásica, apoyan el crecimiento y la invasión del tumor, protegen al tumor de la inmunidad del huésped, fomentan la resistencia terapéutica y proporcionan nichos para que prosperen las metástasis dominantes", como se describe en Swartz, et al., Cancer Res., 2012, 72, 2473. Aunque los tumores expresan antígenos que deberían ser reconocidos por las células T, la eliminación del tumor por parte del sistema inmunitario es rara debido a la supresión inmunitaria del microambiente. El tratamiento de las propias células tumorales con, por ejemplo, quimioterapia, también ha demostrado ser insuficiente para superar los efectos protectores del microambiente. Por lo tanto, se necesitan con urgencia nuevos enfoques para un tratamiento más eficaz de los tumores sólidos que tengan en cuenta el papel del microambiente. El microambiente de soporte también juega un papel fundamental en muchos cánceres de células B, como leucemias agudas, síndromes mielodisplásicos, leucemia linfocítica crónica (CLL por sus siglas en inglpes) y leucemia linfocítica pequeña (SLL por sus siglas en inglés), linfomas de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT por sus siglas en inglés) y mieloma múltiple (MM). Burger, et al., Blood, 2009, 114, 3367-75. Por ejemplo, las células CLL y SLL se acumulan rápidamente y son resistentes a la apoptosis in vivo, pero se sabe que mueren rápidamente in vitro. Buchner, et al., Blood 2010, 115, 4497-506. Una causa de este efecto son las células accesorias no malignas en el microambiente tumoral, como la supervivencia celular mediada por el contacto con células del estroma. Se sabe que las células del estroma en la médula ósea y los ganglios linfáticos tienen un efecto antiapoptótico y protector sobre las células de CLL, protegiéndolas tanto de la apoptosis espontánea como de la quimioterapia. Mudry, et al., Blood 2000, 96, 1926-32. La quimiocina SDF1a (CXCL12) dirige el desplazamiento de las células de CLL hacia nichos protectores. Burger, et al., Blood 2005, 106, 1824-30. Los medicamentos existentes que se dirigen a la vía BCR en las neoplasias malignas de las células B pueden provocar algo de linfocitosis (salida de linfocitos de los compartimentos ganglionares), a través de la interrupción de la señalización de CXCR4-SDF1a y otros factores de adhesión en la médula ósea y la consiguiente movilización de células. Sin embargo, es posible que las terapias existentes no erradiquen las poblaciones de células B malignas residuales en el microambiente de la médula ósea y los ganglios linfáticos, donde las células protectoras del estroma previenen la apoptosis. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de tratamientos que reduzcan o superen el efecto protector del microambiente sobre las células de CLL para permitir respuestas clínicas superiores en los pacientes.

Los inhibidores de PI3K son miembros de una familia única y conservada de quinasas de lípidos intracelulares que fosforilan el grupo 3'-OH en fosfatidilinositoles o fosfoinosítidos. Los inhibidores de PI3K son enzimas de señalización clave que transmiten señales desde los receptores de la superficie celular a los efectores corriente abajo. La familia PI3K comprende 15 quinasas con distintas especificidades de sustrato, patrones de expresión y modos de regulación. Los inhibidores de PI3K de clase I (p110a, p110p, p1105 y p110^y) generalmente son activados por tirosina quinasas o receptores acoplados a proteína G para generar PIP3, que se involucra en efectores corriente abajo como los de la vía Akt/PDK1, mTOR, quinasas de la familia Tec y las GTPasas de la familia Rho.

Se sabe que la vía de señalización de PI3K es una de las más altamente mutadas en los cánceres humanos. La señalización de PI3K también es un factor clave en estados patológicos que incluyen neoplasias malignas hematológicas, linfoma no Hodgkin (como el linfoma difuso de células B grandes), dermatitis alérgica de contacto, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, múltiples esclerosis, asma, trastornos relacionados con complicaciones diabéticas y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tales como síndrome coronario agudo. El papel de PI3K en el cáncer se ha discutido, por ejemplo, en Engleman, Nat. Rev. Cancer 2009, 9, 550-562. Las isoformas PI3K-5 y PI3K-Y se expresan preferentemente en leucocitos normales y malignos.

La isoforma delta (5) de la PI3K (PI3K-5) clase I participa en funciones del sistema inmunitario de los mamíferos, como la función de las células T, la activación de las células B, la activación de los mastocitos, la función de las células dendríticas y la actividad de los neutrófilos. Debido a su papel en la función del sistema inmunitario, PI3K-5 también está involucrada en una serie de enfermedades relacionadas con una respuesta inmunitaria indeseable, como reacciones alérgicas, enfermedades inflamatorias, angiogénesis mediada por inflamación, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes como lupus, asma, enfisema y otras enfermedades respiratorias. La isoforma gamma (y) de la PI3K (PI3K-y) clase I también participa en las funciones del sistema inmunitario y juega un papel en la señalización de los leucocitos y se ha relacionado con la inflamación, la artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes tales como el lupus.

Los mediadores corriente abajo de la vía de transducción de señales PI3K incluyen Akt y el objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR por sus siglas en inglés). Una función importante de Akt es aumentar la actividad de mTOR, a través de la fosforilación de TSC2 y otros mecanismos. mTOR es una serina-treonina quinasa relacionada con los lípidos quinasas de la familia PI3K y se ha implicado en una amplia gama de procesos biológicos, incluidos el crecimiento celular, la proliferación celular, la motilidad celular y la supervivencia. Se ha informado de la desregulación de la vía mTOR en varios tipos de cáncer.

En vista de lo anterior, los inhibidores de PI3K son objetivos principales para el desarrollo de fármacos, como se describe en Kurt, et al., Anticancer Res. 2012, 32, 2463-70. Se conocen varios inhibidores de PI3K, incluidos los que son inhibidores de PI3K-5, los inhibidores de PI3K-Y y los que son inhibidores de PI3K-5,^y.

E Klyuchnikov et al. (Bone Marrow Transplantation., 2013, 49, 1-7) divulga el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes (OLBCL) a través del trasplante de células madre hematopoyéticas (auto-HCT) y describe los intentos de mejorar la eficiencia de auto-HCT tal como incorporando nuevos agentes, incluidos los anticuerpos PD-1, como la terapia de mantenimiento después del auto-HCT. Este documento también describe el uso de ibrutinib, un inhibidor de BTK, como eficaz para tratar OLBCL.

La presente invención también incluye el descubrimiento inesperado de que la combinación de un inhibidor de PD-1 y un inhibidor de BTK es eficaz y sinérgica en el tratamiento de cualquiera de varios tipos de cáncer, como los cánceres de tumores sólidos. La presente invención incluye el descubrimiento inesperado de que las combinaciones de un inhibidor de BTK, un inhibidor de PD-1 (tal como un anticuerpo anti-PD-1) o un inhibidor de PD-L1 (tal como un anticuerpo anti-PDLl), y opcionalmente un inhibidor de PI3K exhibe una sinergia sorprendente en la supresión del microambiente tumoral sólido de soporte.

Breve descripción de la invención

La invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende (1) un inhibidor de muerte programada 1 (PD-1) o un inhibidor de ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y (2) un inhibidor de tirosina quinasa de Bruton (BTK) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento del cáncer en un sujeto humano, donde el inhibidor de BTK es:

En una realización, la invención proporciona una combinación farmacéutica como se define anteriormente para usarse en el tratamiento de leucemia, linfoma o cáncer de tumor sólido en un sujeto humano.

En una realización, la invención proporciona una combinación farmacéutica como se define anteriormente para usarse en el tratamiento de leucemia, linfoma o un cáncer de tumor sólido en un sujeto humano, donde la combinación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PI3K, un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como anteriormente, y un inhibidor de BTK como anteriormente.

En una realización, la invención proporciona una combinación farmacéutica para usarse en el tratamiento de la leucemia, el linfoma o un cáncer de tumor sólido en un sujeto humano, donde la combinación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como se define anteriormente, y un inhibidor de BTK como se define anteriormente.

En una realización, la invención proporciona una combinación farmacéutica para usarse en el tratamiento de leucemia, linfoma o cáncer de tumor sólido en un sujeto humano, donde la combinación comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de PI3K-5, un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como se define anteriormente, y un inhibidor de BTK como se define anteriormente.

En una realización, la invención proporciona una combinación farmacéutica como para usarse en el tratamiento de leucemia, linfoma o un cáncer de tumor sólido en un sujeto humano, donde la combinación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PI3K-y,ó, un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como se define anteriormente, y un inhibidor de BTK como se define anteriormente.

En una realización, la invención proporciona una combinación farmacéutica para usarse en el tratamiento de leucemia, linfoma o cáncer de tumor sólido en un sujeto humano, donde la combinación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como se define anteriormente y un inhibidor de BTK como se define anteriormente, y un anticuerpo anti-CD20 seleccionado del grupo que consiste en rituximab, obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, tositumomab, 131I-tositumomab, ibritumomab, 90Y-ibritumomab, 111In-ibritumomab e ibritumomab tiuxetan, y fragmentos, derivados, conjugados, variantes, complejos marcados con radioisótopos y biosimilares de los mismos.

En una realización, la invención proporciona una combinación farmacéutica para usarse en el tratamiento de la leucemia, el linfoma o un cáncer de tumor sólido en un sujeto humano, donde la combinación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PI3K, un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de ^pD-L1 como se define anteriormente, y un inhibidor de BTK como se define anteriormente, y un anticuerpo anti-CD20 seleccionado del grupo que consiste en rituximab, obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, tositumomab, 131i-tositumomab, ibritumomab, 90Y-ibritumomab, 111In-ibritumomab e ibritumomab tiuxetan, y fragmentos, derivados, conjugados, variantes, complejos marcados con radioisótopos y biosimilares de los mismos.

En una realización, la invención proporciona una composición que comprende una combinación que comprende (1) un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab); y (2) un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento del cáncer. Esta composición es típicamente una composición farmacéutica.

En una realización, la invención proporciona una composición que comprende una combinación que comprende (1) un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1; (2) un inhibidor de BTK o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (3) un inhibidor de PI3K o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable para usarse en el tratamiento del cáncer en un ser humano, donde el inhibidor de BTK es

el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab. Esta composición es típicamente una composición farmacéutica.

En una realización, la invención proporciona una composición que comprende una combinación que comprende (1) un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como antes; (2) un inhibidor de BTK como el anterior (3) un inhibidor de PI3K-S o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento del cáncer en un ser humano. Esta composición es típicamente una composición farmacéutica.

En una realización, la invención proporciona una composición que comprende (1) un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como anteriormente; (2) un inhibidor de BTK como anteriormente; y (3) un ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario, para usarse en el tratamiento del cáncer en un ser humano. Esta composición es típicamente una composición farmacéutica.

En una realización, la invención proporciona una composición que comprende (1) un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como antes; (2) un inhibidor de BTK como antes; y (3) un inhibidor de PI3K o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (4) un ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario, para usarse en el tratamiento del cáncer en un ser humano. Esta composición es típicamente una composición farmacéutica.

En una realización, la invención proporciona una composición que comprende (1) un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como antes; (2) un inhibidor de BTK como antes; y (3) un inhibidor de PI3K-S o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (4) un ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario, para uso en el tratamiento del cáncer en un ser humano. Esta composición es típicamente una composición farmacéutica.

El ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario en algunas realizaciones específicas es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acenocumarol, anagrelida, clorhidrato de anagrelida, abciximab, aloxiprin, antitrombina, apixaban, argatroban, aspirina, aspirina con dipiridamol de liberación prolongada, beraprost, betrixabán, bivalirudina, carbasalato de calcio, cilostazol, clopidogrel, bisulfato de clopidogrel, cloricromen, dabigatrán etexilato, darexaban, dalteparina, dalteparina sódica, defibrotida, dicumarol, difenadiona, dipiridamol, ditazol, desirudina, edoxabán, enoxaparina, enoxaparina sódica, eptifibatida, fondaparinux, fondaparinux sódico, heparina, heparina sódica, heparina cálcica, idraparinux, idraparinux sódico, iloprost, indobufeno, lepirudina, heparina de bajo peso molecular, melagatrán, nadroparina, otamixabán, parnaparina, fenindiona, fenprocumon, prasugrel, picotamida, prostaciclina, ramatrobán, reviparina, rivaroxabán, sulodexida, terutrobán, terutrobán sódico, ticagrelor, ticlopidina, clorhidrato de ticlopidina, tinzaparina, tinzaparina sódica, tirofibán, clorhidrato de tirofibán, treprostinil, treprostinil sódico, triflusal, vorapaxar, warfarina, warfarina sódica, ximelagatrán, sales de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos y combinaciones de los mismos.

En una realización, la invención proporciona un kit que comprende una combinación que comprende (1) un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1; y (2) una composición que comprende un inhibidor de BTK para usarse en el tratamiento del cáncer en un ser humano, donde el inhibidor de BTK es

el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab. Estas composiciones son típicamente composiciones farmacéuticas. El kit es para la administración conjunta de un inhibidor de PD-1 o PD-L1 y un inhibidor de BTK, ya sea simultáneamente o por separado.

En una realización, la invención proporciona una composición que comprende una combinación que comprende (1) un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como se define anteriormente; (2) una composición que comprende un inhibidor de BTK como se define anteriormente; y (3) una composición que comprende un inhibidor de PI3K o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento del cáncer en un ser humano. Estas composiciones son típicamente composiciones farmacéuticas. El kit es para la administración conjunta de un inhibidor de PD-1 o PD-L1, un inhibidor de BTK y un inhibidor de PI3K, ya sea simultáneamente o por separado.

En una realización, la invención proporciona una composición que comprende una combinación que comprende (1) un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como se define anteriormente; (2) una composición que comprende un inhibidor de BTK como se define anteriormente; y (3) una composición que comprende un inhibidor de PI3K-5 o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento del cáncer en un ser humano. Estas composiciones son típicamente composiciones farmacéuticas. El kit es para la administración conjunta de un inhibidor de PD-1 o PD-L1, un inhibidor de BTK y un ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario, ya sea simultáneamente o por separado.

En una realización, la invención proporciona una composición que comprende una combinación que comprende (1) un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como se define anteriormente; (2) una composición que comprende un inhibidor de BTK como se define anteriormente; y (3) un ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario para usarse en el tratamiento del cáncer en un ser humano. Estas composiciones son típicamente composiciones farmacéuticas. El kit es para la administración conjunta de un inhibidor de PD-1 o PD-L1, un inhibidor de BTK y un ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario, ya sea simultáneamente o por separado.

En una realización, la invención proporciona una composición que comprende una combinación que comprende (1) una composición que comprende inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como se define anteriormente; (2) una composición que comprende un inhibidor de BTK como se define anteriormente; y (3) una composición que comprende un inhibidor de PI3K o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (4) un ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario, para usarse en el tratamiento del cáncer en un ser humano. Estas composiciones son típicamente composiciones farmacéuticas. El kit es para la administración conjunta de un inhibidor de PI3K-5 y un ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario, ya sea simultáneamente o por separado.

En una realización, la invención proporciona una composición que comprende (1) una composición que comprende inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 como se define anteriormente; (2) una composición que comprende un inhibidor de BTK como se define anteriormente; y (3) una composición que comprende un inhibidor de PI3K-5 o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (4) un ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario para usarse en el tratamiento del cáncer en un ser humano. Estas composiciones son típicamente composiciones farmacéuticas. El kit es para la administración conjunta de un inhibidor de PD-1 o PD-L1, un inhibidor de BTK, un inhibidor de PI3K-6 y un ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario, ya sea simultáneamente o por separado.

La combinación, las composiciones y los kits descritos en el presente documento son para uso en el tratamiento del cáncer. En algunas realizaciones específicas, las composiciones y los kits descritos en el presente documento son para usarse en el tratamiento del cáncer seleccionado del grupo que consiste en una neoplasia maligna hematológica de células B seleccionada de la neoplasia hematológica maligna se selecciona del grupo que consiste en leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia linfocítica pequeña (SLL), linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL), linfoma de Burkitt, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de Burkitt, mieloma múltiple (MM) o mielofibrosis.

En algunas realizaciones, la combinación, las composiciones y los kits descritos en el presente documento son para usarse en el tratamiento de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de vejiga, carcinoma de células escamosas que incluye cáncer de cabeza y cuello, adenocarcinoma ductal pancreático (PDA por sus siglas en inglés), cáncer de páncreas, carcinoma de colon , carcinoma mamario, cáncer de mama, fibrosarcoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma de pulmón, tioma, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, leucemia mieloide aguda, cáncer de timo, cáncer de cerebro, cáncer de células escamosas, cáncer de piel, cáncer de ojo, retinoblastoma , melanoma, melanoma intraocular, cáncer de cavidad oral y orofaringe, cáncer gástrico, cáncer de estómago, cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza, cuello, renal, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer testicular, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, cánceres relacionados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (p. ej., linfoma y sarcoma de Kaposi), cáncer inducido por virus, glioblastoma, glioma, tumores esofágicos, neoplasias hematológicas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia mielocítica crónica, linfoma difuso de células B grandes, tumor de esófago, linfoma del centro del folículo, tumor de cabeza y cuello, infección por el virus de la hepatitis C, carcinoma hepatocelular, enfermedad de Hodgkin, cáncer de colon metastásico, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, linfoma no Hodgkin indolente, tumor de ovario, tumor de páncreas, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón de células pequeñas, melanoma en estadio IV, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda de células B (ALL), ALL de células B maduras, linfoma folicular, linfoma de células del manto y linfoma de Burkitt.

En otras realizaciones, la combinación, las composiciones y los kits descritos en el presente documento son para usarse en el tratamiento de un cáncer de tumor sólido seleccionado del grupo que consiste en cáncer de vejiga, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de cuello uterino, cáncer anal, cáncer de páncreas, carcinoma de células escamosas incluyendo cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de células renales, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células pequeñas, glioblastoma, glioma, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, sarcoma óseo, cáncer de estómago, cáncer de cavidad oral, cáncer de orofaringeo, cáncer gástrico, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de testículo, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, cáncer de colon y cáncer de cerebro.

En algunas realizaciones, la combinación, las composiciones y los kits descritos en el presente documento son para usarse en el tratamiento de un cáncer de tumor sólido, donde las composiciones están en una dosificación que es eficaz para inhibir la señalización entre las células del cáncer de tumor sólido y al menos un microambiente tumoral seleccionado del grupo que consiste en macrófagos, monocitos, mastocitos, células T auxiliares, células T citotóxicas, células T reguladoras, células asesinas naturales, células supresoras derivadas de mieloides, células B reguladoras, neutrófilos, células dendríticas y fibroblastos.

En algunas realizaciones, la combinación, las composiciones y los kits descritos en el presente documento son para usarse en el tratamiento de un cáncer de tumor sólido, donde las composiciones están en una dosificación que es eficaz para aumentar el reconocimiento del sistema inmunitario y el rechazo del tumor sólido por parte del cuerpo humano que recibe el tratamiento.

En algunas realizaciones, la combinación, las composiciones y los kits descritos en el presente documento son para usarse en el tratamiento del cáncer, donde el inhibidor de PD-1 o PD-L1 se administra antes de la administración del inhibidor de BTK.

En algunas realizaciones, la combinación, las composiciones y los kits descritos en el presente documento son para usarse en el tratamiento del cáncer, donde el inhibidor de PD-1 o PD-L1 se administra simultáneamente con la administración del inhibidor de BTK.

En algunas realizaciones, la combinación, las composiciones y los kits descritos en el presente documento son para usarse en el tratamiento del cáncer, donde el inhibidor de PD-1 o PD-L1 se administra al sujeto después de la administración del inhibidor de BTK.

Breve descripción de los dibujos

El resumen anterior, así como la siguiente descripción detallada de la invención, se entenderán mejor cuando se lean junto con los dibujos adjuntos.

La Figura 95 ilustra el esquema de dosificación utilizado para el inhibidor de a-PD-L1 (BioXcell InVivoMAb anti-m-PD-Ll, Clon 10F.9G2) en combinación con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) en un modelo de cáncer de colon CT26 singénico en la cepa Balb/c de ratones.

La Figura 100 ilustra los efectos del vehículo en el flujo en dos puntos de tiempo, como control para la comparación con la FIG. 101, en el modelo de cáncer de ovario ortotrópico singénico ID8.

La Figura 101 ilustra los efectos del inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) en el flujo en dos puntos de tiempo, para comparación con la FIG. 100, en el modelo de cáncer de ovario ortotrópico singénico ID8.

La Figura 102 ilustra que la respuesta del tumor al tratamiento con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) se correlaciona con una reducción significativa de linfocitos asociados a tumores inmunosupresores en ratones portadores de tumores, en comparación con un control (vehículo).

La Figura 103 ilustra que el tratamiento con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) perjudica el crecimiento del cáncer de ovario ID8 en el modelo murino singénico en comparación con un control (vehículo).

La Figura 104 ilustra que el tratamiento con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) induce una respuesta tumoral que se correlaciona con una reducción significativa en las células B totales en ratones portadores de tumores.

La Figura 105 ilustra que el tratamiento con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) induce una respuesta tumoral que se correlaciona con una reducción significativa de células B reguladoras (Bregs) en ratones portadores de tumores.

La Figura 106 ilustra que el tratamiento con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) induce una respuesta tumoral que se correlaciona con una reducción significativa en las Treg inmunosupresoras asociadas a tumores.

La Figura 107 ilustra que el tratamiento con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) induce una respuesta tumoral que se correlaciona con un aumento de células T CD8+

La Figura 108 ilustra imágenes de bioluminiscencia de ratones en los diferentes brazos de tratamiento del estudio del modelo de cáncer de ovario ID8.

La Figura 135 ilustra el esquema de tratamiento utilizado para el inhibidor de a-PD-L1 (BioXcell InVivoMAb anti-m-PD-Ll, Clon 10F.9G2) en combinación con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII), el inhibidor de PI3K de Fórmula (IX), y el inhibidor de BTK ibrutinib en un modelo de cáncer de mama ortotópico 4T1.

La Figura 138 ilustra el esquema de tratamiento utilizado para el inhibidor de a-PD-L1 (BioXcell InVivoMAb anti-m-PD-Ll, Clon 10F.9G2) en combinación con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII), el inhibidor de PI3K de Fórmula (IX), y el inhibidor de BTK ibrutinib en un modelo de linfoma ortotópico A20.

La Figura 141 ilustra la potencia in vivo de la Fórmula (XVIII) (etiquetado como "inhibidor de BTK") e ibrutinib. Los ratones se alimentaron por sonda con una concentración creciente de fármaco y se sacrificaron en un punto de tiempo (3 h después de la dosis). BCR se estimula con IgM y la expresión de los marcadores de activación CD69 y CD86 se monitorea mediante citometría de flujo para determinar la CE50's. Los resultados muestran que la Fórmula (XVIII) es más potente para inhibir la expresión de los activadores que el ibrutinib.

La Figura 142 ilustra los resultados del estudio clínico de Fórmula (XVIII) (etiquetado como "inhibidor de BTK") en CLL, que se muestran en comparación con los resultados informados para ibrutinib en la Figura 1A de Byrd, et al., N. Engl. J.Med. 2013, 369, 32-42. Los resultados muestran que el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) provoca un aumento relativo mucho menor y una disminución mucho más rápida del recuento absoluto de linfocitos (ALC por sus siglas en inglés) en relación con el inhibidor de BTK ibrutinib. La suma del producto de los diámetros mayores (SPD por sus siglas en inglés) también disminuye más rápidamente durante el tratamiento con el inhibidor de BTK que con el inhibidor de BTK ibrutinib. La Figura 143 muestra los datos de respuesta global mostrados por SPD de ganglios linfáticos agrandados en pacientes con CLL en función de la dosis del inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII).

La Figura 144 muestra una comparación de supervivencia libre de progresión (PFS por sus siglas en inglés) en pacientes con CLL tratados con el inhibidor de BTK ibrutinib o el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII). Los datos de ibrutinib se tomaron de Byrd, et al., N. Engl. J.Med. 2013, 369, 32-42. Se incluyen pacientes con CLL tratados con Fórmula (XVIII) durante al menos 8 días.

La Figura 145 muestra una comparación del número de pacientes en riesgo en pacientes con CLL tratados con el inhibidor de BTK ibrutinib o el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII). Se incluyen pacientes con CLL tratados con Fórmula (XVIII) durante al menos 8 días.

La Figura 146 muestra una comparación de supervivencia libre de progresión (PFS) en pacientes con CLL que muestran la deleción 17p y tratados con el inhibidor de bTk ibrutinib o el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII). Los datos de ibrutinib se tomaron de Byrd, et al., N. Engl. J.Med. 2013, 369, 32-42.

La Figura 147 muestra una comparación del número de pacientes en riesgo en pacientes con CLL que muestran la deleción 17p y tratados con el inhibidor de BTK ibrutinib o el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII). Los datos de ibrutinib se tomaron de Byrd, et al., N. Engl. J.Med. 2013, 369, 32-42. Se incluyen pacientes con CLL tratados con Fórmula (XVIII) durante al menos 8 días.

La Figura 148 muestra una ocupación diana de BTK mejorada de Fórmula (XVIII) a dosis más bajas frente a ibrutinib en pacientes con CLL recidivante/refractaria.

La Figura 149 muestra el % de cambio en el nivel de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) (monocíticas) durante 28 días frente al % de cambio de ALC en el Ciclo 1, día 28 (C1D28) con líneas de tendencia.

La Figura 150 muestra el % de cambio en el nivel de MDSC (monocítico) durante 28 días frente al % de cambio de ALC en el Ciclo 2, día 28 (C2D28) con líneas de tendencia.

La Figura 151 muestra el % de cambio en el nivel de células asesinas naturales (NK) durante 28 días frente al % de cambio de ALC en el ciclo 1, día 28 (C2D28) con líneas de tendencia.

La Figura 152 muestra el % de cambio en el nivel de células NK durante 28 días frente al % de cambio de ALC en el Ciclo 2, día 28 (C2D28) con líneas de tendencia.

La Figura 153 compara el % de cambio en el nivel de MDSC (monocítico) y el % de cambio en el nivel de células NK durante 28 días frente al % de cambio de ALC con el % de cambio en el nivel de Células T CD4+, Células T CD8+, la proporción de células TCD4+/CD8+, células NK-T, Células T PD-1+CD4+ y Células T PD-1+CD8+, también frente al % de cambio de ALC, en el día 28 del Ciclo 1 (C1D28). Se muestran líneas de tendencia para el % de cambio en el nivel de MDSC (monocítico) y el % de cambio en el nivel de células NK.

La Figura 154 compara el % de cambio en el nivel de MDSC (monocítico) y el % de cambio en el nivel de células NK durante 28 días frente al % de cambio de ALC con el % de cambio en el nivel de Células T CD4+, Células T CD8+, la proporción de células TCD4+/CD8+, células NK-T, Células T PD-1+CD4+ y Células T PD-1+CD8+, también frente al % de cambio de ALC, en el día 28 del Ciclo 2 (C2D28). Se muestran líneas de tendencia para el % de cambio en el nivel de MDSC (monocítico) y el % de cambio en el nivel de células NK.

La Figura 155 muestra datos clínicos adicionales relacionados con los presentados en la FIG. 142.

La Figura 156 muestra datos clínicos adicionales relacionados con los presentados en la FIG. 148, e incluye resultados de dosificación BID.

La Figura 157 ilustra la PFS para pacientes con deleción 17p.

La Figura 158 ilustra la PFS en pacientes en recaída/refractarios con deleción 17p y con deleción 11q y sin deleción 17p. La Figura 159 ilustra la PFS para pacientes con deleción 11q y sin deleción 17p.

La Figura 160 muestra resultados clínicos adicionales de SPD del estudio clínico de Fórmula (XVIII) en pacientes con CLL recidivante/refractaria.

La Figura 161 ilustra que el tratamiento de pacientes con CLL con Fórmula (XVIII) dio como resultado un aumento de la apoptosis.

La Figura 162 ilustra una disminución en los niveles de CXCL12 observados en pacientes tratados con Fórmula (XVIII). La Figura 163 ilustra una disminución en los niveles de CCL2 observados en pacientes tratados con Fórmula (XVIII). Breve descripción de los listados de secuencias

SEQ ID NO: 11 es la secuencia de longitud completa de cadena pesada 409A-H del inhibidor de PD-1 pembrolizumab (correspondiente a SEQ ID NO: 31 en la Patente de EE. UU. No. 8,354,509 B2).

SEQ ID NO: 12 son los aminoácidos 20 a 466 de la secuencia de longitud completa de la cadena pesada del inhibidor de PD-1 pembrolizumab.

SEQ ID NO: 13 es la secuencia de la región variable de la cadena ligera K09A-L-11 del inhibidor de PD-1 pembrolizumab (correspondiente a SEQ ID NO: 32 en la Patente de EE. UU. No. 8,354,509 B2).

SEQ ID NO: 14 es la secuencia de longitud completa de cadena ligera K09A-L-11 del inhibidor de PD-1 pembrolizumab (correspondiente a SEQ ID NO: 36 en la Patente de EE. UU. No. 8,354,509 B2).

SEQ ID NO: 15 es la secuencia CDR1 de la cadena ligera hPD-1.09A del inhibidor de PD-1 pembrolizumab (correspondiente a SEQ ID NO: 15 en la Patente de EE.UU. No. 8,354,509 B2).

SEQ ID NO: 16 es la secuencia CDR2 de la cadena ligera hPD-1.09A del inhibidor de PD-1 pembrolizumab (correspondiente a SEQ ID NO: 16 en la Patente de EE.UU. No. 8,354,509 B2).

SEQ ID NO: 17 es la secuencia CDR3 de la cadena ligera hPD-1.09A del inhibidor de PD-1 pembrolizumab (correspondiente a SEQ ID NO: 17 en la Patente de EE.UU. No. 8,354,509 B2).

SEQ ID NO: 18 es la secuencia CDR1 de la cadena pesada hPD-1.09A del inhibidor de PD-1 pembrolizumab (correspondiente a SEQ ID NO: 18 en la Patente de EE.UU. No. 8,354,509 B2).

SEQ ID NO: 19 es la secuencia CDR2 de cadena pesada de hPD-1.09A del inhibidor de PD-1 pembrolizumab (correspondiente a SEQ ID NO: 19 en la Patente de EE.UU. No. 8,354,509 B2).

SEQ ID NO: 20 es la secuencia CDR3 de la cadena pesada hPD-1.09A del inhibidor de PD-1 pembrolizumab (correspondiente a SEQ ID NO: 20 en la Patente de EE.UU. No. 8,354,509 B2).

SEQ ID NO: 30 es la cadena pesada del anticuerpo anti-PD-L1 durvalumab (MEDI4736).

SEQ ID NO: 31 es la cadena ligera del anticuerpo anti-PD-L1 durvalumab (MEDI4736).

SEQ ID NO: 32 es la región variable de la cadena pesada del anticuerpo anti-PD-L1 de durvalumab (MEDI4736) (correspondiente a SEQ ID NO: 72 en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. US 2013/0034559 A1).

SEQ ID NO: 33 es la región variable de la cadena ligera del anticuerpo anti-PD-L1 de durvalumab (MEDI4736) (correspondiente a SEQ ID NO: 77 en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. US 2013/0034559 A1).

SEQ ID NO: 34 es la región variable CDR1 de la cadena pesada del anticuerpo anti-PD-L1 de durvalumab (MEDI4736) (correspondiente a SEQ ID NO: 3 en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. US 2013/0034559 A1).

SEQ ID NO: 35 es la región variable CDR2 de la cadena pesada del anticuerpo anti-PD-L1 de durvalumab (MEDI4736) (correspondiente a SEQ ID NO: 4 en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. US 2013/0034559 A1).

SEQ ID NO: 36 es la región variable CDR3 de la cadena pesada del anticuerpo anti-PD-L1 de durvalumab (MEDI4736) (correspondiente a SEQ ID NO: 5 en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. US 2013/0034559 A1).

SEQ ID NO: 37 es la región variable CDR1 de la cadena ligera del anticuerpo anti-PD-L1 de durvalumab (MEDI4736) (correspondiente a SEQ ID NO: 8 en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. US 2013/0034559 A1).

SEQ ID NO: 38 es la región variable CDR2 de la cadena ligera del anticuerpo anti-PD-L1 de durvalumab (MEDI4736) (correspondiente a SEQ ID NO: 9 en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. US 2013/0034559 A1).

SEQ ID NO: 39 es la región variable CDR3 de la cadena ligera del anticuerpo anti-PD-L1 de durvalumab (MEDI4736) (correspondiente a SEQ ID NO: 10 en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. US 2013/0034559 A1).

SEQ ID NO: 84 es la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab. SEQ ID NO: 85 es la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab.

SEQ ID NO: 86 es la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada del anticuerpo monoclonal anti-CD20 obinutuzumab. SEQ ID NO: 87 es la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera del anticuerpo monoclonal anti-CD20 obinutuzumab. SEQ ID NO: 88 es la secuencia variable de aminoácidos de cadena pesada del anticuerpo monoclonal anti-CD20 ofatumumab.

SEQ ID NO: 89 es la secuencia de aminoácidos de cadena ligera variable del anticuerpo monoclonal anti-CD20 ofatumumab.

SEQ ID NO: 90 es la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada del fragmento Fab del anticuerpo monoclonal anti-CD20 ofatumumab.

SEQ ID NO: 91 es la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera del fragmento Fab del anticuerpo monoclonal anti-CD20 ofatumumab.

SEQ ID NO: 92 es la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada del anticuerpo monoclonal anti-CD20 veltuzumab.

SEQ ID NO: 93 es la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera del anticuerpo monoclonal anti-CD20 veltuzumab.

SEQ ID NO: 94 es la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada del anticuerpo monoclonal anti-CD20 tositumomab.

SEQ ID NO: 95 es la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera del anticuerpo monoclonal anti-CD20 tositumomab.

SEQ ID NO: 96 es la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada del anticuerpo monoclonal anti-CD20 ibritumomab.

SEQ ID NO: 97 es la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera del anticuerpo monoclonal anti-CD20 ibritumomab.

Descripción detallada de la invención

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.

Los términos "administración conjunta", "administrado conjuntamente", "administrado en combinación con" y "administración en combinación con" como se usan en este documento, abarcan la administración de dos o más ingredientes farmacéuticos activos a un sujeto de modo que ambos ingredientes farmacéuticos activos y/o sus metabolitos están presentes en el sujeto al mismo tiempo. La administración conjunta incluye la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en diferentes momentos en composiciones separadas o la administración en una composición en la que están presentes dos o más ingredientes farmacéuticos activos. Se prefiere la administración simultánea en composiciones separadas y la administración en una composición en la que están presentes dos o más ingredientes farmacéuticos activos.

El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto o combinación de compuestos como se describe en el presente documento que es suficiente para efectuar la aplicación prevista, incluido el tratamiento de enfermedades. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la aplicación pretendida (in vitro o in vivo), o el sujeto y la enfermedad que se está tratando, (p.ej., el peso, la edad y el género del sujeto), la gravedad de condición de la enfermedad, la forma de administración, etc. que pueden ser determinados fácilmente por un experto en la técnica. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en las células diana, (p.ej., la reducción de la adhesión plaquetaria y/o migración celular). La dosis específica variará dependiendo de los compuestos particulares elegidos, el régimen de dosificación a seguir, si el compuesto se administra en combinación con otros compuestos, el momento de la administración, el tejido al que se administra, y el sistema de administración físico en el que se transporta el compuesto.

Un "efecto terapéutico", tal como se usa este término en el presente documento, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico como se describe en el presente documento. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar la aparición de síntomas de una enfermedad o afección, ralentizar, detener o revertir la progresión de una enfermedad o afección, o cualquier combinación de los mismos.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales derivadas de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido salicílico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso y aluminio. Las bases orgánicas de las que se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas. Los ejemplos específicos incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. En algunas realizaciones, la sal de adición de base farmacéuticamente aceptable se elige entre sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

Se pretende que "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluya todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción e ingredientes inertes. El uso de tales vehículos farmacéuticamente aceptables 0 excipientes farmacéuticamente aceptables para ingredientes farmacéuticos activos es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier vehículo convencional farmacéuticamente aceptable o excipiente farmacéuticamente aceptable sea incompatible con el ingrediente farmacéutico activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas de la invención. También se pueden incorporar ingredientes farmacéuticos activos adicionales, tales como otros fármacos, en las composiciones y métodos descritos.

Los términos "QD", "qd", o "q.d." significan quaque die, una vez al día o una vez diariamente. Los términos "BID", "bid" o "b.i.d." significan bis in die, dos veces al día, o dos veces diariamente. Los términos "TID", "tid" o "t.i.d." significan ter in die, tres veces al día, o tres veces diariamente. Los términos "QID", "qid" o "q.i.d." significan quaterin die, cuatro veces al día, o cuatro veces diariamente.

El término "in vivo" se refiere a un evento que tiene lugar en el cuerpo de un sujeto.

El término "in vitro’’ se refiere a un evento que tiene lugar fuera del cuerpo de un sujeto. Los ensayos in vitro abarcan ensayos basados en células en los que se emplean células vivas o muertas y también pueden abarcar un ensayo sin células en el que no se emplean células intactas.

A menos que se indique lo contrario, las estructuras químicas representadas en este documento pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos en los que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por deuterio o tritio, o donde uno o más átomos de carbono se sustituyen por carbonos enriquecidos con 13C- o 14C están dentro del alcance de esta invención.

Cuando se utilizan rangos en el presente documento para describir, por ejemplo, propiedades físicas o químicas tales como el peso molecular o las fórmulas químicas, se pretende que se incluyan todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y realizaciones específicas. El uso del término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) y, por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar. La variación es típicamente de 0% a 15%, preferiblemente de 0% a 10%, más preferiblemente de 0% a 5% del número o intervalo numérico establecido. El término "que comprende" (y términos relacionados como "comprende" o "que comprende" o "que tiene" o "que incluye") incluye aquellas realizaciones tales como, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, método o proceso que "consiste en" o "consiste esencialmente en" las características descritas.

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a diez átomos de carbono (p. ej., (C¹-¹⁰) alquilo o C¹-¹⁰alquilo). Cada vez que aparece aquí, un intervalo numérico como "1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado - p.ej, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la definición también pretende cubrir la aparición del término "alquilo" donde no se designa específicamente ningún intervalo numérico. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan de ninguna forma a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, isobutilo de sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, septilo, octilo, nonilo y decilo. El resto de alquilo puede unirse al resto de la molécula mediante un enlace simple, como, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (Pr), 1 -metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1 -dimetiletilo (Terc-butilo) y 3-metilhexilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes que son independientemente heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)², -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquilaril" se refiere a un radical -(alquil)arilo donde arilo y alquilo son como se describen en el presente documento, que tienen de uno a diez átomos de carbono, y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo, respectivamente.

"Alquilhetarilo" se refiere a un radical -(alquil)hetarilo donde hetarilo y alquilo son como se describen en el presente documento, que tienen de uno a diez átomos de carbono, y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo respectivamente.

"Alquilheterocicloalquilo" se refiere a un radical -(alquil)heterociclilo donde alquilo y heterocicloalquilo son como se describe en el presente documento, que tienen de uno a diez átomos de carbono, y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heterocicloalquilo y alquilo respectivamente.

Un resto "alqueno" se refiere a un grupo que consta de al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, y un resto "alquino" se refiere a un grupo que consta de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono. El resto alquilo, ya sea saturado o insaturado, puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica.

"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a diez átomos de carbono (es decir, (C²-¹⁰)alquenilo o C²-¹⁰alquenilo). Cada vez que aparece aquí, un intervalo numérico como "2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado - p.ej, "2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede consistir en 2 átomo de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. El resto alquenilo puede unirse al resto de la molécula mediante un enlace simple, como, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo y penta-1,4-dienilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)N(Ra)², -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)², N(Ra)C(NRa)N(Ra)², -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquenil-cicloalquilo" se refiere a un radical -(alquenil)cicloalquilo donde alquenilo y cicloalquilo son como se describe en este documento, que tienen de dos a diez átomos de carbono, y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para alquenilo y cicloalquilo respectivamente.

"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a diez átomos de carbono (es decir, (C²-¹⁰)alquinilo o C²-¹⁰alquinilo). Cada vez que aparece aquí, un intervalo numérico como "2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado - p.ej., "2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede consistir en 2 átomo de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. El alquinilo puede unirse al resto de la molécula mediante un enlace simple, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)N(Ra)², -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)², N(Ra)C(NRa)N(Ra)², -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquinil-cicloalquilo" se refiere a un radical -(alquinil)cicloalquilo donde alquinilo y cicloalquilo son como se describe en el presente documento, que tienen de dos a diez átomos de carbono, y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para alquinilo y cicloalquilo respectivamente.

"Carboxaldehído" se refiere a un radical -(C=O)H.

"Carboxilo" se refiere a un radical -(C=O)OH.

"Ciano" se refiere a un radical -CN.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene solo carbono e hidrógeno, y puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo (es decir, (C3-10)cicloalquilo o C³-¹⁰cicloalquilo). Cada vez que aparece aquí, un intervalo numérico como "3 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado - p.ej., "3 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo cicloalquilo puede consistir en 3 átomo de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a los siguientes restos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y norbornilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)², -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Cicloalquil-alquenilo" se refiere a un radical -(cicloalquil)alquenilo donde cicloalquilo y alquenilo son como se describen en el presente documento, que tienen de tres a diez átomos de carbono, y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para cicloalquilo y alquenilo, respectivamente.

"Cicloalquil-heterocicloalquilo" se refiere a un radical -(cicloalquil)heterocicloalquilo donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se describen en el presente documento, que tienen de tres a diez átomos de carbono, y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.

"Cicloalquil-heteroarilo" se refiere a un radical -(cicloalquil)heteroarilo donde cicloalquilo y heteroarilo son como se describen en el presente documento, que tienen de tres a diez átomos de carbono, y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para cicloalquilo y heteroarilo, respectivamente.

El término "alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, que incluye de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración cíclica, lineal, ramificada y combinaciones de las mismas unidos a la estructura principal a través de un oxígeno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi y ciclohexiloxi. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que contienen de uno a seis carbonos.

El término "alcoxi sustituido" se refiere a alcoxi donde el constituyente alquilo está sustituido (es decir, -O- (alquilo sustituido)). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el resto alquilo de un grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)N(Ra)², -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)², N(Ra)C(NRa)N(Ra)², -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -^{S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o}2^{), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno,}alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de fórmula (alcoxi)(C=O) unido a través del carbono carbonilo donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. Así, un grupo (C¹-⁶)alcoxicarbonilo es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través de su oxígeno a un conector carbonilo. "Alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo donde el grupo alcoxi es un grupo alcoxi inferior.

El término "alcoxicarbonilo sustituido" se refiere al grupo (alquilo sustituido)-OC(O)- donde el grupo está unido a la estructura principal a través de la funcionalidad carbonilo, y donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el resto alquilo de un grupo alcoxicarbonilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)², -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)², N(Ra)C(NRa)N(Ra)², -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Acilo" se refiere a los grupos (alquil)-C(O)-, (aril)-C(O)-, (heteroaril)-C(O)-, (heteroalquil)-C(O)- y (heterocicloalquilo) -C(O)-, que tiene de uno a diez átomos de carbono, donde el grupo está unido a la estructura principal a través de la funcionalidad carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los heteroátomos del anillo o de la cadena contribuyen al número total de átomos de la cadena o del anillo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el resto de alquilo, arilo o heteroarilo del grupo acilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)², -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Aciloxi" se refiere a un radical R(C=O)O- donde "R" es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, que son como se describen en el presente documento. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los heteroátomos del anillo o de la cadena contribuyen al número total de átomos de la cadena o del anillo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el "R" de un grupo aciloxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)², N(Ra)C(NRa)N(Ra)², -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Amino" o "amina" se refiere a un grupo radical -N(Ra)², donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, a menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva. Cuando un grupo -N(Ra)² tiene dos sustituyentes Ra distintos del hidrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -N(Ra)²pretende incluir, pero no se limita a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo amino está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)N(Ra)², -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)², N(Ra)C(NRa)N(Ra)², -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

El término "amino sustituido" también se refiere a N-óxidos de los grupos -NHRdy NRdRd cada uno como se describe arriba. Los N-óxidos se pueden preparar por tratamiento del grupo amino correspondiente con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico.

"Amida" o "amido" se refiere a un resto químico con fórmula -C(O)N(R)²o -NHC(O)R, donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (enlazado a través de un carbono del anillo), cada uno de los cuales puede ser un resto en sí mismo opcionalmente sustituido. El R²de -N(R)²de la amida se puede tomar opcionalmente junto con el nitrógeno al que está unida para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo amido está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más de los sustituyentes descritos en el presente documento para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Una amida puede ser un aminoácido o una molécula peptídica unida a un compuesto descrito en el presente documento, formando así un profármaco. Los procedimientos y grupos específicos para hacer tales amidas son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar fácilmente en fuentes fundamentales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

"Aromático" o "arilo" o "Ar" se refiere a un radical aromático con seis a diez átomos en el anillo (p. ej., C⁶-C¹⁰aromático o C⁶-C¹⁰arilo) que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado que es carbocíclico (p. ej., fenilo, fluorenilo y naftilo). Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburo policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" al eliminar un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, p. ej., un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Siempre que aparezca aquí, un intervalo numérico como "6 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; p. ej, "6 a 10 átomos en el anillo" significa que el grupo arilo puede constar de 6 átomos en el anillo, 7 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 10 átomos en el anillo. El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos fusionados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos del anillo). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un resto arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)², -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)², N(Ra)C(NRa)N(Ra)², -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un radical (aril)alquilo donde arilo y alquilo son como se describe aquí y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo respectivamente.

"Éster" se refiere a un radical químico de fórmula -COOR, donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heteroalicíclico (unido a través de un anillo de carbono). Los procedimientos y grupos específicos para hacer ésteres son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar fácilmente en fuentes fundamentales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo éster está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)², N(Ra)C(NRa)N(Ra)², -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 1-fluorometil-2-fluoroetilo. La parte alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente por un grupo alquilo.

"Halo", "haluro" o, alternativamente, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que están sustituidas con uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es flúor.

"Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos y que tienen uno o más átomos en la cadena esquelética seleccionados de un átomo distinto del carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Se puede dar un intervalo numérico: p.ej., C¹-C⁴heteroalquilo que se refiere a la longitud total de la cadena, que en este ejemplo es de 4 átomos de largo. Un grupo heteroalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)N(Ra)², -C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)², N(Ra)C(NRa)N(Ra)², -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), o PO³(Ra)²donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Heteroalquilarilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)arilo donde heteroalquilo y arilo son como se describe aquí y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y arilo, respectivamente.

"Heteroalquilheteroarilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)heteroarilo donde heteroalquilo y heteroarilo son como se describe aquí y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y heteroarilo, respectivamente.

"Heteroalquilheterocicloalquilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)heterocicloalquilo donde heteroalquilo y heterocicloalquilo son como se describe aquí y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.

"Heteroalquilcicloalquilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)cicloalquilo donde heteroalquilo y cicloalquilo son como se describen aquí y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y cicloalquilo, respectivamente.

"Heteroarilo" o "heteroaromático" o "HetAr" se refiere a un radical aromático de 5 a 18 miembros (p.ej., C⁵-C¹³heteroarilo) que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico. Siempre que aparezca aquí, un intervalo numérico como "5 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado- p. ej., "5 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heteroarilo puede constar de 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en el anillo. Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" al eliminar un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente - p.ej., un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos esqueléticos del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policíclico puede estar fusionado o no fusionado. El (los) heteroátomo(s) en el radical heteroarilo se oxidan opcionalmente. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, se cuaternizan opcionalmente. El heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillo(s). Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[d][1,4]dioxepinil, benzo[d][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzotienilo(benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[d]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[d]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-C]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, furanonilo, furo[3,2-c] piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[d]quinazolinil, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3 -d] pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiapiranilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]piridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un resto heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, - oC(O)N(Ra)², C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)², N(Ra)C(NRa)N(Ra)², -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -^{S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o}2^{), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno,}alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

El heteroarilo sustituido también incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o más sustituyentes de óxido (-O-), como, por ejemplo, N-óxidos de piridinilo.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un resto que tiene un resto arilo, como se describe aquí, conectado a un resto alquileno, como se describe aquí, donde la conexión con la molécula restante es a través del grupo alquileno.

"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Siempre que aparezca aquí, un intervalo numérico como "3 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado- p. ej, "3 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heterocicloalquilo puede constar de 3 átomos en el anillo, 4 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en el anillo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o con puente. Los heteroátomos en el radical heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, se cuaternizan opcionalmente. El radical heterocicloalquilo está parcial o totalmente saturado. El heterocicloalquilo puede unirse al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillo(s). Ejemplos de tales radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo , oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un resto heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, - OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)²(donde t es 1 o 2), o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Heterocicloalquilo" también incluye sistemas de anillos bicíclicos donde un anillo no aromático, generalmente con 3 a 7 átomos en el anillo, contiene al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprende al menos uno de los heteroátomos anteriores; y el otro anillo, normalmente con 3 a 7 átomos en el anillo, contiene opcionalmente 1 -3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno y no es aromático.

"Nitro" se refiere al radical -NO².

"Oxa" se refiere al radical -O-.

"Oxo" se refiere al radical =O.

"Sulfanilo" se refiere a grupos que incluyen -S-(alquilo opcionalmente sustituido), -S-(arilo opcionalmente sustituido), -S-(heteroarilo opcionalmente sustituido) y -S-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido).

"Sulfinilo" se refiere a grupos que incluyen -S(O)-H, -S(O)-(alquilo opcionalmente sustituido), -S(O)-(amino opcionalmente sustituido), -S(O)-(arilo opcionalmente sustituido), -S(O)-(heteroarilo opcionalmente sustituido) y -S(O)-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido).

"Sulfonilo" se refiere a grupos que incluyen -S(O²)-H, -S(O²)-(alquilo opcionalmente sustituido), -S(O²)-(amino opcionalmente sustituido), -S(O²)-(arilo opcionalmente sustituido), -S(O²)-(heteroarilo opcionalmente sustituido), y -S(O²)-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido).

"Sulfonamidilo" o "sulfonamido" se refiere a un radical -S(=O)²-NRR, donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo). Los grupos R en -NRR del radical -S(=O)²-NRR se puede tomar junto con el nitrógeno al que está unido para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Un grupo sulfonamido está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente.

"Sulfoxilo" se refiere a un radical -S(=O)²OH.

"Sulfonato" se refiere a un radical -S(=O)²-OR, donde R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono del anillo). Un grupo sulfonato está opcionalmente sustituido en R con uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente. Los "isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren solo en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio: es decir, que tiene una configuración estereoquímica diferente. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(±)" se utiliza para designar una mezcla racémica en su caso. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral se puede especificar mediante (R) o (S). Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatoria) en la que giran la luz polarizada plana a la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en este documento contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). Las presentes entidades químicas, composiciones farmacéuticas y métodos pretenden incluir todos los posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z.

"Pureza enantiomérica", como se usa en el presente documento, se refiere a las cantidades relativas, expresadas como porcentaje, de la presencia de un enantiómero específico en relación con el otro enantiómero. Por ejemplo, si un compuesto, que potencialmente puede tener una configuración isomérica (R) o (S), está presente como una mezcla racémica, la pureza enantiomérica es de aproximadamente del 50% con respecto a ya sea el isómero (R) o (S). Si ese compuesto tiene una forma isomérica predominante sobre la otra, por ejemplo, 80% isómero (S) y 20% isómero (R), la pureza enantiomérica del compuesto con respecto a la forma isomérica (S) es del 80%. La pureza enantiomérica de un compuesto se puede determinar de varias formas conocidas en la técnica, incluida la cromatografía usando un soporte quiral, la medición polarimétrica de la rotación de la luz polarizada, la espectroscopia de resonancia magnética nuclear usando reactivos de desplazamiento quiral que incluyen, pero no se limitan a, lantánidos que contienen complejos quirales o reactivos de Pirkle, o derivatización de un compuestos usando un compuesto quiral como el ácido de Mosher seguido de cromatografía o espectroscopia de resonancia magnética nuclear.

En realizaciones preferidas, la composición enantioméricamente enriquecida tiene una mayor potencia con respecto a la utilidad terapéutica por unidad de masa que la mezcla racémica de esa composición. Los enantiómeros se pueden aislar de mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o los enantiómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétrica. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates y Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Eliel y Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley-Interscience, New York, 1994).

Los términos "enantioméricamente enriquecido" y "no racémico", como se usan aquí, se refieren a composiciones en las que el porcentaje en peso de un enantiómero es mayor que la cantidad de ese enantiómero en una mezcla de control de la composición racémica (p. ej., mayor de 1:1 en peso). Por ejemplo, una preparación enantioméricamente enriquecida del enantiómero (S), significa una preparación del compuesto que tiene más del 50% en peso del enantiómero (S) relativo al enantiómero (R), como al menos el 75% en peso, o como al menos el 80% en peso. En algunas realizaciones, el enriquecimiento puede ser significativamente superior al 80 % en peso, lo que proporciona una preparación "sustancialmente enantioméricamente enriquecida" o "sustancialmente no racémica", que se refiere a preparaciones de composiciones que tienen al menos un 85 % en peso de un enantiómero en relación con otro enantiómero, como al menos el 90% en peso, o como al menos el 95% en peso. Los términos "enantioméricamente puro" o "sustancialmente enantioméricamente puro" se refieren a una composición que comprende al menos el 98% de un solo enantiómero y menos del 2% del enantiómero opuesto.

"Resto" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los restos químicos a menudo son entidades químicas reconocidas incrustadas o añadidas a una molécula.

Los "tautómeros" son isómeros estructuralmente distintos que se interconvierten por tautomerización. La "tautomerización" es una forma de isomerización e incluye la tautomerización prototrópica o de desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de la química ácido-base. La "tautomerización prototrópica" o "tautomerización por desplazamiento de protones" implica la migración de un protón acompañada de cambios en el orden de los enlaces, a menudo el intercambio de un enlace simple con un doble enlace adyacente. Cuando es posible la tautomerización (p. ej., en solución), se puede alcanzar un equilibrio químico de los tautómeros. Un ejemplo de tautomerización es la tautomerización de ceto-enol. Un ejemplo específico de tautomerización de ceto-enol es la interconversión de tautómeros de pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización de fenol-ceto. Un ejemplo específico de tautomerización de fenol-ceto es la interconversión de los tautómeros de piridin-4-ol y piridin-4(1H)-ona.

Un "grupo o átomo saliente" es cualquier grupo o átomo que, en condiciones de reacción seleccionadas, se escindirá del material de partida, promoviendo así la reacción en un sitio específico. Los ejemplos de tales grupos, a menos que se especifique lo contrario, incluyen átomos de halógeno y grupos mesiloxi, p-nitrobencensulfoniloxi y tosiloxi.

"Grupo protector" pretende significar un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios reactivos en un compuesto multifuncional de tal manera que una reacción química puede llevarse a cabo selectivamente en otro sitio reactivo desprotegido y el grupo puede luego eliminarse fácilmente después de que se complete la reacción selectiva. Se describen diversos grupos protectores, por ejemplo, en T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999).

"Solvato" se refiere a un compuesto en asociación física con una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable.

"Sustituido" significa que el grupo al que se hace referencia puede tener unidos uno o más grupos adicionales, radicales o restos seleccionados individual e independientemente de, por ejemplo, acilo, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, carbohidrato, carbonato, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi , alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, éster, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, oxo, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, fosfato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea y amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos, y derivados protegidos de los mismos. Los propios sustituyentes pueden estar sustituidos, por ejemplo, un sustituyente cicloalquilo puede tener un sustituyente haluro en uno o más de los carbonos de su anillo. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.

Tal como se usa en el presente documento, el término "ojiva" o "grupo de ojiva" se refiere a un grupo funcional presente en un compuesto descrito en el presente documento donde ese grupo funcional es capaz de unirse covalentemente a un residuo de aminoácido (como cisteína, lisina, histidina u otros residuos capaces de ser modificados covalentemente) presentes en el bolsillo de unión de la proteína diana, inhibiendo así irreversiblemente la proteína.

Los compuestos descritos en el presente documento también incluyen formas cristalinas y amorfas de esos compuestos, incluidos, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluidos los anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas de los compuestos, así como mezclas de los mismos. "Forma cristalina" y "polimorfo" pretenden incluir todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluidos, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluidos los anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas, así como como mezclas de los mismos, a menos que se haga referencia a una forma cristalina o amorfa particular.

Los compuestos descritos en este documento también incluyen anticuerpos. Los términos "anticuerpo" y su forma plural "anticuerpos" se refieren a inmunoglobulinas completas y cualquier fragmento de unión a antígeno ("porción de unión a antígeno") o cadenas sencillas de las mismas. Un "anticuerpo" se refiere además a una glicoproteína que comprende al menos dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, o una porción de unión a antígeno de las mismas. Cada cadena pesada se compone de una región variable de cadena pesada (abreviada aquí como V^h) y una región constante de cadena pesada. La región constante de la cadena pesada está compuesta por tres dominios, CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera se compone de una región variable de cadena ligera (abreviada aquí como V^l) y una región constante de cadena ligera. La región constante de la cadena ligera se compone de un dominio, C^l. Las regiones V^hy V^lde un anticuerpo se pueden subdividir en regiones de hipervariabilidad, que se denominan regiones determinantes de la complementariedad (CDR por sus siglas en inglés) o regiones hipervariables (HVR por sus siglas en inglés), y que se pueden intercalar con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR por sus siglas en inglés). Cada VH y VL se compone de tres CDR y cuatro FR, dispuestos desde el amino terminal hasta el carboxi terminal en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Las regiones variables de las cadenas pesada y ligera contienen un dominio de unión que interactúa con un epítopo o epítopos antigénicos. Las regiones constantes de los anticuerpos pueden mediar en la unión de la inmunoglobulina a los tejidos o factores del huésped, incluidas varias células del sistema inmunitario (p. ej., células efectoras) y el primer componente (Clq) del sistema del complemento clásico.

Los términos "anticuerpo monoclonal", "mAb", "composición de anticuerpo monoclonal" o sus formas plurales se refieren a una preparación de moléculas de anticuerpo de composición molecular única. Una composición de anticuerpo monoclonal muestra una única especificidad de unión y afinidad por un epítopo particular. Los anticuerpos monoclonales específicos para, por ejemplo, p D-1, PD-L1 o PD-L2 pueden fabricarse utilizando el conocimiento y la habilidad en la técnica de inyectar sujetos de prueba con antígeno PD-1, PD-L1 o PD-L2 y luego aislar los hibridomas que expresan anticuerpos que tienen la secuencia deseada o las características funcionales. El ADN que codifica los anticuerpos monoclonales se aísla y secuencia fácilmente usando procedimientos convencionales (p. ej., usando sondas de oligonucleótidos que son capaces de unirse específicamente a los genes que codifican las cadenas pesada y ligera de los anticuerpos monoclonales). Las células de hibridoma sirven como fuente preferida de dicho ADN. Una vez aislado, el ADN puede colocarse en vectores de expresión, que luego se transfectan en células huésped como células de E. coli, células COS de simio, células de ovario de hámster chino (CHO por sus siglas en inglés) o células de mieloma que de otro modo no producen proteína de inmunoglobulina, para obtener la síntesis de anticuerpos monoclonales en las células huésped recombinantes. La producción recombinante de anticuerpos se describirá con más detalle a continuación.

Los términos "porción de unión a antígeno" o "fragmento de unión a antígeno" de un anticuerpo (o simplemente "porción de anticuerpo"), tal como se usan en este documento, se refieren a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad de unirse específicamente a un antígeno (por ejemplo, PD-1, PD-L1 o PD-L2). Se ha demostrado que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse mediante fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de unión incluidos en el término "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consta de los dominos V ^l, V^h, C^ly CH1; (ii) un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región bisagra; (iii) un fragmento Fd que consta de los dominios V^hy CH1; (iv) un fragmento Fv que consta de los dominios V ^ly V^hde un solo brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento de dominio de anticuerpo (dAb por sus siglas en inglés) (Ward et al., Nature, 1989, 341, 544-546), que puede consistir en un dominio V^ho V^l; y (vi) una región determinante de la complementariedad (CDR) aislada. Además, aunque los dos dominios del fragmento Fv, V ^ly V^h, están codificados por genes separados, se pueden unir, utilizando métodos recombinantes, mediante un enlace sintético que les permite formar una sola cadena de proteína en la que las regiones V^ly V^hse emparejan para formar moléculas monovalentes conocidas como Fv de cadena sencilla (scFv); véase, por ejemplo, Bird et al., Science 1988, 242, 423-426; y Houston y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 5879-5883). Dichos anticuerpos de cadena scFv también pretenden estar incluidos dentro de los términos "porción de unión a antígeno" o "fragmento de unión a antígeno" de un anticuerpo. Estos fragmentos de anticuerpos se obtienen usando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica, y los fragmentos se seleccionan para determinar su utilidad de la misma manera que los anticuerpos intactos.

El término "anticuerpo humano", como se usa en el presente documento, pretende incluir anticuerpos que tienen regiones variables en las que tanto el marco como las regiones CDR se derivan de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Además, si el anticuerpo contiene una región constante, la región constante también deriva de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. Los anticuerpos humanos descritos en este documento pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana (p. ej., mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica del sitio in vitro o por mutación somática in vivo). El término "anticuerpo humano", tal como se usa en el presente documento, no pretende incluir anticuerpos en los que las secuencias CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, como un ratón, se han injertado en secuencias marco humanas.

El término "anticuerpo monoclonal humano" se refiere a anticuerpos que muestran una especificidad de unión sencilla que tienen regiones variables en las que tanto el marco como las regiones CDR se derivan de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. En una realización, los anticuerpos monoclonales humanos son producidos por un hibridoma que incluye una célula B obtenida de un animal no humano transgénico, por ejemplo, un ratón transgénico, que tiene un genoma que comprende un transgén de cadena pesada y un transgén de cadena ligera humanas fusionados a una célula inmortalizada.

El término "anticuerpo humano recombinante", como se usa en este documento, incluye todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, tales como (a) anticuerpos aislados de un animal (p. ej., un ratón) que es transgénico o transcromosómico para genes de inmunoglobulina humana o un hibridoma preparado a partir de los mismos (descritos más adelante), (b) anticuerpos aislados de una célula huésped transformada para expresar el anticuerpo humano, p. ej., de un transfectoma, (c) anticuerpos aislados de una biblioteca de anticuerpos humanos combinatorios recombinantes y (d) anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implique el corte y empalme de secuencias de genes de inmunoglobulina humana con otras secuencias de ADN. Dichos anticuerpos humanos recombinantes tienen regiones variables en las que el marco y las regiones CDR se derivan de secuencias de inmunoglobulina de línea germinal humana. En ciertas realizaciones, sin embargo, dichos anticuerpos humanos recombinantes pueden someterse a mutagénesis in vitro (o, cuando se utiliza un animal transgénico para secuencias de Ig humana, mutagénesis somática in vivo) y, por lo tanto, las secuencias de aminoácidos de las regiones V^hy V^lde los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque se derivan y están relacionadas con la secuencias de la línea germinal humana V ^hy V^l, pueden no existir naturalmente dentro del repertorio de línea germinal de anticuerpos humanos in vivo.

Como se usa en el presente documento, "isotipo" se refiere a la clase de anticuerpo (p. ej., IgM o IgG1) que está codificada por los genes de la región constante de la cadena pesada.

Las frases "un anticuerpo que reconoce un antígeno" y "un anticuerpo específico para un antígeno" se usan aquí de manera intercambiable con el término "un anticuerpo que se une específicamente a un antígeno".

El término "derivados de anticuerpos humanos" se refiere a cualquier forma modificada del anticuerpo humano, por ejemplo, un conjugado del anticuerpo y otro ingrediente farmacéutico activo o anticuerpo. El término "conjugado" o "inmunoconjugado" se refiere a un anticuerpo, o a un fragmento del mismo, conjugado con un resto terapéutico, tal como una toxina bacteriana, un fármaco citotóxico o una toxina que contiene un radionúclido. Los restos tóxicos se pueden conjugar con los anticuerpos descritos en el presente documento utilizando métodos disponibles en la técnica.

Los términos "anticuerpo humanizado", "anticuerpos humanizados" y "humanizado" pretenden hacer referencia a anticuerpos en los que las secuencias de CDR derivadas de la línea germinal de otra especie de mamífero, como un ratón, se han injertado en secuencias marco humanas. Se pueden realizar modificaciones adicionales de la región marco dentro de las secuencias marco humanas. Las formas humanizadas de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. En su mayor parte, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en las que los residuos de una región hipervariable del receptor se reemplazan por residuos de una región hipervariable 15 de una especie no humana (anticuerpo donante) como ratón, rata, conejo o primate no humano que tiene la especificidad, afinidad y capacidad deseadas. En algunos casos, los residuos de la región marco (FR) Fv de la inmunoglobulina humana se reemplazan por residuos no humanos correspondientes. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran en el anticuerpo del receptor o en el anticuerpo del donante. Estas modificaciones se realizan para perfeccionar aún más el rendimiento de los anticuerpos. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente la totalidad de al menos uno, y normalmente dos, dominios variables, en los que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a los de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las regiones FR son los de una secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado opcionalmente también comprenderá al menos una porción de una región constante de inmunoglobulina (Fc), típicamente la de una inmunoglobulina humana. Para más detalles, véase Jones et al., Nature 1986, 321, 522-525; Riechmann et al., Nature 1988, 332, 323-329; y Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 1992, 2, 593-596.

El término "anticuerpo quimérico" se refiere a anticuerpos en los que las secuencias de la región variable se derivan de una especie y las secuencias de la región constante se derivan de otra especie, como un anticuerpo en el que las secuencias de la región variable se derivan de un anticuerpo de ratón y las secuencias de la región constante se derivan de un anticuerpo humano.

Un "diacuerpo" es un pequeño fragmento de anticuerpo con dos sitios de unión al antígeno. Los fragmentos comprenden un dominio variable de cadena pesada (V^h) conectado a un dominio variable de cadena ligera (V^l) en la misma cadena polipeptídica (V^h-V^lo V^l-V^h). Al utilizar un enlazador que es demasiado corto para permitir el emparejamiento entre los dos dominios de la misma cadena, los dominios se ven obligados a emparejarse con los dominios complementarios de otra cadena y crear dos sitios de unión a antígeno. Los diacuerpos se describen con más detalle en, p. ej., la Patente Europea nO. EP 404.097, publicación de Patente Internacional No. WO 93/11161; y Bolliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 6444-6448.

El término "glicosilación" se refiere a un derivado modificado de un anticuerpo. Un anticuerpo aglicoslado carece de glicosilación. La glicosilación se puede alterar para, por ejemplo, aumentar la afinidad del anticuerpo por el antígeno. Dichas modificaciones de carbohidratos se pueden lograr, por ejemplo, alterando uno o más sitios de glicosilación dentro de la secuencia del anticuerpo. Por ejemplo, se pueden realizar una o más sustituciones de aminoácidos que den como resultado la eliminación de uno o más sitios de glicosilación del marco de la región variable para eliminar así la glicosilación en ese sitio. Una glicosilación puede aumentar la afinidad del anticuerpo por el antígeno, como se describe en las Patentes de EE.UU. Nos. 5,714,350 y 6,350,861. Adicional o alternativamente, se puede preparar un anticuerpo que tenga un tipo alterado de glicosilación, tal como un anticuerpo hipofucosilado que tenga cantidades reducidas de residuos de fucosil o un anticuerpo que tenga estructuras GlcNac de bisección aumentadas. Se ha demostrado que dichos patrones de glicosilación alterados aumentan la capacidad de los anticuerpos. Dichas modificaciones de carbohidratos se pueden lograr, por ejemplo, expresando el anticuerpo en una célula huésped con maquinaria de glicosilación alterada. Se han descrito en la técnica células con maquinaria de glicosilación alterada y se pueden usar como células huésped en las que expresar los anticuerpos recombinantes descritos en el presente documento para producir así un anticuerpo con glicosilación alterada. Por ejemplo, las líneas celulares Ms704, Ms705 y Ms709 carecen del gen de la fucosiltransferasa, FUT8 (alfa (1,6) fucosiltransferasa), de modo que los anticuerpos expresados en las líneas celulares Ms704, Ms705 y Ms709 carecen de fucosa en sus carbohidratos. Las líneas celulares Ms704, Ms705 y Ms709 FUT8-/- se crearon mediante la interrupción dirigida del gen FUT8 en células CHO/DG44 usando dos vectores de reemplazo (ver, por ejemplo, la publicación de Patente de EE. UU. No. 2004/0110704 o Yamane-Ohnuki, et al. Biotechnol. Bioeng., 2004, 87, 614-622). Como otro ejemplo, la Patente Europea No. EP 1,176,195 describe una línea celular con un gen FUT8 funcionalmente alterado, que codifica una fucosil transferasa, de modo que los anticuerpos expresados en dicha línea celular exhiben hipofucosilación al reducir o eliminar la enxima relacionada con el enlace alfa 1,6, y también describe líneas celulares que tienen una actividad enzimática baja para agregar fucosa a la N-acetilglucosamina que se une a la región Fc del anticuerpo o no tienen actividad enzimática, por ejemplo, la línea celular de mieloma de rata YB2/0 (ATCC CRL 1662). La publicación de Patente Internacional WO 03/035835 describe una variante de la línea celular CHO, células Lec 13, con capacidad reducida para unir fucosa a carbohidratos unidos a Asn(297), lo que también da como resultado hipofucosilación de anticuerpos expresados en esa célula huésped (ver también Shields, et al., J. Biol. Chem. 2002,277, 26733-26740. La publicación de Patente Internacional WO 99/54342 describe líneas celulares diseñadas para expresar glicosiltransferasas modificadoras de glicoproteínas (p. ej., beta(1,4)-N-acetilglucosaminiltransferasa III (GnTIII)) de modo que los anticuerpos expresados en las líneas celulares diseñadas muestren estructuras GlcNac bisectante aumentadas lo que da como resultado una mayor actividad ADCC de los anticuerpos (ver también Umana, et al., Nat. Biotech. 1999, 17, 176-180). Alternativamente, los residuos de fucosa del anticuerpo se pueden escindir usando una enzima fucosidasa. Por ejemplo, la fucosidasa alfa-L-fucosidasa elimina los residuos de fucosil de los anticuerpos como se describe en Tarentino, et al., Biochem. 1975, 14, 5516-5523.

"Pegilación" se refiere a un anticuerpo modificado, o un fragmento del mismo, que normalmente reacciona con polietilenglicol (PEG), como un éster reactivo o un derivado aldehido de PEG, en condiciones en las que uno o más grupos de PEG se unen al anticuerpo o fragmento de anticuerpo. La pegilación puede, por ejemplo, aumentar la vida media biológica (por ejemplo, en suero) del anticuerpo. Preferiblemente, la pegilación se lleva a cabo mediante una reacción de acilación o una reacción de alquilación con una molécula de PEG reactiva (o un polimero soluble en agua reactivo análogo). Como se usa aquí, el término "polietilenglicol" pretende abarcar cualquiera de las formas de PEG que se han usado para derivatizar otras proteínas, como mono (C¹-C¹⁰) alcoxi- o ariloxi-polietilenglicol o polietilenglicol-maleimida. El anticuerpo a pegar puede ser un anticuerpo aglicosilado. Los métodos para la pegilación se conocen en la técnica y se pueden aplicar a los anticuerpos descritos en el presente documento, como se describe, por ejemplo, en las Patentes Europeas Nos. EP 0154316 y EP 0401384.

Como se usa en el presente documento, un anticuerpo que "se une específicamente a PD-1 humano" se refiere a un anticuerpo que se une a PD-1 humano con una Kd de 1*10'7 M o menos, más preferiblemente 5*10'8 M o menos, más preferiblemente 1*10'8 M o menos, más preferiblemente 5*10'9 M o menos.

Como se usa en el presente documento, un anticuerpo que "se une específicamente a PD-L1 humano" se refiere a un anticuerpo que se une a PD-L1 humano con una Kd de 1*10'7 M o menos, más preferiblemente 5*10'8 M o menos, más preferiblemente 1*10'8 M o menos, más preferiblemente 5*10'9 M o menos.

Como se usa en el presente documento, un anticuerpo que "se une específicamente a PD-L2 humano" se refiere a un anticuerpo que se une a PD-L2 humano con una Kd de 1*10'7 M o menos, más preferiblemente 5*10'8 M o menos, más preferiblemente 1*10'8 M o menos, más preferiblemente 5*10'9 M o menos.

Como se usa en el presente documento, un anticuerpo que "se une específicamente a CD20 humano" se refiere a un anticuerpo que se une a CD20 humano con una Kd de 1*10'7 M o menos, más preferiblemente 5*10'8 M o menos, más preferiblemente 1*10'8 M o menos, más preferiblemente 5*10'9 M o menos.

El término "complejo marcado con radioisótopo" se refiere tanto a la unión no covalente como covalente de un isótopo radiactivo, tal como 90Y, 111In o 131I, a un anticuerpo, incluidos los conjugados.

El término "biosimilar" hace referencia a un producto biológico que es muy similar a un producto biológico de referencia autorizado en los EE. UU. a pesar de las diferencias menores en los componentes clínicamente inactivos, y para el cual no hay diferencias clínicamente significativas entre el producto biológico y el producto de referencia en términos de seguridad, pureza y potencia del producto. Además, un medicamento biológico similar o "biosimilar" es un medicamento biológico que es similar a otro medicamento biológico que ya ha sido autorizado para su uso por la Agencia Europea de Medicamentos. El término "biosimilar" también es utilizado como sinónimo por otras agencias reguladoras nacionales y regionales. Los productos biológicos o los medicamentos biológicos son medicamentos elaborados o derivados de una fuente biológica, como una bacteria o una levadura. Pueden consistir en moléculas relativamente pequeñas como la insulina humana o la eritropoyetina, o moléculas complejas como los anticuerpos monoclonales. Por ejemplo, si el anticuerpo monoclonal anti-CD20 de referencia es rituximab, un anticuerpo monoclonal biosimilar anti-CD20 aprobado por las autoridades reguladoras de medicamentos con referencia a rituximab es un "biosimilar a" rituximab o es un rituximab "biosimilar del mismo".

El término "neoplasia maligna hematológica" se refiere a cánceres y tumores de mamíferos de los tejidos hematopoyéticos y linfoides, incluidos los tejidos de la sangre, la médula ósea, los ganglios linfáticos y el sistema linfático. Las neoplasias malignas hematológicas también se denominan "tumores líquidos". Las neoplasias malignas hematológicas incluyen, pero no se limitan a, ALL, CLL, SLL, leucemia mielógena aguda (AML por sus siglas en inglpes), leucemia mielógena crónica (CML por sus siglas en inglés), leucemia monocítica aguda (AMoL por sus siglas en inglés), linfoma de Hodgkin y linfomas no Hodgkin. El término "neoplasia maligna hematológica de células B" se refiere a neoplasias malignas hematológicas que afectan a las células B.

El término "tumor sólido" se refiere a una masa anormal de tejido que generalmente no contiene quistes ni áreas líquidas. Los tumores sólidos pueden ser benignos o malignos. El término "cáncer de tumor sólido" se refiere a tumores sólidos malignos, neoplásicos o cancerosos. Los cánceres de tumores sólidos incluyen, pero no se limitan a, sarcomas, carcinomas y linfomas, tales como cánceres de pulmón, mama, próstata, colon, recto y vejiga. La estructura tisular de los tumores sólidos incluye compartimentos tisulares interdependientes que incluyen el parénquima (células cancerosas) y las células estromales de soporte en las que se dispersan las células cancerosas y que pueden proporcionar un microambiente de soporte.

El término "microentorno", como se usa en el presente documento, puede referirse al microentorno tumoral como un todo o a un subconjunto individual de células dentro del microentorno.

Para evitar dudas, en este documento se pretende que las características particulares (por ejemplo, números enteros, características, valores, usos, enfermedades, fórmulas, compuestos o grupos) descritas junto con un aspecto, realización o ejemplo particular de la invención deben entenderse como aplicable a cualquier otro aspecto, realización o ejemplo descrito en este documento a menos que sea incompatible con el mismo. Por lo tanto, tales características se pueden usar cuando sea apropiado junto con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas en este documento. Todas las características divulgadas en esta memoria descriptiva (incluidas las reivindicaciones, el resumen y los dibujos adjuntos), y/o todos los pasos de cualquier método o proceso así divulgado, pueden combinarse en cualquier combinación, excepto combinaciones en las que al menos algunas de las características y/o pasos son mutuamente excluyentes.

Coadministración de compuestos

Un aspecto descrito en el presente documento es una composición, tal como una composición farmacéutica, que comprende una combinación de un inhibidor de BTK y un inhibidor de PD-1, o un inhibidor de PD-L1, y opcionalmente un inhibidor de PI3K, un inhibidor de JAK-2 o un inhibidor de PD-L2 para usarse en el tratamiento del cáncer en un sujeto humano, donde el inhibidor de BTK es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab.

En una realización, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de PI3K-Y.

En una realización, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de PI3K-5.

En una realización, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de PI3K-^y,5.

En una realización, el inhibidor de PI3K es un inhibidor selectivo de PI3K.

En una realización, el inhibidor de PI3K, inhibidor de PI3K-Y, inhibidor de PI3K-5 o inhibidor de PI3K-^y,5 está en forma de una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable.

En una realización, el inhibidor de BTK está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En una realización, el inhibidor de PI3K, el inhibidor de PI3K-Y, el inhibidor de PI3K-5 o el inhibidor de PI3K-^y,5 se administran al sujeto antes de la administración del inhibidor de BTK.

En una realización, el inhibidor de PI3K, el inhibidor de PI3K-Y, el inhibidor de PI3K-5 o el inhibidor de PI3K-^y,5 se administran simultáneamente con la administración del inhibidor de BTK.

En una realización, el inhibidor de PI3K, inhibidor de PI3K-Y, inhibidor de PI3K-5, inhibidor de PI3K-^y,5 se administra al sujeto después de la administración del inhibidor de BTK.

En una realización, el inhibidor de PD-1 se administra al sujeto antes de la administración del inhibidor de BTK.

En una realización, el inhibidor de PD-1 se administra simultáneamente con la administración del inhibidor de BTK. En una realización, el inhibidor de PD-1 se administra al sujeto después de la administración del inhibidor de BTK. En una realización, el inhibidor de BTK, el inhibidor de PD-1, el inhibidor de JAK-2 y el inhibidor de PI3K se administran simultáneamente.

En una realización, el sujeto es un Humano.

Inhibidores de PI3K

El inhibidor de PI3K puede ser cualquier inhibidor de PI3K conocido en la técnica. En particular, es uno de los inhibidores de PI3K descritos con más detalle en los siguientes párrafos. Preferiblemente, es un inhibidor de PI3K seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 y un inhibidor de PI3K-yA En una realización específica, es un inhibidor de PI3K-6. Para evitar dudas, las referencias en el presente documento a un inhibidor de PI3K pueden referirse a un compuesto o una de sus sales, ésteres, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

En una realización, el inhibidor de PI3K, que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 y un inhibidor de PI3K-^yA es un compuesto seleccionado de las estructuras descritas en las Patentes de EE.UU. Nos. 8,193,182 y 8,569,323, y las publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. No.

2012/0184568 A1, 2013/0344061 A1 y 2013/0267521 A1. En una realización, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,5) es un compuesto de fórmula (I):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

Cy es arilo o heteroarilo sustituido por 0 o 1 casos de R3 y 0, 1, 2 o 3 ocurrencias de R5;

Wb5 es CR8, CDH8, o N;

R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro;

B es hidrógeno, alquilo, amino, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, 3 o 4 casos de R2;

cada R2 es independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea o carbonato;

X es -(CH(R9))z-;

Y es -N(R9)-C(=O)-, -C(=O)-N(R9)-, -C(=O)-N(R9)-(CHR9)-, -N(R9)-S(=O)-, -S(=O)-N(R9)-, S(=O)²-N(R9)-, -N(R9)-C(=O)-N(R9) o -N(R9)S(=O)²-;

z es un número entero de 1,2, 3 o 4;

R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfóxido, sulfona, sulfonamido, halo, ciano, arilo, heteroarilo, hidroxilo o nitro;

cada R5 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro;

cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo; o dos ocurrencias adyacentes de R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros;

Wd es heterociclilo, arilo, cicloalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más R10, R11, R12 o R13, y

R10, R11, R12 y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato o NR'R" donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar un resto cíclico.

En una realización, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,5) es un compuesto de fórmula (I-1):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

B es un resto de Fórmula (II-A):

W ^ces arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo;

q es un número entero de 0, 1, 2, 3 o 4;

X es un enlace o -(CH(R9))z-, y z es un número entero de 1,2, 3 ó 4;

Y es un enlace, -N(R9)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)², -C(=O)-, -C(=O)(CHR9)z-, -N(R9)-C(=O)-, -N(R9)-C(=O)NH- o -N(R9)C(R9)2-;

z es un número entero de 1, 2, 3 o 4;

Wd es:



Xi, X²y X³son cada uno independientemente C, CR13 o N; y X⁴, X⁵y X6 son cada uno independientemente N, NH, CR13, S u O;

R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amido, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano o nitro;

R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amino, halo, ciano, hidroxi o nitro;

R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, alcoxicarbonil sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro; y

cada instancia de R9 es independientemente hidrógeno, alquilo o heterocicloalquilo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,ó) es un compuesto de Fórmula (III):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde B es un resto de Fórmula (II-A),

R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amino, halo, ciano, hidroxi o nitro; y

R9 es hidrógeno, alquilo o heterocicloalquilo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K-y,ó es un compuesto de Fórmula (I II-A):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La fórmula (III-A) también se conoce como IPI-145 o duvelisib (Infinity Pharmaceuticals) y se ha estudiado a dosis de 5 mg y 25 mg en ensayos clínicos, incluidos los descritos en Flinn, et al., Blood, 2014, 124, 802, y O'Brien, et al., Blood, 2014, 124, 3334.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K es un compuesto de Fórmula (IV):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K es (S)-3-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-8-cloro-2-fenilisoquinolin-1(2H)-ona o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K es (S)-3-amino-N-(1-(5-cloro-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)pirazina-2-carboxamida o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-^y,5) es un compuesto seleccionado de las estructuras descritas en las Patentes de EE. UU. Nos, 8,193,199, 8,586,739 y 8,901,135. En una realización, el inhibidor de PI3K o el inhibidor de PI3K-6 es un compuesto de Fórmula (V):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

X1 es C(R9) o N;

X2 es C(R¹⁰) o N;

Y es N(R11), O o S;

Z es CR8 o N;

n es 0, 1, 2 ó 3;

R1 es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, enlazado directamente o enlazado por oxígeno, que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, donde el anillo está sustituido por 0 o 1 sustituyentes R2, y el anillo está adicionalmente sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, (C1-4)alquilo, O(C1-4)alquilo, O(C1-4)haloalquilo, NHC^1-4, N((C¹-4)alquilo)(C1-4)alquilo y (C1-4)haloalquilo;

R2 se selecciona de halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa. - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -O(C^2-6)alquiloNRaRa, -O(C^2-6)alquiloORa, -SRa, OS(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, - S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, - N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa(C^2-6alquilNRaRa y -NRa(C^2-6)alquiloORa; o R2 se selecciona de (C^1-6)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo, heterociclo, -((C1-3)alquil)heteroarilo, -((C1-3)alquil)heterociclo, -O((C1-3)alquil)heteroarilo, - O((C1-3)alquil)heterociclo, -NRa((C¹-3)alquil)heteroarilo, -NRa((C1-3)alquil)heterociclo, -(C1-3)alquil)fenilo, -O((C1-3)alquil)fenilo y -NRa((C1-3)alquil)fenilo todos los cuales están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de (C1-4)haloalquilo, O(C1-4)alquilo, Br, Cl, F, I y (C¹ 4)alquilo;

R3 se selecciona de H, halo, (Ci-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)Ra, - C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -O(C^2-6)alquiloNRaRa, -O(C^2-6)alquiloORa, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, - S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, - N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaNRaRa, -NRa(C^2-6)alquiloORa, (C^1-6)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el (C^1-6)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de (C^1-6)haloalquilo, O(C^1-6)alquilo, Br, Cl, F, I y (C^1-6)alquilo;

R4 es, independientemente, en cada instancia, halo, nitro, ciano, (C1-4)alquilo, O(C1-4)alquilo, O(C1-4)haloalquilo, NH(C¹-4)alquilo, N((C1-4)alquilo)(C1-4)alquilo o (C1-4)haloalquilo;

R5 es, independientemente, en cada instancia, H, halo, (C^1-6)alquilo, (C1-4)haloalquilo, o (C^1-6)alquilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, OH, O(C1-4)alquilo, (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, O(C1-4)alquilo, NH², NHC1-4)alquilo, N(C1-4)alquilo(C1-4)alquilo; o ambos grupos R5 juntos forman un (C3-6)espiroalquilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, OH, O(C1-4)alquilo, (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, O(C1-4)alquilo, NH², NH(C1-4)alquilo, N((C1-4)alquilo)(C1-4)alquilo;

R6 se selecciona de H, halo, (C^1-6)alquilo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, - S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;

R7 se selecciona de H, halo, (C^1-6)alquilo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, - S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ROa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;

R8 se selecciona de H, (C^1-6)haloalquilo, Br, Cl, F, I, ORa, NRaRa, (C^1-6)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el (C^1-6)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de (C^1-6)haloalquilo, O(C^1-6)alquilo, Br, Cl, F, I y (C^1-6)alquilo;

R9 se selecciona de H, halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ROa, - C(=O)NRaRaC(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -O(C^2-6)alquiloORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)²Ra, - S(=O)²NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, - S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra,-N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(O)NRaRaN(RaC(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)²Ra, -N(Ra)S(=O)²NRaRa, - NRa(C^2-6alquilNRaRa, -NR(C^1-6)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el (C^1-6alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, - OC(=O)Ra, OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -O(C2-6)alquiloNRaRa, - O(C^2-6)alquiloORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)²Ra, -S(=O)²NRaRa, - S(=O)²N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)²Ra, -N(Ra)S(=O)²NRaRa, -NRa(C^2-6)alquiloORa, -NRa(C^2-6)alquiloORa; o R9 es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -O(C^2-6)alquiloNRaRa, -O(C^2-6)alquiloORa, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, - S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, - N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa(C^2-6)alquiloNRaRa y -NRa(C^2-6)alquiloORa;

R10 es H, (C1-3)alquilo, (C1-3)haloalquilo, ciano, nitro, CO²Ra, C(=O)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -S(=O)²N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)²N(Ra)C(=O)ORa, - S(=O)²N(Ra)C(=O)NRaRa, -S(=O)Rb, S(=O)²Rb o S(=O)²NRaRa;

R11 es H o (C1-4)alquilo;

Ra es independientemente, en cada instancia, H o Rb; y

Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o (C^1-6)alquilo, el fenilo, bencilo y (C^1-6)alquilo estando sustituidos con 0, 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halo, (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, -O(C1-4)alquilo, -NH², -NH(C1-4)alquilo, -N((C1-4)alquilo)(C1-4)alquilo.

En otra realización, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,5) es un compuesto de Fórmula (VI):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

X1 es C(R9) o N;

X2 es C(R10) o N;

Y es N(R11), O o S;

Z es CR8 o N;

R1 es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, enlazado directamente o enlazado por oxígeno, que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, donde el anillo está sustituido por 0 o 1 sustituyentes R2, y el anillo está adicionalmente sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, (C1-4)alquilo, O(C1-4)alquilo, O(C1-4)haloalquilo, (NHC1-4)alquilo, N(C1-4)alquilo)(C1-4)alquilo y (C1-4)haloalquilo;

R2 se selecciona de halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa. - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -O(C²-⁶)alquiloNRaRa, -O(C²-⁶)alquiloORa, -S(=O)Ra, -S(=O)²Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, - S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, - N(Ra)S(=O)²Ra, -N(Ra)S(=O)²NRaRa, -NRa(C²-⁶alquilNRaRa y -NRa(C²-⁶)alquiloORa; o R2 se selecciona de (C¹-⁶)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo, heterociclo, -((C¹-3)alquil)heteroarilo, -((C1-3)alquil)heterociclo, -O((C1-3)alquil)heteroarilo, - O((C1-3)alquil)heterociclo, -NRa((C¹-3) alquil)heteroarilo, -NRa((C1-3)alquil)heterociclo, -(C1-3)alquil)fenilo, -O((C1-3)alquil)fenilo y -NRa((C1-3)alquil)fenilo todos los cuales están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de (C1-4)haloalquilo, O(C1-4)alquilo, Br, Cl, F, I y (C¹-4) alquilo;

R3 se selecciona de H, halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -O(C²-⁶)alquiloNRaRa, -O(C²-⁶)alquiloORa, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, - S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, - N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa(C²-⁶)alquiloORa, (C¹-⁶)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el (C¹-⁶)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de (C¹-⁶)haloalquilo, O(C¹-⁶)alquilo, Br, Cl, F, I y (C¹-⁶)alquilo;

R5 es, independientemente, en cada instancia, H, halo, (C¹-⁶)alquilo, (C1-4)haloalquilo, o (C¹-⁶)alquilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, OH, O(C1-4)alquilo, (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, O(C1-4)alquilo, NH², (NHC1-4)alquilo, N(C1-4)alquilo(C1-4)alquilo; o ambos grupos R5 juntos forman un (C3-6)espiroalquilo sustituido con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, OH, O(C1-4)alquilo, (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, O(C1-4)alquilo, NH²,(C¹-4)alquilo, N((C1-4)alquilo)(C1-4)alquilo;

R6 se selecciona de H, halo, (C¹-⁶)alquilo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, - S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ROa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;

R7 se selecciona de H, halo, (C¹-⁶)alquilo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)RaS(=O)2Ra, - S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;

R8 se selecciona de H, (C¹-⁶)haloalquilo, Br, Cl, F, I, ORa, NRaRa, (C¹-⁶)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el (C¹-⁶)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de (C¹-⁶)haloalquilo, O(C¹-⁶)alquilo, Br, Cl, F, I y (C¹-⁶)alquilo;

R9 se selecciona de H, halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, OC(=O)NRaRa, - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -O(C²-⁶)alquiloNRaRa, -O(C²-⁶)alquiloORa, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, - S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, - N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa(C²-⁶)alquiloNRaRa, -NRa(C²-⁶)alquiloORa, (C¹-⁶)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el (C¹-⁶)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, - C(=O)Oa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -Oa, -OC(=O)Ra, - OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -O(C^2-6)alquiloORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)²Ra, -S(=O)²NRaRa, -S(=O)²N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Oa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra,-N(Ra)C(=O)Oa, - N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)²Ra, - N(Ra)S(=O)²NRaRa, -NRa(C^2-6)alquilNRa, -NRa(C^2-6)alquiloORa; o R9 es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, en el que los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, (C^1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -O(C^2-6)alquiloORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)²Ra, - S(=O)²NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, - S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra,-N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)²Ra, - N(Ra)S(=O)²NRaRa, -NRa(C^2-6alquiloNRaRa y -NR(C²-6)alquiloORa;

R10 es H, (C^1-3)alquilo, (C^1-3)haloalquilo, ciano, nitro, CO²Ra, C(=O)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -S(=O)²N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)²N(Ra)C(=O)ORa, - S(=O)²N(Ra)C(=O)NRaRa, -S(=O)Rb, S(=O)²Rb o S(=O)²NRaRa; -R11 es H o (C1-4)alquilo;

Ra es independientemente, en cada instancia, H o Rb; y

En otra realización, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-8 o un inhibidor de PI3K-^y,5) es un compuesto de Fórmula (VII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

X1 es C(R9) o N;

X2 es C(R10) o N;

Y es N(R11), O o S;

Z es CR8 o N;

R1 es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, enlazado directamente o enlazado por oxígeno, que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, donde el anillo está sustituido por 0 o 1 sustituyentes R2, y el anillo está adicionalmente sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, (C1-4)alquilo, O(C1-4)alquilo, O(C1-4)haloalquilo, NH(C1-4)alquilo, N(C1-4)alquilo(C1-4)alquilo y (C1-4)haloalquilo;

R2 se selecciona de halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -OC^2-6)alquiloNRaRa, -OC^2-6)alquiloORa, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)²Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(R)C(=O)Ra, - S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)²Ra, -N(Ra)S(=O)²NRaRa, -NRa(C^2-6alquiloNRaRa y -NRa(C^2-6)alquiloORa o R2 se selecciona de (C^1-6)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo, heterociclo, -((C1-3)alquil)heteroarilo, -((C1-3)alquil)heterociclo, -O((C1-3)alquil)heteroarilo, - O((C1-3)alquil)heterociclo, -NRa((C1-3)alquil)heteroarilo, -NRa((C¹-3)alquil)heterociclo, -(C1-3)alquil)fenilo, -O((C1-3)alquil)fenilo y -NRa((C1-3)alquil)fenilo todos los cuales están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de (C1-4)haloalquilo, O(C1-4)alquilo, Br, Cl, F, I y (C1-4)alquilo;

R3 se selecciona de H, halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -OC^2-6)alquiloNRaRa, -OC^2-6)alquiloOR1, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)²Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, - S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, - N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa(C2-6)alquiloNRaRa, -NRa(C^2-6)alquiloORa, (C^1-6)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el (C^1-6)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de (C¹-6)haloalquilo, O(C^1-6)alquilo, Br, Cl, F, I y (C^1-6)alquilo;

R5 es, independientemente, en cada instancia, H, halo, (C^1-6)alquilo, (C1-4)haloalquilo, o (C^1-6)alquilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, OH, O(Ci-4)alquilo, (Ci-4)alquilo, (Ci-3)haloalquilo, O(Ci-4)alquilo, NH², (NHCi-4)alquilo, N(C1-4)alquilo(C1-4)alquilo; o ambos grupos R5 juntos forman un (C3-6)espiroalquilo sustituido con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, OH, O(Ci-4)alquilo, (Ci-4)alquilo, (Ci-3)haloalquilo, O(Ci-4)alquilo, NH²,(Ci-4)alquilo, N((C1-4)alquilo)(C1-4)alquilo;

R6 se selecciona de H, halo, (Ci-6)alquilo, (Ci-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)RaS(=O)2Ra, - S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;

R7 se selecciona de H, halo, (Ci-6)alquilo, (Ci-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)RaS(=O)2Ra, - S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;

R8 se selecciona de H, (Ci-6)haloalquilo, Br, Cl, F, I, ORa, NRaRa, (Ci-6)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el (Ci-6)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de (Ci-6)haloalquilo, O(Ci-6)alquilo, Br, Cl, F, I y (Ci-6)alquilo;

R9 se selecciona de H, halo, (Ci-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -OC^2-6)alquiloNRaRa, -OC^2-6)alquiloORa, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)²Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, - S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, - N(Ra)S(=O)²Ra, -N(Ra)S(=O)²NRaRa, -NRa(C^2-6)alquiloORa, (Ci-6)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el (C^1-6alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, (Ci-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -OR8, -OC(=O)R8, -OC(=O)NR2R8, - OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6)alquiloNRaRa, -OC^2-6)alquiloORa, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)²R8, -S(=O)²NRaRa, -S(=O)²N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, - N(Ra)S(=O)²Ra, -N(Ra)S(=O)²NRaRa, -NRa(C^2-6)alquiloNRaRa, -NRa(C^2-6)alquiloORa; o R9 es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, (Ci-4)haloalquilo, ciano, nitro, - C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -OC^2-6)alquiloNRaRa, -OC^2-6)alquiloORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)²Ra, -S(=O)2NRaRa, - S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, - NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, - N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa(C2-6)alquiloNRaRa y -NRa(C^2-6)alquiloORa;

R10 es H, (Ci-a)alquilo, (Ci-a)haloalquilo, ciano, nitro, CO²Ra, C(=O)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -S(=O)²N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)²N(Ra)C(=O)ORa, - S(=O)²N(Ra)C(=O)NRaRa, -S(=O)Rb, S(=O)²Rb o S(=O)²NRaRa;

R11 es H o (Ci-4)alquilo;

Ra es independientemente, en cada instancia, H o Rb; y

Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o (Ci-6)alquilo, el fenilo, bencilo y (Ci-6)alquilo estando sustituidos con 0, 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halo, (Ci-4)alquilo, (Ci-3)haloalquilo, -O(Ci-4)alquilo, -NH², -NH(Ci-4)alquilo, -N(Ci-4)alquilo(Ci-4)alquilo.

En otra realización, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,5) es un compuesto de Fórmula (VIII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

Xi es C(R9) o N;

X2 es C(R10) o N;

Y es N(R11), O o S;

Z es CR8 o N;

R1 es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, enlazado directamente o enlazado por oxígeno, que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, donde el anillo está sustituido por 0 o 1 sustituyentes R2, y el anillo está adicionalmente sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, (C1-4)alquilo, O(C1-4)alquilo, O(C1-4)haloalquilo, NH(C1-4)alquilo, N(C¹-⁴alquilo)C¹-⁴)alquilo y (C¹-⁴)haloalquilo;

R2 se selecciona de halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - C(=O)NRaRa-C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -OC²-⁶alquiloOR, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)²Ra, - S(=O)²NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, - S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)²Ra, - N(Ra)S(=O)²NRaRa, -NRa(C^2-6alquiloNRaRa y -NR(C²-6alquiloORa; o R2 se selecciona de (C¹-⁶)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo, heterociclo, -((C1-3)alquil)heteroarilo, -((C¹-3)alquil)heterociclo, -O((C1-3)alquil)heteroarilo, - O((C1-3)alquil)heterociclo, -NRa((C1-3)alquil)heteroarilo, -NRa((C¹-3) alquil)heterociclo, -(C1-3)alquil)fenilo, -O((C1-3)alquil)fenilo y -NRa((C1-3)alquil)fenilo todos los cuales están sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de (C1-4)haloalquilo, O(C1-4)alquilo, Br, Cl, F, I y (C1-4)alquilo;

R3 se selecciona de H, halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, - C(=O)NRaRa-C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -OC²-⁶alquiloOR, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)²Ra, - S(=O)²NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, - S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)²Ra, - N(Ra)S(=O)²NRaNRa, -NRa, -NRa(C²-⁶)alquiloORa, (C¹-6)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el (C¹-⁶)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de (C¹-⁶)haloalquilo, O(C¹-⁶)alquilo, Br, Cl, F, I y (C¹-6)alquilo;

R5 es, independientemente, en cada instancia, H, halo, (C¹-⁶)alquilo, (C1-4)haloalquilo, o (C¹-⁶)alquilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, OH, O(C1-4)alquilo, (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, O(C1-4)alquilo, NH², NH(C1-4)alquilo, N(C1-4)alquilo(C1-4)alquilo; o ambos grupos R5 juntos forman un (C3-6)espiroalquilo sustituido con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, OH, O(C1-4)alquilo, (C1-4)alquilo, (C1-3)haloalquilo, O(C1-4)alquilo, NH², NH(C1-4)alquilo, N((C1-4)alquilo)(C1-4)alquilo;

R6 se selecciona de H, halo, (C¹-⁶)alquilo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra,-S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;

R7 se selecciona de H, halo, (C¹-⁶)alquilo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, - C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra,-S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;

R8 se selecciona de H, (C¹-⁶)haloalquilo, Br, Cl, F, I, ORa, NRaRa, (C¹-⁶)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el (C¹-⁶)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de (C¹-⁶)haloalquilo, OC^1-6alquilo, Br, Cl, F, I y (C¹-⁶)alquilo;

R9 se selecciona de H, halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa,-C(=O)NRaRa, -C(NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa,-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC²-⁶alquiloNRaRa, -OC²-⁶alquiloORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)²Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa,-N(Ra)C(=O)NRaRa, —N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)²Ra,-N(Ra)S(=O)²NRaRa, -NRa(C²-⁶alquiloNRaRa, -NRa(C²-⁶alquiloORa, (C¹-⁶)alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el (C¹-⁶) alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, (C¹-4) haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa,-C(=O)NRaRa, -C(NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, OC(=O)NRaRa,-OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -OC²-⁶alquiloORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)²Ra,-S(=O)²NRaRa, -S(=O)²N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa,-N(Ra)C(=O)NRaRa, — N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)²Ra,-N(Ra)S(=O)²NRaRa, -NRa(C²-⁶alquiloNRaRa, -NRa(C²-⁶alquiloORa; o R9 es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, (C1-4)haloalquilo, ciano, nitro, -C(O)Ra,-C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra,-OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -OC²-⁶alquiloNRaRa, -OC²-⁶alquiloORa, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)²Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra,-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa,-N(Ra)S(=O)²Ra, -N(Ra)S(=O)²NRaRa, -NRa(C^2-6alquiloNRaRa y -NRa(C²-⁶alquiloORa;

R10 es H, (C^1-3alquilo, (C1-3)haloalquilo, ciano, nitro, CO²Ra, C(=O)NRaRa,-C(=NRa)NRaRa, -S(=O)²N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)²N(Ra)C(=O)ORa,-S(=O)²N(Ra)C(=O)NRaRa, -S(=O)Rb, -S(=O)²Rb o S(=O)²NRaRa;

R11 es H o (C1-4)alquilo;

Ra es independientemente, en cada instancia, H o Rb; y

Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o (C¹-⁶)alquilo, el fenilo, bencilo y (C¹-⁶)alquilo estando sustituidos con 0, 1,2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halo, (C1-4)alquilo, (C^1-3haloalquilo, -O(C1-4)alquilo, -NH², -NH(C1-4)alquilo, -N(C1-4)alquilo(C1-4)alquilo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,8) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde X1 es C(R9) y X2 es N.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,8) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde X1 es C(R9) y X2 es C(R10).

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-5 o un inhibidor de PI3K-y,8) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R1 es fenilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes R2 seleccionados independientemente.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-y, un inhibidor de PI3K-8 o un inhibidor de PI3K-y,8) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R1 es fenilo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-y, un inhibidor de PI3K-8 o un inhibidor de PI3K-y,8) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R1 se selecciona de 2-metilfenilo, 2-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo y 2-metoxifenilo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-y, un inhibidor de PI3K-8 o un inhibidor de PI3K-y,8) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R1 es fenoxi.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-y, un inhibidor de PI3K-5 o un inhibidor de PI3K-y,8) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R1 es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, unido directamente o enlazado con oxígeno, que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo, donde el anillo está sustituido por 0 o 1 sustituyentes R2, y el anillo está adicionalmente sustituido con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, C1-4alquilo, OC1-4alquilo, OC1-4haloalquilo, NHC1-4alquilo, N(C1-4alquilo)C1-4alquilo y C1-4haloalquilo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-^y, un inhibidor de PI3K-8 o un inhibidor de PI3K-^y,8) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R1 es un anillo monocíclico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, donde el anillo está sustituido por 0 o 1 sustituyentes R2, y el anillo está adicionalmente sustituido con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, C1-4alquilo, OC1-4alquilo, OC1-4haloalquilo, NHC1-4alquilo, N(C1-4alquilo)C1-4alquilo y C1-4haloalquilo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-^y, un inhibidor de PI3K-5 o un inhibidor de PI3K-^y,8) es un compuesto de Fórmula (Vlll) donde R1 es un anillo monocíclico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, donde el anillo está sustituido por 0 o 1 sustituyente R2, y el anillo está adicionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, nitro, ciano, C1-4alquilo, OC1-4alquilo, OC1-4haloalquilo, NHC1-4alquilo, N(C1-4alquilo)C1-4alquilo y C1-4haloalquilo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-^y, un inhibidor de PI3K-5 o un inhibidor de PI3K-^y,8) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R1 es un anillo monocíclico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-y, un inhibidor de PI3K-5 o un inhibidor de PI3K-^y,8) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R1 se selecciona de piridilo y pirimidinilo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-^y, un inhibidor de PI3K-5 o un inhibidor de PI3K-y,5) es un compuesto de Fórmula (Vlll) donde R3 se selecciona de halo, C1-4haloalquilo, ciano, nitro, -C(O)Ra, -C(=O)ORa,-C(=O)NRaRa, -C(NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, - OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -OC²-6alquiloNRaRa, -OC^2-6alquiloORa, -SRa, -S(=O)Ra,-S(=O)²Ra, -S(=O)NRaRa, -S(=O)²N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(O)ORa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa,-N(Ra)C(=O)NRaRa, — N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)²Ra, -N(Ra)S(=O)²NRaRa, -NRa(C^2-6alquiloNRaRa, -NRa, C^1-6alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el C^1-6alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de C^1-6)haloalquilo, OC^1-6alquilo, Br, Cl, F, l y C^1-6alquilo

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-y, un inhibidor de PI3K-5 o un inhibidor de PI3K-y,8) es un compuesto de Fórmula (Vlll) donde R3 es H.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-y, un inhibidor de PI3K-8 o un inhibidor de PI3K-^y,8) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R3 se selecciona de F, Cl, C^1-6alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el C^1-6alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados de C^1-6)haloalquilo, OC^1-6alquilo, Br, Cl, F, l y C^1-6alquilo

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-^y, un inhibidor de PI3K-5 o un inhibidor de PI3K-y,8) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R5 es, independientemente, en cada caso, H, halo, C¹-6alquilo, C1-4haloalquilo, o C^1-6alquilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, OH, OC¹-4)alquilo, C1-4)alquilo, C1-3)haloalquilo, OC1-4)alquilo, NH², NHC1-4)alquilo, N(C1-4)alquilo)C1-4)alquilo; o ambos R5 los grupos juntos forman una C3-6espiroalquilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, OH, OC1-4)alquilo,C1-4)alquilo, C1-3)haloalquilo, OC1-4)alquilo, NH², NHC1-4)alquilo, N(C1-4)alquilo)C1-4)alquilo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-^y,^ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R5 es H.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-^y,^ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R5 es S-metilo, el otro es H.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde al menos un R5 es halo, C^1-6alquilo, C1-4haloalquilo, o C¹-6alquilo sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, OH, OC1-4)alquilo,C1-4)alquilo, C1-3)haloalquilo, OC1-4)alquilo, NH², NHC1-4)alquilo, N(C1-4)alquilo)C1-4)alquilo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-^y,^ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R6 es H.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-^y,^ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R6 es F, Cl, ciano o nitro.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R7 es H.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R7 es F, Cl, ciano o nitro.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R8 se selecciona de H, CF³, C^1-3alquilo, Br, Cl y F.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-^y,^ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R8 se selecciona de H.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-^y,^ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R8 se selecciona de CF³, C^1-3alquilo, Br, Cl y F.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-^y,^ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R9 es H.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-^y,^ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R9 se selecciona de halo, C1-4haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa,-OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -OC²-6alquiloNRaRa, -OC^2-6alquiloORa,-SRa, -S(=O)Ra,-S(=O)²Ra, -S(=O)²NRaRa, -S(=O)²N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa,-N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)²Ra, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa(C^2-6alquiloNRaRa, -NRa(C^2-6alquiloORa, C^1-6alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, donde el C^1-6alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo están adicionalmente sustituidos con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, C1-4haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa,-OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)²Ra, -OC^2-6alquiloORa, -SRa,-S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra,-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra,-N(Ra)C(=O)ORa, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Ra,-N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa(C^2-6alquiloNRaRa, -NRa(C^2-6alquiloORa.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R9 es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, pero que no contiene más de un O o S, donde los átomos de carbono disponibles del anillo están sustituidos con 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, donde el anillo está sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados entre halo, C1-4haloalquilo, ciano, nitro, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRaRa, - OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra, -OC2-6alquiloNRaRa, -OC^2-6alquiloORa,-SRa, -S(=O)Ra,-S(=O)²Ra, -S(=O)²NRaRa, -S(=O)²N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa,-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Ra, -N(Ra)C(=O)ORa,-N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)²Ra, -N(Ra)S(=O)²NRaRa, -NRa(C^2-6alquiloNRaRa y -NRa(C^2-6alquiloORa.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-^y,^ó) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R10 es H.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-^y,¿) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R10 es ciano, nitro, CO²Ra, C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa,-S(=O)²N(Ra)C(=O)Ra, -S(=O)²N(Ra)C(=O)ORa, -S(=O)²N(Ra)C(=O)NRaRa, S(=O)Rb, S(=O)²Rb o S(=O)²NRaRa.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-^y,8) es un compuesto de Fórmula (VIII) donde R11 es H.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K-ó es un compuesto de Fórmula (IX):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K o el inhibidor de PI3K-^óes ('S)-W-(1-(7-fluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etil)-9H-purina-6-amina o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K-ó es un compuesto de Fórmula (X):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K o el inhibidor de PI3K-ó es (S)-W-(1-(6-fluoro-3-(piridin-2-il)quinoxalin-2-il)etil)-9H-purin-6-amina o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K-ó es un compuesto de Fórmula (XI):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K-6 es (S)-W-(1-(2-(3,5-difluorofenil)-8-fluoroquinolin-3-il)etil)-9H-purin-6-amina o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K-6 es un compuesto de Fórmula (XII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K-6 es (S)-3-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-2-(piridin-2-il)quinolin-8-carbonitrilo o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K-6 es un compuesto de Fórmula (XIII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K-6 es (S)-W-(1-(5,7-difluoro-2-(piridin-2-il)quinolin-3-il)etil)-9H-purin-6-amina o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, el inhibidor de PI3K o inhibidor de PI3K-6 es un compuesto seleccionado de las estructuras descritas en las Patentes de EE.UU. Nos. 7,932,260 y 8,207,153. En una realización, el inhibidor de PI3K o el inhibidor de PI3K-6 es un compuesto de Fórmula (XIV):

donde

X e Y, independientemente, son N o CH;

Z es NR7 u O;

R1 son lo mismo y son hidrógeno, halo o C^1-3alquilo;

R2 y R3, independientemente, son hidrógeno, halo o C^1-3alquilo;

R4 es hidrógeno, halo, ORa, CN, C^2-6alquinilo, C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, C3-6heterocicloalquilo, C^1-3alquilenoC3-6heterocicloalquilo, O(C1-3)alquilenoORa, O(C1-3)alquilenoNRaRb, O(C1-3)alquilenoC3-6 cicloalquilo, OC3-6heterocicloalquilo, O(C1-3)alquilenoCECH, o O(C1-3)alquilenoC(=O)NRaRb;

R5 es (C1-3)alquilo, CH²CF³, fenilo, CH²CECH, (C1-3)alquilenoORe, (C1-4)alquilenoNRaRb, o C^1-4alquilenoNHC(=O)ORa, R6 es hidrógeno, halo o NRaRb;

R7 es hidrógeno o R5 y R7 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo saturado de cinco o seis miembros;

R8 es C^1-3alquilo, halo, CF³, o CH2C3-6heterocicloalquilo;

n es 0, 1 ó 2;

Ra es hidrógeno, (C1-4)alquilo, o CH2C6H5;

Rb es hidrógeno o C1-3 alquilo; y

RC es hidrógeno, C^1-3alquilo, o halo,

donde cuando los grupos R1 son diferentes del hidrógeno, R2 y R4 son lo mismo; o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K o el inhibidor de PI3K-5 es un enantiómero de fórmula (XIV), como se muestra en la fórmula (XV):

donde X, Y, Z, R1 a través de R8, Ra, Rb, RC, y n son como se definen anteriormente para la Fórmula (XIV). En varias realizaciones que muestran una mayor potencia en relación con otros compuestos, n = 1, 2 o 3 y R8 es C¹-3alquilo, F, Cl o CF³. Alternativamente, en tales realizaciones, n es 0 (tal que no hay sustituyente R8).

En realizaciones adicionales que exhiben potencia aumentada, X es N e Y es CH. Alternativamente, X e Y también pueden ser ambos CH.

En realizaciones adicionales que muestran una mayor potencia, R6 es hidrógeno, halo o NH². Preferiblemente, R6 es hidrógeno.

En realizaciones preferidas que exhiben potencia aumentada, n es 0 ó 1; R8 (si n es 1) es C1-3alquilo, F, Cl o CF³; R6 es hidrógeno; X es N e Y es CH o X e Y son ambos CH; Z es NH; R1 son lo mismo y son hidrógeno, halo o C1-3alquilo; y R2 y R3, independientemente, son hidrógeno, halo o C1-3alquilo Preferiblemente, R1, R2y R3 son hidrógeno.

Inesperadamente, la potencia contra PI3K-5 se conserva cuando R1 es el mismo. En las fórmulas estructurales (I) y (II), R2 y R4 puede diferir siempre que R1 es H. Cuando R1 es H, se permite inesperadamente la rotación libre alrededor del enlace que conecta el sustituyente del anillo de fenilo al anillo de quinazolina, y los compuestos ventajosamente no exhiben atropisomerismo (es decir, se evita la formación de múltiples diastereómeros). Alternativamente, R2 y R4 pueden ser iguales de manera que los compuestos ventajosamente no presenten atropisomerismo.

En realizaciones preferidas, Z es NR7, y el sistema de anillos bicíclico que contiene X e Y es:

En otras realizaciones preferidas de Fórmula (XIV) o Fórmula (XV), X, Y, Z, Ra, Rb, y RC son como se definen anteriormente para la Fórmula (XIV), y R1 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo o

y R2 es hidrógeno, metilo, cloro o flúor; R3 es hidrógeno o flúor; R6 es NH², hidrógeno o flúor; R7 es hidrógeno o R5 y R7 se juntan para formar

R8 es metilo, trifluorometilo, cloro o flúor; R4 es hidrógeno, fluoro, cloro, OH, OCH³, OCH²C=CH, O(CH2)2N(CH3)2, C(=O)CH3, C=CH, CN, C(=O)NH2, OCH2C(=O)NH2, O(CH2)2OCH3, O(CH2)2N(CH3)2,

y R5 es metilo, etilo, propilo, fenilo, CH²OH, CH²OCH²C⁶H⁵, CH²CF³, CH2OC(CH3)3, CH²CECH, (CH2)3N(C2H5)2, (CH2)3NH2, (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(=O)OCH2C6H5, o (CH2)4NHC(=O)OCH2C6H5; Rc es hidrógeno, metilo, fluoro o bromo; y n es 0 o 1.

Tal como se usa con respecto a la fórmula (XIV) y la fórmula (XV), el término "alquilo" se define como grupos hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo y propilo de cadena lineal y ramificada y grupos butilo. Los términos "(C1-3)alquileno" y "(C1-4)alquileno" se definen como grupos hidrocarbonados que contienen el número indicado de átomos de carbono y un hidrógeno menos que el correspondiente grupo alquilo. El término "(C^2-6)alquinilo" se define como un grupo hidrocarburo que contiene el número indicado de átomos de carbono y un triple enlace carbono-carbono. El término "(C3-6)cicloalquilo" se define como un grupo hidrocarburo cíclico que contiene el número indicado de átomos de carbono. El término "(C^2-6)heterocicloalquilo" se define de manera similar a cicloalquilo excepto que el anillo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, NRa y S. El término "halo" se define como flúor, bromo, cloro y yodo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,ó) es idelalisib. En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,ó) es el compuesto de Fórmula (XVI):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,ó) es (S)-2-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-5-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-y,ó) es 4(3H)-quinazolinona, 5-fluoro-3-fenil-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-5-fluoro-3-fenil-2-{(1S)-1-[(7H-purin-6-il)amino]propil}quinazolin-4(3H)-ona o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo En una realización, el inhibidor de PI3K (que puede ser un inhibidor de PI3K-Y, un inhibidor de PI3K-6 o un inhibidor de PI3K-^y,^ó) es GS-9901. Otros inhibidores de PI3K adecuados para usarse en la combinación descrita con un inhibidor de BTK también incluyen, pero no se limitan a, los descritos, por ejemplo, en la patente de EE. UU. No. 8,193,182 y la Solicitud Publicada de EE. UU. Nos. 2013/0267521; 2013/0053362; 2013/0029984; 2013/0029982; 2012/0184568; y 2012/0059000.

Inhibidores BTK

El inhibidor de BTK en la combinación para usarse en la presente invención es un compuesto de Fórmula (XVIII):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2013/010868 y la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. US 2014/0155385 A1. En resumen, la fórmula (XVIII) puede prepararse como sigue.

(S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazina-1-il)-W-(piridin-2-il)benzamida se hizo a partir de (S)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida y ácido 2-butinoico como sigue. A una solución de (S)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (19,7 mg, 0,049 mmol), trietilamina (20 mg, 0,197 mmol, 0,027 mL) ácido 2-butinoico (4,12 mg, 0,049 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió HATU (18,75 mg, 0,049 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se recolectaron y se redujeron hasta secarse para dar el compuesto del título (10,5 mg, 18,0%).

(S)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazina-1-il)-W-(piridin-2-il)benzamida se preparó a partir de los siguientes compuestos intermedios.

1(a). El clorhidrato de (3-cloropirazin-2-il)metanamina se preparó como sigue. A una solución de 3-cloropirazina-2-carbonitrilo (160 g, 1,147 mol) en ácido acético (1,5 L) se añadió níquel Raney (suspensión al 50 % en agua, 70 g, 409 mmol). La mezcla resultante se agitó bajo 4 bares de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. El níquel Raney se eliminó por filtración sobre decalite y el filtrado se concentró a presión reducida y se coevaporó con tolueno. El sólido café restante se disolvió en acetato de etilo a 50 °C y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico (1,14 l) en 30 min. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante el fin de semana. Los cristales se recolectaron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron a presión reducida a 40 °C. El producto sólido café obtenido se disolvió en metanol a 60 °C. La mezcla se filtró y se concentró parcialmente, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (1000 ml). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos formados se recolectaron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron a presión reducida a 40 °C para dar 153,5 g de clorhidrato de (3-cloropirazin-2-il)metanamina como un sólido café (74,4 %, contenido 77 %).

(b) . 2-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo se preparó como sigue. A una solución de (3-cloropirazin-2-il)metanamina HCl (9,57 g, 21,26 mmol, 40 % en peso) y Z-Pro-OH (5,3 g, 21,26 mmol) en diclorometano (250 ml) se añadió trietilamina (11,85 mL, 85 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Después de 15 min de agitación a 0 °C, se añadió HATU (8,49 g, 22,33 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C y luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con solución de HCl 0,1 M, NaHCO3 al 5%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 1/4 v/v %) para dar 5 g de 2-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidin-1- carboxilato de (S)-bencilo (62,7%).

(c) . 2-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-Bencilo se preparó como sigue. Se disolvió 2-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (20,94 mmol, 7,85 g) en acetonitrilo (75 ml), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (62,8 mmol, 6,9 ml, 7,17 g) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C antes de agregar POCI³(84 mmol, 7,81 ml, 12,84 g) gota a gota mientras la temperatura permanecía alrededor de 5 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 60-65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hidróxido de amonio al 25 % en agua (250 ml)/hielo picado (500 ml) para dar una suspensión amarilla (pH -8-9) que se agitó durante 15 min hasta que no hubo hielo presente en la suspensión. Se añadió acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para dar 7,5 g de producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 1/4 v/v %) para dar 6,6 g de 2-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3- il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-bencilo (88%).

(d) . Se preparó 2-(1-bromo-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo como sigue. Se añadió N-bromosuccinimida (24,69 mmol, 4,4 g) a una solución agitada de 2-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (24,94 mmol, 8,9 g) en DMF (145 mL). La reacción se agitó 3 h a ta. La mezcla se vertió (lentamente) en una mezcla agitada de agua (145 ml), acetato de etilo (145 ml) y salmuera (145 ml). A continuación, la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se extrajo. La capa de agua se extrajo con 2 x 145 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3 x 300 ml de agua, 300 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptano = 3/1 v/v %) para dar 8,95 g de 2-(1-bromo-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazina -3-il)pirrolidin-1 -carboxilato (S)-bencilo (82,3%).

(e) . Se preparó 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-Bencilo como sigue. Se suspendió 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (20,54 mmol, 8,95 g) en 2-propanol (113 ml) en un recipiente a presión. Se enfrió 2-propanol (50 ml) a -78 °C en un matraz previamente pesado (con tapón y barra agitadora) y se hizo pasar amoníaco gaseoso (646 mmol, 11 g) durante 15 minutos. La solución resultante se añadió a la suspensión en el recipiente a presión. El recipiente se cerró y se agitó a temperatura ambiente y se observó un ligero aumento de la presión. Luego, la suspensión se calentó a 110 °C, lo que dio como resultado un aumento de la presión a 4,5 bares (4,58 kg/cm2). La solución transparente se agitó a 110 °C, 4,5 bares (4,58 kg/cm2) durante la noche. Después de 18h la presión se mantuvo en 4 bar (4,07 kg/cm2). La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se suspendió en acetato de etilo y luego se lavó con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar 7,35 g de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3 -il)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-bencil (86%).

Se preparó (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida como sigue.

(a) . Se preparó 2-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo como sigue. 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (0,237 mmol, 98,5 mg) y ácido 4-(piridin-2-il- aminocarbonil)bencenoborónico (0,260 mmol, 63,0 mg) se suspendieron en una mezcla de solución acuosa de carbonato de potasio 2N (2,37 mmol, 1,18 ml) y dioxano (2,96 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla, seguido de la adición de cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (ii) (0,059 mmol, 47,8 mg). La mezcla de reacción se calentó durante 20 minutos a 140 °C en el microondas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de una extracción con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto se purificó usando gel de sílice y diclorometano/metanol = 9/1 v/v % como eluyente para producir 97,1 mg de 2-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (77%).

(b) . (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida se preparó como sigue. A 2-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (0,146 mmol, 78 mg) se añadió una solución al 33% de ácido bromhídrico/ácido acético (1 1,26 mmol, 2 ml) y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se neutralizó usando una solución de hidróxido de sodio 2N y luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar 34 mg de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (58%).

En una realización preferida, el inhibidor de BTK es (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazina-1-il)-W-(piridin-2-il)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de JAK-2

El inhibidor de JAK-2 puede ser cualquier inhibidor de JAK-2 conocido en la técnica. En particular, es uno de los inhibidores de JAK-2 descritos con más detalle en los siguientes párrafos. Para evitar dudas, las referencias en el presente documento a un inhibidor de JAK-2 pueden referirse a un compuesto o una de sus sales, ésteres, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XXIX):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

A1 y A2 se seleccionan independientemente de C y N;

T, U y V se seleccionan independientemente de O, S, N, CR5 y NR6;

donde el anillo de 5 miembros formado por A1, A2, U, T y V son aromáticos;

X es N o CR4;

Y es C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno, (CR11R12)p-(C3-10 cicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(arileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C^1-10heterocicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(heteroarylene)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R11)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)²(CR11R12)q, o (CR11R12)pS(O)²NRC(CR11R12)q, donde dicho C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno o heteroarileno, están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -D1-D2-D3-D4;

Z es H, halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, =C-Ri, =N-Ri, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRCS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C^1-6alquilo)Rb, y S(O)²NRcRd, donde dicho C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, o C^2-8alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C^1-6aluilo)Rb, y S(O)²NRcRd;

donde cuando Z es H, n es 1;

o el resto -(Y)n-Z se toma junto con i) A2 al que está unido el resto, ii) R5 o R6 de ya sea T o V, y iii) el átomo de C o N al que pertenece el R5 o R6 ya sea T o V está unido para formar un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros fusionado con el anillo de 5 miembros formado por A1, A2, U, T y V, donde dicho anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -(W)m-Q;

W es C^1-8alquilenilo, C^2-8alquenilenilo, C^2-8alquinilenilo, O, S, C(O), C(O)NRC', C(O)O, OC(O), OC(O)NRC', NRC', NRC'C(O)NRd', S(O), S(O)NRC', S(O)², o S(O)²NRC';

Q es H, halo, CN, NO², C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, C^1-8haloalquilo, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde dicho C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, C^1-8haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo,

C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy2, CN, NO², ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rb', NRc'C(O)NRc'Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)²Rb', NRc'S(O)²Rb', y S(O)²NRc'Rd';

Cy1 y Cy2 se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C ^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, CN, NO², ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb"OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rb", NRc"C(O)ORa", NRc"S(O)Rb", NRc"S(O)2Rb", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)²Rb", y S(O)²NRc"Rd";

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, Cⁿ, NO², OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)²R8, NR9S(O)²R8, y S(O)2NR9R10;

R5 es H, halo, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo, halosulfanilo, CN, NO², OR7, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)²R8, o S(O)²NR9R10;

R6 es H, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)²R8, o S(O)²NR9R10;

R7 es H, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo;

R8 es H, Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo;

R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, C^1-10alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alquilcarbonilo, arilcarbonilo, C^1-6alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo;

o R9 y R10 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros;

R11 y R12 se seleccionan independientemente de H y -E1-E2-E3-E4;

D1 y E1 están independientemente ausentes o seleccionados independientemente de C^1-6alquileno, C^2-6alquenileno, C²-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterocicloalquileno, donde cada uno de los C^1-6alquileno, C^2-6alquenileno, C^2-6alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterocicloalquileno está opcionalmente sustituido con

1.2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, NO², N³, SCN, OH, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo,

C^2-8alcoxialquilo, C^1-6alcoxi, C^1-6haloalcoxi, amino, C^1-6alquilamino y C^2-8dialquilamino;

D2 y E2 están independientemente ausentes o seleccionados independientemente de C^1-6alquileno, C^2-6alquenileno, C²-6 alquinileno, (C^1-6alquileno)r-O-(C^1-6alquileno)s, (C^1-6alquileno)r-S-(C^1-6alquileno)s, (C^1-6alquileno)s, -NRe-(C^1-6alquileno)s, (C^1-6alquileno)r-CO-(C^1-6alquileno)s, (C^1-6alquileno)r-COO-(C^1-6alquileno)s, (C^1-6alquileno)r-CONRe-(C^1-6alquileno)s, (C^1-6alquileno)r-SO--(C^1-6alquileno)s, (C^1-6alquileno)r-SO²--(C^1-6alquileno)s, (C^1-6alquileno)r-SONRe-(C^1-6alquileno)s, y (C^1-6alquileno)r-NReCONRf-(C¹-⁶alquileno)s, donde cada uno de los C^1-6alquileno, C^2-6alquenileno y C^2-6el alquinileno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN,

NO², N³, SCN, OH, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-8alcoxialquilo, C^1-6alcoxi, C^1-6haloalcoxi, amino, C^1-6alquilamino y

C^2-8dialquilamino;

D3 y E3 están independientemente ausentes o seleccionados independientemente de C^1-6alquileno, C^2-6alquenileno, C²-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterocicloalquileno, donde cada uno de los C ^1-6alquileno, C^2-6alquenileno, C^2-6alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno y heterocicloalquileno está opcionalmente sustituido con

D4 y E4 se seleccionan independientemente de H, halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, , Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C^1-6alquilo)Rb, y S(O)²NRcRd, donde dicho C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, o C^2-8alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C¹-⁴alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C^1-6alquilo))Rb, y S(O)2NRcRd;

Ra es H, Cy1, --(C^1-6alquilo)-Cy1, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, donde dicho C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, o C^2-6alquinilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

Rb es H, Cy1, --(C^1-6alquilo)-Cy1, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, donde dicho C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, o C^2-6alquinilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^1-6haloalquilo, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

Ra' y Ra" se seleccionan independientemente de H, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde dicho C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

Rb' y Rb" se seleccionan independientemente de H, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde dicho C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^1-6haloalquilo, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, Cy1, --(C^1-6alquilo)-Cy1, C^1-10alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo,

C^2-6alquinilo, donde dicho C^1-10alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, o C^2-6alquinilo, está opcionalmente sustituido con

1.2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy1, -(C^1-6alquilo)-Cy1, OH, CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C¹-6 haloalquilo, C^1-6haloalquilo y halosulfanilo;

o Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy1, -(C^1-6alquilo)-Cy1, OH,

CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^1-6haloalquilo y halosulfanilo;

Rc' y Rd' se seleccionan independientemente de H, C^1-10alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde dicho C^1-10alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^1-6haloalquilo, halosulfanilo,

arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

o RC' y Rd' junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, C ^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^1-6haloalquilo, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

Rc" y Rd" se seleccionan independientemente de H, C^1-10alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde dicho C^1-10alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C ^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, halosulfanilo, C^1-6haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

o Rc" y Rd" junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, C ^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^1-6haloalquilo, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

Ri es H, CN, NO², o C^1-6alquilo;

Re y Rf se seleccionan independientemente de H y C^1-6alquilo;

Ri es H, CN o NO²;

m es 0 ó 1;

n es 0 ó 1;

p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6;

q es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

r es 0 ó 1; y

s es 0 o 1.

En algunas realizaciones, cuando X es N, n es 1 y el resto formado por A 1, A2, U, T, V y -(Y)n-Z tiene la fórmula:

entonces Y es distinto de (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q.

En algunas realizaciones, cuando X es N, el anillo de 5 miembros formado por A 1, A2, U, T y V es distinto de pirrolilo.

En algunas realizaciones, cuando X es CH, n es 1 y el resto formado por A 1, A2, U, T, V y -(Y)n-Z tiene la fórmula:

Entosnces -(Y)n-Z es distinto de COOH.

En algunas realizaciones, cuando X es CH o C-halo, R1, R2y R3 son cada H, n es 1, y el resto formado por A1, A2, U, T, V y -(Y)n-Z tiene la fórmula:

entonces Y es distinto de (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q o (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q.

En algunas realizaciones, cuando X es CH o C-halo, R1, R2 y R3 son cada H, n es 0, y el resto formado por A1, A2, U, T, V y -(Y)n-Z tiene la fórmula:

entonces Z es distinto de CN, halo o C^1-4alquilo

En algunas realizaciones, cuando X es CH o C-halo, R1, R2 y R3 son cada H, n es 1, y el resto formado por A1, A2, U, T, V y -(Y)n-Z tiene la fórmula:

entonces Y es distinto de (CR11R12)pNRc(CR11R12)q.

En algunas realizaciones, cuando X es CH o C-halo y R1, R2 y R3 son cada H, entonces el resto formado por A1, A2, U, T, V y -(Y)n-Z tiene una fórmula diferente a:

En algunas realizaciones:

Z es H, halo, CN, NO², C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, C^1-8haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde dicho C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, C^1-8haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd;

Q es H, halo, CN, NO², C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, C^1-8haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde dicho C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, C^1-8haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo,

C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy2, CN, NO², C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rb', NRc'C(O)NRc'Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)²Rb', NRc'S(O)²Rb', y S(O)²NRc'Rd';

Cy1 y Cy2 se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO², ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb"OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rb", NRc"C(O)ORa", NRc"S(O)Rb", NRc"S(O)2Rb", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)²Rb", y S(O)²NRc"Rd";

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NO², OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)²R8, NR9S(O)²R8, y S(O)²NR9R10;

R5 es H, halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, CN, NO², OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)²R8, NR9S(O)²R8, o S(O)2NR9R10;

R6 es H, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)²R8, o S(O)²NR9R10;

R8 es H, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo;

R11 y R12 se seleccionan independientemente de H, halo, OH, CN, C^1-4alquilo, C^1-4haloalquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo,

C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

Ra, Ra'y Ra" se seleccionan independientemente de H, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde dicho C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

Rb, Rb' y Rb" se seleccionan independientemente de H, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde dicho C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^1-6haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

RC y Rd se seleccionan independientemente de H, C^1-10alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde dicho C^1-10alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^1-6haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

o RC y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^1-6haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

RC' y Rd' se seleccionan independientemente de H, C^1-10alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde dicho C^1-10alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^1-6haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

o RC' y Rd' junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^1-6haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

rc" y Rd" se seleccionan independientemente de H, C^1-10alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, donde dicho C^1-10alquilo, C^1-6haloalquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C^1-6alquilo, C^1-6haloalquilo, C^1-6haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

o RC" y Rd" junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, Ci-6 alquilo, C^1-6haloalquilo, C^1-6haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. En algunas realizaciones, X es N.

En algunas realizaciones, X es CR4.

En algunas realizaciones, A1 es C.

En algunas realizaciones, A1 es N.

En algunas realizaciones, A2 es C.

En algunas realizaciones, A2 es N.

En algunas realizaciones, al menos uno de A1, A2, U, T y V es N.

En algunas realizaciones, el anillo de 5 miembros formado por A 1, A2, U, T y V es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo u oxadiazolilo.

En algunas realizaciones, el anillo de 5 miembros formado por A1, A2, U, T y V se selecciona de:

donde:

1. a designa el sitio de unión del resto -(Y)n-Z;

2. b designa el sitio de unión al resto central:

y c y c' designan los dos sitios de unión del anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros fusionado.

En algunas realizaciones, el anillo de 5 miembros formado por A 1, A2, U, T y V es:

donde:

a designa el sitio de unión del resto -(Y)n-Z;

b designa el sitio de unión al resto central.

donde:

1. a designa el sitio de unión del resto -(Y)n-Z;

2. b designa el sitio de unión al resto central:

donde:

1. a designa el sitio de unión del resto -(Y)n-Z;

2. b designa el sitio de unión al resto central:

donde:

1. a designa el sitio de unión del resto -(Y)n-Z;

2. b designa el sitio de unión al resto central:

En algunas realizaciones, el anillo de 5 miembros formado por A 1, A2, U, T y V se selecciona de:

donde:

1. a designa el sitio de unión del resto -(Y)n-Z;

2. b designa el sitio de unión al resto central:

En algunas realizaciones, n es 0.

En algunas realizaciones, n es 1.

En algunas realizaciones, n es 1 e Y es C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, donde dicho C^1-8alquileno o C²-8 alquenileno, está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halo, OH, ^cN, amino, C^1-4alquilamino, o C^2-8dialquilamino. En algunas realizaciones, n es 1 e Y es C^1-8alquileno, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, donde dicho C^1-8alquileno está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halo, OH, Cn , amino, C1-4 alquilamino, o C^2-8dialquilamino.

En algunas realizaciones, n es 1 e Y es C ^1-8alquileno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halo, OH, CN, amino, C ^1-4alquilamino, o C^2-8dialquilamino.

En algunas realizaciones, n es 1 e Y es etileno opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 halo, OH, CN, amino, C^1-4alquilamino, o C^2-8dialquilamino.

En algunas realizaciones, n es 1 e Y es (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, o (CR11R12)p C(O)O(CR11R12)q.

En algunas realizaciones, Y es C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno, (CR11R12)p-(C3-10 cicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(arileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C^1-10heterocicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(heteroarileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, o (CR11R12)pS(CR11R12)q, donde dicho C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno o heteroarileno, está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -D1-D2-D3-D4.

En algunas realizaciones, Y es C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno, (CR11R12)p-(C3-10 cicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(arileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C^1-10heterocicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(heteroarileno) (CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, o (CR11R12)pS(CR11R12)q, donde dicho Ci-8 alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno o heteroarileno, está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de D4.

En algunas realizaciones, Y es C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno, o (CR11R12)p-(C3-10 cicloalquileno)-(CR11R12)q, donde dicho C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno o cicloalquileno, está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -D1-D2-D3-D4.

En algunas realizaciones, Y es C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno, o (CR11R12)p-(C^3-10cicloalquileno)-(CR11R12)q, donde dicho C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno o cicloalquileno, está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de D4.

En algunas realizaciones, Y es C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, o C^2-8alquinileno, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -D1-D2-D3-D4.

En algunas realizaciones, Y es C^1-8alquileno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -D1-D2-D3-D4.

En algunas realizaciones, Y es C^1-8alquileno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de D4.

En algunas realizaciones, Y es C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno, (CR11R12)pO-(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R12)C(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q, o (CR11R12)pS(O)²NRc(CR11R12)q, donde dicho C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, amino, C1-4 alquilamino y C^2-8dialquilamino.

En algunas realizaciones, Y es C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno, (CR11R12)p-(C^3-10cicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(arileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C^1-10heterocicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(heteroarylene)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R11)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)²(CR11R12)q, o (CR11R12)pS(O)²NRC(CR11R12)q, donde dicho C^1-8alquileno, C^2-8alquenileno, C^2-8alquinileno, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno o heteroarileno, están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, OH, CN, amino, C1-4 alquilamino y C^2-8dialquilamino.

En algunas realizaciones, p es 0.

En algunas realizaciones, p es 1.

En algunas realizaciones, p es 2.

En algunas realizaciones, q es 0.

En algunas realizaciones, q es 1.

En algunas realizaciones, q es 2.

En algunas realizaciones, uno de p y q es 0 y el otro de p y q es 1, 2 o 3.

En algunas realizaciones, Z es H, halo, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo, halosulfanilo, C1-4 hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, , Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=N^o(C^1-6alquilo)Rb, y S(O)²NRcRd, donde dicho C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, o C^2-8alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C^1-6alquilo))Rb, y S(O)²NRcRd. En algunas realizaciones, Z es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados de halo, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo, halosulfanilo, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)2NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es arilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1,

CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4hidroxialquilo, C¹-⁴cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)2NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados de halo,

C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd.

C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORc, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)2NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, o C^2-8alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3,

4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados de halo, C1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, y S(O)²NRcRd. En algunas realizaciones, Z es C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, o C^2-8alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados de halo, C1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo,

C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)R NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con

1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)2NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo, halosulfanilo, C1-4 hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es arilo, o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 hidroxialquilo,

C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)2NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo,

C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)R NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo, halosulfanilo, C1-4 hidroxialquilo,

En algunas realizaciones, Z es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo,

Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd

En algunas realizaciones, Z es cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)2NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd.

4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)2NRcRd.

4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo,

C^1-4, hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es Ci-8 alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C ^1-4alquilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, y S(O)²Rb.

En algunas realizaciones, Z es C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C^1-4haloalquilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, y S(O)²Rb.

En algunas realizaciones, Z es C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C¹-⁴haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, y S(O)²Rb.

En algunas realizaciones, Z es C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C¹-⁴haloalquilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, y S(O)2Rb.

En algunas realizaciones, Z está sustituido con al menos un sustituyente que comprende al menos un grupo CN.

En algunas realizaciones, Z es C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno sustituido con al menos un CN o C^1-4cianoalquilo y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes adicionales seleccionados de halo, C^1-4alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, Z es C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno sustituido con al menos un CN o C^1-4cianoalquilo y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes adicionales seleccionados de halo, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, y S(O)²NRcRd.

En algunas realizaciones, donde el resto -(Y)n-Z se toma junto con i) A2 al que está unido dicho el resto, ii) R5 o R6 de ya sea T o V, y iii) el átomo de C o N al que dicho R5 o R6 ya sea T o V está unido para formar un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros fusionado con el anillo de 5 miembros formado por A 1, A2, U, T y V, donde dicho anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de 4 a 20 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -(W)m-Q;

En algunas realizaciones, donde el resto -(Y)n-Z se toma junto con i) A2 al que está unido dicho el resto, ii) R5 o R6 de ya sea T o V, y iii) el átomo de C o N al que dicho R5 o R6 ya sea T o V está unido para formar un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros fusionado con el anillo de 5 miembros formado por A1, A2, U, T y V, donde dicho anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre -(W)m-Q;

En algunas realizaciones, el resto -(Y)n-Z se toma junto con i) A2 al que está unido dicho resto, ii) R5 o R6 de ya sea T o V, y iii) el átomo de C o N al que dicho R5 o R6 de ya sea T o V está unido para formar un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de 6 miembros fusionado con el anillo de 5 miembros formado por A 1, A2, U, T y V, donde dicho anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, CN, NO², C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, C^1-8haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde dicho C^1-8alquilo, C^2-8alquenilo, C^2-8alquinilo, C^1-8haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 CN.

En algunas realizaciones, Cy1 y Cy2 se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 hidroxialquilo, C1-4 cianoalquilo, CN, NO², ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rb", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)²Rb", y S(O)²NRc"Rd".

En algunas realizaciones, Cy1 y Cy2 se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo, CN, NO², ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rb", NRc"C(O)ORa"S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)²Rb", y S(O)²NRc"Rd".

En algunas realizaciones, Cy1 y Cy2 se seleccionan independientemente de cicloalquilo y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C ^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, CN, NO², ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb"OC(O)NRc"Rd", NRC"Rd", NRc"C(O)Rb", NR c"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)²Rb", y S(O)²NRc"Rd".

En algunas realizaciones, Cy1 y Cy2 se seleccionan independientemente de cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1,

2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C1-4 haloalquilo, CN, NO², ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rb", NRc"C(O)ORa"S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)²Rb", y S(O)²NRc"Rd".

En algunas realizaciones, R1, R2, R3y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NO², OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)²R8, NR9S(O)²R8, y S(O)2NR9R10;

En algunas realizaciones, R1, R2, R3y R4 se seleccionan independientemente de H, halo y C1-4 alquilo

En algunas realizaciones, R1, R2, R3 y R4 son cada uno H.

En algunas realizaciones, R1 es H, halo o C1-4 alquilo

En algunas realizaciones, R5 es H, halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, CN, NO², OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)²R8, NR9S(O)²R8, o S(O)²NR9R10;

En algunas realizaciones, R5 es H, halo, C^1-4alquilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, CN o NR9R10.

En algunas realizaciones, R5 es H, halo, C^1-4alquilo, C^1-4haloalquilo, CN o NR9R10.

En algunas realizaciones, R5 es H.

En algunas realizaciones, R6 es H o C^1-4alquilo.

En algunas realizaciones, R6 es H.

En algunas realizaciones, R11 y R12 se seleccionan independientemente de H, halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo, C^1-4cianoalquilo, , Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)²Rb, NRcS(O)²Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C^1-6alquilo)Rb, y S(O)²NRcRd, donde d C^2-8alquenilo, o C^2-8alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C^1-4alquilo, C^2-4alquenilo, C^2-4alquinilo, C^1-4haloalquilo, halosulfanilo, C^1-4hidroxialquilo,

C^1-4cianoalquilo, Cy1, CN, NO², ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C^1-6alquilo))Rb, y S(O)²NRcRd;

En algunas realizaciones, R11 y R12 se seleccionan independientemente de H, halo, OH, CN, (C1-4)alquilo, (C1-4)haloalquilo, halosulfanilo, SCN, (C2-4)alquenilo, (C2-4)alquinilo, (C1-4)hidroxialquilo, (C1-4)cianoalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo.

En algunas realizaciones, R11 y R12 se seleccionan independientemente de H, halo, OH, CN, (C1-4)alquilo, (C1-4)haloalquilo,

(C2-4)alquenilo, (C2-4)alquinilo, (C1-4)hidroxialquilo, (C1-4)cianoalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es ruxolitinib (disponible de Incyte Corp. y Novartis AG). En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es fosfato de ruxolitinib (disponible de Incyte Corp. y Novartis AG). En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es la sal de fosfato de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo. En una realización preferida, el inhibidor de

JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XXX):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto se describe en la patente de EE. UU. Nos. 8,604,043, 7,834,022, 8,486,902, 8,530,485, 7,598,257, 8,541,425, y 8,410,265 y publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2010/0298355 A1, 2008/0312258 A1, 2011/0082159 A1, 2011/0086810 A1, 2013/0345157 A1, 2014/0018374 A1, 2014/0005210 A1, 2011/0223210 A1, 2011/0224157 A1, 2007/0135461 A1, 2010/0022522 A1, 2013/0253193 A1, 2013/0253191 A1, 2013/0253190 A1, 2010/0190981 A1, 2013/0338134 A 1,2008/0312259 A 1,2014/0094477 A1, y 2014/0094476 A1. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto seleccionado de las estructuras descritas en las patentes de EE. UU. Nos. 8,604,043, 7,834,022, 8,486,902, 8,530,485, 7,598,257, 8,541,425, y 8,410,265 y publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2010/0298355 A1, 2008/0312258 A1, 2011/0082159 A1, 2011/0086810 A1, 2013/0345157 A1, 2014/0018374 A1, 2014/0005210 A1, 2011/0223210 A1, 2011/0224157 A1, 2007/0135461 A1, 2010/0022522 A1, 2013/0253193 A1, 2013/0253191 A1, 2013/0253190 A1, 2010/0190981 A1, 2013/0338134 A 1,2008/0312259 A 1,2014/0094477 A1, y 2014/0094476 A1.

El ruxolitinib se puede preparar de acuerdo con los procedimientos proporcionados en las referencias anteriores, o mediante el procedimiento del Ejemplo 67 de la Patente de EE. UU. No. 7598257. Brevemente, la preparación es la siguiente:

Paso 1. (2E)- y (2Z)-3-ciclopentilacrilonitrilo. A una solución de terc-butóxido de potasio 1,0 M en THF (235 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de cianometilfosfonato de dietilo (39,9 ml, 0,246 mol) en TBF (300 ml). Se retiró el baño frío y la reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se volvió a enfriar a 0 °C, momento en el que se añadió gota a gota una solución de ciclopentanocarbaldehído (22,0 g, 0,224 mol) en THF (60 ml). Se retiró el baño y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 64 horas. La mezcla se repartió entre éter dietílico y agua, la parte acuosa se extrajo con tres porciones de éter, seguido de dos porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar una mezcla que contenía 24,4 g de isómeros de olefina que se usó sin purificación adicional (89%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): ó 6,69 (dd, 1H, olefina trans), 6,37 (t, 1H, olefina cis), 5,29 (dd, 1H, olefina trans), 5,20 (d, 1H, olefina cis), 3,07-2,95 (m, 1H, producto cis), 2,64-2,52 (m, 1H, producto trans), 1,98-1,26 (m, 16H).

Paso 2. (3R)- y (3S)-3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo. A una solución de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (15,0 g, 0,0476 mol) en ACN (300 ml) se añadió 3-ciclopentilacrilonitrilo (15 g, 0,12 mol) (como una mezcla de isómeros cis y trans), seguido de DBU (15 ml, 0,10 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El ACN se evaporó. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la solución se lavó con HCl 1,0 N. La capa acuosa se volvió a extraer con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para producir un jarabe claro viscoso, que se disolvió en etanol y se evaporó varias veces para eliminar el acetato de etilo, para producir 19,4 g de aducto racémico (93%). Los enantiómeros se separaron por HPLC preparativa (columna OD-H, 15% de etanol/hexanos) y se usaron por separado en el siguiente paso para generar su correspondiente producto final. Se encontró que los productos finales (ver Paso 3) derivados de cada uno de los enantiómeros separados eran inhibidores activos de JAK; sin embargo, el producto final procedente del segundo pico a eluir de la HPLC preparativa era más activo que su enantiómero. Los productos pueden aislarse mediante HPLC preparativa u otros medios conocidos por los expertos en la técnica para usarse en el Paso 3 a continuación. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): ó 8,85 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,26 (dt, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,14 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,67-2,50 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 1H), 1,80-1,15 (m, 7H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES): 437 (M+1).

Paso 3. A una solución de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo (6,5 g, 0,015 mol, enantiómero R o S como se aisló anteriormente) en DCM (40 ml) se añadió TFA (16 ml) y se agitó durante 6 horas. El disolvente y el TFA se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se concentró usando un evaporador rotatorio dos veces más para eliminar la mayor cantidad posible de TFA. Después de esto, el residuo se agitó con etilendiamina (4 ml, 0,06 mol) en metanol (30 ml) durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío, se añadió agua y el producto se extrajo en tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se decantaron y concentraron para dar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de metanol/DCM). La mezcla resultante se purificó adicionalmente mediante HPLC/MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenía NH4OH al 0,15 %) para proporcionar el producto (2,68 g, 58 %). 1H RMN (400 MHz, D6-dmso): 512,11 (s a, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,53 (dt, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 2,48-2,36 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,68-1,13 (m, 7H); MS(ES): 307 (M+1).

Ruxolitinib preparado de acuerdo con los pasos anteriores, o cualquier otro procedimiento, puede usarse como su base libre para las composiciones y métodos descritos aquí. Ruxolitinib también se puede usar en forma de sal. Por ejemplo, una sal cristalina de ácido fosfórico de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo se puede preparar a partir de la base libre como sigue según el procedimiento dado en el Ejemplo 2 de la Patente de EE.UU. No. 8,722,693. A un tubo de ensayo se añadió (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo (153,5 mg) y ácido fosfórico (56,6 mg) seguido de alcohol isopropílico (IPA) (5,75 ml). La mezcla resultante se calentó hasta aclararse, se enfrió a temperatura ambiente y luego se agitó durante otras 2 horas. El precipitado se recogió por filtración y la torta se lavó con 0,6 ml de IPA frío. La torta se secó al vacío hasta peso constante para proporcionar el producto de sal final (171,7 mg). La sal de ácido fosfróico es una sal 1:1 por 1H NMR y la cristalinidad se confirman mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD por sus siglas en inglés). La calorimetría diferencial de barrido (DSC por sus siglas en inglés) del produce produce un pico de fusión pronunciado a unos 198,7 °C.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XXXI):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

L es SO²o CO;

R1 es C^1-6alquilo, C^3-7cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, indolilo, NR2R3, o

O4, donde dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, CN y C^1-4alquilo;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, C^1-4alquilo y fenilo; y

R4 es C^1-6alquilo, fenilo o bencilo.

En algunas realizaciones, cuando L es SO², entonces R1 es distinto de OR4.

En algunas realizaciones, cuando L es SO², entonces R1 es C^1-6alquilo, C^3-7cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o NR2R3, donde dicho alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F y C^1-4alquilo.

En algunas realizaciones, cuando L es CO, entonces R1 es C^3-7cicloalquilo, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, indolilo, NR2R3, o OR4, donde dicho cicloalquilo, fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN y C^1-4alquilo.

En algunas realizaciones, L es SO².

En algunas realizaciones, L es CO.

En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, 2-metilprop-1-ilo, 1 -metilprop-1 -ilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 F.

En algunas realizaciones, R1 es C1-4 alquilo.

En algunas realizaciones, R1 es etilo.

En algunas realizaciones, R1 es C^3-7cicloalquilo opcionalmente sustituido por C^1-4alquilo.

En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con F, metilo o CN.

En algunas realizaciones, R1 es heteroarilo de 5 miembros seleccionado de tienilo, pirazolilo, pirrolilo, 1,2,4-oxadiazolilo e isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con C^1-4alquilo

En algunas realizaciones, R1 es piridinilo.

En algunas realizaciones, R1 es NR2R3 o OR4.

En algunas realizaciones, L es SO²y R1 es C^1-6alquilo.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es baricitinib (disponible de Incyte Corp. y Eli Lilly & Co.). En una realización, el inhibidor de JAK-2 es 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XXXII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto se describe en las Patentes de EE. UU. Nos. 8,158,616 y 8,420,629, las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos.

2009/0233903 A1; 2013/0225556 A1; y, 2012/0077798 A1, y Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2014/0028756. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto descrito en las Patentes de EE. UU. Nos.

8,158,616 y 8,420,629, las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2009/0233903 A1; 2013/0225556 A1; y, 2012/0077798 A1, y Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2014/0028756.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XXXIII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

Q y Z se seleccionan independientemente de N y CR1; n es 1, 2 ó 3;

R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno R2, OR2, OH, R4, OR4, CN, CF³, (CH²)nN(R2)², NO², R2R4, SO²R⁴, NR2SO²R3, COR4, NR2COR3, CO²H, CO²R², NR2COR4, R2CN, R2CN, R2OH, R2OR3 y OR5R4; o dos sustituyentes R1 junto con los carbonos a los que están unidos forman un heterociclilo insaturado de 5 ó 6 miembros;

R2 es C1-4alquilo sustituido o no sustituido o C^1-4alquileno sustituido o no sustituido donde hasta 2 átomos de carbono se pueden reemplazar opcionalmente con CO, NRY, C0NRY, S, SO²o O;

R3 es R2, C^2-4alquenilo o arilo sustituido o no sustituido;

R4 es NH², NHR2, N(R')², morfolino sustituido o no sustituido, tiomorfolino sustituido o no sustituido, tiomorfolino-1-óxido sustituido o no sustituido, tiomorfolino-1 sustituido o no sustituido, 1 -dióxido, piperazinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, oxazolilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, tetrahidrofuranilo sustituido o no sustituido y tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido;

R5 es C1-4alquileno sustituido o no sustituido;

R6-R10 se seleccionan independientemente de H, RXCN, halógeno, CMalquilo, OR1, CO²R¹, N(R')², NO², CON(R')^2jSO²N(Ry)², N(SO²Ra², piperazinilo sustituido o no sustituido, N(RY)SO²R2 y CF³; Rx está ausente o C^1-6alquileno sustituido o no sustituido donde hasta 2 átomos de carbono pueden reemplazarse opcionalmente con CO, NSO²R¹, NRY, C0NRY, S, SO²o O; RY es H o C^1-4alquilo sustituido o no sustituido; y

R11 se selecciona de H, halógeno, C^1-4alquilo sustituido o no sustituido, OR2, CO²R², CN, CON(R')²y CF³, o un enantiómero del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es momelotinib (Gilead Sciences). Momelotinib también se conoce como CYT-387. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es W-(cianometil)-4-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirimidin-4-il)benzamida. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XXXIV):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto se describe en la Patente de EE. UU. No. 8,486,941 y en las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2010/0197671 A1; 2014/0005180 A1; 2014/0011803 A1; y, 2014/0073643 A1. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto descrito en la Patente de EE. UU. No. 8,486,941 y la Ppublicación de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2010/0197671 A1; 2014/0005180 A1; 2014/0011803 A1; y, 2014/0073643 A1.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XXXV):

o un tautómero del mismo, o un clatrato del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

X⁴¹es O, S o NR⁴²;

X⁴²es CR⁴⁴o N;

Y40 es N o CR43;

Y⁴¹es N o CR⁴⁵;

Y⁴², para cada ocurrencia, es independientemente N, C o CR⁴⁶;

Z es OH SH o NHR⁷;

R⁴¹es -H, -OH, -SH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, un alcoxi o cicloalcoxi, un haloalcoxi, - NR¹⁰R¹¹, -OR⁷, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)R7, -C(O)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C(S)NR10Rh , -C(NRb)OR7, -C(NRb)R7, -C(NRb)NR10R11, - C(NR8)SR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(S)OR7, -OC(8)OR7, -SC(O)R7, - SC(O)OR7, -SC(NR^b)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, - OC(O)NR10Rn, -OC(S)NR10Rn, -OC(NR^b)NR10R^h, -SC(O)NR10R^h, - SC(NR^b)NR10R^h, -SC(S)NR10R^h, -OC(NR^b)R7, -SC(NR^b)R7, -C(O)NR10R^h, -NRbC(0)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NRb)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(NRb)OR7, -NR7C(O)NR10R11, -NR7C(S)NR10Rh , - NR7C(NRb)NR10Rh , -SR⁷, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -OS(O)pOR7, - OS(O)pNR¹0Rn, -S(O)pOR7, -NR^bS(O)^pR7, -NR7S(O)pNR10Rn, - NR7S(O)pOR7, -S(O)pNR10Rn, -SS(O)pR7, -SS(O)pOR7, -SS(O)pNR10Rn, -OP(O)(OR7)2, o -SP(O)(OR7)2;

R42 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, un haloalquilo, un heteroalquilo, - C(O)R7, -(CH2)mC(O)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR¹0Rh , -S(O)pR7, -S(O)pOR7, o -S(O)pNR¹0Rn;

R43 y R44 son, independientemente, -H, -OH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, -C(O)R7, - C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR¹⁰Rn, -ⁿR^bC(0)R7, -SR⁷, S(O)pR7, - OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, -S(O)pNRi⁰Rii, o R⁴³y R⁴⁴tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

R⁴⁵es -H, -OH, -SH, -NR⁷H, -OR²⁶, -SR²⁶, -NHR²⁶, -O(CH²)mOH, - O(CH²)mSH, -O(CH2)nNR7H, -S(CH²)mOH, -S(CH²)mSH, -S(CH2)mNR7H, - OC(O)NR¹⁰R¹¹, -SC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR7C(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7, - NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, - SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCR2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10Rh , -SCH2C(O)NR™Rh , - NR7CH2C(O)NR™Rn, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, -SS(O)pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, - NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -NR7C(S)NR™Rh , - OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C(N8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, - NR7C(NR8)OR7, -OC(NR⁸)NR¹⁰R¹¹, -SC(NR⁸)NR¹⁰R¹¹, o -NR7C(N8)NR10R^h;

R46, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo, - NR¹⁰R¹¹, -OR⁷, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)NR¹⁰R¹¹, - NR8C(O)R7, -SR⁷, -S(O)pR7, -OS(O)pR7, -S(O)pOR7, -NR8S(O)pR7, o - S(O)pNR™Rn; R⁷y R8, para cada ocurrencia, son, independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido;

R¹⁰y R¹¹, para cada aparición, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o R¹⁰y R¹¹, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

R²⁶, para cada aparición es, es independientemente, un alquilo inferior;

p, para cada aparición, es, independientemente, 1 ó 2; y

m, para cada ocurrencia, es independientemente, 1, 2, 3 o 4.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XXXVI):

X⁴⁵es CR⁵⁴o N;

Z1 es -OH o -SH;

R⁵⁶se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo;

R⁵²se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -(CH2)2OCH3, -CH²C(O)OH, y -C(O)N(CH3)2;

R⁵³y R⁵⁴son cada uno, independientemente, -H, metilo, etilo o isopropilo; o R⁵³y R⁵⁴tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de fenilo, ciclohexenilo o ciclooctenilo; y

R⁵⁵se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, -OCH³, y -OCH²CH³.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es ganetespib. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es 5-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(1-metil-1H-indol-5-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XXXVII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto se describe en las Patentes de EE. UU. Nos. 7,825,148 y 8,628,752, las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos.

2006/0167070 A1; 2014/0024030 A1; 2014/0051665 A1; 2014/0045908 A1; 2012/0128665 A1; 2013/0109045 A1, y 2014/0079636 A1 y Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2013/170182; WO 2013/028505; WO 2013/067162; WO 2013/173436; WO 2013/006864; WO 2012/162584; WO 2013/170159; WO 2013/067165; WO 2013/074594; WO 2012/162372; WO 2012/162293; y WO 2012/155063. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto descrito en las Patentes de EE. UU. Nos. 7,825,148 y 8,628,752, las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2006/0167070 A1; 2014/0024030 A1; 2014/0051665 A1; 2014/0045908 A1; 2012/0128665 A1; 2013/0109045 A1, y 2014/0079636 A1 y Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2013/170182; WO 2013/028505; WO 2013/067162; WO 2013/173436; WO 2013/006864; WO 2012/162584; WO 2013/170159; WO 2013/067165; WO 2013/074594; WO 2012/162372; WO 2012/162293; y WO 2012/155063.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XXXVIII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto se define mediante los siguientes (I) o (II).

(I): X representa CH o N; R¹representa un halógeno;

R²representa: (1) H, (2) un halógeno, (3) ciano, (4) un grupo representado por la siguiente fórmula general [2]:

(donde * indica la posición de unión; y RC, RD y RE son iguales o diferentes y cada uno representa (a) H, o (b) alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi o alcoxi, o alternativamente dos de RC, RD y RE se toman junto con el C adyacente para representar un grupo heterocíclico saturado que contiene N y el otro es H, el grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo),

(5) un grupo representado por la siguiente Fórmula general [3]:

(donde * tiene el mismo significado que el descrito anteriormente; y RF y RG son iguales o diferentes y cada uno representa (a) H, (b) alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, amino, dialquilamino, un grupo amino cíclico saturado, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo, tetrahidrofuranilo y carbamoilo, (c) alquilcarbonilo, (d) alquilsulfonilo, (e) carbamoilo o (f) heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo, o alternativamente RF y RG se toman junto con el N adyacente para representar un grupo amino cíclico saturado, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en (a) halógeno, (b) ciano, (c) hidroxi, (d) alquilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, amino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino y alquilcarbonilamino, (e) cicloalquilo, (f) haloalquilo, (g) alcoxi, (h) oxo, (i) un grupo representado por la siguiente fórmula general [4]:

(donde * tiene el mismo significado que el descrito anteriormente; y RH representa alquilo o arilo), (j) un grupo representado por la siguiente fórmula general [5]:

(donde * tiene el mismo significado que el descrito anteriormente; y RI y RJ son iguales o diferentes y cada uno representa H, alquilo, carbamoilo, alquilcarbonilo o alquilsulfonilo), (k) un grupo representado por la siguiente fórmula general [6]:

(donde * tiene el mismo significado que el descrito anteriormente; y RK representa alquilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, (cicloalquil)alquilamino, (hidroxialquil)amino, (alcoxialquil)amino, alcoxi, alquilsulfonilamino o un grupo amino cíclico saturado), y (1) un grupo amino cíclico saturado opcionalmente sustituido por hidroxi; y el grupo amino cíclico saturado, que se forma combinando RF, RG y el N adyacente, pueden formar un enlace espiro con un grupo representado por la siguiente fórmula general [7A] o [7B]:

(donde tiene el mismo significado que el descrito anteriormente)),

(6) un grupo representado por la siguiente Fórmula general [8]:

(donde * tiene el mismo significado que el descrito anteriormente; y RL representa (a) alquilo, (b) hidroxi, (c) alcoxi, (d) grupo amino cíclico saturado opcionalmente sustituido con alquilo o alquilsulfonilo, o (e) un amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo , cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, aralquilo; haloalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo e hidroxialquilo),

(7) un grupo representado por la siguiente Fórmula general [9]:

(donde * tiene el mismo significado que el descrito anteriormente; y RM, RN y RO son iguales o diferentes y cada uno representa H, halógeno, ciano, alcoxi, carbamoílo, sulfamoílo, monoalquilaminosulfonilo o alquilsulfonilo, o alternativamente dos de RM, RN y RO se toman juntos para representar metilendioxi),

(⁸) -ORP(RP representa un alquilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, dialquilamino, alcoxi, tetrahidrofuranilo y cicloalquilo, o un grupo cíclico saturado que contiene opcionalmente O opcionalmente sustituido por hidroxi), o

(9) un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquilcarbonilo, carbamoilo, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, aralquilo, hidroxicarbonilo y alcoxialquilo; R³representa H o hidroxi;

R²representa H o alquilo; y

R⁵representa H o alquilo;

2. (II): X representa -CRA;

RA representa un grupo representado por la siguiente fórmula general [10]:

(donde * tiene el mismo significado que el descrito anteriormente; y RB representa (a) amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo y alcoxialquilo, (b) alcoxi, (c) hidroxi o (d) un grupo amino cíclico saturado);

R¹representa un halógeno;

R²representa H;

R³representa E o hidroxi;

R⁴representa H o alquilo; y

R⁵representa H o alquilo.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es NS-018. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es (S)-N2-(1-(4-fluorofenil)etil)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-N4-(pirazin-2-il)pirimidina-2,4-diamina. NS-018 se ha descrito en Nakaya, et al., Blood Cancer J. 2014, 4, e174. En una realización, el inhibidor de JAK-2 tiene la estructura química que se muestra en la Fórmula (XXXIX):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto se describe en las Patentes de EE. UU. Nos. 8,673,891 y 8,586,591, las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. No.

2011/0288065 A1 y 2013/0131082 A1 y las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2012/020787 y WO 2012/020786. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto descrito en las Patentes de EE. UU. Nos.

8,673,891 y 8,586,591, las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2011/0288065 A1 y 2013/0131082 A1 y la Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 2012/020787 y WO 2012/020786.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XL):

o un estereoisómero, tautómero o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

Y es C^1-4alquilo;

X es C^1-4alquilo;

R es

cualquiera de los cuales está opcionalmente fusionado con un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de NR3 o S, estando dicho carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido con 0 3 R1.

R1 es H, halo, CN, C^1-6alquilo sustituido con 0-3 RC, CF³, CONRaRa, NRaRa, COORb, SO2-(C1-4)alquilo, C(O)Rd, cicloalquilo sustituido con 0-3 Re, furanilo, tetrahidropiranilo o piridinilo;

R2 está ausente, H, C^1-6alquilo sustituido con 0-3 Rc, C(O)O-(C1-4)alquilo, SO2-(C1-4)alquilo, cicloalquilo sustituido con 0 3 Re o tetrahidropiranilo;

R3 está ausente, H, o C(O)O-(C1-4)alquilo;

Ra es H, C^1-6alquilo sustituido con 0-3 Re, C^3-6cicloalquilo sustituido con 0-3 Re, tetrahidropiranilo o dioxotetrahidrotiofenilo; Rb es H o C^1-6alquilo;

Rc es H, halo, CN, OH, O-(C1-4)alquilo, O--(C1-4)alquilo-O-(C1-4)alquilo, NH², N(C1-4 alquilo)², C(O)N(C1-4 alquilo)², SO²-(C¹-4)alquilo, o morfolinilo o piperazinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 0-1 C^1-4alquilo;

Rd es C^1-6alquilo, o azeridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, dioxidotiomorfolinilo o tetrahidropiranilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-2 Re; y

Re es H, halo, CN, C^1-4alquilo, OH, O-(C1-4)alquilo, SO2-(C1-4)alquilo, NHC(O)-(C1-4)alquilo, morfolinilo, OC(O)-(C1-4)alquilo, C(O)N(C1-4 alquilo)², o O-(C1-4)alquilo-O-(C1-4)alquilo.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XL), donde: R es:

cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 0-3 R1.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XL), donde Y es metilo y X es etilo. En otra realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XL), donde:

R es:

cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 0-2 R1.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XL), donde

R es:

R1 es H, halo, CN, C^1-6alquilo sustituido con 0-3 Ra, CF3, CONRaRa, COORb, SO2-(C1-4)alquilo, C(O)Rd, cicloalquilo sustituido con 0-3 Re, o piridinilo;

RC es H, halo, OH, O-(Ci^-4)alquilo, SO²-(C i^-4)alquilo o morfolinilo;

Rd es C^1-6alquilo, o azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo o dioxidotiomorfolinilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-2 Re;

Re es H, halo, CN, OH, O-(C1-4)alquilo, SO2-(C1-4)alquilo, NHC(O)-(C1-4)alquilo o morfolinilo.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XL), donde:

R es:

R1 es H, halo, C^1-6alquilo sustituido con 0-3 Rc, CF³, CONRaRa, COORb, C(O)Rd, cicloalquilo sustituido con 0-3 Re o furanilo;

R2 es H, C^1-6alquilo sustituido con 0-3 Rc, SO2-(C1-4)alquilo, cicloalquilo sustituido con 0-3 Re o tetrahidropiranilo;

Ra es H, o C^1-6alquilo sustituido con 0-3 Re;

Rb es H o C^1-6alquilo;

Rc es H, halo, CN, o H, O-(C1-4)alquilo, O-(C1-4)alquilo-O-(C1-4)alquilo, NH², N(C1-4 alquilo)², C(O)N(C1-4 alquilo)², SO²-(C¹-4)alquilo, o morfolinilo o piperazinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 0-1 C^1-4alquilo;

Rd es C^1-6alquilo, o morfolinilo, piperazinilo o dioxidotiomorfolinilo, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-2 Re; y Re es H, C^1-4alquilo, CN, OH, NHC(O)-(C^1-4)alquilo o morfolinilo.

R es:

R1 es C^1-6alquilo sustituido con 0-3 Rc; y

R2 es C^1-6alquilo

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es BMS-911543. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es N,N-diciclopropil-4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino)-6-etil-1-metil-1,6-dihidroimidazo[4,5-cf]pirrolo[2,3-6]piridina-7-carboxamida. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XLI):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto se describe en las Patentes de EE. UU. Nos. 8,673,933 y 8,202,881 y las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos.

2013/0225551 A1 y 2011/0059943 A1. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto descrito en las Patentes de EE. UU. Nos. 8,673,933 y 8,202,881 y las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2013/0225551 A1 y 2011/0059943A1.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es gandotinib. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es 3 (4-cloro-2-fluorobencil)-2-metil-W-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-8-(morfolinometil)imidazo[1,2-ó]piridazin-6-amina. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XLII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto se describe en la Patente de EE. UU. No. 7,897,600 y en las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2010/0152181 A1 y 2010/0286139 A1. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto descrito en la Patente de EE. UU. No.

7,897,600 y las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2010/0152181 A1 y 2010/0286139 A1.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XLIII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

RX y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -T-R3 y -L-Z-R3;

Q' se selecciona del grupo que consiste en -CR6"=CR6"- y donde dicho -CR6"= CR6"- puede ser un doble enlace cis o trans o una mezcla de los mismos,

R1 es -T-(Anillo D);

El anillo D es un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o un anillo bicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo, teniendo dicho anillo heteroarilo o heterociclilo de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno , oxígeno y azufre, donde cada carbono anular sustituible del anillo D está sustituido independientemente por oxo, -T-R5 o -V-Z-R5, y cada nitrógeno anular sustituible del anillo D está independientemente sustituido por -R4;

T es un enlace de valencia o -(C(R6')²)-A-;

A es un enlace de valencia o una cadena de C¹-C³alquilideno donde una unidad de metileno de dicha cadena de C^1-3alquilideno se reemplaza opcionalmente por --O--, -S-, -N(R4)-, -CO-, - CONH-, -NHCO-, -SO²-, -SO²NH-, -NHSO²-, -CO²-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, o -NHCO²-;

Z es una cadena de C^1-4alquilideno;

L se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO²-, - N(R6)SO²-SO²N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO²-, -N(R6)CO-, - N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, - C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2-O-, -C(R6)2-, -C(R6)2SO-, - C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, - C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, - C(R6)²N(R6)N(R6)-, -C(R6)²N(R6)SO²N(R6)-, y -C(R6)²N(R6)CON(R6)-;

R2 y R2' se seleccionan independientemente del grupo que consta de -R y -T-W-R6, o R2 y R2' tomados junto con sus átomos intermedios forman un anillo fusionado, de 5 a 8 miembros, insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, donde cada carbono del anillo sustituible de dicho anillo fusionado está formado por R2 y R2' se sustituye independientemente por halo, oxo, -CN, -NO², R7, o -V-R6, y cada nitrógeno anular sustituible de dicho anillo formado por R2 y R2' se sustituye independientemente por -R4;

R3 se selecciona del grupo que consta de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO²R, - COCOR, -COCH²COF, -NO², -CN, -S(O)R, -S(O)²R, -SR, -N(R4)², - CON(R7)², -SO²N(R7)², --OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO²(C^1-6alifático), - N(R4)N(R4)², -C=NN(R4)², -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)², -N(R7)SO²N(R7)², -N(R4)SO²R, y -OC(=O)N(R)²;

cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en C^1-6alifático, C^6-10arilo, un anillo de heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo y un anillo de heterociclilo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo;

cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -R7, -COR7, -CO²(opcionalmente sustituido C^1-6alifático), -CON(R7)², y SO²R⁷;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consta de -R, halo, -OR, - C(=O)R, -CO²R, -COCOR, -NO², -CN, -S(O)R, -SO²R, -SR, -N(R4)², -CON(R4)², -SO²N(R4)², -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO²(opcionalmente sustituido C^1-6alifático), -N(R4)N(R4)², -C=NN(R4)², -C=N-OR, - N(R4)CON(R4)², -N(R4)SO²N(R4)², -N(R4)SO²R, y -OC(=O)N(R4)²; V se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO²-, - N(R6)SO²-SO²N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO²-, -N(R6)CO-, - N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, - C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2-O-, -C(R6)2-, -C(R6)2SO-, - C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, - C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, - C(R6)²N(R6)N(R6)-, -C(R6)²N(R6)SO²N(R6)-, y -C(R6)²N(R6)CON(R6)-;

W se selecciona del grupo que consta de -C(R6)²O-, -C(R6)²S-, -C(R6)²SO-, -C(R6)²SO²- -C(R6)²SO²N(R6)-, -C(R6)²N(R6)-, -CO-, -CO2-, - C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, - C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)²N(R6)N(R6)-, -C(R6)²N(R6)SO²N(R6)-, -C(R6)²N(R6)CON(R6)-, y -CON(R6)-;

cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y un grupo C^1-4alifático opcionalmente sustituido, o dos grupos R6 en el mismo átomo de nitrógeno se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-6 miembros;

cada R6' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y un grupo C^1-4alifático, o dos R6' en el mismo átomo de carbono se juntan para formar un anillo carbocíclico de 3-8 miembros;

cada R6" se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo C^1-4alifático, halógeno, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos R6 en átomos de carbono adyacentes se juntan para formar un anillo carbocíclico de 5-7 miembros; y

cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y un grupo C^1-6alifático opcionalmente sustituido, o dos R7 en el mismo nitrógeno se toman juntos con el nitrógeno para formar un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-8 miembros.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es ENMD-2076. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es (E)-W-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-estirilpirimidin-4-amina. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XLIV):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto se describe en las Patentes de EE.UU. Nos. 8,153,630; 7,563,787; y, 8,114,870 y Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos.

2008/0200485 A1; 2007/0142368 A1; 2009/0264422 A1; 2011/0318393 A1; y, 2009/0029992 A1. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto descrito en las Patentes de EE.UU. Nos. 8,153,630; 7,563,787; y, 8,114,870 y Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2008/0200485 A1; 2007/0142368 A1; 2009/0264422 A1; 2011/0318393 A1; y, 2009/0029992 A1.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XLV):

o una sal, solvato, hidrato, tautómero o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, donde M se selecciona de un grupo D1 y un grupo D2:

y donde:

(A) cuando M es un grupo D1:

X se selecciona de O, NH y NCH³;

A se selecciona de un enlace y un grupo NR²donde R2 es hidrógeno o metilo;

E se selecciona de un enlace, CH², c H(CN) y C(CH3)2;

R¹se selecciona de:

(i) un grupo cicloalquilo de 3 a 5 miembros en el anillo opcionalmente sustituido con hidroxi, flúor, amino, metilamino, metilo o etilo;

(ii) un grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros del anillo que contiene 1 o 2 miembros del anillo de heteroátomos seleccionados entre O, N, S y SO², estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por (C1-4)alquilo, amino o hidroxi; pero excluyendo 4-morfolinilo no sustituido, tetrahidropiran-4-ilo no sustituido, 2-pirrolidinilo no sustituido y piperidin-4-ilo no sustituido y 1 -sustituido;

(iii) un grupo fenilo sustituido en 2,5 de fórmula:

donde (a) cuando X es NH o N-CH³, R³se selecciona de cloro y ciano; y (b) cuando X es O, R³es CN;

(iv) un grupo CR⁶R⁷R⁸donde R6 y R⁷se seleccionan cada uno de hidrógeno y metilo, y R8 se selecciona de hidrógeno, metilo, (C1-4)alquilsulfonilmetilo, hidroximetilo y ciano;

(v) un grupo piridazin-4-ilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre metilo, etilo, metoxi y etoxi;

(vi) un grupo imidazotiazol sustituido donde los sustituyentes se seleccionan de metilo, etilo, amino, flúor, cloro, amino y metilamino; y

(vii) un grupo 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo opcionalmente sustituido o 2,3-dihidro-indol-1-ilo opcionalmente sustituido donde los sustituyentes opcionales en cada caso se seleccionan entre halógeno, ciano, amino, C^1-4mono y dialquilamino, CONH²o CONH-(C^1-4)alquilo, C^1-4alquilo y C^1-4alcoxi donde los grupos C^1-4alquilo y C^1-4alcoxi están opcionalmente sustituidos con hidroxi, metoxi o amino;

(viii) 3-piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, ciano, amino, C^1-4mono y dialquilamino, CONH²o CONH--C^1-4alquilo, C^1-4alquilo y C^1-4alcoxi donde los grupos C^1-4alquilo y C^1-4alcoxi están opcionalmente sustituidos por hidroxi, metoxi o amino, pero excluyendo los compuestos ácido 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico [3-(5-morfolin-4-ilmetil-7H-benzoimidazol-2-il)-7H-pirazol-4-il]-amida y 2,6-dimetoxi-N-[3-(5-morfolin-4-ilmetil-7H-benzoimidazol-2-il)-7H-pirazol-4-il]-nicotinamida;

(ix) tiomorfolina o un S-óxido o S,S-dióxido de la misma opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, amino, C^1-4mono y dialquilamino, CONH²o CONH-C^1-4alquilo, C^1-4alquilo y C^1-4alcoxi donde los grupos C^1-4alquilo y C^1-4alcoxi están opcionalmente sustituidos con hidroxi, metoxi o amino; y cuando E-A es NR², R¹se selecciona adicionalmente entre:

(x) 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-metoxifenilo , 5-cloro-2-metoxifenilo, ciclohexilo, 4-tetrahidropiranilo no sustituido y terc-butilo; (xi) un grupo NR¹⁰R¹¹donde R¹⁰y R¹¹son cada C^1-4alquilo o R¹⁰y R¹¹están unidos de modo que NR¹⁰R¹¹forma un grupo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros del anillo que contiene opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado entre O, N, S y SO², estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con C1-4 alquilo, amino o hidroxi;

(xii) piridona opcionalmente sustituida por uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, ciano, amino, C ^1-4mono- y dialquilamino, CONH2, CONH--C^1-4alquilo, C^1-4alquilo y C^1-4alcoxi donde los grupos C^1-4alquilo y C^1-4alcoxi están opcionalmente sustituidos con hidroxi, metoxi o amino;

cuando E-A es C(CH3)2NR2 o CH²-NR², Ri se selecciona adicionalmente entre:

(xiii) 2-furilo y 2,6-difluorofenilo no sustituidos; y

cuando E-A es C(CH3)2NR2, R¹se selecciona adicionalmente entre:

(xiv) fenilo no sustituido; y

cuando E es CH², R¹se selecciona adicionalmente entre:

(xv) tetrahidropiran-4-ilo no sustituido; y

2. (B) cuando M es un grupo D2:

A se selecciona de un enlace y un grupo NR²donde R²es hidrógeno o metilo;

E se selecciona de un enlace, CH², ^cH(CN) y C(CH3)2;

R¹se selecciona de:

(xvi) un grupo 3-furilo 2-sustituido de fórmula:

donde R⁴y R⁵son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y C^1-4alquilo, o R⁴y R⁵están unidos de modo que NR⁴R⁵forma un grupo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo o grupo seleccionado de O, NH, NMe, S o SO², estando el anillo saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con hidroxi, flúor, amino, metilamino, metilo o etilo; (xvii) un grupo 2-furilo sustituido en 5 de fórmula:

donde R⁴y R⁵son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y C^1-4alquilo, o R⁴y R⁵están unidos de modo que NR⁴R⁵forma un grupo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo o grupo seleccionado de O, NH, NMe, S o SO², estando el grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con hidroxi, flúor, amino, metilamino, metilo o etilo;

con la condición de que el compuesto no sea ácido 5-piperidin-1-ilmetil-furan-2-carboxílico [3-(5,6-dimetoxi-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il]-amida;

(xviii) un grupo de la fórmula:

donde R⁹es hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo; G es CH, O, S, SO, SO²o NH y el grupo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de C^1-4hidrocarbilo, hidroxi, C^1-4hidrocarbiloxi, flúor, amino, mono- y di-C^1-4alquilamino y donde los grupos C^1-4hidrocarbilo y C^1-4hidrocarbiloxi están opcionalmente sustituidos con hidroxi, flúor, amino, mono- o di-C1-4 alquilamino; y (xix) un grupo fenilo 3,5-disustituido de fórmula:

donde X se selecciona de O, NH y NCH³; y

3. (C) cuando M es un grupo D1:

y X es O; A es un grupo NR²donde R2 es hidrógeno; E es un enlace; y R¹es 2,6-difluorofenilo; entonces el compuesto de Fórmula (XLV) es una sal de adición de ácido seleccionada de sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en acético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), aspártico (por ejemplo, L-aspártico), bencenosulfónico , benzoico, alcanfórico (p. ej. (+) alcanfórico), cáprico, caprílico, carbónico, cítrico, ciclámico, dodecanoato, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (p. ej. D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, clorhídrico, isetiónico, isobutírico, láctico (por ejemplo, (+)-L-láctico y (±)-DL-láctico), lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, metanosulfónico, mucico, naftalenosulfónico (por ejemplo, naftaleno-2-sulfónico), naftaleno-1,5-disulfónico, nicotínico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tartárico (p. ej., (+)-L-tartárico), tiociánico, toluenosulfónico (p. ej., p-toluenosulfónico), ácidos valérico y xinafóico.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es AT-9283. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es 1-ciclopropil-3-(3-(5-(morfolinometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1H-pirazol-4-il)urea. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XLVI):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto se describe en las Patentes de EE.UU. Nos. 8,399,442 y 7,977,477 y Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2010/0004232 A1; 2014/0010892 A1; 2011/0224203 A1; y, 2007/0135477. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto descrito en las Patentes de EE.UU. Nos. 8,399,442 y 7,977,477 y Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos.

2010/0004232 A1; 2014/0010892 A1; 2011/0224203 A1; y, 2007/0135477.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XLVII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilcoxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR3, -COOR3, -CONHR3, -NHCOR3, - NHCOOR3, -NHCONHR3, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, -SR3, R4S(O)R6-, R4S(O)²R6-, R4C(O)N(R5)R6-, R4SO²N(R5)R6-, R4N(R5)C(O)R6-, R4N(R5)SO²R6-, R4N(R5)C(O)N(R5)R6- y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

cada R3, R4y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

Z2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace, O, S, -N(R7)-, -N(R7)C^1-2alquilo-, y -C¹-²alquiloN(R7)-;

cada R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

Ar1 y Ar2 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

L es un grupo de fórmula:

-X1-Y-X2-donde X1 está unido a Ar1 y X2 está unido a Ar2, y donde X1, X2 e Y se seleccionan de manera que el grupo L tenga entre 5 y 15 átomos en la cadena normal,

X1 y X2 son cada uno independientemente un grupo heteroalquilo que contiene al menos un átomo de oxígeno en la cadena normal,

Y es un grupo de fórmula -CRa= CRb- o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido,

donde Ra y Rb cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido,

Ra y Rb pueden unirse de manera que cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un grupo cicloalquenilo o cicloheteroalquenilo;

o una sale, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo.

En ciertas realizaciones Z2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -N(R7)-, y -S-. En una realización específica Z2 es -N(R7)-. En una realización aún más específica Z2 es -N(H)-.

Ar1 y Ar2 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en arilo y heteroarilo y pueden ser restos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. En ciertas realizaciones, cada uno de Ar1 y Ar2 es un resto monocíclico o bicíclico. En ciertas realizaciones, cada uno de Ar1 y Ar2 son un resto monocíclico.

En ciertas realizaciones Ar1 se selecciona del grupo que consiste en:

donde V1, V2, V3 y V4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en N, y C(R10);

W se selecciona del grupo que consta de O, S y NR10;

W 1 y W2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consta de N y CR10;

donde cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilcoxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR3, -COOR3, -CONHR3, -NHCOR3, - NHCOOR3, -NHCONHR3, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, -SR3, R4S(O)R6-, R4S(O)²R6-, R4C(O)N(R5)R6-, R4SO²N(R5)R6-, R4N(R5)C(O)R6-, R4N(R5)SO²R6-, R4N(R5)C(O)N(R5)R6- y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; donde R3, R4, R5 y R6 son como se definen arriba.

En ciertas realizaciones Ar1 se selecciona del grupo formado por:

donde V1, V2, V3, V4, W, W 1, W2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen arriba.

En ciertas realizaciones Ar1 se selecciona del grupo que consiste en:

donde cada R10 es independiente como se definió anteriormente,

k es un número entero seleccionado del grupo que consta de 0, 1,2, 3 y 4; y n es un número entero seleccionado del grupo que consta de 0, 1 y 2.

En una realización aún más Ar1 se selecciona del grupo formado por:

donde R10 es como se define arriba.

En ciertas realizaciones Ar1 se selecciona del grupo que consiste en:

donde cada R10 es independiente como se define anteriormente, y

q es un número entero seleccionado del grupo que consta de 0, 1 y 2.

En ciertas realizaciones Ar1 se selecciona del grupo que consiste en:

En ciertas realizaciones Ar1 se selecciona del grupo que consiste en:

En ciertas realizaciones Ar2 se selecciona del grupo que consiste en:

donde V5, V6, V7 y V8 se seleccionan independientemente del grupo que consta de N y C (R11);

donde cada R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquilcoxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR3, -COOR3, -CONHR3, -NHCOR3, - NHCOOR3, -NHCONHR3, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, -SR3, R4S(O)R6-, R4S(O)²R6-, R4C(O)N(R5)R6-, R4SO²N(R5)R6-, R4N(R5)C(O)R6-, R4N(R5)SO²R6-, R4N(R5)C(O)N(R5)R6- y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

En ciertas realizaciones Ar2 se selecciona del grupo que consiste en:

donde cada R11 es independiente como se definió anteriormente

o es un número entero seleccionado del grupo que consta de 0, 1,2, 3 y 4; y

p es un número entero seleccionado del grupo que consta de 0, 1,2 y 3.

En ciertas realizaciones Ar2 se selecciona del grupo que consiste en:

donde cada R11 es independiente como se definió anteriormente.

En una realización adicional Ar2 se selecciona del grupo formado por:

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XLVIII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R10, R11, X1, X2, Y, k y o son como se definen anteriormente.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (XLIX):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

donde R1, R2, R10, R11, X1, X2, Y, q y o son como se definen anteriormente.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (L):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R10, R11, X1, X2, Y, q y o son como se definen anteriormente.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LI):

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LII):

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LIII):

definen anteriormente.

En realizaciones donde el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de fórmulas (XLVN)-(LIN), X1, X2 e Y se eligen de manera que haya entre 5 y 15 átomos en la cadena normal. En una realización, X1, X2 e Y se eligen de manera que haya entre 6 y 15 átomos en la cadena normal. En una realización específica, X1, X2 e Y se eligen de manera que haya 7 átomos en la cadena normal. En otra realización específica, X1, X2 e Y se eligen de manera que haya 8 átomos en la cadena normal.

En realizaciones donde el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmulas (XLVN)-(LIN), X1 y X2 son cada uno independientemente un grupo heteroalquilo que contiene al menos un átomo de oxígeno en la cadena normal. En ciertas realizaciones X1 se selecciona del grupo que consta de: (a) -O(C1-5)alquilo-, (b) -(C1-5)alquilO-, y (c) -(C1-5)alquilO(C1-5)alquilo. En ciertas realizaciones X1 se selecciona del grupo que consta de: (a) - OCH²-(b) -CH²O-, (c) -OCH²CH²-, (d) CH²CH²O-, (e) -CH²OCH²-, y (f) -CH²CH²OCH²-. En una realización específica X1 es -OCH²-. En otra realización específica X1 es -CH²O-. En otra realización específica X1 es -OCH²CH²-. En otra realización específica X1 es -CH²CH²O-. En otra realización específica X1 es -CH²OCH²-. En otra realización específica X1 es -CH²CH²OCH²-. En ciertas realizaciones X2 se selecciona del grupo que consta de: (a) -O(C1-5)alquilo-, (b) -(C1-5)alquilO-, y (c) -(C1-5)alquilO(C1-5)alquilo. En ciertas realizaciones X2 se selecciona del grupo que consta de: (a) -OCH²-(b) -CH²O-, (c) -OCH²CH²-, (d) -CH²CH²O-, (e) -CH²OCH²-, y (f) -CH²CH²OCH²-. En una realización específica X2 es -OCH²-. En otra realización específica X1 es -CH²O-. En otra realización específica X2 es -OCH²CH²-. En otra realización específica X2 es -CH²CH²O-. En otra realización específica X2 es -CH²OCH²-. En otra realización específica X2 es -CH²CH²OCH²-.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es pacritinib. Pacritinib también se conoce como SB1518. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es (E)-44-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-6,11-dioxa-3-aza-2(4,2)-pirimidina-1,4(1,3)-dibencenaciclododecafan-8-eno. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es 14,19-dioxa-5,7,27-triazatetraciclo[19.3.1.126.1812]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-decaeno, 11-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-, (16E)-. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es (16E)-11-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-14,19-dioxa-5,7,27-triazatetraciclo[19.3.1.126.1812]heptacosa-1(24),2,4,6,8,10,12(26),16,21(25),22-decaeno. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LIV):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la estructura de Fórmula (LIV) puede ser una forma tautomérica. La preparación de Fórmula (LIV) se describe en las Patentes de EE.UU. Nos. 8,143,255; 8,153,632 y , 8,415,338 y Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2009/0258886 A1; 2012/0142680 A1; 2012/0196855 A1; y 2013/0172338 A1. La preparación y las propiedades de este inhibidor de JAK-2 son conocidas por los expertos en la materia y, por ejemplo, se describen en: Hart, et al., SB1518, a novel macrocyclic pyrimidine-based JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid y lymphoid malignancies, Leukemia 2011,25, 1751-1759; Hart, et al., Pacritinib (SB1518), a JAK2/FLT3 inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia, Blood Cancer J., 2011, 1(11), e44; William, et al., Discovery of the macrocycle 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triazatetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene (SB1518), a potent Janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3 (JAK2/FLT3) inhibitor for the treatment of myelofibrosis y lymphoma. J. Med. Chem.

2011, 54, 4638-4658; Poulsen, et al. Structure-based design of oxygen-linked macrocyclic kinase inhibitors: discovery of SB1518 y SB1578, potent inhibitors of Janus kinase 2 (JAK2) y Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3). J. Comput. AidedMol. Des. 2012, 26, 437-450.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 se selecciona de las estructuras descritas en las Patentes de EE.UU. Nos.

8,143,255; 8,153,632; y 8,415,338 y las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2009/0258886 A1; 2012/0142680 A1; 2012/0196855 A1; y 2013/0172338 A1.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es (E)-44-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-6,11-dioxa-3-aza-2(4,2)-pirimidina-1(2,5)-furana-4(1,3)-bencenociclododecafano -8-eno. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es (9E)-15-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetraciclo[18.3. 1.1(2,5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14(26),15,17,20,22-nonaeno. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LIV-A):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación y las propiedades de este inhibidor de JAK-2 son conocidas por los expertos en la materia y, por ejemplo, se describen en: Madan, et a/., SB1578, a novel inhibitor of JAK2, FLT3, y c-Fms for the treatment of rheumatoid arthritis, J. Immunol. 2012,189, 4123-4134 y William et al., Discovery of the macrocycle (9E)-15-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triazatetracyclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14(26),15,17,20,22-nonaene (SB1578), a potent inhibitor of janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3 (JAK2/FLT3) for the treatment of rheumatoid arthritis. J. Med. Chem. 2012, 55, 2623 2640.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto seleccionado de las estructuras descritas en la Patente de EE. UU. No. 8,349,851 y las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2010/0317659 A1, 2013/0245014, 2013/0296363 A1. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LV):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 se seleccionan de (i), (ii), (iii), (iv) y (v) de la siguiente manera:

(i) R1 y R2 juntos forman =O, =S, NR9 o = CR10R11;

(ii) R1 y R2 son ambos -OR8, o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman dioxacicloalquilo; (iii) R1 es hidrógeno o halo; y R2 es halo; y

(iv) R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo, -RxORw, -RxS(O)qRv, -RxNRyRz y -C(O)ORw; y R2 es halo o -OR8; y

(v) R1 es halo, deutero, -OR12, -NR13R14, o S(O)qR15; y R2 es hidrógeno, deutero, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo, -RXORw, -RXS(O)qRv y -RXNRyRz;

R3 es hidrógeno, halo, alquilo, ciano, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi o alcoxi;

R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;

cada R6 se selecciona independientemente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RXO18, -RXNR19R20, y -RXS(O)qRv;

cada R7 es independientemente halo, alquilo, haloalquilo o -RXOw;

R8 es alquilo, alquenilo o alquinilo;

R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o amino;

R10 es hidrógeno o alquilo;

R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o -C(O)OR8;

R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)Rv, - C(O)ORw y -C(O)NRyRz, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, oxo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio;

R13 y R14 se seleccionan de la siguiente manera:

(i) R13 es hidrógeno o alquilo; y R14 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, -C(O)Rv, -C(O)ORw, -C(O)NRyRz y S(O)qRv, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, oxo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio; o

(ii) R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman heterociclilo o heteroarilo donde el heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio y donde el heterociclilo también es opcionalmente sustituido con oxo;

R15 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)NRyRz o -NRyRz, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, oxo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio;

R18 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi(C^2-6)alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; donde R18 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Q1, cada Q1 seleccionado independientemente de alquilo, hidroxilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, haloarilo y amino;

R19 y R20 se seleccionan de la siguiente manera:

(i) R19 y R20 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; o

(ii) R19 y R20, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo y alcoxi;

cada RX es independientemente alquileno o un enlace directo;

Rv es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo;

Rw es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo o haloalquilo;

Ry y Rz se seleccionan de la siguiente manera:

(i) Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o haloalquilo;

(ii) Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo y alcoxi;

n es 0-4;

p es 0-5; y

cada q es independientemente 0, 1 o 2.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es AC-410 (disponible de Ambit Biosciences). En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il)metanol. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LVI):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de hidrocloruro de (4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H -pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il)metanol racémico se describe en los Ejemplos 3 y 12 de la Patente de Estados Unidos No. 8,349,851. También se pueden usar otros métodos de preparación conocidos por los expertos en la técnica. La preparación del compuesto de Fórmula (LVI) también se describe en los siguientes párrafos.

La preparación de (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanona se logra mediante los siguientes dos pasos (A y B). Paso A: A una solución de 4-cloroquinazolin-2-carboxilato de etilo (0,6 g, 2,53 mmol) en THF (6 mL) a -40 °C, se añadió gota a gota una solución 1 M de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en THF (3 mL, 3,0 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a -40 °C durante 4 h. La reacción se inactivó agregando una solución de HCl 0,5 N (5 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice usando una mezcla de EtOAc-hexanos como eluyente. Se obtuvo (4-cloroquinazolin-2-il)(4-fluorofenil)metanona como un sólido amarillo claro (440 mg, 60%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 67,45-740 (m, 2H), 8,07-8,03 (m, 1H), 8,17-8,13 (m, 2H), 8,23 (m, 2H), 8,42 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 287 (M+H)+. Paso B: A una solución de (4-cloroquinazolin-2-il)(4-fluorofenil)metanona (84 mg, 0,30 mmol) en DMF (3 ml) se añadieron DIEA (0,103 ml, 0,6 mmol) y 5-metil-1H-pirazol-3-amina (88 mg, 0,9 mmol a ta. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante la noche. La reacción se detuvo añadiendo agua y el precipitado amarillo se recogió por filtración y se lavó con agua. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH para dar (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanona (30 mg, 29%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 62,19 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,9-7,7 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,74 (d, 1H), 10,66 (s, 1H), 12,20 (s, 1H);LC-MS (ESI) m/z 348 (M+H)+.

A una solución de 4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanona (60 mg, 0,172 mmol) en MeOH/THF 1:1 (10 ml) a 0 °C, se añadió NaBH4 (64 mg, 1,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó añadiendo unas pocas gotas de acetona y se concentró hasta sequedad. El sólido bruto se purificó por HPLC para proporcionar (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol (18 mg, 30%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 62,25 (s, 3H), 5,67 (s, 1H), 5,83 (s a, 1H), 6,40 (s a, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 3H), 7,79 (s, 2H), 8,57 (s a, 1H), 10,43 (s, 1H), 12,12 (s a, 1H); LC-MS (ESI) m/z 350 (M+H)-.

A una suspensión de (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanona (2,3 g) en MeOH al 30 %/DCM (60 ml) a 0 °C se añadió gota a gota HCl 4 M/1,4-dioxano (10 ml). Una vez disuelto todo el material sólido, la mezcla se concentró a presión reducida y al residuo se le añadió 30% de CH³CN/H²O (80 ml) y la mezcla se sonicó hasta que se disolvió todo el material sólido. La mezcla se congeló y liofilizó durante la noche para producir clorhidrato de (4-fluorofenil1)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol (100%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 62,25 (s, 3H), 6,02 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,60 (qt, 2H), 7,80 (t, 1H), 8,08 (t, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 12,16 (s, 1H), 14,51 (b, 1H); LC-MS (ESI) m/z 350 (M+H)+. El compuesto de Fórmula (LVI), (S)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il)metanol, puede obtenerse a partir de esta preparación mediante separación por cromatografía líquida quiral de los enantiómeros, o mediante otras técnicas bien conocidas de resolución de enantiómeros, como las descritas en: Eliel et al., Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, New York, 1994.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es (R)-(4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il)metanol, que también se sabe en la técnica que es activo como inhibidor de JAK-2. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es (4-fluorofenil)(4-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)quinazolin-2-il)metanol racémico, que también se sabe en la técnica que es activo como inhibidor de JAK-2.

En algunas realizaciones preferidas, los inhibidores de JAK-2 que tienen la Fórmula (LV) o la Fórmula (LVI) se pueden preparar, aislar u obtener mediante cualquier método conocido por un experto en la técnica, incluida la síntesis a partir de un precursor ópticamente puro adecuado, la síntesis asimétrica a partir de un material de partida aquiral, o resolución de una mezcla racémica o enantiomérica, por ejemplo, cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sales diastereoisómeras o derivatización en aductos diastereoisómeros seguida de separación.

Un método para la preparación del compuesto de Fórmula (LVI) comprende la resolución del (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanol racémico con cromatografía quiral. En determinadas realizaciones, los dos enantiómeros individuales se separan utilizando una columna quiral, donde la fase estacionaria es gel de sílice recubierta con un selector quiral como tris-(3,5-dimetilfenil)carbamoilcelulosa.

Un método para la preparación del compuesto de Fórmula (LVI) comprende el paso de reducir la cetona aquiral (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanona, preparada como se describe anteriormente o mediante otros métodos conocidos por los expertos en la técnica, con hidrógeno en presencia de un catalizador quiral. La cetona aquiral (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanona puede reducirse predominantemente a un solo producto enantiomérico con un sistema reductor quiral de "tipo A" o "tipo B", donde el tipo A y el tipo B difieren entre sí únicamente por tener auxiliares quirales de quiralidades opuestas. En ciertas realizaciones, el catalizador quiral es [(S)-P-Phos RuCh(S)-DAIPEN].

La reducción de la cetona aquiral (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanona en presencia de un catalizador quiral puede llevarse a cabo en alcohol isopropílico como disolvente. La reducción de la cetona aquiral (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanona en presencia de un catalizador quiral se lleva a cabo en una mezcla de alcohol isopropílico y agua como disolvente. El alcohol isopropílico y el agua se utilizan en una proporción de 1:1, 8:1 o 9:1. Se utiliza DMSO como codisolvente en la reacción. Alternativamente, el DMSO se usa en cantidades de 10, 20 o 30 % con base en la cantidad total de la mezcla de alcohol isopropílico y agua. Como alternativa, se utilizan alcohol isopropílico, DMSO y agua en una proporción de 1:1:1, 4:4:0.5, 8:1:1, 47:47:6, 41:58:1, 44:50:6, o 18:79:3. Como alternativa, se utilizan alcohol isopropílico, DMSO y agua en una proporción de 41:58:1. Como alternativa, se utilizan alcohol isopropílico y DMSO en una proporción de 1:1. Alternativamente, la reducción se lleva a cabo en presencia de una base, como hidróxido de potasio, terc-butóxido de potasio y otros. Alternativamente, la base se usa en 2-15 % en moles, en una realización, 2 % en moles, 5 % en moles, 10 % en moles, 12,5 % en moles o 15 % en moles. Alternativamente, la reducción se lleva a cabo a una temperatura de 40-80 °C, en una realización, 40 °C, 50 °C, 60 °C, 70 °C u 80 °C. Alternativamente, la reducción se lleva a cabo a una temperatura de 70 °C. Alternativamente, la reducción se lleva a cabo a una presión de 4 bar a 30 bar (4,07 kg/cm2 a 30,59 kg/cm2), en una realización, 4, 5, 10, 15, 20, 25 o 30 bar (4,07, 5,09, 10,19, 15,2920,39, 25,49 o 30,59 kg/cm2). Alternativamente, la reducción se realiza a una presión de 4 bar (4,07 kg/cm2). Alternativamente, la carga de catalizador en la reacción es 100/1,250/1,500/1, 1000/1,2000/1,3000/1, 4000/1, 5000/1, 7000/1, 10,0000/1 o 20,000/1. En ciertas realizaciones, la carga de catalizador en la reacción es 2000/1 o 4000/1.

Un método para la preparación del compuesto de Fórmula (LVI) comprende el paso de reducir la cetona aquiral (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanona con una cetorreductasa (p. ej., alcohol deshidrogenasa). See Moore, et al., Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1412-1419; Daussmann, et al., Engineering in Life Sciences 2006, 6, 125-129; Schlummer, et al., Specialty Chemicals Magazine 2008, 28, 48-49; Osswald, et al., Chimica Oggi 2007, 25(Suppl.), 16-18; y Kambourakis, et al., PharmaChem 2006, 5(9), 2-5.

Un método alternativo para la preparación del compuesto de Fórmula (LVI) comprende el paso de reducir la cetona aquiral (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanona con un reactivo reductor (por ejemplo, reactivos de borano o borohidruro) en presencia de un catalizador quiral. En ciertas realizaciones, el agente reductor es borano o un reactivo de borohidruro. En ciertas realizaciones, el catalizador quiral es una oxazaborolidina quiral. Cory, et al., Tetrahedron Letters 1996, 37, 5675; Cho, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 443.

Otro método para la preparación del compuesto de Fórmula (LVI) comprende el paso de reducir la cetona aquiral (4-fluorofenil)(4-(5-metil1-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanona a través de hidrosililación asimétrica, como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2008/0269490.

Otro método para la preparación del compuesto de Fórmula (LVI) comprende el paso de reducir la cetona aquiral (4-fluorofenil)(4-(5-metil1-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanona mediante hidrogenación por transferencia catalizada por un complejo de iridio, como se describe en Malacea, et al., Coord. Chem. Rev. 2010, 254, 729-752.

Los materiales de partida utilizados en la síntesis del compuesto de Fórmula (LVI) descrito en el presente documento están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante un método conocido por un experto en la técnica. Por ejemplo, la cetona aquiral (4-fluorofenil)(4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilamino)quinazolin-2-il)metanona se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en las Patentes de EE. UU. Nos. 8,349,851, emitida el 8 de enero de 2013 y 8,703,943, emitida el 22 de abril de 2014.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un inhibidor de JAK-2 descrito en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. US 2013/0225614 A1. En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LV-A):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es un azolilo distinto de pirazolilo;

R1 y R2 se seleccionan de (i), (ii), (iii), (iv) y (v) de la siguiente manera:

(i) R1 y R2 juntos forman =0, =S, =NR9 o =CR10Rn;

(ii) R1 y R2 son ambos -OR8, o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman cicloalquilo o heterociclilo donde el cicloalquilo está sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, deutero, alquilo, haloalquilo, -OR, -N(R)², y S(O)qR y donde el heterociclilo contiene de uno a dos heteroátomos donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de O, NR24, S, S(O) y S(O)²;

(iii) R1 es hidrógeno o halo; y R2 es halo;

(iv) R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, deutero, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciano, =0, =N-OR21, -RXOR21, -RXN(R22)², -RXS(O)qR23, -C(O)R21, - C(O)OR21 y -C(O)N(R22)²; y

(v) R1 es halo, deutero, -OR12, -NR13R14, o S(O)qR15; y R2 es hidrógeno, deutero, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o arilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo, -RXORw, -RXS(O)qRv y -RXNRyRz;

R3 es hidrógeno, deutero, halo, alquilo, ciano, haloalquilo, deuteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxi o alcoxi; R5 es hidrógeno o alquilo; cada R6 se selecciona independientemente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, -RXO18, -RXNR19R20, y -RXS(O)qRv;

cada R7 es independientemente halo, alquilo, haloalquilo o -RXOw;

R es alquilo, alquenilo o alquinilo;

R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o amino;

R10 es hidrógeno o alquilo;

R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o -C(O)OR8;

R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)Rv, - C(O)ORw y -C(O)NRyRz, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más, en una realización, de uno a cuatro, en una realización, de uno a tres, en una realización, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, oxo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio;

R13 y R14 se seleccionan de la siguiente manera:

(i) R13 es hidrógeno o alquilo; y R14 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi, -C(O)Rv, -C(O)ORw, -C(O)NRyRz y S(O)qRv, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más, en una realización, de uno a cuatro, en una realización, de uno a tres, en una realización, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, oxo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio; o

(ii) R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman heterociclilo o heteroarilo donde el heterociclilo o heteroarilo están sustituidos con uno o más, en una realización, de uno a cuatro, en una realización, de uno a tres, en una realización, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio y donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con oxo; R15 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -C(O)NRyRz o -NRyRz, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más, en una realización, de uno a cuatro, en una realización, de uno a tres, en una realización, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, oxo, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino y alquiltio;

R18 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; donde R18 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos Q1, cada Q1 seleccionado independientemente de alquilo, hidroxilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, carboxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, haloarilo y amino;

R19 y R20 se seleccionan de la siguiente manera:

(i) R19 y R20 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; o

(ii) R19 y R20, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 grupos seleccionados cada uno independientemente de halo, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo y alcoxi;

R21 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo o cicloalquilo;

cada R22 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo o cicloalquilo; o ambos R22, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo;

R23 es alquilo, alquenilo, alquinilo o haloalquilo;

R24 es hidrógeno o alquilo;

cada RX es independientemente alquileno o un enlace directo;

Rv es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo;

Ry y RZ se seleccionan de la siguiente manera:

(i) Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o haloalquilo; o (ii) Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 grupos seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo y alcoxi;

n es 0-4;

p es 0-5;

cada q es independientemente 0, 1 ó 2; y

r es 1-3.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 de Fórmula (LV-A) es un compuesto de Fórmula (LV-B):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde

A es imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo o triazolilo;

R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o cicloalquilo;

R7 es halo;

R19 y R20 se seleccionan de la siguiente manera:

(i) R19 y R20 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; o

cada RX es independientemente alquileno o un enlace directo;

Rv es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo;

Ry y Rz se seleccionan de la siguiente manera:

n es 0-3;

cada q es independientemente 0, 1 ó 2; y

r es 1-3.

En una realización preferida del inhibidor de JAK-2 de Fórmula (LV-A) o (LV-B), R3 es hidrógeno o alquilo.

En una realización preferida del inhibidor de JAK-2 de Fórmula (LV-A) o (LV-B), A es imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo o triazolilo.

En una realización preferida del inhibidor de JAK-2 de Fórmula (LV-A) o (LV-B), R7 es flúor.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 de Fórmula (LV-A) es un compuesto de fórmula (LV-C):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde

R1 y R2 se seleccionan de la siguiente manera:

(i) R1 y R2 juntos forman =0;

(ii) R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman dioxacicloalquilo o cicloalquilo donde el cicloalquilo está sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, deutero, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciano, =0 e hidroxi;

(iii) R1 es hidrógeno o halo; y R2 es halo;

(iv) R1 es alquilo, y R2 es hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi o alcoxi; o

(v) R1 es halo, hidroxi o alcoxi; y R2 es hidrógeno o alquilo;

R3 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,

R4 es hidrógeno o alquilo;

R5 es hidrógeno o alquilo;

R7 es halo; y

n es 0-3.

En una realización preferida del inhibidor de JAK-2 de Fórmula (LV-C), n es 0.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 de Fórmula (LV-A) tiene la estructura de Fórmula (LV-D):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde

R1 y R2 se seleccionan de la siguiente manera:

(i) R1 y R2 juntos forman =0;

(iii) R1 es hidrógeno o halo; y R2 es halo;

(iv) R1 es alquilo, y R2 es hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi o alcoxi; o

(v) R1 es halo, hidroxi o alcoxi; y R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,

R5 es hidrógeno o alquilo;

R7 es halo; y

n es 0-3.

En una realización preferida del inhibidor de JAK-2 de Fórmula (LV-D), n es 0.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 de Fórmula (LV-D) se selecciona del grupo que consiste en: (4-fluorofenil)(4-((1-metil-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)metanol;

(4-((1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)(4-fluorofenil)metanol;

(4-fluorofenil)(4-(tiazol-4-ilamino)quinazolin-2-il)metanol;

(4-fluorofenil)(4-((5-metiltiazol-2-il)amino)quinazolin-2-il)metanol; y 2-(difluoro(4-fluorofenil)metil)-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina,

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LVII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R1 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, amino, mercapto, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C^1-6alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, C^1-6alquilsulfonilamino, carbociclilo de 3 a 5 miembros o heterociclilo de 3 a 5 miembros; donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R6; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R7;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C¹-⁶alquilo)²-amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquilS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-(C^1-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, (C^1-6alquilo)²N-S(O)²-NH-, (C^1-6alquilo)NH-S(O)²-NH-, NH²-S(O)²-NH-, (C^1-6alquilo)²N-S(O)²-N(C^1-6alquilo)-, (C^1-6alquilo)NH--S(O)²--N(C^1-6alquilo)-, NH²--S(O)²--N(C^1-6alquilo)-, N-(C^1-6alquilo)-N-(C^1-6alquilsulfonil)amino, C^1-6alquilsulfonilamino, carbociclilo-R19- o heterociclilo-R21; donde R2 y R3 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R8; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R9;

R4 se selecciona de ciano, carboxi, carbamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcanoilo, N-(C¹-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alcoxicarbonilo, carbociclilo o heterociclilo; donde R4 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R10; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R11;

R5 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C^1-6alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquilS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-(C¹-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, C^1-6alquilsulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R5 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R12; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R13;

n=0, 1, 2 ó 3; donde los valores de R5 puede ser igual o diferente;

R6, R8, R10 y R12 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C¹-⁶alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquiloS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-(C^1-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, C^1-6alquilsulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R6, R8, R10 y R12 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R14; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R15;

R7, R9, R11, R13 y R15 se seleccionan independientemente de C^1-6alquilo, C^1-6alcanoilo, C^1-6alquilsulfonilo, C¹-6alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquil) carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; donde R7, R9, R11, R13 y R15 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R16;

R14 y R16 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C¹-⁶alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquilS(O)a donde a es 0 a 2, Ci-6alcoxicarbonilo, N-(Ci-6alquil)sulfamoilo, N,N-(Ci^-6alquilo)²Sulfamoilo, Ci-6alquilsulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R14 y R16 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono por uno o más R17; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R18;

R17 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N -etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N -metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo o N-metil-N-etilsulfamoílo; y

R19 y R21 se seleccionan independientemente de un enlace directo, --O--, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)- -C(O)N(R24)-, -S(O)s-, -SO²N(R25)- o -N(R26)So ²-; donde R22, R23, R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente de hidrógeno o C¹-6alquilo y s es 0-2;

R18 se selecciona de C^1-6alquilo, C^1-6alcanoilo, C^1-6alquilsulfonilo, C^1-6alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquil) carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LVII), donde:

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C¹-⁶alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquilS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-(C^1-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, C^1-6alquilsulfonilamino, carbociclilo-R19- o heterociclilo-R21; donde R2 y R3 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono por uno o más R8; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R9;

R5 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C^1-6alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquilS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-(C¹-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, C^1-6alquilsulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R5 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R2; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R13;

n=0, 1, 2 ó 3; donde los valores de R5 puede ser igual o diferente;

R6, R8, R10 y R12 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C¹-⁶alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquilS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-(C^1-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, C^1-6alquilsulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R6, R8, R10 y R12 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R14; y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R15;

R14 y R16 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C¹-⁶alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquiloS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-(C^1-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, C^1-6alquilsulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R14 y R16 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R17; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R18;

R19 y R21 se seleccionan independientemente de --O--, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)- -C(O)N(R24)-, -S(O)s-, -SO²N(R25)-o -N(R26)SO²-; donde R22, R23, R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente de hidrógeno o C^1-6alquilo y s es 0-2; R18 se selecciona de C^1-6alquilo, C^1-6alcanoilo, C^1-6alquilsulfonilo, C^1-6alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(Ci-6alquil) carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C¹-⁶alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquilS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-(C^1-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, N-(C^1-6alquilo)-N-(C^1-6alquilsulfonil)amino, C¹-6alquilsulfonilamino, carbociclilo-R19- o heterociclilo-R21; donde R2 y R3 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono por uno o más R8; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R9;

n=0, 1, 2 ó 3; donde los valores de R5 puede ser igual o diferente;

R19 y R21 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)- -C(O)N(R24)-, -S(O)s-, -SO²N(R25)- o -N(R26)SO²-; donde R22, R23, R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente de hidrógeno o C¹-6alquilo y s es 0-2;

R18 se selecciona de (C^1-6)alquilo, (C^1-6)alcanoilo, (C^1-6)alquilsulfonilo, (C^1-6)alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-((C¹-6)alquil)carbamoilo, N,N-((C^1-6)alquil) carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los valores particulares de los grupos variables contenidos en la fórmula (LVII) son los siguientes. Dichos valores pueden utilizarse, en su caso, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anteriormente o en lo sucesivo en relación con los compuestos de Fórmula (LVII).

R1 se selecciona de (C^1-6)alquilo, (C^1-6)alcoxi, carbociclilo de 3-5 miembros y N,N-((C^1-6)alquilo)²amino, donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R6; y donde R6 es halo,

R1 es (C^1-6)alcoxi o carbociclilo de 3-5 miembros.

R1 se selecciona de (C^1-6)alquilo, (C^1-6)alcoxi o carbociclilo de 3-5 miembros.

R1 es (C^1-6)alquilo o (C^1-6)alcoxi.

R1 es carbociclilo de 3-5 miembros.

R1 es N,N((Ci^-6)alquilo)²aminado.

R1 es (C^1-6)alquilo.

R1 es (C^1-4)alquilo.

R1 es (C^1-6)alcoxi.

R1 se selecciona de metilo, metoxi, trifluoroetoxi, isopropoxi, ciclopropilo y N,N-dimetilamino;

R1 es isopropoxi o ciclopropilo.

R1 es metilo, metoxi, isopropoxi o ciclopropilo.

R1 se selecciona de metilo, metoxi, isopropoxi, N,N-dimetilamino y ciclopropilo. R1 es isopropoxi.

R1 es metilo.

R1 es etilo.

R1 se selecciona de metilo, etilo, propilo y butilo.

R1 se selecciona de (C1-4)alquilo, (C1-4)alcoxi y ciclopropilo.

R1 es metoxi.

R1 es ciclopropilo. R1 es N,N-dimetilamino.

R2 se selecciona de hidrógeno, halo, nitro y (C^1-6)alquilo, donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R8; y donde R8 es halo.

R2 se selecciona de hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, nitro y trifluorometilo.

R2 es halo.

R2 es (C^1-6)alquilo, donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R8; y donde R8 es halo. R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-((C^1-6)alquil)amino, N,N-((C¹-⁶)alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-((C^1-6)alquil)carbamoilo, N,N-((C^1-6)alquilo)²carbamoilo, (C^1-6)alquilS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-((C^1-6)alquil)sulfamoilo, N,N-((C^1-6)alquilo)²sulfamoilo, C^1-6alquilsulfonilamino, carbociclilo-R19- o heterociclilo-R21; donde R2 y R3 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono por uno o más R8; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-((C^1-6)alquil)amino, N,N-((C¹-⁶)alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-((C^1-6)alquil)carbamoilo, N,N-((C^1-6)alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquilS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-()C¹-⁶)alquil)sulfamoilo, N,N-((C^1-6)alquilo)²sulfamoilo, N-((C^1-6)alquilo)-N-((C¹-6)alquilsulfonil)amino, (C^1-6)alquilsulfonilamino, carbociclilo-R19- o heterociclilo-R21; donde R²y R³independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono por uno o más R8; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R9.

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, N-((C^1-6)alquilo)-N-((C^1-6)alquilsulfonil)amino o heterociclil-R21-; donde R21 es un enlace directo.

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y halo.

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y cloro.

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, N-metil-N-mesilamino y morfolino.

R2 es halo y R3 es hidrógeno.

R2 es cloro y R3 es hidrógeno.

R2 es cloro o flúor y R3 es hidrógeno. R3 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, N-((C^1-6)alquilo)-N--((C¹-6)alquilsulfonil)amino, (C^1-6)alquilo, ((C^1-6)alquilo)²N--S(O)²-N(C^1-6)alquilo)- y heterociclilo-R21-, donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R8; donde R8 es halo; y donde R21 es un enlace.

R3 es hidrógeno.

R3 es halo.

R3 se selecciona de N--((C^1-6)alquilo)-N-((C^1-6)alquilsulfonil)amino y ((C^1-6)alquilo)²NS(O)²-N((C^1-6)alquilo)-.

R3 se selecciona de heterociclilo-R21-, donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R5; donde R5 es halo; y donde R21 es un enlace.

R3 se selecciona de hidrógeno, cloro, ciano, trifluorometilo, (CH3)2NS(O)2-N(CH3)-, N-metil-N-mesilamino y morfolino. R3 es (CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-.

R3 es N-metil-N-mesilamino,

R3 es morfolino,

R4 es (C^1-6)alquilo.

R4 es metilo.

R5 es halo.

R5 es flúor.

n=1.

R19 y R21 se seleccionan independientemente de -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(l23)C(O)-, -C(O)N(R24)-, -S(O)s-, -SO²N(R25)- o -N(R26)SO²-; donde R22, R23, R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente de hidrógeno o (C^1-6)alquilo y s es 0-2.

Por lo tanto, en otro aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (LVII) (como se describe anteriormente en el presente documento) donde:

R1 se selecciona de (C^1-6)alquilo, (C^1-6)alcoxi o carbociclilo de 3-5 miembros;

R1 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, N-((C^1-6)alquilo)-N-((C^1-6)alquilsulfonil)amino o heterociclil-R21-;

R4 es (C^1-6)alquilo;

R5 es halo;

n=1;

R21 es un enlace directo;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Por lo tanto, en una realización de la invención, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LVII) donde:

R1 es (C^1-6)alcoxi;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y halo;

R4 es (C^1-6)alquilo;

R5 es halo;

n=1;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización de la invención, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LVII) donde:

R1 es metilo, metoxi, isopropoxi o ciclopropilo;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, N-metil-N-mesilamino y morfolino;

R4 es metilo;

R5 es flúor; y

n=1;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

R1 se selecciona de (C^1-6)alquilo, (C^1-6)alcoxi, carbociclilo de 3-5 miembros y N,N-((C^1-6)alquilo)²amino, donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R6;

R2 se selecciona de hidrógeno, halo, nitro y (C^1-6)alquilo, donde R2 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R8;

R3 se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, N-((C^1-6)alquilo)-N-((C^1-6)alquilsulfonil)amino, (C^1-6)alquilo, ((C^1-6)alquilo)²N-S(O)²-N((C^1-6)alquilo)- y heterociclilo-R21-, donde R3 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R8; R4 es (C^1-6)alquilo;

R5 es halo;

R6 es halo;

R8 es halo;

R21 es un enlace; y

n=1;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

R2 se selecciona de hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, nitro y trifluorometilo;

R3 se selecciona de hidrógeno, cloro, ciano, trifluorometilo, (CH3)2NS(O)2-N(CH3)-, N-metil-N-mesilamino y morfolino; R4 es metilo;

R5 es flúor; y

n es 1;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

R1 se selecciona de (C^1-6)alcoxi, donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R6;

R2 se selecciona de hidrógeno y halo;

R3 se selecciona de hidrógeno, halo y heterociclilo-R21-;

R4 es (C^1-6)alquilo;

R5 es halo;

R6 es halo;

R21 es un enlace;

n es 1;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

R1 se selecciona de (C1-4)alquilo, (C1-4)alcoxi y ciclopropilo;

R5 es halo;

R6 es halo;

R8 es halo;

R21 es un enlace; y

n=1;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es AZD-1480. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es (S)-5-cloro-N2-(1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil)-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 tiene la estructura química que se muestra en la Fórmula (LVIII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto se describe en la Patente de EE. UU. No. 8,088,784 y en las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2008/0287475 A1; 2010/0160325 A1; y, 2012/0071480 A1. En una realización, el inhibidor de JAK-2 se selecciona de los compuestos descritos en la Patente de EE. UU. No. 8,088,784 y las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos.

2008/0287475 A1; 2010/0160325 A1; y, 2012/0071480 A1.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LIX):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcox¡, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C¹-6alquil)amino, N,N-(C^1-6alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C¹-6alquiloS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-(C^1-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, C¹-6alquilsulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R1 y R2 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R6; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R7;

uno de X1, X2, X3 y X4 es =N-, los otros tres se seleccionan independientemente de =CR8-, = CR9- y =CR10-;

R3 es hidrógeno o C^1-6alquilo opcionalmente sustituido; donde dichos sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más R11;

R4 y R34 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcox¡, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C¹-6alquil)amino, N,N-(C^1-6alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C¹-6alquiloS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-(C^1-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, C¹-6alquilsulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; donde R4 y R34 puede ser independientemente opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R12; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R13;

A es un enlace directo o C^1-2alquileno; donde dicho C^1-2el alquileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R14;

El anillo C es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R15;

R5 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcox¡, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C^1-6alquilo)²amino, C¹-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquilS(O)a donde a es 0 a 2, C¹-6alcoxicarbonilo, N-(C^1-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, C^1-6alquilsulfonilamino, carbociclilo-R37 o heterociclilo-R38; donde R5 puede estar opcionalmente sustituido en carbono por uno o más R16; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R17;

n es 0, 1, 2 ó 3; donde los valores de R5 puede ser igual o diferente;

R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C^1-6alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquilS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-(C^1-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, C^1-6alquilsulfonilamino, carbociclilo-R25- o heterociclilo-R26-; donde R8, R9 y R10 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R18; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R19;

R6, R11, R12, R14, R16 y R18 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C^1-6alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquilS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-(C^1-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, C^1-6alquilsulfonilamino, carbociclilo-R27- o heterociclilo-R28-; donde R6, R11, R12, R14, R16 y R18 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R20; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R21;

R7, R13, R15, R17, R19 y R21 se seleccionan independientemente de C^1-6alquilo, C^1-6alcanoilo, C^1-6alquilsulfonilo, C¹-6alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquil) carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; donde R7, R13, R15, R17, R19 y R21 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R22;

R20 y R22 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, C^1-6alquilo, C^2-6alquenilo, C^2-6alquinilo, C^1-6alcoxi, C^1-6alcanoilo, C^1-6alcanoiloxi, N-(C^1-6alquil)amino, N,N-(C^1-6alquilo)²amino, C^1-6alcanoilamino, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²carbamoilo, C^1-6alquilS(O)a donde a es 0 a 2, C^1-6alcoxicarbonilo, N-(C^1-6alquil)sulfamoilo, N,N-(C^1-6alquilo)²sulfamoilo, C^1-6alquilsulfonilamino, C^1-6alquilsulfonil-N--(C^1-6alquil)amino, carbociclil-R35- o heterociclilo-R36-; donde R20 y R22 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R23; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R24;

R25, R26, R27, R28, R35, R36, R37 y R38 se seleccionan independientemente de un enlace directo, -O--, -N(R29)-, -C(O)-, -N(R30)C(O)-, -C(O)N(R31)-, -S(O)s-,-NH=CH-, -SO²N(R32)- o -N(R33)SO²-; donde R29, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente de hidrógeno o C^1-6alquilo y s es 0-2;

R23 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N -etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N -metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo, N-metil-N-etilsulfamoílo o fenilo; y

R24 se selecciona de C^1-6alquilo, C^1-6alcanoilo, C^1-6alquilsulfonilo, C^1-6alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-(C^1-6alquil)carbamoilo, N,N-(C^1-6alquil) carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo;

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es (S)-5-fluoro-2-((1-(4-fluorofenil)etil)amino)-6-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)nicotinonitrilo. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LX):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto se describe en la Patente de EE. UU. No. 8,324,252 y en las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2008/0139561 A1 y 2013/0090358 A1. En una realización, el inhibidor de JAK-2 se selecciona de los compuestos descritos en la Patente de EE. UU. No. 8,324,252 y las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. 2008/0139561 A1 y 2013/0090358 A1.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LXII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo, donde:

D es CH o N;

E es CH o N;

X es CH², NR⁴, O o S;

U es CH o N;

V es CH o N;

Y es CH o N;

Z es CH o N;

R1 es NR⁵R⁶, CR⁵R⁶R⁷, SR⁵o OR⁵;

R2 es (C=O)OH, (C=O)NH², (C=O)NHR4 o heterociclilo;

R3 es

(a) hidrógeno;

(b) C^1-6alquilo, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, fenilo, heterociclilo, C^1-6alquilo o R¹⁰; (c) C^2-6alquenilo, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, fenilo, heterociclilo, C^1-6alquilo o R⁴; (d) C^3-10cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con C^1-6alquilo, OR⁴, NR⁸R⁴, fenilo (que está opcionalmente sustituido con C^1-6alquilo, OR⁴o NR⁸R⁴), halo, R¹⁰o heterociclilo;

(e) -(CO)R8;

(f) -(CO)-NR8R9;

(g) C^4-10heterociclilo, que está opcionalmente sustituido en ya sea el carbono o el heteroátomo con C1-6 alquilo, halo, R¹⁰, OR⁴, NR⁸R⁴, fenilo (que está opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo, OR⁴o NR⁸R⁴), -(CO)R8 o -(CO)-NR8R9; (h) OR4;

(i) NR8R4;

(j) halo;

(k) Arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de C^1-6alquilo (que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo), halo o R¹⁰;

(l) Heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de C^1-6alquilo (que está opcionalmente sustituido con uno a tres halo), halo o R¹⁰;

(m) O-arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de C^1-6alquilo, halo o R¹⁰;

(n) O--C^1-6alquilo, que está opcionalmente sustituido con C^1-6alky, halo o R¹⁰; o

(o) L-A-R¹⁰;

R4 es

(a) hidrógeno;

(b) C^1-6alquilo, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, arilo o heterociclilo;

(c) C^3-10cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con C^1-6alquilo, OR¹¹, NR⁸R¹¹, fenilo (que está opcionalmente sustituido con C^1-6alquilo, OR¹¹o NR⁸R¹¹), heterociclilo, arilo o heteroarilo;

(d) -(CO)R8;

(e) -(CO)-NR8R9;

(f) C^4-10heterociclilo, que está opcionalmente sustituido en el carbono o en el heteroátomo con C^1-6alquilo, OR¹¹, NR⁸R¹¹, fenilo (que está opcionalmente sustituido con C^1-6alquilo, OR¹¹o NR⁸R¹¹), heterociclilo, -(CO)R8 o -(CO)-NR8R9;

(g) OR¹¹;

(h) NR⁸R¹¹;

(i) Arilo, que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo o R¹⁰;

(j) Heteroarilo (donde el heteroarilo tiene 5 o 6 miembros en los que 1, 2, 3 o 4 de los átomos es un heteroátomo seleccionado entre N, S y O), que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo o R¹⁰;

R⁵es

(a) hidrógeno;

(b) C^1-8alquilo, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, arilo, cicloalquilo o heterociclilo;

(c) C^3-10cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con C¹-⁶alquilo, (C^1-6alquil)arilo, (C^1-6alquil)OR9, OR⁴, NR⁸R⁴, fenilo (que está opcionalmente sustituido con C^1-6alquilo, OR⁴, NR⁸R⁴, heterociclilo, -(CO)R8 o -(CO)-NR8R9);

(d) -(CO)R8;

(e) -(CO)-NR8R9;

(f) C^1-6alquilo(C=O)NR8CR9(C=O)NR8R9;

g) C^4-10heterociclilo que está opcionalmente sustituido en el carbono o en el heteroátomo con uno a tres sustituyentes seleccionados de C^1-6alquilo, halo, OR⁴, NR⁸R⁴, -(CO)R8, (CO)-NR8R9 o fenilo (que está opcionalmente sustituido con C¹-6 alquilo, OR⁴, NR⁸R⁴, heterociclilo, -(CO)R8 o -(CO)-Nr 8R9);

R6 es

(a) hidrógeno;

(c) C^3-10cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con C¹-⁶alquilo, (C^1-6alquil)arilo, (C^1-6alquil)OR9, OR⁴, NR⁸R⁴, fenilo (que está opcionalmente sustituido con C^1-6alquilo, OR⁴, NR⁸R⁴, heterociclilo, -(CO)R8 o -(CO)-NR8R9;

(d) -(CO)R8;

(e) -(CO)-NR8R9;

(f) C^1-6alquilo(C=O)NR8CR9(C=O)NR8R9;

R⁷es

(a) hidrógeno;

(b) C^1-6alquilo, que está opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, amino, fenilo o heterociclilo;

(c) C^3-10cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con C^1-6alquilo, OR⁴, NR⁸R⁴, fenilo (que está opcionalmente sustituido con C^1-6alquilo, OR⁴, NR⁸R⁴, heterociclilo, -(CO)R8 o -(CO)-NR8R9);

(d) C^4-10heterociclilo que está opcionalmente sustituido en el carbono o en el heteroátomo con C^1-6alquilo, OR⁴, NR⁸R⁴, fenilo (que está opcionalmente sustituido con C^1-6alquilo, OR⁴, NR⁸R⁴, heterociclilo, -(CO)R8 o -(CO)-NR8R9);

O R⁵y R6, junto con los átomos entre ellos, puede formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de tres a diez miembros que está opcionalmente sustituido con C^1-6alquilo, (C^1-6alquil)arilo, (C^1-6alquenil)arilo, (C^1-6alquiloOR9, OR⁴, NR⁸R⁴, fenilo (que está opcionalmente sustituido con C^1-6alquilo, OR⁴, NR⁸R⁴, heterociclilo, -(CO)R8 o -(CO)-NR8R9),-(CO)R8; -(CO)-NR8R9, o heterociclilo;

R8 es hidrógeno o C^1-6alquilo, -(CO)Rn, -(CO)N(Rn)²;

R9 es hidrógeno o C^1-6alquilo;

R¹⁰es:

(a) hidrógeno;

(b) CO²R¹¹;

(c) C(O)Rn;

(d) NHR¹¹;

(e) NR¹¹R¹²;

(f) NHS(O)2Rh ;

(g) NHC(O)R¹¹;

(h) NHC(O)OR11;

(i) NH-C=(NH)NH2;

(j) NHC(O)NH2;

(k) NHC(O)NHR11;

(l) NHC(O)NR11R12;

(m) NC3-6cicloalquilo;

(n) C(O)NHR¹¹;

(o) C(O)NRh R¹²;

(p) SO²NHR¹¹;

(q) SO²NHC(O)R¹²; or

(r) SO²R¹¹;

R¹¹se selecciona del grupo formado por:

(a) hidrógeno,

(b) C3-6cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o de uno a cinco halo;

(c) C^1-6alquilo, que está opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o de uno a cinco halo;

(d) arilo, que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo;

(e) heteroarilo (donde el heteroarilo tiene 5 o 6 miembros en los que 1, 2, 3 o 4 de los átomos es un heteroátomo seleccionado entre N, S y O), que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo;

R¹²se selecciona del grupo formado por:

(a) hidrógeno,

(b) C¹-⁶alquilo, que está opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo o de uno a cinco halo;

(d) arilo, que está opcionalmente sustituido con uno a cinco halo;

A está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: arilo o heteroarilo (donde el heteroarilo es un anillo monocíclico de 5 o 6 átomos o un anillo bicíclico de 9 o 10 átomos en el que 1,2, 3 o 4 de los átomos es un heteroátomo seleccionado entre N, S y O), donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, (C1-3)alquilo, -C(O)OH, CF³, -SO2(C1-3)alquilo, SO2N(C1-3)alquilo, SO2NHC(O)-(C1-3)alquilo o N(CH3)2;

L está ausente o se selecciona del grupo que consiste en: -(CH²)k-W-, -Z-(CH²)k-, -C=C-, -C¹-⁶alquil-, -C3-6cicloalquilo- y -C2-5alqueno-, donde el alqueno está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de C¹-⁶alquilo o C¹-6cicloalquilo; W se selecciona del grupo que consiste en: O, NH, NC¹-⁶alquilo y S(O)m, con la condición de que cuando W sea O, S(O)m, NH o NC¹-⁶alquilo y simultáneamente A está ausente entonces R¹⁰es CO²R¹¹, COR¹¹, CONHR¹¹o CONR¹¹R¹²;

k=0, 1, 2, 3, 4, o 5;

m=0, 1, o 2; y

n=0, 1, 2, o 3.

En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es ((R)-7-(2-aminopirimidin-5-il)-1-((1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil)amino)-5H-pirido[4,3-b]indol-4-carboxamida, que también se denomina 7-(2-aminopirimidin-5-il)-1-{[(1R)-1-ciclopropil-2,2,2-trifluoroetil]amino}-5H-pirido[4,3-b]indol-4-carboxamida. En una realización preferida, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto de Fórmula (LXII):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. La preparación de este compuesto es conocida por los expertos en la técnica y se describe en Lim, et al., Discovery of 1 -amino-5H-pyrido[4,3-b]indol-4-carboxamide inhibitors of Janus kinase-2 (JAK2) for the treatment of myeloproliferative disorders, J. Med. Chem. 2011, 54, 7334-7349.

En una realización, el inhibidor de JAK-2 es un compuesto seleccionado de los inhibidores de JAK-2 descritos en la patente de EE. UU. No. US 8,518,964 o en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2010/0048551 A1.

Inhibidores de PD-1

Los términos "inhibidor" y "bloqueador" se usan indistintamente aquí en referencia a los inhibidores de PD-1.

El anticuerpo anti-PD-1 (inhibidor de PD-1) empleado en la presente invención es pembrolizumab, que está disponible comercialmente de Merck. Se hace referencia a pembrolizumab como h409Al l en la Publicación de Patente Internacional No. WO 2008/156712 A1, la Patente de EE. UU. No. 8,354,509 y las Publicaciones de Solicitud de Patente de EE. UU. Nos. US 2010/0266617 A1, US 2013/0108651 A1, y US 2013/0109843 A2. Pembrolizumab tiene una inmunoglobulina G4, anti-(proteína humana PDCD1 (muerte celular programada 1)) (cadena pesada monoclonal humana-Mus musculus), disulfuro con cadena ligera monoclonal humana-Mus musculus, estructura dímera. La estructura de pembrolizumab también puede describirse como inmunoglobulina G4, anti-(muerte celular programada humana 1); Monoclonal de ratón humanizado [228-L-prolina(H10-S>P)]Y4 cadena pesada (134-218')-disulfuro con dímero de cadena ligera ^kmonoclonal de ratón humanizado (226-226":229-229")-bisdisulfuro. A pembrolizumab se le asigna el número de registro CAS 1374853-91-4 y también se le conoce como lambrolizumab, MK-3475 y SCH-900475. La seguridad y eficacia clínica de pembrolizumab en diversas formas de cáncer se describe en Fuerst, Oncology Times, 2014, 36, 35-36; Robert, et al., Lancet, 2014, 384, 1109-17; y Thomas et al., Exp. Opin. Biol. Ther., 2014, 14, 1061-1064. En una realización, el anticuerpo monoclonal de pembrolizumab incluye una cadena pesada proporcionada por SEQ ID NO: 12 y una cadena ligera proporcionada por SEQ ID NO: 14, y también se muestra a continuación con información de disulfuro y glicosilación:

Cadena pesada

QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGG 50 INPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRD 100 YRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVK 150 DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKT 200 YTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDT 250 LMISRTPEVTCWVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTY 300 RVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYT 350 LPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDS 400 DGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 447

Cadena ligera

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRL 50 ' LIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPL 100 ' TFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKV 150 ' QWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV 200 ^'

THQGLSSPVTKSFNRGEC 218 '

Puentes disulfuro

23 ^{' -}32 ^’ 23 ^{' ' ' -}92 ^{' ' '}

1381 -1981 138 ' ’ ' -1 98 ' 1 '

2; 26 - 22611 229 ^-229 ^{' 1}

367-425 567 1^{'- '}125^'1

Sitios de glicosilación (N)

A s n - 297 A s n - 297 • '

Un anticuerpo anti-PD-1 que comprende cadenas pesadas y ligeras que tienen las secuencias que se muestran en SEQ ID NO: 12 y SEQ ID NO: 14, respectivamente.

El anticuerpo anti-PD-1 comprende las CDR o VR de cadena pesada y ligera de pembrolizumab. El anticuerpo de la región V^hcomprende la secuencia de residuos 20 a 446 de SEQ ID NO: 11, y el anticuerpo de la región V ^lcomprende la secuencia mostrada en SEQ ID NO:14.

El anticuerpo anti-PD-1 comprende una cadena pesada que comprende los residuos de aminoácidos 20 a 446 de SEQ ID NO:11 y una cadena ligera que comprende los residuos de aminoácidos 20-237 de SEQ ID NO:13.

Las secuencias de anticuerpos anti-PD-1 discutidas y referenciadas en las realizaciones anteriores se resumen en la Tabla 1.

TABLA 1. Secuencias de aminoácidos del anticuerpo anti-PD-1.

Inhibidores de PD-L1

El inhibidor de PD-L1 empleado en la presente invención es un anticuerpo anti-PD-L1 y es durvalumab, también conocido como MEDI4736, producido por Medimmune, CLL, Gaithersburg, Maryland, una subsidiaria de AstraZeneca plc. En una realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo descrito en la Patente de EE. UU. No. 8,779,108 o en la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2013/0034559. La eficacia clínica de durvalumab (MEDI4736, SEQ ID NO:30 y SEQ ID NO:31) se ha descrito en: Page et al., Ann. Rev. Med., 2014, 65, 185-202; Brahmer, et al., J. Clin. Oncol. 2014, 32, 5s (suplemento, resumen 8021); y McDermott, et al., Cancer Treatment Rev., 2014, 40, 1056-64. El anticuerpo monoclonal durvalumab (MEDI4736) incluye una región de Vh dada por SEQ ID NO: 32 (correspondiente a SEQ ID NO: 72 en la Patente de EE. Uu . No. 8,779,108) y una región de Vl dada por SEQ ID NO: 33 (correspondiente a SEQ ID NO: 77 en la Patente de EE. UU. No. 8,779,108). El anticuerpo monoclonal de durvalumab incluye enlaces disulfuro en 22-96, 22"-96", 23'-89', 23"'-89"', 135-195', 135"'-195"', 148-204, 148"-204", 215-224, 215"'-224", 230-230", 233-233", 265-325, 265"-325", 371-429, y 371"-429'; y sitios de N-glicosilación en Asn-301 y Asn-301".

El anticuerpo anti-PD-Ll comprende las cadenas pesada y ligera de durvalumab (MEDI4736). El anticuerpo anti-PD-L1 comprende cadenas pesadas y ligeras que tienen las secuencias que se muestran en SEQ ID NO:30 y SEQ ID NO:31, respectivamente. Los anticuerpos monoclonales que inhiben PD-L1 se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, inyectando sujetos de prueba con antígeno PD-L1 y luego aislando hibridomas que expresan anticuerpos que tienen la secuencia o las características funcionales deseadas. El ADN que codifica los anticuerpos monoclonales se aísla y secuencia fácilmente usando procedimientos convencionales (p.ej., usando sondas de oligonucleótidos que son capaces de unirse específicamente a los genes que codifican las cadenas pesada y ligera de los anticuerpos monoclonales). Las células de hibridoma sirven como fuente preferida de dicho ADN. Una vez aislado, el ADN puede colocarse en vectores de expresión, que luego se transfectan en células huésped como células de E. coli, células COS de simio, células de ovario de hámster chino (CHO por sus siglas en inglés) células de mieloma u otras células adecuadas que de otro modo no producen proteína de inmunoglobulina, para obtener la síntesis de anticuerpos monoclonales en las células huésped recombinantes. Los detalles de la producción recombinante de anticuerpos específicos se pueden encontrar en las referencias citadas anteriormente, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento como referencia. Los anticuerpos monoclonales que inhiben PD-1 se pueden preparar mediante métodos estándar de biología molecular usando las secuencias proporcionadas en este documento mediante traducción inversa e inserción en vectores de ADN o ARN apropiados.

Las secuencias de anticuerpos anti-PD-L1 a las que se hace referencia en las realizaciones anteriores se resumen en la Tabla 2.

TABLA 2. Secuencias de aminoácidos del anticuerpo anti-PD-LL.

Identificador Secuencia (símbolos de aminoácidos de una letra)

SEQ ID NO:30 cadena pesada EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYY 60 VDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVS 120 de durvalumab

(MEDI4736)

SEQ ID NO:31 cadena ligera de EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANEIVLTQSPGT 60 LSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGT 120 durvalumab DFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGT 180

(MEDI4736) ASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKH 240

KVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 265

Composiciones farmacéuticas

En algunas realizaciones, la invención proporciona composiciones farmacéuticas para usarse en el tratamiento de cánceres de tumores sólidos, linfomas y leucemia.

Las composiciones farmacéuticas se formulan normalmente para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 y, opcionalmente, un inhibidor de PI3K, que incluye un inhibidor de PI3K-Y o PI3K-6, un inhibidor de JAK-2, como ingredientes activos, donde el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab. Cuando se desee, las composiciones farmacéuticas contienen uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, vehículos, incluidos diluyentes y rellenos sólidos inertes, diluyentes, incluida una solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes.

Las composiciones farmacéuticas se administran como una combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 y, opcionalmente, un inhibidor de PI3K, que incluye un inhibidor de PI3K-Y o PI3K-6 y un inhibidor de JAK-2, donde el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab. Cuando se desee, se pueden mezclar otros ingredientes farmacéuticos activos en una preparación o ambos componentes se pueden formular en preparaciones separadas para usar en combinación por separado o al mismo tiempo.

En algunas realizaciones, la concentración de cada uno de los inhibidores de PI3K, PD-1 y BTK proporcionados en las composiciones farmacéuticas para usar en la invención es independientemente menor que, por ejemplo, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% o 0,0001% p/p, p/v o v/v, con respecto a la masa o volumen total de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, la concentración de cada uno de los inhibidores de PI3K, JAK-2, PD-1, PD-L1 y BTK proporcionados en las composiciones farmacéuticas para usarse en la invención es independientemente mayor que 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25% 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25% 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25% 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25% 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25% 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25% 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25% 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25% 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25% 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25% 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 125%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% o 0,0001% p/p, p/v o v/v, con respecto a la masa o volumen total de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, la concentración de cada uno de los inhibidores de PI3K, JAK-2, PD-1, PD-L1 y BTK en la combinación para usarse en la invención está independientemente en el intervalo de aproximadamente 0,0001 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 40 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 30 %, aproximadamente 0,02 % a aproximadamente 29 %, aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 28 %, aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 27 %, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 26 %, aproximadamente 0,06 % a aproximadamente 25 %, aproximadamente 0,07 % a aproximadamente 24 %, aproximadamente 0,08 % a aproximadamente 23 %, aproximadamente 0,09 % a aproximadamente 22 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 21 %, aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 20 %, aproximadamente 0,3 % a aproximadamente 19 %, aproximadamente 0,4 % a aproximadamente 18 %, aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 17 %, aproximadamente 0,6 % a aproximadamente 16 %, aproximadamente 0,7 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 0,8 % a aproximadamente 14 %, aproximadamente 0,9 % a aproximadamente 12% o aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p/p, p/v o v/v, con respecto a la masa o volumen total de la composición farmacéutica.

En algunas realizaciones, la concentración de cada uno de los inhibidores de PI3K, JAK-2, PD-1, PD-L1 y BTK en la combinación para usarse en la invención está independientemente en el intervalo de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0,02 % a aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 4 %, aproximadamente 0,04 % a aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 3 %, aproximadamente 0,06 % a aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 0,07 % a aproximadamente 2 %, aproximadamente 0,08 % a aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 0,09 % a aproximadamente 1 %, aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,9 % p/p, p/v o v/v, en relación con la masa o volumen total del producto farmacéutico composición.

En algunas realizaciones, la cantidad de cada uno de los inhibidores de PI3K, JAK-2, PD-1, PD-L1 y BTK en la combinación para usarse en la invención es independientemente igual o menor que 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g , 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g o 0,0001 g.

En algunas realizaciones, la cantidad de cada uno de los inhibidores de PI3K, JAK-2, PD-1, PD-L1 y BTK en la combinación para usarse en la invención es independientemente mayor que 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g 0,0005 g 0,0006 g 0,0007 g 0,0008 g 0,0009 g 0,001 g 0,0015 g 0,002 g 0,0025 g 0,003 g 0,0035 g 0,004 g 0,0045 g g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g , 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5 o 3 g.

Cada uno de los inhibidores de PI3K, JAK-2, PD-1, PD-L1 y BTK en la combinación para usarse en la invención es eficaz en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, las dosis varían independientemente de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por día y de 5 a 40 mg por día son ejemplos de dosis que se pueden usar. La dosificación exacta dependerá de la vía de administración, la forma en que se administra el compuesto, el sexo y la edad del sujeto a tratar, el peso corporal del sujeto a tratar y la preferencia y experiencia del médico tratante.

A continuación, se describen composiciones farmacéuticas no limitantes y métodos para preparar las mismas.

Composiciones farmacéuticas para administración oral

En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica para administración oral y para usarse en el tratamiento del cáncer en un sujeto humano que contiene la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) 0 una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 y opcionalmente un inhibidor de PI3K y/o JAK-2, y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración oral, donde el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab.

En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica sólida para administración oral y para usarse en el tratamiento del cáncer en humanos que contiene: (i) una cantidad eficaz de cada uno de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 y opcionalmente un inhibidor de PI3K y/o un inhibidor de JAK-2 en combinación y (ii) un excipiente farmacéutico adecuado para la administración oral, donde el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab. En algunas realizaciones, la composición contiene además (iii) una cantidad eficaz de un cuarto compuesto.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida adecuada para el consumo oral. Las composiciones farmacéuticas para usarse en la invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como cápsulas, sobres o tabletas, o líquidos o aerosoles, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un ingrediente activo en forma de polvo o gránulos, una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua, una emulsión líquida de agua en aceite, polvos para reconstitución, polvos para consumo oral, frascos (incluidos los polvos o los líquidos en frascos) , películas, pastillas, pastas, tubos, gomas y paquetes que se disuelven por vía oral. Dichas formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos farmacéuticos, pero todos los métodos incluyen el paso de asociar el o los ingredientes activos con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el o los ingredientes activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, moldear el producto en la presentación deseada. Por ejemplo, se puede preparar una tableta por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre, como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un excipiente como un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un activo de superficie o agente dispersante Las tabletas moldeadas pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

La invención abarca además el uso de composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, se puede agregar agua (p.ej, 5%) en las artes farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación para usarse en la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humedad o bajo rocío. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación para usarse en la invención que contienen lactosa pueden hacerse anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad y/o el rocío durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se pueden envasar usando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua de modo que se puedan incluir en kits de formulario adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plástico o similares, envases de dosis unitarias, envases tipo blíster y envases en tiras.

Cada uno de los inhibidores de PI3K, JAK-2, PD-1, PD-L1 y/o BTK como ingredientes activos puede combinarse en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. En la preparación de las composiciones para una forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos habituales puede emplearse como vehículo, como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes y colorantes en el caso de preparaciones líquidas orales (como suspensiones, soluciones y elixires) o aerosoles; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes pueden usarse en el caso de preparaciones sólidas orales, en algunas realizaciones sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, los vehículos adecuados incluyen polvos, cápsulas y tabletas, con las preparaciones orales sólidas. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas.

Los aglutinantes adecuados para usarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (p. ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de rellenos adecuados para usarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en este documento incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (p. ej., gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos.

Se pueden usar disgregantes en las composiciones para usarse en la invención para proporcionar tabletas que se desintegren cuando se exponen a un entorno acuoso. Demasiado desintegrante puede producir tabletas que se desintegran en el frasco. Muy poco puede ser insuficiente para que ocurra la desintegración, alterando así la velocidad y el grado de liberación de los ingredientes activos de la forma de dosificación. Por lo tanto, se puede usar una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni demasiado pequeña ni demasiado para alterar perjudicialmente la liberación del (de los) ingrediente(s) activo(s) para formar las formas de dosificación de los compuestos descritos en el presente documento. La cantidad de desintegrante utilizada puede variar según el tipo de formulación y el modo de administración, y puede ser fácilmente discernible para los expertos en la materia. En la composición farmacéutica se puede usar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de disgregante, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de disgregante. Los disgregantes que se pueden usar para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación para usar en la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o de tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos.

Los lubricantes que se pueden usar para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación para usarse en la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, etilaureato, agar, o mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide, un aerosol coagulado de sílice sintética, celulosa microcristalina silicificada o mezclas de los mismos. Se puede añadir opcionalmente un lubricante en una cantidad inferior a aproximadamente 0,5% o inferior a aproximadamente 1% (en peso) de la composición farmacéutica.

Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo esencial que contienen se puede combinar con varios agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de los mismos.

Los comprimidos se pueden recubrir o no recubrir mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Los tensioactivos que se pueden usar para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación para usarse en la invención incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos hidrófilos, tensioactivos lipófilos y mezclas de los mismos. Es decir, se puede emplear una mezcla de tensioactivos hidrófilos, se puede emplear una mezcla de tensioactivos lipófilos o se puede emplear una mezcla de al menos un tensioactivo hidrófilo y al menos un tensioactivo lipófilo.

Un tensioactivo hidrófilo adecuado generalmente puede tener un valor HLB de al menos 10, mientras que los tensioactivos lipófilos adecuados generalmente pueden tener un valor HLB de aproximadamente 10 o menos. Un parámetro empírico utilizado para caracterizar la hidrofilicidad y la hidrofobicidad relativas de los compuestos anfifílicos no iónicos es el equilibrio hidrofílico-lipofílico (valor "HLB» (por sus siglas en inglés)). Los tensioactivos con valores más bajos de HLB son más lipofílicos o hidrofóbicos y tienen una mayor solubilidad en aceites, mientras que los tensioactivos con valores más altos de HLB son más hidrofílicos y tienen una mayor solubilidad en soluciones acuosas. Generalmente se considera que los tensioactivos hidrofílicos son aquellos compuestos que tienen un valor HLB superior a aproximadamente 10, así como compuestos aniónicos, catiónicos o zwitteriónicos para los que la escala HLB generalmente no es aplicable. Del mismo modo, los tensioactivos lipofílicos (es decir, hidrofóbicos) son compuestos que tienen un valor HLB igual o inferior a aproximadamente 10. Sin embargo, el valor HLB de un tensioactivo es simplemente una guía aproximada que generalmente se usa para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas.

Los tensioactivos hidrófilos pueden ser iónicos o no iónicos. Los tensioactivos iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales de alquilamonio; sales de ácido fusídico; derivados de ácidos grasos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; derivados de glicéridos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos y derivados de los mismos; lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de ésteres de ácidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- y diacetilados de mono- y diglicéridos; monoglicéridos y diglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de monoglicéridos y diglicéridos; y mezclas de los mismos.

Dentro del grupo mencionado anteriormente, los tensioactivos iónicos incluyen, a modo de ejemplo: lecitinas, lisolecitina, fosfolípidos, lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de ésteres de ácidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acillactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- y diacetilados de mono- y diglicéridos; monoglicéridos y diglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de monoglicéridos y diglicéridos; y mezclas de los mismos.

Los tensioactivos iónicos pueden ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactilicos de ácido graso, estearoil-2-lactilato, estearoil lactilato, monoglicéridos succinilados, ésteres mono/diacetilados de ácido tartárico de mono/diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicéridos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, lauril sulfato, sulfato de teracecilo, docusato, lauroil carnitinas, palmitoil carnitinas, miristoil carnitinas y sales y mezclas de los mismos.

Los tensioactivos no iónicos hidrófilos pueden incluir alquilglucósidos; alquilmaltósidos; alquiltioglucósidos; lauril macrogolglicéridos; éteres alquílicos de polioxialquileno tales como éteres alquílicos de polietilenglicol; alquilfenoles de polioxialquileno tales como alquilfenoles de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polioxialquilen alquilfenol tales como monoésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y glicerol; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol; ésteres de ácidos grasos de polioxialquilen sorbitán tales como ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán; productos de transesterificación hidrofílicos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteroles; esteroles de polioxietileno, derivados y análogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y derivadas de las mismas; copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; y mezclas de los mismos; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán y productos de transesterificación hidrofílicos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en triglicéridos, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o un sacárido.

Otros tensioactivos hidrofílicos no iónicos incluyen, sin limitación, laurato PEG-10, laurato PEG-12, laurato PEG-20, laurato PEG-32, dilaurato PEG-32, oleato PEG-12, oleato PEG-15, oleato PEG-20, dioleato PEG-20, oleato PEG-32, oleato PEG-200, oleato PEG-400, estearato PEG-15, diestearato PEG-32, estearato PEG-40, estearato PEG-100, dilaurato PEG-20, trioleato de glicerilo PEG-25, dioleato PEG-32, laurato de glicerilo PEG-20, laurato de glicerilo PEG-30, estearato de glicerilo PEG-20, oleato de glicerilo PEG-20, oleato de glicerilo PEG-30, laurato de glicerilo PEG-30, laurato de glicerilo PEG-40, Aceite de palmiste PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-50, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-35, aceite de ricino PEG-60, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-60, aceite de maíz PEG-60, caprato/caprilato de glicéridos PEG-6, caprato/caprilato de glicéridos PEG-8, poligliceril-10 laurato, colesterol PEG-30, fitoesterol PEG-25, esterol de soja PEG-30, trioleato PEG-20, oleato de sorbitán PEG-40, laurato de sorbitán PEG-80, polisorbato 20, polisorbato 80, lauril éter POE-9, lauril éter POE-23, oleil éter POE-10, oleil éter POE-20, estearil éter p Oe -20, succinato de tocoferilo PEG-100, colesterol PEG-24, poligliceril-10oleato, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, serie de nonilfenol PEG 10-100, serie de octilfenol PEG 15-100 y poloxámeros.

Los tensioactivos lipófilos adecuados incluyen, sólo a modo de ejemplo: alcoholes grasos; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados; ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de sorbitán; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán; esteroles y derivados de esteroles; esteroles polioxietilados y derivados de esteroles; éteres alquílicos de polietilenglicol; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados del ácido láctico de monoglicéridos y diglicéridos; productos de transesterificación hidrofóbica de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteroles; vitaminas solubles en aceite/derivados de vitaminas; y mezclas de los mismos. Dentro de este grupo, los tensioactivos lipofílicos preferidos incluyen ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y mezclas de los mismos, o son productos de transesterificación hidrofóbica de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos.

En una realización, la composición puede incluir un solubilizante para asegurar una buena solubilización y/o disolución de los compuestos descritos en el presente documento y para minimizar la precipitación de los compuestos. Esto puede ser especialmente importante para las composiciones para uso no oral: p.ej, composiciones para inyección. También se puede añadir un solubilizante para aumentar la solubilidad del fármaco hidrófilo y/u otros componentes, como los tensioactivos, o para mantener la composición como una solución o dispersión estable u homogénea.

Los ejemplos de solubilizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: alcoholes y polioles, como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol , dimetilisosorbida, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de la celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrinas; éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tales como tetrahidrofurfuril alcohol PEG éter (glicofurol) o metoxi PEG; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno como 2-pirrolidona, 2-piperidona, £-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ésteres tales como propionato de etilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo de acetilo, citrato de tributilo de acetilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, .epsilon.-caprolactona e isómeros de los mismos, 6-valerolactona e isómeros de los mismos, p-butirolactona e isómeros de los mismos; y otros solubilizantes conocidos en la técnica, tales como dimetilacetamida, dimetilisosorbide, N-metilpirrolidonas, monooctanoína, éter monoetílico de dietilenglicol y agua.

También se pueden usar mezclas de solubilizantes. Los ejemplos incluyen triacetina, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilciclodextrinas, etanol, polietilenglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilenglicol y dimetilisosorbida. Solubilizantes particularmente preferidos incluyen sorbitol, glicerol, triacetina, alcohol etílico, PEG-400, glicofurol y propilenglicol.

La cantidad de solubilizante que se puede incluir no está particularmente limitada. La cantidad de un solubilizante dado puede limitarse a una cantidad bioaceptable, que puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizantes muy por encima de las cantidades bioaceptables, por ejemplo, para maximizar la concentración del fármaco, eliminando el exceso de solubilizante antes de proporcionar la composición a un paciente usando técnicas convencionales, como destilación o evaporación. Por lo tanto, si está presente, el solubilizante puede estar en una proporción en peso de 10 %, 25 %, 50 %, 100 % o hasta aproximadamente 200 % en peso, con base en el peso combinado del fármaco y otros excipientes. Si se desea, también se pueden usar cantidades muy pequeñas de solubilizante, como 5%, 2%, 1% o incluso menos. Típicamente, el solubilizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 100%, más típicamente de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso.

La composición puede incluir además uno o más aditivos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos aditivos y excipientes incluyen, sin limitación, eliminadores de la pegajosidad, agentes antiespumantes, agentes tamponadores, polímeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, viscomoduladores, tónicos, saborizantes, colorantes, odorantes, opacificantes, agentes de suspensión, aglutinantes, rellenos, plastificantes, lubricantes, y mezclas de los mismos.

Además, se puede incorporar un ácido o una base a la composición para facilitar el procesamiento, mejorar la estabilidad o por otras razones. Los ejemplos de bases farmacéuticamente aceptables incluyen aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de magnesio y aluminio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina y tris(hidroximetil)aminometano (TRIS). También son adecuadas las bases que son sales de un ácido farmacéuticamente aceptable, como ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico y ácido úrico. También pueden usarse sales de ácidos polipróticos, tales como fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de disodio y dihidrógeno fosfato de sodio. Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión conveniente y farmacéuticamente aceptable, como amonio, metales alcalinos y metales alcalinotérreos. Los ejemplos pueden incluir sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y amonio.

Los ácidos adecuados son ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico y ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alquenosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico y ácido úrico.

Composiciones farmacéuticas para inyección

En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del cáncer y para inyección que contiene la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD- inhibidor de L1 y, opcionalmente, un inhibidor de PI3K y/o JAK-2 y un excipiente farmacéutico adecuado para inyección, en el que el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab. Los componentes y cantidades de ingredientes farmacéuticos activos en las composiciones son como se describen en este documento.

Las formas en las que se pueden incorporar las composiciones para usarse en la presente invención para administración por inyección incluyen suspensiones o emulsiones acuosas u oleosas, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa , o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares.

Las soluciones acuosas en solución salina también se utilizan convencionalmente para inyección. También se pueden emplear etanol, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, como la lecitina, para mantener el tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y timerosal.

Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando la combinación del inhibidor de BTK y el inhibidor de PD-1 o PD-L1 y, opcionalmente, los inhibidores de PI3K en las cantidades requeridas en el solvente apropiado con varios otros ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos entre los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, ciertos métodos deseables de preparación son las técnicas de secado por aspersión, secado al vacío y secado por congelación (liofilización) que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de unasolución previamente esterilizada por filtración de los mismos. También se pueden emplear otras formulaciones de anticuerpos liofilizados o secados por aspersión conocidos por los expertos en la técnica para usarse en la presente invención. Dichas formulaciones incluyen las descritas en las Patentes de EE. UU. Nos. 5,908,826, 6,267,958, 7,682,609, 7,592,004 y 8,298,530 y la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2010/0158925.

Composiciones farmacéuticas para administración tópica

En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento del cáncer y para administración transdérmica que contiene la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD- inhibidor de L1 y, opcionalmente, un inhibidor de PI3K y/o JAK-2 y un excipiente farmacéutico adecuado para administración transdérmica, en el que el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab.

Las composiciones para usarse en la presente invención se pueden formular en preparaciones en formas sólidas, semisólidas o líquidas adecuadas para la administración local o tópica, tales como geles, jaleas solubles en agua, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, lechadas, ungüentos, soluciones, aceites, pastas, supositorios, aerosoles, emulsiones, soluciones salinas, soluciones a base de dimetilsulfóxido (DMSO). En general, los vehículos con densidades más altas son capaces de proporcionar un área con una exposición prolongada a los ingredientes activos. Por el contrario, una formulación en solución puede proporcionar una exposición más inmediata del ingrediente activo en el área elegida.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes adecuados en fase sólida o gel, que son compuestos que permiten una mayor penetración o ayudan en la administración de moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad del estrato córneo de la piel. Hay muchas de estas moléculas potenciadoras de la penetración conocidas por los expertos en la técnica de la formulación tópica. Los ejemplos de dichos vehículos y excipientes incluyen, pero no limitados a, humectantes (p.ej, urea), glicoles (p.ej, propilenglicol), alcoholes (p.ej, etanol), ácidos grasos (p.ej, ácido oleico), tensioactivos (p.ej, miristato de isopropilo y laurilsulfato de sodio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (p.ej., mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros como polietilenglicoles.

Otra formulación para usarse en la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 y, opcionalmente, un inhibidor de PI3K en cantidades controladas, ya sea con o sin otro ingrediente farmacéutico activo, donde el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab.

La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de ingredientes farmacéuticos activos son bien conocidos en la técnica. Ver, p.ej, Patentes de EE.UU. Nos. 5,023,252; 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de ingredientes farmacéuticos activos.

Otras Composiciones Farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas también se pueden preparar a partir de las composiciones descritas en el presente documento y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración sublingual, bucal, rectal, intraósea, intraocular, intranasal, epidural o intraespinal. Las preparaciones para dichas composiciones farmacéuticas son bien conocidas en la técnica. Ver, p.ej, Anderson, et al., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; y Pratt y Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, N.Y., 1990.

La administración de la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 y opcionalmente un inhibidor de PI3K y/o de JAK-2 o una composición farmacéutica de estos compuestos, donde el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab, pueden efectuarse mediante cualquier método que permita la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusión), tópica (p.ej, aplicación transdérmica), administración rectal, mediante administración local por catéter o stent o mediante inhalación. La combinación de compuestos también se puede administrar por vía intraadiposa o intratecal.

Las formas de administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones de compuesto activo en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas de dosificación pueden tamponarse adecuadamente, si se desea.

La invención también proporciona el uso de kits. Los kits incluyen un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1 y, opcionalmente, un inhibidor de PI3K, ya sea solo o combinado en un empaque adecuado, y material escrito que puede incluir instrucciones de uso, discusión de estudios clínicos y lista de efectos secundarios, donde el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab. Dichos kits también pueden incluir información, como referencias de literatura científica, materiales del prospecto, resultados de ensayos clínicos y/o resúmenes de estos, que indican o establecen las actividades y/o ventajas de la composición, y/o que describen la dosificación, administración , efectos secundarios, interacciones de medicamentos u otra información útil para el proveedor de atención médica. Dicha información puede basarse en los resultados de varios estudios, por ejemplo, estudios que utilizan animales de experimentación que involucran modelos in vivo y estudios basados en ensayos clínicos en humanos. El kit puede contener además otro ingrediente farmacéutico activo. En algunas realizaciones, el inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 y el ingrediente farmacéutico activo se proporcionan como composiciones separadas en recipientes separados dentro del kit. En algunas realizaciones, el inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de PD-1 o el inhibidor de PD-L1 y el ingrediente farmacéutico activo se proporcionan como una sola composición dentro de un recipiente en el kit. Se conocen en la técnica envases adecuados y artículos adicionales para su uso (p. ej., vaso medidor para preparaciones líquidas y envoltura de aluminio para minimizar la exposición al aire) y pueden incluirse en el kit. Los kits descritos en este documento se pueden proporcionar, comercializar y/o promocionar a proveedores de salud, incluidos médicos, enfermeras, farmacéuticos y funcionarios del formulario. Los kits también pueden, en algunas realizaciones, comercializarse directamente al consumidor.

Dosis y regímenes de dosificación

Las cantidades de la combinación del inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o el inhibidor de PD-L1 (durvalumab), donde el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab, y opcionalmente un inhibidor de PI3K y/o JAK-2 administrado dependerá del ser humano tratado, la gravedad del trastorno o afección, la velocidad de administración, la disposición de los compuestos y la discreción del médico prescriptor. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de alrededor de 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto ascendería a aproximadamente 0,05 a 7 g/día, tal como aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, por ejemplo dividiendo dichas dosis mayores en varias dosis pequeñas para su administración durante todo el día.

En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o el inhibidor de PD-L1 (durvalumab) y opcionalmente un inhibidor de PI3K y/o jAK-2 se administra en una sola dosis. Típicamente, tal administración será por inyección, por ejemplo por inyección intravenosa, para introducir rápidamente los ingredientes farmacéuticos activos. Sin embargo, se pueden utilizar otras rutas según corresponda. Una dosis única de la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o inhibidor de PD-L1 (durvalumab) y opcionalmente un inhibidor de PI3K y/o JAK-2 también se puede usar para el tratamiento de una afección aguda.

En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o el inhibidor de PD-L1 (durvalumab) y opcionalmente un inhibidor de PI3K y/o JAK-2 se administra en múltiples dosis. La dosificación puede ser aproximadamente una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más de seis veces al día. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana o una vez cada dos días. En otras realizaciones, la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o el inhibidor de PD-L1 (durvalumab) y opcionalmente un inhibidor de PI3K y/o JAK-2 se administra aproximadamente una vez al día a aproximadamente 6 veces al día. En otra realización la administración de la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o inhibidor de PD-L1 (durvalumab) y opcionalmente un el inhibidor de PI3K y/o JAK-2 también se puede usar para el tratamiento de una afección aguda. En otra realización más, la administración continúa durante más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses o un año. En algunos casos, la dosificación continua se logra y se mantiene el tiempo que sea necesario.

La administración de los ingredientes farmacéuticos activos para usarse en la invención puede continuar tanto tiempo como sea necesario. En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o el inhibidor de PD-L1 (durvalumab) y opcionalmente un inhibidor PI3K y/o JAK-2 se administra durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 o 28 días. En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o inhibidor de PD-L1 (durvalumab) y opcionalmente un inhibidor de PI3K, se administra durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 día. En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o el inhibidor de PD-L1 (durvalumab) y opcionalmente un inhibidores de PI3K y/o JAK-2 se administra de forma crónica de forma continua - p.ej, para el tratamiento de efectos crónicos.

En algunas realizaciones, una dosificación efectiva de cada uno de los inhibidores de BTK, PI3K, PD-1, PD-L1 o JAK-2 está en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 120 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 55 mg, de aproximadamente 48 mg a aproximadamente 52 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 70 mg a aproximadamente 130 mg, aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg, aproximadamente 90 mg a aproximadamente 110 mg, aproximadamente 95 mg a aproximadamente 105 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 160 mg a aproximadamente 240 mg , aproximadamente 170 mg a aproximadamente 230 mg, aproximadamente 180 mg a aproximadamente 220 mg, aproximadamente 190 mg a aproximadamente 210 mg, aproximadamente 195 mg a aproximadamente 205 mg, o aproximadamente 198 a aproximadamente 202 mg. En algunas realizaciones, una dosificación eficaz de cada uno de los inhibidores de BTK, PI3K, PD-1, PD-L1 o JAK-2 es de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg , aproximadamente 475 mg, o aproximadamente 500 mg. En algunas realizaciones, una dosificación eficaz de cada uno de los inhibidores de BTK, PI3K, PD-1, PD-L1 o JAK-2 es de 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg o 500 mg.

En algunas realizaciones, una dosificación eficaz de cada uno de los inhibidores de BTK, PI3K, PD-1, PD-L1 o JAK-2 está en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 4,3 mg/kg, aproximadamente 0,15 mg/kg a aproximadamente 3,6 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 3,2 mg/kg, aproximadamente 0,35 mg/kg a aproximadamente 2,85 mg/kg, aproximadamente 0,15 mg/kg a aproximadamente 2,85 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 2,15 mg /kg, aproximadamente 0,45 mg/kg a aproximadamente 1,7 mg/kg, aproximadamente 0,15 mg/kg a aproximadamente 1,3 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 1,15 mg/kg, aproximadamente 0,45 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg , aproximadamente 0,55 mg/kg a aproximadamente 0,85 mg/kg, aproximadamente 0,65 mg/kg a aproximadamente 0,8 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg a aproximadamente 0,75 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg a aproximadamente 2,15 mg/kg, aproximadamente 0,85 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1,85 mg/kg, aproximadamente 1,15 mg/kg a aproximadamente 1,7 mg/kg, aproximadamente 1,3 mg/kg mg a aproximadamente 1,6 mg/kg, aproximadamente 1,35 mg/kg a aproximadamente 1,5 mg/kg, aproximadamente 2,15 mg/kg a aproximadamente 3,6 mg/kg, aproximadamente 2,3 mg/kg a aproximadamente 3,4 mg/kg, aproximadamente 2,4 mg/kg a aproximadamente 3,3 mg/kg, aproximadamente 2,6 mg/kg kg a aproximadamente 3,15 mg/kg, aproximadamente 2,7 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg, sobre ut 2,8 mg/kg a aproximadamente 3 mg/kg, o aproximadamente 2,85 mg/kg a aproximadamente 2,95 mg/kg. En algunas realizaciones, una dosificación eficaz de cada uno de los inhibidores de BTK, PI3K, PD-1, PD-L1 o JAK-2 es de aproximadamente 0,35 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 1,4 mg /kg, aproximadamente 1,8 mg/kg, aproximadamente 2,1 mg/kg, aproximadamente 2,5 mg/kg, aproximadamente 2,85 mg/kg, aproximadamente 3,2 mg/kg o aproximadamente 3,6 mg/kg.

En algunas realizaciones, se administra un inhibidor de cada uno de los inhibidores de BTK, PI3K, PD-1, PD-L1 o JAK-2 en una dosis de 10 a 400 mg BID, incluida una dosis de 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, y 500 mg BID.

En algunas realizaciones, se administra una dosis de los inhibidores de PD-1 o PD-L1 a una concentración de 10 mg/mL, 25 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 75 mg/mL, 100 mg/mL, y 200 mg/mL.

Una cantidad eficaz de la combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o inhibidor de PD-L1 (durvalumab) y opcionalmente un inhibidores de PI3K y JAK-2 puede administrarse en dosis únicas o múltiples por cualquiera de los modos aceptados de administración de ingredientes farmacéuticos activos que tienen utilidades similares, incluidas las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante.

Uso en el tratamiento de cánceres de tumores sólidos

En algunas realizaciones, la invención se refiere a una combinación como se describe anteriormente para usarse en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, donde el trastorno hiperproliferativo es un cáncer de tumor sólido.

En algunas realizaciones, la invención se refiere a una combinación de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o PD-L1 (durvalumab) y, opcionalmente, un inhibidor de PI3K, incluido un inhibidor de PI3K-Y o inhibidor de PI3K-6, y/o un inhibidor de JAK-2, para usarse en el tratamiento de un cáncer de tumor sólido en un ser humano seleccionado del grupo que consiste en cáncer de vejiga, carcinoma de células escamosas, cáncer de cabeza y cuello, adenocarcinoma ductal pancreático (PDA), cáncer de páncreas, carcinoma de colon, carcinoma de mama, cáncer de mama, fibrosarcoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma de pulmón, tioma, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, leucemia mieloide aguda, cáncer de timo, cáncer de cerebro, cáncer de células escamosas , cáncer de piel, cáncer de ojo, retinoblastoma, melanoma, melanoma intraocular, cáncer de cavidad oral, cáncer de orofaringe, cáncer gástrico, cáncer de estómago, cáncer de cuello uterino, cáncer renal, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer testicular, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, cánceres relacionados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (p. ej., linfoma y sarcoma de Kaposi), cánceres inducidos por virus como el carcinoma de cuello uterino (virus del papiloma humano), enfermedad linfoproliferativa de células B, carcinoma nasofaríngeo (virus de Epstein-Barr), sarcoma de Kaposi y linfomas de efusión primaria (herpesvirus del sarcoma de Kaposi), carcinoma hepatocelular (virus de la hepatitis B y hepatitis C) y leucemias de células T (virus de la leucemia de células T humanas 1), glioblastoma, glioma, tumores esofágicos, tumor de cabeza y cuello, cáncer de colon metastásico, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, tumor de ovario, tumor de páncreas, carcinoma de células renales, neoplasias hematológicas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma en estadio IV y glioma.

En algunas realizaciones, la invención se relaciona con una combinación como se describe anteriormente para usarse en el tratamiento de un cáncer de tumor sólido, donde la dosis es eficaz para inhibir la señalización entre las células tumorales sólidas y al menos un microambiente seleccionado del grupo que consiste en macrófagos, monocitos, mastocitos, células T auxiliares, células T citotóxicas, células T reguladoras, células asesinas naturales, células supresoras derivadas de mieloides, células B reguladoras, neutrófilos, células dendríticas y fibroblastos. En algunas realizaciones, la invención se refiere a una combinación como se describe anteriormente para usarse en el tratamiento del cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, carcinoma de células escamosas, incluido el cáncer de cabeza y cuello, y cáncer colorrectal, donde la dosis es eficaz para inhibir la señalización entre las células tumorales sólidas y al menos un microambiente seleccionado del grupo que consiste en macrófagos, monocitos, mastocitos, células T auxiliares, células T citotóxicas, células T reguladoras, células asesinas naturales, células supresoras derivadas de mieloides, células B reguladoras, neutrófilos, células dendríticas y fibroblastos. En algunas realizaciones, la invención proporciona una combinación como se describe anteriormente para usarse en el tratamiento de un glioma, donde el glioma se selecciona del grupo que consiste en astrocitoma fibrilar, astrocitoma anaplásico, astrocitoma pilocítico, astrocitoma, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma de células gigantes subependimales, glioblastoma multiforme , oligodendroglioma, ependimoma, subependimoma, tumor del plexo coroideo, papiloma del plexo coroideo, carcinoma del plexo coroideo, oligoastrocitoma, gliomatosis cerebri y gliosarcoma. En algunas realizaciones, la invención proporciona una combinación para usarse en el tratamiento de un cáncer, donde el cáncer se selecciona de linfoma primario del sistema nervioso central, sarcoma de células reticulares, linfoma histiocítico difuso y microglioma.

La eficacia de los compuestos y combinaciones de compuestos descritos en el presente documento para tratar, prevenir, mejorar y/o controlar las enfermedades o trastornos indicados puede probarse usando varios modelos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los modelos para determinar la eficacia de los tratamientos para el cáncer de páncreas se describen en Herreros-Villanueva, et al., World J. Gastroenterol. 2012, 18, 1286-1294. Se describen modelos para determinar la eficacia de los tratamientos para el cáncer de mama, p.ej, en Fantozzi, Breast Cancer Res. 2006, 8, 212. Los modelos para determinar la eficacia de los tratamientos para el cáncer de ovario se describen, por ejemplo, en Mullany, et al., Endocrinology 2012,153, 1585-92; y Fong, et al., J. Ovarian Res. 2009, 2, 12. Los modelos para determinar la eficacia de los tratamientos para el melanoma se describen, por ejemplo, en Damsky, et al., Pigment Cell & Melanoma Res. 2010, 23, 853-859. Los modelos para determinar la eficacia de los tratamientos para el cáncer de pulmón se describen, por ejemplo, en Meuwissen, et al., Genes & Development, 2005,19, 643-664. Los modelos para determinar la eficacia de los tratamientos para el cáncer de pulmón se describen, por ejemplo, en Kim, Clin. Exp. Otorhinolaryngol. 2009, 2, 55-60; y Sano, Head Neck Oncol. 2009, 1,32. Los modelos para determinar la eficacia de los tratamientos para el cáncer colorrectal, incluido el modelo CT26, se describen a continuación en los ejemplos.

Uso en el Tratamiento de Neoplasias Malignas Hematológicas

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe anteriormente para su uso en el tratamiento de un cáncer en un ser humano, donde el cáncer es una neoplasia maligna hematológica de células B seleccionada del grupo que consiste en leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia linfocítica pequeña (SLL), linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL), linfoma de Burkitt, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos o mielofibrosis. En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un cáncer en un ser humano, donde el cáncer es leucemia mielocítica crónica, leucemia mieloide aguda, DLBCL (incluyendo células B activadas (ABC (por sus siglas en inglés)) y centro germinal de células B (subtipos (GCB)), linfoma del centro del folículo, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin indolente y LLA de células B maduras.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de CLL en un ser humano. En algunas realizaciones para el tratamiento de CLL, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de CLL, se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (pembrolizumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de SLL, también se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de SLL se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (pembrolizumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la invención se refiere a una combinación para usarse en el tratamiento de CLL en un ser humano, donde el tratamiento comprende el paso de administrar a dicho ser humano un inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un régimen de dosificación seleccionado del grupo que consta de 100 mg QD, 175 mg QD, 250 mg QD, 400 mg QD, y 100 mg BID. En una realización, la invención se refiere a una combinación para usarse en el tratamiento de CLL en un ser humano, donde el tratamiento comprende el paso de administrar a dicho ser humano un inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un régimen de dosificación seleccionado del grupo que consta de 100 mg QD, 175 mg QD, 250 mg QD, 400 mg QD, y 100 mg BID.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de CLL en un ser humano. En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de SLL en un . En algunas realizaciones, la combinación para usarse comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PI3K, que incluye un inhibidor de PI3K de Fórmula (IX) o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo que se administra antes, después o al mismo tiempo con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un suptipo de CLL en un ser humano. Se han caracterizado varios subtipos de CLL. CLL a menudo se clasifica para el estado mutacional de la región variable de cadena pesada de inmunoglobulina (IgVH) en células leucémicas. R. N. Damle, et al., Blood 1999, 94, 1840-47; T. J. Hamblin, et al., Blood 1999, 94, 1848-54. Pacientes con mutaciones de IgVH generalmente sobreviven más tiempo que los pacientes sin mutaciones de IgVH. La expresión de ZAP70 (positiva o negativa) también se usa para caracterizar CLL. L. Z. Rassenti, et al., N. Engl. J. Med. 2004, 351, 893 901. La metilación de ZAP-70 en CpG3 también se usa para caracterizar CLL, por ejemplo, mediante pirosecuenciación. R. Claus, et al., J. Clin. Oncol. 2012, 30, 2483-91; J. A. Woyach, et al., Blood 2014,123, 1810-17. CLL también se clasifica por etapa de la enfermedad según los criterios de Binet o Rai. J. L. Binet, et al., Cancer 1977, 40, 855-64; K. R. Rai, T. Han, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1990, 4, 447-56. Otras mutaciones comunes, como la deleción de 11p, la deleción de 13q y la deleción de 17p, se pueden evaluar mediante técnicas bien conocidas, como la hibridación fluorescente in situ (FISH por sus siglas en inglés). En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de CLL en un ser humano, donde CLL se selecciona del grupo que consiste en CLL con mutación negativa de IgVH, CLL con ZAP-70 positivo, CLL con ZAP-70 metilado en CpG3, CLL con CD38 positivo, leucemia linfocítica crónica caracterizada por una deleción 17p13.1 (17p) y CLL caracterizada por una deleción 11q22.3 (11q).

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de CLL en un ser humano, donde CLL ha sufrido una transformación de Richter. Los métodos para evaluar la transformación de Richter, que también se conoce como síndrome de Richter, se describen en P. Jain y S. O'Brien, Oncology, 2012, 26, 1146-52. La transformación de Richter es un subtipo de CLL que se observa en el 5-10% de los pacientes. Implica el desarrollo de un linfoma agresivo a partir de CLL y generalmente tiene un mal pronóstico.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un subtipo de CLL en un ser humano, donde el subtipo de CLL es un subtipo de CLL que aumenta los monocitos y las células NK en la sangre periférica cuando se mide después de un período de tratamiento con el inhibidor de BTK seleccionado del grupo que consta de aproximadamente 14 días, aproximadamente 28 días, aproximadamente 56 días, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 6 meses y aproximadamente 1 año, y donde el término "aproximadamente " se refiere a un intervalo de medición de /- 2 días. En algunas realizaciones para el tratamiento de un subtipo de CLL, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de un subtipo de CLL se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de CLL o SLL en un paciente, donde el paciente es sensible a la linfocitosis. En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de CLL o SLL en un paciente, donde el paciente presenta linfocitosis causada por un trastorno seleccionado del grupo que consiste en una infección viral, una infección bacteriana, una infección por protozoos, o un estado posterior a la esplenectomía. En una realización, la infección viral en cualquiera de las realizaciones anteriores se selecciona del grupo que consiste en mononucleosis infecciosa, hepatitis y citomegalovirus. En una realización, la infección bacteriana en cualquiera de las realizaciones anteriores se selecciona del grupo que consiste en tos ferina, tuberculosis y brucelosis.

Los usos descritos anteriormente pueden usarse como terapia de primera línea contra el cáncer o después del tratamiento con ingredientes farmacéuticos activos quimioterapéuticos convencionales, que incluyen ciclofosfamida, fludarabina, ciclofosfamida y fludarabina (quimioterapia FC) y clorambucilo. Los usos descritos anteriormente también pueden complementarse con anticuerpos monoclonales inmunoterapéuticos como el anticuerpo monoclonal anti-CD52 alemtuzumab. En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de CLL en un ser humano, donde la combinación comprende además un ingrediente farmacéutico activo seleccionado del grupo que consiste en ciclofosfamida, fludarabina, ciclofosfamida, clorambucilo, sales, solvatos o hidratos de los mismos, y combinaciones de los mismos, y alemtuzumab, fragmentos de unión a antígeno, derivados, conjugados, variantes y complejos marcados con radioisótopos de los mismos.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas en un ser humano. Las neoplasias malignas hematológicas incluyen CLL y SLL, así como otros cánceres de la sangre, incluidas las neoplasias malignas de células B. En una realización, la invención se refiere a una combinación para usarse en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica seleccionada del grupo que consiste en linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de Burkitt, mieloma múltiple o mielofibrosis en un ser humano. En algunas realizaciones para el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII).

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un NHL seleccionado del grupo que consiste en NHL indolente y agresivo. En algunas realizaciones para el tratamiento de un NHL, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de NHL se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un DLBCL seleccionado del grupo que consiste en linfoma difuso de células B grandes similar a células B activadas (DLBCL-ABC) y linfoma difuso de células B grandes similar a células B del centro germinal. Linfoma de células B (DLBCL-GCB). En algunas realizaciones para el tratamiento de un DLBCL, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de DLBCL se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un MCL seleccionado del grupo que consiste en MCL de la zona del manto, MCL nodular, MCL difuso y MCL blastoide (también conocido como MCL de variante blástica). En algunas realizaciones para el tratamiento de MCL, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de MCL se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de una B-ALL seleccionada del grupo que consiste en B-ALL de células pre-B tempranas, B-ALL de células pre-B y B-ALL de células B maduras (también conocida como leucemia de Burkitt). En algunas realizaciones para el tratamiento de un B-ALL, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de un B-ALL se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe aquí para usarse en el tratamiento de un linfoma de Burkitt seleccionado del grupo que consiste en linfoma de Burkitt esporádico, linfoma de Burkitt endémico y linfoma de Burkitt asociado con el virus de la inmunodeficiencia humana. En algunas realizaciones para el tratamiento de un linfoma de Burkitt, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab), un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento del linfoma de Burkitt, se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un mieloma múltiple seleccionado del grupo que consiste en mieloma múltiple hiperdiploide y mieloma múltiple no hiperdiploide. En algunas realizaciones para el tratamiento de un mieloma múltiple, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de un mieloma múltiple, se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe aquí para usarse en el tratamiento de una mielofibrosis seleccionada del grupo que consiste en mielofibrosis primaria (también conocida como mielofibrosis idiopática crónica) y mielofibrosis secundaria a policitemia vera o trombocitemia esencial. En algunas realizaciones, la invención proporciona una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de trastornos tales como trastornos mieloproliferativos (MPD por sus siglas en inglés), neoplasias mieloproliferativas, policitemia vera (PV por sus siglas en inglés), trombocitemia esencial (ET por sus siglas en inglés), mielofibrosis primaria (PMF por sus siglas en inglés), síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica (BCR-ABL1-positivo), leucemia neutrofílica crónica, leucemia eosinofílica crónica o mastocitosis. En algunas realizaciones para el tratamiento de una mielofibrosis, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de una mielofibrosis, se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un subtipo de malignidad hematológica en un ser humano, donde el subtipo de malignidad hematológica es un subtipo de malignidad hematológica que aumenta los monocitos y las células NK en la sangre periférica cuando se mide después de un período de tratamiento con el inhibidor de BTK seleccionado del grupo que consta de aproximadamente 14 días, aproximadamente 28 días, aproximadamente 56 días, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 6 meses y aproximadamente 1 año, donde el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de medición de /- 2 días, y donde la malignidad hematológica se selecciona del grupo que consiste en linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma de Burkitt, mieloma múltiple o mielofibrosis. En algunas realizaciones para el tratamiento de un subtipo de malignidad hematológica, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de un subtipo de malignidad hematológica, se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Combinaciones para usarse en el Tratamiento de Pacientes Sensibles a Eventos Hemorrágicos

En algunas realizaciones, la invención proporciona una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un cáncer en un ser humano sensible a eventos hemorrágicos. En algunas realizaciones para el tratamiento de un cáncer en un ser humano sensible a eventos hemorrágicos, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab), un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de de un cáncer en un ser humano sensible a eventos hemorrágicos, se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la invención proporciona una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un cáncer en un ser humano intolerante al ibrutinib.

En algunas realizaciones, la invención proporciona una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un cáncer en un ser humano sensible a eventos hemorrágicos, donde la combinación comprende además una dosis terapéuticamente eficaz de un ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario.

En algunas realizaciones, la invención proporciona una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un cáncer en un ser humano sensible a eventos hemorrágicos donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de vejiga, carcinoma de células escamosas que incluye cáncer de cabeza y cuello, adenocarcinoma ductal pancreático (PDA por sus siglas en inglés), cáncer de páncreas, carcinoma de colon , carcinoma mamario, cáncer de mama, fibrosarcoma, mesotelioma, carcinoma de células renales, carcinoma de pulmón, tioma, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, leucemia mieloide aguda, cáncer de timo, cáncer de cerebro, cáncer de células escamosas, cáncer de piel, cáncer de ojo, retinoblastoma , melanoma, melanoma intraocular, cáncer de cavidad oral y orofaringe, cáncer gástrico, cáncer de estómago, cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza, cuello, renal, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer testicular, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, cánceres relacionados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (p. ej., linfoma y sarcoma de Kaposi), cáncer inducido por virus, glioblastoma, tumores esofágicos, neoplasias hematológicas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia mielocítica crónica, linfoma difuso de células B grandes, tumor de esófago, linfoma del centro del folículo, tumor de cabeza y cuello, infección por el virus de la hepatitis C, carcinoma hepatocelular, enfermedad de Hodgkin, cáncer de colon metastásico, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, linfoma no Hodgkin indolente, tumor de ovario, tumor de páncreas, carcinoma de células renales, cáncer de pulmón de células pequeñas, melanoma en estadio IV, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda de células B (ALL), ALL de células B maduras, linfoma folicular, linfoma de células del manto y linfoma de Burkitt.

En algunas realizaciones, la invención proporciona una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un cáncer en un ser humano sensible o intolerante a ibrutinib.

En algunas realizaciones, el inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, el inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el anticoagulante o el ingrediente farmacéutico activo antiplaquetario se administran de manera concomitante. En algunas realizaciones, el inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra antes que el anticoagulante o el ingrediente farmacéutico activo antiplaquetario. En algunas realizaciones, el inhibidor de ^bT^kde fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra después del ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario. En algunas realizaciones, un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o PD-L1 (durvalumab) se coadministra con el inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario al mismo tiempo o en diferentes momentos.

Los ingredientes farmacéuticos activos antiplaquetarios y anticoagulantes seleccionados para usar en las combinaciones para usarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej., aspirina), inhibidores del receptor de adenosina difosfato (ADP) (p. ej., clopidogrel y ticlopidina), inhibidores de la fosfodiesterasa (p. ej., cilostazol), inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa (p. ej., abciximab, eptifibatida y tirofibán), inhibidores de la recaptación de adenosina (p. ej., dipiridamol) y ácido acetilsalicílico (aspirina). En otras realizaciones, los ejemplos de ingredientes farmacéuticos activos antiplaquetarios para usarse en la presente invención incluyen anagrelida, aspirina/dipiridamol de liberación prolongada, cilostazol, clopidogrel, dipiridamol, prasugrel, ticagrelor, ticlopidina, vorapaxar, tirofiban HCl, eptifibatida, abciximab, argatroban , bivalirudina, dalteparina, desirudina, enoxaparina, fondaparinux, heparina, lepirudina, apixabán, dabigatrán etexilato mesilato, rivaroxabán y warfarina.

En una realización, la invención incluye una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de un cáncer, que comprende el paso de administrar por vía oral, a un ser humano que lo necesite, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK por sus siglas en inglés), donde el inhibidor de BTK es (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazina-1-il)-W-(piridin-2-il)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1, donde el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab, donde la combinación comprende además una dosis terapéuticamente eficaz de un ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario, donde el ingrediente farmacéutico activo anticoagulante o antiplaquetario se selecciona del grupo que consiste en acenocumarol, anagrelida, clorhidrato de anagrelida, abciximab, aloxiprin, antitrombina, apixaban, argatroban, aspirina, aspirina con dipiridamol de liberación prolongada, beraprost, betrixabán, bivalirudina, carbasalato de calcio, cilostazol, clopidogrel, bisulfato de clopidogrel, cloricromen, etexilato de dabigatrán, darexabán, dalteparina, dalteparina sódica, defibrotida, dicumarol, difenadiona, dipiridamol, ditazol, desirudina, edoxabán, enoxaparina, enoxaparina sódica, eptifibatida, fondaparinux, fondaparinux sódico, heparina, heparina sódica, heparina c alcium, idraparinux, idraparinux sódico, iloprost, indobufen, lepirudin, heparina de bajo peso molecular, melagatran, nadroparina, otamixaban, parnaparin, fenindiona, fenprocoumon, prasugrel, picotamida, prostaciclina, ramatroban, reviparin, rivaroxaban, sulodexido, terutroban, terutroban sódico, ticagrelor, ticlopidina, clorhidrato de ticlopidina, tinzaparina, tinzaparina sódica, tirofibán, clorhidrato de tirofibán, treprostinil, treprostinil sódico, triflusal, vorapaxar, warfarina, warfarina sódica, ximelagatrán, sales de los mismos, solvatos de los mismos, hidratos de los mismos y combinaciones de los mismos.

Combinaciones de Inhibidores de BTK, Inhibidores de PI3K, Inhibidores de JAK-2, Inhibidores de PD-1 y/o Inhibidores de PD-L1 y PD-L2 con Anticuerpos Anti-CD20

Las combinaciones del inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inhibidores de PD-1 (pembrolizumab), o inhibidores de PD-L1 (durvalumab) y, opcionalmente, inhibidores de PI3K, o inhibidores de JAK-2, también pueden coadministrarse con seguridad con anticuerpos inmunoterapéuticos como los anticuerpos anti-CD20 rituximab, obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, tositumomab e ibritumomab, y/o fragmentos de unión a antígeno, derivados, conjugados, variantes y complejos marcados con radioisótopos, de los mismos, que pueden administrarse solos o con ingredientes farmacéuticos activos quimioterapéuticos convencionales tales como los descritos en este documento. El antígeno CD20, también llamado antígeno de diferenciación restringido de linfocitos B humanos, Bp35 o B1), se encuentra en la superficie de los linfocitos B maduros y "pre-B" normales, incluidos los linfocitos B malignos. Nadler, et al., J. Clin. Invest. 1981, 67, 134-40; Stashenko, et al., J. Immunol. 1980, 139, 3260-85. El antígeno CD20 es una proteína de membrana integral glicosilada con un peso molecular de aproximadamente 35 kD. Tedder, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 208-12. CD20 también se expresa en la mayoría de las células de linfoma no Hodgkin de células B, pero no se encuentra en células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales u otros tejidos normales. Los anticuerpos anti-CD20 se utilizan actualmente como terapias para muchas neoplasias malignas hematológicas, incluido el NHL indolente, el NHL agresivo y CLL/SLL. Lim, et. al., Haematologica 2010, 95, 135-43; Beers, et. al., Sem. Hematol. 2010, 47, 107-14; y Klein, et al., mAbs 2013, 5, 22-33. En una realización, las combinaciones anteriores exhiben efectos sinérgicos que dan como resultado una mayor eficacia, menos efectos secundarios, el uso de un ingrediente farmacéutico menos activo para lograr un resultado clínico determinado y/u otros efectos sinérgicos.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un cáncer de tumor sólido en un ser humano, donde la combinación comprende además un anticuerpo anti-CD20, donde el anticuerpo anti-CD20 es un anticuerpo monoclonal o un fragmento de unión a antígeno, derivado, conjugado, variante o complejo marcado con radioisótopo del mismo. En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un cáncer de tumor sólido en un ser humano, donde la combinación comprende además un anticuerpo anti-CD20, donde el anticuerpo anti-CD20 es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 o un fragmento de unión a antígeno, derivado, conjugado, variante o complejo marcado con radioisótopo del mismo, y donde el anticuerpo anti-CD20 se une específicamente al CD20 humano con una Kd seleccionada del grupo que consiste en 1 *10-7 M o menos, 5 x 10-8 M o menos, 1x10'8 M o menos, y 5*10'9 M o menos. Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 se clasifican como Tipo I o Tipo II, como se describe en Klein, et al., mAb 2013, 5, 22-33. Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 de tipo I se caracterizan por unirse al epítopo de Clase I, localización de CD20 en balsas lipídicas, alta citotoxicidad dependiente del complemento, capacidad de unión completa, agregación homotípica débil e inducción moderada de muerte celular. Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 de tipo II se caracterizan por unirse al epítopo de Clase I, falta de localización de CD20 en balsas lipídicas, baja citotoxicidad dependiente del complemento, capacidad de unión media, agregación homotípica y fuerte inducción de muerte celular. Tanto los anticuerpos monoclonales anti-CD20 de tipo I como de tipo II exhiben citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC por sus siglas en inglés) y, por lo tanto, son útiles con los inhibidores de BTK descritos en este documento. Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 de tipo I incluyen, pero no se limitan a, rituximab, ocrelizumab y ofatumumab. Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 de tipo II incluyen, pero no se limitan a, obinutuzumab y tositumomab. En algunas realizaciones para el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o cáncer de tumor sólido, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) antes, después o simultáneamente con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones para el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o cáncer de tumor sólido, se coadministra una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) con un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o cáncer de tumor sólido donde la combinación comprende además un anticuerpo anti-CD20, donde el anticuerpo anti-CD20 es un anticuerpo monoclonal o un fragmento de unión a anticuerpo, derivado, conjugado, variante o complejo marcado con radioisótopo del mismo. En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un cáncer de tumor sólido en un ser humano, donde la combinación comprende además un anticuerpo anti-CD20, donde el anticuerpo anti-CD20 es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 o un fragmento de unión a antígeno, derivado, conjugado, variante o complejo marcado con radioisótopo del mismo, y donde el anticuerpo anti-CD20 se une específicamente al CD20 humano con una KD seleccionada del grupo que consiste en 1 x10'7 M o menos, 5 x 10'8 M o menos, 1 x10'8 M o menos, y 5x10'9 M o menos.

En una realización, la invención se refiere a una combinación para usarse en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un cáncer de tumor sólido en un ser humano, donde la combinación comprende un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o PD-L1 (durvalumab), y que comprende además un anticuerpo anti-CD20 de tipo I, o un fragmento de unión a antígeno, derivado, conjugado, variante o complejo marcado con radioisótopo del mismo. En una realización, la invención se refiere a una combinación para usarse en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un cáncer de tumor sólido en un ser humano, donde la combinación comprende un inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o PD-L1 (durvalumab), y que además comprende un anticuerpo anti-CD20 de tipo II, o un fragmento de unión a antígeno, derivado, conjugado, variante o complejo marcado con radioisótopo del mismo.

En algunas realizaciones, las combinaciones de los inhibidores de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) y opcionalmente con inhibidores de PI3K, inhibidores de JAK-2, y el anticuerpo monoclonal anti-CD20 se administran secuencialmente. En algunas realizaciones, las combinaciones descritas anteriormente se administran de forma concomitante. En algunas realizaciones, las combinaciones del inhibidor de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con los inhibidores de PD-1 y PD-L1 anteriores y, opcionalmente, los inhibidores de PI3K y los inhibidores de JAK-2, se administran antes del anticuerpo monoclonal anti-CD20. En algunas realizaciones, las combinaciones de los inhibidores de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con los inhibidores de PD-1 y PD-L1 anteriores y, opcionalmente, los inhibidores de PI3K o los inhibidores de JAK-2 se administran después del anticoagulante o el ingrediente farmacéutico activo antiplaquetario. En algunas realizaciones, las combinaciones de los inhibidores de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con los inhibidores de PD-1 y PD-L1 anteriores y, opcionalmente, los inhibidores de PI3K, inhibidores de JAK-2 y el anticuerpo monoclonal anti-CD20 se administran durante el mismo período de tiempo, y la administración del inhibidor de BTK continúa después de que se completa la administración del anticuerpo monoclonal anti-CD20.

En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es rituximab, o un fragmento de unión a antígeno, derivado, conjugado, variante o complejo marcado con radioisótopo del mismo. Rituximab es un anticuerpo monoclonal humano murino quimérico dirigido contra CD20, y su estructura comprende una inmunoglobulina kappa IgG1 que contiene secuencias de regiones variables de cadenas ligeras y pesadas murinas y secuencias de regiones constantes humanas. Rituximab está compuesto por dos cadenas pesadas de 451 aminoácidos y dos cadenas ligeras de 213 aminoácidos. La secuencia de aminoácidos para las cadenas pesadas de rituximab se establece en SEQ ID NO: 84. La secuencia de aminoácidos para las cadenas ligeras de rituximab se establece en SEQ ID NO: 85. Rituximab está comercialmente disponible, y sus propiedades y uso en cáncer y otras enfermedades se describen con más detalle en Rastetter, et al., Ann. Rev. Med. 2004, 55, 477-503, y en Plosker y Figgett, Drugs, 2003, 63, 803-43. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es un anticuerpo monoclonal biosimilar anti-CD20 aprobado por las autoridades reguladoras de medicamentos con referencia a rituximab. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 90% con SEQ ID NO: 84. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 90% con SEQ ID NO: 85. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 95% con SEQ ID NO: 84. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 95% con SEQ ID NO: 85. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 98% con SEQ ID NO: 84. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 98% con SEQ ID NO: 85. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 99% con SEQ ID NO: 84. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 99% con SEQ ID NO: 85.

En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es obinutuzumab, o un fragmento de unión a antígeno, derivado, conjugado, variante o complejo marcado con radioisótopo del mismo. Obinutuzumab también se conoce como afutuzumab o GA-101. Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra CD20. La secuencia de aminoácidos para las cadenas pesadas de obinutuzumab se establece en SEQ ID NO: 86. La secuencia de aminoácidos para las cadenas ligeras de obinutuzumab se establece en SEQ ID NO: 87. Obinutuzumab está disponible comercialmente, y sus propiedades y uso en cáncer y otras enfermedades se describen con más detalle en Robak, Curr. Opin. Investig. Drugs 2009, 10, 588-96. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es un anticuerpo monoclonal biosimilar anti-CD20 aprobado por las autoridades reguladoras de medicamentos con referencia a obinutuzumab. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 90% con SEQ ID NO: 86. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 90% con SEQ ID NO: 87. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 95% con SEQ ID NO: 86. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 95% con SEQ ID NO: 87. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 98% con SEQ ID NO: 86. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 98% con SEQ ID NO: 87. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 99% con SEQ ID NO: 86. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 99% con SEQ ID NO: 87. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 obinutuzumab es una inmunoglobulina G1, anti-(antígeno de linfocitos B humanos CD20 (miembro 1 de la subfamilia A de 4 dominios que abarca la membrana, antígeno de superficie de linfocitos B B1, Leu-16 o Bp35)), cadena pesada de obinutuzumab des-CH3107-K-Yl monoclonal de ratón humanizado (222-219')-disulfuro con dímero de cadena ligera de obinutuzumab ^kmonoclonal de ratón humanizado (228-228":231-231")-anticuerpo de bisdisulfuro.

En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es ofatumumab, o un fragmento de unión a antígeno, derivado, conjugado, variante o complejo marcado con radioisótopo del mismo. Ofatumumab se describe en Cheson, J. Clin. Oncol.

2010, 28, 3525-30. La estructura cristalina del fragmento Fab de ofatumumab se ha informado en Protein Data Bank referencia 3GIZ y en Du, et al., Mol. Immunol. 2009, 46, 2419-2423. Ofatumumab está disponible comercialmente, y su preparación, propiedades y uso en cáncer y otras enfermedades se describen con más detalle en la Patente de EE.UU. No. 8,529,202 B2. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es un anticuerpo monoclonal biosimilar anti-CD20 aprobado por las autoridades reguladoras de medicamentos con referencia a ofatumumab. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada variable de más del 90% con SEQ ID NO: 88. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera variable de más del 90% con SEQ ID NO: 89. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada variable de más del 95% con SEQ ID NO: 88. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera variable de más del 95% con SEQ ID NO: 89. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada variable de más del 98% con SEQ ID NO: 88. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera variable de más del 98% con SEQ ID NO: 89. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada variable de más del 99% con SEQ ID NO: 88. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera variable de más del 99% con SEQ ID NO: 89. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada del fragmento Fab de más del 90% con SEQ ID NO: 90. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera del fragmento Fab de más del 90% con SEQ ID NO: 91. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada del fragmento Fab de más del 95% con SEQ ID NO: 90. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera del fragmento Fab de más del 95% con SEQ ID NO: 91. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada del fragmento Fab de más del 98% con ^sE^qID NO: 90. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera del fragmento Fab de más del 98% con SEQ ID NO: 91. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada del fragmento Fab de más del 99% con ^sE^qID NO: 90. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera del fragmento Fab de más del 99% con SEQ ID NO: 91. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 ofatumumab es una inmunoglobulina G1, anti-(antígeno de linfocitos B humanos CD20 (miembro 1 de la subfamilia A de 4 dominios que abarca la membrana, antígeno de superficie de linfocitos B B1, Leu-16 o Bp35)); cadena pesada monoclonal humana ofatumumab-CD20 y1 (225-214')-disulfuro con cadena ligera de ofatumumab -CD20 k monoclonal humano, dímero (231-231":234-234")-anticuerpo bisdisulfuro.

En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es veltuzumab, o un fragmento de unión a antígeno, derivado, conjugado, variante o complejo marcado con radioisótopo del mismo. Veltuzumab también se conoce como hA20. Veltuzumab se describe en Goldenberg, et al., Leuk. Lymphoma 2010, 51, 747-55. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es un anticuerpo monoclonal biosimilar anti-CD20 aprobado por las autoridades reguladoras de medicamentos con referencia a veltuzumab. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 90% con SEQ ID NO: 92. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 90% con SEQ ID NO: 93. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 95% con SEQ ID NO: 92. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 95% con SEQ ID NO: 93. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 98% con SEQ ID NO: 92. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 98% con SEQ ID NO: 93. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 99% con SEQ ID NO: 92. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 99% con SEQ ID NO: 93. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 ofatumumab es una inmunoglobulina G1, anti-(antígeno de linfocitos B humanos CD20 (miembro 1 de la subfamilia A de 4 dominios que abarca la membrana, Leu-16, Bp35)); [218-arginina, 360-ácido glutámico, 362-metionina] monoclonal de ratón humanizado hA20 ^y1 de cadena pesada (224-213')-disulfuro con cadena ligera monoclonal de ratón humanizado hA20 k (230-230":233-233")-bisdisulfuro dímero

En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es tositumomab, o un fragmento de unión a antígeno, derivado, conjugado, variante o complejo marcado con radioisótopo del mismo. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti -CD20 es tositumomab marcado con 131I. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es un anticuerpo monoclonal biosimilar anti-CD20 aprobado por las autoridades reguladoras de medicamentos con referencia a tositumomab. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 90% con SEQ ID NO: 94. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 90% con SEQ ID NO: 95. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 95% con SEQ ID NO: 94. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 95% con SEQ ID NO: 95. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 98% con SEQ ID NO: 94. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 98% con SEQ ID NO: 95. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 99% con SEQ ID NO: 94. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 99% con SEQ ID NO: 95.

En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es ibritumomab, o un fragmento de unión a antígeno, derivado, conjugado, variante o complejo marcado con radioisótopo del mismo. La forma activa de ibritumomab utilizada en la terapia es ibritumomab tiuxetan. Cuando se usa con ibritumomab, el quelante tiuxetan (ácido dietilentriaminopentaacético) es complejado con un isótopo radiactivo como 90Y o 111In. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es ibritumomab tiuxetan, o un complejo del mismo marcado con radioisótopo. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 es un anticuerpo monoclonal biosimilar anti-CD20 aprobado por las autoridades reguladoras de medicamentos con referencia a tositumomab. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 90% con SEQ ID NO: 96. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 90% con SEQ ID NO: 97. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 95% con SEQ ID NO: 96. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 95% con SEQ ID NO: 97. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 98% con SEQ ID NO: 96. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 98% con SEQ ID NO: 97. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena pesada de más del 99% con SEQ ID NO: 96. En una realización, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 tiene una identidad de secuencia de cadena ligera de más del 99% con SEQ ID NO: 97.

En una realización, un anticuerpo anti-CD20 seleccionado del grupo que consiste en obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, tositumomab e ibritumomab, y o fragmentos de unión a antígeno, derivados, conjugados, variantes y complejos marcados con radioisótopos de los mismos, se administra a un sujeto por infusión en una dosis seleccionada del grupo que consiste en aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg , aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1900 mg y aproximadamente 2000 mg. En una realización, el anticuerpo anti-CD20 se administra semanalmente. En una realización, el anticuerpo anti-CD20 se administra cada dos semanas. En una realización, el anticuerpo anti-CD20 se administra cada tres semanas. En una realización, el anticuerpo anti-CD20 se administra mensualmente. En una realización, el anticuerpo anti-CD20 se administra a una dosis inicial más baja, que aumenta cuando se administra en intervalos posteriores administrados mensualmente. Por ejemplo, la primera infusión puede administrar 300 mg de anticuerpo anti-CD20 y las dosis semanales posteriores pueden administrar 2000 mg de anticuerpo anti-CD20 durante ocho semanas, seguidas de dosis mensuales de 2000 mg de anticuerpo anti-CD20. Durante cualquiera de las realizaciones anteriores, las combinaciones de los inhibidores de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con los inhibidores de PD-1 o PD-L1 anteriores y, opcionalmente, los inhibidores de PI3K y los inhibidores de JAK-2, pueden ser administradas diariamente, dos veces al día, o en diferentes intervalos como se describe anteriormente, en las dosis descritas anteriormente.

En una realización, la invención proporciona un kit que comprende una composición que comprende una combinación de los inhibidores de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con los inhibidores de PD-1 o PD-L1 anteriores y, opcionalmente, con inhibidores de PI3K, e inhibidores de JAK-2, donde el kit comprende además una composición que comprende un anticuerpo anti-CD20 seleccionado del grupo que consiste en rituximab, obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, tositumomab e ibritumomab, o un fragmento de unión a antígeno, derivado, conjugado, variante, o complejo del mismo marcado con radioisótopo, para usarse en el tratamiento de CLL o SLL, neoplasias malignas hematológicas, neoplasias malignas de células B o, o cualquiera de las otras enfermedades descritas en el presente documento. Las composiciones son típicamente ambas composiciones farmacéuticas. El kit es para usarse en la coadministración del anticuerpo anti-CD20 y la combinación descrita en este documento, ya sea simultáneamente o por separado, en el tratamiento de CLL o SLL, neoplasias malignas hematológicas, neoplasias malignas de células B o cualquiera de las otras enfermedades descritas en este documento.

Las secuencias de aminoácidos del anticuerpo anti-CD20 a las que se hace referencia anteriormente se resumen en la Tabla 1.

TABLA 1. Secuencias de aminoácidos del anticuerpo anti-CD20.

Combinaciones de Inhibidores de BTK, Inhibidores de PI3K, Inhibidores de JAK-2, Inhibidores de PD-1 y/o Inhibidores de PD-L1 y PD-L2 con Ingredientes Farmacéuticos Activos Quimioterapéuticos

Las combinaciones de los inhibidores de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con inhibidores de PD-1 (pembrolizumab) o PD-L1 (durvalumab) y, opcionalmente, con inhibidores de PI3K e inhibidores de JAK-2 también pueden coadministrarse de manera segura con ingredientes farmacéuticos activos quimioterapéuticos como gemcitabina y paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel). En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un cáncer de tumor sólido en un ser humano, donde la combinación comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de gemcitabina, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el cáncer de tumor sólido en cualquiera de las realizaciones anteriores es cáncer de páncreas.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se ha descrito anteriormente para usarse en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un cáncer de tumor sólido donde la combinación comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de nab-paclitaxel. En una realización, el cáncer de tumor sólido en cualquiera de las realizaciones anteriores es cáncer de páncreas.

En una realización, la invención proporciona una combinación sinérgica de un inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) y/o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) y gemcitabina para usarse en el tratamiento de un cáncer.

En una realización, la invención proporciona una combinación sinérgica de un inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) y/o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab) y gemcitabina para usarse en el tratamiento de un cáncer, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de páncreas. En una realización, la invención proporciona una combinación sinérgica de un inhibidor de BTK de Fórmula (^xV ⁱII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) y/o un inhibidor de PD-L1 (durvalumab), nab-paclitaxel, y gemcitabina para usarse en el tratamiento de un cáncer, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de páncreas.

En una realización, la invención se refiere a una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un cáncer de tumor sólido en un ser humano, donde la combinación comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente farmacéutico activo quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en talidomida, pomalidomida, lenalidomida, bortezomib y combinaciones de los mismos.

En una realización, la invención proporciona una combinación para usarse en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un cáncer de tumor sólido en un ser humano, donde la combinación comprende un inhibidor de BTK de fórmula (XVIII), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) o un PD-L1 (durvalumab), y además comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de clorhidrato de bendamustina.

En una realización, la invención proporciona una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un cáncer de tumor sólido en un ser humano donde la combinación comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (que colectivamente puede denominarse "FCR" o "quimioterapia FCR"). Se ha demostrado que la quimioterapia FCR mejora la supervivencia en pacientes con cáncer, como se describe en Hallek, et al., Lancet. 2010, 376, 1164-1174.

En una realización, la invención proporciona una combinación como se describe en el presente documento para usarse en el tratamiento de una neoplasia maligna hematológica o un cáncer de tumor sólido en un ser humano, en donde la combinación comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina (también denominado hidroxidaunomicina), sulfato de vincristina (también denominado oncovina) y prednisona (que en conjunto pueden denominarse "R-CHOP" o "quimioterapia R-CHOP"). Se ha demostrado que la quimioterapia R-CHOP mejora las tasas de supervivencia general y libre de progresión a 10 años para pacientes con cáncer, como se describe en Sehn, Blood, 2010, 116, 2000-2001.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el ingrediente farmacéutico activo quimioterapéutico o combinaciones de los mismos pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración de los inhibidores de PD-1 (pembrolizumab) y/o PD-L1 (durvlumab) y los inhibidores de BTK de fórmula (XVIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Si bien aquí se muestran y describen realizaciones preferidas de la invención, tales realizaciones se proporcionan únicamente a modo de ejemplo y no pretenden limitar de otro modo el alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones. Pueden emplearse diversas alternativas a las realizaciones descritas de la invención en la práctica de la invención.

EJEMPLOS

Las realizaciones abarcadas en el presente documento se describen ahora con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan solo con fines ilustrativos y la memoria descriptiva que se incluye en este documento no debe interpretarse de ninguna manera como limitada a estos ejemplos, sino que debe interpretarse que abarca todas y cada una de las variaciones que se hacen evidentes como resultado de las enseñanzas proporcionadas en este documento.

Ejemplo de Referencia 4 - Combinación Sinérgica de un Inhibidor de BTK y el Inhibidor de JAK-2 Pacritinib

Se realizaron experimentos de combinación para determinar el comportamiento sinérgico, aditivo o antagónico de las combinaciones de fármacos utilizando los métodos descritos anteriormente en el Ejemplo 2. El estudio se realizó utilizando el inhibidor BTK de Fórmula (XVIII) y el inhibidor JAK-2 de Fórmula LIV (pacritinib).

Los resultados detallados de los estudios de líneas celulares para el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) y el inhibidor de JAK-2 de Fórmula LIV (pacritinib) son presentados de la Fig. 66 a la Fig. 94. Los resultados de los estudios de líneas celulares se resumen en la Tabla 7.

TABLA 7. Resumen de resultados de la combinación de un inhibidor de BTK con el inhibidor de JAK-2 de Fórmula LIV (pacritinib) (S = sinérgico, A = aditivo, X = sin efecto).

Ejemplo de Referencia 5 : Combinación Sinérgica de un Inhibidor de BTK y un Inhibidor de a-PD-L1 en el Modelo de Cáncer Colorrectal CT26

El modelo colorrectal de ratón singénico CT26 (tumor de colon # 26) se utilizó para investigar la eficacia terapéutica de la combinación del inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) y un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 (BioXcell InVivoMAb anti-m-PD-L1 , clon 10F.9G2). Un modelo colorrectal de ratón singénico tiene un tumor derivado de la especie de origen y permite el estudio de posibles tratamientos en un modelo sustituto humano con un sistema inmunitario funcional. Las células CT se desarrollaron en 1975 al exponer ratones Balb/c a W-nitroso-W-metiluretano, lo que conduce a un carcinoma de grado IV de rápido crecimiento que puede implantarse fácilmente y metastatizar fácilmente, como se describe en: Griswold et al., Cáncer 1975, 36, 2441-2444. Se pueden encontrar más detalles del modelo colorrectal de ratón singénico CT26 en: Castle, et al., BMC Genomics, 2013, 15, 190; Endo, et al., Cancer Gene Therapy, 2002, 9, 142-148; Roth et al., Adv. Immunol. 1994, 57, 281-351; Fearon, et al., Cancer Res. 1988, 48, 2975-2980. Las células CT26 comparten muchas características moleculares con las células humanas y, por lo tanto, representan un modelo para las células de carcinoma colorrectal humano refractarias, indiferenciadas y agresivas.

Las células tumorales se cultivaron en medio completo Roswell Park Memorial Institute 1640 (cRPMI; Invitrogen) que contenía suero fetal bovino al 10 % (FBS; Thermo Scientific), 100 U/mL de penicilina (Invitrogen), 100 pg/mL de estreptomicina (Invitrogen) y 50 pM 2-mercaptoetanol (2-ME) (Sigma-Aldrich). Se implantaron células tumorales en ratones mientras se encontraban en la fase de crecimiento exponencial (por debajo de 1,5 x 106 células/mL). Se inocularon ratones hembra Babl/c de seis a ocho semanas de edad con 5 x 106 Células CT26 mediante inyección subcutánea en los lados derecho e izquierdo de su abdomen. El crecimiento tumoral se controló con un calibrador digital cada 2 o 3 días y se expresó como volumen (largo x ancho x alto). El esquema de dosificación utilizado con los ratones Balb/c en el modelo colorrectal de ratón singénico CT26 se muestra en la FIG. 95.

Ejemplo de Referencia 6 - Efectos Inhibidores de BTK en el Microambiente de Tumores Sólidos en el Modelo de Cáncer de Ovario ID8

El modelo murino de cáncer de ovario ortotrópico singénico ID8 se usó para investigar la eficacia terapéutica del inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) a través del tratamiento del microambiente del tumor sólido. Los modelos de cáncer de ovario humano, incluido el modelo de cáncer de ovario ortotrópico singénico ID8 y otros modelos animales, se describen en Fong y Kakar, J. Ovarian Res. 2009, 2, 12; Greenaway, et al., Gynecol. Oncol. 2008,108, 385-94; Urzua, et al., Tumour Biol.

2005, 26, 236-44; Janat-Amsbury, et al., Anticancer Res. 2006, 26, 3223-28; Janat-Amsbury, et al., Anticancer Res. 2006, 26, 2785-89. Los animales se trataron con vehículo o Fórmula (XVIII), 15 mg/kg/BID administrados por vía oral. Los resultados del estudio se muestran en FIG. 100, FIG. 101, FIG. 102, FIG. 103, FIG. 104, FIG. 105, FIG. 106, y la Fig. 107.

FIG. 100 y FIG. 101 demuestran que el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) altera el crecimiento del cáncer de ovario ID8 en el modelo murino singénico ID8. Figura 102 muestra que la respuesta tumoral al tratamiento con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) se correlaciona con una reducción significativa de linfocitos asociados a tumores inmunosupresores en ratones portadores de tumores. Figura 103 muestra que el tratamiento con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) altera el crecimiento del cáncer de ovario ID8 (a través de la reducción del volumen del tumor) en el modelo murino singénico. Figura 104 y FIG. 105 muestran que la respuesta tumoral inducida por el tratamiento con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) se correlaciona con una reducción significativa de células B inmunosupresoras en ratones portadores de tumores. FIG. 106 y FIG. 107 muestran que la respuesta tumoral inducida por el tratamiento con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) se correlaciona con una reducción significativa de Treg inmunosupresoras asociadas a tumores y un aumento de las células T CD8+ citolíticas.

Los resultados mostrados en la FIG. 100 a la Fig. 107 ilustran la sorprendente eficacia del inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) en la modulación del microambiente tumoral en un modelo predictivo de eficacia como tratamiento para el cáncer de ovario en seres humanos.

Ejemplo de Referencia 7 : Combinación Sinérgica de un Inhibidor de BTK y un Inhibidor de a-PD-L1 en el Modelo de Cáncer de Ovario ID8

El modelo de cáncer de ovario ID8 del Ejemplo de Referencia 6 también se usó para investigar posibles efectos sinérgicos entre el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) y un inhibidor de a-PD-L1. Se utilizaron dosis de 15 mg/kg BID de Fórmula (XVIII) y 150 pg de anticuerpo a-PD-L1 (BioXcell InVivoMAb anti-m-PD-L1, clon 10F.9G2). Cada cohorte constaba de 12 ratones. Cada dos semanas, a los ratones se les inyecta luciferina y se monitorea el crecimiento del tumor usando el sistema Xenogen (Caliper Life Sciences, PerkinElmer, Hopkinton, MA, EE. UU.). El tamaño del tumor se midió mediante el flujo calculado.

Imágenes de bioluminiscencia de ratones tratados con vehículo, Fórmula (XVIII), solo, un inhibidor de a-PD-L1 (BioXcell InVivoMAb anti-m-PD-L1, clon 10F.9G2) y una combinación de Fórmula (XVIII) y el inhibidor de a-PD-L1 se muestran en la FIG. 108.

Ejemplo de Referencia 14 - Combinaciones Sinérgicas de un Inhibidor de BTK, un Inhibidor de PI3K-6 y un Inhibidor de a-PD-L1 en el Modelo de Cáncer de Mama Ortotópico 4T1

El modelo de cáncer de mama de ratón 4T1 se utilizó para investigar la eficacia terapéutica de varias combinaciones del inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII), el inhibidor de BTK ibrutinib (Fórmula (XX-A)) y el inhibidor de PI3K-6 de Fórmula (IX), con un anticuerpo monoclonal anti-PD-IL (aPD-L1, BioXcell InVivoMAb anti-m-PD-L1, clon 10F.9G2). Este modelo presenta un tumor derivado de la especie de origen y permite el estudio de posibles tratamientos en un modelo sustituto humano con un sistema inmunitario funcional. El modelo de cáncer de mama de ratón 4T1 se describe en Pulaski y Ostrand-Rosenberg, Curr Protoc Immunol. 2001, Ch. 20, Unit 20.2, y Chen, et al., Mol. Therapy 2007, 15, 2194-202. El modelo 4T1 es un modelo animal experimental aceptado para el cáncer de mama humano por al menos dos razones: las células tumorales se trasplantan a la glándula mamaria para que el tumor primario crezca en la ubicación anatómica correcta, y la enfermedad metastásica en este modelo se desarrolla espontáneamente a partir del tumor primario. Además, la diseminación progresiva de las metástasis 4T1 a los ganglios linfáticos y otros órganos ocurre de manera similar a las etapas observadas en el cáncer de mama humano. Este modelo también comparte muchas características moleculares con la enfermedad humana y, por lo tanto, representa un modelo para los cánceres de mama humanos resistentes y avanzados, incluidos los resistentes a la 6-tioguanina y los refractarios a la mayoría de los tratamientos basados en la estimulación del sistema inmunitario.

El esquema de tratamiento incluía los siguientes brazos: (1) IgG solamente; (2) el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) a 15 mg/kg, BID, en los días 6 a 20; (3) el inhibidor de PI3K-6 de Fórmula (IX) a 15 mg/kg, BID, en los días 6 a 20; (4) el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) y el inhibidor de PI3K de Fórmula (IX) cada uno a 15 mg/kg, BID, en los días 6 a 20; (5) el inhibidor de BTK ibrutinib a 6 mg/kg, QD, en los días 6 a 20; (6) anticuerpo a-PD-L1 a 150 pg, los días 6, 9, 12, 15 y 18; (7) el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) a 15 mg/kg, BID, en los días 6 a 20, combinado con anticuerpo a-PD-L1 a 150 pg, en los días 6, 9, 12, 15 y 18; (8) el inhibidor de PI3K-6 de Fórmula (IX) a 15 mg/kg, BID, en los días 6 a 20, combinado con anticuerpo a-PD-L1 a 150 pg, en los días 6, 9, 12, 15 y 18; (9) el inhibidor de PI3K-6 ibrutinib a 6 mg/kg, QD, en los días 6 a 20, combinado con anticuerpo a-PD-L1 a 150 pg, en los días 6, 9, 12, 15 y 18; y (10) el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) y el inhibidor de PI3K de Fórmula (IX) cada uno a 15 mg/kg, BID, en los días 6 a 20, combinados además con anticuerpo a-PD-L1 a 150 pg, en días 6, 9, 12, 15 y 18. El esquema general de tratamiento y dosificación utilizado para el inhibidor de a-PD-L1 en combinación con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII), el inhibidor de PI3K de Fórmula (IX) y el inhibidor de BTK ibrutinib se representa en la FIG. 135.

La preparación de tumores y especies de roedores se realizó como se describe en el Ejemplo de Referencia 4. Se utilizó un total de 12 ratones en cada brazo del estudio.

Ejemplo de Referencia 15 - Combinaciones Sinérgicas de un Inhibidor de BTK, un Inhibidor de PI3K-6 y un Inhibidor de a-PD-L1 en el Modelo de Linfoma Ortotópico A20

El modelo de cáncer de linfoma ortotópico A20 se utilizó para investigar la eficacia terapéutica de varias combinaciones del inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII), el inhibidor de BTK ibrutinib (Fórmula (XX-A)) y el inhibidor de PI3K-6 de Fórmula (IX), con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1L (aPD-L1, BioXcell InVivoMAb anti-m-PD-L1, clon 10F.9G2). El modelo de ratón de linfoma A20 se describe en Palmieri, et al., Blood 2010,116, 226-38; Kim, et al., J. Immunol. 1979, 122, 549-54. A20 es poco inmunogénico, y las células A20 que se inyectan en ratones BALB/c provocan una leucemia diseminada con infiltración de los ganglios linfáticos, el hígado y el bazo y la presencia de células malignas en la médula ósea y la sangre periférica. Esta leucemia es altamente resistente. Las dosis mieloablativas de irradiación seguidas de un trasplante singénico de médula ósea no logran curar a los ratones portadores de A20. Graner, et al., Clin Cancer Res. 2000, 6, 909 15.

El esquema de tratamiento incluía los siguientes brazos: (1) IgG solamente; (2) el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) a 15 mg/kg, BID, en los días 6 a 20; (3) el inhibidor de PI3K-5 de Fórmula (IX) a 15 mg/kg, BID, en los días 6 a 20; (4) el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) y el inhibidor de PI3K de Fórmula (IX) cada uno a 15 mg/kg, BID, en los días 6 a 20; (5) el inhibidor de BTK ibrutinib a 6 mg/kg, QD, en los días 6 a 20; (6) anticuerpo a-PD-L1 a 150 pg, los días 6, 9, 12, 15 y 18; (7) el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) a 15 mg/kg, BID, en los días 6 a 20, combinado con anticuerpo a-PD-L1 a 150 pg, en los días 6, 9, 12, 15 y 18; (8) el inhibidor de PI3K-6 de Fórmula (IX) a 15 mg/kg, BID, en los días 6 a 20, combinado con anticuerpo a-PD-L1 a 150 pg, en los días 6, 9, 12, 15 y 18; (9) el inhibidor de PI3K-6 ibrutinib a 6 mg/kg, QD, en los días 6 a 20, combinado con anticuerpo a-PD-L1 a 150 pg, en los días 6, 9, 12, 15 y 18; y (10) el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) y el inhibidor de PI3K de Fórmula (IX) cada uno a 15 mg/kg, BID, en los días 6 a 20, combinados además con anticuerpo a-PD-L1 a 150 pg, en días 6, 9, 12, 15 y 18. El esquema general de tratamiento y dosificación utilizado para el inhibidor de a-PD-L1 en combinación con el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII), el inhibidor de PI3K de Fórmula (IX) y el inhibidor de BTK ibrutinib se representa en la FIG. 138.

La preparación de tumores y especies de roedores se realizó como se describe en el Ejemplo 4. Se utilizó un total de 12 ratones en cada brazo del estudio.

Ejemplo 16 - Características Preclínicas de los Inhibidores de BTK

El inhibidor de BTK ibrutinib ((1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona) es un inhibidor de BTK de primera generación. En pruebas clínicas como monoterapia en sujetos con neoplasias malignas hematológicas, ibrutinib fue generalmente bien tolerado a niveles de dosis de hasta 840 mg (la dosis más alta probada). Advani, et al., J. Clin. Oncol. 2013, 31, 88-94; Byrd, et al., N. Engl. J. Med. 2013, 369, 32-42; Wang, et al., N. Engl. J. Med. 2013, 369, 507-16. No se observó una dosis máxima tolerada (MTD por sus siglas en inglés) dentro del rango de dosis probado. Además, los sujetos normalmente encontraron tolerable el fármaco durante períodos que se extendían hasta > 2 años. Ningún sujeto tenía síndrome de lisis tumoral. No se asoció ningún patrón manifiesto de mielosupresión con el tratamiento con ibrutinib. No se notaron reducciones relacionadas con el fármaco en las células T CD4+ circulantes o inmunoglobulinas séricas. Los eventos adversos con una relación aparente con el fármaco del estudio incluyeron diarrea y erupción cutánea.

En sujetos con linfoma no Hodgkin (NHL) muy pretratado, ibrutinib mostró una actividad antitumoral sustancial, induciendo regresiones duraderas de linfadenopatía y esplenomegalia en la mayoría de los sujetos. Se observaron mejoras en la anemia asociada a la enfermedad y la trombocitopenia. El patrón de cambios en sujetos con CLL fue notable. El ingrediente farmacéutico activo único ibrutinib provocó reducciones rápidas y sustanciales en el tamaño de los ganglios linfáticos junto con una redistribución de los sitios malignos en la sangre periférica. Se observó un aumento asintomático del recuento absoluto de linfocitos (ALC por sus siglas en inglés) que fue máximo durante los primeros meses de tratamiento y, en general, disminuyó después, pero podría ser persistente en algunos sujetos o podría verse repetidamente en sujetos que tuvieron interrupción y reanudación de la terapia con medicamentos.

En conjunto, estos datos con ibrutinib respaldan los beneficios potenciales de la inhibición selectiva de BTK en el tratamiento de pacientes con cánceres linfoides en recaída. Sin embargo, aunque es muy potente para inhibir BTK, ibrutinib también ha demostrado actividad in vitro contra otras quinasas con una cisteína en la misma posición que Cys481 en BTK a la que se une covalentemente el fármaco. Por ejemplo, el ibrutinib inhibe el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR por sus siglas en inglés), que puede ser la causa de la diarrea y el sarpullido relacionados con el ibrutinib. Además, es sustrato de las enzimas 3A4/5 y 2D6 del citocromo P450 (CYP), lo que aumenta la posibilidad de interacciones farmacológicas. Estos pasivos respaldan el desarrollo de inhibidores de BTK alternativos para usarse en la terapia del cáncer linfoide.

Las características preclínicas de selectividad y potencia del inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) de segunda generación se compararon con el inhibidor de BTK de primera generación ibrutinib. En la Tabla 9, se muestra una pantalla de kinoma (realizada por Life Technologies o basada en datos de la literatura) que compara estos compuestos.

TABLA 9. Pantalla Kinome para Inhibidores BTK (IC⁵⁰, nm)

Los resultados que se muestran en la Tabla 9 se obtienen a partir de un ensayo bioquímico de 10 puntos generado a partir de curvas de concentración de 10 puntos. El inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) muestra una selectividad mucho mayor por BTK en comparación con otras quinasas que ibrutinib.

Una comparación de los resultados de potencia in vivo para los inhibidores de BTK de Fórmula (XVIII) e ibrutinib se muestran en la FIG. 141. CD86 y CD69 son proteínas de superficie celular que son marcadores de activación de BCR. Para obtener los resultados de potencia in vivo, los ratones fueron alimentados con sonda a una concentración creciente de fármaco y sacrificados en un punto de tiempo (3 h después de la dosis). BCR fue estimulado con IgM y la expresión del marcador de activación CD69 y CD86 son monitoreados por citometría de flujo y para determinar los valores de EC⁵⁰.

Los estudios de farmacología de seguridad in vitro e in vivo con Fórmula (XVIII) han demostrado un perfil de seguridad no clínico favorable. Cuando se analiza a 10 pM en ensayos de unión que evalúan interacciones con 80 objetivos farmacológicos conocidos, como receptores acoplados a proteína G, receptores nucleares, proteasas y canales iónicos, la Fórmula (XVIII) muestra una actividad significativa solo contra el receptor de adenosina ^a3; los experimentos de dosisrespuesta de seguimiento indicaron un IC⁵⁰de 2,7 pM, lo que sugiere un bajo riesgo clínico de efectos fuera del objetivo. La Fórmula (XVIII) a 10 pM no mostró inhibición de Fosforilación de EGFR in vitro en una línea celular de cáncer epidermoide humano A431 mientras que ibrutinib tenía un IC⁵⁰de 66 nM. Se investigó el efecto in vitro de la Fórmula (XVIII) sobre la actividad del canal del gen relacionado con el éter humano (hERG) in vitro en células de riñón embrionario humano transfectadas establemente con hERG. La Fórmula (XVIII) inhibió la actividad del canal hERG en un 25 % a 10 pM, lo que sugiere un bajo riesgo clínico de que la Fórmula (XVIII) induzca una prolongación clínica del intervalo QT como predice este ensayo. La Fórmula (XVIII) fue bien tolerada en el estándar in vivo de Estudios de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de seguridad farmacológica. Una batería de observación funcional en ratas a dosis de hasta 300 mg/kg (el nivel de dosis más alto) no reveló efectos adversos sobre los efectos neuroconductuales o la temperatura corporal en cualquier nivel de dosis. Un estudio de la función respiratoria en ratas tampoco indicó efectos adversos relacionados con el tratamiento en dosis de hasta 300 mg/kg (el nivel de dosis más alto). En un estudio de la función cardiovascular en perros beagle machos telemetrizados despiertos, dosis únicas de Fórmula (XVIII) a niveles de dosis de hasta 30 mg/kg (el nivel de dosis más alto) no indujeron cambios significativos en la temperatura corporal, cardiovascular o parámetros electrocardiográficos (ECG por sus siglas en inglés) (incluyendo el intervalo QT). Los resultados sugieren que es poco probable que la Fórmula (XVIII) cause efectos adversos o efectos fuera de la diana graves en sistemas de órganos críticos.

También se evaluó el potencial de interacción fármaco-fármaco de la Fórmula (XVIII). Los experimentos in vitro que evaluaron la pérdida del fármaco original catalizado por CYP indicaron que la Fórmula (XVIII) es metabolizada por CYP3A4. Estudios de metabolismo in vitro utilizando hepatocitos de ratón, rata, perro, conejo, mono y humanos incubados con la Fórmula (XVIII) marcada con C14 indicaba dos metabolitos monooxidados y un conjugado de glutatión. No se identificó ningún metabolito humano único. Las evaluaciones preliminares del metabolismo en el plasma, la bilis y la orina de ratas, perros y monos indicaron procesos metabólicos de oxidación, unión de glutatión e hidrólisis. Se demostró que la Fórmula (XVIII) se une al glutatión pero no agota el glutatión in vitro. Los datos de los estudios de interacción no clínica de CYP indican que es muy poco probable que la Fórmula (XVIII) provoque interacciones clínicas de fármaco a fármaco a través de la alteración del metabolismo de los fármacos que son sustratos de las enzimas CYP.

Ejemplo 17 - Estudio Clínico de un Inhibidor de BTK en Leucemia/Linfoma y Efectos sobre la Médula Ósea y Microambientes Linfoides

Los estudios clínicos han demostrado que dirigirse a la vía de señalización de BCR mediante la inhibición de BTK produce un beneficio clínico significativo en pacientes con linfoma no Hodgkin (NHL). El inhibidor de BTK de segunda generación, Fórmula (XVIII), logra una biodisponibilidad y potencia oral significativas, y tiene características preclínicas favorables, como se describe anteriormente. El propósito de este estudio es evaluar la seguridad y eficacia del inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) de segunda generación en el tratamiento de sujetos con leucemia linfocítica crónica (CLL) y linfoma linfocítico pequeño (SLL).

El diseño y la realización de este estudio están respaldados por una comprensión de la historia y las terapias actuales para sujetos con cánceres linfoides; conocimiento de la actividad y seguridad de un inhibidor de BTK de primera generación, ibrutinib, en sujetos con cánceres hematológicos; y la información no clínica disponible con respecto a la Fórmula (XVIII). Los datos colectivos apoyan las siguientes conclusiones. La expresión de BTK juega un papel importante en la biología de las neoplasias linfoides, que representan trastornos graves y potencialmente mortales con una necesidad médica insatisfecha continua. La evaluación clínica de la Fórmula (XVIII) como tratamiento potencial para estos trastornos tiene una base científica sólida basada en observaciones de que el compuesto anula selectivamente la actividad de BTK y muestra actividad en modelos no clínicos de cánceres linfoides. Estos datos están respaldados por documentación clínica de que ibrutinib, un inhibidor de BTK de primera generación, es clínicamente activo en estas enfermedades. Los datos clínicos de ibrutinib y los estudios de farmacología y toxicología de seguridad no clínicos de la Fórmula (XVIII) respaldan la seguridad de probar la Fórmula (XVIII) en sujetos con tumores malignos de células B.

Los objetivos principales del estudio clínico son los siguientes: (1) establecer la seguridad y la MTD de la Fórmula (XVIII) administrada por vía oral en sujetos con CLL/SLL; (2) determinar la farmacocinética (PK) de la Fórmula (XVIII) administrada por vía oral y la identificación de su(s) metabolito(s) principal(es); y (3) medir los parámetros farmacodinámicos (PD), incluida la ocupación del fármaco de BTK, la enzima diana y el efecto sobre los marcadores biológicos de la función de las células B.

El objetivo secundario del estudio clínico es evaluar las respuestas tumorales en pacientes tratados con Fórmula (XVIII).

Este estudio es un estudio multicéntrico, de etiqueta abierta, no aleatorizado, de grupo secuencial, de escalada de dosis. Se evaluarán las siguientes cohortes de dosis:

Cohorte 1: 100 mg/día durante 28 días (= 1 ciclo)

Cohorte 2: 175 mg/día durante 28 días (= 1 ciclo)

Cohorte 3: 250 mg/día durante 28 días (= 1 ciclo)

Cohorte 4: 350 mg/día durante 28 días (= 1 ciclo)

Cohorte 5: 450 mg/día durante 28 días (= 1 ciclo)

Cohorte 6: Cantidad por determinar en mg/día durante 28 días (= 1 ciclo)

Cada cohorte se inscribirá secuencialmente con 6 sujetos por cohorte. Si se observa < 1 toxicidad limitante de la dosis (DLT por sus siglas en inglés) en la cohorte durante el Ciclo 1, se procederá a escalar a la siguiente cohorte. Los sujetos pueden inscribirse en la próxima cohorte si 4 de los 6 sujetos inscritos en la cohorte completaron el Ciclo 1 sin experimentar un DLT, mientras que los 2 sujetos restantes están completando la evaluación. Si se observan > 2 DLT durante el ciclo 1, se suspenderá la administración de esa dosis y superior y se establecerá la MTD como la cohorte anterior. La MTD se define como la dosis diaria más alta para la cual menos del 33 % de los sujetos experimentan una DLT durante el Ciclo 1. El aumento de dosis finalizará cuando se alcance la MTD o cuando se alcancen 3 niveles de dosis por encima de la ocupación total de BTK, lo que ocurra primero. La ocupación total de BTK se define como una ocupación del sitio activo de Fórmula (XVIII) de > 80 % (promedio de todos los sujetos de la cohorte) a las 24 horas posteriores a la dosis. Si fuera necesario escalar a la cohorte 6, la dosis se determinará en función de los datos agregados de las Cohortes 1 a 5, que incluyen resultados de seguridad, eficacia y PK/PD. La dosis para la Cohorte 6 no excederá los 900 mg/día.

El tratamiento con Fórmula (XVIII) puede continuarse durante > 28 días hasta que se produzca una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable relacionada con el fármaco. Los sujetos con progresión de la enfermedad serán eliminados del estudio. Todos los sujetos que descontinúen el fármaco del estudio tendrán una visita de seguimiento de seguridad 30 (±7) días después de la última dosis del fármaco del estudio, a menos que hayan comenzado otra terapia contra el cáncer dentro de ese período de tiempo. La evaluación radiológica del tumor se realizará en la selección y al final del Ciclo 2, Ciclo 4 y Ciclo 12, y a discreción del investigador. La confirmación de la respuesta completa (CR por sus siglas en inglés) requerirá un análisis de médula ósea y una evaluación radiológica del tumor. Para los sujetos que permanecen en el estudio durante > 11 meses, se requiere una aspiración y una biopsia obligatorias de la médula ósea en el Ciclo 12 junto con la evaluación radiológica del tumor.

A todos los sujetos se les realizarán paneles de seguridad estándar de hematología, química y análisis de orina en la selección. Este estudio también incluye la evaluación de la función pancreática (amilasa sérica y lipasa sérica) debido a los hallazgos pancreáticos en el estudio de toxicidad en ratas GLP de 28 días. Una vez que comience la dosificación, se evaluará la seguridad de todos los sujetos una vez por semana durante las primeras 4 semanas, cada dos semanas para el Ciclo 2 y mensualmente a partir de entonces. Se recolectarán muestras de sangre durante la primera semana de tratamiento para las evaluaciones de PK/PD. Los ECG se realizarán en la selección y los días 1-2, 8, 15, 22, 28 del Ciclo 1, los días 15 y 28 del Ciclo 2, y luego mensualmente hasta el Ciclo 6. Los ECG se realizan por triplicado solo para la detección. A partir de entonces, se realizan pruebas de ECG individuales a menos que se requiera una prueba de ECG repetida.

La toxicidad limitante de la dosis se define como cualquiera de los siguientes eventos (si no está relacionado con la progresión de la enfermedad): (1) cualquier toxicidad no hematológica de Grado > 3 (exce pto alopecia) que persiste a pesar de recibir un ciclo único de tratamiento sintomático ambulatorio estándar (p. ej., diarrea de Grado 3 que responde a una dosis terapéutica única de Imodium® no se consideraría una DLT); (2) prolongación de grado > 3 del intervalo QT corregido (QTc), según lo determinado por una sobrelectura del laboratorio central de ECG; (3) neutropenia de grado 4 (recuento absoluto de neutrófilos [ANC] < 500/pl) que dura > 7 días después de la interrupción del tratamiento sin factores de crecimiento o que dura > 5 días después de la interrupción del tratamiento mientras se toman factores de crecimiento (es decir, neutropenia de Grado 4 que no dura com lo especificado, no se considerará DLT), (4) trombocitopenia de grado 4 (recuento de plaquetas < 20 000/pl) que dure > 7 días después de la interrupción del tratamiento o que requiera transfusión (es decir., la trombocitopenia de Grado 4 que no dure el tiempo especificado no se considerará una DLT), y (5) el retraso de la dosificación debido a la toxicidad durante > 7 días consecutivos.

Los parámetros de eficacia para el estudio incluyen la tasa de respuesta general, la duración de la respuesta y la supervivencia libre de progresión (PFS por sus siglas en inglés). Los parámetros de seguridad para el estudio incluyen DLT y MTD, frecuencia, gravedad y atribución de eventos adversos (AE por sus siglas en inglés) con base en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE v4.03) para A^eno hematológicos. Hallek, et al., Blood 2008, 111, 5446-5456.

El cronograma de evaluaciones es el siguiente, con todos los días indicados en el siguiente significado el día dado o /-2 días a partir del día dado. Se realiza un examen físico, incluidos los signos vitales y el peso, en la selección, durante el ciclo 1 a los 1, 8, 15, 22 y 28 días, durante el ciclo 2 a los 15 y 28 días, durante los ciclos 3 a 24 a los 28 días, y en el seguimiento (después de la última dosis). El examen físico de detección incluye, como mínimo, la apariencia general del sujeto, la altura (solo detección) y el peso, y el examen de la piel, los ojos, los oídos, la nariz, la garganta, los pulmones, el corazón, el abdomen, las extremidades, el sistema musculoesquelético, sistema linfático y sistema nervioso. Posteriormente se realizan exámenes físicos dirigidos a los síntomas. Los signos vitales (presión arterial, pulso, frecuencia respiratoria y temperatura) se evalúan después de que el sujeto haya descansado en la posición sentada. El estado del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) se evalúa en la selección, durante el ciclo 1 a los 1, 8, 15, 22 y 28 días, durante el ciclo 2 a los 15 y 28 días, durante los ciclos 3 a 24 a los 28 días y a en el seguimiento, utilizando las indicaciones de estado de funcionamiento ECOG publicadas descritas en Oken, et al., Am. J. Clin. Oncol. 1982, 5, 649-655. Las pruebas de ECG se realizan en la selección, durante el ciclo 1 a los 1, 2, 8, 15, 22 y 28 días, durante el ciclo 2 a los 15 y 28 días, durante los ciclos 3 a 24 a los 28 días y en el seguimiento. La prueba de ECG de 12 derivaciones se realizará por triplicado (> 1 minuto de diferencia) en la selección. El promedio de QTc calculado de los 3 ECG debe ser <480 ms para ser elegible. En el ciclo 1, día 1 y en el ciclo 1, día 8, se realizan ECG únicos antes de la dosis y 1, 2, 4 y 6 h después de la dosis. El ECG único del Día 2 del Ciclo 1 se realiza antes de la dosis. En el Ciclo 1, día 15, día 22 y día 28, se realiza un solo ECG 2 horas después de la dosis. A partir del ciclo 2, se realiza un único ECG por visita. Los sujetos deben estar en posición supina y descansar durante al menos 10 minutos antes de los ECG relacionados con el estudio. Dos lecturas mecánicas consecutivas de QTc > 500 ms o > 60 ms por encima del valor inicial requieren una revisión del ECG central. La hematología, incluido el hemograma completo con diferencial y recuentos de plaquetas y reticulocitos, se evalúa en la selección, durante el ciclo 1 a los 1, 8, 15, 22 y 28 días, durante el ciclo 2 a los 15 y 28 días, durante los ciclos 3 a 24 a 28 días, y en el seguimiento. La química sérica se evalúa en la selección, durante el ciclo 1 a los 1, 8, 15, 22 y 28 días, durante el ciclo 2 a los 15 y 28 días, durante los ciclos 3 a 24 a los 28 días y en el seguimiento. La química sérica incluye albúmina, fosfatasa alcalina, ALT, AST, bicarbonato, nitrógeno ureico en sangre (BUN por sus siglas en inglés), calcio, cloruro, creatinina, glucosa, lactato deshidrogenasa (LDH por sus siglas en inglés), magnesio, fosfato, potasio, sodio, bilirrubina total, proteína total y ácido úrico. Los recuentos de células y la inmunoglobulina sérica se realizan en la selección, en el ciclo 2, el día 28 y cada 6 meses a partir de entonces hasta la última dosis e incluyen recuentos de células T/B/NK/monocitos (CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, CD19, CD16/56, y otros según sea necesario) e inmunoglobulina sérica (IgG, IgM, IgA e inmunoglobulina total). Los aspirados de médula ósea se realizan en el ciclo 12. Las muestras de farmacodinámica se extraen durante el ciclo 1 en los días 1,2 y 8, y en el seguimiento. Los días 1 y 8, se extraen muestras farmacodinámicas antes de la dosis y 4 horas (±10 minutos) después de la dosis, y el día 2, se extraen muestras farmacodinámicas antes de la dosis. Las muestras de farmacocinética se extraen durante el ciclo 1 a los 1, 2, 8, 15, 22 y 28 días. Las muestras farmacocinéticas para el Día 1 del Ciclo 1 se extraen antes de la dosis y a las 0,5, 1, 2, 4, 6 y 24 horas (antes de la dosis del Día 2) después de la dosis. Las muestras para el Día 8 del Ciclo 1 se extraen antes de la dosis y a las 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas después de la dosis. En los días 15, 22 y 28 del Ciclo 1, se extrae una muestra PK antes de la dosis y la segunda muestra PK se debe extraer antes (hasta 10 minutos antes) de la adquisición del ECG, que es 2 horas después de la dosis. Las evaluaciones radiológicas del tumor previas al tratamiento se realizan dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis. Se requiere una tomografía computarizada (CT por sus siglas en inglés) (con contraste a menos que esté contraindicada) del tórax, el abdomen y la pelvis. Además, se debe realizar una tomografía por emisión de positrones (PET) o PET/CT para sujetos con SLL. Las evaluaciones radiológicas del tumor son obligatorias al final del Ciclo 2 (-7 días), Ciclo 4 (-7 días) y Ciclo 12 (-7 días). De lo contrario, las evaluaciones radiológicas del tumor se realizan a criterio del investigador. Se requiere una CT (con contraste a menos que esté contraindicado) del tórax, el abdomen y la pelvis para sujetos con CLL. Además, se requiere una PET/CT en sujetos con SLL. Se requieren evaluaciones tanto de médula ósea como radiológicas para confirmar una respuesta completa (CR por sus siglas en inglés). Las evaluaciones clínicas de la respuesta tumoral deben realizarse al final del Ciclo 6 y cada 3 meses a partir de entonces. Los marcadores moleculares se miden en la selección e incluyen citogenética de interfase, cariotipo estimulado, estado mutacional de IgHV, metilación de Zap-70 y niveles de microglobulina beta-2. El análisis de orina se realiza en la selección e incluye pH, cetonas, gravedad específica, bilirrubina, proteínas, sangre y glucosa. Otras evaluaciones, incluido el consentimiento informado, la elegibilidad, el historial médico y la prueba de embarazo, se realizan en el momento de la evaluación.

El investigador califica la respuesta del sujeto al tratamiento basándose en directrices recientes para CLL, como se indica en Hallek, et al., Blood 2008, 111, 5446-56, y for SLL, as given in Cheson, et al., J. Clin. Oncol. 2007, 25, 579-586. Los criterios de evaluación de la respuesta para la CLL se resumen en la Tabla 10.

TABLA 10. Criterios de Evaluación de la Respuesta para la CLL. Abreviaturas: ANC = recuento absoluto de neutrófilos; CR = remisión completa; CRi = CR con recuperación incompleta del hemograma; PR = remisión parcial.

Los criterios de evaluación de la respuesta para SLL se resumen en la Tabla 11.

TABLA 11. Criterios de Evaluación de la Respuesta para la SLL. Abreviaturas: CR = remisión completa, CT = tomografía computarizada, FDG = [18F]fluorodesoxiglucosa, PET = tomografía por emisión de positrones, PR = remisión parcial, SD = enfermedad estable, SPD = suma del producto de los diámetros.

Los parámetros PK del estudio son los siguientes. La PK plasmática de Fórmula (XVIII) y un metabolito se caracteriza usando un análisis no compartimental. Los siguientes parámetros PK se calculan, siempre que sea posible, a partir de las concentraciones plasmáticas de Fórmula (XVIII):

AUC(⁰-t): Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo calculada utilizando la suma trapezoidal lineal desde el tiempo 0 hasta el tiempo t, donde t es el tiempo de la última concentración medible (Ct),

AUC(0-24): Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de 0 a 24 horas, calculada mediante suma trapezoidal lineal,

AUC(0-~): Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de 0 a infinito, calculada mediante la fórmula: AUC(⁰-~) = AUC(⁰-t) Ct / Az, donde Az es la constante de velocidad de eliminación terminal aparente,

Cmáx: Concentración plasmática máxima observada,

Tmáx: Tiempo de la concentración plasmática máxima (obtenida sin interpolación),

ty2: Vida media de eliminación terminal (siempre que sea posible),

Az: Constante de tasa de eliminación terminal (siempre que sea posible),

Cl/F: Aclaramiento bucal.

Los parámetros PD del estudio son los siguientes. La ocupación de BTK por Fórmula (XVIII) se mide en células mononucleares de sangre periférica (PBMC por sus siglas en inglés) con la ayuda de una sonda análoga de Fórmula (XVIII) etiquetada con biotina. También se evaluará el efecto de la Fórmula (XVIII) sobre los marcadores biológicos de la función de las células B.

El análisis estadístico utilizado en el estudio es el siguiente. No se realizan pruebas estadísticas formales de hipótesis. Se utilizan estadísticas descriptivas (que incluyen medias, desviaciones estándar y medianas para variables continuas y proporciones para variables discretas) para resumir los datos según corresponda.

Las siguientes definiciones se utilizan para los conjuntos de análisis de seguridad y eficacia: Conjunto de análisis de seguridad: Todos los sujetos inscritos que reciben > 1 dosis del fármaco del estudio; conjunto de análisis Por Protocolo (PP): Todos los sujetos inscritos que reciben > 1 dosis del fármaco del estudio y con > 1 evaluación de respuesta tumoral después del tratamiento. El conjunto de análisis de seguridad se utilizará para evaluar los parámetros de seguridad en este estudio. Los conjuntos de análisis de PP se analizarán para determinar los parámetros de eficacia en este estudio.

No se realiza ninguna imputación de valores para los datos faltantes, excepto que las fechas de inicio y finalización faltantes o parciales para los eventos adversos y la medicación concomitante se imputarán de acuerdo con las reglas de imputación conservadoras preespecificadas. Los sujetos perdidos durante el seguimiento (o abandonos) se incluirán en los análisis estadísticos hasta el punto de su última evaluación.

El análisis del punto final de seguridad se realizó de la siguiente manera. Los resúmenes de seguridad incluirán resúmenes en forma de tablas y listados. La frecuencia (número y porcentaje) de eventos adversos emergentes del tratamiento se informará en cada grupo de tratamiento mediante el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA), Clasificación de Órganos del Sistema y Término Preferido. También se presentarán resúmenes por gravedad del evento adverso y por relación con el fármaco del estudio. Se prepararán tablas de turnos de laboratorio que contengan recuentos y porcentajes por asignación de tratamiento, parámetro de laboratorio y tiempo. Se prepararán tablas resumen para cada parámetro de laboratorio. Se generarán Figuras de cambios en los parámetros de laboratorio a lo largo del tiempo. Se tabularán y resumirán los signos vitales, los ECG y los exámenes físicos.

Los análisis adicionales incluyen resúmenes de los datos demográficos de los sujetos, las características iniciales, el cumplimiento y los tratamientos concurrentes. Los medicamentos concomitantes se codificarán de acuerdo con el Diccionario de Medicamentos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y se tabularán.

El análisis de los parámetros de eficacia se realizó como sigue. La estimación puntual de la tasa de respuesta general se calculará para el conjunto de análisis PP. También se derivará el correspondiente intervalo de confianza del 95%. La duración de la respuesta general se mide desde el momento en que se cumplen los criterios de medición para CR o PR (lo que se registre primero) hasta la primera fecha en que se documenta objetivamente la enfermedad recurrente o progresiva (tomando como referencia para la enfermedad progresiva las mediciones más pequeñas registradas desde que inició el tratamiento). Se utilizará la metodología de Kaplan-Meier para estimar las curvas libres de eventos y los cuantiles correspondientes (incluida la mediana). La supervivencia libre de progresión se mide desde el momento de la primera administración del fármaco del estudio hasta la primera fecha en que se documenta objetivamente la enfermedad recurrente o progresiva (tomando como referencia para la enfermedad progresiva las mediciones más pequeñas registradas desde que comenzó el tratamiento). Se utilizará la metodología de Kaplan-Meier para estimar las curvas libres de eventos y los cuantiles correspondientes (incluida la mediana).

El esquema de estudio es un escalamiento de cohorte secuencial. Cada cohorte consta de seis sujetos. El tamaño de la muestra del estudio es de 24 a 36 sujetos, según el aumento de la dosis en las cohortes posteriores. La cohorte 1 (N = 6) consta de la Fórmula (XVIII), 100 mg QD durante 28 días. La cohorte 2 (N = 6) consta de la Fórmula (XVIII), 175 mg QD durante 28 días. La cohorte 3 (N = 6) consta de la Fórmula (XVIII), 250 mg Q^ddurante 28 días. La cohorte 4 (N = 6) consta de la Fórmula (XVIII), 350 mg QD durante 28 días. La cohorte 5 (N = 6) consta de la Fórmula (XVIII), 450 mg QD durante 28 días. La cohorte 6 (N = 6) consta de la Fórmula (XVIII), a una dosis que se determinará QD durante 28 días. El nivel de dosis para la Cohorte 6 se determinará en función de la seguridad y la eficacia de las Cohortes 1 a 5 y no superará los 900 mg/día. La escalación terminará con ya sea la cohorte MTD o tres niveles por encima de la ocupación total de BTK, lo que se observe primero. Un brazo adicional del estudio explorará la dosificación de 100 mg BID. El tratamiento con la Fórmula oral (XVIII) puede continuarse durante más de 28 días hasta que la enfermedad progrese o se produzca una toxicidad inaceptable relacionada con el fármaco.

Los criterios de inclusión para el estudio son los siguientes: (1) hombres y mujeres > 18 años de edad con un diagnóstico confirmado de CLL/SLL, que ha recaído o ha sido refractario a > 2 tratamientos previos para CLL/SLL; sin embargo, los sujetos con deleción 17p son elegibles si han recaído después o han sido refractarios a 1 tratamiento previo para CLL/SLL; (2) peso corporal > 60 kg, (3) estado funcional ECOG de < 2; (4) consentimiento para usar anticonceptivos dur ante el estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio si es sexualmente activo y puede tener hijos; (5) dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad; o (6) la capacidad de comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar el consentimiento informado firmado y fechado y la autorización para usar la información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos).

La forma de dosificación y la fuerza de la Fórmula (XVIII) utilizada en el estudio clínico es una cápsula de gelatina dura preparada con excipientes estándar de grado farmacéutico (celulosa microcristalina) y que contiene 25 mg de Fórmula (XVIII) cada una. El color de las cápsulas es naranja sueco. La vía de administración es oral (per os, o PO). El régimen de dosificación es una o dos veces al día, según lo defina la cohorte, con el estómago vacío (definido como sin alimentos 2 horas antes y 30 minutos después de la dosificación).

Las características iniciales de los pacientes inscritos en el estudio clínico se proporcionan en la Tabla 12.

TABLA 12. Características iniciales de CLL recidivante/refractaria.

Los resultados del estudio clínico en pacientes con CLL recidivante/refractario se resumen en la Tabla 13.

TABLA 13. Actividad de Fórmula (XVIII) en CLL relapsado/refractario. (PR = respuesta parcial; PR+L = respuesta parcial con linfocitosis; SD = enfermedad estable; PD = enfermedad progresiva).

La FIG. 142 muestra el cambio porcentual medio en ALC y SPD desde el valor inicial en el estudio clínico de la Fórmula (XVIII), representado en comparación con los resultados informados para ibrutinib en la Figura 1A de Byrd, et al., N. Engl. J.Med. 2013, 369, 32-42. Los resultados muestran que la Fórmula (XVIII) conduce a una respuesta más rápida del paciente en CLL que el tratamiento correspondiente con ibrutinib. Este efecto se ilustra, por ejemplo, por el cambio porcentual medio en SPD, que alcanzó el mismo estado en el presente estudio a los 7 meses de tratamiento con la Fórmula (XVIII) en comparación con 18 meses para ibrutinib. El % de cambio en SPD observado en las diferentes cohortes (es decir por dosis y régimen de dosificación) se muestra en la FIG. 143, y en todos los casos muestra respuestas significativas.

Una curva de Kaplan-Meier que muestra la PFS del estudio clínico de CLL de Fórmula (XVIII) se muestra en la FIG. 144. Se realizó una comparación de las curvas de supervivencia mediante la prueba Log-Rank (Mantle-Cox), con un valor de p de 0,0206 que indica que las curvas de supervivencia son diferentes. El número de pacientes en riesgo se muestra en la FIG. 145. Tanto la FIG. 144 y FIG. 145 muestran los resultados para la Fórmula (XVIII) en comparación con los resultados informados para ibrutinib en Byrd, et al., N. Engl. J.Med. 2013, 369, 32-42. Se observa una mejora en la supervivencia y una reducción del riesgo en pacientes con CLL tratados con la Fórmula (XVIII) en comparación con pacientes tratados con ibrutinib.

Con base en los datos y las comparaciones que se muestran en la FIG. 142 a la FIG. 145, el estudio de CLL con la Fórmula (XVIII) mostró que la eficacia de la Fórmula (XVIII) fue sorprendentemente superior a la de ibrutinib.

En el estudio de la literatura de ibrutinib, el aumento de la progresión de la enfermedad se asoció con pacientes con lesiones citogenéticas de alto riesgo (deleción 17p13.1 o deleción 11q22.3), como se muestra en la Figura 3A en Byrd, et al., N. Engl. J.Med. 2013, 369, 32-42, que muestra la PFS de ibrutinib, incluida la PFS desglosada por anomalía genética. Las deleciones 17p y 11q son características validadas de alto riesgo de CLL, y la deleción 17p es el riesgo más alto. En la FIG. 146, se muestra la PFS para la Fórmula (XVIII) en pacientes con la deleción 17p en comparación con los resultados obtenidos para ibrutinib en Byrd, et al., N. Engl. J.Med. 2013, 369, 32-42. Se obtuvo un valor de p de 0,0696. En la FIG.

147, se compara el número de pacientes en riesgo con la deleción 17p. Hasta la fecha, ningún paciente 17p ha progresado con la Fórmula (XVIII).

Los eventos adversos observados en el estudio clínico en CLL relapsado/refractario se dan en la Tabla 14. No se observaron DLT. No se alcanzó el MTD. No se observaron eventos adversos graves (SAE por sus siglas en inglés) relacionados con el tratamiento. No se necesitaron antivirales ni antibióticos profilácticos.

TABLA 14. Eventos adversos relacionados con el tratamiento informados en el estudio clínico de la Fórmula (XVIII) en CLL relapsado/refractario. (Reportado en > 5% de los pacientes.)

El estudio clínico de la Fórmula (XVIII) mostró así otros resultados inesperadamente superiores en comparación con la terapia con ibrutinib. En el estudio se observó una falta de linfocitosis. Además, sólo se observaron AEs de grado 1, y estos AEs se atribuyeron a la alta selectividad por BTK de la Fórmula (XVIII).

Se midió la ocupación diana de BTK para pacientes con CLL relapsado/refractario con los resultados que se muestran en la FIG. 148. Para la dosificación QD de 200 mg del inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII), se observó una ocupación de BTK de aproximadamente 94% - 99%, con una cobertura superior de 24 horas y también se observó una menor variabilidad entre pacientes. Para 420 mg y 840 mg QD del inhibidor de BTK ibrutinib, se observó una ocupación de BTK del 80 % al 90 %, con más variabilidad entre pacientes y ocupación limitada. Estos resultados indican que el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) logra una ocupación de BTK superior en pacientes con CLL que ibrutinib.

Los efectos de la Fórmula (XVIII) sobre los porcentajes de subconjuntos de células también se evaluaron usando análisis de citometría de flujo de sangre periférica, con los resultados que se muestran en la FIG. 149, FIG. 150, FIG. 151, FIG.

152, FIG. 153, y la Fig. 154. Se compararon muestras de PBMC de muestras de pacientes con CLL extraídas antes (antes de la dosis) y después de 28 días de administración de la Fórmula (XVIII) en busca de cambios potenciales en los subconjuntos de células. Las PBMC se tiñeron con anticuerpos monoclonales conjugados con etiquetas fluorescentes (fluorocromos) para identificar subconjuntos de células mediante citometría de flujo. Las células no viables se excluyeron del análisis utilizando el colorante 7-aminoactinomicina D (7-AAD). Para producir la métrica de cambio porcentual, se tomaron los siguientes pasos. En primer lugar, cada subconjunto de células se definió mediante la activación jerárquica de la citometría de flujo. Luego, se calculó el cambio de frecuencia (entre el día 1 y el día 28) para cada subconjunto de células. Los subconjuntos de MDSC se midieron como un % de todas las células mieloides. Los subconjuntos de células T se midieron como un % de todas las células CD3+ y las células NK se midieron como un % de todas las células CD45+ vivas. En la FIG. 149 y FIG. 150, los resultados muestran el % de cambio en el nivel de MDSC (monocítico) durante 28 días frente al % de cambio de ALC en el día 28 del ciclo 1 (C1D28) y en el día 28 del ciclo 2 (C2D28). Un ciclo es de 28 días. Se observa una tendencia donde los pacientes con un % de ALC decreciente tenían un % MDSC (monocítico) creciente. Esto puede incluir pacientes que tenían linfocitosis de resolución rápida y aquellos sin linfocitosis iniciales. Esto proporciona evidencia de que el tratamiento con la Fórmula (XVIII) moviliza las MDSC y, por lo tanto, afecta el microambiente del tumor CLL en la médula y los ganglios linfáticos, lo que es una indicación inesperada de una eficacia superior. En la FIG. 151 y FIG. 152, los resultados muestran el % de cambio en el nivel de células NK durante 28 días frente al % de cambio de ALC, medido en C1D28 o C2D28, y se observan tendencias similares donde los pacientes con un % de ALC decreciente tenían un % de aumento de células NK. Esto puede incluir pacientes que tenían linfocitosis de resolución rápida y aquellos que no tenían linfocitosis iniciales. Los efectos en la FIG. 149 a la FIG. 152 se observan en múltiples cohortes, en dosis que incluyen 100 mg BID, 200 mg QD y 400 mg QD. En la FIG. 153 y FIG. 154, los efectos sobre las células NK y las células MDSC se comparan con una serie de otros marcadores frente al % de cambio en ALC en C1D28 y C2D28. Estos otros marcadores incluyen células T CD4+, células T CD8+, proporción de células T CD4+/CD8+, células NK-T, células T PD-1+ CD4+ y células T PD-1+ CD8+. Se observa que los efectos sobre las células NK y las células MDSC son mucho más pronunciados que sobre cualquiera de estos otros marcadores.

Estos resultados sugieren que después de la administración de la Fórmula (XVIII), el microambiente de CLL sufre un cambio donde las células NK y los subconjuntos de MDSC monocíticos aumentan en frecuencia en la sangre periférica en pacientes con recuentos de ALC descendentes, un parámetro clínico importante en CLL. El aumento de células NK puede reflejar un aumento general en la actividad citolítica contra B-CLL, lo que resulta en una disminución del % de ALC. El aumento en el % de MDSC en la sangre puede deberse a un movimiento de estas células fuera de los ganglios linfáticos, el bazo y la médula ósea, que son todos sitios posibles de proliferación de CLL. Menos MDSC en los centros de proliferación de CLL probablemente darían como resultado un microambiente inmunosupresor reducido que conduciría a un aumento de la inmunidad mediada por células contra el tumor, una disminución de la proliferación tumoral y, finalmente, un menor % de ALC en la circulación.

Los resultados clínicos actualizados del estudio CLL se muestran en la FIG. 155 a la FIG. 160. La FIG. 155 muestra una actualización de los datos presentados en la FIG. 142. Figura 156 muestra una actualización de los datos presentados en la FIG. 142, e incluye resultados de dosificación BID. La dosificación de la Fórmula (XVIII) de 200 mg QD dio como resultado una ocupación de BTK del 94 % al 99 %, cobertura de 24 horas y menor variabilidad entre pacientes. La dosificación de ibrutinib 420 mg y 840 mg QD dio como resultado una ocupación BTK del 80 % al 90 %, más variabilidad entre pacientes y ocupación limitada. La dosificación de la Fórmula (XVIII) de 100 mg BID dio como resultado una ocupación de BTK del 97 % al 99 %, una cobertura completa de BTK y una menor variabilidad entre pacientes. La PFS para pacientes con deleciones 11p y 17q se ilustra en la FIG. 157, FIG. 158, y la Fig. 159. Los resultados de SPD actualizados se ilustran en la FIG. 160.

El tratamiento de pacientes con CLL con la Fórmula (XVIII) también dio como resultado un aumento de la apoptosis, como se ilustra en la FIG. 161. B-CLL apoptótica se definió por citometría de flujo como que había escindido los fenotipos PARP+, Caspasa 3+, CD19+ y CD5+. El 82 % de las muestras analizadas tuvo un cambio de línea base superior al 25 %. El tratamiento de pacientes con CLL también mostró que la Fórmula (XVIII) disminuyó las quimiocinas plasmáticas asociadas con la localización y retención de MDSC. Se ha observado una disminución significativa en los niveles de CXCL12 y CCL2 en pacientes tratados con la Fórmula (XVIII), como se muestra en la FIG. 162 y FIG. 163, respectivamente.

En general, la Fórmula (XVIII) muestra una eficacia superior a los inhibidores de BTK de primera generación, como ibrutinib, o a la monoterapia con inhibidores de PI3K-6, como idelalisib. La Fórmula (XVIII) tiene una mejor ocupación de la diana y mejores parámetros farmacocinéticos y metabólicos que ibrutinib, lo que conduce a una mejor apoptosis de las células B. Además, a diferencia del tratamiento con ibrutinib e inhibidores de PI3K-Ó, el tratamiento con la Fórmula (XVIII) no afecta la función de las células NK. Finalmente, el tratamiento con Fórmula (XVIII) conduce a un efecto microambiental del tumor CLL al excluir las células MDSC de la médula y los ganglios linfáticos y reducir su número.

Ejemplo de Referencia 18 - Estudio Clínico de un Inhibidor de BTK en Leucemia/Linfoma en Combinación con Obinutuzumab (GA-101)

Los objetivos principales del estudio son (1) determinar la tasa de respuesta general (ORR por sus siglas en inglés) a los 12 meses con la combinación de Fórmula (XVIII) y obinutuzumab en pacientes con CLL relapsado o refractario, (2) determinar la ORR a los 12 meses con la combinación de Fórmula (XVIII) y obinutuzumab en pacientes con CLL sin tratamiento previo, y (3) establecer la seguridad y viabilidad de la combinación de Fórmula (XVIII) y obinutuzumab.

Los objetivos secundarios de este estudio son: (1) determinar la tasa de respuesta completa (CR) y la tasa de CR negativa para MRD en CLL no tratada previamente y relapsado y refractario con este régimen; (2) determinar la supervivencia libre de progresión (PFS), el tiempo hasta el siguiente tratamiento (TTNT por sus siglas en inglés) y la supervivencia general (OS por sus siglas en inglés) con este régimen, (3) realizar un análisis inicial de los pacientes inscritos en este ensayo, incluida la hibridación fluorescente in situ (FISH por sus siglas en inglés), cariotipo estimulado, metilación de Zap-70, y estado mutacional de IgVH y describir las relaciones entre estos biomarcadores y ORR o PFS para pacientes tratados con este régimen; (4) determinar la farmacocinética (PK) de la Fórmula (XVIII) administrada por vía oral; (5) medir parámetros farmacodinámicos (PD) que incluyen la ocupación del fármaco de BTK, el cambio en miR y la expresión génica los días 8 y 29 de la terapia de la Fórmula (XVIII); (6) determinar la influencia de la Fórmula (XVIII) sobre la función de las células NK y las células T in vivo; (7) evaluar el desarrollo en serie de resistencia mediante la evaluación longitudinal y de línea base de las mutaciones de BTK y PLCG2 a intervalos de seguimiento regulares y examinando muestras de diagnóstico de relapso mediante secuenciación del exoma completo; (8) determinar la influencia de la Fórmula (XVIII) sobre la angustia emocional y la calidad de vida en pacientes con CLL; y (9) determinar la trayectoria de las respuestas psicológicas y conductuales a la Fórmula (XVIII) y la covariación con la respuesta a la terapia.

La CLL es la forma más prevalente de leucemia en adultos y tiene un curso clínico variable, donde muchos pacientes no requieren tratamiento durante años y tienen una supervivencia igual a la de los controles de la misma edad. Otros pacientes, sin embargo, muestran una enfermedad agresiva y tienen un mal pronóstico a pesar de la terapia adecuada. Byrd, et al., Chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2004, 163-183. Si bien no se ha demostrado que los pacientes con enfermedad temprana tengan una ventaja de supervivencia con el tratamiento temprano, la mayoría de los pacientes eventualmente requerirán terapia para su enfermedad con la aparición de síntomas o citopenias y, a pesar de la expectativa de vida relativamente larga para la enfermedad en etapa temprana, CLL sigue siendo una enfermedad incurable. Los pacientes diagnosticados con o que progresan a enfermedad avanzada tienen una supervivencia media de 18 meses a 3 años. Desafortunadamente, estos pacientes con enfermedad avanzada también son más refractarios a la terapia convencional.

El tratamiento de CLL ha progresado significativamente en las décadas anteriores. Si bien la terapia con alquilantes se usó en el pasado, los ensayos aleatorizados han demostrado una tasa de respuesta más alta y una supervivencia libre de progresión (PFS) más larga con fludarabina y, posteriormente, con combinaciones basadas en fludarabina y ciclofosfamida. O'Brien, et al., Advances in the biology y treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 1995, 85, 307-18; Rai, et al., Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1750-57; Johnson, et al., Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, y prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukemia. The French Cooperative Group on CLL. Lancet 1996, 347, 1432-38; Leporrier, et al., Randomized comparison of fludarabine, CAP, y ChOP in 938 previously untreated stage B y C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001, 98, 2319-25; Catovsky, et al., Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukemia (the LRF CLL4 Trial): A randomised controlled trial. Lancet 2007, 370, 230-239; Eichhorst, et al., Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006, 107, 885-91. Al mismo tiempo, se introdujo el anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 rituximab para el tratamiento de CLL. En dosis altas o con tratamiento intensivo de dosis, el rituximab como agente único ha demostrado eficacia; sin embargo, las respuestas completas y las remisiones extendidas son muy raras. O'Brien, et a/. Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2001, 19, 2165-70; Byrd, et al., Rituximab usando un programa de dosificación de tres veces por semana en leucemia linfocítica crónica de células B y linfoma linfocítico pequeño demuestra actividad clínica y toxicidad aceptable. Clin. Oncol. 2001, 19, 2153-64. La eficacia de rituximab se ha mejorado combinándolo con agentes citotóxicos tradicionales como fludarabina o fludarabina y ciclofosfamida, que han producido altas tasas de CR y supervivencia libre de progresión prolongada (PFS) en comparación con los controles históricos. De hecho, un gran ensayo clínico aleatorizado informado por el grupo de estudio alemán de CLL ha demostrado un beneficio de la adición de terapia de anticuerpos con rituximab a fludarabina y ciclofosfamida en la prolongación de PFS y OS en pacientes con CLL no tratada. Hallek, et a/., Addition of rituximab to fludarabine y cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010, 376, 1164-74. Este progreso alentador en la terapia y nuestra comprensión de la enfermedad ha resultado en tasas de respuesta y PFS significativamente mejoradas. Sin embargo, las mejoras significativas en la supervivencia general (OS) y, en última instancia, la curación, siguen siendo objetivos difíciles de alcanzar.

Si bien la quimioinmunoterapia basada en fludarabina es estándar para pacientes más jóvenes, la terapia para pacientes mayores está menos definida. En los grandes ensayos de Fase 2 y 3 descritos anteriormente, la mediana de edad fue típicamente alrededor de los 60 años, mientras que la edad promedio de los pacientes diagnosticados con CLL es 72, lo que pone en duda si estos resultados son generalizables a toda la población con CLL. De hecho, el único ensayo aleatorizado de Fase 3 que investigó el tratamiento primario de CLL en pacientes mayores demostró que en pacientes >65 años, la fludarabina no es superior al clorambucilo. Eichhorst, et al., First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009, 114, 3382-91. Este hallazgo fue corroborado por un gran estudio retrospectivo de ensayos de primera línea realizado por Alliance for Clinical Trials in Oncology, que demostró nuevamente que la fludarabina no es superior al clorambucilo en pacientes mayores, pero también mostró que la adición de rituximab a la quimioterapia fue beneficiosa independientemente de la edad. Woyach, et al., Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy y different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia: Results of sequential cancer y leukemia group B studies. J. Clin. Oncol. 2013, 31, 440-7. Dos estudios han evaluado la combinación de rituximab con clorambucil, demostrando que esta combinación es segura y moderadamente efectiva. Hillmen, et a/., rituximab plus chlorambucil in patients with CD20-positive B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL): Final response analysis of an openlabel Phase II Study, ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2010, 116, 697; Foa, et al., A Phase II study of chlorambucil plus rituximab followed by maintenance versus observation in elderly patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: Results of the first interim analysis, ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2010, 116, 2462.

Recientemente, se introdujo el anticuerpo monoclonal CD20 glicodiseñado de tipo II obinutuzumab. En un ensayo de Fase 1 de CLL previamente tratada como monoterapia, este anticuerpo tiene una tasa de respuesta del 62 % que incluye la respuesta completa negativa para MRD 1, lo que sugiere que este anticuerpo solo puede ser más activo en CLL que rituximab. Morschhauser, et al., Phase I study of R05072759 (GA101) in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia, ASH Annual Meeting Abstracts. Blood, 2009, 114, 884. El Grupo de Estudio de CLL Alemán (GCLLs G por sus siglas en inglés) completó recientemente un ensayo de Pase 3 de rituximab y clorambucilo u obinutuzumab y clorambucilo versus clorambucilo solo en pacientes con CLL no tratada y comorbilidades significativas. En esta población, obinutuzumab y clorambucilo (pero no rituximab y clorambucilo) mejoraron la OS sobre el clorambucilo solo (tasa de riesgos instantáneos 0,41, p=0,002), y obinutuzumab y clorambucilo mejoraron la PFS sobre rituximab y clorambucilo (mediana de PFS de 26,7 meses frente a 14,9 meses, p< 0,001). Goede, et al., Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL y coexisting conditions, N. Engl. J. Med. 2014, 370, 1101-10. Con base en estos datos favorables, la FDA aprobó la combinación de obinutuzumab y clorambucilo como terapia de primera línea para pacientes con CLL.

Muchos pacientes mayores también reciben tratamiento con la combinación de bendamustina más rituximab (BR). Aunque BR no se ha comparado directamente con clorambucilo y rituximab, los resultados de un ensayo de Fase 2 reciente muestran una ORR del 88 % con una mediana de supervivencia libre de eventos de 33,9 meses y una OS del 90,5 % a los 27 meses. Fischer, et al., Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: A multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J. Clin. Oncol. 2012, 30, 3209-16. Estos resultados se mantuvieron para pacientes > 70 años y se comparan favorablemente con los resultados publicados para clorambucilo y rituximab. Si bien los resultados con este régimen parecen mejorar con respecto a los controles históricos, los resultados no son tan buenos como los observados en pacientes más jóvenes con quimioinmunoterapia. Por lo tanto, la terapia óptima para pacientes mayores sigue siendo una necesidad insatisfecha en los ensayos clínicos.

Además, la mayoría de los pacientes finalmente recaen con su enfermedad y con frecuencia son refractarios a los agentes existentes. Los pacientes que recaen después de la quimioinmunoterapia combinada tienen un mal resultado con las terapias estándar posteriores. Si bien las opciones para estos pacientes incluyen alemtuzumab, bendamustina, dosis altas de corticosteroides, ofatumumab y enfoques basados en combinaciones, ninguna de estas terapias produce remisiones duraderas que excedan las observadas con la quimioinmunoterapia de primera línea. Keating, et al., Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1 H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002, 99, 3554-61; Bergmann, et al., Efficacy of bendamustine in patients with relapsed o refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase I/II study of the German CLL Study Group. Haematologica 2005, 90, 1357-64; Thornton PD, Matutes E, Bosanquet AG, et al. High dose methylprednisolone can induce remissions in CLL patients with p53 abnormalities. Ann. Hematology 2003, 82, 759-65; Coiffier, et al., Safety y efficacy of ofatumumab, a fully human monoclonal anti-CD20 antibody, in patients with relapsed o refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: A phase 1-2 study. Blood 2008, 111, 1094-1100; Tsimberidou, et al., Phase I-II study of oxaliplatin, fludarabine, cytarabine, y rituximab combination therapy in patients with Richter's syndrome o fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2008, 26, 196-203. Varias de estas terapias, incluido el alemtuzumab y las dosis altas de esteroides, también están asociadas con toxicidades significativas e inmunosupresión sostenida. Lozanski G, Heerema NA, Flinn 1W, et al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations y deletions. Blood 2004,103, 3278-81; Osuji, et al., The efficacy of alemtuzumab for refractory chronic lymphocytic leukemia in relation to cytogenetic abnormalities of p53. Haematologica 2005, 90, 1435-36; Thornton, et al., High dose methyl prednisolone in refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma 1999, 34, 167-70; Bowen, et al. Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features. Leuk Lymphoma 2007, 48, 2412-17; Castro, et al., Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2008, 22, 2048-53.

En un estudio de Fase lb/2 en curso, el inhibidor de BTK ibrutinib ha mostrado actividad en pacientes con CLL relapsado o refractario. En pacientes con CLL relapsado o refractario y linfadenopatía medible, la tasa de contracción de los ganglios linfáticos >50 % es del 89 %. Con una mediana de seguimiento de 4 meses, la ORR fue del 48 % debido a linfocitosis asintomática, y con un seguimiento más prolongado de 26 meses en pacientes que recibieron la dosis de 420 mg, ha mejorado al 71 %, con un 20 % adicional de pacientes que lograron una respuesta parcial con linfocitosis (PR-L). Byrd, et a/., Activity y tolerability of the Bruton's tyrosine kinase (Btk) inhibitor PCI-32765 in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): Interim results of a phase Ib/II study. J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Abstracts, 2011, 29, Abstract 6508; Byrd, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 32-42. Es probable que esta linfocitosis esté relacionada con la liberación de células B del microambiente de los ganglios linfáticos, el bazo y la médula debido a la interrupción de las señales de búsqueda o quimioatrayentes que son relevantes para la dinámica habitual de la circulación de los linfocitos. La linfocitosis con ibrutinib se observa dentro de 1 a 2 semanas de comenzar la terapia, alcanza una meseta dentro de los primeros 2 a 3 ciclos y se resuelve con el tiempo en prácticamente todos los pacientes. La duración de la linfocitosis no parece estar relacionada con la profundidad de la respuesta eventual ni con la duración de la respuesta. Woyach, et al., Prolonged lymphocytosis during ibrutinib therapy is associated with distinct molecular characteristics y does not indicate a suboptimal response to therapy. Blood 2014,123, 1810-7. La respuesta a ibrutinib se produce independientemente de las características genómicas de alto riesgo, incluido el estado mutacional de IgVH y del(17p13.1). Las respuestas a este fármaco también han sido duraderas, con una PFS estimada a los 26 meses del 76 % y una OS del 83 % para estos pacientes relapsados y refractarios. Este estudio también incluyó una cohorte de 31 pacientes no tratados previamente. Con 16,6 meses de seguimiento, la ORR es del 71 %, con un 10 % adicional de pacientes con linfocitosis persistente; la PFS estimada a 22 meses es del 96 %. Este agente se encuentra actualmente en ensayos de Fase 3 en enfermedades sin tratamiento previo y actualmente está aprobado por la FDA para el tratamiento de CLL relapsado. Estos datos con ibrutinib respaldan los posibles beneficios de la inhibición selectiva de BTK en CLL. Sin embargo, aunque es muy potente para inhibir BTK, ibrutinib también ha mostrado actividad in vitro contra otras quinasas (p. ej., el receptor del factor de crecimiento epidérmico), que pueden ser la causa de la diarrea y el sarpullido relacionados con ibrutinib. Honigberg, et al., The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation y is efficacious in models of autoimmune disease y B-cell malignancy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010,107, 13075-13080. Además, es sustrato de ambas enzimas 3A4/5 del citocromo P450 (CYP), lo que aumenta la posibilidad de interacciones fármaco-fármaco. Finalmente, la inhibición de ITK que se observa con ibrutinib tiene el potencial de anular la ADCC de células NK, lo que hace que la combinación con anticuerpos monoclonales sea menos efectiva. Kohrt, et al., Ibrutinib antagonizes rituximab-dependent NK cell-mediated cytotoxicity. Blood 2014, 123, 1957-60. Estos pasivos respaldan el desarrollo de inhibidores de BTK alternativos para usarse en la terapia de cánceres linfoides.

En este estudio de Fase 1B, se evaluarán dos cohortes (relapsado/refractario y sin tratamiento previo) con una inscripción ligeramente escalonada. Primero, 6 sujetos con CLL R/R se inscribirán en la Cohorte 1. Una vez que se haya evaluado la seguridad, la cohorte R/R se ampliará a 26 sujetos y la inscripción de 6 sujetos sin tratamiento previo puede comenzar en la Cohorte 2. Una vez que se establezca la seguridad para la cohorte 2, la cohorte se ampliará a 19 sujetos.

La Fórmula (XVIII) se administrará a partir del día 1 del ciclo 1 y se administrará dos veces al día (100 mg BID) hasta la progresión de la enfermedad. Obinutuzumab se administrará en la forma de dosificación estándar a partir del día 1 del ciclo 2. En el día 1 del ciclo 2, los pacientes recibirán 100 mg IV. El día 2 del ciclo 2, los pacientes recibirán 900 mg. En los días 8 y 15 del ciclo 2, los pacientes recibirán 1000 mg IV. En los ciclos 3-7, los pacientes recibirán 1000 mg el día 1 de cada ciclo. Para los pacientes tratados con el nivel de dosis 1, se administrarán 100 mg el Día 1 y 650 mg el Día 2 del Ciclo 2. Los días 8 y 15 del ciclo 2, los pacientes recibirán 750 mg IV y durante los ciclos 3-7, los pacientes recibirán 750 mg el día 1 de cada ciclo. Es aceptable que los ciclos comiencen en una ventana < 24 horas (1 día hábil) antes y después de la fecha definida por el protocolo para el Día 1 de un nuevo ciclo.

Los criterios de inclusión para la elegibilidad de los pacientes son los siguientes: (1) Pacientes con un diagnóstico de CLL de riesgo intermedio o alto (o inmunofenotipo variante), SLL o B-PLL según los criterios IWCLL 2008" que tienen: (a) COHORTE 1: Recibió previamente al menos una terapia para su enfermedad; (b) COHORTE 2: Enfermedad no tratada previamente y > 65 años o menor de 65 años y rechazo o no son elegibles para la quimioinmunoterapia; (2) Los pacientes de la Cohorte 1 pueden haber recibido ibrutinib (u otro inhibidor de BTK) anteriormente, siempre que la interrupción se deba a una razón distinta a la progresión de la enfermedad "durante el tratamiento"; (3) Todos los pacientes deben cumplir uno de los siguientes criterios de enfermedad activa que requiere tratamiento: (a) Evidencia de insuficiencia medular manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia (no atribuible a anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia); (b) Esplenomegalia masiva (> 6 cm por debajo del margen costal), progresiva o sintomática; (c) Ganglios masivos (> 10 cm) o linfadenopatía progresiva o sintomática; (d) Síntomas constitucionales, que incluyen cualquiera de los siguientes: Pérdida de peso involuntaria del 10 % o más en 6 meses, Fatiga significativa que limita la actividad, Fiebre > 100.5 grados F (> 212,9 grados C) durante 2 semanas o más sin evidencia de infección, Sudores nocturnos > 1 mes sin evidencia de infección; (4) Enfermedad ganglionar medible mediante tomografía computarizada (CT). La enfermedad ganglionar medible se define como > 1 ganglio linfático > 1,5 cm en el diámetro más largo en un sitio; (5) Los pacientes con antecedentes de síndrome de Richter son elegibles si ahora solo tienen evidencia de CLL, con < 10 % de células grandes en la médula ósea; (6) Los sujetos deben tener una función orgánica adecuada, definida como creatinina < 2,5 veces el límite superior normal (ULN por sus siglas en inglés), ALT y AST < 3,0 * ULN y bilirrubina < 2,5 * ULN; (7) Plaquetas > 50 * 109/L. En sujetos con ClL afectación de de la médula, > 30 * 109/L; (8) ANC > 750/mm3 En sujetos con CLL afectación de la médula, ANC > 500/mm3; (9) El sujeto debe tener un estado funcional ECOG < 2; (10) El sujeto no debe tener cánceres secundarios que resulten en una expectativa de vida de < 2 años o que puedan confundir la evaluación de toxicidad en este estudio; (11) Los sujetos deben ser mayores de 18 años; (12) El sujeto debe dar su consentimiento informado por escrito. Se conservará una copia firmada del formulario de consentimiento en el expediente del paciente; (13) El sujeto debe poder recibir tratamiento ambulatorio y seguimiento en la institución de tratamiento; (14) El sujeto debe haber completado todas las terapias para CLL > 4 semanas antes de la primera dosis del estudio. Los esteroides paliativos están permitidos, pero deben estar en una dosis equivalente a < 20 mg de prednisona al día durante al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento; (15) Los sujetos capaces de reproducirse y los sujetos masculinos que tengan parejas capaces de reproducirse deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el curso del estudio y durante los 2 meses siguientes a la finalización de su último tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de p-hCG dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis del estudio. Las pacientes esterilizadas quirúrgicamente o que tienen > 45 años y no han experimentado la menstruación durante > 2 años pueden tener la prueba de embarazo ther3-hCG; (16) Los sujetos deben poder tragar cápsulas enteras.

Los criterios de exclusión para la elegibilidad del paciente son los siguientes: (1) Para la cohorte 1, tratamiento previo para CLL. Se permite el tratamiento de complicaciones autoinmunes de CLL con esteroides o rituximab, sin embargo, CD20 debe haber regresado en el 10 % de las células de CLL si se administró rituximab recientemente. Los esteroides paliativos son aceptables en dosis < 20 mg de prednisona equivalente al día; (2) cualquier enfermedad, afección médica o disfunción orgánica que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad de los pacientes, interferir con la absorción o el metabolismo de la Fórmula (XVIII) o poner en riesgo indebido los resultados del estudio; (3) Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando; (4) Sujetos con enfermedad cardiovascular activa no controlada médicamente o que hayan tenido infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o QTc > 480 ms; (5) Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o intestino delgado o derivación gástrica, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa; (6) Toxicidad de grado 2 (distinta de la alopecia) continuada por una terapia anticancerígena previa, incluida la radiación; (7) Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; (8) Antecedentes de una diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia, enfermedad de von Willebrand); (9) anemia hemolítica autoinmune no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática; (10) Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; (11) Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; (12) Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones de acción prolongada (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol); (13) Los sujetos con infecciones activas que requieren terapia antibiótica/antiviral IV no son elegibles para participar en el estudio hasta que se resuelva la infección. Los pacientes que toman antibióticos profilácticos o antivirales son aceptables; (14) Sujetos con antecedentes de neumonitis inducida por fármacos o en curso; (15) Sujetos con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por el virus de la hepatitis C (HCV) o el virus de la hepatitis B (HBV) o cualquier infección sistémica activa no controlada; (16) Sujetos que se sabe que tienen infección por hepatitis B o que son positivos para el anticuerpo central o el antígeno de superficie de la hepatitis B. Los pacientes que reciben WIG profiláctico pueden tener serologías falsas positivas para hepatitis. Los pacientes que están en WIG que tienen serologías de hepatitis positivas deben tener un ADN de hepatitis B negativo para ser elegibles; (17) Sujetos con abuso de sustancias u otras condiciones médicas o psiquiátricas que, en opinión del investigador, confundirían la interpretación del estudio o afectarían la capacidad del paciente para tolerar o completar el estudio; (18) Sujetos no pueden participar simultáneamente en otro ensayo clínico terapéutico; (19) Sujetos que hayan recibido una vacunación con virus vivo dentro de 1 mes de comenzar el fármaco del estudio.

En este estudio, la Fórmula (XVIII) se administra 100 mg BID, con la segunda dosis 11-13 horas después de la primera. Obinutuzumab se administra por infusión IV como una dosis absoluta (fija). Obinutuzumab se administra en un solo día, con la excepción de la primera administración cuando los pacientes reciben su primera dosis de obinutuzumab durante dos días consecutivos (dosis dividida) en el Ciclo 2: 100 mg el Día 1 y 900 mg el Día 2. Para los pacientes tratados con el nivel de dosis 1 (750 mg de obinutuzumab), se administrarán 100 mg el Día 1 y 650 mg el Día 2. En los días en que se administren tanto la Fórmula (XVIII) como obinutuzumab, el orden de administración del tratamiento del estudio será la Fórmula (XVIII) seguida al menos 1 hora después por obinutuzumab. El programa de dosificación completo se proporciona en la Tabla 15.

TABLA 15. Dosificación de obinutuzumab durante 6 ciclos de tratamiento de 28 días de duración cada uno.

Los anticuerpos anti-CD20 tienen un perfil de seguridad conocido, que incluye reacciones relacionadas con la infusión (IRR por sus siglas en inglés). Los anticuerpos anti-CD20, y en particular obinutuzumab, pueden causar reacciones a la infusión graves y potencialmente mortales. Las secuelas de las reacciones a la infusión incluyen la interrupción del tratamiento con anticuerpos por parte del paciente, lo que conduce a una eficacia subóptima o una mayor utilización de los recursos médicos, como la hospitalización por hipotensión o un tiempo prolongado de infusión de anticuerpos. En el estudio inicial de obinutuzumab en pacientes con CLL relapsado/refractario (Cartron, et al., Blood 2014, 124, 2196), todos los pacientes (n=13) en la Fase 1 experimentaron IRRs (15 % Grado 3, ningún Grado 4 , y el 100% de los pacientes experimentaron todos los grados AE), siendo la hipotensión y la pirexia los síntomas más frecuentes. En la porción de la Fase 2 del estudio, el 95 % de los pacientes desarrollaron IRR, y el 60 % de los casos desarrollaron síntomas de hipotensión; de ellos, el 25 % fueron reacciones de Grado 3. En el ensayo fundamental de obinutuzumab y clorambucilo en pacientes no tratados previamente, el 69 % desarrolló reacciones relacionadas con la infusión, de las cuales el 21 % fueron de grado 3-4.

Los resultados del estudio de Fase 1b descrito en este ejemplo para la Fórmula (XVIII) en combinación con obinutuzumab para pacientes con CLL/SLL/PLL relapsados/refractarios o no tratados son los siguientes. 6 pacientes han sido tratados en el estudio hasta la fecha con la combinación de la Fórmula (XVIII) y obinutuzumab. Los pacientes se tratan primero con un mes de preinclusión de la Fórmula (XVIII) sola, luego, en el ciclo 2, día 1, se les administra obinutuzumab. Hasta la fecha se han administrado 41 dosis de obinutuzumab a 6 pacientes. Los recuentos de linfocitos inmediatamente antes del tratamiento con obinutuzumab oscilaron entre 8 y 213 * 109/L. No se han reportado casos de IRR graves o de Grado 3-4. Solo a 2 pacientes se les suspendió temporalmente obinutuzumab por escalofríos y artralgias/lentitud, respectivamente, y pudieron completar la infusión planificada. Otros 3 pacientes tuvieron eventos adversos dentro de las 24 horas posteriores a la infusión, todos de grado 1 (términos: enrojecimiento, palpitaciones en un paciente, erupción cutánea, inquietud y dolor de cabeza). En consecuencia, ha habido una disminución sustancial en las IRRs graves o de Grado 3-4 con el mes de inicio de la Fórmula (XVIII), lo que podría conducir potencialmente a una mayor eficacia de la combinación, así como a una mejor tolerabilidad, lo que lleva a una disminución de utilización de recursos médicos.

Ejemplo 19 - Estudio Clínico de una Combinación de Pembrolizumab y un Inhibidor de BTK en Neoplasias Malignas de Células B

Se ha demostrado que el uso de regímenes de múltiples fármacos produce tasas de CR más altas y respuestas más duraderas, lo que da como resultado una mejor supervivencia en la mayoría de las indicaciones oncológicas. Sin embargo, estos beneficios a menudo se ven superados por la mayor toxicidad asociada con los regímenes de múltiples fármacos.

Esta alta relación riesgo-beneficio limita el uso de muchos regímenes efectivos de múltiples fármacos en pacientes de edad avanzada o pacientes con condiciones comórbidas.

El advenimiento de ingredientes farmacéuticos activos dirigidos y altamente selectivos, como los inhibidores de BTK, ha cambiado el paradigma de riesgo-beneficio tradicionalmente asociado con los regímenes de quimioterapia citotóxica. Por ejemplo, el ibrutinib, un inhibidor de BTK de molécula pequeña oral de primera generación, ha sido aprobado para el tratamiento de CLL y MCL. Además, ibrutinib ha demostrado eficacia clínica en otras histologías de NHL, incluido el FL (Advani, et a/., J. Clin. Oncol. 2013, 31, 88-94), ABC-DLBCL (De Vos, et a/., Haematologica 2013, 98(s1), S1180), y en WM (Treon, et a/., Blood 2013, 122, 251). Los datos preliminares sugieren que los pacientes con mieloma múltiple (MM) con alta actividad de BTK, como lo demuestra la Btk fosforilada, pueden responder particularmente a la terapia con inhibidores de BTK (Liu, et al., Leuk Lymphoma 2014, 55, 177-81). En estudios preclínicos, la inhibición de BTK redujo significativamente el crecimiento de células MM y la osteólisis inducida por tumores en un modelo murino (Tai, et al., Blood 2012, 20, 1877-1887). A pesar de estos avances significativos, la investigación de regímenes de tratamiento adicionales es esencial para mejorar los resultados en las neoplasias malignas de células B. Una baja proporción de pacientes logra la CR cuando se les trata con inhibidores de BTK de un sólo ingrediente farmacéutico activo en comparación con los regímenes de quimioterapia o quimioinmunoterapia convencionales. Además, la mediana de duración de la respuesta puede ser breve (< 12 meses) en histologías agresivas.

Este estudio clínico de prueba de concepto evalúa el potencial clínico de la inhibición combinada de BTK y el bloqueo de puntos de control mediante la evaluación de la seguridad, PD y la eficacia de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab en tumores malignos de células B. Este es un estudio de Fase 1 b/2, de etiqueta abierta, no aleatorio que se llevará a cabo en 2 partes. La Parte 1 del estudio determinará la seguridad y la eficacia preliminar de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab, y la Parte 2 permite la posible expansión de cohortes a una gama más amplia de tumores malignos de células B.

Parte 1: Se inscribirán seis sujetos para recibir la Fórmula (XVIII) en combinación con pembrolizumab. Si la combinación es segura con < 1 toxicidad limitante de la dosis (DLT) (período de observación de 6 semanas) en los primeros 6 sujetos, la cohorte se ampliará hasta 24 sujetos para obtener información de seguridad adicional y evaluar la eficacia del combinación. La Parte 1 del estudio incluirá sujetos adultos con los siguientes tipos de enfermedades: Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) de células B del centro no germinales (non-GCB por sus siglas en inglés); Linfoma folicular (FL); y CLL/linfoma linfocítico pequeño (SLL).

Parte 2: La Parte 2 consta de grupos de expansión de hasta 12 sujetos por histología, siempre que los resultados de seguridad y eficacia de la Parte 1 del estudio indiquen que se justifica una mayor evaluación de la combinación. Los posibles grupos de expansión para la Parte 2 pueden incluir sujetos adultos con los siguientes tipos de enfermedades: non-GCB DLBCL, de células B del centro germinal (GCB) DLBCL, síndrome de Richter, linfoma de células del manto (MCL), linfoma no Hodgkin indolente (iNHL) , FL, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), CLL/SLL, mieloma múltiple (MM), otras neoplasias malignas de células B (incluidos el linfoma de Hodgkin, el linfoma de Burkitt, los linfomas de la zona marginal y la leucemia de células pilosas).

El tratamiento con la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab, tanto en la Parte 1 como en la Parte 2, puede continuar hasta que la enfermedad progrese o se produzca una toxicidad inaceptable relacionada con el fármaco, tal como se define en el protocolo. El tratamiento combinado puede finalizar para sujetos con CR confirmado (o CR estricta [sCR] para MM) si el tratamiento se ha administrado durante al menos 24 semanas y se han administrado 2 dosis de pembrolizumab después de la confirmación de CR/sCR. Al final de las 52 semanas de tratamiento, los sujetos que toleran el régimen y obtienen un beneficio clínico pueden ser elegibles para pasar a un protocolo de mantenimiento bajo el cual podrían recibir la Fórmula (XVIII) y/o pembrolizumab.

A todos los sujetos se les realizarán paneles de seguridad de hematología, química y análisis de orina en la selección. Una vez que comience la dosificación (Día 1), se evaluará la seguridad de todos los sujetos, incluida la química sérica y la hematología, una vez por semana durante las primeras 8 semanas y mensualmente a partir de entonces. Las evaluaciones radiológicas del tumor se realizarán en la selección y en intervalos de 8 a 12 semanas durante el ensayo.

Para la Parte 1, una DLT se definirá como la ocurrencia de cualquiera de los siguientes eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio (nota: los eventos adversos claramente relacionados con la progresión de la enfermedad o el historial médico actual del sujeto y las comorbilidades asociadas no se considerarán DLT): (1) Cualquier toxicidad no hematológica de Grado ~ 3 (excepto náuseas, vómitos o diarrea de Grado 3 que responden a la terapia de apoyo); (2) Cualquiera de las siguientes toxicidades hematológicas: (a) Neutropenia de Grado 4 que dura > 7 días, (b) Trombocitopenia de Grado 4, o trombocitopenia de Grado 3 con sangrado, o cualquier requerimiento de transfusión de plaquetas, (c) Neutropenia febril de Grado ~ 3 (temperatura > 38,5 °C), (d) anemia de Grado 4, no explicada por una enfermedad subyacente; (3) Retraso de la dosificación debido a toxicidad durante > 28 días consecutivos.

Los objetivos del estudio son los siguientes: (1) caracterizar el perfil de seguridad de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab en sujetos con neoplasias malignas de células B refractarias o relapsadas; (2) evaluar la actividad de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab medida por la tasa de respuesta global (ORR), la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global y el tiempo hasta el siguiente tratamiento; (3) determinar los efectos de la Fórmula (XVIII) más pembrolizumab sobre las células T de sangre periférica y las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC); (4) determinar si alguna característica de las células T de sangre periférica y/o MDSCs se correlacionan con toxicidades inmunomediadas, (5) determinar si alguna característica de las células T de sangre periférica y/o MDSC^sse correlacionan con la respuesta a la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab, y (6) determinar si alguna de las características basales del tumor se correlaciona con la respuesta a la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab.

Los parámetros de seguridad para el estudio incluyen el tipo, la frecuencia, la gravedad, el momento de inicio, la duración y la relación con el fármaco del estudio de cualquier evento adverso (AE) que surja del tratamiento o anormalidades de las pruebas de laboratorio; eventos adversos graves (SAE por sus siglas en inglés); y DLT o AE que conducen a la interrupción del tratamiento del estudio.

Los parámetros farmacodinámicos y de biomarcadores para el estudio son los siguientes. La ocupación de BTK por la Fórmula (XVIII) se medirá en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y médula ósea, si está disponible, con la ayuda de una sonda análoga de Fórmula (XVIII) etiquetada con biotina. El efecto de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab en las células B, células T y MDSCs también será evaluado. El tejido tumoral, cuando esté disponible, se evaluará para determinar la expresión de PD-L1.

Los parámetros de eficacia para el estudio incluyen ORR, duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión, supervivencia general y tiempo hasta el próximo tratamiento.

El tamaño de la muestra para la parte 1 es de hasta 24 sujetos, y para la parte 2 es de entre 12 y 108 sujetos.

Los criterios de inclusión para la parte 1 son:

(1) Diagnóstico de non-GCB DLBCL o iNHL según lo documentado por registros médicos y con histología basada en los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (si un sujeto tiene DLBCL, se caracteriza como de novo non-GCB DLBCL (Choi, et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15, 5494-5502; Hans, et al., Blood 2004, 103, 275-282); Si el sujeto tiene iNHL, la histología muestra 1 de los siguientes subtipos: FL Grado 1,2 o 3a, o CLL/SLL);

(2) Tratamiento previo para neoplasias linfoides malignas (se aplica a la Parte 1 y la Parte 2): Si el sujeto tiene DLBCL, no existe una opción curativa con la terapia convencional y el tratamiento previo incluyó > 1 régimen previo de quimioinmunoterapia combinada (p. ej., terapia basada en antraciclina con rituximab); si el sujeto tiene MCL o iNHL, el tratamiento previo comprendió cualquiera de los siguientes: ~ 1 régimen que contiene un anticuerpo anti-CD20 administrado por > 2 dosis y/o > 1 régimen que contiene ~ 1 ingrediente farmacéutico activo citotóxico (p. ej., bendamustina, clorambucilo, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina) administrado por ~ 2 ciclos, y/o > 1 régimen que contiene 90Y-ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN) o 1311-tositumomab (BEXXAR);

(3) Presencia de linfadenopatía medible radiográficamente o malignidad linfoide extraganglionar (definida como la presencia de una lesión > 2,0 cm, medida en su dimensión más larga por tomografía computarizada [CT]). Nota: no aplicable a sujetos con WM y MM

(4) Recuento absoluto de neutrófilos (ANC por sus siglas en inglés) > 1,5 x 109/L o recuento de plaquetas > 100 x ¹09/L a menos que se deba a una afectación de la médula ósea por enfermedad (Parte 1 únicamente).

Los criterios de inclusión para la parte 2, que se suman a los criterios de la parte 1, son:

(1) DLBCL (GCB): Diagnóstico confirmado de DLBCL con enfermedad caracterizada como subtipo GCB por inmunohistoquímica (Choi, et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15, 5494-5502; Hans, et al., Blood 2004, 103, 275-282) y cumpliendo el resto de los criterios definidos anteriormente.

(2) Si el sujeto tiene MCL, se caracteriza por la documentación de células B monoclonales que tienen una translocación cromosómica t(11 ;14)(q13;q32) y/o sobreexpresión de ciclina D1;

(3) síndrome de Richter: Diagnóstico confirmado y comprobado por biopsia de DLBCL debido a la transformación de Richter y que cumple con el resto de los criterios definidos anteriormente;

(4) WM: Diagnóstico confirmado de WM, que ha relapsado después o ha sido refractario a > 1 terapia previa para WM, y está progresando al momento de ingresar al estudio y cumple con el resto de los criterios definidos anteriormente. Debe ser capaz de proporcionar material de biopsia/aspirado de médula ósea de archivo o recién obtenido para el análisis de biomarcadores.

(5) MM: Diagnóstico confirmado de MM, que ha relapsado después o ha sido refractario a > 1 terapia previa para MM, y está progresando al momento de ingresar al estudio y cumple con el resto de los criterios definidos anteriormente. Debe ser capaz de proporcionar material de biopsia/aspirado de médula ósea de archivo o recién obtenido para el análisis de biomarcadores.

(6) Otras neoplasias malignas de células B (que incluyen: linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfomas de la zona marginal, linfoma de células B grandes del mediastino y leucemia de células pilosas): Diagnóstico confirmado de neoplasia maligna de células B previamente tratada y que cumple con el resto de los criterios definidos anteriormente.

La Fórmula (XVIII) se proporciona como cápsulas de gelatina dura para administración oral. Pembrolizumab se proporciona como un polvo liofilizado en un vial de un solo uso para reconstitución y se administra como una infusión intravenosa durante 30 minutos. El régimen utilizado en el estudio es: Fórmula (XVIII) 100 mg dos veces al día (BID) dosificación oral continua; KEYTRUDA (pembrolizumab) 2 mg/kg por infusión intravenosa (IV) cada 3 semanas.

Se utilizarán estadísticas descriptivas (que incluyen medias, desviaciones estándar y medianas para variables continuas y proporciones e intervalos de confianza [CI por sus siglas en inglés] para variables discretas) para resumir los datos según corresponda. Según la Parte 1 y el número de cohortes de expansión abiertas en la Parte 2, se inscribirán de 6 a 132 sujetos evaluables. En la Parte 1 (revisión de DLT), la inscripción de 6 sujetos para la revisión de DLT es consistente con los tamaños de muestra utilizados en estudios de oncología para determinar la dosis máxima tolerada (MTD). El ensayo emplea la definición estándar de MTD del Instituto Nacional del Cáncer (dosis asociada con DLT en < 33,3 % de los sujetos). Siempre que se produzca < 1 DLT durante la revisión de DLT, se producirá una expansión en la Parte 1 para incluir hasta 24 sujetos en un grupo selecto de histologías. Los resultados preliminares de seguridad y eficacia de la Parte 1 se utilizarán para determinar la apertura de la Parte 2 del protocolo. En la Parte 2 (grupos de expansión), la inscripción de 12 sujetos por grupo ofrece la oportunidad de determinar si hay suficiente actividad antitumoral para garantizar un mayor desarrollo en los tipos de tumores seleccionados. Una ORR de > 20% se considera el valor mínimo de potencial interés en cada una de las indicaciones seleccionadas. Si 0/12 sujetos en un grupo experimentan una respuesta objetiva, la probabilidad es > 0,90 de que se excluya una ORR de > 20 % para ese cáncer (límite superior del CI del 90 % binomial exacto unilateral = 17,5 %).

Los resultados de este estudio se obtuvieron después de la inscripción de 24 pacientes, incluidos: Parte 1 DLT: 7 inscritos (4 pacientes con CLL y 3 con linfoma folicular); Parte 1 expansión: 2 inscritos (2 CLL); y Parte 2: 15 inscritos (5 pacientes con CLL, 2 con linfoma de células del manto, 3 con linfoma folicular, 1 con mieloma múltiple, 1 con non-GCB DLBCL, 1 con linfoma de zona gris, 1 con linfoma de Hodgkin y 1 con linfoma de zona marginal). Con 6 pacientes que progresaron más allá de la semana 8, se observaron las siguientes respuestas: 1 respuesta parcial en un paciente con linfoma folicular, 2 respuestas parciales más linfocitosis en 2 pacientes con CLL y 3 observaciones de enfermedad estable en 1 paciente con CLL y 2 pacientes con linfoma folicular. No se observaron problemas de seguridad durante DLT.

Ejemplo 20 - Estudio Clínico de un Inhibidor de BTK Solo y en Combinación con Pembrolizumab en Sujetos con Cáncer de Páncreas Avanzado o Metastásico

En 2014, aproximadamente 46.420 personas en los Estados Unidos serán diagnosticadas con cáncer de páncreas (Siegel, et al., CA Cancer J. Clin. 2014, 64, 9-29). Debido a la naturaleza agresiva de este cáncer, la tasa de mortalidad anual casi coincide con la tasa de incidencia, y se espera que ~39.590 mueran por esta enfermedad en el mismo año. Para el 20% de los pacientes con enfermedad que afecta sólo al páncreas, la resección quirúrgica es el tratamiento primario. En el ~80 % de los pacientes con extensión regional de la enfermedad o metástasis en el momento de la presentación, la quimioterapia es el tratamiento primario (Tempero, et al, J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2014, 12, 1083-1093). Entre las opciones terapéuticas, comúnmente se emplea la poliquimioterapia con infusiones de 5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, irinotecán y oxaliplatino (FOLFIRINOX) o gemcitabina más paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) (Tempero, et al., J. nacional Compr. Canc. Netw. 2014, 12, 1083-1093). Sin embargo, debido a la quimiorresistencia inherente del cáncer de páncreas, la mediana de PFS con estos regímenes intensivos es < 6 meses (Conroy, et al., N. Engl. J. Med. 2011, 364, 1817-25, Von Hoff, et al., N. Engl. J. Med. 2013, 369, 1691-1703). Aproximadamente el 45 % de los pacientes que reciben dichos regímenes de primera línea están vivos y lo suficientemente aptos para recibir la terapia de segunda línea, pero la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) no ha aprobado ninguna terapia para tales pacientes. A pesar del uso no indicado en la etiqueta de los ingredientes farmacéuticos activos quimioterapéuticos existentes, la supervivencia a los 2 años es < 10 %. Por lo tanto, aunque se ha observado un beneficio antitumoral con tales regímenes, la toxicidad es sustancial y las opciones terapéuticas son limitadas. Se necesitan desesperadamente enfoques novedosos y menos tóxicos para este cáncer letal, particularmente en pacientes que experimentan fallas en las terapias de primera línea existentes.

La importancia del estroma del cáncer de páncreas en la biología del cáncer de páncreas se reconoce cada vez más (Feig, et al., Clin. Cancer Res. 2012,18, 4266-76, Rucki, et al., World J. Gastroenterol. 2014, 20, 2237-46, Wilson, et al., Front Physiol. 2014, 5, 52). El adenocarcinoma ductal pancreático existe en un microambiente desmoplásico complejo que brinda soporte estromal para el crecimiento del tumor y oculta el tumor de la vigilancia inmunológica. El estroma asociado al tumor comprende una mezcla de fibroblastos (células estrelladas pancreáticas) y una gran cantidad de mastocitos, Treg inmunosupresores, MDSC y TAM que promueven el crecimiento tumoral y restringen la destrucción de células tumorales mediada inmunológicamente (Shibuya, et al., PLoS One 2014, 9, e96565). Los cánceres de páncreas secretan quimiocinas que reclutan células inmunitarias al sitio del tumor. Estas células inmunitarias luego se activan por contacto directo o por disparadores derivados de células cancerosas para liberar selectivamente mediadores "procancerígenos" (Feig, et al., Clin. Cancer Res. 2012, 18, 4266-76, Ma, et al., Cancer Immunol. Immunother. 2014, 63, 247-57). Estos mediadores inducen la angiogénesis, promueven la proliferación tumoral, inhiben las respuestas antitumorales y alteran el estroma circundante para permitir la metástasis. Se ha demostrado que el tratamiento de ratones portadores de tumores con ingredientes farmacéuticos activos que bloquean la migración y la función de los inmunocitos disminuye el crecimiento del cáncer de páncreas (Ma, et al., Cancer Immunol. Immunother. 2014, 63, 247-57; Shibuya, et al., PLoS One 2014, 9, e96565).

Varias moléculas de puntos de control reguladores negativos funcionan para controlar la sobreestimulación de las respuestas inmunitarias y contribuyen al mantenimiento de la tolerancia inmunitaria a los autoantígenos (McDermott y Atkins, Cancer Med. 2013, 2, 662-673). Estas moléculas incluyen el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4 por sus siglas en inglés), así como el receptor de muerte programada (PD)-1 y sus ligandos (PD-L1 y PD-L2). CTLA-4 actúa como un amortiguador de señales, en gran parte dentro de los ganglios linfáticos, para regular la magnitud de la activación temprana de las células T nativas y de memoria. Por el contrario, PD-1 se induce en las células T después de la activación en respuesta a señales inflamatorias y limita la función de las células T en los sitios de infección o tumor en los tejidos periféricos. A medida que avanza la respuesta de las células T, se inducen estas moléculas reguladoras negativas, lo que limita la magnitud y la duración de la respuesta para evitar daños en los tejidos sanos. Los tumores son capaces de explotar los mecanismos homeostáticos regulados por estas moléculas de punto de control, limitando así la destrucción inmunitaria.

Tales vías de puntos de control parecen ser operativas en el cáncer de páncreas. Los análisis de inmunohistoquímica han indicado un pronóstico significativamente peor para los pacientes con cáncer de páncreas positivo para PD-L1 que para aquellos con tumores negativos para PD-Li (Nomi, et al., Clin. Cancer Res. 2007, 13, 2151-57; Loos, et al., Cancer Lett.

2008, 268, 98-109). Estos datos han sido corroborados en modelos de cáncer de páncreas murino en los que las células modificadas genéticamente que expresan niveles altos o bajos de PD-L1 mostraron fenotipos hiperproliferativos o hipoproliferativos, respectivamente (Song, et al., Oncol. Rep. 2014, 31, 1191-98). En los cánceres humanos, una correlación positiva entre la expresión de PD-L1 y la infiltración de Treg (Loos, et al., Cancer Lett. 2008, 268, 98-109), y una correlación inversa entre la expresión de PD-L1 y la infiltración de linfocitos T citotóxicos (Nomi, et al., Clin. Cancer Res. 2007, 13, 2151-57) ha sido informado. Entre sujetos clínicos, la expresión tumoral de PD-L1 se ha asociado con la respuesta al bloqueo terapéutico anti-PD-1 (Taube, et al., Clin. Cancer Res. 2014, 20, 5064-74). La evaluación de las células T intratumorales en el cáncer de páncreas ha demostrado que la mayoría expresó PD-1 (Shibuya, et al., PLoS One 2014, 9, e96565), lo que respalda aún más el concepto de que el cáncer de páncreas evade la inmunidad antitumoral a través de la señalización de PD-L1/PD- 1 en el estroma.

BTK se expresa entre las células de origen hematopoyético, incluidas las células B, células mieloides, mastocitos y plaquetas, donde regula múltiples procesos celulares que incluyen proliferación, diferenciación, apoptosis y migración celular (Khan, Immunol. Res. 2001,23, 147-156; Mohamed, et al., Immunol. Rev. 2009, 228, 58-73; Bradshaw, Cell Signal.

2010, 22, 1175-84). Además, se ha demostrado que la activación dependiente de BTK de mastocitos, células mieloides y otros inmunocitos en el estroma inflamatorio peritumoral mantiene el complejo microambiente necesario para el mantenimiento de tumores sólidos y linfoides (Soucek, et al., Neoplasia 2011, 13, 1093-1100 , Ponader, et al., Blood 2012, 119, 1182-1189, de Rooij, et al., Blood 2012, 119, 2590-4).

En los sistemas modelo, ex-vivo los análisis demostraron resultados de inhibición de BTK en macrófagos que se polarizan en macrófagos M1, en lugar de mostrar una inducción mejorada de macrófagos M2 inmunosupresores (Ní Gabhann, et al., PLoS One 2014, 9, e85834). Estos datos sugieren que la inhibición de BTK puede afectar la capacidad de los macrófagos asociados a tumores críticos para promover la invasión tumoral y la metástasis (Mouchemore, et al., FEBSJ.

2013, 280, 5228-5236). Varias líneas de evidencia demuestran que la inhibición de BTK interfiere con la comunicación cruzada entre las células malignas y su microambiente, lo que sugiere que la interrupción de las señales de supervivencia intrínsecas y extrínsecas puede ser un mecanismo crítico para la actividad clínica de los inhibidores de BTK (Ponader, et al., Blood 2012,119 , 1182-89, Herman, et al., Leukemia 2013, 27, 2311-21). Además, los tumores derivados del epitelio contienen un gran número de TAMs, que son las células inmunitarias innatas dominantes en los cánceres de mama humanos (Pollard, Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 259-270).

BTK también es un centro de señalización en células mieloides inmaduras conocidas como MDSC (Schmidt, et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 2004, 134, 65-78). La evidencia reciente sugiere que las MDSC desempeñan un papel importante en la supresión de las respuestas inmunitarias del huésped a través de varios mecanismos, como la producción de arginasa 1, la liberación de especies reactivas de oxígeno, el óxido nítrico y la secreción de citoquinas inmunosupresoras. Esto conduce a un ambiente inmunosupresor necesario para el crecimiento de células malignas (Wesolowski, et al., J. Immunother. Cancer 2013, 1, 10).

La evasión inmune es una de las múltiples características del cáncer. Los anticuerpos monoclonales que bloquean los reguladores negativos de las células T, como PD-1, amplifican las respuestas inmunitarias. Los anticuerpos contra PD-1 están mostrando resultados impresionantes en tumores malignos sólidos y hematológicos avanzados (Hamid, et al., N. Engl. J. Med. 2013, 369, 134-44; Westin, et al., Lancet Oncol. 2014, 15, 69-77; Berger, et al., Clin. Cancer Res. 2008,14, 3044-51; Topalian, et al., J. Clin. Oncol. 2014, 32, 1020-30). Los estudios que examinaron las MDSC circulantes en pacientes tratados con anti-CTL4 y anti-PD-1/PD-L1 han demostrado que las alteraciones en el compartimento de células mieloides se correlacionan con el resultado clínico. Específicamente, los progresores de tumores sólidos tenían niveles de MDSC circulantes proporcionalmente más altos y una firma genética mieloide alta (Powles, et al., J. Clin. Oncol. 2014, 32, 5s (suplemento; resumen 5011); Heery et al., J. Clin. Oncol. 2014, 32, 5s (suplemento; resumen 3064); Weide, et al., Clin. Cancer Res. 2014, 20, 1601-09). Los resultados preclínicos recientes muestran que los niveles elevados de MDSC son responsables de esta falta de respuesta (Highfill, et al., Sci. Transl. Med. 2014, 6, 237ra67; Kim, et a/., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 2014, 111, 11774-79).

El diseño del estudio es el siguiente. El ensayo clínico es un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico y de Fase 2 que evalúa la monoterapia con la Fórmula (XVIII) y la combinación de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab en sujetos que tienen cáncer de páncreas avanzado o metastásico. Los sujetos que cumplan con los criterios de elegibilidad para el estudio serán aleatorizados 1:1 a uno de los siguientes brazos: Brazo 1: Fórmula (XVIII) 100 mg administrados por vía oral (PO) dos veces al día (BID) Brazo 2: Fórmula (XVIII) 100 mg PO BID más pembrolizumab 200 mg administrados como infusión intravenosa (IV) cada 3 semanas (Q3W). Aunque la Fórmula (XVIII) no ha demostrado ninguna toxicidad limitante de la dosis (DLT) hasta la fecha, se evaluará la seguridad de la Fórmula (XVIII) en combinación con pembrolizumab en esta población de pacientes y se aplicarán los criterios estándar de DLT al Brazo 2 del estudio. Por lo tanto, se realizará un análisis de seguridad interno una vez que 12 sujetos (6 sujetos por brazo) hayan sido aleatorizados con éxito y hayan sido tratados durante un mínimo de 6 semanas. La inscripción se detendrá mientras se lleva a cabo el análisis de seguridad interno. Si se observa < 1 DLT en el Brazo 2, la aleatorización continuará para evaluar las tasas de respuesta objetiva de la monoterapia con la Fórmula (XVIII) y la combinación de pembrolizumab y la Fórmula (XVIII) (es decir, hasta 38 sujetos por brazo). Si se observan > 2 DLT en el Brazo 2, la inscripción continuará hasta que se aleatoricen 6 sujetos adicionales al Brazo 2, pero con un nivel de dosis reducido para la Fórmula (XVIII) (Nivel -1). Si se borra la revisión de DLT en esos 6 sujetos adicionales en el Brazo 2, entonces se continuará con la inscripción en el Nivel -1 para el brazo combinado. Si se observan > 2 DLT en el Grupo 2 en el Nivel -1, entonces se aleatorizarán 6 sujetos adicionales en el Nivel -2 y se evaluarán para DLT. Si se borra la revisión de DLT, la inscripción continua ocurrirá en el Nivel -2 para el brazo combinado. Si la revisión de DLT no se borra, la inscripción se detendrá en el Brazo 2. Además, también se realizarán análisis de futilidad y toxicidad. El tratamiento puede continuar hasta 52 semanas para los sujetos que toleran la terapia y no progresan. Los sujetos que tengan enfermedad progresiva confirmada con la combinación de pembrolizumab y la Fórmula (XVIII) dejarán el estudio, mientras que aquellos en el brazo de monoterapia de la Fórmula (XVIII) con enfermedad progresiva confirmada continuarán con la Fórmula (XVIII) (la dosis puede reducirse dependiendo de la revisión de DLT del brazo de combinación) con la adición de pembrolizumab hasta una segunda progresión de la enfermedad. El tratamiento puede finalizar para sujetos con respuesta completa (CR) confirmada si el tratamiento se ha administrado durante al menos 24 semanas y, para sujetos que reciben pembrolizumab, se han administrado 2 dosis de pembrolizumab después de la confirmación de CR. Al final de las 52 semanas de tratamiento, los sujetos que toleran el régimen y obtienen un beneficio clínico pueden ser elegibles para pasar a un protocolo de mantenimiento bajo el cual podrían recibir la Fórmula (XVIII) y/o pembrolizumab.

Una DLT se definirá como la aparición de cualquiera de los siguientes eventos adversos (AE) relacionados con el fármaco del estudio (nota: No se considerarán DLT los AEs claramente relacionados con la progresión de la enfermedad o el historial médico actual del sujeto y las comorbilidades asociadas): (1) vómitos o diarrea de Grado 4; (2) náuseas, vómitos o diarrea de Grado 3 que duran > 72 horas; (3) otras toxicidades de Grado > 3; (4) Retraso de la dosificación debido a toxicidad durante > 21 días consecutivos.

Los objetivos del estudio son los siguientes: (1) caracterizar el perfil de seguridad de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab en sujetos con cáncer de páncreas avanzado o metastásico; (2) evaluar la eficacia de la monoterapia con la Fórmula (XVIII) y el tratamiento combinado con la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab en sujetos con cáncer de páncreas avanzado o metastásico usando criterios de respuesta estándar; (3) determinar los efectos de la Fórmula (XVIII) sola y la Fórmula (XVIII) más pembrolizumab sobre las células T de sangre periférica y los NMSCs; (4) determinar si alguna característica de las células T de sangre periférica y/o MDSCs se correlaciona con toxicidades inmunomediadas; (5) determinar si alguna característica de las células T de sangre periférica y/o MDSCs se correlaciona con la respuesta a la Fórmula (XVIII) sola o la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab; (6) determinar si alguna de las características basales del tumor se correlaciona con la respuesta a la Fórmula (XVIII) sola o la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab; (7) evaluar la eficacia de agregar pembrolizumab a la Fórmula (XVIII) en sujetos que progresan con la monoterapia de la Fórmula (XVIII).

Los criterios de valoración de seguridad y los parámetros farmacodinámicos y de biomarcadores son como en el Ejemplo de Referencia 18.

Los criterios de valoración de la eficacia son los siguientes: (1) tasa de control de la enfermedad (DCR) definida como enfermedad estable (SD por sus siglas en inglés), respuesta parcial (PR por sus siglas en inglés) o CR según los criterios RECIST 1.1 modificados; (2) ORR, definida como PR o CR según los criterios RECIST 1.1 modificados; (3) Duración de la respuesta (DOR por sus siglas en inglés); (4) supervivencia libre de progresión (PFS); (5) Supervivencia general (OS); (6) Cambio en el antígeno sérico de cáncer 19-9 (CA19-9). Los criterios de valoración exploratorios para la eficacia basados en los criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario (irRC por sus siglas en inglés) son: (1) DCR relacionada con el sistema inmunitario (irDCR), definida como SD relacionada con el sistema inmunitario (irSD), PR relacionada con el sistema inmunitario (irPR) y CR relacionada con el sistema inmunitario (irCR); (2) irORR, definido como irPR e irCR; (3) irDOR; (4) irPFS.

El tamaño de la muestra es el siguiente: Análisis de seguridad interno (revisión DLT): 12 sujetos (6 sujetos que recibieron la Fórmula (XVIII) en monoterapia y 6 sujetos que recibieron la combinación de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab). Siempre que se borre el período de DLT en el brazo de combinación y ninguno de los brazos se detenga antes de tiempo debido a la futilidad o la toxicidad, el estudio procederá a la inscripción completa de 38 sujetos por brazo para una inscripción total de 76 sujetos.

La Fórmula (XVIII) se proporciona como cápsulas de gelatina dura para administración oral. KEYTRUDA (pembrolizumab) se proporciona como un polvo liofilizado en un vial de un solo uso para reconstitución. Se administra como una infusión IV durante 30 minutos. El régimen de dosificación para el Brazo 1 es de 100 mg BID de la Fórmula (XVIII). El régimen de dosificación para el Brazo 2 es una dosis inicial de 100 mg BID de la Fórmula (XVIII) y 200 mg de pembrolizumab cada tres semanas, una dosis de Nivel -1 de 100 mg QD de la Fórmula (XVIII) y 200 mg de pembrolizumab cada tres semanas, y una dosis de Nivel -2 de 100 mg BID de la Fórmula (XVIII) y 200 mg de pembrolizumab cada tres semanas.

Los métodos estadísticos utilizados en el estudio utilizan los siguientes métodos de análisis. Se utilizarán estadísticas descriptivas (que incluyen medias, desviaciones estándar y medianas para variables continuas y proporciones e intervalos de confianza [CI por sus siglas en inglés] para variables discretas) para resumir los datos según corresponda. La base estadística para el tamaño de la muestra es la siguiente. Para el análisis de seguridad interno (revisión de DLT), la inscripción de 6 sujetos en el brazo de combinación para la revisión de DLT es consistente con los tamaños de muestra utilizados en estudios de oncología para determinar la dosis máxima tolerada (MTD). El ensayo emplea la definición estándar de MTD del Instituto Nacional del Cáncer (dosis asociada con DLT en < 17 % de los sujetos). Siempre que ocurra < 1 DLT durante la revisión de DLT en el brazo de combinación, se agregarán hasta 32 sujetos por brazo. El tamaño de la muestra para este estudio se estimó en función del criterio principal de valoración de DCR (SD, PR, CR). En un ensayo de Fase 2 de oxaliplatino más capecitabina como terapia de segunda línea para pacientes con cáncer de páncreas avanzado, se observó una DCR del 28 % (Xiong, et al., Cancer 2008, 113, 2046-2052). Para rechazar la hipótesis nula del 28 % de DCR a favor de una hipótesis alternativa de que el DCR es < 5 %, aproximad amente 36 sujetos por brazo conservarán al menos un 80 % de potencia para detectar la diferencia a un nivel de significación de 0,05 mediante la prueba de chi bilateral-cuadrado-2. El estudio inscribirá hasta 38 sujetos por brazo para dar cuenta de hasta 2 abandonos por brazo. Si no se cumple la condición necesaria de recuentos mínimos de células para una prueba de chi-cuadrado válida, se empleará una prueba exacta para realizar el análisis de comparación del criterio de valoración principal.

Ejemplo 21 - Estudio Clínico de una Combinación de un Inhibidor de BTK y Pembrolizumab en Sujetos con Cáncer de Vejiga Metastásico Resistente al Platino

En 2014, aproximadamente 141.610 personas en los Estados Unidos serán diagnosticadas con carcinoma urotelial de vejiga, pelvis renal o uréter (Siegel, et al., CA Cancer J. Clin. 2014, 64, 9-29). Aunque muchos pacientes recién diagnosticados tienen enfermedad localizada, el carcinoma urotelial a menudo es fatal para aquellos diagnosticados con enfermedad metastásica. Se prevé que aproximadamente 30.350 personas mueran a causa de esta enfermedad en 2014. En la mayoría de los pacientes con enfermedad localizada, el tratamiento incluye la escisión localizada con resección transuretral del tumor vesical (TURBT) e infusiones intravesiculares de Bacillus Calmette Guerin (BCG por sus siglas en inglés) (Martyn-Hemphill, et al., Int. J. Surg. 2013, 11, 749-52). En el ~30% de los pacientes que desarrollan enfermedad metastásica, la quimioterapia con un régimen basado en platino es el tratamiento primario (Gartrell y Sonpavde, Expert Opin. Emerg. Drugs, 2013, 18, 477-94). El estándar actual de tratamiento de primera línea incluye quimioterapia combinada con cisplatino o carboplatino con gemcitabina, o la combinación de metotrexato, vinblastina, adriamicina y cisplatino (MVAC). Sin embargo, debido a la quimiorresistencia inherente del cáncer de vejiga, la mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) con estos regímenes de quimioterapia es de aproximadamente 7,4 meses (Von der Maase, et al., J. Clin. Oncol. 2000, 17, 3068-3077). La adición de paclitaxel a gemcitabina/cisplatino ha mejorado la PFS a 8,3 meses (Bellmunt, et al., J. Clin. Oncol. 2012, 30, 1107-1113). Actualmente, las terapias de segunda línea son limitadas y la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) no ha aprobado ninguna terapia para los pacientes que sobreviven para someterse a un tratamiento de segunda línea. La supervivencia a los 2 años es por lo tanto < 20% (Bellmunt, et al., J. Clin. Oncol. 2012, 30, 1107-1113). Por lo tanto, aunque se ha observado un beneficio antitumoral con tales regímenes, la toxicidad es sustancial y las opciones terapéuticas son limitadas. Se necesitan enfoques novedosos y menos tóxicos para el carcinoma urotelial metastásico refractario al platino.

Cada vez se reconoce más la importancia del estroma en el carcinoma urotelial (Van der Horst, et al., Mol. Cancer Res.

2012, 10, 995-1009), particularmente en su papel en la progresión tumoral y la formación de metástasis. Varios factores de crecimiento que modifican el estroma, como FGF2, VEGF, PDGF, ligandos de EGFR y TGF-13, son importantes en la mediación de la progresión del tumor, apoyando los fibroblastos asociados al tumor en muestras de tumores de la vejiga urinaria (Enkelmann, et a/., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2011, 137, 751-759). Los fibroblastos asociados a tumores también han mostrado poblaciones aumentadas en tumores de vejiga invasivos y no en tumores de vejiga superficiales, asociándose así con invasión muscular y formación de metástasis (Alexa, et al., Rom. J. Morphol. Embryol. 2009, 50, 639 643). Además, se ha demostrado que los macrófagos asociados a tumores intervienen (Onita, et a/., Clin. Cancer Res.

2002, 8, 471-480). También se sabe que el mediador TGF-13 cambia los macrófagos de un fenotipo antitumoral M1 a un fenotipo protumoral M2, lo que conduce a la remodelación del microambiente, la angiogénesis y la plasticidad epitelial (Fuxe, et al., Semin. Cancer Biol. 2012, 22, 455-461). En resumen, el carcinoma urotelial existe en un microambiente desmoplásico complejo que brinda soporte estromal para el crecimiento tumoral, similar a la cicatrización de heridas, lo que aumenta la motilidad, la invasión y la angiogénesis.

Tales vías de puntos de control parecen ser operativas en el carcinoma urotelial. Los análisis inmunohistoquímicos han demostrado que la positividad de PD-L1 está asociada con una mayor estadificación, tumores de alto grado y células mononucleares que infiltran tejido en el carcinoma urotelial (Inman, et a/., Cancer 2007, 109, 1499-1505). En una serie de 318 pacientes con carcinoma urotelial, la expresión de PD-L1 y PD-1 se asoció con enfermedad avanzada, y la expresión de PD-L1 predijo de forma independiente la mortalidad (Boorjian, et al., Clin. Cancer Res. 2008, 14, 4800-08). La expresión de PD-L1 puede proteger a las células cancerosas de la destrucción mediada por el sistema inmunitario. En un estudio clínico de sujetos con carcinoma urotelial que evaluó la eficacia de un anticuerpo anti-PD-Ll, la alta expresión de PD-L1 en células inmunitarias infiltrantes de tumores se correlacionó con una tasa de respuesta general más alta (ORR, 40 % a 50 %) en comparación con con una ORR del 13 % y del 8 % para expresión baja de PD-L1 o sin expresión de PD-L1 (Powles, et al., J. Clin. Oncol. 2014, 32, 5s (suplemento; resumen 5011)). En un estudio clínico del anticuerpo monoclonal anti-PD-1, pembrolizumab, en sujetos con carcinoma urotelial recurrente o metastásico, se observó una ORR del 24 %, incluida una tasa de respuesta completa (CR) del 10 %, en los 33 sujetos tratados. Estaba pendiente el análisis de la relación entre la expresión de PD-L1 y la eficacia de pembrolizumab (Plimack, et a/., "A phase IB study of pembrolizumab in patients with advanced urothelial tract cancer," 2014 ESMO Annual Meeting).

La justificación preclínica para el uso de una combinación de un inhibidor de BTK y un inhibidor de PD-1 o PD-L1 en cánceres de tumores sólidos se analiza en el Ejemplo 19 y en los otros ejemplos proporcionados en el presente documento.

Este estudio de prueba de concepto evaluará el potencial clínico de un enfoque de inhibición dual dirigido al evaluar la seguridad, la farmacodinámica (PD) y la eficacia de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab en sujetos con carcinoma urotelial metastásico que han progresado después del tratamiento con quimioterapia basada en cisplatino. Este ensayo clínico es un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico y de Fase 2 que evalúa la monoterapia con pembrolizumab y la combinación de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab en sujetos que tienen cáncer de vejiga metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia basada en platino. Los sujetos que cumplan con los criterios de elegibilidad para el estudio serán aleatorizados 1:1 a uno de los siguientes brazos: Brazo 1: Pembrolizumab 200 mg administrado como infusión intravenosa (IV) cada 3 semanas (Q3W); Brazo 2: 100 mg de la Fórmula (XVIII) administrados por vía oral (PO) dos veces al día (BID) más pembrolizumab 200 mg IV Q3W.

Aunque la Fórmula (XVIII) no ha demostrado ninguna toxicidad limitante de la dosis (DLT) hasta la fecha, es necesario evaluar la seguridad de la Fórmula (XVIII) en combinación con pembrolizumab en esta población de pacientes. Por lo tanto, los criterios de DLT estándar se aplicarán al Brazo 2 del estudio. Por lo tanto, se realizará un análisis de seguridad interno una vez que 12 sujetos (6 sujetos por brazo) hayan sido aleatorizados con éxito y hayan sido tratados durante un mínimo de 6 semanas. La inscripción se detendrá mientras se lleva a cabo el análisis de seguridad interno. Si se observa ~ 1 DLT en el Brazo 2 (es decir., se borra la revisión de DLT), luego continuará la aleatorización para evaluar las tasas de respuesta objetiva de la monoterapia de la Fórmula (XVIII) y la combinación de pembrolizumab y la Fórmula (XVIII) (es decir, hasta 37 sujetos por brazo). Si se observan ~ 2 DLT en el Brazo 2, la inscripción (1:1) continuará hasta que se aleatoricen 6 sujetos adicionales al Brazo 2, pero con un nivel de dosis reducido para la Fórmula (XVIII) (Nivel -1). Si se borra la revisión de DLT en esos 6 sujetos adicionales en el Brazo 2, entonces se continuará con la inscripción en el Nivel -1 para el brazo combinado. Si se observan ~ 2 DLT en el Grupo 2 en el Nivel -1, entonces se aleatorizarán 6 sujetos adicionales en el Nivel - 2 y se evaluarán para DLT. Si se borra la revisión de DLT, la inscripción continua ocurrirá en el Nivel -2 para el brazo combinado. Si la revisión de DLT no se borra, la inscripción se detendrá en el Brazo 2.

El tratamiento puede continuar hasta 52 semanas para los sujetos que toleran la terapia y no progresan. Los sujetos con enfermedad progresiva confirmada en la combinación de pembrolizumab y la Fórmula (XVIII) saldrán del estudio, mientras que aquellos con enfermedad progresiva confirmada en el brazo de monoterapia con pembrolizumab continuarán con pembrolizumab con la adición de la Fórmula (XVIII) hasta una segunda progresión de la enfermedad. El tratamiento puede finalizar para sujetos con respuesta completa (CR) confirmada si el tratamiento se ha administrado durante al menos 24 semanas y 2 dosis de pembrolizumab después de la confirmación de CR. Al final de las 52 semanas de tratamiento, los sujetos que toleran el régimen y obtienen un beneficio clínico pueden ser elegibles para pasar a un protocolo de mantenimiento bajo el cual podrían recibir la Fórmula (XVIII) y/o pembrolizumab.

Para la evaluación de los primeros 12 sujetos aleatorizados, DLT se definirá como la ocurrencia de cualquiera de los siguientes eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio (nota: los eventos adversos claramente relacionados con la progresión de la enfermedad o el historial médico actual del sujeto y las comorbilidades asociadas no se considerarán DLT): (1) Cualquier toxicidad de Grado ~ 3 (excepto náuseas, vómitos o diarrea de Grado 3 que responden a la terapia de apoyo); (2) Retraso de la dosificación debido a toxicidad durante > 21 días consecutivos.

Los objetivos del estudio son los siguientes: (1) caracterizar el perfil de seguridad de Fórmula (XVIII) y pembrolizumab en sujetos con cáncer de vejiga metastásico resistente al platino; (2) determinar la tasa de respuesta general (ORR) de la monoterapia con pembrolizumab y la combinación de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab en sujetos con cáncer de vejiga metastásico resistente al platino; (3) determinar la supervivencia libre de progresión (PFS) en sujetos tratados con monoterapia con pembrolizumab y la combinación de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab; (4) evaluar la supervivencia general (OS) en sujetos tratados con monoterapia con pembrolizumab y la combinación de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab; (5) determinar los efectos de la Fórmula (XVIII) más pembrolizumab sobre las células T de sangre periférica y las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC); (6) determinar si alguna característica de las células T de sangre periférica y/o MDSC se correlaciona con toxicidades inmunomediadas; (7) determinar si alguna característica de las células T de sangre periférica y/o MDSC se correlaciona con la respuesta a la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab; (8) determinar si alguna de las características basales del tumor se correlaciona con la respuesta a la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab; y (9) evaluar la eficacia de agregar la Fórmula (XVIII) a pembrolizumab en sujetos que progresan con la monoterapia con pembrolizumab.

Los criterios de valoración de seguridad y los parámetros farmacodinámicos y de biomarcadores son como en el Ejemplo de Referencia 18. Los puntos finales de eficacia son como en el Ejemplo 19.

El tamaño de la muestra es el siguiente: Análisis de seguridad interno (revisión DLT): 12 sujetos (6 sujetos que recibieron monoterapia con pembrolizumab y 6 sujetos que recibieron la Fórmula (XVIII) y combinación de pembrolizumab). Siempre que se borre el período DLT en el brazo de combinación, el estudio procederá a la inscripción completa de 37 sujetos por brazo para una inscripción total de 74 sujetos.

El régimen de dosificación y las vías de administración para la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab son como en el Ejemplo 19.

Los métodos estadísticos son los siguientes. Se utilizarán estadísticas descriptivas (que incluyen medias, desviaciones estándar y medianas para variables continuas y proporciones e intervalos de confianza [CI por sus siglas en inglés] para variables discretas) para resumir los datos según corresponda. La base estadística para el tamaño de la muestra es la siguiente. Para el análisis de seguridad interno (revisión de DLT), la inscripción de 6 sujetos en el brazo de combinación para la revisión de DLT es consistente con los tamaños de muestra utilizados en estudios de oncología para determinar la dosis máxima tolerada (MTD). El ensayo emplea la definición estándar de MTD del Instituto Nacional del Cáncer (dosis asociada con DLT en ~ 17 % de los sujetos). Siempre que ocurra ~ 1 DLT durante la revisión de DLT en el brazo de combinación, se agregarán hasta 31 sujetos por brazo. Se determinó un tamaño de muestra para un ensayo no comparativo de elegir al ganador de 2 brazos mediante una prueba Z para la aproximación normal de la distribución binomial, basada en una potencia unilateral a = 0,05, 80 %, con tasas de respuesta proyectadas de 40 % en el brazo de pembrolizumab/Fórmula (XVIII) y 18 % en el brazo de pembrolizumab. Con una tasa de abandono del 10 % (3 en cada brazo), el tamaño final de la muestra es 37 en cada brazo.

Ejemplo 22 - Estudio Clínico de una Combinación de un Inhibidor de BTK, un Inhibidor de PI3K-6 y Pembrolizumab en Sujetos con Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello Avanzado

El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC por sus siglas en inglés) es el sexto cáncer más común en todo el mundo; se diagnostican aproximadamente 600.000 nuevos casos al año en todo el mundo (Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Organización Mundial de la Salud. Globocán 2012: Incidencia, mortalidad y prevalencia estimadas de cáncer en todo el mundo en 2012). Si bien la enfermedad en estadio temprano puede tratarse con una sola modalidad, tal como cirugía o RT, la mayoría de los pacientes (60%) presentan enfermedad de mal pronóstico en Estadio III/IV (Seiwert, et al., Nat. Clin. Pract. Oncol. 2007, 4, 156-171). Estos pacientes generalmente se tratan con una combinación de RT, cirugía y quimioterapia citotóxica o dirigida. A pesar de este tratamiento multimodal agresivo, la mayoría de los pacientes recaerán. Las tasas de supervivencia para todos los pacientes con HNSCC son aproximadamente del 40 % al 60 % a los 5 años (Grégoire, et al., Ann. Oncol. 2010, 21, 184-186). Si bien la adición de cetuximab, un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 (IgG1) dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), mejora la OS cuando se combina con RT o quimioterapia (la mediana de OS es de 10,1 meses para la combinación de cisplatino o carboplatino con 5-fluorouracilo y cetuximab), pocos pacientes se beneficiarán de los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, y la tasa de respuesta objetiva en monoterapia está entre el 6% y el 13% (Bonner, et al., Lancet Oncol. 2010, 11,21-28; Machiels, et al., Lancet Oncol. 2011,12 ,333-343; Vermorken, et al., N. Engl. J. Med.

2008, 359, 1116-1127; Vermorken, et al, Cancer 2008,112, 2710-2709). Con base en los desarrollos recientes en biología molecular HNSCC, actualmente se están investigando nuevos compuestos que incluyen inhibidores de puntos de control inmunitarios (Schmitz, et al., Cancer Treat. Rev. 2014, 40, 390-404).

Más de la mitad de los tumores sólidos (incluidos el HNSCC, el cáncer de pulmón, el melanoma, el carcinoma de células renales, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovario y otros) expresan PD-L1 en el microambiente tumoral, lo que da como resultado una tolerancia inmunitaria y una respuesta inmunitaria alterada contra el tumor (Zou y Chen, Nat. Rev. Immunol.

2008, 8, 467-77). Además, se ha demostrado que la expresión de PD-L1 en el microentorno tumoral es un factor de mal pronóstico en varios tipos de cáncer (Pardoll, Nat. Rev. Cancer 2012, 12, 252-264). En un estudio clínico del anticuerpo monoclonal anti-PD-1, pembrolizumab, en sujetos con HNSCC no resecable avanzado (N=60), se observó una ORR del 20 % con una respuesta que duró hasta 41 semanas (Chow, et al., ESMO 2014 Resumen LBA31). Pembrolizumab fue bien tolerado con pocos ^aE graves relacionados con el fármaco (Seiwert, et al., Nat. Clin. Pract. Oncol. 2007, 4, 156-171).

El estudio clínico es un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico y de Fase 2 que evalúa la monoterapia con pembrolizumab y la combinación de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab en sujetos con HNSCC recurrente, metastásico o no resecable. Los sujetos que cumplan con los criterios de elegibilidad para el estudio serán aleatorizados 1:1 a uno de los siguientes brazos: Brazo 1: Pembrolizumab 200 mg administrado como infusión intravenosa (IV) cada 3 semanas (Q3W); Brazo 2: 100 mg de la Fórmula (XVIII) administrados por vía oral (PO) dos veces al día (BID) más pembrolizumab 200 mg IV Q3W. Aunque la Fórmula (XVIII) no ha demostrado toxicidad limitante de la dosis (DLT) hasta la fecha, es necesario evaluar la seguridad de la Fórmula (XVIII) en combinación con pembrolizumab en esta población de pacientes. Por lo tanto, los criterios de DLT estándar se aplicarán al Brazo 2 del estudio. Se realizará un análisis de seguridad interno una vez que 12 sujetos (6 sujetos por brazo) hayan sido aleatorizados con éxito y hayan sido tratados durante un mínimo de 6 semanas. La inscripción se detendrá mientras se lleva a cabo el análisis de seguridad interno. Si se observa < 1 DLT en el Brazo 2 (es decir, se borra la revisión de DLT), luego continuará la aleatorización para evaluar las tasas de respuesta objetiva de la monoterapia con pembrolizumab y la combinación de pembrolizumab y la Fórmula (XVIII) (es decir, hasta 37 sujetos por brazo). Si se observan > 2 DLT en el Brazo 2, la inscripción (1:1) continuará hasta que se aleatoricen 6 sujetos adicionales al Brazo 2, pero con un nivel de dosis reducido para la Fórmula (XVIII) (Nivel -1). Si se borra la revisión de DLT en esos 6 sujetos adicionales en el Brazo 2, entonces se continuará con la inscripción en el Nivel -1 para el brazo combinado. Si se observan > 2 DLT en el Grupo 2 en el Nivel -1, entonces se aleatorizarán 6 sujetos adicionales en el Nivel -2 y se evaluarán para DLT. Si se borra la revisión de DLT, la inscripción continua ocurrirá en el Nivel -2 para el brazo combinado. Si la revisión de DLT no se borra, la inscripción se detendrá en el Brazo 2. Además, también se realizarán análisis de inutilidad y toxicidad como se describe en 5.5. El tratamiento puede continuar hasta 52 semanas para los sujetos que toleran la terapia y no han desarrollado una progresión de la enfermedad. Los sujetos con enfermedad progresiva confirmada en la combinación de pembrolizumab y la Fórmula (XVIII) saldrán del estudio, mientras que aquellos con enfermedad progresiva confirmada en el brazo de monoterapia con pembrolizumab continuarán con pembrolizumab con la adición de la Fórmula (XVIII) hasta que se observe una segunda progresión de la enfermedad. El tratamiento finalizará para sujetos con respuesta completa (CR) confirmada una vez que el tratamiento se ha administrado durante al menos 24 semanas y 2 dosis de pembrolizumab después de la confirmación de CR.

La DLT se definirá como la aparición de cualquiera de los siguientes eventos adversos (AE) relacionados con el fármaco del estudio: (1) cualquier toxicidad de Grado > 3 (nota: No se considerarán DLT los AEs claramente relacionados con la progresión de la enfermedad o el historial médico actual del sujeto y las comorbilidades asociadas no se considerarán DLTs); (2) retraso de la dosificación debido a la toxicidad durante > 28 días consecutivos.

Los objetivos del estudio son los siguientes: (1) caracterizar la seguridad y tolerabilidad de la Fórmula (XVIII) en combinación con pembrolizumab en sujetos con HNSCC recurrente, metastásico o irresecable; (2) determinar la tasa de respuesta general (ORR) de la monoterapia con pembrolizumab y la combinación de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab en sujetos con HNSCC recurrente, metastásico o irresecable; (3) determinar la supervivencia libre de progresión (PFS) en sujetos tratados con monoterapia con pembrolizumab y la combinación de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab; (4) evaluar la supervivencia general (OS) en sujetos tratados con monoterapia con pembrolizumab y la combinación de la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab; (5) determinar los efectos de la Fórmula (XVIII) más pembrolizumab sobre las células T de sangre periférica y las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC); (6) determinar si alguna característica de las células T de sangre periférica y/o MDSC se correlaciona con toxicidades inmunomediadas; (7) determinar si alguna característica de las células T de sangre periférica y/o MDSC se correlaciona con la respuesta a la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab; (8) determinar si alguna de las características basales del tumor se correlaciona con la respuesta a la Fórmula (XVIII) y pembrolizumab; y (9) evaluar la eficacia de agregar la Fórmula (XVIII) a pembrolizumab en sujetos que progresan con la monoterapia con pembrolizumab.

Los criterios de valoración de la eficacia son los siguientes: (1) ORR, definida como respuesta parcial (PR) y CR, según los criterios RECIST 1.1 modificados; (2) duración de la respuesta (DOR); (3) PFS; (4) OS. Los criterios de valoración exploratorios para la eficacia basados en los criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario (irRC por sus siglas en inglés) son: (1) ORR relacionada con el sistema inmunitario (irORR), definida como respuesta parcial relacionada con el sistema inmunitario (irPR) y respuesta completa relacionada con el sistema inmunitario (irCR); (2) Duración de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario (irDOR); (3) Supervivencia libre de progresión relacionada con el sistema inmunitario (irPFS).

Análisis de seguridad provisional (revisión DLT): 12 sujetos (6 sujetos que recibieron monoterapia con pembrolizumab y 6 sujetos que recibieron la Fórmula (XVIII) y combinación de pembrolizumab). Siempre que se borre el período de DLT en el brazo de combinación y ninguno de los brazos se detenga antes de tiempo debido a la futilidad o la toxicidad, el estudio procederá a la inscripción completa de 37 sujetos por brazo para una inscripción total de 74 sujetos.

Los métodos estadísticos son los siguientes. Se utilizarán estadísticas descriptivas (que incluyen medias, desviación estándar [SD] y medianas para variables continuas y proporciones e intervalos de confianza [CI por sus siglas en inglés] para variables discretas) para resumir los datos según corresponda. Para el análisis de seguridad interno (revisión de DLT), la inscripción de 6 sujetos en el brazo de combinación para la revisión de DLT es consistente con los tamaños de muestra utilizados en estudios de oncología para determinar la dosis máxima tolerada (MTD). El ensayo emplea la definición estándar de MTD del Instituto Nacional del Cáncer (dosis asociada con DLT en < 17 % de los sujetos). Siempre que ocurra < 1 DLT durante la revisión de DLT en el brazo de combinación y el estudio no se detenga antes de tiempo debido a la inutilidad o la toxicidad, entonces se agregarán hasta 31 sujetos por brazo. Se determinó un tamaño de muestra para un ensayo no comparativo de elegir al ganador de 2 brazos mediante una prueba Z para la aproximación normal de la distribución binomial, basada en una potencia unilateral a = 0,05, 80 %, con tasas de respuesta proyectadas de 40 % en el brazo de pembrolizumab y Fórmula (XVIII) y 18 % en el brazo de pembrolizumab. Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 10 % (3 en cada brazo), el tamaño final de la muestra es de 37 en cada brazo.

Ejemplo 30 - Combinación Sinérgica de un Inhibidor de BTK y un Ihibidor de a-PD-1 en el Modelo de Cáncer de Ovario ID8

El modelo de cáncer de ovario ID8 de los Ejemplos 6 y 7 también se usó para investigar posibles efectos sinérgicos entre el inhibidor de BTK de Fórmula (XVIII) y un inhibidor de a-PD-1. Dosis de 15 mg/kg BID de la Fórmula (XVIII) y 150 pg de anticuerpo a-PD-1 (anticuerpo PD-1 anti-ratón Clon J43, BE0033-2) o anticuerpo PD-1 anti-ratón Clon RMP1-14 (BioXcell, BE0146)). Los experimentos se realizaron como se describe en el Ejemplo de Referencia 7.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación farmacéutica que comprende (1) un inhibidor de muerte programada 1 (PD-1) o un inhibidor de ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y (2) un inhibidor de tirosina quinasa de Bruton (BTK) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento del cáncer en un sujeto humano, donde el inhibidor de BTK se selecciona del grupo que consiste en:

el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab y el inhibidor de PD-L1 es durvalumab.

2. La combinación farmacéutica para usarse de acuerdo con la reivindicación 1, donde la combinación comprende el inhibidor de PD-1 pembrolizumab.

3. La combinación farmacéutica para usarse de acuerdo con la reivindicación 1, donde la combinación comprende el inhibidor de PD-L1 durvalumab.

4. La combinación farmacéutica para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la combinación comprende además un anticuerpo anti-CD20 seleccionado del grupo que consiste en rituximab, obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, tositumomab, 131I-tositumomab, ibritumomab, 90Y-ibritumomab, 111Inibritumomab e ibritumomab tiuxetan.

5. La combinación farmacéutica para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el cáncer es una neoplasia maligna hematológica de células B seleccionada del grupo que consiste en leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia linfocítica pequeña (SLL), linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL), linfoma de Burkitt, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), mieloma múltiple (MM), síndrome mielodisplásico y mielofibrosis.

6. La combinación farmacéutica para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el cáncer es leucemia linfocítica crónica (CLL).

7. La combinación farmacéutica para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el cáncer es un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).

8. La combinación farmacéutica para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el cáncer es un linfoma de células del manto (MCL).

9. La combinación farmacéutica para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el uso comprende administrar el inhibidor de PD-1 o PD-L1 y el inhibidor de BTK simultáneamente en composiciones separadas.

10. La combinación farmacéutica para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el uso comprende administrar el inhibidor de PD-1 o PD-L1 y el inhibidor de BTK en diferentes momentos en composiciones separadas.

11. La combinación farmacéutica para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el uso comprende administrar el inhibidor de PD-1 o PD-L1 y el inhibidor de BTK en una composición en la que están presentes dos o más ingredientes farmacéuticos activos.