CN114306614B - 一种生物响应性免疫凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
一种生物响应性免疫凝胶及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种生物响应性免疫凝胶及其制备方法与应用，所述生物响应性免疫凝胶为包含PD‑L1阻断剂和IPI549的ROS响应性凝胶；所述IPI549为磷酸肌肽3‑激酶γ(PI3Kγ)抑制剂。本发明的生物响应性免疫凝胶能够应用于微波消融不彻底(inadequate microwave ablation，iMWA)后残余肿瘤的治疗，通过联合PI3Kγ依赖性免疫抑制效应的阻断和PD‑L1阻断剂可以实现强大的全身性抗肿瘤免疫效应，抑制远处肿瘤生长、转移和复发，并提高长期生存率，对于微波消融治疗后的残余肿瘤具有较好的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种生物响应性免疫凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
经皮微波消融技术(microwave ablation，MWA)已被一些国际、国内临床指南纳入包括肝癌在内的多种实体肿瘤的一线治疗方法。尽管局部治疗对一些患者有良好的效果，但由于各方面原因导致的肿瘤消融不彻底仍然是一个亟待解决的临床难题。目前，MWA和免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade，ICB)疗法相结合作为一种有前景的癌症治疗方法已受到重视。因此，研究如何合理、科学地整合二者具有重要的现实意义。
研究报道消融后改变的肿瘤微环境可以刺激残余肿瘤的生长。然而，将局部消融诱导的肿瘤微环境重塑与残余肿瘤的快速生长联系起来的具体机制仍不清楚。因此，研究和抑制这种促癌作用的潜在原理对于最大化基于MWA的抗肿瘤免疫疗法的临床反应至关重要。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种生物响应性免疫凝胶，能够用于微波消融不彻底(inadequate microwave ablation，iMWA)后残余肿瘤的治疗，有效杀灭残余肿瘤及抑制肿瘤复发和转移。
本发明还提出上述生物响应性免疫凝胶的制备方法。
本发明还提出上述生物响应性免疫凝胶的应用。
根据本发明的一个方面，提出了一种生物响应性免疫凝胶，所述生物响应性免疫凝胶为包含PD-L1阻断剂(aPD-L1)和IPI549的ROS响应性凝胶；所述IPI549为磷酸肌肽3-激酶γ(PI3Kγ)抑制剂，其化学式如下所示：
本发明提出了通过一种PI3Kγ抑制剂靶向髓细胞，使肿瘤对免疫检查点阻断治疗敏感来增强全身抗肿瘤免疫治疗的局部免疫治疗支架体系，开发出一种高效的肿瘤联合治疗模式。这些有效的结果归因于两个主要原因：一方面，该策略所涉及的原位凝胶允许具有不同动力学的治疗药物的局部保留和顺序控释，以最大限度地提高协同抗肿瘤疗效；另一方面，PI3Kγ被选为iMWA的研究靶点，因为PI3Kγ作用于多种趋化受体的下游，在临床前小鼠模型中已被证明促进骨髓细胞募集到肿瘤。与单纯的选择性趋化因子阻断相比，阻断各种趋化因子受体常见的PI3Kγ信号通路能够更有针对性地管理髓系细胞运输。这种以生物工程为基础的治疗策略的特点是，在常规治疗之后，有可能成为一种治疗富含免疫抑制性髓系细胞的残留肿瘤的革命性标准治疗范式。
免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade，ICB)主要通过抑制免疫抑制分子来阻止免疫反应的终止，甚至唤醒那些在免疫反应中耗竭的肿瘤杀伤性T细胞。因此，阻断负性调节的免疫检查点可以恢复耗竭的T细胞杀死浸润的癌细胞的能力。PD-L1阻断剂(aPD-L1)为免疫检查点阻断药物中的一种，PD-L1与T细胞表面的PD-1相互作用，可以起到抑制T细胞活化的作用，从而保护肿瘤细胞不被T细胞清除，是肿瘤一个重要的自我保护机制；aPD-L1可以阻断PD-1的抑制作用，从而促进T细胞的活化，使T细胞可以更好地发挥抗肿瘤作用。
PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v.src和v.ras等癌基因的产物相关，且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K抑制剂目前抑制4种PI3K亚型，磷酸肌肽3-激酶γ(PI3Kγ)为其中一种。
ROS响应性是指活性氧(reaction oxygen species,ROS)响应性，肿瘤微环境中活性氧簇(ROS，包括O2 -，HO·和H2O2)的水平明显高于正常组织。研究报道，正常组织的H2O2浓度仅在0.001～0.7μM左右，而肿瘤组织中H2O2的浓度可达50～100μM，同时ROS水平在肿瘤细胞的增殖和转移期间也会出现升高。基于肿瘤微环境中ROS的高含量，设计相应的生物响应性聚合物广泛受到人们的关注。ROS响应性载体能够与肿瘤微环境中的ROS发生反应，能在靶细胞给药中大大提高载体和药物的安全性。
在本发明的一些实施方式中，所述PD-L1阻断剂的浓度为0.1～0.5mg/mL；和/或所述IPI549的浓度为0.05～0.2mg/mL。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述PD-L1阻断剂的浓度为0.25mg/mL；和/或所述IPI549的浓度为0.125mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，所述ROS响应性凝胶为由TSPBA和PVA制成的凝胶支架；所述PD-L1阻断剂和所述IPI549负载于所述凝胶支架中。本发明提供的生物响应性支架可以控制药物的释放，具有理想的生物安全性和生物相容性。
ROS响应性凝胶中的N1,N1,N3,N3-四甲基丙烷-1,3-二铵(TSPBA)在高ROS含量时断裂，从而顺序释放出凝胶中的IPI549和aPD-L1并杀死肿瘤细胞。工程化ROS响应性生物支架用于干扰髓系细胞驱动的免疫抑制生态位，以增强基于PD-L1阻断的消融后免疫治疗。
PVA指聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)，是一种水溶性高分子聚合物，其由单体乙烯醇聚合而成的高分子。
根据本发明的再一个方面，提出了上述生物响应性免疫凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将PD-L1阻断剂和IPI549加入PVA溶液，得到混合溶液；
S2：将TSPBA溶液和所述混合溶液混合，得到所述生物响应性免疫凝胶。
在本发明的一些实施方式中，所述PVA溶液为重量浓度约5％的PVA的水溶液；和/或所述TSPBA溶液为重量浓度约5％的TSPBA的水溶液。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中所述TSPBA溶液和所述混合溶液按1：1的体积比混合。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述TSPBA溶液的制备方法包括以下步骤：将N,N,N',N'-四甲基-1,3-丙二胺(约1倍当量)和4-(溴甲基)苯基硼酸(约3倍当量)加入二甲基甲酰胺(DMF)中，在约60℃的水浴中搅拌约24小时，然后将澄清的溶液倒入100mL的四氢呋喃(THF)中，得到的白色沉淀物。
根据本发明的再一个方面，提出了上述生物响应性免疫凝胶在治疗微波消融后残余肿瘤的药物中的应用。
在本发明中，该生物响应性免疫凝胶能够用于局部微波消融肿瘤治疗等肿瘤治疗方案的术前、术中、术后时期的联合用药治疗，在此不做限制。
在本发明的一些实施方式中，所述微波消融后残余肿瘤包括进行微波消融术后剩余或复发的肿瘤。
在本发明的一些实施方式中，所述治疗微波消融后残余肿瘤的药物为能够抑制不完全微波消融肿瘤复发和转移的药物。
在本发明的一些实施方式中，所述药物具有以下i～iii特征中的至少一个：
i、局部给药治疗；
ii、调节肿瘤微波消融术后免疫抑制微环境；
iii、诱发长期免疫记忆效应。
在本发明中，针对残余肿瘤所处的免疫抑制微环境，优化免疫治疗组合的设计，以克服耐药机制。
本发明至少具有以下有益效果：本发明的生物响应性免疫凝胶包含有效药物成分PD-L1阻断剂(aPD-L1)和磷酸肌3-激酶γ抑制剂(IPI549)的活性氧(ROS)响应凝胶，该生物响应性免疫凝胶提供了一个ROS响应性的治疗体系，其协同顺序递送选择性PI3Kγ抑制剂(IPI549)和PD-L1阻断剂(aPD-L1)用于消融后癌症的免疫治疗，其中，PI3Kγ抑制剂能够积极靶向髓系细胞，可能逆转免疫抑制的肿瘤微环境，并改善ICB介导的抗肿瘤免疫应答；通过本发明实施例例中使用几种类型的小鼠癌症模型，成功地证明了这种注射生物响应性免疫凝胶(aPD-L1&IPI549@Gel)可以模拟“热”肿瘤免疫生态位，抑制消融后的局部肿瘤进展和潜在的转移扩散，并保护接受治疗的小鼠免受肿瘤再攻击；这种原位支架系统提供了一种方便有效的方法，无需额外的手术即可与临床MWA手术无缝集成，对于局部不充分的手术后靶向残余癌细胞治疗具有广泛的临床应用价值。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1中小鼠模型iMWA构建的实验流程图、肿瘤生长情况结果图和RNA-seq检测实验结果图；
图2为本发明实施例2中生物响应性免疫凝胶的制备方法图和表征结果数据图；
图3为本发明实施例3中生物响应性免疫凝胶对局部残癌的肿瘤抑制结果图；
图4为本发明实施例3中生物响应性免疫凝胶对局部残癌的FCM和mIHC分析实验结果图；
图5为本发明实施例4中生物响应性免疫凝胶对转移瘤的局部肿瘤抑制实验结果图；
图6为本发明实施例4中生物响应性免疫凝胶对转移瘤的mIHC实验结果图；
图7为本发明实施例4中生物响应性免疫凝胶对转移瘤的肺转移抑制实验结果图；
图8为本发明实施例5中生物响应性免疫凝胶对诱发长期免疫记忆效应评估实验结果图；
图9为本发明实施例中生物响应性免疫凝胶及其治疗策略在iMWA治疗中的药理作用图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1：小鼠模型iMWA建立及分析
建立小鼠模型iMWA加速了肿瘤的进展并诱导免疫抑制，小鼠模型的建立和实验过程为：BALB/c小鼠(6-8周大)在右侧斜腹部接种CT26结直肠癌细胞(每只小鼠接种含有1x106个细胞的PBS100μL)。当肿瘤体积增长到约0.8cm时开始治疗，并随机分组和处理。麻醉荷CT26肿瘤小鼠后，经皮将1厘米活性针头的冷尖MWA针放置在肿瘤长轴的中间，消融的功率和时间分别控制在5瓦和1-1.5分钟。然后通过拍照和生物发光信号监测残留肿瘤的生长情况。同时用数字卡尺仔细测量肿瘤，并按以下公式计算体积(mm3)(长径×短径2)/2。在治疗后第3天，收集、切除肿瘤，通过RNA-seq检测到编码促炎症细胞因子和趋化因子的基因以及免疫抑制相关的基因在残余肿瘤中被上调。
实验结果分析：
图1中A为小鼠模型iMWA构建的实验流程图，图1中B-D的实验结果图显示了相比较于未处理组(Untreated)，iMWA明显促进了肿瘤的生长，具体的，图中Untreated：未处理组、iMWA：不完全微波消融组，结果为相比较于对照组(未处理的小鼠)而言，不完全微波消融小组小鼠的肿瘤整体的生长速度明显增加，其肿瘤的大小、重量均较对照组增加；图1中E-F为RNA-seq检测结果图，RNA-seq分析显示iMWA与对照组之间不同基因的表达差异，显示了RNA-seq检测到iMWA组编码促炎症细胞因子和趋化因子的基因以及免疫抑制相关的基因在残余肿瘤中被上调。
本发明首次系统地用临床前小鼠模型探索iMWA后残余肿瘤的基因特征和浸润性免疫细胞表型，通过RNA-seq分析和11色多参数流式细胞术揭示了不完全消融后的残余肿瘤的基因特征和“冷”肿瘤免疫环境，其特征是免疫抑制髓系细胞的富集。本实施例揭示了减少这种髓系细胞介导的免疫抑制在不充分消融后提高抗肿瘤免疫治疗效率中的关键作用。
实施例2：生物响应性免疫凝胶药物的制备和鉴定
本实施例制备了一种生物响应性免疫凝胶药物，其制备方法具体包括以下步骤：
(1)制备TSPBA：将N,N,N',N'-四甲基-1,3-丙二胺(0.2g，1.5mmol)和4-(溴甲基)苯基硼酸(1g，4.6mmol)加入二甲基甲酰胺(DMF)(40mL)中，在60℃的水浴中磁搅拌24小时。然后将澄清的溶液倒入100mL的四氢呋喃(THF)中。得到的白色沉淀物用THF(20mL)洗涤三次。在真空和低温条件下干燥过夜，得到纯TSPBA(0.6g，收率70％)。
(2)制备PVA溶液：PVA(72kDa，98％的水解，1g)与去离子水(20mL)在水浴中用磁搅拌混合搅拌在一起。慢慢地把温度提高到95℃，以便得到一种清晰的溶液。
(3)将TSPBA(5重量％(wt％)in H2O，2mL)和PVA(5重量％in H2O，2mL)混合制成坚韧的水凝胶。为了制备负载aPD-L1和IPI549的凝胶，将0.5mg aPD-L1和0.25mg IPI549(溶解在5％1-甲基-2-吡咯烷酮的聚乙二醇中)溶解在1mL PVA水溶液中(在此步骤不加药或只加aPD-L1或IPI549时，可分别制备得到用于对照实验的凝胶、aPD-L1@Gel或IPI549@Gel)。采用双管注射器将PVA与TSPBA溶液按体积比1:1注射形成凝胶。制备得到的生物响应性免疫凝胶在后续实施例中命名为“IPI549&aPD-L1@Gel”。
其中，aPD-L1购于Bioxcell(α-PD-L1,Clone:10F.9G2,Catalog No.BE0101)。
生物响应性免疫凝胶药物的表征：通过以下实验验证并分析了凝胶支架和生物响应性的材料表征。通过低温扫描电子显微镜(Cryo-SEM)确认了纤维蛋白凝胶的多孔和松散的网络结构，通过流变学特性分析(如弹性模量(G′)、粘性模量(G″))，当弹性模量G′超过粘性模量G″时，证明凝胶的成功合成。进一步测试了纤维蛋白凝胶的成功形成，拍照记录体内外的缓慢降解，HE染色证实其良好的生物相容性和安全性，以及生物响应性免疫凝胶中药物的均匀分布和缓慢释放。
实验结果分析：
图2中A为成功制备得到的生物响应性免疫凝胶，混合后状态成胶状。图3中B-D为生物响应性免疫凝胶多孔和松散的网络结构电镜图和流变学特性实验结果图，验证其凝胶结构的成功制备。图3中E-J显示了生物响应性免疫凝胶缓慢降解以及生物安全性和相容性，装载药物及缓慢释放，IPI549与aPD-L1顺序释放(IPI549先释放，aPD-L1随后明显释放)。
针对iMWA后肿瘤特有的免疫抑制微环境，本实施例合理地开发了一种水凝胶支架支持的生物响应性免疫凝胶药物组合治疗策略，提供了一个ROS响应性的治疗体系，其协同递送选择性药理PI3Kγ抑制剂(IPI549)和PD-L1阻断剂(aPD-L1)用于消融后癌症的免疫治疗。
全身给药是临床上常用的给药方式，会对正常组织产生明显的毒性和其他副作用。因此，与静脉注射相比，局部治疗方法应该对癌症治疗有相当大的吸引力，因为它们具有强大的针对性，可以改变药物在体内的再分布。工程输送支架可以控制药物的释放，具有理想的生物安全性和生物相容性，目前是一种有吸引力的药物输送选择。因此，本发明在ROS生物响应性治疗策略的基础上，通过混合PD-L1阻断剂(aPD-L1)和药理学PI3Kγ抑制剂(IPI549)来逆转消融性肿瘤的免疫抑制作用，开发出一种高效的肿瘤联合治疗模式。本实施例说明了相应的凝胶支架的制备，材料表征验证，成功载药和缓慢的药物释放结果以及材料的生物安全性和生物相容性验证。
实施例3：生物响应性免疫凝胶对局部残癌的治疗研究
生物响应性免疫凝胶在局部残癌小鼠模型中的抗肿瘤研究：在局部残癌小鼠模型中验证生物响应性免疫凝胶(IPI549&aPD-L1@Gel)疗效并分析抗肿瘤免疫机制。具体的实施方法如下：
将CT26luc结直肠癌细胞植入BALB/c小鼠的右侧斜腹中。当肿瘤直径增长到0.8cm时，用上述方法建立iMWA模型，然后在残留的肿瘤周围植入不同的药物体系，包括凝胶(200μl，5％，w/w)、aPD-L1@Gel(aPD-L1，50μg/小鼠)、IPI549@Gel(IPI549，25μg/小鼠)、aPD-L1&IPI549@Gel(aPD-L1,50μg/小鼠)、IPI549(25μg/只)。用游标卡尺仔细测量肿瘤的大小。同时，还使用体内生物发光成像系统来检测肿瘤的生长情况：腹腔注射溶解在PBS中的D-荧光素(15毫克/毫升)，剂量为10微升/克，10分钟后对小鼠进行成像，曝光时间为60秒。进一步切除肿瘤进行FCM分析、H&E染色、毛细血管充盈试验(CRT)、HMGB1免疫荧光染色和mIHC分析。
实验结果分析：
图3中A-G显示了生物响应性免疫凝胶(IPI549&aPD-L1@Gel)相比较于对照组以及只用IPI549@Gel和aPD-L1@Gel具有良好的抑制iMWA后肿瘤的生长，并显著延长其生存期。H显示了IPI549对Pi3kγ的抑制作用。
图4中A-I为FCM和mIHC分析实验结果图，显示了免疫粒性骨髓来源的抑制性细胞(CD11b+Ly6Ghi)明显被抑制，M2型巨噬细胞免疫抑制细胞明显被抑制而具有杀伤作用的CD8+T细胞被激活。
上述实验结果表明，IPI549&aPD-L1@Gel的植入可以减少免疫抑制性细胞成分，从而将肿瘤免疫微环境(TIME)改变为一个更有利于发挥抗肿瘤免疫疗法的环境。
生物响应性免疫凝胶(IPI549&aPD-L1@Gel)成功制备后在动物模型上验证疗效，本实施例在局部残癌模型中验证疗效并分析抗肿瘤免疫机制。
实施例4：生物响应性免疫凝胶对转移瘤的治疗研究
生物响应性免疫凝胶在转移瘤小鼠模型中的抗肿瘤研究：在模拟转移瘤模型和肺转移模型上验证疗效并分析抗肿瘤免疫机制。具体的实施方法如下：
4.1模拟转移瘤模型实验
为了评估对小鼠CT26模拟转移瘤的治疗效果，将PBS中悬浮的1×106fLuc-CT26细胞接种于小鼠的右侧后1天，将第二个肿瘤(1×106fLuc-CT26细胞)皮下接种于每只小鼠的左侧腹。10天后，对右侧肿瘤进行iMWA治疗，然后将荷瘤小鼠随机分为两组，分别在右侧部位瘤周注射凝胶或aPD-L1&IPI549@Gel，左侧肿瘤部位不进行治疗。小鼠双侧肿瘤的后续监测和生存时间相同而左侧的肿瘤完全不处理。在注射D-荧光素后的第0、5和10天检测这两个肿瘤的生物发光图像，同时每两天用游标卡尺监测肿瘤大小，直到小鼠达到终点。进一步切除肿瘤进行FCM分析和mIHC分析。结果示IPI549&aPD-L1@Gel治疗后原发肿瘤抑制效果明显，对侧部位的肿瘤生长也明显减少。与治疗结果一致，远处肿瘤中免疫抑制性淋巴细胞的比例，包括粒性骨髓来源的抑制性细胞(CD11b+Ly6Ghi)、M2样巨噬细胞明显减少，这与CD45+白细胞和活化的CD8+T细胞浸润增强，以及CD8/Tregs和M1/M2比值增加相一致。
4.2肺转移模型实验
为了评估小鼠肿瘤肺转移的治疗效果，将1x106个CT26肿瘤细胞皮下注射到BALB/c小鼠右侧腹，并选择性别和年龄匹配的健康小鼠作为对照。9天后，通过尾静脉滴注，给所有小鼠静脉接种荧光CT26细胞(1x105个)。当肿瘤的最长直径达到0.8cm左右时，每只小鼠的原发肿瘤均接受iMWA治疗。治疗组后续免疫治疗策略同上。采用IVIS成像系统进行生物发光成像，暴露时间为60秒，记录肺转移灶状态。实验结束时，采集肺部，在Bouin's溶液中固定24小时。用数码相机拍摄肺部组织照片，然后对肺部进行病理分析。结果示IPI549&aPD-L1@Gel治疗的小鼠的肺转移结节数明显少于对照组。
实验结果分析：
图5中A-D IPI549&aPD-L1@Gel治疗后的局部肿瘤抑制效果明显，对侧部位的肿瘤生长也明显减少，小鼠生存期明显延长。
图6中E-N为FCM和mIHC实验结果图，显示了粒性骨髓来源的抑制性细胞(CD11b+Ly6Ghi)M2样巨噬细胞和Tregs明显减少，CD8+T细胞浸润增强。
图7中I-K显示了在IPI549&aPD-L1@Gel组几乎没有观察到明显的肺转移迹象，表明这种局部生物响应性疗法对肿瘤转移的抑制作用很强。
由于残留的肿瘤细胞具有固有的侵袭性，微波消融不彻底的患者很有可能发生肿瘤转移。因此，普遍认为，理想的癌症治疗方案不仅要切除原发肿瘤，而且要抑制或消除任何残留的癌细胞。因此本实施例在模拟转移瘤模型和肺转移模型上验证疗效并分析抗肿瘤免疫机制。
实施例5：生物响应性免疫凝胶对诱发长期免疫记忆效应评估
对生物响应性免疫凝胶药物组合策略诱发长期免疫记忆效应进行评估，具体实验方法为：为了评估IPI549&aPD-L1@Gel治疗后的长期抗癌免疫记忆效果，原发肿瘤植入后的第50天，经IPI549&aPD-L1@Gel治疗后的治愈小鼠，在其对侧再用荧光CT26细胞肿瘤细胞种瘤以评估长期免疫记忆治疗效果。同时，选用性别和年龄匹配的小鼠接种相同数量的荧光CT26肿瘤细胞，作为对照。肿瘤再接种后的第20天收集小鼠的脾脏，通过流式细胞仪测定记忆T细胞。
实验结果分析：
图8中A-E为记忆模型小鼠肿瘤生长评估以及免疫分析其效应记忆T细胞，显示了在接受基于IPI549&aPD-L1@Gel的化疗后再接种肿瘤的小鼠肿瘤的生长明显抑制，并且FCM显示了效应记忆T细胞的比例明显增加。
免疫记忆反应是适应性免疫的一个标志，通过它，免疫系统可以记住入侵生物体的病原体并赋予持久的免疫力。本实施例对生物响应性免疫凝胶药物组合策略诱发长期免疫记忆效应评估。
目前，根据临床实践指南，微波消融越来越被确立为众多难以治疗的实体肿瘤的可靠治疗方法。尽管局部治疗对一些患者有良好的效果，但病变复发或不完全消融仍是一个治疗上的难题。了解不完全消融的促癌作用的免疫学机制，并开发新的调节消融术后免疫抑制微环境的药物组合策略，积极调控肿瘤免疫微环境，才能最大限度地提高现有局部消融疗法的临床治疗效能。如图9所示，本发明的生物响应性免疫凝胶能够应用于iMWA后残余肿瘤的治疗，通过联合PI3Kγ依赖性免疫抑制效应的阻断和PD-L1阻断剂可以实现强大的全身性抗肿瘤免疫效应，抑制远处肿瘤生长、转移和复发，并提高长期生存率，对于微波消融治疗后的残余肿瘤具有较好的治疗效果。
本发明实施例至少具有以下有益效果：
(1)针对iMWA后肿瘤特有的免疫抑制微环境优化免疫治疗组合，合理地开发了一种生物响应性水凝胶支架支持的免疫凝胶药物组合治疗策略，将aPD-L1和一种药物性的PI3Kγ抑制剂(IPI549)混合起来，以逆转消融后的免疫抑制；
(2)通过PI3Kγ依赖性免疫抑制效应的阻断和aPD-L1治疗带来的免疫原性肿瘤表型的增强，可以实现强大的全身性抗癌免疫，抑制远处肿瘤和转移，并提高长期生存率，实现精准医疗的抗癌治疗计划；
(3)与临床上免疫治疗药物的全身给药会产生相关副作用的生物安全问题相比，本发明中构建的基于IPI549&aPD-L1@Gel的生物响应性免疫凝胶药物不仅最大限度地减少脱靶相关的副作用，而且显著提高药物有效的生物利用度，因此其临床转化潜能较大。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (7)
1.一种生物响应性免疫凝胶在制备治疗微波消融后残余肿瘤的药物中的应用，其中，所述生物响应性免疫凝胶为包含PD-L1阻断剂和IPI549的ROS响应性凝胶；所述IPI549为磷酸肌肽3-激酶γ抑制剂，其化学式如下所示：
；
其中，所述PD-L1阻断剂的浓度为0.1~0.5mg/mL；和/或所述IPI549的浓度为0.05~0.2mg/mL；
所述ROS响应性凝胶为由TSPBA和PVA制成的凝胶支架；所述PD-L1阻断剂和所述IPI549负载于所述凝胶支架中。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述生物响应性免疫凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将PD-L1阻断剂和IPI549加入PVA溶液，得到混合溶液；
S2：将TSPBA溶液和所述混合溶液混合，得到所述生物响应性免疫凝胶。
3. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述PVA溶液为重量浓度约5 %的PVA的水溶液；和/或所述TSPBA溶液为重量浓度约5 %的TSPBA的水溶液。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，步骤S2中所述TSPBA溶液和所述混合溶液按1：1的体积比混合。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述微波消融后残余肿瘤包括进行微波消融术后剩余或复发的肿瘤。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗微波消融后残余肿瘤的药物为能够抑制iMWA肿瘤复发和转移的药物。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物具有以下i~iii特征中的至少一个：
i、局部给药治疗；
ii、调节肿瘤微波消融术后免疫抑制微环境；
iii、诱发长期免疫记忆效应。
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