ES2619125T3 - Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de proteína cinasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula: estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: A es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende 0-3 heteroátomos de N, S u O; cada W es independientemente -(CH2)- o -C(O)-; L es un enlace, CH2, NR12, O o S; S/D es un enlace sencillo o doble enlace, y cuando es un doble enlace, R5 y R7 están ausentes; m es 0 o un entero de 1-4; n es 0 o un entero de 1-4, donde cuando n es mayor de 1, cada R2 puede ser diferente; p es 0 o un entero de 1-2, donde cuando p es 0, m no es 0, y cuando p es mayor de 1, cada R6 y cada R7 pueden ser diferentes; R1, R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halógeno, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR13R14 ,-OR13, -COR13, - CO2R13, -CONR13R14 -C(>=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15,-NR13CO2R14, -SO2R13, - NR13SO2NR14R15 o -NR13SO2R14, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16, 20 donde (R4 y R5), o (R4 y R6), o (R y R7), o (R6 y R6 cuando p es 2), junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; R2 es halógeno, alquilo -S-alquilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, - C(>=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15 o -NR13SO2R14; R12 es H o alquilo inferior; R13, R14 y R15 son cada uno independientemente H, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo saturado o insaturado, arilo o heteroarilo; donde (R13 y R14), y/o (R14 and R15), junto con el átomo o átomos a los que están enlazados, pueden formar cada uno un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con un sustituyente R16; R16 es halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, oxo, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -C(>=NR')NR"R'", -NR'COR",-NR'CONR'R", -NR'CO2R", -SO2R', -SO2arilo, -NR'SO2NR"R"' o -NR'SO2R", donde R', R" y R'" son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, donde (R' y R"), y/o (R y R"'), junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo.

Description

Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de proteína cinasa
5 INTRODUCCIÓN
La tirosina cinasa de Bruton (Btk) pertenece a la familia de la tirosina cinasa Tec (Vetrie et al., Nature 361: 226-233, 1993; Bradshaw, Cell Signal. 22: 1175-84, 2010). La Btk se expresa principalmente en la mayoría de células hematopoyéticas tales como linfocitos B, mastocitos y macrófagos (Smith et al., J. Immunol. 152: 557-565, 1994) y 10 está localizada en tejido de médula ósea, bazo y nódulo linfático. La Btk desempeña papeles importantes en las rutas de señalización de receptor de linfocitos B (BCR) y FcR, que implican el desarrollo y diferenciación de linfocitos B (Khan, Immunol. Res. 23: 147, 2001). La Btk se activa por las cinasas de la familia de Src precedentes. Una vez activada, la Btk fosforila a su vez la PLC gamma, conduciendo a efectos sobre la función y supervivencia de linfocitos B (Humphries et al., J. Biol.Chem. 279: 37651, 2004). Estas rutas de señalización deben estar reguladas 15 precisamente. Las mutaciones en el gen que codifica la Btk causan una enfermedad de inmunodeficiencia específica de linfocitos B hereditaria en seres humanos conocida como agammaglobulinemia ligada a X (XLA) (Conley et al., Annu. Rev. Immunol. 27: 199-227, 2009). Una señalización mediada por BCR aberrante puede dar como resultado una activación de linfocitos B desrregulada que conduzca a una serie de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias. Los estudios preclínicos muestran que los ratones deficientes en Btk son resistentes al desarrollo de
20 artritis inducida por colágeno. Además, los estudios clínicos del Rituxan, un anticuerpo de CD20 para agotar linfocitos B maduros, revelan el papel clave de los linfocitos B en una serie de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso y esclerosis múltiple (Gurcan et al., Int. Immunopharmacol. 9: 10-25, 2009). Por lo tanto, los inhibidores de Btk pueden usarse para tratar enfermedades autoinmunitarias y/o inflamatorias.
25 Además, la activación aberrante de Btk desempeña un papel importante en la patogénesis de linfomas de linfocitos B, indicando que la inhibición de Btk es útil en el tratamiento de malignidades hematológicas (Davis et al., Nature
463: 88-92, 2010). Los resultados de un ensayo clínico preliminar han mostrado que el inhibidor de tirosina cinasa de Bruton (Btk) PCI-32765 era efectivo en el tratamiento de varios tipos de linfoma de linfocitos B (por ejemplo, 54th 30 American Society of Hematology (ASH) annual meeting abstract, diciembre de 2012: 686 “The Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor, Ibrutinib (PCI-32765), Has Preferential Activity in the ABC Subtype of Relapsed/Refractory De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Interim Results of a Multicenter, Open-Label, Phase2 Study”). Debido a que la Btk desempeña un papel fundamental como mediador en múltiples rutas de transducción de señal, los inhibidores de Btk son de gran interés como agentes antiinflamatorios y/o anticancerosos (Mohamed et al.,
35 Immunol. Rev. 228: 58-73, 2009; Pan, Drug News perspect 21: 357-362, 2008; Rokosz et al., Expert Opin. Ther. Targets 12: 883-903, 2008; Uckun et al., Anti-cancer Agents Med. Chem. 7: 624-632, 2007; Lou et al., J. Med. Chem. 55(10): 4539-4550, 2012).
Están desarrollándose inhibidores de molécula pequeña de Btk para terapia antiinflamatoria y anticancerosa. El
40 ibrutinib (PCI-32765, véanse: el documento US7514444B2 y documentos relacionados, para ejemplos, los documentosUS2012053189A1; WO 2011153514; WO 2011046964; US2010254905A1; WO2010009342; WO200812 1742; WO2008054827; US20080139582; US20080076921; US7718662B1; WO2007087068; US20100035841 es el primero de la clase de inhibidores de Btk, actualmente bajo múltiples ensayos clínicos en linfoma de células del manto (MCL) recurrente o refractario y leucemia linfocítica crónica (CLL). Otro inhibidor de Btk que ha entrado en
45 ensayos clínicos es AVL-292 (véanse, por ejemplo, los documentos US 20100249092; US20100029610; US2010016296; US20120077832; WO 2011090760; WO 2010028236; WO 2009158571; WO2009051822; WO2010123870). Ono pharmaceuticals y Mannkind Corporation han estado haciendo ensayos clínicos con sus inhibidores de Btk de molécula pequeña, respectivamente (véanse, por ejemplo, ONO-4059, WO2011152351; WO2007136790A2).
50 Son también conocidos otros inhibidores de Btk. Véanse, por ejemplo, los documentos US2012/0232054 (LOCUS PHARMACEUTICALS, INC.), WO2010126960 (LOCUS PHARMACEUTICALS, INC.), WO 2011/162515 (HANMI HOLDINGS CO. LTD), WO2012135801 (UNIVERSITY OF UTAH RESEARCH FOUNDATION), Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 21: 6258-6263, 2011(Pfizer), US8084620B2 (BMS), WO2002050071; WO2008116064;
55 WO2010011837; WO 2011159857(BMS), US2012058996A1; US2012082702A1; US20100160303 (BMS), US2012129852A1 (BMS), WO 2011019780 (BMS), WO2011029043; WO2011029046 (Biogen Idec), US7393848 (CGI), US20060178367; US20060183746 (CGI), EP2068849 (CGI), WO 2005005429; WO 2005014599; WO 2005047290; WO 2006053121; WO2008033834; WO 2008033858; WO 2006099075; WO 2008033854; WO 2008033857; WO 2009039397 (CGI), WO 2009137596; WO 2010056875; WO 2010068788; WO 2010068806; WO
2010068810 (CGI, GENENTECH), WO 2011140488; WO 2012030990; WO 2012031004 (GILEAD & GENENTECH), US2012040961A1 (DANA-FARBER CANCER INSTITUTE), WO 2005011597; WO 2008045627; WO 2008144253 (IRM LLC), WO 2007140222; WO 2013008095 (NOVARTIS), WO 2012170976A2 (Merck), WO2012135944A1 (PHARMASCIENCE), US2010144705A1; US20120028981A1(PRINCIPIA BIOPHARMA), WO 2010065898A2; WO
5 2012158795A1; WO 2012158764A1; WO 2012158810A1 (PRINCIPIA BIOPHARMA), US20090318448A1; US20100016301; US2009105209A1; US20100222325; US20100004231 (ROCHE), WO 2012156334A1; WO 2012020008; WO 2010122038; WO 2010006970; WO 2010006947; WO 2010000633; WO 2009077334; WO 2009098144 (ROCHE), WO 2006065946; WO 2007027594; WO 2007027729 (VERTEX).
10 El documento WO 2007/026720 A1 describe que un compuesto de pirazol fusionado con anillo de fórmula (A), donde n representa 2 o 3; A representa la fórmula: -O-o similares; B representa un grupo alquileno C1-10o similares; C representa un enlace sencillo o la fórmula: -O-; R1-representa un átomo de hidrógeno, un grupo pirrolidinilo o similares; R4, R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno
o similares; D1 = D2 representa la fórmula: -CH=CH-o similares; E representa la fórmula: -O-o -NH-o
15 similares; G representa un grupo alquileno C1-C10 o similares y R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo o similares, es útil como inhibidor de cinasa Lck:
20 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos y composiciones para inhibir Btk y compuestos para uso en un procedimiento para tratar enfermedades asociadas a una actividad Btk indeseable (enfermedades relacionadas con Btk). 25 En una realización, la invención proporciona inhibidores de Btk o compuestos de fórmula:
estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: A es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende 0-3 heteroátomos de N, S u O; cada W es independientemente -(CH2)-o -C(O)-; L es un enlace, CH2, NR12, O o S; S/D es un enlace sencillo o doble enlace, y cuando es un doble enlace, R5 y R7 están ausentes; m es 0 o un entero de 1-4;
n es 0 o un entero de 1-4, donde cuando n es mayor de 1, cada R2 puede ser diferente; p es 0 o un entero de 1-2, donde cuando p es 0, m no es 0, y cuando p es mayor de 1, cada R6 y cada R7 pueden ser diferentes; R1, R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halógeno, heteroalquilo, alquilo, alquenilo,
5 cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR13R14 ,-OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14 -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15,-NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15 o -NR13SO2R14, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16, donde (R4 y R5), o (R4 y R6), o (R6 y R7), o (R6 y R6 cuando p es 2), junto con los átomos a los que están
10 enlazados, pueden formar un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; R2 es halógeno, alquilo -S-alquilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15 o -NR13SO2R14;
15 R12 es H o alquilo inferior; R13, R14 y R15 son cada uno independientemente H, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo saturado o insaturado, arilo o heteroarilo; donde (R13 y R14), y/o (R14 and R15), junto con el átomo o átomos a los que están enlazados, pueden formar cada uno un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con un
20 sustituyente R16; R16 es halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, oxo, -CN, -OR', -NR'Rquot;, -COR', -CO2R', -CONR'Rquot;, -C(=NR')NRquot;R'quot;, -NR'CORquot;,-NR'CONR'Rquot;, -NR'CO2Rquot;, -SO2R', -SO2arilo, -NR'SO2NRquot;Rquot;' o -NR'SO2Rquot;,
25 donde R', Rquot; y R'quot; son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, donde (R y Rquot;), y/o (R y Rquot;'), junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo.
30 En realizaciones particulares ejemplares:
(a) (b)
S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; R1 es H, halógeno, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o
35
insaturado o heteroarilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
(c)
p es 1 y m es 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1;
40
(d) (e) (f) A es fenilo; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R4 y R6, junto con los átomos a los que están enlazados, forman un anillo seleccionado de entre
(g)
anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; R4 y R6, junto con los átomos a los que están enlazados, forman un anillo de fórmula:
donde Q es -CH2-; J es -CH2-y d y b son cada uno independientemente 0 o un entero de 1-4;
(h) S/D es un enlace sencillo; 50 (i) p es 0 y R6 y R7 están ausentes.
La invención incluye todas las combinaciones de las realizaciones particulares enumeradas, tales como (a)-(i), anteriormente, como si se hubiera enumerado laboriosamente de forma separada cada combinación.
En combinaciones ejemplares de realizaciones particulares:
(i)
S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; R1 es H, halógeno, alcoxi, heteroalquilo, alquilo,
alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado
o heteroarilo, donde el alquilo,
5
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; y R16 es halógeno, alquilo inferior o alcoxi
10
(ii) (iii) (iv) inferior; S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; p es 1 y m es 0 o 1 (o 2); S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; p es 1 y m es 0 o 1 (o 2); A es fenilo y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior (véase la fórmula II); S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; y R4 y R6, junto con los átomos a los que están
(v)
enlazados, forman un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; R4 y R6, junto con los átomos a los que están
15
(vi) enlazados, forman un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; A es fenilo y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; R4 y R6, junto con los átomos a los que están
20
enlazados, forman un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; p es 1 y m 0 o 1 (o 2); A es fenilo; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi y el anillo R4-R6 es de fórmula:
25
(vii)
donde Q es -CH2-; J es -CH2-y d y b son cada uno independientemente 0, o un entero de 1-4 (véase la fórmula III); S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; R4 y R6, junto con los átomos a los que están
30
enlazados, forman un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; p es 1 y m es 0 o 1 (o 2); A es fenilo; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior y el anillo R4-R6 es de fórmula:
35
donde Q es -CH2-; J es -CH2-y d y b son cada uno independientemente 0 o un entero de 1-4; y R1 es
H, halógeno, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo,
heterociclilo saturado o
40
(viii) (ix) insaturado, o heteroarilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; S/D es un enlace sencillo; p es 1 y m es 0, 1 o 2; A es fenilo; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior (véase la fórmula IV); S/D es un enlace sencillo; p es 1 y m es 0, 1 o 2; A es fenilo; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior y R1 es H, halógeno, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado o heteroarilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo,
45
(x) cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; y R16 es halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; S/D es un enlace sencillo; p es 0 y R6 y R7 están ausentes; A es fenilo y cada R2 es
(xi)
independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior (véase la fórmula V); S/D es un enlace sencillo; p es 0 y R6 y R7 están ausentes; A es fenilo y cada R2 es
independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, y R1 es H, halógeno, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado o heteroarilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; y R16 es halógeno, alquilo inferior o
5 alcoxi inferior.
En realizaciones particulares, la invención proporciona compuestos de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas, estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde los sustituyentes son como se definen en la presente memoria:
La invención proporciona también compuestos de los ejemplos de la presente memoria, o de la Tabla I, II o III (a continuación), estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15 La invención proporciona también compuestos en cuestión que tienen una actividad inhibidora de Btk correspondiente a una CI50 de 10 uM o menos en el ENSAYO DE CINASA BTK.
La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente 20 efectiva de un compuesto en cuestión en una forma de dosificación unitaria y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona también combinaciones que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto en cuestión y un agente diferente terapéuticamente activo contra una enfermedad autoinmunitaria y/o 25 inflamatoria.
La invención proporciona también compuestos para un procedimiento para tratar una enfermedad relacionada con Btk, o una enfermedad asociada a una actividad Btk indeseable, particularmente una enfermedad alérgica, una enfermedad autoinmunitaria (p. ej., artritis reumatoide), una enfermedad inflamatoria o cáncer (p. ej. un trastorno
30 proliferativo de linfocitos B tal como linfoma linfocítico crónico, linfoma no de Hodgkin, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de células del manto, linfoma folicular o leucemia linfocítica crónica), dichos procedimientos comprenden generalmente administrar a un mamífero necesitado de ello una cantidad efectiva de un compuesto en cuestión, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo, y detectar opcionalmente la mejora resultante de la enfermedad o síntoma de la misma, o la inhibición de Bkt.
35 La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto en cuestión en forma administrable de dosificación unitaria.
La invención proporciona también los compuestos en cuestión para uso como medicamento para el tratamiento de 40 una enfermedad relacionada con Btk.
DESCRIPCIÓN DE REALIZACIONES PARTICULARES DE LA INVENCIÓN
Se describen en la presente memoria compuestos que pueden inhibir tirosina cinasas tales como cinasas Btk, Blk,
Bmx, EGFR, ERBB2, ERBB4, Itk, Jak3, Tec y Txk.
Las siguientes palabras, frases y símbolos se pretende generalmente que tengan los significados expuestos a continuación, excepto en la medida en que el contexto en que se usan indique otra cosa. Las siguientes abreviaturas 5 y términos tienen los significados indicados en todo el documento.
El término “alquilo” hace referencia a un grupo hidrocarburo seleccionado de entre grupos hidrocarburos saturados lineales y ramificados de 1-18, o 1-12, o 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen grupos metilo, etilo, 1-propilo o n-propilo (quot;n-Prquot;), 2-propilo o isopropilo (quot;i-Prquot;), 1-butilo o n-butilo (quot;n-Buquot;), 2-metil-1-propilo o
10 isobutilo (quot;i-Buquot;), 1-metilpropilo o s-butilo (quot;s-Buquot;) y 1,1-dimetiletilo o t-butilo (quot;t-Buquot;). Otros ejemplos de grupo alquilo incluyen 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2butil y 3,3-dimetil-2-butilo.
15 Alquilo inferior significa 1-8, preferiblemente 1-6, más preferiblemente 1-4 átomos de carbono; alquenilo o alquinilo inferior significa 2-8, 2-6 o 2-4 átomos de carbono.
El término “alquenilo” hace referencia a un grupo hidrocarburo seleccionado de entre grupos hidrocarburo lineales y ramificados que comprenden al menos un doble enlace C=C y 2-18, o 2-12 o 2-6 átomos de carbono. Los ejemplos
20 de grupo alquenilo pueden seleccionarse de entre grupos etenilo o vinilo, prop-1-enilo, prop-2-enilo, 2-metilprop-1enilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, buta-1,3-dienilo, 2-metilbuta-1,3-dieno, hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3enilo, hex-4-enilo y hexa-1,3-dienilo.
El término “alquinilo” hace referencia a un grupo hidrocarburo seleccionado de entre grupos hidrocarburos lineales y
25 ramificados que comprende al menos un triple enlace C=C y 2-18, o 2-12 o 2-6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen grupos etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo.
El término “cicloalquilo” hace referencia a un grupo hidrocarburo seleccionado entre grupos hidrocarburos cíclicos saturados y parcialmente insaturados que comprenden grupos monocíclicos y policíclicos (p. ej., bicíclicos y 30 tricíclicos). Por ejemplo, el grupo cicloalquilo puede ser de 3-12, o 3-8 o 3-6 átomos de carbono. Aún más por ejemplo, el grupo cicloalquilo puede ser un grupo monocíclico de 3-12, o 3-8 o 3-6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo. Los ejemplos de
35 grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen aquellos que tienen 7-12 átomos de anillo dispuestos como un anillo bicíclico seleccionados de entre sistemas de anillo [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] y [6,6], o como anillo bicíclico con puente seleccionados de entre biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. El anillo puede estar saturado o tener al menos un doble enlace (concretamente, parcialmente insaturado), pero no está completamente conjugado y no es aromático, como se define aromático en la presente memoria.
40 El término “arilo” en la presente memoria hace referencia a un grupo seleccionado de: anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, fenilo; sistemas de anillo bicíclico tales como sistemas de anillo bicíclico de 7-12 miembros donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, seleccionados de entre, por ejemplo, naftaleno, indano y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina; y sistemas de anillo tricíclico, tales como sistemas de anillo
45 tricíclico de 10-15 miembros donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo fluoreno.
Por ejemplo, el grupo arilo se selecciona de entre anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros fusionados con un anillo cicloalquilo o heterocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente comprenden al menos un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S, a condición de que el punto de enlace esté en el anillo aromático carbocíclico 50 cuando el anillo aromático carbocíclico está fusionado con un anillo heterocíclico, y que el punto de enlace pueda estar en el anillo aromático carbocíclico o en el grupo cicloalquilo cuando el anillo aromático carbocíclico está fusionado con un grupo cicloalquilo. Los radicales divalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen valencias libres en los átomos de anillo se nombran como radicales de fenileno sustituidos. Los radicales divalentes derivados de radicales hidrocarburos policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en “ilo”
55 por la retirada de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran añadiendo “-ideno” al nombre del radical univalente correspondiente, p. ej., un grupo naftilo con dos puntos de enlace se denomina naftilideno. Arilo, sin embargo, no engloba ni se superpone con heteroarilo, definido separadamente a continuación. Por ello, si se fusionan uno o más anillos aromáticos carbocíclicos con un anillo aromático heterocíclico, el sistema de anillo resultante es heteroarilo, no arilo, como se define en la presente memoria.
El término “halógeno” o “halogeno” hace referencia a F, Cl, Br o I.
El término “heteroalquilo” hace referencia a alquilo que comprende al menos un heteroátomo. 5 El término “heteroarilo” hace referencia a un grupo seleccionado de entre:
anillos monocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que comprenden 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, siendo los átomos de anillos restantes de carbono;
10 anillos bicíclicos de 8 a 12 miembros que comprenden 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes de carbono y donde al menos un anillo es aromático y al menos un heteroátomo está presente en el anillo aromático; y anillos tricíclicos de 11 a 14 miembros que comprenden 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes de carbono y donde al menos un anillo es aromático y al
15 menos está presente un heteroátomo en un anillo aromático.
Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye un anillo aromático heterocíclico de 5 a 7 miembros fusionado con un anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros. Para dichos sistemas de anillo heteroarilo bicíclicos fusionados donde solo uno de los anillos comprende al menos un heteroátomo, el punto de enlace puede estar en el anillo heteroaromático o en el
20 anillo cicloalquilo.
Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo supera 1, esos heteroátomos no están adyacentes entre sí. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es mayor de 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor
25 de 1.
Los ejemplos de grupo heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, (numerados desde la posición de ligamiento asignada a prioridad 1) piridilo (tal como 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo), cinolinilo, pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3,5pirimidinilo, 2,4-imidazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, 30 triazinilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, ftalazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, pirrolopiridinilo (tal como 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5ilo), pirazolpiridinilo (tal como 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo), benzoxazolilo (tal como benzo[d]oxazol-6-ilo), pteridinilo, purinilo, 1-oxa-2,3-diazolilo, 1-oxa-2,4-diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo, 1-oxa-3,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo,
35 benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furopiridinilo, benzotiazolilo (tal como benzo[d]tiazol-6-ilo), indazolilo (tal como 1H-indazol-5-ilo) y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina.
El término “heterocíclico” o “heterociclo” o “heterociclilo” hace referencia a un anillo seleccionado de entre anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos saturados y parcialmente insaturados de 4 a 12 miembros que comprenden al 40 menos un átomo de carbono además de 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, azufre y nitrógeno. “Heterociclo” hace referencia también a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S fusionado con un anillo carbocíclico aromático o heteroaromático de 5, 6 y/o 7 miembros, a condición de que el punto de enlace esté en el anillo heterocíclico cuando el anillo heterocíclico esté fusionado con un anillo aromático carbocíclico o heteroaromático, y que el punto de
45 enlace pueda estar en el anillo cicloalquilo o heterocíclico cuando el anillo heterocíclico esté fusionado con cicloalquilo.
“Heterociclo” hace también referencia a un anillo alifático espirocíclico que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S, a condición de que el punto de enlace esté en el anillo heterocíclico. Los anillos
50 pueden estar saturados o tener al menos un doble enlace (es decir, parcialmente insaturados). El heterociclo puede estar sustituido con oxo. El punto de enlace puede ser carbono o heteroátomo en el anillo heterocíclico. Un heterociclo no es un heteroarilo como se define en la presente memoria.
Los ejemplos de heterociclo incluyen, pero no se limitan a (numerados desde la posición de ligamiento asignada a
55 prioridad 1) 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3piperidinilo, 4-piperidinilo, 2,5-piperazinilo, piranilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, oxiranilo, aziridinilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1,2-ditietanilo, 1,3-ditietanilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, 1,4-oxatianilo, 1,4dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,4-ditiepanilo, 1,4-tiazepanilo y 1,4-diazepano, 1,4-ditianilo, 1,4
azatianilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditianilo, ditiolanilo, pirazolidinilimidazolinilo, pirimidinonilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, 3-azabicico[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo y
5 azabiciclo[2.2.2]hexanilo. El heterociclo sustituido incluye también sistemas de anillo sustituidos con uno más restos oxo, tales como N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-1-tiomorfolinilo.
Los sustituyentes se seleccionan de entre: halógeno, -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'Rquot;, -SR', -SiR'Rquot;Rquot;', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'Rquot;, -OC(O)NR'Rquot;, -NRquot;C(O)R', -NR'-C(O)NRquot;Rquot;', -NR'-SO2NRquot;', -NRquot;CO2R' -NH10 C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'Rquot;, -NRquot;SO2R, -CN y -NO2, -N3, CH(Ph)2, perfluoroalcoxi (C1-C4) y perfluoroalquilo (C1-C4), en un número en el intervalo de 0 a 3, prefiriéndose particularmente aquellos grupos que tienen 0, 1 o 2 sustituyentes. R', Rquot; y R'quot; hacen referencia cada uno independientemente a hidrógeno, grupos alquilo (C1-C8) no sustituido y heteroalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1 a 3 halógenos, alquilo no sustituido, alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo (C1-C4). Cuando R' y Rquot;
15 están enlazados al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno formando un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Por ello, -NR'Rquot; incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo, quot;alquiloquot; incluye grupos tales como trihalogenoalquilo (p.ej, -CF3 y -CH2CF3), y cuando el grupo arilo es 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, puede estar sustituido con un grupo espirocicloalquilo (C3-C7) sustituido o no sustituido. El grupo espirocicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido de la misma manera que se define en la presente memoria para “cicloalquilo”.
20 Los sustituyentes preferidos se seleccionan de entre: halógeno, -R', -OR', =O, -NR'Rquot;, -SR', -SiR'Rquot;Rquot;', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'Rquot;, -OC(O)NR'Rquot;, -NRquot;C(O)R', -NRquot;CO2R', -NR'-SO2NRquot;R'quot;, -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'Rquot;, -NRquot;SO2R, -CN y -NO2, perfluoroalcoxi (C1-C4) y perfluoroalquilo (Cl-C4), donde R' y Rquot; son como de definen anteriormente.
25 El término “anillo fusionado” en la presente memoria hace referencia a un sistema de anillo policíclico, p. ej., un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, en que dos anillos comparten solo dos átomos de anillo y un enlace en común. Los ejemplos de anillos fusionados pueden comprender un anillo cicloalquilo bicíclico fusionado tal como aquellos que tienen de 7 a 12 átomos de anillo dispuestos como un anillo bicíclico seleccionado de entre los sistemas de
30 anillo [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] y [6,6] como se mencionan anteriormente; un anillo arilo bicíclico fusionado tal como sistemas de anillo arilo bicíclico de 7 a 12 miembros como se mencionan anteriormente, un anillo arilo tricíclico fusionado tal como sistemas de anillo arilo tricíclicos de 10 a 15 miembros mencionados anteriormente; un anillo heteroarilo bicíclico fusionado tal como anillos heteroarilo bicíclicos de 8 a 12 miembros como se mencionan anteriormente, un anillo heteroarilo tricíclico fusionado tal como anillos heteroarilo tricíclicos de 11 a 14 miembros
35 como se mencionan anteriormente y un anillo heterociclilo bicíclico o tricíclico fusionado como se menciona anteriormente.
Los compuestos pueden contener un centro asimétrico y pueden existir por tanto como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Los 40 enantiómeros y diastereómeros entran dentro de la clase más amplia de los estereoisómeros. Se pretende que estén incluidos todos dichos posibles estereoisómeros, como enantiómeros resueltos sustancialmente puros, mezclas racémicas de los mismos, así como mezclas de diastereómeros. Se pretende que estén incluidos todos los estereoisómeros de los compuestos y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. A menos que se mencione específicamente otra cosa, la referencia a un isómero se aplica a cualquiera de los posibles isómeros.
45 Siempre que la composición isomérica no esté especificada, se incluyen todos los posibles isómeros.
El término “sustancialmente puro” significa que el estereoisómero diana contiene no más de un 35 %, tal como no más de un 30 %, además no más de un 25 %, aún más no más de un 20 % en peso de cualquier otro u otros estereoisómeros. En algunas realizaciones, el término “sustancialmente puro” significa que el estereoisómero diana
50 contiene no más de un 10 %, por ejemplo no más de un 5 %, tal como no más de un 1 % en peso de cualquier otro u otros estereoisómeros.
Cuando los compuestos contienen dobles enlaces olefínicos, a menos que se especifique otra cosa, se pretende que dichos dobles enlaces incluyan ambos isómeros geométricos E y Z.
55 Algunos de los compuestos pueden existir con diferentes puntos de enlace de hidrógeno, a los que se hace referencia como tautómeros. Por ejemplo, los compuestos que incluyen grupos carbonilo -CH2C(O)-(formas ceto) pueden experimentar tautomería formando grupos hidroxilo -CH=C(OH)-(formas enol). Se pretende que ambas formas ceto y enol, individualmente así como mezclas de los mismos, estén también incluidas cuando sea aplicable.
Puede ser ventajoso separar los productos de reacción entre sí y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o purifican (de aquí en adelante se separan) con el grado deseado de homogeneidad mediante técnicas comunes en la materia. Típicamente, dichas separaciones implican 5 extracción multifásica, cristalización con un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier serie de procedimientos que incluyen, por ejemplo, en fase inversa y fase normal, exclusión por tamaño, intercambio iónico, procedimientos y aparatos de cromatografía líquida a alta, media y baja presión, cromatografía analítica a pequeña escala, de lecho móvil simulado (“SMB”) y en capa fina o gruesa preparativa, así como técnicas de cromatografía en capa fina y ultrarrápida a pequeña escala. Un
10 especialista en la materia aplicará las técnicas consigan más probablemente la separación deseada.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos bien conocidos por los especialistas en la materia, tales como por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse mediante conversión de la mezcla 15 enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado
(p. ej., auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), separación de los diastereómeros y conversión (p. ej., hidrólisis) de los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Los enantiómeros pueden separarse también mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
20 Puede obtenerse un solo estereoisómero, p. ej., un enantiómero sustancialmente puro, mediante resolución de la mezcla racémica usando un procedimiento tal como la formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compuestos”. Nueva York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. quot;Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review.quot; J. Chromatogr., 113(3) (1975): pág. 283-302). Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención pueden separarse
25 y aislarse mediante cualquier procedimiento adecuado, incluyendo (1) formación de sales diastereoisoméricas iónicas con compuestos quirales y separación por cristalización fraccionada u otros procedimientos, (2) formación de compuestos diastereoisoméricos con agentes derivatizantes quirales, separación de los diastereómeros y conversión en los estereoisómeros puros y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales. Véase: Wainer, Irving W., Ed. Drug “Stereochemistry: Analytical Methods and
30 Pharmacology”. Nueva York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
“Sales farmacéuticamente aceptables” incluye, pero no se limita a, sales con ácidos inorgánicos seleccionados de entre, por ejemplo, clorhidratos, fosfatos, difosfatos, bromhidratos, sulfatos, sulfinatos y nitratos; así como sales con ácidos orgánicos seleccionados de entre, por ejemplo, malatos, maleatos, fumaratos, tartratos, succinatos, citratos,
35 lactatos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, 2-hidroxietilsulfonatos, benzoatos, salicilatos, estearatos, alcanoatos tales como acetato y sales con HOOC-(CH2)n-COOH, donde n se selecciona de entre 0 a 4. De forma similar, los ejemplos de cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
40 Además, si se obtiene un compuesto en forma de una sal de adición de ácido, puede obtenerse la base libre alcalinizando una solución de la sal de ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, puede producirse una sal de adición, tal como una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparación de sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los especialistas en la materia
45 reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse sin experimentación indebida para preparar sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables.
“Tratando”, “tratar” o “tratamiento” hace referencia a la administración de al menos un compuesto y/o al menos un estereoisómero del mismo, y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto necesitado
50 reconocidamente de ello que tiene, por ejemplo, cáncer.
Una “cantidad efectiva” hace referencia a una cantidad de al menos un compuesto y/o al menos un estereoisómero del mismo y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para “tratar” una enfermedad o trastorno en un sujeto, y que desencadenará, en cierta medida significativa, la respuesta biológica o médica de un
55 tejido, sistema, animal o ser humano que se busca, tal como cuando se administra, suficiente para prevenir el desarrollo de o aliviar en cierta medida uno o más síntomas de la afección o trastorno que se está tratando. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto, de la enfermedad y de su gravedad y de la edad, peso, etc. del mamífero para tratar.
El término “al menos un sustituyente” incluye, por ejemplo, de 1 a 4, tal como de 1 a 3 y además 1 o 2, sustituyentes. Por ejemplo, “al menos un sustituyente R16quot; en la presente memoria incluye de 1 a 4, tal como de 1 a 3, además 1 o 2, sustituyentes seleccionados de entre la lista de R16 como se describe en la presente memoria.
5 La invención proporciona compuestos de fórmula:
estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10 R1 (y R4, R5, R6 y R7) son cada uno independientemente H, halógeno, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15 o -NR13SO2R14, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado
15 están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16.
R13 R14 R15
, y son cada uno independientemente H, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo saturado o insaturado, arilo o heteroarilo; donde (R13 y R14), y/o (R14 y R15), junto con el átomo o átomos a los que están enlazados, pueden formar cada uno un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo,
20 heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16. En realizaciones particulares, R13, R14 y R15 son cada uno independientemente H, alquilo inferior o alcoxi inferior.
R16 es halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, 25 heterociclilo sustituido o no sustituido, oxo, -CN, -OR', -NR'Rquot;, -COR', -CO2R', -CONR'Rquot;, -C(=NR')NRquot;Rquot;', -NR'CORquot;, -NR'CONR'Rquot;, -NR'CO2Rquot;, -SO2R', -SO2arilo, -NR'SO2NRquot;Rquot;' o -NR'SO2Rquot;, donde R', Rquot; y R'quot; son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, donde (R y Rquot;), y/o (Rquot; y Rquot;'), junto con los átomos a 30 los que están enlazados, pueden formar un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado
o insaturado, arilo y heteroarilo.
R16 de R1 en realizaciones particulares es halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior.
35 R1 en realizaciones particulares es un hidrocarburo opcionalmente heterohidrocarburo opcionalmente sustituido seleccionado de entre heteroalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado o heteroarilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado
R16
están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente , donde las estructuras cíclicas son preferiblemente estructuras de anillo de 3-8 miembros que comprenden 0-3 heteroátomos de N, S u O, y el arilo es 40 preferiblemente un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende 0-3 heteroátomos de N, S u O, donde el hidrocarburo es preferiblemente un hidrocarburo C1-C12 o C1-C8.
R1 en realizaciones particulares es heteroalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado o heteroarilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o 45 insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16.
R1 en realizaciones particulares es alquilo o alquenilo inferior, opcionalmente cíclico y opcionalmente sustituido, particularmente con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, y comprende 0-3 heteroátomos de N, S u O. Los
ejemplos incluyen metilciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, metoxietilo, haluro, metilo, etilo, propilo y butilo. Otros restos R1 ejemplares incluyen anillos aromáticos de 5 miembros como pirrol, pirazol, imidazol, furano e hidrogenaciones de los mismos (p. ej. pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, tetrahidrofurano) y anillos de 6 miembros como benceno (fenilo), piridina, pirano, diazinas, triazinas y tetrazinas e hidrogenaciones de los mismos
5 (p. ej. ciclohexano, dihidropiridina y tetrahidropiridina, piperidina, tetrahidropirano, etc.), cada uno de los cuales puede estar sustituido, particularmente con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior.
L es un enlace, CH2, NR12, O o S, donde R12 es H o alquilo inferior, p. ej., metilo.
10 A es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende 0-3 heteroátomos de N, S u O. Los anillos aromáticos de 5 miembros preferidos incluyen pirrol, pirazol, imidazol, furano y los anillos de 6 miembros incluyen benceno (fenilo), piridina, pirano, diazinas, triazinas y tetrazinas.
n es 0, 1, 2, 3 o 4, donde cuando n es mayor de 1, cada R2 puede ser diferente. En realizaciones particulares, n es 0 15 (es decir, A está no sustituido).
R2 es halógeno, alquilo, -S-alquilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15 o -NR13SO2R14; donde R13, R14 y R15 son cada uno independientemente H, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo saturado o
20 insaturado, arilo o heteroarilo; donde (R13 y R14), y/o (R14 y R15), junto con el átomo o átomos a los que están enlazados, pueden formar cada uno un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16.
R2 en realizaciones particulares es halógeno, alquilo, -S-alquilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13,
25 CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15 o -NR13SO2R14, preferiblemente donde el alquilo (incluyendo –S-alquilo) es alquilo inferior, y R13, R14 y R15 son cada uno independientemente H, alquilo inferior o alcoxi inferior.
R2 en realizaciones particulares es halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; cada W es independientemente -(CH2)
30 o -C(O)-, donde si m es 2, 3 o 4, preferiblemente no más de un W es carbonilo; S/D es un enlace sencillo o doble y, cuando es un doble enlace, R5y R7 están ausentes; m es 0, 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 0, 1, 2 o 3, y en realizaciones particulares 0, 1 o 2, o 0 o 1.
p es 0 (y R6 y R7 están ausentes), o un entero de 1-2, donde cuando p es 0, m no es 0 y cuando p es más de 1, cada
35 R6 y cada R7 pueden ser diferentes; generalmente p+m es 1, 2, 3 o 4, preferiblemente 1, 2 o 3, y en realizaciones particulares 1.
En realizaciones particulares,p es2 y m es 0o 1; p es 1 y m es 0o 1 (o 0, 1 o 2); o p es 0y m es 1 o 2(o 1, 2 o 3).
40 R4 y R5, o R4 y R6, o R6 y R7, o R6 y R6 (cuando p es 2), junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16. Estos anillos son generalmente de 4-8 miembros e incluyen anillos aromáticos de 5 miembros como pirrol, pirazol, imidazol, furano e hidrogenaciones de los mismos (p. ej., pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, tetrahidrofurano) y anillos de 6 miembros como benceno (fenilo), piridina,
45 pirano, diazinas, triazinas y tetrazinas e hidrogenaciones de los mismos (p. ej. ciclohexano, dihidropiridina y tetrahidropiridina, piperidina, tetrahidropirano, etc.), cada uno de los cuales puede estar no sustituido no sustituido, particularmente con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, -COR' o NR'CORquot;, donde R', Rquot; son alquenilo sustituido
o no sustituido.
50 R4 y R5 (o R6 y R7, o R6 y R6, cuando p es 2), en realizaciones particulares, forman piperidina, azacicloheptanilo o azetidina, opcionalmente sustituidos, particularmente N-sustituidos con restos tales como bencilo, acilo, acriloílo, etc.
R4 y R6, en realizaciones particulares, junto con los átomos a los que están enlazados, forman un anillo de fórmula:
donde: Q es -CH2-; J es -CH2-y d y b son cada uno independientemente 0 o un entero de 1-4.
5 R4 y R6 en realizaciones particulares forman fenilo, piperidina, azaciclohepteniloo pirrolidina, opcionalmente sustituidos, particularmente N-sustituidos, con restos tales como bencilo, acilo, acriloílo, metilaminacriloílo, etc.
La invención incluye también todas las combinaciones de las realizaciones particulares y preferidas enumeradas
10 como si cada combinación se hubiera enumerado laboriosamente de forma separada. Por ejemplo, en realizaciones particulares, anteriormente, A es fenilo; W es -(CH2)-; L es O; S/D es un enlace sencillo; m es 1; n es 0; p es 1; R1 es fenilo; R2 está ausente; R5 es H y R6 y R7 son H; procurando la combinación:
15 R4, anteriormente, incluye alquilo C1-C8 que contiene N, cicloalquilo C3-C8 que contiene N y fenilo, por ejemplo, metilamina, anilina, azetidina, pirrolidina, piperidina o azacicloheptenilo, cada uno opcionalmente sustituido, particularmente N-sustituido, con restos tales como bencilo, acilo, acriloílo, acriloílo sustituido, propiolilo, propiolilo sustituido, etc., tales como las combinaciones estructurales:
En ejemplos particulares, R4 es 1-acriloilpiperidin-4-ilo (p. ej., compuesto 27) o 1-(but-2-inoil)piperidin-4-ilo (p. ej. compuesto 176).
La invención proporciona también todos los compuestos de los ejemplos de la presente memoria, y de la Tabla I, II y III, estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos en cuestión y los estereoisómeros de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los
30 mismos, pueden emplearse solos o en combinación con al menos otro agente terapéutico para tratamiento. En algunas realizaciones, los compuestos, estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinación con al menos un agente terapéutico adicional. El al menos un agente terapéutico adicional puede seleccionarse, por ejemplo, de entre agentes antihiperproliferativos, anticancerosos y
quimioterapéuticos. El compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente memoria pueden administrarse con el al menos otro agente terapéutico en una forma de dosificación única o como una forma de dosificación separada. Cuando se administra como una forma de dosificación separada, el al menos otro agente terapéutico puede administrarse antes, o al mismo tiempo, o después de la administración del compuesto y/o una sal
5 farmacéuticamente aceptable descritos en la presente memoria.
Un “agente quimioterapéutico” es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Los agentes quimioterapéuticos incluyen compuestos usados en “terapia orientada” y quimioterapia convencional. Los agentes quimioterapéuticos adecuados pueden seleccionarse, por ejemplo, de 10 entre: agentes que inducen la apoptosis; polinucleótidos (p. ej., ribozimas); polipéptidos (p. ej., enzimas); fármacos; miméticos biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerposmonoclonales conjugados con fármacos anticancerosos, toxinas y/o radionucleidos; modificadores de la respuesta biológica (p. ej., interferones tales como IFN-a e interleucinas tales como IL-2); agentes de inmunoterapia adoptiva; agentes de crecimiento hematopoyético; agentes que inducen la
15 diferenciación de células tumorales (p. ej., ácido todo-trans-retinoico); reactivos de terapia génica; reactivos y nucleótidos de terapia anticodificante; vacunas tumorales e inhibidores de la angiogénesis.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.); bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.); fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca); sunitinib (SUTENT®, Pfizer); letrozol 20 (FEMARA®, Novartis); mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis); PTK787/ZK 222584 (Novartis); oxaliplatino (Eloxatin®, Sanofi); 5-FU (5-fluorouracilo); leucovorina; rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth); lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline); lonafarnib (SCH 66336); sorafenib (NEXAVAR®, Bayer); irinotecán (CAMPTOSAR®, Pfizer) y gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca); AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen); agentes alquilantes tales como tiotepa y la ciclofosfamida CYTOXAN®; alquilsulfonatos tales como busulfán, improsulfán y 25 piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas tales como altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (tales como bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (tal como el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 y sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina; criptoficinas (tales como criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina y los análogos sintéticos de la misma, tales como KW30 2189 y CB1-TM1; eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clomafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibióticos tales como antibióticos de enediina (p. ej., calicheamicinas tales como calicheamicina gamma1I y calicheamicina omegaI1 35 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicinas tales como dinemicina A; bisfosfonatos tales como clodronato; una esperamicina así como el cromóforo neocarzinostatina y cromóforos de enediina cromoproteicos relacionados, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorubicina), morfolinodoxorubicina, cianomorfolinodoxorubicina, 2-pirrolinodoxorubicina y 40 desoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de 45 pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenérgicos tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedores de ácido fólico tales como ácido frolínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elformitina; acetato de 50 eliptinio; un epotilón; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacarídico PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2quot;triclorotrietilamina; tricotecenos (tales como toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; 55 dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromán; gacitosina; arabinósido (quot;Ara-Cquot;); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, p. ej., TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (exento de Cremophor), formulaciones de nanopartículas de paclitaxel manipuladas con albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) y TAXOTERE® (doxetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); clorambucilo; GEMZAR® (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y
carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
5 El “agente quimioterapéutico” puede seleccionarse también, por ejemplo, de entre: (i) agentes antihormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción hormonal sobre tumores tales como antiestrógenos y moduladores de receptor selectivo de estrógenos (SERM) incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y
10 FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestania, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de 1,3
15 dioxolano del nucleósido citosina); (iv) inhibidores de proteína cinasa; (v) inhibidores de lípido cinasa; (vi) oligonucleótidos anticodificantes tales como astosa que inhiben la expresión de genes en rutas de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresión de VEGF (p. ej., ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión de HER2; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®;
20 PROLEUKIN® rIL-2; un inhibidor de topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiandrogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) y (x) sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
El “agente quimioterapéutico” puede seleccionarse también, por ejemplo, de anticuerpos terapéuticos tales como
25 alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia) y el conjugado de anticuerpo y fármaco de gemtuzumab y ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
30 Los anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico en combinación con un compuesto en cuestión y estereoisómeros del mismo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden seleccionarse, por ejemplo, de entre: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab-ozogamicina, inotuzumab
35 ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetán, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab-celmoleucina,
40 tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab.
Se proporciona también una composición que comprende un compuesto en cuestión y estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
45 La composición que comprende un compuesto en cuestión y estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo puede administrarse de diversas maneras conocidas, tales como por vía oral, tópica, rectal, parenteral, por pulverización de inhalación o mediante un depósito implantado, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedador particular y de la naturaleza y gravedad de las afecciones para las que se administre el ingrediente activo. El término “parenteral” como se usa en la presente memoria incluye
50 inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Las composiciones descritas en la presente memoria pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la materia.
55 Los compuestos en cuestión y estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden administrarse por vía oral en formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, comprimidos, trociscos, grageas, gránulos y polvos, o en formas de dosificación líquidas tales como elixires, jarabes, emulsiones, dispersiones y suspensiones. Los compuestos en cuestión y estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en la presente memoria pueden administrarse también por
vía parenteral en formas de dosificación líquidas estériles tales como dispersiones, suspensiones o soluciones. Otras formas de dosificación que pueden usarse también para administrar al sujeto los compuestos en cuestión y estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en la presente memoria son en forma de pomada, crema, gotas, parche transdérmico o polvo para administración tópica, en forma
5 de una formación de solución o suspensión oftálmica, es decir, gotas oculares para administración ocular, en forma de un pulverizador en aerosol o de composición en polvo para inhalación o administración intranasal, o en forma de crema, pomada, pulverizador o supositorio para administración rectal o vaginal.
Pueden usarse también cápsulas de gelatina que contienen el compuesto y/o al menos una sal farmacéuticamente
10 aceptable del mismo descritos en la presente memoria y vehículos en polvo tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido estérico y similares. Pueden usarse diluyentes similares para elaborar comprimidos por compresión. Tanto comprimidos como cápsulas pueden fabricarse en forma de productos de liberación prolongada para proporcionar la liberación continua de medicación durante un periodo de tiempo. Los comprimidos por compresión pueden estar recubiertos con azúcar o recubiertos con película para enmascarar
15 cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o recubiertos entéricamente para disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden comprender además al menos un agente seleccionado de agentes colorantes y aromatizantes para aumentar la aceptación del paciente.
20 En general, pueden ser ejemplos de vehículos adecuados para soluciones parenterales agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol
o polietilenglicoles. Las soluciones para administración parenteral pueden comprender una sal hidrosoluble de al
menos un compuesto descrito en la presente memoria, al menos un agente estabilizante adecuado y, si es 25 necesario, al menos una sustancia tampón. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio
o ácido ascórbico, solos o combinados, pueden ser ejemplos de agentes estabilizantes adecuados. Pueden usarse también ácido cítrico y sus sales y EDTA de sodio como ejemplos de agentes estabilizantes adecuados. Además, las soluciones parenterales pueden comprender además al menos un conservante seleccionado, por ejemplo, de entre cloruro de benzalconio, metilparabeno y propilparabeno y clorobutanol.
30 Se selecciona un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, de entre vehículos que son compatibles con los ingredientes activos de la composición (y en algunas realizaciones, capaces de estabilizar los ingredientes activos) y no nocivos para el sujeto para tratar. Por ejemplo, pueden utilizarse agentes solubilizantes tales como ciclodextrinas (que pueden formar ejemplos específicos más solubles con el al menos un compuesto y/o al menos
35 una sal farmacéuticamente aceptable descritos en la presente memoria) como excipientes farmacéuticos para el suministro de ingredientes activos. Los ejemplos de otros vehículos incluyen dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, laurilsulfato de sodio y pigmentos tales como amarillo nº 10 de D&C. Se describen vehículos farmacéuticamente aceptables en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, A. Osol, un texto de referencia estándar en la materia.
40 En los compuestos en cuestión y estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en la presente memoria puede examinarse además la eficacia en el tratamiento de enfermedades relacionadas con Btk mediante ensayos in vivo. Por ejemplo, el compuesto y/o el al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en la presente memoria pueden administrarse a un animal (p. ej.
45 un modelo de ratón) que tiene enfermedades relacionadas con Btk y puede accederse a sus efectos terapéuticos. Los resultados positivos en una o más de dichas pruebas pueden ser suficientes para aumentar el almacén científico de conocimientos y por ello suficientes para demostrar la utilidad práctica de los compuestos y/o sales probados. Basándose en los resultados, puede determinarse también el intervalo de dosificación apropiado y la vía de administración para animales, tales como seres humanos.
50 Para administración por inhalación, los compuestos en cuestión y estereoisómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden suministrarse convenientemente en forma de una presentación de pulverizador en aerosol desde paquetes o nebulizadores a presión. Los compuestos en cuestión y estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden suministrarse también
55 como polvos que pueden formularse, y la composición en polvo puede inhalarse con la ayuda de un dispositivo inhalador en polvo de insuflación. Un sistema de suministro ejemplar para inhalación puede ser un aerosol de inhalación por dosis medida (MDI), que puede formularse en forma de una suspensión o solución de un compuesto en cuestión y estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en la presente memoria en al menos un propelente adecuado seleccionado, por ejemplo, de entre fluorocarburos e
hidrocarburos.
Para administración ocular, puede formularse una preparación oftálmica con un porcentaje en peso apropiado de una solución o suspensión del compuesto en cuestión y estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente
5 aceptables del mismo en un vehículo oftálmico apropiado, de tal modo que el compuesto en cuestión y estereoisómeros del mismo y al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mantengan en contacto con la superficie ocular durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en la córnea y regiones internas del ojo.
10 Las formas de dosificación farmacéutica útiles para administración de los compuestos en cuestión y estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, cápsulas de gelatina dura y blanda, comprimidos, inyectables parenterales y suspensiones orales.
La dosificación administrada dependerá de factores tales como la edad, salud y peso del receptor, la extensión de la
15 enfermedad, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. En general, la dosificación diaria del ingrediente activo puede variar, por ejemplo, de 0,1 a 2.000 miligramos al día. Por ejemplo, 10-500 miligramos una o múltiples veces al día puede ser efectivo para obtener los resultados deseados.
20 En algunas realizaciones, puede prepararse un gran número de cápsulas unitarias rellenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándares cada una con, por ejemplo, 100 miligramos del compuesto en cuestión y estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo descrito en la presente memoria en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato de magnesio.
25 En algunas realizaciones, puede prepararse una mezcla del compuesto, estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo con un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva e inyectarse mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina, formando cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas de lavan y secan.
30 En algunas realizaciones, puede prepararse un gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosificación comprenda, por ejemplo, 100 miligramos del compuesto, estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8 miligramos de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos apropiados para aumentar la palatabilidad o
35 retardar la absorción.
En algunas realizaciones, puede prepararse una composición parenteral adecuada para administración por inyección agitando un 1,5 % en peso del compuesto y/o al menos un enantiómero, un diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en la presente memoria en propilenglicol al 10 % en volumen. La
40 solución se completa al volumen esperado con agua para inyecciones y se esteriliza.
En algunas realizaciones, puede prepararse una suspensión acuosa para administración oral. Por ejemplo, pueden usarse cada 5 mililitros una suspensión acuosa que comprende 100 miligramos de compuesto finamente dividido, estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, 100 miligramos de
45 carboximetilcelulosa de sodio, 5 miligramos de benzoato de sodio, 1,0 gramo de solución de sorbitol USP y 0,025 mililitros de vainillina.
Pueden usarse generalmente las mismas formas de dosificación cuando se administran el compuesto, estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo por etapas o junto con al menos otro
50 agente terapéutico. Cuando se administran fármacos en combinación física, la forma de dosificación y la vía de administración deberían seleccionarse dependiendo de la compatibilidad de los fármacos combinados. Por tanto, el término coadministración se entiende que incluye la administración de al menos dos agentes concomitante o secuencialmente, o como alternativa como una combinación de dosis fijada de los al menos dos componentes activos.
55 Los compuestos estereoisómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en la presente memoria pueden administrarse como único ingrediente activo o en combinación con al menos un segundo ingrediente activo, seleccionado por ejemplo de entre otros ingredientes activos conocidos por ser útiles para tratar enfermedades relacionadas con Btk en un paciente.
Se entiende que los ejemplos y realizaciones descritos en la presente memoria son solo con fines ilustrativos y que se sugerirán diversas modificaciones o cambios a la vista de los mismos por especialistas en la materia, y se han de incluir dentro del espíritu y ámbito de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las
5 publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente memoria, incluyendo las citas en las mismas, se incorporan por la presente como referencia en su totalidad con cualquier fin.
ESQUEMA DE REACCIÓN GENERAL PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTO
10 Los compuestos en cuestión y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse a partir de (a) materiales de partida comercialmente disponibles, (b) materiales de partida conocidos que pueden prepararse como se describe en procedimientos bibliográficos, (c) intermedios nuevos descritos en los esquemas y procedimientos experimentales de la presente memoria. En la elaboración de los compuestos de la invención, el orden de las etapas sintéticas puede variarse para aumentar el rendimiento del producto deseado. Algunos compuestos de esta
15 invención pueden generarse mediante los procedimientos mostrados en los siguientes esquemas de reacción y en la descripción de los mismos. Esquema I
20 El Esquema I anterior muestra una ruta sintética general que se usa para preparar el compuesto S-6 de esta invención, donde A, R1, R2, R4, R6, L y n son como se describen en la presente memoria. La reacción de la metilcetona S-1 en acetales de N,N-dialquilformamidas o acetales de N,N-dialquilacetamida a temperatura de reflujo durante varias horas procuraba la 3-dialquilamino-1-(aril, heteroaril o aquil)-2-propen-1-ona S-2. El intermedio S
25 3 puede prepararse mediante procedimientos sustancialmente similares a los descritos en las publicaciones de patente internacional nº WO 2001/019829 y nº WO 2011/046964. La reacción de intermedio S-3 y una 3dialquilamino-1-(aril, heteroaril o alquil)-2-propen-1-ona S-2 adecuadamente sustituida en ácido débil tal como ácido acético o en un disolvente inerte tal como tolueno, acetonitrilo o dimetoxietano con ácido catalítico a 80 ºC a temperatura de reflujo durante varias horas procuraba el compuesto de nitrilo S-4. La reducción del anillo de
30 pirimidina con agentes reductores tales como borohidruro de sodio (NaBH4), Pd/C o NaBH4, seguida de Pd/C, daba la tetrahidropirazolopirimidina S-5, y la posterior hidrólisis de nitrilo en condiciones alcalinas tales como NaOH o KOH más H2O2 en alcohol, o en condiciones ácidas tales como H3PO4, H2SO4 o BF3·HOAc, facilitaba la carboxamida S
6.
35 Esquema II
El Esquema II describe una ruta sintética general para preparar la carboxamida S-13, donde A, R1, R2, R4, R5, L, n y p son como se describe en la presente memoria. La hidrazina protegida S-7 conocida puede prepararse 5 convenientemente mediante los procedimientos descritos en la bibliografía (J. Med. Chem. 1992, 35, 2392). La desprotección con ácido, seguida de condensación de este bloque de construcción con el intermedio S-10 (también descrito en las publicaciones de patente internacional nº WO 2001/019829 y nº WO 2011/046964) en disolvente alcalino tal como TEA/etanol procuraban el éster de pirazol S-9. El alcohol de pirazol S-11 puede prepararse a partir de un éster S-9 mediante un proceso reductor. Los agentes reductores que pueden usarse para este proceso
10 incluyen, pero no se limitan a, LiBH4, NaBH4 y superhidruro. La N-alquilación intramolecular o aminación reductora daban los nitrilos S-12, que se convertían en la carboxamida S-13 mediante los mismos procedimientos descritos en el Esquema I.
Esquema III
El Esquema III describe rutas alternativas para preparar la carboxamida S-13.
Esquema IV
5 El Esquema IV anterior muestra rutas sintéticas generales que se han usado para preparar los compuestos S19 y S-20 de esta invención, donde A, R1, R2, R4, R6, L y n son como se describen en la presente memoria. La hidrólisis del nitrilo S-3 procuraba la carboxamida S-18 mediante los mismos procedimientos que se describen en el Esquema I. La ciclación de la carboxamida de pirazol S-18 o el nitrilo de pirazol S-3 con las halogenocetonas
10 comercialmente disponibles o preparadas S-23 daba los regioisómeros S-19 y S-20, o S-21 y S-22. Se hidrolizaron los nitrilos S-21 y S-22, procurando las carboxamidas S-19 y S-20 de acuerdo con el Esquema I.
Esquema V
El Esquema V anterior muestra rutas sintéticas generales que se han usado para preparar el compuesto S-27 de esta invención, donde A, R1, R2, R4, R6, L, m y n son como se describen en la presente memoria. Se preparó el pirazol S-25 mediante ciclación del intermedio S-10 con la hidrazina S-24 comercialmente disponible o preparada en
20 alcohol de acuerdo con una de las etapas del Esquema II. Se efectuó la ciclación intramolecular del intermedio S25 con el proceso incluyendo, pero no se limita a, acoplamiento catalítico con Cu, reacción de Buchwald, reacción de SN2 o aminación reductora. Finalmente, se hidrolizó el nitrilo S-26 procurando la carboxamida S-27 de acuerdo con el Esquema I. Como alternativa, la sustitución nucleofílica, seguida de ciclación intramolecular, procuraba la carboxamida S-27.
Esquema VI
5 El Esquema VI anterior muestra una ruta sintética general que se ha usado para preparar el compuesto S-30 de esta invención, donde A, R1, R2, R4, R6, L, m y n son como se describen en la presente memoria. Se preparó la amida intramolecular S-30 calentando la mezcla de nitrilo S-3 o carboxamida S-18 y éster S-29 en disolvente inerte tal como DMF en presencia de una base tal como K2CO3 y TEA.
10 Esquema VII
El Esquema VII anterior muestra una ruta sintética general que se ha usado para preparar el compuesto S-32 de
15 esta invención, donde A, R1, R2, R4, L y n son como se describen en la presente memoria. Se preparó la amida S32 calentando la mezcla de nitrilo S-3 o carboxamida S-18 y β-cetoéster S-31 en ácido débil tal como ácidoacético o en un disolvente inerte tal como tolueno, acetonitrilo o dimetoxietano con ácido catalítico.
Esquema VIII
5 El Esquema VIII anterior muestra una ruta sintética general que se ha usado para preparar el compuesto S-36 de esta invención, donde A, R1, R2, R6, R7, L, W, m y n son como se describen en la presente memoria. Se efectúa la ciclación intermolecular de nitrilo S-3 o carboxamida S-18 y el intermedio S-33 comercialmente disponible o preparado en disolvente inerte tal como DMF en presencia de base tal como K2CO3 y TEA, procurando el
10 compuesto S-36. Como alternativa, la condensación de nitrilo S-3 o carboxamida S-18 con dialdehído S-34, seguido de reducción, facilitaba el compuesto S-36.
EJEMPLOS
15 Los ejemplos siguientes pretenden ser puramente ejemplares y no debería considerarse que son limitantes en modo alguno. Se han hecho esfuerzos por asegurar la exactitud con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deberían tomarse en consideración algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique otra cosa, la temperatura está en grados centígrados. Los reactivos se adquirieron de suministradores comerciales tales como Sigma-Aldrich, Alfa Aesar o TCI, y se usaron sin purificación
20 adicional a menos que se indique otra cosa.
A menos que se indique otra cosa, las reacciones expuestas a continuación se efectuaron bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado en disolventes anhidros; se ajustaron a los matraces de reacción tapones de caucho para la introducción de sustratos y reactivos a través de jeringuilla y el material de vidrio se secó
25 en estufa y/o se secó con calor.
Se registraron los espectros de RMN-1H en un instrumento Agilent que funciona a 400 MHz. Se obtuvieron los espectros de RMN-1H usando CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, d6-acetona o (CD3)2CO como disolvente y tetrametilsilano (0,00 ppm) o disolvente residual (CDCl3: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D2O: 4,79 ppm; d6-DMSO:
30 2,50 ppm; d6-acetona: 2,05; (CD3)2CO: 2,05) como patrón interno. Cuando se reseñan las multiplicidades de pico, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuartete), cn (quintuplete), sx (sextuplete), m (multiplete), a (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se reseñan en hercios (Hz).
35 Espectrómetro de LC-MS (Agilent 1260) Detector: MWD (190-400 nm), detector de masas: 6120 SQ
Fase móvil A: acetonitrilo con 0,1 % de ácido fórmico, B: agua con 0,1 % de ácido fórmico. Columna: Poroshell 120 EC-C18, 4,6x50 mm, 2,7 µm
Procedimiento de gradiente: Flujo: 1,8 ml/min
Tiempo (min)
A (%) B (%)
0,00
5 95
1,5
95 5
2,0
95 5
2,1
5 95
3,0
5 95
Se realizó la HPLC preparativa en una columna (150 × 21,2 mm de DI, 5 µm, Gemini NX-C18) a un caudal de 20 5 ml/min, volumen de inyección 2 ml a temperatura ambiente y detección UV a 214 nm y 254 nm.
En los siguientes ejemplos se usan las abreviaturas siguientes:
salmuera solución acuosa saturada de cloruro de sodio
10 BnNH2 bencilamina CbzCl cloroformiato de bencilo DCM diclorometano DCE 1,2-dicloroetano DIEA N,N-diisopropiletilamina
15 DMF N,N-dimetilformamida DMF-DMA dimetilacetal de N,N-dimetilformamida DMAP N,N-dimetilpiridin-4-amina DCC N,N-diciclohexilcarbodiimida DHP 3,4-dihidro-2H-pirano
20 EA acetato de etilo HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HOAc ácido acético H2O2 solución de peróxido de hidrógeno al 30 % (p/p) en H2O IPA isopropanol
25 MTBE metil-terc-butiléter MsCl cloruro de metanosulfurilo NBS N-bromosuccinimida Pd/C paladio sobre carbono en polvo Pd(OH)2/C hidróxido de paladio sobre carbono en polvo
30 PE éter de petróleo PPh3 trifenilfosfina Pre-TLC cromatografía en capa fina preparada sat. saturado Tf2O anhídrido trifluorometanosulfónico
35 THF tetrahidrofurano TEA trietilamina TMSCHN2 (trimetilsilil)diazometano TMSCl clorotrimetilsilano
40 Ejemplo 1: Síntesis de los compuestos 1-4
Compuesto 1: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Etapa 1: 2-(Hidroxi-(4-fenoxifenil)metilen)malononitrilo
Se agitó una solución de ácido 4-fenoxibenzoico (300 g, 1,4 mol) en SOCl2 (1,2 l) a 80 ºC bajo N2 durante 3 h. Se concentró la mezcla a vacío, dando el intermedio (315 g) que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 Se añadió gota a gota una solución del intermedio (315 g) en tolueno (800 ml) a una solución de propanodinitrilo (89,5 g, 1355 mmol) y DIEA (350 g, 2710 mmol) en THF (800 ml) a 0∼5 ºC durante 2 h. Se dejó calentar la mezcla resultante a TA y se agitó durante 16 h. Se inactivó la reacción con agua (2,0 l) y se extrajo con EA (2,0 l × 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con 1000 ml de solución acuosa de HCl 3 N y salmuera (2,0 l × 3), se
15 secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, dando el producto bruto (330 g, 93 %). RMN-1H (DMSO-d6) δ 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+262,9.
Etapa 2: 2-(Metoxi-(4-fenoxifenil)metilen)malononitrilo
Se calentó una solución de 2-(hidroxi-(4-fenoxifenil)metilen)malononitrilo (50 g, 190,8 mmol) en CH(OMe)3 (500 ml) a 75 ºC durante 16 h. Se concentró entonces la mezcla hasta un residuo y se lavó con MeOH (50 ml), dando 25 g (47,5 %) de 2-(metoxi-(4-fenoxifenil)metilen)malononitrilo en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (DMSO-d6) δ 7,70
25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22-7,06 (m, 4H), 3,93 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 276,9.
Etapa 3: 5-Amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
30 Se añadió hidrazina hidratada (20 ml) a una solución de 2-(metoxi-(4-fenoxifenil)metilen)malononitrilo (80 g, 290 mmol) en etanol (200 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 16 h y se concentró entonces, dando el producto bruto y se lavó con MeOH (30 ml), procurando 55 g (68,8 %) de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo en forma
35 de un sólido blanquecino. RMN-1H (DMSO-d6) δ 12,11 (s a, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 4H), 6,43 (s a, 2H).
Etapa 4: (E)-N-(3-(3-(Dimetilamino)acriloil)fenil)acetamida
5 Se agitó una solución de N-(3-acetilfenil)acetamida (1,77 g, 10,0 mmol) en DMF-DMA (6 ml) con tamices moleculares (10 porciones) a 100 ºC bajo N2 durante 2 h. Se concentró la mezcla y se lavó con MTBE (30 ml), procurando 2,1 g (90 %) de (E)-N-(3-(3-(dimetilamino)acriloil)fenil)acetamida en forma de un sólido amarillo.
10 Etapa 5: N-(3-(3-Ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)acetamida
Se añadió 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (55 mg, 0,2 mmol) a una solución de (E)-N-(3-(3
15 (dimetilamino)acriloil)fenil)acetamida (46 mg, 0,2 mmol) en HOAc (5 ml). Se agitó la mezcla a 118 ºC durante 4 h. Se concentró entonces la mezcla de reacción hasta un residuo y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y salmuera (100 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (2×100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, procurando 80 mg (90 %) de N-(3-(3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)acetamida en forma de un aceite incoloro. MS (ESI) m/e [M+1]+ 446.
20 Etapa 6: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
25 Se añadió HCl (3 ml) a una solución de N-(3-(3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)acetamida (285 mg, 0,64 mmol) en etanol (6 ml). Se agitó la mezcla a 75 ºC durante 3 h. Se concentró, procurando 250 mg (97 %) de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,67 (s a, 2H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 3H), 7,25-7,18 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz,
30 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 404.
Compuesto 2: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Etapa 1: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Se añadió NaBH4 (70 mg, 1,86 mmol) a una solución de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3
5 carbonitrilo (150 mg, 0,372 mmol) en etanol (10 ml). Se agitó la mezcla a ta durante 16 h y a 60 ºC durante 2 h. Se concentró entonces la mezcla de reacción hasta un residuo y se repartió entre EA (50 ml) y salmuera (40 ml). Se separó la capa orgánica de la capa acuosa, se lavó con salmuera (50 ml × 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró, procurando 135 mg (bruto) de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 408.
10 Etapa 2: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
15 Se añadieron una solución acuosa de NaOH 5 N (1 ml) y H2O2 (1 ml) a una solución de 7-(3-aminofenil)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (130 mg, 0,32 mmol) en DMSO (2 ml) y etanol (2 ml). Se agitó la mezcla a 60 ºC durante 30 minutos, se concentró y se repartió entre EA (100 ml) y salmuera (100 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (3×100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EA, procurando 35 mg (26 %) de 7-(3-aminofenil)-2
20 (4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,23-6,21 (m, 2H), 5,30-5,25 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,05-2,01 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 426.
25 Se separó el compuesto 2 en dos estereoisómeros enantioméricos, el compuesto 2a (pico 1, R o S, tiempo de retención de 8,94 min en el análisis quiral) y el compuesto 2b (pico 2, S o R, tiempo de retención de 10,11 min en el análisis quiral) mediante HPLC prep. quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran a continuación.
Columna CHIRALCEL AS-H
Tamaño de columna
2 cm × 25 cm
Inyección
2 ml
Fase móvil
CO2/MeOH = 70/30
Caudal
45 ml/min
Longitud de onda
UV 210 nm
Temperatura
35 °C
Solución de muestra
6 mg/ml en fase móvil
Columna
CHIRALCEL AS-H
Equipamiento de SFC prep
DAICEL-SFC
Las condiciones del análisis quiral se muestran a continuación.
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda
CHIRALPAK AD-H
0,46cm de D.I.× 15cm de L, 5 um 2 ul n-hexano/EtOH (0,1% de trietilamina)= 50/50 (v/v) 1,0 ml/min UV 214, 254 nm
5 Compuestos 3 y 4: 7-(3-Acrilamidofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida y 7(3-(3-cloropropanamido)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
10 Se añadió piridina (0,2 ml) a una solución de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida (30 mg, 0,071 mmol) en DCM (2 ml). Se añadió entonces gota a gota cloruro de acriloílo (6 mg, 0,084 mmol). Se agitó la mezcla a TA durante 0,5 h y se repartió entre DCM (20 ml) y salmuera (20 ml). Se separó la capa orgánica de la capa acuosa, se lavó con salmuera (2x20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se purificó por Pre-TLC (DCM/CH3OH = 10/1), procurando 1,82 mg (5,38 %) de 7-(3-acrilamidofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7
15 tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,34-7,26 (m, 4H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04-6,95 (m, 4H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,39-6,25 (m, 2H), 5,69 (dd, J = 2,4, 9,6 Hz, 1H), 5,47-5,44 (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,22-312 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 480.
20 2,21 mg de subproducto 7-(3-(3-cloropropanamido)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42-7,30 (m, 4H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,53-5,48 (m, 1H), 3,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44-3,37 (m,1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,83 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,60-2,44 (m, 1H), 2,33-2,22 (m,1H). MS (ESI) m/e [M+1]+516,2.
25 Se preparó el compuesto 3a (pico 1, R o S, tiempo de retención de 4,45 min) y 3b (pico 2, R o S, tiempo de retención de 7,41 min) a partir de 2a y 2b de acuerdo con un procedimiento similar a los del compuesto 3.
Las condiciones de análisis quiral se muestran a continuación. 30
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil
CHIRALPAK AD-H
0,46cm de D.I.× 15cm de L, 5 um 2 ul n-hexano/EtOH (0,1 % de trietilamina) = 50/50 (v/v)
Columna
CHIRALPAK AD-H
Caudal
1,0 ml/min
Longitud de onda
UV 254 nm
Compuesto 5: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
5 Se preparó el producto deseado a partir de 1-(2-nitrofenil)etanona y 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4carbonitrilo de acuerdo con procedimientos similares a los de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carbonitrilo (etapa 4 a etapa 5), compuesto 2 (etapa 1 y 2) y compuesto 68 (etapa 8) en condiciones apropiadas reconocidas por un especialistas en la materia. RMN-1H (DMSO-d6) δ 7,48-7,44 (m, 2H), 7,40-7,33 (m,
10 2H), 7,15-7,09 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 4H), 6,92 (td, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,75 (s a, 1H), 6,64 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,46 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,57-5,52 (m, 1H), 5,19 (s a, 2H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,93 (td, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 426,0.
Se separó el compuesto 5 en dos estereoisómeros enantioméricos, el compuesto 5a (pico 1, R o S, tiempo de 15 retención de 7,30 min en el análisis quiral) y el compuesto 5b (pico 2, S o R, tiempo de retención de 9,68 min en el análisis quiral) por HPLC prep. quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran a continuación.
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda Temperatura Solución de muestra Equipamiento de SFC prep.
CHIRALCEL OD-H
3 cm × 25 cm 8 ml hexano/IPA = 50/50 20 ml/min UV 254 nm 35 °C 4 mg/ml en fase móvil DAICEL-YMC
Las condiciones de análisis quiral se muestran a continuación.
Columna Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda
CHIRALPAK IC
0,46 cm de D.I.× 15 cm de L 2 ul MeOH = 100 (v/v) 1,0 ml/min UV 254 nm
Compuesto 6: 7-(2-Acrilamidofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
5 Se preparó el compuesto deseado a partir del compuesto 5 y cloruro de acriloílo de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 3. RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 7,50-7,32 (m, 5H), 7,26 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,217,08 (m, 2H), 7,04-6,98 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,60 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1 H), 6,24 (dd, J = 17,0, 1,9 Hz, 1H), 5,77-5,74 (m, 2H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,96-1,93 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 480.
10 Se prepararon el compuesto 6a (pico 1, R o S, tiempo de retención de 4,02 min) y 6b (pico 2, R o S, tiempo de retención de 6,68 min) a partir de 5a y 5b de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 3.
Las condiciones de análisis quiral se muestran a continuación. 15
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda
CHIRALPAK AD-H
0,46cm de D.I.× 15cm de L, 5 um 2 ul n-hexano/EtOH (0,1% de trietilamina) = 70/30 (v/v) 1,0 ml/min UV 214, 254 nm
Ejemplo 2: Síntesis de los compuestos 7 y 8
Compuesto 7: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se añadió MnO2 activo (100 mg, 1,15 mmol) a una solución de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (4 mg, 0,01 mmol) en DCE (2 ml). Se agitó la mezcla a 75 ºC
25 durante 2 h y se filtró. Se purificó el filtrado por Pre-TLC (DCM/CH3OH= 10/1), procurando 2 mg (50 %) de 7-(3aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, CD3OD-d4 y CDCl3-d1) δ 8,62 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,11 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 7,01-6,97 (m, 4H), 6,90-6,86 (m, 1H).
30 Compuesto 8: 7-(3-Acrilamidofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se añadió TEA (3 gotas) a una solución de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
(100 mg, 0,24 mmol) en DCM (10 ml),seguido de cloruro de acriloílo (32 mg, 0,36 mmol). Se agitó la mezcla a TA
5 durante 1 min y se repartió entre DCM (50 ml) y salmuera (50 ml). Se separó la capa orgánica de la capa acuosa, se
secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por Pre-TLC (DCM/CH3OH= 10/1), procurando 12 mg (11 %) de 7
(3-acrilamidofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400
MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 8,80 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (s a, 1H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,15 (t, J = 7,6 10 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,44 (dd, J = 10,1, 16,9 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 1,6, 16,9 Hz,
1H), 5,76 (dd, J = 1,6, 10,1 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 476.
Ejemplo 3: Síntesis de los compuestos 9-10
15 Compuesto 9: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(benciloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Etapas 1, 2, 3: 5-Amino-3-(4-(benciloxi)fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
Se preparó el producto deseado a partir de ácido 4-(benciloxi)benzoico de acuerdo con procedimientos similares a los del (etapa 1 a 3) 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo en condiciones apropiadas reconocidas por un 25 especialista en la materia. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,39 (s a, 2H) y 5,16 (s, 2H).
Etapas 4, 5: 2-(4-(Benciloxi)fenil)-7-(2-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Se preparó el producto deseado a partir de 1-(2-nitrofenil)etanona y 5-amino-3-(4-(benciloxi)fenil)-1H-pirazol-4carbonitrilo de acuerdo con procedimientos similares a los de la (etapas 4 y 5) N-(3-(3-ciano-2-(4fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)acetamida en condiciones apropiadas reconocidas por un especialista en
35 la materia.
Etapa 6: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
5 Se añadió Pd/C al 10 % p/p (300 mg) a una solución de 2-(4-(benciloxi)fenil)-7-(2-nitrofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carbonitrilo (2 g, 4,47 mmol) en CH3OH (20 ml) y DCM (20 ml). Se agitó la mezcla a TA bajo H2 durante 16 h. Se filtró y se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice (elución con DCM/CH3OH), procurando 0,92 g (62 %) de 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo en forma de un
10 sólido amarillo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 331,9.
Etapa 7: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(benciloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
15 Se añadieron (bromometil)benceno (204 mg, 1,2 mmol) y K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol) a una solución de 7-(2aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (331 mg, 1,0 mmol) en acetona (10 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 16 h. Se añadieron 50 ml de acetona y se filtró. Se concentró el filtrado, procurando 400 mg (95 %) de 7-(2-aminofenil)-2-(4-(benciloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3
20 carbonitrilo en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 421,9.
Etapa 8: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(benciloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
25 Se preparó el producto deseado a partir de 7-(2-aminofenil)-2-(4-(benciloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carbonitrilo usando un procedimiento similar a la etapa 2 del compuesto 2. RMN-1H (400 MHz, DMSOd6) δ 7,47-7,33 (m, 7H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (s a, 1H), 6,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,59-5,54 (m, 1H), 5,19 (s a, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,02
30 2,92 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H) y 2,13-2,03 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 439,9.
Compuesto 10: 7-(2-Acrilamidofenil)-2-(4-(benciloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 7-(2-aminofenil)-2-(4-(benciloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400
5 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 7H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (s a, 1H), 6,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 10,3, 16,8 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 1,8, 16,8 Hz, 1H), 5,59-5,57 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 1H), 2,35-2,27 (m, 1H) y 1,95-1,97 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 493,9.
10 Se separó el compuesto 10 en dos estereoisómeros enantioméricos, el compuesto 10a (pico 1, R o S, tiempo de retención de 3,15 min en análisis quiral) y el compuesto 10b (pico 2, S o R, tiempo de retención de 3,91 min en análisis quiral) por HPLC prep. quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran a continuación.
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda Temperatura Solución de muestra
CHIRALPAK IC-3
2 cm × 25 cm 3 ml MeOH/ACN = 50/50 10 ml/min UV 220 nm 35 °C 2,5 mg/ml en fase móvil
Equipamiento de SFC prep
DAICEL-YMC
15 Las condiciones de análisis quiral se muestran a continuación.
Columna Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda
Ejemplo 4: Síntesis de los compuestos 11-12
CHIRALPAK IC
0,46cm de D.I.× 15cm de L, 5 um 3 ul MeOH/ACN= 50/50 (v/v) 1,0 ml/min UV 214, 254 nm
Compuesto 11: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Etapa 1: 2-(3-Ciano-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenilcarbamato de bencilo
Se añadieron K2CO3 (610 mg, 4,42 mmol) y CbzCl (564 mg, 3,32 mmol) a una solución de 7-(2-aminofenil)-2-(4hidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (730 mg, 2,21 mmol) en THF (30 ml). Después de agitar a 65 ºC durante 16 h, se concentró la mezcla a vacío. Se repartió el residuo entre 150 ml de DCM y 150 ml de 10 salmuera. Se separaron las capas orgánicas de las capas acuosas, se secaron sobre Na2SO4 y se purificaron por columna de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/CH3OH, procurando 370 mg (62 %) de 2-(3-ciano2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenilcarbamato de bencilo en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44-7,28 (m, 7H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,82-5,77 (m, 1H), 5,17 (s, 2H),
15 3,25-3,18 (m, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H).
Etapa 2: 2-(3-Ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenilcarbamato de bencilo
20 Se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (167 mg, 1,2 mmol), TEA (162 mg, 1,6 mmol) y Cu(OAc)2 (216 mg, 1,2 mmol) a una solución de 2-(3-ciano-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenilcarbamato de bencilo (370 mg, 0,8 mmol) en 20 ml de DCM. Después de agitar a TA durante 16 h, se añadieron 100 ml de DCM, 10 ml de CH3OH y 100 ml de salmuera a la mezcla. Se separaron las capas orgánicas de las capas acuosas, se
25 lavaron con salmuera (100 ml × 2), se secaron sobre Na2SO4 y se purificaron por columna de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/CH3OH, procurando 334 mg (75 %) de 2-(3-ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenilcarbamato de bencilo en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1H), 7,76-7,74 (m, 3H), 7,45-7,10 (m, 12H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,85-5,80 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H).
30 Etapa 3: 2-(3-Carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenilcarbamato de bencilo
Se preparó el producto deseado a partir de 2-(3-ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)fenilcarbamato de bencilo usando un procedimiento similar a la etapa 2 del compuesto 2. MS (ESI) 5 m/e [M+1]+ 577,9.
Etapa 4: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
10 Se añadió Pd/C al 10 % p/p (50 mg) a una solución de 2-(3-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenilcarbamato de bencilo (100 mg, 0,17 mmol) en 5 ml de DCM y 5 ml de CH3OH. Después de agitar a TA bajo H2 durante 16 h, se filtró la mezcla y se lavó la torta con DCM/CH3OH (1/1, 50 ml). Se concentró el filtrado y se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
15 DCM/CH3OH, procurando 10 mg (13 %) de 7-(2-aminofenil)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02-6,91 (m, 7H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,54-5,50 (m, 1H), 3,303,24 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H) y 2,31-2,20 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+443,9.
20 Compuesto 12: 7-(2-Acrilamidofenil)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
25 Se preparó el producto deseado a partir de 7-(2-aminofenil)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 6H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53-6,46 (m, 1H), 6,39-6,35 (m, 1H), 5,87-5,76 (m, 1H), 5,73-5,69 (m, 1 H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,45-2,39 (m, 1 H) y 2,17-2,14 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 497,9.
Ejemplo 5: Síntesis de los compuestos 13-14
Compuesto 13: 7-(2-(Metilamino)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Etapa 1: N-(2-(3-Ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se añadieron tres gotas de DIEA y tres gotas de anhídrido trifluoroacético a una solución de 7-(2-aminofenil)-2-(4fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (60 mg, 0,15 mmol) en 5 ml de DCM. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 2 h y se repartió entonces entre agua (20 ml) y DCM (20 ml). Se concentró la capa orgánica, dando el
10 producto en forma de un sólido amarillo (50 mg, rendimiento: 67%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 7-(2-(Metilamino)fenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Se añadieron KOH (11,2 mg, 0,2 mmol) y CH3I (0,5 ml) a una solución de N-(2-(3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (50 mg, 0,1 mmol) en 5 ml de acetona. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 15 h y se concentró entonces para retirar la acetona. Se repartió el residuo entre 20 ml de agua y 20 ml
20 de EA. Se concentró la capa orgánica y se purificó por pre-TLC (PE/EA= 2/1), dando el producto en forma de un sólido blanco (15 mg, rendimiento: 37%). RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47-7,38 (m, 4H), 7,31 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,23-7,17 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77-6,69 (m, 2H), 5,355,31 (m, 1H), 2,68 (d, J = 4,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 417,9.
25 Etapa 3: 7-(2-(Metilamino)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Se añadió NaBH4 (100 mg) a una solución de 7-(2-(metilamino)fenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3
30 carbonitrilo (250 mg, 0,6 mmol) en 10 ml de EtOH. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 15 h y se concentró entonces retirando el EtOH. Se repartió el residuo entre 30 ml de agua y 30 ml de EA. Se concentró la capa orgánica. Se disolvió el residuo en 10 ml de MeOH, seguido de Pd/C al 10 % p/p (50 mg). Se agitó la mezcla de reacción a ta bajo 1 atm de H2 durante 15 h. Se filtró entonces la mezcla. Se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía ultrarrápida (PE/EA= 1/1), dando el producto en forma de un sólido blanco (144 mg, rendimiento:
35 56,5 %). MS (ESI) m/e [M+1]+ 421,9.
Etapa 4: 7-(2-(Metilamino)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
5 Se preparó el producto deseado a partir de 7-(2-(metilamino)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carbonitrilo usando un procedimiento similar a la etapa 2 del compuesto 2. RMN-1H (DMSO-d6) δ 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,18-7,01 (m, 6H), 6,76 (s, 1H), 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 5,60-5,57 (m, 1H), 5,50-5,49 (m, 1H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,98-2,93 (m, 1H), 2,76
10 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 439,8.
Compuesto 14: 7-(2-(N-metilacrilamido)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
15 Se preparó el producto deseado a partir de 7-(2-(metilamino)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (DMSO-d6) δ 7,45-7,37 (m, 6H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 5H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,25-6,16 (m, 2H), 5,94-5,87 (m, 1H), 5,63-5,51 (m, 1H), 5,41-5,35 (m, 1H), 3,41-3,22 (m, 5H), 2,41-1,97 (m,
20 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 493,9.
Ejemplo 6: Síntesis de los compuestos 15-16
Compuesto 15:2-(4-(4-Fluorofenoxi)fenil)-7-(2-(metilamino)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-325 carboxamida
Etapa 1: N-(2-(3-Ciano-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se añadieron anhídrido trifluoroacético (1 gota) y DIEA (1 gota) a una solución de 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (33,1 mg, 0,1 mmol) en DCM (10 ml). Después de agitar a TA durante 1 h, se repartió la mezcla entre 10 ml de DCM y 10 ml de salmuera. Se separó la capa orgánica de las capas acuosas, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, procurando 40 mg (93 %) de N-(2-(3-ciano-2-(4-hidroxifenil)4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida en forma de un sólido amarillo. MS (ESI)
5 m/e [M+1]+ 427,8.
Etapa2: N-(2-(3-Ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2trifluoroacetamida
Se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (17 mg, 0,12 mmol), TEA (21 mg, 0,2 mmol) y Cu(OAc)2 (22 mg, 0,12 mmol) a una solución de N-(2-(3-ciano-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2trifluoroacetamida (42,7 mg, 0,10 mmol) en DCM (3 ml). Después de agitar a TA durante 16 h, se purificó la mezcla
15 por Pre-TLC (DCM/CH3OH= 20/1), procurando 30 mg (57 %) de N-(2-(3-ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida en forma de un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,33 (s, 1H), 7,90-7,77 (m, 3H), 7,52-7,37 (m, 3H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,80-5,75 (m, 1H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,09-2,95 (m, 1H), 2,50-2,37 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 521,8.
20 Etapa 3: N-(2-(3-Ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoro-Nmetilacetamida
25 Se añadieron K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol) y CH3I (15 gotas) a una solución de N-(2-(3-ciano-2-(4-(4fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (187 mg, 0,36 mmol) en acetona (10 ml). Después de agitar a TA durante 2 h, se filtró la mezcla. Se concentró el filtrado, procurando 192 mg (100 %) de N-(2-(3-ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoro
30 N-metilacetamida en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 535,8.
Etapa 4: 2-(4-(4-Fluorofenoxi)fenil)-7-(2-(metilamino)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de N-(2-(3-ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida usando un procedimiento similar a la etapa 2 del compuesto 2. RMN-1H (400 MHz, CD3OD-d4)δ 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09-6,90 (m, 7H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,52-5,48 (m, 1H), 3,27-3,24 (m, 1H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,76 (s,
5 3H), 2,32-2,10 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 457,9.
Compuesto 16: 2-(4-(4-Fluorofenoxi)fenil)-7-(2-(N-metilacrilamido)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-7-(2-(metilamino)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47-7,37 (m, 4H), 7,30-7,15 (m, 3H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,99 (d, J =
15 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,25-5,85 (m, 2H), 5,63-5,49 (m, 1H), 5,42-5,32 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 6H), 2,45-2,20 (m, 1H), 2,15-1,90 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 511,9.
Ejemplo 7: Síntesis de los compuestos 17-18
20 Compuesto 17: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5
25 a]pirimidin-3-carbonitrilo y bromociclopentano usando procedimientos similares a los del (etapa 7 y etapa 8) compuesto 9, en condiciones apropiadas reconocidas por un especialista en la materia. RMN-1H (400 MHz, DMSOd6) δ 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97-6,92 (m, 3H), 6,74 (s a, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,86-4,80 (m, 1H), 3,24-3,27 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,222,16 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,91-1,70 (m, 4H), 1,64-1,54 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 418,0.
30 Compuesto18: 7-(2-Acroilamidofenil)-2-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 17 y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,29
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 10,2, 17,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,80-5,77 (m, 2H), 4,86-4,79 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 1H), 3,032,94 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 3H) y 1,75-1,53 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 471,9.
5 Ejemplo 8: Síntesis de los compuestos 19-20
Compuesto 19: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Etapa 1: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
15 Se añadieron (bromometil)ciclopropano (135 mg, 1,0 mmol) y K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol) a una solución de 7-(2aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (331 mg, 1,0 mmol) en acetona (15 ml). Después de agitar a 56 ºC durante 16 h, se filtró la mezcla. Se lavó la torta con acetona (20 ml × 2). Se concentró el filtrado, procurando 300 mg del producto deseado (78 %) en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 386,0.
20 Etapa 2: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
25 Se añadieron una solución acuosa de NaOH (5 N, 2 ml) y H2O2 (2 ml) a una solución de 7-(2-aminofenil)-2-(4(ciclopropilmetoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (350 mg, 0,91 mmol) en EtOH (4 ml) y DMSO (4 ml). Después de agitar a 60 ºC durante 3 h, se repartió la mezcla entre 100 ml de H2O y 100 ml de EA. Se separó la capa orgánica de las capas acuosas, se lavó con salmueras saturadas (100 ml × 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo por columna de cromatografía sobre gel de sílice (elución con
30 DCM/MeOH), procurando 150 mg (41 %) del producto deseado en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97-6,92 (m, 3H), 6,75 (s a, 1H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,58-5,54 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27-3,24 (m, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 1H), 0,59-0,54 (m, 2H) y 0,34-0,30 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+404,0.
Compuesto 20: 7-(2-Acrilamidofenil)-2-(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
5 Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 19 y cloruro de acriloílo de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 10,2, 16,7 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,80-5,77 (m, 2H), 3,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27-3,23
10 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,23-1,14 (m, 1H), 0,59-0,53 (m, 2H) y 0,34-0,29 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+11+ 457,9.
Se separó el compuesto 20 en dos estereoisómeros enantioméricos, el compuesto 20a (pico 1, R o S, tiempo de retención de 3,03 min en el análisis quiral) y el compuesto 20b (pico 2, S o R, tiempo de retención de 3,82 min en el 15 análisis quiral) por HPLC prep. quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran a continuación.
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda Temperatura Solución de muestra Equipamiento de SFC prep
CHIRALPAK IC-3
2 cm × 25 cm 3 ml MeOH/ACN= 50/50 10 ml/min UV 254 nm 35 °C 2,5 mg/ml en fase móvil DAICEL-YMC
Las condiciones de análisis quiral se muestran a continuación.
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda
CHIRALPAK IC
0,46cm de D.I.× 15cm de L, 5 um 3 ul MeOH/ACN= 50/50 (v/v) 1,0 ml/min UV 214, 254 nm
Ejemplo 9: Síntesis de los compuestos 21-22
Compuesto 21: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5
5 a]pirimidin-3-carbonitrilo y 1-bromo-2-metoxietano usando procedimientos similares a los de (etapa 7 y etapa 8) el compuesto 9, en condiciones apropiadas reconocidas por un especialista en la materia. RMN-1H (400 MHz, DMSOd6) δ 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,00-6,94 (m, 3H), 6,75 (s a, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,59-5,54 (m, 1H), 5,21 (s a, 1H), 4,11 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,28-3,25 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1H) y 2,13-2,05 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 407,9.
10 Compuesto 22: 7-(2-Acrilamidofenil)-2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
15 Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 21 y cloruro de acriloílo de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6, 2H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 10,5, 17,0 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 1,7, 17,0 Hz, 1H), 5,80-5,77 (m, 2H), 4,11 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,66
20 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,27-3,23 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 462,0.
Ejemplo 10: Síntesis de los compuestos 23-24
25 Compuesto 23: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
30 Etapa 1: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Se añadieron PPh3 (78,6 mg, 0,25 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-ol (10 mg, 0,1 mmol) a una solución de 7-(2aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (33 mg, 0,1 mmol) en THF (5 ml). 5 Se añadió entonces gota a gota DIAD (51 mg, 0,25 mmol) a la mezcla a 0 ºC y se agitó a 0 ºC durante 10 min bajo N2. Se dejó calentar la mezcla a ta y se agitó a TA durante 16 h. Se concentró la mezcla a vacío y se repartió entre DCM (20 ml) y salmuera (20 ml). Se separó la capa orgánica de las capas acuosas, se secó sobre sulfato de sodio y se purificó por Pre-TLC (DCM/CH3OH= 10/1), procurando 5 mg (12 %) de 7-(2-aminofenil)-2-(4-(tetrahidro-2H-piran4-iloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo en forma de un aceite incoloro. RMN-1H (400
10 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,664,56 (m, 1H), 3,90-3,79 (m, 2H), 3,54-3,43 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,21-2,07 (m, 2H), 2,021,92 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 415,9.
15 Etapa 2: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
20 Se preparó el producto deseado a partir de 7-(2-aminofenil)-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo usando un procedimiento similar a la etapa 2 del compuesto 2. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,64-4,54 (m, 1H), 3,91-3,79 (m, 2H), 3,53-3,42 (m, 2H), 3,29-3,19 (m, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H)
25 y 1,64-1,52 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 433,9.
Compuesto 24: 7-(2-Acrilamidofenil)-2-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
Se preparó el compuesto deseado a partir del compuesto 23 y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53
35 (dd, J = 17,0, 10,3 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 17,0, 1,6 Hz, 1H), 5,82-5,74 (m, 2H), 4,66-4,51 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 2H), 3,54-3,40 (m, 2H), 3,31-3,18 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 3H) y 1,64-1,51 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 487,9.
Ejemplo 11: Síntesis de los compuestos 25-27
Compuesto 25: 7-(1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 4-acetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo y 5-amino-3-(4-fenoxifenil)1H-pirazol-4-carbonitrilo de acuerdo con los procedimientos de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5
10 a]pirimidin-3-carbonitrilo (etapa 4 a 5) y el compuesto 2 (etapa 1 y 2) en condiciones apropiadas reconocidas por un especialista en la materia. RMN-1H (CD3OD-d4) δ 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 4H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,18-2,02 (m, 2H), 2,02-1,84 (m, 1H), 1,65-1,45 (m, 2H), 1,39-1,12 (m, 2H), 1,35 (s, 9H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 518,0.
15 Compuesto 26: Trifluoroacetato de 7-(piperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
20 Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 25 de acuerdo con un procedimiento similar a la etapa 2 del compuesto 38. RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,47 (s a, 1H), 8,16 (s a, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 4H), 6,72 (s a, 1H), 4,08-4,01 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 4H), 2,94-2,75 (m, 2H), 2,282,14 (m, 1H), 2,07-1,88 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,60-1,43 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 418,0.
25 Compuesto 27: 7-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 26 y cloruro de acriloílo de acuerdo con un procedimiento
30 similar al del compuesto 8. RMN-1H (DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,83-6,76 (m, 1H), 6,68 (s a, 1H), 6,07 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,52-4,42 (m, 1H), 4,11-3,98 (m, 2H), 3,33-3,24 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 1H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 1H), 1,61-1,50 (m, 1H), 1,30-1,18 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 471,9.
35 Se separó el compuesto 27 en dos estereoisómeros enantioméricos, el compuesto 27a (pico 1, R o S, tiempo de retención de 6,49 min en el análisis quiral) y el compuesto 27b (pico 2, S o R, tiempo de retención de 8,03 min en el análisis quiral) por HPLC prep. quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran a continuación.
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda Temperatura Solución de muestra Equipamiento de SFC prep.
CHIRALPAK IC
2 cm × 25 cm 2 ml MeOH/ACN= 60/40 15 ml/min UV 254 nm 35 °C 0,5 mg/ml en fase móvil DAICEL-YMC
Las condiciones de análisis quiral se muestran a continuación.
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda
CHIRALPAK IC
0,46cm de D.I.× 15cm de L, 5 um 2 ul MeOH/ACN= 60/40 (v/v) 1,0 ml/min UV 214, 254 nm
5 Ejemplo 12: Síntesis de los compuestos 28-29 Compuesto 28: 7-(Azetidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Etapa 1: 3-(Metoxi(metil)carbamoil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
15 Se añadieron DCC (7,11 g, 34,5 mmol), Et3N (5,18 g, 51,2 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,44 g, 35,3 mmol) a una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxilico (5,15 g, 25,6 mmol) en THF (100 ml) y se agitó la reacción a TA durante aproximadamente 16 h. Se concentró a presión reducida para retirar el disolvente, se repartió el residuo entre EA (100 ml) y agua (50 ml) y se extrajo adicionalmente la capa acuosa con EA (50 ml × 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se concentraron a presión
20 reducida para retirar el disolvente y se purificaron entonces por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 200-300, CH2Cl2/MeOH= 20/1), dando el producto bruto (∼8,0 g) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI) m/e [M+23]+ 266,9, [M-55]+ 189,0.
Etapa 2: 3-Acetilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo 25
Se añadió CH3MgBr (43 ml, 43 mmol) a una solución de 3-(metoxi(metil)carbamoil)azetidin-1-carboxilato de terc
butilo (7,0 g, 28,7 mmol) en THF (150 ml) a 0 ºC y se calentó entonces lentamente a TA durante aproximadamente 2
h. Se añadió ácido cítrico acuoso al 10 % (30 ml) a la mezcla y se extrajo con EA (50 ml × 3), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 200-300, PE/EA= 2/1), dando el producto bruto (4,0 g, 70 %)
5 en forma de un aceite incoloro. MS (ESI) m/e [M-55]+ 144,0.
Compuesto 28: 7-(Azetidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
10 Se preparó el producto deseado a partir de 3-acetilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo y 5-amino-3-(4-fenoxifenil)1H-pirazol-4-carbonitrilo de acuerdo con los procedimientos de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carbonitrilo (etapas 4 a 5), compuesto 2 (etapas 1 y 2) y compuesto 38 (etapa 2), en condiciones apropiadas reconocidas por un especialista en la materia. RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,70 (s a, 1H), 8,44 (s a, 1H), 7,50
15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,72 (s a, 1H), 4,46-4,38 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 1H), 4,07-3,94 (m, 3H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 390,0.
Compuesto 29: 7-(1-Acriloilazetidin-3-il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida 20
Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 28 y cloruro de acriloílo de acuerdo con un procedimiento
25 similar al del compuesto 8. RMN-1H (DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 4H), 6,69 (s a, 1H), 6,37-6,26 (m, 1H), 6,12-6,04 (m, 1H), 5,68-560 (m, 1H), 4,43-4,25 (m, 2H), 4,184,08 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,791,70 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+444,0.
30 Se separó el compuesto 29 en dos estereoisómeros enantioméricos, el compuesto 29a (pico 1, R o S, tiempo de retención de 10,54 min en el análisis quiral) y el compuesto 29b (pico 2, S o R, tiempo de retención de 13,98 min en el análisis quiral) por HPLC prep. quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran a continuación.
Columna CHIRALCEL OJ-H
Tamaño de columna
2 cm × 25 cm
Inyección
3 ml
Fase móvil
CO2/(70 % de MeOH-30 % de ACN)= 75/25
Caudal
45 ml/min
Longitud de onda
UV 220 nm
Temperatura
35 °C
Columna
CHIRALCEL OJ-H
Solución de muestra
3 mg/ml en fase móvil
Equipamiento de SFC prep.
DAICEL-SFC
Las condiciones de análisis quiral se muestran a continuación.
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda
CHIRALPAK AD
0,46cm de D.I.× 15cm de L, 5 um 3 ul n-hexano/EtOH (0,1 % de trietilamina)= 70/30 (v/v) 1,0 ml/min UV 214, 254 nm
5 Ejemplo 13: Síntesis de los compuestos 30-31
Compuesto 30: Cis-7-acriloil-2-(4-fenoxifenil)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octahidropirazolo[1,5-a]pirido[3,4-e]pirimidin-3carboxamida y cis-7-acriloil-2-(4-fenoxifenil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidropirazolo[1,5-a]pirido[4,3-d]pirimidin-3carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo y 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H
15 pirazol-4-carbonitrilo de acuerdo con los procedimientos del compuesto 27, en condiciones apropiadas reconocidas por un especialista en la materia. RMN-1H (DMSO-d6) δ 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11-7,01 (m, 4H), 6,90-6,78 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,18-6,06 (m, 1H), 5,73-5,63 (m, 1H), 4,45-4,33 (m, 1H), 3,84-3,34 (m, 5H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 443,9.
20 Se separó el compuesto 30 en dos estereoisómeros enantioméricos, el compuesto 30a (pico 1, R o S, tiempo de retención de 10,64 min en el análisis quiral) y el compuesto 30b (pico 2, S o R, tiempo de retención de 15,18 min en el análisis quiral) por HPLC prep. quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran a continuación.
Columna CHIRALCEL ID
Tamaño de columna
3 cm × 25 cm
Inyección
7 ml
Fase móvil
MeOH/EA= 30/70
Caudal
25 ml/min
Longitud de onda
UV 254 nm
Columna
Temperatura Solución de muestra Equipamiento de SFC prep.
CHIRALCEL ID
35 °C 2 mg/ml en fase móvil DAICEL-YMC
Las condiciones de análisis quiral se muestran a continuación.
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda
CHIRALPAK AD-H
0,46cm de D.I.× 15cm de L, 5 um 3 ul n-hexano/EtOH (0,1 % de trietilamina)= 50/50 (v/v) 1,0 ml/min UV 214, 254 nm
5 Se obtuvo el compuesto 31 en forma de un subproducto en la preparación del compuesto 30. RMN-1H (DMSO-d6 a 80 °C) δ 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,82 (dd, J = 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,42 (s a, 1H), 6,10 (dd, J = 16,8, 2,3 Hz, 1H), 6,01 (s a, 2H), 5,68 (dd, J = 10,6, 2,3 Hz, 1H), 4,17 (dd, J= 5,4, 12,2 Hz, 1H), 3,67 (t, J= 12,2 Hz, 1H), 3,28 (td, J = 4,0, 10,4 Hz, 1H), 2,24-2,17 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,47-1,33 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 443,9.
Ejemplo 14: Síntesis de los compuestos 32-33
Compuesto 32: 7-(Aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Etapa 1: (E)-2-(4-(Dimetilamino)-2-oxobut-3-enil)isoindolin-1,3-diona
20 Se añadieron algunos tamices moleculares de 4A a una solución de 2-(2-oxopropil)isoindolin-1,3-diona (1 g, 4,9 mmol) en 20 ml de DMF-DMA. Se agitó la mezcla de reacción a 100 ºC bajo N2 durante 15 h. Después de enfriar a TA, se filtró la mezcla y se recogieron 600 mg (47,5 %) de (E)-2-(4-(dimetilamino)-2-oxobut-3-enil)isoindolin-1,3diona bruta en forma de un sólido. MS (ESI) m/e [M+1]+ 259,1.
25 Etapa 2: 7-((1,3-Dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Se agitó una mezcla de (E)-2-(4-(dimetilamino)-2-oxobut-3-enil)isoindolin-1,3-diona (600 mg, 2,33 mmol) y 5-amino3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (642 mg, 2,33 mmol) en 20 ml de HOAc y se calentó a 120 ºC durante 15 h. Se concentró la mezcla y se suspendió en 30 ml de disolvente (PE/EA= 4/1). Se filtró la mezcla y se purificó el sólido por pre-TLC (DCM/EA= 50/1), dando 430 mg (40 %) de 7-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5
5 a]pirimidin-3-carbonitrilo en forma de un sólido. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 5H), 5,32 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+472,1.
Etapa 3: 7-(Aminometil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo 10
Se añadieron 12 gotas de hidrato de hidrazina a una solución de 7-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-(4fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (290 mg, 0,62 mmol) en 5 ml de MeOH y 5 ml de dioxano. Se agitó
15 la mezcla de reacción y se calentó a 60 ºC durante 3 h. Se concentró la mezcla y se suspendió en 20 ml de disolvente (DCM/MeOH= 10/1). Se filtró la mezcla, se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con EA seguido de DCM/MeOH (10/1), dando 150 mg (71 %) de 7-(aminometil)-2-(4fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo en forma de un sólido. MS (ESI) m/e [M+1]+ 342,1.
20 Etapa 4: 7-(Aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Se añadió NaBH4 (200 mg) a una solución de 7-(aminometil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
25 (150 mg, 0,44 mmol) en 20 ml de EtOH. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 15 h. Se concentró la mezcla para retirar el disolvente. Se repartió el residuo entre EA (20 ml) y agua (20 ml). Se concentraron las capas orgánicas, dando 150 mg (100 %) de 7-(aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carbonitrilo bruto en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/e [M+1]+ 346,0.
30 Etapa 5: 7-(Aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
35 Se añadieron 1 ml de DMSO, 0,5 ml de NaOH (5N) y 0,5 ml de H2O2 (solución acuosa al 30 %) a una solución de 7(aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (15 mg, 0,043 mmol) en 2 ml de EtOH. Después de agitar a 60 ºC durante 2 h, se concentró la mezcla para retirar el EtOH. Se repartió el residuo entre agua (30 ml) y EA (20 ml). Se concentró la fase orgánica y se purificó por pre-HPLC eluyendo con 20 % a 40 %
de CH3CN en TFA al 0,1 % en H2O. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se liofilizaron durante una noche, dando el producto en forma de una sal de TFA (10 mg, 64 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (s a, 3H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15-7,12 (m, 4H), 6,77 (s a, 1H), 4,38-4,30 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 4H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 1H). MS (ESI) m/e
5 [M+1]+ 364,0.
Compuesto 33: 7-(Acrilamidometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
10 Se añadieron Et3N (4 gotas) y cloruro de acriloílo (46,5 mg, 0,52 mmol) a una solución de 7-(aminometil)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (125 mg, 0,344 mmol) en 5 ml de DCM. Después de agitar a ta durante 30 min, se repartió la mezcla entre agua (10 ml) y DCM (5 ml). Se concentró la capa orgánica y se purificó por pre-TLC (DCM/MeOH= 20/1), dando 40 mg (28 %) de producto. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ
15 8,37 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54-7,43 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16-7,11 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,33 (dd, J = 10,1, 17,0 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 1,9, 17,0 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 1,9, 10,1 Hz, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 3H), 2,14-1,94 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 417,9.
Se separó el compuesto 33 en dos estereoisómeros enantioméricos, el compuesto 33a (pico 1, R o S, tiempo de 20 retención de 6,04 min en análisis quiral) y el compuesto 33b (pico 2, S o R, tiempo de retención de 8,87 min en análisis quiral) por HPLC prep. quiral. Las condiciones de separación quiral se muestran a continuación.
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda Temperatura Solución de muestra Equipamiento de SFC prep.
CHIRALCEL AD-H
3 cm × 25 cm 5 ml CO2/MeO= 75/25 65 ml/min UV 220 nm 35 °C 4,5 mg/ml en fase móvil DAICEL-SFC
Las condiciones de análisis quiral se muestran a continuación.
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda
CHIRALPAK AD-H
0,46cm de D.I.× 15cm de L, 5 um 1 ul n-hexano/EtOH (0,1 % de trietilamina)= 70/30 (v/v) 1,0 ml/min UV 214, 254 nm
Ejemplo 15: Síntesis de los compuestos 34-35
Compuesto 34: 7-((Metilamino)metil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Etapa 1: N-((3-Ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida
10 Se añadieron 3 gotas de DIEA y 2 gotas de anhídrido trifluoroacético a una solución de 7-(aminometil)-2-(4fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,147 mmol) en 5 ml de DCM. Después de agitar a ta durante 2 h, se añadieron 10 ml de agua y se extrajo la mezcla con DCM (5 ml × 2). Se concentraron las capas de DCM, dando un sólido amarillo (50 mg, 78 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
15 Etapa 2: N-((3-Ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida
Se añadieron K2CO3 (50 mg) y CH3I (0,5 ml) a una solución de N-((3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin
20 7-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida (40 mg, 0,091 mmol) en 5 ml de acetona. Después de agitar a ta durante 4 h, se concentró la mezcla. Se repartió el residuo entre 10 ml de agua y 10 ml de DCM. Se concentró la capa orgánica y se purificó por pre-TLC (DCM/MeOH= 20/1), dando un sólido amarillo (30 mg, 73 %). MS (ESI) m/e [M+1]+ 451,9.
Etapa 3: 7-((Metilamino)metil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo 25
Se añadió NaBH4 (50 mg) a una solución de N-((3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)metil)-2,2,2trifluoro-N-metilacetamida (40 mg, 0,089 mmol) en 15 ml de EtOH. Después de agitar a ta durante 30 min, se 30 concentró la mezcla. Se repartió el residuo entre 20 ml de agua y 20 ml de EA. Se concentró la capa de EA y se purificó por pre-TLC (DCM/MeOH= 5/1), dando un sólido blanco (20 mg, 63 %). MS (ESI) m/e [M+1]+ 359,9.
Etapa 4: 7-((Metilamino)metil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se añadieron 1 ml de DMSO, 0,5 ml de NaOH (5 N) y 0,5 ml de H2O2 (solución al 30 %) a una solución de 7((metilamino)metil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (20 mg, 0,0557 mmol) en 2
5 ml de EtOH. Se agitó la mezcla de reacción a 60 ºC durante 1 h. Se concentró entonces la mezcla retirando el EtOH. Se repartió el residuo entre agua (20 ml) y EA (20 ml). Se concentró la capa de EA, dando el producto en forma de un sólido blanco (10 mg, rendimiento: 48 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,51 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 4H), 6,61 (s, 1H), 4,26-4,16 (m, 1H), 3,34-3,27 (m, 2H), 2,97-2,95 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,08-2,02 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 378,0.
10 Compuesto 35: 7-((N-Metil(acrilamido)metil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
15 Se añadieron Et3N (3 gotas) y cloruro de acriloílo (33 mg, 0,366 mmol) a una solución de 7-((metilamino)metil)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (92 mg, 0,244 mmol) en 5 ml de DCM. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 30 min. Se repartió entonces la mezcla entre agua (30 ml) y DCM (20 ml). Se concentró la fase orgánica y se purificó por pre-TLC (DCM/MeOH= 15/1), dando el producto en forma de un sólido blanco (25 mg, rendimiento: 24 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6 y D2O a 80 °C) δ 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44
20 7,39 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 4H), 6,75-6,57 (m, 2H), 6,10-5,85 (m, 1H), 5,67-5,50 (m, 1H), 4,454,38 (m, 1H), 4,00-3,70 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,14-1,90 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 432,0.
Ejemplo 16: Síntesis de los compuestos 36-37
25 Compuesto 36: Trifluoroacetato de 7-(aminometil)-2-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida
30 Etapa 1: 1-Bencil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió BnBr (42,7 g, 250 mmol) a una mezcla de 1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (35,0 g, 250 mmol) y K2CO3 (69,0 g, 500 mmol) en CH3CN (250 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 18 h y se concentró. Se suspendió el residuo en EA (500 ml), se lavó con agua (200 ml × 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró, dando el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (53,0 g, 91,2 %). RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 7,88 (s, 1H),
5 7,41-7,19 (m, 5H), 5,37 (s, 2H), 4,21 (c, 2H, J = 5,4 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 5,4 Hz). MS (ESI) m/e [M+1]+ 231,0.
Etapa 2: Ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico
10 Se agitó y calentó a reflujo durante 6 h una mezcla de 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (53,0 g, 0,23 mol) y LiOH (19,4 g, 0,46 mol) en THF (100 ml) y H2O (100 ml). Se retiró entonces el THF, se acidificó el residuo con HCl 6 N, se formó un precipitado, se filtró y se secó, dando el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (44,0 g, 92,8 %). RMN-1H (DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,85 (s, 1H),7,38-7,27 (m, 5H), 5,37 (s, 2H). MS (ESI) m/e
15 [M+1]+ 202,9.
Etapa 3: 2-((1-Bencil-1H-pirazol-4-il)(hidroxi)metilen)malononitrilo
20 Se calentó a reflujo durante 3 h una solución de ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-carboxílico (25,0 g, 123,8 mmol) en SOCl2 (250 ml). Se concentró la mezcla a vacío, dando el intermedio, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se añadió gota a gota una solución del intermedio en tolueno (250 ml) a una solución de propanodinitrilo (8,2 g, 12,8 mmol) y DIEA (32,0 g, 247,6 mmol) en THF (250 ml) a 0∼5 ºC durante 1 h. Se dejó
25 calentar la mezcla resultante a TA y se agitó durante 16 h. Se inactivó la reacción con agua (500 ml) y se extrajo con EA (500 ml × 3). Se lavaron las fases orgánicas con HCl 3 N (500 ml), salmuera (500 ml×3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, dando el producto bruto (26,5 g, 85,0 %) en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 250,9.
30 Etapa 4: 2-((1-Bencil-1H-pirazol-4-il)(metoxi)metilen)malononitrilo
Se calentó a 75 ºC durante 16 h una solución de 2-((1-bencil-1H-pirazol-4-il)(hidroxi)metilen)malononitrilo (26,5 g,
35 106 mmol) en CH(OMe)3 (250 ml). Se concentró entonces la solución. Se lavó el residuo con MeOH (50 ml), dando 14,5 g (51,8 %) de 2-((1-bencil-1H-pirazol-4-il)(metoxi)metilen)malononitrilo en forma de un sólido blanquecino. RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,42-7,24 (m, 5H), 5,46 (s, 2H), 4,12 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 264,9.
40 Etapa 5: 5-Amino-2'-bencil-3,4'-bi(1H-pirazol)-4-carbonitrilo
Se agitó a TA durante 4 h una mezcla de 2-((1-bencil-1H-pirazol-4-il)(metoxi)metilen)malononitrilo (14,5 g, 54,9 mmol) e hidrato de hidrazina (10 ml) en EtOH (500 ml). Se concentró entonces la mezcla, dando el producto bruto,
5 se lavó con MeOH, procurando 10 g (69,0 %) de 5-amino-2'-bencil-3,4'-bi(1H-pirazol)-4-carbonitrilo en forma de un sólido blanquecino. RMN-1H (DMSO-d6) δ 11,76 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 5H), 6,11 (s a, 2H), 5,40 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 264,9.
Compuesto 36: Trifluoroacetato de 7-(aminometil)-2-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,510 a]pirimidin-3-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 5-amino-2'-bencil-3,4'-bi(lH-pirazol)-4-carbonitrilo y (E)-2-(4
15 (dimetilamino)-2-oxobut-3-enil)isoindolin-1,3-diona de acuerdo con los procedimientos (etapas 2 a 5) del compuesto 32, en condiciones apropiadas reconocidas por un especialista en la materia. RMN-1H (400 MHz, DMSOd6) δ 8,14 (s, 1H), 7,97 (s a, 3H), 7,74 (s, 1H), 739-7,24 (m, 5H), 5,37 (s, 2H), 4,40-4,25 (m, 1H), 3,37-3,16 (m, 4H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 352,0.
20 Compuesto 37: 7-(Acrilamidometil)-2-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
25 Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 36 y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,41-7,21 (m, 5H), 6,58 (s, 1H), 6,25 (s a, 2H), 6,25 (dd, J = 17,1, 10,1 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 17,1, 2,1 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,1, 2,1 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,16-4,10 (m, 1H), 3,83-3,72 (m, 1H), 3,42-3,30 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 405,9.
Ejemplo 17: Síntesis de los compuestos 38-40
Compuesto 38 1'-Bencil-6-(4-fenoxifenil)-1,2-dihidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-carboxamida
Etapa 1: 1-(1-Bencil-4-(etoxicarbonil)piperidin-4-il)hidrazino-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
Se añadió n-BuLi (2,5 M, 0,6 ml) a una solución de diisopropilamina (153 mg, 1,5 mmol) en THF (20 ml) a -75 ºC bajo N2. Después de 5 min, se añadió 1-bencilpiperidin-4-carboxilato de etilo (247 mg, 1,0 mmol) y se agitó la mezcla resultante a -70 ºC durante 10 min, antes de añadir azodicarboxilato de di-terc-butilo (345 mg, 1,5 mmol). Se
10 agitó la reacción durante 30 min, se inactivó entonces con NH4Cl acuoso (10 ml) y se extrajo con EA (10 ml × 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron, dando el producto bruto (350 mg, 72 %) en forma de un sólido blanquecino. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 478,3.
Etapa 2: Clorhidrato de 1-bencil-4-hidrazinilpiperidin-4-carboxilato de etilo 15
Se calentó a reflujo durante 2 h una mezcla de 1-(1-bencil-4-(etoxicarbonil)piperidin-4-il)hidrazino-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (1,0 g, 2,09 mmol) y HCl conc. (1,0 ml) en MeOH (10 ml). Se concentró entonces la mezcla, dando el 20 producto bruto (650 mg, 88,9 %) en forma de un sólido amarillo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 278,0.
Etapa 3: 4-(5-Amino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)-1-bencilpiperidin-4-carboxilato de etilo
25 Se calentó a reflujo durante 16 h una mezcla de clorhidrato de 1-bencil-4-hidrazinilpiperidin-4-carboxilato de etilo (580 mg, 1,57 mmol), 2-(metoxi-(4-fenoxifenil)metilen)malononitrilo (433 mg, 1,57 mmol) y TEA (475 mg, 4,71 mmol) en CHCl3 (20 ml) bajo N2. Se concentró la mezcla y se purificó por columna de cromatografía en gel de sílice usando EA al 50 % en PE como eluyente, dando el producto (280 mg 34,2 %) en forma de un sólido amarillo. MS
30 (ESI, m/e) [M+1]+ 521,9.
Etapa 4: 5-Amino-1-(1-bencil-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
Se añadió NaBH4 (8 mg, 0,2 mmol) a una solución de 4-(5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)-1bencilpiperidin-4-carboxilato de etilo (52 mg, 0,1 mmol) en MeOH (5 ml). Después de 10 min, se inactivó la reacción
5 con agua (5 ml) y se extrajo con EA (10 ml × 3). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron, dando el producto bruto (34 mg, 70,9 %) en forma de un sólido blanquecino. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 480,0.
Etapa 5: Metanosulfonato de (4-(5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)-1-bencilpiperidin-4-il)metilo 10
Se añadió MsCl (14 mg, 0,12 mmol) a una solución de 5-amino-1-(1-bencil-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)-3-(4fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (50 mg, 0,1 mmol) y TEA (20 mg, 0,20 mmol) en DCM (5 ml) a 0 ºC. Después de 15 5 min, se inactivó la reacción con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (5 ml × 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron y purificaron por TLC prep. (MeOH al 10 % en DCM), dando el producto (35 mg, 62,8 %) en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 5H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,49 (s a, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,88-2,55 (m, 4H), 2,19-2,16 (m, 2H), 1,92-186 (m, 2H). MS (ESI,
20 m/e) [M+1]+ 557,9.
Etapa 6: 1'-Bencil-6-(4-fenoxifenil)-1,2-dihidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-carbonitrilo
25 Se calentó a 50 ºC durante 16 h una mezcla de metanosulfonato de (4-(5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol1-il)-1-bencilpiperidin-4-il)metilo (35 mg, 0,06 mmol) y Cs2CO3 (31 mg, 0,09 mmol) en DMF (2 ml). Se inactivó la reacción con agua (5 ml) y se extrajo con EA (5 ml × 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por TLC prep. (MeOH al 10% en DCM), dando el producto (12 mg, 43,2 %) en forma
30 de un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43-7,40 (m, 3H), 7,38-7,29 (m, 4H), 7,26 (s a, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,89-2,80 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 462,0.
Etapa 7: 1'-Bencil-6-(4-fenoxifenil)-1,2-dihidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-carboxamida 35
Se preparó el producto deseado a partir de 1'-bencil-6-(4-fenoxifenil)-1,2-dihidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'piperidin]-7-carbonitrilo de acuerdo con un procedimiento similar a la etapa 2 del compuesto 2. RMN-1H (400 MHz,
5 DMSO-d6) δ 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,37-7,31 (m, 4H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-6,94 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,55 (s a, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,15-2,11 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 479,9.
Compuesto 39: 6-(4-Fenoxifenil)-1,2-dihidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-carboxamida 10
Se agitó durante 16 h una mezcla de 1'-bencil-6-(4-fenoxifenil)-1,2-dihidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]7-carboxamida (50 mg, 0,10 mmol), Pd(OH)2/C al 10 % p/p (5 mg) en MeOH (10 ml) y HOAc (1 gota) bajo H2. Se 15 filtró la mezcla y se concentró el filtrado, dando el producto bruto (20 mg 51,4%) en forma de un sólido amarillo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 390,0.
Compuesto 40: 1'-Acriloil-6-(4-fenoxifenil)-1,2-dihidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-carboxamida
Se preparó el compuesto 40 a partir del compuesto 39 y cloruro de acriloílo de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (dd, J = 10,5, 16,7 Hz, 1H), 6,51 (s a, 1H), 6,12 (dd, J =
25 2,3, 16,7 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 2,3, 10,5 Hz, 1H), 4,13-3,95 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,60-3,38 (m, 2H), 1,99-1,76 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 443,9.
Ejemplo 18: Síntesis de los compuestos 41-43
30 Compuesto 41: 1-Bencil-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-dihidro-4'H-espiro[piperidin-4,7'-pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'carboxamida
35 Etapa 1: 2-(1-Bencilpiperidin-4-iliden)acetato de etilo
Se añadió gota a gota una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (1,78 g, 7,94 mmol) en THF (5 ml) a una
5 suspensión de NaH (318 mg, 7,94 mmol) en THF (20 ml) durante 30 min a 0 ºC. Después de agitar durante 10 min, se añadió gota a gota una solución de 1-bencilpiperidin-4-ona (1,0 g, 5,29 mmol) en THF (5 ml) a 0 ºC durante 20 min. Se dejó agitar la mezcla durante 60 min. Se inactivó entonces la reacción con agua (10 ml). Se extrajo la mezcla con EA (10 ml × 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por columna de cromatografía sobre gel de sílice usando EA al 25 % en PE como eluyente, dando el
10 producto (1,2 g, 87,3%) en forma de un aceite amarillo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 260,0.
Etapa 2: 1-Bencil-5'-oxo-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-dihidro-4'H-espiro[piperidin-4,7'-pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'-carbonitrilo
15 Se calentó a 80 ºC durante 16 h una mezcla de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1,0 g, 3,6 mmol), 2-(1-bencilpiperidin-4-iliden)acetato de etilo (1,1 g, 4,3 mmol) y K2CO3 (745 mg, 5,4 mmol) en DMF (20 ml) bajo N2. Se inactivó la reacción con agua (20 ml) y se extrajo con EA (20 ml × 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por columna de cromatografía sobre gel de sílice
20 usando EA al 30 % en PE como eluyente, dando el producto (950 mg, 54,9 %) en forma de un sólido amarillo. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15-7,07 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,81-2,73 (m, 2H), 2,39-2,27 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 489,9.
25 Etapa 3: 1-Bencil-5'-oxo-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-dihidro-4'H-espiro[piperidin-4,7'-pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'carboxamida
30 Se calentó a 130 ºC durante 1 h una solución de 1-bencil-5'-oxo-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-dihidro-4'H-espiro[piperidin4,7'-pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'-carbonitrilo (500 mg, 1,02 mmol) en H3PO4 (5 ml). Se vertió la mezcla en agua (20 ml) y se extrajo con EA (20 ml × 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por columna de cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH al 5 % en DCM como eluyente, procurando el producto (180 mg, 34,8 %) en forma de un sólido amarillo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 507,9.
35 Etapa 4: 1-Bencil-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-dihidro-4'H-espiro[piperidin-4,7'-pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'-carboxamida
40 Se calentó a reflujo durante 3 h una solución de 1-bencil-5'-oxo-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-dihidro-4'H-espiro[piperidin
4,7'-pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'-carboxamida (180 mg, 0,36 mmol) en BH3/THF (1 N, 20 ml). Se inactivó la reacción con MeOH (20 ml) y HCl conc. (2 ml). Se agitó la mezcla a 60 ºC durante 1 h, se alcalinizó entonces con NaHCO3 y se extrajo con EA (20 ml × 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por columna de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM, dando el producto
5 (120 mg, 67,6 %) en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7,39-7,22 (m, 9H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 3,35 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,19-3,11 (m, 2H), 2,80-2,66 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,87-1,78 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 493,9.
Compuesto 42: Trifluoroacetato de 2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-dihidro-4'H-espiro[piperidin-4,7'-pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'10 carboxamida
Se preparó el compuesto 42 a partir de 1-bencil-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-dihidro-4'H-espiro[piperidin-4,7'-pirazolo[1,5
15 a]pirimidin]-3'-carboxamida de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 39. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s a, 2H), 7,51 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 3,40-3,33 (m, 4H), 3,17-3,06 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+403,9.
20 Compuesto 43: 1-Acriloil-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-dihidro-4'H-espiro[piperidin-4,7'-pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'carboxamida
25 Se preparó el compuesto 43 a partir del compuesto 42 y cloruro de acriloílo de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 8. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12-7,01 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 10,4, 16,7 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,11 (dd, J = 2,4, 16,7 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 12,0, 1H), 3,37-3,33 (m, 2H), 3,16 (t, J = 12,0Hz, 1H), 2,24-2,08 (m, 4H), 1,82-1,73 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 457,9.
Ejemplo 19: Síntesis de los compuestos 44-46
Compuesto 44: 1-Bencil-6'-(4-fenoxifenil)-1',2'-dihidroespiro[azetidin-3,3'-imidazo[1,2-b]pirazol]-7'-carboxamida
Etapa 1: 1-Bencilazetidin-3-carboxilato de metilo
Se añadió gota a gota bromometilbenceno (5,7 g, 33,1 mmol) a una solución de azetidin-3-carboxilato de metilo (5,0 g, 33,1 mmol) y DIEA (10,7 g, 82,8 mmol) en DMF (50 ml) a 0 ºC durante 10 min. Después de agitar durante 2 h a ta, se vertió la mezcla en agua (50 ml) y se extrajo con EA (50 ml × 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron y purificaron por columna de cromatografía sobre sílice (EA/PE= 1/4), dando el
5 producto (3,5 g, 51,6 %) en forma de un aceite amarillo claro. RMN-1H (DMSO-d6) δ 7,34-7,20 (m, 5H), 3,62 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,29-3,31 (m, 2H), 3,19-3,22 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 206,0.
Etapa 2: 1-(1-Bencil-3-(metoxicarbonil)azetidin-3-il)hidrazin-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo
Se preparó el producto deseado a partir de 1-bencilazetidin-3-carboxilato de metilo y azodicarboxilato de di-tercbutilo usando un procedimiento similar a la etapa 1 del compuesto 38. MS (ESI, m/e) [M+1]+435,9.
15 Etapas 3 a 5: 5-Amino-1-(1-bencil-3-(hidroximetil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
Se preparó el producto deseado a partir de 1-(1-bencil-3-(metoxicarbonil)azetidin-3-il)hidrazin-1,2-dicarboxilato de di
20 terc-butilo usando procedimientos similares (etapas 2 a 4) a los del compuesto 38. RMN-1H (DMSO-d6) δ 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,36-7,21 (m, 5H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 4H), 6,17 (s, 2H), 5,50 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,61-3,63 (m, 4H), 3,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 451,9.
25 Etapa 6: Metanosulfonato de (3-(5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)-1-bencilazetidin-3-il)metilo
Se preparó el producto deseado a partir de 5-amino-1-(1-bencil-3-(hidroximetil)azetidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H
30 pirazol-4-carbonitrilo usando un procedimiento similar a la etapa 5 del compuesto 38. RMN-1H (DMSO-d6) δ 7,827,74 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,36-7,23 (m, 5H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 4H), 6,52 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 529,9.
Etapas 7, 8: 1-Bencil-6'-(4-fenoxifenil)-1',2'-dihidroespiro[azetidin-3,3'-imidazo[1,2-b]pirazol]-7'-carboxamida 35
Se preparó el producto deseado a partir de metanosulfonato de (3-(5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-1-il)1-bencilazetidin-3-il)metilo usando procedimientos similares (etapas 6 y 7) a los del compuesto 38. RMN-1H (DMSO
5 d6)δ 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,54 (s, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 451,9.
Compuesto 45: 6'-(4-Fenoxifenil)-1',2'-dihidroespiro[azetidin-3,3'-imidazo[1,2-b]pirazol]-7'-carboxamida 10
Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 44 usando un procedimiento similar al del compuesto 39. RMN-1H (DMSO-d6)δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46-7,36 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J 15 = 7,6 Hz, 2H), 7,00 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,19-4,20 (m, 4H), 3,78 (d, J = 9,6 Hz, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 361,9.
Compuesto 46: 1-Acriloil-6'-(4-fenoxifenil)-1',2'-dihidroespiro[azetidin-3,3'-imidazo[1,2-b]pirazol]-7'-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 45 y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (DMSO-d6) δ 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,36 (dd, J = 17,0, 10,3 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 17,0, 2,1 Hz,
25 1H), 5,72 (dd, J = 10,3, 2,1 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 415,9.
Ejemplo 20: Síntesis de los compuestos 47-50
30 Compuesto 47: 2-(3-Aminofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida
Etapa 1: 5-Amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Se calentó a 120 ºC durante 4 h una solución de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1,0 g, 3,6 mmol) en H3PO4 (20 ml). Se vertió entonces la mezcla en agua (100 ml) y se extrajo con EA (100 ml × 3). Se secaron las 5 capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron, dando el producto (850 mg, 77,5 %) en forma de un sólido amarillo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 295,1.
Etapa 2: 2-(3-Nitrofenil)-6-(4-fenoxifenil)-lH-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida
10 Se agitó a 80 ºC durante 16 h una mezcla de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (29,4 mg, 0,1 mmol) y 2-bromo-1-(3-nitrofenil)etanona (24,4 mg, 0,1 mmol) en EtOH (2 ml). Se filtró la mezcla, procurando 5 mg de 2-(3-nitrofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida bruta en forma de un sólido amarillo. MS
15 (ESI) m/e [M+1]+ 440,0.
Etapa 3: 2-(3-Aminofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida
20 Se añadió Pd/C al 10 % p/p (100 mg)a una solución de 2-(3-nitrofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7carboxamida (600 mg, 1,37 mmol) en 10 ml de MeOH y 10 ml de DCM. Después de agitar a TA bajo H2 durante 4 h, se filtró la mezcla. Se concentró el filtrado y se purificó por Pre-HPLC eluyendo con 30 % a 90 % de CH3CN en TFA al 0,1 % en H2O. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se liofilizaron durante una
25 noche, procurando 73 mg (13 %) de 2-(3-aminofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 3H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 2H) y 6,98-6,86 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 409,9.
30 Compuesto 48: 2-(3-Acrilamidofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida Se preparó el producto deseado a partir de 2-(3-aminofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8,06 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 4H), 6,49-6,37 (m, 2H) y 5,80 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+463,9.
Compuesto 49: 3-(3-Aminofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol[1,5-a]imidazol-7-carboxamida
10 Se separó el compuesto deseado como otro isómero en la etapa 2 del compuesto 48. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81-7,68 (m, 3H), 7,46-7,37 (m, 4H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-7,08 (m, 5H) y 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 410,1.
Compuesto 50: 3-(3-Acrilamidofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida 15
Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 49 y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,85 (d, J = 20 8,0 Hz, 1H), 7,80-7,73 (m, 4H), 7,46-7,40 (m, 3H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 4H), 6,50 (dd, J = 10,2, 17,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 10,2 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+463,9.
Ejemplo 21: Síntesis de los compuestos 51 to 60
25 Compuesto 51: Trifluoroacetato de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3carboxamida
30 Etapa 1: 3-Bromo-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió TEA (7,7 ml, 55 mmol) a una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5 g, 25 mmol) en 30
ml de DMF a TA, seguido de TMSC1 (3,5 ml, 27,6 mmol) y se agitó entonces la mezcla a 75 ºC durante una noche. Se enfrió la reacción a TA, se añadió NaHCO3 ac. sat. frío (200 ml) seguido de hexano frío (200 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, consiguiendo el producto bruto usado directamente en la siguiente etapa. Se disolvió el residuo en 15 ml de THF y se agitó a 0 ºC durante 15 min. Se añadió lentamente 5 una solución de NBS (4,47 g, 25 mmol) en 80 ml de THF. Después de la adición, se agitó la reacción a TA durante una noche. Se añadió agua (200 ml) a la reacción, seguido de 200 ml de hexano. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, consiguiendo un producto bruto que se sometió a cromatografía sobre 60 g de gel de sílice usando PE/EA (20/1 a 8/1) como eluyente, procurando 5,56 g (78 %) de 3-bromo-4oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,85-4,70 (m,
10 1H), 4,20-4,00 (m, 1H), 3,90-3,55 (m, 3H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). MS (ESI) m/e [M-t-Bu]+ 221,9, 224,0.
Etapa 2: 3-Ciano-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-7(8H)-carboxilato de tercbutilo 15
Se agitó una mezcla de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1,5 g, 5,4 mmol) y K2CO3 (2,24 g, 16,3 mmol) en 50 ml de DMF a 80 ºC bajo N2 durante 45 min antes de añadir 3-bromo-4-oxopiperidin-1-carboxilato de 20 terc-butilo (4,5 g, 16,3 mmol) en una porción. Se agitó entonces la mezcla a 80 ºC durante 1 h. Después de enfriar a TA, se añadieron 150 ml de agua y 150 ml de EA. Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con EA (100 ml × 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, consiguiendo un producto bruto que se sometió a cromatografía sobre 15 g de gel de sílice usando DCM/MeOH (400/1 a 200/1) como eluyente, procurando 850 mg (35 %) de 3-ciano-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5
25 c]piridin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido blanquecino. MS (ESI) m/e [M+1]+ 455,9.
Etapa 3: Trifluoroacetato de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3carboxamida
Se agitó a 100 ºC durante 1,5 h una solución de 3-ciano-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4Hpirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,28 mmol) en H3PO4 (85 % en peso en 20 ml de H2O), hasta que los análisis de TLC y LCMS mostraron que se había consumido la mayoría del material 35 de partida. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml). Se ajustó la mezcla a pH= 9-10 con K2CO3 sólido. Se extrajo la suspensión con EA (100 ml × 4). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, consiguiendo un producto bruto que se purificó con pre-HPLC eluyendo con 10 % a 90 % de CH3CN en TFA al 0,1 % en H2O. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se liofilizaron durante una noche, dando 15 mg (11 %) de trifluoroacetato de 2-(4
40 fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 9,32 (s, 2H), 7,66 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 4H), 4,44 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,95-2,92 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 373,9.
45 Compuesto 52: 7-Acriloil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 51 y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6 a 80 ºC) δ 11,55 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz,
5 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,10-7,05 (m, 4H), 6,88 (dd, J = 10,6, 17,1 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 6,15 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,94-3,91 (m, 2H), 2,80-2,76 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 427,9.
Compuesto 53: 7-(3-Cloropropanoil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-310 carboxamida
Se suspendió 7-acriloil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida
15 (40 mg, 0,09 mmol) en HCl sat. (gas)/dioxano (50 ml), se agitó entonces la mezcla a TA durante aproximadamente 1,5 h y se concentró hasta sequedad. Se suspendió el residuo en 2 ml de MeOH y 2 ml de agua. Se desechó la fase orgánica y se liofilizó la fase acuosa, consiguiendo 40 mg (90 %) de 7-(3-cloropropanoil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida en forma de un sólido blanquecino. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,79-11,76 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
20 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 4H), 4,71-4,70 (m, 2H), 3,85-3,79 (m, 4H), 3,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,79-2,69 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+463,8, 465,8.
Compuestos 54 y 55: (E)-7-(4-(Dimetilamino)but-2-enoil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4Hpirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida y 7-acetil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H25 pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida
Se agitó a TA durante aproximadamente 2 h una mezcla de clorhidrato del ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico
30 (147 mg, 0,88 mmol), HATU (611 mg, 1,6 mmol) y TEA (328 mg, 3,2 mmol) en 50 ml de DCM antes de añadir 2-(4fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida (300 mg, 0,8 mmol). Se agitó la mezcla a TA durante una noche. Los análisis de TLC y LCMS mostraron que el material de partida se había consumido. Se añadieron a la reacción 100 ml de agua y 50 ml de DCM. Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con 50 ml de DCM. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se
35 concentraron, consiguiendo un producto bruto que se sometió a cromatografía sobre 5 g de gel de sílice usando DCM/MeOH (20/1 a 10/1) como eluyente, procurando 145 mg (37 %) de (E)-7-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2-(4fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida, que se secó por liofilización. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6 a 80 ºC) δ 11,52 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-6,99 (m, 4H), 6,78-6,56 (m, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,89
(t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,22 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 484,9.
Se preparó 7-acetil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida en forma de un subproducto debido a algunos residuos de HOAc en la última etapa. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 5 11,77-11,73 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-6,94 (m, 4H), 4,68 (s, 2H), 3,83-3,76 (m, 2H), 2,82-2,77 (m, 2H), 2,14 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 416.
Compuesto 56: 7-(2-Cianoacetil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3carboxamida
10 Se preparó el compuesto deseado a partir de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5c]piridin-3-carboxamida y ácido 2-cianoacético de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 54. RMN
15 1H (400 MHz, DMSO-d6a 80 ºC) δ 11,55 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11-6,93 (m, 4H), 6,22 (s a, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,86-3,79 (m, 2H), 2,842,73 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 440,9.
Compuesto 57: Trifluoroacetato de 7-(3-(dimetilamino)propanoil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H20 pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida
Se añadió NaOMe (15 mg, 0,28 mmol) a una solución de 7-acriloil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H
25 pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida (6 mg, 0,014 mmol) en 5 ml de MeOH a TA, seguido de clorhidrato de dimetilamina (12 mg, 014 mmol) y se agitó entonces la mezcla a 50 ºC durante una noche. Después de enfriar a TA, se concentró la mezcla. Se purificó el residuo por pre-HPLC eluyendo con 0 a 60 % de CH3CN en H2O. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se liofilizaron durante una noche, dando 2,5 mg (35 %) de 6-(3-(dimetilamino)propanoil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5
30 c]piridin-3-carboxamida en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84-11,82 (m, 1H), 9,55 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 4H), 4,75-4,72 (m, 2H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,02-3,00 (m, 2H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,71-2,68 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 472,9.
35 Compuesto 58: 7-(But-2-enoil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazol[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3carboxamida
Se preparó el compuesto deseado a partir de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5c]piridin-3-carboxamida y ácido but-2-enoico de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 54. RMN-1H
5 (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,78-11,71 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 4H), 6,73-6,63 (m, 2H), 4,80-4,71 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,76-2,70 (m, 2H), 1,88-1,86 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 441,9.
Compuestos 59 y 60: (E)-7-(3-Cianoalil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin
10 3-carboxamida y (Z)-7-(3-cianoalil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3carboxamida
15 Se añadió K2CO3 (140 mg, 1,07 mmol) a una solución de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4Hpirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida (100 mg, 0,268 mmol) en 10 ml de acetona a TA. Después de agitar a TA durante 2 h, se añadió 4-bromobut-2-enonitrilo (40 mg, 0,268 mmol) en 2 ml de acetona y se agitó a TA durante una noche. Se repartió entonces la mezcla entre EA (50 ml) y agua (100 ml). Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con 50 ml de EA. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4
20 y se concentraron, consiguiendo un producto bruto que se purificó adicionalmente por pre-TLC (DCM/MeOH= 15/1), procurando 7 mg (6 %) de (E)-7-(3-cianoalil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5c]piridin-3-carboxamida en forma de un sólido amarillo claro. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,45 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42-7,30 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,76 (dt, J = 16,3, 4,6 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,41 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,95-2,75 (m, 4H). MS
25 (ESI) m/e [M+1]+439,9.
4 mg (3,4 %) de (Z)-7-(3-cianoalil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3carboxamida en forma de un sólido amarillo claro. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,22 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,70-6,59 (m, 1H),
30 5,58 (s, 2H), 5,53 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,64 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,99-2,80 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 439,9.
Ejemplo 22: Síntesis de los compuestos 61 a 64
35 Compuesto 61: 2-(4-Fenoxifenil)-4H-pirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida Etapa 1: 3-Bromo-4-hidrazinilpiridina
5 Se agitó a 100 ºC durante una noche una mezcla de 3-bromo-4-cloropiridina (5 g, 0,026 mol) e hidrato de hidrazina (al 80 % en agua, 80 ml) en dioxano (100 ml). Después de enfriar a TA, se concentró la mezcla. Se repartió el residuo entre 300 ml de EA y 300 ml de NH4Cl ac. sat. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, consiguiendo un producto bruto que se suspendió en 30 ml de alcohol isopropílico
10 frio y se filtró. Se secó el sólido recogido al aire, consiguiendo 4,2 g (87 %) de 3-bromo-4-hidrazinilpiridina en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H).
Etapa 2: 5-Amino-1-(3-bromopiridin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo 15
Se agitó a reflujo una mezcla de 2-(metoxi-(4-fenoxifenil)metilen)malononitrilo (7,3 g, 0,026 mol) y 3-bromo-4hidrazinilpiridina (4,2 g, 0,022 mol) en etanol (300 ml) bajo N2 durante una noche. Se enfrió la reacción a TA
20 lentamente y se agitó a TA durante aproximadamente 4 h hasta que precipitó el sólido. Se filtró el sólido, se recogió y se lavó con hexano, consiguiendo 3,38 g (35 %) de 5-amino-1-(3-bromopiridin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4carbonitrilo en forma de un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/e [M+1]+ 431,8, 433,8.
Etapa 3: 5-Amino-1-(3-bromopiridin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida 25
Se preparó el compuesto deseado a partir de 5-amino-1-(3-bromopiridin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4carbonitrilo de acuerdo con un procedimiento similar a la etapa 3 del compuesto 51. MS (ESI) m/e [M+1]+ 449,8, 30 451,8.
Etapa 4: 2-(4-Fenoxifenil)-4H-pirazol[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida
Se agitó a 100 ºC una mezcla de 5-amino-1-(3-bromopiridin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (3,96 g, 8,8 mmol), CuI (836 mg, 4,4 mmol), N',N2-dimetiletano-1,2-diamina (77 mg, 0,88 mmol) y K3PO4 (5,59 g, 26,4 mmol) 5 en 100 ml de DMF bajo N2 durante 2 h hasta que la TLC mostró que se había consumido la mayoría del material de partida. Después de enfriar a TA, se filtró la mezcla y se concentró. Se sometió a cromatografía el residuo sobre 30 g de gel de sílice usando DCM/MeOH (20/1 a 10/1) como eluyente, procurando 3,2 g (99 %) de 2-(4-fenoxifenil)-4Hpirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida en forma de un sólido tostado. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,63 (s a, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,96 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
10 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 369,9.
Compuesto 62: 2-(4-Fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida
Etapa 1: 6-Bencil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida
20 Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (1,14 g, 0,0067 mol) a una suspensión de 2-(4-fenoxifenil)-4Hpirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida (2,46 g, 0,0067 mol) en 150 ml de THF y se agitó entonces la mezcla a 65 ºC durante una noche. Después de enfriar a TA, se concentró la mezcla, se suspendió el residuo en 150 ml de MeOH y se añadió NaBH4 (10 g, 0,26 mol) en porciones. Se agitó la mezcla a TA durante una noche. Se añadieron a la reacción 200 ml de agua seguidos de 200 ml de DCM. Se extrajo adicionalmente la fase acuosa con
25 100 ml de DCM. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, consiguiendo el producto bruto que se sometió a cromatografía sobre 10 g de gel de sílice usando DCM/MeOH (200/1 a 80/1) como eluyente, procurando 0,786 g (26 %) de 6-bencil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro4H-pirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida en forma de una espuma tostada. MS (ESI) m/e [M+1]+ 463,9.
30 Etapa 2: 2-(4-Fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida Se agitó a TA una mezcla de 6-bencil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3carboxamida (640 mg, 0,00138 mol) y Pd/C al 10 % p/p (700 mg) en 60 ml de MeOH bajo 1 atm de H2 durante una
5 noche. Los análisis de TLC y CLMS mostraron que se había consumido el material de partida. Se filtró la reacción y se concentró el filtrado, consiguiendo 397 mg (77 %) de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4Hpirazol[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida. RMN-1H (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7,65-7,55 (m, 2H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,11-6,99 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 3,44 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 5,8 Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 373,9.
10 Compuesto 63: Trifluoroacetato de 6-acriloil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5c]piridin-3-carboxamida
15 Se preparó el compuesto deseado a partir de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5c]piridin-3-carboxamida y cloruro de acriloílo de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,79 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17-7,11 (m, 4H), 7,06-6,98 (m, 1H), 7,22-6,26 (m, 1H), 5,84-5,82 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,00
20 3,97 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 427,9.
Compuesto 64: Trifluoroacetato de (E)-6-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4Hpirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida
Se preparó el compuesto deseado a partir de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5c]piridin-3-carboxamida y clorhidrato del ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 54. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,82-11,74 (m, 1H), 10,06 (s a, 1H), 7,66 (d, J = 8,6
30 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 4H), 6,74-6,54 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,99-3,86 (m, 4H), 2,88-2,76 (m, 2H), 2,78 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 484,9.
Ejemplo 23: Síntesis de los compuestos 65-67
Compuesto 65: 7-Nitro-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxamida
5 Etapa 1: (2-Bromo-5-nitrofenil)hidrazina
Se añadió lentamente una solución de NaNO2 (382 mg, 5,5 mmol) en agua (1,5 ml) a una suspensión de 2-bromo-5
10 nitroanilina (1 g, 4,6 mmol) en HCl conc. (10 ml) a 0 ºC. Se agitó entonces la mezcla a 0 ºC durante 3 h hasta que los análisis de TLC y LCMS mostraron que se había consumido la mayoría de la 2-bromo-5-nitroanilina. Se añadió lentamente SnCl2 (1,90 g, 10 mmol) en HCl conc. (3 ml). Se agitó entonces la mezcla a TA durante 2 h antes de reenfriar a 0 ºC. Se ajustó entonces el pH a 7-8con NaHCO3 ac. sat.. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 × 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se
15 concentraron, obteniendo un producto bruto que se sometió a cromatografía adicionalmente sobre 10 g de gel de sílice usando PE/EA (20/1 a 4/1) como eluyente, procurando 560 mg (51 %) de (2-bromo-5-nitrofenil)hidrazina en forma de un sólido naranja. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,8, 8,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,38 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 232, 234.
20 Etapa 2: 5-Amino-1-(2-bromo-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
Se añadió (2-bromo-5-nitrofenil)hidrazina (300 mg, 1,29 mmol) en una porción a una solución de 2-(metoxi-(4
25 fenoxifenil)metilen)malononitrilo (392 mg, 1,42 mmol) en etanol (30 ml) y se agitó entonces la mezcla a 70 ºC bajo N2 durante una noche. Se concentró la mezcla hasta sequedad y se sometió a cromatografía sobre 5 g de gel de sílice usando PE/EA (10/1 a 2/1) como eluyente, procurando 128 mg (21 %) de 5-amino-1-(2-bromo-5-nitrofenil)-3(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 476, 478.
30 Etapa 3: 5-Amino-1-(2-bromo-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Se agitó a 100 ºC una mezcla de 5-amino-1-(2-bromo-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (137 mg, 35 0,287 mmol) en ácido fosforoso (85 % en peso en H2O, 10 ml) durante 1 h, hasta que los análisis de TLC y LCMS mostraron que se había consumido la mayoría del material de partida. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente
y se repartió entre agua (40 ml) y EA (40 ml). Se separó la capa orgánica de la capa acuosa. Se extrajo entonces la fase acuosa con EA (20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, consiguiendo el producto bruto (149 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/e [M+1]+ 494, 496.
Etapa 4: 7-Nitro-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxamida
10 Se agitó a 60 ºC una mezcla de 5-amino-1-(2-bromo-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (149 mg, 0,3 mmol, bruto), CuI (5,7 mg, 0,03 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (3 mg, 0,03 mmol), K3PO4 (64 mg, 0,3 mol) en 15 ml de DMF bajo N2 durante 5 h, hasta que el análisis de TLC mostró que se había consumido la mayoría del material de partida. Se enfrió la reacción a TA. Se retiró el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo sobre 5 g de gel de sílice usando DCM/MeOH (200/1 a 20/1), procurando 62 mg (52 %) de
15 7-nitro-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxamida en forma de un sólido tostado. MS (ESI) m/e [M+1]+ 414.
Compuesto 66: 7-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxamida
Se añadió cinc en polvo (14 mg, 0,22 mmol) a una solución de 7-nitro-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2b]pirazol-3-carboxamida (9 mg, 0,022 mmol) en 3 ml de HOAc. Se agitó entonces la mezcla a TA durante 20 min, hasta que los análisis de TLC y LCMS mostraron que se había consumido la mayoría del material de partida. Se filtró
25 el sólido de reacción. Se concentró el filtrado, se suspendió en 10 ml de EA y se filtró. Se concentró el filtrado, consiguiendo el producto en forma de un sólido blanco (4 mg, 50 %). RMN-1H (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7,60 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,05-6,95 (m, 4H), 6,79 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 384.
30 Compuesto 67: 7-Acrilamido-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxamida
Se añadió TEA (36 mg, 0,35 mmol) a una solución de 7-amino-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol35 3-carboxamida (45 mg, 0,11 mmol) en 10 ml de DCM a 0 ºC. Se añadió gota a gota cloruro de acriloílo (11 mg, 0,12 mmol) en 2 ml de DCM durante un periodo de 20 min. Se agitó la mezcla hasta que los análisis de TLC y LCMS
mostraron que se había consumido la mayoría del material de partida. Se repartió entonces la mezcla entre agua (50 ml) y DCM (20 ml) y se extrajo con 20 ml adicionales de DCM. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por Pre-TLC (DCM/MeOH= 20/1), consiguiendo 4 mg (7,8 %) de 7acrilamido-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxamida en forma de un sólido gris. RMN-1H
5 (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8,25 (s, 1H), 7,61 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,05-6,90 (m, 4H), 6,42-6,25 (m, 2H), 5,69 (dd, J = 9,6, 1,9 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 438.
Ejemplo 24: Síntesis de los compuestos 68-69
10 Compuesto 68: 8-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida
15 Etapa 1: (2-Fluoro-4-nitrofenil)metanol
Se añadió NaBH4 (814 mg, 22 mmol) a una solución de 2-fluoro-4-nitrobenzaldehído (1,0 g, 5,92 mmol) en CH3OH
20 (10 ml). Después de agitar a TA durante 15 min, se concentró la mezcla. Se repartió el residuo entre 100 ml de EA y 100 ml de salmuera. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml × 2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, procurando 1,0 g de (2-fluoro-4-nitrofenil)metanol (al 99 %) en forma de un sólido rojo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 172,0.
25 Etapa 2: 2-(2-Fluoro-4-nitrobenciloxi)tetrahidro-2H-pirano
Se añadieron TsOH (100 mg, 0,13 mmol) y DHP (408 mg, 4,86 mmol) a una solución de (2-fluoro-4
30 nitrofenil)metanol (755 mg, 4,42 mmol) en 10 ml de DCM. Después de agitar a TA durante 16 h, se concentró la mezcla. Se repartió el residuo entre 100 ml de EA y 100 ml de salmuera. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml × 2), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y se purificaron por columna de cromatografía sobre gel de sílice (elución con PE/EA), procurando 900 mg (80 %) de 2-(2-fluoro-4nitrobenciloxi)tetrahidro-2H-pirano en forma de un aceite incoloro. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (dd, J= 3,0,
35 6,2 Hz, 1H), 8,26-8,30 (m, 1H), 7,53 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,82-4,76 (m, 2H), 4,62 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 1,76-1,64 (m, 2H) y 1,58-1,45 (m, 4H).
Etapa 3: 5-Amino-1-(5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)fenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Se añadieron 2-(2-fluoro-4-nitrobenciloxi)tetrahidro-2H-pirano (25,5 mg, 0,1 mmol) y K2CO3 (27,6 mg, 0,2 mmol) a
una solución de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (27,6 mg, 0,1 mmol) en DMF (3 ml) y CH3CN (5 ml). Después de agitar a 80 ºC bajo N2 durante 16 h, se concentró la mezcla y se recristalizó con PE/EA, procurando 40 mg (80 %) de 5-amino-1-(5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)fenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4carboxamida en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 512,2.
5 Etapa 4: 5-Amino-1-(2-(hidroximetil)-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
10 Se añadió ácido clorhídrico (3 ml) a una solución de 5-amino-1-(5-nitro-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)fenil)-3-(4fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (690 mg, 1,3 mmol) en 10 ml de CH3CN. Después de agitar a TA durante 15 min, se concentró la mezcla, procurando 550 mg (95 %) de 5-amino-1-(2-(hidroximetil)-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)1H-pirazol-4-carboxamida en forma de un sólido amarillo.
15 Etapa 5: 5-Amino-1-(2-formil-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Se añadió MnO2 (500 mg, 5,75 mmol) a una solución de 5-amino-1-(2-(hidroximetil)-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H
20 pirazol-4-carboxamida (550 mg, 1,24 mmol) en 20 ml de DCM. Después de agitar a TA durante 16 h, se filtró la mezcla. Se concentró el filtrado, procurando 400 mg (73 %) de 5-amino-1-(2-formil-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1Hpirazol-4-carboxamida en forma de un sólido amarillo.
Etapa 6: 8-Nitro-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida 25
Se añadió HOAc (1 gota) a una solución de 5-amino-1-(2-formil-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4carboxamida (400 mg, 0,9 mmol) en 5 ml de CH3OH y 5 ml de DCM. Después de agitar a TA durante 16 h, se
30 concentró la mezcla y se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con PE/EA, procurando 240 mg (63 %) de 8-nitro-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 425,8.
Etapa 7: 8-Nitro-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida Se añadió NaBH4 (86 mg, 2,26 mmol) a TA a una solución de 8-nitro-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-3carboxamida (240 mg, 0,57 mmol) en 10 ml de EtOH y 10 ml de DCM. Después de agitar a TA durante 20 min, se
5 añadieron 10 ml de agua. Se concentró la mezcla. Se añadieron 5 ml de agua y se filtró. Se lavó la torta con tercbutilmetiléter (30 ml) y se secó, procurando 200 mg (83 %) de 8-nitro-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5a]quinazolin-3-carboxamida en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 427,9.
Etapa 8: 8-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida y 8-amino-2-(410 fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida
Se añadió Pd/C al 10 % p/p (100 mg) a una solución de 8-nitro-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin
15 3-carboxamida (200 mg, 0,47 mmol) en 30 ml de CH3OH y 30 ml de DCM. Después de agitar a TA durante 1 h, se filtró la mezcla. Se concentró el filtrado, procurando 130 mg (70 %) de 8-amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida bruta y 8-amino-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-3carboxamida en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 398,0, 395,9.
20 Etapa 9: 8-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida
Se añadió NaBH4 (277 mg, 3,3 mmol) a una solución de la mezcla de 8-amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5
25 dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida y 8-amino-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida (130 mg, 0,33 mmol) en 10 ml de DCM y 10 ml de CH3OH. Después de agitar a TA durante 15 min, se añadieron 50 ml de agua. Se concentró la mezcla y se filtró. Se lavó la torta con agua (50 ml × 2), procurando 60 mg (46 %) de 8amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz,
30 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14-7,16 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,16 (s, 2H) y 4,37 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 397,9.
Compuesto 69: 8-Acrilamido-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 68 y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 7,39-7,63 (m, 4H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45
5 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,14-7,07 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 10,4, 17,0 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 1,6, 17,0 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 1,6, 10,4 Hz, 1H) y 4,51 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 451,9.
Ejemplo 25: Síntesis de los compuestos 70-72
10 Compuesto 70: 8-Nitro-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[f]pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-3-carboxamida
15 Etapa 1: 2-(2-Fluoro-5-nitrofenil)etanol
Se añadió una solución de complejo de borano-dimetilsulfuro (4,0 g, 25 mmol) a una solución de ácido 2-(2-fluoro-5
20 nitrofenil)acético (2,0 g, 10 mmol) en THF (50 ml). Se calentó la reacción a 60 ºC y se agitó durante aproximadamente 12 h. Después de enfriar a TA, se añadió lentamente CH3OH (20 ml) a la reacción y se concentró bajo presión reducida para retirar el disolvente. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 200-300, PE/EA= 2/1), procurando el producto en forma de un aceite incoloro (1,6 g, 86,1 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (t, J= 3,2, 6,4 Hz, 1 H), 8,19-8,14 (m, 1 H), 8,45 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,80 (t, J = 5,6 Hz,
25 1 H), 3,66 (dt, J = 5,6, 6,4 Hz, 1 H), 2,86 (t, J= 6,4 Hz, 2 H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 186.
Etapa 2: 8-Nitro-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[f]pirazolo1,5-a][1,3]diazepin-3-carboxamida
30 Se añadió K2CO3 (28 mg, 0,20 mmol) a una solución de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (30 mg, 0,10 mmol) en DMF (5,0 ml), seguido de 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanol (37 mg, 0,20 mmol). Se calentó la mezcla a 80 ºC y se agitó durante aproximadamente 16 h. Después de enfriar a TA, se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se repartió el residuo entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml) y se extrajo la fase acuosa con acetato
35 de etilo (3 × 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por Pre-TLC (DCM/CH3OH= 20/1), procurando el producto de aproximadamente 5,0 mg (11,1 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,64-7,60 (m, 2 H), 7,45-7,41 (m, 2 H), 7,22-7,17 (m, 1 H), 7,14-7,09 (m, 4 H), 3,72-3,65 (m, 2 H), 3,29-3,24 (m, 2 H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 442.
5 Compuesto 71: 8-Amino-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[f]pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-3-carboxamida
Se añadió Pd/C al 10 % p/p(20 mg) a la solución de 8-nitro-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[f]pirazolo[1,5
10 a][1,3]diazepin-3-carboxamida (80 mg, 0,18 mmol) en etanol (20 ml) y se agitó la reacción a TA bajo H2 durante aproximadamente 3 h. Se filtró y se lavó con CH3OH (20 ml),se concentró el filtrado bajo presión reducida y se purificó el residuo por Pre-TLC (DCM/CH3OH= 20/1), procurando el producto en forma de un sólido blanco (20 mg, 26,8 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73-7,69 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 4H), 6,59-6,54 (m, 1H), 6,50-6,47 (m, 1H), 5,70-5,40 (s a, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 2,99-2,94 (m,
15 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 412.
Compuesto 72: 8-Acrilamido-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[f]pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-3-carboxamida
20 Se preparó el compuesto deseado a partir del compuesto 71 y cloruro de acriloílo de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 7,95 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 4H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 4H), 6,44 (dd, J = 10,0, 16,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,05-3,03 (m, 2H). MS (ESI) m/e
25 [M+1]+ 466.
Ejemplo 26: Síntesis de los compuestos 73-75
Compuesto 73: 8-Nitro-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[f]pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-3-carboxamida 30
Etapa 1: 2-(2-Fluoro-5-nitrofenil)acetato de metilo
Se añadió H2SO4 conc. (0,50 ml) a una solución de ácido 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)acético (1,0 g, 5,0 mmol) en CH3OH (20 ml), se calentó la reacción a 80 ºC y se agitó durante aproximadamente 3 h. Después de enfriar a TA, se vertió la reacción en agua (20 ml) y se concentró, retirando el CH3OH. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo
5 (2 × 20 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, procurando un producto de aproximadamente 1,0 g (93,4 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI) m/e [M+1]+ 214,0.
Etapa 2: 8-Nitro-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[f]pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-3-carboxamida 10
Se añadieron K2CO3 (28 mg, 0,20 mmol) y 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)acetato de metilo (21 mg, 0,10 mmol) a una
solución de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (30 mg, 0,10 mmol) en DMF (5 ml). Se calentó la 15 mezcla a 80 ºC y se agitó durante aproximadamente 16 h. Después de enfriar a TA, se concentró la mezcla a
presión reducida, retirando el disolvente. Se repartió el residuo entre DCM (10 ml) y agua (10 ml), se extrajo la fase
acuosa con DCM (2 × 10 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con cloruro de sodio sat. (10 ml) y se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron y se purificaron por pre-TLC (DCM/CH3OH=
20/1), consiguiendo un producto de aproximadamente 10 mg (21,9 %). RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s a, 20 1H), 8,51 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65
7,53 (s a, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 4H), 3,92 (s, 2 H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 456,1.
Compuesto 74: 8-Amino-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[f]pirazolo[1,5-a][1,3]diazepin-3-carboxamida
25 Se preparó el compuesto 74 a partir de 8-nitro-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[f]pirazolo[1,5a][1,3]diazepin-3-carboxamida de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 71.RMN-1H (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7,72-7,67 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 4H),
30 6,80 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 426,1.
Compuesto 75: 8-Acrilamido-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[f]pirazolo1,5-a][1,3]diazepin-3-carboxamida
Se preparó el compuesto 75 a partir de 8-amino-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-5,6-dihidro-4H-benzo[f]pirazolo[1,5a][1,3]diazepin-3-carboxamida y cloruro de acriloílo de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7,85-7,79 (m, 3H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 4H), 6,50-6,35 (m, 2H), 5,81 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 480,1.
Ejemplo 27: Síntesis de los compuestos 76-79
Compuesto 76: 7-Nitro-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida
10 Se calentó a 80 ºC una mezcla de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (220 mg, 0,75 mmol), 2-cloro5-nitrobenzoato de metilo (160 mg, 0,75 mmol) y K2CO3 (155 mg, 1,13 mmol) en DMF (10 ml) durante 16 h bajo N2. Se vertió la reacción en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml × 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida hasta un residuo, que se purificó por columna en gel de sílice eluyendo con 10 a 50 % de EA en PE, procurando 85 mg (27,3%) de 7-nitro-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5
15 dihidropirazol[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida en forma de un sólido amarillo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 442,1.
Compuesto 77: 7-Amino-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida
20 Se preparó el compuesto 77 a partir de 7-nitro-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3carboxamida de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 71. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s a, 1H), 7,80 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,02-7,17 (m, 6H), 5,62 (s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+ 1]+ 412,1.
25 Compuesto 78: 7-Acrilamido-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida
30 Se preparó el compuesto 78 a partir de 7-amino-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3carboxamida y cloruro de acriloílo de acuerdo con un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,37 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,2-7,15 (m, 5H), 6,57 (dd, J = 9,2, 18,0 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 466,1.
35 Compuesto 79: 8-Amino-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 2-cloro-4-nitrobenzoato de metilo y 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol4-carboxamida usando procedimientos similares a los de los compuestos 76 y 77. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6)δ 5 10,61 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,19-7,02 (m, 6H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (s a, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 412,1.
Ejemplo 28: Síntesis de los compuestos 80-81
10 Compuesto 80: 5-Oxo-2-(4-fenoxifenil)-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Etapa 1: 4-(2,2-Dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano-5-carbonil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadieron DCC (1,14 g, 5,5 mmol) y 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (0,8 g, 5,5 mmol) a una mezcla agitada de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (1,15 g, 5 mmol) y DMAP (61 mg, 0,5 mmol) en DCM (50 ml). Se
20 agitó la mezcla resultante a ta durante 16 h y se filtró. Se concentró el filtrado a vacío, procurando 2 g de 4-(2,2dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano-5-carbonil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (bruto) en forma de un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/e [M+23]+ 378,1.
Etapa 2: 4-(3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 25
Se calentó a reflujo durante 20 h una solución de 4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano-5-carbonil)piperidin-1carboxilato de terc-butilo (2 g, 5,63 mmol) en etanol (50 ml), se retiró entonces el disolvente a vacío y se purificó el 30 residuo por cromatografía en gel de sílice eluida con DCM, procurando 0,5 g (30 %) de 4-(3-etoxi-3oxopropanoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite rojizo. MS (ESI) m/e [M+23]+ 322,2.
Etapa 3: 5-Oxo-2-(4-fenoxifenil)-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se agitó a 90 ºC durante 16 h una mezcla de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (412 mg, 1,4 mmol) y 4-(3-etoxi-3-oxopropanoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (420 mg, 1,4 mmol) en HOAc (20 ml). Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre NaHCO3 acuoso y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por pre-HPLC, eluyendo con 25 a 5 90 % de CH3CN en TFA al 0,1 % en H2O. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se liofilizaron durante una noche, procurando 5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxamida (0,3 g, 50 %) en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s a, 1H), 8,688,65 (m, 1H), 8,42-8,39 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 4H), 5,72 (s, 1H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 1H), 3,01-2,87 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H). MS (ESI)
10 m/e [M+1]+ 430,1.
Compuesto 81: 5-Oxo-2-(4-fenoxifenil)-7-(1-propionilpiperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
15 Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 80 y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8.RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12-7,09 (m, 4H), 6,85 (dd, J= 10,6, 16,6 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 2,4, 16,6 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,69 (dd, J = 2,4, 10,6 Hz, 1H), 4,63-4,58 (m, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,69-2,63 (m, 1H), 1,99-1,91
20 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 483,9.
Ejemplo 29: Síntesis de los compuestos 82-83
Compuesto 82: 2-Oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2-dihidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-carboxamida 25
Etapa 1: 1'-Bencil-2-oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2-dihidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidin-7-carbonitrilo
Se calentó a reflujo durante 16 h una mezcla de clorhidrato de 1-bencil-4-hidrazinilpiperidin-4-carboxilato de etilo (350 mg, 1,0 mmol), 2-(metoxi-(4-fenoxifenil)metilen)malononitrilo (276 mg, 1,0 mmol) y K2CO3 (414 mg, 3,0 mmol) en MeOH (20 ml). Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado, dando el producto bruto (280 mg, 58,9 %) en forma de
35 un sólido amarillo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 475,9.
Etapa 2: 1'-Bencil-2-oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2-dihidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-carboxamida
Se calentó a 120 ºC durante 2 h una solución de 1'-bencil-2-oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2-dihidroespiro[imidazo[1,2b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-carbonitrilo (200 mg, 0,42 mmol) en H3PO4 (15 ml). Se vertió la solución en agua (10 ml) y 5 se extrajo con EA (10 ml × 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron, dando el producto bruto (120 mg, 58,0 %) en forma de un sólido blanquecino. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 493,9.
Etapa 3: 2-Oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2-dihidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-carboxamida
Se añadió Pd(OH)2/C al 10 % p/p (5 mg) a una solución de 1'-bencil-2-oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2dihidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-carboxamida (120 mg, 0,24 mmol) en MeOH (10 ml) y se agitó durante 16 h bajo H2. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado, dando el producto bruto (280 mg, 58,9 %) en
15 forma de un sólido amarillo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 403,9.
Compuesto 83: 1'-Acriloil-2-oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2-dihidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidin]-7-carboxamida
20 Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 82 y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,25 (s a, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 4H), 6,88 (dd, J = 16,6, 10,4 Hz, 1H), 6,80 (s a, 1H), 6,16 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,32-4,14 (m, 1H), 4,12-3,99 (m, 1H), 3,97-3,81 (m, 1H), 3,76-3,60 (m, 1H), 1,86
25 1,91 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 457,9.
Ejemplo 30: Síntesis de los compuestos 84-85
Compuesto 84: 6-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida 30
S Etapa 1: 6-Nitro-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Se añadió 2-nitro-1,3-dioxopropan-2-ida de sodio (47 mg, 0,3 mmol) a una solución de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1Hpirazol-4-carbonitrilo (83 mg, 0,3 mmol) en HOAc (2 ml). Después de agitar a TA durante 1 h, se añadió agua (2 ml).
5 Se repartió la mezcla entre EA (25 ml) y salmuera (25 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (25 ml × 2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, procurando 90 mg de 6-nitro-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-carbonitrilo (84 %) en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 358,2.
Etapa 2: 6-Nitro-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo 10
Se añadió NaBH4 (19 mg, 0,5 mmol) a una solución de 6-nitro-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (90 mg, 0,25 mmol) en 2 ml de etanol y 2 ml de DCM a TA. Después de agitar a TA durante 30 min, se añadieron 5
15 ml de agua. Se concentró la mezcla. Se repartió el residuo entre 50 ml de DCM y 50 ml de salmuera. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (50 ml × 2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, procurando 50 mg de 6-nitro-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (55 %) en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 362,1.
20 Etapa 3: 6-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Se añadió Pd/C al 10 % p/p (100 mg) a una solución de 6-nitro-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5
25 a]pirimidin-3-carbonitrilo (600 mg, 1,67 mmol) en 30 ml de metanol y 10 ml de DCM. Se agitó la mezcla a TA bajo H2 durante 2 h y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con PE/EA, procurando 200 mg (36 %) de 6-amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[l,5a]pirimidin-3-carbonitrilo en forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/e [M+1]+ 332,1.
30 Etapa 4: 6-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 6-amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-335 carbonitrilo usando un procedimiento similar a la etapa 2 del compuesto 2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,537,48 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 4H), 6,58 (s a, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,72-3,67
(m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H) y 3,06-2,98 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 350,2. Compuesto 85: 6-Acrilamido-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 84 y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 7,2, 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,67 (s a, 1H), 6,34 (dd, J =
10 10,0, 17,2 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 2,0, 17,2 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H), 4,32-4,40 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H) y 3,26 (dd, J = 5,2 Hz, J = 12,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 404,1.
Ejemplo 31: Síntesis del compuesto 86
15 Compuesto 86: 6-(Acrilamidometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
20 Etapa 1: 3-Ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo
Se añadieron 2-formil-3-oxopropanoato de etilo (144 mg, 1,0 mmol) y HOAc (5 gotas) a una solución de 5-amino-3
25 (4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (276 mg, 1,0 mmol) en EtOH (10 ml). Después de agitar a TA durante 16 h, se filtró la mezcla. Se lavó la torta con H2O (10 ml × 2) y se secó, procurando 250 mg (65 %) de 3-ciano-2-(4fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 384,9.
Etapa 2: 6-(Hidroximetil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Se añadió NaBH4 (250 mg, 6,5 mmol) a una solución de 3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6carboxilato de etilo (250 mg, 0,65 mmol) en DCM (5 ml) y CH3OH (5 ml). Después de agitar a TA durante 16 h, se
repartió la mezcla entre DCM/CH3OH (100 ml/5 ml) y salmuera (100 ml). Se separó la capa orgánica de las capas acuosas, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, procurando 250 mg (100 %) de 6-(hidroximetil)-2-(4-fenoxifenil)4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 346,9.
5 Etapa 3: 6-(Hidroximetil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 6-(hidroximetil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin10 3-carbonitrilo usando un procedimiento similar a la etapa 2 del compuesto 2. MS (ESI) m/e [M+1]+ 364,9.
Etapa 4: 6-((1,3-Dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
15 Se añadieron PPh3 (393 mg, 1,5 mmol) y 6-(hidroximetil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida (180 mg, 0,5 mmol) a una solución de isoindolin-1,3-diona (74 mg, 0,5 mmol) en THF (20 ml). Se añadió gota a gota DIAD (253 mg, 1,25 mmol) a 0 ºC y se agitó durante 10 min. Se dejó calentar la mezcla a ta y se agitó durante 16 h. Se concentró y se purificó por columna de cromatografía sobre 5 g de gel eluyendo con
20 DCM/CH3OH, procurando 200 mg (62 %) de 6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 493,9.
Etapa 5: 6-(Aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se añadió hidrato de hidrazina (1 ml, solución acuosa al 80) a una solución de 6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (200 mg, 0,40 mmol) en CH3OH (5 ml). Se agitó la mezcla a 70 ºC bajo N2 durante 4 h, se concentró y se purificó por columna de cromatografía sobre 5 g de sílice
30 eluyendo con DCM/CH3OH, procurando 63 mg (43 %) de 6-(aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida en forma de un aceite incoloro. MS (ESI) m/e [M+1]+ 363,9.
Etapa 6: 6-(Acrilamidometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida Se preparó el producto deseado a partir de 6-(aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxamida y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, DMSO
5 d6)δ 8,31 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,17 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,25 (dd, J= 17,1, 10,1 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 17,1, 2,2 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,1, 2,2 Hz, 1H), 4,07 (dd, J= 12,4, 6,0 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 12,4, 8,0 Hz, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,273,21 (m, 2H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 417,9.
10 Ejemplo 32: Síntesis de los compuestos 87-88
Compuesto 87: 2'-(4-Fenoxifenil)-5',7'-dihidro-4'H-espiro[azetidin-3,6'-pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'-carboxamida
Etapa 1: 1-Bencilazetidin-3,3-dicarboxilato de dietilo
20 Se añadió Tf2O (7,1 ml, 11,85 g, 42 mmol) a una solución de 2,2-bis(hidroximetil)malonato de dietilo (4,4 g, 20 mmol) en CH3CN (50 ml) a -20 ºC, seguido de 2 lotes de DIEA (6,45 g, 50 mmol). Después de 0,5 h, se añadió bencilamina (3,21 g, 35 mmol) a -20 ºC. Se agitó la mezcla a 70 ºC durante 2 h. Se añadieron 100 ml de EA y 100 ml de salmuera. Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4. Se purificaron por columna de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con PE/EA, procurando 4,8 g (82 %) de 1-bencilazetidin-3,3-dicarboxilato de dietilo en forma de
25 un aceite amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,29-7,34 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 3H), 4,17 (c, J= 7,2 Hz, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,51 (s, 4H), 2,39 (s, 3H) y 1,17 (t, J= 7,2 Hz, 6H).
Etapa 2: (1-Bencilazetidin-3,3-diil)dimetanol
30 Se añadió NaBH4 (1,25 g, 33 mmol) a una solución de 1-bencilazetidin-3,3-dicarboxilato de dietilo (4,8 g, 16,5 mmol) en CH3OH (10 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Se añadieron 100 ml de salmuera y 200 ml de DCM. Se separaron las capas orgánicas de las capas acuosas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, procurando
35 2,328 g (68 %) de (1-bencilazetidin-3,3-diil)dimetanol en forma de un aceite amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,21-7,31 (m, 5 H), 4,15-4,05 (m, 2 H), 3,48 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 4,8 Hz, 4 H) y 2,89 (s, 2 H).
Etapa 3: Bis(metilen)dimetanosulfonato de (1-bencilazetidin-3,3-diilo) Se añadieron TEA (222 mg, 2,2 mmol) y MsCl (249 mg, 2,2 mmol) a una solución de (1-bencilazetidin-3,3
5 diil)dimetanol (50 mg, 0,24 mmol) en DCM (10 ml). Después de agitar a TA durante 4 h, se concentró la mezcla. Se repartió el residuo entre salmuera (100 ml) y EA (100 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera (100 ml × 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró, procurando 300 mg (83 %) de dimetanosulfonato de (1-bencilazetidin-3,3diil)bis(metileno) bruto en forma de un aceite amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 363,9.
10 Etapa 4: 1-Bencil-2'-(4-fenoxifenil)-5',7'-dihidro-4'H-espiro[azetidin-3,6'-pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'-carbonitrilo
Se añadieron 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (230 mg, 0,83 mmol) y K2CO3 (230 mg, 1,66 mmol)
15 a una solución de dimetanosulfonato de (1-bencilazetidin-3,3-diil)bis(metileno) (300 mg, 0,83 mmol) en DMF (10 ml). Se agitó la mezcla a 80 ºC bajo N2 durante 16 h. Se concentró la mezcla. Se lavó el residuo con H2O (100 ml × 2), se secó y se purificó por pre-TLC (DCM/CH3OH= 10/1), procurando 30 mg (10 %) de producto deseado en forma de un líquido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 447,9.
20 Etapa 5: 1-Bencil-2'-(4-fenoxifenil)-5',7'-dihidro-4'H-espiro[azetidin-3,6'-pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 1-bencil-2'-(4-fenoxifenil)-5',7'-dihidro-4'H-espiro[azetidin-3,6'25 pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'-carbonitrilo usando un procedimiento similar a la etapa 2 del compuesto 2. MS (ESI) m/e [M+1]+ 465,9.
Etapa 6: 2'-(4-Fenoxifenil)-5',7'-dihidro-4'H-espiro[azetidin-3,6'-pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'-carboxamida
Se añadió Pd/c al 10 % p/p (100 mg) a una solución de 1-bencil-2'-(4-fenoxifenil)-5',7'-dihidro-4'H-espiro[azetidin3,6'-pirazol[1,5-a]pirimidin]-3'-carboxamida (200 mg, 0,43 mmol) en 10 ml de DCM y 10 ml de CH3OH. Después de agitar a TA bajo H2 durante 16 h, se filtró la mezcla y se concentró. Se purificó el residuo por pre-HPLC, eluyendo con 25 a 90 % de CH3CN en TFA al 0,1 % en H2O. Se combinaron las fracciones que contenían el producto
5 deseado y se liofilizaron durante una noche, procurando 30 mg (19 %) del producto deseado en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s a, 1H), 8,84 (s a, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (s a, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 3,90-4,00 (m, 2 H), 3,78-3,87 (m, 2 H) y 3,47 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 375,9.
10 Compuesto 88: 1-Acriloil-2'-(4-fenoxifenil)-5',7'-dihidro-4'H-espiro[azetidin-3,6'-pirazolo[1,5-a]pirimidin]-3'carboxamida
15 Se preparó el producto deseado a partir del compuesto 87 y cloruro de acriloílo usando un procedimiento similar al del compuesto 8. RMN-1H (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7,49 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,35 (dd, J = 16,8, 10,1 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 16,8, 1,6 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 4,20-4,27 (m, 4 H), 3,92-3,98 (m, 2 H) y 3,54 (s, 2 H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 429,9.
Ejemplo 33: Síntesis de los compuestos 89-90
Compuesto 89: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Etapa 1: 6-Bromo-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
30 Se agitó a TA durante 2 h una mezcla de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (28 mg, 0,1 mmol) y 2bromomalonaldehído (15 mg, 0,1 mmol) en EtOH (5 ml). Se filtró entonces la mezcla, dando el producto bruto (20 mg, 62,9 %) en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 3H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H). MS (ESI, m/e)
35 [M+1]+ 391,9.
Etapa 2: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo Se calentó a 80 ºC una mezcla de 6-bromo-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (500 mg, 1,28 mmol), ácido 2-aminofenilborónico (175 mg, 1,28 mmol), Cs2CO3 (623 mg, 1,92 mmol) y Pd(PPh3)4 (74 mg, 0,06
5 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (1,0 ml) durante 16 h bajo N2. Se filtró la mezcla, se concentró el filtrado y se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice usando EA al 50 % en PE como eluyente, dando el producto bruto (320 mg, 59,1 %) en forma de un sólido amarillo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 403,9.
Etapa 3: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo 10
Se añadió NaBH4 (86 mg, 2,28 mmol) a una solución de 6-(2-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3carbonitrilo (320 mg, 0,79 mmol) en MeOH (20 ml). Se agitó la solución a ta durante 30 min, se vertió entonces en 15 agua (50 ml) y se extrajo con EA (50 ml × 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron, dando el producto bruto (240 mg, 75 %) en forma de un sólido amarillo. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 406,0.
Etapa 4: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Se preparó el producto deseado a partir de 6-(2-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carbonitrilo usando un procedimiento similar a la etapa 8 del compuesto 68. MS (ESI, m/e) [M+1]+ 407,9.
25 Etapa 5: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 6-(2-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin
30 3-carbonitrilo usando un procedimiento similar a la etapa 2 del compuesto 2. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19-7,09 (m, 4H), 7,06-7,99 (m, 2H), 6,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,24 (dd, J = 4,0, 12,0, Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,0, 12,0 Hz, 1H), 3,56-3,41 (m, 3H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 425,9.
35 Compuesto 90: 6-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida Se preparó el producto deseado a partir de 6-bromo-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo y ácido 3
5 aminofenilborónico de acuerdo con procedimientos similares (etapas 2 a 5) del compuesto 89 en condiciones apropiadas reconocidas por un especialista en la materia. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (s a, 1H), 6,62-6,54 (m, 3H), 5,23 (s a, 2H), 4,24 (dd, J = 12,0, 4,8 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 425,9.
Ejemplo 34: Síntesis del compuesto 91
Compuesto 91: 6-(3-(2-(Dimetilamino)etoxi)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
Etapa 1: 6-(3-Hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Se añadieron ácido 3-hidroxifenilborónico (276 mg, 2,0 mmol), Pd(PPh3)4 (240 mg, 0,2 mmol) y Na2CO3 (424 mg, 4,0 mmol) a una solución de 6-bromo-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo (782 mg, 2,0 mmol) en dioxano (10 ml) y H2O (10 ml). Después de agitar a 65 ºC bajo N2 durante 16 h, se concentró la mezcla y se
25 añadieron 100 ml de DCM, 10 ml de CH3OH y 100 ml de H2O. Se separaron las capas orgánicas de las capas acuosas, se secaron sobre Na2SO4 y se purificaron por columna de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/CH3OH, procurando 500 mg (62 %) de 6-(3-hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo. MS (ESI) m/e [M+1]+ 404,9.
30 Etapa 2: 6-(3-Hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo y 6-(3-hidroxifenil)-2-(4fenoxifenil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
Se preparó el producto deseado a partir de 6-(3-hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo usando un procedimiento similar a la etapa 3 del compuesto 89. MS (ESI) m/e [M+1]+ 406,9. 5 Etapa 3: 6-(3-Hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
10 Se preparó el producto deseado a partir del intermedio de la última etapa usando un procedimiento similar a la etapa 4 del compuesto 89. MS (ESI) m/e [M+1]+ 408,9.
Etapa 4: 6-(3-Hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 6-(3-hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carbonitrilo usando un procedimiento similar a la etapa 2 del compuesto 2. MS (ESI) m/e [M+1]+ 426,9.
20 Etapa 5: 6-(3-(2-(Dimetilamino)etoxi)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
Se preparó el producto deseado a partir de 6-(3-hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5
25 a]pirimidin-3-carboxamida y clorhidrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina usando un procedimiento similar a la etapa 7 del compuesto 9. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 4H), 6,98-6,96 (m, 2H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,254,20 (m, 1H), 4,16-4,11 (m, 3H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,43-3,38 (m, 2H), 2,96-2,84 (m, 2H) y 2,43 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 497,9.
Compuesto 178: Trifluoroacetato de N1-(2-(4-((E)-4-(4-((S)-3-carbamoil-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)-4-oxobut-2-en-1-il)piperazin-1-il)etil)-N5-(15-oxo-19((3aR,4R,6aS)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioxa-14-azanonadecil)glutaramida
Se preparó el compuesto deseado de acuerdo con el esquema, etapa e intermedios descritos a continuación.
Etapa 1: Ácido (E)-4-(4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)piperazin-1-il)but-2-enoico
15 Se agitó a TA durante 15 h una mezcla de ácido (E)-4-bromobut-2-enoico (500 mg, 3,03 mmol), (2-(piperazin-1il)etil)carbamato de terc-butilo (694 mg, 3,03 mmol) y Et3N (612 mg, 6,06 mmol) en 20 ml de THF. Se concentró la mezcla y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/e [M+1]+ 314,0.
Etapa 2: (S)-2-(4-Fenoxifenil)-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida 20
Se calentó a 50 ºC una solución de 2-(4-fenoxifenil)-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida (2,0 g, 4,8 mmol) en MeOH/H2O= 3/1 (110 ml), se agitó durante aproximadamente 20 min hasta que se 25 disolvió todo el material de partida y entonces se añadió a la solución una solución de L-DBTA (600 mg, 1,6 mmol) en MeOH/H2O= 3/1 (10 ml), se agitó la solución a 50 ºC durante aproximadamente 30 min y se enfrió lentamente entonces a 40 ºC (aproximadamente 2 h). Se añadió a la solución semilla cristalina (10 mg). Se agitó la mezcla a 40 ºC durante 2 h y se enfrió entonces lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 48
h. Se lavó el sólido filtrado con MeOH/H2O= 3/1 (5 ml) y se secó bajo presión reducida dando el producto en forma
de un sólido blanco de aproximadamente 1,1 g (38 % de rendimiento, 93 % de valor de ee). Se añadió el sólido (500 mg) a disolvente THF/H2O= 1/1 (20 ml), se calentó la solución a 70 ºC y se agitó durante aproximadamente 1 h hasta que se disolvió todo el sólido, se enfrió entonces lentamente a 40 ºC (3 h) y se añadió semilla cristalina (10 mg); después de agitar durante aproximadamente 2 h, se enfrió lentamente la solución a temperatura ambiente y se 5 agitó durante aproximadamente 48 h. Se lavó el sólido filtrado con agua (4 ml) y se secó bajo presión reducida, dando el producto en forma de un sólido blanco de aproximadamente 330 mg (65 % de rendimiento, gt;99,5 % de valor de ee) en forma de su sal de L-DBTA. Se obtuvo un cristal individual adecuado de esta sal de L-DBTA mediante enfriamiento lento en MeOH/H2O (1:1, v/v). Se determinó que la configuración del carbono quiral en la base libre era S. Se convirtió la sal de DBTA en la base libre usando una solución acuosa de NaOH y extrayéndola
10 con DCM.
Las condiciones de análisis quiral para la resolución quiral se muestran a continuación.
Columna
Tamaño de columna Inyección Fase móvil Caudal Longitud de onda
CHIRALPAK IC
0,46cm de D.I.× 15cm de L, 5 um 2 ul n-hexano/EtOH (0,1 % de trietilamina)= 50/50 (v/v) 1,0 ml/min UV 214, 254 nm
15 Etapa 3: (S,E)-(2-(4-(4-(4-(3-Carbamoil-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)-4oxobut-2-en-1-il)piperazin-1-il)etil)carbamato de terc-butilo
20 Se agitó a TA durante 15 h una mezcla de (S)-2-(4-fenoxifenil)-7-(piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida (1,26 g, 3,03 mmol), ácido (E)-4-(4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)piperazin-1-il)but-2enoico (948,4 mg, 3,03 mmol), HATU (1,21 g, 3,18 mmol) y DIEA (782 mg, 6,06 mmol) en 30 ml de DMF. Se vertió la mezcla en 300 ml de agua y se extrajo con EA (100 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (100 ml × 3) y se concentró, dando 1,25 g (58 %) de producto en forma de un sólido amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50
25 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,42 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12-7,02 (m, 4H), 6,67 (s a, 1H), 6,64-6,53 (m, 3H), 4,53-4,40 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,10-2,91 (m, 5H), 2,45-2,15 (m, 11H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,62-1,50 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,31-110 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 713,0.
30 Etapa 4: Trifluoroacetato de (S,E)-7-(1-(4-(4-(2-aminoetil)piperazin-1-il)but-2-enoil)piperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida
35 Se añadieron 2 ml de TFA a una solución de (S,E)-(2-(4-(4-(4-(3-carbamoil-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)-4-oxobut-2-en-1-il)piperazin-1-il)etil)carbamato de terc-butilo (150 mg, 0,21 mmol) en 10 ml de DCM. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 15 h y se concentró para retirar el disolvente. Se usó el residuo en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) m/e [M+1]+ 613,0.
Compuesto 178: Trifluoroacetato de N1-(2-(4-((E)-4-(4-((S)-3-carbamoil-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)-4-oxobut-2-en-1-il)piperazin-1-il)etil)-N5-(15-oxo-19((3aR,4R,6aS)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioxa-14-azanonadecil)glutaramida
Se agitó a 40 ºC durante 15 h una mezcla de trifluoroacetato de (S,E)-7-(1-(4-(4-(2-amininoetil)piperazin-1-il)but-2enoil)piperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (129 mg, 0,21 mmol, 10 bruto), N-biotinil-NH-(PEG)2-COOH-DIEA (118 mg, 0,21 mmol), HATU (80 mg, 0,21 mmol) y TEA (63,6 mg, 0,63 mmol) en 5 ml de DMF. Se concentró la mezcla y se purificó por Pre-HPLC, procurando 160 mg (60 %) de producto en forma de un sólido blanco. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (t, J= 5,2 Hz,1H), 7,80 (t, J= 5,6 Hz,1H), 7,76 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 4H), 6,896,77 (m, 1H), 6,62-6,51 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,55-4,40 (m, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,17-3,95 (m, 3H), 3,74-3,60 (m,
15 2H), 3,55-3,44 (m, 9H), 3,41-3,27 (m, 10H), 3,14-3,02 (m, 9H), 2,82 (dd, J= 12,4, 5,0 Hz, 1H), 2,65-2,53 (m, 3H), 2,36-2,18 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 7H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 3H), 1,66-1,55 (m, 6H), 1,55-1,40 (m, 3H), 1,38-1,21 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 1155,0, [M+23]+ 1176,9.
Compuesto 181: (S)-7-(1-(2-Ciano-3-ciclopropilacriloil)piperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,520 a]pirimidin-3-carboxamida
Se agitó a TA durante 15 h una mezcla de compuesto 180 (60 mg, 0,124 mmol), ciclopropanocarbaldehído (43,4 mg,
25 0,62 mmol) y piperidina (52,7 mg, 0,62 mmol) en MeOH (10 ml). Después de la concentración, se añadió al residuo EA (50 ml) y agua (50 ml). Se concentró la fase orgánica y se purificó por columna de cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (50/1), procurando 30 mg (45 %) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. MS (ESI) m/e [M+1]+ 537,0.
30 Compuesto 182: (S)-7-(1-Cianopiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
35 Se añadieron NaHCO3 (168 mg, 2 mmol) y agua (5 ml) a una solución de (S)-2-(4-fenoxifenil)-7-(piperidin-4-il)4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida (417 mg, 1 mmol) en DCM (20 ml), seguido de BrCN (127 mg, 1,2 mmol). Se agitó la mezcla a TA durante 16 h. Se añadieron a la mezcla DCM (50 ml) y salmuera (20 ml). Se lavó adicionalmente la fase orgánica con salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4. Se concentró y se purificó por Pre-TLC (DCM/MeOH, 50/1), procurando 330 mg (75 %) de sólido blanco. MS (ESI) m/e [M+1]+ 443,0.
Se han preparado una variedad de otros compuestos mediante procedimientos sustancialmente similares a los Ejemplos descritos observados. Se resumen los datos de caracterización de algunos de estos compuestos en la Tabla 1 siguiente, e incluyen datos de LC/MS (observados), HPLC quiral y RMN-1H.
Tabla 1. Datos de caracterización de compuestos seleccionados
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
92
(E)-7-(2-(4-(dimetilamino)but-2enamido)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 7,527,44 (m, 3H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21-7,04 (m, 2H), 7,11-6,97 (m, 4H), 6,88-6,67 (m, 2H), 6,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 5,815,74 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 1H), 3,07 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,382,26 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 2,05-1,95 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+536,9
93
7-(2-aminofenil)-2-(4-metoxifenil)- RMN1H (DMSO-d6) δ 7,40 (d, J = 8,8 Hz,
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin
2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J
3-carboxamida = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,28-3,21 (m, 1H), 2,992,91 (m, 1H), 2,26-2,04 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 363,9.
94
7-(2-acrilamidofenil)-2-(4-metoxifenil)- RMN1H (DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 7,45
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
3-carboxamida 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H), 5,82-5,74 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,313,19 (m, 1H), 3,03-2,91 (m, 1H), 2,38-2,24 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+417,9.
95
7-(5-amino-2-clorofenil)-2-(4-fenoxifenil)- RMN1H (CD3OD-d4) δ 7,52-7,44 (m, 2H),
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin
7,40-7,31 (m, 2H), 7,19-7,06 (m, 2H), 7,06
3-carboxamida 6,98 (m, 4H), 6,58 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 2,0, 5,2 Hz, 1H), 3,37 (dt, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 3,21 (td, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,30-2,23 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+460,1.
96
7-(5-acrilamido-2-clorofenil)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 0,32 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,517,46 (m, 3H), 7,40 (t, 2H, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,16 (t, J 7,6 Hz, 1H), 7,07-7,01 (m, 5H), 6,95 (s a, 1H), 6,37 (dd, J = 17,0, 10,0 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 17,0, 1,4 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 10,0, 1,4 Hz, 1H), 5,68-5,64 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+513,9.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
97
7-(3-acrilamido-4-clorofenil)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 4H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (s a, 1H), 6,59 (dd, J = 17,1, 10,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,50-5,45 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+513,9.
98
7-(4-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03-6,98 (m, 4H), 6,69-6,67 (m, 3H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,24-5,19 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,26-3,22 (m, 1H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+426,0.
99
7-(4-acrilamidofenil)-2-(4-fenoxifenil)- RMN1H (DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 7,60
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
3-carboxamida 7,40-7,32 (m, 2H), 7,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94-7,06 (m, 6H), 6,75 (s, 1H), 6,39 (dd, J = 10,1, 17,0 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 1,8, 17,0 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 1,8, 10,1 Hz, 1H), 5,41-5,36 (m, 1H), 3,27-3,22 (m, 1H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 480.
100
2-(4-fenoxifenil)-7-(piridin-4-il)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,22-7,10 (m, 3H), 7,07-7,03 (m, 4H), 6,86-6,83 (m, 1H), 5,56-5,10 (m, 1H), 3,353,29 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,18-2,14 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 412,2.
101
2-(4-fenoxifenil)-7-(piridin-3-il)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 8,51 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 4H), 6,84 (s a, 1H), 5,565,51 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,21-2,14 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+411,9.
102
2-(4-fenoxifenil)-7-(piridin-2-il)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,79 (td, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09-7,00 (m, 5H), 6,81 (s a, 1H), 5,48-5,43 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 411,9.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
103
7-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 16,8, 10,3 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 16,8, 2,2 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 10,3, 2,2 Hz, 1H), 4,47-4,40 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 1H), 3,65-3,50 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,37-3,33 (m, 1H), 2,06-1,74 (m, 6H). MS (ESI) m/e [M+1]+457,9.
104
7-(1-acriloilazetidin-3-il)-2-(4(benciloxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,49-7,45 (m, 2H),, 7,44-7,37 (m, 4H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,107,07 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,38-6,25 (m, 1H), 6,12-6,04 (m, 1H), 5,69-5,57 (m, 1H), 5,17-5,12 (m, 2H), 4,42-3,78 (m, 5H), 3,313,25 (m, 2H), 3,04-2,88 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+457,9.
105
7-(1-acriloilazetidin-3-il)-2-(4-(piridin-2ilmetoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (400 MHz, dmso) δ 8,61-8,57 (m, 1H), 7,90-7,78 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,127,08 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,39-6,23 (m, 1H), 6,12-6,01 (m, 1H), 5,68-5,59 (m, 1H), 5,24-5,21 (m, 2H), 4,44-4,23 (m, 2,5H), 4,19-4,07 (m, 1H), 4,04-3,94 (m, 1H), 3,883,78 (m, 0,5H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,022,88 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+458,9
106
7-(1-acriloilazetidin-3-il)-2-(4-(4clorofenoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,38-6,22 (m, 1H), 6,13-6,03 (m, 1H), 5,70-5,60 (m, 1H), 4,43-4,26 (m, 2,5H), 4,19-4,08 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,873,79 (m, 0,5H), 3,31-3,25 (m, 2H), 3,042,90 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 477,9.
107
7-(1-acriloilazetidin-3-il)-2-(4-(3clorofenoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,39-6,26 (m, 1H), 6,13-6,01 (m, 1H), 5,69-5,60 (m, 1H), 4,45-4,24 (m, 2,5H), 4,19-4,09 (m, 1H), 4,06-3,94 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 0,5H), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 1H), 2,152,04 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+477,9.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
108
7-(1-acrilamidociclopropil)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,217,15 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,21 (dd, J = 17,1, 9,9 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 17,1, 2,4 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 9,9, 2,4 Hz, 1H), 4,36-4,30 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 2H), 2,31-2,19 (m, 1H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,08-1,00 (m, 1H), 0,81-0,73 (m, 1H), 0,72-0,59 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+443,9.
109
7-(2-acrilamidopropan-2-il)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,28 (dd, J = 17,1, 10,1 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 17,1, 1,6 Hz, 1H), 5,56 (dd, J= 10,1, 1,6 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,32-3,26 (m, 2H), 2,11-1,82 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 445,9.
110
trifluoroacetato de 7-(aminometil)-2-(4(benciloxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,97 (s, 3H), 7,507,44 (m, 4H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,43-4,29 (m, 1H), 3,353,21 (m, 4H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,04-1,91 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+337,9.
111
7-(acrilamidometil)-2-(4-(benciloxi)fenil)- RMN1H (DMSO-d6) δ 8,29 (t, J = 6,1 Hz,
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin
1H), 7,51-7,31 (m, 6H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz,
3-carboxamida 1H), 6,68 (s, 1H), 6,26 (dd, J = 17,1, 10,1 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 17,1, 2,1 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,1, 2,1 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,84-3,68 (m, 1H), 3,453,36 (m, 1H), 3,32-3,23 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+431,9.
112
7-(aminometil)-2-(4(ciclopropilmetoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,06-3,94 (m, 1H), 3,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,04 (dd, J = 12,8, 6,8 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 12,8, 6,8 Hz, 1H), 2,12-1,91 (m, 2H), 1,30-1,18 (m, 2H), 0,62-0,50 (m, 2H), 0,36-0,28 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 342,0.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
113
7-(acrilamidometil)-2-(4(ciclopropilmetoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (CD3OD-d4) δ 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,32-6,18 (m, 2H), 5,70-5,65 (m, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,80-3,66 (m, 2H), 3,52-3,36 (m, 2H), 2,22-1,96 (m, 2H), 1,341,20 (m, 1H), 0,66-0,57 (m, 2H), 0,39-0,30 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 395,9.
114
cis-7-(1-terc-butoxicarbonil)-2-(4fenoxifenil)-5,5a,6,7,8,8a-hexahidro-4Hpirazolo[1,5-a]pirrol[3,4-e]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11-7,03 (m, 4H), 6,71 (s a, 1H), 4,614,54 (m, 1H), 3,87 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,67-3,48 (m, 2H), 3,30-3,12 (m, 3H), 3,062,85 (m, 1H), 1,36 (d, 9H). MS (ESI) m/e [M+1]+476,0.
115
cis-2-(4-fenoxifenil)-5,5a,6,7,8,8ahexahidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirrol[3,4e]pirimidin-3-carboxamida RMN1H (DMSO-d6y D2O δ 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 4H), 4,79-4,73 (m, 1H), 3,78 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,57-3,27 (m, 4H), 3,14-3,03 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+376,0.
116
cis-7-acriloil-2-(4-fenoxifenil)5,5a,6,7,8,8a-hexahidro-4H-pirazolo[1,5a]pirrol[3,4-e]pirimidin-3-carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,51 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,62-6,48 (m, 1H), 6,14-6,04 (m, 1H), 5,69-5,61 (m, 1H), 4,70-4,61 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,503,40 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,33-3,28 (m, 1H), 3,13-2,94 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 430,0.
117
2-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-6-(4fenoxifenil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,109 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,60 (ddd, J = 2,2, 10,3, 16,6 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 2,2, 16,6 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 2,2, 10,3 Hz, 1H), 4,09-3,95 (m, 1H), 3,94-3,73 (m, 1H), 3,70-3,37 (m, 3H), 2,42-2,24 (m, 1H), 2,21-2,01 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+441,9.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
118
2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-dihidro-4'Hespiro[azetidin-3,7'-pirazolo[1,5a]pirimidin]-3'-carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 4,47 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,81 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,35-3,33 (m, 2H), 2,512,44 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 375,9.
119
1-acriloil-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-dihidro4'H-espiro[azetidin-3,7'-pirazolo[1,5a]pirimidin]-3'-carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11-7,05 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,35 (dd, J = 17,0, 10,3 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 17,0, 2,1 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 10,3, 2,1 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,31-3,26 (m, 2H), 2,38-2,31 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 429,9.
120
2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7,8,9- RMN1H (DMSO-d6) δ 11,74 (s a, 1H), 9,06
hexahidropirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5
(s a, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47
d]azepin-3-carboxamida 7,39 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 3,10-3,05 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+387,9.
121
7-acriloil-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7,8,9- RMN1H (CD3OD-d4) δ 7,64-7,60 (m, 2H),
hexahidropirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5
7,43-7,37 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,12
d]azepin-3-carboxamida 7,05 (m, 4H), 6,97-6,85 (m, 1H), 6,32 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 4,04-3,91 (m, 4H), 3,17-3,09 (m, 2H), 3,07-3,01 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+441,9.
122
(E)-7-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7,8,9hexahidropirazolo[1',5':1,2]imidazo[4,5d]azepin-3-carboxamida RMN1H (CD3OD-d4) δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-6,99 (m, 5H), 6,80-6,70 (m, 1H), 4,08-3,84 (m, 6H), 3,15-3,08 (m, 2H), 3,063,01 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,89 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 498,9.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
123
8-acriloil-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7,8,9hexahidropirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5c]azepin-3-carboxamida como subproducto en la preparación del compuesto 121 RMN1H (CD3OD-d4) δ 7,61 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 2H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,82 (dd, J = 10,6, 16,8 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 1,8, 16,8 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 1,8, 10,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 4,063,80 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,12-1,93 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 441,9.
124
(E)-8-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7,8,9hexahidropirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5c]azepin-3-carboxamida como subproducto RMN1H (CD3OD-d4) δ 7,54 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 1H), 7,03-6,95 (m, 4H), 6,75-6,50 (m, 2H), 4,90 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,89-3,77 (m, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02-1,90 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 498,9.
en la preparación del compuesto 122
125
formiato de 2-(4-(benciloxi)fenil)-5,6,7,8tetrahidro-4Hpirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,33 (s, 2H), 7,30-7,22 (m, 5H), 7,18-7,13 (m, 1H), 6,95-6,85 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,94-2,87 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 387,9.
126
7-acriloil-2-(4-(benciloxi)fenil)-5,6,7,8tetrahidro-4Hpirazolo[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,287,23 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,956,87 (m, 1H), 6,86-6,83 (m, 2H), 6,20-6,07 (m, 1H), 5,74-5,73 (m, 3H), 4,80-4,72 (m, 2H), 3,89-3,87 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+441,9.
127
7-acriloil-2-(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)- RMN1H (DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 7,39
5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[5',1':2,
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01-6,89 (m, 1H), 6,84
3]imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxamida (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,22-6,11 (m, 1H), 5,805,70 (m, 1H), 4,85-4,70 (m, 2H), 4,30-4,26 (m, 2H), 3,99-3,90 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,18-1,06 (m, 1H), 0,44-0,30 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+405,9.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
128
6-nitro-2-(4-fenoxifenil)-4Hbenzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 12,78 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14-8,08 (m, 1H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,91-7,81 (m, 2H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15-7,05 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 413,9.
129
6-amino-2-(4-fenoxifenil)-4Hbenzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47-7,39 (m, 3H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 4H), 6,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H), 5,21 (s a, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 383,9.
130
6-acrilamido-2-(4-fenoxifenil)-4Hbenzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3carboxamida RMN1H (CD3OD-d4) δ 8,14 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38-7,24 (m, 3H), 7,12-6,94 (m, 5H), 6,466,25 (m, 2H), 5,71 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 437,9.
131
8-amino-2-(4-fenoxifenil)-4Hbenzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+383,9.
132
7-(1-acriloilazetidin-3-il)-2-(4-(3,4diclorofenoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,61 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,35-6,22 (m, 1H), 6,09-6,01 (m, 1H), 5,65-5,55 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 2H), 4,29-4,21 (m, 0,5H), 4,15-4,06 (m, 1H), 4,02-3,92 (m, 1H), 3,843,76 (m, 0,5H), 3,28-3,21 (m, 1H), 3,032,87 (m, 1H), 2,21-2,00 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 511,8, 513,8.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
133
7-(2-acrilamidofenil)-2-(3-metoxi-4- RMN1H (DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 7,42
metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5
(d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 1H),
a]pirimidin-3-carboxamida 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 17,1, 10,0 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,80-5,70 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,28-3,19 (m, 1H), 2,99-2,87 (m, 1H), 2,33-2,19 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,99-1,89 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+431,9.
133a
(R o S) 7-(2-acrilamidofenil)-2-(3-metoxi- Condiciones de análisis de HPLC quiral:
(pico
4-metilfenil)-4,5,6,7- Instrumento: HPLC Agilent 1260
1)
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida Columna: CHIRALCEL OJ-H Tamaño de columna: 0,46 cm de D.I.× 15 cm de L, 5 um Fase móvil: n-hexano/EtOH (0,1 % detrietilamina)= 85/15(v/v) Temperatura de columna: 35 ºC Caudal: 1,0 ml/min Tiempo de retención: 5,86 min
133b
(S o R) 7-(2-acrilamidofenil)-2-(3-metoxi- Tiempo de retención: 6,64 min
(pico
4-metilfenil)-4,5,6,7
2)
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida
134
7-(2-acrilamidofenil)-2-(4-clorofenil)- RMN1H (DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 7,48
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,27
3-carboxamida (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H), 5,79-5,67 (m, 2H), 3,263,18 (m, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,99-1,88 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+421,8, 423,8.
134a
(R o S) 7-(2-acrilamidofenil)-2-(4- Condiciones de análisis de HPLC quiral:
(pico
clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- Instrumento: HPLC Agilent 1260
1)
a]pirimidin-3-carboxamida Columna: CHIRALPAK AD-H Tamaño de columna: 0,46 cm de D.I.× 15 cm de L, 5 um Fase móvil: n-hexano/EtOH (0,1 % detrietilamina)= 70/30 (v/v) Temperatura de columna: 35 ºC Caudal: 1,0 ml/min Tiempo de retención: 4,15 min
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
134b (pico 2)
(S o R) 7-(2-acrilamidofenil)-2-(4clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida Tiempo de retención: 10,52 min
135
7-(1-acriloilazetidin-3-il)-2-(4-(2cianofenoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,91-7,85 (m, 1H), 7,71-7,61 (m, 1H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,337,24 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 1H), 6,61 (s a, 1H), 6,36-6,22 (m, 1H), 6,10-6,00 (m, 1H), 5,67-5,54 (m, 1H), 4,424,30 (m, 2H), 4,30-4,22 (m, 0,5H), 4,164,07 (m, 1H), 4,03-3,92 (m, 1H), 3,87-3,73 (m, 0,5H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,05-2,85 (m, 1H), 2,15-1,97 (m, 1H), 1,78-1,64 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+468,9.
136
3-(1-acriloilpiperidin-4-il)-6-(4fenoxifenil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 16,8, 10,1 Hz, 1H), 6,40 (s a, 2H), 6,07 (dd, J = 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 10,1, 2,0 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,24-3,04 (m, 2H), 2,80 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,64-1,46 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 455,9.
137
7-(2-acrilamidofenil)-2-(3,4-difluorofenil)- RMN1H (DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 7,52
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin
7,36 (m, 3H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,17 (t, J =
3-carboxamida 7,6 Hz, 1H), 6,74 (s a, 2H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 17,0, 1,6 Hz, 1H), 5,80-5,70 (m, 2H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,01-2,87 (m, 1H), 2,34-2,20 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+423,9.
138
7-(1-acriloilpiperidin-4-il)-7-metil-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11-7,03 (m, 4H), 6,85-6,72 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,07 (dd, J = 16,7, 2,4 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,58-4,41 (m, 1H), 4,19-4,00 (m, 1H), 3,33-3,24 (m, 2H), 3,05-2,85 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,312,16 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,35-1,05 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+486,0.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
139
7-(1-acriloilazetidin-3-il)-2-(3-cloro-4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 7,70-7,66 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,197,07 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,40-6,25 (m, 1H), 6,13-6,05 (m, 1H), 5,70-5,60 (m, 1H), 4,45-4,36 (m, 2H), 4,33-4,26 (m, 0,5H), 4,21-4,08 (m, 1H), 4,07-3,95 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 0,5H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,04-2,90 (m, 1H), 2,152,04 (m, 1H), 1,81-1,67 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+477,9.
140
formiato de 7-(1-acriloilazetidin-3-il)-2-(3metoxi-4-fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (CD3OD-d4) δ 8,38 (s a, 1H), 7,317,19 (m, 3H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,17-6,11 (m, 2H), 5,64-5,54 (m, 1H), 4,24-4,08 (m, 2H), 4,06-3,95 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 4H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,052,90 (m, 1H), 2,48-2,36 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 473,9.
141
7-(1-acriloilazetidin-3-il)-2-(4fenetoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (CD3OD-d4) δ 7,41-7,35 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 4H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,037,96 (m, 2H), 6,31 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 17,0, 2,0 Hz, 1H), 5,745,66 (m, 1H), 4,55-4,26 (m, 3H), 4,25-3,94 (m, 4H), 3,48-3,34 (m, 2H), 3,13-3,03 (m, 3H), 2,26-2,14 (m, 1H), 2,04-1,88 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 471,9.
142
7-(acrilamidometil)-2-(4-(benciloxi)-3metoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 8,31 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,44-7,31 (m, 3H), 7,17-7,05 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,26 (dd, J = 17,1, 10,1 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 17,1, 1,8 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,1, 1,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 4H), 3,483,33 (m, 3H), 2,07-1,87 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+461,9.
143
7-(acrilamidometil)-7-metil-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (DMSO-d6) δ 8,08 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,14 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 4H), 6,66 (s, 1H), 6,29 (dd, J = 17,1, 10,2 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 17,1, 2,2 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 10,2, 2,2 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 1H), 1,38 (s, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+431,9.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
144
trifluoroacetato de 7-(1-acriloilpiperidin-4il)-2-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida RMN1H (CD3OD-d4) δ 7,54-7,42 (m, 5H), 6,75 (dd, J = 16,8, 10,7 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 16,8, 1,6 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 10,7, 1,6 Hz, 1H), 4,70-4,55 (m, 1H), 4,254,00 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,14-3,03 (m, 1H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,39-2,14 (m, 2H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,84-1,66 (m, 2H), 1,51-1,30 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+380,0.
145
7-(1-acriloilazetidin-3-il)-2-(4-clorofenil)- RMN1H (DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 8,6 Hz,
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin
2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H),
3-carboxamida 6,35-6,22 (m, 1H), 6,10-6,01 (m, 1H), 5,655,55 (m, 1H), 4,40-4,21 (m, 2,5H), 4,144,06 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 0,5H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,00-2,86 (m, 1H), 2,12-1,98 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 1H).
146
7-(2-acrilamidofenil)-2-(3-cloro-4-(piridin2-ilmetoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 16,8, 10,2 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 16,8, 1,8 Hz, 1H), 5,825,74 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,37-2,23 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+528,9.
147
7-(2-acrilamido-4-clorofenil)-2-(4(ciclopropilmetoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+491,9.
148
7-(2-acrilamido-4-metilfenil)-2-(4(ciclopropilmetoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+471,9.
149
7-(2-acrilamidofenil)-2-(4(trifluorometoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+471,9.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
150
7-(2-acrilamidofenil)-2-fenil-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+387,9.
151
7-(2-acrilamidofenil)-2-(4-fluorofenil)4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+405,9.
152
7-(2-acrilamidofenil)-2-(3-bromo-4fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H), 7,587,51 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H), 5,82-5,75 (m, 2H), 3,31-3,21 (m, 1H), 3,032,91 (m, 1H), 2,37-2,22 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+483,8, 485,8.
153
(E)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(2-(4(piperidin-1-il)but-2-enamido)fenil)4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+536,9.
154
7-(2-acrilamidofenil)-2-(4-cloro-3fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,547,48 (m, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 17,0, 10,3 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H), 5,83-5,75 (m, 2H), 3,303,21 (m, 1H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 439,9.
155
7-(2-acrilamidofenil)-2-(3-clorofenil)4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+421,9.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
156
7-(2-acrilamidofenil)-2-(3,4-diclorofenil)4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 16,8, 10,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,84-5,75 (m, 2H), 3,31-3,21 (m, 1H), 3,052,92 (m, 1H), 2,38-2,23 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 455,8.
157
7-(2-acrilamidofenil)-2-(4-fluoro-3metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+419,9.
158
7-(2-acrilamidofenil)-2-(3-cloro-4,5difluorofenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+457,9.
159
7-(2-acrilamidofenil)-2-(4-fluoro-3metoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+435,9.
160
7-(2-acrilamidofenil)-2-(4-cloro-3metoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+451,8.
161
7-(2-acrilamidofenil)-2-(4(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+455,9.
162
7-(2-acrilamidofenil)-2-(3-cloro-4(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+489,8.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
163
7-(2-acrilamidofenil)-2-(4-cloro-3(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+489,8.
164
7-(2-acrilamidofenil)-2-(p-tolil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+401,9.
165
(E)-7-(2-(4-(dimetilamino)but-2enamido)fenil)-2-(3-metoxi-4-metilfenil)4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+489,0.
166
7-(2-acrilamidofenil)-2-(3-metoxifenil)4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+417,9.
167
7-(2-acrilamidofenil)-2-(3,4,5trimetoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+477,9.
168
7-(2-acrilamidofenil)-2-(3,4dimetoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+447,9.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
169
7-(2-acrilamidofenil)-2-(3,5-dicloro-4metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5a]pirimidin-3-carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+485,8.
170
(E)-2-(4-fenoxifenil)-7-(1-(4-(piperidin-1il)but-2-enoil)piperidin-4-il)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+569,0.
171
(R o S) (E)-7-(1-(4-(dimetilamino)but-2enoil)piperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+529,0.
172
7-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(3-metoxi-4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+501,9.
173
7-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(3-cloro-4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+505,9.
174
7-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(3-metoxi-4metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+424,0.
175
7-(1-acriloilazetidin-3-il)-7-metil-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+457,9.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
176
(S)-7-(1-(but-2-inoil)piperidin-4-il)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,42 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,11-7,03 (m, 4H), 6,68 (s, 1 H), 4,40-4,24 (m, 2 H), 4,06-3,97 (m, 1 H), 3,33-3,27 (m, 1 H), 3,12-3,00 (m, 1 H), 2,66-2,54 (m, 1H), 2,322,20 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 2,00 (s, 3 H), 1,96-1,86 (m, 1 H), 1,81-1,67 (m, 1 H), 1,63-1,52 (m, 1 H), 1,36-1,08 (m, 2 H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 483,9.
177
(S)-7-(1-(3-cloropropanoil)piperidin-4-il)2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54-7,47 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 4H), 6,69 (s, 1H), 4,45 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,06-3,97 (m, 1H), 3,90 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 3,82-3,72 (m, 2H), 3,33-3,25 (m, 2H), 3,02-2,72 (m, 3H), 2,582,43 (m, 1H), 2,35-2,15 (m, 1H), 2,10-1,84 (m, 2H), 1,70 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,54 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,41-1,08 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 507,9, 509,9.
179
7-(1-(but-2-inoil)piperidin-4-il)-2-(4-(2,4difluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55-7,45 (m, 3H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,394,22 (m, 2H), 4,06-3,97 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 2H), 3,12-2,97 (m, 1H), 2,69-2,52 (m, 1H), 2,35-2,17 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 1H), 1,63-1,51 (m, 1H), 1,36-1,09 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 519,9.
180
(S)-7-(1-(2-cianoacetil)piperidin-4-il)-2(4-fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+ 484,9.
183
7-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-(2,4difluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58-7,44 (m, 3H), 7,41-7,30 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85-6,73 (m, 1H), 6,67 (s a, 1H), 6,07 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,55-4,39 (m, 1H), 4,17-3,95 (m, 2H), 3,74-3,38 (m, 3H), 3,06-2,89 (m, 1H), 2,35-2,15 (m, 1H), 2,09-1,83 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,621,49 (m, 1H), 1,34-1,07 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 507,9.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
184
7-(1-(but-2-inoil)azetidin-3-il)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53-7,46 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 4H), 6,72-6,66 (m, 1H), 4,43-4,34 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 0,5H), 4,26-4,15 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 4,023,92 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 0,5H), 3,303,23 (m, 2H), 3,03-2,90 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 3H), 1,82-1,67 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 455,9.
7-(but-2-inamidometil)-2-(4-fenoxifenil)-
RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (t, J =
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin
6,0 Hz, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,46-7,37
3-carboxamida
(m, 2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,12-7,01 (m,
185
4H), 6,68 (s, 1H), 4,20-4,09 (m, 1H), 3,763,65 (m, 1H), 3,36-3,24 (m, 3H), 2,09-1,83 (m, 5H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 429,9.
186
(S)-7-(1-(pent-2-inoil)piperidin-4-il)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5a]pirimidin-3-carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12-7,02 (m, 4H), 6,68 (s, 1H), 4,41-4,24 (m, 2H), 4,09-3,97 (m, 1H), 3,33-3,26 (m, 2H), 3,14-2,99 (m, 1H), 2,68-2,53 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, 2H), 2,312,19 (m, 1H), 2,07-1,83 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 1H), 1,63-1,50 (m, 1H), 1,40-1,13 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 498,0.
187
(S)-2-(4-fenoxifenil)-7-(1-(4-(pirrolidin-1il)but-2-inoil)piperidin-4-il)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 4,41-4,22 (m, 2H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,18-3,04 (m, 1H), 2,752,55 (m, 5H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,09-1,85 (m, 2H), 1,83-1,66 (m, 5H), 1,66-1,53 (m, 1H), 1,40-1,11 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 553,0.
188
(S)-7-(1-(4-(dimetilamino)but-2inoil)piperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin3-carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53-7,47 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 4H), 6,69-6,64 (m, 1H), 4,45-4,23 (m, 2H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,19-3,05 (m, 1H), 2,72-2,57 (m, 1H), 2,54-2,49 (m, 1H), 2,36-2,18 (m, 7H), 2,10-1,86 (m, 2H), 1,83-1,68 (m, 1H), 1,671,53 (m, 1H), 1,41-1,11 (m, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+527,0.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
189
7-(1-(but-2-inoil)azetidin-3-il)-2-(4-(2,4difluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+491,9.
190
7-(but-2-inamidometil)-2-(4-(2,4difluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+465,9.
191
(S)-7-(1-(4-hidroxibut-2-inoil)piperidin-4il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida MS (ESI) m/e [M+1]+499,9.
192
(S)-7-(1-(4-metoxibut-2-inoil)piperidin-4il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54-7,47 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 4H), 6,69 (s, 1H), 4,414,32 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,29-4,20 (m, 1H), 4,09-3,98 (m, 1H), 3,33-3,26 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,19-3,05 (m, 1H), 2,72-2,57 (m, 1H), 2,36-2,21 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 1H), 1,66-1,50 (m, 1H), 1,41-1,10 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 514,0.
193
(S)-7-(1-(hex-2-inoil)piperidin-4-il)-2-(4fenoxifenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54-7,48 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 4H), 6,68 (s, 1H), 4,424,22 (m, 2H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,33-3,25 (m, 2H), 3,15-3,01 (m, 1H), 2,69-2,53 (m, 1H), 2,36 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,83-1,67 (m, 1H), 1,65-1,46 (m, 3H), 1,381,09 (m, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 512,0.
194
7-(1-(but-2-inoil)piperidin-4-il)-2-(4-(4fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53-7,46 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,64 (s a, 1H), 4,394,23 (m, 2H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 2H), 3,12-2,99 (m, 1H), 2,69-2,53 (m, 1H), 2,31-2,18 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,81-1,66 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 1H), 1,36-108 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 501,9.
Nº
Nombre Datos de RMN1H, HPLC quiral ym/z de LC/MS (M+1) Estructura
195
7-(1-(but-2-inoil)piperidin-4-il)-2-(4-(3clorofenoxi)fenil)-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3carboxamida RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,57-7,50 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,63 (s a, 1H), 4,40-4,22 (m, 2H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 2H), 3,13-3,00 (m, 1H), 2,69-2,54 (m, 1H), 2,31-2,19 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,82-1,66 (m, 1H), 1,64-1,52 (m, 1H), 1,35-1,09 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 517,9, 519,9.
7-(2-acrilamidofenil)-2-(3-cloro-4-
RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s,
fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5
1H), 7,65 (dd, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H), 7,55
a]pirimidin-3-carboxamida
7,47 (m, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,76 (s a,
196
1H), 6,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 17,2, 10,3 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 17,2, 1,9 Hz, 1H), 5,83-5,73 (m, 2H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+1]+ 439,8, 441,8.
ENSAYO DE CINASA BTK
Se ensayó en los compuestos descritos en la presente memoria la inhibición de la actividad cinasa Btk en un ensayo basado en la metodología de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo. Se 5 preincubó Btk recombinante con los compuestos descritos en la presente memoria a temperatura ambiente durante 1 hora en un tampón de ensayo que contenía Tris 50 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, MnCl2 2 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 1 mM, SEB2 20 nM, 0,1 % de BSA y 0,005 % de Tween-20. Se iniciaron las reacciones mediante la adición de ATP (a la concentración de Km de ATP) y sustrato peptídico (biotina-AVLESEEELYSSARQ-NH2). Después de incubar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió un volumen igual de solución de detención que contenía HEPES 50 10 mM pH 7,0, KF 800 mM, EDTA 20 mM, 0,1 % de BSA, anticuerpo de p-Tyr66 conjugado con criptato de Eu y XL665 marcado con estreptavidina para detener la reacción. Se incubaron las placas adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora y se leyeron entonces las señales de TR-FRET (ex 337nm, em 620 nm/665 nm) en un instrumento BMG PHERAstar FS. Se calculó la actividad enzimática residual en presencia de concentraciones crecientes de compuestos basándose en la relación de fluorescencia a 615 nm a la de 665 nm. Se derivó la
15 CI50 para cada compuesto del ajuste de los datos a una ecuación logística de cuatro parámetros por el software Graphpad Prism.
ENSAYO CELULAR DE BTKpY223
20 El ensayo celular de Btk pY223 es un ensayo basado en HTRF que pretende determinar los niveles endógenos de Btk fosforilada en Tyr223. La Tyr223 fosforilada es necesaria para la activación completa de Btk. Se efectuó el ensayo en células Ramos (CRL-1596, ATCC) con un kit de ensayo Btk pY223 (63IDC000, Cisbio).
Brevemente, se privaron de suero células Ramos en RPMI1640 que contenía un 0,5 % de FBS durante 2 horas.
25 Después de la privación, se incubaron las células con los compuestos para detectar a diversas concentraciones en una incubadora de CO2 durante 1 hora. Después de la incubación, se estimularon las células con pervanadiato (PV) 1 mM o Na3VO4 (OV) durante 20 min. Se centrifugaron entonces las células y se lisaron con tampón de lisis 1x a TA durante 10 min (tampón de lisis 4x suministrado en el kit). Durante la incubación, se preparó mezcla de anticuerpo 1x diluyendo anti-Btk-d2 y anti-pBtk-K en tampón de detección (suministrado en el kit). Se dispensaron 2 ul/pocillo de
30 mezcla de anticuerpo 1x en la placa de ensayo OptiPlate-384 (6005620, Perkin Elmer). Después de eso, se transfirieron 18 ul de lisado celular a la placa de ensayo precargada con solución de anticuerpo. Después de mezclar suavemente y centrifugar brevemente, se selló la placa y se mantuvo en la oscuridad a TA durante 18 horas. Se midió la emisión de fluorescencia a dos longitudes de onda diferentes (665 nm y 620 nm) en un lector de HTRF compatible (PHERAstar FS, BMG). Se calculó la potencia de los compuestos basándose en la inhibición de la
35 relación entre las intensidades de señal a 665 nm y 620 nm. Se calcularon los valores de CI50 con el software GraphPad Prism usando la función de dosis-respuesta sigmoidea.
Se ensayaron compuestos representativos como se describen en la presente memoria y se encontró que inhibían Btk y la autofosforilación de Btk en Tyr-223, con valores de CI50 en el intervalo de subnanomolar a 10 micromolar.
40 Tabla II. Datos de ensayo de compuestos representativos
Nº de Compuesto
CI50 (nM)
Btk
Btk pY223
1
gt;10.000 s.d.
2
360 s.d.
2a (pico 1)
270 s.d.
2b (pico 2)
210 s.d.
3
3,6 12,7
3a (pico 1)
2,5 8,7
3b (pico 2)
1,7 2,0
4
26 s.d.
5
200 s.d.
Nº de Compuesto
CI50 (nM)
Btk
Btk pY223
6
0,71 3,1
6a (pico 1)
0,4 3,0
6b (pico 2)
120 s.d.
7
gt;10,000 s.d.
8
860 s.d.
9
3.700 s.d.
10
1,5 8,0
10a (pico 1)
0,51 2,2
10b (pico 2)
42 s.d.
11
4.500 s.d.
12
1,7 23,6
13
1000 s.d.
14
4,7 232,6
15
2.700 s.d.
16
19 s.d.
17
gt;10.000 s.d.
18
1,3 26,3
19
5.300 s.d.
20
1,6 12,6
20a (pico 1)
1,2 2,5
20b (pico 2)
110 s.d.
21
gt;10.000 s.d.
22
2,7 16,7
23
3.200 s.d.
24
39 s.d.
25
3.100 s.d.
26
1.700 s.d.
27
1 4,6
27a (pico 1)
0,33 5,7
27b (pico 2)
2 20,0
28
3.400 s.d.
29
0,48 18
29a (pico 1)
0,43 1,6
29b (pico 2)
1,3 4,1
30
1 4,0
30a (pico 1)
0,66 5,6
Nº de Compuesto
CI50 (nM)
Btk
Btk pY223
30b (pico 2)
16 s.d.
31
15 s.d.
32
1.700 s.d.
33
0,9 2,9
33a (pico 1)
0,6 5,9
33b (pico 2)
11 63,3
34
1.900 s.d.
35
1,1 7,9
36
gt;10.000 s.d.
37
640 s.d.
38
490 s.d.
39
1.400 s.d.
40
13 s.d.
41
180 s.d.
42
330 s.d.
43
3,0 75,8
44
220 s.d.
45
510 s.d.
46
5 22,6
47
110 s.d.
48
150 s.d.
49
29 s.d.
50
2,7 8,0
51
310 s.d.
52
0,14 lt;0,5
53
7,7 s.d.
54
0.19 6,4
55
82 s.d.
56
110 s.d.
57
37 232,9
58
0,43 4,6
59
43 s.d.
60
40 s.d.
61
140 s.d.
62
240 s.d.
63
0,18 1.5
Nº de Compuesto
CI50 (nM)
Btk
Btk pY223
64
0,17 4.8
65
320 s.d.
66
14 322,2
67
0,32 2,8
68
190 s.d.
69
7,8 34,4
70
19 s.d.
71
55 s.d.
72
4,1 10,5
73
gt;10.000 s.d.
74
240 s.d.
75
41 222,9
76
5.500 s.d.
77
480 s.d.
78
21 139,6
79
50 s.d.
80
gt;10.000 s.d.
81
5.900 s.d.
82
3.100 s.d.
83
130 s.d.
84
2.900 s.d.
85
32 73,2
86
2,2 4,4
87
2.000 s.d.
88
16,0 s.d.
89
gt;10.000 s.d.
90
1.900 s.d.
91
1.900 s.d.
92
1,1 7,0
93
1.500 s.d.
94
1,9 6,7
95
470 s.d.
96
30 s.d.
97
1,1 s.d.
98
77 s.d.
99
9,5 43,4
Nº de Compuesto
CI50 (nM)
Btk
Btk pY223
100
260 s.d.
101
550 s.d.
102
830 s.d.
103
1,1 14
104
2,6 20,6
105
18 s.d.
106
1,4 30,3
107
0,48 11,2
108
3,5 18,9
109
41 s.d.
110
3.000 s.d.
111
24 s.d.
112
gt;10.000 s.d.
113
94 s.d.
114
6.000 s.d.
115
8.200 s.d.
116
1 3,2
117
34 s.d.
118
410 s.d.
119
40 s.d.
120
180 s.d.
121
0,36 8,2
122
0,78 12,6
123
0,15 1,5
124
0,62 4,6
125
5.000 s.d.
126
20 s.d.
127
300 s.d.
128
930 s.d.
129
23 s.d.
130
14 s.d.
131
170 s.d.
132
1,7 6,2
133
0,53 1,8
133a (pico 1)
0,23 2,9
133b (pico 2)
16 s.d.
Nº de Compuesto
CI50 (nM)
Btk
Btk pY223
134
0,78 4,7
134a (pico 1)
0,64 4,2
134b (pico 2)
1500 s.d.
135
0,38 2,4
136
0,13 0,8
137
3,2 22,7
138
1,0 7,6
139
0,44 3,1
140
3000 s.d.
141
7,0 s.d.
142
54 s.d.
143
0,89 4,1
144
140 s.d.
145
72 s.d.
146
1,3 4,0
147
2,7 s.d.
148
5,6 s.d.
149
4,2 s.d.
150
4,7 s.d.
151
1,9 2,5
152
1,2 1,8
153
6,1 165,2
154
1,2 1,5
155
0,96 s.d.
156
0,55 6,8
157
0,38 20
158
2,9 s.d.
159
1 4,5
160
0,49 1,3
161
4,2 s.d.
162
2,1 3,2
163
7,3 s.d.
164
1,6 3,9
165
1,6 19,1
166
2,7 s.d.
167
2,4 s.d.
Nº de Compuesto
CI50 (nM)
Btk
Btk pY223
168
3,2 s.d.
169
0,15 7
170
3,8 33,7
171
1,4 10,9
172
1,1 0,8
173
0,81 2,1
174
4,8 s.d.
175
1,2 17,6
176
3 15,1
177
5,7 3,9
178
46 gt;1000
179
48 s.d.
180
87 s.d.
181
25 s.d.
182
124 s.d.
183
1,2 2,9
184
4,7 6,7
185
4,3 4,4
186
1,1 10,3
187
2,1 7,3
188
1,1 8,5
189
42 s.d.
190
38 s.d.
191
0,67 s.d.
192
0,91 s.d.
193
3,9 s.d.
194
45 s.d.
195
8,0 s.d.
196
1,1 2.0
s.d.: Sin datos.
Tabla III

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula:
    estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: A es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende 0-3 heteroátomos de N, S u O; cada W es independientemente -(CH2)-o -C(O)-;
    10 L es un enlace, CH2, NR12, O o S; S/D es un enlace sencillo o doble enlace, y cuando es un doble enlace, R5 y R7 están ausentes; m es 0 o un entero de 1-4; n es 0 o un entero de 1-4, donde cuando n es mayor de 1, cada R2 puede ser diferente; p es 0 o un entero de 1-2, donde cuando p es 0, m no es 0, y cuando p es mayor de 1, cada R6 y cada
    15 R7 pueden ser diferentes; R1, R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, halógeno, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado, heteroarilo, alquinilo, -CN, -NR13R14 ,-OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14 -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15,-NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15 o -NR13SO2R14, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y
    20 heterociclilo saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16, donde (R4 y R5), o (R4 y R6), o (R y R7), o (R6 y R6 cuando p es 2), junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; R2 es halógeno, alquilo -S-alquilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14,
    25 C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15 o -NR13SO2R14; R12 es H o alquilo inferior; R13, R14 y R15 son cada uno independientemente H, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo saturado o insaturado, arilo o heteroarilo; donde (R13 y R14), y/o (R14 and R15), junto con el
    30 átomo o átomos a los que están enlazados, pueden formar cada uno un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con un sustituyente R16; R16 es halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o
    35 no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, oxo, -CN, -OR', -NR'Rquot;, -COR', -CO2R', -CONR'Rquot;, -C(=NR')NRquot;R'quot;, -NR'CORquot;,-NR'CONR'Rquot;, -NR'CO2Rquot;, -SO2R', -SO2arilo, -NR'SO2NRquot;Rquot;' o -NR'SO2Rquot;, donde R', Rquot; y R'quot; son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido,
    40 donde (R’ y Rquot;), y/o (R y Rquot;'), junto con los átomos a los que están enlazados, pueden formar un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que comprende una o más realizaciones:
    45 (a) S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes;
    (b)
    R1 es H, halógeno, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o
    insaturado o heteroarilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
    (c)
    p es 1 y m es 0, 1 o 2;
    5
    (d) (e) (f) A es fenilo; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R4 y R6, junto con los átomos a los que están enlazados, forman un anillo seleccionado de entre
    10
    (g) anillos decicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; R4 y R6, junto con los átomos con los que están enlazados, forman un anillo de fórmula:
    donde: 15 Q es -CH2-; J es -CH2-y d y b con cada uno independientemente 0 o un entero de 1-4;
    (h)
    S/D es un enlace sencillo y/o
    (i)
    p es 0 y R y R7 están ausentes.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, donde: 20
    (i) S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; R1 es H, halógeno, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado, heteroarilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; y R16 es halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o
    25 (ii) S/Des un doble enlace yR5y R7están ausentes; p es1ym es 0, 1o 2; o
    (iii) S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; p es 1 y m es 0, 1 o 2; A es fenilo y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o
    (iv) S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; y R4 y R6, junto con los átomos a los que están
    enlazado, forman un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o 30 insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; o
    (v) S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; R4 y R6, junto con los átomos a los que están enlazados, forman un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; A es fenilo y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o
    35 (vi) S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; R4 y R6, junto con los átomos a los que están enlazados, forman un anillo seleccionado de entre anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; p es 1 y m es 0, 1 o 2; A es fenilo; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior y el anillo R4-R6 es de fórmula:
    40 donde Q es -CH2-; J es -CH2-y d y b son cada uno independientemente 0 o un entero de 1-4; o
    (vii) S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; R4 y R6, junto con los átomos a los que están enlazados, forman un anillo seleccionado de entre los anillos de cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; p es 1 y m es 0, 1 o 2; A es fenilo; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior y el anillo R4-R6 es de fórmula:
    donde Q es -CH2-; J es -CH2-y d y b son cada uno independientemente 0 o un entero de 1-4; y R1 es
    5
    H, halógeno, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o
    insaturado o heteroarilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16;
    o
    (viii)
    S/D es un enlace sencillo; p es 1 y m es 0, 1 o 2; A es fenilo; cada R2 es independientemente
    10
    (ix) halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o S/D es un enlace sencillo; p es 1 y m es 0, 1 o 2; A es fenilo; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior y R1 es H, halógeno, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alquenilo,
    cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado o heteroarilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo,
    15
    (x) cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16; y R16 es halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o S/D es un enlace sencillo; p es 0 y R6 y R7 están ausentes; A es fenilo y cada R2 es
    (xi)
    independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; o S/D es un enlace sencillo; p es 0 y R6 y R7 están ausentes; independientemente halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, y A es R1 es fenilo y cada R2 es H, halógeno, alcoxi,
    20
    heteroalquilo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo saturado o insaturado o heteroarilo,
    donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo y heterociclilo saturado o insaturado están opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente R16 .
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde:
    25
    S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; p es 1 y m es 0, 1 o 2; A es fenilo; S/D es un doble enlace y R5 y R7 están ausentes; p es 1 y m es 0, 1 o 2; A es fenilo y R4 y R6, junto con los átomos a los que están enlazados, forman un anillo de fórmula:
    donde Q es -CH2-; J es -CH2-y d y b son cada uno independientemente 0 o un entero de 1-4; S/D es un enlace sencillo; p es 1 y m es 0, 1 o 2; A es fenilo; o S/D es un enlace sencillo; p es 0 y R6 y R7 están ausentes; A es fenilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
    A es fenilo; W es -(CH2)-; L es O; S/D es un enlace sencillo; m es 1; n es 0; p es 1; R1 es fenilo; R2 está ausente; R5 es H y R6 y R7 es H; facilitando la estructura de combinación:
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5, donde R4 es alquilo C1-C8 que contiene N, cicloalquilo C3-C8 que 5 contiene N y fenilo, cada uno opcionalmente sustituido.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 5, donde R4 es metilamina, anilina, azetidina, pirrolidina, piperidina o azacicloheptenilo, cada uno N-sustituido con un resto seleccionado de bencilo, acilo, acriloílo, acriloílo sustituido, propiolilo y propiolilo sustituido.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 5, donde R4 se selecciona de las estructuras:
    15 9. El compuesto de la reivindicación 5, donde R4 es 1-acriloilpiperidin-4-ilo (compuesto 27) de fórmula:
  9. 10. El compuesto de la reivindicación 5, donde R4 es 1-acriloilpiperidin-4-ilo (compuesto 27), 20 estereoisómero enantiomérico S de estructura:
  10. 11. El compuesto de la reivindicación 5, donde R4 es 1-acriloilpiperidin-4-ilo (compuesto 27),
    estereoisómero enantiomérico R de estructura: 5
  11. 12.
    El compuesto de la reivindicación 5, donde R4 es 1-(but-2-inoil)piperidin-4-ilo (compuesto 176):
  12. 13.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo consistente en los estereoisómeros del mismo y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
    5 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo consistente en los estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
    5 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo consistente en estereoisómeros del mismo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
    10 5
    10 5
    10 5
    10 5
    5 16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que tiene una actividad inhibidora de Btk correspondiente a una CI50 de 10 uM o menor en un ensayo de cinasa Btk.
  13. 17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un
    compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en forma de dosificación unitaria y uno o más vehículos 10 farmacéuticamente aceptables.
  14. 18. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un agente terapéuticamente activo diferente contra una enfermedad autoinmunitaria y/o inflamatoria o cáncer.
  15. 19. Un compuesto para uso en un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad asociada a una actividad de Btk indeseable, donde el procedimiento comprende administrar a una persona necesitada de ello una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, un N-óxido del mismo o un profármaco del mismo, donde la enfermedad es una enfermedad alérgica, una enfermedad autoinmunitaria, una
    20 enfermedad inflamatoria o cáncer.
  16. 20. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 19, donde la enfermedad es un trastorno proliferativo de linfocitos B seleccionado de entre linfoma linfocítico crónico, linfoma no de Hodgkin, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de células del manto, linfoma folicular y leucemia linfocítica crónica.
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