TW202136276A

TW202136276A - 三環吡啶酮及嘧啶酮

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Publication number: TW202136276A
Application number: TW109145087A
Authority: TW
Inventors: 軍馮; 珍米歇爾維爾奈爾; 洛佩斯馬科斯岡薩雷斯; 班傑明瓊斯; 尼可拉斯Ａ伊斯利; 平陳
Original assignee: 美商艾瑞斯卡公司
Priority date: 2019-12-20
Filing date: 2020-12-18
Publication date: 2021-10-01
Also published as: EP4076667A1; US20230203063A1; WO2021127404A1; AU2020408562A1; CA3164995A1; WO2021127404A8

Abstract

提供一種式(I)化合物，

Description

三環吡啶酮及嘧啶酮

本文實施例係關於用於治療RAS介導之疾病的化合物及方法。特定言之，本文實施例係關於經由靶向K-RAS同功異型物之致癌突變體來治療諸如癌症之疾病的化合物及方法。

Ras蛋白質為小型鳥嘌呤核結合蛋白質，其藉由在活性GTP結合與非活性GDP結合構形之間循環來充當分子開關。Ras信號傳導係經由鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF) (最通常為無七之子(son of sevenless，SOS))之活化與藉由諸如神經纖維瘤蛋白或p120GAP之GTP酶活化蛋白質(GAP)之失活之間的平衡來調節。Ras蛋白質在細胞增殖、分化及存活之調節方面起重要作用。Ras信號傳導路徑之失調幾乎總是與疾病相關。Ras之過度活化體細胞突變為人類癌症中發現的最常見病變之一。已表明大部分此等突變會降低Ras對GAP刺激之敏感性且降低其固有GTP酶活性，使得活性GTP結合群體增加。雖然三種Ras同功異型物(K-Ras、N-Ras或H-Ras)中之任一者的突變已顯示會引起致癌轉型，但K-Ras突變在人類癌症中最常見。舉例而言，已知K-Ras突變通常與胰臟癌、大腸直腸癌及非小細胞肺癌相關。類似地，H-Ras突變常見於諸如乳頭狀甲狀腺癌、肺癌及皮膚癌之癌症中。最後，N-Ras突變時常出現在肝細胞癌中。

需要有效的Ras抑制劑，其可提供一種新穎類別之抗癌化合物。基於本文之實施例及揭示內容，此等及其他優點對於熟習此項技術者將為顯而易見的。

在一些態樣中，本文所揭示之實施例係關於式(I)化合物

其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； Z¹ 及Z² 獨立地為CR⁶ 或N，其限制條件為Z¹ 或Z² 中之至少一者為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、雜芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基及芳基硫基，其限制條件為：至少一個R¹ 為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基或雜芳基，其中任一者視情況經取代； n為1至3之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；及 R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基、三氟甲基及連至L¹ 之鍵。

在一些態樣中，本文實施例係關於治療患有與G12C Kras突變相關之癌症之個體的方法，其包含向該個體投與含在醫藥學上可接受之媒劑中之本文所揭示之化合物。

I．通用

本文揭示強效及選擇性三環喹唑啉-2-酮化合物，已發現其可用作RAS蛋白質之致癌突變體的抑制劑。在各種優勢中，本文所揭示之化合物選擇性針對致癌RAS突變體而非野生型RAS蛋白質。此外，本文所揭示之化合物可展現出對K-RAS的致癌突變體而非其他突變型K-RAS蛋白質，以及N-RAS及H-RAS同功異型物的突變體的選擇性。特定言之，本文所揭示之化合物可展現出對具有共同G12C突變之K-RAS、N-RAS及H-RAS突變體的選擇性。本文亦揭示包含此等化合物之醫藥組合物及其在治療諸如癌症之疾病中的應用。亦提供抑制致癌突變體K-RAS、N-RAS及H-RAS活性之方法，以及用於治療致癌突變體RAS介導之疾病，尤其涉及致癌突變型RAS含量升高之彼等疾病，尤其癌症的方法。

本文揭示一種適用於治療致癌RAS介導病症及病狀之化合物，其由結構式(I)定義：

其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； Z¹ 及Z² 獨立地為CR⁶ 或N，其限制條件為Z¹ 或Z² 中之至少一者為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵；Z3為S或O； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、雜芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基及芳基硫基，其限制條件為：至少一個R¹ 為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基或雜芳基，其中任一者視情況經取代； n為1至3之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；及 R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基、三氟甲基及連至L¹ 之鍵。

在其他實施例中，本文所揭示之各種實施例的化合物具有結構式(IIa)：

其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。

在其他實施例中，本文所揭示之各種實施例的化合物具有結構式(IIb)：

其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代； R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基及三氟甲基；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。

根據本文所揭示之各種實施例的化合物具有有用的致癌突變體RAS抑制或調節活性，且可用於治療或預防致癌突變體RAS起活性作用的疾病或病狀。因此，在廣泛態樣中，本文所揭示之實施例亦提供包含本文所揭示之一或多種化合物以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，以及製造及使用化合物及組合物之方法。本文所揭示之實施例提供用於選擇性抑制RAS的方法，該RAS為具有G12C突變之致癌突變體。在一些實施例中，提供用於治療個體之致癌突變體K-RAS介導之病症的方法，其包含向個體投與治療有效量之根據本文所揭示之各種實施例的化合物或醫藥組合物。相關實施例揭示本文所揭示之化合物作為治療劑在例如治療癌症及涉及致癌突變體K-RAS含量升高之其他疾病中的用途。本文所揭示之各種實施例亦涵蓋本文所揭示之化合物之用途，其係用於製造用以治療藉由抑制致癌突變體K-RAS而改善之疾病或病狀的藥劑。在一些此類實施例中，疾病或病狀為癌症。上述方法中之每一者同樣適用於帶有G12C突變之N-RAS及H-RAS的類似突變。

本文所揭示之各種實施例的化合物可以各種方式在RAS致癌突變體形式之間具有選擇性。舉例而言，本文所述之化合物可對K-RAS、N-RAS或H-RAS之G12C突變體具有選擇性。在某些實施例中，本文所揭示之各種實施例的化合物可對K-RAS G12C而非其他K-RAS突變體及野生型K-RAS型具有選擇性。同樣，本文所揭示之各種實施例的化合物可對帶有相同G12C突變之N-RAS及H-RAS具有選擇性。

本文所揭示之各種實施例亦係關於抑制至少一種RAS功能的方法，其包含使致癌突變體RAS與式I化合物接觸的步驟，如本文所述。細胞表型、細胞增殖、突變體RAS的活性、由活性突變體RAS產生之生化輸出的變化、突變體RAS之表現或突變體RAS與天然結合搭配物的結合可受影響。此類方法可為疾病之治療模式、生物分析法、細胞分析法、生物化學分析法或其類似物。 II. 定義 A.通用定義

如本文所用，以下術語具有所指示之含義。

當揭示值之範圍，且使用表示法「n₁ 至n₂ 」，其中n₁ 及n₂ 係數字時，則除非另外規定，否則此表示法意欲包含數字本身及在其之間的範圍。此範圍在其間可為整數式的或連續的，且包括端值。藉助於實例，「2至6個碳」之範圍意欲包括兩個、三個、四個、五個及六個碳，此係因為碳係以整數單位出現。藉助於實例，將「1至3 µM (微莫耳)」之範圍(其意欲包括1 µM、3 µM及之間的所有數值)與任何數目的有效數字進行比較(例如1.255 µM、2.1 µM、2.9999 µM等)。

如本文所用，術語「約」意欲如本文所用，術語「約」意欲限定其修飾之數值，將此類值表示在為誤差界限內之變數。當不敍述特定誤差邊際(諸如在資料之表或圖表中給出之平均值的標準差)時，術語「約」應理解為意謂(考慮到有效數字)涵蓋所述值及同樣涵蓋藉由入或捨彼值而包括之範圍。

如本文所用，「一(a/an)」或「該」不僅包括一個要素之態樣，而且亦包括超過一個要素之態樣。舉例而言，除非上下文另外明確規定，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，例如對「細胞(a cell)」之提及包括複數個此類細胞且對「藥劑(the agent)」之提及包括提及一或多個熟習此項技術者已知之藥劑等。 B.化學定義

提供以下化學官能基定義以在理解其含義及範疇方面給出指導。熟習此項技術者應認識到，此等官能基以與化學技術之實踐一致的方式使用。以下化學官能基中之任一者可視情況如下文所定義經取代且以下各化學官能基可自身為視情況選用之取代。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「醯基」係指附接至烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基或任何其他部分之羰基，其中附接至羰基之原子係碳。「乙醯基」為一種類型之醯基，指(--C(=O)CH₃ )基團。「烷基羰基」或「烷醯基」係指經由羰基連接至母分子部分之烷基。此類基團之實例包括(但不限於)甲基羰基及乙基羰基。類似地，「烷基羰基」或「烷醯基」係指經由羰基附接至母分子部分之芳基。此類基團之實例包括(但不限於)苯甲醯基及萘甲醯基。因此，醯基之通用實例包括烷醯基、芳醯基、雜芳醯基等。醯基之特定實例包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、丙烯醯基、苯甲醯基、三氟乙醯基及其類似者。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵且含有2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。在某些實施例中，烯基可包含2至6個碳原子或2至4個碳原子，其中之任一者可稱為「低碳數烯基」。術語「伸烯基」係指在兩個或更多個位置連接之碳碳雙鍵系統，諸如伸乙烯基(--CH=CH--)。烯基可包括任何數目個碳，諸如C₂ 、C_2-3 、C_2-4 、C_2-5 、C_2-6 、C_2-7 、C_2-8 、C_2-9 、C_2-10 、C₃ 、C_3-4 、C_3-5 、C_3-6 、C₄ 、C_4-5 、C_4-6 、C₅ 、C_5-6 及C₆ 等，多達20個碳原子。烯基可具有任何合適數目之雙鍵，包括(但不限於) 1、2、3、4、5或更多個。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可經取代或未經取代。除非另外規定，否則術語「烯基」可包括「伸烯基」。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「烷氧基」係指烷基醚基，其中術語烷基如下文所定義。烷氧基可具有通式：烷基-O-。對於烷基，烷氧基可具有任何適合數目個碳原子，諸如C_1-6 。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可如本文所定義進一步視情況經取代。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「烷基」(有時縮寫為Alk)係指含有1至20個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。在某些實施例中，烷基可包含1至10個碳原子。在其他實施例中，烷基可包含1至6個碳原子或1至4個碳原子。烷基可包括任何數目之碳，諸如C_1-2 、C_1-3 、C_1-4 、C_1-5 、C_1-6 、C_1-7 、C_1-8 、C_1-9 、C_1-10 、C_2-3 、C_2-4 、C_2-5 、C_2-6 、C_3-4 、C_3-5 、C_3-6 、C_4-5 、C_4-6 及C_5-6 。舉例而言，C_1-6 烷基包括但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可指具有至多20個碳原子之烷基，諸如(但不限於)：庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可經取代或未經取代。如本文單獨或以組合形式使用，術語「伸烷基」係指衍生自在兩個或更多個位置處連接之直鏈或分支鏈飽和烴的飽和脂族基團，諸如亞甲基(--CH2--)。除非另外規定，否則術語「烷基」可包括「伸烷基」。當烷基為甲基時，其在結構上可表示為CH₃ 、Me或僅在無端基取代下終止的單鍵。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「烷基胺基」係指經由胺基連接至母分子部分之烷基。適合的烷基胺基可為單烷基化或二烷基化的，其形成諸如N-甲胺基(--NHMe)、N-乙胺基(--NHEt)、N,N-二甲胺基(--NMe₂ )、N,N-乙基甲胺基(--NMeEt)及其類似基團之基團。術語「胺基烷基」係指其中胺基在母分子部分遠端呈現且經由烷基連接至母分子部分之反向取向。舉例而言，NH₂ (CH₂ )_n −描述胺基烷基，其在連接至母分子部分之烷基末端具有末端胺。兩個術語烷基胺基及胺基烷基可組合以描述「烷基胺基烷基」，其中烷基存在於母分子部分遠端之氮原子上，諸如MeNH(CH₂ )_n --。以類似方式，如本文所定義，芳基可以類似方式組合，從而提供芳基胺基烷基ArNH(CH₂ )_n --。為了額外清晰起見，可提供命名法，其中藉由使用名稱中之「N -」 (諸如N -芳基胺基烷基)指示連接至氮之基團，其理解為意謂芳基為胺基烷基之氮原子上的取代基，烷基連接至母分子部分。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「亞烷基」係指其中碳碳雙鍵之一個碳原子屬於烯基所連接之部分的烯基。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「烷硫基」係指烷基硫醚(AlkS-)基團，其中術語烷基如上文所定義且其中硫可經單一或雙重氧化。適合的烷基硫醚基團之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、甲磺醯基、乙磺醯基及其類似基團。類似地，「芳基硫基」係指芳基硫醚(ArS-)基團，其中術語芳基如本文所定義且其中硫可為單或雙氧化的。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「炔基」係指具有一或多個參鍵且含有2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。在某些實施例中，該炔基包含2至6個碳原子。在其他實施例中，該炔基包含2至4個碳原子。術語「伸炔基」係指連接在諸如伸乙炔基之兩個位置處的碳碳參鍵。炔基可包括任何數目之碳，諸如C₂ 、C_2-3 、C_2-4 、C_2-5 、C_2-6 、C_2-7 、C_2-8 、C_2-9 、C_2-10 、C₃ 、C_3-4 、C_3-5 、C_3-6 、C₄ 、C_4-5 、C_4-6 、C₅ 、C_5-6 及C₆ 。炔基之實例包括(但不限於)：乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己二炔基。炔基可經取代或未經取代。除非另外規定，否則術語「炔基」可包括「伸炔基」。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「醯胺基」係指如下文所述經由羰基連接至母分子部分之胺基。如本文單獨或以組合形式使用，術語「C-醯胺基」係指--C(=O)N(R)₂ ，其中R如本文所定義。如本文單獨或以組合形式使用，術語「N-醯胺基」係指RC(=O)N(R')--基團，其中R及R'如本文所定義。如本文單獨或以組合形式使用，術語「醯基胺基」涵蓋經由胺基連接至母基團之醯基。「醯基胺基」基團之實例為乙醯胺基(CH₃ C(O)NH--)。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「胺基」係指--N(R)(R')或--N⁺ (R)(R')(R'')，其中R、R'及R''獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、醯基、雜烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中任一者本身可視情況經取代。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「胺基酸」係指形式--NRCH(R')C(O)OH之取代基，其中R通常為氫，但可與N環化(例如如同在胺基酸脯胺酸之情況下)，且R'選自由以下組成之群：氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、胺基、醯胺基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、胺基烷基、醯胺基烷基、羥基烷基、硫醇、硫基烷基、烷基硫基烷基及烷基硫基，其中任一者可視情況經取代。術語「胺基酸」包括所有天然存在之胺基酸以及合成類似物。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基」意謂含有一個、兩個或三個環之碳環芳族系統，其中此類環可以側接方式連接在一起或可稠合。術語「芳基」涵蓋芳基，諸如苯甲基、苯基、萘基、蒽基、菲基、二氫茚基、茚基、輪烯基、薁基、四氫萘基及聯苯基。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基烯基」或「芳烯基」係指經由烯基連接至母分子部分之芳基。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基烷氧基」或「芳烷氧基」係指經由烷氧基連接至母分子部分之芳基。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基烷基」或「芳烷基」係指經由烷基連接至母分子部分之芳基。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基炔基」或「芳炔基」係指經由炔基連接至母分子部分之芳基。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「芳基烷醯基」或「芳烷醯基」或「芳醯基」係指衍生自經芳基取代烷羧酸之醯基，諸如苯甲醯基、萘甲醯基、苯基乙醯基、3-苯基丙醯基(氫桂皮醯基)、4-苯基丁醯基、(2-萘基)乙醯基、4-氯氫桂皮醯基及其類似醯基。

如本文單獨或以組合形式使用，術語芳氧基係指經由氧基連接至母分子部分之芳基。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「苯并」及「苯并」係指由苯衍生之二價基團C₆ H₄ -。實例包括苯并噻吩及苯并咪唑。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「胺基甲酸酯」係指胺基甲酸之酯(--NHCOO--)，其可由氮或酸(氧)端連接至母分子部分，且其可視情況如本文所定義經取代。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「O-胺甲醯基」係指--OC(O)NRR'基團，其中R及R'如本文所定義。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「N-胺甲醯基」係指ROC(O)NR'--基團，其中R及R'如本文所定義。

如本文所用，術語「羰基」在單獨使用時包括甲醯基[--C(=O)H]且呈組合形式時為--C(=O)--基團。

如本文所用，術語「羧基(carboxyl)」或「羧基(carboxy)」係指--C(=O)OH、O-羧基、C-羧基或相應「羧酸鹽」陰離子，諸如在羧酸鹽中。「O-羧基」係指RC(=O)O--基團，其中R如本文所定義。「C-羧基」係指--C(=O)OR基團，其中R如本文所定義。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「氰基」係指--CN。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「環烷基」或「碳環」係指飽和或部分飽和單環、雙環或三環烷基，其中各環狀部分含有3至12個碳原子環成員且其可視情況為苯并稠環系統，其視情況如本文所定義經取代。在一些實施例中，環烷基可包含3至7個碳原子或5至7個碳原子。此類環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、八氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、金剛烷基及其類似基團。如本文所用，「雙環」及「三環」意欲包括兩種稠環系統，諸如十氫萘、八氫萘以及多環(多中心)飽和或部分不飽和類型。後一類異構體一般藉由雙環[1.1.1]戊烷、樟腦、金剛烷及雙環[3.2.1]辛烷例示。

如本文所用，術語「親電子部分」根據其普通常規化學含義使用且係指親電子之化學基團。例示性親電子部分包括(但不限於)含有不飽和羰基之化合物，諸如丙烯醯胺、丙烯酸酯、不飽和(亦即乙烯基)碸或磷酸酯、環氧化物及乙烯基環氧化物。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「酯」係指在碳原子處橋接兩個部分的羧基(--CRR'C(=O)OCRR'--)，其中各R及R'為獨立的且在本文中加以定義。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「醚」係指通常係指在碳原子處橋接兩個部分的氧基。「醚」亦可包括聚醚，諸如--RO(CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ OR'、--RO(CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ OR'、--RO(CH₂ )₂ OR'及--RO(CH₂ )₂ OH。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「鹵代烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分之鹵基烷基。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「鹵基烷基」係指具有如上文所定義之含義的烷基，其中一或多個氫經鹵素置換。特定言之，涵蓋單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基及多鹵烷基。單鹵烷基(例如)可在該基團內含有碘、溴、氯或氟原子。二鹵烷基及多鹵烷基可具有兩個或更多個相同鹵原子或不同鹵基之組合。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「鹵伸烷基」係指在兩個或更多個位置處連接之鹵基烷基。實例包括氟亞甲基(--CFH--)、二氟亞甲基(--CF₂ --)、氯亞甲基(--CHCl--)及類似基團。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「雜烷基」係指完全飽和或含有1至3個不飽和度之穩定直鏈或分支鏈或環烴基或其組合，由規定數目之碳原子及一至三個選自由O、N及S組成之群的雜原子組成，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化(亦即連至4個基團)。雜原子O、N及S可置放於雜烷基之任何內部位置處。至多兩個雜原子可為連續的，諸如--CH₂ NHOCH₃ 。術語雜烷基可包括醚。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「雜芳基」係指3員至7員不飽和雜單環或稠多環，其中之每一者為3員至7員，其中至少一個稠合環為不飽和的，其中至少一個原子選自由O、S及N組成之群。在一些實施例中，雜芳基可包含5至7個碳原子。術語亦涵蓋稠合多環基團，其中雜環基團與芳基稠合，其中雜芳基與其他雜芳基稠合，或其中雜芳基與環烷基稠合。雜芳基之實例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三唑基、哌喃基、呋喃基、噻吩基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚𠯤基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并哌喃基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并哌喃基、四氫喹啉基、四唑并嗒𠯤基、四氫異喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基及其類似基團。例示性三環雜環基團包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、啡啶基、𠮿基及其類似基團。

雜芳基可包括任何數目之環原子，諸如5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12個環成員。任何合適數目之雜原子可包括於雜芳基中，諸如1、2、3、4或5個，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5個。雜芳基可具有5至8個環成員及1至4個雜原子，或5至8個環成員及1至3個雜原子，或5至6個環成員及1至4個雜原子，或5至6個環成員及1至3個雜原子。雜芳基可包括諸如以下之基團：吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡𠯤、嘧啶、噠𠯤、三𠯤(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。雜芳基亦可稠合至芳環系統，諸如苯環，以形成員，包括(但不限於)苯并哌喃(諸如吲哚及異吲哚)、苯并吡啶(諸如喹啉及異喹啉)、苯并吡𠯤(喹㗁啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并吡啶(諸如呔𠯤及㖕啉)、苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括藉由鍵連接之雜芳基環，諸如雙吡啶。雜芳基可經取代或未經取代。

雜芳基可經由環上之任一位置連接。舉例而言，吡咯包括1-、2-及3-吡咯，吡啶包括2-、3-及4-吡啶，咪唑包括1-、2-、4-及5-咪唑，吡唑包括1-、3-、4-及5-吡唑，三唑包括1-、4-及5-三唑，四唑包括1-及5-四唑，嘧啶包括2-、4-、5-及6-嘧啶，噠𠯤包括3-及4-噠𠯤，1,2,3-三𠯤包括4-及5-三𠯤，1,2,4-三𠯤包括3-、5-及6-三𠯤，1,3,5-三𠯤包括2-三𠯤，噻吩包括2-及3-噻吩，呋喃包括2-及3-呋喃，噻唑包括2-、4-及5-噻唑，異噻唑包括3-、4-及5-異噻唑，㗁唑包括2-、4-及5-㗁唑，異㗁唑包括3-、4-及5-異㗁唑，吲哚包括1-、2-及3-吲哚，異吲哚包括1-及2-異吲哚，喹啉包括2-、3-及4-喹啉，異喹啉包括1-、3-及4-異喹啉，喹唑啉包括2-及4-喹啉基，㖕啉包括3-及4-㖕啉，苯并噻吩包括2-及3-苯并噻吩，且苯并呋喃包括2-及3-苯并呋喃。

一些雜芳基包括具有5至10個環成員及1至3個環原子(包括N、O或S)的彼等雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤、嘧啶、噠𠯤、三𠯤、(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異㗁唑、喹唑啉、喹唑啉、呔𠯤、㖕啉、苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括具有5至8個環成員及1至3個雜原子之雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤、嘧啶、噠𠯤、三𠯤(1,2,3-、1,2,4-及1,3,5-異構體)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。一些其他雜芳基包括具有9至12個環成員及1至3個雜原子之彼等雜芳基，諸如吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹㗁啉、喹唑啉、呔𠯤、㖕啉、苯并噻吩、苯并呋喃及聯吡啶。其他雜芳基包括具有5至6個環成員及1至2個環原子(包括N、O或S)之彼等雜芳基，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡𠯤、嘧啶、噠𠯤、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「雜環烷基」及可互換地「雜環」或「雜環基」各指含有至少一個雜原子作為環成員之飽和、部分不飽和或完全不飽和單環、雙環或三環雜環基，其中各雜原子可獨立地選自由氮、氧及硫組成之群。在某些實施例中，雜環烷基可包含1至4個雜原子作為環成員。在其他實施例中，雜環烷基可包含1至2個雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基可在各環中包括3至8個環成員。在其他實施例中，雜環烷基可在各環中包括3至7個環成員。在其他實施例中，雜環烷基可在各環中包括5至6個環成員。「雜環烷基」及「雜環」意欲包括碸、亞碸、三級氮環成員之N-氧化物及碳環稠合及苯并稠環系統；另外，兩個術語亦包括其中雜環稠合至如本文所定義的芳基之系統，或額外雜環基團。雜環烷基之實例包括氮丙啶基、吖丁啶基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫㖕啉基、二氫苯并二氧雜環己烯基、二氫[1,3]㗁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、異吲哚啉基、𠰌啉基、哌𠯤基、吡咯啶基、四氫吡啶基、哌啶基、硫代𠰌啉基及其類似基團。除非特別禁止，否則雜環烷基可視情況經取代。

「雜環烷基」可係指具有3至12個環成員及1至5個N、O及S雜原子的飽和環系統。雜原子亦可經氧化，諸如(但不限於)：S(O)及S(O)₂ 。雜環烷基可包括任何數目之環原子，諸如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12個環成員。雜環烷基中可包括任何適合數目之雜原子，諸如1、2、3、4或5，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5個。雜環烷基可包括任何數目個碳，諸如C_3-6 、C_4-6 、C_5-6 、C_3-8 、C_4-8 、C_5-8 、C_6-8 、C_3-9 、C_3-10 、C_3-11 及C_3-12 雜環烷基可包括諸如氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、

啶、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤(1,2-異構體、1,3-異構體及1,4-異構體)、環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、㗁烷(四氫哌喃)、氧雜環庚烷、環硫乙烷、硫雜環丁烷、硫雜環戊烷(四氫噻吩)、噻𠮿(四氫硫代哌喃)、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、二氧雜環戊烷、二硫雜環戊烷、𠰌啉、硫代𠰌啉、二㗁烷或二噻𠮿之基團。雜環烷基亦可與芳環或非芳環系統稠合以形成成員，包括(但不限於)吲哚啉、二氮二環庚烷、二氮雜二環辛烷、二氮螺辛烷或二氮螺壬烷。雜環烷基可未經取代或經取代。舉例而言，雜環烷基可經C_1-6 烷基或側氧基(=O)以及許多其他基團取代。雜環烷基亦可包括雙鍵或參鍵，諸如(但不限於)二氫吡啶或1,2,3,6-四氫吡啶。

雜環烷基可經由環上之任一位置聯結。舉例而言，氮丙啶可為1-氮丙啶或2-氮丙啶，氮雜環丁烷可為1-氮雜環丁烷或2-氮雜環丁烷，吡咯啶可為1-吡咯啶、2-吡咯啶或3-吡咯啶，哌啶可為1-哌啶、2-哌啶、3-哌啶或4-哌啶，吡唑啶可為1-吡唑啶、2-吡唑啶、3-吡唑啶或4-吡唑啶，咪唑啶可為1-咪唑啶、2-咪唑啶、3-咪唑啶或4-咪唑啶，哌𠯤可為1-哌𠯤、2-哌𠯤、3-哌𠯤或4-哌𠯤，四氫呋喃可為1-四氫呋喃或2-四氫呋喃，㗁唑啶可為2-㗁唑啶、3-㗁唑啶、4-㗁唑啶或5-㗁唑啶，異㗁唑啶可為2-異㗁唑啶、3-異㗁唑啶、4-異㗁唑啶或5-異㗁唑啶，噻唑啶可為2-噻唑啶、3-噻唑啶、4-噻唑啶或5-噻唑啶，異噻唑啶可為2-異噻唑啶、3-異噻唑啶、4-異噻唑啶或5-異噻唑啶，且𠰌啉可為2-𠰌啉、3-𠰌啉或4-𠰌啉。

當雜環烷基包括3至8個環成員及1至3個雜原子時，代表性成員包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、㗁烷、四氫噻吩、噻𠮿、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、𠰌啉、硫代𠰌啉、二㗁烷及二噻𠮿。雜環烷基亦可形成具有5至6個環成員及1至2個雜原子之環，其代表性成員包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、㗁唑啶、異㗁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶及𠰌啉。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「肼基」係指兩個藉由單鍵接合之胺基，亦即--N--N--。一般而言，肼基在至少一個NH氫上具有視情況選用之取代以賦予穩定性。

如本文所用，術語「異羥肟酸或其酯」係指--C(O)ON(R)O(R')；其中R及R'如本文所定義；或相應氫草醯胺酸根陰離子，包括任何相應異羥肟酸鹽。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「羥基」係指OH。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「羥基烷基」係指經由烷基連接至母分子部分之羥基。「羥基烷基」或「烷基羥基」係指其中氫原子中之至少一者經羥基置換的如上文所定義之烷基。就烷基而言，羥基烷基或烷基羥基可具有任何合適數目個碳原子，諸如C₁ -₆ 。示例性C_1-4 羥基烷基包括(但不限於)羥基甲基、羥基乙基(其中羥基處於1或2位置)、羥基丙基(其中羥基處於1、2或3位置)、羥基丁基(其中羥基處於1、2、3或4位置)、1,2-二羥基乙基及其類似基團。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「亞胺基」係指C=NR。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「亞胺基羥基」係指C=N(OH)及其O-醚C=N--OR。

術語「異氰酸酯基」係指--NCO基。

術語「異硫氰酸酯基」係指--NCS基。

片語「原子之直鏈」係指獨立地選自碳、氮、氧及硫之原子的最長直鏈。

如本文所用，術語「連接基團」係指用以使本文所揭示之化合物之嘧啶或吡啶酮核心連接至親電子部分E的任何含氮有機片段，如本文所定義。例示性連接基團包括哌𠯤、胺基烷基、烷基或芳基類二胺、胺基環烷基、含有胺的螺環，其中任一者可視情況如本文所定義經取代。在一些實施例中，連接基團可包含子結構L-Q-L'-E，其中Q為單環4-7員環或雙環、橋連或稠合或螺6-11員環，其中任一者視情況包括一或多個氮原子，E為親電子基團，L為鍵、C₁ -₆ 伸烷基、−O−C_0-5 伸烷基、−S−C_0-5 伸烷基或−NH−C_0-5 伸烷基，且對於C_2-6 伸烷基、−O−C_2-5 伸烷基、−S−C_2-5 伸烷基及NH−C_2-5 伸烷基，伸烷基中之任一者的一個碳原子可視情況經O、S或NH置換；且當Q包含氮時，L'為連至E之一鍵，否則L'為NR，其中R為氫或烷基。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「低碳數」係指意味含有1至個碳原子且包括6個碳原子或1至4個碳原子。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「巰基」係指RS--基團，其中R如本文所定義。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「硝基」係指--NO₂ 。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「氧基」及「氧雜」係指--O--。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「側氧基」係指=O。

術語「全鹵烷氧基」係指烷氧基，其中所有氫原子經鹵素原子置換。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「全鹵烷基」係指其中所有氫原子經鹵素原子置換之烷基。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「磷醯胺」係指磷酸酯基[(OH)₂ P(=O)O--]，其中羥基中之一或多者已經氮、胺基或醯胺基置換。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「膦酸酯」係指係指形式ROP(OR')(OR)O--之基團，其中R及R'選自由以下組成之群：氫、烷基、醯基、雜烷基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中之任一者本身可視情況經取代。「膦酸酯」包括「磷酸酯[(OH)₂ P(O)O--]及相關磷酸陰離子，其可形成鹽。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「磺酸酯」、「磺酸」及「磺酸」係指係指-SO₃ H基團及其陰離子作為磺酸用於鹽形成或磺酸酯，其中OH經OR置換，其中R不為氫，但另外如本文所定義，且典型地為烷基或芳基。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「硫基」係指--S--。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「亞磺醯基」係指--S(O)--。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「磺醯基」係指--S(O)₂ --。

術語「N-磺醯胺基」係指RS(=O)₂ NR'--基團，其中R及R'如本文所定義。

術語「S-磺醯胺基」係指--S(=O)₂ NRR'，其中R及R'如本文所定義。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「硫雜」及「硫基」係指-S-基團或其中氧經硫置換之醚。硫基之氧化衍生物(亦即亞磺醯基及磺醯基)包括於硫雜及硫基之定義中。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「硫醇」係指--SH基團。

如本文所用，術語「硫羰基」在單獨使用時包括硫甲醯基--C(=S)H且呈組合形式時為--C(=S)--基團。

術語「N -硫胺甲醯基」係指ROC(=S)NR'--基團，其中R及R'如本文所定義。

術語「O -硫胺甲醯基」係指--OC(=S)NRR'基團，其中R及R'如本文所定義。

術語「硫氰基」係指--CNS基團。

術語「三鹵甲烷磺醯胺基」係指X₃ CS(=O)₂ NR--基團，其中X為鹵素及本文所定義之R。

術語「三鹵甲烷磺醯基」係指X₃ CS(=O)₂ --基團，其中X為鹵素。

術語「三鹵甲氧基」係指X₃ CO--基團，其中X為鹵素。

如本文單獨或以組合形式使用，術語「三取代矽烷基」係指如本文中在經取代胺基之定義下在其三個自由價下經所列基團取代的聚矽氧基團。實例包括三甲基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三苯基矽烷基及類似者。

本文中之任何定義可與任何其他定義組合使用以描述複合結構基團。藉由定則，任何該定義之尾隨要素為與母基團連接之彼要素。舉例而言，複合基團烷基醯胺基將表示經由醯胺基連接至母分子之烷基，且術語烷氧基烷基將表示經由烷基連接至母分子之烷氧基。

當基團定義為「空」時，意指該基團不存在。在兩個其他基團之間發生的「空」基團亦可被理解為側接基團之崩塌。舉例而言，若在--(CH₂ )_x G¹ G² G³ 下，則「元素G² 」為空的，該基團將變為--(CH₂ )_x G¹ G³ 。

術語「視情況經取代(optionally substituted)」意謂之前的基團可經取代或未經取代。構成視情況選用之取代的基團本身可視情況經取代。舉例而言，在烷基由視情況選用之取代包涵的情況下，烷基本身亦可視情況經取代。當經取代時，「視情況經取代」基團之取代基可包括(但不限於)獨立地選自(單獨或呈組合形式的)以下基團或特定指定之基團集合的一或多個取代基：烷基、烯基、炔基、烷醯基、雜烷基、雜環烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、低碳數鹵烷基、全鹵烷氧基、環烷基、苯基、芳基、芳氧基、烷氧基、鹵烷氧基、側氧基、醯氧基、羰基、羧基、烷基羰基、羧基酯、羧醯胺基、氰基、氫、鹵素、羥基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、醯胺基、硝基、硫醇、烷硫基、鹵烷基硫基、全鹵烷基硫基、芳基硫基、磺酸酯、磺酸、三取代矽烷基、N₃ 、SH、SCH₃ 、C(O)CH₃ 、CO₂ CH₃ 、CO₂ H、吡啶基、噻吩、呋喃基、胺基甲酸酯及脲。視情況選用之取代的特定子集包括(但不限於)：(1)烷基、鹵基及烷氧基；(2)烷基及鹵基；(3)烷基及烷氧基；(4)烷基、芳基及雜芳基；(5)鹵基及烷氧基；及(6)羥基、烷基、鹵基、烷氧基及氰基。在視情況選用之取代包含雜原子-氫鍵(-NH-、SH、OH)之情況下，涵蓋雜原子氫之進一步視情況選用之取代，且其包括(但不限於)視情況經烷基、醯基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、芳基磺醯基、烷基磺醯基取代，其中任一者進一步視情況經取代。此等視情況選用之取代的子集意欲僅為例示性的且涵蓋上文所述之基團中2至5個、或2至10個、或2至20個直至上文所述之所有基團的任何組合及其間任何子範圍。「視情況經取代」可包括上文及整個本發明中所定義之化學官能基中的任一者。兩個取代基可接合在一起以形成由零至三個雜原子組成之稠合五員、六員或七員碳環或雜環，例如形成亞甲二氧基或伸乙二氧基。視情況經取代之基團可未經取代(例如--CH₂ CH₃ )、經完全取代(例如--CF₂ CF₃ )、經單取代(例如--CH₂ CH₂ F)或在完全取代與單取代之間的任何層面上經取代(例如--CH₂ CF₃ )。

各種視情況選用之取代無需相同且可組合視情況選用之取代基的任何組合。舉例而言，碳鏈可經烷基、鹵基及烷氧基取代。當在不敍述關於取代之限定條件的情況下敍述取代基時，涵蓋經取代及未經取代之兩種形式。在取代基限定為「經取代」之情況下，尤其意欲表述經取代形式。另外，特定部分之視情況選用之取代基的不同集合可定義為必需的；在此等情況下，視情況選用之取代如所定義，通常緊隨片語「視情況經取代」。

除非另外定義，否則術語R及術語R'本身呈現且無數字指稱係指選自由以下組成之群的部分：氫、羥基、鹵素、烷基、環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基，其中任一者可視情況經取代。此類R及R'基團分別應理解為如本文所定義視情況經取代。R和R'的每次出現應理解為獨立的。不管R基團是否具有數目指定，每個R基團(包括R、R'及Rⁿ ，其中n=(1、2、3……n))、每個取代基及每個術語應理解為在自群組之選擇方面彼此獨立。若任何變數、取代基或術語(例如芳基、雜環、R等)在式或通用結構中出現一次以上，則其在每次出現時之定義獨立於在其他每次出現時之定義。熟習此項技術者將進一步認識到某些基團可連接至母分子或可自如所書寫之任一末端佔據元件之鏈中之位置。因此，諸如--C(O)N(R)--之不對稱基團可在碳或氮處連接至母基團。

非對稱中心、軸向不對稱性(非互換旋轉異構體)或其類似物可存在於本文所揭示之各種實施例的化合物中。此類對掌性可由符號「R」或「S」表示，其視對掌性碳原子或相關軸線周圍之取代基構形而定。應理解，實施例涵蓋所有立體化學異構體形式，包括非對映異構體、對映異構體、差向異構體形式以及d型異構體及l型異構體及其混合物。化合物之單獨的立體異構體可由含有對掌性中心之可商購的起始材料合成製備，或藉由製備對映異構體產物之混合物，繼之分離，諸如轉化成非對映異構體之混合物，繼之分離或再結晶，層析技術，在對掌性層析柱上直接分離對映異構體，或本領域中已知的任何其他適當的方法。特定立體化學之起始化合物係任一可商購的或可藉由此項技術中已知之技術製備及溶解。另外，本文所揭示之各種實施例的化合物可以幾何異構體形式存在。本文所揭示之各種實施例包括所有順式、反式、同側、對側、異側(entgegen；E)及同側(zusammen；Z)異構體以及其適當的混合物。另外，化合物可以互變異構體之形式存在，包括酮烯醇互變異構體；所有互變異構體包涵於本文所揭示之實施例。

另外，本文所揭示之各種實施例的化合物可以非溶劑化以及與諸如水、乙醇及類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所揭示之各種實施例的目的，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。

術語「鍵」係指兩個原子之間的共價鍵，或當認為由鍵連接之原子為較大次結構之一部分時，兩個部分之間的共價鍵。除非另外規定，否則鍵可為單鍵、雙鍵或參鍵。分子圖中兩個原子之間的虛線指示在彼位置處可存在或不存在額外鍵。 1.化合物之鹽

本文所揭示之化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式存在，包括酸加成鹽。適合的鹽包括由有機及無機酸形成之鹽。此類酸加成鹽將通常為醫藥學上可接受的。然而，在所討論之化合物之製備及純化中，非醫藥學上可接受之鹽的鹽可具有效用。亦可形成鹼性加成鹽且其係醫藥學上可接受的。鹽之製備及選擇的更全面論述可參考《醫藥鹽：特性、選擇及用途(Pharmaceutical Salts: Properties, Selection及Use)》(Stahl, P. Heinrich. Wiley- VCHA, 蘇黎士(Zurich), 瑞士(Switzerland), 2002)。應理解，本文所揭示之化合物中的每一者及本文所闡述之化合物的各實施例包括此類化合物之醫藥學上可接受之鹽。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」表示本文所揭示之化合物之鹽或兩性離子形式，其為如本文所定義之水或油溶性或分散性及醫藥學上可接受的。鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備，或藉由使呈游離鹼形式之適當化合物與適合酸反應而分開製備。代表性酸加成鹽包含乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙烷磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、DL-杏仁酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦麩胺酸鹽、丁二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽(para-toluenesulfonate/p-tosylate)及十一烷酸鹽。另外，本文所揭示之化合物中之鹼性基團可經以下四級銨化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯；癸基、十二基、十四基及固醇氯化物、溴化物及碘化物；及苯甲基及苯乙基溴化物。可用於形成醫藥學上可接受之加成鹽的酸之實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。鹽亦可藉由化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子之配位形成。因此，本文所揭示之各種實施例涵蓋本文所揭示之化合物的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽及其類似者。

鹼加成鹽可在化合物之最終分離及純化期間藉由使羧基與適合鹼(諸如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應來製備。醫藥學上可接受之鹽之陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒性四級胺陽離子，諸如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基𠰌啉、二環己胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲基胺、N,N-二苯甲基苯乙胺、1-安非胺(ephenamine)及N,N'-二苯甲基乙二胺。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌𠯤。 C. 治療相關定義

如本文所用，術語「疾病」意欲與術語「病症」及「病狀」(如在醫學病狀中)大體上同義且可互換地使用，因為其皆反映身體或其部位中之一的損害正常功能之異常狀況，且典型地藉由有區別的病徵及症狀體現。

如本文所用，術語「癌症」係指哺乳動物(例如(但不限於)人類)中發現之所有類型的癌症、贅瘤或惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌瘤及肉瘤。可用本文提供之化合物或方法治療的例示性癌症包括以下之癌症：甲狀腺、內分泌系統、腦、乳房、子宮頸、結腸、頭及頸部、肝臟、腎臟、肺、非小細胞肺、黑素瘤、間皮瘤、卵巢、肉瘤、胃、子宮、神經管胚細胞瘤、大腸直腸癌、胰臟癌。其他實例包括霍奇金氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性凝血增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦瘤、癌症、惡性胰島瘤、惡性類癌、膀胱癌、癌前皮膚病變、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、內分泌或外分泌胰臟之贅瘤、髓質甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、黑素瘤、大腸直腸癌、乳頭狀甲狀腺癌、肝細胞癌或前列腺癌。

術語「白血病」廣泛地指造血器官之進行性惡性疾病，且通常特徵為血液及骨髓中之白血球及其前驅體之畸變增殖及發育。白血病通常基於以下在臨床上分類(1)疾病之持續時間及特徵-急性或慢性；(2)所涉及之細胞類型；骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴生成)或單核細胞性；及(3)血液中之異常細胞數目之增加或不增加-白血病或白血球缺乏(亞白血性)。可用本文中提供之化合物或方法治療之例示性白血病包括例如急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、急性前髓細胞性白血病、成年人T細胞白血病、白血球缺乏性白血病、白血球性白血病、嗜鹼性白血病、母細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚胎白血病、嗜伊紅血球性白血病、格羅斯白血病(Gross' leukemia)、毛細胞白血病、血母細胞白血病、血胚細胞白血病、組織細胞白血病、幹細胞白血病、急性單核細胞性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞白血病、淋巴球性白血病、淋巴生成白血病、淋巴白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞白血病、微骨髓母細胞白血病、單核細胞性白血病、骨髓母細胞白血病、骨髓細胞性白血病、骨髓粒細胞性白血病、骨髓單核細胞性白血病、內格利白血病(Naegeli leukemia)、漿細胞白血病、多發性骨髓瘤、漿球性白血病、前髓細胞性白血病、里德爾細胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、幹細胞白血病、亞白血性白血病或未分化細胞白血病。

如本文所用，術語「淋巴瘤」係指一組影響造血及淋巴組織之癌症。其開始於淋巴細胞，血細胞主要發現於淋巴結、脾臟、胸腺及骨髓中。淋巴瘤之兩種主要類型為非霍奇金淋巴瘤及霍奇金氏病。霍奇金氏病占所有診斷出的淋巴瘤約15%。此為與有里德-斯德伯格氏惡性B淋巴細胞相關之癌症。非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)可基於癌症生長速率及所涉及的細胞類型進行分類。存在侵襲性(高分級)及惰性(低分級)NHL類型。基於所涉及的細胞類型，存在B細胞及T細胞NHL。可用本文所提供之化合物或方法治療的例示性B細胞淋巴瘤包括(但不限於)小淋巴細胞性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、結外(MALT)淋巴瘤、結內(單核細胞樣B細胞)淋巴瘤、脾淋巴瘤、彌漫性大細胞B淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、免疫母細胞大細胞淋巴瘤或前驅體B淋巴母細胞淋巴瘤。可用本文所提供之化合物或方法治療的例示性T細胞淋巴瘤包括(但不限於)原發性T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、多形性大細胞淋巴瘤、蕈樣黴菌病及前驅體T淋巴母細胞淋巴瘤。

術語「肉瘤」通常係指由如胚胎結締組織之物質組成且通常由包埋於纖維狀或均質物質中之緊實細胞構成之腫瘤。可用本文中提供之化合物或方法治療之肉瘤包括軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、艾伯內西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、成釉細胞肉瘤、葡萄樣肉瘤、綠色瘤肉瘤、絨膜癌瘤、胚胎肉瘤、威耳姆氏腫瘤肉瘤(Wilms' tumor sarcoma)、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纖維母細胞肉瘤、巨細胞肉瘤、粒細胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特發性多發性色素沉著出血性肉瘤、B細胞之免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞之免疫母細胞肉瘤、詹恩遜氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫普弗細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間質瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞斯肉瘤(Rous sarcoma)、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛細管擴張性肉瘤。

術語「黑素瘤」用於意謂由皮膚及其他器官之黑色素細胞系統產生之腫瘤。可用本文中提供之化合物或方法治療的黑素瘤包括例如肢端-雀斑黑素瘤、無黑色素性黑素瘤、良性青少年黑素瘤、克勞德曼黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑素瘤、哈帕二氏黑素瘤(Harding-Passey melanoma)、青少年黑素瘤、惡性雀斑樣痣黑素瘤、惡性黑色素瘤、結節性黑素瘤、陰囊黑素瘤或淺表擴散性黑素瘤。

術語「癌瘤」係指惡性疾病出現新的生長，其由上皮細胞傾向於浸潤周圍組織且引起轉移而構成。可用本文中提供之化合物或方法治療之例示性癌瘤包括例如甲狀腺髓樣癌、家族性甲狀腺髓樣癌、腺泡癌瘤、腺泡狀癌瘤、腺囊癌瘤、腺樣囊性癌症、癌瘤腺瘤、腎上腺皮質之癌瘤、肺泡癌瘤、肺泡細胞癌瘤、基底細胞癌、基底樣細胞癌、基底樣癌瘤、基底鱗狀細胞癌瘤、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌瘤、支氣管癌、腦狀癌瘤、膽管細胞癌瘤、絨毛膜癌瘤、膠體癌瘤、粉刺癌瘤、子宮體癌瘤、篩骨狀癌瘤、鎧甲狀癌、皮狀癌瘤、圓柱形癌瘤、圓柱形細胞癌瘤、導管癌、導管樣癌、硬癌、胚胎性癌、腦樣癌瘤、表皮樣癌、腺狀上皮癌、外生性癌瘤、潰瘍性癌、纖維癌瘤、膠狀癌、膠體癌、巨大細胞癌、巨細胞癌、腺癌瘤、粒層細胞癌瘤、毛髮基質癌瘤、血樣癌瘤、肝細胞癌、何氏細胞癌瘤(Hurthle cell carcinoma)、透明癌瘤、腎上腺樣癌瘤、嬰兒胚胎性癌、原位癌、表皮內癌瘤、上皮內癌瘤、侵蝕性潰瘍(Krompecher's carcinoma)、庫爾契茨基細胞癌瘤(Kulchitzky-cell carcinoma)、大細胞癌瘤、豆狀癌(lenticular carcinoma)、豆狀癌(carcinoma lenticulare)、脂肪瘤樣癌瘤、小葉癌、淋巴上皮癌瘤、髓樣癌瘤、髓性癌、黑色素癌瘤、髓樣癌、黏液性癌瘤、黏液癌、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌瘤、黏膜癌、黏液癌瘤、黏液瘤樣癌瘤、鼻咽癌、燕麥細胞癌、骨化性癌瘤、骨樣癌瘤、乳頭狀癌、門脈周性癌瘤、原位癌、棘細胞癌瘤、腦樣癌、腎臟之腎細胞癌、儲備細胞癌瘤、肉瘤樣癌瘤、施耐德癌(schneiderian carcinoma)、硬癌、陰囊癌、印戒細胞癌瘤、單純形癌瘤、小細胞癌瘤、馬鈴薯狀癌瘤、類似球形細胞癌瘤、梭狀細胞癌瘤、髓狀癌瘤、鱗狀癌瘤、鱗狀細胞癌、繩捆癌、毛細管擴張癌、血管擴張性癌瘤、移行細胞癌、塊狀癌、管狀癌、結節性癌、疣狀癌或絨毛狀癌。

「Ras相關癌症」(在本文中亦稱為「Ras相關癌症」)係指由異常Ras活性或信號傳導引起的癌症。「與異常K-Ras活性相關之癌症」(在本文中亦稱為「K-Ras相關癌症」)為由異常K-Ras活性或信號傳導所引起之癌症(例如突變K-Ras)。K-Ras相關之癌症可包括肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、白血病、胰臟癌、結腸癌、大腸直腸癌。與以下中之一或多者之異常活性相關的其他癌症：Ras、K-Ras、H-Ras、N-Ras、突變體K-Ras (包括K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D突變)、突變體N-Ras及突變體H-Ras，包括N-Ras及H-Ras中之G12C，且確定此類癌症在熟習此項技術者之技能範圍內。

術語「投與(或投與) Ras抑制劑」意謂向個體投與抑制一或多種Ras蛋白質(例如Ras抑制劑、K-Ras抑制劑、N-Ras抑制劑、H-Ras抑制劑、突變體K-Ras抑制劑、K-Ras G12C抑制劑、K-Ras G12V抑制劑、K-Ras G13C抑制劑、K-Ras G12D抑制劑、K-Ras G13D抑制劑)之信號傳導路徑的活性或含量(例如量)或含量的化合物。投藥可包括(但不限於)機制：允許足夠的時間使Ras抑制劑能夠減少一或多種Ras蛋白質之活性或使Ras抑制劑減少疾病之一或多種症狀(例如癌症，其中Ras抑制劑可阻滯細胞週期、減緩細胞週期、減少DNA複製、減少細胞複製、減少細胞生長、減少轉移或引起細胞死亡)。術語「投與(或投與) K-Ras抑制劑」意謂投與抑制一或多種K-Ras蛋白質之信號傳導路徑之活性或含量(例如量)或含量的化合物(K-Ras、突變體K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G12D、K-Ras G13C、K-Ras G13D)。在實施例中，投藥不包括投與除所述活性劑外之任何活性劑。

在與疾病相關(例如Ras (例如人類K-Ras或人類H-Ras)活性、蛋白質相關病症、與異常Ras活性相關之癌症、K-Ras相關癌症、突變體K-Ras相關癌症、活化K-Ras相關癌症、K-Ras G12C相關癌症、K-Ras G12V相關癌症、K-Ras G13C相關癌症、K-Ras G12D相關癌症、K-Ras G13D相關癌症)之物質或物質活性或功能之情形下，術語「相關」或「與……相關」意謂該疾病(例如癌症)由(全部或部分)該物質或物質活性或功能引起，或該疾病之症狀由(全部或部分)其引起。舉例而言，與異常Ras活性或功能相關之癌症可為由異常Ras活性或功能(例如酶活性、蛋白質結合、信號傳導路徑)或其中該疾病之特定症狀由異常Ras活性或功能引起(完全或部分)的癌症產生。如本文所使用，若為病原體，則與疾病相關之描述可為用於治療疾病之目標。舉例而言，在Ras活性或功能(例如，信號傳導路徑活性)增加會引起癌症的情況下，可將與異常Ras活性或功能相關之癌症或Ras相關癌症用Ras調節劑或Ras抑制劑治療。舉例而言，與K-Ras G12C相關之癌症可為如下癌症：與無K-Ras G12C之個體相比，具有K-Ras G12C之個體具有較高的罹患風險。舉例而言，與K-Ras G12V相關之癌症可為如下的癌症：與無K-Ras G12V之個體相比，具有K-Ras G12V之個體具有較高的罹患風險。

術語「Ras」係指人類Ras GTP酶蛋白質(例如K-Ras、H-Ras、N-Ras)之一或多個家族。術語「K-Ras」係指人類K-Ras (例如人類K-Ras4A (NP_203524.1)、人類K-Ras4B (NP_004976.2)或K-Ras4A及K-Ras4B兩者)之核苷酸序列或蛋白質。術語「K-Ras」包括核苷酸序列或蛋白質之野生型形式以及其任何突變體。在一些實施例中，「K-Ras」為野生型K-Ras。在一些實施例中，「K-Ras」為一或多種突變體形式。術語「K-Ras」XYZ係指突變體K-Ras之核苷酸序列或蛋白質，其中在野生型中具有X胺基酸而在突變體中具有Z胺基酸的K-Ras之Y編號胺基酸(例如，K-Ras G12C在野生型蛋白質中具有G但在K-Ras G12C突變體蛋白中具有C)。在一些實施例中，K-Ras係指K-Ras4A及K-Ras4B。在一些實施例中，K-Ras係指K-Ras4A。在一些實施例中，K-Ras係指K-Ras4B (例如NM_004985.4或NP_004976.2)。在一些實施例中，K-Ras係指包括(例如由以下組成)以下胺基酸序列或包括具有一或多個突變(例如G12C、G12V或G13C)之以下序列的蛋白質：

在一些實施例中，K-Ras係指包括(例如由以下組成)以下胺基酸序列或包括(例如由以下組成)具有一或多個突變(例如G12C、G12V或G13C)之序列的蛋白質：

1 mteyklvvvg aggvgksalt iqliqnhfvd eydptiedsy rkqvvidget clldildtag 61 qeeysamrdq ymrtgegflc vfainntksf edihhyreqi krvkdsedvp mvlvgnkcdl 121 psrtvdtkqa qdlarsygip fietsaktrq gvddafytlv reirkhkekm skdgkkkkkk 181 sktkcvim (SEQ ID NO:3)

術語「組合療法」意謂投與兩種或更多種治療劑以治療本發明中所述之治療病狀或病症。此類投藥涵蓋以實質上同步之方式共投與此等治療劑，諸如以具有固定比率之活性成分的單個膠囊或以多個用於各活性成分之獨立膠囊。另外，此類投藥亦涵蓋以依序方式使用各類型之治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所描述之病狀或病症方面的中之有益效果。

「K-RAS抑制劑」在本文中用於指如下文中大體上描述之K-RAS分析中所量測，針對K-RAS活性展現之IC₅₀ 不超過約100 mM且更通常不超過約50 mM之化合物。「IC₅₀ 」為使酶(例如K-RAS)活性降低至最大值之一半程度時之抑制劑濃度。已發現本文所揭示之各種實施例的化合物針對致癌突變體K-RAS同功異型物展現抑制性。在一些實施例中，如在本文所述之K-RAS分析中所量測，化合物針對致癌突變體K-RAS展現不超過約10 mM之IC₅₀ ；在其他實施例中，化合物針對K-RAS展現不超過約5 mM之IC₅₀ ；在其他實施例中，化合物針對K-RAS展現不超過約1 mM之IC₅₀ 。在其他實施例中，化合物針對K-RAS展現不超過約200 nM之IC₅₀ 。不受理論束縛，在一些實施例中，藉由與G12C突變位點處之半胱胺酸形成共價鍵，K-RAS抑制劑為不可逆抑制劑。

片語「治療上有效」意欲指用於治療疾病或病症之活性成分的量。此量將達成減少或消除疾病或病症之目標。

如本文所用，提及「治療」個體意欲包括預防。術語「個體」意味著所有哺乳動物，包括人類。個體之實例包括人類、乳牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬及兔。在一些實施例中，個體為人類。

術語「前藥」係指經由活體內化學反應而在活體內具有活性，藉此釋放活性化合物之化合物。本文所揭示之化合物可以經過修飾成前藥形式存在，如Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry及Enzymology (Testa, Bernard及Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)中所述。本文所述之化合物的前藥為易於在生理條件下經歷化學變化以得到活性化合物之結構上經修飾之化合物形式。此外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成活性化合物。舉例而言，當前藥與合適的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，其可緩慢轉化成化合物。前藥通常適用，因為在一些情況下其可比活性化合物或母體藥物更容易投與。其可藉由例如口服投藥而為生物可用的，而母體藥物並非如此。前藥亦可具有優於親本藥物之於醫藥組合物中之改良溶解性。此項技術中已知多種前藥衍生物，諸如依賴於前藥之水解分裂或氧化活化的彼等衍生物。前藥之實例為(但不限於)化合物，其以酯(「前藥」)形式投與，隨後代謝水解為羧酸，即活性實體。額外實例包括化合物之肽基衍生物。術語「治療可接受之前藥」係指適用於與個體組織接觸而無異常毒性、刺激及過敏反應、與合理的效益/風險比相稱且對其預期用途有效的彼等前藥或兩性離子。 III. 化合物實施例 A. I類-通用

在一些實施例中，提供式(I)化合物，

在一些實施例中，X為O。

在前述實施例中之一或多者中，j為1。

在前述實施例中之一或多者中，m為0。在前述實施例中之一或多者中，m為1。

在前述實施例中之一或多者中，Z¹ 為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵。

在前述實施例中之一或多者中，Z² 為N。

在前述實施例中之一或多者中，L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基。

在前述實施例中之一或多者中，E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：

其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。 B. II類-通用嘧啶酮

在一些實施例中，提供式(IIa)化合物，

其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為選自由以下組成之群的視情況選用之取代：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。

在一些實施例中，X為O。

在前述實施例中之一或多者中，j為1。

在前述實施例中之一或多者中，L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基。

其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。

在前述實施例中之一或多者中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，該化合物為單一旋轉異構體。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 C. III類-嘧啶酮未經取代環融合

在一些實施例中，提供式(III)化合物，

其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。

在前述實施例中之一或多者中，X為O。

在前述實施例中之一或多者中，L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；

在前述實施例中之一或多者中，視情況選用之取代包含單氟化。

在前述實施例中之一或多者中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 D. IV類-嘧啶酮未經取代𠰌啉環融合

在一些實施例中，提供式(IV)化合物，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。

在一些實施例中，L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；

在前述實施例中之一或多者中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 E. V類-嘧啶酮經取代𠰌啉環融合

在一些實施例中，提供式(V)化合物，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。

在一些實施例中，L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；

在前述實施例中之一或多者中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 F. VI類-嘧啶酮丙烯酸酯官能化

在一些實施例中，提供式(VI)化合物，

其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代； R⁸ 選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。

在一些實施例中，X為O。

在前述實施例中之一或多者中，j為1。

在前述實施例中之一或多者中，L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；

在前述實施例中之一或多者中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 G. VII類-嘧啶酮未經取代𠰌啉丙烯酸酯官能化

在一些實施例中，提供式(VII)化合物，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為獨立地選自由以下組成之群的視情況選用之取代：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。

在一些實施例中，L¹ 為：

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；

在前述實施例中之一或多者中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 H. VIII類-嘧啶酮經取代𠰌啉丙烯酸酯官能化

在一些實施例中，提供式(VIII)化合物，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。

在一些實施例中，L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；

在前述實施例中之一或多者中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 I. IX類-嘧啶酮雜環連接基團丙烯酸酯官能化

在一些實施例中，提供式(IX)化合物，

其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。

在一些實施例中，X為O。

在前述實施例中之一或多者中，j為1。

9在前述實施例中之一或多者中，m為0。在前述實施例中之一或多者中，m為1。

在前述實施例中之一或多者中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 J. X類-嘧啶酮𠰌啉融合雜環連接基團丙烯酸酯官能化

在一些實施例中，提供式(X)化合物，

其中： G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為獨立地選自由以下組成之群之視情況選用之取代：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至4之整數；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。

在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。

在前述實施例中之一或多者中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 K. XI類-嘧啶酮經取代𠰌啉雜環連接基團丙烯酸酯官能化

在一些實施例中，提供式(XI)化合物，

其中： G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。

在一些實施例中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 L. XII類-嘧啶酮未經取代𠰌啉雜環連接基團丙烯酸酯官能化

在一些實施例中，提供式(XII)化合物，

其中： G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。

在一些實施例中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 M. XIII類-嘧啶酮未經取代𠰌啉哌𠯤連接基團丙烯酸酯官能化

在一些實施例中，提供式(XIII)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。

在一些實施例中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 N. XIV類-嘧啶酮經取代𠰌啉哌𠯤連接基團丙烯酸酯官能化

在一些實施例中，提供式(XIV)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。

在一些實施例中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 O. XV類-嘧啶酮經取代𠰌啉經取代哌𠯤連接基團丙烯酸酯官能化

在一些實施例中，提供式(XV)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。

在一些實施例中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。

在前述實施例中之一或多者中，R^7B 為甲基。

在前述實施例中之一或多者中，由R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。在前述實施例中之一或多者中，由R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。

在前述實施例中之一或多者中，R^7C 為甲基。

在前述實施例中之一或多者中，由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。在前述實施例中之一或多者中，由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。

在前述實施例中之一或多者中，R^7D 為氫。

在前述實施例中之一或多者中，R^1a 為氰基甲基。

在前述實施例中之一或多者中，由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。在前述實施例中之一或多者中，由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 P. XVI類-嘧啶酮未經取代𠰌啉經取代哌𠯤連接基團丙烯酸酯官能化

在一些實施例中，提供式(XVI)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。

在一些實施例中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

在前述實施例中之一或多者中，R^7B 為甲基。

在前述實施例中之一或多者中，R^7C 為甲基。

在前述實施例中之一或多者中，R^7D 為氫。

在前述實施例中之一或多者中，R^1a 為氰基甲基。

在前述實施例中之一或多者中，由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。在前述實施例中之一或多者中，由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 Q. XVII類-嘧啶酮𠰌啉經取代雜環連接基團芳基化

在一些實施例中，提供式(XVII)化合物，

其中： E為親電子部分； G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。其中R¹⁴ 及R¹⁵ 選自由以下組成之群：氫、羥基、胺基、N -烷基胺基、二烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其限制條件為R¹⁴ 或R¹⁵ 中之一者為氫；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。

在一些實施例中，該化合物具有軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，R^7B 為甲基。

在前述實施例中之一或多者中，R^7C 為甲基。

在前述實施例中之一或多者中，R^7D 為氫。

在前述實施例中之一或多者中，R^7A 為氰基甲基。

在前述實施例中之一或多者中，由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。在前述實施例中之一或多者中，由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 1. XVIIa類-旋轉異構體嘧啶酮𠰌啉哌𠯤連接基團芳基化

在前述實施例中之一或多者中，該化合物為式(XVIIa)之單一旋轉異構體：

2. XVIIb類-旋轉異構體嘧啶酮經取代𠰌啉經取代雜環連接基團芳基化

在前述實施例中之一或多者中，該化合物為式(XVIIb)之單一旋轉異構體：

R. XVIII類-嘧啶酮未經取代𠰌啉哌𠯤連接基團丙烯酸酯芳基化

在一些實施例中，提供式(XVIII)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。

在一些實施例中，該等化合物具有軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，R^7B 為甲基。

在前述實施例中之一或多者中，R^7C 為甲基。

在前述實施例中之一或多者中，R^7D 為氫。

在前述實施例中之一或多者中，R^7A 為氰基甲基。

在前述實施例中之一或多者中，由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。在前述實施例中之一或多者中，由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 S. XIX類-嘧啶酮經取代𠰌啉經取代哌𠯤連接基團丙烯酸酯官能化芳基化

在一些實施例中，提供式(XIX)化合物，

其中*為立體對稱中心；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。

在一些實施例中，該等化合物具有軸向不對稱性。

1在前述實施例中之一或多者中，該化合物為單一旋轉異構體。

在前述實施例中之一或多者中，R^7B 為甲基。

在前述實施例中之一或多者中，R^7C 為甲基。

在前述實施例中之一或多者中，R^7D 為氫。

在前述實施例中之一或多者中，R^7A 為氰基甲基。

在前述實施例中之一或多者中，由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。在前述實施例中之一或多者中，由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 T. XX類-吡啶酮丙烯酸酯官能化芳基化

在一些實施例中，提供式(XX)化合物，

其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代； R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基及三氟甲基； R⁸ 選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。

在一些實施例中，X為O。

在前述實施例中之一或多者中，j為1。

在前述實施例中之一或多者中，L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；

在前述實施例中之一或多者中，Ar產生軸向不對稱性。

在前述實施例中之一或多者中，Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 U. 連接基團L¹

對於上文所揭示之子通用結構中之每一者，L¹ 可替代地選自：

。 V. 電化學部分E

對於上文所揭示之子通用結構中之每一者，親電子部分E可替代地選自：

。 W.連接基團-親電子劑組合L¹ -E

對於上文所揭示之子通用結構中之每一者，組合的L¹ -E可替代地選自：

。 X. 芳基Ar

對於上文所揭示之子通用結構中之每一者，Ar可替代地選自：苯基、萘基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、氮雜吲哚基、二氫吲哚基、苯并三唑基、苯并㗁二唑基、咪唑基、㖕啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、吲哚啉酮基、異吲哚啉酮基、四氫萘基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基，其中任一者可視情況如本文所定義經取代。

對於上文所揭示之子通用結構中之每一者，Ar可替代地選自：

Y. 化合物表

藉由表1至表4中之以下實例及下文中之實例進一步說明本文所揭示之實施例。該表指示化合物數目、結構、觀測到的質譜分子量峰值及在60分鐘後在10微莫耳濃度下與突變體G12C K-RAS形成共價加合物(CAF)。表1 嘧啶酮核心-𠰌啉未經取代

表2 嘧啶酮核心-𠰌啉經取代

表3 吡啶酮核心-𠰌啉未經取代

表4 吡啶酮核心-𠰌啉經取代

表5

實例編號	結構	MW	在10 μm下，1小時的%CAF	名稱
63		569.43	67	(S,E)-9-氯-10-(3-氯-5-氟苯基)-7-(4-(4,4-二氟丁-2-烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
64		537.41	75	(S)-9-氯-10-(3-氯-5-氟苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
65		587.42	3	(S)-9-氯-10-(3-氯-5-氟苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
66		502.96	70	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3,5-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
67		552.97	91	(S,E)-9-氯-7-(4-(4,4-二氟丁-2-烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(3,5-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
68		646.17	87	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
69		664.16	96	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
70		665.14	94	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
71		518.03	87.8	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(異喹啉-8-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
72		572.03	80.5	7-(7-乙醯基-9-丙烯醯基-3,7,9-三氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
73		519.42	73	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3-氯-5-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
74		502.96	95.6	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,3-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
75		531.02	86.8	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
76		629.16	79.3	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
77		513.95	82	(2S)-1-丙烯醯基-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-甲腈
78		537.41	6.7	(S)-9-氯-10-(4-氯-3-氟苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
79		587.42	92	(S,E)-9-氯-10-(4-氯-3-氟苯基)-7-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
80		569.43	93.5	(S,E)-9-氯-10-(4-氯-3-氟苯基)-7-(4-(4,4-二氟丁-2-烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
81		595.97	89	2-((2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-1-((E)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈
82		537.41	85.8	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
83		509.98	85.3	(S)-5-(7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-10-基)-2-氟苯甲腈
84		579.04	43.8	7-(9-丙烯醯基-3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
85		542.02	60.3	(S)-5-(7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-10-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺
86		518.03	76.1	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(異喹啉-5-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
87		614.15	82.4	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
88		527.97	90.2	2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-基)乙腈
89		519.42	94.5	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氯-3-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
90		520.95	78.8	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
91		632.14	94.8	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
92		632.14	96.7	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
93		587.42	95	(S,E)-9-氯-10-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
94		642.16	94.7	(3S)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
95		608.08	70.5	7-(9-丙烯醯基-7-(甲基磺醯基)-3,7,9-三氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
96		522.02	54	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3-側氧基異吲哚啉-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
97		642.16	96.5	(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
98		519.42	86.4	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
99		516.99	87.2	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
100		612.59	94	7-(4-丙烯醯基-6,6-二氧離子基六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
101		576.54	96.5	7-(9-丙烯醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
102		516.99	95.4	8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
103		498.54	92.5	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
104		527.97	94.4	2-((2S)-4-丙烯醯基-1-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-基)乙腈
105		522.02	18.9	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
106		537.41	45.2	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
107		521.03	0	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
108		521.03	91.7	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
109		660.15	96.9	(S)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
110		660.15	96.6	(R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
111		588.95	95.2	(S,E)-9-氯-7-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
112		570.96	86.2	9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基-4-((E)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
113		520.95	21.7	9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
114		496.57	92.8	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-乙基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
115		482.55	94.1	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-甲基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
116		558	27.4	7-(6-丙烯醯基-1-側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸-9-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
117		527.97	75.6	7-(6-丙烯醯基-1-側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸-9-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
118		608.08	48.3	7-(4-丙烯醯基-6-(甲基磺醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
119		552.97	97.1	9-氯-7-((S)-4-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
120		570.96	95.9	(S,E)-9-氯-7-(4-(4,4-二氟丁-2-烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
121		571.04	3.6	(2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌𠯤-2-甲腈
122		629.16	80.9	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
123		484.97	91.3	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
124		484.97	96	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
125		531.94	94.5	(2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌𠯤-2-甲腈
126		615.14	33.1	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
127		521.03	60	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
128		543.97	62.7	7-(5-丙烯醯基-1-側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
129		547.04	95.3	7-(9-丙烯醯基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
130		547.02	94.5	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
131		579.04	82.2	7-(4-丙烯醯基-6,6-二氧離子基六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
132		493.53	91.9	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-9-甲腈
133		558	51.9	7-(5-丙烯醯基-2-甲基-1-側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
134		530.97	85	7-(4-丙烯醯基六氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
135		500.95	0	7-(3-丙烯醯基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
136		483.97	89.4	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
137		565.01	86.8	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-(甲氧基甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
138		542.98	95.8	7-(9-丙烯醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
139		502.96	94.8	7-((R)-4-丙烯醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
140		502.96	90.6	7-((S)-4-丙烯醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
141		536.52	95.7	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
142		547.41	94.7	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
143		508.58	95.4	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-環丙基-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
144		547.04	64.9	7-(4-丙烯醯基六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
145		514.97	58	7-(5-丙烯醯基-2,5-二氮雜雙環[4.2.0]辛-2-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
146		520.95	90.7	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
147		602.1	44.6	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
148		534.96	95.9	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物
149		534.96	52.8	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物
150		518.96	59.9	7-((R)-4-丙烯醯基-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
151		484.97	94.1	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
152		500.97	55.3	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-5-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
153		517.43	55.7	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氯-5-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
154		517.04	24	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
155		517.04	92.2	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
156		516.99	0	7-((3S,5S)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
157		516.99	95	7-((3R,5S)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
158		502.96	64	7-((R)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
159		521.03	37.2	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
160		484.97	72.7	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
161		527.97	1	(2R,5R)-4-丙烯醯基-1-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-5-甲基哌𠯤-2-甲腈
162		534.98	39	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
163		550.98	41.4	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
164		488.94	95.1	7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
165		500.95	16.9	7-(6-丙烯醯基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
166		502.92	65.5	7-(4-丙烯醯基-3-側氧基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
167		534.98	69.8	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
168		500.97	30.6	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
169		558.04	23.3	7-((S)-4-丙烯醯基-2-(氮雜環丁烷-1-基甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
170		502.96	75.9	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,6-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
171		535.87	48.9	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,5-二氯苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
172		517.04	51.9	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
173		513.95	2.2	(2R)-4-丙烯醯基-1-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-甲腈
174		519.42	93.8	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
175		519.42	79.8	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
176		545.96	40.5	2-((2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈
177		548.99	93.5	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物
178		548.99	58.3	(R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物
179		502.96	96	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
180		502.96	94.7	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
181		514.97	28.7	7-(5-丙烯醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
182		530.97	94.4	7-(9-丙烯醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
183		531.07	45.3	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
184		548.99	91.4	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物
185		581.05	93.3	7-((R)-4-丙烯醯基-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
186		581.05	92.6	7-((R)-4-丙烯醯基-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
187		581.05	83.7	7-((S)-4-丙烯醯基-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
188		581.05	89.2	7-((S)-4-丙烯醯基-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
189		516.99	93.8	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
190		534.96	88.2	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物
191		518.96	26.6	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1-氧化物
192		518.96	62.4	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1-氧化物
193		502.96	97	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

表6

實例編號	結構	MW	在10uM 下，1 小時之%CAF	名稱
194		498.58	2.5	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
195		584.04	0	(3S,10R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
196		584.04	97.6	(3S,10S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
197		532.94	0	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
198		584.04	100	(3R,10S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
199		584.04	0	(3R,10R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
200		498.5	0	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2-(二氟甲基)-6-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
201		488.51	0	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
202		620.04	34.2	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
203		600.06	84.3	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
204		600.06	82	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
205		484.55	4.3	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
206		636.49	10.7	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2-氟苯基)-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
207		620.04	85.6	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
208		598.06	0	(3R,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
209		598.06	85	(3R,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
210		598.06	0	(3R,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
211		616.51	77.4	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2-氟苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
212		616.51	59.8	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2-氟苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
213		614.08	90.6	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
214		636.49	60.9	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2-氟苯基)-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
215		628.11	91.2	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
216		644.56	73.8	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2-氟苯基)-3-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
217		614.08	83.4	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
218		628.11	95.6	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
219		485.54	0	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
220		618.05	0	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
221		618.05	70.9	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
222		618.05	1.4	(3R,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
223		489.5	0	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
224		515.54	0	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(7-氟-1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-8-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
225		626.12	4.4	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
226		626.12	97.8	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
227		604.02	0	(3R,10R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
228		604.02	98	(3S,10S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
229		604.02	1.6	(3S,10R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
230		604.02	75.9	(3R,10S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
231		503.52	0	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氟-3-側氧基異吲哚啉-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
232		570.03	82.4	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
233		570.03	76	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
234		581.01	71.3	(3R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
235		626.02	44.5	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
236		581.01	60.9	(3S)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
237		626.02	78.5	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
238		581.01	79.4	(3S)-3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
239		624.03	3	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
240		624.03	82.1	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
241		624.03	0	(3R,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
242		624.03	63.1	(3R,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
243		579.02	80.6	(3S,10S)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
244		579.02	4.4	(3S,10R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
245		579.02	0	(3R,10R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
246		579.02	97.4	(3R,10S)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
247		559	42.2	(2S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
248		579.02	2.3	(3S,10S)-3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
249		559	51.2	(2R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
250		559	70.1	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
251		559	85.3	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
252		654.15	60.5	(3S)-3-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
253		676.17	87.6	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(1,1-二氧離子基硫代(N-𠰌啉基))丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
254		654.15	99.5	(3R)-3-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
255		676.17	86.8	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(1,1-二氧離子基硫代(N-𠰌啉基))丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
256		613.1	80.1	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
257		613.1	94.8	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
258		628.11	17.7	(2S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
259		641.15	90.2	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
260		641.15	48.4	(2R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
261		654.15	21.1	(2R)-2-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
262		654.15	31.6	(2S)-2-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
263		641.15	41.6	(2S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
264		641.15	97.4	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
265		626.12	97.5	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
266		640.12	59.2	(3S)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
267		581.01	13.6	(3R)-3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
268		648.12	68	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1,1-二氧離子基硫代(N-𠰌啉基))甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
269		648.12	94.6	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1,1-二氧離子基硫代(N-𠰌啉基))甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
270		640.12	96.4	(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
271		648.09	93.6	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
272		609.07	89.4	(3R)-3-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
273		681.17	71.8	1-(3-((3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)丙基)-N-環丙基氮雜環丁烷-3-甲醯胺
274		627.08	67	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
275		486.9	89.6	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
276		628.11	73.5	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
277		628.11	76.9	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
278		709.22	98.3	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(4-(丙-1-烯-2-基)哌啶-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
279		616.07	97.5	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(3-氟氮雜環丁-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
280		627.08	57.5	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
281		672.22	0	(3S,10S)-3-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
282		672.22	86	(3S,10R)-3-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
283		655.13	92.4	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
284		654.07	92.4	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
285		639.14	86.2	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
286		639.14	91.6	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
287		628.11	91.6	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
288		612.11	95.9	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
289		477.46	13.5	2-(7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)乙腈
290		681.17	92.6	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-(氧雜環丁-3-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
291		681.17	88.8	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-(氧雜環丁-3-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
292		595.09	95	(3R,10S)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
293		628.11	82.4	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
294		627.18	75.2	(3R,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
295		627.18	58.4	(3R,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
296		628.11	79.8	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
297		628.11	90.5	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
298		634.06	68	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-(3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丙基)-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
299		640.12	75.4	(3R)-3-(3-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚-6-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
300		611.11	0	(3R,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
301		611.11	52.1	(3R,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
302		614.08	45.8	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
303		502.9	15.4	7-((R)-4-丙烯醯基-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
304		628.11	45.1	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
305		611.11	0	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
306		595.09	73.5	(3R,10R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
307		681.17	51.1	(2S)-N-(((3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)-N-環丙基-1-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
308		627.18	22.8	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
309		627.18	94.4	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
310		681.17	53.4	(2S)-N-(((3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)-N-環丙基-1-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
311		667.19	64.1	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
312		654.15	68.2	(3R)-3-(3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
313		614.08	66.1	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
314		611.11	74.8	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
315		640.12	89.8	(3R)-3-(3-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
316		654.15	84.2	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
317		595.09	72.8	(3R,10R)-3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
318		595.09	70.6	(3R,10S)-3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
319		599.08	0	(3R,10S)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
320		599.08	94.2	(3R,10R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
321		667.19	71.2	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
322		654.2	78.5	(3R,10S)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
323		645.74	81.1	(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-環丙基-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
324		612.11	63.4	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
325		658.19	0	(3R,10S)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
326		658.19	94.2	(3R,10R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
327		628.11	84.5	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(甲基(氧雜環丁-3-基)胺基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
328		662.12	87	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
329		638.15	73.4	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-環丙基哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
330		630.1	91.7	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
331		696.11	59.2	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(氧雜環丁-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
332		630.68	56.9	(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-9-甲腈
333		626.14	83.9	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
334		642.14	84.6	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
335		614.08	54.6	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
336		614.08	79	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
337		560.47	95.9	7-(9-丙烯醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

表7

338		574.5	95.3	8-(9-丙烯醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
137	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-(甲氧基甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		565.1	86.8
130	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		547.1	94.5
99	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		517.1	87.2
339	(R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,6-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		660.2	96.6
340	(S)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,6-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		660.2	96.9
341	(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		642.3	96.5
342	(3S)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		642.2	94.7
343	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		632.2	96.7
344	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		632.2	94.8
345	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		614.2	82.4
346	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		629.3	79.3
76	7-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-5H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉-5-酮		531.2	86.8
347	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		665.2	82.5
348	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		664.3	92
349	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		646.2	94
350	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		663.3	95
351	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		647.2	74
352	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		691.2	96
353	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		662.2	97
354	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		629.3	96
355	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		657.3	96
356	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		665.3	95
19	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		699.6	96

在實施例中，提供其他化合物：

IV. 用於製備化合物之通用合成方法

以下流程可用於實踐本文所揭示之各種實施例。應理解，此等流程僅為例示性的且其提供對具有可變官能基之核心結構的輕易獲取。流程 1 ： 嘧啶酮核心 - 未經取代 𠰌啉

如例示性流程1中所示，喹唑啉核心結構可經由鄰胺基苯甲酸及脲之縮合開始建構。在流程1之特定實例中，經氯取代喹唑啉核心3在兩個步驟中經由區位選擇性氯化鄰胺基苯甲酸1 (市售)進行組裝，得到三鹵化鄰胺基苯甲酸中間物2，接著與脲縮合，得到喹唑啉核心3。將喹唑啉核心3之羥基用POCl₃ 轉換為氯提供二氯中間物4，其建立了經取代哌𠯤4a之區域選擇性安置，得到喹喏啉5。其中R可為視情況經取代之烷基且k為0至4，或在一些實施例中，k為0，或k為1，或k為2，或k為3，或k為4的哌𠯤4a可藉由已知方法獲取。

繼續流程1，使喹唑啉5與三級丁醇鉀反應，得到二三級丁氧基加合物6。移除具有三氟乙酸(TFA)之三級丁基得到中間物A，形成本文所揭示之本發明化合物之三環核心的前驅體。與1,2-伸乙基二溴化物縮合得到經𠰌啉融合之三環加合物7。隨後，三環加合物7與芳基

酸(ArB(OH)₂ )交叉偶合(鈴木偶合)，得到聯芳基8。在聯芳基8引入非可互換旋轉異構體之情況下，亦即，在引入軸向不對稱性之情況下，可解析旋轉異構體。鈴木偶合反應亦可與對掌性催化劑(諸如具有對掌性膦之鈀催化劑)一起進行，以直接提供單一旋轉異構體產物。完成合成，在氫化條件下移除CBZ基團，得到胺9，隨後將其丙烯酸化成最終三環丙烯醯胺10。流程 2 ： 嘧啶酮核心 - 𠰌 啉經取代

如以上流程2中所示，藉由使適當試劑與中間物A反應(流程1及2)，𠰌啉部分可視情況經取代以包括立體對稱中心及官能基手柄(handle)。如流程2中所指示，中間物A與環氧化物11 (可經由例如烯丙醇或其他對掌性起始物質之不對稱環氧化而以對映異構純形式獲得)之縮合提供𠰌啉稠合之吡啶酮12。與如上文所述之芳基

酸鈴木偶合，得到聯芳基13。移除CBZ保護基及丙烯醯化得到丙烯醯胺14。中間物12或13可潛在地在側接羥基部分上複雜化，以獲取該位置處之官能化宿主。舉例而言，羥基可轉化成其他官能基，包括胺、疊氮化合物或腈(以獲取環加成化學反應)、羧酸及其衍生物(亦即醯胺、酯及其類似物)。中間物12或13中羥基官能基之潛在化學轉化程度對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。

可使用除乙烯二溴化物(流程1)及環氧化物(流程2)以外之其他縮合搭配物。在一些實施例中，縮合搭配物可包含具有兩個親電子部分之任何有機反應物，包括鹵化物、環氧化物、磺酸酯、活化酸(例如，酸鹵化物、酸酐)、不飽和酸、醛及其類似物之任何組合。以下流程3展示採用雙磺酸鹽親電子劑17之例示性合成方法。流程 3 ： 嘧啶酮核心 - 𠰌 啉經取代

如流程3中所示，使可易於獲得之氯二醇15與二甲胺反應，得到胺16。轉化成雙甲磺酸酯17且與喹唑啉18縮合提供經𠰌啉稠合之喹唑啉19，其在𠰌啉環上具有側接二甲基胺基甲基取代。

接著轉而參考流程4，鄰胺基苯甲酸起始點之效用提供其他雜環系統，諸如喹啉酮，其轉而可轉化成經吡啶酮-𠰌啉稠合之系統的獲取。流程 4 ： 吡啶酮核心 - 𠰌 啉未經取代

如以上流程4中所示，鄰胺基苯甲酸2 (流程1，見上文)經歷與三光氣縮合，得到酸酐25。酸酐25與氰基乙酸乙酯進一步縮合提供經氰基取代之吡啶酮27。將吡啶酮27轉化為二氯喹啉中間物B藉由與POCl₃ 反應來實現。與哌𠯤28之區位選擇性反應提供哌𠯤-喹啉加合物29。加合物29易與甲醇鹽反應而被SN_Ar 取代，以提供雙甲醚30。用三溴化

去甲基化且用Boc酸酐再保護哌𠯤胺提供中間物C，前驅體用於𠰌啉融合。因此，使中間物C與乙烯二溴化物反應，得到𠰌啉融合之吡啶酮31。與芳基

酸之鈴木芳基化提供聯芳基32。移除Boc保護基及丙烯醯化提供丙烯醯胺33。流程 5 ： 吡啶酮核心 - 𠰌 啉經取代

如以上流程5中所示，亦可使中間物C (流程4)與雙甲磺酸酯17 (流程3)反應以提供𠰌啉融合之吡啶酮34。與芳基

酸35鈴木偶合提供聯芳基36。脫除Boc保護基及丙烯醯化得到丙烯醯胺37。 V.投與模式

儘管本文所揭示之化合物可以化學原料形式投與，但亦有可能將其呈現為醫藥組合物(亦即調配物形式)。因此，本文提供醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物中的一或多者或其一或多種醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、醯胺或溶劑合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑及視情況選用之一或多種其他治療性成分。在與調配物之其他成分相容的意義上來說，載劑應為「可接受的」，且對其接受者不會有害。適當之調配物視所選擇之投藥途徑而定。可使用熟知技術、載劑及賦形劑中之任一者，如在此項技術中適合且被理解的；例如在《雷明頓藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)》中。本文所揭示之醫藥組合物可以此項技術中已知之任何方式，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、覆埋或壓迫方法製造。

醫藥組合物可包括彼等適用於經口、非經腸(包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、關節內及髓內)、腹膜內、經黏膜、經皮、經直腸及局部(包括經皮、經頰、舌下及眼內)投與之調配物，但最適合之途徑可視例如接受者之病狀及病症而定。以單位劑型可適宜地呈現醫藥組合物，且藉由藥劑學技術中熟知之方法中之任一者可製備該醫藥調配物。通常，此等方法包括使本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺、前藥或溶劑合物(「活性成分」)與構成一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或二者均勻且緊密結合，且隨後在必要時將產物塑形成所需調配物來製備調配物。

適於經口投予之本文所揭示之各種實施例的醫藥組合物可以離散單位形式，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，各含有預定量之活性成分；以粉末或顆粒形式；以水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或以水包油液體乳液或油包水液體乳液形式存在。活性成份亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式呈現。

可口服使用之醫藥組合物包括錠劑、由明膠製成之配合插入型膠囊(push-fit capsule)以及由明膠及塑化劑,諸如甘油或山梨糖醇製成之軟密封膠囊。錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可藉由以自由流動形式(諸如粉末或顆粒)在合適之機器中壓縮活性成分，視情況與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造。錠劑可視情況包覆包衣或刻痕，且可經調配以便提供其中的活性成分之緩慢或控制釋放。用於經口投與之所有調配物均應呈適用於此類投藥之劑量。配合插入型膠囊可含有活性成分，其與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟質膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。此外，可添加穩定劑。糖衣藥丸核心可具有適合的包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料來標識或表徵活性化合物劑量之不同組合。

可調配本文所揭示之化合物用於藉由注射，例如藉由推注注射或連續輸注進行非經腸投與。注射用調配物可以單位劑型呈遞，例如安瓿或多劑量容器，其中添加有防腐劑。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。調配物可存在於例如密封安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器中，且可以粉末形式，或在僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑(例如生理鹽水或無菌無熱原質水)的冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存。即用型注射溶液及懸浮液可由前述種類之無菌散劑、顆粒及錠劑製備。

用於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質的活性化合物之水性及非水性(油性)無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液的黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況，懸浮液亦可含有適合穩定劑或增加化合物溶解性之試劑以允許製備高度濃縮之溶液。

除先前所述之調配物以外，化合物亦可調配成儲槽式製劑。此類長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內植入)或藉由肌肉內注射來投與。因此，化合物可例如用適合聚合或疏水性材料調配(例如調配成於可接受之油中的乳液)或用離子交換樹脂調配，或調配成微溶衍生物(例如微溶性鹽)。

對於經頰或舌下投藥，組合物可採用以習知方式調配之錠劑、口含錠、片劑或凝膠形式。此類組合物可包含在可口基質(諸如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)中之活性成分。

本文所揭示之化合物亦可以經直腸組合物，諸如栓劑或保留灌腸劑形式調配，例如含有習知栓劑基質，諸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。

本文所揭示之某些化合物可局部投與，亦即藉由非全身性投與。此包括將本文所揭示之各種實施例的化合物外部應用於表皮或頰腔且將此類化合物滴入耳、眼及鼻中，以使得該化合物不顯著進入血流。相比而言，全身性投與係指經口、靜脈內、腹膜內及肌肉內投與。

適用於局部投與之調配物包括適用於穿透皮膚至發炎位點之液體或半液體製劑，諸如凝膠、擦劑、乳劑、乳膏、軟膏或糊劑及適用於投與至眼、耳或鼻之滴劑。用於局部投與之活性成分可包含例如調配物之0.001%至10% w/w (以重量計)。在某些實施例中，活性成分可包含多達10% w/w。在其他實施例中，其可包含小於5% w/w。在某些實施例中，活性成分可包含2% w/w至5% w/w。在其他實施例中，其可包含調配物之0.1%至1% w/w。

用於局部或經皮投與之凝膠通常可包含揮發性溶劑、非揮發性溶劑及水之混合物。在某些實施例中，緩衝溶劑系統之揮發性溶劑組分可包括(C₁ -C₆ )烷基醇、烷基二醇及二醇聚合物。在其他實施例中，揮發性溶劑為乙醇。認為揮發性溶劑組分充當穿透增強劑，同時亦在皮膚蒸發時對皮膚產生冷卻作用。緩衝溶劑系統之非揮發性溶劑部分係選自低碳伸烷基二醇及低碳乙二醇聚合物。在某些實施例中，使用丙二醇。非揮發性溶劑減緩揮發性溶劑之蒸發且降低緩衝溶劑系統之蒸氣壓。如同揮發性溶劑，此非揮發性溶劑組分之量藉由所用的醫藥化合物或藥物確定。當過少非揮發性溶劑在系統中時，醫藥化合物可由於揮發性溶劑蒸發而結晶，而過量可由於藥物自溶劑混合物不佳釋放而致使生物可用性缺乏。緩衝溶劑系統之緩衝組分可選自此項技術中常用之任何緩衝液；在某些實施例中，使用水。成分之常見比率為約20%之非揮發性溶劑、約40%之揮發性溶劑及約40%水。存在若干種可添加至局部用組合物中的視情況選用之成分。此等物質包含(但不限於)螯合劑及膠凝劑。適當的膠凝劑可包括(但不限於)半合成纖維素衍生物(諸如羥基丙基甲基纖維素)及合成聚合物及化妝品。

乳劑包括適合於施用至皮膚或眼睛之彼等乳劑。眼部乳劑可包含視情況含有殺菌劑之無菌水溶液，且可藉由與用於製備滴劑之彼等方法類似的方法製備。用於施用至皮膚之乳劑或擦劑亦可包括促進乾燥且冷卻皮膚之試劑，諸如醇或丙酮，及/或保濕劑，諸如甘油或油狀物，諸如蓖麻油或花生油。

乳膏、軟膏或糊劑為用於外部施用之活性成分的半固體調配物。其可藉由單獨或在溶液或懸浮液中在水性或非水性流體中藉助於適合的機制與油膩或非油膩基底混合以精細粉碎或粉末形式混合活性成分來製得。基底可包括烴，諸如硬、軟或液體石蠟；丙三醇；蜂蠟；金屬皂；漿液；天然來源之油，諸如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物；或脂肪酸，諸如硬脂酸或油酸，連同醇，諸如丙二醇或大型凝膠(macrogel)。調配物可併有任何適合之表面活性劑，諸如陰離子、陽離子或非離子型界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇酯或其聚氧化乙烯衍生物。亦可包括懸浮劑，諸如天然膠、纖維素衍生物或無機材料，諸如矽質二氧化矽，及其他成分，諸如羊毛蠟。

滴劑可包含無菌水溶液或油性溶液或懸浮液且可藉由將活性成分溶解於殺菌劑及/或殺真菌劑及/或任何其他適合防腐劑之適合水溶液中來製備，且在某些實施例中，包括表面活性劑。所得溶液隨後可藉由過濾澄清，轉移至適合容器，隨後藉由高壓滅菌密封且滅菌，或維持在98℃至100℃下半小時。或者，溶液可藉由過濾滅菌且藉由無菌技術轉移至容器中。適合於包括於滴劑中之殺菌劑及殺真菌劑的實例為硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002%)、苯紮氯銨(0.01%)及乙酸氯己定(0.01%)。用於製備油性溶液之適合溶劑包括甘油、經稀釋醇及丙二醇。

用於口中局部(經頰或舌下)投與之配製物包括在諸如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠之調味基質中包含活性成分之口含錠，以及在諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之基質中包含活性成分之片劑。

為了藉由吸入投與，化合物可宜自吹藥器、噴霧器加壓封裝或遞送氣溶膠噴霧之其他適宜方法來遞送。加壓封裝可包含適合之推進劑，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合之氣體。在加壓氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供遞送所計量之量的閥來確定。或者，對於藉由吸入或吹入之投與，根據本發明之化合物可呈乾燥粉末組合物形式，例如化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。粉末組合物可以例如膠囊、藥筒、明膠或泡殼包裝之單位劑型呈現，粉末可藉助於吸入器或吹藥器自其投與。

較佳單位劑量調配物為含有如本文下文所述之有效劑量或其合適部分之活性成分的調配物。

應理解，除上文所特定提及之成分以外，上文所述之醫藥組合物可包括關於所討論之調配物類型的此項技術中習知之其他藥劑，例如適用於經口投與之彼等可包括調味劑。劑量

本文所揭示之化合物可經口或經由注射以每天0.1至500 mg/kg之劑量投與。成年人類之常見劑量範圍一般為每天5 mg至2 g/天。以離散單位提供之錠劑或其他形式之呈現可宜含有一定量之一或多種化合物，其在此類劑量下或作為多個相同劑量有效，例如含有5 mg至500 mg，通常約10 mg至200 mg之單位。

可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之主體及特定投與模式而變化。

本文所揭示之化合物可以各種模式投與，例如經口、局部或藉由注射。向個體投與之化合物的精確量將為主治醫師之職責。任何特定個體之特定劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑、分泌速率、藥物組合、所治療之確切病症及所治療之適應症或病狀的嚴重程度。此外，投藥途徑可視病狀及其嚴重程度而變化。

在某些情況下，可適於與另一治療劑組合投與本文所描述之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥)中之至少一者。僅舉例而言，若患者在接受本文化合物中之一者後經歷之副作用中之一者為高血壓，則與初始治療劑組合投與抗高血壓劑可為適合的。或，僅舉例而言，本文所述之化合物中之一者的治療有效性可藉由投與佐劑而增強(亦即佐劑本身可僅具有最低治療效益，但與另一治療劑組合，對患者之總治療效益增強)。或，僅舉例而言，患者所經歷之效益可藉由與亦具有治療效益之另一治療劑(其亦包括治療方案)一起投與本文所描述之化合物中之一者而增加。僅舉例而言，在涉及投與本文所述之化合物中之一者的癌症之治療中，可藉由亦向患者提供用於癌症之另一治療劑來產生增加之治療效益。在任何情況下，不論治療中之疾病、病症或病狀如何，患者所經歷之總效益均可簡單地為兩種治療劑相加，或患者可經歷協同效益。

在任何情況下，多種治療劑(其中之至少一者為本文所揭示之各種實施例的化合物)可以任何次序或甚至同時投與。若同時投與，則多種治療劑可以單一統一形式或以多種形式(僅舉例而言，以單一丸劑形式或以兩種分開的丸劑形式)提供。治療劑中之一者可以多個劑量給出，或兩者均可以多個劑量形式給出。若不同時，則多個劑量之間的時間可為介於幾分鐘至四週範圍內之任何持續時間。 VI. 治療方法

因此，在另一態樣中，本文之實施例提供用於治療需要此類治療之人類或動物個體之K-RAS介導之病症的方法包含向該個體投與有效減少或預防個體之該病症之量的本文所揭示之各種實施例的化合物與至少一種額外藥劑組合以治療此項技術中已知的該病症。在相關態樣中，本文所揭示之各種實施例提供治療性組合物，其包含本文所揭示之各種實施例的至少一種化合物與一或多種用於治療K-RAS介導之病症的額外藥劑的組合。在一些此類實施例中，K-RAS介導之疾病為癌症且K-RAS以致癌突變形式呈現。

本文所揭示之化合物可適用於治療K-RAS介導之疾病、病症及病狀。在一些實施例中，如上文所揭示，本文所揭示之化合物可用於治療癌症。在一些此類實施例中，癌症類型可取決於K-RAS之特定類型的致癌突變呈現。舉例而言，在一些實施例中，致癌K-RAS突變可繫結至胰臟、肺及/或結腸之人類癌症。 1. 聯合療法

本文所揭示之化合物可用於組合療法中。舉例而言，本文所揭示之化合物可與哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)、胰島素生長因子1受體(IGF1R)及其組合之抑制劑組合使用。此類組合療法可尤其適合於某些癌症類型，諸如肺癌。參見Molinas-Arcas等人 Sci. Trans. Med . 18 Sep. 2019 11:510 eaaw7999 at stm.sciencemag.org/content/11/510/eaaw7999。本文所揭示之化合物可與調節自噬之蛋白質的ULK家族之調節劑組合。組合療法中之其他所關注化合物包括SHP2抑制劑。其他SHP2抑制劑包括以下所揭示之抑制劑：WO2016/203404、WO2018/136264、WO2018/057884、WO2019/067843、WO2019/183367、WO2016/203405、WO2019/051084、WO2018/081091、WO2019/165073、WO2017/216706、WO2018/218133、WO2019/183364、WO 2020061103及WO2020061101。所有參考文獻及專利申請案，包括組合物、使用方法及其中所揭示之化合物的製造方法，均以全文引用之方式併入本文中。

在實施例中，本文所揭示之化合物可與EGFR抑制劑組合。在實施例中，EGFR抑制劑對突變體EGFR具有選擇性，包括(但不限於)：C797X、L718Q、G724S、S768I、G719X、L792X、G796X、T263P、A289D/V、G598V及EGFRvIII較高表現。在實施例中，藉由突變及適應症追蹤之使用EGFR藥劑的組合療法展示於下表CT-1中。表CT-1

突變	適應症	EGFR藥劑
mEGFR	NSCLC	奧希替尼
mEGFR	NSCLC	阿法替尼
mEGFR	NSCLC	埃羅替尼(erlotinib)
mEGFR	NSCLC	吉非替尼
mEGFR	NSCLC	拉澤替尼
mEGFR	NSCLC	那紮替尼
mEGFR	NSCLC	達可替尼
mEGFR	NSCLC	BLU-945
mEGFR	NSCLC	埃克替尼
wtEGFR	Esophageal/CRC	西妥昔單抗
wtEGFR	CRC	帕尼單抗(paninitumab)
wtEGFR	NSCLC	阿米萬單抗(amivantamab)
wtHER2/wtEGFR	乳癌	拉帕替尼
wtHER2/wtEGFR	乳癌	來那替尼
wtEGFR	NSCLC	佐利非替尼(zorifertinib)
mEGFR	NSCLC	莫比塞替尼(mobicertinib)

EGFR抑制劑包括以下所揭示之EGFR抑制劑：美國專利第5,747,498、8,946,235及9,732,058號、WO2002030926、US 20040048880、US20050165035及WO2019067543。所有專利及申請案，包括組合物、使用方法及其中所揭示之化合物的製造方法，均以全文引用之方式併入本文中。

基於目標生物標記之其他組合療法展示於以下表CT-2中。表CT-2

生物標記物	癌症類型	目標	組合藥劑
KRAS G12C	實體腫瘤	KRAS G12C	AMG 510
KRAS G12C	實體腫瘤	KRAS G12C	MRTX849
KRAS G12C	實體腫瘤	KRAS G12C	GDC-6036
BRAF V600E	CRC / NSCLC	BRAF V600E	恩拉非尼
BRAF V600E	CRC / NSCLC	BRAF V600E	達拉菲尼
BRAF V600E	CRC / NSCLC	BRAF V600E及MEK	恩拉非尼及貝美替尼
BRAF V600E	CRC / NSCLC	BRAF V600E及MEK	達拉非尼及曲美替尼
RB1功能性	實體腫瘤	CDK4及CDK6	帕博西尼
RB1功能性	實體腫瘤	CDK4及CDK6	阿貝西尼
RB1功能性	實體腫瘤	CDK4及CDK6	利波西利
RTK及/或RAS驅動	實體腫瘤	SHP2	TNO155
RTK及/或RAS驅動	實體腫瘤	SHP2	RMC-4630
RTK及/或RAS驅動	實體腫瘤	SHP2	JAB-3068
RTK及/或RAS驅動	實體腫瘤	SHP2	JAB-3312
RTK及/或RAS驅動	實體腫瘤	SHP2	RLY-1971
RTK、RAS、BRAF及/或MEK驅動	實體腫瘤	ERK	優立替尼
RTK、RAS、BRAF及/或MEK驅動	實體腫瘤	ERK	ASN007
RTK、RAS、BRAF及/或MEK驅動	實體腫瘤	ERK	LY3214996
RTK、RAS、BRAF及/或MEK驅動	實體腫瘤	ERK	LTT462
RTK、RAS及/或BRAF	實體腫瘤	MEK	曲美替尼
RTK、RAS及/或BRAF	實體腫瘤	MEK	貝美替尼
RTK、RAS及/或BRAF	實體腫瘤	MEK	考比替尼
RTK、RAS及/或BRAF	實體腫瘤	MEK	司美替尼
MET驅動	實體腫瘤	MET	卡普尼布
MET驅動	實體腫瘤	MET	克卓替尼
MET驅動	實體腫瘤	MET	薩沃替尼

醫藥組合調配物或給藥方案中之第二藥劑可與本文所揭示之化合物具有互補活性，使得其不會不利地彼此影響。化合物可以單一醫藥組合物一起或個別地投與。在一個實施例中，化合物或醫藥學上可接受之鹽可與細胞毒性劑共同投與以治療增生性疾病及癌症。

術語「共投與」係指同時投與或任何分開的依序投與本文所揭示之化合物或其鹽及另一活性醫藥成分，包括細胞毒性劑及輻射治療。若不同時投與，則化合物在彼此極接近之時間投與。此外，化合物是否以相同劑型投與並不重要，例如一種化合物可表面投與且另一化合物可經口投與。

彼等其他藥劑可作為多次給藥方案之一部分與含有本發明化合物之組合物個別投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合成單一組合物。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。

如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本文所揭示之化合物可與另一治療劑以獨立單位劑量形式或共同呈單個單位劑量形式同時或依次投與。因此，本發明提供包含式I-XX化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。

可與載劑材料組合以產生單一劑型之化合物與額外治療劑(在包含如上文所述之額外治療劑的彼等組合物中)兩者的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以使得可投與0.01至100 mg/公斤體重/天之間的劑量之本發明。

通常，可共同投與對所治療之疾病或病狀具有活性之任何藥劑。此類試劑之實例可見於Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita及S. Hellman (編者), 第6版(2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishers中。基於藥物及所涉及之疾病之特殊特徵，一般熟習此項技術者能夠辨別有用之藥劑的組合。

在一個實施例中，治療方法包括共投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種細胞毒性劑。如本文所用，術語「細胞毒性劑」係指抑制或妨礙細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞之物質。細胞毒素劑包括(但不限於)放射性同位素(例如At²¹¹ 、I¹³¹ 、I¹²⁵ 、Y⁹⁰ 、Re¹⁸⁶ 、Re¹⁸⁸ 、Sm¹⁵³ 、Bi²¹² 、P³² 、Pb²¹² 及Lu之放射性同位素)；化學治療劑；生長抑制劑；酶及其片段，諸如核分解酶；及毒素，諸如細菌、真菌、植物或動物來源之小分子毒素或酶促活性毒素，包括其片段及/或變異體。

例示性細胞毒素劑可選自抗微管劑、鉑配位錯合物、烷基化劑、抗生素劑、拓樸異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓樸異構酶I抑制劑、激素及激素類似物、信號轉導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A之抑制劑、脂肪酸生物合成之抑制劑、細胞週期信號傳遞抑制劑、HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑及癌症代謝之抑制劑。

「化學治療劑」包括適用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括埃羅替尼(TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(VELCADE®，Millennium Pharm.)、二硫龍、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、鹽孢菌素(salinosporamide) A、卡非佐米、17-AAG (格爾德黴素)、根赤殼菌素、乳酸脫氫酶A (LDH-A)、氟維司群(FASLODEX®，AstraZeneca)、舒尼替尼(SUTENT®，Pfizer/Sugen)、來曲唑(FEMARA®，Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，Novartis)、菲那蘇內特(finasunate) (VATALANIB®，Novartis)、奧沙利鉑(ELOXATIN®，Sanofi)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE®，Wyeth)、拉帕替尼(TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(SCH 66336)、索拉非尼(NEXAVAR®，Bayer Labs)、吉非替尼(IRESSA®，AstraZeneca)、AG1478、烷基化劑(諸如噻替派及CYTOXAN®環磷醯胺)、烷基磺酸鹽(諸如硫酸布他卡因、英丙舒凡及哌泊舒凡)、氮丙啶(諸如苯唑多巴、卡波醌、米特多巴及尤利多巴)、乙烯亞胺及甲基三聚氰胺(包括六甲蜜胺、曲他胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺)、多聚乙醯(尤其布拉他辛及布拉他辛酮)；喜樹鹼(包括拓朴替康及伊立替康)、苔蘚蟲素、海洋抑素、CC-1065 (包括其阿多來新、卡折來新及比折來新合成類似物)、念珠藻環肽(尤其念珠藻環肽1及念珠藻環肽8)、腎上腺皮質類固醇(包括普賴松及普賴蘇穠)、乙酸環丙孕酮、5α-還原酶(包括非那雄安及度他雄胺)、伏立諾他、羅米地辛、帕比司他、丙戊酸、莫塞諾他海兔毒素、阿地白介素、滑石多卡米辛(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)、艾榴素、盤克斯塔叮、沙考地汀、海綿抑素、氮芥(諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷醯胺、雌氮芥、異環磷醯胺、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新恩比興、芬司特瑞、潑尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶芥)、亞硝基脲(諸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀及雷莫司汀)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186)；達米辛(dynemicin)，包括達米辛A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放射菌素、奧納黴素(authrarnycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素C、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素、嗜癌菌素、色黴素、放線菌素、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN^® (小紅莓)(包括𠰌啉基-小紅莓、氰基-N-𠰌啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及去氧小紅莓)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素、鏈脲菌素、殺結核菌素、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯；抗腎上腺素，諸如胺麩精、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；磨菇多糖；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；丙脒腙；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫比達摩(mopidanmol)；二胺硝吖啶；噴司他汀(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK^® 多醣複合物(JHS Natural Products，Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene) (尤其T-2毒素、黏液黴素A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；尿烷；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派(thiotepa)；類紫杉醇(taxoid)，例如紫杉醇(TAXOL) (太平洋紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE^® (不含十六醇聚氧乙烯醚(Cremophor-free))，太平洋紫杉醇之經白蛋白工程改造之奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg，Ill.)及TAXOTERE^® (多烯紫杉醇、多西他賽(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥；GEMZAR^® (吉西他濱)；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼(vinblastine)；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；NAVELBINE® (長春瑞濱(vinorelbine))；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；卡培他濱(capecitabine)(Xeloda^® )；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素，諸如視黃酸；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。

化學治療劑亦包括(i)抗激素劑，其用以調節或抑制腫瘤上之激素作用，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包含例如他莫昔芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX^® ；檸檬酸他莫昔芬)、雷諾昔酚(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)、及FARESTON^® (檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶之芳香酶抑制劑，其調節腎上腺中之雌激素產生，諸如4(5)-咪唑、胺格魯米特、MEGASE^® (乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN^® (依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、RIVISOR^® (伏羅唑(vorozole))、FEMARA^® (來曲唑；Novartis)及ARIMIDEX^® (阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲特瑞林(tripterelin)、乙酸甲羥助孕酮、己烯雌酚、普雷馬林(premarin)、氟羥甲基睪酮、所有反式視黃酸、非瑞替尼(fenretinide)以及曲沙他濱(troxacitabine) (1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，尤其抑制與異常細胞增殖有關的信號傳遞路徑中之基因表現的彼等者，諸如PKC-α、Ralf及H-ras；(vii)核酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME^® )及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN^® 、LEUVECTIN^® 及VAXID^® ；PROLEUKIN®，rIL-2；拓樸異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN^® ；ABARELIX^® rmRH；及(ix)以上中之任一者的醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。

化學治療劑亦包括抗體，諸如阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath)；貝伐單抗(bevacizumab) (AVASTIN^® ，Genentech)；西妥昔單抗(cetuximab) (ERBITUX^® ，Imclone)；帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX^® ，Amgen)；利妥昔單抗(rituximab) (RITUXAN^® ，Genentech/Biogen Idec)；帕妥珠單抗(pertuzumab) (OMNITARG^® ，2C4，Genentech)；曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN^® ，Genentech)；托西莫單抗(tositumomab) (Bexxar，Corixia)及抗體藥物結合物，吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG^® ，Wyeth)。具有作為藥劑與本發明化合物組合之治療潛能的其他人類化單株抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿利珠單抗(atlizumab)、貝頻珠單抗(bapineuzumab)、比伐珠單抗美坦辛(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠單抗美坦辛(cantuzumab mertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、西弗絲妥珠單抗(cidfusituzumab)、西地妥珠單抗(cidtuzumab)、達利珠單抗、艾庫組單抗(eculizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、泛維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗奧唑米星、英妥珠單抗奧唑米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗(ipilimumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊利珠單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、莫妥維珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾洛維珠單抗(nolovizumab)、努瑪維珠單抗(numavizumab)、奧克珠單抗(ocrelizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、派克福斯珠單抗(pecfusituzumab)、派克珠單抗(pectuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、拉里維珠單抗(ralivizumab)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、瑞利維珠單抗(reslivizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、瑞伊維珠單抗(resyvizumab)、羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、希普利珠單抗(siplizumab)、索土珠單抗(sontuzumab)、他卡珠單抗特特拉克斯坦(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、特非珠單抗(tefibazumab)、托西利單抗(tocilizumab)、托珠單抗(toralizumab)、土庫珠單抗西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、土庫斯圖珠單抗(tucusituzumab)、烏瑪維珠單抗(umavizumab)、烏珠單抗(urtoxazumab)、優西努單抗(ustekinumab)、維西珠單抗(visilizumab)及抗介白素-12 (ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories) (其為經遺傳修飾以識別介白素-12 p40蛋白質之專門重組人類序列全長IgG1 λ抗體)。

化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」，其係指結合至或以其他方式直接與EGFR相互作用且防止或降低其信號傳導活性之化合物，且替代地稱為「EGFR拮抗劑」。此類藥劑之實例包括結合至EGFR之抗體及小分子。結合於EGFR之抗體的實例包括MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509) (參見US專利第4,943,533號, Mendelsohn等人)及其變異體，諸如嵌合225 (C225或西妥昔單抗(Cetuximab)；ERBUTIX^® )及再成形人類225 (H225) (參見WO 96/40210，Imclone Systems公司)；IMC-11F8，全人類EGFR靶向抗體(Imclone)；結合II型突變體EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號)；結合EGFR之人類化及嵌合抗體，如美國專利第5,891,996號中所述；及結合EGFR之人類抗體，諸如ABX-EGF或帕尼單抗(Panitumumab) (參見WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto等人Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996))；EMD7200 (馬妥珠單抗)，一種針對EGFR之人類化EGFR抗體，其與EGF及TGF-α兩者競爭EGFR結合(EMD/Merck)；人類EGFR抗體，HuMax-EGFR (GenMab)；全人類抗體，稱為E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6. 3及E7.6. 3及於US 6,235,883中所述；MDX-447 (Medarex Inc)及mAb 806或人類化mAb 806 (Johns等人J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))。抗EGFR抗體可與細胞毒素劑結合，由此產生免疫結合物(參見例如EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗劑包括小分子，諸如以下美國專利中所述之化合物：5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008及5,747,498，以及以下PCT公開案：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及WO99/24037。特定小分子EGFR拮抗劑包括OSI-774 (CP-358774，埃羅替尼，TARCEVA^® Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033，2-丙烯醯胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-𠰌啉基))丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二氫氯化物，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼(IRESSA®) 4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-𠰌啉基丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 ((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-酚)；(R)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；雙重EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(lapatinib) (TYKERB®，GSK572016或N-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。

化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括前述段落中所提及之EGFR靶向藥物；小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如可購自Takeda之TAK165；CP-724,714，其為ErbB2受體酪胺酸激酶之經口選擇性抑制劑(Pfizer及OSI)；雙HER抑制劑，諸如EKB-569 (可購自Wyeth)，其優先結合EGFR但抑制HER2及EGFR過度表現細胞；拉帕替尼(GSK572016；可購自Glaxo-SmithKline)，其為經口HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166 (可購自Novartis)；pan-HER抑制劑，諸如卡奈替尼(canertinib) (CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制劑，諸如可購自ISIS Pharmaceuticals之抑制Raf-1信號傳遞之反義藥劑ISIS-5132；非HER靶向TK抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，可購自Glaxo SmithKline)；多靶向酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(SUTENT®，可購自Pfizer)；VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如凡塔藍尼(PTK787/ZK222584，可購自Novartis/Schering AG)；MAPK細胞外調節激酶I抑制劑CI-1040 (可購自Pharmacia)；喹唑啉，諸如PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，諸如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706；吡唑并嘧啶，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；薑黃素(二阿魏醯基甲烷(diferuloyl methane)，4,5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲醯亞胺)；含有硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑制劑；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子(例如結合至HER編碼核酸之彼等反義分子)；喹喏啉(美國專利第5,804,396號)；德理夫斯汀(tryphostin) (美國專利第5,804,396號)；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；pan-HER抑制劑，諸如CI-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®)；PKI 166(Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；司馬西尼(Semaxinib) (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)、雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE®)；或如以下專利公開案中之任一者中所述：美國專利第5,804,396號、WO 1999/09016 (American Cyanamid)、WO 1998/43960 (American Cyanamid)、WO 1997/38983 (Warner Lambert)、WO 1999/06378 (Warner Lambert)、WO 1999/06396 (Warner Lambert)、WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)、WO 1996/33978 (Zeneca)、WO 1996/3397 (Zeneca)及WO 1996/33980 (Zeneca)。

化學治療劑亦包括地塞米松、干擾素、秋水仙鹼、氯苯胺啶、環孢靈、兩性黴素、甲硝噠唑、阿侖單抗、亞利崔托寜、別嘌呤醇、阿米福汀、三氧化二砷、天冬醯胺酶、活BCG、貝伐單抗、貝瑟羅汀、克拉屈濱、氯法拉濱(clofarabine)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼介白素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、依洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、乙酸組胺瑞林、替伊莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、派非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、維甲酸(tretinoin)、ATRA、伐柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽及唑來膦酸，及其醫藥學上可接受之鹽。

化學治療劑亦包括氫皮質酮(hydrocortisone)、乙酸氫皮質酮、乙酸可的松(cortisone acetate)、特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龍醇(triamcinolone alcohol)、糠酸莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、醋酸氟輕鬆(fluocinonide)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟可龍(fluocortolone)、氫皮質酮-17-丁酸鹽、氫皮質酮-17-戊酸鹽、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯(prednicarbate)、可洛貝他松-17-丁酸鹽、倍氯松-17-丙酸鹽、己酸氟可龍、特戊酸氟可龍及乙酸氟潑尼定；免疫選擇消炎劑肽(ImSAID)，諸如苯丙胺酸-麩醯胺酸-甘胺酸(FEG)及其D-異構形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗風濕病藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢菌素(ciclosporin)(環孢靈A)、D-青黴胺、金鹽、羥基氯奎(hydroxychloroquine)、來氟米特二甲胺環素(leflunomideminocycline)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；腫瘤壞死因子α (TNFα)阻斷劑，諸如依那西普(etanercept)(Enbrel)、英利昔單抗(infliximab)(Remicade)、阿達木單抗(adalimumab)(Humira)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)(Cimzia)、戈利木單抗(golimumab)(Simponi)；介白素1 (IL-1)阻斷劑，諸如阿那白滯素(anakinra)(Kineret)；T細胞協同刺激阻斷劑，諸如阿巴西普(abatacept)(Orencia)、介白素6(IL-6)阻斷劑，諸如托西利單抗(tocilizumab)(ACTEMERA®)；介白素13(IL-13)阻斷劑，諸如雷布瑞奇單抗(lebrikizumab)；干擾素α(IFN)阻斷劑，諸如隆嗒力單抗(Rontalizumab)；β7整合素阻斷劑，諸如rhuMAb β7；IgE路徑阻斷劑，諸如抗M1引發劑；分泌之同源三聚LTa3及膜結合雜三聚體LTa1/β2阻斷劑，諸如抗淋巴毒素α (LTa)；放射性同位素(例如At²¹¹ 、I¹³¹ 、I¹²⁵ 、Y⁹⁰ 、Re¹⁸⁶ 、Re¹⁸⁸ 、Sm¹⁵³ 、Bi²¹² 、P³² 、Pb²¹² 及Lu之放射性同位素)；各種研究性藥劑，諸如硫鉑(thioplatin)、PS-341、苯丁酸鹽、ET-18-OCH₃ 或法呢基轉移酶抑制劑(L-739749、L-744832)；多酚，諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、鎵酸表沒食子兒茶素(epigallocatechine gallate)、茶黃素(theaflavin)、黃烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、樺木酸及其衍生物；自噬抑制劑，諸如氯奎(chloroquine)；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕酮(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙鹼(colchicine)；樺木酸；乙醯基喜樹鹼(acetylcamptothecin)、東莨菪素(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼(9-胺基喜樹鹼))；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur)(UFTORAL®)；貝瑟羅汀(bexarotene)(TARGRETIN®)；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)(例如，BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(alendronate)(FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(pamidronate)(AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate)(SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate)(ACTONEL®)；及表皮成長因子受體(EGF-R)；疫苗諸如THERATOPE®疫苗；哌立福新(perifosine)、COX-2抑制劑(例如塞內昔布(celecoxib)或依他昔布(etoricoxib))、蛋白酶體抑制劑(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib)(R11577)；索拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制劑，諸如奧利默森鈉(oblimersen sodium)(GENASENSE®)；匹蒽醌(pixantrone)；法呢基轉移酶抑制劑，諸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH 6636，SARASAR^TM )；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上中之兩者或更多者之組合，諸如CHOP，一種環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及普賴蘇穠之組合療法之縮寫；及FOLFOX，一種奧沙利鉑(ELOXATIN^TM )與5-FU及甲醯四氫葉酸組合之治療方案之縮寫。

化學治療劑亦包括具有鎮痛、解熱及消炎作用之非類固醇消炎藥。NSAID包括環加氧酶之非選擇性抑制劑。NSAID之特定實例包括阿司匹靈；丙酸衍生物，諸如布洛芬、非諾洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、奧沙普嗪及萘普生；乙酸衍生物，諸如吲哚美辛、舒林酸、依託度酸、雙氯芬酸；烯醇酸衍生物，諸如吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、屈噁昔康、氯諾昔康及伊索昔康；芬那酸衍生物，諸如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸；及COX-2抑制劑，諸如塞內昔布、依他昔布、盧米羅可、帕瑞昔布、羅非昔布、羅非昔布及伐地昔布。NSAID可指示用於諸如以下之病狀之症狀緩解：類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎關節病、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、急性痛風、痛經、轉移性骨痛、頭痛及偏頭痛、手術後疼痛、歸因於發炎及組織損傷之輕度至中度疼痛、發熱、腸梗阻及腎絞痛。

在某些實施例中，化學治療劑包括(但不限於)小紅莓、地塞米松、長春新鹼、環磷醯胺、氟尿嘧啶、拓朴替康、干擾素、鉑衍生物、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇)、長春花生物鹼(例如長春花鹼)、蒽環黴素(anthracycline)(例如小紅莓)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依託泊苷)、順鉑、mTOR抑制劑(例如雷帕黴素)、甲胺喋呤、放線菌素D、海兔毒素10、秋水仙鹼、曲美沙特、氯苯胺啶、環孢靈、道諾黴素、替尼泊苷、雙性黴素、烷基化劑(例如苯丁酸氮芥)、5-氟尿嘧啶、喜樹鹼、順鉑、甲硝噠唑及甲磺酸伊馬替尼以及其他化學治療劑。在其他實施例中，本文所揭示之化合物與生物製劑(諸如貝伐單抗或帕尼單抗)組合投與。

在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物與選自以下中之任何一或多者之抗增生劑或化學治療劑組合投與：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素、阿侖單抗、阿利維甲酸、別嘌呤醇、六甲蜜胺、阿米福汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷、活BCG、貝伐單抗、氟尿嘧啶、貝瑟羅汀、博萊黴素、硼替佐米、白消安、卡魯睾酮、卡培他濱、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、放線菌素D、阿法達貝泊汀、道諾黴素、地尼白介素、右雷佐生、多烯紫杉醇、小紅莓(中性)、鹽酸阿黴素、丙酸屈他雄酮、表柔比星、阿法依泊汀、依洛替尼、雌莫司汀、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟達拉賓、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林、羥基脲、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、干擾素α-2a、干擾素α-2b、伊立替康、來那度胺、來曲唑、甲醯四氫葉酸、乙酸亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、乙酸甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、6-MP、美司鈉、甲胺喋呤、甲氧沙林、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、諾龍、奈拉濱、諾非單抗、奧普瑞白介素、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、培非格司亭、培美曲塞二鈉、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡黴素、卟吩姆鈉、丙卡巴肼、奎納克林、拉布立酶、利妥昔單抗、沙格司亭、索拉非尼、鏈脲菌素、順丁烯二酸舒尼替尼、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睪內酯、硫鳥嘌呤、6-TG、噻替派、拓朴替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸、ATRA、尿嘧啶氮芥伐柔比星、長春花鹼、長春新鹼、長春瑞賓、唑來膦酸鹽或唑來膦酸。

化學治療劑亦包括阿茲海默氏病之治療，諸如鹽酸多奈哌齊(donepezil hydrochloride)及雷斯替明(rivastigmine)；用於帕金森氏病之治療，諸如DOPA/卡比多巴、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金剛胺(amantadine)；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex^® 及Rebif^® )、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及孟魯司特鈉(montelukast sodium)；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸𠰌啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑(diuretic)、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及他汀(statin)；用於治療肝臟疾病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；及用於治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。

另外，化學治療劑包括本文所述之化學治療劑中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物以及其中之兩者或更多者之組合。實施例 1. 一種式(I)化合物，

其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； Z¹ 及Z² 獨立地為CR⁶ 或N，其限制條件為Z¹ 或Z² 中之至少一者為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 獨立地選自由以下組成之群：醯基、烷基、甲醯胺、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、雜芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、環烷基、雜環基及芳基硫基，其限制條件為：至少一個R¹ 為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基或雜芳基，其中任一者視情況經取代； n為1至3之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、醯胺基、醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基、環烷基，其中任一者視情況經取代；及 R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基、三氟甲基及連至L¹ 之鍵，及其醫藥學上可接受之鹽。 2. 化合物，其中X為O。 3. 化合物，其中j為1。 4. 化合物，其中m為0。 5. 化合物，其中m為1。 6. 化合物，其中Z¹ 為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵。 7. 化合物，其中Z² 為N。 8. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 9. 化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：

其中R選自由以下組成之群：氟、氯、甲基、鹵烷基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。 10. 一種式(II)化合物，

其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由L¹ 之該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烷基硫基、碸、磺醯胺、側氧基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基、環烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 11. 化合物，其中X為O。 12. 化合物，其中j為1。 13. 化合物，其中m為0。 14. 化合物，其中m為1。 15. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 16. 化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：

其中R選自由以下組成之群：氟、氯、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。 17. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 18. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 19. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基及環烷基；或任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 20. 一種式(III)化合物，

其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 21. 化合物，其中X為O。 22. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 23. 化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：

其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。 24. 化合物，其中視情況選用之取代R為單氟化。 25. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 26. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 27. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 28. 一種式(IV)化合物，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 29. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 30. 化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：

其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。 31. 化合物，其中視情況選用之取代包含單氟化。 32. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 33. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 34. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 35. 一種式(V)化合物，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 36. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 37. 化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：

其中R選自由以下組成之群：氟、甲基、鹵烷基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。 38. 化合物，其中視情況選用之取代包含單氟化。 39. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 40. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 41. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 42. 一種式(VI)化合物，

其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代； R⁸ 選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 43. 化合物，其中X為O。 44. 化合物，其中j為1。 45. 化合物，其中m為0。 46. 化合物，其中m為1。 47. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 48. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 49. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 50. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 51. 一種式(VII)化合物，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 52. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 53. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 54. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 55. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 56. 一種式(VIII)化合物，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 57. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 58. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 59. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 60. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 61. 一種式(IX)化合物，

其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。 62. 化合物，其中X為O。 63. 化合物，其中j為1。 64. 化合物，其中m為0。 65. 化合物，其中m為1。 66. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 67. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 68. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 69. 一種式(X)化合物，

其中： G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 為(CH₂ )_q ，其中各q獨立地為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至4之整數；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。 70. 化合物，其中m為0。 71. 化合物，其中m為1。 72. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 73. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 74. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 75. 一種式(XI)化合物，

其中： G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。 76. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 77. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 78. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 79. 一種式(XII)化合物，

其中： G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。 80. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 81. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 82. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 83. 一種式(XIII)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。 84. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 85. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 86. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 87. 一種式(XIV)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。 88. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 89. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 90. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 91. 一種式(XV)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基、氰基及氰基烷基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。 92. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 93. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 94. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 95. 化合物，其中R^7B 為甲基。 96. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 97. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 98. 化合物，其中R^7C 為甲基。 99. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 100. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 101. 化合物，其中R^7D 為氫。 102. 化合物，其中R^7A 為氰基甲基。 103. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 104. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 105. 一種式(XVI)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基、氰基及氰基烷基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。 106. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 107. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 108. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 109. 化合物，其中R^7B 為甲基。 110. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 111. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 112. 化合物，其中R^7C 為甲基。 113. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 114. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 115. 化合物，其中R^7D 為氫。 116. 化合物，其中R^7A 為氰基甲基。 117. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 118. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 119. 一種式(XVII)化合物，

其中： E為親電子部分； G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基、氰基及氰基烷基；其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代；其中R¹⁴ 及R¹⁵ 選自由以下組成之群：氫、羥基、胺基、N -烷基胺基、二烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代，其限制條件為R¹⁴ 或R¹⁵ 中之一者為氫；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。 120. 化合物，其具有軸向不對稱性。 121. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 122. 化合物，其中R^7B 為甲基。 123. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 124. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 125. 化合物，其中R^7C 為甲基。 126. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 127. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 128. 化合物，其中R^7D 為氫。 129. 化合物，其中R^7A 為氰基甲基。 130. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 131. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 132. 化合物，其中該化合物為式(XVIIa)之單一旋轉異構體：

133. 化合物，其中該化合物為式(XVIIb)之單一旋轉異構體：

134. 一種式(XVIII)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基、氰基及氰基烷基；其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。 135. 化合物，其具有軸向不對稱性。 136. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 137. 化合物，其中R^7B 為甲基。 138. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 139. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 140. 化合物，其中R^7C 為甲基。 141. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 142. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 143. 化合物，其中R^7D 為氫。 144. 化合物，其中R^7A 為氰基甲基。 145. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 146. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 147. 一種式(XIX)化合物，

其中*為立體對稱中心；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基、氰基及氰基烷基；其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。 148. 化合物，其具有軸向不對稱性。 149. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 150. 化合物，其中R^7B 為甲基。 151. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 152. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 153. 化合物，其中R^7C 為甲基。 154. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 155. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 156. 化合物，其中R^7D 為氫。 157. 化合物，其中R^7A 為氰基甲基。 158. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 159. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 160. 一種式(XX)化合物，

其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代； R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基及三氟甲基； R⁸ 選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 161. 化合物，其中X為O。 162. 化合物，其中j為1。 163. 化合物，其中m為0。 164. 化合物，其中m為1。 165. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 166. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 167. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 168. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 169. 一種選自表1至7之化合物。 170. 一種調節G12C突變體K-Ras的方法，該方法包含使該G12C突變體K-Ras與如本文所揭示之化合物接觸。 171. 一種治療患有與G12C Kras突變相關之癌症之個體的方法，其包含向該個體投與含在醫藥學上可接受之媒劑中之本文所揭示之化合物。 172. 一種本文所揭示之化合物的用途，其用於製造用以治療個體之癌症的藥劑。 173. 一種式(XXI)化合物，

其中： X為S(O)_p ，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； Z¹ 及Z² 獨立地為CR⁶ 或N，其限制條件為Z¹ 或Z² 中之至少一者為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、雜芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基及芳基硫基，其限制條件為：至少一個R¹ 為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基或雜芳基，其中任一者視情況經取代； n為1至3之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基及側氧基，其中任一者視情況經取代；或兩個R² 與其所連接之碳原子共同形成螺環或雜環。 m為0至6之整數；及 R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基、三氟甲基及連至L¹ 之鍵。 174. 化合物，其中X為S。 175. 化合物，其中X為S=O或SO₂ 。 176. 化合物，其中j為1。 177. 化合物，其中m為0。 178. 化合物，其中m為1。 179. 化合物，其中Z¹ 為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵。 180. 化合物，其中Z² 為N。 181. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 182. 化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：

其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。 183. 一種式(XXIIa)化合物，

其中： X為S(O)_p ，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 184. 化合物，其中X為S。 185. 化合物，其中X為S=O或SO₂ 。 186. 化合物，其中j為1。 187. 化合物，其中m為0。 188. 化合物，其中m為1。 189. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 190. 化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：

其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。 191. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 192. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 193. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 194. 一種式(XXIII)化合物，

其中： X為S(O)_p ，其中p為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 195. 化合物，其中X為S。 196. 化合物，其中X為S=O或SO₂ 。 197. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 198. 化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：

其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。 199. 化合物，其中視情況選用之取代包含單氟化。 200. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 201. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 202. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 203. 一種式(XXIV)化合物，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 204. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 205. 化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：

其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。 206. 化合物，其中視情況選用之取代R為單氟化。 207. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 208. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 209. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 210. 一種式(XXV)化合物，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 211. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 212. 化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：

其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。 213. 化合物，其中視情況選用之取代包含單氟化。 214. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 215. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 216. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 217. 一種式(XXVI)化合物，

其中： X為S(O)_p ，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R⁸ 選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 218. 化合物，其中X為S。 219. 化合物，其中X為S=O或SO₂ 。 220. 化合物，其中j為1。 221. 化合物，其中m為0。 222. 化合物，其中m為1。 223. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 224. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 225. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 226. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 227. 一種式(XXVII)化合物，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 228. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 229. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 230. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 231. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 232. 一種式(XXVIII)化合物，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 233. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 234. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 235. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 236. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 237. 一種式(XXIX)化合物，

其中： X為S(O)_p ，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。 238. 化合物，其中X為S。 239. 化合物，其中X為S=O或SO₂ 。 240. 化合物，其中j為1。 241. 化合物，其中m為0。 242. 化合物，其中m為1。 243. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 244. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 245. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 246. 一種式(XXX)化合物，

其中： G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至4之整數；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。 247. 化合物，其中m為0。 248. 化合物，其中m為1。 249. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 250. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 251. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 252. 一種式(XXXI)化合物，

其中： G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。 253. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 254. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 255. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 256. 一種式(XXXII)化合物，

其中： G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。 257. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 258. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 259. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 260. 一種式(XXXIII)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。 261. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 262. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 263. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 264. 一種式(XXXIV)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。 265. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 266. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 267. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 268. 一種式(XXXV)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；或任何兩個R^7A-D 可組合以形成稠環或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O或SO₂ ，及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。 269. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 270. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 271. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 272. 化合物，其中R^7B 為甲基。 273. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 274. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 275. 化合物，其中R^7C 為甲基。 276. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 277. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 278. 化合物，其中R^7D 為氫。 279. 化合物，其中R^7A 為氰基甲基。 280 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 281. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 282. 一種式(XXXVI)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；或任何兩個R^7A-D 可組合以形成稠環或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O或SO₂ ；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。 283. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 284. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 285. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 286. 化合物，其中R^7B 為甲基。 287. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 288. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 289. 化合物，其中R^7C 為甲基。 290. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 291. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 292. 化合物，其中R^7D 為氫。 293. 化合物，其中R^7A 為氰基甲基。 294. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 295. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 296. 一種式(XXXVII)化合物，

其中： E為親電子部分； G選自由以下組成之群：N、CH及

；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；或任何兩個R^7A-D 可組合以形成稠環或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O或SO₂ 。其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代；其中R¹⁴ 及R¹⁵ 選自由以下組成之群：氫、羥基、胺基、N -烷基胺基、二烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代，其限制條件為R¹⁴ 或R¹⁵ 中之一者為氫；及其中E視情況經取代。 297. 化合物，其具有軸向不對稱性。 298. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 299. 化合物，其中R^7B 為甲基。 300. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 301. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 302. 化合物，其中R^7C 為甲基。 303. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 304. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 305. 化合物，其中R^7D 為氫。 306. 化合物，其中R^7A 為氰基甲基。 307. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 308 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 309. 化合物，其中該化合物為式(XXXVIIa)之單一旋轉異構體：

310. 化合物，其中該化合物為式(XXXVIIb)之單一旋轉異構體：

311. 一種式(XXXVIII)化合物，

其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；或任何兩個R^7A-D 可組合以形成稠環或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O或SO₂ 。其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。 312. 化合物，其具有軸向不對稱性。 313. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 314. 化合物，其中R^7B 為甲基。 315. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 316. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 317. 化合物，其中R^7C 為甲基。 318. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 319. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 320. 化合物，其中R^7D 為氫。 321. 化合物，其中R^7A 為氰基甲基。 322. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 323. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 324. 一種式(XXXIX)化合物，

其中*為立體對稱中心；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；或任何兩個R^7A-D 可組合以形成稠環或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O或SO₂ 。其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。 325. 化合物，其具有軸向不對稱性。 326. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 327. 化合物，其中R^7B 為甲基。 328. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 329. 化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 330. 化合物，其中R^7C 為甲基。 331. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 332. 化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 333. 化合物，其中R^7D 為氫。 334. 化合物，其中R^7A 為氰基甲基。 335. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。 336. 化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。 337. 一種式(XL)化合物，

其中： X為S(O)_p ，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基及三氟甲基； R⁸ 選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。 338. 化合物，其中X為S。 339. 化合物，其中X為S=O或SO₂ 。 340. 化合物，其中j為1。 341. 化合物，其中m為0。 342. 化合物，其中m為1。 343. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。 344. 化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。 345. 化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。 346. 化合物，其中Ar為：

其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。 347. 化合物，其由式XLI給出：

其中： Y選自由以下組成之群：氫；N 連接之雜芳環；視情況經氟、CO-NR'R''或螺連接氧雜環丁烷取代之N 連接之氮雜環丁烷基；OR^a 及Z³ R^b R^c ； R'及R''獨立地為氫、烷基或環烷基； Z³ 為CH、COH或N； m為1至5之整數； R^a 為氫、甲基、乙基、三氟甲基、雜環基或雜環基烷基； R^b 及R^c 獨立地選自烷基、具有一或多個氟取代之烷基、環烷基、氧雜環丁烷基及N -甲基脯胺醯基；或R^b 及R^c 組合以形成環狀結構A1：

其中q為1至4之整數；M選自鍵、O、S、SO、SO₂ 、CH₂ 、NH、NMe、N-乙基、N-氧雜環丁烷基及N-環丙基，其中各伸烷基、烷基或環烷基之各C-H視情況獨立地經氟原子取代；各R^s 獨立地為氟、側氧基、烷氧基或CO-NR'R''，或任何兩個R^s 組合以形成1至3個碳原子橋，其中該1至3個碳原子橋視情況經一或多個氟原子取代；各R'及R''獨立地為氫、烷基或環烷基； j為0至2之整數； Z¹ 及Z² 獨立地為CR⁶ 或N，其限制條件為Z¹ 或Z² 中之至少一者為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 獨立地選自由以下組成之群：醯基、烷基、甲醯胺、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、雜芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、環烷基、雜環基及芳基硫基，其限制條件為：至少一個R¹ 為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基或雜芳基，其中任一者視情況經取代； n為1至3之整數； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基及環烷基，其中任一者視情況經取代；及 R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基、三氟甲基及連至L¹ 之鍵，及其醫藥學上可接受之鹽。 348. 化合物，其具有式XLII

其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； B為包含1至3個碳原子之橋接基團，其中任一碳原子視情況經O、S、SO₂ 或N-烷基置換； E為親電子部分；各R¹ 獨立地選自由以下組成之群：醯基、烷基、甲醯胺、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、雜芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、環烷基、雜環基及芳基硫基，其限制條件為：至少一個R¹ 為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基或雜芳基，其中任一者視情況經取代； n為1至3之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、醯胺基、醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基及環烷基，其中任一者視情況經取代，及其醫藥學上可接受之鹽。 349. 一種選自表1至7之化合物。 350. 一種調節G12C突變體K-Ras的方法，該方法包含使該G12C突變體K-Ras與如本文所揭示之化合物接觸。 351. 一種治療患有與G12C Kras突變相關之癌症之個體的方法，其包含向該個體投與含在醫藥學上可接受之媒劑中之本文所揭示之化合物。 352. 一種本文所揭示之化合物的用途，其用於製造用以治療個體之癌症的藥劑。 353. 一種式(XLIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

其中： X為O或S； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar選自由以下組成之群：芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基或雜芳基，其中任一者視情況經取代； n為1至2之整數；各R² 獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、-CHR'R''、-OR'、-SR'及-NR',R''；其中各R'或R''選自由以下組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、環烷氧基、氰基、氰基烷基、醯胺基、醯胺基烷基、N -烷基醯胺基、N -烷基醯胺基烷基、N ,N -二烷基醯胺基、N ,N -二烷基醯胺基烷基、胺基、胺基烷基、N -烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基及N ,N -二烷基胺基烷基，其中任一者視情況經取代；或任何兩個R'及R''組合以形成視情況包含1或2個選自N、O或S之雜原子的3員至7員環；或任何兩個R² 組合以形成包含0至2個選自N、O或S之雜原子的螺環；及 m為0至6之整數。 354. 化合物，其中m為0-2。 355. 化合物，其中m為1或2。 356. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基，或任何兩個R⁷ 組合以形成橋或螺環結構，在橋或螺環中視情況包含選自S、SO₂ 、O或N之雜原子，且其中該橋或螺環結構視情況經側氧基取代。 357. 化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：

其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。 358. 化合物，其中X為S。 359. 化合物，其中Ar為視情況經一或多個烷基、環烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或氰基取代之苯基。 360. 一種式(XLIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環丙基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基， n為1或2；各R² 獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、-CHR'R''、-OR'、-SR'及-NR',R''；其中各R'或R''選自由以下組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、環烷氧基、氰基、氰基烷基、醯胺基、醯胺基烷基、N -烷基醯胺基、N -烷基醯胺基烷基、N ,N -二烷基醯胺基、N ,N -二烷基醯胺基烷基、胺基、胺基烷基、N -烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基及N ,N -二烷基胺基烷基，其中任一者視情況經取代；或任何兩個R'及R''組合以形成視情況包含1或2個選自N、O或S之雜原子的3員至7員環；或任何兩個R² 組合以形成包含0至2個選自N、O或S之雜原子的螺環； m為1或2；及 Ar為視情況經一或多個烷基、環烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或氰基取代之苯基。 361. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基，或任何兩個R⁷ 組合以形成橋或螺環結構，在橋或螺環中視情況包含選自S、SO₂ 、O或N之雜原子，且其中該橋或螺環結構視情況經側氧基取代。 362. 化合物，其中n為1且R¹ 為Ar的鄰位。 363. 化合物，其中R¹ 為氯或三氟甲基。 364. 化合物，其中Ar為包含1至3個氟取代之苯環。 365. 一種式(XLV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，

其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環丙基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基， n為1或2； R^2a 及R^2b 獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、-CHR'R''、-OR'、-SR'及-NR',R''；其中各R'或R''選自由以下組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、環烷氧基、氰基、氰基烷基、醯胺基、醯胺基烷基、N -烷基醯胺基、N -烷基醯胺基烷基、N ,N -二烷基醯胺基、N ,N -二烷基醯胺基烷基、胺基、胺基烷基、N -烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基、N ,N -二烷基胺基烷基，其中任一者視情況經取代；或R'及R''組合以形成視情況包含1或2個選自N、O或S之雜原子的3員至7員環；或R^2a 及R^2b 組合以形成包含0至2個選自N、O或S之雜原子的螺環；及 Ar為視情況經一或多個烷基、環烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或氰基取代之苯基。 366. 化合物，其中L¹ 為

其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基，或任何兩個R⁷ 組合以形成橋或螺環結構，在橋或螺環中視情況包含選自S、SO₂ 、O或N之雜原子，且其中該橋或螺環結構視情況經側氧基取代。 367. 化合物，其中n為1且R¹ 為Ar的鄰位。 368. 化合物，其中R¹ 為氯或三氟甲基。 369. 化合物，其中Ar為包含1至3個氟取代之苯環。 370. 化合物，其中R^2a 為氫且R^2b 不為氫。 371. 化合物，其中R^2a 為氫且R^2b 不為氫。 372. 化合物，其中R^2a 及R^2b 組合以形成螺環碳環或雜環。 373. 化合物，其具有式XLVa或式XLVb之結構：

。 374. 化合物，其具有式XLVc或XLVd之結構：

。 375. 化合物，其具有式XLVe或XLVf之結構：

。 376. 化合物，其具有式XLVg或XLVh之結構：

。 377. 一種化合物，其選自：

378. 一種醫藥組合物，其包含如實施例353至377之化合物。 379. 一種治療患有包含K-Ras G12C突變之癌症之個體的方法，其包含向該個體投與如實施例353至377中任一項之化合物或其醫藥組合物。 380. 一種如實施例353至377中任一項之化合物的用途，其用於製造用以治療包含K-Ras G12C突變之癌症的藥劑。 381. 一種如實施例1至377之化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。 VII. 實例

提供以下實例以說明本文所揭示之化合物及其製備之例示性實施例。

除非另外指明，否則各種起始物質及其他試劑購自商業供應商，諸如奧德里奇化學公司，且未經進一步純化即可使用。化合物根據本文所提供之例示性程序及熟習此項技術者已知之其修改來製備。在整個實例中使用以下縮寫：「Ac」意謂乙醯基，「AcO」或「OAc」意謂乙醯氧基，「ACN」意謂乙腈，「aq」意謂水溶液，「atm」意謂氛圍，「BOC」、「Boc」或「boc」意謂N-三級丁氧基羰基，「Bn」意謂苯甲基，「Bu」意謂丁基，「nBu」意謂正丁基，「tBu」意謂三級丁基，「Cbz」意謂苯甲氧羰基，「DBU」意謂1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-伸基，「DCM」(CH₂ Cl₂ )意謂二氯甲烷/二氯甲烷，「de」意謂非對映體過量，「DEA」意謂二乙胺，「DIPEA」意謂二異丙基乙基胺，「DMA」意謂N,N-二甲基乙醯胺，「DMAP」意謂4-二甲胺基吡啶，「DMF」意謂N,N-二甲基甲醯胺，「DMSO」意謂二甲基甲醯胺，「DPPP」意謂1,3-雙(二苯膦基)丙烷，「ee」意謂對映異構過量，「Et」意謂乙基，「EtOAc」意謂乙酸乙酯，「EtOH」意謂乙醇，「HATU」意謂1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽，「HOAc」或「AcOH」意謂乙酸，「i-Pr」意謂異丙基，「IPA」意謂異丙醇，「LDA」意謂二異丙胺基鋰，「LiHMDS」或「LHMDS」意謂雙(三甲基矽烷)胺基鋰，「Me」意謂甲基，「MeOH」意謂甲醇，「MgSO₄ 」意謂硫酸鎂，「MS」意謂質譜，「MTBE」意謂甲基三級丁基醚，Na₂ SO₄ 」意謂硫酸鈉，「NMP」意謂1-甲基2-吡咯啶酮，「Ph」意謂苯基，「sat.」意謂飽和，「SFC」意謂超臨界流體層析，「TBME」或「MTBE」意謂三級丁基甲基醚，「TEA」意謂三乙胺，「TFA」意謂三氟乙酸，「THF」意謂四氫呋喃，「TLC」意謂薄層層析，「Rf」意謂滯留部分，「about」意謂約，「rt」意謂滯留時間，「RT」意謂室溫，「h」意謂小時，「min」意謂分鐘，「N」意謂正，「M」意謂莫耳，「mL」意謂毫升，「mmol」意謂毫莫耳，「µmol」意謂微莫耳，「eq.」意謂當量，「^o C.」意謂℃及「Pa」意謂帕斯卡。¹ H-NMR光譜以ppm報導，且作為CDCl₃ 溶液(7.25 ppm)、DMSO-D₆ 溶液(2.50 ppm)或CD₃ OD溶液(3.4 ppm及4.8 ppm)得到，適當時任何物質可使用內部四甲基矽烷(0.00 ppm)作為內標。按需要使用其他NMR溶劑。當報導峰多重性時，使用以下縮寫：s (單峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)、dd (雙二重峰)、dt (雙三重峰)。偶合常數當給出時係以Hertz (赫茲)為單位報導。 A. 實例1

7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈

標題化合物根據以下流程製備。

步驟1：2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸

向2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(100 g，0.43 mol)於DMF (800 ml)中之溶液中添加NCS (68 g，0.51 mol)。隨後將混合物加熱至70℃持續16小時。完成後，混合物用水(1.5 L)淬滅且用EA (2 L)萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈灰色固體之產物(139 g，粗物質)。LC-MS：m/z 268.1 [M-H]^- 。

步驟2：7-溴-6-氯-8-氟-1H-苯并[d][1,3]㗁𠯤-2,4-二酮

在50℃下向2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(10.0 g，37.45 mmol)於乙腈(35 mL)中之溶液中添加吡啶(5.92 g，74.7 mmol)，在50℃下攪拌混合物5分鐘，隨後逐滴添加三光氣(4.45 g，15.0 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌3小時。完成後，將混合物冷卻至室溫，過濾且用乙腈(50 mL)洗滌，得到呈黃色固體之粗產物(8.5 g，77%產率)。LC-MS：m/z 293.8 [M-H]^- 。

步驟3：7-溴-6-氯-8-氟-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈

7-溴-6-氯-8-氟-1H-苯并[d][1,3]㗁𠯤-2,4-二酮(8.5 g，29.01 mmol)於2-氰基乙酸乙酯(12 mL)中之溶液，在200℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，將混合物冷卻至室溫，過濾且用EA (100 mL)洗滌，得到呈棕色固體之粗產物(5.5 g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z 316.9 [M-H]^- 。

步驟4：7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲腈

7-溴-6-氯-8-氟-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(5.5 g，17.32 mmol)於POCl₃ (15 mL)中之溶液，在130℃下攪拌混合物48小時。完成後，在減壓下濃縮混合物且用DCM (200 mL)溶解，將粗物質倒入水(200 mL)中，分離、濃縮有機層且粗物質藉由矽膠管柱使用PE/EA之4:1混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(2.6 g，36%產率)。LC-MS：m/z 336.9 [M-H]^- 。

步驟5：(S)-4-(7-溴-2,6-二氯-3-氰基-8-氟喹啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲腈(800 mg，2.26 mmol)及(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(905 mg，4.52 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TEA (685 mg，6.78 mmol)，在室溫下攪拌混合物16小時。完成後，在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱使用PE/EA之8:1至4:1梯度純化，得到呈橙色固體之所需產物(450 mg，39%產率)。LC-MS：m/z 519.0 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )：δ7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

步驟6：(S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2,8-二甲氧喹啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

在0℃下向(S)-4-(7-溴-2,6-二氯-3-氰基-8-氟喹啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(450 mg，0.87 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加CH₃ ONa (0.5 mL，2.62 mmol，5M於MeOH中)，使混合物緩慢升溫至室溫且再攪拌3小時。完成後，將混合物溶解於DCM (150 mL)中，用NH₄ Cl水溶液(100 mL×3)洗滌，有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之所需粗產物(290 mg，64%產率)。LC-MS：m/z 527.0 [M+H]⁺ 。

步驟7：(S)-7-溴-6-氯-2,8-二羥基-4-(2-甲基哌𠯤-1-基)喹啉-3-甲腈

在0℃下在N₂ 下向(S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2,8-二甲氧喹啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(360 mg，0.69 mmol)於DCE (5 mL)中之溶液中添加BBr₃ (6.8 mL，6.87 mmol，1M/DCM)，將混合物在50℃下攪拌16小時。完成後，使混合物冷卻至0℃，用NH₃ .MeOH將pH調節至8至9，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之粗產物(500 mg)。LC-MS：m/z 398.9 [M+H]⁺ 。

步驟8：(S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2,8-二羥基喹啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向(S)-7-溴-6-氯-2,8-二羥基-4-(2-甲基哌𠯤-1-基)喹啉-3-甲腈(500 mg，1.26 mmol)及二-二碳酸三級丁酯(412 mg，1.89 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TEA (254 mg，2.52 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱使用DCM/NH₃ .MeOH之混合物10:1純化，得到呈黃色固體之所需產物(300 mg，粗物質)。

步驟9：(S)-4-(10-溴-9-氯-6-氰基-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向(S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2,8-二羥基喹啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.60 mmol)及1,2-二溴乙烷(341 mg，1.81 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (250 mg，1.81 mmol)，在90℃下攪拌混合物3小時，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH之50:1混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(165 mg，53%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )：δ 7.57 (s, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.49-4.36 (m, 3H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

步驟10：(3S)-4-(9-氯-6-氰基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向(S)-4-(10-溴-9-氯-6-氰基-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(165 mg，0.32 mmol)及(2-氟-6-羥基苯基)

酸(247 mg，1.58 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H₂ O (0.5 mL)中之溶液中添加RuPhos Pd G2 (23.3 mg，0.03 mmol)及K₃ PO₄ (204 mg，0.96 mmol)，將混合物在100℃下攪拌5小時。完成後，在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH之60:1混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(98 mg，56%產率)。

步驟11：9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈

在0℃下將TFA (1 mL)添加至(3S)-4-(9-氯-6-氰基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(98 mg，0.18 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中，在室溫下攪拌混合物1小時。緩慢添加三乙胺，以將pH調節至8至9。濃縮混合物且藉由製備型HPLC使用ACN/H₂ O之5至95%梯度純化，得到呈白色固體之粗產物。LC-MS：m/z 455.1 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 3H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.68-3.47 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

步驟12：7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈

將丙烯酸酐(16.6 mg，0.13 mmol)添加至9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈(60 mg，0.13 mmol)及三乙胺(39 mg，0.39 mmol)之在-78℃下預先溶解於THF (1 mL)及DCM (1 mL)之混合物中的混合物中。將所得混合物在-78℃下攪拌0.5小時且藉由使用C18管柱(使用ACN/H₂ O之5%至95%梯度)純化，得到呈黃色固體之所需產物(25 mg，38%產率)。LC-MS：m/z 509.1 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.56 (m, 1H), 6.42-6.35 (m, 1H), 5.83-5.79 (m, 1H), 4.46-3.90 (m, 8H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H),1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。

以下化合物使用類似合成程序製備且其表徵提供於下文中。

實例	名稱	結構	¹ H NMR	MS (M+H)⁺
38	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.56 (m, 1H), 6.42-6.35 (m, 1H), 5.83-5.79 (m, 1H), 4.46-3.90 (m, 8H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H),1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H)	509.1
39	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.61 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.62-6.59 (m, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 3H), 4.06-3.88 (m, 3H), 3.74-3.55 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 1.26 (d, J = 5.2 Hz, 3H)	508.9
40	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.61 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42-4.26 (m, 3H), 4.21-4.11 (m, 3H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 1.25 (d, J = 5.2 Hz, 3H)	508.9
41	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.53 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.38-6.34 (m, 1H), 5.92-5.77 (m, 2H), 4.50-4.20 (m, 7H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 3H), 1.33-1.28 (m, 3H)	523.2
42	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.81 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.90-4.45 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 3H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 0.5H), 3.29-3.26 (m, 1.5H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H)	523.2
43	(R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.82 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.92-4.48 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.28-4.17 (m, 4H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 0.5H), 3.29-3.22 (m, 1.5H), 1.34-1.23 (m, 3H), 1.19 (d, J = 5.2 Hz, 3H)	523.2
44	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51(d,J= 2.8Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 6.92-7.02 (m, 2H), 6.58(brs, 1H), 6.34-6.36(m, 1H), 6.11-6.12(d, 1H), 5.74-5.77(d, 1H), 5.08(brs, 0.45 H), 4.18-4.43(m, 4.5H), 3.95-4.02 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 1H), 1.45(d,J = 6.4Hz, 3H), 1.03(d,J =6.4 Hz, 3H)。	500.2

B. 實例2

(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((二甲基胺基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈

標題化合物根據以下流程製備。

步驟1：2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸

向2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(100 g，0.43 mol)於DMF (800 ml)中之溶液中添加NCS (68 g，0.51 mol)且使反應混合物加熱至70℃持續16小時。完成後，反應物用H₂ O (1.5 L)淬滅且用EA (2 L)萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈灰色固體之所需產物(139 g，粗物質)。LC-MS：m/z 68.1[M-H]^- 。

步驟2：7-溴-6-氯-8-氟-1H-苯并[d][1,3]㗁𠯤-2,4-二酮

在50℃下向2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(10.0 g，37.45 mmol)於乙腈(35 mL)中之溶液中添加吡啶(5.92 g，74.7 mmol)，將混合物在50℃下攪拌5分鐘，之後逐滴添加三光氣(4.45 g，15.0 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌3小時，冷卻至室溫，過濾且用乙腈(50 mL)洗滌，得到呈黃色固體之粗產物(8.5 g，產率77%)。LC-MS：m/z 293.8 [M-H]^- 。

步驟3：7-溴-6-氯-8-氟-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈

7-溴-6-氯-8-氟-1H-苯并[d][1,3]㗁𠯤-2,4-二酮(8.5 g，29.01 mmol)於2-氰基乙酸乙酯(12 mL)中之溶液，將混合物在200℃下攪拌30分鐘。完成後，將混合物冷卻至室溫，過濾且用EA (100 mL)洗滌，得到呈棕色固體之粗產物(5.5 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z 316.9 [M-H]^- 。

步驟4：7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲腈

7-溴-6-氯-8-氟-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-甲腈(5.5 g，17.32 mmol)於POCl₃ (15 mL)中之溶液，將混合物在130℃下攪拌48小時。完成後，在減壓下濃縮混合物且用DCM (200 mL)溶解，將粗產物倒入水(200 mL)中，分離有機層，濃縮且粗物質藉由矽膠管柱使用PE/EA之4:1混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(2.6 g，36%產率)。LC-MS：m/z 336.9 [M-H]^- 。

步驟5：(2R,5S)-4-(7-溴-2,6-二氯-3-氰基-8-氟喹啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲腈(1.5 g，4.23 mmol)及(2R,5S)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，8.47 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加TEA (1.28 g，12.69 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱使用PE/EA之梯度8:1至4:1純化，得到呈橙色固體之所需產物(450 mg，39%產率)。LC-MS：m/z 533.0 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )：δ7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 12.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

步驟6：(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2,8-二甲氧喹啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

在0℃下向(2R,5S)-4-(7-溴-2,6-二氯-3-氰基-8-氟喹啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.35 g，2.55 mmol)及於THF (12 mL)中之溶液中添加CH₃ ONa (1.5 mL，7.65 mmol，5M/MeOH)，使混合物緩慢升溫至室溫(2小時)。完成後，將混合物溶解於DCM (150 mL)中，用NH₄ Cl水溶液(100 mL×3)洗滌，合併有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之粗產物(1.02 g，產率：74%)。LC-MS：m/z 541.1 [M+H]⁺ 。

步驟7：7-溴-6-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2,8-二羥基喹啉-3-甲腈

在0℃下在N₂ 下向(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2,8-二甲氧喹啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.02 g，1.89 mmol)於DCE (6 mL)中之溶液中添加BBr₃ (19 mL，18.89 mmol，1M/DCM)，在50℃下攪拌混合物16小時。完成後，使混合物冷卻至0℃且用NH₃ ^. MeOH將pH調節至8至9，隨後在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之粗產物(1.5 g)。LC-MS：m/z 413.1 [M+H]⁺ 。

步驟8：(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2,8-二羥基喹啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向7-溴-6-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2,8-二羥基喹啉-3-甲腈(778 mg，1.89 mmol)及二-二碳酸三級丁酯(617 mg，2.83 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (382 mg，3.78 mmol)，在室溫下攪拌混合物16小時。完成後，在減壓下濃縮混合物，得到呈綠色固體之粗產物(1.5 g)。LC-MS：m/z 513.1 [M+H]⁺ 。

步驟9：(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-6-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2,8-二羥基喹啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，2.93 mmol)及2,3-二溴-N,N-二甲基丙-1-胺(5.0 g，20.51 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (1.2 g，8.79 mmol)，在90℃下攪拌混合物16小時。完成後，在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH之50:1混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(175 mg，粗物質)。LC-MS：m/z 596.2 [M+H]⁺ 。化合物11 (515 mg，0.87 mmol)之外消旋混合物用MeOH (10 mL)溶解且藉由以下分離：對掌性製備型HPLC (分離條件：管柱：AD-H 5 μm 20 * 150 mm；移動相：HEP:IPA (0.1% DEA)=70:30，在15 mL/分鐘下；溫度：25℃；波長：254 nm)，得到標題化合物11a (80 mg，16%產率，100% ee)，¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )：δ 7.50 (s, 1H), 5.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 12.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.31 (dd, J = 12.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；化合物11b (90 mg，17%產率，99.9% ee)，¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )：δ 7.51 (s, 1H), 5.00-4.95 (m, 2H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 12.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.33 (dd, J = 12.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；對掌性HPLC分析型：在AD-H上使用4.6×150 mm管柱，移動相：HEP:IPA (0.1% DEA) = 70:30，在0.5 mL/分鐘下；溫度：25℃；波長：254 nm)。

化合物11a：

步驟10：(2R,5S)-4-((3S)-9-氯-6-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向(2R,5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-6-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(化合物11a) (80 mg，0.13 mmol)及(2-氟-6-羥基苯基)

酸(105 mg，0.67 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H₂ O (1 mL)中之溶液中添加RuPhos Pd G2 (10.5 mg，0.01 mmol)及K₃ PO₄ (86 mg，0.40 mmol)，將混合物在80℃下攪拌5小時。完成後，在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH之50:1混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物化合物12a (30 mg，產率：36%)。LC-MS：m/z 626.3 [M+H]⁺ 。

步驟11：(3S)-9-氯-3-((二甲基胺基)甲基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈

在0℃下將TFA (1 mL)添加至(2R,5S)-4-((3S)-9-氯-6-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(化合物12a) (30 mg，0.05 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中，在室溫下攪拌混合物1小時。緩慢添加三乙胺，以將pH調節至8至9。濃縮混合物，得到粗產物呈黃色固體之化合物13a(35 mg，粗物質)。LC-MS：m/z 526.2 [M+H]⁺ 。

步驟12：(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((二甲基胺基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈

在-78℃下將丙烯醯氯(4.5 mg，0.05 mmol)添加至(3S)-9-氯-3-((二甲基胺基)甲基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈(35 mg，0.05 mmol)及三乙胺(10 mg，0.10 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中，在-78℃下攪拌混合物0.5小時。混合物藉由C18使用ACN/H₂ O之10%至95%梯度純化，得到呈白色固體之標題產物(6 mg，22%產率，2個步驟)。LC-MS：m/z 580.1 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.57-7.39 (m, 1H), 7.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32-6.27 (m, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.28-4.03 (m, 5H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.25-2.99 (m, 7H), 2.88-2.70 (m, 3H), 1.36-1.26 (m, 6H)。

化合物11b：

步驟13：(2R,5S)-4-((3R)-9-氯-6-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向(2R,5S)-4-((R)-10-溴-9-氯-6-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(化合物11b) (55 mg，0.08 mmol)及(2-氟-6-羥基苯基)

酸(68 mg，0.42 mmol)於二㗁烷(2 mL)及H₂ O (0.5 mL)中之溶液中添加RuPhos Pd G2 (6.2 mg，0.008 mmol)及K₃ PO₄ (51 mg，0.024 mmol)，將混合物在80℃下攪拌3小時。完成後，在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH之50:1混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物化合物12b (43 mg，86%產率)。LC-MS：m/z 626.3 [M+H]⁺ 。

步驟14：(3R)-9-氯-3-((二甲基胺基)甲基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈

在0℃下將TFA (1 mL)添加至(2R,5S)-4-((3R)-9-氯-6-氰基-3-((二甲基胺基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(40 mg，0.06 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中，在室溫下攪拌混合物1小時。緩慢添加三乙胺，以將pH調節至8至9。濃縮混合物，得到呈黃色固體之粗產物化合物13b (55 mg)。LC-MS：m/z 526.2 [M+H]⁺ 。

步驟15：(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((二甲基胺基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈

在-78℃下將丙烯醯氯(5.8 mg，0.06 mmol)添加至(3R)-9-氯-3-((二甲基胺基)甲基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈(化合物13b) (55 mg粗物質，0.06 mmol)及三乙胺(13 mg，0.13 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中，在-78℃下攪拌混合物0.5小時。混合物藉由C18 (使用ACN/H₂ O之5%至95%梯度)純化，得到呈白色固體之標題產物(11 mg，32%產率，2個步驟)。LC-MS：m/z 580.3 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.53 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.66-6.52 (m, 1H), 6.41-6.34 (m, 1H), 5.79 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 3H), 3.92-3.41 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.67 (t, J = 22.8 Hz, 1H), 2.45-2.08 (m, 8H), 1.39-1.26 (m, 6H)。

以下化合物使用類似合成程序製備且其表徵提供於下文中。實例之表

實例	名稱	結構	¹ H NMR	MS (M+H)⁺
49	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((二甲基胺基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.53 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.66-6.52 (m, 1H), 6.41-6.34 (m, 1H), 5.79 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 3H), 3.92-3.41 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.67 (t, J = 22.8 Hz, 1H), 2.45-2.08 (m, 8H), 1.39-1.26 (m, 6H)。	580.3
50	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((二甲基胺基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.57-7.39 (m, 1H), 7.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32-6.27 (m, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.28-4.03 (m, 5H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.25-2.99 (m, 7H), 2.88-2.70 (m, 3H), 1.36-1.26 (m, 6H)。	580.2
51	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((二甲基胺基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50-7.32(m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.04-6.90 (m, 2H), 6.68-6.50 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 1.6 Hz, 16.4 Hz, 1H), 5.81-5.74 (m, 1H), 4.96-4.78 (m, 2H), 4.55-4.10 (m, 4H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.84-3.54 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.46-2.26 (m, 7H), 1.44-1.23 (m, 6H)。	548.3
52	(R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((二甲基胺基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲腈		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50-7.32(m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.04-6.90 (m, 2H), 6.68-6.50 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 1.6 Hz, 16.4 Hz, 1H), 5.81-5.74 (m, 1H), 4.96-4.78 (m, 2H), 4.55-4.10 (m, 4H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.84-3.54 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.46-2.26 (m, 7H), 1.44-1.23 (m, 6H)。	548.2

C. 實例3

7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

標題化合物根據以下流程製備。

在三個步驟中製備化合物1：

2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸

向2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(100 g，0.43 mol)於DMF (800 ml中之溶液中添加NCS (68 g，0.51 mol)。隨後將混合物加熱至70℃持續16小時。完成後，混合物用H₂ O水溶液(1.5 L)淬滅且用EA (2 L)萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈灰色固體之產物(139 g，粗物質)。LC-MS：m/z 268.1[M-H]⁺

7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4-二醇

將2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(139 g，0.51 mol)及脲(260 g，4.33 mol)中之溶液加熱至180℃，回流6小時。完成後，混合物用水(1.5 L)淬滅，經由矽藻土墊過濾，且濃縮濾液，得到呈淺灰色固體之粗產物(130 g)。LC-MS：m/z=293.1[M-H]⁺

7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉

將7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4-二醇(130 g，0.51 mol)及POCl₃ (800ml)中之溶液加熱至120℃，回流16小時。完成後，混合物用H₂ O水溶液(1.5 L)淬滅，經由矽藻土墊過濾，且濃縮濾液且藉由矽膠管柱使用PE/EA=4:1純化，得到呈黃色固體之產物(59 g，35%產率)。LC-MS：m/z 311.1[M-H-Cl]⁺

剩餘合成如下進行：

步驟1：4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯。

在0℃下向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(45 g，0.135 mol)及Et₃ N (41 g，0.406 mol)於二㗁烷中之冷卻的混合物中添加哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(29 g，0.135mol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。完成後，濃縮混合物且粗物質藉由管柱使用PE/EA之4:1至1:1梯度純化，得到呈黃色固體之所需產物(41 g，60%產率)。LC-MS：m/z 514 [M+H]。

步驟2：4-(7-溴-2,8-二-三級-丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

向4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(41 g，79.9 mmol)於無水THF (200 ml)中之溶液中添加t-BuONa (100 mL，199.8 mol，2 M/THF)溶液。隨後將混合物加熱至60℃持續2小時。完成後，混合物用NH₄ Cl水溶液淬滅且用EA萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。粗物質藉由二氧化矽使用PE/EA之15:1混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(41 g，85%產率)。LC-MS：m/z 606.1 [M+H]。

步驟3：4-(7-溴-6-氯-2,8-二羥基喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

向4-(7-溴-2,8-二-三級-丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(6.0 g，9.9 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (20 mL)，將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，在減壓下濃縮混合物，得到粗物質4-(7-溴-6-氯-2,8-二羥基喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(5 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟4：4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

向4-(7-溴-6-氯-2,8-二羥基喹唑啉-4-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(4 g，粗物質)及1,2-二溴乙烷(5.2 g，28 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(3.86 g，28 mmol)，在0℃下攪拌反應物3小時。反應完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱使用PE/EA之4:1至1:1梯度純化，得到呈黃色固體之產物(3.5 g，6.73 mmol，68%產率)。LC-MS：m/z 521.0 [M+H]。

步驟5：4-(9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

將4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(3.3 g，6.34 mmol)、(2-氟-6-羥基苯基)

酸(2.97 g，190 mmol)、RuPhos Pd G2 (466 mg，0.6 mmol)及磷酸三鉀(4.03 g，190 mmol)於二㗁烷/水(3 mL/0.5 mL)之混合物在100℃下攪拌3小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH之40:1至25:1梯度純化，得到呈黃色固體之產物(2.9 g，5.26 mmol，83%產率)。LC-MS：m/z 550.2 [M+H]。

步驟6：7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

在0℃下向4-(9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(2.9 g，5.26 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中添加三溴化

(1M/DCM，16 mL，16 mmol))，在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，反應物用甲醇淬滅且濃縮，得到粗物質9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-7-(哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮，其藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH之15:1至10:1梯度純化，得到呈黃色固體之產物(1.5 g，3.60 mmol，產率：68%)。LC-MS：m/z 417.1 [M+H]。

步驟7：7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

在-50℃下將丙烯酸酐(454 mg，3.6 mmol)添加至7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.5 g，3.60 mmol)及三乙胺(545 mg，5.4 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時，用水淬滅。水相用DCM萃取，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC [管柱：waters Xbridge C18 5um 19x150m；方法：10%-50%乙腈/水(0.1%NH₄ HCO₃ )在254nm下；流動速率：15ml/分鐘；GT：10分鐘]純化，得到呈白色固體之所需產物(900 mg，53%產率)。LC-MS：m/z 471.2 [M+H]⁺ 。

將以上產物(900 mg)溶解於MeOH (50 mL)中，藉由以下分離：對掌性製備型HPLC(分離條件：管柱：Chiralpak IG 5 μm 20 x250 mm；移動相：Hex : EtOH = 60 : 40，在15 mL/分鐘下；溫度：30 ℃；波長：254 nm)，得到標題化合物(234 mg，98.8% ee)及(289 mg，99.8% ee)；對掌性HPLC分析型：在CHIRALPAK® IG上使用5 μm 4.6 × 250 mm管柱，移動相：Hex : EtOH = 60 : 40，在1 mL/分鐘下；溫度：30 ℃；波長：254 nm)。(S)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 3H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 8H)；峰1：e.e. = 98.8%，室溫= 12.65分鐘。(R)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮：¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 3H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 8H)；峰2：e.e. = 99.8%，室溫= 15.94分鐘。

以下化合物使用類似合成程序製備且其表徵提供於下文中。

實例	名稱	結構	¹ H NMR	MS (M+H)⁺
1	7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (300 MHz, CD₃ OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.88-6.68 (m, 3H), 6.30 (d,J =15Hz, 4H), 5.83(d,J =15Hz, 1H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 4.04-4.01(m, 4H), 3.92-3.88(m, 4H)	471.1
2	7-(2-丙烯醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.63-6.54 (m, 2H), 6.32-6.25 (m, 1H), 6.18-6.14 (m, 1H), 5.66-5.66 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 6H), 1.94-1.87 (m, 4H)。	511.2
3	7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.87-680 (m, 1H), 6.32-6.27 (m, 1H), 5.84-5.81(m, 1H), 4.34 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10-4.04 (m, 6H), 3.92-3.90 (m, 2H), 2.21 (s, 1H)。	491.2
4	(R)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 3H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 8H)。	471.2
5	(S)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 3H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 8H)。	471.1
7	(R)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.76 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.32-6.28 (m, 1H), 5.85-5.82(m, 1H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11-4.04 (m, 6H), 3.92-3.90 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)。	490.9
8	(S)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.42-7.41 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.75-6.68 (m, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 6H), 3.80-3.76 (m, 2H), 2.09 (s, 3H)。	490.9
9	7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.76 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 16.4 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.11-4.03 (m, 6H), 3.96-3.89 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。	505.1
10	2-((2S)-4-(9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.11 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.55-5.23 (m, 5H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.53-4.30 (m, 3H), 4.26-4.04 (m, 2H), 3.90-3.44 (m, 3H), 3.04-2.76 (m, 1H)。	528.2
11	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.41-7.40 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.05-4.84 (m, 1.5H), 4.43-4.22 (m, 4H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 0.5H), 1.41-1.33 (m, 4H), 1.29-1.24 (m, 2H)。	501.1
12	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(3-氯-4-氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.64 (dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.68-6.52 (m, 1H), 6.42-6.33 (m, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.09-4.87 (m, 1.5H), 4.48-4.03 (m, 6H), 3.88-3.41 (m, 2.5H) , 1.38-1.35 (m, 4H) , 1.26-1.23 (m, 2H)。	483.1
13	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(萘-1-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.69-6.53 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.11-4.98 (m, 1.5H), 4.40-4.04 (m, 6H), 3.93-3.43 (m, 2.5H) , 1.42-1.38 (m, 4H) , 1.31-1.27 (m, 2H)。	481.2
14	10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-丙炔醯基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.39 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 5.04-4.70 (m, 2H), 4.45-4.22 (m, 3H), 4.18-4.07 (m, 2H ), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 0.6H), 3.46-3.35 (m, 0.4H), 3.21 (d, J = 1.6 Hz, 0.4H), 3.18 (s, 0.6H), 1.43-1.34 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 2H)。	499.2
15	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(8-氯萘-1-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.96-7.94 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 3H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.65-6.52 (m, 1H), 6.41-6.34 (m, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H), 5.13-4.95 (m, 1.5H), 4.41-4.17 (m, 5H), 4.05-3.64 (m, 3H), 3.52-3.47 (m, 0.5H), 1.41-1.24 (m, 6H)。
16	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(3-氯-5-氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.36-7.33 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.64-6.51 (m, 1H), 6.40-6.33 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.07-4.88 (m, 1.6H), 4.48-4.03 (m, 6H), 3.87-3.64 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 0.4H), 1.38-1.23 (m, 6H)。	483.1
17	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氯-2-氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.34-7.32 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.07-4.88 (m, 1.6H), 4.40-4.05 (m, 6H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.75-3.634 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 0.4H), 1.37-1.24 (m, 6H)。	483.1
18	7-((2S,5R)-4-(丁-2-炔醯基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.39 (dd, J = 1.6 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 5.02-4.70 (m, 2H), 4.45-4.22 (m, 3H), 4.19-3.95 (m, 3H ), 3.86-3.70 (m, 1.5H), 3.42-3.31 (m, 0.5H), 2.06 (d, J = 1.2 Hz, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 1.43-1.34 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 2H)。	513.1
19	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 4.77-4.43 (m, 2H), 4.40-4.24 (m, 2H), 4.16-3.61 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 2.14-2.12 (m, 3H), 1.30-1.18 (m, 6H)。	499.1
19a	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(3-氟吡啶-2-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.56 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.40-6.32 (m, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 5.09-4.92 (m, 1.5H), 4.46-3.87 (m, 6H), 3.87-3.63 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 0.5H), 1.38-1.34 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。	450.1

D. 實例4

標題化合物根據以下流程製備。

步驟1：S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

在0℃下向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(8.83 g，26.75 mmol)及Et₃ N (8.10 g，86.25 mmol)於THF (30 ml)中之冷卻的混合物中添加(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(5.00 g，21.4 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。完成後，濃縮混合物，殘餘物藉由管柱使用DCM/MeOH (100:1)之100:1混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(12.50 g，88%產率)。LC-MS:m/z 529.1[M+H]⁺ 。

步驟2：(S)-4-(7-溴-2,8-二-三級-丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

向(S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(12.50 g，23.67 mmol)於無水THF (40 ml)中之溶液中添加t-BuONa (29 mL，59.17 mmol，2 M/THF)溶液。隨後將混合物加熱至60℃持續2小時。完成後，混合物用NH₄ Cl水溶液淬滅且用EA萃取，用Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠使用PE:EA之20:1至4:1梯度純化，得到呈黃色固體之所需產物(13.40 g，90%產率)。LC-MS：m/z 621.1[M+H]⁺ 。

步驟3：(S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二羥基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

向(S)-4-(7-溴-2,8-二-三級-丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(13.40 g，21.57 mmol)於DCM (40 ml)中之溶液中添加TFA (13 ml)，將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，在減壓下移除溶劑及過量TFA且藉由二氧化矽管柱使用DCM:MeOH之50:1混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(9.00 g，82%產率)。LC-MS：m/z 509.1[M+H]⁺ 。

步驟4：(S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(羥基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯及(S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-(羥基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

將步驟3中得到的一半粗物質(4.50 g，8.86 mmol)懸浮於DMF (15 ml)中，添加K₂ CO₃ (6.11 g，44.3 mmol)，接著添加(S)-2-(氯甲基)環氧乙烷(8.24 g，88.60 mmol)。隨後將混合物加熱至90℃持續5小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由管柱使用DCM/MeOH之30:1混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(2.21 g，44%產率)。LC-MS：m/z 565.1[M+H]⁺ 。

將步驟3中得到的第二半粗物質(4.50 g，8.86 mmol)懸浮於DMF (15 ml)中，添加K₂ CO₃ (6.11 g，44.3 mmol)，接著添加(R)-2-(氯甲基)環氧乙烷(8.24 g，88.60 mmol)。隨後將混合物加熱至90℃持續5小時。完成後，濃縮混合物，殘餘物藉由管柱層析使用:MeOH (30:1)之混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(3.66 g，73%產率)。LC-MS：m/z 565.1[M+H]⁺ 。將以上非對映異構體混合(5.87 g，10.4 mmol)，溶解於MeOH (50 mL)中且藉由以下分離：對掌性製備型HPLC (分離條件：管柱：Chiralpak IB 5 μm 20 x 250 mm；移動相：Hex : EtOH = 55 : 45在25 mL/分鐘下；溫度：30 ℃；波長：254 nm)，得到標題化合物(880 mg，31%產率，100% de)，及另一非對映異構體(1.18 g，42%產率，100% de)；對掌性HPLC分析型：在CHIRALPAK® IB上使用5 μm 4.6 × 250 mm管柱，移動相：Hex : EtOH = 55 : 45，在1 mL/分鐘下；溫度：30 ℃；波長：254 nm)。

步驟5：(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

在氮氣氛圍下將(S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(羥基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(400 mg，0.71 mmol)、(2-氟-6-羥基苯基)

酸(543 mg，3.55 mmol)、RuPhos Pd G2 (55 mg，0.071 mmol)及磷酸三鉀(452 mg，2.13 mmol)於二㗁烷(8 mL)及H₂ O (1 mL)中之混合物加熱至100^o C持續12小時。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇之30:1混合物純化，得到呈黃色固體之粗產物(330 mg，78%產率)。LC-MS：m/z 596.1 [M+H]⁺ 。

步驟6：(3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

將Pd/C (132 mg)添加至(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(330 mg，0.55 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下在氫氣下攪拌1小時且過濾。濃縮混合物且藉由製備型HPLC [管柱：waters Xbridge C18 5um 19*150m；方法：10%-50%乙腈/水(0.1%NH₄ HCO₃ )，在254 nm下；流動速率：15 ml/分鐘；GT：10分鐘]純化，得到呈淡黃色固體之所需產物(220 mg，86%產率)。LC-MS：m/z 460.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 4.85-4.65 (m, 3H), 4.14-4.09 (m , 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 13.6Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

步驟7：(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

在-50℃下將丙烯酸酐(28 mg，0.23 mmol)添加至(3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(110 mg，0.25 mmol)及三乙胺(50 mg，0.50 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時且藉由製備型HPLC[管柱：waters Xbridge C18 5um 19*150m；方法：10%-50%乙腈/水(0.1% NH₄ HCO₃ )，在254 nm下；流動速率：15ml/分鐘；GT：10分鐘]純化，得到呈白色固體之所需產物(119 mg，48%產率)。LC-MS：m/z 514.5 [M+H]⁺ 。將以上非對映異構體(50 mg)溶解於MeOH (50 mL)中且藉由以下分離：對掌性製備型HPLC (分離條件：管柱：Chiralpak AD-H 5 μm 20 x 250 mm；移動相：Hep : EtOH = 70:30在25 mL/分鐘下；溫度：30 ℃；波長：254 nm)，得到標題化合物(23.1 mg，31%產率，100% de)及非所需非對映異構體(5.6 mg，42%產率，100% de)；對掌性HPLC分析型：在CHIRALPAK® AD-H上使用5 μm 4.6 × 250 mm管柱，移動相：Hep : EtOH = 70 : 30，在1 mL/分鐘下；溫度：30 ℃；波長：254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 15.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 4.16-3.91 (m, 3H), 3.71-3.37 (m, 4H), 3.14-2.94 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；對掌性HPLC分析型：在AD-H上使用4.6 × 150 mm管柱，移動相：HEP : EtOH (0.1% DEA) = 70 : 30在0.5 mL/分鐘下；溫度：25° C；波長：254 nm)，峰1：e.e. = 98.70%，室溫= 4.52分鐘。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.44-4.27 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 2.5H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 0.5H), 3.04-2.88 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；分析型：在AD-H上使用4.6 × 150 mm管柱，移動相：HEP : EtOH (0.1% DEA) = 70 : 30在0.5 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)，峰2：e.e. = 97.28%，室溫= 4.73分鐘。

以下化合物使用類似合成程序製備且其表徵提供於下文中。

實例	名稱	結構	¹ H NMR	MS (M+H)⁺
19b	(3R)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.74-6.55 (m, 3H), 6.17 (dd, J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.57-4.56 (m, 1H), 4.01-3.67 (m, 10H), 3.53 (t, J = 9.2 Hz, 1H)。	501.2
20	(3R,10R)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.59-7.55 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.73-6.54 (m, 3H), 6.16 (dd, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.63-4.54 (m, 2H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.00-3.69 (m, 9 H), 3.68-3.47 (m, 1H)。	500.9
21	(3S)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 0.2H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 0.8H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.86-6.64 (m, 2H), 6.31-6.24 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 1H), 5.84-5.78 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 4.76-4.64 (m, 1.7H), 4.60-4.51(m, 0.3H), 4.40-4.30 (m, 0.7H), 4.13-3.77 (m, 9.3H), 3.67-3.58(m, 1H)。	501.2
21a	(3R,10R)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.59-7.55 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.73-6.54 (m, 3H), 6.16 (dd, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.63-4.54 (m, 2H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.00-3.69 (m, 9 H), 3.68-3.47 (m, 1H)。	500.9
21b	(3R,10S)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.74-6.55 (m, 3H), 6.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 4.01-3.68 (m, 10H), 3.53 (t, J = 9.2 Hz, 1H)。	500.9
22	(3R,10S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.71-6.55 (m, 3H), 6.18 (dd, J = 4.8 Hz, J = 16.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.47-4.26 (m, 2H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 10.8 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 3H), 3.12-3.09 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H)	515.2
23	(3R,10R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.77-6.67 (m, 3H), 6.30 (dd, J = 5.2 Hz, J = 16 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.58-4.39 (m, 2H), 4.19-4.01 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 5.2 Hz, J = 10.8 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3H)	515.2
24	(3S,10S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 15.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 4.16-3.91 (m, 3H), 3.71-3.37 (m, 4H), 3.14-2.94 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)	515.2
25	(3S,10R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.44-4.27 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 2.5H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 0.5H), 3.04-2.88 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H)	515.2
26	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.64-7.59 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 6.93-6.78 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.33-6.27 (m, 1H), 5.85-5.81 (m, 1H), 4.83-4.68 (m, 2H), 4.53-4.29 (m, 2H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 3H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.29-3.09 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 3H), 1.44-1.39 (m, 1.5H), 1.37-1.32 (m, 1.5H)	529.2
27	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.42 (m, 1H), 6.39-6.29 (m, 1H), 5.77-5.73 (m, 1H), 5.00-4.91 (m, 0.5H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.46-4.20 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 0.5H), 1.40-1.31 (m, 6H)	529.2
28	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 6.86-6.73 (m, 2H), 6.64-6.40 (m, 0.5H), 6.54-6.49 (m, 0.5H), 6.44-6.33 (m, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 5.04-4.97 (m, 0.5H), 4.89-4.76 (m, 2H), 4.65-4.51 (m, 1.5H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 0.5H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 0.5H), 1.49-1.31 (m, 6H)	529.2
29	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.27(m, 1H), 6.89-6.72 (m, 2H), 6.70-6.30 (m, 2H), 5.83-5.72 (m, 1H), 5.13-4.73 (m, 2.5H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.36-4.21(m, 1H), 4.18-3.76 (m, 6H), 3.66-3.50 (m, 0.5H), 1.37-1.08 (m, 6H)。	529.3
31a	(3R,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58-6.38 (m, 1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 5.74-5.71 (m, 1H), 4.87 (m, 2.5H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 5H), 3.73-3.62 (m, 0.5H), 3.54-3.42 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 4H), 1.11-1.10 (m, 2H)	529.2
32	(3R,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.45 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.42-6.36 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 0.5H), 4.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.03-3.79 (m, 4.5H), 3.66-3.53 (m, 1H), 1.32-1.17 (m, 4H), 1.15-1.10 (m, 2H);	529.2
33	(3R,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58-6.38 (m, 1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 5.74-5.71 (m, 1H), 4.87 (m, 2.5H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 5H), 3.73-3.62 (m, 0.5H), 3.54-3.42 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 4H), 1.11-1.10 (m, 2H)	529.2

E. 實例5

此實例描述製備具有經嘧啶酮-胺基取代之𠰌啉架構的例示性化合物且提供類似地製備之化合物的資料。

(S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

在0℃下7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(8.83 g，26.75 mmol)及Et₃ N (8.10 g，86.25 mmol)於THF (30 ml)中之冷卻的混合物中添加(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(5.00 g，21.4 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。完成後，濃縮混合物，殘餘物藉由管柱使用DCM/MeOH (100:1)之混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(12.50 g，88%產率)。LC-MS：m/z 529.1[M+H]⁺ 。

(S)-4-(7-溴-2,8-二-三級-丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

向(S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(12.50 g，23.67 mmol)於無水THF (40 ml)中之溶液中添加t-BuONa (29 mL，59.17 mmol，2 M/THF)溶液。隨後將混合物加熱至60℃持續2小時。完成後，混合物用NH₄ Cl水溶液淬滅且用EA萃取，用Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠使用PE:EA (20:1至4:1)之梯度純化，得到呈黃色固體之所需產物(13.40 g，90%產率)。LC-MS：m/z 621.1[M+H]⁺ 。

(S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二羥基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

向(S)-4-(7-溴-2,8-二-三級-丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(13.40 g，21.57 mmol)於DCM (40 ml)中之溶液中添加TFA (13 ml)，將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，在減壓下移除溶劑及過量TFA。粗物質藉由矽膠管柱使用DCM:MeOH (50:1)之混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(9.00 g，82%產率)。LC-MS：m/z 509.1[M+H]⁺ 。

(S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(羥基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯及(S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-(羥基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

殘餘物(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二羥基喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

將(1.0 g，2.04 mmol)懸浮於DMF (10 ml)中，添加K₂ CO₃ (845 mg，6.12 mmol)，接著添加2,3-二溴-N,N-二甲基丙-1-胺(2.21 g，4.5 mmol)。隨後將混合物加熱至90℃持續5小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由管柱使用DCM:MeOH (30:1)純化，得到呈黃色固體之標題產物(390 mg，33%產率)。LC-MS：m/z 572.1[M+H]⁺ 。將以上外消旋混合物(390 mg，0.68 mmol)溶解於MeOH (50 mL)且藉由以下分離：對掌性製備型HPLC (分離條件：管柱：Chiralpak AD-H 5 μm 20 x 230 mm；移動相：Hep : EtOH = 70 : 30，在15 mL/分鐘下；溫度：30 ℃；波長：254 nm)，得到標題化合物Y02376-16007-002P1化合物6a ( 140 mg，35%產率，100% ee)、化合物6b (130 g，33%產率，100% ee)；對掌性HPLC分析型：在CHIRALPAK® AD-H上使用5 μm 4.6 × 250 mm管柱，移動相：Hep : EtOH = 70 : 30，在1 mL/分鐘下；溫度：30 ℃；波長：254 nm)。

(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

酸(543 mg，3.55 mmol)、Ruphos Pd G2 (55 mg，0.071 mmol)及磷酸三鉀(452 mg，2.13 mmol)於二㗁烷(8 mL)及H₂ O (1 mL)中之混合物加熱至100℃持續12小時。濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 30/1)純化，得到呈黃色固體之粗產物(330 mg，78%產率)。LC-MS：m/z 596.1 [M+H]⁺ 。

(3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

將Pd/C (132 mg)添加至(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(330 mg，0.55 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下在氫氣下攪拌1小時，過濾，在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體之所需產物(220 mg，86%產率)。LC-MS：m/z 460.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 7.56 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 4.85-4.65 (m, 3H), 4.14-4.09 (m , 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 13.6Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

在-50℃下將丙烯酸酐(28 mg，0.23 mmol)添加至(3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(羥基甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(110 mg，0.25 mmol)及三乙胺(50 mg，0.50 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時。混合物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之產物(119 mg，48%產率)。LC-MS：m/z 514.5 [M+H]⁺ 。

上述非對映異構體(50 mg)用MeOH (50 mL)溶解，藉由以下分離：對掌性製備型HPLC (分離條件：管柱：Chiralpak AD-H 5 μm 20 x 250 mm；移動相：Hep : EtOH = 70 : 30在25 mL/分鐘下；溫度：30 ℃；波長：254 nm)，得到標題化合物(23.1 mg，31%產率，100% de)及(5.6 mg，42%產率，100% de)；對掌性HPLC分析型：在CHIRALPAK® AD-H上使用5 μm 4.6 × 250 mm管柱，移動相：Hep : EtOH = 70 : 30，在1 mL/分鐘下；溫度：30 ℃；波長：254 nm)。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 15.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 4.16-3.91 (m, 3H), 3.71-3.37 (m, 4H), 3.14-2.94 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；對掌性HPLC分析型：在AD-H上使用4.6 × 150 mm管柱，移動相：HEP : EtOH (0.1% DEA) = 70 : 30在0.5 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)，峰1：e.e. = 98.70%，室溫= 4.52分鐘。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.44-4.27 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 2.5H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 0.5H), 3.04-2.88 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；分析型：在AD-H上使用4.6 × 150 mm管柱，移動相：HEP : EtOH (0.1% DEA) = 70 : 30在0.5 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)，峰2：e.e. = 97.28%，室溫= 4.73分鐘。

以下化合物使用類似合成程序製備且其表徵提供於下文中。

實例	名稱	結構	¹ H NMR	MS (M+H)⁺
29	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((二甲基胺基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 15.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 4.16-3.91 (m, 3H), 3.71-3.37 (m, 4H), 3.14-2.94 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)	556.2
31	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((二甲基胺基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.44-4.27 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 2.5H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 0.5H), 3.04-2.88 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H)	556.3
34	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((二甲基胺基)甲基)-10-(4-氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.45-7.39 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.01-4.68 (m, 3.5H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.14-3.33 (m, 4.5H), 2.59-2.45 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.43-1.21 (m, 6H)	540.2
35	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((二甲基胺基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.38 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05-4.69 (m, 3.6H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.11-3.52 (m, 4.5H), 2.61-2.43 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.44-1.20 (m, 6H)。	558.2
36	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.41 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 0.5H), 4.79-4.65 (m, 3H), 4.50-4.43 (m, 0.5H), 4.24-4.12 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1.5H), 3.84-3.80 (m, 0.5H), 3.73-3.49 (m, 6H), 3.25-3.22 (m, 0.5H), 2.98-2.93 (m, 0.5H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.56-2.45 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H)	586.1
37	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.81-4.67 (m, 3.5H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 0.5H), 4.03-3.94 (m, 1.5H), 3.83-3.80 (m, 0.5H), 3.73-3.46 (m, 6H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 2H) 2.61-2.54 (m, 4H), 1.51-1.45 (m, 3H)	586.1

F. 實例6

此實例描述製備具有吡啶酮-吡啶架構之例示性化合物且提供類似地製備之化合物的資料。反應流程

步驟1：3-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-3-側氧基丙酸乙酯

在0℃下向5-溴-1,2,3,4-四氫喹啉(10 g，47.15 mol)及Et₃ N (14.3 g，141.45 mmol)於DCM (120 ml)中之溶液中添加3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(7.8 g，51.86 mmol)，在室溫下攪拌混合物5小時。完成後，在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱使用PE/EA = 6/1純化，得到呈淡黃色油狀物之所需產物(9.2 g，60%產率)。LC-MS：m/z 326.1/328.1 [M+H]⁺ 。

步驟2：3-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-3-側氧基丙酸

在0℃下向3-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-3-側氧基丙酸乙酯(9.2 g，28.3 mmol)於THF (80 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加LiOH.H₂ O (2.34 g，56.6 mmol)，在室溫下攪拌混合物5小時。完成後，在減壓下移除THF且添加H₂ O (100 mL)且用3N HCl將pH調節至3至4。藉由過濾分離所得固體且用H₂ O (50 mL)洗滌，得到呈淡黃色固體之粗產物(8.5 g，粗物質)。LC-MS：m/z 297.9/299.9 [M+H]⁺ 。

步驟3：8-溴-1-羥基-6,7-二氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

3-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-3-側氧基丙酸(8.5 g，28.6 mmol)於PPA (25 mL)，將混合物在130℃下攪拌16小時。完成後，用H₂ O (200 mL)淬滅混合物，用K₂ CO₃ 將pH調節至7至8。藉由過濾分離所得固體且用H₂ O洗滌，得到呈淡黃色固體之粗產物(7.2 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z 280.0/282.0 [M+H]⁺ 。

步驟4：8-溴-1-氯-6,7-二氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

8-溴-1-羥基-6,7-二氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮(7.2 g，25.8 mmol)於POCl₃ (15 mL)中之溶液，將混合物在130℃下攪拌36小時。完成後，在減壓下濃縮混合物且用DCM (200 mL)溶解，將粗物質倒入水(200 mL)中，隨後用DCM (200 mLx2)萃取。合併有機層且濃縮且粗混合物藉由矽膠管柱使用PE/EA之梯度(4/1至1/1)純化，得到呈淡黃色固體之所需產物(1.8 g，23%產率)。LC-MS：m/z 299.9 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )：δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H)。

步驟5：4-(8-溴-3-側氧基-3,5,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向8-溴-1-氯-6,7-二氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮(1.8 g，6.02 mmol)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.34 g，7.22 mmol)於DMSO (6 mL)中之溶液中添加CsF (2.75 g，18.06 mmol)，將混合物在130℃下攪拌30小時。完成後，將混合物溶解於DCM (200 mL)中，用H₂ O (200 mLx3)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠管柱使用PE/EA (1/1)之混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(1.45 g，54%產率)。LC-MS：m/z 448.1/450.1 [M+H]⁺ 。

步驟6：4-(8-(2-氟-6-羥基苯基)-3-側氧基-3,5,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向4-(8-溴-3-側氧基-3,5,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(250 mg，0.56 mmol)、RuPhos Pd G2 (46 mg，0.06 mmol)及K₃ PO₄ (356 mg，1.68 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H₂ O (0.8 mL)之混合物中之溶液中添加(2-氟-6-羥基苯基)

酸(262 mg，1.68 mmol)。將所得混合物在100℃下在N₂ 下攪拌7小時。完成後，在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH之50/1混合物純化，得到呈黃色固體之所需產物(220 mg，82%產率)。LC-MS：m/z 480.2 [M+H]⁺ 。

步驟7：8-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(哌𠯤-1-基)-6,7-二氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

在0℃下向4-(8-(2-氟-6-羥基苯基)-3-側氧基-3,5,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(220 mg，0.46 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)，在室溫下攪拌混合物1小時。完成後，在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體之粗產物(230 mg，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：m/z 380.2 [M+H]⁺ 。

步驟8：1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-8-(2-氟-6-羥基苯基)-6,7-二氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

在-78℃下向8-(2-氟-6-羥基苯基)-1-(哌𠯤-1-基)-6,7-二氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮(230 mg，0.61 mmol)及Et₃ N (185 mg，1.83 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(54.6 mg，0.61 mmol)，將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。完成後，混合物用1 mL MeOH淬滅，在減壓下濃縮且藉由C18使用5-95% ACN/H₂ O純化，得到呈白色固體之所需產物(90 mg，34%產率)。LC-MS：m/z 434.2 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.17-4.06 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H)。以下化合物使用類似合成程序製備且其表徵提供於下文中。

實例	名稱	結構	¹ H NMR	MS (M+H)⁺
45	1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-8-(2-氟-6-羥基苯基)-6,7-二氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.17-4.06 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H)	434.2
46	1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-8-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6,7-二氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz, 1H ), 6.36 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96-3.81 (m, 4H), 3.20 (s, 4H), 2.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 2H)。	454.2
47	1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-8-(2,4-二氟苯基)-6,7-二氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 16.4 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 4.39-4.23 (m, 1H), 4.15-3.72 (m, 5H), 3.15 (s, 4H), 2.88-2.60 (m, 2H), 2.12-1.88 (m, 2H)。	436.2
48	1-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-8-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6,7-二氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 16.8 Hz, 10.8 Hz, 1H ), 6.36 (dd, J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.05-3.77 (m, 4H), 3.26-3.12 (m, 4H), 2.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.83 (s, 3H)。	468.3

實例嘧啶酮-硫代𠰌啉-A 1. 通用資訊：

¹ H NMR譜在CDCl₃ 或DMSO-d6 中在BRUKER AVANCE III 400MHz或BRUKER FOURIER 300MHz上記錄。在7.26 ppm (CDCl₃ )或2.50 ppm (DMSO-d6)下，所用內標為四甲基矽烷或殘餘質子化溶劑。以每百萬之一(ppm)報導化學位移。NMR資料之縮寫如下：s =單峰，d =二重峰，t =三重峰，m =多重峰，br s=寬單峰，dd =二重峰的二重峰，dt =三重峰的二重峰，tt =三重峰的三重峰，ddd =二重峰的二重峰的二重峰，d之六重峰=六重峰的二重峰。J 指示按赫茲計量之¹ H NMR耦合常數。

在Waters ZQ質譜儀上記錄質譜，使用交替掃描正及負模式電噴霧電離。錐電壓：30V。合成流程1

2.製備化合物2

在N₂ 氛圍下在室溫下向2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(2.68 g，10 mmol，1.0當量)於DMF (27 mL)中之溶液中添加DIPEA (6.45 g，50 mmol，10當量)，NH₄ Cl (3.20 g，60 mmol，6當量)及HATU (7.6 g，20 mmol，2當量)。隨後攪拌反應混合物2小時，用MTBE (100 mL)稀釋，用0.5N HCl水溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中濃縮有機層。所得殘餘物藉由層析(0-50% EtOAc/石油醚)純化，以提供呈黃色固體之產物2 (2.3 g，產率：86%)。LC-MS：[M+H]⁺ = 267 3. 製備化合物3

向2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲醯胺(2.67 g，10 mmol，1.0當量)於CF₃ COOH (27 mL)中之溶液中添加過氧化氫(5.7 g，5 0 mmol，5當量)。在50℃下攪拌反應物0.5小時。隨後用MTBE (150mL)稀釋，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，且隨後經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中濃縮有機層，所得殘餘物藉由層析(0-100% EtOAc/石油醚)純化，以提供呈黃色固體之產物3 (1.8g，產率：60%)。LC-MS：[M+H]⁺ = 297 4. 製備化合物5

向4-溴-5-氯-3-氟-2-硝基苯甲醯胺(3.0 g，10 mmol，1.0當量)於EtOH (30 mL)及水(6mL)中之溶液中添加2-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)乙烷-1-硫醇(3.2 g，10 mmol，1.0當量)、碳酸鉀(4.2 g，30 mmol，3.0當量)。隨後在50℃下攪拌反應混合物2小時。移除溶劑，得到6.5 g粗產物，其未經進一步純化即用於後續步驟中。LC-MS：[M+H]⁺ = 593 5. 製備化合物6

向化合物5 (6.5 g粗物質，10 mmol，1.0當量)於CH₃ COOH (120 mL)中之溶液中添加鐵粉(2.8 g，50 mmol，5當量)。在50℃下攪拌反應混合物2小時。過濾之後，用EtOAc (500 mL)洗滌收集的固體。用水300 mL、鹽水300 mL洗滌有機相且在真空中濃縮。所得殘餘物藉由層析(0-100% EtOAc/石油醚)純化，以提供呈黃色固體之產物6 (2.8g，產率：50%)。LC-MS：[M+H]⁺ = 563 6. 製備化合物7

在室溫下向化合物6 (5.6 g，10 mmol，1.0當量)於DCM (110 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.6 g，20 mmol，2當量)、CDI (4.9 g，30 mmol，3.0當量)。攪拌反應混合物16小時。在過濾後，濾餅用石油醚(50 mL)洗滌及乾燥，得到呈灰白色固體之產物7 (4.7 g，產率：80%)。LC-MS：[M+H]⁺ = 589 7. 製備化合物8

向化合物7 (5.9 g，10 mmol，1.0當量)於THF (60 mL)中之溶液中添加氟化四丁銨(10 mL，10 mmol，1.0當量)。攪拌反應混合物3小時。在用EtOAc (150 mL)稀釋之後，用H₂ O (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體之粗產物8 (3.16g，產率：90%)。 8. 製備化合物9

在-10至0℃下向7-溴-6-氯-8-((2-羥基乙基)硫基)喹唑啉-2,4-二醇(3.5 g，10 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加PPh₃ (4.5 g，17 mmol，1.7當量)，隨後添加DEAD (3.0 g，17 mmol，1.7當量)。將反應混合物攪拌1小時。在用EtOAc (100 mL)稀釋之後，用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。所得殘餘物用DCM (100 mL)稀釋且攪拌2小時。在過濾之後，濾餅用DCM (50mL)洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體之產物9 (1.5g，產率：45%)。LC-MS：[M+H]+ = 333 合成流程2

9. 製備化合物2

向化合物1 (1.2 mmol，400 mg)於甲苯中之溶液中添加POCl₃ (3 mL)，隨後添加DIPEA (2.4 mmol，309 mg)。在120℃下攪拌混合物1.5小時。在真空中移除溶劑。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。

向以上粗產物於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.4 mmol，309 mg)，接著添加(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.2 mmol，187 mg)。隨後將反應溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物用DCM稀釋且用水洗滌。有機相經Na₂ SO₄ 乾燥。過濾後，在真空中移除溶劑。殘餘物藉由層析使用(30-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體之化合物2 (400 mg，65%)。LC-MS：[M+H]⁺ = 515.0/517.0，室溫= 1.735分鐘。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 3H), 3.11 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 10. 製備化合物3

在N₂ 氛圍下向化合物2 (0.28 mmol，150 mg)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中連續添加(5-氯-2-氟苯基)

酸(0.37 mmol，63 mg)、Pd(dppf)Cl₂ (0.056 mmol，41 mg)及CsF (0.56 mmol，85 mg)。在反應完成之後，過濾混合物，用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機相經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由層析使用(30-50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈淺黃色固體之化合物3 (110 mg，67%)。LC-MS：[M+H]⁺ =無信號，室溫= 1.836分鐘。 11. 製備化合物5

將化合物3 (0.19 mmol，110 mg)溶解於TFA (2 mL)中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在反應完成之後，混合物用碳酸鈉飽和水溶液洗滌，用鹽水稀釋且用DCM萃取。有機相經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中移除溶劑，得到粗產物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。

在0℃下向以上產物於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.0 mmol，127 mg)，接著添加丙烯醯氯(0.24 mmol，22 mg)。隨後攪拌混合物1小時。反應混合物用碳酸鈉飽和水溶液、鹽水洗滌且用DCM萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥有機相，且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到化合物5 (產率：40%)。LCMS：[M+H]+ = 521.0，室溫= 1.566分鐘。¹ H NMR (401 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 6.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.30 - 6.06 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 31.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.18 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 27.6, 13.3 Hz, 3H), 3.68 - 3.41 (m, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 2.87 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 3H)。

使用相應

酸進行鈴木反應且使用酸(酸氯化物或酸酐)形成醯胺來合成不同烷基中間物。使用上文所述之條件進行其他步驟。

實例編號	名稱	結構	¹ H NMR	MS	在10uM下，60分鐘之%CAF
62a	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-環丙基-2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.66 (dd, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.11 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.89-6.72 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 16.8, 8.2 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.83-4.70 (m, 1H), 4.60-3.96 (m, 5H), 3.77-3.41 (m, 2H), 3.26-3.03 (m, 3H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 21.1, 6.8 Hz, 3H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.72-0.64 (m, 2H)；	525.04	67
63	(S,E)-9-氯-10-(3-氯-5-氟苯基)-7-(4-(4,4-二氟丁-2-烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.83-6.74 (m, 2H), 6.29 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.87-4.14 (m, 5H), 3.93-3.52 (m, 3H), 3.13-3.01 (m, 3H), 1.45-1.40 (m, 3H)。	569.43	75
64	(S)-9-氯-10-(3-氯-5-氟苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 47.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 16.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.50-3.80 (m, 5H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 3H), , 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。	537.41	3
65	(S)-9-氯-10-(3-氯-5-氟苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47-7.45 (d, J = 7.2 H, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 4.87-3.91 (m, 5H), 3,75-3.53 (m, 2H), 3.17-2.99 (m, 3H), 1.45-1.40 (dd, J = 10.8 Hz, 6.4 Hz, 3H)。	587.42	70
66	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3,5-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.63-6.52 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.80-5.77 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.88-4.85 (m, 0.5H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.43-4.28 (m, 3H), 4.16-3.96 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 0.5H), 3.66-3.47 (m, 2H), 3.12-2.94 (m, 3H), 1.49-1.41 (m, 3H)。	502.96	91
67	(S,E)-9-氯-7-(4-(4,4-二氟丁-2-烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(3,5-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.86-6.70 (m, 4H), 6.29 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.87-4.86 (m, 0.5H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 3H), 4.17-3.92 (dd, J = 13.6 Hz, 1H), 3.77-3.74 (m, 0.5H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.16-3.00 (m, 3H), 1.45-1.40 (m, 3H)。	552.97	87
71	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(異喹啉-8-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 - 8.14 (m, 2H), 8.00 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.74 (m, 2H), 7.67 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.46 (dt,J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.62 (m, 1H), 6.19 (ddd,J = 17.0, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.85 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.52 - 3.86 (m, 5H), 3.73 - 3.33 (m, 2H), 3.20 - 2.92 (m, 3H), 1.35 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 1.30 (d,J = 6.7 Hz, 1H)	518.03	87.8
72	7-(7-乙醯基-9-丙烯醯基-3,7,9-三氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 6.76 (td,J = 16.5, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 5.78 (ddd,J = 10.6, 5.5, 1.9 Hz, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 4.54 - 4.27 (m, 4H), 4.08 (dd,J = 13.3, 5.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 2H), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 3.19 - 2.99 (m, 3H), 2.77 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 1.95 (d,J = 11.1 Hz, 2H)	572.03	80.5
73	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3-氯-5-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.90-6.88 ( m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.40-6.35(dd, 1H), 5.80-5.77 (d, 1H), 4.88-4.67 (m, 2H), 4.46-4.37 (m, 3H), 4.16-3.81 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 3H), 1.49 (s, 1H)。	519.42	73
74	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,3-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.69 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (q,J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (td,J = 8.1, 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 6.91-6.71 (m, 1H), 6.28 (dd,J = 16.8, 6.9 Hz, 1H), 5.80 (dd,J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.84-4.74 (m, 1H), 4.60-3.95 (m, 5H), 3.78-3.42 (m, 2H), 3.26-3.00 (m, 3H), 1.40 (dd,J = 20.2, 6.3 Hz, 3H)	502.96	95.6
75	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮			531.02	86.8
77	(2S)-1-丙烯醯基-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-甲腈		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.76-7.68 (d, 1H), 7.26-7.17 (brs, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.61-6.45 (m, 2H), 5.93-5.90 (d, 1H), 4.65-4.36 (m, 4H), 4.20-3.84 (m, 3H), 3.47-3.39 (t, 1H), 3.22-3.04 (m, 3H)。	513.95	82
78	(S)-9-氯-10-(4-氯-3-氟苯基)-7-(4-(2-氟丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.75 (br, 1H), 4.38-4.23 (m, 4H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 3H), 1.45-1.42 (m, 3H)。	537.41	6.7
79	(S,E)-9-氯-10-(4-氯-3-氟苯基)-7-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.84-6.76 (m, 1H), 4.88 (br, 0.5H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 3H), 4.19-3.90 (m, 1H), 3.52-3.74 (m, 2.5H), 3.19-2.97 (m, 3H), 1.45-1.40 (m, 3H)。	587.42	92
80	(S,E)-9-氯-10-(4-氯-3-氟苯基)-7-(4-(4,4-二氟丁-2-烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.54 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.82-6.71 (m, 2H), 6.42-6.15 (m, 1H), 4.87 (br, 0.5H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.47-4.29 (m, 3H), 4.18-3.92 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 0.5H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.16-3.00 (m, 3H), 1.45-1.39 (m, 3H)。	569.43	93.5
81	2-((2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-1-((E)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.59(s, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 1H), 5.14(s, 0.6H), 4.74-4.63(m, 1H), 4.45-4.37 (m, 3H), 4.22-3.79(m, 3H), 3.60-3.49(m, 1.4H), 3.17-3.14(t, 2H), 3.00-2.80(m, 2H)。	595.97	89
82	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 7.59 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.65 (m, 1H), 6.18 (dd,J = 16.8, 7.0 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.51 - 3.87 (m, 5H), 3.65 - 3.35 (m, 2H), 3.20 - 2.83 (m, 4H), 1.30 (dd,J = 17.4, 6.7 Hz, 2H)。	537.41	85.8
83	(S)-5-(7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-10-基)-2-氟苯甲腈		¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 7.73 - 7.49 (m, 3H), 7.45 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.65 (m, 1H), 6.19 (dd,J = 16.9, 7.1 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.46 - 3.91 (m, 5H), 3.48 (dt,J = 67.1, 13.4 Hz, 2H), 3.20 - 2.86 (m, 4H), 1.30 (d,J = 6.7 Hz, 2H)。	509.98	85.3
84
85	(S)-5-(7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-10-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺		¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 6.80 - 6.64 (m, 1H), 6.18 (dd,J = 16.8, 6.9 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.49 - 3.89 (m, 6H), 3.59 - 3.36 (m, 2H), 3.18 - 2.89 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 1.30 (dd,J = 6.8, 2.5 Hz, 2H)。	542.02	60.3
86	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(異喹啉-5-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.26 (s, 1H), 8.63 - 8.24 (m, 2H), 8.17 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.47 (m, 3H), 7.23 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.74 (ddd,J = 21.1, 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.26 - 6.13 (m, 1H), 5.72 (dd,J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.61 - 3.86 (m, 6H), 3.68 - 3.39 (m, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 3H), 1.34 (dd,J = 15.2, 6.7 Hz, 2H)。	518.03	76.1
88	2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-基)乙腈		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.55 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.42-6.38(m, 1H), 5.85-5.83 (m, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.67-4.64(m, 1H), 4.4-4.09(m, 3H), 4.02-4.01(m, 1H), 3.76-3.66(m, 2H), 3.54-3.43(m, 1H), 3.14-3.09(m, 2H), 2.94-2.75(m, 2H)。	527.97	90.2
89	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氯-3-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.54 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.66-6.52 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.78 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.89-4.88 (m, 0.5H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.45-4.32 (m, 3H), 4.17-3.94 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 0.5H), 3.61- 3.50 (m, 2H), 3.14-2.90 (m, 3H), 1.41 (s, 3H)。	519.42	94.5
90	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.46 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.49-6.39 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.89-4.86 (m, 0.5H), 4.72-4.60 (m, 1H), 4.49-4.33 (m, 3H), 4.15-3.97 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 0.5H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.11-2.88 (m, 3H), 1.41 (s, 3H)。	520.95	78.8
93	(S,E)-9-氯-10-(3-氯-4-氟苯基)-7-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47-7.45 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.04- 6.91 (m, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 4.87 (s, 0.5H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.48-4.29 (m, 3H), 3.93 -3.90 (m, 0.5H), 3.74-3.71 (m, 0.5H), 3.68-3.53 (m, 3H), 3.17-3.15 (m, 0.5H), 3.13-3.02 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 3H)。	587.42	95
95	7-(9-丙烯醯基-7-(甲基磺醯基)-3,7,9-三氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.79 - 6.68 (m, 1H), 6.25 (dd,J = 16.7, 1.8 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 3.94 (m, 3H), 3.77 - 3.55 (m, 4H), 3.04 (h,J = 3.3 Hz, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。	608.08	70.5
96	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3-側氧基異吲哚啉-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.78-7.67 (m, 2H), 7.63 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 7.27 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 6.92-6.72 (m, 1H), 6.29 (dd,J = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.60-3.95 (m, 5H), 4.51 (s, 2H, overlap), 3.78-3.39 (m, 2H), 3.23-2.98 (m, 3H), 1.40 (dd,J = 23.6, 6.7 Hz, 3H)	522.02	54
98	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.63-6.52 (m, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.79 (d, J = 11.6 1H) , 4.88-4.87 (m, 1H) , 4.70-4.63 (m, 1H) , 4.45-4.33 (m, 3H) , 4.13-4.12 (m, 1H) , 3.83-3.79 (m, 0.5H) , 3.62-3.51(m, 2H) , 3.11-2.95 (m, 3H), 1.58-1.25 (m, 3H) .	519.42	86.4
99	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.59-6.57 (m, 1H), 6.39-6.36(d, 1H), 5.79-5.76(d, 1H), 5.42(s, 1H), 4.96-4.86(d, 1H), 4.64-4.62(d, 1H), 4.02-3.96(t, 1.5H), 3.83-3.67(m, 2H), 3.42-3.21(m, 2H), 2.92-2.87(m, 1.5H), 1.48-1.45(t, 3H),1.33-1.31(d, 3H)。	516.99	87.2

105	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-側氧基吲哚啉-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.68 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.75 (m, 2H), 6.29 (dd,J = 16.8, 5.7 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.65-3.98 (m, 5H), 3.75-3.43 (m, 2H), 3.31 (s，與以下重疊D₃ COH, 2H), 3.30-3.05 (m, 4H), 1.41 (dd,J = 11.0, 6.7 Hz, 3H)	522.02	18.9
106	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氯-2,6-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 8.52 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.31 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.82 (ddd,J = 21.7, 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 17.1, 6.7 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.60-3.96 (m, 5H), 3.74-3.55 (m, 3H), 3.27-3.18 (m, 3H), 1.41 (d,J = 6.8 Hz, 3H)	537.41	45.2
107	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.85 (dd,J = 27.2, 16.7 Hz, 1H), 6.20 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 2H), 4.11 (d,J = 39.6 Hz, 3H), 3.56 (s, 5H), 3.15 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.28 (s, 3H)。	521.03	0
108	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.85 (dd,J = 27.2, 16.7 Hz, 1H), 6.20 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 2H), 4.11 (d,J = 39.6 Hz, 3H), 3.56 (s, 5H), 3.15 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.28 (s, 3H)。	521.03	91.7
111	(S,E)-9-氯-7-(2-甲基-4-(4,4,4-三氟丁-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.49-7.47 (d, 1H), 7.04-6.90 (m, 1H), 6.86-6.76 (m, 3H), 4.87-4.48 (m, 2H), 4.45-4.16(m, 3H), 3.93-3.50(m, 3H), 3.18-3.00(m, 3H), 1.45-1.40(m, 3H)。	588.95	95.2
112	9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基-4-((E)-4,4,4-三氟丁-2-烯醯基)哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48-7.46 (brs, 1H), 7.24-7.17 (brs, 1H), 7.06-6.91 (m, 3H), 6.84-6.76 (m, 1H), 4.93-4.75(m, 1H), 4.71-4.55(m, 1H), 4.53-4.42(m, 1H), 4.39-4.10(m, 2H), 3.93-3.47(brs, 3H), 3.21-2.96(m, 3H), 1.53-1.38(m, 3H)。	570.96	86.2
113	9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-4-(2-氟丙烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47 (d, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 5.42-5.29 (m, 1H), 5.22-5.17(m, 1H) , 4.83-4.72(brs, 1H) , 4.56-4.45(brs, 1H) , 4.45-4.11(brs, 3H) , 4.09-3.88(brs, 1H) , 3.67-3.42(brs, 2H) , 3.11-3.09(t, 3H) , 1.47-1.40(m, 3H)。	520.95	21.7
119	9-氯-7-((S)-4-((E)-4,4-二氟丁-2-烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47 (brs, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.83-6.70 (m, 2H), 6.43-6.75(t, 1H) , 4.93-4.57(m, 2H) , 4.53-4.10(m, 3H) , 3.95-3.48(m, 3H) , 3.20-2.97(m, 3H) , 1.59-1.38(m, 3H)。	552.97	97.1
120	(S,E)-9-氯-7-(4-(4,4-二氟丁-2-烯醯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.49-7.47 (m, 1H), 6.86-6.69 (m, 4H), 6.28 (t,J =55.6 Hz, 1H), 4.87-4.65 (m, 1.5H), 4.48-4.32 (m, 3H), 4.19-4.15 (m, 0.5H), 3.95-3.92 (m, 0.5H), 3.77-3.54 (m, 2.5H), 3.15-2.98 (m, 3H), 1.45-1.40 (m, 3H)。	570.96	95.9
121	(2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌𠯤-2-甲腈		1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.59 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 22.3, 16.0 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 43.5, 17.4, 10.3 Hz, 1H), 5.32 (p, J = 10.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 31.3, 19.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.09 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 27.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 17.1, 7.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H)。	571.04	3.6
123	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 1H), 7.23 - 7.44 (m, 3H), 6.68 - 6.94 (m, 1H), 6.18 (dd,J = 7.07, 16.45 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 2.31, 10.44 Hz, 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.40 (d,J = 11.63 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 12.51 Hz, 2H), 4.12 (d,J = 12.38 Hz, 1H), 4.00 (d,J = 12.88 Hz, 3H), 3.57 (br. s., 1H), 3.05 - 3.24 (m, 2H), 1.25 (d,J = 6.50 Hz, 3H)	484.97	91.3
124	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.50 - 7.74 (m, 2H), 7.20 - 7.44 (m, 3H), 6.72 - 7.01 (m, 1H), 6.18 (dd,J = 6.00, 16.51 Hz, 1H), 5.66 - 5.80 (m, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 4.41 (d,J = 12.63 Hz, 1H), 4.17 - 4.34 (m, 1H), 3.89 - 4.13 (m, 3H), 3.54 (d,J = 9.51 Hz, 1H), 3.10 - 3.21 (m, 3H), 3.07 - 2.88 (m, 1H), 1.22 - 1.35 (m, 3H)	484.97	96
125	(2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌𠯤-2-甲腈		1H NMR (400 MHz, ) δ 7.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.54 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 37.9, 4.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 13.7, 5.8, 2.5 Hz, 0.5H), 4.30 - 4.04 (m, 3H), 3.98 (ddd, J = 13.9, 8.9, 2.6 Hz, 0.5H), 3.68 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.06 (m, 3H)。	531.94	94.5
127	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.85 (dd,J = 27.2, 16.7 Hz, 1H), 6.20 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 2H), 4.11 (d,J = 39.6 Hz, 3H), 3.56 (s, 5H), 3.15 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.28 (s, 3H)。	521.03	60
130	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮			547.02	94.5
134	7-(4-丙烯醯基六氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.64 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.78 - 6.61 (m, 1H), 6.17 (dd,J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (dd,J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 2H), 4.40 - 4.18 (m, 2H), 4.14 - 3.41 (m, 8H), 3.16 - 3.01 (m, 2H)	530.97	85
135	7-(3-丙烯醯基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.98 (d,J = 22.3 Hz, 1H), 7.19 (tdd,J = 8.7, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 6.79 - 6.60 (m, 1H), 6.17 - 6.02 (m, 1H), 5.75 - 5.54 (m, 1H), 4.78 - 4.26 (m, 4H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.70 - 3.35 (m, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.45 - 2.16 (m, 2H)	500.95	0
136	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.01 - 6.65 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 56.3, 12.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 2H), 4.01 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 24.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。	483.97	89.4
137	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-(甲氧基甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮			565.01	86.8
145	7-(5-丙烯醯基-2,5-二氮雜雙環[4.2.0]辛-2-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 6.91 (m, 2H), 6.34 (dd,J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.19 (dd,J = 16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.67 (dd,J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.69 - 4.45 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 1H), 3.16 - 2.94 (m, 2H), 2.48 - 2.22 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 1H)	514.97	58
146	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (s, 1H), 7.47 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 - 6.70 (m, 1H), 6.18 (dd,J = 16.7, 6.4 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.33 (dd,J = 54.2, 13.2 Hz, 1H), 4.22 - 3.91 (m, 4H), 3.55 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 3.22 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 1H), 1.26 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。	520.95	90.7
148	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.86 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.60-6.53 (m, 1H), 6.41-6.37, (m, 1H), 5.81-5.79 m, 1H), 5.05-5.01 2m, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.59-4.35 (m, 3H), 4.01-3.85 (m, 1H), 3.62-3.44 (m, 4H), 3.04 (m, 1H), 1.45 (d, 3H)。	534.96	95.9
149	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.87 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.41-6.37 (m, 1H), 6.35-6.31, (m, 1H), 5.81-5.79 m, 1H), 5.06-5.01 (m, 1.5H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.51-4.07 (m, 3H), 3.98-3.44 (m, 4.5H), 3.21-2.91 (m, 1H), 1.41 (s, 3H)。	534.96	52.8
150	7-((R)-4-丙烯醯基-2-(羥基甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 (dd, J = 40.4, 14.2 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 16.7, 10.5, 2.2 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.6, 2.1 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.36 - 3.87 (m, 6H), 3.70 - 3.38 (m, 4H), 3.23 - 3.01 (m, 2H)。	518.96	59.9
151	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.61 (s, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 4H), 6.93 - 6.75 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.4, 7.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 55.7, 12.7 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 40.6, 26.7 Hz, 4H), 3.54 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。	484.97	94.1
152	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-5-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.74 (m, 2H), 6.59 (dt, J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.4, 6.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 25.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.17 (m, 2H), 4.16 - 3.92 (m, 3H), 3.66 - 3.43 (m, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 3H), 2.96 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.26 (dd, J = 14.7, 6.1 Hz, 3H)。	500.97	55.3
153	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氯-5-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 17.7, 10.0 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.4, 5.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.46 - 3.94 (m, 5H), 3.67 - 3.47 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 3H), 2.99 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。	517.43	55.7
154	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (dd,J = 15.7, 8.5 Hz, 2H), 7.57 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.75 (m, 1H), 6.26 - 6.11 (m, 1H), 5.75 (dd,J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.60 (m, 1H), 4.49 - 4.19 (m, 2H), 4.19 - 3.94 (m, 3H), 3.70 - 3.39 (m, 2H), 3.23 - 2.90 (m, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 3H)。	517.04	24
155	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (dd,J = 15.7, 8.5 Hz, 2H), 7.57 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.75 (m, 1H), 6.26 - 6.11 (m, 1H), 5.75 (dd,J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.60 (m, 1H), 4.49 - 4.19 (m, 2H), 4.19 - 3.94 (m, 3H), 3.70 - 3.39 (m, 2H), 3.23 - 2.90 (m, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 3H)。	517.04	92.2


159	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.75 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 17.7, 6.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.50 - 4.21 (m, 1H), 4.21 - 3.92 (m, 4H), 3.58 (s, 1H), 3.23 - 2.86 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.29 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。	521.03	37.2
160	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.26 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.18 (dd, J = 16.9, 7.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.56 (m, 1H), 4.47 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 3.92 (m, 3H), 3.66 - 3.42 (m, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 3H), 3.07 - 2.88 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 13.3, 6.8 Hz, 3H)。	484.97	72.7
161	(2R,5R)-4-丙烯醯基-1-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-5-甲基哌𠯤-2-甲腈		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.53 (td, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.39 - 6.13 (m, 1H), 5.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 22.7, 14.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.24 - 2.95 (m, 4H), 1.21 (s, 3H)。	527.97	1
162	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 - 7.71 (m, 1H), 7.65 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.12 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.71 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.4, 6.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.54 (m, 1H), 4.47 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 3.88 (m, 3H), 3.56 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 3H)。	534.98	39
163	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 5.5, 3.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.72 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.54 (m, 1H), 4.46 - 4.18 (m, 2H), 4.17 - 3.90 (m, 3H), 3.67 - 3.43 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.87 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 10.3, 6.8 Hz, 3H)。	550.98	41.4
165	7-(6-丙烯醯基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 6.39 (dd,J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.20 (dt,J = 16.9, 1.7 Hz, 1H), 5.69 (dd,J = 10.3, 1.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.04 (m, 7H), 3.07 (dd, 2H), 2.69 (q,J = 6.6 Hz, 1H), 1.61 (d,J = 9.1 Hz, 1H)	500.95	16.9
167	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 1H), 6.95 - 6.75 (m, 1H), 6.25 - 6.13 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 1H), 4.47 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 3.95 (m, 4H), 3.66 - 3.37 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。	534.98	69.8
168	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 - 10.05 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 15.4, 8.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.69 (m, 3H), 6.23 - 6.11 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 4.45 - 4.23 (m, 1H), 4.21 - 3.91 (m, 4H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。	500.97	30.6
169	7-((S)-4-丙烯醯基-2-(氮雜環丁烷-1-基甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 57.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 3H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 12.4, 5.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 42.2, 31.1 Hz, 7H), 2.88 (dd, J = 21.5, 10.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 2H)。	558.04	23.3
170	(S)-7-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,6-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.75 (m, 1H), 6.23 - 6.12 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 1H), 4.45 - 3.95 (m, 5H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.21 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。	502.96	75.9
171	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,5-二氯苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 17.3, 7.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.45 - 3.95 (m, 5H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。	535.87	48.9
172	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 15.7, 8.5 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.75 (m, 1H), 6.26 - 6.11 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.60 (m, 1H), 4.49 - 4.19 (m, 2H), 4.19 - 3.94 (m, 3H), 3.70 - 3.39 (m, 2H), 3.23 - 2.90 (m, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 3H)。	517.04	51.9
173	(2R)-4-丙烯醯基-1-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-甲腈		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (s, 1H), 7.53 (td, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 4.35 - 4.00 (m, 3H), 3.03 - 2.78 (m, 5H)。	513.95	2.2
174	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (dddd, J = 7.8, 6.3, 4.6, 1.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.75 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.8, 6.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.19 (m, 2H), 4.18 - 3.91 (m, 3H), 3.51 (dd, J = 43.2, 15.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 24.1, 11.9 Hz, 1H), 1.26 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 3H)。	519.42	93.8
175	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 6.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.30 - 6.06 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 31.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.18 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 27.6, 13.3 Hz, 3H), 3.68 - 3.41 (m, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 2.87 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 3H)。	519.42	79.8
176	2-((2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌𠯤-2-基)乙腈		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 17.9, 4.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 50.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.26 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.08 (m, 6H), 3.02 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 1H)。	545.96	40.5
177	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (td,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.17 (dd,J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.74 (ddd,J = 10.4, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.34 (m, 3H), 4.27 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.48 (m, 5H), 1.41 - 1.03 (m, 6H)。	548.99	93.5
178	(R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (td,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.17 (dd,J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.74 (ddd,J = 10.4, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.34 (m, 3H), 4.27 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.48 (m, 5H), 1.41 - 1.03 (m, 6H)。	548.99	58.3
179	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.66-6.52 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83-4.48 (m, 3H), 4.41-4.20 (m, 2H), 4.00-3.48 (m, 3H), 3.12-2.97 (m, 3H), 1.48-1.46 (m, 3H)。	502.96	96
180	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.95-4.45 (m, 3H), 4.34-3.98 (m, 3H), 3.80-3.47 (m, 2H), 3.17-2.91 (m, 3H), 1.39-1.38 (m, 3H)。	502.96	94.7
181	7-(5-丙烯醯基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.20 (dtd,J = 10.5, 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.04 (qd,J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 6.60 (dddd,J = 44.5, 16.8, 10.5, 3.6 Hz, 1H), 6.27 - 6.13 (m, 1H), 5.77 - 5.62 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.70 (t,J = 2.9 Hz, 1H), 4.43 (ddt,J = 14.4, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 4.23 - 3.63 (m, 5H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 1H), 2.04 - 1.77 (m, 3H)	514.97	28.7
182	7-(9-丙烯醯基-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.65 (s, 1H), 7.20 (td,J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.25 (dd,J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.71 (ddt,J = 16.8, 13.3, 1.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.15 - 3.00 (m, 2H)	530.97	94.4
183	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 6.89 - 6.75 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.6, 2.3 Hz, 1H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 4.82 - 4.40 (m, 2H), 4.40 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.38 (m, 4H), 3.21 - 2.94 (m, 2H), 1.37 - 1.12 (m, 6H)。	531.07	45.3
184	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物		¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 10.4, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.34 (m, 3H), 4.27 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.48 (m, 5H), 1.41 - 1.03 (m, 6H)。	548.99	91.4
189	7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 6.92 (m, 2H), 6.69 - 6.48 (m, 1H), 6.45 - 6.28 (m, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.12 - 4.91 (m, 1H), 4.90 - 4.55 (m, 1H), 4.52 - 4.19 (m, 2H), 4.20 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.33 (m, 3H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 1.53 - 1.18 (m, 6H)。	516.99	93.8
190	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物		¹ H NMR (401 MHz, DMSO) δ：7.88 (s, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 1H), 6.94 - 7.08 (m, 2H), 6.49 - 6.19 (m, 1H), 6.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.49 - 5.10 (m, 1H), 4.10-4.48 (m, 4H), 2.80-4.10 (m, 6H), 1.39-1.50 (m, 3H)。	534.96	88.8
191	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1-氧化物		¹ H NMR (401 MHz, DMSO) δ：7.89 (s, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 6.49 - 6.19 (m, 1H), 6.39 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.38 - 5.20 (m, 3H), 3.30-4.30 (m, 6H), 2.78-3.35 (m, 2H), 1.39-1.42 (m, 3H)。	518.96	26.6
192	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1-氧化物		¹ H NMR (401 MHz, DMSO) δ：7.90 (s, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 1H), 6.98 - 7.18 (m, 2H), 6.49 - 6.19 (m, 1H), 6.39 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 - 5.20 (m, 3H), 3.35-4.35 (m, 6H), 2.78-3.33 (m, 2H), 1.39-1.41 (m, 3H)。	518.96	62.4
193	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (401 MHz, DMSO) δ：7.48 (s, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 6.95 - 7.08 (m, 2H), 6.48 - 6.69 (m, 1H), 6.38 (d, J - 19.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.95-4.45 (m, 3H), 4.34-3.98 (m, 3H), 3.80-3.47 (m, 2H), 3.17-2.91 (m, 3H), 1.39-1.38 (m, 3H)。	502.96	97

實例84：7-(9-丙烯醯基-3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

在0℃下向9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(50 mg，0.095 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三乙胺(54 mg，0.57 mmol)及丙烯醯氯(17 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物兩小時。在真空中移除溶劑，得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體之所需產物(9.2 mg，15%)。

m/z (ESI, +ve)= 579.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 6.45 - 6.41 (m, 1H), 6.29 - 6.25 (m, 1H), 6.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.245 - 4.23(m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 3H), 2.73 (s, 2H)

步驟1：N,N -二溴苯磺醯胺

在室溫下將苯磺醯胺(100 g，0.6362 mol)及KOH (103 g，1.8357 mol)於水(700 mL)中之溶液攪拌30分鐘。逐滴添加溴(91 mL，1.7766 mol)且攪拌混合物16小時。過濾反應物且用水洗滌固體且在減壓下乾燥，得到呈黃色固體之N,N- 二溴苯磺醯胺(240 g)。

步驟2：3,3'-((苯磺醯基)氮二基)雙(2-溴丙酸二乙酯)

在室溫下將丙-2-烯酸乙酯(119.2 g，1.19 mol)添加至N,N-二溴苯磺醯胺(75 g，0.24 mol)於二氯甲烷(500 mL)中之溶液中。將混合物在45℃下在光下攪拌4小時。在減壓下移除揮發物且粗物質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=0-12%)純化，得到呈白色固體之3,3'-((苯磺醯基)氮二基)雙(2-溴丙酸二乙酯)。

m/z (ESI, +ve)= 515.9/517.9 (M+H)⁺ 。

步驟3：二乙基-1-苯甲基-4-(苯磺醯基)哌𠯤-順-2,6-二甲酸酯

向3,3'-((苯磺醯基)氮二基)雙(2-溴丙酸二乙酯) (50 g，0.0970 mol)於甲苯(150 mL)中之溶液中添加苯基甲胺(52 g，0.4853 mol)。在90℃下攪拌5小時之後，將混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷，0-20%)純化，得到呈白色固體之所需產物(26 g)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.78-7.74 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 5H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.93(s, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。

步驟4：順-(1-苯甲基-4-(苯磺醯基)哌𠯤-2,6-二基)二甲醇

在0℃下在氮氣氛圍下向二乙基-1-苯甲基-4-(苯磺醯基)哌𠯤-順-2,6-二甲酸酯(20 g，0.0434 mol)於THF (150 mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋰鋁(5.8 g，0.1528 mol)。在25℃下攪拌4小時之後，混合物用水(6 mL)淬滅且用Na₂ CO₃ (1 L)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(500 mL×4)萃取。將經合併有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由在減壓下蒸發來乾燥，得到呈白色固體之4-(苯磺醯基)-1-苯甲基-順-[2,6-(羥基甲基)哌𠯤-2-基]甲醇(32.8 g)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.78-7.75 (m, 2H), 7.66-7.61(m, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.03 (m, 2H)。

步驟5：1-苯甲基-順-(2,6-雙(氯甲基))-4-(苯磺醯基)哌𠯤

在0℃下在氮氣氛圍下向順-(1-苯甲基-4-(苯磺醯基)哌𠯤-2,6-二基)二甲醇(32.8 g，0.0871 mol)於DMF (150 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(32 mL，0.4411)。在室溫下攪拌4小時後，在0℃下添加碳酸鈉飽和水溶液(900 mL)。將混合物用乙酸乙酯(500 mL×5)萃取，且經合併有機層用水(500 mL×5)、鹽水(500 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之所需最終產物。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 5H), 3.89(s, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.05-3.01(m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H)。

步驟6：9-苯甲基-7-(苯磺醯基)-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷

將1-苯甲基-順-(2,6-雙(氯甲基))-4-(苯磺醯基)哌𠯤0.01 mol)及Na₂ S (4.7 g，0.06 mol)於EtOH (30 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮且將所得殘餘物溶解於水(100 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL×4)萃取。經合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。粗物質藉由矽膠管柱(乙酸乙酯:己烷=0-20%)純化，得到呈黃色固體之7-(苯磺醯基)-9-苯甲基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(2.1 g)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ7.82-7.79(m, 2H), 7.62-7.53(m, 3H), 7.29-7.23(m, 5H), 3.89(s, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.44-3.39(m, 2H), 3.03-2.98(m, 4H), 2.30-2.26(m, 2H)。

步驟7：三級丁基 - 9-苯甲基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯

在氮氣氛圍下在-78℃下向9-苯甲基-7-(苯磺醯基)-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷(500 mg，1.3 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加KPPh₂ (0.5 M, 6.6 mL，3.3 mmol)。在-78℃下攪拌溶液3小時且用HCl (2 M，5.2 mL，10.4 mmol)，接著NaOH (2 M，10.5 mL，21 mmol)淬滅。添加Boc酸酐(728 mg，3.34 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16小時。反應物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將經合併有機層用鹽水(30 mL)洗滌且濃縮，得到殘餘物，其用製備型薄層層析(乙酸乙酯:己烷=1:4，Rf=0.5)純化，得到呈黃色固體之9-苯甲基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸三級丁酯(270 mg)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.38-7.25(m, 5H), 4.23-1.18(m, 1H), 4.10-4.05(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.48-3.32(m, 4H), 2.88-2.83(m, 2H), 2.31-2.26(m, 1H), 2.19-2.13(m, 1H), 1.49(s, 9H)。

步驟8：三級丁基 - 9-苯甲基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯3,3-二氧化物

在0℃下向三級丁基 - 9-苯甲基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(1 g，3.0 mmol)於二氯甲烷(20 ml)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(1.29 g，7.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且用飽和Na₂ S₂ O₃ (50 mL)淬滅且用二氯甲烷(30 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈淡黃色固體之三級丁基 - 9-苯甲基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯3,3-二氧化物(0.9 g，90%)。

m/z (ESI, +ve)= 367.1 (M+H)⁺ 。

步驟9：三級丁基 - 3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯3,3-二氧化物

將三級丁基 - 9-苯甲基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯3,3-二氧化物(2.5 g，0.27 mmol) Pd/Ba₂ SO₄ (7.78 g)及HCl (5滴)於甲醇(30 mL)中之溶液在室溫下氫化2小時。過濾混合物且濃縮，在藉由急驟層析純化之後得到呈白色固體之三級丁基 - 3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯3,3-二氧化物(1.3 g，72%)。

m/z (ESI, +ve)= 277.1 (M+H)⁺ 。

步驟10：3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷3,3-二氧化物

在室溫下將三級丁基 - 3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯3,3-二氧化物

(1.2g)於二氯甲烷/三氟乙酸(5/1，20 mL)中之溶液攪拌4小時。濃縮溶液且所得殘餘物藉由逆相層析純化，得到呈白色固體之3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷3,3-二氧化物(620 mg)。

m/z (ESI, +ve)= 177.1 (M+H)⁺ 。

步驟11：2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯

將2-胺基-4-溴苯甲酸(100 g，0.4628 mol)於亞硫醯氯(400 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(500 mL)中且冷卻至0℃。添加甲醇(200 ml)且將混合物在0℃下攪拌1小時。此後，反應物用NaHCO₃ 飽和水溶液(400 mL)淬滅且用二氯甲烷(300 mL×3)萃取。經合併有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃綠色固體之2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(100 g，80%)。

m/z (ESI, +ve)= 230.0 (M+H)⁺ 。

步驟12：2-乙醯胺基-4-溴苯甲酸甲酯

向2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(60 g，0.26 mol)於乙酸(300 mL)中之溶液中在室溫下添加乙酸酐(26.6 g，0.2608 mol)。在100℃下攪拌混合物2小時且冷卻至室溫。添加水(400 mL)且過濾所得懸浮液，得到呈黃色固體之2-乙醯胺基-4-溴苯甲酸甲酯(58 g)。

m/z (ESI, +ve)= 272.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.0, 2.0, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。

步驟13：2-乙醯胺基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯

在室溫下向2-乙醯胺基-4-溴苯甲酸甲酯(58 g，0.21 mol)於DMF (250 mL)中之溶液中添加N -氯丁二醯亞胺(28.48 g，0.21 mol)。在85℃下攪拌混合物16小時，用水(250 mL)稀釋且用乙酸乙酯(250 mL x 3)萃取。經合併有機層用鹽水(200 mL×4)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物，其藉由急驟層析使用乙酸乙酯/己烷(50-100%)純化。將所得物質溶解於DMF (250 mL)且添加N -氯丁二醯亞胺(14.2 g，0.1067 mol)。將混合物在85℃下攪拌3小時且用水(250 mL)淬滅。溶液用乙酸乙酯(250 mL x 3)萃取且經合併有機層用鹽水(200 mL×4)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(乙酸乙酯:己烷=0-55%)純化，得到呈黃色固體之2-乙醯胺基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(47 g，72%)。

m/z (ESI, +ve)= 305.9 (M+H)⁺ 。

步驟14：2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯

4-溴-5-氯-2-乙醯胺基苯甲酸甲酯(47 g，0.15 mol)溶解於HCl之甲醇溶液(5M，500 mL)中且在80℃下攪拌混合物2小時。反應物用水(500 mL)稀釋且過濾，得到呈白色固體之2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(粗物質，39 g，90%)。

m/z (ESI, +ve)= 263.9 (M+H)⁺ 。

步驟15：5-胺基-2-氯-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

向2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(39 g，0.15 mol)於二㗁烷/H₂ O (240 mL)中之混合物中添加(2,4-二氟苯基)

酸(23.69 g，0.15 mol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(21.95 g，0.03 mol)及Cs₂ CO₃ (146.62 g，0.45 mol)。將混合物在100℃下攪拌10小時，用H₂ O (200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。經合併有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗物質，藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體之5-胺基-2-氯-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(27.1 g，61%)。

m/z (ESI, +ve)= 298.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)。

步驟16：3-胺基-6-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

向5-胺基-2-氯-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(27.1 g，90.9 mmol)於AcOH (240 mL)中之溶液中添加N -碘丁二醯胺(22.4 g，99.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物且將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯(30 mL)中及用Na₂ S₂ O₃ 飽和水溶液(20 mL×3)、鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。濃縮濾液且粗物質用乙酸乙酯(15 mL)濕磨。藉由過濾收集固體且乾燥，得到呈灰白色固體之3-胺基-6-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(22.1 g，57%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。

步驟17：3-胺基-6-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸

向3-胺基-6-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(22.1 g，52.1 mmol)於THF/甲醇/水(75/75/35 mL)中之溶液中添加NaOH (21 g，0.525 mol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。移除有機溶劑且藉由添加5 M HCl將殘餘物酸化至pH=4至5，且用乙酸乙酯(300 mL × 3)萃取。經合併有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈黃色固體之3-胺基-6-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(20 g，99%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (s, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 5H)。

步驟18：6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

將3-胺基-6-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(20 g，48.8 mmol)及脲(350 g，5.8 mol)之混合物在200℃下攪拌2小時。將固體溶解於乙酸乙酯(4×500 mL)中且用水(500 mL)及鹽水(300 mL)洗滌。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且殘餘物藉由矽膠層析(二氯甲烷:甲醇=9:1)純化，得到呈白色固體之6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(14 g，66%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.32- 7.22 (m, 2H), 6.79 (s, 2H)。

步驟19：6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

在室溫下向6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5 g，11.5 mmol)、CuI (437 mg，2.3 mmol)及K₂ CO₃ (4.8 g，34.8 mmol)於異丙醇:乙二醇(100mL:50 mL)中之混合物中添加2-氫硫基乙烷-1-醇(3 mL，38.5 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物且殘餘物藉由逆相層析純化，得到呈白色固體之6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.2 g，72%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H)。

步驟20：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮

在0℃下在氮氣氛圍下向三苯膦(4.6 g，17.7 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加DIAD (3.6 g，17.7 mmol)且將混合物在0℃下攪拌20分鐘。添加6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.4 g，8.83 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物且粗物質藉由逆相層析純化，得到呈白色固體之9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(1.6 g，49%)。

m/z (ESI, +ve)= 367.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H)。

步驟21：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(300 mg，0.82 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(634 mg，4.9 mmol)及POCl₃ (5 mL)。將反應混合物在120℃下攪拌1.5小時。濃縮反應混合物且將殘餘物再溶解於二氯乙烷(5 mL)中且在0℃下緩慢添加3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷3,3-二氧化物(577 mg，3.27 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(634 mg，4.9 mmol)於二氯乙烷(5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮且粗殘餘物藉由製備型薄層層析純化，得到呈黃色固體之9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(150 mg，34%)。

m/z (ESI, +ve)= 525.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 - 8.71 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 5H), 3.24 - 3.08 (m, 4H), 3.00 - 2.85 (m, 1H)。

實例100：7-(4-丙烯醯基-6,6-二氧離子基六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中10-(2,4-二氟苯基)-7-(6,6-二氧離子基六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve)= 613.0 (M+H)⁺ 。

步驟1：3-胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

將2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(11 g，0.0478 mol) (2,4-二氟苯基)

酸(8.3 g，0.052 mol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(7.0 g，0.0095 mol)及Cs₂ CO₃ (46.7 g，0.1434 mol)於二㗁烷:H₂ O (4:1，220 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。使反應物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併有機層且用鹽水(200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈淡黃色固體之3-胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(11 g，86%)。

m/z (ESI, +ve)= 264.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：5-胺基-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

將3-胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(11.7 g，0.044 mol)及N -碘丁二醯亞胺(10 g，0.044 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。溶液用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體之5-胺基-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(15.4 g，89%)。

m/z (ESI, +ve)= 390.0 (M+H)⁺ 。

步驟3：5-乙醯胺基-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

向2-胺基-4-(2,4-二氟苯基)-5-碘苯甲酸甲酯(22 g，0.0565 mol)於AcOH (40 mL)中之溶液中添加乙酸酐(5.77 g，0.0565 mol)，將混合物在100℃下攪拌2小時。混合物用水(1000 mL)淬滅且過濾，收集濾餅且在減壓下乾燥，得到呈白色固體之5-乙醯胺基-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(5.26 g，70%)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ10.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。

步驟4：5-乙醯胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

將4-(2,4-二氟苯基)-2-乙醯胺基-5-碘苯甲酸甲酯(8.7 mg，20.2 mmol)、碘化銅(I) (5.4 g，28.4mmol)及碘化四丁銨(3.7 g，10.0 mmol)於HMPA (60 mL)中之溶液在90℃下攪拌20分鐘。添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(29 g，151.0 mmol)且將所得混合物在90℃下攪拌16小時。使溶液冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取且有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(乙酸乙酯:己烷=0-25%)純化。分離出70%產率之呈黃色固體的5-乙醯胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸三級丁酯。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ10.81 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。

步驟5：5-胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

將5-乙醯胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(5.26 g，14.1 mmol)於HCl之甲醇溶液(100 mL)在80℃下攪拌2小時且濃縮，得到殘餘物，將其溶解於乙酸乙酯(500 mL)中且用水(2 × 100 mL)洗滌。有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈棕色油狀物之5-胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(5.2 g)。

m/z (ESI, +ve)= 332.0 (M+H)⁺ 。

步驟6：3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

向5-胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(5.3 g，16 mmol)於AcOH (35 mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯胺(3.4 g，15 mmol)且在25℃下攪拌16小時。濃縮溶液，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(400 mL)中且用Na₂ S₂ O₃ /NaHCO₃ (3 × 100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈黃色固體之3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(5 g)。

m/z (ESI, +ve)= 457.9 (M+H)⁺ 。

步驟7：3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸

向3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(10 g，21.8 mmol)於THF (24 mL)、甲醇(16mL)及水(16 mL)中之混合物中添加NaOH (8.72 g，218 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物。向此粗物質添加1 M HCl且將pH調節至5至6，用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併有機相，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈粉色固體之3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(9 g，89%)。

m/z (ESI, +ve)= 442.94 (M+H)⁺ 。

步驟8：7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

將3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(13 g，29.34 mmol)添加至脲(105.64 g，1760.4 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。將混合物冷卻至100℃，添加水(500 mL)且攪拌30分鐘，過濾且濾餅用EtOAc (1400 mL)洗滌。收集濾液且在減壓下濃縮，得到固體，其用甲醇(100 mL)洗滌，得到呈黃色固體之7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5.8 g，42%)。

m/z (ESI, +ve)= 467.94 (M+H)⁺ 。

步驟9：7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

向7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5.8 g，0.0124 mol)、碘化亞銅(470 mg，0.0024 mol)及碳酸鉀(5.14 g，00.0372 mol)於異丙醇(30 mL)及乙二醇(60 ml)中之溶液中添加2-氫硫基乙烷-1-醇(2.91 g，0.0372 mol)。在85℃下攪拌反應混合物36小時。在減壓下濃縮混合物且粗物質藉由逆向管柱層析(相A：水(0.1% TFA)，相B：CAN，0至41%)純化，得到呈白色固體之7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.1 g，39%)。

m/z (ESI, +ve)= 418.04 (M+H)⁺ 。

步驟10：10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮

向三苯膦(1.69 g，6.4 mmol)於THF (10 ml)中之冷卻至0℃的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.30 g，6.4 mmol)且攪拌30分鐘。添加7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.8 g，6.4 mmol)且在0℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由逆向管柱層析(相A：水(0.1% TFA)，相B：ACN；0至50%)純化，得到呈白色固體之10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(1.4 g，77%)。

m/z (ESI, +ve)= 400.03 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ12.03 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H)。

步驟11：吡𠯤-2,3-二甲酸二乙酯

在0℃下向吡𠯤-2,3-二甲酸(15 g，0.03 mol)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(10 mL)。將混合物在80℃下攪拌2小時。移除溶劑，得到殘餘物，其藉由矽膠層析純化，得到呈淡黃色油狀物之吡𠯤-2,3-二甲酸二乙酯(18.5 g，92%)。

m/z (ESI, +ve)= 225.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 2H), 4.40 (d,J = 8.0 Hz, 4H), 1.33 (t,J = 8.0 Hz, 6H)。

步驟12：間 -(二乙基-哌𠯤-2,3-二甲酸酯)

將吡𠯤-2,3-二甲酸二乙酯(13.8 g，0.062 mol)及10%鈀/碳(2.4 g)於EtOH (50 ml)中之混合物在氫氣下在50 psi下攪拌20小時。懸浮液經由矽藻土墊過濾且濾餅用EtOH洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色油狀物之(2S ,3R )-哌𠯤-2,3-二甲酸二乙酯(13.8 g，97%)。

m/z (ESI, +ve)= 231.2 (M+H)⁺ 。

步驟13：二乙基-1,4-二苯甲基哌𠯤-順-2,3-二甲酸酯

向順-( 二乙基-哌𠯤-2,3-二甲酸酯) (13.8 g，0.06 mol)於ACN (60 mL)中之溶液中添加(溴甲基)苯(20.5 g，0.12 mol)及碳酸鉀(24.9 g，0.18 mol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。移除溶劑，將殘餘物懸浮於H₂ O (100 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。經合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析純化，得到呈淡黃色油狀物之所需產物(14.8 g，56%)。

m/z (ESI, +ve)= 411.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 - 7.23 (m, 10H), 4.21 - 4.00 (m, 4H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.00 - 2.98 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.19 (t,J = 8.0 Hz, 6H)。

步驟14：(1,4-二苯甲基哌𠯤-順-2,3-二基)二甲醇

在0℃下向二乙基-1,4-二苯甲基哌𠯤-順-2,3-二甲酸酯(14.8 g，0.036 mol)於THF (100 mL)中之溶液中添加LiAlH₄ (2.73 g，0.072 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時且隨後用10% NaOH淬滅且用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。經合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之(1,4-二苯甲基哌𠯤-順-2,3-二基)二甲醇) (11.5 g，97%)。

m/z (ESI, +ve)= 327.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32-7.26 (m, 8H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 4.69 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 2.74 - 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 2H)。

步驟15：1,4-二苯甲基哌𠯤-順-2,3-二基-雙(亞甲基)二甲烷磺酸酯

在0℃下向(1,4-二苯甲基哌𠯤-順-2,3-二基)二甲醇(3.26 g，10 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加Et₃ N (3.03 g，30 mmol)，接著添加MsCl (2.85 g，25 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，混合物用鹽水(20 mL)洗滌三次。有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮，得到1,4-二苯甲基哌𠯤-順-2,3-二基-雙(亞甲基)二甲烷磺酸酯(3.6 g，75%)，其直接用於下一步驟中。

步驟16：1,4-二苯甲基-順-八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤

向1,4-二苯甲基哌𠯤-順-2,3-二基-雙(亞甲基)二甲烷磺酸酯(3.6 g，7.5 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加Na₂ S (2.9 g，37.5 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時，冷卻至室溫且濃縮。殘餘物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL x 3)萃取。經合併有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由管柱層析純化，得到呈淡黃色油狀物之所需產物(1.8 g，75%)。

m/z (ESI, +ve)= 325.0 (M+H)⁺ 。

步驟17：順-八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤

向1,4-二苯甲基-順-八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤(1 g，3.1 mmol)於二氯乙烷(10 mL)中之溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(4.43 g，31 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(10 mL)且在80℃下攪拌4小時。過濾所得懸浮液且濾餅用甲醇洗滌且乾燥，得到呈白色固體之所需產物(0.44 g，92%)。

m/z (ESI, +ve)= 145.2 (M+H)⁺ 。

步驟18：二苯甲基-順-六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1,4-二甲酸酯

在0℃下向順- 八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤(440 mg，3.05 mmol)於二㗁烷/水(20 mL)中之溶液中添加氯甲酸苯甲酯(1.1 g，6.71 mmol)及NaHCO₃ (366 mg，9.15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。移除溶劑，添加H₂ O (20 mL)且混合物用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析純化，得到呈無色油狀物之二苯甲基-順-六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1,4-二甲酸酯(870 mg，69%)。

m/z (ESI, +ve)= 413.2 (M+H)⁺ 。

步驟19：二苯甲基-順-六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1,4-二甲酸酯6,6-二氧化物

在0℃下向二苯甲基-順-六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1,4-二甲酸酯(840 mg，2.04 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(880 mg，5.1 mmol)。且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。反應物用H₂ O (20 mL)淬滅且用二氯甲烷(10 mL x 3)萃取。經合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體之二苯甲基-順-六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1,4-二甲酸酯6,6-二氧化物(920 mg，91%)。

m/z (ESI, +ve)= 467.1 (M+Na)⁺ 。

步驟20：順-八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物

向二苯甲基-順-六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1,4-二甲酸酯6,6-二氧化物(760 mg，1.71 mmol)於乙酸(20 ml)中之溶液中添加氫溴酸(6 mL)。在50℃下攪拌反應混合物20小時。過濾懸浮液，固體用乙酸乙酯洗滌且乾燥，得到呈白色固體之順- 八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物(340 mg，74%)。

m/z (ESI, +ve)= 177.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, D₂ O) δ 4.43 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.38 - 3.28 (m, 4H)。

步驟21：10-(2,4-二氟苯基)-7-(6,6-二氧離子基六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(70 mg，0.05 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(135 mg，1.0 mmol)及POCl₃ (1 mL)。在120℃下攪拌反應混合物1.5小時，冷卻至室溫且濃縮，得到殘餘物，將其溶解於二氯乙烷(1 mL)且添加至八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物(118 mg，0.35 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(135 mg，1.0 mmol)於二氯乙烷(1 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，濃縮且所得固體藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體之10-(2,4-二氟苯基)-7-(6,6-二氧離子基六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(50 mg，51%)。

m/z (ESI, +ve)= 559.1 (M+H)⁺ 。

實例101：7-(9-丙烯醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備產率23%之呈黃色固體的標題化合物，其中10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve)= 577.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.37 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.52 - 4.28 (m, 3H), 4.22 - 4.20 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.18 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H)。

步驟1：4,4'-((4-甲氧基苯甲基)氮二基)(2E,2'E)-雙 ( 丁-2-烯酸二乙酯)

在室溫下向(4-甲氧基苯基)甲胺(25 g，182.2 mmol，1.0當量)於乙醇(400 mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA (70.6 g，546.6 mmol，3.0當量)及4-溴巴豆酸乙酯(86.6g，401.1mmol，2.2當量)。在40℃下加熱所得混合物16小時且在減壓下移除乙醇。添加水(400ml)且混合物用乙酸乙酯(200 ml x 3)萃取。合併有機層，用鹽水(400 ml)洗滌經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由急驟層析使用己烷/乙酸乙酯=10/1純化，得到呈黃色油狀物之4,4'-((4-甲氧基苯甲基)氮二基)(2E,2'E)-雙(丁-2-烯酸二乙酯) (56.8 g，86%.)。

m/z (ESI, +ve)= 362.2。

步驟2：順-2,2'-(4-(4-甲氧基苯甲基)哌𠯤-2,6-二基)二乙酸二乙酯

向4,4'-((4-甲氧基苯甲基)氮二基)(2E,2'E)-雙 ( 丁-2-烯酸二乙酯) (15 g，41.53 mmol，1.0當量)於乙醇(55 mL)中之溶液中添加氨水(25ml)。在密封燒瓶中在80℃下攪拌所得混合物7小時。在減壓下移除揮發物，添加水(30ml)且混合物用EtOAc (30 ml x 3)萃取。合併有機層，用鹽水(40 ml)洗滌經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。濃縮濾液且所得殘餘物藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到呈無色油狀物之所需化合物(10.9 g，69%)。

m/z (ESI, +ve)= 379.2

步驟3：順-2,2'-(哌𠯤-2,6-二基)二乙酸二乙酯

向順- 2,2'-(4-(4-甲氧基苯甲基)哌𠯤-2,6-二基)二乙酸二乙酯(10 g，26.44 mmol，1.0當量)於TFA (50 mL)中之溶液中添加苯甲醚(3ml)。在90℃下攪拌所得混合物24小時且濃縮。殘餘物藉由急驟層析使用甲醇/二氯甲烷(1/20)純化，得到呈灰色固體之順- 2,2'-(哌𠯤-2,6-二基)二乙酸二乙酯(5.4 g)。

m/z (ESI, +ve)= 259.2

步驟4：二三級丁基-順-(2,6-雙(2-乙氧基-2-側氧基乙基))哌𠯤-1,4-二甲酸酯

向順- 2,2'-(哌𠯤-2,6-二基)二乙酸二乙酯(10 g，39.1 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加Et₃ N (23.7g，234.7mmol，6.0當量)及BOC酸酐(25.6 g，117.3 mmol，3.0當量)。4小時後，添加水(100ml)且混合物用二氯甲烷(50 ml x 3)萃取。將經合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，得到呈白色固體之二三級丁基-順-(2,6-雙(2-乙氧基-2-側氧基乙基))哌𠯤-1,4-二甲酸酯(9.86 g，55%)。

步驟5：6-乙基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,6,9-三甲酸3,9-二三級丁酯

向二三級丁基-順-(2,6-雙(2-乙氧基-2-側氧基乙基))哌𠯤-1,4-二甲酸酯(4.7 g，10.26 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加三級丁醇鉀(4.03 g，35.89 mmol，3.5當量)且在40℃下攪拌所得混合物3小時。濃縮反應混合物且添加水(30ml)，接著用乙酸乙酯(10 ml x 3)萃取。合併有機層，用鹽水(20 ml)洗滌經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。濃縮濾液，得到粗物質，其藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯= 10/1)純化，得到呈白色固體之6-乙基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,6,9-三甲酸3,9-二三級丁酯(2.24 g，53%)。

m/z (ESI, +ve) = 257.2

步驟6：3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮

將6-乙基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,6,9-三甲酸3,9-二三級丁酯(2.0 g，4.85 mmol，1.0當量)於濃HCl (15 mL)中之溶液在100℃下攪拌48小時。將pH調節至8且在減壓下移除揮發物。所得粗物質(550 mg，81%)未經進一步純化即用於下一步驟中。

m/z (ESI, +ve) = 141.2

步驟7：10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(100 mg，0.25 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(386 mg，3 mmol)及POCl₃ (1 mL)。在120℃下攪拌反應混合物1.5小時且濃縮。將殘餘物溶解於二氯乙烷(1 mL)中且在0℃下添加至3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮(210 mg，1.5 mmol)及NaHCO₃ (837 mg，9.97 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中。所得反應混合物在室溫下攪拌1小時且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析純化，得到呈棕色固體之10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(50 mg，34%)。

m/z (ESI, +ve)= 523.1 (M+H)⁺ 。

實例102：8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備21%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve)= 517.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.32 (m, 4H), 4.26 - 3.89 (m, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.25 - 2.86 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 3H)。

步驟1：6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-((3-羥基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

向6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-1,3-二氫喹唑啉-2,4-二酮(1 g，2.3 mmol)、碳酸鉀(0.95 g，6.9 mmol)、碘化銅(I) (0.09 g，0.4 mmol)於異丙醇:乙二醇= 2:1 (18 mL)中之混合物中添加3-硫基丙-1-醇(0.64 g，6.9 mmol)。將混合物在90℃下攪拌2小時，且濃縮，得到殘餘物，將其溶解於水(10 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL x 3)萃取。經合併有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。粗產物藉由矽膠管柱層析使用以下溶離來純化：乙酸乙酯/己烷(0-100%)，得到黃色固體，其使用乙腈:水(0至100%)作為移動相經受C18管柱層析。分離出呈白色固體之6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-[(3-羥基丙基)硫基]-1,3-二氫喹唑啉-2,4-二酮(800 mg，65%)。

m/z (ESI, +ve)= 399.0 (M+H)⁺ 。

步驟2：10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

在0℃下向PPh₃ (740 mg，2.82 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加DIAD (570.4 mg，2.82 mmol)於THF (3 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌20分鐘且在0℃下添加含6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-[(3-羥基丙基)硫基]-1,3-二氫喹唑啉-2,4-二酮(750 mg，1.88 mmol)之THF (17 mL)。使反應物經3小時達至室溫。在減壓下移除揮發物且所得粗物質藉由在C18管柱上管柱層析使用乙腈:水(0-100%)作為移動相純化，得到呈黃綠色固體之10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮(250 mg，35%)。

m/z (ESI, +ve)= 381.0 (M+H)⁺ 。

步驟3：(3S)-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

在室溫下向10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮(250 mg，0.65 mmol)於甲苯(8 mL)中之混合物添加DIPEA (850 mg，6.57 mmol)及磷醯基三氯化物(8 mL)。將混合物在120℃下攪拌1.5小時且濃縮。將殘餘物溶解於二氯乙烷(4 mL)且在0℃下將溶液添加至(3S)-3-甲基哌𠯤-1-基甲酸三級丁酯(397 mg，1.97 mmol)及N, N-二異丙基乙胺(850 mg，6.57 mmol)於二氯乙烷(7 mL)中之混合物中。使混合物經2小時達到室溫，且隨後在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷= 0-30%)純化，得到呈黃色油狀物之(3S)-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(175 mg，35%)。

m/z (ESI, +ve) = 563.2 (M+H)⁺ 。

步驟4：10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

將(3S)-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(175 mg，0.31 mmol)及TFA (2 mL)於二氯甲烷(8 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，得到不經進一步純化即用於下一步驟中之產物。

m/z (ESI, +ve) = 463.1 (M+H)⁺ 。

實例103：7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-甲氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備34%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中10-(2,4-二氟苯基)-9-甲氧基-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 499.1 (M+H)⁺ 。

1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.60-7.30 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.50-4.06 (m, 4H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.17-2.96 (m, 3H), 1.33-1.27 (m, 3 H)。

步驟1：(3S)-4-(9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(2 g，0.0048 mol)及DIPEA (7.4 g，57.6 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加POCl₃ (10 mL)且在120℃下攪拌混合物1.5小時。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於二氯乙烷(20 mL)中且添加至(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.9 g，14.4 mmol)及DIPEA (7.4 g，57.6 mmol)於二氯乙烷(10 mL)中之先前冷卻至0℃的溶液中。移除冷卻浴且在室溫下再攪拌反應混合物一小時。在減壓下消除揮發物，得到殘餘物，其藉由急驟層析純化，得到呈黃色固體之(3S)-4-(9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，83%)。

m/z (ESI, +ve) = 593.0 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3S )-4-(10-(2,4-二氟苯基)-9-甲氧基-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

將((3S)-4-(9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(900 mg，1.5 mmol)、二乙酸鈀(34 mg，0.15 mmol)、t-BuXphos (128 mg，0.3 mmol)及Cs₂ CO₃ (733 mg，2.25 mmol)於甲苯(15 mL)及甲醇(15 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫且濾出固體。在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由製備型TLC純化，得到呈黃色固體之(3S)-4-(10-(2,4-二氟苯基)-9-甲氧基-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(180 mg，18%)。

m/z (ESI, +ve) = 545.2 (M+H)⁺ 。

步驟3：10-(2,4-二氟苯基)-9-甲氧基-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S)-4-(10-(2,4-二氟苯基)-9-甲氧基-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.37 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加ZnBr₂ (825 mg，3.67 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時，用水(10 mL)淬滅且用二氯甲烷(10 mL x 3)萃取。合併有機層，用水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體之10-(2,4-二氟苯基)-9-甲氧基-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(160 mg，73%)。

m/z (ESI, +ve) = 445 (M+H)⁺ 。

實例104：2-((2S)-4-丙烯醯基-1-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-基)乙腈

類似於實例84製備45%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中2-((2S )-1-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-基)乙腈經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 528.0 (M+H)⁺ 。

1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ 7.77-7.76 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.61-4.14 (m, 5H), 3.89-3.73 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.25-2.89 (m, 4H)。

(3S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(700 mg，1.9 mmol)及DIPEA (2.94g，22.8 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物中添加POCl₃ (10 mL)。在120℃下攪拌反應混合物1.5小時。在減壓下移除溶劑，得到殘餘物，將其溶解於二氯乙烷(20mL)且添加至(3S)-3-(氰基甲基)哌𠯤-1-基甲酸三級丁酯(1293 mg，5.72 mmol)及DIEA (2941 mg，22.8 mmol)於DCE (20 mL)中之混合物中。在60℃下攪拌所得反應混合物16小時且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (乙酸乙酯/己烷= 1/1)純化，得到呈黃色固體之(3S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(380 mg，30%)。

m/z (ESI, +ve) = 574.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：2-((2S)-1-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-基)乙腈

向(3S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(350 mg，0.61 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之混合物中添加ZnBr₂ (1369 mg，6.1 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時，用水(10 mL)淬滅且用二氯甲烷(10 mL x 3)萃取。合併有機層，用水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體之2-((2S)-1-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-基)乙腈(250 mg，78%)。

m/z (ESI, +ve) = 474.1 (M+H)⁺ 。

實例114：7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-乙基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備30%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中10-(2,4-二氟苯基)-9-乙基-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 497.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.49 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 6.28 (dd,J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.54 (m, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 1.42 (dd,J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 3H), 1.12 - 1.04 (m, 3H)。

步驟1：(3S)-4-(10-(2,4-二氟苯基)-9-乙基-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

在-78℃下向(3S)-4-(9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg，0.84 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (123 mg，0.17 mmol)及二乙基鋅(1M，8.4 mL)於THF (10 mL)中之溶液中。在80℃下攪拌反應混合物4小時，用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體之(3S )-4-(10-(2,4-二氟苯基)-9-乙基-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，87%)。

m/z (ESI, +ve) = 543.2 (M+H)⁺ 。

步驟2：10-(2,4-二氟苯基)-9-乙基-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

在0℃下向(3S)-4-(10-(2,4-二氟苯基)-9-乙基-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.74 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且在真空中濃縮，得到呈黃色固體之10-(2,4-二氟苯基)-9-乙基-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(300 mg，91%)。

m/z (ESI, +ve) = 443.1 (M+H)⁺ 。

實例115：7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-甲基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備25%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中(3S)-4-(10-(2,4-二氟苯基)-9-甲基-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 483.1 (M+H)⁺ 。

步驟1：(3S)-4-(10-(2,4-二氟苯基)-9-甲基-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

將2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧

𠮿(175 mg，1.39 mmol)添加至(3S)-4-(9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(550 mg，0.93 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (136 mg，0.19 mmol)及碳酸銫(910 mg，2.8 mmol)於二㗁烷/H₂ O (5/1，60 mL)中之混合物中。在藉由LCMS完成反應後，在減壓下移除揮發物，得到殘餘物，藉由急驟層析純化，得到呈黃色固體之(3S)-4-(10-(2,4-二氟苯基)-9-甲基-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(390 mg，75%)。

m/z (ESI, +ve) = 529.2 (M+H)⁺ 。

步驟2：10-(2,4-二氟苯基)-9-甲基-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

在0℃下向(3S)-4-(10-(2,4-二氟苯基)-9-甲基-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(390 mg，0.73 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且濃縮，得到呈黃色固體之10-(2,4-二氟苯基)-9-甲基-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(300 mg，95%)。

m/z (ESI, +ve) = 429.1 (M+H)⁺ 。

實例116：7-(6-丙烯醯基-1-側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸-9-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備50%產率之呈白色固體的標題化合物，其中9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(1-側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸-9-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 558.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 6.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.46 (m, 0.5H), 4.26 (m, 0.5H), 4.07 - 3.81 (m, 7H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.35 - 2.33 (m, 1H), 2.20 (m, 1H)。

步驟1：4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-2-甲酸

在0℃下向哌𠯤-2-甲酸(20 g，153.7 mmol)於二㗁烷/水(1/1，400 mL)中之溶液中添加NaHCO₃ (19.37 g，230.5 mmol)，接著添加Boc酸酐(42.3 mL，184.47 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物且粗物質直接用於下一步驟中。

m/z (ESI, +ve) = 175.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：1-((苯甲氧基)羰基)-4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-2-甲酸

在0℃下向4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-2-甲酸(35 g，0.152 mol)於二㗁烷:水(1:1，500 mL)中之溶液中添加NaHCO₃ (25.56 g，0.304 mol)，接著添加Cbz-Cl (31 g，0.182 mol)。將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。反應混合物用水(100 mL)稀釋，用1N HCl酸化且用EtOAc (100 mL x 3)萃取。經合併有機層用鹽水洗滌且經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黏稠漿狀物之1-((苯甲氧基)羰基)-4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-2-甲酸。

m/z (ESI, +ve) = 265.1 (M+H)⁺ 。

步驟3：哌𠯤-1,2,4-三甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯) 2-甲酯

向1-((苯甲氧基)羰基)-4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-2-甲酸(46 g，0.126 mol)於DMF (460 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (21 g，0.151 mmol)及MeI (12 mL，0.189 mol )。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用水稀釋且用Et₂ O (300 mL x 2 )萃取。經合併有機層用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷/EtOAc = 10/1)純化，得到呈白色固體之哌𠯤-1,2,4-三甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯) 2-甲酯(25 g，52%)。

m/z (ESI, +ve)= 279.1 (M-100)。

步驟4：2-(氰基甲基)哌𠯤-1,2,4-三甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯) 2-甲酯

在-78 ℃下向哌𠯤-1,2,4-三甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯) 2-甲酯(5 g，13.22 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1M/THF) (15 mL，0.151 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時且添加溴乙腈(1.4 mL，19.84 mol)且繼續再攪拌16小時。反應混合物用NH₄ Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc (200 mL x 2)萃取。經合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱管柱層析(己烷/乙酸乙酯= 5/1)純化，得到呈黏稠漿狀物之2-(氰基甲基)哌𠯤-1,2,4-三甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯) 2-甲酯(1.5 g，27%)。

m/z (ESI, +ve) = 362.1 (M-55)。

步驟5：1-側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-6,9-二甲酸6-苯甲酯9-(三級丁酯)

將2-(氰基甲基)哌𠯤-1,2,4-三甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯) 2-甲酯(1.5 g，3.59 mmol)及雷尼鎳於甲醇(20 mL)中之溶液氫化16小時。在起始物質耗盡後，過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液且殘餘物藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯= 20/1)純化，得到呈白色固體之1-側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸三級丁酯(0.6 g，67%)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.00-6.77 (m, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 4H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。

步驟6：1-側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-6-甲酸苯甲酯

向1-側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸三級丁酯(0.6 g，2.4 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M) (2.4 mL，9.6 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌6小時。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體之2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸-1-酮(370 mg，98%)。

m/z (ESI, +ve) = 156.1 (M+H)⁺ 。

步驟7：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(1-側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸-9-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(250 mg，0.68 mmol)、碳酸鉀(281 mg，2.0 mmol)及甲苯磺醯氯(266 mg，1.4 mmol)於乙腈(15 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。添加第二批K₂ CO₃ (281 mg，1.4 mmol)，接著添加2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸-1-酮(217 mg，1.4 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。在起始物質耗盡後，在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由逆相管柱層析(0.5% TFA/水/乙腈= 3/1)純化，得到呈白色固體之9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(1-側氧基-2,6,9-三氮雜螺[4.5]癸-9-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(150 mg，44%)。

m/z (ESI, +ve) = 504.0 (M+H)⁺ 。

實例117：2-((2R )-4-丙烯醯基-1-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-基)乙腈

類似於實例84製備13%產率之呈白色固體的標題化合物，其中2-((2R )-1-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-基)乙腈經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 528.0 (M+H)⁺ 。

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.35 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 1H), 6.88-6.72 (m, 1H), 6.18 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 - 4.97 (m, 1H), 4.53 - 3.51 (m, 7H), 3.19 - 2.77 (m, 5H)。

步驟1：(S)-2-(羥基甲基)哌𠯤-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯)

向(3S)-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-基甲酸三級丁酯(5 g，23 mmol)於乙酸乙酯(90 mL)中之溶液中添加NaHCO₃ (5.8 g，69 mmol)、H₂ O (45 mL)及CbzCl (5.1 g，30 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。有機層用H₂ O (30 mL x 2 )洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯=2:1)純化，得到呈黃色油狀物之(3S)-4-{3-[(甲醯氧基)甲基]苯基}-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-基甲酸三級丁酯(6 g，70%)。

m/z (ESI, +ve) = 373.1 (M+Na)⁺ 。

步驟2：(S )-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌𠯤-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯)

向(S)-2-(羥基甲基)哌𠯤-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯) (11.6 g，33 mmol)於2-甲基四氫呋喃(140 mL)中之溶液中添加三乙胺(10.0 g，99 mmol)及甲磺醯氯(4.43 g，38.9 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加乙酸乙酯且混合物用H₂ O (80 mL x 2)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空下濃縮，得到呈黃色油狀物之(S )-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌𠯤-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯) (14.5 g，97%)。

m/z (ESI, +ve) = 451.1 (M+Na)⁺ 。

步驟3：(R)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯)

向(S )-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌𠯤-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯) (14.6 g，34 mmol)於二甲基乙醯胺(80 mL)中之溶液中添加氰化鈉(6.7 g，136 mmol)且在60℃下攪拌反應混合物15小時。混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取。經合併有機層用H₂ O (100 mLx2)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯= 2:1)純化，得到呈黃色油狀物之(R)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯) (9 g，73%)。

m/z (ESI, +ve) = 382.1 (M+Na)⁺ 。

步驟4：(R)-3-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

將(R)-2-(氰基甲基)哌𠯤-1,4-二甲酸1-苯甲酯4-(三級丁酯) (4.5 g，12.5 mmol)、氨水(6 mL)及10%鈀/碳(500 mg)於甲醇(60 mL)中之溶液在室溫下氫化1小時。反應物經由矽藻土過濾且濃縮，得到呈白色固體之(R )-3-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.8 g，94%)。

m/z (ESI, +ve) = 451.3 (2M+H)⁺ 。

步驟5：(3R)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(400 mg，1.09 mmol)、(3R )-3-(氰基甲基)哌𠯤-1-基甲酸三級丁酯(370.0 mg，1.63 mmol)及苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(609.7 mg，1.30 mmol)於乙腈(12 mL)中之溶液中添加DBU (248.9 mg，1.63 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物且粗產物藉由矽膠管柱層析(己烷:乙酸乙酯= 1:4)純化，得到呈黃色固體之(3R)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，43%)。

m/z (ESI, +ve)= 574.1 (M+H)⁺ 。

步驟6：2-((2R )-1-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-基)乙腈

將(3R)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.26 mmol)於HCl-二㗁烷(4 M)中之溶液在0℃下攪拌30分鐘。濃縮所得混合物，得到呈黃色固體之2-((2R )-1-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-2-基)乙腈(150 mg，72.8%)。

m/z (ESI, +ve) = 474.1 (M+H)⁺ 。

實例118：7-(4-丙烯醯基-6-(甲基磺醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備11%產率之呈淡黃色固體的標題化合物，其中9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(6-(甲基磺醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 608.1 (M+H)⁺ 。

1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.84 -7.82 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 1H), 6.31 (d,J = 16 Hz, 1H), 5.83 (d,J = 12 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 3H)。

步驟1：1,4-二苯甲基-6-(2,4-二甲氧基苯甲基)-順-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤

向4-(4-(3-氯-5-((三異丙基矽烷基)氧基)苯基)-5-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基腈(3 g，6.1 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(3.1 g，18.4 mmol)。將混合物在回流下攪拌16小時。反應混合物用水淬滅且隨後用二氯甲烷(10 mL×3)萃取。經合併有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物在C18管柱上純化，得到呈白色固體之1,4-二苯甲基-6-(2,4-二甲氧基苯甲基)-順-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤(800 mg，25%)。

m/z (ESI, +ve) = 458.2 (M+H)⁺ 。

步驟2：1,4-二苯甲基-順-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤

將1,4-二苯甲基-6-(2,4-二甲氧基苯甲基)-順-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤(800 mg，1.8 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之溶液在50℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之1,4-二苯甲基-順-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤(500 mg，90%)。

m/z (ESI, +ve) = 308.2 (M+H)⁺ 。

步驟3：1,4-二苯甲基-6-(甲基磺醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤

向1,4-二苯甲基-順-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤(500 mg，1.6 mmol)及三乙胺(822 mg，8.1 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中在0℃下添加甲磺醯氯(916 mg，8 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時且用H₂ O (50 mL x 3)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物藉由C18管柱純化，得到呈白色固體之1,4-二苯甲基-6-(甲基磺醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤(350 mg，50%)。

m/z (ESI, +ve) = 386.2 (M+H)⁺

步驟4：6-(甲基磺醯基)-順-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤

將1,4-二苯甲基-6-(甲基磺醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤(350 mg，0.907 mmol)、氨水(0.1 mL)及10%鈀/碳(180 mg)於甲醇(5 mL)中之溶液在室溫下氫化16小時。過濾混合物且濃縮，得到呈無色油狀物之6-(甲基磺醯基)-順-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤(250 mg)。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.11-4.09 (m, 1H), 3.66-3.03 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 4H), 3.01-2.96 (m, 4H), 2.78-2.75 (m, 2H)。

步驟5：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(6-(甲基磺醯基)-順-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

在室溫下將苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(459 mg，1.64 mmol)及DBU (187 mg，1.23 mmol)添加至9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(300 mg，0.82 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中。20分鐘後，添加6-(甲基磺醯基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤(337 mg，1.64 mmol)且將反應混合物在室溫下再攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體之9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(6-(甲基磺醯基)-順-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(55 mg，9%)。

m/z (ESI, +ve) = 554.1 (M+H)⁺ 。

實例128：7-(5-丙烯醯基-1-側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備17%產率之呈白色固體的標題化合物，其中9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(1-側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 544

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.19 (d, J= 16Hz), 5.80 (d, J= 12 Hz), 4.47-4.01 (m, 7H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.29-3.04 (m, 4H)

步驟1：1,4-二苯甲基哌𠯤-2-甲酸乙酯

將2,3-二溴丙酸乙酯(25.7g，0.1 mol)於甲苯(120 mL)中之溶液添加至N,N' -二苯甲基乙二胺(24.0 g，0.1mol)及三乙胺(22.3 uL，0.22 mol)於甲苯(120 mL)中之先前加熱到80度的溶液中。在80℃下攪拌反應混合物三小時且用水及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。分離出89%產率之呈淡黃色油狀物的1,4-二苯甲基哌𠯤-2-甲酸乙酯。

步驟2：5,8-二苯甲基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-1-酮

在-10℃下向1,4-二苯甲基哌𠯤-2-甲酸乙酯(3.4 g，10 mmol)於THF (34 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(300mg，10 mmol)及LiHMDS (1M/THF) (40 mL，40 mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌4小時。反應混合物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取。經合併有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到80%產率之呈白色固體的5,8-二苯甲基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-1-酮。

H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.41 - 7.19 (m, 10H), 5.81 (s, 1H), 3.98 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 25.3, 9.3 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 33.4, 13.1 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 2H)。

步驟3：2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-1-酮

將5,8-二苯甲基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-1-酮(3.2g，10mmol)及Pd(OH)2 (140mg，1mmol)於甲醇(32 ml)中之溶液在室溫下氫化6小時。過濾反應物且濃縮，得到93%產率之呈淡黃色油狀物的所需產物。

步驟4：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(1-側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(120mg，0.66mmol)、POCl3 (1 mL)及DIPEA (130mg，1mmol)之混合物在120℃下攪拌2小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物，得到棕色油狀物，將其立即溶解於二氯甲烷(10 mL)中。添加DIPEA (426mg，3.3 mmol)及2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-1-酮(185mg，1.3mmol)且在室溫下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用水(50ml)、鹽水(50ml )洗滌經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到49%產率之呈黃色固體的9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(1-側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 490

實例129：7-(9-丙烯醯基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備4%產率之呈白色固體的標題化合物，其中7-(3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 547.0 (M+H)⁺ 。

1H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 7.81 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.0 Hz, 16.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.19-3.13(m, 4H), 2.77-2.65 (m, 3H)。

步驟1：三級丁基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯

將三級丁基 - 9-苯甲基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(1 g，3.0 mmol)、NH₄ OH (0.2 mL)及Pd(OH)₂ /C (20%，5 g)於甲醇(10 mL)中之混合物在室溫下氫化16小時。過濾混合物且濃縮，得到呈黃色固體之三級丁基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(400 mg，93%)。

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.07-3.97 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。

步驟2：3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷

將三級丁基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(400 mg)於二氯甲烷/三氟乙酸(5/1，6 mL)在室溫下攪拌4小時。濃縮溶液，得到殘餘物，藉由逆相層析純化，得到呈白色固體之所需產物(263 mg)。

步驟3：7-(3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備4%產率之呈白色固體的標題化合物，其中3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷經取代，以代替3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷3,3-二氧化物。

m/z (ESI, +ve) = 493.0 (M+H)⁺ 。

實例131：7-((4-丙烯醯基-6,6-二氧離子基六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備27%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(6,6-二氧離子基六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 579.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.87 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (t,J = 9.6 Hz, 2H), 6.84 - 6.68 (m, 1H), 6.30 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.42 - 5.38 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.30 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.82 (m, 3H), 3.78 - 3.61 (m, 5H), 3.29 - 3.12 (m, 2H)。

步驟1：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(6,6-二氧離子基六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(250 mg，0.68 mmol)、甲苯磺醯氯(634 mg，1.36 mmol)及碳酸鉀(321 mg，2.04 mmol)於乙腈(10 ml)中之混合物在室溫下攪拌16小時。添加順- 八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物(240 mg，1.36 mmol)及碳酸鉀(321 mg，2.04 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，得到殘餘物，其藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體之9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((4aR,7aS)-6,6-二氧離子基六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(135 mg，34%)。

m/z (ESI, +ve) = 525.0 (M+H)⁺ 。

實例132：7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-9-甲腈

類似於實例84製備27%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 494.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 8.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.87-6.76 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 6.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.89-4.65 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.30-4.02 (m, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 1.40(dd, J = 6.8 Hz, 16.4 Hz, 3H)。

步驟1：9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S )-4-(9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(900 mg，1.52 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5 mL)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物，將其再溶解於二氯甲烷(20 mL)中，用飽和NaHCO₃ 洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。在減壓下蒸發揮發物，得到呈黃色固體之9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(700 mg，84%)。

m/z (ESI, +ve) = 493.0 (M+H)⁺ 。

步驟2：10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-9-甲腈

向9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(700 mg，1.42 mmol)、氰化鋅(333 mg，2.84 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(208 mg，0.284 mmol)及Xantphos (328 mg，0.568 mmol)於二甲基乙醯胺(10 mL)中之混合物中添加DIPEA (366 mg，2.84 mmol)。在140℃下攪拌反應混合物16小時且過濾出不可溶物質。在減壓下濃縮溶液，得到殘餘物，其藉由逆相層析純化，得到呈黃色油狀物之10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-9-甲腈(200 mg，28%)。

m/z (ESI, +ve) = 440.1 (M+H)⁺ 。

實例133：7-(5-丙烯醯基-2-甲基-1-側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備22%產率之呈白色固體的標題化合物，其中9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(2-甲基-1-側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 558

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 16.6, 10.4, 2.4 Hz, 1H), 6.24 - 6.14 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 11.4, 1.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.78 (m, 4H), 3.54 (dd, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 3H)。

步驟1：5,8-二苯甲基-2-甲基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-1-酮

在室溫下經由5,8-二苯甲基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-1-酮(3.2g，10mmol，1.0當量)於DMF (32 ml)中之溶液添加NaH (600mg，15mmol，1.5當量)。30分鐘後，添加碘代甲烷(2.9g，20mmol，2當量)且將反應物攪拌2小時。反應物用NH₄ Cl水溶液淬滅，用甲基三級丁基醚萃取且用鹽水洗滌。在真空中移除揮發物，得到呈淺黃色固體之90%產率的5,8-二苯甲基-2-甲基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-1-酮。

步驟2：2-甲基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-1-酮

將5,8-二苯甲基-2-甲基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-1-酮(3.4g，10mmol，1.0當量)及Pd(OH)2 (0.1當量)於甲醇(34 ml)中之溶液在室溫下氫化6小時。反應物經由矽藻土過濾且在真空中濃縮，得到90%產率之所需產物。

m/z (ESI, +ve) = 156。

步驟3：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(2-甲基-1-側氧基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-8-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將2-甲基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-1-酮(120mg，0.33mmol)、POCl3 (1 mL)及DIPEA (130mg，1mmol)之混合物在120℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下在60℃下濃縮，得到呈棕色油狀物之粗產物。將此殘餘物溶解於二氯甲烷(10 mL)及DIPEA (426mg，3.3 mmol，10當量)中且添加2-甲基-2,5,8-三氮雜螺[3.5]壬-1-酮(200mg，1.3mmol，4當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時且用二氯甲烷(100ml)稀釋，用水(50ml)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到60%產率之呈黃色固體的粗產物。

m/z (ESI, +ve) = 504

實例138：7-(9-丙烯醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備11%產率之呈白色固體的標題化合物，其中9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 543

1H NMR (400 MHz, ) δ 8.42 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), δ 7.01 - 6.85 (m, 1H)，6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 4H), 3.30-3.11 (m, 4H), 2.84 - 2.65 (m, 2H)。

步驟1：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(120mg，0.33mmol)、POCl3 (1 mL)及DIPEA (130mg，1mmol)之混合物在120℃下攪拌2小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，接著在60℃下在減壓下移除揮發物。將剩餘棕色油狀物溶解於DMF (10 mL)中且添加碳酸鉀(415mg，2 mmol，9當量)及3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮(280mg，2mmol，6當量)且將混合物在室溫下攪拌2小時。反應物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水(50ml)及鹽水(50ml )洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到50%產率之呈黃色固體的所需產物(80 mg)。

m/z (ESI, +ve) = 489。

實例139：7-((R )-4-丙烯醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備39%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((R )-3-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 504.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.78 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.25 (d,J = 16.4, Hz 1H), 5.78 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 3H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.79 (dd,J = 13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (dd,J = 13.6 Hz, 4.0 Hz ,1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 1.33 - 1.29 (m, 3H)。

步驟1：(2R)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(400 mg，1.09 mmol)於ACN (5 mL)中之溶液中添加苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(610 mg，1.3 mmol)及DBU (249 mg，1.635 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加(R )-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(439 mg，2.18 mmol)且將反應混合物在室溫下再攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體之(2R )-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(320 mg，53%)。

m/z (ESI, +ve) = 549.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (td,J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 4.19 - 3.89 (m, 4H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.27 - 1.08 (m, 4H)。

步驟2：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((R )-3-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(2R )-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(320 mg，0.58 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮溶液，得到呈淡黃色固體之9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((R )-3-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(300 mg)。

m/z (ESI, +ve) = 449.1 (M+H)⁺ 。

實例140：7-((S )-4-丙烯醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備22%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S )-3-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 504.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.78 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.78 (dd,J = 16.8 Hz, 10.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.78 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 3H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 1.30 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。

步驟1：(2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(400 mg，1.09 mmol)於ACN (5 mL)中之溶液中添加苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(610 mg，1.3 mmol)及DBU (249 mg，1.635 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。隨後添加(S )-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(439 mg，2.18 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體之(2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，49%)。

m/z (ESI, +ve) = 549.2 (M+H)⁺ 。

步驟2：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

在0℃下向(2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(290 mg，0.54 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，得到呈淡黃色固體之9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(290 mg)。

m/z (ESI, +ve) = 449.1 (M+H)⁺ 。

實例141：7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備14%產率之呈白色固體的標題化合物，其中10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 537.13 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.80 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.93 - 6.75 (m, 1H), 6.25-6.12 (m, 1H), 5.74 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.78-4.57 (m, 1H), 4.45 - 3.96 (m, 5H), 3.71-3.43 (m, 2H), 3.24 - 2.94 (m, 3H), 1.37-1.27 (m, 3H)。

步驟1：(3S)-4-(10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(500 mg，1.25 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(970 mg，7.5 mmol)及POCl₃ (5 mL)且將混合物在100℃下攪拌1.5小時。濃縮混合物且再溶解於二氯乙烷(8 mL)中且經由此溶液(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(750 mg，3.75 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1580 mg，12.25 mmol)於DCE 8 (mL)中之第二溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時且藉由添加水(10 mL)淬滅。混合物用乙酸乙酯(15 mL x 3)萃取，經合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由逆相管柱層析(相A：水(0.1% TFA)，相B：ACN；0至65%)純化，得到呈黃色固體之(3S)-4-(10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(700 mg，96%)。

m/z (ESI, +ve) = 583.17 (M+H)⁺ 。

步驟2：10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S)-4-(10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.68 mmol)於二氯甲烷(9 mL)中之冷卻至0℃的溶液中添加三氟乙酸(3 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體之10-(2,4-二氟苯基)-7-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(300 mg，90%)且未經進一步純化即用於下一步驟中。

m/z (ESI, +ve) = 483.12 (M+H)⁺ 。

實例142：7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備40%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 547.0 (M+H)⁺ 。

1H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄ ) δ 7.84 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.88-6.74 (m, 1 H), 6.29 (dd,J = 6.4 Hz, 16.4 Hz, 1H), 5.80 (dd,J = 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.80-4.51 (m, 1H), 4.41-4.23 (m, 2H), 4.18-3.75 (m, 2H), 3.74-3.45 (m, 3H), 3.23-3.09 (m, 3 H), 1.41 (dd,J = 6.8 Hz, 10 Hz, 3H)。

步驟1：(3S )-4-(9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向9-溴-10-(4-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(90 mg，0.22 mmol)及K₂ CO₃ (91 mg，0.66 mmol)於乙腈(4 mL)中之混合物中添加甲苯磺醯氯(84 mg，0.44 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(133 mg，0.66 mmol)及K₂ CO₃ (91 mg，0.66 mmol)且將反應混合物在室溫下再攪拌一小時。反應混合物用水(5 mL)淬滅，用乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取且合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由逆相層析(80% A/B；A= CH₃ CN，B= 0.1% TFA/水)純化，得到呈黃色油狀物之(3S)-4-(9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(90 mg，61%)。

m/z (ESI, +ve) = 593.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S)-4-(9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(90 mg，0.15 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中添加TFA (2 mL)。此溶液在室溫下攪拌1小時且在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(85 mg)。

m/z (ESI, +ve) = 493.0 (M+H)⁺ 。

實例143：7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-環丙基-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備65%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中9-環丙基-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 509.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.74 (m, 1H), 6.27 (dd,J = 16.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.80 (dd,J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.67 - 3.44 (m, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 3H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 3H), 0.78 - 0.71 (m, 2H), 0.67 - 0.58 (m, 2H)。

步驟1：(3S)-4-(9-環丙基-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

將(3S)-4-(9-溴-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.34 mmol)、環丙基

酸(35 mg，0.41 mmol)、碳酸鉀(141 mg，1.02 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(50 mg，0.068 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)之混合物在100℃下攪拌16小時。反應物藉由添加水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體之(3S)-4-(9-環丙基-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(130 mg，65%)。

m/z (ESI, +ve) = 555.2 (M+H)⁺ 。

步驟2：9-環丙基-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S)-4-(9-環丙基-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.02 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，在真空中濃縮反應混合物，得到黃色固體(100 mg，86%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。

m/z (ESI, +ve) = 455.1 (M+H)⁺ 。

實例144：7-(4-丙烯醯基六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備10%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(四種立體異構體之混合物)經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 548.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.82 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.40 - 4.37 (m, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 3H)。

步驟1：順-八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤

向1,4-二苯甲基-順-八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤(1 g，3.1 mmol)於二氯乙烷(10 mL)中之溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(4.43 g，31 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物16小時，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(10 mL)中且在80℃下再攪拌4小時。過濾懸浮液且濾餅用甲醇洗滌且乾燥，得到呈白色固體之順- 八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤(0.44 g，92%)。

m/z (ESI, +ve) = 145.2 (M+H)+

步驟2：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(300 mg，0.82 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(459 mg，0.984 mmol)及DBU (344 mg，2.25 mmol)。攪拌混合物20分鐘且添加順- 八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤(237 mg，1.64 mmol)及DBU (344 mg，2.25 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體之9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(六氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(98 mg，22%)。

m/z (ESI, +ve) = 493.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.75 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 5.29 - 5.16 (m, 1H), 4.51 - 4.18 (m, 3H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 3H), 2.91 (dd,J = 13.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 2H)。

實例156：7-((3S,5S)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備49%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 517.3 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.48 (td,J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.28 (ddd,J = 11.4, 8.4, 3.3 Hz, 1H), 6.75 (ddd,J = 16.5, 10.4, 1.7 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd,J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (dd,J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 4.25 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.79 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 1.28 (dd,J = 17.7, 10.5 Hz, 6H)。

步驟1：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將9-氯-10-(2, 4-二氟苯基)-7-羥基-2, 3-二氫-5H-[1, 4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-5-酮(0.4 mmol，150 mg)溶解於甲苯中且添加POCl₃ (1 mL)及DIPEA (0.8mmol，103 mg)。將混合物在120℃下攪拌1.5小時且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷(2 mL)且添加DIPEA (0.8mmol，103 mg)及(2S ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤二氫氯(0.8 mmol，150 mg)。將此溶液在室溫下攪拌30分鐘且用二氯甲烷及水稀釋。分離有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由層析(己烷:乙酸乙酯= 30-40%)純化，得到呈黃色固體之9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(160 mg，86%)。

m/z (ESI, +ve) = 463.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 7.75 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.28 (td,J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.21 (m, 2H), 4.05 (dd,J = 9.1, 4.3 Hz, 2H), 4.02 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 1.33 (d,J = 6.2 Hz, 6H)。

實例157：7-((3R,5S)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備27%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 517.3 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.79 (s, 1H), 7.49 (td,J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (td,J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.28 (td,J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.18 (dd,J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.27 (ddd,J = 13.8, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 4.10 (t,J = 12.5 Hz, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.35 (dt,J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 6H)。

步驟1：(2R,6S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於中間物156步驟1製備71%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中(2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤二氫氯經取代，以代替(2S,6S)-2,6-二甲基哌𠯤二氫氯。

m/z (ESI, +ve) = 563.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.77 (s, 1H), 7.48 (td,J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (td,J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.28 (td,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 4.06 (dd,J = 10.0, 7.9 Hz, 2H), 4.02 (dd,J = 7.5, 4.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (dd,J = 13.9, 6.8 Hz, 6H)。

步驟2：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3R,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將((2R, 6S)-4-(9-氯-10-(2, 4-二氟苯基)-5-側氧基-2, 3-二氫-5H-[1, 4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-7-基)-2, 6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯) (0.21 mmol，120 mg)溶解於二氯甲烷(2 mL)中且添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(0.42 mmol，93 mg)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑，得到固體(160 mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。

m/z (ESI, +ve) = 464.1 (M+H)⁺ 。

實例158：7-((R)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備22%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((R )-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 503.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.63 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 (td,J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (tdd,J = 8.4, 6.6, 4.9 Hz, 1H), 7.28 (td,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 27.5, 17.2 Hz, 1H), 6.18 (dd,J = 16.6, 6.5 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 27.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.21 (m, 2H), 4.11 (d,J = 21.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.68 - 3.44 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 1H), 1.26 (dd,J = 13.0, 6.6 Hz, 3H)。

步驟1：(R )-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

向10-溴-9-氯-2, 3-二氫-5H-[1, 4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-5, 7(6H)-二酮) (0.6 mmol，200 mg於甲苯中之溶液添加POCl₃ (1.5 mL)及DIPEA (1.2 mmol，155 mg)。將混合物在120℃下攪拌1.5小時且在減壓下移除揮發物。將所得粗物質溶解於二氯甲烷(2 mL)中，接著添加DIPEA (1.2 mmol，155 mg)及(R )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯三級丁酯(1.2mmol，240 mg)。反應物在室溫下攪拌一小時且用二氯甲烷及水淬滅。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由層析(己烷:乙酸乙酯= 30-40%)純化，得到呈黃色固體之化合物2 (260 mg，84%)。

m/z (ESI, +ve) = 515.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.12 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.51 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。

步驟2：(3R )-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

將(R )-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-2, 3-二氫-5H-[1, 4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.5 mmol，258 mg)、(2, 4-二氟苯基)

酸(0.7 mmol，110 mg)、Pd(dppf)Cl₂ (0.1 mmol，73 mg)及CsF (1.0 mmol，152 mg)之混合物溶解於二㗁烷(6 mL)且回流隔夜。過濾混合物，用乙酸乙酯及水稀釋且有機層經Na₂ SO₄ 乾燥。在減壓下消除揮發物之後，所得殘餘物藉由矽膠層析(己烷:乙酸乙酯= 40-50%)純化，得到呈淡黃色固體之(3R )-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120 mg，47%)。

m/z (ESI, +ve) = 549.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.49 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 5.00 (d,J = 187.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.18 (d,J = 23.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。

步驟3：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((R)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將(3R )-4-(9-氯-10-(2, 4-二氟苯基)-5-側氧基-2, -二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯) (0.22 mmol，120 mg)溶解於二氯甲烷(2 mL)中且添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(0.44 mmol，96 mg)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且在減壓下移除溶劑，得到所需產物且未經進一步純化即用於下一步驟中。

m/z (ESI, +ve) = 449.0 (M+H)⁺ 。

實例164：7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備60%產率之呈白色固體的標題化合物，其中9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 489.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (s, 1H), 7.56 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 13.8, 6.2, 2.8 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 13.8, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 25.9, 13.0 Hz, 8H), 3.22 - 3.11 (m, 2H)。

步驟1：4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

將9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(120mg，0.33mmol)、POCl3 (1 mL)及DIPEA (130 mg，1mmol)之混合物在120℃下攪拌2小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫且濃縮，得到殘餘物，將其溶解於二氯甲烷(10 mL)中。依序添加DIPEA (320mg，2.5 mmol，10當量)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(186mg，1mmol，4當量)且在室溫下攪拌混合物2小時。反應物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用0.1 N HCl水溶液(100ml)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物，其藉由層析(乙酸乙酯:己烷= 50-100%)純化，得到呈黃色固體之4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120mg，90%)。

LC-m/z (ESI, +ve) = 535.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52 (s, 1H), 7.20 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 4.55 (dt, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。

步驟2：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.22 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(2 mL)及三氟乙酸(0.5 ml)中之溶液在室溫下攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋，用5%碳酸鈉及鹽水(50ml)洗滌。分離有機層且用Na2SO4乾燥，在減壓下移除溶劑，得到89%產率之呈黃色固體的9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 435.1 (M+H)⁺ 。

實例166：7-(4-丙烯醯基-3-側氧基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將(9-氯-10-(2, 4-二氟苯基)-7-(3-側氧基哌𠯤-1-基)-2, 3-二氫-5H-[1, 4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-5-酮) (0.11 mmol，50 mg)溶解於二㗁烷(4 mL)中，且添加L-二甲基吡啶(0.22 mmol，23 mg)、丙烯酸酐(0.22 mmol，28 mg)。將混合物在80℃下攪拌隔夜，用二氯甲烷稀釋，用鹽酸(1M)及鹽水洗滌。分離有機層且經Na₂ SO₄ 乾燥，在減壓下移除溶劑且粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到7-(4-丙烯醯基-3-側氧基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(6 mg，10%)。

m/z (ESI, +ve)= 503.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H), 7.48 (td,J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (td,J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.28 (td,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 6.26 (dd,J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.84 (dd,J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 4.57 (q,J = 17.3 Hz, 2H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.01 (td,J = 12.1, 7.0 Hz, 2H), 3.92 (dd,J = 8.9, 4.8 Hz, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H)。

步驟1：10-溴-9-氯-7-(3-側氧基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將10-溴-9-氯-2, 3-二氫-5H-[1, 4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-5, 7(6H)-二酮(0.45 mmol，150 mg)溶解於甲苯中且添加POCl₃ (1 mL)及DIPEA(0.9 mmol，116 mg)。將混合物在120℃下攪拌1.5小時且移除揮發物，得到殘餘物，將其溶解於二氯甲烷(5 mL)中且所得溶液用DIPEA (0.9 mmol，116 mg)及哌𠯤-2-酮(0.9 mmol，90 mg)處理。在室溫下攪拌反應物1小時且用二氯甲烷及水稀釋。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由層析使用二氯甲烷/MeOH=30/1-20/1純化，得到呈黃色固體之10-溴-9-氯-7-(3-側氧基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(100 mg，53%)。

m/z (ESI, +ve) = 415.0 (M+H)⁺ 。

步驟2：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3-側氧基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將10-溴-9-氯-7-(3-側氧基哌𠯤-1-基)-2, 3-二氫-5H-[1, 4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-5-酮(0.24 mmol，100 mg)、2, 4-二氟苯基)

酸(0.36 mmol，57 mg)、Pd(dppf)Cl2 (0.072 mmol，59 mg)及CsF (0.5 mmol，76 mg)溶解於二㗁烷(4 mL)中且在90℃下攪拌混合物2小時。混合物用二氯甲烷及水稀釋且分離有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由層析使用二氯甲烷:MeOH= 60:1- 40:1純化，得到呈淡黃色固體之9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3-側氧基哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(62 mg，58%)。

m/z (ESI, +ve) = 449.0 (M+H)⁺ 。

實例185：7-((R )-4-丙烯醯基-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

在0℃下向9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((R)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮二氯甲烷(2 mL)之溶液中添加DIPEA (0.3 mmol，39 mg)，接著添加丙烯醯氯(0.18 mmol，17 mg)且攪拌1小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用碳酸鈉飽和水溶液及鹽水洗滌。經分離有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到粗殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到7-((R )-4-丙烯醯基-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(25 mg，29%)。

m/z (ESI, +ve) = 581.3 (M+H)⁺ 。

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 44.3, 27.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.05 - 3.83 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (t, J = 19.0 Hz, 4H)。

步驟1：(R )-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

將10-溴-9-氯-2, 3-二氫-5H-[1, 4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-5, 7(6H)-二酮) (0.9 mmol，300 mg)溶解於甲苯中且添加POCl₃ (2.5 mL)及DIPEA (1.8 mmol，232 mg)。將混合物在120℃下攪拌1.5小時且濃縮。

將粗物質溶解於1,2-二氯乙烷(10 mL)中，且添加DIPEA (1.8 mmol，232 mg)及(R )-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.8 mmol，500 mg)。將反應溶液在50℃下攪拌隔夜且用二氯甲烷及水淬滅。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由層析使用二氯甲烷/甲醇=30/1-20/1純化，得到呈黃色固體之(R )-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，37%)。

m/z (ESI, +ve) = 593.3 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3R)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

將(R )-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-2, 3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.27 mmol，160 mg)、(2, 4-二氟苯基)

酸(0.30 mmol，47 mg)、(dppf)PdCl₂ (0.054 mmol，44 mg)及CsF (0.54mmol，82mg)溶解於二㗁烷(5 mL)且回流隔夜。過濾混合物且用二氯甲烷及水稀釋。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由層析使用二氯甲烷/甲醇= 60/1-40/1純化，得到呈淡黃色固體之(3R)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(140 mg，74%)。

m/z (ESI, +ve) = 627.0 (M+H)⁺ 。

步驟3：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((R)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將(3R)-4-(9-氯-10-(2, 4-二氟苯基)-5-側氧基-2, 3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯) (0.16 mmol，100 mg)溶解於二氯甲烷(2 mL)中且添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(0.32 mmol，71 mg)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且在減壓下移除溶劑，得到粗殘餘物，其直接用於下一步驟中。

實例186：7-((R)-4-丙烯醯基-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

將(2R )-4-(9-氯-10-(2, 4-二氟苯基)-5-側氧基-2, 3-二氫-5H-[1, 4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯) (0.15 mmol，100 mg)溶解於TFA (2 mL)且將混合物在55℃下攪拌隔夜。混合物用碳酸鈉飽和水溶液洗滌，用鹽水及二氯甲烷稀釋。有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到殘餘物，將其溶解於二氯甲烷(2 mL)中且冷卻至0℃。添加DIPEA (0.3 mmol，39 mg)及丙烯醯氯(0.18 mmol，17 mg)且將混合物攪拌1小時。反應混合物用碳酸鈉飽和水溶液洗滌，用鹽水及二氯甲烷稀釋。分離有機層且經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到粗物質，藉由製備型HPLC純化，得到29%產率之7-((R)-4-丙烯醯基-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 581.3 (M+H)⁺ 。

步驟1：(R)-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

類似於中間物164步驟1製備54%產率之標題化合物，其中10-溴-9-氯-2, 3-二氫-5H-[1, 4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-5, 7(6H)-二酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮。

m/z (ESI, +ve) = 628.2 (M+H)⁺ 。

步驟2：(2R)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

將(R)-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-2, 3-二氫-5H-[1, 4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯) (0.4 mmol，250 mg)、(2,4-二氟苯基)

酸(0.44 mmol，69 mg)、XPhos-Pd-G2 (0.04 mmol，31 mg)、XPhos (0.04 mmol，19 mg)及Cs₂ CO₃ (0.8 mmol，174 mg)溶解於二㗁烷(4.5 mL)及水(1.5 mL)中。使反應物回流隔夜且過濾不可溶物質。溶液用二氯甲烷及水稀釋且有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由層析(二氯甲烷/甲醇= 60:1- 40:1)純化，得到呈淡黃色固體之(2R )-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(120 mg，45%)。

m/z (ESI, +ve) = 661.44 (M+H)⁺ 。

實例187：7-((S)-4-丙烯醯基-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例186製備呈45%產率之標題化合物，其中(S)-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯經取代，以代替(2R )-4-(9-氯-10-(2, 4-二氟苯基)-5-側氧基-2, 3-二氫-5H-[1, 4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯)。

m/z (ESI, +ve) = 581.3 (M+H)⁺ 。

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 - 7.80 (m, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 61.0, 16.4, 10.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.7, 1.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 118.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.07 - 3.72 (m, 2H), 3.73-3.60 (m，2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 3.06 (d, J = 22.7 Hz, 3H)。

步驟1：(S)-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

類似於實例186步驟1製備呈48%產率之標題化合物，其中7-((S)-4-丙烯醯基-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替10-溴-9-氯-2, 3-二氫-5H-[1, 4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-5, 7(6H)-二酮。

m/z (ESI, +ve) = 627.1 (M+H)⁺ 。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.38(s, 5H), 5.20 (dd, J = 24.6, 12.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.35~4.25 (m, 1H), 4.21~4.18 (m, 2H), 3.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.11~2.95(m，2H), 2.75~2.65 (m, 1H)。

步驟2：(2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯

將(S)-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(150 mg，0.24 mmol，1.0當量)、(2,4-二氟苯基)

酸(76 mg，0.48 mmol，2.0當量)、CsF (146mg，0.96 mmol，4當量)及Pd(dppf)Cl2 (35 mg，0.048 mmol，0.2當量)溶解於1,4-二㗁烷(1.5 mL)中且將反應物在70℃下攪拌2小時。藉由添加水及二氯甲烷停止反應，且經分離有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由層析(乙酸乙酯:己烷= 50-100%)純化，得到呈黃色固體之(2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(140 mg，88%)。

m/z (ESI, +ve) = 661.2 (M+H)⁺ 。

實例188：

類似於實例185製備51%產率之呈白色固體的標題化合物，其中9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((R)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 581.3 (M+H)⁺ 。

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 32.0 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.40 - 4.07 (m, 2H), 4.05-3.75 (m, 4H), 3.60-3.45 (m, 1H)，3.23-3.13 (m, 3H), 3.13 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 2.95-2.80 (m, 1H)。

步驟1：(S)-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例185步驟1製備47%產率之呈白色固體的標題化合物，其中(S)-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(R)-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。

m/z (ESI, +ve) = 593.1 (M+H)⁺

步驟2：(3S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例185步驟2製備80%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中(S )-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-2, 3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(R )-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-2, 3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2, 3, 4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。

m/z (ESI, +ve) = 627.2 (M+H)⁺

步驟3：9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.19 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。在室溫下攪拌反應物2小時，用二氯甲烷(100ml)稀釋且用5%碳酸鈉及鹽水(50ml)洗滌。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到所需產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

m/z (ESI, +ve) = 527.1 (M+H)⁺

實例337：7-(9-丙烯醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

在0 ℃下向10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(90 mg，0.18 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(108 mg，1.06 mmol)及丙烯醯氯(32 mg，0.35 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之7-(9-丙烯醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(29.1 mg，27%)。

m/z (ESI, +ve) = 561.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.27 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 5.84 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.46 -2.43 (m, 2H)。

步驟1：10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(180 mg，0.47 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(725 mg，5.6 mmol)及POCl₃ (3 mL)。在120℃下攪拌反應混合物1.5小時且在減壓下移除揮發物。將所得殘餘物溶解於二氯乙烷(2 mL)中且在0℃下添加至3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮(398 mg，1.87 mmol)及NaHCO₃ (785 mg，9.3 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。移除冷卻浴且在室溫下再攪拌反應混合物1小時。移除溶劑且粗物質藉由矽膠層析純化，得到呈淡黃色固體之10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(90 mg，36%)。

m/z (ESI, +ve) = 507.1 (M+H)⁺ 。

實例338：8-(9-丙烯醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例337製備呈24%產率之標題化合物，其中11-(2,4-二氟苯基)-8-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 575.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.27 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 5.84 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.21 - 3.98 (m, 4H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H)。

步驟1：7-(2,4-二氟苯基)-8-(3-羥基丙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

將7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.5 g，3.2 mmol)、碳酸鉀(1.33 g，9.6 mmol)及氯化銅(0.09 g，0.6 mmol)於丙烷-1,3-二醇(20 mL)中之混合物在140℃下攪拌16小時。反應物用水(20 mL)淬滅，用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取且經合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。矽膠層析，得到呈黃色固體之7-(2,4-二氟苯基)-8-(3-羥基丙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(340 mg，23%)。

m/z (ESI, +ve) = 417.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

在0℃下向PPh3 (320 mg，1.22 mmol)於THF (3 mL)中之混合物中添加DIAD (247 mg，1.22 mmol)於THF (3 mL)。在該溫度下攪拌溶液20分鐘，且添加7-(2,4-二氟苯基)-8-(3-羥基丙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(340 mg，0.81 mmol)於THF (4 mL)中之溶液。使混合物經2小時達到室溫且在減壓下移除揮發物。殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈黃綠色固體之11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮(187 mg，51%)。

m/z (ESI, +ve) = 399.1 (M+H)⁺ 。

步驟3：11-(2,4-二氟苯基)-8-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

向11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮(180 mg，0.45 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(699 mg，5.4 mmol)及POCl₃ (3 mL)。在120℃下攪拌反應混合物1.5小時且濃縮。將所得殘餘物溶解於二氯乙烷(2 mL)中且在0℃下添加至3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-酮(384 mg，1.8 mmol)及NaHCO₃ (757 mg，9.0 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中。將此新的反應混合物在室溫下攪拌1小時且在蒸發揮發物之後且粗物質藉由層析純化，分離出呈淡黃色固體之11-(2,4-二氟苯基)-8-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(50 mg，20%)。

m/z (ESI, +ve) = 521.1 (M+H)⁺ 。

實例嘧啶酮-硫代𠰌啉-B 12. 通用資訊：

1H NMR譜在CDCl₃ 或DMSO-d6中在BRUKER AVANCE III 400MHz或BRUKER FOURIER 300MHz上記錄。在7.26 ppm (CDCl₃ )或2.50 ppm (DMSO-d6)下，所用內標為四甲基矽烷或殘餘質子化溶劑。以每百萬之一(ppm)報導化學位移。NMR資料之縮寫如下：s =單峰，d =二重峰，t =三重峰，m =多重峰，br s=寬單峰，dd =二重峰的二重峰，dt =三重峰的二重峰，tt =三重峰的三重峰，ddd =二重峰的二重峰的二重峰，d之六重峰=六重峰的二重峰。J指示按赫茲計量之¹ H NMR耦合常數。

在Waters ZQ質譜儀上記錄質譜，使用交替掃描正及負模式電噴霧電離。錐電壓：30V。 13. 合成經取代三環硫代𠰌啉化合物之中間物

6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮反應流程1

5-胺基-2-氯-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(2)

向2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸(20 g，79.7 mmol)、(2,4-二氟苯基)

酸(37.8 g，239.1 mmol)及K₂ CO₃ (33 g，239.1 mmol)於二㗁烷/H₂ O (200 mL/40 mL)中之混合物中添加Xphos-Pd-G2 (4.7 g，5.6 mmol)。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物6小時。過濾混合物且用H₂ O稀釋。用2N HCl將pH調節至2，隨後用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌且隨後在真空中濃縮。所得固體用ACN洗滌，得到呈灰白色固體之5-胺基-2-氯-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(7.6 g + 17 g粗物質)。

LC-MS：m/z 284.2 [M+H]⁺

3-胺基-6-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(3)

在0℃下向5-胺基-2-氯-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(21.6 g，76.3 mmol)於AcOH (250 mL)中之混合物中添加NIS (25.7 g，114.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且用H₂ O稀釋。反應物藉由Na₂ S₂ O₃ (水溶液)淬滅，隨後用EtOAc (200 mL)萃取。有機相用鹽水(150 mL )洗滌，在真空中濃縮，得到呈棕色固體之粗產物3-胺基-6-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(26 g粗物質)。

LC-MS：m/z 409.9[M+H]⁺ 。

6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4)

向配備有攪拌棒之250 mL玻璃壓力容器中饋入3-胺基-6-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(26 g，63.56 mmol)及脲(38 g，635.6 mol)。將容器置放於200℃下之預加熱塊上且攪拌反應物4小時。將混合物反應混合物冷卻至80℃且用水稀釋。過濾後，濾餅用石油醚/EtOAc (30 mL/10 mL)洗滌，得到呈白色固體之6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(7.6 g，產率：27%)。

LC-MS：m/z 433.1[M-H]⁺ 。

5-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-氫硫基戊-2-醇反應流程2

三級丁基(戊-4-烯-1-基氧基)二苯基矽烷(2)

在0℃下向戊-4-烯-1-醇(25 g，290 mmol)及咪唑(29 g，435 mmol)於DMF (400 mL)中之溶液中添加TBDPSCl (95 g，348 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。濃縮混合物以移除大部分DMF，接著添加H₂ O (500 mL。所得混合物用EtOAc (500 mL×3)萃取。合併有機層且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用1% EA/PE純化，得到呈淡黃色油狀物之產物(74 g，79%)。MS (ESI)m/z 325.2 [M+H]⁺ 。

5-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)戊烷-1,2-二醇(3)

在0℃下向三級丁基(戊-4-烯-1-基氧基)二苯基矽烷(58 g，179 mmol)於t-BuOH (300 mL)及H₂ O (300 mL)中之溶液中添加AD-mix-α (232 g)。在室溫下攪拌混合物16小時。反應物用NaS₂ O₃ 水溶液淬滅且在室溫下攪拌2小時。隨後混合物用EtOAc (500 mL × 3)萃取。濃縮有機層，且殘餘物藉由矽膠管柱使用5% MeOH/DCM純化，得到呈淡黃色油狀物之產物(55 g，85%)。MS (ESI)m/z 359.2 [M+H]⁺ 。

4-甲基苯磺酸5-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-羥基戊酯(4)

在0℃下向5-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)戊烷-1,2-二醇(54 g，152 mmol)及TEA (43 mL，304 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中添加TsCl (32 g，167 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。添加500 mL H₂ O且用DCM (500 mL×3)萃取。濃縮有機層，且殘餘物藉由矽膠管柱使用10% EtOAc/PE純化，得到呈淡黃色油狀物之產物(50 g，64%)。MS (ESI)m/z 513.2 [M+H]⁺ 。

5-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-氫硫基戊-2-醇(5)

向4-甲基苯磺酸5-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-羥基戊酯(44 g，87 mmol)於無水DMF (120 mL)中之溶液中添加NaSH (14 g，260 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加500 mL H₂ O且用EtOAc (400 mL × 3)萃取。濃縮有機層，且殘餘物藉由矽膠管柱使用8% EtOAc/石油醚純化，得到呈淡黃色油狀物之產物(22 g，67%)。MS (ESI)m/z 375.1 [M+H]⁺ 。

7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮反應流程3

2-乙醯胺基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(2)

向2-胺基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(50.00 g，160.51 mmol)於AcOH (500 mL)中之混合物中添加Ac₂ O (19.66 g，192.61 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16小時。完成後，將混合物冷卻至室溫，過濾且用石油醚(200 mL)洗滌，得到呈白色固體之粗產物(35 g，產率：62%)。MS (ESI)m/z 353.9 [M+H]⁺ 。

2-乙醯胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3)

向2-乙醯胺基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(35.00 g，98.98 mmol)於DMF (350 mL)中之混合物中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(70.09 g，395.99 mmol)、HMPA (70.98 g，395.99 mmol)及CuI (15.05 g，79.19 mmol)。將混合物在90℃下在N₂ 下攪拌16小時。完成後，將混合物倒入水(300 mL)中，用EtOAc (200 mL×3)萃取。經合併有機相用鹽水(500 mL)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱使用石油醚/EtOAc=100/1至20/1純化，得到呈白色固體之所需產物(25.00 g，產率：84%)。MS (ESI)m/z 296.0 [M+H]⁺ 。

5-乙醯胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(4)

向2-乙醯胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(20.00 g，98.98 mmol)於二㗁烷(200 mL)及水(20 mL)中之混合物中添加(2,4-二氟苯基)

酸(35.02 g，202.95 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (7.42 g，10.14 mmol)及K₃ PO₄ (43.08 g，202.95 mmol)。將混合物在85℃下在N₂ 下攪拌2小時。將(2,4-二氟苯基)

酸(35.02 g，202.95 mmol)添加至以上溶液中，隨後將混合物在85℃下在N₂ 下攪拌16小時。完成後，將混合物倒入水(200 mL)，用EtOAc (150 mL×3)萃取。經合併有機相用鹽水(300 mL)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱使用石油醚/EtOAc之梯度(50/1至15/1)純化，得到呈白色固體之所需產物(16.60 g，產率：62%)。MS (ESI)m/z 374.0 [M+H]⁺

5-胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(5)

將5-乙醯胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(26.00 g，69.65 mmol)於HCl/MeOH (300 mL)中之混合物在70℃下攪拌2小時。濃縮混合物且添加NaHCO₃ (100 mL)飽和水溶液。所得混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併經合併有機相，用鹽水(100 mL)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中移除溶劑，得到呈黃色固體之粗產物(23.00 g)。MS (ESI)m/z 332.0 [M+H]⁺

3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(6)

向5-胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(23.00 g，69.44 mmol)於AcOH (200 mL)中之混合物中添加NIS (18.75 g，83.32 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。完成後，將混合物倒入水(200 mL)，用EtOAc (150 mL×3)萃取。經合併有機相用鹽水(300 mL)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱使用石油醚/EtOAc = 200/1至20/1純化，得到呈白色固體之所需產物(26.00 g，62%產率)。MS (ESI)m/z 457.9 [M+H]⁺

7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(7)

向3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(25.00 g，54.69 mmol)於二㗁烷(200 mL)及水(200 mL)中之溶液中添加NaOH (4.37 g，109.38 mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。完成後，將混合物倒入水(200 mL)。調節pH=4至5且用EtOAc (150 mL×3)萃取。經合併有機相用鹽水(300 mL)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中移除溶劑，得到呈黃色固體之3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(24 g，粗物質)。

將3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(5.00 g，11.28 mmol)及脲(13.55 g，225.68 mmol)之混合物在198℃下攪拌6小時。完成後，將混合物冷卻至80℃，將水(200 mL)添加至溶液中且攪拌1小時。過濾混合物，得到呈白色固體之所需產物(3.00 g，56%產率)。MS (ESI)m/z 467.9 [M+H]⁺

(R)-4-(2-羥基-3-氫硫基丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯反應流程4

4-甲基苯磺酸(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲酯(2)

在0℃下向(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲醇(50 g，378 mmol)、DMAP (6.0 g，49 mmol)及TEA (105 mL，755 mmol)於DCM (500 mL)中之混合物中添加TsCl (108.2 g，567.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應溶液倒入NaHCO₃ (水溶液) (1.2 L)中且攪拌1小時。混合物用DCM (200 mL)萃取。有機層用水(1 L)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(119.3 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)m/z 287.1 [M+H]⁺ 。

(S)-4-(碘甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(3)

向4-甲基苯磺酸(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲酯(119.3 g，378.3 mmol)於丙酮(900 mL)中之混合物中添加NaI (1.12 kg，7.57 mol)。將混合物在75℃下攪拌隔夜。過濾反應溶液且在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於EtOAc (1 L)中且所得溶液用水(1.5 L), Na₂ SO₃ (水溶液，500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌。水相用EtOAc (1 L)萃取。經合併有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色液體之標題化合物(81.4 g，1.08 mmol，83%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.31-4.25 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.27-3.24 (m,1H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。

(R)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(4)

在0℃下在N₂ 下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧

㖦-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(54 g，174.8 mmol)於二㗁烷(550 ml)中之混合物中添加Ni(dme)Br₂ (5.4 g，17.5 mmol)、Cy-DMEDA (2.48 g，17.5 mmol)及t-BuOK (39.2 g，349.6 mmol)。將混合物加熱至60℃持續18小時且用H₂ O稀釋且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌有機層。在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由管柱使用石油醚/EtOAc (10:1)之混合物純化，得到呈黃色油狀物之(R)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(29.5 g，57%產率)；LC-MS:m/z 198.1.[M+H-Boc]⁺ 。

(R)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(5)

向(R)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(29.5 g，99.3 mol)於MeOH (300 mL)中之混合物中添加Pd/C ( 7 g)。將混合物在室溫下在H₂ 下攪拌4小時。藉由LCMS確定反應完成且過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之(R)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(22 g，粗物質)；LC-MS：m/z 200.2 [M+H-Boc]⁺ 。

(R)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1,2-二醇(6)

在室溫下向(R)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(22 g，73.6 mmol)於DCM (40 ml)中之混合物中添加TFA (40 mL)。隨後在室溫下攪拌混合物2小時。完成後，用NH₃ .H₂ O將pH調節至7至8。濃縮混合物，得到呈淡黃色油狀物之粗化合物6 (R)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1,2-二醇(13 g，粗物質)；LC-MS：m/z 160.1.[M+H]⁺ 。

(R)-4-(2,3-二羥基丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(7)

在0℃下向(R)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1,2-二醇(12 g，75.5 mol)及Na₂ CO₃ (24 g，226.5 mmol)於THF (90 mL)及H₂ O (90 mL)中之混合物中緩慢添加CbzCl (19.3 g，113.2 mol)。隨後將混合物在0℃下攪拌3小時。混合物用EA (500 mL)萃取，有機相用鹽水(300 mL)洗滌。在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH (30/1)之混合物純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(R)-4-(2,3-二羥基丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(15 g，68%產率)。LC-MS：m/z 294.1[M+H]⁺ 。

(R)-4-(2-羥基-3-氫硫基丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(8)

在0℃下向(R)-4-(2,3-二羥基丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(15 g，51.13 mmol)及TEA (10.3 g，102.26 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加TsCl (8.77 g，46.02 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時且添加H₂ O (500 mL)。反應混合物用DCM (500 mL × 3)萃取。在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH (20/1)之混合物純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(13.6 g，59%)。MS (ESI)m/z 448.1 [M+H]⁺ 。

(R)-4-(2-羥基-3-氫硫基丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(9)

向(R)-4-(2-羥基-3-氫硫基丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(13.6 g，30.42 mmol)於無水DMF (50 mL)中之溶液中添加NaSH (5.1 g，91.28 mmol)，將混合物在室溫下在N₂ 下攪拌1小時。添加H₂ O (200 mL)且所得混合物用EA (200 mL × 3)萃取。在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱使用PE/EA (2/1)之混合物純化，得到呈淡黃色油狀物之所需產物(5.3 g，56%)。MS (ESI)m/z 310.1 [M+H]⁺ 。

(R)-4-(3-羥基-2-氫硫基丙基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯反應流程5

(R)-4-(環氧乙烷-2-基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(2)

在0℃下在氮氣氛圍中向3-硝基苯磺酸(S)-環氧乙烷-2-基甲酯(25 g，96.52 mmol)於ACN (150mL)中之溶液中添加哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(19.3 g，75.75 mmol)及K₂ CO₃ (24 g，175.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌22小時。完成後，在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH (50:1)之混合物純化，得到呈淡黃色油狀物之所需粗產物(24.5 g)。LC-MS：m/z 277.4 [M+H]⁺ 。

(R)-4-(3-羥基-2-氫硫基丙基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(3)

在0℃下在氮氣氛圍中向(R)-4-(環氧乙烷-2-基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(24.5 g，88.7 mmol)及三苯膦(17.4 g，97.5 mmol)於THF (250 mL)中之混合物中緩慢添加TBAF (26.7 mL，26.7 mmol，1M/THF)。將混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH =100:1-80:1之梯度純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(20.8 g，67 mmol，產率：76%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.36-7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.39 (s, 1H), 2.66-2.57 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 4H), 1.57-1.52 (m, 1H)；LC-MS：m/z 311.5 [M+H]⁺ 。

6-氯-7-(2,4,6-三氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮反應流程6

5-胺基-2-氯-2',4',6'-三氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(2)

向2-胺基-5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧

㖦-2-基)苯甲酸甲酯(11.00 g，35.4 mmol)於THF (50 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加2-溴-1,3,5-三氟苯(22.39 g，106.1 mmol)、Xphos-Pd-G₂ (2.78 mg，3.54 mmol)及K₃ PO₄ (22.49 g，106.1 mmol)。在55℃下在N₂ 下攪拌反應混合物15小時，完成後，在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱使用石油醚/EtOAc (20/1至2/1)之梯度純化，得到呈黃色固體之所需產物(10.8 g，95%產率)。MS (ESI)m/z 316.0 [M+H]⁺

3-胺基-6-氯-2',4',6'-三氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(3)

向5-胺基-2-氯-2',4',6'-三氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(10.8 g，34.18 mmol)於乙酸(50 mL)中之混合物中添加NIS (11.54 g，51.27 mmol)。將混合物在30℃下攪拌12小時。完成後，濃縮混合物且將殘餘物倒入飽和NaHCO₃ (100 mL)，用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮，得到呈黃色固體之粗產物(7.36 g，粗物質)。

3-胺基-6-氯-2',4',6'-三氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(4)

向3-胺基-6-氯-2',4',6'-三氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(7.36 g，16.70)於甲醇(100 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加NaOH (2.67 g，66.76 mmol)。將混合物在70℃下攪拌3小時。完成後，將混合物倒入水(200 mL)中，將pH調節至4至5，且混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮，得到呈黃色固體之產物(4.56 g，46%產率)。MS (ESI)m/z 427.9 [M+H]⁺

6-氯-8-碘-7-(2,4,6-三氟苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5)

將3-胺基-6-氯-2',4',6'-三氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸(4.56 g，10.67 mmol)及脲(12.81 g，213.58 mmol)之混合物在180℃下攪拌6小時。完成後，將混合物冷卻至80℃。將水(200 mL)添加至混合物中且攪拌1小時。過濾混合物，得到呈淡黃色固體之所需產物(2.4 g，產率：51%)。MS (ESI)m/z 452.9 [M+H]⁺ 合成經取代三環硫代𠰌啉化合物 G. 實例99

(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

4-甲基苯磺酸(S)-2-羥基丙酯(2)

在0℃下向(S)-丙烷-1,2-二醇(3.5 g，46 mmol)及TEA (7.7 mL，55.2 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物中添加TsCl (8.78g，46 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發溶劑且殘餘物藉由矽膠層析(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(3.0g，13 mmol，28%產率)。MS (ESI)m/z 230.28 [M+H]⁺ 。

(S)-1-氫硫基丙-2-醇(3)

向4-甲基苯磺酸(S)-2-羥基丙酯(1.5 g，6.5 mmol)於EtOH (10 mL)中之混合物中添加NaHS (1.1g，19.5 mmol)。將混合物在50℃下攪拌0.5小時。在真空中移除溶劑，且將殘餘物用DCM稀釋。在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀物之標題化合物(599 mg，6.5 mmol，粗物質)。

6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-(((S)-2-羥基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4)

在氮氣氛圍下在85℃下將6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.5g，3.45 mmol)、CuI (262 mg，1.38 mmol)、(S)-1-氫硫基丙-2-醇(599 mg，3.45 mmol)及K₂ CO₃ (1.43g，10.3 mmol)於異丙醇及乙二醇(15 mL，v/v = 2:1)中之混合物攪拌5小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH (50:1-30:1)之梯度純化，得到呈淡黃色固體之所需產物(311 mg，0.78 mmol，22%產率)。LC-MS：m/z 398.9 [M-H]⁺ 。

(3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(5)

在0℃下在氮氣氛圍中向6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-(((S)-2-羥基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(321 mg，0.8 mmol)及三苯膦(1.26 g，4.83 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中緩慢添加DEAD (842 mg，4.83 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加DCM (50 mL)。有機相用水(50 mLx2)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱使用石油醚/EtOAc (0-50%)之混合物純化，得到呈黃色固體之標題化合物(100mg，0.26 mmol，32%產率)。LC-MS：m/z 380.9 [M-H]⁺ 。

(3S)-4-((3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

向(3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(100 mg，0.26 mmol)及K₂ CO₃ (181 mg，1.31 mmol)、DMAP (4 mg，0.02 mmol)於ACN (2 mL)中之溶液中添加Ts₂ O (128 mg，0.39 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時。隨後將(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(117 mg，0.41 mmol)及TEA (0.1 mL，0.78 mmol)添加至以上混合物中且在室溫下攪拌2小時。完成後，在減壓下濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱使用PE/EA (20%-80%)之梯度純化，得到呈黃色固體之所需產物(72 mg，產率：49%)。LC-MS：m/z 563.0 [M+H]⁺ ；

(3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(7)

在0℃下向(3S)-4-((3R)-9-氯-10 -(2,4-二氟苯基)-3-甲基-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(72 mg，0.12 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加TFA (0.7 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時且濃縮，得到呈黃色固體之粗產物(72 mg，粗物質)。LC-MS：m/z 463.0 [M+H]⁺ ；

(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在0℃下向(3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(72 mg，0.12 mmol)及三乙胺(65 mg，0.64 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(32 mg，0.25 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之所需產物(25 mg，38%產率)。LC-MS：m/z 517.1 [M+H]⁺ 。 H. 實例341

(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(S)-7-溴-8-((5-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-羥基戊基)硫基)-6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2)

在室溫下向7-溴-6-氯-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(572 mg，1.42 mmol)、Xantphos (123 mg，0.21 mmol)、K₂ CO₃ (392 mg，2.84 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中添加5-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)-1-氫硫基戊-2-醇(800 mg，2.14 mmol)及Pd₂ (dba)₃ (128 mg，0.14 mmol)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物22小時。在移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 100/1至50/1)純化，得到呈淡黃色固體之化合物(2) (S)-7-溴-8-((5-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-羥基戊基)硫基)-6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(510 mg，產率：55%)。

LC-MS：m/z 647.6 [M-H]⁺

(R)-10-溴-3-(3-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)丙基)-9-氯-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(3)

在0℃下在氮氣氛圍中向(S)-7-溴-8-((5-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-羥基戊基)硫基)-6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.0 g，1.51 mmol)及三苯膦(587.1 mg，2.25 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中緩慢添加DEAD (411.7 mg，2.25 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。有機相用水(50 mL x 2)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥(S)且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用PE/EA=0-50%之梯度純化，得到呈黃色固體之產物(788.1 mg，1.25 mmol，產率：83%)。LC-MS：m/z=630.1 [M-H]⁺ 。

(S)-4-((R)-10-溴-3-(3-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)丙基)-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4)

向(R)-10-溴-3-(3-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)丙基)-9-氯-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(1.68 mg，2.67 mmol)及K₂ CO₃ (1.84 g，13.35 mmol)於ACN (20 mL)中之溶液中添加TPSCl (1.2 g，4.05 mmol)，在室溫下攪拌混合物5小時。在反應完成後，添加(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.60 g，8.01 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。完成後，在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH (30:1-20:1)之梯度純化，得到呈黃色固體之所需產物(610 mg，28%產率)。MS (ESI)m/z 813.2 [M+H]⁺ 。

(S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-(3-羥基丙基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5)

向(S)-4-((R)-10-溴-3-(3-((三級丁基二苯基矽烷基)氧基)丙基)-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(610 mg，0.75 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (1 mL，1M/THF)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH (30:1-20:1)之梯度純化，得到呈黃色固體之產物(320 mg，0.56 mmol)。LC-MS：m/z 575.1 [M+H]⁺

(S)-4-((R)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3-(3-側氧基丙基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

向4-((R)-10-溴-9-氯-3-(3-羥基丙基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5) (290 mg，0.5 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加戴斯馬丁試劑(318 mg，0.75 mmol)。將混合物在20℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。在移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 30/1)純化，得到呈黃色固體之產物(275 mg，96%產率)。LC-MS：m/z 573.1 [M+H]⁺

(S)-4-((R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7)

向(S)-4-((R)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3-(3-側氧基丙基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(275 mg，0.50 mmol)及(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(150 mg，1.5 mmol)於DCM中之溶液中添加氰基

氫化鈉(150 mg，0.75 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。在移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)純化，得到呈黃色固體之所需產物(300 mg，90%產率)。LC-MS：m/z 656.2 [M+H]⁺

(3S)-4-((3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(8)

在氮氣氛圍下將(S)-4-((R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(140 mg，0.21 mmol)、(2,4-二氟苯基)

酸(160 mg，1.05 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (15 mg，0.02 mmol)及K₃ PO₄ (125 mg，0.63 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H₂ O (0.8 mL)之混合物加熱至85℃持續3小時。濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 30/1)純化，得到呈棕色固體之粗產物(130 mg，粗物質)。LC-MS：m/z 688.2 [M+H]⁺

(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

將(3S)-4-((3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.19 mmol)於DCM/TFA (3 mL/1mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，得到呈TFA鹽形式之粗產物(160 mg，粗物質)。

在0℃下向以上產物(160 mg，粗物質)及三乙胺(57 mg，0.57 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物緩慢添加丙烯酸酐(47.8 mg，0.38 mmol)。攪拌混合物1小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之所需產物(60 mg，50%產率)。LC-MS：m/z 642.2 [M+H]⁺ 。 I. 實例76

7-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-5H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉-5-酮

6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)硫基)喹唑啉-2,4(1H ,3H )-二酮(2)

將化合物1 (50 mg，0.123 mmol，1當量)及2-氫硫基-2-甲基丙-1-醇(26 mg，0.246 mmol，2當量)添加至5 mL微波瓶中且溶解於2-異丙醇(0.5 mL)及乙二醇(0.25 mL)中。隨後，溶液用N₂ 脫氣30分鐘，且添加CuI (9.4 mg，0.049 mmol，0.4當量)及K₂ CO₃ (53 mg，0.381 mmol，3當量)，接著用N₂ 再脫氣20分鐘。該微波瓶裝配有壓蓋式蓋且置放於90℃下之加熱塊上。所得反應混合物為非均質的且顏色為淺茶色。在33小時之後，自加熱塊移出瓶，使其冷卻，且在減壓下移除溶劑。此在兩個獨立批次(每次50 mg)中進行且組合。將經合併粗物質懸浮於CH₂ Cl₂ 中且過濾。收集濾液，且藉由旋轉蒸發移除溶劑。粗物質藉由急驟管柱層析使用Isolera One Biotage儀器(0-4% MeOH/CH₂ Cl₂ ，10 g管柱，0% (5 CV)，0-4% (20 CV)，4% (5 CV))純化，得到含有未知雜質之棕色油狀物(45 mg)，但用於後續步驟中：TLC (3% MeOH/CH₂ Cl₂ ) R _f = 0.17；¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.27 (dd,J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-6.91 (m, 3H), 4.01-3.82 (m, 2H), 3.51-3.30 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)；LRMS-ESI (m/z) [M + H]⁺ ，C₁₈ H₁₆ ClF₂ N₂ O₃ S計算值413.05，實驗值413.1。

9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-5H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉-5,7(6H )-二酮(3)

在N₂ 氛圍下將化合物2 (20 mg，0.048 mmol，1當量)及PPh₃ (19 mg，0.073 mmol，1.5當量)添加至10 mL圓底燒瓶中，且溶解於CH₂ Cl₂ (1 mL，0.05M )。在室溫下將DCAD (27 mg，0.073 mmol，1.5當量)於CH₂ Cl₂ (0.73 mL，0.5M )中之溶液逐滴添加至反應混合物中。在1小時後，藉由LC-MS確定反應達至31%轉化率。將額外DCAD (27 mg，0.073 mmol，1.5當量)及PPh₃ (19 mg，0.073 mmol，1.5當量)添加至反應混合物中且15分鐘後，藉由LC-MS確定反應達至完全轉化。反應混合物用CH₂ Cl₂ (約50 mL)稀釋且過濾沈澱物。收集濾液，且藉由旋轉蒸發移除溶劑。粗物質藉由製備型薄層層析(矽膠60 F₂₅₄ ，0.5 mm)使用3% MeOH/CH₂ Cl₂ 純化，得到呈白色固體之化合物3 (13 mg，68%)：TLC (3% MeOH/CH₂ Cl₂ ) R _f = 0.51；¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.98 (s, 1H), 7.18-7.04 (m, 3H), 4.24 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.98 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)；LRMS-ESI (m/z) [M - H]^- C₁₈ H₁₂ ClF₂ N₂ O₂ S計算值393.03，實驗值393.0。

(3S )-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-5-側氧基-2,3-二氫-5H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4)

將化合物3 (13 mg，0.033 mmol，1當量)在N₂ 氛圍下在1乾燥瓶中溶解於MeCN (0.4 mL，0.1M )中。將K₂ CO₃ (13.7 mg，0.099 mmol，3當量)添加至反應混合物中且將反應混合物短暫音波處理。在室溫下將對甲苯磺酸酐(22 mg，0.066 mmol，2當量)添加至反應混合物中。攪拌反應混合物14小時且藉由LC-MS確定達至接近完全轉化。隨後將(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(13.2 mg，0.066 mmol，2當量)及K₂ CO₃ (13.2 mg，0.066 mmol，2當量)添加至瓶中且在室溫下攪拌15分鐘。藉由LC-MS確定中間物完全耗盡且藉由在減壓下移除溶劑。將混合物用CH₂ Cl₂ 轉移至分液漏斗中，用飽和NH₄ Cl水溶液(10 mL)及H₂ O (10 mL)洗滌，用CH₂ Cl₂ (2 x 50 mL)萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到呈黃色油狀物之化合物4 (26 mg)，除其他微量未知雜質以外，其含有起始物質(約47%；藉由LC-MS確定)。此物質用於後續步驟中：TLC (3% MeOH/CH₂ Cl₂ ) R _f = 0.32；LRMS-ESI (m/z) [M + H]⁺ ，C₂₈ H₃₂ ClF₂ N₄ O₃ S計算值577.19，實驗值577.2。

7-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-5H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉-5-酮(5)

在室溫下將化合物4 (26 mg粗物質，0.045 mmol，1當量)溶解於無水CH₂ Cl₂ (3 mL)於20乾燥瓶中，接著添加CF₃ COOH (1 mL)且加蓋。15分鐘後，藉由LC-MS確定反應完成，且藉由旋轉蒸發移除溶劑。將反應混合物溶解於MeOH中，裝載於HyperSep SCX塞上，且用MeOH (約20 mL)沖洗。隨後，所需中間物用1N NH₃ /MeOH (約20 mL)溶離且收集。藉由旋轉蒸發移除溶劑且將粗物質溶解於無水CH₂ Cl₂ (3 mL)於20乾燥瓶中且加蓋。接下來，在室溫下將DIPEA (8 μL，0.045 mmol，1當量)藉由注射器添加至反應物中，接著添加丙烯醯氯(3.6 μL，0.045 mmol，1當量)且加蓋。15分鐘後，藉由LC-MS確定反應完成，且藉由旋轉蒸發移除溶劑。將粗物質溶解於MeOH中，用0.45 μm PTFE塞過濾且藉由製備型RP-HPLC (Luna 5 μM C18(2) 100Å，100 x 30 mm，5-95% MeCN + 0.1% (v/v) HCOOH及H₂ O + 0.1% (v/v) HCOOH)純化。收集產物溶離份，且藉由旋轉蒸發移除溶劑，接著在去離子水中凍乾(-91至-71℃；＜ 0.01 mbar)，得到呈白色固體之化合物5 (1.46 mg)：¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.71 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.91-6.73 (m, 1H), 6.29 (dd,J = 16.2. 7.2 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 10.6. 1.9 Hz, 1H), 4.68-3.93 (m, 5H), 3.80-3.45 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)；LRMS-ESI (m/z) [M + H]⁺ ，C₂₆ H₂₆ ClF₂ N₄ O₂ S計算值531.14，實驗值531.2。 J. 實例350

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

4-((2R)-3-((7-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-8-基)硫基)-2-羥基丙基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(2)

將7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2.3 g，4.91 mmol)、(R)-4-(2-羥基-3-氫硫基丙基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(2.28 g，7.38 mmol)、CuI (750 mg，3.93 mmol)及K₂ CO₃ (2.03 g，14.73 mmol)於乙烷-1,2-二醇(30 mL)及i-PrOH (30 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在85℃下攪拌22小時。在真空中移除溶劑後，殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH=50:1作為溶離劑純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.2 g，1.84 mmol，37%產率)。MS (ESI)m/z 651.5 [M+H]⁺ 。

4-(((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-羥基-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(3)

在0℃下在氮氣氛圍中向4-((2R)-3-((7-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-8-基)硫基)-2-羥基丙基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.2 g，1.84 mmol)及三苯膦(964 mmol，3.68 mmol)於THF (30 mL)中之混合物中緩慢添加DEAD (640 mg，3.68 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加DCM (50 mL)。有機相用水(50 mL x 2)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用PE/EA (10:1-5:1之梯度，得到呈淡黃色固體之所需產物(710 mg，1.12 mmol，61%產率)。MS (ESI)m/z 633.6 [M+H]⁺ 。

(3S)-4-((3S)-3-((4-((苯甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4)

向4-(((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-羥基-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(710 mg，1.20 mmol)及K₂ CO₃ (497 mg，3.61 mmol)於ACN (20 mL)中之混合物中添加TPSCl (543 mg，1.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時。在反應完成後，添加(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(720 mg，3.6 mmol)及TEA (370 mg，3.6 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱使用PE/EA (20%-80%)之梯度純化，得到呈黃色固體之所需產物(720 mg，產率：68%)。MS (ESI)m/z 815.3 [M+H]⁺ 。

(3S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌𠯤-1-基甲基)-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5)

將4-(((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-羥基-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(640 mg，0.78 mmol)及Pd/C(500 mg)於甲醇中之混合物在氫氣氛圍下攪拌3小時。過濾後，在真空中移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH (5%-10%)之梯度純化，得到呈黃色固體之所需產物(410 mg，77%產率)。MS (ESI)m/z 680.2 [M+H]⁺ 。

(3S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

向(3S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌𠯤-1-基甲基)-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.22 mmol)及乙醛(0.5 mL，40%/水)於EtOH中之混合物中添加三乙醯氧基

氫化鈉(88 mg，0.44 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 30/1)純化，得到呈黃色固體之產物(118 mg，75%產率)。MS (ESI)m/z 709.2 [M+H]⁺

(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(7)

向(3S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(110 mg，0.16 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.8 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到呈TFA鹽形式之粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在0℃下向(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(80 mg，0.13 mmol)及三乙胺(41 mg，0.40 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(124.5 mg，0.187 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。濃縮後，殘餘物藉由製備型HPLC(5%-95% ACN/H₂ O)純化，得到呈白色粉末狀之產物(25 mg，29%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.75 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.62-6.53 (m, 1H), 6.39-6.52 (m, 1H), 5.75 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.37-5.28 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.51-4.26 (m, 2H), 3.99-3.38 (m, 5H), 3.11-2.97 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 3H), 2.59-2.37 (m, 8H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.09 (t, J=7.2Hz, 3H)。MS (ESI)m/z 663.3 [M+H]⁺ K. 實例352

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉- 5(3H)-酮

(3S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2)

向(3S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌𠯤-1-基甲基)-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.22 mmol)及氧雜環丁-3-酮(158 mg，2.2 mmol)於DCM中之溶液中添加三乙醯氧基

氫化鈉(27 mg，0.44 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 30/1)純化，得到呈黃色固體之產物(150 mg，粗物質)。MS (ESI)m/z 737.2 [M+H]⁺

(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(3)

向(3S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，粗物質)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.8 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。濃縮混合物，得到呈TFA鹽形式之粗產物(160 mg，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(4)

在0℃下向(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(130 mg，0.18 mmol)及三乙胺(61 mg，0.60 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加丙烯酸酐(51.0 mg，0.41 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由製備型HPLC (5%-95% ACN/H₂ O)純化，得到呈白色粉末狀之產物(24 mg，0.04 mmol)。1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.77 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.65-6.35 (m, 2H), 5.78 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 4.69-4.42 (m, 7H), 3.80-3.40 (m, 6H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H), 1.49-1.48 (m, 3H)。MS (ESI)m/z 691.2 [M+H]⁺ L. 實例353

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

4-((2R)-3-((7-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-8-基)硫基)-2-羥基丙基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(2)

將7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.17 g，2.5 mmol)、(R)-4-(2-羥基-3-氫硫基丙基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(1.0 g，3.25 mmol)、CuI (381 mg，2.0 mmol)及K₂ CO₃ (1.04 g，7.5 mmol)於乙烷-1,2-二醇(10 mL)及i-PrOH (10 mL)在氮氣氛圍下在85℃下攪拌4小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM/EA (3:1)之混合物純化，得到呈淡黃色固體之所需產物(725 mg，1.12 mmol，44%產率)。MS (ESI)m/z 648.7 [M+H]⁺ 。

4-(((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-羥基-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(3)

在0℃下在氮氣氛圍中向4-((2R)-3-((7-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-8-基)硫基)-2-羥基丙基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(525 mg，0.81 mmol)及三苯膦(850 mmol，3.25 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中緩慢添加DEAD (566 mg，3.25 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加EtOAc (150 mL)。有機相用水(100 mL x 2)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由C18使用30-95% ACN/H₂ O純化，得到呈淡黃色固體之所需產物(390 mg，0.62 mmol，產率：77%)。MS (ESI)m/z 630.7 [M+H]⁺ 。

(3S)-4-((3S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4)

向4-(((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-羥基-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(390 mg，0.62 mmol)及K₂ CO₃ (856 mg，6.2 mmol)於ACN (8 mL)中之溶液中添加Ts₂ O (304 mg，0.93 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時。在反應完成後，添加(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(372 mg，1.86 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由C18使用30-95% ACN/H₂ O純化，得到呈黃色固體之所需產物(280 mg，產率：56%)。MS (ESI)m/z 812.2 [M+H]⁺ 。

(3S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌啶-4-基甲基)-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5)

將(3S)-4-((3S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(240 mg，0.296 mmol)及Pd/C (500 mg)於EtOH中之混合物在氫氣氛圍(50 psi)下攪拌18小時。過濾後，濃縮濾液，得到呈黃色固體之粗產物(200 mg，粗物質)。MS (ESI)m/z 680.1 [M+H]⁺ 。

(3S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

向(3S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌啶-4-基甲基)-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.296 mmol)及乙醛(0.5 mL，40%/水)於EtOH中之混合物添加三乙醯氧基

氫化鈉(125 mg，0.59 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 30/1)純化，得到呈黃色固體之產物(124 mg，59%產率)。MS (ESI)m/z 708.2 [M+H]⁺

(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(7)

向(3S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(124 mg，0.17 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (2 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到呈TFA鹽形式之粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在0℃下向(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(100 mg，0.165 mmol)及三乙胺(33 mg，0.33 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(21 mg，0.165 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM/MeOH (含有5% NH₃ ) = 30/1，得到呈白色粉末狀之產物(40 mg，37%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.79 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.61-6.53 (m, 1H), 6.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.52-4.27 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 0.5H), 3.83-3.80 (m, 0.5H), 3.61-3.43 (m, 2H), 3.13-2.92 (m, 5H), 2.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.52-1.32 (m, 6H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI)m/z 662.2 [M+H]⁺ 。 M. 實例354

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(R)-4-(3-((7-溴-6-氯-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹唑啉-8-基)硫基)-2-羥基丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(2)

將7-溴-6-氯-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.9 g，12.25 mmol)、(R)-4-(2-羥基-3-氫硫基丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(5.3 g，17.15 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (1.13 g，1.23 mmol)、XantPhos (1.06 g，1.84 mmol)及K₂ CO₃ (3.38 g，24.5 mmol)於二㗁烷(60 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在50℃下攪拌18小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱使用DCM/EA (3/1)之混合物純化，得到呈淡黃色固體之產物(3.8 g，產率：54%)。MS (ESI)m/z 584.5 [M+H]⁺ 。

(S)-4-((10-溴-9-氯-7-羥基-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(3)

在0℃下在氮氣氛圍中向(R)-4-(3-((7-溴-6-氯-4-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹唑啉-8-基)硫基)-2-羥基丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(3.38 g，5.8 mmol)及三苯膦(6.08 g，23.2 mmol)於THF (1000 mL)中之混合物中緩慢添加DEAD (4.04 g，23.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物且殘餘物藉由C18使用30-95% ACN/H₂ O純化，得到呈淡黃色固體之產物(2.4 g，73%產率)。MS (ESI)m/z 566.5 [M+H]⁺ 。

(S)-4-((S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4)

向(S)-4-((10-溴-9-氯-7-羥基-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.2 g，2.12 mmol)及K₂ CO₃ (2.9 g，21.2 mmol)於ACN (50 mL)中之溶液中添加Ts₂ O (1.38 g，4.24 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時。在反應完成後，添加(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.2 g，6.36 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物20分鐘。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由C18使用30-95% ACN/H₂ O純化，得到呈黃色固體之所需產物(1.2 g，80%產率)。MS (ESI)m/z 746.0 [M+H]⁺ 。

(3S)-4-((3S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5)

向(S)-4-((S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.15 g，1.5 mmol)及(2,4-二氟苯基)

酸(1.2 g，7.5 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H₂ O (4 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl₂ (219 mg，0.3 mmol)及K₃ PO₄ (954 mg，4.5 mmol)。將混合物在80℃下在N₂ 下攪拌12小時。過濾後，濃縮濾液，得到呈黃色固體之粗產物(1.3 g，粗物質)。MS (ESI)m/z 780.1 [M+H]⁺ 。

(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌啶-4-基甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

將(3S)-4-((3S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，1.6 mmol)及Pd/C (1.3 g)於EtOH中之混合物在氫氣氛圍下攪拌4小時。過濾後，濃縮濾液，得到呈黃色固體之粗產物(850 mg，粗物質)。MS (ESI)m/z 646.8 [M+H]⁺ 。

(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7)

向(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌啶-4-基甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.3 mmol)及乙醛(0.5 mL，40%/水)於EtOH中之混合物中添加三乙醯氧基

氫化鈉(98 mg，0.46 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。在真空中移除溶劑之後，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 10/1)純化，得到呈黃色固體之所需產物(180 mg，89%產率)。MS (ESI)m/z 674.2 [M+H]⁺ 。

(3S)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

向(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(180 mg，0.27 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (2 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到呈TFA鹽形式之粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(100 mg，0.17 mmol)及三乙胺(34 mg，0.34 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(22 mg，0.17 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由製備型HPLC使用5-95% ACN/H₂ O之混合物純化，得到呈白色粉末狀之所需產物(30 mg，28%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.67-6.52 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.41-5.28 (m, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 0.5H), 4.48-4.35 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 0.5H),3.99-3.77 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 3H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 3H), 2.55-2.35 (m, 9H), 1.48-1.43 (m, 3H), 1.08-1.04 (m, 3H)。MS (ESI)m/z 629.3 [M+H]⁺ 。 N. 實例355

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2)

向(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌𠯤-1-基甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.31 mmol)及氧雜環丁-3-酮(1.5 mL)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基

氫化鈉(88 mg，0.44 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 30/1)純化，得到呈黃色固體之所需產物(120 mg，55%產率)。MS (ESI)m/z 703.2 [M+H]⁺

(3S)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(3)

在0℃下向(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.17 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)純化，得到呈黃色固體之所需產物(100 mg，粗物質)。LC-MS：m/z 603.1 [M+H]⁺ ；

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(4)

在0℃下向(3S)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(80 mg，0.13 mmol)及三乙胺(26 mg，0.26 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(25 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之所需產物(35 mg，41%產率)。LC-MS：m/z 657.1 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.40-5.27 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 5.5H), 4.52-4.36 (m, 1H), 4.20 (s, 0.5H), 3.99-3.77 (m, 1H),3.57-3.37 (m, 4H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.85-2.87 (m, 3H), 2.57-2.55 (m, 3H), 2.35-2.31 (m, 4H), 1.48-1.43 (m, 3H)。 O. 實例356

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(3S)-4-((3S)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2)

向(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌啶-4-基甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(210 mg，0.32 mmol)及1,1-二氟-2-碘乙烷(311 mg，1.62 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (224 mg，1.62 mmol)。將混合物在85℃下攪拌16小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 40/1)純化，得到呈黃色固體之所需產物(130 mg，56%產率)。MS (ESI)m/z 711.8 [M+H]⁺

(3S)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(3)

在0℃下向(3S)-4-((3S)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(130 mg，0.18 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)純化，得到呈黃色固體之產物(92 mg，84%產率)。LC-MS：m/z 611.7[M+H]⁺ ；

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(4)

在0℃下向(3S)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(70 mg，0.11 mmol)及三乙胺(22 mg，0.22mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加丙烯酸酐(25 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之產物(41 mg，42%產率)。LC-MS：m/z 665.8 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.00-5.70 (m, 2H), 5.40-5.32 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.56-4.35 (m, 1.5H), 4.23-4.17 (m, 0.5H), 3.99-3.78 (m, 1H),3.64-3.37 (m, 3H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.84-2.67 (m, 5H), 2.58-2.52 (m, 7H), 1.48-1.43 (m, 3H)。 P. 實例19

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(3S)-4-((3S)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2)

向(3S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌啶-4-基甲基)-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.22 mmol)及1,1-二氟-2-碘乙烷(211 mg，1.1 mmol)於ACN (5 mL)中之混合物中添加K₂ CO₃ (91 mg，0.66 mmol)。將混合物在85℃下攪拌16小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 40/1)純化，得到呈黃色固體之產物(100 mg，61%產率)。MS (ESI)m/z 745.1 [M+H]⁺

(3S)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(3)

在0℃下向(3S)-4-((3S)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.13 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)攪拌1小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 20/1)純化，得到呈黃色固體之所需產物(150 mg，粗物質)。LC-MS：m/z 645.1[M+H]⁺ ；

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(4)

在0℃下向(3S)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(100 mg，0.15 mmol)及三乙胺(38 mg，0.3mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(25 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在真空中移除溶劑之後，殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之產物(30mg，28%產率)。LC-MS：m/z 699.1 [M+H]⁺ ；¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.77 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.71-6.51 (m, 1H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.00-5.69 (m, 2H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.75-4.61 (m, 1H), 4.52-4.23 (m, 2H), 4.04-3.77 (m, 1H), 3.67-3.39 (m, 3H), 3.16-2.80 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 5H), 2.61-2.52 (m, 7H), 1.54-1.43 (m, 3H)。彙總表

實例編號	名稱	結構	¹ H NMR	MS (M+H)⁺
137	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-(甲氧基甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52-7.49 (brs, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.78 (d,J =2.4Hz, 1H), 5.44 (brs, 1H), 5.01-4.47 (m, 2H), 4.09-3.99 (m, 1.5H), 3.83-3.62 (m, 4H), 3.49-3.32 (m, 5H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 0.5H), 2.64-2.45 (m, 3H), 1.88-1.80 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.4Hz, 3H)。	565.1
130	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52-7.49 (brs, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.07-6.95(m, 2H), 6.59-6.57 (m, 1H), 6.39-6.32 (m, 1H), 5.78 (d,J =2.4Hz, 1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 5.01-4.47 (m, 2H), 4.09-3.99 (m, 1.5H), 3.83-3.62 (m, 4H), 3.49-3.32 (m, 5H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 0.5H), 2.64-2.45 (m, 3H), 1.88-1.80 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.4Hz, 3H)。	547.1
99	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.59-6.57 (m, 1H), 6.39-6.36(d, 1H), 5.79-5.76(d, 1H), 5.42(s, 1H), 4.96-4.86(d, 1H), 4.64-4.62(d, 1H), 4.02-3.96(t, 1.5H), 3.83-3.67(m, 2H), 3.42-3.21(m, 2H), 2.92-2.87(m, 1.5H), 1.48-1.45(t, 3H),1.33-1.31(d, 3H)。	517.1
339	(R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,6-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51 (brs, 1H), 6.84 (t,J =8.0Hz, 1H), 6.63-6.53(m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.78 (d,J =11.2Hz, 1H), 5.32 (brs, 1H), 4.94-4.75 (m, 1H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.83-3.44 (m, 5H), 3.24-3.05 (m, 2H), 2.71-2.51 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 4H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.36 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。	660.2
340	(S)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,6-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50 (s, 1H), 6.84 (t,J =8.0Hz, 1H), 6.63-6.53(m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.78 (d,J =11.2Hz, 1H), 5.32 (brs, 1H), 4.70-4.25 (m, 4H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.61-3.41 (m, 4H), 3.26-2.93 (m, 4H), 2.71-2.51 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 3H)。	660.2
341	(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50 (brs, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.59-6.52 (m, 1H), 6.39-6.32 (m, 1H), 5.78 (d,J =2.4Hz, 1H), 5.32 (brs, 1H), 4.93-4.63 (m, 4H), 4.37-4.36 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 2.5H), 3.83-3.57 (m, 3H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 2.5H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.64-2.45 (m, 3H), 1.88-1.80 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.34 (d,J =6.8Hz, 3H)。	642.3
342	(3S)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.49 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.62-6.53 (m, 1H), 6.39-6.36 (d, 1H), 5.79-5.78 (d, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.54-4.23 (m, 3H), 3.99-3.96 (dd, 1.5H), 3.81-3.45 (m, 4.5H), 3.09-2.86 (m, 4H), 2.7-2.46 (m, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H),1.66-1.36 (m, 5H)。	642.2
343	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51 (s, 1H), 6.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.63-6.54 (m, 1H), 6.40-6.36 (m, 1H), 5.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.47-5.46 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.57-4.43 (m, 1H), 4.38-4.18 (m, 1H), 3.97-3.79 (m, 1H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 2.5H), 1.81-1.76 (m, 2.5H), 1.48-1.31 (m, 7H)。	632.2
344	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52-7.51 (m, 1H), 6.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.63-6.53 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.48-5.46 (m, 1H), 4.91-4.89 (m, 0.5H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 0.5H), 4.17-3.97 (m, 1.5H), 3.84-3.46 (m, 3H), 3.20-3.16 (m, 1.5H), 3.02-2.92 (m, 1.5H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99-1.84 (m, 2.5H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 7H)。	632.2
345	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.59-6.57 (m, 1H), 6.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 4.91-4.89 (m, 0.5H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 0.5H), 4.12-3.98 (m, 1.5H), 3.83-3.49 (m, 3H), 3.22-3.11 (m, 1.5H), 2.99-2.86 (m, 3.5H), 2.30 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 1.5H), 1.51-1.33 (m, 10H)。	614.2
346	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.61-6.53 (m, 1H), 5.78 (d,J =11.2Hz, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.990-4.46 (m, 2H), 4.19-4.00 (m, 1.5H), 3.83-3.40 (m, 3.5H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.84-2.65 (m, 3H), 2.54-2.30 (m, 9H), 1.36 (d,J =6.4Hz, 2H), 1.08-1.02 (m, 3H)。	629.3
76	7-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-5H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.71 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.91-6.73 (m, 1H), 6.29 (dd,J = 16.2. 7.2 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 10.6. 1.9 Hz, 1H), 4.68-3.93 (m, 5H), 3.80-3.45 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)	531.2
347	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.49 (brs, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.39-6.34 ( m, 1H), 6.01-5.70 (m, 2H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.92-4.54(m, 2H),4.11-3.99 (m, 1.5H), 3.82-3.21(m, 4.5H), 3.02-2.83 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 5H), 2.60-2.52 (m, 7H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。	665.2
348	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.62-6.53 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 16.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.00-5.71 (m, 2H), 5.44-5.43 (m, 1H), 4.91-4.88 (m, 0.5 H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 0.5H), 4.13-3.96 (m, 1.5H), 3.83-3.62 (m, 1.5H), 3.59-3.45 (m, 1H), 3.23-3.20(m, 0.5H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 3.5H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 3H), 1.45-1.35 (m, 7H)。	664.3
349	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 4H), 6.63-6.52 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.01-5.71 (m, 2H), 5.43-5.41 (m, 1H), 4.91-4.88 (m, 0.5 H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 0.5H), 4.15-4.00 (m, 1.5H), 3.83-3.64 (m, 1.5H), 3.61-3.47 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 0.5H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 3.5H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.47-1.33 (m, 6H)。	646.2
350	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.75 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.62-6.53 (m, 1H), 6.39-6.52 (m, 1H), 5.75 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.37-5.28 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.51-4.26 (m, 2H), 3.99-3.38 (m, 5H), 3.11-2.97 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 3H), 2.59-2.37 (m, 8H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.09 (t, J=7.2Hz, 3H)。	663.3
351	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.49 (s, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.70-6.48 (m, 1H), 6.39-6.34 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.45-5.33 (m, 1H), 4.76-4.64 (m, 1H), 4.61-4.24 (m, 1.5H), 4.14-4.01 (m, 0.5H), 4.01-3.74 (m, 1H), 3.62-3.41 (m, 3H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 3H), 2.55-2.36 (m, 9H), 1.48-1.43 (m, 3H), 1.09-1.05 (m, 3H)	647.2
352	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.77 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.65-6.35 (m, 2H), 5.78 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 4.69-4.42 (m, 7H), 3.80-3.40 (m, 6H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H), 1.49-1.48 (m, 3H)。	691.2
353	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.79 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.61-6.53 (m, 1H), 6.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.52-4.27 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 0.5H), 3.83-3.80 (m, 0.5H), 3.61-3.43 (m, 2H), 3.13-2.92 (m, 5H), 2.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.52-1.32 (m, 6H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。	662.2
354	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.67-6.52 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.41-5.28 (m, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 0.5H), 4.48-4.35 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 0.5H),3.99-3.77 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 3H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 3H), 2.55-2.35 (m, 9H), 1.48-1.43 (m, 3H), 1.08-1.04 (m, 3H)。	629.3
355	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.40-5.27 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 5.5H), 4.52-4.36 (m, 1H), 4.20 (s, 0.5H), 3.99-3.77 (m, 1H),3.57-3.37 (m, 4H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.85-2.87 (m, 3H), 2.57-2.55 (m, 3H), 2.35-2.31 (m, 4H), 1.48-1.43 (m, 3H)。	657.3
356	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.00-5.70 (m, 2H), 5.40-5.32 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.56-4.35 (m, 1.5H), 4.23-4.17 (m, 0.5H), 3.99-3.78 (m, 1H),3.64-3.37 (m, 3H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.84-2.67 (m, 5H), 2.58-2.52 (m, 7H), 1.48-1.43 (m, 3H)。	665.3
19	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.77 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.71-6.51 (m, 1H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.00-5.69 (m, 2H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.75-4.61 (m, 1H), 4.52-4.23 (m, 2H), 4.04-3.77 (m, 1H), 3.67-3.39(m, 3H), 3.16-2.80 (m, 2H), 2.79-2.66(m, 5H), 2.61-2.52(m, 7H), 1.54-1.43(m, 3H)。	699.6

其他三環𠰌啉實例 Q. 通用資訊：

¹ H NMR譜在CDCl₃ 或DMSO-d6中在BRUKER AVANCE III 400MHz或BRUKER FOURIER 300MHz上記錄。在7.26 ppm (CDCl₃ )或2.50 ppm (DMSO-d6)下，所用內標為四甲基矽烷或殘餘質子化溶劑。以每百萬之一(ppm)報導化學位移。NMR資料之縮寫如下：s =單峰，d =二重峰，t =三重峰，m =多重峰，br s=寬單峰，dd =二重峰的二重峰，dt =三重峰的二重峰，tt =三重峰的三重峰，ddd =二重峰的二重峰的二重峰，d之六重峰=六重峰的二重峰。J 指示按赫茲計量之¹ H NMR耦合常數。

在Waters ZQ質譜儀上記錄質譜，使用交替掃描正及負模式電噴霧電離。錐電壓：30V。合成中間物

4-烯丙基𠰌啉(2)

在0℃下向𠰌啉(72 g，0.82 mol)於DCM (400 mL)中之溶液中逐滴添加3-溴丙-1-烯(20 g，10.16 mol)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘。混合物用1M NaOH稀釋，用DCM萃取。經合倂有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中在35℃下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(12g，94.35 mmol，59%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 5.90-5.80 (m, 1H), 5.22-5.15 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.0-2.98 (m, 2H), 2.45-2.44 (m, 4H)。

4-(2,3-二溴丙基)𠰌啉氫氯化物(3)

向4-烯丙基𠰌啉(12 g，94.35 mmol)於H₂ O (10 mL)中之溶液中添加36% HCl (8.9ml，103 mmol)。將反應混合物加熱至50℃。隨後在使溫度不超過60℃之速率下添加Br₂ (4.8 mL，94.35 mmol)。當添加完成時，使水蒸發至乾燥。添加甲苯，濃縮混合物，得到呈橙色油狀物之標題化合物(14g，94.35 mmol，100%產率)。MS (ESI)m/z 288.1 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-((N-𠰌啉基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5a)及(2R,5S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-((N-𠰌啉基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5b)

(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二羥基喹唑啉-4-基) -2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，5.12 mmol)、4-(2,3-二溴丙基)𠰌啉氫氯化物(11.6 g，35.9 mmol)及K₂ CO₃ (7.07 g，51.2 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。蒸發溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析(1% MeOH/DCM)純化，得到外消旋混合物。用對掌性製備型HPLC (分離條件：管柱：AD-H 5 μm 20 x 150 mm；移動相：HEP : IPA (0.1% DEA) = 70 : 30，在15 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)分離，得到標題化合物：5a (850 mg)及5b (850 mg)。MS (ESI)m/z 612.1 [M+H]⁺ 。反應流程

4-(烯丙氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(3)

在0℃下向4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯(23.5 g，0.10 mol)於THF (200 mL)中之混合物中緩慢添加NaH (6.0 g，0.15 mol)。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘，升溫至室溫且攪拌1小時。隨後添加3-溴丙-1-烯(13.3 g，0.11 mol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用NH₄ Cl (水溶液)淬滅且用EtOAc (500 mL)萃取。有機相用鹽水(300 mL)洗滌，濃縮，得到呈黃色油狀物之化合物(3) 4-(烯丙氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(30 g粗物質)。

LC-MS:m/z 276.2[M+H]⁺ 。

4-(2,3-二溴丙氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(4)

在0℃下向4-(烯丙氧基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(29.5 g，01. mol)於CHCl₃ (200 mL)中之混合物中緩慢添加Br₂ (12.4 mL，0.11 mol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。反應物用Na₂ S₂ O₃ (水溶液)淬滅，隨後用DCM (300 mL)萃取。有機相用鹽水(300 mL)洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚: EtOAc = 10 : 1)純化，得到呈無色油狀物之化合物(4) (37.1 g，產率：85%)。

LC-MS:m/z 433.9[M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-(3-(((1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)氧基)甲基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

在室溫下向化合物(5) 7-溴-6-氯-8-羥基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(6 g，12.3 mmol)及化合物(4) (13.3 g，30.7 mmol)於DMF (50 ml)中之混合物中添加K₂ CO₃ (6.8 g，49.2 mmol)。隨後在90℃下加熱混合物24小時。完成後，混合物用H₂ O稀釋用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌且在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱使用DCM:MeOH (50:1)之混合物作為溶離劑純化，得到呈黃色油狀物之所需化合物6 (8.2 g，84%產率)。

LC-MS:m/z 760.1.[M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-3-((哌啶-4-基氧基)甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7)

在室溫下向化合物(6) (2R,5S)-4-(3-(((1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)氧基)甲基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(530 mg，0.668 mmol)於MeOH (7 ml)中之混合物中添加Pd/C (160 mg)。隨後在室溫下在H₂ 氛圍下攪拌混合物3小時。完成後，過濾混合物且藉由管柱使用DCM:MeOH (40:1)之混合物作為溶離劑純化，得到呈淺棕色固體之化合物7 (2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-3-((哌啶-4-基氧基)甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(337 mg，產率：77%)。

LC-MS：m/z 626.1[M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(8)

在室溫下向化合物(7) (2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-5-側氧基-3-((哌啶-4-基氧基)甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(337 mg，0.511 mmol)及CH₂ O (31mg，1.022 mmol)於MeOH (5 ml)中之混合物中添加NaBH(OAc)₃ (217 mg，1.022 mmol)。隨後在室溫下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，且殘餘物藉由管柱層析使用DCM:MeOH 30:1 (含有5%NH₃ )之混合物純化，得到呈淡黃色固體之化合物8 (2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(316 mg，產率：92%)。LC-MS:m/z 640.2[M+H]⁺ 。 R. 實例245及246 反應流程

(S)-3-(1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(2)

將(R)-3-氯丙烷-1,2-二醇(9.27 g，0.136 mol)、1H-吡唑(30 g，0.273 mol)及K₂ CO₃ (54.45 g，0.41 mol)於ACN (300 mL)中之混合物在75℃下攪拌隔夜。過濾後，在真空中移除溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用DCM:MeOH (30:1)之混合物純化，得到呈白色固體之標題化合物(7.85 g，55.28 mmol，40%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.26-6.25 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.36 (s,1H)。

雙(4-甲基苯磺酸(S)-3-(1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二酯(3)

在0℃下向(S)-3-(1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(7.85 g，55.28 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加吡啶(40 mL)及TsCl (31.5g，165 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水稀釋，用DCM萃取，經合倂有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc=2:1)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(20g，44.44 mmol，80%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.22-7.70 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.13-6.12 (m, 1H), 4.93-4.91 (m,1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 6H)。

(2R,5S)-4-((R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4)

將(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3 g，6.69 mmol)、雙(4-甲基苯磺酸6(S)-3-(1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二酯) (9 g，20.8 mmol)及K₂ CO₃ (2.77 g，20.18 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。經合倂有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=50:1)純化，得到1.5 g粗固體，其藉由管柱層析(DCM:MeOH=100:1)進一步純化，得到呈黃色固體之標題化合物(520 mg，0.875 mmol，12%產率)，MS (ESI)m/z 595.4 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((3R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5)

將(2R,5S)-4-((R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.5 mmol)、(2-氟-6-羥基苯基)

酸(236 mg，1.5 mmol)、Ruphos G2 (39 mg，0.05 mmol)及K₂ CO₃ (209 mg，1.5 mmol)於二㗁烷/H₂ O (5/1) (5 mL)中之混合物在90℃下在N₂ 下攪拌隔夜。將混合物在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=50:1)純化，得到黃色固體，其藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=80:1)進一步純化，得到呈黃色固體之標題化合物(250 mg，0.4 mmol，59%產率)。LC-MS：m/z 625.5 [M+H]⁺ 。

(3R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-9-氯-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(6)

向(2R,5S)-4-((3R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(250 mg，0.4 mmol)於DCM (3 ml)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物，用NH₃ .MeOH藉由NH₃ .MeOH調節至pH=7至8。藉由矽膠管柱層析(DCM:NH₃ .MeOH=30:1)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(160 mg，0.3 mmol，76%產率)。LC-MS：m/z 525.2[M+H]⁺ 。

(3R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(7)

向(3R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-9-氯-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(160 mg，0.30 mmol)及Et₃ N於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加丙烯酸酐(57.6 mg，0.457 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM: MeOH=30:1)純化，得到黃色固體。固體藉由製備型對掌性純化，得到呈黃色固體之產物7a (42.6 mg，35.5%產率)。LC-MS：m/z 579.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42-7.41 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.18 (d,J = 6 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.76 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.48 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.6 Hz, 1H), 6.06-6.05 (m, 1H), 5.77 (t,J = 9.8 Hz, 1H), 5.02-5.00 (m, 1.5H), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.56-4.38 (m, 3H), 4.33-4.30 (m, 1H, 4.19 (t,J = 9.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.67-3.51 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 0.5H), 1.50 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (t,J = 7.4 Hz, 4H)。

呈黃色固體之產物7b (20 mg，16%產率)。LC-MS：m/z 579.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52-7.51 (m, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.38 (t,J = 16.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.79 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 5.00-4.81 (m, 3H), 4.53-4.31 (m, 4H), 4.19 (d,J = 14 Hz, 0.5H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 0.5H), 1.47-1.36 (m, 6H)。 S. 實例256

(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮反應流程

(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-3-(羥基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2)

將(2R,5S)-三級丁基-4-(7-溴-6-氯-2,8-二羥基喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(2 g，4.09 mmol)、2-(氯甲基)環氧乙烷(3.8 g，40.8 mmol)及K₂ CO₃ (1.69 g，12.29 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。混合物用水稀釋且用EtOAc (20 mLx2)萃取。經合併有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=100:1)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1.5 g，2. 75 mmol，67%產率)，MS (ESI)m/z 545.4 [M+H]

(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-3-甲醯基-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3)

向(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-3-(羥基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.8 g，5.15 mmol)及4A分子篩(5 g)於DCM (10 mL)中之溶液中添加戴斯馬丁(2.62 g，6.18 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。過濾之後，濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:EA=5:1)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(3.18 g，粗物質)。LC-MS：m/z 543.0 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5)

向(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-3-甲醯基-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.06 g，1.95 mmol)及1-甲基哌𠯤(390.6 mg，3.9 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)₃ (826.6 mg，3.9 mmol)。將混合物在室溫下在N₂ 下攪拌1小時。隨後濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:NH₃ ^. MeOH=40:1)純化，得到呈棕色固體之(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(850 mg，1.36 mmol)。

以下之外消旋產物：(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(850 mg，1.36 mmol)藉由以下分離：對掌性製備型HPLC (分離條件：管柱：AD-H 5 μm 20 x 150 mm；移動相：HEP : IPA (0.1% DEA) = 60 : 40，在15 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)，得到標題化合物(2R,5S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(440 mg，52%產率，100% ee)及(2R,5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(310 mg，36%產率，99% ee)；對掌性HPLC分析型：在AD-H上使用4.6 × 150 mm管柱，移動相：HEP : IPA (0.1% DEA) = 60 : 40在0.5 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)。

(2R,5S)-((3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7)

將(2R,5S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.16 mmol)、(2,4-二氟苯基)

酸(60 mg，0.38 mmol)、K₃ PO₄ (102 mg，0.48 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (13 mg，0.016 mmol)及二㗁烷/H₂ O (4 mL/0.5 mL)中之混合物在80℃下在N₂ 下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=40:1)純化，得到呈棕色固體之標題化合物(64 mg，61%產率)。LC-MS：m/z 659.2 [M+H]⁺ 。

(3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

向(2R,5S)-4-((3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(64 mg，0.097 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物且用NH₃ ^. MeOH調節至pH=7至8。在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=20:1)純化，得到呈棕色固體之標題化合物(55 mg，粗物質)。LC-MS：m/z 559.5 [M+H]⁺ 。

(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(55 mg，0.10 mmol)及TEA (20 mg，0.20 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加丙烯酸酐(19 mg，0.15 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮後，殘餘物藉由製備型HPLC使用30-95% ACN/H₂ O純化，得到呈白色固體之標題化合物(28 mg，47%產率)。LC-MS：m/z 613.2 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42-7.38 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05-4.84 (m, 1H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.41-4.25 (m, 1H), 4.09-3.80 (m, 4H), 3.68-3.65 (m, 0.6H), 3.55-3.51 (m, 0.4H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.62-2.40 (m, 8H), 2.26 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.35-1.21 (m, 6H)。

以下化合物使用類似合成程序製備且其表徵提供於下文彙總表中。彙總表

實例	名稱	結構	¹ H NMR	MS (M+H)⁺
202	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.46-44 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.67-6.50 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.59-5.55 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.58-4.01 (m, 5H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.68-3.49 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.11-2.96 (m, 3H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 2H),, 1.34-1.32 (m, 3H), 1.24-1.22(m, 3H)。	620.2
203	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42-7.39 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16.0 Hz , 1H), 5.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03-4.95 (m, 1.5H), 4.80-4.71 (m, 2H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1.5H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.70-3.52 (m, 5H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 6H)。	600.2
204	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16.0 Hz , 1H), 5.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94-4.90 (m, 1 H), 4.81-4.70 (m, 2.5 H), 4.40-4.27 (m, 1.4 H), 4.10-3.95 (m, 1.6H), 3.83-3.65 (m, 6.5H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 4H), 1.44-1.28 (m, 6H)。	600.2
205	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2-氟苯基)-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.46-7.38 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.65-6.49 (m, 1H),6.37 (t, J= 15.2 Hz, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H), 4.97-4.96 (m, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.57-4.44 (m, 1H), 4.37-4.21 (m, 3H), 4.14-3.99 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.68-3.47 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.12-2.99 (m, 3H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 6H)。	636.2
207	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50-7.49 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.69-6.51 (m, 1H), 6.41-6.34 (m, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.00-4.62 (m, 3H), 4.38-3.96 (m, 5H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.23-2.96 (m, 4H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 6H)。	620.2
208	(3R,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44-7.43 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.65-6.50 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16.0 Hz , 1H), 6.11-6.05 (m, 1H), 5.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99-4.73 (m, 3.5H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.88-3.49 (m, 6.5H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 4H), 1.33-1.23 (m, 6H)。	598.3
209	(3R,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.46 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.64-6.51 (m, 1H), 6.39 (t, J = 16.0 Hz , 1H), 6.11-6.05 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 2.5H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 1.5H), 3.82-3.36 (m, 7H), 2.66-2.65 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 4H), 1.39-1.25 (m, 6H)。	598.3
210	(3R,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.46 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.64-6.51 (m, 1H), 6.39 (t, J = 16.0 Hz , 1H), 6.11-6.05 (m, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 2.5H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 1.5H), 3.82-3.36 (m, 7H), 2.66-2.65 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 4H), 1.39-1.25 (m, 6H)。
212	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2-氟苯基)-3-((N-𠰌啉基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.40 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16.0 Hz , 1H), 5.78 (t, J = 16.0 Hz , 1H), 5.00-4.70 (m, 3.5H), 4.40-4.31 (m, 1.5H), 4.10-3.98 (m, 1.5H), 3.83-3.61 (m, 6H), 3.37-3.36 (m, 0.5 H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.55-2.53 (m, 4H), 1.44-1.25 (m, 6H)。	616.2
213	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.45 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.67-6.52 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 0.5H), 4.89-4.78 (m, 2H), 4.60-4.49 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 1.5H), 3.79-3.65 (m, 6.5H), 3.34-3.30 (m, 0.5H), 2.50-2.35 (m, 6H), 2.04-1.81 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 6H)。	614.2
227	(3R,10R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.49 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 5.83-5.71 (m, 1H), 4.75-4.18 (m, 7.5H), 3.93-3.76 (m, 1H), 3.57-3.38 (m, 2H), 3.15-2.92 (m, 5.5H), 2.73 (s, 1H), 2.19 (s, 2H), 1.44-1.39 (m, 3H)。	604.2
228	(3S,10S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.39 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64-6.49 (m, 1H), 6.38-6.31 (m, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.71-4.56 (m, 2.5H), 4.40-4.09 (m, 4.5H), 3.94-3.73 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.13-2.90 (m, 5H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 3H)。	604.2
229	(3S,10R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63-6.53 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 0.5H), 4.73-4.60 (m, 2H), 4.45-3.91 (m, 5H), 3.78-3.36 (m, 3H), 3.14-2.92 (m, 5H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 2H), 1.34-133 (m, 3H)。	604.2
230	(3R,10S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64-6.52 (m, 1H), 6.43-6.34 (m, 1H), 5.82-5.76 (m, 1H), 4.95 (s, 0.5H), 4.71 (s, 0.5H), 4.58-4.43 (m, 3H), 4.28-4.17 (m, 2.5H), 4.11-3.93 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 3.51-3.37 (m, 1H), 3.18-2.91 (m, 5H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.34-1.33 (m, 3H)。	604.2
232	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43 (s, 1H), 7.33-7.20 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02-4.91 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 0.5H), 4.68-4.54 (m, 2H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 0.5H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 3H), 2.66-2.65 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 6H)。	570.2
233	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.41-7.38 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 1.5H), 4.72-4.69 (m, 1H), 4.54-4.53 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.03-3.81 (m, 3.5H), 3.70-3.65 (m, 0.5H), 3.57-3.54 (m, 0.5H), 3.37-3.30 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 6H)。	570.2
234	(3R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 0.5H), 7.23-7.20 (m, 0.5H), 7.05-6.91 (m, 2H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.37 (t,J = 15.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.78 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.03-4.82 (m, 3H), 4.55-4.35 (m, 4H), 4.20-4.15 (m, 0.5H), 4.01 (t,J = 13.8 Hz, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 0.5H), 1.47-1.35 (m, 6H)。	581.2
235	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.45 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.65-6.50 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 4.98-4.97 (m, 1H), 4.82-4.67 (m, 1H), 4.52-4.81 (m, 1H), 4.34-4.08 (m, 4H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 2H), 2.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 4H), 1.24-1.22 (m, 2H)。	626.3
236	(3S)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.55-7.42 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.05-6.91(m, 2H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.38 (t, J = 16 Hz, 1H), 6.28-6.26 (m, 1H), 5.80-5.76 (m,1H), 5.11-5.10 (m, 0.5H), 5.01-4.88 (m, 2H), 4.57-4.54 (d,J = 12 Hz, 1.5H), 4.44-4.30 (m, 2H), 4.09-3.54 (m, 5H), 1.36-1.19 (m, 6H)。	581.2
237	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.62-6.51 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 4.99-4.92(m, 1H), 4.81-4.64 (m, 1.5H), 4.37-4.25 (m, 3H), 4.19-3.94 (m, 2H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 1.5H), 3.28-3.13 (m, 2H), 2.60(d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.38-1.28 (m, 6H)。	626.3
238	(3S)-3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.55-7.43 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.38 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 5.78 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 5.06-4.80 (m, 2.5H), 4.57-3.93 (m, 6H), 43.78-3.63 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 0.5H), 1.52-1.25 (m, 6H)。	581.2
239	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48(s, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 3H), 6.53 (m, 1H), 6.42-6.39 (m, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 4.94-4.62(m, 2.5H), 4.37-4.32 (m, 3H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.01-3.98(m, 0.5H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.57(s, 3H), 1.35-1.24 (m, 6H)。	624.2
240	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.49(s, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 6.86-6.75 (m, 3H), 6.64-6.53(m, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.97-4.80(m, 2.5H), 4.32-4.22 (m, 4H), 4.00-3.96 (m, 0.5H), 3.77-3.67 (m, 2.5H), 3.49 (s, 1H), 3.38-3.35 (m, 0.5H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.56(s, 3H), 1.36-1.24 (m, 6H)。	624.2
241	(3R,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.49-7.47 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.65-6.50 (m, 1H), 6.41-6.34 (m, 1H), 5.79-5.74 (m, 2H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 0.5H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 4H), 4.12-4.08 (m, 0.5H), 3.96-3.63 (m, 3H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.29-3.07 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 4H), 1.23 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。	624.3
242	(3R,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48-7.47 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.80 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.61-6.50 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.86-4.82 (m, 0.5H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 0.5H), 3.64-3.63 (m, 3H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。	624.3
243	(3S,10S)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.31-8.24 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.32-7.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.88-6.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79-6.75 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.63-6.50 (m, 1H), 6.41-6.33 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.09-6.08 (m, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 5.09-4.91 (m, 2.5H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.44-4.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.99-3.84 (m, 2.5H), 3.66-3.56 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 4H), 1.15-1.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。	579.2
244	(3S,10R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.54-7.44 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 2H), 6.62-6.52 (m, 1H), 6.43-6.36 (m, 1H), 6.26-6.25 (s, 1H), 5.81-5.78 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.09-4.90 (m, 2.5H), 4.56-4.53 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.42-4.27 (m, 3H), 4.08-3.95 (m, 2.5H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.66-3.52 (dd, J = 12 Hz, J = 12 Hz, 1H), 1.33-1.28 (m, 4H), 1.18-1.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。	579.2
245	(3R,10R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52-7.51 (m, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.38 (t,J = 16.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.79 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 5.00-4.81 (m, 3H), 4.53-4.31 (m, 4H), 4.19 (d,J = 14 Hz, 0.5H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 0.5H), 1.47-1.36 (m, 6H)。	579.2
246	(3R,10S)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42-7.41 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.18 (d,J = 6 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.76 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.48 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.6 Hz, 1H), 6.06-6.05 (m, 1H), 5.77 (t,J = 9.8 Hz, 1H), 5.02-5.00 (m, 1.5H), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.56-4.38 (m, 3H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.19 (t,J = 9.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.67-3.51 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 0.5H), 1.50 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (t,J = 7.4 Hz, 4H)。	579.2
248	(3S)-3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72-6.50 (m, 1H), 6.38 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 5.02-4.83 (m, 2.5H), 4.56-3,24 (m, 3H), 4.11-3.92 (m, 3H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 0.5H), 1.57-1.17 (m, 6H)。	579.2
256	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42-7.38 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05-4.84 (m, 1H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.41-4.25 (m, 1H), 4.09-3.80 (m, 4H), 3.68-3.65 (m, 0.6H), 3.55-3.51 (m, 0.4H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.62-2.40 (m, 8H), 2.26 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.35-1.21 (m, 6H)。	613.2
257	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.99-4.69 (m, 3.7H), 4.39-4.26 (m, 1.3H), 4.09-3.94 (m, 1.6H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 0.4H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 4.4H), 2.48-2.31 (m, 3.6H), 2.26 (s, 3H), 1.43-1.28 (m, 6H)。	613.2
267	(3R)-3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.61-7.40 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.13-6.95 (m, 4H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.38 (t,J = 15.6 Hz, 1H), 5.82-5.74 (m, 1H), 5.40-5.06 (m, 1H), 5.01-4.83 (m, 2H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.40-3.88 (m, 6H), 3.74-3.53 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 6H)。	581.2
268	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1,1-二氧離子基硫代(N-𠰌啉基))甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47-7.45 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.53-6.49 (m, 1H), 6.38 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 4.83-4.63 (m, 1.5H), 4.38-4.08 (m, 4.5H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.68-3.43 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.05-3.04 (m, 4H), 1.36-1.34 (m, 4H), 1.25-1.21 (m, 2H)。	648.2
269	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1,1-二氧離子基硫代(N-𠰌啉基))甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.38 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.99-4.96 (m, 0.5H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.41-4.18 (m, 4H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 0.5H), 3.23-3.17 (m, 4H), 3.07-3.03 (m, 4H), 1.39-1.37 (m, 4H), 1.32-1.28 (m, 2H)。	648.2
274	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42-7.36 (m, 1.5H), 7.23-7.20 (m, 0.5H), 7.04-6.90 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.38 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.05-4.89 (m, 2.5H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 0.5H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.69-3.55 (m, 1.5H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 0.5H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.92-2.62 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.40-1.37 (m, 4H), 1.30-1.23 (m, 2H)。	627.2
276	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.38 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02-4.81 (m, 3H), 4.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 1.5H), 4.16-3.97 (m, 1.5H), 3.80-3.66 (m, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 3H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 4H), 1.34 (t, J=10 Hz, 2H)。	628.3
277	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 0.5H), 7.24-7.20 (m, 0.5H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.64-6.50 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2Hz,1H), 5.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.02-4.81(m, 3H), 4.69 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1.5H), 4.17-4.09 (m, 0.5H), 4.00 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.80-3.55 (m, 6.5H), 3.35 (d, J = 12 Hz,0.5H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.48-1.16 (m, 6H)。	628.3
280	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42-7.35 (m, 1.5H), 7.24-7.21 (m, 0.5H), 7.04-6.91 (m, 2H), 6.61-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97-4.90 (m, 2.5H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 0.5H), 4.11-4.05 (m, 1.5H), 3.86-3.46 (m, 6.5H), 3.10-3.06 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.28-1.23 (m, 2H)。	627.3
285	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.40-7.37 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.61-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 5.02-4.88 (m, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.67-2.52 (m, 3H), 2.35-2.11 (m, 6H), 1.91-1.70 (m, 5H), 1.33-1.19 (m, 6H)。	639.3
286	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H), 5.02-4.84 (m, 2H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.40-3.96 (m, 3H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.66-3.65 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 3H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 5H), 1.93-1.74 (m, 5H), 1.44-1.31 (m, 6H)。	639.3
287	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 0.5H), 7.24-7.20 (m, 0.5H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.64-6.50 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2Hz,1H), 5.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.02-4.81(m, 3H), 4.69 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1.5H), 4.17-4.09 (m, 0.5H), 4.00 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.80-3.55 (m, 6.5H), 3.35 (d, J = 12 Hz,0.5H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.48-1.16 (m, 6H)。	628.3
290	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-(氧雜環丁-3-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.64-6.51 (m, 1H), 6.38 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H), 4.98-4.83 (m, 2.5H), 4.66-4.63 (m, 3H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.39-4.21 (m, 1.5H), 4.06-3.40 (m, 5H), 2.98-2.97 (m, 2H), 2.75-2.48 (m, 6H), 1.84-1.65 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 6H)。	681.3
291	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1R,5S)-8-(氧雜環丁-3-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.41-7.39 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 4.96-4.85 (m, 1.5H), 4.75-4.63 (m, 4H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.88-3.76 (m, 1.5H), 3.67-3.46 (m, 2H), 2.99-2.98 (m, 2H), 2.82-2.41 (m, 6H), 1.81-1.62 (m, 4H), 1.35-1.22 (m, 6H)。	681.3
292	(3R,10S)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.97(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.47-7.43(m, 1H), 7.41-7.35(m, 4H), 6.63-6.532 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 6.16-6.15 (m, 1H), 5.80-5.74 (m, 1H), 5.73 (s, 0.5H), 4.98-4.96 (m, 2H), 4.61-4.57 (m,1H), 4.39-4.20 (m, 3H), 4.16-4.12 (m, 0.5H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 4H), 1.25-1.23 (m, 2H)。	595.3
293	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 0.5H), 7.07-6.91 (m, 2.5H), 6.65-5.49 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.80-5.73 (m, 1H), 5.36-5.32 (m, 0.5H), 5.13-4.88 (m, 2.5H), 4.48-4.25 (m, 2H), 4.18-3.83 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.57-3.39 (m, 1H), 2.69-2.42 (m, 4H), 2.32 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 4H), 1.22-1.15 (m, 2H)。	628.3
294	(3R,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(萘-1-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.97 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.68-6.53 (m, 1H), 6.38 (t, J = 17.2 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 1H), 4.59 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.91(d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.71-3.53 (m, 2H), 2.61-2.17 (m, 14H), 1.38-1.31 (m, 6H)。	627.3
295	(3R,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(萘-1-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.96 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 6.67-6.53 (m, 1H), 6.38 (t, J = 16 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96-4.95 (m, 2H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.10-4.84 (m, 4H), 3.70-3.84 (m, 1H), 2.71-2.31 (m, 10H), 2.22 (s, 3H), 1.37-1.24 (m, 6H)。	627.3
296	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44 (s, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05-5.02 (m, 0.5H), 4.97-4.77 (m, 2H), 4.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.41-4.28 (m, 1.5H), 4.14-4.09 (m, 0.5H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.81-3.55 (m, 5.5H), 3.41-3.33 (m, 1.5H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1.5H), 1.43-1.32 (m, 6H)。	628.3
297	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.41-7.38 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.05-4.73 (m, 4H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.09-3.50 (m, 7H), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 3H), 1.34-1.19 (m, 6H)。	628.3
300	(3R,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.42 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 6.65-6.50 (m, 1H), 6.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.99-4.87 (m, 1.5H), 4.65-4.62 (m, 2H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 1.5H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 0.5H), 3.55-3.52 (m, 0.5H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 1.33-1.31 (m, 4H), 1.23-1.21 (m, 2H)。	611.2
301	(3R,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44-7.41 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 2H), 6.62-6.51 (m, 1H), 6.38 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 0.5H), 4.92-4.83 (m, 1H), 4.75-4.72 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1.5H), 3.97-3.76 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 0.5H), 3.53-3.50 (m, 0.5H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.72-2.52 (m, 7.5H), 2.35 (s, 3H), 1.35-1.29 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 2H)。	611.2
305	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.46 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.38 (t,J =15.2, 1H), 5.78 (t,J =10.4,1H), 4.99-4.65 (m, 4H), 4.36-4.33 (m, 1.5H), 4.11-3.99 (m, 1.5H), 3.81-3.65 (m, 2.5H), 3.71-3.55 (m, 0.5H), 2.84-2.55 (m, 10H), 2.39 (s, 3H), 1.38-1.26 (m, 6H)。	611.2
306	(3R,10R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.98-7.93 (m, 2H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 3H),7.35-7.32 (m, 1H), 6.60-6.53 (m, 1H), 6.39 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 6.24-6.23 (m, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 5.12-4.91 (m, 2.5H), 4.57-4.54 (m,1H), 4.42-4.33 (m, 3H), 4.17-4.14 (m, 0.5H), 4.07-3.90 (m, 3H), 3.72-3.56 (m, 1H),1.39-1.38 (m, 4H), 1.28-1.25 (m, 2H)。	595.2
307	(2S)-N-(((3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)-N-環丙基-1-甲基吡咯啶-2-甲醯胺		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.45-7.44 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.35-5.34 (m, 1H), 5.15-4.86 (m, 1.5H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 1.5H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.36-1.24 (m, 8H), 0.88-0.72 (m, 4H)。	681.2
308	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.96 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.68-6.52 (m, 1H), 6.38 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 0.5H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.42-4.31 (m, 1.5H), 4.14-4.11 (m, 0.5H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 0.5H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.60-2.42 (m, 5H), 2.40-2.29 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.44-1.40 (m, 4H), 1.37-1.26 (m, 2H)。	627.3
309	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.96 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.68-6.52 (m, 1H), 6.38 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.04-4.72 (m, 3H), 4.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 0.5H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 0.5H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 5H), 2.38-2.29 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.47-1.37 (m, 6H)。	627.3
310	(2S)-N-(((3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)-N-環丙基-1-甲基吡咯啶-2-甲醯胺		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.46 (s, 1H), 7.39-7.19 (m, 1H), 7.04-6.91 (m, 2H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.09-4.85 (m, 2H), 4.53-4.29 (m, 2H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.84-3.55 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 9H), 0.93-0.78 (m, 4H)。	681.2
314	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59-6.43 (m, 1H), 6.29 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.75-4.62 (m, 2H), 4.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.23-3.16 2(m, 1H), 2.91-2.63 (m, 10H), 2.59 (s, 3H), 1.31-1.31 (m, 6H)。	611.2
317	(3R,10R)-3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.98-7.93 (m, 2H), 7.74 (br, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.07 (br, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.59-6.52 (m, 1H), 6.39 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 6.0Hz, 1H), 5.14 (br, 0.5H), 5.00 (br, 1H), 4.84 (br, 1H), 4.43-3.91 (m, 7.5H), 3.72-3.64 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 4H), 1.33-1.28 (m, 2H)。	595.2
318	(3R,10S)-3-((1H-咪唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62-7.45 (m, 5H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.62-6.52 (m, 1H), 6.39 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 5.78(t, J = 5.6 Hz,1H), 5.16 (br, 0.5H), 4.99-4.86 (m, 2H), 4.46-4.35 (m, 2H), 4.11-3.91 (m, 5.5H), 3.72-3.61 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 4H), 1.28-1.22 (m, 2H)。	595.2
319	(3R,10S)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.09 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.67-6.52 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 6.20-6.19 (m, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 5.11-4.98 (m, 2.5H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.44-4.14 (m, 3H), 4.06-3.84 (m, 4H), 3.71-3.54 (m, 1.5H), 2.20 (s, 3H), 1.40-1.39 (m, 4H), 1.27-1.25 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。	599.3
320	(3R,10R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.07 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63-6.53 (m, 1H), 6.43-6.35 (m, 1H), 6.27-6.26 (m, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 5.10-4.92 (m, 2.5H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.43-4.27 (m, 3H), 4.16-3.91 (m, 4H), 3.72-3.56 (m, 1.5H), 2.28 (s, 3H), 1.39-1.37 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.28-1.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H)。	599.3
335	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.7.38 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.57-6.51 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.05-4.78 (m, 2H), 4.75-4.72 (m, 2H), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 3H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 2.5H), 2.35 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1.5H), 1.32-1.21 (m, 6H)。	614.2
336	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((((S)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.41 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 0.4H), 7.22-7.20 (m, 0.6H), 7.03-6.91 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.01-4.82 (m, 2.5H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.15-3.94 (m, 2.5H), 3.79-3.60 (m, 3H), 3.48-3.29 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 3H), 2.37-2.29 (m, 4H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 6H)。	614.2

合成中間物反應流程

2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(2)

向2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(100 g，0.43 mol)於DMF (800 mL)中之溶液中添加NCS (68 g，0.51 mol)。隨後將混合物加熱至70℃持續16小時。完成後，混合物用H₂ O水溶液(1.5 L)淬滅且用EA (2 L)萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈無色固體之產物(139 g，粗物質)。LC-MS：m/z 268.1[M-H]⁺

7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4-二醇(3)

將2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(139 g，0.51 mol)及脲(260 g，4.33 mol)之混合物加熱至180℃持續6小時。完成後，混合物用H₂ O水溶液(1.5 L)淬滅，經由矽藻土墊過濾，且濃縮濾液，得到呈無色固體之粗產物(130 g，粗物質)。LC-MS：m/z 293.1[M-H]⁺

7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(4)

將7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4-二醇(130 g，0.51 mol)及POCl₃ (800mL)之混合物加熱至120℃持續16小時。完成後，混合物用H₂ O水溶液(1.5 L)淬滅，經由矽藻土墊過濾，且濃縮濾液且藉由二氧化矽管柱使用PE/EA= 4:1純化，得到呈黃色固體之產物(59 g，35%產率)。LC-MS：m/z 311.1[M-H-Cl]⁺

(2R,5S)-三級丁基-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(5)

在0℃下向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(25 g，75.76 mmol)及Et₃ N (15.3 g，151.5 mmol)於THF (200 mL)中之冷卻的混合物中添加(2R,5S)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(16.2 g，75.76 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。完成後，將混合物用EtOAc (500 mL)溶解，用水(300 mLx3)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之所需產物(35.78 g，產率：93%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z 509.3[M+H]。

(2R,5S)-三級丁基-4-(7-溴-2,8-二-三級-丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基-哌𠯤-1-甲酸酯(6)

向(2R,5S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(35.78 g，70.4 mmol)於無水THF (180 mL)中之溶液中添加t-BuONa (16.9 g，176.08 mmol)。隨後將混合物加熱至60℃持續4小時。完成後，混合物用NH₄ Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽使用PE:EA (15:1)之混合物作為溶離劑純化，得到呈黃色固體之產物(33 g，78%產率)。LC-MS：m/z 601.5[M+H]。

(2R,5S)-三級丁基-4-(7-溴-6-氯-2,8-二羥基喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(7)

向(2R,5S)-三級丁基-4-(7-溴-2,8-二-三級-丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基) -2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(33 g，55.0 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中添加TFA (70 mL)，將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，在減壓下濃縮混合物，得到粗物質7-溴-6-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-2,8-二醇(30 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。向7-溴-6-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-2,8-二醇(33 g，85.05 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加(Boc)₂ O (18.54 g，85.05 mmol)，在室溫下攪拌混合物16小時。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠使用DCM/MeOH (5%NH₃ ) (40:1)之混合物純化，得到呈淡綠色固體之所需產物(24 g，58%產率)。LC-MS：m/z 489.3[M+H]。反應流程

4,5-二溴戊-1-醇(2)

在0℃下向戊-4-烯-1-醇(25 g，0.29 mol)於DCM (180 mL)中之冷卻的混合物中添加Br₂ (50.5 g，0.32 mol)。將混合物在0℃下攪拌20分鐘。完成後，混合物經Na₂ S₂ O₃ (水溶液)淬滅，隨後用DCM萃取，濃縮且殘餘物藉由管柱使用PE/EA (10:1)作為溶離劑純化，得到呈無色油狀物之所需產物(44 g，63%產率)。

(2R,5S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-(3-羥基丙基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3a)

將殘餘物((2R,5S)-三級丁基-4-(7-溴-6-氯-2,8-二羥基喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(15 g，30.73 mmol)溶解於DMF (180 ml)中，添加K₂ CO₃ (16.9 g，122.92 mmol)，接著添加4,5-二溴戊-1-醇(22.5 g，92.21 mmol)。隨後將混合物加熱至90℃隔夜。完成後，混合物用H₂ O稀釋，隨後用EA萃取，用水及鹽水洗滌，濃縮且藉由管柱使用DCM/MeOH (30:1)之混合物作為溶離劑純化，得到呈黃色固體之產物(12.98 g，31%產率)。LC-MS：m/z 571.0[M+H]+。

用MeOH (15 mL)溶解以上外消旋混合物且藉由以下分離：對掌性製備型HPLC (分離條件：管柱：AD-H 5 μm 20 x 250 mm；移動相：HEP : IPA(0.1%DEA) = 70 : 30，在15 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)，得到標題化合物(3.26 g，25%產率，100% ee)；對掌性HPLC分析型：在AD-H上使用5 μm 4.6 × 250 mm管柱，移動相：HEP : IPA(0.1%DEA) = 70 : 30，在1 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)。 T. 實例270：

(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮合成流程

(2R,5S)-4-((3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2)

將(S)-(2R,5S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-(3-羥基丙基)-5- oxo-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.2 g，2.10 mmol)、(2,4-二氟苯基)

酸(992 mg，6.31 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (307 mg，0.42 mmol)及K₃ PO₄ (2.2 g，10.50 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H₂ O (4 mL)中之混合物在85℃下在氮氣氛圍下加熱3小時。濃縮反應混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 30/1)純化，得到呈棕色固體之粗產物(1.15 g，90%產率)。LC-MS：m/z 605.2 [M+H]⁺

(2R,5S)-4-((3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(3-側氧基丙基)-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3)

向(2R,5S)-4-((3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.15 g，1.9 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加戴斯馬丁試劑(1.61 g，3.8 mmol)，將混合物在20℃下攪拌3小時，濃縮，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 30/1)純化，得到呈黃色固體之所需產物(1.1 g，96%產率)。LC-MS：m/z 603.2 [M+H]⁺

(2R,5S)-三級丁基-4-((3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(4)

向(2R,5S)-三級丁基-4-((3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3- (3-側氧基丙基)-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(210 mg，0.34 mmol)及(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(70 mg，0.68 mmol)於DCM中之混合物中添加氰基

氫化鈉(43 mg，0.68 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 30/1)純化，得到呈黃色固體之產物(330 mg，78%產率)。LC-MS：m/z 686.2 [M+H]⁺

(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

將(2R,5S)-三級丁基-4-((3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯( 142 mg，0.21 mmol)於DCM/TFA (3 mL/1mL)中之溶液在20℃下攪拌1小時，濃縮且在減壓下濃縮，得到呈TFA鹽形式之粗產物。

(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(6)

在0℃下向(3R)-3-(3-((1S,4S) -2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(110 mg，0.25 mmol)及三乙胺(50 mg，0.50 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(28 mg，0.23 mmol)。攪拌混合物1小時且隨後濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之產物(119 mg，48%產率)。LC-MS：m/z 640.2 [M+H]⁺ 。

實例之表

使用醛中間物3及對應胺經由還原胺化反應來合成不同的三級胺中間物。剩餘步驟在上文所述之條件下進行。

實例編號	名稱	結構	¹ H NMR	MS (M+H)⁺
215	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44-7.40 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.48-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.03-4.89 (m, 1.5H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1.5H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.73-3.54 (m, 5H), 2.45-2.35 (m, 4H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 4H), 1.43-1.20 (m, 6H)。	628.3
216	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2-氟苯基)-3-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48-7.38 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.14 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.68-6.50 (m, 1H), 6.44-6.31 (m, 1H), 5.84-5.73 (m, 1H), 5.07-4.97 (m, 0.5H), 4.95-4.86 (m, 0.5H), 4.84-4.71 (m, 1.5H), 4.49-4.28 (m, 2H), 4.14-3.97 (m, 1.5H), 3.85-3.62 (m, 6.5H), 3.41-3.31 (m, 0.5H), 2.49-2.30 (m, 6H), 1.86-1.53 (m, 4H), 1.47-1.28(m, 6H)。	644.3
218	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.45 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H, 6.41-6.33 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.01-4.91(m, 1H), 4.80-4.75 (m, 1.5H), 4.45-4.30 (m, 2.5H), 4.08-3.98 (m, 1.5H), 3.83-3.67(m, 6H), 3.38-3.35 (m, 0.5H), 2.40-2.34 (m, 6H), 1.79-1.71 (m, 3H), 1.41-1.25 (m, 6H)。	628.3
225	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.45-7.42 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.52 (m, 1H), 6.43-6.36 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.03-5.01 (m, 0.5H), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 0.5H), 3.93-3.87 (m, 1.5H), 3.81-3.77 (m, 0.5H), 3.71-3.63 (m, 4.5H), 3.56-3.52 (m, 0.5H), 2.45-2.39 (m, 6H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.34-1.19 (m, 6H)。	626.3
226	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.76-6.68 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.38 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07-5.03 (m, 0.5H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.60-4.59 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 2H), 4.02-3.86 (m, 3.5H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.65-3.56 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 4H), 2.34-2.22 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 4H), 1.22-1.21 (m, 2H)。	626.3
247	(2S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.46-7.41 (m, 1H), 7.35-7.19 (m, 1H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.68-6.50 (m, 1H), 6.38 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06-4.76 (m, 1.6H), 4.54-4.30 (m, 2.4H), 4.24-4.10 (m, 1.6H), 3.82-3.55 (m, 4.4H), 3.52-3.44 (m, 0.6H), 3.38-3.27 (m, 0.4H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.49-1.34 (m, 6H)。
249	(2R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.61-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.10-5.09 (m, 0.6H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.47-4.19 (m, 3H), 4.06-3.85 (m, 2.4H), 3.67-3.44 (m, 4H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 4H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H)。
250	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52 (s, 1H), 7.34-7.21 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03-5.02 (m, 0.6H), 4.90-4.81 (m, 2H), 4.43-4.30 (m, 2.4H), 4.18-4.12 (m, 0.6H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.32 (d, J = 14.0 Hz, 0.4H), 2.82-2.71 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 6H)。
251	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.62-6.52 (m, 1H), 6.38 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H),5.07-4.77(m, 2.7H), 4.47-3,76 (m, 7H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 0.3H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.34-1.14 (m, 6H)。
252	(3S)-3-(3-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.94 (brs, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.34-7.20 (m, 1H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.64-6.50 (m, 1H), 6.38 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.04-5.03 (m, 0.5 H), 4.88-4.72 (m, 2H), 4.38 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.05-3.78 (m, 4H), 3.74-3.67 (m, 4H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1.5H), 2.25 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 1.91-1.76 (m, 4H), 1.49-1.33(m, 6H)。	654.2
253	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(1,1-二氧離子基硫代(N-𠰌啉基))丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44-7.41(m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.61-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.05-4.90 (m, 1.5 H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz,1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.11-3.82 (m, 3.5H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 8H), 2.56-2.52 (m, 2H), 1.88-1.60(m, 4H), 1.34-1.29 (m, 4H), 1.23-1.19 (m, 2H)。
254	(3R)-3-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16 Hz, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 1.5 H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.09-3.88 (m, 3.5H), 3.64-3.46 (m, 5H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.85-1.84 (m, 5H), 1.82-1.69 (m, 3H), 1.34-1.33 (m, 4H), 1.26-1.19 (m, 2H)。	654.2
255	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(1,1-二氧離子基硫代(N-𠰌啉基))丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.38 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03-5.01 (m, 0.5H), 4.94-4.89 (m, 0.5H), 4.78-4.76 (m, 1.5H), 4.43-4.32 (m, 2.5H), 4.13-4.00 (m, 1.5H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 0.5H), 3.02-2.96 (m, 8H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 6H)。	676.3
258	(2S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.46-7.41 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 1H), 7.03-6.89 (m, 2H), 6.68-6.50 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.06-4.77 (m, 1.5H), 4.53-4.29 (m, 2.5H), 4.22-4.08 (m, 1.5H), 3.82-3.54 (m, 6.5H), 3.50-3.42 (m, 0.6H), 3.38-3.27 (m, 0.4H), 2.38-2.22 (m, 6H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.60-1.33 (m, 8H)。
259	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.64-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06-4.90 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 1.5H), 4.44 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1.5H), 4.11-3.98 (m, 1.5H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 0.5H), 2.43-2.35 (m, 9H), 2.27 (s, 3H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 3H), 1.41-1.31 (m, 6H)。	641.3
260	(2R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.40-7.37 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 0.6H), 7.24-7.20 (m, 0.4H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.62-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.09-5.08 (m, 0.5H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.46-4.29 (m, 2H), 4.15-3.85 (m, 3.5H), 3.67-3.41 (m, 2H), 2.56-2.21 (m, 13H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。
261	(2R)-2-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.40-7.37 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 0.6H), 7.23-7.21 (m, 0.4H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.62-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.09-5.07 (m, 0.5H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.48-3.85 (m, 5.5H), 3.67-3.43 (m, 6H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 6H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H)。
262	(2S)-2-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.46-7.41 (m, 1H), 7.35-7.19 (m, 1H), 7.04-6.90 (m, 2H), 6.68-6.50 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.78 (m, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06-4.77 (m, 1.6H), 4.54-4.27 (m, 2.4H), 4.22-4.10 (m, 1.6H), 3.82-3.55 (m, 4.4H), 3.52-3.44 (m, 2.5H), 3.38-3.27 (m, 0.5H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.89-1.68 (m, 6H), 1.55-1.32 (m, 8H)。
263	(2S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.45-7.41 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 1H), 7.03-6.90 (m, 2H), 6.67-6.49 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.77 (m, J = 9.2 Hz, 1H), 5.06-4.77 (m, 1.6H), 4.52-4.28 (m, 2.4H), 4.22-4.07 (m, 1.6H), 3.82-3.62 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 0.4H), 3.49-3.42 (m, 0.6H), 3.38-3.28 (m, 0.4H), 2.57-2.20 (m, 13H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.59-1.33 (m, 8H)。
264	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.02-4.90 (m, 1.5H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.09-3.81 (m, 3.5H), 3.68-3.54 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.65-1.60 (m, 12H), 1.34-1.20 (m, 6H)。	641.4
265	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羥基苯基)-3-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 12.57 (brs, 1H), 7.50 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.38 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.07-4.79 (m, 2H), 4.58-4.34 (m, 2.5H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 3.5H), 3.63-3.47 (m, 2.5H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.82-2.61 (m, 2.5H), 2.23-1.98 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 3H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 6H)。	626.3
266	(3S)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48(s, 1H), 7.33-7.31(m, 0.5H), 7.24-7.20 (m, 0.5H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.63-6.50 (m, 1H), 6.38 (t, J = 14.4Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.8Hz, 1H), 5.04-5.02 (m, 0.5H), 4.89-4.88 (m, 0.5H), 4.84-4.81 (m, 1.5H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 3H), 4.26-4.14 (m, 1.5H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 4H), 3.42-3.31 (m, 2.5H), 3.13-3.12 (m, 0.5H), 2.89-2.84 (m, 0.5H), 2.55-2.51 (m, 0.5H), 2.24-2.23 (m, 0.5H), 2.17-2.14 (m, 1.5H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.48-1.33 (m, 6H)。
271	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.61-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04-4.88 (m, 1.5H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.46 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 1.4H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 0.6H), 3.57-3.53 (m, 0.5H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H) , 2.49-2.47 (m, 2H) , 2.29-2.17 (m, 2H) , 1.85-1.61 (m, 4H) , 1.50-1.30 (m, 4H) , 1.27-1.20 (m, 2H)。
272	(3R)-3-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.46-7.42 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.05-6.90 (m, 4H), 6.58-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.03-4.90 (m, 1.5H), 4.72 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.09-3.81 (m, 5.5H), 3.65-3.55 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 3H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.37-1.20 (m, 6H)。	609.3
273	1-(3-((3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)丙基)-N-環丙基氮雜環丁烷-3-甲醯胺		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.39 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.58-6.51 (m, 1H), 6.41-6.25 (m, 2H), 5.77 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.96-4.94 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.44 (d, J = 11.6Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1.5H), 3.92-3.85 (m, 2.5H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 1.5H), 3.25-3.22 (m, 1.5H), 2.98 (t, J = 6.8Hz, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 4H), 1.22-1.20 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H), 0.50-0.46 (m, 2H)。	681.3
278	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(4-(丙-1-烯-2-基)哌啶-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 0.7H), 7.25-7.23 (m, 0.3H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 5.96 (br, 1H), 5.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95-4.90 (m, 1.5H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1.5H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.54 (br, 2H), 2.30-2.17 (m, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 6H), 1.37-1.30 (m, 4H), 1.24-1.20 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H)。	709.4
279	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(3-氟氮雜環丁-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42-7.39 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 0.6H), 7.25-7.23 (m, 0.4H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.15-5.13 (m, 0.5H), 5.01-4.88 (m, 2H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.44 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1.5H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 3H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 4H), 1.16-1.14 (m, 2H)。	616.3
281	(3S,10S)-3-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.24 (brs, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz 1H), 6.69-6.51 (m, 1H), 6.38 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.08-5.01 (m, 0.5 H), 4.96-4.73 (m, 2H), 4.46-4.33 (m, 2.3H), 4.22-4.16 (m, 0.5H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.85-3.57 (m, 4H), 3.50-3.35(m, 2.7H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.37-2.20 (m, 5H), 1.91-1.78 (m, 5H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 6H)。	672.3
282	(3S,10R)-3-(3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 10.70 (brs, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz 1H), 6.68-6.50 (m, 1H), 6.38 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 0.5 H), 4.94-4.80 (m, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.42-4.25 (m, 2.5H), 4.20-4.03 (m, 2.3H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.84-3.52 (m, 6H), 3.42-3.34 (m, 0.7H), 3.02-2.78 (m, 2H), 2.22-2.04 (m, 7H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 6H)。	672.3
283	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H), 5.04-4.87 (m, 1.5H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1.5H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.93 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 4H), 1.27-1.18 (m, 2H)。	655.3
284	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 0.7H), 7.26-7.23 (m, 0.3H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.61-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 1.5H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.09-3.83 (m, 3.5H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.40 (t, J = 4.4 Hz, 3H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 2H)。	654.2
298	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-(3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)丙基)-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.41-6.33(m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.03-4.89 (m, 1.5H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.44 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 1.5H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.67 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.57-3.50 (m, 4.5H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 2H),1.35-1.30 (m, 3H), 1.27-1.20 (m, 3H)。	634.2
299	(3R)-3-(3-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚-6-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.61-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.02-4.88 (m, 1.5H), 4.71 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.44 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1.5H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.48-1.20 (m, 9H)。	640.2
311	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42-7.40 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.58-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 1.5H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1.5H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 0.5H), 3.57-3.56 (m, 0.5H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 6H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 2H)。	6673
312	(3R)-3-(3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.03-4.89 (m, 1.5H), 4.68 (br, 1H), 4.46 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.09-4.00 (m, 1.5H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 4H), 1.83-1.80 (m, 5H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 7H)。	654.3
315	(3R)-3-(3-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.62-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02-4.90 (m, 1.5H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2.5H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 3H), 2.95-2.52 (m, 4H), 1.93-1.76 (m, 5.5H), 1.35-1.28 (m, 5H), 1.25-1.21 (m, 2.5H)。	640.2
321	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42-7.39 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.003-6.93 (m, 2H), 6.61-6.50 (m, 1H), 6.40-6.32 (m, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 5.02-4.88 (m, 1.5H), 4.68 (brs, 1H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.08-4.01 (m, 1.5H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 7H), 1.86-1.79 (m, 4H), 1.56-1.50 (m, 4H), 1.34-1.19 (m, 6H)。	571.2
322	(3R,10S)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(萘-1-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.98-7.94 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 3H), 6.64-6.53 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 5.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10-4.91(m,1.5H), 4.69 (s, 1H), 4.38-4.30 (m, 3H), 4.12-3.83 (m, 5H), 3.72-3.47 (m, 2.5H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.68-2.41 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 5H), 1.43-1.34 (m, 4H), 1.30-1.18 (m, 4H)。	654.4
323	(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-環丙基-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.30-7.22 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.67-6.52 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02-4.82 (m, 1.5H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.44-4.29 (m, 3H), 4.04-3.85 (m, 4H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1.5H), 3.43-3.42 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 3H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 6H), 0.79-0.71 (m, 2H), 0.58-0.48 (m, 2H)。	646.4
325	(3R,10S)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.55-7.49 (m, 3H), 7.39 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.38 (t, J=16 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.06-4.91 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.44-4.36 (m, 3H), 4.11-3.82 (m, 5H), 3.69 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.94-1.76 (m, 6H), 1.39-1.37 (m, 3H), 1.28-1.26 (m, 3H)。	658.4
326	(3R,10R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.55-7.49 (m, 3H), 7.39 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.67-6.52 (m, 1H), 6.38 (t, J=16.4 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 5.02-4.95 (m, 1.5H), 4.73 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.34 (d, J=11.6 Hz, 3H), 4.16-3.87 (m, 5H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.57 (d, J=14.4 Hz, 0.5H), 3.28-3.03 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 4H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 2H)。	658.4
327	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(甲基(氧雜環丁-3-基)胺基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 0.6H), 7.26-7.24 (m, 0.4H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.73 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 5.77 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 1.5H), 4.71 (s, 1H), 4.63-3.53 (m, 4H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.10-3.81 (m, 2H), 3.69-3.51 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.86-1.65(m, 4H), 1.35-1.21(m, 6H)。	628.3
330	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42-7.40 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J=15.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.22-5.19 (m, 0.5H), 5.08-4.88 (m, 2H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.47 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 1.5H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 1H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.65-2.32 (m, 4H), 2.22-1.98 (m, 2.5H), 1.88-1.80 (m, 1.5H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 4H), 1.28-1.18 (m, 2H)。	630.3
331	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-(氧雜環丁-3-基(2,2,2-三氟乙基)胺基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.64-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.02-4.88 (m, 1.5H), 4.73-4.64 (m, 3H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.46-4.30 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 2.5H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 6H)。	696.3
332	(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-9-甲腈		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 6.58-6.51 (m, 1H), 6.43-6.28 (m, 1H), 5.79 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.03-4.89 (m, 1.5H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.13-4.00 (m, 2.5H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.73-3.54 (m, 3H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.85-2.69 (m, 3H), 2.06-1.84 (m, 5H), 1.37-1.20 (m, 8H)。	799.5
334	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)丙基)-2,3-二氫-5H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.42-7.40 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 0.72H), 7.26-7.23 (m, 0.21H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.08-3.88 (m, 4H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.26 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.69-2.46 (m, 6H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.86-1.64 (m, 6H), 1.35-1.21 (m, 6H)。	642.2

合成中間物反應流程

(S)-4-(2,3-二羥基丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(2)

在0℃下向4-烯丙基哌啶-1-甲酸苯甲酯(500 mg，1.93 mmol)於三級丁醇(9 mL)及H₂ O (9 mL)中之混合物中添加AD-mix-α (2 g)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示完成，添加EA (50 mL)，接著逐份添加Na₂ SO₃ (30 mL)。在0℃下攪拌反應物10分鐘且在室溫下攪拌30分鐘。分離有機相，且含水層用EtOAc萃取。經合併有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(5% MeOH/DCM)純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(446 mg，1.52 mmol，79%產率)。MS (ESI)m/z 294.1[M+H]。

(S)-4-(2,3-雙(甲苯磺醯基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(3)

在0℃下向(S)-4-(2,3-二羥基丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(446 mg，1.52 mmol)於DCM (6 mL)及TEA (461 mg，4.57 mmol)中之混合物中添加TsCl (1.16g，6.08 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析(20%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(650 mg，1.08 mmol，71%產率)。MS (ESI)m/z 602.1 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-三級丁基-4-((R)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(4)

向(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二羥基喹唑啉-4-基) -2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(74 mg，0.15 mmol)及(S)-4-(2,3-雙(甲苯磺醯基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(272 mg，0.15 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物中添加K₂ CO₃ (62 mg，0.45 mmol)，將混合物在90℃下攪拌隔夜。蒸發溶劑且殘餘物藉由矽膠層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體之標題化合物(85 mg，0.11 mmol，76%產率)，e.e. = 58%，含有25%區位異構體。MS (ESI)m/z 746.0 [M+H]⁺ 。

實例288：

(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮反應流程

(2R,5S)-三級丁基-4-((3R)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-9-氯- 10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(2)

將(2R,5S)-4-((R)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基) -10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(250 mg，0.34 mmol)、(2,4-二氟苯基)

酸(212 mg，1.34 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (25 mg，0.034 mmol)及(214 mg，1.008 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H₂ O (0.5 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛圍下加熱8小時。濃縮混合物，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 50/1)純化，得到呈淡黃色固體之粗產物(245 mg，93%產率)。LC-MS：m/z 778.1 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-三級丁基-4-((3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌啶-4-基甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(3)

向(2R,5S)-三級丁基-4-((3R)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(245 mg，0.32 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (80 mg)。將混合物在室溫下在H₂ 下攪拌1小時。完成後，過濾混合物且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之所需產物(188 mg，91%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z 644.2[M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基) -5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4)

向(2R,5S)-三級丁基-4-((3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3- (哌啶-4-基甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(188 mg，0.29 mmol)及HCHO (50 mg，0.58 mmol，35%/H₂ O)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加NaB(OAc)₃ H (123 mg，0.58 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。完成後，在真空中移除溶劑。殘餘物藉由二氧化矽管柱使用DCM:MeOH (20:1)之混合物純化，得到呈淡黃色固體之所需產物(173 mg，產率：91%)。LC-MS：m/z 658.2[M+H]⁺ 。

(3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

向(2R,5S)-4-((3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(173 mg，0.26 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下攪拌混合物2小時。完成後，移除溶劑及過量TFA，得到呈黃色固體之粗產物(120 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z 558.1[M+H]⁺ 。

(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(6)

在0℃下向(3R)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(120 mg，0.21 mmol)及三乙胺(42 mg，0.42 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(27 mg，0.21 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，在真空中移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之產物(17 mg，13%產率)。LC-MS：m/z 612.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.43-7.41 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.66-6.51 (m,1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.88-4.82 (m, 1.5H), 4.43-4.29 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1.5H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 5H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 3H), 1.26-1.21 (m, 3H)。

使用相對應醛、酮經由還原胺化反應或用烷基鹵化物進行烷基化來合成不同烷基中間物。額外步驟在上文所述之條件下進行。

實例編號	名稱	結構	¹ H NMR	MS (M+H)⁺
288	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 7.43-7.41 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.66-6.51 (m,1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.88-4.82 (m, 1.5H), 4.43-4.29 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1.5H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 5H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 3H), 1.26-1.21 (m, 3H)。	612.3
316	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.88-4.81 (m, 1.5H), 4.65-4.61 (m, 4H), 4.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1.5H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 0.5H), 3.54-3.42 (m, 1.5H), 2.74-2.69 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.44-1.39 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 6H), 1.25-1.19 (m, 2H)。	654.2
324	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.64-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99-4.82 (m, 3H), 4.40-4.26 (m, 2.5H), 4.08-3.99 (m, 1.5H), 3.84-3.65 (m, 2.5H), 3.42-3.38 (m, 0.5H), 2.83 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 4H), 1.39-1.27 (m, 10H)。	612.4
328	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.66-6.54 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 6.01-5.71 (m, 2H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 1.5H), 4.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.07 (t, J = 10.4 Hz, 1.5H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.68-3.65 (m, 0.5H), 3.55-3.51 (m, 0.5H), 2.92 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.71 (td, J = 15.2 Hz, 3.2 Hz, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 6H), 1.27-1.21 (m, 2H)。	662.4
329	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-環丙基哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.88-4.81 (m, 1.5H), 4.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1.5H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 0.5H), 3.54-3.50 (m, 0.5H), 3.01 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 1H), 1.35-1.33 (m, 6H), 1.27-1.21 (m, 3H), 0.43-0.41 (m, 4H)。	638.4
333	(3R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]㗁𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.45-7.43 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.98-4.91 (m, 2.5H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.10-3.87 (m, 4H), 3.69-3.65 (m, 0.5H), 3.55-3.52 (m, 0.5H), 3.79-3.75 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 2.5H), 2.43-2.19 (m, 2H), 2.02-1.60 (m, 8H), 1.39-1.34 (m, 4H), 1.26-1.21 (m, 2H)。	626.3

高𠰌啉三環化合物之表

實例編號	名稱	結構	¹ H NMR	MS (M+H)⁺
402	8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.45 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.37 (t,J = 15.2 Hz, 1H), 5.77 (t,J = 6.8 Hz, 1H, 4.95-4.93 (m, 1H), 4.80-4.79 (m, 0.5H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.43-4.17 (m, 4H), 4.10-4.06 (m, 0.5H), 3.96-3.73 (m, 2H), 3.66 (d,J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.48-3.45 (m, 0.5H), 2.34-2.28 (m, 2H), 1.36-1.34 (m, 4H), 1.26 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。	515.1
403	8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,3'-氧雜環丁]-6(4H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 3H), 4.81-4.69 (m, 2H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.96-3.65 (m, 2H), 1.36 (d,J = 6.4 Hz, 4H), 1.28-1.26 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。	557.3
405	8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1'-甲基-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-6(4H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.45 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.05 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.8 Hz, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 4.95 (d,J = 26 Hz, 1H), 4.77-4.57 (m, 1H), 4.38-4.24 (m, 2H), 4.11-3.88 (m, 5H), 3.67 (m, 0.5H), 3.42 (m, 0.5H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 4H), 1.37-1.26 (m, 6H)。	632.2
406	(3S)-8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-𠰌啉基-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.06 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.66-6.54 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.8 Hz, 1H), 5.78 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.34-4.73 (m, 3H), 4.41-3.99 (m, 6H), 3.76-3.66 (m, 5H), 3.34-2.95 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 3H), 1.40-1.38 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 3H)。	634.2
407	(3R)-8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-𠰌啉基-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.41-7.33 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.62-6.50 (m, 1H), 6.41-6.32 (m, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.53-5.43 (m, 1H), 5.02-4.88 (m, 3H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.09-3.84 (m, 4H), 3.60-3.82 (m, 4H), 2.71-2.49 (m, 5H), 1.34-1.26 (m, 3H), 1.25-1.19 (m, 3H)。	634.2

上表中之化合物以類似於以下實例中所說明之方式製備

合成中間物：

2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(2)

向2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(100 g，0.43 mol)於DMF (800 mL)中之溶液中添加NCS (68 g，0.51 mol)。隨後將混合物加熱至70℃持續16小時。完成後，混合物用H₂ O水溶液(1.5 L)淬滅且用EtOAc (2 L)萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈無色固體之產物(139 g，粗物質)。LC-MS m/z：268.1[M-H]⁺

7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4-二醇(3)

將2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(139 g，0.51 mol)及脲(260 g，4.33 mol)之混合物加熱至180℃持續6小時。完成後，混合物用H₂ O水溶液(1.5 L)淬滅，經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到呈無色固體之粗產物(130 g，粗物質)。LC-MS m/z：293.1[M-H]⁺

7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(4)

將7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4-二醇(130 g，0.51 mol)及POCl₃ (800 mL)之混合物加熱至120℃持續16小時。完成後，混合物用H₂ O水溶液(1.5 L)淬滅，經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且藉由二氧化矽管柱使用石油醚/EtOAc = 4:1之混合物純化，得到呈黃色固體之產物(59 g，35%產率)。LC-M m/z：311.1[M-H-Cl]⁺

在0℃下向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(25 g，75.76 mmol)及Et₃ N (15.3 g，151.5 mmol)於THF (200 mL)中之混合物中添加(2R,5S)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(16.2 g，75.76 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。完成後，混合物用EtOAc (500 mL)稀釋，用水(300 mLx3)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之所需產物(35.78 g，93%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS m/z：509.3[M+H]。

向(2R,5S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(35.78 g，70.4 mmol)於無水THF (180 mL)中之溶液中添加t-BuONa (16.9 g，176.08 mmol)。隨後將混合物加熱至60℃持續4小時。完成後，混合物用NH₄ Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取且經Na₂ SO₄ 乾燥。濃縮有機層，且殘餘物藉由矽膠石油醚/EtOAc = 15:1之混合物純化，得到呈黃色固體之產物(33 g，78%產率)。LC-MS：m/z = 601.5[M+H]。

向(2R,5S)-三級丁基-4-(7-溴-2,8-二-三級-丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基) -2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯(33 g，55.0 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中添加TFA (70 mL)。將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，在減壓下濃縮混合物，得到粗物質7-溴-6-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-2,8-二醇(30 g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

向7-溴-6-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)喹唑啉-2,8-二醇(33 g，85.05 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加(Boc)₂ O (18.54 g，85.05 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由二氧化矽使用DCM/MeOH (含有0.5%氫氧化銨) = 40:1之混合物純化，得到呈淡綠色固體之產物(24 g，58%產率)。LC-MS m/z：489.3[M+H]。

實例402：8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮

(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2)

向(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4.8 g，10 mmol)及1-溴-3-氯丙烷(3.0 g，20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物中添加碳酸鉀(4.0 g，30 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱層析使用甲醇(1-2%)於二氯甲烷之混合物純化，得到產物(2.9 g，5.5 mmol，56%產率)。MS (ESI)m/z ： 529.2 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3)

向(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1 g，1.894 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(1.513 g，5,682 mmol)、(2,4-二氟苯基)

酸(1.495 mg，9.470 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯(139 mg，0.189 mmol)。將所得混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇(100/1至30/1)之梯度純化，得到呈黃色固體之所需產物(2R,5S)-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(876 mg，83%產率)。MS (ESI)m/z ： 561.7 [M+H]⁺ 。

10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(4)

在0℃下向(2R,5S)-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.545 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(1 mL)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇(15/1)之混合物純化，得到呈黃色固體之10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(170 mg，69%產率)。MS (ESI)m/z ： 461.2[M+H]⁺ 。

8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(5)

在0℃下向10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(150 mg，0.318 mmol)及三乙胺(48 mg，0.478 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(48 mg，0.382 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入冰水(50 mL)且用乙酸乙酯(3x20 mL)萃取。濃縮有機層且殘餘物藉由製備型高效液相層析(20%至95%乙腈/水)純化，得到呈白色固體之8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(110 mg，66%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.45 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.37 (t,J = 15.2 Hz, 1H), 5.77 (t,J = 6.8 Hz, 1H, 4.95-4.93 (m, 1H), 4.80-4.79 (m, 0.5H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.43-4.17 (m, 4H), 4.10-4.06 (m, 0.5H), 3.96-3.73 (m, 2H), 3.66 (d,J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.48-3.45 (m, 0.5H), 2.34-2.28 (m, 2H), 1.36-1.34 (m, 4H), 1.26 (d,J = 6.8 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z：515.1 [M+H]⁺ 。 U. 實例403：

8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,3'-氧雜環丁烷]-6(4H)-酮

(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,3'-氧雜環丁]-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2) 向(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-8-羥基-2-側氧基-1,2-

向二氫喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.4 g，5 mmol)及3,3-雙(溴甲基)氧雜環丁烷(2.5 g，10 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(6.7 g，50 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1-2%甲醇/二氯甲烷)純化，得到所需產物(1.56 g，2.7 mmol，54%產率)。MS (ESI)m/z ： 571.1 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,3'-氧雜環丁]-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3)

在室溫下在氮氣氛圍下向(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,3'-氧雜環丁]-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.53 mmol)、2,4-二氟苯基

酸(417 mg，2.64 mmol)及磷酸三鉀(421 mg，1.58 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (76 mg，0.11 mmol)。將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。完成後，混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取，用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。濃縮有機層，殘餘物藉由矽膠管柱使用二氯甲烷/甲醇(200/1)之混合物純化，得到呈黃色固體之(2R,5S)-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,3'-氧雜環丁]-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(260 mg，81%產率)。MS (ESI) m/z：603.7 [M+H]⁺ 。

10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,3'-氧雜環丁]-6(4H)-酮(4)

向(2R,5S)-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,3'-氧雜環丁]-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(260 mg，0.43 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(2 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，濃縮混合物且藉由矽膠管柱使用二氯甲烷/ MeOH (含有0.5%氫氧化銨) (30/1)之混合物純化，得到呈黃色固體之10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,3'-氧雜環丁]-6(4H)-酮(168 mg，粗物質)。MS (ESI) m/z：503.2 [M+H]⁺ 。

8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,3'-氧雜環丁]-6(4H)-酮(5)

在0℃下向10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,3'-氧雜環丁]-6(4H)-酮(140 mg，0.28 mmol)及三乙胺(84 mg，0.83 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(105 mg，0.83 mmol)。將混合物在0℃下在氮氣下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入水(10 mL)中，用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取。經合併有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型高效液相層析(5%至95%乙腈/水)純化，得到呈白色固體之8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,3'-氧雜環丁]-6(4H)-酮(50 mg，34%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 3H), 4.81-4.69 (m, 2H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.96-3.65 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.28-1.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z：557.3 [M+H]⁺ 。 V. 實例405：

8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1'-甲基-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-6(4H)-酮

11-溴-8-((2S,5R)-4-(三級丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸苯甲酯(2)

將(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 ng，1.02 mmol)、碳酸鈉(326 mg，3.07 mmol)及4,4-雙((甲苯磺醯基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(950 mg，1.61 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在微波中在100℃下加熱2小時。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由二氧化矽管柱使用二氯甲烷/甲醇= 40:1之混合物純化，得到呈黃色固體之11-溴-8-((2S,5R)-4-(三級丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸苯甲酯(160 mg，21%產率)。MS (ESI) m/z：732.3 [M+H]⁺ 。

8-((2S,5R)-4-(三級丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸苯甲酯(3)

向11-溴-8-((2S,5R)-4-(三級丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸苯甲酯(230 mg，0.31 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(328 mg，1.55 mmol)、2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧

㖦(863 mg，3.15 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (II) (45 mg，0.06 mmol)。將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌10小時。完成後，混合物用四氫呋喃(100 mL)稀釋且過濾。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇(100/1至30/1)之梯度純化，得到呈黃色固體之8-((2S,5R)-4-(三級丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸苯甲酯(230 mg，粗物質)。MS (ESI) m/z：798.3 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-(10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4)

在室溫下向8-((2S,5R)-4-(三級丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸苯甲酯(230 mg，0.31 mmol)於甲醇(8 mL)中之溶液中添加10%鈀/木炭(150 mg)。將混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌3小時。完成後，過濾混合物且濃縮，得到呈黃色固體之(2R,5S)-4-(10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，粗物質)。MS (ESI) m/z：664.1 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-(10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1'-甲基-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5)

在室溫下在氮氣氛圍下向(2R,5S)-4-(10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，0.31 mmol)及甲醛(0.5 mL，0.44 mmol，35%/水)於甲醇(4 mL)中之溶液中添加氰基

氫化鈉(29 mg，0.46 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱使用二氯甲烷/甲醇(50/1至20/1)之梯度純化，得到呈黃色固體之(2R,5S)-4-(10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1'-甲基-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(44 mg，粗物質)。MS (ESI) m/z：678.9 [M+H]⁺

10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-1'-甲基-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-6(4H)-酮(6)

在0℃下向(2R,5S)-4-(10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1'-甲基-6-側氧基-4,6-二氫-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(44 mg，0.06 mmol)於二氯甲烷(2 ml)中之混合物中添加三氟乙酸(0.7 mL)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱使用5%甲醇/二氯甲烷之混合物純化，得到呈黃棕色固體之10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-1'-甲基-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-6(4H)-酮(30 mg，粗物質)。MS (ESI)m/z ： 578.4[M+H]⁺ 。

8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1'-甲基-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-6(4H)-酮(7)

在0℃下向10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-1'-甲基-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-6(4H)-酮(30 mg，0.05 mmol)及三乙胺(15 mg，0.15 mmol)於二氯甲烷(2 ml)中之混合物中添加丙烯酸酐(10 mg，0.08 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入冰水(10 mL)且用乙酸乙酯(3x20 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由製備型高效液相層析(20%至95%乙腈/水)純化，得到呈白色固體之8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1'-甲基-2H-螺[[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-3,4'-哌啶]-6(4H)-酮(3 mg，10%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.45 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.05 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.8 Hz, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 4.95 (d,J = 26 Hz, 1H), 4.77-4.57 (m, 1H), 4.38-4.24 (m, 2H), 4.11-3.88 (m, 5H), 3.67 (m, 0.5H), 3.42 (m, 0.5H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 4H), 1.37-1.26 (m, 6H)。MS (ESI)m/z ： 632.1 [M+H]⁺ 。 W. 實例406及407：

(3S)-8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-𠰌啉基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮及

(3R)-8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-𠰌啉基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-3-羥基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2)

向(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-8-羥基-2-側氧基-1,2-二氫喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，4.1 mmol)及1,3-二溴丙-2-醇(1.35 g，6.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(1.69 g，12.3 mmol)。將混合物在75℃下攪拌16小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱層析(1-2%甲醇/二氯甲烷)純化，得到產物(1.6 g，2.9 mmol，72%產率)。MS (ESI)m/z ： 545.2 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-3-((甲基磺醯基)氧基)-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3)

在0℃下向(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-3-羥基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，1.60 mmol)及三乙胺(1.01 g，7.50 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之混合物中添加甲烷磺醯基氯(863 mg，7.50 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱使用二氯甲烷/甲醇(50:1)之混合物純化，得到呈黃色固體之粗產物(3.1 g，粗物質)。MS (ESI) m/z：623.6 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-3-𠰌啉基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4)

在密封瓶中在氮氣氛圍下向(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-3-((甲基磺醯基)氧基)-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.1 g，4.98 mmol)及𠰌啉(5mL)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(2.06 g，14.94 mmol)及碘化鉀(83 mg，0.49 mmol)。將混合物在微波反應器中在100℃下攪拌3小時。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱使用二氯甲烷/甲醇(50:1)之混合物純化，得到呈白色固體之(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-3-𠰌啉基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(390 mg，0.71 mmol)。MS (ESI) m/z：614.2 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((R)-11-溴-10-氯-3-𠰌啉基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4a)及(2R,5S)-4-((S)-11-溴-10-氯-3-𠰌啉基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4b)

以下之外消旋混合物：(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-3-𠰌啉基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(390 mg，0.68 mmol)藉由以下分離：對掌性製備型HPLC (分離條件：管柱：Chiralpak AD-H 5 μm 20 x 230 mm；移動相：Hep/EtOH = 70/30，在15 mL/分鐘下；溫度：30 ℃；波長：254 nm)純化，得到(2R,5S)-4-((R)-11-溴-10-氯-3-𠰌啉基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.1 mmol)及(2R,5S)-4-((S)-11-溴-10-氯-3-𠰌啉基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(81 mg，0.1 mmol)

(2R,5S)-4-((3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-𠰌啉基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5a)

向(2R,5S)-4-((R)-11-溴-10-氯-3-𠰌啉基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.10 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (14 mg，0.02 mmol)及正磷酸鉀(62 m g，0.30 mmol)於二㗁烷(3 mL)及水(0.5 mL)中之混合物中添加2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧

㖦(274 mg，1.0 mmol)。將混合物在85℃下在N₂ 下攪拌4小時。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱使用二氯甲烷/甲醇(50:1)之混合物純化，得到呈黃色固體之產物(61 mg，0.088 mmol)。MS (ESI) m/z：680.2 [M+H]⁺ 。

(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-𠰌啉基-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(6a)

在20℃下向(2R,5S)-4-((3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-𠰌啉基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(61 mg，0.088 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫下將混合物攪拌1小時。完成後，在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體之呈TFA鹽形式之粗產物(58 mg，粗物質)。MS (ESI) m/z：580.2 [M+H]⁺ 。

(3R)-8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-𠰌啉基-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(7a)

在0℃下向(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-𠰌啉基-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(58 mg，粗物質)及TEA (40 mg，0.4 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加丙烯酸酐(17 mg，0.14 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由製備型高效液相層析(10%至95%乙腈/水)純化，得到呈白色粉末狀之所需產物(21 mg，0.03 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.41-7.33 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.62-6.50 (m, 1H), 6.41-6.32 (m, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.53-5.43 (m, 1H), 5.02-4.88 (m, 3H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.09-3.84 (m, 4H), 3.60-3.82 (m, 4H), 2.71-2.49 (m, 5H), 1.34-1.26 (m, 3H), 1.25-1.19 (m, 3H)。MS (ESI) m/z：634.2 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((3S)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-𠰌啉基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5b)

向(2R,5S)-4-((S)-11-溴-10-氯-3-𠰌啉基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(81 mg，0.13 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (36 mg，1.3 mmol)及K₃ PO₄ (54 m g，0.39 mmol)於二㗁烷(2.5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物中添加2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧

㖦(274 mg，1.0 mmol)。將混合物在85℃下在N₂ 下攪拌4小時。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱使用二氯甲烷/甲醇(50:1)之混合物純化，得到呈黃色固體之產物(150 mg，粗物質)。MS (ESI) m/z：680.7 [M+H]⁺ 。

(3S)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-𠰌啉基-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(6b)

在0℃下向(2R,5S)-4-((3S)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-𠰌啉基-6-側氧基-2,3,4,6-四氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.17 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體之呈TFA鹽形式之粗產物(50 mg，粗物質)。MS (ESI) m/z：580.6 [M+H]⁺ 。

(3S)-8-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-𠰌啉基-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(7b)

在0℃下向(3S)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-𠰌啉基-3,4-二氫-[1,4]㗁氮呯并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(50 mg，粗物質)及TEA (40 mg，0.4 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加丙烯酸酐(20 mg，0.16 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由製備型高效液相層析(10%至95%乙腈/水)純化，得到呈淡黃色粉末狀之所需產物(20 mg，0.03 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.44 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.06 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.66-6.54 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.8 Hz, 1H), 5.78 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.34-4.73 (m, 3H), 4.41-3.99 (m, 6H), 3.76-3.66 (m, 5H), 3.34-2.95 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 3H), 1.40-1.38 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 3H)。MS (ESI) m/z：634.2 [M+H]⁺ 。硫代𠰌啉之表

實例編號	名稱	結構	¹ H NMR	MS (M+H)⁺
408	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氟-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.75 (br s, 1H), 7.72 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 10.9, 7.8 Hz, 1H), 7.00 (ddd,J = 7.9, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd,J = 21.7, 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.29 (dd,J = 16.5, 6.6 Hz, 1H), 5.82 (dd,J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.63-3.99 (m, 5H), 3.78-3.44 (m, 2H), 3.25-3.02 (m, 2H), 1.44 (d,J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.40 (d,J = 6.8 Hz, 1.5H)。	525.2
408a	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.53 (d,J = 2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.40-6.36 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10 Hz, 1H), 4.69 (s, 0.5H), 4.66-4.50 (m, 3H), 4.29-4.15(m, 2H), 3.99-3.96 (m, 0.5H), 3.83-3.79 (m, 0.5H), 3,64-3.47 (m, 2H), 3.14- 3.04 (m, 2.5H), 1.47-1.37 (m, 3H)。	504.1
409	7-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.04 (m, 2H), 6.85 - 6.60 (m, 1H), 6.27 - 6.10 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.53 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 3.84 (m, 3H), 3.68 - 3.31 (m, 2H), 3.18 - 2.85 (m, 3H), 1.30 (dd, J = 16.5, 6.7 Hz, 3H)。	521.1
419	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.74 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.35 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 6.92-6.75 (m, 1H), 6.29 (dd,J = 16.7, 6.2 Hz, 1H), 5.82 (dd,J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.62-3.98 (m, 6H), 3.77-3.42 (m, 2H), 3.15 (t,J = 5.3 Hz, 3H), 1.43 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。	525.2
419a	(2S)-4-(9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌𠯤-2-甲腈		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.70 (d,J = 30.4, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.82-5.47 (m, 2H), 5.36-5.31 (m, 1H), 4.70-4.45 (m, 2H), 4.42-4.19 (m, 3H), 3.87-3.69 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 2H)。	532.1
427	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氯-4-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.68 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 2H), 6.82 (dddd,J = 21.7, 16.5, 10.7, 2.5 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 16.8, 5.4 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.60-3.97 (m, 6H), 3.76-3.41 (m, 2H), 3.26-3.03 (m, 3H), 1.43 (d,J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.39 (d,J = 6.7 Hz, 1.5H)。	519.1.
427a	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 6.78 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.57 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 6.48-6.44 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 5.92-5.87 (m, 1H), 5.40-5.34 (m, 1H), 4.90 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.88-3.87(m, 1H), 3.67-3.09 (m, 5H), 2.83-2.58(m, 2H), 2.31-2.28 (m, 3H), 0.52-0.46 (m, 3H)	537.1
441	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氟喹啉-8-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 8.83 (dd,J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (dd,J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 3H), 7.49 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 (ddd,J = 22.8, 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.29 (dd,J = 16.8, 6.7 Hz, 1H), 5.82 (dd,J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.63-3.99 (m, 5H), 3.79-3.41 (m, 2H), 3.24-2.95 (m, 3H), 1.46 (d,J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.38 (d,J = 6.7 Hz, 1.5H)	536.2
410	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 4H), 6.65-6.50 (m, 1H), 6.36 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.39-5.30 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.57-4.16 (m, 2H), 3.98-3.78 (m, 1H),3.64-3.36 (m, 3H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 3H), 2.55-2.35 (m, 9H), 1.47-1.43 (m, 3H), 1.08-1.04 (m, 3H)。	611.2
411	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.36 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.41-5.28 (m, 1H), 4.73-4.19 (m, 3H), 3.98-3.78 (m, 1H), 3.60-3.39 (m, 3H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 3H), 2.55-2.39 (m, 7H), 2.55 (m, 3H), 1.48-1.43 (m, 3H)。	615.2
412	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.30 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.66-6.52 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.40-5.34 (m, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.54-4.32 (m, 1.5H), 4.20-4.17 (m, 0.5H), 3.98-3.96 (m, 0.5H), 3.82-3.79 (m, 0.5H), 3.59-3.57 (m, 1.5H), 3.45-3.42 (m, 1.5H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 3H), 2.57-2.36 (m, 9H), 1.48-1.44 (m, 3H), 1.09-1.05 (m, 3H)。	663.2
413	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.49 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.61-6.52 (m, 1H), 5.79-5.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.75-4.15 (m, 4H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.13-3.07(m, 2H), 3.02-2.89 (m, 3H), 2.39-2.37(dd,J = 2.0 Hz, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 3H), 1.46-1.42(d,J = 14.4 Hz, 2H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 3H)。	628.3
414	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50 (s, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.35 (d,J = 23.6 Hz, 1H), 6.01-5.70 (m, 2H), 5.51-5.37 (m, 1H), 4.78-4.64 (m, 1H), 4.59-4.16 (m, 2H), 4.03-3.76 (m, 1H), 3.64-3.42 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 3H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 4H), 1.48-1.28 (m, 6H)。	664.3
415	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.61-6.51 (m, 1H), 6.35 (d,J = 27.2 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 5.49-5.36 (m, 1H), 4.74-4.60 (m, 5H), 4.56-4.15 (m, 2H), 4.01-3.77 (m, 1H), 3.63-3.40 (m, 3H), 3.17-2.76 (m, 5H), 2.05-1.86 (m, 4H), 1.55-1.21 (m, 8H)。	656.3
416	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.40-5.34 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.54-4.53 (m, 0.5H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 0.5H), 3.98-3.95 (m, 0.5H), 3.82-3.78 (m, 0.5H), 3.58-3.56 (m, 1.5H), 3.44-3.41 (m, 1.5H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 3H), 2.57-2.40 (m, 8H), 1.45 (d,J = 19.6 Hz, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.10-1.06 (m, 3H)。	647.3
421	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.62-6.52 (m, 1H), 6.37 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 4.75-4.55 (m, 5.5H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 0.5H), 3.98-3.94 (m, 0.5H), 3.82-3.79 (m, 0.5H), 3.59-3.40 (m, 3H), 3.15-2.97 (m, 3H), 2.71-2.68 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 6H), 1.47-1.27 (m, 6H)。	674.3
422	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.36 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.55-4.15 (m, 2H), 3.99-3.77 (m, 1H), 3.59-3.41 (m, 3H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.83-2.48 (m, 10H), 1.48-1.43 (m, 3H), 1.26 (m, 1H), 0.42-0.39 (m, 4H)。	641.3
423	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.68-6.32 (m, 2H), 5.80-5.36 (m, 2H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.62-4.15 (m, 2H), 4.00-3.76 (m, 1H), 3.62-3.42 (m, 2H), 3.16-2.83 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.92-1.64 (m, 9H), 1.41-1.24 (m, 3H)。	614.3
424	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50 (s, 1H), 6.84 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 6.79-6.77 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 5.41-5.40 (m, 1H), 4.90-4.63 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.7-3.65(m, 2H), 3.46-3.43 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 3.27-3.06 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 3H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 2H), 2.43-2.41 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 3H), 1.37-1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.10-1.06 (m, 3H)。	647.3
425	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氟苯基)-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.78 (s, 1H), 7.25-7.16 (m, 4H), 6.62-6.53 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.40-5.39 (m, 1H), 4.68-4.58 (m, 5H), 4.48-4.25 (m, 2H), 3.98-3.80 (m, 1H), 3.63-3.38 (m, 3H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.70 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 1.84-1.69 (m, 6H), 1.52-1.40 (m, 4H), 1.39-1.26 (m, 2H)。	672.3
426	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.62-6.52 (m, 1H), 6.37 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 4.73-4.54 (m, 5.5H), 4.47-4.33 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 0.5H), 3.99-3.96 (m, 0.5H), 3.83-3.80 (m, 0.5H), 3.58-3.49 (m, 1.5H), 3.49-3.39 (m, 1.5H), 3.16-2.97 (m, 3H), 2.74-2.70 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 5H), 1.46-1.32 (m, 7H)。	690.3
428	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.78 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 4H), 6.62-6.54 (m, 1H), 6.39 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.00-5.70 (m, 2H), 5.39-5.37 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.48-4.39 (m, 1.5H), 4.29-4.25 (m, 0.5H), 3.98-3.95 (m, 0.5H), 3.83-3.80 (m, 0.5H), 3.63-3.44 (m, 2H), 3.07 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 2.97-2.87 (m, 3H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 2H)。	680.3
429	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮1,1-二氧化物		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.15 (s, 1H), 7.43-7.26 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 2H), 6.56 (dd,J = 14.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.00-5.70 (m, 2H), 5.08-5.04 (m, 1H), 5.04-4.30 (m, 3H), 4.14-3.77 (m, 2H), 3.72-3.43 (m, 3H), 3.33-3.07 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.22-2.07 (m, 3H), 1.78-1.62 (m, 4H), 1.45-1.25 (m, 5H)	730.3
430	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑幷[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.80 (s, 1H), 7.21-7.20 (m, 4H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.35-5.31 (brs, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 4.17-3.96 (m, 3H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.60-3.42 (m, 4H), 3.20-3.06 (m, 4H), 2.97-2.94 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 3H)。	723.3
432	(3R )-7-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-5H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.76 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 1H), 7.23-7.07 (m, 2H), 6.91-6.74 (m, 1H), 6.29 (dd,J = 16.6, 4.6 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 5.40-5.25 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.65-4.35 (m, 2H), 4.33-4.00 (m, 3H), 3.98-3.57 (m, 6H), 3.51-3.34 (m, 3H), 3.27-2.94 (m, 3H), 1.40-1.26 (m, 3H), 1.25-1.11 (m, 3H)	616.2
433	7'-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9'-氯-10'-(2,4-二氟苯基)-3'H ,5'H -螺[環丙烷-1,2'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉]-5'-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.61 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.18 (tdd,J = 8.7, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 2H), 6.72 (dddd,J = 20.7, 16.7, 10.5, 3.3 Hz, 1H), 6.19 (dd,J = 16.9, 6.2 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 5.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.58-4.40 (m, 1H), 4.36-3.87 (m, 4H), 3.72-3.35 (m, 4H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.29 (d,J = 6.7 Hz, 1.5H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.93-0.76 (m, 2H)	529.2
434	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮1,1-二氧化物		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.15 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 1H), 7.03-6.89 (m, 2H), 6.60-6.53 (m, 1H), 6.39 (dd,J = 1.2 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.58-5.57 (m, 1H), 4.75-4.33 (m, 3H), 4.03-3.82 (m, 1H), 3.69-3.45 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.24-2.09 (m, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 7H), 1.18 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。	694.2
435	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.77 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 4.74-4.29 (m, 3H), 3.99-3.80 (m, 1H), 3.67-3.34 (m, 8H), 3.11-2.99 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 3H)。	581.1
436	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮1,1-二氧化物		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.13 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.03-6.88 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.39 (dd,J = 1.6 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.54-5.50 (m, 1H), 4.78-4.35 (m, 3H), 4.06-3.73 (m, 4H), 3.61-3.48 (m, 3H), 3.39 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 3.10-3.03 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 3H)。	613.2
437	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.79 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.48-4.39(m, 1.5H), 4.31-4.28 (m, 0.5H), 3.94 (t,J = 11.6 Hz, 2.5H), 3.83-3.81 (m, 0.5H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.14-3.97 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 4H), 1.53-1.35(m, 5H), 1.32-1.26(m, 1H)。	635.2
438	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.50 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.62-6.54 (m, 1H), 6.39 (d,J = 16 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.56 (s, 0.5H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.20 (s, 0.5H), 3.96-3.91 (m, 2.5H), 3.91-3.79 (m, 0.5H), 3.58 (s, 1.5H), 3.48-3.46 (m, 0.5H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.15-3.06(m, 2H), 2.99(d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.77-1.62(m, 5H), 1.47(d,J = 12.8 Hz, 4H), 1.39-1.30(m, 1H)。	601.2
443	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.83 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.65-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.0 Hz, 1H), 6.01-5.70 (m, 2H), 5.37 (br, 1H), 5.04 (br, 0.5H), 4.08-4.65 (m, 1H), 4.44-4.33(m, 1.5H), 4.08-4.02 (m, 0.5H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.42-3.01 (m, 3H), 2.75-2.56 (m, 11.5H), 1.48-1.37 (m, 6H)。	731.3
444	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51 (s, 1H), 7.23 (d,J = 7.2 Hz, 4H), 6.64-6.49 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.33-5.29 (m, 1H), 4.73-4.24 (m, 4H), 4.16-3.79 (m, 4H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 3H), 2.94-2.90 (m, 1H), 1.47 (d,J = 14.0 Hz, 3H)。	689.2
445	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.56 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 6.8 Hz, 4H), 6.64-6.49 (m, 1H), 6.36 (t,J = 15.6 Hz, 1H), 5.77 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 5.42-5.40 (m, 1H), 5.00-4.99 (m, 1H), 4.82-4.72(m, 1H), 4.38-3.99 (m, 6H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.35-3.19 (m, 3H), 3.10-3.07 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.93 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.45-1.38 (m, 3H), 1.31-1.28 (m, 3H)。	703.3
446	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.49 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.12-7.06 (m 1H), 6.72-6.45 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.44 (brs, 1H), 4.98-4.97 (m, 1H), 4.69-4.62 (m, 2H), 4.15-3.95 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 3H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.35-2.78 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 3H), 1.35 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。	611.1
447	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.37-5.36 (m, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.57-4.31 (m, 3H), 4.27-3.95 (m, 4H), 3.60-3.35 (m, 4H), 3.19-2.90 (m, 5H), 1.47-1.41 (m, 3H)。	741.2
448	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.59-7.53 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.61-6.48 (m, 1H), 6.40-6.32 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.54-5.38 (m, 1H), 5.03-4.96 (m, 0.5 H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.38-4.09 (m, 2.5H), 4.07-3.96 (m, 3.5H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 5.5H), 2.96-2.91 (m, 1H), 1.46-1.38 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 3H)。	755.2
449	(3S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.65-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.8 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.00-4.68 (m, 2H), 4.38-3.97 (m, 6H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.36-3.35 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.71-2.37 (m, 6H), 1.81 (br, 4H), 1.39-1.25 (m, 6H)。	690.2
455	(S)-8-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-11-(2,4,6-三氟苯基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.64 (s, 1H), 6.96 (t,J = 8.5 Hz, 2H), 6.72 (ddd,J = 21.6, 16.6, 10.6 Hz, 1H), 6.18 (dd,J = 16.8, 6.3 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 5.13-4.99 (m, 2H), 4.60-4.48 (m, 4H), 4.33-3.84 (m, 2H), 3.63-3.45 (m, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.31 (d,J = 6.8 Hz, 3H)	535.2
456	(3S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47 (s, 1H), 7.29 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.65-6.50 (m, 1H), 6.39-6.34 (m, 1H), 5.77 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.57-4.49 (m, 0.5H), 4.44-4.38 (m, 5H), 4.23-4.18 (m, 0.5H), 3.99-3.78 (m, 1H), 3.75-3.41 (m, 3H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.79-2.59 (m, 3H), 2.48-2.36 (m, 3H), 1.86-1.80 (m, 4H), 1.48-1.44 (m, 3H)。	676.3
457	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.10 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6,51 (m, 1H), 6.37 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 6.00-5.72 (m, 2H), 5.40-5.29 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.64-4.61(m, 0.5H), 4.51-4.29 (m, 1H), 4.23-3.16 (m, 0.5H), 4.04-3.37 (m, 5H), 3.18-2.92 (m, 3H), 2.76-2.44 (m, 10H), 1.49-1.44 (m, 3H)。	699.2
458	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.67-6.48 (m, 1H), 6.37 (d,J = 20.4 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 5.43-5.29 (m, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.57-3.94 (m, 3H), 3.82-3.40 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.84-2.49 (m, 9H), 1.50-1.42 (m, 3H), 1.27-1.26 (m, 1H), 0.46-0.44 (m, 4H)。	675.2
459	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.59-7.53 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 2H), 6.61-6.48 (m, 1H), 6.40-6.32 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.53-5.43 (brs, 1H), 5.04-4.96 (brs, 0.5 H), 4.83-4.71 (m, 1H), 4.36-4.03 (m, 6H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.33-3.03 (m, 5.5H), 2.94-2.88 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 3H), 1.32-1.26 (m, 3H)	739.2
460	3S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.53 (s, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 5.77 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 5.00-4.82 (m, 1H), 5.70-5.68 (m, 0.5H), 4.38-4.31 (m, 5H), 4.21-3.96 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 2.5H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.73-2.35 (m, 6H), 1.84-1.79 (m, 4H), 1.39-1.30 (m, 6H)。	674.3
461	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52-7.51 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.61-6.51 (m, 1H), 6.37 (t,J = 13.6 Hz, 1H), 5.99-5.70 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 1H), 4.97-4.90 (m, 1.5H), 4.75-4.73 (m, 0.5H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 0.5H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 0.5H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 5H), 1.30-1.25 (m, 4H)。	714.2
462	(S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 4H), 6.62-6.52 (m, 1H), 6.36 (d,J = 18.0 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.64 (m, 0.5H), 4.54-4.38 (m, 5H), 4.21-4.19 (m, 0.5H), 3.96-3.95 (m, 0.5H), 3.81-3.77 (m, 0.5H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.48-1.44 (m, 3H)。	624.3
463	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51 (s, 1H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.63-6.50 (m, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.78 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 4.55-4.27 (m, 3H), 4.18-3.78 (m, 4H), 3.51-3.77 (m, 4H), 3.18-2.90 (m, 5H), 1.52-1.44 (m, 3H)。	725.2
466	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52-7.50 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.38 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.49-5.45 (m, 1H), 4.97-4.94 (m, 0.5H), 4.65 (dt,J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 3H), 4.52-4.46 (m, 0.5H), 4.10-3.96 (m, 1.5H), 3.82-3.60 (m, 4.5H), 3.45-3.35 (m, 4H), 3.26-3.19 (m, 0.5H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 0.5H), 1.35 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。	595.1
467	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((1-環丙基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51-7.50 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 5.78 (d,J =10.0 Hz, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.76-4.75 (m, 0.5H), 4.37-4.30 (m, 0.7H), 4.22-4.13 (m, 0.5H), 3.98-3.65 (m, 3H), 3.42-3.37 (m, 0.3H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.84-1.82(m, 1H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.39 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 1.29-1.25 (m, 5H), 0.41-0.37 (m, 4H)。	688.2
468	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.59-7.56 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.64-6.49 (m, 1H), 6.40-6.33 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 5.02-5.00 (m, 0.5H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.39-3.96 (m, 6.5H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 1.46-1.43 (m, 3H), 1.33-1.27 (m, 3H)。	721.3
469	(3S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.47 (s, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.61-6.51 (m, 1H), 6.39-6.34 (m, 1H), 5.77 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 5.37-5.26 (m, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.56-4.34 (m, 5.5H), 4.21-4.19 (m, 0.5H), 3.97-3.93 (m, 0.5H), 3.81-3.78 (m, 0.5H), 3.62-3.41 (m, 3H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 3H), 1.86-1.80 (m, 4H), 1.48-1.44 (m, 3H)。	660.2
470	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.78-7.75 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.10 9-7.04 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.40-6.36 (m, 1H), 5.79 (dd,J = 10.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 0.5H), 4.99-4.62 (m, 3H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.85-3.68 (m, 3H), 3.67-3.45 (m, 1H), 3.41-3.05 (m, 5H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 0.5H), 1.38 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。	645.1
471	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.76 (s, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.38 (dd,J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.79 (dd,J = 10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.79 (brs, 1H), 5.00 (brs, 0.5H), 4.81-4.62 (m, 3H), 4.50-4.47 (m, 0.5H), 4.14-4.00 (m, 1.5H), 3.89-3.64 (m, 4.5H), 3.42-3.35 (m, 4.5H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 0.5H), 1.38 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。	629.2
472	(3S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.21 (q,J = 27.6 Hz, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.38-5.26 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 0.5H), 4.38-4.35 (m, 5H), 4.21-4.17 (m, 0.5H), 3.98-3.78 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.50-3.03 (m, 4H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 2H) ,2.48-2.30 (m, 2H) ,2.00-1.71 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 3H)。	642.2
473	(S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.53 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 4H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.4, 1H), 5.77 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.44-5.29 (m, 1H), 4.98-4.66 (m, 2H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.38 (s, 4H), 4.32-4.19 (m, 1H), 3.99 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 1H), 2.96 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.76-2.37 (m, 6H), 1.84-1.80 (m, 3H), 1.39-1.26 (m, 6H)。	638.3
474	(3S )-7-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氟喹啉-8-基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-5H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 8.83 (dd,J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.66 (dd,J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.66 (td,J = 8.6, 5.1 Hz, 2H), 7.56-7.47 (m, 1H), 6.83 (ddd,J = 27.5, 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.29 (dd,J = 16.8, 7.5 Hz, 1H), 5.82 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 5.41-5.25 (m, 1H), 4.86-4.69 (m, 2H), 4.64-4.32 (m, 2H), 4.24-3.97 (m, 1H), 3.76-3.46 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.27-3.06 (m, 3H), 1.48 (dd,J = 7.0, 3.3 Hz, 3H)	580.2
475	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-環丙基哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51-7.50 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.37 (t,J = 15.6 Hz, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.54-5.50 (m, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 0.5H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.20 (d,J = 10.4 Hz, 0.5H), 3.98-3.94 (m, 0.6H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 0.4H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 1H), 1.51-1.50 (m, 1H), 1.39-1.37 (m, 5H), 1.29-1.25 (m, 7H), 0.42-0.37 (m, 4H)。	672.3
476	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.37 (t,J = 15.2 Hz, 1H), 5.98-5.70 (m, 2H), 5.53-5.51 (m, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.75-4.73 (s, 0.5H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 0.5H), 3.99-3.95 (m, 0.5H), 3.84 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 0.5H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.39 (d,J = 5.6 Hz, 6H), 1.27 (t,J = 7.6 Hz, 4H)。	696.2
477	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.37 (t,J = 13.6 Hz, 1H), 5.99-5.69 (m, 2H), 5.52-5.50 (m, 1H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 0.5H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 0.5H), 4.00-3.97 (m, 0.5H), 3.82-3.64 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 0.5H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 3H), 2.68 (t,J = 14.8 Hz, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 6H), 1.28 (t,J = 7.6 Hz, 4H)。	678.2
478	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-環丙基哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.36 (t,J = 15.2 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.53-5.50 (m, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 0.5H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 0.5H), 3.99-3.96 (m, 0.6H), 3.83-3.63 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 0.4H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.99-2.92 (m, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.37-1.35 (m, 5H), 1.29-1.26 (m, 6H), 0.41-0.37 (m, 4H)。	654.2
479	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52-7.50 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.60-6.53 (m, 1H), 6.37 (dd,J = 16.8, 1.2 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 5.10-4.85 (m, 0.5H), 4.82-4.62 (m, 3H), 4.52-4.46 (m, 0.5H), 4.10-3.99 (m, 1.5H), 3.83-3.57 (m, 4H), 3.49-3.35 (m, 4.5H), 3.30-3.20 (m, 0.4H), 3.07 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 2.95-2.85 (m, 0.6H), 1.34 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。	577.2
480	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.62-6.51 (m, 1H), 6.37 (d,J = 16.8 Hz ,1H), 6.00-5.72 (m, 2H), 5.34-5.33 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.53-4.36 (m, 1.5H), 4.21-4.16 (m, 0.5H), 3.97-3.95 (m, 0.5H), 3.81-3.77 (m, 0.5H), 3.57-3.50 (m, 1.5H), 3.42 (d,J = 13.2 Hz ,1.5H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.87-2.67 (m, 5H), 2.55-2.53 (m, 7H), 1.48-1.44 (m, 3H)。	683.2
481	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.84 (s, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.38 (t,J = 15.6 Hz, 1H), 5.84-5.54 (m, 2H), 5.27-5.26 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 0.5H), 4.84-4.83 (m, 0.5H), 4.71-4.70 (m, 0.5H), 4.42-4.32 (m, 1.5H), 4.06-4.03 (m, 0.5H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 0.5H), 3.06-2.97 (m, 3H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.06 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 1.47-1.38 (m, 6H)。	666.3
482	(3S,10S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.29 (t,J = 3.2 Hz, 1H), 7.10 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (d,J = 18 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.36-5.27 (m, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.54-4.19 (m, 6H), 3.99-3.78 (m, 1H), 3.62-3.38 (m, 3H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.78-2.34 (m, 6H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.48-1.45 (m, 3H)。	676.3
483	(3S,10R)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.29 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.40-5.29 (m, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 0.5H), 4.46-4.38 (m, 5H), 4.23-4.18 (m, 0.5H), 3.98-3.78 (m, 1H), 3.63-3.42 (m, 3H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.74-2.35 (m, 6H), 1.92-1.83 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 3H)。	676.3
484	(3S,10S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52 (s, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 5.77 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.42-5.34 (m, 1H), 5.00-4.83 (m, 1H), 4.73-4.68 (m, 0.5H), 4.38-4.23 (m, 5H), 4.01-3.98 (m, 0.5H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 1.5H), 3.16-3.00 (m, 1.5H), 2.74-2.38 (m, 6H), 1.85-1.80 (m, 4H), 1.41-1.38 (m, 6H)。	674.3
485	(3S,10R)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.53 (s, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.0 Hz, 1H), 5.77 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 5.42-5.36 (m, 1H), 4.99-4.84 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 0.5H), 4.37-4.23 (m, 5H), 4.01-3.98 (m, 0.5H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 1.5H), 3.16-3.01 (m, 1.5H), 2.72-2.35 (m, 6H), 1.85-1.81 (m, 4H), 1.41-1.32 (m, 6H)。	674.3
491	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 5.78 (t,J = 8.4 Hz , 1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 5.07-5.04 (m, 0.6H), 4.80-4.66 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1.4H), 4.13-4.07 (m, 0.5H), 3.75-3.62 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 0.5H), 3.05-3.02 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 6H)。	613.2
492	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.07 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 5.78 (t,J = 8.8 Hz , 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 5.08-5.04 (m, 0.6H), 4.79-4.67 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1.4H), 4.12-4.06 (m, 0.5H), 3.72-3.62 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 0.5H), 3.05-3.02 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 6H)。	629.2
493	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.67-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.8 Hz, 1H), 5.77 (t,J = 8.8 Hz , 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 5.07-5.05 (m, 0.6H), 4.81-4.68 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1.4H), 4.15-4.07 (m, 0.5H), 3.76-3.60 (m, 4H), 3.42-3.26 (m, 4.5H), 3.05-3.00 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 6H)。	595.2
494	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.56 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.67-6.52 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 0.6H), 4.84-4.71 (m, 1H), 4.40-4.32 (m, 1.4H), 4.08-4.02 (m, 0.6H), 3.79-3.55 (m, 4H), 3.49 (d,J = 6.4Hz, 3H), 3.32-3.29 (m, 1.4H), 3.05-3.02 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 6H)。	561.2
495	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 16 Hz, 1H), 6.00-5.70 (m, 2H), 5.43-5.36 (m, 1H), 4.99-4.69 (m, 1.5H), 4.40-4.21 (m, 1.5H), 3.98 (d,J = 14 Hz, 0.5H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.35-5.33 (m, 1.5H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 5H), 2.57-2.54 (m, 7H), 1.39-1.37 (m, 3H), 1.35-1.26 (m, 3H)。	713.2
496	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.57-7.52 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.64-6.50 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.01 (s, 0.5H), 4.84(s, 0.5H), 4.70 (s, 0.5H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 0.5H), 3.80-3.57 (m, 4H)，3.41-3.37 (d,J = 16.0 Hz, 3H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H),1.43-1.34(m, 6H)。1.25(s, 1H)	595.1
497	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.85-7.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 4H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.41-6.34 (m, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 5.41-5.40 (m, 1H), 5.06 (s, 0.5H), 4.81-4.79 (m, 0.5H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.13-4.09 (d,J = 16.0 Hz, 0.5H), 3.72-3.62 (m, 4H)，3.40 (s, 3H), 3.32-3.21 (m, 2H), 2.99-2.97 (d,J = 8.0 Hz, 0.5H),1.50-1.42 (m, 6H),1.25 (m, 1H)。	577.2
498	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.87-7.83 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 5.78 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 5.50-5.36 (m, 1H), 5.14-5.00 (m, 0.6H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.45-4.41(m, 1H), 4.41-4.34 (m, 0.4H), 4.16-4.08 (m, 0.6H), 3.78-3.63 (m, 6H), 3.52 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 0.4H), 3.05-2.95 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 6H)。	639.3
499	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.67-6.489 (m, 1H), 6.37 (t,J = 13.6 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.48-5.37 (m, 1H), 5.01-4.67 (m, 2H), 4.42-3.95 (m, 2H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H)，2.82-2.48 (m, 10H), 1.46-1.24 (m, 7H), 0.57-0.40 (m, 4H)。	689.3
500	(3S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.54-7.52 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 5.01-4.70 (m, 2H), 4.40-4.26 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.69-3.55 (m, 4H), 3.46-3.29 (m, 1H), 3.03-2.86 (m, 5H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.52-1.33 (m, 6H)。	662.3
501	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.75-7.54 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.08-6.95 (m, 2H), 6.67-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 16.0 Hz, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.50-5.47 (m, 1H), 5.03-5.00 (m, 0.5H), 4.83-4.69 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 1.5H), 4.10-4.03 (m, 0.5H), 3.82-3.62 (m, 6.5H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 6H)。	605.2
502	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.56-7,53 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.67-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 5.03-5.00 (m, 0.5H), 4.82-4.68 (m, 1H), 4.42-4.31 (m, 1.5H), 4.08-4.02 (m, 0.5H), 3.83-3.62 (m, 6.5H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 4H), 3.06-3.02 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 6H)。	639.2
506	(3S )-7-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-(甲氧基甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.90 (s, 1H), 7.46-7.27 (m, 2H), 6.83 (dd,J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.28 (dd,J = 16.7, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (dd,J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 3H), 1.43-1.36 (m, 3H)	579.2
508	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.84 (d,J = 12 Hz, 1H), 7.16 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.8 Hz, 1H), 5.78 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 5.08-5.04 (m, 0.6H), 4.82-4.65 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1.4H), 4.11-4.17 (m, 0.5H), 3.73-3.61 (m, 4H), 3.42-3.31 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 0.5H), 3.01 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 1.50-1.41 (m, 6H)。	595.2
509	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.84 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.19 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.8 Hz, 1H), 5.77 (t,J = 9.2 Hz , 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 5.07-5.04 (m, 0.6H), 4.80-4.66 (m, 1H), 4.44-4.35 (m, 1.4H), 4.15-4.12 (m, 0.5H), 3.72-3.64 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.26-3.22 (m, 0.5H), 3.02 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.49-1.43 (m, 6H)。	595.2
510	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.16 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.8 Hz, 1H), 5.78(t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 5.11-5.03 (m, 0.5H), 4.79-4.67 (m, 1H), 4.41-4..35 (m, 1.5H), 4.11-4.08 (m, 0.5H), 3.79-3.63 (m, 6H), 3.52 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.25-3.22 (m, 0.5H), 3.03-2.99 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 6H)。	639.3
511	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.18 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.67-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 15.6 Hz, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.46-5.36 (m, 1H), 5.11-5.01 (m, 0.5H), 4.78-4.67 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 1.5H), 4.16-4.12 (m, 0.5H), 3.78-3.60 (m, 6H), 3.52 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 0.5H), 3.03 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.49-1.43 (m, 6H)。	639.2
512	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.84 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.26-7.12 (m, 4H), 6.70-6.48 (m, 1H), 6.37 (t,J = 15.0 Hz, 1H), 5.78 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.46-5.36 (m, 1H), 5.12-5.04 (m, 0.5H), 4.78-4.67 (m, 1H), 4.42 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 0.5H), 4.11 (m, 0.5H), 3.82-3.58 (m, 6H), 3.52 (t,J = 4,6 Hz, 2H), 3.40-3.32 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 0.5H), 3.02-2.92 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 6H)。	621.3
513	(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.17 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.62 (dd,J = 10.4 Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 2.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 2.0 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 4.79-4.53 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 6H), 3.05-2.99 (m, 1H), 1.62 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。	595.2
514	(3S)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.59 (dd,J = 10.4 Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 2.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.78 (dd,J = 2.0 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 3H), 3.81-3.78 (m, 5H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H)。	567.2
515	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52 (s, 1H), 7.26-7.16 (m, 4H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.40-6.33 (m, 1H), 5.99-5.70 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 1H), 4.98-4.72 (m, 1.5H), 4.39-4.22 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 0.5H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 1.5H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.80-2.61 (m, 5.5H), 2.61-2.50 (m, 7H), 1.39-1.30 (m, 6H)。	661.3
516	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.77 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.39 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 8 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.68-4.62 (m, 3H), 4.53-4.30 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.65-3.43 (m, 2.5H), 3.37 (s, 3H), 3.35-3.33 (m, 0.5H), 3.09-2.98 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 3H)。	593.3
517	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.52 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 4H), 6.67-6.49 (m, 1H), 6.36 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.47-5.37 (m, 1H), 5.02-4.69 (m, 2H), 4.42-3.97 (m, 2H), 3.86-3.61 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.83-2.48 (m, 10H) , 1.39-1.24 (m, 7H), 0.57-0.36 (m, 4H)。	637.3
518	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.78 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.67-6.50 (m, 1H), 6.38 (dd,J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.50-5.38 (m, 1H), 4.80-4.62 (m, 3H), 4.59-4.26 (m, 2H), 4.06-3.92 (m, 0.5H), 3.90-3.74 (m, 2.5H), 3.67-3.47 (m, 1.5H), 3.46-3.33 (m, 4.5H), 3.17-2.96 (m, 2H), 1.61-1.44 (m, 3H)。	645.2
519	(3S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.55-7.52 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 5.01-4.70 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.04-3.30 (m, 9H), 3.03-2.84 (m, 5H), 1.42-1.33 (m, 6H)。	628.2
520	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.49 (s, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (dd,J = 2.0 Hz,J = 1.2 Hz, 1H) , 5.78 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 5.41-5.31 (m, 1H), 4.76-3.79 (m, 5H), 3.56-3.39 (m, 4H), 3.09-3.04 (m, 3H), 2.95-2.52 (m, 8H), 1.50-1.43 (m, 4H), 0.87-0.35 (m, 3H)。	659.3
521	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.83 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.0 Hz, 1H), 6.00- 5.72 (m, 2H), 5.42-5.31 (m, 1H), 5.08-4.64 (m, 2H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 3H), 3.41-3.01 (m, 4H), 2.79-2.53 (m, 10H), 1.47-1.37 (m, 6H)。	747.3
522	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.78 (s, 1H), 7.13-7.00 (m, 2H), 6.70-6.48 (m, 1H), 6.38 (dd,J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.52-5.37 (m, 1H), 4.78-4.60 (m, 3H), 4.58-4.26 (m, 2H), 4.06-3.92 (m, 0.5H), 3.89-3.74 (m, 2.5H), 3.69-3.42 (m, 1.5H), 3.42-3.27 (m, 4.5H), 3.98-3.16 (m, 2H), 1.62-1.42 (m, 3H)。	629.2
523	(3S)-7-(9-丙烯醯基-7,7-二氟-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.01-7.94 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.63-6.56 (m, 1H), 6.43 (dd,J = 1.6 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.86 (d,J = 10 Hz, 1H), 5.44-5.33 (m, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.66-3.50 (m, 3H), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.60-2.32 (m, 4H), 2.04-1.98 (m, 1H)。	643.2
544	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.84 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.07 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.0 Hz, 1H), 5.78 (t,J = 8.8 Hz , 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 0.6H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1.4H), 4.10-4.07 (m, 0.5H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 0.5H), 3.05-3.01 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 6H)。	629.2
545	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.84 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.07 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.0 Hz, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 5.08-5.03 (m, 0.6H), 4.80-4.66 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1.4H), 4.13-4.09 (m, 0.5H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 0.5H), 3.05-3.02 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 6H)。	629.2
546	(3S,10S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.18 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.62 (dd,J = 6.0 Hz, 16.4 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 1.6 Hz, 16.4 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.48-5.45 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.39-3.31 (m, 6H), 3.03-2.99 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 3H), 1.47 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。	595.2
547	(3S,10R)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.18 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.62 (dd,J = 10.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 2.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 2.0 Hz, 10.8 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.73-4.61 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 6H), 3.03 (dd,J = 2.4 Hz, 13.2 Hz, 1H), 1.63-1.61 (m, 3H), 1.47 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。	595.2
548	(3S,10R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.77 (s, 1H), 7.18 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.40 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.427-5.425 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 3H), 4.54-4.34 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.09-3.01 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 3H)。	611.3
549	(3S,10S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.78 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.03 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.64-6.51 (m, 1H), 6.39 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 5.46-5.45 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 3H), 4.51-4.28 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.07-3.05 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 3H)。	611.2
550	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.54 (s, 1H), 7.21 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.8 Hz, 1H), 5.99-5.71 (m, 2H), 5.48-5.38 (m, 1H), 5.01-4.70 (m, 1.5H), 4.39-4.24 (m, 1.5H), 4.07-3.97 (m, 0.5H), 3.80-3.65 (m, 2.5H), 3.40-3.26 (m, 1.5H), 3.09-2.99 (m, 1.5H), 2.84-2.64 (m, 5.5H), 2.64-2.45 (m, 5.5H), 1.45-1.25 (m, 6H)。	679.2
551	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.53 (s, 1H), 7.22 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 16.8 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.49-5.38 (m, 1H), 4.99-4.72 (m, 1.5H), 4.40-4.22 (m, 1.5H), 4.01-3.99 (m, 0.5H), 3.82-3.65 (m, 2.5H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.95-2.45 (m, 10H), 1.47-1.30 (m, 7H), 0.84-0.15 (m, 4H)。	655.3
552	(3S,10R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.78 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.08 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.50 (m, 1H), 6.38 (dd,J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.50-5.38 (m, 1H), 4.80-4.62 (m, 3H), 4.59-4.29 (m, 2H), 4.06-3.92 (m, 0.5H), 3.89-3.75 (m, 2.5H), 3.67-3.47 (m, 1.5H), 3.46-3.32 (m, 4.5H), 3.15-2.97 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 3H)。	645.2
553	(3S,10S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.78 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.07 (td,J = 8.8 Hz, 2 Hz, 1H), 6.67-6.50 (m, 1H), 6.38 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.51-5.40 (m, 1H), 4.78-4.60 (m, 3H), 4.59-4.26 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 0.5H), 3.88-3.74 (m, 2.5H), 3.67-3.47 (m, 1.5H), 3.46-3.32 (m, 4.5H), 3.15-2.97 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 3H)。	645.2
554	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.06 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.38 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 5.78 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 0.5H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1.5H), 4.11- 4.07 (m, 0.5H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.52 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.42 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 0.5H), 3.04-3.00 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 6H)。	673.2
555	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.844 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.293-7.27 (m, 1H), 7.07 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 6.67-6.50 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 5.78 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 5.11-5.00 (m, 0.5H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.44-4.31 (m, 1.5H), 4.13- 4.09 (m, 0.5H), 3.78-3.61 (m, 4H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.53 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.43 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 0.5H), 3.05-3.01 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 6H)。	673.2
556	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.87(s, 1H), 7.10 (t,J = 11.6 Hz, 1H), 6.71-6.53 (m, 1H), 6.46-6.37 (m, 1H), 6.10-5.69 (m, 1H), 5.85-5.79 (m, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 5.14-4.69 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 3H), 3.46-3.26 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.80-2.56 (m, 10H), 1.51-1.40 (m, 6H)。	747.3
557	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.90 (s, 1H), 7.14 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 6.68-6.49 (m, 1H), 6.42-6.33 (m, 1H), 6.07-5.65 (m, 1H), 5.81-5.76 (m, 1H), 5.42-5.32 (m, 1H), 5.09-4.64 (m, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.78-3.63(m, 3H), 3.43-3.24(m, 2H), 3.11-2.99(m, 2H), 2.78-2.54 (m, 10H), 1.51-1.45 (m, 6H)。	747.3
558	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.56-7.53 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 4H), 6.67-6.50 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 5.04-4.98 (m, 0.5H), 4.86-4.68 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1.5H), 4.08-4.03 (m, 0.5H), 3.83-3.64 (m, 6.5H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.36-3.19 (m, 4H), 3.01-2.97 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 6H)。	587.2
559	(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.40 (dd,J = 1.6 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 1.6 Hz, 10.8 Hz, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 4.75-4.59 (m, 2H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 6H), 3.05-3.01 (m, 1H), 1.62-1.61 (m, 3H), 1.49 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。	629.1
560	(3S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 5.77 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.74-4.60 (m, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.19 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.69-3.31 (m, 5.5H), 2.99-2.85 (m, 4.5H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 3H), 1.49-1.41 (m, 3H)。	662.3
561	2-(4-(((3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙腈		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.50-5.43 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.14-2.84 (m, 8H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.95-1.69 (m, 7H), 1.52(dd,J = 1.6 Hz, 1.6 Hz, 3H) , 1.44-1.31 (m, 3H), 1.08-1.04 (m, 3H)。	688.3
562	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.87 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 2H), 6.76-6.54 (m, 1H), 6.46-6.38 (m, 1H), 6.11-5.70 (m, 1H), 5.85-5.79 (m, 1H), 5.47-5.35 (m, 1H), 5.13-5.07 (m, 0.5H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1.5H), 4.19-4.05 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 2H), 3.44-5.28 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.79-2.53 (m, 11H), 1.51-1.42 (m, 6H)。	713.3
563	(3S,10R)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.07 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.40 (dd,J = 1.6 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 1.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 5.45-5.44 (m, 1H), 4.73-4.58 (m, 2H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 6H), 3.05-3.01 (m, 1H), 1.61 (m,J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。	629.2
564	(3S,10S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.07 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.40 (dd,J = 1.6 Hz, 16.4 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.48-5.45 (m, 1H), 4.76-4.59 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 6H), 3.04-3.00 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 3H), 1.46 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。	629.2
565	(3S,10S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.07 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.43-6.38 (dd,J = 1.6 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.79-5.76 (dd,J = 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 4H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.47-3.06 (m, 3H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.54-2.29 (m, 3H), 1.83-1.81 (m, 4H), 1.61-1.59 (m, 3H), 1.48-1.46 (m, 3H)。	724.2
566	(3S,10R)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.07 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.43-6.38 (dd,J = 1.6 Hz, 16.4 Hz, 1H), 5.78-5.76 (dd,J = 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.33-5.32 (m, 1H), 4.67-4.60 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 4H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 3H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.77-2.60 (m, 3H), 2.46-2.35 (m, 3H), 1.84-1.82 (m, 4H), 1.61-1.59 (m, 3H), 1.49-1.48 (m, 3H)。	724.2
567	(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.42 (dd,J = 1.6 Hz, 16.4 Hz, 1H), 5.78 (dd,J = 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 4H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 6H), 3.09-3.04 (m, 1H), 1.59 (d,J = 2.8 Hz, 3H), 1.49-1.46 (m, 3H)。	659.3
568	(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(羥基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.08 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.43 (dd,J = 1.2 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.37-5.34 (m, 1H), 4.73-4.61 (m, 2H), 4.23-4.20 (m, 2H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.45-3.31 (m, 3H), 3.09-3.05 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.63 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.46-1.43 (m, 3H)。	615.3
569	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.15 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.75-6.51 (m, 1H), 6.38 (t,J = 14.0 Hz, 1H), 5.99-5.69 (m, 2H), 5.37-5.33 (m, 1H), 5.07 (m, 0.5H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1.5H), 4.15 (m, 0.5H), 3.78-3.61 (m, 5.5H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.73-2.51 (m, 11H), 1.50-1.43 (m, 6H)。	697.3
570	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.12 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.38 (t,J = 15.6 Hz, 1H), 5.99-5.71 (m, 2H), 5.51-5.45 (m, 1H), 5.01-4.77 (m, 1.5H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.84-3.62 (m, 6H), 3.42-3.23 (m, 2.5H), 3.01 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 10H), 1.42-1.32 (m, 6H)。	697.3
571	(3S)-7-(9-丙烯醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.85 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.72-6.64 (m, 1H), 6.49-6.45 (m, 1H), 5.90 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.50-5.36 (m, 2H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.36-3.22 (m, 6H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 1H)。	621.2
572	(3S)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.80 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.37 (dd,J = 1.6 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.90 (dd,J = 1.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 3H), 3.80-3.79 (m, 5H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, 4H), 3.04-3.00 (m, 1H)。	601.1
573	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.60 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 4H), 6.67-6.58 (m, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 5.85-5.80 (m, 1H), 5.52-5.50 (m, 1H), 5.07-5.06 (m, 0.5H), 4.91-4.87 (m, 0.5H), 4.78-4.75 (m, 0.5H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.35-3.31(m, 1.5H) , 3.05-3.01 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 6H)。	543.2
574	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.90 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 4H), 6.70-6.40 (m, 2H), 6.12-5.82 (m, 2H), 5.42-5.38 (m, 1H), 5.13-5.10 (m, 0.5H), 4.86-4.73 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 1.5H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.06-2.97(m, 1H), 2.91-2.80 (m, 4H) , 2.72-2.64 (m, 4H), 1.66-1.65 (m, 3H), 1.56-1.49 (m, 4H), 1.25-1.23 (m, 3H)。	659.3
575	2-(4-(((3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙醯胺		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.84 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.8 Hz, 1H), 5.78 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.45-5.27 (m, 2H), 5.05-5.02 (m, 0.5H), 4.78-4.67 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1.5H), 4.10-4.05 (m, 0.5H), 3.75-3.50 (m, 3H), 3.36-2.95 (m, 5.5H), 2.93-2.50 (m, 9H), 1.49-1.39 (m, 6H)。	706.3
576	(3S,10S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.18 (q,J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.40 (dd,J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 2H), 4.46-4.32 (m, 4H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 3H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.47-2.28 (m, 3H), 1.82-1.81 (m, 4H), 1.61-1.60 (m, 3H), 1.48 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。	690.2
577	(3S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.17 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.78-5.76 (dd,J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.32-5.31 (m, 1H), 4.66-4.57 (m, 2H), 4.44-4.32 (m, 4H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 3H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.49-2.27 (m, 3H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.62-1.60 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 3H)。	690.3
578	(3S,10R)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.80 (s, 1H), 7.18 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 10.8 Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 1.2 Hz, 10.0 Hz, 1H), 5.44-5.39 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 3H), 3.80-3.78 (m, 5H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 4H), 3.04-3.00 (m, 1H)。	567.2
579	(3S,10S)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.59 (dd,J = 10.4 Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.37 (dd,J = 2.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.78 (dd,J = 2.0 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 3H), 3.81-3.78 (m, 5H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H)。	567.2
580	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.87 (d,J = 6.0, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.73-6.55 (m, 1H), 6.46-6.37 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 5.13-4.70 (m, 1.5H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.11-3.70 (m, 3H), 3.52-3.32 (m, 1.5H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.84-2.55 (m, 10H), 1.52-1.43 (m, 7H), 0.57-0.42 (m, 4H)。	689.3
581	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.87 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.72-6.54 (m, 1H), 6.46-6.37 (m, 1H), 5.86-5.79 (m, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 5.12-4.68 (m, 1.5H), 4.52-4.33 (m, 1H), 4.19-3.67 (m, 3H), 3.51-3.27 (m, 1.5H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.87-2.51 (m, 10H), 1.52-1.29 (m, 7H), 0.59-0.44 (m, 4H)。	689.3
587	(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((二甲基胺基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮		¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.44-6.38 (m, 1H), 5.77 (dd,J = 10.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.42-5.36 (m, 1H), 4.68-4.64 (m, 2H), 4.18 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 7H), 1.62-1.59 (m, 3H), 1.50-1.46 (m, 3H)。	642.2
588	8'-((2S ,5R )-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11'-(2,4-二氟苯基)-10'-(三氟甲基)-2'H ,4'H ,6'H -螺[氧雜環丁烷-3,3'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉]-6'-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.97 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (dq,J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 - 6.72 (m, 1H), 6.28 (ddd,J = 16.7, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (ddd,J = 9.7, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.87-4.60 (m, 3H), 4.55-4.36 (m, 3H), 4.34-3.69 (m, 4H), 3.62-3.40 (m, 3H), 1.49-1.25 (m, 6H)	607.2
489	8'-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d₈ )-11'-(2,4-二氟苯基)-10'-(三氟甲基)-2'H ,4'H ,6'H -螺[氧雜環丁烷-3,3'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉]-6'-酮		¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 8.00 (s, 1H), 7.30 (q,J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (dd,J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (dd,J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd,J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.82-4.54 (m, 2H), 4.43 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 2H)	587.2

合成中間物：

7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

2-乙醯胺基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(2)

向2-胺基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(50.00 g，160.51 mmol)於AcOH (500 mL)中之混合物中添加Ac₂ O (19.66 g，192.61 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16小時。完成後，將混合物冷卻至室溫，過濾且用石油醚(200 mL)洗滌純化，得到呈白色固體之粗產物(35 g，62%產率)。MS (ESI)m/z ： 353.9 [M+H]⁺ 。

2-乙醯胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3)

向2-乙醯胺基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(35.00 g，98.98 mmol)於DMF (350 mL)中之混合物中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(70.09 g，395.99 mmol)、HMPA (70.98 g，395.99 mmol)及CuI (15.05 g，79.19 mmol)。將混合物在90℃下在N₂ 下攪拌16小時。完成後，將混合物倒入水(300 mL)，用EtOAc (3x200 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(500 mL)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱使用石油醚/EtOAc (100/1至20/1)之梯度純化，得到呈白色固體之所需產物(25.00 g，84%產率)。MS (ESI)m/z ： 296.0 [M+H]⁺ 。

2-胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4)

將2-乙醯胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(20.00 g，67.79 mmol)於HCl/MeOH (200 mL)中之混合物在70℃下攪拌2小時。濃縮混合物且添加NaHCO₃ 飽和水溶液(100 mL)。所得混合物用EtOAc (3x50 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(100 mL)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中移除溶劑，得到呈黃色固體之粗產物(18.00 g，粗物質)。MS (ESI)m/z ： 254.0 [M+H]⁺

2-胺基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5)

向2-胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(28.00 g，110.23 mmol)於AcOH (280 mL)中之混合物中添加N-碘丁二醯亞胺(35.00 g，143.29 mmol)。將混合物在50℃下攪拌16小時。完成後，將混合物倒入水(400 mL)，用EtOAc (3 × 250 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(400 mL)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾及濃縮之後，殘餘物用PE (200 mL)洗滌，得到呈白色固體之粗產物(38.00 g，粗物質)。MS (ESI)m/z ： 379.9 [M+H]⁺

2-胺基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(6)

向2-胺基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(25.00 g，65.96 mmol)於二㗁烷(200 mL)及水(200 mL)中之溶液中添加NaOH (5.28 g，131.92 mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。完成後，將混合物倒入水(200 mL)。將pH調節至4至5且用EtOAc (3×150 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(300 mL)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥。在真空中移除溶劑，得到呈黃色固體之2-胺基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(23 g，粗物質)。MS (ESI)m/z ： 365.9 [M+H]⁺

7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(7)

將2-胺基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(5 g，13.71 mmol)及脲(16.45 g，274.2 mmol)之混合物在200℃下攪拌5小時。完成後，將混合物冷卻至80℃，將水(100 mL)添加至溶液中且攪拌1小時。混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(100 mL)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥。在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱使用石油醚/EtOAc (4/1)之混合物純化，得到呈白色固體之所需產物(1.76 g，33%產率)。MS (ESI)m/z ： 388.8 [M-H]^-

11'-氯-10'-(三氟甲基)-2'H ,4'H ,6'H -螺[氧雜環丁烷-3,3'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉]-6',8'(7'H )-二酮

[3-(硫基甲基)氧雜環丁-3-基]甲醇(2)

將硫氫化鈉水合物(0.209 g，2.82 mmol，1.1當量)懸浮於無水DMF (18 mL)中且用氬氣吹掃。在密封瓶中將(3-(溴甲基)氧雜環丁-3-基)甲醇(0.3 mL，2.57 mmol，1.0當量)溶解於無水DMF (1 mL)中且用氬氣吹掃。15分鐘後，將(3-(溴甲基)氧雜環丁-3-基)甲醇之溶液添加至硫氫化鈉懸浮液中且將密封瓶在45℃下在氬氣下攪拌2小時。之後，反應混合物未經表徵、處理及純化即用於下一步驟中(在氬氣氛圍下經由注射器轉移至容器中)。

7-氯-8-({[3-(羥基甲基)氧雜環丁-3-基]甲基}硫基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-2,4-二酮(3)

向含有以下之瓶：7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-2,4-二酮(1.0 g，2.56 mmol，1.0當量)中添加K₂ CO₃ (0.708 g，5.12 mmol，2.0當量)及碘化銅(I) (0.488 g，2.56 mmol，1.0當量)。添加溶劑、異丙醇(40 mL)及乙二醇(40 mL)，且用氬氣吹掃瓶20分鐘。隨後在氬氣下經由注射器將粗物質[3-(硫基甲基)氧雜環丁-3-基]甲醇(0.344 g，2.56 mmol，1.0當量)添加至反應混合物中。在80℃下攪拌密封瓶隔夜。根據UPLC，繼續存在15%之芳基碘。接著，添加額外新鮮製備[3-(硫基甲基)氧雜環丁-3-基]甲醇(0.138 g，1.02 mmol，0.4當量)。將反應瓶用氬氣吹掃，密封，且在80℃下攪拌隔夜。根據UPLC，繼續存在6%之芳基碘。隨後濃縮反應混合物，且將所得油狀物懸浮於NH₄ Cl飽和水溶液中，隨後劇烈攪拌20分鐘。NH₄ Cl溶液用EtOAc (3 x 100 mL)洗滌，隨後經合併有機層用NH₄ Cl飽和水溶液(1 x 100 mL)洗滌及經MgSO₄ 乾燥。藉由旋轉蒸發濃縮經合併有機層。藉由急驟層析(Interchim puriFlash® F0120矽膠管柱，MeOH/EtOAc =10:90，60分鐘)純化，得到純度不佳之標題化合物。藉由層析(Interchim，puriFlash® F0120矽膠管柱)使用EtOAc/丙酮(1:1，30分鐘)再純化，得到呈白色固體之標題化合物(0.535 g，53%產率)：¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.86 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.12 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.71 (d,J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H)；LRMS-ESI (m/z) [M - H]^- ，C₁₄ H₁₁ ClF₃ N₂ O₄ S計算值395.01，實驗值395.3。

11'-氯-10'-(三氟甲基)-2'H ,4'H ,6'H -螺[氧雜環丁烷-3,3'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉]-6',8'(7'H )-二酮(4)

將7-氯-8-({[3-(羥基甲基)氧雜環丁-3-基]甲基}硫基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-2,4-二酮(0.485 g，1.222 mmol，1.0當量)及三苯膦(1.28 g，4.89 mmol，4.0當量)溶解於CH₂ Cl₂ (無水，19.4 mL)中且在氬氣下歷經15分鐘冷卻至0℃，接著歷經1分鐘逐滴添加含偶氮二甲酸二-對-氯苯甲酯(偶氮二甲酸二-(4-氯苯甲酯)，1.80 g，4.89 mmol，4.0當量)之無水CH₂ Cl₂ 。使反應物在0℃下在氬氣下攪拌60分鐘。60分鐘後UPLC指示無剩餘起始物質。經沈澱固體在真空下藉由過濾分離且用CH₂ Cl₂ 洗滌。濾液用NH₄ Cl飽和水溶液洗滌。分離各層，且水層用CH₂ Cl₂ (2 x 25 mL)洗滌。經合併有機層經旋轉式蒸發器乾燥。藉由管柱層析(Interchim puriFlash^® F0080矽膠管柱)純化，用EtOAc/己烷(3:2，60分鐘)溶離，得到標題化合物。藉由旋轉蒸發將具有所需產物之溶離份蒸發至乾燥且將所得物質懸浮於己烷/EtOAc (5:3)之混合物中且劇烈攪拌。濾出固體，且在真空下乾燥。得到呈白色固體之標題化合物(340 mg，67%產率)：¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.01 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.39 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 (br s, 2H)；¹³ C NMR (75 MHz, DMOS-d₆ ) δ 160.7, 156.3, 151.6, 145.1, 135.6, 129.7, 128.6, 128.4, 123.0, 116.3, 77.5, 65.1, 51.4, 41.4, 37.6；LRMS-ESI (m/z) [M - H]^- ，C₁₄ H₉ ClF₃ N₂ O₃ S計算值377.00，實驗值376.84。 X. 實例448：

(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

(R)-7-(環氧乙烷-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(2)

在20℃下在氮氣氛圍下向3-硝基苯磺酸(S)-環氧乙烷-2-基甲酯(7.9, 30.7 mmol)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(7.0 g，30.7mmol)於乙腈(50 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(12.7 g，92.1 mmol)。將混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌20小時。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱用2%甲醇/二氯甲烷溶離，得到呈淡黃色油狀物之產物(6.2 g，24.7 mmol)。MS (ESI)m/z ： 249.1 [M+H]⁺ 。

(R)-1-氫硫基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)丙-2-醇(3)

在0℃下向(R)-7-(環氧乙烷-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤(6.1 g，24.6 mmol)及氟化四丁銨(30.7 mL，30.7 mmol，1.0 M/四氫呋喃)於四氫呋喃(50 mL)中之混合物中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽硫(5.4 g，30.7 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物倒入水(200 mL)，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(300 mL)洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(50/1)溶離來純化，得到呈淡黃色油狀物之(R)-1-氫硫基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)丙-2-醇(4.8 g，17.0 mmol，70%產率)。MS (ESI)m/z ： 283.1 [M+H]⁺ 。

(R)-7-溴-6-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)丙基)硫基)喹唑啉-2(1H)-酮(4)

向7-溴-6-氯-4-羥基-8-碘喹唑啉-2(1H)-酮(3.9 g，10.0 mmol)、碳酸鉀(4.14 g，30.0 mmol)、(R)-1-氫硫基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)丙-2-醇(3.1 g，11.0 mmol)及4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.16 g，2.0 mmol)於二㗁烷(128 mL)中之混合物中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.92 g，1.0 mmol)。將混合物在55℃下在氮氣氛圍下攪拌8小時。在完成之後，過濾混合物。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析(1-5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之(R)-7-溴-6-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)丙基)硫基)喹唑啉-2(1H)-酮(3.5 g，63%產率)。MS (ESI) m/z：557.0 [M+H]⁺ 。

(S)-10-溴-9-氯-7-羥基-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

在0℃下向(R)-7-溴-6-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)丙基)硫基)喹唑啉-2(1H)-酮(3.5 g，6.3 mmol)及三苯膦(2.0 g，7.5 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(1.6 g，7.5 mmol)。將混合物在0℃下攪拌20分鐘。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，5-95%乙腈/水)純化，得到呈淡黃色固體之(S)-10-溴-9-氯-7-羥基-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮。MS (ESI)：m/z ： 539.0 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

向(S)-10-溴-9-氯-7-羥基-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.05 g，2.0 mmol)及K₂ CO₃ (828 mg，6.0 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物中添加2,4,6-三異丙基苯-1-磺醯基氯(906 mg，3.0 mmol)。將混合物在20℃下攪拌5小時。向混合物中添加(2R,5S)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.28 g，6.0 mmol)且在20℃下再攪拌3小時。完成後，在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱使用1-5%甲醇/二氯甲烷作為梯度純化，得到呈黃色固體之所需產物(580 mg，0.80 mmol，40%產率)。LC-MS m/z：735.1 [M+H]⁺ ；

(2R,5S)-4-((3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7)

向(2R,5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(210 mg，0.28 mmol)及三正磷酸鉀(178 mg，0.84 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (40.2 mg，0.05 mmol)及2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧

㖦(391 mg，1.4 mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱使用1-5%甲醇/二氯甲烷作為梯度純化，得到呈黃色固體之(2R,5S)-4-((3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(203 mg，0.25 mmol)。MS (ESI)m/z ： 801.2 [M+H]⁺ 。

(3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在20℃下向(2R,5S)-4-((3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(203 mg，0.25 mmol)於二氯甲烷(3 ml)中之冷卻的混合物中添加三氟乙酸(1 mL)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱使用1-5%甲醇/二氯甲烷作為梯度純化，得到呈黃色固體之(3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(116 mg，0.165 mmol)。MS (ESI)m/z ： 701.2[M+H]⁺ 。

(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(116 mg，0.165 mmol)及三乙胺(100 mg，1.0 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(31 mg，0.25 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入冰水(50 mL)且用乙酸乙酯(3x20 mL)萃取。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型高效液相層析(10%至95%乙腈/水)純化，得到呈白色固體之產物(43 mg，0.06 mmol)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.59-7.53 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.61-6.48 (m, 1H), 6.40-6.32 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.54-5.38 (brs, 1H), 5.03-4.96 (brs, 0.5 H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.38-4.09 (m, 2.5H), 4.07-3.96 (m, 3.5H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 5.5H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 3H)。MS (ESI)m/z ： 755.1 [M+H]⁺ 。 Y. 實例462：

(R)-7-(環氧乙烷-2-基甲基)-2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬烷(2)

在0℃下在氮氣氛圍中向3-硝基苯磺酸(S)-環氧乙烷-2-基甲酯(5.9 g，22.8 mmol)、2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬烷草酸酯(4.5 g，20.7 mmol)於乙腈(60 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(14.3 g，103.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(20/1)之混合物溶離，得到呈棕色油狀物之(R)-7-(環氧乙烷-2-基甲基)-2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬烷(3.45 g，91%產率)。MS (ESI)m/z ： 180.1 [M+H]⁺ 。

(R)-1-氫硫基-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)丙-2-醇(3)

在0℃下向(R)-7-(環氧乙烷-2-基甲基)-2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬烷(3.74 g，20.4 mmol)於四氫呋喃(70 mL)中之混合物中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽硫(5.45 g，30.6 mmol)及氟化四丁銨(1.0 M/四氫呋喃，6.1 mL，6.1 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌6小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離來純化，得到呈棕色油狀物之(R)-1-氫硫基-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)丙-2-醇(3.47 g，78%產率)。MS (ESI)m/z ： 218.2 [M+H]⁺ 。

(R)-7-溴-6-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)丙基)硫基)喹唑啉-2(1H)-酮(4)

向7-溴-6-氯-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.93 g，12.3 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(5.09 g，36.8 mmol)、(R)-1-氫硫基-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)丙-2-醇(3.47 g，16.0 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.42 g，2.45 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(1.12 g，1.23 mmol)。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離來純化，得到呈橙色固體之(R)-7-溴-6-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)丙基)硫基)喹唑啉-2(1H)-酮(4.47 g，74%產率)。MS (ESI) m/z：492.4 [M+H]⁺ 。

(S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-溴-9-氯-7-羥基-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

向(R)-7-溴-6-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)丙基)硫基)喹唑啉-2(1H)-酮(3.9 g，7.95 mmol)及三苯基膦烯(4.16 g，15.9 mmol)於四氫呋喃(70 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(2.77 g，15.9 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，將混合物倒入冰水(100 mL)且用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(50/1)溶離來純化，得到呈淡黃色固體之(S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-溴-9-氯-7-羥基-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(2.66 g，71%產率)。MS (ESI) m/z：474.4 [M+H]⁺ 。

(S)-4-((S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

在0℃下向(S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-溴-9-氯-7-羥基-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.20 g，2.54 mmol)及碳酸鉀(1.63 g，25.40 mmol)於乙腈(100 mL)中之混合物中添加2,4,6-三異丙基苯磺醯基氯(2.30 g，7.63 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘且在30℃下攪拌1小時。完成後，將(2R,5S)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.53 g，7.63 mmol)添加至反應溶液中。在0℃下攪拌反應混合物再1小時。完成後，將混合物倒入冰水(300 mL)且用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。濃縮混合物且殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 20%至95%)純化，得到呈乳白色固體之(S)-4-((S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(860 mg，51%產率)。MS (ESI)m/z ： 655.3[M+H]⁺ 。

(S)-4-((S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7)

向(S)-4-((S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.30 mmol)及三正磷酸鉀(325 mg，1.53 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)及水(1 mL)中之混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (45 mg，0.06 mmol)及(4-氟苯基)

酸(214 mg，1.52 mmol)。將混合物在85℃下攪拌2小時。完成後，混合物用四氫呋喃(50 mL)稀釋且濾出不溶性固體。濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(50/1)溶離來純化，得到呈淡黃色油狀物之(S)-4-((S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(214 mg，粗物質)。MS (ESI) m/z：670.2 [M+H]⁺ 。

(S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

向(S)-4-((S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(214 mg，0.32 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。完成後，混合物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(50/1)溶離來純化，得到呈黃色固體之(S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(130 mg，71%產率)。MS (ESI) m/z：570.1 [M+H]⁺ 。

(S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(S)-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(100 mg，0.17 mmol)及三乙胺(54 mg，0.51 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(43 mg，0.34 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，將混合物倒入冰水(15 mL)且用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由製備型高效液相層析(20%至95%乙腈/水作為梯度)純化，得到呈淡黃色固體之產物(50 mg，46%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.48 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 4H), 6.62-6.52 (m, 1H), 6.36 (d,J = 18.0 Hz, 1H), 5.77 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.64 (m, 0.5H), 4.54-4.38 (m, 5H), 4.21-4.19 (m, 0.5H), 3.96-3.95 (m, 0.5H), 3.81-3.77 (m, 0.5H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.48-1.44 (m, 3H)。MS (ESI) m/z：624.1 [M+H]⁺ 。 Z. 實例481：

(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

(R)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)丙二酸二甲酯(3)

在0℃下在氮氣氛圍中向氫化鈉(4.58 g，190.87 mmol)於二甲基甲醯胺(208 mL)及四氫呋喃(104 mL)中之混合物中逐滴添加丙二酸二甲酯(21.6 g，163.6 mmol)。使混合物升溫至室溫持續1小時，隨後逐滴添加(S)-4-(碘甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(26.4 g，109.07 mmol)。將混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。完成後，混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，水層用乙酸乙酯(2x500 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱用石油醚/乙酸乙酯(50/1)溶離來純化，得到呈淡黃色液體之(R)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)丙二酸二甲酯(18 g，67%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.16-4.10 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。

(R)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)丙烷-1,3-二醇(4)

在0℃下在氮氣氛圍下向氫化鋰鋁(4.07 g，107.2 mmol)於四氫呋喃(150 mL)中之混合物中逐滴添加(R)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)丙二酸二甲酯(8.8 g，35.74 mmol)。將混合物在0℃至室溫下攪拌2小時。完成後，混合物用醚(100 mL)稀釋且冷卻至0℃，用4 mL水、隨後4 mL 15%氫氧化鈉溶液及12 mL水淬滅。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀物之(R)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)丙烷-1,3-二醇(5.32 g，78%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.25-4.18 (m, 1H), 4.09 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.53 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。

雙(4-甲基苯磺酸(R)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)丙烷-1,3-二酯) (5)

在0℃下向(R)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)丙烷-1,3-二醇(5.32 g，27.96 mmol)、4-二甲胺基吡啶(444 mg，3.63 mmol)及三乙胺(11.3 g，111.84 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加4-甲苯磺醯基氯(18.98 g，99.54 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加200 mL水且用二氯甲烷(3x200 mL)萃取。濃縮有機相且殘餘物藉由矽膠管柱用石油醚/乙酸乙酯= 10/1溶離來純化，得到呈白色固體之雙(4-甲基苯磺酸(R)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)丙烷-1,3-二酯) (10.16 g，73%產率)。MS (ESI)m/z ： 499.1 [M+H]⁺ 。

(R)-1-苯甲基-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)氮雜環丁烷(6)

在室溫下向雙(4-甲基苯磺酸(R)-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)丙烷-1,3-二酯) (9.9 g，19.8 mmol)、苯基甲胺(7.6 mL，69.44 mmol)於乙腈(90 mL)中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(7.6 mL，43.69 mmol)。將混合物加熱至回流隔夜。完成後，添加200 mL水且用二氯甲烷(3 × 200 mL)萃取。濃縮有機相且殘餘物藉由矽膠管柱用石油醚/乙酸乙酯= 1/1溶離來純化，得到呈棕色液體之(R)-1-苯甲基-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)氮雜環丁烷(2.84 g，55%產率)。MS (ESI)m/z ： 262.2 [M+H]⁺ 。

(R)-3-(1-苯甲基氮雜環丁烷-3-基)丙烷-1,2-二醇(7)

在室溫下向(R)-1-苯甲基-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基)甲基)氮雜環丁烷(2.84 g，10.88 mmol)於二氯甲烷(28 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(14 mL)。隨後將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，濃縮混合物且用氨溶液將pH調節至7至8，隨後濃縮，得到呈黃色固體之(R)-3-(1-苯甲基氮雜環丁烷-3-基)丙烷-1,2-二醇(9.4 g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)m/z ： 222.1[M+H]⁺ 。

(R)-3-(氮雜環丁烷-3-基)丙烷-1,2-二醇(8)

在室溫下向(R)-3-(1-苯甲基氮雜環丁烷-3-基)丙烷-1,2-二醇(4.577 g，20.7 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加鈀/木炭(10%) (400 mg)。在氫氣保護下在50℃下攪拌混合物隔夜。完成後，過濾混合物且濃縮，得到呈黃色油狀物之(R)-3-(氮雜環丁烷-3-基)丙烷-1,2-二醇(4.2 g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/z：132.1 [M+H]⁺ 。

(R)-3-(2,3-二羥基丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(9)

在0℃下向(R)-3-(氮雜環丁烷-3-基)丙烷-1,2-二醇(1.43 g，10.88 mol)及碳酸鈉(3.46 g，32.64 mmol)於四氫呋喃(28 mL)及水(28 mL)中之混合物中緩慢添加氯甲酸苯甲酯(2.23 g，13.06 mol)。將混合物在0℃下攪拌隔夜。完成後，混合物用乙酸乙酯(100 mL)萃取，有機相用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇= 50/1溶離來純化，得到呈無色油狀物之(R)-3-(2,3-二羥基丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.6 g，55%產率，對於2個步驟)；MS (ESI)m/z ： 266.1[M+H]⁺ 。

(R)-3-(2-羥基-3-(甲苯磺醯基氧基)丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(10)

在0℃下向(R)-3-(2,3-二羥基丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.6 g，6.03 mmol)及三乙胺(1.22 g，12.06 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加4-甲苯磺醯氯(1.03 g，5.43 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(50/1)溶離來純化，得到呈淡黃色油狀物之(R)-3-(2-羥基-3-(甲苯磺醯基氧基)丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.7 g，67%產率)。MS (ESI)m/z ： 420.1 [M+H]⁺ 。

(R)-3-(3-(硫乙醯基)-2-羥基丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(11)

向(R)-3-(2-羥基-3-(甲苯磺醯基氧基)丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.4 g，3.34 mmol)於丙酮(20 mL)中之混合物中添加硫乙酸鉀(1.14 g，10.02 mmol)。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時。完成後，過濾混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(60/1)溶離來純化，得到呈無色油狀物之(R)-3-(3-(硫乙醯基)-2-羥基丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(800 mg，74%產率)。MS (ESI)m/z ： 324.1 [M+H]⁺ 。

(R)-3-(3-((7-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-8-基)硫基)-2-羥基丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(13)

將7-(4-氟苯基)-4-羥基-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(927 mg，2.06 mmol)、(R)-3-(3-(硫乙醯基)-2-羥基丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(800 mg，2.48 mmol)、碘化銅(I) (197 mg，1.03 mmol)及碳酸鉀(853 mg，6.18 mmol)於乙烷-1,2-二醇(12 mL)及i-PrOH (12 mL)中之混合物在氮氣氛圍下在85℃下攪拌18小時。完成後，添加乙酸乙酯(200 mL)，有機相用水(2x150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱使用二氯甲烷/乙酸乙酯(3/1)純化，得到呈黃色固體之(R)-3-(3-((7-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-8-基)硫基)-2-羥基丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(320 mg，粗物質)。MS (ESI)m/z ： 604.0 [M+H]⁺ 。

3-(((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-羥基-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(14)

在0℃下向(R)-3-(3-((7-(4-氟苯基)-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-8-基)硫基)-2-羥基丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(258 mg，0.43 mmol)及三苯基膦烯(448 mg，1.71 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中之混合物中添加1,2-雙[(4-氯苯基)甲基]酯(627 mg，1.71 mmol)。將混合物在0℃下攪拌45分鐘。完成後，將混合物倒入冰水(100 mL)且用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取。濃縮混合物且殘餘物藉由C18管柱使用30-95%乙腈/水作為梯度純化，得到呈白色固體之3-(((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-羥基-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(117 mg，47%產率)。MS (ESI)m/z ： 586.0 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(15)

在室溫下向3-(((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-羥基-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(75 mg，0.128 mmol)及碳酸鉀(177 mg，1.282 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中逐份添加4-甲基苯磺酸酐(104 mg，0.320 mmol)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌5小時。完成後，將(2R,5S)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(110 mg，0.512 mmol)添加至反應溶液中。將混合物在室溫下再攪拌0.5小時。完成後，將混合物倒入冰水(50 mL)且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 30%至95%)純化，得到呈淡黃色固體之(2R,5S)-4-((S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，60%產率)。MS (ESI) m/z：782.9 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((S)-3-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-10-(4-氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(16)

在室溫下向(2R,5S)-4-((S)-3-((1-((苯甲氧基)羰基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，0.077 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加鈀/木炭(10%) (50 mg)。在室溫下在氫氣下攪拌混合物3小時。完成後，過濾混合物且濃縮，得到呈淡黃色固體之(2R,5S)-4-((S)-3-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-10-(4-氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(47 mg，94%產率)。MS (ESI) m/z：648.8 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((S)-3-((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(17)

向(2R,5S)-4-((S)-3-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-10-(4-氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(47 mg，0.07 mmol)及1,1-二氟-2-碘乙烷(42 mg，0.22 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(30 mg，0.22 mmol)。將混合物在90℃下在氮氣保護下攪拌隔夜。完成後，濃縮混合物且藉由矽膠管柱用二氯甲烷/氨-甲醇(40/1)溶離來純化，得到呈淡黃色固體之(2R,5S)-4-((S)-3-((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(40 mg，78%產率)。MS (ESI) m/z：712.8 [M+H]⁺ 。

(S)-3-((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(18)

在0℃下向(2R,5S)-4-((S)-3-((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(40 mg，0.056 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。完成後，濃縮混合物，且藉由含氨之甲醇溶液將pH調節至8至9。濃縮混合物且藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(含有0.5%氨) (20/1)溶離來純化，得到呈淡黃色固體之(S)-3-((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(33 mg，96%產率)。MS (ESI) m/z：612.7 [M+H]⁺ 。

(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(19)

在0℃下向(S)-3-((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(33 mg，0.054 mmol)及三乙胺(11 mg，0.108 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(7 mg，0.054 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入冰水(20 mL)且用二氯甲烷(3x15 mL)萃取，經Ns₂ SO₄ 乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型高效液相層析(20%至95%乙腈/水作為梯度)純化，得到呈白色固體之(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(14 mg，39%產率)。MS (ESI)m/z ： 666.3 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.84 (s, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.38 (t,J = 15.6 Hz, 1H), 5.84-5.54 (m, 2H), 5.27-5.26 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 0.5H), 4.84-4.83 (m, 0.5H), 4.71-4.70 (m, 0.5H), 4.42-4.32 (m, 1.5H), 4.06-4.03 (m, 0.5H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 0.5H), 3.06-2.97 (m, 3H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.06 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 1.47-1.38 (m, 6H)。 AA. 實例496：

(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

(R)-1-氫硫基-3-甲氧基丙-2-醇(2)

在0℃下向(S)-2-(甲氧基甲基)環氧乙烷(10.00 g，113.6 mmol)於四氫呋喃(150 mL)中之混合物中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽硫(30.33 g，170.4 mmol)及氟化四丁銨(1.0 M/四氫呋喃，34.1 mL，34.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物倒入水(300 mL)，用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(300 mL)洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離來純化，得到呈無色油狀物之(R)-1-氫硫基-3-甲氧基丙-2-醇(17.0 g，粗物質)。

¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ 3.86-3.82 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 4H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H)。

(R)-7-溴-6-氯-8-((2-羥基-3-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3)

向7-溴-6-氯-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.00 g，9.97 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.13 g，29.91 mmol)、(R)-1-氫硫基-3-甲氧基丙-2-醇(2.43 g，19.94 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.15 g，1.99 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(915 mg，1.0 mmol)。將混合物在55℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。完成後，混合物用四氫呋喃(300 mL)稀釋且過濾。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(100/1)溶離來純化，得到呈白色固體之(R)-7-溴-6-氯-8-((2-羥基-3-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.15 g，80%產率)。MS (ESI)m/z ： 387.0 [M+H]⁺ 。

(S)-10-溴-9-氯-3-(甲氧基甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(4)

在0℃下向(R)-7-溴-6-氯-8-((2-羥基-3-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.15 g，8.16 mmol)及三苯基膦烯(4.28 g，16.32 mmol)於四氫呋喃(160 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(2.84 g，16.32 mmol)。將混合物在0℃下攪拌45分鐘。完成後，將混合物倒入冰水(300 mL)且用乙酸乙酯(3x500 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 30%至95%作為梯度)純化，得到呈白色固體之(S)-10-溴-9-氯-3-(甲氧基甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(1.84 g，60%產率)。MS (ESI)m/z ： 378.0 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5)

在0℃下向(S)-10-溴-9-氯-3-(甲氧基甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(1.84 g，4.88 mmol)及碳酸鉀(6.73 g，48.8 mmol)於乙腈(100 mL)中之混合物中添加4-甲基苯磺酸酐(3.18 g，9.76 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘且在30℃下攪拌1小時。完成後，將(2R,5S)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.09 g，9.76 mmol)添加至反應溶液中。在0℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，將混合物倒入冰水(300 mL)且用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 20%至95%)純化，得到呈乳白色固體之(2R,5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.56 g，56%產率)。MS (ESI)m/z ： 575.1[M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

向(2R,5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(250 mg，0.44 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(373 mg，1.76 mmol)、2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧

㖦(724 mg，2.64 mmol)及[1'1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (29 mg，0.04 mmol)。將混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌10小時。完成後，混合物用四氫呋喃(300 mL)稀釋且過濾。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇100/1至30/1之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體之(2R,5S)-4-((3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(260 mg，粗物質)。MS (ESI)m/z ： 641.6 [M+H]⁺ 。

(3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(7)

在0℃下向(2R,5S)-4-((3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(260 mg，0.44 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之冷卻的混合物中添加三氟乙酸(2 mL)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。完成後，濃縮混合物，殘餘物藉由管柱使用二氯甲烷/甲醇(15:1)之混合物純化，得到呈黃棕色固體之(3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(160 mg，粗物質)。MS (ESI)m/z ： 541.1[M+H]⁺ 。

在0℃下向(3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(130 mg，0.24 mmol)及三乙胺(49 mg，0.48 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之混合物中添加丙烯酸酐(45 mg，0.36 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入冰水(50 mL)且用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由製備型高效液相層析(20%至95%乙腈/水)純化，得到呈白色固體之(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(50 mg，35%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.55-7.54 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 7.6 Hz , 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 5.04-4.99 (m, 0.6H), 4.85-4.69 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1.4H), 4.07-4.01 (m, 0.5H), 3.80-3.57 (m, 4H), 3.41-3.33 (m, 4.5H), 3.06-3.01 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 6H)。MS (ESI)m/z ： 595.1 [M+H]⁺ 。 BB. 實例498：

(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(R)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)環氧乙烷(2)

向2-甲氧基乙醇(40.00 g，525.66 mmol)於四氫-呋喃(3200 mL)中之混合物中添加氫化鈉(60%分散於礦物油中，37.8 g，946.20 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。隨後將3-硝基苯磺酸(S)-環氧乙烷-2-基甲酯(40.00 g，525.66 mmol)添加至以上溶液中，將混合物在室溫下攪拌3小時。完成後，將混合物倒入水(3200 mL)，用乙酸乙酯(3 × 1000 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(1000 mL)洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱使用石油醚，得到呈無色油狀物之(R)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)環氧乙烷(27.00 g，粗物質)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 3.82-3.77 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H)。

(R)-1-氫硫基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-醇(3)

在0℃下向(R)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)環氧乙烷(27.00 g，204.3 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之混合物中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽硫(40.10 g，224.7 mmol)及氟化四丁銨(1.0 M/四氫呋喃，15.17 mL，224.7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，將混合物倒入水(300 mL)，用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(300 mL)洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱用石油醚/乙酸乙酯(3/1)之混合物溶離來純化，得到呈無色油狀物之(R)-1-氫硫基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-醇(7.2 g，21%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 3.86-3.83 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 3H), 3.40-3.39 (m, 3H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 1.53 (t,J = 1.2 Hz, 1H)。

(R)-7-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(4)

向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H, 3H)-二酮(4.00 g，10.24 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.25 g，30.73 mmol)、(R)-7-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)硫基)- 6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(2.55 g，15.37 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.89 g，1.54 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.94 g，1.02 mmol)。將混合物在55℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。完成後，混合物用四氫呋喃(300 mL)稀釋且過濾。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(100/1至8/1)之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之標題化合物(S)-10-氯-7-羥基-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)- 2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(2.15 g，49%產率)。MS (ESI)m/z ： 429.0 [M+H]⁺ 。

(S)-10-氯-7-羥基-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

在0℃下向(S)-10-氯-7-羥基-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)- 9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(2.09 g，4.88 mmol)及三苯基膦烯(5.12 g，19.51 mmol)於四氫呋喃(700 ml)中之混合物中添加2,5-二氯-2,5-二甲基己烷(7.16 g，19.51 mmol)。將混合物在0℃下攪拌45分鐘。完成後，將混合物倒入冰水(1500 mL)且用乙酸乙酯(3 x 500 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 30%至95%)純化，得到呈白色固體之(S)-10-氯-7-羥基-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)- 9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉- 5(3H)-酮(1.58 g，79%產率)。MS (ESI)m/z ： 411.0 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((S)-10-氯-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)- 5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

在0℃下向(S)-10-氯-7-羥基-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9- (三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.58 g，3.85 mmol)及碳酸鉀(5.32 g，38.49 mmol)於乙腈(100 mL)中之混合物中添加4-甲基苯磺酸酐(3.77 g，11.55 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘且在30℃下攪拌1小時。完成後，將(2R,5S)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.30 g，15.40 mmol)添加至反應溶液中。在0℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，將混合物倒入冰水(300 mL)且用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 20%至95%)純化，得到呈黃色固體之(2R,5S)- 4-((S)-10-氯-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基) -3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.97 g，85%產率)。MS (ESI)m/z ： 607.1[M+H]⁺ 。

(2R, 5S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7)

向(2R,5S)- 4-((S)-10-氯-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(350 mg，0.58 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(734 mg，3.46 mmol)、(2,4-二氟苯基)

酸(456 mg，2.89 mmol)及氯(2-二環己基膦-2', 6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]鈀(II) (45 mg，0.058 mmol)。將混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。完成後，混合物用四氫呋喃(300 mL)稀釋且過濾。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇(100/1至8/1)之梯度純化，得到呈白色固體之(2R,5S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-側氧基-9- (三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.15 g，49%產率)。MS (ESI)m/z ： 685.1 [M+H]⁺ 。

(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在0℃下向(2R,5S)- 4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)- 3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(410 mg，0.58 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之冷卻的混合物中添加三氟乙酸(5 mL)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。完成後，濃縮混合物，殘餘物藉由管柱用二氯甲烷/甲醇(5/1)溶離來純化，得到呈黃棕色固體之(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S, 5R) -2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基) -2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉- 5(3H)-酮(701 mg，粗物質)。MS (ESI)m/z ： 585.1[M+H]⁺ 。

(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S, 5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基) -2H- [1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(655 mg，0.54mmol)及三乙胺(164 mg，1.62 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中之混合物中添加丙烯酸酐(68 mg，0.54 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入冰水(50 mL)且用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由製備型高效液相層析(20%至95%乙腈/水)純化，得到呈白色固體之(3S)-7-((2S,5R)- 4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(113 mg，33%產率)。MS (ESI)m/z ： 639.1 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.87-7.83 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.37 (t,J = 14.4 Hz, 1H), 5.78 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 5.50-5.36 (m, 1H), 5.14-5.00 (m, 0.6H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 0.4H), 4.16-4.08 (m, 0.6H), 3.78-3.63 (m, 6H), 3.52 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 0.4H), 3.05-2.95 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 6H)。 CC. 實例500：

(3S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-7-((2S, 5R )-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H )-酮

(1S,4S)-5-((R)-環氧乙烷-2-基甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(2)

在0℃下在氮氣氛圍下向3-硝基苯磺酸(S)-環氧乙烷-2-基甲酯(38.2 g，147.5 mmol)及(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(20.0 g，147.5 mmol)於乙腈(300 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(61 g，442.5 mmol)。將混合物在0℃下攪拌16小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(20/1)之混合物溶離來純化，得到呈黃色油狀物之產物(15.0 g，66%產率)。MS (ESI)m/z ： 156.1 [M+H]⁺ 。

(R)-1-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-3-氫硫基丙-2-醇(3)

在0℃下向(1S,4S)-5-((R)-環氧乙烷-2-基甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(6 g，38.7 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之混合物中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽硫(8.9 g，50.3 mmol)及氟化四丁銨(1.0 M/四氫呋喃，11.6 mL，11.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，將混合物倒入水(60 mL)，用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。有機相用鹽水(200 mL)洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(50/1)之混合物溶離來純化，得到呈無色油狀物之(R)-1-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-3-氫硫基丙-2-醇(2.6 g，35%產率)。MS (ESI) m/z：190.1 [M+H]⁺ 。

8-(((R )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-羥基丙基)硫基)-7-溴-6-氯-4-羥基喹唑啉-2(1H )-酮(4)

向7-溴-6-氯-4-羥基-8-碘喹唑啉-2(1H )-酮(1.00 g，2.5 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.38 g，10.0 mmol)、(R )-1-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-3-氫硫基丙-2-醇(742.5 mg，3.75 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(289 mg，0.5 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(421 mg，0.46 mmol)。將混合物在55℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。完成後，混合物用四氫呋喃(100 mL)稀釋且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇(100/1至20/1)之梯度純化，得到呈黃色固體之8-(((R)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-羥基丙基)硫基)-7-溴-6-氯-4-羥基喹唑啉-2(1H)-酮(560 mg，48%產率)。MS (ESI) m/z：462.1 [M+H]⁺ 。

(S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-溴-9-氯-7-羥基-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H )-酮(5)

在0℃下向8-(((R )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-羥基丙基)硫基)-7-溴-6-氯-4-羥基喹唑啉-2(1H )-酮(560 mg，1.21 mmol)及三苯膦(579 mg，1.5 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(810 mg，1.5 mmol)。將混合物在0℃下攪拌45分鐘。完成後，將混合物倒入冰水(50 mL)且用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。濃縮混合物且殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 30%至95%)純化，得到呈白色固體之(S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-溴-9-氯-7-羥基-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H )-酮(500 mg，85%產率)。MS (ESI)：m/z ： 444.3 [M+H]⁺ 。

(2R ,5S )-4-((S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

在25℃下向(S )-3-((1R ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-9-溴-10-氯-7-羥基-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H )-酮(500 mg，1.12 mmol)及碳酸鉀(1.5 g，11.2 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物中添加苯磺醯基氯(678 mg，2.24 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。隨後添加(2R,5S)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(720 mg，3.36 mmol)且在25℃下攪拌所得混合物1小時。完成後，將混合物倒入冰水(30 mL)且用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 20%至95%)純化，得到呈黃色固體之(2R ,5S )-4-((S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(233 mg，33%產率)。MS (ESI)m/z ： 640.6[M+H]⁺ 。

(2R ,5S )-4-((3S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7)

向(2R ,5S )-4-((S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-溴-9-氯-5-側氧基-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(233 mg，0.36 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(230 mg，1.08 mmol)、(5-氯-2,4-二氟苯基)

酸(794 mg，2.88 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (53 mg，0.072 mmol)。將混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。完成後，混合物用四氫呋喃(50 mL)稀釋且藉由過濾移除不可溶固體。濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 100/1至30/1作為梯度)純化，得到呈黃色油狀物之(2R ,5S )-4-((3S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(180 mg，75%產率)。MS (ESI)m/z ： 708.7 [M+H]⁺ 。

(2R ,5S )-4-((3S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(8)

在0℃下向(2R ,5S )-4-((3S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(180 mg，0.25 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之冷卻的混合物中添加三氟乙酸(1 mL)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇(15/1)之混合物純化，得到呈黃色固體之(2R ,5S )-4-((3S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120 mg，85%產率)。MS (ESI) m/z：608.5[M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.65-7.64 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 5.37-5.27 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.19-4.18 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.72-3.55 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 4H), 2.89-2.78 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 3H), 1.45-1.26 (m, 3H)。

(3S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-7-((2S, 5R )-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H )-酮(9)

在0℃下向(2R ,5S )-4-((3S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120 mg，0.20 mmol)及三乙胺(41 mg，0.40 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(25 mg，0.20 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入冰水(15 mL)且用乙酸乙酯(3 x 15 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由製備型高效液相層析(20%至95%乙腈/水)純化，得到呈黃色固體之(3S )-3-((1S ,4S )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H )-酮(48 mg，37%產率)。MS (ESI) m/z：662.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.54-7.52 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 5.01-4.70 (m, 2H), 4.40-4.26 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.69-3.55 (m, 4H), 3.46-3.29 (m, 1H), 3.03-2.86 (m, 5H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.52-1.33 (m, 6H)。 DD. 實例518：

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(S)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)環氧乙烷(2)

在0℃下向(R)-環氧乙烷-2-基甲醇(15 g，202.7 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(52.3 g，405.4 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之混合物中添加溴(甲氧基)甲烷(32.7 g，263.5 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌5小時。完成後，將混合物倒入二氯甲烷(300 mL)，用水(3 x 200 mL)洗滌。有機相用鹽水(100 mL)洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱使用石油醚，得到呈無色油狀物之(S)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)環氧乙烷(25.00 g，粗物質)；¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.66 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 3.79 (dd,J =11.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.51 (dd,J = 11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 5.2 Hz, 2.8 Hz, 1H)。

(R)-1-氫硫基-3-(甲氧基甲氧基)丙-2-醇(3)

在0℃下向(S)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)環氧乙烷(10 g，84.7 mmol)於四氫呋喃(250 mL)中之混合物中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽硫(16.63 g，93.2 mmol)及氟化四丁銨(1.0 M/四氫呋喃，25 mL，25 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，在減壓下濃縮混合物，殘餘物藉由矽膠管柱用石油醚/乙酸乙酯= 4/1溶離來純化，得到呈無色油狀物之(R)-1-氫硫基-3-(甲氧基甲氧基)丙-2-醇(2 g，16%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.66 (s, 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.88 (brs, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.51 (t,J = 8.8 Hz, 1H)。

(R)-7-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(甲氧基甲氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(4)

向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.86 g，4.77 mmol)於二㗁烷(40 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.32 g，9.54 mmol)、(R)-1-氫硫基-3-(甲氧基甲氧基)丙-2-醇(1.09 g，7.15 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(413 mg，0.72 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(439 g，0.48 mmol)。將混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。完成後，在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇= 60/1溶離來純化，得到呈淡黃色固體之(R)-7-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(甲氧基甲氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(1.33 g，67%產率)。MS (ESI)m/z ： 415.0 [M+H]⁺ 。

(S)-10-氯-7-羥基-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

在0℃下向(R)-7-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(甲氧基甲氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(1.33 g，3.21 mmol)及三苯基膦烯(3.37 g，12.85 mmol)於四氫呋喃(500 ml)中之混合物中添加1,2-雙[(4-氯苯基)甲基]酯(4.71 g，12.85 mmol)。將混合物在0℃下攪拌45分鐘。完成後，將混合物倒入冰水(200 mL)且用乙酸乙酯(200 mL x 3)萃取。濃縮且殘餘物藉由C18使用30-95%乙腈/水之梯度純化，得到呈淡黃色固體之(S)-10-氯-7-羥基-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.1 g，87%產率)。MS (ESI)m/z ： 397.0 [M+H]⁺ 。

(S)-4-((S)-10-氯-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

在0℃下向(S)-10-氯-7-羥基-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.1 g，2.78 mmol)及碳酸鉀(3.84 g，27.8 mmol)於乙腈(50 mL)中之混合物中添加4-甲基苯磺酸酐(1.81 g，5.56 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時。完成後，將(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.95 g，8.33 mmol)添加至反應溶液中。在0℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，將混合物倒入冰水(200 mL)且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。濃縮後，殘餘物藉由C18管柱使用20-95%乙腈/水之梯度純化，得到呈淡黃色固體之(S)-4-((S)-10-氯-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1 g，59%產率)。MS (ESI)m/z ： 613.1[M+H]⁺ 。

(3S)-4-((3S)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7)

向(S)-4-((S)-10-氯-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(250 mg，0.408 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(260 mg，1.224 mmol)、(5-氯-2,4-二氟苯基)

酸(560 mg，2.04 mmol)及氯(2-二環己基膦-2', 6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]鈀(II) (32 mg，0.04 mmol)。將混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。完成後，在減壓下濃縮混合物，殘餘物藉由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇= 50/1溶離來純化，得到呈黃色固體之(3S)-4-((3S)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(398 mg，粗物質)。MS (ESI)m/z ： 725.7 [M+H]⁺ 。

(3S)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

向(3S)-4-((3S)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(398 mg，0.55 mmol)於甲醇(15 ml)中之混合物中添加鈀/木炭(10%) (148 mg)。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應溶液1小時。完成後，過濾混合物且濃縮，殘餘物藉由管柱(二氯甲烷/甲醇= 5:1)純化，得到呈黃棕色固體之(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S, 5R) -2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基) -2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉- 5(3H)-酮(701 mg，雜質)。MS (ESI)m/z ： 591.5[M+H]⁺ 。

(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S, 5R) -2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基) -2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉- 5(3H)-酮(272 mg，0.46 mmol)及三乙胺(93 mg，0.92 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之混合物中添加丙烯酸酐(70 mg，0.55 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入冰水(30 mL)且用二氯甲烷(30 mL x 3)萃取。濃縮後，殘餘物藉由製備型高效液相層析使用20%至95%乙腈/水之梯度純化，得到呈白色固體之(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(73.6 mg，25%產率)。MS (ESI)m/z ： 645.2 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.78 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.67-6.50 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.50-5.38 (m, 1H), 4.80-4.62 (m, 3H), 4.59-4.26 (m, 2H), 4.06-3.92 (m, 0.5H), 3.90-3.74 (m, 2.5H), 3.67-3.47 (m, 1.5H), 3.46-3.33 (m, 4.5H), 3.17-2.96 (m, 2H), 1.61-1.44 (m, 3H)。 EE. 實例531

8'-((2S ,5R )-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11'-(2,4-二氟苯基)-10'-(三氟甲基)-2'H ,4'H ,6'H -螺[氧雜環丁烷-3,3'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉]-6'-酮

(2S ,6R )-4-(11'-氯-6'-側氧基-10'-(三氟甲基)-2'H ,4'H ,6'H -螺[氧雜環丁烷-3,3'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉]-8'-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2)

在N₂ 氛圍下在5 mL微波瓶中將化合物1 (30 mg，0.08 mmol，1當量)溶解於MeCN (1.6 mL，0.05M )。將碳酸鉀(33 mg，0.24 mmol，3當量)添加至反應混合物中且短暫音波處理反應混合物。在室溫下將對甲苯磺酸酐 (52 mg，0.16 mmol，2當量)添加至瓶中。攪拌反應混合物21小時且達到65%轉化率(藉由LC-MS確定)。隨後將(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(34 mg，0.16 mmol，2當量)及K₂ CO₃ (22 mg，0.16 mmol，2當量)添加至瓶中且在室溫下攪拌30分鐘。藉由LC-MS確定中間物完全耗盡且藉由旋轉蒸發移除溶劑。將混合物用CH₂ Cl₂ 轉移至分液漏斗中，用NH₄ Cl飽和水溶液(20 mL)洗滌，用CH₂ Cl₂ (2 x 50 mL)萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。藉由旋轉蒸發移除溶劑。粗物質藉由急驟管柱層析使用Isolera One Biotage儀器(0-6% MeOH/CH₂ Cl₂ ，10 g管柱，0% (5 CV)，0-6% (15 CV)，6% (5 CV))部分純化，得到呈黃色固體之化合物2 (44 mg，雜質)。此不純物質按原樣用於後續步驟中：TLC (5% MeOH/CH₂ Cl₂ ) R _f = 0.43；LRMS-ESI (m/z) [M + H]⁺ ，C₂₅ H₃₁ ClF₃ N₄ O₄ S計算值575.17，實驗值575.2。

(2S ,6R )-4-(11'-(2,4-二氟苯基)-6'-側氧基-10'-(三氟甲基)-2'H ,4'H ,6'H -螺[氧雜環丁烷-3,3'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉]-8'-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3)

將化合物2 (44 mg，不純約0.08 mmol，1當量)溶解於1,4-二㗁烷及H₂ O (1.3 mL，0.3 mL，分別0.05M )。所得混合物用N₂ 淨化30分鐘，之後添加RuPhos Pd G4 (6.8 mg，0.008 mmol，10 mol%)、K₃ PO₄ (51 mg，0.24 mmol，3當量)及(2,4-二氟苯基)

酸(63 mg，0.4 mmol，5當量)。微波瓶裝配有壓蓋式蓋，用N₂ 再鼓泡5分鐘，且置放於80℃下之加熱塊上。所得反應混合物為均質且橙色的。在1小時之後，自加熱塊移出瓶，使其冷卻，且藉由旋轉蒸發移除溶劑(藉由LC-MS確定完全轉化)。粗物質藉由急驟管柱層析使用Isolera One Biotage儀器(0-6% MeOH/CH₂ Cl₂ ，10 g管柱，0% (5 CV)，0-6% (15 CV)，6% (5 CV))純化，得到呈棕色油狀物之所需產物(3) (38 mg)。物質按原樣用於後續步驟中：TLC (3% MeOH/CH₂ Cl₂ ) R _f = 0.19；LRMS-ESI (m/z) [M + H]⁺ ，C₃₁ H₃₄ F₅ N₄ O₄ S計算值653.22，實驗值653.3。

8'-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11'-(2,4-二氟苯基)-10'-(三氟甲基)-2'H ,4'H ,6'H -螺[氧雜環丁烷-3,3'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉]-6'-酮(4)

標準deBoc及丙烯醯化條件：0.054 mmol標度，8.7 mg灰白色固體，27%產率：

¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 8.16 (s, 1H), 7.31 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (dd,J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (dd,J = 16.7, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (dd,J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.37-4.95 (m, 2H), 4.87-4.50 (m, 4H), 4.43 (dd,J = 6.3, 1.6 Hz, 2H), 4.25 (d,J = 13.5 Hz, 2H), 3.65-3.36 (m, 4H), 1.52 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.48 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；LRMS-ESI (m/z) [M + H]⁺ ，C₂₉ H₂₈ F₅ N₄ O₃ S計算值607.18，實驗值607.3。 FF. 實例588：

標題化合物使用針對實例531所述之類似程序合成。

¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 7.97 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (dq,J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 - 6.72 (m, 1H), 6.28 (ddd,J = 16.7, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (ddd,J = 9.7, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.87-4.60 (m, 3H), 4.55-4.36 (m, 3H), 4.34-3.69 (m, 4H), 3.62-3.40 (m, 3H), 1.49-1.25 (m, 6H)；LRMS-ESI (m/z) [M + H]⁺ ，C₂₉ H₂₈ F₅ N₄ O₃ S計算值607.18，實驗值607.2。 GG. 實例589：

8'-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d₈ )-11'-(2,4-二氟苯基)-10'-(三氟甲基)-2'H ,4'H ,6'H -螺[氧雜環丁烷-3,3'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij ]喹唑啉]-6'-酮

標題化合物經由針對實例531所述之類似方法合成。

¹ H NMR (400 MHz, MeOH-d₄ ) δ 8.00 (s, 1H), 7.30 (q,J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (dd,J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (dd,J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd,J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.82-4.54 (m, 2H), 4.43 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 2H)；LRMS-ESI (m/z) [M + H]⁺ ，C₂₇ H₁₆ D₈ F₅ N₄ O₃ S計算值587.20，實驗值587.2。 HH. 實例546及547：

(3S,10S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮及(3S,10R)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

(R)-1-氫硫基-3-甲氧基丙-2-醇(2)

在0℃下向(S)-2-(甲氧基甲基)環氧乙烷(10.00 g，113.6 mmol)於四氫呋喃(150 mL)中之混合物中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽硫(30.33 g，170.4 mmol)及氟化四丁銨(1.0 M/四氫呋喃，34.1 mL，34.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，將混合物倒入水(300 mL)，用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(300 mL)洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離來純化，得到呈無色油狀物之(R)-1-氫硫基-3-甲氧基丙-2-醇(17.0 g，粗物質)。

(R)-7-氯-8-((2-羥基-3-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3)

向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4.00 g，10.24 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.25 g，30.73 mmol)、(R)-1-氫硫基-3-甲氧基丙-2-醇(2.50 g，20.48 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.89 g，1.54 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.94 g，1.02 mmol)。將混合物在55℃下在氮氣氛圍下攪拌18小時。完成後，混合物用四氫呋喃(300 mL)稀釋且過濾。濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇= 100/1至30/1之梯度純化，得到呈白色固體之(R)-7-氯-8-((2-羥基-3-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.15 g，80%產率)。MS (ESI)m/z ： 385.0 [M+H]⁺ 。

(S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(4)

在0℃下向(R)-7-氯-8-((2-羥基-3-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.15 g，8.20 mmol)及三苯基膦烯(4.29 g，16.40 mmol)於四氫呋喃(160 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(2.85 g，16.40 mmol)。將混合物在0℃下攪拌45分鐘。完成後，將混合物倒入冰水(300 mL)且用乙酸乙酯(500 mL x 3)萃取。濃縮後，殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 30%至95%)純化，得到呈白色固體之(S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(2.10 g，70%產率)。MS (ESI)：m/z ： 367.0 [M+H]⁺ 。

(2S,6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5)

在0℃下向(S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(200 mg，0.55 mmol)及碳酸鉀(759 mg，5.50 mmol)於乙腈(25 mL)中之混合物中添加4-甲基苯磺酸酐(534 mg，1.65 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘且在30℃下攪拌1小時。完成後，將(2S,6R)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(353 mg，1.65 mmol)添加至反應溶液中。在0℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，將混合物倒入冰水(300 mL)且用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 20%至95%)純化，得到呈乳白色固體之(2S,6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(230 mg，74%產率)。MS (ESI)m/z ： 563.5[M+H]⁺ 。

(2S,6R)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

向(2S,6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(230 mg，0.41 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(348 mg，1.64 mmol)、(2,4-二氟苯基)

酸(385 mg，2.45 mmol)及氯(2-二環己基膦-2', 6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]鈀(II) (64 mg，0.08 mmol)。將混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。完成後，混合物用四氫呋喃(300 mL)稀釋且過濾。隨後濃縮後，殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇(100/1至30/1)之梯度純化，得到呈黃色固體之(2S,6R)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(220 mg，粗物質)。MS (ESI)m/z ： 641.6 [M+H]⁺ 。

(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(7)

在0℃下向(2S,6R)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(220 mg，0.34 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之混合物中添加三氟乙酸(2 mL)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由管柱層析(用二氯甲烷/甲醇(15:1)溶離來純化，得到呈黃色固體之(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(140 mg，76%產率)。MS (ESI)m/z ： 541.6[M+H]⁺ 。

(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在0℃下向(3S)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(120 mg，0.22 mmol)及三乙胺(44 mg，0.44 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之混合物中添加丙烯酸酐(42 mg，0.33 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入冰水(50 mL)且用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。經Na₂ SO₄ 乾燥有機層且過濾。濃縮後，殘餘物藉由製備型高效液相層析(20%至95%乙腈/水)純化，得到呈白色固體之(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(100 mg，76%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.17 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 10.4 Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 2.0 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 4.79-4.53 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 6H), 3.05-2.99 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。MS (ESI)m/z ： 595.6 [M+H]⁺ 。

將以上外消旋體(72 mg)溶解於EtOH (5 mL)中且藉由對掌性超臨界流體層析(分離條件：管柱：Chiralpak AD-H 5 μm 20 x 250 mm；移動相：CO₂ : EtOH = 70 : 30在25 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)分離，得到標題化合物之兩個滯轉異構體P1 (30.0 mg，41%產率，100% de)及P2 (35.0 mg，48%產率，100% de)；對掌性HPLC分析型：在CHIRALPAK® AD-H上使用5 μm 4.6 × 250 mm管柱，移動相：CO₂ : EtOH = 70 : 30在2.5 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)。

P1：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.18 (q,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.62 (dd,J = 6.0 Hz, 16.4 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 1.6 Hz, 16.4 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.48-5.45 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.39-3.31 (m, 6H), 3.03-2.99 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 3H), 1.47 (d,J = 7.2 Hz, 3H)；對掌性SFC分率1：d.e. = 100%，室溫= 4.14分鐘。

P2：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.18 (q,J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.62 (dd,J = 10.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.40 (dd,J = 2.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 2.0 Hz, 10.8 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.73-4.61 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 6H), 3.03 (dd,J = 2.4 Hz, 13.2 Hz, 1H), 1.63-1.61 (m, 3H), 1.47 (d,J = 7.2 Hz, 3H)；對掌性SFC分率1：d.e. = 100%，室溫= 4.29分鐘。 II. 實例560：

(3S)-3-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

在0℃下在氮氣氛圍中向3-硝基苯磺酸(S)-環氧乙烷-2-基甲酯(38.2 g，147.5 mmol)、(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(20.0 g，147.5 mmol)於乙腈(300 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(61 g，442.5 mmol)。將混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。完成後，濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離來純化，得到呈黃色油狀物之產物(15.0 g，66%產率)。MS (ESI)m/z ： 156.1 [M+H]⁺ 。

(R)-1-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-3-氫硫基丙-2-醇(3)

在0℃下向(1S,4S)-5-((R)-環氧乙烷-2-基甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(6 g，38.7 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之混合物中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽硫(8.9 g，50.3 mmol)及氟化四丁銨(1.0 M/四氫呋喃，11.6 mL，11.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，將混合物倒入水(60 mL)，用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。有機相用鹽水(200 mL)洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(50/1)溶離來純化，得到呈無色油狀物之(R)-1-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-3-氫硫基丙-2-醇(2.6 g，35%產率)。MS (ESI) m/z：190.1 [M+H]+。

8-(((R)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-羥基丙基)硫基)-7-氯-4-羥基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(4)

向7-氯-4-羥基-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(4.00 g，9.10 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.70 g，27.3 mmol)、(R)-1-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-3-氫硫基丙-2-醇(2.57 g，13.6 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.05 g，1.82 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.823 g，0.91 mmol)。將混合物在55℃下在氮氣氛圍下攪拌8小時。完成後，混合物用四氫呋喃(200 mL)稀釋且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇= 100/1至20/1作為梯度)純化，得到呈黃色固體之8-(((R)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-羥基丙基)硫基)-7-氯-4-羥基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(4.00 g，97%產率)。MS (ESI) m/z：452.5 [M+H]⁺ 。

(S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-氯-7-羥基-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

在0℃下向8-(((R)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-羥基丙基)硫基)-7-氯-4-羥基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(3.50 g，7.70 mmol)及三苯膦(3.00 g，11.6 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(2.60 g，15.4 mmol)。將混合物在0℃下攪拌45分鐘。完成後，將混合物倒入冰水(200 mL)且用乙酸乙酯(200 mL x 3)萃取。濃縮後，殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 30%至95%)純化，得到呈白色固體之(S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-氯-7-羥基-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(3.14 g，70%產率)。MS (ESI)m/z ： 434.4 [M+H]⁺ 。

(2S,6R)-4-((S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-氯-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

在25℃下向(S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-氯-7-羥基-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(700 mg，1.60 mmol)及碳酸鉀(2.20 g，16.0 mmol)於乙腈(20 mL)中之混合物中添加4-甲基苯磺酸酐(782 mg，2.40 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時。將(2R,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(684 mg，3.20 mmol)添加至反應溶液中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，將混合物倒入冰水(50 mL)且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。濃縮混合物且殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 20%至95%)純化，得到呈黃色固體之(2S,6R)-4-((S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-氯-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(800 mg，80%產率)。MS (ESI)m/z ： 630.6 [M+H]⁺ 。

(2S,6R)-4-((3S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7)

向(2S,6R)-4-((S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-氯-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.476 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(404 mg，1.90 mmol)、(2,4-二氟苯基)

酸(602 mg，3.81 mmol)及氯(2-二環己基膦-2', 6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]鈀(II) (74 mg，0.095 mmol)。將混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。完成後，混合物用四氫呋喃(50 mL)稀釋且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析使用二氯甲烷/甲醇= 100/1至30/1之梯度純化，得到呈黃色固體之(2S,6R)-4-((3S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(252 mg，75%產率)。MS (ESI)m/z ： 708.4[M+H]⁺ 。

(3S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在0℃下向(2S,6R)-4-((3S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(252 mg，0.36 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(1 mL)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(15:1)溶離來純化，得到呈黃色固體之(3S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(185 mg，85%產率)。MS (ESI) m/z：608.1[M+H]+。

(3S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(160 mg，0.26 mmol)及三乙胺(40 mg，0.39 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(40 mg，0.31 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入冰水(50 mL)且用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。濃縮混合物且殘餘物藉由製備型高效液相層析(20%至95%乙腈/水)純化，得到呈白色固體之(3S)-3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(103 mg，59%產率)。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.07 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 5.77 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.74-4.60 (m, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.19 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.69-3.31 (m, 5.5H), 2.99-2.85 (m, 4.5H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 3H), 1.49-1.41 (m, 3H)。MS (ESI) m/z：662.1 [M+H]⁺ 。 JJ. 實例576及577：

(R )-7-(環氧乙烷-2-基甲基)-2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬烷(2)

在0℃下向3-硝基苯磺酸(S )-環氧乙烷-2-基甲酯(5.9 g，22.8 mmol)、2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬烷草酸酯(4.5 g，20.7 mmol)於乙腈(60 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(14.3 g，103.6 mmol)。將混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離來純化，得到呈棕色油狀物之(R )-7-(環氧乙烷-2-基甲基)-2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬烷(3.45 g，91%產率)。MS (ESI) m/z：180.1 [M+H]⁺ 。

(R )-1-氫硫基-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)丙-2-醇(3)

在0℃下向(R )-7-(環氧乙烷-2-基甲基)-2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬烷(3.74 g，20.4 mmol)於四氫呋喃(70 mL)中之混合物中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽硫(5.45 g，30.6 mmol)及氟化四丁銨(1.0 M/四氫呋喃，6.1 mL，6.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌6小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離來純化，得到呈棕色油狀物之(R )-1-氫硫基-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)丙-2-醇(3.47 g，78%產率)。MS (ESI) m/z：218.2 [M+H]⁺ 。

(R )-7-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H )-酮(4)

向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H ,3H )-二酮(2.0 g，4.59 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.5 g，18.36 mmol)、(R )-1-氫硫基-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)丙-2-醇(1.5 g，6.88 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(526 mg，0.9 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(421 mg，0.45 mmol)。將混合物在50℃下在氮氣氛圍下攪拌16小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 30%至95%)純化，得到呈黃色固體之(R )-7-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H )-酮(2.16 g，98%產率)。MS (ESI) m/z：480.4 [M+H]⁺ 。

(S )-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-氯-7-羥基-9-(三氟甲基)-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H )-酮(5)

向(R )-7-氯-4-羥基-8-((2-羥基-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H )-酮(2.16 g，4.5 mmol)及三苯基膦烯(1.77 g，6.75 mmol)於四氫呋喃(800 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(1.18 g，6.75 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，將混合物倒入冰水(100 mL)且用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥。濃縮後，殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 20%至95%)純化，得到呈白色固體之(S )-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-氯-7-羥基-9-(三氟甲基)-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H )-酮(1.45 g，70%產率)。MS (ESI) m/z：462.1 [M+H]⁺ 。

(2S ,6R )-4-((S )-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-氯-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

在0℃下向(S )-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-氯-7-羥基-9-(三氟甲基)-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H )-酮(700 mg，1.52 mmol)及碳酸鉀(2.1 g，15.2 mmol)於乙腈(60 mL)中之混合物中添加4-甲基苯磺酸酐(992 mg，3.04 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌2小時。完成後，將(2S,6R)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(977 mg，4.56 mmol)添加至反應溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入冰水(50 mL)且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 20%至95%)純化，得到呈黃色固體之(2S ,6R )-4-((S )-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-氯-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(710 mg，71%產率)。MS (ESI)m/z ： 658.7[M+H]⁺ 。

(2S ,6R )-4-((3S )-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7)

將向(2S ,6R )-4-((S )-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-氯-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.30 mmol)及三正磷酸鉀(194 mg，0.91 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物中添加氯(2-二環己基膦-2', 6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]鈀(II) (24 mg，0.03 mmol)及(2,4-二氟苯基)

酸(480 mg，3.04 mmol)。將混合物在80℃下攪拌4小時。完成後，混合物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離來純化，得到呈黃色固體之(2S ,6R )-4-((3S )-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(215 mg，96%產率)。MS (ESI) m/z：736.9 [M+H]⁺ 。

(3S )-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H )-酮(8)

向(3S )-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H )-酮(215 mg，0.29 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(1 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離來純化，得到呈黃色固體之(3S )-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H )-酮(120 mg，65%產率)。MS (ESI) m/z：636.7[M+H]⁺ 。

(3S )-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-7-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3S )-3-(2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H -[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H )-酮(100 mg，0.16 mmol)及三乙胺(32 mg，0.32 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(20.1 mg，0.16 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。完成後，混合物藉由製備型高效液相層析(20%至95%乙腈/水作為梯度)純化，得到呈淡黃色固體之產物(50 mg，46%產率)。MS (ESI) m/z：690.1 [M+H]⁺ 。

將以上外消旋體(50 mg，0.07 mmol)溶解於乙醇(5 mL)及藉由對掌性超臨界流體層析(分離條件：管柱：AD-H 5 μm 20 * 250 mm；移動相：CO2 : IPA = 60 : 40，在15 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)分離，得到標題化合物之兩個滯轉異構體(P1：15.6 mg具有100% de及P2：18.4 mg具有100%de)；對掌性SFC分析條件：在AD-H上使用5 μm 4.6 × 250 mm管柱，移動相：CO₂ : IPA = 60 : 40，在1 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)。

P1：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 5.79-5.76 (dd,J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 2H), 4.46-4.32 (m, 4H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 3H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.47-2.28 (m, 3H), 1.82-1.81 (m, 4H), 1.61-1.60 (m, 3H), 1.48-1.47 (m, 3H)；對掌性SFC分率1：d.e. = 100%，室溫= 5.82分鐘。

P2：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.78-5.76 (dd,J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.32-5.31 (m, 1H), 4.66-4.57 (m, 2H), 4.44-4.32 (m, 4H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 3H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.49-2.27 (m, 3H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.62-1.60 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 3H)；對掌性SFC分率2：d.e. = 99.8%，室溫= 6.76分鐘。 KK.實例580及581：

(R)-4-(環氧乙烷-2-基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(2)

在0℃下向3-硝基苯磺酸(S)-環氧乙烷-2-基甲酯(25.0 g，96.5 mmol)及哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(19.3 g，75.8 mmol)於乙腈(150 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(24.0 g，176 mmol)。將混合物在氮氣氛圍下在室溫下攪拌22小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(50/1)溶離來純化，得到呈淡黃色油狀物之(R)-4-(環氧乙烷-2-基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(24.5 g，粗物質)。MS (ESI)m/z ： 277.4 [M+H]⁺ 。

(R)-4-(3-羥基-2-氫硫基丙基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(3)

在0℃下向(R)-4-(環氧乙烷-2-基甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(24.5 g，88.7 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之混合物中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二矽硫(17.4 g，97.5 mmol)及氟化四丁銨(1.0 M/四氫呋喃，26.7 mL，26.7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，將混合物倒入水(300 mL)，用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。有機相用鹽水(300 mL)洗滌及經無水硫酸鈉乾燥。在過濾及濃縮之後，殘餘物藉由矽膠管柱用二氯甲烷/甲醇(50/1)溶離來純化，得到呈無色油狀物之(R)-4-(3-羥基-2-氫硫基丙基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(20.8 g，76%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.36-7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.39 (s, 1H), 2.66-2.57 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 4H), 1.57-1.52 (m, 1H)。MS (ESI)m/z ： 311.5 [M+H]⁺ 。

(R)-4-(3-((7-氯-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-8-基)硫基)-2-羥基丙基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(4)

向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5.00 g，12.8 mmol)於二㗁烷(128 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(5.29 g，38.4 mmol)、(R)-4-(2-羥基-3-氫硫基丙基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(3.97 g，12.8 mmol)、4,5-雙(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.47 g，2.56 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(1.20 g，1.28 mmol)。將混合物在55℃下在氮氣氛圍下攪拌8小時。完成後，混合物用四氫呋喃(300 mL)稀釋且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析二氯甲烷/甲醇= 100/1至20/1之梯度純化，得到呈黃色固體之(R)-4-(3-((7-氯-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-8-基)硫基)-2-羥基丙基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(5.70 g，78%產率)。MS (ESI) m/z：573.5 [M+H]⁺ 。

(S)-4-((10-氯-7-羥基-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(5)

在0℃下向(R)-4-(3-((7-氯-4-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫喹唑啉-8-基)硫基)-2-羥基丙基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(4.66 g，8.1 mmol)及三苯膦(4.26 g，16.2 mmol)於四氫呋喃(81 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(2.81g，16.2 mmol)。將混合物在0℃下攪拌45分鐘。完成後，將混合物倒入冰水(300 mL)且用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 30%至95%)純化，得到呈白色固體之(S)-4-((10-氯-7-羥基-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(3.14 g，70%產率)。MS (ESI)m/z ： 555.5 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((S)-3-((4-((苯甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-氯-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(6)

在25℃下向(S)-4-((10-氯-7-羥基-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(1.77 g，3.19 mmol)及碳酸鉀(4.40 g，3.19 mmol)於乙腈(106 mL)中之混合物中添加4-甲基苯磺酸酐(2.08 g，6.38 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，將(2R,5S)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.36 g，6.38 mmol)添加至反應溶液中。在25℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，將混合物倒入冰水(300 mL)且用乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取。濃縮後，殘餘物藉由急驟層析管柱(C18，乙腈/水= 20%至95%)純化，得到呈乳白色固體之(2R,5S)-4-((S)-3-((4-((苯甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-氯-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.43 g，60%產率)。MS (ESI)m/z ： 751.1[M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((3S)-3-((4-((苯甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7)

向(2R,5S)-4-((S)-3-((4-((苯甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-氯-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1 g，1.3 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(1.1 g，5.2 mmol)、(2,4-二氟苯基)

酸(1.67 g，10.6 mmol)及氯(2-二環己基膦-2', 6'-二異丙氧基-1,1'-二苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-二苯基)]鈀(II) (202 mg，0.26 mmol)。將混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌4小時。完成後，混合物用四氫呋喃(300 mL)稀釋且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析二氯甲烷/甲醇= 100/1至30/1之梯度純化，得到呈黃色固體之(2R,5S)-4-((3S)-3-((4-((苯甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，93%產率)。MS (ESI)m/z ： 829.5 [M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌𠯤-1-基甲基)-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(8)

向(2R,5S)-4-((3S)-3-((4-((苯甲氧基)羰基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，1.20 mmol)於乙醇(15 ml)中之混合物中添加Pd/C (0.300 g，30% w/w)。將混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌1小時。完成後，過濾混合物且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(15/1)溶離來純化，得到呈黃色固體之(2R,5S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌𠯤-1-基甲基)-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(600 mg，71%產率)。MS (ESI)m/z ： 695.7[M+H]⁺ 。

(2R,5S)-4-((3S)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(9)

在25℃下在氮氣氛圍下向(2R,5S)-4-((3S)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-3-(哌𠯤-1-基甲基)-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.57 mmol)及氰基

氫化鈉(359 mg，5.70 mmol)於四氫呋喃(5 mL)及甲醇(5 mL)中之混合物中添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(991 mg，5.70 mmol)。將反應溶液加熱至85℃持續12小時。完成後，過濾混合物且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(30/1)溶離來純化，得到呈黃色固體之(2R,5S)-4-((3S)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，71%產率)。MS (ESI)m/z ： 735.9[M+H]⁺ 。

(3S)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(10)

在0℃下向(2R,5S)-4-((3S)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-3,5-二氫-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.40 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之冷卻的混合物中添加三氟乙酸(1 mL)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。完成後，濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱層析用二氯甲烷/甲醇(15/1)溶離來純化，得到呈黃色固體之(3S)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(200 mg，78%產率)。MS (ESI)m/z ： 635.8[M+H]⁺ 。

(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(11)

在0℃下向(3S)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(180 mg，0.28 mmol)及三乙胺(56 mg，0.56 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中添加丙烯酸酐(70 mg，0.56 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入冰水(50 mL)且用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取。濃縮後，殘餘物藉由製備型高效液相層析(20%至95%乙腈/水)純化，得到呈白色固體之(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(130 mg，67%產率)。MS (ESI)m/z ： 689.8 [M+H]⁺ 。

將以上外消旋體(130 mg)溶解於EtOH (10 mL)且藉由對掌性超臨界流體層析(分離條件：管柱：Chiralpak AD-H，5 μm 20 x 250 mm；移動相：CO₂ : EtOH = 60 : 40在25 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)分離，得到標題化合物之兩個滯轉異構體( P1：54.0 mg具有100% de及P2：76.0 mg具有100% de)；Chiral SFC分析條件：在CHIRALPAK® AD-H上使用5 μm 4.6 × 250 mm管柱，移動相：CO₂ : EtOH = 60 : 40在2.5 mL/分鐘下；溫度：25 ℃；波長：254 nm)。

P1：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.87 (d, J = 6.0, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.73-6.55 (m, 1H), 6.46-6.37 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.13-4.70 (m, 1.5H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.11-3.70 (m, 3H), 3.52-3.32 (m, 1.5H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.84-2.55 (m, 10H), 1.52-1.43 (m, 7H), 0.57-0.42 (m, 4H)；對掌性SFC分率1：e.e. = 100%，室溫= 4.96分鐘。

P2：¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.87 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.72-6.54 (m, 1H), 6.46-6.37 (m, 1H), 5.86-5.79 (m, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 5.12-4.68 (m, 1.5H), 4.52-4.33 (m, 1H), 4.19-3.67 (m, 3H), 3.51-3.27 (m, 1.5H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.87-2.51 (m, 10H), 1.52-1.29 (m, 7H), 0.59-0.44 (m, 4H)；對掌性SFC分率2：e.e. = 99.9%，室溫= 5.50分鐘。

實例417：7-(9-丙烯醯基-7,9-二氮雜螺[二環[3.3.1]壬烷-3,3'-氧雜環丁]-7-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中10-(2,4-二氟苯基)-7-(7,9-二氮雜螺[二環[3.3.1]壬烷-3,3'-氧雜環丁]-7-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出10%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 605.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H),7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.38 - 6.34 (m, 1H), 6.20 - 6.14 (m, 1H), 5.99 - 5.97 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.33-4.27 (m, 3H), 4.12-4.04 (m, 3H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.14- 2.12 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 2H)。

步驟1：(1R ,5S )-二乙基-9-苯甲基-3-(苯磺醯基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7,7-二甲酸酯

將(1R ,5S )-4-(苯磺醯基)-2,6-雙(氯甲基)-1-(1-甲基苯基)哌𠯤(2 g，4.8 mmol)、丙二酸1,3-二乙酯(800 mg，5 mmol)、溴化四丁基銨(160 mg，0.5 mmol)及碳酸鉀(1.93 g，14 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到99%產率之呈無色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 501.2 (M+H)⁺ 。

步驟2：(1R ,5S )-(9-苯甲基-3-(苯磺醯基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7,7-二基)二甲醇

向(1R ,5S )-9-苯甲基-3-(苯磺醯基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7,7-二甲酸二乙酯(900 mg，1.79 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫化鋁鋰(250 mg，6.58 mmol)且將混合物在0℃下攪拌2小時。反應物用15% NaOH水溶液(1 mL)淬滅，經硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀物之標題化合物(700 mg)。

m/z (ESI, +ve) = 417.2 (M+H)⁺ 。

步驟3：(1R ,5S )-9-苯甲基-7-(苯磺醯基)-7,9-二氮雜螺[二環[3.3.1]壬烷-3,3'-氧雜環丁烷]

將(1R ,5S )-(9-苯甲基-3-(苯磺醯基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7,7-二基)二甲醇(660 mg，1.58 mmol)、甲苯磺醯氯(383 mg，2.01 mmol)及三乙胺(0.8 mL，5.74 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液在100℃下攪拌2小時。將溶液冷卻至室溫且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由逆相層析，得到呈無色油狀物之標題化合物(410 mg)。

m/z (ESI, +ve) = 399.1 (M+H)⁺ 。

步驟4：(1R ,5S )-7,9-二苯甲基-7,9-二氮雜螺[二環[3.3.1]壬烷-3,3'-氧雜環丁烷]

在-78℃下向9-苯甲基-7-(苯磺醯基)-7,9-二氮雜螺[二環[3.3.1]壬烷-3,3'-氧雜環丁烷] (1.36 g，3.40 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加KPPh₂ (0.5 M THF溶液，17 mL，8.5 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌3小時。反應物用1M HCl水溶液(9 mL)淬滅且分離水相且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(15 mL)及碳酸鉀(1.4 g，10.14 mmol)中且添加溴甲苯(822 mg，5.10 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。藉由過濾移除固體，且濃縮濾液且藉由逆相層析純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.1 g)。

m/z (ESI, +ve) = 349.2 (M+H)⁺ 。

步驟5：(1R ,5S )-7,9-二氮雜螺[二環[3.3.1]壬烷-3,3'-氧雜環丁烷]

將(1R ,5S )-7,9-二苯甲基-7,9-二氮雜螺[二環[3.3.1]壬烷-3,3'-氧雜環丁烷] (1.1 g，4.26 mol)及10%鈀/活性碳(2 g)於甲醇/氫氧化銨(10/1 mL)中之混合物在25℃下在氫氣氛圍下攪拌16小時。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到呈無色油狀物之(1R ,5S )-7,9-二氮雜螺[二環[3.3.1]壬烷-3,3'-氧雜環丁烷] (700 mg，50%)。

m/z (ESI, +ve) = 169.2 (M+H)⁺ 。

步驟6：10-(2,4-二氟苯基)-7-(7,9-二氮雜螺[二環[3.3.1]壬烷-3,3'-氧雜環丁]-7-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(100 mg，0.25 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(0.55 mL，3.08 mmol)於甲苯(1 mL)中之溶液中添加POCl₃ (1 mL)且在120℃下攪拌反應混合物1.5小時。濃縮溶液，得到殘餘物，將其溶解於二氯乙烷(1.5 mL)中且在0℃下在氮氣氛圍下添加(1R ,5S )-7,9-二氮雜螺[二環[3.3.1]壬烷-3,3'-氧雜環丁烷] (400 mg)及二異丙基乙胺(0.55 mL，3.08 mL)於DMF (1.5 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時。粗反應混合物藉由逆相層析純化，得到呈黃色固體之標題化合物(25 mg)。

m/z (ESI, +ve) = 551.1 (M+H)⁺ 。

實例418：10-(2,4-二氟苯基)-7-(9-(2-氟丙烯醯基)-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向2-氟丙烯酸(34 mg，0.38 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加N,N,N ' ,N ' -四甲基-O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)□(160 mg，0.42 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(99 mg，0.76 mmol)。5分鐘後，添加10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(100 mg，0.19 mmol)且在室溫下繼續再攪拌兩小時。在減壓下移除溶劑，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化。分離出12%產率之呈淡黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 595.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.48-5.27 (m, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.20 - 3.96 (m, 3H), 3.123 - 3.13 (m, 4H), 2.98 - 2.89 (m, 2H)。

實例420：(E )-10-(2,4-二氟苯基)-7-(9-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸(148 mg，1.146 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加N,N,N ' ,N ' -四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)□(457 mg，1.20 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(247 mg，1.91 mmol)。5分鐘後，向反應混合物添加10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(100 mg，0.19 mmol)且繼續再攪拌2小時。在減壓下移除溶劑得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之標題化合物(2.7 mg，2%)。

m/z (ESI, +ve) = 634.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.17 - 3.90 (m, 4H), 3.27 - 3.02 (m, 5H), 2.89 - 2.69 (m, 4H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.18 (s, 3H)。

實例431：(3S )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

向(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(50 mg，0.09 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(25 mg，0.19 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物中添加丙-2-烯酸丙-2-烯醯酯(19 mg，0.15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化。分離出4%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 567.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.87-6.75 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.81 (d, J = 12.0 Hz Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.77-3.37 (m, 6H), 3.22-2.92 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 3H)。

步驟1：(R )-3-(三苯甲基硫基)丙烷-1,2-二醇

在室溫下向三苯甲基硫醇(25 g，0.091 mol)及(2R )-3-氯丙烷-1,2-二醇(10 g，0.091 mol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加三級丁醇鉀(18.3 g，0.18 mol)。將混合物攪拌16小時且此後，其用水淬滅。所得混合物用乙酸乙酯萃取三次且合併有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化。分離出66%產率之呈黃色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 373.1 (M+Na)⁺ 。

步驟2：(S )-1-((三級丁基二甲基矽烷基 )氧基)-3-(三苯甲基硫基)丙-2-醇

在室溫下向(2S )-3-[(三苯基甲基)硫基]丙烷-1,2-二醇(20 g，0.057 mol)於DMF (250mL)中之溶液中添加咪唑(9.71 g，0.14 mol)及三級丁基二甲基矽烷基 氯(9.47 g，0.063 mol)。16小時後，藉由添加水來淬滅反應物。混合物用乙酸乙酯萃取三次且經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-15%乙酸乙酯/己烷)純化，得到60%產率之呈黃色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 487.2 (M+Na)⁺ 。

步驟3：(S )-(2-(苯甲氧基)-3-(三苯甲基硫基)丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷

在0℃下將氫化鈉(2.2 g，0.090 mol)添加至三級丁基 [(2S )-2-羥基-3-[(三苯基甲基)硫基]丙氧基]二甲基矽烷(28 g，0.060 mol)於THF (200 mL)中之混合物中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘且添加溴甲苯(11.3 g，0.066 mol)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。將反應物冷卻至0℃且藉由添加飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅接著用乙酸乙酯萃取。經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。藉由減壓去除揮發物且所得殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化，得到71%產率之呈無色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 577.2 (M+Na)⁺ 。

步驟4：(S )-2-(苯甲氧基)-3-氫硫基丙-1-醇

在0 ℃下向[(2S )-2-(苯甲氧基)-3-[(三苯基甲基)硫基]丙氧基] (三級丁基)二甲基矽烷(26.5 g，0.0478 mol)於二氯甲烷/TFA (40 mL，3:1比率)中之混合物中添加三乙基矽烷(16.7 g，0.14 mol)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘且此後在40℃下在減壓下移除揮發物。將所得殘餘物再溶解於飽和碳酸氫鈉中且用乙酸乙酯萃取三次。經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下濃縮粗溶液且所得粗物質藉由矽膠管柱層析(0-12%甲醇/二氯甲烷)純化，得到22%產率之呈無色油狀物的標題化合物。

步驟5：8-(((S )-2-(苯甲氧基)-3-羥基丙基)硫基)-7-(2,4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9製備標題化合物，其中(S )-2-(苯甲氧基)-3-氫硫基丙-1-醇經取代，以代替2-氫硫基乙烷-1-醇。分離出53%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 539.1 (M+H)⁺ 。

步驟6：(3S )-3-(苯甲氧基)-11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備標題化合物，其中8-(((S )-2-(苯甲氧基)-3-羥基丙基)硫基)-7-(2,4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。分離出65%產率之呈黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 421.0 (M+H)⁺ 。

步驟7：(3S )-4-((3S )-3-(苯甲氧基)-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3S )-3-(苯甲氧基)-11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出73%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 703.2 (M+H)⁺ 。

步驟8：(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

向(3S)-4-((3S)-3-(苯甲氧基)-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.28 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之預冷卻至-70℃的溶液中添加三溴化

於二氯甲烷(1.1 mL)中之1M溶液。在-70℃下攪拌反應混合物1小時且藉由添加飽和碳酸氫鈉淬滅。藉由過濾移除不可溶物質，且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由HPLC純化。分離出61%產率之呈黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 513.1(M+H)⁺ 。

實例439：(E )-7-(9-(4,4-二氟丁-2-烯醯基)-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(E )-4,4-二氟丁-2-烯酸(63 mg，0.516 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加N,N,N ' ,N '-四甲基氯甲脒六氟磷酸酯(58 mg，0.21 mmol)及N -甲基咪唑(47 mg，0.57 mmol)。5分鐘後，添加10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(90 mg，0.17 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化。分離出4%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 627.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.81 - 6.46 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.37 - 4. 33 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 3H), 3.32 - 3.10 (m, 5H), 2.97 - 2.74 (m, 2H)。

實例440：(E )-10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-9-(4,4,4-三氟丁-2-烯醯基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(2E )-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(43 mg，0.31 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(59 mg，0.45 mmol)及2滴DMF。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且此後添加10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(80 mg，0.15 mmol)及三乙胺(93 mg，0.92 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化。分離出4%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 645.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 4.17 - 3.97 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 5H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H)。

實例442：(2S )-7-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-2-((二甲基胺基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(2S )-10-(2,4-二氟苯基)-2-((二甲基胺基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(38 mg)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.11 mL)及丙烯醯氯(0.014 mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且在該時間藉由添加水來淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由HPLC純化。分離出49%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve)=594.2 (M+H)⁺ 。

步驟1：(3S )-4-((3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

將(3S )-4-((3S )-3-(苯甲氧基)-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg)於2mL異丙醇中之溶液在大氣壓下在75 mg 10%鈀/活性碳存在下氫化。12小時後，經由矽藻土過濾反應物且在減壓下移除揮發物，得到在2 mL異丙醇及75 mg 10%鈀/活性碳中氫化第二次之固體。經由矽藻土過濾反應物且在減壓下移除揮發物，得到呈橙色固體之標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 613.2 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3S )-4-((3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-((甲基磺醯基)氧基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

在室溫下向(3S )-4-((3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(368 mg)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(0.50 mL)及甲烷磺醯基氯(0.12 mL)。攪拌反應物3小時，用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到橙色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

m/z (ESI, +ve) = 691.2 (M+H)⁺ 。

步驟3：(3S )-4-((2R )-10-(2,4-二氟苯基)-2-((二甲基胺基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

將前一步驟中得到的(3S )-4-((3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-((甲基磺醯基)氧基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯溶解於N -甲基胺於二㗁烷(2 mL)之0,5 M溶液中且在微波反應器中在100℃下加熱兩小時。在減壓下移除揮發物，且粗殘餘物藉由矽膠層析(0-10%甲醇/乙酸乙酯)純化，得到32%產率之呈橘色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 640.2 (M+H)⁺ 。

步驟4：(2R )-10-(2,4-二氟苯基)-2-((二甲基胺基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S )-4-((2R )-10-(2,4-二氟苯基)-2-((二甲基胺基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(37 mg)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)。將混合物在室溫下攪拌4小時且此時在減壓下移除所有揮發物，得到固體，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

m/z (ESI, +ve) = 539.2 (M+H)⁺ 。

實例450：8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備51%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中11-(2,4-二氟苯基)-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z (ESI, +ve) = 551.1 (M+H) +。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.91 - 6.75 (m, 1H), 6.21 - 6.15 (m, 1H), 5.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 3H), 4.42 - 4.24 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 2.92 (m, 4H), 2.11 - 1.86 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 3H)。

步驟1：7-(2,4-二氟苯基)-8-((3-羥基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9製備56%產率之呈白色固體的標題化合物，其中3-氫硫基丙-1-醇經取代，以代替2-氫硫基乙烷-1-醇。

m/z (ESI, +ve) = 433.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備52%產率之呈白色固體的標題化合物，其中7-(2,4-二氟苯基)-8-((3-羥基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 415.1 (M+H)⁺ 。

步驟3：(3S )-4-(11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出85%產率之呈黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 597.1 (M+H)⁺ 。

步驟4：11-(2,4-二氟苯基)-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(3S )-4-(11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出92%產率之呈黃色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 497.1 (M+H) +。

實例451：11-(2,4-二氟苯基)-8-(9-(2-氟丙烯醯基)-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

向2-氟丙烯酸(34 mg，0.38 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加N,N,N ' ,N ' -四甲基-O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)□(160 mg，0.42 mmol)及N,N -二異丙基乙胺(99 mg，0.76 mmol)。5分鐘後，添加11-(2,4-二氟苯基)-8-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(120 mg，0.19 mmol)且將所得溶液在室溫下再攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化。分離出15%之呈淡黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 609.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.77 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 24.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.32 - 3.06 (m, 4H), 3.00 - 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 1.89 (m, 2H)。

步驟1：11-(2,4-二氟苯基)-8-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例101步驟7製備標題化合物，其中11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮。分離出8%產率之呈淡黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 537.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.23 (s, 1H)。

實例452：(E )-7-(9-(丁-2-烯醯基)-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(E )-丁-2-烯酸(13 mg，0.15 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加N,N,N ' ,N ' -四甲基氯甲脒六氟磷酸酯(38 mg，0.14 mmol)及N -甲基咪唑(33 mg，0.40 mmol)。5分鐘後，添加10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(60 mg，0.11 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化。分離出5%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 591.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.48 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.68 - 6.64 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 3H), 3.21 - 3.18 (m, 4H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 1.91 - 1.89 (m, 3H)。

實例453：7-(9-(丁-2-炔醯基)-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

類似於實例452製備標題化合物，其中丁-2-炔酸經取代，以代替(E )-丁-2-烯酸。分離出18%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 589.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.50 -7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.31 - 4.30 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 3.30 - 3.07 (m, 5H), 2.87 - 2.76 (m, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 3H)。

實例454：(3S )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

在0℃下向(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(8.5mg，0.01 mmol)於乙腈(2mL)中之經攪拌溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(21uL，0.12 mmol)及丙-2-烯醯基氯(2.87uL，0.040 mmol)。在0℃下攪拌反應物5分鐘，用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到黃色殘餘物，其藉由矽膠(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化，分離出90%產率之呈淡黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 662.2

¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.15 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.77 (m, 2H), 6.71 - 6.47 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 1H), 5.10 - 4.58 (m, 2H), 4.58 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 2.99 (m, 2H), 2.90 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.35 (m, 3H), 1.35 - 1.10 (m, 3H)。

步驟1：(R )-1-(苯甲氧基)-3-(三苯甲基硫基)丙-2-醇

在0℃下向三苯基甲烷硫醇(7.0 g，25.33 mmol)及(2R)-2-(苯甲氧基甲基)環氧乙烷(2.99mL，19.49mmol)於THF (100 mL)中之經劇烈攪拌溶液經五分鐘分三份添加氫化鈉(29 mmol)。將反應物靜置於冰浴中，以緩慢升溫至室溫隔夜。反應物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用水(2次)及鹽水洗滌。收集有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到茶色油狀物。此油狀物經由管柱層析(5-50%乙酸乙酯/己烷)純化，分離出71%產率之呈無色油狀物的標題化合物。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 6.96 (m, 15H), 4.28 (s, 2H), 3.35 (qd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H)。

步驟2：甲烷磺酸(R )-1-(苯甲氧基)-3-(三苯甲基硫基)丙-2-酯

向(R )-1-(苯甲氧基)-3-(三苯甲基硫基)丙-2-醇(3.5 g，7.94 mmol)及三乙胺(23.8 mmol)於乙腈(100mL)中之冷卻至0℃的經攪拌溶液中添加甲烷磺醯基氯(2.13mL)。將反應物在0℃下攪拌30分鐘且然後使其升溫至環境溫度。2小時後，反應物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌且有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到棕色油狀物。此油狀物經由管柱層析(5-40%乙酸乙酯/己烷)純化，分離出91%產率之呈較厚無色油狀物的標題化合物。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.42 (m, 5H), 7.34 - 7.24 (m, 15H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 4.33 (qd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64 (qd, J = 13.4, 6.5 Hz, 2H)。

步驟3：(S )-1-(苯甲氧基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三苯甲基硫基)丙-2-胺

向甲烷磺酸(R )-1-(苯甲氧基)-3-(三苯甲基硫基)丙-2-酯(1g，1.93 mmol)及DMA (6.4 mL)於20 mL微波瓶中之經攪拌溶液中添加2,2,2-三氟-N -甲基-乙胺(5.45 mL，38.56 mmol)。將瓶加蓋且在50℃下加熱13小時。濃縮粗反應混合物，得到淡黃色油狀物。此粗油狀物經由層析(5-45%乙酸乙酯/己烷)純化，分離出24%產率之呈無色油狀物的標題化合物。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 5H), 7.25 - 7.07 (m, 15H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 37.9, 9.5, 4.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.49 (m, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 4H)。

步驟4：(S )-3-(苯甲氧基)-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)丙烷-1-硫醇

將(S )-1-(苯甲氧基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三苯甲基硫基)丙-2-胺(150 mg，0.28 mmol)溶解於二氯甲烷(1 mL)及TFA (1 mL)之混合物中且在環境溫度下用三乙基矽烷(1.12g，9.64 mmol)處理。反應物攪拌2小時。在減壓下濃縮粗反應混合物，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟5：8-(((S )-3-(苯甲氧基)-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)丙基)硫基)-7-(2,4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

(S )-3-(苯甲氧基)-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)丙烷-1-硫醇(65.8mg，0.22 mmol)、碳酸鉀(62.mg，0.45 mmol)、乙二醇(0.1 mL)、異丙醇(0.68 mL)及7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(70 mg，0.15 mmol)之混合物藉由鼓泡氮氣脫氣5分鐘。隨後添加碘化銅(2.85mg，0.0100mmol)，且將混合物再次脫氣再3分鐘。在85℃下加熱反應物隔夜。將反應物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯稀釋，且用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗油狀物，藉由矽膠層析(0-10%甲醇/乙酸乙酯)純化，得到95%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 634.2，室溫：5.25分鐘

步驟6：7-(2,4-二氟苯基)-8-(((S )-3-羥基-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

將8-(((S )-3-(苯甲氧基)-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)丙基)硫基)-7-(2,4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(90.mg，0.14 mmol)及30 mg 10%鈀/碳於異丙醇中之溶液氫化18小時。反應物經由矽藻土過濾且濃縮，得到82%產率之呈半固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 544.1

步驟7：(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

將三苯膦(76 mg，0.29 mmol)及(4-氯苯基)甲基(NE)-N -[(4-氯苯基)甲氧基羰基亞胺基]胺基甲酸酯(106 mg，0.29 mmol)於2 mL THF中之溶液在-10℃下攪拌10分鐘。向此溶液中經3分鐘逐滴添加7-(2,4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羥基-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(63 mg，0.12 mmol)於2 mL THF中之溶液。在0℃下攪拌反應物1小時。添加額外當量之(4-氯苯基)甲基(NE)-N -[(4-氯苯基)甲氧基羰基亞胺基]胺基甲酸酯及三苯膦於0.5 mL THF中，且再攪拌混合物30分鐘。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由管柱層析(10-60%乙酸乙酯/己烷)純化，得到82%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 526.1

步驟8：(3S)-4-((3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出12%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 708.3 (M+H)⁺ 。

步驟9：(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(3S )-4-((3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出99%產率之呈無色油狀物的標題化合物

質譜(ESI) m/z = 608.2 (M+H)⁺ 。

實例464：(3S )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備41%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中(3S)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

m/z (ESI, +ve) = 581.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 4.67 - 4.44 (m, 4H), 4.26 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.55 - 3. (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 3H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.26-1.20 (m, 3H)。

步驟1：(S )-3-(三苯甲基硫基)丙烷-1,2-二醇

在25℃下，將三級丁醇鉀(18.3 g，0.18 mol)添加至三苯甲基硫醇(25 g，0.091 mol)及(2S)-3-氯丙烷-1,2-二醇(10 g，0.091 mol)於DMF (200 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時且此後，其用水淬滅。所得混合物用乙酸乙酯萃取三次且合併有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化。分離出66%產率之呈黃色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 373.1 (M+Na)⁺ 。

在室溫下向(2S )-3-[(三苯基甲基)硫基]丙烷-1,2-二醇(20 g，0.057 mol)於DMF (250mL)中之溶液中添加咪唑(9.71 g，0.14 mol)及三級丁基二甲基矽烷基 氯(9.47 g，0.063 mol)。16小時後，反應物藉由添加水淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取三次且經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-15%乙酸乙酯/己烷)純化。分離出60%產率之呈黃色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 487.2 (M+Na)⁺ 。

步驟3：(S )-三級丁基 (2-甲氧基-3-(三苯甲基硫基)丙氧基)二甲基矽烷

在0 ℃下向三級丁基 [(2S )-2-羥基-3-[(三苯基甲基)硫基]丙氧基]二甲基矽烷(21g，0.045 mol)於THF (200 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.62g，0.068 mol)。在0℃下30分鐘後，添加碘甲烷(9.62 g，0.067 mol)且再延長攪拌3.5小時。藉由添加水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取三次。經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾，得到殘餘物，其藉由矽膠層析。分離出86%產率之呈無色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 501.2 (M+Na)⁺ 。

步驟4：(S )-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇

在室溫下向三級丁基 [(2S )-2-甲氧基-3-[(三苯基甲基)硫基]丙氧基]二甲基矽烷(18.7 g，0.039 mol)於180 mL二氯甲烷/TFA (3:1比率)中之溶液中添加三乙基矽烷(9.06 g，0.078 mol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉由添加水淬滅反應物且用二氯甲烷萃取三次。經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾，得到殘餘物，其藉由矽膠層析。分離出90%產率之呈無色油狀物的標題化合物。

步驟5：7-(2,4-二氟苯基)-8-(((S )-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9製備73%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中(S )-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇經取代，以代替2-氫硫基乙烷-1-醇

m/z (ESI, +ve) = 463.1 (M+H)⁺ 。

步驟4：(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備65%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中7-(2,4-二氟苯基)-8-(((S )-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 445.1 (M+H)⁺ 。

步驟5：(3S )-4-((3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出56%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 627.1 (M+H)⁺ 。

步驟6：(3S)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(3S )-4-((3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出95%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 527.0 (M+H)⁺ 。

實例465：(3R )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3R )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出10%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 581.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.89-6.76 (m, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 4.53-4.21 (m, 3H), 4.17-3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.68-3.42 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.21-3.07 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 3H)。

步驟1：(R )-3-(三苯甲基硫基)丙烷-1,2-二醇

在室溫下將三級丁醇鉀(18.3 g，0.18 mol)添加至三苯甲基硫醇(25 g，0.091 mol)及(2R )-3-氯丙烷-1,2-二醇(10 g，0.091 mol)於DMF (200 mL)中之溶液中。將混合物攪拌16小時且藉由添加水來停止。所得混合物用乙酸乙酯萃取三次且合併有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化。分離出51%產率之呈黃色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 373.1 (M+Na)⁺ 。

步驟2：(R )-1-((三級丁基二甲基矽烷基 )氧基)-3-(三苯甲基硫基)丙-2-醇

類似於實例464步驟2製備標題化合物，其中(2R )-3-[(三苯基甲基)硫基]丙烷-1,2-二醇經取代，以代替(2S )-3-[(三苯基甲基)硫基]丙烷-1,2-二醇。分離出80%產率之呈黃色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 487.2 (M+Na)⁺ 。

步驟3：(R )-三級丁基 (2-甲氧基-3-(三苯甲基硫基)丙氧基)二甲基矽烷

類似於實例464步驟3製備標題化合物，其中三級丁基 [(2R )-2-羥基-3-[(三苯基甲基)硫基]丙氧基]二甲基矽烷經取代，以代替三級丁基 [(2S )-2-羥基-3-[(三苯基甲基)硫基]丙氧基]二甲基矽烷。分離出90%產率之呈無色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 501.2 (M+Na)⁺ 。

步驟4：(R )-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇

類似於實例464步驟4製備標題化合物，其中(R )-三級丁基 (2-甲氧基-3-(三苯甲基硫基)丙氧基)二甲基矽烷取代三級丁基 [(2S )-2-甲氧基-3-[(三苯基甲基)硫基]丙氧基]二甲基矽烷。分離出85%呈無色油狀物之標題化合物。

步驟5：7-(2,4-二氟苯基)-8-(((R)-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9製備標題化合物，其中(R )-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇經取代，以代替2-氫硫基乙烷-1-醇。分離出54%產率之呈黃色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 463.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 10.42 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.28 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H)。

步驟6：(3R )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備標題化合物，其中7-(2,4-二氟苯基)-8-(((R )-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。分離出56%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 445.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.24 (m, 3H), 4.39-4.17 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.31 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.21-3.15 (m, 1H)。

步驟7：(3S )-4-((3R)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3R )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出95%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 627.2 (M+H)⁺ 。

步驟8：(3R )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(3S )-4-((3R )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出95%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 527.2 (M+H)⁺ 。

實例486：8-(9-丙烯醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中11-(2,4-二氟苯基)-8-(7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出5%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 591.2 (M+H) +。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.98 - 6.67 (m, 1H), 6.29 - 6.06(m, 1H), 5.85 - 5.70 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H)。

實例487：(3S )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出66%產率之呈黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 547.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 6.21 - 6.15 (m, 1H), 5.76 - 5.73 (m , 1H), 4.69 - 4.20 (m, 4H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.64 - 3.38 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.11- 2.97 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H)。

步驟1：6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-(((S )-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9製備81%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中(S )-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇經取代，以代替2-氫硫基乙烷-1-醇

m/z (ESI, +ve) = 429.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備74%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-(((S )-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 411.0 (M+H)⁺ 。

步驟3：(3S )-4-((3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出69%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 593.2 (M+H)⁺ 。

步驟4：(3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(3S )-4-((3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出67%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 493.1 (M+H)⁺ 。

實例488：(3R )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3R )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出22%產率之呈黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 547.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.91-6.75 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.78-4.56 (m, 2H), 4.45-4.34 (m, 2H), 4.29- 4.07 (m, 1H), 4.03-3.79 (m, 3H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 3H)。

步驟1：6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-(((R )-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9製備49%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及(R )-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及2-氫硫基乙烷-1-醇

m/z (ESI, +ve) = 429.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 10.16 (d,J = 12 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.25 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H)。

步驟2：(3R )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備90%產率之呈白色固體的標題化合物，其中6-氯-7-(2,4-二氟苯基)-8-(((R )-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 411.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 4.35-2.25 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 3.18-3.06 (m, 2H)。

步驟3：(3S )-4-((3R )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3R )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出88%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 593.2 (M+H)⁺ 。

步驟4：(3R )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(3S )-4-((3R )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出81%產率之呈黃色油狀物的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 493.1 (M+H)⁺ 。

實例489：(3S )-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出6%產率之呈黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 567.1 (M+H) +。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.17 (d, J = 16.0 Hz 1H), 5.75 - 5.72 (m, 1H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 8H), 3.45 - 3.43 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 2H)。

步驟1：(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出92%產率之呈黃色油狀物的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 513.1 (M+H) +。

實例490：(3R )-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3R )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出26%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 567.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.26 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.95-3.62 (m, 9H), 3.52-3.40 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H)。

步驟1：4-((3R)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3R )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出97%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 613.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3R )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中4-((3R )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出86%產率之呈黃色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 513.1 (M+H)⁺ 。

實例503：(3S )-8-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出32%產率之呈黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 595.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.47- 7.39 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 16.0 , 8.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.0 Hz , 1H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 4.59 (m, 2H), 4.49 - 4.47 (m, 1H), 4.06 (d, J=12 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.31 - 3.06 (m, 4H), 2.52 (s, 1H), 1.51 - 1.25 (m, 6H)。

步驟1：(2S ,6R )-4-((3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-8-羥基-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮及(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出69%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 541.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(2S ,6R )-4-((3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出32%產率之呈黃色固體的標題化合物

實例504：(3S )-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出39%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 532.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 6.82 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.90 - 3.64 (m, 8H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.52 (m, 1H)。

步驟1：4-((3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-羥基-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出89%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 579.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中4-((3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出89%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 479.1 (M+H)⁺ 。

實例505：(3S )-8-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出16%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 561.1(M+H) +。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.21 - 6.16 (m, 1H), 5.75 - 5.72 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 3.87- 3.86(m, 1H), 3.46 - 3.43 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.52 -2.51(m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 6H)。

步驟1：(3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3S )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-羥基-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮及(2S,6R)-2,6-二甲基哌𠯤經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出89%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve)=507.1 (M+H)⁺ 。

實例507：(2S )-7-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(2S )-10-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮(32 mg)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.11 mL)及丙烯醯氯(0.014 mL)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且在該時間藉由添加水來淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由HPLC純化。分離出32%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve)=581.2 (M+H)⁺ 。

步驟1：(3S )-4-((2S )-10-(2,4-二氟苯基)-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

在室溫下向(3S )-4-((3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(391 mg)於3 mL二氯乙烷中之溶液中添加N,N -二異丙基乙胺(1.0 mL)及甲烷磺醯基氯(0.34 mL)且將混合物在80℃下加熱三小時。將反應物冷卻至室溫且用二氯甲烷及水稀釋。分離有機層且水層用二氯甲烷萃取兩次。在減壓下蒸發揮發物，得到粗殘餘物，藉由矽膠層析(0-3%甲醇/乙酸乙酯)純化。分離出43%產率之標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 691.2 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3S )-4-((2S )-10-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

將(3S )-4-((2S )-10-(2,4-二氟苯基)-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(95 mg)溶解於甲醇(2 mL)中且在70℃下加熱三小時。在減壓下移除甲醇且粗物質藉由矽膠層析純化，得到43%產率之呈橘色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 627.2 (M+H)⁺ 。

步驟3：(2S )-10-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-((S)-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S )-4-((2S )-10-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(37 mg)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)。將混合物在室溫下攪拌4小時且此時在減壓下移除所有揮發物，得到固體，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

m/z (ESI, +ve) = 627.2 (M+H)⁺ 。

實例524：(3R)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3R )-11-(2,4-二氟苯基)-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出25%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 595.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 4.78-4.40 (m, 4H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.57-3.35 (m, 4H), 3.29-3.09 (m, 3H), 1.52-1.26 (m, 6H)。

步驟1：(3R )-11-(2,4-二氟苯基)-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3R)-11-(2,4-二氟苯基)-8-羥基-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮及(2S,6R)-2,6-二甲基哌𠯤經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出90%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 541.1 (M+H)⁺ 。

實例525：(3R )-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3R)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出19%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 533.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.90-3.63 (m, 9H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H)。

步驟1：4-((3R)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3R)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-羥基-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出72%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 579.0 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3R)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中4-((3R)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出89%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 479.1 (M+H)⁺ 。

實例526：(3R )-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3R)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出24%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 561.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 4.68-4.39 (m, 4H), 4.14-3.97 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 3H), 3.30-3.06 (m, 4H), 1.47-1.17 (m, 6H)。

步驟1：(3R )-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3R)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-8-羥基-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮及(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出61%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 507.1 (M+H)⁺ 。

實例527：(R )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(R )-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出9%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 563.2 (M+H) +。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 7.35- 7.34 (m, 4H), 6.90 - 6.78 (m, 1H), 6.18 (6.21 - 6.15, 1H), 5.76 - 5.73 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.12 - 3.99(m, 2H), 3.81 - 3.80 (m, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.13 - 2.97(m, 3H), 1.30 (s, 3H)。

步驟1：3-胺基-4'-氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

類似於實例100步驟1合成標題化合物，其中4-氟苯基

酸經取代，以代替(2,4-二氟苯基)

酸。分離出99%產率之呈棕色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 246.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：5-胺基-4'-氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

類似於實例100步驟2合成標題化合物，其中3-胺基-4'-氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯經取代，以代替3-胺基-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯。分離出90%產率之呈棕色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 372.0 (M+H)⁺ 。

步驟3：5-乙醯胺基-4'-氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

類似於實例100步驟3合成標題化合物，其中5-胺基-4'-氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯經取代，以代替2-胺基-4-(2,4-二氟苯基)-5-碘苯甲酸甲酯。分離出98%產率之呈棕色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 414.0 (M+H)⁺ 。

步驟4：5-乙醯胺基-4'-氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

類似於實例100步驟4合成標題化合物，其中5-乙醯胺基-4'-氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯經取代，以代替4-(2,4-二氟苯基)-2-乙醯胺基-5-碘苯甲酸甲酯。分離出62%產率之呈棕色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 356.1 (M+H)⁺ 。

步驟5：5-胺基-4'-氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

類似於實例100步驟5合成標題化合物，其中5-乙醯胺基-4'-氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯經取代，以代替5-乙醯胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯。分離出87%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 314.1 (M+H)⁺ 。

步驟6：3-胺基-4'-氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

類似於實例100步驟6合成標題化合物，其中5-胺基-4'-氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯經取代，以代替5-胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯。分離出74%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 440.0 (M+H)⁺ 。

步驟7：3-胺基-4'-氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸

類似於實例100步驟7合成標題化合物，其中3-胺基-4'-氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯經取代，以代替3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯。分離出94%產率之呈白色固體的標題化合物

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.18 (s, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.16 (m, 2H)。

步驟8：7-(4-氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟8合成標題化合物，其中3-胺基-4'-氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸經取代，以代替3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸。分離出70%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 451.0 (M+H) +。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 2H)。

步驟9：(R)-7-(4-氟苯基)-8-((3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9合成標題化合物，其中7-(4-氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及(R)-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及2-氫硫基乙烷-1-醇。分離出58%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 445.1 (M+H)⁺ 。

步驟10：(R)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備53%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中(R)-7-(4-氟苯基)-8-((3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 427.0 (M+H)⁺ 。

步驟11：(S )-4-((R)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(R)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出76%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 609.2 (M+H)⁺ 。

步驟12：(R )-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(S )-4-((R)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出84%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 509.1 (M+H) +。

實例528：(R )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出9%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 529.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 6.91 - 6.76 (m, 1H), 6.18 (dd, J=16.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 0.5H), 4.16 - 4.07 (m, 0.5H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.33 (s, 4H), 3.19 - 3.13 (m, 0.5H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 0.5H), 1.27-1.23 (m, 3H)。

步驟1：5-胺基-2-氯-4'-氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

類似於實例84步驟15製備標題化合物，其中4-氟苯基

酸經取代，以代替(2,4-二氟苯基)

酸。分離出57%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 280.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：3-胺基-6-氯-4'-氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

類似於實例84步驟16製備標題化合物，其中5-胺基-2-氯-4'-氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯經取代，以代替5-胺基-2-氯-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯。分離出85%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 405.9 (M+H)⁺ 。

步驟3：3-胺基-6-氯-4'-氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸

類似於實例84步驟17製備標題化合物，其中3-胺基-6-氯-4'-氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯經取代，以代替3-胺基-6-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯。分離出95%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 391.9 (M+H)⁺ 。

步驟4：6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例84步驟18製備標題化合物，其中3-胺基-6-氯-4'-氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸經取代，以代替3-胺基-6-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸。分離出60%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 416.9 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.76 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H)。

步驟5：(R)-6-氯-7-(4-氟苯基)-8-((3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9製備標題化合物，其中6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及(R)-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及2-氫硫基乙烷-1-醇。分離出60%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 411(M+H)⁺ 。

步驟6：(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備90%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中(R)-6-氯-7-(4-氟苯基)-8-((3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 393.0 (M+H)⁺ 。

步驟7：(S )-4-((R )-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出90%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 575.2 (M+H)⁺ 。

步驟8：(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(S )-4-((R )-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出67%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 475.1 (M+H)⁺ 。

實例529：(3S )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出14%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 580.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 6.93 - 6.74 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 4.62 - 4.40 (m, 3H), 4.30 - 4.02 (m, 2H), 4.02 - 3.82 (m, 2H), 3.65 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 3.24 - 2.91 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H)。

步驟1：2-胺基-5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧

㖦-2-基)苯甲酸甲酯

向2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(40 g，0.1512 mol)於二㗁烷(200 mL)中之混合物中添加雙(頻哪醇根基)二

(57.6 g，0.2268 mol)、Pd(dppf)Cl₂ (5.52 g，0.0076 mol)及乙酸鉀(44.12 g，0.4536 mol)。將混合物在100℃下攪拌16小時且藉由過濾移除固體。在減壓下蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由矽膠層析。分離出74%產率之呈黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 312.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：5-胺基-2,5'-二氯-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

向2-胺基-5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧

㖦-2-基)苯甲酸甲酯(25.5 g，0.0818 mol)於300 mL二㗁烷/水(5:1比率)中之混合物中添加1-溴-5-氯-2,4-二氟苯(15.5 g，0.0682 mol)、碳酸銫(66.66 g，0.2046 mol)及Pd(dppf)Cl₂ (2.5 g，0.0034 mol)。將所得混合物在100℃下攪拌1.5小時且此後藉由過濾移除固體。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。經合併有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析純化。第二次純化藉由C18管柱上之層析使用乙腈/水(0-100%)作為移動相，得到90%產率之呈黃色油狀物的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 332.0 (M+H)⁺ 。

步驟3：3-胺基-5',6-二氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

類似於實例84步驟16製備標題化合物，其中5-胺基-2,5'-二氯-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯經取代，以代替5-胺基-2-氯-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯。分離出80%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 457.9 (M+H)⁺ 。

步驟4：3-胺基-5',6-二氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸

類似於實例84步驟17製備標題化合物，其中3-胺基-5',6-二氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯經取代，以代替3-胺基-6-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯。分離出95%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 443.9 (M+H)⁺ 。

步驟5：6-氯-7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例84步驟18製備標題化合物，其中3-胺基-5',6-二氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸經取代，以代替3-胺基-6-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸。分離出86%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 468.9 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.79 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.8 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。

步驟6：6-氯-7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((S )-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9製備61%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中6-氯-7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及(S )-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及2-氫硫基乙烷-1-醇

m/z (ESI, +ve) = 463.0 (M+H)⁺ 。

步驟7：(3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備60%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中6-氯-7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((S )-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 445.0 (M+H)⁺ 。

步驟8：(3S )-4-((3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出73%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 627.1 (M+H)⁺ 。

步驟9：(3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(3S )-4-((3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出74%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 527.0 (M+H)⁺ 。

實例530：(3S )-8-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出37%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 595.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.67 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.18-3.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.50 - 1.24 (m, 6H)。

步驟1：(3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(2S,6R)-2,6-二甲基哌𠯤經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出61%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 541.0 (M+H)⁺ 。

實例532：(S )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(S )-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出30%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 563.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.92 - 6.76 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.39 (m, 3H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 3H), 1.33-1.29 (m, 3H)。

步驟1：(S )-7-(4-氟苯基)-8-((3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9製備標題化合物，其中7-(4-氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及(S )-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及2-氫硫基乙烷-1-醇。分離出50%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 445.0 (M+H) +。

步驟2：(S )-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備66%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中(S )-7-(4-氟苯基)-8-((3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 427.1 (M+H) +。

步驟3：(S )-4-((S )-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(S )-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出59%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 609.2 (M+H)⁺ 。

步驟4：(S )-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(S )-4-((S )-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出86%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 509.1 (M+H) +。

實例533：(3R )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備34%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中(3R)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 615.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.83-7.66 (m, 3H), 6.91 - 6.74 (m, 1H), 6.19 (dd, J=16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.31 (m, 4H), 4.17 (m, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.37-3.32 (m, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 3H)。

步驟1：3-胺基-5'-氯-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

將2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(30 g，0.130 mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧

㖦) (50 g，0.197 mol)、Pd(dppf)Cl₂ (9.5 g，13 mmol)及KOAc (38 g，0.388 mol)於1,4-二㗁烷(400 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。且此後，過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱使用乙酸乙酯/己烷(0-10%)純化。分離出定量產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 278.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)。

步驟2：3-胺基-5'-氯-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

將2-胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧

㖦-2-基)苯甲酸甲酯(36 g，0.121 mol)、1-溴-5-氯-2,4-二氟苯(27 g，0.119 mol)、Pd(dppf)Cl₂ (17 g，23.3 mmol)及Cs₂ CO₃ (116 g，0.356 mol)於1,4-二㗁烷-水(300:60 mL)中之混合物在100℃下攪拌2小時。將溶液冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/己烷(0-8%)純化。分離出83%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 298.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79-7.74 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.71-6.68 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)。

步驟3：5-胺基-5'-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

在室溫下將N-碘丁二醯胺(30 g，0.133 mol)添加至3-胺基-5'-氯-2',4'-二氟-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(38 g，0.128 mol)於DMF (200 mL)中之溶液中。將混合物攪拌36小時且此後添加乙酸乙酯(1 L)。有機混合物依次用Na₂ S₂ O₃ 水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且過濾，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化。分離出87%產率之呈黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 423.9 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.15 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)。

步驟4：5-乙醯胺基-5'-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

向5-胺基-5'-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(47 g，0.111 mol)於AcOH (200 mL)中之溶液中添加乙酸酐(14.5 g，0.144 mol)且將所得混合物在100℃下攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫且藉由添加水(200 mL)淬滅，引起所需最終產物沈澱。過濾此固體且在減壓下乾燥，得到99%產率之呈灰白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 465.9 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.52 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。

步驟5：5-乙醯胺基-5'-氯-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

在90℃下向5-乙醯胺基-5'-氯-2',4'-二氟-2-碘-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(10 g，21.5 mmol)、CuI (5.7 g，30.0 mmol)及TBAI (4 g，10.8 mmol)於HMPA (50 mL)中之溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(41.2 g，214.6 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16小時且在冷卻至室溫之後，添加水，接著過濾固體。水性濾液用乙酸乙酯萃取三次。經合併有機層用水、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且在減壓下蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-15%乙酸乙酯/己烷)純化。分離出82%產率之呈黃色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 408.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.81(s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78-7.61 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。

步驟6：5-胺基-5'-氯-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

類似於實例100步驟5合成標題化合物，其中5-乙醯胺基-5'-氯-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯經取代，以代替5-乙醯胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯。分離出92%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 366.0 (M+H)⁺ 。

步驟7：3-胺基-5'-氯-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯

類似於實例100步驟6合成標題化合物，其中5-胺基-5'-氯-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯經取代，以代替5-胺基-2',4'-二氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯。分離出86%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 491.9 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.19(s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)。

步驟8：3-胺基-5'-氯-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸

類似於實例100步驟7合成標題化合物，其中3-胺基-5'-氯-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯經取代，以代替3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯。分離出99%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 477.8 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =13.60 (s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H)。

步驟9：7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟8合成標題化合物，其中3-胺基-4'-氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸經取代，以代替3-胺基-2',4'-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸。分離出57%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 502.9 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.93 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H)。

步驟11：7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((R)-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9合成標題化合物，其中7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及(R)-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及2-氫硫基乙烷-1-醇。分離出70%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 497.0 (M+H)⁺ 。

步驟12：(3R )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備55%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((R)-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

步驟13：(3S )-4-((3R )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3R)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出61%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 661.0 (M+H)⁺ 。

步驟14：(3R )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(3S )-4-((3R )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出呈黃色油狀物之標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 561.0 (M+H)⁺ 。

實例534：(3R )-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3R )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出27%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 601.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 6.82 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 9H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H)。

步驟1：4-((3R )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3R )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出68%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 647.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3R )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中4-((3R )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出70%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 547.0 (M+H)⁺ 。

實例535：(3R )-8-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3R )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出32%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 629.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 (s, 1H), 7.87 - 7.69 (m, 2H), 6.81 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.46 (m, 3H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.32 - 3.21 (m, 3H), 3.17 (s, 1H), 1.53 - 1.27 (m, 6H)。

步驟1：(3R )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3R )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出63%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 575.0 (M+H)⁺ 。

實例536：(S )-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(S )-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出27%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 515.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 10H), 3.35-3.31 (m, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H)。

步驟1：(S )-6-氯-7-(4-氟苯基)-8-((3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9製備標題化合物，其中6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及(S )-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及2-氫硫基乙烷-1-醇。分離出76%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 411.0 (M+H) +。

步驟2：(S )-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備61%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中(S )-6-氯-7-(4-氟苯基)-8-((3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 393.0 (M+H)⁺ 。

步驟3：(S )-4-(10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(S )-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出66%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 561.2 (M+H)⁺ 。

步驟4：(S )-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(S )-4-(10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S)-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出79%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 461.0 (M+H) +。

實例537：(S )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(S )-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出31%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 529.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.92 - 6.76 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.33 - 3.90 (m, 3H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 - 2.84 (m, 3H), 1.29-1.25 (m, 3H)。

步驟1：(S )-4-((S )-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(S )-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出68%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 575.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：(S )-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(S )-4-((S )-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S)-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出76%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 475.1 (M+H) +。

實例538：(3R)-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出36%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 567.0 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-7.76 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.52-4.36 (m, 1H), 3.91-3.61 (m, 8H), 3.53-3.45 (m, 3H), 3.35-3.30 (m, 3H), 3.20-3.09 (m, 1H)。

步驟1：6-氯-7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((R)-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9製備50%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中6-氯-7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及(R)-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及2-氫硫基乙烷-1-醇

m/z (ESI, +ve) = 463.0 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備65%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中6-氯-7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((R)-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 445.0 (M+H)⁺ 。

步驟3：4-((3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出78%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 613.2 (M+H)⁺ 。

步驟4：(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中4-((3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出92%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 513.0 (M+H)⁺ 。

實例539：(3S )-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出33%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 629.1 (M+H) +。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.80-4.30 (m, 4H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.30-3.12 (m, 3H), 1.43 - 1.20 (m, 6H)。

步驟1：7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((S )-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9合成標題化合物，其中7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及(S )-2-甲氧基丁烷-1-硫醇經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及2-氫硫基乙烷-1-醇。分離出49%產率之呈白色固體的標題化合物。

m/z (ESI, +ve) = 497.0 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備53%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((S )-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 478.9 (M+H)⁺ 。

步驟3：(3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中((3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出74%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 575.0 (M+H)⁺ 。

實例540：(R )-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。分離出32%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 515.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.45 (m, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 8H), 3.34-3.29 (m, 6H), 3.10-3.06 (m, 1H)。

步驟1：(R)-4-(10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出90%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 561.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(R)-4-(10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出88%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 461.1 (M+H)⁺ 。

實例541：(3R)-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出33%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 581.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.74 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 6.92-6.78(m, 1H), 6.23-6.18 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.76-5.72 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.85-4.52 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.30-4.09 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.78-3.43 (m, 3H), 3.42-3.34 (m, 3H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 1H), 1.31-1.15 (m, 3H)。

步驟1：(3S )-4-((3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出65%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 627.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(3S )-4-((3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出99%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 527.0 (M+H)⁺ 。

實例542：(3R )-8-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出22%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 595.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.73 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.65-4.36 (m, 4H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 3H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 1.46-1.29 (m, 6H)。

步驟1：(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出76%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve)=541.1 (M+H)⁺ 。

實例543：(3S )-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出22%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 567.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.72 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 16.0 Hz, 8.0 Hz,1H), 6.17 (dd, J = 16.0 Hz, 4.0 Hz 1H), 5.74 (dd, J = 16.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.91 - 3.63 (m, 9H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.21 - 3.09 (m, 1H)。

步驟1：6-氯-7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((S )-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 462.9 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備58%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中6-氯-7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((S )-3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 445.0 (M+H)⁺ 。

步驟3：4-((3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出89%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 613.1 (M+H)⁺ 。

步驟4：(3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中4-((3S )-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出75%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 513.0 (M+H)⁺ 。

實例582：(3S )-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出13%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 601.1 (M+H) +。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.80 - 7.75(m, 2H), 6.82 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.48 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 8H), 3.51 - 3.35 (m, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 3H)。

步驟1：4-((3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出70%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 647.0 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中4-((3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出91%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 547.1 (M+H) +。

實例583：(3S )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出41%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 615.1 (M+H) +。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.77 (m, 3H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.36 (m, 5H), 3.27 - 3.02 (m, 3H), 1.31 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 3H)。

步驟1：(3S )-4-((3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(S )-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出69%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 661.1 (M+H)⁺ 。

步驟2：(3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(3S )-4-((3S )-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-側氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出90%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 561.1 (M+H) +。

實例584：(R )-8-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(R )-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出39%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 577.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 3H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 5H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 1.40 (s, 6H)。

步驟1：(R )-7-(4-氟苯基)-8-((3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

類似於實例100步驟9製備標題化合物，其中7-(4-氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及(R )-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及2-氫硫基乙烷-1-醇。分離出90%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 445.1 (M+H) +。

步驟2：(R )-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

類似於實例100步驟10製備82%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中(R )-7-(4-氟苯基)-8-((3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 427.1 (M+H) +。

步驟3：(R )-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(R )-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出73%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 523.2 (M+H)⁺ 。

實例585：(S )-8-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例84製備標題化合物，其中(S )-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮經取代，以代替9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氧離子基-3-硫雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮。分離出47%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 577.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.02 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 6.82 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 3H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.84 - 3.82 (m, 1H), 3.33 - 3.32 ( m, 5H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 1.40 (m, 6H)。

類似於實例100步驟9製備標題化合物，其中(S )-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮及(S )-3-氫硫基-2-甲氧基丙-1-醇經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮及2-氫硫基乙烷-1-醇。分離出90%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 445.1 (M+H) +。

類似於實例100步驟10製備72%產率之呈黃色固體的標題化合物，其中(S )-7-(4-氟苯基)-8-((3-羥基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-((2-羥基乙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z (ESI, +ve) = 427.1 (M+H) +。

步驟3：(S )-8-((3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(S )-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮及(2R ,6S )-2,6-二甲基哌𠯤經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出53%產率之呈黃色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve) = 523.1 (M+H)⁺ 。

實例586：(3R )-8-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-(二甲基胺基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮

類似於實例454製備標題化合物，其中(12R )-8-(2,4-二氟苯基)-12-(二甲基胺基)-4-[(3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-7-(三氟甲基)-10-硫雜-1,3-二氮雜三環[7.4.1.05,14]十四-3,5(14),6,8-四烯-2-酮經取代，以代替(3S )-11-(2,4-二氟苯基)-3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-8-((S )-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。分離出35%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve)= 608.2

1H NMR (400 MHz, MeOD)：δ 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (ddt, J = 10.8, 8.4, 2.9 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.6, 2.1 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 1.54 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 3H), 1.44 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 3H)。

步驟1：(2S )-1-苯甲氧基-3-三苯甲基硫基-丙-2-醇

類似於實例454步驟1製備標題化合物，其中(2S )-2-(苯甲氧基甲基)環氧乙烷經取代，以代替(2R )-2-(苯甲氧基甲基)環氧乙烷。分離出95%產率之呈無色油狀物的標題化合物

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 - 7.19 (m, 20H), 5.04 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.54 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 31.3, 9.8, 5.4 Hz, 2H), 2.33 - 2.15 (m, 2H)。

步驟2：[(1S )-1-(苯甲氧基甲基)-2-三苯甲基硫基-乙基]甲烷磺酸酯

類似於實例454步驟2製備標題化合物，其中(2S )-2-(苯甲氧基甲基)環氧乙烷經取代，以代替(2R )-2-(苯甲氧基甲基)環氧乙烷。分離出52%產率之呈無色油狀物的標題化合物

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.42 (m, 5H), 7.34 - 7.24 (m, 15H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 4.33 (qd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64 (qd, J = 13.4, 6.5 Hz, 2H)。

步驟3：(2R )-1-苯甲氧基-N,N-二甲基-3-三苯甲基硫基-丙-2-胺

類似於實例454步驟3製備標題化合物，其中[(1S )-1-(苯甲氧基甲基)-2-三苯甲基硫基-乙基]甲烷磺酸酯經取代，以代替甲烷磺酸(R )-1-(苯甲氧基)-3-(三苯甲基硫基)丙-2-酯。分離出9%產率之呈淡黃色油狀物的標題化合物

m/z (ESI, +ve)= 468.2

步驟4：(2R )-3-苯甲氧基-2-(二甲基胺基)丙烷-1-硫醇

類似於實例454步驟4製備標題化合物，其中(2R )-1-苯甲氧基-N,N-二甲基-3-三苯甲基硫基-丙-2-胺經取代，以代替(S )-1-(苯甲氧基)-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三苯甲基硫基)丙-2-胺。標題化合物未經進一步純化即立即用於下一步驟中。

步驟5：8-[(2R )-3-苯甲氧基-2-(二甲基胺基)丙基]硫基-7-(2,4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮

類似於實例454步驟5製備標題化合物，其中(2R )-3-苯甲氧基-2-(二甲基胺基)丙烷-1-硫醇經取代，以代替(2R)-3-苯甲氧基-2-(二甲基胺基)丙烷-1-硫醇。分離出71%產率之呈黃色半固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve)= 566.1

步驟6：7-(2,4-二氟苯基)-8-[(2R )-2-(二甲基胺基)-3-羥基-丙基]硫基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮

向8-[(2R )-3-苯甲氧基-2-(二甲基胺基)丙基]硫基-7-(2,4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(45 mg，0.08 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之在-78℃下預冷卻的(1 mL)溶液中逐滴添加0.16 mL三溴化

(1M/二氯甲烷)。在-78℃下攪拌反應物1小時且此後藉由添加甲醇(3 mL)及小勺亞硫酸鈉粉末來淬滅。反應物在室溫下攪拌10分鐘且用額外5 mL甲醇稀釋。藉由過濾分離固體且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

m/z (ESI, +ve)= 476.1

步驟7：(12R )-8-(2,4-二氟苯基)-12-(二甲基胺基)-7-(三氟甲基)-10-硫雜-1,3-二氮雜三環[7.4.1.05,14]十四-5(14),6,8-三烯-2,4-二酮

類似於實例454步驟7製備標題化合物，其中7-(2,4-二氟苯基)-8-[(2R )-2-(二甲基胺基)-3-羥基-丙基]硫基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮經取代，以代替7-(2,4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羥基-2-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。分離出82%產率之呈白色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve)= 458.2

步驟8：(2S ,6R )-4-[(12R )-8-(2,4-二氟苯基)-12-(二甲基胺基)-2-側氧基-7-(三氟甲基)-10-硫雜-1,3-二氮雜三環[7.4.1.05,14]十四-3,5,7,9(14)-四烯-4-基]-2,6-二甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯

類似於實例100步驟21製備標題化合物，其中(12R )-8-(2,4-二氟苯基)-12-(二甲基胺基)-7-(三氟甲基)-10-硫雜-1,3-二氮雜三環[7.4.1.05,14]十四-5(14),6,8-三烯-2,4-二酮及(2S ,6R )-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮及八氫噻吩并[3,4-b]吡𠯤6,6-二氧化物。分離出31%產率之呈茶色固體的標題化合物

m/z (ESI, +ve)= 654.2

步驟9：(12R )-8-(2,4-二氟苯基)-12-(二甲基胺基)-4-[(3S ,5R )-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]-7-(三氟甲基)-10-硫雜-1,3-二氮雜三環[7.4.1.05,14]十四-3,5(14),6,8-四烯-2-酮

類似於實例102步驟4製備標題化合物，其中(2S ,6R )-4-[(12R )-8-(2,4-二氟苯基)-12-(二甲基胺基)-2-側氧基-7-(三氟甲基)-10-硫雜-1,3-二氮雜三環[7.4.1.05,14]十四-3,5,7,9(14)-四烯-4-基]-2,6-二甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯經取代，以代替(3S )-4-(10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。分離出99%產率之呈棕色固體的標題化合物m/z (ESI, +ve)= 554.2。

各種化合物之所選CAF資料(參見下文實例7之分析)列表如下：

實例編號	IUPAC名稱	MW	在10 uM下，1小時之%CAF
408	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氟-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	525	39.3
409	7-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	520.95	94
410	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	611.17	83.9
411	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	615.14	93.3
412	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	663.61	73.6
413	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	628.18	86.6
414	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮	664.16	92
415	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	656.19	85.4
416	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-乙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	647.15	91.2
417	7-(9-丙烯醯基-7,9-二氮雜螺[二環[3.3.1]壬烷-3,3'-氧雜環丁]-7-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	604.59	2
418	10-(2,4-二氟苯基)-7-(9-(2-氟丙烯醯基)-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	594.53	58
419	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	525	54.3
420	(E)-10-(2,4-二氟苯基)-7-(9-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	633.63	93
421	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	674.18	85.1
422	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	641.17	84.2
423	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	614.15	34.1
424	(R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4,6-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	646.17	13.9
425	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氟苯基)-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	671.75	94.7
426	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	690.63	82.8
427	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2-氯-4-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	519.42	63.5
428	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	679.72	79.6
429	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物	729.71	61
430	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	722.68	90.9
431	(3S)-8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-羥基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	566.54	90
432	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(((1-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	616.12	2.6
433	7'-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9'-氯-10'-(2,4-二氟苯基)-3'H,5'H-螺[環丙烷-1,2'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉]-5'-酮	529	25.3
434	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物	693.73	51.5
435	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	580.57	95.8
436	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮1,1-二氧化物	612.57	72.5
437	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	634.66	95.7
438	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	601.11	92.8
439	(E)-7-(9-(4,4-二氟丁-2-烯醯基)-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	626.55	97
440	(E)-10-(2,4-二氟苯基)-7-(7-側氧基-9-(4,4,4-三氟丁-2-烯醯基)-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	644.54	96
441	7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氟喹啉-8-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	536.02	78.5
442	(2S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-2-((二甲基胺基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	593.61	87
443	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	730.71	48.2
444	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	689.13	24.1
445	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	703.15	68.2
446	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	611.49	38
447	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	741.56	63.3
448	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	755.59	55
449	(3S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	690.63	51.6
450	8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	550.54	61
451	11-(2,4-二氟苯基)-8-(9-(2-氟丙烯醯基)-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	608.55	61
452	(E)-7-(9-(丁-2-烯醯基)-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	590.56	63
453	7-(9-(丁-2-炔醯基)-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		37
454	(3S )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	661.61	61
455	(S)-8-(4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(三氟甲基)-11-(2,4,6-三氟苯基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	534.98	21
456	(3S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	676.6	77.6
457	(3S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	699.59	76.8
458	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	675.62	55.6
459	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	739.13	82.2
460	(3S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	674.18	79.7
461	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	712.63	79.5
462	(S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	624.17	87.8
463	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	725.11	69
464	(3S)-8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	580.57	95
465	(3R)-8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	580.57	96
466	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	595.03	22.6
467	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((1-環丙基哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	688.66	44.3
468	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡𠯤-7(8H)-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	721.14	68.6
469	(3S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	660.15	57.8
470	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	645.04	35
471	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	628.59	23.9
472	(3S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	642.16	72.3
473	(S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	638.2	65.8
474	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氟喹啉-8-基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	580.07	73.3
475	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-環丙基哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	672.2	49.8
476	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	696.17	53.8
477	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	678.18	63.5
478	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((1-環丙基哌啶-4-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	654.21	70.7
479	(3R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	577.04	42
480	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	683.13	61.2
481	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	665.69	59.4
482	(3S,10S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	676.6	90
483	(3S,10R)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	676.6	15.7
484	(3S,10S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	674.18	77.9
485	(3S,10R)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	674.18	45
486	8-(9-丙烯醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-11-(2,4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	590.56	95
487	(3S)-8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	547.02	96
488	(3R)-8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	547.02	96
489	(3S)-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	566.54	96
490	(3R)-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	566.54
491	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	612.59	60
492	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	629.04	63.2
493	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	594.6	78.6
494	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	561.04	68.7
495	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	713.62	50.8
496	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	595.49	65.3
497	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	576.61	85.1
498	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	638.65	81.2
499	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	689.65	28
500	(3S)-3-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	662.58	50.6
501	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	605.1	66.8
502	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	639.54	65.1
503	(3S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	594.6	96
504	(3S)-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	532.99	96
505	(3S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	561.04	95
506	(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-(甲氧基甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	579.03	17.5
507	(2S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	580.57	71
508	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	594.6	92
509	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	594.6	96.5
510	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	638.65	72.9
511	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	638.65	80.6
512	S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	620.66	66.1
513	(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	594.6	96.2
514	(3S)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	566.54	96.1
515	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	661.18	55.1
516	(S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(4-氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	592.6	74.4
517	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	637.21	59.5
518	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	645.04
519	(3S)-3-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	628.13	61.3
520	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	659.16	51.1
521	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	747.17	40.6
522	(3S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-10-(2,4,5-三氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	628.59	72.4
523	(3S)-7-(9-丙烯醯基-7,7-二氟-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	642.59	68.9
524	(3R)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	594.6	95
525	(3R)-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	532.99	86
526	(3R)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	561.04	93
527	(R)-8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	562.58	97
528	(R)-8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	529.03	98
529	(3S)-8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	581.46	95
530	(3S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	595.49	92
531	8'-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11'-(2,4-二氟苯基)-10'-(三氟甲基)-2'H,4'H,6'H-螺[氧雜環丁烷-3,3'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉]-6'-酮	606.61	88.6
532	(S)-8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	562.58	97
533	(3R)-8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	615.01	96
534	(3R)-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	600.99	97
535	(3R)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	629.04	96
536	(S)-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	515	97
537	(S)-8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	529.03	96
538	(3R)-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	567.43	97
539	(3S)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮		96
540	(R)-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮		98
541	(3R)-8-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮		96
542	(3R)-8-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮		96
543	(3S)-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮		97
544	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	629.04	48.8
545	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	629.04	94.1
546	(3S,10S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	594.6	94.3
547	(3S,10R)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	594.6	96.7
548	(3S,10R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	610.6	95.7
549	(3S,10S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	610.6	80.2
550	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	679.17	91.6
551	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	655.2	53.4
552	(3S,10R)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	645.04	62.2
553	(3S,10S)-7-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	645.04	37
554	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	673.09	11.3
555	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	673.09	67.6
556	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	747.17	73.1
557	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	747.17	21.2
558	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	587.11	64.3
559	(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	629.04	83.8
560	(3S)-3-(((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	661.69	95.6
561	2-(4-(((3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙腈	687.73	10.4
562	(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	712.72	83.6
563	(3S,10R)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	629.04	93.9
564	(3S,10S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	629.04	80.8
565	(3S,10S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	724.18	48.3
566	(3S,10R)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	724.18	77.7
567	(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	659.07	64.4
568	(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(羥基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	615.01	52.3
569	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	697.24	93.4
570	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	697.24	0
571	(3S)-7-(9-丙烯醯基-7-側氧基-3,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	620.59	95.2
572	(3S)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	600.99	93.6
573	(S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	543.05	76.4
574	S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	694.73	83.2
575	2-(4-(((3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)乙醯胺	705.74	89.5
576	(3S,10S)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	689.74	80.5
577	(3S,10R)-3-((2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬-7-基)甲基)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	689.74	74.8
578	(3S,10R)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	566.54	98
579	(3S,10S)-7-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-10-(2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	566.54	96.9
580	(3S,10S)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	688.75	91.5
581	(3S,10R)-7-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-3-((4-環丙基哌𠯤-1-基)甲基)-10-(2,4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮	688.75	97.4
582	(3S )-8-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	600.99	88
583	(3S )-8-((S )-4-丙烯醯基-2-甲基哌𠯤-1-基)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	615.01	91
584	(R )-8-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	576.61	97
585	(S )-8-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	576.61	97
586	(3R )-8-((3S ,5R )-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11-(2,4-二氟苯基)-3-(二甲基胺基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H,6H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮	607.64	40
587	(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯醯基-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((二甲基胺基)甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氫-5H-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮		58.9
588	8'-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌𠯤-1-基)-11'-(2,4-二氟苯基)-10'-(三氟甲基)-2'H,4'H,6'H-螺[氧雜環丁烷-3,3'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉]-6'-酮	607.18	95.9
589	8'-(4-丙烯醯基哌𠯤-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-11'-(2,4-二氟苯基)-10'-(三氟甲基)-2'H,4'H,6'H-螺[氧雜環丁烷-3,3'-[1,4]噻𠯤并[2,3,4-ij]喹唑啉]-6'-酮	587.2	92.9

在實施例中，亦提供以下其他化合物：

熟習此項技術者應瞭解，以上化合物具有對掌性中心以及潛在軸向不對稱性，亦即滯轉異構體。化合物中之每一者可以非對映異構體之混合物形式或以任何非對映異構純形式提供。 LL. 實例7 CAF分析

此實例提供用於評估上表1至4中所示之化合物與KRAS之間的共價加合物形成(CAF)之方案。

活體外共價加合物形成分析：使用液態層析質譜分析(LC-MS)活體外量測KRAS 4B G12C蛋白質之Cys12與表1至4之化合物中之一些之間的共價加合物形成(CAF)反應。

含有G12C突變之重組人類KRAS 4B蛋白質用於化合物篩檢實驗中。此蛋白質含有總共188個胺基酸，包括N端6-組胺酸標籤，接著為菸草蝕刻病毒(TEV)標籤，接著為原生KRAS 4B序列之殘基1-169。蛋白質之確切質量為21,310 Da，如藉由質譜分析確定。完整胺基酸序列顯示如下：

在替代篩檢中，可使用具有170個胺基酸、質量為19,336 Da及胺基酸序列SM之KRAS 4b G12C蛋白質進行分析。

。

重組蛋白質表現於大腸桿菌BL21細胞中且經由Ni-NTA管柱使用親和層析純化。使蛋白質儲備液核苷酸交換至＞95% GDP，濃縮至4 mg/mL，且儲存於-80℃下儲存緩衝液中(50 mM HEPES pH 7.4，50 mM NaCl，5 mM MgCl2，1 mM DTT)。將純KRAS 4B G12C蛋白質稀釋至5 µM於Tris緩衝鹽水中(pH 7.4)之濃度。將化合物溶解於DMSO中且添加至經稀釋蛋白質，製成10 µM莫耳濃度。反應物之總DMSO濃度為4%。藉由吸液混合反應物且在22℃下培育一小時。隨時間採集反應物之等分試樣且稀釋成2:1於0.1%甲酸中。使用QExactive+質譜儀(Thermo Scientific)藉由LC-MS量測蛋白質樣品之完整質量。將500 ng總蛋白質之量注入至C8逆相管柱上，用30%至90%乙腈/0.1%甲酸之七分鐘梯度溶離，且藉由質譜儀分析完整質量。證實所鑑別之加合物在1道爾頓之預期質量內，且使用游離:加合物蛋白質之相對比率定量由化合物結合之蛋白質的百分比。CAF反應一式兩份地進行，典型變化為±5%。

Claims

一種式(I)化合物，
其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； Z¹ 及Z² 獨立地為CR⁶ 或N，其限制條件為Z¹ 或Z² 中之至少一者為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、雜芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基及芳基硫基，其限制條件為：至少一個R¹ 為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基或雜芳基，其中任一者視情況經取代； n為1至3之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；及 R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基、三氟甲基及連至L¹ 之鍵。
如請求項1之化合物，其中X為O。
如請求項1或2中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中Z¹ 為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中Z² 為N。
如請求項1至7中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
一種式(II)化合物，
其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項10之化合物，其中X為O。
如請求項10或11中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項10至12中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項10至12中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項10至14中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基。
如請求項10至15中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
如請求項10至16中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項17之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項10至18中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(III)化合物，
其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項20之化合物，其中X為O。
如請求項20至21中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基。
如請求項20至22中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
如請求項23之化合物，其中視情況選用之取代包含單氟化。
如請求項20至24中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項25之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項20至26中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(IV)化合物，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項28之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基。
如請求項28至29中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
如請求項30之化合物，其中視情況選用之取代包含單氟化。
如請求項28至31中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項32之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項28至33中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(V)化合物，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項35之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基。
如請求項35至36中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
如請求項37之化合物，其中視情況選用之取代包含單氟化。
如請求項35至38中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項39之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項35至40中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(VI)化合物，
其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代； R⁸ 選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項42之化合物，其中X為O。
如請求項42或43中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項42至44中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項42至44中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項42至46中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基。
如請求項42至47中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項48之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項42至49中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(VII)化合物，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項51之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基。
如請求項51至52中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項53之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項51至54中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(VIII)化合物，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項56之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基。
如請求項56至57中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項58之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項56至59中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(IX)化合物，
其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項61之化合物，其中X為O。
如請求項61或62中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項61至63中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項61至63中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項61至65中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項66之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項61至67中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(X)化合物，
其中： G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至4之整數；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項69之化合物，其中m為0。
如請求項69之化合物，其中m為1。
如請求項69至71中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項69之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項69至73中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XI)化合物，
其中： G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項75之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項76之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項75至77中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XII)化合物，
其中： G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項79之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項80之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項79至81中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XIII)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項83之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項84之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項83至85中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XIV)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項87之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項88之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項87至89中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XV)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項91之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項92之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項91至93中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
如請求項91至94中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項95之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項96之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項91至97中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項98之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項98之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項91至100中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項91至101中任一項之化合物，其中R^1a 為氰基甲基。
如請求項102之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項102之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
一種式(XVI)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項105之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項106之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項105至107中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
如請求項105至108中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項109之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項109之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項105至111中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項112之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項112之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項105至114中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項105至115中任一項之化合物，其中R^1a 為氰基甲基。
如請求項116之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項116之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
一種式(XVII)化合物，
其中： E為親電子部分； G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代，其中R¹⁴ 及R¹⁵ 選自由以下組成之群：氫、羥基、胺基、N -烷基胺基、二烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代，其限制條件為R¹⁴ 或R¹⁵ 中之一者為氫；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項119之化合物，其具有軸向不對稱性。
如請求項119或120之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項119至121中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項122之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項122之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項119至124中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項125之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項125之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項119至127中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項119至128中任一項之化合物，其中R^7A 為氰基甲基。
如請求項129之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項129之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項119至131中任一項之化合物，其中該化合物為式(XVIIa)之單一旋轉異構體：
。
如請求項119至131中任一項之化合物，其中該化合物為式(XVIIb)之單一旋轉異構體：
。
一種式(XVIII)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代，其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項134之化合物，其具有軸向不對稱性。
如請求項134或135之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項134至136中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項137之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項137之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項134至139中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項140之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項140之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項134至142中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項134至143中任一項之化合物，其中R^7A 為氰基甲基。
如請求項144之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項144之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
一種式(XIX)化合物，
其中*為立體對稱中心；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代， c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項147之化合物，其具有軸向不對稱性。
如請求項147或148之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項147至149中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項150之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項150之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項147至152中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項153之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項153之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項147至155中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項147至156中任一項之化合物，其中R^7A 為氰基甲基。
如請求項157之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項157之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
一種式(XX)化合物，
其中： X為O、S(O)_p CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代； R⁶ 為選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基及三氟甲基； R⁸ 選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項160之化合物，其中X為O。
如請求項160或161中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項160至162中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項160至162中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項160至164中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基。
如請求項160至165中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項166之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項160至167中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種選自表1至4之化合物。
一種調節G12C突變體K-Ras的方法，該方法包含使該G12C突變體K-Ras與如請求項1至169中任一項之化合物接觸。
一種治療患有與G12C Kras突變相關之癌症之個體的方法，其包含向該個體投與含在醫藥學上可接受之媒劑中之如請求項1至169中任一項之化合物。
一種如請求項1至169中任一項之化合物的用途，其用於製造用以治療個體之癌症的藥劑。
一種式(I)化合物，
其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； Z¹ 及Z² 獨立地為CR⁶ 或N，其限制條件為Z¹ 或Z² 中之至少一者為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 獨立地選自由以下組成之群：醯基、烷基、甲醯胺、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、雜芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、環烷基、雜環基及芳基硫基，其限制條件為：至少一個R¹ 為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基或雜芳基，其中任一者視情況經取代； n為1至3之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、醯胺基、醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基、環烷基，其中任一者視情況經取代；及 R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基、三氟甲基及連至L¹ 之鍵，及其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項173之化合物，其中X為O。
如請求項173或174中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項173至175中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項173至175中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項173至177中任一項之化合物，其中Z¹ 為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵。
如請求項173至178中任一項之化合物，其中Z² 為N。
如請求項173至179中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項173至180中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、氯、甲基、鹵烷基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
一種式(II)化合物，
其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由L¹ 之該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烷基硫基、碸、磺醯胺、側氧基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基、環烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項182之化合物，其中X為O。
如請求項182或183中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項182至184中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項182至184中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項182至186中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項182至187中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、氯、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
如請求項182至188中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項189之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項182至190中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基及環烷基；或任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(III)化合物，
其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項192之化合物，其中X為O。
如請求項192至193中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項192至194中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
如請求項195之化合物，其中視情況選用之取代R為單氟化。
如請求項192至196中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項197之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項192至198中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(IV)化合物，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項200之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項200至201中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
如請求項202之化合物，其中視情況選用之取代包含單氟化。
如請求項200至203中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項204之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項200至205中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(V)化合物，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項207之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項207至208中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基、鹵烷基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
如請求項209之化合物，其中視情況選用之取代包含單氟化。
如請求項207至210中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項211之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項207至212中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(VI)化合物，
其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代； R⁸ 選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項214之化合物，其中X為O。
如請求項214或215中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項214至216中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項214至216中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項214至218中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項214至219中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項220之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項214至221中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(VII)化合物，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項223之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項223至224中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項225之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項223至226中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(VIII)化合物，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項228之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項228至229中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項230之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項228至231中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(IX)化合物，
其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項233之化合物，其中X為O。
如請求項233或234中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項233至235中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項233至235中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項233至237中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項238之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項233至239中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(X)化合物，
其中： G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 為(CH₂ )_q ，其中各q獨立地為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至4之整數；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項241之化合物，其中m為0。
如請求項241之化合物，其中m為1。
如請求項241至243中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項241之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項241至245中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XI)化合物，
其中： G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項247之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項248之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項247至249中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XII)化合物，
其中： G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項251之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項252之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項251至253中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XIII)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項255之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項256之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項255至257中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XIV)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項259之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項260之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項259至261中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XV)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基、氰基及氰基烷基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項263之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項264之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項263至265中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
如請求項263至266中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項267之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項268之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項263至269中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項270之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項270之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項263至272中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項263至273中任一項之化合物，其中R^7A 為氰基甲基。
如請求項274之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項274之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
一種式(XVI)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基、氰基及氰基烷基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項277之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項278之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項277至279中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
如請求項277至280中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項281之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項281之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項277至283中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項284之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項284之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項277至286中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項277至287中任一項之化合物，其中R^7A 為氰基甲基。
如請求項288之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項288之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
一種式(XVII)化合物，
其中： E為親電子部分； G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基、氰基及氰基烷基；其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代；其中R¹⁴ 及R¹⁵ 選自由以下組成之群：氫、羥基、胺基、N -烷基胺基、二烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代，其限制條件為R¹⁴ 或R¹⁵ 中之一者為氫；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項291之化合物，其具有軸向不對稱性。
如請求項291或292之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項291至292中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項294之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項294之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項291至296中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項297之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項297之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項291至299中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項291至300中任一項之化合物，其中R^7A 為氰基甲基。
如請求項301之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項301之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項291至303中任一項之化合物，其中該化合物為式(XVIIa)之單一旋轉異構體：
。
如請求項291至303中任一項之化合物，其中該化合物為式(XVIIb)之單一旋轉異構體：
。
一種式(XVIII)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基、氰基及氰基烷基；其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項306之化合物，其具有軸向不對稱性。
如請求項306或307之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項306至308中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項309之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項309之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項306至311中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項312之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項312之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項306至314中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項306至315中任一項之化合物，其中R^7A 為氰基甲基。
如請求項316之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項316之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
一種式(XIX)化合物，
其中*為立體對稱中心；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基、氰基及氰基烷基；其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項319之化合物，其具有軸向不對稱性。
如請求項319或320之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項319至321中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項322之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項322之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項319至324中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項325之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項325之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項319至327中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項319至328中任一項之化合物，其中R^7A 為氰基甲基。
如請求項329之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項329之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
一種式(XX)化合物，
其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基及雜芳基，其中任一者視情況經取代； R⁶ 為選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基及三氟甲基； R⁸ 選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項332之化合物，其中X為O。
如請求項332或333中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項332至334中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項332至334中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項332至336中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項332至337中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項338之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項332至339中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種選自表1至7之化合物。
一種調節G12C突變體K-Ras的方法，該方法包含使該G12C突變體K-Ras與如請求項173至341中任一項之化合物接觸。
一種治療患有與G12C Kras突變相關之癌症之個體的方法，其包含向該個體投與含在醫藥學上可接受之媒劑中之如請求項173至341中任一項之化合物。
一種如請求項173至341中任一項之化合物的用途，其用於製造用以治療個體之癌症的藥劑。
一種式(XXI)化合物，
其中： X為S(O)_p ，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； Z¹ 及Z² 獨立地為CR⁶ 或N，其限制條件為Z¹ 或Z² 中之至少一者為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、雜芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基及芳基硫基，其限制條件為：至少一個R¹ 為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基或雜芳基，其中任一者視情況經取代； n為1至3之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基及側氧基，其中任一者視情況經取代；或兩個R² 與其所連接之碳原子共同形成螺環或雜環， m為0至6之整數；及 R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基、三氟甲基及連至L¹ 之鍵。
如請求項345之化合物，其中X為S。
如請求項345之化合物，其中X為S=O或SO₂ 。
如請求項345至347中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項345至348中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項345至348中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項345至350中任一項之化合物，其中Z¹ 為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵。
如請求項345至351中任一項之化合物，其中Z² 為N。
如請求項345至352中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項345至353中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
一種式(XXIIa)化合物，
其中： X為S(O)_p ，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項355之化合物，其中X為S。
如請求項355之化合物，其中X為S=O或SO₂ 。
如請求項355至357中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項355至358中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項355至358中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項355至360中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項355至361中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
如請求項355至362中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項363之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項355至364中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XXIII)化合物，
其中： X為S(O)_p ，其中p為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項366之化合物，其中X為S。
如請求項366之化合物，其中X為S=O或SO₂ 。
如請求項366至368中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項366至369中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
如請求項370之化合物，其中視情況選用之取代包含單氟化。
如請求項366至371中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項372之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項366至373中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XXIV)化合物，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項375之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項375至376中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
如請求項377之化合物，其中視情況選用之取代R為單氟化。
如請求項375至378中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項379之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項375至380中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XXV)化合物，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項382之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項382至383中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
如請求項384之化合物，其中視情況選用之取代包含單氟化。
如請求項382至385中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項386之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項382至387中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XXVI)化合物，
其中： X為S(O)_p ，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R⁸ 選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項389之化合物，其中X為S。
如請求項389之化合物，其中X為S=O或SO₂ 。
如請求項389至391中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項389至392中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項389至393中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項389至394中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項389至395中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項396之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項389至397中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XXVII)化合物，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項399之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項399至400中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項401之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項399至402中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XXVIII)化合物，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項404之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項404至405中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項406之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項404至407中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XXIX)化合物，
其中： X為S(O)_p ，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項409之化合物，其中X為S。
如請求項409之化合物，其中X為S=O或SO₂ 。
如請求項409至411中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項409至412中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項409至412中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項409至414中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項415之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項409至416中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XXX)化合物，
其中： G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至4之整數；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項418之化合物，其中m為0。
如請求項418之化合物，其中m為1。
如請求項418至420中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項421之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項418至422中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XXXI)化合物，
其中： G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項424之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項425之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項424至426中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XXXII)化合物，
其中： G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至G之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項428之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項429之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項428至430中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XXXIII)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項432之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項433之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項432至434中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XXXIV)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項436之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項437之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項436至438中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
一種式(XXXV)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；或任何兩個R^7A-D 可組合以形成稠環或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O或SO₂ 及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項440之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項441之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項440至442中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
如請求項440至443中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項444之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項445之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項440至446中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項447之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項447之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項440至449中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項440至450中任一項之化合物，其中R^7A 為氰基甲基。
如請求項451之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項451之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
一種式(XXXVI)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；或任何兩個R^7A-D 可組合以形成稠環或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O或SO₂ ；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項454之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項455之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項454至456中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
如請求項454至457中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項458之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項458之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項454至460中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項461之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項461之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項454至463中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項454至464中任一項之化合物，其中R^7A 為氰基甲基。
如請求項465之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項465之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
一種式(XXXVII)化合物，
其中： E為親電子部分； G選自由以下組成之群：N、CH及
；其中G¹ 及G² 獨立地為(CH₂ )_q ，其中q為1或2；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；或任何兩個R^7A-D 可組合以形成稠環或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O或SO₂ ，其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代；其中R¹⁴ 及R¹⁵ 選自由以下組成之群：氫、羥基、胺基、N -烷基胺基、二烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代，其限制條件為R¹⁴ 或R¹⁵ 中之一者為氫；及其中E視情況經取代。
如請求項468之化合物，其具有軸向不對稱性。
如請求項468或469之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項468至470中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項471之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項471之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項468至473中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項474之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項474之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項468至476中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項468至477中任一項之化合物，其中R^7A 為氰基甲基。
如請求項478之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項478之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項468至480中任一項之化合物，其中該化合物為式(XXXVIIa)之單一旋轉異構體：
。
如請求項468至480中任一項之化合物，其中該化合物為式(XXXVIIb)之單一旋轉異構體：
。
一種式(XXXVIII)化合物，
其中：各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；或任何兩個R^7A-D 可組合以形成稠環或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O或SO₂ ，其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代，其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項483之化合物，其具有軸向不對稱性。
如請求項483或484之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項483至485中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項486之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項486之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項483至488中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項489之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項489之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項483至491中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項483至492中任一項之化合物，其中R^7A 為氰基甲基。
如請求項493之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項493之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
一種式(XXXIX)化合物，
其中*為立體對稱中心；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R^7A 、R^7B 、R^7C 及R^7D 獨立地選自氫、烷基及氰基烷基；或任何兩個R^7A-D 可組合以形成稠環或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O或SO₂ ，其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代， c為0至4之整數； A選自由以下組成之群：羥基、胺基、N -烷基胺基、N ,N -二烷基胺基、環烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、環烷基胺基烷基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代；及其中連接至N之丙烯醯基部分視情況經取代。
如請求項496之化合物，其具有軸向不對稱性。
如請求項496或497之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項496至498中任一項之化合物，其中R^7B 為甲基。
如請求項499之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項499之化合物，其中由該R^7B 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項496至501中任一項之化合物，其中R^7C 為甲基。
如請求項502之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項502之化合物，其中由該R^7C 甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
如請求項496至504中任一項之化合物，其中R^7D 為氫。
如請求項496至505中任一項之化合物，其中R^7A 為氰基甲基。
如請求項506之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈R- 組態。
如請求項506之化合物，其中由該氰基甲基形成之立體對稱中心呈S- 組態。
一種式(XL)化合物，
其中： X為S(O)_p ，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； n為0至2之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基及三氟甲基； R⁸ 選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環；及 Ar為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基、雜芳基、N-雜芳基胺基、N -雜芳基-N -烷基胺基、雜芳氧基或雜芳基硫基，其中任一者視情況經取代。
如請求項509之化合物，其中X為S。
如請求項509之化合物，其中X為S=O或SO₂ 。
如請求項509至511中任一項之化合物，其中j為1。
如請求項509至512中任一項之化合物，其中m為0。
如請求項509至512中任一項之化合物，其中m為1。
如請求項509至514中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自烷基，該烷基選自甲基、乙基及丙基，其中任一者視情況經一或多個氟原子、-CH₂ (CH₃ )C=CF₂ 、氰基、炔丙基、-CH₂ C(O)V取代，其中V選自甲基、OH、NHRⁱ 及氰基甲基，在NHRⁱ 中，Rⁱ 為氫或烷基；或任何兩個R⁷ 可組合以形成稠環、螺或橋接雙環，其中任一個稠環或橋接原子為O、S、S=O、SO₂ 或NR^j ，其中R^j 為H、甲基或三氟甲基。
如請求項509至515中任一項之化合物，其中Ar產生軸向不對稱性。
如請求項516之化合物，其中該化合物為單一旋轉異構體。
如請求項509至517中任一項之化合物，其中Ar為：
其中R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、三氟甲基、環烷基，且任何兩個相鄰R⁹ 、R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 組合在一起以形成另一稠環，該稠環為芳環，其視情況包含1至3個獨立地選自N、O或S之雜原子，該另一稠環視情況經取代。
如請求項173之化合物，其由式XLI表示：
其中： Y選自由以下組成之群：氫；N 連接之雜芳環；視情況經氟、CO-NR'R''或螺連接之氧雜環丁烷取代之N 連接之氮雜環丁烷基；OR^a ；及Z³ R^b R^c ； R'及R''獨立地為氫、烷基或環烷基； Z³ 為CH、COH或N； m為1至5之整數； R^a 為氫、甲基、乙基、三氟甲基、雜環基或雜環基烷基； R^b 及R^c 獨立地選自烷基、具有一或多個氟取代之烷基、環烷基、氧雜環丁烷基及N -甲基脯胺醯基；或R^b 及R^c 組合以形成環狀結構A1：
其中q為1至4之整數；M選自鍵、O、S、SO、SO₂ 、CH₂ 、NH、NMe、N-乙基、N-氧雜環丁烷基及N-環丙基，其中各伸烷基、烷基或環烷基之各C-H視情況獨立地經氟原子取代；各R^s 獨立地為氟、側氧基、烷氧基或CO-NR'R''，或任何兩個R^s 組合以形成1至3個碳原子橋，其中該1至3個碳原子橋視情況經一或多個氟原子取代；各R'及R''獨立地為氫、烷基或環烷基； j為0至2之整數； Z¹ 及Z² 獨立地為CR⁶ 或N，其限制條件為Z¹ 或Z² 中之至少一者為CR⁶ ，其中R⁶ 為連至L¹ 之一鍵； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 獨立地選自由以下組成之群：醯基、烷基、甲醯胺、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、雜芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、環烷基、雜環基及芳基硫基，其限制條件為：至少一個R¹ 為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基或雜芳基，其中任一者視情況經取代； n為1至3之整數； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基及環烷基，其中任一者視情況經取代；及 R⁶ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、氰基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基、三氟甲基及連至L¹ 之鍵，及其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項173之化合物，其具有式XLII
其中： X為O、S(O)_p 、CR³ R⁴ 、NR⁵ 或C(O)，其中p為0至2之整數； j為0至2之整數； B為包含1至3個碳原子之橋接基團，其中任一碳原子視情況經O、S、SO₂ 或N-烷基置換； E為親電子部分；各R¹ 獨立地選自由以下組成之群：醯基、烷基、甲醯胺、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、雜芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、環烷基、雜環基及芳基硫基，其限制條件為：至少一個R¹ 為芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基或雜芳基，其中任一者視情況經取代； n為1至3之整數； R² 選自由以下組成之群：烷基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基烷基、芳基醯胺基烷基、烷基磺醯胺基烷基、芳基磺醯胺基烷基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基烷基、醯胺基、醯胺基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基、烷基環烷基、羥基烷基、鹵基、鹵基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中任一者視情況經取代； m為0至6之整數； R³ 、R⁴ 及R⁵ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵基、烷氧基、芳基、雜芳基及環烷基，其中任一者視情況經取代，及其醫藥學上可接受之鹽。
一種選自表1至7之化合物。
一種調節G12C突變體K-Ras的方法，該方法包含使該G12C突變體K-Ras與如請求項345至521中任一項之化合物接觸。
一種治療患有與G12C Kras突變相關之癌症之個體的方法，其包含向該個體投與含在醫藥學上可接受之媒劑中之如請求項345至521中任一項之化合物。
一種如請求項345至521中任一項之化合物的用途，其用於製造用以治療個體之癌症的藥劑。
一種式(XLIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中： X為O或S； L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團； E為親電子部分，其中E經由該至少一個氮原子結合至L¹ ；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基及烷氧基； Ar選自由以下組成之群：芳基、N -芳基胺基、N -芳基-N -烷基胺基、芳氧基、芳基硫基或雜芳基，其中任一者視情況經取代； n為1至2之整數；各R² 獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、-CHR'R''、-OR'、-SR'及-NR',R''；其中各R'或R''選自由以下組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、環烷氧基、氰基、氰基烷基、醯胺基、醯胺基烷基、N -烷基醯胺基、N -烷基醯胺基烷基、N ,N -二烷基醯胺基、N ,N -二烷基醯胺基烷基、胺基、胺基烷基、N -烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基及N ,N -二烷基胺基烷基，其中任一者視情況經取代；或任何兩個R'及R''組合以形成視情況包含1或2個選自N、O或S之雜原子的3員至7員環；或任何兩個R² 組合以形成包含0至2個選自N、O或S之雜原子的螺環；及 m為0至6之整數。
如請求項525之化合物，其中m為0至2。
如請求項525之化合物，其中m為1或2。
如請求項525至527中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基，或任何兩個R⁷ 組合以形成橋或螺環結構，在該橋或螺環中視情況包含選自S、SO₂ 、O或N之雜原子，且其中該橋或螺環結構視情況經側氧基取代。
如請求項525至528中任一項之化合物，其中E為具有視情況選用之取代R的丙烯醯基：
其中R選自由以下組成之群：氟、甲基及-CH₂ NR^a R^b ，其中R^a 及R^b 獨立地選自氫或烷基；或R^a 及R^b 組合以形成C₂ -C₆ 含氮雜環。
如請求項525至529中任一項之化合物，其中X為S。
如請求項525至530中任一項之化合物，其中Ar為視情況經一或多個烷基、環烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或氰基取代之苯基。
一種式(XLIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環丙基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基， n為1或2；各R² 獨立地選自由以下組成之群：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、-CHR'R''、-OR'、-SR'及-NR',R''；其中各R'或R''選自由以下組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、環烷氧基、氰基、氰基烷基、醯胺基、醯胺基烷基、N -烷基醯胺基、N -烷基醯胺基烷基、N ,N -二烷基醯胺基、N ,N -二烷基醯胺基烷基、胺基、胺基烷基、N -烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基及N ,N -二烷基胺基烷基，其中任一者視情況經取代；或任何兩個R'及R''組合以形成視情況包含1或2個選自N、O或S之雜原子的3員至7員環；或任何兩個R² 組合以形成包含0至2個選自N、O或S之雜原子的螺環； m為1或2；及 Ar為視情況經一或多個烷基、環烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或氰基取代之苯基。
如請求項530至532中任一項之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基，或任何兩個R⁷ 組合以形成橋或螺環結構，在橋或螺環中視情況包含選自S、SO₂ 、O或N之雜原子，且其中該橋或螺環結構視情況經側氧基取代。
如請求項533之化合物，其中n為1且R¹ 為Ar的鄰位。
如請求項534之化合物，其中R¹ 為氯或三氟甲基。
如請求項533至535中任一項之化合物，其中Ar為包含1至3個氟取代之苯環。
一種式(XLV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中： L¹ 為包含至少一個氮原子之鍵聯基團；各R¹ 為視情況選用之取代，其獨立地選自由以下組成之群：烷基、氰基、環丙基、鹵基、鹵烷基、三氟甲基、烷氧基， n為1或2； R^2a 及R^2b 獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、-CHR'R''、-OR'、-SR'及-NR',R''；其中各R'或R''選自由以下組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、環烷氧基、氰基、氰基烷基、醯胺基、醯胺基烷基、N -烷基醯胺基、N -烷基醯胺基烷基、N ,N -二烷基醯胺基、N ,N -二烷基醯胺基烷基、胺基、胺基烷基、N -烷基胺基、N -烷基胺基烷基、N ,N -二烷基胺基、N ,N -二烷基胺基烷基，其中任一者視情況經取代；或R'及R''組合以形成視情況包含1或2個選自N、O或S之雜原子的3員至7員環；或R^2a 及R^2b 組合以形成包含0至2個選自N、O或S之雜原子的螺環；及 Ar為視情況經一或多個烷基、環烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或氰基取代之苯基。
如請求項537之化合物，其中L¹ 為
其中k為0至4之整數；且各R⁷ 獨立地選自甲基及氰基甲基，或任何兩個R⁷ 組合以形成橋或螺環結構，在橋或螺環中視情況包含選自S、SO₂ 、O或N之雜原子，且其中該橋或螺環結構視情況經側氧基取代。
如請求項537至538中任一項之化合物，其中n為1且R¹ 為Ar的鄰位。
如請求項539之化合物，其中R¹ 為氯或三氟甲基。
如請求項537至540中任一項之化合物，其中Ar為包含1至3個氟取代之苯環。
如請求項537至541中任一項之化合物，其中R^2a 為氫且R^2b 不為氫。
如請求項537至541中任一項之化合物，其中R^2a 為氫且R^2b 不為氫。
如請求項537至541中任一項之化合物，其中R^2a 及R^2b 組合以形成螺環碳環或雜環。
如請求項537至543中任一項之化合物，其具有式XLVa或式XLVb之結構：
。
如請求項537至543中任一項之化合物，其具有式XLVc或XLVd之結構：
。
如請求項537至543中任一項之化合物，其具有式XLVe或XLVf之結構：
。
如請求項537至543中任一項之化合物，其具有式XLVg或XLVh之結構：
。
一種化合物，其選自：

。
一種醫藥組合物，其包含如請求項525至549中任一項之化合物。
一種治療患有包含K-Ras G12C突變之癌症之個體的方法，其包含向該個體投與如請求項525至549中任一項之化合物或其醫藥組合物。
一種如請求項525至549中任一項之化合物的用途，其用於製造用以治療包含K-Ras G12C突變之癌症的藥劑。