CN116615428A - 三环吡啶酮和嘧啶酮 - Google Patents

Abstract

提供了一种式(I)的化合物：

Description

三环吡啶酮和嘧啶酮

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年9月23日提交的美国临时申请系列号63/082,221和2020年12月18日提交的标题为“Tricyclic Pyridones and Pyrimidones”的美国临时申请的优先权权益，所述美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。

对序列表的引用

本申请以引用的方式并入计算机可读形式(CRF)的序列表，其为ASCII文本格式，与本申请一起提交，名称为055745-502002WO_SequenceListing_ST25.TXT，创建于2021年9月20日，且大小为8,686字节。

发明背景

本文的实施方案涉及用于治疗RAS介导的疾病的化合物和方法。具体而言，本文的实施方案涉及经由靶向K-RAS同种型的致癌突变体来治疗诸如癌症的疾病的化合物和方法。

Ras蛋白是小的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，其通过在活性GTP结合构象与非活性GDP结合构象之间循环而充当分子开关。Ras信号传导通过在由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)(最常见的是无七之子(SOS))激活与由GTP酶激活蛋白(GAP)(诸如神经纤维瘤蛋白或p120GAP)失活之间的平衡来调控。Ras蛋白在细胞增殖、分化和存活的调控中起重要作用。Ras信号传导途径的调控异常几乎总是与疾病相关。Ras中的超激活体细胞突变是在人类癌症中发现的最常见的病变之一。已显示这些突变中的大多数会降低Ras对GAP刺激的敏感性，并降低其固有的GTP酶活性，从而导致活性GTP结合的群体增加。虽然已显示三种Ras同种型(K-Ras、N-Ras或H-Ras)中的任一者的突变导致致癌性转化，但K-Ras突变到目前为止在人类癌症中最常见。例如，已知K-Ras突变通常与胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌相关。类似地，H-Ras突变在诸如乳头状甲状腺癌、肺癌和皮肤癌的癌症中是常见的。最后，N-Ras突变经常发生在肝细胞癌中。

需要可以提供新一类抗癌化合物的有效Ras抑制剂。基于本文的实施方案和公开内容，这些和其他优势对于本领域技术人员来说将是显而易见的。

发明内容

在一些方面，本文公开的实施方案涉及式(I)的化合物

其中：

X是O、S(O)_p CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

Z¹和Z²独立地为CR⁶或N，条件为Z¹或Z²中的至少一者是CR⁶，其中R⁶是与L¹的键；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、杂芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基和芳硫基，条件为：

至少一个R¹是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基或杂芳基，其中的任一者被任选取代；

n是1至3的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；且

R⁶选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基、三氟甲基和与L1的键。

在一些方面，本文的实施方案涉及治疗患有与G12C Kras突变相关的癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用在药学上可接受的媒介物中的如本文公开的化合物。

具体实施方式

I.概述

本文公开了有效且选择性的三环喹唑啉-2-酮类化合物，已发现其可用作RAS蛋白的致癌突变体的抑制剂。在各种优势之中，本文公开的化合物对致癌RAS突变体的选择性超过野生型RAS蛋白。进一步地，本文公开的化合物表现出对K-RAS的致癌突变体的选择性可超过其他突变的K-RAS蛋白以及N-RAS和H-RAS同种型的突变体。特别地，本文公开的化合物可表现出对具有共同G12C突变的K-RAS、N-RAS和H-RAS突变体的选择性。本文还公开了包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗诸如癌症的疾病中的应用。还提供了抑制致癌突变型K-RAS、N-RAS和H-RAS活性的方法，以及治疗致癌突变型RAS介导的疾病的方法，所述疾病特别是那些涉及致癌突变的RAS水平升高的疾病，特别是癌症。

本文公开了可用于治疗致癌RAS介导的病症和疾患的一类化合物，其由结构式(I)定义：

其中：

X是O、S(O)_p CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

Z¹和Z²独立地为CR⁶或N，条件为Z¹或Z²中的至少一者是CR⁶，其中R⁶是与L¹的键；Z3是S或O；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、杂芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基和芳硫基，条件为：

至少一个R¹是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基或杂芳基，其中的任一者被任选取代；

n是1至3的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；并且

R⁶选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基、三氟甲基和与L¹的键。

在进一步的实施方案中，本文公开的各个实施方案的化合物具有结构式(IIa)：

其中：

X是O、S(O)_p CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：氢、烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

在进一步的实施方案中，本文公开的各个实施方案的化合物具有结构式(IIb)：

其中：

X是O、S(O)_p CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；

R⁶选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基和三氟甲基；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

根据本文公开的各个实施方案的化合物具有有用的致癌突变型RAS抑制或调节活性，并且可用于治疗或预防其中致癌突变型RAS起活性作用的疾病或疾患。因此，在广义方面，本文公开的实施方案还提供包含一种或多种本文公开的化合物连同药学上可接受的载体的药物组合物以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。本文公开的实施方案提供了选择性地抑制作为具有G12C突变的致癌突变体的RAS的方法。在一些实施方案中，提供了用于治疗受试者的致癌突变型K-RAS介导的病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的根据本文公开的各个实施方案的化合物或药物组合物。相关实施方案公开了本文公开的化合物作为治疗剂例如在治疗癌症和涉及致癌突变型K-RAS水平升高的其他疾病中的用途。本文公开的各个实施方案还涵盖本文公开的化合物用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗通过抑制致癌突变型K-RAS而改善的疾病或疾患。在一些此类实施方案中，所述疾病或疾患是癌症。上述方法中的每一者同样适用于带有G12C突变的N-RAS和H-RAS中的类似突变。

本文公开的各个实施方案的化合物可以按各种方式在RAS致癌突变形式当中具有选择性。例如，本文所述的化合物对于K-RAS、N-RAS或H-RAS的G12C突变体可以具有选择性。在某些实施方案中，本文公开的各个实施方案的化合物对于K-RAS G12C的选择性可超过其他K-RAS突变体和野生型K-RAS。同样，本文公开的各个实施方案的化合物对于带有相同G12C突变的N-RAS和H-RAS可以具有选择性。

本文公开的各个实施方案还涉及抑制至少一种RAS功能的方法，其包括使致癌突变型RAS与如本文所述的式I的化合物接触的步骤。细胞表型、细胞增殖、突变型RAS的活性、由活性突变型RAS产生的生化输出的变化、突变型RAS的表达或突变型RAS与天然结合伴侣的结合可能会受到影响。此类方法可涵盖疾病的治疗模式、生物学测定、细胞测定、生化测定等。

II.定义

A.一般定义

如本文所用，下文的术语具有指示的含义。

当公开了数字值范围且使用标注“从n₁...至n₂”(其中n₁和n₂是数字)时，则除另有说明外，否则此标注旨在包括所述数字本身和它们之间的范围。此范围可以是在端值之间完整或连续的，并且包括端值。举例来说，范围“2至6个碳”旨在包括两个、三个、四个、五个和六个碳，因为碳以整数单位出现。举例来说，将范围“1至3μM(微摩尔)”与任何有效数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)进行比较，该范围旨在包括1μM、3μM以及其间的任何数字。

如本文所用的术语“约”旨在限定其修饰的数值，表示此类值为误差界限内的变量。当没有列举特定的误差界限诸如与数据图表或表格中给出的平均值的标准偏差时，术语“约”应被理解为意指将涵盖所列举的值的范围和通过考虑有效数字而对该数字向上或向下舍入而将被包括的范围。

如本文所用的术语“一”、“一个(种)”或“所述(该)”不仅包括具有一个成员的方面，而且包括具有多于一个成员的方面。例如，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一”、“一个(种)”和“所述(该)”包括复数指示物。因此，例如提到“一个细胞”包括多个此类细胞，并且提到“所述试剂”包括提到本领域技术人员已知的一种或多种试剂，等等。

B.化学定义

提供以下化学官能团定义以在理解其含义和范围方面给出指导。本领域技术人员将认识到，这些官能团以与化学领域的实践一致的方式使用。以下化学官能团中的任一者可任选如下文所定义的那样被取代，并且下文的每个化学官能团本身可以是任选的取代。

如本文单独或组合使用的术语“酰基”是指与烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基或任何其他部分连接的羰基(C＝O)，其中与羰基连接的原子是碳。作为酰基类型的“乙酰基”是指(--C(＝O)CH₃)基团。“烷基羰基”或“烷酰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷基。此类基团的实例包括但不限于甲基羰基和乙基羰基。类似地，“芳基羰基”或“芳酰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的芳基。此类基团的实例包括但不限于苯甲酰基和萘甲酰基。因此，酰基的一般实例包括烷酰基、芳酰基、杂芳酰基等。酰基的具体实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙烯酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基等。

如本文单独或组合使用的术语“烯基”是指具有一个或多个双键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，烯基可包含2至6个碳原子或2至4个碳，其中的任一者可以被称为“低级烯基”。术语“亚烯基”是指在两个或更多个位置连接的碳-碳双键体系，诸如亚乙烯基(--CH＝CH--)。烯基可包括任意数目的碳，诸如C₂、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_2-7、C_2-8、C_2-9、C_2-10、C₃、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C₄、C_4-5、C_4-6、C₅、C_5-6和C₆等，多达20个碳原子。烯基可具有任意合适数目的双键，包括但不限于1、2、3、4、5个或更多个。烯基的实例包括但不限于乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基、2，4-己二烯基或1，3，5-己三烯基。烯基可以是取代的或未取代的。除另有说明外，术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。

如本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基，其中术语烷基如下文所定义。烷氧基可具有通式：烷基-O-。如对于烷基所述，烷氧基可具有任意合适数目的碳原子，如C_1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可如本文所定义的那样进一步任选取代。

如本文单独或组合使用的术语“烷基”(有时缩写为Alk)是指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方案中，烷基可包含1至10个碳原子。在进一步的实施方案中，烷基可包含1至6个碳原子或1至4个碳原子。烷基可包括任意数目的碳，如C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_1-6、C_1-7、C_1-8、C_1-9、C_1-10、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C_4-5、C_4-6和C_5-6。例如，C_1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基还可以指具有最多20个碳原子的烷基，如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可以是取代的或未取代的。如本文单独或组合使用的术语“亚烷基”是指衍生自在两个或更多个位置连接的直链或支链饱和烃的饱和脂族基团，诸如亚甲基(--CH₂--)。除另有说明外，术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。当烷基是甲基时，其在结构上可以表示为CH₃、Me或仅以无端基取代而终止的单键。

如本文单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指通过氨基与母体分子部分连接的烷基。合适的烷基氨基可以被单烷基化或二烷基化，形成诸如例如N-甲基氨基(--NHMe)、N-乙基氨基(--NHEt)、N，N-二甲基氨基(--NMe₂)、N，N-乙基甲基氨基(--NMeEt)等的基团。术语“氨基烷基”是指反向取向，其中氨基出现在母体分子部分的远端，并且与母体分子部分的连接是通过烷基。例如，NH₂(CH₂)_n-描述在与母体分子部分连接的烷基端具有末端胺的氨基烷基。两个术语烷基氨基和氨基烷基可组合起来描述“烷基氨基烷基”基团，其中烷基位于母体分子部分的远端的氮原子上，如MeNH(CH₂)_n--。以类似的方式，如本文所定义的芳基可以按类似的方式组合，从而提供芳基氨基烷基ArNH(CH₂)_n--。为了另外清楚起见，可以提供命名法，其中与氮连接的基团通过在名称中使用“N-”来指示，诸如N-芳基氨基烷基，其被理解为意指芳基是氨基烷基的氮原子上的取代基，烷基连接母体分子部分。

如本文单独或组合使用的术语“次烷基(alkylidene)”是指其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基所连接的部分的烯基。

如本文单独或组合使用的术语“烷硫基”是指烷基硫醚(AlkS-)基，其中术语烷基如上文所定义，且其中硫可以被单氧化或双氧化。合适的烷基硫醚基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙亚磺酰基等。类似地，“芳硫基”是指芳基硫醚(ArS-)基，其中术语芳基如本文所定义，且其中硫可以被单氧化或双氧化。

如本文单独或组合使用的术语“炔基”是指具有一个或多个三键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述炔基包含2至6个碳原子。在进一步的实施方案中，所述炔基包含2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指在两个位置连接的碳-碳三键，诸如亚乙炔基。炔基可包括任意数目的碳，诸如C₂、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_2-7、C_2-8、C_2-9、C_2-10、C₃、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C₄、C_4-5、C_4-6、C₅、C_5-6和C₆。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1，3-戊二炔基、1，4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1，3-己二炔基、1，4-己二炔基、1，5-己二炔基、2，4-己二炔基或1，3，5-己三炔基。炔基可以是取代的或未取代的。除另有说明外，术语“炔基”可包括“亚炔基”基团。

如本文单独或组合使用的术语“酰氨基”是指如下所述的氨基，其通过羰基与母体分子部分连接。如本文单独或组合使用的术语“C-酰氨基”是指--C(＝O)N(R)₂基团，其中R如本文所定义。如本文单独或组合使用的术语“N-酰氨基”是指RC(＝O)N(R′)--基团，其中R和R′如本文所定义。如本文单独或组合使用的术语“酰基氨基”涵盖通过氨基与母体部分连接的酰基。“酰基氨基”的实例有乙酰基氨基(CH₃C(O)NH--)。

如本文单独或组合使用的术语“氨基”是指--N(R)(R′)或--N⁺(R)(R′)(R″)，其中R、R′和R″独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中的任一者本身可以被任选取代。

如本文单独或组合使用的术语“氨基酸”意指--NRCH(R′)C(O)OH形式的取代基，其中R通常是氢，但可以被N环化(例如，如在氨基酸脯氨酸的情况下)，并且R′选自由以下各项组成的组：氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、酰氨基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基，酰氨基烷基、羟烷基、硫醇、硫代烷基、烷硫基烷基和烷硫基，其中的任一者可以被任选取代。术语“氨基酸”包括所有天然存在的氨基酸以及合成的类似物。

如本文单独或组合使用的术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳族体系，其中此类环可以悬垂方式连接在一起或者可以稠合。术语“芳基”包括芳族基团诸如苄基、苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、轮烯基、薁基、四氢萘基和联苯基。

如本文单独或组合使用的术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基与母体分子部分连接的芳基。

如本文单独或组合使用的术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分连接的芳基。

如本文单独或组合使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基与母体分子部分连接的芳基。

如本文单独或组合使用的术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基与母体分子部分连接的芳基。

如本文单独或组合使用的术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”是指衍生自芳基取代的烷烃甲酸的酰基，诸如苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。

如本文单独或组合使用的术语芳氧基是指通过氧基与母体分子部分连接的芳基。

如本文单独或组合使用的术语“苯并”和“苯”是指衍生自苯的二价基团C₆H₄-。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。

如本文单独或组合使用的术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(--NHCOO--)，其可从氮或酸(氧)端连接连接至母体分子部分，并且其可以如本文所定义的那样被任选取代。

如本文单独或组合使用的术语“O-氨甲酰基”是指--OC(O)NRR′基团，其中R和R′如本文所定义。

如本文单独或组合使用的术语“N-氨甲酰基”是指ROC(O)NR′--基团，其中R和R′如本文所定义。

如本文所用，术语“羰基”在单独时包括甲酰基[--C(＝O)H]并且在组合时是--C(＝O)--基团。

如本文所用，术语“羧基”或“羧基”是指--C(＝O)OH、O-羧基、C-羧基或相应的“羧酸根”阴离子，诸如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(＝O)O--基团，其中R如本文所定义。“C-羧基”基团是指--C(＝O)OR基团，其中R如本文所定义。

如本文单独或组合使用的术语“氰基”是指--CN。

如本文单独或组合使用的术语“环烷基”或者可替代地“碳环”是指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中每个环状部分含有3至12个碳原子环成员并且其可以任选地是如本文所定义的那样任选取代的苯并稠合环系。在一些实施方案中，环烷基可包含3至7个碳原子或5至7个碳原子。此类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、八氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所用，“双环”和“三环”旨在包括稠合环系，诸如十氢萘、八氢萘以及多环(多中心)饱和或部分不饱和类型。后一类型的异构体通常以双环[1.1.1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3.2.1]辛烷为例。

如本文所用，术语“亲电子部分”根据其一般的普通化学含义使用并且是指亲电子的化学基团。示例性的亲电子部分包括但不限于含不饱和羰基的化合物，诸如丙烯酰胺、丙烯酸酯、不饱和(即，乙烯)砜或磷酸酯、环氧化物和乙烯基环氧化物。

如本文单独或组合使用的术语“酯”是指桥接在碳原子处连接的两个部分的羧基(--CRR’C(＝O)OCRR’--)，其中每个R和R′是独立并在本文定义。

如本文单独或组合使用的术语“醚”通常是指桥接在碳原子处连接的两个部分的氧基。“醚”还可以包括聚醚，例如--RO(CH₂)₂O(CH₂)₂O(CH₂)₂OR′、--RO(CH₂)₂O(CH₂)₂OR′、--RO(CH₂)₂OR′和--RO(CH₂)₂OH。

如本文单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

如本文单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。

如本文单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指具有如上所定义的含义的烷基，其中一个或多个氢被卤素替换。具体包括单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基和多卤代烷基。例如，单卤代烷基可以在基团内具有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可具有两个或更多个相同的卤原子或不同卤基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指在两个或更多个位置连接的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(--CFH--)、二氟亚甲基(--CF₂--)、氯亚甲基(--CHCl--)等。

如本文单独或组合使用的术语“杂烷基”是指完全饱和或含有1至3个不饱和度的稳定的直链烃基或支链烃基或环状烃基或其组合，其由规定数目的碳原子和一至三个选自由O、N和S组成的组的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化(即，键合至4个基团)。一个或多个杂原子O、N和S可被置于杂烷基的任何内部位置。多达两个杂原子可以是连续的，例如--CH₂NHOCH₃。术语杂烷基可包括醚。

如本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指3至7元不饱和杂单环或稠合多环，其各自为3至7元，其中至少一个稠环是不饱和的，其中至少一个原子选自由O、S和N组成的组。在一些实施方案中，杂芳基可包含5至7个碳原子。该术语还包括稠合多环基团，其中杂环基与芳基稠合，其中杂芳基与其他杂芳基稠合，或其中杂芳基与环烷基稠合。杂芳基的非限制性实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基，异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二噁唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。

杂芳基可包括任何数目的环原子，诸如5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环成员。杂芳基中可包含任何合适数目的杂原子，诸如1、2、3、4或5个，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5个。杂芳基可具有5至8个环成员和1至4个杂原子，或5至8个环成员和1至3个杂原子，或5至6个环成员和1至4个杂原子，或5至6个环成员和1至3个杂原子。杂芳基可包括诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1，2，3-异构体、1，2，4-异构体和1，3，5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑的基团。杂芳基也可以稠合到芳环体系，诸如苯环，以形成成员，包括但不限于苯并吡咯(诸如吲哚和异吲哚)、苯并吡啶(诸如喹啉和异喹啉)、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪(诸如酞嗪和噌啉)、苯并噻吩和苯并呋喃。其他杂芳基包括通过键连接的杂芳基环，诸如联吡啶。杂芳基可以是经取代的或未取代的。

杂芳基可经由环上的任何位置连接。例如，吡咯包括1-吡咯、2-吡咯和3-吡咯，吡啶包括2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶，咪唑包括1-咪唑、2-咪唑、4-咪唑和5-咪唑，吡唑包括1-吡唑、3-吡唑、4-吡唑和5-吡唑，三唑包括1-三唑、4-三唑和5-三唑，四唑包括1-四唑和5-四唑，嘧啶包括2-嘧啶、4-嘧啶、5-嘧啶和6-嘧啶，哒嗪包括3-哒嗪和4-哒嗪，1，2，3-三嗪包括4-三嗪和5-三嗪，1，2，4-三嗪包括3-三嗪、5-三嗪和6-三嗪，1，3，5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-噻吩和3-噻吩，呋喃包括2-呋喃和3-呋喃，噻唑包括2-噻唑、4-噻唑和5-噻唑，异噻唑包括3-异噻唑、4-异噻唑和5-异噻唑，噁唑包括2-噁唑、4-噁唑和5-噁唑，异噁唑包括3-异噁唑、4-异噁唑和5-异噁唑，吲哚包括1-吲哚、2-吲哚和3-吲哚，异吲哚包括1-异吲哚和2-异吲哚，喹啉包括2-喹啉、3-喹啉和4-喹啉，异喹啉包括1-异喹啉、3-异喹啉和4-异喹啉，喹唑啉包括2-喹唑啉和4-喹唑啉，噌啉包括3-噌啉和4-噌啉，苯并噻吩包括2-苯并噻吩和3-苯并噻吩，并且苯并呋喃包括2-苯并呋喃和3-苯并呋喃。

一些杂芳基包括具有5至10个环成员和1至3个环原子(包括N、O或S)的那些，诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1，2,3-异构体、1,2,4-异构体和1，3，5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃。其他杂芳基包括具有5至8个环成员和1至3个杂原子的那些，诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1，2,3-异构体、1，2，4-异构体和1，3，5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。一些其他杂芳基包括具有9至12个环成员和1至3个杂原子的那些，诸如吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃和联吡啶。还有其他杂芳基包括具有5至6个环成员和1至2个环原子(包括N、O或S)的那些，诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。

如本文单独或组合使用的术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”或“杂环基”各自是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环、双环或三环杂环基，其中每个杂原子可独立地选自由氮、氧和硫组成的组。在某些实施方案中，杂环烷基可包含1至4个杂原子作为环成员。在进一步的实施方案中，杂环烷基可包含1至2个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基在每个环中可包含3至8个环成员。在一些实施方案中，杂环烷基在每个环中可包含3至7个环成员。在还有进一步的实施方案中，杂环烷基在每个环中可包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括叔氮环成员的糖、砜、亚砜、N-氧化物，以及碳环稠合和苯并稠合的环系；另外，两个术语还包括其中杂环稠合至如本文所定义的芳基或另外的杂环基团的系统。杂环烷基的实例包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、环氧基、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非特别禁止，否则杂环烷基可被任选取代。

“杂环烷基”可以指具有3至12个环成员和1至5个N、O和S杂原子的饱和环系。杂原子也可被氧化，诸如但不限于S(O)和S(O)₂。杂环烷基可包括任何数目的环原子，诸如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12个环成员。杂环烷基中可包含任何合适数目的杂原子，诸如1、2、3、4或5个，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5个。杂环烷基可包括任何数目的碳，诸如C_3-6、C_4-6、C_5-6、C_3-8、C_4-8、C_5-8、C_6-8、C_3-9、C_3-10、C_3-11和C_3-12。杂环烷基可包括诸如以下的基团：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1，2-异构体、1，3-异构体和1，4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、环硫乙烷、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷(四氢噻吩)、噻烷(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷。杂环烷基也可以与芳族或非芳族环系稠合以形成成员，包括但不限于二氢吲哚、二氮杂二环庚烷、二氮杂二环辛烷、二氮杂螺辛烷或二氮杂螺壬烷。杂环烷基可以是未取代的或经取代的。例如，杂环烷基可以被C1 6烷基或氧代(＝O)等取代。杂环烷基还可以包括双键或三键，诸如但不限于二氢吡啶或1，2，3，6-四氢吡啶。

杂环烷基可经由环上的任何位置连接。例如，氮杂环丙烷可以是1-氮杂环丙烷或2-氮杂环丙烷，氮杂环丁烷可以是1-氮杂环丁烷或2-氮杂环丁烷，吡咯烷可以是1-吡咯烷、2-吡咯烷或3-吡咯烷，哌啶可以是1-哌啶、2-哌啶、3-哌啶或4-哌啶，吡唑烷可以是1-吡唑烷、2-吡唑烷、3-吡唑烷或4-吡唑烷，咪唑烷可以是1-咪唑烷、2-咪唑烷、3-咪唑烷或4-咪唑烷，哌嗪可以是1-哌嗪、2-哌嗪、3-哌嗪或4-哌嗪，四氢呋喃可以是1-四氢呋喃或2-四氢呋喃，噁唑烷可以是2-噁唑烷、3-噁唑烷、4-噁唑烷或5-噁唑烷，异噁唑烷可以是2-异噁唑烷、3-异噁唑烷、4-异噁唑烷或5-异噁唑烷，噻唑烷可以是2-噻唑烷、3-噻唑烷、4-噻唑烷或5-噻唑烷、异噻唑烷可以是2-异噻唑烷、3-异噻唑烷、4-异噻唑烷或5-异噻唑烷，并且吗啉可以是2-吗啉、3-吗啉或4-吗啉。

当杂环烷基包括3至8个环成员和1至3个杂原子时，代表性成员包括但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、噁烷、四氢噻吩、噻烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷，吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻烷。杂环烷基也可形成具有5至6个环成员和1至2个杂原子的环，代表性的成员包括但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。

如本文单独或组合使用的术语“肼基”是指通过单键连接的两个氨基，即--N----。通常，肼基在至少一个NH氢上具有任选的取代以赋予稳定性。

如本文所用，术语“异羟肟酸”或其酯是指--C(O)ON(R)O(R′)，其中R和R′如本文所定义，或相应的“异羟肟酸”阴离子，包括任何相应的异羟肟酸盐。

如本文单独或组合使用的术语“羟基”是指OH。

如本文单独或组合使用的术语“羟烷基”是指通过烷基与母体分子部分连接的羟基。“羟烷基”或“烷基羟基”是指如上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基替换。如对于烷基所述，羟烷基或烷基羟基可具有任意合适数目的碳原子，如C_1-6。示例性的C_1-4羟烷基包括但不限于羟甲基、羟乙基(其中羟基处于1-位或2-位)、羟丙基(其中羟基处于1-位、2-位或3-位)、羟丁基(其中羟基处于1-位、2-位、3-位或4-位)、1，2-二羟乙基等。

如本文单独或组合使用的术语“亚氨基”是指C＝NR。

如本文单独或组合使用的术语“亚氨基羟基”是指C＝N(OH)并且它是O-醚C＝N--OR。

术语“异氰酸基”是指--NCO基团。

术语“异硫氰酸基”是指--NCS基团。

短语“直链原子”是指独立选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。

如本文所用，术语“连接基团”是指任何含氮有机片段，其用于将本文公开的化合物的嘧啶或吡啶酮核连接到如本文定义的亲电子部分E。示例性的连接基团包括哌嗪、氨基烷基、基于烷基或芳基的二胺、氨基环烷基、含胺螺环，它们中的任一者都可以任选地如本文所定义那样被取代。在一些实施方案中，连接基团可包含亚结构L-Q-L’-E，其中Q是单环4至7元环或双环、桥接或稠合或螺6-11元环，其中任一者任选地包括一个或多个氮原子，E为亲电子基团，L为键、C_1-6亚烷基、-O-C_0-5亚烷基、-S-C_0-5亚烷基或-NH-C_0-5亚烷基，并且对于C_2-6亚烷基、-O-C_2-5亚烷基、-S-C_2-5亚烷基和NH-C_2-5亚烷基，任何亚烷基的一个碳原子可以任选地被O、S或NH替换；并且当Q包含连接到E的氮时，L’为是键，否则L′为NR，其中R为氢或烷基。

如本文单独或组合使用的术语“低级”意指含有1至(并包括)6个碳原子，或1至4个碳原子。

如本文单独或组合使用的术语“巯基”是指RS--基团，其中R如本文所定义。

如本文单独或组合使用的术语“硝基”是指--NO₂。

如本文单独或组合使用的术语“氧基”或“氧杂”是指--O--。

如本文单独或组合使用的术语“氧代”是指＝O。

术语“全卤代烷氧基”是指其中所有氢原子都被卤素原子替换的烷氧基。

如本文单独或组合使用的术语“全卤代烷基”是指其中所有氢原子都被卤素原子替换的烷基。

如本文单独或组合使用的术语“磷酰胺”是指磷酸基团[(OH)₂P(＝O)O--]，其中一个或多个羟基已被氮、氨基或酰氨基替换。

如本文单独或组合使用的术语“膦酸根”是指ROP(OR′)(OR)O--形式的基团，其中R和R′选自由以下各项组成的组：氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中的任一者本身可被任选取代。“膦酸根”包括磷酸根[(OH)₂P(O)O--]和可形成盐的相关磷酸阴离子。

如本文单独或组合使用的术语“磺酸根”、“磺酸”和“磺酸基”是指-SO₃H基团及其阴离子，因为磺酸用于形成盐或磺酸酯，其中OH被OR替换，其中R不是氢，但如本文所定义，并且通常是烷基或芳基。

如本文单独或组合使用的术语“硫烷基”是指--S--。

如本文单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指--S(O)--。

如本文单独或组合使用的术语“磺酰基”是指--S(O)₂--。

术语“N-磺酰氨基”是指RS(＝O)₂NR′--基团，其中R和R′如本文所定义。

术语“S-磺酰氨基”是指--S(＝O)₂NRR′基团，其中R和R′如本文所定义。

如本文单独或组合使用的术语“硫杂”和“硫代”是指--S--基团或其中氧被硫替换的醚。硫代基团的氧化衍生物，即亚磺酰基和磺酰基，包括在硫杂和硫代的定义中。

如本文单独或组合使用的术语“硫醇”是指--SH基团。

如本文使用的术语“硫代羰基”在单独时包括硫甲酰基--C(＝S)H并且在组合时是--C(＝S)--基团。

术语“N-硫代氨基甲酰基”是指ROC(＝S)NR′--基团，其中R和R′如本文所定义。

术语“O-硫代氨基甲酰基”是指--OC(＝S)NRR′基团，其中R和R′如本文所定义。

术语“硫氰酸基”是指--CNS基团。

术语“三卤代甲烷磺酰胺”是指X₃CS(＝O)₂NR--基团，其中X为卤素并且R如本文所定义。

术语“三卤代甲烷磺酰基”是指X₃CS(＝O)₂--基团，其中X为卤素。

术语“三卤代甲氧基”是指X₃CO--基团，其中X为卤素。

如本文单独或组合使用的术语“三取代的甲硅烷基”是指在其三个游离价被如本文在经取代的氨基的定义下列出的基团取代的硅酮基团。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。

本文中的任何定义都可以与任何其他定义组合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的拖尾元素是附于母体部分的元素。例如，复合基团烷基酰氨基将表示通过酰氨基与母体分子连接的烷基，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基与母体分子连接的烷氧基。

当基团定义为“空”时，这意味着所述基团不存在。出现在两个其他基团之间的“空”基团也可以理解为侧翼基团的崩解。例如，如果在--(CH₂)_xG¹G²G³中，元素G²为空，则该基团将变为--(CH₂)_xG¹G³。

术语“任选取代的”意指前面的一个或多个基团可以是经取代的或未取代的。构成任选取代的基团本身可以被任选取代。例如，在烷基被任选取代所包含的情况下，该烷基本身也可以被任选取代。当被取代时，“任选取代的”基团的取代基可以包括但不限于一个或多个独立地选自以下单独或组合的基团或特定指定的一组基团的取代基：烷基、烯基、炔基、烷酰基、杂烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、低级全卤代烷基、全卤代烷氧基、环烷基、苯基、芳基、芳氧基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代基、酰氧基、羰基、羧基、烷基羰基、甲酸酯、羧酰氨基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、硫醇、烷硫基、卤代烷硫基、全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸根、磺酸、三取代的甲硅烷基、N₃、SH、SCH₃、C(O)CH₃、CO₂CH₃、CO₂H、吡啶基、噻吩、呋喃基、氨基甲酸根和脲。任选取代的特定子集包括但不限于：(1)烷基、卤代基和烷氧基；(2)烷基和卤代基；(3)烷基和烷氧基；(4)烷基、芳基和杂芳基；(5)卤代基和烷氧基；和(6)羟基、烷基、卤代基、烷氧基和氰基。在任选取代包含杂原子-氢键(-NH-、SH、OH)时，考虑了杂原子氢的进一步任选取代，并且包括但不限于用烷基、酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、芳基磺酰基、烷基磺酰基任选取代，其中的任一者被进一步任选取代。这些任选取代的子集旨在仅是示例性的，并且考虑了以上列举的基团中的2至5个或2至10个或2至20个直至以上列举的所有基团的任何组合以及其间的任何子范围。“任选取代的”可包括上文和本公开全文定义的任何化学官能团。两个任选的取代基可以连接在一起形成由零至三个杂原子组成的稠合五元、六元或七元碳环或杂环，例如形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选取代的基团可以是未取代的(例如，--CH₂CH₃)、完全取代的(例如，--CF₂CF₃)、单取代的(例如，--CH₂CH₂F)或在介于完全取代和单取代之间的任何水平被取代(例如，--CH₂CF₃)。

各种任选取代不需要相同并且任选取代基的任何组合可以组合。例如，碳链可以被烷基、卤代基和烷氧基取代。在没有对取代进行限定的情况下列举取代基时，涵盖经取代的形式和未取代的形式。当取代基被限定为“经取代”时，明确指经取代的形式。另外，可以根据需要定义特定部分的不同组的任选取代基；在这些情况下，任选取代将按照定义进行，常常紧跟在短语“任选地被......取代”之后。

除非另有定义，单独出现且没有数字标号的术语R或术语R’，是指选自由以下各项组成的组的部分：氢、羟基、卤素、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中的任一者可以被任选取代。每个此类R和R′基团应理解为如本文所定义的那样任选取代。R和R′每次出现都应理解为是独立的。无论R基团是否具有数字标号，每个R基团(包括R、R′和Rⁿ，其中n＝(1、2、3...n))、每个取代基和每个术语都应理解为在从群体中进行选择方面相互独立。如果任何变量、取代基或术语(例如芳基、杂环、R等)在化学式或通式结构中多次出现，则其在每次出现时的定义独立于其他每次出现时的定义。本领域的技术人员将进一步认识到，某些基团可以连接到母体分子或者可以占据元素链中书写的任一端的位置。因此，仅举例而言，不对称基团诸如--C(O)N(R)--可以在碳或氮处连接到母体部分。

在本文公开的各个实施方案的化合物中可能存在不对称中心、轴不对称性(非互换旋转异构体)等。此类手性可由符号“R”或“S”指定，这取决于在手性碳原子或相关轴周围的取代基的构型。应当理解，实施方案涵盖所有立体化学异构形式，包括非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式、d-异构体和1-异构体及其混合物。化合物的单个立体异构体可以从可商购获得的含有手性中心的原料合成制备，或者通过制备对映体产物的混合物，接着进行分离，诸如转化为非对映体的混合物，接着进行分离或重结晶，色谱技术，在手性色谱柱上直接分离对映体，或本领域已知的任何其他合适的方法来制备。特定立体化学的起始化合物可商购获得或者可通过本领域已知的技术制备和拆分。另外，本文公开的各个实施方案的化合物可以作为几何异构体存在。本文公开的各个实施方案包括所有顺式、反式、同边、反边、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其适当的混合物。另外，化合物可能以互变异构体(包括酮-烯醇互变异构体)形式存在；所有互变异构体都包含在本文公开的实施方案中。

另外，本文公开的各个实施方案的化合物可以非溶剂化的形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)一起以溶剂化的形式存在。通常，认为溶剂化形式与非溶剂化形式对于本文公开的各个实施方案的目的而言是等效的。

当通过键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时，术语“键”是指两个原子或两个部分之间的共价键。除非另有说明，否则键可以是单键、双键或三键。分子图中两个原子之间的虚线指示该位置可能存在或不存在另外的键。

1.化合物的盐

本文公开的化合物可以药学上可接受的盐形式存在，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸和无机酸两者形成的那些盐。此类酸加成盐通常将是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐可用于所讨论化合物的制备和纯化。也可形成碱加成盐且其是药学上可接受的。有关盐的制备和选择的更全面论述，参考Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Stahl，P.Heinrich.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。应理解本文公开的每种化合物和本文阐述的化合物的每个实施方案包括此类化合物的药学上可接受的盐。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”表示本文所公开的化合物的盐或两性离子形式，这些盐或两性离子形式是水溶性或油溶性或可分散的并且如本文所定义的药学上可接受的。盐可以在化合物最终分离和纯化期间制备，或者通过使游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应单独制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(p-tosylate)和十一烷酸盐。另外，本文公开的各个实施方案的化合物中的碱性基团可以被以下季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫化物；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基的溴化物等。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐也可以通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位形成。因此，本文公开的各个实施方案考虑了本文公开的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。

碱加成盐可以在化合物最终分离和纯化期间通过使羧基与合适的碱(诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应制备。药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子，诸如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-乙胺和N，N′-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

C.治疗相关定义

如本文所用的术语“疾病”旨在通常与术语“病症”和“疾患”(如在医学状况下)同义，并且可互换使用，因为它们都反映身体或其赋予正常功能的一个部分的异常状况并且通常表现为明显的体征和症状。

如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物(例如但不限于人)中发现的所有类型的癌症、赘瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌瘤和肉瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、成神经管细胞瘤、结直肠癌、胰腺癌。另外的实例包括：霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌症、恶性胰腺癌、恶性良性肿瘤、膀胱癌、皮肤癌前病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、成神经细胞瘤、食道癌、生殖泌尿道癌症、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺的肿瘤、髓性甲状腺癌、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。

术语“白血病”泛指造血器官的进行性、恶性疾病，并且通常以血液和骨髓中自细胞和其前体的畸变增殖和发育为特征。通常根据(1)疾病的持续时间和特征——急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型；骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴性)或单核细胞性；以及(3)血液中异常细胞数量的增加或非增加-白血病性或非白血病性(亚白血病性)在临床上对白血病进行分类。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、白细胞缺乏性白血病、白血病性白血病、嗜碱性粒细胞白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、格罗斯氏白血病(Gross′leukemia)、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblastic leukemia)、血胚细胞白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原粒细胞性白血病、单核细胞性白血病、成骨髓细胞性白血病、骨髓细胞性白血病、骨髓粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利氏白血病(Naegeli leukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、李德尔氏细胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling′s leukemia)、干细胞白血病、亚白血性白血病或未分化型细胞白血病。

如本文所用，术语“淋巴瘤”是指影响造血和淋巴组织的一组癌症。它开始于淋巴细胞，淋巴细胞是主要在淋巴结、脾脏、胸腺和骨髓中发现的血细胞。淋巴瘤的两种主要类型是非霍奇金氏淋巴瘤和霍奇金氏病。霍奇金氏病占所有诊断的淋巴瘤的大约15％。这是与里德-斯泰伯格氏恶性B淋巴细胞(Reed-Sternberg malignant B lymphocytes)相关的癌症。非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)可以基于癌症的生长速率和所涉及的细胞类型进行分类。存在侵略性(高级)和惰性(低级)类型的NHL。基于所涉及的细胞类型，存在B细胞和T细胞NHL。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性B细胞淋巴瘤包含但不限于小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴结外(MALT)淋巴瘤、结节性(单核细胞样B细胞)淋巴瘤、脾脏淋巴瘤、弥漫性大细胞B淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤或前体B淋巴母细胞性淋巴瘤。可以用本文所提供的化合物或方法治疗的示例性T细胞淋巴瘤包括但不限于皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、蕈样真菌病和前体T淋巴母细胞性淋巴瘤。

术语“肉瘤”通常是指由类似胚胎连接组织的物质组成并且通常由嵌入纤维状或同形物质中的紧密压靠的细胞组成的肿瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝西氏瘤(Abemethy′ssarcoma)、脂肉瘤、脂肪肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色癌肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、维尔姆斯氏肿瘤肉瘤(Wilms′tumor sarcoma)、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金肉瘤、特发性多发性色素出血性肉瘤、B细胞的成免疫细胞肉瘤、淋巴瘤、T-细胞的成免疫细胞肉瘤、詹森肉瘤(Jensen′s sarcoma)、卡波西肉瘤(Kaposi′ssarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病肉瘤、恶性间质瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤(Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤。

采用术语“黑色素瘤”意指起源于皮肤和其他器官的黑色素系统的肿瘤。可用本文所提供的化合物或方法治疗的黑色素瘤包括例如肢端-雀斑样痣性黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克劳德曼氏黑色素瘤(Cloudman′s melanoma)、S91黑色素瘤、哈-帕二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、结节状黑色素瘤、指甲下黑色素瘤或浅表扩散性黑色素瘤。

术语“癌”是指由趋于浸润周围组织并产生转移的上皮细胞组成的恶性的新生长。可用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌包括例如：甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡细胞癌、腺泡癌、腺样癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底上皮细胞癌、基底细胞样癌、鳞状基底细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶质性癌(colloid carcinoma)、粉刺状癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、圆柱细胞癌(cylindrical carcinoma)、柱状细胞癌(cylindrical cell carcinoma)、导管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、髓样癌(encephaloid carcinoma)、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌(gelatinifomi carcinoma)、胶状癌(gelatinous carcinoma)、巨大细胞癌(giant cellcarcinoma)、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒层细胞癌、发母质癌、多血癌、肝细胞癌、许特耳细胞癌、透明细胞癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、侵蚀性溃疡，库尔契茨基细胞癌，大细胞癌，透镜状癌、豆状癌、脂瘤样癌、淋巴上皮癌(lymphoepithelial carcinoma)、髓样癌(carcinomamedullare)、髓样癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、软癌、粘液癌(mucinouscarcinoma)、粘液癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌(carcinoma mucocellulare)、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前期癌、棘细胞癌、软糊状癌、肾脏的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施耐德氏癌、硬癌(scirrhous carcinoma)、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓样癌(carcinoma spongiosum)、鳞癌、鳞状细胞癌、串癌(string carcinoma)、毛细管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum)、毛细管扩张性癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum)、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。

“Ras相关癌症”(在本文中也称为“Ras有关癌症”)是指由异常的Ras活性或信号传导引起的癌症。“与异常K-Ras活性相关的癌症”(在本文中也称为“K-Ras有关癌症”)是由异常的K-Ras活性或信号传导(例如，突变型K-Ras)引起的癌症。K-Ras有关癌症可包括肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、白血病、胰腺癌、结肠癌、结直肠癌。与Ras、K-Ras、H-Ras、N-Ras、突变型K-Ras(包括K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G13C、K-Ras G12D、K-Ras G13D突变体)、突变型N-Ras和突变型H-Ras中的一种或多种的异常活性相关的其他癌症是本领域熟知的，包括N-Ras和H-Ras中的G12C，并且确定此类癌症在本领域技术人员的技术范围内。

术语“施用Ras抑制剂”意指向受试者施用抑制一种或多种Ras蛋白的活性或水平(例如量)或信号传导途径的水平的化合物(例如Ras抑制剂、K-Ras抑制剂、N-Ras抑制剂、H-Ras抑制剂、突变型K-Ras抑制剂、K-Ras G12C抑制剂、K-Ras G12V抑制剂、K-Ras G13C抑制剂、K-Ras G12D抑制剂、K-Ras G13D抑制剂)。施用可以包括但不限于允许Ras抑制剂有足够时间降低一种或多种Ras蛋白的活性或允许Ras抑制剂有足够时间减少疾病的一种或多种症状的机制(例如癌症，其中Ras抑制剂可以阻止细胞周期、减缓细胞周期、减少DNA复制、减少细胞复制、减少细胞生长、减少转移或导致细胞死亡)。术语“施用K-Ras抑制剂”意指施用抑制一种或多种K-Ras蛋白(K-Ras、突变型K-Ras、K-Ras G12C、K-Ras G12V、K-Ras G12D、K-Ras G13C、K-Ras G13D)的活性或水平(例如量)或信号传导途径的水平的化合物。在实施方案中，施用不包括除列举的活性剂以外的任何活性剂的施用。

在与疾病相关的物质或物质活性或功能(例如Ras(例如，人K-Ras或人H-Ras)活性、蛋白质相关疾病、与异常Ras活性相关的癌症、K-Ras相关癌症、突变型K-Ras相关癌症、活化K-Ras相关癌症、K-RasG12C相关癌症、K-Ras G12V相关癌症、K-Ras G13C相关癌症、K-Ras G12D相关癌症、K-Ras G13D相关癌症)的上下文中，术语“相关”或“与......相关”意指所述疾病(例如癌症)是由(全部或部分)所述物质或物质活性或功能引起的，或所述疾病的症状是由(全部或部分)所述物质或物质活性或功能引起的。例如，与异常的Ras活性或功能相关的癌症可以是(完全或部分)由异常的Ras活性或功能(例如酶活性、蛋白质-蛋白质结合、信号传导途径)引起的癌症或其中所述疾病的特定症状是(完全或部分)由异常的Ras活性或功能引起的癌症。如本文所用，被描述为与疾病相关的物质，如果是致病物，则可以是治疗所述疾病的靶标。例如，在增加的Ras活性或功能(例如，信号传导途径活性)引起癌症的情况下，与异常的Ras活性或功能相关的癌症或Ras相关癌症可以用Ras调节剂或Ras抑制剂治疗。例如，与K-Ras G12C相关的癌症可以是具有K-Ras G12C的受试者与没有K-RasG12C的受试者相比处于更高的发展风险的癌症。例如，与K-Ras G12V相关的癌症可以是具有K-Ras G12V的受试者与没有K-Ras G12V的受试者相比处于更高的发展风险的癌症。

术语“Ras”是指人Ras GTP酶蛋白家族中的一种或多种(例如K-Ras、H-Ras、N-Ras)。术语“K-Ras”是指人K-Ras的核苷酸序列或蛋白质(例如人K-Ras4A(NP_203524.1)、人K-Ras4B(NP_004976.2)或K-Ras4A和K-Ras4B两者)。术语“K-Ras”包括核苷酸序列或蛋白质的野生型形式及其任何突变体。在一些实施方案中，“K-Ras”是野生型K-Ras。在一些实施方案中，“K-Ras”是一种或多种突变体形式。术语“K-Ras”XYZ是指突变型K-Ras的核苷酸序列或蛋白质，其中在野生型中具有X氨基酸的K-Ras的Y编号氨基酸在突变体中具有Z氨基酸(例如，K-Ras G12C在野生型蛋白中具有G，但在K-Ras G12C突变蛋白中具有C)。在一些实施方案中，K-Ras是指K-Ras4A和K-Ras4B。在一些实施方案中，K-Ras是指K-Ras4A。在一些实施方案中，K-Ras是指K-Ras4B(例如，NM_004985.4或NP_004976.2)。在一些实施方案中，K-Ras是指包括以下氨基酸序列(例如，由以下氨基酸序列组成)或包括具有一个或多个突变(例如，G12C、G12V或G13C)的以下序列的蛋白质：

MTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPMVLVGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQGVDDAFYTLVREIRKHKEK(SEQ ID NO：1)

在一些实施方案中，K-Ras是指包括以下氨基酸序列(例如，由以下氨基酸序列组成)或包括具有一个或多个突变(例如，G12C、G12V或G13C)的以下序列(例如，由下述序列组成)的蛋白质：

MTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPMVLVGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQGVDDAFYTLVREIRKHKEKMSKDGKKKKKKSKTKCVIM(SEQ ID NO：2)

1 mteyklvvvg aggvgksalt iqliqnhfvd eydptiedsy rkqvvidget clldildtag61 qeeysamrdq ymrtgegflc vfainntksf edihhyreqi krvkdsedvp mvlvgnkcdl 121psrtvdtkqa qdlarsygip fietsaktrq gvddafytlv reirkhkekm skdgkkkkkk 181sktkcvim(SEQ ID NO：3)

术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中所描述的治疗性疾患或病症。此类施用涵盖以大致上同时的方式共同施用这些治疗剂，诸如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊或以针对每种活性成分的多个、单独的胶囊。另外，此类施用还涵盖以依序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所描述的疾患或病症中提供药物组合的有益作用。

“K-RAS抑制剂”在本文中用于指如在下文总体上描述的K-RAS测定中测量的，关于K-RAS活性表现出不超过约100mM并且更通常不超过约50mM的IC₅₀的化合物。“IC₅₀”是将酶(例如，K-RAS)的活性降低至最大水平的一半的抑制剂浓度。已发现本文公开的各个实施方案的化合物表现出对致癌突变型K-RAS同种型的抑制作用。在一些实施方案中，化合物将对致癌突变型K-RAS表现出不超过约10mM的IC₅₀；在进一步的实施方案中，化合物将对K-RAS表现出不超过约5mM的IC₅₀；在还有进一步的实施方案中，化合物将对K-RAS表现出不超过约1mM的IC₅₀，如在本文所述的K-RAS测定中测量的。在还有进一步的实施方案中，化合物将对K-RAS表现出不超过约200nM的IC₅₀。不受理论的束缚，在一些实施方案中，K-RAS抑制剂通过与G12C突变位点处的半胱氨酸形成共价键而成为不可逆抑制剂。

短语“治疗有效”旨在限定用于治疗疾病或病症的活性成分的量。该量将实现减少或消除所述疾病或病症的目的。

如本文所用，提及受试者的“治疗”旨在包括预防。术语“受试者”意指所有哺乳动物，包括人。受试者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔子。在一些实施方案中，受试者是人。

术语“前药”是指通过体内化学反应在体内产生活性，从而释放活性化合物的化合物。本文公开的化合物可以被修饰为以前药形式存在，如Hydrolysis in Drug andProdrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry，and Enzymology中所述(Testa，Bernard和Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003)。本文所述的化合物的前药是所述化合物的在生理条件下容易经历化学变化以提供活性合物的在结构上经修饰的形式。另外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成活性化合物。例如，当放置在具有合适的酶或化学试剂的经皮贴剂贮库中时，前药可缓慢地转化为化合物。前药往往很有用，因为在一些情形下，它们可能比活性化合物或母体药物更容易施用。例如，它们可通过口服给药具有生物利用度，而母体药物则不然。与母体药物相比，前药在药物组合物中也可具有提高的溶解度。多种前药衍生物是本领域已知的，诸如那些依赖于前药的水解裂解或氧化活化的前药衍生物。前药的实例是，但不限于，以酯的形式(“前药”)施用，然后代谢水解成作为活性实体的甲酸的化合物。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。术语“治疗上可接受的前药”是指那些适合与受试者的组织接触使用而没有不当毒性、刺激和过敏反应，与合理的收益/风险比相称，并且对它们的预期用途有效的前药或两性离子。

III.化合物实施方案

A.I类-综述

在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物：

其中：

X是O、S(O)_p CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

Z¹和Z²独立地为CR⁶或N，条件为Z¹或Z²中的至少一者是CR⁶，其中R⁶是与L¹的键；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、杂芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基和芳硫基，条件为：

至少一个R¹是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基或杂芳基，其中的任一者被任选取代；

n是1至3的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；并且

R⁶选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基、三氟甲基和与L¹的键。

在一些实施方案中，X为O。

在前述实施方案中的一个或多个中，j为1。

在前述实施方案中的一个或多个中，m为0。在前述实施方案中的一个或多个中，m为1。

在前述实施方案中的一个或多个中，Z¹为CR⁶，其中R⁶是与L¹的键。

在前述实施方案中的一个或多个中，Z²为N。

在前述实施方案中的一个或多个中，L¹为

/>

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

B.II类-一般嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(IIa)的化合物：

其中：

X是O、S(O)_p CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

在一些实施方案中，X为O。

在前述实施方案中的一个或多个中，j为1。

在前述实施方案中的一个或多个中，m为0。在前述实施方案中的一个或多个中，m为1。

在前述实施方案中的一个或多个中，L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基，并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

C.III类-未取代的环稠合嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(III)的化合物：

其中：

X是O、S(O)_p CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：氢、烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

在前述实施方案中的一个或多个中，X为O。

在前述实施方案中的一个或多个中，L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基；

在前述实施方案中的一个或多个中，E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

在前述实施方案中的一个或多个中，任选取代包括单氟化。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

D.IV类-未取代的吗啉环稠合嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(IV)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：氢、烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

在一些实施方案中，L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基；

在前述实施方案中的一个或多个中，E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

在前述实施方案中的一个或多个中，任选取代包括单氟化。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

E.V类-经取代的吗啉环稠合嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(V)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

在一些实施方案中，L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基；

在前述实施方案中的一个或多个中，E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

在前述实施方案中的一个或多个中，任选取代包括单氟化。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

F.VI类-丙烯酸酯官能化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(VI)的化合物：

其中：

x是O、S(O)_p CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；

R⁸选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

在一些实施方案中，X为O。

在前述实施方案中的一个或多个中，j为1。

在前述实施方案中的一个或多个中，m为0。在前述实施方案中的一个或多个中，m为1。

在前述实施方案中的一个或多个中，L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基；

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

G.VII类-未取代的吗啉丙烯酸酯官能化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(VII)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

在一些实施方案中，L¹为：

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基；

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

H.VIII类-经取代的吗啉丙烯酸酯官能化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(VIII)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

在一些实施方案中，L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基；

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

I.IX类-杂环接头丙烯酸酯官能化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(IX)的化合物：

其中：

X是O、S(O)_p CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

在一些实施方案中，X为O。

在前述实施方案中的一个或多个中，j为1。

在前述实施方案中的一个或多个中，m为0。在前述实施方案中的一个或多个中，m为1。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

J.X类-吗啉稠合杂环接头丙烯酸酯官能化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(X)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至4的整数；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

K.XI类-经取代的吗啉杂环接头丙烯酸酯官能化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(XI)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

在一些实施方案中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

L.XII类-未取代的吗啉杂环接头丙烯酸酯官能化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(XII)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

在一些实施方案中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

M.XIII类-未取代的吗啉哌嗪接头丙烯酸酯官能化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(XIII)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

在一些实施方案中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

N.XIV类-经取代的吗啉哌嗪接头丙烯酸酯官能化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(XIV)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

在一些实施方案中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

O.XV类-经取代的吗啉经取代的哌嗪接头丙烯酸酯官能化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(XV)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；和

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

在一些实施方案中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7B为甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7C为甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7D为氢。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^1a为氰基甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

P.XVI类-未取代的吗啉经取代的哌嗪接头丙烯酸酯官能化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(XVI)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；和

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

在一些实施方案中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7B为甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7C为甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7D为氢。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^1a为氰基甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

Q.XVII类-吗啉取代的杂环接头芳化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(XVII)的化合物：

其中：

E是亲电子部分；

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

其中R¹⁴和R¹⁵选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氨基、N-烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者是任选取代的，条件是R¹⁴或R¹⁵中的一者为氢；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

在一些实施方案中，所述化合物具有轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7B为甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7C为甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7D为氢。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7A为氰基甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

1.XVIIa类-吗啉哌嗪接头芳化旋转异构体嘧啶酮

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是式(XVIIa)的单一旋转异构体：

2.XVIIb类-经取代的吗啉经取代的杂环接头芳化旋转异构体嘧啶酮

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是式(XVIIb)的单一旋转异构体：

R.XVIII类-未取代的吗啉哌嗪接头丙烯酸酯官能化芳化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(XVIII)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

在一些实施方案中，所述化合物具有轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7B为甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7C为甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7D为氢。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7A为氰基甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

S.XIX类-经取代的吗啉经取代的哌嗪接头丙烯酸酯官能化芳化嘧啶酮

在一些实施方案中，提供了式(XIX)的化合物：

其中*是立体异构源中心；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

在一些实施方案中，所述化合物具有轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7B为甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7C为甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7D为氢。

在前述实施方案中的一个或多个中，R^7A为氰基甲基。

在前述实施方案中的一个或多个中，由氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。在前述实施方案中的一个或多个中，由氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

T.XX类-丙烯酸酯官能化芳化吡啶酮

在一些实施方案中，提供了式(XX)的化合物：

其中：

X是O、S(O)_p CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；

R⁶选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基和三氟甲基；

R⁸选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

在一些实施方案中，X为O。

在前述实施方案中的一个或多个中，j为1。

在前述实施方案中的一个或多个中，m为0。在前述实施方案中的一个或多个中，m为1。

在前述实施方案中的一个或多个中，L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基；

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar产生轴不对称性。

在前述实施方案中的一个或多个中，所述化合物是单一旋转异构体。

在前述实施方案中的一个或多个中，Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

U.接头L¹

对于上文公开的每个亚类结构，L¹可替代地可以选自：

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V.亲电子部分E

对于上文公开的每个亚类结构，亲电子部分E可替代地可以选自：

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W.接头-亲电子组合L¹-E

对于上文公开的每个亚类结构，L¹-E组合可替代地可以选自：

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X.芳基Ar

对于上文公开的每个亚类结构，Ar可替代地可以选自苯基、萘基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚啉基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、咪唑基、噌啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢萘基、四氢喹啉基或四氢异喹啉基，其中的任一者都可以任选地如本文所定义那样被取代。

对于上文公开的每个亚类结构，Ar可替代地可以选自：

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Y.化合物表

本文公开的实施方案通过表1-4中的以下实例和下文的实施例进一步说明。这些表标示了化合物编号、结构，在10微摩尔浓度下60分钟后以突变型G12C K-RAS观察到的质谱分子量峰和共价加合物形成(CAF)。

表1

嘧啶酮核-吗啉未取代

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表2

嘧啶酮核-吗啉取代的

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表3

吡啶酮核-吗啉未取代

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表4

吡啶酮核-吗啉取代的

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表5

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表6

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表7

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在实施方案中，提供了另外的化合物：

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IV.制备化合物的一般合成方法

以下方案可用于实践本文公开的各个实施方案。将理解这些方案仅仅是示例性的并且它们提供对具有可变官能度的核结构的轻易获取。

如示例性方案1所示，喹唑啉核结构可以经由邻氨基苯甲酸和脲的缩合开始构造。在方案1的特定实例中，氯取代的喹唑啉核3经由邻氨基苯甲酸1(可商购获得)的区域选择性氯化分两步组装，得到三卤代邻氨基苯甲酸中间体2，接着与脲缩合，得到喹唑啉核3。用POCl₃将喹唑啉核3的羟基转化给氯提供二氯中间体4，从而建立经取代的哌嗪4a的区域选择性安装，得到喹唑啉5。可通过已知方法获得哌嗪4a，其中R可以是任选取代的烷基，并且k为0至4，或者在一些实施方案中，k为0，或k为1，或k为2，或k为3，或k为4。

继续方案1，喹唑啉5与叔丁醇钾反应，得到二叔丁氧基加合物6。用三氟乙酸(TFA)去除叔丁基得到中间体A，这是形成本文公开的本发明化合物的三环核的前体。与1，2-二溴化乙烯缩合得到吗啉稠合的三环加合物7。然后使三环加合物7与芳基硼酸(ArB(OH)₂)交叉偶联(Suzuki偶联)得到联芳8。在联芳8引入不可互换的旋转异构体的情况下，即，在引入轴不对称性的情况下，旋转异构体可以被拆分。Suzuki偶联反应也可以用手性催化剂(诸如具有手性膦的钯催化剂)进行，以直接提供单一旋转异构体产物。完成合成后，在氢化条件下去除CBZ基团，得到胺9，随后将其丙烯酸化为最终的三环丙烯酰胺10。

如以上方案2所示，通过适当试剂与中间体A的反应(方案1和方案2)，吗啉部分可以任选取代为包括立体异构源中心和官能团柄。如方案2所标示，中间体A与环氧化物11(可经由例如烯丙醇或其他手性原料的不对称环氧化以对映体纯形式获得)缩合，得到吗啉稠合嘧啶酮12。如上所述，与芳基硼酸的Suzuki偶联得到联芳13。去除CBZ保护基团并进行丙烯酰化得到丙烯酰胺14。中间体12或13可潜在地在悬垂的羟基部分上发生反应，以在该位置进行大量官能化。例如，羟基可以转化为其他官能团，包括胺、叠氮化物或腈(以进行环加成化学反应)、甲酸及其衍生基团(即酰胺、酯等)。中间体12或13中羟基官能团的潜在化学转化程度对于本领域技术人员来说将是显而易见的。

可以使用除二溴化乙烯(方案1)和环氧化物(方案2)之外的其他缩合伴侣。在一些实施方案中，缩合伴侣可包括具有两个亲电子部分的任何有机反应物，包括卤化物、环氧化物、磺酸盐、活化酸(例如，酰卤、酸酐)、不饱和酸、醛等的任何组合。下面的方案3显示了采用双磺酸盐亲电子试剂17的示例性合成过程。

如方案3所示，使容易获得的氯二醇15与二甲胺反应，得到胺16。转化为双甲磺酸盐17并与喹唑啉18缩合，提供吗啉稠合喹唑啉19，其在吗啉环上具有悬垂的二甲氨基甲基取代。

接下来转到方案4，邻氨基苯甲酸起点的效用提供了对其他杂环系统(诸如喹诺酮)的获取，这些杂环系统又可以转化为吡啶酮-吗啉稠合系统。

如以上方案4所示，邻氨基苯甲酸2(上文方案1)与三光气进行缩合，得到酸酐25。酸酐25与氰基乙酸乙酯进一步缩合提供氰基取代的吡啶酮27。通过与POCl₃反应实现吡啶酮27向二氯喹啉中间体B的转化。与哌嗪28进行区域选择性反应，提供哌嗪-喹啉加合物29。加合物29易于通过与甲醇盐反应进行SN_Ar取代，提供双甲醚30。用三溴化硼去甲基化并用Boc酸酐对哌嗪胺进行再保护，提供中间体C，这是吗啉稠合的前体。因此，中间体C与二溴化乙烯反应得到吗啉稠合的吡啶酮31。用芳基硼酸进行Suzuki芳化提供联芳32。去除Boc保护基团并进行丙烯酰化提供丙烯酰胺33。

如以上方案5所示，中间体C(方案4)也可以与双甲磺酸盐17反应(方案3)以提供吗啉稠合吡啶酮34。与芳基硼酸35进行Suzuki偶联提供联芳36。Boc脱保护和丙烯酰化得到丙烯酰胺37。

V.施用模式

虽然本文公开的化合物可能作为化学原料施用，但也可能将它们作为药物组合物(即，作为配制物)提供。因此，本文提供了药物组合物，其包含一种或多种本文公开的化合物或其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体和任选一种或多种其他治疗性成分。从与配制物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上说，载体应该是“可接受的”。恰当的配制物取决于选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂都可以适当地并且如本领域所理解的那样使用；例如，在Remington′sPharmaceutical Sciences中那样。本文公开的药物组合物可以本领域已知的任何方式制造，例如借助于常规的混合、溶解、造粒、制糖衣、研碎、乳化、囊封、截留或压制方法。

药物组合物可包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、透皮、直肠和局部(包括真皮、口腔、舌下和眼内)施用的那些，但是最合适的途径可取决于例如接受者的疾患和病症。药物组合物可方便地以单位剂型提供并且可通过制药领域熟知的任何方法制备。通常，这些方法包括使本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载体或细碎固体载体或两者均匀并紧密地缔合，然后根据需要使产物成型为所需配制物来制备配制物。

适于口服施用的本文公开的各个实施方案的药物组合物可以如下形式存在：离散单位，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的活性成分；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分也可以作为药丸、干药糖剂或糊剂的形式提供。

可以口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。可以任选地与一种或多种辅助成分通过压制或模制来制备片剂。压制片剂可以通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分来制备。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。片剂可以任选地有包衣或刻痕并且可以配制成提供对其中活性成分的缓慢或控制释放。所有用于口服施用的配制物都应该是适合此类施用的剂量。推入配合胶囊可含有与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或混悬在合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可添加稳定剂。糖衣丸核可带有合适的包衣。对于这个目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣以便用于鉴定或以便表征活性化合物剂量的不同组合。

本文公开的化合物可以配制用于通过注射，例如通过快速浓注或连续输注进行肠胃外施用。注射用配制物可以单位剂型提供，例如在安瓿中或在多剂量容器中，并加有防腐剂。所述组合物可采用诸如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳剂的形式，且可含有诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂。配制物可提供于单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以粉末形式储存或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在临用前添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热源水即可。临时注射溶液和混悬液可由先前描述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

用于肠胃外施用的配制物包括：活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使配制物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可以包含助悬剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或三酸甘油酯)或脂质体。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬液也可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高浓缩溶液的试剂。

除了先前描述的配制物以外，化合物还可配制成贮库(depot)制剂。此类长效型配制物可以通过植入(例如，皮下或肌肉)或通过肌内注射施用。因此，例如，所述化合物可以用合适的聚合或疏水性材料(例如配制成可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制成微溶衍生物，例如配制成微溶盐。

对于口腔或舌下施用，所述组合物可以采用以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。此类组合物可以包含在诸如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶的调味基料中的活性成分。

本文所述化合物还可配制在直肠组合物中，诸如(例如)含有常规栓剂基质(诸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯)的栓剂或滞留灌肠剂。

本文公开的化合物可以局部施用，即通过非全身施用。这包括将本文公开的各个实施方案的化合物从外部施加到表皮或口腔，以及将此类化合物滴入耳、眼和鼻中，使得所述化合物不会大量进入血流。相反，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内施用。

适于局部施用的配制物包括适于通过皮肤渗透至炎症部位的液体或半液体制剂，诸如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适于向眼、耳或鼻施用的滴剂。用于局部施用的活性成分可占配制物的例如0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施方案中，活性成分可占多达10％w/w。在其他实施方案中，活性成分可占小于5％w/w。在某些实施方案中，活性成分可占2％w/w至5％w/w。在其他实施方案中，活性成分可以占配制物的0.1％至1％w/w。

用于局部或透皮施用的凝胶通常可包含挥发性溶剂、非挥发性溶剂和水的混合物。在某些实施方案中，缓冲溶剂系统的挥发性溶剂组分可包括(C₁-C₆)烷基醇、烷基二醇和二醇聚合物。在进一步的实施方案中，挥发性溶剂是乙醇。认为挥发性溶剂组分会充当渗透促进剂，同时在蒸发时对皮肤产生降温作用。缓冲溶剂系统的非挥发性溶剂部分选自低级亚烷基二醇和低级二醇聚合物。在某些实施方案中，使用丙二醇。非挥发性溶剂减缓挥发性溶剂的蒸发并降低缓冲溶剂系统的蒸气压。与挥发性溶剂一样，这种非挥发性溶剂组分的量由所使用的药物化合物或药物决定。当系统中的非挥发性溶剂太少时，药物化合物可能由于挥发性溶剂的蒸发而结晶，而过量则可能由于药物从溶剂混合物中释放不良而导致生物利用度不足。缓冲溶剂系统的缓冲液组分可以选自本领域常用的任何缓冲液；在某些实施方案中，使用水。常见的成分比率为约20％的非挥发性溶剂、约40％的挥发性溶剂和约40％的水。有几种任选成分可以添加到局部用组合物中。这些包括但不限于螯合剂和胶凝剂。适当的胶凝剂可包括但不限于半合成纤维素衍生物(诸如羟丙基甲基纤维素)和合成聚合物，以及美容剂。

洗剂包括那些适于施加至皮肤或眼睛的洗剂。眼用洗剂可包含任选含有杀菌剂的无菌水溶液，并且可通过类似于制备滴剂的方法制备。用于施加至皮肤的洗剂或搽剂还可以包括加速干燥和对皮肤降温的剂，诸如醇或丙酮，和/或保湿剂诸如甘油或油诸如蓖麻油或花生油。

乳膏、软膏或糊剂是用于外部施加的活性成分的半固体配制物。它们可以通过借助于合适的机械，将细碎或粉末形式的活性成分单独地或以在水性或非水性流体中的溶液或混悬液形式与油脂性基质或非油脂性基质混合来制备。所述基质可以包括烃，诸如硬石蜡、软石蜡或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；粘液；天然来源的油，诸如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸诸如硬脂酸或油酸连同醇诸如丙二醇或大粒凝胶。所述配制物可以掺入任何合适的表面活性剂，诸如阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或非离子表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。还可以包括混悬剂诸如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料诸如硅土二氧化硅，以及其他成分诸如羊毛脂。

滴剂可以包含无菌水性或油性溶液或混悬液，并且可以通过将活性成分溶解在合适的杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂的水溶液中来制备，并且在某些实施方案中，所述水溶液包括表面活性剂。然后可以通过过滤使所得溶液澄清，转移到合适的容器中，然后将容器密封并通过高压灭菌或持续在98℃-100℃灭菌半小时。可替代地，所述溶液可以通过过滤灭菌并通过无菌技术转移到容器中。适于包含在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。用于制备油性溶液的合适溶剂包括甘油、稀醇和丙二醇。

用于在口中局部施用(例如含服或舌下施用)的配制物包括包含在诸如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶等调味基料中的活性成分的锭剂，以及包含在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶等基料中活性成分的软锭剂。

对于吸入施用，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他方便的递送气溶胶喷雾的装置中递送。加压包可包含合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。可替代地，对于通过吸入或吹入施用，根据本发明的化合物可以采用干粉组合物的形式，例如化合物与合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂型提供，例如以胶囊、药盒、明胶或泡罩包装提供，粉末可以借助吸入器或吹入器从中施用。

优选的单位剂量配制物是含有如下文列举的有效剂量或其适当分数的活性成分的配制物。

应当理解，除了上面特别提到的成分之外，以上描述的药物组合物还可以包括本领域中考虑到所讨论的配制物类型，例如适于口服施用的可以包括调味剂的那些配制物类型的其他常规试剂。

剂量

本文公开的化合物可以每天0.1至500mg/kg的剂量口服或经由注射施用。成人的常见剂量范围通常为5mg至2g/天。以离散单位提供的片剂或其他呈现形式可以方便地含有一定量的一种或多种化合物，该量在此类剂量下或作为该剂量的倍数有效，例如，含有5mg至500mg，通常约10mg至200mg的单位。

可与载体物质组合以产生单剂型的活性成分的量将根据治疗宿主和特定施用模式而变化。

本文公开的化合物可以各种模式施用，例如口服、局部或通过注射。向受试者施用的化合物的精确量将由主治医师负责。用于任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、膳食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的精确病症以及所治疗的适应症或疾患的严重程度。此外，施用途径可根据疾患及其严重程度而变化。

在某些情况下，将本文所述的化合物中的至少一种(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与另一种治疗剂组合施用可能是适当的。仅举例来说，如果患者在接受本文化合物之一时体验的副作用之一是高血压，则与初始治疗剂组合施用抗高血压剂可能是适当的。或者，仅举例来说，本文所述化合物之一的治疗有效性可通过施用佐剂得以增强(即，佐剂本身可能仅具有最小的治疗性益处，但与另一种治疗剂组合时，对患者的总体治疗性益处得到增强)。或者，仅举例来说，通过将本文所述化合物之一与也具有治疗性益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)一起施用可以增加患者体验到的益处。仅举例来说，在涉及施用本文所述化合物之一的癌症治疗中，增加的治疗性益处也可通过为患者提供另一种癌症治疗剂而产生。在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或疾患如何，患者体验到的总体益处可能只是两种治疗剂的累加，或者患者可体验到协同益处。

在任何情况下，可以按任何顺序或甚至同时施用多种治疗剂(其中至少一种是本文公开的各个实施方案的化合物)。如果同时施用，则多种治疗剂可以以单一、统一形式或以多种形式提供(仅举例来说，作为单一丸剂或作为两个单独的丸剂)。治疗剂中的一种可以多剂量给予，或者两者都可以多个剂量给予。如果不同时施用，多个剂量之间的时间间隔可以是从几分钟到四周范围的任何持续时间。

VI.治疗方法

因此，在另一个方面，本文的实施方案提供了用于治疗需要此类治疗的人或动物受试者的K-RAS介导的病症的方法，其包括向所述受试者施用有效减轻或预防受试者的所述病症的量的本文公开的各个实施方案的化合物与本领域已知的用于治疗所述病症的至少一种附加试剂的组合。在有关方面，本文公开的各个实施方案提供了治疗性组合物，其包含本文公开的各个实施方案的至少一种化合物与用于治疗K-RAS介导的病症的一种或多种附加试剂的组合。在一些此类实施方案中，K-RAS介导的疾病是癌症并且K-RAS以致癌突变形式呈现。

本文公开的化合物可用于治疗K-RAS介导的疾病、病症和疾患。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗癌症，如上文所公开的。在一些此类实施方案中，癌症的类型可取决于K-RAS的致癌突变的特定类型的呈现。例如，在一些实施方案中，致癌K-RAS突变可能与人的胰腺癌、肺癌和/或结肠癌相关联。

1.组合疗法

本文公开的化合物可用于组合疗法。例如，本文公开的化合物可以与哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)、胰岛素生长因子1受体(IGF1R)及其组合的抑制剂组合使用。此类组合疗法可能特别适合某些癌症类型，诸如肺癌。参见Molinas-Arcas等人Sci.Trans.Med.2019年9月18日11：510eaaw7999 at stm.sciencemag.org/content/11/510/eaaw7999。本文公开的化合物可以与调控自噬作用的ULK蛋白家族的调节剂组合。组合疗法中感兴趣的其他化合物包括SHP2的抑制剂。其他SHP2抑制剂包括在WO2016/203404、WO2018/136264、WO2018/057884、WO2019/067843、WO2019/183367、WO2016/203405、WO2019/051084、WO2018/081091、WO2019/165073、WO2017/216706、WO2018/218133、WO2019/183364、WO 2020061103和WO2020061101中公开的那些。所有参考文献和专利申请，包括其中公开的组合物、使用方法和制备化合物的方法均通过引用整体并入本文。

在实施方案中，本文公开的化合物可与EGFR抑制剂组合。在实施方案中，EGFR抑制剂对突变型EGFR具有选择性，包括但不限于C797X、L718Q、G724S、S768I、G719X、L792X、G796X、T263P、A289D/V、G598V和EGFRvIII高表达。在实施方案中，通过突变和适应症追踪的与EGFR剂组合疗法显示在下表CT-1中。

表CT-1

突变	适应症	EGFR剂
			mEGFR	NSCLC	奥希替尼(osimertinib)
mEGFR	NSCLC	阿法替尼(afatinib)
			mEGFR	NSCLC	厄洛替尼(erlotinib)
mEGFR	NSCLC	吉非替尼(gefitinib)
			mEGFR	NSCLC	拉泽替尼(lazertinib)
mEGFR	NSCLC	那扎替尼(nazartinib)
			mEGFR	NSCLC	达克替尼(dacomitinib)
mEGFR	NSCLC	BLU-945
			mEGFR	NSCLC	埃克替尼(icotinib)
wtEGFR	食管/CRC	西妥昔单抗(cetuximab)
			wtEGFR	CRC	帕尼单抗(paninitumab)
wtEGFR	NSCLC	埃万妥单抗(amivantamab)
			wtHER2/wtEGFR	乳腺癌	拉帕替尼(lapatinib)
wtHER2/wtEGFR	乳腺癌	来那替尼(neratinib)
			wtEGFR	NSCLC	佐利替尼(zorifertinib)
mEGFR	NSCLC	莫博替尼(mobicertinib)

EGFR抑制剂包括美国专利号5,747,498、8,946,235和9,732,058、WO2002030926、US 20040048880、US20050165035和WO2019067543中公开的那些。所有专利和申请，包括其中公开的组合物、使用方法和制备化合物的方法均通过引用整体并入本文。

其他基于靶标生物标志物的组合疗法显示在下面表CT-2中。

表CT-2

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药物组合配制物或给药方案的第二试剂可具有与本文公开的化合物互补的活性，使得它们不会对彼此产生不利影响。所述化合物可以在单位药物组合物中一起施用或单独施用。在一个实施方案中，化合物或药学上可接受的盐可以与细胞毒性剂共同施用以治疗增生性疾病和癌症。

术语“共同施用”是指同时施用或以任何方式单独依序施用本文公开的化合物或其盐，以及一种或多种其他活性药物成分，包括细胞毒性剂和放射治疗。如果不同时施用，则化合物以彼此非常接近的时间施用。此外，化合物是否以相同剂型施用并不重要，例如一种化合物可以局部施用而另一种化合物可以口服施用。

那些附加试剂可以与含本发明化合物的组合物单独施用，作为多剂量方案的一部分。可替代地，那些剂可以是单一剂型的一部分，与本发明的化合物在单一组合物中混合在一起。如果作为多剂量方案的一部分施用，则两种活性剂可以同时、依序或彼此相隔一段时间以内，通常彼此相隔五小时以内呈递。

如本文所用，术语“组合”、“组合的”和有关术语是指根据本发明同时或依序施用治疗剂。例如，本文公开的化合物可以与另一种治疗剂同时或依续以单独的单位剂型或一起以单一单位剂型施用。因此，本发明提供了单一单位剂型，其包含式I-XX的化合物、附加治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

可与载体物质组合以产生单剂型的化合物和附加治疗剂的量(在包含如上所述的附加治疗剂的那些组合物中)将根据治疗宿主和特定施用模式而变化。在某些实施方案中，配制本发明的组合物使得可以施用0.01-100mg/kg体重/天的本发明组合物的剂量。

通常，可以共同施用对正在治疗的疾病或疾患具有活性的任何剂。此类试剂的实例可以在Cancer Principles and Practice of Oncology，V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers中找到。本领域的普通技术人员将能够基于药物的特定特征和所涉及的疾病来辨别哪些试剂组合是有用的。

在一个实施方案中，治疗方法包括共同施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种细胞毒性剂。如本文所用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于：放射性同位素(例如，At²¹¹、I¹³¹、I¹²⁵、Y⁹⁰、Re¹⁸⁶、Re¹⁸⁸、Sm¹⁵³、Bi²¹²、P³²、Pb²¹²和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂；生长抑制剂；酶及其片段诸如溶核酶；及毒素诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体。

示例性的细胞毒性剂可选自抗微管剂、铂配位复合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂；脂肪酸生物合成抑制剂；细胞周期信号传导抑制剂；HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。

“化学治疗剂”包括可用于治疗癌症的化学化合物。化学治疗剂的实例包括厄洛替尼(Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib)(/>Millennium Pharm.)、双硫仑(disulfiram)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、盐孢酰胺A(salin osporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、17-AAG(格尔德霉素)、根赤壳菌素(radicicol)、乳酸脱氢A(LDH-A)、氟维司群(fulvestrant)(FAS/>AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib)(/>Pfizer/Sugen)、来曲唑(/>Novartis)、甲磺酸伊马替尼(/>Novartis)、菲那舒那(finasunate)(/>Novartis)、奥沙利铂(ESanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司(Sirolimus)，Wyeth)、拉帕替尼(/>GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Lonafamib)(SCH 66336)、索拉非尼(sorafenib)(/>Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(/>AstraZeneca)、AG1478；烷化剂诸如塞替派(thiotepa)和CY环磷酰胺；烷基磺酸酯类诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺(ethylenimine)和甲基蜜胺类(methylamelamine)包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine)；多聚乙酰(acetogenin)(特别是布拉他辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括拓扑替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔藓抑素；愈伤组织抑素(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5α-还原酶，包括非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride)；伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸、莫替诺司他尾海兔素(mocetinostat dolastatin)；阿地白介素、滑石倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；五加素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chloro phosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲(nitrosurea)类，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类，诸如烯二炔类抗生素(例如，加利车霉素(calicheamicin)，特别为加利车霉素γ1I和加利车霉素ω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.199433：183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和有关的色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、/>(多柔比星)、吗啉代多柔比星、氰基吗啉代多柔比星、2-吡咯代多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)；丝裂霉素类诸如丝裂霉素C、酶酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培来霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲酶素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercindin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、氨甲蝶呤(methotrexate)、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，诸如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酪(testolactone)；抗肾上腺类诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(elfornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；/>多糖复合物(JHS Natural Pro ducts，Eugene，Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；西交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)类(特别为T-2毒素、抚孢菌素(verracurin)A、杆孢菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞图辛(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派(thiotepa)；紫杉烷类，例如TAXOL(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、A/>(无聚氧乙烯氢化蓖麻油)、白蛋白工程化的紫杉醇纳米颗粒配制物(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)和T/>(多西他赛(doxetaxel)、多烯紫杉醇(doxetaxel)；Sanofi-A ventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物诸如顺铂和卡铂；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；/>(长春瑞滨)；米托蒽醌(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤；卡培他滨(capecitabine)/> 伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维甲酸诸如视黄酸；上述任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

化学治疗剂还包括(i)用于调控或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括他莫昔芬柠檬酸盐)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和/>(托瑞米芬柠檬酸盐)；(ii)抑制调节肾上腺中雌激素产生的酶芳香酶的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、/>(醋酸甲地孕酮)、/>(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、/>(伏氯唑(vorozole))、/>(来曲唑(letrozole)；Novartis)和/>(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、普雷马林素(premarin)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、全反式维甲酸、芬维A胺(fenretinide)以及曲沙他滨(troxacitabine)(一种1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制牵涉异常细胞增殖的信号传导途径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如，/>)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因治疗疫苗，例如/>和 rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如/> rmRH；和(ix)任何上述化学治疗剂的药学上可接受的盐、酸和衍生物。

化学治疗剂还包括抗体，诸如阿仑单抗(alemtuzumab)(Campath)、贝伐单抗(bevacizumab)(Genentech)；西妥昔单抗(cetuximab)(/>Imclone)；帕尼单抗(panitumumab)(/>Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(/>2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(/>Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)(/>Wyeth)。作为与本发明化合物组合的剂具有治疗潜力的其他人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿特立单抗(atlizumab)、巴匹组单抗(bapineuzumab)、比伐珠单抗美登素(bivatuzumabmertansine)、坎妥珠单抗美登素(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、西弗斯妥单抗(cidfusituzumab)、西地珠单抗(cidtuzumab)、达利珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、非维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星、英妥珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、莫妥维珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺洛维珠单抗(nolovizumab)、努马维珠单抗(numavizumab)、奥克立珠单抗(ocrelizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、帕氟珠单抗(pecfusituzumab)、帕妥珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、雷利珠单抗(ralivizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、热利维珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、热西维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、替他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、图库斯珠单抗(tucusituzumab)、乌吗维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)、乌司奴单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)以及是经遗传修饰为识别白细胞介素-12 p40蛋白的完全重组人序列、全长IgG₁λ抗体的抗白细胞介素-12(ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories)。

化学治疗剂还包括“EGFR抑制剂”，它是指与EGFR结合或以其他方式直接与EGFR相互作用并阻止或降低其信号传导活性的化合物，并且可替代地称为“EGFR拮抗剂”。此类剂的实例包括与EGFR结合的抗体和小分子。与EGFR结合的抗体的实例包括MAb 579(ATCC CRLHB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL8509)(参见美国专利号4,943,533，Mendelsohn等人)及其变体，诸如嵌合225(C225或西妥昔单抗；)和重塑人225(H225)(参见WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一种全人EGFR靶向抗体(Imclone)；结合II型突变体EGFR的抗体(美国专利号5,212,290)；结合EGFR的人源化和嵌合抗体，如美国专利号5,891,996中所述；和结合EGFR的人抗体，诸如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900(Stragliotto等人Eur.J.Cancer 32A：636-640(1996))；EMD7200(马妥珠单抗(matuzumab))，一种针对EGFR的人源化EGFR抗体，与EGF和TGF-α竞争EGFR结合(EMD/Merck)；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；全人抗体，称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3并在US 6,235,883中有描述；MDX-447(Medarex Inc)；以及mAb 806或人源化mAb 806(Johns等人，J.Biol.Chem.279(29)：30375-30384(2004))。抗EGFR抗体可以与细胞毒性剂缀合，从而生成免疫缀合物(参见例如EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子，诸如美国专利号：5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498以及以下PCT公布：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037中描述的化合物。特定的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼，/>Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805(CI 1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-二盐酸盐，PfizerInc.)；ZD1839，吉非替尼/>4-(3′-氯-4′-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯乙基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-酚)；(R)-6-(4-羟苯基)-4-[(1-苯乙基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU 5271；Pfizer)；双EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(GSK572016或N-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲基磺酰基]乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉)。

化学治疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，包括前一段落指明的EGFR靶向药物；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从Takeda获得的TAK165；CP-724,714，ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(Pfizer和OSI)；双HER抑制剂，诸如EKB-569(可从Wyeth获得)，其优先结合EGFR但同时抑制过表达HER2和EGFR的细胞；拉帕替尼(GSK572016；可从Glaxo-SmithKline获得)，一种口服HER 2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从Novartis获得)；泛HER抑制剂，诸如卡那替尼(CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，诸如可从ISISPharmaceuticals获得的抑制Raf-1信号传导的反义试剂ISI S-5132；非HER靶向TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼( 可从Glaxo SmithKline获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(/>可从Pfzer公司获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584，可从Novartis/Schering AG获得)；MAPK细胞外调控激酶I抑制剂CI-1040(可从Pharmacia获得)；喹唑啉类，诸如PD 153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP 59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；姜黄素(二阿魏酰甲烷，4，5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostine)；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如与HER编码核酸结合的那些反义分子)；喹喔啉(美国专利号5,804,396)；酪氨酸激酶抑制剂(tryphostin)(美国专利号5,804,396)；ZD6474(Astra Zeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；泛HER抑制剂，诸如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼PKI 166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；司马沙尼(Semaxinib)(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)、雷帕霉素(西罗莫司，/>)；或如以下任何专利公开所述的：美国专利号5,804,396；WO 1999/09016(AmericanCyanamid)；WO 1998/43960(American Cyanamid)；WO 1997/38983(Warner Lambert)；WO1999/06378(Warner Lambert)；WO 1999/06396(Warner Lambert)；WO 1996/30347(Pfizer，Inc)；WO 1996/33978(Zeneca)；WO 1996/3397(Zeneca)和WO 1996/33980(Zeneca)。

化学治疗剂还包括地塞米松、干扰素、秋水仙碱、美替拉酮(metoprine)、环孢菌素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗、阿利维甲酸、别嘌呤醇、氨磷汀、三氧化二砷、天门冬酰胺酶、活BCG、贝伐珠单抗、蓓萨罗丁(bexarotene)、克拉屈滨、氯法拉滨、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、埃罗替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、醋酸组氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺、左旋咪唑(levamisole)、美司钠(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺伐木单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬、维甲酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸及其药学上可接受的盐。

化学治疗剂还包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、新戊酸替可的松、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、去炎松醇、莫米松、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟轻松(fluocinoloneacetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸钠、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸钠、氟可龙(fluocortolone)、氢化可的松-17-丁酸盐、氢化可的松-17-戊酸盐、阿氯米松二丙酸盐、倍他米松戊酸盐、倍他米松二丙酸盐、泼尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松-17-丁酸盐、氯倍他索-17-丙酸盐、氟可龙己酸盐、氟可龙新戊酸盐和醋酸氟泼尼定；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D异构体形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics，LLC)；抗风湿药，诸如硫唑嘌呤、环孢霉素(环孢菌素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特米诺环素(leflunomideminocycline)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；肿瘤坏死因子α(TNFα)阻滞剂，诸如依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、塞妥珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)；白细胞介素1(IL-1)阻滞剂，诸如阿那白滞素(Kineret)；T细胞共刺激阻滞剂，诸如阿巴西普(Orencia)；白细胞介素6(IL-6)阻滞剂，诸如托珠单抗白细胞介素13(IL-13)阻滞剂，诸如来瑞组单抗；干扰素α(IFN)阻滞剂，诸如隆利组单抗(Rontalizumab)；β7整合素阻断剂，诸如rhuMAb β7；IgE途径阻滞剂，诸如抗M1 prime；分泌型同源三聚体LTa3和膜结合异源三聚体LTa1/β2阻滞剂，诸如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素(例如，At²¹¹、I¹³¹、I¹²⁵、Y⁹⁰、Re¹⁸⁶、Re¹⁸⁸、Sm¹⁵³、Bi²¹²、P³²、Pb²¹²和Lu的放射性同位素)；杂类研究性试剂，诸如硫铂(thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH₃或法尼基转移酶抑制剂(L-739749、L-744832)；多酚类，诸如槲皮素、白藜芦醇、白皮杉醇、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、黄烷醇、原花青素(procyanidin)、桦木酸及其衍生物；自噬抑制剂，诸如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚，/>)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙碱；桦木酸；乙酰喜树碱、东莨菪碱和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素；替加氟/>蓓萨罗丁双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(例如/>或/>)、依替膦酸盐/>NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐/>阿仑膦酸盐帕米膦酸盐/>替鲁膦酸盐/>或利塞膦酸盐和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如/>疫苗；哌立福新(perifosine)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布或依托考昔)、蛋白体抑制剂(例如PS341)；CCI-779；替比法尼(R11577)；奥拉非尼(orafenib)，ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如奥布利默森钠/> 匹杉琼(pixantrone)；法呢基转移酶抑制剂，诸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH 6636，SARASAR^TM)；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或多种的组合，诸如CHOP是环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙组合疗法的缩写，FOLFOX是奥沙利铂(ELOXATIN^TM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写。

化学治疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体抗炎药。NSAID包括环加氧酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括阿司匹林(aspirin)、丙酸衍生物(诸如布洛芬(ibuprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)和萘普生(naproxen))、乙酸衍生物(诸如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、双氯芬酸(diclofenac))、烯醇酸衍生物(诸如吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)和伊索昔康(isoxicam))、芬那酸衍生物(诸如甲芬那酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid))以及COX-2抑制剂(诸如塞来昔布、依托考昔、罗美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、罗非昔布和伐地考昔(valdecoxib))。NSAID可指示用于在症状上减轻疾患，诸如类风湿关节炎、骨关节炎、炎性关节病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter′s syndrome)、急性痛风、痛经、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、由炎症和组织损伤引起的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。

在某些实施方案中，化学治疗剂包括但不限于多柔比星、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、干扰素、铂衍生物、紫杉烷类(例如，紫杉醇、多西他赛)、长春花生物碱(例如，长春花碱)、蒽环类(例如，多柔比星)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)、顺铂、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)、甲氨蝶呤、放线菌素D、多拉司他汀10、秋水仙碱、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢菌素、柔红霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂(例如，苯丁酸氮芥)、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑和甲磺酸伊马替尼等。在其他实施方案中，本文公开的化合物与生物试剂诸如贝伐珠单抗或帕尼单抗组合施用。

在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的组合物与选自以下任一种或多种的抗增殖剂或化学治疗剂组合施用：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维甲酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天门冬酰胺酶、阿扎胞苷、活BCG、贝伐单抗、氟尿嘧啶、蓓萨罗丁、博莱霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、放线菌素D、阿法达贝泊汀、柔红霉素、地尼白介素、右雷佐生、多西他赛、多柔比星(中性)、盐酸多柔比星、丙酸屈他雄酮、表柔比星、阿法依伯汀、埃罗替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、6-MP、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、沙格司亭、索拉非尼、链佐星、马来酸舒尼替尼、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、塞替派、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、ATRA、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、唑来膦酸盐或唑来膦酸。

化学治疗剂还包括用于阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s Disease)的治疗剂，诸如盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)和卡巴拉汀(rivastigmine)；用于帕金森氏病(Parkinson′s Disease)的治疗剂，诸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的剂，诸如β干扰素(例如，和/>)、醋酸格拉替雷(glatirameracetate)和米托蒽醌；用于哮喘的治疗剂，诸如沙丁胺醇(albuterol)和孟鲁司特钠(montelukast sodium)；用于治疗精神分裂症的剂，诸如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎症剂，诸如皮质类固醇、TNF阻滞剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，诸如环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森剂；用于治疗心血管疾病的剂，诸如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯类、钙通道阻滞剂和他汀类；用于治疗肝脏疾病的剂，诸如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；以及用于治疗免疫缺陷病症的剂，诸如丙种球蛋白。

另外，化学治疗剂包括本文所述的任何化学治疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物，以及它们中的两种或更多种的组合。

实施方案

1.一种式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐

其中：

X为O、S(O)_p、CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

Z¹和Z²独立地为CR⁶或N，条件为Z¹或Z²中的至少一者是CR⁶，其中R⁶是与L¹的键；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹独立地选自由以下各项组成的组：酰基、烷基、甲酰胺、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、杂芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、环烷基、杂环基和芳硫基，条件是：

至少一个R¹是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基或杂芳基，其中的任一者被任选取代；

n是1至3的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基、环烷基，其中的任一者被任选取代；并且

R⁶选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基、三氟甲基和与L¹的键。

2.所述化合物，其中X为O。

3.所述化合物，其中j为1。

4.所述化合物，其中m为0。

5.所述化合物，其中m为1。

6.所述化合物，其中Z¹为CR⁶，R⁶是与L¹的键。

7.所述化合物，其中Z²为N。

8.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

9.所述化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、氯、甲基、卤代烷基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

10.一种式(II)的化合物：

其中：

X为O、S(O)_p、CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由L¹的至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢烷基、烷基硫、砜、磺酰胺、氧代基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基、环烷基，其中的任一者被任选取代；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

11.所述化合物，其中X为O。

12.所述化合物，其中j为1。

13.所述化合物，其中m为0。

14.所述化合物，其中m为1。

15.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

16.所述化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、氯、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

17.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

18.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

19.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基和环烷基；或任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

20.一种式(III)的化合物：

其中：

X为O、S(O)_p、CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

21.所述化合物，其中X为O。

22.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

23.所述化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

24.所述化合物，其中任选取代R是单氟化。

25.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

26.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

27.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

28.一种式(IV)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

29.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

30.所述化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢和烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

31.所述化合物，其中任选取代包括单氟化。

32.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

33.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

34.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

35.一种式(V)的化合物：

/>

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

36.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

37.所述化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基、卤代烷基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢和烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

38.所述化合物，其中任选取代包括单氟化。

39.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

40.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

41.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

42.一种式(VI)的化合物：

其中：

X为O、S(O)_p、CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；

R⁸选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

43.所述化合物，其中X为O。

44.所述化合物，其中j为1。

45.所述化合物，其中m为0。

46.所述化合物，其中m为1。

47.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

48.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

49.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

50.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

51.一种式(VII)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

52.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

53.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

54.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

55.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

56.一种式(VIII)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

57.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

58.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

59.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

60.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

61.一种式(IX)的化合物：

其中：

X为O、S(O)_p、CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

62.所述化合物，其中X为O。

63.所述化合物，其中j为1。

64.所述化合物，其中m为0。

65.所述化合物，其中m为1。

66.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

67.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

68.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

69.一种式(X)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²为(CH₂)_q，其中每个q独立地为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至4的整数；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

70.所述化合物，其中m为0。

71.所述化合物，其中m为1。

72.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

73.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

74.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

75.一种式(XI)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

76.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

77.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

78.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

79.一种式(XII)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

80.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

81.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

82.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

83.一种式(XIII)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

84.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

85.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

86.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

87.一种式(XIV)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

88.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

89.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

90.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

91.一种式(XV)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D各自独立地选自氢、烷基、氰基和氰基烷基；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

92.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

93.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

94.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

95.所述化合物，其中R^7B为甲基。

96.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

97.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

98.所述化合物，其中R^7C为甲基。

99.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

100.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

101.所述化合物，其中R^7D为氢。

102.所述化合物，其中R^7A为氰基甲基。

103.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

104.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

105.一种式(XVI)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D各自独立地选自氢、烷基、氰基和氰基烷基；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

106.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

107.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

108.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

109.所述化合物，其中R^7B为甲基。

110.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

111.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

112.所述化合物，其中R^7C为甲基。

113.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

114.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

115.所述化合物，其中R^7D为氢。

116.所述化合物，其中R^7A为氰基甲基。

117.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

118.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

119.一种式(XVII)的化合物：

其中：

E是亲电子部分；

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D各自独立地选自氢、烷基、氰基和氰基烷基；

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基，并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代；

其中R¹⁴和R¹⁵选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氨基、N-烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代，条件是R¹⁴或R¹⁵中的一者为氢；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

120.所述化合物，其具有轴不对称性。

121.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

122.所述化合物，其中R^7B为甲基。

123.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

124.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

125.所述化合物，其中R^7C为甲基。

126.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

127.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

128.所述化合物，其中R^7D为氢。

129.所述化合物，其中R^7A为氰基甲基。

130.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

131.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

132.所述化合物，其中所述化合物是式(XVIIa)的单一旋转异构体：

133.所述化合物，其中所述化合物是式(XVIIb)的单一旋转异构体：

134.一种式(XVIII)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D各自独立地选自氢、烷基、氰基和氰基烷基；

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

135.所述化合物，其具有轴不对称性。

136.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

137.所述化合物，其中R^7B为甲基。

138.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

139.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

140.所述化合物，其中R^7C为甲基。

141.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

142.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

143.所述化合物，其中R^7D为氢。

144.所述化合物，其中R^7A为氰基甲基。

145.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

146.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

147.一种式(XIX)的化合物：

其中*是立体异构源中心；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D各自独立地选自氢、烷基、氰基和氰基烷基；

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基，并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

148.所述化合物，其具有轴不对称性。

149.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

150.所述化合物，其中R^7B为甲基。

151.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

152.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

153.所述化合物，其中R^7C为甲基。

154.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

155.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

156.所述化合物，其中R^7D为氢。

157.所述化合物，其中R^7A为氰基甲基。

158.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

159.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

160.一种式(XX)的化合物：

其中：

X为O、S(O)_p、CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代基、烷氧基、芳基和杂芳基，其中的任一者被任选取代；

R⁶选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基和三氟甲基；

R⁸选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

161.所述化合物，其中X为O。

162.所述化合物，其中j为1。

163.所述化合物，其中m为0。

164.所述化合物，其中m为1。

165.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

166.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

167.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

168.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

169.所述化合物，其选自表1-表7。

170.一种调节G12C突变型K-Ras的方法，其包括使所述G12C突变型K-Ras与本文公开的化合物接触。

171.一种治疗患有与G12C Kras突变相关的癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用在药学上可接受的媒介物中的本文公开的化合物。

172.本文公开的化合物在制造用于治疗受试者的癌症的药剂中的用途。

173.一种式(XXI)的化合物

其中：

X为S(O)_p，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

Z¹和Z²独立地为CR⁶或N，条件为Z¹或Z²中的至少一者是CR⁶，其中R⁶是与L¹的键；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、杂芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基和芳硫基，条件为：

至少一个R¹是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基或杂芳基，其中的任一者被任选取代；

n是1至3的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、羟基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和氧代基，其中的任一者被任选取代；或者两个R²与它们所连接的碳原子一起形成螺环或杂环。

m是0至6的整数；并且

R⁶选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基、三氟甲基和与L¹的键。

174.所述化合物，其中X为S。

175.所述化合物，其中X为S＝O或SO₂。

176.所述化合物，其中j为1。

177.所述化合物，其中m为0。

178.所述化合物，其中m为1。

179.所述化合物，其中Z¹为CR⁶，R⁶是与L¹的键。

180.所述化合物，其中Z²为N。

181.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

182.所述化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

183.一种式(XXIIa)的化合物：

其中：

X为S(O)_p，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

184.所述化合物，其中X为S。

185.所述化合物，其中X为S＝O或SO₂。

186.所述化合物，其中j为1。

187.所述化合物，其中m为0。

188.所述化合物，其中m为1。

189.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

190.所述化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

191.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

192.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

193.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

194.一种式(XXIII)的化合物：

其中：

X为S(O)_p，其中p是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

195.所述化合物，其中X为S。

196.所述化合物，其中X为S＝O或SO₂。

197.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

198.所述化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

199.所述化合物，其中任选取代包括单氟化。

200.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

201.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

202.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

203.一种式(XXIV)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

204.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

205.所述化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

206.所述化合物，其中任选取代R是单氟化。

207.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

208.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

209.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

210.一种式(XXV)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

211.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

212.所述化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

213.所述化合物，其中任选取代包括单氟化。

214.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

215.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

216.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

217.一种式(XXVI)的化合物：

其中：

X为S(O)_p，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R⁸选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

218.所述化合物，其中X为S。

219.所述化合物，其中X为S＝O或SO₂。

220.所述化合物，其中j为1。

221.所述化合物，其中m为0。

222.所述化合物，其中m为1。

223.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

224.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

225.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

226.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

227.一种式(XXVII)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

228.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

229.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

230.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

231.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

232.一种式(XXVIII)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

233.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

234.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

235.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

236.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

237.一种式(XXIX)的化合物：

其中：

X为S(O)_p，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

238.所述化合物，其中X为S。

239.所述化合物，其中X为S＝O或SO₂。

240.所述化合物，其中j为1。

241.所述化合物，其中m为0。

242.所述化合物，其中m为1。

243.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

244.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

245.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

246.一种式(XXX)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至4的整数；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

247.所述化合物，其中m为0。

248.所述化合物，其中m为1。

249.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

250.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

251.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

252.一种式(XXXI)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

253.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

254.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

255.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

256.一种式(XXXII)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

257.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

258.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

259.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

260.一种式(XXXIII)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

261.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

262.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

263.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

264.一种式(XXXIV)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

265.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

266.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

267.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

268.一种式(XXXV)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；或任两个R^7A-D可以组合以形成稠环或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O或SO₂，并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

269.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

270.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

271.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

272.所述化合物，其中R^7B为甲基。

273.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

274.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

275.所述化合物，其中R^7C为甲基。

276.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

277.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

278.所述化合物，其中R^7D为氢。

279.所述化合物，其中R^7A为氰基甲基。

280所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

281.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

282.一种式(XXXVI)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；或任两个R^7A-D可以组合以形成稠环或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O或SO₂；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

283.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

284.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

285.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

286.所述化合物，其中R^7B为甲基。

287.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

288.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

289.所述化合物，其中R^7C为甲基。

290.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

291.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

292.所述化合物，其中R^7D为氢。

293.所述化合物，其中R^7A为氰基甲基。

294.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

295.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

296.一种式(XXXVII)的化合物：

其中：

E是亲电子部分；

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；或任两个R^7A-D可以组合以形成稠环或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O或SO₂。

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基，并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代；

其中R¹⁴和R¹⁵选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氨基、N-烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷基烷氧基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代，条件是R¹⁴或R¹⁵中的一者为氢；并且

其中E被任选取代。

297.所述化合物，其具有轴不对称性。

298.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

299.所述化合物，其中R^7B为甲基。

300.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

301.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

302.所述化合物，其中R^7C为甲基。

303.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

304.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

305.所述化合物，其中R^7D为氢。

306.所述化合物，其中R^7A为氰基甲基。

307.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

308所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

309.所述化合物，其中所述化合物是式(XXXVIIa)的单一旋转异构体：

310.所述化合物，其中所述化合物是式(XXXVIIb)的单一旋转异构体：

311.一种式(XXXVIII)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；或任两个R^7A-D可以组合以形成稠环或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O或SO₂。

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

312.所述化合物，其具有轴不对称性。

313.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

314.所述化合物，其中R^7B为甲基。

315.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

316.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

317.所述化合物，其中R^7C为甲基。

318.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

319.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

320.所述化合物，其中R^7D为氢。

321.所述化合物，其中R^7A为氰基甲基。

322.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

323.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

324.一种式(XXXIX)的化合物：

其中*是立体异构源中心；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；或任两个R^7A-D可以组合以形成稠环或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O或SO₂。

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

325.所述化合物，其具有轴不对称性。

326.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

327.所述化合物，其中R^7B为甲基。

328.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

329.所述化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

330.所述化合物，其中R^7C为甲基。

331.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

332.所述化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

333.所述化合物，其中R^7D为氢。

334.所述化合物，其中R^7A为氰基甲基。

335.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

336.所述化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

337.一种式(XL)的化合物：

其中：

X为S(O)_p，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R⁶选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基和三氟甲基；

R⁸选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

338.所述化合物，其中X为S。

339.所述化合物，其中X为S＝O或SO₂。

340.所述化合物，其中j为1。

341.所述化合物，其中m为0。

342.所述化合物，其中m为1。

343.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

344.所述化合物，其中Ar产生轴不对称性。

345.所述化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

346.所述化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

347.所述化合物，其由式XLI给出：

和其药学上可接受的盐，其中：

Y选自由以下各项组成的组：氢；N-连接的杂芳环；任选地被氟取代的N-连接的氮杂环丁烷基、CO-NR’R”或螺连接的氧杂环丁烷；OR^a；和Z³R^bR^c；

R′和R”独立地是氢、烷基或环烷基；

Z³为CH、COH或N；

m是1至5的整数；

R^a为氢、甲基、乙基三氟甲基、杂环基或杂环基烷基；

R^b和R^c独立地选自烷基、具有一个或多个氟取代的烷基、环烷基、氧杂环丁烷基和N-甲基脯氨酰基；或R^b和R^c组合以形成环状结构A1：

其中q是1至4的整数；M选自键、O、S、SO、SO₂、CH₂、NH、NMe、N-乙基、N-氧杂环丁烷基和N-环丙基，其中每个亚烷基、烷基或环烷基的每个C-H独立地任选被氟原子取代；

每个R^s独立地为氟、氧代基、烷氧基或CO-NR’R”，或任两个R^s组合以形成1至3个碳原子的桥，其中所述1至3个碳原子的桥任选地被一个或更多的氟原子取代；

每个R′和R”独立地是氢、烷基或环烷基；

j是0至2的整数；

Z¹和Z²独立地为CR⁶或N，条件为Z¹或Z²中的至少一者是CR⁶，其中R⁶是与L¹的键；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹独立地选自由以下各项组成的组：酰基、烷基、甲酰胺、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、杂芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、环烷基、杂环基和芳硫基，条件是至少一个R¹为芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基或杂芳基，其中任一者被任选取代；

n是1至3的整数；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢烷基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基和环烷基，其中的任一者被任选取代；并且

R⁶选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基、三氟甲基和与L¹的键。

348.所述化合物，其具有式XLII

和其药学上可接受的盐，其中：

X为O、S(O)_p、CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

B为包含1至3个碳原子的桥接基团，其中任一碳原子任选地被O、S、SO₂或N-烷基替换；

E是亲电子部分；

每个R¹独立地选自由以下各项组成的组：酰基、烷基、甲酰胺、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、杂芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、环烷基、杂环基和芳硫基，条件是：

至少一个R¹是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基或杂芳基，其中的任一者被任选取代；

n是1至3的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢烷基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基和环烷基，其中的任一者被任选取代。

349.所述化合物，其选自表1-表7。

350.一种调节G12C突变型K-Ras的方法，其包括使所述G12C突变型K-Ras与本文公开的化合物接触。

351.一种治疗患有与G12C Kras突变相关的癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用在药学上可接受的媒介物中的本文公开的化合物。

352.本文公开的化合物在制造用于治疗受试者的癌症的药剂中的用途。

353.一种式(XLIII)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X为O或S；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

Ar选自由以下各项组成的组：芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基或杂芳基，其中的任一者被任选取代；

n是1至2的整数；

每个R²独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-CHR′R″、-OR′、-SR′和-NR’，R”；其中每个R′或R″选自由以下各项组成的组：氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、环烷氧基、氰基、氰基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、N-烷基酰氨基、N-烷基酰氨基烷基、N，N-二烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基和N，N-二烷基氨基烷基，其中的任一者被任选取代；或任两个R′和R″组合以形成任选包含1或2个选自N、O或S的杂原子的3-7元环；或任两个R²组合以形成包含0至2个选自N、O或S的杂原子的螺环；并且

m是0至6的整数。

354.所述化合物，其中m为0-2。

355.所述化合物，其中m为1或2。

356.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基，或者任两个R⁷组合以形成桥或螺环结构，任选地在所述桥或螺环中包含选自S、SO₂、O或N的杂原子，并且其中所述桥或螺环结构任选被氧代基取代。

357.所述化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

358.所述化合物，其中X为S。

359.所述化合物，其中Ar是任选被一个或多个烷基、环烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或氰基取代的苯基。

360.一种式(XLIV)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环丙基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基，

n为1或2；

每个R²独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-CHR′R″、-OR′、-SR′和-NR’，R”；其中每个R′或R″选自由以下各项组成的组：氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、环烷氧基、氰基、氰基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、N-烷基酰氨基、N-烷基酰氨基烷基、N，N-二烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基和N，N-二烷基氨基烷基，其中的任一者被任选取代；或任两个R′和R″组合以形成任选包含1或2个选自N、O或S的杂原子的3-7元环；或任两个R²组合以形成包含0至2个选自N、O或S的杂原子的螺环；

m为1或2；并且

Ar是任选被一个或多个烷基、环烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或氰基取代的苯基。

361.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基，或者任两个R⁷组合以形成桥或螺环结构，任选地在所述桥或螺环中包含选自S、SO₂、O或N的杂原子，并且其中所述桥或螺环结构任选被氧代基取代。

362.所述化合物，其中n为1并且R¹处于Ar邻位。

363.所述化合物，其中R¹为氯或三氟甲基。

364.所述化合物，其中Ar是包含1至3个氟取代的苯环。

365.一种式(XLV)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环丙基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基，

n为1或2；

R^2a和R^2b独立地选自由以下各项组成的组：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-CHR′R″、-OR′、-SR′和-NR’，R”；其中每个R′或R″选自由以下各项组成的组：氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、环烷氧基、氰基、氰基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、N-烷基酰氨基、N-烷基酰氨基烷基、N，N-二烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基、N，N-二烷基氨基烷基，其中的任一者被任选取代；或R’和R”组合以形成任选包含1或2个选自N、O或S的杂原子的3-7元环；或R^2a和R^2b组合以形成包含0至2个选自N、O或S的杂原子的螺环；并且

Ar是任选被一个或多个烷基、环烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或氰基取代的苯基。

366.所述化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基，或者任两个R⁷组合以形成桥或螺环结构，任选地在所述桥或螺环中包含选自S、SO₂、O或N的杂原子，并且其中所述桥或螺环结构任选被氧代基取代。

367.所述化合物，其中n为1并且R¹处于Ar邻位。

368.所述化合物，其中R¹为氯或三氟甲基。

369.所述化合物，其中Ar是包含1至3个氟取代的苯环。

370.所述化合物，其中R^2a是氢而R^2b不是氢。

371.所述化合物，其中R^2a是氢而R^2b不是氢。

372.所述化合物，其中R^2a和R^2b组合以形成螺环状碳环或杂环。

373.所述化合物，其具有式XLVa或式XLVb的结构：

374.所述化合物，其具有式XLVc或式XLVd的结构：

375.所述化合物，其具有式XLVe或式XLVf的结构：

376.所述化合物，其具有式XLVg或式XLVh的结构：

377.一种化合物，其选自：

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378.一种药物组合物，其包含如实施方案353至377所述的化合物。

379.一种治疗患有包含K-Ras G12C突变的癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用如实施方案353至377中任一项所述的化合物或其药物组合物。

380.如实施方案353至377中任一项所述的化合物在制造用于治疗包含K-RasG12C突变的癌症的药剂中的用途。

381.一种如实施方案1至377的任一种化合物的药学上可接受的盐。

VII.实施例

提供下列实施例以说明本文公开的化合物及其制备的示例性实施方案。

各种原料和其他试剂购自商业供应商，诸如Aldrich Chemical Company，并且除非另外指出，否则不经进一步纯化即使用。根据本文提供的示例性程序及本领域技术人员已知的对其的修改来制备化合物。以下缩写在实施例全文中使用：“Ac”意指乙酰基，“AcO”或“OAc”意指乙酰氧基，“ACN”意指乙腈，“aq”意指水性，“atm”意指大气，“BOC”、“Boc”或“boc”意指N-叔丁氧羰基，“Bn”意指苄基，“Bu”意指丁基，“nBu”意指正丁基，“tBu”意指叔丁基，“Cbz”意指苄氧羰基，“DBU“意指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，“DCM”(CH₂Cl₂)意指亚甲基氯/二氯甲烷，“de”意指非对映体过量，“DEA“意指二乙胺，“DIPEA“意指二异丙基乙胺，“DMA”意指N，N-二甲基乙酰胺，“DMAP”意指4-二甲基氨基吡啶，“DMF”意指N,N-二甲基甲酰胺，“DMSO”意指二甲亚砜，“DPPP”意指1，3-双(二苯基膦)丙烷，“ee”意指对映体过量，“Et“意指乙基，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“EtOH”意指乙醇，“HATU”意指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐，“HOAc”或“AcOH”意指乙酸，“i-Pr”意指异丙基，“IPA”意指异丙醇，“LDA”意指二异丙基氨基锂，“LiHMDS”或“LHMDS”意指六甲基二硅氮烷锂，“Me”意指甲基，“MeOH”意指甲醇，“MgSO₄”意指硫酸镁，“MS”意指质谱，“MTBE”意指甲基叔丁基醚，Na₂SO₄”意指硫酸钠，“NMP”意指1-甲基2-吡咯烷酮，“Ph”意指苯基，“sat.”意指饱和，“SFC”意指超临界流体色谱，“TBME”或“MTBE”意指叔丁基甲基醚，“TEA”意指三乙胺，“TFA”意指三氟乙酸，“THF”意指四氢呋喃，“TLC”意指薄层色谱，“Rf”意指滞留分数，“约”意指大约，“rt”意指滞留时间，“RT”意指室温，“h”意指小时，“min”意指分钟，“N”意指正常，“M”意指摩尔，“mL”意指毫升，“mmol”意指毫摩尔，“μmol”意指微摩尔，“eq.”意指当量，“℃.”意指摄氏度，并且“Pa”意指帕斯卡。¹H-NMR谱以ppm为单位报告，并以CDCl₃溶液(7.25ppm)、DMSO-D₆溶液(2.50ppm)或CD₃OD溶液(3.4ppm和4.8ppm)形式获得，在适当的时候任何溶液都可以使用内部四甲基硅烷(0.00ppm)作为内标。根据需要使用其他NMR溶剂。报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(加宽)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。偶合常数，在给出时，以赫兹(Hz)报告。

A.实施例1

7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲腈

根据以下方案制备标题化合物。

步骤1：2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸

向2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(100g，0.43mol)在DMF(800ml)中的溶液中添加NCS(68g，0.51mol)。然后将混合物加热至70℃，持续16小时。完成后，将混合物用水(1.5L)猝灭并用EA(2L)萃取，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到呈灰色固体的产物(139g，粗品)。LC-MS：m/z268.1[M-H]^-。

步骤2：7-溴-6-氯-8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮

在50℃下，向2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(10.0g，37.45mmol)在乙腈(35mL)中的溶液中添加吡啶(5.92g，74.7mmol)，将混合物在50℃下搅拌5分钟，然后滴加三光气(4.45g，15.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将所得混合物搅拌3h。完成后，将混合物冷却至室温，过滤并用乙腈(50mL)洗涤，得到呈黄色固体的粗产物(8.5g，77％产率)。LC-MS：m/z293.8[M-H]^-。

步骤3：7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈

7-溴-6-氯-8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2,4-二酮(8.5g，29.01mmol)在2-氰基乙酸乙酯(12mL)中的溶液，将混合物在200℃下搅拌30min。完成后，将混合物冷却至室温，过滤并用EA(100mL)洗涤，得到呈褐色固体的粗产物(5.5g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：m/z 316.9[M-H]^-。

步骤4：7-溴-2，4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲腈

7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈(5.5g，17.32mmol)在POCl₃(15mL)中的溶液，将该混合物在130℃下搅拌48h。完成后，将混合物减压浓缩并用DCM(200mL)溶解，将粗物质倒入水(200mL)中，分离有机层，浓缩并将粗物质通过硅胶柱使用4∶1PE/EA混合物纯化，得到呈黄色固体的所需产物(2.6g，36％产率)。LC-MS：m/z 336.9[M-H]^-。

步骤5：(S)-4-(7-溴-2，6-二氯-3-氰基-8-氟喹啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向7-溴-2，4，6-三氯-8-氟喹啉-3-甲腈(800mg，2.26mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(905mg，4.52mmol)在THF(10mL)中的溶液添加TEA(685mg，6.78mmol)，将混合物在室温下搅拌16h。完成后，将混合物减压浓缩并通过硅胶柱，使用8∶1至4∶1的PE/EA梯度纯化，得到呈橙色固体的所需产物(450mg，39％产率)。LC-MS：m/z 519.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，4.08-4.02(m，1H)，3.94-3.91(m，1H)，3.86-3.81(m，1H)，3.70-3.66(m，2H)，3.33-3.28(m，1H)，3.24-3.20(m，1H)，1.44(s，9H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)。

步骤6：(S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2，8-二甲氧基喹啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(S)-4-(7-溴-2，6-二氯-3-氰基-8-氟喹啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，0.87mmol)在THF(5mL)中的溶液添加CH₃ONa(0.5mL，2.62mmol，5M于MeOH中)，将混合物缓慢升温至室温并且再搅拌3h。完成后，将混合物溶解在DCM(150mL)中，用NH₄Cl水溶液(100mLx3)洗涤，将有机层经Na₂SO₄干燥并减压浓缩得到呈黄色固体的所需粗产物(290mg，64％产率)。LC-MS：m/z 527.0[M+H]⁺。

步骤7：(S)-7-溴-6-氯-2,8-二羟基-4-(2-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈

在0℃和N₂下向(S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2，8-二甲氧基喹啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(360mg，0.69mmol)在DCE(5mL)中的溶液添加BBr₃(6.8mL，6.87mmol，1M于DCM中)，将混合物在50℃下搅拌16h。完成后，将混合物冷却至0℃，用NH₃.MeOH将pH调节到8～9并减压浓缩以得到呈黄色固体的粗产物(500mg)。LC-MS：m/z 398.9[M+H]⁺。

步骤8：(S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2，8-二羟基喹啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向(S)-7-溴-6-氯-2,8-二羟基-4-(2-甲基哌嗪-1-基)喹啉-3-甲腈(500mg，1.26mmol)和二碳酸二叔丁酯(412mg，1.89mmol)在DCM(8mL)中的溶液添加TEA(254mg，2.52mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，减压浓缩并通过硅胶柱，使用10∶1的DCM/NH₃.MeOH混合物纯化以得到呈黄色固体的所需产物(300mg，粗品)。

步骤9：(S)-4-(10-溴-9-氯-6-氰基-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向(S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2，8-二羟基喹啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.60mmol)和1,2-二溴乙烷(341mg，1.81mmol)在DMF(4mL)中的溶液添加K₂CO₃(250mg，1.81mmol)，将混合物在90℃下搅拌3h，减压浓缩并通过硅胶柱，使用50∶1的DCM/MeOH混合物纯化以得到呈黄色固体的所需产物(165mg，53％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.57(s，1H)，4.63-4.58(m，1H)，4.49-4.36(m，3H)，4.11-4.03(m，2H)，3.98-3.88(m，2H)，3.70-3.69(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.22-3.18(m，1H)，1.50(s，9H)，1.23(d，J＝6.4Hz，3H)。

步骤10：(3S)-4-(9-氯-6-氰基-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3,5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向(S)-4-(10-溴-9-氯-6-氰基-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(165mg，0.32mmol)和(2-氟-6-羟苯基)硼酸(247mg，1.58mmol)在二噁烷(3mL)和H₂O(0.5mL)中的溶液中添加RuPhos Pd G2(23.3mg，0.03mmol)和K₃PO₄(204mg，0.96mmol)，将混合物在100℃下搅拌5h。完成后，将混合物减压浓缩并通过硅胶柱，使用60∶1的DCM/MeOH混合物纯化，得到呈黄色固体的所需产物(98mg，56％产率)。

步骤11：9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲腈

在0℃下将TFA(1mL)添加到(3S)-4-(9-氯-6-氰基-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3,5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.18mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时。缓慢添加三乙胺以将pH调节到8-9。将混合物浓缩并通过制备型HPLC，以5％至95％的ACN/H₂O梯度纯化，得到呈白色固体的粗产物。LC-MS：m/z 455.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.86(d，J＝3.6Hz，1H)，7.29(q，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(t，J＝8.4Hz，1H)，4.45-4.42(m，1H)，4.38-4.29(m，3H)，4.23-4.17(m，1H)，3.84-3.82(m，1H)，3.68-3.47(m，4H)，3.31-3.28(m，1H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)。

步骤12：7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲腈

在-78℃下将丙烯酸酐(16.6mg，0.13mmol)添加到9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲腈(60mg，0.13mmol)和三乙胺(39mg，0.39mmol)先前溶解在THF(1mL)和DCM(1mL)的混合物中的混合物中。将所得混合物在-78℃下搅拌0.5小时并通过使用C18柱(梯度为5％至95％的ACN/H₂O)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(25mg，38％产率)。LC-MS：m/z 509.1[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59(d，J＝5.6Hz，1H)，7.34-7.28(m，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(t，J＝8.8Hz，1H)，6.65-6.56(m，1H)，6.42-6.35(m，1H)，5.83-5.79(m，1H)，4.46-3.90(m，8H)，3.72-3.56(m，2H)，3.31-3.28(m，1H)，1.25(d，J＝6.0Hz，3H)。

使用类似的合成程序制备以下化合物并且下面提供了它们的表征。

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B.实施例2

(3R)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-3-((二甲基氨基)甲基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲腈

根据以下方案制备标题化合物。

步骤1：2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸

向2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(100g，0.43mol)在DMF(800ml)中的溶液中添加NCS(68g，0.51mol)并将反应混合物加热至70℃，持续16小时。完成后，将反应物用H₂O(1.5L)猝灭，用EA(2L)萃取，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈灰色固体的所需产物(139g，粗品)。LC-MS：m/z 68.1[M-H]^-。

步骤2：7-溴-6-氯-8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮

在50℃下，向2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(10.0g，37.45mmol)在乙腈(35mL)中的溶液中添加吡啶(5.92g，74.7mmol)，将混合物在50℃下搅拌5min，然后滴加三光气(4.45g，15.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将所得混合物搅拌3h，冷却至室温，过滤并用乙腈(50mL)洗涤，得到呈黄色固体的粗产物(8.5g，产率：77％)。LC-MS：m/z 293.8[M-H]^-。

步骤3：7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲腈

7-溴-6-氯-8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2,4-二酮(8.5g，29.01mmol)在2-氰基乙酸乙酯(12mL)中的溶液，将混合物在200℃下搅拌30min。完成后，将混合物冷却至室温，过滤并用EA(100mL)洗涤，得到呈褐色固体的粗产物(5.5g，粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：m/z 316.9[M-H]^-。

步骤4：7-溴-2，4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲腈

7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲腈(5.5g，17.32mmol)在POCl₃(15mL)中的溶液，将混合物在130℃下搅拌48h。完成后，将混合物减压浓缩并用DCM(200mL)溶解，将粗产物倒入水(200mL)中，分离有机层，浓缩并将粗物质通过硅胶柱用4∶1PE/EA混合物纯化，得到呈黄色固体的所需产物(2.6g，36％产率)。LC-MS：m/z 336.9[M-H]^-。

步骤5：(2R，5S)-4-(7-溴-2,6-二氯-3-氰基-8-氟喹啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向7-溴-2，4,6-三氯-8-氟喹啉-3-甲腈(1.5g，4.23mmol)和(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g，8.47mmol)在THF(15mL)中的溶液添加TEA(1.28g，12.69mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h，减压浓缩并通过硅胶柱，使用8∶1至4∶1的PE/EA梯度纯化，得到呈橙色固体的所需产物(450mg，39％产率)。LC-MS：m/z 533.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，4.56-4.52(m，1H)，4.37(dd，J＝12.0Hz，4.0Hz，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.95(d，J＝13.2Hz，1H)，3.82-3.78(m，1H)，3.12(d，J＝8.0Hz，1H)，1.56(s，9H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)。

步骤6：(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2，8-二甲氧基喹啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向(2R,5S)-4-(7-溴-2,6-二氯-3-氰基-8-氟喹啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.35g，2.55mmol)在THF(12mL)中的溶液添加CH₃ONa(1.5mL，7.65mmol，5M于MeOH中)，将混合物缓慢升温至室温(2小时)。完成后，将混合物用DCM(150mL)溶解，用NH₄Cl水溶液(100mLx3)洗涤，将有机层合并，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩得到呈黄色固体的粗产物(1.02g，产率：74％)。LC-MS：m/z 541.1[M+H]⁺。

步骤7：7-溴-6-氯-4-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2，8-二羟基喹啉-3-甲腈

在0℃和N₂下向(2R，5S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2,8-二甲氧基喹啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.02g，1.89mmol)在DCE(6mL)中的溶液添加BBr₃(19mL，18.89mmol，1M于DCM中)，将混合物在50℃下搅拌16小时。完成后，将混合物冷却至0℃并用NH₃ MeOH将pH调节到8～9，然后减压浓缩得到呈黄色固体的粗产物(1.5g)。LC-MS：m/z413.1[M+H]⁺。

步骤8：(2R，5S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2，8-二羟基喹啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向7-溴-6-氯-4-((2S,5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2,8-二羟基喹啉-3-甲腈(778mg，1.89mmol)和二碳酸二叔丁酯(617mg，2.83mmol)在DCM(15mL)中的溶液添加TEA(382mg，3.78mmol)，将混合物在室温下搅拌16h。完成后，将混合物减压浓缩，得到呈绿色固体的粗产物(1.5g)。LC-MS：m/z 513.1[M+H]⁺。

步骤9：(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-6-氰基-3-((二甲基氨基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向(2R，5S)-4-(7-溴-6-氯-3-氰基-2，8-二羟基喹啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.93mmol)和2，3-二溴-N，N-二甲基丙-1-胺(5.0g，20.51mmol)在DMF(30mL)中的溶液添加K₂CO₃(1.2g，8.79mmol)，将混合物在90℃搅拌16h。完成后，将混合物减压浓缩并通过硅胶柱，用50∶1的DCM/MeOH混合物纯化，得到呈黄色固体的所需产物(175mg，粗品)。LC-MS：m/z 596.2[M+H]⁺。将化合物11(515mg，0.87mmol)的外消旋混合物用MeOH(10mL)溶解并通过手性制备型HPLC分离(分离条件：柱：AD-H 5μm 20*150mm；流动相：HEP∶IPA(0.1％DEA)＝70∶30，15mL/min；温度：25℃；波长：254nm)，得到标题化合物化合物11a(80mg，16％产率，100％ee)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.50(s，1H)，5.01(d，J＝11.2Hz，1H)，4.91(d，J＝10.0Hz，1H)，4.52-4.50(m，1H)，4.30(dd，J＝12.0Hz，3.2Hz，1H)，4.18-4.13(m，1H)，4.06(d，J＝10.8Hz，1H)，3.90(d，J＝13.6Hz，1H)，3.74-3.70(m，1H)，3.05(d，J＝12.0Hz，1H)，2.55(t，J＝11.2Hz，1H)，2.38(s，6H)，2.31(dd，J＝12.0Hz，2.8Hz，1H)，1.50(s，9H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)；化合物11b(90mg，17％产率，99.9％ee)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.51(s，1H)，5.00-4.95(m，2H)，4.54-4.47(m，1H)，4.32(dd，J＝12.4Hz，4.0Hz，1H)，4.12-4.09(m，1H)，3.98(d，J＝11.2Hz，1H)，3.90(d，J＝13.2Hz，1H)，3.73-3.70(m，1H)，3.04(d，J＝11.6Hz，1H)，2.63(t，J＝11.2Hz，1H)，2.38(s，6H)，2.33(dd，J＝12.0Hz，2.8Hz，1H)，1.50(s，9H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H).；手性HPLC分析：在AD-H上使用4.6×150mm柱，流动相：HEP：IPA(0.1％DEA)＝70：30，0.5mL/min；温度：25℃；波长：254nm)。

化合物11a：

步骤10：(2R，5S)-4-((3S)-9-氯-6-氰基-3-((二甲基氨基)甲基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向(2R，5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-6-氰基-3-((二甲基氨基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物11a)(80mg，0.13mmol)和(2-氟-6-羟苯基)硼酸(105mg，0.67mmol)在二噁烷(4mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加RuPhos Pd G2(10.5mg，0.01mmol)和K₃PO₄(86mg，0.40mmol)，将混合物在80℃下搅拌5h。完成后，将混合物减压浓缩并通过硅胶柱，用50∶1的DCM/MeOH混合物纯化，得到呈黄色固体的所需产物化合物12a(30mg，产率：36％)。LC-MS：m/z 626.3[M+H]⁺。

步骤11：(3S)-9-氯-3-((二甲基氨基)甲基)-7-((2S，5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲腈

在0℃下将TFA(1mL)添加到(2R，5S)-4-((3S)-9-氯-6-氰基-3-((二甲基氨基)甲基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物12a)(30mg，0.05mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时。缓慢添加三乙胺以将pH调节到8-9。将混合物浓缩，得到呈黄色固体的粗产物即化合物13a(35mg，粗品)。LC-MS：m/z 526.2[M+H]⁺。

步骤12：(3S)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-3-((二甲基氨基)甲基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲腈

在-78℃下将丙烯酰氯(4.5mg，0.05mmol)添加到(3S)-9-氯-3-((二甲基氨基)甲基)-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲腈(35mg，0.05mmol)和三乙胺(10mg，0.10mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。通过C18使用10％至95％的ACN/H₂O梯度纯化混合物，得到呈白色固体的标题产物(6mg，2个步骤的产率为22％)。LC-MS：m/z 580.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.57-7.39(m，1H)，7.25(q，J＝6.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(t，J＝8.4Hz，1H)，6.32-6.27(m，1H)，5.73-5.71(m，1H)，5.34-5.29(m，1H)，4.45(d，J＝11.6Hz，1H)，4.28-4.03(m，5H)，3.75-3.55(m，1H)，3.25-2.99(m，7H)，2.88-2.70(m，3H)，1.36-1.26(m，6H)。

化合物11b：

步骤13：(2R,5S)-4-((3R)-9-氯-6-氰基-3-((二甲基氨基)甲基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向(2R,5S)-4-((R)-10-溴-9-氯-6-氰基-3-((二甲基氨基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物11b)(55mg，0.08mmol)和(2-氟-6-羟苯基)硼酸(68mg，0.42mmol)在二噁烷(2mL)和H₂O(0.5mL)中的溶液中添加RuPhos Pd G2(6.2mg，0.008mmol)和K₃PO₄(51mg，0.024mmol)，将混合物在80℃下搅拌3h。完成后，将混合物减压浓缩并通过硅胶柱，使用50∶1的DCM/MeOH混合物纯化，得到呈黄色固体的所需产物即化合物12b(43mg，86％产率)。LC-MS：m/z 626.3[M+H]⁺。

步骤14：(3R)-9-氯-3-((二甲基氨基)甲基)-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲腈

在0℃下将TFA(1mL)添加到(2R,5S)-4-((3R)-9-氯-6-氰基-3-((二甲基氨基)甲基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时。缓慢添加三乙胺以将pH调节到8-9。将混合物浓缩，得到呈黄色固体的粗产物即化合物13b(55mg)。LC-MS：m/z 526.2[M+H]⁺。

步骤15：(3R)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-3-((二甲基氨基)甲基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲腈

在-78℃下将丙烯酰氯(5.8mg，0.06mmol)添加到(3R)-9-氯-3-((二甲基氨基)甲基)-7-((2S，5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲腈(化合物13b)(55mg粗品，0.06mmol)和三乙胺(13mg，0.13mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。通过C18(用5％-95％的ACN/H₂O梯度)纯化混合物，得到呈白色固体的标题产物(11mg，2个步骤的产率为32％)。LC-MS：m/z 580.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.53(s，1H)，7.33-7.26(m，1H)，6.80-6.75(m，2H)，6.66-6.52(m，1H)，6.41-6.34(m，1H)，5.79(t，J＝8.8Hz，1H)，4.94-4.92(m，1H)，4.79-4.71(m，1H)，4.36-4.30(m，3H)，3.92-3.41(m，2H)，3.19-3.16(m，1H)，2.67(t，J＝22.8Hz，1H)，2.45-2.08(m，8H)，1.39-1.26(m，6H)。

以下化合物是使用类似的合成程序制备的并且下面提供了它们的表征。

实例表

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C.实施例3

7-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

根据以下方案制备标题化合物。

化合物1分三步制备：

2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸

向2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(100g，0.43mol)在DMF(800ml)中的溶液中添加NCS(68g，0.51mol)。然后将混合物加热至70℃，持续16小时。完成后，将混合物用水性H₂O(1.5L)猝灭并用EA(2L)萃取，用Na₂SO₄干燥并浓缩得到呈灰色固体的产物(139g，粗品)。LC-MS：m/z 268.1[M-H]⁺

7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2，4-二醇

将2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(139g，0.51mol)和脲(260g，4.33mol)的溶液加热至180℃，回流6h。完成后，将混合物用水(1.5L)猝灭，通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩得到呈灰色固体的粗产物(130g)。LC-MS：m/z＝293.1[M-H]⁺

7-溴-2，4,6-三氯-8-氟喹唑啉

将7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2，4-二醇(130g，0.51mol)和POCl₃(800ml)的溶液加热至120℃，回流16h。完成后，将混合物用H₂O(1.5L)猝灭，通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩并通过二氧化硅柱用PE/EA＝4∶1纯化得到呈黄色固体的产物(59g，35％产率)。LC-MS：m/z 311.1[M-H-Cl]⁺

其余合成如下进行：

步骤1：4-(7-溴-2，6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯.

在0℃下向7-溴-2,4，6-三氯-8-氟喹唑啉(45g，0.135mol)和Et₃N(41g，0.406mol)在二噁烷中的冷却混合物中添加哌嗪-1-甲酸苄酯(29g，0.135mol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。完成后，将混合物浓缩并将粗物质通过柱用4∶1至1∶1的PE/EA梯度纯化，得到呈黄色固体的所需产物(41g，60％产率)。LC-MS：m/z 514[M+H]。

步骤2：4-(7-溴-2，8-二叔丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯

向4-(7-溴-2，6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(41g，79.9mmol)在无水THF(200ml)中的溶液中添加t-BuONa溶液(100ml，199.8mol，2M于THF中)。然后将混合物加热至60℃，持续2小时。完成后，将混合物用NH₄Cl水溶液猝灭并用EA萃取，用Na₂SO₄干燥并浓缩。使用15∶1的PE/EA混合物，通过二氧化硅纯化粗物质，得到呈黄色固体的所需产物(41g，85％产率)。LC-MS：m/z 606.1[M+H]。

步骤3：4-(7-溴-6-氯-2,8-二羟基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯

向4-(7-溴-2，8-二叔丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(6.0g，9.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(20mL)，将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，将混合物减压浓缩以得到粗品4-(7-溴-6-氯-2，8-二羟基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(5g)，其无需进一步纯化即用于下一步。

步骤4：4-(10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸苄酯

向4-(7-溴-6-氯-2,8-二羟基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(4g，粗品)和1,2-二溴乙烷(5.2g，28mmol)在DMF(30mL)中的混合物添加碳酸钾(3.86g，28mmol)，将反应物在0℃下搅拌3小时，在反应完成后，将混合物浓缩并通过硅胶柱使用4∶1至1∶1的PE/EA梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(3.5g，6.73mmol，68％产率)。LC-MS：m/z 521.0[M+H]。

步骤5：4-(9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸苄酯

将4-(10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3.3g，6.34mmol)、(2-氟-6-羟苯基)硼酸(2.97g，190mmol)、RuPhos PdG2(466mg，0.6mmol)和磷酸三钾(4.03g，190mmol)在二噁烷/水(3mL/0.5mL)中的混合物在100℃下搅拌3小时。完成后，将混合物浓缩并通过硅胶柱使用40∶1至25∶1的DCM/MeOH梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(2.9g，5.26mmol，83％产率)。LC-MS：m/z 550.2[M+H]。

步骤6：7-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

在0℃下向4-(9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3,5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2.9g，5.26mmol)在DCM(120mL)中的溶液添加三溴化硼(1M于DCM中，16mL，16mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将反应物用甲醇猝灭并浓缩，得到粗物质9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮，通过硅胶柱用15∶1至10∶1的DCM/MeOH梯度纯化，得到呈黄色固体的产物(1.5g，3.60mmol，产率：68％)。LC-MS：m/z 417.1[M+H]。

步骤7：7-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

在-50℃下将丙烯酸酐(454mg，3.6mmol)添加到7-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.5g，3.60mmol)和三乙胺(545mg，5.4mmol)在二氯甲烷(12mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时，用水猝灭。将水相用DCM萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化[柱：waters Xbridge C18 5um 19x150m；方法：10％-50％乙腈于水中(0.1％NH₄HCO₃)，254nm；流量：15ml/min；GT：10分钟]，得到呈白色固体的所需产物(900mg，53％产率)。LC-MS：m/z471.2[M+H]⁺。

将上述产物(900mg)溶解在MeOH(50mL)中，通过手性制备型HPLC分离(分离条件：柱：Chiralpak IG 5μm 20x250mm；流动相：Hex∶EtOH＝60∶40，15mL/min；温度：30℃；波长：254nm)，得到标题化合物(234mg，98.8％ee)和(289mg，99.8％ee)；手性HPLC分析：在IG上使用5μm 4.6×250mm柱，流动相：Hex∶EtOH＝60∶40，1mL/min；温度：30℃；波长：254nm)。(S)-7-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮：¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.56(s，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.85-6.70(m，3H)，6.19-6.14(m，1H)，5.75-5.72(m，1H)，4.33-4.30(m，2H)，3.92-3.90(m，2H)，3.83-3.72(m，8H)；峰1：e.e.＝98.8％，Rt＝12.65min。(R)-7-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮：¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.56(s，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.85-6.70(m，3H)，6.19-6.14(m，1H)，5.75-5.72(m，1H)，4.34-4.30(m，2H)，3.92-3.90(m，2H)，3.83-3.72(m，8H)；峰2：e.e.＝99.8％，Rt＝15.94min。

使用类似的合成程序制备以下化合物并且下面提供了它们的表征。

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D.实施例4

(3R)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-3-((二甲基氨基)甲基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲腈

根据以下方案制备标题化合物。

步骤1：S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯

在0℃下向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(8.83g，26.75mmol)和Et₃N(8.10g，86.25mmol)在THF(30ml)中的冷却混合物中添加(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(5.00g，21.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。完成后，将混合物浓缩，将残余物通过柱用100∶1的DCM/MeOH混合物(100：1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(12.50g，88％产率)。LC-MS：m/z 529.1[M+H]⁺。

步骤2：(S)-4-(7-溴-2，8-二叔丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯

向(S)-4-(7-溴-2，6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(12.50g，23.67mmol)在无水THF(40ml)中的溶液中添加t-BuONa溶液(29ml，59.17mmol，2M于THF中)。然后将混合物加热至60℃持续2小时。完成后，将混合物用NH₄Cl水溶液猝灭并用EA萃取，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过二氧化硅用20∶1至4∶1的PE∶EA梯度纯化，得到呈黄色固体的所需产物(13.40g，90％产率)。LC-MS：m/z 621.1[M+H]⁺。

步骤3：(S)-4-(7-溴-6-氯-2，8-二羟基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯

向(S)-4-(7-溴-2，8-二叔丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(13.40g，21.57mmol)在DCM(40ml)中的溶液中添加TFA(13ml)，将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，减压去除溶剂和过量的TFA，并通过二氧化硅柱，使用50∶1的DCM∶MeOH混合物纯化，得到呈黄色固体的所需产物(9.00g，82％产率)。LC-MS：m/z 509.1[M+H]⁺。

步骤4：(S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(羟甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯和(S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-(羟甲基)-5-氧代-3,5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯

将步骤3中获得的一半粗物质(4.50g，8.86mmol)混悬在DMF(15ml)中，添加K₂CO₃(6.11g，44.3mmol)，接着添加(S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(8.24g，88.60mmol)。然后将混合物加热至90℃，持续5小时。完成后，将混合物浓缩并将残余物通过柱使用30：1的DCM/MeOH混合物纯化，得到呈黄色固体的所需产物(2.21g，44％产率)。LC-MS：m/z 565.1[M+H]⁺。

将步骤3中获得的第二半粗物质(4.50g，8.86mmol)混悬在DMF(15ml)中，添加K₂CO₃(6.11g，44.3mmol)，接着添加(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷(8.24g，88.60mmol)。然后将混合物加热至90℃，持续5小时。完成后，将混合物浓缩，将残余物通过柱色谱使用：MeOH(30∶1)混合物纯化，得到呈黄色固体的所需产物(3.66g，73％产率)。LC-MS：m/z 565.1[M+H]⁺。将上述非对映异构体混合(5.87g，10.4mmol)，用MeOH(50mL)溶解并通过手性制备型HPLC分离(分离条件：柱：Chiralpak IB 5μm 20x250mm；流动相：Hex∶EtOH＝55∶45，25mL/min；温度：30℃；波长：254nm)，得到标题化合物(880mg，31％产率，100％de)和另一种非对映异构体(1.18g，42％产率，100％de)；手性HPLC分析：在IB上使用5μm 4.6×250mm柱，流动相：Hex∶EtOH＝55∶45，1mL/min；温度：30℃；波长：254nm)。

步骤5：(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-3-(羟甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯

将(S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(羟甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(400mg，0.71mmol)、(2-氟-6-羟苯基)硼酸(543mg，3.55mmol)、RuPhos Pd G2(55mg，0.071mmol)和磷酸三钾(452mg，2.13mmol)在二噁烷(8mL)和H₂O(1mL)中的溶液在氮气氛下加热至100℃，持续12小时。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱，使用30∶1的二氯甲烷/甲醇混合物纯化，得到呈黄色固体的粗产物(330mg，78％产率)。LC-MS：m/z 596.1[M+H]⁺。

步骤6：(3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-3-(羟甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

将Pd/C(132mg)添加到(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-3-(羟甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(330mg，0.55mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下在氢气下搅拌1小时并过滤。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化[柱：waters Xbridge C18 5um 19*150m；方法：10％-50％乙腈于水中(0.1％NH₄HCO₃)，254nm；流量：15ml/min；GT：10min.]，得到浅黄色固体的所需产物(220mg，86％产率)。LC-MS：m/z 460.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.56(s，1H)，7.30-7.24(m，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70-6.65(m，1H)，4.85-4.65(m，3H)，4.14-4.09(m，2H)，3.84-3.80(m，1H)，3.69-3.59(m，2H)，3.15(dd，J＝13.2Hz，4.4Hz，1H)，3.05(d，J＝12.8Hz，1H)，2.89(d，J＝13.6Hz，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)。

步骤7：(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-3-(羟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

在-50℃下将丙烯酸酐(28mg，0.23mmol)添加到(3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-3-(羟甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(110mg，0.25mmol)和三乙胺(50mg，0.50mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时并通过制备型HPLC纯化[柱：waters Xbridge C18 5um 19*150m；方法：10％-50％乙腈于水中(0.1％NH₄HCO₃)，254nm；流量：15ml/min；GT：10min.]，得到呈白色固体的所需产物(119mg，48％产率)。LC-MS：m/z 514.5[M+H]⁺。将上述非对映异构体(50mg)溶解在MeOH(50mL)中并通过手性制备型HPLC分离(分离条件：柱：Chiralpak AD-H 5μm20x250mm；流动相：Hep∶EtOH＝70∶30，25mL/min；温度：30℃；波长：254nm)，得到标题化合物(23.1mg，31％产率，100％de)和不需要的非对映异构体(5.6mg，42％产率，100％de)；手性HPLC分析：在AD-H上使用5μm 4.6×250mm柱，流动相：Hep∶EtOH＝70∶30，1mL/min；温度：30℃；波长：254nm)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.48(s，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.78-6.69(m，1H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(t，J＝9.2Hz，1H)，6.18(dd，J＝15.2Hz，4.0Hz，1H)，5.71(dd，J＝10.8Hz，1.6Hz，1H)，4.86-4.85(m，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.58-4.56(m，1H)，4.45-4.27(m，1H)，4.16-3.91(m，3H)，3.71-3.37(m，4H)，3.14-2.94(m，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)；手性HPLC分析：在AD-H上使用4.6×150mm柱，流动相：HEP∶EtOH(0.1％DEA)＝70∶30，0.5mL/min；温度：25℃；波长：254nm)，峰1：e.e.＝98.70％，Rt＝4.52min。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.48(s，1H)，7.15(q，J＝6.8Hz，1H)，6.77-6.66(m，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(t，J＝8.8Hz，1H)，6.18(dd，J＝16.8Hz，4.4Hz，1H)，5.70(dd，J＝10.8Hz，2.0Hz，1H)，4.86-4.84(m，1H)，4.64-4.60(m，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.44-4.27(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，4.06-3.91(m，2H)，3.72-3.58(m，2.5H)，3.54-3.46(m，1H)，3.42-3.25(m，0.5H)，3.04-2.88(m，1H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)；分析：在AD-H上使用4.6×150mm柱，流动相：HEP∶EtOH(0.1％DEA)＝70∶30，0.5mL/min；温度：25℃；波长：254nm)，峰2：e.e.＝97.28％，Rt＝4.73min。

使用类似的合成程序制备以下化合物并且下面提供了它们的表征。

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E.实施例5

该实施例描述了具有嘧啶酮-氨基取代的吗啉骨架的示例性化合物的制备并提供了类似制备的化合物的数据。

(S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯

在0℃下向7-溴-2，4,6-三氯-8-氟喹唑啉(8.83g，26.75mmol)和Et₃N(8.10g，86.25mmol)在THF(30ml)中的冷却混合物中添加(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(5.00g，21.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。完成后，将混合物浓缩并将残余物通过柱用DCM/MeOH混合物(100∶1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(12.50g，88％产率)。LC-MS：m/z529.1[M+H]⁺。

(S)-4-(7-溴-2，8-二叔丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯

向(S)-4-(7-溴-2，6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(12.50g，23.67mmol)在无水THF(40ml)中的溶液中添加t-BuONa溶液(29ml，59.17mmol，2M于THF中)。然后将混合物加热至60℃，持续2小时。完成后，将混合物用NH₄Cl水溶液猝灭并用EA萃取，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过二氧化硅用PE∶EA梯度(20∶1至4∶1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(13.40g，90％产率)。LC-MS：m/z 621.1[M+H]⁺。

(S)-4-(7-溴-6-氯-2，8-二羟基喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯

向(S)-4-(7-溴-2，8-二叔丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(13.40g，21.57mmol)在DCM(40ml)中的溶液中添加TFA(13ml)，将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，减压去除溶剂和过量的TFA。将粗物质通过二氧化硅柱用DCM∶MeOH混合物(50∶1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(9.00g，82％产率)。LC-MS：m/z 509.1[M+H]⁺。

(S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(羟甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯和(S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-(羟甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯

将残余物(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-2，8-二羟基喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

(1.0g，2.04mmol)混悬在DMF(10ml)中，添加K₂CO₃(845mg，6.12mmol)，接着添加2,3-二溴-N,N-二甲基丙-1-胺(2.21g，4.5mmol)。然后将混合物加热至90℃，持续5小时。完成后，将混合物浓缩并将残余物通过柱用DCM∶MeOH混合物(30∶1)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(390mg，33％产率)。LC-MS：m/z 572.1[M+H]⁺。将上述的外消旋混合物(390mg，0.68mmol)用MeOH(50mL)溶解并通过手性制备型HPLC分离(分离条件：柱：Chiralpak AD-H5μm 20x230mm；流动相：Hep∶EtOH＝70∶30，15mL/min；温度：30℃；波长：254nm)，得到标题化合物即Y02376-16007-002P1化合物6a(140mg，35％产率，100％ee)、化合物6b(130g，33％产率，100％ee)；手性HPLC分析：在AD-H上使用5μm 4.6×250mm柱，流动相：Hep∶EtOH＝70∶30，1mL/min；温度：30℃；波长：254nm)。

(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-3-(羟甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯

将(S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(羟甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(400mg，0.71mmol)、(2-氟-6-羟苯基)硼酸(543mg，3.55mmol)、Ruphos Pd G2(55mg，0.071mmol)和磷酸三钾(452mg，2.13mmol)在二噁烷(8mL)和H₂O(1mL)中的混合物在氮气氛下加热至100℃，持续12小时。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到呈黄色固体的粗产物(330mg，78％产率)。LC-MS：m/z 596.1[M+H]⁺。

(3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-3-(羟甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

将Pd/C(132mg)添加到(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-3-(羟甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(330mg，0.55mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下在氢气下搅拌1小时，过滤，减压浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到呈浅黄色固体的所需产物(220mg，86％产率)。LC-MS：m/z 460.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.56(s，1H)，7.30-7.24(m，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70-6.65(m，1H)，4.85-4.65(m，3H)，4.14-4.09(m，2H)，3.84-3.80(m，1H)，3.69-3.59(m，2H)，3.15(dd，J＝13.2Hz，4.4Hz，1H)，3.05(d，J＝12.8Hz，1H)，2.89(d，J＝13.6Hz，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)。

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-3-(羟甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

在-50℃下将丙烯酸酐(28mg，0.23mmol)添加到(3S)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-3-(羟甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(110mg，0.25mmol)和三乙胺(50mg，0.50mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的产物(119mg，48％产率)。LC-MS：m/z 514.5[M+H]⁺。

将上述的非对映异构体(50mg)用MeOH(50mL)溶解，通过手性制备型HPLC分离(分离条件：柱：Chiralpak AD-H 5μm 20x250mm；流动相：Hep∶EtOH＝70∶30，25mL/min；温度：30℃；波长：254nm)，得到标题化合物(23.1mg，31％产率，100％de)和(5.6mg，42％产率，100％de)；手性HPLC分析：在AD-H上使用5μm 4.6×250mm柱，流动相：Hep∶EtOH＝70∶30，1mL/min；温度：30℃；波长：254nm)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.48(s，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.78-6.69(m，1H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(t，J＝9.2Hz，1H)，6.18(dd，J＝15.2Hz，4.0Hz，1H)，5.71(dd，J＝10.8Hz，1.6Hz，1H)，4.86-4.85(m，1H)，4.65-4.60(m，1H)，4.58-4.56(m，1H)，4.45-4.27(m，1H)，4.16-3.91(m，3H)，3.71-3.37(m，4H)，3.14-2.94(m，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)；手性HPLC分析：在AD-H上使用4.6×150mm柱，流动相：HEP∶EtOH(0.1％DEA)＝70∶30，0.5mL/min；温度：25℃；波长：254nm)，峰1：e.e.＝98.70％，Rt＝4.52min。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.48(s，1H)，7.15(q，J＝6.8Hz，1H)，6.77-6.66(m，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(t，J＝8.8Hz，1H)，6.18(dd，J＝16.8Hz，4.4Hz，1H)，5.70(dd，J＝10.8Hz，2.0Hz，1H)，4.86-4.84(m，1H)，4.64-4.60(m，1H)，4.60-4.52(m，1H)，4.44-4.27(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，4.06-3.91(m，2H)，3.72-3.58(m，2.5H)，3.54-3.46(m，1H)，3.42-3.25(m，0.5H)，3.04-2.88(m，1H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)；分析：在AD-H上使用4.6×150mm柱，流动相：HEP∶EtOH(0.1％DEA)＝70∶30，0.5mL/min；温度：25℃；波长：254nm)，峰2：e.e.＝97.28％，Rt＝4.73min。

使用类似的合成程序制备以下化合物并且下面提供了它们的表征。

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F.实施例6

该实施例描述了具有嘧啶酮-哌啶骨架的示例性化合物的制备并提供了类似制备的化合物的数据。

反应方案

步骤1：3-(5-溴-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氧代丙酸乙酯

在0℃下向5-溴-1，2，3，4-四氢喹啉(10g，47.15摩尔)和Et₃N(14.3g，141.45mmol)在DCM(120ml)中的溶液中添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(7.8g，51.86mmol)，将混合物在室温下搅拌5小时。完成后，将混合物减压浓缩并通过硅胶柱，用PE/EA＝6/1纯化，得到呈淡黄色油状物的所需产物(9.2g，60％产率)。LC-MS：m/z 326.1/328.1[M+H]⁺。

步骤2：3-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氧代丙酸

在0℃向3-(5-溴-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氧代丙酸乙酯(9.2g，28.3mmol)在THF(80mL)和水(20mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(2.34g，56.6mmol)，将混合物在室温下搅拌5小时。完成后，减压去除THF并添加H₂O(100mL)并用3N HCl将pH调节到3～4。所得固体通过过滤分离并用H₂O(50mL)洗涤以提供呈淡黄色固体的粗产物(8.5g，粗品)。LC-MS：m/z297.9/299.9[M+H]⁺。

步骤3：8-溴-1-羟基-6,7-二氢吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3(5H)-酮

3-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氧代丙酸(8.5g，28.6mmol)在PPA(25mL)中的溶液，该混合物在130℃下搅拌16小时。完成后，将混合物用H₂O(200mL)猝灭，用K₂CO₃将pH调节到7～8。将所得固体通过过滤分离并用H₂O洗涤，得到呈淡黄色固体的粗产物(7.2g)，其不经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：m/z 280.0/282.0[M+H]⁺。

步骤4：8-溴-1-氯-6，7-二氢吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3(5H)-酮

8-溴-1-羟基-6,7-二氢吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3(5H)-酮(7.2g，25.8mmol)在POCl₃(15mL)中的溶液，该混合物在130℃下搅拌36h。完成后，将混合物减压浓缩并用DCM(200mL)溶解，将粗物质倒入水(200mL)中，然后用DCM(200mLx2)萃取。合并有机层并浓缩，并且将粗混合物通过硅胶柱用PE/EA(4/1至1/1)梯度纯化，得到呈淡黄色固体的所需产物(1.8g，23％产率)。LC-MS：m/z 299.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.19-4.16(m，2H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，2.15-2.09(m，2H)。

步骤5：4-(8-溴-3-氧代-3，5，6，7-四氢吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向8-溴-1-氯-6，7-二氢吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3(5H)一酮(1.8g，6.02mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.34g，7.22mmol)在DMSO(6mL)中的溶液添加CsF(2.75g，18.06mmol)，将混合物在130℃下搅拌30小时。完成后，将混合物溶解在DCM(200mL)中，用H₂O(200mLx3)洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗物质通过二氧化硅柱用PE/EA(1/1)混合物纯化，得到呈黄色固体的所需产物(1.45g，54％产率)。LC-MS：m/z 448.1/450.1[M+H]⁺。

步骤6：4-(8-(2-氟-6-羟苯基)-3-氧代-3，5，6，7-四氢吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向4-(8-溴-3-氧代-3，5，6，7-四氢吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.56mmol)、RuPhos Pd G2(46mg，0.06mmol)和K₃PO₄(356mg，1.68mmol)在二噁烷(4mL)和H₂O(0.8mL)的混合物中的溶液添加(2-氟-6-羟苯基)硼酸(262mg，1.68mmol)。将所得混合物在100℃下在N₂下搅拌7小时。完成后，将反应混合物减压浓缩并通过硅胶柱，使用50/1的DCM/MeOH混合物纯化，得到呈黄色固体的所需产物(220mg，82％产率)。LC-MS：m/z480.2[M+H]⁺。

步骤7：8-(2-氟-6-羟苯基)-1-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3(5H)-酮

在0℃下向4-(8-(2-氟-6-羟苯基)-3-氧代-3，5，6，7-四氢吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.46mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(3mL)，将混合物在室温下搅拌1h。完成后，将混合物减压浓缩以得到呈黄色固体的粗产物(230mg，粗品)，其无需进一步纯化即用于下一步。LC-MS：m/z 380.2[M+H]⁺。

步骤8：1-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-8-(2-氟-6-羟苯基)-6,7-二氢吡啶并[3，2，1-ij]喹唑啉-3(5H)-酮

在-78℃下向8-(2-氟-6-羟苯基)-1-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3(5H)-酮(230mg，0.61mmol)和Et₃N(185mg，1.83mmol)在THF(3mL)中的溶液添加丙烯酰氯(54.6mg，0.61mmol)，将混合物在-78℃下搅拌30min。完成后，将混合物用1mL的MeOH猝灭，减压浓缩并通过C18用5-95％ACN/H₂O纯化，得到呈白色固体的所需产物(90mg，34％产率)。LC-MS：m/z 434.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(t，J＝8.8Hz，1H)，6.65-6.58(m，1H)，6.35(dd，J＝16.8Hz，1.6Hz，1H)，6.17(s，1H)，5.77(dd，J＝10.4Hz，1.6Hz，1H)，4.17-4.06(m，2H)，3.97-3.91(m，4H)，3.12-3.10(m，4H)，2.74(t，J＝6.4Hz，2H)，2.04-1.97(m，2H)。

以下化合物是使用类似的合成程序制备的并且下面提供了它们的表征。

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示例性的嘧啶酮-硫代吗啉-A

1.一般信息：

在BRUKER AVANCE III 400MHz或BRUKER FOURIER 300MHz上记录在CDCl₃或DMSO-d6中的¹H NMR光谱。使用的内标是四甲基硅烷或残留质子化溶剂，对于CDCl₃而言为7.26ppm或对于DMSO-d6而言为2.50ppm。化学位移以百万分率(ppm)报告。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br s＝宽单峰，dd＝双重双峰，dt＝双重三峰，tt＝三重三峰，ddd＝双重双重双峰，六重d＝六重双峰。J指示以赫兹为单位测得的¹H NMR偶合常数。

在Waters ZQ质谱仪上使用交替扫描正模式和负模式电喷雾电离记录质谱。锥孔电压：30V。

合成方案1

2.化合物2的制备

在N₂气氛下在RT下向2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(2.68g，10mmol，1.0当量)在DMF(27mL)中的溶液添加DIPEA(6.45g，50mmol，10当量)、NH₄Cl(3.20g，60mmol，6当量)和HATU(7.6g，20mmol，2当量)。然后将反应混合物搅拌2小时，用MTBE(100mL)稀释，用0.5NHCl水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空浓缩有机层。将获得的残余物通过色谱(0-50％EtOAc/石油醚)纯化，提供呈黄色固体的产物2(2.3g，产率：86％)。LC-MS：[M+H]⁺＝＝267

3.化合物3的制备

向2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酰胺(2.67g，10mmol，1.0当量)在CF₃COOH(27mL)中的溶液中添加过氧化氢(5.7g，50mmol，5当量)。将反应物在50℃下搅拌0.5小时。然后用MTBE(150mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后经Na₂SO₄干燥。真空浓缩有机层，将获得的残余物通过色谱(0-100％EtOAc/石油醚)纯化，提供呈黄色固体的产物3(1.8g，产率：60％)。LC-MS：[M+H]⁺＝297

4.化合物5的制备

向4-溴-5-氯-3-氟-2-硝基苯甲酰胺(3.0g，10mmol，1.0eq)在EtOH(30ml)和水(6mL)中的溶液添加2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙烷-1-硫醇(3.2g，10mmol，1.0eq)，碳酸钾(4.2g，30mmol，3.0eq)。然后将该反应混合物在50℃下搅拌2小时。去除溶剂得到6.5g粗产物，其无需进一步纯化即用于后续步骤。LC-MS：[M+H]⁺＝593

5.化合物6的制备

向化合物5(6.5g粗品，10mmol，1.0当量)在CH₃COOH(120mL)中的溶液添加铁粉(2.8g，50mmol，5当量)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。过滤后，将收集的固体用EtOAc(500mL)洗涤。有机相用水300mL、盐水300mL洗涤并真空浓缩。将获得的残余物通过色谱(0-100％EtOAc/石油醚)纯化，提供呈黄色固体的产物6(2.8g，产率：50％)。LC-MS：[M+H]⁺＝563

6.化合物7的制备

在室温下向化合物6(5.6g，10mmol，1.0当量)在DCM(110mL)中的溶液中添加DIPEA(2.6g，20mmol，2当量)、CDI(4.9g，30mmol，3.0当量)。将反应混合物搅拌16小时。过滤后，将滤饼用石油醚(50mL)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的产物7(4.7g，产率：80％)。LC-MS：[M+H]⁺＝589

7.化合物8的制备

向化合物7(5.9g，10mmol，1.0当量)在THF(60mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(10mL，10mmol，1.0当量)。将反应混合物搅拌3小时。用EtOAc(150mL)稀释后，用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩得到呈灰白色固体的粗产物8(3.16g，产率：90％)。

8.化合物9的制备

在-10～0℃下向7-溴-6-氯-8-((2-羟乙基)硫基)喹唑啉-2，4-二醇(3.5g，10mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的溶液添加PPh₃(4.5g，17mmol，1.7当量)，然后添加DEAD(3.0g，17mmol，1.7当量)。将反应混合物搅拌1小时。用EtOAc(100mL)稀释后，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将获得的残余物用DCM(100mL)稀释并搅拌2小时。过滤后，滤饼用DCM(50mL)洗涤并干燥，得到呈灰白色固体的产物9(1.5g，产率：45％)。LC-MS：[M+H]+＝333

合成方案2

9.化合物2的制备

随后向化合物1(1.2mmol，400mg)在甲苯中的溶液添加POCl₃(3mL)、DIPEA(2.4mmol，309mg)。将混合物在120℃下搅拌1.5小时。真空去除溶剂。粗产物无需进一步纯化即用于下一步。

向上述粗产物在DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(2.4mmol，309mg)，接着添加(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2mmol，187mg)。然后在室温下搅拌反应混合物1小时。将混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥。过滤后，真空去除溶剂。将残余物通过色谱(30-50％EtOAc/石油醚)纯化，提供呈黄色固体的化合物2(400mg，65％)。LC-MS：[M+H]⁺＝515.0/517.0，RT＝1.735min。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44(s，1H)，4.64(s，1H)，4.40(s，2H)，4.07(s，1H)，3.89(s，1H)，3.52(s，1H)，3.26-3.19(m，3H)，3.11(s，2H)，1.49(s，9H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)。

10.化合物3的制备

在N₂气氛中向化合物2(0.28mmol，150mg)在二噁烷(5mL)中的溶液相继添加(5-氯-2-氟苯基)硼酸(0.37mmol，63mg)、Pd(dppf)Cl₂(0.056mmol，41mg)和CsF(0.56mmol，85mg)。反应完成后，将混合物过滤，用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱(30-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈浅黄色固体的化合物3(110mg，67％)。LC-MS：[M+H]⁺＝无信号，RT＝1.836min。

11.化合物5的制备

将化合物3(0.19mmol，110mg)溶解在TFA(2mL)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用盐水稀释并用DCM萃取。将有机相经Na₂SO₄干燥。真空去除溶剂，得到粗产物，粗产物无需进一步纯化即用于下一步。

在0℃下向上述产物在DCM(5mL)中的溶液添加DIPEA(1.0mmol，127mg)，接着添加丙烯酰氯(0.24mmol，22mg)。然后将混合物搅拌1h。将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液、盐水洗涤并用DCM萃取。将有机相经Na₂SO₄干燥并真空去除溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物5(产率：40％)。LCMS：[M+H]+＝521.0，RT＝1.566min。¹H NMR(401MHz，DMSO)δ7.64(d，J＝10.8Hz，2H)，7.55-7.41(m，2H)，6.83(d，J＝10.2Hz，1H)，6.30-6.06(m，1H)，5.74(dd，J＝10.4，2.0Hz，1H)，4.65(d，J＝31.4Hz，1H)，4.47-4.18(m，2H)，4.03(dd，J＝27.6，13.3Hz，3H)，3.68-3.41(m，2H)，3.27-3.07(m，2H)，3.06-2.87(m，1H)，1.26(dd，J＝12.9，6.2Hz，3H)。

使用相应的硼酸进行铃木反应并使用酸(酰基氯或酸酐)进行酰胺形成，来合成不同的烷基中间体。使用上述条件进行其他步骤。

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实例84：7-(9-丙烯酰基-3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

在0℃下在9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(50mg，0.095mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三乙胺(54mg，0.57mmol)和丙烯酰氯(17mg，0.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌两小时。真空去除溶剂以获得残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化以得到呈灰白色固体的所需产物(9.2mg，15％)。

m/z(ESI，+ve)＝579.0(M+H)⁺.

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.95(s，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，6.45-6.41(m，1H)，6.29-6.25(m，1H)，6.03(d，J＝12Hz，1H)，4.60-4.53(m，2H)，4.245-4.23(m，1H)，4.03-3.88(m，3H)，3.65-3.55(m，2H)，3.52-3.47(m，1H)，3.23-3.05(m，3H)，2.73(s，2H)

步骤1：N，N-二溴苯磺酰胺

将苯磺酰胺(100g，0.6362mol)和KOH(103g，1.8357mol)在水(700mL)中的溶液在室温下搅拌30min。滴加溴(91mL，1.7766mol)并将混合物搅拌16小时。将反应物过滤并将固体用水洗涤并减压干燥得到呈黄色固体的N，N-二溴苯磺酰胺(240g)。

步骤2：3，3′-((苯磺酰基)氮烷二基)双(2-溴丙酸)二乙酯

在室温下将丙-2-烯酸乙酯(119.2g，1.19mol)添加到N,N-二溴苯磺酰胺(75g，0.24mol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中。将混合物在45℃下在光照下搅拌4小时。减压去除挥发物并且通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝0-12％)纯化粗物质，以得到呈白色固体的3，3′-((苯磺酰基)氮烷二基)双(2-溴丙酸)二乙酯。

m/z(ESI，+ve)＝515.9/517.9(M+H)⁺。

步骤3：二乙基-1-苄基-4-(苯磺酰基)哌嗪-顺式-2，6-二甲酸酯

向3，3′-((苯磺酰基)氮烷二基)双(2-溴丙酸)二乙酯(50g，0.0970mol)在甲苯(150mL)中的溶液中添加苯甲胺(52g，0.4853mol)。在90℃下搅拌5h后，将混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液得到残余物，将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷，0-20％)纯化，得到呈白色固体的所需产物(26g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.78-7.74(m，2H)，7.65-7.60(m，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.30-7.20(m，5H)，4.03(q，J＝7.2Hz，4H)，3.93(s，2H)，3.42-3.38(m，2H)，3.36-3.31(m，2H)，3.18-3.13(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，6H)。

步骤4：顺式-(1-苄基-4-(苯磺酰基)哌嗪-2,6-二基)二甲醇

在0℃下在氮气氛下向二乙基-1-苄基-4-(苯磺酰基)哌嗪-顺式-2，6-二甲酸酯(20g，0.0434mol)在THF(150mL)中的溶液缓慢添加氢化铝锂(5.8g，0.1528mol)。在25℃下搅拌4h后，将混合物用水(6mL)猝灭并用Na₂CO₃(1L)稀释。用乙酸乙酯(500mL×4)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将残余物减压蒸发干燥，得到呈白色固体的4-(苯磺酰基)-1-苄基-顺式-[2，6-(羟甲基)哌嗪-2-基]甲醇(32.8g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.78-7.75(m，2H)，7.66-7.61(m，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.35-7.22(m，5H)，3.85(s，2H)，3.73-3.66(m，2H)，3.61-3.55(m，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.95-2.90(m，4H)，2.03(m，2H)。

步骤5：1-苄基-顺式-(2，6-双(氯甲基))-4-(苯磺酰基)哌嗪

在0℃下在氮气氛下向顺式-(1-苄基-4-(苯磺酰基)哌嗪-2，6-二基)二甲醇(32.8g，0.0871mol)在DMF(150mL)中的溶液滴加亚硫酰氯(32mL，0.4411)。在室温下搅拌4小时后，在0℃下添加饱和碳酸钠水溶液(900mL)。将混合物用乙酸乙酯(500mL×5)萃取并将合并的有机层用水(500mL×5)、盐水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到呈白色固体的所需最终产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.81-7.78(m，2H)，7.65-7.62(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.35-7.20(m，5H)，3.89(s，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.58-3.54(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.05-3.01(m，2H)，2.67-2.62(m，2H)。

步骤6：9-苄基-7-(苯磺酰基)-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

将1-苄基-顺式-(2,6-双(氯甲基))-4-(苯磺酰基)哌嗪0.01mol)和Na₂S(4.7g，0.06mol)在EtOH(30mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，浓缩并将所得残余物溶于水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗物质通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯：己烷＝0-20％)，得到呈黄色固体的7-(苯磺酰基)-9-苄基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(2.1g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.82-7.79(m，2H)，7.62-7.53(m，3H)，7.29-7.23(m，5H)，3.89(s，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.44-3.39(m，2H)，3.03-2.98(m，4H)，2.30-2.26(m，2H)。

步骤7：叔丁基-9-苄基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯

在-78℃下在氮气氛下向9-苄基-7-(苯磺酰基)-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(500mg，1.3mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加KPPh₂(0.5M，6.6mL，3.3mmol)。将溶液在-78℃下搅拌3小时并用HCl(2M，5.2mL，10.4mmol)猝灭，接着用NaOH(2M，10.5mL，21mmol)猝灭。添加Boc酸酐(728mg，3.34mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应物用水(50mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并浓缩得到残余物，将残余物用制备型薄层色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4，Rf＝0.5)，得到呈黄色固体的叔丁基9-苄基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(270mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38-7.25(m，5H)，4.23-1.18(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.95(s，2H)，3.48-3.32(m，4H)，2.88-2.83(m，2H)，2.31-2.26(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，1.49(s，9H)。

步骤8：叔丁基-9-苄基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯3，3-二氧化物

在0℃下向叔丁基-9-苄基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(1g，3.0mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(1.29g，7.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并用饱和Na₂S₂O₃(50mL)猝灭并用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，得到呈浅黄色固体的叔丁基-9-苄基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯3，3-二氧化物(0.9g，90％)。

m/z(ESI，+ve)＝367.1(M+H)⁺。

步骤9：叔丁基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯3，3-二氧化物

将叔丁基-9-苄基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯3，3-二氧化物(2.5g，0.27mmol)、Pd/Ba₂SO₄(7.78g)和HCl(5滴)在甲醇(30mL)中的溶液在室温下氢化2小时。将混合物过滤并浓缩，通过快速色谱纯化后得到呈白色固体的叔丁基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯3，3-二氧化物(1.3g，72％)。

m/z(ESI，+ve)＝277.1(M+H)⁺。

步骤10：3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷3，3-二氧化物

将叔丁基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯3，3-二氧化物

(1.2g)在二氯甲烷/三氟乙酸(5/1，20mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。将溶液浓缩并通过反相色谱纯化所得残余物，得到呈白色固体的3-硫杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷3，3-二氧化物(620mg)。

m/z(ESI，+ve)＝177.1(M+H)⁺。

步骤11：2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯

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将2-氨基-4-溴苯甲酸(100g，0.4628mol)在亚硫酰氯(400mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(500mL)中并冷却至0℃。添加甲醇(200ml)并将混合物在0℃下搅拌1小时。此后，将反应物用饱和NaHCO₃水溶液(400mL)猝灭并用二氯甲烷(300mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈黄绿色固体的2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(100g，80％)。

m/z(ESI，+ve)＝230.0(M+H)⁺。

步骤12：2-乙酰氨基-4-溴苯甲酸甲酯

在室温下向2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(60g，0.26mol)在乙酸(300mL)中的溶液中添加乙酸酐(26.6g，0.2608mol)。将混合物在100℃下搅拌2小时并冷却至室温。添加水(400mL)并且过滤所得混悬液以提供呈黄色固体的2-乙酰氨基-4-溴苯甲酸甲酯(58g)。

m/z(ESI，+ve)＝272.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.63(s，1H)，8.53(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0，2.0，1H)，3.86(s，3H)，2.15(s，3H)。

步骤13：2-乙酰氨基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯

在室温下向2-乙酰氨基-4-溴苯甲酸甲酯(58g，0.21mol)在DMF(250mL)中的溶液添加N-氯代琥珀酰亚胺(28.48g，0.21mol)。将混合物在85℃下搅拌16小时，用水(250mL)稀释，并用乙酸乙酯(250mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL x 4)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到黄色油状物，将其通过快速色谱，用乙酸乙酯的己烷溶液(50-100％)纯化。将所得物质溶解在DMF(250mL)中并添加N-氯代琥珀酰亚胺(14.2g，0.1067mol)。将混合物在85℃下搅拌3小时并用水(250mL)猝灭。将溶液用乙酸乙酯(250mL x 3)萃取并将合并的有机层用盐水(200mL x 4)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯：己烷＝0-55％)，得到呈黄色固体的2-乙酰氨基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(47g，72％)。

m/z(ESI，+ve)＝305.9(M+H)⁺。

步骤14：2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯

将4-溴-5-氯-2-乙酰氨基苯甲酸甲酯(47g，0.15mol)溶解在HCl的甲醇溶液(5M，500mL)中，并将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应物用水(500mL)稀释并过滤，得到呈白色固体的2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(粗品，39g，90％)。

m/z(ESI，+ve)＝263.9(M+H)⁺。

步骤15：5-氨基-2-氯-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

向2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(39g，0.15mol)在二噁烷/H₂O(240mL)中的混合物中添加(2，4-二氟苯基)硼酸(23.69g，0.15mol)、1，1′-双(联苯基膦)二茂铁二氯化钯(21.95g，0.03mol)和Cs₂CO₃(146.62g，0.45mol)。将混合物在100℃下搅拌10小时，用H₂O(200mL)猝灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗物质，将粗物质通过硅胶色谱纯化，得到呈黄色固体的5-氨基-2-氯-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(27.1g，61％)。

m/z(ESI，+ve)＝298.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.78(s，1H)，7.47-7.36(m，2H)，7.23-7.18(m，1H)，6.85(s，2H)，6.82(s，1H)，3.83(s，3H)。

步骤16：3-氨基-6-氯-2′,4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

向5-氨基-2-氯-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(27.1g，90.9mmol)在AcOH(240mL)中的溶液添加N-碘代琥珀酰胺(22.4g，99.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。减压去除挥发物并将所得残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中并用饱和Na₂S₂O₃水溶液(20mL x 3)、盐水(20mL x 3)洗涤，用Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液浓缩并将粗物质在乙酸乙酯(15mL)中研磨。通过过滤收集固体并干燥，得到呈灰白色固体的3-氨基-6-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(22.1g，57％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.92(s，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.34-7.22(m，2H)，6.92(s，2H)，3.87(s，3H)。

步骤17：3-氨基-6-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸

向3-氨基-6-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(22.1g，52.1mmol)在THF/甲醇/水(75/75/35mL)中的溶液添加NaOH(21g，0.525mol)。将混合物在室温下搅拌16小时。去除有机溶剂并通过添加5M HCl将残余物酸化至pH＝4-5并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈黄色固体的3-氨基-6-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(20g，99％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.92(s，1H)，7.43-7.19(m，5H)。

步骤18：6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

将3-氨基-6-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(20g，48.8mmol)和脲(350g，5.8mol)的混合物在200℃下搅拌2小时。将固体溶于乙酸乙酯(4×500mL)中并用水(500mL)和盐水(300mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，浓缩并将残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)纯化，得到呈白色固体的6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(14g，66％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.77(s，1H)，9.60(s，1H)，8.04(s，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.32-7.22(m，2H)，6.79(s，2H)。

步骤19：6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

在室温下向6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(5g，11.5mmol)、CuI(437mg，2.3mmol)和K₂CO₃(4.8g，34.8mmol)在异丙醇∶乙二醇(100mL∶50mL)中的混合物添加2-巯基乙-1-醇(3mL，38.5mmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物并通过反相色谱纯化残余物，得到呈白色固体的6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(3.2g，72％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，10.33(s，1H)，8.06(s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，5.37(t，J＝4.8Hz，1H)，3.38-3.36(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)。

步骤20：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮

在0℃和氮气氛下向三苯基膦(4.6g，17.7mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加DIAD(3.6g，17.7mmol)并将混合物在0℃下搅拌20分钟。添加6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(3.4g，8.83mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩混合物并将粗物质通过反相色谱纯化，得到呈白色固体的9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(1.6g，49％)。

m/z(ESI，+ve)＝367.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.90(s，1H)，7.86(s，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，3.20-3.10(m，2H)。

步骤21：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(300mg，0.82mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加N，N-二异丙基乙胺(634mg，4.9mmol)和POCl₃(5mL)。将反应混合物在120℃下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩并将残余物重新溶解在二氯乙烷(5mL)中并在0℃下缓慢添加到3-硫杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷3，3-二氧化物(577mg，3.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(634mg，4.9mmol)在二氯乙烷(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并将粗残余物通过制备型薄层色谱纯化，得到呈黄色固体的9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(150mg，34％)。

m/z(ESI，+ve)＝525.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.76-8.71(m，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，4.53-4.40(m，1H)，4.26-4.21(m，1H)，4.18-4.05(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.62-3.48(m，5H)，3.24-3.08(m，4H)，3.00-2.85(m，1H)。

实例100：7-(4-丙烯酰基-6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中10-(2，4-二氟苯基)-7-(6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝613.0(M+H)⁺。

步骤1：3-氨基-2′,4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

将2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(11g，0.0478mol)(2,4-二氟苯基)硼酸(8.3g，0.052mol)、1，1′-双(联苯基膦)二茂铁二氯化钯(7.0g，0.0095mol)和Cs₂CO₃(46.7g，0.1434mol)在二噁烷∶H₂O(4∶1，220mL)中的溶液在100℃下搅拌16小时。将反应物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并并用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈浅黄色固体的3-氨基-2′,4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(11g，86％)。

m/z(ESI，+ve)＝264.1(M+H)⁺。

步骤2：5-氨基-2′,4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

将3-氨基-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(11.7g，0.044mol)和N-碘代琥珀酰亚胺(10g，0.044mmol)在DMF(100mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将溶液用水(500mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，得到呈黄色固体的5-氨基-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(15.4g，89％)。

m/z(ESI，+ve)＝390.0(M+H)⁺。

步骤3：5-乙酰氨基-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

向2-氨基-4-(2，4-二氟苯基)-5-碘苯甲酸甲酯(22g，0.0565mol)在AcOH(40mL)中的溶液中添加乙酸酐(5.77g，0.0565mol)，将混合物在100℃下搅拌2h。将混合物用水(1000mL)猝灭并过滤，收集滤饼并减压干燥以得到呈白色固体的5-乙酰氨基-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(5.26g，70％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.36(s，1H)，8.19(s，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，3.93(s，3H)，2.18(s，3H)。

步骤4：5-乙酰氨基-2′，4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

将4-(2，4-二氟苯基)-2-乙酰氨基-5-碘苯甲酸甲酯(8.7mg，20.2mmol)、碘化铜(I)(5.4g，28.4mmol)和四丁基碘化铵(3.7g，10.0mmol)在HMPA(60mL)中的溶液在90℃下搅拌20分钟。添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(29g，151.0mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌16小时。将溶液冷却至室温，用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取并将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩以得到残余物，将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯∶己烷＝0-25％)纯化。分离呈黄色固体的5-乙酰氨基-2′，4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸酯，产率为70％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，8.33(s，1H)，8.26(s，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，3.93(s，3H)，2.18(s，3H)。

步骤5：5-氨基-2′,4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

将5-乙酰氨基-2′,4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(5.26g，14.1mmol)在HCl的甲醇溶液(100mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时并浓缩以得到残余物，将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中并用水(2×100mL)洗涤。将有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈褐色油状物的5-氨基-2′，4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(5.2g)。

m/z(ESI，+ve)＝332.0(M+H)⁺。

步骤6：3-氨基-2′，4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

向5-氨基-2′,4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(5.3g，16mmol)在AcOH(35mL)中的溶液添加N-碘代琥珀酰胺(3.4g，15mmol)并在25℃下搅拌16h。将溶液浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯(400mL)中并用Na₂S₂O₃/NaHCO₃(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩以得到呈黄色固体的3-氨基-2′,4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(5g)。

m/z(ESI，+ve)＝457.9(M+H)⁺。

步骤7：3-氨基-2′,4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸

向3-氨基-2′,4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(10g，21.8mmol)在THF(24mL)、甲醇(16mL)和水(16mL)中的混合物添加NaOH(8.72g，218mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物，得到残余物。将1M HCl添加到该粗物质上并用EtOAc(20mL×3)将pH调节到5-6。将有机相合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈粉红色固体的3-氨基-2′，4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(9g，89％)。

m/z(ESI，+ve)＝442.94(M+H)⁺。

步骤8：7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

将3-氨基-2′,4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(13g，29.34mmol)添加到脲(105.64g，1760.4mmol)中。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将混合物冷却至100℃，添加水(500mL)并搅拌30min，过滤并将滤饼用EtOAc(1400mL)洗涤。收集滤液并减压浓缩得到固体，用甲醇(100mL)洗涤固体，得到呈黄色固体的7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5.8g，42％)。

m/z(ESI，+ve)＝467.94(M+H)⁺。

步骤9：7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

向7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(5.8g，0.0124mol)、碘化亚铜(470mg，0.0024mol)和碳酸钾(5.14g，00.0372mol)在异丙醇(30ml)和乙二醇(60ml)中的溶液中添加2-巯基乙-1-醇(2.91g，0.0372mol)。将反应混合物在85℃下搅拌36小时。减压浓缩混合物，并将粗物质通过反向色谱(相A：水(0.1％TFA)，相B：CAN，0～41％)纯化，得到呈白色固体的7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮(2.1g，39％)。

m/z(ESI，+ve)＝418.04(M+H)⁺。

步骤10：10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮

向冷却至0℃的三苯基膦(1.69g，6.4mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(1.30g，6.4mmol)并搅拌30分钟。添加7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.8g，6.4mmol)并在0℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩并将残余物通过反相色谱(相A：水(0.1％TFA)，相B：ACN；0～50％)纯化，得到呈白色固体的10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(1.4g，77％)。

m/z(ESI，+ve)＝400.03(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，8.10(s，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.29-7.18(m，1H)，4.34-4.32(m，1H)，4.16-4.07(m，1H)，3.23-3.10(m，2H)。

步骤11：吡嗪-2，3-二甲酸二乙酯

在0℃下向吡嗪-2，3-二甲酸(15g，0.03mol)在EtOH(100mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(10mL)。将混合物在80℃下搅拌2h。去除溶剂得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，以得到呈浅黄色油状物的吡嗪-2，3-二甲酸二乙酯(18.5g，92％)。

m/z(ESI，+ve)＝225.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.96(s，2H)，4.40(d，J＝8.0Hz，4H)，1.33(t，J＝8.0Hz，6H)。

步骤12：syn-(二乙基-哌嗪-2，3-二甲酸酯)

将吡嗪-2，3-二甲酸二乙酯(13.8g，0.062mol)和10％钯碳(2.4g)在EtOH(50ml)中的混合物在50psi的氢气下搅拌20h。将混悬液通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用EtOH洗涤。减压浓缩滤液，得到呈褐色油状物的(2S，3R)-哌嗪-2，3-二甲酸二乙酯(13.8g，97％)。

m/z(ESI，+ve)＝231.2(M+H)⁺。

步骤13：二乙基-1，4-二苄基哌嗪-顺式-2，3-二甲酸酯

向顺式-(二乙基-哌嗪-2，3-二甲酸酯)(13.8g，0.06mol)在ACN(60mL)中的溶液中添加(溴甲基)苯(20.5g，0.12mol)和碳酸钾(24.9g，0.18mol)。将混合物在室温下搅拌16h。去除溶剂，将残余物混悬在H₂O(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，得到呈浅黄色油状物的所需产物(14.8g，56％)。

m/z(ESI，+ve)＝411.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.34-7.23(m，10H)，4.21-4.00(m，4H)，3.83-3.78(m，2H)，3.49(s，2H)，3.44-3.41(m，2H)，3.00-2.98(m，2H)，2.27-2.23(m，2H)，1.19(t，J＝8.0Hz，6H)。

步骤14：(1，4-二苄基哌嗪-顺式-2，3-二基)二甲醇

在0℃下向二乙基-1，4-二苄基哌嗪-顺式-2，3-二甲酸酯(14.8g，0.036mol)在THF(100mL)中的溶液中添加LiAlH₄(2.73g，0.072mmol)。将混合物在室温下搅拌5h，然后用10％NaOH猝灭并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈黄色固体的(1，4-二苄基哌嗪-顺式-2,3-二基)二甲醇)(11.5g，97％)。

m/z(ESI，+ve)＝327.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.32-7.26(m，8H)，7.31-7.19(m，2H)，4.69(t，J＝4.0Hz，2H)，3.96-3.92(m，2H)，3.81-3.76(m，2H)，3.66-3.63(m，2H)，3.44-3.41(m，2H)，2.74-2.73(m，2H)，2.55-2.51(m，2H)，2.23-2.18(m，2H)。

步骤15：1,4-二苄基哌嗪-顺式-2，3-二基-双(亚甲基)二甲磺酸酯

在0℃下向(1，4-二苄基哌嗪-顺式-2，3-二基)二甲醇(3.26g，10mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液添加Et₃N(3.03g，30mmol)，接着添加MsCl(2.85g，25mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。完成后，用盐水(20mL)洗涤混合物三次。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩以得到1，4-二苄基哌嗪-顺式-2，3-二基-双(亚甲基)二甲磺酸酯(3.6g，75％)，其直接用于下一步。

步骤16：1,4-二苄基-顺式-八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪

向1，4-二苄基哌嗪-顺式-2，3-二基-双(亚甲基)二甲磺酸酯

(3.6g，7.5mmol)在EtOH(30mL)中的溶液添加Na₂S(2.9g，37.5mmol)。将混合物在80℃下加热16小时，冷却至室温并浓缩。将残余物用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩以得到残余物，将残余物通过柱色谱纯化，得到呈浅黄色油状物的所需产物(1.8g，75％)。

m/z(ESI，+ve)＝325.0(M+H)⁺。

步骤17：顺式-八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪

向1,4-二苄基-顺式-八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪(1g，3.1mmol)在二氯乙烷(10mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(4.43g，31mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，冷却至室温并浓缩。将残余物溶解在甲醇(10ml)中并在80℃下搅拌4小时。过滤所得混悬液并将滤饼用甲醇洗涤并干燥，得到呈白色固体的所需产物(0.44g，92％)。

m/z(ESI，+ve)＝145.2(M+H)⁺。

步骤18：二苄基-顺式-六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1，4-二甲酸酯

在0℃下向顺式-八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪(440mg，3.05mmol)在二噁烷/水(20mL)中的溶液，添加氯甲酸苄酯(1.1g，6.71mmol)和NaHCO₃(366mg，9.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。去除溶剂，添加H₂O(20mL)并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，得到呈无色油状物的二苄基-顺式-六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1，4-二甲酸酯(870mg，69％)。

m/z(ESI，+ve)＝413.2(M+H)⁺。

步骤19：二苄基-顺式-六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1,4-二甲酸酯6，6-二氧化物

在0℃下向二苄基-顺式-六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1，4-二甲酸酯(840mg，2.04mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加3-氯过氧苯甲酸(880mg，5.1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应物用H₂O(20mL)猝灭并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，得到呈白色固体的二苄基-顺式-六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1,4-二甲酸酯6，6-二氧化物(920mg，91％)。

m/z(ESI，+ve)＝467.1(M+Na)⁺。

步骤20：顺式-八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物

向二苄基顺式-六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1，4-二甲酸酯6，6-二氧化物(760mg，1.71mmol)在乙酸(20ml)中的溶液添加氢溴酸(6ml)。将反应混合物在50℃下搅拌20小时。过滤混悬液，用乙酸乙酯洗涤固体并干燥，得到呈白色固体的顺式-八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物(340mg，74％)。

m/z(ESI，+ve)＝177.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，D₂O)δ4.43(d，J＝5.0Hz，2H)，3.70-3.66(m，4H)，3.38-3.28(m，4H)。

步骤21：10-(2，4-二氟苯基)-7-(6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(70mg，0.05mmol)在甲苯(1mL)中的溶液添加N，N-二异丙基乙胺(135mg，1.0mmol)和POCl₃(1mL)。将反应混合物在120℃下搅拌1.5小时，冷却至室温并浓缩得到残余物，将残余物溶解在二氯乙烷(1mL)中并添加到八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物(118mg，0.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(135mg，1.0mmol)在二氯乙烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并通过硅胶色谱纯化所得固体，得到呈黄色固体的10-(2，4-二氟苯基)-7-(6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(50mg，51％)。

m/z(ESI，+ve)＝559.1(M+H)⁺。

实例101：7-(9-丙烯酰基-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为23％，其中10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H一[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝577.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.91(s，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.14-7.09(m，2H)，6.96-6.89(m，1H)，6.37(d，J＝20.0Hz，1H)，5.88(d，J＝12.0Hz，1H)，5.28(m，1H)，4.95(m，1H)，4.52-4.28(m，3H)，4.22-4.20(m，1H)，3.48-3.36(m，2H)，3.20-3.18(m，2H)，2.85-2.78(m，2H)，2.63-2.52(m，2H)。

步骤1：(2E,2′E)-双(丁-2-烯酸)二乙酯4，4′-((4-甲氧基苄基)氮烷二酯)

在室温下向(4-甲氧基苯基)甲胺(25g，182.2mmol，1.0eq)在乙醇(400mL)中的溶液滴加DIPEA(70.6g，546.6mmol，3.0eq)和4-溴巴豆酸乙酯(86.6g，401.1mmol，2.2eq)。将所得混合物在40℃下加热16小时并减压去除乙醇。添加水(400ml)并用乙酸乙酯(200ml x3)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(400ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液浓缩得到残余物，将残余物通过快速色谱，用己烷/乙酸乙酯＝10/1纯化以得到呈黄色油状物的(2E,2′E)-双(丁-2-烯酸)二乙酯4，4′-((4-甲氧基苄基)氮烷二酯)(56.8g，86％)。

m/z(ESI，+ve)＝362.2。

步骤2：顺式-2,2′-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-2,6-二基)二乙酸二乙酯

向(2E,2′E)-双(丁-2-烯酸)二乙酯4，4′-((4-甲氧基苄基)氮烷二酯)(15g，41.53mmol，1.0eq)在乙醇(55mL)中的溶液添加氨水(25ml)。将所得混合物在密封烧瓶中在80℃下搅拌7小时。减压去除挥发物，添加水(30ml)并用EtOAc(30ml x 3)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(40ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液并将所得残余物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈无色油状物的所需化合物(10.9g，69％)。

m/z(ESI，+ve)＝379.2

步骤3：顺式-2,2′-(哌嗪-2，6-二基)二乙酸二乙酯

向顺式-2，2′-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-2，6-二基)二乙酸二乙酯(10g，26.44mmol，1.0eq)在TFA(50mL)中的溶液添加苯甲醚(3ml)。将所得混合物在90℃下搅拌24小时并浓缩。将残余物通过快速色谱，用甲醇/二氯甲烷(1/20)纯化，得到呈灰色固体的顺式-2，2′-(哌嗪-2,6-二基)二乙酸二乙酯(5.4g)。

m/z(ESI，+ve)＝259.2

步骤4：二叔丁基-顺式-(2，6-双(2-乙氧基-2-氧代乙基))哌嗪-1，4-二甲酸酯

向顺式-2,2′-(哌嗪-2，6-二基)二乙酸二乙酯(10g，39.1mmol，1.0eq)在二氯甲烷(80mL)中的溶液添加Et₃N(23.7g，234.7mmol，6.0eq)和Boc酸酐(25.6g，117.3mmol，3.0eq)。4小时后，添加水(100ml)并用二氯甲烷(50ml x 3)萃取混合物。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经Na₂SO4干燥并过滤。浓缩滤液得到残余物，将残余物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1～1/1)纯化以得到呈白色固体的二叔丁基-顺式-(2，6-双(2-乙氧基-2-氧代乙基))哌嗪-1,4-二甲酸酯(9.86g，55％)。

步骤5：3，9-6-乙基-7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，6，9-三甲酸二叔丁酯

向二叔丁基-顺式-(2,6-双(2-乙氧基-2-氧代乙基))哌嗪-1，4-二甲酸酯(4.7g，10.26mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液添加叔丁醇钾(4.03g，35.89mmol，3.5eq)，并将所得混合物在40℃下搅拌3小时。浓缩反应混合物并添加水(30ml)，接着用乙酸乙酯(10mlx 3)萃取。将有机层合并，用盐水(20ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液得到粗物质，将粗物质通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化以得到呈白色固体的3,9-6-乙基-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，6，9-三甲酸二叔丁酯(2.24g，53％)。

m/z(ESI，+ve)＝257.2

步骤6：3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮

将3,9-6-乙基-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3，6，9-三甲酸二叔丁酯(2.0g，4.85mmol，1.0当量)在浓HCl(15ml)中的溶液在100℃下搅拌48小时。将pH调节到8并减压去除挥发物。将所得粗物质(550mg，81％)用于下一步，无需进一步纯化。

m/z(ESI，+ve)＝141.2

步骤7：10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(100mg，0.25mmol)在甲苯(1mL)中的溶液添加N,N-二异丙基乙胺(386mg，3mmol)和POCl₃(1mL)。将反应混合物在120℃下搅拌1.5小时并浓缩。将残余物溶解在二氯乙烷(1mL)中并在0℃下添加到3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮(210mg，1.5mmol)和NaHCO₃(837mg，9.97mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时并且浓缩以得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，得到呈褐色固体的10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(50mg，34％)。

m/z(ESI，+ve)＝523.1(M+H)⁺。

实例102：8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为21％，其中10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝517.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.64(d，J＝12.0Hz，1H)，7.51-7.39(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，6.85-6.81(m，1H)，6.20-6.16(m，1H)，5.74(d，J＝12.0Hz，1H)，4.71-4.32(m，4H)，4.26-3.89(m，3H)，3.57(s，1H)，3.25-2.86(m，3H)，2.05-2.01(m，2H)，1.27-1.23(m，3H)。

步骤1：6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-((3-羟丙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

向6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-1，3-二氢喹唑啉-2，4-二酮(1g，2.3mmol)、碳酸钾(0.95g，6.9mmol)、碘化铜(I)(0.09g，0.4mmol)在异丙醇∶乙二醇＝2∶1(18mL)中的混合物，添加3-硫烷基丙-1-醇(0.64g，6.9mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时并浓缩，得到残余物，将残余物溶于水(10mL)中并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到黄色固体，使其在C18柱上使用乙腈：水(0～100％)作为流动相进行色谱。分离到呈白色固体的6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-[(3-羟丙基)硫烷基]-1，3-二氢喹唑啉-2，4-二酮(800mg，65％)。

m/z(ESI，+ve)＝399.0(M+H)⁺。

步骤2：10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮

在0℃下向PPh₃(740mg，2.82mmol)在THF(10mL)中的溶液添加DIAD(570.4mg，2.82mmol)在THF(3mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌20分钟并在0℃下添加6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-[(3-羟丙基)硫烷基]-1，3-二氢喹唑啉-2，4-二酮(750mg，1.88mmol)的THF(17mL)溶液。使反应物在3小时内达到室温。减压去除挥发物并将所得粗物质在C18柱上通过柱色谱，用乙腈：水(0-100％)作为流动相纯化，得到呈黄绿色固体的10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮(250mg，35％)。

m/z(ESI，+ve)＝381.0(M+H)⁺。

步骤3：(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下向10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮(250mg，0.65mmol)在甲苯(8mL)中的混合物添加DIPEA(850mg，6.57mmol)和三氯氧磷(8mL)。将混合物在120℃下搅拌1.5小时并浓缩。将残余物溶解在二氯乙烷(4mL)中，并在0℃下将溶液添加到甲酸叔丁酯(3S)-3-甲基哌嗪-1-酯(397mg，1.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(850mg，6.57mmol)在二氯乙烷(7mL)中的混合物中。使混合物在2天内达到室温，然后减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0-30％)纯化，得到呈黄色油状物的(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(175mg，35％)。

m/z(ESI，+ve)＝563.2(M+H)⁺。

步骤4：10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

将(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.31mmol)和TFA(2mL)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩以得到产物，其无需进一步纯化即用于下一步。

m/z(ESI，+ve)＝463.1(M+H)⁺。

实例103：7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-甲氧基-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为34％，其中10-(2，4-二氟苯基)-9-甲氧基-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝499.1(M+H)⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.60-7.30(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.88-6.77(m，1H)，6.20-6.16(m，1H)，5.76-5.72(m，1H)，4.68-4.62(m，1H)，4.50-4.06(m，4H)，4.02-3.90(m，1H)，3.76(s，3H)，3.57-3.42(m，2H)，3.17-2.96(m，3H)，1.33-1.27(m，3H)。

步骤1：(3S)-4-(9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(2g，0.0048mol)和DIPEA(7.4g，57.6mmol)在甲苯(10mL)中的溶液，添加POCl₃(10mL)并将混合物在120℃下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，将残余物溶解在二氯乙烷(20mL)中并添加到先前冷却到0℃的(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.9g，14.4mmol)和DIPEA(7.4g，57.6mmol)在二氯乙烷(10mL)中的溶液中。移除冷却浴并将反应混合物在室温下再搅拌一小时。减压消除挥发物得到残余物，将残余物通过快速色谱纯化，得到呈黄色固体的(3S)-4-(9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g，83％)。

m/z(ESI，+ve)＝593.0(M+H)⁺。

步骤2：(3S)-4-(10-(2，4-二氟苯基)-9-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(3S)-4-(9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900mg，1.5mmol)、二乙酸钯(34mg，0.15mmol)、t-BuXphos(128mg，0.3mmol)和Cs₂CO₃(733mg，2.25mmol)在甲苯(15mL)和甲醇(15mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并滤出固体。减压浓缩滤液得到残余物，将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈黄色固体的(3S)-4-(10-(2，4-二氟苯基)-9-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，18％)。

m/z(ESI，+ve)＝545.2(M+H)⁺。

步骤3：10-(2，4-二氟苯基)-9-甲氧基-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S)-4-(10-(2，4-二氟苯基)-9-甲氧基-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.37mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加ZnBr₂(825mg，3.67mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，用水(10mL)猝灭并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。将有机层合并，用水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的10-(2，4-二氟苯基)-9-甲氧基-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(160mg，73％)。

m/z(ESI，+ve)＝445(M+H)⁺。

实例104：2-((2S)-4-丙烯酰基-1-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-2-基)乙腈

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为45％，其中2-((2S)-1-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-2-基)乙腈代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝528.0(M+H)⁺。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.77-7.76(m，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.14-7.11(m，2H)，6.84-6.76(m，1H)，6.29(d，J＝16.0Hz，1H)，5.82(d，J＝12.0Hz，1H)，5.20-5.10(m，1H)，4.61-4.14(m，5H)，3.89-3.73(m，1H)，3.50-3.40(m，2H)，3.25-2.89(m，4H)。

(3S)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(700mg，1.9mmol)和DIPEA(2.94g，22.8mmol)在甲苯(10mL)中的混合物，添加POCl₃(10mL)。将反应混合物在120℃下搅拌1.5h。减压除去溶剂，得到残余物，将残余物溶于二氯乙烷(20mL)中，并添加到(3S)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1293mg，5.72mmol)和DIEA(2941mg，22.8mmol)在DCE(20mL)中的混合物中。将所得反应混合物在60℃下搅拌16小时并减压浓缩。通过制备型TLC(乙酸乙酯/己烷＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的(3S)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(380mg，30％)。

m/z(ESI，+ve)＝574.1(M+H)⁺。

步骤2：2-((2S)-1-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-2-基)乙腈

向(3S)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.61mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液添加ZnBr₂(1369mg，6.1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，用水(10mL)猝灭并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。将有机层合并，用水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈黄色固体的2-((2S)-1-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-2-基)乙腈(250mg，78％)。

m/z(ESI，+ve)＝474.1(M+H)⁺。

实例114：7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-乙基-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为30％，其中10-(2，4-二氟苯基)-9-乙基-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3一硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7一基)-2，3一二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝497.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.49(d，J＝4.0Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.14-7.09(m，2H)，6.88-6.76(m，1H)，6.28(dd，J＝16.0Hz，8.0Hz，1H)，5.80(d，J＝12.0Hz，1H)，4.79-4.54(m，1H)，4.41-4.38(m，2H)，4.23-4.15(m，2H)，4.04-3.99(m，1H)，3.70-3.45(m，2H)，3.18-3.08(m，3H)，2.46-2.34(m，2H)，1.42(dd，J＝16.0Hz，8.0Hz，3H)，1.12-1.04(m，3H)。

步骤1：(3S)-4-(10-(2，4-二氟苯基)-9-乙基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在-78℃下向(3S)-4-(9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.84mmol)的溶液添加Pd(dppf)Cl₂(123mg，0.17mmol)和二乙基锌(1M，8.4mL)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，用水(20mL)猝灭并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到呈黄色固体的(3S)-4-(10-(2，4-二氟苯基)-9-乙基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，87％)。

m/z(ESI，+ve)＝543.2(M+H)⁺。

步骤2：10-(2，4-二氟苯基)-9-乙基-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

在0℃下向(3S)-4-(10-(2，4-二氟苯基)-9-乙基-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.74mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液添加三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并真空浓缩，得到呈黄色固体的10-(2，4-二氟苯基)-9-乙基-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(300mg，91％)。

m/z(ESI，+ve)＝443.1(M+H)⁺。

实例115：7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-甲基-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

/>

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为25％，其中(3S)-4-(10-(2，4-二氟苯基)-9-甲基-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝483.1(M+H)⁺。

步骤1：(3S)-4-(10-(2，4-二氟苯基)-9-甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将2，4，6-三甲基-1，3，5,2，4，6-三氧杂三硼烷(175mg，1.39mmol)添加到(3S)-4-(9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(550mg，0.93mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(136mg，0.19mmol)和碳酸铯(910mg，2.8mmol)在二噁烷/H₂O(5/1，60mL)中的混合物中。通过LCMS完成反应后，减压去除挥发物以得到残余物，将残余物通过快速色谱纯化，得到呈黄色固体的(3S)-4-(10-(2，4-二氟苯基)-9-甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(390mg，75％)。

m/z(ESI，+ve)＝529.2(M+H)⁺。

步骤2：10-(2，4-二氟苯基)-9-甲基-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

在0℃下向(3S)-4-(10-(2，4-二氟苯基)-9-甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(390mg，0.73mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并浓缩，得到呈黄色固体的10-(2，4-二氟苯基)-9-甲基-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(300mg，95％)。

m/z(ESI，+ve)＝429.1(M+H)⁺。

实例116：7-(6-丙烯酰基-1-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈白色固体的标题化合物，产率为50％，其中9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(1-氧代-2，6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝558.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.84(d，J＝4.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.51-7.37(m，2H)，7.31-7.24(m，1H)，6.76-6.70(m，1H)，6.13(d，J＝16.0Hz，1H)，5.74(d，J＝12.0Hz，1H)，4.46(m，0.5H)，4.26(m，0.5H)，4.07-3.81(m，7H)，3.34-3.30(m，1H)，3.28-3.19(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.35-2.33(m，1H)，2.20(m，1H)。

步骤1：4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸

在0℃下，向哌嗪-2-甲酸(20g，153.7mmol)在二噁烷/水(1/1，400mL)中的溶液添加NaHCO₃(19.37g，230.5mmol)，接着添加Boc-酸酐(42.3mL，184.47mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。减压浓缩混合物并将粗品直接用于下一步。

m/z(ESI，+ve)＝175.1(M+H)⁺。

步骤2：1-((苄氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸

在0℃下向4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸(35g，0.152mol)在二噁烷：水(1∶1，500mL)中的溶液添加NaHCO₃(25.56g，0.304mol)，接着添加Cbz-Cl(31g，0.182mol)。使混合物升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)稀释，用1N HCl酸化并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，以得到呈浓稠浆状物的1-((苄氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸。

m/z(ESI，+ve)＝265.1(M+H)⁺。

步骤3：哌嗪-1,2，4-三甲酸1-苄酯4-(叔丁酯)2-甲酯

向1-((苄氧基)羰基)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸(46g，0.126mol)在DMF(460mL)中的溶液中添加K₂CO₃(21g，0.151mmol)和MeI(12mL，0.189mol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水稀释并用Et₂O(300mL x 2)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈白色固体的哌嗪-1，2，4-三甲酸1-苄酯4-(叔丁酯)2-甲酯(25g，52％)。

m/z(ESI，+ve)＝279.1(M-100)。

步骤4：2-(氰基甲基)哌嗪-1,2，4-三甲酸1-苄酯4-(叔丁酯)2-甲酯

在-78℃下，向哌嗪-1,2，4-三甲酸1-苄酯4-(叔丁酯)2-甲酯(5g，13.22mmol)在THF(50mL)中的溶液添加LiHMDS(1M于THF中)(15mL，0.151mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并添加溴乙腈(1.4mL，19.84mol)并继续再搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭并用EtOAc(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈浓稠浆状物的2-(氰基甲基)哌嗪-1，2，4-三甲酸1-苄酯4-(叔丁酯)2-甲酯(1.5g，27％)。

m/z(ESI，+ve)＝362.1(M-55)。

步骤5：1-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-6,9-二甲酸6-苄酯9-(叔丁酯)

将2-(氰基甲基)哌嗪-1,2，4-三甲酸1-苄酯4-(叔丁酯)2-甲酯(1.5g，3.59mmol)和雷尼镍在甲醇(20mL)中的溶液氢化16小时。原料消耗后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，并将残余物通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈白色固体的1-氧代-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(0.6g，67％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.00-6.77(m，1H)，3.90-3.74(m，2H)，3.39-3.33(m，2H)，2.97-2.79(m，4H)，2.36-2.25(m，2H)，2.06-2.01(m，1H)，1.44(s，9H)。

步骤6：1-氧代-2,6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-甲酸苄酯

向1-氧代-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(0.6g，2.4mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，添加HCl/二噁烷(4M)(2.4mL，9.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。在原料消耗之后，减压浓缩反应混合物，得到呈白色固体的2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸-1-酮(370mg，98％)。

m/z(ESI，+ve)＝156.1(M+H)⁺。

步骤7：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(1-氧代-2，6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(250mg，0.68mmol)、碳酸钾(281mg，2.0mmol)和对甲苯磺酰氯(266mg，1.4mmol)在乙腈(15mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。添加第二批K₂CO₃(281mg，1.4mmol)，接着添加2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸-1-酮(217mg，1.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。原料消耗后，减压浓缩反应混合物得到残余物，将残余物通过反相柱色谱(0.5％TFA的水溶液/乙腈＝3/1)纯化，得到呈白色固体的9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(1-氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(150mg，44％)。

m/z(ESI，+ve)＝504.0(M+H)⁺。

实例117：2-((2R)-4-丙烯酰基-1-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-2-基)乙腈

类似于实例84制备呈白色固体的标题化合物，产率为13％，其中2-((2R)-1-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-2-基)乙腈代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝528.0(M+H)⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.35(m，2H)，7.33-7.24(m，1H)，6.88-6.72(m，1H)，6.18(d，J＝16.0Hz，1H)，5.76(d，J＝8.0Hz，1H)，5.16-4.97(m，1H)，4.53-3.51(m，7H)，3.19-2.77(m，5H)。

步骤1：(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1，4-二甲酸1-苄酯4-(叔丁基酯)

向(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5g，23mmol)在乙酸乙酯(90mL)中的溶液添加NaHCO₃(5.8g，69mmol)、H₂O(45mL)和CbzCl(5.1g，30mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h。将有机层用H₂O(30mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到呈黄色油状物的甲酸叔丁酯(3S)-4-{3-[(甲酰氧基)甲基]苯基}-3-(羟甲基)哌嗪-1-酯(6g，70％)。

m/z(ESI，+ve)＝373.1(M+Na)⁺。

步骤2：(S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1，4-二甲酸1-苄酯4-(叔丁基酯)

向(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1，4-二甲酸1-苄酯4-(叔丁基酯)(11.6g，33mmol)在2-甲基四氢呋喃(140mL)中的溶液添加三乙胺(10.0g，99mmol)和甲磺酰氯(4.43g，38.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加乙酸乙酯并将混合物用H₂O(80mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状物的(S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯4-(叔丁基酯)(14.5g，97％)。

m/z(ESI，+ve)＝451.1(M+Na)⁺。

步骤3：(R)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯4-(叔丁基酯)

向(S)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯4-(叔丁基酯)(14.6g，34mmol)在二甲基乙酰胺(80mL)中的溶液添加氰化钠(6.7g，136mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌15小时。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用H₂O(100mLx2)洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到呈黄色油状物的(R)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸1-苄酯4-(叔丁基酯)(9g，73％)。

m/z(ESI，+ve)＝382.1(M+Na)⁺。

步骤4：(R)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(R)-2-(氰基甲基)哌嗪-1，4-二甲酸1-苄酯4-(叔丁基酯)(4.5g，12.5mmol)、氨水(6mL)和10％钯碳(500mg)在甲醇(60mL)中的溶液在室温下氢化1小时。将反应物通过硅藻土过滤并浓缩，得到呈白色固体的(R)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.8g，94％)。

m/z(ESI，+ve)＝451.3(2M+H)⁺。

步骤5：(3R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(400mg，1.09mmol)、甲酸叔丁酯(3R)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-酯(370.0mg，1.63mmol)和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐(609.7mg，1.30mmol)在乙腈(12mL)中的溶液添加DBU(248.9mg，1.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并将粗产物通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化，得到呈黄色固体的(3R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，43％)。

m/z(ESI，+ve)＝574.1(M+H)⁺。

步骤6：2-((2R)-1-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-2-基)乙腈

在0℃下向(3R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.26mmol)在HCl-二噁烷(4M)中的溶液搅拌30分钟。浓缩所得混合物，得到呈黄色固体的2-((2R)-1-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-2-基)乙腈(150mg，72.8％)。

m/z(ESI，+ve)＝474.1(M+H)⁺。

实例118：7-(4-丙烯酰基-6-(甲基磺酰基)八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈淡黄色固体的标题化合物，产率为11％，其中9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(6-(甲基磺酰基)八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝608.1(M+H)⁺。

1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.84-7.82(m，1H)，7.34-7.26(m，1H)，7.19-7.08(m，2H)，6.86-6.73(m，1H)，6.31(d，J＝16Hz，1H)，5.83(d，J＝12Hz，1H)，5.15-5.04(m，1H)，4.65-4.59(m，1H)，4.42-4.35(m，1H)，4.23-4.03(m，2H)，3.96-3.92(m，1H)，3.85-3.77(m，3H)，3.75-3.60(m，2H)，3.24-3.11(m，3H)，2.96-2.91(m，3H)。

步骤1：1，4-二苄基-6-(2，4-二甲氧基苄基)-顺式-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪

向4-(4-(3-氯-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)-5-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(3g，6.1mmol)在甲苯(20mL)中的溶液添加(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(3.1g，18.4mmol)。将混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物用水猝灭，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在C18柱上纯化，得到呈白色固体的1，4-二苄基-6-(2，4-二甲氧基苄基)-顺式-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪(800mg，25％)。

m/z(ESI，+ve)＝458.2(M+H)⁺。

步骤2：1，4-二苄基-顺式-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪

将1，4-二苄基-6-(2，4-二甲氧基苄基)-顺式-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪(800mg，1.8mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液在50℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到呈黄色固体的1，4-二苄基-顺式-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪(500mg，90％)。

m/z(ESI，+ve)＝308.2(M+H)⁺。

步骤3：1，4-二苄基-6-(甲基磺酰基)八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪

在0℃下向1，4-二苄基-顺式-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪(500mg，1.6mmol)和三乙胺(822mg，8.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加甲磺酰氯(916mg，8mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h并用H₂O(50mL x 3)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过C18柱纯化，得到呈白色固体的1，4-二苄基-6-(甲基磺酰基)八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪(350mg，50％)。

m/z(ESI，+ve)＝386.2(M+H)⁺

步骤4：6-(甲基磺酰基)-顺式-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪

将1，4-二苄基-6-(甲基磺酰基)八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪(350mg，0.907mmol)、氨水(0.1mL)和10％钯碳(180mg)在甲醇(5mL)中的溶液在室温下氢化16小时。将混合物过滤并浓缩，得到呈无色油状物的6-(甲基磺酰基)-顺式-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪(250mg)。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ4.11-4.09(m，1H)，3.66-3.03(m，1H)，3.59-3.53(m，1H)，3.11-3.03(m，4H)，3.01-2.96(m，4H)，2.78-2.75(m，2H)。

步骤5：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(6-(甲基磺酰基)-顺式-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-1-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

/>

在室温下将苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐(459mg，1.64mmol)和DBU(187mg，1.23mmol)添加到9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(300mg，0.82mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中。20分钟后，添加6-(甲基磺酰基)八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪(337mg，1.64mmol)并将反应混合物在室温下再搅拌16小时。减压浓缩反应混合物得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，得到呈黄色固体的9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(6-(甲基磺酰基)-顺式-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(55mg，9％)。

m/z(ESI，+ve)＝554.1(M+H)⁺。

实例128：7-(5-丙烯酰基-1-氧代-2,5，8-三氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈白色固体的标题化合物，产率为17％，其中9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(1-氧代-2，5，8-三氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝544

1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，7.83(s，1H)，7.51-7.37(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)，6.77-6.70(m，1H)，6.19(d，J＝16Hz)，5.80(d，J＝12Hz)，4.47-4.01(m，7H)，3.55-3.52(m，1H)，3.29-3.04(m，4H)

步骤1：1,4-二苄基哌嗪-2-甲酸乙酯

将2，3-二溴丙酸乙酯(25.7g，0.1mol)在甲苯(120mL)中的溶液添加到先前升温至80度的N，N′-二苄基乙二胺(24.0g，0.1mol)和三乙胺(22.3uL，0.22mol)在甲苯(120mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌三小时并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。分离呈浅黄色油状物的1，4-二苄基哌嗪-2-甲酸乙酯，产率为89％

步骤2：5,8-二苄基-2，5,8-三氮杂螺[3.5]壬-1-酮

在-10℃下向1，4-二苄基哌嗪-2-甲酸乙酯(3.4g，10mmol)在THF(34mL)中的溶液中添加多聚甲醛(300mg，10mmol)和LiHMDS(1M于THF中)(40mL，40mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌4小时。将反应混合物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体的5，8-二苄基-2，5，8-三氮杂螺[3.5]壬-1-酮，产率为80％

H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41-7.19(m，10H)，5.81(s，1H)，3.98(d，J＝13.0Hz，1H)，3.63(dd，J＝25.3，9.3Hz，2H)，3.42(dd，J＝33.4，13.1Hz，2H)，3.18(d，J＝5.7Hz，1H)，2.84(d，J＝10.9Hz，1H)，2.72-2.53(m，3H)，2.38-2.21(m，2H)。

步骤3：2，5,8-三氮杂螺[3.5]壬-1-酮

将5,8-二苄基-2，5，8-三氮杂螺[3.5]壬-1-酮(3.2g，10mmol)和Pd(OH)2(140mg，1mmol)在甲醇(32ml)中的溶液在室温下氢化6小时。将反应物过滤并浓缩，得到呈浅黄色油状物的所需产物，产率为93％

步骤4：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(1-氧代-2,5，8-三氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(120mg，0.66mmol)、POCl3(1ml)和DIPEA(130mg，1mmol)的混合物在120℃下搅拌2小时。然后使反应混合物冷却至室温并减压去除挥发物，得到褐色油状物，将其立即溶解在二氯甲烷(10ml)中。添加DIPEA(426mg，3.3mmol)和2，5，8-三氮杂螺[3.5]壬-1-酮(185mg，1.3mmol)并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以得到呈黄色固体的9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(1-氧代-2,5，8-三氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮，产率为49％。

m/z(ESI，+ve)＝490

实例129：7-(9-丙烯酰基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈白色固体的标题化合物，产率为4％，其中7-(3-硫杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝547.0(M+H)⁺。

1H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.81(s，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，6.81(dd，J＝8.0Hz，16.0Hz，1H)，6.30(d，J＝16.0Hz，1H)，5.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.02-4.95(m，1H)，4.81-4.76(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.20-4.17(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.19-3.13(m，4H)，2.77-2.65(m，3H)。

步骤1：叔丁基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯

将叔丁基-9-苄基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(1g，3.0mmol)、NH₄OH(0.2mL)和Pd(OH)₂/C(20％，5g)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下氢化16小时。将混合物过滤并浓缩，得到呈黄色固体的叔丁基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(400mg，93％)。

1H NMR(400MHz，DMSO)δ4.07-3.97(m，2H)，3.26-3.22(m，2H)，3.10-3.01(m，4H)，2.51(m，1H)，2.40-2.36(m，1H)，1.41(s，9H)。

步骤2：3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷

将叔丁基-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸酯(400mg)在二氯甲烷/三氟乙酸(5/1，6mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。将溶液浓缩得到残余物，将残余物通过反相色谱纯化，得到呈白色固体的所需产物(263mg)。

步骤3：7-(3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈白色固体的标题化合物，产率为4％，其中3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷代替3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷3，3-二氧化物。

m/z(ESI，+ve)＝493.0(M+H)⁺。

实例131：7-((4-丙烯酰基-6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为27％，其中9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝579.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35-7.22(m，1H)，7.12(t，J＝9.6Hz，2H)，6.84-6.68(m，1H)，6.30(d，J＝16.8Hz，1H)，5.83(d，J＝10.8Hz，1H)，5.42-5.38(m，1H)，4.74-4.65(m，1H)，4.57(s，1H)，4.30-4.08(m，2H)，4.08-3.82(m，3H)，3.78-3.61(m，5H)，3.29-3.12(m，2H)。

步骤1：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(250mg，0.68mmol)、甲苯磺酰氯(634mg，1.36mmol)和碳酸钾(321mg，2.04mmol)在乙腈(10ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。添加顺式-八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物(240mg，1.36mmol)和碳酸钾(321mg，2.04mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1h。真空去除溶剂以得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化，得到呈黄色固体的9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((4aR，7aS)-6，6-二氧化六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(135mg，34％)。

m/z(ESI，+ve)＝525.0(M+H)⁺。

实例132：7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-9-甲腈

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为27％，其中9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝494.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.00(d，J＝10.4Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，6.87-6.76(m，1H)，6.29(dd，J＝6.0Hz，16.8Hz，1H)，5.81(dd，J＝1.6Hz，10.4Hz，1H)，4.89-4.65(m，1H)，4.55-4.40(m，2H)，4.30-4.02(m，3H)，3.80-3.60(m，2H)，3.55-3.42(m，1H)，3.23-3.19(m，2H)，1.40(dd，J＝6.8Hz，16.4Hz，3H)。

步骤1：9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S)-4-(9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900mg，1.52mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加三氟乙酸(5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。减压浓缩混合物得到残余物，将残余物再溶解在二氯甲烷(20mL)中，用饱和NaHCO₃洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。减压蒸发挥发物，得到呈黄色固体的9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(700mg，84％)。

m/z(ESI，+ve)＝493.0(M+H)⁺。

步骤2：10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-9-甲腈

向9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(700mg，1.42mmol)、氰化锌(333mg，2.84mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(208mg，0.284mmol)和Xantphos(328mg，0.568mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的混合物添加DIPEA(366mg，2.84mmol)。将反应混合物在140℃下搅拌16小时并滤出不溶物。减压浓缩溶液，得到残余物，通过反相色谱纯化残余物，得到呈黄色油状物的10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-9-甲腈(200mg，28％)。

m/z(ESI，+ve)＝440.1(M+H)⁺。

实例133：7-(5-丙烯酰基-2-甲基-1-氧代-2,5，8-三氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈白色固体的标题化合物，产率为22％，其中9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(2-甲基-1-氧代-2，5，8-三氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝558

1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.83(d，J＝2.7Hz，1H)，7.48(td，J＝9.8，2.5Hz，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.27(t，J＝8.5Hz，1H)，6.73(ddd，J＝16.6，10.4，2.4Hz，1H)，6.24-6.14(m，1H)，5.80(dd，J＝11.4，1.1Hz，1H)，4.52-4.22(m，1H)，4.19-4.01(m，2H)，4.00-3.78(m，4H)，3.54(dd，J＝11.5，5.1Hz，1H)，3.36(dd，J＝11.6，5.9Hz，2H)，3.25-3.02(m，2H)，2.76(s，3H)。

步骤1：5，8-二苄基-2-甲基-2，5，8-三氮杂螺[3.5]壬-1-酮

在室温下将NaH(600mg，15mmol，1.5当量)添加到5，8-二苄基-2，5，8-三氮杂螺[3.5]壬-1-酮(3.2g，10mmol，1.0当量)在DMF(32ml)中的溶液中。30分钟后，添加甲基碘(2.9g，20mmol，2eq)并将反应物搅拌2小时。将反应物用NH4Cl水溶液猝灭，用甲基叔丁基醚萃取并用盐水洗涤。真空去除挥发物，得到的呈浅黄色固体5，8-二苄基-2-甲基-2，5，8-三氮杂螺[3.5]壬-1-酮，产率为90％。

步骤2：2-甲基-2,5，8-三氮杂螺[3.5]壬-1-酮

将5，8-二苄基-2-甲基-2，5，8-三氮杂螺[3.5]壬-1-酮(3.4g，10mmol，1.0当量)和Pd(OH)2(0.1当量)在甲醇(34ml)中的溶液在室温下氢化6小时。将反应物通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到所需产物，产率为90％。

m/z(ESI，+ve)＝156。

步骤3：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(2-甲基-1-氧代-2，5，8-三氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将2-甲基-2,5，8-三氮杂螺[3.5]壬-1-酮(120mg，0.33mmol)、POCl3(1ml)和DIPEA(130mg，1mmol)的混合物在120℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温并在60℃下减压浓缩，得到呈褐色油状物的粗产物。将该残余物溶于二氯甲烷(10ml)中并添加DIPEA(426mg，3.3mmol，10当量)和2-甲基-2,5，8-三氮杂螺[3.5]壬-1-酮(200mg，1.3mmol，4当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时并用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(50ml)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的粗产物，产率为60％。

m/z(ESI，+ve)＝504

实例138：7-(9-丙烯酰基-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈白色固体的标题化合物，产率为11％，其中9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝543

1H NMR(400MHz，)δ8.42(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝15.1，7.7Hz，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，δ7.01-6.85(m，1H)，6.26(d，J＝16.8Hz，1H)，5.83(d，J＝10.7Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.91(s，1H)，4.34-4.20(m，1H)，4.18-3.97(m，4H)，3.30-3.11(m，4H)，2.84-2.65(m，2H)。

步骤1：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(120mg，0.33mmol)、POCl3(1ml)和DIPEA(130mg，1mmol)的混合物在120℃下搅拌2小时。然后使反应混合物冷却至室温，接着在60℃下减压消除挥发物。将剩余的褐色油状物溶于DMF(10ml)中并添加碳酸钾(415mg，2mmol，9当量)和3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮(280mg，2mmol，6当量)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体的所需产物(80mg)，产率为50％。

m/z(ESI，+ve)＝489。

实例139：7-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为39％，其中-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝504.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.78(s，1H)，7.34-7.22(m，1H)，7.15-7.11(m，2H)，6.81-6.75(m，1H)，6.25(d，J＝16.4，Hz 1H)，5.78(d，J＝10.8Hz，1H)，4.57-4.52(m，1H)，4.40-4.24(m，3H)，4.20-4.16(m，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.79(dd，J＝13.6Hz，4.0Hz，1H)，3.70(dd，J＝13.6Hz，4.0Hz，1H)，3.51-3.46(m，1H)，3.24-3.11(m，2H)，1.33-1.29(m，3H)。

步骤1：(2R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(400mg，1.09mmol)在ACN(5mL)中的溶液添加苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐(610mg，1.3mmol)和DBU(249mg，1.635mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。添加(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(439mg，2.18mmol)并将反应混合物在室温下再搅拌16小时。减压浓缩混合物以得到残余物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体的(2R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg，53％)。

m/z(ESI，+ve)＝549.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.72(d，J＝3.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.6Hz，2.4Hz，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.28(td，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，4.36-4.32(m，2H)，4.19-3.89(m，4H)，3.81-3.76(m，1H)，3.54-3.48(m，1H)，3.23-3.09(m，3H)，1.43(s，9H)，1.27-1.08(m，4H)。

步骤2：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(2R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg，0.58mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液添加三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩溶液，得到呈浅黄色固体的9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(300mg)。

m/z(ESI，+ve)＝449.1(M+H)⁺。

实例140：7-((S)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为22％，其中9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝504.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.78(s，1H)，7.41-7.26(m，1H)，7.17-7.07(m，2H)，6.78(dd，J＝16.8Hz，10.8Hz，1H)，6.27(s，1H)，5.78(d，J＝10.8Hz，1H)，4.57-4.52(m，1H)，4.32-4.24(m，3H)，4.12-4.01(m，1H)，3.82-3.68(m，2H)，3.51-3.46(m，1H)，3.23-3.12(m，2H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H)。

步骤1：(2S)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(400mg，1.09mmol)在ACN(5mL)中的溶液添加苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐(610mg，1.3mmol)和DBU(249mg，1.635mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。然后添加(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(439mg，2.18mmol)。在室温下搅拌16小时后，浓缩混合物得到残余物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体的(2S)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，49％)。

m/z(ESI，+ve)＝549.2(M+H)⁺。

步骤2：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

在0℃下向(2S)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(290mg，0.54mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液添加三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，得到呈浅黄色固体的9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(290mg)。

m/z(ESI，+ve)＝449.1(M+H)⁺。

实例141：7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈白色固体的标题化合物，产率为14％，其中10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝537.13(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝4.2Hz，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.31-7.23(m，1H)，6.93-6.75(m，1H)，6.25-6.12(m，1H)，5.74(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.78-4.57(m，1H)，4.45-3.96(m，5H)，3.71-3.43(m，2H)，3.24-2.94(m，3H)，1.37-1.27(m，3H)。

步骤1：(3S)-4-(10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(500mg，1.25mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加N，N-二异丙基乙胺(970mg，7.5mmol)和POCl₃(5mL)，并将混合物在100℃下搅拌1.5小时。将混合物浓缩并重新溶解在二氯乙烷(8mL)中，并在该溶液中添加(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(750mg，3.75mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1580mg，12.25mmol)在DCE 8(mL)中的第二溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小时并通过添加水(10mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩以得到残余物，将残余物通过反相柱色谱(相A：水(0.1％TFA)，相B：ACN；0～65％)纯化，得到呈黄色固体的(3S)-4-(10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，96％)。

m/z(ESI，+ve)＝583.17(M+H)⁺。

步骤2：10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向冷却到0℃的(3S)-4-(10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.68mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液添加三氟乙酸(3mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，得到呈黄色固体的10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(300mg，90％)并且无需进一步纯化即用于下一步。

m/z(ESI，+ve)＝483.12(M+H)⁺。

实例142：7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为40％，其中9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-7c(S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝547.0(M+H)⁺。

1H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ7.84(d，J＝5.6Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.88-6.74(m，1H)，6.29(dd，J＝6.4Hz，16.4Hz，1H)，5.80(dd，J＝1.6Hz，10.4Hz，1H)，4.80-4.51(m，1H)，4.41-4.23(m，2H)，4.18-3.75(m，2H)，3.74-3.45(m，3H)，3.23-3.09(m，3H)，1.41(dd，J＝6.8Hz，10Hz，3H)。

步骤1：(3S)-4-(9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向9-溴-10-(4-氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(90mg，0.22mmol)和K₂CO₃(91mg，0.66mmol)在乙腈(4mL)中的混合物，添加对甲苯磺酰氯(84mg，0.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(133mg，0.66mmol)和K₂CO₃(91mg，0.66mmol)并将反应混合物在室温下再搅拌一小时。将反应混合物用水(5mL)猝灭，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取并且将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。减压浓缩滤液以得到残余物，将残余物通过反相色谱(80％A于B中；A＝CH₃CN，B＝0.1％TFA于水中)纯化，得到呈黄色油状物的(3S)-4-(9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，61％)。

m/z(ESI，+ve)＝593.1(M+H)⁺。

步骤2：9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S)-4-(9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.15mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加TFA(2mL)。将该溶液在室温下搅拌1小时并减压浓缩混合物，得到呈黄色油状物的9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(85mg)。

m/z(ESI，+ve)＝493.0(M+H)⁺。

实例143：7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-环丙基-10-(2，4-二氟苯基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为65％，其中9-环丙基-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝509.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.32-7.25(m，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，6.88-6.74(m，1H)，6.27(dd，J＝16.4Hz，7.2Hz，1H)，5.80(dd，J＝10.4Hz，2.0Hz，1H)，4.79-4.71(m，1H)，4.60-4.45(m，1H)，4.36-4.30(m，1H)，4.23-4.17(m，1H)，4.11-3.98(m，2H)，3.67-3.44(m，2H)，3.16-3.04(m，3H)，1.56-1.50(m，1H)，1.46-1.38(m，3H)，0.78-0.71(m，2H)，0.67-0.58(m，2H)。

步骤1：(3S)-4-(9-环丙基-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(3S)-4-(9-溴-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.34mmol)、环丙基硼酸(35mg，0.41mmol)、碳酸钾(141mg，1.02mmol)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(50mg，0.068mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将反应物通过添加水(20mL)来猝灭，并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到残余物，通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体的(3S)-4-(9-环丙基-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，65％)。

m/z(ESI，+ve)＝555.2(M+H)⁺。

步骤2：9-环丙基-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S)-4-(9-环丙基-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.02mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加三氟乙酸(1ml)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩以得到黄色固体(100mg，86％)，其无需进一步纯化直接用于下一步。

m/z(ESI，+ve)＝455.1(M+H)⁺。

实例144：7-(4-丙烯酰基六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为10％，其中9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(四种立体异构体的混合物)代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝548.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.82(m，1H)，7.29-7.16(m，1H)，7.14-7.11(m，2H)，6.82-6.75(m，1H)，6.31-6.26(m，1H)，5.81(dd，J＝10.4Hz，2.0Hz，1H)，5.06-4.99(m，2H)，4.65-4.60(m，1H)，4.40-4.37(m，1H)，4.31-4.10(m，2H)，4.03-3.94(m，2H)，3.88-3.83(m，1H)，3.48-3.36(m，2H)，3.25-3.13(m，3H)。

步骤1：顺式-八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪

向1，4-二苄基-顺式-八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪(1g，3.1mmol)在二氯乙烷(10mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(4.43g，31mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，冷却至室温并浓缩。将残余物溶解在甲醇(10ml)中并在80℃下再搅拌4小时。过滤混悬液并将滤饼用甲醇洗涤并干燥，得到呈白色固体的顺式-八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪(0.44g，92％)。

m/z(ESI，+ve)＝145.2(M+H)+

步骤2：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(300mg，0.82mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，添加苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐(459mg，0.984mmol)和DBU(344mg，2.25mmol)。将混合物搅拌20分钟并添加顺式-八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪(237，1.64mmol)和DBU(344mg，2.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并浓缩以得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物，得到：呈浅黄色固体的9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(六氢噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(98mg，22％)。

m/z(ESI，+ve)＝493.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.17-7.11(m，2H)，5.29-5.16(m，1H)，4.51-4.18(m，3H)，4.16-4.12(m，1H)，3.85-3.71(m，1H)，3.55-3.38(m，3H)，3.23-3.12(m，3H)，2.91(dd，J＝13.2Hz，4.0Hz，1H)，1.87-1.83(m，2H)。

实例156：7-((3S,5S)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为49％，其中9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝517.3(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.97(d，J＝5.8Hz，1H)，7.48(td，J＝9.6，2.2Hz，1H)，7.45-7.34(m，1H)，7.28(ddd，J＝11.4，8.4，3.3Hz，1H)，6.75(ddd，J＝16.5，10.4，1.7Hz，1H)，6.23(dd，J＝16.6，2.4Hz，1H)，5.75(dd，J＝10.3，2.4Hz，1H)，4.59(dd，J＝11.0，3.5Hz，1H)，4.50-4.44(m，2H)，4.25(d，J＝11.6Hz，2H)，3.91-3.82(m，1H)，3.79(d，J＝13.4Hz，2H)，3.30-3.21(m，1H)，3.16-3.04(m，1H)，1.28(dd，J＝17.7，10.5Hz，6H)。

步骤1：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-羟基-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(0.4mmol，150mg)溶解在甲苯中并添加POCl₃(1mL)和DIPEA(0.8mmol，103mg)。将混合物在120℃下搅拌1.5小时并减压去除溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(2mL)中，并且添加DIPEA(0.8mmol，103mg)和(2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪二盐酸盐(0.8mmol，150mg)。将该溶液在室温下搅拌30分钟并用二氯甲烷和水稀释。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过色谱(己烷∶乙酸乙酯＝30-40％)纯化，得到呈黄色固体的9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(160mg，86％)。

m/z(ESI，+ve)＝463.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.54(s，1H)，7.75(d，J＝10.4Hz，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.28(td，J＝8.5，2.2Hz，1H)，4.43-4.21(m，2H)，4.05(dd，J＝9.1，4.3Hz，2H)，4.02(d，J＝4.6Hz，1H)，3.96(s，1H)，3.26-3.18(m，2H)，3.18-3.09(m，2H)，1.33(d，J＝6.2Hz，6H)。

实例157：7-((3R，5S)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为27％，其中9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝517.3(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.79(s，1H)，7.49(td，J＝9.7，2.5Hz，1H)，7.41(td，J＝8.5，6.6Hz，1H)，7.28(td，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.80(dd，J＝16.6，10.5Hz，1H)，6.18(dd，J＝16.6，2.4Hz，1H)，5.74(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.27(ddd，J＝13.8，6.1，3.1Hz，1H)，4.10(t，J＝12.5Hz，2H)，4.07-4.00(m，1H)，3.35(dt，J＝10.7，5.1Hz，2H)，3.26-3.12(m，2H)，1.43-1.28(m，6H)。

步骤1：(2R，6S)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例156的步骤1制备呈黄色固体的标题化合物，产率为71％，其中(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪二盐酸盐代替(2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪二盐酸盐。

m/z(ESI，+ve)＝563.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.77(s，1H)，7.48(td，J＝9.7，2.4Hz，1H)，7.40(td，J＝8.4，6.6Hz，1H)，7.28(td，J＝8.5，2.4Hz，1H)，4.32-4.25(m，1H)，4.25-4.17(m，2H)，4.06(dd，J＝10.0，7.9Hz，2H)，4.02(dd，J＝7.5，4.1Hz，1H)，3.31-3.24(m，2H)，3.23-3.14(m，2H)，1.44(s，9H)，1.32(dd，J＝13.9，6.8Hz，6H)。

步骤2：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将((2R，6S)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯)(0.21mmol，120mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.42mmol，93mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟。减压去除溶剂得到固体(160mg)，其无需进一步纯化直接用于下一步。

m/z(ESI，+ve)＝464.1(M+H)⁺。

实例158：7-((R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为22％，其中9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝503.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.63(d，J＝9.1Hz，1H)，7.48(td，J＝9.6，2.3Hz，1H)，7.41(tdd，J＝8.4，6.6，4.9Hz，1H)，7.28(td，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝27.5，17.2Hz，1H)，6.18(dd，J＝16.6，6.5Hz，1H)，5.74(dd，J＝10.4，2.3Hz，1H)，4.66(d，J＝27.0Hz，1H)，4.46-4.21(m，2H)，4.11(d，J＝21.3Hz，1H)，4.07-3.95(m，2H)，3.68-3.44(m，2H)，3.23-3.13(m，2H)，3.13-2.90(m，1H)，1.26(dd，J＝13.0，6.6Hz，3H)。

步骤1：(R)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在10-溴-9-氯-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(0.6mmol，200mg)在甲苯中的溶液，添加POCl₃(1.5mL)和DIPEA(1.2mmol，155mg)。将混合物在120℃下搅拌1.5小时并减压去除挥发物。将所得粗物质溶解在二氯甲烷(2mL)中，接着添加DIPEA(1.2mmol，155mg)和(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯叔丁酯(1.2mmol，240mg)。将反应物在室温下搅拌一小时并用二氯甲烷和水猝灭。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩以得到残余物，将残余物通过色谱(己烷∶乙酸乙酯＝30-40％)纯化，得到呈黄色固体的化合物2(260mg，84％)。

m/z(ESI，+ve)＝515.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44(s，1H)，4.66(s，1H)，4.39(s，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.51(d，J＝13.0Hz，2H)，3.24-3.20(m，2H)，1.49(s，9H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)。

步骤2：(3R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(R)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5mmol，258mg)、(2，4-二氟苯基)硼酸(0.7mmol，110mg)、Pd(dppf)Cl₂(0.1mmol，73mg)和CsF(1.0mmol，152mg)的混合物溶解在二噁烷(6mL)中并回流过夜。将混合物过滤，用乙酸乙酯和水稀释，并用Na₂SO₄干燥有机层。减压消除挥发物后，将所得残余物通过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝40-50％)纯化，得到呈浅黄色固体的(3R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，47％)。

m/z(ESI，+ve)＝549.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.49(s，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，5.00(d，J＝187.3Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.18(d，J＝23.2Hz，2H)，4.14-4.04(m，2H)，3.91(s，1H)，3.53(s，1H)，3.11(s，2H)，1.49(s，9H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。

步骤3：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将(3R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯)(0.22mmol，120mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.44mmol，96mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟并减压去除溶剂，得到所需产物，并无需进一步纯化即用于下一步。

m/z(ESI，+ve)＝449.0(M+H)⁺。

实例164：7-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备呈白色固体的标题化合物，产率为60％，其中9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝489.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.72(s，1H)，7.56-7.35(m，2H)，7.28(td，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.82(dd，J＝16.7，10.4Hz，1H)，6.17(dd，J＝16.7，2.3Hz，1H)，5.74(dd，J＝10.4，2.3Hz，1H)，4.27(ddd，J＝13.8，6.2，2.8Hz，1H)，4.02(ddd，J＝13.8，8.0，2.9Hz，1H)，3.78(dt，J＝25.9，13.0Hz，8H)，3.22-3.11(m，2H)。

步骤1：4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(120mg，0.33mmol)、POCl3(1ml)和DIPEA(130mg，1mmol)的混合物在120℃下搅拌2小时。然后使反应混合物冷却至室温并浓缩以得到残余物，将残余物溶于二氯甲烷(10ml)中。依次添加DIPEA(320mg，2.5mmol，10当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(186mg，1mmol，4当量)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应物用二氯甲烷(100ml)稀释，用0.1N HCl水溶液(100ml)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到残余物，将残余物通过色谱(乙酸乙酯∶己烷＝50-100％)纯化，得到呈黄色固体的4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，90％)。

LC-m/z(ESI，+ve)＝535.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.52(s，1H)，7.20(td，J＝8.3，6.4Hz，1H)，7.07-6.94(m，2H)，4.55(dt，J＝9.2，4.4Hz，1H)，4.24(dt，J＝11.5，5.4Hz，1H)，3.88-3.73(m，4H)，3.68-3.56(m，4H)，3.10(t，J＝5.2Hz，2H)，1.49(s，9H)。

步骤2：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.22mmol，1.0当量)在二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用5％碳酸钠和盐水(50ml)洗涤。分离有机层并用Na2SO4干燥，减压去除溶剂以得到呈黄色固体的9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮，产率为89％。

m/z(ESI，+ve)＝435.1(M+H)⁺。

实例166：7-(4-丙烯酰基-3-氧代哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3-氧代哌嗪-1-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮)(0.11mmol，50mg)溶解在二噁烷(4mL)中，并添加L-二甲基吡啶(0.22mmol，23mg)、丙烯酸酐(0.22mmol，28mg)。将混合物在80℃下搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用盐酸(1M)和盐水洗涤。分离有机层并用Na₂SO₄干燥，减压去除溶剂并通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到7-(4-丙烯酰基-3-氧代哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(6mg，10％)

m/z(ESI，+ve)＝503.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.81(s，1H)，7.48(td，J＝9.7，2.5Hz，1H)，7.41(td，J＝8.4，6.6Hz，1H)，7.28(td，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝17.0，10.4Hz，1H)，6.26(dd，J＝17.0，1.8Hz，1H)，5.84(dd，J＝10.4，1.8Hz，1H)，4.57(q，J＝17.3Hz，2H)，4.34-4.25(m，1H)，4.16-4.07(m，1H)，4.01(td，J＝12.1，7.0Hz，2H)，3.92(dd，J＝8.9，4.8Hz，2H)，3.24-3.16(m，2H)，3.15-3.07(m，2H)。

步骤1：10-溴-9-氯-7-(3-氧代哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将10-溴-9-氯-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(0.45mmol，150mg)溶解在甲苯中并添加POCl₃(1mL)和DIPEA(0.9mmol，116mg)。将混合物在120℃下搅拌1.5小时并去除挥发物，得到残余物，将残余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，并将所得溶液用DIPEA(0.9mmol，116mg)和哌嗪-2-酮(0.9mmol，90mg)处理。将反应物在室温下搅拌1小时并用二氯甲烷和水稀释。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过色谱用二氯甲烷/MeOH＝30/1-20/1纯化残余物，得到呈黄色固体的10-溴-9-氯-7-(3-氧代哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(100mg，53％)。

m/z(ESI，+ve)＝415.0(M+H)⁺。

步骤2：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3-氧代哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将10-溴-9-氯-7-(3-氧代哌嗪-1-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(0.24mmol，100mg)、2,4-二-氟苯基)硼酸(0.36mmol，57mg)、Pd(dppf)Cl2(0.072mmol，59mg)和CsF(0.5mmol，76mg)溶解在二噁烷(4mL)中并将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷和水稀释并分离有机层，用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过色谱用二氯甲烷∶MeOH＝60∶1-40∶1纯化残余物，得到呈浅黄色固体的9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3-氧代哌嗪-1-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(62mg，58％)。

m/z(ESI，+ve)＝449.0(M+H)⁺。

实例185：7-((R)-4-丙烯酰基-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

在0℃下向9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((R)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，添加DIPEA(0.3mmol，39mg)，接着添加丙烯酰氯(0.18mmol，17mg)并搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。将分离的有机层用Na₂SO₄干燥，并减压去除溶剂得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物，得到7-((R)-4-丙烯酰基-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(25mg，29％)

m/z(ESI，+ve)＝581.3(M+H)⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.85(d，J＝16.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝10.7，8.5Hz，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.28(t，J＝8.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝44.3，27.8Hz，1H)，6.19(d，J＝16.7Hz，1H)，5.77(d，J＝10.6Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.91(s，1H)，4.45-4.25(m，2H)，4.16(s，2H)，4.05-3.83(m，2H)，3.60(s，2H)，3.39(s，2H)，3.24-3.12(m，2H)，3.07(t，J＝19.0Hz，4H)。

步骤1：(R)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将10-溴-9-氯-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(0.9mmol，300mg)溶解在甲苯中并添加POCl₃(2.5mL)和DIPEA(1.8mmol，232mg)。将混合物在120℃下搅拌1.5小时并浓缩。

将粗物质溶解在1，2-二氯乙烷(10mL)中，并添加DIPEA(1.8mmol，232mg)和(R)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8mmol，500mg)。将反应溶液在50℃下搅拌过夜并用二氯甲烷和水猝灭。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过色谱用二氯甲烷/甲醇＝30/1-20/1纯化残余物，得到呈黄色固体的(R)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，37％)。

m/z(ESI，+ve)＝593.3(M+H)⁺。

步骤2：(3R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(R)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.27mmol，160mg)、(2，4-二氟苯基)硼酸(0.30mmol，47mg)、(dppf)PdCl₂(0.054mmol，44mg)和CsF(0.54mmol，82mg)溶解在二噁烷(5mL)中并回流过夜。将混合物过滤并用二氯甲烷和水稀释。将有机层用Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过色谱用二氯甲烷/甲醇＝60/1-40/1纯化残余物，得到呈浅黄色固体的(3R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg，74％)。

m/z(ESI，+ve)＝627.0(M+H)⁺。

步骤3：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((R)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将(3R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)(0.16mmol，100mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，并添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.32mmol，71mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟并减压去除溶剂，得到粗残余物，其直接用于下一步

实例186：7-((R)-4-丙烯酰基-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

将(2R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯)(0.15mmol，100mg)溶解在TFA(2mL)中，并将混合物在55℃下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用盐水和二氯甲烷稀释。将有机相用Na₂SO₄干燥，并减压去除溶剂以得到残余物，将残余物溶解在二氯甲烷(2mL)中并冷却至0℃。添加DIPEA(0.3mmol，39mg)和丙烯酰氯(0.18mmol，17mg)并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用盐水和二氯甲烷稀释。分离并用Na₂SO₄干燥，并减压去除溶剂以得到粗物质，通过制备型HPLC纯化粗物质，得到7-((R)-4-丙烯酰基-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮，产率为29％

m/z(ESI，+ve)＝581.3(M+H)⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.85(d，J＝16.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝10.7，8.5Hz，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.28(t，J＝8.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝44.3，27.8Hz，1H)，6.19(d，J＝16.7Hz，1H)，5.77(d，J＝10.6Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.91(s，1H)，4.45-4.25(m，2H)，4.16(s，2H)，4.05-3.83(m，2H)，3.60(s，2H)，3.39(s，2H)，3.24-3.12(m，2H)，3.07(t，J＝19.0Hz，4H)。

步骤1：(R)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯

类似于实例164的步骤1制备标题化合物，产率为54％，其中10-溴-9-氯-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮。

m/z(ESI，+ve)＝628.2(M+H)⁺。

步骤2：(2R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯

将(R)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯)(0.4mmol，250mg)、(2，4-二氟苯基)硼酸(0.44mmol，69mg)、XPhos-Pd-G2(0.04mmol，31mg)、XPhos(0.04mmol，19mg)和Cs₂CO₃(0.8mmol，174mg)溶解在二噁烷(4.5mL)和水(1.5mL)中。将反应物回流过夜并过滤不溶物。将溶液用二氯甲烷和水稀释并将有机层用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。将残余物通过色谱(二氯甲烷/甲醇＝60∶1-40∶1)纯化，得到呈浅黄色固体的(2R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(120mg，45％)。

m/z(ESI，+ve)＝661.44(M+H)⁺。

实例187：7-((S)-4-丙烯酰基-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例186制备标题化合物，产率为45％，其中(S)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯代替(2R)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯)。

m/z(ESI，+ve)＝581.3(M+H)⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.94-7.80(m，1H)，7.60-7.38(m，2H)，7.28(td，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.85(ddd，J＝61.0，16.4，10.5Hz，1H)，6.19(dd，J＝16.7，1.5Hz，1H)，5.77(d，J＝10.3Hz，1H)，5.07(d，J＝118.9Hz，1H)，4.45-4.25(m，2H)，4.17(d，J＝5.0Hz，2H)，4.07-3.72(m，2H)，3.73-3.60(m，2H)，3.51-3.42(m，2H)，3.27-3.12(m，2H)，3.06(d，J＝22.7Hz，3H)。

步骤1：(S)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯

类似于实例186的步骤1制备标题化合物，产率为48％，其中7-((S)-4-丙烯酰基-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替10-溴-9-氯-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮。

m/z(ESI，+ve)＝627.1(M+H)⁺。

1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.48(s，1H)，7.38(s，5H)，5.20(dd，J＝24.6，12.0Hz，2H)，4.86(s，1H)，4.48(d，J＝13.5Hz，2H)，4.35～4.25(m，1H)，4.21～4.18(m，2H)，3.62(d，J＝11.5Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.23(s，3H)，3.11～2.95(m，2H)，2.75～2.65(m，1H)。

步骤2：(2S)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯

将(S)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(150mg，0.24mmol，1.0当量)、(2，4-二氟苯基)硼酸(76mg，0.48mmol，2.0当量)、CsF(146mg，0.96mmol，4当量)和Pd(dppf)Cl2(35mg，0.048mmol，0.2当量)溶解在1,4-二噁烷(1.5ml)中并将反应物在70℃下搅拌2小时。通过添加水和二氯甲烷猝灭反应物并将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残余物，将残余物通过色谱(乙酸乙酯：己烷＝50-100％)纯化，得到呈黄色固体的(2S)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(140mg，88％)。

m/z(ESI，+ve)＝661.2(M+H)⁺。

实例188：

类似于实例185制备呈白色固体的标题化合物，产率为51％，其中9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((R)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝581.3(M+H)⁺。

1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.65(d，J＝6.8Hz，1H)，7.49(td，J＝9.7，2.5Hz，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.28(t，J＝8.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝16.6，10.5Hz，1H)，6.19(d，J＝16.5Hz，1H)，5.77(d，J＝8.9Hz，1H)，5.34(t，J＝32.0Hz，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.40-4.07(m，2H)，4.05-3.75(m，4H)，3.60-3.45(m，1H)，3.23-3.13(m，3H)，3.13(d，J＝15.2Hz，3H)，2.95-2.80(m，1H)。

步骤1：(S)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例185的步骤1制备呈白色固体的标题化合物，产率为47％，其中(S)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(R)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

m/z(ESI，+ve)＝593.1(M+H)⁺

步骤2：(3S)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例185的步骤2制备呈黄色固体的标题化合物，产率为80％，其中(S)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(R)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

m/z(ESI，+ve)＝627.2(M+H)⁺

步骤3：9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-((甲基磺酰基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.19mmol，1.0当量)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液添加三氟乙酸(0.5mL)。将反应物在室温下搅拌2小时，用二氯甲烷(100ml)稀释并用5％碳酸钠和盐水(50ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到所需产物，其无需进一步纯化即用于下一步。

m/z(ESI，+ve)＝527.1(M+H)⁺

实例337：7-(9-丙烯酰基-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

在0℃下向10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(90mg，0.18mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三乙胺(108mg，1.06mmol)和丙烯酰氯(32mg，0.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并且浓缩以得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的7-(9-丙烯酰基-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(29.1mg，27％)。

m/z(ESI，+ve)＝561.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.67(s，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.23-7.20(m，1H)，7.00-6.90(m，1H)，6.27(d，J＝16.0Hz，1H)，5.84(d，J＝12.0Hz，1H)，5.18(s，1H)，4.94(s，1H)，4.36-4.29(m，2H)，4.24-4.06(m，2H)，4.01-3.95(m，2H)，3.26-3.14(m，2H)，2.89-2.72(m，2H)，2.46-2.43(m，2H)。

步骤1：10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(180mg，0.47mmol)在甲苯(3mL)中的溶液添加N，N-二异丙基乙胺(725mg，5.6mmol)和POCl₃(3mL)。将反应混合物在120℃下搅拌1.5小时并减压去除挥发物。将所得残余物溶解在二氯乙烷(2mL)中并在0℃下添加到3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮(398mg，1.87mmol)和NaHCO₃(785mg，9.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌1小时。去除溶剂并通过硅胶色谱纯化粗物质，得到呈浅黄色固体的10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(90mg，36％)。

m/z(ESI，+ve)＝507.1(M+H)⁺。

实例338：8-(9-丙烯酰基-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-11-(2，4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

/>

类似于实例337制备标题化合物，产率为24％，其中11-(2，4-二氟苯基)-8-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。

m/z(ESI，+ve)＝575.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.71(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.27(d，J＝16.0Hz，1H)，5.84(d，J＝12.0Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.93(s，1H)，4.39-4.24(m，2H)，4.21-3.98(m，4H)，3.21-3.09(m，2H)，2.82-2.73(m，2H)，2.46-2.43(m，2H)，2.23-2.11(m，2H)。

步骤1：7-(2，4-二氟苯基)-8-(3-羟丙基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

将7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(1.5g，3.2mmol)、碳酸钾(1.33g，9.6mmol)和氯化铜(0.09g，0.6mmol)在丙烷-1，3-二醇(20mL)中的混合物在140℃下搅拌16小时。将反应物用水(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。硅胶色谱得到呈黄色固体的7-(2，4-二氟苯基)-8-(3-羟丙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(340mg，23％)。

m/z(ESI，+ve)＝417.1(M+H)⁺。

步骤2：11-(2，4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

在0℃下，向PPh3(320mg，1.22mmol)在THF(3mL)中的混合物中添加DIAD(247mg，1.22mmol)的THF(3mL)溶液。将溶液在此温度下搅拌20分钟，并以在THF(4mL)中的溶液的形式添加7-(2，4-二氟苯基)-8-(3-羟丙氧基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮(340mg，0.81mmol)。使混合物在2天内达到室温并减压去除挥发物。通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄绿色固体的11-(2，4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮(187mg，51％)。

m/z(ESI，+ve)＝399.1(M+H)⁺。

步骤3：11-(2，4-二氟苯基)-8-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

向11-(2，4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮(180mg，0.45mmol)在甲苯(3mL)中的溶液添加N,N-二异丙基乙胺(699mg，5.4mmol)和POCl₃(3mL)。将反应混合物在120℃下搅拌1.5小时并浓缩。将所得残余物溶解在二氯乙烷(2mL)中并在0℃下添加到3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮(384mg，1.8mmol)和NaHCO₃(757mg，9.0mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。将该新反应混合物在室温下搅拌1小时，并且在蒸发挥发物并通过色谱纯化粗物质后，分离呈浅黄色固体的11-(2，4-二氟苯基)-8-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮(50mg，20％)。

m/z(ESI，+ve)＝521.1(M+H)⁺。

示例性的嘧啶酮-硫代吗啉-B

12.一般信息：

在BRUKER AVANCE III 400MHz或BRUKER FOURIER 300MHz上记录在CDCl₃或DMSO-d6中的1H NMR光谱。使用的内标是四甲基硅烷或残留质子化溶剂，对于CDCl₃而言为7.26ppm或对于DMSO-d6而言为2.50ppm。化学位移以百万分率(ppm)报告。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br s＝宽单峰，dd＝双重双峰，dt＝双重三峰，tt＝三重三峰，ddd＝双重双重双峰，六重d＝六重双峰。J指示以赫兹为单位测得的1HNMR偶合常数。

在Waters ZQ质谱仪上使用交替扫描正模式和负模式电喷雾电离记录质谱。锥孔电压：30V。

13.经取代的三环硫代吗啉化合物的中间体的合成

6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮

反应方案1

5-氨基-2-氯-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(2)

向2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸(20g，79.7mmol)、(2，4-二氟苯基)硼酸(37.8g，239.1mmol)和K₂CO₃(33g，239.1mmol)在二噁烷/H₂O(200mL/40mL)中的混合物添加Xphos-Pd-G2(4.7g，5.6mmol)。将反应混合物在80℃下在氮气氛下搅拌6小时。将混合物过滤并用H₂O稀释。将pH用2N HCl调节至2，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后真空浓缩。将获得的固体用ACN洗涤，得到呈灰白色固体的5-氨基-2-氯-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(7.6g+17g粗品)。

LC-MS：m/z 284.2[M+H]⁺

3-氨基-6-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(3)

在0℃下向5-氨基-2-氯-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(21.6g，76.3mmol)在AcOH(250mL)中的混合物中添加NIS(25.7g，114.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并用H₂O稀释。将反应物用Na₂S₂O₃(水溶液)猝灭，然后用EtOAc(200mL)萃取。将有机相用盐水(150mL)洗涤，真空浓缩得到呈褐色固体的粗产物3-氨基-6-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(26g粗品)。

LC-MS：m/z 409.9[M+H]⁺。

6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮(4)

向配备搅拌棒的250mL玻璃压力容器中装入3-氨基-6-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(26g，63.56mmol)和脲(38g，635.6mol)。将容器置于200℃的预热块上，并将反应物搅拌4h。将反应混合物冷却至80℃并用水稀释。过滤后，将滤饼用石油醚/EtOAc(30mL/10mL)洗涤，得到呈白色固体的6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮(7.6g，产率：27％)。

LC-MS：m/z 433.1[M-H]⁺。

5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-巯基戊-2-醇

反应方案2

叔丁基(戊-4-烯-1-基氧基)二苯基硅烷(2)

在0℃下，向戊-4-烯-1-醇(25g，290mmol)和咪唑(29g，435mmol)在DMF(400mL)中的溶液中添加TBDPSCl(95g，348mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩以去除大部分DMF，接着添加H₂O(500mL。用EtOAc(500mL×3)萃取所得混合物。将有机层合并并减压浓缩。通过硅胶柱用1％EA/PE纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的产物(74g，79％)。MS(ESI)m/z325.2[M+H]⁺。

5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊-1,2-二醇(3)

在0℃下向叔丁基(戊-4-烯-1-基氧基)二苯基硅烷(58g，179mmol)在t-BuOH(300mL)和H₂O(300mL)中的溶液中添加AD-mix-a(232g)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应物用NaS₂O₃水溶液猝灭并在室温下搅拌2h。然后将混合物用EtOAc(500mL×3)萃取。浓缩有机层，并通过硅胶柱用5％MeOH/DCM纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的产物(55g，85％)。MS(ESI)m/z359.2[M+H]⁺。

4-甲基苯磺酸5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟戊酯(4)

在0℃下向5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊-1，2-二醇(54g，152mmol)和TEA(43mL，304mmol)在DCM(500mL)中的溶液添加TsCl(32g，167mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。添加500mL H₂O并用DCM(500mL×3)萃取。浓缩有机层，并通过硅胶柱用10％EtOAc/PE纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的产物(50g，64％)。MS(ESI)m/z513.2[M+H]⁺。

5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-巯基戊-2-醇(5)

向4-甲基苯磺酸5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟戊酯(44g，87mmol)在无水DMF(120mL)中的溶液添加NaSH(14g，260mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加500mLH₂O并用EtOAc(400mL×3)萃取。浓缩有机层，并通过硅胶柱用8％EtOAc/石油醚纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的产物(22g，67％)。MS(ESI)m/z 375.1[M+H]⁺。

7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

反应方案3

2-乙酰氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(2)

向2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(50.00g，160.51mmol)在AcOH(500mL)中的混合物添加Ac₂O(19.66g，192.61mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。完成后，将混合物冷却至室温，过滤并用石油醚(200mL)洗涤，得到呈白色固体的粗产物(35g，产率：62％)。MS(ESI)m/z353.9[M+H]⁺。

2-乙酰氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3)

向2-乙酰氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(35.00g，98.98mmol)在DMF(350mL)中的混合物中添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(70.09g，395.99mmol)、HMPA(70.98g，395.99mmol)和CuI(15.05g，79.19mmol)。将混合物在90℃下在N₂下搅拌16小时。完成后，将混合物倒入水(300mL)中，用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(500mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥。过滤和浓缩后，通过硅胶柱用石油醚/EtOAc＝100/1至20/1纯化残余物，得到呈白色固体的所需产物(25.00g，产率：84％)。MS(ESI)m/z 296.0[M+H]⁺。

5-乙酰氨基-2′，4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(4)

向2-乙酰氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(20.00g，98.98mmol)在二噁烷(200mL)和水(20mL)中的混合物添加(2，4-二氟苯基)硼酸(35.02g，202.95mmol)、Pd(dppf)Cl₂(7.42g，10.14mmol)和K₃PO₄(43.08g，202.95mmol)。将混合物在85℃下在N₂下搅拌2h。将(2，4-二氟苯基)硼酸(35.02g，202.95mmol)添加到上述溶液中，然后将混合物在85℃下在N₂下搅拌16小时。完成后，将混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(300mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥。过滤和浓缩后，通过硅胶柱使用石油醚/EtOAc(50/1至15/1)纯化残余物，得到呈白色固体的所需产物(16.60g，产率：62％)。MS(ESI)m/z374.0[M+H]⁺

5-氨基-2′，4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(5)

将5-乙酰氨基-2′,4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(26.00g，69.65mmol)在HCl/MeOH(300mL)中的混合物在70℃下搅拌2h。浓缩混合物并添加饱和NaHCO₃水溶液(100mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取所得混合物。将合并的有机相合并，用盐水(100mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。真空去除溶剂，得到呈黄色固体的粗产物(23.00g)。MS(ESI)m/z 332.0[M+H]⁺

3-氨基-2′,4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(6)

向5-氨基-2′,4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(23.00g，69.44mmol)在AcOH(200mL)中的混合物中添加NIS(18.75g，83.32mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h。完成后，将混合物倒入水(200mL)中，用EtOAc(150mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过硅胶柱用石油醚/EtOAc＝200/1至20/1纯化，得到呈白色固体的所需产物(26.00g，62％产率)。MS(ESI)m/z 457.9[M+H]⁺

7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(7)

向3-氨基-2′，4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(25.00g，54.69mmol)在二噁烷(200mL)和水(200mL)中的溶液添加NaOH(4.37g，109.38mmol)。将混合物在90℃下搅拌3h。完成后，将混合物倒入水(200mL)中。调节pH＝4～5并用EtOAc(150mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。真空去除溶剂，得到呈黄色固体的3-氨基-2′，4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(24g，粗品)。

将3-氨基-2′，4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(5.00g，11.28mmol)和脲(13.55g，225.68mmol)的混合物在198℃下搅拌6小时。完成后，将混合物冷却至80℃，向溶液中添加水(200mL)并搅拌1h。过滤混合物，得到呈白色固体的所需产物(3.00g，56％产率)。MS(ESI)m/z 467.9[M+H]⁺

(R)-4-(2-羟基-3-巯基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯

反应方案4

(S)-4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯(2)

在0℃下向(R)-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲醇(50g，378mmol)、DMAP(6.0g，49mmol)和TEA(105mL，755mmol)在DCM(500mL)中的混合物添加TsCl(108.2g，567.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液倒入NaHCO₃(水溶液)(1.2L)中并搅拌1h。用DCM(200mL)萃取混合物。将有机层用水(1L)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(119.3g，粗品)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)m/z287.1[M+H]⁺。

(S)-4-(碘甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(3)

向(S)-4-甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯(119.3g，378.3mmol)在丙酮(900mL)中的混合物添加NaI(1.12kg，7.57mol)。将混合物在75℃下搅拌过夜。过滤反应溶液并真空去除溶液。将残余物用EtOAc(1L)再溶解并将所得溶液用水(1.5L)、Na₂SO₃(水溶液，500mL)和盐水(500mL)洗涤。用EtOAc(1L)萃取水相。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色液体的标题化合物(81.4g，1.08mmol，83％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.31-4.25(m，1H)，4.17-4.13(m，1H)，3.80-3.77(m，1H)，3.27-3.24(m，1H)，3.14(t，J＝8.8Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.35(s，3H)。

(R)-4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(4)

在0℃下在N₂下向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(54g，174.8mmol)在二噁烷(550ml)中的混合物添加Ni(dme)Br₂(5.4g，17.5mmol)、Cy-DMEDA(2.48g，17.5mmol)和t-BuOK(39.2g，349.6mmol)。将混合物加热至60℃持续18小时并用H₂O稀释，并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤有机层。真空去除溶剂，并通过柱用石油醚/EtOAc(10∶1)的混合物纯化残余物，得到呈黄色油状物的(R)-4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(29.5g，57％产率)；LC-MS：m/z 198.1.[M+H-Boc]⁺。

(R)-4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5)

向(R)-4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(29.5g，99.3mol)在MeOH(300mL)中的混合物添加Pd/C(7g)。在室温下在H₂下搅拌混合物4h。通过LCMS确定反应完成并且过滤混合物。减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的(R)-4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(22g，粗品)；LC-MS：m/z200.2[M+H-Boc]⁺。

(R)-3-(哌啶-4-基)丙-1，2-二醇(6)

在室温下向(R)-4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(22g，73.6mmol)在DCM(40ml)中的混合物中添加TFA(40mL)。然后在室温下搅拌混合物2h。完成后，用NH₃.H₂O将pH调节到7～8。浓缩混合物，得到呈淡黄色油状物的粗化合物6(R)-3-(哌啶-4-基)丙烷-1，2-二醇(13g，粗品)；LC-MS：m/z 160.1.[M+H]⁺。

(R)-4-(2，3-二羟丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(7)

在0℃下向(R)-3-(哌啶-4-基)丙-1，2-二醇(12g，75.5mol)和Na₂CO₃(24g，226.5mmol)在THF(90mL)和H₂O(90mL)中的混合物缓慢添加CbzCl(19.3g，113.2mol)。然后将混合物在0℃下搅拌3h。用EA(500mL)萃取混合物，用盐水(300mL)洗涤有机相。真空去除溶剂，并通过硅胶柱用DCM/MeOH(30/1)的混合物纯化残余物，得到呈无色油状物的标题(R)-4-(2，3-二羟丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(15g，68％产率)。LC-MS：m/z 294.1[M+H]⁺。

(R)-4-(2-羟基-3-巯基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(8)

在0℃下向(R)-4-(2，3-二羟丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(15g，51.13mmol)和TEA(10.3g，102.26mmol)在DCM(150mL)中的溶液添加TsCl(8.77g，46.02mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时并添加H₂O(500mL)。用DCM(500mL×3)萃取反应混合物。真空去除溶剂，并通过硅胶柱用DCM/MeOH(20/1)的混合物纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的标题产物(13.6g，59％)。MS(ESI)m/z 448.1[M+H]⁺。

(R)-4-(2-羟基-3-巯基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(9)

向(R)-4-(2-羟基-3-巯基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(13.6g，30.42mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液添加NaSH(5.1g，91.28mmol)，将混合物在室温下在N₂下搅拌1小时。添加H₂O(200mL)并将所得混合物用EA(200mL×3)萃取。真空去除溶剂，并通过硅胶柱使用PE/EA(2/1)的混合物纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的所需产物(5.3g，56％)。MS(ESI)m/z 310.1[M+H]⁺。

(R)-4-(3-羟基-2-巯基丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯

反应方案5

(R)-4-(环氧乙烷-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2)

在0℃下在氮气氛下向(S)-3-硝基苯磺酸环氧乙烷-2-基甲酯(25g，96.52mmol)在ACN(150mL)中的溶液添加哌嗪-1-甲酸苄酯(19.3g，75.75mmol)和K₂CO₃(24g，175.5mmol)。将混合物在室温下搅拌22小时。完成后，真空去除溶剂，并通过硅胶柱用DCM/MeOH(50∶1)的混合物纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的所需粗产物(24.5g)。LC-MS：m/z 277.4[M+H]⁺。

(R)-4-(3-羟基-2-巯基丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3)

在0℃下在氮气氛下向(R)-4-(环氧乙烷-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(24.5g，88.7mmol)和三苯基膦(17.4g，97.5mmol)在THF(250mL)中的混合物中缓慢添加TBAF(26.7mL，26.7mmol，1M于THF中)。将混合物在室温下搅拌1h。完成后，真空去除溶剂，并且通过硅胶柱，用DCM/MeOH＝100∶1-80∶1的梯度纯化残余物，得到呈无色油状物的标题产物(20.8g，67mmol，产率：76％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36-7.31(m，5H)，5.13(s，2H)，3.80-3.78(m，1H)，3.54-3.50(m，4H)，3.39(s，1H)，2.66-2.57(m，4H)，2.46-2.40(m，4H)，1.57-1.52(m，1H)；LC-MS：m/z 311.5[M+H]⁺。

6-氯-7-(2，4,6-三氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

反应方案6

5-氨基-2-氯-2′，4′，6′-三氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(2)

向2-氨基-5-氯-4-(4，4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(11.00g，35.4mmol)在THF(50mL)和水(10mL)中的混合物添加2-溴-1，3，5-三氟苯(22.39g，106.1mmol)、Xphos-Pd-G₂(2.78mg，3.54mmol)和K₃PO₄(22.49g，106.1mmol)。将反应混合物在N₂下在55℃下搅拌15h，完成后，真空去除溶剂，并且通过硅胶柱用石油醚/EtOAc(20/1至2/1)的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的所需产物(10.8g，95％产率)。MS(ESI)m/z316.0[M+H]⁺

3-氨基-6-氯-2′，4′，6′-三氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(3)

向5-氨基-2-氯-2′，4′，6′-三氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(10.8g，34.18mmol)在乙酸(50mL)中的混合物添加NIS(11.54g，51.27mmol)。将混合物在30℃下搅拌12h。完成后，浓缩混合物并将残余物倒入饱和NaHCO₃(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈黄色固体的粗产物(7.36g，粗品)。

3-氨基-6-氯-2′，4′，6′-三氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(4)

向3-氨基-6-氯-2′，4′，6′-三氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(7.36g，16.70)在甲醇(100mL)和水(10mL)中的混合物添加NaOH(2.67g，66.76mmol)。将混合物在70℃下搅拌3h。完成后，将混合物倒入水(200mL)中，将pH调节到4～5并用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈黄色固体的产物(4.56g，46％产率)。MS(ESI)m/z 427.9[M+H]⁺

6-氯-8-碘-7-(2，4，6-三氟苯基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(5)

将3-氨基-6-氯-2′，4′，6′-三氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸(4.56g，10.67mmol)和脲(12.81g，213.58mmol)的混合物在180℃下搅拌6h。完成后，将混合物冷却至80℃。将水(200mL)添加到混合物中并搅拌1小时。过滤混合物，得到呈淡黄色固体的所需产物(2.4g，产率：51％)。MS(ESI)m/z 452.9[M+H]⁺

经取代的三环硫代吗啉化合物的合成

G.实例99

(3R)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(S)-4-甲基苯磺酸2-羟丙酯(2)

在0℃下向(S)-丙-1，2-二醇(3.5g，46mmol)和TEA(7.7mL，55.2mmol)在DCM(30mL)中的混合物添加TsCl(8.78g，46mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并通过硅胶色谱(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(3.0g，13mmol，28％产率)。MS(ESI)m/z 230.28[M+H]⁺。

(S)-1-巯基丙-2-醇(3)

向(S)-2-甲基苯磺酸4-羟丙酯(1.5g，6.5mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中添加NaHS(1.1g，19.5mmol)。将混合物在50℃下搅拌0.5h。真空去除溶剂，并用DCM稀释残余物。减压浓缩滤液，得到呈无色油状物的标题化合物(599mg，6.5mmol，粗品)。

6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-(((S)-2-羟丙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮(4)

将6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(1.5g，3.45mmol)、CuI(262mg，1.38mmol)、(S)-1-巯基丙-2-醇(599mg，3.45mmol)和K₂CO₃(1.43g，10.3mmol)在异丙醇和乙二醇(15mL，v/v＝2∶1)中的混合物在氮气氛下在85℃下搅拌5小时。完成后，将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱用DCM/MeOH(50∶1-30∶1)的梯度纯化，得到呈浅黄色固体的所需产物(311mg，0.78mmol，22％产率)。LC-MS：m/z 398.9[M-H]⁺。

(3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(5)

在0℃下在氮气氛下向6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-(((S)-2-羟丙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(321mg，0.8mmol)和三苯基膦(1.26g，4.83mmol)在THF(50mL)中的混合物中缓慢添加DEAD(842mg，4.83mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加DCM(50mL)。将有机相用水(50mLx2)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。真空去除溶剂，并通过硅胶柱用石油醚/EtOAc(0-50％)的混合物纯化残余物，得到呈黄色固体的标题产物(100mg，0.26mmol，32％产率)。LC-MS：m/z 380.9[M-H]⁺。

(3S)-4-((3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

向(3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(3H，6H)-二酮(100mg，0.26mmol)和K₂CO₃(181mg，1.31mmol)、DMAP(4mg，0.02mmol)在ACN(2mL)中的溶液添加Ts₂O(128mg，0.39mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。然后将(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(117mg，0.41mmol)和TEA(0.1mL，0.78mmol)添加到上述混合物中并在室温下搅拌2h。完成后，将混合物减压浓缩并通过硅胶柱用PE/EA(20％-80％)的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的所需产物(72mg，产率：49％)。LC-MS：m/z 563.0[M+H]⁺；

(3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(7)

在0℃下向(3S)-4-((3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(72mg，0.12mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液添加TFA(0.7mL)。将混合物在室温下搅拌1小时并浓缩，得到呈黄色固体的粗产物(72mg，粗品)。LC-MS：m/z 463.0[M+H]⁺；

(3R)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在0℃下向(3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(72mg，0.12mmol)和三乙胺(65mg，0.64mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物添加丙烯酸酐(32mg，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。真空去除溶剂，并通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的所需产物(25mg，38％产率)。LC-MS：m/z 517.1[M+H]⁺。

H.实例341

(3R)-3-(3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(S)-7-溴-8-((5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基戊基)硫代)-6-氯喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(2)

在室温下向7-溴-6-氯-8-碘喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(572mg，1.42mmol)、Xantphos(123mg，0.21mmol)、K₂CO₃(392mg，2.84mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物，添加5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-巯基戊-2-醇(800mg，2.14mmol)和Pd₂(dba)₃(128mg，0.14mmol)。将反应混合物在50℃下在氮气氛下搅拌22小时。去除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至50/1)纯化，得到呈浅黄色固体的化合物(2)(S)-7-溴-8-((5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基戊基)硫代)-6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(510mg，产率：55％)。

LC-MS：m/z 647.6[M-H]⁺

(R)-10-溴-3-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-9-氯-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(3)

在0℃下在氮气氛下向(S)-7-溴-8-((5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基戊基)硫代)-6-氯喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.0g，1.51mmol)和三苯基膦(587.1mg，2.25mmol)在THF(10mL)中的混合物中缓慢添加DEAD(411.7mg，2.25mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将有机相用水(50mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄(S)干燥并浓缩。通过硅胶柱用PE/EA＝0-50％的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(788.1mg，1.25mmol，产率：83％)。LC-MS：m/z＝630.1[M-H]⁺。

(S)-4-((R)-10-溴-3-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4)

向(R)-10-溴-3-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-9-氯-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(3H，6H)-二酮(1.68mg，2.67mmol)和K₂CO₃(1.84g，13.35mmol)在ACN(20mL)中的溶液添加TPSCl(1.2g，4.05mmol)，在室温下搅拌混合物5h。反应完成后，添加(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.60g，8.01mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物减压浓缩并将残余物通过硅胶柱用DCM/MeOH(30∶1-20∶1)的梯度纯化，得到呈黄色固体的所需产物(610mg，28％产率)。MS(ESI)m/z 813.2[M+H]⁺。

(S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-(3-羟丙基)-5-氧代-3,5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)

向(S)-4-((R)-10-溴-3-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(610mg，0.75mmol)在THF(5mL)中的溶液添加TBAF(1mL，1M于THF中)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱用DCM/MeOH(30∶1-20∶1)的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(320mg，0.56mmol)。LC-MS：m/z 575.1[M+H]⁺

(S)-4-((R)-10-溴-9-氯-5-氧代-3-(3-氧代丙基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

向4-((R)-10-溴-9-氯-3-(3-羟丙基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯(5)(290mg，0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加Dess-martin试剂(318mg，0.75mmol)。将混合物在20℃下在氮气氛下搅拌2小时。去除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的产物(275mg，96％产率)。LC-MS：m/z 573.1[M+H]⁺

(S)-4-((R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)

向(S)-4-((R)-10-溴-9-氯-5-氧代-3-(3-氧代丙基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(275mg，0.50mmol)和(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(150mg，1.5mmol)在DCM中的溶液添加氰基硼氢化钠(150mg，0.75mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。去除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(300mg，90％产率)。LC-MS：m/z 656.2[M+H]⁺

(3S)-4-((3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)

将(S)-4-((R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.21mmol)、(2，4-二氟苯基)硼酸(160mg，1.05mmol)、Pd(dppf)Cl₂(15mg，0.02mmol)和K₃PO₄(125mg，0.63mmol)在二噁烷(5mL)和H₂O(0.8mL)中的混合物在氮气氛下加热至85℃，持续3小时。浓缩混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得到呈褐色固体的粗产物(130mg，粗品)。LC-MS：m/z 688.2[M+H]⁺

(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙基)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

将(3S)-4-((3R)-3-(3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.19mmol)在DCM/TFA(3mL/1mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。真空去除溶剂得到呈TFA盐的粗产物(160mg，粗品)。

在0℃下向上述产物(160mg，粗品)和三乙胺(57mg，0.57mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中缓慢添加丙烯酸酐(47.8mg，0.38mmol)。将混合物搅拌1小时。真空去除溶剂后，通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的所需产物(60mg，50％产率)。LC-MS：m/z642.2[M+H]⁺。

I.实例76

7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2,2-二甲基-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(2)

将化合物1(50mg，0.123mmol，1当量)和2-巯基-2-甲基丙-1-醇(26mg，0.246mmol，2当量)添加到5mL微波小瓶中并溶解在2-异丙醇(0.5mL)和乙二醇(0.25mL)中。接下来，将溶液用N₂脱气30分钟并添加CuI(9.4mg，0.049mmol，0.4当量)和K₂CO₃(53mg，0.381mmol，3当量)，接着再用N₂脱气20min。微波小瓶配有钳口盖并置于90℃的加热块上。所得反应混合物是不均匀的并且颜色为浅棕褐色。33小时后，将小瓶从加热块上取下，使其冷却，并减压去除溶剂。这分单独两批(每批50mg)进行并合并。将合并的粗物质混悬在CH₂Cl₂中并过滤。收集滤液，并通过旋转蒸发去除溶剂。使用Isolera One Biotage仪器，将粗物质通过快速柱色谱(0-4％MeOH/CH₂Cl₂，10g柱，0％(5CV)，0-4％(20CV)，4％(5CV))纯化，得到含有未知杂质的褐色油状物(45mg)，但用于后续步骤：TLC(3％MeOH/CH₂Cl₂)R_f＝0.17；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.27(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.14-6.91(m，3H)，4.01-3.82(m，2H)，3.51-3.30(m，2H)，1.34(s，3H)，1.30(s，3H)；C₁₈H₁₆ClF₂N₂O₃S的LRMS-ESI(m/z)[M+H]⁺计算值为413.05，实测值为413.1。

9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮(3)

在N₂气氛下，将化合物2(20mg，0.048mmol，1当量)和PPh₃(19mg，0.073mmol，1.5当量)添加到10mL圆底烧瓶中，并溶解在CH₂Cl₂(1mL，0.05M)中。在室温下将DCAD(27mg，0.073mmol，1.5当量)在CH₂Cl₂(0.73mL，0.5M)中的溶液滴加到反应混合物中。1h后，通过LC-MS确定反应达到31％的转化率。将额外的DCAD(27mg，0.073mmol，1.5当量)和PPh₃(19mg，0.073mmol，1.5当量)添加到反应混合物中并且在15min后通过LC-MS确定反应达到完全转化。将反应混合物用CH₂Cl₂(约50mL)稀释并过滤沉淀物。收集滤液，并通过旋转蒸发去除溶剂。通过制备型薄层色谱(硅胶60F₂₅₄，0.5mm)，使用3％MeOH/CH₂Cl₂纯化粗物质，提供呈白色固体的化合物3(13mg，68％)：TLC(3％MeOH/CH₂Cl₂)R_f＝0.51；¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.98(s，1H)，7.18-7.04(m，3H)，4.24(d，J＝13.4Hz，1H)，3.98(d，J＝13.4Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.37(s，3H)；C₁₈H₁₂ClF₂N₂O₂S的LRMS-ESI(m/z)[M-H]^-计算值为393.03，实测值为393.0。

(3S)-4-(9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2,2-二甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4)

在N₂气氛下，在1dr小瓶中将化合物3(13mg，0.033mmol，1当量)溶解在MeCN(0.4mL，0.1M)中。将K₂CO₃(13.7mg，0.099mmol，3当量)添加到反应混合物中并将反应混合物短暂超声处理。在室温下将对甲苯磺酸酐(22mg，0.066mmol，2当量)添加到反应混合物中。将反应混合物搅拌14h并通过LC-MS确定达到接近完全转化。接下来，将(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13.2mg，0.066mmol，2当量)和K₂CO₃(13.2mg，0.066mmol，2当量)添加到小瓶中并在室温下搅拌15min。通过LC-MS确定中间体被完全消耗并且减压去除溶剂。将混合物与CH₂Cl₂一起转移到分液漏斗中，用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和H₂O(10mL)洗涤，用CH₂Cl₂(2x50mL)萃取，经Na₂SO₄干燥并过滤。通过旋转蒸发去除溶剂，得到呈黄色油状物的化合物4(26mg)，除其他少量未知杂质外，还含有原料(～47％；通过LC-MS确定)。该物质原样用于后续步骤：TLC(3％MeOH/CH₂Cl₂)R_f＝0.32；C₂₈H₃₂ClF₂N₄O₃S的LRMS-ESI(m/z)[M+H]⁺计算值为577.19，实测值为577.2。

7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2,2-二甲基-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(5)

将化合物4(26mg粗品，0.045mmol，1当量)溶解在20dr小瓶中的无水CH₂Cl₂(3mL)内，接着在室温下添加CF₃COOH(1mL)并加盖。15min后，通过LC-MS确定反应完成并通过旋转蒸发去除溶剂。将反应混合物溶解在MeOH中，上样到HyperSep SCX塞子上，并用MeOH(约20mL)冲洗。接下来，用1N NH₃的MeOH溶液(约20mL)洗脱所需的中间体并收集。通过旋转蒸发去除溶剂并将粗物质溶解在20dr小瓶中的无水CH₂Cl₂(3mL)内并加盖。接下来，在室温下通过注射器将DIPEA(8μL，0.045mmol，1当量)添加到反应物中，接着添加丙烯酰氯(3.6μL，0.045mmol，1当量)并加盖。15min后，通过LC-MS确定反应完成并通过旋转蒸发去除溶剂。将粗物质溶解在MeOH中，用0.45μm PTFE塞过滤，并通过制备型RP-HPLC(Luna 5μM C18(2)100x30mm，5-95％MeCN+0.1％(v/v)HCOOH和H₂O+0.1％(v/v)HCOOH)纯化。收集产物级分，并通过旋转蒸发去除溶剂，然后在去离子水中冻干(-91℃至-71℃；＜0.01毫巴)，得到呈白色固体的化合物5(1.46mg)：¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.71(d，J＝4.5Hz，1H)，7.33-7.22(m，1H)，7.18-7.09(m，2H)，6.91-6.73(m，1H)，6.29(dd，J＝16.2.7.2Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.6.1.9Hz，1H)，4.68-3.93(m，5H)，3.80-3.45(m，2H)，1.42(s，3H)，1.38(s，3H)；C₂₆H₂₆ClF₂N₄O₂S的LRMS-ESI(m/z)[M+H]⁺计算值为531.14，实测值为531.2。

J.实例350

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

4-((2R)-3-((7-(2，4-二氟苯基)-4-羟基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2-二氢喹唑啉-8-基)硫代)-2-羟丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2)

将7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(2.3g，4.91mmol)、(R)-4-(2-羟基-3-巯基丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2.28g，7.38mmol)、CuI(750mg，3.93mmol)和K₂CO₃(2.03g，14.73mmol)在乙-1，2-二醇(30mL)和i-PrOH(30mL)中的混合物在氮气氛下在85℃下搅拌22小时。真空去除溶剂后，通过硅胶柱使用DCM/MeOH＝50∶1作为洗脱液纯化残余物，得到呈浅黄色固体的标题产物(1.2g，1.84mmol，37％产率)。MS(ESI)m/z651.5[M+H]⁺。

4-(((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-羟基-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3)

在0℃下在氮气氛下向4-((2R)-3-((7-(2，4-二氟苯基)-4-羟基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-8-基)硫代)-2-羟丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1.2g，1.84mmol)和三苯基膦(964mmol，3.68mmol)在THF(30mL)中的混合物缓慢添加DEAD(640mg，3.68mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加DCM(50mL)。将有机相用水(50mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱用PE/EA(10∶1-5∶1梯度纯化，得到呈浅黄色固体的所需产物(710mg，1.12mmol，61％产率)。MS(ESI)m/z 633.6[M+H]⁺。

(3S)-4-((3S)-3-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4)

向4-(((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-羟基-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(710mg，1.20mmol)和K₂CO₃(497mg，3.61mmol)在ACN(20mL)中的混合物添加TPSCl(543mg，1.8mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，添加(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(720mg，3.6mmol)和TEA(370mg，3.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并通过硅胶柱用PE/EA(20％-80％)的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的所需产物(720mg，产率：68％)。MS(ESI)m/z 815.3[M+H]⁺。

(3S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌嗪-1-基甲基)-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)

向4-(((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-羟基-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(640mg，0.78mmol)和Pd/C(500mg)在甲醇中的混合物在氢气氛下搅拌3小时。过滤后，真空去除溶剂。通过硅胶柱用DCM/MeOH(5％-10％)的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的所需产物(410mg，77％产率)。MS(ESI)m/z 680.2[M+H]⁺。

(3S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

向(3S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌嗪-1-基甲基)-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.22mmol)和乙醛(0.5mL，40％于水中)在EtOH中的混合物添加三乙酰氧基硼氢化钠(88mg，0.44mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。真空去除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的产物(118mg，75％产率)。MS(ESI)m/z709.2[M+H]⁺

(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(7)

向(3S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.16mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(0.8mL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。浓缩混合物，得到呈TFA盐的粗产物，其无需进一步纯化即用于下一步。

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在0℃下向(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(80mg，0.13mmol)和三乙胺(41mg，0.40mmol)在DCM(3mL)中的混合物添加丙烯酸酐(124.5mg，0.187mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。浓缩后，将残余物通过制备型HPLC(5％-95％ACN/H₂O)纯化，得到呈白色粉末的产物(25mg，29％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.75(s，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.04-6.93(m，2H)，6.62-6.53(m，1H)，6.39-6.52(m，1H)，5.75(d，J＝9.2Hz，1H)，5.37-5.28(m，1H)，4.72-4.68(m，1H)，4.51-4.26(m，2H)，3.99-3.38(m，5H)，3.11-2.97(m，2H)，2.82-2.76(m，3H)，2.59-2.37(m，8H)，1.26-1.22(m，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z 663.3[M+H]⁺

K.实例352

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(3S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)

向(3S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌嗪-1-基甲基)-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.22mmol)和氧杂环丁-3-酮(158mg，2.2mmol)在DCM中的溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(27mg，0.44mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。真空去除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的产物(150mg，粗品)。MS(ESI)m/z737.2[M+H]⁺

(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(3)

向(3S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，粗品)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(0.8mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。浓缩混合物得到呈TFA盐的粗产物(160mg，粗品)，其无需进一步纯化即用于下一步。

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(4)

在0℃下向(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(130mg，0.18mmol)和三乙胺(61mg，0.60mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加丙烯酸酐(51.0mg，0.41mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。真空去除溶剂后，将残余物通过制备型HPLC(5％-95％ACN/H₂O)纯化，得到呈白色粉末的产物(24mg，0.04mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.77(s，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.04-6.93(m，2H)，6.65-6.35(m，2H)，5.78(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33-5.30(m，1H)，4.69-4.42(m，7H)，3.80-3.40(m，6H)，3.08-2.99(m，2H)，2.88-2.74(m，3H)，2.58-2.53(m，3H)，2.31-2.17(m，3H)，1.49-1.48(m，3H)。MS(ESI)m/z691.2[M+H]⁺

L.实例353

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

4-((2R)-3-((7-(2，4-二氟苯基)-4-羟基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2-二氢喹唑啉-8-基)硫代)-2-羟丙基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(2)

将7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.17g，2.5mmol)、(R)-4-(2-羟基-3-巯基丙基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(1.0g，3.25mmol)、CuI(381mg，2.0mmol)和K₂CO₃(1.04g，7.5mmol)在乙-1，2-二醇(10mL)和i-PrOH(10mL)中的混合物在氮气氛下在85℃下搅拌4小时。完成后，将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱用DCM/EA(3∶1)混合物纯化，得到呈浅黄色固体的所需产物(725mg，1.12mmol，44％产率)。MS(ESI)m/z 648.7[M+H]⁺。

4-(((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-羟基-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(3)

在0℃下在氮气氛下向4-((2R)-3-((7-(2，4-二氟苯基)-4-羟基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2-二氢喹唑啉-8-基)硫代)-2-羟丙基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(525mg，0.81mmol)和三苯基膦(850mmol，3.25mmol)在THF(150mL)中的溶液缓慢添加DEAD(566mg，3.25mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。添加EtOAc(150mL)。将有机相用水(100mL x 2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过C18用30-95％ACN/H₂O纯化残余物，提供呈浅黄色固体的所需产物(390mg，0.62mmol，产率：77％)。MS(ESI)m/z 630.7[M+H]⁺。

(3S)-4-((3S)-3-((1-((苄氧基)羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4)

向4-(((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-羟基-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(390mg，0.62mmol)和K₂CO₃(856mg，6.2mmol)在ACN(8mL)中的溶液添加Ts₂O(304mg，0.93mmol)。将该混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，添加(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(372mg，1.86mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20min。真空去除溶剂后，通过C18用30-95％ACN/H₂O纯化残余物，得到呈黄色固体的所需产物(280mg，产率：56％)。MS(ESI)m/z 812.2[M+H]⁺。

(3S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌啶-4-基甲基)-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)

向(3S)-4-((3S)-3-((1-((苄氧基)羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.296mmol)和Pd/C(500mg)在EtOH中的混合物在氢气氛(50psi)下搅拌18小时。过滤后，浓缩滤液得到呈黄色固体的粗产物(200mg，粗品)。MS(ESI)m/z 680.1[M+H]⁺。

(3S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

向(3S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌啶-4-基甲基)-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.296mmol)和乙醛(0.5mL，40％于水中)在EtOH中的混合物添加三乙酰氧基硼氢化钠(125mg，0.59mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。真空去除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的产物(124mg，59％产率)。MS(ESI)m/z 708.2[M+H]⁺

(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(7)

向(3S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(124mg，0.17mmol)在DCM(2mL)中的混合物添加TFA(2mL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。浓缩混合物，得到呈TFA盐的粗产物，其无需进一步纯化即用于下一步。

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在0℃下向(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(100mg，0.165mmol)和三乙胺(33mg，0.33mmol)在DCM(2mL)中的混合物添加丙烯酸酐(21mg，0.165mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。真空去除溶剂后，通过硅胶柱用DCM/MeOH(含5％NH₃)＝30/1纯化残余物，得到呈白色粉末的产物(40mg，37％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.79(s，1H)，7.29-7.15(m，1H)，7.06-6.95(m，2H)，6.61-6.53(m，1H)，6.37(d，J＝15.6Hz，1H)，5.78(d，J＝6.0Hz，1H)，5.43-5.38(m，1H)，4.71-4.69(m，1H)，4.52-4.27(m，2H)，3.98-3.95(m，0.5H)，3.83-3.80(m，0.5H)，3.61-3.43(m，2H)，3.13-2.92(m，5H)，2.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.01-1.90(m，3H)，1.78-1.72(m，3H)，1.52-1.32(m，6H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI)m/z 662.2[M+H]⁺。

M.实例354

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(R)-4-(3-((7-溴-6-氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-8-基)硫代)-2-羟丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(2)

将7-溴-6-氯-8-碘喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(4.9g，12.25mmol)、(R)-4-(2-羟基-3-巯基丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(5.3g，17.15mmol)、Pd₂(dba)₃(1.13g，1.23mmol)、XantPhos(1.06g，1.84mmol)和K₂CO₃(3.38g，24.5mmol)在二噁烷(60mL)中的混合物在氮气氛下在50℃下搅拌18小时。真空去除溶剂，通过硅胶柱用DCM/EA(3/1)混合物纯化残余物，得到呈浅黄色固体的产物(3.8g，产率：54％)。MS(ESI)m/z 584.5[M+H]⁺。

(S)-4-((10-溴-9-氯-7-羟基-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(3)

在0℃下在氮气氛下向(R)-4-(3-((7-溴-6-氯-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-8-基)硫代)-2-羟丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(3.38g，5.8mmol)和三苯基膦(6.08g，23.2mmol)在THF(1000mL)中的混合物缓慢添加DEAD(4.04g，23.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。浓缩反应混合物并通过C18用30-95％ACN/H₂O纯化残余物，得到呈浅黄色固体的产物(2.4g，73％产率)。MS(ESI)m/z 566.5[M+H]⁺。

(S)-4-((S)-3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4)

向(S)-4-((10-溴-9-氯-7-羟基-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.2g，2.12mmol)和K₂CO₃(2.9g，21.2mmol)在ACN(50mL)中的溶液添加Ts₂O(1.38g，4.24mmol)。将混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，添加(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，6.36mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20min。真空去除溶剂后，通过C18用30-95％ACN/H₂O纯化残余物，得到呈黄色固体的所需产物(1.2g，80％产率)。MS(ESI)m/z 746.0[M+H]⁺。

(3S)-4-((3S)-3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3,5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)

向(S)-4-((S)-3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.15g，1.5mmol)和(2，4-二氟苯基)硼酸(1.2g，7.5mmol)在二噁烷(20mL)和H₂O(4mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl₂(219mg，0.3mmol)和K₃PO₄(954mg，4.5mmol)。将混合物在80℃下在N₂下搅拌12小时。过滤后，浓缩滤液得到呈黄色固体的粗产物(1.3g，粗品)。MS(ESI)m/z 780.1[M+H]⁺。

(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌啶-4-基甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

向(3S)-4-((3S)-3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g，1.6mmol)和Pd/C(1.3g)在EtOH中的混合物在氢气氛下搅拌4小时。过滤后，浓缩滤液得到呈黄色固体的粗产物(850mg，粗品)。MS(ESI)m/z 646.8[M+H]⁺。

(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)

向(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌啶-4-基甲基)-3,5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.3mmol)和乙醛(0.5mL，40％于水中)在EtOH中的混合物添加三乙酰氧基硼氢化钠(98mg，0.46mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。真空去除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(180mg，89％产率)。MS(ESI)m/z674.2[M+H]⁺。

(3S)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

向(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.27mmol)在DCM(2mL)中的混合物添加TFA(2mL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到呈TFA盐的粗产物，其无需进一步纯化即用于下一步。

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(100mg，0.17mmol)和三乙胺(34mg，0.34mmol)在DCM(2mL)中的混合物添加丙烯酸酐(22mg，0.17mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。真空去除溶剂后，通过制备型HPLC用5-95％ACN于H₂O中的混合物纯化残余物，得到呈白色粉末的所需产物(30mg，28％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.48(s，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.07-6.95(m，2H)，6.67-6.52(m，1H)，6.36(d，J＝16.8Hz，1H)，5.75(d，J＝10.4Hz，1H)，5.41-5.28(m，1H)，4.74-4.66(m，1H)，4.56-4.54(m，0.5H)，4.48-4.35(m，1H)，4.22-4.16(m，0.5H)，3.99-3.77(m，1H)，3.59-3.39(m，3H)，3.09-3.00(m，2H)，2.84-2.76(m，3H)，2.55-2.35(m，9H)，1.48-1.43(m，3H)，1.08-1.04(m，3H)。MS(ESI)m/z 629.3[M+H]⁺。

N.实例355

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)

向(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌嗪-1-基甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.31mmol)和氧杂环丁-3-酮(1.5mL)在DCM(1.5mL)中的溶液添加三乙酰氧基硼氢化钠(88mg，0.44mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。真空去除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(120mg，55％产率)。MS(ESI)m/z 703.2[M+H]⁺

(3S)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(3)

在0℃下向(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.17mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)。真空去除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(100mg，粗品)。LC-MS：m/z 603.1[M+H]⁺；

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(4)

在0℃下向(3S)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3-((4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(80mg，0.13mmol)和三乙胺(26mg，0.26mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物添加丙烯酸酐(25mg，0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。真空去除溶剂后，通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的所需产物(35mg，41％产率)。LC-MS：m/z 657.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.48(s，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.07-6.95(m，2H)，6.66-6.51(m，1H)，6.37(d，J＝16.4Hz，1H)，5.77(d，J＝10.8Hz，1H)，5.40-5.27(m，1H)，4.71-4.58(m，5.5H)，4.52-4.36(m，1H)，4.20(s，0.5H)，3.99-3.77(m，1H)，3.57-3.37(m，4H)，3.09-3.01(m，2H)，2.85-2.87(m，3H)，2.57-2.55(m，3H)，2.35-2.31(m，4H)，1.48-1.43(m，3H)。

O.实例356

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-3-((4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(3S)-4-((3S)-9-氯-3-((4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)

向(3S)-4-((3S)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌啶-4-基甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.32mmol)和1，1-二氟-2-碘乙烷(311mg，1.62mmol)在ACN(10mL)中的溶液添加K₂CO₃(224mg，1.62mmol)。将混合物在85℃下搅拌16小时。真空去除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(130mg，56％产率)。MS(ESI)m/z 711.8[M+H]⁺

(3S)-9-氯-3-((4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(3)

在0℃下向(3S)-4-((3S)-9-氯-3-((4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.18mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)。真空去除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的产物(92mg，84％产率)。LC-MS：m/z 611.7[M+H]⁺；

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-3-((4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(4)

在0℃下向(3S)-9-氯-3-((4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(70mg，0.11mmol)和三乙胺(22mg，0.22mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加丙烯酸酐(25mg,0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。真空去除溶剂后，通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(41mg，42％产率)。LC-MS：m/z 665.8[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.48(s，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.07-6.95(m，2H)，6.66-6.51(m，1H)，6.36(d，J＝16.8Hz，1H)，6.00-5.70(m，2H)，5.40-5.32(m，1H)，4.71-4.65(m，1H)，4.56-4.35(m，1.5H)，4.23-4.17(m，0.5H)，3.99-3.78(m，1H)，3.64-3.37(m，3H)，3.08-3.00(m，2H)，2.84-2.67(m，5H)，2.58-2.52(m，7H)，1.48-1.43(m，3H)。

P.实例19

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-3-((4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(3S)-4-((3S)-3-((4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)

向(3S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌啶-4-基甲基)-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.22mmol)和1，1-二氟-2-碘乙烷(211mg，1.1mmol)在ACN(5mL)中的混合物添加K₂CO₃(91mg，0.66mmol)。将混合物在85℃下搅拌16小时。真空去除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化，得到呈黄色固体的产物(100mg，61％产率)。MS(ESI)m/z 745.1[M+H]⁺

(3S)-3-((4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(3)

在0℃下向(3S)-4-((3S)-3-((4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.13mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)持续1小时。真空去除溶剂后，将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(150mg，粗品)。LC-MS：m/z 645.1[M+H]⁺；

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-3-((4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(4)

在0℃下向(3S)-3-((4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(100mg，0.15mmol)和三乙胺(38mg，0.3mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物添加丙烯酸酐(25mg,0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。真空去除溶剂后，通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(30mg，28％产率)。LC-MS：m/z 699.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.77(s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.07-6.94(m，2H)，6.71-6.51(m，1H)，6.41-6.35(m，1H)，6.00-5.69(m，2H)，5.38-5.32(m，1H)，4.75-4.61(m，1H)，4.52-4.23(m，2H)，4.04-3.77(m，1H)，3.67-3.39(m，3H)，3.16-2.80(m，2H)，2.79-2.66(m，5H)，2.61-2.52(m，7H)，1.54-1.43(m，3H)。

汇总表

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其他三环吗啉实例

Q.一般信息：

在BRUKER AVANCE III 400MHz或BRUKER FOURIER 300MHz上记录在CDCl₃或DMSO-d6中的¹H NMR光谱。使用的内标是四甲基硅烷或残留质子化溶剂，对于CDCl₃而言为7.26ppm或对于DMSO-d6而言为2.50ppm。化学位移以百万分率(ppm)报告。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br s＝宽单峰，dd＝双重双峰，dt＝双重三峰，tt＝三重三峰，ddd＝双重双重双峰，六重d＝六重双峰。J指示以赫兹为单位测得的¹H NMR偶合常数。

在Waters ZQ质谱仪上使用交替扫描正模式和负模式电喷雾电离记录质谱。锥孔电压：30V。

中间体的合成

4-烯丙基吗啉(2)

在0℃下向吗啉(72g，0.82mol)在DCM(400mL)中的溶液滴加3-溴丙-1-烯(20g，10.16mol)。将混合物在0℃下搅拌10min。将混合物用1M NaOH稀释，用DCM萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，在35℃下真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc＝5∶1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(12g，94.35mmol，59％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.90-5.80(m，1H)，5.22-5.15(m，2H)，3.73-3.71(m，4H)，3.0-2.98(m，2H)，2.45-2.44(m，4H)。

4-(2，3-二溴丙基)吗啉盐酸盐(3)

向4-烯丙基吗啉(12g，94.35mmol)在H₂O(10mL)中的溶液添加36％HCl(8.9ml，103mmol)。将反应混合物加热至50℃。然后以温度不超过60℃的速率添加Br₂(4.8ml，94.35mmol)。添加完成后，将水蒸发至干。添加甲苯，将混合物浓缩，得到呈橙色油状物的标题化合物(14g，94.35mmol，100％产率)。MS(ESI)m/z 288.1[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(吗啉代甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5a)和(2R,5S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-(吗啉代甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5b)

将(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二羟基喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g，5.12mmol)、4-(2，3-二溴丙基)吗啉盐酸盐(11.6g，35.9mmol)和K₂CO₃(7.07g，51.2mmol)在DMF(6mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱纯化(1％MeOH/DCM)残余物，得到外消旋混合物。分离以手性制备型HPLC进行分离(分离条件：柱：AD-H 5μm 20x150mm；流动相：HEP∶IPA(0.1％DEA)＝70∶30，15mL/min；温度：25℃；波长：254nm)，得到标题化合物：5a(850mg)和5b(850mg)。MS(ESI)m/z 612.1[M+H]⁺。

反应方案

4-(烯丙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(3)

在0℃下，向4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(23.5g，0.10mol)在THF(200mL)中的混合物缓慢添加NaH(6.0g，0.15mol)。在0℃下搅拌所得混合物30min，升温至室温并搅拌1h。然后添加3-溴丙-1-烯(13.3g，0.11mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用NH₄Cl(水溶液)猝灭并用EtOAc(500mL)萃取。将有机相用盐水(300mL)洗涤，浓缩得到呈黄色油状物的化合物(3)4-(烯丙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(30g粗品)。

LC-MS：m/z 276.2[M+H]⁺。

4-(2，3-二溴丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(4)

在0℃下向4-(烯丙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(29.5g，01.mol)在CHCl₃(200mL)中的混合物缓慢添加Br₂(12.4mL，0.11mol)。将混合物在0℃下搅拌2h。将反应物用Na₂S₂O₃(水溶液)猝灭，然后用DCM(300mL)萃取。将有机相用盐水(300mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚∶EtOAc＝10∶1)纯化，得到呈无色油状物的化合物(4)(37.1g，产率：85％)。

LC-MS：m/z 433.9[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-(3-(((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)氧基)甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

在室温下向化合物(5)7-溴-6-氯-8-羟基喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮(6g，12.3mmol)和化合物(4)(13.3g，30.7mmol)在DMF(50ml)中的混合物添加K₂CO₃(6.8g，49.2mmol)。然后将混合物在90℃下加热24h。完成后，将混合物用H₂O稀释，用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤并减压浓缩。通过柱，用DCM∶MeOH(50∶1)的混合物作为洗脱液纯化残余物，得到呈黄色油状物的所需化合物6(8.2g，84％产率)。

LC-MS：m/z 760.1.[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-3-((哌啶-4-基氧基)甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)

在室温下向化合物(6)(2R，5S)-4-(3-(((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)氧基)甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(530mg，0.668mmol)在MeOH(7ml)中的混合物添加Pd/C(160mg)。然后在室温下在H₂气氛下搅拌混合物3h。完成后，将混合物过滤并通过柱，使用DCM∶MeOH(40∶1)的混合物作为洗脱液纯化，得到呈淡褐色固体的化合物7(2R，5S)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-3-((哌啶-4-基氧基)甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(337mg，产率：77％)。

LC-MS：m/z 626.1[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-(10-溴-9-氯-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)

在室温下向化合物(7)(2R，5S)-4-(10-溴-9-氯-5-氧代-3-((哌啶-4-基氧基)甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(337mg，0.511mmol)和CH₂O(31mg，1.022mmol)在MeOH(5ml)中的混合物添加NaBH(OAc)₃(217mg，1.022mmol)。然后在室温下搅拌混合物1h。完成后，浓缩混合物，并通过柱色谱，使用DCM∶MeOH 30∶1的混合物(含有5％NH₃)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的化合物8(2R，5S)-4-(10-溴-9-氯-3-(((1-甲基哌啶-4-基)氧基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(316mg，产率：92％)。LC-MS：m/z 640.2[M+H]⁺。

R.实例245和246

反应方案

(S)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-1，2-二醇(2)

将(R)-3-氯丙-1，2-二醇(9.27g，0.136mol)、1H-吡唑(30g，0.273mol)和K₂CO₃(54.45g，0.41mol)在ACN(300mL)中的混合物在75℃下搅拌过夜。过滤后，真空去除溶剂。通过硅胶柱色谱，使用DCM∶MeOH(30∶1)的混合物纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(7.85g，55.28mmol，40％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.50(s，1H)，7.44(s，1H)，6.26-6.25(m，1H)，4.25-4.22(m，2H)，4.09-4.05(m，2H)，3.59-3.54(m，2H)，3.36(s，1H)。

(S)-双(4-甲基苯磺酸3-(1H-吡唑-1-基)丙烷-1，2-二酯(3)

在0℃下向(S)-3-(1H-吡唑-1-基)丙-1，2-二醇(7.85g，55.28mmol)在DCM(40mL)中的溶液添加吡啶(40mL)和TsCl(31.5g，165mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用DCM萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚∶EtOAc＝2∶1)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(20g，44.44mmol，80％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.22-7.70(m，2H)，7.61-7.59(m，2H)，7.35-7.32(m，4H)，7.27-7.25(m，2H)，6.13-6.12(m，1H)，4.93-4.91(m，1H)，4.39-4.31(m，2H)，4.21-4.17(m，1H)，4.00-3.96(m，1H)，2.46-2.43(m，6H)。

(2R，5S)-4-((R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4)

将(2R，5S)-4-(7-溴-6-氯-8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g，6.69mmol)、6(S)-双(4-甲基苯磺酸)3-(1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二酯(9g，20.8mmol)和K₂CO₃(2.77g，20.18mmol)在DMF(30mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化残余物，得到1.5g粗制固体，将其通过柱色谱(DCM∶MeOH＝100∶1)进一步纯化得到呈黄色固体的标题化合物(520mg，0.875mmol，12％产率)，MS(ESI)m/z 595.4[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((3R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)

将(2R,5S)-4-((R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.5mmol)、(2-氟-6-羟苯基)硼酸(236mg，1.5mmol)、Ruphos G2(39mg，0.05mmol)和K₂CO₃(209mg，1.5mmol)在二噁烷/H₂O(5/1)(5mL)中的混合物在N₂下在90℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化残余物，得到黄色固体，将其通过硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝80∶1)进一步纯化得到呈黄色固体的标题化合物(250mg，0.4mmol，59％产率)。LC-MS：m/z 625.5[M+H]⁺。

(3R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-9-氯-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(6)

向(2R，5S)-4-((3R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.4mmol)在DCM(3ml)中的溶液添加TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，用NH3.MeOH通过NH₃.MeOH调节至pH＝7～8。通过硅胶柱色谱(DCM∶NH₃.MeOH＝30∶1)纯化得到呈黄色固体的标题化合物(160mg，0.3mmol，76％产率)。LC-MS：m/z 525.2[M+H]⁺。

(3R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2-氟-6-羟苯基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(7)

向(3R)-3-((1H-吡唑-1-基)甲基)-9-氯-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2-氟-6-羟苯基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(160mg，0.30mmol)和Et₃N在二氯甲烷(2mL)中的溶液添加丙烯酸酐(57.6mg，0.457mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝30∶1)纯化残余物，得到黄色固体。通过制备型手性纯化固体，得到呈黄色固体的产物7a(42.6mg，35.5％产率)。LC-MS：m/z579.3[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.42-7.41(m，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.18(d，J＝6Hz，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，6.76(t，J＝8.8Hz，1H)，6.65-6.48(m，1H)，6.37(t，J＝14.6Hz，1H)，6.06-6.05(m，1H)，5.77(t，J＝9.8Hz，1H)，5.02-5.00(m，1.5H)，4.79-4.73(m，2H)，4.56-4.38(m，3H)，4.33-4.30(m，1H，4.19(t，J＝9.8Hz，1H)，3.65(s，1H)，3.67-3.51(m，1H)，3.18-3.14(m，0.5H)，1.50(d，J＝6.8Hz，2H)，1.42(t，J＝7.4Hz，4H)。

以及呈黄色固体的产物7b(20mg，16％产率)。LC-MS：m/z 579.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.52-7.51(m，1H)，7.49-7.48(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，6.81-6.75(m，2H)，6.63-6.51(m，1H)，6.38(t，J＝16.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.79(t，J＝9.4Hz，1H)，5.00-4.81(m，3H)，4.53-4.31(m，4H)，4.19(d，J＝14Hz，0.5H)，4.02-3.97(m，1H)，3.75-3.66(m，2H)，3.31-3.27(m，0.5H)，1.47-1.36(m，6H)。

S.实例256

(3R)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

反应方案

(2R，5S)-4-(10-溴-9-氯-3-(羟甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)

将(2R，5S)-4-(7-溴-6-氯-2，8-二羟基喹唑啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g，4.09mmol)、2-(氯甲基)环氧乙烷(3.8g，40.8mmol)和K₂CO₃(1.69g，12.29mmol)在DMF(15mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释并用EtOAc(20mLx2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM∶MeOH＝100∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(1.5g，2.75mmol，67％产率)，MS(ESI)m/z 545.4[M+H]

(2R，5S)-4-(10-溴-9-氯-3-甲酰基-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)

向(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-3-(羟甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.8g，5.15mmol)和4A分子筛(5g)在DCM(10mL)中的溶液添加Dess-Martin(2.62g，6.18mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。过滤后，浓缩滤液。通过二氧化硅柱(DCM∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(3.18g，粗品)。LC-MS：m/z 543.0[M+H]⁺。

(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)

向(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-3-甲酰基-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.06g，1.95mmol)和1-甲基哌嗪(390.6mg，3.9mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加NaBH(OAc)₃(826.6mg，3.9mmol)。将混合物在室温下在N₂下搅拌1h。然后浓缩混合物，并将残余物通过二氧化硅柱(DCM∶NH₃·MeOH＝40∶1)纯化，得到呈褐色固体的(2R，5S)-4-(10-溴-9-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(850mg，1.36mmol)。

(2R,5S)-4-(10-溴-9-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的外消旋产物(850mg，1.36mmol)通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：AD-H 5μm 20x150mm；流动相：HEP∶IPA(0.1％DEA)＝60∶40，15mL/min；温度：25℃；波长：254nm)分离，得到标题化合物(2R,5S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(440mg，52％产率，100％ee)，和(2R，5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(310mg，36％产率，99％ee)；手性HPLC分析：在AD-H上使用4.6×150mm柱，流动相：HEP∶IPA(0.1％DEA)＝60∶40，0.5mL/min；温度：25℃；波长：254nm)。

(2R，5S)-((3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)

将(2R,5S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)、(2，4-二氟苯基)硼酸(60mg，0.38mmol)、K₃PO₄(102mg，0.48mmol)、Pd(dppf)Cl₂(13mg，0.016mmol)和二噁烷/H₂O(4mL/0.5mL)的混合物在N₂下在80℃下搅拌过夜。减压浓缩混合物并且通过二氧化硅柱(DCM∶MeOH＝40∶1)纯化残余物，得到呈褐色固体的标题化合物(64mg，61％产率)。LC-MS：m/z 659.2[M+H]⁺。

(3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

向(2R，5S)-4-((3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.097mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌2h。减压浓缩混合物并用NH₃·MeOH调节到pH＝7～8。真空去除溶剂，并且通过二氧化硅柱(DCM∶·MeOH＝20∶1)纯化残余物，得到呈褐色固体的标题化合物(55mg，粗品)。LC-MS：m/z 559.5[M+H]⁺。

(3R)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(55mg，0.10mmol)和TEA(20mg，0.20mmol)在DCM(4mL)中的溶液添加丙烯酸酐(19mg，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。浓缩后，通过制备型HPLC，用30-95％ACN/H₂O纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(28mg，47％产率)。LC-MS：m/z 613.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.42-7.38(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.04-6.93(m，2H)，6.66-6.51(m，1H)，6.37(t，J＝15.6Hz，1H)，5.77(t，J＝7.2Hz，1H)，5.05-4.84(m，1H)，4.79-4.67(m，2H)，4.41-4.25(m，1H)，4.09-3.80(m，4H)，3.68-3.65(m，0.6H)，3.55-3.51(m，0.4H)，2.85-2.66(m，2H)，2.62-2.40(m，8H)，2.26(d，J＝2.4Hz，3H)，1.35-1.21(m，6H)。

以下化合物是使用类似的合成程序制备的并且下面在汇总表中提供了它们的表征。

汇总表

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中间体的合成

反应方案

2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(2)

向2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(100g，0.43mol)在DMF(800mL)中的溶液中添加NCS(68g，0.51mol)。然后将混合物加热至70℃，持续16小时。完成后，将混合物用水性H₂O(1.5L)猝灭并用EA(2L)萃取，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈灰色固体的产物(139g，粗品)。LC-MS：m/z 268.1[M-H]⁺

7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2，4-二醇(3)

将2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(139g，0.51mol)和脲(260g，4.33mol)的混合物加热至180℃，持续6h。完成后，将混合物用水性H₂O(1.5L)猝灭，通过硅藻土垫过滤，并浓缩滤液得到呈灰色固体的粗产物(130g，粗品)。LC-MS：m/z 293.1[M-H]⁺

7-溴-2，4,6-三氯-8-氟喹唑啉(4)

将7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2，4-二醇(130g，0.51mol)和POCl₃(800mL)的混合物加热至120℃，持续16小时。完成后，将混合物用水性H₂O(1.5L)猝灭，通过硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩并通过二氧化硅柱用PE/EA＝4∶1纯化得到呈黄色固体的产物(59g，35％产率)。LC-MS：m/z 311.1[M-H-Cl]⁺

(2R,5S)-4-(7-溴-2，6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)

在0℃下向7-溴-2，4，6-三氯-8-氟喹唑啉(25g，75.76mmol)和Et₃N(15.3g，151.5mmol)在THF(200mL)中的冷却混合物中添加(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.2g，75.76mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。完成后，将混合物用EtOAc(500mL)溶解，用水(300mLx3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体的所需产物(35.78g，产率：93％)，其无需进一步纯化即用于下一步。LC-MS：m/z 509.3[M+H]。

(2R,5S)-4-(7-溴-2，8-二叔丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

向(2R,5S)-4-(7-溴-2，6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35.78g，70.4mmol)在无水THF(180mL)中的溶液中添加t-BuONa(16.9g，176.08mmol)。然后将混合物加热至60℃，持续4小时。完成后，将混合物用NH₄Cl水溶液猝灭并用EtOAc萃取，用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过二氧化硅，使用PE∶EA(15∶1)的混合物作为洗脱液纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(33g，78％产率)。LC-MS：m/z 601.5[M+H]。

(2R，5S)-叔丁基-4-(7-溴-6-氯-2,8-二羟喹唑啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(7)

向(2R，5S)-叔丁基-4-(7-溴-2，8-二叔丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(33g，55.0mmol)在DCM(70mL)中的溶液中添加TFA(70mL)，将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，将混合物减压浓缩以得到粗品7-溴-6-氯-4-((2S,5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2，8-二醇(30g)，其无需进一步纯化即用于下一步。向7-溴-6-氯-4-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2,8-二醇(33g，85.05mmol)在DCM(150mL)中的溶液添加(Boc)₂O(18.54g，85.05mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，浓缩混合物。将残余物通过二氧化硅用DCM/MeOH混合物(5％NH₃)(40∶1)纯化，得到呈浅绿色固体的所需产物(24g，58％产率)。LC-MS：m/z 489.3[M+H]。

反应方案

4,5-二溴戊-1-醇(2)

在0℃下，向戊-4-烯-1-醇(25g，0.29mol)在DCM(180mL)中的冷却混合物中添加Br₂(50.5g，0.32mol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。完成后，将混合物用Na₂S₂O₃(水溶液)猝灭，然后用DCM萃取，浓缩并通过柱使用PE/EA(10∶1)作为洗脱液纯化残余物，得到呈无色油状物的所需产物(44g，63％产率)。

(2R，5S)-4-((R)-10-溴-9-氯-3-(3-羟丙基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3a)

将残余物((2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-2，8-二羟基喹唑啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15g，30.73mmol)溶解在DMF(180ml)中，添加K₂CO₃(16.9g，122.92mmol)，接着添加4，5-二溴戊-1-醇(22.5g，92.21mmol)。然后将混合物加热至90℃过夜。完成后，将混合物用H₂O稀释，然后用EA萃取，用水和盐水洗涤，浓缩并通过柱使用DCM/MeOH(30∶1)的混合物作为洗脱液纯化，得到呈黄色固体的产物(12.98g，31％产率)。LC-MS：m/z 571.0[M+H]+。

将上述外消旋混合物用MeOH(15mL)溶解并通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：AD-H 5μm 20x250mm；流动相：HEP∶IPA(0.1％DEA)＝70∶30，15mL/min；温度：25℃；波长：254nm)分离，得到标题化合物(3.26g，25％产率，100％ee)；手性HPLC分析：在AD-H上使用5μm 4.6×250mm柱，流动相：HEP∶IPA(0.1％DEA)＝70∶30，1mL/min；温度：25℃；波长：254nm)。

T.实例270：

(3R)-3-(3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙基)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

合成方案

(2R，5S)-4-((3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-(3-羟丙基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)

将4-((R)-10-溴-9-氯-3-(3-羟丙基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(S)-苄酯(2R，5S)-叔丁酯(1.2g，2.10mmol)、(2，4-二氟苯基)硼酸(992mg，6.31mmol)、Pd(dppf)Cl₂(307mg，0.42mmol)和K₃PO₄(2.2g，10.50mmol)在二噁烷(20mL)和H₂O(4mL)的混合物中的混合物在85℃下在氮气氛下加热3小时。浓缩反应混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得到呈褐色固体的粗产物(1.15g，90％产率)。LC-MS：m/z 605.2[M+H]⁺

(2R，5S)-4-((3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(3-氧代丙基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)

向(2R,5S)-4-((3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-(3-羟丙基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.15g，1.9mmol)在DCM(20mL)中的混合物添加Dess-martin试剂(1.61g，3.8mmol)，将混合物在20℃下在氮气氛下搅拌3小时，浓缩并将残余物通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的所需产物(1.1g，96％产率)。LC-MS：m/z 603.2[M+H]⁺

(2R，5S)-叔丁基-4-((3R)-3-(3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(4)

向(2R，5S)-叔丁基-4-((3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(3-氧代丙基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(210mg，0.34mmol)和(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(70mg，0.68mmol)在DCM中的混合物添加氰基硼氢化钠(43mg，0.68mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得到呈黄色固体的产物(330mg，78％产率)。LC-MS：m/z 686.2[M+H]⁺

(3R)-3-(3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

将(2R，5S)-叔丁基-4-((3R)-3-(3-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(142mg，0.21mmol)在DCM/TFA(3mL/1mL)中的溶液在20℃下搅拌1小时，浓缩并减压浓缩，得到呈TFA盐的粗产物。

(3R)-3-(3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙基)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(6)

在0℃下向(3R)-3-(3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙基)-7-((2S,5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(110mg，0.25mmol)和三乙胺(50mg，0.50mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物添加丙烯酸酐(28mg，0.23mmol)。将混合物搅拌1小时，然后浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的产物(119mg，48％产率)。LC-MS：m/z 640.2[M+H]⁺。

实例表

不同的叔胺中间体是使用醛中间体3和相应的胺通过还原胺化反应合成的。其余步骤在上述条件下进行。

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中间体的合成

反应方案

(S)-4-(2，3-二羟丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(2)

在0℃下向4-烯丙基哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，1.93mmol)在叔丁醇(9mL)和H₂O(9mL)中的混合物中添加AD-mix-alfa(2g)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示完成，添加EA(50mL)，接着逐份添加Na₂SO₃(30mL)。将反应物在0℃下搅拌10min并在室温下搅拌30min。分离有机相，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，浓缩。通过硅胶色谱(5％MeOH于DCM中)纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的标题化合物(446mg，1.52mmol，79％产率)。MS(ESI)m/z 294.1[M+H]。

(S)-4-(2，3-双(甲苯磺酰基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(3)

在0℃下向(S)-4-(2，3-二羟丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(446mg，1.52mmol)在DCM(6mL)和TEA(461mg，4.57mmol)中的混合物中添加TsCl(1.16g，6.08mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(650mg，1.08mmol，71％产率)。MS(ESI)m/z 602.1[M+H]⁺。

(2R，5S)-叔丁基-4-((R)-3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(4)

向(2R，5S)-4-(7-溴-6-氯-2，8-二羟喹唑啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(74mg，0.15mmol)和(S)-4-(2，3-双(甲苯磺酰基氧基)丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(272mg，0.15mmol)在DCM(6mL)中的混合物添加K₂CO₃(62mg，0.45mmol)，将混合物在90℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并通过硅胶色谱(2％MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(85mg，0.11mmol，76％产率)，e.e.＝58％，其含有25％区域-异构体。MS(ESI)m/z 746.0[M+H]⁺。

实例288：

(3R)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

反应方案

(2R，5S)-叔丁基-4-((3R)-3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(2)

将(2R,5S)-4-((R)-3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.34mmol)、(2，4-二氟苯基)硼酸(212mg，1.34mmol)、Pd(dppf)Cl₂(25mg，0.034mmol)和(214mg，1.008mmol)在二噁烷(3mL)和H₂O(0.5mL)中的混合物在80℃下在氮气氛下加热8小时。浓缩混合物，并将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到呈淡黄色固体的粗产物(245mg，93％产率)。LC-MS：m/z 778.1[M+H]⁺。

(2R,5S)-叔丁基-4-((3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌啶-4-基甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(3)

向(2R，5S)-叔丁基-4-((3R)-3-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(245mg，0.32mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加Pd/C(80mg)。将混合物在室温下在H₂下搅拌1小时。完成后，将混合物过滤并减压浓缩以得到呈黄色固体的所需产物(188mg，91％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。LC-MS：m/z 644.2[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4)

向(2R,5S)-叔丁基-4-((3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌啶-4-基甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(188mg，0.29mmol)和HCHO(50mg，0.58mmol，35％于H₂O中)在MeOH(3mL)中的溶液添加NaB(OAc)₃H(123mg，0.58mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，真空去除溶剂。通过二氧化硅柱，使用DCM∶MeOH(20∶1)的混合物纯化残余物，得到呈淡黄色固体的所需产物(173mg，产率：91％)。LC-MS：m/z 658.2[M+H]⁺。

(3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

向(2R,5S)-4-((3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(173mg，0.26mmol)在DCM(1ml)中的溶液添加TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，去除溶剂和过量的TFA，得到呈黄色固体的粗产物(120mg)，其无需进一步纯化即用于下一步。LC-MS：m/z 558.1[M+H]⁺。

(3R)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(6)

在0℃下向(3R)-9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(120mg，0.21mmol)和三乙胺(42mg，0.42mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物添加丙烯酸酐(27mg，0.21mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，真空去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的产物(17mg，13％产率)。LC-MS：m/z 612.3[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.43-7.41(m，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.04-6.94(m，2H)，6.66-6.51(m，1H)，6.37(t，J＝15.6Hz，1H)，5.79-5.75(m，1H)，5.03-4.97(m，1H)，4.88-4.82(m，1.5H)，4.43-4.29(m，2H)，4.09-4.05(m，1.5H)，3.97-3.79(m，2H)，3.68-3.51(m，1H)，2.92-2.86(m，2H)，2.30(s，3H)，2.07-1.92(m，2H)，1.88-1.64(m，5H)，1.62-1.48(m，2H)，1.35-1.33(m，3H)，1.26-1.21(m，3H)。

使用相应的醛、酮，通过还原胺化反应或与烷基卤进行烷基化反应，合成不同的烷基中间体。另外的步骤在上述条件下进行。

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高吗啉三环化合物表

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上表中的化合物是以类似于以下实例中说明的方式制备的

中间体的合成：

2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(2)

向2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(100g，0.43mol)在DMF(800mL)中的溶液中添加NCS(68g，0.51mol)。然后将混合物加热至70℃，持续16小时。完成后，将混合物用水性H₂O(1.5L)猝灭并用EtOAc(2L)萃取，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈灰色固体的产物(139g，粗品)。LC-MS m/z：268.1[M-H]⁺

7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2，4-二醇(3)

将2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(139g，0.51mol)和脲(260g，4.33mol)的混合物加热至180℃，持续6小时。完成后，将混合物用水性H₂O(1.5L)猝灭，通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到呈灰色固体的粗产物(130g，粗品)。LC-MS m/z：293.1[M-H]⁺

7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(4)

将7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-2,4-二醇(130g，0.51mol)和POCl₃(800mL)的混合物加热至120℃，持续16小时。完成后，将混合物用水性H₂O(1.5L)猝灭，通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液并通过二氧化硅柱，使用石油醚/EtOAc＝4∶1的混合物纯化，得到呈黄色固体的产物(59g，35％产率)。LC-M m/z：311.1[M-H-Cl]⁺

(2R，5S)-4-(7-溴-2，6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)

在0℃下向7-溴-2，4，6-三氯-8-氟喹唑啉(25g，75.76mmol)和Et₃N(15.3g，151.5mmol)在THF(200mL)中的混合物中添加(2R,5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.2g，75.76mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。完成后，将混合物用EtOAc(500mL)稀释，用水(300mLx3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体的所需产物(35.78g，93％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。LC-MS m/z：509.3[M+H]。

(2R，5S)-4-(7-溴-2，8-二叔丁氧基-6-氯喹唑啉-4-基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

向(2R，5S)-4-(7-溴-2，6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35.78g，70.4mmol)在无水THF(180mL)中的溶液中添加t-BuONa(16.9g，176.08mmol)。然后将混合物加热至60℃，持续4小时。完成后，将混合物用NH₄Cl水溶液猝灭并用EtOAc萃取，并用Na₂SO₄干燥。浓缩有机层，并通过二氧化硅，用石油醚/EtOAc＝15∶1的混合物纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(33g，78％产率)。LC-MS：m/z＝601.5[M+H]。

(2R，5S)-叔丁基-4-(7-溴-6-氯-2,8-二羟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(7)

向(2R,5S)-叔丁基-4-(7-溴-2,8-二叔丁氧基-6-氯-喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(33g，55.0mmol)在DCM(70mL)中的溶液中添加TFA(70mL)。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，将混合物减压浓缩以得到粗品7-溴-6-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2，8-二醇(30g，粗品)，其无需进一步纯化即用于下一步。

向7-溴-6-氯-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2，8-二醇(33g，85.05mmol)在DCM(150mL)中的溶液添加(Boc)₂O(18.54g，85.05mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，浓缩混合物。将残余物通过二氧化硅用DCM/MeOH(含0.5％氢氧化铵)＝40∶1的混合物纯化，得到呈浅绿色固体的产物(24g，58％产率)。LC-MS m/z：489.3[M+H]。

实例402：8-((2S,5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮/>

(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)

向(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.8g，10mmol)和1-溴-3-氯丙烷(3.0g，20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物添加碳酸钾(4.0g，30mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，浓缩混合物并通过硅胶柱色谱使用甲醇(1-2％)在二氯甲烷中的混合物纯化残余物，得到产物(2.9g，5.5mmol，56％产率)。MS(ESI)m/z：529.2[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)

向(2R，5S)-4-(11-溴-10-氯-6-氧代-2,3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，1.894mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(3mL)中的溶液添加磷酸三钾(1.513g，5,682mmol)、(2，4-二氟苯基)硼酸(1.495mg，9.470mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)(139mg，0.189mmol)。将所得混合物在85℃下在氮气氛下搅拌4小时。完成后，浓缩混合物并通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇梯度(100/1至30/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的所需产物(2R，5S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(876mg，83％产率)。MS(ESI)m/z：561.7[M+H]⁺。

10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3,4-二氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(4)

在0℃下向(2R,5S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.545mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物添加三氟乙酸(1mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。完成后，浓缩混合物并通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇混合物(15/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(170mg，69％产率)。MS(ESI)m/z：461.2[M+H]⁺。/>

8-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3,4-二氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(5)

在0℃下向10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3,4-二氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(150mg，0.318mmol)和三乙胺(48mg，0.478mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物添加丙烯酸酐(48mg，0.382mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。浓缩有机层并将残余物通过制备型高效液相色谱(20％至95％的乙腈于水中)纯化，得到呈白色固体的8-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3，4-二氢-[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(110mg，66％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.45(s，1H)，7.24-7.19(m，1H)，7.02-6.93(m，2H)，6.63-6.51(m，1H)，6.37(t，J＝15.2Hz，1H)，5.77(t，J＝6.8Hz，1H，4.95-4.93(m，1H)，4.80-4.79(m，0.5H)，4.66-4.56(m，1H)，4.43-4.17(m，4H)，4.10-4.06(m，0.5H)，3.96-3.73(m，2H)，3.66(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.48-3.45(m，0.5H)，2.34-2.28(m，2H)，1.36-1.34(m，4H)，1.26(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z：515.1[M+H]⁺。

U.实例403：

8-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，3′-氧杂环丁烷]-6(4H)-酮

(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-6-氧代-4，6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，3′-氧杂环丁烷]-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)

向(2R，5S)-4-(7-溴-6-氯-8-羟基-2-氧代-1，2-

二氢喹唑啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.4g，5mmol)和3，3-双(溴甲基)氧杂环丁烷(2.5g，10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物添加碳酸钾(6.7g，50mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。完成后，浓缩混合物。通过硅胶柱色谱(1-2％甲醇于二氯甲烷中)纯化残余物，得到所需产物(1.56g，2.7mmol，54％产率)。MS(ESI)m/z：571.1[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-4，6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，3′-氧杂环丁烷]-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)/>

在室温下在氮气氛下向(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-6-氧代-4,6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，3′-氧杂环丁烷]-8-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.53mmol)、2，4-二氟苯基硼酸(417mg，2.64mmol)和磷酸三钾(421mg，1.58mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液，添加1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(76mg，0.11mmol)。将混合物在80℃下在氮气氛下搅拌3小时。完成后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，通过硅胶柱使用二氯甲烷/甲醇混合物(200/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的(2R,5S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-4，6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，3′-氧杂环丁烷]-8-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，81％产率)。MS(ESI)m/z：603.7[M+H]⁺。

10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，3′-氧杂环丁烷]-6(4H)-酮(4)

向(2R，5S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-4,6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，3′-氧杂环丁烷]-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.43mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物添加三氟乙酸(2mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。完成后，浓缩混合物并通过硅胶柱使用二氯甲烷/MeOH混合物(含0.5％氢氧化铵)(30/1)纯化，得到呈黄色固体的10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2H-螺[[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，3′-氧杂环丁烷]-6(4H)-酮(168mg，粗品)。MS(ESI)m/z：503.2[M+H]⁺。

8-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，3′-氧杂环丁烷]-6(4H)-酮(5)

在0℃下向10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，3′-氧杂环丁烷]-6(4H)-酮(140mg，0.28mmol)和三乙胺(84mg，0.83mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物添加丙烯酸酐(105mg，0.83mmol)。将混合物在0℃下在氮气下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型高效液相色谱(5-95％的乙腈于水中)纯化，得到呈白色固体的8-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-2H-螺[[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，3′-氧杂环丁烷]-6(4H)-酮(50mg，34％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.26-7.19(m，1H)，7.04-6.94(m，2H)，6.66-6.50(m，1H)，6.41-6.33(m，1H)，5.80-5.75(m，1H)，5.00-4.89(m，3H)，4.81-4.69(m，2H)，4.54-4.50(m，2H)，4.48-4.44(m，1H)，4.43-4.42(m，1H)，4.39-4.28(m，2H)，4.16-4.10(m，1H)，3.96-3.65(m，2H)，1.36(d，J＝6.4Hz，4H)，1.28-1.26(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z：557.3[M+H]⁺。

V.实例405：

8-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-1′-甲基-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-6(4H)-酮/>

11-溴-8-((2S，5R)-4-(叔丁氧羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-6-氧代-4,6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-1′-甲酸苄酯(2)

将(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500ng，1.02mmol)、碳酸钠(326mg，3.07mmol)和4，4-双((甲苯磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(950mg，1.61mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在微波中在100℃下加热2小时。完成后，浓缩混合物。通过二氧化硅柱使用二氯甲烷/甲醇＝40∶1的混合物纯化残余物，得到呈黄色固体的11-溴-8-((2S，5R)-4-(叔丁氧羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-6-氧代-4,6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-1′-甲酸苄酯(160mg，21％产率)。MS(ESI)m/z：732.3[M+H]⁺。

8-((2S，5R)-4-(叔丁氧基羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4，6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-1′-甲酸苄酯(3)

向11-溴-8-((2S，5R)-4-(叔丁氧羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-6-氧代-4，6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-1′-甲酸苄酯(230mg，0.31mmol)在1，4-二噁烷(8mL)和水(1mL)中的溶液添加磷酸三钾(328mg，1.55mmol)、2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4,4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷(863mg，3.15mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(II)(45mg，0.06mmol)。将混合物在80℃下、在氮气氛下搅拌10小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(100mL)稀释并过滤。浓缩后，通过硅胶柱色谱使用二氯甲烷/甲醇(100/1至30/1)的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的8-((2S，5R)-4-(叔丁氧羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-6-氧代-4，6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-1′-甲酸苄酯(230mg，粗品)。MS(ESI)m/z：798.3[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-(10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-6-氧代-4，6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-8-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4)

在室温下向8-((2S,5R)-4-(叔丁氧羰基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4，6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-1′-甲酸苄酯(230mg，0.31mmol)在甲醇(8mL)中的溶液添加10％钯炭(150mg)。将混合物在室温下在氢气氛下搅拌3小时。完成后，将混合物过滤并浓缩，得到呈黄色固体的(2R，5S)-4-(10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-6-氧代-4，6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-8-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，粗品)。MS(ESI)m/z：664.1[M+H]⁺。

(2R,5S)-4-(10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-1′-甲基-6-氧代-4,6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)

在氮气氛下在室温下向(2R,5S)-4-(10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-6-氧代-4,6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.31mmol)和甲醛(0.5mL，0.44mmol，35％于水中)在甲醇(4mL)中的溶液添加氰基硼氢化钠(29mg，0.46mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，浓缩混合物。通过硅胶柱使用二氯甲烷/甲醇(50/1至20/1)的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的(2R，5S)-4-(10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-1′-甲基-6-氧代-4，6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(44mg，粗品)。MS(ESI)m/z：678.9[M+H]⁺

10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1′-甲基-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-6(4H)-酮(6)

在0℃下向(2R，5S)-4-(10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1′-甲基-6-氧代-4,6-二氢-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-8-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(44mg，0.06mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物添加三氟乙酸(0.7mL)。将反应溶液在室温下搅拌1h。完成后，浓缩混合物并通过硅胶柱使用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物纯化残余物，得到呈黄褐色固体的10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((2S，5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-1′-甲基-2H-螺[[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-6(4H)-酮(30mg，粗品)。MS(ESI)m/z：578.4[M+H]⁺。

8-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1′-甲基-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-6(4H)-酮(7)

在0℃下向10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-((2S,5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-1′-甲基-2H-螺[[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-6(4H)-酮(30mg，0.05mmol)和三乙胺(15mg，0.15mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物添加丙烯酸酐(10mg，0.08mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。完成后，将混合物倒入冰水(10mL)中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。浓缩后，将残余物通过制备型高效液相色谱(20％至95％的乙腈于水中)纯化，得到呈白色固体的8-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-1′-甲基-2H-螺[[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-3，4′-哌啶]-6(4H)-酮(3mg，10％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.45(s，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.05(t，J＝8.4Hz，1H)，6.65-6.51(m，1H)，6.37(t，J＝14.8Hz，1H)，5.78-5.75(m，1H)，4.95(d，J＝26Hz，1H)，4.77-4.57(m，1H)，4.38-4.24(m，2H)，4.11-3.88(m，5H)，3.67(m，0.5H)，3.42(m，0.5H)，2.68-2.60(m，4H)，2.40(s，3H)，1.82-1.77(m，4H)，1.37-1.26(m，6H)。MS(ESI)m/z：632.1[M+H]⁺。

W.实例406和407：

(3S)-8-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-吗啉代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮和

(3R)-8-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-吗啉代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

(2R，5S)-4-(11-溴-10-氯-3-羟基-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)

向(2R，5S)-4-(7-溴-6-氯-8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹唑啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，4.1mmol)和1，3-二溴丙-2-醇(1.35g，6.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物添加碳酸钾(1.69g，12.3mmol)。将混合物在75℃下搅拌16小时。完成后，浓缩混合物并将残余物通过硅胶柱色谱(1-2％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到产物(1.6g，2.9mmol，72％产率)。MS(ESI)m/z：545.2[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-(11-溴-10-氯-3-((甲基磺酰基)氧基)-6-氧代-2,3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)

在0℃下向(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-3-羟基-6-氧代-2,3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，1.60mmol)和三乙胺(1.01g，7.50mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物添加甲磺酰氯(863mg，7.50mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，浓缩混合物。通过硅胶柱使用二氯甲烷/甲醇(50：1)的混合物纯化残余物，得到呈黄色固体的粗产物(3.1g，粗品)。MS(ESI)m/z：623.6[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-(11-溴-10-氯-3-吗啉代-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4)

在氮气氛下在密封小瓶中向(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-3-((甲基磺酰基)氧基)-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.1g，4.98mmol)和吗啉(5mL)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中添加碳酸钾(2.06g，14.94mmol)和碘化钾(83mg，0.49mmol)。将混合物在微波反应器中在100℃下搅拌3小时。完成后，浓缩混合物。通过硅胶柱使用二氯甲烷/甲醇(50：1)的混合物纯化残余物，得到呈白色固体的(2R,5S)-4-(11-溴-10-氯-3-吗啉代-6-氧代-2,3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(390mg，0.71mmol)。MS(ESI)m/z：614.2[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((R)-11-溴-10-氯-3-吗啉代-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4a)和(2R，5S)-4-((S)-11-溴-10-氯-3-吗啉代-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4b)

将(2R，5S)-4-(11-溴-10-氯-3-吗啉代-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(390mg，0.68mmol)通过手性制备型HPLC(分离条件：柱：Chiralpak AD-H 5μm 20x230mm；流动相：Hep/EtOH＝70/30，15mL/min；温度：30℃；波长：254nm)分离，得到(2R,5S)-4-((R)-11-溴-10-氯-3-吗啉代-6-氧代-2,3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.1mmol)和(2R,5S)-4-((S)-11-溴-10-氯-3-吗啉代-6-氧代-2,3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(81 mg，0.1mmol)

(2R，5S)-4-((3R)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-吗啉代-6-氧代-2,3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5a)

向(2R，5S)-4-((R)-11-溴-10-氯-3-吗啉代-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.10mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(14mg，0.02mmol)和正磷酸钾(62mg，0.30mmol)在二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的混合物添加2-(5-氯-2，4-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷(274mg，1.0mmol)。将混合物在85℃下在N₂下搅拌4小时。完成后，浓缩混合物。通过硅胶柱使用二氯甲烷/甲醇(50∶1)的混合物纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(61mg，0.088mmol)。MS(ESI)m/z：680.2[M+H]⁺。

(3R)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吗啉代-3，4-二氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(6a)

在20℃下向(2R,5S)-4-((3R)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-吗啉代-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(61mg，0.088mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌1h。完成后，减压浓缩混合物，得到呈黄色固体的呈TFA盐的粗产物(58mg，粗品)。MS(ESI)m/z：580.2[M+H]⁺。

(3R)-8-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-吗啉代-3，4-二氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(7a)

在0℃下向(3R)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吗啉代-3，4-二氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(58mg，粗品)和TEA(40mg，0.4mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加丙烯酸酐(17mg，0.14mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，减压浓缩混合物并将残余物通过制备型高效液相色谱(10％至95％乙腈于水中)纯化，得到呈白色粉末的所需产物(21mg，0.03mmol)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.41-7.33(m，2H)，7.08-7.03(m，1H)，6.62-6.50(m，1H)，6.41-6.32(m，1H)，5.79-5.73(m，1H)，5.53-5.43(m，1H)，5.02-4.88(m，3H)，4.36-4.31(m，1H)，4.09-3.84(m，4H)，3.60-3.82(m，4H)，2.71-2.49(m，5H)，1.34-1.26(m，3H)，1.25-1.19(m，3H)。MS(ESI)m/z：634.2[M+H]⁺。

(2R,5S)-4-((3S)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-吗啉代-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5b)

向(2R,5S)-4-((S)-11-溴-10-氯-3-吗啉代-6-氧代-2，3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(81mg，0.13mmol)、Pd(dppf)Cl₂(36mg，1.3mmol)和K₃PO₄(54mg，0.39mmol)在二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物添加2-(5-氯-2，4-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(274mg，1.0mmol)。将混合物在85℃下在N₂下搅拌4小时。完成后，浓缩混合物。通过硅胶柱使用二氯甲烷/甲醇(50∶1)的混合物纯化残余物，得到呈黄色固体的产物(150mg，粗品)。MS(ESI)m/z：680.7[M+H]⁺。

(3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-((2S，5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吗啉代-3，4-二氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(6b)

在0℃下向(2R，5S)-4-((3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-吗啉代-6-氧代-2,3，4，6-四氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.17mmol)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。完成后，减压浓缩混合物，得到呈黄色固体的呈TFA盐的粗产物(50mg，粗品)。MS(ESI)m/z：580.6[M+H]⁺。

(3S)-8-((2S,5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-吗啉代-3，4-二氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(7b)

在0℃下向(3S)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吗啉代-3，4-二氢-[1，4]氧氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(50mg，粗品)和TEA(40mg，0.4mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加丙烯酸酐(20mg，0.16mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，减压浓缩混合物并将残余物通过制备型高效液相色谱(10％至95％乙腈于水中)纯化，得到呈淡黄色粉末的所需产物(20mg，0.03mmol)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44(s，1H)，7.39-7.29(m，1H)，7.06(t，J＝8.8Hz，1H)，6.66-6.54(m，1H)，6.37(t，J＝14.8Hz，1H)，5.78(t，J＝8.4Hz，1H)，5.34-4.73(m，3H)，4.41-3.99(m，6H)，3.76-3.66(m，5H)，3.34-2.95(m，2H)，2.68-2.50(m，3H)，1.40-1.38(m，3H)，1.26-1.24(m，3H)。MS(ESI)m/z：634.2[M+H]⁺。

表8：硫代吗啉表

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中间体的合成：

7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

2-乙酰氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(2)

向2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(50.00g，160.51mmol)在AcOH(500mL)中的混合物添加Ac₂O(19.66g，192.61mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。完成后，将混合物冷却至室温，过滤并用石油醚(200mL)洗涤，得到呈白色固体的粗产物(35g，62％产率)。MS(ESI)m/z：353.9[M+H]⁺。

2-乙酰氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3)

向2-乙酰氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(35.00g，98.98mmol)在DMF(350mL)中的混合物中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(70.09g，395.99mmol)、HMPA(70.98g，395.99mmol)和CuI(15.05g，79.19mmol)。将混合物在90℃下在N₂下搅拌16小时。完成后，将混合物倒入水(300mL)中，用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过硅胶柱使用石油醚/EtOAc(100/1至20/1)的梯度纯化，得到呈白色固体的所需产物(25.00g，84％产率)。MS(ESI)m/z：296.0[M+H]⁺。

2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4)

将2-乙酰氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(20.00g，67.79mmol)在HCl/MeOH(200mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。浓缩混合物并添加饱和NaHCO₃水溶液(100mL)。用EtOAc(3x50mL)萃取所得混合物。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。真空去除溶剂，得到呈黄色固体的粗产物(18.00g，粗品)。MS(ESI)m/z：254.0[M+H]⁺

2-氨基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5)

向2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(28.00g，110.23mmol)在AcOH(280mL)中的混合物添加N-碘代琥珀酰亚胺(35.00g，143.29mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。完成后，将混合物倒入水(400mL)中，用EtOAc(3×250mL)萃取。将合并的有机相用盐水(400mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩后，将残余物用PE(200mL)洗涤，得到呈白色固体的粗产物(38.00g，粗品)。MS(ESI)m/z：379.9[M+H]⁺

2-氨基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(6)

向2-氨基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(25.00g，65.96mmol)在二噁烷(200mL)和水(200mL)中的溶液添加NaOH(5.28g，131.92mmol)。将混合物在90℃下搅拌3小时。完成后，将混合物倒入水(200mL)中。将pH调节到4～5并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥。真空去除溶剂，得到呈黄色固体的2-氨基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(23g，粗品)。MS(ESI)m/z：365.9[M+H]⁺

7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(7)

将2-氨基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(5g，13.71mmol)和脲(16.45g，274.2mmol)的混合物在200℃下搅拌5小时。完成后，将混合物冷却至80℃，向溶液中添加水(100mL)并搅拌1小时。将混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤并且经Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过硅胶柱使用石油醚/EtOAc(4/1)的混合物纯化，得到呈白色固体的所需产物(1.76g，33％产率)。MS(ESI)m/z：388.8[M-H]^-

11′-氯-10′-(三氟甲基)-2′H，4′H，6′H-螺[氧杂环丁烷-3，3′-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉]-6′，8′(7′H)-二酮

[3-(硫烷基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇(2)

将硫氢化钠水合物(0.209g，2.82mmol，1.1当量)混悬在无水DMF(18mL)中并用氩气吹扫。将(3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(0.3mL，2.57mmol，1.0当量)溶解在单独的小瓶中的无水DMF(1mL)内并用氩气吹扫。15min后，将(3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇溶液添加到硫氢化钠混悬液中并将密封的小瓶在氩气下在45℃下搅拌2小时。之后，将反应混合物用于下一步，无需表征、后处理和纯化(在氩气气氛下经由注射器转移到容器中)。

7-氯-8-({[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}硫烷基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮(3)

向含有7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮(1.0g，2.56mmol，1.0当量)的小瓶中添加K₂CO₃(0.708g，5.12mmol，2.0当量)和碘化亚铜(I)(0.488g，2.56mmol，1.0当量)。添加溶剂、异丙醇(40mL)和乙二醇(40mL)，并将小瓶用氩气吹扫20min。接下来，在氩气下经由注射器将粗制[3-(硫烷基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇(0.344g，2.56mmol，1.0当量)添加到反应混合物中。将密封小瓶在80℃下搅拌过夜。根据UPLC，剩余15％的芳基碘。接下来，添加另外新制备的[3-(硫烷基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇(0.138g，1.02mmol，0.4当量)。将反应小瓶用氩气吹扫、密封并在80℃下搅拌过夜。根据UPLC，剩余6％的芳基碘。接下来，将反应混合物浓缩，并将获得的油状物混悬在饱和NH₄Cl水溶液中，然后剧烈搅拌20min。用EtOAc(3x100mL)洗涤NH₄Cl溶液，然后将合并的有机层用饱和NH₄Cl水溶液(1x100mL)洗涤并经MgSO₄干燥。通过旋转蒸发浓缩合并的有机层。通过快速色谱(Interchim F0120硅胶柱，MeOH/EtOAc＝10∶90，60min)纯化，得到低纯度的标题化合物。通过色谱(Interchim，/>F0120硅胶柱)用EtOAc/丙酮(1∶1，30min)重新纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.535g，53％产率)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.86(s，1H)，10.58(s，1H)，8.20(s，1H)，5.12(t，J＝5.4Hz，1H)，4.31(s，4H)，3.71(d，J＝5.1Hz，2H)，3.21(s，2H)；C₁₄H₁₁ClF₃N₂O₄S的LRMS-ESI(m/z)[M-H]^-计算值为395.01，实测值为395.3。

11′-氯-10′-(三氟甲基)-2′H，4′H，6′H-螺[氧杂环丁烷-3，3′-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉]-6′，8′(7′H)-二酮(4)

将7-氯-8-({[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}硫烷基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2，4-二酮(0.485g，1.222mmol，1.0eq)和三苯基膦(1.28g，4.89mmol，4.0eq)溶解在CH₂Cl₂(无水，19.4mL)中并在氩气下在15分钟内冷却到0℃，然后在1min内滴加偶氮二甲酸二-对氯苄酯(二-(4-氯苄)偶氮二甲酸酯，1.80g，4.89mmol，4.0当量)的无水CH₂Cl₂溶液。将反应物在氩气下在0℃下搅拌60min。60min后UPLC指示没有剩余原料。将沉淀的固体通过在真空下过滤分离并用CH₂C1₂洗涤。用饱和NH₄Cl水溶液洗涤滤液。分离各层并用CH₂Cl₂(2x25mL)洗涤水层。在旋转蒸发仪上干燥合并的有机层。通过柱色谱(InterchimF0080硅胶柱)纯化，用EtOAc/己烷(3∶2，60min)洗脱，得到标题化合物。将含有所需产物的级分通过旋转蒸发以蒸发至干，并将获得的物质混悬在己烷/EtOAc(5∶3)的混合物中并剧烈搅拌。滤出固体并真空干燥。获得呈白色固体的标题化合物(340mg，67％产率)：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.01(s，1H)，8.04(s，1H)，7.46-7.40(m，2H)，5.08(s，2H)，4.39(d，J＝5.7Hz，2H)，3.72(br s，2H)；¹³C NMR(75MHz，DMOS-d₆)δ160.7，156.3，151.6，145.1，135.6，129.7，128.6，128.4，123.0，116.3，77.5，65.1，51.4，41.4，37.6；C₁₄H₉ClF₃N₂O₃S的LRMS-ESI(m/z)[M-H]^-计算值为377.00，实测值为376.84。

X.实例448：

(3S)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

(R)-7-(环氧乙烷-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(2)

在20℃下在氮气氛下向(S)-3-硝基苯磺酸环氧乙烷-2-基甲酯(7.9，30.7mmol)、3-(三氟甲基)-5，6,7,8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a](7.0g，30.7mmol)在乙腈(50mL)中的混合物添加碳酸钾(12.7g，92.1mmol)。将混合物在氮气氛下在室温下搅拌20小时。完成后，浓缩混合物。通过硅胶柱纯化残余物，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到呈淡黄色油状物的产物(6.2g，24.7mmol)。MS(ESI)m/z：249.1[M+H]⁺。

(R)-1-巯基-3-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-2-醇(3)

在0℃下向(R)-7-(环氧乙烷-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(6.1g，24.6mmol)和四丁基氟化铵(30.7mL，30.7mmol，1.0M于四氢呋喃中)在四氢呋喃(50mL)中的混合物中添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅硫烷(5.4g，30.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱，得到呈淡黄色油状物的(R)-1-巯基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-2-醇(4.8g，17.0mmol，70％产率)。MS(ESI)m/z：283.1[M+H]⁺。

(R)-7-溴-6-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙基)硫代)喹唑啉-2(1H)-酮(4)

向7-溴-6-氯-4-羟基-8-碘喹唑啉-2(1H)-酮(3.9g，10.0mmol)、碳酸钾(4.14g，30.0mmol)、(R)-1-巯基-3-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙-2-醇(3.1g，11.0mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(1.16g，2.0mmol)在二噁烷(128mL)中的混合物添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0.92g，1.0mmol)。将混合物在55℃下在氮气氛下搅拌8小时。完成后，过滤混合物。浓缩滤液并将残余物通过硅胶柱色谱(1-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈黄色固体的(R)-7-溴-6-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙基)硫代)喹唑啉-2(1H)-酮(3.5g，63％产率)。MS(ESI)m/z：557.0[M+H]⁺。

(S)-10-溴-9-氯-7-羟基-3-((3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

在0℃下向(R)-7-溴-6-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)丙基)硫代)喹唑啉-2(1H)-酮(3.5g，6.3mmol)和三苯基膦(2.0g，7.5mmol)在四氢呋喃(25mL)中的混合物添加偶氮二甲酸二乙酯(1.6g，7.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min。完成后，浓缩混合物。通过快速色谱柱(C18，5-95％乙腈/水)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的(S)-10-溴-9-氯-7-羟基-3-((3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮。MS(ESI)：m/z：539.0[M+H]⁺。

(2R,5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-5-氧代-3-((3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

向(S)-10-溴-9-氯-7-羟基-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.05g，2.0mmol)和K₂CO₃(828mg，6.0mmol)在乙腈(10mL)中的混合物添加2，4，6-三异丙基苯-1-磺酰氯(906mg，3.0mmol)。将混合物在20℃下搅拌5小时。向混合物中添加(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.28g，6.0mmol)并在20℃下再搅拌3小时。完成后，减压浓缩混合物。通过硅胶柱，用1-5％甲醇/二氯甲烷作为梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的所需产物(580mg，0.80mmol，40％产率)。LC-MS m/z：735.1[M+H]⁺；

(2R，5S)-4-((3S)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-((3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)

向(2R,5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-5-氧代-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.28mmol)和正磷酸三钾(178mg，0.84mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物中添加[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(40.2mg，0.05mmol)和2-(5-氯-2,4-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(391mg，1.4mmol)。将混合物在90℃下搅拌3小时。完成后，将混合物浓缩并通过硅胶柱，将残余物用1-5％甲醇/二氯甲烷作为梯度纯化，得到呈黄色固体的(2R,5S)-4-((3S)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-((3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(203mg，0.25mmol)。MS(ESI)m/z：801.2[M+H]⁺。

(3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在20℃下向(2R，5S)-4-((3S)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-((3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(203mg，0.25mmol)在二氯甲烷(3ml)中的冷却混合物添加三氟乙酸(1mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。完成后，浓缩混合物。通过硅胶柱，用1-5％甲醇/二氯甲烷作为梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的(3S)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(116mg，0.165mmol)。MS(ESI)m/z：701.2[M+H]⁺。

(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-((3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((3-(三氟甲基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(116mg，0.165mmol)和三乙胺(100mg，1.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物添加丙烯酸酐(31mg，0.25mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。完成后，将混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过制备型高效液相色谱(10％至95％乙腈于水中)纯化残余物，得到呈白色固体的产物(43mg，0.06mmol)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59-7.53(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.61-6.48(m，1H)，6.40-6.32(m，1H)，5.79-5.75(m，1H)，5.54-5.38(brs，1H)，5.03-4.96(brs，0.5H)，4.80-4.70(m，1H)，4.38-4.09(m，2.5H)，4.07-3.96(m，3.5H)，3.71-3.65(m，2H)，3.30-3.08(m，5.5H)，2.96-2.91(m，1H)，2.90-2.83(m，2H)，1.46-1.38(m，3H)，1.32-1.25(m，3H)。MS(ESI)m/z：755.1[M+H]⁺。

Y.实例462：

(R)-7-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(2)

在0℃下在氮气氛下向(S)-3-硝基苯磺酸环氧乙烷-2-基甲酯(5.9g，22.8mmol)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷草酸酯(4.5g，20.7mmol)在乙腈(60mL)中的混合物添加碳酸钾(14.3g，103.6mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)的混合物洗脱，得到呈褐色油状物(R)-7-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(3.45g，91％产率)。MS(ESI)m/z：180.1[M+H]⁺。

(R)-1-巯基-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-醇(3)

在0℃下向(R)-7-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(3.74g，20.4mmol)在四氢呋喃(70mL)中的混合物添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅硫烷(5.45g，30.6mmol)和四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，6.1mL，6.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6小时。完成后，浓缩混合物并通过硅胶柱纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，得到呈褐色油状物的(R)-1-巯基-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-醇(3.47g，78％产率)。MS(ESI)m/z：218.2[M+H]⁺。

(R)-7-溴-6-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙基)硫代)喹唑啉-2(1H)-酮(4)

向7-溴-6-氯-8-碘喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮(4.93g，12.3mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液添加碳酸钾(5.09g，36.8mmol)、(R)-1-巯基-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-醇(3.47g，16.0mmol)、4,5-双(二苯基-膦)-9,9-二甲基呫吨(1.42g，2.45mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.12g，1.23mmol)。将混合物在50℃下在氮气氛下搅拌16小时。完成后，浓缩混合物并将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，得到呈橙色固体的(R)-7-溴-6-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙基)硫代)喹唑啉-2(1H)-酮(4.47g，74％产率)。MS(ESI)m/z：492.4[M+H]⁺。

(S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-溴-9-氯-7-羟基-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

向(R)-7-溴-6-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙基)硫代)喹唑啉-2(1H)-酮(3.9g，7.95mmol)和三苯基亚正膦(4.16g，15.9mmol)在四氢呋喃(70mL)中的混合物添加偶氮二甲酸二乙酯(2.77g，15.9mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。浓缩混合物并将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱，得到呈浅黄色固体的(S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-溴-9-氯-7-羟基-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(2.66g，71％产率)。MS(ESI)m/z：474.4[M+H]⁺。

(S)-4-((S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

在0℃下向(S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-溴-9-氯-7-羟基-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.20g，2.54mmol)和碳酸钾(1.63g，25.40mmol)在乙腈(100mL)中的混合物添加2,4，6-三异丙基苯磺酰氯(2.30g，7.63mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min并在30℃下搅拌1小时。完成后，将(2R,5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.53g，7.63mmol)添加到反应溶液中。将反应混合物在0℃下再搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将混合物浓缩并将残余物通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝20％至95％)纯化，得到呈淡白色固体的(S)-4-((S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(860mg，51％产率)。MS(ESI)m/z：655.3[M+H]⁺。

(S)-4-((S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)

向(S)-4-((S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.30mmol)和正磷酸三钾(325mg，1.53mmol)在1，4-二噁烷(8mL)和水(1mL)中的混合物添加[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(45mg，0.06mmol)和(4-氟苯基)硼酸(214mg，1.52mmol)。将混合物在85℃下搅拌2小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(50mL)稀释并滤出不溶固体。浓缩混合物并将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱，得到呈浅黄色油状物的(S)-4-((S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(214mg，粗品)。MS(ESI)m/z：670.2[M+H]⁺。

(S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

向(S)-4-((S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-5-氧代-3,5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(214mg，0.32mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物添加三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌30min。完成后，将混合物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱，得到呈黄色固体的(S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(130mg，71％产率)。MS(ESI)m/z：570.1[M+H]⁺。

(S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-9-氯-10-(4-氟苯基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(100mg，0.17mmol)和三乙胺(54mg，0.51mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物添加丙烯酸酐(43mg，0.34mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(15mL)中并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。浓缩后，通过制备型高效液相色谱(20％至95％乙腈于水中作为梯度)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的产物(50mg，46％产率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.48(s，1H)，7.23-7.18(m，4H)，6.62-6.52(m，1H)，6.36(d，J＝18.0Hz，1H)，5.77(d，J＝10.8Hz，1H)，5.29-5.27(m，1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.64(m，0.5H)，4.54-4.38(m，5H)，4.21-4.19(m，0.5H)，3.96-3.95(m，0.5H)，3.81-3.77(m，0.5H)，3.62-3.49(m，2H)，3.37-3.36(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，3.00-2.94(m，1H)，2.79-2.73(m，1H)，2.65-2.55(m，2H)，2.49-2.47(m，1H)，2.43-2.35(m，2H)，1.88-1.75(m，4H)，1.48-1.44(m，3H)。MS(ESI)m/z：624.1[M+H]⁺。

Z.实例481：

(S)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((1-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

(R)-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)丙二酸二甲酯(3)

在0℃下在氮气氛下，向氢化钠(4.58g，190.87mmol)在二甲基甲酰胺(208mL)和四氢呋喃(104mL)中的混合物滴加丙二酸二甲酯(21.6g，163.6mmol)。使混合物升温至室温持续1小时，然后滴加(S)-4-(碘甲基)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环(26.4g，109.07mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌过夜。完成后，将混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，将水层用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(50/1)洗脱得到呈淡黄色液体的(R)-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)丙二酸二甲酯(18g，67％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.16-4.10(m，1H)，4.08-4.04(m，1H)，3.76(s，3H)，3.74(s，3H)，3.63-3.56(m，2H)，2.24-2.18(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H)。

(R)-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)丙-1，3-二醇(4)

在0℃下在氮气氛下向氢化铝锂(4.07g，107.2mmol)在四氢呋喃(150mL)中的混合物中滴加(R)-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)丙二酸二甲酯(8.8g，35.74mmol)。将混合物在0℃至室温下搅拌2小时。完成后，将混合物用醚(100mL)稀释并冷却至0℃，用4mL水，然后用4mL 15％氢氧化钠溶液和12mL水猝灭。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到呈无色油状物的(R)-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)丙-1，3-二醇(5.32g，78％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.25-4.18(m，1H)，4.09(t，J＝6.8Hz，1H)，3.77-3.68(m，4H)，3.53(t，J＝7.6Hz，1H)，1.93-1.87(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)，1.63-1.54(m，1H)，1.42(s，3H)，1.36(s，3H)。

(R)-双(4-甲基苯磺酸2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)丙烷-1，3-二酯)(5)

在0℃下向(R)-2-((2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)丙-1，3-二醇(5.32g，27.96mmol)、4-二甲基氨基吡啶(444mg，3.63mmol)和三乙胺(11.3g，111.84mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液添加4-甲苯磺酰氯(18.98g，99.54mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加200mL水并用二氯甲烷(3x200mL)萃取。将有机相浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱，以得到呈白色固体的(R)-双(4-甲基苯磺酸2-((2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)丙烷-1，3-二酯)(10.16g，73％产率)。MS(ESI)m/z：499.1[M+H]⁺。

(R)-1-苄基-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)氮杂环丁烷(6)

在室温下向(R)-双(4-甲基苯磺酸2-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)丙烷-1，3-二酯)(9.9g，19.8mmol)、苯甲胺(7.6mL，69.44mmol)在乙腈(90mL)中的溶液添加N，N-二异丙基乙胺(7.6mL，43.69mmol)。将混合物加热至回流过夜。完成后，添加200mL水并用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将有机相浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱得到呈褐色液体的(R)-1-苄基-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)氮杂环丁烷(2.84g，55％产率)。MS(ESI)m/z：262.2[M+H]⁺。

(R)-3-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)丙-1，2-二醇(7)

在室温下向(R)-1-苄基-3-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基)氮杂环丁烷(2.84g，10.88mmol)在二氯甲烷(28mL)中的混合物添加三氟乙酸(14mL)。然后将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物浓缩并将pH用氨溶液调节到7～8，然后浓缩得到呈黄色固体的(R)-3-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)丙-1，2-二醇(9.4g，粗品)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)m/z：222.1[M+H]⁺。

(R)-3-(氮杂环丁烷-3-基)丙-1，2-二醇(8)

在室温下向(R)-3-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)丙-1，2-二醇(4.577g，20.7mmol)在甲醇(30mL)中的溶液添加钯炭(10％)(400mg)。将混合物在氢气保护下在50℃下搅拌过夜。完成后，过滤混合物并浓缩，得到呈黄色油状物的(R)-3-(氮杂环丁烷-3-基)丙-1，2-二醇(4.2g，粗品)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)m/z：132.1[M+H]⁺。

(R)-3-(2，3-二羟丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(9)

在0℃下向(R)-3-(氮杂环丁烷-3-基)丙-1，2-二醇(1.43g，10.88mol)和碳酸钠(3.46g，32.64mmol)在四氢呋喃(28mL)和水(28mL)中的混合物缓慢添加氯甲酸苄酯(2.23g，13.06mol)。将混合物在0℃下搅拌过夜。完成后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，将有机相用盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝50/1洗脱，得到呈无色油状物的(R)-3-(2，3-二羟丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.6g，对于2步而言产率为55％)；MS(ESI)m/z：266.1[M+H]⁺。

(R)-3-(2-羟基-3-(甲苯磺酰基氧基)丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(10)

在0℃下向(R)-3-(2，3-二羟丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.6g，6.03mmol)和三乙胺(1.22g，12.06mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液添加4-甲苯磺酰氯(1.03g，5.43mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。完成后，浓缩混合物并将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱，得到呈淡黄色油状物的(R)-3-(2-羟基-3-(甲苯磺酰基氧基)丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.7g，67％产率)。MS(ESI)m/z：420.1[M+H]⁺。

(R)-3-(3-(乙酰基硫代)-2-羟丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(11)

向(R)-3-(2-羟基-3-(甲苯磺酰基氧基)丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.4g，3.34mmol)在丙酮(20mL)中的混合物添加硫代乙酸钾(1.14g，10.02mmol)。将混合物在50℃下在氮气氛下搅拌1小时。完成后，过滤混合物，并浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(60/1)洗脱，得到呈无色油状物的(R)-3-(3-(乙酰基硫代)-2-羟丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(800mg，74％产率)。MS(ESI)m/z：324.1[M+H]⁺。

(R)-3-(3-((7-(4-氟苯基)-4-羟基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2-二氢喹唑啉-8-基)硫代)-2-羟丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(13)

将7-(4-氟苯基)-4-羟基-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(927mg，2.06mmol)、(R)-3-(3-(乙酰基硫代)-2-羟丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(800mg，2.48mmol)、碘化铜(I)(197mg，1.03mmol)和碳酸钾(853mg，6.18mmol)在乙-1,2-二醇(12mL)和i-PrOH(12mL)中的混合物在氮气氛下在85℃下搅拌18小时。完成后，添加乙酸乙酯(200mL)，将有机相用水(2x150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱，用二氯甲烷/乙酸乙酯(3/1)纯化残余物得到呈黄色固体的(R)-3-(3-((7-(4-氟苯基)-4-羟基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2-二氢喹唑啉-8-基)硫代)-2-羟丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(320mg，粗品)。MS(ESI)m/z：604.0[M+H]⁺。

3-(((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-羟基-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(14)

在0℃下向(R)-3-(3-((7-(4-氟苯基)-4-羟基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-8-基)硫代)-2-羟丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(258mg，0.43mmol)和三苯基亚正膦(448mg，1.71mmol)在四氢呋喃(80mL)中的混合物添加1,2-双[(4-氯苯基)甲基]酯(627mg，1.71mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min。完成后，将混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。浓缩混合物，并将残余物通过C18柱，用30-95％乙腈/水作为梯度纯化，得到呈白色固体的3-(((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-羟基-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(117mg，47％产率)。MS(ESI)m/z：586.0[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((S)-3-((1-((苄氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15)

在室温下向3-(((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-羟基-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(75mg，0.128mmol)和碳酸钾(177mg，1.282mmol)在乙腈(6mL)中的溶液逐份添加4-甲基苯磺酸酐(104mg，0.320mmol)。将混合物在室温下在氮气氛下搅拌5小时。完成后，将(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.512mmol)添加到反应溶液中。将混合物在室温下再搅拌0.5小时。完成后，将混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝30％至95％)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的(2R，5S)-4-((S)-3-((1-((苄氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，60％产率)。MS(ESI)m/z：782.9[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((S)-3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-10-(4-氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16)

在室温下向(2R，5S)-4-((S)-3-((1-((苄氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.077mmol)在甲醇(2mL)中的溶液添加钯炭(10％)(50mg)。将混合物在氢气下在室温下搅拌3小时。完成后，将混合物过滤并浓缩，得到呈淡黄色固体的(2R,5S)-4-((S)-3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-10-(4-氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47mg，94％产率)。MS(ESI)m/z：648.8[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((S)-3-((1-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17)

向(2R,5S)-4-((S)-3-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-10-(4-氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47mg，0.07mmol)和1，1-二氟-2-碘乙烷(42mg，0.22mmol)在乙腈(1mL)中的溶液添加碳酸钾(30mg，0.22mmol)。将混合物在90℃下在氮气保护下搅拌过夜。完成后，将混合物浓缩并通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/氨水-甲醇(40/1)洗脱，得到呈淡黄色固体的(2R,5S)-4-((S)-3-((1-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，78％产率)。MS(ESI)m/z：712.8[M+H]⁺。

(S)-3-((1-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-((2S，5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(18)

在0℃下向(2R，5S)-4-((S)-3-((1-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.056mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液添加三氟乙酸(1mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。完成后，将混合物浓缩并将pH用氨水的甲醇溶液调节到8～9。浓缩混合物并通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(含0.5％氨水)(20/1)洗脱，得到呈淡黄色固体的(S)-3-((1-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-((2S，5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(33mg，96％产率)。MS(ESI)m/z：612.7[M+H]⁺。

(S)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((1-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(19)

在0℃下向(S)-3-((1-(2，2-二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-((2S,5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(33mg，0.054mmol)和三乙胺(11mg，0.108mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物添加丙烯酸酐(7mg,0.054mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(20mL)中并用二氯甲烷(3x15mL)萃取，经Ns₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型高效液相色谱(20％至95％乙腈于水中作为梯度)纯化，得到呈白色固体的(S)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((1-(2，2一二氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-10-(4-氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)一酮(14mg，39％产率)。MS(ESI)m/z：666.3[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.84(s，1H)，7.26-7.25(m，1H)，7.21-7.17(m，3H)，6.67-6.51(m，1H)，6.38(t，J＝15.6Hz，1H)，5.84-5.54(m，2H)，5.27-5.26(m，1H)，5.06-5.01(m，0.5H)，4.84-4.83(m，0.5H)，4.71-4.70(m，0.5H)，4.42-4.32(m，1.5H)，4.06-4.03(m，0.5H)，3.80-3.67(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，3.33-3.29(m，0.5H)，3.06-2.97(m，3H)，2.88-2.84(m，1H)，2.79-2.70(m，2H)，2.61-2.53(m，1H)，2.06(t，J＝6.8Hz，1H)，1.47-1.38(m，6H)。

AA.实例496：

(3S)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

(R)-1-巯基-3-甲氧基丙-2-醇(2)

在0℃下向(S)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(10.00g，113.6mmol)在四氢呋喃(150mL)中的混合物添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅硫烷(30.33g，170.4mmol)和四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，34.1mL，34.1mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过硅胶柱纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到呈无色油状物的(R)-1-巯基-3-甲氧基丙-2-醇(17.0g，粗品)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.86-3.82(m，1H)，3.49-3.46(m，1H)，3.41-3.37(m，4H)，2.71-2.64(m，1H)，1.55-1.50(m，1H)。

(R)-7-溴-6-氯-8-((2-羟基-3-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮(3)

向7-溴-6-氯-8-碘喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮(4.00g，9.97mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液添加碳酸钾(4.13g，29.91mmol)、(R)-1-巯基-3-甲氧基丙-2-醇(2.43g，19.94mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(1.15g，1.99mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(915mg，1.0mmol)。将混合物在55℃下在氮气氛下搅拌18小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(300mL)稀释并过滤。浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(100/1)洗脱，得到呈白色固体的(R)-7-溴-6-氯-8-((2-羟基-3-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮(3.15g，80％产率)。MS(ESI)m/z：387.0[M+H]⁺。

(S)-10-溴-9-氯-3-(甲氧基甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(3H,6H)-二酮(4)

在0℃下向(R)-7-溴-6-氯-8-((2-羟基-3-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.15g，8.16mmol)和三苯基亚正膦(4.28g，16.32mmol)在四氢呋喃(160mL)中的混合物添加偶氮二甲酸二乙酯(2.84g，16.32mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。浓缩后，通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝30％至95％作为梯度)纯化残余物以得到呈白色固体的(S)-10-溴-9-氯-3-(甲氧基甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(1.84g，60％产率)。MS(ESI)m/z：378.0[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)

在0℃下向(S)-10-溴-9-氯-3-(甲氧基甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(3H,6H)-二酮(1.84g，4.88mmol)和碳酸钾(6.73g，48.8mmol)在乙腈(100mL)中的混合物添加4-甲基苯磺酸酐(3.18g，9.76mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min并在30℃下搅拌1小时。完成后，将(2R,5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.09g，9.76mmol)添加到反应溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。浓缩后，通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝20％至95％)纯化残余物，得到呈淡白色固体的(2R，5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.56g，56％产率)。MS(ESI)m/z：575.1[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二-氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

向(2R，5S)-4-((S)-10-溴-9-氯-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.44mmol)在1，4-二噁烷(8mL)和水(1mL)中的溶液添加磷酸三钾(373mg，1.76mmol)、2-(5-氯-2，4-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(724mg，2.64mmol)和[1′1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(29mg，0.04mmol)。将混合物在85℃下在氮气氛下搅拌10小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(300mL)稀释并过滤。浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(100/1至30/1)的梯度洗脱，得到呈黄色固体的(2R，5S)-4-((3S)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，粗品)。MS(ESI)m/z：641.6[M+H]⁺。

(3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(7)

在0℃下向(2R,5S)-4-((3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.44mmol)在二氯甲烷(5ml)中的冷却混合物添加三氟乙酸(2mL)。将反应溶液在室温下搅拌1h。完成后，浓缩混合物，将残余物通过柱使用二氯甲烷/甲醇(15∶1)混合物纯化，得到呈黄褐色固体的(3S)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(160mg，粗品)。MS(ESI)m/z：541.1[M+H]⁺。

(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在0℃下向(3S)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(130mg，0.24mmol)和三乙胺(49mg，0.48mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物添加丙烯酸酐(45mg，0.36mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。完成后，将混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。浓缩后，将残余物通过制备型高效液相色谱(20％至95％的乙腈于水中)纯化，得到呈白色固体的(3S)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(50mg，35％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.55-7.54(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.66-6.50(m，1H)，6.37(t，J＝15.6Hz，1H)，5.77(t，J＝7.6Hz，1H)，5.51-5.44(m，1H)，5.04-4.99(m，0.6H)，4.85-4.69(m，1H)，4.42-4.30(m，1.4H)，4.07-4.01(m，0.5H)，3.80-3.57(m，4H)，3.41-3.33(m，4.5H)，3.06-3.01(m，1H)，1.42-1.33(m，6H)。MS(ESI)m/z：595.1[M+H]⁺。

BB.实例498：

(3S)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(R)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)环氧乙烷(2)

向2-甲氧基乙醇(40.00g，525.66mmol)在四氢呋喃(3200mL)中的混合物中添加氢化钠(60％分散在矿物油中，37.8g，946.20mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后将(S)-3-硝基苯磺酸环氧乙烷-2-基甲酯(40.00g，525.66mmol)添加到上述溶液中，将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将混合物倒入水(3200mL)中，用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1000mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过硅胶柱，用石油醚纯化残余物，得到呈无色油状物的(R)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)环氧乙烷(27.00g，粗品)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.82-3.77(m，1H)，3.71-3.64(m，2H)，3.58-3.54(m，2H)，3.46-3.38(m，4H)，3.18-3.16(m，1H)，2.81-2.78(m，1H)，2.62-2.59(m，1H)。

(R)-1-巯基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-醇(3)

在0℃下向(R)-2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)环氧乙烷(27.00g，204.3mmol)在四氢呋喃(300mL)中的混合物添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅硫烷(40.10g，224.7mmol)和四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，15.17mL，224.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过硅胶柱纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)的混合物洗脱，得到呈无色油状物的(R)-1-巯基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-2-醇(7.2g，21％产率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.86-3.83(m，1H)，3.69-3.65(m，2H)，3.57-3.51(m，3H)，3.40-3.39(m，3H)，3.08-2.98(m，1H)，2.70-2.63(m，2H)，1.53(t，J＝1.2Hz，1H)。

(R)-7-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(4)

向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(4.00g，10.24mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液添加碳酸钾(4.25g，30.73mmol)、(R)-7-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(2.55g，15.37mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.89g，1.54mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.94g，1.02mmol)。将混合物在55℃下在氮气氛下搅拌18小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(300mL)稀释并过滤。浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(100/1至8/1)的梯度洗脱，得到呈白色固体的标题产物(S)-10-氯-7-羟基-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(2.15g，49％产率)。MS(ESI)m/z：429.0[M+H]⁺。

(S)-10-氯-7-羟基-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

在0℃下向(S)-10-氯-7-羟基-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(2.09g，4.88mmol)和三苯基亚正膦(5.12g，19.51mmol)在四氢呋喃(700ml)中的混合物添加2，5-二氯-2，5-二甲基己烷(7.16g，19.51mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min。完成后，将混合物倒入冰水(1500mL)中并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。浓缩后，通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝30％至95％)纯化残余物得到呈白色固体的(S)-10-氯-7-羟基-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.58g，79％产率)。MS(ESI)m/z：411.0[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((S)-10-氯-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

在0℃下向(S)-10-氯-7-羟基-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.58g，3.85mmol)和碳酸钾(5.32g，38.49mmol)在乙腈(100mL)中的混合物添加4-甲基苯磺酸酐(3.77g，11.55mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min并在30℃下搅拌1小时。完成后，将(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.30g，15.40mmol)添加到反应溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。浓缩后，通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝20％至95％)纯化残余物，得到呈黄色固体的(2R，5S)-4-((S)-10-氯-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.97g，85％产率)。MS(ESI)m/z：607.1[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)

向(2R,5S)-4-((S)-10-氯-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.58mmol)在1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中的溶液添加磷酸三钾(734mg，3.46mmol)、(2，4-二氟苯基)硼酸(456mg，2.89mmol)和氯(2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)(45mg，0.058mmol)。将混合物在85℃下在氮气氛下搅拌4小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(300mL)稀释并过滤。浓缩后，通过硅胶柱色谱，使用二氯甲烷/甲醇(100/1至8/1)的梯度纯化残余物，得到呈白色固体的(2R,5S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.15g，49％产率)。MS(ESI)m/z：685.1[M+H]⁺。

(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在0℃下向(2R，5S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg，0.58mmol)在二氯甲烷(5ml)中的冷却混合物添加三氟乙酸(5mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。完成后，浓缩混合物，通过柱纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脱，得到呈黄褐色固体的(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(701mg，粗品)。MS(ESI)m/z：585.1[M+H]⁺。

(3S)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(655mg，0.54mmol)和三乙胺(164mg，1.62mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物添加丙烯酸酐(68mg，0.54mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。浓缩后，通过制备型高效液相色谱(20％至95％乙腈于水中)纯化残余物，得到呈白色固体的(3S)-7-((2S,5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(113mg，33％产率)。MS(ESI)m/z：639.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.87-7.83(m，1H)，7.19-7.15(m，1H)，7.03-6.95(m，2H)，6.67-6.51(m，1H)，6.37(t，J＝14.4Hz，1H)，5.78(t，J＝9.2Hz，1H)，5.50-5.36(m，1H)，5.14-5.00(m，0.6H)，4.78-4.66(m，1H)，4.45-4.41(m，1H)，4.41-4.34(m，0.4H)，4.16-4.08(m，0.6H)，3.78-3.63(m，6H)，3.52(t，J＝4.8Hz，2H)，3.41-3.38(m，1H)，3.35(s，3H)，3.26-3.22(m，0.4H)，3.05-2.95(m，1H)，1.50-1.44(m，6H)。

CC.实例500：

(3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(1S,4S)-5-((R)-环氧乙烷-2-基甲基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(2)

在0℃下在氮气氛下向(S)-3-硝基苯磺酸环氧乙烷-2-基甲酯(38.2g，147.5mmol)和(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(20.0g，147.5mmol)在乙腈(300mL)中的混合物添加碳酸钾(61g，442.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌16小时。完成后，将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)的混合物洗脱，得到呈黄色油状物的产物(15.0g，66％产率)。MS(ESI)m/z：156.1[M+H]⁺。

(R)-1-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-3-巯基丙-2-醇(3)

在0℃下向(1S，4S)-5-((R)-环氧乙烷-2-基甲基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(6g，38.7mmol)在四氢呋喃(60mL)中的混合物添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅硫烷(8.9g，50.3mmol)和四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，11.6mL，11.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将有机相用盐水(200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过硅胶柱纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(50/1)的混合物洗脱，得到呈无色油状物的(R)-1-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-3-巯基丙-2-醇(2.6g，35％产率)。MS(ESI)m/z：190.1[M+H]⁺。

8-(((R)-3-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2-羟丙基)硫代)-7-溴-6-氯-4-羟基喹唑啉-2(1H)-酮(4)

向7-溴-6-氯-4-羟基-8-碘喹唑啉-2(1H)-酮(1.00g，2.5mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液添加碳酸钾(1.38g，10.0mmol)、(R)-1-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-3-巯基丙-2-醇(742.5mg，3.75mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(289mg，0.5mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(421mg，0.46mmol)。将混合物在55℃下在氮气氛下搅拌16小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(100mL)稀释并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱，使用二氯甲烷/甲醇(100/1至20/1)的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的8-(((R)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2-羟丙基)硫代)-7-溴-6-氯-4-羟基喹唑啉-2(1H)-酮(560mg，48％产率)。MS(ESI)m/z：462.1[M+H]⁺。

(S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-溴-9-氯-7-羟基-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

在0℃下向8-(((R)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2-羟丙基)硫代)-7-溴-6-氯-4-羟基喹唑啉-2(1H)-酮(560mg，1.21mmol)和三苯基膦(579mg，1.5mmol)在四氢呋喃(200mL)中的混合物添加偶氮二甲酸二乙酯(810mg，1.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min。完成后，将混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将混合物浓缩并通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝30％至95％)纯化残余物，得到呈白色固体的(S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-溴-9-氯-7-羟基-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(500mg，85％产率)。MS(ESI)：m/z：444.3[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

在25℃下向(S)-3-((1R，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-9-溴-10-氯-7-羟基-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(500mg，1.12mmol)和碳酸钾(1.5g，11.2mmol)在乙腈(20mL)中的混合物添加苯磺酰氯(678mg，2.24mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后添加(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(720mg，3.36mmol)，并且将所得混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(30mL)中并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。浓缩后，通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝20％至95％)纯化残余物，得到呈黄色固体的(2R，5S)-4-((S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(233mg，33％产率)。MS(ESI)m/z：640.6[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)

向(2R,5S)-4-((S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-溴-9-氯-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(233mg，0.36mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液，添加磷酸三钾(230mg，1.08mmol)、(5-氯-2，4-二氟苯基)硼酸(794mg，2.88mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(53mg，0.072mmol)。将混合物在85℃下在氮气氛下搅拌4小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(50mL)稀释并通过过滤去除不溶固体。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至30/1作为梯度)纯化残余物，得到呈黄色油状物的(2R,5S)-4-((3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，75％产率)。MS(ESI)m/z：708.7[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)

在0℃下向(2R,5S)-4-((3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.25mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冷却混合物添加三氟乙酸(1mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。完成后，浓缩混合物并通过硅胶柱色谱，使用二氯甲烷/甲醇(15/1)的混合物纯化残余物，得到呈黄色固体的(2R，5S)-4-((3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，85％产率)。MS(ESI)m/z：608.5[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.65-7.64(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，5.37-5.27(m，1H)，4.40-4.37(m，1H)，4.19-4.18(m，1H)，3.92-3.88(m，1H)，3.72-3.55(m，4H)，3.47-3.45(m，2H)，3.34-3.30(m，2H)，3.04-2.92(m，4H)，2.89-2.78(m，3H)，1.80-1.69(m，3H)，1.45-1.26(m，3H)。

(3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(2R，5S)-4-((3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-9-氯-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-5-氧代-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.20mmol)和三乙胺(41mg，0.40mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物添加丙烯酸酐(25mg，0.20mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(15mL)中并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。浓缩后，通过制备型高效液相色谱(20％至95％乙腈于水中)纯化残余物，得到呈黄色固体的(3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-氯-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(48mg，37％产率)。MS(ESI)m/z：662.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.54-7.52(m，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，6.66-6.50(m，1H)，6.41-6.33(m，1H)，5.79-5.75(m，1H)，5.28-5.24(m，1H)，5.01-4.70(m，2H)，4.40-4.26(m，2H)，4.02-3.90(m，2H)，3.69-3.55(m，4H)，3.46-3.29(m，1H)，3.03-2.86(m，5H)，1.77-1.65(m，2H)，1.52-1.33(m，6H)。

DD.实例518：

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮

(S)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)环氧乙烷(2)

在0℃下向(R)-环氧乙烷-2-基甲醇(15g，202.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(52.3g，405.4mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物中添加溴(甲氧基)甲烷(32.7g，263.5mmol)。使混合物升温至室温并搅拌5小时。完成后，将混合物倒入二氯甲烷(300mL)中，用水(3x200mL)洗涤。将有机相用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过硅胶柱用石油醚纯化以得到呈无色油状物的(S)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)环氧乙烷(25.00g，粗品)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.66(d，J＝1.2Hz，2H)，3.79(dd，J＝11.6Hz，3.2Hz，1H)，3.51(dd，J＝11.6Hz，2.0Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.20-3.16(m，1H)，2.83-2.80(m，1H)，2.64(dd，J＝5.2Hz，2.8Hz，1H)。

(R)-1-巯基-3-(甲氧基甲氧基)丙-2-醇(3)

在0℃下向(S)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)环氧乙烷(10g，84.7mmol)在四氢呋喃(250mL)中的混合物添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅硫烷(16.63g，93.2mmol)和四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，25mL，25mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，减压浓缩混合物，通过硅胶柱纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯＝4/1洗脱，以得到呈无色油状物的(R)-1-巯基-3-(甲氧基甲氧基)丙-2-醇(2g，16％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.66(s，2H)，3.85-3.82(m，1H)，3.69-3.60(m，2H)，3.39(s，3H)，2.88(brs，1H)，2.71-2.65(m，2H)，1.51(t，J＝8.8Hz，1H)。

(R)-7-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(甲氧基甲氧基)丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(4)

向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮(1.86g，4.77mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液添加碳酸钾(1.32g，9.54mmol)、(R)-1-巯基-3-(甲氧基甲氧基)丙-2-醇(1.09g，7.15mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(413mg，0.72mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(439g，0.48mmol)。将混合物在60℃下在氮气氛下搅拌18小时。完成后，减压浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝60/1洗脱，得到呈淡黄色固体的(R)-7-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(甲氧基甲氧基)丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(1.33g，67％产率)。MS(ESI)m/z：415.0[M+H]⁺。

(S)-10-氯-7-羟基-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

在0℃下向(R)-7-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(甲氧基甲氧基)丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(1.33g，3.21mmol)和三苯基亚正膦(3.37g，12.85mmol)在四氢呋喃(500ml)中的混合物添加1,2-双[(4-氯苯基)甲基]酯(4.71g，12.85mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min。完成后，将混合物倒入冰水(200mL)中并用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。浓缩并通过C18，用30-95％乙腈/水梯度纯化残余物，得到呈淡黄色固体的(S)-10-氯-7-羟基-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.1g，87％产率)。MS(ESI)m/z：397.0[M+H]⁺。

(S)-4-((S)-10-氯-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

在0℃下向(S)-10-氯-7-羟基-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.1g，2.78mmol)和碳酸钾(3.84g，27.8mmol)在乙腈(50mL)中的混合物添加4-甲基苯磺酸酐(1.81g，5.56mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。完成后，将(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.95g，8.33mmol)添加到反应溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(200mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。浓缩后，通过C18柱，用20-95％乙腈/水的梯度纯化残余物，得到呈浅黄色固体的(S)-4-((S)-10-氯-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，59％产率)。MS(ESI)m/z：613.1[M+H]⁺。

(3S)-4-((3S)-10％5-氯-2，4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)

向(S)-4-((S)-10-氯-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.408mmol)在1，4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中的溶液添加磷酸三钾(260mg，1.224mmol)、(5-氯-2,4-二氟苯基)硼酸(560mg，2.04mmol)和氯(2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)(32mg，0.04mmol)。将混合物在80℃下在氮气氛下搅拌4小时。完成后，减压浓缩混合物，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝50/1洗脱，得到呈黄色固体的(3S)-4-((3S)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(398mg，粗品)。MS(ESI)m/z：725.7[M+H]⁺。

(3S)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

向(3S)-4-((3S)-10-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(398mg，0.55mmol)在甲醇(15ml)中的混合物添加钯炭(10％)(148mg)。将反应溶液在室温下在氢气氛下搅拌1小时。完成后，过滤并浓缩混合物，将残余物通过柱(二氯甲烷/甲醇＝5∶1)纯化，得到呈黄褐色固体的(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(701mg，不纯)。MS(ESI)m/z：591.5[M+H]⁺。

(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉5(3H)-酮(272mg，0.46mmol)和三乙胺(93mg，0.92mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物添加丙烯酸酐(70mg，0.55mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(30mL)中并用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。浓缩后，通过制备型高效液相色谱，用20％至95％乙腈于水中的梯度纯化残余物，得到呈白色固体的(3S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(73.6mg，25％产率)。MS(ESI)m/z：645.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.78(s，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.67-6.50(m，1H)，6.38(dd，J＝16.8Hz，2.0Hz，1H)，5.79(d，J＝10.4Hz，1H)，5.50-5.38(m，1H)，4.80-4.62(m，3H)，4.59-4.26(m，2H)，4.06-3.92(m，0.5H)，3.90-3.74(m，2.5H)，3.67-3.47(m，1.5H)，3.46-3.33(m，4.5H)，3.17-2.96(m，2H)，1.61-1.44(m，3H)。

EE.实例531

8′-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-11′-(2,4-二氟苯基)-10′-(三氟甲基)-2′H，4′H，6′H-螺[氧杂环丁烷-3，3′-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉]-6′-酮

(2S，6R)-4-(11′-氯-6′-氧代-10′-(三氟甲基)-2′H，4′H，6′H-螺[氧杂环丁烷-3，3′-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉]-8′-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)

在N₂气氛下将化合物1(30mg，0.08mmol，1当量)溶解在5mL微波小瓶中的MeCN(1.6mL，0.05M)内。将碳酸钾(33mg，0.24mmol，3当量)添加到反应混合物中并将反应混合物进行简单超声处理。在室温下将对甲苯磺酸酐(52mg，0.16mmol，2当量)添加到小瓶中。将反应混合物搅拌21小时并达到65％转化(通过LC-MS确定)。接下来，将(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(34mg，0.16mmol，2当量)和K₂CO₃(22mg，0.16mmol，2当量)添加到小瓶中并在室温下搅拌30min。通过LC-MS确定中间体被完全消耗并且通过旋转蒸发去除溶剂。将混合物与CH₂Cl₂一起转移到分液漏斗中，用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)洗涤，用CH₂Cl₂(2x50mL)萃取，经Na₂SO₄干燥并过滤。通过旋转蒸发去除溶剂。通过快速柱色谱，使用Isolera OneBiotage仪器(0-6％MeOH/CH₂Cl₂，10g柱，0％(5CV)、0-6％(15CV)、6％(5Cv))部分纯化粗物质，得到呈黄色固体的化合物2(44mg，不纯)。这种不纯的物质原样用于后续步骤：TLC(5％MeOH/CH₂Cl₂)R_f＝0.43；C₂₅H₃₁ClF₃N₄O₄S的LRMS-ESI(m/z)[M+H]⁺计算值为575.17，实测值为575.2。

(2S，6R)-4-(11′-(2，4-二氟苯基)-6′-氧代-10′-(三氟甲基)-2′H，4′H，6′H-螺[氧杂环丁烷-3，3′-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉]-8′-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3)

将化合物2(44mg，不纯～0.08mmol，1当量)溶解在1，4-二噁烷和H₂O(分别为1.3mL、0.3mL，0.05M)中。用N₂吹扫所得混合物30min，之后添加RuPhos Pd G4(6.8mg，0.008mmol，10mol％)、K₃PO₄(51mg，0.24mmol，3当量)和(2，4-二氟苯基)硼酸(63mg，0.4mmol，5当量)。微波小瓶配有钳口盖，再用N₂鼓泡5min并置于80℃的加热块上。所得反应混合物是均匀的并且是橙色的。1h后，将小瓶从加热块上取下，使其冷却，并通过旋转蒸发去除溶剂(通过LC-MS确定完全转化)。通过快速柱色谱，使用Isolera One Biotage仪器(0-6％MeOH/CH₂Cl₂，10g柱，0％(5CV)、0-6％(15CV)、6％(5Cv))部分纯化粗物质，得到呈褐色油状物的所需产物(3)(38mg)。该物质原样用于后续步骤：TLC(3％MeOH/CH₂Cl₂)R_f＝0.19；C₃₁H₃₄F₅N₄O₄S的LRMS-ESI(m/z)[M+H]⁺计算值为653.22，实测值为653.3。

8′-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-11′-(2，4-二氟苯基)-10′-(三氟甲基)-2′H，4′H，6′H-螺[氧杂环丁烷-3，3′-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉]-6′-酮(4)

标准deBoc和丙烯酰化条件：0.054mmol规模，8.7mg灰白色固体，27％产率：

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ8.16(s，1H)，7.31(q，J＝7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，2H)，6.84(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.29(dd，J＝16.7，2.0Hz，1H)，5.80(dd，J＝10.5，2.0Hz，1H)，5.37-4.95(m，2H)，4.87-4.50(m，4H)，4.43(dd，J＝6.3，1.6Hz，2H)，4.25(d，J＝13.5Hz，2H)，3.65-3.36(m，4H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)；C₂₉H₂₈F₅N₄O₃S的LRMS-ESI(m/z)[M+H]⁺计算值为607.18，实测值为607.3。

FF.实例588：

8′-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-11′-(2，4-二氟苯基)-10′-(三氟甲基)-2′H，4′H，6′H-螺[氧杂环丁烷-3，3′-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉]-6′-酮/>

使用针对实例531描述的类似程序合成标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ7.97(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30(dq，J＝13.7，7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝8.3Hz，2H)，6.90-6.72(m，1H)，6.28(ddd，J＝16.7，5.6，2.0Hz，1H)，5.80(ddd，J＝9.7，7.2，2.0Hz，1H)，4.87-4.60(m，3H)，4.55-4.36(m，3H)，4.34-3.69(m，4H)，3.62-3.40(m，3H)，1.49-1.25(m，6H)；C₂₉H₂₈F₅N₄O₃S的LRMS-ESI(m/z)[M+H]⁺计算值为607.18，实测值为607.2。

GG.实例589：

8′-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基-2，2，3，3，5，5，6，6-d₈)-11′-(2，4-二氟苯基)-10′-(三氟甲基)-2′H，4′H，6′H-螺[氧杂环丁烷-3，3′-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉]-6′-酮

经由针对实例531描述的类似方法合成标题化合物。

¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄)δ8.00(s，1H)，7.30(q，J＝7.7Hz，1H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，6.80(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.27(dd，J＝16.7，1.9Hz，1H)，5.80(dd，J＝10.6，2.0Hz，1H)，4.82-4.54(m，2H)，4.43(d，J＝5.5Hz，2H)，3.61-3.46(m，2H)，3.23-3.11(m，2H)；C₂₇H₁₆D₈F₅N₄O₃S的LRMS-ESI(m/z)[M+H]⁺计算值为587.20，实测值为587.2。

HH.实例546和547：

(3S，10S)-7-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮和(3S，10R)-7-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

(R)-1-巯基-3-甲氧基丙-2-醇(2)

在0℃下向(S)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(10.00g，113.6mmol)在四氢呋喃(150mL)中的混合物添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅硫烷(30.33g，170.4mmol)和四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，34.1mL，34.1mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过硅胶柱纯化残余物，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱，得到呈无色油状物的(R)-1-巯基-3-甲氧基丙-2-醇(17.0g，粗品)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ3.86-3.82(m，1H)，3.49-3.46(m，1H)，3.41-3.37(m，4H)，2.71-2.64(m，1H)，1.55-1.50(m，1H)。

(R)-7-氯-8-((2-羟基-3-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(3)

向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮(4.00g，10.24mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液添加碳酸钾(4.25g，30.73mmol)、(R)-1-巯基-3-甲氧基丙-2-醇(2.50g，20.48mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.89g，1.54mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.94g，1.02mmol)。将混合物在55℃下在氮气氛下搅拌18小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(300mL)稀释并过滤。浓缩后，通过硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇＝100/1至30/1的梯度纯化残余物，得到呈白色固体的(R)-7-氯-8-((2-羟基-3-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.15g，80％产率)。MS(ESI)m/z：385.0[M+H]⁺。

(S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(3H，6H)-二酮(4)

在0℃下向(R)-7-氯-8-((2-羟基-3-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(3.15g，8.20mmol)和三苯基亚正膦(4.29g，16.40mmol)在四氢呋喃(160mL)中的混合物添加偶氮二甲酸二乙酯(2.85g，16.40mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取。浓缩后，通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝30％至95％)纯化残余物得到呈白色固体的(S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(3H，6H)-二酮(2.10g，70％产率)。MS(ESI)：m/z：367.0[M+H]⁺。

(2S，6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)

在0℃下向(S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(3H，6H)-二酮(200mg，0.55mmol)和碳酸钾(759mg，5.50mmol)在乙腈(25mL)中的混合物添加4-甲基苯磺酸酐(534mg，1.65mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min并在30℃下搅拌1小时。完成后，将(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(353mg，1.65mmol)添加到反应溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。浓缩后，通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝20％至95％)纯化残余物，得到呈淡白色固体的(2S,6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，74％产率)。MS(ESI)m/z：563.5[M+H]⁺。

(2S，6R)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

向(2S，6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.41mmol)在1，4-二噁烷(8mL)和水(1mL)中的溶液添加磷酸三钾(348mg，1.64mmol)、(2，4-二氟苯基)硼酸(385mg，2.45mmol)和氯(2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)(64mg，0.08mmol)。将混合物在85℃下在氮气氛下搅拌4小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(300mL)稀释并过滤。然后在浓缩后，通过硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇(100/1至30/1)的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的(2S，6R)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，粗品)。MS(ESI)m/z：641.6[M+H]⁺。

(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(7)

在0℃下向(2S，6R)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.34mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物添加三氟乙酸(2mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。完成后，浓缩混合物。将残余物通过柱色谱(用二氯甲烷/甲醇(15∶1)洗脱)纯化，得到呈黄色固体的(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(140mg，76％产率)。MS(ESI)m/z：541.6[M+H]⁺。

(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在0℃下向(3S)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3S,5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(120mg，0.22mmol)和三乙胺(44mg，0.44mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物添加丙烯酸酐(42mg，0.33mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩后，将残余物通过制备型高效液相色谱(20％至95％的乙腈于水中)纯化，得到呈白色固体的(3S)-7-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(100mg，76％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.07(s，1H)，7.17(q，J＝8.0Hz，1H)，7.06-6.93(m，2H)，6.62(dd，J＝10.4Hz，16.8Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.0Hz，16.8Hz，1H)，5.77(dd，J＝2.0Hz，10.4Hz，1H)，5.48-5.41(m，1H)，4.79-4.53(m，2H)，4.21-4.16(m，2H)，3.69-3.59(m，2H)，3.37-3.30(m，6H)，3.05-2.99(m，1H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：595.6[M+H]⁺。

将上述外消旋物(72mg)溶解在EtOH(5mL)中并通过手性超临界流体色谱(分离条件：柱：Chiralpak AD-H 5μm 20x250mm；流动相：CO₂∶EtOH＝70∶30，25mL/min；温度：25℃；波长：254nm)分离，得到标题化合物的两种阻转异构体P1(30.0mg，41％产率，100％de)和P2(35.0mg，48％产率，100％de)；手性HPLC分析：在AD-H上使用5μm 4.6×250mm柱，流动相：CO₂∶EtOH＝70∶30，2.5mL/min；温度：25℃；波长：254nm)。

P1：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.07(s，1H)，7.18(q，J＝8.0Hz，1H)，7.05-6.93(m，2H)，6.62(dd，J＝6.0Hz，16.4Hz，1H)，6.40(dd，J＝1.6Hz，16.4Hz，1H)，5.77(dd，J＝1.6Hz，10.4Hz，1H)，5.48-5.45(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.22-4.17(m，2H)，3.74-3.60(m，3H)，3.39-3.31(m，6H)，3.03-2.99(m，1H)，1.63-1.61(m，3H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)；手性SFC级分1：d.e.＝100％，Rt＝4.14min。

P2：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.07(s，1H)，7.18(q，J＝7.6Hz，1H)，7.04-6.94(m，2H)，6.62(dd，J＝10.0Hz，16.8Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.0Hz，16.8Hz，1H)，5.77(dd，J＝2.0Hz，10.8Hz，1H)，5.46-5.42(m，1H)，4.73-4.61(m，1H)，4.21-4.16(m，2H)，3.74-3.64(m，3H)，3.40-3.30(m，6H)，3.03(dd，J＝2.4Hz，13.2Hz，1H)，1.63-1.61(m，3H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)；手性SFC级分1：d.e.＝100％，Rt＝4.29min。

II.实例560：

(3S)-3-(((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)甲基)-7-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

(1S,4S)-5-((R)-环氧乙烷-2-基甲基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(2)

在0℃下在氮气氛下向(S)-3-硝基苯磺酸环氧乙烷-2-基甲酯(38.2g，147.5mmol)、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(20.0g，147.5mmol)在乙腈(300mL)中的混合物添加碳酸钾(61g，442.5mmol)。将混合物在氮气氛下在室温下搅拌16小时。完成后，浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，得到呈黄色油状物的产物(15.0g，66％产率)。MS(ESI)m/z：156.1[M+H]⁺。

(R)-1-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-3-巯基丙-2-醇(3)

在0℃下向(1S,4S)-5-((R)-环氧乙烷-2-基甲基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(6g，38.7mmol)在四氢呋喃(60mL)中的混合物添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅硫烷(8.9g，50.3mmol)和四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，11.6mL，11.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机相用盐水(200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱，得到呈无色油状物的(R)-1-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-3-巯基丙-2-醇(2.6g，35％产率)。MS(ESI)m/z：190.1[M+H]+。

8-(((R)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2-羟丙基)硫代)-7-氯-4-羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(4)

向7-氯-4-羟基-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(4.00g，9.10mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液添加碳酸钾(3.70g，27.3mmol)、(R)-1-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-3-巯基丙-2-醇(2.57g，13.6mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(1.05g，1.82mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.823g，0.91mmol)。将混合物在55℃下在氮气氛下搅拌8小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(200mL)稀释并过滤。浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1作为梯度)纯化，得到呈黄色固体的8-(((R)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2-羟丙基)硫代)-7-氯-4-羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(4.00g，97％产率)。MS(ESI)m/z：452.5[M+H]⁺。

(S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-氯-7-羟基-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

在0℃下向8-(((R)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2-羟丙基)硫代)-7-氯-4-羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(3.50g，7.70mmol)和三苯基膦(3.00g，11.6mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混合物添加偶氮二甲酸二乙酯(2.60g，15.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min。完成后，将混合物倒入冰水(200mL)中并用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。浓缩后，通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝30％至95％)纯化残余物得到呈白色固体的(S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-氯-7-羟基-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(3.14g，70％产率)。MS(ESI)m/z：434.4[M+H]⁺。

(2S，6R)-4-((S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-氯-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

在25℃下向(S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-氯-7-羟基-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(700mg，1.60mmol)和碳酸钾(2.20g，16.0mmol)在乙腈(20mL)中的混合物添加4-甲基苯磺酸酐(782mg，2.40mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将(2R,6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(684mg，3.20mmol)添加到反应溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将混合物浓缩并通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝20％至95％)纯化残余物，得到呈黄色固体的(2S，6R)-4-((S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-氯-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，80％产率)。MS(ESI)m/z：630.6[M+H]⁺。

(2S,6R)-4-((3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)

向(2S，6R)-4-((S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-氯-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.476mmol)在1，4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液添加磷酸三钾(404mg，1.90mmol)、(2，4-二氟苯基)硼酸(602mg，3.81mmol)和氯(2-二环己基膦-2′,6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)(74mg，0.095mmol)。将混合物在85℃下在氮气氛下搅拌4小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(50mL)稀释并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇＝100/1至30/1的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的(2S，6R)-4-((3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(252mg，75％产率)。MS(ESI)m/z：708.4[M+H]⁺。

(3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3S,5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

在0℃下向(2S，6R)-4-((3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(252mg，0.36mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物添加三氟乙酸(1mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。完成后，浓缩混合物并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(15∶1)洗脱，得到呈黄色固体的(3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(185mg，85％产率)。MS(ESI)m/z：608.1[M+H]+。

(3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-7-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(160mg，0.26mmol)和三乙胺(40mg，0.39mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物添加丙烯酸酐(40mg，0.31mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。浓缩混合物并通过制备型高效液相色谱(20％至95％乙腈于水中)纯化残余物，得到呈白色固体的(3S)-3-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-7-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(103mg，59％产率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.07(s，1H)，7.21-7.14(m，1H)，7.06-6.93(m，2H)，6.66-6.59(m，1H)，6.43-6.38(m，1H)，5.77(d，J＝12.0Hz，1H)，5.28-5.24(m，1H)，4.74-4.60(m，2H)，4.43-4.37(m，1H)，4.19(d，J＝13.6Hz，2H)，3.91-3.84(m，1H)，3.69-3.31(m，5.5H)，2.99-2.85(m，4.5H)，1.75-1.66(m，2H)，1.60-1.58(m，3H)，1.49-1.41(m，3H)。MS(ESI)m/z：662.1[M+H]⁺。

JJ.实例576和577：

(R)-7-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(2)

在0℃下向(S)-3-硝基苯磺酸环氧乙烷-2-基甲酯(5.9g，22.8mmol)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷草酸酯(4.5g，20.7mmol)在乙腈(60mL)中的混合物添加碳酸钾(14.3g，103.6mmol)。将混合物在氮气氛下在室温下搅拌16小时。完成后，将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，得到呈褐色油状物的(R)-7-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(3.45g，91％产率)。MS(ESI)m/z：180.1[M+H]⁺。

(R)-1-巯基-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-醇(3)

在0℃下向(R)-7-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(3.74g，20.4mmol)在四氢呋喃(70mL)中的混合物添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅硫烷(5.45g，30.6mmol)和四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，6.1mL，6.1mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。完成后，浓缩混合物并通过硅胶柱纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，得到呈褐色油状物的(R)-1-巯基-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-醇(3.47g，78％产率)。MS(ESI)m/z：218.2[M+H]⁺。

(R)-7-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(4)

向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(2.0g，4.59mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液添加碳酸钾(2.5g，18.36mmol)、(R)-1-巯基-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙-2-醇(1.5g，6.88mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(526mg，0.9mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(421mg，0.45mmol)。将混合物在50℃下在氮气氛下搅拌16小时。完成后，浓缩混合物并通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝30％至95％)纯化残余物，得到呈黄色固体的(R)-7-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(2.16g，98％产率)。MS(ESI)m/z：480.4[M+H]⁺。

(S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-氯-7-羟基-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(5)

向(R)-7-氯-4-羟基-8-((2-羟基-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(2.16g，4.5mmol)和三苯基亚正膦(1.77g，6.75mmol)在四氢呋喃(800mL)中的混合物添加偶氮二甲酸二乙酯(1.18g，6.75mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥。浓缩后，通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝20％至95％)纯化残余物得到呈白色固体的(S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-氯-7-羟基-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(1.45g，70％产率)。MS(ESI)m/z：462.1[M+H]⁺。

(2S，6R)-4-((S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-氯-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

在0℃下向(S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-氯-7-羟基-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(700mg，1.52mmol)和碳酸钾(2.1g，15.2mmol)在乙腈(60mL)中的混合物添加4-甲基苯磺酸酐(992mg，3.04mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌2小时。完成后，将(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(977mg，4.56mmol)添加到反应溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。浓缩后，通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝20％至95％)纯化残余物，得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-氯-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(710mg，71％产率)。MS(ESI)m/z：658.7[M+H]⁺。

(2S，6R)-4-((3S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)

向(2S，6R)-4-((S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-氯-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.30mmol)和正磷酸三钾(194mg，0.91mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物添加氯(2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)(24mg，0.03mmol)和(2，4-二氟苯基)硼酸(480mg，3.04mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时。完成后，通过硅胶柱纯化混合物，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，得到呈黄色固体的(2S，6R)-4-((3S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(215mg，96％产率)。MS(ESI)m/z：736.9[M+H]⁺。

(3S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)

向(3S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(215mg，0.29mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物添加三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，浓缩混合物并将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，得到呈黄色固体的(3S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(120mg，65％产率)。MS(ESI)m/z：636.7[M+H]⁺。

(3S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-7-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(9)

在0℃下向(3S)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(100mg，0.16mmol)和三乙胺(32mg，0.32mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物添加丙烯酸酐(20.1mg，0.16mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。完成后，将混合物通过制备型高效液相色谱(20％至95％乙腈于水中作为梯度)纯化，得到呈浅黄色固体的产物(50mg，46％产率)。MS(ESI)m/z：690.1[M+H]⁺。

将上述外消旋物(50mg，0.07mmol)溶解在乙醇(5mL)中并通过手性超临界流体色谱(分离条件：柱：AD-H 5μm 20*250mm；流动相：CO2∶IPA＝60∶40，15mL/min；温度：25℃；波长：254nm)分离，得到标题化合物的两种阻转异构体(P1：15.6mg，100％de和P2：18.4mg，100％de)；手性SFC分析条件：在AD-H上使用5μm 4.6×250mm柱，流动相：CO₂∶IPA＝60∶40，1mL/min；温度：25℃；波长：254nm)。

P1：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.06(s，1H)，7.21-7.15(m，1H)，7.06-6.94(m，2H)，6.65-6.59(m，1H)，6.43-6.38(m，1H)，5.79-5.76(dd，J＝10.4Hz，1.6Hz，1H)，5.37-5.35(m，1H)，4.72-4.65(m，2H)，4.46-4.32(m，4H)，4.20-4.17(m，2H)，3.48-3.30(m，3H)，3.00-2.96(m，1H)，2.76-2.66(m，1H)，2.65-2.51(m，2H)，2.47-2.28(m，3H)，1.82-1.81(m，4H)，1.61-1.60(m，3H)，1.48-1.47(m，3H)；手性SFC级分1：d.e.＝100％，Rt＝5.82min。

P2：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.06(s，1H)，7.23-7.14(m，1H)，7.04-6.95(m，2H)，6.65-6.59(m，1H)，6.42-6.38(m，1H)，5.78-5.76(dd，J＝10.4Hz，1.6Hz，1H)，5.32-5.31(m，1H)，4.66-4.57(m，2H)，4.44-4.32(m，4H)，4.20-4.16(m，2H)，3.44-3.30(m，3H)，3.07-2.98(m，1H)，2.76-2.71(m，1H)，2.68-2.52(m，2H)，2.49-2.27(m，3H)，1.80-1.71(m，4H)，1.62-1.60(m，3H)，1.49-1.42(m，3H)；手性SFC级分2：d.e.＝99.8％，Rt＝6.76min。

KK.实例580和581：

(R)-4-(环氧乙烷-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2)

在0℃下向(S)-3-硝基苯磺酸环氧乙烷-2-基甲酯(25.0g，96.5mmol)和哌嗪-1-甲酸苄酯(19.3g，75.8mmol)在乙腈(150mL)中的混合物添加碳酸钾(24.0g，176mmol)。将混合物在氮气氛下在室温下搅拌22小时。完成后，浓缩混合物并将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱，得到呈浅黄色油状物的(R)-4-(环氧乙烷-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(24.5g，粗品)。MS(ESI)m/z：277.4[M+H]⁺。

(R)-4-(3-羟基-2-巯基丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3)

在0℃下向(R)-4-(环氧乙烷-2-基甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(24.5g，88.7mmol)在四氢呋喃(300mL)中的混合物添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅硫烷(17.4g，97.5mmol)和四丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中，26.7mL，26.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将混合物倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将有机相用盐水(300mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(50/1)洗脱，以得到呈无色油状物的(R)-4-(3-羟基-2-巯基丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(20.8g，76％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36-7.31(m，5H)，5.13(s，2H)，3.80-3.78(m，1H)，3.54-3.50(m，4H)，3.39(s，1H)，2.66-2.57(m，4H)，2.46-2.40(m，4H)，1.57-1.52(m，1H)。MS(ESI)m/z：311.5[M+H]⁺。

(R)-4-(3-((7-氯-4-羟基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2-二氢喹唑啉-8-基)硫代)-2-羟丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(4)

向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(5.00g，12.8mmol)在二噁烷(128mL)中的溶液添加碳酸钾(5.29g，38.4mmol)、(R)-4-(2-羟基-3-巯基丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3.97g，12.8mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(1.47g，2.56mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.20g，1.28mmol)。将混合物在55℃下在氮气氛下搅拌8小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(300mL)稀释并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的(R)-4-(3-((7-氯-4-羟基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-8-基)硫代)-2-羟丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(5.70g，78％产率)。MS(ESI)m/z：573.5[M+H]⁺。

(S)-4-((10-氯-7-羟基-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(5)

在0℃下向(R)-4-(3-((7-氯-4-羟基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2-二氢喹唑啉-8-基)硫代)-2-羟丙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(4.66g，8.1mmol)和三苯基膦(4.26g，16.2mmol)在四氢呋喃(81mL)中的混合物添加偶氮二甲酸二乙酯(2.81g，16.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。浓缩后，通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝30％至95％)纯化残余物，得到呈白色固体的(S)-4-((10-氯-7-羟基-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(3.14g，70％产率)。MS(ESI)m/z：555.5[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((S)-3-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-10-氯-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)

在25℃下向(S)-4-((10-氯-7-羟基-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1.77g，3.19mmol)和碳酸钾(4.40g，3.19mmol)在乙腈(106mL)中的混合物添加4-甲基苯磺酸酐(2.08g，6.38mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，将(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.36g，6.38mmol)添加到反应溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。浓缩后，通过快速色谱柱(C18，乙腈/水＝20％至95％)纯化残余物，得到呈淡白色固体的(2R，5S)-4-((S)-3-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-10-氯-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.43g，60％产率)。MS(ESI)m/z：751.1[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((3S)-3-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)

向(2R，5S)-4-((S)-3-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-10-氯-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，1.3mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中的溶液添加磷酸三钾(1.1g，5.2mmol)、(2，4-二氟苯基)硼酸(1.67g，10.6mmol)和氯(2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯基)]钯(II)(202mg，0.26mmol)。将混合物在85℃下在氮气氛下搅拌4小时。完成后，将混合物用四氢呋喃(300mL)稀释并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱，用二氯甲烷/甲醇＝100/1至30/1的梯度纯化残余物，得到呈黄色固体的(2R，5S)-4-((3S)-3-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，93％产率)。MS(ESI)m/z：829.5[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌嗪-1-基甲基)-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)

向(2R,5S)-4-((3S)-3-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，1.20mmol)在乙醇(15ml)中的混合物添加Pd/C(0.300g，30％w/w)。将混合物在氢气氛下在室温下搅拌1小时。完成后，过滤并浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脱，得到呈黄色固体的(2R,5S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌嗪-1-基甲基)-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，71％产率)。MS(ESI)m/z：695.7[M+H]⁺。

(2R，5S)-4-((3S)-3-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)

在25℃下在氮气氛下向(2R,5S)-4-((3S)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-3-(哌嗪-1-基甲基)-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.57mmol)和氰基硼氢化钠(359mg，5.70mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)中的混合物，添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(991mg，5.70mmol)。将反应溶液加热至85℃，持续12小时。完成后，过滤并浓缩混合物，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(30/1)洗脱，得到呈黄色固体的(2R，5S)-4-((3S)-3-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，71％产率)。MS(ESI)m/z：735.9[M+H]⁺。

(3S)-3-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(10)

在0℃下向(2R，5S)-4-((3S)-3-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3，5-二氢-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.40mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冷却混合物添加三氟乙酸(1mL)。将反应溶液在室温下搅拌1小时。完成后，浓缩混合物并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脱，得到呈黄色固体的(3S)-3-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(200mg，78％产率)。MS(ESI)m/z：635.8[M+H]⁺。

(3S)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(11)

在0℃下向(3S)-3-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-7-((2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(180mg，0.28mmol)和三乙胺(56mg，0.56mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物添加丙烯酸酐(70mg，0.56mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。浓缩后，将残余物通过制备型高效液相色谱(20％至95％乙腈于水中)纯化，得到呈白色固体的(3S)-7-((2S，5R)-4-丙烯酰基-2，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(130mg，67％产率)。MS(ESI)m/z：689.8[M+H]⁺。

将上述外消旋物(130mg)用EtOH(10mL)溶解并通过手性超临界流体色谱(分离条件：柱：Chiralpak AD-H，5μm 20x250mm；流动相：CO₂∶EtOH＝60∶40，25mL/min；温度：25℃；波长：254nm)分离，得到标题化合物的两种阻转异构体(P1：54.0mg，100％de和P2：76.0mg，100％de)；手性SFC分析条件：在AD-H上使用5μm 4.6×250mm柱，流动相：CO₂∶EtOH＝60∶40，2.5mL/min；温度：25℃；波长：254nm)。

P1：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.87(d，J＝6.0，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，6.73-6.55(m，1H)，6.46-6.37(m，1H)，5.84-5.79(m，1H)，5.44(s，1H)，5.13-4.70(m，1.5H)，4.47-4.36(m，1H)，4.11-3.70(m，3H)，3.52-3.32(m，1.5H)，3.11-3.03(m，1H)，2.84-2.55(m，10H)，1.52-1.43(m，7H)，0.57-0.42(m，4H)；手性SFC级分1：e.e.＝100％，Rt＝4.96min。

P2：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.87(s，1H)，7.28-7.19(m，1H)，7.09-6.98(m，2H)，6.72-6.54(m，1H)，6.46-6.37(m，1H)，5.86-5.79(m，1H)，5.42-5.35(m，1H)，5.12-4.68(m，1.5H)，4.52-4.33(m，1H)，4.19-3.67(m，3H)，3.51-3.27(m，1.5H)，3.10-3.05(m，1H)，2.87-2.51(m，10H)，1.52-1.29(m，7H)，0.59-0.44(m，4H)；手性SFC级分2：e.e.＝99.9％，Rt＝5.50min。

实例417：7-(9-丙烯酰基-7，9-二氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-3，3′-氧杂环丁烷]-7-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中10-(2，4-二氟苯基)-7-(7，9-二氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-3，3′-氧杂环丁烷]-7-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮来取代。以10％的产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝605.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.32-7.25(m，2H)，6.38-6.34(m，1H)，6.20-6.14(m，1H)，5.99-5.97(m，1H)，4.55-4.43(m，2H)，4.33-4.27(m，3H)，4.12-4.04(m，3H)，3.65-3.52(m，3H)，3.19-3.14(m，2H)，2.14-2.12(m，3H)，1.66-1.57(m，2H)。

步骤1：(1R，5S)-9-苄基-3-(苯基磺酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7，7-二甲酸二乙酯

将(1R，5S)-4-(苯磺酰基)-2，6-双(氯甲基)-1-(1-甲基苯基)哌嗪(2g，4.8mmol)、1，3-丙二酸二乙酯(800mg，5mmol)、四丁基溴化铵(160mg，0.5mmol)和碳酸钾(1.93g，14mmol)在DMF(20mL)中的溶液在100℃下搅拌16小时。将溶液冷却至室温，用水并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得残余物，将残余物通过硅胶色谱(0-20％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物，产率为99％。

m/z(ESI，+ve)＝501.2(M+H)⁺。

步骤2：(1R,5S)-(9-苄基-3-(苯基磺酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7,7-二基)二甲醇

向(1R，5S)-9-苄基-3-(苯基磺酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7，7-二甲酸二乙酯(900mg，1.79mmol)在THF(10mL)中的溶液添加氢化铝锂(250mg，6.58mmol)并将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应物用15％NaOH水溶液(1mL)猝灭，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到呈无色油状物的标题化合物(700mg)。

m/z(ESI，+ve)＝417.2(M+H)⁺。

步骤3：(1R，5S)-9-苄基-7-(苯基磺酰基)-7，9-二氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-3，3′-氧杂环丁烷]

将(1R，5S)-(9-苄基-3-(苯基磺酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7，7-二基)二甲醇(660mg，1.58mmol)、甲苯磺酰氯(383mg，2.01mmol)和三乙胺(0.8mL，5.74mmol)在甲苯(5mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时。将溶液冷却至室温并减压浓缩，获得残余物，通过反相色谱纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(410mg)。

m/z(ESI，+ve)＝399.1(M+H)⁺。

步骤4：(1R，5S)-7,9-二苄基-7,9-二氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-3，3′-氧杂环丁烷]

在-78℃向9-苄基-7-(苯基磺酰基)-7，9-二氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-3，3′-氧杂环丁烷](1.36g，3.40mmol)在THF(15mL)中的溶液滴加KPPh₂(于THF中的0.5M溶液，17mL，8.5mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3小时。将反应物用1M HC1水溶液(9mL)猝灭，并且分离水相并减压浓缩。将残余物溶于乙腈(15mL)中并添加碳酸钾(1.4g，10.14mmol)和苄基溴(822mg，5.10mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤去除固体，并且将滤液浓缩并通过反相色谱纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.1g)。

m/z(ESI，+ve)＝349.2(M+H)⁺。

步骤5：(1R，5S)-7，9-二氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-3，3′-氧杂环丁烷]

将(1R，5S)-7,9-二苄基-7，9-二氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-3，3′-氧杂环丁烷](1.1g，4.26mol)和10％钯活性炭(2g)在甲醇/氢氧化铵(10/1mL)中的混合物在氢气氛下在25℃下搅拌16h。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩，得到呈无色油状物的(1R，5S)-7，9-二氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-3，3′-氧杂环丁烷](700mg，50％)。

m/z(ESI，+ve)＝169.2(M+H)⁺。

步骤6：10-(2，4-二氟苯基)-7-(7，9-二氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-3，3′-氧杂环丁烷]-7-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮(100mg，0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.55mL，3.08mmol)在甲苯(1mL)中的溶液添加POCl₃(1mL)，并将反应混合物在120℃下搅拌1.5小时。浓缩溶液获得残余物，将残余物溶解在二氯乙烷(1.5mL)中并且在氮气氛下在0℃下添加(1R，5S)-7，9-二氮杂螺[双环[3.3.1]壬烷-3，3′-氧杂环丁烷](400mg)和二异丙基乙胺(0.55mL，3.08mL)在DMF(1.5mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。通过反相色谱纯化粗反应混合物，得到呈黄色固体的标题化合物(25mg)。

m/z(ESI，+ve)＝551.1(M+H)⁺。

实例418：10-(2，4-二氟苯基)-7-(9-(2-氟丙烯酰基)-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向2-氟丙烯酸(34mg，0.38mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(160mg，0.42mmol)和N，N-二异丙基乙胺(99mg，0.76mmol)。5分钟后，添加10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(100mg，0.19mmol)并在室温下继续再搅拌两小时。减压去除溶剂，得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物。以12％的产率分离呈浅黄色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝595.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.40-7.34(m 1H)，7.30-7.25(m，1H)，5.47(s，1H)，5.48-5.27(m，1H)，5.29-5.18(m，1H)，5.10-5.06(m，1H)，4.86-4.79(m，2H)，4.39-4.30(m，1H)，4.20-3.96(m，3H)，3.123-3.13(m，4H)，2.98-2.89(m，2H)。

实施例420：(E)-10-(2，4-二氟苯基)-7-(9-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(148mg，1.146mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(457mg，1.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(247mg，1.91mmol)。5分钟后，向反应混合物添加10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(100mg，0.19mmol)并继续再搅拌2小时。减压去除溶剂，获得残余物，通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(2.7mg，2％)。

m/z(ESI，+ve)＝634.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.43-7.33(m，1H)，7.32-7.24(m，1H)，6.75(s，1H)，5.15(s，1H)，4.92(s，1H)，4.41-4.25(m，2H)，4.17-3.90(m，4H)，3.27-3.02(m，5H)，2.89-2.69(m，4H)，2.46-2.37(m，3H)，2.18(s，3H)。

实例431：(3S)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-11-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

向(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮(50mg，0.09mmol)和N，N-二异丙基乙胺(25mg，0.19mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物添加丙-2-烯酰基丙-2-烯酸酯(19mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩混合物，得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物。以4％的产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝567.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.92(s，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.12-7.06(m，2H)，6.87-6.75(m，1H)，6.29-6.25(m，1H)，5.81(d，J＝12.0Hz，1H)，4.41-4.33(m，2H)，4.18-4.11(m，1H)，4.04-3.99(m，1H)，3.77-3.37(m，6H)，3.22-2.92(m，2H)，1.44-1.34(m，3H)。

步骤1：(R)-3-(三苯甲基硫代)丙-1,2-二醇

在室温下将叔丁醇钾(18.3g，0.18mol)添加到三苯基甲硫醇(25g，0.091mol)和(2R)-3-氯丙-1,2-二醇(10g，0.091mol)在DMF(200mL)中的溶液中。将混合物搅拌16小时，之后将其用水猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次并将有机层合并并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发挥发物得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱(0-50％乙酸乙酯于己烷中)纯化。以66％的产率分离呈黄色油状物的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝373.1(M+Na)⁺。

步骤2：(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(三苯甲基硫代)丙-2-醇

/>

将咪唑(9.71g，0.14mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(9.47g，0.063mol)在室温下添加到(2S)-3-[(三苯基甲基)硫烷基]丙-1，2-二醇(20g，0.057mol)在DMF(250mL)中的溶液上。16小时后，将反应物通过加水猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，得到残余物，将残余物通过硅胶色谱(0-15％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物，产率为60％。

m/z(ESI，+ve)＝487.2(M+Na)⁺。

步骤3：(S)-(2-(苄氧基)-3-(三苯甲基硫代)丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷

在0℃下将氢化钠(2.2g，0.090mol)添加到叔丁基[(2S)-2-羟基-3-[(三苯基甲基)硫烷基]丙氧基]二甲基硅烷(28g，0.060mol)在THF(200mL)中的混合物中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并添加苄基溴(11.3g，0.066mol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将反应物冷却至0℃并通过添加饱和氯化铵水溶液(100mL)猝灭，接着用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。通过减压消除挥发物并通过硅胶柱色谱(0-10％乙酸乙酯于己烷中)纯化所得残余物，得到呈无色油状物的标题化合物，产率为71％。

m/z(ESI，+ve)＝577.2(M+Na)⁺。

步骤4：(S)-2-(苄氧基)-3-巯基丙烷-1-醇

在0℃下向[(2S)-2-(苄氧基)-3-[(三苯基甲基)硫烷基]丙氧基](叔丁基)二甲基硅烷(26.5g，0.0478mol)在二氯甲烷/TFA(40mL，3∶1比率)中的混合物添加三乙基硅烷(16.7g，0.14mol)。将混合物在室温下搅拌20min，并在之后在40℃下减压去除挥发物。将所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液再次溶解并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩粗溶液，并通过硅胶柱色谱(0-12％甲醇于二氯甲烷中)纯化所得粗物质，得到呈无色油状物的标题化合物，产率为22％。

步骤5：8-(((S)-2-(苄氧基)-3-羟丙基)硫代)-7-(2，4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮

类似于实例100的步骤9制备标题化合物，其中(S)-2-(苄氧基)-3-巯基丙-1-醇代替2-巯基乙-1-醇。以53％的产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝539.1(M+H)⁺。

步骤6：(3S)-3-(苄氧基)-11-(2，4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮/>

类似于实例100的步骤10制备标题化合物，其中8-(((S)-2-(苄氧基)-3-羟丙基)硫代)-7-(2，4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。以65％的产率分离呈黄色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝421.0(M+H)⁺。

步骤7：(3S)-4-((3S)-3-(苄氧基)-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3S)-3-(苄氧基)-11-(2，4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以73％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝703.2(M+H)⁺。

步骤8：(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

将三溴化硼在二氯甲烷(1.1mL)中的1M溶液添加到预先冷却到-70℃的(3S)-4-((3S)-3-(苄氧基)-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.28mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将反应混合物在-70℃搅拌1小时并通过添加饱和碳酸氢钠猝灭。通过过滤去除不溶物并减压浓缩滤液，得到残余物，将其通过HPLC纯化。以61％的产率分离呈黄色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝513.1(M+H)⁺。

实施例439：(E)-7-(9-(4，4-二氟丁-2-烯酰基)-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(E)-4，4-二氟丁-2-烯酸(63mg，0.516mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，添加N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(58mg，0.21mmol)和N-甲基咪唑(47mg，0.57mmol)。5分钟后，添加10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(90mg，0.17mmol)并且在室温下搅拌反应混合物2小时。减压去除溶剂，得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物。以4％的产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝627.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，6.81-6.46(m，3H)，5.17(s，1H)，4.88(s，1H)，4.37-4.33(m，1H)，4.31-4.21(m，1H)，4.18-3.94(m，3H)，3.32-3.10(m，5H)，2.97-2.74(m，2H)。

实施例440：(E)-10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-9-(4，4，4-三氟丁-2-烯酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(2E)-4，4，4-三氟丁-2-烯酸(43mg，0.31mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液添加草酰氯(59mg，0.45mmol)和2滴DMF。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并且之后添加10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(80mg，0.15mmol)和三乙胺(93mg，0.92mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。减压去除溶剂，得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物。以4％的产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝645.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.59-7.43(m，2H)，7.37(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，6.93-6.89(m，1H)，5.17(m，1H)，4.92(m，1H)，4.33-4.17(m，2H)，4.17-3.97(m，3H)，3.30-3.14(m，5H)，3.09-2.96(m，1H)，2.79-2.72(m，1H)。

实例442：(2S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(2S)-10-(2，4-二氟苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(38mg)在乙腈(2mL)中的溶液，添加三乙胺(0.11mL)和丙烯酰氯(0.014mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟并在之后通过加水猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩以得到残余物，将残余物通过HPLC纯化。以49％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝594.2(M+H)⁺。

步骤1：(3S)-4-((3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(3S)-4-((3S)-3-(苄氧基)-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg)在2mL异丙醇中的溶液在大气压下在75mg的10％钯活性炭的存在下进行氢化。12小时后，将反应物通过硅藻土过滤并减压去除挥发物，得到固体，将固体在2mL异丙醇中和75mg的10％钯活性炭中进行第二次氢化。将反应物通过硅藻土过滤并减压去除挥发物，得到呈橙色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝613.2(M+H)⁺。

步骤2：(3S)-4-((3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-((甲基磺酰基)氧基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在室温下向(3S)-4-((3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(368mg)在二氯甲烷(6mL)中的溶液，添加N，N-二异丙基乙胺(0.50mL)和甲磺酰氯(0.12mL)。将反应物搅拌3小时，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到橙色固体，其无需进一步纯化即用于下一步。

m/z(ESI，+ve)＝691.2(M+H)⁺。

步骤3：(3S)-4-((2R)-10-(2，4-二氟苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯/>

将前一步获得的(3S)-4-((3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-((甲基磺酰基)氧基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于N-甲胺在二噁烷(2mL)中的0,5M溶液中，并在微波反应器中在100℃下加热两小时。减压去除挥发物并将粗残余物通过硅胶色谱(0-10％甲醇于乙酸乙酯中)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物，产率为32％。

m/z(ESI，+ve)＝640.2(M+H)⁺。

步骤4：(2R)-10-(2，4-二氟苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S)-4-((2R)-10-(2，4-二氟苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(37mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，添加TFA(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌4小时并在之后减压去除所有挥发物，得到固体，所述固体无需进一步纯化即用于下一步。

m/z(ESI，+ve)＝539.2(M+H)⁺。

实例450：8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-11-(2，4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为51％，其中11-(2，4-二氟苯基)-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝551.1(M+H)+。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝4.0Hz，1H)，7.50-7.33(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，6.91-6.75(m，1H)，6.21-6.15(m，1H)，5.74(d，J＝8Hz，1H)，4.57-4.47(m，3H)，4.42-4.24(m，1H)，4.10-3.98(m，2H)，3.62-3.48(m，1H)，3.46-2.92(m，4H)，2.11-1.86(m，2H)，1.33-1.28(m，3H)。

步骤1：7-(2，4-二氟苯基)-8-((3-羟丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

类似于实例100的步骤9制备呈白色固体的标题化合物，产率为56％，其中3-巯基丙-1-醇代替2-巯基乙-1-醇被取代

m/z(ESI，+ve)＝433.1(M+H)⁺。

步骤2：11-(2，4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮

类似于实例100的步骤10制备呈白色固体的标题化合物，产率为52％，其中7-(2，4-二氟苯基)-8-((3-羟丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝415.1(M+H)⁺。

步骤3：(3S)-4-(11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中11-(2，4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以85％的产率分离呈黄色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝597.1(M+H)⁺。

步骤4：11-(2，4-二氟苯基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(3S)-4-(11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以92％的产率分离呈黄色油状物的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝497.1(M+H)+。

实例451：11-(2，4-二氟苯基)-8-(9-(2-氟丙烯酰基)-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

向2-氟丙烯酸(34mg，0.38mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加N，N，N’，N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(160mg，0.42mmol)和N，N-二异丙基乙胺(99mg，0.76mmol)。5分钟后，添加11-(2，4-二氟苯基)-8-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮(120mg，0.19mmol)并且在室温下再搅拌所得溶液2小时。减压去除溶剂，得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物。以15％分离呈浅黄色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝609.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，5.47(s，1H)，5.38(dd，J＝24.0Hz，4.0Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.79(s，1H)，4.55-4.45(m，2H)，4.16-4.01(m，2H)，3.32-3.06(m，4H)，3.00-2.73(m，2H)，2.55-2.52(m，2H)，2.14-1.89(m，2H)。

步骤1：11-(2，4-二氟苯基)-8-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例101的步骤7制备标题化合物，其中11-(2，4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮。以8％的产率分离呈淡黄色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝537.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)，4.50-4.44(m，2H)，3.87-3.83(m，2H)，3.65(s，2H)，3.27-3.13(m，4H)，2.76-2.67(m，2H)，2.43-2.34(m，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.23(s，1H)。

实施例452：(E)-7-(9-(丁-2-烯酰基)-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(E)-丁-2-烯酸(13mg，0.15mmol)在乙腈(2mL)中的溶液，添加N，N，N′，N′-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(38mg，0.14mmol)和N-甲基咪唑(33mg，0.40mmol)。5分钟后，添加10-(2，4-二氟苯基)-7-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(60mg，0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂，得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物。以5％的产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝591.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，7.48-7.47(m，1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，6.87-6.80(m，1H)，6.68-6.64(m，1H)，5.76(s，1H)，5.15(s，1H)，4.95(s，1H)，4.32-4.24(m，2H)，4.16-3.97(m，3H)，3.21-3.18(m，4H)，2.84-2.69(m，2H)，1.91-1.89(m，3H)。

实例453：7-(9-(丁-2-炔酰基)-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

类似于实例452制备标题化合物，其中丁-2-炔酸代替(E)-丁-2-烯酸。以18％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝589.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，5.05(s，2H)，4.31-4.30(m，1H)，4.13-4.04(m，3H)，3.30-3.07(m，5H)，2.87-2.76(m，3H)，2.09-2.05(m，3H)。

实例454：(3S)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-11-(2，4-二氟苯基)-3-(甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

在0℃下向(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-(甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮(8.5mg，0.01mmol)在乙腈(2mL)中的搅拌溶液添加N，N-二异丙基乙胺(21uL，0.12mmol)和丙-2-烯酰基氯(2.87uL，0.040mmol)。将反应物在0℃下搅拌5分钟，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色残余物，将黄色残余物通过二氧化硅(0-5％甲醇于二氯甲烷中)纯化，分离呈浅黄色固体的标题化合物，产率为90％。

m/z(ESI，+ve)＝662.2

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝12.1Hz，1H)，7.15(q，J＝7.8Hz，1H)，7.07-6.77(m，2H)，6.71-6.47(m，1H)，6.39(dd，J＝16.8，1.9Hz，1H)，5.79(dd，J＝10.4，1.9Hz，1H)，5.10-4.58(m，2H)，4.58-4.08(m，2H)，4.07-3.71(m，2H)，3.67-3.37(m，2H)，3.22-2.99(m，2H)，2.90(t，J＝8.5Hz，1H)，2.75(dd，J＝13.3，7.7Hz，1H)，2.47(d，J＝3.9Hz，2H)，1.60-1.35(m，3H)，1.35-1.10(m，3H)。

步骤1：(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲基硫代)丙-2-醇

在0℃下，向剧烈搅拌的三苯基甲硫醇(7.0g，25.33mmol)和(2R)-2-(苄氧基甲基)环氧乙烷(2.99mL，19.49mmol)在THF(100mL)中的溶液中在五分钟内分三份添加氢化钠(29mmol)。将反应物置于冰浴中以缓慢升温至室温过夜。将反应物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水(X2)和盐水洗涤。将有机层收集，用硫酸钠干燥并浓缩得到棕褐色油状物。经由柱色谱(5-50％乙酸乙酯于己烷中)纯化该油状物，分离呈无色油状物的标题化合物，产率为71％。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.23(m，5H)，7.23-6.96(m，15H)，4.28(s，2H)，3.35(qd，J＝6.6，3.6Hz，1H)，3.23-3.05(m，2H)，2.31-2.15(m，2H)。

步骤2：(R)-甲磺酸1-(苄氧基)-3-(三苯甲基硫代)丙-2-酯

向(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲基硫代)丙-2-醇(3.5g，7.94mmol)和三乙胺(23.8mmol)在冷却至0℃的乙腈(100mL)中的搅拌溶液，添加甲磺酰氯(2.13mL)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，之后使其升温至环境温度。2小时后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以得到褐色油状物。将该油状物经由柱色谱(5-40％乙酸乙酯于己烷中)纯化，分离呈浓稠无色油状物的标题化合物，产率为91％。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.42(m，5H)，7.34-7.24(m，15H)，4.52-4.41(m，2H)，4.33(qd，J＝6.4，4.8Hz，1H)，3.55-3.43(m，2H)，2.95(s，3H)，2.64(qd，J＝13.4，6.5Hz，2H)。

步骤3：(S)-1-(苄氧基)-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三苯甲基硫代)丙-2-胺

向20mL微波小瓶中(R)-甲磺酸1-(苄氧基)-3-(三苯甲基硫代)丙-2-酯(1g，1.93mmol)和DMA(6.4mL)的搅拌溶液中添加2，2，2-三氟-N-甲基-乙胺(5.45mL，38.56mmol)。将小瓶加盖并在50℃下加热13小时。将粗反应混合物浓缩，得到浅黄色油状物。经由色谱(5-45％乙酸乙酯于己烷中)纯化该粗制油状物，分离呈无色油状物的标题化合物，产率为24％。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝7.7，1.8Hz，5H)，7.25-7.07(m，15H)，4.40-4.28(m，2H)，3.31(ddd，J＝37.9，9.5，4.0Hz，2H)，2.71-2.49(m，3H)，2.32-2.24(m，1H)，2.17-2.00(m，4H)。

步骤4：(S)-3-(苄氧基)-2-(甲基(2，2,2-三氟乙基)氨基)丙烷-1-硫醇

将(S)-1-(苄氧基)-N-甲基-N-(2，2,2-三氟乙基)-3-(三苯甲基硫代)丙-2-胺(150mg，0.28mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)和TFA(1mL)的混合物中，并在环境温度下用三乙基硅烷(1.12g，9.64mmol)处理。将反应物搅拌2小时。减压浓缩粗反应混合物，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步。

步骤5：8-(((S)-3-(苄氧基)-2-(甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)硫代)-7-(2，4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

将(S)-3-(苄氧基)-2-(甲基(2，2,2-三氟乙基)氨基)丙烷-1-硫醇(65.8mg，0.22mmol)、碳酸钾(62.mg，0.45mmol)、乙二醇(0.1mL)、异丙醇(0.68mL)和7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(70mg，0.15mmol)的混合物通过鼓入氮气进行脱气5分钟。然后添加碘化铜(2.85mg，0.0100mmol)并将混合物再脱气3分钟。将反应物在85℃下加热过夜。将反应物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制油状物，将其通过硅胶色谱纯化(0-10％甲醇于乙酸乙酯中)，得到呈白色固体的标题化合物，产率为95％。

m/z(ESI，+ve)＝634.2，RT：5.25min

步骤6：7-(2，4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羟基-2-(甲基(2，2,2-三氟乙基)氨基)丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

将8-(((S)-3-(苄氧基)-2-(甲基(2，2,2-三氟乙基)氨基)丙基)硫代)-7-(2，4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(90.mg，0.14mmol)和30mg的10％钯碳在异丙醇中的溶液氢化18小时。将反应物通过硅藻土过滤并浓缩，得到呈半固体的标题化合物，产率为82％。

m/z(ESI，+ve)＝544.1

步骤7：(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-(甲基(2，2,2-三氟乙基)氨基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮

将三苯基膦(76mg，0.29mmol)和(NE)-N-[(4-氯苯基)甲氧基羰基亚氨基]氨基甲酸(4-氯苯基)甲酯(106mg，0.29mmol)在2mL THF中的溶液在-10℃下搅拌10分钟。在3分钟内向该混合物中滴加7-(2，4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羟基-2-(甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(63mg，0.12mmol)在2mL THF中的溶液。将反应物在0℃下搅拌1小时。再添加一当量的(NE)-N-[(4-氯苯基)甲氧基羰基亚氨基]氨基甲酸(4-氯苯基)甲酯和三苯基膦在0.5mL THF中的溶液，并将混合物再搅拌30min。将反应物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物，将其通过柱色谱(10-60％乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到呈白色固体的标题化合物，产率为82％。

m/z(ESI，+ve)＝526.1

步骤8：(3S)-4-((3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-(甲基(2，2,2-三氟乙基)氨基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-(甲基(2，2,2-三氟乙基)氨基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以12％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝708.3(M+H)⁺。

步骤9：(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-(甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(3S)-4-((3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-(甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以99％的产率分离呈无色油状物的标题化合物

质谱(ESI)m/z＝608.2(M+H)+。

实例464：(3S)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备呈黄色固体的标题化合物，产率为41％，其中(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝581.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.33(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，6.87-6.78(m，1H)，6.20-6.16(m，1H)，5.80-5.69(m，1H)，4.67-4.44(m，4H)，4.26-4.24(m，1H)，4.17-4.13(m，1H)，4.01-3.97(m，1H)，3.86-3.82(m，1H)，3.55-3.(m，2H)，3.36-3.31(m，3H)，3.24-3.07(m，1H)，3.01(s，1H)，1.26-1.20(m，3H)。

步骤1：(S)-3-(三苯甲基硫代)丙-1,2-二醇

在25℃下将叔丁醇钾(18.3g，0.18mol)添加到三苯基甲硫醇(25g，0.091mol)和(2S)-3-氯丙-1，2-二醇(10g，0.091mol)在DMF(200mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时，之后将其用水猝灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次并将有机层合并并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发挥发物得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱(0-50％乙酸乙酯于己烷中)纯化。以66％的产率分离呈黄色油状物的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝373.1(M+Na)⁺。

步骤2：(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(三苯甲基硫代)丙-2-醇

将咪唑(9.71g，0.14mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(9.47g，0.063mol)在室温下添加到(2S)-3-[(三苯基甲基)硫烷基]丙-1，2-二醇(20g，0.057mol)在DMF(250mL)中的溶液上。16小时后，将反应物通过加水猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，得到残余物，将残余物通过硅胶色谱(0-15％乙酸乙酯于己烷中)纯化。以60％的产率分离呈黄色油状物的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝487.2(M+Na)⁺。

步骤3：(S)-叔丁基(2-甲氧基-3-(三苯甲基硫代)丙氧基)二甲基硅烷

在0℃下向叔丁基[(2S)-2-羟基-3-[(三苯基甲基)硫烷基]丙氧基]二甲基硅烷(21g，0.045mol)在THF(200mL)中的溶液添加氢化钠(1.62g，0.068mol)。在0℃下30分钟后，添加碘甲烷(9.62g，0.067mol)并再延长搅拌3.5小时。将反应物通过加水猝灭并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化。以86％的产率分离呈无色油状物的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝501.2(M+Na)⁺。

步骤4：(S)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇

在室温下向叔丁基[(2S)-2-甲氧基-3-[(三苯基甲基)硫烷基]丙氧基]二甲基硅烷(18.7g，0.039mol)在180mL二氯甲烷/TFA(3∶1比率)中的溶液添加三乙基硅烷(9.06g，0.078mol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应物通过加水猝灭并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化。以90％的产率分离呈无色油状物的标题化合物。

步骤5：7-(2，4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

类似于实例100的步骤9制备呈黄色固体的标题化合物，产率为73％，其中(S)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替2-巯基乙-1-醇被取代

m/z(ESI，+ve)＝463.1(M+H)⁺。

步骤4：(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮

类似于实例100的步骤10制备呈黄色固体的标题化合物，产率为65％，其中7-(2，4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝445.1(M+H)⁺。

步骤5：(3S)-4-((3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6,6-二氧化物。以56％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝627.1(M+H)⁺。

步骤6：(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(3S)-4-((3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以95％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝527.0(M+H)⁺。

实例465：(3R)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3R)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以10％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝581.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝4.0Hz，1H)，7.51-7.36(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，6.89-6.76(m，1H)，6.20-6.15(m，1H)，5.76-5.70(m，1H)，4.53-4.21(m，3H)，4.17-3.95(m，2H)，3.84(s，1H)，3.68-3.42(m，3H)，3.35(s，3H)，3.21-3.07(m，2H)，3.01-2.91(m，1H)，1.32-1.27(m，3H)。

步骤1：(R)-3-(三苯甲基硫代)丙-1，2-二醇

在室温下将叔丁醇钾(18.3g，0.18mol)添加到三苯基甲硫醇(25g，0.091mol)和(2R)-3-氯丙-1，2-二醇(10g，0.091mol)在DMF(200mL)中的溶液中。将混合物搅拌16小时并通过加水终止。将所得混合物用乙酸乙酯萃取三次并将有机层合并并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发挥发物得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱(0-50％乙酸乙酯于己烷中)纯化。以51％的产率分离呈黄色油状物的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝373.1(M+Na)⁺。

步骤2：(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(三苯甲基硫代)丙-2-醇

类似于实例464的步骤2制备标题化合物，其中(2R)-3-[(三苯基甲基)硫烷基]丙-1，2-二醇代替(2S)-3-[(三苯基甲基)硫烷基]丙-1，2-二醇。以80％的产率分离呈黄色油状物的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝487.2(M+Na)⁺。

步骤3：(R)-叔丁基(2-甲氧基-3-(三苯甲基硫代)丙氧基)二甲基硅烷

类似于实例464的步骤3制备标题化合物，其中叔丁基[(2R)-2-羟基-3-[(三苯基甲基)硫烷基]丙氧基]二甲基硅烷代替叔丁基[(2S)-2-羟基-3-[(三苯基甲基)硫烷基]丙氧基]二甲基硅烷。以90％的产率分离呈无色油状物的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝501.2(M+Na)⁺。

步骤4：(R)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇

类似于实例464的步骤4制备标题化合物，其中(R)-叔丁基(2-甲氧基-3-(三苯甲基硫代)丙氧基)二甲基硅烷代替叔丁基[(2S)-2-甲氧基-3-[(三苯基甲基)硫烷基]丙氧基]二甲基硅烷。以85％分离呈无色油状物的标题化合物。

步骤5：7-(2，4-二氟苯基)-8-(((R)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

/>

类似于实例100的步骤9制备标题化合物，其中(R)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替2-巯基乙-1-醇。以54％的产率分离呈黄色油状物的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝463.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，10.42(d，J＝18.4Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.49-7.33(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，4.84(s，1H)，3.40-3.35(m，2H)，3.28(d，J＝10.8Hz，3H)，3.25-3.19(m，1H)，2.68-2.65(m，1H)，2.35-2.31(m，1H)。

步骤6：(3R)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮

类似于实例100的步骤10制备标题化合物，其中7-(2，4-二氟苯基)-8-(((R)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。以56％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝445.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.94(d，J＝4.0Hz，1H)，8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47-7.24(m，3H)，4.39-4.17(m，2H)，3.87-3.78(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.31(d，J＝8.8Hz，3H)，3.21-3.15(m，1H)。

步骤7：(3S)-4-((3R)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3R)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以95％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝627.2(M+H)⁺。

步骤8：(3R)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(3S)-4-((3R)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以95％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝527.2(M+H)⁺。

实例486：8-(9-丙烯酰基-7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-11-(2，4-二氟苯基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中11-(2，4-二氟苯基)-8-(7-氧代-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以5％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝591.2(M+H)+。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.78(m，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，6.98-6.67(m，1H)，6.29-6.06(m，1H)，5.85-5.70(m，1H)，5.16(s，1H)，4.93(s，1H)，4.75(s，1H)，4.54-4.49(m，2H)，4.06-3.96(m，1H)，3.23-3.06(m，4H)，2.87-2.72(m，2H)，2.45-2.41(m，2H)，2.06-1.97(m，2H)。

实例487：(3S)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以66％的产率分离呈黄色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝547.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，J＝12.0Hz，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，6.86-6.77(m，1H)，6.21-6.15(m，1H)，5.76-5.73(m，1H)，4.69-4.20(m，4H)，4.18-4.03(m，1H)，3.96(s，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.64-3.38(m，3H)，3.35(s，3H)，3.11-2.97(m，2H)，1.31-1.24(m，3H)。

步骤1：6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

类似于实例100的步骤9制备呈黄色固体的标题化合物，产率为81％，其中(S)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替2-巯基乙-1-醇被取代

m/z(ESI，+ve)＝429.1(M+H)⁺。

步骤2：(3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮

/>

类似于实例100的步骤10制备呈黄色固体的标题化合物，产率为74％，其中6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝411.0(M+H)⁺。

步骤3：(3S)-4-((3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二-氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以69％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝593.2(M+H)⁺。

步骤4：(3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(3S)-4-((3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以67％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝493.1(M+H)⁺。

实例488：(3R)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例84制备标题化合物，其中(3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以22％的产率分离呈黄色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝547.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，J＝16.0Hz，1H)，7.51-7.38(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，6.91-6.75(m，1H)，6.18(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.78-4.56(m，2H)，4.45-4.34(m，2H)，4.29-4.07(m，1H)，4.03-3.79(m，3H)，3.71-3.49(m，2H)，3.46-3.35(m，3H)，3.17-3.07(m，1H)，2.99-2.88(m，1H)，1.29-1.20(m，3H)。

步骤1：6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-(((R)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

类似于实例100的步骤9制备呈黄色固体的标题化合物，产率为49％，其中6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和(R)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和2-巯基乙-1-醇被取代

m/z(ESI，+ve)＝429.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，10.16(d，J＝12Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.48-7.34(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，4.79(s，1H)，3.25(d，J＝6.4Hz，3H)，3.22-3.14(m，1H)，2.84-2.77(m，1H)，2.73-2.64(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.47-2.34(m，1H)。

步骤2：(3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮/>

类似于实例100的步骤10制备呈白色固体的标题化合物，产率为90％，其中6-氯-7-(2，4-二氟苯基)-8-(((R)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝411.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(d，J＝4.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52-7.32(m，2H)，7.28-7.19(m，1H)，4.35-2.25(m，1H)，3.86-3.79(m，1H)，3.58(d，J＝13.8Hz，1H)，3.31(d，J＝10.0Hz，3H)，3.18-3.06(m，2H)。

步骤3：(3S)-4-((3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以88％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝593.2(M+H)⁺。

步骤4：(3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

/>

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(3S)-4-((3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以81％的产率分离呈黄色油状物的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝493.1(M+H)⁺。

实例489：(3S)-8-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以6％的产率分离呈黄色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝567.1(M+H)+。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.17(d，J＝16.0Hz 1H)，5.75-5.72(m，1H)，4.50-4.47(m，1H)，3.79-3.73(m，8H)，3.45-3.43(m，1H)，3.35(s，3H)，3.20-3.11(m，1H)，2.53-2.51(m，2H)。

步骤1：(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以92％的产率分离呈黄色油状物的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝513.1(M+H)+。

实例490：(3R)-8-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3R)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以26％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝567.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.26(t，J＝12.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝20.0，12.0Hz，1H)，6.17(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.50-4.46(m，1H)，3.95-3.62(m，9H)，3.52-3.40(m，3H)，3.20-3.11(m，1H)，2.57-2.55(m，2H)。

步骤1：4-((3R)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3R)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以97％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝613.1(M+H)⁺。

步骤2：(3R)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中4-((3R)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以86％的产率分离呈黄色油状物的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝513.1(M+H)⁺。

实例503：(3S)-8-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以32％的产率分离呈黄色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝595.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.2(m，1H)，6.81(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.19(d，J＝16.0Hz，1H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.59(m，2H)，4.49-4.47(m，1H)，4.06(d，J＝12Hz，2H)，3.86(s，1H)，3.46(s，1H)，3.35(s，2H)，3.31-3.06(m，4H)，2.52(s，1H)，1.51-1.25(m，6H)。

步骤1：(2S,6R)-4-((3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-8-羟基-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮和(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以69％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝541.1(M+H)⁺。

步骤2：(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(2S，6R)-4-((3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以32％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

实例504：(3S)-8-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例84制备标题化合物，其中(3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以39％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝532.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，6.82(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.17(d，J＝16.0Hz，1H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.49-4.40(m，1H)，3.90-3.64(m，8H)，3.44-3.40(m，1H)，3.35(s，3H)，3.31-3.29(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.52(m，1H)。

步骤1：4-((3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-羟基-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮和哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以89％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝579.1(M+H)⁺。

步骤2：(3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中4-((3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以89％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝479.1(M+H)⁺。

实例505：(3S)-8-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以16％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝561.1(M+H)+。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.21-6.16(m，1H)，5.75-5.72(m，1H)，4.56(s，2H)，4.46-4.43(m，1H)，4.08-4.03(m，2H)，3.87-3.86(m，1H)，3.46-3.43(m，2H)，3.35-3.28(m，3H)，3.17-3.10(m，1H)，2.52-2.51(m，2H)，1.43-1.34(m，6H)。

步骤1：(3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3S)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-羟基-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮和(2S,6R)-2，6-二甲基哌嗪代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以89％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝507.1(M+H)⁺。

实例507：(2S)-7-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(2，4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(2S)-10-(2，4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮(32mg)在乙腈(1mL)中的溶液，添加三乙胺(0.11mL)和丙烯酰氯(0.014mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟并在之后通过加水猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩以得到残余物，将残余物通过HPLC纯化。以32％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝581.2(M+H)⁺。

步骤1：(3S)-4-((2S)-10-(2，4-二氟苯基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯/>

在室温下向(3S)-4-((3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(391mg)在3mL二氯甲烷中的溶液，添加N，N-二异丙基乙胺(1.0mL)和甲磺酰氯(0.34mL)并将混合物在80℃下加热三小时。将反应物冷却至室温并用二氯甲烷和水稀释。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取两次。减压蒸发挥发物得到粗残余物，将粗残余物通过硅胶色谱(0-3％甲醇于乙酸乙酯中)纯化。以43％的产率分离标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝691.2(M+H)⁺。

步骤2：(3S)-4-((2S)-10-(2，4-二氟苯基)-2-(甲氧基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将(3S)-4-((2S)-10-(2，4-二氟苯基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(95mg)溶解在甲醇(2mL)中并在70℃下加热三小时。减压去除甲醇并通过硅胶色谱纯化粗物质，得到呈橙色固体的标题化合物，产率为43％。

m/z(ESI，+ve)＝627.2(M+H)⁺。

步骤3：(2S)-10-(2，4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-7-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮

向(3S)-4-((2S)-10-(2，4-二氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-7-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(37mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，添加TFA(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌4小时并在之后减压去除所有挥发物，得到固体，所述固体无需进一步纯化即用于下一步。

m/z(ESI，+ve)＝627.2(M+H)⁺。

实例524：(3R)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3R)-11-(2，4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以25％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝595.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.52-7.39(m，2H)，7.30-7.23(m，1H)，6.81(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.19(dd，J＝16.0，2.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，2.0Hz，1H)，4.78-4.40(m，4H)，4.17-4.09(m，2H)，3.86-3.81(m，1H)，3.57-3.35(m，4H)，3.29-3.09(m，3H)，1.52-1.26(m，6H)。

步骤1：(3R)-11-(2，4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3R)-11-(2，4-二氟苯基)-8-羟基-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮和(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以90％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝541.1(M+H)⁺。

实例525：(3R)-8-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以19％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝533.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，6.82(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.19(dd，J＝16.0，2.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，2.0Hz，1H)，4.49-4.41(m，1H)，3.90-3.63(m，9H)，3.46-3.35(m，2H)，3.32-3.26(m，3H)，3.17-3.08(m，1H)。

步骤1：4-((3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯/>

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-羟基-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮和哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以72％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝579.0(M+H)⁺。

步骤2：(3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中4-((3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以89％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝479.1(M+H)⁺。

实例526：(3R)-8-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例84制备标题化合物，其中(3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以24％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝561.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，6.80(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.19(dd，J＝16.0，2.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，2.0Hz，1H)，4.68-4.39(m，4H)，4.14-3.97(m，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.50-3.35(m，3H)，3.30-3.06(m，4H)，1.47-1.17(m，6H)。

步骤1：(3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3R)-10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-8-羟基-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮和(2R,6S)-2，6-二甲基哌嗪代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以61％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝507.1(M+H)⁺。

实例527：(R)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例84制备标题化合物，其中(R)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以9％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝563.2(M+H)+。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.78(s，1H)，7.35-7.34(m，4H)，6.90-6.78(m，1H)，6.18(6.21-6.15，1H)，5.76-5.73(m，1H)，4.64-4.60(m，1H)，4.53-4.49(m，1H)，4.42-4.38(m，1H)，4.30-4.25(m，1H)，4.12-3.99(m，2H)，3.81-3.80(m，1H)，3.56-3.54(m，2H)，3.33(s，3H)，3.13-2.97(m，3H)，1.30(s，3H)。

步骤1：3-氨基-4′-氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

类似于实例100的步骤1合成标题化合物，其中用4-氟苯基硼酸代替(2，4-二氟苯基)硼酸。以99％的产率分离呈褐色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝246.1(M+H)⁺。

步骤2：5-氨基-4′-氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

类似于实例100的步骤2合成标题化合物，其中3-氨基-4′-氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯代替3-氨基-2′,4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯。以90％的产率分离呈褐色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝372.0(M+H)⁺。

步骤3：5-乙酰氨基-4′-氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

类似于实例100的步骤3合成标题化合物，其中5-氨基-4′-氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯代替2-氨基-4-(2，4-二氟苯基)-5-碘苯甲酸甲酯。以98％的产率分离呈褐色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝414.0(M+H)⁺。

步骤4：5-乙酰氨基-4′-氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

类似于实例100的步骤4合成标题化合物，其中5-乙酰氨基-4′-氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯代替4-(2，4-二氟苯基)-2-乙酰氨基-5-碘苯甲酸甲酯。以62％的产率分离呈褐色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝356.1(M+H)⁺。

步骤5：5-氨基-4′-氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

类似于实例100的步骤5合成标题化合物，其中5-乙酰氨基-4′-氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯代替5-乙酰氨基-2′，4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯。以87％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝314.1(M+H)⁺。

步骤6：3-氨基-4′-氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

类似于实例100的步骤6合成标题化合物，其中5-氨基-4′-氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯代替5-氨基-2′,4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯。以74％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝440.0(M+H)⁺。

步骤7：3-氨基-4′-氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸

类似于实例100的步骤7合成标题化合物，其中3-氨基-4′-氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯代替3-氨基-2′,4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯。以94％的产率分离呈白色固体的标题化合物

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.29(t，2H)，7.16(m，2H)。

步骤8：7-(4-氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

类似于实例100的步骤8合成标题化合物，其中3-氨基-4′-氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸代替3-氨基-2′，4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸。以70％的产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝451.0(M+H)+。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，9.75(s，1H)，8.23(s，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.21-7.11(m，2H)。

步骤9：(R)-7-(4-氟苯基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮

类似于实例100的步骤9合成标题化合物，其中7-(4-氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和(R)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮和2-巯基乙-1-醇。以58％的产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝445.1(M+H)⁺。

步骤10：(R)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮/>

类似于实例100的步骤10制备呈黄色固体的标题化合物，产率为53％，其中(R)-7-(4-氟苯基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝427.0(M+H)⁺。

步骤11：(S)-4-((R)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(R)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6,6-二氧化物。以76％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝609.2(M+H)⁺。

步骤12：(R)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(S)-4-((R)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以84％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝509.1(M+H)+。

实例528：(R)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以9％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝529.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(s，1H)，7.42-7.28(m，4H)，6.91-6.76(m，1H)，6.18(dd，J＝16.0Hz，8.0Hz，1H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.73-4.58(m，1H)，4.49-4.34(m，2H)，4.29-4.20(m，0.5H)，4.16-4.07(m，0.5H)，4.06-3.89(m，2H)，3.88-3.80(m，1H)，3.68-3.47(m，2H)，3.33(s，4H)，3.19-3.13(m，0.5H)，3.13-3.03(m，1H)，3.00-2.89(m，0.5H)，1.27-1.23(m，3H)。

步骤1：5-氨基-2-氯-4′-氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

类似于实例84的步骤15制备标题化合物，其中4-氟苯基硼酸代替(2，4-二氟苯基)硼酸。以57％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝280.1(M+H)⁺。

步骤2：3-氨基-6-氯-4′-氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

类似于实例84的步骤16制备标题化合物，其中5-氨基-2-氯-4′-氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯代替5-氨基-2-氯-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯。以85％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝405.9(M+H)⁺。

步骤3：3-氨基-6-氯-4′-氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸

类似于实例84的步骤17制备标题化合物，其中3-氨基-6-氯-4′-氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯代替3-氨基-6-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯。以95％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝391.9(M+H)⁺。

步骤4：6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

类似于实例84的步骤18制备标题化合物，其中3-氨基-6-氯-4′-氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸代替3-氨基-6-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸。以60％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝416.9(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.76(s，1H)，9.47(s，1H)，8.00(s，1H)，7.45-7.31(m，2H)，7.29-7.16(m，2H)。

步骤5：(R)-6-氯-7-(4-氟苯基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

类似于实例100的步骤9制备标题化合物，其中6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和(R)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮和2-巯基乙-1-醇。以60％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝411(M+H)⁺。

步骤6：(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮

类似于实例100的步骤10制备呈黄色固体的标题化合物，产率为90％，其中(R)-6-氯-7-(4-氟苯基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮

代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝393.0(M+H)⁺。

步骤7：(S)-4-((R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以90％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝575.2(M+H)⁺。

步骤8：(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(S)-4-((R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以67％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝475.1(M+H)⁺。

实例529：(3S)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以14％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝580.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.77(m，2H)，7.68-7.64(m，1H)，6.93-6.74(m，1H)，6.20-6.16(m，1H)，5.76-5.72(m，1H)，4.62-4.40(m，3H)，4.30-4.02(m，2H)，4.02-3.82(m，2H)，3.65-3.40(m，2H)，3.38-3.33(m，4H)，3.24-2.91(m，2H)，1.31-1.24(m，3H)。

步骤1：2-氨基-5-氯-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯

向2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(40g，0.1512mol)在二噁烷(200mL)中的混合物，添加双(频哪醇合)二硼(57.6g，0.2268mol)、Pd(dppf)Cl₂(5.52g，0.0076mol)和乙酸钾(44.12g，0.4536mol)。将混合物在100℃下搅拌16小时并通过过滤去除固体。减压蒸发挥发物得到残余物，将残余物通过硅胶色谱纯化。以74％的产率分离呈黄色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝312.1(M+H)⁺。

步骤2：5-氨基-2，5′-二氯-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

向2-氨基-5-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(25.5g，0.0818mol)在300mL二噁烷/水(5∶1比率)中的混合物中添加1-溴-5-氯-2，4-二氟苯(15.5g，0.0682mol)、碳酸铯(66.66g，0.2046mol)和Pd(dppf)Cl₂(2.5g，0.0034mol)。将所得混合物在100℃下搅拌1.5小时并在之后通过过滤去除固体。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到残余物，通过硅胶色谱纯化残余物。使用乙腈的水溶液(0-100％)作为流动相，在C18柱上通过色谱进行第二次纯化，以90％的产率得到呈黄色油状物的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝332.0(M+H)⁺。

步骤3：3-氨基-5′，6-二氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

类似于实例84的步骤16制备标题化合物，其中5-氨基-2,5′-二氯-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯代替5-氨基-2-氯-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯。以80％的产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝457.9(M+H)⁺。

步骤4：3-氨基-5′，6-二氯-2′,4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸

/>

类似于实例84的步骤17制备标题化合物，其中3-氨基-5′，6-二氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯代替3-氨基-6-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯。以95％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝443.9(M+H)⁺。

步骤5：6-氯-7-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮

类似于实例84的步骤18制备标题化合物，其中3-氨基-5′,6-二氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸代替3-氨基-6-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸。以86％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝468.9(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.79(s，1H)，11.17(s，1H)，8.05(s，1H)，7.8(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)。

步骤6：6-氯-7-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

类似于实例100的步骤9制备呈黄色固体的标题化合物，产率为61％，其中6-氯-7-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和(S)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和2-巯基乙-1-醇被取代

m/z(ESI，+ve)＝463.0(M+H)⁺。

步骤7：(3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮

类似于实例100的步骤10制备呈黄色固体的标题化合物，产率为60％，其中6-氯-7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝445.0(M+H)⁺。

步骤8：(3S)-4-((3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以73％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝627.1(M+H)⁺。

步骤9：(3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(3S)-4-((3S)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以74％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝527.0(M+H)⁺。

实例530：(3S)-8-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例84制备标题化合物，其中(3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以37％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝595.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93-7.67(m，3H)，6.80(dd，J＝16.0Hz，8.0Hz，1H)，6.19(d，J＝16.0Hz，1H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.48-4.44(m，2H)，4.09-4.00(m，2H)，3.88(s，1H)，3.54-3.37(m，1H)，3.35(s，3H)，3.28(s，2H)，3.18-3.16(d，J＝12.0Hz，1H)，1.50-1.24(m，6H)。

步骤1：(3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(2S，6R)-2,6-二甲基哌嗪代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以61％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝541.0(M+H)⁺。

实例532：(S)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例84制备标题化合物，其中(S)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以30％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝563.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，4H)，6.92-6.76(m，1H)，6.18(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.70-4.39(m，3H)，4.28-4.24(m，1H)，4.16-3.97(m，2H)，3.83-3.79(m，1H)，3.56-3.51(m，2H)，3.34(s，3H)，3.13-2.98(m，3H)，1.33-1.29(m，3H)。

步骤1：(S)-7-(4-氟苯基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

类似于实例100的步骤9制备标题化合物，其中7-(4-氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和(S)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和2-巯基乙-1-醇。以50％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝445.0(M+H)+。

步骤2：(S)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮/>

类似于实例100的步骤10制备呈黄色固体的标题化合物，产率为66％，其中(S)-7-(4-氟苯基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮被取代

m/z(ESI，+ve)＝427.1(M+H)+。

步骤3：(S)-4-((S)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(S)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以59％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝609.2(M+H)⁺。

步骤4：(S)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(S)-4-((S)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以86％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝509.1(M+H)+。

实例533：(3R)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并，[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3R)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以34％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝615.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.83-7.66(m，3H)，6.91-6.74(m，1H)，6.19(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，4.80-4.31(m，4H)，4.17(m，3H)，3.85(s，1H)，3.54(s，2H)，3.37-3.32(m，3H)，3.22-3.18(m，2H)，1.33-1.28(m，3H)。

步骤1：3-氨基-5′-氯-2′,4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

将2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(30g，0.130mol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2,2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(50g，0.197mol)、Pd(dppf)Cl₂(9.5g，13mmol)和KOAc(38g，0.388mol)在1，4-二噁烷(400mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。此后，将混合物过滤并将滤液减压浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱用乙酸乙酯的己烷溶液(0-10％)纯化。以定量产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝278.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(s，2H)，3.79(s，3H)，1.29(s，12H)。

步骤2：3-氨基-5′-氯-2′，4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

将2-氨基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(36g，0.121mol)、1-溴-5-氯-2，4-二氟苯(27g，0.119mol)、Pd(dppf)Cl₂(17g，23.3mmol)和Cs₂CO₃(116g，0.356mol)在1，4-二噁烷-水(300：60mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将溶液冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩以得到残余物，将残余物通过硅胶色谱用乙酸乙酯的己烷溶液(0-8％)纯化。以83％的产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝298.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.79-7.74(m，2H)，7.70-7.65(m，1H)，6.96(s，1H)，6.77(s，2H)，6.71-6.68(m，1H)，3.81(s，3H)。

步骤3：5-氨基-5′-氯-2′,4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

将N-碘代琥珀酰胺(30g，0.133mol)在室温下添加到3-氨基-5′-氯-2′,4′-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(38g，0.128mol)在DMF(200mL)中的溶液。将混合物搅拌36小时并在之后添加乙酸乙酯(1L)。将有机混合物依次用Na₂S₂O₃水溶液、水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并过滤，得到残余物，通过硅胶色谱(乙酸乙酯于己烷中)纯化残余物。以87％的产率分离呈黄色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝423.9(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.15(s，1H)，7.68-7.61(m，2H)，6.87(s，2H)，6.81(s，1H)，3.83(s，3H)。

步骤4：5-乙酰氨基-5′-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

向5-氨基-5′-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(47g，0.111mol)在AcOH(200mL)中的溶液，添加乙酸酐(14.5g，0.144mol)并将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将反应物冷却至室温并通过加水(200mL)猝灭，从而引起所需最终产物的沉淀。过滤该固体并减压干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物，产率为99％。

m/z(ESI，+ve)＝465.9(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.52(s，1H)，8.36(s，1H)，8.18(s，1H)，7.75-7.66(m，2H)，3.83(s，3H)，2.12(s，3H)。

步骤5：5-乙酰氨基-5′-氯-2′,4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

在90℃下向5-乙酰氨基-5′-氯-2′，4′-二氟-2-碘-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯(10g，21.5mmol)、CuI(5.7g，30.0mmol)和TBAI(4g，10.8mmol)在HMPA(50mL)中的溶液添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(41.2g，214.6mmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时，并且在冷却至室温后，添加水，接着过滤固体。将水性滤液用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机层用水、盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。过滤并减压蒸发挥发物得到残余物，将残余物通过硅胶色谱(0-15％乙酸乙酯于己烷中)纯化。以82％的产率分离呈黄色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝408.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.81(s，1H)，8.34(s，1H)，8.26(s，1H)，7.78-7.61(m，2H)，3.93(s，3H)，2.18(s，3H)。

步骤6：5-氨基-5′-氯-2′,4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

类似于实例100的步骤5合成标题化合物，其中5-乙酰氨基-5′-氯-2′，4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯代替5-乙酰氨基-2′，4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯。以92％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝366.0(M+H)⁺。

步骤7：3-氨基-5′-氯-2′,4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯

类似于实例100的步骤6合成标题化合物，其中5-氨基-5′-氯-2′，4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯代替5-氨基-2′，4′-二氟-2-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯。以86％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝491.9(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.19(s，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，3.90(s，3H)。

步骤8：3-氨基-5′-氯-2′，4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸

类似于实例100的步骤7合成标题化合物，其中3-氨基-5′-氯-2′，4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯代替3-氨基-2′，4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸甲酯。以99％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝477.8(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝13.60(s，1H)，8.19(s，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.57-7.48(m，2H)。

步骤9：7-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮

类似于实例100的步骤8合成标题化合物，其中3-氨基-4′-氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸代替3-氨基-2′,4′-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)-[1，1′-联苯基]-4-甲酸。以57％的产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝502.9(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.93(s，1H)，9.99(s，1H)，8.27(s，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.72-7.68(m，1H)。

步骤11：7-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-(((R)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

类似于实例100的步骤9合成标题化合物，其中7-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和(R)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和2-巯基乙-1-醇。以70％的产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝497.0(M+H)⁺。

步骤12：(3R)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮

类似于实例100的步骤10制备呈黄色固体的标题化合物，产率为55％，其中7-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-(((R)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

步骤13：(3S)-4-((3R)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3R)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以61％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝661.0(M+H)⁺。

步骤14：(3R)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

/>

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(3S)-4-((3R)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。分离呈黄色油状物的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝561.0(M+H)⁺。

实例534：(3R)-8-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3R)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以27％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝601.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.90(s，1H)，7.80-7.76(m，2H)，6.82(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.17(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，4.51-4.47(m，1H)，3.84-3.80(m，9H)，3.47-3.43(m，1H)，3.40-3.35(m，3H)，3.22-3.18(m，2H)。

步骤1：4-((3R)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，(3R)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮和哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以68％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝647.1(M+H)⁺。

步骤2：(3R)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中4-((3R)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以70％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝547.0(M+H)⁺。

实例535：(3R)-8-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3R)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以32％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝629.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.04(s，1H)，7.87-7.69(m，2H)，6.81(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.19(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，4.67-4.46(m，3H)，4.08-4.04(m，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.49-3.44(m，1H)，3.35(s，3H)，3.32-3.21(m，3H)，3.17(s，1H)，1.53-1.27(m，6H)。

步骤1：(3R)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3R)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮和(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以63％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝575.0(M+H)⁺。

实例536：(S)-8-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(S)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以27％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝515.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，7.41-7.30(m，4H)，6.83(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.17(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，4.49-4.44(m，1H)，3.80-3.76(m，10H)，3.35-3.31(m，3H)，3.32-3.28(m，1H)，3.10-3.06(m，1H)。

步骤1：(S)-6-氯-7-(4-氟苯基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

类似于实例100的步骤9制备标题化合物，其中6-氯-7-(4-氟苯基)-8-碘喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和(S)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮和2-巯基乙-1-醇。以76％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝411.0(M+H)+。

步骤2：(S)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮

类似于实例100的步骤10制备呈黄色固体的标题化合物，产率为61％，其中(S)-6-氯-7-(4-氟苯基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮

m/z(ESI，+ve)＝393.0(M+H)⁺。

步骤3：(S)-4-(10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(S)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6,6-二氧化物。以66％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝561.2(M+H)⁺。

步骤4：(S)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(S)-4-(10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以79％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝461.0(M+H)+。

实例537：(S)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(S)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以31％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝529.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，4H)，6.92-6.76(m，1H)，6.18(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，4.59-4.55(m，1H)，4.46-4.42(m，2H)，4.33-3.90(m，3H)，3.88-3.78(m，1H)，3.57-3.53(m，2H)，3.33(s，3H)，3.25-2.84(m，3H)，1.29-1.25(m，3H)。

步骤1：(S)-4-((S)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(S)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以68％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝575.1(M+H)⁺。

步骤2：(S)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(S)-4-((S)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以76％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝475.1(M+H)+。

实例538：(3R)-8-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以36％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝567.0(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.76(m，3H)，6.82(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.17(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，4.52-4.36(m，1H)，3.91-3.61(m，8H)，3.53-3.45(m，3H)，3.35-3.30(m，3H)，3.20-3.09(m，1H)。

步骤1：6-氯-7-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-(((R)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

类似于实例100的步骤9制备呈黄色固体的标题化合物，产率为50％，其中6-氯-7-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和(R)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和2-巯基乙-1-醇

m/z(ESI，+ve)＝463.0(M+H)⁺。

步骤2：(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮

/>

类似于实例100的步骤10制备呈黄色固体的标题化合物，产率为65％，其中6-氯-7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((R)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮

m/z(ESI，+ve)＝445.0(M+H)⁺。

步骤3：4-((3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮和哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6,6-二氧化物。以78％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝613.2(M+H)⁺。

步骤4：(3R)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中4-((3R)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以92％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝513.0(M+H)⁺。

实例539：(3S)-8-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3S)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以33％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝629.1(M+H)+。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.80-7.72(m，2H)，6.81(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.19(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，4.80-4.30(m，4H)，4.15-3.98(m，2H)，3.92-3.80(m，1H)，3.61-3.40(m，1H)，3.35(s，3H)，3.30-3.12(m，3H)，1.43-1.20(m，6H)。

步骤1：7-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

类似于实例100的步骤9合成标题化合物，其中7-(5-氯-2，4-氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮和(S)-2-甲氧基丁-1-硫醇代替7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和2-巯基乙-1-醇。以49％的产率分离呈白色固体的标题化合物。

m/z(ESI，+ve)＝497.0(M+H)⁺。

步骤2：(3S)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮/>

类似于实例100的步骤10制备呈黄色固体的标题化合物，产率为53％，其中7-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮

m/z(ESI，+ve)＝478.9(M+H)⁺。

步骤3：(3S)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中((3S)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以74％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝575.0(M+H)⁺。

实例540：(R)-8-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮以32％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝515.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，7.45-7.28(m，4H)，6.83(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.17(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，4.49-4.45(m，1H)，3.86-3.66(m，8H)，3.34-3.29(m，6H)，3.10-3.06(m，1H)。

步骤1：(R)-4-(10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮和哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以90％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝561.1(M+H)⁺。

步骤2：(R)-10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(R)-4-(10-氯-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以88％的产率分离呈黄色固体的标题化合物/>

m/z(ESI，+ve)＝461.1(M+H)⁺。

实例541：(3R)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3R)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以33％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝581.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85-7.74(m，2H)，7.72-7.65(m，1H)，6.92-6.78(m，1H)，6.23-6.18(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.76-5.72(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，4.85-4.52(m，2H)，4.48-4.37(m，2H)，4.30-4.09(m，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.94-3.84(m，1H)，3.78-3.43(m，3H)，3.42-3.34(m，3H)，3.25-3.17(m，1H)，3.08-2.86(m，1H)，1.31-1.15(m，3H)。

步骤1：(3S)-4-((3R)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6,6-二氧化物。以65％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝627.1(M+H)⁺。

步骤2：(3R)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(3S)-4-((3R)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以99％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝527.0(M+H)⁺。

实例542：(3R)-8-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3R)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以22％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝595.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.73(m，3H)，6.80(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.19(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，4.65-4.36(m，4H)，4.09-3.98(m，2H)，3.92-3.83(m，1H)，3.52-3.45(m，1H)，3.39-3.34(m，3H)，3.32-3.27(m，2H)，3.19-3.10(m，1H)，1.46-1.29(m，6H)。

步骤1：(3R)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3R)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以76％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝541.1(M+H)⁺。

实例543：(3S)-8-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以22％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝567.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.72(m，3H)，6.82(dd，J＝16.0Hz，8.0Hz，1H)，6.17(dd，J＝16.0Hz，4.0Hz 1H)，5.74(dd，J＝16.0Hz，4.0Hz，1H)，4.48-4.44(m，1H)，3.91-3.63(m，9H)，3.48-3.44(m，1H)，3.32(s，4H)，3.21-3.09(m，1H)。

步骤1：6-氯-7-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮

类似于实例100的步骤9制备呈黄色固体的标题化合物，产率为61％，其中6-氯-7-(5-氯-2，4-二氟苯基)-8-碘喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和(S)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和2-巯基乙-1-醇被取代

m/z(ESI，+ve)＝462.9(M+H)⁺。

步骤2：(3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮

类似于实例100的步骤10制备呈黄色固体的标题化合物，产率为58％，其中6-氯-7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H,3H)-二酮

m/z(ESI，+ve)＝445.0(M+H)⁺。

步骤3：4-((3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以89％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝613.1(M+H)⁺。

步骤4：(3S)-10-氯-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中4-((3S)-10-氯-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以75％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝513.0(M+H)⁺。

实例582：(3S)-8-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(3S)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以13％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝601.1(M+H)+。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.80-7.75(m，2H)，6.82(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.17(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，4.50-4.48(m，1H)，3.84-3.74(m，8H)，3.51-3.35(m，4H)，3.27-3.18(m，3H)。

步骤1：4-((3S)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3S)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以70％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝647.0(M+H)⁺。

步骤2：(3S)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中4-((3S)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以91％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝547.1(M+H)+。

实例583：(3S)-8-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例84制备标题化合物，其中(3S)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以41％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝615.1(M+H)+。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.77(m，3H)，6.87-6.83(m，1H)，6.19(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，4.67-4.63(m，1H)，4.49-4.41(m，2H)，4.28-4.15(m，2H)，3.99-3.85(m，2H)，3.59-3.36(m，5H)，3.27-3.02(m，3H)，1.31(dd，J＝16.0，4.0Hz，3H)。

步骤1：(3S)-4-((3S)-11-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(3S)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以69％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝661.1(M+H)⁺。

步骤2：(3S)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮/>

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(3S)-4-((3S)-11-(5-氯-2，4-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂/>并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以90％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝561.1(M+H)+。

实例584：(R)-8-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(R)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以39％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝577.2(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(s，1H)，7.36-7.32(m，4H)，6.81(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.19(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，4.65-4.44(m，3H)，4.09-4.05(m，2H)，3.84-3.80(m，1H)，3.35-3.30(m，5H)，3.28-3.24(m，2H)，3.11-3.07(m，1H)，1.40(s，6H)。

步骤1：(R)-7-(4-氟苯基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮

类似于实例100的步骤9制备标题化合物，其中7-(4-氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和(R)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和2-巯基乙-1-醇。以90％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝445.1(M+H)+。

步骤2：(R)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮

类似于实例100的步骤10制备呈黄色固体的标题化合物，产率为82％，其中(R)-7-(4-氟苯基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

m/z(ESI，+ve)＝427.1(M+H)+。

步骤3：(R)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(R)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以73％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝523.2(M+H)⁺。

实例585：(S)-8-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例84制备标题化合物，其中(S)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮代替9-氯-10-(2，4-二氟苯基)-7-(3，3-二氧化-3-硫杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5-酮。以47％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝577.1(M+H)⁺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.02(s，1H)，7.36-7.34(m，4H)，6.82(dd，J＝16.0，8.0Hz，1H)，6.19(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，4.59-4.48(m，3H)，4.09-4.05(m，2H)，3.84-3.82(m，lH)，3.33-3.32(m，5H)，3.28-3.24(m，2H)，3.12-3.08(m，1H)，1.40(m，6H)。

步骤1：(S)-7-(4-氟苯基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

类似于实例100的步骤9制备标题化合物，其中(S)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]碘喹唑啉-6-酮和(S)-3-巯基-2-甲氧基丙-1-醇代替7-(2，4-二氟苯基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和2-巯基乙-1-醇。以90％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝445.1(M+H)+。

步骤2：(S)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮/>

类似于实例100的步骤10制备呈黄色固体的标题化合物，产率为72％，其中(S)-7-(4-氟苯基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-((2-羟乙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮

m/z(ESI，+ve)＝427.1(M+H)+。

步骤3：(S)-8-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(S)-11-(4-氟苯基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H,6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6，8(7H)-二酮和(2R，6S)-2,6-二甲基哌嗪代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5，7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物。以53％的产率分离呈黄色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝523.1(M+H)⁺。

实例586：(3R)-8-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(2，4-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮

类似于实例454制备标题化合物，其中(12R)-8-(2，4-二氟苯基)-12-(二甲基氨基)-4-[(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)-10-硫杂-1，3-二氮杂三环[7.4.1.05，14]十四碳-3，5(14)，6,8-四烯-2-酮代替(3S)-11-(2，4-二氟苯基)-3-(甲基(2，2,2-三氟乙基)氨基)-8-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-6-酮。以35％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝608.2

1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，7.34-7.24(m，1H)，7.13(ddt，J＝10.8，8.4，2.9Hz，2H)，6.84(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.29(dd，J＝16.6，2.1Hz，1H)，5.80(dd，J＝10.6，2.0Hz，1H)，4.76(dd，J＝13.7，2.5Hz，1H)，4.64-4.57(m，1H)，4.40-4.27(m，2H)，3.79-3.71(m，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.53-3.41(m，2H)，3.21-3.10(m，1H)，2.64-2.48(m，2H)，2.23(d，J＝1.9Hz，6H)，1.54(dd，J＝14.0，7.0Hz，3H)，1.44(dd，J＝13.2，6.9Hz，3H)。

步骤1：(2S)-1-苄氧基-3-三苯甲基硫烷基-丙-2-醇

类似于实例454的步骤1制备标题化合物，其中(2S)-2-(苄氧基甲基)环氧乙烷代替(2R)-2-(苄氧基甲基)环氧乙烷。以95％的产率分离呈无色油状物的标题化合物

1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.38-7.19(m，20H)，5.04(s，1H)，4.39(s，2H)，3.54(q，J＝5.9Hz，1H)，3.25(ddd，J＝31.3，9.8，5.4Hz，2H)，2.33-2.15(m，2H)。

步骤2：[(1S)-1-(苄氧基甲基)-2-三苯甲基硫烷基-乙基]甲磺酸酯

类似于实例454的步骤2制备标题化合物，其中(2S)-2-(苄氧基甲基)环氧乙烷代替(2R)-2-(苄氧基甲基)环氧乙烷。以52％的产率分离呈无色油状物的标题化合物

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.42(m，5H)，7.34-7.24(m，15H)，4.52-4.41(m，2H)，4.33(qd，J＝6.4，4.8Hz，1H)，3.55-3.43(m，2H)，2.95(s，3H)，2.64(qd，J＝13.4，6.5Hz，2H)。

步骤3：(2R)-1-苄氧基-N,N-二甲基-3-三苯甲基硫烷基-丙-2-胺

类似于实例454的步骤3制备标题化合物，其中[(1S)-1-(苄氧基甲基)-2-三苯甲基硫烷基-乙基]甲磺酸酯代替(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲基硫代)丙-2-基甲磺酸酯。以9％的产率分离呈淡黄色油状物的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝468.2

步骤4：(2R)-3-苄氧基-2-(二甲基氨基)丙烷-1-硫醇

类似于实例454的步骤4制备标题化合物，其中(2R)-1-苄氧基-N,N-二甲基-3-三苯甲基硫烷基-丙-2-胺代替(S)-1-(苄氧基)-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三苯甲基硫代)丙-2-胺。将标题化合物立即用于下一步，无需进一步纯化

步骤5：8-[(2R)-3-苄氧基-2-(二甲基氨基)丙基]硫烷基-7-(2，4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮

类似于实例454的步骤5制备标题化合物，其中(2R)-3-苄氧基-2-(二甲基氨基)丙烷-1-硫醇代替(2R)-3-苄氧基-2-(二甲基氨基)丙-1-硫醇。以71％的产率分离呈黄色半固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝566.1

步骤6：7-(2，4-二氟苯基)-8-[(2R)-2-(二甲基氨基)-3-羟基-丙基]硫烷基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮

向预冷却到-78℃(1mL)的8-[(2R)-3-苄氧基-2-(二甲基氨基)丙基]硫烷基-7-(2，4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮(45mg，0.08mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，滴加0.16mL三溴化硼(1M于二氯甲烷中)。将反应物在-78℃下搅拌1小时并且在之后通过添加甲醇(3mL)和一小勺亚硫酸钠粉末猝灭。将反应物在室温下搅拌10分钟并再用5mL的甲醇稀释。通过过滤分离固体并减压浓缩滤液，得到标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步。

m/z(ESI，+ve)＝476.1

步骤7：(12R)-8-(2，4-二氟苯基)-12-(二甲基氨基)-7-(三氟甲基)-10-硫杂-1，3-二氮杂三环[7.4.1.05，14]十四碳-5(14)，6,8-三烯-2，4-二酮

类似于实例454的步骤7制备标题化合物，其中7-(2，4-二氟苯基)-8-[(2R)-2-(二甲基氨基)-3-羟基-丙基]硫烷基-6-(三氟甲基)-1H-喹唑啉-2，4-二酮代替7-(2，4-二氟苯基)-8-(((S)-3-羟基-2-(甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)硫代)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮。以82％的产率分离呈白色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝458.2

步骤8：(2S，6R)-4-[(12R)-8-(2，4-二氟苯基)-12-(二甲基氨基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-10-硫杂-1，3-二氮杂三环[7.4.1.05，14]十四碳-3，5，7，9(14)-四烯-4-基]-2,6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

类似于实例100的步骤21制备标题化合物，其中(12R)-8-(2，4-二氟苯基)-12-(二甲基氨基)-7-(三氟甲基)-10-硫杂-1，3-二氮杂三环[7.4.1.05，14]十四碳-5(14)，6，8-三烯-2，4-二酮和(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替10-(2，4-二氟苯基)-9-(三氟甲基)-2，3-二氢-5H-[1，4]噻嗪并[2，3，4-ij]喹唑啉-5,7(6H)-二酮和八氢噻吩并[3，4-b]吡嗪6,6-二氧化物。以31％的产率分离呈棕褐色固体的标题化合物

m/z(ESI，+ve)＝654.2

步骤9：(12R)-8-(2，4-二氟苯基)-12-(二甲氨基)-4-[(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)-10-硫杂-1，3-二氮杂三环[7.4.1.05，14]十四碳-3，5(14)，6,8-四烯-2-酮

/>

类似于实例102的步骤4制备标题化合物，其中(2S，6R)-4-[(12R)-8-(2，4-二氟苯基)-12-(二甲基氨基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-10-硫杂-1，3-二氮杂三环[7.4.1.05，14]十四碳-3，5，7，9(14)-四烯-4-基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替(3S)-4-(10-氯-11-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-3,4-二氢-2H，6H-[1，4]硫氮杂并[2，3，4-ij]喹唑啉-8-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以99％的产率分离呈褐色固体的标题化合物，m/z(ESI，+ve)＝554.2。

针对各种化合物选择的CAF数据(关于测定参见下面的实施例7)列于下表：

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

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在实施方案中，还提供了以下其他化合物：

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/>

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/>

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/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

本领域技术人员应理解，上述化合物具有手性中心以及潜在的轴不对称性，即阻转异构体。每种化合物可以作为非对映异构体的混合物或以任何非对映异构纯形式提供。

LL.实施例7CAF测定

本实施例提供了用于评估以上表1至表4所示化合物与KRAS之间的共价加合物形成(CAF)的方案。

体外共价加合物形成测定：在体外使用液相色谱-质谱(LC-MS)测量KRAS 4B G12C蛋白的Cys12与表1至表4的一些化合物之间的共价加合物形成(CAF)反应。

含有G12C突变的重组人KRAS 4B蛋白用于化合物筛选实验。该蛋白总共含有188个氨基酸，包括N端6-组氨酸标签，接着是烟草蚀纹病毒(TEV)标签，接着是天然KRAS 4B序列的残基1-169。如通过质谱测定的，该蛋白的精确质量为21,310Da。完整的氨基酸序列如下所示：

在替代筛选中，该测定可以使用KRAS 4b G12C蛋白进行，该蛋白具有170个氨基酸，质量为19,336Da，且氨基酸序列为SMTEYKLVVVGA CGVGKSALTI QLIQNHFVDE YDPTIEDSYRKQVVIDGETC LLDILDTAGQ EEYSAMRDQY MRTGEGFLCV FAINNTKSFE DIHHYREQIK RVKDSEDVPMVLVGNKCDLP SRTVDTKQAQ DLARSYGIPF IETSAKTRQG VDDAFYTLVR EIRKHKEK(SEQ ID NO.：5)。

使重组蛋白在大肠杆菌(E.Coli)BL21细胞中表达并经由Ni-NTA柱使用亲和色谱进行纯化。蛋白原液经核苷酸交换达到>95％GDP，浓缩至4mg/mL，并在-80℃下储存在储存缓冲液(50mM HEPES pH 7.4、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT)中。将纯KRAS 4B G12C蛋白在Tris缓冲盐水(pH 7.4)中稀释至浓度为5μM。将化合物溶解在DMSO中并添加到经过稀释的蛋白中，使浓度为10μM。反应中的总DMSO浓度为4％。通过移液将反应物混合并在22℃下孵育一小时。随着时间的推移取出反应物的等分试样并在0.1％甲酸中2∶1稀释。使用QExactive+质谱仪(Thermo Scientific)通过LC-MS测量蛋白样品的完整质量。将500ng量的总蛋白注入C8反相柱，用30％-90％乙腈/0.1％甲酸的七分钟梯度洗脱，并通过质谱仪分析完整质量。确认鉴定的加合物在预期质量的1道尔顿以内，并且使用游离蛋白：加合物蛋白的相对比率以量化化合物所结合的蛋白的百分比。CAF反应一式两份进行，典型变异性为±5％。

序列表

<110> 医睿世康药业研发公司

<120> 三环吡啶酮和嘧啶酮

<130> 055745-502002WO

<150> US 63/082,221

<151> 2020-09-23

<150> US

<151> 2020-12-18

<160> 5

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 169

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成多肽

<400> 1

Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys

1 5 10 15

Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr

20 25 30

Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly

35 40 45

Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr

50 55 60

Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys

65 70 75 80

Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr

85 90 95

Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val

100 105 110

Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys

115 120 125

Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr

130 135 140

Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val

145 150 155 160

Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys

165

<210> 2

<211> 188

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成多肽

<400> 2

Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys

1 5 10 15

Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr

20 25 30

Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly

35 40 45

Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr

50 55 60

Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys

65 70 75 80

Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr

85 90 95

Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val

100 105 110

Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys

115 120 125

Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr

130 135 140

Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val

145 150 155 160

Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys

165 170 175

Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val Ile Met

180 185

<210> 3

<211> 188

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成多肽

<400> 3

Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys

1 5 10 15

Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr

20 25 30

Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly

35 40 45

Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr

50 55 60

Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys

65 70 75 80

Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr

85 90 95

Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val

100 105 110

Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys

115 120 125

Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr

130 135 140

Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val

145 150 155 160

Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys

165 170 175

Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val Ile Met

180 185

<210> 4

<211> 188

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成多肽

<400> 4

Met Ala His His His His His His Ala Gly Gly Ala Glu Asn Leu Tyr

1 5 10 15

Phe Gln Ser Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly

20 25 30

Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val

35 40 45

Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val

50 55 60

Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln

65 70 75 80

Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly

85 90 95

Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile

100 105 110

His His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val

115 120 125

Pro Met Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val

130 135 140

Asp Thr Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe

145 150 155 160

Ile Glu Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr

165 170 175

Thr Leu Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys

180 185

<210> 5

<211> 170

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 合成多肽

<400> 5

Ser Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly

1 5 10 15

Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu

20 25 30

Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp

35 40 45

Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu

50 55 60

Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu

65 70 75 80

Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His

85 90 95

Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met

100 105 110

Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr

115 120 125

Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu

130 135 140

Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu

145 150 155 160

Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys

165 170

Claims (252)

1.一种式(XXI)的化合物：

其中：

X为S(O)_p，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

Z¹和Z²独立地为CR⁶或N，条件为Z¹或Z²中的至少一者是CR⁶，其中R⁶是与L¹的键；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、杂芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基和芳硫基，条件为：

至少一个R¹是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基或杂芳基，其中的任一者被任选取代；

n是1至3的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、羟基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和氧代基，其中的任一者被任选取代；或者两个R²与它们所连接的碳原子一起形成螺环或杂环。

m是0至6的整数；并且

R⁶选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基、三氟甲基和与L¹的键。

2.如权利要求1所述的化合物，其中X为S。

3.如权利要求1所述的化合物，其中X为S＝O或SO₂。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中j为1。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中m为0。

6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中m为1。

7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Z¹为CR⁶，其R⁶是与L¹的键。

8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Z²为N。

9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

11.一种式(XXIIa)的化合物：

其中：

X为S(O)_p，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

12.如权利要求11所述的化合物，其中X为S。

13.如权利要求11所述的化合物，其中X为S＝O或SO₂。

14.如权利要求11至13中任一项所述的化合物，其中j为1。

15.如权利要求11至14中任一项所述的化合物，其中m为0。

16.如权利要求11至14中任一项所述的化合物，其中m为1。

17.如权利要求11至16中任一项所述的化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任何两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

18.如权利要求11至17中任一项所述的化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

19.如权利要求11至18中任一项所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

20.如权利要求19所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

21.如权利要求11至20中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

22.一种式(XXIII)的化合物：

其中：

X为S(O)_p，其中p是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

23.如权利要求22所述的化合物，其中X为S。

24.如权利要求22所述的化合物，其中X为S＝O或SO₂。

25.如权利要求22至24中任一项所述的化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

26.如权利要求22至25中任一项所述的化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

27.如权利要求26所述的化合物，其中任选取代包括单氟化。

28.如权利要求22至27中任一项所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

29.如权利要求28所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

30.如权利要求22至29中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

31.一种式(XXIV)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

32.如权利要求31所述的化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

33.如权利要求31至32中任一项所述的化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

34.如权利要求33所述的化合物，其中任选取代R为单氟化。

35.如权利要求31至34中任一项所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

36.如权利要求35所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

37.如权利要求31至36中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

38.一种式(XXV)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

39.如权利要求38所述的化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

40.如权利要求38至39中任一项所述的化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

41.如权利要求40所述的化合物，其中任选取代包括单氟化。

42.如权利要求38至41中任一项所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

43.如权利要求42所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

44.如权利要求38至37中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

45.一种式(XXVI)的化合物：

其中：

X为S(O)_p，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R⁸选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

46.如权利要求45所述的化合物，其中X为S。

47.如权利要求45所述的化合物，其中X为S＝O或SO₂。

48.如权利要求45至47中任一项所述的化合物，其中j为1。

49.如权利要求45至48中任一项所述的化合物，其中m为0。

50.如权利要求45至49中任一项所述的化合物，其中m为1。

51.如权利要求45至50中任一项所述的化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

52.如权利要求45至51中任一项所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

53.如权利要求52所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

54.如权利要求45至53中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

55.一种式(XXVII)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

56.如权利要求55所述的化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

57.如权利要求55至56中任一项所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

58.如权利要求57所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

59.如权利要求55至58中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

60.一种式(XXVIII)的化合物：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；并且

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

61.如权利要求60所述的化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

62.如权利要求60至61中任一项所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

63.如权利要求62所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

64.如权利要求60至63中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

65.一种式(XXIX)的化合物：

其中：

X为S(O)_p，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

66.如权利要求65所述的化合物，其中X为S。

67.如权利要求65所述的化合物，其中X为S＝O或SO₂。

68.如权利要求65至67中任一项所述的化合物，其中j为1。

69.如权利要求65至68中任一项所述的化合物，其中m为0。

70.如权利要求65至68中任一项所述的化合物，其中m为1。

71.如权利要求65至70中任一项所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

72.如权利要求71所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

73.如权利要求65至72中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

74.一种式(XXX)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至4的整数；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

75.如权利要求74所述的化合物，其中m为0。

76.如权利要求74所述的化合物，其中m为1。

77.如权利要求74至76中任一项所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

78.如权利要求77所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

79.如权利要求74至78中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

80.一种式(XXXI)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

81.如权利要求80所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

82.如权利要求81所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

83.如权利要求80至82中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

84.一种式(XXXII)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

85.如权利要求84所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

86.如权利要求85所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

87.如权利要求84至86中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

88.一种式(XXXIII)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

89.如权利要求88所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

90.如权利要求89所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

91.如权利要求88至90中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

92.一种式(XXXIV)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

93.如权利要求92所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

94.如权利要求93所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

95.如权利要求92至94中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

96.一种式(XXXV)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；或任两个R^7A-D可以组合以形成稠环或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O或SO₂，并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

97.如权利要求96所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

98.如权利要求97所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

99.如权利要求96至98中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

100.如权利要求96至99中任一项所述的化合物，其中R^7B为甲基。

101.如权利要求100所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

102.如权利要求101所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

103.如权利要求96至102中任一项所述的化合物，其中R^7C为甲基。

104.如权利要求103所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

105.如权利要求103所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

106.如权利要求96至105中任一项所述的化合物，其中R^7D为氢。

107.如权利要求96至106中任一项所述的化合物，其中R^7A为氰基甲基。

108.如权利要求107所述的化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

109.如权利要求107所述的化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

110.一种式(XXXVI)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；或任两个R^7A-D可以组合以形成稠环或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O或SO₂；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

111.如权利要求110所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

112.如权利要求111所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

113.如权利要求110至112中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

114.如权利要求110至113中任一项所述的化合物，其中R^7B为甲基。

115.如权利要求114所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

116.如权利要求114所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

117.如权利要求110至116中任一项所述的化合物，其中R^7C为甲基。

118.如权利要求117所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

119.如权利要求117所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

120.如权利要求110至119中任一项所述的化合物，其中R^7D为氢。

121.如权利要求110至120中任一项所述的化合物，其中R^7A为氰基甲基。

122.如权利要求121所述的化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

123.如权利要求121所述的化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

124.一种式(XXXVII)的化合物：

/>

其中：

E是亲电子部分；

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；或任两个R^7A-D可以组合以形成稠环或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O或SO₂。

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基，并且任何两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代；

其中R¹⁴和R¹⁵选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氨基、N-烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基、N,N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代，条件是R¹⁴或R¹⁵中的一者为氢；并且

其中E被任选取代。

125.如权利要求124所述的化合物，其具有轴不对称性。

126.如权利要求124或125所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

127.如权利要求124至126中任一项所述的化合物，其中R^7B为甲基。

128.如权利要求127所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

129.如权利要求127所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

130.如权利要求124至129中任一项所述的化合物，其中R^7C为甲基。

131.如权利要求130所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

132.如权利要求130所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

133.如权利要求124至132中任一项所述的化合物，其中R^7D为氢。

134.如权利要求124至133中任一项所述的化合物，其中R^7A为氰基甲基。

135.如权利要求134所述的化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

136.如权利要求134所述的化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

137.如权利要求124至136中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(XXXVIIa)的单一旋转异构体：

138.如权利要求124至136中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(XXXVIIb)的单一旋转异构体：

139.一种式(XXXVIII)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；或任何两个R^7A-D可以组合以形成稠环或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O或SO₂。

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

140.如权利要求139所述的化合物，其具有轴不对称性。

141.如权利要求139或140所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

142.如权利要求139至141中任一项所述的化合物，其中R^7B为甲基。

143.如权利要求142所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

144.如权利要求142所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

145.如权利要求139至144中任一项所述的化合物，其中R^7C为甲基。

146.如权利要求145所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

147.如权利要求145所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

148.如权利要求139至147中任一项所述的化合物，其中R^7D为氢。

149.如权利要求139至148中任一项所述的化合物，其中R^7A为氰基甲基。

150.如权利要求149所述的化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

151.如权利要求149所述的化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

152.一种式(XXXIX)的化合物：

其中*是立体异构源中心；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢、烷基和氰基烷基；或任两个R^7A-D可以组合以形成稠环或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O或SO₂。

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

153.如权利要求152所述的化合物，其具有轴不对称性。

154.如权利要求152或153所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

155.如权利要求152至154中任一项所述的化合物，其中R^7B为甲基。

156.如权利要求155所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

157.如权利要求155所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

158.如权利要求152至157中任一项所述的化合物，其中R^7C为甲基。

159.如权利要求158所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

160.如权利要求158所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

161.如权利要求152至160中任一项所述的化合物，其中R^7D为氢。

162.如权利要求152至161中任一项所述的化合物，其中R^7A为氰基甲基。

163.如权利要求162所述的化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

164.如权利要求162所述的化合物，其中由所述氰基甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

165.一种式(XL)的化合物：

其中：

X为S(O)_p，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R⁶选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基和三氟甲基；

R⁸选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代。

166.如权利要求165所述的化合物，其中X为S。

167.如权利要求165所述的化合物，其中X为S＝O或SO₂。

168.如权利要求165至167中任一项所述的化合物，其中j为1。

169.如权利要求165至168中任一项所述的化合物，其中m为0。

170.如权利要求165至168中任一项所述的化合物，其中m为1。

171.如权利要求165至170中任一项所述的化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)和氰基甲基；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基。

172.如权利要求165至171中任一项所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

173.如权利要求172所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

174.如权利要求165至173中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

175.如权利要求165所述的化合物，所述化合物由式XLI给出：

和其药学上可接受的盐，其中：

Y选自由以下各项组成的组：氢；N-连接的杂芳环；任选地被氟取代的N-连接的氮杂环丁烷基、CO-NR’R”或螺连接的氧杂环丁烷；OR^a；和Z³R^bR^c；

R'和R”独立地是氢、烷基或环烷基；

Z³为CH、COH或N；

m是1至5的整数；

R^a为氢、甲基、乙基三氟甲基、杂环基或杂环基烷基；

R^b和R^c独立地选自烷基、具有一个或多个氟取代的烷基、环烷基、氧杂环丁烷基和N-甲基脯氨酰基；或R^b和R^c组合以形成环状结构A1：

其中q是1至4的整数；M选自键、O、S、SO、SO₂、CH₂、NH、NMe、N-乙基、N-氧杂环丁烷基和N-环丙基，其中每个亚烷基、烷基或环烷基的每个C-H独立地任选被氟原子取代；

每个R^s独立地为氟、氧代基、烷氧基或CO-NR’R”，或任两个R^s组合以形成1至3个碳原子的桥，其中所述1至3个碳原子的桥任选地被一个或更多的氟原子取代；

每个R'和R”独立地是氢、烷基或环烷基；

j是0至2的整数；

Z¹和Z²独立地为CR⁶或N，条件为Z¹或Z²中的至少一者是CR⁶，其中R⁶是与L¹的键；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹独立地选自由以下各项组成的组：酰基、烷基、甲酰胺、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、杂芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、环烷基、杂环基和芳硫基，条件是至少一个R¹为芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基或杂芳基，其中任一者被任选取代；

n是1至3的整数；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢烷基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基和环烷基，其中的任一者被任选取代；并且

R⁶选自由以下各项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、氰基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基、三氟甲基和与L¹的键。

176.如权利要求173所述的化合物，其具有式XLII

和其药学上可接受的盐，其中：

X为O、S(O)_p、CR³R⁴、NR⁵或C(O)，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

B为包含1至3个碳原子的桥接基团，其中任一碳原子任选地被O、S、SO₂或N-烷基替换；

E是亲电子部分；

每个R¹独立地选自由以下各项组成的组：酰基、烷基、甲酰胺、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基、烷氧基、芳基、杂芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、环烷基、杂环基和芳硫基，条件是：

至少一个R¹是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基或杂芳基，其中的任一者被任选取代；

n是1至3的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；

m是0至6的整数；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下各项组成的组：氢烷基、卤代基、烷氧基、芳基、杂芳基和环烷基，其中的任一者被任选取代。

177.一种式(XLIII)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X为O或S；

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

E是亲电子部分，其中E经由所述至少一个氮原子与L¹键合；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

Ar选自由以下各项组成的组：芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基或杂芳基，其中的任一者被任选取代；

n是1至2的整数；

每个R²独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-CHR'R”、-OR'、-SR'和-NR’,R”；其中每个R'或R”选自由以下各项组成的组：氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、环烷氧基、氰基、氰基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、N-烷基酰氨基、N-烷基酰氨基烷基、N,N-二烷基酰氨基、N,N-二烷基酰氨基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基和N,N-二烷基氨基烷基，其中的任一者被任选取代；或任两个R'和R”组合以形成任选包含1或2个选自N、O或S的杂原子的3-7元环；或任两个R²组合以形成包含0至2个选自N、O或S的杂原子的螺环；并且

m是0至6的整数。

178.如权利要求177所述的化合物，其中m为0-2。

179.如权利要求177所述的化合物，其中m为1或2。

180.如权利要求177至179中任一项所述的化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基，或者任两个R⁷组合以形成桥或螺环结构，任选地在所述桥或螺环中包含选自S、SO₂、O或N的杂原子，并且其中所述桥或螺环结构任选被氧代基取代。

181.如权利要求177至180中任一项所述的化合物，其中E是具有任选取代R的丙烯酰基：

其中R选自由以下各项组成的组：氟、甲基和-CH₂NR^aR^b，其中R^a和R^b独立地选自氢或烷基；或者R^a和R^b组合以形成C₂-C₆含氮杂环。

182.如权利要求177至181中任一项所述的化合物，其中X为S。

183.如权利要求177至182中任一项所述的化合物，其中Ar是任选被一个或多个烷基、环烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或氰基取代的苯基。

184.一种式(XLIV)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环丙基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基，

n为1或2；

每个R²独立地选自由以下各项组成的组：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-CHR'R”、-OR'、-SR'和-NR’,R”；其中每个R'或R”选自由以下各项组成的组：氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、环烷氧基、氰基、氰基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、N-烷基酰氨基、N-烷基酰氨基烷基、N,N-二烷基酰氨基、N,N-二烷基酰氨基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基和N,N-二烷基氨基烷基，其中的任一者被任选取代；或任两个R'和R”组合以形成任选包含1或2个选自N、O或S的杂原子的3-7元环；或任两个R²组合以形成包含0至2个选自N、O或S的杂原子的螺环；

m为1或2；并且

Ar是任选被一个或多个烷基、环烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或氰基取代的苯基。

185.如权利要求184所述的化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基，或者任两个R⁷组合以形成桥或螺环结构，任选地在所述桥或螺环中包含选自S、SO₂、O或N的杂原子，并且其中所述桥或螺环结构任选被氧代基取代。

186.如权利要求185所述的化合物，其中n为1并且R¹处于Ar邻位。

187.如权利要求186所述的化合物，其中R¹为氯或三氟甲基。

188.如权利要求185至187中任一项所述的化合物，其中Ar是包含1至3个氟取代的苯环。

189.一种式(XLV)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

L¹是包含至少一个氮原子的连接基团；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环丙基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基，

n为1或2；

R^2a和R^2b独立地选自由以下各项组成的组：氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-CHR'R”、-OR'、-SR'和-NR’,R”；其中每个R'或R”选自由以下各项组成的组：氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、环烷氧基、氰基、氰基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、N-烷基酰氨基、N-烷基酰氨基烷基、N,N-二烷基酰氨基、N,N-二烷基酰氨基烷基、氨基、氨基烷基、N-烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基、N,N-二烷基氨基烷基，其中的任一者被任选取代；或R^’和R”组合以形成任选包含1或2个选自N、O或S的杂原子的3-7元环；或R^2a和R^2b组合以形成包含0至2个选自N、O或S的杂原子的螺环；并且

Ar是任选被一个或多个烷基、环烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或氰基取代的苯基。

190.如权利要求189所述的化合物，其中L¹为

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自甲基和氰基甲基，或者任两个R⁷组合以形成桥或螺环结构，任选地在所述桥或螺环中包含选自S、SO₂、O或N的杂原子，并且其中所述桥或螺环结构任选被氧代基取代。

191.如权利要求189至190中任一项所述的化合物，其中n为1且R¹处于Ar邻位。

192.如权利要求539所述的化合物，其中R¹为氯或三氟甲基。

193.如权利要求189至192中任一项所述的化合物，其中Ar是包含1至3个氟取代的苯环。

194.如权利要求189至193中任一项所述的化合物，其中R^2a是氢且R^2b不是氢。

195.如权利要求189至193中任一项所述的化合物，其中R^2a是氢且R^2b不是氢。

196.如权利要求189至193中任一项所述的化合物，其中R^2a和R^2b组合以形成螺环状碳环或杂环。

197.如权利要求189至195中任一项所述的化合物，其具有式XLVa或式XLVb的结构：

198.如权利要求189至195中任一项所述的化合物，其具有式XLVc或式XLVd的结构：

199.如权利要求189至195中任一项所述的化合物，其具有式XLVe或式XLVf的结构：

200.如权利要求189至195中任一项所述的化合物，其具有式XLVg或式XLVh的结构：

201.一种化合物，其选自：

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

202.一种化合物，其选自表5-表7。

203.一种化合物，其选自表8。

204.一种药物组合物，其包含如权利要求1至203中任一项所述的化合物。

205.一种调节G12C突变型K-Ras的方法，其包括使所述G12C突变型K-Ras与如权利要求1至203中任一项所述的化合物接触。

206.一种治疗患有包含K-Ras G12C突变的癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1至203中任一项所述的化合物或其药物组合物。

207.如权利要求1至203中任一项所述的化合物在制造用于治疗包含K-Ras G12C突变的癌症的药剂中的用途。

208.如权利要求1至203中任一项所述的化合物，其中所述化合物不是：

209.一种式(XLVI)的化合物：

/>

其中：

X为S(O)_p，其中p是0至2的整数；

j是0至2的整数；

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；其中当j为1时，所述杂环基烷基选自：

m是0至6的整数；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

210.如权利要求208所述的化合物，其中X为S。

211.如权利要求208所述的化合物，其中X为S＝O或SO₂。

212.如权利要求208至211中任一项所述的化合物，其中j为1。

213.如权利要求208至212中任一项所述的化合物，其中m为0。

214.如权利要求208至211中任一项所述的化合物，其中m为1。

215.如权利要求208至214中任一项所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

216.如权利要求215所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

217.如权利要求208至216中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

218.一种式(XLVII)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

n是0至2的整数；

R²选自由以下各项组成的组：烷基、烷基氨基、二烷基氨基烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代；其中杂环基烷基选自：

m是0至4的整数；

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

219.如权利要求218所述的化合物，其中m为0。

220.如权利要求218所述的化合物，其中m为1。

221.如权利要求218至220中任一项所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

222.如权利要求221所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

223.如权利要求218至222中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

224.一种式(XLVIII)的化合物：

其中：

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代，其中杂环基烷基选自：

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与G连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

225.如权利要求224所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

226.如权利要求225所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

227.如权利要求224至226中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

228.一种式(XXXIX)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代，其中杂环基烷基选自：

其中k是0至4的整数；并且每个R⁷独立地选自：选自甲基、乙基和丙基的烷基，其中任一者任选被一个或多个氟原子取代；-CH₂(CH₃)C＝CF₂、氰基、炔丙基、-CH₂C(O)V(其中V选自甲基、OH、NHRⁱ，其中Rⁱ为氢或烷基)；或者任两个R⁷可以组合以形成稠环、螺或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O、SO₂或NR^j，其中R^j是H、甲基或三氟甲基；并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

229.如权利要求228所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

230.如权利要求229所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

231.如权利要求228至230中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

232.一种式(L)的化合物：

其中：

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

Ar是芳基、N-芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-N-烷基氨基、杂芳氧基或杂芳硫基，其中的任一者被任选取代；

c是0至4的整数；

A选自由以下各项组成的组：羟基、氨基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、环烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者被任选取代，其中杂环基烷基选自：

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢和烷基；或任两个R^7A-D可以组合以形成稠环或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O或SO₂，并且

其中与N连接的所述丙烯酰基部分被任选取代。

233.如权利要求232所述的化合物，其中Ar产生轴不对称性。

234.如权利要求233所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

235.如权利要求232至234中任一项所述的化合物，其中Ar为：

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基并且任两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代。

236.如权利要求232至235中任一项所述的化合物，其中R^7B为甲基。

237.如权利要求236所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

238.如权利要求236所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

239.如权利要求232至237中任一项所述的化合物，其中R^7C为甲基。

240.如权利要求238所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

241.如权利要求238所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

242.如权利要求231至241中任一项所述的化合物，其中R^7D为氢。

243.一种式(LI)的化合物：

其中：

E是亲电子部分；

G选自由以下各项组成的组：N、CH和

其中G¹和G²独立地为(CH₂)_q，其中q为1或2；

每个R¹是独立地选自由以下各项组成的组的任选取代：烷基、氰基、环烷基、卤代基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；

n是0至2的整数；

R^7A、R^7B、R^7C和R^7D独立地选自氢和烷基；或任两个R^7A-D可以组合以形成稠环或桥接双环，其中任何一个稠环或桥接原子是O、S、S＝O或SO₂。

其中R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、三氟甲基、环烷基，并且任何两个相邻的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³一起组合以形成另一个稠环，其是任选包含1至3个独立地选自N、O或S的杂原子的芳族环，所述另一个稠环被任选取代；

其中R¹⁴和R¹⁵选自由以下各项组成的组：氢、羟基、氨基、N-烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基、N,N-二烷基氨基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、烷基酰氨基烷基、芳基酰氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟烷基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者是任选取代的，条件是R¹⁴或R¹⁵中的一者为氢，其中杂环基烷基选自：

并且

其中E被任选取代。

244.如权利要求243所述的化合物，其具有轴不对称性。

245.如权利要求243或244所述的化合物，其中所述化合物是单一旋转异构体。

246.如权利要求243至245中任一项所述的化合物，其中R^7B为甲基。

247.如权利要求246所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

248.如权利要求246所述的化合物，其中由所述R^7B甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

249.如权利要求243至248中任一项所述的化合物，其中R^7C为甲基。

250.如权利要求249所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于R-构型。

251.如权利要求249所述的化合物，其中由所述R^7C甲基产生的立体异构源中心处于S-构型。

252.如权利要求243至251中任一项所述的化合物，其中R^7D为氢。