CN118076612A - 含硫杂芳族三环kras抑制剂 - Google Patents

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CN118076612A
CN118076612A CN202280050041.4A CN202280050041A CN118076612A CN 118076612 A CN118076612 A CN 118076612A CN 202280050041 A CN202280050041 A CN 202280050041A CN 118076612 A CN118076612 A CN 118076612A
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M·冈萨雷斯-洛佩斯
J-M·韦尼耶
冯军
B·琼斯
N·A·艾斯利
陈平
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Yirui Shikang Pharmaceutical Research And Development Co
Original Assignee
Yirui Shikang Pharmaceutical Research And Development Co
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Abstract

本发明实施方案提供式I化合物、所述化合物的药物组合物以及用于治疗疾病如癌症的方法。

Description

含硫杂芳族三环KRAS抑制剂
背景技术
本文中的实施方案涉及用于治疗RAS介导疾病的化合物、组合物和方法。具体而言，本文中的实施方案涉及经由靶向K-RAS同功型的致癌突变体来治疗疾病如癌症的化合物和方法。
Ras蛋白是小型鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，其通过在活性GTP结合和非活性GDP结合构象之间循环来充当分子开关。Ras信号传导经由通过最常见为SOS(son of sevenless)的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的活化，与通过GTP酶活化蛋白(GAP)如神经纤维瘤蛋白或p120GAP的不活化之间的平衡来调控。Ras蛋白在细胞增殖、分化和存活的调控中发挥重要作用。Ras信号通路的失调几乎必定与疾病相关。Ras中的超活化体细胞突变是在人类癌症中发现的最常见病变之一。大部分的这些突变已被证明减少Ras对于GAP刺激的敏感性并减少其固有GTP酶活性，导致活性GTP结合群体的增加。虽然三种Ras同功型(K-Ras、N-Ras或H-Ras)中的任一者的突变已被证明导致致癌转化，但是K-Ras突变迄今在人类癌症中最常见。例如，K-Ras突变已知通常与胰腺、结直肠和非小细胞肺癌相关。类似地，H-Ras突变在癌症如乳头状甲状腺癌、肺癌和皮肤癌中是常见的。最后，N-Ras突变常常在肝细胞癌中发生。
K-Ras是人类癌症中的最频繁突变的致癌蛋白。因此，需要开发KRAS突变体的选择性抑制剂。本发明实施方案满足这种需求和其他需求。
发明内容
在一个方面，本发明实施方案提供了式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Z为O或S；
m为1或2；
p为1或2；
L1为
其中k为0至4的整数；并且每个R1独立地选自甲基、和氰甲基、C2-C4烷基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；或任何两个R1组合以形成稠环、桥或螺环结构，任选地在桥或螺环中包含选自S、SO2、O或N的杂原子，并且其中桥或螺环结构任选地被氧代基取代；
每个R2独立地选自由以下组成的组：烷基，N-烷基氨基，N,N-二烷基氨基，烷基酰胺烷基，芳基酰胺烷基，-OCH2CONRR'，其中R和R'独立地选自氢、烷基和环烷基，烷基磺酰胺基烷基，芳基磺酰胺基烷基，N-烷基氨基烷基，N,N-二烷基氨基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，烷基环烷基，羟基烷基，卤素，卤代烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基和杂芳基氧基，其中的任一者任选地被取代；或当m为2时，两个R2组合以形成任选地含有1至3个选自N、O或S的杂原子的螺环3-6元环；
R3、R4、R5和R6独立地选自卤素、氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、氨基、N-烷基氨基、C-酰胺(-CONRR')、N-酰胺(-NHCOR)、脲(-NHCONHR)、醚(-OR)、磺酰胺(-NHSO2R或-SO2NHR)和CF3；其中每个R和R'独立地为氢、烷基或环烷基；或
任何两个相邻R3、R4、R5或R6形成包含0至3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的稠合5元或6元环；
条件是R3、R4、R5或R6中的一者为连接至2-喹唑啉酮的键；并且
R7为烷基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基。
(I)
在另一方面，本发明实施方案提供了药物组合物，其包含药学上有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明实施方案提供治疗患有癌症的受试者的方法，所述癌症的特征在于存在KRAS G12C突变，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，或如本文公开的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明实施方案提供了一种用于制造供治疗患有癌症的受试者的药物的方法，所述癌症的特征在于存在KRAS G12C突变，使用包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或如本文公开的药物组合物的所述药物。
在另一个实施方案中，本发明实施方案提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或如本文公开的药物组合物用于制造供治疗受试者的癌症的药物的用途，所述癌症的特征在于存在KRAS G12C突变。
在另一个实施方案中，本发明实施方案提供了用于治疗受试者的癌症的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或如本文公开的药物组合物，所述癌症的特征在于KRASG12C突变。
具体实施方式
I.总则
本发明实施方案提供了表现出超过野生型KRAS的良好选择性并且可用于治疗特征在于KRAS G12C突变的癌症的KRAS G12C的抑制剂。
II.定义
除非另外具体指示，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与实施方案所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。另外，与本文所述方法或材料类似或等效的任何方法或材料可用于实践本发明实施方案。出于本发明实施方案的目的，定义了以下术语。
如本文使用的“一个”、“一种”或“所述”不仅包括具有一个成员的方面，而且包括具有多于一个成员的方面。例如，单数形“一个”、“一种”和“所述”包括复数个指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“细胞”包括多个此类细胞并且提及“剂”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种剂，诸如此类。
“烷基”是指具有所指示碳原子数目的直链或支链、饱和、脂族基团。烷基可包含任何数目的碳，例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基还可是指具有多达20个碳原子的烷基，例如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可被取代或未被取代。
“亚烷基”是指具有所指示碳原子数目并且连接至少两个其他基团的直链或支链、饱和、脂族基团，即，二价烃基团。连接至亚烷基的两个部分可连接至亚烷基的同一原子或不同原子。例如，直链亚烷基可为-(CH2)n-的二价基团，其中n为1、2、3、4、5或6。代表性亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基和亚己基。亚烷基可被取代或未被取代。
“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。烯基可包含任何数目的碳，例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。烯基可具有任何合适数目的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多个。烯基的实例包括但不限于乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可被取代或未被取代。
“亚烯基”是指连接至少两个其他基团的如上文定义的烯基，即，二价烃基团。连接至亚烯基的两个部分可连接至亚烯基的同一原子或不同原子。亚烯基包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基、亚异丙烯基、亚丁烯基、亚异丁烯基、亚仲丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基。亚烯基可被取代或未被取代。
“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃。炔基可包含任何数目的碳，例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。炔基可被取代或未被取代。
“亚炔基”是指连接至少两个其他基团的如上文定义的炔基，即，二价烃基团。连接至亚炔基的两个部分可连接至亚炔基的同一原子或不同原子。亚炔基包括但不限于亚乙炔基、亚丙炔基、亚异丙炔基、亚丁炔基、亚仲丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基。亚炔基可被取代或未被取代。
“烷氧基”是指具有将烷基连接至附接点的氧原子的烷基：烷基-O-。如同烷基，烷氧基可具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可进一步经其中描述的各种取代基取代。烷氧基可被取代或未被取代。
“烷氧基烷基”是指具有烷基组分和烷氧基组分的基团，其中烷基组分将烷氧基组分连接至附接点。烷基组分如上文定义，不同之处在于所述烷基组分为至少二价的，为亚烷基，连接至烷氧基组分并连接至附接点。烷基组分可包含任何数目的碳，例如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。烷氧基组分如上文定义。烷氧基烷基的实例包括但不限于2-乙氧基-乙基和甲氧基甲基。
“烷基羟基”或“羟基烷基”是指如上文定义的烷基，其中氢原子中的至少一者被羟基代替。如同烷基，烷基羟基可具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。示例性烷基羟基包括但不限于羟基-甲基、羟基乙基(其中羟基在1位或2位)、羟基丙基(其中羟基在1位、2位或3位)、羟基丁基(其中羟基在1位、2位、3位或4位)、羟基戊基(其中羟基在1位、2位、3位、4位或5位)、羟基己基(其中羟基在1位、2位、3位、4位、5位或6位)、1,2-二羟基乙基等。
“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指如上文定义的烷基，其中一些或所有氢原子被卤素原子代替。如同烷基，卤代烷基可具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些情况下，术语“全氟”可用于定义其中所有氢被氟代替的化合物或基团。例如，全氟甲基是指1,1,1-三氟甲基。
“卤代烷氧基”是指其中一些或所有氢原子被卤素原子取代的烷氧基。如同烷基，卤代烷氧基可具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。烷氧基可被1、2、3或更多个卤素取代。当所有氢被卤素例如氟代替时，化合物被全取代，例如，全氟化。卤代烷氧基包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和、单环、稠合双环或桥接多环组合体，其含有3至12个环原子、或所指示原子数目。环烷基可包括任何数目的碳，例如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和单环环烷基环包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和双环和多环环烷基环包括例如降莰烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢化萘和金刚烷。环烷基也可位部分不饱和的，在环中具有一个或多个双键或三键。部分不饱和的代表性环烷基包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-异构体和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-异构体、1,4-异构体和1,5-异构体)、降莰烯和降莰二烯。当环烷基为饱和单环C3-8环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基为饱和单环C3-6环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可被取代或未被取代。
“亚环烷基”是指具有所指示碳原子数目并且连接至少两个其他基团的环烷基，即，二价基团。连接至亚环烷基的两个部分可连接至亚环烷基的同一原子或不同原子。亚环烷基环的实例尤其包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。亚环烷基可连接1,1、1,2、1,3、或1,4。亚环己基环例如可采用许多构象，包括舟和椅构象。亚环己基的椅构象可在轴向或赤道取向中具有取代基。亚环烷基的二价性质导致顺式和反式结构，其中顺式是指两个取代基在亚环烷基环的同一侧(顶部或底部)，并且其中反式是指取代基在亚环烷基环的相对侧。例如，顺式-1,2-和顺式-1,4-亚环己基可在轴向取向中具有一个取代基并且在赤道取向中具有另一个取代基，而反式-1,2-和反式-1,4-亚环己基在轴向或赤道取向中具有两个取代基。顺式-1,3-亚环己基在轴向或赤道取向中具有两个取代基，并且反式-1,3-亚环己基可在轴向取向中具有一个取代基并且在赤道取向中具有另一个取代基。亚环烷基可被取代或未被取代。
“烷基-环烷基”是指具有烷基组分和环烷基组分的基团，其中烷基组分将环烷基组分连接至附接点。烷基组分如上文定义，不同之处在于所述烷基组分为至少二价的，为亚烷基，连接至环烷基组分并连接至附接点。在一些情况下，烷基组分可不存在。烷基组分可包括任何数目的碳，例如C1-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。环烷基组分如其中定义。示例性烷基-环烷基包括但不限于甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-环戊基和甲基-环己基。
“杂环烷基”或“杂环基”是指具有3至12个环成员和N、O和S的1至4个杂原子的饱和环系统。额外杂原子也可为有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可经氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂环烷基可包括任何数目的环原子，例如，3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11、或3至12个环成员。任何合适数目的杂原子可包含于杂环烷基中，例如1、2、3或4、或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4、或3至4。杂环烷基可包括基团如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-异构体、1,3-异构体和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、环氧己烷、环硫乙烷、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷(四氢噻吩)、噻烷(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧戊环、二硫杂环戊烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷、二噻烷和六氢-1H-吡咯嗪。杂环烷基也可稠合至芳族或非芳族环系统以形成成员包括但不限于吲哚啉。杂环烷基可未被取代或被取代。例如，杂环烷基可被C1-6烷基或氧代基(＝O)以及许多其他基团取代。
杂环烷基可经由环上的任何位置来连接。例如，氮杂环丙烷可为1-或2-氮杂环丙烷，氮杂环丁烷可为1-或2-氮杂环丁烷，吡咯烷可为1-、2-或3-吡咯烷，哌啶可为1-、2-、3-或4-哌啶，吡唑烷可为1-、2-、3-或4-吡唑烷，咪唑烷可为1-、2-、3-或4-咪唑烷，哌嗪可为1-、2-、3-或4-哌嗪，四氢呋喃可为1-或2-四氢呋喃，噁唑烷可为2-、3-、4-或5-噁唑烷，异噁唑烷可为2-、3-、4-或5-异噁唑烷，噻唑烷可为2-、3-、4-或5-噻唑烷，异噻唑烷可为2-、3-、4-或5-异噻唑烷，并且吗啉可为2-、3-或4-吗啉。
当杂环烷基包括3至8个环成员和1至3个杂原子时，代表性成员包括但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、噁烷、四氢噻吩、噻烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻烷。杂环烷基也可形成具有5至6个环成员和1至2个杂原子的环，其中代表性成员包括但不限于吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉和六氢-1H-吡咯嗪。
“亚杂环烷基”是指连接至少两个其他基团的如上文定义的杂环烷基。连接至亚杂环烷基的两个部分可连接至亚杂环烷基的同一原子或不同原子。亚杂环烷基可被取代或未被取代。
“烷基-杂环烷基”是指具有烷基组分和杂环烷基组分的基团，其中烷基组分将杂环烷基组分连接至附接点。烷基组分如上文定义，不同之处在于所述烷基组分为至少二价的，为亚烷基，连接至杂环烷基组分并连接至附接点。烷基组分可包括任何数目的碳，例如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在一些情况下，烷基组分可不存在。杂环烷基组分如上文定义。烷基-杂环烷基可被取代或未被取代。
“芳基”是指具有任何合适数目的环原子和任何合适数目的环的芳族环系统。芳基可包括任何合适数目的环原子，例如，6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6至10、6至12、或6至14个环成员。芳基可为单环的，稠合以形成双环或三环基团，或通过键来连接以形成联芳基团。代表性芳基包括苯基、萘基和联苯基。其他芳基包括苄基，其具有亚甲基连接基团。一些芳基具有6至12个环成员，例如苯基、萘基或联苯基。其他芳基具有6至10个环成员，例如苯基或萘基。一些其他芳基具有6个环成员，例如苯基。芳基可被取代或未被取代。
“烷基-芳基”是指具有烷基组分和芳基组分的基团，其中烷基组分将芳基组分连接至附接点。烷基组分如上文定义，不同之处在于所述烷基组分为至少二价的，为亚烷基，连接至芳基组分并连接至附接点。烷基组分可包括任何数目的碳，例如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在一些情况下，烷基组分可不存在。芳基组分如上文定义。烷基-芳基的实例包括但不限于苄基和乙基-苯。烷基-芳基可被取代或未被取代。
“亚芳基”是指连接至少两个其他基团的如上文定义的芳基。连接至芳基的两个部分可连接至芳基的同一原子或不同原子。亚芳基可被取代或未被取代。
“杂芳基”是指含有5至16个环原子的单环或稠合双环或三环芳族环组合体，其中环原子中的1至5个为杂原子如N、O或S。额外杂原子也可有用，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可经氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂芳基可包括任何数目的环原子，例如，5至6、5至8、6至8、5至9、5至10、5至11、或5至12个环成员。任何合适数目的杂原子可包含于杂芳基中，例如1、2、3、4或5，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4、或3至5。杂芳基可具有5至8个环成员和1至4个杂原子，或5至8个环成员和1至3个杂原子，或5至6个环成员和1至4个杂原子，或5至6个环成员和1至3个杂原子。杂芳基可包括基团如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-异构体、1,2,4-异构体和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。杂芳基也可稠合至芳族环系统如苯基环，以形成成员包括但不限于苯并吡咯如吲哚和异吲哚、苯并吡啶如喹啉和异喹啉、苯并吡嗪(喹噁啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪如酞嗪和噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃。其他杂芳基包括通过键来连接的杂芳基环，如联吡啶。杂芳基可被取代或未被取代。
杂芳基可经由环上的任何位置来连接。例如，吡咯包括1-、2-和3-吡咯，吡啶包括2-、3-和4-吡啶，咪唑包括1-、2-、4-和5-咪唑，吡唑包括1-、3-、4-和5-吡唑，三唑包括1-、4-和5-三唑，四唑包括1-和5-四唑，嘧啶包括2-、4-、5-和6-嘧啶，哒嗪包括3-和4-哒嗪，1,2,3-三嗪包括4-和5-三嗪，1,2,4-三嗪包括3-、5-和6-三嗪，1,3,5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-和3-噻吩，呋喃包括2-和3-呋喃，噻唑包括2-、4-和5-噻唑，异噻唑包括3-、4-和5-异噻唑，噁唑包括2-、4-和5-噁唑，异噁唑包括3-、4-和5-异噁唑，吲哚包括1-、2-和3-吲哚，异吲哚包括1-和2-异吲哚，喹啉包括2-、3-和4-喹啉，异喹啉包括1-、3-和4-异喹啉，喹唑啉包括2-和4-喹唑啉，噌啉包括3-和4-噌啉，苯并噻吩包括2-和3-苯并噻吩，并且苯并呋喃包括2-和3-苯并呋喃。
一些杂芳基包括具有5至10个环成员和1至3个包括N、O或S的环原子的杂芳基，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-异构体、1,2,4-异构体和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃。其他杂芳基包括具有5至8个环成员和1至3个杂原子的杂芳基，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-异构体、1,2,4-异构体和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。一些其他杂芳基包括具有9至12个环成员和1至3个杂原子的杂芳基，例如吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃和联吡啶。其他杂芳基包括具有5至6个环成员和1至2个包括N、O或S的环原子的杂芳基，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。
一些杂芳基包括5至10个环成员和仅氮杂原子，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-异构体、1,2,4-异构体和1,3,5-异构体)、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。其他杂芳基包括5至10个环成员和仅氧杂原子，例如呋喃和苯并呋喃。一些其他杂芳基包括5至10个环成员和仅硫杂原子，例如噻吩和苯并噻吩。其他杂芳基包括5至10个环成员和至少两个杂原子，例如咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-异构体、1,2,4-异构体和1,3,5-异构体)、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、喹噁啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。
“亚杂芳基”是指连接至少两个其他基团的如上文定义的杂芳基。连接至杂芳基的两个部分连接至杂芳基的不同原子。亚杂芳基可被取代或未被取代。
“烷基-杂芳基”是指具有烷基组分和杂芳基组分的基团，其中烷基组分将杂芳基组分连接至附接点。烷基组分如上文定义，不同之处在于所述烷基组分为至少二价的，为亚烷基，连接至杂芳基组分并连接至附接点。烷基组分可包括任何数目的碳，例如C0-6、C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。在一些情况下，烷基组分可不存在。杂芳基组分如其中定义。烷基-杂芳基可被取代或未被取代。
以上定义的基团可任选地被任何合适数目和类型的取代基取代。代表性取代基包括但不限于卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR'、＝O、-OC(O)R'、-(O)R'、-O2R'、-ONR'R”、-OC(O)NR'R”、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-(O)NR”R”'、-NR”C(O)OR'、-NH-(NH2)＝NH、-NR'C(NH2)＝NH、-NH-(NH2)＝NR'、-SR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NR'S(O)2R”、-N3和-NO2。R'、R”和R”'各自独立地是指氢、未被取代的烷基，例如未被取代的C1-6烷基。或者，当连接至同一氮时，R'和R”，或R”和R”'与其连接的氮组合以形成如上文定义的杂环烷基或杂芳基环。
“盐”是指可用于本文公开的方法中的化合物的酸盐或碱盐。药学上可接受的盐的说明性实例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘化甲烷、碘化乙烷等)盐。应了解，药学上可接受的盐是无毒的。合适的药学上可接受的盐的额外信息可见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985中，其通过引用并入本文。
本文公开的酸性化合物的药学上可接受的盐是与碱形成的盐，即阳离子盐如碱金属和碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁、以及铵盐，例如铵、三甲基铵、二乙基铵、和三-(羟甲基)-甲基-铵盐。
类似地，例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，例如，盐酸、甲磺酸、顺丁烯二酸的酸加成盐也是可能的，只要例如吡啶基的碱性基团构成结构的一部分。
中性形式的化合物可通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式来分离母体化合物而再生。母体形式的化合物在某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解性方面不同于各种盐形式，但是出于本发明实施方案的目的，在其他方面，所述盐与母体形式的化合物等效。
本文公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体和个别异构体都旨在涵盖于本发明实施方案的范围内。
“水合物”是指与至少一个水分子复合的化合物。本文公开的化合物可与1至10个水分子复合。
如本文使用的“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接地产生的任何产物。“药学上可接受”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者有害。
“药学上可接受的赋形剂”是指有助于将活性剂施用于受试者并由受试者吸收的物质。可用于本发明实施方案中的药物赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、涂料、甜味剂、调味剂和颜料。本领域技术人员认识到其他药物赋形剂可用于本发明实施方案中。
“治疗(Treat/treating/treatment)”是指成功治疗或改善损伤、病理、疾患或症状(例如疼痛)的任何标志，包括任何客观或主观参数，例如减轻；缓解；减弱症状或使症状、损伤、病理或疾患对患者更能耐受；减少症状或疾患的频率或持续时间；或者，在某些情况下，预防症状发作。症状的治疗或改善可基于任何客观或主观参数；包括例如身体检查的结果。
“施用”是指口服施用，以栓剂、局部接触、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鼻内或皮下施用，鞘内施用，或将缓慢释放装置例如微型渗透泵植入受试者。
“治疗有效量或剂量”或“治疗足够量或剂量”或“有效或足够量或剂量”是指产生其施用要实现的治疗效果的剂量。精确剂量取决于治疗目的，并且可由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第20版,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins)。在敏化细胞中，治疗有效剂量可通常低于非敏化细胞的常规治疗有效剂量。
“受试者”是指动物如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中，受试者为人类。
III.化合物
本发明实施方案提供了式(I)的化合物和其药学上可接受的盐：
其中
m为1或2；
p为1或2；
L1为
其中k为0至4的整数；并且每个R1独立地选自甲基、和氰甲基、C2-C4烷基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；或任何两个R1组合以形成稠环、桥或螺环结构，任选地在桥或螺环中包含选自S、SO2、O或N的杂原子，并且其中桥或螺环结构任选地被氧代基取代；
R2选自由以下组成的组：烷基、N-烷基氨基、N,N-二烷基氨基、烷基酰胺烷基、芳基酰胺烷基、烷基磺酰胺基烷基、芳基磺酰胺基烷基、N-烷基氨基烷基、N,N-二烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、卤素、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中的任一者任选地被取代；或当m为2时，两个R2组合以形成任选地含有1至3个选自N、O或S的杂原子的螺环3-6元环；
R3、R4、R5和R6独立地选自卤素、氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、氨基、N-烷基氨基、C-酰胺(-CONRR')、N-酰胺(-NHCOR)、脲(-NHCONHR)、醚(-OR)、磺酰胺(-NHSO2R或-SO2NHR)和CF3；其中每个R和R'独立地为氢、烷基或环烷基；或
任何两个相邻R3、R4、R5或R6形成包含0至3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的稠合5元或6元环；
条件是R3、R4、R5或R6中的一者为连接至2-喹唑啉酮的键；并且
R7为烷基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基。
在实施方案中，本文提供了具有式(IIa)的化合物其药学上可接受的盐：
其中Ar1为C连接芳基、杂芳基、杂环或碳环；
n为0至3的整数；并且
每个R10独立地选自烷基、氨基、氰基卤素、三氟甲基、杂环基，或两个R10组合以形成双环稠合杂环。
在实施方案中，本文提供了具有式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Ar2为N连接杂芳基或杂环；
n为0至3的整数；并且
每个R10独立地选自烷基、氨基、氰基卤素、三氟甲基、杂环基，或两个R10组合以形成双环稠合杂环。
在实施方案中，本文提供了具有式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Ar3为芳基或杂芳基；
n为0至3的整数；并且
每个R10独立地选自烷基、氨基、氰基卤素、三氟甲基、杂环基，或两个R10组合以形成双环稠合杂环。
在实施方案中，n为1。在实施方案中，n为2。在实施方案中，n为3。在实施方案中，n为4。
在实施方案中，p为1。在实施方案中，p为2。
在实施方案中，L1选自：
/>
/>
其中经由L1的两个氮原子中的任一者来连接。
在实施方案中，R2选自甲氧基、氨基、MeOCH2-、EtOCH2-、MeO(CH2)2NH-、
/>C-连接芳基或杂芳基、N-连接杂芳基或杂环基，其中R和R'独立地选自氢、烷基和环烷基。
在实施方案中，R3、R4、R5和R6定义选自以下的稠合噻吩：
其中每个W、X、Y、和Z独立地选自C＝O、NH、O、S、CH、C-Q，其中Q为氨基、卤素、甲基、-O-烷基、-O-环烷基或三氟甲基。
在实施方案中，R3、R4、R5和R6定义选自以下的噻吩：
其中X为氢、氯、甲基或CF3，
在实施方案中，本文公开的化合物包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
/>
/>
/>
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在实施方案中，本文公开的化合物包括以下进一步化合物或其药学上可接受的盐：
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本文公开的化合物可以盐形式存在。本发明实施方案包括此类盐，其可为药学上可接受的盐。适当盐形式的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物包括外消旋混合物、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸如谷氨酸的盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法来制备。还包括碱加成盐如钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐、或类似盐。当本文公开的化合物含有相对碱性官能团时，酸加成盐可通过使此类化合物的中性形式与足够量的所需酸，纯净地或在合适惰性溶剂中接触来获得。可接受的酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或磷酸等衍生的那些，以及从有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本文公开的某些特定化合物含有允许将化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
其他盐包括用于本发明实施方案的方法中的化合物的酸盐或碱盐。药学上可接受的盐的说明性实例为无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、和季铵(碘化甲烷、碘化乙烷等)盐。应了解，药学上可接受的盐是无毒的。合适药学上可接受的盐的额外信息可见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985中，其通过引用并入本文。
药学上可接受的盐包括用相对无毒酸或碱来制备的活性化合物的盐，其取决于本文描述的化合物上存在的特定取代基。当本文公开的化合物含有相对酸性官能团时，碱加成盐可通过使此类化合物的中性形式与足够量的所需碱，纯净地或在合适惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐、或类似盐。当本文公开的化合物含有相对碱性官能团时，酸加成盐可通过使此类化合物的中性形式与足够量的所需酸，纯净地或在合适惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或磷酸等衍生的那些，以及从相对无毒有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,Journal ofPharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本文公开的某些特定化合物含有允许将化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
中性形式的化合物优选通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式来分离母体化合物而再生。母体形式的化合物在某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解性方面不同于各种盐形式。
本文公开的某些化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。通常，溶剂化形式与未溶剂化形式等效并且涵盖于本发明实施方案的范围内。本文公开的某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。通常，对于本发明实施方案涵盖的用途而言，所有物理形式都是等效的，并且旨在在本发明实施方案的范围内。
本文公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、可针对氨基酸按照绝对立体化学来定义为(R)-或(S)-或(D)-或(L)-的立体异构形式、和个别异构体涵盖于本发明实施方案的范围内。本文公开的化合物不包括在本领域中已知太不稳定以致于不能合成和/或分离的化合物。本发明实施方案意在包括外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。本文公开的化合物可提供为阻转异构体的混合物或可为纯的阻转异构体。
异构体包括具有相同数目和种类的原子，和由此相同分子量，但是在原子的结构布置或构型方面不同的化合物。
除非另外说明，否则本文描述的结构也意在包括所述结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构和非对映异构混合物在实施方案的范围内。
除非另外说明，否则本文公开的化合物也可在构成此类化合物的原子中的一者或多者处含有非天然比例的原子同位素。例如，本文公开的化合物可用放射性或稳定同位素，例如氘(2H)、氘(3H)、碘-125(125I)、氟-18(18F)、氮-15(15N)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、碳-13(13C)或碳-14(14C)来标记。本文公开的化合物的所有同位素变化形式，不论是否具有放射性，都涵盖于本发明实施方案的范围内。
除了盐形式以外，本发明实施方案提供呈前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是在生理条件下容易经历化学变化以提供本文公开的化合物的那些化合物。另外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法转化为本文公开的化合物。例如，在与合适酶或化学试剂一起安置于透皮贴剂储器中时，前药可缓慢转化成本文公开的化合物。
本文公开的化合物可通过在以下展示和描述的说明性合成反应方案中描述的各种方法来制得。用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可从商业供应商如AldrichChemical Co.获得，或通过本领域技术人员已知的方法遵循例如以下的参考文献中阐明的程序来制备：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons:NewYork,第1-21卷；R.C.LaRock,Comprehensive Organic Transf ormations,第2版Wiley-VCH,New York 1999；Comprehensive Orga nic Synthesis,B.Trost和I.Fleming(编)第1-9卷Pergamon,Oxford,1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry,A.R.Katritzky和C.W.Rees(编)Pergamon,Oxford 1984,第1-9卷；Comprehensive He terocyclicChemistry II,A.R.Katritzky和C.W.Rees(编)Pergamo n,Oxford 1996,第1-11卷；和Organic Reactions,Wiley&Sons:Ne w York,1991,第1-40卷。以下合成反应方案仅仅说明可由此合成本文公开的化合物的一些方法，并且可产生这些合成反应方案的各种修改并且由具有参考本文包含的公开内容的本领域技术人员想到。
出于示例性目的，以下反应方案提供了合成本文公开的化合物以及关键中间体的路线。对于个别反应步骤的更详细描述，参见以下实施例部分。本领域技术人员认识到可使用其他合成路线。虽然一些特定起始材料和试剂在方案中描述并且在以下论述，但是可替换其他起始材料和试剂以便提供各种衍生物或反应条件。另外，通过以下描述的方法来制备的许多化合物可鉴于本公开内容使用本领域技术人员熟知的常规化学来进一步修饰。
合成反应方案的起始材料和中间体可分离并且在需要时使用常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来纯化。此类材料可使用常规手段包括物理常数和光谱数据来表征。
除非相反地指定，否则本文所述反应优选在惰性气氛下，在大气压力下，在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度范围下，并且最优选和适宜地在约室温(或环境温度)或约20℃下进行。
以下方案中的一些化合物被描绘成具有通用取代基；然而，本领域技术人员立即认识到取代基的性质可改变以便提供涵盖于本发明实施方案中的各种化合物。此外，反应条件为示例性的并且替代条件为熟知的。以下实施例中的反应系列不旨在限制如权利要求中所阐明的实施方案的范围。
IV.药物制剂
在一些实施方案中，药物组合物包含本文公开的化合物中任一者的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含药学上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，药物组合物还包含额外治疗剂。
在一些实施方案中，额外治疗剂为化学治疗剂。在一些实施方案中，化学治疗剂为抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素或激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A的抑制剂、脂肪酸生物合成的抑制剂、细胞周期信号传导抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂或癌症代谢抑制剂。在一些实施方案中，化学治疗剂为顺铂、卡铂、多柔比星、电离辐射、多烯紫杉醇或太平洋紫杉醇。
本文公开的化合物可以多种口服、肠胃外和局部剂型来制备并施用。口服制剂包括适合于由患者摄入的片剂、丸剂、散剂、糖衣药丸、胶囊、液体、糖锭、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。本文公开的化合物也可通过注射，即，静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内施用。此外，本文描述的化合物可通过吸入，例如，鼻内施用。另外，本文公开的化合物可透皮施用。本文公开的化合物也可通过眼内、阴道内和直肠内途径来施用，包括栓剂、吹入剂、散剂和气雾剂制剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995；Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol.75:107-111,1995)。因此，本发明实施方案还提供了药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂和式I化合物或式I化合物的药学上可接受的盐。
为了从本文公开的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可为也可充当稀释剂、调味剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或囊封材料的一种或多种物质。配制和施用技术的细节在科学和专利文献中很好地描述，参见例如最新版本的Remington's Pharmaceutical Sciences,Maack Publishing Co,Easton PA(“Remington's”)。
在散剂中，载体为细粉状固体，其与细粉状活性组分混合。在片剂中，活性组分与具有必要结合性质的载体和根据需要呈合适比例的额外赋形剂混合并压缩成所需形状和大小。
散剂、胶囊和片剂优选含有5％或10％至70％的活性化合物。合适载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与作为载体的囊封材料的制剂，提供在具有或不具有其他赋形剂的情况下，活性组分被载体包围，由此与其缔合的胶囊。类似地，包括扁囊剂和糖锭。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和糖锭可用作适合于口服施用的固体剂型。
合适的固体赋形剂为碳水化合物或蛋白填充剂，包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；来自玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶包括阿拉伯胶和黄蓍胶；以及蛋白质如明胶和胶原。在需要时，可添加崩解或溶解剂，例如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐，例如褐藻酸钠。
糖衣药丸核心具有合适涂料如浓缩糖溶液，其也可含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、清漆溶液、和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可添加至片剂或糖衣药丸涂料以便产品识别或表征活性化合物的数量(即，剂量)。也可经口使用药物制剂，使用例如由明胶制成的压接式胶囊，以及由明胶和例如甘油或山梨糖醇的涂料制成的软质密封胶囊。压接式胶囊可含有与以下物质混合的本文公开的化合物：填充剂或粘合剂如乳糖或淀粉；润滑剂如滑石或硬脂酸镁，和任选地稳定剂。在软胶囊中，可在存在或不存在稳定剂的情况下，将本文公开的化合物溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并且例如通过搅拌，将活性组分均匀地分散于其中。然后，将熔融均匀混合物倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并由此凝固。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可在溶液中在水性聚乙二醇溶液中配制。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解于水中并且根据需要，添加合适着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适合于口服使用的水性悬浮液可通过将细粉状活性组分与粘性材料和分散或润湿剂一起分散于水中来制得，所述粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，并且所述分散或润湿剂如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧十六醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。制剂可针对渗透性来进行调整。
还包含固体形式制剂，其旨在在使用之前不久，转化成用于口服施用的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分以外，这些制剂可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、溶解剂等。
油悬浮液可通过将本文公开的化合物悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡；或这些物质的混合物中来配制。油悬浮液可含有增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂以便提供适口的口服制剂，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。作为可注射油媒介物的实例，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102,1997。药物制剂也可呈水包油乳液形式。油相可为如上所述的植物油或矿物油、或这些物质的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可含有甜味剂和调味剂，如在糖浆和酏剂的制剂中。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
本文公开的化合物可通过局部途径，配制为敷药棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶状物、涂料、散剂和气雾剂来透皮递送。
本文公开的化合物也可作为微球来递送以便在体内缓慢释放。例如，微球可经由皮内注射含有药物的微球来施用，所述微球皮下缓慢释放(参见Rao,J.BiomaterSci.Polym.Ed.7:623-645,1995；作为可生物降解和可注射凝胶制剂(参见例如GaoPharm.Res.12:857-863,1995)；或作为用于口服施用的微球(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。透皮和皮内途径都提供恒定递送持续数周或数月。
本文公开的化合物的药物制剂可作为盐来提供并且可与许多酸来形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐倾向于在呈对应游离碱形式的水性或其他质子溶剂中更可溶解。在其他情况下，制剂可为4.5至5.5的pH范围下的1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露糖醇中的冻干粉末，其在使用之前与缓冲液组合。
本文公开的化合物的药物制剂可作为盐来提供并且可与碱形成，即阳离子盐如碱金属和碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁以及铵盐，如铵、三甲基铵、二乙基铵和三-(羟甲基)-甲基-铵盐。
在一些实施方案中，本文公开的化合物的制剂可通过使用脂质体来递送，所述脂质体与细胞膜融合或内吞，即，通过使用连接至脂质体，或直接连接至寡核苷酸的配体，所述配体结合至细胞的表面膜蛋白受体，从而导致内吞。通过使用脂质体，特别是当脂质体表面带有对于靶细胞具有特异性的配体，或另外优先被引导至特定器官时，可致力于在体内将GR调节剂递送至靶细胞。(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
药物制剂优选呈单位剂型。在此形式下，制剂被细分成含有适当数量的活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装制剂，所述包装含有不连续数量的制剂，例如小瓶或安瓿中的分封片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型可为胶囊、片剂、扁囊剂或糖锭本身，或者其可为适当数目的呈包装形式的这些物质中的任一者。
根据活性组分的特定应用和效力，单位剂量制剂中的活性组分的数量可改变或从0.1mg调整至10000mg，更通常1.0mg至1000mg，最通常10mg至500mg。在需要时，组合物也可含有其他相容性治疗剂。
剂量方案也考虑到在本领域中熟知的药代动力学参数，即，吸收率、生物利用率、代谢、清除等(参见例如Hidalgo-Aragones(1996)J.Steroid Biochem.Mol.Biol.58:611-617；Groning(1996)Pharmazie51:337-341；Fotherby(1996)Contraception 54:59-69；Johnson(1995)J.Pharm.Sci.84:1144-1146；Rohatagi(1995)Pharmazie 50:610-613；Brophy(1983)Eur.J.Clin.Pharmacol.24:103-108；最新Remington's，同上)。技术现状允许临床医师确定每个个别患者、GR和/或MR调节剂和所治疗疾病或疾患的剂量方案。
本文公开的化合物制剂的单次或多次施用可取决于患者需要和耐受的剂量和频率来施用。制剂应提供足够数量的活性剂以便有效地治疗疾病状态。因此，在一个实施方案中，用于口服施用本文公开的化合物的药物制剂为每天每千克体重约0.5至约30mg之间的日总量。在一个替代实施方案中，使用每天每名患者约1mg至约20mg/kg体重的剂量。与经口施用至血流中、体腔中或器官的内腔中相比，可使用较低剂量，特别是当将药物施用于解剖学隐蔽位点，例如脑脊髓液(CSF)空间时。基本上更高剂量可用于局部施用中。制备用于肠胃外施用的包含本文公开的化合物的制剂的实际方法是本领域技术人员已知或显而易知的并且更详细地描述于例如Remington's,同上的出版物中。也参见Nieman，“ReceptorMediated Antisteroid Action”，Agarwal等人编,De Gruyter,New York(1987)。
本文描述的化合物可彼此、与已知可用于调节糖皮质激素受体的其他活性剂、或与可能单独无效，但是可有助于活性剂的功效的辅助剂组合使用。
在一些实施方案中，共同施用包括将一种活性剂在第二活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用。共同施用包括同时、大约同时(例如，彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)、或以任何顺序依序施用两种活性剂。在一些实施方案中，共同施用可通过共同配制来完成，即，制备包含两种活性剂的单一药物组合物。在一些实施方案中，活性剂可单独地配制。在一些实施方案中，活性和/或辅助剂可彼此连接或缀合。
在包含本文公开的化合物的药物组合物在一种或多种可接受载体中配制之后，其可安置于适当容器中并且被标记为用于治疗所指示疾患。对于式I化合物的施用，此标记包括例如关于施用的量、频率和方法的说明。
在一些实施方案中，本文公开的组合物可用于肠胃外施用，例如静脉内(IV)施用或施用至体腔中或器官的内腔。施用的制剂通常包含本文公开的组合物溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的溶液。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水和林格氏溶液、等渗氯化钠。此外，习惯上可将无菌非挥发性油用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和非挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可同样地用于制备注射剂。这些溶液为无菌的并且通常不含不合需要的物质。这些制剂可通过常规的熟知灭菌技术来灭菌。制剂可含有接近生理条件所需要的药学上可接受的辅助物质如pH调节和缓冲剂，张力调节剂例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中的组合物的浓度可广泛地变化，并且根据所选择的特定施用模式和患者的需求，主要基于流体体积、粘度、体重等来选择。对于IV施用，制剂可为无菌可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。此悬浮液可根据已知技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇的溶液。
在一些实施方案中，本文公开的组合物的制剂可通过使用脂质体来递送，所述脂质体与细胞膜融合或内吞，即，通过使用连接至脂质体，或直接连接至寡核苷酸的配体，所述配体结合至细胞的表面膜蛋白受体，从而导致内吞。通过使用脂质体，特别是当脂质体表面带有对于靶细胞具有特异性的配体，或另外优先被引导至特定器官时，可致力于在体内将本文公开的组合物递送至靶细胞。(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
V.方法
在一些实施方案中，提供了一种治疗受试者的病症或疾患的方法，所述方法包括向人类施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，或如本文公开的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种用于抑制细胞中的KRAS G12C活性的方法，所述方法包括使需要抑制KRAS G12C活性的细胞与有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方案中，提供了一种用于抑制细胞中的KRAS G12C活性的方法，所述方法包括使需要抑制KRAS G12C活性的细胞与本文公开的药物组合物接触。
在一些实施方案中，提供了一种用于治疗KRAS G12C相关癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了一种用于治疗KRAS G12C相关癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本文公开的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述癌症的特征在于存在KRAS G12C突变，所述方法包括向人类施用治疗有效量的式(I)或式(II)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，或如本文公开的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种用于制造供治疗患有癌症的受试者的药物的方法，所述癌症的特征在于存在KRAS G12C突变，所述药物为包含式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、或药物组合物。
在一些实施方案中，提供了式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐或如本文公开的药物组合物用于制造供治疗患有癌症的人类的药物的用途，所述癌症的特征在于存在KRAS G12C突变。
在一些实施方案中，提供了用于治疗患有癌症的受试者的式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐、或如本文公开的药物组合物，所述癌症的特征在于存在KRAS G12C突变。
在一些实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括(a)确定癌症与KRAS G12C突变相关(例如，KRAS G12C相关癌症)；以及(b)向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物。
在一些实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括(a)确定癌症与KRas G12C突变相关(例如，KRAS G12C相关癌症)；以及(b)向患者施用本文公开的药物组合物。
在一些实施方案中，癌症为心脏癌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌：食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、VIP瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌症：肾癌(腺癌、威尔姆氏瘤(Wilm's tumor)(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱癌和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝癌：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道癌：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨癌：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、类骨质骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、粒层细胞-卵囊泡膜细胞瘤、支持间质细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌瘤)；血液科癌症：血液癌(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤癌：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；或肾上腺癌：神经母细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌或胰腺癌。
在某些实施方案中，治疗可在已出现一个或多个症状之后施用。在其他实施方案中，治疗可不存在症状时施用。例如，治疗可在症状发作之前施用于易患病个体(例如，鉴于症状史和/或鉴于遗传或其他易感性因子)。治疗也可在症状消退之后继续，例如以便预防或延迟其复发。
式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可为KRAS G12C的抑制剂。例如，本文公开的化合物的抑制常数(Ki)可小于约50μM，或小于约40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或小于约1μM。本文公开的化合物的抑制常数(Ki)可小于约1,000nM，或小于约900、800、700、600、500、400、300、200、100、90、80、70、60、50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、或小于约1nM。本文公开的化合物的抑制常数(Ki)可小于约1nM，或小于约0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、或小于约0.1nM。
式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可为KRAS G12C的选择性抑制剂。例如，本文公开的化合物的KRAS G12C抑制常数(IC50)可比KRAS野生型、或NRAS、或HRAS中的一者或多者的抑制常数低至少2倍，或低至少3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍。本文公开的化合物的KRAS G12C抑制常数(Ki)也可比KRAS野生型、或NRAS、或HRAS中的一者或多者的抑制常数低至少100倍，或低至少200、300、400、500、600、700、800、900、1000或10,000倍。
A.癌症组合疗法
本文公开的化合物或其盐可单独或与其他药剂组合用于治疗。例如，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可具有与本文公开的化合物互补的活性以使得它们不会有害地彼此影响。化合物可共同地在单一药物组合物中或单独地施用。在一个实施方案中，化合物或药学上可接受的盐可与细胞毒性剂共同施用以便治疗增殖疾病和癌症。
术语“共同施用”是指同时施用、或以任何方式分开依序施用本文公开的化合物或其盐与包括细胞毒性剂和放射治疗的一种或多种进一步活性药物成分。如果不同时施用，则化合物以彼此紧密接近的时间来施用。此外，化合物是否以相同剂型施用并不重要，例如，一种化合物可局部施用并且另一种化合物可经口施用。
作为多剂量方案的一部分，那些额外药剂可与含有本发明化合物的组合物分开施用。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，与本文公开的化合物一起混合于单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分来施用，则两种活性剂可同时、依序或在彼此一段时间内通常在彼此五小时内提供。
如本文使用，术语“组合(combination/combined)”和相关术语是指根据本文中的实施方案，同时或依序施用治疗剂。例如，本文公开的化合物可与另一种治疗剂在分开单位剂型中同时或依序施用或在单个单位剂型中共同施用。因此，本发明实施方案提供了包含式I化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的单一单位剂型。
可与载体材料组合以便产生单一剂型的本发明化合物和额外治疗剂(在包含如上所述额外治疗剂的组合物中)的量取决于所治疗宿主和特定施用模式而变化。在某些实施方案中，配制本文公开的组合物以使得可施用0.01-100mg/kg体重/天之间的本发明的剂量。
通常，具有针对所治疗疾病或疾患的活性的任何药剂可共同施用。此类药剂的实例可见于Cancer Principles and Practice of Oncology，V.T.Devita和S.Hellman(编辑),第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本领域普通技术人员能够基于药物的具体特征和所涉及疾病来辨别哪些药剂的组合将是可用的。
在一个实施方案中，治疗方法包括共同施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种细胞毒性剂。如本文所用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂；生长抑制剂；酶和其片段如溶核酶；以及毒素如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，包括其片段和/或变体。
示例性细胞毒性剂可选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂；脂肪酸生物合成抑制剂；细胞周期信号传导抑制剂；HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。
“化学治疗剂”包括可用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括埃罗替尼(erlotinib)(Genentech/OSIPharm.)，硼替佐米(bortezomib)(Millennium Pharm.)，双硫仑(disulfiram)，表没食子儿茶素没食子酸酯，盐孢菌素A(salinosporamide A)，卡非佐米(carfilzomib)，17-AAG(格尔德霉素(geldanamycin))，根赤壳菌素(radicicol)，乳酸脱氢酶A(LDH-A)，氟维司群(fulvestrant)(FA/>AstraZeneca)，舒尼替尼(sunitib)(/>Pfizer/Sugen)，来曲唑(letrozole)(/>Novartis)，甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)(/>Novartis)，菲那舒那(finasunate)(/> Novartis)，奥沙利铂(oxaliplatin)(/>Sanofi)，5-FU(5-氟尿嘧啶)，亚叶酸(leucovorin)，雷帕霉素(Rapamycin)(西罗莫司(Sirolimus)，/>Wyeth)，拉帕替尼(Lapatinib)(/>GSK572016，Glaxo Smith Kline)，洛那法尼(Lonafamib)(SCH 66336)，索拉非尼(sorafenib)(/>Bayer Labs)，吉非替尼(gefitinib)(I/>AstraZeneca)，AG1478，烷化剂如噻替派(thiotepa)和CYT环磷酰胺；烷基磺酸酯如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶如苯并多巴(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；亚乙基亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括拓扑替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；凯利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisolone))；乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)；5α-还原酶，其包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他(vorinostat)；罗米地辛(romidepsin)；帕比司他(panobinostat)；丙戊酸；莫西司他(mocetinostat)；多拉司他汀(dolastatin)；阿地白介素(aldesleukin)；滑石；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；潘卡他汀(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯玛法辛(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、胆固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龙苯芥(prednimustine)、氯乙环磷酰胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲如卡莫司汀(carmustine)、吡葡亚硝脲(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素如烯二炔抗生素(例如卡里奇霉素(calicheamicin)，尤其卡里奇霉素γ1I和卡里奇霉素ω1I(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、/>(阿霉素)、吗啉基-阿霉素、氰基吗啉基-阿霉素、2-吡咯基-阿霉素和脱氧阿霉素)、表阿霉素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、埃达霉素(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(例如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、波弗霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如二甲睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素，如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，如弗罗林酸(frolinic acid)；乙酰葡醛酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地佛法明(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊佛米新(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；洛尼代宁(lonidainine)；类美登醇(maytansinoid)，如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫匹达洛(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他汀(pentostatin)；苯来美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足叶草酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；/>多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofuran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecene)(尤其T-2毒素、维拉库林A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞图辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；类紫杉醇(taxoid)，例如泰素(TAXOL)(太平洋紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、/> (不含聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor-free))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米粒子制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和/>(多西紫杉醇、多西他赛(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；/>(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春花碱(vinblastine)；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；/>(长春瑞滨(vinorelbine))；诺安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基喋呤；卡培他滨(capecitabine)/>伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素(retinoid)，如视黄酸(retinoic acid)；以及以上任一者的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化学治疗剂还包括：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括柠檬酸他莫昔芬)、雷诺昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、依朵昔芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和/>(柠檬酸托瑞米芬(toremifinecitrate))；(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中的雌激素产生，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、/>(乙酸甲地孕酮(megestrolacetate))、(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、/>(伏氯唑(vorozole))、/>(来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、乙酸甲羟孕酮、己烯雌酚、普雷马林(premarin)、氟羟甲睾酮(fluoxymesterone)、全反式视黄酸、芬维A胺(fenretinide)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制参与异常细胞增殖的信号通路中的基因表达者，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核糖核酸酶，如VEGF表达抑制剂(例如/>)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，如基因疗法疫苗，例如和/>rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，如/>rmRH；以及(ix)以上任一者的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
化学治疗剂还包括抗体，如阿仑单抗(alemtuzumab)(Campath)，贝伐单抗(Genentech)；西妥昔单抗(/>Imclone)；帕尼单抗(Amgen)，利妥昔单抗(/>Genentech/Biogen Idec)，帕妥珠单抗(/>2C4，Genentech)，曲妥珠单抗(/>Genentech)，托西莫单抗(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物，吉妥珠单抗奥佐米星(/>Wyeth)。具有作为与本文公开的化合物组合的药剂的治疗潜力的其它人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿力珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、比伐珠单抗-美登素(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠单抗-美登素(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、次福珠单抗(cidfusituzumab)、次妥珠单抗(cidtuzumab)、达利珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、艾波妥珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、非维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗-刺孢霉素、奥英妥珠单抗-刺孢霉素(inotuzumabozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、拉美珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、莫托珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺维珠单抗(nolovizumab)、努马珠单抗(numavizumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、帕福珠单抗(pecfusituzumab)、帕妥珠单抗(pectuzumab)、派利珠单抗(pexelizumab)、拉利珠单抗(ralivizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞利珠单抗(reslivizumab)、瑞斯珠单抗(reslizumab)、瑞维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索妥珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗-替崔斯坦(tacatuzumabtetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、妥可妥珠单抗-西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、图库珠单抗(tucusituzumab)、乌玛珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)以及抗白介素-12(ABT-874/J695，Wyeth Research and AbbottLaboratories)，其为一种经遗传修饰以识别白介素-12p40蛋白的重组专性人类序列全长IgG1λ抗体。
化学治疗剂还包括“EGFR抑制剂”，其是指结合至或以其他方式直接与EGFR相互作用并且防止或减少其信号传导活性的化合物，并且替代地被称为“EGFR拮抗剂”。此类药剂的实例包括结合至EGFR的抗体和小分子。与EGFR结合的抗体的实例包括MAb 579(ATCC CRLHB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL8509)(参见美国专利第4,943,533号，Mendelsohn等人)和其变体，例如嵌合225(C225或西妥昔单抗；)和再成形人类225(H225)(参见WO 96/40210，Imclone SystemsInc.)；IMC-11F8，一种完全人类EGFR靶向抗体(Imclone)；结合II型突变EGFR的抗体(美国专利第5,212,290号)；如美国专利第5,891,996号中所述结合EGFR的人源化和嵌合抗体；和结合EGFR的人类抗体，例如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD55900(Stragliotto等人，Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996))；EMD7200(马妥珠单抗)，一种针对EGFR的人源化EGFR抗体，其与EGF和TGF-α两者竞争EGFR结合(EMD/Merck)；人类EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3并且在US 6,235,883中描述的完全人类抗体；MDX-447(Medarex Inc)；和mAb 806或人源化mAb806(Johns等人,J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。抗EGFR抗体可与细胞毒性剂缀合，从而产生免疫缀合物(参见例如EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子，例如在美国专利号：5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498，以及以下PCT公开：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037中描述的化合物。特定小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，埃罗替尼，Genentech/OSIPharmaceuticals)；PD 183805(CI 1033，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯酰胺二盐酸盐，PfizerInc.)；ZD1839，吉非替尼/>(4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180((6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯基乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟基苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU 5271；Pfizer)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，如拉帕替尼(/>GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化学治疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，其包括前一段落中提及的EGFR靶向药物；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，例如可购自Takeda的TAK165；CP-724,714，一种ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(Pfizer和OSI)；双重HER抑制剂，例如EKB-569(可购自Wyeth)，其优先结合EGFR但抑制HER2过表达细胞和EGFR过表达细胞两者；拉帕替尼(GSK572016；可购自Glaxo-SmithKline)，口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可购自Novartis)；泛HER抑制剂，例如卡奈替尼(canertinib，CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，例如可购自ISIS Pharmaceuticals的反义剂ISIS-5132，其抑制Raf-1信号传导；非HER靶向TK抑制剂，例如甲磺酸伊马替尼(可购自Glaxo SmithKline)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，例如舒尼替尼(sunitinib，/>可购自Pfizer)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如瓦他拉尼(vatalanib，PTK787/ZK222584，可购自Novartis/Schering AG)；MAPK细胞外调节激酶I抑制剂CI-1040(可购自Pharmacia)；喹唑啉，例如PD153035、4-(3-氯苯氨基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，例如CGP 59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶，4-(苯基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；姜黄素(二阿魏酰基甲烷、4,5-双(4-氟苯氨基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸磷酸化抑制剂；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如与HER编码核酸结合的分子)；喹喔啉(美国专利第5,804,396号)；酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利第5,804,396号)；ZD6474(Astra Zeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；泛HER抑制剂，例如CI-1033(Pfizer)；艾菲尼塔(Affinitac)(ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼/>PKI166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；司马沙尼(Semaxinib)(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)，雷帕霉素(西罗莫司，/>)；或如以下专利公开中的任一者中所述的物质：美国专利第5,804,396号；WO 1999/09016(American Cyanamid)；WO 1998/43960(American Cyanamid)；WO 1997/38983(Warner Lambert)；WO 1999/06378(WarnerLambert)、；WO 1999/06396(Warner Lambert)；WO 1996/30347(Pfizer,Inc)；WO 1996/33978(Zeneca)；WO 1996/3397(Zeneca)和WO 1996/33980(Zeneca)。
化学治疗剂还包括地塞米松(dexamethasone)、干扰素、秋水仙碱(colchicine)、氯苯氨啶(metoprine)、环孢菌素(cyclosporine)、两性霉素(amphotericin)、甲硝哒唑(metronidazole)、阿仑单抗、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、阿米福汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、BCG live、贝伐单抗(bevacuzimab)、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、埃罗替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、乙酸组氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司那(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺莫单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、维A酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)和其药学上可接受的盐。
化学治疗剂还包括氢化可的松(hydrocortisone)，醋酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)，醋酸可的松(cortisone acetate)，特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，曲安西龙醇(triamcinolone alcohol)，莫米松(mometasone)，安西奈德(amcinonide)，布地奈德(budesonide)，地奈德(desonide)，醋酸氟轻松(fluocinonide)，氟西奈德(fluocinoloneacetonide)，倍他米松(betamethasone)，倍他米松磷酸钠(betamethasone sodiumphosphate)，地塞米松(dexamethasone)，地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodiumphosphate)，氟可龙(fluocortolone)，氢化可的松-17-丁酸酯，氢化可的松-17-戊酸酯，二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)，戊酸倍他米松(betamethasonevalerate)，二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)，泼尼卡酯(prednicarbate)，氯倍他松-17-丁酸酯(clobetasone-17-butyrate)，氯倍他索-17-丙酸酯(clobetasol-17-propionate)，己酸氟可龙(fluocortolone caproate)，特戊酸氟可龙(fluocortolonepivalate)和醋酸氟泼尼定(fluprednidene acetate)；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)如苯丙氨酸-谷酰氨酸-甘氨酸(FEG)和其D-异构形式(feG)(IMULAN Bio Therapeutics,LLC)；抗风湿药物如硫唑嘌呤(azathioprine)，环孢素(ciclosporin)(环孢素A)，D-青霉胺(D-penicillamine)，金盐，羟氯喹(hydroxychloroquine)，来氟米特米诺环素(leflunomideminocycline)，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)，肿瘤坏死因子α(TNFα)阻滞剂如依那西普(etanercept；Enbrel)，英利昔单抗(infliximab；Remicade)，阿达木单抗(adalimumab；Humira)，聚乙二醇化赛妥珠单抗(Cimzia)，戈利木单抗(golimumab；Simponi)，白介素1(IL-1)阻滞剂如阿那白滞素(anakinra；Kineret)，T细胞共刺激阻滞剂如阿巴西普(abatacept；Orencia)，白介素6(IL-6)阻滞剂如托珠单抗(tocilizumab；)；白介素13(IL-13)阻滞剂如金珠单抗(lebrikizumab)；干扰素α(IFN)阻滞剂如罗利珠单抗(Rontalizumab)；β7整联蛋白阻滞剂如rhuMAbβ7；IgE途径阻滞剂如抗-M1 prime；分泌同三聚体LTa3和膜结合异三聚体LTa1/β2阻滞剂如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；各种研究药剂如硫铂、PS-341、苯基丁酸、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749，L-744832)；多酚如槲皮素(quercetin)、白藜芦醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、茶黄素(theaflavin)、黄烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、桦木酸和其衍生物；自噬抑制剂如氯喹(chloroquine)；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，/>)；β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙碱(colchicine)；桦木酸；乙酰基喜树碱(acetylcamptothecin)，莨菪素(scopolectin)和9-氨基喜树碱(9-aminocamptothecin)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；喃氟啶(tegafur；/>)；蓓萨罗丁/>双膦酸盐类药物如氯膦酸盐(例如，/>或)，依替膦酸盐(etidronate；/>)，NE-58095，唑来膦酸/唑来膦酸阿仑膦酸盐(alendronate；/>)，帕米膦酸盐/>替鲁膦酸盐(tiludronate；/>)或利塞膦酸盐(risedronate；/>)；和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗如/>疫苗；哌立福辛(perifosine)，COX-2抑制剂(例如，塞来昔布(celecoxib)或依托考昔(etoricoxib))，蛋白体抑制剂(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib；R11577)；索拉非尼，ABT510；Bcl-2抑制剂如奥利默森钠(oblimersen sodium；/>)；匹杉琼(pixantrone)；法呢基转移酶抑制剂如洛那法尼(lonafarnib；SCH 6636，SARASARTM)；和以上任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两者或两者以上的组合如CHOP，其为环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的组合疗法的缩写；和FOLFOX，其为用与5-FU和亚叶酸组合的奥沙利铂(ELOXATINTM)的治疗方案的缩写。
化学治疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎效应的非类固醇抗炎药。NSAID包括环加氧酶的非选择性抑制剂。NSAID的特定实例包括阿司匹林，丙酸衍生物如布洛芬(ibuprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)和萘普生(naproxen)，乙酸衍生物如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、双氯芬酸(diclofenac)，烯醇酸衍生物如吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)和伊索昔康(isoxicam)，芬那酸衍生物如甲灭酸(mefenamic acid)、甲氯灭酸(meclofenamic acid)、氟灭酸(flufenamic acid)、托灭酸(tolfenamic acid)，和COX-2抑制剂如塞来昔布(celecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)和伐地考昔(valdecoxib)。NSAID可为例如以下的疾患的症状减轻所需要：类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性关节病、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、赖特尔综合征、急性痛风、痛经、转移性骨骼疼痛、头痛和偏头痛、手术后疼痛、由于炎症和组织损伤导致的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。
在某些实施方案中，化学治疗剂尤其包括但不限于多柔比星、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓扑替康、干扰素、铂衍生物、紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇)、长春花生物碱(例如，长春碱)、蒽环类药物(例如，多柔比星)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷)、顺铂、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)、甲氨蝶呤、放线菌素D、多拉司他汀10、秋水仙素、三甲曲沙、氯苯氨啶、环孢素、柔红霉素、替尼泊苷、两性霉素、烷化剂(例如，苯丁酸氮芥)、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝唑和甲磺酸伊马替尼。在其他实施方案中，本文公开的化合物与生物剂如贝伐单抗或帕尼单抗组合施用。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的组合物与选自以下任何一者或多者的抗增殖或化学治疗剂组合施用：阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、阿米福汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、BCGlive、贝伐单抗、氟尿嘧啶、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、二甲睾酮、卡培他滨、喜树碱、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、放线菌素D、阿法达贝泊汀、柔红霉素、地尼白介素、右雷佐生、多烯紫杉醇、多柔比星(中性)、多柔比星盐酸盐、丙酸屈他雄酮、表柔比星、阿法依伯汀、埃罗替尼、雌氮芥、依托泊苷磷酸盐、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟维司群、吉非替尼、吉西他宾、吉妥珠单抗、醋酸性瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、6-MP、美司那、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、诺龙、奈拉滨、诺莫单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、卟吩姆钠、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、沙格司亭、索拉非尼、链佐星、马来酸舒尼替尼、滑石、他莫西芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、硫鸟嘌呤、6-TG、塞替派、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维A酸、ATRA、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞宾、唑来膦酸盐或唑来膦酸。
化学治疗剂还包括用于阿尔茨海默病的治疗剂如多奈哌齐盐酸盐(donepezilhydrochloride)和利凡斯的明(rivastigmine)；用于帕金森病的治疗剂如左旋多巴(L-DOPA)/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗宾罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪和金刚胺(amantadine)；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂如β干扰素(例如，和/>)，乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)和米托蒽醌；用于哮喘的治疗剂如沙丁胺醇(albuterol)和孟鲁司特钠(montelukast sodium)；用于治疗精神分裂症的药剂如赛普乐(zyprexa)、利培酮(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎剂如皮质类固醇、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森病剂；用于治疗心血管疾病的药剂如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂和他汀类药物；用于治疗肝脏疾病的药剂如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；以及用于治疗免疫缺陷病症的药剂如γ球蛋白。
另外，化学治疗剂包括任何本文所述化学治疗剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物，以及其两者或两者以上的组合。
VI.实施例
合成程序
一般程序
式I化合物可使用本文中的合成方法和反应方案，或使用本领域技术人员熟知的其他试剂和常规方法，从市售试剂来制备。例如，本发明化合物可根据方案I和II中的一般反应，使用常规交联化学来制备：
方案I
式(I)化合物
方案II
在方案II中，X为卤素或假卤素如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。
实施例1：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩- 2-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑 啉-6-酮(E1)。
在0℃下，向(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(0.095mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三乙胺(0.57mmol)和丙烯酰氯(0.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌两小时。在真空中去除溶剂以提供残余物，所述残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色固体的39％产率的标题化合物
m/z(ESI,+ve)＝599.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.15(s,1H),6.81(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),6.19(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),5.74(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.66-4.45(m,3H),4.05-3.94(m,2H),3.89-3.81(m,1H),3.32(s,5H),3.28-3.24(m,2H),3.17(s,1H),1.39(s,6H)。
步骤1：(3-氯噻吩-2-基)三异丙基硅烷
在-78℃下，向3-氯噻吩(73.4mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加LDA(73.4mmol)并在-78℃下一小时之后，添加三异丙基氯硅烷。将混合物在室温下搅拌16小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到90％产率的标题化合物。
步骤2：(3-氯-5-碘噻吩-2-基)三异丙基硅烷
在-78℃下，向(3-氯噻吩-2-基)三异丙基硅烷(8.4mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加LDA(10.08mol)。在-78℃下，将反应混合物搅拌2小时。添加碘(10.92mmol)于THF(5mL)中的溶液并且在室温下将反应混合物搅拌16小时。反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和Na2S2O3水溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥并浓缩以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈无色油的91％产率的标题化合物。
步骤3：2-氨基-4-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲 酸甲酯
将2-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.14mol)、(3-氯-5-碘噻吩-2-基)三异丙基硅烷(0.11mol)、Pd(dppf)Cl2(24.5mmol)和K3PO4(0.37mol)于1,4-二噁烷:H2O(300mL:30mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并且将固体过滤。将滤液浓缩以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈黄色固体的63％产率的标题化合物；m/z(ESI,+ve)＝492.1[M+H]+。
步骤4：2-氨基-4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将TBAF(14.7mmol)添加至2-氨基-4-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(4.9mmol)于THF(30mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物三小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下去除挥发物以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈白色固体的97％产率的标题化合物；m/z(ESI,+ve)＝336.0[M+H]+。
步骤5：2-氨基-4-(4-氯噻吩-2-基)-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向2-氨基-4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(27.1mmol)于AcOH(100mL)中的混合物中添加N-碘代琥珀酰胺(44.4mol)。在室温下搅拌反应36小时并且在减压下去除挥发物。将所得残余物再溶解于乙酸乙酯中并依序用饱和Na2S2O3水溶液、水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(己烷中的0-15％乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的35％产率的标题化合物；m/z(ESI,+ve)＝461.9[M+H]+。
步骤6：2-氨基-4-(4-氯噻吩-2-基)-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸
向2-氨基-4-(4-氯噻吩-2-基)-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(23.8mmol)于MeOH:THF(30mL:30mL)中的混合物中添加0.01M NaOH水溶液(0.238mol)并且在室温下搅拌反应30分钟。通过添加6M HCl，将混合物的pH调节至5并且溶液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈黄色固体的96％产率的标题化合物；m/z(ESI,+ve)＝447.9[M+H]+。
步骤7：7-(4-氯噻吩-2-基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将2-氨基-4-(4-氯噻吩-2-基)-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(20.4mmol)和脲(1.67mol)的混合物在200℃下加热2小时。将反应物冷却至90℃并用600mL的甲醇:乙酸乙酯(1:1)稀释。使混合物缓慢冷却至室温并再搅拌3小时。过滤后，在减压下去除挥发物并且粗物质通过反相硅胶色谱法纯化，得到50％产率的呈白色固体的标题化合物；m/z(ESI,+ve)＝472.8[M+H]+。
步骤8：(S)-7-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲 基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向7-(4-氯噻吩-2-基)-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(0.0124mol)、碘化亚铜(470mg,0.0024mol)和碳酸钾(5.14g,00.0372mol)于异丙醇(30ml)和乙二醇(60ml)中的溶液中添加(S)-3-巯基-2-甲氧基丙烷-1-醇(0.0372mol)。在85℃下，将反应混合物搅拌36小时。混合物在减压下浓缩并且粗物质通过反相柱纯化，得到呈白色固体的39％产率的标题化合物；m/z(ESI,+ve)＝467.0[M+H]+。
步骤9：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H- [1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮
向冷却至0℃的三苯基膦(6.4mmol)于THF(10ml)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(6.4mmol)并且将混合物搅拌30分钟。添加(S)-7-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3-羟基-2-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(6.4mmol)并在0℃下搅拌1小时。混合物在减压下浓缩并且残余物通过反相柱色谱法纯化，得到77％产率的呈白色固体的标题化合物；m/z(ESI,+ve)＝449.0[M+H]+。
步骤10：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-甲氧 基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
向(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-甲氧基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮(0.05mmol)于甲苯(1mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.0mmol)和POCl3(1mL)。将反应混合物在120℃下搅拌1.5小时，冷却至室温并浓缩以提供残余物，将所述残余物溶解于二氯乙烷(1mL)中并且添加至(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪(0.35mmol)和N,N二异丙基乙胺(1.0mmol)于二氯乙烷(1mL)中的溶液中。将所述反应混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并且所得固体通过硅胶色谱法纯化，得到51％产率的呈黄色固体的标题化合物；m/z(ESI,+ve)＝545.1[M+H]+。
实施例2：(S)-7-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(4-氯噻吩- 2-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5- 酮(E2)
向(12S)-8-(4-氯-2-噻吩基)-4-[(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-12-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)-10-硫杂-1,3-二氮杂三环[7.3.1.05,13]十三-3,5(13),6,8-四烯-2-酮；2,2,2-三氟乙酸(0.05mmol)于乙腈(2mL)中的0℃溶液中添加二异丙基乙胺(0.46mmol)，随后添加丙烯酰氯(0.14mmol)。将反应物在0℃下搅拌20分钟，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以提供残余物，所述残余物通过HPLC来纯化。标题化合物呈白色固体以36％产率分离。MS(ESI)m/z:599.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.02(s,1H),7.50(s,1H),6.90(宽单峰,1H),6.74(dd,J＝16.7,10.6Hz,1H),6.19(d,J＝16.7,2.0Hz,1H),5.71(d,J＝10.6,2.0Hz,1H),5.25(s,1H),4.69–4.47(m,2H),4.24(d,16Hz,1H),4.15(d,16Hz,1H),3.67-3.62(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.40(m,1H),3.36–3.23(m,5H),3.02(dd,J＝14,3.0Hz,1H),1.47(d,J＝6.9Hz,6H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤1：2-乙酰胺基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯
向2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(161mmol)于AcOH(500mL)中的混合物中添加Ac2O(193mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时，冷却至室温，过滤并用己烷洗涤，以62％产率得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z:353.9[M+H]+。
步骤2：2-乙酰胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向2-乙酰胺基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(99mmol)于DMF(350mL)中的混合物中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(396mmol)、HMPA(396mmol)和CuI(79mmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时，倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法(己烷中的1-5％乙酸乙酯)纯化，以84％产率得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z:296.0[M+H]+。
步骤3：2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将2-乙酰胺基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(68mmol)于HCl/MeOH(200mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并且残余物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)处理。所得混合物用乙酸乙酯萃取三次并且合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。挥发物在减压下蒸发，以定量产率得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z:254.0[M+H]+
步骤4：2-氨基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(110mmol)于乙酸(280mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(143mmol)。在50℃下，将混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次并且合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物用己烷洗涤，以定量产率得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z:379.9[M+H]+
步骤5：2-氨基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸
向2-氨基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(66mmol)于二噁烷(200mL)和水(200mL)中的溶液中添加固体氢氧化钠(132mmol)。在90℃下，将混合物搅拌3小时。完成后，将溶液倒入水中并且将pH调节至4-5。将混合物用乙酸乙酯萃取三次并且合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以95％产率得到呈黄色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z:365.9[M+H]+
步骤6：7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将2-氨基-4-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(14mmol)和脲(274mmol)的混合物在200℃下搅拌5小时，冷却至80℃并用水(100mL)处理。将混合物再额外搅拌一小时，冷却至室温并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法(己烷中的20％乙酸乙酯)纯化，以33％产率得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z:388.8[M-H]-
步骤7：(R)-7-氯-8-((2-羟基-3-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4 (1H,3H)-二酮
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(51.2mmol)于二噁烷(800mL)中的溶液中添加碳酸钾(153.6mmol)、(R)-1-巯基-3-甲氧基丙-2-醇(92.1mmol)、4,5-双(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(10.24mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(5.1mmol)。在55℃下，将混合物搅拌18小时。完成后，过滤掉不溶性物质，将滤液浓缩并且pH用乙酸调节至4，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。挥发物蒸发提供残余物，使所述残余物结晶(二氯甲烷/甲醇＝1/10)，以73％产率得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z:385.0[M+H]+。
步骤8：(S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij] 喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮
在0℃下，向(R)-7-氯-8-((2-羟基-3-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(89.5mmol)和三苯基亚正膦基(134.3mmol)于四氢呋喃(500mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(134.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯萃取三次。浓缩后，使残余物重结晶(二氯甲烷/甲醇＝1/10)，以73％产率得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI):m/z 367.0[M+H]+。
步骤9：(2S,6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二 氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向(S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(27.32mmol)和碳酸钾(273.2mmol)于乙腈(500mL)中的混合物中添加4-甲基苯磺酸酐(40.98mmol)。在混合物在0℃下搅拌30min并在30℃下搅拌4小时，此后添加(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(54.64mmol)并且将所得混合物在0℃下再搅拌2小时。混合物经由硅藻土垫过滤，并且将滤液浓缩。残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的1-3％甲醇)纯化，以定量产率得到呈白色固体的标题化合物。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z 563.5[M+H]+。
步骤10：(2S,6R)-4-((S)-10-(4-氯噻吩-2-基)-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三 氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔 丁酯
将(2S,6R)-4-[(12S)-8-氯-12-(甲氧基甲基)-2-氧代-7-(三氟甲基)-10-硫杂-1,3-二氮杂三环[7.3.1.05,13]十三-3,5(13),6,8-四烯-4-基]-2,6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.07mmol)、RuPhos G4(0.01mmol)、磷酸钾(0.22mmol)和(4-氯-2-噻吩基)硼酸(0.22mmol)溶解于二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中并且将混合物用氮气脱气2分钟。将反应物在80℃下搅拌1小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩以提供残余物，所述残余物通过HPLC纯化，以62％产率得到呈棕褐色固体的标题化合物。
步骤11：(S)-10-(4-氯噻吩-2-基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧 基甲基)-9-(三氟甲基)-2,3-二氢-5H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5-酮
向(2S,6R)-4-[(12S)-8-(4-氯-2-噻吩基)-12-(甲氧基甲基)-2-亚甲基-7-(三氟甲基)-10-硫杂-1,3-二氮杂三环[7.3.1.05,13]十三-3,5(13),6,8-四烯-4-基]-2,6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.05mmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中添加TFA (0.3mL)并且在室温下，将反应搅拌45分钟。在减压下去除挥发物以提供橙色残余物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例3：(S)-7-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲 基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮 (E3)
反应方案1
(R)-1-巯基-3-甲氧基丙-2-醇(2)
在0℃下，向(S)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(50g，568.2mmol)于四氢呋喃(800mL)中的混合物中添加1,1,1,3,3,3-六甲基二硅硫烷(119.4g，681.8mmol)和四丁基氟化铵(四氢呋喃中的1.0M，170.6mL，170.5mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时。完成后，将混合物倒入水(3000mL)中，用乙酸乙酯(3×800mL)萃取。合并的有机相用盐水(800mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯＝3/1的硅胶柱来纯化，得到呈无色油的(R)-1-巯基-3-甲氧基丙-2-醇(70.0g，粗制)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86-3.82(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.41-3.37(m,4H),2.71-2.64(m,1H),1.55-1.50(m,1H)。
(R)-7-氯-8-((2-羟基-3-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4)
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3)(20g，51.2mmol)于二噁烷(800mL)中的溶液中添加碳酸钾(21.2g，153.6mmol)、(R)-1-巯基-3-甲氧基丙-2-醇(11.26g，92.1mmol)、4,5-双(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(5.93g，10.24mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(4.7g，5.1mmol)。将混合物在55℃下在氮气气氛下搅拌18小时。完成后，过滤出不溶物。然后将滤液浓缩，残余物用乙酸来调节至pH＝4并用乙酸乙酯(1000mL)萃取，用盐水(500mL)洗涤。将有机相浓缩并重结晶(二氯甲烷/甲醇＝1/10)。将混合物过滤并且收集滤饼，得到呈白色固体的(R)-7-氯-8-((2-羟基-3-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4)(14g，产率：71％)。MS(ESI)m/z 385.0[M+H]+。
(S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(5)
在0℃下，向(R)-7-氯-8-((2-羟基-3-甲氧基丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(4)(34.4g，89.5mmol)和三苯基亚正膦基(35.2g，134.3mmol)于四氢呋喃(500mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(23.3g，134.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取。浓缩后，将残余物重结晶(二氯甲烷/甲醇＝1/10)，将混合物过滤并且收集滤饼，得到呈白色固体的(S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(24.0g，73％产率)。MS(ESI):m/z 367.0[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)
在0℃下，向(S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5,7(3H,6H)-二酮(10g，27.32mmol)和碳酸钾(37.7g，273.2mmol)于乙腈(500mL)中的混合物中添加4-甲基苯磺酸酐(13.4g，40.98mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min并在30℃下搅拌4小时。完成后，将(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.7g，54.64mmol)添加至反应溶液中。在0℃下，将反应混合物搅拌2小时。完成后，混合物经由硅藻土垫过滤，并且浓缩滤液。残余物通过色谱柱(二氯甲烷/甲醇＝100/1至30/1)来纯化，得到呈灰白色固体的(2S,6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15g，粗制)。MS(ESI)m/z 563.5[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-3-(甲氧基甲基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)
向(2S,6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)(200mg，0.35mmol)于1,4-二噁烷(6mL)和水(1mL)的溶液中的混合物中添加磷酸三钾(780mg，3.5mmol)、(5-甲基噻吩-2-基)硼酸(497mg，3.5mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(41mg，0.52mmol)。将混合物在85℃下在氮气气氛下搅拌4小时。完成后，将混合物浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至30/1)来纯化，得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-3-(甲氧基甲基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)(200mg，粗制)。MS(ESI)m/z 625.5[M+H]+。
(S)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-3-(甲氧基甲基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.32mmol)于二氯甲烷(3ml)中的混合物中添加三氟乙酸(1mL)。在室温下将反应溶液搅拌30分钟。完成后，将混合物浓缩。将残余物再溶解于二氯甲烷中并经Na2SO4干燥。浓缩后，残余物通过柱(二氯甲烷/甲醇＝15:1)来纯化，得到呈黄色固体的(S)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(8)(150mg，产率：89％)。MS(ESI)m/z525.3[M+H]+。
(S)-7-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(实施例3)
在0℃下，向(S)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(100mg，0.19mmol)和三乙胺(28mg，0.28mmol)于二氯甲烷(3ml)中的混合物中添加丙烯酸酐(36mg，0.28mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。完成后，将混合物倒入冰水(1mL)中并用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。浓缩后，残余物通过色谱柱(二氯甲烷/甲醇＝60/1至30/1)来纯化，得到呈白色粉末的(S)-7-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-10-(5-甲基噻吩-2-基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(实施例3)(48mg产率：44％)。MS(ESI)m/z 579.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.82(s,2H),6.62(dd,J＝10.4Hz,J＝16.4Hz,1H),6.40(dd,J＝1.6Hz,J＝16.4Hz,1H),5.77(dd,J＝1.6Hz,J＝10.4Hz,1H),5.42-5.38(m,1H),4.78-4.54(m,2H),4.20-4.15(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.40(s,3H),3.38-3.28(m,3H),2.96(dd,J＝2.8Hz,J＝13.6Hz,1H),2.57(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例4：(S)-7-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(5-氯噻吩- 2-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(E4)
(2S,6R)-4-((S)-10-(5-氯噻吩-2-基)-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)
向(2S,6R)-4-((S)-10-氯-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.71mmol)于1,4-二噁烷(15mL)和水(2mL)的溶液中的混合物中添加磷酸三钾(1.5g，7.1mmol)、(5-氯噻吩-2-基)硼酸(497mg，3.5mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(83mg，0.1mmol)。将混合物在85℃下在氮气气氛下搅拌4小时。完成后，将混合物浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1至30/1)来纯化，得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-10-(5-氯噻吩-2-基)-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)(450mg，粗制)。MS(ESI)m/z 645.5[M+H]+。
(S)-10-(5-氯噻吩-2-基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(3)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-10-(5-氯噻吩-2-基)-3-(甲氧基甲基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-7-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)(450mg，0.69mmol)于二氯甲烷(3ml)中的混合物中添加三氟乙酸(1mL)。在室温下将反应溶液搅拌30分钟。完成后，将混合物浓缩，残余物通过柱(二氯甲烷/甲醇＝15:1)纯化，得到呈黄色固体的(S)-10-(5-氯噻吩-2-基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(3)(350mg，粗制)。MS(ESI)m/z 544.9[M+H]+。
(S)-7-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(5-氯噻吩-2-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(4)
在0℃下，向(S)-10-(5-氯噻吩-2-基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(350mg，0.64mmol)和三乙胺(97mg，0.96mmol)于二氯甲烷(3ml)中的混合物中添加丙烯酸酐(121mg，0.96mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。完成后，将混合物倒入冰水(1mL)中并用乙酸乙酯(3x 5mL)萃取。有机层经由Na2So4干燥并浓缩。残余物通过色谱柱(二氯甲烷/甲醇＝60/1至30/1)来纯化，得到呈黄色粉末的(S)-10-(5-氯噻吩-2-基)-7-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9-(三氟甲基)-2H-[1,4]噻嗪并[2,3,4-ij]喹唑啉-5(3H)-酮(4)(88mg产率：24％)。MS(ESI)m/z 599.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),6.98(d,J＝4.0Hz,1H),6.81(d,J＝3.2Hz,1H),6.61(dd,J＝10.8Hz,J＝16.8Hz,1H),6.40(dd,J＝2.0Hz,J＝16.8Hz,1H),5.77(dd,J＝2.0Hz,J＝10.4Hz,1H),5.46-5.41(m,1H),4.82-4.48(m,2H),4.17(t,J＝13.6Hz,2H),3.70-3.62(m,2H),3.40-3.28(m,6H),2.96(dd,J＝2.8Hz,J＝13.2Hz,1H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例23：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩- 2-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3, 4-ij]喹唑啉-6-酮
步骤1：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代- 3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij] 喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.32mmol)、(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)硼酸(1.28mmol)、磷酸钾(0.96mmol)和Ruphos Pd G4(0.03mmol)于二噁烷(5mL)和水(0.1mL)中的混合物用氮气脱气和吹扫三次。在80℃下，将混合物搅拌30分钟并且在减压下去除挥发物以提供残余物，所述残余物通过制备TLC(己烷中的65％乙酸乙酯)来纯化。标题化合物以63％产率以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z:865.3[M+1]+。
步骤2：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10- (三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲 基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.20mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵于THF(0.3mL)中的1M溶液。在室温下搅拌混合物30分钟，在减压下去除挥发物并且所得残余物通过制备TLC(己烷中的60％乙酸乙酯)来纯化，以72％产率得到呈无色半固体的标题化合物。MS(ESI)m/z:709.2[M+1]+
步骤3：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶- 2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6- 酮
将三氟乙酸(2mL)添加至(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.14mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液。30分钟后，在减压下去除挥发物，以99％产率得到呈黄色油的标题化合物。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z:609.2[M+1]+。
步骤4：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2- 基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4- ij]喹唑啉-6-酮
将三乙胺(0.43mmol)和丙-2-烯酰氯(0.21mmol)添加至(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(0.14mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液。30分钟后，在减压下去除挥发物以提供残余物，所述残余物通过制备TLC(己烷中的100％乙酸乙酯)来纯化。标题化合物以67％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z:663.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.8Hz,2H),8.06(s,1H),7.34(s,1H),7.00(t,J＝4.8Hz,1H),6.92(s,1H),6.63(dd,J＝10.4,16.4Hz,1H),6.47-6.37(m,1H),5.84-5.69(m,2H),4.95-4.53(m,4H),4.21(d,J＝13.2Hz,2H),3.60(dd,J＝2.8,13.6Hz,1H),3.45-3.32(m,2H),3.19-3.06(m,1H),1.64-1.60(m,3H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)
实施例24：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩- 2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂 环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
反应方案
(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2)
在0℃下，向(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(30g，68.18mmol)，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(9.74g，81.85mmol)和三苯基膦(53.6g，204.6mmol)于四氢呋喃(340mL)中的混合物中添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(35.6g，204.6mmol)。在室温下在氮气气氛下将混合物搅拌12小时。完成后，混合物用水(300mL)淬灭并用二氯甲烷(100mLx3)萃取。有机相在减压下浓缩。残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯＝10/1的硅胶柱来纯化，得到呈无色油的(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2)(23.36g，63％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51-8.49(m,1H),8.02-8.00(m,2H),7.43-7.32(m,6H),7.24-6.99(m,15H),4.36-4.26(m,3H),3.79-3.64(m,2H),3.20-3.15(m,1H),2.72-2.68(m,1H)。
(S)-3-(苄氧基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙烷-1-硫醇(3)
在0℃下在氮气气氛下，向(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2)(23.36g，43.18mmol)于二氯甲烷(90mL)和2,2,2-三氟乙酸(30mL)中的混合物中添加三乙基硅烷(15g，129.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min。完成后，将混合物在减压下浓缩并用NH3.MeOH来调节至PH＝8。然后将混合物用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。浓缩后，残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯＝10/1的硅胶柱来纯化，得到呈黄色油的(S)-3-(苄氧基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙烷-1-硫醇(3)(11g，85％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.56-8.64(m,1H),8.08-8.05(m,2H),7.29-7.12(m,6H),5.39-5.35(m,1H),4.53-4.45(m,2H),4.01-3.93(m,2H),3.35-3.13(m,2H),1.27-1.22(m,1H)。
(S)-8-((3-(苄氧基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(4)
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(3)(8g，20.51mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加碳酸钾(8.5g，61.59mmol)、(S)-3-(苄氧基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙烷-1-硫醇(11g，36.79mmol)、4,5-双(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(1.78g，3.08mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.87g，2.04mmol)。将混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌18小时。完成后，将混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50/1)来纯化，得到呈红色油的(S)-8-((3-(苄氧基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(4)(15g，粗制)。MS(ESI):m/z563[M-H]-。
(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(5)
(S)-8-((3-(苄氧基)-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(4)(15g，26.69mmol)于三氟乙酸(120mL)中的溶液。在80℃下，将混合物搅拌18小时。完成后，在0℃下将混合物浓缩并调节至PH＝7～8。浓缩后，残余物通过具有二氯甲烷/甲醇＝40/1的硅胶柱来纯化，得到呈黄色固体的(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(5)(7.67g，对于两个步骤而言，26％产率)。MS(ESI):m/z 472[M-H]-。
(S)-11-氯-8-羟基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(6)
在0℃下，向(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(5)(7.57g，16.07mmol)和三苯基膦(12.6g，48.09mmol)于四氢呋喃(300mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(8.4g，48.28mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min。完成后，将混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。浓缩后，残余物通过具有30-95％乙腈水溶液的C18来纯化，得到呈白色固体的(S)-11-氯-8-羟基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(6)(6g，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.12(s,1H),8.61-8.60(m,1H),8.32-8.23(m,2H),8.09(s,1H),7.32-7.29(m,1H),5,69-5,63(m,1H),5.14-4.22(m,3H),3.59(s,1H)。
(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)
向(S)-11-氯-8-羟基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(6)(3g，6.62mmol)和碳酸钾(9.2g，66.7mmol)于乙腈(120mL)和二氯甲烷(80mL)中的混合物中添加4-甲苯磺酸2,4,6-三异丙基苯酯(4g，13.2mmol)。在35℃下，将混合物搅拌5小时。完成后，将(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.2g，10.3mmol)添加至反应溶液中。在35℃下将反应混合物搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(200mL)中并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。浓缩后，残余物通过具有20-95％乙腈水溶液的C18柱来纯化，得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)(3.92g，91％产率)。MS(ESI)m/z 650[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)
向(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7)(400mg，0.615mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加磷酸三钾(491mg，1.85mmol)、(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)硼酸(586mg，1.84mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(49mg，0.062mmol)。将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2小时。完成后，将混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝60/1)来纯化，得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)(200mg，37％产率)。MS(ESI)m/z 888.2[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)(200mg，0.23mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物中添加四丁基氟化铵(0.35mL，四氢呋喃中的1.0M溶液)。在0℃下将反应溶液搅拌1小时。完成后，将混合物浓缩并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机相浓缩并且残余物通过具有20％-95％乙腈水溶液的C18柱来纯化，得到呈淡黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)(130mg，77％产率)。MS(ESI)m/z 732.2[M+H]+。
(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(10)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)(130mg，0.178mmol)于二氯甲烷(5ml)中的混合物中添加三氟乙酸(2mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。完成后，在0℃下将混合物浓缩并调节至pH＝7～8。浓缩后，残余物通过具有二氯甲烷/甲醇＝30/1的硅胶柱来纯化，得到呈黄色油的(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(10)(92mg，82％产率)。MS(ESI)m/z 632.2[M+H]+。
(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(11)
在0℃下，向(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(10)(92mg，0.146mmol)和三乙胺(29mg，0.292mmol)于二氯甲烷(2ml)中的混合物中添加丙烯酸酐(27mg，0.219mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。完成后，将混合物倒入冰水(30mL)中并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。浓缩并且残余物通过制备型高效液相色谱法(20％至95％乙腈水溶液)来纯化，得到呈白色固体的(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(11)(28mg，28％产率)。MS(ESI)m/z 686.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.10-8.04(m,3H),7.34(s,1H),7.18-7.15(dd,J＝8.0Hz,4.4Hz,1H),7.02-6.88(m,1H),6.67-6.60(m,1H),6.42(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,2H),5.54-5.28(m,1H),5.10(d,J＝13.6Hz,1H),4.80-4.44(m,2H),4.17(d,J＝13.2Hz,2H),3.91-3.57(m,1H),3.40-3.33(m,3H),1.59-1.58(m,6H)。
实施例25：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
反应方案
(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(2)
向(S)-2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷(25g，152.4mmol)和氟化钾(17.7g，304.8mmol)于甲醇(250mL)中的混合物中添加三苯甲硫醇(42g，152.4mmol)。在室温下将混合物搅拌18小时。完成后，将混合物在减压下浓缩并通过具有石油醚/乙酸乙酯＝5/1的硅胶柱来纯化，得到呈无色油的(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(2)(60g，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.38(m,6H),7.35-7.18(m,14H),4.46(s,2H),3.58-3.48(m,1H),3.37-3.26(m,2H),2.45-2.35(m,2H)。
(S)-2-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(3)
在0℃下在氮气气氛下，向[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(5.5g，41mmol)和三苯基膦(13.4g，51mmol)于四氢呋喃(400mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(8.8g，51mmol)。在室温下搅拌混合物10min，然后添加(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(2)(15g，34mmol)。将混合物搅拌2小时。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。浓缩后，残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯＝50/1的硅胶柱来纯化，得到呈白色固体的粗(S)-2-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(3)(16.5g，粗制)。MS(ESI):m/z 558.2[M+H]+。
(S)-2-(1-(苄氧基)-3-巯基丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(4)
向(S)-2-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(3)(165g，30mmol)和三乙基硅烷(17.4g，150mmol)于二氯甲烷(300mL)中的混合物中添加三氟乙酸(30mL)。在室温下将混合物搅拌2小时。完成后，在0℃下将混合物浓缩并调节pH＝7～8。浓缩后，残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯＝2/1的硅胶柱来纯化，得到(S)-2-(1-(苄氧基)-3-巯基丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(4)(7.9g，85％产率)MS(ESI):m/z 316.1[M+H]+。
(S)-2-(1-(苄氧基)-3-((7-氯-2,4-二羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(5)
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(4.5g，11mmol)于1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加碳酸钾(4.6g，33mmol)、(S)-2-(1-(苄氧基)-3-巯基丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(4)(55g，17mmol)、4,5-双(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(1.2g，1.03mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.92g，1.0mmol)。将混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌18小时。完成后，将混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到呈淡黄色固体的(S)-2-(1-(苄氧基)-3-((7-氯-2,4-二羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(5)(6.2g，93％产率)MS(ESI):m/z 578.1[M+H]+。
(S)-2-(1-((7-氯-2,4-二羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)-3-羟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(6)
(S)-2-(1-(苄氧基)-3-((7-氯-2,4-二羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(5)(6.2g,10mmol)于三氟乙酸(50mL)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌18小时。完成后，在0℃下将混合物浓缩并调节pH＝7～8。浓缩后，残余物通过具有二氯甲烷/甲醇＝10/1的硅胶柱来纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-(1-((7-氯-2,4-二羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)-3-羟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(6)(3.6g，69％产率)。MS(ESI):m/z 488.1[M+H]+。
(S)-11-氯-8-羟基-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(7)
在0℃在氮气气氛下，向(S)-2-(1-((7-氯-2,4-二羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)-3-羟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮(6)(3.5g，7.1mmol)和三苯基膦(7.5g，28.6mmol)于四氢呋喃(130mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(4.9g，28.6mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时。完成后，将混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。浓缩并且残余物通过具有30-95％乙腈水溶液的C18来纯化，得到呈黄色固体的(S)-11-氯-3-(4-氟苯氧基)-8-羟基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(7)(2.6g，78％产率)。MS(ESI):m/z 470。[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)
向((S)-11-氯-3-(4-氟苯氧基)-8-羟基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(7)(2.4g，5.1mmol)和碳酸钾(7.0g，51mmol)于乙腈(100mL)中的混合物中添加4-甲基苯磺酸酐(4.9g，15.3mmol)。在35℃下，将混合物搅拌8小时。完成后，将(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.8g,17.8mmol)添加至反应溶液。所述反应混合物在35℃下搅拌过夜。完成后，将混合物倒入冰水(200mL)中并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。浓缩并且残余物通过具有20-95％乙腈水溶液的C18柱来纯化，得到呈淡黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)(2.3g，72％产率)。MS(ESI)m/z 666.2[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)
向(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)(350mg，0.53mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加磷酸三钾(337mg，1.59mmol)、(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)硼酸(507mg，1.59mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(41mg，0.053mmol)。将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌1小时。完成后，将混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝60/1)纯化，得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)(250mg，粗制)。MS(ESI)m/z 904.1[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)(250mg，0.28mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物中添加四丁基氟化铵(0.34mL，四氢呋喃中的1.0M溶液)。在0℃下将反应溶液搅拌1小时。完成后，将混合物浓缩并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。浓缩并且残余物通过具有20％-95％乙腈水溶液的C18柱来纯化，得到呈淡黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10)(150mg，对于两个步骤而言，38％产率)。MS(ESI)m/z 748.2[M+H]+。
(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(11)
在25℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10)(150mg，0.20mmol)于二氯甲烷(6mL)中的混合物中添加三氟乙酸(2mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，在0℃下将混合物浓缩并用甲醇中的氨将PH调节至8。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30/1)来纯化，得到呈黄色固体的(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(11)(80mg，62％产率)。MS(ESI)m/z 648.2[M+H]+。
(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(12)
在0℃下，向(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(11)(80mg，0.12mmol)于二氯甲烷(6mL)中的混合物中添加三乙胺(24mg，0.24mmol)和丙烯酸酐(23mg，0.18mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。完成后，在25℃下向混合物中添加甲醇并浓缩。混合物通过制备型高效液相色谱法(20％至95％乙腈水溶液)来纯化，得到呈淡黄色粉末的(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(3-氧代-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2(3H)-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(12)(24mg，0.034mmol，28％产率)。MS(ESI)m/z 702.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.75(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.10-7.00(m,2H),6.96-6.95(m,1H),6.65-6.59(m,1H),6.49(t,J＝7.2Hz,1H),6.41(dd,J＝16.8Hz,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),5.35-5.27(m,1H),5.25-5.08(m,1H),5.02-4.90(m,1H),4.90-4.50(m,2H),4.15(d,J＝13.2Hz,2H),3.85-3.00(m,4H),1.60-1.40(m,6H)。
实施例26：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
反应方案
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(3-氯噻吩-2-基)三异丙基硅烷(2)
在-78℃在氮气气氛下，将二异丙基氨基锂(221.37mL，442.74mmol，四氢呋喃/正庚烷中的2.0M溶液)缓慢添加至3-氯噻吩(50g，421.66mmol)于四氢呋喃(1.05L)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后添加三异丙基甲硅烷基氯化物(85.36g，442.74mmol)。使混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。完成后，缓慢添加饱和氯化铵水溶液(800mL)并用乙酸乙酯(1L x 3)萃取。浓缩后，残余物通过硅胶柱(具有石油醚/乙酸乙酯＝500/1)来纯化，得到呈无色油的(3-氯噻吩-2-基)三异丙基硅烷(2)(57g，49％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.04(d,J＝4.8Hz,1H),1.57-1.51(m,3H),1.12(d,J＝8.0Hz,18H)。
(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)硼酸(3)
在-78℃在氮气气氛下，将二异丙基氨基锂(10.91mL，21.83mmol，四氢呋喃/正庚烷中的2.0M溶液)缓慢添加至(3-氯噻吩-2-基)三异丙基硅烷(2)(5g，18.19mmol)于四氢呋喃(90mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后添加硼酸二甲酯(2.27g，21.83mmol)。使混合物缓慢升温至室温并搅拌1小时。完成后，缓慢添加饱和氯化铵水溶液(10mL)。浓缩后，残余物通过硅胶柱(具有二氯甲烷/甲醇＝50/1)来纯化，得到呈淡黄色油的(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)硼酸(3)(3.5g，60％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),1.59-1.52(m,3H),1.13(d,J＝8.0Hz,18H)。
(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(5)
向(S)-2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷(25g，152.4mmol)和氟化钾(17.7g，304.8mmol)于甲醇(250mL)中的混合物中添加三苯甲硫醇(42g，152.4mmol)。在室温下将混合物搅拌18小时。完成后，将混合物在减压下浓缩并通过具有石油醚/乙酸乙酯＝5/1的硅胶柱来纯化，得到呈无色油的(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(5)(60g，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.38(m,6H),7.35-7.18(m,14H),4.46(s,2H),3.58-3.48(m,1H),3.37-3.26(m,2H),2.45-2.35(m,2H)。
(S)-2-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(6)
在0℃在氮气气氛下，向异吲哚啉-1,3-二酮(6.0g，40.9mmol)和三苯基膦(13.3g，51.1mmol)于四氢呋喃(400mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(8.9g，51.1mmol)。在室温下搅拌混合物10min，然后添加(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(5)(15g，34.1mmol)。将混合物搅拌2小时。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。浓缩后，残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯＝50/1的硅胶柱来纯化，得到呈无色油的粗(S)-2-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(6)(19.0g，粗制)。MS(ESI)m/z570.2[M+H]+。
(S)-2-(1-(苄氧基)-3-巯基丙烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(7)
在0℃下，向(S)-2-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(6)(18.0g，31.66mmol)于乙酸(250mL)中的溶液中添加锌(30.8g，474mmol)。将混合物在100℃搅拌4小时。完成后，在0℃下将混合物浓缩并调节pH＝7～8并用二氯乙烷萃取。浓缩后，残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯＝3/1的硅胶柱来纯化，得到呈黄色油的(S)-2-(1-(苄氧基)-3-巯基丙烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(7)(3.7g，37％产率)。MS(ESI)m/z 314.1[M+H]+。
(S)-2-(1-(苄氧基)-3-((7-氯-2,4-二羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(8)
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(4.6g，12mmol)于1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加碳酸钾(11.8g，36mmol)、(S)-2-(1-(苄氧基)-3-巯基丙烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(7)(4.7g，15mmol)、4,5-双(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(1.4g，1.6mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.1g，1.2mmol)。将混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌18小时。完成后，将混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1)来纯化，得到呈淡黄色固体的(S)-2-(1-(苄氧基)-3-((7-氯-2,4-二羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(8)(4.6g，66％产率)。MS(ESI)m/z 576.1[M+H]+。
(S)-2-(1-((7-氯-2,4-二羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)-3-羟丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(9)
(S)-2-(1-(苄氧基)-3-((7-氯-2,4-二羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(8)(4.5g，7.8mmol)于三氟乙酸(100mL)中的溶液。在80℃下搅拌混合物18小时。完成后，在0℃下将混合物浓缩并调节pH＝7～8。浓缩后，残余物通过具有二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/2的硅胶柱来纯化，得到呈黄色固体的(S)-2-(1-((7-氯-2,4-二羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)-3-羟丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(9)(2.8g，75％产率)。MS(ESI):m/z 486.1[M+H]+。
(S)-11-氯-8-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(10)
在0℃在氮气气氛下，向(S)-2-(1-((7-氯-2,4-二羟基-6-(三氟甲基)喹唑啉-8-基)硫基)-3-羟丙-2-基)异吲哚啉-1-酮(9)(2.6g，5.3mmol)和三苯基膦(5.6g，21.4mmol)于四氢呋喃(100mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(3.7g，21.4mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时。完成后，将混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。浓缩并且残余物通过具有30-95％乙腈水溶液的C18来纯化，得到呈黄色固体的(S)-11-氯-8-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(10)(2.0g，83％产率)。MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11)
向(S)-11-氯-8-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(10)(500mg，1.06mmol)和DIEA(690.38mg，5.34mmol)于甲苯(20mL)中的混合物中添加磷酰基三氯化物(1.31g，8.547mmol)。在120℃下，将混合物搅拌4小时。完成后，将混合物浓缩并且将残余物添加至溶液。在35℃下将反应混合物搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。浓缩并且残余物通过具有20-95％乙腈水溶液的C18柱来纯化，得到呈淡黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11)(532mg，75％产率)。MS(ESI)m/z 664.1[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12)
向(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11)(350mg，0.53mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加磷酸三钾(337mg，1.59mmol)、(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)硼酸(507mg，1.59mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(41mg，0.053mmol)。将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌1小时。完成后，将混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝60/1)来纯化，得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12)(190mg，40％产率)。MS(ESI)m/z 902.1[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12)(190mg，0.21mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物中添加四丁基氟化铵(0.23mL，四氢呋喃中的1.0M溶液)。在0℃下将反应溶液搅拌1小时。完成后，将混合物浓缩并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。浓缩并且残余物通过具有20％-95％乙腈水溶液的C18柱来纯化，得到呈淡黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13)(110mg，70％产率)。MS(ESI)m/z 746.2[M+H]+。
(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(14)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13)(110mg，0.15mmol)于二氯甲烷(6mL)中的混合物中添加三氟乙酸(2mL)。在室温下将反应溶液搅拌1小时。完成后，将混合物浓缩并且残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)来纯化，得到呈淡黄色固体的(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(14)(62mg，64％产率)。MS(ESI)m/z 646.2[M+H]+。
(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(15)
在0℃下，向(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(14)(62mg，0.096mmol)和三乙胺(19mg，0.192mmol)于二氯甲烷(3ml)中的混合物中添加丙烯酸酐(18mg，0.144mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。完成后，将混合物倒入冰水(10mL)中并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。浓缩并且残余物通过制备型高效液相色谱法(20％至95％乙腈水溶液)来纯化，得到呈白色固体的(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮(15)(20mg，30％产率)。MS(ESI)m/z 700.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(s,1H),7.00-6.93(m,1H),6.66-6.60(m,1H),6.44-6.40(m,1H),5.79(dd,J＝10.4Hz,2.0Hz,1H),5.20-4.15(m,10H),3.43-3.37(m,3H),1.57-1.56(m,6H)。
实施例27：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-苯并[d] 咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3, 4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮
反应方案
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(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(2)
向(S)-2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷(25g，152.4mmol)和氟化钾(17.7g，304.8mmol)于甲醇(250mL)中的混合物中添加三苯甲硫醇(42g，152.4mmol)。在室温下将混合物搅拌18小时。完成后，将混合物在减压下浓缩并通过具有石油醚/乙酸乙酯＝5/1的硅胶柱来纯化，得到呈无色油的(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(2)(60g，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.38(m,6H),7.35-7.18(m,14H),4.46(s,2H),3.58-3.48(m,1H),3.37-3.26(m,2H),2.45-2.35(m,2H)。
(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(3)
在0℃在氮气气氛下，向1H-苯并[d]咪唑(8.45g，71.59mmol)和三苯基膦(25.0g，95.46mmol)于四氢呋喃(470mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(16.6g，95.46mmol)。在室温下搅拌混合物10min，然后添加(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(2)(21g,47.73mmol)。将混合物搅拌2小时。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。浓缩后，残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯＝30/1的硅胶柱来纯化，得到呈黄色油的(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(3)(12.4g，48％产率)。MS(ESI)m/z541.0[M+H]+。
(S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(苄氧基)丙烷-1-硫醇(4)
向(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(3)(12.47g，23.1mmol)和三乙基硅烷(6.7g，57.7mmol)于二氯甲烷(230mL)中的混合物中添加三氟乙酸(26.3g，231mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时。完成后，在0℃下将混合物浓缩并调节pH＝7～8。浓缩后，残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯＝10/1的硅胶柱来纯化，得到呈黄色油的(S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(苄氧基)丙烷-1-硫醇(4)(3.95g，57％产率)。MS(ESI)m/z 299.2[M+H]+。
(S)-8-((2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(苄氧基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(5)
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(2.87g，7.36mmol)于1,4-二噁烷(73mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.0g，22.08mmol)、(S)-2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(苄氧基)丙烷-1-硫醇(4)(3.95g，13.26mmol)、4,5-双(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(639mg，1.10mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(674mg，0.736mmol)。将混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌18小时。完成后，将混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1)来纯化，得到呈淡黄色固体的(S)-8-((2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(苄氧基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(5)(3.8g，93％产率)。MS(ESI)m/z 561[M+H]+。
(S)-8-((2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-羟基丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(6)
(S)-8-((2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(苄氧基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(5)(3.8g，6.78mmol)于三氟乙酸(55mL)中的溶液。在80℃下，将混合物搅拌18小时。完成后，在0℃下将混合物浓缩并调节pH＝7～8。浓缩后，残余物通过具有二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/2的硅胶柱来纯化，得到呈黄色固体的(S)-8-((2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-羟基丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(6)(2.5g，78％产率)。MS(ESI):m/z 471.0[M+H]+。
(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-氯-8-羟基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(7)
在0℃下，向(S)-8-((2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-羟基丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(6)(2.56g，5.45mmol)和三苯基膦(5.7g，21.78mmol)于四氢呋喃(750mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(3.79g，21.78mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min。完成后，将混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。浓缩并且残余物通过具有30-95％乙腈水溶液的C18来纯化，得到呈黄色固体的(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-氯-8-羟基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(7)(840mg，34％产率)。MS(ESI)m/z 451.3[M-H]-。
(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-氯-6-氧代-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)
向(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-氯-8-羟基-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(7)(680mg，1.5mmol)和碳酸钾(2.07g，15.0mmol)于乙腈(50mL)中的混合物中添加2,4,6-三异丙基苯磺酰基氯化物(908mg，3.0mmol)。在35℃下，将混合物搅拌4小时。完成后，将(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(802mg,3.75mmol)添加至反应溶液。在35℃下将反应混合物搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(200mL)中并用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。浓缩并且残余物通过具有20-95％乙腈水溶液的C18柱来纯化，得到呈淡黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-氯-6-氧代-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)(486mg，50％产率)。MS(ESI)m/z 649.2[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)
向(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-氯-6-氧代-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8)(350mg，0.54mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加磷酸三钾(343mg，1.62mmol)、(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)硼酸(515mg，1.62mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(42mg，0.054mmol)。将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌1小时。完成后，将混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝60/1)来纯化，得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)(197mg，41％产率)。MS(ESI)m/z 888[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)(197mg，0.22mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物中添加四丁基氟化铵(0.24mL)。在0℃下将反应溶液搅拌1小时。完成后，将混合物浓缩并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。浓缩并且残余物通过具有20％-95％乙腈水溶液的C18柱来纯化，得到呈淡黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10)(81mg，50％产率)。MS(ESI)m/z731.2[M+H]+。
(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(11)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10)(81mg，0.11mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中添加三氟乙酸(1mL)。在室温下将反应溶液搅拌1小时。完成后，混合物浓缩并且残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)来纯化，得到呈淡黄色固体的(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(11)(60mg，粗制)。MS(ESI)m/z631.2[M+H]+。
(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(12)
在0℃下，向(S)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(11)(60mg，粗制)和三乙胺(56mg，0.55mmol)于二氯甲烷(5ml)中的混合物中添加丙烯酸酐(42mg，0.33mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。完成后，将混合物倒入冰水(30mL)中并用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。浓缩并且残余物通过制备型高效液相色谱法(20％至95％乙腈水溶液)来纯化，得到呈白色固体的(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(12)(2.5mg，3％产率)。MS(ESI)m/z 685.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.13(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.40-7.32(m,4H),6.66-6.59(m,1H),6.43(dd,J＝16.4Hz,1.6Hz,1H),5.81(dd,J＝10.8Hz,1.6Hz,1H),5.39-5.32(m,4H),5.12-4.95(m,3H),4.76-4.61(m,2H),4.24-4.17(m,2H),2.01-2.00(m,6H)。
实施例28：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩- 2-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3, 4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮
反应方案
(S)-(2-叠氮基-3-(苄氧基)丙基)(三苯甲基)硫烷(2)
在0℃在氮气气氛下，向(R)-1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(1)(20g，45.45mmol)和三苯基膦(30g，113.6mmol)于四氢呋喃(400mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(30mL，113.6mmol)。在室温下搅拌混合物10min，然后添加DPPA(11mL，47.73mmol)。将混合物搅拌2小时。完成后，将混合物倒入冰水(300mL)中并用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。浓缩后，残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯＝20/1的硅胶柱来纯化，得到呈黄色油的粗(S)-(3-(苄氧基)-2-(4-氟苯氧基)丙基)(三苯甲基)硫烷(2)(16.5g，粗制)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.19(m,20H),4.52-4.49(m,1H),4.45(s,2H),3.39-3.35(m,2H),2.41-2.36(m,2H)。
(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-5-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑(3)
向(S)-(2-叠氮基-3-(苄氧基)丙基)(三苯甲基)硫烷(2)(16.5g，35.48mmol)于甲苯(70mL)中的溶液中添加乙炔基三甲基硅烷(13mL，88.71mmol)。在100℃下，将混合物搅拌16小时。完成后，将混合物浓缩并且通过硅胶柱与石油醚/乙酸乙酯＝15/1来纯化，得到呈无色油的产物(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-5-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑(3)(14.1g，对于两个步骤而言，55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.19(m,20H),7.12-7.09(m,1H),4.43(s,2H),4.13-4.09(m,1H),3.70-3.59(m,2H),2.87-2.83(m,2H),1.26(s,9H)。
(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑(4)
向(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-5-(三甲基甲硅烷基)-1H-1,2,3-三唑(3)(14.1g 24.87mmol)于四氢呋喃(70mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(9.2g，35mmol)。在40℃下，将混合物搅拌2小时。完成后，将混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。浓缩后，残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯＝10/1的硅胶柱来纯化，得到(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑(4)(12g，98％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.40-7.19(m,20H),7.13-7.11(m,1H),4.35(s,2H),4.15-4.01(m,1H),3.75-3.57(m,2H),2.87-2.84(m,2H)。
(S)-3-(苄氧基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-1-硫醇(5)
向(S)-1-(1-(苄氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1H-1,2,3-三唑(4)(12g，24.87mmol)和三乙基硅烷(2.9g，24.87mmol)于二氯甲烷(40mL)中的混合物中添加三氟乙酸(40mL)。在室温下将混合物搅拌2小时。完成后，在0℃下将混合物浓缩并调节pH＝7～8。浓缩后，残余物通过具有石油醚/乙酸乙酯＝5/1的硅胶柱来纯化，得到呈黄色油的(S)-3-(苄氧基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-1-硫醇(5)(5g，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.71(m,2H),7.38-7.28(m,4H),7.25-7.23(m,1H),4.82-4.80(m,1H),4.55-4.47(m,2H),3.99-3.86(m,2H),3.17-3.09(m,2H),2.05(s,1H)。
(S)-8-((3-(苄氧基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(6)
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(5.3g，13.39mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.5g，40.17mmol)、(S)-3-(苄氧基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-1-硫醇(5)(5g，20.08mmol)、4,5-双(二苯基-膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(1.17g，2.01mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.23g，1.34mmol)。将混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌18小时。完成后，将混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1)来纯化，得到呈淡黄色固体的(S)-8-((3-(苄氧基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(6)(6.8g，97％产率)。MS(ESI)m/z512.0[M+H]+。
(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(7)
(S)-8-((3-(苄氧基)-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(6)(6.8g，13.70mmol)于三氟乙酸(12mL)中的溶液。在80℃下，将混合物搅拌18小时。完成后，在0℃下将混合物浓缩并调节pH＝7～8。浓缩后，残余物通过具有二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/2的硅胶柱来纯化，得到呈黄色固体的(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(7)(6.0g，粗制)。MS(ESI):m/z 422.1[M+H]+。
(S)-11-氯-8-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(8)
在0℃下，向(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4-二醇(7)(6.0g，13.54mmol)和三苯基膦(11.0g，40.62mmol)于四氢呋喃(400mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(11mL，40.62mmol)。将混合物在0℃下搅拌45min。完成后，将混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将有机相浓缩并且残余物通过具有30-95％乙腈水溶液的C18来纯化，得到呈黄色固体的(S)-11-氯-8-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(8)(4.2g，对于两个步骤而言，76％产率)。MS(ESI)m/z 402.0[M-H]+。
(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)
向(S)-11-氯-8-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(8)(2.4g，5.96mmol)和碳酸钾(8.23g，59.6mmol)于乙腈(50mL)中的混合物中添加2,4,6-三(丙-2-基)苯磺酰基氯化物(7.22g，23.82mmol)。在35℃下，将混合物搅拌4小时。完成后，将(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.1g,23.82mmol)添加至反应溶液。在35℃下将反应混合物搅拌1小时。完成后，将混合物倒入冰水(200mL)中并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。浓缩并且残余物通过具有20-95％乙腈水溶液的C18柱来纯化，得到呈淡黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)(1.5g，43％产率)。MS(ESI)m/z 600.3[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10)
向(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)(200mg，0.33mmol)于1,4-二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加磷酸三钾(270mg，1.0mmol)、(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)硼酸(430mg，1.34mmol)和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(40mg，0.05mmol)。将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌1小时。完成后，将混合物在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10)(175mg，63％产率)。MS(ESI)m/z 838.0[M+H]+。
(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11)
向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10)(150mg，0.2mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(130mg，0.5mmol)。在40℃下，将混合物搅拌2小时。完成后，将混合物倒入冰水(5mL)中并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。浓缩后，残余物通过具有二氯甲烷/甲醇＝80/1的硅胶柱来纯化，得到呈黄色固体的(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11)(150mg，粗制)。MS(ESI)m/z 682.2[M+H]+。
(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(12)
在0℃下，向(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-2,3,4,6-四氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11)(150mg，粗制)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中添加三氟乙酸(1mL)。在室温下将反应溶液搅拌1小时。完成后，将混合物浓缩并且残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)来纯化，得到呈淡黄色固体的(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(12)(80mg，对于两个步骤而言，69％产率)。MS(ESI)m/z 582.3[M+H]+。
(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(13)
在0℃下，向(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(12)(80mg，0.138mmol)和三乙胺(28mg，0.275mmol)于二氯甲烷(2ml)中的混合物中添加丙烯酸酐(26mg，0.207mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。完成后，将混合物倒入冰水(10mL)中并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。浓缩并且残余物通过制备型高效液相色谱法(20％至95％乙腈水溶液)来纯化，得到呈白色固体的(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6(2H)-酮(13)(12mg，14％产率)。MS(ESI)m/z636.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.87-7.77(m,2H),7.36(s,1H),6.98(s,1H),6.67-6.59(m,1H),6.42(dd,J＝16.4Hz,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz 1H),5.64-5.42(m,1H),5.29-5.17(m,1H),5.11-4.95(m,1H),4.79-4.64(m,2H),4.21-4.18(m,2H),3.80-3.67(m,1H),3.41-3.38(m,3H),1.55-1.54(m,6H)。
实施例29：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩- 2-基)-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3, 4-ij]喹唑啉-6-酮
步骤1：(S)-2-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氧 基)吡嗪
将氢化钠(42mmol)添加至(S)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇(17mmol)于THF(100mL)中的0℃溶液。30分钟后，添加2-氟吡嗪(25.5mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以93％产率得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z:667.0[M+1]+。
步骤2：(S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡嗪-2-基氧基)丙烷-1-硫醇
将三乙基硅烷(37mmol)添加至(S)-2-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氧基)吡嗪(19mmol)于TFA(30mL)和二氯甲烷(90mL)中的0℃溶液中。使反应经60分钟达到室温并且在此时添加水。混合物用二氯甲烷萃取三次并且合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷中的0-10％甲醇)纯化，以90％产率得到呈黄色油的标题化合物。MS(ESI)m/z:425.0[M+1]+。
步骤3：(S)-8-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫 基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(6.10mmol)、(S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡嗪-2-基氧基)丙烷-1-硫醇(9.1mmol)、Xantphos(1.2mmol)、二异丙基乙胺(24.4mmol)和Pd2(dba)3(0.06mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物在100℃下搅拌两小时。使反应物冷却至室温并且在减压下去除挥发物以提供残余物，所述残余物通过反相色谱法(0-100％乙腈水溶液)来纯化。标题化合物以93％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:681.0[M+1]+。
步骤4：(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹 唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将TBAF于THF(15mL)中的1M溶液添加至(S)-8-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5.0mmol)于THF(1mL)中的溶液。一小时后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以44％产率得到呈棕色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z:449.0[M+1]+。
步骤5：(S)-11-氯-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4] 硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮
将DIAD(3.81mmol)于THF(5mL)中的0℃溶液添加至三苯膦(3.61mmol)于THF(5mL)中的0℃溶液中。10分钟后，添加(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(10mL)的0.2M THF溶液并且将混合物在室温下搅拌16小时。在减压下去除挥发物以提供残余物，所述残余物通过反相色谱法(0-100％乙腈水溶液)来纯化。标题化合物以44％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z:431.0[M+1]+。
步骤6：(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3, 4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
将(S)-11-氯-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮(0.77mmol)、N,N'-二异丙基乙胺(7.66mmol)和POCl3(4mL)于甲苯(4mL)中的溶液在120℃下搅拌90分钟。在减压下去除挥发物并且将残余物再溶解于二氯乙烷(5mL)中。将此溶液添加至(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.10mmol)和N,N'-二异丙基乙胺(7.66mmol)于二氯乙烷中的0℃溶液中并且在室温下再搅拌混合物一小时。在减压下去除挥发物以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法来纯化。标题化合物以51％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:627.0[M+1]+。
步骤7：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代- 3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij] 喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤1来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以88％产率、以棕色固体形式分离。MS(ESI)m/z＝865.0[M+H]+。
步骤8：(S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲 基哌嗪-1-基)-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷 并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤3来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以80％产率、以黄色油形式分离。MS(ESI)m/z＝765.0[M+H]+。
步骤9：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡嗪- 2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6- 酮
标题化合物类似于实施例23，步骤2来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。标题化合物以83％产率、以黄色油形式分离。MS(ESI)m/z＝609.0[M+H]+。
步骤10：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2- 基)-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4- ij]喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤4来制备，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮被替换成(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。标题化合物以10％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z＝663.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27-8.22(m,1H),8.20-8.15(m,1H),8.09-8.06(m,2H),7.36-7.35(m,1H),7.00-6.87(m,1H),6.67-6.57(m,1H),6.45-6.38(m,1H),5.82-5.58(m,2H),5.01-4.78(m,1H),4.71-4.58(m,2H),4.27-4.09(m,2H),3.70-3.26(m,4H),3.19-3.02(m,1H),1.64-1.50(m,6H)。
实施例31：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩- 2-基)-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3, 4-ij]喹唑啉-6-酮
步骤1：(S)-3-(三苯甲硫基)丙烷-1,2-二醇
将叔丁醇钾(498mmol)添加至三苯甲硫醇(452mmol)于DMF(800mL)中的0℃溶液中。30分钟后，添加(2S)-3-氯丙烷-1,2-二醇(452mmol)于DMF(200mL)中的溶液并且使混合物缓慢达到室温并搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(己烷中的10％乙酸乙酯)纯化，以97％产率得到呈黄色油的标题化合物。MS(ESI)m/z＝351.1[M+H]+。
步骤2：(S)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-醇
将咪唑(228mmol)添加至(S)-3-(三苯甲硫基)丙烷-1,2-二醇(143mmol)于二氯乙烷(500mL)中的0℃溶液中。30分钟后，添加叔丁基二苯基氯硅烷(171mmol)并且将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物过滤并且在减压下去除挥发物以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(己烷中的0-10％乙酸乙酯)纯化，以58％产率得到呈无色油的标题化合物。MS(ESI)m/z＝589.3[M+H]+。
步骤3：(S)-2-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氧 基)吡啶
标题化合物类似于实施例29，步骤1来制备，其中2-氟吡嗪被替换成2-氟吡啶。标题化合物以75％产率、以无色油形式分离。MS(ESI)m/z＝666.3[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(吡啶-2-基氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-1-醇
标题化合物类似于实施例23，步骤2来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(S)-2-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氧基)吡啶。标题化合物以82％产率、以无色油形式分离。MS(ESI)m/z＝428.2[M+H]+。
步骤5：(S)-3-巯基-2-(吡啶-2-基氧基)丙-1-醇
标题化合物类似于实施例29，步骤2来制备，其中(S)-2-((1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)氧基)吡嗪被替换成(S)-2-(吡啶-2-基氧基)-3-(三苯甲硫基)丙-1-醇。标题化合物以定量产率、以无色固体形式分离。
步骤6：(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(吡啶-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹 唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
标题化合物类似于实施例29，步骤3来制备，其中(S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡嗪-2-基氧基)丙烷-1-硫醇被替换成(S)-3-巯基-2-(吡啶-2-基氧基)丙-1-醇。标题化合物以42％产率、以浅绿色固体形式分离。MS(ESI)m/z＝447.9[M+H]+。
步骤7：(S)-11-氯-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4] 硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮
标题化合物类似于实施例29，步骤5来制备，其中(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮被替换成(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(吡啶-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。标题化合物以28％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z＝430.0[M+H]+。
步骤8：(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3, 4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
标题化合物类似于实施例29，步骤6来制备，其中(S)-11-氯-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮被替换成(S)-11-氯-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮。标题化合物以78％产率、以浅黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z＝626.2[M+H]+。
步骤9：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代- 3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij] 喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤1来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以36％产率、以黄色油形式分离。MS(ESI)m/z＝865.6[M+H]+。
步骤10：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(吡啶-2-基氧基)-10- (三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲 基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤2来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以87％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z＝708.2[M+H]+。
步骤11：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡 啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑 啉-6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤3来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以87％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z＝608.2[M+H]+。
步骤12：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2- 基)-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4- ij]喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤4来制备，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮被替换成(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。标题化合物以13％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z＝662.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.05(m,2H),7.59(ddd,J＝2.0,7.2,8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.01-6.86(m,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),6.42(dd,J＝1.6,16.8Hz,1H),5.84-5.70(m,2H),5.00-4.57(m,4H),4.20-4.10(m,2H),3.52-3.33(m,4H),1.55(br s,6H)。
实施例32：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩- 2-基)-3-(哒嗪-3-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3, 4-ij]喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例29来制备，其中在步骤1中，2-氟吡嗪被替换成2-氯哒嗪。标题化合物以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z:663.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.66-7.56(m,1H),7.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.03-6.87(m,1H),6.68-6.58(m,1H),6.42(dd,J＝2.0,16.6Hz,1H),5.89-5.76(m,2H),4.97-4.89(m,1H),4.83(s,2H),4.75-4.70(m,1H),4.27-4.15(m,2H),3.48-3.39(m,2H),3.38-3.31(m,1H),3.17(dd,J＝2.4,13.6Hz,1H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例33：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩- 2-基)-3-(嘧啶-4-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3, 4-ij]喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例29来制备，其中在步骤1中，2-氟吡嗪被替换成4-氯嘧啶。标题化合物以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:690.0[M+Na]+。
实施例35：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩- 2-基)-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4- ij]喹唑啉-6-酮
步骤1：2,4,7-三氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉
向7-氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(5.1mmol)于N,N-二异丙基乙胺(17.9mmol)中的混合物中添加磷酰基三氯化物(12mL)。在110℃下搅拌混合物12小时并在减压下浓缩反应混合物以提供残余物，所述残余物溶解于冷水中并用乙酸乙酯萃取三次。将经合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得粗物质通过硅胶色谱法(石油醚中的0-15％乙酸乙酯)纯化，以44％产率得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z:427.0[M+1]+。
步骤2：(2S,6R)-4-(2,7-二氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向2,4,7-三氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉(2.04mmol)和三乙胺(6.11mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.83mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并且在减压下去除挥发物。残余物通过硅胶柱色谱法(己烷中的5-15％乙酸乙酯)纯化，以82％产率得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)m/z:605.2[M+H]+。
步骤3：(2S,6R)-4-(7-氯-8-碘-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-4-基)- 2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(2S,6R)-4-(2,7-二氯-8-碘-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.73mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加2-(甲磺酰基)乙-1-醇(3.47mmol)、碳酸铯(3.47mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.17mmol)。在80℃下，将混合物搅拌2小时并且在减压下去除挥发物以提供固体，所述固体再溶解于二氯甲烷中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所得残余物用60mL的叔丁基甲基醚与乙酸乙酯的10:1混合物湿磨以提供黄色固体，所述固体经过滤和干燥，以88％产率得到标题化合物。MS(ESI)m/z:587.2[M+H]+。
步骤4：2-(吡啶-4-基)丙烷-1,3-二醇
将4-甲基吡啶(430mmol)于37％甲醛(1.72mol)中的混合物在100℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯中的1-10％甲醇)纯化。标题化合物以88％产率、以无色油形式分离。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm2.99(q,J＝6.4Hz,1H)3.77-3.91(m,4H)7.29-7.47(m,2H)8.33-8.54(m,2H)。
步骤5：4-甲苯磺酸3-羟基-2-(吡啶-4-基)丙酯
向2-(吡啶-4-基)丙烷-1,3-二醇(65.3mmol)于二氯甲烷(100mL)中的0℃溶液中添加对甲苯磺酰基氯化物(65.3mmol)、N,N'-二甲氨基吡啶(6.53mmol)和吡啶(65.3mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并并且经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供残余物，所述残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤6：硫代乙酸S-(3-羟基-2-(吡啶-4-基)丙基)酯
向4-甲苯磺酸3-羟基-2-(吡啶-4-基)丙酯(55.3mmol)于二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中添加硫代乙酸钾(81.9mmol)。在50℃下搅拌混合物2小时，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(己烷中的50-100％乙酸乙酯)纯化。标题化合物以15％产率、以黄色油形式分离。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.35(s,3H)2.99(quin,J＝6.4Hz,1H)3.15-3.24(m,1H),3.37(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H)3.79-3.90(m,2H)7.14-7.24(m,2H),8.48-8.59(m,2H)。
步骤7：(2S,6R)-4-(7-氯-8-((3-羟基-2-(吡啶-4-基)丙基)硫基)-2-氧代-6-(三 氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向硫代乙酸S-(3-羟基-2-(吡啶-4-基)丙基)酯(0.95mmol)和(2S,6R)-4-(7-氯-8-碘-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.42mmol)于1,2-乙二醇(2mL)和异丙醇(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.84mmol)和碘化亚铜(0.47mmol)。在85℃下，将混合物搅拌2小时，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供残余物，所述残余物通过制备TLC来纯化。标题化合物以65％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:627.9[M+1]+。
步骤8：(2S,6R)-4-((R)-11-氯-6-氧代-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二 氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁 酯(Int-1a)和(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢- 2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (Int-1b)
向(2S,6R)-4-(7-氯-8-((3-羟基-2-(吡啶-4-基)丙基)硫基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.11mmol)于四氢呋喃(100mL)中的0℃溶液中添加三苯基膦(10.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟并且添加偶氮二甲酸二乙酯(10.6mmol)。12小时后，在减压下去除挥发物以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯中的0-10％甲醇)来纯化。化合物Int-1a和Int-1b以65％产率分离为非对映异构体的1:1混合物。纯非对映异构体Int-1a和Int-1b通过半制备反相HPLC来纯化非对映异构体的混合物而获得(柱＝Daicel Chiracel OD 250mm*30mm,10um；流动相B＝甲醇；对于6.4分钟运行时间而言，梯度＝50％)并通过SFC来表征(柱＝Chiracel OD-3，50x4.6 mm I.D.，3um，在35℃下，以100巴的背压来稳定化。流动相A＝CO2并且流动相B＝含有0.05％二乙胺的甲醇；梯度＝40％；流动速率＝3mL/min。检测器＝光电二极管阵列)。Int-1a:SFC Rt＝1.03min；MS(ESI)m/z:609.9[M+1]+。Int-1b:SFC Rt＝1.40min；MS(ESI)m/z:609.9[M+1]+
步骤9：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代- 3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑 啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
/>
标题化合物类似于实施例23，步骤1来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以38％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:848.1[M+H]+。
步骤10：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(吡啶-4-基)-10-(三 氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤2来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以98％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z:692.2[M+H]+。
步骤11：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡 啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6- 酮
标题化合物类似于实施例23，步骤3来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以99％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:592.2[M+H]+。
步骤12：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2- 基)-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij] 喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤4来制备，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮被替换成(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。标题化合物以33％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z:646.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ＝8.62(d,J＝5.6Hz,2H),8.13(s,1H),7.39-7.32(m,3H),7.12-6.89(m,1H),6.70-6.61(m,1H),6.44(dd,J＝1.6,16.8Hz,1H),5.83-5.79(m,1H),4.88-4.61(m,4H),4.19(br dd,J＝9.2,11.4Hz,2H),3.83-3.66(m,2H),3.46-3.37(m,2H),3.22-3.09(m,1H),1.61(br d,J＝6.8Hz,3H),1.54(br d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例37：(R)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩- 2-基)-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4- ij]喹唑啉-6-酮
步骤1：(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二 氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁 酯(Int-2a)和(2S,6R)-4-((R)-11-氯-6-氧代-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢- 2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (Int-2b)
类似于实施例35，步骤1-8，标题化合物制备为非对映异构体的1:1混合物，其中在步骤4中，2-(吡啶-4-基)丙烷-1,3-二醇被替换成2-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二醇。Int-2a和Int-2b通过半制备反相HPLC来纯化前述混合物而获得为单一非对映异构体(柱：DiacelChiracel OD 250mmx30mm，10um；流动相B：甲醇；对于6.4分钟运行时间而言，梯度＝50％)并通过SFC来表征(柱：Chiracel OD-3，50x4.6mm，I.D.＝3um，在35℃下以100巴的背压来稳定化。流动相B＝含有0.05％二乙胺的40％甲醇；梯度＝40％，流动速率＝3mL/min。检测器：光电二极管阵列)Int-1a：SFC Rt＝1.39min；MS(ESI)m/z:610.2[M+H]+。Int-1b:SFC Rt＝2.25min；MS(ESI)m/z:610.2[M+H]+。
步骤2：(2S,6R)-4-((R)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代- 3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑 啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤1来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((R)-11-氯-6-氧代-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以72％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:848.3[M+H]+。
步骤3：(2S,6R)-4-((R)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟 甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤2来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((R)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以95％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:692.2[M+H]+。
步骤4：(R)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶- 2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤3来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((R)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以99％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:592.2[M+H]+。
步骤5：(R)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2- 基)-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij] 喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤4来制备，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮被替换成(R)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。标题化合物以33％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:616.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ,8.54-8.45(m,1H),8.01(s,1H),7.70-7.56(m,1H),7.30-7.22(m,2H),7.10(s,1H),6.98-6.78(m,1H),6.62-6.50(m,1H),6.35(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.71(dd,J＝2.0,10.4Hz,1H),5.02-4.85(m,2H),4.72-4.45(m,2H),4.20-4.03(m,2H),3.96-3.74(m,1H),3.63-3.41(m,2H),3.34-3.19(m,2H),1.51(br s,3H),1.46-1.38(m,3H)。
实施例43：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩- 2-基)-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4- ij]喹唑啉-6-酮
步骤1：2-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇
在60℃下，将吡啶-3-基硼酸(41mmol)、2-溴丙-2-烯-1-醇(49mmol)、磷酸钾(122mmol)和XPhosPd G2(1.0mmol)于THF(50mL)和水(50mL)中的混合物搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(己烷中的35-80％乙酸乙酯)来纯化。标题化合物以53％产率、以无色油形式分离。MS(ESI)m/z:136.1[M+H]+。
步骤2：2-(吡啶-3-基)丙烷-1,3-二醇
将硼烷二甲基硫醚复合物于THF(8.6mL)中的10M溶液添加至2-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(22mmol)于THF(30mL)中的0℃溶液中。5分钟后，滴加1M NaOH水溶液(6.5mL)，接着是35％过氧化氢水溶液(86mmol)。2小时后，添加甲醇(50mL)并且所得反应物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯中的0-20％甲醇)纯化。标题化合物以73％产率、以无色油形式分离。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58-8.48(m,2H),7.68-7.59(m,1H),7.32-7.28(m,1H),4.10-3.96(m,4H),3.16-3.07(m,1H)。
步骤3：3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙-1-醇
标题化合物类似于实施例31，步骤1来制备，其中(S)-3-(三苯甲硫基)丙烷-1,2-二醇被替换成2-(吡啶-3-基)丙烷-1,3-二醇。标题化合物以47％产率、以无色油形式分离。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝4.4Hz,1H),8.45(s,1H),7.61(dd,J＝7.6,11.2Hz,4H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.33(m,6H),7.21(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),4.11-4.05(m,1H),3.99-3.89(m,3H),3.08(quin,J＝6.0Hz,1H),2.14(s,1H),1.05(s,9H)。
步骤4：硫代乙酸S-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙基)酯
在0℃下，将三苯基膦(8.20mmol)和DIAD(8.17mmol)于THF(50mL)中的溶液搅拌30分钟。添加3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙-1-醇(4.09mmol)和乙硫基S-酸(9.81mmol)并且在室温下搅拌混合物一小时。挥发物在减压下蒸发提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(己烷中的10-25％乙酸乙酯)纯化。标题化合物以98％产率、以无色油形式分离。MS(ESI)m/z:450.1[M+H]+。
步骤5：(2S,6R)-4-(8-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙 基)硫基)-7-氯-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
标题化合物类似于实施例35，步骤7来制备，其中硫代乙酸S-(3-羟基-2-(吡啶-4-基)丙基)酯被替换成硫代乙酸S-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙基)酯。标题化合物以97％产率、以棕色固体形式分离。MS(ESI)m/z:866.3[M+H]+。
步骤6：(2S,6R)-4-(7-氯-8-((3-羟基-2-(吡啶-3-基)丙基)硫基)-2-氧代-6-(三 氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
/>
标题化合物类似于实施例23，步骤2来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-(8-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙基)硫基)-7-氯-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以80％产率、以棕色固体形式分离。MS(ESI)m/z:628.2[M+H]+。
步骤7：(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二 氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁 酯(int-3a)和(2S,6R)-4-((R)-11-氯-6-氧代-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢- 2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (int-3b)
类似于实施例29，步骤5，标题化合物分离为非对映异构体的1:1混合物，其中(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮被替换成(2S,6R)-4-(7-氯-8-((3-羟基-2-(吡啶-3-基)丙基)硫基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。Int-3a和Int-3b通过半制备反相HPLC来纯化前述混合物而获得为单一非对映异构体(柱：Daicel Chiralcel OD 250mmx 30mm,10um)；流动相B＝甲醇；对于6.4分钟运行时间而言，梯度＝50％)并通过SFC来表征(柱＝Chiracel OD-3,50x4.6 mm,I.D.＝3um在35℃下以100巴的背压来稳定化。流动相B＝含有0.05％二乙胺的甲醇；梯度＝40％，流动速率＝3mL/min。检测器：光电二极管阵列)。Int-3a:SFC Rt＝1.94min；MS(ESI)m/z:610.1[M+H]+。Int-3b:SFC Rt＝2.42min；MS(ESI)m/z:610.1[M+H]+。
步骤8：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代- 3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑 啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤1来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以72％产率、以黄色油形式分离。MS(ESI)m/z:848.2[M+H]+。
步骤9：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟 甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤2来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以92％产率、以白色半固体形式分离。MS(ESI)m/z:692.2[M+H]+。
步骤10：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡 啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6- 酮
标题化合物类似于实施例23，步骤3来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以94％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:592.3[M+H]+。
步骤11：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2- 基)-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij] 喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤4来制备，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮被替换成(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。标题化合物以41％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z:646.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.48(d,J＝4.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.88(s,1H),7.84-7.68(m,1H),7.37(s,1H),7.33-6.98(m,1H),6.82(dd,J＝10.4,16.4Hz,1H),6.20(dd,J＝2.4,16.4Hz,1H),5.78-5.71(m,1H),4.86-4.47(m,4H),4.08(d,J＝13.2Hz,2H),3.97-3.68(m,1H),3.67-3.35(m,2H),3.29-3.22(m,2H),1.40(s,6H)。
实施例45和实施例46：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11- (4-氯噻吩-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷 并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮和(R)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11- (4-氯噻吩-2-基)-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷 并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
步骤1：2-(嘧啶-2-基)丙二酸二甲酯
在100℃下，将2-氯嘧啶(87.0mmol)、丙二酸1,3-二乙酯(175mmol)、碘化铜(I)(17mmol)、碳酸铯(262mmol)和皮考啉酸(35mmol)于二噁烷(300mL)中的混合物搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(己烷中的0-30％乙酸乙酯)纯化。标题化合物以25％产率、以黄色固体形式分离。质谱(ESI)m/z＝211.0(M+H)+。
步骤2：2-(嘧啶-2-基)丙烷-1,3-二醇
将DIBALH于THF(380mL)中的1M溶液添加至2-(嘧啶-2-基)丙二酸1,3-二甲酯(95.2mmol)于THF(200mL)中的-40℃溶液中。1小时后，反应用硫酸钠十水合物来淬灭，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色油的标题化合物。MS(ESI)m/z＝155.1(M+H)+。
步骤3：3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙-1-醇
标题化合物类似于实施例31，步骤2来制备，其中(S)-3-(三苯甲硫基)丙烷-1,2-二醇被替换成2-(嘧啶-2-基)丙烷-1,3-二醇。标题化合物以55％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z＝393.0(M+H)+。
步骤4：硫代乙酸S-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙基)酯
标题化合物类似于实施例43，步骤4来制备，其中3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙-1-醇被替换成3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙-1-醇。标题化合物以99％产率、以黄色油形式分离。MS(ESI)m/z＝451.2(M+H)+。
步骤5：3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙烷-1-硫醇
将硫代乙酸S-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙基)酯(48.8mmol)于一水合肼(60mL)、THF(90mL)和甲醇(90mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。混合物用水稀释并且在减压下去除大部分挥发物。所得水溶液用乙酸乙酯萃取并浓缩以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(己烷中的0-15％乙酸乙酯)纯化。标题化合物以67％产率、以无色油形式分离。MS(ESI)m/z＝409.2[M+H]+。
步骤6：8-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙基)硫基)-7- 氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
标题化合物类似于实施例29，步骤3来制备，其中(S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡嗪-2-基氧基)丙烷-1-硫醇被替换成3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙烷-1-硫醇。标题化合物以86％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z＝671.0[M+H]+。
步骤7：7-氯-8-((3-羟基-2-(嘧啶-2-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4 (1H,3H)-二酮
标题化合物类似于实施例23，步骤2来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成8-((3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(嘧啶-2-基)丙基)硫基)-7-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。标题化合物以92％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z:433.0[M+H]+。
步骤8：11-氯-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环 庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮
标题化合物类似于实施例29，步骤5来制备，其中(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮被替换成7-氯-8-((3-羟基-2-(嘧啶-2-基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。标题化合物以55％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:415.0[M+H]+。
步骤9：(2S,6R)-4-(11-氯-6-氧代-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢- 2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例29，步骤6来制备，其中(S)-11-氯-3-(吡嗪-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮被替换成11-氯-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6,8(7H)-二酮。标题化合物以61％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:611.2[M+H]+。
步骤10：(2S,6R)-4-(11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3- (嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉- 8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤1来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-(11-氯-6-氧代-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以45％产率、以棕色固体形式分离。MS(ESI)m/z:849.2[M+H]+。
步骤11：11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基 哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2, 3,4-ij]喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤3来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-(11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以95％产率、以黄色油形式分离。MS(ESI)m/z:749.2[M+H]+。
步骤12：11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2- 基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤2来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。标题化合物以95％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:593.1[M+H]+。
步骤13：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2- 基)-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij] 喹唑啉-6-酮和(R)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2- 基)-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij] 喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤4来制备，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮被替换成11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。标题化合物以34％产率分离为非对映异构体的1:1混合物。实施例45和实施例46通过SFC来纯化混合物而获得为单一非对映异构体(柱＝DaicelChiralpak AS250mmx30mm,10um；A相：乙腈中的60％乙醇，B相：CO2；对于3分钟运行时间而言，梯度：B中的60％A)并通过SFC来表征(柱：Chirappak AS-3，50x4.6mm，I.D.＝3um，在35℃下以100巴的背压来稳定化。流动相B：含有0.05％二乙胺的甲醇；梯度＝A中的5-40％ B，流动速率＝3mL/min。检测器：光电二极管阵列)。
实施例45：SFC Rt＝1.95min；MS(ESI)m/z:647.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,2H),8.09(s,1H),7.32(m,1H),7.20(m,1H),6.93(m,1H),6.65(m,1H),6.43(m,1H),5.81(m,1H),5.32–4.43(m,4H),4.25–3.65(m,4H),3.50–3.10(m,3H),1.47-1.45(m,6H)。
实施例46：SFC Rt＝2.36min；MS(ESI)m/z:647.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,2H),8.10(s,1H),7.32(m,1H),7.24(m,1H),6.92(m,1H),6.66(m,1H),6.45(m,1H),5.82(m,1H),5.34–4.45(m,4H),4.26–3.66(m,4H),3.52–3.12(m,3H),1.50-1.47(m,6H)。
实施例49：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩- 2-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3, 4-ij]喹唑啉-6-酮
步骤1：(2S,6R)-4-((R)-11-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3, 4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸 叔丁酯(int-4a)和(2S,6R)-4-((S)-11-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)- 3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲 酸叔丁酯(int-4b)
标题化合物类似于实施例43，步骤1-7来制备，其中在步骤1中，吡啶-3-硼酸被替换成(5-氟吡啶-3-基)硼酸。标题化合物分离为非对映异构体的1:1混合物。Int-4a和Int-4b通过SFC来纯化混合物而获得为单一非对映异构体(柱＝Daicel Chiralpak IC250mmx30mm，10um；A相：乙醇，B相：CO2；对于7.45分钟运行时间而言，梯度：B中的65％ A)并通过SFC来表征(柱：Chiralpak IC-3，50x4.6mm，I.D.＝3um，在35℃下以100巴的背压来稳定化。流动相：CO2中的含有0.05％二乙胺的60％乙醇，流动速率＝3mL/min.检测器：光电二极管阵列)。Int-4a:SFC Rt＝1.58min；MS(ESI)m/z:628.2[M+H]+。Int-4b:SFC Rt＝2.87min；MS(ESI)m/z:628.2[M+H]+。
步骤2：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-3-(5-氟 吡啶-3-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij] 喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤1来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-氯-3-(5-氟吡啶-3-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以72％产率、以黄色油形式分离。MS(ESI)m/z:866.1[M+H]+。
步骤3：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-6-氧代-10- (三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲 基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤2来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以73％产率、以无色油形式分离。MS(ESI)m/z:710.0[M+H]+。
步骤4：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(5-氟 吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉- 6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤3来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以97％产率、以黄色油形式分离。MS(ESI)m/z:609.9[M+H]+。
步骤5：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2- 基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4- ij]喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤4来制备，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮被替换成(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。标题化合物以69％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z:664.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.54-7.45(m,1H),7.43-7.31(m,1H),7.08-6.85(m,1H),6.69-6.59(m,1H),6.43(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.83-5.76(m,1H),4.96-4.52(m,4H),4.22-4.15(m,2H),3.97-3.62(m,2H),3.46-3.36(m,2H),3.19-3.00(m,1H),1.58-1.49(m,6H)。
实施例53：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩- 2-基)-3-(4-氟噻吩-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3, 4-ij]喹唑啉-6-酮
步骤1：3-氟-5-碘噻吩-2-甲酸甲酯
将氯-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)镁-氯化锂络合物(18.7mL)的1M溶液滴加至3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(19mmol)于THF(30mL)中的-40℃溶液中。30分钟后，将混合物冷却至-70℃并且添加于THF(10mL)中的碘(19.7mmol)。在室温下搅拌反应一小时并用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(己烷中的4％乙酸乙酯)纯化。标题化合物以75％产率、以白色固体形式分离。
步骤2：3-氟-5-碘噻吩-2-甲酸
将氢氧化钠(42mmol)添加至3-氟-5-碘噻吩-2-甲酸甲酯(14.0mmol)于THF(10mL)中的溶液中并且在室温下搅拌混合物四小时。在减压下去除大部分挥发物并且所得水溶液用1M HCl水溶液(10mL)处理以诱导标题化合物沉淀，将标题化合物过滤并干燥。标题化合物以79％产率、以白色固体形式分离。
步骤3：4-氟-2-碘噻吩
3-氟-5-碘噻吩-2-甲酸(11.0mmol)于(甲基亚磺酰基)甲烷(30mL)中的溶液用碳酸银(1.10mmol)和乙酸(13.2mmol)处理并且将混合物在120℃下加热3小时。将混合物冷却至室温并用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以99％产率得到呈黄色油的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.72-6.74(m,1H)6.99-7.00(m,1H)。
步骤4：叔丁基二甲基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)烯丙 基)氧基)硅烷
在氮气下，向叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷(52.8mmol)、N,N'-双(2-苯并噻唑基)-2,6-吡啶二甲酰胺(58.1mmol)、氯化铜(5.28mmol)和叔丁醇钠(7.93mmol)于甲苯(90mL)中的溶液中添加三叔丁基膦(5.28mmol)。添加甲醇(4.28mL)并且将混合物在室温下搅拌12小时。在减压下去除挥发物并且所得残余物通过硅胶色谱法(己烷中的0-5％乙酸乙酯)纯化，以76％产率得到呈无色油的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.93(s,9H)1.27(s,12H)4.29–4.30(m,2H)5.87–5.89(m,1H)5.97(s,1H)。
步骤5：叔丁基((2-(4-氟噻吩-2-基)烯丙基)氧基)二甲基硅烷
向4-氟-2-碘噻吩(11.0mmol)和叔丁基二甲基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)烯丙基)氧基)硅烷(12.1mmol)于二噁烷(10mL)和水(5mL)中的溶液中添加磷酸钾(32.9mmol)和XPhos Pd G3(0.22mmol)。将悬浮液在60℃下搅拌2小时并且在减压下去除挥发物以提供残余物，所述残余物通过硅胶色谱法(己烷中的4％乙酸乙酯)纯化。标题化合物以54％产率、以黄色油形式分离。
步骤6：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-氟噻吩-2-基)丙-1-醇
标题化合物类似于实施例43，步骤2来制备，其中2-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇被替换成叔丁基((2-(4-氟噻吩-2-基)烯丙基)氧基)二甲基硅烷。标题化合物以35％产率、以黄色油形式分离。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.08(s,6H)0.91(s,9H)2.30-2.52(m,1H)3.20(t,J＝5.6Hz,1H)3.85-3.97(m,4H)6.55(s,1H)6.69(s,1H)。
步骤7：硫代乙酸S-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-氟噻吩-2-基)丙 基)酯
标题化合物类似于实施例43，步骤4来制备，其中3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(吡啶-3-基)丙-1-醇被替换成3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-氟噻吩-2-基)丙-1-醇。标题化合物以97％产率、以黄色油形式分离。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm0.05(s,6H)0.91(s,9H)2.33(s,3H)3.12-3.15(m,2H)3.31-3.35(m,1H)3.73-3.77(m,1H)3.84–3.86(m,1H)6.53–6.54(m,1H)6.67–6.68(m,1H)。
步骤8：(2S,6R)-4-(8-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-氟噻吩-2-基) 丙基)硫基)-7-氯-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例35，步骤7来制备，其中硫代乙酸S-(3-羟基-2-(吡啶-4-基)丙基)酯被替换成硫代乙酸S-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-氟噻吩-2-基)丙基)酯。标题化合物以76％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:765.1[M+H]+。
步骤9：(2S,6R)-4-(7-氯-8-((2-(4-氟噻吩-2-基)-3-羟基丙基)硫基)-2-氧代- 6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤2来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-(8-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-氟噻吩-2-基)丙基)硫基)-7-氯-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以47％产率、以黄色油形式分离。MS(ESI)m/z:651.1[M+H]+
步骤10：(2S,6R)-4-((S)-11-氯-3-(4-氟噻吩-2-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3, 4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸 叔丁酯(int-5a)和(2S,6R)-4-((R)-11-氯-3-(4-氟噻吩-2-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)- 3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲 酸叔丁酯(int-5b)
标题化合物类似于实施例29，步骤5来制备，其中(S)-7-氯-8-((3-羟基-2-(吡嗪-2-基氧基)丙基)硫基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮被替换成(2S,6R)-4-(7-氯-8-((2-(4-氟噻吩-2-基)-3-羟基丙基)硫基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物分离为非对映异构体的1:1混合物。Int-5a和Int-5b通过SFC来纯化前述混合物而获得为单一非对映异构体(柱：DaicelChiralpak IC(250mm*30mm,10um)；A相：乙腈中的55％甲醇，B相：CO2)并通过SFC来表征(柱：Chirapak IC-3，50x4.6 mm，I.D.＝3um，在35℃下用100巴的背压来稳定化。流动相A：CO2和流动相B：含有0.05％二乙胺的乙腈中的40％甲醇，流动速率＝3mL/min。检测器：光电二极管阵列)。
Int-5a:SFC Rt＝1.18min；MS(ESI)m/z:633.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.51(s,9H)1.37-1.50(m,6H)3.18-3.36(m,3H)3.68-3.83(m,1H)3.98-4.18(m,3H)4.31-4.45(m,2H)4.53-4.72(m,1H)4.83(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H)6.64(s,1H)6.89(s,1H)8.04(s,1H)。
Int-5b:SFC Rt＝2.23min；MS(ESI)m/z:633.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.51(s,9H)1.55(s,6H)3.16-3.34(m,3H)3.68-3.80(m,1H)3.97-4.17(m,3H)4.31-4.44(m,2H)4.53-4.71(m,1H)4.83(dd,J＝13.6,4.8Hz,1H)6.65(s,1H)6.89(s,1H)8.04(s,1H)。
步骤11：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-3-(4-氟 噻吩-2-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij] 喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤1来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-氯-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-氯-3-(4-氟噻吩-2-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以94％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z:871.1[M+H]+。
步骤12：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(4-氟噻吩-2-基)-6-氧代-10- (三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲 基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例23，步骤2来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯-5-(三异丙基甲硅烷基)噻吩-2-基)-3-(4-氟噻吩-2-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以61％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z:715.0[M+H]+。
步骤13：(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(4-氟 噻吩-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉- 6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤3来制备，其中(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-6-氧代-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯被替换成：(2S,6R)-4-((S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-3-(4-氟噻吩-2-基)-6-氧代-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-8-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。标题化合物以87％产率、以黄色固体形式分离。MS(ESI)m/z:615.0[M+H]+。
步骤14：(S)-8-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-11-(4-氯噻吩-2- 基)-3-(4-氟噻吩-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4- ij]喹唑啉-6-酮
标题化合物类似于实施例23，步骤4来制备，其中(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(嘧啶-2-基氧基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮被替换成(S)-11-(4-氯噻吩-2-基)-8-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(4-氟噻吩-2-基)-10-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H,6H-[1,4]硫氮杂环庚烷并[2,3,4-ij]喹唑啉-6-酮。标题化合物以42％产率、以白色固体形式分离。MS(ESI)m/z:669.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.51-1.61(m,6H)2.99-3.21(m,1H)3.29-3.46(m,2H)3.55-3.74(m,1H)3.86-4.05(m,1H)4.17(t,J＝11.2Hz,2H)4.43-5.00(m,4H)5.76-5.83(m,1H)6.43(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H)6.54-6.73(m,2H)6.82(s,1H)6.86-7.10(m,1H)7.37(s,1H)8.09(s,1H)。
根据以上程序中的任一者合成的本申请的化合物包括：
表1
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A.测定和活性数据
KRAS G12C共价结合测定执行如下：
KRAS G12C共价加合物形成(CAF)测定
此实施例提供用于评估式(I)化合物与KRAS之间的共价加合物形成(CAF)的方案。
体外共价加合物形成测定：KRAS 4B G12C蛋白的Cys12与本文公开的化合物之间的共价加合物形成(CAF)反应在体外使用液相色谱-质谱法(LC-MS)来测量。
含有G12C突变的重组人类KRAS 4B蛋白用于化合物筛选实验中。此蛋白质包含总计188个氨基酸，其包括N末端6-组氨酸标签，接着是烟草蚀纹病毒(TEV)标签，接着是原生KRAS 4B序列的残基1-169。蛋白质的精确质量为21,310Da，如通过质谱法来确定。完整氨基酸序列显示于下：
MAHHHHHHAG GAENLYFQSM TEYKLVVVGA CGVGKSA LTIQLIQNHFVDE YDPTIEDSYRKQVVIDGETC LLDILDTAGQ EEYSAMRDQY MRTGEGFLCV FAINNTKSFE DIHHYREQIK RV KDSEDVPMVLVGNKCDLP SRTVDTKQAQ DLARSYGIPF IETS AKTRQG VDDAFYTLVR EIRKHKEK(SEQ ID NO:1)
在替代筛选中，测定可使用KRAS 4b G12C蛋白来进行，所述蛋白质具有170个氨基酸、19,336Da的质量和氨基酸序列SMTEYKLVVVGA CGVGKSALTIQLIQNHFVDE YDPTIEDSYRKQVVIDGETC LLDILDTAGQ EEYSAMRDQY MRTGEGFLCV FAINNTKSFE DIHHYREQIK RVKDSEDVPMVLVGNKCDLP SRTVDTKQAQ DLARSYGIPF IETSAKTRQG VDDAFYTLVR EIRKHKEK(SEQ ID NO:2)。
重组蛋白在大肠杆菌(E.coli)BL21细胞中表达并使用经由Ni-NTA柱的亲和色谱法来纯化。蛋白质原液经核苷酸交换至>95％GDP，浓缩至4mg/mL，并在-80℃下储存于储存缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,50mM NaCl,5mM MgCl2,1mM DTT)中。纯KRAS 4B G12C蛋白在Tris缓冲盐水(pH 7.4)中稀释至5μM的浓度。将化合物溶解于DMSO中并添加至稀释蛋白中以制得10μM浓度。反应中的总DMSO浓度为4％。反应通过移液来混合并在22℃下温育一小时。随着时间的推移，获得反应的等分试样并在0.1％甲酸中2:1稀释。蛋白质样品的完整质量通过LC-MS使用QExactive+质谱仪(Thermo Scientific)来测量。将500ng总蛋白量注射至C8反相柱上，用30％-90％乙腈/0.1％甲酸的七分钟梯度来洗脱，并且通过质谱仪来分析完整质量。所识别的加合物被确认在预期质量的1道尔顿内，并且游离:加合物蛋白的相对比率用于量化由化合物结合的蛋白质的百分比。CAF反应一式两份地进行，其中典型的可变性为±5％。
实施例E1-E4在以上CAF测定中在60分钟进行评价。
表2
实施例编号 60min时的CAF％
E1 95
E2 95
E3 95
E4 94
示例性式(I)化合物对KRAS G12C介导的磷酸-ERK1/2抑制的抑制
此实施例说明本公开的示例性化合物抑制KRAS G12C，如通过ERK磷酸化的下游抑制来测量。
KRAS G12C突变细胞系、NCI H358(ATCC,CRL-5807)和Ras倡议(RI)KRAS G12C根据公开方案来培养并在37℃下保持于5％ CO2中。磷酸-ERK HTRF测定是遵循以下供应商的方案(CisBio#64AERPEH)来执行。将NCI-H358或RI KRAS G12C细胞以50,000个细胞/孔的密度涂铺在96孔板(Corning#3903)中的相应培养基(对于NCI-H358而言，RPMI+10％ FBS+1％Pen/Strep，并且对于RI KRAS G12C而言，DMEM+10％ FBS+1％ Pen/Strep+4ug/ml杀稻瘟菌素)中并在37℃下保持于5％ CO2中。使细胞粘附过夜并且第二天用Tecan D300e数字分配器(Tecan Group Ltd.,Switzerland)使用示例化合物的11点剂量反应来处理，所述反应开始于2,500nM，接着连续1:3稀释达4小时或16小时。在化合物处理后，细胞用冰冷PBS洗涤一次。通过添加补充有1x Pierce Halt Protease and Phosphatase抑制剂的50μl溶胞缓冲液(1x)并且伴以振荡在4℃下温育30分钟，将细胞裂解。溶胞后，将来自96孔细胞培养板的16μL细胞裂解物转移至384孔板(Perkin Elmer#6007290)。预混抗体溶液通过混合(体积/体积)进阶磷酸-ERK1/2d2抗体和进阶磷酸-ERK1/2Eu Cryptate抗体来制备。将预混抗体溶液(4μL)添加至含有细胞裂解物的检测板。检测板在4℃下温育过夜，第二天通过使用Spectramax M5或Spectramax i3微孔板读取器(Molecular Devices,San Jose,CA,USA)来读取HTRF信号，并且数据根据制造商的方案进行处理。
其他化合物针对p-ERK抑制来表征，如下所述。结果概述于表3中。
表3
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+＝>500nM；++＝200至500nM；+++＝50至<200nM；++++＝0.1nM至<50nM。
虽然出于清楚理解目的，前述实施方案已借助于说明和实施例相当详细地描述，但是本领域技术人员认识到可在所附权利要求的范围内实施某些变化和修改。另外，本文提供的每个参考文献都通过引用整体并入，其引用程度如同每个参考文献个别地通过引用并入。当在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突时，应以本申请为准。

Claims (22)

1.一种式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Z为S或O；
m为1或2；
p为1或2；
L1为
其中k为0至4的整数；并且每个R1独立地选自甲基、和氰甲基、C2-C4烷基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基；或任何两个R1组合以形成稠环、桥或螺环结构，任选地在桥或螺环中包含选自S、SO2、O或N的杂原子，并且其中所述桥或螺环结构任选地被氧代基取代；
每个R2独立地选自由以下组成的组：烷基，N-烷基氨基，N,N-二烷基氨基，烷基酰胺烷基，芳基酰胺烷基，-OCH2CONRR'，其中R和R'独立地选自氢、烷基和环烷基，烷基磺酰胺基烷基，芳基磺酰胺基烷基，N-烷基氨基烷基，N,N-二烷基氨基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，烷基环烷基，羟基烷基，卤素，卤代烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基和杂芳基氧基，其中的任一者任选地被取代；或当m为2时，两个R2组合以形成任选地含有1至3个选自N、O或S的杂原子的螺环3-6元环；
R3、R4、R5和R6独立地选自卤素、氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、氨基、N-烷基氨基、C-酰胺(-CONRR')、N-酰胺(-NHCOR)、脲(-NHCONHR)、醚(-OR)、磺酰胺(-NHSO2R或-SO2NHR)和CF3；其中每个R和R'独立地为氢、烷基或环烷基；或
任何两个相邻R3、R4、R5或R6形成包含0至3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的稠合5元或6元环；
条件是R3、R4、R5或R6中的一者为连接至2-喹唑啉酮的键；并且
R7为烷基、氰基、环烷基、卤素、卤代烷基、三氟甲基和烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IIa)，或其药学上可接受的盐，
其中Ar1为C连接芳基、杂芳基、杂环或碳环；
n为0至3的整数；并且
每个R10独立地选自烷基、氨基、氰基卤素、三氟甲基、杂环基，或两个R10组合以形成双环稠合杂环。
3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IIb)，或其药学上可接受的盐，
其中Ar2为N连接杂芳基或杂环；
n为0至3的整数；并且
每个R10独立地选自烷基、氨基、氰基卤素、三氟甲基、杂环基，或两个R10组合以形成双环稠合杂环。
4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IIc)，或其药学上可接受的盐，
其中Ar3为芳基或杂芳基；
n为0至3的整数；并且
每个R10独立地选自烷基、氨基、氰基卤素、三氟甲基、杂环基，或两个R10组合以形成双环稠合杂环。
5.如权利要求2至4所述的化合物，其中n为1。
6.如权利要求2至4所述的化合物，其中n为2。
7.如权利要求2至4所述的化合物，其中n为3。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中p为1。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中p为2。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中L1选自：
其中/>经由L1的两个氮原子中的任一者来连接。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2选自甲氧基、氨基、MeOCH2-、EtOCH2-、MeO(CH2)2NH-、
和/>C-连接芳基或杂芳基、N-连接杂芳基或杂环基，其中R和R'独立地选自氢、烷基和环烷基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6定义选自以下的稠合噻吩：
其中每个W、X、Y和Z独立地选自C＝O、NH、O、S、CH、C-Q，其中Q为氨基、卤素、甲基、-O-烷基、-O-环烷基或三氟甲基。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6定义选自以下的噻吩：
其中X为氢、氯、甲基或CF3，
14.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐为：
/>
/>
/>
/>
/>
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上有效量的权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
16.如权利要求15所述的药物组合物，所述药物组合物还包含额外治疗剂。
17.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述癌症的特征在于存在KRAS G12C突变，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症为心脏癌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌：食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、VIP瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌症：肾癌(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱癌和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝癌：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道癌：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨癌：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、类骨质骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、粒层细胞-卵囊泡膜细胞瘤、支持间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌瘤)；血液科癌症：血液癌(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤癌：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；或肾上腺癌：神经母细胞瘤。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌或胰腺癌。
20.一种如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制造供治疗受试者的癌症的药物中的用途，所述癌症的特征在于存在KRAS G12C突变。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述癌症为心脏癌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌：食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、VIP瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌症：肾癌(腺癌、威尔姆氏瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱癌和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝癌：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道癌：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨癌：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、类骨质骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、粒层细胞-卵囊泡膜细胞瘤、支持间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌瘤)；血液科癌症：血液癌(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤癌：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；或肾上腺癌：神经母细胞瘤。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌或胰腺癌。
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