TW202406550A - Ｎｌｒｐ３炎性小體抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明關於新穎的具有式 (I) 的嗒𠯤-3-基苯酚化合物： ， 其中R 1、R 2、R 3、R 4和R 5係本文所定義的，該化合物抑制NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體活性。本發明進一步關於其製備方法、含有其的藥物組成物和藥物、以及其在治療由NLRP3介導的疾病和障礙中之用途。

Description

NLRP3炎性小體抑制劑
本發明關於可用作NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體（inflammasome）通路的抑制劑的新穎的嗒𠯤-3-基苯酚化合物。本發明還關於製備所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組成物、使用所述化合物治療和診斷由NLRP3介導的各種疾病和障礙的方法、以及含有它們的藥物。
NOD樣受體蛋白3（NLRP3）係蛋白質編碼基因：該蛋白質屬於核苷酸結合和寡聚化結構域樣受體（NLR）家族並且還已知為「含熱蛋白（pyrin）結構域蛋白3」（Inoue等人 , Immunology[免疫學], 2013, 139, 11-18）。該基因編碼含有熱蛋白結構域、核苷酸結合位點結構域（NBD）、和富白胺酸重複序列（LRR）模體的蛋白質。響應於無菌性炎症性危險訊息，NLRP3與轉接蛋白、細胞凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）和凋亡蛋白酶原-1相互作用，形成NLRP3炎性小體。然後，NLRP3炎性小體活化導致炎症性細胞介素IL-1β（白介素-1β）和IL-18（白介素-18）的釋放，並且在失調時，可以驅動許多疾病環境中的病理學。
NLRP3炎性小體活化通常需要兩個步驟。第一步涉及引發訊息，在該訊息中，Toll樣受體識別病原體活化分子模式（PAMP）或危險活化分子模式（DAMP），從而導致核因子κB（NF-κB）介導的傳訊的活化，這進而上調炎性小體相關組分的轉錄，包括非活性NLRP3和IL-1β先質（白介素-1β先質）（Bauernfeind等人, J. Immunol.[免疫學雜誌] 2009, 183, 787 - 791；Franchi等人, Nat. Immunol.[自然 免疫學] 2012,13, 325 - 332, Franchi等人 J. Immunol.[免疫學雜誌] 2014,193, 4214 - 4222）。第二步係NLRP3寡聚化和隨後將NLRP3、ASC、和凋亡蛋白酶原-1組裝成炎性小體複合物。這觸發凋亡蛋白酶原-1向凋亡蛋白酶-1的轉化以及成熟IL-1β和IL-18的產生和分泌（Kim等人, J. Inflamm.[炎症期刊] 2015, 12, 41；Ozaki等人, J. Inflamm. Res.[炎症研究期刊] 2015, 8, 15 - 27；Rabeony等人 , Eur. J. Immunol.[歐洲免疫學雜誌] 2015, 45, 2847 - 2857）。
已經將NLRP3炎性小體活化與各種炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫性疾病和自身炎症性疾病聯繫起來，例如自身炎症性發熱症候群（如隱熱蛋白（cryopyrin）相關週期性症候群（CAPS））（Mortimer等人 , Nature Immunol.[自然 免疫學] 2016, 17(10), 1176-1188）；鐮狀細胞疾病；全身性紅斑狼瘡（SLE）；肝相關疾病/障礙，如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病（Petrasek等人, J. Clin. Invest.[臨床研究雜誌] 2012, 122, 3476-89；Petrasek等人, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.[自然評論 腸胃病學與肝臟病學] 2015, 12, 387-400；Mridha等人, J. Hepatol.[肝臟病學雜誌] 2017, 66, 1037-46）；炎症性關節炎相關障礙，如痛風、假性痛風（軟骨鈣質沈著病）、骨關節炎（Ridker等人 , N. Engl. J. Med.[新英格蘭醫學雜誌] 2017, 377, 1119-31）、和類風濕性關節炎（Mathews等人 , Ann. Rheum. Dis.[風濕性疾病年鑒] 2014, 73, 1202-10）、急性或慢性關節病；腎臟相關疾病，如高草酸尿症（Knauf等人 , Kidney Int. [腎臟國際] 2013, 84, 895-901）、狼瘡性腎炎、高血壓性腎病（Krishnan等人, Br. J. Pharmacol. [英國藥理學雜誌] 2016, 173, 752-65）、血液透析相關炎症和糖尿病性腎病，該糖尿病性腎病係糖尿病（1型和2型糖尿病）的腎臟相關併發症，也稱為糖尿病性腎臟疾病（Shahzad等人 , Kidney Int.[腎臟國際] 2015, 87, 74-84）。新興研究揭示，NLRP3炎性小體參與IL-1β和IL-18的產生的增加，可以促成各種疾病的發作和進展，該等疾病如神經炎症相關障礙，例如腦感染、急性損傷、多發性硬化症、阿滋海默症、和神經退化性疾病（Shao等人 , Front. Pharmacol. [藥理學前沿] 2015, 6, 262）；心血管/代謝障礙/疾病，例如心血管風險降低（CvRR）、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病）、外周動脈疾病（PAD）、急性心臟衰竭和高血壓（Ridker等人, N. Engl. J. Med. [新英格蘭醫學雜誌] 2017, 377, 1119-31；Vandanmasgar等人, Nat. Med.[自然 醫學] 2011, 17, 179-88；Hu等人, Proc. Natl. Acad. Sci. [美國國家科學院院刊] 2015, 112, 11318-23；Antonopoulos等人, Curr. Opin. Pharmacol.[藥理學新見] 2017, 39, 1-8；Toldo S等人, Nat. Rev. Cardiol. [自然評論 心臟病學] 2018, 15, 203-214）；創傷癒合和疤痕形成；炎症性皮膚疾病，例如痤瘡、化膿性汗腺炎（Sweeney等人 , Br. J. Dermatol. [英國皮膚病學雜誌] 2015, 173, 1361）、氣喘、結節病、年齡相關黃斑退化；癌症相關疾病/障礙，例如骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓纖維化、肺癌、大腸癌（Ridker等人 , Lancet[柳葉刀] 2017, 390, 1833-42；Derangere等人 , Cell. Death Differ.[細胞死亡與分化] 2014, 21, 1914-24；Gelfo等人 , Oncotarget[腫瘤靶標] 2016, 7, 72167-83；Baiorka等人 , Blood[血液] 2016, 128, 2960-75；Carey等人 , Cell. Rep.[細胞報告] 2017, 18, 3204-18）。本質上為免疫性的或炎症性的那些疾病/障礙通常難以高效地診斷或治療。大多數治療包括對症治療、減慢疾病/障礙的進展、改變生活方式和作為最後手段的手術（例如，針對動脈粥樣晚期形式的心臟直視手術）。最近的研究已在神經炎症相關疾病（如帕金森氏病）中將粒線體功能障礙與NLRP3活化聯繫起來（Sarkar等人, npj Parkinson’s disease[npj帕金森氏病] 2017, 3:30；Zhou等人, Nature[自然], 2011, 469, 221）。與粒線體調節劑相關的主要問題之一係它們的代謝穩定性差；因此存在對該性質的神經炎症的有選擇性且穩定的抑制劑的需要（Lee等人 , Eur J. Org. Chem. [歐洲有機化學雜誌] 2017, 141, 240）。
因此，存在對NLRP3炎性小體通路的抑制劑的需要，以提供用於該等炎性小體相關疾病/障礙以及其他疾病/障礙的新的和/或替代性的治療，該等疾病/障礙如自身炎症性發熱症候群隱熱蛋白相關週期性症候群（例如CAPS）、鐮狀細胞疾病、慢性肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、痛風、高草酸尿症、繼發性高草酸尿症、假性痛風（軟骨鈣質沈著病）、I型/II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病）、神經炎症相關障礙（例如多發性硬化症、腦感染、急性損傷、神經退化性疾病、阿滋海默症）、動脈粥樣硬化和心血管風險（例如，心血管風險降低（CvRR）、高血壓）、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓纖維化）。
WO2020/234715描述了作為NLRP3炎性小體抑制劑的嗒𠯤-3-基苯酚化合物。WO2022/135567描述了作為NLRP3炎性小體抑制劑的含嗒𠯤化合物。WO2022/166890描述了作為NLRP3炎性小體抑制劑的取代的嗒𠯤苯酚衍生物。
本發明提供了化合物或其藥學上可接受的鹽、其藥物組成物及其組合，該等化合物抑制NLRP3炎性小體通路。本發明進一步提供了治療、診斷或預防與NLRP3相關的疾病和/或障礙的方法，該等方法包括向有需要的受試者投與有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文描述了本發明的多個實施方式。
作為第一方面，本發明提供了具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽： (I)， 其中 R 1係Cl、CH 3、-OCF 3或CF 3； R 2係鹵代、C 1-C 4烷基或鹵代C 1-C 4烷基； R 3係H、CN、C 1-C 4烷基或鹵代C 1-C 4烷基； R 4係-(CH 2) n-OH，其中n係1、2、3或4； R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、-OH、鹵代、側氧基、和-CO 2H的1至2個取代基取代的單環或二環雜環基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基、和-SO 2NH 2的1至2個取代基取代的芳基或雜芳基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、和-OH的1至3個取代基取代的C 3-C 6環烷基；或 R 5係被獨立地選自-OH、C 1-C 4烷氧基、鹵代、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、和-N(C 1-C 4烷基) 2的1個或多個取代基取代的C 2-C 6烷基。
在另一方面，本發明提供了藥物組成物，其包含治療有效量的如本文所揭露的根據式 (I) 或其子式或種類的化合物或其藥學上可接受的鹽，和一或多種藥學上可接受的載體。該藥物組成物可用於治療與NLRP3活性相關的疾病和/或障礙。
在另一方面，本發明提供了藥物組成物，其包含如本文所揭露的根據式 (I) 或其子式或種類的化合物或其藥學上可接受的鹽，和一或多種藥學上可接受的載體。該藥物組成物可用於治療與NLRP3活性相關的疾病和/或障礙。
在另一方面，本發明提供了組合、特別是藥物組合，其包含治療有效量的根據如本文所揭露的具有式 (I) 或其子式或種類的化合物的定義的化合物或其藥學上可接受的鹽，和一或多種治療劑。
在另一方面，本發明提供了如本文所揭露的組合、特別是藥物組合，用作藥物。
在另一方面，本發明提供了如本文所揭露的具有式 (I) 或其子式或種類的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療疾病或障礙中使用，在該疾病或障礙中，NLRP3傳訊促成所述疾病或障礙的病理學、和/或症狀、和/或進展。
在另一方面，本發明提供了治療疾病或障礙的方法，在該疾病或障礙中，NLRP3傳訊促成所述疾病或障礙的病理學、和/或症狀、和/或進展，該方法包括投與治療有效量的如本文所揭露的具有式 (I)、其子式或種類的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本發明提供了在有需要的受試者中抑制NLRP3炎性小體活性的方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的如本文所揭露的具有式 (I)、其子式或種類的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本發明關於如本文所揭露的具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽作為藥物之用途。
在另一方面，本發明關於如本文所揭露的具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。
在另一方面，本發明提供了如本文所揭露的具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療選自以下的疾病或障礙中使用：炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫性疾病、或自身炎症性疾病。
在另一方面，本發明提供了如本文所揭露的具有式 (I) 或其子式的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在製造用於治療選自以下的疾病或障礙的藥物中使用：炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫性疾病、或自身炎症性疾病。
在另一方面，本發明提供了具有式 (I) 的放射性化合物或其藥學上可接受的鹽、它們的製備、以及它們作為用於NLRP3相關疾病或障礙（例如本文定義的那些）的成像技術和診斷工具的放射性示蹤劑/標記物之用途。
因此，本發明提供了具有式 (I) 的化合物： (I)， 其中 R 1係Cl、CH 3、-OCF 3或CF 3； R 2係鹵代、C 1-C 4烷基或鹵代C 1-C 4烷基； R 3係H、CN、C 1-C 4烷基或鹵代C 1-C 4烷基； R 4係-(CH 2) n-OH，其中n係1、2、3或4； R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、-OH、鹵代、側氧基、和-CO 2H的1至2個取代基取代的單環或二環雜環基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基、和-SO 2NH 2的1至2個取代基取代的芳基或雜芳基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、和-OH的1至3個取代基取代的C 3-C 6環烷基；或 R 5係被獨立地選自-OH、C 1-C 4烷氧基、鹵代、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、和-N(C 1-C 4烷基) 2的1個或多個取代基取代的C 2-C 6烷基； 或其藥學上可接受的鹽。 定義
出於解釋本說明書的目的，除非另有指明，否則將應用下面的定義，並且在適當時，以單數形式使用的術語還包括複數形式，反之亦然。
必須注意的是，除非上下文另有明確說明或與本文明顯矛盾，否則如本文和所附申請專利範圍所用的本發明上下文（尤其是申請專利範圍上下文）中使用的單數形式「一個（a）」、「一種（an）」、「該（the）」及類似術語應解釋為包括單數和複數指示物兩者。因此，例如，提及「該化合物」包括提及一或多種化合物；等等。
如本文所用，術語「C 1-C 4烷基」係指僅由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團，該基團不含不飽和度、具有一個至四個碳原子、並且藉由單鍵附接至分子的其餘部分。C 1-C 4烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基（異丙基）、正丁基。
如本文所用，術語「鹵素」或「鹵代」係指溴、氯、氟或碘。
如本文所用，術語「鹵代C 1-C 4烷基」或「鹵素C 1-C 4烷基」係指被如上所定義的一或多個鹵代基團取代的如上所定義的C 1-C 4烷基基團。鹵代C 1-C 4烷基的實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二溴丙-2-基、3-溴-2-氟丙基和1,4,4-三氟丁-2-基。
如本文所用，術語「C 1-C 4烷氧基」係指具有式-OR a的基團，其中R a係通常如上所定義的C 1-C 4烷基基團。「C 1-C 4烷氧基」的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、和異丁氧基。
如本文所用，術語「C 1-C 4鹵代烷氧基」係指被如上所定義的一或多個鹵代基團取代的如上所定義的「C 1-C 4烷氧基」基團。鹵代C 1-C 4烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、三氯甲氧基。
如本文所用，術語「羥基C 1-C 4烷基」係指其中C 1-C 4烷基基團的氫原子之一被OH替代的C 1-C 4烷基基團。羥基C 1-C 4烷基的實例包括但不限於羥基-甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、3-羥基-丙基和4-羥基-丁基。
如本文所用，術語「側氧基」係指氧取代基，例如藉由雙鍵連接的氧（例如形成酮）。
如本文所用，術語「雜環基」或「雜環的」係指穩定的5員或6員非芳族單環或二環或多環基團；具有3至24個、較佳的是4至16個、最較佳的是5至10個環原子；其中一或多個、較佳的是一個至四個、尤其是一或兩個環原子係選自例如氧、硫和氮的雜原子（因此剩餘的環原子係碳）。術語雜環基不包括雜芳基。雜環基團可以藉由選自例如氧、硫、氮的雜原子、或碳原子附接至分子的剩餘部分。雜環基可以包括例如稠合的或橋連的環以及螺環。例如，術語「雜環基」可以係指含有選自氧、氮和硫的1、2、或3個雜原子的5-7單環。單環雜環基的實例包括二氫呋喃基、二氧戊環基、二㗁𠮿基、二噻烷基、哌𠯤基、吡咯啶、二氫吡喃基、氧硫雜環戊基、二硫戊環、氧硫雜環己基（oxathianyl）、硫代𠰌啉代、環氧乙烷基、氮丙啶基、氧環丁烷基（oxetanyl）、氧雜環庚基（oxepanyl）、四氫吖唉基（azetidinyl）、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫吡喃基、哌啶基、𠰌啉代、哌𠯤基、氧雜環庚三烯基（oxapinyl）、氧氮口半基（oxaazepanyl）、氧硫雜環己基、硫雜環庚基（thiepanyl）、氮口半基（azepanyl）、二氧雜環庚基（dioxepanyl）、和二氮口半基（diazepanyl）。較佳的是，單環雜環基係𠰌啉代、吡咯啶或哌啶基。二環雜環基的實例包括，例如氮雜二環辛烷基或八氫吲𠯤基。根據本發明，被「OH」取代基取代的術語「雜環基」還包括如下「雜環基」，其中雜原子（例如N或S）被氧化以獲得例如雜環基 N-氧化物、雜環基 S-氧化物或雜環基 S-二氧化物。雜環基 N-氧化物的實例包括哌啶基-N-氧化物、1-甲基吡咯啶 1-氧化物。雜環基 S-氧化物或雜環基 S-二氧化物的實例包括四氫-2H-噻喃-1-氧化物、四氫-2H-噻喃-1,1-二氧化物和四氫噻吩-1-氧化物。
如本文所用，術語「芳基」係指在環部分中具有6-20個碳原子的芳族烴基。典型地，芳基係具有6-20個碳原子的單環、二環或三環芳基。在較佳的實施方式中，芳基係苯基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指包含獨立地選自氮、氧和硫的1、2、3或4個雜原子的5員或6員芳族單環基團。雜芳基基團可以經由碳原子或雜原子鍵合。雜芳基的實例包括但不限於呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、三唑基、四唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基或吡啶基。
如本文所用，術語「C 3-C 6環烷基」係指僅由碳和氫原子組成、具有3至6個碳環原子的穩定的單環飽和烴基。單環C 3-C 6環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。較佳的是，「C 3-C 6環烷基」係環丙基或環丁基。
除非另有指明，否則術語「本發明化合物」係指具有式 (I) 及其子式的化合物（如本文所述之例如具有式 (II)、(II-A)、(III)、(III-A) 等的化合物）及其鹽，以及所有的立體異構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物（包括氘取代物）。術語「多種本發明化合物」或「一種本發明化合物」係指下文提及的任一個實施方式中所定義的化合物。
在本文中描述了本發明的各種列舉的實施方式，應認識到，每個實施方式中指定的特徵可以與其他指定特徵組合以提供本發明的另外實施方式。
作為實施方式1.0，本發明因此提供了具有式 (I) 的化合物： (I)， 其中 R 1係Cl、CH 3、-OCF 3或CF 3； R 2係鹵代、C 1-C 4烷基或鹵代C 1-C 4烷基； R 3係H、CN、C 1-C 4烷基或鹵代C 1-C 4烷基； R 4係-(CH 2) n-OH，其中n係1、2、3或4； R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、-OH、鹵代、側氧基、和-CO 2H的1至2個取代基取代的單環或二環雜環基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基、和-SO 2NH 2的1至2個取代基取代的芳基或雜芳基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、和-OH的1至3個取代基取代的C 3-C 6環烷基；或 R 5係被獨立地選自-OH、C 1-C 4烷氧基、鹵代、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、和-N(C 1-C 4烷基) 2的1個或多個取代基取代的C 2-C 6烷基， 或其藥學上可接受的鹽。
作為實施方式2.0，提供了根據實施方式1.0的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R 1係-OCF 3或CF 3； R 2係C 1-C 4烷基或鹵代C 1-C 4烷基； R 3係H、C 1-C 4烷基或鹵代C 1-C 4烷基； R 4係-CH 2-OH； R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、-OH、鹵代、側氧基、和-CO 2H的1至2個取代基取代的單環或二環雜環基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基、和-SO 2NH 2的1至2個取代基取代的芳基或雜芳基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、和-OH的1至3個取代基取代的C 3-C 6環烷基；或 R 5係被獨立地選自-OH、C 1-C 4烷氧基、鹵代、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、和-N(C 1-C 4烷基) 2的1個或多個取代基取代的C 2-C 6烷基。
作為實施方式3.0，提供了根據實施方式1.0或2.0的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R 1係-OCF 3或CF 3； R 2係C 1-C 4烷基； R 3係H； R 4係-CH 2-OH； R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、-OH、鹵代、側氧基、和-CO 2H的1至2個取代基取代的單環或二環雜環基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基、和-SO 2NH 2的1至2個取代基取代的芳基或雜芳基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、和-OH的1至3個取代基取代的C 3-C 6環烷基；或 R 5係被獨立地選自-OH、C 1-C 4烷氧基、鹵代、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、和-N(C 1-C 4烷基) 2的1個或多個取代基取代的C 2-C 6烷基。
作為實施方式4.0，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、-OH、鹵代、側氧基和-CO 2H的1至2個取代基取代的單環或二環雜環基。
作為實施方式4.1，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自以下： ， 其中R 5a獨立地選自C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基和H；且R 5b獨立地選自-OH、羥基C 1-C 4烷基、H、鹵代、側氧基、鹵代C 1-C 4烷基和-CO 2H；X係O或CH 2；並且m係0或1，並且其中「*」表示與嗒𠯤胺附接的碳。
作為實施方式4.2，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自以下： ， 其中R 5a獨立地選自C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基和H；且R 5b獨立地選自-OH、C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、H、鹵代、側氧基、鹵代C 1-C 4烷基和-CO 2H；X係O或CH 2；並且m係0或1，並且其中「*」表示與嗒𠯤胺附接的碳原子。
作為實施方式4.3，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自以下： ， 其中R 5a獨立地選自C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基和H；且R 5b獨立地選自-OH、C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、H、鹵代、側氧基、鹵代C 1-C 4烷基和-CO 2H；並且m係0或1，並且其中「*」表示與嗒𠯤胺附接的碳原子。
作為實施方式4.4，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係 ， 其中R 5a獨立地選自C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基和H，並且其中「*」表示與嗒𠯤胺附接的碳原子。
作為實施方式4.5，提供了根據實施方式4.4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5a係甲基或H，特別地R 5a係甲基。
作為實施方式5.0，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係未取代的或被獨立地選自鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基和-SO 2NH 2的1至2個取代基取代的芳基或雜芳基。
作為實施方式5.1，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5較佳的是選自以下結構： ， 其中R 5c獨立地選自H、C 1-C 4烷基和-SO 2NH 2；並且s係0、1或2。
作為實施方式5.2，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5較佳的是選自以下結構： ， 其中R 5c獨立地選自H、C 1-C 4烷基和-SO 2NH 2。
作為實施方式5.3，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5較佳的是選自以下結構： 其中R 5c獨立地選自H和C 1-C 4烷基。
作為實施方式6.0，本發明提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代、鹵代C 1-C 4烷基和-OH的1至3個取代基取代的C 3-C 6環烷基。
作為實施方式6.1，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自以下結構： ， 其中R 5e、R 5e’、R 5d、R 5d’和R 5f獨立地選自H、C 1-C 4烷基、鹵代、鹵代C 1-C 4烷基和-OH。
作為實施方式6.2，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自以下結構： ， 其中R 5d和R 5d’獨立地選自H、鹵代、鹵代C 1-C 4烷基和C 1-C 4烷基。
作為實施方式6.3，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自以下結構： ， 其中R 5d獨立地選自H、鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、和C 1-C 4烷基。
作為實施方式7.0，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係被獨立地選自-OH、C 1-C 4烷氧基、鹵代、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)和-N(C 1-C 4烷基) 2的1個或多個取代基取代的C 2-C 6烷基。
作為實施方式7.1，提供了根據實施方式1.0-3.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5選自以下結構： ， 其中R 5h選自-NH 2、-OH、-NH(C 1-C 4烷基)和-N(C 1-C 4烷基) 2。
作為實施方式8.0，提供了根據實施方式1.0-7.1中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3係H。
作為實施方式9.0，提供了根據實施方式1.0的化合物，其中該化合物係 ( R)-2-(5-(羥基甲基)-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚（實例1）， 或其藥學上可接受的鹽。
作為實施方式9.1，提供了根據實施方式9.0的化合物，其中該化合物係馬尿酸鹽。
作為實施方式9.2，提供了根據實施方式9.0的化合物，其中該化合物係鹽酸鹽。
作為實施方式9.3，提供了根據實施方式9.0的化合物，其中該化合物係水合物，特別是水合物結晶形式，更特別地其中化合物與水分子的比率為1 : 1。
作為實施方式10.0，提供了藥物組成物，其包含治療有效量的根據實施方式1.0至9.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，和一或多種藥學上可接受的載體。
作為實施方式11.0，提供了組合，其包含治療有效量的根據實施方式1.0至9.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，和一或多種治療劑。
作為實施方式12.0，提供了根據實施方式11.0的組合，其中一或多種治療劑獨立地選自類法尼醇X受體（FXR）促效劑；抗脂肪變性劑；抗纖維化劑；JAK抑制劑；檢查點抑制劑；化學療法、放射療法和外科手術；降尿酸療法；合成代謝劑和軟骨再生療法；IL-17的阻斷劑；補體抑制劑；布魯頓酪胺酸激酶抑制劑（BTK抑制劑）；Toll樣受體抑制劑（TLR7/8抑制劑）；CAR-T療法；抗高血壓劑；降膽固醇劑；白三烯A4水解酶（LTAH4）抑制劑；SGLT2抑制劑；β2-促效劑；抗炎劑；非類固醇型消炎藥物（「NSAID」）；乙醯水楊酸藥（ASA）；再生療法治療；囊腫纖維化治療；和動脈粥樣硬化治療。
作為實施方式13.0，提供了根據實施方式1.0至9.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、或根據實施方式10.0的藥物組成物、或根據實施方式11.0或12.0的組合，用作藥物。
作為實施方式14.0，提供了根據實施方式1.0至9.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療疾病或障礙中使用，在該疾病或障礙中，NLRP3傳訊促成所述疾病或障礙的病理學、和/或症狀、和/或進展。
作為實施方式15.0，提供了根據實施方式1.0至9.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在製造用於治療疾病或障礙的藥物中使用，在該疾病或障礙中，NLRP3傳訊促成所述疾病或障礙的病理學、和/或症狀、和/或進展。
作為實施方式16.0，提供了治療疾病或障礙的方法，在該疾病或障礙中，NLRP3傳訊促成所述疾病或障礙的病理學、和/或症狀、和/或進展，該方法包括投與治療有效量的根據實施方式1.0至9.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
作為實施方式17.0，提供了根據實施方式14.0或15.0使用的化合物，或根據實施方式16.0之治療方法，其中該疾病或障礙選自炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性發熱症候群（例如隱熱蛋白相關週期性症候群）、肝相關疾病/障礙（例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病）、炎症性關節炎相關障礙（例如痛風、假性痛風（軟骨鈣質沈著病）、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性關節病）、腎臟相關疾病（例如高草酸尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病）、高血壓性腎病、血液透析相關炎症）、神經炎症相關疾病（例如多發性硬化症、腦感染、急性損傷、神經退化性疾病、阿滋海默症）、心血管/代謝疾病/障礙（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病（PAD）、急性心臟衰竭）、炎症性皮膚疾病（例如化膿性汗腺炎、痤瘡）、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、結節病、年齡相關黃斑退化、和癌症相關疾病/障礙（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓纖維化）。
作為實施方式18.0，提供了在有需要的受試者中抑制NLRP3炎性小體活性的方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量的根據實施方式1.0至9.0中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
令人驚訝地發現，對於其中R 4係-(CH 2) n-OH（其中n係1、2、3或4）的具有式 (I) 的化合物，與其中R 4係C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵代烷基的具有式 (I) 的化合物的類似物相比，觀察到hERG IC 50的增加。該技術效果藉由含有R 4係-CH 2-OH的實例1與參考實例1和2的hERG值的差異來證明。更高的hERG IC 50有利於化合物的心臟安全性評價。
在體內實驗中還令人驚訝地發現，與具有式 (I) 的化合物的類似物相比，具有式 (I) 的化合物展現出更低的毒性。
根據起始材料和程序的選擇，化合物可以呈可能的立體異構物之一的形式或作為其混合物（例如作為純的光學異構物或作為立體異構物混合物，如外消旋物和非鏡像異構物混合物）存在，這取決於不對稱碳原子之數目。本發明旨在包括所有該等可能的異構物，包括外消旋混合物、非鏡像異構物混合物和光學純形式。光學活性(R)-和(S)-立體異構物可以使用手性合成組元或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可以具有順式或反式組態。也旨在包括所有互變異構形式。本發明還旨在包括任何假不對稱碳原子，該假不對稱碳原子在本文中表示為(R)-和(S)-，並且在鏡面反射時不變，但藉由交換任何兩個實體可逆轉（PAC 1996, 68, 2193, Basic terminology of stereochemistry[立體化學的基本術語] IUPAC recommandations 1996[IUPAC 1996年推薦]）。
如本文所用，術語「鹽（salt或salts）」係指本發明化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明化合物的生物有效性和特性並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在，本發明化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。
可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺柳酸、馬尿酸等。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。
可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代的胺（包括天然存在的取代的胺）；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄乙二胺青黴素、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和三木甲胺。
在另一方面，本發明提供了呈以下鹽形式的本文定義的具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或實例：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽（chlortheophyllonate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺柳酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽三苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。在特定的方面，本發明提供了呈馬尿酸鹽或鹽酸鹽形式的具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物。
在另一方面，本發明提供了呈以下鹽形式的本文定義的具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或實例：鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅、異丙胺、苄乙二胺青黴素、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤或三木甲胺鹽形式。
本文中給出的任何式還旨在代表該等化合物的非標記形式以及同位素標記形式。除了一或多個原子被具有選定原子量或質量數的原子替換以外，同位素標記的化合物具有本文中給出的式所描述的結構。可以摻入本發明化合物中的同位素包括例如氫的同位素。
本發明化合物，包括其鹽、水合物及溶劑合物，可以在適當的條件下以一或多種結晶形式分離。
本發明化合物，即含有能夠充當氫鍵供體和/或受體的基團的具有式 (I) 的化合物，能夠與合適的共晶形成體形成共晶體。該等共晶體可以藉由已知的共晶形成程序由具有式 (I) 的化合物製備。這樣的程序包括在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔或使具有式 (I) 的化合物與共晶形成體在溶液中接觸，並分離由此形成的共晶體。合適的共晶形成體包括WO 2004/078163中描述的那些。因此本發明進一步提供了包含具有式 (I) 的化合物的共晶體。
此外，本發明化合物（包括它們的鹽）還可以按其水合物形式獲得，或包括用於其結晶的其他溶劑。本發明化合物可以固有地或藉由設計形成具有藥學上可接受的溶劑（包括水）的溶劑合物；因此，旨在將本發明包括溶劑化形式和非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物（包括其藥學上可接受的鹽）與一或多種溶劑分子的分子複合物。這樣的溶劑分子係製藥領域常用的那些，已知它們對接受者係無害的，例如水、乙醇等。術語「水合物」係指溶劑分子為水的複合物。
此外，摻入某些同位素，特別是氘（即 2H或D）可以提供由更大代謝穩定性產生的某些治療優點，例如增加的體內半衰期或減少的劑量要求或治療指數或耐受性的改善。應理解，在此上下文中的氘被認為是具有式 (I) 的化合物的取代基。氘的濃度可以由同位素增濃因數定義。如本文所用，術語「同位素增濃因數」意指指定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。如果本發明化合物中的取代基指示為氘，則這種化合物具有的針對每個指定的氘原子的同位素增濃因數為至少3500（在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入）、至少4000（60%氘摻入）、至少4500（67.5%氘摻入）、至少5000（75%氘摻入）、至少5500（82.5%氘摻入）、至少6000（90%氘摻入）、至少6333.3（95%氘摻入）、至少6466.7（97%氘摻入）、至少6600（99%氘摻入）、或至少6633.3（99.5%氘摻入）。應當理解，術語「同位素增濃因數」可以以與對氘描述的相同方式應用於任何同位素。
可以摻入本發明化合物的同位素的另外的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、 125I。本發明包括如本文所定義的各種同位素標記的化合物，例如其中存在放射性同位素（如 3H和 14C）的那些化合物，或其中存在非放射性同位素（如 2H和 13C）。這樣的同位素標記的化合物可用於代謝研究（用 14C）、反應動力學研究（用例如 2H或 3H）、檢測或成像技術（如正電子發射斷層攝影術（PET）或單光子發射電腦斷層掃描攝影術（SPECT），包括藥物或底物組織分佈測定），或用於患者的放射性治療。特別地， 18F或 125I標記的化合物對於PET或SPECT研究可能是特別期望的。同位素標記的具有式 (I) 的化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中描述的那些類似的方法使用適當的同位素標記的試劑代替先前使用的未標記的試劑來製備。 藥物組成物
如本文所用，術語「藥物組成物」係指呈適於口服或腸胃外投與的形式的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」係指可用於製備或使用藥物組成物的物質，並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝劑、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料及其組合，如熟悉該項技術者已知的（參見，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥劑學科學與實踐], 第22版, Pharmaceutical Press [藥物出版社], 2013, 第1049-1070頁）。
術語本發明化合物的「治療有效量」係指將引起受試者的生物學或醫學響應（例如，酶或蛋白質活性的降低或抑制，或改善症狀、緩解病症、減慢或延遲疾病進展或預防疾病等）的本發明化合物的量。在一個非限制性實施方式中，術語「治療有效量」係指本發明化合物的如下量，當投與於受試者時，該量有效地：(1) 至少部分緩解、抑制、預防和/或改善病症或障礙或疾病，該病症或障礙或疾病 (i) 由NLRP3介導，或 (ii) 與NLRP3活性相關，或 (iii) 表徵為NLRP3的活性（正常或異常）；或 (2) 降低或抑制NLRP3的活性；或 (3) 降低或抑制NLRP3的表現。在另一非限制性實施方式中，術語本發明化合物的「治療有效量」係指如下量，當投與於細胞、或組織、或非細胞生物材料或介質時，該量有效地至少部分降低或抑制NLRP3的活性；或至少部分降低或抑制NLRP3的表現。
如本文所用，術語「受試者」係指靈長類動物（例如，人（男性或女性））、狗、兔、天竺鼠、豬、大鼠和小鼠。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。在又一實施方式中，受試者係人。
如本文所用，術語「抑制（inhibit、inhibition或inhibiting）」係指減輕或抑制給定的病症、症狀、或障礙、或疾病，或顯著降低生物活性或過程的基線活性。具體地，抑制NLRP3或抑制NLRP3炎性小體通路包含降低NLRP3或NLRP3炎性小體通路誘導IL-1 β和/或IL-18的產生的能力。這可以藉由，包括但不限於滅活、去穩定化NLRP3、和/或改變NLRP3分佈的機制來實現。
如本文所用，術語「NLRP3」意指包括但不限於核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有義和反義多核苷酸鏈、互補序列、肽、多肽、蛋白質、同源和/或直系同源NLRP分子、同種型、先質、突變體、變體、衍生物、剪接變體、對偶基因、不同物種、及其活性片段。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療（treat、treating或treatment）」係指緩解或改善疾病或障礙（即，減慢或阻止疾病或其至少一種臨床症狀的發展）；或緩解或改善至少一種與疾病或障礙相關的物理參數或生物標誌物，包括患者可能無法辨別的那些。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「預防（prevent、preventing或prevention）」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展。
如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這樣的受試者係「需要」這種治療的或「對其有需要的」。
本文所述之所有方法能夠以任何合適順序進行，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如「如」）的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。
本發明的化合物的任何非對稱原子（例如，碳等）可以以外消旋或鏡像異構物增濃的形式存在，例如，( R)-、( S)-或( R,S)-組態。在某些實施方式中，每個非對稱原子具有至少50%鏡像異構物超越量、至少60%鏡像異構物超越量、至少70%鏡像異構物超越量、至少80%鏡像異構物超越量、至少90%鏡像異構物超越量、至少95%鏡像異構物超越量、或至少99%鏡像異構物超越量的( R)-或( S)-組態。
因此，如本文所用，本發明化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、構型異構物、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，作為基本上純的幾何（順式或反式）立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物（對映體）、外消旋物、或其混合物。
可以基於組分的物理化學差異，例如藉由層析法和/或分段結晶法將任何所得的立體異構物混合物分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。
可以藉由已知方法將任何所得的本發明化合物或中間體的外消旋物拆分成光學對映體，例如藉由將用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此鹼性部分可被用於將本發明化合物拆分成其光學對映體，例如藉由分段結晶法用光學活性酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O’-對-甲苯醯酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽來拆分。外消旋產物還可以藉由手性層析法，例如，使用手性吸附劑的高效液相層析法（HPLC）來拆分。 合成本發明化合物的方法
本發明化合物可以根據以下方案和/或實例中描述的途徑來製備。本文所述之所有方法能夠以任何合適順序進行，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如「如」）的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。在以下一般方法中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和鹵代如先前在上述實施方式中所定義的，或限於方案中的指定。除非另有說明，否則起始材料係可商購的或藉由已知方法製備的。 反應方案1
如本文所述之具有式 (I) 的化合物可以藉由方案1（下文）中所示的反應順序來製備，由此適當取代的3,6-二鹵代嗒𠯤（M1），其中R 3如本文所定義並且R 6可為甲基，與適當的胺（M2），其中R 5如本文所定義，在鹼（例如DIPEA）的存在下，在低溫（典型地在0°C與室溫之間）下反應，得到6-鹵代嗒𠯤-3胺（M3），然後將其例如用LiAlH4還原為6-鹵代嗒𠯤-4-烷基-羥基-3胺（M4）。然後，使用合適的鈀催化劑（例如Pd(PPh 3) 4）和鹼水溶液（典型地是Na 2CO 3或NaHCO 3）、在可互溶的20溶劑（如DME或二㗁𠮿）中將該中間體與適當的硼酸或硼酸酯（可以如WO 2020/234715中所述製備）（例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷）形式的硼酸鹽（M5）進行鈴木（Suzuki）型交叉偶合反應，以提供具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。 方案1.
可以擴展上述方法以製備如本文所述之具有通式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。根據如方案1中所提及的起始材料和所選擇的途徑，熟悉該項技術者會知道如何製備具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。某些變型或替代性方法在下文實驗部分中進行描述。
本發明進一步包括本發明過程的任何變型，其中將可在其任何階段獲得的中間體產物用作起始材料並進行其餘步驟，或其中起始材料在反應條件下原位形成，或其中將反應組分以其鹽或光學純材料的形式使用。本發明化合物和中間體還可以根據熟悉該項技術者通常已知的方法彼此轉化。
在另一方面，本發明提供了藥物組成物，其包含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。在另一個實施方式中，組成物包含至少兩種藥學上可接受的載體，如本文所述之那些。藥物組成物可以配製用於特定的投與途徑，如口服投與、腸胃外投與（例如藉由注射、輸注、透皮或局部投與）、和直腸投與。局部投與也可以涉及吸入或鼻內應用。本發明之藥物組成物能以固體形式（包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑）、或以液體形式（包括但不限於溶液、懸浮液或乳液）製成。片劑可以根據本領域已知的方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。典型地，藥物組成物係包含活性成分以及以下中之一或多種的片劑或明膠膠囊： a)  稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘胺酸； b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對於片劑，還包含 c)  黏合劑，例如矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮；如果希望的話，還包含 d) 崩散劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或發泡混合物；以及 e)  吸收劑、著色劑、調味劑和甜味劑。 本發明的使用方法
有證據表明NLRP3誘導的IL-1和IL-18在與多種不同障礙有關、或由於多種不同障礙而發生的炎症性響應中的作用（Menu等人 , Clinical and Experimental Immunology[臨床與實驗免疫學], 2011, 166, 1-15；Strowig等人 ， Nature[自然], 2012, 481, 278-286）。已發現NLRP3突變造成一組罕見的被稱為CAPS的自身炎症性疾病（Ozaki等人 , J. Inflammation Research[炎症研究雜誌], 2015, 8,15-27；Schroder等人 , Cell[細胞], 2010, 140: 821-832；Menu等人 , Clinical and Experimental Immunology[臨床與實驗免疫學], 2011, 166, 1-15）。CAPS係特徵在於反復發熱和發炎並且由形成臨床連續統一體的三種自身炎症性障礙組成的遺傳性疾病。該等疾病按嚴重程度遞增的順序為：家族性冷性自身炎症性症候群（FCAS）、穆克勒-威爾斯（Muckle-Wells）症候群（MWS）和慢性嬰兒皮膚神經性關節症候群（CINCA；也稱為新生兒發作多系統炎症性疾病，NOMID），並且所有該等都已被證明係由NLRP3基因的功能獲得型突變導致，該突變導致IL-1β的分泌增加。NLRP3還牽涉到許多自身炎症性疾病，包括化膿性關節炎、壞疽性膿皮病和痤瘡（PAPA）、斯威特氏（Sweet's）症候群、慢性非細菌性骨髓炎（CNO）和尋常性痤瘡（Cook等人 , Eur. J. Immunol. [歐洲免疫學雜誌], 2010, 40, 595-653）。
已證明許多自體免疫性疾病涉及NLRP3，該等自體免疫性疾病特別地包括多發性硬化症、1型糖尿病（T1D）、牛皮癬、類風濕關節炎（RA）、貝切特氏病（Behcet's disease）、施尼茨勒症候群（Schnitzler syndrome）、巨噬細胞活化症候群（Braddock等人, Nat. Rev. Drug Disc.[自然評論 藥物發現] 2004, 3, 1-10；Inoue等人, Immunology[免疫學], 2013, 139, 11-18；Coll等人, Nat. Med.[自然 醫學] 2015, 21(3), 248-55；Scott等人, Clin. Exp. Rheumatol.[臨床與實驗風濕病學] 2016, 34(1), 88-93）、全身性紅斑狼瘡及其併發症如狼瘡性腎炎（Lu等人, J. Immunol.[免疫學雜誌], 2017, 198(3), 1119-29）、和全身性硬化症（Artlett等人, Arthritis Rheum.[關節炎與風濕病] 2011, 63(11), 3563-74）。還已證明NLRP3在許多肺部疾病中起作用，該等肺部疾病包括慢性阻塞性肺障礙（COPD）、氣喘（包括類固醇抗性氣喘）、石棉沉著症、和矽肺病（De Nardo等人, Am. J. Pathol.[美國病理學雜誌], 2014, 184: 42-54；Kim等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med[美國呼吸與重症監護醫學雜誌], 2017, 196(3), 283-97）。NLRP3還被認為在許多中樞神經系統病症中起作用，該等中樞神經系統病症包括多發性硬化症（MS）、帕金森氏病（PD）、阿滋海默症（AD）、失智、亨廷頓氏病（Huntington's disease）、腦型瘧、肺炎球菌性腦膜炎引起的腦損傷（Walsh等人, Nature Reviews[自然評論], 2014, 15, 84-97；和Dempsey等人, Brain. Behav. Immun.[大腦、行為和免疫] 2017, 61, 306-16）、顱內動脈瘤（Zhang等人, J. Stroke and Cerebrovascular Dis.[中風和腦血管疾病雜誌], 2015, 24, 5, 972-9）、和外傷性腦損傷（Ismael等人, J. Neurotrauma.[神經外傷雜誌], 2018, 35(11), 1294-1303）。還已證明NRLP3活性涉及多種代謝性疾病，包括2型糖尿病（T2D）及其器官特異性併發症、動脈粥樣硬化、肥胖症、痛風、假性痛風、代謝症候群（Wen等人 , Nature Immunology[自然免疫學], 2012, 13, 352-357；Duewell等人 , Nature[自然], 2010, 464, 1357-1361；Strowig等人 , Nature[自然], 2014, 481, 278- 286）、和非酒精性脂肪性肝炎（Mridha等人 , J. Hepatol. [肝臟病學雜誌] 2017, 66(5), 1037-46）。還在以下疾病中提出NLRP3經由IL-1β產生的作用：動脈粥樣硬化、心肌梗塞（van Hout等人 , Eur. Heart J.[歐洲心臟病雜誌] 2017, 38(11), 828-36）、心臟衰竭（Sano等人 , J. Am. Coll. Cardiol. [美國心臟病學會雜誌] 2018, 71(8), 875-66）、主動脈瘤及剝離（Wu等人 , Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. [動脈硬化、血栓和血管生物學], 2017,37(4), 694-706）、和其他心血管事件（Ridker等人 , N. Engl. J. Med. [新英格蘭醫學雜誌], 2017, 377(12), 1119-31）。
已證明NLRP3涉及的其他疾病包括：眼部疾病，如濕性和乾性年齡相關黃斑退化（Doyle等人 , Nature Medicine[自然 醫學], 2012, 18, 791-798；Tarallo等人 , Cell[細胞] 2012, 149(4), 847-59）、糖尿病性視網膜病（Loukovaara等人 , Acta Ophthalmol. [眼科學報], 2017, 95(8), 803-8）、非感染性眼色素層炎和視神經損傷（Puyang等人 , Sci. Rep. [科學報告] 2016, 6, 20998）；肝疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和急性酒精性肝炎（Henao-Meija等人 , Nature[自然], 2012, 482, 179-185）；肺部和皮膚中的炎症性反應（Primiano等人, J. Immunol.[免疫學雜誌] 2016, 197(6), 2421-33），包括接觸性超敏反應（如大疱性類天疱瘡（Fang等人, J Dermatol Sci.[皮膚科學雜誌] 2016, 83(2), 116-23））、異位性皮炎（Niebuhr等人, Allergy[過敏症], 2014, 69(8), 1058-67）、化膿性汗腺炎（Alikhan等人, J. Am. Acad. Dermatol.[美國皮膚病學會雜誌], 2009 ,60(4), 539-61）、和結節病（Jager等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med.[美國呼吸與重症監護醫學雜誌], 2015, 191, A5816）；關節中的炎症性反應（Braddock等人 , Nat. Rev. Drug Disc[自然評論 藥物發現], 2004, 3, 1-10）；肌萎縮性側索硬化症（Gugliandolo等人 , Int. J. Mol. Sci. [國際分子科學雜誌], 2018, 19(7), E1992）；囊腫纖維化（Iannitti等人 , Nat. Commun. [自然通訊], 2016, 7, 10791）；中風（Walsh等人 , Nature Reviews[自然評論], 2014, 15, 84-97）；慢性腎臟疾病（Granata等人 , PLoS One[公共科學圖書館綜合] 2015, 10(3), eoi22272）；以及炎症性腸病，包括潰瘍性結腸炎和克隆氏症（Braddock等人 , Nat. Rev. Drug Disc[自然評論 藥物發現], 2004, 3, 1-10；Neudecker等人 , J. Exp. Med. [實驗醫學雜誌] 2017, 214(6), 1737-52；Lazaridis等人 , Dig. Dis. Sci. [消化疾病與科學] 2017, 62(9), 2348-56）。已發現NLRP3炎性小體響應於氧化壓力而被活化。還已證明NLRP3涉及炎症性痛覺過敏（Dolunay等人 , Inflammation[炎症], 2017, 40, 366-86）。
已證明NLRP3炎性小體的活化增強某些病原性感染，如流感和利什曼體病（Tate等人 , Sci Rep. [科學報告], 2016, 10(6), 27912-20；Novias等人, PLOS Pathogens[公共科學圖書館 病原體] 2017, 13(2), e1006196）。
NLRP3也已牽涉到許多癌症的發病機制（Menu等人, Clinical and Experimental Immunology[臨床與實驗免疫學], 2011, 166, 1-15）。例如，幾項先前研究表明IL-1β在癌症侵襲、生長和轉移中的作用，並且在隨機、雙盲的安慰劑對照試驗中已證明用卡那單抗（canakinumab）抑制IL-1β可降低肺癌的發生率和總癌症死亡率（Ridker等人 , Lancet. [柳葉刀], 2017, 390(10105), 1833-42）。在體外也已證明對NLRP3炎性小體或IL-1β的抑制可抑制肺癌細胞的增殖和遷移（Wang等人 Oncol Rep.[腫瘤學報告], 2016, 35(4), 2053-64）。在以下疾病中提出了NLRP3炎性小體的作用：骨髓發育不良症候群、骨髓纖維化和其他骨髓增生性腫瘤、和急性髓性白血病（AML）（Basiorka等人 , Blood[血液], 2016, 128(25), 2960-75.）以及各種其他癌症的癌形成，該等癌症包括膠質瘤（Li等人 , Am. J. Cancer Res. [美國癌症研究雜誌] 2015, 5(1), 442-9）、炎症誘導的腫瘤（Allen等人 , J. Exp. Med. [實驗醫學雜誌] 2010, 207(5), 1045-56；Hu等人, PNAS. [美國國家科學院院刊], 2010, 107(50), 21635-40）、多發性骨髓瘤（Li等人 , Hematology[血液學], 2016 21(3), 144-51）、和頭頸部鱗狀細胞癌（Huang等人 , J. Exp. Clin. Cancer Res. [實驗與臨床癌症研究雜誌], 2017, 36(1), 116）。也已證明NLRP3炎性小體的活化介導腫瘤細胞對5-氟尿嘧啶的化學抗性（Feng等人 , J. Exp. Clin. Cancer Res. [實驗與臨床癌症研究雜誌], 2017, 36(1), 81），並且外周神經中NLRP3炎性小體的活化促成化學療法誘導的神經性疼痛（Jia等人 , Mol. Pain. [分子疼痛], 2017, 13, 1-11）。還已證明NLRP3對病毒、細菌和真菌的高效控制係必需的。
NLRP3的活化導致細胞凋亡並且該特徵在臨床疾病的表現中起著重要角色（Yan-gang等人 , Cell Death and Disease[細胞死亡及疾病], 2017, 8(2), 2579；Alexander等人 , Hepatology[肝臟病學], 2014, 59(3), 898-910；Baldwin等人 , J. Med. Chem.[藥物化學雜誌], 2016, 59(5), 1691- 1710；Ozaki等人 , J. Inflammation Research[炎症研究雜誌], 2015, 8, 15-27；Zhen等人, Neuroimmunology Neuroinflammation[神經免疫與神經炎症], 2014, 1(2), 60-65；Mattia等人 , J. Med. Chem. [藥物化學雜誌], 2014, 57(24), 10366-82；Satoh等人 , Cell Death and Disease[細胞死亡及疾病], 2013, 4, 644）。因此，預期NLRP3的抑制劑將阻斷細胞焦亡以及促炎細胞介素（例如IL-1β）從細胞的釋放。
呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式的具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物、或根據前述實施方式中任一項的化合物、或根據示例性實例（例如，如本文所揭露的實例1）中任一個的化合物展現出有價值的藥理學特性，例如關於NLRP3通路的NRLP3抑制特性（例如，如藉由下面章節中提供的體外測試中所指出的），並且因此被指定用於療法或用作研究化學品，例如用作工具化合物。
本發明化合物可用於治療選自以下的適應症：炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如其中NLRP3傳訊促成病理學、和/或症狀、和/或進展，並且可對NLRP3抑制有響應並可以根據實施方式1.0至18.0中任一項、或根據本發明的示例性實例（例如，如本文所揭露的實例1）中任一個的化合物進行治療或預防的疾病、障礙或病症，包括：
I.      炎症，包括由於炎症性障礙例如自身炎症性疾病而發生的炎症、作為非炎症性障礙的症狀而發生的炎症、由於感染而發生的炎症、或繼發於外傷、損傷或自體免疫性的炎症。可以被治療或預防的炎症的實例包括與下述病症有關、或由於下述病症而發生的炎症性響應： (a) 皮膚病症，如接觸性超敏反應、大疱性類天疱瘡、曬傷、牛皮癬、異位性皮炎、接觸性皮炎、過敏性接觸性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔蘚、硬皮病、天疱瘡、水疱性表皮鬆解症、蕁麻疹、紅斑、或脫髮； (b) 關節病症，如骨關節炎、系統性幼年特發性關節炎、成人發作斯蒂爾氏病（adult-onset Still's disease）、復發性多軟骨炎、類風濕性關節炎、幼年慢性關節炎、晶體誘導的關節炎（假性痛風、痛風）或血清陰性脊椎關節病（例如僵直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎或雷特氏病（Reiter's disease））； (c) 肌肉病症，如多肌炎或重症肌無力； (d) 胃腸道病症，如炎症性腸病（包括克隆氏症和潰瘍性結腸炎）、胃潰瘍、乳糜瀉、直腸炎、胰臟炎、嗜酸性胃腸炎、肥胖細胞增多症、抗磷脂症候群、或可以具有遠離腸道的效應的食物相關過敏症（例如偏頭痛、鼻炎或濕疹）； (e) 呼吸系統病症，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、氣喘（包括支氣管、過敏性、內源性、外源性或塵埃性氣喘、並且特別是慢性或長期氣喘、如遲發性氣喘和氣道高響應性）、支氣管炎、鼻炎（包括急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪狀鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（pumlenta）、乾燥性鼻炎、藥物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎（例如花粉熱和血管舒縮性鼻炎））、鼻竇炎、特發性肺纖維化（IPF）、結節病、農民肺、矽肺病、石棉沉著症、成人呼吸窘迫症候群、超敏性肺炎、或特發性間質性肺炎； (f) 血管病症，如動脈粥樣硬化、貝切特氏病、血管炎、或韋格納氏肉芽腫病（Wegener's granulomatosis）； (g) 免疫性病症，例如自體免疫性病症，如全身性紅斑狼瘡（SLE）、斯耶葛籣氏症候群（Sjogren's syndrome）、全身性硬化症、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、I型糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、或格雷夫斯氏病（Graves disease）； (h) 眼部病症，如眼色素層炎、過敏性結膜炎、或春季結膜炎； (i) 神經病症，如多發性硬化症或腦脊髓炎； (j) 感染或感染相關病症，如後天性免疫缺乏症候群（AIDS）、急性或慢性細菌感染、急性或慢性寄生蟲感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、腦膜炎、肝炎（A型、B型或C型、或其他病毒性肝炎）、腹膜炎、肺炎、會厭炎、瘧疾、登革出血熱、利什曼體病、鏈球菌性肌炎、結核分枝桿菌、鳥胞內分枝桿菌、肺胞囊蟲肺炎、睪丸炎/副睪丸炎（epidydimitis）、軍團桿菌、萊姆病（Lyme disease）、甲型流感、EB（epstein-barr）病毒、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、或盆腔炎； (k) 腎病症，如系膜性增生性腎絲球腎炎、腎病症候群、腎炎、腎絲球腎炎、急性腎衰竭、尿毒癥、或腎病症候群； (l) 淋巴病症，如卡斯爾曼氏病（Castleman's disease）； (m) 免疫系統的或涉及免疫系統的病症，如高IgE症候群、瘤型麻風、噬血細胞性組織細胞增生症、家族性噬血細胞性淋巴組織細胞增生症、或移植物抗宿主病； (n) 肝病症，如慢性活動性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精誘導的肝炎、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）、酒精性脂肪肝疾病（AFLD）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）或原發性膽汁性肝硬化； (o) 癌症，包括下文所列出的癌症； (p) 燒傷、創傷、外傷、出血或中風； (q) 放射暴露；和/或 (r) 肥胖症；和/或 (s) 疼痛，如炎症性痛覺過敏。
II.     炎症性疾病，包括由於炎症性障礙而發生的炎症，該炎症性障礙例如自身炎症性疾病，如隱熱蛋白相關週期性症候群（CAPS）、穆克勒-威爾斯症候群（MWS）、家族性冷性自身炎症性症候群（FCAS）、家族性地中海熱（FMF）、新生兒發作多系統炎症性疾病（NOMID）、馬吉德症候群（Majeed syndrome）、化膿性關節炎、壞疽性膿皮病和痤瘡症候群（PAPA）、成人發作斯蒂爾氏病（AOSD）、A20單倍劑量不足（HA20）、小兒肉芽腫性關節炎（PGA）、PLCG2相關抗體缺乏和免疫失調（PLAID）、PLCG2相關自身炎症、抗體缺乏和免疫失調（APLAID）、或鐵顆粒球貧血伴B細胞免疫缺乏、週期性發熱和發育遲緩（SIFD）。
III.   免疫性疾病，例如自體免疫性疾病，如急性彌漫性腦炎、阿狄森氏病（Addison's disease）、僵直性脊柱炎、抗磷脂抗體症候群（APS）、抗合成酶症候群、再生障礙性貧血、自體免疫性腎上腺炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性多腺性衰竭、自體免疫性甲狀腺炎、乳糜瀉、克隆氏症、1型糖尿病（T1D）、古德帕斯徹氏症候群（Goodpasture's syndrome）、格雷夫斯氏病、格林-巴厘症候群（Guillain-Barre syndrome）（GBS）、橋本氏病、特發性血小板減少性紫癜、川崎氏病（Kawasaki's disease）、紅斑狼瘡包括全身性紅斑狼瘡（SLE）、多發性硬化症（MS）（包括原發性進行性多發性硬化症（PPMS）、繼發性進行性多發性硬化症（SPMS）和復發緩解型多發性硬化症（RRMS））、重症肌無力、眼球陣攣-肌陣攣症候群（OMS）、視神經炎、奧德氏甲狀腺炎（Ord's thyroiditis）、天疱瘡、惡性貧血、多發性關節炎、原發性膽汁性肝硬化、類風濕關節炎（RA）、牛皮癬性關節炎、幼年特發性關節炎或斯蒂爾氏病、難治性痛風性關節炎、雷特氏症候群、斯耶葛籣氏症候群、全身性硬化症、全身性結締組織障礙、高安氏動脈炎（Takayasu's arteritis）、顳動脈炎、溫自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、普禿、Beliefs病、恰加斯氏病（Chagas' disease）、家族性自主神經異常、子宮內膜異位症、化膿性汗腺炎（HS）、間質性膀胱炎、神經肌強直、牛皮癬、結節病、硬皮病、潰瘍性結腸炎、施尼茨勒症候群、巨噬細胞活化症候群、布勞症候群（Blau syndrome）、巨細胞性動脈炎、白癜風或外陰痛、噬血細胞性淋巴組織細胞增生症（HLH）、細胞介素釋放症候群，如T細胞接合療法（CAR-T或雙/三特異性抗體）；
IV.   癌症，包括肺癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、蘭格漢氏細胞組織細胞增生症（LCH）、骨髓增生性腫瘤（MPN）、胰臟癌、胃癌、骨髓發育不良症候群（MDS）、白血病包括急性淋巴球性白血病（ALL）和急性髓性白血病（AML）、前骨髓細胞白血病（APML或APL）、腎上腺癌、肛門癌、基底和鱗狀細胞皮膚癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦和脊髓腫瘤、乳癌、宮頸癌、慢性淋巴球性白血病（CLL）、慢性髓性白血病（CML）、慢性骨髓單核球性白血病（CMML）、少年性骨髓單核球白血病（JMML）、大腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、尤因家族腫瘤、眼癌、膽囊癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道間質瘤（GIST）、妊娠滋養細胞疾病、膠質瘤、何杰金氏淋巴瘤、卡波西肉瘤、腎癌、喉癌和下咽癌、肝癌、肺類癌腫瘤、淋巴瘤（包括皮膚T細胞淋巴瘤）、惡性間皮瘤、黑色素瘤皮膚癌、默克爾（Merkel）細胞皮膚癌、漿細胞障礙包括意義未明的單株丙種球蛋白病（MGUS）、冒煙型多發性骨髓瘤和活動性多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤、鼻腔和鼻旁竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、成熟T和NK腫瘤、非何杰金氏淋巴瘤、成熟B細胞腫瘤如非何杰金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌（包括未分化甲狀腺癌）、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦登斯特隆巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglobulinemia）、和維爾姆斯腫瘤（Wilms tumour）、骨髓增生性腫瘤（MPN）（包括骨髓纖維化）、腦腫瘤（包括原發性腦癌和腦轉移）、骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤（MDS/MPN）、伴有嗜酸性球增多和PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排或者伴有PCM1-JAK2的骨髓/淋巴腫瘤、、B淋巴球白血病/淋巴瘤、T淋巴球白血病/淋巴瘤、組織細胞和樹突細胞腫瘤、移植後淋巴增生性障礙（PTLD）；
V.    感染，包括病毒感染（例如來自流感病毒、人類免疫缺乏病毒（HIV）、α病毒（如屈公病毒和羅氏河病毒）、黃病毒（如登革熱病毒和寨卡（Zika）病毒）、疱疹病毒（如EB病毒、巨細胞病毒、水痘-帶狀疱疹病毒、和KSHV）、痘病毒（如牛痘病毒（改良型牛痘病毒安卡拉）和黏液瘤病毒）、腺病毒（如腺病毒5）或乳突病毒）、細菌感染（例如來自金黃色葡萄球菌、幽門螺桿菌、炭疽桿菌、百日咳博多特氏桿菌（Bordatella pertussis）、類鼻疽伯克氏菌（Burkholderia pseudomallei）、白喉棒狀桿菌（Corynebacterium diptheriae）、破傷風梭菌、肉毒梭菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、單核細胞增生李斯特氏菌、流感嗜血桿菌、多殺性巴氏桿菌（Pasteurella multicida）、痢疾志賀氏菌、結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌、肺炎黴漿菌、人型黴漿菌、腦膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏菌、立氏立克次體（Rickettsia rickettsii）、嗜肺性軍團桿菌、肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）、綠膿桿菌、痤瘡丙酸桿菌、梅毒螺旋體、沙眼披衣菌、霍亂弧菌、鼠傷寒沙氏桿菌（Salmonella typhimurium）、傷寒沙氏桿菌（Salmonella typhi）、伯氏疏螺旋體（Borrelia burgdorferi）或鼠疫耶氏桿菌（Yersinia pestis））、真菌感染（例如來自念珠菌屬或麴菌屬種類）、原生動物感染（例如來自瘧原蟲屬、巴貝西蟲屬、梨形鞭毛蟲屬、內阿米巴屬、利什曼原蟲屬或錐體蟲）、蠕蟲感染（例如來自住血吸蟲屬、蛔蟲、絛蟲或吸蟲）、和傳染性蛋白顆粒感染；
VI.   中樞神經系統疾病，如帕金森氏病、阿滋海默症、失智、運動神經元疾病、亨廷頓氏病、腦型瘧、肺炎球菌性腦膜炎引起的腦損傷、顱內動脈瘤、外傷性腦損傷、多發性硬化症、和肌萎縮性側索硬化症；
VII.  代謝性疾病，如2型糖尿病（T2D）、動脈粥樣硬化、肥胖症、痛風、和假性痛風；
VIII. 心血管疾病，如高血壓、局部缺血、再灌流性損傷（包括MI後缺血再灌流性損傷）、中風（包括缺血性中風）、短暫性缺血性發作、心肌梗塞（包括復發性心肌梗塞）、心臟衰竭（包括鬱血性心臟衰竭和射出分率保留的心臟衰竭）、栓塞、動脈瘤（包括腹主動脈瘤）、心血管風險降低（CvRR）、和心包炎（包括卓斯勒氏症候群（Dressler's syndrome））、心肌梗塞後心臟衰竭；心房震顫
IX.   呼吸系統疾病，包括慢性阻塞性肺障礙（COPD）、氣喘（如過敏性氣喘和類固醇抗性氣喘）、石棉沉著症、矽肺病、奈米顆粒誘導的炎症、囊腫纖維化、和特發性肺纖維化；
X.    肝疾病，包括非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）（包括晚期纖維化階段F3和F4）、酒精性脂肪肝疾病（AFLD）、和酒精性脂肪性肝炎（ASH）；
XI.   腎疾病，包括急性腎臟疾病、高草酸尿症、慢性腎臟疾病、草酸鹽腎病、腎鈣沈積病、腎絲球腎炎、和糖尿病性腎病；
XII.  眼部疾病，包括眼上皮的眼部疾病、年齡相關黃斑退化（AMD）（乾性和濕性）、眼色素層炎、角膜感染、糖尿病性視網膜病、視神經損傷、乾眼症、和青光眼；
XIII. 皮膚疾病，包括皮膚炎（如接觸性皮炎和異位性皮炎）、接觸性超敏反應、曬傷、皮膚病變、化膿性汗腺炎（HS）、其他引起囊腫的皮膚疾病、和聚合性痤瘡；
XIV. 淋巴病症，如淋巴管炎和卡斯爾曼氏病；
XV.  心理障礙，如憂鬱和心理應激；思覺失調症、雙相疾病；
XVI. 移植物抗宿主病；
XVII.      骨疾病，包括骨質疏鬆症、骨硬化病；
XVIII.    血液疾病，包括鐮狀細胞疾病；
XVIX.    異常性疼痛，包括機械性異常性疼痛；以及
XVX.     已確定個體在NLRP3中攜帶種系或體細胞非緘默化突變的任何疾病。
更具體地，本發明化合物可用於治療選自以下的適應症：炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性發熱症候群（例如隱熱蛋白相關週期性症候群）、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡（SLE）、肝相關疾病/障礙（例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病）、炎症性關節炎相關障礙（例如痛風、假性痛風（軟骨鈣質沈著病）、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性關節病）、 二水焦磷酸鈣結晶沈積病（CPPD）、腎臟相關疾病（例如高草酸尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病）、高血壓性腎病、血液透析相關炎症）、神經炎症相關疾病（例如多發性硬化症、腦感染、急性損傷、神經退化性疾病、阿滋海默症）、心血管/代謝疾病/障礙（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病（PAD）、急性心臟衰竭）、炎症性皮膚疾病（例如化膿性汗腺炎、痤瘡）、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、結節病、年齡相關黃斑退化、和癌症相關疾病/障礙（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓纖維化）。特別地，自身炎症性發熱症候群（例如CAPS）、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病）、痛風、假性痛風（軟骨鈣質沈著病）、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙（例如多發性硬化症、腦感染、急性損傷、神經退化性疾病、阿滋海默症）、動脈粥樣硬化和心血管風險（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓）、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓纖維化）。
特別地，本發明化合物或其藥學上可接受的鹽可用於治療較佳地選自以下的疾病或障礙：自身炎症性發熱症候群（例如CAPS）、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病）、高草酸尿症、痛風、假性痛風（軟骨鈣質沈著病）、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙（例如多發性硬化症、腦感染、急性損傷、神經退化性疾病、阿滋海默症）、動脈粥樣硬化和心血管風險（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓）、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓纖維化）。
因此，作為另一個方面，本發明提供了具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物、或根據前述實施方式中任一項（例如根據實施方式1.0至18.0中任一項）的化合物、或根據示例性實例（例如，如本文所揭露的實例1）中任一個的化合物、或其藥學上可接受的鹽在療法中之用途。在另一個實施方式中，療法選自可以藉由抑制NLRP3炎性小體通路而治療的疾病。在另一實施方式中，該疾病選自前述列表，合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性發熱症候群（例如隱熱蛋白相關週期性症候群）、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡（SLE）、肝相關疾病/障礙（例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病）、炎症性關節炎相關障礙（例如痛風、假性痛風（軟骨鈣質沈著病）、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性關節病）、腎臟相關疾病（例如高草酸尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病）、高血壓性腎病、血液透析相關炎症）、神經炎症相關疾病（例如多發性硬化症、腦感染、急性損傷、神經退化性疾病、阿滋海默症）、心血管/代謝疾病/障礙（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病（PAD）、急性心臟衰竭）、炎症性皮膚疾病（例如化膿性汗腺炎、痤瘡）、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、結節病、年齡相關黃斑退化、和癌症相關疾病/障礙（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓纖維化）。特別地，自身炎症性發熱症候群（例如CAPS）、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病）、高草酸尿症、痛風、假性痛風（軟骨鈣質沈著病）、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙（例如多發性硬化症、腦感染、急性損傷、神經退化性疾病、阿滋海默症）、動脈粥樣硬化和心血管風險（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓）、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓纖維化）。
因此，作為另一個方面，本發明提供了具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物、或根據前述實施方式中任一項（例如根據實施方式1.0至18.0中任一項）的化合物、或根據示例性實例（例如，如本文所揭露的實例1）中任一個的化合物、或其藥學上可接受的鹽，用於在療法中使用。在另一個實施方式中，療法選自可以藉由抑制NLRP3炎性小體通路而治療的疾病。在另一實施方式中，該疾病選自前述列表，合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性發熱症候群（例如隱熱蛋白相關週期性症候群）、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡（SLE）、肝相關疾病/障礙（例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病）、炎症性關節炎相關障礙（例如痛風、假性痛風（軟骨鈣質沈著病）、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性關節病）、腎臟相關疾病（例如高草酸尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病）、高血壓性腎病、血液透析相關炎症）、神經炎症相關疾病（例如多發性硬化症、腦感染、急性損傷、神經退化性疾病、阿滋海默症）、心血管/代謝疾病/障礙（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病（PAD）、急性心臟衰竭）、炎症性皮膚疾病（例如化膿性汗腺炎、痤瘡）、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、結節病、年齡相關黃斑退化、和癌症相關疾病/障礙（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓纖維化）。特別地，自身炎症性發熱症候群（例如CAPS）、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病）、高草酸尿症、痛風、假性痛風（軟骨鈣質沈著病）、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙（例如多發性硬化症、腦感染、急性損傷、神經退化性疾病、阿滋海默症）、動脈粥樣硬化和心血管風險（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓）、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓纖維化）。
在另一方面，本發明提供了治療藉由抑制NLRP3而治療的疾病的方法，該方法包括投與治療有效量的具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物、或根據前述實施方式中任一項（例如根據實施方式1.0至18.0中任一項）的化合物、或根據示例性實例（例如，如本文所揭露的實例1）中任一個的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方式中，該疾病選自前述列表，合適地為炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性發熱症候群（例如隱熱蛋白相關週期性症候群）、鐮狀細胞疾病、全身性紅斑狼瘡（SLE）、肝相關疾病/障礙（例如慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病）、炎症性關節炎相關障礙（例如痛風、假性痛風（軟骨鈣質沈著病）、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病例如急性、慢性關節病）、腎臟相關疾病（例如高草酸尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病）、高血壓性腎病、血液透析相關炎症）、神經炎症相關疾病（例如多發性硬化症、腦感染、急性損傷、神經退化性疾病、阿滋海默症）、心血管/代謝疾病/障礙（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病（PAD）、急性心臟衰竭）、炎症性皮膚疾病（例如化膿性汗腺炎、痤瘡）、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、結節病、年齡相關黃斑退化、和癌症相關疾病/障礙（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓纖維化）。特別地，自身炎症性發熱症候群（例如CAPS）、鐮狀細胞疾病、I型/II型糖尿病及相關併發症（例如腎病、視網膜病）、高草酸尿症、痛風、假性痛風（軟骨鈣質沈著病）、慢性肝疾病、NASH、神經炎症相關障礙（例如多發性硬化症、腦感染、急性損傷、神經退化性疾病、阿滋海默症）、動脈粥樣硬化和心血管風險（例如心血管風險降低（CvRR）、高血壓）、化膿性汗腺炎、創傷癒合和瘢痕形成、和癌症（例如大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良症候群（MDS）、骨髓纖維化）。
在另一個方面，本發明提供了具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物、或根據前述實施方式中任一項（例如根據實施方式1.0至18.0中任一項）的化合物、或根據示例性實例（例如，如本文所揭露的實例1）中任一個的化合物、或其藥學上可接受的鹽，可用於治療基本上或完全由如本文所揭露的NLRP3炎性小體活性、和/或NLRP3誘導的IL-1β和/或NLRP3誘導的IL-18介導的疾病、障礙或病症。本文提及的一些疾病、障礙或病症係由於NLRP3的突變（特別是導致NLRP3活性增加）引起的。 本發明的組合產品和組合療法
「組合」係指呈一種劑量單位形式的固定組合，或組合投與（其中本發明化合物與組合配偶體（partner）（例如下文所解釋的另一藥物，也稱為「治療劑」或「共藥劑（co-agent）」）可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，尤其是在該等時間間隔允許組合配偶體顯示協作（例如協同）效應的情況下。單獨組分可以包裝在套組（kit）中或分開包裝。可在投與之前將一或兩種組分（例如粉末或液體）重構或稀釋至所需劑量。如本文所用的術語「共同投與」或「組合投與」等意在涵蓋向有需要的單個受試者（例如患者）投與所選擇的組合配偶體，並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與或同時投與的治療方案。如本文所用，術語「藥物組合」意指由多於一種治療劑的混合或組合所產生的產品，並且包括治療劑的固定和非固定組合兩者。如本文所用，術語「藥物組合」係指呈一種劑量單位形式的固定組合、或用於組合投與的非固定組合或成套套組，其中兩種或更多種治療劑可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分開地投與，尤其是在該等時間間隔允許組合配偶體顯示協作（例如協同）效應的情況下。術語「固定組合」意指治療劑（例如，本發明化合物和組合配偶體）以單一實體或劑量的形式同時地投與至患者。術語「非固定組合」意指治療劑（例如，本發明化合物和組合配偶體）作為分開的實體同時地、並行地或順序地投與至患者（沒有特定的時間限制），其中這種投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種治療劑的投與。
術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療劑以治療在本揭露中描述的治療性病症或障礙。這樣的投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，如以具有固定比例的活性成分的單個膠囊投與。可替代地，這種投與涵蓋以對於每種活性成分的多個或分開的容器（例如片劑、膠囊、粉末和液體）共同投與。可在投與之前將粉末和/或液體重構或稀釋至所需劑量。另外，這樣的投與也涵蓋在大約相同的時間或在不同的時間以順序方式使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文所述之病症或障礙方面提供藥物組合的有益效果。
本發明化合物可以與一或多種其他治療劑同時投與、或在其之前或之後投與。本發明化合物可以藉由與其他藥劑相同或不同的投與途徑分開投與，或在同一藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，當將該治療劑與本發明化合物組合投與至患者時，該治療劑具有治療活性或增強治療活性。
在一個實施方式中，本發明提供了包含具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽，和至少一種其他治療劑作為組合製劑的產品，用於在療法中同時、分開或順序使用。在一個實施方式中，療法係治療由NLRP3介導的疾病或病症的。作為組合製劑提供的產品包括組成物，其包含一起在同一藥物組成物中的具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽以及另一治療劑，或者呈分開的形式（例如呈套組的形式）的具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽以及另一治療劑。
在一個實施方式中，本發明提供了藥物組合，其包含具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者根據前述實施方式中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，和另一治療劑。視需要地，該藥物組合可以包含如上所述之藥學上可接受的載體。
在一個實施方式中，本發明提供了套組，其包含兩種或更多種分開的藥物組成物，其中至少一種含有具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者根據前述實施方式中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，套組包含用於單獨地保留所述組成物的裝置，如容器、分開的瓶、或分開的箔袋。這種套組的實例係泡鼓包裝，如典型地用於包裝片劑、膠囊等。
本發明套組可以用於投與不同劑型（例如，口服和腸胃外），用於以不同劑量間隔投與分開的組成物，或用於相對彼此滴定單獨的組成物。為了有助於依從性，本發明套組典型地包括投與指導。
在本發明的組合療法中，本發明化合物和另一治療劑可以由相同或不同的製造商生產和/或配製。此外，能夠以下述方式將本發明化合物和另一治療劑一起形成組合療法：(i) 在將組合產品發放給醫師之前（例如在包含本發明化合物和另一治療劑的套組的情況下）；(ii) 在投與前不久，由醫師自己（或在醫師的指導下）進行；(iii) 由患者自己，例如在順序投與本發明化合物和另一治療劑期間進行。
因此，本發明提供了具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療由NLRP3介導的疾病或病症之用途，其中該藥物被製備成與另一治療劑一起投與。本發明還提供了另一治療劑用於治療由NLRP3介導的疾病或病症之用途，其中該藥物與具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者根據前述實施方式中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽一起投與。
本發明還提供了具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者根據前述實施方式中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療由NLRP3介導的疾病或病症的方法中使用，其中該具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者根據前述實施方式中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽被製備成與另一治療劑一起投與。本發明還提供了另一治療劑，用於在治療由NLRP3介導的疾病或病症的方法中使用，其中另一治療劑被製備成與具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者根據前述實施方式中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽一起投與。本發明還提供了具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者根據前述實施方式中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療由NLRP3介導的疾病或病症的方法中使用，其中該具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者根據前述實施方式中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽與另一治療劑一起投與。本發明還提供了另一治療劑，用於在治療由NLRP3介導的疾病或病症的方法中使用，其中另一治療劑與具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者根據前述實施方式中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽一起投與。
本發明還提供了具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物、或者根據前述實施方式中任一項（例如根據實施方式1.0至18.7中任一項）的化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療由NLRP3介導的疾病或病症之用途，其中患者先前（例如在24小時內）已經用另一治療劑進行了治療。本發明還提供了另一治療劑用於治療由NLRP3炎性小體通路介導的疾病或病症之用途，其中患者先前（例如在24小時內）已經用具有任何通式（例如式 (I) 等）的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者根據前述實施方式中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽進行了治療。
在一個實施方式中，另一治療劑係可用於治療如本文所揭露的炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫性疾病、或自身炎症性疾病的治療劑。
在一個實施方式中，可用於組合療法的另一治療劑選自類法尼醇X受體（FXR）促效劑；抗脂肪變性劑；抗纖維化劑；JAK抑制劑；檢查點抑制劑；化學療法、放射療法和外科手術；降尿酸療法；合成代謝劑和軟骨再生療法；IL-17的阻斷劑；補體抑制劑；布魯頓酪胺酸激酶抑制劑（BTK抑制劑）；Toll樣受體抑制劑（TLR7/8抑制劑）；CAR-T療法；抗高血壓劑；降膽固醇劑；白三烯A4水解酶（LTA4H）抑制劑；SGLT2抑制劑；β2-促效劑；抗炎劑；非類固醇型消炎藥物（「NSAID」）；乙醯水楊酸藥（ASA），包括阿司匹靈；撲熱息痛；再生療法治療；囊腫纖維化治療；和動脈粥樣硬化治療。
用於在組合中使用的合適的白三烯A4水解酶（LTA4H）抑制劑包括但不限於WO 2015/092740中揭露的化合物，特別是(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸（LYS006），以及WO 2022/219546中揭露的化合物。
用於在組合中使用的合適的鈉依賴性葡萄糖運輸蛋白2（SGLT2）抑制劑包括但不限於在US 8,163,704、WO 2011/048112、WO 2011/048148、或WO 2010/128152中揭露的化合物。
用於在組合中使用的合適的β2-促效劑包括但不限於阿福特羅（arformoterol）、班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克倫特羅、多培沙明（dopex胺）、非諾特羅、福莫特羅、己雙腎上腺素（hexoprenaline）、異丁特羅（ibuterol）、新異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、左旋沙丁胺醇、馬布特羅（mabuterol）、美盧君（meluadrine）、間羥異丙基腎上腺素（metaprotenerol）、諾洛米羅（nolomirole）、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利托君（ritodrine）、利米特羅（rimoterol）、沙丁胺醇、沙甲胺醇、沙美特羅、西貝奈迪（sibenadet）、索特羅特（sotenerot）、磺醯特羅（sulfonterol）、特布他林、噻拉米特（tiaramide）、妥洛特羅（tulobuterol）、GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、HOKU-81、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基胺基]-5、6,7,8-四氫-2-萘氧基]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽一水合物、卡莫特羅（carmoterol）、QAB-149和5-[2-(5,6-二乙基二氫茚-2-基胺基)-1-羥乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]胺基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(1-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄胺基)-4-羥基苯基]-2-[4(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-l,4-苯并㗁𠯤-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基胺基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并㗁𠯤-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并㗁𠯤-8-基]-2-[3-(4-n-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-側氧基-4H-1,4-苯并㗁𠯤-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基胺基}乙醇,5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基胺基丁基)-2H-1,4苯并㗁𠯤-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5三氟甲基苯基)-2-三級丁基胺基)乙醇、1-(4-乙氧基羰基胺基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(三級丁基胺基)乙醇、及其組合，其中每一種視需要地呈外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物的形式，並且還視需要地呈藥理學上相容的酸加成鹽的形式。
用於在組合中使用的合適的軟骨再生療法包括但不限於WO 2014/138687中揭露的ANGPTL3模擬肽、或WO 2015/175487中揭露的軟骨形成活化因子。
用於在組合中使用的合適的檢查點抑制劑包括但不限於抗PD1抑制劑、抗LAG-3抑制劑、抗TIM-3抑制劑、抗PDL1抑制劑。合適的抗PD1抑制劑包括但不限於WO 2015/112900中揭露的抗體分子。合適的抗LAG-3抑制劑包括但不限於WO 2015/138920中揭露的抗體分子。合適的抗TIM-3抑制劑包括但不限於WO 2015/117002中揭露的抗體分子。合適的抗TIM-3抑制劑包括但不限於WO 2015/117002中揭露的抗體分子。合適的抗PDL1抑制劑包括但不限於WO 2016/061142中揭露的抗體分子。
用於在組合中使用的合適的Toll樣受體抑制劑（TLR7/8抑制劑）包括但不限於WO 2018/04081中揭露的化合物。
用於在組合中使用的合適的FXR促效劑包括但不限於奧貝膽酸（也稱為OCA，Intercept製藥公司）、GS9674、依拉雷諾（elafibranor）（GFT505）、GW4064、UPF987、FXR-450、非那明（fexaramine）、膽酸甲酯（methylcolate）、去氧膽酸甲酯、5β-膽烷酸、5β-膽烷酸7α, 12α二醇、NIHS700、地錢素A、地錢素E、MFA-1 INT767（也稱為WO 2014/085474中揭露的6α-乙基-CDCA）、MET409（梅塔科林公司（Metacrine））、EDP-305（英安塔公司（Enanta））、2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-㗁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸（也以名稱卓匹非索（Tropifexor）已知）、或其藥學上可接受的鹽、或WO 2012/087519中揭露的化合物、或WO 2015/069666中揭露的化合物。
用於在組合中使用的合適的JAK抑制劑包括但不限於盧梭利替尼（Ruxolitinib）。
用於在組合中使用的合適的NSAID包括但不限於醋氯芬酸、阿西美辛（acemetacin）、乙醯水楊酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、胺芬酸（amfenac）、安吡昔康（Ampiroxicam）、安妥汀哌（Antolmetinguacil）、阿尼祿酸（Anirolac）、安曲非甯、阿紮丙宗（azapropazone）、貝諾酯、柏莫洛芬（Bermoprofen）、賓達利（bindarit）、溴芬酸、布氯酸、布可龍（Bucolom）、丁苯羥酸、布馬地宗（Bumadizon）、布替布芬（butibufen）、布替西雷（Butixirat）、卡巴匹林鈣（Carbasalatcalcium）、卡洛芬（carprofen）、三水楊酸膽鹼鎂（choline magnesium trisalicylate）、塞來昔布（celecoxib）、桂美辛（Cinmetacin）、辛諾昔康（Cinnoxicam）、氯環茚酸（clidanac）、氯丁紮利（Clobuzarit）、地波沙美（Deboxamet）、右布洛芬（dexibuprofen）、右酮洛芬（Dexketoprofen）、雙氯芬酸（diclofenac）、二氟尼柳（diflunisal）、屈唵昔康（droxicam）、依爾替酸（Eltenac）、恩芬那酸（Enfenaminsaure）、依特柳酯（Etersalat）、依託度酸（etodolac）、依託芬那酯（etofenamate）、依託考昔（etoricoxib）、苯氯布宗（Feclobuzon）、聯苯乙酸（felbinac）、芬布芬（fenbufen）、芬氯酸（fenclofenac）、非諾洛芬（fenoprofen）、芬替酸（fentiazac）、非普地醇（Fepradinol）、非普拉宗（Feprazon）、氟布芬（Flobufen）、夫洛非寧（floctafenine）、氟芬那酸（flufenamic acid）、氟苯柳（flufenisal）、氟諾洛芬（Flunoxaprofen）、氟比洛芬（flurbiprofen）、氟比洛芬酯（Flurbiprofenaxetil）、呋羅芬酸（Furofenac）、呋洛芬（Furprofen）、葡美辛（Glucametacin）、異丁芬酸（ibufenac）、布洛芬（ibuprofen）、吲哚布芬（Indobufen）、吲哚美辛（indomethacin）、吲哚美辛法呢酯（Indometacinfarnesil）、吲哚洛芬（indoprofen）、伊索克酸（Isoxepac）、伊索昔康（Isoxicam）、酮洛芬（ketoprofen）、酮咯酸（ketorolac）、氯苯紮利（lobenzarit）、氯那唑酸（Lonazolac）、氯諾昔康（lornoxicam）、洛索洛芬（Loxoprofen）、羅美考昔（lumiracoxib）、甲氯芬那酸（meclofenamic）、甲氯芬（Meclofen）、甲芬那酸（mefenamic acid）、美洛昔康（meloxicam）、美沙拉秦（mesalazine）、咪洛芬（Miroprofen）、莫苯唑酸（Mofezolac）、萘丁美酮（nabumeton）、萘普生（naproxen）、尼氟滅酸、奧沙拉秦（olsalazine）、奧沙普秦（oxaprozin）、奧昔平酸（Oxipinac）、羥基保泰松（oxyphenbutazone）、帕瑞考昔（parecoxib）、保泰松（phenylbutazone）、培比洛芬（Pelubiprofen）、匹美諾芬（Pimeprofen）、吡拉唑酸（Pirazolac）、吡羅昔康（Priroxicam）、吡丙芬（pirprofen）、普拉洛芬（Pranoprofen）、普力非隆（Prifelon）、普力諾莫（Prinomod）、丙谷美辛（Proglumetacin）、丙喹宗（Proquazon）、丙替𠯤酸（Protizininsaure）、羅非考昔（rofecoxib）、氯馬紮利（Romazarit）、水楊醯胺（salicylamide）、水楊酸（salicylic acid）、沙米司坦（Salmi Stein）、沙那西定（Salnacedin）、雙水楊酯（salsalate）、蘇靈大（sulindac）、舒多昔康（sudoxicam）、舒洛芬（suprofen）、他尼氟酯（Talniflumate）、替尼達普（tenidap）、替諾柳（Tenosal）、替諾昔康（tenoxicam）、替泊沙林（tepoxalin）、噻洛芬酸（tiaprofenic acid）、塔羅米德（Taramid）、替洛芬阿酯（Tilnoprofenarbamel）、替美加定（timegadine）、替諾立定（Tinoridin）、硫平酸（Tiopinac）、托芬那酸（tolfenamic acid）、托美丁（tolmetin）、烏芬那酯（Ufenamat）、瓦德考昔（valdecoxib）、希莫洛芬（Ximoprofen）、紮托洛芬（zaltoprofen）、唑利洛芬（Zoliprofen）及其組合。
合適的BTK抑制劑包括例如依魯替尼（Ibrutinib）、阿卡拉布替尼（Acalabrutinib）（ACP-196）、依沃盧替尼（Evobrutinib）；非尼布魯替尼（Fenebrutinib）；替盧替尼（Tirabrutinib）（ONO-4059、GS-4059）；澤布替尼（Zanubrutinib）（BGB-3111）、司培盧替尼（Spebrutinib）（CC-292、AVL-292）、珀舍替尼（Poseltinib）（HM-71224、LY3337641）、維卡布瑞替尼（Vecabrutinib）（SNS-062）、BMS-986142；BMS986195；PRN2246；PRN1008、M7583、CT1530、BIIBO68、AC-0058TA、ARQ-531、TAK-020、TG1701或WO 2015/079417、WO 2015/083008、WO 2015/110923、WO 2014/173289、WO 2012/021444、WO 2013/081016、WO 2013/067274、WO 2012/170976、WO 2011/162515、US 2017/119766、WO 2016/065226、US 9,688,676、WO 2016/201280、WO 2017/059702、US 9,630,968、US 2014/0256734、WO 2017118277、WO 2014/039899、WO/16/105531、WO 2018/005849、WO 2013/185082中或J. Med. Chem. [藥物化學雜誌], 2016, 59(19), 9173-9200中所述之化合物。在特別感興趣的之中，BTK抑制劑包括WO 2014/039899中所述之實例31的化合物、具有以下結構的化合物： ， 如Journal of Medicinal Chemistry [藥物化學雜誌], 2016, 59 (19), 9173-9200中作為化合物14f所述之；US 2017/119766中所述之實例2的化合物、WO 2016/065226中所述之實例223的為以下的化合物： ， 或WO 2016/201280中所述之化合物1、WO 2017/059702中所述之化合物1、或WO 2017/118277中所述之化合物1；或其藥學上可接受的鹽。
在其他特別感興趣的之中，BTK抑制劑包括WO2015/079417中所述之化合物，例如選自以下的化合物：N-(3-(5-((1-丙烯醯四氫吖唉-3-基)氧基)-6-胺基嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-((1-丙炔醯四氫吖唉-3-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺（瑞布替尼（Remibrutinib））；N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙醯基胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丁-2-烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-乙基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-(2-氟乙基)丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(S)-N-(3-(6-胺基-5-(2-(丁-2-烯醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；(S)-N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丁-2-炔醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺和N-(3-(6-胺基-5-(3-(N-甲基丙烯醯胺基)丙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
無
[圖1]顯示了形式H A的X射線粉末繞射圖譜。
[圖2]顯示了形式H A的微差掃描熱量法（DSC）跡線。
[圖3]顯示了形式H A的熱重分析（TGA）跡線。
[圖4]顯示了形式A的X射線粉末繞射圖譜。
[圖5]顯示了形式A的微差掃描熱量法（DSC）跡線。
[圖6]顯示了形式A的TGA跡線。
[圖7]顯示了形式B的X射線粉末繞射圖譜。
[圖8]顯示了形式B的微差掃描熱量法（DSC）跡線。
[圖9]顯示了形式B的TGA跡線。
[圖10]顯示了形式實例1馬尿酸鹽（1:1）的X射線粉末繞射圖譜。
[圖11]顯示了形式實例1馬尿酸鹽（1:1）的微差掃描熱量法（DSC）跡線。
[圖12]顯示了形式實例1馬尿酸鹽（1:1）的TGA跡線。
[圖13]顯示了實例1鹽酸鹽（1:1）的X射線粉末繞射圖譜。
[圖14]顯示了形式鹽酸鹽（1:1）的微差掃描熱量法（DSC）跡線。
[圖15]顯示了形式實例1鹽酸鹽（1:1）的TGA跡線。 實例本發明的實例
藉由以下實例和合成方案進一步說明本揭露，該等實例和合成方案不應解釋為將本揭露之範圍或精神限制於本文描述的具體程序。應理解，提供該等實例來說明某些實施方式，並且本揭露之範圍不旨被其限制。應進一步理解的是，可以採用熟悉該項技術者自身可以想到的各種其他實施方式、修改及其等效物，而不脫離本揭露之精神和/或所附申請專利範圍的範圍。
本揭露之化合物可藉由有機合成領域中已知的方法製備。在所有方法中，應理解，可以在必要時根據化學的一般原理使用針對敏感性基團或反應性基團的保護基團。根據有機合成的標準方法（T. W. Green和P. G. M. Wuts (2014) Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團], 第5版, John Wiley & Sons [約翰威立父子出版公司]）操作保護基團。使用對熟悉該項技術者顯而易見的方法，在化合物合成的方便階段除去該等基團。
除非另有說明，否則使用從商業供應商處收到的試劑和溶劑。
化學名稱使用來自劍橋軟體（CambridgeSoft）的ChemBioDraw Ultra v14生成。
溫度以攝氏度給出。如果沒有另外提及，所有蒸發均在減壓下，典型地在約15 mm Hg與100 mm Hg（= 20-133毫巴）之間進行。最終產物、中間體和起始材料之結構藉由標準分析方法（例如，微量分析和光譜特徵（例如，MS、IR、NMR））確認。使用的縮寫係本領域常規的那些縮寫。 縮寫
AA ACN CPME 乙酸 乙腈 環戊基甲基醚
DCM 二氯甲烷
DMSO 二甲基亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA G 甲酸 克
H 小時
Hz/MHz 赫茲/百萬赫茲
IC50 半數最大抑制濃度
IL-1β IPA 白介素1β 異丙醇
LC-MS 液相層析-質譜法
LiAlH4 鋁氫化鋰 (IV)
M MCC MEK 莫耳 微晶纖維素 甲基乙基酮
MeOH 甲醇
min 分鐘
mL/L 毫升/升
Mmol MTBE 毫莫耳 甲基三級丁醚
NMR 核磁共振
Ppm 百萬分率
Pd(PPh3)4 四(三苯膦)鈀(0)
RP Rpm 逆相 每分鐘轉數
RPMI 羅斯威爾公園紀念研究所（Roswell Park Memorial Institute）
RT 室溫 - 以攝氏度計
Rt 滯留時間
羅謝爾鹽 TEA TEAC TFA 四水合酒石酸鉀鈉 三乙胺 四乙基氯化銨 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TNF-α 腫瘤壞死因子-α
UPLC 超高效液相層析法
分析細節
• NMR ：在 Bruker AscendTM（ 400 MHz）光譜儀或Bruker Ultra shield TM400 （400 MHz）或 Bruker Ascend TM （400 MHz）或 Bruker cryo system（600 MHz）光譜儀上進行測量，使用或不使用四甲基矽烷（TMS）作為內標。將化學位移（δ值）以TMS的低場ppm報告，光譜分裂模式被指定為，單訊息（ s）、雙訊息（ d）、三重訊息（ t）、四重訊息（ q）、五重訊息（ quint）、七重訊息（s ept）、多重訊息、未解析的或重疊訊息（ m）、寬訊息（ br）。氘代溶劑在括弧內給出並且具有二甲基亞碸（δ 2.50 ppm）、甲醇（δ 3.31 ppm）、氯仿（δ 7.26 ppm）或如NMR光譜數據中所指示的其他溶劑的化學位移。
• UPLC-MS （方法 1 ）：系統：帶沃特斯SQ檢測器的沃特斯Acquity UPLC。
柱：CORTECS C18 2.7 µm，2.1 x 50 mm，柱溫：80°C。
梯度：在1.4 min內從1%至50% B；在0.3 min內從50%至98% B，A = 水 + 4.76%異丙醇 + 0.05% FA + 3.75 mM AA，B = 異丙醇 + 0.05% FA，流速：1.0 mL/min。
• UPLC-MS 基本：系統：帶沃特斯SQ檢測器的沃特斯Acquity UPLC。
柱：類型：XBridge® BEH™ C18 2.5 µm，2.1 x 50 mm，柱溫：80°C。
梯度：在1.4 min內從2%至98% B，A = 水 + 5 mM NH 4OH，B = 乙腈 + 5 mM NH 4OH，流速：1.0 mL/min。
• UPLC-MS （方法 2 ）：系統：帶沃特斯SQ檢測器的沃特斯Acquity UPLC。
柱：沃特斯Acquity UPLC BEH C18，柱溫：40°C。
梯度：在8 min內從5%至95% B；95% B保持2 min，A = 95% 水 + 5% 乙腈 + 0.05% TFA，B = 5% 水 + 95% 乙腈 + 0.05% TFA，流速：0.5 mL/min。
質譜結果作為質荷比報告。 製備方法
• 快速柱層析系統：
系統1：泰裡迪尼愛斯科公司（Teledyne ISCO），CombiFlash Rf。
柱：預裝填的RediSep Rf濾筒。
典型地將樣本吸附在Isolute上。
系統2：Isolera One Biotage層析系統
柱：預裝填的Biotage SNAP濾筒
用於合成本發明化合物的所有起始材料、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑和催化劑係可商購的或可藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法製備。 中間體的合成 中間體 1 ：甲基 (R)-6- 氯 -3-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲酸酯
在RT，向甲基 3,6-二氯嗒𠯤-4-甲酸酯（3.0 g，14.49 mmol）在無水THF（20 mL）中的溶液中添加三乙胺（3.03 mL，21.74 mmol）和(R)-1-甲基哌啶-3-胺（1.99 g，17.39 mmol）。將混合物加溫至60°C並攪拌6天。將反應混合物用EtOAc稀釋並添加鹽水。分離各相，將水層用EtOAc萃取，將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗產物藉由矽膠柱層析法（使用DCM和MeOH（0至10%））進行純化，以得到呈橙色固體的標題化合物。
UPLC/MS（方法1）：Rt = 0.28 min；MS m/z 285.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 7.85 (s, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.72 - 1.56 (m, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 1H)。 中間體 2 ： (R)-(6- 氯 -3-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 嗒 𠯤 -4- 基 ) 甲醇
在氮氣氛下在-10°C，將LiAlH 4（在THF中1M，1.84 mL，1.84 mmol）添加至中間體1（0.5 g，1.76 mmol）在無水THF（10 mL）中的溶液中。將混合物在-10°C攪拌40 min，然後藉由滴加飽和羅謝爾鹽溶液淬滅，並在RT攪拌15 min，然後添加EtOAc。分離各相，將水層用EtOAc萃取（兩次）。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發以提供油狀物。將粗產物藉由矽膠柱層析法（使用DCM和MeOH（5%水性NH 4OH），從0至20%）進行純化，以得到標題化合物。
UPLC/MS基本方法：Rt = 0.58 min；MS m/z 257.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 7.30 (s, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 1H)。 中間體 3 ： 2- 碘 -3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯酚（可以如WO 2020/234715，Int B007中所述製備）
向3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚（13.03 g，74 mmol）在370 mL甲苯中的冰冷溶液中添加NaH（在礦物油中的60%分散體，5.92 g，148 mmol）。將懸浮液在0°C攪拌30分鐘，然後分批緩慢添加碘（18.77 g，74 mmol）並繼續攪拌3 h。將混合物用水稀釋，用2 M HCl酸化至pH = 5並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發。將粗品藉由矽膠（220 g）柱層析法（使用環己烷和EtOAc（從5%至100%））進行純化，以得到呈黃色油狀物的標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.08 - 7.04 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。 中間體 4 ： 3- 甲基 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚（可以如WO 2020/234715，Int B010中所述製備） (1) 1-(乙氧基甲氧基)-2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯
將(氯甲氧基)乙烷（3.35 g，35.50 mmol）滴加至2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚（中間體3，8.50 g，28.10 mmol）和Cs 2CO 3（9.17 g，28.10 mmol）在30 mL無水DMF中的白色懸浮液中。將反應混合物在RT攪拌2 h，然後將其蒸發至乾。將粗製物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和EtOAc（從0%至5%）進行純化，以得到標題化合物。 (2) 2-(2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
將1-(乙氧基甲氧基)-2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯（10 g，27.80 mmol）、4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷（20.15 mL，139 mmol）和NEt 3（28.6 mL，205 mmol）在60 mL 1,4-二㗁𠮿中的溶液用氮氣吹掃。添加Pd(OAc) 2（0.81 g，3.61 mmol）和聯苯基-2-基-二環己基膦（2.33 g，6.66 mmol），並將混合物在80°C攪拌18 h。然後將其冷卻至RT，用EtOAc稀釋並用飽和NH 4Cl、水和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥、過濾且蒸發。將粗產物藉由矽膠柱層析法（使用環己烷和CH 2Cl 2（從0至20%））進行純化，以得到標題化合物。 (3) 3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚
在0°C，將TFA（44.9 mL，583 mmol）緩慢添加至2-(2-(乙氧基甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（7.00 g，19.43 mmol）在250 mL CH 2Cl 2中的溶液中。將反應混合物在0°C攪拌20 min，然後蒸發。將所得油狀物藉由柱層析法在矽膠上使用環己烷和CH 2Cl 2（從0%至100%）進行純化，以得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 9.80 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (s, 12H)。 實例的合成 實例 1 ： (R)-2-(5-( 羥基甲基 )-6-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 )-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯酚
將(R)-(6-氯-3-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-4-基)甲醇（中間體2，0.25 g，0.83 mmol）、3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚（中間體4，0.3 g，0.99 mmol）和2M Na 2CO 3水溶液（1.2 mL）懸浮於二㗁𠮿（7 mL）中，並將混合物用氮氣吹掃5 min。添加Pd(PPh 3) 4（47.8 mg，0.041 mmol），並將混合物在微波照射下在120°C攪拌1 h。將反應混合物用DCM和鹽水稀釋並分離各相。將水層用DCM萃取，將合併的有機層經Isolute相分離器乾燥/過濾，蒸發至乾。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（使用DCM和MeOH（5%水性NH 4OH），從0%至20%）進行純化，以得到淡黃色固體。將固體在60°C溶解於MeOH中，減少體積並將溶液冷卻至RT過夜。除去MeOH上清液，並將所得晶體在高真空下乾燥，以得到標題化合物。
UPLC/MS（方法1）：Rt = 0.61 min；MS m/z 397.4 M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.18 (br s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 5.98 - 5.87 (m, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m被DMSO遮蔽, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.62 - 1.39 (m, 2H)。 實例 1 的替代合成：可以根據以下方案製備實例1： 。 步驟 1 ：
將化合物 1（41.2 g，571.3 mmol，1.2 eq.）、吡啶（37.7 g，476.6 mmol，1 eq.）和DCM（60 g）裝入反應器1中。將反應器1在20°C-30°C的溫度範圍攪拌1 h。將化合物 2（100 g，476.1 mmol，1 eq.）和DCM（600 g）裝入反應器2中。將反應器2冷卻至-10°C-0°C的溫度範圍。將反應器1的混合物滴加至反應器2中，並用MTBE（150 g）沖洗反應器1，並在-10°C-0°C的溫度範圍攪拌整個反應器持續1-3 h。然後將反應器2調節至20°C-30°C並攪拌整個反應器持續17-20 h。在20°C-30°C的溫度範圍將200 g 0.1 N HCl（水性）滴加至反應器2中。分離水層和有機層，並將有機層收集到反應器2中。在20°C-30°C的溫度，將200 g 7% NaHCO 3（水性）添加至反應器2中，以將pH調節至6-7。收集有機層並將其用水（200 g）洗滌，然後在40°C以下真空濃縮，以獲得呈油狀物的粗化合物 3。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 5.67 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。 步驟 2
將化合物 3（100 g，594.8 mmol，1.0 eq.）、TEA（60.2 g，594.9 mmol，1 eq.）和 4（297.8 g，2.974 mol，5 eq.）裝入反應器1中。將反應器1在90°C-100°C的溫度範圍攪拌20 h。反應完成後將混合物冷卻至15°C-25°C的溫度範圍。將水（200 g）和甲苯（450 g）添加至反應混合物中。在20°C-30°C的溫度範圍，將10%檸檬酸（水性）滴裝入反應器1中，以將pH調節至6-7之間。分離水層和有機層，並將有機層用10% NaCl（水性）（200 g）洗滌兩次。收集有機層並將其在70°C以下真空濃縮，以獲得呈油狀物的粗產物。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 11.91 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。
LCMS ( m/z, ESI) C 10H 10F 3O 2 +[M+H] +的計算值：219.0 步驟 3
將化合物 5（100 g，458.3 mmol，1.0 eq.）和2M KOH（水性）（800 g）裝入反應器1中，並將反應混合物在20°C-30°C的溫度範圍攪拌1 h。將化合物 6（212.1 g，2.86 mol，6.2 eq.）和水（410 g）裝入反應器2中。將733 g 2M KOH（水性）在-5°C-0°C的溫度範圍添加至反應器1中並攪拌1 h。將反應器1的水層在-5°C-0°C的溫度範圍緩慢添加至反應器2中。將反應混合物在-5°C-0°C的溫度範圍再攪拌20 h。在-5°C-5°C的溫度範圍將pH用乙酸調節至9-10。將DCM（768 g）裝入反應器2中，並且分離並收集有機層。將pH用乙酸進一步調節至4與5之間。然後在10°C-20°C的溫度範圍將pH用NH 3.H 2O調節至8與9之間。在10°C-20°C的溫度範圍將N 2H 4.H 2O（80% w/w，71.7 g）裝入混合物中。然後將混合物的溫度調節至90°C與100°C之間，並將整個混合物攪拌20 h。將混合物冷卻至30°C-40°C的溫度範圍，並將pH用乙酸調節至6與7之間。將2-MeTHF（800 g）添加至混合物中，並且收集有機層並藉由矽膠墊過濾。將溶液濃縮至600-700 g，然後在40°C-50°C的溫度滴加庚烷（680 g）。經5 h將混合物冷卻至15°C-25°C，並在15°C-25°C的溫度再攪拌3 h後過濾。將濕濾餅用MeOH（600 g）和水（800 g）在40°C-50°C的溫度漿化，然後經5 h將混合物冷卻至15°C-25°C的溫度，然後再攪拌3 h。將濕濾餅在40°C-50°C的溫度乾燥20 h，以獲得呈白色固體的產物 7（42.1 g）。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.21 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 7.41 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H)。
LCMS ( m/z, ESI) UPLC-MS（方法2）C 12H 10F 3N 2O 2 +[M+H] +的計算值271.1 步驟 4
將化合物 7（17.4 g，64.5 mmol，1.0 eq.）、TEAC（21.4 g，129.1 mmol，2 eq.）、POCl 3（14.8 g，96.8 mmol，1.5 eq.）和ACN（70 g）裝入反應器1中。將混合物在15°C-25°C的溫度攪拌17 h。反應完成後，將水（280 g）裝入反應器2中並將整個反應器加熱至50°C。在45°C-55°C的溫度將混合物緩慢地從反應器1轉移至反應器2。將反應混合物在45°C-55°C的溫度攪拌16 h後，過濾混合物並用水（40 mL）洗滌濕濾餅。將濕濾餅裝入反應器2中，添加水（140 g）並將pH用2%氨水溶液（14 g）調節至7與8之間。過濾反應混合物，並將獲得的濕濾餅用水洗滌兩次（25 g * 2）。將濕濾餅在60°C乾燥，以獲得14.6 g呈白色固體的產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.23 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 1.89 (s, 3H)。
HRMS（高解析度質譜法）( m/z, ESI) C 12H 9ClF 3N 2O +[M+H] +的計算值：289.0284 步驟 5
將化合物 8（17.2 g，1.0 eq.）、ACN（172 mL）和Cs 2CO 3（23.3 g，1.2 eq.；200目）在20°C-30°C的溫度範圍裝入反應器中。然後將混合物在50°C攪拌2 h。然後將BnCl（8.3 g，1.1 eq.）滴加至反應器中。將混合物在50°C攪拌10 h。將混合物冷卻至室溫，並向混合物中添加水（51 g）。攪拌30 min後，收集有機層，然後在20°C-30°C的溫度將H 2O（330 g）滴加至有機層中，然後攪拌3 h。過濾反應混合物並用水（51 g）洗滌濾餅。然後將濕濾餅在55°C真空乾燥，並獲得21.1 g呈淺棕色固體的產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 7.12 - 6.97 (m, 5H), 4.96 (s, 2H), 1.90 (s, 3H)。
HRMS（高解析度質譜法）( m/z, ESI) C 19H 15ClF 3N 2O +[M+H] +的計算值：379.1378。 步驟 6
將化合物 9（20 g，52.8 mmol，1 eq.）、 10（13.8 g，73.9 mmol，1.4 eq.）、 t-BuOLi（25.4 g，316.8 mmol，6 eq.）和CPME（260 mL）裝入反應器中。然後將反應器置於N 2氣氛下。然後在N 2氣氛下將Pd(dppf)Cl 2（3.1 g，4.22 mmol，0.08 eq.）添加至反應器中，並將混合物在60°C-70°C的溫度攪拌16 h。反應完成後，將混合物冷卻至20°C-30°C的溫度。將4% HCl（水性）（310 g）添加至混合物中以將pH調節至1-2。收集水層並將其進一步用乙酸異丙酯萃取兩次（150 mL*2）。將水層的pH用20% NaOH（水性）調節至8與9之間並用乙酸異丙酯萃取兩次（200 mL*2）。將合併的有機層濃縮至約260 g，然後在50°C將正庚烷（320 g）逐滴地滴加至混合物中。將混合物冷卻至0°C後過濾，並獲得濕濾餅。在50°C乾燥16 h後獲得16.9 g呈灰白色固體的乾燥產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.11 - 6.99 (m, 7H), 6.66 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 2.64 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 1H)。
HRMS（高解析度質譜法）( m/z, ESI) C 25H 28F 3N 4O +[M+H] +的計算值：457.2232。 步驟 7
將化合物 11（54 g，118.3 mmol，1 eq.）、8% H 2O 2（水性）（7.23 g，212.9 mmol，1.8 eq.）、TFA（26.97 g，236.6 mmol，2 eq.）、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氧化物（dppfO 2）（0.69 g，1.18 mmol，0.01 eq.）和MeOH（504 mL）裝入反應器中。將反應混合物在30°C藉由藍光反應器（450 nm）流動泵送。完成後用10% Na 2SO 3（水性）淬滅混合物。將混合物的pH用10% Na 2CO 3（水性）調節至8與9之間。將混合物用乙酸異丙酯萃取兩次（600 mL*2）。然後將合併的有機層在40°C-50°C真空濃縮，並藉由柱純化粗產物。獲得46 g呈灰白色固體的產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.37 - 7.23 (m, 8H), 5.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.61 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H)。
HRMS（高解析度質譜法）( m/z, ESI) C 26H 30F 3N 4O 2 +[M+H] +的計算值：487.2321。 步驟 8
將化合物 12（25.3 g，52.08 mmol，1 eq.）、20% Pd(OH) 2/C（50%濕的，7.3 g）和MeOH（860 mL）裝入反應器中。將混合物在25°C和1巴H 2壓力下攪拌17 h。反應完成後，將混合物藉由MCC墊過濾。將濾液濃縮然後在40°C-50°C的溫度範圍添加乙腈（約150 g）。將混合物冷卻至10°C-20°C的溫度，然後過濾。然後將濕濾餅用乙腈（100 mL）和MeOH（10 mL）在50°C洗滌2 h，並將混合物冷卻至20°C-30°C的溫度範圍。將濕濾餅在50°C乾燥，以獲得14.4 g產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.12 (br s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.35-4.18 (m, 1H), 2.84 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 1H)。
HRMS（高解析度質譜法）( m/z, ESI) C 19H 24F 3N 4O 2 +[M+H] +的計算值：397.1160。 實例 1 的結晶形式：1.    結晶形式的製備： 1.1：形式H A的製備：
實例 (A)：將(R)-2-(5-(羥基甲基)-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚形式A（實例1，30 mg，製備見下文）添加至1 mL乙腈/水（94.35/4.11，v/v，a w= 0.6）中，然後在RT攪拌懸浮液。3天後，過濾懸浮液並將濕濾餅風乾4 h，以提供(R)-2-(5-(羥基甲基)-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚水合物H A。
實例 (B)：在70°C將(R)-2-(5-(羥基甲基)-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚（實例1，2.0 g）溶解於34 g IPA/水（80/20，w/w）中，攪拌速率為250 rpm。30 min內將溫度冷卻至45°C，然後添加少量的在實例 (A) 中製備的H A（10 mg）。保持3 h後，在20 min內滴加5 g水，然後保持4 h。在7 h內將溫度冷卻至0°C，然後過濾懸浮液，隨後用IPA/水（70/30，w/w）洗滌濕濾餅。將濕濾餅在45°C真空乾燥4 h並在50°C真空乾燥3小時。 1.2：形式A的製備：
實例 (A)：在氮氣下，將水（19.7 kg）、中間體2（1.25 kg，4.87 mol，1.0當量）、2-甲基四氫呋喃（21.4 kg）、中間體4（1.76 kg，5.83 mol，1.2當量）、NaOtBu（1.40 kg，14.57 mol，3當量）和1,1'-雙(二-異丙基膦基)二茂鐵二氯化鈀（0.175 kg，0.29 mol，0.06當量）裝入反應器中。將所得溶液在70°C攪拌16 h，然後將反應混合物用HCl水溶液萃取兩次。合併所得水相並用2-甲基四氫呋喃萃取。收集有機相，並分別應用N-乙醯基-半胱胺酸和SiliaMetS®硫醇（Si-THU）以除去Pd殘餘物。之後，將有機相濃縮直至乾燥（除去溶劑）並用MeOH和水進行結晶。將所得濕產物在EtOH和正庚烷中重結晶。乾燥後最終獲得呈灰白色固體的化合物7a，產率為23%（402 g，1.01 mol）。
(400 MHz, DMSO- d 6 ): δ: 10.12 (s, 1H, ArOH), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.08 (dd, 2H, ArH), 5.95 (d, 1H, NH), 5.59 (s, 1H, CH2OH), 4.43 (s, 2H, CH2OH), 4.30 (tp, 1H, CH), 3.40 (s, 1H, CHCH2N), 2.85 (m, 1H, CHCH2N), 2.19 (s, 3H, Me), 2.12 (s, 3H, Me), 2.08 (s, 2H, CH2CH2N), 1.81 (m, 1H, CHCH2CH2), 1.70 (qd, 1H, CHCH2CH2),1.55 (qd, 1H, CH2CH2N), 1.46 (t, 1H, CH2CH2N)。
13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 )：δ: 155.8, 155.1, 149.1, 139.4, 129.6, 128.8, 126.6, 125.6, 125.5, 122.8 (CF3), 117.1, 109.4, 109.4, 60.5, 58.9 (CH2OH), 55.4, 46.7, 46.2, 23.3, 20.0 (2C)。
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ: -61.4。
LCMS (m/z, ESI+) UPLC-MS（方法2）: C19H23F3N4O2的計算值：396.18。檢測的[M+H]+: 397.1818。
實例 (B)：在70°C將(R)-2-(5-(羥基甲基)-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚（實例1，2.0 g）溶解於32 g乙醇和0.8 g水中，攪拌速率為250 rpm。30 min內將溫度冷卻至40°C，然後添加80 mg Mod A種。保持3小時後，經1小時滴加20 mL正庚烷，然後在40°C持續攪拌12小時。經2 h將溫度冷卻至30°C，隨後保持4 h。之後，經2小時將溫度冷卻至20°C，隨後保持4 h。最後，在7 h內將溫度冷卻至0°C，然後用正庚烷洗滌殘餘的濕濾餅。過濾和洗滌後，將獲得的濕濾餅在40°C真空乾燥。 1.3：形式B的製備：
在70°C將(R)-2-(5-(羥基甲基)-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚（400 mg）溶解於6 mL MeOH中，然後將溶液經由22 μm膜過濾。將溶液/懸浮液重新加熱至70°C以得到澄清溶液，然後在2 h內將溫度冷卻至55°C。將溶液放置2 h後，經10 h將溫度冷卻至5°C並保持過夜。過濾懸浮液並將濕濾餅在50°C真空乾燥2 h，以提供(R)-2-(5-(羥基甲基)-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚形式B。 1.4：實例1馬尿酸鹽（1:1）的製備：
將(R)-2-(5-(羥基甲基)-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚（1.5 g）和711.9 mg馬尿酸添加至30 mL MEK中，並在50°C以約250 rpm的攪拌速度持續攪拌。4小時後，在2小時內將溫度冷卻至25°C並保持過夜。過濾懸浮液，並將濕濾餅用MEK洗滌，隨後在50°C真空乾燥4小時，以提供(R)-2-(5-(羥基甲基)-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚馬尿酸鹽（1:1）。 1.5：實例1鹽酸鹽（1:1）的製備：
實例 (A)：在RT將(R)-2-(5-(羥基甲基)-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚（60 mg）和11.6 μL水性HCl酸（12 mol/L）添加至1 mL甲基乙基酮中，並獲得懸浮液。將溫度升至50°C並保持4 h。4 h後，將溫度冷卻至25°C並保持過週末。過濾懸浮液，並將濕濾餅用MEK洗滌，隨後在50°C真空乾燥4 h，以提供(R)-2-(5-(羥基甲基)-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚鹽酸鹽（1:1）。
實例 (B)：在RT將(R)-2-(5-(羥基甲基)-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚（100 mg）和22.08 μL水性HCl酸（12 mol/L）添加至0.7 mL MeOH中，並獲得澄清溶液。添加1.4 mL MTBE後，添加少量的在實例 (A) 中製備的HCl鹽。老化2 h後，在30 min內添加1.4 mL MTBE，然後保持4 h。將溫度冷卻至5°C並保持過夜。過濾懸浮液並將濕濾餅在50°C真空乾燥2 h。 2.    結晶形式的表徵： 2.1 分析設備 2.1.1 X射線粉末繞射方法
使用Bruker Advance D8以反射幾何獲得X-射線粉末繞射（XRPD）圖譜。使用零背景Si平板樣本架分析粉末。輻射為Cu Kα（λ = 1.5418 Å）。在2°與40°2θ範圍之間測量圖譜。2-θ角度的誤差範圍係±0.2°。 樣本量：5-10 mg 樣本架：零背景Si平板樣本架 XRPD參數：
儀器 Bruker D8 Advance
檢測器 LYNXEYE（1D模式），開角：2.948°，掃描模式：連續掃描
輻射 CuKα（0.15418 nm）
單色儀 鎳濾光片
X射線發生器功率 40 kV、40 mA
測角儀半徑 280 mm
步長 0.0164°（2θ值）
時間/步 0.3秒/步
掃描範圍 2°至40°（2θ值）
掃描時間 約768秒
狹縫 初級：固定的照明的樣本大小10 mm；二級：開角2.2°，軸向索拉（soller）：2.5°
每種形式的XRPD圖譜中最具特徵的峰標記為A（強）、B（中）、C（中）、D（中）。 2.1.2 微差掃描熱量法（DSC）方法
DSC跡線在帶有鋁盤的TA Discovery DSC（TA儀器公司（TA），Tzero盤，901683.901）上記錄；加熱速率10 K/min，溫度範圍：0°C至300°C。 2.1.3 熱重分析（TGA）方法
TGA跡線在帶有鋁盤的TA Discovery TGA（TA儀器公司）上記錄；加熱速率10 K/min，溫度範圍：室溫至300°C。 2.2：結晶形式H A的表徵： 2.2.1 形式H A的XRPD數據
形式H A的XRPD數據在下表1中給出。 [ 表 1]
圖1中的指示物 角度[2θ°] d值[埃] 相對強度[%]
1 5.04° 3.07 Å 4.6%
2 10.08° 3.17 Å 7.1%
3 11.68° 3.41 Å 15.1%
4 12.01° 3.62 Å 16.3%
5 13.03° 3.70 Å 18.9%
6 15.23° 3.83 Å 10.5%
7 16.15° 3.88 Å 32.8%
8 16.58° 4.21 Å 28.3%
9 17.98° 4.33 Å 25.8%
10 19.76° 4.39 Å 18.1%
11 20.02° 4.43 Å 15.7%
12-D 20.21° 4.49 Å 52.1%
13-B 20.52° 4.93 Å 89.6%
14-C 21.07° 5.34 Å 78.2%
15 22.92° 5.48 Å 10.0%
16-A 23.21° 5.81 Å 100.0%
17 24.01° 6.79 Å 23.3%
18 24.57° 7.36 Å 5.9%
19 26.14° 7.57 Å 4.9%
20 28.09° 8.77 Å 31.7%
21 29.06° 17.51 Å 10.7%
2.2.2 形式H A的微差掃描熱量法（DSC）數據
圖2顯示了形式H A的DSC跡線。第一吸熱峰的起始熔融溫度為109.1°C（第一吸熱峰：124.5°C），第二吸熱峰的起始熔融溫度為235.8°C（第二吸熱峰：236.9°C）。 2.2.3 熱重分析（TGA）
圖3顯示了形式H A的TGA跡線。 2.3：結晶形式A的表徵： 2.3.1 形式A的XRPD數據：
形式A的XRPD數據在下表2中給出。 [ 表 2]
圖4中的指示物 角度[2θ°] d值[埃] 相對強度[%]
1 8.00° 11.04 Å 3.9%
2 10.94° 8.08 Å 1.3%
3 11.79° 7.50 Å 0.5%
4 12.69° 6.97 Å 0.5%
5 14.93° 5.93 Å 0.6%
6 15.81° 5.60 Å 0.7%
7 16.07° 5.51 Å 0.4%
8 17.12° 5.18 Å 0.8%
9 17.15° 5.17 Å 0.9%
10 17.68° 5.01 Å 100.0%
11 19.21° 4.62 Å 19.2%
12 22.01° 4.04 Å 0.5%
13 23.23° 3.83 Å 3.1%
14 24.42° 3.64 Å 6.3%
15 24.72° 3.60 Å 1.8%
16 25.56° 3.48 Å 5.9%
17 27.73° 3.21 Å 0.5%
18 27.97° 3.19 Å 0.5%
2.3.2. 形式A的微差掃描熱量法（DSC）數據
圖5顯示了形式A的DSC跡線。吸熱峰的起始熔融溫度為233.6°C（吸熱峰：234.4°C）。 2.3.3 熱重分析（TGA）
圖6顯示了形式A的TGA跡線。 2.4：結晶形式B的表徵： 2.4.1 形式B的XRPD數據：
形式B的XRPD數據在下表3中給出。 [ 表 3]
圖7中的指示物 角度[2θ°] d值[埃] 相對強度[%]
1 8.71° 10.15 Å 25.6%
2 10.89° 8.12 Å 100.0%
3 14.10° 6.28 Å 6.9%
4 16.11° 5.50 Å 3.9%
5 17.49° 5.07 Å 13.8%
6 18.55° 4.78 Å 25.1%
7 19.13° 4.64 Å 7.1%
8 20.94° 4.24 Å 0.9%
9 21.90° 4.06 Å 88.9%
10 22.34° 3.98 Å 10.1%
11 22.87° 3.89 Å 1.9%
12 23.12° 3.84 Å 3.4%
13 24.34° 3.65 Å 1.1%
14 24.85° 3.58 Å 1.7%
15 26.80° 3.32 Å 8.2%
16 26.98° 3.30 Å 20.8%
17 28.05° 3.18 Å 2.5%
18 29.34° 3.04 Å 8.6%
19 32.56° 2.75 Å 1.2%
20 33.12° 2.70 Å 4.5%
21 37.59° 2.39 Å 2.4%
2.4.2. 形式B的微差掃描熱量法（DSC）數據
圖8顯示了形式B的DSC跡線。吸熱峰的起始熔融溫度為220.1°C（吸熱峰：223.4°C）。 2.4.3 形式B的熱重分析（TGA）
圖9顯示了形式B的TGA跡線。 2.5：結晶形式實例1馬尿酸鹽（1:1）的表徵： 2.5.1 形式實例1馬尿酸鹽（1:1）的XRPD數據：
形式實例1馬尿酸鹽（1:1）的XRPD數據在下表4中給出。 [ 表 4]
圖10中的指示物 角度[2θ°] d值[埃] 相對強度[%]
1 6.68° 13.22 Å 12.3%
2 9.40° 9.40 Å 17.0%
3 10.88° 8.12 Å 18.1%
4 13.22° 6.69 Å 52.8%
5 15.33° 5.78 Å 27.5%
6 17.92° 4.95 Å 11.3%
7 18.83° 4.71 Å 49.7%
8 20.10° 4.41 Å 100.0%
9 20.73° 4.28 Å 15.2%
10 21.29° 4.17 Å 5.4%
11 21.92° 4.05 Å 13.7%
12 22.64° 3.92 Å 12.7%
13 25.07° 3.55 Å 37.8%
14 26.29° 3.39 Å 15.6%
15 26.85° 3.32 Å 18.1%
16 33.82° 2.65 Å 5.9%
2.5.2. 形式實例1馬尿酸鹽（1:1）的微差掃描熱量法（DSC）數據
圖11顯示了實例1馬尿酸鹽（1:1）的DSC跡線。吸熱峰的起始熔融溫度為215.9°C（吸熱峰：217.1°C）。 2.5.3 實例1馬尿酸鹽（1:1）的熱重分析（TGA）
圖12顯示了形式實例1馬尿酸鹽（1:1）的TGA跡線。 2.6：結晶形式實例1鹽酸鹽（1:1）的表徵： 2.6.1 形式實例1鹽酸鹽（1:1）的XRPD數據：
形式實例1鹽酸鹽（1:1）的XRPD數據在下表5中給出。 [ 表 5]
圖13中的指示物 角度[2θ°] d值[埃] 相對強度[%]
1 9.82° 9.00 Å 7.8%
2 11.82° 7.48 Å 2.7%
3 12.45° 7.10 Å 1.6%
4 13.09° 6.76 Å 1.1%
5 14.58° 6.07 Å 31.3%
6 15.84° 5.59 Å 29.9%
7 16.47° 5.38 Å 5.3%
8 16.95° 5.23 Å 4.5%
9 18.30° 4.84 Å 43.4%
10 19.20° 4.62 Å 7.1%
11 19.67° 4.51 Å 100.0%
12 21.61° 4.11 Å 8.0%
13 22.39° 3.97 Å 6.9%
14 23.77° 3.74 Å 23.4%
15 24.67° 3.61 Å 16.8%
16 26.04° 3.42 Å 4.5%
17 26.82° 3.32 Å 11.3%
18 29.37° 3.04 Å 12.0%
19 30.86° 2.90 Å 1.3%
20 31.69° 2.82 Å 4.2%
21 32.27° 2.77 Å 1.9%
22 33.09° 2.70 Å 2.4%
23 34.84° 2.57 Å 1.9%
2.6.2. 形式實例1鹽酸鹽（1:1）的微差掃描熱量法（DSC）數據
圖14顯示了實例1鹽酸鹽（1:1）的DSC跡線。第一吸熱峰的起始熔融溫度為68.3°C（吸熱峰：91.7°C），第二吸熱峰的起始熔融溫度為243.0°C（吸熱峰：246.8°C）。 2.6.3 實例1鹽酸鹽（1:1）的熱重分析（TGA）
圖15顯示了形式實例1鹽酸鹽（1:1）的TGA跡線。 參考實例 1 ： (R)-3- 甲基 -2-(5- 甲基 -6-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚
該化合物可以如WO 2020/234715的實例Ex 005中所述製備。 參考實例 2 ： (R)-3- 甲基 -2-(6-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚
該化合物可以如WO 2020/234715的實例Ex 064中所述製備。 參考實例 3 ： 3- 甲基 -2-(4-(((R)-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d] 嗒 𠯤 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚
該化合物可以如WO 2022/135567的實例Ex 42中所述製備。 生物學測定和數據
根據本發明的化合物的活性可以藉由以下體外方法進行評估。具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽展現出有價值的藥理學特性，例如易於抑制NLRP3活性的特性（例如，如下面章節中提供的測試中所指出的），並且因此被指定用於與NLRP3炎性小體活性相關的療法。 IL-1β分泌測定：
將單核細胞的THP-1細胞（ATCC：TIB-202）根據提供商的說明書維持在RPMI培養基（RPMI/Hepes +10%胎牛血清 + 丙酮酸鈉 + 0.05 mM β-巰基乙醇（1000x原液）+ 青黴素-鏈黴素）中。將細胞用0.5 µM佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯（PMA；西格瑪公司（Sigma）# P8139）批量分化3 h，更換培養基，並且將細胞以50,000個細胞/孔鋪種在384孔平底細胞培養板（葛萊娜公司（Greiner），#781986）中，並且使其分化過夜。將化合物於DMSO中的1 : 3.16連續稀釋系列以1 : 100添加至細胞中並孵育1 h。將NLRP3炎性小體藉由添加15 µM（最終濃度）奈及利亞菌素（恩佐生命科學公司（Enzo Life Sciences），#BML-CA421-0005）活化，並且將細胞孵育3 h。移取出10 µL上清液，並且使用HTRF（均相時間解析螢光）測定（CisBio公司，#62IL1PEC）根據製造商的說明書監測IL-1β水平。藉由向細胞培養板中直接添加PrestoBlue細胞活力試劑（生命技術公司（Life Technologies），#A13261）來監測活力和細胞焦亡。 TNF-α分泌測定：
將單核細胞的THP-1細胞根據提供商的說明書維持在如上所述之RPMI培養基中。將未分化的細胞以50,000個細胞/孔鋪種在384孔平底細胞板（葛萊娜公司，#781986）中，並且使其靜置過夜。如上所述那樣製備實驗化合物並進行添加。根據實驗，藉由添加1 µg/mL LPS（西格瑪公司，#L4391）或100 ng/mL Pam3CSK4（安維沃根公司（Invivogen），#tlrl-pms）來觸發TNF-α分泌，並且將細胞孵育3 h。移取出10 µL上清液，並且使用HTRF測定（CisBio公司，#62TNFPEC）根據製造商的說明書監測TNF-α水平。如上所述那樣監測活力。 數據解釋：
根據以下公式藉由logistics擬合由抑制百分比相對於抑制劑濃度的曲線圖計算IC 50值： y = A2 + (A1 - A2)/(1 + (x/IC 50)^ p) 其中y係抑制劑濃度x下的抑制%。A1係最低抑制值，即0%，並且A2係最大抑制值，即100%。指數p係希爾係數。用內部開發的軟體套件進行曲線擬合。
藉由添加奈及利亞菌素在PMA分化的THP-1細胞中刺激NLRP3依賴性IL-1β分泌，並且3 h後在血清中測量細胞介素。如上所討論，NLRP3炎性小體的活化需要NF-kB依賴性引發步驟和NLRP3活化因子的添加兩者。為了確保抑制劑不干擾引發步驟，監測Pam3CSK4-刺激的NF-kB-依賴性TNF-α分泌以作為反向篩選。針對兩種測定的本發明化合物的抑制作用（IC 50）的數據在下表中給出。IL-1β分泌數據計算為至少3個單獨實驗的算術平均值，並且TNF-α分泌數據在至少2個單獨重複中保持一致。
實例編號 IL-1β IC 50[µM] TNF-α IC 50[µM]
1 0.00072 ＞ 100
參考實例1 0.0030 ＞ 33
參考實例 2 0.0059 ＞ 100
參考實例 3 0.0037 ＞ 100
使用QPatch技術進行hERG通道測試 4
使用QPatch-HT自動膜片鉗儀器（索菲恩生物科技公司（Sophion Bioscience A/S），巴勒魯普，丹麥）以單孔模式對穩定表現hERG通道的CHO細胞（AVIVA生物科技公司（AVIVA Biosciences Corp），聖地牙哥，加利福尼亞州）進行膜片化（patched）。細胞內溶液由120 mM KCl、5 mM CaCl 2、2 mM MgCl 2、10 mM乙二醇雙(2-胺基乙醚)-N,N,N′,N′-四乙酸（EGTA）、10 mM (4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙磺酸（HEPES）、和4 mM 5'-三磷酸腺苷二鉀（ATP-K2）組成，使用KOH將pH調節至7.2。細胞外溶液由145 mM NaCl、4 mM KCl、2 CaCl 2、1 mM MgCl 2、10 mM HEPES和0.3%二甲基亞碸（DMSO）組成，使用NaOH將pH調節至7.4。所有測量均在室溫進行，並且將阻斷劑預孵育4 min。將細胞電壓鉗位元在-90 mV，並使用電壓階躍至+20 mV持續4 s來活化hERG電流。hERG尾電流藉由階降至-50 mV持續4 s然後返回至-90 mV來測量。該方案每20 s重複一次。藉由減去漏流自動校正峰值hERG電流，這係藉由在電壓方案開始時，就在長去極化階躍至+20 mV之前，測量從靜息膜電位到短去極化階躍至-50 mV期間的平均電流來估計的。使用DMSO原液和細胞外溶液稀釋測試品。媒介物DMSO的最終濃度不超過0.3%。評估測試品對hERG尾電流的影響，並且每個板上均包含1、10和30 µM以及陽性對照（阿米替林，1和3 µM）。如果在最高測試濃度下抑制活性＞ 50%，則將數據點擬合到標準希爾方程，並使用固定的0%最小電流和100%最大電流確定IC50值（剩餘電流（%）= MaxI+((MinI-MaxI)/(1+((Conc./IC 50)^Hill))），其中MaxI = 100，MinI = 0）。如果hERG活性在最高測試濃度下低於50%，則hERG IC 50值估計大於此值（例如，＞ 30 uM）。
4) Robert A Pearlstein, K Andrew MacCannell, Gül Erdemli, Sarita Yeola, Gabriel Helmlinger, Qi-Ying Hu, Ramy Farid, William Egan, Steven Whitebread, Clayton Springer, Jeremy Beck, Hao-Ran Wang, Mateusz Maciejewski, Laszlo Urban, José S Duca Current Topics in Medicinal Chemistry [ 當代藥物化學主題 ](2016), 16:1792-1818。
實例編號 hERG QPatch IC 50[µM] / % 抑制
1 ＞ 30 / 24.3
參考實例1 13.1 / 64.7
參考實例2 3.9 / 93.6
使用Qube技術進行hERG電生理抑制測定
使用可商購的T-REx™系統（英傑公司（Invitrogen））創建了中國倉鼠卵巢（CHO）細胞系，該細胞系在四環素調節啟動子的控制下過表現hERG通道的α亞基。CHO（T-REx™）hERG細胞維持在Ham's F-12營養培養基（生命技術公司）中，該培養基補充有10%胎牛血清（HyClone公司）、1%青黴素-鏈黴素、10 μg/mL殺稻瘟菌素和50 μg/mL吉歐黴素（全部來自生命技術公司、賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific））。對於hERG表現誘導，在電流記錄前24小時將1 μg/mL四環素（西格瑪奧德里奇公司（Sigma-Aldrich））添加至生長培養基中。為了製備用於Qube實驗的細胞懸浮液，藉由在Detachin（Genlantis公司）中於37°C孵育約5 min，將細胞從培養瓶中移出，並以2-3百萬個細胞/mL的密度重懸於CHO無血清培養基（CHO-SFM II，生命技術公司）中。
膜片鉗實驗在Qube APC（自動膜片鉗）平臺（索菲恩生物科技公司，巴勒魯普，丹麥）上使用384X 10孔晶片於35°C進行。細胞內KF-林格氏溶液由（以mM計）120 KF、20 KCl、2 10乙二醇-雙(2-胺基乙醚)-N,N,N′,N′-四乙酸（EGTA）和10 (4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙磺（HEPES）組成，用KOH將pH調至7.2。細胞外溶液由（以mM計）145 NaCl、4 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、10 HEPES、10葡萄糖和0.3%二甲基亞碸（DMSO）組成，用NaOH將pH調至7.4。hERG電流藉由應用以下電壓方案而引出：將細胞保持在-90 mV靜息膜電位持續100毫秒，然後鉗位在-50 mV持續100毫秒以進行漏泄估計，去極化至+20 mV持續4秒（峰值電流測量），最後複極化至-50 mV持續4秒（尾電流記錄），然後返回至-90 mV的保持電位。數據以10 kHz採樣，截止頻率為2 kHz，並使用貝塞爾濾波器進行濾波。該方案每15 s重複一次，在化合物應用之前重複30次並在之後重複30次。
所有化合物均在100% DMSO中製備為10 mM原液，然後在Labcyte 384孔Echo合格LDV（低金剛石體積）微板中按1:3進行連續稀釋。藉由使用Labcyte Echo 650液體處理器（貝克曼公司（Beckman））將0.15-0.3 uL化合物從連續稀釋板轉移至384孔葛萊娜公司板來製備Qube測定板。在實驗之前，使用Biomek i7液體處理器（貝克曼公司）將每孔中的化合物進一步稀釋在細胞外溶液中，以產生0.37、1.1、3.3、10、15和30 µM的最終濃度（1 : 333稀釋，以保持所有樣本中的DMSO最終濃度≤ 0.3%）。每個板中均包含鹽酸阿米替林（陽性對照）和DMSO（0.3%，媒介物對照）。
結果最初使用Qube專用索菲恩分析儀軟體（索菲恩生物科技公司）進行審查，然後使用Discovery（DAVID）套裝軟體（諾華股份有限公司（Novartis AG））中的數據分析和視覺化進行分析。化合物對hERG電流抑制的影響（歸一化的抑制百分比）計算為 %Inh=(I 化合物 -I 媒介物 )/I 媒介物 *-100，其中 I 化合物 和 I 媒介物 分別係化合物應用之前和之後的最後三個漏泄校正的hERG尾電流的平均值。對於化合物濃度響應，使用希爾方程的定製四參數擬合來匯出IC50值（固定的最小電流為0%，最大電流為100%）： I(C)=I b+((I f-I b)*C n)/IC 50+C n ，其中C係輸入濃度， I(C)係測試化合物抑制後的剩餘電流， I b 係化合物應用前的最大電流， I f 係固定的最小電流。所有數據和特定於測定的資訊都存儲在公司內部生化測定數據庫（Pharon）中。
實例編號 hERG Qube IC 50[µM] 在 30 µM 下的 % 抑制
1 ＞ 30 40.9
參考實例1 4.71 77.9
參考實例2 5.62 74.9
參考實例3 ＞ 30 49.8
臨床上已知hERG通道上的活動會導致QTc延長，這係令人不希望的。這種QTc延長意味著心肌在心跳之間需要比正常情況更長的時間來恢復，這可能會導致不利的安全影響。因此，體外hERG測定用於評估藥物分子與通道的相互作用，並幫助藥物化學家尋找在臨床上不會產生這種嚴重毒性的候選藥物。更高的hERG IC 50有利於化合物的心臟安全性評價。
發現參考實例1和2的hERG QPatch IC 50分別為13.1和3.9，並且hERG Qube IC 50分別為4.71和5.62。令人驚訝的是，發現實例1具有顯著增加的hERG QPatch IC 50和hERG Qube IC 50，從而提供具有改善的藥物安全性特徵的化合物。因此，在具有以下通式結構 (I) 的具有式 (I) 的化合物中引入R 4（它係-(CH 2) n-OH，其中n係1、2、3或4）， (I) 出人意料地導致具有改善的藥物安全性特徵的化合物。
無

Claims (15)

  1. 一種具有式 (I) 的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物， (I)， 其中 R 1係Cl、CH 3、-OCF 3或CF 3； R 2係鹵代、C 1-C 4烷基或鹵代C 1-C 4烷基； R 3係H、CN、C 1-C 4烷基或鹵代C 1-C 4烷基； R 4係-(CH 2) n-OH，其中n係1、2、3或4； R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、-OH、鹵代、側氧基、和-CO 2H的1至2個取代基取代的單環或二環雜環基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基、和-SO 2NH 2的1至2個取代基取代的芳基或雜芳基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、和-OH的1至3個取代基取代的C 3-C 6環烷基；或 R 5係被獨立地選自-OH、C 1-C 4烷氧基、鹵代、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、和-N(C 1-C 4烷基) 2的1個或多個取代基取代的C 2-C 6烷基， 或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中 R 1係-OCF 3或CF 3； R 2係C 1-C 4烷基或鹵代C 1-C 4烷基； R 3係H、C 1-C 4烷基或鹵代C 1-C 4烷基； R 4係-CH 2-OH； R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、-OH、鹵代、側氧基、和-CO 2H的1至2個取代基取代的單環或二環雜環基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基、和-SO 2NH 2的1至2個取代基取代的芳基或雜芳基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、和-OH的1至3個取代基取代的C 3-C 6環烷基；或 R 5係被獨立地選自-OH、C 1-C 4烷氧基、鹵代、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、和-N(C 1-C 4烷基) 2的1個或多個取代基取代的C 2-C 6烷基。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中 R 1係-OCF 3或CF 3； R 2係C 1-C 4烷基； R 3係H； R 4係-CH 2-OH； R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、-OH、鹵代、側氧基、和-CO 2H的1至2個取代基取代的單環或二環雜環基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷基、和-SO 2NH 2的1至2個取代基取代的芳基或雜芳基；或 R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代、鹵代C 1-C 4烷基、和-OH的1至3個取代基取代的C 3-C 6環烷基；或 R 5係被獨立地選自-OH、C 1-C 4烷氧基、鹵代、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、和-N(C 1-C 4烷基) 2的1個或多個取代基取代的C 2-C 6烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R 5係未取代的或被獨立地選自C 1-C 4烷基、鹵代C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、-OH、鹵代、側氧基和-CO 2H的1至2個取代基取代的單環或二環雜環基。
  5. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R 5選自以下： ， 其中R 5a獨立地選自C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基和H；且R 5b獨立地選自-OH、羥基C 1-C 4烷基、H、鹵代、側氧基、鹵代C 1-C 4烷基和-CO 2H；X係O或CH 2；並且m係0或1，並且其中「*」表示與嗒𠯤胺附接的碳。
  6. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R 5選自以下： ， 其中R 5a獨立地選自C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基和H；且R 5b獨立地選自-OH、C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、H、鹵代、側氧基、鹵代C 1-C 4烷基和-CO 2H；X係O或CH 2；並且m係0或1，並且其中「*」表示與嗒𠯤胺附接的碳原子。
  7. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R 5選自以下： ， 其中R 5a獨立地選自C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基和H；且R 5b獨立地選自-OH、C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基、H、鹵代、側氧基、鹵代C 1-C 4烷基和-CO 2H；並且m係0或1，並且其中「*」表示與嗒𠯤胺附接的碳原子。
  8. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R 5係 ， 其中R 5a獨立地選自C 1-C 4烷基、羥基C 1-C 4烷基和H，並且其中「*」表示與嗒𠯤胺附接的碳原子。
  9. 如請求項8所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R 5a係甲基或H，特別地R 5a係甲基。
  10. 如請求項1所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物係 ( R)-2-(5-(羥基甲基)-6-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚（實例1）。
  11. 一種藥物組成物，其包含治療有效量的如請求項1至10中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，和一或多種藥學上可接受的載體。
  12. 一種組合，其包含治療有效量的如請求項1至10中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，和一或多種治療劑。
  13. 如請求項1至10中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物在製造用於治療疾病或障礙的藥物中之用途，在該疾病或障礙中，NLRP3傳訊促成所述疾病或障礙的病理學、和/或症狀、和/或進展。
  14. 如請求項13所述之用途，其中該疾病或障礙選自炎性小體相關疾病/障礙、免疫性疾病、炎症性疾病、自體免疫性疾病、或自身炎症性疾病，例如，自身炎症性發熱症候群、隱熱蛋白相關週期性症候群、肝相關疾病/障礙、慢性肝疾病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、和酒精性肝疾病、炎症性關節炎相關障礙、痛風、二水焦磷酸鈣結晶沈積病、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節病、腎臟相關疾病、高草酸尿症、狼瘡性腎炎、I型/II型糖尿病及相關併發症、腎病、視網膜病、高血壓性腎病、血液透析相關炎症、神經炎症相關疾病、多發性硬化症、腦感染、急性損傷、神經退化性疾病、阿滋海默症、心血管/代謝疾病/障礙、心血管風險降低、高血壓、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病及相關併發症、外周動脈疾病、急性心臟衰竭、炎症性皮膚疾病、化膿性汗腺炎、痤瘡、創傷癒合和瘢痕形成、氣喘、結節病、年齡相關黃斑退化、和癌症相關疾病/障礙、大腸癌、肺癌、骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓纖維化、慢性阻塞性肺障礙、慢性骨髓單核球性白血病、心肌梗塞後心臟衰竭。
  15. 如請求項1至10中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物在製造用於在有需要的受試者中抑制NLRP3炎性小體活性的藥物中之用途。
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Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2010128152A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Novartis Ag Fused heterocyclic c-glycosides for the treatment of diabetes
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
EP2491050A2 (en) 2009-10-20 2012-08-29 Novartis AG Glycoside derivative and uses thereof
DK2975042T3 (en) 2010-06-23 2019-01-21 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives to inhibit tyrosine kinase activity
BR112013003388A2 (pt) 2010-08-10 2016-07-12 Celgene Avilomics Res Inc sal de besilato de um inibidor de btk
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
CA2833771C (en) 2011-06-10 2021-08-03 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
PT2786996T (pt) 2011-11-29 2016-11-07 Ono Pharmaceutical Co Cloridrato de derivado de purinona
WO2013185082A2 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Biogen Idec Ma Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
PT2892900T (pt) 2012-09-10 2017-11-06 Principia Biopharma Inc Compostos de pirazolopirimidina como inibidores de cinase
SG11201503697TA (en) 2012-11-28 2015-06-29 Intercept Pharmaceuticals Inc Treatment of pulmonary disease
JO3564B1 (ar) 2013-03-08 2020-07-05 Novartis Ag ببتيدات وتركيبات لعلاج ضرر المفاصل
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
EP2989106B1 (en) 2013-04-25 2016-12-14 Beigene, Ltd. Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
TR201807321T4 (tr) 2013-11-05 2018-06-21 Novartis Ag Farnesoid x reseptörlerinin modüle edilmesi için bileşimler ve yöntemler.
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
AU2014358868A1 (en) 2013-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a PI3K inhibitor and a BTK inhibitor
US9981926B2 (en) 2013-12-20 2018-05-29 Novartis Ag Heteroaryl butanoic acid derivatives
WO2015110923A2 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia usng a btk inhibitor
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
TWI777174B (zh) 2014-03-14 2022-09-11 瑞士商諾華公司 針對lag-3之抗體分子及其用途
TN2016000441A1 (en) 2014-05-13 2018-04-04 Novartis Ag Compounds and compositions for inducing chondrogenesis.
CN114920840A (zh) 2014-10-14 2022-08-19 诺华股份有限公司 针对pd-l1的抗体分子及其用途
MY188048A (en) 2014-10-24 2021-11-12 Bristol Myers Squibb Co Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CN107427468B (zh) 2014-12-24 2022-02-25 普林斯匹亚生物制药公司 Btk抑制剂的部位特异性给药
CN106459049B (zh) 2015-06-03 2020-11-27 普林斯匹亚生物制药公司 酪氨酸激酶抑制剂
US20180282310A1 (en) 2015-06-10 2018-10-04 Biogen Ma Inc. Forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2017059702A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Acea Biosciences, Inc Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same
KR20180073599A (ko) 2015-11-04 2018-07-02 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물을 사용하여 암 치료하는 방법
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
US10626116B2 (en) 2016-01-05 2020-04-21 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystalline form of BTK kinase inhibitor and preparation method thereof
KR101865120B1 (ko) 2016-06-29 2018-06-08 숭실대학교 산학협력단 테스트 노드 기반의 무선 측위 방법 및 그 장치
SG11201811255WA (en) 2016-06-29 2019-01-30 Principia Biopharma Inc Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
CN116390914A (zh) 2020-12-25 2023-07-04 上海拓界生物医药科技有限公司 一类含哒嗪的化合物及其医药用途
WO2022166890A1 (zh) 2021-02-08 2022-08-11 南京明德新药研发有限公司 取代的哒嗪苯酚类衍生物
US11932630B2 (en) 2021-04-16 2024-03-19 Novartis Ag Heteroaryl aminopropanol derivatives

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