BR112020008258A2 - compostos novos de biarila substituída como inibidores de indoleamina 2,3-dioxigenase (ido) - Google Patents

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Abdelghani Achab
Yongqi Deng
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Craig Gibeau
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Kun Liu
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Abstract

É revelado na presente invenção um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também são revelados na presente invenção usos de um composto revelado na presente invenção no potencial tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença associada a IDO. São também reveladas na presente invenção composições compreendendo um composto revelado na presente invenção. São adicionalmente revelados na presente invenção usos de uma composição no potencial tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença associada a IDO.

Description

COMPOSTOS NOVOS DE BIARILA SUBSTITUÍDA COMO INIBIDORES DE INDOLEAMINA 2,3-DIOXIGENASE (IDO)
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[001] Triptofano (Trp) é um aminoácido essencial necessário para a biossíntese de proteínas, niacina e o neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (serotonina). A enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) catalisa a primeira etapa limitadora de taxa na degradação de L-triptofano em N-formil- quinurenina. Em células humanas, uma depleção de Trp que resulta da atividade de IDO é um mecanismo efetor antimicrobiano induzível por interferon gama (EFN-γ) proeminente. A estimulação de IFN-γ induz ativação de IDO, que leva a uma depleção de Trp, desse modo, detendo, o crescimento de patógenos intracelulares dependentes de Trp como Toxoplasma gondii e Chlamydia trachomatis. A atividade de IDO tem também um efeito antiproliferativo sobre muitas células de tumor e a indução de IDO foi observada in vivo durante a rejeição de tumores alogênicos, indicando uma possível função para essa enzima no processo de rejeição de tumor (Daubener, et al, 1999, Adv. Exp. Med. Biol, 467: 517-24; Taylor, et al, 1991, FASEB J., 5: 2516-22).
[002] Foi observado que células HeLa co-cultivadas com linfócitos de sangue periférico (PBLs) adquirem um fenótipo imunoinibidor através da regulação ascendente de atividade de IDO. Acredita-se que uma redução em proliferação de PBL após tratamento com interleucina-2 (IL2) resulte de IDO liberado pelas células de tumor em resposta à secreção de IFN-γ pelos PBLs. Esse efeito foi revertido por tratamento com 1-metil-triptofano (IMT), um inibidor específico de IDO. Foi proposto que a atividade de IDO em células de tumor pode servir para prejudicar respostas antitumor (Logan, et al, 2002, Immunology, 105: 478-87).
[003] Várias linhas de evidência sugerem que IDO esteja envolvido em indução de tolerância imune. Estudos de gravidez de mamíferos, resistência a tumor, infecções crônicas e doenças autoimunes mostraram que as células que expressam IDO podem suprimir respostas de célula T e promover tolerância. Catabolismo de Trp acelerado foi observado em doenças e distúrbios associados à ativação celular imune, como infecção, malignidade, doenças autoimunes e AIDS, bem como durante gravidez. Por exemplo, níveis aumentados de IFNs e níveis elevados de metabólitos de Trp urinários foram observados em doenças autoimunes; foi postulado que depleção local ou sistêmica de Trp ocorrendo em doenças autoimunes pode se relacionar à degeneração e sintomas de perda dessas doenças. Em apoio a essa hipótese, altos níveis de IDO foram observados em células isoladas de sinovial de articulações artríticas. IFNs são também elevados em pacientes com vírus de imunodeficiência humana (HIV) e níveis crescentes de IFN são associados a um prognóstico de piora. Desse modo, foi proposto que IDO é induzido cronicamente por infecção por HIV e é adicionalmente aumentado por infecções oportunistas, e que a perda crônica de Trp inicia mecanismos responsáveis por caquexia, demência e diarreia e possivelmente imunossupressão de pacientes com AIDS (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35). Para essa finalidade, foi recentemente mostrado que a inibição de IDO pode aumentar os níveis de células T específicas de vírus e, concomitantemente, reduzir o número de macrófagos viralmente infectados em um modelo de camundongo com HIV (Portula et al., 2005, Blood, 106: 2382-90).
[004] Acredita-se que IDO desempenhe um papel nos processos imunossupressivos que evitam rejeição fetal no útero. Mais de 40 anos atrás, era observado que, durante gravidez, o concepto mamífero genericamente distinto sobrevive apesar do que seria previsto pela imunologia de transplante de tecido (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38).
[005] A separação anatômica da mãe e feto e a imaturidade antigênica do feto não podem explicar totalmente a sobrevivência de aloenxerto fetal. Atenção recente focou em tolerância imunológica da mãe. Como IDO é expresso por células de sinciciotrofoblasto humanas e a concentração sistêmica de triptofano diminui durante uma gravidez normal, foi levantada a hipótese de que a expressão de IDO na interface maternal-fetal é necessária para evitar rejeição imunológica dos aloenxertos fetais. Para testar essa hipótese, camundongos fêmeas grávidas (carregando fetos singênicos ou alogênicos) foram expostos a IMT e uma rejeição induzida por célula T, rápida, de toda concepção alogênica foi observada. Desse modo, por catabolizar triptofano, o feto mamífero parece suprimir a atividade de célula T e se defende contra rejeição e o bloqueio de catabolismo de triptofano durante gravidez de murino permite que células T maternais provoquem rejeição de aloenxerto fetal (Moan, et al., 1998, Science, 281: 1191-3).
[006] Evidência adicional para um mecanismo de resistência imune tumoral com base na degradação de triptofano por IDO vem da observação de que a maioria dos tumores humanos expressa constitutivamente IDO e que a expressão de IDO por células de tumor de camundongo imunogênico evita sua rejeição por camundongos imunizados previamente. Esse efeito é acompanhado por uma ausência de acúmulo de células T específicas no sítio do tumor e pode ser parcialmente revertido por tratamento sistêmico de camundongos com um inibidor de IDO, na ausência de toxicidade perceptível. Desse modo, foi sugerido que a eficácia de vacinação terapêutica de pacientes com câncer poderia ser melhorada por administração concomitante de um inibidor de IDO (Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9, 1269-74). Foi mostrado também que o inibidor de IDO, 1-MT, pode sinergizar com agentes quimioterapêuticos para reduzir crescimento de tumor em camundongos, sugerindo que a inibição de IDO também pode aumentar a atividade antitumor de terapias citotóxicas convencionais (Muller et al, 2005, Nature Med., 11: 312-9).
[007] Um mecanismo que contribui para não receptividade imunológica para tumores pode ser a apresentação de antígenos de tumor por APCs hospedeiros tolerogênicos. Um subconjunto de células apresentadoras de antígeno (APCs) que expressam IDO humano que expressou em conjunto CD 123 (IL3RA) e CCR6 e inibiu proliferação de célula T também foi descrito. Células dendríticas positivas-CD123 tanto maduras como imaturas suprimiram atividade de célula T, e essa atividade supressiva de IDO foi bloqueada por 1MT (Munn, et al, 2002, Science, 297: 1867-70). Foi também demonstrado que linfonodos de drenagem de tumor (TDLNs) de camundongo contêm um subconjunto de células dendríticas de plasmacitóide (pDCs) que expressam constitutivamente níveis imunossupressivos de IDO. Apesar de compreender apenas 0,5% de células de linfonodo, in vitro, essas pDCs suprimiram de modo potente respostas de célula T a antígenos apresentados pelos próprios pDCs e também, em um modo dominante, suprimiram respostas de célula T a antígenos de terceiros apresentados por APCs não supressivos. Na população de pDCs, a maior parte da atividade supressora mediada por IDO funcional segregou com um subconjunto novo de pDCs co-expressando o marcador de linhagem-B CD19. Desse modo, foi levantada a hipótese de que a supressão mediada por IDO por pDCs em TDLNs cria um microambiente local que é potencialmente supressivo de respostas de célula T antitumor hospedeira (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest, 114(2): 280-90).
[008] IDO degrada a fração de indol de triptofano, serotonina e melatonina, e inicia a produção de metabólitos imunorreguladores e neuroativos, coletivamente conhecidos como quinureninas. Por depletar localmente triptofano e aumentar quinureninas proapoptóticas, IDO expresso por células dendríticas (DCs) pode afetar muito a proliferação e sobrevivência de células T. A indução de IDO em DCs pode ser um mecanismo comum de tolerância de deleção acionada por células T reguladoras. Como tais respostas tolerogênicas podem ser esperadas por operar em uma variedade de condições fisiopatológicas, metabolismo de triptofano e produção de quinurenina poderiam representar uma interface crucial entre os sistemas nervoso e imune (Grohmann, et al, 2003, Trends Immunol, 24: 242-8). Em estados de ativação imune persistente, a disponibilidade de Trp livre de soro é diminuída e, como consequência de produção reduzida de serotonina, funções serotonérgicas podem ser também afetadas (Wirleitner, et al., 2003, Curr. Med. Chem., 10: 1581-91).
[009] À luz do papel potencial para IDO na imunossupressão, resistência e/ou rejeição de tumor, infecções crônicas, infecção por HIV, AIDS (incluindo suas manifestações como caquexia, demência e diarreia), doenças ou distúrbios autoimunes (como artrite reumatoide) e tolerância imunológica e prevenção de rejeição fetal no útero, agentes terapêuticos direcionados à supressão de degradação de triptofano por inibir a atividade de IDO são desejáveis. Inibidores de IDO podem ser usados para ativar células T e, portanto, aumentar a ativação de célula T quando as células T são suprimidas por gravidez, malignidade ou um vírus como HIV. A inibição de IDO pode ser também uma estratégia de tratamento importante para pacientes com doenças ou distúrbios neurológicos ou neuropsiquiátricos como depressão. Os compostos revelados na presente invenção são úteis no tratamento potencial ou prevenção de doenças relacionadas a IDO.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[010] São revelados na presente invenção compostos novos de fórmula (I), que são inibidores das enzimas de IDO. São também revelados na presente invenção usos desses compostos no tratamento potencial ou prevenção de um distúrbio ou doença associada a IDO. São também revelados na presente invenção composições compreendendo um ou mais dos compostos. São ainda revelados na presente invenção usos dessas composições na prevenção ou tratamento potencial de um distúrbio ou doença associada a IDO.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[011] É revelado na presente invenção um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
H R3 N R2
O
A A R1 p A A n M (I), em que: n é selecionado a partir de 1, 2 e 3; p é selecionado a partir de 0, 1 e 2; cada ocorrência de A é independentemente selecionada a partir de -CH= e –N=, com a condição de que pelo menos um A é –CH=; M é selecionado a partir de –O-, -S-, e –CRaRb-, cada um de Ra e Rb é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, -OH e -C1-8 alquila; ou alternativamente, Ra e Rb juntamente com o carbono ao qual os mesmos são ligados formam um anel carbocíclico C3-4, opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e C1-4 alquila; R1 é selecionado a partir de: (1) arila, e (2) heterociclila;
em que a arila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-8 cicloalquila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) oxo, (e) -O-C1-8 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 halogênios, (f) -O-C3-8 cicloalquila, (g) -C1-8 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH, -NH2, NHC(O)Rc e –S(O)2-C1-8 alquila, em que Rc é selecionado a partir de -C1-8 alquila e -C3-8 cicloalquila, (h) –NH-S(O)2-Rc, em que Rc é selecionado a partir de -C1-8 alquila e -C3-8 cicloalquila, (i) –C(O)-Re, Re é selecionado a partir de –OH e -C1-8 alquila, (j) arila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (k) heterociclila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -C1-8 alquila; e em que a heterociclila de (2) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-8 cicloalquila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) oxo, (e) -O-C1-8 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 5 halogênios, (f) -O-C3-8 cicloalquila,
(g) -C1-8 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH, -NH2, NHC(O)Rc e –S(O)2-C1-8 alquila, em que Rc é selecionado a partir de -C1-8 alquila e -C3-8 cicloalquila, (h) –NH-S(O)2-Rc, em que Rc é selecionado a partir de -C1-8 alquila e -C3-8 cicloalquila, (i) –C(O)-Rf, Rf é selecionado a partir de -OH, -NH2 e –NH-C1-8 alquila, (j) arila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, e (k) heterociclila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -C1-8 alquila; R2 é selecionado a partir de: (1) C1-8 alquila, (2) C3-8 carbociclila, (3) arila, e (4) heterociclila; em que a C1-8 alquila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-8 cicloalquila, (c) -O-C1-8 alquila, e (d) heterociclila; e em que cada C3-8 carbociclila de (2), arila de (3), e heterociclila de (4) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-8 cicloalquila, (c) -CN,
(d) -O-C1-8 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (e) -C1-8 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH e -NH2; e R3 é selecionado a partir de H, halogênio e -C1-8 alquila, opcionalmente substituída com -OH.
[012] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: n é selecionado a partir de 1 e 2; p é selecionado a partir de 0 e 1; M é selecionado a partir de –O- e –CRaRb-, cada Ra e Rb é independentemente selecionado a partir de H e halogênio; ou alternativamente, Ra e Rb juntamente com o carbono ao qual os mesmos são ligados formam um anel de cicloalquila C3-4; R1 é selecionado a partir de: (1) arila, e (2) heterociclila; em que a arila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) -O-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (e) -O-C3-6 cicloalquila, (f) -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -OH, e (g) –C(O)-Re, Re é selecionado a partir de –OH e -C1-6 alquila;
em que a heterociclila de (2) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) oxo, (e) -O-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (f) -O-C3-6 cicloalquila, (g) -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH, e -NH2, (h) –C(O)-Rf, Rf é selecionado a partir de -OH, -NH2 e –NH-C1-6 alquila, (i) fenila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios; R2 é selecionado a partir de: (1) C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (2) C3-6 cicloalquila, (3) arila, e (4) uma heterociclila monocíclica de 4 a 7 membros; em que cada C3-6 cicloalquila de (2), arila de (3), e heterociclila de (4) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila, (c) -CN, (d) -O-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (e) -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -OH; e
R3 é selecionado a partir de H, halogênio e -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com -OH.
[013] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; n é 1; p é 1; cada grupo A é –CH=; ou alternativamente, um grupo A é –N= e os outros três grupos A são –CH= cada; ou alternativamente, dois grupos A são –N= cada e os dois outros grupos A são –CH= cada; e M é selecionado a partir de –O-, –CH2-, –CHF, –CF2- e .
[014] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é selecionado entre H, halogênio e - CH2-OH.
[015] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; (2) uma heterociclila monocíclica de 4 a 7 membros selecionada a partir de um anel saturado, parcialmente insaturado e aromático contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e (3) uma heterociclila bicíclica fundida de 7 a 10 membros contendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S em qualquer um dos anéis; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) -O-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (e) -O-C3-6 cicloalquila, (f) -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -OH, e (g) –C(O)-Re, Re é selecionado a partir de –OH e -C1-6 alquila; e em que cada heterociclila monocíclica de (2) e a heterociclila bicíclica fundida de (3) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) oxo, (e) -O-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (f) -O-C3-6 cicloalquila, (g) -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH, e -NH2, (h) –C(O)-Rf, Rf é selecionado a partir de -OH, -NH2 e –NH-C1-6 alquila, (i) fenila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios.
[016] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila;
(2) uma heterociclila monocíclica selecionada a partir de imidazolila, oxazolila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila, tetrazolila, e 1,2,4-oxadiazolila; e (3) uma heterociclila bicíclica fundida selecionada a partir de 3a,4,5,6,7,7a- hexaidro-1H-benzo[d]imidazolila, imidazol[4,5-b]piridinila, imidazol[4,5- c]piridinila, indolila, isoindolinila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila, opcionalmente substituída com –OH, (d) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (e) -O-ciclopropila, (f) -C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e (g) –C(O)-C1-4 alquila; e em que cada da heterociclila monocíclica de (2) e da heterociclila bicíclica fundida de (3) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila, opcionalmente substituída com –OH, (d) -CN, (e) oxo, (f) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (g) -O-ciclopropila,
(h) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e (i) fenila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios.
[017] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R2 é selecionado a partir de: (1) C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (2) C3-6 cicloalquila, (3) fenila, e (4) a heterociclila monocíclica de 5 a 6 membros; em que cada da C3-6 cicloalquila de (2), fenila de (3), e heterociclila de (4) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila, (c) -CN, (d) -O-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (e) -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -OH.
[018] Em uma modalidade do composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R2 é selecionado a partir de: (1) C1-4 alquila, (2) C3-6 cicloalquila, (3) fenila, e (4) uma heterociclila monocíclica de 5 a 6 membros selecionada a partir de oxazolila, piridinila, e tiazolila;
em que cada C3-6 cicloalquila de (2), fenila de (3), e heterociclila de (4) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -CN, (c) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (e) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios.
[019] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: n é 1; p é 1; cada grupo A é –CH=; ou alternativamente, um grupo A é –N= e os outros três grupos A são –CH= cada; ou alternativamente, dois grupos A são –N= e os dois outros grupos A são – CH= cada; M é selecionado a partir de –O-, –CH2-, –CHF, –CF2- e ; R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; (2) uma heterociclila monocíclica selecionada a partir de imidazolila, oxazolila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila, tetrazolila, e 1,2,4-oxadiazolila; e (3) uma heterociclila bicíclica fundida selecionada a partir de 3a,4,5,6,7,7a- hexaidro-1H-benzo[d]imidazolila, imidazol[4,5-b]piridinila, imidazol[4,5- c]piridinila, indolila, isoindolinila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila, opcionalmente substituída com –OH, (d) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (e) -O-ciclopropila, (f) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e (g) –C(O)-C1-4 alquila; e em que cada heterociclila monocíclica de (2) e heterociclila bicíclica fundida de (3) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila, opcionalmente substituída com –OH, (d) -CN, (e) oxo, (f) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (g) -O-ciclopropila, (h) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e (i) fenila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios; R2 é selecionado a partir de: (1) C1-4 alquila, (2) C3-6 cicloalquila, (3) fenila, e (4) uma heterociclila monocíclica de 5 a 6 membros selecionada a partir de oxazolila, piridinila, e tiazolila;
em que cada C3-6 cicloalquila de (2), fenila de (3), e heterociclila de (4) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -CN, (c) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (e) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios; e R3 é selecionado a partir de H, halogênio e -CH2-OH.
[020] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: cada grupo A é –CH=; M é –O-; R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; e (2) uma heterociclila monocíclica selecionada a partir de imidazolila, oxazolila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila, tetrazolila, e 1,2,4-oxadiazolila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (d) -O-ciclopropila, e (e) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e em que a heterociclila monocíclica de (2) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio, (b) -CN, (c) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (d) -O-ciclopropila, (e) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH; R2 é selecionado a partir de: (1) fenila, e (2) piridinila; em que cada fenila de (1) e piridinila de (2) é opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios; e R3 é H.
[021] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto é da fórmula (Ia); O NH R2 R1
O (Ia), em que: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; e (2) uma heterociclila monocíclica selecionada a partir de imidazolila, oxazolila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila, tetrazolila, e 1,2,4-oxadiazolila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH,
(c) ciclobutila, opcionalmente substituída com –OH, (d) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (e) -O-ciclopropila, e (f) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e (g) –C(O)-C1-4 alquila; e em que a heterociclila monocíclica de (2) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (c) -O-ciclopropila, e (d) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH; e R2 é selecionado a partir de: (1) fenila, e (2) piridinila; em que cada fenila de (1) e piridinila de (2) é opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios.
[022] Em uma modalidade do composto de fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R1 é piridinila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) –CH3, (c) –CHF2, (d) –CF3, e (e) –C(CH3)2OH; e
R2 é fenila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios.
[023] Em uma modalidade do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto é da fórmula selecionada a partir de (Ii), (Ij) e (Ik): Rd Rd Rd
N
O NH O NH O NH R1 R1 R1 O (Ii), O (Ij) e N O (Ik); em que: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; e (2) uma heterociclila monocíclica selecionada a partir de imidazolila, oxazolila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila, tetrazolila, e 1,2,4-oxadiazolila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (d) -O-ciclopropila, e (e) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e em que a heterociclila monocíclica de (2) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -CN, (c) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios,
(d) -O-ciclopropila, (e) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH; e Rd é selecionado a partir de: (a) halogênio, (b) –CN, (c) -O-C1-3 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (d) C1-3 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios.
[024] Em uma modalidade do composto de fórmula (Ii), (Ij) ou (Ik) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R1 é piridinila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) –CH3, (c) –CHF2, (d) –CF3, e (e) –C(CH3)2OH; e Rd é selecionado a partir de: (a) halogênio, (b) –CN, (c) –CH3, e (d) -CF3.
[025] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: n é selecionado a partir de 1, 2 e 3; p é selecionado a partir de 0, 1 e 2;
M é selecionado a partir de –O-, -S- e –CRaRb-, cada Ra e Rb é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, -OH e -C1-6 alquila; ou alternativamente, Ra e Rb juntamente com o carbono ao qual os mesmos são ligados formam um anel de cicloalquila C3-4, opcionalmente substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e C1-4 alquila; R1 é selecionado a partir de: (1) arila e (2) heterociclila; em que a arila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) oxo, (e) -O-C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 5 halogênios, (f) -O-C3-8 cicloalquila, (g) -C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH, -NH2, NHC(O)Rc e –S(O)2-C1-8 alquila, em que Rc é selecionado a partir de -C1-8 alquila e -C3-8 cicloalquila, (h) –NH-S(O)2-Rc, em que Rc é selecionado a partir de -C1-8 alquila e -C3-8 cicloalquila, (i) –C(O)-OH, (j) arila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (k) heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -C1-8 alquila;
em que a heterociclila de (2) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-8 cicloalquila opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) oxo, (e) -O-C1-8 alquila substituída com 1-5 halogênios, (f) -O-C3-8 cicloalquila, (g) -C1-8 alquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -NH2, NHC(O)Rc e –S(O)2-C1-8 alquila, em que Rc é selecionado a partir de -C1-8 alquila e -C3-8 cicloalquila, (h) –NH-S(O)2-Rc, em que Rc é selecionado a partir de -C1-8 alquila e -C3-8 cicloalquila, (i) –C(O)-OH, (j) arila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (k) heterociclila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -C1-8 alquila; R2 é selecionado a partir de: (1) C1-8 alquila, (2) C3-8 carbociclila, (3) arila e (4) heterociclila; em que a C1-8 alquila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-8 cicloalquila, (c) -O-C1-8 alquila, e
(d) heterociclila; e em que cada C3-8 carbociclila de (2), arila de (3), e heterociclila de (4) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-8 cicloalquila, (c) -CN, (d) -O-C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (e) -C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH e -NH2; e R3 é selecionado a partir de H, halogênio e -C1-8 alquila.
[026] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila, (2) heterociclila monocíclica selecionada a partir de isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetrazolila e 1,2,3-tiadiazolila, e (3) heterociclila bicíclica selecionada a partir de 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-1H- benzo[d]imidazolila, indolila, 1,2,3-tiadizolila, 1H-benzo[d]imidazolila, 3H- imidazo[4,5-c]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo-[1,2-a]piridinila, e imidazol-[1,2-b]piridazinila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) C3-4 cicloalquila opcionalmente substituída com -OH, (c) -CN,
(d) oxo, (e) -O-C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 5 halogênios, (f) -O-ciclopropila, (g) -C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH, -NH2, NHC(O)C1-3 alquila e –S(O)2-C1-4 alquila, (h) –NH-S(O)2-Rc, em que Rc é selecionado a partir de metila, etila, propila e ciclopropila, (i) –C(O)-OH, (j) fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (k) oxadiazolila opcionalmente substituída com metila ou etila; e em que a heterociclila monocíclica de (2) e heterociclila bicíclica de (3) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) C3-4 cicloalquila opcionalmente substituída com -OH, (c) -CN, (d) oxo, (e) -O-C1-4 alquila substituída com 1-5 halogênios, (f) -O-ciclopropila, (g) -C1-4 alquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -NH2, NHC(O)C1-3 alquila e –S(O)2-C1-4 alquila, (h) –NH-S(O)2-Rc, em que Rc é selecionado a partir de metila, etila, propila e ciclopropila, (i) –C(O)-OH, (j) fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (k) oxadiazolila opcionalmente substituída com metila ou etila.
[027] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; e (2) heterociclila monocíclica selecionada a partir de isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetrazolila e 1,2,3-tiadiazolila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila opcionalmente substituída com –OH, (d) -O-C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1-5 halogênios, (e) -O-ciclopropila, e (f) -C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH e -NH2; e em que a heterociclila monocíclica de (2) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila opcionalmente substituída com –OH, (d) -O-C1-3 alquila substituída com 1 a 5 halogênios, (e) -O-ciclopropila, e (f) -C1-4 alquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -NH2.
[028] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R2 selecionado a partir de:
(1) fenila, (2) piridinila e (3) pirimidinila; em que cada fenila de (1), piridinila de (2) e pirimidinila de (3) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) –CN, (c) -O-C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (d) C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios.
[029] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R2 selecionado a partir de: (1) fenila, (2) piridinila e em que cada fenila de (1) e piridinila de (2) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) –CN, (c) –O-CHF2, (d) -O-CF3, (e) –CH3, (f) –CH2F, (g) –CHF2, e (h) -CF3.
[030] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
n é 1; p é 1; cada grupo A é –CH=; ou alternativamente, um grupo A é –N= e outros três grupos A são –CH= cada;
M é selecionado a partir de –O-, –CH2-, –CF2- e ; R1 é selecionado a partir de: (1) fenila, (2) piridinila, e (3) pirimidinila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila opcionalmente substituída com –OH, (d) –O-CH3, (e) –O-CH2CH3, (f) –O-CF3, (g) –O-CHF2, (h) –O-CF2CF3, (i) –CH3, (j) –CH2F, (k) –CHF2, (l) –CF3, (m) –CH2CF3, (n) –CH2OH, (o) –CH2CH3, (p) –CH(CH3)OH,
(q) –CH2CH2OH, (r) –CH(CHF2)OH, (s) –C(CH3)2OH, (t) –C(CF3)2OH, (u) -O-ciclopropila, e (v) -O-ciclobutila; em que cada piridinila de (2) e pirimidinila de (3) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila opcionalmente substituída com –OH, (d) –O-CF3, (e) –O-CHF2, (f) –O-CF2CF3, (g) –CH2F, (h) –CHF2, (i) –CF3, (j) –CH2CF3, (k) –CH(CHF2)OH, (l) –C(CF3)2OH, (m) -O-ciclopropila, e (n) -O-ciclobutila; R2 é selecionado a partir de: (1) fenila, e (2) piridinila; em que cada fenila de (1) e piridinila de (2) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio, (b) –CN, (c) –O-CHF2, (d) -O-CF3, (e) –CH3, (f) –CH2F, (g) –CHF2, e (h) -CF3; e R3 é H.
[031] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: n é 1; p é 1; cada grupo A é –CH=; ou alternativamente, um grupo A é –N= e outros três grupos A são –CH= cada; M é selecionado a partir de –O-, –CH2-, –CF2- e ; R1 é selecionado a partir de: (1) fenila e (2) piridinila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) –O-CH3, (d) –O-CF3, (e) –O-CHF2, (f) –CHF2,
(g) –CF3, (h) –CH2CF3, (i) –CH2OH, (j) –CH2CH3, (k) –CH(CH3)OH, (l) –CH2CH2OH, (m) –CH(CHF2)OH, (n) –C(CH3)2OH, (o) –C(CF3)2OH, e (p) -O-ciclopropila; em que a piridinila de (2) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) –O-CF3, (d) –O-CHF2, (e) –CHF2, (f) –CF3, (g) –CH2CF3, (h) –CH(CHF2)OH, (i) –C(CF3)2OH, e (j) -O-ciclopropila; R2 é selecionado a partir de: (1) fenila, e (2) piridinila; em que cada fenila de (1) e piridinila de (2) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio, (b) –CN, (c) –O-CHF2, (d) -O-CF3, (e) –CHF2, e (f) -CF3; e R3 é H.
[032] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: n é 1; p é 1; cada grupo A é –CH=; ou alternativamente, um grupo A é –N= e outros três grupos A são –CH= cada; M é selecionado a partir de –O-, –CH2-, –CF2- e ; R1 é selecionado a partir de: (1) fenila e (2) piridinila; em que cada fenila de (1) e piridinila de (2) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) –O-CH3, (d) –O-CF3, (e) –O-CHF2, (f) –CHF2, (g) –CF3, (h) –CH2CF3,
(i) –CH2OH, (j) –CH2CH3, (k) –CH(CH3)OH, (l) –CH2CH2OH, (m) –CH(CHF2)OH, (n) –C(CH3)2OH, (o) –C(CF3)2OH, e (p) -O-ciclopropila; e R2 é fenila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) –CN, (c) –O-CHF2, (d) -O-CF3, (e) –CH3, (f) –CH2F, (g) –CHF2 e (h) -CF3; e R3 é H.
[033] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: n é 1; p é 1; cada grupo A é –CH=; ou alternativamente, um grupo A é –N= e outros três grupos A são –CH= cada; M é selecionado a partir de –O-, –CH2-, –CF2- e ; R1 é selecionado a partir de:
(1) fenila e (2) piridinila; em que cada fenila de (1) e piridinila de (2) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) –O-CH3, (d) –O-CF3, (e) –O-CHF2, (f) –CHF2, (g) –CF3, (h) –CH2CF3, (i) –CH2OH, (j) –CH(CH3)OH, (k) –CH2CH2OH, (l) –CH(CHF2)OH, (m) –C(CH3)2OH e (n) –C(CF3)2OH; e R2 é fenila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) –CN, (c) –O-CHF2, (d) -O-CF3, (e) –CHF2, e (f) -CF3 e R3 é H.
[034] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, n é 1; p é 1 e M é -O-.
[035] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: cada grupo A é -CH=; R1 é selecionado a partir de: (1) fenila e (2) piridinila; em que cada fenila de (1) e piridinila de (2) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) –O-CH3, (d) –O-CF3, (e) –O-CHF2, (f) –CHF2, (g) –CF3, (h) –CH2CF3, (i) –CH2OH, (j) –CH(CH3)OH, (k) –CH2CH2OH, (l) –CH(CHF2)OH, (m) –C(CH3)2OH e (n) –C(CF3)2OH; e R2 é fenila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio,
(b) –CN, (c) –O-CHF2, (d) -O-CF3, (e) –CHF2 e (f) -CF3; e R3 é H.
[036] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: um grupo A é -N= e três outros grupos A são -CH= cada; R1 é selecionado a partir de: (1) fenila e (2) piridinila; em que cada fenila de (1) e piridinila de (2) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) –O-CH3, (d) –O-CF3, (e) –O-CHF2, (f) –CHF2, (g) –CF3, (h) –CH2CF3, (i) –CH2OH, (j) –CH(CH3)OH, (k) –CH2CH2OH, (l) –CH(CHF2)OH, (m) –C(CH3)2OH e
(n) –C(CF3)2OH; e R2 é fenila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) –CN, (c) –O-CHF2, (d) -O-CF3, (e) –CHF2, e (f) -CF3; e R3 é H.
[037] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto é de fórmula (Ia) ou (Ib); O NH R2 O NH R2 R1 R1
O (Ia) (Ib).
[038] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto é de fórmula (Ic) ou (Id); O NH R2 NH R2
O R1 R1
N O N (Ic), (Id).
[039] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto é de fórmula (Ie) ou (If); O NH R2 NH R2
O R1 R1
N O N (Ie), (If).
[040] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto é de fórmula (Ig) ou (Ih):
O NH R2 NH R2
O R1 R1
A A q q Rc (Ig) ou Rc (Ih) em que q é 1 ou 2; cada A é independentemente -CH= ou -N; e Rc é H, halogênio ou alquila C1-3.
[041] Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto é de fórmula (Ii), (Ij) ou (Ik): Rd Rd Rd
N
O NH O NH O NH R1 R1 R1 O (Ii), O (Ij) ou N O (Ik); em que: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; e (2) heterociclila monocíclica selecionada a partir de isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetrazolila e 1,2,3-tiadiazolila; (3) uma heterociclila bicíclica fundida de 6 a 12 membros contendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S em qualquer um dos anéis; em que cada fenila de (1), heterociclila monocíclica de (2) e heterociclila bicíclica fundida de (3) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila opcionalmente substituída com –OH,
(d) -O-C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1 a 5 halogênios, (e) -O-ciclopropila, e (f) -C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH e -NH2; e Rd é selecionado a partir de: (a) halogênio, (b) –CN, (c) -O-C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (d) C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios.
[042] Em uma modalidade de um composto de fórmula (Ii), (Ij) ou (Ik), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila e (2) piridinila; em que cada fenila de (1) e piridinila de (2) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) –O-CH3, (d) –O-CF3, (e) –O-CHF2, (f) –CHF2, (g) –CF3, (h) –CH2CF3, (i) –CH2OH, (j) –CH2CH3, (k) –CH(CH3)OH,
(l) –CH2CH2OH, (m) –CH(CHF2)OH, (n) –C(CH3)2OH, (o) –C(CF3)2OH, e (p) -O-ciclopropila; e Rd é selecionado a partir de: (a) halogênio, (b) –CN, (c) –O-CHF2, (d) -O-CF3, (e) –CH3, (f) –CH2F, (g) –CHF2 e (h) -CF3.
[043] Em uma modalidade de um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ou (Ik) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; (2) heterociclila monocíclica selecionada a partir de um anel de 4 a 7 membros saturado, parcialmente insaturado e aromático contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S; e (3) uma heterociclila bicíclica fundida de 6 a 12 membros contendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S em qualquer um dos anéis; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila, (c) -CN, (d) oxo, (e) -O-C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (f) -O-C3-6 cicloalquila, (g) -C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH, -NH2 e –S(O)2-C1-6 alquila, (h) –NH-S(O)2-Rc, em que Rc é selecionado a partir de -C1-6 alquila e -C3-6 cicloalquila, (i) –C(O)-OH, (j) fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (k) um anel monocíclico de 4 a 7 membros aromático contendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituídos com -C1-6 alquila; em que a heterociclila monocíclica de (2) e heterociclila bicíclica fundida de (3) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila, (c) -CN, (d) oxo, (e) -O-C1-6 alquila substituída com 1 a 3 halogênios, (f) -O-C3-6 cicloalquila, (g) -C1-6 alquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -NH2 e –S(O)2-C1-6 alquila,
(h) –NH-S(O)2-Rc, em que Rc é selecionado a partir de -C1-6 alquila e -C3-6 cicloalquila, (i) –C(O)-OH, (j) fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (k) um anel monocíclico de 4 a 7 membros aromático contendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O, e S, opcionalmente substituído com -C1-6 alquila; e R2, quando presente, é selecionado a partir de: (1) C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios, (2) C3-6 cicloalquila, (3) carbociclila saturada bicíclica ligada C4-6 , (4) fenila e (5) heterociclila monocíclica selecionada a partir de um anel de 4 a 7 membros saturado, parcialmente insaturado e aromático contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S; em que cada C3-6 cicloalquila de (2), carbociclila saturada bicíclica ligada C4- 6 de (3), fenila de (4) e heterociclila de (5) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -CN, (c) -O-C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (d) -C1-6 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios.
[044] Em uma modalidade de um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ou (Ik) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; e
(2) heterociclila monocíclica selecionada a partir de isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetrazolila e 1,2,3-tiadiazolila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila opcionalmente substituída com –OH, (d) -O-C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1 a 5 halogênios, (e) -O-ciclopropila, e (f) -C1-4 alquila opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH e -NH2; em que a heterociclila monocíclica de (2) é substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila opcionalmente substituída com –OH, (d) -O-C1-3 alquila substituída com 1-5 halogênios, (e) -O-ciclopropila, e (f) -C1-4 alquila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -NH2; e R2, quando presente, é selecionado a partir de: (1) fenila e (2) piridinila; em que cada fenila de (1) e piridinila de (2) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio,
(b) –CN, (c) -O-C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios e (d) C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios.
[045] Em uma modalidade de um composto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij) ou (Ik) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila e (2) piridinila; em que cada fenila de (1) e piridinila de (2) é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila opcionalmente substituída com –OH, (c) –O-CH3, (d) –O-CF3, (e) –O-CHF2, (f) –O-CF2CF3, (g) –CH3, (h) –CH2F, (i) –CHF2, (j) –CF3, (k) –CH2CF3, (l) –CH2OH, (m) –CH(CH3)OH, (n) –CH2CH2OH, (o) –CH(CHF2)OH, (p) –C(CH3)2OH,
(q) –C(CF3)2OH, e R2, quando presente, é fenila, opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) –CN, (c) –O-CHF2, (d) -O-CF3, (e) –CH3, (f) –CH2F, (g) –CHF2, e (h) -CF3.
[046] Em uma modalidade, um composto revelado na presente invenção é selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos exemplificados nos Exemplos 1 a 131; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[047] Também é revelada na presente invenção uma composição farmacêutica compreendendo um composto revelado na presente invenção e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[048] Também é revelado na presente invenção um método de inibir atividade de indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) compreendendo contatar IDO com um composto revelado na presente invenção, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[049] Também é revelado na presente invenção um método de inibir imunossupressão em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto revelado na presente invenção ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[050] Também é revelado na presente invenção um método de tratar câncer, infecção viral, depressão, um distúrbio neurodegenerativo, trauma, catarata relacionada à idade, rejeição a transplante de órgão ou uma doença autoimune em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto revelado na presente invenção ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[051] Também é revelado na presente invenção um método de tratar melanoma em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto revelado na presente invenção ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[052] É adicionalmente revelado na presente invenção um composto revelado na presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia. Em uma modalidade, é revelado na presente invenção o uso de um composto revelado na presente invenção ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para uso em terapia.
[053] “Alquila” se refere a grupos de hidrocarboneto alifático saturado tanto ramificados como de cadeia reta de 1 a 18 átomos de carbono, ou mais especificamente, 1 a 12 átomos de carbono. Os exemplos de tais grupos incluem, porém não são limitados a metila (Me), etila (Et), n-propila (Pr), n-butila (Bu), n- pentila, n-hexila e os isômeros dos mesmos como isopropila (i-Pr), isobutila (i- Bu), sec-butila (s-Bu), terc-butila (t-Bu), isopentila e isoexila. Grupos de alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como definido na presente invenção. “Alquila C1-6” se refere a um grupo de alquila como definido na presente invenção tendo 1 a 6 átomos de carbono.
[054] “Arila” se refere a uma fração de anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo 6 a 14 átomos de carbono no anel, ou mais especificamente, 6 a 10 átomos de carbono no anel. Anéis de arila monocíclica incluem, porém não são limitados a, fenila. Anéis multicíclicos incluem, porém não são limitados a, naftila e anéis bicíclicos em que a fenila é fundida com um anel de cicloalquila C4-7 ou cicloalquenila C4-7. Grupos de arila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como definido na presente invenção. A ligação pode ser através de qualquer dos átomos de carbono de qualquer anel. Em uma modalidade, a arila é fenila.
[055] “Carbociclila” se refere a um radical carbocíclico monocíclico não aromático (isto é, saturado ou parcialmente insaturado) ou um radical bicíclico fundido, bicíclico ligado ou carbocíclico espirocíclico tendo os átomos de carbono de anel especificados. Por exemplo, “carbociclila C3-8” se refere a um radical carbocíclico monocíclico de 3 a 8 membros não aromático ou um radical bicíclico fundido, bicíclico ligado ou carbocíclico espirocíclico de 6 a 8 membros não aromático. O carbociclo pode ser ligado a qualquer átomo do ciclo que resulte na criação de uma estrutura estável. Exemplos não limitadores de carbociclos monocíclicos de 3 a 8 membros incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptanila e cicloeptenila. Exemplos não limitadores de radicais carbocíclicos bicíclicos fundidos de 6 a 8 membros incluem, porém não são limitados a, biciclo[3.3.0]octano. Exemplos não limitadores de radicais carbocíclicos bíclicos em ponte de 5 a 8 membros incluem, porém não são limitados a biciclo[1.1.1]pentanila, biciclo[2.2.2]heptanila, biciclo[2.2.2]octanila, e biciclo[3.2.1]octanila. Exemplos não limitadores de radicais carbocíclicos espirocíclicos de 6 a 8 membros incluem, porém não são limitados a espiro[3,3]heptanila e espiro[3,4]octanila.
[056] “Cicloalquila” se refere a um anel carbocíclico saturado monocíclico tendo o número especificado de átomos de carbono de anel. Por exemplo, cicloalquila C3-8 se refere a um grupo cicloalquila como definido na presente invenção tendo 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de cicloalquila incluem,
porém não são limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptanila. Grupos de cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes como definido na presente invenção.
[057] “Halo” ou “halogênio” se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo, a menos que de outro modo mencionado.
[058] “Heterociclo” ou “heterociclila” se refere a uma fração de anel saturada, parcialmente insaturada ou aromática tendo pelo menos um heteroátomo de anel e pelo menos um átomo de carbono de anel. Em uma modalidade, o heteroátomo é oxigênio, enxofre ou nitrogênio. Um heterociclo contendo mais de um heteroátomo pode conter heteroátomos diferentes. Frações de heterociclila incluem frações de anel tanto monocíclicas quanto multicíclicas (por exemplo, bicíclicas). Frações de anel bicíclicos incluem anéis bicíclicos fundidos, espirociclo e em ponte e podem compreender um ou mais heteroátomos em qualquer um dos anéis. O anel ligado ao restante da molécula pode conter ou não um heteroátomo. Qualquer anel de um heterociclo bicíclico pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. O heterociclo pode ser ligado ao resto da molécula através de um átomo de carbono de anel, um átomo de oxigênio de anel ou um átomo de nitrogênio de anel. Exemplos não limitadores de heterociclos são descritos abaixo.
[059] Em uma modalidade, a heterociclila é uma heterociclila monocíclica de 4 a 7 membros selecionada a partir de um anel saturado, parcialmente saturado e aromático contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S.
[060] Em uma modalidade, a heterociclila é uma heterociclila bicíclica fundida de 6 a 12 membros contendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S em qualquer um dos anéis.
[061] Em uma modalidade, a heterociclila é uma heterociclila monocíclica selecionada entre imidazolila, oxazolila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila, tetrazolila e 1,2,4-oxadiazolila.
[062] Em uma modalidade, a heterociclila é uma heterociclila monocíclica selecionada entre oxazolila, piridinila e tiazolila.
[063] Em uma modalidade, a heterociclila é piridinila.
[064] Em uma modalidade, a heterociclila é uma heterociclila bicíclica fundida selecionada entre 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-1H-benzo[d]imidazolila, imidazol[4,5-b]piridinila, imidazol[4,5-c]piridinila, indolila, isoindolinila.
[065] Grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes como definido na presente invenção.
[066] “Opcionalmente substituído” se refere a “não substituído ou substituído” e, portanto, as fórmulas estruturais genéricas descritas na presente invenção abrangem compostos contendo o(s) substituinte(s) opcional(is) especificados bem como compostos que não contêm o(s) substituinte(s) opcional(is). Cada substituinte é independentemente definido cada vez que ocorre nas definições de fórmula estrutural genérica. Polimorfismo
[067] Um composto revelado na presente invenção, incluindo um sal, solvato ou hidrato do mesmo, pode existir em forma cristalina, forma não cristalina ou uma mistura dos mesmos. Um composto ou um sal ou solvato do mesmo pode também exibir polimorfismo, isto é, a capacidade de ocorrer em formas cristalinas diferentes. Essas formas cristalinas diferentes são tipicamente conhecidas como “polimorfos”. Polimorfos têm a mesma composição química, porém diferem no empacotamento, arranjo geométrica e outras propriedades descritivas de estado sólido cristalino. Polimorfos, portanto, podem ter propriedades físicas diferentes como formato, densidade, dureza, capacidade de deformação, estabilidade e propriedades de dissolução. Polimorfos apresentam,
tipicamente, pontos de fusão diferentes, espectros de IR, e padrões de difração de pó de raio-X, todos os quais podem ser usados para identificação. Um técnico no assunto reconhecerá que polimorfos diferentes podem ser produzidos, por exemplo, por alterar ou ajustar as condições usadas para cristalizar/recristalizar um composto revelado na presente invenção. Isômeros óticos – diastereoisômeros – isômeros geométricos – tautômeros
[068] São incluídos na presente invenção vários isômeros dos compostos revelados na presente invenção. O termo “isômeros” se refere a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, porém diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode estar na constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de rotacionar o plano de luz polarizada (estereoisômeros).
[069] Com relação a estereoisômeros, um composto revelado na presente invenção pode ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e pode ocorrer como misturas (como uma mistura racêmica) ou como enantiômeros ou diastereisômeros individuais. Todas essas formas isoméricas são incluídas na presente invenção, incluindo misturas das mesmas. Se um composto revelado na presente invenção contiver uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se um composto revelado na presente invenção contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis- ou trans-. Pretende-se que todas as formas tautoméricas sejam incluídas.
[070] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono) de um composto revelado na presente invenção pode estar presente em mistura racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo a configuração (R)- , (S)- ou (R,S)-. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R)- ou (S)-. Substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar presentes em forma cis- (Z)- ou trans- (E).
[071] Um composto revelado na presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereoisômeros, isômeros óticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.
[072] Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou óticos substancialmente puros, diastereoisômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional.
[073] Quaisquer racematos resultantes dos compostos finais dos exemplos ou intermediários podem ser resolvidos nas antípodas óticas por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoisoméricos dos mesmos, obtidos com uma base ou ácido oticamente ativo, e liberar o composto básico ou ácido oticamente ativo. Em particular, uma fração básica pode ser desse modo empregada para resolver os compostos da presente invenção em suas antípodas ótica, por exemplo, por cristalização fracional de um sal formado com um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido tartárico de dibenzoíla, ácido tartárico de diacetila, ácido tartárico di-O,O’-p-toluoíla, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Compostos racêmicos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) usando um adsorvente quiral.
[074] Alguns dos compostos descritos na presente invenção podem existir com diferentes pontos de ligação de hidrogênio, mencionados como tautômeros. Por exemplo, os compostos incluindo grupos -CH2C(O)- carbonila (formas ceto) podem ser submetidos a tautomerismo para formar grupos– CH=C(OH)- hidroxila (formas enol). Ambas as formas ceto e enol, individualmente bem como misturas das mesmas, são incluídas no escopo da presente invenção. Variações isotópicas
[075] Os compostos revelados na presente invenção incluem formas não rotuladas, bem como formas isotopicamente rotuladas. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas na presente invenção exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo um número de massa ou massa atômica selecionada. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos revelados na presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, iodo e cloro, como 2H (isto é, Deutério ou “D”), 3H, 11C, 13C, 14C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, O, 18 P, 32 S, 35 18 F, I, 123 I e 125 Cl. A invenção inclui vários 36 compostos isotopicamente rotulados como definido na presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, como 3H e 14C, ou aqueles nos quais isótopos não radioativos, como 2H e 13C estão presentes. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de imageamento ou detecção, como tomografia de emissão de pósitron (PET) ou tomografia computada por emissão de fóton-único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de tecido de substrato ou fármaco, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, a substituição com isótopos de emissão de pósitron, como 11C, 18F, 15 O e 13N, pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT.
[076] Compostos isotopicamente rotulados revelados na presente invenção, podem ser em geral preparados por técnicas convencionais conhecidas por técnicos no assunto. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzida ou uma melhora em índice terapêutico. Sais farmaceuticamente aceitáveis
[077] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal preparado a partir de um ácido ou base não tóxica farmaceuticamente aceitável, incluindo base inorgânica ou orgânica ou ácido inorgânico ou orgânico. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. Modalidades particulares incluem sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais na forma sólida podem existir em mais de uma estrutura de cristal e também podem estar na forma de hidratos. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de permuta de íon básicas, como resinas de arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenziletileno- diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etileno diamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.
[078] Quando um composto revelado na presente invenção é básico, um sal pode ser preparado a partir de um ácido não tóxico farmaceuticamente aceitável, incluindo um ácido inorgânico e orgânico. Tais ácidos incluem acético,
benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético (TFA) e similares. As modalidades específicas incluem os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maléico, fosfórico, sulfúrico, fumárico, tartárico e trifluoracético. Métodos de uso
[079] Os compostos revelados na presente invenção podem inibir a atividade da enzima indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO). Por exemplo, os compostos revelados na presente invenção podem ser potencialmente usados para inibir a atividade de IDO em uma célula ou em um indivíduo necessitando de modulação da enzima por administrar uma quantidade eficaz de um composto. São adicionalmente revelados na presente invenção métodos de inibir a degradação de triptofano em um sistema contendo células que expressam IDO como um tecido, organismo vivo ou cultura de células. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos de alterar (por exemplo, aumentar) níveis extracelulares de triptofano em um mamífero por administrar uma quantidade eficaz de um composto ou composição fornecida na presente invenção. Os métodos de medir níveis de triptofano e degradação de triptofano são rotina na técnica.
[080] São também revelados na presente invenção métodos de inibir imunossupressão como imunossupressão mediada por IDO em um paciente por administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto ou composição citada na presente invenção. Imunossupressão mediada por IDO foi associada, por exemplo, a canceres, crescimento de tumor, metástase, infecção viral, replicação viral, etc.
[081] São também revelados na presente invenção métodos de tratar doenças associadas à atividade ou expressão, incluindo atividade anormal e/ou superexpressão de IDO em um indivíduo (por exemplo, paciente) por administrar ao indivíduo necessitando de tal tratamento uma quantidade eficaz ou dose de um composto revelado na presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Doenças de exemplo podem incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que possa ser direta ou indiretamente ligada à expressão ou atividade da enzima IDO, como superexpressão ou atividade anormal.
Uma doença associada a IDO pode incluir também qualquer doença, distúrbio ou condição que possa ser evitada, melhorada ou curada por modular a atividade de enzima.
Os exemplos de doenças associadas a IDO incluem câncer, infecção viral como HIV e HCV, depressão, distúrbios neurodegenerativos como doença de Alzheimer e doença de Huntington, trauma, catarata relacionada à idade, transplante de órgão (por exemplo, rejeição à transplante de órgão), e doenças autoimunes incluindo asma, artrite reumatóide, esclerose múltipla, inflamação alérgica, doença inflamatória do intestino, psoríase e lúpus sistêmico eritematoso.
Canceres de exemplo potencialmente tratáveis pelos métodos da presente invenção incluem câncer do cólon, pâncreas, mama, próstata, pulmão, cérebro, ovário, cérvix, testículos, renal, cabeça e pescoço, linfoma, leucemia, melanoma e similares.
Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de obesidade e isquemia.
Como usado na presente invenção, o termo “célula” pretende se referir a uma célula que está in vitro, ex vivo ou in vivo.
Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode fazer parte de uma amostra de tecido excisado de um organismo como um mamífero.
Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura de células.
Em algumas modalidades, uma célula in vivo é uma célula que vive em um organismo como um mamífero.
[082] Como usado na presente invenção, o termo “contatar” se refere a juntar frações indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, “contatar” a enzima IDO com um composto revelado na presente invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, como um ser humano, bem como, por exemplo, introduzir um composto da invenção em uma amostra contendo um preparado purificado ou celular contendo a enzima IDO.
[083] Um indivíduo administrado com um composto revelado na presente invenção ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é em geral um mamífero, como um ser humano, homem ou mulher. Um indivíduo também se refere a vacas, carneiros, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes e pássaros. Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano.
[084] Como usado na presente invenção, os termos “tratamento” e “tratar” se referem a todos os processos em que pode haver uma diminuição, interrupção, detenção, controle ou parada do avanço de uma doença ou distúrbio que pode ser associado à atividade da enzima IDO. Os termos não indicam necessariamente eliminação total de todos os sintomas de distúrbio ou doença. Os termos também incluem a terapia profilática potencial das condições mencionadas, particularmente em um indivíduo que seja predisposto a tal doença ou distúrbio.
[085] Os termos “administração de” e ou “administrar um” composto devem ser entendidos como incluindo fornecer um composto descrito na presente invenção ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo e composições do acima a um indivíduo.
[086] A quantidade de um composto administrado a um indivíduo é uma quantidade suficiente para inibir atividade de enzima IDO no indivíduo. Em uma modalidade, a quantidade de um composto pode ser uma “quantidade eficaz”, em que o composto em questão é administrado em uma quantidade que eliciará uma resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Uma quantidade eficaz não inclui necessariamente considerações de toxicidade e segurança relacionadas à administração de um composto. É reconhecido que um técnico no assunto pode afetar distúrbios fisiológicos associados a uma atividade de enzima IDO por tratar um indivíduo atualmente afligido com os distúrbios, ou por profilaticamente tratar um indivíduo provável de ser afligido com os distúrbios, com uma quantidade eficaz de um composto revelado na presente invenção, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[087] Uma quantidade eficaz de um composto variará com o composto específico escolhido (por exemplo, considerando a potência, eficácia e/ meia- vida do composto), a via de administração escolhida; a condição sendo tratada; a gravidade da condição sendo tratada; a idade, tamanho, peso e condição física do indivíduo sendo tratado; o histórico médico do indivíduo sendo tratado; a duração do tratamento; a natureza de uma terapia simultânea; o efeito terapêutico desejado; e fatores similares e podem ser rotineiramente determinados pelo técnico no assunto.
[088] Os compostos revelados na presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada incluindo administração oral e parenteral. A administração parenteral é tipicamente por injeção ou infusão e inclui injeção ou infusão intravenosa, intramuscular e subcutânea.
[089] Os compostos revelados na presente invenção podem ser administrados uma vez ou de acordo com um regime de dosagem onde um número de doses é administrado em intervalos de tempo variáveis para um dado período de tempo. Por exemplo, doses podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes por dia. Doses podem ser administradas até que o efeito terapêutico desejado seja obtido ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado. Regimes de dosagem adequados para um composto revelado na presente invenção dependem das propriedades farmacocinéticas daquele composto, como absorção, distribuição e meia-vida que podem ser determinadas por um técnico no assunto. Além disso, regimes de dosagem adequados, incluindo a duração que tais regimes são administrados, para um composto revelado na presente invenção dependem da doença ou condição sendo tratada, a gravidade da doença ou condição, a idade e condição física do indivíduo sendo tratado, o histórico médico do indivíduo sendo tratado, a natureza da terapia simultânea, o efeito terapêutico desejado e fatores similares compreendidos no conhecimento e experiência do técnico no assunto. Será adicionalmente entendido por tais técnicos versados que regimes de dosagem adequados podem exigir ajuste dada a resposta de um indivíduo individual ao regime de dosagem ou ao longo do tempo quando o indivíduo individual necessita mudar. As dosagens diárias típicas podem variar dependendo da via de administração específica escolhida. Dosagens diárias típicas para administração oral, em um ser humano pesando aproximadamente 70 kg variaria de cerca de 0,1 mg a cerca de 2 gramas, ou mais especificamente 0,1 mg a 500 mg, ou mesmo mais especificamente, 0,2 mg a 100 mg, de um composto revelado na presente invenção.
[090] Uma modalidade da presente invenção fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio associado à atividade de enzima IDO compreendendo administração de uma quantidade eficaz de um composto revelado na presente invenção a um indivíduo necessitando de tratamento do mesmo. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio associado a uma enzima IDO é um distúrbio de proliferação de células.
[091] Em uma modalidade, é revelado na presente invenção o uso de um composto revelado na presente invenção em uma terapia. O composto pode ser útil em um método de inibir atividade de enzima IDO em um indivíduo, como um mamífero necessitando de tal inibição, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto ao indivíduo.
[092] Em uma modalidade, é revelada na presente invenção uma composição farmacêutica compreendendo um composto revelado na presente invenção, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em tratamento potencial de um distúrbio ou doença relacionada à atividade de enzima IDO. Composições
[093] O termo “composição” como usado na presente invenção pretende abranger uma forma de dosagem compreendendo um composto especificado em uma quantidade especificada, bem como qualquer forma de dosagem que resulte, direta ou indiretamente, de uma cominação de um composto especificado em uma quantidade especificada. Tal termo pretende abranger uma forma de dosagem compreendendo um composto revelado na presente invenção, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Por conseguinte, as composições da presente invenção abrangem qualquer composição feita por misturar um composto da presente invenção e um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Por “farmaceuticamente aceitável” quer se dizer que os carreadores ou excipientes são compatíveis com o composto revelado na presente invenção e com outros ingredientes da composição.
[094] Em uma modalidade, é revelada na presente invenção uma composição compreendendo um composto revelado na presente invenção ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição pode ser preparada e embalada em forma a granel em que uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser extraída e então dada a um indivíduo como com pós ou xaropes. Alternativamente, a composição pode ser preparada e embalada em forma de dosagem unitária em que cada unidade fisicamente discreta contém uma quantidade eficaz de um composto revelado na presente invenção. Quando preparada em forma de dosagem unitária, a composição da invenção contém tipicamente de aproximadamente 0,1 mg a 2 gramas, ou mais especificamente, 0,1 mg a 500 mg, ou mesmo mais especificamente 0,2 mg a 100 mg, de um composto revelado na presente invenção, ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[095] Um composto revelado na presente invenção e um carreador ou excipiente(s) farmaceuticamente aceitável serão tipicamente formulados em uma forma de dosagem adaptada para administração a um indivíduo por uma via de administração desejada. Por exemplo, formas dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral, como comprimidos, cápsulas, caplets, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, sachês e hóstia (cachets); e (2) administração parenteral, como soluções estéreis, suspensões e pós para reconstituição. Carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados variarão dependendo da forma de dosagem específica escolhida. Além disso, carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função específica que os mesmos podem servir na composição. Por exemplo, certos carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos em relação a sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos em relação a sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos em relação a sua capacidade de facilitar carregamento ou transporte de um composto revelado na presente invenção, após administrado ao indivíduo, a partir de um órgão ou porção do corpo para outro órgão ou outra porção do corpo. Certos carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos em relação a sua capacidade para aumentar a conformidade do paciente.
[096] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes; diluentes, lubrificantes, aglutinantes, desintegrantes, cargas, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, cossolventes, agentes de suspensão, emulsificantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de mascarar sabor, agentes de coloração, agentes anti-formação de torta, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes para aumentar a viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensoativos e agentes de tamponamento.
[097] Um técnico no assunto possui o conhecimento e habilidade da técnica para selecionar carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para o uso na invenção. Além disso, há diversos recursos disponíveis ao técnico no assunto, que descrevem carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na seleção de carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Os exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook de Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), e The Handbook de Pharmaceutical Excipients (the American
Pharmaceutical Association e the Pharmaceutical Press).
[098] As composições da invenção são preparadas usando técnicas e métodos conhecidos por técnicos no assunto. Alguns métodos comumente usados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[099] Em uma modalidade, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem oral sólida como um comprimido ou cápsula compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção e um diluente ou carga. Diluentes e cargas adequadas incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata, e amido pré- gelatinizado), celulose e seus derivados, (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um aglutinante. Aglutinantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado) gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um desintegrante. Desintegrantes adequados incluem corspovidona, glicolato de amido de sódio, croscarmelose, ácido algínico, e carboximetilcelulose de sódio. A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um lubrificante. Lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.
[0100] Onde apropriado, formulações de unidade de dosagem para administração oral podem ser microencapsuladas. A composição pode ser preparada também para prolongar ou manter a liberação como, por exemplo, por revestimento ou incorporação de material particulado em polímeros, cera ou similar.
[0101] Os compostos revelados na presente invenção também podem ser acoplados com polímeros solúveis como carreadores de fármaco direcionável. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, pirancopolímero, polihidroxipropil metacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamida fenol ou polietilenooxidopolilisina substituído com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos da invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em obter liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona poli épsilon, ácido poliidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianacrilatos e copolímeros de bloco reticulado ou anfipático de hidrogeis.
[0102] Em uma modalidade, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem oral líquida. Líquidos orais como solução, xaropes e elixires podem ser preparados em forma de unidade de dosagem de modo que uma dada quantidade contenha uma quantidade predeterminada de um composto revelado na presente invenção. Xaropes podem ser preparados por dissolver o composto da invenção em uma solução aquosa adequadamente aromatizada; enquanto elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas por dispersar um composto revelado na presente invenção em um veículo não tóxico. Meios de solubilização e emulsionantes como álcoois de isoestearila etoxilado e éteres de sorbitol etileno polioxi, conservantes, aditivos de aroma como óleo de hortelã-pimenta ou outros edulcorantes naturais ou sacarina ou outros edulcorantes artificiais e similares também podem ser adicionados.
[0103] Em uma modalidade, a invenção é direcionada a composições para administração parenteral. Composições adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptou pretendido, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo, frascos e ampolas vedadas, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) exigindo somente a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Suspensões e soluções de injeção extemporânea podem ser preparadas de pós, grânulos e comprimidos estéreis. Combinações
[0104] Um composto revelado na presente invenção pode ser usado em combinação com um ou mais outros agentes ativos, incluindo, porém não limitado a outros agentes anticâncer, que são usados na prevenção, tratamento, controle, melhora, ou redução de risco de uma doença ou condição específica (por exemplo, distúrbios de proliferação de célula). Em uma modalidade, um composto revelado na presente invenção é combinado com um ou mais outros agentes anticâncer para uso na prevenção, tratamento, controle, melhora ou redução de risco de uma doença ou condição específica para a qual os compostos revelados na presente invenção são úteis. Tais outros agentes ativos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada para o mesmo, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente invenção.
[0105] Quando um composto revelado na presente invenção é usado contemporaneamente com um ou mais outros agentes ativos, uma composição contendo tais outros agentes ativos além do composto revelado na presente invenção é considerada. Por conseguinte, as composições da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto revelado na presente invenção. Um composto revelado na presente invenção pode ser administrado simultaneamente com, ou antes ou após um ou mais outro(s) agente(s) terapêutico(s). Um composto revelado na presente invenção pode ser administrado separadamente, pela mesma via de administração ou via de administração diferente, ou juntos na mesma composição farmacêutica como o(s) outro(s) agente(s).
[0106] Produtos fornecidos como um preparado combinado incluem uma composição compreendendo um composto revelado na presente invenção e um ou mais outro(s) agente(s) ativo(s) junto(s) na mesma composição farmacêutica, ou um composto revelado na presente invenção e um ou mais outro(s) agente(s) terapêutico(s) em forma separada, por exemplo, na forma de um kit.
[0107] A razão em peso de um composto revelado na presente invenção para um segundo agente ativo pode variar e dependerá da dose eficaz de cada agente. Em geral, uma dose eficaz de cada será usada. Desse modo, por exemplo, quando um composto revelado na presente invenção é combinado com outro agente, a razão em peso do composto revelado na presente invenção para o outro agente variará em geral de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, como aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Combinações de um composto revelado na presente invenção e outros agentes ativos também estarão em geral compreendidos na faixa acima mencionada, porém em cada caso, uma dose eficaz de cada agente ativo deve ser usada. Em tais combinações, o composto revelado na presente invenção e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em combinação. Além disso, a administração de um elemento pode ser antes de, simultâneo com, ou subsequente à administração de outro(s) agente(s).
[0108] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto revelado na presente invenção, e pelo menos um outro agente terapêutico como um preparado combinado para uso simultâneo,
separado ou sequencial em terapia. Em uma modalidade, a terapia é o tratamento de uma doença ou distúrbio associado à atividade de enzima IDO.
[0109] Em uma modalidade, a invenção fornece um kit compreendendo duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto revelado na presente invenção. Em uma modalidade, o kit compreende meios para separadamente reter as composições, como um recipiente, frasco dividido, ou pacote de folha dividido. Um exemplo de tal kit é uma cartela; como tipicamente usado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similares.
[0110] Um kit revelado na presente invenção pode ser usado para administrar formas de dosagem diferentes, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em intervalos de dosagem diferentes, ou para titular as composições separadas uma contra a outra. Para auxiliar com conformidade, um kit da invenção compreende tipicamente instruções para administração.
[0111] É revelado na presente invenção um uso de um composto revelado na presente invenção, para tratar uma doença ou distúrbio associado à atividade de enzima IDO, em que o medicamento é preparado para administração com outro agente ativo. A invenção também fornece o uso de outro agente ativo para tratar uma doença ou distúrbio associado a uma enzima IDO, em que o medicamento é administrado com um composto revelado na presente invenção.
[0112] A invenção também fornece o uso de um composto revelado na presente invenção para tratar uma doença ou distúrbio associado á atividade de enzima IDO, em que o paciente foi anteriormente (por exemplo, em 24 horas) tratado com outro agente ativo. A invenção também fornece o uso de outro agente terapêutico para tratar uma doença ou distúrbio associado à atividade de enzima IDO, em que o paciente foi anteriormente (por exemplo, em 24 horas)
tratado com um composto revelado na presente invenção. O segundo agente pode ser aplicado uma semana, várias semanas, um mês ou vários meses após a administração de um composto revelado na presente invenção.
[0113] Em uma modalidade, o outro agente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de receptou de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), inibidores de topoisômero fase II, inibidores como a seguir, agentes de alquilação, antibióticos antitumor, antimetabólitos, retinoides, agentes imunomoduladores incluindo, porém não limitado a vacinas anticâncer, antagonistas de CTLA-4, LAG-3 e PD-1.
[0114] Os exemplos de inibidores de receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) incluem, porém não são limitados a, bevacizumabe (vendido sob a marca registrada AVASTIN por Genentech/Roche), axitinibe, (N- metil-2-[[3-[([pound])-2-piridin-2-iletenil]-1 H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, também conhecido como AG013736, e descrito na Publicação PCT No. WO 01/002369), alaninato de brivanibe ((S)-((R)-1-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5- iloxi)-5-metilapirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi)propan-2-il)2-aminopropanoato, também conhecido como BMS-582664), motesanibe (N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil- 1H-indoi-6-il)-2-[(4- piridinilmetil)amino]-3-pifidincarboxamida e descrito na publicação PCT nº WO 02/068470), pasireotide (também conhecido como SO 230, e descrito na Publicação PCT nº WO 02/010192), e sorafenibe (vendido sob o nome comercial NEXAVAR).
[0115] Os exemplos de inibidores de topoisomerase II, incluem, porém não são limitados a, etoposideo (também conhecido como VP-16 e fosfato de Etoposideo, vendido sob os nomes comerciais TOPOSAR, VEPESID e ETOPOPHOS), e teniposideo (também conhecido como VM-26, vendido sob o nome comercial VUMON).
[0116] Os exemplos de agentes de alquilação incluem, porém não são limitados a 5-azacitidina (vendido sob o nome comercial VIDAZA), decitabina (vendido sob o nome comercial de DECOGEN), temozolomida (vendido sob os nomes comerciais TEMODAR e TEMODAL por Schering-Plough/Merck), dactinomicina (também conhecido como actinomicina-D e vendido sob o nome comercial COSMEGEN), melfalan (também conhecido como L-PAM, L-sarcolisina, e fenilalanina mostarda, vendido sob o nome comercial ALKERAN), altretamina (também conhecido como hexametilmelamina (HMM), vendido sob o nome comercial HEXALEN), carmustina (vendido sob o nome comercial BCNU), bendamustina (vendido sob o nome comercial TREANDA), busulfan (vendido sob os nomes comerciais BUSULFEX e MYLERAN), carboplatina (vendido sob o nome comercial PARAPLATIN), lomustina (também conhecido como CCNU, vendido sob o nome comercial CeeNU), cisplatina (também conhecido como CDDP, vendido sob os nomes comerciais PLATINOL e PLATINOL-AQ), clorambucil (vendido sob o nome comercial LEUKERAN), ciclofosfamida (vendido sob os nomes comerciais CYTOXAN e NEOSAR), dacarbazina (também conhecido como DTIC, DIC e carboxamida de imidazol, vendido sob o nome comercial DTIC- DOME), altretamina (também conhecido como hexametilmelamina (HMM) vendido sob o nome comercial HEXALEN), ifosfamida (vendido sob o nome comercial IFEX), procarbazina (vendido sob o nome comercial MATULANE), mecloretamina (também conhecido como mostarda nitrogenada, mustina e cloridrato de mecloroetamina, vendido sob o nome comercial MUSTARGEN), estreptozocina (vendido sob o nome comercial ZANOSAR), tiotepa (também conhecido como tiofosfoamida, TESPA e TSPA, e vendido sob o nome comercial THIOPLEX).
[0117] Os exemplos de antibióticos antitumor incluem, porém não são limitados a, doxorubicina (vendido sob os nomes comerciais ADRIAMYCIN e RUBEX), bleomiciina (vendido sob o nome comercial LENOXANE), daunorubicina
(também conhecido como cloridrato de dauorubicina, daunomicina e cloridrato de rubidomicina, vendido sob o nome comercial CERUBIDINE), daunorubicina lipossomal (lipossoma de citrato de daunorubicina, vendido sob o nome comercial DAUNOXOME), mitoxantrona (também conhecido como DHAD, vendido sob o nome comercial NOVANTRONE), epirubicina (vendido sob o nome comercial ELLENCE), idarubicina (vendido sob os nomes comerciais IDAMYCIN, IDAMYCIN PFS), e mitomicina C (vendido sob o nome comercial MUTAMYCIN).
[0118] Os exemplos de antimetabólitos incluem, porém não são limitados a, claribina (2- clorodesoxiadenosina, vendido sob o nome comercial LEUSTATIN), 5-flúoruracil (vendido sob o nome comercial ADRUCIL), 6- tioguanina (vendido sob o nome comercial PURINETHOL), pemetrexed (vendido sob o nome comercial ALIMTA), citarabina (também conhecido como arabinosilcitosina (Ara-C), vendido sob o nome comercial CYTOSAR-U), citarabina lipossomal (também conhecido como Lipossomal Ara-C, vendido sob o nome comercial DEPOCYT), decitabina (vendido sob o nome comercial DACOGEN), hidroxiureia (vendido sob os nomes comerciais HYDREA, DROXIA e MYLOCEL), fludarabina (vendido sob o nome comercial FLUDARA), floxuridina (vendido sob o nome comercial FUDR), cladribina (também conhecido como 2- clorodesoxiadenosina (2-CdA) vendido sob o nome comercial LEUSTATIN), metotrexato (também conhecido como ametopterina, metotrexato sódio (MTX), vendido sob os nomes comerciais RHEUMATREX e TREXALL), e pentostatina (vendido sob o nome comercial NIPENT).
[0119] Os exemplos de retinoides incluem, porém não são limitados a alitretinoína (vendido sob o nome comercial PANRETIN), tretinoína (ácido all- trans-retinóico, também conhecido como ATRA, vendido sob o nome comercial VESANOID), Isotretinoína (13-c/s-ácido retinóico, vendido sob os nomes comerciais ACCUTANE, AMNESTEEM, CLARAVIS, CLARUS, DECUTAN, ISOTANE,
IZOTECH, ORATANE, ISOTRET, e SOTRET), e bexarotena (vendido sob o nome comercial TARGRETIN).
[0120] “Antagonista de PD-1”significa qualquer composto químico ou molécula biológica que bloqueie a ligação de PD-L1 expresso em uma célula de câncer a PD-1 expresso em uma célula imune (célula T, célula B ou célula NKT) e preferivelmente também bloqueie a ligação de PD-L2 expresso em uma célula de câncer a PD-1 expresso em célula imune. Nomes alternativos ou sinônimos para PD-1 e seus ligandos incluem: PDCD1, PD1, CD279 e SLEB2 para PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 e B7-H para PD-L1; e PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc e CD273 para PD-L2. Em qualquer dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção nos quais um indivíduo humano está sendo tratado, o antagonista PD-1 bloqueia ligação de PD-L1 humano com PD-1 humano, e preferivelmente bloqueia ligação tanto de PD-L1 humano e PD-L2 com PD-1 humano. Sequências de aminoácidos de PD-1 humano podem ser encontrados no NCBI Locus Nº: NP_005009. Sequências de aminoácidos de PD- L1 e PD-L2 humano podem ser encontradas no NCBI Locus Nº.: NP_054862 e NP_079515, respectivamente.
[0121] Antagonistas PD-1 úteis em qualquer do método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem um anticorpo monoclonal (mAb), ou fragmento de ligação de antígeno do mesmo, que especificamente se liga a PD-1 ou PD-L1, e preferivelmente especificamente se liga a PD-1 humano ou PD-L1 humano. O mAb pode ser um anticorpo humano, um anticorpo humanizado ou um anticorpo quimérico, e pode incluir uma região constante humana. Em algumas modalidades a região constante humana é selecionada do grupo que consiste em regiões constantes de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 e em modalidades preferidas, a região constante humana é uma região constante IgG1 ou IgG4. Em algumas modalidades, o fragmento de ligação de antígeno é selecionado a partir do grupo que consiste em fragmentos Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv e Fv. Os exemplos de antagonistas PD-1 incluem, porém não são limitados a pembrolizumabe (vendido sob o nome comercial KEYTRUDA) e nivolumabe (vendido sob o nome comercial OPDIVO).
[0122] Os exemplos de mAbs que se ligam a PD-1 humano e úteis no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção, são descritos em US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875, e US2011/0271358.
[0123] Os exemplos de mAbs que se ligam a PD-L1 humano, e úteis no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção, são descritos em WO2013/019906, W02010/077634 A1 e US8383796. Os mAbs de PD-L1 anti-humanos específicos úteis como o antagonista de PD-1 no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C e um anticorpo que compreende as regiões variáveis de cadeia pesada e cadeia leve de SEQ ID NO:24 e SEQ ID NO:21, respectivamente, de WO2013/019906.
[0124] Outros antagonistas de PD-1 úteis em quaisquer do método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem uma imunoadesina que especificamente se liga a PD-1 ou PD-L1, e preferivelmente especificamente se liga a PD-1 humano ou PD-L1 humano, por exemplo, uma proteína de fusão contendo a porção de ligação de PD-1 ou extracelular de PD- L1 ou PD-L2 fundida com uma região constante como uma região Fc de uma molécula de imunoglobulina. Os exemplos de moléculas de imunoadesão que especificamente se ligam a PD-1 são descritas em WO2010/027827 e WO2011/066342. Proteínas de fusão específicas úteis como o antagonista de PD-1 no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem AMP-224 (também conhecido como B7-DCIg) que é uma proteína de fusão PD-L2-FC e se liga a PD-1 humano.
[0125] Os exemplos de outros agentes citotóxicos incluem, porém não são limitados a, trióxido de arsênio (vendido sob o nome comercial TRISENOX), asparaginase (também conhecido como L-asparaginase e Erwinia L- asparaginase, vendido sob os nomes comerciais ELSPAR e KIDROLASE).
EXPERIMENTAL
[0126] Os seguintes esquemas sintéticos e exemplos pretendem ser somente ilustrativos e não limitadores de modo algum. Abreviaturas usadas são aquelas convencionais na técnica ou as que se seguem. ACN acetonitrila aq. aquoso Boc terc-butiloxicarbonila Boc2O dicarbonato de di-terc-butila Calc’d calculado Celite terra diatomácea usada como meio de filtração Cu(I)I iodeto de cobre(I) CV volume de coluna °C graus celsius DAST trifluoreto de(dimetil amino)enxofre DCM diclorometano DIEA N,N-diisopropiletilamina DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMA dimetilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila dppf ou DPPF 1,1’-bis(difenilafosfino)ferroceno dtbpf 1,1'-bis(di-t-butilafosfino)ferroceno
EDC cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′- etilcarbodiimida EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EI ionização por elétron EMEM meio essencial mínimo de Eagle Et etila Et2O éter de dietila Et3N trietilamina EtOAc acetato de etila EtOH etanol g grama h hora(s) HATU 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-oxid-hexafluorfosfato HCl ácido clorídrico HPLC cromatografia líquida de alta eficiência K3PO4 fosfato de potássio tribásico kg quilograma KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potássio KOtBu terc-butóxido de potássio L litro LC cromatografia líquida LCMS cromatografia líquida e espectrometria de massa LDA diisopropilamida de lítio LiHMDS bis(trimetilsilill)amida de lítio LiOH hidróxido de lítio M molar
Me metila MeOH metanol MeMgBr brometo de metilmagnésio mg miligrama MgSO4 sulfato de magnésio mmol milimol MS espectrometria de massa MTBE éter terc-butila de metila min minutos mL millilitro(s) m/z razão de massa por carga nm nanômetro nM nanomolar N normal N2 nitrogênio Na2SO4 sulfato de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio NaHMDS bis(trimetilsilil)amida de sódio NaN3 azida de sódio NaOH hidróxido de sódio NH4Cl cloreto de amônio OTBDPS terc-butildifenilsilila OTf sulfonato de trifluormetano Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) PdCl2(dppf) dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II)
Pd(dppf)2Cl2 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) PdCl2(dtbpf) 1,1′-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) PE éter de petróleo PG grupo de proteção PMP P-metoxifenila POCl3 oxicloreto de fósforo PS poliestireno RPMI Roswell Park Memorial Institute RT ou rt temperatura ambiente sat. saturado T3P solução de anidrido propilfosfônico TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TBAT difluortrifenilsílicato de tetrabutilamônio TBS éter de terc-butildimetil silila TBSCl cloreto de terc-butildimetil silia t-BuOH terc-butanol t-BuONO nitreto de terc-butila TEA trietil amina TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxila TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano TLC cromatografia em camada delgada TMPMgCl cloreto de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnésio TMSCF3 trifluormetiltrimetilsilano TBSCl cloreto de terc-butildimetil silila TMSCHN2 ou TMSCH2N2 trimetil silil diazometano
TMSCN cianeto de trimetil silila TosCl cloreto de tolueno sulfonila μL microlitro(s) XPhos Pd G2 cloro(2-diciclohexilfosfino-2′,4′,6′-triisopropil-1,1′- bifenil)[2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio (II) XPhos Pd G3 metanossulfonato de 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio (II) Esquemas sintéticos gerais
[0127] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica como exposto em parte pelos seguintes esquemas sintéticos e procedimentos sintéticos e condições para os intermediários e exemplos ilustrativos.
[0128] Nos esquemas descritos abaixo, é bem entendido que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são empregados onde necessário de acordo com princípios gerais de química. Grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups em Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, New York 1999). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto usando métodos que são facilmente evidentes para técnicos no assunto. Esquema 1 2 R3 O OH R3 O HN R H 2N R2 A A O
A A X B R1 X p p
O A A HATU, DIEA, DMF A A M n M n Gen-2 R3 O HN R 2 Gen-1
A A X = Cl, Br, OTf, etc. R1 p A A n M 2 R3 O HN R L R1 I
O A A B p
O A A M n Gen-3
[0129] Os compostos da fórmula I podem ser preparados pelo Esquema 1. Um ácido carboxílico apropriado da estrutura geral Gen-1 é acoplado a uma amina apropriada R2-NH2 sob condições de acoplamento de amida padrão para fornecer intermediário de amida Gen-2. Gen-2 reage com um ácido borônico apropriado, éster pinacol de ácido borônico, agente contendo silicone, estanano ou agentes metálicos apropriados sob Suzuki, Negishi, Stille, ou outras condições de acoplamento para fornecer os compostos da fórmula I. Alternativamente Gen-2 é convertido no éster pinacol de ácido borônico correspondente Gen-3 por reagir com bis(pinacolato)diboro (B2pin2) em condições de acoplamento cruzado catalisado por Pd. A reação de Gen-3 com um haleto apropriado, triflato, etc., sob condições de acoplamento Suzuki fornece os compostos da fórmula I.
[0130] Os compostos descritos na presente invenção podem ser feitos de materiais de partida comercialmente disponíveis ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.
[0131] Espectros de 1H NMR foram obtidos em um espectrômetro Bruker Ultra Shield a 600 MHz ou um espectrômetro Varian 500 a 499 MHz com tetrametil silano usado como uma referência interna. Espectros LC/MS foram obtidos em espectrômetros Agilent 6120 Quadrupolo LC/MS usando ionização de eletropulverização.
EXEMPLOS Exemplo 1: 3-(4-(6-Ciclopropilapiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano- 3-carboxamida
F O F BO
N O OH H 2N F
O NH NH Br O O HATU, DIEA, DMF Br
O N O I-2 Etapa 1: 3-(4-bromofenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0132] A uma solução de agitação de ácido 3-(4-bromofenil)oxetano-3- carboxílico comercialmente disponível (4000,0 mg, 15,56 mmol) em DCM (20,0 ml) foi adicionado HATU (7099 mg, 18,67 mmol) e a suspensão foi agitada por 15 min em RT. A seguir 4-fluororanilina (1729 mg, 15,56 mmol) e DIEA (8,15 ml, 46,7 mmol) foram adicionados sequencialmente, e a mistura de reação foi agitada por 4h em RT. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl 1 N aq. (3x), água (2x), salmoura, e NaHCO3 aq saturado. A fase orgânica foi a seguir seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel flash (ISCO®; 120 g SepaFlash® Sílica Flash Column, 10 a 100% de acetato de etila/DCM) para fornecer o composto título (I-2). MS (ESI) m/z 350 [M+H]+.
[0133] A seguir, as condições de reação na etapa 1 são mencionadas como as condições de acoplamento de amida padrão. Etapa 2: 3-(4-(6-Ciclopropilapiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3- carboxamida
[0134] A uma suspensão agitada de 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (47,6 mg, 0,194 mmol), 3-(4-bromofenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (68,0 mg, 0,194 mmol) e paládio(II) dicloro[1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (15,92 mg, 0,017 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi adicionado carbonato de sódio (0,194 ml, 0,388 mmol). A mistura de reação foi evacuada e cheia novamente com nitrogênio três vezes e aquecida a 80°C por 4 h quando LCMS mostrou conversão completa. A mistura de reação foi resfriada até RT e filtrada através de um filtro Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi absorvido em CH2Cl2, e lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi removido a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a
0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 389. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
7.70 – 7.58 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 – 2.16 (m, 1H), 1.14 – 1.09 (m, 2H), 1.05 (s, 2H).
[0135] A seguir, as condições de reação na etapa 2 são mencionadas como as condições de acoplamento cruzado Suzuki padrão. Exemplo 2: 3-(4-(6-Ciclopropil-4-fluoropiridin-3-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
F F N O NH O
[0136] O composto título foi preparado em um modo análogo à síntese do Exemplo 1 exceto que 2-ciclopropil-4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina foi usado. MS (ESI) [M+H]+: m/z 407. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.72 – 7.51 (m, 4H), 7.39 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.26 – 2.12 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.01 (s, 2H). Exemplo 3: 3-(4-(6-Ciclopropil-4-metilapiridin-3-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
F N O NH O
[0137] O composto título foi preparado em um modo análogo à síntese do Exemplo 1 exceto que 2-ciclopropil-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina foi usado. MS (ESI) [M+H]+: m/z 403. 1H NMR (499
MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.70 – 7.60 (m, 4H), 7.58 – 7.49 (m, 3H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.32 – 1.22 (m, 2H), 1.20 – 1.07 (m, 2H). Exemplo 4: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(7-metilaimidazo[1,2-a]piridin-6- il)fenil)oxetano-3-carboxamida
N F N O NH O
[0138] O composto título foi preparado em um modo análogo à síntese do Exemplo 1 exceto que ácido (7-metilaimidazo[1,2-a]piridin-6-il)borônico foi usado. MS (ESI) [M+H]+: m/z 402. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H),
8.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 5: 3-(4-(4,6-Dimetilapirimidin-5-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano- 3-carboxamida
F N N O NH O
[0139] O composto título foi preparado em um modo análogo a síntese do Exemplo 1 exceto que ácido (4,6-dimetilapirimidin-5-il)borônico foi usado. MS (ESI) [M+H]+: m/z 378. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H),
7.77 – 7.56 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H). Exemplo 6: N-(4-Fluorofenil)-3-(4-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida
F NH O F F F N O
[0140] O composto título foi preparado em um modo análogo à síntese do Exemplo 1 exceto que 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- (trifluorometil)piridina foi usado como um parceiro de acoplamento. MS (ESI) [M+H]+: m/z 431; encontrado, 431. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) 10.07 (s, 1H),
8.57 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 – 7.61 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J =
8.7 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). Exemplo 7: N-(4-Fluorofenil)-3-(4-(6-metoxi-2,4-dimetilpiridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida
F F F O O O Br
B B NH N O NH O NH
O O O O Br B O
O O O N O I-2 I-9 Etapa 1: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0141] Um frasco de fundo redondo seco foi carregado com 3-(4- bromofenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (I-2) (200,0 mg, 0,571 mmol), bis(pinacolato)diboro (377 mg, 1,485 mmol), acetato de potássio (166 mg, 1,691 mmol) e PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (46,6 mg, 0,057 mmol) em dioxano (5,0 ml). A mistura resultante foi a seguir evacuada e cheia novamente com nitrogênio (3 vezes). A mistura foi aquecida a 80°C por 4 h, a seguir resfriada até RT e filtrada através de um filtro Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer um resíduo que foi dissolvido em diclorometano. Depois de lavar com água (3x) e salmoura, a camada de diclorometano foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, EtOAc/Hexano, 12 a 100%) para fornecer o composto título (I-9). MS (ESI) [M+H]+: m/z 398 Etapa 2: N-(4-Fluorofenil)-3-(4-(6-metoxi-2,4-dimetilapiridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0142] Uma solução de 3-bromo-6-metoxi-2,4-dimetilapiridina (16,32 mg, 0,076 mmol), N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, (30,0 mg, 0,076 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(di- terc-butilafosfino)ferroceno paládio (4,92 mg, 7,55 µmol) e carbonato de sódio (0.076 ml, 0,151 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi evacuada e cheia novamente com nitrogênio três vezes, e a mistura foi aquecida sob nitrogênio a 80°C por 4 h. A seguir os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo resultante foi suspenso em EtOAc/DCM, filtrados através de um filtro Celite que foi lavado com EtOAc/DCM. Os filtrados combinados foram concentrados e o material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 407. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H),
2.11 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
[0143] Os exemplos 8-33 na tabela abaixo foram preparados em um modo similar ao Exemplo 7. Os procedimentos para as sínteses de materiais de partida selecionados são descritos na presente invenção.
[0144] Condições de acoplamento Suzuki em geral usando X-Phos (X- phosG2 ou G3) em temperaturas que variam de 45-70°C são exemplificadas nas preparações dos Exemplos 11 e composto 1-14 abaixo.
[0145] N-4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)fenil)oxetano-3-carboxamida (I-9) (70 mg, 0,141 mmol), (5-bromo-2- metoxipiridin-4-il)metanol (30,7 mg, 0,141 mmol) e X-PhosPdG2 (11,09 mg, 0,014 mmol) foram adicionados a um tubo de reação de 4 mL que foi evacuado e cheia novamente com nitrogênio 3 vezes. THF (564 µl) e fosfato de potássio tribásico (solução aq. 1M) (282 µl, 0,282 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida até 70°C por 1 h e resfriada até RT. A reação foi diluída com 4 mL DCM, vertida através de um separador de fase, e a fase orgânica foi coletada e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 1 mL DMSO e submetido por purificações de fase reversa (gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%). As frações puras foram congeladas e liofilizadas para fornecer N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-metoxipiridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida (Exemplo 11) como o sal TFA como um sólido. Preparação de 2-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)etan-1-ol (I-11: parceiro de acoplamento para o Exemplo 15 F3C Cl N OH (I-11)
[0146] Metil 2-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)acetato (480 mg, 1,893 mmol) foi dissolvido em THF (9464 µl), e a mistura foi resfriada até -78 °C. DIBAL- H (4732 µl, 4,73 mmol) foi a seguir adicionado e a mistura foi deixada aquecer até RT durante 1 h. A reação foi resfriada bruscamente com tartarato de sódio de potássio sat. aq. e deixada agitar durante a noite em RT. A camada orgânica foi separada e a camada aq. foi extraída 1 x 50 mL EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer 2-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- il)etanol como um óleo laranja que foi usado para preparação do Exemplo 15 sem purificação adicional. MS (ESI) [M+H]+: m/z 226. Preparação de 2-(5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)propan-2-ol (I-12):
parceiro de acoplamento para o Exemplo 12
HO Br F3C N (I-12)
[0147] A uma solução de 5-bromo-2-(trifluorometil)isonicotinato de metila (1,5 g, 5.28 mmol) em THF (21,12 ml) a -78°C foi adicionado brometo de metilmagnésio (3M em Et2O) (3,52 ml, 10,56 mmol), e a mistura foi deixada aquecer até RT por 1 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aq. sat. e deixada agitar durante a noite em RT. Os orgânicos foram separados, lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, e os solventes foram removidos a vácuo para fornecer 2-(5-bromo-2- (trifluorometil)piridin-4-il)propan-2-ol (I-12) como um sólido que foi usado para a preparação dos Exemplos 12 e 20 sem purificação adicional. MS (ESI) [M+H]+: m/z 284/286.
[0148] Alternativamente, I-12 pode ser preparado de acordo com o seguinte procedimento: em um frasco de fundo redondo sob nitrogênio foi carregado com LDA (2 M, 33,2 mL). Uma solução de 5-bromo-2- (trifluorometil)piridina (15 g, 66,4 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado gota a gota à mistura em ≤-65°C durante 3 h e a mistura foi agitada em ≤ -65°C por 1 h adicional. Acetona (3,8 g, 66,4 mmol) foi adicionada gota a gota durante 0,5 h em ≤ -65°C, e a mistura foi agitada em ≤ -65°C por 1 h. A mistura foi a seguir diluída com acetato de etila (270 mL) e resfriada bruscamente com água (170 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (70 mLx2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados até secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer I-12. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 5.82 (s,
1 H), 1.62 (s, 6 H). Preparação de 1-(5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)etan-1-ol (I-13): parceiro de acoplamento para os Exemplos 16-17 Br
N
HO CF3 (I-13)
[0149] 5-bromo-2-(trifluorometil)isonicotinaldeído (333 mg, 1,311 mmol) foi dissolvido em THF (6555 µl) em um frasco de 40 mL e a solução foi desgaseificada sob nitrogênio e resfriada até -78°C. Brometo de metilmagnésio (3M em Et2O) (524 µl, 1,573 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi lentamente aquecida até RT durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio sat. aq. e deixada agitar por 1 h. A camada orgânica foi separada, e a aq. foi extraída com 50 mL de EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer 1-(5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4- il)etanol que foi usado para a preparação dos Exemplos 16-17 sem purificação adicional. MS (ESI) [M+H]+: m/z 270/272.
[0150] Uma mistura racêmica da reação de acoplamento Suzuki foi separada por SFC usando uma coluna de 21x250 mm Lux-2 e 20% MeOH/0.25% DMEA como o modificador em um regime de fluxo de 70 mL/min. O primeiro pico de eluição foi coletado e concentrado para fornecer o Composto 16. O segundo pico de eluição foi coletado e concentrado para fornecer o Composto
17. Preparação de 2-(5-bromo-2-(difluorometoxi)piridin-4-il)propan-2-ol (I-14): parceiro de acoplamento para o Exemplo 18 - Cl O + O O HO O O F Na F O Br MeMgBr Br Br
CH CH3CN, refluxo 3CN, reflux N O HF2CO N
N OH F F I-14
Etapa 1: 5-bromo-2-(difluorometoxi)isonicotinato de metila
[0151] 5-bromo-2-hidroxi isonicotinato de metila (1,13g, 4,87 mmol) foi carregado com clorodifluoroacetato de sódio (0,891 g, 5,84 mmol) e ACN (30 ml) e a mistura foi aquecida a refluxo durante a noite. Uma porção adicional de clorodifluoroacetato de sódio (0,891 g, 5,84 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a refluxo durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio sat., extraída 2x com 50 mL EtOAc, e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, e secos em sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado em sílica gel 0-10% Et2O/hexanos para fornecer 5-bromo-2- (difluorometoxi)isonicotinato de metila como um sólido. MS (ESI) [M+H]+: m/z 282/284. Etapa 2: 2-(5-Bromo-2-(difluorometoxi)piridin-4-il)propan-2-ol (I-14)
[0152] Essa foi preparada em um modo similar como ilustrado acima para o Exemplo 16. MS (ESI) [M+H]+: m/z 282/284. Preparação de 2-(5-bromo-2-(difluorometoxi)piridin-4-il)propan-2-ol (I-15): parceiro de acoplamento para o Exemplo 32 F3C
N OH Br (I-15)
[0153] Essa foi preparada a partir de 3-bromo-6-(trifluorometil) nicotinato de metila em um modo similar ao ilustrado acima para o Exemplo 16. MS (ESI) [M+H]+: m/z 284/286. Preparação de (5-bromo-2-(difluorometoxi)piridin-4-il)metanol (I-16): parceiro de acoplamento para o Exemplo 13 Br
OH N F
O F (I-16)
[0154] I-16 foi preparado de 5-bromo-2-(trifluorometil)isonicotinato de metila e DIBAL-H em um modo similar à preparação do composto I-11. MS (ESI) [M+H]+: m/z 254/256.
[0155] A síntese de (3-bromo-6-ciclopropil piridina-2-il)metanol (I-17) é delineada no esquema que se segue: Cl
O Br Br O Br Et3N Br OH TMSCN Mg/THF
N N ZnCl2/THF DCM CH3CN Br N Pd(dppf)Cl2 O
O Br Br O Cl Br N CN NaOH(20%) O N Et3N/THF
N OH NaBH4/H2O OH I-17 Etapa 1: Síntese de 5-bromo-2-ciclopropil piridina
[0156] A um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 5 L purgado e mantido a uma atmosfera inerte de nitrogênio foi carregado com uma solução de Mg (200 g, 8,33 mol, 10.00 eq.) em tetrahidrofurano (1500mL), I2 (1 g) e bromociclopropano (400 g, 3,33 mol, 4.00 eq.). A mistura de reação foi agitada por 3 h em 65°C e a seguir foi adicionada a uma solução de ZnCl2 (560 g, 4,12 mol, 5.00 equiv.) em tetrahidrofurano (2000mL) em 10°C. A solução resultante foi agitada por 2 h em RT e a seguir Pd(dppf)Cl2 (20 g), 2,5-dibromopiridina (200 g, 843,88mmol, 1.00 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada agitar durante a noite em RT e foi resfriada bruscamente pela adição de 500 mL de água. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e a seguir extraída com 3x5 L de acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel com EtOAc/éter de petróleo (1/2) para fornecer 5-bromo-2- ciclopropilapiridina como um sólido. Etapa 2: Síntese de 5-bromo-2-ciclopropil piridina-1-óxido
[0157] A um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 3 L foi carregado com uma solução de 5-bromo-2-ciclopropilapiridina (184 g, 924,62mmol, 1.00 equiv.) em diclorometano (1500mL). À solução foi adicionado ácido 3- clorobenzoperoxoico (209 g, 1,22 mol, 1.00 equiv.) em porções a 0°C em 5 min. A solução resultante foi agitada durante a noite em RT. O pH da solução foi ajustado a 11 com hidróxido de sódio (20%). A solução resultante foi extraída com 4x400 mL de acetato de etila e a camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel com acetato de etila para fornecer 5-bromo-2- ciclopropilapiridina 1-óxido como um sólido. Etapa 3: Síntese de 3-bromo-6-ciclopropil picolinonitrila
[0158] A um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 3 L foi carregado com uma solução de 5-bromo-2 ciclopropilapiridina 1-óxido (100 g, 467,29 mmol, 1.00 equiv.) em ACN (1200 mL), TMSCN (190 g, 1,92 mol, 4.00 equiv.), e TEA (192mL, 3.00 equiv.). A solução resultante foi agitada durante a noite em refluxo e a seguir diluída com água e extraída com 4x500 mL de acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/50) para fornecer 3-bromo-6-ciclopropilapicolinonitrila como um sólido. Etapa 4: Síntese de 3-bromo-6-ácido ciclopropil picolínico
[0159] A um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 3 L foi carregado com 3-bromo-6-ciclopropilapicolinonitrila (74 g, 331,84mmol, 1.00 equiv.) e hidróxido de sódio (20%, 1500mL). A solução resultante foi agitada durante a noite em refluxo, resfriada até RT e a seguir extraída com 3x200 mL de éter. O pH da camada aquosa combinada foi ajustado a 4 com cloreto de hidrogênio (3N) e a solução resultante foi extraída com 4x300 mL de acetato de etila. A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/5) para fornecer 3-bromo-6-ácido ciclopropilapicolínico como um sólido. Etapa 5: Síntese de (3-bromo-6-ciclopropil piridina-2-il) metanol (I-17)
[0160] A um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 3 L foi carregado com uma solução de 3-bromo-6-ácido ciclopropilapicolínico (80 g, 330,58mmol,
1.00 equiv.) em tetrahidrofurano (20mL). À reação foi adicionado trietilamina (72mL, 1.50 equiv.) gota a gota com agitação a -5-0°C por 5 min. e a seguir foi adicionado etil carbono cloridrato (41 g, 379,63mmol, 1.30 equiv.) gota a gota com agitação a -20o C. A solução resultante foi agitada por 60 min a -20o C. O sólido foi filtrado e ao filtrado foi adicionada uma solução de NaBH4 (28 g, 2.00 equiv.) em água (84 g) gota a gota com agitação em -10o C. A solução resultante foi deixada agitar por um período adicional de 20 min em -10o C. A reação foi a seguir resfriada bruscamente pela adição de NH4Cl (sat.). A solução resultante foi extraída com 3x1000 mL de acetato de etila e a camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel com éter de petróleo / acetato de etila (50/1). Isso resultou no composto I-17 como um sólido. MS (ESI) [M+H]+: m/z
229. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (1H, d，J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, t), 4.98 (1H, t，J = 5.7 Hz), 4.52 (2H, d，J = 5.7 Hz). Esse material foi usado para a preparação do Exemplo 26. Nº do Massa Estrutura Nome químico ex. [M+H]+
F F F
O 3-(4-(6-(difluorometoxi)- 8 N O
NH 2,4-dimetilapiridin-3- 443 il)fenil)-N-(4-
O fluorofenil)oxetano-3- carboxamida
F O
F 3-(4-(6-(difluorometoxi)-4- F N metilapiridin-3-il)fenil)-N- 9 O 429
NH (4-fluorofenil)oxetano-3- O carboxamida
F F N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-
OH
F F (hidroximetil)-6- 10 N O
NH (trifluorometil)piridin-3- 447 il)fenil)oxetano-3-
O carboxamida F N-(4-fluorofenil)-3-[4-[4-
OH O (hidroximetil)-6-metoxi- 11 N O
NH piridin-1-ium-3- 431 [M+Na]+ il]fenil]oxetano-3-
O carboxamida
OH F N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(2- F3C hidroxipropan-2-il)-6- 12 N O
NH (trifluorometil)piridin-3- 475 il)fenil)oxetano-3-
O carboxamida
F F
OH F 3-[4-[6-(difluorometoxi)-4- O (hidroximetil)-3- 13 N O
NH piridil]fenil]-N-(4- 445 fluorofenil)oxetano-3-
O carboxamida
HO F N-(4-fluorofenil)-3-[4-[3-
N N (hidroximetil)-1-metil- 14 O 382
NH pirazol-4-il]fenil]oxetano-3- O carboxamida
F F F N-(4-fluorofenil)-3-[4-[3-(2-
F N hidroxietil)-5- 15 HN (trifluorometil)-2- 461
O HO piridil]fenil]oxetano-3-
O carboxamida
(Isômero 1 de SFC (R ou S)-
F
F F N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(1-
N
F hidroxietil)-6- 16 HN 461 O (trifluorometil)piridin-3-
HO O il)fenil)oxetano-3- carboxamida (Isômero 2 de SFC) (S ou R)
F F F
F N N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(1- hidroxietil)-6- 17 HN 461 HO O (trifluorometil)piridin-3-
O il)fenil)oxetano-3- carboxamida 3-[4-[6-(difluorometoxi)-4-
F F F
O (1-hidroxi-1-metil-
N etil)piridin-1-ium-3-il]fenil]- 18 HN 473
O N-(4-fluorofenil)oxetano-3-
HO
O carboxamida;2,2,2- trifluoroacetato 3-[4-[6-(difluorometoxi)-4-
F F
F (1-hidroxi-1-metil-
F etil)piridin-1-ium-3-il]fenil]- 19 HN 446 O N-(4-fluorofenil)oxetano-3-
OH
O carboxamida;2,2,2- trifluoroacetato
F F Cl N-(4-clorofenil)-3-(4-(4-(2-
F N hidroxipropan-2-il)-6- 20 HN (trifluorometil)piridin-3- 491
O HO il)fenil)oxetano-3- O carboxamida N-(4-clorofenil)-3-[4-[4- Cl HO (hidroximetil)-6-metoxi-
O piridin-1-ium-3- 21 N O 425
NH il]fenil]oxetano-3- O carboxamida;2,2,2- trifluoroacetato
Cl N-(4-clorofenil)-3-[4-[4-
HO F3C (hidroximetil)-6- 22 N O
NH (trifluorometil)-3- 463 piridil]fenil]oxetano-3-
O carboxamida Cl N-(4-clorofenil)-3-[4-[6-
HO
F O (difluorometoxi)-4- 23 F N O
NH (hidroximetil)-3- 461 piridil]fenil]oxetano-3-
O carboxamida
OH F N-(4-fluorofenil)-3-[4-[2- 24 O
NH (hidroximetil)fenil]fenil]oxe 378 tano-3-carboxamida
O F N-(4-fluorofenil)-3-[4-[2- (hidroximetil)piridin-1-ium- 25 HO
NH 3-il]fenil]oxetano-3- 379
O
N carboxamida;2,2,2-
O trifluoroacetato 3-[4-[6-ciclopropil-2-
F (idroxmetil)piridin-1-ium-3- il]fenil]-N-(4- 26 HO 419
N
O NH fluorofenil)oxetano-3- O carboxamida;2,2,2- trifluoroacetato 3-[4-[2-ciclopropil-4-
F (hidroximetil)tiazol-3-ium- HO 5-il]fenil]-N-(4- 27 NH 425
N
O fluorofenil)oxetano-3-
S O carboxamida;2,2,2- trifluoroacetato
F N-(4-fluorofenil)-3-[4-[4- 28 HO
NH (hidroximetil)piridin-1-ium- 379
O 3-il]fenil]oxetano-3-
N O carboxamida;2,2,2- trifluoroacetato F N-(4-fluorofenil)-3-[4-[6- (trifluorometil)piridin-1- 29 NH ium-3-il]fenil]oxetano-3- 417
O F C 3 carboxamida;2,2,2-
N O trifluoroacetato N-(4-fluorofenil)-3-[4-[4-
F (hidroximetil)-6-metil- piridin-1-ium-3- 30 HO 393
O NH il]fenil]oxetano-3- N O carboxamida;2,2,2- trifluoroacetato F N-(4-fluorofenil)-3-[4-[2- (hidroximetil)-6- 31 HO
NH (trifluorometil)-3- 447
O
N F C 3 piridil]fenil]oxetano-3-
O carboxamida F N-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-(2- hidroxipropan-2-il)-6- 32 OH
NH (trifluorometil)piridin-3- 475
O
N F C 3 il)fenil)oxetano-3-
O carboxamida Cl N-(6-cloropiridin-3-il)-3-(4- N (4-(hidroximetil)-6- 33 HO
NH (trifluorometil)piridin-3- 464
O F C 3 il)fenil)oxetano-3-
N O carboxamida
[0161] O Exemplo 10 pode também ser preparado de acordo com o seguinte procedimento:
HO Si O O Si
N B B O O F O O
F F O F Br Cl N F Br F B F Si F N
F N O I-44 I-45
F
F F O NH I-2 Si
O HO Br NH
O TBAF O NH O F F F F
F N O F N O I-46 Etapa 1: Síntese de 5-bromo-4-(((terc-butiladimetilsilil)oxi)metil)-2- (trifluorometil)piridina (I-44)
[0162] (5- Bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (600,0 mg, 2,344 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM/DMF (v/v 4:1, 12mL) com agitação, e a solução desse modo obtida foi resfriada até 0°C. DIEA (0,573 ml, 3,28 mmol) e cloreto de terc-butildimetil silila (495 mg, 3,28 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em RT por 20 h. A mistura de reação foi a seguir concentrada a vácuo e dividida entre EtOAc (30 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (sistema Isco CombiFlash, usando coluna de sílica gel gold 40g RediSep, 2-20% MeOH/DCM como eluente) para fornecer composto I-44. MS (ESI) [M+H]+: m/z 370. Etapa 2: Síntese de 4-(((terc-butildimetil silil)oxi)metil)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (I-45)
[0163] Uma mistura de composto I-44 (720,0 mg, 1,944 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (593 mg, 2,333 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilafosfino)ferroceno paládio (127 mg, 0,194 mmol) e acetato de potássio (573 mg, 5,83 mmol) em 1,4-dioxano (5,0ml) foi evacuado e cheio novamente com nitrogênio 3 vezes. A mistura foi aquecida a 80°C em um tubo selado por 2 h. Depois de resfriar até RT, a mistura de reação foi filtrada através de um filtro Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer um resíduo que foi dissolvido em diclorometano. Depois de lavar com água (3x) e salmoura, a camada de diclorometano foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI) [M+H]+: m/z 418. Etapa 3: Síntese de 3-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (I-46)
[0164] Uma solução de ácido (4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)borônico, (96 mg, 0,286 mmol), 3-(4-bromofenil)-N- (4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (I-2), (100 mg, 0,286 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilafosfino)ferroceno paládio (18,61 mg, 0.029 mmol) e carbonato de sódio (0,286 ml, 0,571 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi submetida às condições de acoplamento cruzado Suzuki padrão e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/DCM, 10-70%) para fornecer o composto I-46. MS (ESI) [M+H]+: m/z 561. Etapa 4: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0165] A uma solução do composto I-46, (143,0 mg, 0,255 mmol) em THF (5,0 ml) foi adicionado cloreto de tetra-N-butilamônio em 1 M THF (0,255 ml, 0,255 mmol) em 0°C, e a mistura de reação foi agitada por 2 h em RT. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi redissolvido em diclorometano. Depois de lavar sucessivamente com água, bicarbonato de sódio sat. aq. e salmoura, a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada, e o filtrado foi evaporado a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. Exemplo 12: N-(4-Fluorofenil)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0166] Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos sob nitrogênio foi carregado com N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)oxetano-3-carboxamida (I-9) (5 g, 12,5 mmol), 2-(5-bromo-2- (trifluorometil)piridin-4-il)propan-2-ol (I-12) (4 g, 14 mmol), e PdCl2(dtbpf) (0,53 g, 8,15 mmol) e o frasco foi submetido a ciclo de nitrogênio/vácuo três vezes. Etanol (100 mL) foi a seguir adicionado seguido por fosfato de potássio aq. (40 mL, 1 M). A mistura foi submetida ao ciclo de nitrogênio/vácuo três vezes novamente e a seguir foi aquecida a 60°C sob nitrogênio por 4 h. A mistura foi deixada resfriar a RT, transferida para um funil de separação e diluída com água (50 mL) e diclorometano (100 mL). A fase orgânica foi coletada e a fase aq. foi extraída mais uma vez com diclorometano (100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e foram agitados com SiliaMetS Thiol (6,5 g). a suspensão resultante foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada, e o filtrado foi concentrada até secura sob pressão reduzida. O bruto resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel usando um gradiente de acetato de etila em hexano para fornecer um material bruto. Esse material bruto foi suspenso novamente em éter de dietila (25 mL) e agitado por 15 min. Os sólidos foram filtrados, e lavados com éter de dietila para fornecer o composto título. MS (ESI+) m/z [M+H]+: 475. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67 – 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.20 – 7.14 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.24 (d, 2H), 4.91 (d, 2H), 1.25 (s, 6H). Exemplo 34: 3-(4-(4-(Fluorometil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
F F F F F N O NH O
[0167] A uma solução de N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxamida (I-20) (70.0 mg, 0,157 mmol) em DCM (3 ml) em 0°C foi adicionado 1,1,1-trifluoro-N,N-bis(2- metoxietil)-l,4-sulfanamina. Depois de agitação em 0 °C por 1 h a reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com NaHCO3 aq. e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e o material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 449. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H),
7.65 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.60 (d, J =
46.4 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 6.5 Hz, 2H). Exemplo 35: 3-(4-(4-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)oxetano-3-carboxamida AcOK, dioxano, 100°C EDCI, piridina, RT Etapa 1: 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3- carboxilato de metila (I-48)
[0168] A uma solução de 3-(4-bromofenil)oxetano-3-carboxilato de metila
(2,1 g, 7,75 mmol) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,065 g, 8,13 mmol) em dioxano (30 mL) foram adicionados AcOK (2,281 g, 23,24 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,567 g, 0,775 mmol) com agitação em RT sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois do término da adição, a mistura de reação foi agitada a 80°C por 14 h, resfriada até RT e diluída com EtOAc (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash (ISCO®; Agela® Flash Coluna Sílica-CS(12 g), Eluente de gradiente de 0~7% acetato de etila/éter de petróleo @ 30 mL/min) para fornecer o composto I-48 como um sólido. MS (ESI) m/z: 360 [M+ACN+H+]. Etapa 2: Preparação de ácido 3-(4-(4-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano-3- carboxílico (I-49)
[0169] A uma solução de composto I-48 (500 mg, 1,571 mmol) e (5-bromo- 2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (402 mg, 1,571 mmol) em THF (6 mL) e água (1 mL) foram adicionados K3PO4 (1,001 g, 4,71 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (102 mg, 0,157 mmol). A mistura de reação foi selada e agitada a 100°C sob nitrogênio, promovida com microondas. Depois de agitação a 100°C por 0,5 h, a reação foi resfriada até RT e diluída com água (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL×3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) e secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash (ISCO®; Agela® Flash Column Sílica-CS (12 g), eluente de gradiente de 0~27% acetato de etila/éter de petróleo @ 30 mL/min) para fornecer 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxilato de metila como um sólido. MS (ESI) m/z: 368.0 [M+H+].
[0170] A uma solução de 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxilato de metila de acima (520 mg, 1,416 mmol) em THF (4 mL), MeOH (4 mL) e água (2 mL) foi adicionado LiOH (102 mg, 4,25 mmol) em
RT com agitação, e a mistura de reação foi agitada em RT por 14 h. 3N HCl foi adicionado à mistura com agitação até pH ~4. A seguir a reação foi diluída com água (5 mL) e foi extraída com EtOAc (10 mL×5). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL) e seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer composto I-49 como um sólido, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 354 [M+H+]. Etapa 3: 3-(4-(4-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0171] A uma solução de composto I-49 (30 mg, 0,085 mmol) e 4- (trifluorometoxi)anilina (30 mg, 0.169 mmol) em piridina (1,0 mL) foi adicionado EDCI (50 mg, 0,261 mmol) com agitação em RT. Depois do término da adição, a mistura de reação foi agitada em RT por 1 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna YMC-Actus Pro C18 150*30 5u usando água (0,1% TFA) e ACN como eluentes. As frações desejadas foram concentradas e a seguir liofilizadas para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 513.2 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.61 - 7.74 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.37 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 H).
[0172] Os exemplos 36-42 na tabela a seguir foram preparados em um modo similar ao Exemplo 35. Nº do Massa Estrutura Nome químico ex. [M+H]+ Br N-(4-bromofenil)-3-(4-(4-
HO F3C (hidroximetil)-6- 36 N O
NH (trifluorometil)piridin-3- 507 il)fenil)oxetano-3-
O carboxamida
CF3 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-
HO
F C (trifluorometil)piridin-3- 3 37 N O
NH il)fenil)-N-(4- 497 (trifluorometil)fenil)oxetan
O o-3-carboxamida F N-(3,4-difluorofenil)-3-(4-
HO
F C F (4-(hidroximetil)-6- 3 38 N O
NH (trifluorometil)piridin-3- 465 il)fenil)oxetano-3-
O carboxamida CN N-(4-cianofenil)-3-(4-(4-
HO F3C (hidroximetil)-6- 39 N O
NH (trifluorometil)piridin-3- 454 il)fenil)oxetano-3-
O carboxamida OH F N-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4- F3C N (4-(hidroximetil)-6-
N 40 O
NH (trifluorometil)piridin-3- 448 il)fenil)oxetano-3-
O carboxamida
OH OCF H N-(4-(difluorometoxi)fenil)- 2 F C 3 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-
N 41 O
NH (trifluorometil)piridin-3- 495 il)fenil)oxetano-3-
O carboxamida
OH CF 3-(4-(4-(hidroximetil)-6- 3 F C 3
N (trifluorometil)piridin-3-
N 42 O
NH il)fenil)-N-(6- 498 (trifluorometil)piridin-3-
O il)oxetano-3-carboxamida Exemplo 43: 3-(4-(1H-Tetrazol-5-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3- carboxamida
F F
F Na - Br + Zn N N N Br Zn
NH NC CN H NH O NH O
O N N Br NC N N
O O
O I-2 Etapa 1: Síntese de N-(4-fluorofenil)-3-(4-isocianofenil)oxetano-3- carboxamida
[0173] Um frasco seco foi carregado com 3-(4-bromofenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (I-2) (1000,0 mg, 2,86 mmol) em DMF anidro (10,0 ml). A essa foi adicionado cianeto de zinco (671 mg, 5.71 mmol), Pd2(dba)3 (105 mg, 0,114 mmol), e dppf (79 mg, 0,143 mmol) seguido por pó de zinco (18,67 mg, 0.286 mmol). A mistura de reação foi então purgada com nitrogênio por 5 min. A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 4 h e resfriada a RT, filtrada através de um filtro Celite que foi adicionalmente lavado com DCM. O filtrado foi concentrado a vácuo e o bruto foi purificado em uma coluna de sílica Biotage (EtOAc/Hex 5 a 40) para fornecer N-(4-fluorofenil)-3-(4- isocianofenil)oxetano-3-carboxamida. MS (ESI) [M+H]+: m/z 297. Etapa 2: 3-(4-(1H-Tetrazol-5-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3- carboxamida (Composto 43)
[0174] N-N-(4-fluorofenil)-3-(4-isocianofenil)oxetano-3-carboxamida, (41,0 mg, 0,138 mmol), azida de sódio (17,99 mg, 0,277 mmol) e brometo de zinco (31,2 mg, 0,138 mmol) foram adicionados a uma mistura de água (923 µl) e 2- propanol (461 µl). A suspensão resultante foi então aquecida até refluxo e deixada agitar durante a noite. A mistura foi resfriada a RT, filtrada através de um filtro Celite e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 340. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz,
2H), 7.61 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H),
4.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H). Exemplo 44: N-(4-Fluorofenil)-3-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida
F F F O O F F NH O F
HO O F F F NH NH NH2 HO N F F O
O F N NC H 2N O O N
O O I-59 Etapa 1: Síntese de (Z)-N-(4-fluorofenil)-3-(4-(N'-hidróxi carbamimidoíl)fenil)oxetano-3-carboxamida (I-59)
[0175] Nitrila N-(4-fluorofenil)-3-(4-isocianofenil)oxetano-3-carboxamida (60,0 mg, 0,203 mmol) foi dissolvida em MeOH (1.0 mL), e então hidroxilamina (50 % em peso em água) (0,137 mL, 2,228 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida até 60°C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com salmoura e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas MgSO4, filtradas e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto I-59. MS (ESI) [M+H]+: m/z 330. O bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Etapa 2: N-(4-Fluorofenil)-3-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0176] TFAA (0.064 ml, 0.455 mmol) foi adicionado a uma mistura do composto I-59 (50,0 mg, 0,152 mmol) e piridina (0,037 ml, 0,455 mmol) em tolueno (2,0 ml) a 10°C. Após término da adição, a mistura foi agitada a 110°C por 3 h. Após resfriamento até RT, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e as camadas orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 408. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H). Exemplos 45: 3-(4-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida CO, TEA, etanol AcOH, calor Etapa 1: Síntese de 4-(3-((4-fluorofenil)carbamoíl)oxetan-3-il)benzoato de etila (I-61)
[0177] Complexo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloreto de paládio(II) diclorometano (152 mg, 0,186 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação contendo composto I-2 (325,0 mg, 0,928 mmol), TEA (517 µl, 3,71 mmol) em EtOH (1084 µl, 18,56 mmol) e DMF (4640 µl). A mistura foi agitada sob monóxido de carbono a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até RT e então filtrada através de um filtro Celite. O filtrado foi concentrado, diluído com acetato de etila, lavado com água (2x) e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado em uma coluna Biotage (sílica) usando EtOAc/Hex (5 a 40%) como eluentes para fornecer o composto I-61. MS (ESI) [M+H]+: m/z 344. Etapa 2: Síntese de 4-(3-((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3-il)ácido benzoico (I-62)
[0178] 1 M LiOH (3,0 ml, 3,00 mmol) foi adicionado a uma solução de composto I-61 (300,0 mg, 0,874 mmol) em MeOH (5,0 ml). Essa mistura foi agitada a RT por 4 h e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e acidificado com uma solução aquosa de ácido clorídrico (2N). Essa mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para fornecer o composto I-62. MS (ESI) [M+H]+: m/z 316. Etapa 3: 3-(4-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3- carboxamida
[0179] A um frasco de 20-mL foi carregado com uma barra de agitação magnética, composto I-62 (50,0 mg, 0,159 mmol) e DMF (1,91 ml). HATU (60,3 mg, 0,159 mmol) foi adicionado com agitação, e a mistura foi agitada por alguns minutos. À mistura foi então adicionado benzeno-1,2-diamina (17,15 mg, 0,159 mmol), DIEA (83 µl, 0,476 mmol) e a reação foi agitada por 4 h a RT. A reação foi diluída com 50 mL de acetato de etila que foi lavado com 1N HCl aquoso, água, salmoura e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia de sílica gel (12 g de coluna flash, EtOAc em hexano 0-50%, 15CV) para fornecer o composto I-63. MS (ESI) [M+H]+: m/z 406.
[0180] O Composto I-63 foi dissolvido em MeOH (1910 µl) e ácido acético (200.0 µl, 3,49 mmol), e foi então aquecido a 100°C por 1 h. A mistura foi diluída com MeOH, filtrada e purificada por HPLC de fase reversa dirigida por massa (ACN/água, TFA) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 388. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (s, 1H),
7.76 (dd, J = 7.4, 4.6 Hz, 3H), 7.62 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.51 – 7.38 (m, 2H),
7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
[0181] Os Exemplos 46-50 foram preparados em um modo similar ao Exemplo 45 usando ácido I-62 e 4-clorofenilenodiamina, piridina-3,4-diamina, 4- flúorbenzeno-1,2-diamina, 4,5-diflúorbenzeno-1,2-diamina, piridina-2,3- diamina e 5-bromopiridina-2,3-diamina, respectivamente. N° do Massa Estrutura Nome químico ex. [M+H]+ Cl F 3-(4-(5-cloro-1H-
N benzo[d]imidazol-2-il)fenil)- 46 N O 422
H N N-(4-fluorofenil)oxetano-3- O carboxamida
F 3-(4-(3H-imidazo[4,5-
N N c]piridin-2-il)fenil)-N-(4- 47 N O 389
H N fluorofenil)-oxetano-3- O carboxamida
F 3-(4-(6-fluoro-1H-
F N benzo[d]imidazol-2-il)fenil)- 48 N O 389
H N N-(4-fluorofenil)oxetano-3- O carboxamida
F F 3-(4-(5,6-diflúor-1H-
F N benzo[d]imidazol-2-il)fenil)- 49 N O 424
H N N-(4-fluorofenil)oxetano-3- O carboxamida
F 3-(4-(3H-imidazo[4,5-
N
N b]piridin-2-il)fenil)-N-(4- 50 N O 389
H N fluorofenil)oxetano-3- O carboxamida
Exemplo 51: 3-(4-(6-Ciano-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
F NC N N O N N H O
[0182] 3-(4-(6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (preparado de acordo com os procedimentos descritos para o Exemplo 45) (70,0 mg, 0,150 mmol), cianeto de zinco (42,2 mg, 0,360 mmol), pó de zinco (7,05 mg, 0,108 mmol), Pd2(dba)3 (21,95 mg, 0,024 mmol) e DPPF (26,6 mg, 0,048 mmol) em N,N-dimetilacetamida (2,0 ml) foi adicionado a um vaso de reação de microondas. A mistura foi então irradiada a 130°C por 60 min. A mistura de reação foi resfriada então filtrada através de um filtro Celite e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 414. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) 10.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (s, 1H),
8.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 6.5 Hz, 2H). Exemplo 52: 3-(4-(6-Ciclopropilpiridin-3-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)oxetano-3-carboxamida
F F O N B N N O
O OH NH H 2N F O NH O Br N Br
O N HATU, DIEA, DMF O O I-2 I-72 Etapa 1: 3-(4-bromofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)oxetano-3-carboxamida
[0183] A um frasco de 100 mL foi carregado com uma barra de agitação magnética, ácido 3-(4-bromofenil)oxetano-3- carboxílico (1000,0 mg, 3,89 mmol) e DMF (10,0 ml). A essa foi adicionado HATU (1775 mg, 4,67 mmol) a RT com agitação, e a mistura de reação foi agitada por alguns minutos. 5- Fluoropiridin-2-amina (436 mg, 3,89 mmol) e DIEA (2,038 ml, 11,67 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada por 4 h a RT. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com 1N HC1 aquoso (3x), água, salmoura e NaHCO3 sat. aq. A solução orgânica foi então seca em Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado em Coluna Biotage DCM/EtOAc (10 a 100%) para fornecer o composto I-72. MS (ESI) [M+H]+: m/z
351. Etapa 2: 3-(4-(6-Ciclopropilpiridin-3-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)oxetano- 3-carboxamida
[0184] A uma suspensão agitada do composto I-72, (50,0 mg, 0,142 mmol) e 1,1'-dicloreto de bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (11,68 mg, 0,013 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi adicionado carbonato de sódio (0,142 ml, 0,285 mmol). A mistura de reação foi evacuada e cheia novamente com nitrogênio três vezes e então aquecida até 80°C por 4 h. A mistura de reação foi resfriada até RT, filtrada através de um filtro Celite e concentrada. O produto foi purificado cromatografia de fase reversa dirigida para massa (gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 390. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) 12.86 (s, 1H), 9.25 (s, 1H),
8.74 (s, 1H), 8.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 2H), 5.57 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.24 – 2.11 (m, 1H), 1.10 – 1.02 (m, 2H), 0.99 (s, 2H). Exemplo 53: 3-(4-(3-Ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
F N O N O NH O
[0185] N, N’-carbonildiimidazol (94 mg, 0,579 mmol)) foi adicionado a uma mistura agitada de ácido 4-(3-(4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3-il)benzoico (I- 62) (112,0 mg, 0,355 mmol) em DCM (2,0 ml), e a mistura foi agitada a RT por 2 h. N'-hidroxiciclopropano carboximidamida (89 mg, 0,888 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada a RT por mais 2 h, concentrada, co-evaporada com tolueno, redissolvida em tolueno (2 ml) e aquecida a 110°C por 2 h. A mistura foi resfriada e resfriada bruscamente com água, e foi extraída com acetato de etila (3x). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na₂SO₄, filtradas e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 380. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.60 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19 (tt, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 1.20 – 1.06 (m, 2H), 1.06 – 0.91 (m, 2H). Exemplo 54: 3-(4-(4-Ciclopropil-6-oxopirimidin-1(6H)-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
F F O O
KO OK I Br P O HN Cu N O NH + N OK N NH
O I-2 O O
[0186] A um vaso de reação foi carregado com 6-ciclopropilpirimidin-4(1H)- ona (43,0 mg, 0,316 mmol), iodeto de cobre (6,01 mg, 0,032 mmol), 3-(4-
bromofenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (I-2) (111 mg, 0,316 mmol) e trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (8,98 mg, 0,063 mmol). Essa mistura foi então evacuada e cheia novamente com nitrogênio (3 vezes). Então 1,4-dioxano desgaseificado, seco (1263 µl) foi adicionado e a mistura foi então aquecida a 110°C por 24 h. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 406. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.05 – 0.71 (m, 2H). Exemplo 55: 3-(4-(4-Ciclopropil-6-metil-2-oxopirimidin-1(2H)-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
F N N O NH O O
[0187] O Exemplo 55 foi preparado em um modo análogo ao Exemplo 54. MS (ESI) [M+H]+: m/z 420. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 9.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 4H), 2.50 (s, 3H),
2.08 (s, 1H). Exemplo 56: N-(4-fluorofenil)-1-(6-(2-feniloxazol-4-il)piridin-3- il)ciclobutano-1-carboxamida
F F N O O OH HATU, DIEA, DCM B NH
O NH O O O Cl O N Cl H 2N F N N
N I-77
Etapa 1: Síntese de 1-(6-cloropiridin-3-il)-N-(4-fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida (I-77)
[0188] A um frasco de 100 mL foi carregado com uma barra de agitação magnética, ácido 1-(6-cloropiridin-3-il)ciclobutanocarboxílico (715,0 mg, 3,38 mmol) em DCM (20,0 ml). HATU (1541 mg, 4,05 mmol) foi adicionado com agitação e a mistura de reação foi agitada por alguns minutos. 4-Fluororanilina (375 mg, 3,38 mmol) e DIEA (1,770 ml, 10,13 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada por 4 h a RT. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com 1N HCl (2x), água, salmoura e NaHCO3 sat. aq. A camada orgânica foi então seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica Biotage usando DCM/EtOAc (10 a 100%) como eluentes para fornecer o composto I-77. MS (ESI) [M+H]+: m/z 305. Etapa 2: N-(4-Fluorofenil)-1-(6-(2-feniloxazol-4-il)piridin-3-il)ciclobutano-1- carboxamida
[0189] O Composto I-77 (50 mg, 0.164 mmol), mistura de acetato de paládio (II) /1,1’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno/fosfato de potássio (13,46 mg, 0,015 mmol) foram dissolvido em 1,4-dioxane (1,5 ml) em um frasco de fundo redondo de 20 mL. Carbonato de sódio (0,164 ml, 0,328 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi evacuada e cheia novamente com nitrogênio 3 vezes e aquecida a 80°C por 12 h. A mistura de reação foi resfriada e então filtrada através de um filtro Celite. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 414.
[0190] Os exemplos 57-63 na tabela a seguir foram preparados em um modo similar ao Exemplo 56 usando os respectivos boronatos.
Nº do Massa Estrutura Nome químico ex. [M+H]+ F 1-(6'-ciclopropil-[2,3'- bipiridin]-5-il)-N-(4- 57 N O 388
N
NH fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida
N F 1-(6-(5-ciano-1H-indol-2- il)piridin-3-il)-N-(4- 58 411 fluorofenil)ciclobutano-1-
N O H NH
N carboxamida F 1-(6-(3-ciclopropil-1H- pirazol-5-il)piridin-3-il)-N- 59 377
N N O H N
NH (4-fluorofenil)ciclobutano- 1-carboxamida
F F N-(4-fluorofenil)-1-(6-(3-
F
F (trifluorometil)-1H- 60 N
N H O
NH pirazol-5-il)piridin-3- 405
N il)ciclobutano-1- carboxamida
F N-(4-fluorofenil)-1-(6-(3- N metil-1H-pirazol-5- 61 N O 351
H N
NH il)piridin-3-il)ciclobutano- 1-carboxamida
N F 1-(6-(1H-pirazol-5-
HN il)piridin-3-il)-N-(4- 62 N
O 337
NH fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida N-(4-fluorofenil)-1-(4'- OH (hidróximetil)-6'- F C 3 F (trifluorometil)-[2,3'- 63 N O 446
N N
H bipiridin]-5-il) ciclobutano-1- carboxamida Exemplo 64: 1-(4-(4-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-N-propilciclobutano- 1-carboxamida
N N
O OH O N O HATU, DIEA, DMF HN + Br Br N NH2
N I-135 Etapa 1: Síntese de 1-(4-bromofenil)-N-propilciclobutano-1-carboxamida (I- 135)
[0191] A um frasco de 20 mL foi carregado com uma barra de agitação magnética, 1-(4-bromofenil) ácido ciclobutano carboxílico (800,0 mg, 3,14 mmol) em DMF (4,0 ml) foi adicionado com agitação HATU (1431 mg, 3,76 mmol) e a mistura de reação foi agitada por alguns minutos. Propan-1-amina (185 mg, 3,14 mmol) e DIEA (1,643 ml, 9,41 mmol) foram então adicionados e a mistura foi agitada por 4 h a RT. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com 1N aq. HCl (3x), água, salmoura e NaHCO3 aquoso saturado. A solução foi então seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (sistema Isco CombiFlash, usando coluna de ouro de sílica gel 48g RediSep, 10-100% EtOAc/Hex como eluente) para fornecer o composto I-135. MS (ESI) [M+H]+: m/z 296. Etapa 2: Síntese de 1-(4-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-N- propilciclobutano-1-carboxamida
[0192] A um frasco de 20 ml, composto I-135 (25,0 mg, 0,084 mmol) e iodeto de cobre (1,607 mg, 8,44 µmol) foram adicionados seguidos por 4- ciclopropil-1H-pirazol (9,13 mg, 0,084 mmol) e trans-N,N'-dimetilciclohexano- 1,2-diamina (2,401 mg, 0,017 mmol). Essa mistura foi então evacuada e cheia novamente com nitrogênio (3 vezes). Então 1,2-dioxano desgaseificado, seco (338 µl) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 110°C por 24 h e resfriada a RT. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 324. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (q, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.96 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 – 2.62 (m, 2H), 2.33 (dq, J = 19.2, 10.1, 9.3 Hz, 2H), 1.86 – 1.68 (m, 3H), 1.32 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 0.86 (t, J =
6.2 Hz, 2H), 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H). Exemplo 65: 1-(4-(2-(4-Fluorofenil)oxazol-4-il)fenil)-N-propilciclobutano-1- carboxamida
O N NH O F
[0193] O composto título foi preparado a partir do intermediário de bromo I-98 e ácido (2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)borônico sob as condições de acoplamento Suzuki padrão. MS (ESI) [M+H]+: m/z 279. Exemplo 66: 1-(4-(6-Ciclopropilpiridin-3-il)fenil)-N-propilciclobutano-1- carboxamida
NH O N
[0194] Esse composto foi preparado em um modo análogo à síntese do Exemplo 64 exceto que ácido (6-ciclopropilpiridin-3-il)borônico foi usado. MS (ESI) [M+H]+: m/z 335. Exemplo 67: 1-(4-(6-(4-Fluorofenil)piridin-3-il)fenil)-N-propilciclobutano-1- carboxamida
O NH N F
[0195] Esse composto foi preparado em um modo análogo à síntese do Exemplo 64 exceto que ácido (6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)borônico foi usado. MS
(ESI) [M+H]+: m/z 389. Exemplo 68: 1-(4-(6-Ciclopropilpiridin-3-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclobutano-1-carboxamida
F F O N BO N
N O OH H2N F NH O NH
O
N Br Br HATU, DIEA, DMF N I-140 Etapa 1: 1-(4-bromofenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclobutano-1- carboxamida (I-140)
[0196] A um frasco de 100 mL foi carregado com uma barra de agitação magnética, 1-(4-bromofenil) ácido ciclobutano carboxílico (1000,0 mg, 3,92 mmol) em DMF (10,0 ml) foi adicionado com agitação HATU (1789 mg, 4,70 mmol), e a mistura foi agitada por alguns minutos. 5-Fluoropiridin-2-amina (439 mg, 3,92 mmol), DIEA (2,054 ml, 11,76 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 4 h a RT. A reação foi elaborada como usual e o bruto foi purificado por cromatografia (sistema Isco CombiFlash, usando coluna de sílica gel gold 48g RediSep, 10-100% EtOAc/ Hex como eluente) para fornecer o composto I-140. MS (ESI) [M+H]+: m/z 349. Etapa 2: 1-(4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclobutano-1-carboxamida
[0197] Uma mistura de 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (42,1 mg, 0,172 mmol), composto I-140 (60,0 mg, 0,172 mmol) e 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio (14,09 mg, 0,015 mmol) e carbonato de sódio (0,172 ml, 0,344 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi submetida às condições de acoplamento Suzuki usuais. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 388. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.89 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.83 (dt, J = 22.2, 8.5 Hz, 3H), 1.24 – 1.10 (m, 2H), 1.07 (s, 2H). Exemplo 69: 1-(4-(6-Ciclopropil-4-fluoropiridin-3-il)fenil)-N-(5- fluoropiridin-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
F F N O N NH
[0198] Esse composto foi preparado em um modo análogo à síntese do Exemplo 68 exceto que 2-ciclopropil-4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina foi usado. MS (ESI) [M+H]+: m/z 406. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.59 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
8.09 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.76 – 7.68 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.84 (dt, J = 16.3, 8.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.02 (s, 2H). Exemplo 70: 1-(4-(6-Ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin- 2-il)ciclobutano-1-carboxamida
F N O NH N
[0199] Esse composto foi preparado em um modo análogo à síntese de Exemplo 68 exceto que 2-ciclopropil-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina foi usado. MS (ESI) [M+H]+: m/z 402. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J =
9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H),
7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.99 – 2.72 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 – 2.19 (m, 1H), 1.84 (dt, J = 18.4, 8.5 Hz, 3H), 1.31 – 1.18 (m, 2H), 1.11 (s, 2H). Exemplo 71: 1-(4-(6,7-Diflúor-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(5- fluoropiridin-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
F F N N NH2
F
O OH O NH NH O O + - O F NH2 H2N N Li OH O
F
O O HO I-144 I-145
F F N N F F
O NH O N NH AcOH N
N NH2O F
H
F I-146 Etapa 1: 4-(1-((5-fluoropiridin-2-il)carbamoíla)ciclobutil)benzoato de metila (I-144)
[0200] 1-(4-(Metoxicarbonil)fenil)ácido ciclobutano carboxílico (2000,0 mg, 8,54 mmol) e cloreto de oxalila (0,747 ml, 8,54 mmol) foram agitados em DCM (10,0 ml), a ele foi adicionado DMF (0.2 ml). A mistura de reação foi agitada a RT por 4 h e foi concentrada a vácuo e deixada durante a noite em liofilizador. Então uma mistura de 2-amino-5-fluoropiridina (957 mg, 8,54 mmol) em piridina (10,0 ml) foi adicionado ao bruto e a mistura foi resfriada a 0°C. A mistura foi lentamente aquecida até RT e agitada durante a noite, concentrada a vácuo e o bruto foi purificado em biotage (SiO2, CH2Cl2/MeOH; 0-10%) para fornecer o composto I-144. MS (ESI) [M+H]+: m/z 329. Etapa 2: 4-(1-((5-fluoropiridin-2-il)carbamoíla)ciclobutil)ácido benzoico (I- 145)
[0201] A um frasco contendo o composto I-144 (1000,0 mg, 3,05 mmol) em tetrahidrofurano (4,0 ml) e MeOH (1,333 ml) foi adicionado LiOH em água (6,09 ml, 12,18 mmol) e a mistura foi agitada a RT por 24 h. Os solventes orgânicos foram evaporados e a camada aquosa foi acidificada até pH~3 por adicionar HCl (1N) então extraída com DCM 3 vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas para fornecer o composto I-145. MS (ESI) [M+H]+: m/z 315. Etapa 3: Síntese de N-(6-amino-2,3-difluorofenil)-4-(1-((5-fluoropiridin-2- il)carbamoíla)ciclobutil)-benzamida (I-146)
[0202] A um frasco de a 20 mL foi carregado com composto I-145 (30,0 mg, 0,095 mmol) em DMF (1,0 ml) então HATU (43,6 mg, 0,115 mmol) foi adicionado com agitação. Após alguns minutos 1,2-diamino-3,4-diflúorbenzeno (13,76 mg, 0,095 mmol) e DIEA (0,100 ml, 0,573 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 4 h a RT. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com 1 N (3x). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (sistema Isco CombiFlash, usando coluna de sílica gel gold 12g RediSep, e 0-20% MeOH/ DCM como eluente) para fornecer o composto I-146. MS (ESI) [M+H]+: m/z 441. Etapa 4: 1-(4-(6,7-Diflúor-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(5- fluoropiridin-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[0203] Uma solução do composto I-146 (17.0 mg, 0.039 mmol) em AcOH (1,5 ml) foi aquecida a 150 °C em um forno de microondas por 30 min. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 423. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
8.18 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 8.09 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H),
7.69 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.37 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.31 – 7.17 (m, 1H), 2.90 (dt, J = 14.6, 8.6 Hz, 2H), 2.59 – 2.53 (m, 2H), 1.86 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H).
Exemplo 72: 1-(4-(7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(5- fluoropiridin-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
F N O N N N H F
[0204] O composto título foi preparado em um modo análogo à síntese de Exemplo 71 exceto que 3-fluorobenzeno-1,2-diamina foi usado. MS (ESI) [M+H]+: m/z 405. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.78 – 7.66 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 14.6, 8.6 Hz, 2H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 1.98 – 1.78 (m, 2H). Exemplo 73: 1-(4-(5-Ciano-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(5- fluoropiridin-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
F N N O N N N H
[0205] O composto título foi preparado em um modo análogo à síntese de Exemplo 71 exceto que 3,4-diaminobenzonitrila foi usado. MS (ESI) [M+H]+: m/z
412. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 14.6, 8.6 Hz, 2H),
2.59 – 2.52 (m, 2H), 1.86 (dt, J = 17.4, 8.6 Hz, 2H). Exemplo 74: 1-(4-(4,7-Diflúor-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(5- fluoropiridin-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
F N F O N N N H F
[0206] O composto título foi preparado em um modo análogo à síntese de Exemplo 71 exceto que 3,6-difluorobenzeno-1,2-diamina foi usado. MS (ESI) [M+H]+: m/z 423. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δδ10.25 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 – 7.00 (m, 2H), 2.91 (dt, J = 14.7, 8.6 Hz, 2H),
2.59 – 2.52 (m, 2H), 1.86 (dt, J = 17.2, 8.6 Hz, 2H). Exemplo 75: 1-(4-(4,4-Diflúor-3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
F F F N N N O H NH
[0207] O composto título foi preparado em um modo análogo à síntese de Exemplo 71 exceto que (1R,2R)-3,3-difluorociclohexano-1,2-diamina foi usado. MS (ESI) [M+H]+: m/z 429. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 – 7.97 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.19 – 2.72 (m, 2H), 2.55 (d, J =
8.6 Hz, 2H), 2.24 – 2.07 (m, 1H), 1.97 – 1.85 (m, 3H), 1.85 – 1.58 (m, 4H) Exemplo 76: N-(4-Fluorofenil)-3-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida
Água/Etanol Aducto Dioxano Etapa 1: 3-(5-bromopiridin-2-il)oxetano-3-carbonitrila (I-152)
[0208] A um frasco equipado com uma barra de agitação foi adicionado 5- bromo-2-fluoropiridina (58,5 µl, 0,568 mmol), oxetano-3-carbonitrila (47,2 µl, 0,625 mmol) e tolueno (2840 µl). A mistura de reação foi resfriada a 0°C enquanto agitava sob nitrogênio. KHMDS 1.0 M em THF (682 µl, 0,682 mmol) foi lentamente adicionado à mistura de reação de agitação. Após 5 min. a reação foi resfriada bruscamente com MeOH (~5 ml). A mistura de reação bruta foi filtrada sobre um filtro Celite que foi enxaguado com acetato de etila. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos). O produto desejado foi eluído e frações foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto I-152. MS (ESI) [M+H]+: m/z 239. Etapa 2: Preparação de ácido 3-(5-bromopiridin-2-il)oxetano-3-carboxílico (I-153)
[0209] A um frasco equipado com uma barra de agitação foi adicionado o composto I-152 (190 mg, 0,795 mmol), NaOH (127 mg, 3,18 mmol), etanol (2660 µl) e água (1310 µl). O frasco foi selado e aquecido até 80°C por 20 h. Após 20 h a mistura de reação bruta foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, e o pH foi ajustado a ~2 por adicionar 1N HCl gota a gota. A mistura foi lavada com água. Os orgânicos combinados foram secos em MgSO4,
filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto I-153. MS (ESI) [M+H]+: m/z 258. Etapa 3: Preparação de 3-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3- carboxamida (I-154)
[0210] A um frasco equipado com uma barra de agitação foi adicionado o composto I-153 (127 mg, 0,493 mmol), HATU (281 mg, 0,739 mmol) e DMF (4930 µl). 4-fluoroanilina (56.0 µl, 0,591 mmol) foi adicionada, seguida por DIEA (258 µl, 1,48 mmol). A mistura de reação foi agitada a RT por 21 h. Após 21 h a mistura de reação bruta foi diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 sat., e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer o composto I-154. MS (ESI) [M+H]+: m/z 351. Etapa 4: Preparação de N-(4-fluorofenil)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxetano-3-carboxamida (I-155)
[0211] A um frasco equipado com uma barra de agitação foi adicionado o composto I-154 (113 mg, 0,320 mmol), bis(pinacolato)diboron (203 mg, 0,801 mmol), acetato de potássio (94 mg, 0,961 mmol), e PdCl2(dppf)-CH2Cl2 Aducto (26,2 mg, 0,032 mmol) em dioxano (1600 µl). O frasco foi purgado com nitrogênio por 5 min, e foi então selado e aquecido até 80°C por 23 h. A mistura de reação bruta foi filtrada sobre um filtro Celite que foi enxaguado com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e água, e extraído com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ACN/água, e seco no liofilizador durante a noite para fornecer o composto I-155. MS (ESI) [M+H]+: m/z calculado: 399; encontrado 317 (massa de ácido borônico).
Etapa 5: N-(4-Fluorofenil)-3-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida
[0212] A um frasco equipado com uma barra de agitação foi adicionado o composto I-155 (17 mg, 0,043 mmol), (5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4- il)metanol (10,9 mg, 0,043 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-I-propil- 1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paládio(II) (3,36 mg, 4,27 µmol), fosfato de potássio tribásico (solução aq. 1M) (85 µl, 0,085 mmol) e THF (427 µl). O frasco foi purgado com nitrogênio, selado, e aquecido até 40 °C por 1 h. Após 1 h, a mistura de reação bruta foi filtrada sobre um filtro Celite que foi enxaguado com acetato de etila. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila, e lavado com. NaCl sat. Os orgânicos foram secos em MgSO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 448. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.12 – 8.03 (m, 2H), 7.75 – 7.69 (m, 3H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H). Exemplo 77: 3-(6'-(Difluorometoxi)-4'-(hidroximetil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)-N- (4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
OH F O F N F N O N H O
[0213] O composto título foi preparado a partir do intermediário I-155 e (5- bromo-2-(difluorometoxi)piridin-4-il)metanol em um modo análogo à síntese do Exemplo 76. MS (ESI)) [M+H]+: m/z 446. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 – 7.69 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.14 (dd, J = 80.5, 6.2 Hz, 4H),
4.52 (s, 2H). Exemplo 78: 3-(6'-(Difluorometoxi)-4'-(2-hidroxipropan-2-il)-[3,3'- bipiridin]-6-il)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
OH F O F N F N O N H O
[0214] O composto título foi preparado em um nodo similar ao Exemplo 76. MS (ESI) [M+H]+: m/z 474. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 72 Hz, 1 H), 7.74 – 7.70 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.13 (dd, J = 83.1,
6.2 Hz, 4H), 1.32 (s, 6H). Exemplo 79: N-(4-Fluorofenil)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'- (trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida
OH F3C
N F N O N H O
[0215] O composto título foi preparado em um modo similar ao Exemplo
76. MS (ESI) [M+H]+: m/z 476. Exemplo 80: 3,3-Diflúor-N-(4-fluorofenil)-1-(4-(4-(hidroximetil)- 6- (trifluorometil) piridin-3-il)fenil)ciclobutano-1-carboxamida
1. Acoplamento Suzuki
Etapa 1. 2-(4-bromofenil)-N-(4-fluorofenil)-5,8-dioxaespiro[3.4]octano-2- carboxamida (I-163)
[0216] A uma solução de ácido 2-(4-bromofenil)-5,8- dioxaespiro[3.4]octano-2- carboxílico (1,0 g, 3,2 mmol) em DMF (6,4 ml) foram adicionados 4-fluoroanilina (0,30 ml, 3,2 mmol) e Base de Hunig (1,12 ml, 6,4 mmol), seguido pela adição de HATU (1,58 g, 4,2 mmol) em porções. A mistura foi agitada a RT por 14 h. A mistura de reação foi diluída com aq. NaHCO3, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com água, salmoura, seca em MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer composto I-163. MS (ESI) [M+H]+: m/z 406. Etapa 2: 1-(4-bromofenil)-N-(4-fluorofenil)-3-oxociclobutano-1- carboxamida (I-164)
[0217] A um frasco contendo composto I-163 (380 mg, 0,94 mmol) foi adicionado HCl (4N em dioxano, 2 ml) e H2O (2 ml). A mistura foi aquecida a 80°C por 2 h. A mistura foi resfriada, neutralizada com NaHCO3 sat., e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, e concentrada para fornecer composto I-164 como um sólido. Esse material foi usado diretamente para a próxima etapa. MS (ESI) [M+H]+: m/z 362. Etapa 3: 1-(4-bromofenil)-3,3-difluoro-N-(4-fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida (I-165)
[0218] A uma solução de composto I-164 (127 mg, 0,35 mmol) em CH2Cl2 (2, 3 ml) a -30°C foi adicionado DAST (185 µl, 1,4 mmol). Após a adição, a mistura de reação foi lentamente aquecida até RT e mantida em agitação por 3 h. A mistura foi resfriada bruscamente nesse ponto por adicionar NaHCO3 aq., e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-
100% EtOAc/hexanos) para fornecer composto I-165. MS (ESI) [M+H]+: m/z 384. Etapa 4: 3,3-Difluoro-N-(4-fluorofenil)-1-(4-(4-(hidroximetil)- 6- (trifluorometil) piridin-3-il)fenil)ciclobutano-1-carboxamida
[0219] Uma mistura de 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (98 mg, 0,23 mmol), composto I-165 (60 mg, 0,15 mmol), 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio (15 mg, 0,023 mmol), e carbonato de sódio (195 µl, 0,39 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 ml) foi evacuada e cheia novamente com nitrogênio por 3 vezes e a mistura foi aquecida sob nitrogênio a 90°C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada, diluída com água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer 1-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-3,3-difluoro-N-(4-fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida como um óleo. MS (ESI) [M+H]+: m/z 595.
[0220] A um frasco contendo 1-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-3,3-difluoro-N-(4- fluorofenil)ciclobutanocarboxamida (83mg, 0,14 mmol) a RT foi adicionado TBAF (1.0 M em THF, 42 µl, 0,42 mmol) e THF (0.3 ml). A mistura foi mantida em agitação a RT por 1 h. A mistura foi diluída com NaHCO3 sat., e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 480. 1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 – 7.59 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.66 (t, J = 5.3 Hz, 1H),
4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 3.21 (q, J = 13.2 Hz, 2H).
Exemplo 81: N-(4-Fluorofenil)-1-(4-(4-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il) fenil)ciclobutano-1-carboxamida F Si F
O
O HO O F3C B O
NH O NH
N Br F3C
1. Pd(dtbpf)Cl2 N
2. HCl Etapa 1. 1-(4-(4-(((Terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(trifluorometil)piridin- 3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[0221] Uma mistura de 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (180 mg, 0,43 mmol), 1-(4-bromofenil)-N-(4-fluorofenil) ciclobutanocarboxamida (100 mg, 0,29 mmol), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno dicloreto de paládio (28 mg, 0,043 mmol) e carbonato de sódio (287 µl, 0,57 mmol) em 1,4-dioxano (1,9 ml) foi evacuada e cheia novamente com nitrogênio por 3 vezes e a mistura foi aquecida sob nitrogênio a 90 °C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada, diluída com água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) [M+H]+: m/z 559. Etapa 2. N-(4-fluorofenil)-1-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil) ciclobutano-1-carboxamida
[0222] A um frasco contendo 1-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6- (trifluorometil) piridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclobutanocarboxamida (107 mg, 0,19 mmol) a RT foi adicionado TBAF (1,0M em THF, 575 µl, 0,575 mmol) e THF (0,3 ml). A mistura foi mantida em agitação a RT por 1 h. A mistura foi diluída com NaHCO3 sat., e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-100% EtOAc/hexanos) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 445. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6: δ 9.62 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75-7.55 (m, 4H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.57 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 2H),
1.98 – 1.77 (m, 2H). Exemplo 82: N-(4-Fluorofenil)-5-(4-(4-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)espiro[2.3]hexano-5-carboxamida H 2N
N HOOC F N LiOH F Cl Cl Cl HATU I-168 I-169
F F F
HO O O Br NH
NH B B NH O O O O F3C N HO
O Cl OB F3C N I-170 O I-171 Etapa 1: 5-(4-clorofenil)espiro[2.3]hexano-5-carbonitrila (I-168)
[0223] 1-Cloro-4-fluorobenzeno (193 µl, 1,8 mmol) e espiro[2.3]hexano-5- carbonitrila (179 µl, 1,5 mmol) foram adicionados a um frasco sob nitrogênio, e então 1,5 ml de THF foi adicionado. A esse foi adicionado o KHMDS (1M em THF, 1,58 ml, 1,58 mmol) gota a gota. Foi deixado agitar por 15 h a RT, evaporado a vácuo, e então verificado por NMR para conversão. O resíduo foi purificado por cromatografia (sistema Isco CombiFlash, usando hexanos e acetato de etila como eluente) para fornecer o composto I-168. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.68 (d, J =
12.4 Hz, 2H), 0.77 – 0.69 (m, 2H), 0.60 – 0.53 (m, 2H). Etapa 2: ácido 5-(4-clorofenil)espiro[2.3]hexano-5- carboxílico (I-169)
[0224] Hidróxido de lítio (99 mg, 4,1 mmol) foi adicionado a um frasco contendo composto I-168 (150 mg, 0,69 mmol). A esse foi adicionado 1 ml de água e 1 ml de etanol. Esse foi então aquecido em um frasco selado sob argônio a 65 °C por 72 h. Quando feito, foi tornado ácido com1 M HCl (aq.) até pH~3. Então foi extraído com acetato de etila, seco com MgSO4, filtrado através de um filtro Celite, e então evaporado a vácuo para fornecer o composto I-169 que foi usado na etapa seguinte diretamente. MS (ESI) [M+H]+: m/z 237. Etapa 3: 5-(4-clorofenil)-N-(4-fluorofenil)espiro[2.3]hexano-5-carboxamida (I-170)
[0225] ácido 5-(4-Clorofenil)espiro[2.3]hexano-5- carboxílico (125 mg, 0,53 mmol) e HATU (221 mg, 0,58 mmol) foram adicionados a um frasco com 1,5 ml de DMF. A esse foi adicionado a 4-fluoroanilina (55 µl, 0,58 mmol) seguido por DIPEA (231 µl, 1,3 mmol). Essa mistura foi deixada agitar por 2 h em cujo ponto foi evaporada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia (sistema Isco CombiFlash, usando hexanos e acetato de etila como eluente) para fornecer o composto I-170. MS (ESI) [M+H]+: m/z 330. Etapa 4: N-(4-fluorofenil)-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)espiro[2.3]-hexano-5-carboxamida (I-171)
[0226] Um frasco de fundo redondo seco foi carregado com composto I- 170 (118 mg, 0,36 mmol), bis(pinacolato)diboron (236 mg, 0,93 mmol), acetato de potássio (105 mg, 1,1 mmol), e XPhos G3 (5%, 15 mg). A seguir dioxano (2,4 ml) foi adicionado e foi purgado com argônio e aquecido a 80 °C por 15 h. A mistura de reação foi resfriada a RT e filtrada através de um filtro Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado via cromatografia (sistema Isco CombiFlash, usando hexanos e acetato de etila como eluente) para fornecer o composto I-171. MS (ESI) [M+H]+: m/z 422. Etapa 5: N-(4-Fluorofenil)-5-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)espiro[2.3]hexano-5-carboxamida
[0227] A um frasco seco equipado com uma barra de agitação foi carregado com Xphos G3 (8,46 mg, 10,00 µmol), (5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4- il)metanol (28,2 mg, 0,11 mmol), e composto I-171 (42,1 mg, 0,1 mmol) e foi colocado sob nitrogênio. A esse foi adicionado THF 0.50 ml e fosfato de potássio tribásico (1 M em H2O, 0,200 ml, 0,200 mmol). A mistura de reação foi então purgada com argônio e aquecida a 70 °C durante a noite. Foi deixada resfriar até RT e então filtrada através de um filtro Celite. Esse material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 471. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 – 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.04 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H),
0.49 (s, 4H). Exemplo 83: 1-(4-(4,7-Difluoro-1-oxoisoindolin-2-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida TFA, trietilsilano Etapa 1: 1-(4-(4,7-difluoro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)ciclobutano-1- carboxilato de etila (I-173)
[0228] A um frasco foi carregado com 4,7-difluoroisobenzofuran-1,3-diona (184 mg, 1 mmol) e 1-(4-aminofenil)ciclobutano carboxilato de etila (329 mg,
1,500 mmol). A esse frasco foram adicionados 4 ml de acético glacial e então o frasco foi purgado com argônio e aquecido a 80 °C por 15 h. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. Esse material bruto foi dissolvido em DCM (10 ml) e adicionado a um funil separador. Foi lavado com bicarbonato de sódio sat. E os orgânicos foram separados, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia (sistema Isco CombiFlash, usando hexanos e acetato de etila como eluente) para fornecer o composto I-173. MS (ESI) [M+H]+: m/z 386. Etapa 2: ácido 1-(4-(4,7-difluoro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)fenil)ciclobutano- 1- carboxílico (I-174)
[0229] A um frasco foi carregado com composto I-173 (200 mg, 0,519 mmol) e a esse foram adicionados 2 ml de dioxano. A seguir hidróxido de lítio (37,3 mg, 1,557 mmol) foi adicionado seguido por adição de 2 ml de água. Esse foi deixado agitar em RT por 2 h. Os orgânicos foram então evaporados a vácuo e a camada de água foi tornada ácida com HCl 1M até pH ~2. Essa foi então extraída 3x com DCM (5 ml), seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a vácuo. O anel de lactam abriu sob essas condições de modo que esse material bruto foi então dissolvido em 2 ml de ácido acético em um frasco, o frasco foi purgado com argônio, e foi aquecido a 100°C por 15 h. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo. Esse material bruto foi dissolvido em DCM (10 ml) e adicionado a um funil separador. Foi lavada com carbonato de sódio sat. e os orgânicos foram separados, secos em sulfato de sódio e concentrados para fornecer o composto I-174 que foi usado diretamente. MS (ESI) [M+H]+: m/z 358. Etapa 3: ácido 1-(4-(4,7-difluoro-1-oxoisoindolin-2-il)fenil)ciclobutano-1- carboxílico (I-175)
[0230] O Composto I-174 (90 mg, 0,252 mmol) e NaBH4 (10,48 mg, 0,277 mmol) foram adicionados a um frasco sob nitrogênio e colocados sob nitrogênio.
A esse foi adicionado 1 mL de THF e 1 ml de MeOH. Esse foi deixado agitar por 5 min. a 0°C, e então foi agitado a RT por 2 h. Quando feito, 2 gotas de ácido acético foram adicionadas e foi evaporado a vácuo. A seguir 5 ml de DCM e 5 ml de bicarbonato de sódio sat. foram adicionados, e os orgânicos foram separados. Foi extraído mais duas vezes com 5 ml de DCM e os orgânicos foram combinados, secos com sulfato de magnésio, filtrado, e evaporado a vácuo. Esse material bruto foi então dissolvido em TFA (1 ml) e trietilsilano (0,161 ml, 1,008 mmol) foi adicionado. Esse foi agitado a RT por 30 min e foi evaporado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia (sistema Isco CombiFlash, usando hexanos e acetato de etila como eluente) para fornecer o composto I-175. MS (ESI) [M+H]+: m/z 344. Etapa 4: 1-(4-(4,7-Difluoro-1-oxoisoindolin-2-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)ciclobutano-1-carboxamida
[0231] O Composto I-175 (17 mg, 0,050 mmol) e HATU (19,77 mg, 0,052 mmol) foram adicionados a um frasco com 1.5 ml DMF. A esse foi adicionado 4- fluoroanilina (5.17 µl, 0,054 mmol) seguido por DIPEA (12.97 µl, 0,074 mmol). Foi deixado agitar por 24 h. Quando feito, foi evaporado a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa dirigida para massa (Gradiente de água/ACN com modificador de TFA a 0,1%) para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+: m/z 437. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 – 7.59 (m, 2H), 7.59 – 7.55 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 – 7.39 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.88 –
2.80 (m, 2H), 2.50 – 2.44 (m, 2H), 1.89 – 1.77 (m, 2H). Exemplo 84: N-(4-fluorofenil)-3-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'- bipiridin]-5-il)oxetano-3-carboxamida
Dioxano, H2O 100°C, 15h Etapa 1: 2-(6-cloropiridin-3-il)acetato de metila
[0232] A uma solução agitada de 2-(6-cloropiridin-3-il)ácido acético (10 g, 58,3 mmol) em DCM (100 mL) e MeOH (50 mL) foi adicionado ((trimetilsilil)metil)diazeno (8,3 mL, 175 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a RT por 16 h e então o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (100 mL), extraído com EtOAc (100 mLx3), e as camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 185.8 [M+H+]. Etapa 2: 4-metil 2-(6-cloropiridin-3-il)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propanoato
[0233] A uma solução agitada de 2-(6-cloropiridin-3-il)acetato de metila (7,5g, 40,4 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (0,227 g, 4,04 mmol), paraformaldeído (4,85 g, 162 mmol) a RT, e a reação foi agitada a 60°C por 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 245.9 [M+H+]. Etapa 3: 2-(6-cloropiridin-3-il)-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol
[0234] A uma solução agitada de 2-(6-cloropiridin-3-il)-3-hidroxi-2- (hidroximetil)propanoato de metila (4,6g, 18,73 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado tetraidroborato de lítio (1,224 g, 56,2 mmol) a 0°C, e a reação foi agitada a 0°C por 5 h. A mistura foi resfriada bruscamente com MeOH (50 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um sólido. MS (ES I) m/z:
217.8 [M+H+]. Etapa 4: (3-(6-cloropiridin-3-il)oxetan-3-il)metanol
[0235] A uma solução agitada de 2-(6-cloropiridin-3-il)-2- (hidroximetil)propano-1,3-diol (1,7g, 7,81 mmol) em THF (70 mL) foi adicionado n-BuLi (4 mL, 10,0 mmol) (2.5M) gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 30 min. Então uma solução de TsCl (1,340 g, 7,03 mmol) em 5 mL de THF foi adicionada a 0°C e a agitação continuou a 0°C por 1 h. n-BuLi (3,12 mL, 7,80 mmol) (2.5 M) foi adicionado à mistura acima a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C por um período adicional de 0,5 h, e então foi aquecida a 60°C por 0,5 h. Após resfriar a RT, a reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl aq. (30 mL), extraída com EtOAc (30 mL×3), e as camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título. MS (ESI) m/z: 199.9 [M+H+]. Etapa 5: ácido 3-(6-cloropiridin-3-il)oxetano-3- carboxílico
[0236] A uma solução agitada de (3-(6-cloropiridin-3-il)oxetan-3-il)metanol (270 mg, 1,352 mmol) em ACN (10 mL) foi sucessivamente adicionado TEMPO (42 mg, 0,269 mmol), clorito de sódio (489 mg, 5,41 mmol) em 1 mL de água e hipoclorito de sódio (1007 mg, 1,352 mmol) (10% em água) a RT. A mistura foi agitada a RT por 16 h. A reação foi tratada com 2 M NaOH a pH 10, seguido por adição de tiossulfato de sódio a 10 % (30 mL). A mistura foi dividida entre acetato de etila (30 mL) e água (15 mL), e a fase aquosa foi acidificada com HCl (2 M em água) até pH 4 e extraída com acetato de etila (30 mL×3). A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 214.0 [M+H+]. Etapa 6: 3-(6-cloropiridin-3-il)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0237] A uma solução agitada de ácido 3-(6-cloropiridin-3-il)oxetano-3- carboxílico (250 mg, 1,170 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (667 mg, 1,755 mmol), Et3N (0,5 mL, 3,59 mmol) e 4-fluoroanilina (195 mg, 1,755 mmol) a RT e a agitação continuou por 16 h. A mistura de reação foi elaborada e o bruto foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo/EtOAc =1:1) para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 307.1 [M+H+]. Etapa 7: 3-(4'-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'- bipiridin]-5-il)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0238] A uma solução agitada de 3-(6-cloropiridin-3-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (30 mg, 0,098 mmol) e 4-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- (trifluorometil)piridina (49 mg, 0.117 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) foram adicionados K3PO4 (62 mg, 0,292 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (7 mg, 10,74 µmol) a RT. A mistura foi aquecida a 100°C com agitação por 15 h, e foi resfriada a RT. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com água (2 mL) e salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo / EtOAc=1:1 como eluente) para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z:
562.3[M+H+].
Etapa 8: N-(4-fluorofenil)-3-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'- bipiridin]-5-il)oxetano-3-carboxamida
[0239] A uma solução agitada de 3-(4'-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6'- (trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-5-il)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (21 mg, 0,037 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado TBAF (0,05 mL, 0,050 mmol) a RT e a mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma Coluna Phenomenex Synergi (C18 150 * 30 mm * 4 um) usando água (0,225% FA) e ACN como eluente seguido por liofilização para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ
8.85 (d, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.12 (t, 2 H), 7.82 (d, 1 H), 7.60 - 7.56 (m, 2 H), 7.07 (t, 2 H), 5.38 (d, 2 H), 5.06 (d, 2 H), 4.82 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 448.0 [M+H+]. Exemplo 85: N-(4-fluorofenil)-3-(6-(2-(hidroximetil)-4- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)oxetano-3-carboxamida Dioxano, H2O, 100°C, 15 h Etapa 1: 3-(6-(2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0240] A uma solução agitada de 3-(6-cloropiridin-3-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (42 mg, 0,137 mmol) e terc-butildifenil((2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)benzil)oxi)silano (89 mg, 0,164 mmol) em dioxano (1,0 mL) e água (0,2 mL) foram adicionados
K3PO4 (87 mg, 0,411 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (9 mg, 0,014 mmol) a RT. A mistura foi aquecida a 100°C com agitação por 15 h. A mistura de reação foi resfriada a RT, diluída com EtOAc (5 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com água (2 mL) e salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo / EtOAc=1 :1 como eluente) para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 685.4[M+H+]. Etapa 2: N-(4-fluorofenil)-3-(6-(2-(hidroximetil)-4- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)oxetano-3-carboxamida
[0241] A uma solução agitada de 3-(6-(2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (40 mg, 0,058 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado TBAF ( 0,1 mL, 0,100 mmol) a RT. A mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (d, 1 H) , 8.12 (dd, 8.3 Hz , 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.71 (s, 2 H), 7.59 (dd, 9.2 Hz, 2 H),
7.10 - 7.04 (m, 2 H), 5.38 (d, 2 H), 5.06 (d , 2 H), 4.66 ( s , 2 H ); MS (ESI) m/z:
447.0 [M+H+]. Exemplo 86: N-(4-fluorofenil)-3-(6-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-4- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)oxetano-3-carboxamida Dioxano, H2O, 100°C, 16 h
Etapa 1: 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5- (trifluorometil)benzoato de metila
[0242] A uma solução agitada de 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metila (510 mg, 1,802 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (686 mg, 2,70 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado acetato de potássio (531 mg, 5,41 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (132 mg, 0,180 mmol) a RT. A mistura foi aquecida a 100°C com agitação por 16 h e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado NaHCO3 sat. para ajustar pH > 8 e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mLx3). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo/ EtOAc = 5:1) para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 331.1 [M+H+]. Etapa 2: 2-(5-(3-((4-fluorofenil)carbamoil)oxetan-3-il)piridin-2-il)-5- (trifluorometil)benzoato de metila
[0243] A uma solução agitada de 3-(6-cloropiridin-3-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (30 mg, 0,098 mmol) e (2-(2- (metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)fenil)-4,5,5-trimetil-1,3,2-dioxaborolan-4- il)metílio (62 mg, 0,188 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) foram adicionados K3PO4 (62 mg , 0,292 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2(7 mg , 10,74 µmol) a RT. A mistura foi aquecida a 100°C por 15 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com água (2 mL) e salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (SiO2, éter de petróleo / EtOAc=1:1 como eluente) para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 475.2[M+H+]. Etapa 3: N-(4-fluorofenil)-3-(6-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-4- (trifluorometil)fenil)-piridin-3-il)oxetano-3-carboxamida
[0244] A uma solução agitada de 2-(5-(3-((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan- 3-il)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)benzoato de metila (30 mg, 0,063 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado 3 M MeMgBr (0,1 mL, 0,300 mmol) a 0°C. A reação foi agitada a RT sob nitrogênio por 15 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl sat. (10 mL, aq.) lentamente e extraída com EtOAc (20 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), seca em Na2SO4 anidro e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Phenomenex Synergi C 18 150x30 mm x4 um para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1 H), 8.16 (dd, 8.2 Hz, 1 H),
7.96 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.66 (br d, 1 H), 7.57 (tdd, 6.9 Hz, 2 H), 7.47 (d, 1 H),
7.07 (t, 2 H), 5.38 (d, 2 H), 5.05 (d, 2 H), 1.43 (s, 6 H); MS (ESI) m/z: 475.2 [M+H+]. Exemplo 87: N-(4-fluorofenil)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'- (trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-5-il)oxetano-3-carboxamida Dioxano,100°C, 16 h Dioxano, H2O, 100°C, 16 h Etapa 1: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- (trifluorometil)isonicotinato de metila
[0245] A uma solução agitada de 5-bromo-2-(trifluorometil)isonicotinato de metila (520 mg, 1,831 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (697 mg, 2,75 mmol) em dioxano (2 mL) foram adicionados acetato de potássio (539 mg, 5,49 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (134 mg, 0,183 mmol) a RT. A mistura foi aquecida a 100°C com agitação por 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e solução de NaHCO3 sat. foi adicionada para ajustar pH até > 8. Foi então extraída com EtOAc (20 mLx3) e as camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por prep- TLC (éter de petróleo/EtOAc =5:1) para fornecer o composto título como um óleo. 1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 1.37 -
1.32 (m, 8 H), 1.30 (s, 1 H). Etapa 2: 5-(3-((4-fluorofenil)carbamoil)oxetan-3-il)-6'-(trifluorometil)-[2,3'- bipiridina]-4'-carboxilato de metila
[0246] A uma solução agitada de 3-(6-cloropiridin-3-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (30 mg, 0,098 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinato de metila (48 mg, 0,145 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) foram adicionados K3PO4 (62 mg, 0,292 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (15 mg, 0,023 mmol) a RT. A mistura de reação foi submetida à mesma condição que na Etapa 1 e o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Phenomenex Synergi C 18 150x30 mmx4 um para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 475.9 [M+H+]. Etapa 3: N-(4-fluorofenil)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)- [2,3'-bipiridin]-5-il)oxetano-3-carboxamida
[0247] A uma solução agitada de 5-(3-((4-fluorofenil)carbamoil)oxetan-3- il)-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-4'-carboxilato de metila (10 mg, 0,021 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,1 mL, 0,300 mmol) (3 M em éter) gota a gota a RT. A reação foi agitada a RT por 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (5 mL) e então filtrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Phenomenex
Synergi C 18 150x30 mm x4 um para fornecer o composto título como um sólido. 1 H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.83 (d , 1 H), 8.57 (s , 1 H), 8.19 - 8.16 (m, 1 H) ,
8.14 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.63 - 7.60 (m, 2 H), 7.60 - 7.59 (m, 1 H), 7.10 (t, 2 H),
5.42 (d, 2 H) , 5.09 (d, 2 H), 2.71 (br s, 1 H), 2.55 (br s, 1 H), 2.07 - 2.03 (m, 1 H),
1.47 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: 476.2[M+H+]. Exemplo 88: 3-(6'-ciclopropoxi-4'-(hidroximetil)-[2,3'-bipiridin]-5-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida TBDPS-Cl, imidazol Dioxano, 100°C, 16 h Dioxano, H2O, 100°C, 16 h Etapa 1: 5-bromo-4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-ciclopropoxipiridina
[0248] A uma solução agitada de (5-bromo-2-ciclopropoxipiridin-4- il)metanol (500 mg, 2,048 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado terc- butilclorodifenilsilano (619 mg, 2,253 mmol) e 1H-imidazol (307 mg, 4,51 mmol) a RT. A reação foi agitada a RT por 16 h. A mistura foi diluída com água (50 mL), extraída com EtOAc (50 mL x 3), e as camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (20 mL), e secas em Na2SO4. Após filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título. 1H NMR (400MHz , CD3OD) δ 8.12 (s, 1 H),
7.70 - 7.63 (m, 4 H), 7.48 - 7.36 (m, 6 H), 7.29 (s, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.09 (tt, 1 H),
1.11 (s, 9 H), 0.82 - 0.72 (m, 4 H). Etapa 2: 4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-ciclopropoxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
[0249] A uma solução agitada de 5-bromo-4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2-ciclopropoxipiridina (940 mg, 1,948 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (742 mg, 2,92 mmol) em dioxano ( 20 mL) foi adicionado acetato de potássio (574 mg, 5,84 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (143 mg, 0,195 mmol) a RT. A reação foi agitada a 100°C por 16 h. Depois de resfriada a RT, a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3), as camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 530.2 [M+H+]. Etapa 3: 3-(4'-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6'-ciclopropoxi-[2,3'- bipiridin]-5-il)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0250] A uma solução agitada de 3-(6-cloropiridin-3-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (30 mg, 0,098 mmol) e 4-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2-ciclopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (62 mg, 0,117 mmol em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) foram adicionados K3PO4 (62 mg, 0,292 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (7 mg, 10,74 µmol) a RT. A mistura foi submetida às condições de acoplamento Suzuki usuais como mencionado acima. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (SiO2, éter de petróleo / EtOAc = 1 :1 como eluente) para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 674.2[M+H+]. Etapa 4: 3-(6'-ciclopropoxi-4'-(hidroximetil)-[2,3'-bipiridin]-5-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0251] A uma solução agitada de 3-(4'-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6'- ciclopropoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (25 mg, 0,037 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (0,1 mL, 0,100 mmol) a RT. A mistura foi agitada a RT por 16 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Phenomenex Synergi C18 (150x30 mmx4 um) para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR ( 400 MHz , CD3OD ) δ 8.77 (d , 1 H), 8.27 (s , 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 7.73 (d , 1 H), 7.58 (dd, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.07 (t, 2 H), 5.37 (d, 2 H),
5.04 (d, 2 H), 4.68 (s , 2 H), 4.23 - 4.17 ( m , 1 H), 0.88 - 0.83 (m , 2 H), 0.77 (br s , 2 H). MS (ESI) m/z: 436.1 [M+H+]. Exemplo 89: N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxamida TBS-CL imidazol Piridina, 0°C, 1h Etapa 1: 3-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(trifluorometil)piridin- 3-il)fenil)oxetano-3-carboxilato de metila
[0252] A uma solução de 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxilato de metila (220 mg, 0,599 mmol) e imidazol (82 mg, 1,198 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado TBS-Cl (108 mg, 0,719 mmol) com agitação a RT. A mistura de reação foi agitada a RT por 14 h. A reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (15 mL × 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 482.3 [M+H+]. Etapa 2: 3-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(trifluorometil)piridin- 3-il)fenil)oxetano-3-carboxilato de potássio
[0253] A uma solução de 3-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-
(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxilato de metila (168 mg, 0,349 mmol) em THF (5,0 mL) foi adicionado TMSOK (50 mg, 0,390 mmol) com agitação a RT sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a RT por 14 h. O solvente foi concentrado para fornecer o composto título como um sólido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 468.3 [M+H+]. Etapa 3: 3-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(trifluorometil)piridin- 3-il)fenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)oxetano-3-carboxamida
[0254] A uma solução de 3-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxilato de potássio (15 mg, 0,030 mmol) e 5-fluorotiazol-2-amina (8 mg, 0,068 mmol) em piridina (0,5 mL) foi adicionado POCl3 (0,03 mL, 0,326 mmol) com agitação a 0°C e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de Na2CO3 sat. (1,0 mL) e foi então diluída com água (5 mL), e extraída com EtOAc (5 mL×3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 568.1 [M+H+]. Etapa 4: N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0255] A uma solução de 3-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)oxetano-3-carboxa- mida (16 mg, 0,028 mmol) em THF (2,0 mL), água (1,0 mL) e MeOH (2,0 mL) foi adicionado LiOH (5 mg, 0,209 mmol) com agitação a RT. A mistura foi agitada a RT por 1 h. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de 1N HCl até pH~7, e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Xtimate C18 (150x25mmx5um) usando água e ACN como eluentes, seguido por liofilização para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ
8.53 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 7.50 (d, 2 H), 7.09 (d, 1 H), 5.34 (d, 2 H), 5.06 (d, 2 H), 4.64 (s, 2 H). MS (ESI) m/z: 453.9 [M+H+].
[0256] Os Exemplos 90-93 na seguinte tabela foram preparados em um modo similar como o exemplo 89. Nº do Massa Estrutura Nome químico ex. [M+H]+ O 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-
HO
H N N (trifluorometil)piridin-3- 90 O O il)fenil)-N-(5- 488.1 CF3 (trifluorometil)oxazol-2- F3C N il)oxetano-3-carboxamida
O N-ciclohexil-3-(4-(4-
HO
H N (hidroximetil)-6- 91 O (trifluorometil)piridin-3- 435.2 F3C N il)fenil)oxetano-3- carboxamida O 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-
HO
H N N (trifluorometil)piridin-3- 92 O S il)fenil)-N-(5- 503.9 CF3 (trifluorometil)tiazol-2- F3C N il)oxetano-3-carboxamida
O 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-
HO
H N N (trifluorometil)piridin-3- CF3 93 O O il)fenil)-N-(4- 488.0 (trifluorometil)oxazol-2- F3C N il)oxetano-3-carboxamida Exemplo 94: N-(4-fluorofenil)-1-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)ciclobutanocarboxamida
Dioxano, 90°C, 14h Dioxano, H2O 100°C, 0,5 h Etapa 1: 1-(5-bromopiridin-2-il)ácido ciclobutanocarboxílico
[0257] A uma solução de 1-(5-bromopiridin-2-il)ciclobutanocarbonitrila (2,0 g, 8,44 mmol) em água (2 mL) e EtOH (15 mL) foi adicionado NaOH (1,687 g, 42,2 mmol) com agitação a RT sob nitrogênio e a mistura de reação foi agitada a 85°C por 18 h. A reação foi resfriada até RT e concentrada. O resíduo foi diluído com DCM (20 mL) e filtrado. A massa filtrada foi suspensa em EtOAc (20 mL) e água (20 mL) com agitação, a seguir 3N HCl foi adicionado até pH~3 e todo sólido foi dissolvido. A mistura foi extraída EtOAc (20 mL × 2), as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (60 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto título como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 257.9 [M+H+]. Etapa 2: 1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)ciclobutanocarboxamida
[0258] A uma solução agitada de 1-(5-bromopiridin-2-il)ácido ciclobutanocarboxílico (2,16 g, 8,43 mmol) e DIEA (4,72 mL, 27,0 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados HATU (4,11 g, 10,80 mmol) e 4-fluoroanilina (1,0 g, 9,00 mmol) em RT. A reação foi agitada a RT por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água (100 mL) e extraída com EtOAc (15 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash de sílica gel para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 350.8 [M+H+]. Etapa 3: N-(4-fluorofenil)-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida
[0259] A uma solução de 1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4- fluorofenil)ciclobutanocarboxamida (500 mg, 1,432 mmol) e 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (545 mg, 2,148 mmol) em dioxano (20 mL) foram adicionados KOAc (281 mg, 2,86 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (47 mg, 0,072 mmol) com agitação em RT sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 90 °C por 14 h. Após resfriada até RT e diluída com água (30 mL), a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL×3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 315.0 (a massa do ácido borônico correspondente). Etapa 4: N-(4-fluorofenil)-1-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)ciclobutanocarboxamida
[0260] A uma solução de N-(4-fluorofenil)-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (50 mg, 0,126 mmol) em 1,4-dioxano (1mL) e água (0,2 mL) foram adicionados Pd(dtbpf)Cl2 (8 mg, 0,012 mmol), (5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (33 mg, 0,129 mmol) e fosfato de potássio (80 mg, 0,379 mmol) em RT. A reação foi agitada a 100 °C em um microondas por 0,5 h. O solvente foi removido e o resíduo foi diluído com água (5 mL), e extraído com EtOAc (5 mLx3). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Waters XSELECT C18 (150x30mmx5um) usando água (0.1% TFA)-ACN como eluentes, seguido por liofilização para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.02 (br d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.03 (t, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 2.91 - 3.09 (m, 2 H), 2.71 - 2.88 (m, 2 H), 1.93 - 2.16 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 446.0 [M+H+]. Exemplo 95: N-(4-fluorofenil)-1-(4'-(1-hidroxiciclobutil)-6'-(trifluorometil)- [3,3'-bipiridin]-6-il)ciclobutanocarboxamida LDA, ciclobutanona Etapa 1: 1-(5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)ciclobutanol
[0261] A uma solução de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (1 g, 4,42 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LDA (2,4 mL, 4,87 mmol) gota a gota a - 60°C sob nitrogênio. Após 3 h, ciclobutanona (0,372 g, 5,31 mmol) foi adicionado gota a gota a -60°C, a mistura foi agitada nessa temperatura por 1 h, e deixada aquecer até RT. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl sat. aq. (10 mL) e extraída com EtOAc (15 mL × 2). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 295.9, 297.9 [M+H+]. Etapa 2: N-(4-fluorofenil)-1-(4'-(1-hidroxiciclobutil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)ciclobutanocarboxamida
[0262] A uma solução de N-(4-fluorofenil)-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)ciclobutanocarboxamida (50 mg, 0,126 mmol) e 1- (5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)ciclobutanol (45 mg, 0,152 mmol) em THF (2,0 mL) e água (0.2 mL) foram adicionados K3PO4 (80 mg, 0,379 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (8mg, 0,012 mmol) com agitação a RT sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90°C por 14 h. A reação foi resfriada até RT, diluída com água
(5 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (5 mL×3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna YMC-Actus Pro C18 (150x30x5um) usando água (0,1% TFA) e ACN como eluentes, seguido por liofilização para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.79 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.53 (dd, 2 H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 2.93 - 3.04 (m, 2 H), 2.74 - 2.84 (m, 2 H),
2.27 - 2.39 (m, 2 H), 1.91 - 2.13 (m, 5 H), 1.62 (br d, 1 H). MS (ESI) m/z: 486.3 [M+H+].
[0263] Os Exemplos 96-97 na seguinte tabela foram preparados em um modo similar ao Exemplo 95. N° do Massa Estrutura Nome químico ex. [M+H]+ N-(4-fluorofenil)-1-(5-(2-
HO N
H N (hidroximetil)-4- 96 O
F (trifluorometil)fenil)piridin- 444.9 F3C 2- il)ciclobutanocarboxamida N-(4-fluorofenil)-1-(4'-(2-
HO N
H N hidroxipropan-2-il)-6'- 97 O
F (trifluorometil)-[3,3'- 474.0 F3C N bipiridin]-6- il)ciclobutanocarboxamida Exemplo 98: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(3-(hidroximetil)-5- (trifluorometil)piridin-2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida
Br O OH n-BuLi, DMF NaBH4 Cl Cl Cl THF, -78 °C, 2 h MeOH, 0 °C, 1 h
N N N CF3 CF3 CF3
O O H N H
HO N Pd(dtbpf)Cl2, K3PO4
O O B F THF, H2O, 80 °C, 16 h O
F O
N F3C Etapa 1: 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinaldeído
[0264] A uma solução agitada de 3-bromo-2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (3 g, 11,52 mmol) em tolueno (60 mL) foi adicionado n-BuLi (6 mL, 15,00 mmol) (2,5 M hexano) a -78°C, e a reação foi agitada a -78°C por 1,5 h. A seguir DMF (1,2 mL, 15,5 mmol) foi adicionado a -78 °C, e a mistura resultante foi agitada a -78°C por 0,5 h. A reação foi resfriada bruscamente com HCl (1 M) (60 mL), a seguir extraída com EtOAc (50 mL×2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um óleo. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.44 - 10.51 (m, 1 H) 8.87 (d, 1 H) 8.47 (d, 1 H). Etapa 2: (2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[0265] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinaldeído (780 mg, 3,72 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado NaBH4 (141 mg, 3,72 mmol) a 0°C e a reação foi agitada a 0°C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl sat. (5 mL), a seguir extraída com EtOAc (5 mL×2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 212.0 [M+H+]. Etapa 3: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(3-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)piridin-2- il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0266] A uma solução agitada de (2-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3- il)metanol (40 mg, 0,189 mmol) e N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil-)oxetano-3-carboxamida (75 mg, 0,189 mmol) em THF (2 mL) e Água (0,4 mL) foi adicionado K3PO4 (120 mg, 0,567 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (13 mg, 0,020 mmol) a RT. A reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após resfriado até RT, a mistura de reação foi diluída com água (2 mL), e extraída com EtOAc (2 mL× 2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Boston Green ODS (150x30x5um) usando água (0,1% TFA)- CH3CN como eluentes, seguido por concentração (abaixo de 50°C) para fornecer o composto título como um óleo. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.85 (br s, 1 H)
8.38 (s, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 4 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.00 - 7.10 (m, 2 H) 5.36 (d, 2 H) 5.04 (d, 2 H) 4.67 (s, 2 H). MS (ESI) m/z: 447.0 [M+H+]. Exemplo 99: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(1-hidroxiciclobutil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxamida
O O H H
N N OH Pd(dtbpf)Cl2, K3PO4 Br HO
O O O F B THF, H2O, mw, F 100 °C, 0.5 h O N CF3 F3C N
[0267] A uma solução de N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida (35 mg, 0,088 mmol) e 1-(5- bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)ciclobutanol (30 mg, 0,101 mmol) em THF (2,0 mL) e água (0,2 mL) foram adicionados K3PO4 (56 mg, 0,264 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (6 mg, 9,21 µmol). A mistura de reação foi selada e agitada a 100 °C em um microondas por 0,5 h. A reação foi resfriada até RT e diluída com água (5 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (5 mL×3), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna YMC-Actus Pro C18 (150x30x5um) usando água (0,1% TFA) e ACN como eluentes, seguido por liofilização para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H),
7.52 - 7.64 (m, 6 H), 6.98 - 7.13 (m, 2 H), 5.36 (d, 2 H), 5.03 (d, 2 H), 2.22 - 2.32 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 487.0[M+H+]. Exemplo 100: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(1-hidroxiciclopropil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxamida Dioxano, H2O M.W, 100°C, 40 min Etapa 1: 1-etoxiciclopropanol
[0268] A uma solução de (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (5,0 g, 28,7 mmol) em MeOH (35 mL) foi adicionado 4.0 M HCl (0,07 mL, 0,274 mmol, em MeOH) com agitação a RT. A mistura de reação foi agitada a RT por 14 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por destilação sob pressão reduzida (65°C, 10-12 mbar) para fornecer o composto título como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76 (q, 2 H), 3.14 (br s, 1 H), 1.22 (t, 3 H), 0.91 - 0.99 (m, 4 H). Etapa 2: 1-(5-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)ciclopropan-1-ol
[0269] A uma solução de 5-cloro-2-(trifluorometil)piridina (2,0 g, 11,02 mmol) em THF (8 mL) foi adicionado TMPMgCl·LiCl (12,12 mL, 12,12 mmol) gota a gota a 0°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a RT por 0,5 h. Simultaneamente, em um frasco separado contendo uma solução de 1-
etoxiciclopropanol (1,238 g, 12,12 mmol) em THF (12,0 mL) foi adicionado brometo de metil magnésio (4,04 mL, 12,12 mmol) gota a gota a 0°C, e a suspensão branca resultante foi agitada a 0°C por 10 min. A solução de organolítio acima foi a seguir adicionada nessa suspensão e a mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, seguido por agitação a 40°C por 14 h. A reação foi resfriada até 0°C e resfriada bruscamente por adição lenta de NH4Cl sat. (25 mL). A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL), e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (15 mL×3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando éter de petróleo/EtOAc (20:1-10:1) como eluente para fornecer o produto bruto que foi adicionalmente purificado por Prep-TLC (éter de petróleo/ acetato de etila 4:1 como eluente) para fornecer 1-(5-cloro-2- (trifluorometil)piridin-4-il)ciclopropanol como um óleo. MS (ESI) m/z: 238 [M+H+]. Etapa 3: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(1-hidroxiciclopropil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0270] A uma solução de 1-(5-cloro-2-(trifluorometil)piridin-4- il)ciclopropanol (10 mg, 0,042 mmol) e N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida (17 mg, 0,043 mmol) em dioxano (1,0 mL) e água (0,1 mL) foram adicionados carbonato de sódio (18 mg, 0,170 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (3 mg, 4,60 µmol) com agitação a RT sob nitrogênio. A mistura foi selada e aquecida a 100°C promovido por microondas por 40 min e a seguir resfriada até RT. A mistura resfriada foi diluída com água (2 mL) e extraída com EtOAc (5 mL×3). A camada orgânica combinada foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Xtimate C18 (150*25mm*5um) usando água
(10mM NH4HCO3) e ACN como eluentes, seguido por liofilização para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 - 8.74 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.97 - 7.07 (m, 3 H), 5.43 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 5.12 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.48 (s, 1 H), 1.05 - 1.16 (m, 2 H), 0.79 - 0.89 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 473.1[M+H+].
[0271] Exemplos 101-102 na tabela a seguir foram preparados em um modo similar como Exemplo 100. Nº do Massa Estrutura Nome químico ex [M+H]+ 3-(4-(6-ciclopropoxi-4-
O HO H
N (hidroximetil)piridin-3- 101 O il)fenil)-N-(4- 435.2
F
O N fluorofenil)oxetano-3- carboxamida 3-(4-(6-ciclopropoxi-4-(2-
O HO H
N hidroxipropan-2- 102 O il)piridin-3-il)fenil)-N-(4- 463.2
F
O N fluorofenil)oxetano-3- carboxamida Exemplo 103: 5-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3-il)fenil)-N-metil- 2-(trifluorometil)isonicotinamida Dioxano, água 100°C, 16 h THF, água rt, 3 h
Etapa 1: 5-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3-il)fenil)-2- (trifluorometil)isonicotinato de metila
[0272] A uma solução de N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida (200 mg, 0,503 mmol) em dioxano (2,5 mL) e água (0,5 mL) foram adicionado Pd(dtbpf)Cl2 (32,8 mg, 0,050 mmol), 5-bromo-2-(trifluorometil)isonicotinato de metila (143 mg, 0,503 mmol) e fosfato de potássio (321 mg, 1,510 mmol) a RT. A mistura foi submetida às condições de acoplamento Suzuki típicas e procedimentos de elaboração apara fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 475.2 [M+H+]. Etapa 2: 5-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3-il)fenil)-2- (trifluorometil)ácido isonicotínico
[0273] A uma solução de 5-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3- il)fenil)-2-(trifluorometil)isonicotinato de metila (150 mg, 0,316 mmol) em THF (5 mL) e água (2,5 mL) foi adicionado LiOH (15 mg, 0,626 mmol) a RT. A reação foi agitada a RT por 3 h. O solvente foi removido e o resíduo foi acidificado até pH=3 com 6 M HCl. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (20 mLx3) com a adição de salmoura à camada aquosa durante extração. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4 e concentrados a vácuo para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z:
461.2[M+H+]. Etapa 3: 5-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3-il)fenil)-N-metil-2- (trifluorometil)isonicotinamida
[0274] A uma solução de 5-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3- il)fenil)-2-(trifluorometil)ácido isonicotínico (120 mg, 0,261 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados TEA (0,2 mL, 1,435 mmol), HATU (99 mg, 0,261 mmol) e cloridrato de metilamina (18 mg, 0,267 mmol) a RT. A reação foi agitada por 16 h a RT. A reação foi diluída com água (40 mL), e extraída com EtOAc (30 mL×3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa usando a Fenomenex Synergi C18 150x30mmx4um e eluindo com água (0,1% TFA)-ACN para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 4 H) 7.04 (t, 2 H) 5.34 (d, 2 H) 5.01 (d, 2 H) 2.70 - 2.74 (m, 3 H). MS (ESI) m/z: 474.2[M+ H+].
[0275] O Exemplo 104 na tabela a seguir foi preparado em um modo similar como Ex. 103. N° Massa do Estrutura Nome químico [M+H]+ ex.
O H 5-(4-(3-((4- H 2N O N fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3- 104 O F 460.1
F il)fenil)-2-
N
F F (trifluorometil)isonicotinamida Exemplo 105: (R)-3-(4-(4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida Dioxano, r.t., Dioxano, H2O 15 h 100°C, 15 h
Etapa 1:-5-bromo-2-(trifluorometil)isonicotinaldeído
[0276] A uma solução de diisopropilamina (1,343 g, 13,27 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado lítio de butila (4,60 mL, 11,50 mmol) gota a gota a -60°C sob nitrogênio. Depois de 1 h, 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (2,0 g, 8,85 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado gota a gota a -60 °C e a mistura foi agitada nessa temperatura por 1 h. DMF (3,43 mL, 44,2 mmol) foi adicionado à mistura acima e a solução foi agitada a -60°C por mais 1 h. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl sat. aq. (100 mL) e extraída com EtOAc (20 mL×2). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.4 (s, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H). Etapa 2: (R,E)-N-((5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida
[0277] A uma solução agitada de 5-bromo-2- (trifluorometil)isonicotinaldeído (721 mg, 2,84 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foram adicionados (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (344 mg, 2,84 mmol) e Cs2CO3 (1110 mg, 3,41 mmol) a RT. A mistura de reação foi agitada a RT por 15 h. A reação foi concentrada para remover CH2Cl2 e a seguir diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mLx2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, e depois da filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.9 - 9.0 (m, 2 H), 8.2 (s, 1 H), 1.3 (s, 9 H). Etapa 3: (R)-N-(1-(5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)-2,2,2- trifluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0278] A uma solução agitada de (R,Z)-N-((5-bromo-2- (trifluorometil)piridin-4-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (659 mg,
1,845 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado TBAT (1195 mg, 2,214 mmol) a RT. A reação foi agitada a RT por 0,5 h. A seguir a mistura foi resfriada até -60°C e à mesma foi adicionado trimetil(trifluorometil)silano (1312 mg, 9,22 mmol), e agitação continuou a -60°C por 2 h. A mistura foi resfriada bruscamente com aq. NH4Cl (15 mL), extraída com EtOAc (30 mL x 2), e as camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 467.8 [M+ACN+H+]. Etapa 4: Cloridrato de (R)-1-(5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)-2,2,2- trifluoroetanamina
[0279] A uma solução agitada de (R)-N-(1-(5-bromo-2- (trifluorometil)piridin-4-il)-2,2,2-trifluoroetil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (90 mg, 0,211 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado HCl 4 M (5 mL, 20,00 mmol, em dioxano) a RT. A reação foi agitada a RT por 15 h. O solvente foi concentrado a vácuo para fornecer o composto título como um sólido que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 363.8 [M +ACN+H+]. Etapa 5: (R)-3-(4-(4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0280] A uma solução agitada de cloridrato de (R)-1-(5-bromo-2- (trifluorometil)piridin-4-il)-2,2,2-trifluoroetanamina (76 mg, 0,211 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados N-(4-fluorofenil)-3-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida (101 mg, 0,254 mmol), K3PO4 (135 mg, 0,634 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (16 mg, 0,025 mmol) a RT. A mistura foi submetida às condições de elaboração e acoplamento Suzuki usuais para fornecer um composto título bruto que foi purificado por
HPLC em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Waters XSELECT C18 150x30mmx5um usando água (0,1% TFA)-CH3CN como fases móveis para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.7 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.4 - 7.5 (m, 6 H), 7.1 (br s, 1 H), 7.0 (t, 2 H), 5.4 (t, 2 H), 5.1 (dd, 2 H), 4.6 (q, 1 H). MS (ESI) m/z: 514.2 [M+H+]. Exemplo 106: (S)-3-(4-(4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
O
F F NH2 H
N F O
F F3C N Etapa 1: (S,E)-N-((5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metileno)-2- metilpropano-2-sulfinamida
[0281] Esse composto foi preparado em um modo similar ao Exemplo 105 exceto que (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida foi usado. MS (ESI) m/z: 400.1 [M+ACN+H+]. Etapa 2: N-((S)-1-(5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)-2,2,2-trifluoroetil)- 2-metilpropano-2-sulfinamida
[0282] Esse composto foi preparado em um modo similar ao Exemplo 105. MS (ESI) m/z: 470.1[M+ACN+H+]. Etapa 3: cloridrato de (S)-1-(5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)-2,2,2- trifluoroetanamina
[0283] A hidrólise foi realizada similarmente à etapa 3 do Exemplo 105. MS (ESI) m/z: 364.0 [M+ACN+H+]. Etapa 5: (S)-3-(4-(4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0284] O composto título foi preparado em um modo similar ao Exemplo
105. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.7 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.4 - 7.5 (m, 6 H), 7.1 (br s, 1 H), 7.0 (br t, 2 H), 5.4 (t, 2 H), 5.1 - 5.2 (m, 2 H), 4.6 (q, 1 H). MS (ESI) m/z:
514.1 [M+H+]. Exemplo 107: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(3-(2-hidroxipropan-2-il)-5- (trifluorometil)piridin -2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida
O O OH H
O O N TMSCHN2 Cl Pd(dtbpf)Cl2, K3PO4 Cl O O THF, MeOH, B F N THF, H2O, 80 °C, 2 h CF3 - 20 °C, 2 h N O CF3
O O H H
O O N HO N CH3MgBr
O O F THF, 0 °C, 2 h F
N N F3C F3C Etapa 1: 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinato de metila
[0285] A uma solução agitada de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3- carboxílico (2 g, 8,87 mmol) em THF (5 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionado (trimetilsilil)diazometano (8,87 mL, 17,73 mmol) (2 M em hexano) gota a gota a -20 °C e a reação foi agitada a -20 °C por 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 242.2 [M+H+]. Etapa 2: 2-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3-il)fenil)-5- (trifluorometil) nicotinato de metila
[0286] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotinato de metila (100 mg, 0,417 mmol) e N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida (166 mg, 0,417 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados Pd(dtbpf)Cl2 (28 mg, 0,043 mmol) e fosfato de potássio (266 mg, 1,252 mmol) a RT. A mistura foi agitada a 80 °C por 2 h. Após resfriada até RT, a mistura de reação foi diluída com água (2 mL), extraída com EtOAc (1 mL×2), e as camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 474.9 [M+H+]. Etapa 3: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(3-(2-hidroxipropan-2-il)-5- (trifluorometil)piridin-2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0287] A uma solução agitada de brometo de metilmagnésio (0,1 mL, 0,300 mmol) (3 M em hexano) em THF (0,5 mL) foi adicionado 2-(4-(3-((4- fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3-il)fenil)-5-(trifluorometil)nicotinato de metila (50 mg, 0,105 mmol) em THF (0,5 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 2 h. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl (3 mL), diluída com água (2 mL), e extraída com EtOAc (5 mL×2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, e depois da filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma YMC-Actus Pro C18 150x30 x5u usando água (0,1% TFA)-CH3CN como eluentes para fornecer o composto título como um sólido após liofilização. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75 - 8.80 (m, 1 H) 8.68 (d, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.01 - 7.12 (m, 2 H) 5.37 (d, 2 H) 5.05 (d, 2 H) 1.33 - 1.43 (m, 6 H). MS (ESI) m/z: 475.2 [M+H+]. Exemplo 108: 3-(4-(5-ciclopropoxi-3-(hidroximetil)piridin-2-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida Dioxano, H2O 100°C, 15 h Etapa 1: 2-bromo-5-ciclopropoxi-3-metilpiridina
[0288] A uma solução de 6-bromo-5-metilpiridin-3-ol (500 mg, 2,66 mmol), bromociclopropano (1287 mg, 10,64 mmol) e iodeto de potássio (50 mg, 0,301 mmol) em DMF (4,0 mL) foi adicionado carbonato de césio (1300 mg, 3,99 mmol) a RT. A vaso de reação foi selado e aquecido em um microondas a 150 °C sob nitrogênio por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até RT e vertida em água (20,0 mL) e extraída com acetato de etila (10,0 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 229.9[M+H+]. Etapa 2: 2-bromo-5-ácido ciclopropoxinicotínico
[0289] A uma mistura agitada de 2-bromo-5-ciclopropoxi-3-metilpiridina (160 mg, 0,701 mmol) em água (10,0 mL) foi adicionado KMnO4 (443 mg, 2,81 mmol) em porções a RT. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 3 h. A mistura resultante foi a seguir filtrada quente através de um filtro Celite, o filtrado foi resfriado e lavado com EtOAc (5 mL×3). A camada aquosa foi acidificada com HCl 6 N a pH=4, concentrada em um volume pequeno (5 mL) e extraída com EtOAc (10 mL×3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo para fornecer o composto título bruto como um sólido. MS (ESI) m/z: 259.9 [M+H+]. Etapa 3: (2-bromo-5-ciclopropoxipiridin-3-il)metanol
[0290] A uma solução agitada de 2-bromo-5-ácido ciclopropoxinicotínico (30 mg, 0,116 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionado BH3·THF (0,50 mL, 0,500 mmol) gota a gota a 0°C e a mistura de reação foi agitada a RT por 15 h. A mistura foi cuidadosamente resfriada bruscamente com MeOH (5 mL), a seguir concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 243.9 [M+H+]. Etapa 4: 3-(4-(5-ciclopropoxi-3-(hidroximetil)piridin-2-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0291] A uma solução agitada de N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida (41 mg, 0,103 mmol) em dioxano (2,0 mL) e água (0,4 mL) foram adicionados K3PO4 (65 mg, 0,306 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (7 mg, 10,74 µmol) a RT. A reação foi submetida aos procedimentos de elaboração e acoplamento Suzuki típicos para fornecer o produto bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Fenomenex Synergi C18 (250x21,2 mm×4 µm) usando água (0,2% ácido fórmico) e ACN como eluentes seguido por liofilização para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.52 - 7.68 (m, 6 H), 7.06 (t, 2 H), 5.36 (d, 2 H), 5.04 (d, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.02 (dt, 1 H), 0.79 - 0.96 (m, 4 H). MS (ESI) m/z:
435.1 [M+H+]. Exemplo 109: 3-(4-(5-ciclopropoxi-3-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2- il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida Dioxano, H2O, Tolueno, MeOH 100°C, 15h rt, 15 h Etapa 1: 2-bromo-5-ciclopropoxinicotinato de metila
[0292] A uma solução agitada de 2-bromo-5-ácido ciclopropoxinicotínico (0,11g, 0,426 mmol) em DCM (5 mL) e MeOH (2,5 mL) foi adicionado ((trimetilsilil)metil)diazeno (0,64 mL, 1,280 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada a RT por 15 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Pre-TLC (éter de petróleo / EtOAc =2:1) para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 271.8&273.8 [M+H+]. Etapa 2: 5-ciclopropoxi-2-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3- il)fenil)nicotinato de metila
[0293] A uma solução agitada de N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida (52 mg, 0,131 mmol) e 2- bromo-5-ciclopropoxinicotinato de metila (30 mg, 0,110 mmol em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) foram adicionados K3PO4 (70 mg, 0,330 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (7 mg, 10,74 µmol) a RT. A mistura foi aquecida a 100°C com agitação por 16 h. Após resfriada até RT, a mistura foi extraída com EtOAc (30 mLx2), as camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo / EtOAc = 1:1) para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 463.0 [M+H+]. Etapa 3: 3-(4-(5-ciclopropoxi-3-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0294] A uma solução agitada de 5-ciclopropoxi-2-(4-(3-((4- fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3-il)fenil)nicotinato de metila (13 mg, 0,028 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado 3 M MeMgBr (0,08 mL, 0,240 mmol) a RT. A mistura foi agitada a RT por 15 h. A mistura foi diluída com água (20 mL), extraída com EtOAc (20 mL×3), as camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, e depois da filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Fenomenex Synergi C18 (150 x 30 mm x 4 um) eluindo com água (0,225% FA) - ACN para fornecer o composto título como um sólido após liofilização das frações desejadas. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.41 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.57 - 7.52 (m, 4 H) ,
7.06 (t, 2 H), 5.37 (d, 2 H) , 5.04 (d, 2 H) , 4.08 (br s, 1 H), 1.38 (s, 6 H), 0.94 (br d, 2 H), 0.85 (br s, 2 H). MS (ESI) m/z: 463.2 M+H+]. Exemplo 110: 3-(4'-ciclopropoxi-2'-(2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)- N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
Dioxano, H2O, 100°C, 16 h Etapa 1: 5-ciclopropoxi-2-nitrobenzoato de metila
[0295] A uma solução agitada de metil 5-fluoro-2-nitrobenzoate (1 g, 5,02 mmol) e ciclopropanol (0,3 g, 5,17 mmol) em NMP (20 mL) foi adicionado gota a gota 2-metilpropan-2-olato de potássio (7,5 mL, 7,50 mmol) (1 M em THF) a 0 °C. A reação foi agitada a 0°C por 30 min. A mistura foi aquecida até RT e agitada a RT por 3 h. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc/éter de petróleo (100 mL, 1/1 v/v) e água (80 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, 1 H) 7.32 (dd, 2.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 3.96 (tt, 3.0 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 0.85 - 0.91 (m, 2 H) 0.76 - 0.80 (m, 2 H). Etapa 2: 2-amino-5-ciclopropoxibenzoato de metila
[0296] A uma solução de 5-ciclopropoxi-2-nitrobenzoato de metila (300 mg, 1,265 mmol) em EtOH (10 mL) e água (2 mL) foram adicionados ferro (353 mg, 6,32 mmol) e cloreto de amônio (338 mg, 6,32 mmol) a RT. A mistura foi agitada a 80°C por 3 h. A reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 mL), extraído com EtOAc (15 mL×2), e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS
(ESI) m/z: 208.1[M+H+]. Etapa 3: 2-bromo-5-ciclopropoxibenzoato de metila
[0297] A uma solução de 2-amino-5-ciclopropoxibenzoato de metila (50 mg, 0,241 mmol) em CH3CN (5 mL) foram adicionados brometo de cobre(I) (70 mg, 0,483 mmol) e nitrila de terc-butila (50 mg, 0,483 mmol) a 0°C. após agitação a RT por 16 h, a reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com DCM (30 mL×3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por pre-TLC (éter de petróleo/EtOAc=2:1) para fornecer o composto título como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.71 -
3.76 (m, 1 H) 0.75 - 0.81 (m, 4 H). Etapa 4: 2-(2-bromo-5-ciclopropoxifenil)propan-2-ol
[0298] A uma solução de 2-bromo-5-ciclopropoxibenzoato de metila (70 mg, 0,258 mmol) em THF (5 mL) foram adicionados brometo de metil magnésio (0,3 mL, 0,900 mmol) (3 M em etoxietano) a 0°C. Após término da adição, a reação foi agitada a RT por 16 h, resfriada bruscamente com NH4Cl saturado (20 mL, aq.) lentamente, e extraída com EtOAc (10 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 3.75 (td, 1 H), 1.68 (s, 6 H), 0.78 (br d, 2 H), 0.67 (br s, 2 H). Etapa 5: 3-(4'-ciclopropoxi-2'-(2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0299] A uma solução de 2-(2-bromo-5-ciclopropoxifenil)propan-2-ol (80 mg, 0,295 mmol) em dioxano (5 mL) e água (1 mL) foram adicionados N-(4- fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3-
carboxamida (117 mg, 0,295 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (19,23 mg, 0,030 mmol) e K3PO4 (188 mg, 0,885 mmol) a RT. A mistura foi submetida às condições típicas de elaboração e acoplamento Suzuki para fornecer o produto bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Xtimate C18 150x25mmx5um e as frações desejadas foram coletadas e concentradas para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (t, 2 H) 7.43 - 7.48 (m, 3 H) 7.32 (d, 2 H) 7.06 (t, 2 H) 6.89 - 6.94 (m, 2 H) 5.34 (d, 2 H) 5.02 (d, 2 H) 3.80 (tt, 1 H) 1.32 (s, 6 H) 0.76 -
0.83 (m, 2 H) 0.67 - 0.73 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 484.3 [M+Na+]. Exemplo 111: 3-(4'-ciclopropoxi-2'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida Dioxano, H2O, 100°C, 16h Etapa 1: (2-bromo-5-ciclopropoxifenil)metanol
[0300] A uma solução agitada de 2-bromo-5-ciclopropoxibenzoato de metila (70 mg, 0,258 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado tetrahidroborato de lítio (16,87 mg, 0,775 mmol) a 0°C e a mistura foi aquecida a 70°C por 16 h. A reação foi resfriada, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 mL), extraído com EtOAc (15 mL×2), e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL) e seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2: 3-(4'-ciclopropoxi-2'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0301] A uma solução de (2-bromo-5-ciclopropoxifenil)metanol (50 mg, 0,206 mmol) em água (1 mL) e 1,4-Dioxano (5 mL) foram adicionados N-(4- fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3- carboxamida (82 mg, 0,206 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15,05 mg, 0,021 mmol) e fosfato de potássio (131 mg, 0,617 mmol) a RT. A mistura foi submetida às condições típicas de elaboração e acoplamento Suzuki para fornecer um produto bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Fenomenex Synergi C18 (150x30mmx4um) para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 -
7.61 (m, 4 H) 7.40 (d, 2 H) 7.26 (d, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 6.96 - 7.11 (m, 3 H) 5.33 (d, 2 H) 5.01 (d, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 3.81 (dt, 1 H) 0.75 - 0.84 (m, 2 H) 0.66 - 0.75 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 456.1 [M+Na+]. Exemplo 112: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-isopropoxipiridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida Dioxano, H2O, 100°C, 15h Etapa 1: 5-bromo-2-isopropoxipiridina
[0302] A uma solução agitada de propan-2-ol (2,77 g, 46,0 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,920 g, 23.01 mmol, 60% em óleo) sob nitrogênio a 0°C e a mistura de reação foi agitada a RT por 15 h. A seguir 5- bromo-2-fluoropiridina (2,7 g, 15,34 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 130°C por 4 h. Após resfriado até RT, o solvente foi concentrado, e o resíduo foi resfriado bruscamente com água (20 mL) e extraído com EtOAc (30×2 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 215.9[M+H+]. Etapa 2: 5-bromo-2-isopropoxiisonicotinaldeído
[0303] A uma solução de 5-bromo-2-isopropoxipiridina (1,8 g, 8,33 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LDA (5,00 mL, 10,00 mmol) a -60°C e a mistura foi agitada na temperatura por 1h. A seguir N,N-dimetilformamida (0,913 g, 12,50 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a RT por 1 h. O solvente foi concentrado, e o resíduo foi resfriado bruscamente com água (20 mL) e extraído com EtOAc (30 mL×2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, e depois da filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 243.9 [M+H+]. Etapa 3: (5-bromo-2-isopropoxipiridin-4-il)metanol
[0304] A uma solução agitada de 5-bromo-2-isopropoxiisonicotinaldeído (1,286 g, 5,27 mmol) em THF (20 mL) e MeOH (20 mL) foi adicionado NaBH4 (0,299 g, 7,90 mmol) a 0°C e a reação foi agitada a RT por 1 h. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl (20 mL) e extraída com EtOAc (30 mLx2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto título como um óleo. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.23 (spt, 1 H), 4.67 (d, 2 H), 4.12 (q, 1 H), 1.34 (d, 6 H). Etapa 4: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-isopropoxipiridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0305] A uma solução agitada de N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida (300 mg, 0,755 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados PdCl2(dppf) (45 mg, 0,062 mmol) e K3PO4 (388 mg, 1,829 mmol) a RT. A mistura foi submetida às condições típicas de elaboração e acoplamento Suzuki para fornecer a composto título bruto que foi purificado por HPLC em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Waters Xbridge Prep OBD C18 (100x19mmx5um) eluindo com água (0,225 ácido fórmico)/CH3CN para fornecer o composto título como um sólido após concentração das frações desejadas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.48 (m, 6 H), 6.94 - 7.06 (m, 4 H), 5.41 (d, 1 H), 5.29 - 5.38 (m, 1 H), 5.09 (d, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 1.40 (d, 6 H). MS (ESI) m/z: 437.2 [M+H+]. Exemplo 113: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6- (trifluorometil)piridazin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxamida Dioxano/ Acetona H2O, 100°C Etapa 1: 2-(3-cloro-6-(trifluorometil)piridazin-4-il)propan-2-ol
[0306] A uma solução de 2,5 M BuLi em hexanos (1,3 ml, 3,3 mmol) foi adicionado THF (5 mL) gota a gota com agitação -78 °C sob nitrogênio. 2,2,6,6- Tetrametilpiperidina (503 mg, 3,56 mmol) foi adicionado a 0 °C. Após ser agitada a 0°C por 0,5 h, a mistura foi resfriada até -70°C. 3-Cloro-6- (trifluorometil)piridazina (500 mg, 2,74 mmol) foi adicionada à mistura gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -70°C por 1,5 h. Acetona (3 mL, 40,9 mmol) foi adicionado à mistura gota a gota. A mistura de reação foi agitada a - 70°C por 1 h, resfriada bruscamente com cloreto de amônio aq. sat. (5 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, concentradas a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash e a seguir por Pre-TLC (SiO2, éter de petróleo/EtOAc = 3/1) para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 240.9 [M+H+]. Etapa 2: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6- (trifluorometil)piridazin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0307] A uma solução de 2-(3-cloro-6-(trifluorometil)piridazin-4-il)propan- 2-ol (30 mg, 0,125 mmol) em dioxano (1 mL) e água (0,2 mL) foram adicionados N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano- 3-carboxamida (I-9) (59 mg, 0,149 mmol), fosfato de potássio tribásico (79 mg, 0,374 mmol) e 1,1′-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (8 mg, 0,012 mmol). A reação foi agitada a 100°C por 16 h sob nitrogênio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por Prep-HPLC (Coluna Fenomenex Synergi C18 (150x30mmx4um) usando água (0,1% TFA)-ACN como as fases móveis para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (s, 1 H), 7.68 - 7.66 (m, 2 H), 7.58 - 7.55 (m, 4 H), 5.38-5.37 (m, 2 H), 5.06-5.05 (m, 2 H), 3.3 (m, 4 H), 1.38 (m, 6 H). MS (ESI) m/z: 476 [M+H+]. Exemplo 114: N-(4-clorofenil)-1-(5-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil) pirazin-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
Etapa 1: 1-(5-bromopirazin-2-il)ciclobutano-1-carbonitrila
[0308] A uma solução de 2,5-dibromopirazina (200 mg, 0,841 mmol) em THF (10,0 mL) foram adicionados Nixantphos (46 mg, 0,083 mmol), Pd2(dba)3 (40 mg, 0,044 mmol) e carbonitrila de ciclobutano (75 mg, 0,925 mmol), seguido pela adição de LiHMDS (1,6 mL, 1,600 mmol) (1 M em THF) a 0°C. A mistura resultante foi aquecida a 80°C por 15 h e resfriada até RT, resfriada bruscamente com NH4Cl (10,0 mL) e extraída com EtOAc (20 mLx2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma Coluna Fenomenex Synergi C18 (250x21,2 mmx4 µm) usando água (0,2% ácido fórmico) e ACN como eluentes. As frações desejadas foram coletadas e concentrado por liofilização para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 237.9 [M+H+]. Etapa 2: 1-(5-(2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4- (trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)ciclobutano-1-carbonitrila
[0309] A uma solução agitada de 1-(5-bromopirazin-2- il)ciclobutanocarbonitrila (50 mg, 0,210 mmol) e terc-butildifenil((2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)-benzil)oxi)silano (125 mg, 0,231 mmol) em dioxano (1,0 mL) e água (0,2 mL) foram adicionados K3PO4 (134 mg, 0,630 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (10 mg, 0,015 mmol) a RT. A reação foi submetida aos procedimentos de elaboração e acoplamento Suzuki típicos para fornecer a composto título bruto que foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo/acetato de etila =5:1 como eluente) para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 572.2[M+H+]. Etapa 3: ácido 1-(5-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2- il)ciclobutano-1- carboxílico
[0310] A uma solução agitada de 1-(5-(3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-
(trifluorometil) fenil)pirazin-2-il)ciclobutanocarbonitrila (45 mg, 0,079 mmol) em etanol (6,0 mL) e água (2,0 mL) foi adicionado KOH (45 mg, 0,802 mmol) a RT e a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 16 h. O solvente foi removido por concentração a vácuo e o resíduo foi diluído com água (2,0 mL) e extraído com EtOAc (3,0 mL). A camada aquosa foi acidificada com 3 N HCl a pH=5 e extraída com EtOAc (3 mL×3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, e concentrada a vácuo para fornecer o composto título como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 353.0 [M+H+]. Etapa 4: N-(4-clorofenil)-1-(5-(2-(hidroximetil)-4- (trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)ciclobutano-1-carboxamida
[0311] A uma solução agitada de 4-cloroanilina (20 mg, 0,16 mmol), TEA (40 mg, 0,395 mmol) e ácido 1-(5-(3-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2- il)ciclobutano carboxílico (27 mg, 0,077 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado HATU (50 mg, 0,131 mmol) a RT e a mistura de reação foi agitada a RT por 1 h. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Fenomenex Synergi C18 (250x21,2mmx4µm) usando água (0,2% ácido fórmico) e ACN como eluentes. O composto título foi obtido como um sólido após liofilização das frações desejadas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H),7.71 - 7.78 (m, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 7.29 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 3.08 (ddd, 2 H), 2.73 - 2.83 (m, 2 H), 2.13 -
2.29 (m, 1 H), 1.94 - 2.11 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 461.9 [M+H+]. Exemplo 115: N-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxamida
Dioxano, 100°C, 15 h Dioxano, H2O, 100°C, 15 h Etapa 1: 3-(4-bromofenil)-N-(6-fluoropiridin-3-il)oxetano-3-carboxamida
[0312] A uma solução agitada de ácido 3-(4-bromofenil)oxetano-3- carboxílico (1 g, 3,89 mmol) em piridina (20 mL) foram adicionados 6- fluoropiridin-3-amina (0,654 g, 5,83 mmol) e EDC (2,237 g, 11,67 mmol) a RT. A mistura de reação foi agitada a RT por 15 h. O solvente foi concentrado e o resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com acetato de etila (30 mL×2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4, e depois da filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 351.0[M+H+]. Etapa 2: N-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0313] A uma solução agitada de 3-(4-bromofenil)-N-(6-fluoropiridin-3- il)oxetano-3-carboxamida (1,3 g, 3,70 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,128 g, 4,44 mmol), acetato de potássio (1,090 g, 11,11 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,271 g, 0,370 mmol) a RT. A mistura de reação foi aquecida a 100°C com agitação por 15 h. Após resfriada até RT, a reação foi resfriada bruscamente com água (30 mL) e extraída com EtOAc (30 mL×2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 399.1[M+H+]. Etapa 3: N-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0314] A uma solução agitada de N-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida (220 mg, 0,552 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados 2-(5-bromo- 2-(trifluorometil)piridin-4-il)propan-2-ol (189 mg, 0,665 mmol), K3PO4 (352 mg, 1,657 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (36 mg, 0,055 mmol) a RT. A mistura foi submetida às condições típicas de elaboração e acoplamento Suzuki para fornecer a composto título bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Waters Xbridge Prep OBD C18 (100x19mmx5um) usando água (0,225% ácido fórmico) e CH3CN eluentes para fornecer o composto título como um sólido. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ
8.4 (br s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 8.2 - 8.3 (m, 2 H), 7.6 (br d, 2 H), 7.4 (br d, 2 H), 7.1 (dd, 1 H), 5.4 (br d, 2 H), 5.1 (br d, 2 H), 1.4 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: 476.1 [M+H+].
[0315] Os Exemplos 116 e 117 na tabela a seguir foram preparados em um modo similar ao Ex. 115. Nº Massa do Estrutura Nome químico [M+H]+ ex.
O
H 3-(4-(6-ciclopropoxi-4-
HO N (hidroximetil)piridin-3- 116 O 436.2 N F il)fenil)-N-(6-fluoropiridin-3- O N il)oxetano-3-carboxamida
O
H 3-(4-(6-ciclopropoxi-4-(2-
HO N hidroxipropan-2-il)piridin-3- 117 O 464.2 N F il)fenil)-N-(6-fluoropiridin-3- O N il)oxetano-3-carboxamida Exemplo 118: 3-fluoro-N-(4-fluorofenil)-1-(4'-(hidroximetil)-6'- (trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)ciclobutanocarboxamida
Etapa 1: 1-(5-bromopiridin-2-il)-3-metilenociclobutanocarbonitrila
[0316] A uma solução de 5-bromo-2-fluoropiridina (10 g, 56,8 mmol) e 3- metilenociclobutanocarbonitrila (5,29 g, 56,8 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado LiHMDS (31,3 mL, 62,5 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 3 h. A reação foi diluída com. NH4Cl (200 mL) aq, extraída com EtOAc (100 mL x 2), o orgânico foi coletado e lavado com salmoura, seco em Na2SO4 anidro e a seguir concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um óleo. Etapa 2: 1-(5-bromopiridin-2-il)-3-oxociclobutanocarbonitrila
[0317] A uma solução agitada de 1-(5-bromopiridin-2-il)-3- metilenociclobutanocarbonitrila (500 mg, 2,007 mmol) em ACN (4 mL), DCM (4 mL) e água (6 mL) foram adicionados hidrato de cloreto de rutênio (III) (46 mg, 0,204 mmol) e NaIO4 (2147 mg, 10,04 mmol) em porções a RT. A reação foi agitada a RT por 16 h. A reação foi a seguir resfriada bruscamente pela adição de solução de Na2S2O3 sat. (50 mL) e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL×2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 292.0; 294.0 [M+ACN+H+]. Etapa 3: 1-(5-bromopiridin-2-il)-3-hidroxiciclobutanocarbonitrila
[0318] A uma solução de 1-(5-bromopiridin-2-il)-3- oxociclobutanocarbonitrila (430 mg, 1,713 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaBH4 (130 mg, 3,43 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada a 0°C por 1 h. A reação foi cuidadosamente diluída com água (50 mL), e extraída com EtOAc (20 mL x 2). O orgânico foi coletado e lavado com salmoura, seco em Na2SO4 anidro, filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o álcool correspondente como um sólido. Etapa 4: 1-(5-bromopiridin-2-il)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)ciclobutanocarbonitrila
[0319] A uma solução de 1-(5-bromopiridin-2-il)-3- hidroxiciclobutanocarbonitrila (300 mg, 1,185 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados imidazol (161 mg, 2,371 mmol) e terc-butilclorodimetilsilano (214 mg, 1,422 mmol) a RT. A mistura foi agitada a RT por 2 h. A reação foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). O orgânico foi coletado e lavado com salmoura (10 mL), seco em Na2SO4 anidro, filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC para fornecer o composto título como um óleo. Etapa 5: 1-(5-bromopiridin-2-il)-3- ácido hidroxiciclobutano carboxílico
[0320] A uma solução agitada de 1-(5-bromopiridin-2-il)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)ciclobutanocarbonitrila (200 mg, 0,544 mmol) em EtOH (5 mL) e água (2,5 mL) foi adicionado NaOH (87 mg, 2,178 mmol) a RT. A mistura de reação foi aquecida a 80°C com agitação por 16 h. O solvente foi removido por concentração a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. 3N aq. HCl foi adicionado gota a gota para ajustar o pH ~2 e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL×3). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, e depois da filtração, o filtrado foi concentrado para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 272.0, 274.0 [M+H+]. Etapa 6: 1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)-3- hidroxiciclobutanocarboxamida
[0321] A uma solução agitada de 1-(5-bromopiridin-2-il)-3- ácido hidroxiciclobutano carboxílico (70 mg, 0,257 mmol) e HATU (293 mg, 0,772 mmol) em DCM (2 ml) foram adicionados TEA (0,2 mL, 1,435 mmol) e 4- fluoroanilina (35 mg, 0,315 mmol) a RT. A reação foi agitada a RT por 1 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL), extraída com EtOAc (20 mL ×3), e as camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z:
365.1, 367.1[M+H+]. Etapa 7: 1-(5-bromopiridin-2-il)-3-fluoro-N-(4- fluorofenil)ciclobutanocarboxamida
[0322] A uma solução agitada de 1-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)- 3-hidroxiciclobutanocarboxamida (800 mg, 2,191 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado DAST (0,29 mL, 2,195 mmol) a 0°C e a reação foi agitada a RT por 1,5 h. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de solução de NaHCO3 sat. (20 mL) e extraída com DCM (10 mL x2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto título como um sólido. MS (ESI) m/z: 366.9[M+H+].
Etapa 8: 1-(4'-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)-3-fluoro-N-(4-fluorofenil)ciclobutanocarboxamida
[0323] A uma solução agitada de 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (273 mg, 0,654 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL) foram adicionados K3PO4 (347 mg, 1,634 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (36 mg, 0,055 mmol) e 1-(5-bromopiridin-2-il)-3- fluoro-N-(4-fluorofenil)ciclobutanocarboxamida (200 mg, 0,545 mmol) a RT. A mistura foi submetida às condições típicas de elaboração e acoplamento Suzuki para fornecer o composto título como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 578.2[M+H+]. Etapa 9: 3-fluoro-N-(4-fluorofenil)-1-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)- [3,3'-bipiridin]-6-il)ciclobutanocarboxamida
[0324] A uma solução de 1-(4'-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6'- (trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)-3-fluoro-N-(4-fluorofenil) ciclobutanocarboxamida (50 mg, 0,087 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado TBAF (0,17 mL, 0,170 mmol) (1M em THF) a RT. A mistura foi agitada a RT por 2 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com coluna Fenomenex Synergi C18 (150x30mmx4um) usando água (0,1% TFA)/ACN como eluentes. O composto título foi obtido como um sólido após liofilização das frações desejadas. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.04 - 7.09 (m, 2 H), 5.09 - 5.30 (m, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.36 - 3.43 (m, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 464.1[M+H+]. Exemplo 119: 4-fluoro-N-(1-(7-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-4-il)-5,6,7,8- tetraidro-1,5-naftiridin-2-il)ciclopropil)benzamida
O O O O O H
N O Pd(dtbpf)Cl2, Tf2O, DIPEA TfO + K3PO4
O O
N B F DCM, -70 °C-r.t., N THF, 80 °C, Boc Boc O 16 h 16 h
O O
H H O O N O O N MeMgBr Mg O O THF, r.t., F MeOH, F 4h r.t., 16 h
N N Boc Boc
O O
H H HO N HO N TfO
TFA O +
O F F DCM, F F
F r.t., 2 h HN
N Boc
O H
HO N Cs2CO3
O
F THF, r.t., 16 h N
F F
F Etapa 1: 1-terc-butil 3-etil 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-diidropiridina- 1,3(2H)-dicarboxilato
[0325] A uma solução agitada de 1-terc-butil 3-etil 4-oxopiperidina-1,3- dicarboxilato (4,0 g, 14,74 mmol) e DIPEA (4,76 g, 36,9 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionado Tf2O (3,2 mL, 18,94 mmol) gota a gota a -70°C e a reação foi agitada a -70°C sob nitrogênio por 3 h. A mistura foi diluída com água (40 mL) e extraída por DCM (20 mL×3). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um óleo. Etapa 2: 1-terc-butil 3-etil 4-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3- il)fenil)-5,6-diidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato
[0326] A uma solução agitada de 1-terc-butil 3-etil 4- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-diidropiridina-1,3(2H)-dicarboxilato (1,218 g, 3,02 mmol) e N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)fenil)oxetano-3-carboxamida (1,0 g, 2,52 mmol) em THF (18 mL) foram adicionados fosfato de potássio (1,603 g, 7,55 mmol) e Pd(dtbpf)Cl2 (9 mg, 0,014 mmol) a RT. A mistura de reação foi agitada a 80°C sob nitrogênio por 16 h. Após resfriada até RT, a mistura de reação foi diluída com água (80 mL) e extraída com EtOAc (100 mL×2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, e depois da filtração, o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título como um sólido. Etapa 3: 1-terc-butil 3-etil 4-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3- il)fenil)piperidina-1,3-dicarboxilato
[0327] A uma solução agitada de 1-terc-butil 3-etil 4-(4-(3-((4- fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3-il)fenil)-5,6-diidropiridina-1,3(2H)- dicarboxilato (1,1 g, 2,097 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado magnésio (0,153 g, 6,29 mmol) a RT. A mistura foi agitada a RT por 16 h. A mistura de reação foi filtrada e a massa foi lavada com MeOH (10 mL×2). Os filtrados foram combinados e concentrados a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL), lavado com HCl (20 mL, 2M) e salmoura, seco em Na2SO4, filtrado, e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto título como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 549.0 [M+Na+]. Etapa 4: terc-butil 4-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3-il)fenil)-3-(2- hidroxipropan-2-il)piperidina-1-carboxilato
[0328] A uma solução agitada de brometo de metil magnésio (2,215 ml, 6,65 mmol, 3 M em Et2O) em THF (5 mL) foi adicionado 1-terc-butil 3-etil 4-(4-(3- ((4-fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3-il)fenil)piperidina-1,3-dicarboxilato (1,0 g, 1,899 mmol) em THF (20 mL) gota a gota a RT.
[0329] A mistura de reação foi agitada a RT por 4 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (10 mL ×2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto título como um óleo. MS (ESI) m/z: 513.1 [M+H+]. Etapa 5: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(3-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-4- il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0330] A uma solução agitada de terc-butil 4-(4-(3-((4- fluorofenil)carbamoíla)oxetan-3-il)fenil)-3-(2-hidroxipropan-2-il)piperidina-1- carboxilato (310 mg, 0,605 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (3 mL, 38,9 mmol) a RT. A reação foi agitada a RT por 2 h. A mistura de reação foi diluída com sat. NaHCO3 (40 mL) e extraída com DCM (15 mL×2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto título como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 413.1 [M+H+]. Etapa 6: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(3-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)fenil)oxetano-3-carboxamida
[0331] A uma solução agitada de N-(4-fluorofenil)-3-(4-(3-(2- hidroxipropan-2-il)piperidin-4-il)fenil)oxetano-3-carboxamida (210 mg, 0,509 mmol) em CH3CN (10 mL) foram adicionados 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (236 mg, 1,018 mmol) e Cs2CO3 (332 mg, 1,018 mmol) a RT. A reação foi agitada a RT por 2 h. Depois da filtração, a reação foi purificada por HPLC de fase reversa em um instrumento GILSON 281 adaptado com uma coluna Fenomenex Synergi C18 (150x30mmx4um) eluindo com água (0,1% TFA) e CH3CN para fornecer pico 1, isômero 1 como um sólido. Adicionalmente eluição forneceu pico 2, isômero 2 como um sólido. MS (ESI) m/z: 495.0 [M+H+].
[0332] Isômero 1 foi adicionalmente decomposto por separação de SFC usando uma coluna Fenomenex-Amylose-1 (250mmx30mmx5um) para fornecer Exemplo 119a (enantiômero 1, pico 1) e Exemplo 119b (Enantiômero 2, pico 2).
[0333] Exemplo 119a: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 5.29 (d, 2H), 4.94 (d, 2H), 3.75 (br s, 3H), 3.61-3.62 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.62-2.96 (m, 3H), 2.23-2.34 (m, 1H), 1.81-2.04 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 495.1 [M+H+].
[0334] Exemplo 119b: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (dd, Hz, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 5.29 (d, 2H), 4.94 (d, 2H), 3.75 (br s, 3H), 3.61-
3.62 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.62-2.96 (m, 3H), 2.23-2.34 (m, 1H), 1.81-2.04 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 495.1 [M+H+].
[0335] Isômero 2 foi similarmente decomposto por separação de SFC usando uma coluna Fenomenex-Amylose-1 (250mmx30mmx5um) para fornecer enantiômero 2-1 e Enantiômero 2-2.
[0336] Exemplo 119c: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.56 (m, 6H), 7.04 (t, 2H), 5.30 (dd, 2H), 4.94 (br t, 2H), 3.71-4.04 (m, 3H), 3.41-3.61 (m, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 2.16-2.58 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 495.1 [M+H+].
[0337] Exemplo 119d: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.58 (m, 6H), 7.04 (t, 2H), 5.30 (dd, 2H), 4.94 (t, 2H), 3.75-4.10 (m, 3H), 3.53 (br s, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 2.17-2.58 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). MS (ESI) m/z:
495.1 [M+H+]. Exemplo 120: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida
Etapa 1: 5-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-fluoropiridina (B)
[0338] A um frasco equipado com uma barra de agitação foi adicionado (5- bromo-2-fluoropiridin-4-il)metanol (A) (500 mg, 2,43 mmol), DMF (4,9 ml), imidazol (363 mg, 5,34 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (402 mg, 2,67 mmol). A mistura foi agitada a RT por 63 h. A mistura de reação foi a seguir diluída com NaHCO3 sat. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi a seguir separada, lavada com salmoura, seca em MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado via cromatografia flash para fornecer o composto título. MS (ESI) m/z: 320, 322 [M+H]+. Etapa 2: 3-(5-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)oxetano- 3-carbonitrila (C)
[0339] A um frasco de fundo redondo de 50 ml com uma barra de agitação sob nitrogênio foi adicionado 5-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2- fluoropiridina (B) (712 mg, 2,22 mmol), oxetano-3-carbonitrila (185 µl, 2,45 mmol), e tolueno (18 mL). O frasco foi resfriado até 0°C e KHMDS (2668 µl, 2,67 mmol, 1.0 M em THF) foi adicionado gota a gota com agitação. A solução foi agitada por 10 min a 0°C, após o que a reação foi resfriada bruscamente com a adição lenta de MeOH com agitação. A mistura resultante foi diluída com EtOAc e água, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi a seguir purificado via cromatografia flash para fornecer o composto título. MS (ESI): 383, 385 [M+H]+. Etapa 3: 3-(5-bromo-4-(hidroximetil)piridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)oxetano- 3-carboxamida (D)
[0340] A um frasco equipado com uma barra de agitação foi adicionado 3- (5-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)oxetano-3-carbonitrila (D) (410 mg, 1,07 mmol), NaOH (1,07 ml, 1,07 mmol, 1N em água), e etanol (2,7 ml). O frasco foi selado e aquecido a 75°C por 16 h. A reação foi a seguir resfriada e EtOAc foi adicionado (4 mL), seguido pela adição de HCl (1N em água) gota a gota para ajustar o pH a ~2. A mistura de reação foi a seguir adicionalmente diluída com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer ácido 3-(5-bromo-4-(hidroximetil)piridin-2- il)oxetano-3- carboxílico (perda do grupo TBS foi observada sob condições de reação).
[0341] A um frasco equipado com uma barra de agitação foi adicionado ácido 3-(5-bromo-4-(hidroximetil)piridin-2-il)oxetano-3- carboxílico (308 mg, 1,069 mmol, material bruto da etapa anterior), HATU (610 mg, 1,604 mmol), e DMF (5345 µl). 4-Fluoroanilina (304 µl, 3,21 mmol) foi a seguir adicionado seguido por DIEA (560 µl, 3,21 mmol). A reação foi deixada agitar a RT por 48 h. Água e EtOAc foram a seguir adicionados e a mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi a seguir purificado via cromatografia flash (sílica gel, eluindo com um gradiente de 0 - 100% EtOAc em hexanos) para fornecer 3-(5-bromo-4-(hidroximetil)piridin-2-il)- N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida. MS (ESI): 381, 383 [M+H]+. Etapa 4: N-(4-fluorofenil)-3-(4-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida
[0342] A um frasco equipado com uma barra de agitação foi carregado com 3-(5-bromo-4-(hidroximetil)piridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3- carboxamida (65 mg, 0,17 mmol), ácido (6-(trifluorometil)piridin-3-il)borônico (48,8 mg, 0,256 mmol), e Xphos Pd G3 (14,4 mg, 0,017 mmol). O frasco foi a seguir selado e foi evacuado e cheio novamente com argônio (x3). THF (3,4 ml) e fosfato de potássio tribásico (512 µl, 0,512 mmol, 1M solução aquosa) foram a seguir adicionados, e a reação foi aquecida a 50°C por 1 h, seguido por 80°C por 1 h. A reação foi a seguir resfriada até RT e foi diluída com EtOAc e água. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa de fase reversa (5:95 a 95:5 acetonitrila: água: modificador de TFA v/v 0,1%) para fornecer o composto título como o sal de TDA. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1,
2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 – 7.71 (m, 2H), 7.24 – 7.08 (m, 2H), 5.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H). MS (ESI): 448 [M+H]+. Exemplo 121: 3-(4-(6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)- N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
F HO O F O NH N F O
[0343] A um frasco foram adicionados N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetano-3-carboxamida (50 mg, 0,12 mmol), (5-bromo-2-(2,2-difluoroetoxi)piridin-4-il)metanol (38,5 mg, 0,143 mmol), XPhos Pd G3 (10 mg, 0,012 mmol), THF (600 µL) e K3PO4 (1M) (250 µl, 0,250 mmol). A mistura foi evacuada e cheia novamente com nitrogênio por 4 vezes e aquecida a 45°C por 2 h. A mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi diluído com água e EtOAc, transferia para um funil separador. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer o composto título. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 – 7.61 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.16 (t, 2H),
7.06 (s, 1H), 6.41 (t, 1H), 5.23 (d, 2H), 4.91 (d, 2H), 4.70 – 4.50 (m, 2H), 4.44 (s, 2H). MS (EI) m/z 459 [M+H]+.
[0344] Os Exemplos 122-124 na tabela a seguir foram preparados em um modo similar ao Ex. 121. Nº do Massa Estrutura Nome químico ex. [M+H]+
F N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4- HO (hidroximetil)-6-(2,2,2-
O 122 O NH trifluoroetoxi)piridin-3- 477 F3C N il)fenil)oxetano-3-
O carboxamida
F N-(4-fluorofenil)-3-(2'-(1-
HO hidroxiciclopropil)-4'-
O 123 F3C N (trifluorometil)-[1,1'- 472
H bifenil]-4-il)oxetano-3-
O carboxamida
F N-(4-fluorofenil)-1-(2'-
O propionil-4'-
O 124 F3C
N (trifluorometil)-[1,1'- 472
H bifenil]-4-il)ciclobutano-
O 1-carboxamida Exemplo 125: N-(4-fluorofenil)-3-(2'-(hidroximetil)-4'-(trifluorometoxi)- [1,1'-bifenil]-4-il)oxetano-3-carboxamida
HO F O
O F3C N
H
O Etapa 1: (2-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil)metanol
HO O Br F3C
[0345] A uma solução agitada de 2-bromo-5-(trifluorometoxi)benzoato de metila (2,0 g, 6,7 mmol) em THF (21 ml) e MeOH (7 ml) foi adicionado NaBH4 (1,26 g, 33,4 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a RT por 1 h, a seguir resfriada bruscamente com NH4Cl (sat.), diluída com EtOAc e água. A fase orgânica foi separada da fase aquosa e a fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto título, que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 – 7.16 (m, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.52 (d, 2H). Etapa 2: N-(4-fluorofenil)-3-(2'-(hidroximetil)-4'-(trifluorometoxi)-[1,1'- bifenil]-4-il)oxetano-3-carboxamida
[0346] O composto título foi preparado em um modo análogo ao Exemplo
121. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 7.66 (ddt, 2H), 7.57 (d, 2H),
7.52 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.34 – 7.29 (m, 1H), 7.21 – 7.13 (m, 2H),
5.23 (d, 2H), 4.91 (d, 2H), 4.43 (s, 2H). MS (EI) m/z 462 [M+H]+. Exemplo 126: 3-(3-fluoro-4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida DMSO MeOH, THF etapa 1 etapa 2 TEA, piridina, DCM THF actona etapa 3 etapa 4 etapa 5 aducto HATU, DIEA, DMF KOAc, dioxano etapa 6 etapa 7 etapa 8
Etapa 1: 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propanoato de etila
[0347] A um frasco foi carregado com 2-(4-bromo-3-fluorofenil)acetato de etila (4,01 g, 15,4 mmol), DMSO (40 ml) e formaldeído (1,84 g, 61,4 mmol). A essa pasta foi adicionado KOtBu (0,34 g, 3,07 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada a RT por 30 min, resfriada bruscamente com 1 M HCl (aq.) e diluída com água. A mistura foi transferida para funil separador e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para fornecer o composto título. MS (EI) m/z 321 [M+H]+. Etapa 2: 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol
[0348] A um frasco foram adicionados 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-hidroxi- 2-(hidroximetil)-propanoato de etila (456,6 mg, 1,422 mmol), MeOH (2000 µl) e THF (6000 µl). A essa mistura foi adicionado NaBH4 (300 mg, 7,93 mmol) em uma porção a 0°C. A mistura foi aquecida a 60°C por 2 h e outra porção de NaBH4 (172 mg, 4,55 mmol) foi adicionada e o aquecimento continuou a 60°C por mais 1 h. A reação foi resfriada bruscamente com 5 mL de NH4Cl (sat.) e 5 mL de HCl (1M) para ajustar o pH~ 2, a seguir extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas, concentradas a vácuo para fornecer um produto bruto que foi dissolvido em 2 mL de DMSO e 1 mL de água. A mistura foi agitada a RT durante a noite, a seguir concentrado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3, salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado para fornecer o composto título. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.51 (t, 3H), 3.67 (d, 6H).
Etapa 3: 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propila 4- metilbenzenosulfonato
[0349] A um frasco contendo 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-2- (hidroximetil)propano-1,3-diol (118 mg, 0,423 mmol) foram adicionados DCM (3500 µL) e TEA (200 µL, 1,43 mmol). A essa solução foi adicionada uma solução de Tosil-Cl (81 mg, 0,42 mmol) em DCM (1000 µl) a 0 °C. A seguir a mistura foi agitada a RT por 24 h. LCMS mostrou baixa conversão. A essa mistura foram adicionadas piridina (150 µl, 1,86 mmol) e outro lote de Tosil-Cl (20 mg, 0,11 mmol). A mistura foi agitada a RT por mais 4 h e foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 (sat.), salmoura, seca em MgSO4, filtrada, concentrada a vácuo para fornecer o composto título, que foi usado na etapa seguinte diretamente. MS (EI) m/z 455 [M+Na]+. Etapa 4: (3-(4-bromo-3-fluorofenil)oxetan-3-il)metanol
[0350] A um frasco foram adicionados 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-hidroxi- 2-(hidroximetil)propila 4-metilbenzenosulfonato (47,8 mg, 0,110 mmol), THF (1000 µl) e Cs2CO3 (108 mg, 0,331 mmol). A mistura foi aquecida a 65°C por 18 h, a seguir a 70°C por 3 h. A mistura foi diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o composto título, que foi usado na etapa seguinte diretamente. MS (EI) m/z 261 [M+H]+. Etapa 5: ácido 3-(4-bromo-3-fluorofenil)oxetano-3- carboxílico
[0351] A um frasco contendo (3-(4-bromo-3-fluorofenil)oxetan-3- il)metanol (26,2 mg, 0,100 mmol) foram adicionados acetona (500 µl) e reagente Jones (110 µl, 0,72 mmol). A mistura foi agitada a RT por 5 h, a seguir diluída com EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título, que foi usado na etapa seguinte diretamente. MS (EI) m/z 275 [M+H]+. Etapa 6: 3-(4-bromo-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3- carboxamida
[0352] A um frasco foram adicionados ácido 3-(4-bromo-3- fluorofenil)oxetano-3- carboxílico (19,6 mg, 0,0710 mmol), HATU (54,2 mg, 0,143 mmol), DMF (800 µl), 4-fluoroanilina (30 mg, 0,27 mmol) e DIEA (100 µl, 0,573 mmol). A mistura foi agitada a RT por 18 h, diluída com EtOAc e lavada com 1M HCl, NaHCO3 (sat.), salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o composto título, que foi usado na etapa seguinte diretamente. MS (EI) m/z 368 [M+H]+. Etapa 7: 3-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-N- (4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0353] A um frasco foram adicionados 3-(4-bromo-3-fluorofenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (26,2 mg, 0,0710 mmol), bis(pinacolato)diboron (45,2 mg, 0,178 mmol), acetato de potássio (20,9 mg, 0,213 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 aducto (5,81 mg, 7,12 µmol) e dioxano (700 µl). A mistura foi a seguir evacuada e cheia novamente com N2 por 3 vezes. A mistura foi aquecida a 80 °C por 20 h resfriada até rt e filtrada através de um filtro Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer um resíduo, que foi dissolvido em DCM, lavado com água, salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado a vácuo para fornecer o composto título, que foi usado na etapa seguinte diretamente. MS (EI) m/z 416 [M+H]+. Etapa 8: 3-(3-fluoro-4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)- N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida
[0354] A um frasco foram adicionados 3-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida (29,5 mg, 0,0710 mmol), (5-bromo-2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (35 mg, 0,14 mmol), DTBPF-Pd G3 (8,8 mg, 10 µmol), THF (700 µl) e K3PO4 (1 M, 200 µl, 0,200 mmol). A mistura foi evacuada e cheia novamente com nitrogênio por 4 vezes e aquecida a 50°C por 1,5 h. A mistura foi filtrada através de Celite, diluída com água e EtOAc, e foi transferida para um funil separador. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer o composto título. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H),
9.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.26 – 7.04 (m, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.24 (d, 2H), 4.95 (d, 2H), 4.46 (d, 2H). MS (EI) m/z 465 [M+H]+. Exemplo 127: N-(6-cloropiridin-3-il)-3-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)- [3,3'-bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida Cl
OH F3C N
N O NH N
O Etapa 1: 3-(5-bromopiridin-2-il)-N-(6-cloropiridin-3-il)oxetano-3- carboxamida Cl Br
N O N NH O
[0355] A um frasco equipado com uma barra de agitação foram adicionados ácido 3-(5-bromopiridin-2-il)oxetano-3- carboxílico (1023 mg, 3,96 mmol), HATU (2261 mg, 5,95 mmol), e DMF (9910 µl). Ao mesmo foi adicionado 6-cloropiridin- 3-amina (612 mg, 4,76 mmol) seguido por DIEA (2077 µl, 11,89 mmol). A mistura foi agitada a 45 °C por 2 h e foi diluída com EtOAc, e lavada com NaHCO3 sat.. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel flash para fornecer o composto título. MS (ESI) [M+H]+m/z: 368. Etapa 2: Preparação de N-(6-cloropiridin-3-il)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxetano-3-carboxamida Cl
N O NH O B O N O
[0356] A um frasco equipado com uma barra de agitação foram adicionados 3-(5-bromopiridin-2-il)-N-(6-cloropiridin-3-il)oxetano-3-carboxamida (952 mg, 2,58 mmol), bis(pinacolato)diboron (1640 mg, 6,46 mmol), acetato de potássio (761 mg, 7,75 mmol), e PdCl2(dppf)-CH2Cl2 Aducto (211 mg, 0,26 mmol) em dioxano (8612 µl). O frasco foi purgado com nitrogênio por 5 min e foi selado e aquecido a 80°C por 23 h. Após resfriada até RT, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 sat. Os orgânicos foram secos em MgSO4, filtrados, e carregados secos sobre uma sílica gel, que foi carregada sobre uma coluna de 80 g de sílica gel. A coluna foi eluída com 100% DCM a 100% EtOAc. O produto desejado foi eluído e frações foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto título. MS (ESI) calculado para C20H23BClN3O4 [M+H]+, 334; encontrado, 334 (observe a massa do ácido borônico). Etapa 3: Preparação de N-(6-cloropiridin-3-il)-3-(4'-(hidroximetil)-6'- (trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida
[0357] A um frasco equipado com uma barra de agitação foi adicionado N- (6-cloropiridin-3-il)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)oxetano-3-carboxamida (212 mg, 0,51 mmol), (5-bromo-2- (trifluorometil)piridin-4-il)metanol (131 mg, 0,51 mmol), fosfato de potássio tribásico (solução Aq. 1M) (1020 µl, 1,02 mmol), (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-
triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) metanosulfonato (43,2 mg, 0,05 mmol), e THF (2550 µl). O frasco foi purgado com nitrogênio, selado, e aquecido a 40°C por 1 h. Após 1 h o bruto foi filtrado sobre Celite e enxaguado com metanol. Os orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O material foi dissolvido em EtOAc, e carregado seco sobre sílica gel. O Material foi carregado sobre uma coluna de ouro de 40 g; foi passado de 100% DCM a 100% EtOAc. O produto desejado eluiu; frações foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida. Resolução preparativa do material resultante foi realizada usando cromatografia de fluido supercrítico em um Sepiatec Prep 100. Uma coluna de Etil Piridina ES Industries GreenSep (5 µm, 20 mm X 250 mm, ES Industries, West Berlin, NJ) foi usada como a fase estacionária. A mistura de composto foi dissolvida em uma mistura 1:1:1 de N,N- dimetilformamida, metanol, e ACN. Injeção e coleta foram realizadas usando as seguintes condições SFC isocráticas : 80% de dióxido de carbono e 20% de metanol com 0,25% de dimetiletilamina como a fase móvel, 245 nm UV de comprimento de onda, 100 bar de pressão de saída, 40 ºC temperatura de compartimento de coluna, 70 mL/min de regime de fluxo total. Tempo de retenção por coleta de pico foi 2,7 min. MS (ESI) calculado para C21H16ClF3N4O3 [M+H]+, 465; encontrado, 465. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.73 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 91.1, 6.4 Hz, 4H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H). Exemplo 128: N-(4-fluorofenil)-3-(5-(2-(hidroximetil)-4- (trifluorometil)fenil)piridin-2-il)oxetano-3-carboxamida
F
OH F3C
O NH N O
[0358] A um frasco equipado com uma barra de agitação foram adicionados N-(4-fluorofenil)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)oxetano-3-carboxamida (I-155; vide Ex. 76 para preparação) (500 mg, 1,26 mmol), (2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)metanol (320 mg, 1,26 mmol), fosfato de potássio tribásico (solução aq. 1M) (2511 µl, 2,51 mmol), (2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'- bifenil)]paládio(II) metano sulfonato, e THF (1.26E+04 µl). O frasco foi purgado com nitrogênio, selado, e aquecido a 40 °C por 1,5 h. Após 1,5 h, o bruto foi lavado com EtOAc e NaHCO3 sat. Orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O material foi carregado seco sobre uma coluna de 120 g, e a coluna foi passada de 100% DCM para 100% EtOAc. O produto desejado foi eluído e frações foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida. O material foi adicionado a um frasco, e ACN foi lentamente adicionado gota a gota. Quase imediatamente, um sólido se rompeu e houve um líquido resultante. Mais ACN foi adicionado gota a gota, girado, e o sólido não entrou em solução. A mistura foi aquecida com uma pistola térmica para obter uma solução uniforme. A mistura não foi perturbada por 3,5 h. Após 3,5 h, a amostra foi movida para o refrigerador por 12 h. Após 12 h, a mistura foi enxaguada com ACN frio (resfriado com banho de gelo), e o composto título foi obtido como um sólido. MS (ESI) calculado para C23H18F4N2O3 [M+H]+, 447; encontrado, 447. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 –
7.70 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 60.7, 8.0 Hz, 2H), 7.25 – 7.17 (m, 2H), 5.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 76.2, 6.4 Hz, 4H), 4.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H). Exemplo 129: N-(6-cloropiridin-3-il)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'- (trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida
OH F3C N Cl
N O N N H
O Etapa 1: 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)oxetano-3-carbonitrila
O N CN B O O
[0359] A um frasco equipado com uma barra de agitação foi adicionado 3- (5-bromopiridin-2-il)oxetano-3-carbonitrila (2 g, 8.37 mmol), bis(pinacolato)diboron (4,25 g, 16,73 mmol), acetato de potássio (2,46 g, 25,10 mmol), e PdCl2(dppf)-CH2Cl2 Aducto (0,68 g, 0,84 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio por 5 min. Dioxano (41,8 ml) foi adicionado e a mistura agitada. A mistura resultante foi aquecida a 80°C enquanto agitava sob nitrogênio por 24 h. Após 24 h, a mistura de reação bruta foi filtrada sobre Celite, e enxaguada com EtOAc. Orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com EtOAc e água. Orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O residual foi dissolvido em DCM e carregado sobre uma coluna de ouro de 120 g. A coluna foi passada de 100% DCM para 100% EtOAc. O produto desejado foi eluído e frações foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto título. MS (ESI) calculado para C15H19BN2O3 [M+H]+, 205; encontrado, 205 (detectar a massa do ácido borônico). Etapa 2: Preparação de 3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)oxetano-3-carbonitrila
HO
NC F3C
N N O
[0360] A um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação
(sob nitrogênio) foi adicionado 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-il)oxetano-3-carbonitrila (1,72 g, 6,01 mmol), 2-(5-bromo-2- (trifluorometil)piridin-4-il)propan-2-ol (1,88 g, 6,61 mmol), fosfato de potássio tribásico (solução aq. 1M) (12,02 ml, 12,02 mmol), cloridrato de 1,1'-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno-paládio (0,39 g, 0,60 mmol), e dioxano (10,02 ml). O frasco foi selado com um septo e purgado com nitrogênio durante aquecimento a 65°C por 4 h. Após 4 h, a reação foi resfriada até RT. A mistura de reação foi filtrada sobre Celite, e enxaguada com EtOAc. Orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e lavados com EtOAc e água; orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. A mistura resultante foi carregada seca sobre uma coluna de ouro de 80 g; a coluna foi passada de 100% DCM para 100% EtOAc. O produto desejado foi eluído e frações foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto título. MS (ESI) calculado para C18H16F3N3O2 [M+H]+, 364; encontrado, 364. Etapa 3: Preparação de ácido 3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'- (trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)oxetano-3- carboxílico
HO O
OH F3C
N N O
[0361] A um frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação foram adicionados 3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]- 6-il)oxetano-3-carbonitrila (932 mg, 2,57 mmol), NaOH (410 mg, 10,26 mmol), Etanol (8550 µl), e água (4275 µl). O frasco foi selado e aquecido a 65 °C por 2 h. Após 2 h, a mistura de reação foi resfriada até RT e concentrada sob pressão reduzida. A mistura de reação foi dissolvida em EtOAc, e adicionado 1 N HCl gota a gota para ajustar o pH ~2. A mistura foi lavada com água e EtOAc. Orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto título. MS (ESI) calculado para C18H17F3N2O4 [M+H]+, 383; encontrado, 383. Etapa 4: Preparação de N-(6-cloropiridin-3-il)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)- 6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida
[0362] A um frasco equipado com uma barra de agitação foi adicionado ácido 3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)oxetano- 3- carboxílico (34,5 mg, 0,09 mmol), HATU (51,5 mg, 0,14 mmol), e DMF (902 µl). A mistura foi agitada por 5 min. 6-Cloropiridin-3-amina (58,0 mg, 0,45 mmol) foi adicionado seguido por DIEA (47,3 µl, 0,27 mmol). A mistura foi agitada a 45 °C por 48 h. Após 48 h, a mesma foi carregada seca sobre uma coluna de ouro de 24 g; a coluna foi passada de 100% DCM para 100% EtOAc. A seguir o produto desejado foi eluído e frações foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura foi dissolvida em ACN/água, a seguir liofilizada durante a noite. A mistura resultante foi dissolvida em 1,5 ml DMSO, e submetida diretamente por purificação de HPLC (purificado por HPLC, eluindo gradiente de ACN/água com modificador de TFA, gradiente linear) para fornecer o composto título. MS (ESI) calculado para C23H20ClF3N4O3 [M+H]+, 493; encontrado, 493. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.94 (dd, J =
8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 94.6,
6.4 Hz, 4H) 1.35 (s, 6H).
[0363] Os Exemplos 130-131 na tabela a seguir foram preparados em um modo similar ao Ex. 129. Nº do Massa Estrutura Nome químico ex. [M+H]+
N-(6-fluoropiridin-3-il)-3-
OH F3C (4'-(2-hidroxipropan-2-il)-
N F 130 N O 6'-(trifluorometil)-[3,3'- 477
N N O
H bipiridin]-6-il)oxetano-3- carboxamida N-(2,4-difluorofenil)-3-
OH F3C (4'-(2-hidroxipropan-2-il)-
N F 131 N O 6'-(trifluorometil)-[3,3'- 494
N O
H F bipiridin]-6-il)oxetano-3- carboxamida Exemplo 132: N-(4-clorofenil)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'- (trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida Cl
HO O
NH F3C
N N
O Etapa 1: 3-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-clorofenil)oxetano-3-carboxamida Br Cl
N O N H O
[0364] A um frasco equipado com uma barra de agitação foram adicionados ácido 3-(5-bromopiridin-2-il)oxetano-3- carboxílico (500 mg, 1,94 mmol), HATU (1105 mg, 2,91 mmol), e DMF (4844 µl). 4-Cloroanilina (297 mg, 2,33 mmol) foi adicionado seguido por DIEA (1015 µl, 5,81 mmol). A mistura foi agitada a 45°C por 4 h. Após 4 h, o bruto foi lavado com EtOAc e NaHCO3 sat. Orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O material foi carregado seco sobre uma coluna de ouro de 120 g, e a coluna foi passada de 100% hexanos para 100% EtOAc. A seguir o produto desejado foi eluído e frações foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto título. MS (ESI) calculado para C15H12BrClN2O2 [M+H]+, 367; encontrado, 367. Etapa 2: N-(4-clorofenil)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-il)oxetano-3-carboxamida Cl
O O N NH B O O
[0365] A um frasco equipado com uma barra de agitação foram adicionados 3-(5-bromopiridin-2-il)-N-(4-clorofenil)oxetano-3-carboxamida (200 mg, 0,54 mmol), bis(pinacolato)diboron (207 mg, 0,82 mmol), acetato de potássio (160 mg, 1,63 mmol), e PdCl2(dppf)-CH2Cl2Aducto (44,4 mg, 0,054 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio por 5 min. Dioxano (2720 µl) foi adicionado e a mistura agitada. O frasco foi aquecido a 80°C por 12 h. Após 12 h, o bruto foi lavado com EtOAc e NaHCO3 sat. Os orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O material foi carregado seco sobre uma coluna de ouro de 40 g, e a coluna foi passada de 100% DCM para 100% EtOAc. O produto desejado foi eluído e frações foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto título. MS (ESI) calculado para C21H24BClN2O4 [M+H]+, 333; encontrado, 333 (observe a massa do ácido borônico). Etapa 3: N-(4-clorofenil)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)- [3,3'-bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida
[0366] A um frasco equipado com uma barra de agitação foram adicionados N-(4-clorofenil)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)oxetano-3-carboxamida (93,7 mg, 0,23 mmol), 2-(5-bromo-2- (trifluorometil)piridin-4-il)propan-2-ol (70,6 mg, 0,25 mmol), fosfato de potássio tribásico (solução aq. 1M) (452 µl, 0,45 mmol), PdCl2(dtbpf) (29,5 mg, 0,045 mmol), e dioxano (1130 µl). O frasco foi purgado com nitrogênio, selado e aquecido a 65 °C por 22 h. Após 22 h, 1 pequena colher de MgSO4 foi adicionada, seguido por EtOAc, e sólido foi filtrado. Os orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida e dissolvidos em 1,5 ml DMSO e submetidos diretamente por purificação HPLC (purificado por HPLC, eluindo gradiente de ACN/água com modificador de TFA, gradiente linear). Frações foram retornadas e liofilizadas no liofilizador durante a noite para fornecer o composto título. MS (ESI) calculado para C24H21ClF3N3O3 [M+H]+, 492; encontrado, 492. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1,
2.3 Hz, 1H), 7.79 – 7.70 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 – 7.36 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 86.8, 6.4 Hz, 4H), 1.35 (s, 6H).
[0367] Os Exemplos 133-139 na tabela a seguir foram preparados em um modo similar como Ex. 112 usando intermediário I-9 (vide Ex. 7 para preparação) e álcoois correspondentes. Nº do Massa Estrutura Nome químico ex [M+H]+ F 3-(4-(6-etoxi-4- (hidroximetil)piridin-3-
HO 133 NH il)fenil)-N-(4- 423
O
O fluorofenil)oxetano-3- N O carboxamida
F 3-(4'-(difluorometoxi)-2'- (hidroximetil)-[1,1'-
HO 134 O NH bifenil]-4-il)-N-(4- 444 O fluorofenil)oxetano-3-
F O F carboxamida
F N-(4-fluorofenil)-3-(4-(3- (hidroximetil)-5-
HO 135 NH (trifluorometil)piridin-2- 447
O F3C il)fenil)oxetano-3- N O carboxamida
F N-(4-fluorofenil)-3-(2'- (hidroximetil)-4'-metoxi- 136 HO 408
O NH [1,1'-bifenil]-4-il)oxetano-
O
O 3-carboxamida 3-(4'-(difluorometoxi)-2'-
F (1-hidroxietil)-[1,1'-
HO 137 O NH bifenil]-4-il)-N-(4- 458 O fluorofenil)oxetano-3-
F O F carboxamida F 3-(4-(2-ciclopropil-4- (hidroximetil)pirimidin-5- 138 HO
NH il)fenil)-N-(4- 420
O
N fluorofenil)oxetano-3-
N O carboxamida F N-(4-fluorofenil)-3-(2'-(2- hidroxipropan-2-il)-4'- 139 HO
NH (trifluorometil)-[1,1'- 474
O F3C bifenil]-4-il)oxetano-3-
O carboxamida
[0368] Os Exemplos 140-148 na tabela a seguir foram preparados em um modo similar ao Ex. 76 usando intermediário I-155 (vide Ex. 76 para preparação) e parceiros de álcool de acoplamento correspondentes. Nº do Nome químico Massa Estrutura ex. [M+H]+ 140 F 3-(5-(4-(difluorometoxi)- 473 2-(2-hidroxipropan-2-
HO O NH il)fenil)piridin-2-il)-N-(4- O fluorofenil)oxetano-3-
F N O F carboxamida
141 F N-(4-fluorofenil)-3-(3- 448 (hidroximetil)-5-
HO
NH (trifluorometil)-[2,3'-
O F3C bipiridin]-6'-il)oxetano-3- N N O carboxamida 142 F 3-(6'-etoxi-4'- 424 (hidroximetil)-[3,3'-
HO
NH bipiridin]-6-il)-N-(4-
O
O fluorofenil)oxetano-3- N N O carboxamida
F 143 3-(6'-ciclopropoxi-4'- 436 (hidroximetil)-[3,3'-
HO O NH bipiridin]-6-il)-N-(4- O fluorofenil)oxetano-3-
N N O carboxamida
F 144 3-(6'-ciclopropoxi-4'-(2- 464 hidroxipropan-2-il)-[3,3'-
HO O NH bipiridin]-6-il)-N-(4- O fluorofenil)oxetano-3-
N N O carboxamida 145 F N-(4-fluorofenil)-3-(4'- 438 (hidroximetil)-6'-
HO O NH isopropoxi-[3,3'- O bipiridin]-6-il)oxetano-3-
N N O carboxamida 146 F N-(4-fluorofenil)-3-(3-(2- 476 hidroxipropan-2-il)-5-
HO
NH (trifluorometil)-[2,3'-
O F3C bipiridin]-6'-il)oxetano-3- N N O carboxamida 147 F (S)-N-(4-fluorofenil)-3-(3- (1-hidroxietil)-5-
HO
NH (trifluorometil)-[2,3'- 462
O F3C bipiridin]-6'-il)oxetano-3- N N O carboxamida
F 148 3-(6'-(2,2-difluoroetoxi)- 4'-(hidroximetil)-[3,3'-
HO O NH bipiridin]-6-il)-N-(4- 460 F O fluorofenil)oxetano-3-
N N O F carboxamida
[0369] Os Exemplos 149-151 na tabela a seguir foram preparados em um modo similar ao Ex. 81. Nº do Nome químico Massa Estrutura ex. [M+H]+ 149 F 1-(4-(6-etoxi-4- 421 (hidroximetil)piridin-3-
HO
NH il)fenil)-N-(4-
O
O fluorofenil)ciclobutano-1-
N carboxamida 150 F N-(4-fluorofenil)-1-(4-(4- 435 (hidroximetil)-6-
HO O NH isopropoxipiridin-3- O il)fenil)ciclobutano-1-
N carboxamida 151 F N-(4-fluorofenil)-1-(4-(3- 445 (hidroximetil)-5-
HO
NH (trifluorometil)piridin-2-
O F3C il)fenil)ciclobutano-1-
N carboxamida Exemplo 152: 3-fluoro-N-(4-fluorofenil)-1-(4-(4-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)ciclobutano-1-carboxamida
Etapa 1: metil 1-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-3-hidroxiciclobutano-1-carboxilato
[0370] A um frasco foram adicionados 1-(4-bromofenil)-3- hidroxiciclobutanocarboxilato de metila (113 mg, 0,396 mmol), 4-(((terc- butildimetilsilil)oxi)-metil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- (trifluorometil)piridina (248 mg, 0,594 mmol), XPhos Pd G3 (33 mg, 0,04 mmol), THF (2000 µl) e K3PO4 (1000 µl, 1 mmol). A mistura foi evacuada e cheia novamente com nitrogênio por 4 vezes e aquecida a 60 °C por 1 h. A mistura foi diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para fornecer o composto título. MS (EI) m/z: 496 [M+H+]. Etapa 2: 1-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)-3-fluorociclobutano-1-carboxilato de metila
[0371] Uma solução de 1-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de metila (147 mg, 0,297 mmol) em DCM (2500 µL) foi tratada com DAST (96 mg, 0,59 mmol) a
0 °C. A mistura foi agitada a RT por 3 h, a seguir resfriada bruscamente com NaHCO3 (sat.) e diluída com DCM. A fase orgânica foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer o composto título. MS (EI) m/z: 498 [M+H+]. Etapa 3: ácido 3-fluoro-1-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)ciclobutano-1- carboxílico
[0372] Ao frasco contendo 1-(4-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-3-fluorociclobutanocarboxilato de metila (21 mg, 0,043 mmol) foram adicionados MeOH (100 µL, THF (300 µL) e NaOH (1M) (50 µL, 0,050 mmol). A mistura foi agitada a RT por 18 h. O solvente foi concentrado a vácuo para fornecer um resíduo, que foi dissolvido em 0,1 ml de água. A solução foi ajustada em pH~3 com HCl (1 M), a seguir concentrada a vácuo. O resíduo foi seco por evaporação azeotrópica com ACN duas vezes e tolueno uma vez para fornecer o composto título, que foi usado na etapa seguinte diretamente. MS (EI) m/z: 370 [M+H+]. Etapa 4: 3-fluoro-N-(4-fluorofenil)-1-(4-(4-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)ciclobutano-1-carboxamida
[0373] Ao frasco contendo ácido 3-fluoro-1-(4-(4-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)ciclobutano carboxílico (16 mg, 0,043 mmol), foram adicionados DMF (400 µL), 4-fluoroanilina (21 mg, 0,19 mmol), HATU (33 mg, 0,087 mmol) e DIEA (30 µl, 0,17 mmol). A mistura foi agitada a RT por 15 min. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC de fase reversa, eluindo com água (0,1% TFA)-ACN para fornecer o composto título. 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 – 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.19 – 7.08 (m, 2H), 5.65 (t, 1H), 5.17 (dp, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.50 – 3.36 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H). MS (EI) m/z 463 [M+H+]. Ensaios biológicos
Ensaio celular IDO1 em células HeLa estimuladas com IFNγ
[0374] Células HeLa foram cultivadas em meio de cultura HeLa completo (90% EMEM, 10% de soro bovino fetal inativado por calor) e expandidas a aproximadamente 1x109 células. As células foram então coletadas e congeladas a 1x107 células/frasco em 1 mL de meio congelado (90% de meio de cultura HeLa completo, 10% DMSO).
[0375] Compostos a serem testados foram diluídos em série em dez etapas de 3 vezes em DMSO começando de 10 mM de estoques de DMSO em placa(s) de volume baixo Echo. Diluições de composto ou DMSO isolado foram então dispensadas a partir da(s) placa(s) de diluição em placa(s) de ensaio com 384 cavidades pretas Greiner (catálogo nº 781086, 50 nL/cavidade) usando um manipulador de líquido acústico Echo 550 (Labcyte).
[0376] Células HeLa congeladas foram descongeladas e transferidas para meio de ensaio HeLa (meio de cultura HeLa 99% completo, 1% Pen/Strep) com 20 ml de meio/frasco de células. As células foram centrifugadas a 250 g em uma centrífuga de mesa por 5 min. e suspensas no mesmo volume do meio de ensaio HeLa. As células foram então contadas e ajustadas até uma densidade de 2 x 105 células/mL em meio de ensaio HeLa. L-triptofano estéril foi adicionado às células com concentração final de 300 uM L-triptofano. Uma pequena alíquota (2 mL/placa) de células HeLa foi separada e não foi tratada com IFNγ, para servir como o controle Max-E. O resto de células HeLa foi adicionado com IFNγ estéril (Cat. nº 285-IF, R & D Systems) com uma concentração final de 100 ng/mL.
[0377] Células HeLa com e sem IFNγ foram dispensadas para as respectivas cavidades de placas de ensaio com 384 cavidades contendo os compostos. As placas foram incubadas por aproximadamente 48 horas em um incubador de CO2 a 5%, 37ºC. posteriormente, 12 µL de 0.5 M isonipecotato de metila em sulfóxido de metila foram adicionados em cada cavidade e as placas foram seladas e incubadas a 37°C sem CO2 durante a noite. As placas foram centrifugadas por 1 min. a 200xg. A fluorescência resultante foi medida em uma leitora de placa Spectramax (Molecular Devices) com um filtro de excitação de 400 nm e um filtro de emissão de 510 nm.
[0378] A intensidade de fluorescência de cada cavidade foi corrigida para o fundo observado em cavidades com células não tratadas com IFNγ e foi expressa como uma fração da intensidade observada em cavidades de células tratadas com IFNγ e DMSO somente. Potências foram calculadas por ajuste de mínimos quadrados lineares para a equação IC50 de logística de quatro parâmetros.
[0379] Os dados de atividade biológica usando o ensaio celular IDO1 descrito acima são resumidos na tabela abaixo. Os compostos revelados na presente invenção têm em geral IC50 de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 20,000 nM, ou mais especificamente aproximadamente 1nM a aproximadamente 10,000 nM, ou mais especificamente aproximadamente 5 nM a aproximadamente 5.000 nM, ou mais especificamente aproximadamente 10 nM a aproximadamente 1,000 nM, ou ainda mais especificamente, aproximadamente 10 nM a aproximadamente 500 nM. Dados de atividade de IC50 específicos para os compostos exemplificados revelados na presente invenção são fornecidos na tabela a seguir. Ensaio de sangue integral humano IDO1
[0380] Os compostos a serem testados foram diluídos em série em dez etapas de 3 vezes em DMSO começando de 10 mM. 3 µL de diluições de composto ou DMSO isolado foram então dispensadas da placa de diluição em uma placa de ensaio com 96 cavidades de polipropileno contendo 97 µL de RPMI usando um manipulador de líquido acústico Echo 555 (Labcyte). LPS e IFNγ foi preparado em RPMI a uma conc. Final 10x (1000 ng/mL), a concentração final é 100 ng/mL.
[0381] Sangue integral humano foi aspirado para dentro de tubos revestidos com heparina de sódio de doadores internos saudáveis. 240 µL de sangue foram transferidos para cada das cavidades de uma placa com 96 cavidades de fundo-v. 30 µL do composto foram transferidos da placa de diluição intermediária, e incubados por 15 min. 30 µL de estimulantes foram então transferidos para sangue e misturados completamente. A placa foi coberta com membrana respirável e incubada a 37ºC durante a noite (18 h).
[0382] No dia 2 padrão de quinurenina e triptofano rotulado com isótopo foi feito em água a 10x de concentração e 30µL foram adicionados ao sangue a 3µM de concentração final. As placas de ensaio foram centrifugadas a 300xG por 10 min. sem quebra para separar plasma de hemácias. 60 µL de amostras de plasma foram removidos sem perturbar as hemácias. O plasma foi diluído com RPMI em razão de 1:1 e as proteínas foram precipitadas com dois volumes de acetonitrila. As placas foram centrifugadas a 4000xG por 60 min. 20 µL de sobrenadante foram cuidadosamente transferidos para uma placa de 384 cavidades contêm 40 µL de ácido fórmico a 0,1% em água e analisados por LC/MS/MS.
[0383] Análises de LC/MS/MS foram realizadas usando sistema LX4-TSQ Quantum Ultra da Thermo Fisher. Esse sistema consiste em quatro bombas de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) binárias Agilent e um instrumento MS/MS triplo quadrupolo TSQ Quantum Ultra. Para cada amostra, 5 µL foram injetados sobre uma coluna Atlantis T3 (2,1 mm x 150 mm, tamanho de partícula de 3 µm) da Waters. O gradiente de fase móvel bombeado a 0,8 mL/min. foi usado para eluir os analisados a partir da coluna a 25 °C. a eluição começou a 0% B aumentando linearmente para 25% B a 6,5 min., mantendo a 25% por 1 min., equilibrando novamente a 10 min. A fase móvel A consistiu em ácido fórmico a 0,1% em água. A fase móvel B consistiu em 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila. Os dados foram adquiridos em modo positivo usando uma interface HESI. Os parâmetros operacionais para o instrumento TSQ Quantum Ultra eram uma tensão de pulverização de 4000 V, temperatura capilar de 380 °C, temperatura de vaporizador 400ºC, gás de revestimento 60 unidades arbitrárias, gás aux. 20 unidades arbitrárias, lente de tubo 85 e gás de colisão 1.2 mTorr. Cromatogramas de SEM de quinurenina (Q1: 209.2>Q3:94.0) e padrão interno (Q1: 215.3>Q3:98.2) foram coletados por 90 s. A área de pico foi integrada por software Xcalibur Quan. As razões entre o quinurenina gerado na reação e 2D6- quinurenina reforçada padrão interno foram usadas para gerar percentagem de inibição e valores IC50. Os compostos foram titulados e IC50’s foram calculados por fórmula de ajuste de curva sigmoide de 4 parâmetros.
[0384] Os dados de atividade biológica de compostos seletivos usando o ensaio de sangue integral humano ID01 descrito acima são resumidos na tabela abaixo. N° do Potência de célula HeLa, Potência de sangue integral ex. IC50 (nM) humano, IC50 (nM) 1 6.3 2 16.1 1,850 3 2.3 128 4 50.1 5 35.1 6 2.2 7 1.1 39 8 1.0 76 9 0.85 10 1.4 82 11 2.7
12 2.3 20 13 2.0 438 14 580 15 495 16 0.8 37 17 1.4 191 18 0.6 44 19 0.88 161 20 0.7 21 21 0.93 70 22 0.56 151 23 1.1 95 24 9.4 25 38.3 26 1.2 42 27 4.2 80 28 40.1 29 5.8 30 4.2 31 0.72 117 32 2.4 33 1.0 156 34 1.3 125 35 4.2 36 0.94 238 37 1.0
38 3.1 39 0.85 40 4.5 41 4.1 42 17.3 43 10,000 44 106.6 45 3.2 46 2.6 47 808.8 48 4.2 49 5.4 50 35.1 979 51 59.7 52 59.7 53 86.2 54 217.0 55 93.2 56 11.7 57 13.3 2,058 58 29.7 59 163.3 60 54.4 61 1,469 62 873.5 63 3.7 95
64 2,837 65 109.4 66 165.8 67 107.6 68 185.4 69 152.6 70 5.4 71 4.8 72 5.5 3,024 73 51.3 74 2.6 3,014 75 3,277 76 5.3 110 77 2.9 17 78 3.6 22 79 0.56 80 2.7 80 81 3.3 65 82 2.3 918 83 8.8 84 7.8 88 85 6.0 343 86 2.9 273 87 7.4 88 8.6 389 89 5.8
90 49.1 91 42.8 92 96.3 93 113.5 94 5.0 95 26.8 96 4.8 434 97 2.1 98 2.6 65 99 5.1 100 5.0 619 101 2.6 118 102 1.6 27 103 583.8 104 56.8 105 100.0 106 42.3 107 1.8 23 108 3.5 109 4.5 28 110 1.6 51 111 1.9 40 112 1.4 113 2.2 5 114 2.5 726 115 1.9 38
116 4.8 117 117 1.7 24 118 5.7 600 119a 367.8 119b 1.3 76 119c 69.2 119d 3.5 69 120 30.3 121 1.6 14 122 2.0 248 123 2.2 414 124 3.4 639 125 1.5 126 2.1 132 127 2.4 115 118 1.6 148 129 3.4 32 130 9.9 131 2.8 22 132 2.0 16 133 1.5 28 134 1.5 87 135 2.6 65 136 1.7 129 137 1.6 147 138 15.3 261
139 2.0 128 140 3.0 7 141 9.4 177 142 2.5 67 143 2.4 126 144 2.2 28 145 1.7 55 146 4.2 60 147 6.0 148 6.1 77 149 1.52 18 150 2.0 12 151 1.45 54 152 1.8 175
[0385] Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a certas modalidades específicas da mesma, os técnicos no assunto reconhecerão que várias adaptações, alterações, modificações, substituições, deleções ou adições de procedimentos e protocolos podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
H R3 N R2
O
A A R1 p A A n M (I), em que: n é selecionado a partir de 1, 2 e 3; p é selecionado a partir de 0, 1 e 2; cada ocorrência de A é independentemente selecionada a partir de -CH= e –N=, com a condição de que pelo menos um A é –CH=; M é selecionado a partir de –O-, -S-, e –CRaRb-, cada Ra e Rb é independentemente selecionado a partir de H, halogênio, -OH e -C1-8 alquila; ou alternativamente, Ra e Rb juntamente com o carbono ao qual são ligados formam um anel carbocíclico C3-4, opcionalmente substituído com 1-2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e C1-4 alquila; R1 é selecionado a partir de: (1) arila, e (2) heterociclila; em que a arila de (1) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-8 cicloalquila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) oxo, (e) -O-C1-8 alquila, opcionalmente substituída com 1-5 halogênios,
(f) -O-C3-8 cicloalquila, (g) -C1-8 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH, -NH2, NHC(O)Rc e –S(O)2-C1-8 alquila, em que Rc é selecionado a partir de -C1-8 alquila e -C3-8 cicloalquila, (h) –NH-S(O)2-Rc, em que Rc é selecionado a partir de -C1-8 alquila e -C3-8 cicloalquila, (i) –C(O)-Re, Re é selecionado a partir de –OH e -C1-8 alquila, (j) arila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios e (k) heterociclila, opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -C1-8 alquila; em que a heterociclila de (2) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-8 cicloalquila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) oxo, (e) -O-C1-8 alquila, opcionalmente substituída com 1-5 halogênios, (f) -O-C3-8 cicloalquila, (g) -C1-8 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH, -NH2, NHC(O)Rc e –S(O)2-C1-8 alquila, em que Rc é selecionado a partir de -C1-8 alquila e -C3-8 cicloalquila, (h) –NH-S(O)2-Rc, em que Rc é selecionado a partir de -C1-8 alquila e -C3-8 cicloalquila, (i) –C(O)-Rf, Rf é selecionado a partir de -OH, -NH2 e –NH-C1-8 alquila, (j) arila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, e
(k) heterociclila, opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -C1-8 alquila; R2 é selecionado a partir de: (1) C1-8 alquila, (2) C3-8 carbociclila, (3) arila, e (4) heterociclila; em que a C1-8 alquila de (1) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-8 cicloalquila, (c) -O-C1-8 alquila, e (d) heterociclila; e em que cada C3-8 carbociclila de (2), a arila de (3), e a heterociclila de (4) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-8 cicloalquila, (c) -CN, (d) -O-C1-8 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios e (e) -C1-8 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH e -NH2; e R3 é selecionado a partir de H, halogênio e -C1-8 alquila, opcionalmente substituída com -OH.
2. O composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é selecionado a partir de 1 e 2;
p é selecionado a partir de 0 e 1; M é selecionado a partir de –O- e –CRaRb-, cada Ra e Rb é independentemente selecionado a partir de H e halogênio; ou alternativamente, Ra e Rb juntamente com o carbono ao qual são ligados formam um anel cicloalquila C3-4; R1 é selecionado a partir de: (1) arila, e (2) heterociclila; em que a arila de (1) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) -O-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (e) -O-C3-6 cicloalquila, (f) -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -OH, e (g) –C(O)-Re, Re é selecionado a partir de –OH e -C1-6 alquila; em que a heterociclila de (2) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) oxo, (e) -O-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (f) -O-C3-6 cicloalquila,
(g) -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH, e -NH2, (h) –C(O)-Rf, Rf é selecionado a partir de -OH, -NH2 e –NH-C1-6 alquila, e (i) fenila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios; R2 é selecionado a partir de: (1) C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (2) C3-6 cicloalquila, (3) arila, e (4) uma heterociclila monocíclica com 4-7 membros; em que cada C3-6 cicloalquila de (2), a arila de (3), e a heterociclila de (4) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila, (c) -CN, (d) -O-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios e (e) -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -OH; e R3 é selecionado a partir de H, halogênio e -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com -OH.
3. O composto de qualquer das reivindicações 1-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é 1; p é 1; cada grupo A é –CH=; ou alternativamente, um grupo A é –N= e os outros três grupos A são cada –CH=;
ou alternativamente, dois grupos A são cada um –N= e os dois outros grupos A são cada um –CH=; e M é selecionado a partir de –O-, –CH2-, –CHF, –CF2- e .
4. O composto de qualquer das reivindicações 1-3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é selecionado a partir de H, halogênio e -CH2-OH.
5. O composto de qualquer das reivindicações 1-4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila, (2) uma heterociclila monocíclica de 4-7 membros selecionada a partir de um anel saturado, um parcialmente insaturado e um aromático contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e (3) uma heterocíclica bicíclica fundida de 7-10 membros contendo um a três heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S em qualquer um dos anéis; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) -O-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (e) -O-C3-6 cicloalquila, (f) -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -OH, e (g) –C(O)-Re, Re é selecionado a partir de –OH e -C1-6 alquila; e em que cada heterociclila monocíclica de (2) e a heterociclila bicíclica fundida de (3) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -CN, (d) oxo, (e) -O-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (f) -O-C3-6 cicloalquila, (g) -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, -OH, e -NH2, (h) –C(O)-Rf, Rf é selecionado a partir de -OH, -NH2 e –NH-C1-6 alquila, (i) fenila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios.
6. O composto de qualquer das reivindicações 1-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; (2) uma heterociclila monocíclica selecionada a partir de imidazolila, oxazolila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila, tetrazolila, e 1,2,4-oxadiazolila; e (3) uma heterociclila bicíclica fundida selecionada a partir de 3a,4,5,6,7,7a- hexahidro-1H-benzo[d]imidazolila, imidazol[4,5-b]piridinila, imidazol[4,5- c]piridinila, indolila, isoindolinila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH,
(c) ciclobutila, opcionalmente substituída com –OH, (d) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (e) -O-ciclopropila, (f) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e (g) –C(O)-C1-4 alquila; e em que cada heterociclila monocíclica de (2) e a heterociclila bicíclica fundida de (3) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila, opcionalmente substituída com –OH, (d) -CN, (e) oxo, (f) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (g) -O-ciclopropila, (h) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e (i) fenila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios.
7. O composto de qualquer das reivindicações 1-6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é selecionado a partir de: (1) C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (2) C3-6 cicloalquila, (3) fenila, e (4) uma heterociclila monocíclica com 5-6 membros;
em que cada C3-6 cicloalquila de (2), a fenila de (3), e a heterociclila de (4) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -C3-6 cicloalquila, (c) -CN, (d) -O-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, e (e) -C1-6 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e -OH.
8. O composto de qualquer das reivindicações 1-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é selecionado a partir de: (1) C1-4 alquila, (2) C3-6 cicloalquila, (3) fenila, e (4) uma heterociclila monocíclica de 5-6 membros selecionada a partir de oxazolila, piridinila, e tiazolila; em que cada C3-6 cicloalquila de (2), fenila de (3), e heterociclila de (4) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -CN, (c) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios e (e) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios.
9. O composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é 1;
p é 1; cada grupo A é –CH=; ou alternativamente, um grupo A é –N= e os outros três grupos A são cada –CH=; ou alternativamente, dois grupos A são –N= e os outros dois grupos A são cada –CH=;
M é selecionado a partir de –O-, –CH2-, –CHF, –CF2-, e ; R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; (2) uma heterociclila monocíclica selecionada a partir de imidazolila, oxazolila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila, tetrazolila, e 1,2,4-oxadiazolila; e (3) uma heterociclila bicíclica fundida selecionada a partir de 3a,4,5,6,7,7a- hexaidro-1H-benzo[d]imidazolila, imidazol[4,5-b]piridinila, imidazol[4,5- c]piridinila, indolila, isoindolinila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila, opcionalmente substituída com –OH, (d) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (e) -O-ciclopropila, (f) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e (g) –C(O)-C1-4 alquila; e em que cada heterociclila monocíclica de (2) e a heterociclila bicíclica fundida de (3) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila, opcionalmente substituída com –OH, (d) -CN, (e) oxo, (f) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (g) -O-ciclopropila, (h) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e (i) fenila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios; R2 é selecionado a partir de: (1) C1-4 alquila, (2) C3-6 cicloalquila, (3) fenila, e (4) uma heterociclila monocíclica com 5-6 membros selecionada a partir de oxazolila, piridinila, e tiazolila; em que cada C3-6 cicloalquila de (2), fenila de (3), e heterociclila de (4) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -CN, (c) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios e (e) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios; e R3 é selecionado a partir de H, halogênio e -CH2-OH.
10. O composto da reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: cada grupo A é –CH=; M é –O-; R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; e (2) uma heterociclila monocíclica selecionada a partir de imidazolila, oxazolila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila, tetrazolila, e 1,2,4-oxadiazolila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (d) -O-ciclopropila, e (e) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e em que a heterociclila monocíclica de (2) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -CN, (c) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (d) -O-ciclopropila, (e) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH; R2 é selecionado a partir de: (1) fenila, e
(2) piridinila; em que cada de fenila de (1), e piridinila de (2) é opcionalmente substituída com 1-3 halogênios; e R3 é H.
11. O composto da reivindicação 1 de fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: O NH R2 R1
O (Ia), em que: R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; e (2) uma heterociclila monocíclica selecionada a partir de imidazolila, oxazolila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila, tetrazolila, e 1,2,4-oxadiazolila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH, (c) ciclobutila, opcionalmente substituída com –OH, (d) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (e) -O-ciclopropila, e (f) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e (g) –C(O)-C1-4 alquila; e em que a heterociclila monocíclica de (2) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio, (b) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (c) -O-ciclopropil, e (d) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH; e R2 é selecionado a partir de: (1) fenila, e (2) piridinila; em que cada fenila de (1) e piridinila de (2) é opcionalmente substituída com 1-3 halogênios.
12. O composto da reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é piridinila, opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) –CH3, (c) –CHF2, (d) –CF3, e (e) –C(CH3)2OH; e R2 é fenila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios.
13. Um composto da fórmula selecionada a partir de (Ii), (Ij) e (Ik), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Rd Rd Rd
N
O NH O NH O NH R1 R1 R1 O (Ii), O (Ij) e N O (Ik); em que:
R1 é selecionado a partir de: (1) fenila; e (2) uma heterociclila monocíclica selecionada a partir de imidazolila, oxazolila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila, tetrazolila, e 1,2,4-oxadiazolila; em que a fenila de (1) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciclopropila, opcionalmente substituída com –OH, (c) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (d) -O-ciclopropila, e (e) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH, e em que a heterociclila monocíclica de (2) é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) -CN, (c) -O-C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, (d) -O-ciclopropila, (e) -C1-4 alquila, opcionalmente substituída com 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e –OH; e Rd é selecionado a partir de: (a) halogênio, (b) –CN, (c) -O-C1-3 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios, e (d) C1-3 alquila, opcionalmente substituída com 1-3 halogênios.
14. O composto da reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é piridinila, opcionalmente substituída com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) –CH3, (c) –CHF2, (d) –CF3, (e) CH2OH, (f) –C(CH3)2OH, (g) ciclopropila,; e Rd é selecionado a partir de: (a) um halogênio selecionado a partir de F, Cl e Br, (b) –CN, (c) –CH3, e (d) -CF3.
15. O composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo que consiste em: 3-(4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3- carboxamida, 3-(4-(6-ciclopropil-4-fluoropiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3- carboxamida, 3-(4-(6-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3- carboxamida, N-(4-Fluorofenil)-3-(4-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano- 3-carboxamida,
3-(4-(6-(difluorometoxi)-2,4-dimetilpiridin-3-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(6-(difluorometoxi)-4-metilpiridin-3-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano- 3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, 3-[4-[6-(difluorometoxi)-4-(hidroximetil)-3-piridil]fenila]-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-[4-[3-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-2- piridil]fenila]oxetano-3-carboxamida, (R ou S)-N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(1-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, 3-[4-[6-(difluorometoxi)-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)piridin-1-ium-3-il]fenila]- N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida;2,2,2-trifluoroacetato, N-(4-clorofenil)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-3-[4-[4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-3- piridil]fenila]oxetano-3-carboxamida, N-(4-clorofenil)-3-[4-[6-(difluorometoxi)-4-(hidroximetil)-3- piridil]fenila]oxetano-3-carboxamida, 3-[4-[6-ciclopropil-2-(hidroxmetil)piridin-1-ium-3-il]fenila]-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, 3-[4-[2-ciclopropil-4-(hidroximetil)tiazol-3-ium-5-il]fenila]-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-[4-[6-(trifluorometil)piridin-1-ium-3-il]fenila]oxetano-3- carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-[4-[2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-3- piridil]fenila]oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(4-(fluorometil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-bromofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, N-(6-cloropiridin-3-il)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4- (trifluorometil)fenil)oxetano-3-carboxamida, N-(3,4-difluorofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-cianofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, N-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-(difluorometoxi)fenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin- 3-il)fenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)oxetano-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)oxetano- 3-carboxamida, 3-(4-(5-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3- carboxamida, 3-(4-(6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3- carboxamida, 3-(4-(5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano- 3-carboxamida, 3-(4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(6-ciano-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano- 3-carboxamida, 3-(4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)oxetano-3- carboxamida, 3-(4-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano-3- carboxamida, 3-(4-(4-ciclopropil-6-oxopirimidin-1(6H)-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)oxetano- 3-carboxamida, 3-(4-(4-ciclopropil-6-metil-2-oxopirimidin-1(2H)-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-1-(6-(2-fenilaoxazol-4-il)piridin-3-il)ciclobutano-1- carboxamida, 1-(6'-ciclopropil-[2,3'-bipiridin]-5-il)-N-(4-fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida, 1-(6-(5-ciano-1H-indol-2-il)piridin-3-il)-N-(4-fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida,
1-(6-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)-N-(4-fluorofenil)ciclobutano- 1-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-1-(6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)piridin-3- il)ciclobutano-1-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-1-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-5-il) ciclobutano-1-carboxamida, 1-(4-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)fenil)-N-propilciclobutano-1- carboxamida, 1-(4-(2-(4-fluorofenil)oxazol-4-il)fenil)-N-propilciclobutano-1-carboxamida, 1-(4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)-N-propilciclobutano-1-carboxamida, 1-(4-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)fenil)-N-propilciclobutano-1-carboxamida, 1-(4-(6-ciclopropilpiridin-3-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclobutano-1- carboxamida, 1-(4-(6-ciclopropil-4-fluoropiridin-3-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclobutano-1-carboxamida, 1-(4-(6-ciclopropil-4-metilpiridin-3-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclobutano-1-carboxamida, 1-(4-(6,7-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclobutano-1-carboxamida, 1-(4-(7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclobutano-1-carboxamida, 1-(4-(5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclobutano-1-carboxamida, 1-(4-(4,7-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)-N-(5-fluoropiridin-2- il)ciclobutano-1-carboxamida, 1-(4-(4,4-difluoro-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)- N-(5-fluoropiridin-2-il)ciclobutano-1-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6- il)oxetano-3-carboxamida, 3-(6'-(difluorometoxi)-4'-(hidroximetil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(6'-(difluorometoxi)-4'-(2-hidroxipropan-2-il)-[3,3'-bipiridin]-6-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida, 3,3-difluoro-N-(4-fluorofenil)-1-(4-(4-(hidroximetil)- 6-(trifluoro metil) piridin-3-il)fenil)ciclobutano-1-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-1-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenil)ciclobutano-1-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-5-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)spiro[2.3]hexano-5-carboxamida, 1-(4-(4,7-difluoro-1-oxoisoindolin-2-il)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclobutano-1- carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-5- il)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(6-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)piridin-3- il)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(6-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-4- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)-[2,3'- bipiridin]-5-il)oxetano-3-carboxamida, 3-(6'-ciclopropoxi-4'-(hidroximetil)-[2,3'-bipiridin]-5-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida,
N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(5- (trifluorometil)oxazol-2-il)oxetano-3-carboxamida, N-ciclohexil-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(5- (trifluorometil)tiazol-2-il)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4- (trifluorometil)oxazol-2-il)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-1-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6- il)ciclobutanocarboxamida, N-(4-fluorofenil)-1-(4'-(1-hidroxiciclobutil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)ciclobutanocarboxamida, N-(4-fluorofenil)-1-(5-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)piridin-2- il)ciclobutanocarboxamida, N-(4-fluorofenil)-1-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)ciclobutanocarboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4-(3-(hidroximetil)-5-(trifluorometil)piridin-2- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(1-hidroxiciclobutil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(1-hidroxiciclopropil)-6-(trifluorometil)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(6-ciclopropoxi-4-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida,
3-(4-(6-ciclopropoxi-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, 5-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoil)oxetan-3-il)fenil)-N-metil-2- (trifluorometil)isonicotinamide, 5-(4-(3-((4-fluorofenil)carbamoil)oxetan-3-il)fenil)-2- (trifluorometil)isonicotinamide, (R)-3-(4-(4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)- N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, (S)-3-(4-(4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)- N-(4-fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4-(3-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)piridin -2- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(5-ciclopropoxi-3-(hidroximetil)piridin-2-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(5-ciclopropoxi-3-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4'-ciclopropoxi-2'-(2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenila]-4-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4'-ciclopropoxi-2'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenila]-4-il)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-isopropoxipiridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-1-(5-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil) pirazin-2- il)ciclobutano-1-carboxamida, N-(4-clorofenil)-1-(5-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil) pirazin-2- il)ciclobutano-1-carboxamida,
N-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-6- (trifluorometil)piridin-3-il)fenil)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(6-ciclopropoxi-4-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-N-(6-fluoropiridin-3- il)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(6-ciclopropoxi-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)fenil)-N-(6- fluoropiridin-3-il)oxetano-3-carboxamida, 3-fluoro-N-(4-fluorofenil)-1-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)ciclobutanocarboxamida, 4-fluoro-N-(1-(7-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,5- naphthiridin-2-il)ciclopropil)benzamide, N-(4-fluorofenil)-3-(4-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6- il)oxetano-3-carboxamida, 3-(4-(6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(hidroximetil)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3- il)fenil)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(2'-(1-hidroxiciclopropil)-4'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenila]-4-il)oxetano-3-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-1-(2'-propionil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenila]-4- il)ciclobutano-1-carboxamida, N-(4-fluorofenil)-3-(2'-(hidroximetil)-4'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenila]-4- il)oxetano-3-carboxamida, 3-(3-fluoro-4-(4-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)fenil)-N-(4- fluorofenil)oxetano-3-carboxamida, N-(6-cloropiridin-3-il)-3-(4'-(hidroximetil)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-3-(5-(2-(hidroximetil)-4-(trifluorometil)fenil)piridin-2- il)oxetano-3-carboxamida, N-(6-cloropiridin-3-il)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida, N-(6-fluoropiridin-3-il)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida, e N-(4-clorofenil)-3-(4'-(2-hidroxipropan-2-il)-6'-(trifluorometil)-[3,3'- bipiridin]-6-il)oxetano-3-carboxamida.
16. Uma composição que compreende um carreador inerte e um composto de qualquer das reivindicações 1-15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Uso de um composto de qualquer das reivindicações 1-15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença associada a IDO.
18. Um método para tratar um distúrbio ou doença associada a IDO em um indivíduo mamífero que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer das reivindicações 1-15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Um método para tratar um distúrbio ou doença associada a IDO em um indivíduo mamífero que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer das reivindicações 1-15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com outro agente anticâncer.
20. O método de qualquer das reivindicações 18-19, em que o distúrbio ou doença associada a IDO é um câncer, infecção viral, infecção por HCV, depressão, distúrbios neurodegenerativos, trauma, catarata relacionada à idade, transplante de órgão e doenças autoimunes.
21. O método da reivindicação 20, em que o câncer é um câncer do cólon, pâncreas, mama, próstata, pulmão, cérebro, ovário, cervical, testículos, renal, cabeça e pescoço, linfoma, leucemia e melanoma.
22. Um composto de qualquer das reivindicações 1-15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na medicina.
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