KR20190003687A - 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법 - Google Patents

인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법 Download PDF

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웨이팡 샨
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웨이웨이 궈
오드리스 후앙
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Abstract

인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO)의 효소적 활성을 조정 또는 억제하는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 본 발명의 화합물을 사용하여 증식성 장애, 예컨대 암, 바이러스 감염 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법이 개시된다.

Description

인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 5월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 62/331,857의 이익을 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO)의 효소적 활성을 조정 또는 억제하는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 본 발명의 화합물을 사용하여 증식성 장애, 예컨대 암, 바이러스 감염 및/또는 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO; IDO1로도 공지됨)는 면역조정에서 역할을 하는 IFN-γ 표적 유전자이다. IDO는 옥시도리덕타제이며, 트립토판의 N-포르밀-키누레닌으로의 전환에서 제1 속도-제한 단계를 촉매하는 2종의 효소 중 1종이다. 이는 면역 세포, 내피 세포 및 섬유모세포를 포함한 여러 세포 집단에서 발견되는 41kD 단량체로서 존재한다. IDO는 종들 사이에서 상대적으로 잘 보존되며, 마우스와 인간은 아미노산 수준에서 63% 서열 동일성을 공유한다. 그의 결정 구조 및 부위-지정 돌연변이유발로부터 유래한 데이터는, 활성을 위해 기질 결합, 및 기질과 철-결합된 디옥시게나제 사이의 관계 둘 다가 필요함을 나타낸다. IDO에 대한 상동체 (IDO2)는 IDO와 44% 아미노산 서열 상동성을 공유하지만, 그의 기능이 IDO의 기능과 크게 상이한 것으로 확인되었다. (예를 들어, 문헌 [Serafini, P. et al., Semin. Cancer Biol., 16(1):53-65 (Feb. 2006) 및 Ball, H.J. et al., Gene, 396(1):203-213 (Jul. 1, 2007)] 참조).
IDO는 면역 조절에서 주요 역할을 하며, 그의 면역억제 기능은 여러 방식으로 나타난다. 중요하게는, IDO는 T 세포 수준에서 면역을 조절하며, IDO와 시토카인 생산 사이에는 관계가 존재한다. 추가로, 종양은 빈번하게 IDO의 상향조절에 의해 면역 기능을 조작한다. 따라서, IDO의 조정은 다수의 질환, 장애 및 상태에 대해 치료 영향을 미칠 수 있다.
IDO와 암 사이에는 병리생리학적 연관성이 존재한다. 면역 항상성의 붕괴는 종양 성장 및 진행에 밀접하게 연루되어 있으며, 종양 미세환경에서의 IDO의 생산은 종양 성장 및 전이를 보조하는 것으로 보인다. 더욱이, IDO 활성의 증가된 수준은 다양한 상이한 종양과 연관되어 있다 (Brandacher, G. et al., Clin. Cancer Res., 12(4):1144-1151 (Feb. 15, 2006)).
암의 치료는 통상적으로 외과적 절제에 이어서 화학요법 및 방사선요법을 수반한다. 표준 치료 요법은, 원발성 종양 성장을 재생시키고 종종 보다 중요하게는 원격 전이를 시딩함으로써 본질적으로 회피하는 종양 세포의 능력 때문에, 매우 가변적인 장기간 성공도를 나타낸다. 암 및 암-관련 질환, 장애 및 상태의 치료의 최근 진보는 보다 전통적인 화학요법 및 방사선요법에 면역요법을 도입하는 조합 요법의 사용을 포함한다. 대부분의 시나리오 하에, 면역요법은 종양 세포를 확인 및 제거하기 위해 환자 자신의 면역계를 사용하기 때문에, 전통적인 화학요법보다 적은 독성과 연관되어 있다.
암 이외에도, IDO는 다른 상태들 중에서도 면역억제, 만성 감염 및 자가면역 질환 또는 장애 (예를 들어, 류마티스 관절염)에 연루되어 있다. 따라서, IDO 활성의 억제에 의한 트립토판 분해의 억제는 엄청난 치료 가치를 갖는다. 더욱이, IDO의 억제제는 임신, 악성종양 또는 바이러스 (예를 들어, HIV)에 의해 T 세포가 억제되는 경우에 T 세포 활성화를 증진시키기 위해 사용될 수 있다. IDO 억제제는, 그 역할이 잘 정의되어 있지는 않지만, 신경계 또는 신경정신 질환 또는 장애 (예를 들어, 우울증)를 갖는 환자의 치료에 또한 사용될 수 있다.
IDO의 소분자 억제제는 IDO-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위해 개발되어 왔다. 예를 들어, IDO 억제제들인 1-메틸-DL-트립토판; p-(3-벤조푸라닐)-DL-알라닌; p-[3-벤조(b)티에닐]-DL-알라닌; 및 6-니트로-L-트립토판이, 트립토판 및 트립토판 대사물의 국부 세포외 농도를 변경시킴으로써 T 세포-매개 면역을 조정하기 위해 사용된 바 있다 (WO 99/29310). IDO 억제 활성을 갖는 화합물은 PCT 공개 번호 WO 2004/094409에 추가로 보고되어 있다.
다양한 질환, 장애 및 상태에서의 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 역할 및 현행 IDO 억제제의 한계 (예를 들어, 효능)를 고려하면, 신규 IDO 조정제 및 그와 연관된 조성물 및 방법이 필요하다.
본 발명은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서 X는 CH 또는 N이고; T는 CH 또는 N이고; R1은 H, 할로, 또는 C1-C6할로알킬이고; R1A는 H, 할로, 또는 C1-C6할로알킬이고; Y는 CH 또는 N이고; W는 -CH-, -C(C1-C6알킬)-, 또는 N이고; n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; V는, C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6알킬렌이고; R2는 H 또는 C1-C6알킬이고; Z는 결합이거나, 또는 C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6알킬렌이고; 및 B는, -OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -OC1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, -CN, 아릴, 또는 -O아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 R 치환기로 임의로 치환된 아릴이거나; 또는 B는, -OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -OC1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, -CN, 아릴, 또는 -O아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 R 치환기로 임의로 치환된 C3-C12시클로알킬이다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 및 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내이다.
본 발명은 또한 화학식 I 및/또는 화학식 II의 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I 및/또는 화학식 II의 1종 이상의 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물
본 발명은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00002
본 개시내용에 따르면, X는 CH 또는 N이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이다. 다른 실시양태에서, X는 N이다.
본 개시내용에 따르면, T는 CH 또는 N이다. 일부 측면에서, T는 CH이다. 다른 측면에서, T는 N이다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, X는 CH이고, T는 CH이다. 다른 실시양태에서, X는 N이고, T는 CH이다. 다른 실시양태에서, X는 CH이고, T는 N이다. 다른 실시양태에서, X는 N이고, T는 N이다.
본 개시내용에 따르면, R1은 H, 할로, 또는 C1-C6할로알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H, 할로, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이다. 일부 측면에서, R1은 할로 (F, Cl, Br, 또는 I), 바람직하게는 F이다. 다른 측면에서, R1은 C1-C6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다. 다른 측면에서, R1은 C1-C6할로알킬, 예를 들어 -CF3이다. 일부 측면에서, R1은 할로, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 다른 측면에서, R1은 할로 또는 C1-C6할로알킬이다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 본 개시내용의 이들 측면에서, R1이 할로, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬인 경우에, R1은 바람직하게는 고리의 4-탄소 위치에 존재한다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 개시내용의 다른 측면에서, R1이 할로, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬인 경우에, R1은 고리의 2-탄소 위치에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 개시내용의 이들 측면에서, R1은 고리의 4-탄소 위치에서의 F 또는 CF3이다.
화학식 II의 화합물을 포함하는 본 개시내용의 이들 측면에서, R1이 할로, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬인 경우에, R1은 바람직하게는 페닐 또는 피리딜 고리의 2-탄소 위치에 존재한다. 화학식 II의 화합물을 포함하는 본 개시내용의 다른 측면에서, R1이 할로, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬인 경우에, R1은 페닐 또는 피리딜 고리의 3-탄소 위치에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물을 포함하는 본 개시내용의 이들 측면에서, R1은 페닐 또는 피리딜 고리의 2-탄소 위치에서의 F 또는 CF3이다.
본 개시내용에 따르면, R1A는 H, 할로, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 다른 측면에서, R1A는 H, 할로, 또는 C1-C6할로알킬이다. 바람직한 측면에서, R1A는 H이다. 일부 측면에서, R1A는 할로 (F, Cl, Br, 또는 I)이다. 다른 바람직한 측면에서, R1A는 C1-C6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 및 t-부틸이다. 다른 측면에서, R1A는 C1-C6할로알킬, 예를 들어 -CF3이다.
본 개시내용에 따르면, Y는 CH 또는 N이다. 일부 측면에서, Y는 CH이다. 다른 측면에서, Y는 N이다. 대안적 실시양태에서, Y는 -C(C1-C6알킬), 예를 들어 -C(CH3)- 또는 C(CH2CH3)이다.
본 개시내용에 따르면, W는 CH, -C(C1-C6알킬)-, 또는 N이다. 일부 측면에서, W는 CH이다. 다른 측면에서, W는 -C(C1-C6알킬)-, 예를 들어 -C(CH3)-, -C(CH2CH3)-, -C(i-프로필), 또는 -C(부틸)-이다. 다른 측면에서, W는 N이다. 일부 측면에서, W는 CH 또는 -C(C1-C6알킬)-이다. 다른 측면에서, W는 CH 또는 N이다. 다른 측면에서, W는 N 또는 -C(C1-C6알킬)-이다.
일부 측면에서, Y는 CH이고, W는 CH이다. 다른 측면에서, Y는 CH이고, W는 N이다. 다른 측면에서, Y는 N이고, W는 CH이다. 또 다른 측면에서, Y는 N이고, W는 N이다. 일부 측면에서, Y는 CH이고, W는 C(C1-C6알킬)이다. 다른 측면에서, Y는 N이고, W는 C(C1-C6알킬)이다.
본 개시내용에 따르면, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 바람직한 측면에서, n은 2이다. 다른 측면에서, n은 0이다. 다른 측면에서, n은 1이다. 다른 측면에서, n은 3이다. 또 다른 측면에서, n은 4이다. 일부 측면에서, n은 0 내지 2 또는 1 내지 2이다. 다른 측면에서, n은 1 내지 3이다.
본 개시내용에 따르면, V는 비치환된 C1-C6알킬렌, 예를 들어 비치환된 C1-C5알킬렌, C1-C4알킬렌, C1-C3알킬렌, C1-C2알킬렌, 또는 C1알킬렌이다. 다른 측면에서, V는 C1-C6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실), -OC1-C6알킬 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 또는 t-부톡시), 및 C3-C6시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)로부터 독립적으로 선택된 C1-C6알킬렌, 예를 들어 C1-C5알킬렌, C1-C4알킬렌, C1-C3알킬렌, C1-C2알킬렌, 또는 1로 치환된 C1알킬렌, 2, 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기이다. 바람직한 측면에서, V는 비치환된 C1알킬렌이다. 또 다른 바람직한 측면에서, V는 1 또는 2개, 바람직하게는 1개의 C1-C6알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸) 치환기로 치환된 C1알킬렌이다.
본 개시내용에 따르면, R2는 H 또는 C1-C6알킬이다. 일부 측면에서, R2는 H이다. 다른 측면에서, R2는 C1-C6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 또는 t-부틸이다.
본 개시내용에 따르면, Z는 결합이거나, 또는 C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6알킬렌이다. 일부 측면에서, Z는 결합이다. 다른 측면에서, Z는 비치환된 C1-C6알킬렌, 예를 들어 비치환된, C1-C5알킬렌, C1-C4알킬렌, C1-C3알킬렌, C1-C2알킬렌, 또는 C1알킬렌이다. 다른 측면에서, Z는, C1-C6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실), -OC1-C6알킬 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 또는 t-부톡시), 및 C3-C6시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬렌이다. 바람직한 측면에서, Z는 비치환된 C1알킬렌이다. 또 다른 바람직한 측면에서, Z는 1개의 C1-C6알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸) 또는 1개의 C3-C6시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로부틸)로 치환된 C1알킬렌이다. 또 다른 바람직한 측면에서, Z는 1개의 -OC1-C6알킬 (예를 들어, 메톡시 또는 에톡시)로 치환된 C1알킬렌이다.
본 개시내용의 일부 측면에 따르면, B는 비치환된 아릴, 예를 들어 비치환된 페닐 또는 나프틸이다. 다른 측면에서, B는 1, 2, 또는 3개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아릴이다. 1개 이상의 R 기로 지칭될 수 있는 B 치환기는, 바람직하게는 -OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -OC1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, -CN, 아릴, 또는 -O아릴로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 치환된 아릴 모이어티는 페닐 및 나프틸을 포함하며, 여기서 페닐이 특히 바람직하다. 일부 측면에서, 아릴은, -OH인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 일부 측면에서, 아릴은, C1-C6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 다른 측면에서, 아릴은, C1-C6할로알킬, 예를 들어 -CF3인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, 아릴은, 할로, 예를 들어 F, Cl, 또는 Br인 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 F 및 Cl 치환기가 특히 바람직한 아릴 치환기이다. 일부 측면에서, 아릴은, -OC1-C6알킬, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 또는 t-부톡시인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 다른 측면에서, 아릴은, -OC1-C6할로알킬, 예를 들어 -OCF3인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴은, -CN인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 다른 측면에서, 아릴은, 또 다른 아릴 모이어티, 예를 들어 페닐 또는 나프틸 모이어티인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴은, -O아릴, 예를 들어 -O페닐인 적어도 1개의 치환기로 치환된다.
본 개시내용의 일부 측면에 따르면, B는 비치환된 C3-C12시클로알킬, 예를 들어 C3시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필), C4시클로알킬 (예를 들어, 시클로부틸), C5시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸), C6시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), C7시클로알킬 (예를 들어, 비시클로[2.2.1]헵타닐), C8시클로알킬 (비시클로[2.2.2]옥타닐), C9시클로알킬, C10시클로알킬 (예를 들어, 아다만틸), C11시클로알킬, 또는 C12시클로알킬이다. 일부 측면에서, B는 비치환된 C3-C6시클로알킬이다. 다른 측면에서, B는 비치환된 C7-C12시클로알킬 또는 C7-C10시클로알킬이다.
다른 측면에서, B는 1, 2, 또는 3개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기 ("R" 치환기)로 치환된 C3-C12시클로알킬이다. 예를 들어, 일부 측면에서, B는 치환된 C3시클로알킬, C4시클로알킬, C5시클로알킬, C6시클로알킬, C7시클로알킬, C8시클로알킬, C9시클로알킬, C10시클로알킬, C11시클로알킬, 또는 C12시클로알킬이다. 다른 측면에서, B는 치환된 C3-C6시클로알킬이다. 다른 측면에서, B는 치환된 C7-C12시클로알킬 또는 C7-C10시클로알킬이다. 1개 이상의 R 기로 지칭될 수 있는 B 치환기는, 바람직하게는 -OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -OC1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, -CN, 아릴, 또는 -O아릴로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 C3-C12시클로알킬 모이어티는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 및 아다만틸을 포함한다. 일부 측면에서, C3-C12시클로알킬은, -OH인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 일부 측면에서, C3-C12시클로알킬은, C1-C6알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 다른 측면에서, C3-C12시클로알킬은, C1-C6할로알킬, 예를 들어 -CF3인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, C3-C12시클로알킬은, 할로, 예를 들어 F, Cl, 또는 Br인 적어도 1개의 치환기로 치환되며, 여기서 F 및 Cl 치환기가 특히 바람직한 C3-C12시클로알킬 치환기이다. 일부 측면에서, C3-C12시클로알킬은, -OC1-C6알킬, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 또는 t-부톡시인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 다른 측면에서, C3-C12시클로알킬은, -OC1-C6할로알킬, 예를 들어 -OCF3인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, C3-C12시클로알킬은, -CN인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 다른 측면에서, C3-C12시클로알킬은, 아릴 모이어티, 예를 들어 페닐 또는 나프틸 모이어티인 적어도 1개의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, C3-C12시클로알킬은, -O아릴, 예를 들어 -O페닐인 적어도 1개의 치환기로 치환된다.
본 발명은 화학식 I 및 II의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 및 용매화물을 또한 포괄한다.
화학식 I 및 화학식 II의 하위화학식은, 예를 들어 V는 C1알킬렌이고, R2는 H이고, n은 2이고, Z는 C1알킬렌이고, Y는 CH이고, W는 CH이고, B는 치환 또는 비치환된 아릴인 하기 화학식들을 포함한다.
Figure pct00003
여기서 X는 CH이고, R4는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이고, R5는 H, C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸, -OC1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이다. 화학식 I-A 및 II-A의 다른 실시양태는, X는 N이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이고, R5는 H, C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸, -OC1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬인 화학식들을 포함한다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 CH이다. 일부 측면에서, X는 N이고, T는 CH이다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 N이다. 다른 측면에서, X는 N이고, T는 N이다. 본 발명은 화학식 I-A 및 II-A의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 및 용매화물을 또한 포괄한다.
화학식 I 및 화학식 II의 하위화학식은, 예를 들어 V는 C1알킬렌이고, n은 2이고, Z는 C1알킬렌이고, Y는 N이고, W는 CH이고, B는 치환 또는 비치환된 아릴인 하기 화학식들을 포함한다.
Figure pct00004
여기서 X는 CH이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이고, R5는 H, C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸, -OC1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이다. 화학식 I-B 및 II-B의 다른 실시양태는, X는 N이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이고, R5는 H, C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸, -OC1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬인 것들을 포함한다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 CH이다. 일부 측면에서, X는 N이고, T는 CH이다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 N이다. 다른 측면에서, X는 N이고, T는 N이다. 본 발명은 화학식 I-B 및 II-B의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 및 용매화물을 또한 포괄한다.
화학식 I 및 화학식 II의 하위화학식은, 예를 들어 V는 C1알킬렌이고, n은 2이고, Z는 결합이고, Y는 CH이고, W는 CH이고, B는 치환 또는 비치환된 아릴인 하기 화학식들을 포함한다.
Figure pct00005
여기서 X는 CH이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이다. 화학식 I-C 및 II-C의 다른 실시양태는, X는 N이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸인 것들을 포함한다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 CH이다. 일부 측면에서, X는 N이고, T는 CH이다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 N이다. 다른 측면에서, X는 N이고, T는 N이다. 본 발명은 화학식 I-C 및 II-C의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 및 용매화물을 또한 포괄한다.
화학식 I 및 화학식 II의 하위화학식은, 예를 들어 V는 C1알킬렌이고, n은 2이고, Z는 결합이고, Y는 N이고, W는 CH이고, B는 치환 또는 비치환된 아릴인 하기 화학식들을 포함한다.
Figure pct00006
여기서 X는 CH이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이다. 화학식 I-D 및 II-D의 다른 실시양태는, X는 N이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸인 것들을 포함한다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 CH이다. 일부 측면에서, X는 N이고, T는 CH이다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 N이다. 다른 측면에서, X는 N이고, T는 N이다. 본 발명은 화학식 I-D 및 II-D의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 및 용매화물을 또한 포괄한다.
화학식 I 및 화학식 II의 하위화학식은, 예를 들어 V는 C1알킬렌이고, R2는 H이고, n은 2이고, Z는 C1알킬렌이고, Y는 CH이고, W는 CH이고, B는 치환 또는 비치환된 C3-C12시클로알킬인 하기 화학식들을 포함한다.
Figure pct00007
여기서 X는 CH이고, R4는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이고, R5는 H, C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸, -OC1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이다. 화학식 I-E 및 II-E의 다른 실시양태는, X는 N이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이고, R5는 H, C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸, -OC1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬인 것들을 포함한다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 CH이다. 일부 측면에서, X는 N이고, T는 CH이다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 N이다. 다른 측면에서, X는 N이고, T는 N이다. 본 발명은 화학식 I-E 및 II-E의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 및 용매화물을 또한 포괄한다.
화학식 I 및 화학식 II의 하위화학식은, 예를 들어 V는 C1알킬렌이고, n은 2이고, Z는 C1알킬렌이고, Y는 N이고, W는 CH이고, B는 치환 또는 비치환된 C3-C12시클로알킬인 하기 화학식들을 포함한다.
Figure pct00008
여기서 X는 CH이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이고, R5는 H, C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸, -OC1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이다. 화학식 I-F 및 II-F의 다른 실시양태는, X는 N이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이고, R5는 H, C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸, -OC1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬인 것들을 포함한다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 CH이다. 일부 측면에서, X는 N이고, T는 CH이다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 N이다. 다른 측면에서, X는 N이고, T는 N이다. 본 발명은 화학식 I-F 및 II-F의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 및 용매화물을 또한 포괄한다.
화학식 I 및 화학식 II의 하위화학식은, 예를 들어 V는 C1알킬렌이고, n은 2이고, Z는 결합이고, Y는 CH이고, W는 CH이고, B는 치환 또는 비치환된 C3-C12시클로알킬인 하기 화학식들을 포함한다.
Figure pct00009
여기서 X는 CH이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이다. 화학식 I-G 및 II-G의 다른 실시양태는, X는 N이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸인 것들을 포함한다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 CH이다. 일부 측면에서, X는 N이고, T는 CH이다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 N이다. 다른 측면에서, X는 N이고, T는 N이다. 본 발명은 화학식 I-G 및 II-G의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 및 용매화물을 또한 포괄한다.
화학식 I 및 화학식 II의 하위화학식은, 예를 들어 V는 C1알킬렌이고, n은 2이고, Z는 결합이고, Y는 N이고, W는 CH이고, B는 치환 또는 비치환된 C3-C12시클로알킬인 하기 화학식들을 포함한다.
Figure pct00010
여기서 X는 CH이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸이다. 화학식 I-H 및 II-H의 다른 실시양태는, X는 N이고, R4는 H 또는 C1-C6알킬, 바람직하게는 메틸인 것들을 포함한다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 CH이다. 일부 측면에서, X는 N이고, T는 CH이다. 다른 측면에서, X는 CH이고, T는 N이다. 다른 측면에서, X는 N이고, T는 N이다. 본 발명은 화학식 I-H 및 II-H의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체 및 용매화물을 또한 포괄한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 > 50 nM의 인간 IDO IC50 값을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 50 nM의 인간 IDO IC50 값을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 < 5 nM의 인간 IDO IC50 값을 갖는다.
본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 또는 그의 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 또는 그의 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 또는 그의 용매화물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다양한 유형의 암, 바이러스 감염 및/또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 1종의 다른 유형의 치료제, 예컨대 화학요법제 또는 신호 전달자 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 다양한 유형의 암, 바이러스 감염 및/또는 자가면역 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체, 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 IDO의 효소적 활성과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체, 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 IDO의 효소적 활성에 감수성인 의학적 상태를 앓고 있거나 또는 이에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 다수의 의학적 상태가 치료될 수 있다. 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체 또는 그의 호변이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 바이러스 감염, 증식성 질환 (예를 들어, 암), 및 자가면역 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
치료 용도
본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 IDO의 효소적 활성에 감수성인 임의의 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기에 유용하다. 이들은 바이러스 및 다른 감염 (예를 들어, 피부 감염, GI 감염, 요로 감염, 비뇨-생식기 감염, 전신 감염), 증식성 질환 (예를 들어, 암), 및 자가면역 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염, 루푸스)을 포함한다. 화합물 및 제약 조성물은 동물, 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 가축 동물, 고양이, 개, 마우스, 래트), 보다 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 임의의 투여 방법이 화합물 또는 제약 조성물을 환자에게 전달하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 경구로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 비경구로 투여된다.
본 발명의 화합물은 효소 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO)의 활성을 조정할 수 있다. 용어 "조정하다"는 효소 또는 수용체의 활성을 증가 또는 감소시키는 능력을 지칭하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 효소를 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 중 임의의 1종 이상과 접촉시킴으로써 IDO를 조정하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 IDO의 억제제로서 작용할 수 있다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 조정량 (예를 들어, 억제량)의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 효소의 조정을 필요로 하는 세포 또는 개체에서 IDO의 활성을 조정하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 효소 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO)의 활성을 억제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 억제량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 효소의 조정을 필요로 하는 세포 또는 개체에서 IDO의 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 IDO를 발현하는 세포를 함유하는 시스템 예컨대 조직, 살아있는 유기체 또는 세포 배양물에서 트립토판의 분해를 억제하는 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 포유동물에서 세포외 트립토판 수준을 변경 (예를 들어, 증가)시키는 방법을 제공한다. 트립토판 수준 및 트립토판 분해를 측정하는 방법은 관련 기술분야에서 상용적이다.
본 발명은 환자에게 유효량의 본원에 열거된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 환자에서 면역억제 예컨대 IDO-매개 면역억제를 억제하는 방법을 추가로 제공한다. IDO-매개 면역억제는, 예를 들어 암, 종양 성장, 전이, 바이러스 감염 및 바이러스 복제와 연관된 바 있다.
본 발명은 IDO의 비정상적 활성 및/또는 과다발현을 포함한 활성 또는 발현과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 환자)에게 치료 유효량 또는 용량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여함으로써 상기 개체에서 상기 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 질환의 예는 IDO 효소의 발현 또는 활성, 예컨대 과다 발현 또는 비정상적 활성과 직접 또는 간접적으로 연관된 임의의 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다. IDO-연관 질환은 효소 활성을 조정함으로써 예방, 호전 또는 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 상태를 또한 포함할 수 있다. IDO-연관 질환의 예는 암, 바이러스 감염 예컨대 HIV 감염, HCV 감염, 우울증, 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병 및 헌팅톤병, 외상, 연령-관련 백내장, 기관 이식 (예를 들어, 기관 이식 거부), 및 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 알레르기성 염증, 염증성 장 질환, 건선 및 전신 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 있는 세포를 지칭하도록 의도된다. 일부 실시양태에서, 생체외 세포는 유기체 예컨대 포유동물로부터 절제된 조직 샘플의 부분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 중 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체내 세포는 유기체 예컨대 포유동물 내의 살아있는 세포이다.
본원에 사용된 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 제시된 모이어티를 함께 모으는 것을 지칭한다. 예를 들어, IDO 효소를 본 발명의 화합물과 "접촉시키는" 것은 IDO를 갖는 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것 뿐만 아니라 예를 들어 본 발명의 화합물을 IDO 효소를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.
용어 "IDO 억제제"는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO)의 활성을 억제하여 IDO-매개 면역억제를 역전시킬 수 있는 작용제를 지칭한다. IDO 억제제는 IDO1 및/또는 IDO2 (INDOL1)를 억제할 수 있다. IDO 억제제는 가역적 또는 비가역적 IDO 억제제일 수 있다. "가역적 IDO 억제제"는 촉매 부위 또는 비-촉매 부위에서 IDO 효소 활성을 가역적으로 억제하는 화합물이고, "비가역적 IDO 억제제"는 IDO 효소 활성을 비가역적으로 파괴하는 화합물이다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암의 유형은 뇌암, 피부암, 방광암, 난소암, 유방암, 위암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 혈액암, 폐암 및 골암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 암 유형의 예는 신경모세포종, 장 암종 예컨대 직장 암종, 결장 암종, 가족성 선종성 폴립증 암종 및 유전성 비-폴립증 결장직장암, 식도 암종, 구순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 설 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 수질성 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 신암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 유방 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 성인 T-세포 백혈병 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 간세포성 암종, 담낭 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 다발성 골수종, 기저세포암종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 및 형질세포종을 포함한다.
따라서, 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 제공함으로써 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 자가면역 질환의 예는 콜라겐 질환 예컨대 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 샤프 증후군, CREST 증후군 (석회증, 레이노 증후군, 식도 운동장애, 모세혈관확장증), 피부근염, 혈관염 (베게너병) 및 쇼그렌 증후군, 신질환 예컨대 굿패스쳐 증후군, 급속-진행형 사구체신염 및 제II형 막증식성 사구체신염, 내분비 질환 예컨대 제I형 당뇨병, 자가면역 다발내분비병증-칸디다증-외배엽 이영양증 (APECED), 자가면역 부갑상선기능이상증, 악성 빈혈, 생식선 기능부전, 특발성 애디슨병, 갑상선기능항진증, 하시모토 갑상선염 및 원발성 점액수종, 피부 질환 예컨대 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 임신성 포진, 수포성 표피박리증 및 중증성 다형성 홍반, 간 질환 예컨대 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역 담관염, 제1형 자가면역 간염, 제2형 자가면역 간염, 원발성 경화성 담관염, 뉴런 질환 예컨대 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근무력 램버트-이튼 증후군, 후천성 신경근절단, 길랑-바레 증후군 (뮐러-피셔 증후군), 강직-사람 증후군, 소뇌 변성, 운동실조, 안진전, 감각 신경병증 및 무이완증, 혈액 질환 예컨대 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반증 (베를호프병), 자가면역 반응과 연관된 감염성 질환 예컨대 AIDS, 말라리아 및 샤가스병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
1종 이상의 추가의 제약 작용제 또는 치료 방법 예컨대 예를 들어 항바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역 증강제, 면역억제제, 방사선, 항종양 및 항바이러스 백신, 시토카인 요법 (예를 들어, IL2 및 GM-CSF), 및/또는 티로신 키나제 억제제는 임의로 IDO-연관 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 작용제는 본 발명의 화합물과 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나, 또는 작용제는 개별 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어 알킬화제 (비제한적으로, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠 포함) 예컨대 우라실 머스타드, 클로르메틴, 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 및 테모졸로미드를 포함한다.
흑색종의 치료 시에, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 작용제는, 임의로 다른 화학요법 약물 예컨대 카르무스틴 (BCNU) 및 시스플라틴과 함께인, 다카르바진 (DTIC); DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 이루어진 "다트머스(Dartmouth) 요법"; 시스플라틴, 빈블라스틴, 및 DTIC, 테모졸로미드 또는 예르보이(YERVOY)®의 조합을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 흑색종의 치료 시에 시토카인 예컨대 인터페론 알파, 인터류킨 2, 및 종양 괴사 인자 (TNF)를 포함한 면역요법 약물과 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 흑색종의 치료 시에 백신 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 항흑색종 백신은, 일부 방식에서 바이러스로 인한 질환 예컨대 소아마비, 홍역 및 볼거리를 예방하기 위해 사용되는 항바이러스 백신과 유사하다. 항원으로 칭하는 약화된 흑색종 세포 또는 흑색종 세포의 부분은 신체의 면역계를 자극하여 흑색종 세포를 파괴하기 위해 환자에게 주사될 수 있다.
팔 또는 다리에 국한된 흑색종은 또한 고체온 격리 사지 관류 기술을 사용하여, 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함한 작용제의 조합으로 치료될 수 있다. 이러한 치료 프로토콜은 수반된 사지의 순환을 신체의 나머지로부터 일시적으로 분리하고, 상기 사지에 공급되는 동맥에 고용량의 화학요법제를 주사하여, 그렇지 않으면 중증 부작용을 초래할 수 있는 이들 용량에 내부 기관을 노출시키지 않으면서, 종양 영역에 고용량을 제공한다. 통상적으로 유체는 102℉ 내지 104℉로 가온된다. 멜팔란은 이러한 화학요법 절차에 가장 종종 사용되는 약물이다. 이는 종양 괴사 인자 (TNF)로 칭하는 또 다른 작용제와 함께 주어질 수 있다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어 항대사물 (비제한적으로, 폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제 포함) 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 겜시타빈을 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어 특정 천연 생성물 및 그의 유도체 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신) 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, ara-C, 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)), 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론 (특히 IFN-a), 에토포시드, 및 테니포시드를 추가로 포함한다.
다른 세포독성제는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 및 드롤록사핀을 포함한다.
세포독성제 예컨대 에피도필로톡신; 항신생물성 효소; 토포이소머라제 억제제; 프로카르바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 생물학적 반응 조절제; 성장 억제제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈 성장 인자가 또한 적합하다.
다른 항암제(들)는 항체 치료제 예컨대 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®), 공동자극 분자 예컨대 CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1에 대한 항체, 또는 시토카인 (IL-10 또는 TGF-β)에 대한 항체를 포함한다.
다른 항암제는 면역 세포 이동을 차단하는 것들 예컨대 CCR2 및 CCR4를 포함한 케모카인 수용체에 대한 길항제를 또한 포함한다.
다른 항암제는 면역계를 증대시키는 것들 예컨대 아주반트 또는 입양 T 세포 전달을 또한 포함한다.
항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩티드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 임의로 적어도 1종의 신호 전달 억제제 (STI)를 포함할 수 있다. "신호 전달 억제제"는 암 세포의 정상 기능 시에 신호전달 경로에서 1개 이상의 필수적인 단계를 선택적으로 억제하여 아폽토시스를 초래하는 작용제이다. 적합한 STI는, (i) bcr/abl 키나제 억제제 예컨대 예를 들어 STI 571 (글리벡(GLEEVEC)®); (ii) 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제 예컨대 예를 들어 키나제 억제제 (이레사(IRESSA)®, SSI-774) 및 항체 (임클론(Imclone): C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1:1311-1318 (1995)], 및 아브게닉스(Abgenix): ABX-EGF); (iii) her-2/neu 수용체 억제제 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI) 예컨대 예를 들어 L-744,832 (Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)); (iv) Akt 패밀리 키나제 또는 Akt 경로의 억제제, 예컨대 예를 들어 라파마이신 (예를 들어, 문헌 [Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)] 참조); (v) 세포 주기 키나제 억제제 예컨대 예를 들어 플라보피리돌 및 UCN-01 (예를 들어, 문헌 [Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)] 참조); 및 (vi) 포스파티딜 이노시톨 키나제 억제제 예컨대 예를 들어 LY294002 (예를 들어, 문헌 [Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)] 참조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 적어도 1종의 STI 및 적어도 1종의 IDO 억제제는 개별 제약 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 구체적 실시양태에서, 적어도 1종의 IDO 억제제 및 적어도 1종의 STI는 환자에게 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다시 말해서, 적어도 1종의 IDO 억제제가 먼저 투여될 수 있거나, 적어도 1종의 STI가 먼저 투여될 수 있거나, 또는 적어도 1종의 IDO 억제제 및 적어도 1종의 STI가 동시에 투여될 수 있다. 추가로, 1종 초과의 IDO 억제제 및/또는 STI가 사용되는 경우에, 화합물은 임의의 순서로 투여될 수 있다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 중 적어도 1종의 IDO 억제제, 임의로 적어도 1종의 화학요법 약물, 및 임의로 적어도 1종의 항바이러스제를 포함하는, 환자에서 만성 바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물을 추가로 제공한다. 제약 조성물은 적어도 1종의 확립된 (공지된) IDO 억제제 이외에도 본 발명의 적어도 1종의 IDO 억제제를 포함할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 제약 조성물의 IDO 억제제 중 적어도 1종은 화학식 I 및 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유효량의 상기 제약 조성물을 투여함으로써 환자에서 만성 바이러스 감염을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 구체적 실시양태에서, 적어도 1종의 IDO 억제제 및 적어도 1종의 화학요법제는 환자에게 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다시 말해서, 적어도 1종의 IDO 억제제가 먼저 투여될 수 있거나, 적어도 1종의 화학요법제가 먼저 투여될 수 있거나, 또는 적어도 1종의 IDO 억제제 및 적어도 1종의 STI가 동시에 투여될 수 있다. 추가로, 1종 초과의 IDO 억제제 및/또는 화학요법제가 사용되는 경우에, 화합물들은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 유사하게, 임의의 항바이러스제 또는 STI는 또한 IDO 억제제의 투여에 비해 임의의 시점에 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 치료를 사용하여 치료될 수 있는 만성 바이러스 감염은, C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 단순 포진 바이러스 (HSV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)로 인한 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 두드러지게는, 기생충 감염 (예를 들어, 말라리아)은 또한 기생충성 상태를 치료하는 것으로 공지된 화합물을 항바이러스제 대신에 임의로 첨가하는 상기 방법에 의해 치료될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 적어도 1종의 IDO 억제제를 포함하는 제약 조성물은, 예컨대 풍선 내시경검사 또는 스텐트 설치술 후에, 동맥 재협착을 예방하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 (탁솔); 예를 들어, 문헌 [Scheller et al., Circulation, 110:810-814 (2004)] 참조)을 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위해 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제 및 다른 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
적합한 NRTI의 예는 지도부딘 (AZT); 디다노신 (ddl); 잘시타빈 (ddC); 스타부딘 (d4T); 라미부딘 (3TC); 아바카비르 (1592U89); 아데포비르 디피복실 [비스(POM)-PMEA]; 로부카비르 (BMS-180194); BCH-I0652; 엠트리시타빈 [(-)-FTC]; 베타-L-FD4 (베타-L-D4C로도 칭하고, 베타-L-2',3'-디클레옥시-5-플루오로-시티덴으로 명명됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6-디아미노-퓨린 디옥솔란); 및 아이오데노신 (FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀 (BI-RG-587); 델라비라딘 (BHAP, U-90152); 에파비렌즈 (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온)); 및 (+)-칼라놀리드 A (NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 억제제는 사퀴나비르 (Ro 31-8959); 리토나비르 (ABT-538); 인디나비르 (MK-639); 넬피나비르 (AG-1343); 암프레나비르 (141W94); 라시나비르 (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 히드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 이슘(Yissum) 프로젝트 번호 11607을 포함한다.
면역-종양학 작용제와의 조합
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 1종 이상의 면역-종양학 작용제와 함께 투여하는 치료 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암 면역요법으로도 공지된 본원에 사용된 면역-종양학 작용제는, 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 상향조절하기에 효과적이다.
한 측면에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 면역-종양학 작용제의 투여 전에 순차적으로 투여된다. 또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 면역-종양학 작용제와 동시에 투여된다. 또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 면역-종양학 작용제의 투여 후에 순차적으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 면역-종양학 작용제와 공동-제제화될 수 있다.
면역-종양학 작용제는, 예를 들어 소분자 약물, 항체, 또는 다른 생물학적 분자 또는 소분자를 포함한다. 생물학적 면역-종양학 작용제의 예는 암 백신, 항체, 및 시토카인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 또 다른 측면에서, 모노클로날 항체는 인간화 또는 인간 항체이다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 (i) 자극 (공동-자극 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) T 세포에 대한 억제 (공동-억제 포함) 신호의 길항제이며, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 생성한다 (종종 면역 체크포인트 조절제로 지칭됨).
특정 자극 및 억제 분자는 이뮤노글로불린 슈퍼 패밀리 (IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합된 리간드의 한 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프독소 α 1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 T 세포 활성화를 억제하는 시토카인 (예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제 시토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위해 T 세포 활성화를 자극하는 시토카인이다.
한 측면에서, T 세포 반응은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 및 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제) 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4, 및 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H 중 1종 이상의 조합에 의해 자극될 수 있다.
암의 치료를 위해 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물과 조합될 수 있는 다른 작용제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 KIR의 길항제, 예컨대 리릴루맙과 조합될 수 있다.
조합 요법을 위한 또 다른 작용제는 CSF-1R 길항제 예컨대 RG7155 (WO 11/70024, WO 11/107553, WO 11/131407, WO 13/87699, WO 13/119716, WO 13/132044) 또는 FPA-008 (WO 11/140249, WO 13/169264, WO 14/036357)을 포함한 CSF-1R 길항제 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 작용제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 양성 공동자극 수용체를 라이게이션하는 효능작용제, 억제 수용체를 통해 신호전달을 감쇠시키는 차단제, 길항제, 및 항종양 T 세포의 빈도를 전신적으로 증가시키는 1종 이상의 작용제, 종양 미세환경 내에서 별개의 면역 억제 경로를 극복하는 (예를 들어, 억제 수용체 결속 (예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Treg를 고갈 또는 억제하거나 (예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들어, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 대사 효소 예컨대 IDO를 억제하거나, 또는 T 세포 무반응 또는 소진을 역전/예방하는) 작용제, 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 작용제 중 1종 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항작용 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어 예르보이® (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어 옵디보(OPDIVO)® (니볼루맙), 키트루다(KEYTRUDA)® (펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO 2012/145493)을 포함한다. PD-1 결합에 대한 그의 특이성이 문제된 바 있기는 하지만, 면역-종양학 작용제는 피딜리주맙 (CT-011)을 또한 포함할 수 있다. PD-1 수용체를 표적화하는 또 다른 접근법은 AMP-224로 칭하는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항작용 PD-L1 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어 MPDL3280A (RG7446; WO 2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO 2007/005874), 및 MSB0010718C (WO 2013/79174)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항작용 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어 BMS-986016 (WO 10/19570, WO 14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO 08/132601, WO 09/44273)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능작용 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는, 예를 들어 우렐루맙 및 PF-05082566 (WO 12/32433)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 GITR 효능제, 예컨대 효능작용 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO 06/105021, WO 09/009116) 및 MK-4166 (WO 11/028683)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 IDO 길항제이다. 적합한 IDO 길항제는, 예를 들어 INCB-024360 (WO 2006/122150, WO 07/75598, WO 08/36653, WO 08/36642), 인독시모드, 또는 NLG-919 (WO 09/73620, WO 09/1156652, WO 11/56652, WO 12/142237)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40 효능제, 예컨대 효능작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어 MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 OX40L 길항제, 예컨대 길항작용 OX40 항체이다. 적합한 OX40L 길항제는, 예를 들어 RG-7888 (WO 06/029879)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 효능제, 예컨대 효능작용 CD40 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 면역-종양학 작용제는 CD40 길항제, 예컨대 길항작용 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 CD27 효능제, 예컨대 효능작용 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들어 바를리루맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 면역-종양학 작용제는 MGA271 (B7H3에 대함) (WO 11/109400)이다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는, 예를 들어 본원에 언급된 IDO-연관 질환 또는 장애, 비만, 당뇨병 및 다른 질환의 치료 또는 예방에 유용한 제약 키트를 또한 포함한다. 이러한 키트는 원하는 경우에 다양한 통상적인 제약 키트 구성요소 중 1개 이상, 예컨대 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것인 바와 같이 추가의 용기인 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 갖는 용기를 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 성분을 혼합하기 위한 가이드라인을 제시하는 삽입물 또는 라벨로서의 지침서가 키트에 또한 포함될 수 있다.
조합 요법은 이들 치료제를 순차적 방식으로 투여하는 것, 즉 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것, 뿐만 아니라 이들 치료제 또는 치료제 중 적어도 2종을 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포괄하도록 의도된다. 실질적으로 동시 투여는, 예를 들어 대상체에게 고정된 비의 각각의 치료제를 갖는 단일 투여 형태를 투여하거나, 또는 각각의 치료제에 대한 단일 투여 형태를 다중으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있으며, 조합의 다른 치료제가 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 모든 치료제가 경구로 투여될 수 있거나, 또는 모든 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 조합 요법은 다른 생물학적 활성 성분 및 비-약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 치료)과 추가로 조합된 상기 기재된 바와 같은 치료제의 투여를 또한 포괄할 수 있다. 조합 요법이 비-약물 치료를 추가로 포함하는 경우에, 비-약물 치료는 치료제의 투여 및 비-약물 치료의 공동-작용으로부터 유익한 효과가 달성되는 한, 임의의 적합한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 유익한 효과는 비-약물 치료가 치료제의 투여로부터 아마도 수일 또는 심지어 수주만큼 시간적으로 떨어져 있는 경우에도 여전히 달성된다.
제약 조성물 및 투여
본 발명은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제, 및 임의로 상기 기재된 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 제제화된, 치료 유효량의 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 또한 제공한다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 시한성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조된 분산액 포함), 시럽, 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강 점막으로의 투여를 포함한 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 또는 직장으로 예컨대 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로 운반 또는 수송하는 것에 수반되는, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석, 마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에 유해하지 않다는 관점에서 "허용되는" 것이어야 한다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로 제제화될 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에도 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 수반되는 인자의 기재는 다양한 용이하게 이용가능한 출처 예컨대 예를 들어 문헌 [Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]에서 밝혀져 있다.
물론, 본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태, 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은, 제시된 효과를 위해 사용 시에, 1일에 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 및 시럽에 대해 적합하게 선택되며 통상적인 제약 실시와 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제, 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와 혼합되어 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 2000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물 중에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg), 락토스 (75 mg), 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 번호 1 젤라틴 캡슐 내에 포장한다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 (250 mg)을 바이알 내에 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉함으로써 제조한다. 사용을 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 단독으로 또는 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 그의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어 항암제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.
선택된 투여 경로와 상관없이, 적합한 수화 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물, 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 아니면서, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분이 수득되도록 변경될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정한 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을, 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 출발하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 유발하기에 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 달라질 것이다.
원하는 경우에, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 1일 전반에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 초과의 하위-용량으로서, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 측면에서, 투여는 1일에 1회 투여이다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 화합물을 제약 제제 (조성물)로서 투여하는 것이 바람직하다.
정의
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수로의 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 이성질체가 존재하는 경우에 모든 입체 및 광학 이성질체 및 그의 라세미체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내이다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 화합물에 또한 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되며, 이성질체들의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 모든 방법 및 도중에 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물이 제조되는 경우에, 이들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내이다. 매우 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물들의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 결과적으로 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
명확성을 위해 및 관련 기술분야의 표준 규정에 따라, 기호
Figure pct00011
는 구조의 코어/핵에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 제시하기 위해 화학식 및 표에 사용된다.
추가로, 명확성을 위해, 치환기가 2개의 문자 또는 기호 사이가 아닌 대시 (-)를 갖는 경우에; 이는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
추가로, 명확성을 위해, 실선의 말단에 제시된 치환기가 존재하지 않는 경우에, 이는 결합에 연결된 메틸 (CH3) 기가 존재함을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 및 "알킬렌" ("알크"로도 지칭됨)은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C1-C6알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 나타낸다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "아릴"은 페닐, 비페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 방향족 고리계를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하도록 의도된 "플루오로알킬"을 또한 포함한다.
용어 "시클로알킬", 예를 들어 C3-C6시클로알킬 또는 C3-C12시클로알킬은 나타낸 수의 고리 원자를 가지며 완전 포화된 탄화수소 고리를 지칭한다. "시클로알킬"은 또한 비시클릭 및 폴리시클릭 탄화수소 고리 예컨대 예를 들어 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 및 아다만틸을 지칭하도록 의도된다. C3-6 시클로알킬은 C3, C4, C5, 및 C6 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 지칭된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체된 것을 의미하며, 단 정상 원자가가 유지되고, 치환이 안정한 화합물을 생성한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 것들; 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 밝혀져 있다. 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
추가로, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I 또는 II의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Nielsen, N.M. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); 및
g) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 신체 내에서 가수분해되어 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 그 자체로 생성시킴으로써 전구약물로서 기능하는 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되며, 이는 가수분해가 많은 경우에 원칙적으로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르가 그 자체로 활성인 경우에, 또는 가수분해가 혈액 내에서 발생하는 이들 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1-6알킬, C1-6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (Second Edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 그렇지 않으면 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "용매화물"은 유기이든지 무기이든지 간에, 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 단리될 수 있을 것이다. 용매화물의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 본 발명의 방법에 의해 치료될 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제, 즉 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 게다가, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상체에 비해, 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 호전, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도에서의 감소를 유발하는 임의의 양을 의미한다. 유효량은 1회 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며, 특정한 제제 또는 투여 경로에 제한되도록 의도된 것은 아니다. 상기 용어는 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 효과적인 양을 그의 범주 내에 또한 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 임의의 효과, 예를 들어 상태, 질환, 장애 등의 개선을 유발하는 경감, 감소, 조정, 호전 또는 제거, 또는 그의 증상의 호전을 포함한다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 화학적 변환을 이용하여 하기 반응식에 예시된 것들과 같은 방법에 의해, 화학 문헌에 공지되어 있거나 또는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 용매, 온도, 압력, 및 다른 반응 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하기 위해 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하도록 의도된 것은 아니다. 상이한 방법이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 수 있다. 추가로, 합성에서의 다양한 단계는 대안적 차례 또는 순서로 수행되어 목적 화합물(들)을 제공할 수 있다. 추가로, 이들 반응식에서의 반응의 별개의 단계로서의 표현은 동일한 반응 용기 내에서 다중 단계를 단축시킴으로써 또는 중간체(들)를 정제 또는 특징화하지 않으면서 다중 단계를 수행함으로써, 탠덤으로 수행하는 것을 배제하지는 않는다. 추가로, 하기 방법에 의해 제조된 화합물 중 다수는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여 추가로 변형될 수 있다. 본원에 인용된 모든 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
국제 출원 번호 PCT/US2015/059271, PCT/US2015/059311, 및 PCT/US2015/059316을 또한 참조할 수 있다.
본원에 사용된 이들 화학적 변환 중 다수에 대한 참고문헌은 문헌 [Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, New York (2001)], 또는 합성 유기 화학을 주제로 하는 다른 표준 교과서에서 찾아볼 수 있다. 특정 변환은 반응성 관능기를 보호기(들)에 의해 차폐하는 것을 필요로 할 수 있다. 이들 기의 도입, 제거 및 반응 조건에 대한 상대적 감수성의 조건을 제공하는 편리한 참고문헌은 문헌 [Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)]이다.
반응식 1-3은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 도시한다. 이들 방법은 화학식 II의 화합물의 제조에 또한 적용될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00012
포스포노아세테이트 에스테르 (IV)를 용매 예컨대 THF 중에서 염기 예컨대 수소화나트륨 (반응식 1)에 이어서 일반 구조 II의 케톤으로 처리하여 삼치환된 올레핀을 제공한다. IV의 치환된 유사체 (R4는 H가 아님)는 사치환된 올레핀을 제공한다. 이러한 방법 및 하기 기재된 추가의 방법은 유기/의약 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 변환이다. 대안적 올레핀화 방법 및 하기 기재된 변환은 공지되어 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려 중인 구체적 기재에 대한 적용가능성에 기초하여 선택될 것이다. 환원은 적합한 용매 중 올레핀의 용액을, 촉매, 통상적으로 탄소 상 팔라듐의 존재 하에 대기 또는 더 많은 H2 하에 교반 또는 진탕함으로써 달성된다. 케탈 기를 가수분해시켜 일반 구조 V의 케톤을 제공한다. 전형적으로, 이는 공-용매 예컨대 THF의 존재 하에 수성 산 예컨대 HCl과 함께 가열함으로써 달성된다. 제시된 시클릭 에틸렌 글리콜계 케탈 이외에도, 다른 시클릭 및 비-시클릭 케탈 보호기가 사용될 수 있다. 케톤을 염기 예컨대 LiHMDS를 사용하여 탈양성자화시키고, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 또는 유사한 시약과 반응시켜 일반 구조 VI의 트리플레이트를 제공한다. 이들 트리플레이트는 보론산 또는 에스테르 Ar-B(OR)2 예컨대 VII과의 스즈키(Suzuki) 커플링 (T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510)에 참여하여 커플링된 생성물을 제공한다. 이러한 반응에 대한 많은 변형이 공지되어 있지만, 일반적으로 이는 염기 예컨대 수성 탄산칼륨과 함께 용매 예컨대 DMF 중에서 2종의 기질 및 촉매 예컨대 (Ph3P)4Pd를 가열하는 것을 수반한다. 올레핀을 환원시켜 중간체 VIII을 제공한다. 중간체 VIII (및 이후의 중간체)은 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 상기 반응의 입체화학적 결과의 제어 방법은 유기/의약 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 추가로, 이들 이성질체의 분리 방법은 공지되어 있으며, 합성 실시예에 상세하게 기재되어 있다. 필요한 경우에, 기 R5는 중간체 VIII의 알킬화에 의해 부가될 수 있다. 생성된 비대칭 중심의 절대 입체화학의 제어 방법은, 키랄 분리 방법과 마찬가지로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 에스테르를 수성 LiOH 또는 유사한 염기와 함께, 일반적으로 유기 공-용매 예컨대 THF의 존재 하에 가열함으로써 비누화시켜 카르복실산 IX를 제공한다. 산 IX을 통상적으로 DPPA 및 트리에틸아민과 함께 가열함으로써 재배열 (쿠르티우스(Curtius) 및 관련 재배열)시킬 수 있고, 중간체 이소시아네이트를 수성 염기와 반응시켜 1급 아민 X을 제공한다. 이들을 표준 펩티드 커플링 조건 하에 산 클로라이드 및 카르복실산 XI을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 친전자체와 반응시켜 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 펩티드 커플링 방법의 최근 종설에 대해, 문헌 [Ayman El-Faham and Fernando Albericio. Chem.Rev. 2011, 111, 6557-6602]을 참조한다.
반응식 2
Figure pct00013
피페리딘 및 피롤리딘 에스테르 XII는 공지된 화합물이며, SNAr 반응을 진행시켜 중간체 XIV (Y = N임)를 제공할 수 있다. 이들 중간체는 반응식 2에 제시된 바와 같이 본 발명의 화합물로 변환될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00014
반응식 3은 중간체 XX 및 그로부터 유래한 물질의 절대 입체화학의 제어 방법을 예시한다. 에스테르 XV를 비누화시켜 카르복실산 XVI을 제공한다. 이들 산을 산 클로라이드 예컨대 피발로일 클로라이드로 처리하여 혼합 무수물 중간체를 제공한다. 별개의 용기 내에서, 기지의 입체화학 및 일반 구조 XVII의 광학적으로 순수한 옥사졸리디논을 강염기 예컨대 n-BuLi로의 처리에 의해 탈양성자화시킨다. 이들 활성화된 종을 조합하여 아실옥사졸리디논 XVIII을 형성하고, 이를 염기 예컨대 NaHMDS에 의해 탈양성자화시킨다. 새로 형성되는 중심에서의 입체 화학의 예측가능한 제어 하에, 생성된 엔올레이트의 알킬화를 진행시켜 물질 XIX를 제공한다. 광학적으로 활성인 카르복실산 XX을 제공하기 위한 키랄 보조제의 제거는 염기성 과산화수소 용액으로의 처리에 의해 달성된다. 이러한 반응의 역사 및 범주의 종설에 대해, 문헌 [D. A. Evans, M. D. Ennis, D. J. Mathre. J. Am. Chem. Soc., 1982, 104 (6), pp 1737-1739]을 참조한다. 화합물 XX은 본원에 기재된 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00015
반응식 4는 중심 고리 내에 2개의 질소 중심을 갖는 유사체 (n>1)의 제조를 예시한다. 모노 tert-부틸 카르바메이트 피페리딘 XXI은 공지된 화합물이며, 일반 구조 XIII의 할로겐화 헤테로아릴 화합물의 염기-촉진된 SNAr 반응을 진행시켜 화합물 XXII를 제공할 수 있다. 카르바메이트 XXII를 강산, 예컨대 HCl 또는 TFA로 처리하면, 중간체 시클릭 아민을 제공할 것이며, 이어서 이를 일반 구조 XXIII의 할로-아세테이트에 의해 알킬화시켜 화합물 XXIV를 제공할 수 있다. 이들 화합물은 반응식 1에 제시된 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
실시예
하기 실시예는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 발명을 제조 및 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되어 있으며, 본 발명자들이 본 발명으로서 간주하는 것의 범주를 제한되도록 의도된 것도 아니고, 하기 실험을 수행하였음 또는 이들이 수행될 수 있는 모든 실험임을 나타내도록 의도된 것도 아니다. 현재 시제로 작성된 예시적인 설명은 반드시 수행된 것은 아니며, 오히려 이러한 설명은 본원에 기재된 성질의 데이터 등을 생성시키기 위해 수행될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 사용된 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확도를 확보하기 위해 노력을 기울였지만, 약간의 실험 오차 및 편차는 고려되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도 (℃)이고, 압력은 대기압 또는 그 부근이다. 하기를 포함한 표준 약어가 사용된다: wt = 야생형; bp = 염기 쌍(들); kb = 킬로염기(들); nt = 뉴클레오티드(들); aa = 아미노산(들); s 또는 sec = 초(들); min = 분(들); h 또는 hr = 시간(들); ng = 나노그램; μg = 마이크로그램; mg = 밀리그램; g = 그램; kg = 킬로그램; dl 또는 dL = 데시리터; μl 또는 μL = 마이크로리터; ml 또는 mL = 밀리리터; l 또는 L = 리터; μM = 마이크로몰농도; mM = 밀리몰농도; M = 몰농도; kDa = 킬로달톤; i.m. = 근육내(로); i.p. = 복강내(로); SC 또는 SQ = 피하(로); QD = 매일; BID = 1일 2회; QW = 매주; QM = 매월; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; BW = 체중; U = 유닛; ns = 통계적으로 유의하지 않음; PBS = 포스페이트-완충 염수; IHC = 면역조직화학; DMEM = 둘베코(Dulbecco) 변형 이글(Eagle) 배지; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산.
하기 방법을 사용하여 분석용 HPLC/MS를 수행하였다:
방법 A: 칼럼: 워터스(Waters) 액퀴티(Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
방법 B: 하기 방법을 사용한 워터스 액퀴티 SDS: 1.7분에 걸쳐 2%에서 98%까지의 용매 B의 선형 구배; 220 nm에서 UV 가시화; 칼럼: BEH C18 2.1 mm x 50 mm; 1.7 um 입자 (온도 50℃로 가열); 유량: 0.8 ml/분; 이동상 A: 100% 물, 0.05% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴, 0.05% TFA.
방법 C: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
실시예 1
N-((1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00016
1A. tert-부틸 ((1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트
밀봉가능한 바이알 내 무수 NMP (4 mL) 중 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (220.0 mg, 1.2 mmol)의 균질 혼합물에 tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카르바메이트 (350.0 mg, 1.6 mmol)에 이어서 DIPEA (0.8 mL, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 90℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트를 회백색 고체로서 수득하였다 (323.7 mg; 74% 수율). MS (ES): m/z = 360 [M+H]+. tR = 0.71분 (방법 B). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.01 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.48 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J=11.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J=11.1 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
1B. (1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민
질소 분위기 하에 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 ((1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (308.1 mg, 0.9 mmol)의 균질 혼합물에 TFA (1.2 mL, 15.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물의 TFA 염을 금색 오일로서 수득하였으며, 이를 정량적 수율에 기초하여 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES): m/z = 260 [M+H]+. tR = 0.43분 (방법 B).
실시예 1. N-((1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-2-(p-톨릴)아세트아미드
질소 분위기 하에 무수 THF (1 mL), 디옥산 (0.5 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중 (1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민의 TFA 염 (1B, 41.8 mg, 0.09 mmol), 2-(p-톨릴)아세트산 (15.5 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (0.06 mL, 0.3 mmol)의 균질 혼합물에 PyBOP (44.6 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DMSO로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (26.2 mg; 78% 수율). MS (ES): m/z = 392 [M+H]+. tR = 1.26분 (방법 A). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.98 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.43 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.72 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.74 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 2H).
실시예 2
2-(4-플루오로페닐)-N-((1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00017
질소 분위기 하에 무수 THF (1 mL) 및 디옥산 (0.5 mL) 중 (1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민의 TFA 염 (1B, 41.8 mg, 0.09 mmol)의 불균질 혼합물에 DIPEA (0.06 mL, 0.3 mmol)에 이어서 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드 (15.5 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DMSO로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.1 mg; 18% 수율). MS (ES): m/z = 396 [M+H]+. tR = 1.19분 (방법 A). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.02 (dd, J=9.2, 5.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.76 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.31 (t, J=12.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 2H)
실시예 3
2-(2-플루오로페닐)-N-((1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드
Figure pct00018
질소 분위기 하에 무수 THF (1 mL) 및 디옥산 (0.5 mL) 중 (1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메탄아민의 TFA 염 (1B, 41.8 mg, 0.09 mmol)의 불균질 혼합물에 DIPEA (0.06 mL, 0.3 mmol)에 이어서 2-(2-플루오로페닐)아세틸 클로라이드 (15.5 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DMSO로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과한 다음, 정제용 HPLC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (12.8 mg; 38% 수율). MS (ES): m/z = 396 [M+H]+. tR = 1.18분 (방법 A). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 8.01 (dd, J=8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 4.05 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.34 (t, J=12.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 2H).
실시예 4
4-클로로-N-((R)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로필)벤즈아미드
Figure pct00019
제조예 4A:
Figure pct00020
-78℃에서 N2 하에 MTBE (7.5 L) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (300 g, 1920.86 mmol, 1.0당량) 및 페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (823.47 g, 2305.03 mmol, 1.2당량)의 교반 용액에 THF 중 2.0 M NaHMDS (1152.2 mL, 2305.03 mmol, 1.2당량)를 70분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 추가로 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 KHSO4 (100 ml)로 켄칭하고, 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 완전히 농축시켰다. 잔류물에 MTBE 3 L를 첨가한 다음, 5% NaOH (1.5 L×3)로 세척하였다. 유기 상을 농축시켜 567 g의 조 제조예 4A를 수득하였다 (담황색 오일, 수율 102%). 조 물질을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 4A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.65 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=1.5 Hz, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.90 (t, J=6.6 Hz, 2H)
제조예 4B:
Figure pct00021
디옥산 (6.5 L) 중 조 제조예 4A (600 g, 2.08mol, 1당량), B2Pin2 (687.1 g, 2.71 mol, 1.3당량), KOAc (613 g, 6.24 mol, 3당량), NaBr (86 g 0.833mol, 0.4 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (76 g, 0.1 mol, 0.05당량)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 농축시키고, FCC (2%→10%→20% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 제조예 4B를 수득하였다 (369g, 66%).
제조예 4B: LC-MS: 267.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.37-2.35 (m, 4H), 1.74-1.60 (t, 2H), 1.24 (s, 12H).
제조예 4C:
Figure pct00022
디옥산-물 (3L, 4:1) 중 제조예 4B (368g, 1.38 mol, 1.3당량), 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (195 g, 1.07 mol, 1당량), K2CO3 (445 g, 3.22 mol, 3당량) 및 Pd(PPh3)4 (25 g, 22 mmol, 0.02당량)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, EtOAc로 추출하였다. FCC (38% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 제조예 4C를 수득하였다 (236 g, 77%).
제조예 4C: LC-MS: 286.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.29 (d, 1H), 8.11-8.07 (q, 1H), 7.63-7.61 (q, 1H), 7.47-7.46 (q, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.75-5.74 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.0-1.97 (m, 2H).
제조예 4D:
Figure pct00023
55℃에서 IPA (2 L) 중 제조예 4C (125 g, 0.44 mol)에 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 H2의 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 제조예 4D를 수득하였으며 (130 g), 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
제조예 4E:
Figure pct00024
아세톤 (1200 mL) 중 제조예 4D (100 g, 0.348 mol)를 4 N HCl (300 mL)로 45℃에서 밤새 처리하였다. 혼합물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 6 N NaOH를 사용하여 pH 9로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 고체를 수득하였으며, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산 및 에틸 아세테이트 (20% 에틸 아세테이트에서 70% 에틸 아세테이트까지)를 사용하면서 정제하여 제조예 4E를 백색 고체로서 수득하였다 (47 g + 20 g 혼합물, 수율 >55%).
제조예 40E: LC-MS: 244.0 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 9.0, 3.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.4, 5.9, 3.0 Hz, 2H), 2.04 (qd, J = 12.6, 5.3 Hz, 2H).
제조예 4F:
Figure pct00025
중간체 4E (57.8 g, 237.8 mmol)를 EtOH (240 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (9.94 g, 261.6 mmol)를 0-10℃ 범위 내의 온도를 유지하면서 조금씩 첨가하였다 (발열 반응). 생성된 현탁액을 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물의 LC/MS는 케톤 (m/z (M+H)+ = 244)의 소모를 나타내었다. 반응물을 0℃에서 15분에 걸쳐 아세톤 (58 mL)을 천천히 첨가함으로써 켄칭하였다 (발열). 반응물을 포화 수성 염화암모늄 500 mL 및 얼음 500 g 상에 천천히 부었다. 생성된 수용액을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 포화 수성 염화암모늄 (250 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (250 mL)으로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 오일을 흡수하기에 충분한 실리카를 첨가하고, CH2Cl2 중 10% MeOH로 희석하였다. 유사한 양의 실리카를 실리카 플러그로서 사용하여 상기 물질을 정제하였다. 실리카 플러그를 TLC (7:3 EtOAc/헥산, Rf = 0.4)에 의해 UV-활성 물질을 더 이상 관찰할 수 없을 때까지 CH2Cl2 중 10% MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 톨루엔 500 mL 중에 현탁시키고, 다시 농축시켰다. 조 제조예 4F를 황색 고체로서 단리하였으며 (58.2 g), 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 4G:
Figure pct00026
제조예 4F (58.2 g, 237.8 mmol)에, MeCN (125 mL) 및 피리딘 (38.7 mL, 480 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙수조를 사용하여 5℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (26.0 mL, 336 mmol)를 5℃에서 적가하고 (발열 반응), 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온이 되도록 하고, 추가로 16시간 동안 교반하였으며, 그 시간 동안 백색 침전물이 형성되었다. 불균질 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 과량의 피리딘을 톨루엔 (3 x 300 mL)으로부터의 공비에 의해 제거하였다. 조 물질을 하기와 같이 H2O/MeOH로부터 재결정화하였다: H2O 1 mL/mmol을 첨가하고, 슬러리를 오일 조 내에서 120℃로 가열하였다. MeOH를 고체가 용액이 될 때까지 첨가하였다 (~0.5 L). 냉각시킨 후, 백색 결정을 여과에 의해 수집하여 제조예 4G를 수득하였다 (58.6 g, >20:1 dr, 76%, 2 단계에 걸침). m/z (M+H)+ = 324.1. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.82 (dd, J = 4.6, 0.2 Hz, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.78 (tt, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.07 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.93-1.66 (m, 4H).
제조예 4H:
Figure pct00027
디-tert-부틸 말로네이트 (33.5 mL, 150 mmol)를, 빙수조 내에서 냉각된 1,2-디메톡시에탄 (100 mL) 중 NaH (6.0 g, 오일 중 60% 현탁액, 150 mmol)의 교반 현탁액에 Ar 하에 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, 제조예 4G (16.2 g, 50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그 후, 아세트산 (100 mL)을 첨가하고, 반응 플라스크에 증류 헤드를 장착하고, 온도를 130℃로 상승시켰다. 1,2-디메톡시에탄을 증류물이 산성이 될 때까지 대기압 하에 증류 제거하였다 (~100 mL). 증류 헤드를 제거하고, 환류 응축기를 부착하고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 130℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 얼음 200 g 및 포화 수성 NaOAc 100 mL에 부었다. 제조예 4H를 여과에 의해 백색 고체로서 단리하고, 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에서 톨루엔과 함께 환류시킴으로써 추가로 건조시켰다 (11.0 g, 76%). m/z (M+H)+ = 288.2. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 12.05 (bs, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 6H).
제조예 4I:
Figure pct00028
THF (15 mL) 중 제조예 4H (1.4 g, 4.8 mmol)의 용액에 NEt3 (1.3 mL, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.713 mL, 5.8 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 별개의 플라스크 내에서, 0℃에서 THF (45 mL) 중 (R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (3, 1.01 g, 6.24 mmol)을 THF 중 1 M LiHMDS 용액 (6.24 mL의 적가, 6.24 mmol)으로 처리하고, 0℃에서 교반하였다. 리튬화물을 캐뉼라에 의해 제1 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. LC/MS는 출발 카르복실산의 완전한 소모 및 목적 이미드의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 상에서 EtOAc/헥산 0에서 100%까지의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 제조예 4I를 백색 발포체로서 83% 수율로 수득하였다. m/z (M+H)+ = 433.3. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 6H), 5.47-5.44 (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 3H), 2.49-2.46 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 6H).
제조예 4J:
Figure pct00029
무수 THF (200 mL) 중 제조예 4I (21.6 g, 50 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시키고 (아세토니트릴/드라이 아이스 조 사용, 약간의 침전이 일어났음), THF 중 2 M NaHMDS 용액 (30 mL, 60 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다 (온도의 5-8℃ 상승이 관찰되었음). 생성된 황색 반응 혼합물을 10분 동안 교반하여, 균질해졌으며, MeI (10.6 g, 75 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다 (온도의 10℃ 상승이 관찰되었음). 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였으며, LC/MS는 출발 물질의 완전한 소모 및 목적 메틸 이미드의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 급속하게 포화 수성 염화암모늄 용액 (400 mL)으로 희석하고, 2상 혼합물을 15분 동안 교반하였다. iPrOAc (100 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 iPrOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을, 뜨거운 아세톤 400 mL 중에 용해시키고, 우윳빛 용액이 형성될 때까지 H2O를 첨가하고, 가열하면서 재용해시킴 (~3:1 아세톤/H2O)으로써 재결정화하였다. 제조예 4J를 백색 침상물로서 수득하였다 (15.04 g, 2종의 수확물, 68%). m/z (M+H)+ = 447.3. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 6H), 5.47 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.93-1.64 (m, 8H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
제조예 4K:
Figure pct00030
0℃에서 THF (610 mL) 중 제조예 4J (82.0 g, 183.6 mmol)의 용액에 수성 H2O2 (35 wt%, 82 mL) 및 H2O (189 mL) 중 LiOH (7.04 g, 293.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 중아황산나트륨 용액 (250 mL)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF를 감압 하에 제거하였다. 아세트산 (34 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (300 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 갈색 조 반응 혼합물을 MeCN (400 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 격렬한 교반 하에 환류되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 추가의 MeCN으로 세척하면서 여과에 의해 수집하였다. 제조예 4K를 백색 고체로서 수득하였다 (45.4 g, 82%). m/z (M+H)+ = 302.2. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 키랄 HPLC, >99% ee (키랄팩(ChiralPak) IC-3, 3μM, 4.6 x 250 mm, 15분 등용매 70% 헵탄 30% i-PrOH, 230 nm 검출), 유량 0.75 mL/분에서, 목적 거울상이성질체는 8.6분의 체류 시간을 가졌으며, 목적하지 않은 거울상이성질체는 9.5분에서 용리되었다.
중간체 4L:
Figure pct00031
(R)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드
중간체 4K (500 mg, 1.659 mmol)를 티오닐 클로라이드 (1211 μl, 16.59 mmol) 중에 용해시키고, 한 방울의 DMF를 첨가하였다 (기체가 발생되었음). 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔과 함께 2회 공비시켜 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 생성된 백색 잔류물을 ACN (3318 μl)에 녹이고, 질소 분위기 하에 두었다. 상기 용액에, 열선총을 사용하여 서서히 가열함으로써 수산화암모늄의 28% 수용액으로부터 생성된 암모니아 기체를 버블링하였다. 버블링 동안, 용액은 투명한 것으로부터 농후한 백색 현탁액으로 변하였다. 10분 동안 버블링한 후, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 4L을 수득하였다 (498 mg, 1.66 mmol, 100% 수율). LC-MS C18H21FN2O에 대한 분석 계산치 300.16, 실측치 [M+H] 301.1 Tr = 0.57분 (방법 B).
중간체 4M:
Figure pct00032
(R)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판-1-아민
중간체 4L (498 mg, 1.658 mmol)을 THF (16.600 mL)에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, N2 분위기 하에 두었다. LiAlH4 (252 mg, 6.63 mmol)를 천천히 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 0.25 mL에 이어서 1N NaOH 0.5 mL에 이어서물 1 mL로 켄칭하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 압축 셀라이트(pressed celite) 상에서 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 4M을 수득하였다 (452 mg, 1.578 mmol, 95% 수율) (물질은 소량의 과환원 생성물로 오염되었으며, 이를 그대로 후속적으로 사용하였음). LC-MS C18H23FN2에 대한 분석 계산치 286.19, 실측치 [M+H] 287.2 Tr = 0.52분 (방법 B).
실시예 4: 4-클로로-N-((R)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로필)벤즈아미드
중간체 4M (66 mg, 0.230 mmol)을 DMF (1152 μl)에 녹이고, HOBT (45.9 mg, 0.300 mmol), EDC (57.4 mg, 0.300 mmol), 4-클로로벤조산 (72.2 mg, 0.461 mmol), TEA (161 μl, 1.152 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 DMF로 희석하고 (총 부피 2 mL가 되도록 함), 여과하고, HPLC에 의해 정제하여 실시예 4를 수득하였다 (25.5 mg, 0.059 mmol, 26% 수율). LC-MS C25H26ClFN2O에 대한 분석 계산치 424.17, 실측치 [M+H] 425.2 Tr = 0.83분 (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.08 (dd, J=9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.31-3.51 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.96 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, 5H), 1.49 (br. s., 1H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 5-13
Figure pct00033
실시예 5-13을, 상응하는 산을 사용하여 하기 절차에 따라 중간체 A로부터 제조하였다.
중간체 A:
Figure pct00034
제조예 4K (2 g, 6.64 mmol)를 톨루엔 (22.12 ml)에 녹이고, 디페닐 포스포르아지데이트 (2.009 g, 7.30 mmol) 및 트리에틸아민 (1.110 ml, 7.96 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 70℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 THF 40 mL 및 물 40 mL에 녹이고, 수산화리튬 (1.589 g, 66.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고 (백색 침전물이 형성되었음), EtOAc로 추출하였다. 이어서, 수성부를 1N NaOH를 사용하여 염기성화시키고 (침전물이 형성되었음), EtOAc로 5회 추출하였다. 염기성 추출물을 진공 하에 농축시켜 36A를 수득하였다 (1.68 g, 6.17 mmol, 93% 수율). LC-MS C17H21FN2에 대한 분석 계산치 272.17, 실측치 [M+H] 273.1 Tr = 0.50분 (방법 A). 1H NMR (400 Mhz, 클로로포름-d) δ: 8.80 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.27-3.37 (m, 1H), 3.13 (dq, J=9.3, 6.3 Hz, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.67-1.92 (m, 6H), 1.37-1.55 (m, 4H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H).
적절한 카르복실산을 티오닐 클로라이드 (0.664 mmol) 중에 용해시키고, DMF (0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔에 녹이고, 다시 농축시키고, 고진공 하에 두어서 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 15분 후, 조 아실 클로라이드를 ACN (664 μl)에 녹이고, 0℃에서 ACN (664 μl) 및 TEA (0.332 mmol) 중 중간체 A (0.133 mmol)의 용액에 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 진공 하에 농축시키고, DMF (2 mL)에 녹이고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하였다.
Figure pct00035
실시예 14-22의 경우, 하기 방법을 사용하여 분석용 HPLC/MS를 수행하였다:
방법 A: 하기 방법을 사용한 워터스 액퀴티 SDS: 1.7분에 걸쳐 2%에서 98%까지의 용매 B의 선형 구배; 220 nm에서 UV 가시화; 칼럼: BEH C18 2.1 mm x 50 mm; 1.7 um 입자 (온도 50℃로 가열); 유량: 0.8 ml/분; 이동상 A: 100% 물, 0.05% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴, 0.05% TFA.
방법 B: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.00 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
방법 C: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B에 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서 UV.
실시예 14
4-클로로-N-((R)-1-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드
Figure pct00036
제조예 14A:
Figure pct00037
-78℃에서 N2 하에 MTBE (7.5 L) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (300 g, 1920.86 mmol, 1.0당량) 및 페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (823.47 g, 2305.03 mmol, 1.2당량)의 교반 용액에 THF 중 2.0 M NaHMDS (1152.2 mL, 2305.03 mmol, 1.2당량)를 70분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 추가로 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, TLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낼 때까지 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 KHSO4 (100 ml)로 켄칭하고, 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 완전히 농축시켰다. 잔류물에 MTBE 3 L를 첨가한 다음, 5% NaOH (1.5 L×3)로 세척하였다. 유기 상을 농축시켜 567 g의 조 제조예 14A를 수득하였다 (담황색 오일, 수율 102%). 조 물질을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 14A: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.65 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=1.5 Hz, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.90 (t, J=6.6 Hz, 2H)
제조예 14B:
Figure pct00038
디옥산 (6.5 L) 중 조 제조예 14A (600 g, 2.08mol, 1당량), B2Pin2 (687.1 g, 2.71 mol, 1.3당량), KOAc (613 g, 6.24 mol, 3당량), NaBr (86 g 0.833mol, 0.4 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (76 g, 0.1 mol, 0.05당량)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 농축시키고, FCC (2%→10%→20% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 제조예 14B를 수득하였다 (369g, 66%).
제조예 14B: LC-MS: 267.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.37-2.35 (m, 4H), 1.74-1.60 (t, 2H), 1.24 (s, 12H).
제조예 14C:
Figure pct00039
디옥산-물 (3L, 4:1) 중 제조예 14B (368g, 1.38 mol, 1.3당량), 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (195 g, 1.07 mol, 1당량), K2CO3 (445 g, 3.22 mol, 3당량) 및 Pd(PPh3)4 (25 g, 22 mmol, 0.02당량)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, EtOAc로 추출하였다. FCC (38% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 제조예 43C를 수득하였다 (236 g, 77%).
제조예 14C: LC-MS: 286.1 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.29 (d, 1H), 8.11-8.07 (q, 1H), 7.63-7.61 (q, 1H), 7.47-7.46 (q, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.75-5.74 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.0-1.97 (m, 2H).
제조예 14D:
Figure pct00040
55℃에서 IPA (2 L) 중 제조예 14C (125 g, 0.44 mol)에 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 H2의 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 제조예 14D를 수득하였으며 (130 g), 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
제조예 14E:
Figure pct00041
아세톤 (1200 mL) 중 제조예 14D (100 g, 0.348 mol)를 4 N HCl (300 mL)로 45℃에서 밤새 처리하였다. 혼합물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 6 N NaOH를 사용하여 pH 9로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 고체를 수득하였으며, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산 및 에틸 아세테이트 (20% 에틸 아세테이트에서 70% 에틸 아세테이트까지)를 사용하면서 정제하여 제조예 14E를 백색 고체로서 수득하였다 (47 g + 20 g 혼합물, 수율 >55%).
제조예 1E: LC-MS: 244.0 (M+1)+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 12.1, 9.0, 3.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.4, 5.9, 3.0 Hz, 2H), 2.04 (qd, J = 12.6, 5.3 Hz, 2H).
제조예 14F:
Figure pct00042
제조예 14E (57.8 g, 237.8 mmol)를 EtOH (240 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (9.94 g, 261.6 mmol)를 0-10℃ 범위 내의 온도를 유지하면서 조금씩 첨가하였다 (발열 반응). 생성된 현탁액을 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취물의 LC/MS는 케톤 (m/z (M+H)+ = 244)의 소모를 나타내었다. 반응물을 0℃에서 15분에 걸쳐 아세톤 (58 mL)을 천천히 첨가함으로써 켄칭하였다 (발열). 반응물을 포화 수성 염화암모늄 500 mL 및 얼음 500 g 상에 천천히 부었다. 생성된 수용액을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 포화 수성 염화암모늄 (250 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (250 mL)으로 세척하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 오일을 흡수하기에 충분한 실리카를 첨가하고, CH2Cl2 중 10% MeOH로 희석하였다. 유사한 양의 실리카를 실리카 플러그로서 사용하여 상기 물질을 정제하였다. 실리카 플러그를 TLC (7:3 EtOAc/헥산, Rf = 0.4)에 의해 UV-활성 물질을 더 이상 관찰할 수 없을 때까지 CH2Cl2 중 10% MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 톨루엔 500 mL 중에 현탁시키고, 다시 농축시켰다. 조 제조예 14F를 황색 고체로서 단리하였으며 (58.2 g), 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 14G:
Figure pct00043
제조예 14F (58.2 g, 237.8 mmol)에, MeCN (125 mL) 및 피리딘 (38.7 mL, 480 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙수조를 사용하여 5℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (26.0 mL, 336 mmol)를 5℃에서 적가하고 (발열 반응), 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온이 되도록 하고, 추가로 16시간 동안 교반하였으며, 그 시간 동안 백색 침전물이 형성되었다. 불균질 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 과량의 피리딘을 톨루엔 (3 x 300 mL)으로부터의 공비에 의해 제거하였다. 조 물질을 하기와 같이 H2O/MeOH로부터 재결정화하였다: H2O 1 mL/mmol을 첨가하고, 슬러리를 오일 조 내에서 120℃로 가열하였다. MeOH를 고체가 용액이 될 때까지 첨가하였다 (~0.5 L). 냉각시킨 후, 백색 결정을 여과에 의해 수집하여 제조예 14G를 수득하였다 (58.6 g, >20:1 dr, 76%, 2 단계에 걸침). m/z (M+H)+ = 324.1. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.82 (dd, J = 4.6, 0.2 Hz, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.78 (tt, J = 10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.07 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.93-1.66 (m, 4H).
제조예 14H:
Figure pct00044
디-tert-부틸 말로네이트 (33.5 mL, 150 mmol)를, 빙수조 내에서 냉각된 1,2-디메톡시에탄 (100 mL) 중 NaH (6.0 g, 오일 중 60% 현탁액, 150 mmol)의 교반 현탁액에 Ar 하에 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, 제조예 1G (16.2 g, 50 mmol)를 첨가하고, 반응물을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그 후, 아세트산 (100 mL)을 첨가하고, 반응 플라스크에 증류 헤드를 장착하고, 온도를 130℃로 상승시켰다. 1,2-디메톡시에탄을 증류물이 산성이 될 때까지 대기압 하에 증류 제거하였다 (~100 mL). 증류 헤드를 제거하고, 환류 응축기를 부착하고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 130℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 얼음 200 g 및 포화 수성 NaOAc 100 mL에 부었다. 제조예 14H를 여과에 의해 백색 고체로서 단리하고, 딘-스타크 장치에서 톨루엔과 함께 환류시킴으로써 추가로 건조시켰다 (11.0 g, 76%). m/z (M+H)+ = 288.2. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 12.05 (bs, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.23 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 6H).
제조예 14I:
Figure pct00045
THF (15 mL) 중 제조예 14H (1.4 g, 4.8 mmol)의 용액에 NEt3 (1.3 mL, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.713 mL, 5.8 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 별개의 플라스크 내에서, 0℃에서 THF (45 mL) 중 (R)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (1.01 g, 6.24 mmol)을 THF 중 1 M LiHMDS 용액 (6.24 mL의 적가, 6.24 mmol)으로 처리하고, 0℃에서 교반하였다. 리튬화물을 캐뉼라에 의해 제1 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. LC/MS는 출발 카르복실산의 완전한 소모 및 목적 이미드의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 상에서 EtOAc/헥산 0에서 100%까지의 구배를 사용하여 크로마토그래피하여 제조예 14I를 백색 발포체로서 83% 수율로 수득하였다. m/z (M+H)+ = 433.3. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 6H), 5.47-5.44 (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 3H), 2.49-2.46 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 6H).
제조예 14J:
Figure pct00046
무수 THF (200 mL) 중 제조예 14I (21.6 g, 50 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시키고 (아세토니트릴/드라이 아이스 조 사용, 약간의 침전이 일어났음), THF 중 2 M NaHMDS 용액 (30 mL, 60 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다 (온도의 5-8℃ 상승이 관찰되었음). 생성된 황색 반응 혼합물을 10분 동안 교반하여, 균질해졌으며, MeI (10.6 g, 75 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다 (온도의 10℃ 상승이 관찰되었음). 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였으며, LC/MS는 출발 물질의 완전한 소모 및 목적 메틸 이미드의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 급속하게 포화 수성 염화암모늄 용액 (400 mL)으로 희석하고, 2상 혼합물을 15분 동안 교반하였다. iPrOAc (100 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 iPrOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을, 뜨거운 아세톤 400 mL 중에 용해시키고, 우윳빛 용액이 형성될 때까지 H2O를 첨가하고, 가열하면서 재용해시킴 (~3:1 아세톤/H2O)으로써 재결정화하였다. 제조예 14J를 백색 침상물로서 수득하였다 (15.04 g, 2종의 수확물, 68%). m/z (M+H)+ = 447.3. 1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.6, 2.7 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 6H), 5.47 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.93-1.64 (m, 8H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
제조예 14K:
Figure pct00047
0℃에서 THF (610 mL) 중 제조예 14J (82.0 g, 183.6 mmol)의 용액에 수성 H2O2 (35 wt%, 82 mL) 및 H2O (189 mL) 중 LiOH (7.04 g, 293.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 중아황산나트륨 용액 (250 mL)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF를 감압 하에 제거하였다. 아세트산 (34 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (300 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 갈색 조 반응 혼합물을 MeCN (400 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 격렬한 교반 하에 환류되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 추가의 MeCN으로 세척하면서 여과에 의해 수집하였다. 제조예 14K를 백색 고체로서 수득하였다 (45.4 g, 82%). m/z (M+H)+ = 302.2. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 12.10 (s, 1H), 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 키랄 HPLC, >99% ee (키랄팩 IC-3, 3μM, 4.6 x 250 mm, 15분 등용매 70% 헵탄 30% i-PrOH, 230 nm 검출), 유량 0.75 mL/분에서, 목적 거울상이성질체는 8.6분의 체류 시간을 가졌으며, 목적하지 않은 거울상이성질체는 9.5분에서 용리되었다.
제조예 14L:
Figure pct00048
제조예 14K (2 g, 6.64 mmol)를 톨루엔 (22.12 ml)에 녹이고, 디페닐 포스포르아지데이트 (2.009 g, 7.30 mmol) 및 트리에틸아민 (1.110 ml, 7.96 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 70℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 THF 40 mL 및 물 40 mL에 녹이고, 수산화리튬 (1.589 g, 66.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고 (백색 침전물이 형성되었음), EtOAc로 추출하였다. 이어서, 수성부를 1N NaOH를 사용하여 염기성화시키고 (침전물이 형성되었음), EtOAc로 5회 추출하였다. 염기성 추출물을 진공 하에 농축시켜 14L을 수득하였다 (1.68 g, 6.17 mmol, 93% 수율). LC-MS C17H21FN2에 대한 분석 계산치 272.17, 실측치 [M+H] 273.1 Tr = 0.50분 (방법 A). 1H NMR (400 Mhz, 클로로포름-d) δ: 8.80 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=9.2, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.27-3.37 (m, 1H), 3.13 (dq, J=9.3, 6.3 Hz, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.67-1.92 (m, 6H), 1.37-1.55 (m, 4H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H).
실시예 14
4-클로로-N-((R)-1-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드
중간체 1L (30 mg, 0.110 mmol)을 DMF (1101 μl)에 녹이고, HOBT (21.93 mg, 0.143 mmol), EDC (27.5 mg, 0.143 mmol), 4-클로로비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (41.6 mg, 0.220 mmol), TEA (77 μl, 0.551 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간에서의 LCMS는 생성물로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응물을 추가로 DMF 1 mL로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1을 수득하였다 (29.9 mg, 0.066 mmol, 60.1% 수율). LC-MS C26H32ClFN2O에 대한 분석 계산치 442.22, 실측치 [M+H] 443.1 Tr = 2.180분 (방법 B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.77 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.32 (br. s., 1H), 1.92-1.99 (m, 6H), 1.78-1.85 (m, 6H), 1.74 (br. s., 2H), 1.48-1.71 (m, 7H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 3H)
실시예 15-22
Figure pct00049
실시예 15-22를, 하기 절차 및 상응하는 산을 사용하여 중간체 14L로부터 제조하였다.
DMF (1) 중 카르복실산 (0.086 mmol)의 용액에 HATU (0.086 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 THF (0.8 mL) 및 DIPEA (0.132 mmol) 중 14L (0.066 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.
Figure pct00050
물질 및 방법
하기 일반적 물질 및 방법은 나타낸 경우에 사용되었거나, 또는 하기 실시예에서 사용될 수 있다.
분자 생물학에서의 표준 방법은 과학 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning, Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (2001)]; 및 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3), 및 생물정보학 (Vol. 4)을 기재하고 있는 문헌 [Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY (2001)] 참조).
과학 문헌은 면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리 및 결정화를 포함한 단백질 정제, 뿐만 아니라 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생산, 및 단백질의 글리코실화를 위한 방법을 기재하고 있다 (예를 들어, 문헌 [Coligan et al., Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley 및 Sons, Inc., NY (2000)] 참조).
예를 들어 항원 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 입수가능하다 (예를 들어, GCG® 위스콘신(Wisconsin) 패키지 (캘리포니아주 샌디에고 소재의 엑셀리스, 인크.(Accelrys, Inc.)); 및 디사이퍼(DECYPHER)® (네바다주 크리스탈 베이 소재의 타임로직 코포레이션(TimeLogic Corp.) 참조).
문헌에는 본원에 기재된 화합물의 평가를 위한 기초로서 기능할 수 있는 검정 및 다른 실험 기술이 가득하다.
키누레닌 (KYN)의 IDO 효소 검정 및 세포 생산은 문헌 [Sarkar, S.A. et al., Diabetes, 56:72-79 (2007)]에 기재되어 있다. 간략하게, 모든 화학물질은 달리 명시되지 않는 한, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (미주리주 세인트 루이스)로부터 구매할 수 있다. 1,000개의 인간 도세포(islet)의 군을 시토카인 함유 배지 1 mL 중에서 24시간 동안 배양하고, 800 x g에서 5분 동안의 원심분리에 의해 회수하고, 프로테아제 억제제 칵테일 함유 PBS (세트 2; 칼바이오켐(Calbiochem), 캘리포니아주 샌디에고 소재의 EMD 바이오사이언시스(EMD Biosciences)) 150 μL 중에서 초음파처리할 수 있다. 초음파처리물을 10,000 x g에서 10분 동안 원심분리할 수 있고, 샘플 40 μl를, 동등 부피의 40 mmol/L 아스코르브산 (pH 7.0로 중화됨), 100 μmol/L 메틸렌 블루, 200 μg/mL 카탈라제 및 400 μmol/l L-Trp 함유 100 mmol/L 인산칼륨 완충제, pH 6.5와 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션함으로써 상청액을 삼중으로 검정할 수 있다. 검정을 30% (w/v) 트리클로로아세트산 (TCA) 16 μL의 첨가에 의해 종결시키고, 60℃에서 15분 동안 추가로 인큐베이션하여 N-포르밀키누레닌을 KYN으로 가수분해시킬 수 있다. 이어서, 혼합물을 12,000 rpm에서 15분 동안 원심분리할 수 있고, 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 동등 부피의 상청액을 빙초산 중 2% (w/v) 에를리히(Ehrlich) 시약과 혼합하고, 표준물로서 L-KYN을 사용하여 480 nm에서의 흡광도를 판독함으로써 KYN을 정량화할 수 있다. 도세포 샘플 중 단백질을 595 nm에서의 바이오-라드(Bio-Rad) 단백질 검정에 의해 정량화할 수 있다. 도세포 배양물 상청액 중 L-KYN의 검출을 위해, 5% (w/v) TCA를 사용하여 단백질을 침전시키고, 12,000 rpm에서 15분 동안 원심분리할 수 있으며, 에를리히 시약을 사용한 상청액 중 KYN의 결정치를 상기 기재된 바와 같이 결정할 수 있다. IL-4 (10 μg/mL; 500-2,000 유닛/mL) 및 1-α-메틸 Trp (1-MT; 40 μmol/L)를 나타낸 바와 같은 인큐베이션 배지에 첨가할 수 있다. 본 검정은 또한 세포-기반 검정의 기초를 형성할 수 있으며, UV/Vis 검출에 대한 대안으로서 LCMS/MS에 의해 정량화될 수 있다.
웨스턴 블롯(Western Blot) 분석. 마이애미(Miami) 배지 중에서 시토카인의 존재 하에 24시간 동안 인큐베이션한 1,000-1,200개의 도세포의 군을 수확하고, 상기와 같이 PBS 중에서 초음파처리할 수 있고, 단백질 샘플 50 μg을 10% SDS-PAGE 겔 상에서 전기영동시킬 수 있다. 인간-IDO 플라스미드 (3 μg)로 형질감염된 COS7 세포 (0.6 × 106개 세포/60 mm3 페트리 디쉬) 또는 공벡터 세포를 각각 양성 및 음성 대조군으로서 사용할 수 있다. 단백질을 반건조 방법에 의해 폴리비닐리딘 플루오라이드 막 상으로 전기영동으로 옮길 수 있고, 트리스(Tris)-완충 염수 및 0.1% 트윈(Tween) 중 5% (w/v) 탈지 분유로 1시간 동안 차단한 다음, 항-인간 마우스 IDO 항체 (1:500; 캘리포니아주 테메큘라 소재의 케미콘(Chemicon)), 포스포-STAT1α p91 및 STAT1α p91 (1:500; 캘리포니아주 샌프란시스코 소재의 자이메드(Zymed))과 함께 밤새 인큐베이션하였다. 면역반응성 단백질을 항-마우스 양고추냉이 퍼옥시다제-접합된 2차 항체 (펜실베니아주 웨스트 그로브 소재의 잭슨 이뮤노랩스(Jackson Immunolabs))와 함께 1시간 동안 인큐베이션한 후에 ECL 플러스(ECL PLUS)® 웨스턴 블롯팅 검출 시약 (영국 버킹엄셔 소재의 아머샴 바이오사이언시스(Amersham BioSciences))을 사용하여 가시화할 수 있다.
IDO의 면역조직화학적 검출. 도세포를 PBS 중 4% 파라포름알데히드 (인비트로젠(Invitrogen)) 중에서 1시간 동안 고정시키고, 용융 10% 돼지 피부 젤라틴 블록 (37℃) 중에서 부동화시키고, 최적 절단 온도 화합물에 포매할 수 있다. 도세포 조직에 대한 면역 형광 염색을, 췌장 십이지장 호메오박스 1 (PDX1) 및 IDO에 대해 상승된 항체로 염색한 7 μm 절편 상에서 수행할 수 있다. 항원 회복을, 수조 내에서 10 mmol/l 트리스 및 1 mmol/l EDTA (pH 9.0) 함유 완충제 중에서 97℃에서 30분 동안 수행할 수 있다. 절편을 PBS 중 5% 정상 염소 혈청을 사용하여 1시간 동안 차단할 수 있다. 이어서, 조직을 습윤 챔버 내에서 실온에서 밤새 마우스 모노클로날 항-인간 IDO 항체 (1:20; 케미콘) 및 염소 폴리클로날 항-인간 PDX1 항체 (1:2,000; 이는 테네시주 밴더빌트 소재의 메디슨 대학(School of Medison)의 닥터 크리스 라이트(Dr. Chris Wright)로부터 요청될 수 있음)와 반응시킬 수 있다. 2차 항체들인 항-염소 (Cy3으로 표지됨) 및 항-마우스 (Cy2로 표지됨)를 잭슨 이뮤노랩스로부터 구매할 수 있고, 1:200의 농도로 사용할 수 있다. 핵을 훽스트(Hoechst) 33258 (오리건주 유진 소재의 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))로 염색할 수 있다. 영상을 올림푸스(Olympus) DSU (스피닝 디스크 공촛점) 및 하마마츠(Hamamatsu) ORCA IIER 단색 CCD 카메라가 구비된 올림푸스(Olympus) 1X81 도립 전동 현미경으로부터 인텔리전트(Intelligent) 영상화 시스템 소프트웨어에 의해 획득할 수 있다.
본 발명의 IDO 억제제를 평가하기 위한 대안적 수단은 WO 2010/0233166에 기재되어 있으며, 하기 요약된다.
생화학적 검정. 인간 및 마우스 IDO 둘 다에 대한 cDNA 클론을 단리하고, 서열분석에 의해 확인하였으며, 이는 상업적으로 입수가능하다. 생화학적 연구를 위한 IDO를 제조하기 위해, C-말단 His-태그부착된 IDO 단백질을, IPTG-유도성 pET5a 벡터 시스템을 사용하여 이. 콜라이(E. coli)에서 생산하고, 니켈 칼럼 상에서 단리할 수 있다. 부분 정제된 단백질의 수율을 겔 전기영동에 의해 확인할 수 있고, 농도를 단백질 표준물과의 비교에 의해 추정할 수 있다. 검정 IDO 효소적 활성을 검정하기 위해, 하기 공개된 절차에 따라 키누레닌 생산에 대한 96-웰 플레이트 분광광도 검정을 실행할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Littlejohn, T.K. et al., Prot. Exp. Purif., 19:22-29 (2000)] 참조). IDO 억제 활성을 스크리닝하기 위해, 화합물을 예를 들어 200 μM의 단일 농도에서, 트립토판이 예를 들어 0, 2, 20 및 200 μM의 증가하는 농도로 첨가된 반응 부피 100 μL 중 IDO 효소 50 ng에 대해 평가할 수 있다. 키누레닌 생산은 1시간에서 측정할 수 있다.
세포-기반 검정. COS-1 세포를, 제조업체에 의해 권장된 바와 같이 리포펙타민(Lipofectamine) 2000 (인비트로젠)을 사용하여 IDO cDNA를 발현하는 CMV 프로모터-구동된 플라스미드로 일시적으로 형질감염시킬 수 있다. 세포의 동반 세트를 TDO-발현 플라스미드로 일시적으로 형질감염시킬 수 있다. 형질감염후 48시간에, 세포를 웰당 6 × 104개 세포로 96-웰 포맷에 배분할 수 있다. 다음 날, 웰을 세척하고, 새로운 20μg/mL 트립토판을 함유하는 배지 (페놀 레드 무함유)를 억제제와 함께 첨가할 수 있다. 반응을 5시간에서 정지시키고, 상청액을 제거하고, 효소 검정에 대해 상기 기재된 바와 같이 키누레닌에 대해 분광광도 검정할 수 있다. IDO 활성의 초기 확인을 수득하기 위해, 화합물을 예를 들어 100 μM의 단일 농도에서 평가할 수 있다. 화합물 선택을 위해, 더 광범위한 용량-상승 프로파일을 수집할 수도 있다.
약역학적 및 약동학적 평가. 약역학적 검정은 키누레닌 및 트립토판 둘 다의 혈청 수준을 측정하는 것에 기초할 수 있으며, 키누레닌/트립토판 비를 계산하여 기준선 트립토판 수준에 비의존성인 IDO 활성의 추정치를 제공한다. 혈청 트립토판 및 키누레닌 수준은 HPLC 분석에 의해 결정될 수 있고, 혈청 화합물 수준은 임의로 또한 동일한 HPLC 실행으로 결정될 수 있다.
마우스에게 LPS를 챌린징한 다음, 후속적으로 혈청 키누레닌 수준이 정체되는 시간에 화합물의 볼루스 용량을 투여함으로써 화합물을 초기에 평가할 수 있다. 키누레닌 풀이 10분 미만의 혈청 중 반감기로 급속하게 전환되기 때문에, 기존 키누레닌은 IDO 억제제가 키누레닌 생산에 미치는 영향을 과도하게 차폐할 것으로 예상되지는 않는다. 각 실험은 비-LPS-노출된 마우스 (다른 마우스와 비교하기 위한 기준선 키누레닌 수준을 결정하기 위함) 및 비히클이 단독으로 투여된 LPS-노출된 마우스의 세트 (IDO 활성화에 대한 양성 대조군을 제공하기 위함)를 포함할 수 있다. 각 화합물을 마우스에서 적어도 100 mg/kg 범위의 단일 고 i.p. 볼루스 용량에서 초기에 평가할 수 있다. 키누레닌 및 트립토판 수준 (약역학적 분석) 뿐만 아니라 화합물 수준 (약동학적 분석)의 HPLC 분석을 위해, 혈액을 정해진 시간 간격으로 채혈할 수 있다 (예를 들어, 화합물 투여 후 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간에서 샘플 50 μL). 약동학적 데이터로부터, 달성된 화합물의 피크 혈청 농도 뿐만 아니라 추정 클리어런스율을 결정할 수 있다. 다양한 시점에서의 키누레닌/트립토판 비에 대해 상대적으로 혈청 중 화합물의 수준을 비교함으로써, 생체내 IDO 억제에 대한 유효 IC50을 대략적으로 추정할 수 있다. 효능을 나타내는 화합물을 평가하여, 피크 농도에서 100% IDO 억제를 달성하는 최대 용량을 결정할 수 있다.
생물학적 활성의 평가
예시적인 화합물을 IDO 활성의 억제에 대해 시험하였다. 실험 절차 및 결과는 하기 제공된다.
HEK293 세포를, 인간 IDO1 cDNA (NM 002164.2)를 보유하는 pCDNA-기반 포유동물 발현 벡터로 전기천공에 의해 형질감염시켰다. 이를 1 ㎎/ml G418을 함유하는 배지 (10% FBS 함유 DMEM) 중에서 2주 동안 배양하였다. 인간 IDO1 단백질을 안정하게 발현시킨 HEK293 세포의 클론을 선택하고, IDO 억제 검정을 위해 확장시켰다.
인간 IDO1/HEK293 세포를, 10% FBS 함유 RPMI/페놀 레드 무함유 배지와 함께 웰당 50uL당 10,000개 세포로 384-웰 흑색 벽 투명 바닥 조직 배양 플레이트 (매트릭스 테크놀로지스 엘엘씨(Matrix Technologies LLC))에 시딩한 다음, 특정 농도의 화합물 100 nL를 ECHO 액체 취급 시스템을 사용하여 각 웰에 첨가하였다. 세포를 5% CO2 함유 37℃ 인큐베이터에서 20시간 동안 인큐베이션하였다.
트리클로로아세트산 (시그마-알드리치)을 0.2%의 최종 농도로 첨가함으로써 화합물 처리를 정지시켰다. 세포 플레이트를 50℃에서 30분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 동등 부피의 상청액 (20uL) 및 빙초산 중 0.2% (w/v) 에를리히 시약 (4-디메틸아미노벤즈알데히드, 시그마-알드리치)을 새로운 투명 바닥 384-웰 플레이트에서 혼합하였다. 이어서, 이 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 490 nm에서의 흡광도는 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 상에서 측정하였다.
화합물 IC50 값은 500 nM의 참조 표준물 처리의 계수를 100 퍼센트 억제율로서, 및 화합물-부재 DMSO 처리의 계수를 0 퍼센트 억제율로서 사용하여 계산하였다.
HeLa 세포-기반 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 검정에서의 억제제 활성의 평가:
HeLa (ATCC® CCL-2) 세포를 ATCC®로부터 입수하고, 4.5 g/L 글루코스, 4.5 g/L L-글루타민 및 4.5 g/L 피루브산나트륨 (#10-013-CV, 코닝(Corning)), 2 mM L-알라닐-L-글루타민 디펩티드 (#35050-061, 깁코(Gibco)), 100U/mL 페니실린, 100μg/mL 스트렙토마이신 (#SV30010, 하이클론(HyClone)) 및 10% 태아 소 혈청 (#SH30071.03 하이클론)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 중에서 배양하였다. 세포를 가습 인큐베이터 내에서 5% CO2 하에 37℃에서 유지하였다.
키누레닌 생산에 따른 IDO 활성을 하기와 같이 평가하였다: HeLa 세포를 96-웰 배양 플레이트에 5,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 밤새 평형화되도록 하였다. 24시간 후, 배지를 흡인하고, IFNγ를 25 ng/mL의 최종 농도로 함유하는 배지 (#285-IF/CF, R&D 시스템즈(R&D Systems))로 교체하였다. 각 시험 화합물의 연속 희석물을 총 부피 200 μL의 배양 배지 중 세포에 첨가하였다. 추가로 48시간 인큐베이션 후, 상청액 170 μL를 각 웰로부터 새로운 96-웰 플레이트로 옮겼다. 6.1N 트리클로로아세트산 (#T0699, 시그마-알드리치) 12.1 μL를 각 웰에 첨가하고, 혼합하고, 이어서 65℃에서 20분 동안 인큐베이션하여 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 산물인 N-포르밀키누레닌을 키누레닌으로 가수분해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 500xg에서 10분 동안 원심분리하여 침전물을 침강시켰다. 상청액 100 μL를 각 웰로부터 새로운 96-웰 플레이트로 옮겼다. 아세트산 (#A6283, 시그마-알드리치) 중 2% (w/v) p-디메틸아미노벤즈알데히드 (#15647-7, 시그마-알드리치) 100 μl를 각 웰에 첨가하고, 혼합하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 스펙트라맥스(SPECTRAMAX)® M2e 마이크로플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 480nm에서의 흡광도를 측정하고, L-키누레닌 (#K8625, 시그마-알드리치) 표준 곡선에 대해 보정함으로써 키누레닌 농도를 결정하였다. 각 억제제 농도에서의 활성 백분율을 결정하고, IC50 값을 비선형 회귀를 사용하여 평가하였다.
본원에 기재된 화합물에 대한 활성은 하기 제공되며, 여기서 효력 수준은 하기와 같이 제공된다: (효력: IDO IC50: A < 0.1 μM; B < 1 μM; C < 10 μM).
IDO 검정의 결과는 하기 표에 제시되어 있다.
HEK 인간 IDO-1
Figure pct00051

Claims (18)

  1. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 또는 그의 용매화물.
    Figure pct00052

    여기서
    X는 CH 또는 N이고;
    T는 CH 또는 N이고;
    R1은 H, 할로, 또는 C1-C6할로알킬이고;
    R1A는 H, 할로, 또는 C1-C6할로알킬이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    W는 -CH-, -C(C1-C6알킬)-, 또는 N이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    V는, C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6알킬렌이고;
    R2는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    Z는 결합이거나, 또는 C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, 및 C3-C6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6알킬렌이고;
    B는, -OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -OC1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, -CN, 아릴, 또는 -O아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 R 치환기로 임의로 치환된 아릴이거나; 또는
    -OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -OC1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, -CN, 아릴, 또는 -O아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 R 치환기로 임의로 치환된 C3-C12시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, F, 또는 -CF3인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 F인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1A는 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CH이고, W는 CH인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 N이고, W는 CH인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, V는 비치환된 C1알킬렌이거나, 또는 C1-C6알킬로 치환된 C1알킬렌인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z는, C1-C6알킬, -OC1-C6알킬, 및 C3-C6시클로알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 C1알킬렌인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, B는, -OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -OC1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, -CN, 아릴, 또는 -O아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 R 치환기로 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, B는, -OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -OC1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, -CN, 아릴, 또는 -O아릴로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 R 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, B는, -OH, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, -OC1-C6알킬, -OC1-C6할로알킬, -CN, 아릴, 또는 -O아릴로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 R 치환기로 임의로 치환된 C3-C12시클로알킬인 화합물..
  15. 제1항에 있어서, 하기 화합물:
    N-((1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-2-(p-톨릴)아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-((1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;
    2-(2-플루오로페닐)-N-((1-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;
    4-클로로-N-((R)-2-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로필)벤즈아미드;
    2-(4-클로로페닐)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)아세트아미드;
    2-(2-클로로페닐)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)아세트아미드;
    2-(3-클로로페닐)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)아세트아미드;
    (S)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)-2-페닐프로판아미드;
    (R)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)-2-페닐프로판아미드;
    N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드;
    (R)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드;
    2-(2-플루오로페닐)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)아세트아미드;
    1-(4-클로로페닐)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)시클로부탄카르복스아미드;
    4-클로로-N-((R)-1-((시스)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드;
    N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)시클로헥산카르복스아미드;
    N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)시클로프로판카르복스아미드;
    3,3-디플루오로-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)시클로부탄카르복스아미드;
    (1r,3R)-3-플루오로-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)시클로부탄카르복스아미드;
    (1s,3S)-3-플루오로-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)시클로부탄카르복스아미드;
    N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)시클로부탄카르복스아미드;
    (1s,4S)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미드; 또는
    (1r,4R)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)에틸)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미드;
    또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성질체 또는 그의 용매화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 예르보이(YERVOY), 옵디보(OPDIVO) 또는 키트루다(KEYTRUDA), 또는 그의 조합을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  18. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
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