PT2989106T - Compostos heterocíclicos fundidos como inibidores da proteína quinase - Google Patents

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Wang Zhiwei
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS FUNDIDOS COMO INIBIDORES DA
PROTEÍNA QUINASE
INTRODUÇÃO A tirosina quinase de Bruton (Btk) pertence à família Tec de tirosina-quinases (Vetrie et al, Nature 361: 226-233, 1993; Bradshaw, Cell Signal.22: 1175-84, 2010) A Btk é expressa principalmente na maioria das células hematopoiéticas, tais como células B, mastócitos e macrófagos (Smith et al, J. Immunol 152: 557-565, 1994) e está localizada na medula óssea, baço e tecido linfático. A Btk desempenha papéis importantes no recetor da célula B (BCR) e nas vias de sinalização de FcR, que estão envolvidos no desenvolvimento e diferenciação de células B, (Khan, Immunol.Res. 23:147, 2001) A Btk é ativada por quinases da família Src a montante. Uma vez ativada, a Btk é por sua vez fosforila a gama PLC, tendo efeito sobre a função e sobrevivência das células B (Humphries et al., J. Biol.Chem. 279:37651, 2004). Estas
vias de sinalização devem ser reguladas com precisão. As mutações no gene que codifica a Btk causam uma doença das células B específicas da imunodeficiência herdada em seres humanos, conhecida como agamaglobulinemia ligada ao X (XLA) (Conley et al., Annu.Rev. Immunol. 27: 199-227, 2009) A sinalização mediada por BCR-aberrante pode resultar na ativação desregulada de células B que conduz a um número variado de doenças autoimunes e inflamatórias. Estudos pré-clínicos mostram que ratinhos deficientes em Btk são resistentes ao desenvolvimento de artrite induzida por colagénio. Além disso, estudos clínicos de Rituxan, um anticorpo CD20 que esgota as células B maduras, revelou o papel chave das células B num número de doenças inflamatórias tais como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico e esclerose múltipla (Gurcan et al., Int. Immunopharmacol.9: 10-25, 2009) . Assim, os inibidores Btk podem ser utilizados para tratar doenças autoimunes e / ou doenças inflamatórias.
Além disso, a ativação aberrante de Btk desempenha um papel importante na patogénese de linfomas das células-B, indicando que a inibição da Btk é útil no tratamento de doenças malignas hematológicas (Davis et al, Nature 463: 88-92, 2010). Os resultados preliminares dos ensaios clínicos mostraram que o inibidor PCI-32765 da tirosina quinase de Bruton (Btk) foi eficaz no tratamento de vários tipos de linfoma de células B (por exemplo, resumo da 54° reunião anual da American Society of Hematology (ASH), Dezembro de 2012: 686 The Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor, Ibrutinib (PCI-32765), Has Preferential Activity in the ABC Subtype of Relapsed/Refractory De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): resultados provisórios de um estudo multicêntrico, Open-Label, Fase 2).Porque a Btk tem um papel central como um mediador em várias vias de transdução de sinal, inibidores da Btk têm grande interesse como agentes anti-inflamatórios e / ou anti cancro (Mohamed et al., Immunol.Rev.228: 58-73, 2009; Pan, Drug News Perspect 21: 357-362, 2008; Rokosz et al., Expert Opin.Ther. · Targets 12: 883-903, 2008; Uckun et al., Anti-cancer Agents Med. Chem. 7: 624-632, 2007; Lou et al., J. Med. Chem. 55 (10) : 4539-4550, 2012) .
Os inibidores de moléculas pequenas de Btk estão a ser desenvolvidos para terapêutica anti-inflamatória e anticancerígena. Ibrutinib (PCI-32765, Veja: US7514444B2 e documentos relacionados, por exemplos, US2012053189A1; WO 2011153514; WO 2011046964; US2010254905A1; W02010009342; W02 008121742; W02008054827; US20080139582; US20080076921; US7718662B1; W02007087068; US20100035841) é o primeiro na classe de inibidores da Btk, passando atualmente por vários ensaios clínicos no linfoma remanescente ou refratário das células do manto (MCL) e leucemia linfocítica crónica (LLC) .Outro inibidor da Btk que entrou na fase de ensaios clínicos é o AVL-292 (Ver, por exemplo, US 20100249092; US20100029610; US2010016296; US20120077832; WO 2011090760; WO 2010028236; WO 2009158571; W02009051822; W02010123870) . A Ono pharmaceuticals e a Mannkind Corporation têm vindo a fazer ensaios clínicos com as suas pequenas moléculas inibidoras de Btk, respetivamente (ver, por exemplo, ONO-4059, WO2011152351; W02007136790A2).
Também são conhecidos outros inibidores da Btk. Veja, por exemplo, US2012 / 0232054 (LOCUS PHARMACEUTICALS, INC.), W02010126960 (LOCUS PHARMACEUTICALS, INC.), WO 2011/162515 (HANMI HOLDINGS CO. LTD), W02012135801 (UNIVERSITY OF UTAH RESEARCH FOUNDATION), Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 21: 6258-6263, 2011 (Pfizer), US8084620B2 (BMS), W02 002050071; W02008116064; W02010011837; WO 2011159857 (BMS), US2012058996A1; US2012082702A1; US20100160303 (BMS), US2012129852A1 (BMS), WO 2011019780 (BMS), WO2011029043 ; W02011029046 (Biogen Idee), US7393848 (CGI), US20060178367; US20060183746 (CGI), EP2068849 (CGI), WO 2005005429; WO 2005014599; WO 2005047290; WO 2006053121; W02008033834; WO 2008033858; WO 2006099075; WO 2008033854; WO 2008033857; WO 2009039397 (CGI), WO 2009137596; WO 2010056875; WO 2010068788; WO 2010068806; WO 2010068810 (CGI, GENETECH), WO 2011140488; WO 2012030990; WO 2012031004 (GILEAD & GENETECH), US2012040961A1 (DANA-FARBER CANCER INSTITUTE) , WO 2005011597; WO 2008045627; WO 2008144253 (IRM LLC), WO 2007140222; WO 2013008095 (NOVARTIS), WO 2012170976A2 (Merck), W02012135944A1 (PHARMASCIENCE), US2010144705A1; US20120028981A1 (PRINCIPIA BIOPHARMA), WO 2010065898A2; WO 2012158 795A1; WO 2012158764A1; WO 2012158810A1 (PRINCIPIA
BIOPHARMA), US20090318448A1; US20100016301; US2009105209A1; US20100222325; US20100004231 (ROCHE), WO 2012156334A1; WO 2012020008; WO 2010122038; WO 2010006970; WO 2010006947; WO 2010000633; WO 2009077334; WO 2009098144 (ROCHE), WO 2006065946; WO 2007027594; WO 2007027729 (VERTEX). O documento WO 2007/026720 AI divulga que um composto de pirazol de anel fundido de fórmula geral (A) , em que n representa 2 ou 3; A representa a fórmula: -O- ou semelhantes; B representa um grupo alquileno em Ci-io ou semelhantes; C representa uma ligação simples ou a fórmula: -0-; R1- representa um átomo de hidrogénio, um grupo
pirrolidinilo ou semelhantes; R4, R5 e R6 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou semelhante; Di = D2 representa a fórmula: -CH=CH- ou semelhantes; E representa a fórmula: -O- ou -NH-, ou semelhantes; G representa um grupo alquileno em Cl-10 ou semelhantes; e R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo fenilo ou semelhantes, é útil como um inibidor de Lck quinase: (A)
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção providencia compostos e composições para inibir a Btk e compostos para utilização num método para o tratamento de doença associada com atividade indesejável da Btk (doenças relacionadas com a Btk).
Numa forma de realização a invenção providencia inibidores da Btk ou compostos de fórmula geral:
I seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: A é um anel aromático de 5 ou 6 membros compreendendo 0-3 heteroátomos de N, S ou O; cada W é, independentemente, -(CH2)- ou -C(O)-; L é uma ligação, CH2, NR12, O, ou S; S/D é uma ligação simples ou dupla, e quando é uma ligação dupla, R5 e R7 estão ausentes; m é 0 ou um número inteiro de 1-4; n é 0 ou um número inteiro de 1-4, em que, quando n é superior a 1, cada R2 pode ser diferente; p é 0, ou um inteiro de 1-2, em que quando p é 0, m é diferente de zero, e quando p for superior a 1, cada R6 e cada R7 podem ser diferentes; R1, R4, R5, R6, e R7 são cada um independentemente H, halogéneo, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo saturado ou insaturado, heteroarilo, alcinilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, - C(=NR13)NR14R15, -nr13cor14, -nr13conr14r15, -nr13co2r14, -so2r13, -NR13S02NR14R1s, ou -NR13S02R14, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, e heterociclo saturado ou insaturado estão opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16, em que (R4 e R5) , ou (R4 e R6) ou (R6 e R7) ou (R6 e R6 quando p é 2), em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis heteroarilo opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; R2 é halogénio, alquilo, -S-alquilo, -CN, -NR13R14, -OR13, - COR13, -C02R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, nr13conr14r15, -nr13co2r14, -so2r13, -NR13S02NR14R15, ou NR13S02R14; R12 é H ou alquilo inferior; R13, R14 e R15 são cada um, independentemente, H, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, ou heteroarilo; em que (R13 e R14) e / ou (R14 e R15) , em conjunto com o átomo (s) ao qual estão ligados, cada um pode formar um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, ou anéis heteroarilo, opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; R16 é halogénio, alquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído, oxo, -CN, -OR ', -NR'R", -COR', -C02R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R'", -NR'COR", NR'CONR'R", -NR'C02R" , -S02R', -S02aril, -NR' S02NR"R" ' , ou -NR'S02R", em que R', R" e R'"são independentemente hidrogénio, halogénio, alquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, alcinilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterociclo substituído ou não substituído,, em que (R e R") , e / ou (Re R'") em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo e anéis heteroarilo.
Em formas de realização particulares: (a) S/D é uma ligação dupla e os símbolos R5 e R7 estão ausentes; (b) R1 é H, halogéneo, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo saturado ou insaturado, heteroarilo, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, e heterociclo saturado ou insaturado são facultativamente substituídos com pelo menos um substituinte R16; (c) p é 1 e m é 0, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 1; (d) A é fenilo; (e) cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior (f) R4 e R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, anéis heteroarilo opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16. (g) R4 e R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de fórmula:
em que: Q é -CH2-; J é -CH2-; e d e b são cada um independentemente 0 ou um número inteiro de 1-4; (h) S/D é uma ligação simples. (i) p é 0 e R6 e R7 estão ausentes. A invenção inclui todas as combinações das formas de realização particulares citadas, tais como (a)-(i), supra, como se cada combinação tenha sido divulgada separadamente de forma laboriosa.
Nas combinações exemplares de formas de realização particulares: (i) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; R1 é H, halogéneo, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo saturado ou insaturado, heteroarilo, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, e heterociclo saturado ou insaturado está opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R16; e R16 é halogénio, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; (ii) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; p é 1 e m é 0 ou 1 (ou 2); (iii) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; p é 1 e m é 0 ou 1 (ou 2) ; A é fenilo; e cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior (ver, fórmula geral II) (iv) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; e R4 e R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis de heteroarilo opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16. (v) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; R4 e R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis heteroarilo opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; A é fenilo; e cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior. (vi) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; R4 e R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis heteroarilo opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; pélemOoul (ou 2); A é fenilo; cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; e o anel R4-R6 tem a fórmula:
em que Q é -CH2-; J é -CH2-; e d e b são cada um independentemente 0 ou um número inteiro de 1-4 (ver, fórmula III); (vii) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; R4 e R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis heteroarilo opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; péleméOoul (ou 2); A é fenilo; cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; e o anel R4-R6 tem a fórmula:
Em que Q é -CH2-; J é -CH2-; e d e b são cada um independentemente 0 ou um número inteiro de 1-4; e R1 é H, halogéneo, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo saturado ou insaturado, heteroarilo, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, e heterociclo saturado ou insaturado são facultativamente substituídos com pelo menos um substituinte R16; (viii) S/D é uma ligação simples; p é 1 e m é 0, 1 ou 2; A é fenilo; cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior (ver, a fórmula IV); (ix) S/D é uma ligação simples; p é 1 e m é 0, 1 ou 2; A é fenilo; cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior, e R1 é H, halogéneo, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo saturado ou insaturado, heteroarilo, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo , arilo, e heterociclo saturado ou insaturado são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; e R16 é halogénio, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; (x) S/D é uma ligação simples; p é 0 e R6 e R7 estão ausentes; A é fenilo; e cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior (ver, fórmula V); (xi) S/D é uma ligação simples; p é 0 e R6 e R7 estão ausentes; A é fenilo; e cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior, e R1 é H, halogéneo, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, saturado ou heterocíclico insaturado, heteroarilo, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, e heterociclo saturado ou insaturado são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; e R16 é halogénio, alquilo inferior, ou alcoxi inferior.
Em formas de realização particulares a invenção fornece compostos de acordo com as reivindicações anexas, os seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que os substituintes são como aqui definidos:
A invenção também proporciona compostos dos exemplos aqui divulgados, ou dos quadros I, II ou III, (abaixo), os seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também providencia compostos que têm uma atividade inibidora da Btk correspondente a um valor de IC50 de 10 uM ou menos no ENSAIO BTK QUINASE. A invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção em forma de dosagem unitária e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção proporciona também combinações que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um agente terapeuticamente ativo diferente contra uma doença autoimune e / ou inflamatória. A invenção também proporciona compostos para utilização num método para o tratamento de uma doença relacionada com a Btk, ou doença associada com atividade indesejável da Btk, particularmente uma doença alérgica, uma doença autoimune (por exemplo, artrite reumatoide) , doença inflamatória, ou cancro (por exemplo, uma distúrbio proliferativo de células B, tais como linfoma linfocitico crónico, linfoma não-Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B, linfoma das células do manto, linfoma folicular ou leucemia linfocitica crónica), métodos esses que geralmente compreendem a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da invenção, um seu N-óxido ou um seu pró-fármaco e, opcionalmente, a deteção de uma melhoria resultante de uma doença ou seu sintoma, ou Bkt-inibição. A invenção também proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção em dosagem unitária, para a forma de administração. A invenção também proporciona compostos para utilização como um medicamento para o tratamento de uma doença relacionada com a Btk.
DESCRIÇÃO DE FORMAS DE REALIZAÇÃO ESPECÍFICAS DA INVENÇÃO São aqui divulgados compostos que podem inibir tirosina quinases, tais como Btk, Blk, Bmx, EGFR, ERBB2 ERBB4, Itk, Jak3, Tec e quinases Txk.
As seguintes palavras, frases e símbolos são geralmente destinados a terem os significados como descritos abaixo, exceto na medida em que o contexto em que são utilizados indique o contrário. As seguintes abreviaturas e termos têm os significados indicados ao longo de toda a divulgação. 0 termo "alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto selecionado a partir do grupo constituído por hidrocarbonetos saturados lineares e ramificados de 1-18, ou 1- 12, ou 1-6 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquilo incluem metilo, etilo, 1-propilo ou n-propilo ( "n-Pr"), 2-propilo ou isopropilo ( "i-Pr"), 1-butilo ou n-butilo ( "n-Bu "), 2-metil-l-propilo ou isobutilo (" i-Bu "), 1-metilpropilo ou s-butilo (" s-Bu "), e 1,1-dimetiletilo ou t-butilo (" t-Bu "). Outros exemplos do grupo alquilo, incluem 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-l- butilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil- 3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo e 3,3-dimetil-2-butilo.
Alquilo inferior significa 1-8 átomos de carbono, de preferência 1-6, mais preferencialmente 1-4 átomos de carbono; alcenilo inferior ou alcinilo significa 2-8, 2-6 ou 2- 4 átomos de carbono. 0 termo "alcenilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto selecionado de entre os grupos de hidrocarbonetos lineares e ramificados que compreendem pelo menos uma ligação dupla C=C e de 2-18, ou 2-12, ou 2-6 átomos de carbono. Exemplos do grupo alcenilo podem ser selecionados de entre os grupos etenilo ou vinilo, prop-l-enilo, prop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, but-l-enilo, but-2-enilo, but-3- enilo, buta-1,3-dienilo, 2-metilbuta-l,3-dieno, hex-l-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo e hexa-1,3-dienil. 0 termo "alcinilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupos hidrocarbonetos lineares e ramificados, que compreendem pelo menos uma ligação tripla C=C e de 2-18, ou 2-12, ou 2-6 átomos de carbono. Exemplos do grupo alcinilo incluem os grupos etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-butinilo, 2-butinilo, e 3-butinilo. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto selecionado de entre grupos hidrocarbonetos cíclicos saturados e parcialmente insaturados, compreendendo grupos monocíclicos e policíclicos (por exemplo, bicíclicos e tricíclicos). Por exemplo, o grupo cicloalquilo pode ser de 3-12, ou 3-8, ou 3-6 átomos de carbono. Ainda mais, por exemplo, o grupo cicloalquilo pode ser um grupo monocíclico de 3-12, ou 3-8, ou 3-6 átomos de carbono. Exemplos do grupo cicloalquilo monocíclico incluem os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclo-hexilo, 1-ciclo-hex-l-enilo, l-ciclo-hex-2-enilo, l-ciclo-hex-3-enilo, ciclo-hexadienilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo Exemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos incluem os que possuem 7-12 átomos no anel dispostos como um anel bicíclico selecionado a partir dos sistemas com [4,4], [4,5], [5,5], [5,6], [6,6] anéis, ou como um anel bicíclico em ponte selecionado a partir do biciclo [2.2.1]heptano, biciclo [2.2.2]octano, e biciclo [3.2.2]nonano. 0 anel pode ser saturado ou ter pelo menos uma ligação dupla (isto é, parcialmente insaturada), mas não é totalmente conjugado, e não é aromático, no sentido em que aromático é aqui definido. 0 termo "arilo" refere-se a um grupo selecionado a partir de: anéis carbociclicos aromáticos com 5- e β-membros, por exemplo, fenilo; sistemas de anéis biciclicos tais como sistemas de anéis biciclicos com 7-12 membros, em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, selecionado, por exemplo, a partir de naftaleno, indano, e 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina; e sistemas de anéis triciclicos tais como sistemas de anel triciclico com 10-15 membros, em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluoreno.
Por exemplo, o grupo arilo é selecionado a partir de anéis carbociclicos aromáticos de 5- e β-membros fundidos com um cicloalquilo de 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo selecionado de entre N, O, e S, desde que o ponto de ligação esteja no anel aromático carbocíclico quando o anel carbocíclico aromático está fundido com um anel heterocíclico, e o ponto de ligação pode estar no anel aromático carbocíclico ou a num grupo cicloalquilo em que o anel carbocíclico aromático está fundido com um grupo cicloalquilo. Radicais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituídos e tendo as valências livres nos átomos do anel são denominados como radicais fenileno substituídos. Radicais bivalentes derivados de radicais hidrocarbonados policíclicos monovalentes cujos nomes terminam em "-il" por remoção de um átomo de hidrogénio do átomo de carbono com a valência livre é denominado por adição da terminação "-ideno" ao nome do radical monovalente correspondente, por exemplo, grupo naftilo com dois pontos de ligação é denominado naftilideno. Arilo, no entanto, não inclui ou sobrepõem com heteroarilo, definido separadamente abaixo. Assim, se um ou mais anéis carbociclicos aromáticos são fundidos com um anel aromático heterocíclico, o sistema de anel resultante é heteroarilo, não arilo, como aqui definido. 0 termo "halogénio" ou "halo" refere-se a F, Cl, Br ou I. 0 termo "heteroalquilo" refere-se a um alquilo que compreende pelo menos um heteroátomo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um grupo selecionado a partir de: anéis aromáticos monociclicos, com 5 a 7 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de entre N, 0, e S, com os restantes átomos do anel sendo átomos de carbono ; anéis biciclicos com 8 a 12 membros, compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionados a partir de N, 0, e S, com os restantes átomos do anel sendo átomos de carbono e em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente no anel aromático; e anéis triciclicos de 11- a 14-membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionados a partir de N, 0, e S, com os restantes átomos do anel sendo átomos de carbono e em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente no anel aromático.
Por exemplo, o grupo heteroarilo inclui um anel aromático heterocíclico de 5 a 7 membros fundidos com um anel cicloalquilo com 5 a 7 membros. Para tais sistemas de anéis heteroarilo biciclicos fundidos, em que apenas um dos anéis compreende pelo menos um heteroátomo, o ponto de ligação pode estar no anel heteroaromát ico ou no anel de cicloalquilo.
Quando o número total de átomos de S e 0 no grupo heteroarilo excede 1, esses heteroátomos não estão adjacentes um ao outro. Nalgumas formas de realização, o número total de átomos de S e 0 no grupo heteroarilo não é mais do que 2. Nalgumas formas de realização, o número total de átomos de S e 0 no heterociclo aromático não é superior a 1.
Como exemplos de grupos heteroarilo estão incluídos, mas não estão limitados a, (tal como numerados a partir da posição de ligação atribuída prioridade 1) piridilo (tal como 2-piridilo, 3-piridilo, ou 4-piridilo), cinolinilo, pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3,5-pirimidinilo, 2,4-imidazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, triazinilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, ftalazinilo , pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, triazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazolilo, pirrolopiridinilo (tais como lH-pirrolo[2,3-b]piridina-5-il), pirazolpiridinilo (tais como lH-pirazol[3,4-b]piridina-5-il), benzoxazolilo (por exemplo, benzo[d]oxazol-6-il) , pteridinilo, purinilo, l-oxa-2,3-diazolilo, l-oxa-2,4-diazolilo, l-oxa-2,5-diazolilo, l-oxa-3,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, l-tia-2,4-diazolilo, l-tia-2,5-diazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furopiridinilo, benzotiazolilo (tal como, benzo[d]tiazol-6-il), indazolilo (tal como, lH-indazol-5-il) e 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina. 0 termo "heterocíclico" ou "heterociclo" ou "heterocíclico" refere-se a um anel selecionado a partir de monociclicos, biciclicos e tricíclicos, de 4- a 12-membros, com anéis saturados e parcialmente insaturados compreendendo pelo menos um átomo de carbono para além de 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionados entre oxigénio, enxofre e azoto. "Heterociclo" também se refere a um anel heterocíclico de 5-a 7- membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de entre N, 0, e S fundido com um cicloalquilo com 5-, 6- e / ou 7- membros, um anel carbocíclico aromático ou heteroaromático , desde que o ponto de ligação esteja no anel heterocíclico quando o anel heterocíclico está fundido com um anel carbocíclico aromático ou heteroaromático, e que o ponto de ligação possa estar no anel cicloalquilo ou heterocíclico, quando o anel heterocíclico está fundido com o cicloalquilo. "Heterociclo" também se refere a um anel espirocíclico alifático que compreende pelo menos um heteroátomo selecionado de entre N, 0, e S, desde que o ponto de ligação esteja no anel heterocíclico. Os anéis podem ser saturados ou, ter pelo menos, uma ligação dupla (isto é, parcialmente insaturados). 0 heterociclo pode ser substituído com oxo. 0 ponto de ligação pode ser um carbono ou heteroátomo no anel heterocíclico. Um heterociclo não é um heteroarilo como aqui definido.
Exemplos de heterociclo incluem, mas não se limitam a, ( numerados a partir da posição de ligação atribuída a prioridade 1) 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 1-piperidinilo, 2 piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2,5-piperazinilo, piranilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, oxiranilo, aziridinilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1,2-ditietanilo, 1,3-ditietanilo , di-hidropiridinilo, tetra-hidropiridinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, 1,4-oxatianilo, 1,4-dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,4-ditiepanilo , 1,4-tiazepanilo e 1,4-diazepano 1, 4-ditianilo, 1,4-azatianilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, di-hidrotienilo, di-hidropiranilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditianilo, ditiolanilo, pirazolidinilimidazolinilo, pirimidinonilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo e azabiciclo[2.2.2]hexanilo. Heterociclo substituído também inclui sistemas de anéis substituídos com uma ou mais porções oxo, tais como N-óxido-piperidinilo, N-óxido-morfolinilo, 1-oxo-l-tiomorfolinilo e 1,1-dioxo-l-tiomorfolinilo.
Os substituintes são selecionados a partir de: halogéneo, -R', -OR', =0, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(0)R', -C(0)R', -C02R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R" ' , -NR' -S02NR' " , -NR"C02R' -NHC (NH2) =NH, NR'C (NH2) =NH, -NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S02R', -S02NR'R", -NR"S02R, -CN e -N02, -N3, -CH(Ph)2, perfluoro (C1-C4) alcoxi e perfluoro (C1-C4) alquilo, num número que varia desde zero até três, sendo particularmente preferidos aqueles grupos possuindo zero, um ou dois substituintes. R', R"e R'" cada um independentemente refere-se a hidrogénio, a grupos alquilo (C1-C8) não substituído e heteroalquilo, arilo não substituído, arilo substituído com um a três halogéneos,
alquilo não substituído, alcoxi ou tioalcoxi, ou aril-alquilo (Cl -C4).Quando R'e R" estão ligados ao mesmo átomo de azoto, eles podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de 5-, 6- ou 7-membros. Assim, -NR'R "inclui 1-pirrolidinilo e 4-morfolinilo, "alquilo" inclui grupos tais como, tri-haloalquilo (por exemplo, - CF3 e -CH2CF3) , e quando o grupo arilo é 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, o qual pode ser substituído com um grupo espirocicloalquilo (C3-C7) substituído ou não substituído. 0 grupo espirocicloalquilo (C3-C7) pode ser substituído da mesma maneira, tal como aqui definido para "cicloalquilo".
Os substituintes preferidos são selecionados de entre: halogéneo, -R', -OR', =0, -NR'R", -SR', -SiR'R"R'", 0C(0)R ', -C(0)R', -C02R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', - NR"C02R', -NR,-S02NR"R'", -S(0)R', -S02R', -S02NR'R", NR"S02R, -CN e -NO2, perfluoroalcoxi em (C1-C4) e perf luoroalquilo em (C1-C4), em que R' e R" são como definidos acima. 0 termo "anel fundido" aqui utilizado refere-se a um sistema de anéis policíclico, por exemplo, um sistema de anéis bicíclico ou tricíclico, em que dois anéis partilham apenas dois átomos do anel e têm uma ligação em comum. Exemplos de anéis fundidos podem compreender um anel de cicloalquilo bicíclico fundido tal como os que possuem de 7 a 12 átomos no anel dispostos como um anel bicíclico selecionado a partir de [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6,6] sistemas de anel como mencionado acima; um anel de arilo bicíclico fundido tal como os sistemas de anel arilo bicíclico de 7 a 12 membros como mencionado acima, um anel de arilo tricíclico fundido tal como sistemas de anel arilo tricíclico de 10 a 15 membros mencionados acima; um anel bicíclico heteroarilo fundido tal como os anéis heteroarilo bicíclicos de 8 a 12 membros como mencionado acima, um anel heteroarilo triciclico fundido tal como os anéis heteroarilo triciclicos de 11 a 14 membros como mencionado acima; e um anel bicíclico ou triciclico heterocíclico fundido tal como mencionado acima.
Os compostos podem conter um centro assimétrico e podem assim existir como enantiómeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem existir adicionalmente como diastereóisomeros. Os enantiómeros e diastereóisomeros estão dentro da classe mais ampla de estereoisómeros. Todos esses estereoisómeros possíveis como enantiómeros substancialmente puros, misturas racémicas, assim como misturas de diastereóisomeros são destinados a ser incluídos. Todos os estereoisómeros dos compostos e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são destinadas a ser incluídos. A menos que especificamente mencionado de outra maneira, a referência a um isómero aplica-se a qualquer um dos possíveis isómeros. Sempre que a composição isomérica não for especificada, todos os isómeros possíveis estão incluídos. 0 termo "substancialmente puro" significa que o estereoisómero alvo contém não mais do que 35%, mais precisamente não mais do que 30%, ainda mais precisamente, não mais do que 25%, ainda mais precisamente, não mais do que 20%, em peso de qualquer outro estereoisómero(s). Nalgumas formas de realização, o termo "substancialmente puro" significa que o estereoisómero alvo não contém mais do que 10%, por exemplo, não mais do que 5%, melhor ainda não mais do que 1%, em peso, de qualquer outro estereoisómero (s) .
Quando os compostos contêm ligações duplas de olefina, a menos que especificado de outro modo, tais ligações duplas pretendem incluir ambos os isómeros geométricos E e Z.
Alguns dos compostos podem existir com diferentes pontos de ligação do hidrogénio, referidos como tautómeros. Por exemplo, os compostos incluindo grupos carbonil -CH2C(0)-(formas ceto) podem sofrer tautomerismo para formar grupos hidroxilo -CH=C(OH)- (formas enol). Ambas as formas ceto e enol, individualmente, bem como suas misturas, também se pretende estarem incluídas onde for aplicável.
Pode ser vantajoso separar os produtos de reação uns dos outros e/ou dos materiais de partida. Os produtos desejados de cada passo ou série de passos são separados e/ou purificados (doravante separados) até ao grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na especialidade. Normalmente, tais separações envolvem a extração de múltiplas fases, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação ou cromatografia. A cromatografia pode envolver um número variado de métodos incluindo, por exemplo: fase reversa e fase normal; de exclusão de tamanho; de permuta iónica; métodos de cromatografia líquida alta, média e baixa pressão, e vários aparelhos; analíticos de pequena escala; leito móvel simulado ("SMB") e cromatografia preparativa de camada fina ou espessa, bem como técnicas de camada fina em pequena escala e de cromatografia de flash. Um especialista irá aplicar as técnicas com maior probabilidade de conseguir a separação desejada.
As misturas de diastereóisomeros podem ser separadas nos seus diastereóisomeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos dos peritos na arte, tais como por cromatograf ia e/ou cristalização fracionada. Os enantiómeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica numa mistura diastereoisomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, um auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher) , separando os diastereoisómeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereoisómeros individuais nos enantiómeros puros correspondentes. Os enantiómeros podem também ser separados utilizando uma coluna de HPLC quiral.
Um estereoisómero individual, por exemplo, um enantiómero substancialmente puro, pode ser obtido por resolução da mistura racémica usando um método tal como a formação de diastereoisómeros usando agentes de resolução opticamente ativos (Eliel, E. e Wilen,S. Stereochemistry of Organic Compounds.Nova Iorque: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C.H., et al."Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review."J. Chromatogr, 113 (3) (1975): pp. 283-302). As misturas racémicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais iónicos diastereoisoméricos com compostos quirais e separação por cristalização fracionada ou por outros métodos, (2) formação de compostos diastereoisoméricos com reagentes derivatizantes quirais, separação dos diastereoisómeros e conversão para os estereoisómeros puros, e (3) separação dos estereoisómeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Veja: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. Nova Iorque: Marcel Dekker, Inc., 1993 . "Sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, mas não se limitam a sais com ácidos inorgânicos, escolhidos, por exemplo, a partir de hidrocloratos, fosfatos, difosfatos, hidrobromatos, sulfatos, sulfinatos e nitratos; bem como sais com ácidos orgânicos, selecionados, por exemplo, a partir de malatos, maleatos, fumaratos, tartaratos, succinatos, citratos, lactatos, metanos sulfonatos, p-toluenos sulfonatos, 2-hidroxietilsulfonatos, benzoatos, salicilatos, estearatos, alcanoatos, tais como acetato, e sais com HOOC-(CH2)n-COOH, em que n é selecionado de 0 a 4.De modo semelhante, exemplos de catiões farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amónio.
Além disso, se um composto for obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida por alcalinização de uma solução do sal de ácido. Por outro lado, se o produto for uma base livre, um sal de adição, tal como um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido por dissolução da base livre num solvente orgânico adequado e tratando a solução com um ácido, em conformidade com procedimentos convencionais para a preparação de sais de adição de ácido a partir de compostos básicos. Os peritos na arte reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas sem experimentação indevida para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. "Tratar "ou "tratamento" refere-se à administração de pelo menos um composto e/ou pelo menos um seu estereoisómero, e/ou pelo menos um seu sal farmaceuticamente aceitável a um sujeito com necessidade reconhecida do mesmo, que tenha, por exemplo, cancro.
Uma "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de, pelo menos, um composto e / ou pelo menos um seu estereoisómero, e / ou pelo menos um seu sal farmaceuticamente aceitável eficaz para "tratar" uma doença ou distúrbio num sujeito, e que irá provocar, em certa medida, a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que esta ser procurada, por exemplo, quando administrada, é suficiente para impedir o desenvolvimento de, ou aliviar em certa medida, um ou mais sintomas da condição ou distúrbio a ser tratado. A quantidade terapeuticamente eficaz irá variar dependendo do composto, da doença e da sua gravidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado. 0 termo "pelo menos um substituinte" inclui, por exemplo, de 1 a 4, tal como de 1 a 3, ainda mais como 1 ou 2 substituintes. Por exemplo, "pelo menos um substituinte R16" aqui inclui de 1 a 4, tal como a partir de 1 a 3, ainda mais como 1 ou 2, substituintes selecionados a partir da lista de R16, tal como aqui descrito. A invenção providencia compostos de fórmula:
I seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. R1 (e R4, R5, R6, e R7) são cada um independentemente H, halogéneo, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterocíclico saturado ou insaturado, heteroarilo, alcinilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, - C (=NR13) NR14R15, —NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13C02R14, -SO2R13, -NR13S02NR14R15, ou -NR13S02R14. em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, e heterocíclico saturado ou insaturado são facultativamente substituídos com pelo menos um substituinte R16. R13, R14 e R15 são cada um, independentemente, H, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclico saturado ou insaturado, arilo, ou heteroarilo; em que (R13 e R14) e / ou (R14 e R15) , em conjunto com o átomo (s) ao qual estão ligados, cada um pode formar um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis heteroarilo opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16. Em formas de realização particulares R13, R14 e R15 são cada um independentemente H, alquilo inferior, ou alcoxi inferior. R16 é halogénio, alquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído, oxo, -CN, -OR' , -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R"', -NR'COR", NR'CONR'R", -NR'C02R", -SO2R', -S02aril, -NR'S02NR"R"', ou - NR'S02R", em que R', R"e R'" são independentemente hidrogénio, halogénio, alquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, alcinilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído, em que (R e R"), e / ou (R" e R"') em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo e anéis heteroarilo. R16 de R1 em formas de realização particulares é halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior. R1 em formas de realização particulares, é um hidrocarboneto opcionalmente hetero-, opcionalmente substituído selecionado de entre heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterocíclico saturado ou insaturado, heteroarilo, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, e heterocíclico saturado ou insaturado são facultativamente substituídos com pelo menos um substituinte R16, em que estruturas cíclicas são estruturas em anel com preferencialmente de 3-8 membros compreendendo 0-3 heteroátomos de N, S ou O, e o arilo é de preferência um anel aromático de 5- ou 6-membros compreendendo 0-3 heteroátomos de N, S ou O, em que o hidrocarboneto é de preferência um hidrocarboneto em C1-C12 ou hidrocarboneto em C1-C8 . R1 em formas de realização particulares representa um grupo heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterocíclico saturado ou insaturado, heteroarilo, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, e heterocíclico saturado ou insaturado está opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R16. R1 em formas de realização particulares é alquilo inferior ou alcenilo, opcionalmente cíclico e opcionalmente substituído, em particular com halogénio, alquilo inferior, ou alcoxi inferior, e que compreende 0-3 heteroátomos de N, S ou O. Exemplos incluem metilciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, metoxietilo, halogeneto, metilo, etilo, propilo e butilo. Outros exemplos de porções R1 incluem anéis aromáticos de 5 membros como pirrole, pirazol, imidazole, furano e hidrogenações dos mesmos (por exemplo, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, tetra-hidrofurano) e os anéis de 6 membros, como o benzeno (fenil), piridina, pirano, diazinas, triazinas e tetrazinas, e hidrogenações dos mesmos (por exemplo, ciclo-hexano, di- e tetra-hidropiridina, piperidina, tetra-hidropirano, etc.), cada um dos quais pode ser substituído, em particular com halogénio, alquilo inferior, ou alcoxi inferior. L é uma ligação, CH2, NR12, O, ou S, em que R12 é H ou alquilo inferior, por exemplo metilo. A é um anel aromático de 5- ou 6-membros compreendendo 0-3 heteroátomos de N, S ou O. Preferencialmente anéis aromáticos de 5 membros incluindo pirrole, pirazol, imidazole, furano e anéis de 6 membros incluindo benzeno (fenil), piridina, pirano, diazinas, triazinas e tetrazinas. n é 0, 1, 2, 3 ou 4, em que, quando n é superior a 1, cada R2 pode ser diferente. Em formas de realização particulares n é 0 (isto é, A é não substituído). R2 é halogénio, alquilo, -S-alquilo, -CN, -NR13R14, -OR13, - COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C (=NR13)NR14R1s, -nr13cor14, nr13conr14r15, -nr13co2r14, -so2r13, -nr13so2nr14r15, ou -nr13so2r14 ; em que R13, R14 e R15 são cada um, independentemente, H, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclico saturado ou insaturado, arilo, ou heteroarilo; em que (R13 e R14) e / ou (R14 e R15) , em conjunto com o átomo (s) ao qual estão ligados, cada um pode formar um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis heteroarilo, opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16. R2 em formas de realização particulares é halogénio, alquilo, -S-alquilo, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -C02R13, -CONR13R14, -C (=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -nr13conr14r15, -nr13co2r14, -S02R13, -NR13S02NR14R15, ou -NR13S02R14, de preferência, em que o alquilo (incluindo -S-alquilo) é um alquilo inferior, e R13, R14 e R15 são cada um independentemente H, alquilo inferior, ou alcoxi inferior. R2 em formas de realização particulares é halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior, cada W é, independentemente, -(CH2)- ou —C(0)—, em que se m for 2, 3 ou 4, de preferência não mais do que um W é carbonilo; S/D é uma ligação simples ou dupla, e quando é uma ligação dupla, R5 e R7 estão ausentes; m é 0, 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente 0, 1, 2 ou 3, e em formas de realização particulares 0, 1 ou 2, ou 0 ou 1. p é 0 (e R6 e R7 estão ausentes) ou um número inteiro de 1- 2, em que quando p é 0, m é diferente de zero, e quando p for superior a 1, cada R6 e cada R7 podem ser diferentes; geralmente p + m é 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente 1, 2 ou 3, e em formas de realização particulares 1.
Em formas de realização particulares p é 2 e m é 0 ou 1; p éleméOoul (ou 0, Iou2);oupé0emélou2 (ou 1, 2 ou 3) . R4 e R5, ou R4 e R6, ou R6 e R7, ou R6 e R6 (em que p é 2), em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis heteroarilo opcionalmente substituo com pelo menos um substituinte R16. Estes anéis têm geralmente 4-8- membros e incluem anéis aromáticos com 5 membros tais como pirrole, pirazol, imidazole, furano e hidrogenações dos mesmos (por exemplo, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, tetra-hidrofurano) , e anéis de 6 membros, como o benzeno (fenil), piridina , pirano, diazinas, triazinas e tetrazinas, e hidrogenações dos mesmos (por exemplo, ciclo-hexano, di- e tetra-hidropiridina, piperidina, tetra-hidropirano, etc.), cada um dos quais pode ser insubstituido ou substituído, em particular com halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, -COR', ou NR'COR", em que R', R" são alcenilo substituído ou não substituído . R4 e R5 (ou R6 e R7, ou R6 e R6, quando p é 2), em formas de realização particulares formam piperidina, azacicloheptanil, ou azetidina, opcionalmente substituídos, particularmente N-substituídos com grupos tais como benzilo, acilo, acriloílo, etc. R4 e R6, em formas de realização particulares, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de fórmula:
em que: Q é -CH2-; J é -CH2-; e d e b são cada um independentemente 0 ou um número inteiro de 1-4. R4 e R6, em formas de realização particulares formam fenilo, piperidina, azacicloheptenil, pirrolidina, opcionalmente substituída, particularmente N-substituída com grupos tais como benzilo, acilo, acriloílo, metilamina-acriloílo, etc. A invenção inclui todas as combinações das formas de realização particulares e preferidas citados como se cada combinação tenha sido laboriosamente descrita em separado. Por exemplo, nas formas de realização particulares, acima, A é fenilo; W é -(CH2)-; L é 0; S/D é uma ligação simples; m representa 1; n é 0; pé 1; R1 é fenilo; R2 está ausente; R5 é H; e R6 e R7 são H; obtendo-se a combinação:
R4, acima, inclui N-contendo um alquilo em C1-C8, N-contendo um cicloalquilo em C3-C8 e fenilo, por exemplo, metilamina, anilina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azacicloheptenil, cada um opcionalmente substituído, particularmente N-substituído com grupos tais como benzilo, acilo, o acriloílo, o acriloílo substituído, propiolilo, propiolilo substituído, etc., tais como combinações de estruturas:
Em exemplos particulares, o R4 representa 1-acriloilpiperidina-4-il (por exemplo composto 27) ou l-(but-2-inoil) piperidina-4-il (por exemplo, composto 176). A invenção também fornece todos os compostos dos exemplos aqui apresentados, e da Tabela I, II e III, os seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Estes compostos, seus estereoisómeros, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados por si sós ou em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico para tratamento. Nalgumas formas de realização, os compostos, os seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional. 0 pelo menos um agente terapêutico adicional pode ser, por exemplo, selecionado a partir de anti-hiperproliferativos e anti-cancro, e agentes quimioterapêuticos. 0 composto e / ou um sal farmaceuticamente aceitável aqui divulgados podem ser administrados com pelo menos um outro agente terapêutico numa forma de dosagem única ou como uma forma de dosagem separada. Quando administrado como uma forma de dosagem separada, o pelo menos um outro agente terapêutico pode ser administrado antes, ao mesmo tempo que, ou após a administração do composto e / ou um sal farmaceuticamente aceitável aqui divulgado.
Um "agente quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento do cancro, independentemente do mecanismo de ação. Os agentes quimioterapêuticos incluem compostos utilizados em "terapia-alvo" e quimioterapia convencional. Os agentes quimioterapêuticos adequados podem ser, por exemplo, selecionado a partir de: agentes que induzem apoptose; polinucleótidos (por exemplo, ribozimas); polipéptidos (por exemplo, enzimas); fármacos; miméticos biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos anti tumorais; antimetabólicos; hormonas; compostos de platina; anticorpos monoclonais conjugados com fármacos anticancerígenos, toxinas e / ou radionuclídeos; modificadores da resposta biológica (por exemplo, interferões, tais como IFN-a e interleucinas, tais como IL-2); agentes de imunoterapia adotiva; fatores de crescimento hematopoiético; agentes que induzem a diferenciação de células tumorais (por exemplo, ácido, altransretinoico); reagentes de terapia genética; reagentes de terapia anti sentido e nucleótidos; vacinas tumorais; e inibidores de angiogénese.
Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem Erlotinib (TARCEVA®, Genentech / OSI Pharm.); Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.); Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca); Sunitinib (SUTENT®, Pfizer); Letrozole (FEMARA®, Novartis); Mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis); PTK787 / ZK 222584 (Novartis); Oxaliplatina (Eloxatin®, Sanofi); 5-FU (5-fluorouracil); Leucovorin; Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth); Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline); Lonafarnib (SCH 66336); Sorafenib (NEXAVAR®, Bayer); 0 Irinotecano (CAMPTOSAR®, Pfizer) e Gefitinib (IRESSA®,
AstraZeneca); AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen); agentes de alquilação tais como tiotepa e ciclosfosfamida CYTOXAN®; sulfonatos de alquilo tais como bissulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas tais como altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (tais como bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (tal como o análogo sintético topotecano); briostatina; calistatina; CC-1065 e adozelesina, carzelesina e análogos sintéticos da bizelesina; criptoficinas (tais como criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina e os análogos sintéticos dos mesmos, tais como o KW-2189 e CB1-TM1; eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; mostardas de azoto tais como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracilo; nitrosureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, e ranimustina; antibióticos tais como os antibióticos de enedina (p.ex., caliqueamicina, tais como caliqueamicina gamall e caliqueamicina omegall (Angew Chem Inti Ed Engl (1994) 33:183-186); dinemicina, tais como dinemicina A; bifosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como neocarzinostatina cromófora e antibióticos cromóforos relacionados com enedina , aclacinomicinas, actinomicina, autramicina, azacerina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorubicina), morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabólicos tais como metotrexato e 5- fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgénios tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor do ácido fólico, tais como ácido frolínico; aceglatona; glicosideo de aldofosfamida; ácido evulinico aminol; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucido; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; maitansinóides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilinico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; complexo polissacarideo PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofuran; espirogermio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"triclorotrietilamina; tricotecenos (tais como toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por exemplo, TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), ABRAXANE® (Cremophor-free), a albumina de engenharia formulações de nano partículas de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, III.) e TAXOTERE® (doxetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, França); clorambucil; GEMZAR® (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; Inibidor de topo isomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinóides tais como ácido retinóico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis , ácidos e derivados de qualquer um dos acima. O "agente quimioterapêutico" também pode ser selecionado, por exemplo, a partir de: (i) agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal em tumores tais como anti estrogénios e moduladores seletivos do recetor de estrogénio (SERMs), incluindo , por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona, e FARESTON® (citrato toremifina); (ii) inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogénio nas glândulas supra-renais, tais como, por exemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestano, fadrozole, RIVISOR® (vorozole), FEMARA® (letrozole; Novartis), e ARIMIDEX® (anastrozole; AstraZeneca); (iii) anti-androgénios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, e goserelina; bem como troxacitabina (um 1,3-dioxolano nucleósido análogo da citosina); (iv) inibidores da proteína quinase; (v) inibidores da quinase lipidica; (vi) oligonucleótidos anti sentido, tais como os que inibem a expressão de genes nas vias de sinalização implicados na proliferação celular aberrante, tais como, por exemplo, PKC-alfa, Ralf e H-Ras; (vii) ribozimas tais como inibidores de expressão VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores da expressão de HER2; (viii) vacinas tais como vacinas de terapia de genes, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, e VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; um inibidor de topo isomerase 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogénicos, tais como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); e (x) sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos acima. 0 "agente quimioterapêutico" também pode ser selecionado, por exemplo, a partir de anticorpos terapêuticos tais como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone) ; panituximab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech / Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia), e o fármaco conjugado do anticorpo, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
Os anticorpos monoclonais humanizados com potencial terapêutico como agentes quimioterapêuticos em combinação com um composto da invenção e os seus estereoisómeros, e seu sal farmaceuticamente aceitável pode, por exemplo, ser selecionado a partir de: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, mertansina bivatuzumab , mertansina cantuzumab, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab , nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tetraxetan tacatuzumab, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, celmoleucin tucotuzumab, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab e visilizumab.
Também é providenciado uma composição compreendendo um composto da invenção e os seus estereoisómeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável. A composição que compreende um composto da invenção e os seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser administrada de várias maneiras conhecidas, tais como por via oral, topicamente, rectalmente, parentericamente, por pulverização para inalação, ou através de um reservatório implantado, embora a via de administração mais adequada em qualquer dos casos dependerá do sujeito em particular, e da natureza e gravidade das condições para as quais o ingrediente ativo está a ser administrado. 0 termo "parentérica" tal como aqui utilizado inclui injeção ou técnicas de infusão subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intralesional e intracraniana. As composições aqui reveladas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na arte.
Os compostos da presente invenção, seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados por via oral em formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, comprimidos, pastilhas, drageias, grânulos e pós, ou em formas de dosagem liquidas, tais como elixires, xaropes, emulsões, dispersões, e suspensões. Os compostos da invenção, seus estereoisómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos também podem ser administrados por via parentérica, em formas de dosagem liquidas estéreis, tais como dispersões, suspensões ou soluções. Outras formas de dosagem que também podem ser utilizadas para administrar os compostos da presente invenção, seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos, são por exemplo um unguento, creme, gotas, emplastro transdérmico ou em pó para administração tópica, como uma solução oftálmica ou formação de suspensão, isto é, , gotas para os olhos, para a administração ocular, como um aerossol ou composição de pó para inalação ou administração intranasal, ou como um creme, unguento, pulverização ou supositório para administração rectal ou vaginal.
As cápsulas de gelatina contendo o composto e / ou pelo menos, um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis aqui divulgados e veiculos em pó, tais como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico, e similares, também podem ser usados. Diluentes semelhantes podem ser utilizados para fazer comprimidos prensados. Tanto os comprimidos como as cápsulas podem ser fabricados como produtos de libertação prolongada para proporcionar a libertação continua do medicamento durante um periodo de tempo. Os comprimidos prensados podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com película para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimido da atmosfera, ou com revestimento entérico para desintegração seletiva no trato gastrointestinal.
As formas de dosagem líquidas para administração oral podem ainda compreender, pelo menos, um agente selecionado a partir de agentes corantes e aromatizantes para aumentar a aceitação pelo paciente.
Em geral, a água, um óleo adequado, solução salina, dextrose aquosa (glucose), e soluções de açúcar relacionadas e glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicol podem ser exemplos de veículos adequados para soluções parentéricas. As soluções para administração parentérica podem compreender um sal solúvel em água de pelo menos um composto aqui descrito, pelo menos um agente de estabilização adequado e, se necessário, pelo menos uma substância tampão. Agentes antioxidantes tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, quer sozinhos ou combinados, podem ser exemplos de agentes estabilizadores aceitáveis. 0 ácido cítrico e seus sais e EDTA de sódio também podem ser usados como exemplos de agentes estabilizadores adequados. Além disso, as soluções parenterais podem ainda compreender, pelo menos, um conservante, selecionado, por exemplo, a partir de cloreto de benzalcónio, metil- e propilparabeno, e clorobutanol.
Um veículo farmaceuticamente aceitável é, por exemplo, selecionado a partir de veículos que são compatíveis com os ingredientes ativos da composição (e nalgumas formas de realização, capazes de estabilizar os ingredientes ativos) e de não serem prejudiciais para o sujeito a ser tratado. Por exemplo, agentes de solubilização, tais como ciclo dextrinas (que podem formar complexos específicos, mais solúveis com pelo menos um composto e / ou pelo menos um seu sal farmaceuticamente aceitável aqui revelado), podem ser utilizados como excipientes farmacêuticos para a entrega dos ingredientes ativos. Exemplos de outros veículos incluem dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, celulose, lauril sulfato de sódio, e pigmentos tais como D & C Yellow # 10. Os veículos adequados farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, um texto de referência padrão na arte.
Os compostos da presentes invenção, os seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos podem ainda ser examinados quanto à eficácia no tratamento de doenças relacionadas com a Btk por ensaios in vivo. Por exemplo, o composto e / ou pelo menos um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis aqui descritos podem ser administrados a um animal (por exemplo, um modelo de rato) que tendo doenças relacionadas com Btk os seus efeitos terapêuticos podem ser atingidos. Resultados positivos num ou mais destes testes são suficientes para aumentar o armazém do conhecimento científico e, portanto, suficientes para demonstrar a utilidade prática dos compostos e / ou sais testados. Com base nos resultados, uma gama de dosagem apropriada e via de administração para os animais, tais como seres humanos, pode também ser determinada.
Para administração por inalação, os compostos da presente invenção, seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente entregues na forma de spray de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou nebulizadores. Os compostos da presente invenção, seus estereoisómeros, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser entregues na forma de pós, que podem ser formulados e a composição em pó pode ser inalada com o auxílio de um dispositivo de inalação de insuflação de pó. Um sistema de entrega exemplar para inalação pode ser inalação por aerossol de dose medida (MDI), que pode ser formulado como uma suspensão ou solução de um composto da invenção, seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis aqui divulgados em, pelo menos, um propulsor adequado, selecionado, por exemplo, a partir de fluorocarbonetos e hidrocarbonetos.
Para a administração ocular, uma preparação oftálmica pode ser formulada com uma percentagem em peso apropriada de uma solução ou suspensão do composto da invenção, dos seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis num veículo oftálmico adequado, de tal modo que o composto em epígrafe e seus estereoisómeros , e, pelo menos, um sal farmaceuticamente aceitável são mantidos em contacto com a superfície ocular durante um período de tempo suficiente para permitir que o composto penetre nas regiões da córnea e regiões internas do olho.
As formas de dosagem farmacêuticas úteis para administração dos compostos da invenção, dos seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis aqui divulgados incluem, mas não estão limitados a cápsulas duras e moles de gelatina, comprimidos, injetáveis parentéricos e suspensões orais. A dosagem administrada será dependente de fatores, tais como a idade, saúde e peso do recetor, da extensão da doença, do tipo de tratamento concorrente, se algum, frequência do tratamento, e a natureza do efeito desejado. Em geral, uma dosagem diária de ingrediente ativo pode variar, por exemplo, de 0,1 a 2000 miligramas por dia. Por exemplo, 10- 500 miligramas, uma ou várias vezes por dia pode ser eficaz para obter os resultados desejados.
Nalgumas formas de realização, um grande número de cápsulas unitárias pode ser preparado por enchimento de cápsulas convencionais de gelatina dura de duas peças cada uma com, por exemplo, 100 miligramas do composto da invenção dos seus estereoisómeros, e do seu sal farmaceuticamente aceitável aqui divulgado em pó, 150 miligramas de lactose, 50 miligramas de celulose e 6 miligramas de estearato de magnésio.
Nalgumas formas de realização, uma mistura do composto, os seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com um óleo digerível tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou azeite pode ser preparada e injetada por meio de uma bomba de deslocamento positivo em gelatina para formar cápsulas de gelatina mole contendo 100 miligramas do ingrediente ativo. As cápsulas são lavadas e secas.
Nalgumas formas de realização, um grande número de comprimidos pode ser preparado por procedimentos convencionais de modo que a unidade de dosagem compreende, por exemplo, 100 miligramas do composto, seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, 0,2 miligramas de dióxido de silício coloidal, 5 miligramas de estearato de magnésio, 275 miligramas de celulose microcristalina, 11 miligramas de amido e 98,8 miligramas de lactose. Revestimentos apropriados podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade ou retardar a absorção.
Nalgumas formas de realização, uma composição parentérica adequada para administração por injeção pode ser preparada por agitação de 1,5% em peso do composto e / ou, pelo menos, um enantiómero, um diastereoisómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável aqui divulgado em 10% em volume de propileno glicol. A solução é feita com água para injetáveis até ao volume desejado e esterilizada.
Nalgumas formas de realização, uma suspensão aquosa pode ser preparada para administração oral. Por exemplo, cada 5 mililitros de uma suspensão aquosa que compreende 100 miligramas de composto finamente dividido, os seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, 100 miligramas de carboximetilo celulose sódica, 5 miligramas de benzoato de sódio, 1,0 gramas de solução de sorbitol, USP, e 0,025 mililitros de vanilina podem ser usados.
As mesmas formas de dosagem podem geralmente ser utilizadas quando o composto, seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados por passos ou em conjugação com pelo menos um outro agente terapêutico. Quando os fármacos são administrados em combinação física, a forma de dosagem e via de administração deverão ser selecionadas dependendo da compatibilidade dos fármacos combinados. Assim, o termo coadministração é entendido para incluir a administração de pelo menos dois agentes concomitantemente ou sequencialmente, ou, alternativamente, como uma combinação de dose fixa de pelo menos dois componentes ativos.
Os compostos, seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis aqui divulgados podem ser administrados como um único ingrediente ativo ou em combinação com pelo menos um segundo ingrediente ativo, selecionado, por exemplo, a partir de outros ingredientes ativos conhecidos como sendo úteis para o tratamento de doenças relacionadas com Btk num paciente.
Entende-se que os exemplos e concretizações aqui descritos são apenas para fins ilustrativos e que várias modificações ou alterações à luz dos mesmos serão sugeridas a pessoas peritas na arte e são para ser incluídas dentro do espírito e âmbito deste pedido e âmbito das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente aqui citados, incluindo as citações aqui apresentadas, são aqui incorporadas por referência na sua totalidade para todos os fins.
ESQUEMA DE REACÇÃO GERAL PARA PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS
Os compostos da presente invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados a partir de (a) materiais de partida comercialmente disponíveis, (b) materiais de partida conhecidos que podem ser preparados como descrito nos procedimentos da literatura (c) novos intermediários descritos nos esquemas e procedimentos experimentais aqui descritos. Na preparação dos compostos da invenção, a ordem dos passos de síntese pode variar para aumentar o rendimento do produto desejado. Alguns dos compostos desta invenção podem ser obtidos pelos métodos tal como apresentados nos seguintes esquemas de reação e na descrição dos mesmos.
ESQUEMA I
0 Esquema I acima mostra uma via geral de síntese que é usada para preparar o composto S-6 da presente invenção, onde A, Ri, R2, R4, Re, L e n são tal como aqui descritos. A reação de metil cetona S-l em acetais de N, N-dialquilformamidas ou acetais de N, N-dialquilacetamida à temperatura de refluxo durante várias horas originou 3-dialquilamino-l-(arilo, heteroarilo ou alquilo)-2-propeno-l-ona S-2. 0 intermediário S-3 pode ser preparado por métodos substancialmente similares aos descritos na Publicação da Patente Internacional. No. WO 2001/019829 e No. WO 2011/046964. A reação do intermediário S-3 e um 3-dialquilamino-l-(arilo, heteroarilo ou alquilo)-2-propeno-l-ona S-2 apropriadamente substituído em ácido fraco tal como ácido acético ou num solvente inerte tal como tolueno , acetonitrilo ou dimetoxietano com um catalisador ácido, a 80°C até à temperatura de refluxo durante várias horas proporcionaram o composto nitrilo S-4. A redução do anel de pirimidina com agentes de redução tal como boro-hidreto de sódio (NaBH4) , Pd/C ou NaBH4 seguido com Pd/C deu tetrahidropirazolpirimidina S-5, e subsequente hidrólise do nitrilo sob condições alcalinas, tais como NaOH ou KOH, mais H2O2 em álcool, ou sob condições ácidas, tais como H3PO4, H2SO4, ou BF3 · HOAc, produzindo carboxamida S-6.
ESQUEMA. II
0 Esquema II descreve uma via sintética geral para preparar a carboxamida S—13, em que A, Ri, R2, R4, R5, L, n e p são como aqui descritos. A conhecida hidrazina protegida S—7 pode ser convenientemente preparada pelos métodos descritos na literatura (J. Med. Chem. 1992, 35, 2392). A desproteção com ácido, seguido por condensação deste bloco de construção com o intermediário S—10 (também descrito na Publicação de Patente Internacional N 0 WO 2001/019829 e N° WO 2011/046964) em solvente alcalino, tal como TEA/etanol proporcionou o éster de pirazol S—9. O álcool pirazol S—11 pode ser preparado a partir de um éster S—9 por meio de um processo redutivo. Os agentes redutores que podem ser utilizados para este processo incluem, mas não estão limitados a LiBEU, NaBEU e Super-hidreto. A N-alquilação intramolecular ou aminação redutora deu os nitrilos S-12, que foram convertidos em carboxamida S-13 pelos mesmos métodos descritos no Esquema I.
ESQUEMA III
0 esquema III descreve vias alternativas para preparar a carboxamida S-13.
ESQUEMA IV
0 Esquema IV acima mostra as vias sintéticas gerais que foram utilizadas para a preparação dos compostos S-19 e S-20 da presente invenção, onde A, Ri, R2, R4, Rõ, L e n são tal como aqui descritos. A hidrólise do nitrilo S-3 proporcionou a carboxamida S-18 pelos mesmos métodos que os descritos no Esquema I. A ciclização da pirazol carboxamida S—18 ou nitrilo pirazol S—3 com a halocetona S—23, disponível comercialmente ou preparada deu os regioisómeros S—19 e S— 20 ou S-21 e S-22. Os nitrilos S-21 e S-22 foram hidrolisados para se obter as carboxamidas S-19 e S-20, de acordo com o Esquema I.
ESQUEMA. V
0 Esquema V acima mostra percursos gerais de síntese que foram utilizados para a preparação do composto S—27 da presente invenção, onde A, Ri, R2, R4, R6, L, m e n são tal como aqui descritos. 0 pirazol S-25 foi preparado por ciclização do intermediário S-10 com a hidrazina S-24 disponível comercialmente ou preparada, em álcool, de acordo com uma das passos no Esquema II. A ciclização intramolecular do intermediário S-25 foi realizada com o processo aqui incluído, mas não se limitando ao acoplamento catalítico com Cu, reação de Buchwald, reação SN2 ou de aminação redutiva. Finalmente, o nitrilo S-26 foi hidrolisado para produzir carboxamida S-27 de acordo com o Esquema I. Alternativamente, a substituição nucleófilica, seguida por ciclização intramolecular produziu carboxamida S-27.
ESQUEMA VI
0 Esquema VI acima mostra uma via geral de síntese que foi usada para preparar o composto S-30 da presente invenção, onde A, Ri, R2, R4, R6, L, m e n são tal como aqui descritos. A amida intramolecular S-30 foi preparada por aquecimento da mistura de nitrilo S-3 ou carboxamida S-18 e éster S-29 num solvente inerte, tal como DMF, na presença de uma base tal como K2CO3 e TEA.
ESQUEMA VII
0 Esquema VII acima mostra uma via geral de síntese que foi utilizada para preparar o composto S-32 da presente invenção, onde A, Ri, R2, R4, L e n são tal como aqui descritos. A amida S-32 foi preparada por aquecimento da mistura de nitrilo S-3 ou carboxamida S-18 e β-ceto éster S-31 em ácido fraco tal como ácido acético ou num solvente inerte, tal como tolueno, acetonitrilo ou dimetoxietano com ácido catalítico.
ESQUEMA VIII
0 esquema VIII acima mostra uma via geral de síntese que foi usada para preparar o composto S-36 da presente invenção, quando A, Ri, R2, R6, R7, G, W, m e n são tal como aqui descritos. A ciclização intermolecular de nitrilo S-3 ou carboxamida S-18 disponíveis comercialmente ou intermediário S-33 preparado foi realizada em solvente inerte, tal como DMF, na presença de uma base, tal como K2CO3 e TEA para produzir o composto S-36. Alternativamente, a condensação de nitrilo S-3 ou carboxamida S-18 com dialdeído S-34, seguido de redução, produziu o composto S-36.
EXEMPLOS
Os exemplos abaixo destinam-se a ser meramente exemplificativos e não devem ser considerados como sendo de qualquer forma limitativos. Têm sido feitos esforços para assegurar a precisão em relação aos números utilizados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros experimentais e desvios devem ser considerados. A menos que indicado de outro modo, temperatura é em graus centígrados. Os reagentes foram adquiridos a fornecedores comerciais tais como a Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, ou TCI, e foram utilizados sem purificação adicional a menos que indicado de outra forma.
Salvo indicação em contrário, as reações apresentadas abaixo foram realizadas sob uma pressão positiva de azoto ou árgon ou com um tubo de secagem em solventes anidros; os frascos de reação foram equipados com septos de borracha para a introdução dos substratos e reagentes através de uma seringa; e o material de vidro foi seco em estufa e / ou calor seco.
Os espectros de XH RMN foram registados num aparelho Agilent operando a 400 MHz. Os espectros ΤΗ RMN foram obtidos usando CDCI3, CD2CI2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, d6-acetona ou (CD3)2CO como solvente e tetrametilsilano (0,00 ppm) ou solvente residual (CDCI3: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D20: 4, 79 ppm; de-DMSO: 2,50 ppm; d6-acetona: 2,05; (CD3)2CO: 2,05) como padrão de referência. Quando as multiplicidades dos picos são relatadas, são utilizadas as seguintes abreviaturas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), g (guarteto), qn (quintupleto), sx (sextupleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dupleto de dupletos), dt (duplo de tripletos). As constantes de acoplamento, quando dadas, são reportadas em Hertz (Hz).
LC-MS espectrômetro (Agilent 1260) Detetor: MWD (190-400 nm) , Detetor de massa: 6120 SQ
Fase móvel: A: acetonitrilo com ácido fórmico a 0,1%, B: água com ácido fórmico a 0,1% Coluna: Poroshell 120 EC-C18, 4,6x50 mm, 2,7 pm Método de gradiente: Fluxo: 1,8 mL / min
A HPLC preparativa foi realizada numa coluna (150 X 21,2 mm ID, 5 pm, Gemini NX-C18), a uma taxa de fluxo de 20 ml / min, volume de injeção de 2 ml, à temperatura ambiente e deteção UV a 214 nm e 254 nm.
Nos exemplos que se seguem, são utilizadas as seguintes abreviaturas:
Solução salina Solução aquosa satirada em cloreto de sódio
BnNH2 Benzil amina
CbzCl Cloroformato de benzil DCM Diclorometano DCE 1,2-Dicloroetano DIEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMF-DMA N,N-dimetilformamida dimetilacetal DMAP N,N-dimetilpiridina-4-amina DCC N,N-diciclohexilcarbodiimida DHP 3,4-Dihidro-2H-pirano EA Acetato de etilo HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametiluronio hexafluorofosfato HOAc Ácido acético H2O2 Solução de peróxido de hidrogénio 30% (p/p)
em H2O IPA Isopropanol MTBE Éter metil terc-butilico
MsCl Cloreto de metanossulfurilo NBS N-bromosuccinimda
Pd/C Paládium sobre carbono em pó
Pd(0H)2/C Hidróxido de paládium sobre carbono em pó PE Éter de petróleo PPh3 Trifenilfosfina
Pre-TLC Cromatografia preparada em camada fina
Sat. Saturada
Tf20 Anidrido trifluorometanossulfonico THF Tetra-hidrofurano TEA Tri-etilamina TMSCHN2 (Tri-metilsilil)diazometano TMSCI Clorotrimetilsilano
Exemplo 1: Síntese dos compostos 1-4
Composto 1: 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5- a]pirimidina-3-carbonitrilo
Passo 1: 2-(Hidroxi(4-fenoxifenil)metileno)malononitrilo
Uma solução de ácido 4-fenoxibenzóico (300 g, 1,4 mol) em SOCI2 (1,2 L) foi agitada a 80°C sob N2 durante 3 h. A mistura foi concentrada em vácuo para dar o intermediário (315 g) o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. A uma solução de propanodinitrilo (89,5 g, 1,355 mmol) e DIEA (350 g, 2,710 mmol) em THF (800 mL) foi adicionado gota a gota uma solução do intermediário (315 g) em tolueno (800 mL) a 0 ~ 5°C ao longo de 2 h. A mistura resultante foi deixada aquecer até à TA e agitada durante 16 h. A reação foi extinta com água (2,0 L) e extraiu-se com EA de (2,0 L X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1000 ml de solução aquosa de HC1 3N, solução salina (2,0 L X 3), secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se para dar o produto em bruto (330 g, 93%). λΕ RMN (DMSO-de) 57.62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7, 46-7,38 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 262, 9 .
Passo 2: 2-(metoxi(4-fenoxifenil) metileno)malononitrilo
Uma solução de 2-(hidroxi(4- fenoxifenil)metileno)malononitrilo (50 g, 190,8 mmol) em CH(OMe) 3 (500 mL) foi aquecida a 75°C durante 16 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada até um resíduo e lavou-se com MeOH (50 mL) para dar 25 g (47,5%) de 2-(metoxi(4-fenoxifenil)metileno) malononitrilo como um sólido amarelo. !H RMN (DMSO-de) 57.70 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 52-7, 45 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22-7, 06 (m, 4H) , 3,93 (s, 3H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 276,9.
Passo 3: 5-Amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4- carbonitrilo
A uma solução de 2-(metoxi(4-
fenoxifenil)metileno)malononitrilo (80 g, 290 mmol) em etanol (200 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (20 mL). A mistura foi agitada à TA durante 16 h e depois foi concentrada para dar o produto em bruto, lavou-se com MeOH (30 mL) para se obter 55 g (68,8%) de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo como um sólido esbranquiçado. ΤΗ RMN (DMSO-d6) 512.11 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7, 46-7,39 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 4H), 6,43 (br s, 2H) .
Passo 4: (E)-N-(3-(3-(dimetilamino)acriloil)fenil)acetamida
Uma solução de N-(3-acetilfenil)acetamida (1,77 g, 10,0 mmol) em DMF-DMA (6 mL) com crivos moleculares (10 partes) foi agitada a 100°C sob N2 durante 2 h. a mistura foi concentrada e lavada com MTBE (30 mL) para se obter 2,1 g (90%) de (E)-N-(3-(3-(dimetilamino)acriloil)fenil)acetamida como um sólido amarelo.
Passo 5: N-(3-(3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5- a]pirimidina-7-il)fenil)acetamida
A uma solução de (E)-N-(3-(3- (dimetilamino)acriloil)fenil)acetamida (46 mg, 0,2 mmol) em HOAc (5 mL) foi adicionado 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol-4-carbonitrilo (55 mg, 0,2 mmol).A mistura foi agitada a 118°C durante 4 h. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada até se obter um resíduo e repartiu-se entre acetato de etilo (100 mL) e solução salina (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (2X100 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se para se obter 80 mg (90%) de N-(3-(3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazol [ 1,5 -a]pirimidina-7-il)fenil)acetamida como um óleo incolor.MS (ESI) m/e [M+l]+ 446.
Passo 6: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de N-(3-(3-ciano-2-(4-fenoxifenil) pirazol[1,5-a]pirimidina-7-il)fenil)acetamida (285 mg, 0,64 mmol) em etanol (6 mL) foi adicionado HC1 (3 mL). A mistura foi agitada a 75°C durante 3 h. Concentrou-se para se obter 250 mg (97%) de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo como um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,67 (br s, 2H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H) , 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7, 48-7, 44 (m, 3H) , 7,25-7,18 ( m, 3H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 404.
Composto 2: 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4, 5, 6,7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Passo 1: 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 7-(3-aminofenil)-2-(4- fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (150 mg, 0,372 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado NaBH4 (70 mg, 1,86 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e a 60°C durante 2 h. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada até se obter um resíduo e repartiu-se entre EA (50 mL) e solução salina (40 mL) . A camada orgânica foi separada da camada aquosa, lavou-se com solução salina (50 mL X 2), secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se para se obter 135 mg (em bruto) de 7-(3-aminofenil)-2-(4- fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo como um sólido amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 408.
Passo 2: 7-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (130 mg, 0,32 mmol) em DMSO (2 mL) e etanol (2 mL) foi adicionada uma solução de solução aquosa de NaOH 5N (1 mL) e H2O2 (1 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante 30 minutos, concentrada e dividida entre EA (100 mL) e solução salina (100 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (3X100 mL) , seca sobre Na2S04 e purificada por coluna de cromatografia em silica gel eluindo com PE/EA para produzir 35 mg (26%) de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57.50 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7, 40-7, 33 (m, 2H) , 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H) , 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,23-6,21 (m, 2H), 5,30-5,25 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,34-2,26 (m, 1H ), 2,05-2,01 (m, 1H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 426. 0 composto 2 foi separado em dois estereoisómeros enantiómeros, o composto 2a (pico 1, R ou S, tempo de retenção aos 8,94 minutos em análise quiral) , e o composto 2b (p ico 2, S ou R, tempo de retenção aos 10.11 min em análise quiral) por HPLC quiral preparativa. As condições de separação quirais são apresentadas abaixo.
As condições de análise quirais são apresentadas abaixo.
Composto 3 e 4: 7-(3-Acrilamidofenil)-2-(4-fenoxifenil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida e 7-(3-(3-cloropropanamido)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (30 mg, 0,071 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada piridina (0,2 mL) .Em seguida, foi adicionado gota a gota cloreto de acriloilo (6 mg, 0,084 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 0,5 h e dividida entre DCM (20 mL) e solução salina (20 mL). A camada orgânica foi separada da camada aquosa, lavou-se com solução salina (2x20 mL) , secou-se sobre Na2SC>4 e purificou-se por pré-TLC (DCM/CH3OH = 10/1) para se obter 1,82 mg (5,38%) de 7-(3-acrilamidofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34-7,26 (m, 4H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7, 04-6, 95 (m, 4H) , 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,39-6,25 (m, 2H) , 5,69 (dd, J = 2,4, 9,6 Hz, 1H), 5,47 -5,44 (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 480. 2,21 mg de subproduto 7-(3-(3-cloropropanamida)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida sob forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3 OD) δ 7.57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42-7,30 (m, 4H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,53-5, 48 (m, 1H) , 3,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44-3,37 (m, 1H) , 3,26-3,19 (m, 1H), 2,83 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,60-2, 44 (m, 1H), 2,33-2,22 (m, 1H) .MS (ESI) m/e [M+l]+ 516,2. O composto 3a (pico 1, R ou S, tempo de retenção aos 4,45 min) e 3b (p ico 2, R ou S, tempo de retenção aos 7,41 min) foi preparado a partir de 2a e 2b de acordo com o procedimento semelhantes aqueles do composto 3.
As condições de análise quirais são apresentadas abaixo.
Composto 5: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5, 6, 7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
S 5a 5b 0 produto desejado foi preparado a partir de l-(2-nitrofenil)etanona e 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo de acordo com os procedimentos semelhantes aos descritos para 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (do passo 4 ao passo 5), composto 2 (passo 1 e 2) e composto 68 (passo 8) sob condições adequadas reconhecidoas por um vulgar perito na arte.1H RMN (DMS0-Õ6) δ 7.48-7.44 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H) , 7, 05-6,97 (m, 4H) , 6,92 (td, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,75 (br s, 1H) , 6,64 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,46 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,57-5,52 (m, 1H) , 5,19 (br s, 2H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,93 (td, J = 2,8, 12,0 Hz, 1H) , 2,21 -2,11 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 426,0. O composto 5 foi separado em dois estereoisómeros enant iómeros, o composto 5a (pico 1, R ou S, tempo de retenção aos 7,30 minutos em análise quiral), e o composto 5b (p ico 2, S ou R, tempo de retenção de 9,68 minutos em análise quiral) por HPLC quiral preparativa. As condições de separação quirais são apresentadas abaixo.
As condições de análise quirais são apresentadas abaixo.
Composto 6: 7-(2-Acrilamidofenil)-2-(4-fenoxifenil) - 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5 — a]pirimidina-3-carboxamida
0 composto pretendido foi preparado a partir do composto 5 e cloreto de acriloilo de acordo com um procedimento semelhante ao do Composto 3.ΤΗ RMN (DMS0-d6) δ 9.81 (s, 1H), 7,50-7,32 (m, 5H), 7,26 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,21-7,08 (m, 2H) , 7.04- 6, 98 (m, 4H) , 6,79 (s, 1H) , 6,60 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H) , 6,50 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1 H), 6,24 (dd, J = 17,0 , 1,9 Hz, 1H), 5,77-5,74 (m, 2H), 3,26-3,22 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,96-1,93 (m, 1H ).MS (ESI) m/e [M+l]+ 480. O composto 6a (pico 1, R ou S, tempo de retenção aos 4,02 min) e 6b (p ico 2, R ou S, tempo de retenção aos 6,68 min) foi preparado a partir de 5a e 5b de acordo com o procedimento semelhante ao do Composto 3.
As condições de análise quirais são apresentadas abaixo.
Exemplo 2: Sintese dos compostos 7 e 8
Composto 7: 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (4 mg, 0,01 mmol) em DCE (2 mL) foi adicionado MnCb ativo (100 mg, 1,15 mmol) . A mistura foi agitada a 75°C durante 2 h e filtrou-se. O filtrado foi purificado por meio de Pre-TLC (DCM/CH3OH = 10/1) para se obter 2 mg (50%) de 7-(3-
aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[l,5-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD-d4 e CDCl3-di) δ 8.62 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H) , 7,31 -7,26 (m, 3H) , 7,11 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 7,01-6,97 (m, 4H) , 6,90- 6,86 (m, 1H) .
Composto 8: 7-(3-Acrilamidofenil)-2-(4- fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de 7-(3-aminofenil)-2-(4- fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (100 mg, 0,24 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TEA (3 gotas), seguido por cloreto de acriloilo (32 mg, 0,36 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 min e dividida entre DCM (50 mL) e solução salina (50 mL). A camada orgânica foi separada da camada aquosa, secou-se sobre Na2S04, concentrou-se e purificou-se por Pré-TLC (DCM/CH3OH = 10/1) para se obter 12 mg (11%) de 7-(3-acrilamido fenil)- 2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido branco. XH RMN (400 MHz, DMSO-dõ) 510.42 (s, 1H), 8,80 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (br s, 1H) , 7, 42-7,37 (m, 3H) , 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,44 (dd, J = 10,1, 16,9 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 1,6, 16,9 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 1,6, 10,1 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 476.
Exemplo 3: Síntese de compostos 9-10
Composto 9: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(benziloxi)fenil)- 4,5,6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Passo 1, 2, 3: 5-Amino-3-(4-(benziloxi)fenil)-lH-pirazol-4- carbonitrilo
0 produto desejado foi preparado a partir do ácido 4-(benziloxi)benzoico de acordo com os procedimentos semelhantes aos descritos (passo 1 a 3) para 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo sob condições adequadas reconhecidas por um vulgar perito na arte. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 12.01 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50-7, 44 (m, 2H), 7, 44-7,37 (m, 2H), 7,36 -7,32 (m, 1H) , 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,39 (br s, 2H) e 5,16 (s, 2H).
Passo 4, 5: 2-(4-(Benziloxi)fenil)7-(2-nitrofenil) pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
0 produto desejado foi preparado a partir de l-(2-nitrofenil)etanona e 5-amino-3-(4-(benziloxi)fenil)-1H- pirazol-4-carbonitrilo de acordo com os procedimentos semelhantes aos descritos (passo 4 e passo 5) para o N-(3-(3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazol[l,5-a]pirimidina-7-il)fenil)acetamida sob condições apropriadas reconhecidas por um vulgar perito na técnica.
Passo 6: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 2-(4-(benziloxi)fenil)-7-(2-nitrofenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (2 g, 4,47 mmol) em CH3OH (20 mL ) e DCM (20 mL) foi adicionado 10% p/p de Pd/C (300 mg). A mistura foi agitada a TA sob H2 durante 16 h. Filtrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluição com DCM/CH3OH) para proporcionar 0,92 g (62%) de 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina- 3-carbonitrilo como um sólido amarelo.MS (ESI, m/e): [M+l]+ 331,9.
Passo 7: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(benziloxi)fenil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroxifenil) - 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (331 mg, 1,0 mmol) em acetona (10 mL) adicionou-se (bromometil) benzeno (204 mg, 1,2 mmol) e K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante 16 h. 50 ml de acetona foram adicionados e filtrou-se. O filtrado foi concentrado para dar 400 mg (95%) de 7-(2-aminofenil)-2-(4-(benziloxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo como um sólido amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 421,9.
Passo 8: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(benziloxi)fenil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de 7-(2-aminofenil)-2-(4-(benziloxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo utilizando um processo semelhante ao passo 2 para o composto 2. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.33 (m, 7H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 (br s, 1H) , 6,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,59-5,54 (m, 1H), 5,19 (br s , 2H), 5,12 (s, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H) e 2,13-2,03 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 439,9.
Composto 10: 7-(2-Acrilamidofenil)-2-(4-(benziloxi)fenil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de 7-(2-aminofenil)-2-(4-(benziloxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida e cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante ao do composto 8. !H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9.84 (s, 1H), 7,46-7,37 (m, 7H) , 7,33-7,28 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (br s, 1H), 6,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 10,3, 16,8 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 1,8, 16,8 Hz, 1H), 5,59-5,57 (m, 2H), 5,12 (s, 2H) , 3,30-3,26 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 1H), 2,35-2,27 (m, 1H ) e 1,95-1,97 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 493,9. O composto 10 foi separado em dois estereoisómeros enant iómeros, o composto 10a (pico 1, R ou S, tempo de retenção aos 3,15 minutos em análise quiral), e o composto 10b (p ico 2, S ou R, tempo de retenção aos 3,91 minutos em análise quiral) por HPLC quiral preparativa. As condições de separação quirais são apresentadas abaixo.
As condições de análise quirais são apresentadas abaixo.
Exemplo 4: Síntese dos compostos 11-12
Composto 11: 7-(2-aminofenil)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)- 4.5.6.7- tetra-hidropirazol[1,5 — a]pirimidina-3-carboxamida
Passo 1: Benzil 2-(3-ciano-2-(4-hidroxifenil)-4,5, 6, 7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-7-il)fenilcarbamato
A uma solução de 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)- 4.5.6.7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (730 mg, 2,21 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado K2CO3 (610 mg, 4,42 mmol), e CbzCl (564 mg, 3,32 mmol). Depois de se agitar a 65°C durante 16 h, a mistura foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi repartido entre 150 mL de DCM e 150 mL de solução salina. As camadas orgânicas foram separadas das camadas aquosas, secou-se sobre Na2SC>4 e purificou-se por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com DCM/CH3OH, para se obter 370 mg (62%) de 2-(3-ciano-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-7-il)fenilcarbamato como um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9.71 (s, 1H) , 9,33 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44-7,28 (m, 7H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,82-5,77 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,97- 2,87 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 1H) , 2, 08-2, 00 (m, 1H) .
Passo 2: Benzil 2-(3-ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5 — a]pirimidina-7-il)fenilcarbamato
A uma solução de 2-(3-ciano-2-(4-hidroxifenil)-4,5, 6, 7-tetra-hidropirazol[1,5—a]pirimidina-7-il)fenilcarbamato (370 mg ácido, 0,8 mmol) em 20 mL de DCM adicionou-se ácido 4-fluorofenilborónico (167 mg, 1,2 mmol), TEA (162 mg, 1,6 mmol) e Cu(OAc)2 (216 mg, 1,2 mmol) . Após se agitar à TA durante 16 h, 100 mL de DCM, 10 mL de CH3OH e 100 mL de solução salina foram adicionados à mistura. As camadas orgânicas foram separadas a partir de camadas aquosas, lavadas com solução salina (100 mL X 2), secou-se sobre Na2SC>4 e purificou-se por coluna de cromatografia em sílica gel eluindo com DCM/CH3OH, para se obter 334 mg (75%) de 2-(3-ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-7-il)fenilcarbamato como um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H) , 7, 76-7, 74 (m, 3H) , 7,45-7,10 (m, 12H) , 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5, 85-5, 80 (m, 1H) , 5,17 (s, 2H), 3,25-3,18 (m, 1H) , 2, 97-2, 87 (m, 1H), 2,36-2,24 (m , 1H), 2,08-2,00 (m, 1H).
Passo 3: Benzil 2-(3-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-7-il)fenilcarbamato
O produto desejado foi preparado a partir de 2-(3-ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a] pirimidina-7-il)fenilcarbamato utilizando o procedimento semelhante para o passo 2 do composto 2. MS (ESI) m/e [M+l]+ 577, 9 .
Passo 4: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil) - 4,5,6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de benzil 2-(3-carbamoil-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a] pirimidina-7-il) fenilcarbamato (100 mg, 0,17 mmol) em 5 mL de DCM e 5 mL de CH3OH foi adicionado 10% p/p de Pd/C (50 mg) . Depois de se agitar à temperatura ambiente sob H2 durante 16 h, a mistura foi filtrada e o bolo foi lavado com DCM/CH3OH (1/1, 50mL) . O filtrado foi concentrado e purificado por coluna de cromatografia em sílica gel eluindo com DCM/CH3OH, para se obter 10 mg (13%) de 7-(2-aminofenil) -2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido branco. RMN (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.39 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,02-6,91 (m, 7H) , 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,54-5,50 (m, 1H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H) e 2,31-2,20 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 443,9.
Composto 12: 7-(2-Acrilamidofenil)-2-(4-(4- fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de 7-(2-aminofenil)-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida e cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante ao do composto 8. XH RMN (400 MHz, CD30D-d4) δ 7.47 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (t , J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 6H) , 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53-6,46 (m, 1H) , 6,39-6,35 (m, 1H) , 5.87- 5,76 (m, 1H), 5,73-5,69 (m, 1 H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,22-
3,17 (m, 1H), 2, 45-2,39 (m, 1 H) e 2,17-2,14 (m , 1H) . MS (ESI) m/e [M+l]+ 497,9.
Exemplo 5: Sintese dos compostos 13-14
Composto 13: 7-(2-(Metilamino)fenil)-2-(4-fenoxifenil)- 4,5,6, 7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Passo 1: N-(2-(3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5- a]pirimidina-7-il)fenil) 2,2, 2-trifluoroacetamida
A uma solução de 7-(2-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil) pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (60 mg, 0,15 mmol) em 5 mL de DCM foram adicionadas três gotas de DIEA e três gotas de anidrido trifluoroacético. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida dividida entre água (20 mL) e DCM (20 mL). A camada orgânica foi concentrada para dar o produto como um sólido amarelo (50 mg, rendimento: 67%), o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 2: 7-(2-(Metilamino)fenil)-2-(4- fenoxifenil)pirazol[l,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de N-(2-(3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (50 mg, 0,1 mmol) em 5 mL de acetona adicionou-se KOH (11,2 mg, 0,2 mmol) e CH3I (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada à TA durante 15 hr, e em seguida, concentrada para remover a acetona. O resíduo foi repartido entre 20 mL de água e 20 mL de EA. A camada orgânica foi concentrada e purificada por meio de pré-TLC (PE/EA = 2/1) para dar o produto como um sólido branco (15 mg, rendimento: 3 7%) . ΤΗ RMN (DMSO-dõ) δ 8.82 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47-7,38 (m, 4H) , 7,31 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H) , 7,23-7,17 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77-6,69 (m, 2H), 5,35-5,31 (m, 1H), 2,68 (d, J = 4,8 Hz, 3H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 417,9.
Passo 3: 7-(2-(Metilamino)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 7-(2-(metilamino)fenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[l,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (250 mg, 0,6 mmol) em 10 mL de EtOH adicionou-se NaBH4 (100 mg). A mistura de reação foi agitada à TA, durante 15 h, e, em seguida, concentrada para remover o EtOH. O resíduo foi repartido entre 30 mL de água e 30 mL de EA. A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de MeOH, seguido por 10% p/p de Pd/C (50 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob 1 atm. de H2 durante 15 h. Em seguida, a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de flash (PE/EA = 1/1) para dar o produto como um sólido branco (144 mg, rendimento: 56, 5%).MS (ESI) m/e [M+l]+ 421,9.
Passo 4: 7-(2-(Metilamina)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5, 6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de 7-(2-(metilamino)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo utilizando um procedimento semelhante ao passo 2 para o composto 2. ΤΗ RMN (DMSO-de) 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7, 44-7,35 (m, 2H) , 7,18-7,01 (m, 6H), 6,76 (s, 1H) , 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 6,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 1,2, 7,6 Hz, 1H), 5,60- 5,57 (m, 1H), 5,50-5,49 (m, 1H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,98- 2,93 (m, 1H), 2,76 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 439,8.
Composto 14: 7-(2-(N-metilacrilamida)fenil)-2-(4- fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de 7-(2-(metilamina)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida e cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante ao do composto 8. ΧΗ RMN (DMSO-de) δ 7.45-7.37 (m, 6H) , 7,29-7,24 (m, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 5H), 6,81 ( d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,25-6,16 (m, 2H), 5,94-5,87 (m, 1H), 5,63-5,51 (m, 1H), 5,41-5,35 (m, 1H), 3,41-3,22 ( m, 5H) , 2,41-1,97 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 493,9.
Exemplo 6: Síntese dos compostos 15-16
Composto 15: 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-7-(2- (metilamino)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5a]pirimidina-3-Carboxamida
Passo 1: N-(2-(3-ciano-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6, 7-tetra- hidropirazol[1,5-a]pirimidina-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A uma solução de 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (33,1 mg, 0,1 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (1 gota) e DIEA (1 gota). Depois de se agitar à TA durante 1 h, a mistura foi repartida entre 10 mL de DCM e 10 mL de solução salina. A camada orgânica foi separada das camadas aquosas, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se para produzir 40 mg (93%) de N-(2-(3-ciano-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida como um sólido amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 427,8.
Passo 2: N-(2-(3-ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A uma solução de N-(2-(3-ciano-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (42,7 mg, 0,10 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado ácido 4-fluorofenilborónico (17 mg, 0,12 mmol), TEA (21 mg, 0,2 mmol) e Cu(OAc)2 (22 mg, 0,12 mmol). Depois de se agitar à TA durante 16 h, a mistura foi purificada por meio de Pre-TLC (DCM/CH3OH = 20/1) para se obter 30 mg (57%) de N-(2-(3-ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida como um óleo incolor. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11.33 (s, 1H) , 7, 90-7, 77 (m, 3H) , 7,52-7,37 (m, 3H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,22-7,14 ( m, 2H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,80-5,75 (m, 1H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,09-2,95 (m, 1H), 2,50-2,37 (m, 1H), 2,ΙΟΙ,95 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 521,8.
Passo 3: N-(2-(3-ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida
A uma solução de N-(2-(3-ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5 — a]pirimidina-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (187 mg, 0,36 mmol) em acetona (10 mL) foi adicionado K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol) e CH3I (15 gotas) . Após se agitar à TA durante 2 h, a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 192 mg (100%) de N-(2-(3-ciano-2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6, 7-tetra-hidropirazol [1,5-a]pirimidina-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida como um sólido amarelo.MS (ESI) m/e [M+l]+ 535,8.
Passo 4: 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-7-(2- (metilamino)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir de N-(2-(3-ciano-2 - (4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5- a]pirimidina-7-il)fenil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida utilizando um procedimento semelhante ao passo 2 para o composto 2. ΤΗ RMN (400 MHz, CD3<3D-d4) δ 7.39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09-6,90 (m, 7H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 5, 52-5, 48 (m, 1H) , 3,27-3,24 (m, 1H) , 3,11-3,02 (m, 1H) , 2,76 (s, 3H) , 2,32-2,10 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 457,9.
Composto 16: 2-(4-(4-Fluorofenoxi)fenil)-7-(2-(N- metilacrilamido)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir de 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-7-(2-(metilamino)fenil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidropirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida e cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante ao do composto 8. !H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7.47-7.37 (m, 4H) , 7,30-7,15 (m, 3H) , 7,12-7,08 (m, 2H) , 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6, 25-5, 85 (m, 2H), 5,63-5,49 (m, 1H), 5, 42-5, 32 (m, 1H), 3, 40-3, 20 (m, 6H) , 2,45 -2,20 (m, 1H), 2,15-1,90 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 511,9.
Exemplo 7: Síntese de compostos 17-18
Composto 17: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(ciclopentiloxi)fenil) - 4,5, 6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol [1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo e bromociclopentano usando procedimentos semelhantes aos descritos (passo 7 e o passo 8) para o composto 9, sob condições adequadas reconhecido por um vulgar perito na arte. !H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7.37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97-6,92 (m, 3H), 6,74 (br s, 1H) , 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,86-4,80 (m, 1H ), 3,24-3,27 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,22-2,16 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 1H) , 1, 98-1,85 (m, 2H) , 1,91-1,70 (m, 4H) , 1,64-1,54 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 418,0.
Composto 18: 7-(2-Acrilamidofenil)-2-(4- (ciclopentiloxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir do composto 17 e de cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante ao do Composto 8. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H) 7,29 (t, J = 7,6 Hz , 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,53 (dd ,J = 10,2, 17,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,80-5, 77 (m, 2H) , 4,86-4, 79 (m, 1H) , 3,27-3,23 (m, 1H) , 3,03-2, 94 (m, 1H) , 2,36-2,25 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 3H) e 1,75-1,53 (m, 6H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 471,9.
Exemplo 8: Síntese dos compostos 19-20
Composto 19: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(ciclopropilmetoxi) fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Passo 1: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(ciclopropilmetoxi)fenil) - 4.5.6.7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)- 4.5.6.7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (331 mg, 1,0 mmol) em acetona (15 mL) foi adicionado (bromometil)ciclopropano (135 mg, 1,0 mmol) e K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol) . Depois de se agitar a 56°C durante 16 h, a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com acetona (20 mL X 2). O filtrado foi concentrado para dar 300 mg do produto desejado (78%) como um sólido amarelo.MS (ESI) m/e [M+l]+ 386, 0 .
Passo 2: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)- 4.5.6.7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de 7-(2-aminofenil)-2-(4-
(ciclopropilmetoxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a] pirimidina-3-carbonitrilo (350 mg, 0,91 mmol) em EtOH (4 ml) e DMSO (4 mL) foi adicionada uma solução de NaOH aquoso (5 N, 2 mL) e H2O2 (2 mL). Após agitação a 60°C durante 3 h, a mistura foi repartida entre 100 mL de H2O e 100 mL de EA. A camada orgânica foi separada a partir de fases aquosas, lavou-se com solução salina saturada (100 mL X 2), secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em sílica gel (eluição com DCM / MeOH) para se obter 150 mg (41%) do produto desejado como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6, 97-6, 92 (m, 3H), 6,75 (s largo, 1H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 5,58-5,54 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,83 (d, J = 7,2
Hz, 2H), 3,27-3,24 (m, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 1H), 0,59-0,54 (m, 2H) e 0,34-0,30 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 404,0.
Composto 20: 7-(2-Acrilamidofenil)-2-(4- (ciclopropilmetoxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir do composto 19 e de cloreto de acriloilo de acordo com o procedimento semelhante ao usado para o composto 8. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,81 (s, 1H) , 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 ( dd, J = 10,2, 16,7 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5, 80-5, 77 (m, 2H), 3,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,27-3,23 (m , 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,23-1,14 (m, 1H), 0,59-0,53 (m, 2H) e 0,34 -0,29 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M + 11+ 457,9. O composto 20 foi separado em dois estereoisómeros enant iómeros, o composto 20a (pico 1, R ou S, tempo de retenção aos 3,03 minutos em análise quiral), e o composto 20b (pico 2, S ou R, tempo de retenção aos 3,82 minutos em análise quiral) por HPLC quiral preparativa. As condições de separação quirais são apresentadas abaixo.
As condições da análise quiral sao apresentadas abaixo.
Exemplo 9: Síntese dos compostos 21-22
Composto 21: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(2-metoxietoxi)fenil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de 7— (2 — aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol [1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo e de 1-bromo-2-metoxietano utilizando os procedimentos semelhantes aqueles para o composto 9 (passo 7 e o passo 8), sob condições apropriadas reconhecidas por um vulgar perito na arte. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7.38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,00-6,94 (m, 3H), 6,75 ( br s , 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,59-5,54 (m, 1H), 5,21 (br s, 1H), 4,11 (t, J = 4,0 Hz , 2H), 3,66 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,28-3,25 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 1H) e 2,13-2,05 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 407,9.
Composto 22: 7-(2-Acrilamidofenil)-2-(4-(2- metoxietoxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1, δη] pirimidina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir do composto 21 e de cloreto de acriloilo de acordo com o procedimento semelhante ao usado para o composto 8. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9.84 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6, 2H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz , 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,81 (s, 1H) , 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (dd , J = 10,5, 17,0 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 1,7, 17,0 Hz, 1H), 5,80-5, 77 (m, 2H) , 4,11 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,27-3,23 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H) .MS (ESI) m/e [M+l]+ 462,0.
Exemplo 10: Síntese dos compostos 23-24
Composto 23: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(tetra-hidro-2H-pirano- 4-iloxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Passo 1: 7-(2-Aminofenil)-2-(4-(tetra-hidro-2H-pirano-4- iloxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 7-(2-aminofenil)-2-(4-hidroxifenil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (33 mg, 0,1 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado PPiu (78,6 mg, 0,25 mmol) e tetrahidro-2H-pirano-4-ol (10 mg, 0,1 mmol).
Em seguida, adicionou-se DIAD (51 mg, 0,25 mmol) gota a gota à mistura a 0°C e agitou-se a 0°C durante 10 min sob N2. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se à TA durante 16 h. A mistura foi concentrada em vácuo e repartida entre DCM (20 mL) e solução salina (20 mL) .A camada orgânica foi separada das camadas aquosas, secou-se sobre sulfato de sódio e purificou-se por pré-TLC (DCM/CH3OH = 10/1) para se obter 5 mg (12%) de 7-(2-aminofenil)-2-(4-(tetra-hidro-2H-pirano-4-iloxi)fenil)- 4.5.6.7- tetra-hidropirazol[1,5 — a]pirimidina-3-carbonitrilo na forma de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 5,63 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,66-4,56 (m, 1H), 3,90-3, 79 (m, 2H) , 3,54-3,43 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 1H ), 2,97-2, 86 (m, 1H) , 2,21-2,07 (m, 2H) , 2,02-1, 92 (m, 2H) , 1,65-1,50 (m, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 415,9.
Passo 2: 7-(2-aminofenil)-2-(4-(tetra-hidro-2H-pirano-4- iloxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir de 7— (2 — aminofenil)-2-(4-(tetra-hidro-2H-pirano-4-iloxi)fenil)- 4.5.6.7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo utilizando o procedimento semelhante ao passo 2 para o composto 2. !H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7.38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 ( s, 1H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,49 (t, J = 7,6
Hz, 1H), 6,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H) , 5,16 ( s, 2H), 4, 64-4, 54 (m, 1H) , 3,91-3,79 (m, 2H) , 3,53-3,42 (m, 2H), 3,29-3,19 (m, 1H) , 3,01-2,92 (m, 1H) , 2,25-2,05 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H) e 1,64-1,52 (m, 2H) .MS (ESI) m/e [M+l]+ 433,9.
Composto 24: 7-(2-Acrilamidofenil)-2-(4-(tetra-hidro-2H- pirano-4-iloxi)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir do composto 23 e de cloreto de acriloílo utilizando um procedimento semelhante ao do Composto 8. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H) , 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,53 ( dd, J = 17,0, 10,3 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 17,0, 1,6
Hz, 1H), 5,82-5,74 (m, 2H), 4,66-4,51 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 2H) , 3,54-3,40 (m, 2H) , 3,31-3,18 (m, 1H) , 3,03-2,93 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 3H) e 1.64- 1,51 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 487,9.
Exemplo 11: Síntese dos compostos 25-27
Composto 25: 7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-il)-2- (4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de terc-butil 4-acetilpiperidina-l-carboxilato de etilo e 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo de acordo com os procedimentos para o 7-(3-aminofenil)-2-(4- fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (passo 4 a 5) e composto 2 (passo 1 e 2) em condições apropriadas reconhecidas por um vulgar perito na técnica. XH RMN (CD3OD-d4) δ 7.40 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,32-7, 25 (m, 2H) , 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 4H ), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,98-3,91 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2, 70-2,58 (m, 2H) , 2,18- 2,02 (m, 2H), 2,02-1,84 (m, 1H), 1,65-1,45 (m, 2H), 1,39- 1,12 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 518,0.
Composto 26: 7-(Piperidina-4-il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida trifluoroacetato
0 produto desejado foi preparado a partir do composto 25 de acordo com o processo semelhante ao Passo 2 para o composto 38. ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 8.47 (br s, 1H), 8,16 (br s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 4H), 6,72 (br s, 1H), 4,08-4,01 (m, 1H), 3,34-3,26 (m, 4H), 2,94-2,75 (m, 2H ), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,07-1, 88 (m, 2H) , 1, 87-1, 80 (m, 1H) , 1,75-1,66 (m, 1H) , 1,60-1,43 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 418,0.
Composto 27: 7-(l-Acriloilpiperidina-4-il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5 — a]pirimidina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir do composto 26 e de cloreto de acriloilo de acordo com o procedimento semelhante ao usado para o composto 8. RMN (DMS0-d6) δ 7.50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz , 2H) , 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,83-6, 76 (m, 1H) , 6,68 (br s, 1H) , 6,07 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,52-4,42 (m, 1H), 4,11-3,98 (m, 2H), 3,33-3,24 (m, 2H), 3, 04-2, 94 (m, 1H) , 2,67-2,55 (m, 1H ), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 2H) , 1,78-1,66 (m, 1H), 1,61-1,50 (m, 1H), 1,30-1,18 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 471,9. O composto 27 foi separado em dois estereoisómeros enantiómeros, o composto 27a (pico 1, R ou S, tempo de retenção aos 6,49 minutos em análise quiral) , e o composto 27b (p ico 2, S ou R, tempo de retenção aos 8,03 minutos em análise quiral) por HPLC quiral preparativa. As condições de separação quirais são apresentadas abaixo.
As condições de análise quiral são apresentadas abaixo.
Exemplo 12: Síntese dos compostos 28-29
Composto 28: 7-(Azetidina-3-il)-2-(4-fenoxifenil)-4, 5, 6,7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Passo 1: Terc-butilo 3-(metoxi(metil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato
A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (5,15 g, 25,6 mmol) em THF (100 mL) adicionou-se DCC (7,11 g, 34,5 mmol), Et3N (5,18 g, 51,2 mmol) e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (3,44 g, 35,3 mmol), a reação foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 16 horas. Concentrou-se sob pressão reduzida para remover o solvente, o resíduo foi repartido entre EA (100 mL) e água (50 mL) , a fase aquosa foi ainda extraída com EA (50 ml X 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL), concentrou-se sob pressão reduzida para remover o solvente, em seguida, foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (malha 200-300, CH2Cl2/MeOH = 20/1) para dar o produto em bruto (~ 8,0 g) como um óleo incolor.MS (ESI) m/e [M+23]+ 266,9, [M-55]+ 189,0 .
Passo 2: Terc-butil-3-acetilazetidina-l-carboxilato
A uma solução de terc-butil 3- (metoxi(metil)carbamoil)azetidina-l-carboxilato (7,0 g, 28,7 mmol) em THF (150 mL) foi adicionado CipMgBr (43 mL, 43 mmol) a 0°C, depois lentamente aqueceu-se até à temperatura ambiente durante cerca de 2 h. Foi adicionado à mistura solução aquosa de ácido cítrico a 10% (30 mL), e extraiu-se com EA (50 ml X 3), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (20 mL) , secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna sobre sílica gel (malha 200-300, PE/EA = 2/1), para dar o produto em bruto (4,0 g, 70%) como um óleo incolor.MS (ESI) m/e [M-55]+ 144,0.
Composto 28: 7-(Azetidina-3-il)-2-(4-fenoxifenil)-4, 5, 6, 7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir de terc-butil 3-acetilazetidina-l-carboxilato e 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo de acordo com os procedimentos para o 7-(3-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (passo 4 a 5) , o composto 2 (passo 1 e 2) e composto 38 (passo 2), nas condições adequadas, reconhecidas por um vulgar perito na técnica. 1H RMN (DMSO-de) δ 8.70 (br s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7, 45-7, 40 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,72 (br s, 1H) , 4, 46-4, 38 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 1H), 4,07-3,94 (m, 3H), 3,29-3,24 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 390,0.
Composto 29: 7-(l-Acriloilazetidina-3-il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir do composto 28 e de cloreto de acriloilo de acordo com o procedimento semelhante ao usado para o composto 8. ΧΗ RMN (DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H) , 7,10-7,04 (m, 4H), 6,69 (br s, 1H), 6,37-6,26 (m, 1H), 6,12-6,04 (m, 1H), 5,68-560 (m, 1H), 4,43-4,25 (m, 2H), 4,18-4,08 (m, 1H ), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 444,0. O composto 29 foi separado em dois estereoisómeros enantiómeros, o composto 29a (pico 1, R ou S, tempo de retenção aos 10,54 min em análise quiral), e o composto 29b (pico 2, S ou R, tempo de retenção aos 13.98 min em análise quiral) por HPLC quiral preparativa. As condições de separação quiral são mostradas abaixo.
As condições de análise quiral são apresentadas abaixo.
Exemplo 13: Síntese dos compostos 30-31
Composto 30: 0 cis-7-Acriloil-2-(4-fenoxifenil)-4,5,5a, 6,7,8,9,9a-octa-hidropirazol[1,5-a]pirido[3,4-e]pirimidina-3-carboxamida e cis-7-acriloil-2-(4-fenoxifenil)-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-octahidropirazol[1,5a]pirido[4,3 —d]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de terc-butil-4-oxopiperidina-l-carboxilato e 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo de acordo com os procedimentos para o composto 27, sob condições adequadas reconhecidas por um vulgar perito na técnica. XH RMN (DMS0-d6) δ 7.51 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 46-7,38 (m, 2H) , 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,11-7,01 (m, 4H) , 6,90-6,78 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,18-6,06 (m, 1H), 5,73-5,63 (m, 1H), 4,45-4,33 (m, 1H), 3,84-3,34 (m, 5H) , 3,22-3,16 (m, 1H) , 2,40-2,32 (m, 1H) , 2,21-2,10 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 443,9. O composto 30 foi separado em dois estereoisómeros enantiómeros, o composto 30a (pico 1, R ou S, tempo de retenção aos 10,64 min em análise quiral), e o composto 30b (pico 2, S ou R, tempo de retenção aos 15.18 min em análise quiral) por HPLC quiral preparativa. As condições de separação quiral são apresentadas abaixo.
As condições de análise quiral sao apresentadas abaixo.
0 composto 31 foi obtido como um subproduto na preparação do composto 30. 2H RMN (DMSO-de a 80°C) δ 7.53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7, 46-7, 38 (m, 2H) , 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,11-7,02 ( m, 4H), 6,82 (dd, J = 16,8, 10,6 Hz, 1H), 6,42 (br s, 1H), 6,10 (dd, J = 16,8, 2,3 Hz, 1H), 6,01 (br s, 2H), 5,68 (dd, J = 10,6, 2,3 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 5,4, 12,2 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 3,28 (td, J = 4,0, 10,4 Hz, 1H), 2,24-2,17 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,47-1,33 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 443,9.
Exemplo 14: Síntese dos compostos 32-33
Composto 32: 7-(Aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Passo 1: (E)-2-(4-(Dimetilamino)-2-oxobut-3-enil) isoindolina-1,3-diona
A uma solução de 2-(2-oxopropil)isoindolina-1,3-diona (1 g, 4,9 mmol) em 20 mL de DMF-DMA foi adicionado alguns crivos moleculares 4A. A mistura de reação foi agitada a 100°C sob N2 durante 15 h. Após arrefecimento até à TA, a mistura foi filtrada e recolhidos 600 mg (47,5%) de (E)-2-(4-(dimetilamino)-2-oxobut-3-enil)isoindolina-1,3-diona em bruto, como um sólido. MS (ESI) m/e [M+l]+ 259,1.
Passo 2: 7-((1,3-Dioxoisoindolina-2-il)metil)-2-(4- fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
Uma mistura de (E)-2-(4-(dimetilamino)-2-oxobut-3-enil)isoindolina-1,3-diona (600 mg, 2,33 mmol) e 5-amino-3- (4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo (642 mg, 2,33 mmol) em 20 mL de HOAc foi agitada e aquecida a 120°C durante 15 h. A mistura foi concentrada e suspensa em 30 mL de solvente (PE/EA = 4/1). A mistura foi filtrada e o sólido foi purificado por meio de pré-TLC (DCM/AE = 50/1) para dar 430 mg (40%) de 7-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo como um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8.74 (d, J = 4, 4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7, 96-7, 90 (m, 1H) , 7, 88-7, 85 (m , 2H), 7,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H),7,21-7,09 (m, 5H), 5,32 (s, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 472,1.
Passo 3: 7-(Aminometil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 7-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (290 mg, 0,62 mmol) em 5 mL de MeOH e 5 mL de dioxano foram adicionadas 12 gotas de hidrato de hidrazina. A mistura de reação foi agitada e aquecida a 60°C durante 3 h. A mistura foi concentrada e suspensa em 20 mL de solvente (DCM/MeOH = 10/1). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash eluido com EA seguido por DCM/MeOH (10/1) para dar 150 mg (71%) de 7-(aminometil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo como um sólido. MS (ESI) m/e [M+l]+ 342,1.
Passo 4: 7-(Aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol[ 1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 7-(Aminometil)-2-(4-fenoxifenil) pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carbonitrilo (150 mg, 0,44 mmol) em 20 mL de EtOH adicionou-se NaBH4 (200 mg). A mistura de reação foi agitada à TA durante 15 h. A mistura foi concentrada para remover o solvente. O resíduo foi dividido entre EA (20 mL) e água (20 mL). As camadas orgânicas foram concentradas para dar 150 mg (100%) de 7-(aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo como um sólido, o qual foi utilizado no passo seguinte sem outra purificação .MS (ESI) m/e [M+l]+ 346,0.
Passo 5: 7-(Aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4, 5, 6, 7-tetra- hidropirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de 7-(aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (15 mg, 0,043 mmol) em 2 mL de EtOH, foi adicionado 1 mL de DMSO, 0,5 mL de NaOH (5N) e 0,5 mL de H2O2 (solução aquosa a 30%). Após agitação a 60°C durante 2 h, a mistura foi concentrada para remover o EtOH. O resíduo foi repartido entre água (30 mL) e EA (20 mL) . A fase orgânica foi concentrada e purificada por prep-HPLC eluindo a partir de 20% a 40% de CH3CN em 0,1% de TFA em H2O. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas durante a noite para dar o produto como um sal de TFA (10 mg, 64%). ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8.07 (br s, 3H) , 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15-7,12 (m, 4H) , 6,77 (s largo, 1H), 4,38-4,30 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 4H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 364, 0 .
Composto 33: 7-(Acrilamidometil)-2-(4-fenoxifenil)-4, 5, 6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de 7-(Aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (125 mg, 0,344 mmol) em 5 mL de DCM foi adicionado Et3N (quatro gotas) e cloreto de acriloílo (46,5 mg, 0,52 mmol) . A seguir agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi repartida entre água (10 mL) e DCM (5 mL). A camada orgânica foi concentrada e purificada por meio de pré-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para dar 40 mg (28%) de produto. RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8.37 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7, 54-7, 43 (m, 2H) , 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,16-7,11 (m,4H), 6,76 (s, 1H), 6,33 (dd, J = 10,1, 17,0 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 1,9, 17,0 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 1,9, 10,1 Hz, 1H), 4, 28-4, 22 (m, 1H) , 3,92-3,80 (m, 1H) , 3,50-3,30 (m, 3H) , 2,14-1,94 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 417,9. O composto 33 foi separado em dois estereoisómeros enantiómeros, o composto 33a (pico 1, R ou S, tempo de retenção aos 6,04 minutos em análise quiral) , e o composto 33b (pico 2, S ou R, tempo de retenção aos 8,87 minutos em análise quiral) por HPLC quiral preparativa. As condições de separação quiral são apresentadas abaixo.
As condições de análise quiral são apresentadas abaixo.
Exemplo 15: Síntese dos compostos 34-35
Composto 34: 7-((metilamino)metil)-2-(4-fenoxifenil) - 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Passo 1: N-((3-eiano-2-(4-fenoxifenil)pirazol[l,5- a]pirimidina-7-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A uma solução de 7-(aminometil)-2-(4- fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (50 mg, 0,147 mmol) em 5 mL de DCM foram adicionadas três gotas de DIEA e duas gotas de anidrido trifluoroacético. Após agitação à TA durante 2 h, adicionou-se 10 mL de água à mistura e extraiu-se com DCM (5 mL X 2) . As camadas de DCM foram concentradas para dar um sólido amarelo (50 mg, 78%), o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 2: N-((3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazol [ 1,5- a]pirimidina-7-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida
A uma solução de N-((3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-7-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida (40 mg, 0,091 mmol) em 5 mL de acetona foi adicionado K2CO3 (50 mg) e CH3I (0,5 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 4 h, a mistura foi concentrada. 0 resíduo foi repartido entre 10 ml de água e 10 ml de DCM. A camada orgânica foi concentrada e purificada por meio de Pre-TLC (DCM / MeOH = 20/1) para se obter um solido amarelo (30 mg, 73%). MS (ESI) m/e [M+l]+ 451,9.
Passo 3: 7-((metilamino) metil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5, 6, 7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de N-((3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazol[l,5-a]pirimidina-7-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metilacetamida (40 mg, 0,089 mmol) em 15 mL de EtOH adicionou-se NaBtU (50 mg). Depois de se agitar à TA durante 30 min, a mistura foi concentrada. O resíduo foi partilhado entre 20 mL de água e 20 ml de EA. A camada de EA foi concentrada e purificada por meio de Pré-TLC (DCM/MeOH = 5/1) para dar um sólido branco (20 mg, 63%).MS (ESI) m/e [M+l]+ 359,9.
Passo 4: 7-((metilamino)metil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5, 6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de 7-((metilamino)metil)-2-(4-fenoxifenil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (20 mg, 0,0557 mmol) em 2 mL de EtOH, foi adicionado 1 mL de DMSO, 0,5 ml de NaOH (5N) e 0,5 mL de H2O2 (solução a 30%).A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 1 h. Em seguida, a mistura foi concentrada para remover o EtOH. O resíduo foi repartido entre água (20 mL) e EA (20 mL) . A camada de EA foi concentrada para dar o produto como um sólido branco (10 mg, rendimento: 48%) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7, 47-7, 40 (m, 2H) , 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,11-7,04 (m , 4H), 6,61 (s, 1H), 4,26-4,16 (m, 1H), 3,34-3,27 (m, 2H), 2, 97-2,95 (m, 1H) , 2,83-2, 77 (m, 1H), 2,33 (s , 3H), 2,08-2,02 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 378,0.
Composto 35: 7-((N-Metil(acrilamido)metil)-2-(4- fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de 7-((metilamino)metil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (92 mg, 0,244 mmol) em 5 mL de DCM foi adicionado Et3N (três gotas) e cloreto de acriloilo (33 mg, 0,366 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, a mistura foi dividida entre água (30 mL) e DCM (20 mL). A camada orgânica foi concentrada e purificada por meio de pré-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para dar o produto como um sólido branco (25 mg, rendimento: 24%). XH RMN (400 MHz, DMSO-de e D20 a 80°C) δ 7.51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7.10 7,04 (m, 4H), 6,75-6,57 (m, 2H) , 6,10-5,85 (m, 1H) , 5,67-5,50 (m, 1H) , 4, 45-4, 38 (m, 1H), 4,00-3,70 (m, 2H ), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,14-1,90 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 432,0.
Exemplo 16: Síntese dos compostos 36-37
Composto 36: 7-(Aminometil)-2-(l-benzil-lH-pirazol-4-il)- 4, 5, 6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida trifluoroacetato
Passo 1: l-benzil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo
A uma mistura de lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (35,0 g, 250 mmol) e K2CO3 (69,0 g, 500 mmol) em CH3CN (250 mL) foi adicionado BnBr (42,7 g, 250 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 18 h e concentrada. O resíduo foi suspenso em EA (500 mL) , lavou-se com água (200 mL X 2), secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se para dar o composto desejado como um sólido branco (53,0 g, 91,2%). ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,41-7,19 (m, 5H), 5,37 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 5,4 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 5,4 Hz).MS (ESI) m/e [M+l]+ 231,0 .
Passo 2: Ácido l-benzil-lH-pirazol-4-carboxílico
Uma mistura de l-benzil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (53,0 g, 0,23 mol) e LiOH (19,4 g, 0,46 mol) em THF (100 mL) e H2O (100 mL) foi agitada a refluxo durante 6 h. Em seguida, o THF foi removido, o resíduo foi acidificado com HC1 6N, formou-se um precipitado, filtrou-se e secou-se para dar o composto desejado como um sólido branco (44,0 g, 92,8%) . ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 12.36 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,38-7,27 (m, 5H), 5,37 (s, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 202,9.
Passo 3: 2-((l-Benzil-lH-pirazol-4-il)(hidroxi)metileno) malononitrilo
Uma solução de ácido l-benzil-lH-pirazol-4-carboxílico (25,0 g, 123,8 mmol) em SOCI2 (250 mL) foi aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura foi concentrada em vácuo para dar o intermediário, o qual foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. A uma solução de propanodinitrilo (8,2 g, 12,8 mmol), DIEA (32,0 g, 247,6 mmol) em THF (250 mL) foi adicionada gota a gota uma solução do intermediário em tolueno (250 mL) a 0 ~ 5°C ao longo de 1 h. A mistura resultante foi deixada aquecer até à TA e agitou-se durante 16 h. A reação foi extinta com água (500 mL) e extraiu-se com EA (500 ml X 3), as camadas orgânicas foram lavadas com HC1 a 3N (500 mL), solução salina (500 mL X 3) , secas sobre Na2SC>4 e concentradas para dar o produto em bruto (26,5 g, 85,0%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 250,9.
Passo 4: 2-((l-Benzil-lH-pirazol-4- il)(metoxi)metileno)malononitrilo
Uma solução de 2-((l-benzil-lH-pirazol-4- il) (hidroxi) metileno)malononitrilo (26,5 g, 106 mmol) em CH(OMe)3 (250 mL) foi aquecida a 75°C durante 16 horas. Em seguida, a solução foi concentrada. O resíduo foi lavado com MeOH (50 mL) para dar 14,5 g (51,8%) de 2-((1-benzil-lH-pirazol-4-il)(metoxi)metileno)malononitrilo como um sólido esbranquiçado. ΧΗ RMN (DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,42-7,24 (m, 5H), 5,46 (s, 2H), 4,12 (s, 3H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 264,9.
Passo 5: 5-Amino-2'-benzil-3,4'-bi(lH-pirazol)-4- carbonitrilo
[Uma mistura de 2-((l-benzil-lH-pirazol-4-il) (metoxi)metileno)malononitrilo (14,5 g, 54,9 mmol) e hidrato de hidrazina (10 ml) em EtOH (500 mL) foi agitada à TA durante 4 h. Em seguida, a mistura foi concentrada para dar o produto em bruto, lavou-se com MeOH para se obter 10 g (69,0%) de 5-amino-2'-benzil-3,4'-bi(lH-pirazol)-4- carbonitrilo na forma de um sólido esbranquiçado. ΧΗ RMN (DMSO-de) δ 11.76 (br s, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,34-7, 26 (m, 5H) , 6,11 (br s, 2H) , 5,40 (s, 2H) .MS (ESI) m/e [M+l]+ 264,9.
Composto 36: 7-(Aminometil)-2-(l-benzil-lH-pirazol-4-il)- 4,5,6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida trifluoroacetato
[O produto desejado foi preparado a partir de 5-amino-2'-benzil-3,4'-bi(lH-pirazol)-4-carbonitrilo e (E)-2-(4-(dimetilamino)-2-oxobut-3-enil)isoindolina-1,3-diona de acordo com os procedimentos (passos 2 a 5) para o composto 32, sob condições apropriadas reconhecidas por um vulgar perito na arte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H) , 7,97 (br s, 3H) , 7,74 (s, 1H) , 739-7, 24 (m, 5H) , 5,37 (s, 2H), 4, 40-4, 25 (m, 1H) , 3,37-3,16 (m, 4H) , 2,16-2,08 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 352,0.
Composto 37: 7-(Acrilamidometil)-2-(l-benzil-lH-pirazol-4- il)-4, 5, 6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir do composto 36 e de cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante ao do composto 8. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,67 (s, 1H) , 7,41-7,21 (m, 5H), 6,58 (s , 1H), 6,25 (br s, 2H), 6,25 (dd, J = 17,1, 10,1 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 17,1, 2,1 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,1, 2,1 Hz , 1H), 5,36 (s, 2H), 4,16-4,10 (m, 1H), 3,83-3,72 (m, 1H), 3,42-3,30 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 2H) , 2,00-1,96 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 405,9.
Exemplo 17: Síntese dos compostos 38-40
Composto 38: 1'-Benzil-6-(4-fenoxifenil)-1,2-di- hidroespiro[imidazole[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidina]-7-carboxamida
Passo 1: di-terc-Butil-1-(l-benzil-4- (etoxicarbonil) piperidin-4-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato
A uma solução de diisopropilamina (153 mg, 1,5 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 0,6 mL) a -75°C sob N2. Após 5 min, foi adicionado l-benzilpiperidina-4-carboxilato de etilo (247 mg, 1,0 mmol) e a mistura resultante foi em seguida, agitada a -70°C durante 10 min, antes da adição de di-terc-butil azodicarboxilato (345 mg, 1,5 mmol ). A reação foi agitada durante 30 min, e em seguida foi extinta com NH4CI aquoso (10 mL) e extraiu-se com EA (10 ml X 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas para dar o produto em bruto (350 mg, 72%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/e) : [M+l] + 478,3 .
Passo 2: cloridrato de l-benzil-4-hidrazinilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Uma mistura de di-terc-butil-1-(l-benzil-4- (etoxicarbonil) piperidina-4-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato (1,0 g, 2,09 mmol) e HC1 con. (1,0 mL) em MeOH (10 mL) foi aquecida a refluxo durante 2 h. A mistura foi então concentrada para dar o produto em bruto (650 mg, 88,9%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+l]+ 278,0.
Passo 3: 4-(5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-1-il)-l-benzilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Uma mistura de cloridrato de l-benzil-4- hidrazinilpiperidina-4-carboxilato de etilo (580 mg, 1,57 mmol), 2-(metoxi(4-fenoxifenil)metileno)malononitrilo (433 mg, 1,57 mmol) e TEA (475 mg, 4,71 mmol) em CHCI3 (20 mL) foi aquecida a refluxo durante 16 h sob N2. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de silica gel utilizando 50% de EA em PE como eluente para dar o produto (280 mg 34,2%) como um sólido amarelo.MS (ESI, m/e) [M+l]+ 521,9.
Passo 4: 5-Amino-l-(l-benzil-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo
A uma solução de 4-(5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-l-il)-l-benzilpiperidina-4-carboxilato de etilo (52 mg, 0,1 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado NaBH4 (8 mg, 0,2 mmol). Após 10 min, a reação foi extinta com água (5 mL) e extraiu-se com EA (10 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas para dar o produto em bruto (34 mg, 70,9%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/e) [M +1]+ 480,0.
Passo 5: (4-(5-Amino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol- 1-il)-l-benzil-piperidina-4-il)metanossulfonato de metilo
A uma solução de 5-amino-l-(l-benzil-4- (hidroximetil)piperidina-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo (50 mg, 0,1 mmol) e TEA (20 mg, 0,20 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se MsCl (14 mg, 0,12 mmol) a 0°C. Após 5 min, a reação foi extinta com água (5 mL) e extraiu-se com DCM (5 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, concentradas e purificadas por prep-TLC (10% de MeOH em DCM) para dar o produto (35 mg, 62,8%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7.80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,37-7,22 (m, 5H) , 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,49 (br s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2, 88-2,55 (m, 4H), 2,19-2,16 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H).MS (ESI, m/e) [M+l]+ 557,9.
Passo 6: 1'-Benzil-6-(4-fenoxifenil)-1,2-di- hidroespiro[imidazo[l,2-b]pirazol-3,4'-piperidina]-7-carbonitrilo
Uma mistura de (4-(5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-l-il)-l-benzilpiperidina-4-il) metanossulfonato de metilo (35 mg, 0,06 mmol) e CS2CO3 (31 mg, 0,09 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida a 50°C durante 16 horas. A reação foi extinta com água (5 mL) e extraiu-se com EA (5 mL X 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, concentradas e purificadas por meio de pre-TLC (10% de MeOH em DCM) para dar o produto (12 mg, 43,2%) como um sólido amarelo. RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7.79 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 43-7, 40 (m, 3H) , 7,38-7,29 (m, 4H), 7,26 (br s, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 4H), 3,85 (s, 2H) , 3,53 (s, 2H), 2,89-2,80 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H), 2,ΙΟ Ι,96 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H).MS (ESI, m/e) [M+l]+ 462,0.
Passo 7: 1'-Benzil-6-(4-fenoxifenil)-1,2-di- hidroespiro[imidazol[l,2-b]pirazol-3,4'-piperidina]-7-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir de 1'-benzil-6-(4-fenoxifenil)-1,2-di-hidroespiro[imidazo[l,2-b]pirazol-3,4 ' -piperidina]-7-carbonitrilo de acordo com o procedimento semelhante para o passo 2 do composto 2. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7.63 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 45-7,39 (m, 3H) , 7,37-7,31 (m, 4H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz , 1H), 7,12-6,94 (m, 4H), 6,43 (s, 1H) , 3,78 (s, 2H), 3,55 (br s, 2H), 2, 89-2, 82 (m, 2H) , 2,15-2,11 (m, 2H) , 1, 84-1, 72 (m, 2H) . MS (ESI, m/e) [M+l]+ 479,9.
Composto 39: 6-(4-fenoxifenil)-1,2-di- hidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidina]-7-carboxamida
Uma mistura de 1'-benzil-6-(4-fenoxifenil)-1,2-di- hidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidina]-7-carboxamida (50 mg, 0,10 mmol), 10% p/p de Pd(OH)2/C (5 mg) em MeOH (10 mL) e HOAc (uma gota) foi agitada durante 16 h sob H2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto (20 mg 51,4%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+l]+ 390,0.
Composto 40: 1'-Acriloil-6-(4-fenoxifenil)-1,2-di- hidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidina]-7-carboxamida
0 composto 40 foi preparado a partir do composto 39 e de cloreto de acriloilo de acordo com o procedimento semelhante ao usado para o composto 8. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (dd, J = 10,5, 16,7 Hz, 1H), 6,51 (br s, 1H), 6,12 (dd, J = 2,3, 16,7 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 2,3, 10,5 Hz, 1H) , 4,13-3,95 (m, 2H), 3,83 (s, 2H) , 3,60-3,38 (m, 2H), 1, 99-1, 76 (m, 4H).MS (ESI, m/e) [M+l]+ 443,9.
Exemplo 18: Síntese dos compostos 41-43
Composto 41: l-Benzil-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-di-hidro- 4'H-espiro[piperidina-4,7'-pirazol[l,5-a]pirimidina]-3'-carboxamida
Passo 1: 2-(l-Benzilpiperidina-4-ilideno)acetato de etilo
A uma suspensão de NaH (318 mg, 7,94 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 2-(dietoxifosforil) acetato de etilo (1,78 g, 7,94 mmol) em THF (5 mL) ao longo de 30 min a 0°C. Depois de se agitar durante 10 min, foi adicionada gota a gota uma solução de l-benzilpiperidina-4-ona (1,0 g, 5,29 mmol) em THF (5 mL) a 0°C ao longo de 20 min. A mistura foi deixada a agitar durante 60 min. Em seguida, a reação foi extinta com água (10 mL) . A mistura foi extraída com EA (10 mL X3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de sílica gel usando 25% de EA em PE como eluente para dar o produto (1,2 g, 87,3%) como um óleo amarelo. MS (ESI, m/e) [M+l]+ 260,0.
Passo 2: l-Benzil-5'-oxo-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-di-hidro-4 Ή-espiro[piperidina-4,7'-pirazol[l,5-a]pirimidina]-3-carbonitrilo
Uma mistura de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4- carbonitrilo (1,0 g, 3,6 mmol), 2-(l-benzilpiperidina-4-ilideno) acetato de etilo (1,1 g, 4,3 mmol) e K2CO3 (745 mg, 5,4 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecida a 80°C durante 16 horas sob N2. A reação foi extinta com água (20 mL) e extraiu-se com EA (20 mL X 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de sílica gel usando 30% de EA em PE como eluente para dar o produto (950 mg, 54,9%) como um sólido amarelo. iH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11.92 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,27 -7,23 (m, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15-7,07 (m, 4H) , 3,55 (s, 2H) , 3,01 (s, 2H) , 2,81-2,73 (m, 2H ), 2,39-2,27 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 2H).MS (ESI, m/e) [M+l]+ 489,9.
Passo 3: l-Benzil-5'-oxo-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-di-hidro-4'H-espiro[piperidina-4,7'-pirazol[l,5-a]pirimidina]-3-carboxamida
Uma solução de l-benzil-5'-oxo-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-di-hidro-4 Ή-espiro[piperidina-4,7'-pirazol[l,5-a]pirimidina]-3 '-carbonitrilo (500 mg, 1,02 mmol) em H3PO4 (5 mL) foi aquecida a 130°C durante 1 h. A mistura foi vertida sobre água (20 ml) e extraiu-se com EA (20 ml X 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de sílica gel usando 5% de MeOH em DCM como eluente para proporcionar o produto (180 mg, 34,8%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+l]+ 507,9.
Passo 4: l-Benzil-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-di-hidro-4'H- espiro[piperidina-4,7'-pirazol[l,5-a]pirimidina]-3'-carboxamida
Uma solução de l-benzil-5'-oxo-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-di-hidro-4 Ή-espiro[piperidina-4,7'-pirazol[l,5-a]pirimidina]-3'-carboxamida (180 mg, 0,36 mmol) em BH3/THF (IN, 20 mL) foi aquecida a refluxo durante 3 h. A reação foi extinta com MeOH (20 mL) e HC1 con. (2 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h, depois foi basificada com NaHCCb e extraiu-se com EA (20 mL X 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por coluna de cromatografia em silica gel eluindo com 5% de MeOH em DCM para dar o produto (120 mg, 67,6%) como um sólido amarelo. JH RMN (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.39-7.22 (m, 9H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6, 99-6, 94 (m, 4H), 3,86 (s, 2H) , 3,35 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,19-3,11 (m, 2H) , 2, 80-2,66 (m, 2H) , 2,50-2, 40 (m, 2H), 2,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 1, 87-1, 78 (m, 2H) .MS (ESI, m/e) [M+l]+ 493,9.
Composto 42: 2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-di-hidro-4Ή- espiro[piperidina-4,7'-pirazol[l,5-a]pirimidina]-3-carboxamida trifluoroacetato
0 composto 42 foi preparado a partir de l-benzil-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-di-hidro-4'H-espiro[piperidina-4,7'-pirazol[1,5-a]pirimidina]-3'-carboxamida de acordo com o procedimento semelhante ao do composto 39. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8.66 (br s, 2H) , 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,46-7,37 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,11-7,04 (m, 4H) , 6,79 (s, 1H), 3,40-3,33 (m, 4H), 3,17-3,06 (m, 2H), 2,46- 2,35 (m, 2H), 2,17-2,10 ( m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H).MS (ESI, m/e) [M+l]+ 403,9.
Composto 43: l-Acriloil-2'-(4-fenoxifenil)-5',6'-di-hidro-4'H-espiro[piperidina-4,7'-pirazol[1,5-a]pirimidina]-3'-carboxamida
O composto 43 foi preparado a partir do composto 42 e de cloreto de acriloilo de acordo com o procedimento semelhante ao usado para o composto 8. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12-7,01 (m, 4H) , 6,85 (dd, J = 10,4, 16,7 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H), 6,11 (dd, J = 2,4, 16,7 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H ), 4,23 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 4,03 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 12,0, 1H) , 3,37-3,33 (m, 2H), 3,16 (t, J =12,0 Hz, 1H), 2,24-2,08 (m, 4H), 1,82-1,73 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]+ 457,9.
Exemplo 19: Síntese dos compostos 44-46
Composto 44: l-Benzil-6'-(4-fenoxifenil)-1',2'-di- hidroespiro[azetidina-3,3'-imidazo[l,2-b]pirazol]-7'-carboxamida
Passo 1: l-benzilazetidina-3-carboxilato de metilo
A uma solução de azetidina-3-carboxilato de metilo (5,0 g, 33,1 mmol) e DIEA (10,7 g, 82,8 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado gota a gota bromometil benzeno (5,7 g, 33,1 mmol) a 0°C ao longo de 10 min. Após agitação durante 2 h à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (50 mL) e extraiu-se com EA (50 ml X 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna de silica gel (EA/PE = 1/4) para dar o produto (3,5 g, 51,6%) como um óleo amarelo claro. !H RMN (DMSO-de) δ 7.34-7.20 (m, 5H) , 3,62 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,29-3,31 (m, 2H) , 3,19- 3,22 (m, 2H).MS (ESI, m/e) [M+l]+ 206,0.
Passo 2: Di-terc-butil-1-(l-benzil-3- (metoxicarbonil)azetidina-3-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato
0 produto desejado foi preparado a partir de 1-benzilazetidina-3-carboxilato de metilo e di-terc-butil azodicarboxilato utilizando um procedimento semelhante ao passo 1 para o composto 38. MS (ESI, m/e) [M+l]+ 435,9.
Passo 3 a 5: 5-Amino-l-(l-benzil-3-(hidroximetil)azetidina-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo
0 produto desejado foi preparado a partir de di-terc-butil-1-(1-benzi1-3-(metoxicarbonil)azetidina-3-il)hidrazina-l, 2-dicarboxilato usando os procedimentos semelhantes aqueles (passo 2-4 ) do composto 38. ΤΗ RMN (DMS0-d6) δ 7.78 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7, 46-7,38 (m, 2H), 7,36-7,21 (m, 5H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,11-7,04 (m, 4H), 6,17 (s, 2H), 5,50 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,61-3,63 (m, 4H), 3,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H).MS (ESI, m/e) [M+l]+ 451,9.
Passo 6: (3-(5-Amino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol- 1-il)-1-benzil azetidina-3-il)metanossulfonato de metilo
0 produto desejado foi preparado a partir de 5-amino-l-(1-benzil-3-(hidroximetil)azetidina-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo utilizando o procedimento semelhante ao passo 5 para o composto 38. ΧΗ RMN (DMSO-dõ) δ 7,82-7, 74 (m, 2H) , 7,46-7,38 (m, 2H) , 7,36-7,23 (m, 5H) , 7,21-7,15 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 4H), 6,52 (s, 2H), 4,69 (s, 2H) , 3,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 3,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,13 ( s, 3H).MS (ESI, m/e) [M+l]+ 529,9.
Passo 7, 8: l-Benzil-6'-(4-fenoxifenil)-1',2'-di- hidroespiro[azetidina-3,3'-imidazo[l,2-b]pirazol]-7'-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir de (3-(5-amino-4-ciano-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-l-il)-1-benzil-azetidin-3-il) metanossulfonato de metilo utilizando procedimentos semelhantes aqueles (passo 6 e 7) do composto 38. TH RMN (DMSO-de) δ 7.66 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7, 46-7,38 (m, 2H) , 7,35-7,28 (m, 4H) , 7,28-7,21 (m, 1H), 7,16 ( t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
6,52 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,67 ( s, 2H), 3,54 (s, 4H).MS (ESI, m/e) [M+l]+ 451,9.
Composto 45: 6'-(4-fenoxifenil)-1',2'-di- hidroespiro[azetidina-3,3'-imidazo[1,2-b]pirazol]-7' -carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir do composto 44 utilizando um procedimento semelhante ao do Composto 39. ΤΗ RMN (DMSO-de) δ 7.67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46-7,36 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz , 2H) , 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,19-4,20 (m, 4H), 3,78 (d,{ J = 9,6 Hz, 2H).MS (ESI, m/e) [M+l]+ 361,9.
Composto 46: l-Acriloil-6'-(4-fenoxifenil)-1',2'-di- hidroespiro[azetidina-3,3'-imidazo[1,2-b]pirazol]-7' -carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir do composto 45 e de cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante ao do Composto 8. ΤΗ RMN (DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7, 45-7,37 (m, 2H) , 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 7,6 Hz , 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,62 (s, 1H), 6,36 (dd, J = 17,0, 10,3 Hz, 1H) , 6,15 (dd, J = 17,0, 2,1 Hz, 1H) , 5,72 (dd, J = 10,3, 2,1 Hz, 1H) , 4,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,32 (d, J =
11,2 Hz, 1H) , 4,27 (d, J = 11,2 Hz, 1H) , 4,22 (s, 2H) .MS (ESI, m/e) [M+l]+ 415,9.
Exemplo 20: Síntese dos compostos 47-50
Composto 47: 2-(3-Aminofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida
Passo 1: 5-Amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida
Uma solução de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo (1,0 g, 3,6 mmol) em H3PO4 (20 mL) foi aquecida a 120°C durante 4 há mistura foi então vertida em água (100 mL) , extraída com EA (100 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas para dar o produto (850 mg, 77,5%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+l]+ 295,1.
Passo 2: 2-(3-Nitrofenil)-6-(4-fenoxifenil)-lH-imidazo[1,2- b]pirazol-7-carboxamida
Uma mistura de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (29,4 mg, 0,1 mmol) e 2-bromo-l-(3-nitrofenil) etanona (24,4 mg, 0,1 mmol) em EtOH (2 mL) foi agitada a 80°C durante 16 horas. A mistura foi filtrada para dar 5 mg de 2-(3-nitrofenil)-6-(4-fenoxifenil)-lH-imidazo[1,2— b]pirazol-7-carboxamida em bruto como um sólido amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 440,0.
Passo 3: 2-(3-Aminofenil)-6-(4-fenoxifenil)-lH-imidazo[1,Ιό] pirazol-7-carboxamida
A uma solução de 2-(J-nitrofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida (600 mg, 1,37 mmol) em 10 mL de MeOH e 10 mL de DCM adicionou-se 10% p/p de Pd/C (100 mg) . Após se agitar à temperatura ambiente sob H2 durante 4 h, a mistura foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificado por Pre-HPL eluindo de 30% a 90% de CH3CN em 0,1% de TFA em H2O. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas durante a noite para se obter 73 mg (13%) de 2-(3-aminofenil)-6-(4-fenoxifenil)-lH-imidazo[1,2 —b]pirazol-7-carboxamida como um sólido branco. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (d, J = 10,4
Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7.47- 7,40 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 3H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H ) e 6,98-6,86 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 409,9
Composto 48: 2-(3-Acrilamidofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir de 2-(3-aminofenil)-6-(4-fenoxifenil)-lH-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida e cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante ao de composto 8. XH RMN (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.06 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 5H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 4H), 6,49-6,37 (m, 2H) e 5,80 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 463,9.
Composto 49: 3-(3-aminofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[1,5-a]imidazol-7-carboxamida
0 composto desejado foi separado como um outro isómero no passo 2 do composto 48. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 12.22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,81-7,68 (m, 3H ), 7, 46-7, 37 (m, 4H) , 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-7,08 (m, 5H) e 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 410,1.
Composto 50: 3-(3-Acrilamidofenil)-6-(4-fenoxifenil)-1H- imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir do composto 49 e de cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante ao do composto 8. TH RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ 12.18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7, 80-7, 73 (m, 4H) , 7, 46-7, 40 (m, 3H) , 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 4H), 6,50 (dd, J = 10,2, 17,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 10,2 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 463,9.
Exemplo 21: Síntese dos compostos 51 a 60
Composto 51: 2-(4-Fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida trifluoroacetato
Passo 1: terc-Butil-3-bromo-4-oxopiperidina-l-carboxilato
A uma solução de terc-butil-4-oxopiperidina-l-carboxilato (5 g, 25 mmol) em 30 mL de DMF à temperatura ambiente foi adicionado TEA (7,7 mL, 55 mmol) seguido de TMSC1 (3,5 mL, 27,6 mmol), depois a mistura foi agitada a 75°C durante a noite. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, e foi adicionado NaHCCb aq. sat. frio (200 mL) seguido de hexano frio (200 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução salina, secou-se sobre Na2SC>4, concentrou-se para obter o produto em bruto diretamente utilizado no próximo passo. O resíduo foi dissolvido em 15 mL de THF e agitou-se a 0°C durante 15 min. Foi adicionada lentamente uma solução de NBS (4,47 g, 25 mmol) em 80 mL de THF. Após a adição, a reação foi agitada à TA durante a noite. Foi adicionada água (200 mL) à reação seguido de 200 ml de hexano. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se para obter o produto bruto que foi cromatografado sobre 60 g de sílica gel utilizando PE/EA (20/1 a 01/08) como eluente para se obter 5,56 g (78%) de terc-butilo 3-bromo-4-oxopiperidina-l-carboxilato como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.85-4.70 (m, 1H) , 4, 20-4, 00 (m, 1H) , 3,90-3,55 (m, 3H) , 2,80-2,68 (m, 1H) , 2.54- 2,44 (m, 1H) , 1,43 (s, 9H) . MS (ESI) m/e [M-t-Bu] + 221.9, 224.0.
Passo 2: terc-Butil-3-ciano-2-(4-fenoxifenil)-5, 6-di-hidro-4H-pirazol[5',l':2,3]imidazol[4,5-c]piridina-7(8H)-carboxilato
Uma mistura de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo (1,5 g, 5,4 mmol) e K2CO3 (2,24 g, 16,3 mmol) em 50 mL de DMF a 80°C agitou-se sob N2 durante 45 min antes da adição de uma porção de terc-butilo 3-bromo-4-oxopiperidina-l-carboxilato (4,5 g, 16,3 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 80°C durante 1 h. Depois de se arrefecer para a TA, foram adicionados 150 mL de água e 150 mL de EA. A fase aquosa foi ainda extraída com EA (100 mL X 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2SC>4 e concentradas para obter o produto em bruto que foi cromatografado sobre 15 g de sílica gel utilizando DCM/MeOH (400/1 a 200/1) como eluente para dar 850 mg (35%) de terc-butil-3-ciano-2-(4-fenoxifenil) -5,6-di-hidro-4H-pirazol[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-7(8H)-carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/e [M+l]+ 455,9.
Passo 3: 2-(4-Fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[5', 1': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida trifluoroacetato
Uma solução de terc-butil-3-ciano-2-(4-fenoxifenil)-5, 6-di-hidro-4H-pirazol[5',l': 2,3]imidazo[4,5-c]piridina-7(8H)-
carboxilato (130 mg, 0,28 mmol) em H3PO4 (85 wt. % em H2O 20 mL) foi agitada a 100°C durante 1,5 horas, até que as análises por TLC e LCMS mostraram que a maioria do material de partida foi consumido. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água (100 mL). A mistura foi ajustada a pH = 9-10 com K2CO3 sólido. A suspensão foi extraída com EA (100 mL X 4) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (200 mL), secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se para obter o produto bruto que foi purificado com pré-HPLC eluindo a partir de 10% a 90% de CH3CN em 0,1% de TFA em H2O. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas durante a noite para dar 15 mg (11%) de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazol[5',1':2,3]imidazol[4,5-c]piridina-3-carboxamida trifluoroacetato como um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11.99 (s, 1H) , 9,32 (s, 2H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,10-7,06 (m, 4H) , 4,44 (s, 2H), 3,49 (m, 2 H) , 2.95- 2, 92 (m, 2H) .MS (ESI) m/e [M+l]+ 373,9.
Composto 52: 7-Acriloil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7, 8-tetra- hidro-4H-pirazol[5',1':2,3]imidazol[4,5-c]piridina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir do composto 51 e de cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante ao do composto 8. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6 a 80°C) δ 11.55 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d , J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,10-7,05 (m, 4H) , 6,88 (dd, J = 10,6, 17,1 Hz, 1H) , 6,24 (s, 2H ), 6,15 (d, J = 17,1 Hz, 1H) , 5,74 (d, J = 10,6
Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,94-3,91 (m, 2H), 2,80-2,76 (m, 2H) .MS (ESI) m/e [M+l]+ 427,9.
Composto 53: 7-(3-cloropropanoil)-2-(4-fenoxifenil)- 5,6, 7, 8-tetra-hidro-4H-pirazol[5',1':2,3]imidazol[4,5-c] piridina-3-carboxamida
7-Acriloil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazol [5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida (40 mg, 0,09 mmol) foi suspenso em HC1 sat. (gás)/dioxano (50 mL), em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 1,5 h, e concentrou-se até à secura. O resíduo foi suspenso em 2 mL de MeOH e 2 mL de água. A camada orgânica foi descartada, a camada aquosa foi liofilizada para se obter 40 mg (90%) de 7-(3-cloropropanoil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[5',l':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida como um sólido esbranquiçado. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79-11.76 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,10-7,04 (m, 4H) , 4,71-4,70 (m, 2H) , 3,85-3, 79 (m, 4H) , 3,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,79-2,69 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 463.8, 465.8.
Composto 54 e 55: (E)-7-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[5',1':2,3]imidazol[4,5-c]piridina-3-carboxamida e 7-Acetil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazol [5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida
Uma mistura de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enóico hidrocloridrico (147 mg, 0,88 mmol), HATU (611 mg, 1,6 mmol) e TEA (328 mg, 3,2 mmol) em 50 mL de DCM foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 2 horas antes de se adicionar 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazol [5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida (300 mg, 0,8 mmol) . A mistura foi agitada a TA durante a noite. Análises de TLC e LCMS mostrou que o material de partida foi consumido. Foram adicionados 100 mL de água e 50 mL de DCM à reação. A fase aquosa foi ainda extraída com 50 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2SC>4, e concentradas para obter o produto bruto que foi cromatografado sobre 5 g de sílica gel utilizando DCM/MeOH (20/1 a 10/1) como eluente para dar 145 mg (37%) de (E)-7-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[5',l':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida, que foi seco por liofilização. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6 a 80°C) δ 11.52 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d ,J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-6,99 (m, 4H), 6,78-6,56 (m, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,75 (s, 2 H), 3,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,22 (s, 6H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 484,9. 7-Acetil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazol[5',l':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida foi preparada como um produto secundário devido a alguns dos resíduos de HOAc no último passo. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77-11.73 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13-6,94 (m, 4H) , 4,68 (s, 2H) , 3,83-3, 76 (m, 2H) , 2,82-2,77 (m, 2H), 2,14 (s, 3H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 416.
Composto 56: 7-(2-Cianoacetil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8- tetra-hidro-4H-pirazol[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida
O composto desejado foi preparado a partir de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[5', 1':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida e ácido 2-cianoacético de acordo com um processo semelhante aquele do composto 54. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6 a 80°C) δ 11.55 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,41 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,39 (d , J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11-6,93 (m, 4H), 6,22 (br s, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 4,14 (s, 2H ), 3,86-3,79 (m, 2H), 2,84-2,73 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 440,9.
Composto 57: 7-(3-(Dimetilamino)propanoil)-2-(4- fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[5',l':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida trifluoroacetato
A uma solução de 7-acriloil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazol[ 5 ' , 1 ':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida (6 mg, 0,014 mmol) em 5 mL de MeOH à temperatura ambiente foi adicionado NaOMe (15 mg, 0,28 mmol) seguido de cloridrato de dimetilamina (12 mg, 014 mmol), depois a mistura foi agitada a 50°C durante a noite. Após arrefecimento até à TA, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC eluindo de 0% a 60% CH3CN em H2O. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas durante a noite para se obter 2,5 mg (35%) de 6-(3-(dimetilamino)propanoil)-2-(4- fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[l',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84-11.82 (m, 1H), 9,55 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,6
Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,10-7,04 (m, 4H) , 4, 75-4, 72 (m, 2H) , 3,87-3,82 (m, 2H) , 3, 02-3,00 (m, 2H) , 2, 84-2, 78 (m, 2H), 2,77 (s, 6H) , 2,71- 2,68 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 472,9.
Composto 58: 7-(But-2-enoil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8- tetra-hidro-4H-pirazol[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida
0 composto desejado foi preparado a partir de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[5',l':2,3]imidazo[ 4,5-c]piridina-3-carboxamida e ácido but-2-enóico de acordo com um processo semelhante aquele do composto 54. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ 11.78-11.71 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7, 46-7,39 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz , 1H), 7,11-7,04 (m, 4H), 6,73-6,63 (m, 2H), 4,80-4,71 (m, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 2, 76-2, 70 (m, 2H) , 1.88- 1,86 (m, 3H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 441,9.
Composto 59 e 60: (E)-7-(3-cianoalil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7, 8-tetra-hidro-4H-pirazol[5',1':2,3]imidazo[4,5 — c]piridina-3-carboxamida e (Z)-7-(3-cianoalil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[5',l':2,3]imidazol[4,5-c]piridina-3-carboxamida
A uma solução de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazol[5',1':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida (100 mg, 0,268 mmol) em 10 mL de acetona à temperatura ambiente foi adicionado K2CO3 (140 mg, 1.07 mmol) . Depois de se agitar à TA durante 2 h, adicionou-se 4-bromobut-2-enonitrilo (40 mg, 0,268 mmol) em 2 mL de acetona, agitou-se à TA durante a noite. A mistura foi então dividida entre EA (50 mL) e água (100 mL). A fase aquosa foi ainda extraída com 50 mL de EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secou-se sobre Na2SC>4, concentrou-se para obter o produto bruto que foi adicionalmente purificado por meio de pré-TLC (DCM/MeOH = 15/1) para se obter 7 mg (6%) de (E)-7-(3-cianoalil)-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazol[5',l':2,3]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida como um sólido amarelo claro. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10.45 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7, 42-7,30 (m, 2H) , 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,76 (dt, J = 16,3, 4,6 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 16,3
Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,41 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,95-2,75 (m, 4H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 439,9. 4 mg (3,4%) de (Z)-7-(3-cianoalil)-2-(4-fenoxifenil)- 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazol[5',1':2,3]imidazo[4,5— c]piridina-3-carboxamida como um sólido amarelo claro. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10.22 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,41-7,33 (m, 2H) , 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 6, 70-6,59 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 5,53 (d, J = 11,2 Hz, 1H ), 3,85 (s, 2H), 3,64 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,99-2,80 (m, 4H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 439,9.
Exemplo 22: Síntese dos compostos 61 a 64
Composto 61: 2-(4-Fenoxifenil)-4H- pirazol[l',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida
Passo 1: 3-Bromo-4-hidrazinilpiridina
Uma mistura de 3-bromo-4-cloropiridina (5 g, 0,026 mol) e hidrato de hidrazina (80% em água, 80 mL) em dioxano (100 mL) foi agitada a 100°C durante a noite. Após arrefecimento até à TA, a mistura foi concentrada. O resíduo foi repartido entre 300 mL de EA e 300 mL de NH4CI aq.sat. A camada orgânica foi lavada com solução salina, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se para obter o produto bruto que foi suspenso em 30 mL de álcool isopropílico frio e filtrou-se. O sólido recolhido foi seco ao ar para se obter 4,2 g (87%) de 3-bromo-4-hidrazinilpiridina como um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8.18 (s, 1H) , 8,07 (d, J = 5,6
Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,36 (s, 2H) .
Passo 2: 5-Amino-l-(3-bromopiridina-4-il)-3-(4- fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo
Uma mistura de 2-(metoxi(4-fenoxifenil) metileno) malononitrilo (7,3 g, 0,026 mol) e 3-bromo-4-hidrazinilpiridina (4,2 g, 0,022 mol) em etanol (300 mL) foi agitada a refluxo sob N2 durante a noite. A reação foi lentamente arrefecida até à TA e agitou-se à temperatura ambiente durante cerca de 4 horas até o sólido precipitar. O sólido foi filtrado, recolhido e lavado com hexano para se obter 3,38 g (35%) de 5-amino-l-(3-bromopiridina-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/e [M+l]+ 431,8, 433,8.
Passo 3: 5-Amino-l-(3-bromopiridina-4-il)-3-(4- fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida
0 composto desejado foi preparado a partir de 5-amino-l-(3-bromopiridina-4-il)-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo de acordo com o procedimento semelhante ao passo 3 para o composto 51 .MS (ESI) m/e [M+l]+ 449.8, 451.8.
Passo 4: 2-(4-fenoxifenil)-4H-pirazol[1',5':1,2] imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida
Uma mistura de 5-amino-l-(3-bromopiridina-4-il)-3-(4- fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (3,96 g, 8,8 mmol), Cul (836 mg, 4,4 mmol), N', N2-dimetiletano-1,2-diamina (77 mg, 0,88 mmol), K3PO4 (5,59 g, 26,4 mmol) em 100 mL de DMF foi agitada a 100°C sob N2 durante 2 h, até que a TLC mostrou que a maioria do material de partida foi consumido. Após arrefecimento até à TA, a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em 30 g de sílica gel utilizando DCM/MeOH (20/1 a 10/1) como eluente, para dar 3,2 g (99%) de 2-(4-fenoxifenil)-4H-pirazol[1',5':1,2]imidazo[4,5— c]piridina-3-carboxamida como um sólido castanho-amarelado. !H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 12.63 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,96 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14-7,09 (m, 4H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 369,9 .
Composto 62: 2-(4-Fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[l',5':1,2]imidazo[ 4,5-c]piridina-3-carboxamida
Passo 1: 6-Benzil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazol[l',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida
A uma suspensão de 2-(4-fenoxifenil)-4H- pirazol[l',5': 1,2 ]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida (2,46 g, 0,0067 mol) em 150 mL de THF adicionou-se gota a gota brometo de benzilo (1,14 g, 0,0067 mol), em seguida a mistura foi agitada a 65°C durante a noite. Após arrefecimento até à TA, a mistura foi concentrada, o resíduo foi suspenso em 150 mL de MeOH, foi adicionado NaBH4 (10 g, 0,26 mol) em pequenas porções. A mistura foi agitada a TA durante a noite. Foram adicionados 200 mL de água à reação seguido por 200 mL de DCM. A fase aquosa foi ainda extraída com 100 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se para obter o produto bruto que foi cromatografado sobre 10 g de sílica gel utilizando DCM/MeOH (200/1 a 80/1) como eluente para produzir 0,786 g (26%) de 6-benzi1-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazol[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida como uma espuma acastanhada. MS (ESI) m/e [M+l]+ 463,9.
Passo 2: 2-(4-Fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazol [1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida
Uma mistura de 6-benzil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-pirazol[1',5':1,2]imidazol[4,5-c]piridina-3-carboxamida (640 mg, 0,00138 mol) e 10% p/p de Pd/C (700 mg) em 60 mL de MeOH foi agitada à temperatura ambiente sob 1 atm de Bb durante a noite. Análises de TLC e LCMS mostrou que o material de partida tinha sido consumido. A reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado para se obter 397 mg (77%) de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[l',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.65-7.55 (m, 2H) , 7, 43-7, 33 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 1H) , 7,11-6,99 (m, 4H) , 4,18 ( s, 2H) , 3,44 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 5,8 Hz, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 373,9.
Composto 63: 6-Acriloil-2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra- hidro-4H-pirazol[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida trifluoroacetato
0 composto desejado foi preparado a partir de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[l',5': 1,2 ]imidazo[ 4,5-c]piridina-3-carboxamida e cloreto de acriloilo de acordo com o procedimento semelhante ao usado para o composto 8. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,17-7,11 (m, 4H) , 7, 06-6, 98 (m, 1H), 7, 22-6,26 (m, 1H), 5,84-5,82 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,00-3,97 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 427,9.
Composto 64: (E)-6-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2-(4- fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[l',5':1,2]imidazol[4,5-c]piridina-3-carboxamida trifluoroacetato
0 composto desejado foi preparado a partir de 2-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazol[1',5':1,2]imidazo[4,5-c]piridina-3-carboxamida e de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enóico clorídrico de acordo com um procedimento semelhante aquele do composto 54. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11.82-11.74 (m, 1H) , 10,06 (br s, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,10-7,05 (m, 4H), 6, 74-6,54 (m, 2H) , 4,66 (s, 2H ), 3, 99-3,86 (m, 4H), 2,88-2,76 (m, 2H), 2,78 (s, 6H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 484,9.
Exemplo 23: Síntese dos compostos 65-67
Composto 65: 7-Nitro-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzo[4,5] imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxamida
Passo 1: (2-Bromo-5-nitrofenil)hidrazina
A uma suspensão de 2-bromo-5-nitroanilina (1 g, 4,6 mmol) em HC1 conc. (10 mL) a 0°C foi lentamente adicionada uma solução de NaN02 (382 mg, 5,5 mmol) em água (1,5 mL). Em seguida, a mistura foi agitada a 0°C durante 3 h até que as analises de TLC e LCMS mostraram que a maior parte de 2-bromo-5-nitroanilina tinha sido consumida. Foi então lentamente adicionado SnCl2 (1,90 g, 10 mmol) em HC1 conc. (3 mL). A mistura foi então agitada à TA durante 2 h antes de ser re-arrefecida a 0°C. Em seguida, o pH foi ajustado com NaHCCb aq. sat. para 7-8. A mistura foi extraida com acetato de etilo (3 X 50 mL ) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se para obter o produto bruto que foi adicionalmente cromatografado sobre 10 g de silica gel utilizando PE/EA (20/1 a 4/1) como eluente para se obter 560 mg de (51%) de (2-bromo-5-nitrofenil)hidrazina como um sólido cor de laranja. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,29 (dd, J = 2,8, 8,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H) , 4,38 (s, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 232, 234.
Passo 2: 5-Amino-l-(2-bromo-5-nitrofenil)-3-(4- fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo
A uma solução de 2-(metoxi(4-fenoxifenil)metileno) malononitrilo (392 mg, 1,42 mmol) em etanol (30 mL) foi adicionado (2-bromo-5-nitrofenil) hidrazina (300 mg, 1,29 mmol) numa porção, em seguida, a mistura foi agitada a 70°C sob N2 durante a noite. A mistura foi concentrada até à secura e cromatografou-se em 5 g de sílica gel utilizando PE/EA (01/10 a 01/02) como eluente para dar 128 mg (21%) de 5-amino-1-(2-bromo-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo como um sólido amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 476, 478.
Passo 3: 5-Amino-l-(2-bromo-5-nitrofenil)-3-(4- fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida
Uma mistura de 5-amino-l-(2-bromo-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo (137 mg, 0,287 mmol) em ácido fosfórico (85 wt. % em H2O, 10 mL) foi agitada a 100°C durante 1 hora, até que a análise de TLC e LCMS mostrou que a maioria do material de partida tinha sido consumido. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e repartida entre água (40 mL) e EA (40 mL). A camada orgânica foi separada da camada aquosa. A fase aquosa foi então extraída com EA (20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se para obter o produto bruto (149 mg) que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.MS (ESI) m/e [M+l]+ 494, 496.
Passo 4: 7-Nitro-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzo[4,5] imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxamida
Uma mistura de 5-amino-l-(2-bromo-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (149 mg, 0,3 mmol, em bruto), Cul (5,7 mg, 0,03 mmol), N1, N2-dimet iletano-1,2-diamina (3 mg, 0,03 mmol), K3PO4 (64 mg, 0,3 mol) em 15 mL de DMF foi agitada a 60°C sob N2 durante 5 h, até que a análise TLC mostrou que a maioria do material de partida foi consumido. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre 5 g de sílica gel utilizando DCM/MeOH (200/1 a 20/1) para se obter 62 mg (52%) de 7-nitro-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxamida como um sólido castanho-amarelado. MS (ESI) m/e [M+l]+ 414.
Composto 66: 7-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4H- benzo[4, 5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxamida
A uma solução de 7-nitro-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzo[4,5] imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxamida (9 mg, 0,022 mmol) em 3 mL de HOAc adicionou-se zinco em pó (14 mg, 0,22 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada à TA durante 20 min, até que as análises de TLC e LCMS mostraram que a maioria do material de partida tinha sido consumido. O sólido da reação foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado, suspenso em 10 mL de EA e filtrado. O filtrado foi concentrado para se obter o produto como um sólido branco (4 mg, 50%). ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 ( d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05-6,95 (m, 4H), 6,79 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H )-MS (ESI) m/e [M+l]+ 384.
Composto 67: 7-Acrilamido-2-(4-fenoxifenil)-4H- benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxamida
A uma solução de 7-amino-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzol[4,5] imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxamida (45 mg, 0,11 mmol) em 10 mL de DCM a 0°C foi adicionado TEA (36 mg, 0,35 mmol) . Em seguida foi adicionada gota a gota cloreto de acriloil (11 mg, 0,12 mmol) em 2 mL de DCM ao longo de um período de 20 min. A mistura foi agitada até que a análise LCMS mostrou que a maioria do material de partida tinha sido consumido. A mistura foi em seguida repartida entre água (50 mL) e DCM (20 mL), extraiu-se com mais 20 mL de DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina, secou-se sobre Na2SC>4, concentrou-se e purificou-se por pré-TLC (DCM/MeOH = 20/1) para se obter 4 mg (7,8%) de 7-acrilamido-2-(4-fenoxifenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[l,2-b]pirazol-3-carboxamida como um sólido cinzento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.25 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05-6,90 (m, 4H), 6,42-6,25 (m, 2H), 5,69 (dd, J=9,6, 1,9 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 438.
Exemplo 24: Síntese dos compostos 6S-69
Composto 68: 8-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di- hidropirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida
Passo 1: (2-Fluoro-4-nitrofenil)metanol
A uma solução de 2-fluoro-4-nitrobenzaldeído (1,0 g, 5,92 mmol) em CH3OH (10 mL) foi adicionado NaBH4 (814 mg, 22 mmol) . Depois de se agitar à TA durante 15 min, a mistura foi concentrada. 0 resíduo foi repartido entre 100 mL de EA e 100 mL de solução salina. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (100 mL X 2), secou-se sobre Na2SC>4, e concentrou-se para proporcionar 1,0 g de (2-fluoro-4-nitrofenil)metanol (99%) como um sólido vermelho. MS (ESI) m/e [M+l]+ 172,0.
Passo 2: 2-(2-Fluoro-4-nitrobenziloxi)-tetra-hidro-2H-pirano
A uma solução de (2-fluoro-4-nitrofenil)metanol (755 mg, 4,42 mmol) em 10 mL de DCM foi adicionado TsOH (100 mg, 0,13 mmol) e DHP (408 mg, 4,86 mmol) . Depois de se agitar à TA durante 16 h, a mistura foi concentrada. O resíduo foi repartido entre 100 mL de EA e 100 mL de solução salina. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (100 mL X 2), secas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluição com PE/EA) para dar 900 mg (80%) de 2-(2-fluoro-4-nitrobenziloxi)-tetra-hidro-2H-pirano como um óleo incolor. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (dd, J = 3,0, 6,2 Hz, 1H), 8,26-8,30 (m, 1H) , 7,53 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4, 82-4, 76 (m, 2H), 4,62 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 1, 76-1,64 (m, 2H) e 1,58-1, 45 (m, 4H) .
Passo 3: 5-Amino-l-(5-nitro-2-((tetra-hidro-2H-pirano-2- iloxi)metil)fenil)-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida
A uma solução de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (27,6 mg, 0,1 mmol) em DMF (3 mL) e CH3CN (5 mL) foi adicionado 2-(2-fluoro-4-nitrobenziloxi)-tetra-hidro-2H-pirano (25,5 mg, 0,1 mmol) e K2CO3 (27,6 mg, 0,2 mmol). Após agitação a 80°C sob N2 durante 16 h, a mistura foi concentrada uma e recristalizada com PE / EA para proporcionar 40 mg (80%) de 5-amino-l-(5-nitro-2-((tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)metil)fenil)-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazole-4-carboxamida como um sólido amarelo.MS (ESI) m/e [M+l]+ 512,2.
Passo 4: 5-Amino-l-(2-(hidroximetil) -5-nitrofenil) -3-(4- fenoxifenil) -lH-pirazol-4-carboxamida
A uma solução de 5-amino-l-(5-nitro-2-((tetra-hidro-2H-pirano-2-iloxi)metil)fenil)-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4- carboxamida (690 mg, 1,3 mmol) em 10 mL de CH3CN foi adicionado ácido clorídrico (3 mL). Depois de se agitar à TA durante 15 min, a mistura foi concentrada para proporcionar 550 mg (95%) de 5-amino-l-(2-(hidroximetil)-5-nitrofenil-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida como um sólido amarelo.
Passo 5: 5-Amino-l-(2-formil-5-nitrofenil)-3-(4- fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida
A uma solução de 5-amino-l-(2-(hidroximetil)-5-nitrofenil) -3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (550 mg, 1,24 mmol) em 20 ml de DCM adicionou-se Mn02 (500 mg, 5,75 mmol). Após agitação à TA durante 16 h, a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 400 mg (73%) de 5-amino-1-(2-formil-5-nitrofenil)-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida como um sólido amarelo.
Passo 6: 8-Nitro-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5- a]quinazolina-3-carboxamida
A uma solução de 5-amino-l-(2-formil-5-nitrofenil)-3-( 4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (400 mg, 0,9 mmol) em 5 mL de CH3OH e 5 ml de DCM adicionou-se HOAc (1 gotas) . Após agitação à TA durante 16 h, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de silica gel eluida com PE / EA para proporcionar 240 mg (63%) de 8-nitro-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida como um sólido amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 425,8.
Passo 7: 8-Nitro-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di-hidropirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida
A uma solução de 8-nitro-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a] quinazolina-3-carboxamida (240 mg, 0,57 mmol) em 10 mL de EtOH e 10 mL de DCM foi adicionado NaBH4 (86 mg, 2,26 mmol) à TA. Depois de se agitar à TA durante 20 min, foi adicionado 10 mL de água. A mistura foi concentrada. Adicionou-se 5 ml de água e filtrou-se. O filtrado foi lavado com éter metil-terc-butilico (30 mL) e secou-se para se obter 200 mg (83%) de 8-nitro-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di-hidropirazol[1,5-a] quinazolina-3-carboxamida como um sólido amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 427,9.
Passo 8: 8-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di-hidropirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida e 8-amino-2-(4- fenoxifenil)pirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida
A uma solução de 8-nitro-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di-hidropirazol [ 1,5-a]quinazolina-3-carboxamida (200 mg, 0,47 mmol) em 30 mL de CH3OH e 30 ml de DCM adicionou-se 10% p/p de Pd/C (100 mg). Após agitação à TA durante 1 h, a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado para dar 130 mg (70%) de 8-amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di-hidropirazol[1,5-a] quinazolina-3-carboxamida e 8-amino-2-(4- fenoxifenil)pirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida em bruto como um sólido amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 398,0, 395,9.
Passo 9: 8-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di-hidropirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida
A uma solução da mistura de 8-amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di-hidropirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida e 8-amino-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida (13 0 mg, 0,33 mmol) em 10 mL de DCM e 10 mL de CH3OH foi adicionado NaBIHU (277 mg, 3,3 mmol) . Depois de se agitar à TA durante 15 min, foram adicionados 50 mL de água. A mistura foi concentrada e filtrada. O filtrado foi lavado com água (50 mL X 2) para se obter 60 mg (46%) de 8-amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di-hidropirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida como um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 ( d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14-7,16 (m, 4H), 6,81 (s, 1H) , 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,16 (s, 2H) e 4,37 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 397,9.
Composto 69: 8-Acrilamido-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di- hidropirazol [1,5-a]quinazolina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir do composto 68 e de cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante ao do composto 8. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7,39-7,63 (m, 4H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14-7,07 (m, 4H), 7,01 (s, 1H) , 6,44 (dd, J = 10,4, 17,0 Hz, 1H) , 6,26 (dd, J = 1,6, 17,0 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 1,6, 10,4 Hz, 1H) e 4,51 (s, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 451,9.
Exemplo 25: Síntese dos compostos 70-72
Composto 70: 8-Nitro-2-(4-fenoxifenil)-5,6-di-hidro-4H- benzo[f]pirazol[1,5-a][1,3] diazepina-3-carboxamida
Passo 1: 2-(2-Fluoro-5-nitrofenil)etanol
A uma solução de ácido 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)acético (2,0 g, 10 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado solução de complexo borano-dimetilsulfeto (4,0 g, 25 mmol). A reação foi aquecida até 60°C e agitou-se durante cerca de 12 h. Após arrefecimento até à TA, foi lentamente adicionado à reação CH3OH (20 mL), concentrou-se sob pressão reduzida para remover o solvente. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (malha 200-300, PE/EA = 2/1) para dar o produto como um óleo incolor (1,6 g, 86,1%). !H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8.27 (t, J = 3,2, 6,4 Hz, 1 H), 8,19-8,14 (m, 1 H), 8,45 (t, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,80 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,66 (dt, J = 5,6, 6,4 Hz, 1 H) , 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2 H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 186.
Passo 2: 8-Nitro-2-(4-fenoxifenil)-5,6-di-hidro-4H-benzo[fJpirazol[1,5-a][1,3]diazepina-3-carboxamida
A uma solução de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (30 mg, 0,10 mmol) em DMF (5,0 mL) foi adicionado K2CO3 (28 mg, 0,20 mmol), seguido por 2-(2-fluoro-5-nitrofenil) etanol (37 mg, 0,20 mmol). A mistura foi aquecida até 80°C e agitou-se durante cerca de 16 horas. Após arrefecimento até à TA, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo (15 mL) e água (15 mL) , a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 X 10 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 mL) , secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por pré-TLC (DCM / CH3OH = 20/1) para se obter o produto cerca de 5,0 mg (11,1%) . iH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8.35 (t, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1 H) , 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,64-7,60 (m, 2 H), 7,45-7,41 (m, 2 Η), 7,22-7,17 (m, 1 Η), 7,14-7,09 (m, 4Η), 3,72-3,65 (m, 2 Η), 3,29-3,24 (m, 2 Η).MS (ESI) m/e [M+l]+ 442.
Composto 71: 8-Amino-2-(4-fenoxifenil)-5,6-di-hidro-4H- benzo[f]pirazol[1,5-a][1,3]diazepina-3-carboxamida
A uma solução de 8-nitro-2-(4-fenoxifenil)-5,6-di-hidro-4H-benzo[f]pirazol[1,5-a][1,3]diazepina-3-carboxamida (80 mg, 0,18 mmol) em etanol (20 mL) foi adicionado 10% p/p de Pd/C (20 mg), a reação foi agitada à TA sob fb durante cerca de 3 h. Filtrou-se e lavou-se com CH3OH (20 mL) , o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de Pre-TLC (DCM/CH3OH = 20/1) para se obter o produto como um sólido branco (20 mg, 26,8% ) . ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.69 (m, 1H) , 7,59-7,55 (m, 2H) , 7, 45-7, 40 (m, 3H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7.13- 7,07 (m, 4H), 6,59-6,54 (m, 1H), 6,50-6, 47 (m, 1H), 5, 70-5, 40 (br s, 2H) , 3,64-3,59 (m, 2H) , 2, 99-2, 94 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 412.
Composto 72: 8-Acrilamido-2-(4-fenoxifenil)-5,6-di-hidro-4H-benzo[f]pirazol[l,5-a][1,3]diazepina-3-carboxamida
0 composto pretendido foi preparado a partir do composto 71 e de cloreto de acriloilo de acordo com o procedimento semelhante ao usado para o composto 8. ΤΗ RMN (400 MHz,DMSO-de) δ 10.25 (s, 1H) , 7,95 (t, J = 4,0 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 4H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 4H) , 6,44 (dd, J = 10,0, 16,8 Hz, 1H) , 6,27 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H) , 5,77 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,05-3,03 (m, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 466 .
Exemplo 26: Síntese dos compostos 73-75
Composto 73: 8-Nitro-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-5,6-di-hidro-4H-benzo[f]pirazol[l,5-a][1,3]diazepina-3-carboxamida
Passo 1: 2-(2-Fluoro-5-nitrofenil) acetato de metilo
A uma solução de ácido 2-(2-fluoro-5-nitrofenil) acético (1,0 g, 5,0 mmol) em CH3OH (20 mL) foi adicionado H2SO4 con. (0,50 ml), a reação foi aquecida a 80°C e agitada durante cerca de 3 h. Após arrefecimento até à TA, a reação foi vertida em água (20 mL) e concentrada para remover o CH3OH. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 X 20 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 mL) , secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas para se obter de cerca de 1,0 g (93,4%) do produto como um óleo incolor. MS (ESI) m/e [M+l]+ 214,0.
Passo 2: 8-Nitro-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-5,6-di-hidro-4H-benzo[f]pirazol[l,5-a][1,3]diazepina-3-carboxamida
A uma solução de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (30 mg, 0,10 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (28 mg, 0,20 mmol) e 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)acetato (21 mg, 0,10 mmol). A mistura foi aquecida até 80°C agitou-se durante cerca de 16 horas. Após arrefecimento até à TA, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi repartido entre DCM (10 mL) e água (10 mL) , a fase aquosa foi extraída com DCM (2 X 10 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio sat. (10 mL), secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, concentrou-se e purificou-se por pré-TLC (DCM/CH3OH = 20/1) para se obter cerca de 10 mg (21,9%) do produto. !H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 10.66 (br s, 1H), 8,51 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65-7,53 (br s, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7.12- 7,05 (m, 4H) , 3,92 (s, 2H) .MS (ESI) m/e [M+1J+ 456,1.
Composto 74: 8-Amino-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-5,6-di-hidro-4H-benzo[fJpirazol[1,5-a][1,3]diazepina-3-carboxamida
O composto 74 foi preparado a partir de 8-nitro-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-5,6-di-hidro-4H-benzo[fjpirazol[1,5-a][1,3]diazepina-3-carboxamida de acordo com o procedimento semelhante ao do composto 71 ΤΗ NMR (400 MHz, CD30D-d4) δ 7.72-7.67 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7.42- 7,37 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H) , 7,11-7,05 (m, 4H) , 6,80 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 3,59 (s, 2H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 426,1.
Composto 75: 8-Acrilamido-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-5,6-di-hidro-4H-benzo[fJpirazol[1,5-a][1,3]diazepina-3-carboxamida
0 composto 75 foi preparado a partir de 8-amino-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-5,6-di-hidro-4H-benzo[fjpirazol[1,5-a] [ 1,3]diazepina-3-carboxamida e cloreto de acriloilo de acordo com o procedimento semelhante ao usado para o composto 8. !H RMN (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.85-7.79 (m, 3H) , 7,75-7,71 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,12 -7,06 (m, 4H) , 6,50-6,35 (m, 2H), 5,81 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 480,1.
Exemplo 27: Sintese dos compostos 76-79
Composto 76: 7-Nitro-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di- hidropirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida
Uma mistura de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-
carboxamida (220 mg, 0,75 mmol), 2-cloro-5-nitrobenzoato de metilo (160 mg, 0,75 mmol) e K2CO3 (155 mg, 1,13 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 80°C durante 16 horas sob N2. A reação foi vertida em água (30 ml), e extraída com acetato de etilo (20 mL X 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, concentrou-se sob pressão reduzida até se obter um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de sílica gel eluindo com 10% a 50% de EA em PE, para se obter 85 mg (27,3%) de 7-nitro-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5- dihidropirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+l]+ 442,1.
Composto 77: 7-Amino-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di- hidropirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida
O composto 77 foi preparado a partir de 7-nitro-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di-hidropirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida de acordo com o procedimento semelhante ao do Composto 71. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 10,88 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 7,36-7,42 (m, 2H), 7,27 (s, 1H) , 7,02-7,17 (m, 6H) , 5,62 (s, 2H).MS (ESI, m/e) [M+l]+ 412,1.
Composto 78: 7-Acrilamido-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di- hidropirazol [1,5-a]quinazolina-3-carboxamida
0 composto 78 foi preparado a partir de 7-amino-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di-hidropirazol[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida e cloreto de acriloilo de acordo com o procedimento semelhante ao usado para composto 8. RMN (400
MHz, DMSO-de) δ 11,37 (s, 1H), 10,77 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7, 48-7, 52 (m, 2H) , 7,2-7,15 (m, 5H) , 6,57 (dd, J = 9,2, 18,0 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 18,0 Hz, 1H) , 5,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H). MS (ESI, m/e) [M+l]+ 466,1.
Composto 79: 8-Amino-5-oxo-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di- hidropirazol [1,5-a]quinazolina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir de 2-cloro-4-nitrobenzoato de metilo e 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxamida usando os procedimentos semelhantes aos descritos para o composto 76 e 77. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO d6) δ 10,61 (s, 1H) , 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7, 44-7, 36 (m, 2H) , 7,19-7,02 (m, 6H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 (br s, 2H). MS (ESI, m/e) [M+l]+ 412,1.
Exemplo 28: Síntese dos compostos 80-81
Composto 80: 5-Oxo-2-(4-fenoxifenil)-7-(piperidina-4-il)- 4,5-di-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Passo 1: terc-Butil 4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxano-5-carbonil)piperidina-l-carboxilato
A uma mistura agitada de ácido l-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (1,15 g, 5 mmol) e DMAP (61 mg, 0,5 mmol) em DCM (50 mL) adicionou-se DCC (1,14 g, 5,5 mmol) e 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (0,8 g, 5,5 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e filtrou-se. O filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter terc-butil 4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxano-5-carbonil)piperidina-l-carboxilato 2 g (em bruto) como um óleo amarelo, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/e [M+23]+ 378,1.
Passo 2: terc-Butil 4-(3-etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato
Uma solução de terc-butil 4-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxano-5-carbonil)piperidina-l-carboxilato (2 g, 5,63 mmol) em etanol (50 ml) foi submetida a refluxo durante 20 h, depois o solvente foi removido sob vácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia em silica gel, eluído com DCM, para se obter 0,5 g (30%) de terc-butil 4-(3-etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato como um óleo avermelhado. MS (ESI) m/e [M+23]+ 322,2.
Passo 3: 5-Oxo-2-(4-fenoxifenil)-7-(piperidina-4-il)-4,5- di-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Uma mistura de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carboxamida (412 mg, 1,4 mmol) e terc-butil 4-(3-etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato (420 mg, 1,4 mmol) em HOAc (20 mL) foi agitada a 90°C durante 16 horas. O solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi repartido entre
NaHCCb aq. e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre Na2SC>4 e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de pré-HPLC eluindo a partir de 25% a 90% de CH3CN em 0,1% de TFA em H2O. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas durante a noite para se obter 5-oxo-2-(4- fenoxifenil)-7-(piperidina-4-il)-4,5-di-hidropirazol[1,5— a] pirimidina-3-carboxamida (0,3 g, 50%) como um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11,71 (br s, 1H), 8,68-8,65 (m, 1H), 8, 42-8,39 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,47 -7,41 (m, 2H) , 7,22-7,18 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 4H), 5,72 (s, 1H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 1H) , 3,01- 2,87 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H) , 1,83-1, 72 (m, 2H) .MS (ESI) m/e [M+l]+ 430,1.
Composto 81: 5-Oxo-2-(4-fenoxifenil)-7-(1- propionilpiperidina-4-il)-4,5-di-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir do composto 80 e de cloreto de acriloílo utilizando um procedimento semelhante ao do Composto 8. 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,74 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,47-7,41 (m, 2H) , 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12-7,09 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 10,6, 16,6 Hz, 1H), 6,12 (dd , J = 2,4, 16,6 Hz, 1H) , 5,76 (s, 1H), 5,69 (dd, J = 2,4, 10,6 Hz, 1H), 4,63-4,58 (m, 1H), 4, 24-4, 20 (m, 1H) , 3,15-3,05 (m, 2H) , 2,69-2,63 (m, 1H) , 1,99-1,91 (m, 2H) , 1,61-1,58 (m, 2H) . MS (ESI) m/e [M+l] + 483,9.
Exemplo 29: Síntese dos compostos S2-83
Composto 82: 2-Oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2-di- hidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidina]-7-carboxamida
Passo 1: 1'-Benzil-2-oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2-di- hidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidina,-7-carbonitrilo
Uma mistura de cloridrato de l-benzil-4- hidrazinilpiperidina-4-carboxilato de etilo (350 mg, 1,0 mmol), 2-(metoxi(4-fenoxifenil) metileno) malononitrilo (276 mg, 1,0 mmol) e K2CO3 (414 mg, 3,0 mmol) em MeOH (20 mL) foi aquecida a refluxo durante 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto (280 mg, 58,9%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+l]+ 475,9.
Passo 2: 1'-Benzil-2-οχο-β-(4-fenoxifenil)-1,2-di- hidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidina]-7-carboxamida
Uma solução de 1'-benzil-2-oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2-di-hidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidina]-7-carbonitrilo (200 mg, 0,42 mmol) em H3PO4 (15 mL) foi aquecida a 120°C durante 2 h. A solução foi vertida em água (10 mL) e extraiu-se com EA (10 ml X 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas para dar o produto em bruto (120 mg, 58,0%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/e) [M+l]+ 493,9.
Passo 3: 2-Oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2-di- hidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidina]-7-carboxamida
A uma solução de 1'-benzil-2-oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2-di-hidroespiro[imidazo[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidina]-7-carboxamida (120 mg, 0,24 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado 10% p/p de Pd(OH)2/C (5 mg) e agitou-se durante 16 h sob H2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto (280 mg, 58,9%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+l]+ 403,9.
Composto 83: 1'-Acriloil-2-oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2-di- hidroespiro[imidazol[1,2-b]pirazol-3,4'-piperidina]-7-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir do composto 82 e de cloreto de acriloílo utilizando um procedimento semelhante ao do Composto 8. 2H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11,91 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 47-7,37 (m, 2H) , 7,25 (br s, 1H), 7,17 (t , J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 08-7, 02 (m, 4H), 6,88 (dd, J = 16,6, 10,4 Hz, 1H), 6,80 (br s 1H) , 6,16 (d, J = 16,6 Hz, 1H ), 5,72 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,32-4,14 (m, 1H), 4,12-3,99 (m, 1H), 3,97-3,81 (m, 1H), 3,76-3,60 (m, 1H), 1,86-1,91 (m, 4H). MS (ESI, m/e) [M+l]+ 457,9.
Exemplo 30: Síntese dos compostos 84-85
Composto 84: 6-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
S Passo 1: 6-Nitro-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo (83 mg, 0,3 iranol) em HOAc (2 mL) foi adicionado sódio 2-nitro-l,3-dioxopropano-2-ide (47 mg, 0,3 mmol). Depois de se agitar à TA durante 1 h, foi adicionada água (2 mL). A mistura foi dividida entre EA (25 mL) e solução salina (25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (25 ml X 2), secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se para se obter 90 mg de 6-nitro-2-(4- fenoxifenil)pirazol[1,5a]pirimidina-3-carbonitrilo (8 4%) como um sólido amarelo.MS (ESI) m/e [M+l]+ 358,2.
Passo 2: 6-Nitro-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 6-nitro-2-(4-fenoxifenil) pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carbonitrilo (90 mg, 0,25 mmol) em 2 mL de etanol e 2 mL de DCM adicionou-se NaBH4 (19 mg, 0,5 mmol) à TA. Depois de se agitar à TA durante 30 min, adicionou-se 5 ml de água. A mistura foi concentrada. O resíduo foi repartido entre 50 mL de DCM e 50 mL de solução salina. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 ml X 2), secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se para se obter 50 mg de 6-nitro-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5 -a]pirimidina-3-carbonitrilo (55%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 362,1.
Passo 3: 6-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 6-nitro-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (600 mg, 1,67 mmol) em 30 mL de metanol e 10 mL de DCM adicionou-se 10% p/p de Pd/C (100 mg) . A mistura foi agitada a TA sob H2 durante 2 h e filtrou-se. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluído com PE/EA para proporcionar 200 mg (36%) de 6-amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo como um sólido branco. MS (ESI) m/e [M+l]+ 332,1.
Passo 4: 6-Amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de 6-amino-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo utilizando o procedimento semelhante para o passo 2 do composto 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53-7,48 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 4H), 6,58 (br s, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H) e 3,06-2, 98 (m, 1H) .MS (ESI) m/e [M+l] + 350,2.
Composto 85: 6-Acrilamido-2-(4-fenoxifenil)-4, 5,6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir do composto 84 e de cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante ao do Composto 8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7, 46-7, 38 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 7,2, 7,6 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,67 (br s, 1H), 6,34 (dd, J = 10,0, 17,2 Hz , 1H), 6,15 (dd, J = 2,0, 17,2 Hz, 1H) , 5,63 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H), 4,32-4,40 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H) , 3,40 (m, 1H) e 3,26 (dd, J = 5,2 Hz, J = 12,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 404, 1.
Exemplo 31: Síntese do composto 86
Composto 86: 6-(Acrilamidometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Passo 1: 3-Ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-β-carboxilato de etilo
A uma solução de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo (276 mg, 1,0 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado 2-formil-3-oxopropanoato de etilo (144 mg, 1,0 mmol) e HOAc (5 gotas). Depois de se agitar à TA durante 16 h, a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com H2O (10 mL X 2) e seco para se obter 250 mg (65%) de 3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo como um sólido amarelo .MS (ESI) m/e [M+l]+ 384,9.
Passo 2: 6-(Hidroximetil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6, 7-tetra- hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 3-ciano-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo (250 mg, 0,65 mmol) em D CM (5 mL) e CH3OH (5 mL) foi adicionado NaBTU (250 mg, 6,5 mmol). Depois de se agitar à TA durante 16 h, a mistura foi dividida entre DCM/CH3OH (100 ml / 5 ml) e solução salina (100 mL). A camada orgânica foi separada da camada aquosa, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se para se obter 250 mg (100%) de 6-(hidroximetil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 346,9 .
Passo 3: 6-(Hidroximetil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir de 6-(hidroximetil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo utilizando o procedimento semelhante ao passo 2 para o composto 2. MS (ESI) m/e [M+l]+ 364,9.
Passo 4: 6-((1,3-Dioxoisoindolina-2-il)metil)-2-(4- fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5—a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de isoindolina-1,3-diona (74 mg, 0,5 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado PPím (393 mg, 1,5 mmol) e 6-(hidroximetil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (180 mg, 0,5 mmol). Adicionou-se DIAD (253 mg, 1,25 mmol) gota a gota a 0°C e agitou-se durante 10 min. A mistura foi deixada aguecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna sobre 5 g de silica gel eluindo com DCM/CH3OH, para se obter 200 mg (62%) de 6-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida como um sólido amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 493, 9 .
Passo 5: 6-(Aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de 6-((1,3-dioxoisoindolina-2-il)metil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (200 mg, 0,40 mmol) em CH3OH (5 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (1 ml, 80% de solução aquosa) . A mistura foi agitada a 70°C sob N2 durante 4 h, concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna sobre 5 g de silica gel eluindo com DCM/CH3OH, para se obter 63 mg (43%) de 6-(aminometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida sob a forma de óleo incolor. MS (ESI) m/e [M+l]+ 363,9.
Passo 6: 6-(Acrilamidometil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de 6-(aminometil) -2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol [1,5a] pirimidina-3-carboxamida e cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante aquele do composto 8. ΧΗ RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 8,31 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7, 46-7, 38 (m, 2H) , 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8
Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,25 (dd, J = 17,1, 10,1 Hz, 1H) , 6,11 (dd, J = 17,1, 2,2 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,1, 2,2 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,4, 6,0 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 12,4 , 8,0 Hz, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,37-2,24 (m, 1H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 417,9.
Exemplo 32: Síntese dos compostos 87-88
Composto 87: 2'-(4-Fenoxifenil)-5',7'-di-hidro-4'H- espiro[azetidina-3,6'-pirazol[l,5-a]pirimidina]-3'-carboxamida
Passo 1: l-Benzilazetidina-3,3-dicarboxilato de dietilo
A uma solução de 2,2-bis(hidroximetil)malonato de dietilo (4,4 g, 20 mmol) em CH3CN (50 mL) foi adicionado Tf2<0 (7,1 mL, 11,85 g, 42 mmol) a -20°C, seguido por dois lotes de DIEA (6,45 g, 50 mmol). Após 0,5 h, foi adicionado benzilamina (3,21 g, 35 mmol) a -20°C. A mistura foi agitada a 70°C durante 2 h. Foram adicionados.100 ml de EA e 100 mL de solução salina. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SC>4. Purificou-se por coluna de cromatografia em sílica gel eluindo com PE/EA para se obter 4,8 g (82%) de 1-benzilazetidina-3,3-dicarboxilato de dietilo como um óleo amarelo. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7,29-7,34 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 3H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 3,56 (s, 2H) , 3,51 (s, 4H), 2,39 (s, 3H) e 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Passo 2: (1-Benzilazetidina-3,3-di-il)dimetanol
A uma solução de l-benzilazetidina-3,3-dicarboxilato de dietilo (4,8 g, 16,5 mmol) em CH3OH (10 mL) foi adicionado NaBH4 (1,25 g, 33 mmol). A mistura foi agitada a ΤΑ durante 1 h. Foram adicionados 100 ml de solução salina e 200 ml de DCM. As camadas orgânicas foram separadas das camadas aquosas, secou-se sobre Na2S04, concentrou-se para se obter 2,328 g (68%) de (l-benzilazetidina-3,3-di-il)dimetanol como um óleo amarelo. 2Η RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7,21-7,31 (m, 5 H), 4,15-4,05 (m, 2H), 3,48 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,17 (d, J =4,8 Hz, 4H) e 2,89 (s, 2H).
Passo 3: (l-Benzilazetidina-3,3-di-il) bis(metileno)dimetanossulfonato
A uma solução de (l-benzilazetidina-3,3-di-il) dimetanol (50 mg, 0,24 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TEA (222 mg, 2,2 mmol) e MsCl (249 mg, 2,2 mmol). Depois de se agitar à TA durante 4 h, a mistura foi concentrada. O resíduo foi dividido entre solução salina (100 ml) e EA (100 ml) . A camada orgânica foi lavada com solução salina (100 ml X 2), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se para se obter 300 mg (83%) de (l-benzilazetidina-3,3-di-il) bis(metileno)dimetanossulfonato em bruto como um óleo amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 363,9.
Passo 4: l-Benzil-2'-(4-fenoxifenil)-5',7'-di-hidro-4'H- espiro[azetidina-3,6'-pirazol[l,5-a]pirimidina]-3 ' -carbonitrilo
A uma solução de (l-benzilazetidina-3,3-di-il) bis(metileno)dimetanossulfonato (300 mg, 0,83 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo (230 mg, 0,83 mmol) e K2CO3 (230 mg, 1,66 mmol). A mistura foi agitada a 80°C sob N2 durante 16 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi lavado com H2O (100 mL X 2), secou-se e purificou-se por pré-TLC (DCM/CH3OH = 10/1) para se obter 30 mg (10%) do produto desejado como um líquido amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 447,9.
Passo 5: l-Benzil-2'-(4-fenoxifenil)-5',7'-di-hidro-4'H- espiro[azetidina-3,6'-pirazol[l,5-a]pirimidina]-3'-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de l-benzil-2'-(4-fenoxifenil)-5',7'-di-hidro-4'H-espiro[azetidina-3, 6 ' -pyrazol[1,5-a]pirimidina]-3'-carbonitrilo utilizando o procedimento semelhante para o passo 2 do composto 2. MS (ESI) m/e [M+l]+ 465,9.
Passo 6: 2'-(4-fenoxifenil)-5',7'-di-hidro-4'H- espiro[azetidina-3,6'-pirazol[l,5-a]pirimidina]-3 ' -carboxamida
A uma solução de l-benzil-2'-(4-fenoxifenil)-5',7'-di-hidro-4'H-espiro[azetidina-3,6'-pirazol[l,5-a]pirimidina]-3'-carboxamida (200 mg, 0,43 mmol) em 10 mL de DCM e 10 mL de CH3OH foi adicionado 10% p/p de Pd/C (100 mg). Depois de se agitar à temperatura ambiente sob H2 durante 16 h, a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por pré-HPLC eluindo a partir de 25% a 90% de CH3CN em 0,1% de TFA em H2O. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas durante a noite para se obter 30 mg (19%) do produto desejado como um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (br s, 1H) , 8,84 (br s, 1H) , 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7, 46-7,38 (m, 2H) , 7,18 ( t, J = 8,0
Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (br s, 1 H) , 4,23 (s, 2 H) , 3,90-4, 00 (m, 2 H), 3,78- 3,87 (m, 2 H) e 3,47 (s, 2H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 375,9.
Composto 88: l-Acriloil-2'-(4-fenoxifenil)-5',7'-di-hidro-4 Ή-espiro[azetidina-3,6'-pirazol[1,5-a]pirimidina]-3'-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir do composto 87 e de cloreto de acriloilo utilizando um procedimento semelhante ao do Composto 8. ΤΗ RMN (400 MHz, CD30D-d4) δ 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,35 (dd, J = 16,8, 10,1 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 16,8, 1,6 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 4,20-4,27 (m, 4 H), 3,92-3,98 (m, 2 H) e 3,54 (s, 2 H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 429, 9 .
Exemplo 33: Síntese dos compostos 89-90
Composto 89: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5, 6, 7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Passo 1: 6-Bromo-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
Uma mistura de 5-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazol-4-carbonitrilo (28 mg, 0,1 mmol), 2-bromomalonaldeido (15 mg, 0,1 mmol) em EtOH (5 mL) foi agitada à TA durante 2 h. Em seguida, a mistura foi filtrada para dar o produto em bruto (20 mg, 62,9%) como um sólido amarelo. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 3H) , 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 2H) . MS (ESI, m/e) [M+l]+ 391,9.
Passo 2: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carbonitrilo
Uma mistura de 6-bromo-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (500 mg, 1,28 mmol), ácido 2-aminofenilboronico (175 mg, 1,28 mmol), CS2CO3 ( 623 mg, 1,92 mmol) e Pd(PPh3)4 (74 mg, 0,06 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) e água (1,0 mL) foi aquecida a 80°C durante 16 horas sob N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel usando 50% de EA em PE como eluente para dar o produto em bruto (320 mg, 59,1%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e): [M+l]+ 403,9.
Passo 3: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di-hidropirazol[l,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 6-(2-aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[l,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo (320 mg, 0,79 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionada NaBEU (86 mg, 2,28 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, em seguida foi vertida em água (50 mL) e extraiu-se com EA (50 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas para dar o produto em bruto (240 mg, 75%) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/e) [M+l]+ 406,0.
Passo 4: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
O produto desejado foi preparado a partir de 6 — (2 — aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di-hidropirazol[l,5-a] pirimidina-3-carbonitrilo utilizando o procedimento semelhante ao passo 8 para composto 68. MS (ESI, m/e) [M+l]+ 407, 9 .
Passo 5: 6-(2-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir de 6-(2- aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo utilizando o procedimento semelhante ao passo 2 para o composto 2. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 53-7, 44 (m, 2H) , 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,19-7,09 (m, 4H) , 7,06-7,99 (m, 2H), 6,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20 ( s, 2H), 4,24 (dd, J = 4,0, 12,0, Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,0, 12,0 Hz, 1H), 3,56-3,41 (m, 3H).MS (ESI, m/e) [M+l]+ 425,9.
Composto 90: 6-(3-Aminofenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
O produto desejado foi preparado a partir de 6-bromo-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo e ácido 3-aminofenilborónico de acordo com procedimentos semelhantes (passo 2 a 5) para composto 89 sob condições adequadas reconhecidas por um vulgar perito na arte. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,52-7, 45 (m, 2H) , 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (br s, 1H), 6,62-6,54 (m, 3H), 5,23 (br s, 2H), 4,24 (dd, J = 12,0, 4,8 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,28 -3,19 (m, 1H). MS (ESI, m/e) [M+l]+ 425,9.
Exemplo 34: Síntese do composto 91
Composto 91: 6-(3-(2-(Dimetilamino)etoxi)fenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Passo 1: 6-(3-Hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carbonitrilo
A uma solução de 6-bromo-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1, 5-a] pirimidina-3-carbonitrilo (782 mg, 2,0 mmol) em dioxano (10 mL) e H2O (10 mL) adicionou-se ácido 3-hidroxifenilboronico (276 mg, 2,0 mmol), Pd(PPh3) 4 ( 240 mg, 0,2 mmol) e Na2CC>3 (424 mg, 4,0 mmol). Depois de se agitar a 65°C sob N2 durante 16 h, a mistura foi concentrada e foram adicionados 100 mL de DCM, 10 mL de CH3OH e 100 mL de H2O. As camadas orgânicas foram separadas das fases aquosas e secas sobre Na2SC>4 e purificou-se por coluna de cromatografia em sílica gel eluindo com DCM/CH3OH, para se obter 500 mg (62%) de 6-(3-hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3- carbonitrilo como um sólido amarelo. MS (ESI) m/e [M+l]+ 404, 9
Passo 2: 6-(3-Hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)-6,7-di- hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo e 6-(3- hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5-di-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
0 produto desejado foi preparado a partir de 6-(3-hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo utilizando o procedimento semelhante ao passo 3 para o composto 89. MS (ESI) m/e [M+l]+ 406,9.
Passo 3: 6-(3-Hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7- tetra-hidropirazol[1,5-a] pirimidina-3-carbonitrilo
O produto desejado foi preparado a partir do intermediário do passo anterior utilizando o procedimento similar ao passo 4 para o composto 89. MS (ESI) m/e [M+l]+ 408,9.
Passo 4: 6-(3-Hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5, 6, 7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de 6-(3- hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo utilizando o procedimento semelhante ao passo 2 para o composto 2. MS (ESI) m/e [M+l]+ 426,9.
Passo 5: 6-(3-(2-(Dimetilamino)etoxi)fenil)-2-( 4- fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
0 produto desejado foi preparado a partir de 6-(3- hidroxifenil)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol [ 1 , 5-a] pirimidina-3-carboxamida e cloridrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina utilizando um procedimento semelhante para o passo 7 do composto 9. ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7, 46-7,38 (m, 2H) , 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,10-7,05 (m, 4H), 6, 98-6,96 (m, 2H) , 6, 90-6,88 (m, 1H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4, 25-4, 20 (m , 1H), 4,16-4,11 (m, 3H) , 3,50-3,47 (m, 1H), 3,43-3,38 (m, 2H) , 2, 96-2, 84 (m, 2H) e 2,43 (s, 6H). MS (ESI) m/e [M+l]+ 497,9.
Composto 178: Nl-(2-(4-((E)-4-(4-((S)-3-carbamoil-2-(4- fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5—a]pirimidina-7-il)piperidina-1-i1)-4-oxobut-2-en-l-il)piperazina-1-il)etil)-N5-(15-oxo-19-((3aR,4R,6aS)-2-oxo-hexahidro-lH-tieno[3,4-d] imidazol-4-il)-4,7,10-trioxa-l4-azanonadecil) glutaramida trifluoroacetato
O composto desejado foi preparado de acordo com o esquema, passos e intermediários descritos abaixo.
Passo 1: Ácido (E)-4-(4-(2-((terc- butoxicarbonil) amino)etil)piperazina-l-il)but-2-enóico
Uma mistura de ácido (E)-4-bromobut-2-enóico (500 mg, 3,03 mmol), terc-butil(2-(piperazina-l-il)etil)carbamato (694 mg, 3,03 mmol) e Et3N (612 mg, 6,06 mmol) em 20 mL de THF foi agitada à TA durante 15 h. A mistura foi concentrada e utilizada no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/e [M+l]+ 314,0 .
Passo 2: (S)-2-(4-fenoxifenil)-7-(piperidina-4-il)-4,5, 6, 7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Uma solução de 2-(4-fenoxifenil)-7-(piperidina-4-il)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (2,0 g, 4,8 mmol) em Me0H/H20 = 3/1 (110 mL) foi aquecida a 50°C e agitada durante cerca de 20 minutos até que todo o material de partida estivesse dissolvido, em seguida, foi adicionado uma solução de L-DBTA (600 mg, 1,6 mmol) em Me0H/H20 = 3/1 (10 ml), a solução foi agitada a 50°C durante cerca de 30 min, em seguida arrefeceu-se lentamente até 40°C (cerca de 2 h) . À solução foi adicionado semente de cristal (10 mg). A mistura foi agitada a 40°C durante 2 h, em seguida foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante cerca de 48 h. Filtrada, o sólido foi lavado com MeOH/tbO = 3/1 (5 ml), secou-se sob pressão reduzida para dar o produto como um sólido branco cerca de 1,1 g (rendimento de 38%, 93%, valor de ee). O sólido (500 mg) foi adicionado ao solvente de THF/H2O = 1/1 (20 ml), a solução foi aquecida até 70°C e agitada durante cerca de 1 hora até que todo o sólido fosse dissolvido, depois, lentamente , a solução foi arrefecida para 40°C (3 h) e semente de cristal foi adicionada (10 mg), após agitação durante cerca de 2 h, a solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante cerca de 48 h. Filtrado, o sólido foi lavado com água (4 mL) , secou-se sob pressão reduzida para dar o produto como um sólido branco cerca de 33 0 mg (rendimento de 65%, > 99,5% valor de ee) como o seu sal L-DBTA. O cristal único adequado deste sal de L-DBTA foi obtido por arrefecimento lento em MeOH/thO (1:1, v/v) . A configuração do carbono quiral na base livre foi determinada como sendo S. O sal de DBTA foi convertido na base livre usando solução aquosa de NaOH e extraído com DCM.
As condições de análise quirais para a resolução quiral são apresentadas abaixo.
Passo 3: (S,E)-terc-butilo(2-(4-(4-(4-(3-carbamoil-2-(4- fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-7-il) piperidina-1-i1)-4-oxobut-2-en-l-il) piperazina-1-il)etil)carbamato
Uma mistura de (S)-2-(4-fenoxifenil)-7-(piperidina-4-il)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (1,26 g, 3,03 iranol), ácido (E)-4-(4-(2-((terc-but oxicarbonil ) amino)etil)piperazina-l-il)but-2-enóico (948,4 mg, 3,03 iranol), HATU (1,21 g, 3,18 iranol), DIEA (782 mg, 6,06 iranol) em 30 mL de DMF foi agitada à TA durante 15 h. A mistura foi vertida em 300 ml de água e extraiu-se com EA (100 mL) . A fase orgânica foi lavada com água (100 ml X 3) e concentrou-se para dar 1,25 g (58%) de produto como um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,12-7,02 (m, 4H), 6,67 (br s, 1H), 6,64-6,53 (m, 3H), 4,53-4,40 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,10- 2,91 (m, 5H), 2,45-2,15 (m, 11H), 2,10-2,00 (m, 1H) , 1,96- 1,84 (m, 1H), 1, 78-1,65 (m, 1H), 1,62-1,50 (m , 1H) , 1,37 (s, 9H), 1,31-1,10 (m, 3H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 713,0.
Passo 4: (S,E)-7-(1-(4-(4-(2-aminoetil)piperazina-l-il) but-2-enoil)piperidina-4-il)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida trifluoroacetato
A uma solução de (S,E)-terc-butilo(2-(4-(4-(4-(3-carbamoil-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol[1,5a]pirimidina-7-il) piperidina-l-il)-4-oxobut-2-en-l-il)piperazina-l-il)etil)carbamato (150 mg, 0,21 mmol) em 10 mL de DCM foi adicionado 2 mL de TFA. A mistura de reação foi agitada à TA durante 15 h e concentrada para remover o solvente. O resíduo foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/e [M+l]+ 613,0 .
Composto 178: Nl-(2-(4-((E)-4-(4-((S)-3-carbamoil-2-(4- fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-7-il) piperidina-1-i1)-4-oxobut-2-en-l-il)piperazina-1-il)etil)-N5-(15-oxo-19-((3aR,4R,6aS)-2-oxo-hexahidro-lH-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7, 10-trioxa-14-azanonadecil)glutaramida trifluoroacetato
Uma mistura de (S, E)-7-(1-(4-(4-(2-amininoetil)piperazina-1-il)but-2-enoil)piperidina-4-i1)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6, 7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida trifluoroacetato (129 mg, 0,21 mmol, bruto), N-BIOTINYLNH-(PEG) 2-COOH-DIEA (118 mg, 0,21 mmol), HATU (80 mg, 0,21 mmol), TEA (63,6 mg, 0,63 mmol) em 5 mL de DMF foi agitada a 40°C durante 15 h. A mistura foi concentrada e purificada por pré-HPLC para se obter 160 mg (60%) do produto como um sólido branco. Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,04 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,50 (d , J = 8,5 Hz, 2H) , 7,42 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 4H) , 6,89-6, 77 (m, 1H) , 6,62-6,51 (m, 1H) , 6,44 (s, 1H), 4, 55-4, 40 (m, 1H), 4,35- 4,27 (m, 1H), 4,17-3,95 (m, 3H), 3, 74-3,60 (m, 2H) , 3,55- 3,44 (m, 9H), 3,41-3,27 (m, 10H), 3,14-3,02 (m, 9H) , 2,82 (dd, J = 12,4, 5,0 Hz, 1H) , 2, 65-2,53 (m, 3H), 2,36-2,18 (m, 1H) , 2,13-2,00 (m, 7H) , 1,96-1,85 (m, 1H) , 1,80-1,67 (m, 3H), 1,66-1,55 (m, 6H), 1.55- 1,40 (m, 3H), 1,38-1,21 (m, 4H).MS (ESI) m/e [M+l]+ 1155,0, [M+23]+ 1176,9.
Composto 181: (S)-7-(1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloil) piperidina-4-i1)-2-(4-fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazol [1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
Uma mistura de composto 180 (60 mg, 0,124 mmol), ciclopropanocarbaldeido (43,4 mg, 0,62 mmol) e piperidina (52,7 mg, 0,62 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada à TA durante 15 h. Após concentração, foi adicionado ao resíduo EA (50 ml) e água (50 mL) . A fase orgânica foi concentrada e purificada por coluna de cromatografia sobre sílica gel eluindo com DCM/MeOH (50/1) para se obter 30 mg (45%) do composto desejado como um sólido branco. MS (ESI) m/e [M+l]+ 537, 0 .
Composto 182: (S)-7-(l-cianopiperidina-4-il)-2-(4- fenoxifenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de (S)-2-(4-fenoxifenil)-7-(piperidina-4-il)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (417 mg, 1 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado NaHCCb (168 mg, 2 mmol) e água (5 mL) , seguido de BrCN (12 7 mg, 1,2 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante 16 h. Foi adicionado mistura DCM (50 mL) e solução salina (20 mL). A fase orgânica foi posteriormente lavada com solução salina (100 mL) , secou-se sobre Na2SC>4. Concentrou-se e purificou-se por pré-TLC (DCM/MeOH, 50/1) para se obter 330 mg (75%) de um sólido branco. MS (ESI) m/e [M+l]+ 443,0.
Uma variedade de outros compostos foram preparados por métodos substancialmente similares aos descritos nos Exemplos acima. Os dados de caracterização de alguns destes compostos encontram-se resumidos na Tabela 1 abaixo e incluem LC/MS (observado), HPLC quiral e os dados de RMN.
Tabela 1 Caracterização dos dados para os compostos seleccionados
(continuação)
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ENSAIO DA BTK QUINASE
Os compostos aqui descritos foram testados quanto à capacidade de inibição da atividade da Btk quinase num ensaio com base em metodologia de transferência de energia da ressonância de fluorescência resolvida no tempo. A Btk recombinante foi pré-incubadas com os compostos aqui divulgados à temperatura ambiente durante 1 hora, num ensaio contendo tampão Tris 50 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, MnCl2 a 2 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 1 mM, SEB a 20 nM, 0,1 % de BSA, 0,005% de Tween-20. As reações foram iniciadas pela adição de ATP (na concentração de ATP Km) e o substrato péptido (Biotina-AVLESEEELYSSARQ—NH2). Após incubação à temperatura ambiente durante 1 h, foi adicionado um volume igual de solução de paragem contendo 50 mM de HEPES pH 7,0, KF 800 mM, EDTA 20 mM, BSA a 0,1%, eucriptato conjugado do anticorpo-p-Tyr66 e estreptavidina marcada com XL665 para parar a reação. As placas foram ainda incubadas à temperatura ambiente durante 1 hora, e, em seguida, os sinais de TR-FRET (ex337nm, em 620 nm/665 nm) foram lidos num instrumento BMG PHERAstar FS. A atividade residual da enzima em presença de concentrações crescentes de compostos foi calculada com base na relação de fluorescência a 615 nm a 665 nm. A IC50 para cada composto foi obtida a partir do ajuste dos dados à equação logística de quatro parâmetros pelo software Graphpad Prism. ENSAIO CELULAR BTKpY223 0 ensaio celular Btk pY223 é um ensaio à base de HTRF e destina-se a determinar os níveis endógenos de Btk fosforilada na Tyr223. A Tyr223 fosforilada é necessária para a ativação completa de Btk. O ensaio foi realizado em células Ramos (CRL-1596, ATCC), com um kit de ensaio de Btk pY223 (63IDC000, Cisbio).
Resumidamente, as células Ramos foram privadas de soro em 0,5% de FBS contendo RPMI 1640 durante 2 horas. Após a privação, as células foram incubadas com compostos a ser detetados em várias concentrações num incubador de C02 durante 1 hora. Após a incubação, as células foram estimuladas com pervanadato (PV) 1 mM ou Na3V04 (OV) durante 20 min. Em seguida, as células foram viradas para baixo e lisadas com tampão de lise lx à TA durante 10 min (tampão de lise 4x fornecido no kit). Durante a incubação, a mistura de anticorpos lx foi preparada por diluição de anti-Btk-d2 e anti-pBtk-K em tampão de deteção (fornecido no kit) . 2 ul /poço de 1 x mistura de anticorpos foi dispensada na placa de ensaio OptiPlate-384 (6005620, Perkin Elmer). Depois disso, 18 ul de lisado celular foi transferido para a placa de ensaio pré-carregada com uma solução de anticorpo. Após misturar suavemente e girando brevemente, a placa foi selada e mantida no escuro à temperatura ambiente durante 18 horas. A emissão de fluorescência foi medida em dois comprimentos de onda diferentes (665 nm e 620 nm) num leitor de HTRF compatível (PHERAstar FS, BMG). A potência dos compostos foi calculada baseando-se na taxa de inibição entre as intensidades de sinal a 665 nm e 620 nm. Os valores de IC50 foram calculados com o software GraphPad Prism utilizando a função dose-resposta sigmoidal.
Os compostos representativos como aqui divulgados foram testados e descobriu-se que inibiam a Btk e a auto fosforilação da Btk na Tyr-223 com valores de IC50 entre subnanomolar a 10 micromolar.
Tabela II Os dados de ensaio para os compostos representativos
(continuação)
( rnnt· ί nnarãn)
(continução)
(continuação)
(continuação)
(continuação)
Tabela III
(...)

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto de fórmula:
seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: A é um anel aromático de 5- ou 6-membros compreendendo 0-3 heteroátomos de N, S ou O; cada W é, independentemente, -(CH2)- ou -C(O)-; L é uma ligação, CH2, NR12, O, ou S; S/D é uma ligação simples ou dupla, e quando é uma ligação dupla, R5 e R7 estão ausentes; m é 0 ou um número inteiro de 1-4; n é 0 ou um número inteiro de 1-4, em que, quando n é superior 1, cada R2 pode ser diferente; p é 0, ou um inteiro de 1-2, em que quando p é 0, m é diferente de zero, e quando p for superior a 1, cada R6 e R7 pode ser diferente; R1, R4, R5, R6, e R7 são cada um independentemente H, halogéneo, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterocíclico saturado ou insaturado, heteroarilo, alcinilo, -CN, -NR13R14, OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, - C (=NR13) NR14R15, NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13C02R14, -SO2R13, -NR13S02NR14R15, ou -NR13S02R14, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, e heterocíclico saturado ou insaturado, são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16, em que (R4 e R5) , ou (R4 e R6) , ou (R e R7) ou (R6 e R6 quando p é 2), em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, podem formar um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis heteroarilo eventualmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; R2 é halogénio, alquilo, -S-alquilo, -CN, -NR13R14, -OR13, - COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, NR13CONR14R15, -NR13C02R14, -SO2R13, -NR13S02NR14R15, ou NR13S02R14; R12 é H ou alquilo inferior; R13, R14 e R15 são cada um, independentemente, H, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterocíclico saturado ou insaturado, arilo, ou heteroarilo; em que (R13 e R14) e/ou (R14 e R15) , em conjunto com o átomo (s) ao qual estão ligados, cada um pode formar um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis heteroarilo opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; R16 é halogénio, alquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, alquinilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído, oxo, -CN, -OR', -NR'R", - COR', -CO2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R"', -NR'COR", NR'CONR'R", -NR'C02R" , -S02R', -S02aryl, -NR' S02NR"R" ' , ou -NR' S02R", em que R', R", e R"' são, independentemente, hidrogénio, halogénio, alquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, alcinilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, heterocíclico substituído ou não substituído, em que (R'e R"), e/ou (R e R'") em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis de heteroarilo.
2. 0 composto da reivindicação 1, compreendendo uma ou mais formas de realização: (a) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; (b) R1 é H, halogéneo, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterocíclico saturado ou insaturado, heteroarilo, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, e heterocíclico saturado ou insaturado são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; (c) péleméO, lou2; (d) A é fenilo; (e) cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; (f) R4 e R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, anéis heteroarilo opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; (g) R4 e R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de fórmula:
em que: Q é -CH2-; J é -CH2-; e d e b são cada um independentemente 0 ou um número inteiro de 1-4; (h) S/D é uma ligação simples; e/ou (i) péOeReR7 estão ausentes.
3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que: (i) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; R1 é H, halogéneo, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterociclico saturado ou insaturado, heteroarilo, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, e heterociclico saturado ou insaturado está opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R16; e R16 é halogénio, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; ou (ii) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; p é 1 e m é 0, 1 ou 2; ou (iii) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; p éleméO, lou2;Aé fenilo; e cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; ou (iv) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; e R4 e R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis de heteroarilo opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; ou (v) S/D é uma ligação dupla e os R5 e R7 estão ausentes; R4 e R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo e anéis heteroarilo opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; A é fenilo; e cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; ou (vi) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; R4 e R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis heteroarilo opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; p é leméO, lou2;Aé fenilo; cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; e o anel de R4-R6 tem a fórmula:
em que Q é -CH2-; J é -CH2-; e d e b são cada um independentemente 0 ou um número inteiro de 1-4; ou (vii) S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; R4 e R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado a partir de cicloalquilo, heterociclo saturado ou insaturado, arilo, e anéis heteroarilo opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; p é leméO, lou2;Aé fenilo; cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; e o anel R4-R6 tem a fórmula:
em que Q é -CH2-; J é -CH2-; e d e b são cada um independentemente 0 ou um número inteiro de 1-4; e R1 é H, halogéneo, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterocíclico saturado ou insaturado, heteroarilo, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, e heterocíclico saturado ou insaturado são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; ou (viii) S/D é uma ligação simples; p é 1 e m é 0, 1 ou 2; A é fenilo; cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; ou (ix) S/D é uma ligação simples; p é 1 e m é 0, 1 ou 2; A é fenilo; cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior, e R1 é H, halogéneo, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterocíclico saturado ou insaturado, heteroarilo, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo , arilo, e heterocíclico saturado ou insaturado são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16; e R16 é halogénio, alquilo inferior, ou alcoxi inferior; ou (x) S/D é uma ligação simples; p é 0 e R6 e R7 estão ausentes; A é fenilo; e cada R2 é independentemente halogéneo,alquilo inferior, ou alcoxi inferior; ou (xi) S/D é uma ligação simples; p é 0 e R6 e R7 estão ausentes; A é fenilo; e cada R2 é independentemente halogéneo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior, e R1 é H, halogéneo, alcoxi, heteroalquilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo, arilo, heterocíclico saturado ou insaturado, heteroarilo, em que o alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heteroarilo, arilo, e heterocíclico saturado ou insaturado são opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R16.
4. 0 composto da reivindicação 1, em que: S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; p é 1 eméO, lou2;Aé fenilo; S/D é uma ligação dupla e R5 e R7 estão ausentes; p é 1 e m é 0, 1 ou 2; A é fenilo; e R4 e R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de fórmula:
em que Q é -CH2-; J é -CH2-; e d e b são cada um independentemente 0 ou um número inteiro de 1-4; S/D é uma ligação simples; pé 1 emé 0, 1 ou 2; Aé fenilo; ou S/D é uma ligação simples; p é 0 e R6 e R7 estão ausentes; A é fenilo.
5. O composto da reivindicação 1, em que: A é fenilo; W é -(0¾) L é 0; S/D é uma ligação simples; m é 1; n é 0; pé 1; R1 é fenilo; R2 está ausente; R5 é H; e R6 e R7 são H; obtendo-se a estrutura de combinação:
6. 0 composto da reivindicação 5 em que R4 é um alquilo em C1-C8 contendo N, cicloalquilo em C3-C8 contendo N e fenilo, cada um opcionalmente substituído.
7. 0 composto da reivindicação 5 em que R4 é metilamina, anilina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azacicloheptenil, cada um N-substituído com uma porção selecionada a partir de benzilo, acilo, acriloílo, acriloílo substituído, propiolilo, e propiolilo substituído.
8. 0 composto da reivindicação 5 em que R4 é selecionado a partir das estruturas:
9. 0 composto da reivindicação 5 em que R4 é 1- acriloilpiperidina-4-il (composto 27), de fórmula:
10. O composto da reivindicação 5 em que R4 é 1- acriloilpiperidina-4-il (composto 27), estereoisómero enantiómero S de estrutura:
11. 0 composto da reivindicação 5 em que R4 é 1-acriloilpiperidina-4-il (composto 27), estereoisómero enantiómero R de estrutura:
12 0 composto da reivindicação 5 em que R4 é 1-(but-2-inoil) piperidina-4-il (composto 176):
13. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir do grupo constituído pelos compostos seguintes, seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
14. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir do grupo constituído pelos compostos seguintes, seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
15. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir do grupo constituído pelos seguintes compostos, seus estereoisómeros, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
16. 0 composto de qualquer das reivindicações 1 a 15, possuindo uma atividade inibidora da Btk correspondente a uma IC50 de 10 uM ou menos num ensaio de Btk quinase.
17. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer das reivindicações 1 a 15 na forma de dosaqem unitária e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
18. Uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer das reivindicações 1 a 15 e um aqente diferente terapeuticamente ativo contra uma doença autoimune e/ou inflamatória ou cancro.
19. Um composto para utilização num método para o tratamento de uma doença associado com a atividade indesejável da Btk, em que o método compreende a administração a uma pessoa em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer das reivindicações 1-15, um seu N-óxido ou um seu pró-fármaco, em que a doença é uma doença alérgica, uma doença autoimune, uma doença inflamatória, ou cancro.
20. 0 composto para uso de acordo com a reivindicação 19 em que a doença é um distúrbio proliferativo de células B, selecionado de entre linfoma linfocítico crónico, linfoma de não-Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B, linfoma das células do manto, linfoma folicular e leucemia linfocítica crónica.
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