KR20110098827A - 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물 - Google Patents

키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 그의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 화학식 I의 화합물은 Btk 조절을 비롯한 키나제 조절제로서 유용하다.
<화학식 I>

Description

키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물 {CARBAZOLE CARBOXAMIDE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS}
본원은 2008년 12월 19일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/139,047을 우선권 주장한다.
본 발명은 브루톤(Bruton) 티로신 키나제 (Btk) 및 다른 Tec 패밀리 키나제, 예컨대 Itk의 조절을 비롯하여, 키나제 억제제로서 유용한 융합된 카르바졸 카르복스아미드 화합물에 관한 것이다. 융합된 헤테로시클릭 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본 발명은 추가로 키나제 조절과 관련된 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물에서 Btk 및 다른 Tec 패밀리 키나제, 예컨대 Itk를 비롯한 키나제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
인간 효소의 가장 큰 패밀리인 단백질 키나제는 500종이 훨씬 넘는 단백질을 포함한다. Btk는 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 구성원이며, 초기 B-세포의 발생뿐만 아니라 성숙 B-세포의 활성화, 신호전달 및 생존의 조절자이다.
B-세포 수용체 (BCR)를 통한 B-세포 신호전달은 넓은 범위의 생물학적 결과를 유도할 수 있으며, 이는 B-세포의 발생 단계에 차례로 의존한다. BCR 신호의 크기와 지속기간은 정밀하게 조절되어야 한다. 비정상적인 BCR-매개 신호전달은 B-세포 활성화의 조절이상을 야기하고/거나, 다중 자가면역 및/또는 염증성 질환을 일으키는 병원성 자가항체의 형성을 야기할 수 있다. 인간에서 Btk의 돌연변이는 X-연관 무감마글로불린혈증 (XLA)을 일으킨다. 상기 질환은 B-세포의 손상된 성숙, 감쇠된 이뮤노글로불린 생산, 약화된 T-세포-비의존성 면역 반응, 및 BCR 자극시 지속적인 칼슘 신호의 현저한 감쇠와 관련된다.
알레르기성 장애 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환에서 Btk의 역할에 대한 증거는 Btk-결핍 마우스 모델에서 확립되었다. 예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)의 표준 뮤린 전임상 모델에서, Btk 결핍은 질환의 진행을 현저히 개선시키는 것으로 나타났다. 게다가, Btk 결핍 마우스는 또한 콜라겐-유발성 관절염의 발병에 내성이 있으며, 스타필로코쿠스-유발성 관절염에 걸리기가 더 어렵다.
대량의 증거가 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병기전에서의 B-세포 및 체액성 면역계의 역할을 지지한다. B-세포를 격감시키기 위해 개발된 단백질-기재 치료제 (예컨대, 리툭산(Rituxan))는 수많은 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 대한 중요한 접근을 나타낸다. B-세포 활성화에서의 Btk의 역할로 인하여, Btk의 억제제는 B-세포 매개 병원성 활성 (예컨대, 자가항체 생산)의 억제제로서 유용할 수 있다.
Btk는 또한 비만 세포 및 단핵구에서 발현되며, 이들 세포의 기능에 중요한 것으로 밝혀진 바 있다. 예를 들어, 마우스에서 Btk 결핍은 손상된 IgE-매개 비만 세포 활성화 (TNF-알파 및 다른 염증성 시토카인 방출의 현저한 감소)와 관련되며, 인간에서 Btk 결핍은 활성화된 단핵구에 의한 TNF-알파 생산을 크게 감소시키는 것과 관련된다.
따라서, Btk 활성의 억제는 SLE, 류마티스 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증 (MS), 이식 거부반응, 제I형 당뇨병, 막성 신장염, 염증성 장 질환, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 갑상선염, 한랭 및 온난 응집소 질환, 에반 증후군, 용혈성 요독성 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증 (HUS/TTP), 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증 (예를 들어, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군), 심상성 천포창, 및 천식을 비롯한 알레르기성 장애 및/또는 자가면역성 및/또는 염증성 질환 (이에 제한되지는 않음)의 치료에 유용할 수 있다.
또한, Btk는 특정 B-세포 암에서 B-세포 생존의 제어에 있어서 역할을 하는 것으로 보고되어 왔다. 예를 들어, Btk는 BCR-Abl-양성 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 세포의 생존에 중요한 것으로 나타났다. 따라서, Btk 활성의 억제는 B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다.
단백질 키나제의 조절을 포함하는 치료에 의해 이득을 얻을 것으로 예상되는 다수의 상태를 고려하여, 단백질 키나제, 예컨대 Btk를 조절할 수 있는 신규 화합물 및 이들 화합물의 사용 방법이 광범위한 환자에게 실질적인 치료적 이익을 제공해야 함은 지극히 명백하다.
단백질 키나제의 억제제는 널리 탐색되고 있으며, 다수의 공개문헌이 단백질 키나제를 조절하는 데 효과적인 화합물을 보고한다. 예를 들어, 특허 공보 WO 2005/047290, WO 2005/014599, WO 2005/005429, WO 2006/099075, WO 2006/053121 및 US 2006/0183746은 Btk 활성을 비롯한 단백질 키나제 활성을 억제하는 것으로 언급되는 특정 이미다조피라진 화합물을 개시하고 있다. 특허 공보 WO 2008/033858은 다양한 Btk 결합 화합물을 사용하여 Btk 활성을 억제하는 방법을 개시하고 있다. 특허 공보 US 2006/0084650은 이미다조피리미딘 및 피롤로트리아진에 의해 예시되는 융합된 헤테로시클릭 화합물이 단백질 키나제 억제제로서 사용될 수 있음을 개시하고 있다. 또한, 특정 이미다조피리다진 및 이미다조트리아진 화합물이 WO 2007/038314 (2007년 4월 5일에 공개됨) 및 WO 2008/0045536 (2008년 2월 21일에 공개됨)에 개시되어 있으며, 이들은 둘 다 본 출원인에게 양도되어 있다.
본 발명은 Btk 및 다른 Tec 패밀리 키나제, 예컨대 Itk를 비롯한 단백질 키나제의 효과적인 억제제인 것으로 밝혀진, 새로운 부류의 치환된 융합 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
일반적으로 치환된 카르바졸, 테트라히드로카르바졸 및 관련 화합물로 기재될 수 있는 키나제 활성의 조절제가 본원에 제공된다.
본 발명은 BTK의 억제제로서 유용하고, 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 BTK의 억제가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, BTK의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명의 이러한 특징 및 기타 특징은 계속되는 개시내용과 같이 확장된 형태로 설명될 것이다.
본 발명의 실시양태의 상세한 설명
하기 화학식 I의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화학적 개체, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 전구약물, 염 또는 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
점선은 단일 또는 이중 결합이고;
A는 할로, 0 내지 3개의 B로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 0 내지 3개의 B로 치환된 C6-10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 0 내지 3개의 B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
B는 R1, 할로겐, 시아노, 니트로, -O-R1, -C(=O)-R1, -C(=O)O-R1, -C(=O)NR11-R1, -S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11C(=O)O-R1, -N(C(=O)O-R1)2, -NR11S(=O)2-R1, -N(S(=O)2-R1)2 또는 -NR11-R1이고;
R1은 수소, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1a는 수소, C=O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클, 또는 0 내지 1개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고;
D1 및 D2 중 하나는 D이고, 다른 하나는 H 또는 할로이고;
D는 -R2, 할로겐, -(C(R11)2)r-R2, -O-R2, -C(=O)-R2, -C(=O)O-R2, -C(=O)NR11-R2, -S(=O)2-R2, -S(=O)-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)O-R2, -NR11S(=O)2-R2, -NR11-R2, -C(=O)NR11-O-R2, -OC(=O)O-R2, -O1C(=O)-R2 또는 CH=N-OH이고;
단, D가 -C(=O)O-R2인 경우에, A는 할로가 아니고;
R2는 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R2a는 수소, C=O, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클, 또는 0 내지 2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고;
R11은 독립적으로 수소 또는 0 내지 1개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬, CH2-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고;
대안적으로는, R11은 동일한 질소 원자 상의 또 다른 R11, R1 또는 R2와 함께 결합하여 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-(C1 -6 알킬)피페라지닐을 형성할 수 있고;
Ra는 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고, 대안적으로는 인접하거나 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ra는 화학식 -O-(CH2)n-O- 또는 -O-CF2-O-의 시클릭 아세탈을 형성하고, 여기서 n은 1 또는 2로부터 선택되고;
Rb는 수소, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 또는 0 내지 2개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rc는 0 내지 1개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 또는 0 내지 1개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rd는 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1 -6 알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
Re는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
Rf는 수소, 할로, NH2, OH 또는 OCH3이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서,
점선이 단일 또는 이중 결합이고;
A가 할로, 0 내지 3개의 B로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 B로 치환된 C6 -10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 0 내지 3개의 B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
B가 R1, 할로겐, 시아노, 니트로, -O-R1, -C(=O)-R1, -C(=O)O-R1, -C(=O)NR11-R1, -S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11C(=O)O-R1, -NR11S(=O)2-R1, -N(S(=O)2-R1)2 또는 -NR11-R1이고;
R1이 수소, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1a가 수소, C=O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클, 또는 0 내지 1개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고;
D1 및 D2 중 하나가 D이고, 다른 하나가 H이고;
D가 -R2, 할로겐, -(C(R11)2)r-R2, -O-R2, -C(=O)-R2, -C(=O)O-R2, -C(=O)NR11-R2, -S(=O)2-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)O-R2, -NR11S(=O)2-R2 또는 -NR11-R2이고;
R2가 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R2a가 수소, C=O, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클, 또는 0 내지 1개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고;
R11이 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
대안적으로는, R11이 동일한 질소 원자 상의 또 다른 R11, R1 또는 R2와 함께 결합하여 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-(C1 -6 알킬)피페라지닐을 형성할 수 있고;
Ra가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고, 대안적으로는 인접하거나 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ra가 화학식 -O-(CH2)n-O- 또는 -O-CF2-O-의 시클릭 아세탈을 형성하고, 여기서 n이 1 또는 2로부터 선택되고;
Rb가 수소, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 또는 0 내지 2개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rc가 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
Rd가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rb, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1 -6 알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
Re가 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
r이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p가 0, 1 또는 2인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
D가 -R2, -(CH2)r-R2, -O-R2, -C(=O)-R2, -C(=O)O-R2, -C(=O)NR11-R2, -S(=O)2-R2, -S(=O)-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)O-R2, -NR11S(=O)2-R2, 또는 -NR11-R2이고;
R2가 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 -C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R2a가 수소, C=O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORb, SRb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클 (여기서, 카르보사이클이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실임); 또는 0 내지 1개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고;
r이 0, 1 또는 2인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
A가 할로, 0 내지 3개의 -B로 치환된 C6 -10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
B가 R1, 할로겐, 시아노, 니트로, -O-R1, -C(=O)-R1, -C(=O)O-R1, -C(=O)NR11-R1, -S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11S(=O)2-R1, -N(S(=O)2-R1)2 또는 -NR11-R1이고;
R1이 수소, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
R2가 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C6-10 아릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐임); 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 티아졸릴임)인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
A가 0 내지 3개의 -B로 치환된 C6 -10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐임); 0 내지 3개의 -B 로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴임)이고;
R1이 수소, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐임); 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 피리디닐 또는 티아졸릴임)인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
<화학식 Ib>
Figure pct00003
또 다른 실시양태에서,
Ra가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -ORb, -SRb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(CH2)r-3 내지 6원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클이 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤조푸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐 또는 벤조푸라자닐임)이고;
Rb가 수소, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 또는 0 내지 2개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rc가 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 또는 (CH2)r-페닐이고;
Rd가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -C(O)Rb, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1 -6 알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
Re가 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 (CH2)r-페닐인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure pct00004
<화학식 Ib>
Figure pct00005
상기 식에서,
A는 0 내지 3개의 -B로 치환된 C6 -10 모노- 또는 비시클릭 아릴 (여기서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸임); 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴 기는 피롤리디닐 또는 피페리디닐임); 또는 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 기는 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴임)이고;
B는 R1, 할로겐, -C(=O)O-R1, -S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11S(=O)2-R1, N(S(=O)2-R1)2 또는 -NR11-R1이고;
R1은 수소, 트리플루오로메틸, 0 내지 1개의 R1a로 치환된 C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 피리딜 또는 티아졸릴임)이고;
D1 및 D2 중 하나는 D이고, 다른 하나는 수소이고;
D는 R2, -C(=O)-R2, -C(=O)NR11R2, NR11C(=O)R2, NR11C(=O)NR11-R2, NR11S(=O)2-R2 또는 -NR11-R2이고;
R2는 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐임)이고;
R2a는 C1 -4 알킬 (여기서, 알킬은 0 내지 1개의 Ra로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸 및 t-부틸임)이다.
또 다른 실시양태에서,
D가 -R2, -(CH2)r-R2, -O-R2, -C(=O)-R2, -C(=O)O-R2, -C(=O)NR11-R2, -S(=O)2-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)O-R2, -NR11S(=O)2-R2, 또는 -NR11-R2이고;
R2가 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 -C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R2a가 수소, C=O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORb, SRb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클 (여기서, 카르보사이클이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실임); 또는 0 내지 2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고;
r이 0, 1 또는 2인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
A가 할로, 0 내지 3개의 B로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 0 내지 3개의 -B로 치환된 C6-10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
B가 R1, 할로겐, 시아노, 니트로, -O-R1, -C(=O)-R1, -C(=O)O-R1, -C(=O)NR11-R1, -S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11S(=O)2-R1, -N(S(=O)2-R1)2 또는 -NR11-R1이고;
R1이 수소, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
R2가 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 에테닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐 (옥사졸리딘-온), 이미다졸리디닐 (이미다졸리딘-온), 디옥살라닐 또는
Figure pct00006
임); 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 티아디아졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 티아졸릴임)인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
A가 0 내지 3개의 B로 치환된 C6 카르보사이클, 0 내지 3개의 -B로 치환된 C6 -10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 크로마닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐임); 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴임)이고;
R1이 수소, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 이소인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피라진-8(7H)-온, 1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온, 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘, 프탈라진, 이소퀴놀린-1(2H)-온, 이소인돌리닐, 이소인돌린-1,3-디온, 퀴나졸린-4(3H)-온,
Figure pct00007
, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐임); 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 인다졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸린-4(3H)-온 피리디닐 또는 티아졸릴임)인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure pct00008
<화학식 Ib>
Figure pct00009
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic 또는 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ic의 화합물인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<화학식 Ic>
Figure pct00010
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Id의 화합물인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<화학식 Id>
Figure pct00011
또 다른 실시양태에서,
Ra가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -ORb, -SRb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(CH2)r-3 내지 6원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클이 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤조푸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐 또는 벤조푸라자닐임)이고;
Rb가 수소, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 또는 0 내지 2개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rc가 0 내지 1개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 또는 0 내지 1개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rd가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -C(O)Re, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1 -6 알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
Re가 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
Rf가 수소, 할로 또는 NH2이고;
r이 0 또는 1인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
Ra가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -ORb, -SRb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(CH2)r-3 내지 6원 카르보사이클 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클이 티아졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-온임)이고;
Rb가 수소, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 또는 0 내지 2개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rc가 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
Rd가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1 -6 알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
Re가 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 (CH2)r-페닐인
화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure pct00012
<화학식 Ib>
Figure pct00013
상기 식에서,
A는 0 내지 3개의 B로 치환된 C3 -10 카르보사이클 (여기서, 카르보사이클은 시클로헥실 또는 시클로헥세닐임), 0 내지 3개의 -B로 치환된 C6 -10 모노- 또는 비시클릭 아릴 (여기서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸임); 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴 기는 크로마닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 피롤리디닐 또는 피페리디닐임); 또는 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 기는 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴임)이고;
B는 R1, 할로겐, -C(=O)O-R1, -S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11S(=O)2-R1, N(S(=O)2-R1)2 또는 -NR11-R1이고;
R1은 수소, 트리플루오로메틸, 0 내지 1개의 R1a로 치환된 C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 피리딜 또는 티아졸릴임)이고;
D1 및 D2 중 하나는 D이고, 다른 하나는 수소이고;
D는 R2, -C(=O)-R2, -OR2, -C(=O)NR11R2, NR11C(=O)R2, NR11C(=O)NR11-R2, NR11S(=O)2-R2 또는 -NR11-R2이고;
R2는 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 테트라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐임)이고;
R2a는 C1 -4 알킬 (여기서, 알킬은 0 내지 1개의 Ra로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸 및 t-부틸임)이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Ic의 화합물인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염이 제공된다.
<화학식 Ic>
Figure pct00014
상기 식에서,
B1은 메틸 또는 불소이고;
B2는 R1b, -NR11C(=O)-R1c, -NR11C(=O)NR11-R1d 또는 -NR11-R1e이고;
R1b는
Figure pct00015
이고, 이들 중 임의의 것은 0 내지 3개의 R1a로 치환되고;
R1c는 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 페닐, 시클로프로필, CH2-테트라졸릴, 또는 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐이고, 이들 중 임의의 것은 0 내지 2개의 Ra로 치환되고;
R1d는 0 내지 1개의 R1a로 치환된 티아졸릴이고;
R1e는 0 내지 1개의 R1a로 치환된 퀴나졸리닐이고;
R1a는 수소, 할로, CN, 메틸, 에틸, CF3, OH, O-메틸, CO2CH3, N(CH3)2, NC(O)CH3으로부터 선택되고;
D2는 -R2, -(C(R11)2)r-R2, -OR2, -C(=O)-R2, -C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11-R2 또는 -OC(=O)-R2이고;
단, D2는 수소가 아니고;
R2는 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C3-10 시클로프로필, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐 (옥사졸리딘-온), 이미다졸리디닐 (이미다졸리딘-온),
Figure pct00016
로부터 선택됨), 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴로부터 선택됨)이고;
R2a는 수소, -(CH2)rORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -NRbC(O)NR11R11, -NRbS(O)pRc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 0 내지 2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피페리디닐로부터 선택됨)이고;
R11은 수소, 또는 0 내지 1개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬이고;
Ra는 수소, -ORb, -NR11R11, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 이미다졸릴 또는 모르폴리닐임)이고;
Rb는 수소, 또는 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬이고;
Rc는 C1 -6 알킬이고;
Rd는 수소, -ORe 또는 -NReRe이고;
Re는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
Rf는 수소, NH2, OH 또는 OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, D1이 수소이고, D2가 D인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, D2가 수소이고, D1이 D인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, A는 할로, 0 내지 3개의 B로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 0 내지 3개의 -B로 치환된 C6 -10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, A가 0 내지 3개의 B로 치환된 C6 카르보사이클, 0 내지 3개의 -B로 치환된 C6 -10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 크로마닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐임); 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴임)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, A가 0 내지 3개의 B로 치환된 C3 -10 카르보사이클 (여기서, 카르보사이클이 시클로헥실 또는 시클로헥세닐임), 0 내지 3개의 -B로 치환된 C6 -10 모노- 또는 비시클릭 아릴 (여기서, 아릴 기가 페닐 또는 나프틸임); 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서 헤테로시클릴 기가 크로마닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 피롤리디닐 또는 피페리디닐임); 또는 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 기가 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴임)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, B가 R1, 할로겐, 시아노, 니트로, -O-R1, -C(=O)-R1, -C(=O)O-R1, -C(=O)NR11-R1, -S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11S(=O)2-R1, -N(S(=O)2-R1)2 또는 -NR11-R1인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, B가 R1, 할로겐, -C(=O)O-R1, -S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11S(=O)2-R1, N(S(=O)2-R1)2 또는 -NR11-R1인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서,
B1이 메틸 또는 불소이고;
B2가 R1b, -NR11C(=O)-R1c, -NR11C(=O)NR11-R1d 또는 -NR11-R1e이고;
R1b가
Figure pct00017
이고, 이들 중 임의의 것이 0 내지 3개의 R1a로 치환되는
것인 화학식 Ic의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R1이 수소, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 이소인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피라진-8(7H)-온, 1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온, 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘, 프탈라진, 이소퀴놀린-1(2H)-온, 이소인돌리닐, 이소인돌린-1,3-디온, 퀴나졸린-4(3H)-온,
Figure pct00018
, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐임); 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 인다졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸린-4(3H)-온 피리디닐 또는 티아졸릴임)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R1이 수소, 트리플루오로메틸, 0 내지 1개의 R1a로 치환된 C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 피리딜 또는 티아졸릴임)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R2가 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 에테닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐 (옥사졸리딘-온), 이미다졸리디닐 (이미다졸리딘-온), 디옥살라닐 또는
Figure pct00019
임); 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 티아디아졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 티아졸릴임)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R2가 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 테트라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐임)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R2가 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐 (옥사졸리딘-온), 이미다졸리디닐 (이미다졸리딘-온 ),
Figure pct00020
로부터 선택됨), 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 피리디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 티아디아졸릴로부터 선택됨)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R2가 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C3 -10 시클로프로필, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐 (옥사졸리딘-온), 이미다졸리디닐 (이미다졸리딘-온 ),
Figure pct00021
로부터 선택됨), 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 피리디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴로부터 선택됨)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R2a가 수소, -(CH2)rORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -NRbC(O)NR11R11, -NRbS(O)pRc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 0 내지 2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클이 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피페리디닐로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, D1 및 D2 중 하나는 D이고, 다른 하나는 H이고; 단 D는 수소가 아니다.
또 다른 실시양태에서, D는 -R2, -(CH2)r-R2, -O-R2, -C(=O)-R2, -C(=O)O-R2, -C(=O)NR11-R2, -S(=O)2-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)O-R2, -NR11S(=O)2-R2 또는 -NR11-R2이다.
또 다른 실시양태에서, D는 -R2, -(CH2)r-R2, -O-R2, -C(=O)-R2, -C(=O)O-R2, -C(=O)NR11-R2, -S(=O)2-R2, -S(=O)-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)O-R2, -NR11S(=O)2-R2 또는 -NR11-R2이다.
또 다른 실시양태에서, D는 R2, -C(=O)-R2, -OR2, -C(=O)NR11R2, NR11C(=O)R2, NR11C(=O)NR11-R2, NR11S(=O)2-R2 또는 -NR11-R2이다.
또 다른 실시양태에서, D2는 -R2, -(C(R11)2)r-R2, -OR2, -C(=O)-R2, -C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11-R2, - 또는 -OC(=O)-R2이다.
또 다른 실시양태에서, D2는 -R2, -(C(R11)2)r-R2, -C(=O)-R2, -C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11-R2, - 또는 -OC(=O)-R2이다.
또 다른 실시양태에서, D2는 -R2, -(C(R11)2)r-R2, -C(=O)-R2, -C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11-R2, -S(=O)-R2, - 또는 -OC(=O)-R2이다.
또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, Btk 및 다른 Tec 패밀리 키나제, 예컨대 Itk의 조절 (특히 억제)을 비롯한 키나제 조절과 관련된 질환을 치료하는 데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 Btk 및 다른 Tec 패밀리 키나제, 예컨대 Itk의 조절을 비롯한 키나제 조절과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS) 또는 이식 거부반응인 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 증식성 질환, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환과 관련된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 고형 종양, 안구 신생혈관형성, 및 영아 혈관종, B 세포 림프종, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증 (MS), 이식 거부반응, 제I형 당뇨병, 막성 신장염, 염증성 장 질환, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 갑상선염, 한랭 및 온난 응집소 질환, 에반 증후군, 용혈성 요독성 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증 (HUS/TTP), 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증, 심상성 천포창 및 천식으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 B-세포 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, B-세포 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 Btk, Bmx, Itk, Txk 및 Tec로부터 선택된 키나제에 의해 조절되는 질환인 B-세포 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 B-세포 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 다른 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 예시된 실시예, 또는 예시된 실시예의 조합, 또는 본원의 다른 실시양태로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 기재되어 있는 Btk 검정에서 IC50 <10 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 하기 기재되어 있는 Btk 검정에서 IC50 <=5 nM을 갖는다.
본 발명은 또한 암, 알레르기성 질환, 자가면역 질환 또는 염증성 질환 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않는 한 다른 특정한 형식으로 실시될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 본 발명의 바람직한 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 조합되어 추가의 더욱 바람직한 실시양태를 기술할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 바람직한 실시양태의 각 개별 요소는 고유의 독립적인 바람직한 실시양태임을 이해할 것이다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 구성요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 구성요소와 조합되어 추가 실시양태를 기술하는 것으로 의도된다.
다음은 본 명세서 및 첨부되는 청구항에서 사용되는 용어의 정의이다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서의 기 또는 용어에 대해 제공되는 처음의 정의는 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 명세서 및 청구항 전반에 걸친 기 또는 용어에 적용된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 또한 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하이성질체가 화합물 중에 존재할 수 있고, 그 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이들은 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법 (예를 들어, 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해)은 당업계에 널리 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는다면, 구조의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태, 및 모든 기하이성질체 형태가 의도된다.
임의의 가변기 (예를 들어, R3)가 화합물의 임의의 구성요소 또는 화학식에 1회 초과로 발생하는 경우에, 각각의 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의에 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0개 내지 2개의 R3으로 치환된 것으로 나타난 경우에는 상기 기가 최대 2개의 R3 기로 임의로 치환될 수 있고, R3은 각각의 경우에 R3의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합으로 인해 안정한 화합물이 생성되는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 중 2개의 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 나타난 경우, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 어떤 원자를 통해 결합하는지 지정하지 않고 치환기를 열거하는 경우, 이러한 치환기는 상기 치환기 내의 모든 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 화합물에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우, 이것을 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 나타내고 청구한 모든 질소 원자는 나타낸 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체를 둘 다 포함하는 것으로 간주된다.
당업계에서 이용되는 관례에 따라,
Figure pct00022
는 코어 또는 골격 구조에 대한 잔기 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하기 위해 본원의 구조 화학식에 사용된다.
대쉬 "-" (2개의 문자 또는 기호 사이의 것 제외)는 치환기에 대한 부착지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
화학식 I의 화합물의 특정 잔기 (예를 들어, 임의로 치환된 헤테로아릴 기)에 관한 용어 "임의로 치환된"은 0개, 1개, 2개 이상의 치환기를 갖는 잔기를 지칭한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬"을 둘 다 포함한다. 1개 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 당업자는 이러한 기가 입체적으로 비현실적이고/거나 합성적으로 실행 불가능하고/거나 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않음을 이해할 것이다.
본원에 사용된 용어 "하나 이상의 화학적 개체"는 "화합물"과 상호교환적이다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄 둘 다의 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 -10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 예를 들어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬기는 1개 이상의 그의 수소가 또 다른 화학적 기로 대체되도록 치환되거나, 또는 비치환될 수 있다. 알킬기의 예에는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2 - 6알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐 기를 포함하도록 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C2 - 6알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하도록 의도된다.
당업자는 명칭 "CO2"가 본원에 사용되는 경우에 이는 기
Figure pct00023
를 지칭하도록 의도됨을 이해할 것이다.
용어 "알킬"이 또 다른 기와 함께 사용되는 경우 (예컨대 "아릴알킬"), 이 조합은 치환된 알킬이 함유하게 될 치환기들 중 하나 이상을 보다 구체적으로 정의한다. 예를 들어, "아릴알킬"은 치환기들 중 하나 이상이 아릴, 예컨대 벤질인 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬기를 나타낸다. 따라서, 용어 아릴(C0 -4)알킬은 하나 이상의 아릴 치환기를 갖는 치환된 저급 알킬을 포함하며, 또한 또 다른 기에 직접 결합된 아릴, 즉 아릴(C0)알킬을 포함한다. 용어 "헤테로아릴알킬"은 치환기 중 하나 이상이 헤테로아릴인, 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기를 지칭한다.
치환된 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 언급하는 경우, 이들 기는 치환된 알킬기에 대해 상기 정의된 것과 같은 1개 내지 3개 치환기로 치환된다.
본원에 정의된 용어 "알콕시"는 알킬 또는 치환된 알킬에 의해 치환된 산소 원자를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "알콕시"는 기 -O-C1 - 6알킬, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 포함한다. "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시 기를 지칭한다.
예를 들어, 알콕시, 티오알킬 및 아미노알킬을 비롯한 모든 기는 안정한 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택됨을 이해해야 한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 표시된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소가 지정된 군으로부터 선택된 것으로 대체되며, 단 표시된 원자의 정상적인 원자가는 넘지 않는 것을 의미한다. 치환기가 옥소 또는 케토 (즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개 수소가 대체된다. 방향족 잔기 상에는 케토 치환기가 존재하지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 코어 구조 내에 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로 열거될 때, 코어 구조에 대한 이 치환기의 부착 지점은 알킬 부분에 있는 것으로 이해해야 한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에서 형성되는 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
치환기 또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 허용가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리에 견디고 후속으로 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 견고한 화합물을 나타내도록 의도된다. 상기 언급한 화합물리 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H 기는 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 비롯한 고리화 알킬 기를 지칭한다. C3 -7 시클로알킬은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬 기를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3, 4, 5, 6 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하도록 의도되며, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 나타낸 바와 같이, 브릿지된 고리는 또한 카르보사이클 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄)의 정의에 포함된다. 달리 명시되지 않는 한, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용되는 경우, 이것은 "아릴"을 포함하도록 의도된다. 브릿지된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 생성된다. 바람직한 브릿지는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 브릿지는 항상 모노시클릭 고리를 비시클릭 고리로 전환시킨다는 것을 주목한다. 고리가 브릿지될 때, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 브릿지 상에 존재할 수 있다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐 및 나프틸 기를 지칭하며, 이들은 각각 치환될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물에서 용어 "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로옥틸 등, 뿐만 아니라 다음의 고리계
Figure pct00024
등을 포함하며, 이는 임의로 고리(들)의 임의의 이용가능한 원자에서 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및
Figure pct00025
가 포함된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 치환된 알킬을 의미한다. 예를 들어, "할로알킬"은 모노, 비 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로 치환기를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"는 OCF3을 포함한다.
따라서, 아릴 기의 예에는
Figure pct00026
등이 포함되며, 이는 임의로 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 기는 임의로 치환된 페닐이다.
용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클로", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 치환 및 비치환된 비-방향족 3- 내지 7원 모노시클릭 기, 7- 내지 11원 비시클릭 기, 및 10- 내지 15원 트리시클릭 기를 지칭하고, 여기서 고리 중 1개 이상은 1개 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를갖고, 상기 헤테로 원자 함유 고리는 바람직하게는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 상기 기의 각각의 고리는 1개 또는 2개 산소 또는 황 원자, 및/또는 1개 내지 4개 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리에서의 헤테로원자의 총 수는 4개 이하이고, 추가로 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 함유한다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 헤테로시클로 기는 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 "헤테로아릴" 기를 포함한다. 원자가가 허용되는 경우, 상기 추가적 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로이면, 이는 추가로 임의로 =O (옥소)로 치환된다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릴 기에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리딜, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 1-피리도닐, 4-피페리도닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등이 포함된다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클로 기에는 퀴누클리디닐이 포함된다. 추가적 모노시클릭 헤테로시클릴 기에는
Figure pct00027
가 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 중 하나 이상에 하나 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 갖는 치환 및 비치환된 방향족 5- 또는 6-원 모노시클릭 기, 9- 또는 10-원 비시클릭 기 및 11- 내지 14-원 트리시클릭 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자-함유 고리는 바람직하게는 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자, 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭 기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴 기는 하나 이상의 완전한 방향족 고리를 포함하여야 하나, 다른 융합된 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리의 임의의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 원자가가 허용되는 경우, 상기 추가적 고리가 시클로알킬 또는 헤테로시클로이면, 이는 임의로 =O (옥소)로 추가 치환된다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기에는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등이 포함된다.
예시적인 비시클릭 헤테로아릴 기에는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 코우마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴 및 테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함된다.
예시적인 트리시클릭 헤테로아릴 기에는 카르바졸릴, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등이 포함된다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직한 헤테로아릴 기에는
Figure pct00028
등이 포함되며, 이는 임의로 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 구체적으로 명명된 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴 및 푸릴)이 언급되는 경우, 적절하게는 상기 언급은 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴 기에 대해 상기 언급된 치환기로부터 선택된 0 내지 3개, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기를 갖는 고리를 포함하도록 의도된다.
용어 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 시클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 통상적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은, 예를 들어 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노- 및 비시클릭 카르보사이클의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐 및 나프틸이 포함된다. 카르보시클릭 고리는 치환될 수 있으며, 이 경우 치환기는 시클로알킬 및 아릴 기에 대해 상기 언급된 것으로부터 선택된다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함한다.
용어 "불포화된"이 본원에서 고리 또는 기를 지칭하는 데 사용되는 경우, 상기 고리 또는 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화될 수 있다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물, 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 (이온화 없음)로 존재할 수 있거나, 또는 염을 형성할 수 있다 (이 또한 본 발명의 범주 내에 속함). 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 유리 형태 및 염에 대한 지칭을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기와 함께 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 I의 화합물이 염기성 잔기, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 잔기, 예컨대 카르복실산을 둘 다 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비독성의 생리학상 허용되는) 염, 예를 들어 허용되는 금속 및 아민 염 (여기서, 양이온은 염의 독성 및 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않음)이 바람직하다. 그러나, 다른 염이 예를 들어 제조 중에 이용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 이는 본 발명의 범주 내로 고려된다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 매질, 예컨대 염이 침전되는 것, 또는 수성 매질 중에서 소정량의 산 또는 염기 (예컨대 동등량)와 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염에는 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 함께 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글로쿠헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산과 함께 형성), 히드로브로마이드 (브롬화수소와 함께 형성), 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산과 함께 형성), 메탄술포네이트 (메탄술폰산과 함께 형성), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산과 함께 형성된 것), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등이 포함된다.
예시적인 염기성 염에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연 및 알루미늄 염; 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과 같은 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민)와의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염이 포함된다. 염기성 질소-함유 기는 작용제 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 다른 것을 사용하여 4급화될 수 있다. 바람직한 염에는 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염이 포함된다.
어구 "제약상 허용되는"은 공정한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제점이나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기 적합하고, 합당한 유익성/위험성 비율이 균형을 이룬 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 변형시킨, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예에는 아민과 같은 염기성 기의 무기산 또는 유기산염, 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염에는, 예를 들어 비독성의 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산으로부터 유래된 염, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해서 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 (일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 유리 산 또는 염기 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 그 개시 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990]에 나타나 있다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물로, 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 입체이성질체는 1개 이상의 키랄 원자의 소유를 통한 광학 이성질체인 화합물, 뿐만 아니라 1개 이상의 결합에 대해 제한된 회전으로 인한 광학 이성질체 (회전장애이성질체)를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이는 매우 특히, 특정 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분할될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상적인 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산과 염을 형성한 후에 결정화시키는 방법에 의해 수득할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖되 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용된 표지되지 않은 시약을 대신하는 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 고려된다. 용어 "전구약물"은 대상체에 투여시 대사적 또는 화학적 방법에 의해 화학적 전환을 겪어 화학식 I의 화합물, 및/또는 그의 염 및/또는 용매화물을 수득하는 화합물을 나타낸다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공하는 임의의 화합물이 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이다. 예를 들어, 카르복시기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 화학식 I 화합물 자체를 생성함으로서 전구약물로서 기능하는 생리학상 가수분해가능한 에스테르를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 많은 경우에서 가수분해가 소화 효소의 영향 하에 주로 일어나기 때문에 이러한 전구약물은 경구적으로 투여된다. 에스테르 자체가 활성인 경우 또는 가수분해가 혈액에서 일어나는 경우에 비경구 투여를 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해가능한 에스테르의 예에는 C1 - 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬, 예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸, C1 - 6알콕시카르보닐옥시-C1 - 6알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸, 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용되는 기타 널리 공지된 생리학상 가수분해가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 당업계에 공지된 통상의 기법에 의해 제조할 수 있다.
다양한 형태의 전구약물이 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 다음을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다:
a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)];
b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)]; 및
c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992)].
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 여기서 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하여, 결과적으로 분자의 원자 사이의 화학 결합이 재배열된다. 존재하는 한, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 트랜스 및 시스 이성질체를 가질 수 있다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 Btk의 조절을 비롯하여 키나제 활성을 조절한다. 본 발명의 화합물에 의해 조절할 수 있는 키나제 활성의 다른 유형에는 Tec 패밀리의 화합물, 예컨대 Bmx, Btk, Itk, Txk 및 Tec, 및 그의 돌연변이체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 키나제 활성의 조절, 및 특히 Btk 활성의 선택적 억제 또는 Btk 및 다른 Tec 패미리 키나제, 예컨대 Itk의 억제와 관련된 상태를 치료하는 데 유용성을 갖는다. 이러한 상태에는, 세포내 신호전달의 결과로서 시토카인 수준이 조절되는 B-세포 매개 질환이 포함된다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은 Mk2 활성에 비해 Btk 활성 및 다른 Tec 패밀리 키나제, 예컨대 Itk에 대해 유리한 선택성을 갖는다 (바람직하게는, 20 배 이상 내지 1,000 배 초과로 선택적임).
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, 여기에는 (a) 포유동물 (특히 상기 포유동물이 질환 상태에 취약하지만, 아직 이를 앓는 것으로 진단되지는 않은 경우)에서의 질환 상태의 발생을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 감소를 달성하는 것, 및/또는 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화하고, 개선하고, 감소시키고 치유하는 것이 포함된다.
Btk 또는 Btk, 및 다른 Tec 패밀리 키나제, 예컨대 Itk의 선택적 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 활성에 비추어 볼 때, 화학식 I의 화합물은 각각 염증성 질환, 예컨대 크론, 및 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환, 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 건선; 파괴성 골 장애 예컨대 골 재흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병; 혈관신생 장애, 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관형성 및 영아 혈관종을 비롯한 혈관신생 장애; 감염성 질환, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔라증; 신경변성 질환, 예컨대 외상성 손상에 의해 유발된 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 신경변성 질환, 종양성 또는 바이러스성 질환, 예컨대 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 시토카인-관련 상태의 치료에 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정 상태 또는 질환에는 비제한적으로, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 호중구 대량 침투를 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 상태, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 동종이식 거부반응, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대한 속발성 악액질, 골수양 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 흉골하작열감(pyresis), 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔라증; 외상성 손상에 의해 유발된 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 신경변성 질환; 고형 종양, 안구 신생혈관형성 및 영아 혈관종을 비롯한 혈관신생 장애; 바이러스성 질환, 예를 들어 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양, 및 헤르페스; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대증, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 관련된 상태 및 심상성 천포창이 포함된다. 상태가 크론병 및 궤양성 결장염, 동종이식 거부반응, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 심상성 천포창인 경우의 치료 방법이 바람직하다. 대안적으로는, 상태가 허혈 재관류 존상, 예를 들어 졸중에 기인한 뇌 허혈 재관류 손상, 및 심근경색에 기인한 심장 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 경우의 치료 방법이 바람직하다. 상태가 다발성 골수종인 경우의 또 다른 치료 방법이 바람직하다.
또한, 본 발명의 키나제 억제제는 유도가능한 전-염증성 단백질, 예컨대 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2) (또한, 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 지칭됨)의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 Btk-관련 상태에는 부종, 무통증, 열 및 통증, 예컨대 신경근육 통증, 두통, 암에 기인한 통증, 치통 및 관절염 통증이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 수의학 바이러스 감염, 예를 들어 비제한적으로 말 감염성 빈혈 바이러스를 비롯한 렌티바이러스 감염; 또는 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스 및 개 면역결핍 바이러스를 비롯한 레트로 바이러스 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에서 용어 "Btk-관련 상태" 또는 "Btk-관련 질환 또는 장애"가 사용되는 경우, 각각은 상세하게 반복한 경우와 같이 상기 확인된 상태, 및 또한 Btk 키나제 활성에 의해 영향을 받는 임의의 다른 상태 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 상기 상태의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법을 제공한다. "치료 유효량"은, 단독으로 또는 조합하여 투여되는 경우에 Btk 및 다른 Tec 패밀리 키나제를 억제하고/거나 질환을 치료하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
Btk 키나제-관련 상태의 치료 방법은 화학식 I의 화합물을 단독으로, 또는 서로 및/또는 상기 상태의 치료에 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 Btk를 억제하고/거나 Btk와 관련된 질환을 치료하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 조합물의 양을 포함하도록 의도된다.
이러한 다른 치료제의 예에는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제 항-염증성 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제 예컨대 아바카비르; 항증식성 작용제 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프); 세포독성 약물 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨), 또는 그의 유도체가 포함된다.
상기 다른 치료제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용하였을 때, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference] (PDR)에 지시된 양으로 또는 다르게는 당업자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 있어서, 이러한 기타 치료제(들)은 본 발명의 화합물의 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 IL-1, IL-6, IL-8, IFNγ 및 TNF-α-매개 상태를 비롯한 Btk 키나제-관련 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어 제약 제제 분야에 널리 공지된 것과 같은 기술에 따라 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 및 바람직한 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용하여 제제화할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 당업계 기술 범위에 속하는 수많은 인자들에 따라 제제화된다. 여기에는 비제한적으로 제제화될 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적으로 하는 치료학적 적응증이 포함된다. 제약상 허용되는 담체에는 수성 및 비수성 액체 매질 모두 뿐만 아니라, 다양한 고체 및 반고체 투여 형태가 포함된다. 이러한 담체는 활성제 이외에도, 수많은 다양한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분들은 당업자에게 공지되어 있는 다양한 동기 (예를 들어, 활성제, 결합제 등의 안정화)를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택과 관련이 있는 인자에 대한 설명은 쉽게 이용가능한 다양한 출처, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물은 치료할 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달되는 약물의 양에 따라 달라질 수 있다. 다른 전달 방식이 고려되더라도, 피부-관련 질환에는 국소 투여가 바람직하며, 암성 또는 전암 상태에는 전신 치료가 일반적으로 바람직하다. 예를 들어, 상기 화합물은 경구로 (예컨대, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 비롯한 액체 제제의 형태로); 국소적으로 (예컨대, 용액, 현탁액, 겔 또는 연고의 형태로); 설하로; 협측으로; 비경구로 (예컨대, 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액)에 의해); 비강내로 (예컨대, 흡입 스프레이에 의해); 국소적으로 (예컨대, 크림 또는 연고의 형태로); 직장으로 (예컨대, 좌제 형태로); 또는 리포좀형으로 전달될 수 있다. 비-독성 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제가 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 확장 방출에 적합한 형태로 화합물을 투여할 수 있다. 즉시 방출 또는 확장 방출은 적합한 제약 조성물로 달성되거나, 또는 특히 확장 방출의 경우 피하 이식물 또는 삼투압 펌프와 같은 장치로 달성될 수 있다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 플라스티베이스(PLASTIBASE)® (폴리에틸렌으로 겔화된 광유)와 같은 국소용 담체를 포함한다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물에는, 예를 들어 부피를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 및 당업계에 공지된 것들과 같은 감미제 또는 향미제를 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및/또는 락토스, 및/또는 당업계에 공지된 것들과 같은 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출 정제가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 예를 들어 성형, 압축 또는 동결 건조된 정제로 설하 및/또는 협측 투여에 의해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 조성물에는 빠르게 용해되는 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스 및/또는 시클로덱스트린이 포함된다. 또한, 이러한 제제 내에 포함되는 것은 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀®) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 돕기 위한 부형제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC) 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(Gantrez)®); 및 방출 조절을 위한 작용제, 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(Carbopol) 934®)가 있을 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제가 또한 조작 및 사용의 용이함을 위해 첨가될 수 있다.
비강내 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물에는, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률을 증대시키는 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제, 예컨대 당업계에 공지된 것들을 함유할 수 있는 용액이 포함된다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물에는, 예를 들어 적합한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세라이드, 및 지방산, 예를 들어 올레산을 함유할 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액이 포함된다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물에는, 예를 들어 상온에서는 고체이지만, 직장강에서는 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출시키는, 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제가 포함된다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 포유 동물에 대해 1일 약 0.05 내지 1000 mg/kg; 1 내지 1000 mg/kg; 1 내지 50 mg/kg; 5 내지 250 mg/kg; 250 내지 1000 mg/kg (체중)의 활성 화합물의 예시적 투여량이 포함되고, 이는 또는 단일 투여로 또는 개개의 분할 투여 형태로, 예컨대 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며 사용되는 특정 화합물의 활성, 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용 지속기간, 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 분비 속도, 약물 조합, 및 특정 상태의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다. 치료에 바람직한 대상체에는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종, 예컨대 인간, 및 가축, 예컨대 개, 고양이, 말 등이 포함된다. 따라서, 용어 "환자"가 본원에 사용되는 경우, 상기 용어는 Btk 효소 수준의 조절에 의해 영향을 받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유동물 종을 포함하는 것으로 의도된다.
생물학적 검정
인간 재조합 Btk 효소 검정
V-바닥 384-웰 플레이트에, 시험 화합물, 인간 재조합 Btk (1 nM, 인비트로겐 코포레이션(인비트로겐 Corporation)), 플루오레세인화 펩티드 (1.5 μM), ATP (20 μM) 및 검정 완충제 (1.6％ DMSO 중 20 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.015％ Brij35 및 4 mM DTT)를 30 μL의 최종 부피로 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 45 μl를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 칼리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 3000 (칼리퍼, 매사추세츠주 홉킨톤) 상에서 분석하였다. 100％ 억제를 위한 효소 무함유 대조군 반응 및 0％ 억제를 위한 억제제 무함유 대조군과 비교하여 억제 데이터를 계산하였다. 용량 반응 곡선을 생성하여, 키나제 활성의 50％를 억제하는 데 필요한 농도 (IC50)를 측정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO)에 10 mM로 용해시키고, 11가지 농도에서 평가하였다.
본 검정을 이용하여, 하기 화합물의 IC50 값을 결정하였다. 하기 표 1을 참조한다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
마우스 비장 B 세포 증식 검정
Balb/c 마우스 (< 12 주령)로부터의 비장을 스크린을 통해 짓이기고, 적혈구를 RBC 용해 완충제 (시그마-알드리치 케미칼 컴퍼니, 미주리주 세인트 루이스)를 사용하여 비장세포로부터 제거하였다. T 세포를 나일론 울 칼럼 (와코(Wako), 버지나아주 리치몬드) 상에서 인큐베이션함으로써 고갈시켰다. 상기 방식으로 제조하여 생성된 비장 B 세포는 FACS 분석에 의해 측정시 통상적으로 > 90％ CD19+였다. B 세포 (웰 당 1 X 105개 세포)를 96-웰 편평-바닥 플레이트에서 1％ L-글루타민 (인비트로겐), 50 μg/ml 겐타미신 (인비트로겐) 및 5 X 10-5M β-메르캅토에탄올 (시그마-알드리치)을 함유하는 10％ 열-불활성화 소 태아 혈청 (FCS, 서미트 바이오테크놀로지(Summit Biotechnology), 콜로라도주 포트 콜린스)으로 보충된 RPMI 1640 (인비트로겐, 뉴욕주 그랜드 아일랜드) 중에 3벌로 화합물의 연속 희석물에 첨가하였다. 세포를 10 μg/ml의 어피니퓨어(Affinipure) F(ab')2 단편 염소 항-마우스 IgG IgM (잭슨 이뮤노리서치(Jackson Immunoresearch), 펜실베이니아주 웨스트 그로브)로 자극하였다. 배양물을 72 시간 동안 인큐베이션하고, 1 μCi/웰의 3[H]-티미딘 (퍼킨엘머(PerkinElmer), 매사추세츠주 보스톤)을 사용하여 마지막 6시간 동안 적용시킨 후, 패커드(Packard) 세포 수확기 (퍼킨엘머) 상에서 수확하고, 패커드 탑카운트(TopCount) NXT (퍼킨엘머) 상에서 액체 섬광에 의해 계수하였다. 가장 강력한 유사체는 1 μM 미만에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
인간 편도 B 세포 증식 검정
편도를 통상의 편도절제술을 받는 환자로부터 절제하였다. 편도 조직을 잘게 자르고, 스크린을 통해 짓이기고, 단핵 세포를 피콜 밀도 구배 (림프구 분리 매질(Lymphocyte Separation Media); 메디아테크 인크(Mediatech Inc.), 버지니아주 헌돈)에서 단리하였다. T 세포를 양 적혈구 (SRBC, 콜로라도 세럼 컴퍼니(Colorado Serum Company); 콜로라도주 덴버)로 로제팅하여 단핵 세포로부터 고갈시켰다. 상기 방법에 의해 제조한 편도 B 세포는 FACS 분석에 의해 측정시 통상적으로 > 95％ CD19+였다. B 세포 (웰 당 1 X 105개 세포)를 96-웰 편평-바닥 플레이트에서 항생제/항진균제 (인비트로겐, 1:100 희석물) 및 겐타미신 (인비트로겐, 5 μg/ml)을 함유하는 10％ 열-불활성화 소 태아 혈청 (FCS, 서미트 바이오테크놀로지, 콜로라도주 포트 콜린스)으로 보충된 RPMI 1640 (인비트로겐, 뉴욕주 그랜드 아일랜드) 중에 3벌로 화합물의 연속 희석물에 첨가하였다. 세포를 40 μg/ml의 어피니퓨어 F(ab')2 단편 염소 항 인간 IgG + IgM (잭슨 이뮤노리서치, 펜실베이니아주 웨스트 그로브)을 0.2 ml의 총 부피로 사용하여 자극하였다. 배양물을 72시간 동안 인큐베이션하고, 1 μCi/웰의 3[H]-티미딘 (퍼킨엘머, 매사추세츠주 보스톤)을 사용하여 마지막 6 시간 동안 적용시킨 후, 패커드 세포 수확기 (퍼킨엘머) 상에서 수확하고, 패커드 탑카운트 NXT (퍼킨엘머) 상에서 액체 섬광에 의해 계수하였다.
Btk 인산화 검정
라모스 세포 (~6 x 106개 세포/ml)를 Btk 억제제의 존재 하에 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 50 μg/mL의 항-인간 IgM+IgG (F(ab')2 단편, 잭슨 이뮤노리서치, 카탈로그 #109-006-127)로 37℃에서 정확히 2분 동안 자극하였다. 세포 현탁액에 동일한 부피의 예비 가온된 BD 포스플로우(PhosFlow) 고정 완충제 I (BD 바이오사이언시즈(Biosciences), 카탈로그 번호 557870)을 첨가하여 세포를 즉시 고정하였다. 37℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 세포를 FACS 세척 완충제 (1％ FBS/PBS) 3 mL로 1회 세척하고, 차가운 BD™ 포스플로우 투과 완충제 III (BD 바이오사이언시즈, 카탈로그 번호 558050) 0.5 mL를 첨가하고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하여 투과가능하게 하였다. 세포를 BD FACS 세척 완충제로 2회 추가로 세척하고, FACS 세척 완충제 100 μL에 재현탁시키고, 알렉사647(Alexa647) 항-Btk (pY551) (BD 바이오사이언시즈, 카탈로그 번호 558134) 20 μL로 염색하고, 암실에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하고, FACS 세척 완충제 3 ml로 1회 세척하였다. 세포를 FACS 세척 완충제 400 μl에 재현탁시키고, FACS칼리버(FACSCalibur) (BD 바이오사이언시즈)를 사용하여 분석하였다. 알렉사 647 (FL-4) 데이터 상에서 중위 형광 강도 (MFI)를 수집하고, 억제의 계산에 이용하였다.
라모스 FLIPR 검정
0.1％ BSA (시그마 A8577)를 함유하는 RPMI (페놀 레드 제외) (인비트로겐 11835-030) 및 50 mM HEPES (인비트로겐 15630-130) 중의 2 x 106개 세포/ml의 밀도의 라모스 RA1 B 세포 (ATCC CRL-1596)를 1/2 부피의 칼슘 로딩 완충제 (프로베네시드 민감성 검정을 위한 BD 벌크 키트, # 640177)에 첨가하고, 암실에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 염료-로딩된 세포를 펠릿화시키고 (베크만(Beckmann) GS-CKR, 1200 rpm, RT, 5분), 50 mM HEPES 및 10％ FBS를 갖는 RT RPMI (페놀 레드 제외)에 1 x 106개 세포/ml의 밀도로 재현탁시켰다. 150 μl 분취량 (150,000/웰)을 96 웰 폴리-D-리신 코팅된 검정 플레이트 (BD 35 4640)에 플레이팅하고, 간략하게 원심분리하였다 (제동 없이 베크만 GS-CKR 800 rpm, 5분). 0.4％ DMSO/RPMI (페놀 레드 제외) + 50 mM HEPES + 10％ FBS 중 화합물 희석물 50 μl을 웰에 첨가하고, 플레이트를 암실에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 검정 플레이트를 상기와 같이 간략하게 원심분리한 후, 칼슘 수준을 측정하였다.
FLIPR1 (몰레큘러 디바이시즈)을 이용하여, 염소 항-인간 IgM (인비트로겐 AHI0601)을 2.5 μg/mL까지 첨가하여 세포를 자극하였다. 세포내 칼슘 농도의 변화를 180초 동안 측정하고, 억제 백분율을 단지 자극만의 존재 하에 보여지는 피크 칼슘 수준에 대해 상대적으로 결정하였다. 본 검정을 이용하여 평가 시 특정 화합물의 생물학적 활성을 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pct00033
Figure pct00034
NFAT - bla RA1 리포터 검정
NFAT 반응 요소 (NFAT-bla RA1, 인비트로겐, K1434)의 제어 하에 베타-락타마제 리포터 유전자의 안정적인 통합을 함유하는 100 x 103개 세포/웰의 밀도의 라모스 B 세포를 37℃에서 30분 동안 시험 화합물과 함께 인큐베이션한 후, 2.5 μg/ml의 F(ab')2 항-인간 IgM (잭슨 이뮤노리서치, 109-006-129)으로 37℃에서 4.5시간 동안 자극하였다. 자극 후, 라이브블레이저(LiveBLAzer)™-FRET B/G 기질 (CCF2/AM 또는 CCF4/AM, 인비트로겐)을 각 웰에 첨가하고, 암실에서 90분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 검정 플레이트를 LJL 아날리스트(Analyst) 상에서, 검정 배지 중에 기질을 함유하는 배지-유일 블랭크 (세포 무함유)로부터 미가공 방출 값을 감산하여 판독하였다. 460nm/530nm 방출 (405 nm 여기)의 비율을 자극의 양을 계산하는 데 사용하였다.
KLH 항원 시험투여 및 항체 측정
암컷 BALB/c 마우스 (6 내지 8 주령)를 포스페이트-완충 염수 (PBS) 중 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH) (피어스(Pierce), 일리노이주 록포드) 250 μg으로 복강내로 (IP) 면역화시켰다. 적절한 군의 마우스에게 제시된 바와 같이 투약하였다. 혈액을 면역화 14일 후에 수집하고, 혈청을 분리하고, ELISA에 의해 항-KLH IgG 역가에 대해 분석하였다. 요약하면, 96 웰 플레이트를 PBS 중 KLH로 코팅하고, 블로킹하고, 시험 혈청 샘플의 연속 희석물을 첨가하였다. 포획된 항-KLH 항체를 마우스 IgG에 특이적인 양고추냉이 퍼옥시다제-접합 항체 (서던 바이오테크놀로지 어소시에이츠(Southern Biotechnology Associates), 앨라배마주 버밍햄), 및 TMB 퍼옥시다제 기질 시스템 (키르케가드 앤드 페리 래보러토리즈(Kirkegaard and Perry Laboratories)을 이용하여 검출하였다. 디벨로핑된 플레이트의 광학 밀도를 스펙트라맥스 플러스 (SpectraMax Plus) ELISA 플레이트 판독기 (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices), 캘리포니아주 서니베일)에서 정량화하였다. 매일 2회 투여되는 경우, 실시예 76-15의 화합물은 각각 10 mg/kg 및 30 mg/kg에서 29％ 및 56％만큼 항-KLH IgG 반응을 억제하였다.
제조 방법
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 경로에 의해 제조될 수 있다. 2-히드라지노벤조산 1-1 (여기서, X는 화학식 I의 치환기 A, 또는 이러한 치환기에 대한 적합한 전구체, 예컨대 브로모임)을 적절한 촉매를 갖는 적절한 용매, 예를 들어 염산을 갖는 에탄올, 또는 아세트산 (이 경우에 용매가 촉매로서의 역할 또한 할 수 있음) 중에서, 적합한 온도 (예를 들어, 용매의 환류 온도)에서 적합한 시클로헥사논 1-2 (여기서, Y는 화학식 I의 치환기(들) D1 및/또는 D2, 또는 이러한 치환기(들)에 대한 적합한 전구체를 나타냄)와 반응시켜 상응하는 테트라히드로카르바졸 유도체 1-3 (여기서, 점선은 단일 결합을 나타냄)을 제공할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 피셔(Fischer) 인돌 합성으로 알려져 있으며, 화학 문헌에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Kamata et al., Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 1071] 참조). 별법으로, 피셔 인돌 합성을 두 연속 단계로 수행할 수 있다: 1-1을 적합한 조건 하에 (예컨대, 임의로 적절한 촉매, 예컨대 p-톨루엔술폰산을 갖는 적절한 용매, 예컨대 에탄올 또는 물 중에서) 1-2와 반응시켜 히드라존 1-4를 형성할 수 있고, 이어서 이를 적합한 조건 하에 (예를 들어, 염산을 갖는 에탄올, 염화아연을 갖는 아세트산, 또는 트리플루오로아세트산) 추가로 반응시켜 1-3을 형성할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Lancelot et al., Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 2652], [X. Li and R. Vince, Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 2942] 또는 [G. Romeo et al., Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5211] 참조).
<도식 1>
Figure pct00035
도식 1에 도시된 출발 물질은 화학 문헌에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1-1을 상응하는 안트라닐산으로부터 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [L. Street et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1529] 참조). 또 다른 예로서, 화합물 1-2 (여기서, Y는 3-위치에 부착되어 있는 에톡시카르보닐임)를 에틸 3-히드록시벤조에이트로부터 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Hirsch et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 2218] 참조).
원하는 경우, 테트라히드로카르바졸 1-3 (여기서, 점선은 단일 결합을 나타냄)을 적합한 산화 조건 하에 처리하여, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 적합한 온도에서 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논으로 처리하여 카르바졸 1-3 (여기서, 점선은 이중 결합을 나타냄)으로 전환시킬 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Kamata et al., Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 1071] 참조). 테트라히드로카르바졸의 카르바졸로의 전환을, 또한 도식 1에 요약된 다른 합성 변환 (예를 들어, 구조 1-5 또는 1-6의 단계에서)을 이용하여 상이한 순서로 수행할 수 있다.
카르복실산 1-3을, 화학 문헌에 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여, 예를 들어 1-3을 옥살릴 클로라이드 또는 술포닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 암모니아로 처리하거나; 또는 커플링 시약, 예컨대 카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 및 1-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 존재 하에 암모니아로 처리하여 산 클로라이드로 전환시킴으로써 카르복스아미드 1-5로 전환시킬 수 있다.
X가 A에 대한 적절한 전구체, 예컨대 브로모인 경우에, 1-5를 문헌에 공지된 방법을 이용하여 1-6으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 1-5 (X = Br)를 피페리딘과 함께 가열하여 1-6 (A = 1-피페리딜)을 제공할 수 있다. 또한, 1-5 (X = Br)를, 적합한 촉매, 예컨대 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에, 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 제3인산칼륨과 함께, 적합한 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 톨루엔-에탄올-물 중에서 적합한 아릴 보론산 또는 아릴보론산 에스테르로 처리하여 1-6 (A = 예를 들어, 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등과 같은 방향족 기)으로 전환시킬 수 있다. 일반적으로 스즈끼(Suzuki) 커플링으로 알려져 있는 상기 반응은 화학 문헌에 널리 공지되어 있다. 별법으로, 화합물 1-5 (X = Br)를, 예를 들어 촉매와 리간드의 적절한 조합물, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 트리시클로헥실포스핀의 존재 하에, 적합한 염기, 예컨대 아세트산칼륨과 함께, 적합한 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)으로 처리하여 보로네이트 에스테르 1-7 (여기서, B(OR')2는, 예를 들어 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일임)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 보로네이트 에스테르 1-7, 또는 상기 보로네이트 에스테르를 문헌에 공지된 방법을 이용하여 가수분해함으로써 제조한 파생된 보론산 1-7 (R' = H)을, 스즈끼 커플링 반응 또는 1-5에서 1-6으로의 직접 전환에 대해 상기 기재된 바와 유사한 반응을 이용하여 화합물 1-6으로 전환시킬 수 있다.
1-5에서 1-6 (여기서, A는 아릴 또는 헤테로아릴 기임)으로의 전환에 사용하기에 적합한 수많은 보론산 및 보로네이트 에스테르는 시판되거나, 또는 문헌에 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 1-5에서 1-7로의 전환에 대해 상기 기재된 바와 같이, 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 예컨대 브로마이드, 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술포네이트로부터 제조할 수 있다. 이러한 아릴 브로마이드, 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술포네이트는 시판되거나, 또는 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 널리 공지되어 있는 합성 변환을 이용하여 제조할 수 있다.
일부 경우에서, 후속 합성 변환을 위해, 예를 들어 원치 않는 반응을 방지하거나 용해도를 증진시키기 위해 구조 1-5의 1급 아미드를 다양한 관능기로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 하기 도식 2에 도시하였다. 화합물 2-1 (도식 1의 화합물 1-5에 해당됨)을, 예를 들어 적절한 조건 하에 옥시염화인으로 처리하여 상응하는 니트릴 2-2로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화합물 2-2 (X = Br)를 직접적으로 또는 중간체 보로네이트 에스테르 또는 보론산 2-3으로의 전환을 통해 화합물 2-4로 전환시키고, 이어서 니트릴 2-4를 화학 문헌에 공지된 방법을 이용하여 카르복스아미드 2-5로 가수분해할 수 있다.
<도식 2>
Figure pct00036
화학식 I의 화합물의 치환기 조작은 화학 문헌에 널리 공지되어 있는 다양한 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 하기 도식 3에 도시한 바와 같이, 화합물 1-5 (여기서, X는 화학식 I의 A, 또는 A에 대한 전구체임)의 치환기 Y가 에스테르, 예컨대 에틸 에스테르인 경우 (화합물 3-1), 상기 에스테르를, 예를 들어 염기, 예컨대 물 중 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하여 상응하는 산 3-2로 가수분해하여 또 다른 치환기로 전환시키고, 이어서 화학 문헌에 널리 공지되어 있는 광범위한 방법 중 어느 하나를 이용하여 아미드 3-3으로 전환시킬 수 있다.
<도식 3>
Figure pct00037
치환기 조작의 다른 예를 도식 4에 도시하였다. 에스테르, 예컨대 에틸 에스테르 (화합물 4-1)를, 문헌에 널리 공지되어 있는 표준 합성 방법을 이용하여 알콜, 알데히드 또는 케톤으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 에스테르를 환원제, 예컨대 수소화알루미늄리튬으로 처리하여 1급 카르비놀 4-2를 제공할 수 있다. 별법으로, 상기 에스테르를 적절한 유기금속 시약, 예컨대 알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬리튬으로 처리하여 3급 카르비놀 4-3 (여기서, R 및 R'은 동일함)으로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 상기 에스테르를, 예를 들어 카르복실산으로 가수분해하고, N,O-디알킬히드록사미드로 전환시키고, 상기 중간체를 적절한 유기금속 시약으로 처리하여 케톤 4-4로 전환시킬 수 있다. 케톤 4-4를, 적절한 유기금속 시약으로 처리하여 3급 알콜 4-3 (여기서, R 및 R'은 동일하거나 상이함)으로 전환시키거나, 또는 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬으로 처리하여 2급 알콜 4-5로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 1급 알콜 4-2를 알데히드 4-6으로 전환시키고, 이를 적절한 유기금속 시약으로 처리하여 2급 알콜 4-5로 전환시킬 수 있다.
<도식 4>
Figure pct00038
치환기 조작의 다른 예가 하기 도식 5에 도시되어 있으며, 이는 화학 문헌에 널리 공지되어 있는 변환을 이용한다. 예를 들어, 카르비놀 5-1 (여기서, R 및 R'은, 예를 들어 수소 또는 알킬일 수 있음; 도식 4에 예시된 변환을 이용하여 에스테르로부터 파생됨)을 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드 또는 알킬 트리플루오로메탄술포네이트로 처리하거나, 또는 촉매, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재 하에 카르비놀 R1OH로 처리하여 에테르 5-2 (R1 = 예를 들어, 알킬)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 카르비놀 5-1을 염기, 예컨대 트리알킬아민 또는 피리딘의 존재 하에 아실화제, 예컨대 산 무수물, 산 클로라이드 또는 카르바밀 클로라이드로 처리하거나, 또는 커플링제, 예컨대 카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 및 1-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 존재 하에 산으로 처리하여 에스테르 5-3 (R2 = 예를 들어, 알킬 또는 아릴) 또는 카르바메이트 5-3 (R2 = 예를 들어, 알킬아미노 또는 디알킬아미노)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 카르비놀 5-1을 유도체 5-4 로 전환시킬 수 있으며, 여기서 X는 이탈기, 예컨대 브로마이드, 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트이다. 이어서, 화합물 5-4를 적절한 아민 HNR3R4로 처리하여 아민 5-5 (여기서, R3 및 R4는, 예를 들어 수소, 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R3 및 R4가 헤테로시클릭 고리를 형성함)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 화합물 5-4를 나트륨 아지드로 처리하여 1급 아민 5-5 (여기서, R3 및 R4는 둘 다 수소임)로 전환시키고, 이어서 이를 물의 존재 하에 환원제, 예컨대 트리페닐포스핀으로 처리하여 5-4 (여기서, X는 N3임)를 제공할 수 있다 (일반적으로 슈타우딩거(Staudinger) 환원으로 공지되어 있음). 화합물 5-4를 또한, 예를 들어 적절한 조건 하에 헤테로사이클 ZH로 처리하여 헤테로시클릭 유도체 5-6으로 전환시킬 수 있다. 구조 5-6에서 Z의 예로는 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 피라졸-1-일 및 이미다졸-1-일이 있다.
<도식 5>
Figure pct00039
치환기 조작의 다른 예가 하기 도식 6에 도시되어 있으며, 이는 화학 문헌에 널리 공지되어 있는 변환을 이용한다. 예를 들어, 히드록실 기에 대해 베타인 하나 이상의 수소를 갖는 카르비놀 6-1 (여기서, R, R' 및 R''는, 예를 들어 수소 또는 알킬일 수 있음; 예를 들어, 도식 4에 예시된 변환을 이용하여 제조됨)을, 예를 들어 산 촉매의 존재 하에 탈수시키거나, 또는 히드록실을 이탈기, 예컨대 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트로 전환시키고, 이어서 적합한 염기로 처리하여, 알켄 6-2로 전환시킬 수 있다. 알켄 6-2를, 예를 들어 적합한 촉매, 예컨대 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 수소로 처리하여 이중 결합을 환원시킴으로써 6-3으로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 카르비놀 6-1을, 예를 들어 산, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재 하에 트리알킬실란으로 처리하여 직접적으로 6-3으로 환원시킬 수 있다. 별법으로, 6-2와 같은 알켄을, 예를 들어 사산화오스뮴의 존재 하에 4-메틸모르폴린 N-옥시드로 처리하여 디올 6-4로 전환시킬 수 있다. 디올 6-4를, 화학 문헌에 널리 공지되어 있는 표준 방법을 이용하여 모노에스테르 또는 디에스테르 6-5 (여기서, R1 및 R2 중 하나 또는 둘 다는 아실 기임)로, 또는 모노에테르 또는 디에테르 6-5 (여기서, R1 및 R2 중 하나 또는 둘 다는, 예를 들어 알킬 기임)로, 또는 모노카르바메이트 또는 디카르바메이트 6-5 (여기서, R1 및 R2 중 하나 또는 둘 다는 카르바밀 기임)로, 또는 R1 및 R2가 독립적으로 알킬, 아실 또는 카르바밀인 화합물로, 또는 R1 및 R2가 헤테로시클릭 고리, 예컨대 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 또는 1,3-디옥솔란-2-온을 형성하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
<도식 6>
Figure pct00040
치환기 조작의 다른 예가 하기 도식 7에 도시되어 있으며, 이는 화학 문헌에 널리 공지되어 있는 변환을 이용한다. 예를 들어, 알데히드 또는 케톤 7-1 (R = 각각 수소 또는, 예를 들어 알킬이고, 예를 들어 도식 4에 도시되어 있는 변환을 이용하여 제조됨)을, 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드의 존재 하에 아민 HNR1R2로 7-1을 처리하거나, 또는 물을 제거하면서 아민 HNR1R2로 7-1을 처리하여 중간체 이민을 형성하고, 이어서 상기 이민을 적합한 환원제로 환원시켜, 아민 7-2 (여기서, 예를 들어 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 R1 및 R2가 함께 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘 또는 모르폴린을 형성함)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 7-1을 적합한 염기의 존재 하에 적합한 시약, 예컨대 알킬트리아릴포스포늄 할라이드 또는 디알킬 포스포네이트로 처리하여 올레핀 7-3으로 전환시킬 수 있다 (비티히(Wittig) 반응으로서 문헌에 널리 공지되어 있는 변환). 이어서, 생성된 올레핀 7-3을, 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 도식 6의 6-2의 변환에 의해 다양한 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 재배열로서 화학 문헌에 널리 공지되어 있는 반응에서, 7-1을 산화 시약, 예컨대 3-클로로퍼옥시벤조산, 퍼옥시아세트산, 퍼옥시트리플루오로아세트산, 또는 과산화수소와 강산, 예컨대 황산의 혼합물로 처리하여 페놀성 에스테르 또는 카르비놀 에스테르 7-4 (여기서, R = 포르밀 또는 아실)로 전환시킬 수 있다. 화합물 7-4 (R = 포르밀 또는 아실)를 널리 공지되어 있는 방법 하에 가수분해하여 페놀 또는 카르비놀 7-4 (R = H)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 페놀 또는 카르비놀 7-4를 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여, 예를 들어 에스테르 7-4 (R = 아실), 에테르 7-4 (R = 예를 들어, 알킬) 또는 카르바메이트 7-4 (R = 카르바밀)로 전환시킬 수 있다.
<도식 7>
Figure pct00041
치환기 조작의 다른 예가 하기 도식 8에 도시되어 있으며, 이는 화학 문헌에 널리 공지되어 있는 변환을 이용한다. 카르복실산 8-1 (예를 들어, 도식 3에 도시된 바와 같이 제조됨)을, 예를 들어 디페닐 포스포르아지데이트 (디페닐 포스포릴 아지드)로 처리하여 아실 아지드 8-2로 전환시킬 수 있다. 아실 아지드를, 예를 들어 가열함으로써 단리 없이 이소시아네이트 8-3으로 전환시킬 수 있다. 이소시아네이트를 우레아 8-4 (여기서, R 및 R'은 독립적으로, 예를 들어 수소 또는 알킬이거나, 또는 합쳐져서 고리, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘 또는 모르폴린을 형성할 수 있음)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 아실 아지드 8-2를 알코올의 존재 하에 가열하여 카르바메이트 8-5 (여기서, R은 예를 들어 알킬 또는 벤질임)를 제공할 수 있다. 카르바메이트 8-5를 가수분해하거나, 또는 (R이 벤질인 경우) 예를 들어 촉매, 예컨대 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 수소 또는 포름산암모늄으로 처리하거나 아세트산 중 브롬화수소로 처리하여 1급 아민 8-6으로 전환시킬 수 있다. 이들 변환에서, 중간체 아실 아지드 8-2 및/또는 이소시아네이트 8-3을 단리할 수 있거나, 또는 8-1을 우레아 8-4 또는 카르바메이트 8-5로 전환시키는 전체 단계 순서를 중간체를 단리하지 않고 수행할 수 있다.
<도식 8>
Figure pct00042
치환기 조작의 또 다른 예가 하기 도식 9에 도시되어 있다. 예를 들어, 니트로-치환된 벤젠보론산을 이용하여 도식 1의 화합물 1-5의 스즈끼 커플링에 의해 제조된 화합물 9-1 (여기서, Y는 화학식 I의 D1 및/또는 D2, 또는 D1 및/또는 D2에 대한 전구체를 나타낼 수 있음)의 니트로 치환기를 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 환원시켜 (예를 들어, 촉매, 예컨대 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 수소로 처리하거나, 또는 환원제, 예컨대 염산과 같은 산 중 염화아연 또는 염화주석(II), 또는 아세트산 중 철로 처리함) 상응하는 아닐린 9-2를 제공할 수 있다.
<도식 9>
Figure pct00043
아민이 1급 또는 2급인 임의의 아민 치환기 (예를 들어, 도식 5의 5-5, 도식 7의 7-2, 도식 8의 8-6, 또는 도식 9의 9-2)를, 화학 문헌에 널리 공지되어 있는 방법을 이용하여 다른 치환기로 전환시킬 수 있다. 예로는, 카르복실산, 카르복실산 할라이드 또는 카르복실산 무수물과 반응시켜 아미드를 제공하는 것; 이소시아네이트, 아릴 카르바메이트 또는 카르바밀 클로라이드와 반응시켜 우레아를 제공하는 것; 클로로포르메이트 에스테르와 반응시켜 카르바메이트를 제공하는 것; 술포닐 할라이드 또는 술폰산 무수물과 반응시켜 술폰아미드 또는 술폰이미드를 제공하는 것; 술파밀 할라이드와 반응시켜 술파미드를 제공하는 것; 및 적합한 환원제의 존재 하에 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 알킬화 아민을 제공하는 것이 있다.
이러한 아민 치환기의 변환의 또 다른 예로는, 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재 또는 부재 하에 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 (예컨대, 예를 들어 2-클로로피리딘, 2-클로로퀴놀린, 2-클로로이소퀴놀린 또는 4-클로로퀴나졸린)와 반응시켜 아릴화 아민을 제공하는 것이 있다 (팔라듐 촉매가 사용되는 경우는 일반적으로 부흐발트(Buchwald) 아미노화로서 화학 문헌에 공지되어 있음). 또 다른 예로는, 적합한 조건 하에, 예를 들어 히드록시산 또는 락톤 또는 할로아실 클로라이드 또는 할로알칸산 (락탐을 형성하기 위함), 또는 디비닐술폰 (티오모르폴린 디옥시드를 형성하기 위함)과 같은 이관능성 시약과 반응시키는 것이 있다. 이러한 이관능성 시약과 반응시키는 경우에, 반응 단계는 둘 다 1회의 합성 실시로 달성될 수 있거나, 또는 대안적으로 1가지 관능성을 갖는 반응에 이어서 중간체를 단리하고, 다른 관능성을 갖는 반응이 이어질 수 있다.
추가적인 치환기 조작의 또 다른 예로는, 아릴 기 상의 적합한 치환기 (예컨대, 브로모, 클로로 또는 트리플루오로메탄술포네이트)를, 예를 들어 앞서 기재된 바와 같은 스즈끼 커플링을 통해 아릴 또는 헤테로아릴 기로 전환시키는 것이 있다. 아릴 기 상의 적합한 치환기 (예컨대, 브로모, 클로로 또는 트리플루오로메탄술포네이트)의 추가적인 조작의 또 다른 예로는, 상기 치환기를 적합한 조건 하에 1급 또는 2급 아민 또는 아닐린으로 처리하여 아민 또는 아닐린 치환기로 전환시키는 것 (화학문헌에 널리 보고되어 있으며, 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행되는 경우에는 일반적으로 부흐발트 아미노화로서 공지되어 있음)이 있다. 아릴 기 상의 적합한 치환기 (예컨대, 브로모, 클로로 또는 트리플루오로메탄술포네이트)의 추가적인 조작의 또 다른 예로는, 상기 치환기를, 화학 문헌에 널리 보고되어 있는 적합한 조건 하에 (예를 들어, 구리 (I) 염 및 디아민 리간드의 존재 하에) 1급 또는 2급 아미드 또는 락탐과 반응시켜 아미드로 전환시키는 것이 있다.
합성 변환의 순서 (예를 들어, 화합물 1-3에서 X 및 Y 치환기, 및 카르복실산 기의 조작 순서)는 제조할 화합물의 성질에 따라 달라질 수 있고, 수행할 반응 조건에 대한 다양한 치환기의 안정성의 고려를 통해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
일부 경우에서, 출발 물질 또는 중간체에서 하나 이상의 관능기가 보호된 형태로 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 보호기의 제거를 합성 순서의 적합한 단계에서 수행하고, 이어서 원하는 경우에 관능기를 추가로 조작할 수 있다. 이러한 보호기, 및 그의 용도 및 제거는 당업자에게 널리 공지되어 있다.
상기 기재된 모든 변환에서, 및 관련된 변환에서, 반응물 및 시약의 용해도 또는 이들과의 상용성을 위해, 또는 다른 특성, 예컨대 비점 또는 수행될 반응을 촉진하는 능력을 위해 선택된 적합한 용매 중에서 반응을 수행할 수 있다. 반응은 통상적으로 편리한 반응 속도를 제공하도록 선택된 온도, 통상적으로 주위 온도 미만 내지 용매의 비점, 또는 반응이 밀봉된 용기에서 수행되는 경우 비점을 초과하는 온도에서 수행한다. 기재된 변환은 일반적으로 화학 문헌에 널리 공지되어 있고, 유기 합성 분야의 당업자는 적절한 용매, 촉매, 시약, 및 원하는 변환을 수행하기에 적합한 조건뿐만 아니라, 목적 생성물을 제공하는 데 사용되는 변환 순서의 적합한 변화에 정통할 것이다.
화학식 I의 점선이 단일 결합을 나타내고, 치환기 D1 및/또는 D2가 존재하는 경우, 또는 치환기 D1 및/또는 D2가 키랄 중심을 보유하는 경우, 또는 치환기 A가 키랄 중심을 보유하는 경우, 거울상이성질체가 가능하다. 점선이 단일 결합을 나타내고, 추가로 치환기 A, D1 및/또는 D2 중 하나 이상이 키랄 중심을 보유하는 경우, 또는 점선이 이중 결합을 나타내고, 치환기 A, D1 및/또는 D2 중 2개 이상이 키랄 중심을 보유하는 경우, 부분입체이성질체가 가능하다. 추가로 일부 경우에서, 심지어 키랄 원자가 전혀 존재하지 않는 경우에도, 특정 결합, 특히 화학식 I의 치환기 A에 부착되어 있는 결합은 회전장애이성질체로 알려져 있는 광학 이성질체를 발생시킬 수 있다. 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 화합물은 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다 (예를 들어, 도식 1에 요약되어 있는 합성을 위한 1-2, 또는 1-5 또는 1-7과 거울상이성질체적으로 풍부한 반응물의 커플링, 도는 거울상이성질체적으로 풍부한 아실화제를 이용한 아민 또는 히드록실 치환기의 아실화). 별법으로, 라세미 출발 물질 또는 시약을 사용하고, 이어서 예를 들어 키랄 HPLC를 이용하거나, 또는 화학 문헌에 널리 공지되어 있는 화학적 방법을 이용하여 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 분리할 수 있다. 이러한 분리를 합성 순서에서 임의의 적합한 단계에서 수행할 수 있거나, 또는 화학식 I의 최종 화합물을 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분리할 수 있다.
<실시예>
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 중간체를 하기 실시예에 나타낸 절차 및 관련된 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 이들 실시예에서 사용되는 방법과 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은 제한하도록 의도된 것이 아니며, 단지 어떻게 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있는지 입증하도록 의도된 것이다. 이들 실시예에서 사용되는 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에는 일반적으로 시판되거나, 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
주어진 실시예에서, 어구 "건조시키고, 농축시켰다"는 유기 용매 중의 용액을 (일반적으로 감압 하에, 및 제조될 물질의 안정성에 적합한 온도에서) 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고, 여과물로부터 용매를 제거하는 것을 지칭한다. 칼럼 크로마토그래피는, 이스코(Isco) 중압 크로마토그래피 장치 (텔레다인 코포레이션(Teledyne Corporation))를 이용하여 미리 패킹된 실리카 겔 카트리지로 수행하였다 (제시된 용매 또는 용매 혼합물로 용리함). 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는, 분리할 물질의 양에 적절한 크기의 역상 칼럼 (워터스 선파이어(Waters Sunfire) C18, 워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge) C18, 페노메넥스 악시아(Phenomenex Axia) C18, YMC S5 ODS 등)을 이용하여 수행하였다 (일반적으로, 0.05％ 또는 0.1％ 트리플루오로아세트산 또는 10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 물 중 메탄올 또는 아세토니트릴의 농도 증가 구배로, 칼럼 크기 및 달성할 분리에 적합한 용리 속도에서 용리함). 화학 명칭은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra), 버전 9.0.5 (캠브리지소프트(CambridgeSoft))를 이용하여 결정하었다. 하기 약어를 사용한다.
NaHCO3 (aq) - 포화 수성 중탄산나트륨
염수 - 포화 수성 염화나트륨
DCM - 디클로로메탄
DIEA - N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP - 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸 술폭시드
EDC - N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc - 에틸 아세테이트
HOAT - 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT - 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
rt - 주위 실온 (일반적으로 약 20 내지 25℃)
TEA - 트리에틸아민
TFA - 트리플루오로아세트산
THF - 테트라히드로푸란
중간체 1-1
2-(3-브로모-2-메틸페닐)이소인돌린-1-온의 제조
Figure pct00044
0℃에서 DCM (200 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (10 g, 53.7 mmol)의 용액을 TEA (14.98 mL, 107 mmol)로 처리하고, 이어서 DCM (50 mL) 중 2-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (10.16 g, 53.7 mmol)를 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 DCM (약 1 L)으로 희석하고, NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, DCM (2 x 10 mL)으로 세척하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-(클로로메틸)벤즈아미드를 백색 고체 (8.0 g)로서 수득하였다. 여과물을 추가로 농축시켜 추가의 침전물을 생성하고, 이를 여과에 의해 수집하고, DCM (2 x 10 mL)으로 세척하여 추가의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-(클로로메틸)벤즈아미드를 백색 고체 (3.06 g)로서 수득하였다 (61％의 합한 수율). 질량 스펙트럼 338, 340, 342. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc)로 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)이소인돌린-1-온을 황색 고체 (2.0 g, 12％)로서 수득하였다. DMF (50 mL) 중 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-(클로로메틸)벤즈아미드 (11.06 g, 32.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨의 혼합물 (60％ 오일 분산액, 헥산으로 예비 세척됨, 1.70 g, 42.5 mmol) 및 DMF (10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된 물질 (상기 참조)과 합하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)이소인돌린-1-온을 황색 고체 (9.41 g, 95％)로서 수득하였다.
Figure pct00045
중간체 1-2
2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-플루오로이소인돌린-1-온의 제조
Figure pct00046
단계 1 테트라클로로메탄 (10 mL) 중 5-플루오로-2-메틸벤조산 (500 mg, 3.24 mmol), N-브로모숙신이미드 (606 mg, 3.41 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (47 mg, 0.195 mmol)의 현탁물을 78℃에서 4시간 동안 가열하였다. 뜨거운 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조산을 백색 고체 (730 mg)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00047
단계 2 DCM (50 mL) 중 조 2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조산 (3.05 g, 13.1 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드 (1.66 g, 13.1 mmol) 및 6 방울의 DMF로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 재용해시키고, 3-브로모-2-메틸아닐린 (1.705 g, 9.16 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, TEA (2.19 mL, 15.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM (100 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-(브로모메틸)-5-플루오로벤즈아미드를 백색 고체 (0.9 g)로서 수득하였다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 다시 DCM으로 연화처리하여 추가의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-(브로모메틸)-5-플루오로벤즈아미드를 백색 고체 (0.46 g)로서 수득하였다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 70:30 EtOAc-헥산까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 추가의 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-(브로모메틸)-5-플루오로벤즈아미드를 분홍색 고체 (1.18 g)로서 수득하였다 (총 2.54 g (48％)).
Figure pct00048
단계 3 THF (80 mL) 중 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-(브로모메틸)-5-플루오로벤즈아미드 (2.54 g, 6.33 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.913 g, 9.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-플루오로이소인돌린-1-온을 백색 고체 (1.18 g, 58％)로서 수득하였다.
Figure pct00049
중간체 1-3
2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-메톡시이소인돌린-1-온의 제조
Figure pct00050
단계 1 테트라클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 5-메톡시-2-메틸벤조에이트 (1.00 g, 5.55 mmol), N-브로모숙신이미드 (1.037 g, 5.83 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (81 mg, 0.333 mmol)의 현탁물을 77℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 메틸 2-(브로모메틸)-5-메톡시벤조에이트를 담황색 고체 (1.435 g)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00051
단계 2 메탄올 (5 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-메톡시벤조에이트 (1.435 g, 5.54 mmol), 3-브로모-2-메틸아닐린 (1.03 g, 5.54 mmol) 및 TEA (1.158 mL, 8.31 mmol)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc-헥산을 사용하여 용리함)로 정제하여 메틸 2-((3-브로모-2-메틸페닐아미노)메틸)-5-메톡시벤조에이트를 황색 오일 (361 mg, 18％)로서 수득하였다.
Figure pct00052
단계 3 THF (10 mL) 중 메틸 2-((3-브로모-2-메틸페닐아미노)메틸)-5-메톡시벤조에이트 (360 mg, 0.988 mmol)의 용액을 나트륨 tert-부톡시드 (142 mg, 1.483 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc-헥산을 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-메톡시이소인돌린-1-온을 백색 고체 (246 mg, 75％)로서 수득하였다.
Figure pct00053
다음의 중간체를 또한 중간체 1-1 내지 1-3을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00054
중간체 2-1
2-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-옥소이소인돌린-5-카르보니트릴의 제조
Figure pct00055
단계 1 DCM (18 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (0.67 g, 3.60 mmol)의 용액을 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 1.801 mL, 3.60 mmol)으로 적가 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DCM (18.00 mL) 중 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴 (0.573 g, 3.60 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 나트륨 칼륨 타르트레이트 (펠링(Fehling) 시약 II)의 수용액 및 물로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (80:20 헥산-EtOAc로부터 EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-시아노-2-(히드록시메틸)벤즈아미드를 백색 고체 (170 mg, 14％)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00056
단계 2 THF (20 mL) 중 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-시아노-2-(히드록시메틸)벤즈아미드 (170 mg, 0.492 mmol)의 용액을 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (113 mg, 0.492 mmol) 및 트리부틸포스핀 (0.119 mL, 0.492 mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (90:10으로부터 50:50까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-옥소이소인돌린-5-카르보니트릴 (100 mg, 62％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00057
중간체 3-1
2-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00058
아세트산 (2 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (200 mg, 1.075 mmol) 및 5-플루오로이소벤조푸란-1,3-디온 (179 mg, 1.075 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 60:40 헥산-EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체 (235 mg, 59％)로서 수득하였다.
Figure pct00059
다음의 중간체를 또한 중간체 3-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00060
중간체 4-1 및 4-2
2-(3-브로모-2-메틸페닐)옥타히드로-1H-이소인돌-1-온 및 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-이소인돌-1-온의 제조
Figure pct00061
메탄올 (150 mL) 중 2-(3-브로모-2-메틸페닐)헥사히드로-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (중간체 3-6, 4.5 g, 13.97 mmol)의 현탁물을 수소화붕소나트륨 (2.64 g, 69.8 mmol)으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-히드록시옥타히드로-1H-이소인돌-1-온을 황색 고체 (3.94 g, 87％)로서 수득하였다.
Figure pct00062
정제 없이, 상기 물질의 일부 (1.8 g, 5.55 mmol)를 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸실란 (6.46 g, 55.5 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 TFA (2.14 mL, 27.8 mmol)로 적가 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)옥타히드로-1H-이소인돌-1-온 (중간체 4-1, 1.35 g, 79％)을 수득하였다.
Figure pct00063
또한, 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-이소인돌-1-온 (중간체 4-2, 224 mg, 13％)을 단리하였다.
Figure pct00064
중간체 4-3 및 4-4
2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-tert-부틸이소인돌린-1-온 및 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-tert-부틸이소인돌린-1-온의 제조
Figure pct00065
메탄올 (20 mL) 중 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-tert-부틸이소인돌린-1,3-디온 (중간체 3-2, 1.0 g, 2.69 mmol)의 현탁물을 수소화붕소나트륨 (203 mg, 5.37 mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 몇 분 후, 추가의 수소화붕소나트륨 (203 mg, 5.37 mmol)을 첨가하였다. 40분 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 물질을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, TFA (10 mL)로 처리하고, 실온에서 몇 분 동안 교반한 다음, 트리에틸실란 (6.40 mL, 40.1 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-tert-부틸이소인돌린-1-온 (중간체 4-3, 134 mg, 28％)을 수득하였다.
Figure pct00066
또한, 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-tert-부틸이소인돌린-1-온 (중간체 4-4, 250 mg, 52％)을 단리하였다.
Figure pct00067
다음의 중간체를 또한 중간체 4-1 내지 4-4를 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00068
중간체 5-1
2-(5-브로모-4-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이소인돌린-1-온의 제조
Figure pct00069
단계 1 아세트산 (30 mL) 및 진한 염산 (15 mL) 중 5-메틸이소인돌린-1,3-디온 (5.00 g, 31.0 mmol) 및 주석 쉐이빙(shavings) (8.84 g, 74.5 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 뜨거운 용액을 여과하고, 잔류 주석 쉐이빙을 아세트산으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 농축 도중 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, DCM (5 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-메틸이소인돌린-1-온 (2.3 g, 50％)을 수득하였다.
Figure pct00070
단계 2 1,4-디옥산 (20 mL) 중 3,5-디브로모-4-메틸피리딘 (2.00 g, 7.97 mmol), 6-메틸이소인돌린-1-온 (1.173 g, 7.97 mmol), 요오드화구리 (I) (0.076 g, 0.399 mmol), 탄산칼륨 (2.203 g, 15.94 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.070 g, 0.797 mmol)의 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (80:20 헥산-EtOAc로부터 EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(5-브로모-4-메틸피리딘-3-일)-5-메틸이소인돌린-1-온 (760 mg, 30％)을 수득하였다.
Figure pct00071
다음의 중간체를 또한 중간체 5-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00072
중간체 6-1
2-(3-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)이소인돌린-1-온의 제조
Figure pct00073
1,4-디옥산 (5 mL) 중 3-플루오로-2,4-디요오도피리딘 (300 mg, 0.860 mmol), 이소인돌린-1-온 (114 mg, 0.860 mmol), 요오드화구리 (I) (8.19 mg, 0.043 mmol), 탄산칼륨 (238 mg, 1.720 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (7.58 mg, 0.086 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (80:20 헥산-EtOAc로부터 EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(3-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)이소인돌린-1-온 (125 mg, 41％)을 수득하였다.
Figure pct00074
중간체 7-1
3-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pct00075
THF (2 mL) 중 2-메틸-4H-벤조[d][1,3]옥사진-4-온 (300 mg, 1.862 mmol), 3-브로모-2-메틸아닐린 (346 mg, 1.862 mmol) 및 트리에톡시메탄 (276 mg, 1.862 mmol)의 용액을 밀폐된 튜브 중에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하였다. 용액을 물 및 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (90:10으로부터 50:50까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하고, 조 생성물을 헥산 중에서 연화처리하여 3-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온을 회백색 고체 (120 mg, 20％)로서 수득하였다.
Figure pct00076
중간체 8-1
3-(3-브로모-2-메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pct00077
THF (2 mL) 중 1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (200 mg, 1.226 mmol), 3-브로모-2-메틸아닐린 (228 mg, 1.226 mmol) 및 트리메톡시메탄 (390 mg, 3.68 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (90:10 → 50:50의 헥산-EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 3-(3-브로모-2-메틸페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (140 mg, 36％)을 수득하였다.
Figure pct00078
다음의 중간체를 또한 중간체 8-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00079
중간체 9-1
3-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pct00080
THF (2 mL) 중 2-아미노-5-플루오로벤조산 (1.00 g, 6.45 mmol), 3-브로모-2-메틸아닐린 (1.199 g, 6.45 mmol) 및 트리에톡시메탄 (0.955 g, 6.45 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 용액을 NaHCO3 (수성) 및 물로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (80:20로부터 70:30까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 3-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온을 백색 고체 (1.2 g, 56％)로서 수득하였다.
Figure pct00081
다음의 중간체를 또한 중간체 9-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00082
중간체 10-1
2-(3-브로모-2-메틸페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure pct00083
단계 1 아세트산 (15 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (1 g, 5.37 mmol) 및 이소크로만-1,3-디온 (0.872 g, 5.37 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (80:20 헥산-EtOAc로부터 EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)이소퀴놀린-1,3(2H,4H)-디온을 황갈색 고체 (630 mg, 36％)로서 수득하였다.
Figure pct00084
단계 2 메탄올 (100 mL) 중 2-(3-브로모-2-메틸페닐)이소퀴놀린-1,3(2H,4H)-디온 (630 mg, 1.908 mmol)의 현탁물을 수소화붕소나트륨 (217 mg, 5.72 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 1.5시간 후, 추가의 수소화붕소나트륨 (120 mg)을 첨가하였다. 7시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 담황색 발포체 (600 mg, 95％)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00085
단계 3 DCM (30 mL) 중 조 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (600 mg, 1.806 mmol)의 용액을 트리에틸실란 (15 mL, 94 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 TFA (1.392 mL, 18.06 mmol)로 서서히 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 용액을 NaHCO3 (수성) 및 물로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (80:20으로부터 60:40까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)이소퀴놀린-1(2H)-온을 백색 고체 (380 mg, 67％)로서 수득하였다.
Figure pct00086
중간체 11-1
(3-브로모-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8(7H)-온의 제조
Figure pct00087
단계 1 2:1 DCM-THF (100 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (0.63 g, 3.39 mmol), 1H-이미다졸-2-카르복실산 (0.455 g, 4.06 mmol), HOAT (0.830 g, 6.10 mmol) 및 EDC (1.298 g, 6.77 mmol)의 용액을 DIEA (1.774 mL, 10.16 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 1H-이미다졸-2-카르복실산 (0.6 당량, 0.228 g), EDC (0.64 g), HOAT (0.41 g) 및 DIEA (0.8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (수성)과 DCM 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM으로부터 94:6 DCM-메탄올까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드를 고체 (80％ 순도, 0.76 g, 64％)로서 수득하였다.
Figure pct00088
단계 2 DMF (12.5 mL) 중 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 (0.70 g, 2.499 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (0.794 g, 5.75 mmol) 및 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (0.395 mL, 2.62 mmol)으로 처리하였다. 현탁물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (85:15로부터 20:80까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드를 백색 고체 (0.81 g, 82％)로서 수득하였다.
Figure pct00089
단계 3 물 (10.2 mL) 중 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 (0.81 g, 2.044 mmol)의 현탁물을 1M 염산 (8.2 mL, 8.2 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 (수성)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 백색 고체 (0.33 g)를 수득하였으며, 이는 7-(3-브로모-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8(7H)-온 및 7-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-히드록시-6,7-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8(5H)-온의 혼합물 (약 1:1) (질량 스펙트럼 m/z 322, 324 (M+H)+)이었다. 여과물을 건조시키고, 농축시켜 소량의 7-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-히드록시-6,7-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8(5H)-온으로 오염된 7-(3-브로모-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8(7H)-온을 백색 고체 (0.34 g, 66％)로서 수득하였다.
Figure pct00090
혼합물을 TFA와 함께 환류 하에 2시간 동안 가열하여 7-(3-브로모-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8(7H)-온으로 전환시킬 수 있었다.
중간체 12-1
(4-브로모-1H-인돌-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논의 제조
Figure pct00091
아세토니트릴 (5 mL) 중 4-브로모-1H-인돌-2-카르복실산 (250 mg, 1.04 mmol), 피롤리딘 (0.129 mL, 1.56 mmol) 및 HOAT (213 mg, 1.56 mmol)의 혼합물을 DIEA (0.364 mL, 2.08 mmol) 및 EDC (399 mg, 2.08 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18.25시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하여 일부 황갈색 고체를 제거하고, 1M 염산 및 NaHCO3 (수성)으로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (4-브로모-1H-인돌-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논을 황갈색 고체 (205 mg, 67％)로서 수득하였다.
Figure pct00092
다음의 중간체를 또한 중간체 12-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00093
중간체 13-1
2-(3-브로모-2-메틸페닐)이소인돌린의 제조
Figure pct00094
물 (2 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (372 mg, 2.00 mmol), 1,2-비스(클로로메틸)벤젠 (385 mg, 2.20 mmol) 및 탄산칼륨 (304 mg, 2.20 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 마이크로파 조사로 120℃에서 25분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 30:70 EtOAc-헥산까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)이소인돌린을 담황색 오일 (360 mg, 63％)로서 수득하였다.
Figure pct00095
중간체 14-1
8-메틸-2-페닐크로만-7-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure pct00096
단계 1 1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중 (E)-3-페닐프로프-2-엔-1-올 (2.22 g, 16.51 mmol) 및 2-메틸벤젠-1,3-디올 (2.05 g, 16.51 mmol)의 현탁물을 p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.157 g, 0.826 mmol)로 처리하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (90:10으로부터 75:25까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)에 적용시켜 4-신나밀-2-메틸벤젠-1,3-디올 및 4,6-디신나밀-2-메틸벤젠-1,3-디올의 혼합물 (2:1, 1.97 g)을 수득하였다. 상기 물질 (1.89 g)을 톨루엔 (60 mL) 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (299 mg, 1.57 mmol)로 처리하고, 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, NaHCO3 (수성) (2x30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (95:5로부터 70:30까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)하여 8-메틸-2-페닐크로만-7-올을 갈색 액체 (약 85％ 순도, 672 mg, 17％)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00097
단계 2 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.613 mL, 3.63 mmol)을 DCM (10 mL) 및 피리딘 (10 mL) 중 8-메틸-2-페닐크로만-7-올 (671 mg, 2.79 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 EtOAc (70 mL)로 희석하고, 물 (2x30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (95:5로부터 85:15까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 8-메틸-2-페닐크로만-7-일 트리플루오로메탄술포네이트를 무색 액체 (925 mg, 89％)로서 수득하였다.
Figure pct00098
중간체 15-1
6-브로모-3-페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온의 제조
Figure pct00099
단계 1 아닐린 (1.50 mL, 16.42 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (3.00 g, 14.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.74 g, 22.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4일 후, 추가의 아닐린 (1.50 mL, 16.42 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.74 g, 22.39 mmol)를 첨가하였다. 2일이 더 지난 후, 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (25 mL) 및 헥산 (25 mL)으로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 톨루엔-헥산의 1:1 혼합물 (3 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-브로모-2-((페닐아미노)메틸)페놀을 백색 고체 (2.64 g, 64％)로서 수득하였다.
Figure pct00100
단계 2 카르보닐디이미다졸 (0.874 g, 5.39 mmol) 및 DMAP (0.088 g, 0.719 mmol)를 DCM (100 mL) 중 4-브로모-2-((페닐아미노)메틸)페놀 (1.00 g, 3.60 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헥산 (100 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (수성) (2x25 mL), 1M 염산 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 고체를 1:1 EtOAc-헥산으로 세정하고, 여과물을 농축시켜 6-브로모-3-페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온을 백색 고체 (1.09 g, 100％)로서 수득하였다.
Figure pct00101
중간체 16-1
3-브로모-6-히드록시-2-메틸-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure pct00102
단계 1 메탄올 (25 mL) 중 에틸 2-히드록시-6-메틸벤조에이트 (2.04 g, 11.32 mmol)의 용액을 실온에서 1M 수성 수산화나트륨 (45.3 mL, 45.3 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 1M 염산으로 pH 약 1까지 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-히드록시-6-메틸벤조산을 백색 고체 (1.62 g, 94％)로서 수득하였다.
Figure pct00103
단계 2 -20℃에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 2-히드록시-6-메틸벤조산 (1.32 g, 8.68 mmol)의 현탁물을 테트라플루오로붕산 디메틸 에테르 착체 (1.109 mL, 9.11 mmol)로 처리하고, 이어서 N-브로모숙신이미드 (1.699 g, 9.54 mmol)를 30분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고 1시간 동안 교반한 다음, 40％ 수성 중아황산나트륨 (10 mL)으로 처리하였다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 EtOAc (3x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 3-브로모-6-히드록시-2-메틸벤조산을 백색 고체 (1.60 g, 80％)로서 수득하였다.
Figure pct00104
단계 3 티오닐 클로라이드 (0.111 mL, 1.524 mmol)를 DCM (8 mL) 중 벤조트리아졸 (594 mg, 4.99 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (8.00 mL) 중 3-브로모-6-히드록시-2-메틸벤조산 (320 mg, 1.385 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM (3 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 아닐린 (2 g, 21.48 mmol) 중에 용해시키고, 밀폐된 튜브 중에서 150℃에서 10분 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 2M 염산 (20 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (4 mL)으로 연화처리하여 3-브로모-6-히드록시-2-메틸-N-페닐벤즈아미드를 밝은 색상의 고체 (290 mg, 68％)로서 수득하였다.
Figure pct00105
중간체 17-1
6-브로모-5-메틸-3-페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온의 제조
Figure pct00106
THF (2 mL) 중 3-브로모-6-히드록시-2-메틸-N-페닐벤즈아미드 (중간체 16-1, 50 mg, 0.163 mmol)의 용액을 실온에서 수소화알루미늄리튬 (50 mg, 1.317 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 (2 mL)으로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 DCM (60 mL)으로 희석하고, 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-3-메틸-2-((페닐아미노)메틸)페놀 (45 mg)을 수득하였다. 정제 없이, 상기 물질을 DCM (3 lM) 중에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 (30.5 mg, 0.188 mmol) 및 DMAP (2.091 mg, 0.017 mmol)로 실온에서 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (수성) (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (95:5로부터 50:50까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 6-브로모-5-메틸-3-페닐-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온 (25 mg)을 수득하였다.
Figure pct00107
중간체 18-1
6-브로모-5-메틸-3-페닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure pct00108
TFA (1 mL) 중 3-브로모-6-히드록시-2-메틸-N-페닐벤즈아미드 (중간체 16-1, 40 mg, 0.131 mmol) 및 파라포름알데히드 (11.77 mg, 0.392 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. TFA를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, NaHCO3 (수성) (10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (95:5로부터 70:30까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 6-브로모-5-메틸-3-페닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (25 mg, 45％)을 수득하였다.
Figure pct00109
중간체 19-1
6-브로모-5-메틸-3-페닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2,4(3H)-디온의 제조
Figure pct00110
단계 1 피리딘 (1 mL) 중 3-브로모-6-히드록시-2-메틸-N-페닐벤즈아미드 (중간체 16-1, 40 mg, 0.131 mmol)의 용액을 실온에서 에틸 클로로포르메이트 (0.015 mL, 0.157 mmol)로 처리하고, 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 추가의 에틸 클로로포르메이트 (0.015 mL, 0.157 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (80 mL)로 희석하고, 용액을 NaHCO3 (수성) (10 mL), 물 (2x10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (95:5로부터 70:30까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 6-브로모-5-메틸-3-페닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2,4(3H)-디온 (19 mg, 44％)을 수득하였다.
Figure pct00111
중간체 20-1
N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1H-인다졸-3-아민의 제조
Figure pct00112
단계 1 EtOAc (60 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (1.66 mL, 13.4 mmol), 2-플루오로벤조산 (1.883 g, 13.4 mmol) 및 HOAT (2.74 g, 20.2 mmol)의 혼합물을 DIEA (4.7 mL, 26.9 mmol) 및 EDC (5.15 g, 26.9 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 19시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 1M 염산 (2회), NaHCO3 (수성) (2회) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-플루오로벤즈아미드를 황갈색 솜털모양의 침상물 (4.11 g, 99％)로서 수득하였다.
Figure pct00113
단계 2 톨루엔 (25 mL) 중 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-플루오로벤즈아미드 (2.00 g, 6.49 mmol) 및 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디술피드 (라웨슨(Lawesson) 시약, 1.575 g, 3.89 mmol)의 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 3.5시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 어두운 황색 고체를 수득하였다. 이를 칼럼 크로마토그래피 (95:5로부터 90:10까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-플루오로벤조티오아미드를 황색 고체 (1.892 g, 90％)로서 수득하였다.
Figure pct00114
단계 3 DMSO (5 mL) 중 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-플루오로벤조티오아미드 (500 mg, 1.542 mmol)의 황색 용액을 무수 히드라진 (0.484 mL, 15.42 mmol)으로 처리하고, 150℃에서 가열하였다. 2시간 20분 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 (수성)으로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (85:15로부터 50:50까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-1H-인다졸-3-아민을 황갈색 왁스상 고체 (162 mg, 35％)로서 수득하였다.
Figure pct00115
중간체 21-1
tert-부틸 3-브로모-6-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00116
단계 1 톨루엔 (10 mL) 및 에탄올 (2.500 mL) 중 6-브로모-1H-인돌 (0.25 g, 1.275 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (0.178 g, 1.275 mmol) 및 2M 수성 탄산나트륨 (2.0 mL, 4.00 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.074 g, 0.064 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 17시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (95:5로부터 60:40까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 6-(4-플루오로페닐)-1H-인돌을 백색 고체 (175.5 mg, 65％)로서 수득하였다.
단계 2 THF (5 mL) 중 6-(4-플루오로페닐)-1H-인돌 (172 mg, 0.814 mmol)의 용액을 디-tert-부틸디카르보네이트 (213 mg, 0.977 mmol) 및 DMAP (24.87 mg, 0.204 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 21시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 0.2 M 염산으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (95:5로부터 50:50까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 tert-부틸 6-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 무색 검 (199.7 mg, 79％)으로서 수득하였다.
Figure pct00118
단계 3 THF (4 mL) 중 tert-부틸 6-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (187.8 mg, 0.603 mmol)의 용액을 N-브로모숙신이미드 (118 mg, 0.663 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 용액을 에테르로 희석하고, 2 x 10 mL 수성 중아황산나트륨 (약 1.5 M)에 이어서 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 90:10 헥산-EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 tert-부틸 3-브로모-6-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 백색 유리질 발포체 (134 mg, 57％)로서 수득하였다.
Figure pct00119
중간체 22-1
3-(3-브로모-2-메틸벤질리덴)인돌린-2-온의 제조
Figure pct00120
단계 1 THF (20 mL) 중 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (미국 특허 출원 2006/0173183에 보고되어 있는 절차에 따라 제조됨, 500 mg, 2.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (데스-마르틴 퍼요오디난, 1.58 g, 3.73 mmol)으로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 에테르 (약 100 mL)로 희석하고, 5％ 수성 중아황산나트륨, NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 55:45 헥산-EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 3-브로모-2-메틸벤즈알데히드를 무색 오일 (343 mg, 70％)로서 수득하였다.
Figure pct00121
단계 2 에탄올 (10 mL) 중 3-브로모-2-메틸벤즈알데히드 (200 mg, 1.01 mmol) 및 인돌린-2-온 (134 mg, 1.01 mmol)의 용액을 피페리딘 (0.099 mL, 1.01 mmol)으로 처리하고, 80-85℃에서 가열하였다. 15.25시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (80:20으로부터 30:70까지의 헥산-에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 3-(3-브로모-2-메틸벤질리덴)인돌린-2-온을 밝은 황색 고체 (94.9 mg, 30％)로서 수득하였다.
Figure pct00122
중간체 23-1
7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure pct00123
나트륨 아지드 (0.431 g, 6.63 mmol)를 DCM (30 mL) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1 g, 4.74 mmol) 및 메탄술폰산 (15 mL, 231 mmol)의 혼합물에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 1M 수성 수산화나트륨 (50 mL)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (3x50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (90:10 헥산-EtOAc로부터 EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 백색 고체 (650 mg, 61％)로서 수득하였다.
Figure pct00124
중간체 24-1
7-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure pct00125
DMF (1.000 mL) 중 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (중간체 23-1, 60 mg, 0.265 mmol), 1-플루오로-4-요오도벤젠 (118 mg, 0.531 mmol), 탄산칼륨 (36.7 mg, 0.265 mmol) 및 요오드화구리 (I) (10.11 mg, 0.053 mmol)의 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (90:10으로부터 60:40까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 7-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (40 mg, 47％)을 수득하였다.
Figure pct00126
중간체 25-1
4-브로모-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌의 제조
Figure pct00127
THF (12 mL) 중 수소화나트륨 (60％ 오일 분산액, 112 mg, 2.81 mmol)의 현탁물을 실온에서 교반하고, THF (3 mL) 중 4-브로모-1H-인돌 (500 mg, 2.55 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1 내지 2분 후, 혼합물을 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.318 mL, 2.55 mmol)로 처리하고, 약간 흐린 용액을 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 0.1 M 염산 사이에 분배하고, 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (90:10으로부터 50:50까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 4-브로모-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌을 약 15 중량％의 4-브로모-1,3-비스(4-플루오로벤질)-1H-인돌로 오염된 무색 오일 (461.4 mg, 85％ 순도, 51％)로서 수득하였다.
Figure pct00128
중간체 26-1
(5-브로모나프탈렌-1-일)(4-플루오로페닐)메타논의 제조
Figure pct00129
단계 1 THF (50 mL) 중 5-브로모-1-나프토산 (문헌 [Hausamann, Chem. Ber., 1876, 9, 1519]의 절차에 따라 제조됨; 2.00 g, 7.97 mmol)의 용액을 TEA (2.22 mL, 15.93 mmol)에 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (1.088 g, 7.97 mmol)로 처리하고, 생성된 현탁물을 실온에서 교반하였다. 25분 후, 혼합물을 추가의 TEA (2.22 mL, 15.93 mmol)에 이어서 물 (5 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 염산 염 (0.777 g, 7.97 mmol)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 녹였다. 혼합물을 여과하고, 층을 분리하고, 유기 상을 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-N-메톡시-N-메틸-1-나프타미드를 약 30％의 이소부틸 5-브로모-1-나프토에이트로 오염된 페이스트상 고체 (1.03 g, 30％)로서 수득하였다.
Figure pct00130
추가 정제 없이, THF (15 mL) 중 상기 물질 (1.01 g, 2.404 mmol)의 용액을 얼음에서 교반하고, 에테르 중 2M (4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드 (7.21 mL, 14.42 mmol)로 처리하였다. 용액을 얼음에서 교반하고, 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 16시간 후, 혼합물을 1M 염산으로 처리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 85:15 헥산-EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 (5-브로모나프탈렌-1-일)(4-플루오로페닐)메타논을 연황색 점성 오일 (658 mg, 83％)로서 수득하였다.
Figure pct00131
중간체 27-1
1-(3-브로모-2-메틸페닐)피페리딘-2-온의 제조
Figure pct00132
DCM (15 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (1 g, 5.37 mmol)의 용액을 TEA (0.749 mL, 5.37 mmol)로 처리한 다음, DCM (4 mL) 중 5-브로모펜타노일 클로라이드 (1.072 g, 5.37 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (100 mL) 중에 용해시키고, THF (50 mL) 중 수소화나트륨 (60％ 오일 분산액, 헥산으로 예비 세척됨, 0.430 g, 10.75 mmol)의 현탁물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1M 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 1-(3-브로모-2-메틸페닐)피페리딘-2-온을 황갈색 오일 (1.4 g, 97％)로서 수득하였다.
Figure pct00133
중간체 28-1
N-(3-브로모-2-메틸페닐)시클로프로판카르복스아미드의 제조
Figure pct00134
DCM (20 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (2.00 g, 10.75 mmol)의 용액을 TEA (3.00 mL, 21.50 mmol)에 이어서 DCM (10 mL) 중 4-브로모부타노일 클로라이드 (2.392 g, 12.90 mmol)의 용액으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2.5시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 헥산-세척된 수소화나트륨 (60％ 오일 분산액, 0.860 g, 21.50 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물, 1M 염산 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (80:20 헥산-EtOAc로부터 EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)시클로프로판카르복스아미드 (900 mg, 33％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00135
중간체 29-1 및 29-2
7-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8(7H)-온 및 7-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8(7H)-온의 제조
Figure pct00136
중간체 11-1을 제조하는 데 사용된 절차에 따르되, 1H-이미다졸-2-카르복실산 대신에 4-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산을 사용하여, 7-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8(7H)-온 및 7-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-8(7H)-온의 혼합물을 총 수율 5％로 제조하였다.
Figure pct00137
중간체 30-1
1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-m-톨릴이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure pct00138
1,4-디옥산 (1 mL) 중 1,3-디브로모-2-메틸벤젠 (185 mg, 0.740 mmol), 1-m-톨릴이미다졸리딘-2-온 (50 mg, 0.284 mmol), 요오드화구리 (I) (5.40 mg, 0.028 mmol), 제3 인산칼륨 (120 mg, 0.567 mmol) 및 (+/-)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (3.4 μL, 0.028 mmol)의 현탁물을 질소로 퍼징하고, 밀폐된 튜브 중에서 120℃에서 가열하였다. 21.5시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 50:50 헥산-EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-m-톨릴이미다졸리딘-2-온을 백색 고체 (70 mg, 70％)로서 수득하였다.
Figure pct00139
중간체 30-2
1-벤질-3-(3-브로모-2-메틸페닐)이미다졸리딘-2-온의 제조
Figure pct00140
단계 1 DMF (30 mL) 중 이미다졸리딘-2-온 (500 mg, 5.81 mmol)의 용액을 얼음에서 교반하고, 수소화나트륨 (60％ 오일 분산액) (264 mg, 6.60 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반한 다음, (브로모메틸)벤젠 (0.691 mL, 5.81 mmol)으로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 1-벤질이미다졸리딘-2-온을 백색 고체 (160 mg, 16％)로서 수득하였다.
Figure pct00141
단계 2 디옥산 (2 mL) 중 1,3-디브로모-2-메틸벤젠 (0.147 mL, 1.064 mmol), 1-벤질이미다졸리딘-2-온 (75 mg, 0.426 mmol), 요오드화구리 (I) (8.11 mg, 0.043 mmol), (+/-)-트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (5.1 μL, 0.043 mmol) 및 제3 인산칼륨 (181 mg, 0.851 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 버블링하면서 1분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 120℃에서 가열하였다. 18.25시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (20:80 EtOAc-헥산으로부터 EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 1-벤질-3-(3-브로모-2-메틸페닐)이미다졸리딘-2-온을 왁스상 백색 고체 (36 mg, 25％)로서 수득하였다.
Figure pct00142
다음의 중간체를 또한 중간체 30-1 및 30-2를 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00143
중간체 31-1 및 31-2
1-(3-브로모-2-메틸벤질)-1H-인다졸 및 2-(3-브로모-2-메틸벤질)-2H-인다졸의 제조
Figure pct00144
아세토니트릴 (5 mL) 중 1-브로모-3-(브로모메틸)-2-메틸벤젠 (미국 특허 출원 2006/0173183에 보고되어 있는 절차에 따라 제조됨, 250 mg, 0.947 mmol), 1H-인다졸 (112 mg, 0.947 mmol) 및 탄산칼륨 (131 mg, 0.947 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하면서 가열하였다. 18.25시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (95:5로부터 65:35까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 1-(3-브로모-2-메틸벤질)-1H-인다졸을 정치 시 결정화되는 오일 (중간체 31-1, 74 mg, 26％)로서 수득하였다.
Figure pct00145
또한, 2-(3-브로모-2-메틸벤질)-2H-인다졸을 연황색 검 (중간체 31-2, 164 mg, 58％)으로서 수득하였다.
Figure pct00146
중간체 31-3
1-(3-브로모-2-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
Figure pct00147
아세토니트릴 (5 mL) 중 1-브로모-3-(브로모메틸)-2-메틸벤젠 (250 mg, 0.947 mmol), 1H-벤조[d]이미다졸 (336 mg, 2.84 mmol) 및 탄산칼륨 (131 mg, 0.947 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60:40 헥산-EtOAc로부터 EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 1-(3-브로모-2-메틸벤질)-1H-벤조[d]이미다졸을 백색 고체 (233 mg, 82％)로서 수득하였다.
Figure pct00148
중간체 32-1
N-(3-브로모-2-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure pct00149
단계 1 2-메톡시에탄올 (4 mL) 중 2-아미노-4-메톡시벤조산 (0.5 g, 2.99 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (0.623 g, 5.98 mmol)의 혼합물을 130℃에서 가열하였다. 15.25시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 7-메톡시퀴나졸린-4-올을 황갈색 고체 (473 mg, 90％)로서 수득하였다.
Figure pct00150
단계 2 옥시염화인 (7 mL, 75 mmol) 중 7-메톡시퀴나졸린-4-올 (400 mg, 2.271 mmol)의 현탁물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 모든 고체가 용해되고 기체 발생이 멈출 때까지 NaHCO3 (수성)과 함께 빙조에서 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린을 담황색-황갈색 고체 (438 mg, 99％)로서 수득하였다.
Figure pct00151
단계 3 이소프로판올 (11 mL) 중 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 (200 mg, 1.028 mmol) 및 3-브로모-2-메틸아닐린 (0.253 mL, 2.055 mmol)의 혼합물을 염화수소 (1,4-디옥산 중 4M, 0.385 mL, 1.541 mmol)로 처리하고, 밀폐된 튜브 중에서 140℃에서 45분 동안 마이크로파 조사에 의해 가열하였다. 냉각 시 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민의 염산 염을 황갈색 고체 (281 mg, 68％)로서 수득하였다.
Figure pct00152
여과물을 농축하고, 잔류물을 NaHCO3 (수성)과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (75:25로부터 25:75까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민을 회백색 고체 (61 mg, 17％)로서 수득하였다.
Figure pct00153
다음의 중간체를 또한 중간체 32-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00154
중간체 33-1
N-(3-브로모-2-메틸페닐)-4-메틸피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00155
DMSO (4 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (200 mg, 1.075 mmol), 2-플루오로-4-메틸피리딘 (155 mg, 1.397 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (193 mg, 1.72 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 마이크로파 조사로 190℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 85:15 헥산-EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-4-메틸피리딘-2-아민을 황색 고체 (100 mg, 34％)로서 수득하였다.
Figure pct00156
다음의 중간체를 또한 중간체 33-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00157
중간체 34-1
3-브로모-2-플루오로아닐린의 제조
Figure pct00158
에탄올-아세트산-물 (2:2:1) (25 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠 (1.10 g, 5.00 mmol)의 용액을 철 분말 (1.396 g, 25.0 mmol)로 처리하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 3-브로모-2-플루오로아닐린을 갈색 오일 (880 mg, 93％)로서 수득하였다.
Figure pct00159
중간체 35-1
N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00160
단계 1 포름산 (0.611 mL, 16.18 mmol) 중 중간체 34-1 (205 mg, 1.079 mmol)의 용액을 90℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (85:15로부터 70:30까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 N-(3-브로모-2-플루오로페닐)포름아미드를 회백색 고체 (216 mg, 92％)로서 수득하였다.
Figure pct00161
단계 2 THF (8 mL) 중 N-(3-브로모-2-플루오로페닐)포름아미드 (216 mg, 0.991 mmol)의 현탁물을 보란 디메틸 술피드 착체 (THF 중 2.0 M, 1.486 mL, 2.97 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 다시 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 (수성)과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 3-브로모-2-플루오로-N-메틸아닐린을 담황색 오일 (60 mg, 30％)로서 수득하였다.
Figure pct00162
단계 3 DCM (2 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-N-메틸아닐린 (32 mg, 0.157 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.055 mL, 0.314 mmol)의 용액을 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.028 mL, 0.235 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM과 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (90:10으로부터 80:20까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 백색 고체 (35 mg, 68％)로서 수득하였다.
Figure pct00163
중간체 35-2
N-(2-클로로피리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00164
피리딘 (8 mL) 중 2-브로모피리딘-4-아민 (500 mg, 2.89 mmol)의 용액을 얼음에서 교반하고, 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.376 mL, 3.18 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 20.25시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (80:20으로부터 20:80까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 N-(2-클로로피리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드를 백색 유리질 고체 (532 mg, 73％)로서 수득하였다.
Figure pct00165
중간체 35-3
N-(3-브로모-4-플루오로벤질)아세트아미드의 제조
Figure pct00166
피리딘 (6 mL) 중 (3-브로모-4-플루오로페닐)메탄아민 염산 염 (500 mg, 2.079 mmol)의 용액을 얼음에서 교반하고, 아세트산 무수물 (0.235 mL, 2.495 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 1M 염산 중에서 교반하여 침전물을 형성하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 N-(3-브로모-4-플루오로벤질)아세트아미드를 백색 고체 (435 mg, 85％)로서 수득하였다.
Figure pct00167
중간체 35-4
N-(3-브로모-2-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)벤즈아미드의 제조
Figure pct00168
DCM (3 mL) 중 4-(디메틸아미노)벤조산 (100 mg, 0.605 mmol)의 현탁물을 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (0.120 mL, 0.908 mmol)으로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 3-브로모-2-메틸아닐린 (0.053 mL, 0.432 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.264 mL, 1.513 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM 및 NaHCO3 (수성)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (85:15로부터 65:35까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)벤즈아미드를 담황색 고체 (77 mg, 53％)로서 수득하였다.
Figure pct00169
다음의 중간체를 또한 중간체 35-1 내지 35-4를 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00170
중간체 36-1
3-브로모-4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00171
DCM (25 mL) 중 3-브로모-4-플루오로벤조산 (976 mg, 4.46 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, 옥살릴 클로라이드 (1.950 mL, 22.28 mmol)로 처리하고, 이어서 한 방울의 DMF로 처리하여 기체 발생이 시작되도록 하였다. 2.5시간 후, 용액을 비등 온도로 1-2분 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 총 3시간 후, 용액을 농축시켜 3-브로모-4-플루오로벤조일 클로라이드를 백색 고체 (1.00 g, 94％)로서 수득하였다. 이 물질의 일부 (200 mg, 0.842 mmol)를 피리딘 (4 mL) 중 4-플루오로아닐린 (0.081 mL, 0.842 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 1M 염산 중에서 교반하여 침전물을 형성하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 3-브로모-4-플루오로-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드를 회백색 고체 (227.5 mg, 80％)로서 수득하였다.
Figure pct00172
중간체 36-2
3-브로모-2-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct00173
DCM (25 mL) 중 3-브로모-2-플루오로벤조산 (1.009 g, 4.61 mmol)의 현탁물을 실온에서 교반하고, 옥살릴 클로라이드 (2.016 mL, 23.04 mmol)로 처리하고, 이어서 한 방울의 DMF로 처리하여 기체 발생이 시작되도록 하였다. 2.5시간 후, 용액을 비등 온도로 1-2분 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 총 3시간 후, 용액을 농축시켜 3-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드를 어두운 황색 액체 (1.078 g, 99％)로서 수득하였다. 이것의 일부 (200 mg, 0.842 mmol)를 THF (1.5 mL) 중에 용해시키고, THF (2 mL) 중 디메틸아민 (메탄올 중 2M, 2.0 mL, 4.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1M 염산, NaHCO3 (수성) 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 3-브로모-2-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드를 담황색 오일 (192 mg, 93％)로서 수득하였다.
Figure pct00174
다음의 중간체를 또한 중간체 36-1 및 36-2를 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00175
중간체 37-1
N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00176
DCM (3 mL) 중 3-브로모-2-플루오로아닐린 (중간체 34-1, 160 mg, 0.842 mmol) 및 DIEA (0.368 mL, 2.105 mmol)의 용액을 약 -5℃에서 교반하고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.098 mL, 1.263 mmol)로 처리하고, 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM과 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드를 황색 고체 (308 mg, 정량적)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00177
중간체 38-1
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3-(4-메틸티아졸-2-일)우레아의 제조
Figure pct00178
단계 1 DCM 중 2-아미노-4-메틸티아졸 (11.42 g, 0.10 mol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, TEA (12.1 g, 0.12 mol)로 처리한 다음, 페닐 클로로포르메이트 (15.6 g, 0.10 mol)를 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, NaHCO3 (수성), 물 및 염수로 세척하고 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60:40 헥산-EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 페닐 4-메틸티아졸-2-일카르바메이트를 백색 고체 (12 g, 51％)로서 수득하였다.
Figure pct00179
단계 2 THF (6 mL) 중 3-브로모-4-플루오로아닐린 (250 mg, 1.316 mmol)의 용액을 얼음에서 교반하고, TEA (0.367 mL, 2.63 mmol)에 이어서 페닐 4-메틸티아졸-2-일카르바메이트 (308 mg, 1.316 mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1M 염산 중에서 교반하여 침전물을 형성하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-3-(4-메틸티아졸-2-일)우레아를 회백색 고체 (400 mg, 92％)로서 수득하였다.
Figure pct00180
다음의 중간체를 또한 중간체 38-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00181
중간체 39-1
6-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
Figure pct00182
DCM (10 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민 (PCT 특허 출원 WO 2008/021851의 절차에 따라 제조됨, 400 mg, 1.989 mmol)의 용액을 TEA (0.693 mL, 4.97 mmol)로 처리한 다음, 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.282 mL, 2.387 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (25 mL)에 현탁시키고, 진한 염산 (3 mL, 36.5 mmol)으로 처리하고, 90 내지 95℃에서 가열하였다. 42.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 진공 하에 제거하였다. 잔류 페이스트를 물에 현탁시키고, pH를 NaHCO3 (수성)을 사용하여 약 8로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 연분홍색 고체 (636 mg, 95％)로서 수득하였다.
Figure pct00183
중간체 40-1
N,N-비스(tert-부틸옥시카르보닐)-5-브로모-4-메틸티아졸-2-일아민의 제조
Figure pct00184
단계 1 피리딘 (10 mL) 중 5-브로모-4-메틸티아졸-2-아민 (2.00 g, 10.36 mmol)의 용액을 실온에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.487 g, 11.40 mmol)로 조금씩 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상당한 출발 물질이 남아있었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 리튬 헥사메틸디실라지드 (THF 중 1 M, 25.9 mL, 25.9 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.487 g, 11.40 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온한 다음, EtOAc로 희석하고, 0.5 M 염산으로 2회 세척하고, 이어서 1M 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 tert-부틸 5-브로모-4-메틸티아졸-2-일카르바메이트 (814 mg, 27％)를 수득하였다.
Figure pct00185
단계 2 DCM (10 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (667 mg, 3.05 mmol), tert-부틸 5-브로모-4-메틸티아졸-2-일카르바메이트 (814 mg, 2.78 mmol) 및 DMAP (339 mg, 2.78 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 N,N-비스(tert-부틸옥시카르보닐)-5-브로모-4-메틸티아졸-2-일아민을 수득하였다.
Figure pct00186
중간체 41-1
2-(3-브로모-2-메틸페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure pct00187
단계 1 DCM (10 mL) 중 2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1 g, 7.57 mmol)의 용액을 메탄술폰산 (10 mL)으로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 아지드 (0.984 g, 15.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 20％ 수성 수산화나트륨에 의해 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 백색 고체 (655 mg, 60％)로서 수득하였다.
Figure pct00188
또한, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 무색 오일 (162 mg, 15％)로서 수득하였다.
Figure pct00189
단계 2 DMSO (2 mL) 중 1,3-디브로모-2-메틸벤젠 (340 mg, 1.359 mmol), 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (100 mg, 0.679 mmol) 및 탄산칼륨 (94 mg, 0.679 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 요오드화구리 (I) (25.9 mg, 0.136 mmol)로 처리하고, 150℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1,3-디브로모-2-메틸벤젠 (2.59 g, 10.36 mmol) 및 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (508 mg, 3.45 mmol)을 사용한 제2 반응으로부터의 혼합물과 합하고, DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 5％ 수성 수산화암모늄으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 황색 고체 (142 mg, 11％)로서 수득하였다.
Figure pct00190
다음의 중간체를 또한 중간체 41-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00191
다음의 중간체를 또한 중간체 41-1을 제조하는 데 사용된 단계 2의 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00192
중간체 42-1
1-(3-브로모-2-메틸벤질리덴)-1,3-디히드로이소벤조푸란의 제조
Figure pct00193
단계 1 THF (2 mL) 중 (2-에티닐페닐)메탄올 (100 mg, 0.757 mmol), 1,3-디브로모-2-메틸벤젠 (189 mg, 0.757 mmol) 및 TEA (0.211 mL, 1.513 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 요오드화구리 (I) (2.88 mg, 0.015 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (26.6 mg, 0.038 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 (2-((3-브로모-2-메틸페닐)에티닐)페닐)메탄올을 백색 고체 (130 mg, 57％)로서 수득하였다.
Figure pct00194
단계 2 THF (0.5 mL) 중 (2-((3-브로모-2-메틸페닐)에티닐)페닐)-메탄올 (50 mg, 0.166 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M) (0.332 mL, 0.332 mmol)의 용액을 67℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 80:20 EtOAc-헥산까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 1-(3-브로모-2-메틸벤질리덴)-1,3-디히드로이소벤조푸란을 담황색 고체 (36 mg, 72％)로서 수득하였다.
Figure pct00195
중간체 43-1
tert-부틸 5-브로모티아졸-2-일(이소프로필)카르바메이트의 제조
Figure pct00196
단계 1 디-tert-부틸 디카르보네이트 (28.90 g, 132.4 mmol)를 피리딘 (100 mL) 중 2-아미노-5-브로모티아졸 히드로브로마이드 (28.64 g, 110.3 mmol)의 현탁물에 실온에서 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 0.5 M 염산 (200 mL)과 EtOAc (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 90:10 헥산-EtOAc를 사용하여 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 tert-부틸-5-브로모티아졸-2-일카르바메이트를 백색 고체 (19.5 g, 63％)로서 수득하였다.
Figure pct00197
단계 2 THF (30 mL) 중 tert-부틸 5-브로모티아졸-2-일카르바메이트 (3 g, 10.7 mmol), 이소프로판올 (6.40 g, 107.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.63 g, 21.5 mmol)의 용액을 0℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (3.74 g, 21.5 mmol)로 적가 처리하고, 실온으로 서서히 가온하면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (20 mL)에 용해시키고, 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산을 사용하여 용리함)로 정제하여 tert-부틸 5-브로모티아졸-2-일(이소프로필)카르바메이트를 담황색 오일 (3.10 g, 90％)로서 수득하였다.
Figure pct00198
중간체 44-1 및 44-2
2-(3-브로모-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 및 (Z)-3-브로모-N-(푸로[3,4-c]피리딘-1(3H)-일리덴)-2-메틸아닐린의 제조
Figure pct00199
메탄올 (200 mL) 중 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1,3(2H)-디온 (4.7 g, 14.82 mmol)의 현탁물을 수소화붕소나트륨 (2 g, 52.9 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 (수성)으로 처리하였다. 혼합물을 DCM 및 메탄올의 혼합물로 여러 번 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-4-(히드록시메틸)-니코틴아미드 및 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(히드록시메틸)이소니코틴아미드의 혼합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00200
정제 없이, 이 물질을 THF (250 mL)에 현탁시키고, 트리페닐포스핀 (중합체 지지됨, 3 mmol P/g 수지, 18.44 g, 54.8 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (6.45 g, 37.1 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물, NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc를 사용하여 용리함)에 적용시켜 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온을 백색 고체 (중간체 44-1, 2.7 g, 60％)로서 수득하였다.
Figure pct00201
또한, (Z)-3-브로모-N-(푸로[3,4- c]피리딘-1(3H)-일리덴)-2-메틸아닐린을 백색 고체 (중간체 44-2, 760 mg, 17％)로서 수득하였고, 이는 또한 이성질 (Z)-3-브로모-N-(푸로[3,4-c]피리딘-3(1H)-일리덴)-2-메틸아닐린을 함유하였다.
Figure pct00202
중간체 45-1
1-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드의 제조
Figure pct00203
THF (2 mL) 중 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (중간체 41-10, 100 mg, 0.335 mmol), EDC (129 mg, 0.671 mmol), HOBT (103 mg, 0.671 mmol) 및 28％ 수성 암모니아의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (90:10 DCM-메탄올을 사용하여 용리함)로 정제하여 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드를 백색 고체 (26 mg, 26％)로서 수득하였다.
Figure pct00204
중간체 46-1
5-브로모-2-(에톡시카르보닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산의 제조
Figure pct00205
단계 1 -5℃에서, 물 (12 mL) 중 아질산나트륨 (2.448 g, 35.5 mmol)의 용액을 진한 염산 (34 mL) 중 2-아미노-4-브로모벤조산 (7.30 g, 33.8 mmol)의 현탁물에 온도가 0℃를 넘지 않는 속도로 적가하였다. 생성된 현탁물을 -5℃에서 10분 동안 교반한 다음, -5℃에서 진한 염산 (10 mL) 중 염화주석 (II) (13.46 g, 71.0 mmol)의 급속 교반 용액에 온도가 0℃를 넘지 않는 속도로 적가하였다. 생성된 현탁물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-브로모-2-히드라지닐벤조산 염산 염을 연한 황갈색 고체 (7.79 g, 86％)로서 수득하였다.
Figure pct00206
단계 2 아세트산 (171 mL) 중 4-브로모-2-히드라지닐벤조산 염산 염 (16.35 g, 58.1 mmol)의 교반 현탁물을 에틸 3-옥소시클로헥산카르복실레이트 (9.88 g, 58.1 mmol)로 실온에서 처리하였다. 혼합물을 환류 하에 2.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이것을 EtOAc (20 mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 공기 건조시켜 5-브로모-2-(에톡시카르보닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산 (11.46 g)을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 재현탁시키고 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 추가의 생성물 (0.82 g)을 총 12.28 g (58％)으로 수득하였다.
Figure pct00207
다음의 중간체를 또한 중간체 46-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하되, 에틸 3-옥소시클로헥산카르복실레이트 대신에 적절한 케톤을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00208
중간체 47-1
에틸 5-브로모-8-카르바모일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00209
THF-DCM (4:1, 335 mL) 중 5-브로모-2-(에톡시카르보닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산 (중간체 46-1, 12.28 g, 33.5 mmol), EDC (7.71 g, 40.2 mmol), 및 HOBT (6.16 g, 40.2 mmol)의 현탁물을 28％ 수성 수산화암모늄 (7.83 mL, 201 mmol)으로 처리하고, 생성된 현탁물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 에틸 5-브로모-8-카르바모일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실레이트 (8.92 g)를 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 공기 건조시켜 추가의 생성물 (0.39 g)을 총 9.31 g (76％)으로 수득하였다.
Figure pct00210
다음의 중간체를 또한 중간체 47-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하되, 중간체 46-1 대신에 중간체 46-2를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00211
중간체 47-3
5-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제조
Figure pct00212
THF (80 mL) 및 DCM (20 mL) 중 5-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산 (중간체 46-3, 70％ 순도, 중간체 47-1을 제조하는 데 이용된 절차에 따라 수행된 불완전한 반응으로부터 중간체 47-3과 혼합되어 있음; 3 g, 7.14 mmol)의 혼합물을 HOAT (1.166 g, 8.57 mmol) 및 EDC (1.642 g, 8.57 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 무수 암모니아 기체로 약 2분 동안 처리하여 매우 농후한 슬러리를 형성하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 다시 암모니아 기체로 약 1분 동안 처리하였다. 또 다른 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다 (고체를 용해시킴). 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 0.1 M 수성 수산화나트륨으로 2회 세척한 다음 1M 염산 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드를 연한 오렌지색-황갈색 고체 (2.47 g, 84％, 출발 물질을 생성하는 불완전한 반응으로부터의 생성물 포함)로서 수득하였다.
Figure pct00213
중간체 48-1
에틸 5-브로모-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00214
톨루엔 (127 mL) 중 에틸 5-브로모-8-카르바모일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실레이트 (중간체 47-1, 9.31 g, 25.5 mmol) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (12.73 g, 56.1 mmol)의 교반 현탁물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 톨루엔 및 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 고체를 메탄올에 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 공기 건조시켜 에틸 5-브로모-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 (7.68 g)를 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 공기 건조시켜 추가의 생성물 (0.60 g)을 총 8.28 g (90％)로 수득하였다.
Figure pct00215
다음의 중간체를 또한 중간체 48-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하되, 중간체 47-1 대신에 적절한 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00216
중간체 49-1
5-브로모-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-카르복실산의 제조
Figure pct00217
THF-에탄올-물 (3:1:1, 50 mL) 중 에틸 5-브로모-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 (중간체 48-1, 1.81 g, 5.01 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (0.601 g, 15.03 mmol)의 현탁물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물 중에서 교반하고, 1M 염산으로 pH 1 내지 2까지 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-브로모-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-카르복실산을 밝은 갈색 고체 (1.84 g, 약 90％ 순도, 99％)로서 수득하였다.
Figure pct00218
다음의 중간체를 또한 중간체 49-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하되, 중간체 48-1 대신에 적절한 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00219
중간체 50-1
2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 제조
Figure pct00220
1,4-디옥산 (44.8 mL) 및 DMSO (9.0 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (4.00 g, 21.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (6.55 g, 25.8 mmol) 및 아세트산칼륨 (4.22 g, 43.0 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐 DCM 부가물 (0.527 g, 0.645 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 또 다른 5분 동안 퍼징한 다음, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하고, 합한 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (95:5로부터 85:15까지의 구배를 사용하여 헥산-EtOAc로 용리함)로 정제하여 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 담황색 왁스상 고체 (4.4 g, 88％)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00221
다음의 중간체를 또한 중간체 50-1을 제조하는 데 사용된 절차 또는 밀접하게 관련된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
중간체 51-1 및 51-2
6-클로로-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 및 5-클로로-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온의 제조
Figure pct00229
메탄올 (100 mL) 중 조 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-클로로이소인돌린-1,3-디온 (중간체 3-3, 3.77 g, 10.75 mmol)의 현탁물을 수소화붕소나트륨 (1.017 g, 26.9 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 DCM (20 mL)에 현탁시키고, 트리에틸실란 (18.12 mL, 113 mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 몇 분 후, 혼합물을 TFA (4.37 mL, 56.7 mmol)로 서서히 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 추가의 TFA (4.37 mL, 56.7 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 용액을 NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (25:75 EtOAc-헥산을 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-클로로이소인돌린-1-온 및 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-클로로이소인돌린-1-온을 둘 다 함유하는 고체를 수득하였다. 중간체 50-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여, 이 물질 (0.85 g, 2.53 mmol)을 6-클로로-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 및 5-클로로-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온의 혼합물로 전환시키고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (95:5로부터 75:25까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 분리하였다. 6-클로로-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 (중간체 51-1, 126 mg, 13％):
Figure pct00230
5-클로로-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 (중간체 51-2, 315 mg, 33％):
Figure pct00231
중간체 52-1
4,4,5,5-테트라메틸-2-(8-메틸-2-페닐크로만-7-일)-1,3,2-디옥사보롤란의 제조
Figure pct00232
DMF 중 8-메틸-2-페닐크로만-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (중간체 14-1, 0.300 g, 0.806 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.246 g, 0.967 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐 DCM 부가물 (0.066 g, 0.081 mmol), 디페닐포스포릴페로센 (0.045 g, 0.081 mmol) 및 제3 인산칼륨 (0.342 g, 1.611 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 질소 하에 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (97.5:2.5로부터 95:5까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(8-메틸-2-페닐크로만-7-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 무색 액체 (약 85％ 순도)로서 수득하였다.
Figure pct00233
다음의 중간체를 또한 중간체 52-1을 제조하는 데 사용된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00234
중간체 53-1
4-플루오로-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00235
EtOAc (25 mL) 중 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (중간체 50-1, 1.10 g, 4.72 mmol)의 용액을 TEA (0.789 mL, 5.66 mmol)에 이어서 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.577 mL, 4.81 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 22시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 2회 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 4-플루오로-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤즈아미드를 유리질 발포체 (1.705 g, 약 90％ 순도, 92％)로서 수득하였다.
Figure pct00236
중간체 54-1
tert-부틸-이소프로필(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00237
THF (50 mL) 중 tert-부틸 5-브로모티아졸-2-일(이소프로필)카르바메이트 (중간체 43-1, 7.5 g, 23.3 mmol)의 용액을 -78℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 21.8 mL, 34.88 mmol)으로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (6.49 g, 34.9 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 50％ 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 (30 mL)으로 슬러리로 만들고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산 (20 mL)으로 세척하고, 건조시켜 tert-부틸-이소프로필(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸-2-일)카르바메이트를 황색 고체 (4.17 g, 48％)로서 수득하였다.
Figure pct00238
중간체 55-1
2-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-히드록시이소인돌린-1-온의 제조
Figure pct00239
DCM (900 μL, 0.90 mmol) 중 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-메톡시이소인돌린-1-온 (중간체 1-4, 100 mg, 0.30 mmol) 및 1.0 M 삼브롬화붕소의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc-헥산을 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-5-히드록시이소인돌린-1-온을 회백색 고체 (62 mg, 65％)로서 수득하였다.
Figure pct00240
중간체 56-1
1-(3-브로모-2-메틸페닐)-4-페닐-1H-이미다졸-2(3H)-온의 제조
Figure pct00241
단계 1 아세토니트릴 (4.5 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (0.620 mL, 5.03 mmol) 및 중탄산나트륨 (565 mg, 6.73 mmol)의 혼합물을 2-브로모-1-페닐에타논 (500 mg, 2.51 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24시간 후, 현탁물을 여과하고, 침전물을 물에 현탁시키고 초음파처리하고, 다시 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-(3-브로모-2-메틸페닐아미노)-1-페닐에타논을 회백색 고체 (508 mg, 67％)로서 수득하였다.
Figure pct00242
단계 2 문헌 [Congiu et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 989)]의 절차에 따라, 2-(3-브로모-2-메틸페닐아미노)-1-페닐에타논 (250 mg, 0.822 mmol)을 칼럼 크로마토그래피 (25:75 EtOAc-헥산으로부터 EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)에 의해 정제하여, 백색 고체 (59 mg, 22％)로서의 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-4-페닐-1H-이미다졸-2(3H)-온으로 전환시켰다.
Figure pct00243
중간체 57-1
라세미 벤질 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 제조
Figure pct00244
단계 1 아세토니트릴 (25 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (0.662 mL, 5.37 mmol) 및 라세미 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(메틸티오)부탄산 (1.523 g, 5.37 mmol)의 용액을 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.878 g, 6.45 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.877 mL, 10.75 mmol) 및 EDC (1.236 g, 6.45 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 20.5시간 후, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 1M 수성 HCl 및 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 여과하여 솜털 모양의 백색 고체를 제거하였다. 여과물을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 라세미 벤질 1-(3-브로모-2-메틸페닐아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트를 황갈색 고체 (1.33 g, 69％)로서 수득하였다.
Figure pct00245
단계 2 라세미 벤질 1-(3-브로모-2-메틸페닐아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (1.31 g, 2.90 mmol) 및 DCM (4 mL)의 혼합물을 요오도메탄 (7.5 mL, 120 mmol)으로 희석하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24.5시간 후, 혼합물 (용액, 불용성 적색빛 오일 포함)을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 3회 처리하고, 진공 하에 농축시켜 라세미 (3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(3-브로모-2-메틸페닐아미노)-4-옥소부틸)디메틸술포늄 요오다이드를 오렌지색-황색 유리질 발포체 (1.75 g, 97％)로서 수득하였다.
Figure pct00246
단계 3 무수 DMSO (33 mL) 중 라세미 (3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(3-브로모-2-메틸페닐아미노)-4-옥소부틸)디메틸술포늄 요오다이드 (1.96 g, 3.30 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, 탄산세슘 (2.69 g, 8.26 mmol)으로 세 번에 나누어 25분에 걸쳐 처리하였다. 4.5시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회, 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 라세미 벤질 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트를 황갈색 고체 (1.248 g, 94％)로서 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 1-1
4-브로모-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00248
THF-DCM-DMF (4:1:1) (124 mL) 중 5-브로모-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-카르복실산 (중간체 49-1, 1.84 g, 4.97 mmol), EDC (1.334 g, 6.96 mmol), 및 HOBT (1.066 g, 6.96 mmol)의 현탁물을 1-메틸피페라진 (1.656 mL, 14.91 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM과 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-2M 메탄올성 암모니아, 100:0 → 95:5 → 92.5:7.5)로 정제하였다. 생성된 고체를 EtOAc에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 4-브로모-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (1.57 g, 76％)를 수득하였다.
Figure pct00249
다음의 실시예 및 중간체를 또한 실시예 1-1을 제조하는 데 사용된 절차 또는 밀접하게 관련된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00250
실시예 2-1
4-(5-아미노나프탈렌-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00251
단계 1 1,4-디옥산 (8 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (27.6 mg, 0.031 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (톨루엔 중 1.0 M, 0.144 mL, 0.144 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 4-브로모-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 1-1, 500 mg, 1.204 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (336 mg, 1.324 mmol) 및 아세트산칼륨 (177 mg, 1.806 mmol)을 첨가하고, 버블링을 또 다른 5분 동안 계속하고, 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 85 내지 90℃에서 교반하면서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 녹이고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 황색-황갈색 유리질 발포체 (602 mg)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00252
단계 2 톨루엔 (1.5 mL) 및 에탄올 (0.75 mL) 중 7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (단계 1에 따라 제조된 조 생성물, 40 mg, 0.065 mmol), 5-브로모나프탈렌-1-아민 (21.61 mg, 0.097 mmol) 및 탄산칼륨 (13.45 mg, 0.097 mmol)의 혼합물을 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) DCM 착체 (5.3 mg, 0.007 mmol)로 처리하고 아르곤으로 약 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 90℃에서 19시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제한 다음, EtOAc와 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc로 다시 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 4-(5-아미노나프탈렌-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 담황색 고체 (13.1 mg, 42％)로서 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 2-2
4-(이소퀴놀린-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00254
실시예 2-1의 단계 2의 절차를 이용하여, 7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 2-1의 단계 1에 따라 제조된 조 생성물, 40 mg, 0.065 mmol) 및 1-클로로이소퀴놀린 (15.92 mg, 0.097 mmol)을 4-(이소퀴놀린-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (6 mg, 20％)로 전환시켰다.
Figure pct00255
실시예 2-3
4-(7-플루오로-1H-인돌-6-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00256
톨루엔 (0.8 mL) 및 에탄올 (0.2 mL) 중 7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 2-1의 단계 1의 절차에 따라 제조됨, 75 mg, 0.065 mmol), 6-브로모-7-플루오로-1H-인돌 (미국 특허 출원 2007/112005에 따라 제조됨, 18.7 mg, 0.087 mmol), 및 2M 수성 탄산나트륨 (0.081 mL, 0.162 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (7.5 mg, 0.007 mmol)으로 처리하고, 90℃에서 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성된 TFA 염을 NaHCO3 (수성)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켜 4-(7-플루오로-1H-인돌-6-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 회백색 고체 (9 mg, 30％)로서 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 2-4
5-(1-카르바모일-7-(모르폴린-4-카르보닐)-9H-카르바졸-4-일)-1-나프토산의 제조
Figure pct00258
실시예 2-1의 절차를 이용하여, 4-브로모-7-(모르폴린-4-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (중간체 1-4(a)) 및 4-브로모-1-나프토산 (문헌 [Hausamann, Chem. Ber., 1876, 9, 1519]의 절차에 따라 제조됨)을 5-(1-카르바모일-7-(모르폴린-4-카르보닐)-9H-카르바졸-4-일)-1-나프토산으로 총 수율 42％로 전환시켰다.
Figure pct00259
하기 표의 실시예를 또한 실시예 2-1 내지 2-4를 제조하는 데 사용된 절차 또는 밀접하게 관련된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
실시예 3-1
4-(2-플루오로페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00268
톨루엔-에탄올 (2:1, 2.4 mL) 중 4-브로모-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 1-1, 25 mg, 0.06 mmol), 2-플루오로페닐-보론산 (0.17 mg, 0.12 mmol), 탄산칼륨 (21 mg, 0.15 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (5 mg, 0.006 mmol)의 현탁물을 질소로 5분 동안 퍼징한 다음, 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 4-(2-플루오로페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 백색 고체 (23 mg, 70％)로서 수득하였다.
Figure pct00269
실시예 3-2
4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00270
톨루엔-에탄올 (4:1, 15 mL) 중 4-브로모-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 1-1, 300 mg, 0.722 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (33.4 mg, 0.029 mmol), 2M 수성 탄산나트륨 (0.9 mL, 1.806 mmol) 및 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (중간체 50-1, 253 mg, 1.084 mmol)의 현탁물을 질소로 5분 동안 퍼징한 다음, 환류 하에 7.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 클로로포름으로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100:0으로부터 95:5까지의 구배를 사용하여 DCM-2M 메탄올성 암모니아로 용리함)로 정제하여 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (207 mg, 65％)로서 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 3-3
4-(4-메틸나프탈렌-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00272
실시예 3-1의 절차를 이용하여, 4-브로모-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 1-1, 25 mg, 0.06 mmol) 및 4-메틸나프탈렌보론산 (23 mg, 0.12 mmol)을 4-(4-메틸나프탈렌-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시키고, HPLC 정제에 이어서 TFA 염으로서 단리하였다. 이 물질을 EtOAc와 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 4-(4-메틸나프탈렌-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (23 mg, 79％)를 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 3-4 및 3-5
7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)나프탈렌-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 및 4-(4-아미노나프탈렌-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00274
실시예 3-3의 절차를 이용하여, 4-브로모-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 1-1, 25 mg, 0.06 mmol) 및 4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)나프탈렌-1-일보론산 (34 mg, 0.12 mmol)을 7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(4-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)나프탈렌-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (9.7 mg, 28％)로 전환시켰다.
Figure pct00275
또한, 4-(4-아미노나프탈렌-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르르복스아미드 (14 mg, 50％)를 수득하였다.
Figure pct00276
실시예 3-6 및 3-7
4-(6-클로로피리딘-3-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 및 4-(6'-클로로-2,3'-비피리딘-5-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00277
실시예 3-2의 절차를 이용하여, 4-브로모-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 1-1, 25 mg, 0.060 mmol) 및 6-클로로피리딘-3-일보론산 (19 mg, 0.120 mmol)을 담황색 고체 (11 mg, 26％)로서의 4-(6-클로로피리딘-3-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)로 전환시켰다.
Figure pct00278
또한, 황색 고체 (6 mg, 11％)로서의 4-(6'-클로로-2,3'-비피리딘-5-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 단리하였다.
Figure pct00279
실시예 3-8
4-(4-메톡시페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00280
실시예 3-1의 절차를 이용하여, 4-브로모-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 1-2, 25 mg, 0.06 mmol) 및 4-메톡시페닐보론산 (14 mg, 0.09 mmol)을 4-(4-메톡시페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염) (8 mg, 22％)로 전환시켰다.
Figure pct00281
실시예 3-9
4-(2-플루오로페닐)-7-(모르폴린-4-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00282
실시예 3-1의 절차를 이용하여, 4-브로모-7-(모르폴린-4-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (중간체 1-4(a), 25 mg, 0.06 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 (17.4 mg, 0.124 mmol)을 4-(2-플루오로페닐)-7-(모르폴린-4-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (15.9 mg, 61％)로 전환시켰다.
Figure pct00283
실시예 3-10
5-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제조
Figure pct00284
실시예 3-1의 절차에 따라, 5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (실시예 1-3, 30 mg, 0.072 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 (20 mg, 0.143 mmol)을 백색 고체 (25 mg, 62％)로서의 5-(2-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (TFA 염)로 전환시켰다.
Figure pct00285
실시예 3-11
에틸 8-카르바모일-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00286
THF (2 mL) 중 에틸 5-브로모-8-카르바모일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실레이트 (중간체 47-1, 20 mg, 0.055 mmol), 2,6-디플루오로페닐보론산 (17.3 mg, 0.110 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 (4.5 mg, 11.0 mmol), 탄산칼륨 (15.1 mg, 0.110 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (5.0 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼징한 다음, 밀폐된 튜브 중에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 1M 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 에틸 8-카르바모일-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실레이트를 담황색 고체 (10 mg, 44％)로서 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 3-12
에틸 8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00288
실시예 3-1의 절차에 따라, 에틸 5-브로모-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 (중간체 48-1, 1.00 g, 2.35 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 (395 mg, 2.82 mmol)을 백색 고체 (72％)로서의 에틸 8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트로 전환시켰다.
Figure pct00289
실시예 3-13
4-(3-아미노-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00290
실시예 3-2의 절차를 이용하여, 4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (중간체 48-3, 100 mg, 0.35 mmol)를 회백색 고체 (109 mg, 64％)로서의 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다.
Figure pct00291
실시예 3-14
5-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제조
Figure pct00292
실시예 3-2의 절차를 이용하여, 5-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (중간체 47-3, 30 mg, 0.102 mmol) 및 4-플루오로-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤즈아미드 (중간체 53-1, 36.3 mg, 0.102 mmol)를 회백색 고체 (5.7 mg, 12％)로서의 5-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드로 전환시켰다.
Figure pct00293
다음의 화합물을 또한 실시예 3-1 내지 3-14에 설명된 절차 및 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
실시예 4-1 및 4-2
5-(2-(이소프로필아미노)티아졸-5-일)-N2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2,8-디카르복스아미드 및 4-(2-(이소프로필아미노)티아졸-5-일)-N7-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-1,7-디카르복스아미드의 제조
Figure pct00315
DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL) 중 tert-부틸 5-(8-카르바모일-2-(1-메틸피페리딘-4-일카르바모일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-5-일)티아졸-2-일(이소프로필)카르바메이트 (실시예 3-111, 35 mg, 0.059 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 DCM과 1M 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 1M 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하고 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 5-(2-(이소프로필아미노)티아졸-5-일)-N2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2,8-디카르복스아미드 (실시예 4-1, 18 mg, 61％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00316
또한, 4-(2-(이소프로필아미노)티아졸-5-일)-N7-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-1,7-디카르복스아미드를 백색 고체 (실시예 4-2, 5.2 mg, 18％)로서 수득하였다.
Figure pct00317
다음의 화합물을 또한 실시예 4-1을 제조하는 데 이용된 절차를 이용하여 실시예 3-124로부터 제조하였다.
Figure pct00318
실시예 5-1
4-(3-(4-tert-부틸벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00319
THF (2 mL) 중 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-2, 40 mg, 0.045 mmol) 및 TEA (0.013 mL, 0.091 mmol)의 용액을 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (0.016 mL, 0.091 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 4-(3-(4-tert-부틸벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 백색 고체 (22 mg, 65％)로서 수득하였다.
Figure pct00320
실시예 5-2
4-(3-아세트아미도-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00321
DCM (2 mL) 중 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-2, 20 mg, 0.045 mmol) 및 DIEA (0.024 mL, 0.136 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (4 μL, 0.054 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 4-(3-아세트아미도-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 백색 고체 (18 mg, 66％)로서 수득하였다.
실시예 5-3
4-(3-(5-플루오로피콜린아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00323
아세토니트릴 (2 mL) 중 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-2, 100 mg, 0.204 mmol), 5-플루오로피콜린산 (43.1 mg, 0.306 mmol) 및 HOAT (41.6 mg, 0.306 mmol)의 혼합물을 DIEA (0.053 mL, 0.306 mmol) 및 EDC (78 mg, 0.408 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 메탄올로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물의 농축으로부터의 수성 잔류물을 NaHCO3 (수성)으로 염기성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 4-(3-(5-플루오로피콜린아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 밝은 회색 분말 (111.5 mg, 92％)로서 수득하였다.
Figure pct00324
다음의 화합물을 또한 실시예 5-1 내지 5-3에 설명된 절차 및 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 이 표에서, "출발 물질"은 적절한 시판되는 카르복실산 또는 산 클로라이드와 반응시킨 아민을 지칭한다.
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
실시예 6-1
4-(1-(4-플루오로벤조일)-1H-인돌-4-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00337
DCM (1 mL) 중 4-(1H-인돌-4-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-47, 50 mg, 0.100 mmol)의 용액을 DMAP (3.7 mg, 0.030 mmol), TEA (0.028 mL, 0.199 mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.013 mL, 0.110 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음, 추가의 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.013 mL, 0.110 mmol) 및 TEA (0.028 mL, 0.199 mmol)로 처리하고, 교반을 111시간 동안 계속하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 NaHCO3 (수성)과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 4-(1-(4-플루오로벤조일)-1H-인돌-4-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 황색 고체 (19.5 mg, 31％)로서 수득하였다.
Figure pct00338
실시예 7-1
염산 염으로서의 4-(3-(5-플루오로피콜린아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00339
EtOAc (1 mL) 중 4-(3-(5-플루오로피콜린아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 5-3, 32.7 mg, 0.058 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (0.1 mL, 0.400 mmol)로 처리하였다. 생성된 고체를 추가의 EtOAc에 초음파처리하면서 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세정하고, 건조시켜 4-(3-(5-플루오로피콜린아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 염산 염을 회백색 분말 (30.5 mg, 88％)로서 수득하였다.
Figure pct00340
실시예 8-1
4-(3-(3-(3,4-디메틸페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00341
DCM (2 mL) 중 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-2, 25 mg, 0.028 mmol) 및 TEA (8 μL, 0.057 mmol)의 용액을 4-이소시아네이토-1,2-디메틸벤젠 (8.33 mg, 0.057 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 4-(3-(3-(3,4-디메틸페닐)우레이도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 백색 고체 (11 mg, 53％)로서 수득하였다.
Figure pct00342
실시예 8-2
4-(2-메틸-3-(3-티아졸-2-일우레이도)페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00343
DCM (2 mL) 중 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-2, 25 mg, 0.028 mmol) 및 TEA (8 μL, 0.057 mmol)의 용액을 페닐 티아졸-2-일카르바메이트 (12.47 mg, 0.057 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 4-(2-메틸-3-(3-티아졸-2-일우레이도)페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를, 약 15％의 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 오염된 백색 고체 (10 mg, 45％)로서 수득하였다.
Figure pct00344
다음의 화합물을 또한 실시예 8-1 내지 8-2에 설명된 절차 및 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 이 표에서, "출발 물질"은 적절한 우레아-형성 시약과 반응시킨 아민을 지칭한다.
Figure pct00345
실시예 9-1
4-(3-(이소프로필아미노)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00346
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (41 mg, 0.193 mmol)를 DCM (0.3 mL) 중 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-2, 30 mg, 0.068 mmol), 아세트산 (0.03 mL, 0.524 mmol) 및 아세톤 (0.170 mL, 2.315 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 정제용 HPLC 및 동결건조로 정제하여 4-(3-(이소프로필아미노)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 백색 분말 (31.7 mg, 56％)로서 수득하였다.
Figure pct00347
다음의 화합물을 또한 실시예 9-1에 설명된 절차 및 유사한 절차를 이용하고, 아세톤 대신에 적절한 알데히드 또는 케톤을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00348
실시예 10-1
4-(2-메틸-3-(N-(메틸술포닐)메틸술폰아미도)페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00349
DCM (2 mL) 중 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-2, 20 mg, 0.045 mmol) 및 DIEA (0.024 mL, 0.136 mmol)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (4 μL, 0.054 mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 4-(2-메틸-3-(N-(메틸술포닐)메틸술폰아미도)페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 백색 고체 (16 mg, 46％)로서 수득하였다.
Figure pct00350
실시예 10-2 및 10-3
4-(3-(N-이소프로필메틸술폰아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 2종의 회전 이성질체의 제조
Figure pct00351
메탄술포닐 클로라이드 (1.3 μL, 0.016 mmol)를 피리딘 (0.2 mL) 중 4-(3-(이소프로필아미노)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염) (실시예 9-1, 13 mg, 0.016 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (2.4 μL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 1M 염산 (0.56 mL)으로 처리하고, 메탄올 중에 용해시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 4-(3-(N-이소프로필메틸술폰아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 2종의 회전이성질체를 수득하고, 이를 동결건조시킨 후 TFA 염으로서 개별적으로 단리하였다.
Figure pct00352
실시예 10-4 및 10-5
4-(3-(3-클로로프로필술폰아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 및 4-(3-(3-클로로-N-(3-클로로프로필술포닐)프로필술폰아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00353
실시예 10-2 및 10-3의 절차를 이용하여, 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-2, 33.5 mg, 0.076 mmol)를 4-(3-(3-클로로프로필술폰아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 10-4, 12.6 mg, 24％)로 전환시키고, HPLC 정제하고, 동결건조시킨 후, TFA 염으로서 단리하였다.
Figure pct00354
또한, 백색 고체 (실시예 10-5, 3.7 mg, 6％)로서의 4-(3-(3-클로로-N-(3-클로로프로필술포닐)프로필술폰아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 TFA 염으로서 단리하였다.
Figure pct00355
다음의 화합물을 또한 실시예 10-1 내지 10-5에 설명된 절차를 이용하고, 적절한 술포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00356
실시예 11-1
4-(3-(이소퀴놀린-1-일아미노)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00357
이소프로판올 (0.5 mL) 중 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-2, 35 mg, 0.079 mmol) 및 1-클로로이소퀴놀린 (19.45 mg, 0.119 mmol)의 현탁물을 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (3 방울)로 처리하고, 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 마이크로파 조사에 의해 140℃에서 45분 동안 가열하였다. 추가의 1,4-디옥산 중 4M 염화수소 (1 방울)를 첨가하고, 혼합물을 다시 밀폐된 튜브 중에서 마이크로파 조사에 의해 140℃에서 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 (수성)과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 4-(3-(이소퀴놀린-1-일아미노)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (16 mg, 32％)로서 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 11-2
4-(2-메틸-3-(프탈라진-1-일아미노)페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00359
실시예 11-1의 절차를 이용하되, 140℃에서 45분 동안 가열하기만 하여, 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-2, 35 mg, 0.079 mmol) 및 1-클로로프탈라진 (19.57 mg, 0.119 mmol)을 담황색 고체 (7.3 mg, 15％)로서의 4-(2-메틸-3-(프탈라진-1-일아미노)페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다.
Figure pct00360
실시예 11-3
4-(2-메틸-3-(퀴나졸린-4-일아미노)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00361
실시예 11-1의 절차를 이용하되, 140℃에서 30분 동안 2회, 45분 동안 1회 가열하여, 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-13, 26.4 mg, 0.084 mmol) 및 4-클로로퀴나졸린 (20.67 mg, 0.126 mmol)을 백색 고체 (8.0 mg, 20％)로서의 4-(2-메틸-3-(퀴나졸린-4-일아미노)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다.
Figure pct00362
다음의 화합물을 또한 실시예 3-2 및 적절한 치환된 클로로퀴나졸린 (중간체 32-1의 단계 1 및 2의 절차에 따라 제조됨)으로 시작하여, 실시예 11-1 내지 11-3에 설명된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00363
실시예 12-1
4-(3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00364
THF (0.5 mL) 중 4-(3-(3-클로로프로필술폰아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염) (실시예 10-4, 10.7 mg, 0.015 mmol)의 용액을 리튬 헥사메틸디실라지드의 용액 (THF 중 1M, 0.092 mL, 0.092 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 60℃로 가온하고 DMF (0.2 mL)를 첨가하고 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 4-(3-(1,1-디옥소이소티아졸리딘-2-일)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 수득하고, 이를 TFA 염 (3.5 mg, 34％)으로서 단리하였다.
Figure pct00365
실시예 13-1 및 13-2
4-(5-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)나프탈렌-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 2종의 부분입체이성질체의 제조
Figure pct00366
에탄올 (0.5 mL) 중 4-(5-(4-플루오로벤조일)나프탈렌-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-96, 30 mg, 0.051 mmol)의 용액을 수소화붕소나트륨의 2개의 과립으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 90분 후, 혼합물을 2 방울의 1M 염산으로 처리하고, 정제용 HPLC로 정제하여 4-(5-((4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)나프탈렌-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다. 부분입체이성질체 1 (실시예 13-1)을 백색 분말 (10.4 mg, 31％)로서 단리하였다.
Figure pct00367
부분입체이성질체 2 (실시예 13-2)를 백색 분말 (8 mg, 23％)로서 단리하였다.
Figure pct00368
실시예 14-1
5-시클로헥실-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2,8-디카르복스아미드의 제조
Figure pct00369
메탄올 (10 mL) 중 5-시클로헥스에닐-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2,8-디카르복스아미드 (실시예 3-117, 28 mg, 0.066 mmol)의 용액을 차콜 상 10％ 팔라듐 (80 mg)과 합하고, 수소 분위기 (45 psi) 하에 1시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세정하고, 여과물을 농축시켜 5-시클로헥실-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2,8-디카르복스아미드를 회백색 고체 (28 mg, 정량적)로서 수득하였다.
Figure pct00370
실시예 15-1
7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(피페리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00371
4-브로모-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 1-1, 30 mg, 0.072 mmol) 및 피페리딘 (1 mL)의 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 170℃에서 마이크로파 조사로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(피페리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 백색 고체 (22 mg, 56％)로서 수득하였다.
Figure pct00372
실시예 16-1
(R)-벤질 1-(1-카르바모일-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트의 제조
Figure pct00373
단계 1 옥시염화인 (45.4 mL, 487 mmol) 중 에틸 5-브로모-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 (중간체 48-1, 2.2g, 6.09 mmol)의 현탁물을 105℃에서 1시간 동안 가열하였다. 현탁물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 물에 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 에틸 5-브로모-8-시아노-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 (2.05 g, 98％)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00374
단계 2 탄산세슘 (0.960 g, 2.95 mmol), (RS)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (0.059 g, 0.095 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.058 g, 0.063 mmol), 에틸 5-브로모-8-시아노-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 (0.85 g, 2.105 mmol) 및 (R)-벤질 피페리딘-3-일카르바메이트 (0.493 g, 2.105 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (70 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (80:20으로부터 60:40까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 (R)-에틸 5-(3-(벤질옥시카르보닐아미노)피페리딘-1-일)-8-시아노-9H-카르바졸-2-카르복실레이트를 갈색 고체 (0.68 g, 70％ 순도, 37％ 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00375
단계 3 10:1 에탄올-물 (33 mL) 중 (R)-에틸 5-(3-(벤질옥시카르보닐아미노)피페리딘-1-일)-8-시아노-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 (0.67 g, 1.349 mmol) 및 수산화칼륨 (0.379 g, 6.75 mmol)의 용액을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 (R)-5-(3-(벤질옥시카르보닐아미노)피페리딘-1-일)-8-시아노-9H-카르바졸-2-카르복실산을 황색 고체 (130 mg, 21％)로서 수득하였다.
Figure pct00376
(R)-5-(3-아미노피페리딘-1-일)-8-시아노-9H-카르바졸-2-카르복실산을 또한 여과물로부터 단리하였다 (150 mg, 33％).
Figure pct00377
단계 4 THF-DCM-DMF (4:1:1, 6 mL) 중 (R)-5-(3-(벤질옥시카르보닐아미노)피페리딘-1-일)-8-시아노-9H-카르바졸-2-카르복실산 (130 mg, 0.277 mmol), EDC (74.5 mg, 0.388 mmol), HOBT (59.5 mg, 0.388 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.092 mL, 0.832 mmol)의 용액을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100:0으로부터 92.5:7.5까지의 DCM-2M 메탄올성 암모니아의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 (R)-벤질 1-(1-시아노-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 황색 고체 (60 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00378
단계 5 DMSO (2 mL) 중 (R)-벤질 1-(1-시아노-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (108 mg, 0.196 mmol)의 용액을 22％ 수성 수산화칼륨 (0.208 mL, 0.981 mmol)으로 처리한 다음, 30％ 수성 과산화수소의 용액 (0.200 mL, 1.961 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성된 현탁물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 (R)-벤질 1-(1-카르바모일-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트를 회백색 고체 (89 mg, 80％)로서 수득하였다.
Figure pct00379
실시예 17-1
(R)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00380
메탄올 (8 mL) 중 (R)-벤질 1-(1-카르바모일-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-4-일)피페리딘-3-일카르바메이트 (실시예 16-1, 80 mg, 0.141 mmol), 탄소 상 10％ 팔라듐 (14.97 mg, 0.014 mmol) 및 포름산암모늄 (53.2 mg, 0.844 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 (R)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (75 mg, 98％)로서 수득하였다.
Figure pct00381
실시예 18-1
(R)-4-(3-아세트아미도피페리딘-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00382
DCM-THF (2:1, 3 mL) 중 (R)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 17-1, 25 mg, 0.058 mmol) 및 TEA (0.016 mL, 0.115 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (4.9 μL, 0.069 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. TFA 염으로서 단리된 생성물을 DCM과 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (R)-4-(3-아세트아미도피페리딘-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (12 mg, 39％)로서 수득하였다.
Figure pct00383
다음의 화합물을 또한 실시예 18-1에 설명된 절차를 이용하고, 아세틸 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00384
실시예 19-1
(R)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(3-(3-티아졸-2-일우레이도)피페리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00385
THF (3 mL) 중 (R)-4-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 17-1, 23 mg, 0.053 mmol) 및 TEA (0.015 mL, 0.106 mmol)의 용액을 페닐 티아졸-2-일카르바메이트 (17.49 mg, 0.079 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 단리된 TFA 염을 DCM과 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 (R)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(3-(3-티아졸-2-일우레이도)피페리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (14 mg, 43％)로서 수득하였다.
Figure pct00386
실시예 20-1
7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(2-옥소피페리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00387
단계 1 4-브로모-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 1-1, 118.1 mg, 0.284 mmol), 나트륨 아지드 (37.0 mg, 0.569 mmol), 요오드화구리 (I) (36.4 mg, 0.191 mmol), (RS)-프롤린 (24.6 mg, 0.214 mmol), 1M 수성 수산화나트륨 (0.191 mL, 0.191 mmol), 에탄올 (1.5 mL) 및 물 (0.191 mL)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 밀폐된 튜브 중에서 95℃에서 가열하였다. 17.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 고체를 메탄올로 세정하였다. 여과물을 농축시키고, 1M 염산으로 처리하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 불순한 4-아지도-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (염산 염)를 밝은 갈색 고체 (31.8 mg, 27％)로서 수득하였다. 여과물을 정제용 HPLC로 정제하여 4-아지도-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 갈색 고체 (20.7 mg, 15％)로서 수득하였다.
Figure pct00388
단계 2 메탄올 (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 불순한 4-아지도-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (염산 염) (31.8 mg, 0.060 mmol), 염화암모늄 (25 mg, 0.467 mmol) 및 분말 아연 (60 mg, 0.918 mmol)의 현탁물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM으로부터 80:20 DCM-메탄올까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 4-아미노-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 담황색 고체 (11.8 mg, 56％)로서 수득하였다.
Figure pct00389
단계 3 DCM (0.5 mL) 및 DMF (0.25 mL) 중 4-아미노-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (11.8 mg, 0.034 mmol) 및 TEA (0.047 mL, 0.336 mmol)의 용액을 5-클로로펜타노일 클로라이드 (0.017 mL, 0.134 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 추가의 5-클로로펜타노일 클로라이드 (0.017 mL, 0.134 mmol)를 3시간 후에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 포화 수성 염화암모늄 사이에 분배하였다. 수성 상을 정제용 HPLC로 정제하여 4-(5-클로로펜탄아미도)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 담황색 고체 (6.6 mg, 34％)로서 수득하였다.
Figure pct00390
단계 4 DMF (0.5 mL) 중 4-(5-클로로펜탄아미도)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염) (6.6 mg, 0.011 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (60％ 오일 분산액, 12.7 mg, 0.318 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 염화암모늄에 녹이고, 정제용 HPLC로 정제하여 7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(2-옥소피페리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 수득하고, 이를 동결건조시킨 후, TFA 염, 백색 분말로서 단리하였다 (4.3 mg, 69％)로서 수득하였다.
Figure pct00391
실시예 21-1
4-(5-메틸-4-(페닐카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00392
에탄올 (0.5 mL) 및 THF (0.5 mL) 중 4-아지도-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (유리 염기, 실시예 20-1의 단계 1에 따라 제조된 물질로부터 제조됨, 24.1 mg, 0.036 mmol) 및 3-옥소-N-페닐부탄아미드 (17.5 mg, 0.099 mmol)의 용액을, 나트륨 (6.7 mg, 0.291 mmol) 및 에탄올 (0.5 mL)로부터 제조된 나트륨 에톡시드의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시킨 후, 4-(5-메틸-4-(페닐카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 담황색 분말로서 수득하였다 (2.6 mg, 10％).
Figure pct00393
실시예 22-1
7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00394
THF (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 4-아지도-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (유리 염기, 실시예 20-1의 단계 1에 따라 제조된 물질로부터 제조됨, 10 mg, 0.026 mmol), 에티닐벤젠 (3.2 μL, 0.029 mmol), 황산구리 (II) (0.42 mg, 0.003 mmol) 및 나트륨 L-아스코르베이트 (1.1 mg, 0.005 mmol)의 용액을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결되지 않아서, 혼합물을 45℃에서 4.5시간 동안 교반한 다음, 95℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 및 1M 염산의 혼합물 (2:1) 중에 용해시키고, 여과하고, 정제용 HPLC 및 동결건조로 정제하여 7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 백색 분말 (5.2 mg, 33％)로서 수득하였다.
Figure pct00395
실시예 23-1
8-카르바모일-5-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-2-카르복실산의 제조
Figure pct00396
에탄올 (12 mL) 중 에틸 8-카르바모일-5-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 (중간체 3-100, 1.63 g, 3.20 mmol)의 현탁물을 1M 수성 수산화나트륨 (1.5 mL, 1.500 mmol)으로 처리하여 황색 현탁물을 형성하고, 이를 90 내지 95℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 8-카르바모일-5-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-2-카르복실산을 회백색 고체 (1.496 g, 92％)로서 수득하였다.
Figure pct00397
실시예 23-2
8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-카르복실산의 제조
Figure pct00398
THF-에탄올-물 (3:1:1) (25.0 mL) 중 에틸 8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 (실시예 3-12, 0.8 g, 2.126 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (0.255 g, 6.38 mmol)의 현탁물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. pH를 1M 염산을 첨가하여 1 내지 2로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-카르복실산을 황색 고체 (520 mg, 71％)로서 수득하였다.
Figure pct00399
다음의 화합물을 또한 실시예 23-1에 설명된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00400
실시예 24-1
4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1,7-디카르복스아미드의 제조
Figure pct00401
THF (0.4 mL) 중 8-카르바모일-5-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-2-카르복실산 (실시예 23-1, 30 mg, 0.062 mmol) 및 HOAT (12.72 mg, 0.093 mmol)의 혼합물을 28％ 수성 수산화암모늄 (0.052 mL, 0.374 mmol) 및 EDC (23.89 mg, 0.125 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 22.5시간 후, 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 (수성)으로 처리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1,7-디카르복스아미드를 회백색 고체 (9.6 mg, 29％)로서 수득하였다.
Figure pct00402
실시예 24-2
4-(2-플루오로페닐)-N7-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-1,7-디카르복스아미드의 제조
Figure pct00403
THF 및 DMF (4:1, 2 mL) 중 8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-카르복실산 (실시예 23-2, 30 mg, 0.086 mmol), EDC (23.11 mg, 0.121 mmol), HOBT (18.46 mg, 0.121 mmol), DIEA (30 μL, 0.172 mmol) 및 1-메틸피페리딘-4-아민 (9.83 mg, 0.086 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 단리된 생성물을 DCM과 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 4-(2-플루오로페닐)-N7-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-카르바졸-1,7-디카르복스아미드를 백색 고체 (25 mg, 62％)로서 수득하였다.
Figure pct00404
실시예 24-3
5-(2,6-디플루오로페닐)-N2-(2-(디메틸아미노)에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2,8-디카르복스아미드의 제조
Figure pct00405
실시예 24-2의 절차를 이용하여, 8-카르바모일-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실산 (중간체 23-3, 20 mg, 0.054 mmol) 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (7.1 mg, 0.081 mmol)을 5-(2,6-디플루오로페닐)-N2-(2-(디메틸아미노)에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2,8-디카르복스아미드 (25 mg, 62％)로 전환시켰다.
Figure pct00406
다음의 화합물을 또한 적절한 카르복실산 (실시예 23-1 내지 23-3에 따라 제조됨) 및 적절한 아민으로부터 시작하여, 실시예 24-1 내지 24-3에 설명된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
실시예 25-1
(2S)-2-(8-카르바모일-5-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-2-카르복스아미도)-3-메틸부탄산의 제조
Figure pct00413
DMF (0.36 mL) 중 8-카르바모일-5-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-2-카르복실산 (실시예 23-1, 19.3 mg, 0.04 mmol), EDC (9.6 mg, 0.05 mmol), HOBT (7.7 mg, 0.0.05 mmol), DIEA (25.8 mg, 0.20 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 염산 염 (10.5 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (0.5 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 (2S)-2-(8-카르바모일-5-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-2-카르복스아미도)-3-메틸부탄산 (TFA 염) (15.3 mg, 55％)을 수득하였다.
Figure pct00414
다음의 화합물을 또한 실시예 25-1에 설명된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00415
실시예 26-1
5-(2,6-디플루오로페닐)-N2-메톡시-N2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2,8-디카르복스아미드의 제조
Figure pct00416
THF (5 mL) 중 8-카르바모일-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실산 (중간체 23-3, 720 mg, 1.944 mmol) 및 TEA (1.084 mL, 7.78 mmol)의 용액을 이소부틸 클로로포르메이트 (266 mg, 1.944 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 염산 염 (190 mg, 1.944 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 5-(2,6-디플루오로페닐)-N2-메톡시-N2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2,8-디카르복스아미드를 백색 고체 (802 mg, 93％)로서 수득하였다.
Figure pct00417
실시예 27-1
2-아세틸-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제조
Figure pct00418
THF (1 mL) 중 5-(2,6-디플루오로페닐)-N2-메톡시-N2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2,8-디카르복스아미드 (실시예 26-1, 719 mg, 1.739 mmol)의 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 2.90 mL, 8.70 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 20분 후, 추가의 메틸마그네슘 브로마이드 (2.90 mL, 8.70 mmol)를 첨가하고, 교반을 30분 동안 더 계속하였다. 혼합물을 1M 염산으로 처리하고, DCM으로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하고, 생성된 물질을 DCM으로 연화처리하여 2-아세틸-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드를 회백색 고체 (210 mg, 33％)로서 수득하였다.
Figure pct00419
실시예 28-1 및 28-2
5-(2,6-디플루오로페닐)-2-(1-히드록시에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 2종의 부분입체이성질체의 제조
메탄올 (1 mL) 중 2-아세틸-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (실시예 27-1, 30 mg, 0.081 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (6.2 mg, 0.163 mmol)의 현탁물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 5-(2,6-디플루오로페닐)-2-(1-히드록시에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다. 각각을 1M 수성 수산화나트륨과 DCM 사이에 분배한 다음, 건조시키고 농축시켜 5-(2,6-디플루오로페닐)-2-(1-히드록시에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 분리된 라세미 부분입체이성질체를 수득하였다. 보다 극성의 부분입체이성질체 (실시예 28-1)는 백색 고체 (10 mg, 33％)였다.
Figure pct00421
덜 극성의 부분입체이성질체 (실시예 28-2)는 백색 고체 (8 mg, 27％)였다.
Figure pct00422
실시예 29-1
2-(1-아미노에틸)-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제조
Figure pct00423
DCM (1 mL) 중 2-아세틸-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (실시예 27-1, 30 mg, 0.081 mmol), 아세트산암모늄 (25.1 mg, 0.326 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (25.9 mg, 0.122 mmol)의 현탁물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 희석하고, NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하고, 적절한 유출 분획물을 1M 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 2-(1-아미노에틸)-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 부분입체이성질체의 혼합물을 백색 고체 (20 mg, 67％)로서 수득하였다.
Figure pct00424
다음의 화합물을 또한 실시예 29-1에 설명된 절차를 이용하고, 아세트산암모늄 대신에 적절한 아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00425
실시예 30-1
4-(2-플루오로페닐)-7-(히드록시메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00426
0℃에서 THF (26.9 mL) 중 에틸 8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 (실시예 3-12, 0.81g, 2.152 mmol)의 용액을 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1.0 M, 3.01 mL, 3.01 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 수소화알루미늄리튬 (1.3 mL, 1.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올 및 TFA로 처리하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 출발 물질로 오염된 불순한 4-(2-플루오로페닐)-7-(히드록시메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (0.78 g)를 수득하였다. 소량을 정제용 HPLC로 정제하여 4-(2-플루오로페닐)-7-(히드록시메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염으로서 단리됨)를 수득하였다.
Figure pct00427
다음의 실시예/중간체를 또한 실시예 30-1에 설명된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00428
실시예 31-1
2-(히드록시메틸)-5-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제조
Figure pct00429
톨루엔 (3 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중 5-브로모-2-(히드록시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (중간체 30-3(a), 80 mg, 0.248 mmol), 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 (중간체 50-4, 130 mg, 0.371 mmol), 2M 수성 제3 인산칼륨 (0.371 mL, 0.743 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (14.30 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 바이알에서 밀봉하고, 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM으로부터 96:3.6:0.4 DCM-메탄올-28％ 수성 수산화암모늄까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 2-(히드록시메틸)-5-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드를 담황색 고체 (68 mg, 53％)로서 수득하였다.
Figure pct00430
실시예 31-2 및 31-3
5-(3-(5-tert-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-2-(히드록시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 및 (5-(3-(5-tert-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-8-카르바모일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-일)mEtOAc의 제조
Figure pct00431
톨루엔 (3 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중 5-브로모-2-(히드록시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (중간체 30-3(a), 50 mg, 0.155 mmol), 5-tert-부틸-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1,3-디온 (중간체 50-11, 97 mg, 0.232 mmol), 2M 수성 제3 인산칼륨 (0.232 mL, 0.464 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (8.9 mg, 7.7 μmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M 염산으로 처리하고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 5-tert-부틸-2-(3-(8-카르바모일-2-(히드록시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-5-일)-2-메틸페닐카르바모일)벤조산을 수득하였다 (
Figure pct00432
). 정제 없이, 이 물질을 아세트산 (4 mL) 중에 용해시키고, 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM으로부터 90:9:1 DCM-메탄올-28％ 수성 수산화암모늄까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제한 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 NaHCO3 (수성)으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 5-(3-(5-tert-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-2-(히드록시메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (실시예 31-2)를 담황색 고체 (18 mg, 18％)로서 수득하였다.
Figure pct00433
또한, (5-(3-(5-tert-부틸-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-8-카르바모일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-일)mEtOAc (실시예 31-3)를 담황색 고체 (15 mg, 14％)로서 수득하였다.
Figure pct00434
실시예 31-4
4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-(히드록시메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00435
실시예 3-2의 절차를 이용하여, 4-브로모-7-(히드록시메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 30-2, 800 mg, 2.51 mmol) 및 4-플루오로-N-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤즈아미드 (중간체 53-1, 979 mg, 2.76 mmol)를 4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-(히드록시메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (550 mg, 47％)로 전환시켰다.
Figure pct00436
다음의 화합물을 또한 나타낸 출발 물질로부터, 실시예 31-1 내지 31-4에 설명된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00437
Figure pct00438
실시예 32-1
4-(2-플루오로페닐)-7-(모르폴리노메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00439
THF (8 mL) 중 4-(2-플루오로페닐)-7-(히드록시메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 30-1, 223 mg, 0.667 mmol) 및 TEA (0.279 mL, 2.001 mmol)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (0.104 mL, 1.334 mmol)로 처리하였다. 생성된 현탁물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 조 (8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-일)메틸 메탄술포네이트를 황색 유리질 발포체 (300 mg, 약 50％ 순도)로서 수득하였다. 이 물질의 일부 (80 mg, 0.097 mmol)를 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 모르폴린 (84 mg, 0.970 mmol)으로 처리하고, 45℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여 4-(2-플루오로페닐)-7-(모르폴리노메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (9.6 mg, 23％)를 수득하였다.
Figure pct00440
다음의 화합물을 또한 실시예 32-1에 설명된 절차를 이용하고, 모르폴린 대신에 적절한 아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00441
실시예 33-1
7-(아미노메틸)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00442
단계 1 THF (9.4 mL) 중 4-브로모-7-(히드록시메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 30-2, 300 mg, 0.940 mmol) 및 TEA (0.262 mL, 1.880 mmol)의 현탁물을 메탄술포닐 클로라이드 (0.077 mL, 0.987 mmol)로 적가 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 NaHCO3 (수성)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 (5-브로모-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-일)메틸 메탄술포네이트를 담황색 고체 (390 mg, 89％)로서 수득하였다. 이 물질을 DMF (8.3 mL)에 현탁시키고, 나트륨 아지드 (271 mg, 4.17 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 7-(아지도메틸)-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 담황색 고체 (350 mg, 97％)로서 수득하였다.
Figure pct00443
단계 2 THF (10 mL) 중 7-(아지도메틸)-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (350 mg, 0.814 mmol), 트리페닐포스핀 (427 mg, 1.627 mmol) 및 물 (18 μL, 0.976 mmol)의 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 1M 염산 사이에 분배하였다. 수성 상의 pH를 수산화나트륨 펠릿을 사용하여 8 내지 9로 높인 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 조 7-(아미노메틸)-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 황색 유리질 발포체 (320 mg, 99％)로서 수득하였다.
Figure pct00444
단계 3 실시예 3-2의 절차를 이용하여, 조 7-(아미노메틸)-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (320 mg, 0.805 mmol) 및 중간체 50-4 (309 mg, 0.885 mmol)를 담황색 고체 (약 50％ 순수함, 570 mg, 77％)로서의 조 7-(아미노메틸)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다. 소량을 정제용 HPLC로 정제하여 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00445
실시예 34-1
7-(아세트아미도메틸)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00446
THF (1.3 mL) 중 조 7-(아미노메틸)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 33-1, 60 mg, 0.065 mmol) 및 TEA (23 μL, 0.163 mmol)의 용액을 아세트산 무수물 (7.4 μL, 0.078 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 (수성)과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 7-(아세트아미도메틸)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 회백색 고체 (12 mg, 36％)로서 수득하였다.
Figure pct00447
실시예 34-2
7-((2-히드록시아세트아미도)메틸)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00448
아세토니트릴-THF (2:1) (5 mL) 중 조 7-(아미노메틸)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 33-1, 25 mg, 0.054 mmol), 글리콜산 (8.26 mg, 0.109 mmol), HOAT (13.30 mg, 0.098 mmol) 및 EDC (20.81 mg, 0.109 mmol)의 용액을 DIEA (0.028 mL, 0.163 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 농축시켜 수성 현탁물을 수득하고, 이를 NaHCO3 (수성)으로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 7-((2-히드록시아세트아미도)메틸)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (17 mg, 59％)를 수득하였다.
Figure pct00449
다음의 화합물을 또한 실시예 34-1에 설명된 절차를 이용하고, 적절한 산 무수물 또는 산 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00450
실시예 35-1
7-((3-이소프로필우레이도)메틸)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00451
THF (3 mL) 중 7-(아미노메틸)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 33-1, 30 mg, 0.065 mmol) 및 2-이소시아네이토프로판 (0.019 mL, 0.195 mmol)의 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 농축시키고, EtOAc와 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 7-((3-이소프로필우레이도)메틸)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (5.8 mg, 14％)로서 수득하였다.
Figure pct00452
실시예 36-1
4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-7-(메틸술폰아미도메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00453
THF (1.3 mL) 중 7-(아미노메틸)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 33-1, 60 mg, 0.065 mmol) 및 TEA (23 μL, 0.163 mmol)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (5.6 μL, 0.072 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 농축시키고, EtOAc와 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 추가로 칼럼 크로마토그래피 (40:60 헥산-EtOAc로부터 EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-7-(메틸술폰아미도메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 회백색 고체 (7 mg, 18％)로서 수득하였다.
Figure pct00454
실시예 37-1
4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-7-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00455
THF (3 mL) 중 7-(아미노메틸)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 33-1, 80 mg, 0.087 mmol)의 용액을 DIEA (0.030 mL, 0.174 mmol), 및 DCM (1 mL) 중 4-브로모부타노일 클로라이드 (10 μL, 0.087 mmol)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (6 mL) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (60％ 오일 분산액, 24.32 mg, 0.608 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-7-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (2 mg, 3％)로서 수득하였다.
Figure pct00456
실시예 38-1
7-(아세트아미도메틸)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00457
단계 1 THF (18 mL) 중 7-(아미노메틸)-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 33-1의 단계 2에 따라 제조됨, 168 mg, 0.528 mmol) 및 TEA (0.184 mL, 1.320 mmol)의 현탁물을 아세트산 무수물 (0.080 mL, 0.845 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 1M 염산 사이에 분배하였다. 유기 상을 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 7-(아세트아미도메틸)-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00458
단계 2 실시예 3-2의 절차를 이용하여, 7-(아세트아미도메틸)-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (25 mg, 0.069 mmol) 및 중간체 50-8 (30.3 mg, 0.083 mmol)을 7-(아세트아미도메틸)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (백색 고체로서 수득됨) (19 mg, 52％)로 전환시켰다.
Figure pct00459
다음의 화합물을 또한 실시예 38-1에 설명된 절차 및 유사한 절차를 이용하고, 중간체 50-8 대신에 나타낸 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00460
실시예 39-1
4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-(피페리딘-1-일메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00461
단계 1 THF (38.5 mL) 중 4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-(히드록시메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 31-4, 0.54 g, 1.155 mmol)의 용액을 실온에서 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (데스-마르틴 퍼요오디난, 0.784 g, 1.848 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (수성)과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-포르밀-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 오렌지색 고체 (458 mg, 85％)로서 수득하였다.
Figure pct00462
단계 2 THF (3 mL) 중 4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-포르밀-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (30 mg, 0.064 mmol)의 현탁물을 피페리딘 (16.46 mg, 0.193 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (34.1 mg, 0.161 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 다시 추가의 피페리딘 (16.5 mg, 0.193 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (20 mg)로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-(피페리딘-1-일메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (14 mg, 39％)를 수득하였다.
Figure pct00463
다음의 화합물을 또한 실시예 39-1에 설명된 절차를 이용하고, 피페리딘 대신에 적절한 아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00464
Figure pct00465
실시예 40-1
4-(2-플루오로페닐)-7-히드록시-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00466
단계 1 DCM (3 mL), 아세토니트릴 (5 mL) 및 THF (3 mL) 중 4-(2-플루오로페닐)-7-(히드록시메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 30-1, 147 mg, 0.440 mmol)의 용액을 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (데스-마르틴 퍼요오디난, 373 mg, 0.879 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 30분 후, 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 1M 수성 아황산나트륨 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 4-(2-플루오로페닐)-7-포르밀-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 황갈색 고체 (약 80％ 순도, 163 mg, 87％)로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00467
단계 2 0℃에서 메탄올 (2 mL) 중 조 4-(2-플루오로페닐)-7-포르밀-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (25.2 mg, 0.076 mmol)의 용액을 30％ 수성 과산화수소 (0.039 mL, 0.379 mmol) 및 황산 (0.020 mL, 0.379 mmol)으로 처리하였다. 1.5시간 후, 추가의 과산화수소 (0.100 mL) 및 황산 (0.050 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 1M 수성 수산화나트륨 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. pH를 약 4로 조정하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 물로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하고, 동결건조시킨 후, 4-(2-플루오로페닐)-7-히드록시-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 황갈색 고체로서 수득하였다 (5.1 mg, 21％).
Figure pct00468
다음의 화합물을 또한 실시예 40-1에 설명된 절차를 이용하고, 출발 물질로서 실시예 30-1 대신에 실시예 31-11을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00469
실시예 41-1
7-히드록시-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00470
단계 1 THF (75 mL) 중 4-브로모-7-(히드록시메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 30-2, 1.00 g, 3.13 mmol)의 부분 용액을 실온에서 교반하고, 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (데스-마르틴 퍼요오디난, 1.993 g, 4.70 mmol)으로 처리하였다. 45분 후, 용액을 EtOAc로 희석하고, 5％ 수성 아황산나트륨, NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 4-브로모-7-포르밀-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 황갈색 분말 (약 85％ 순도, 948 mg, 81％)로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00471
단계 2 실시예 3-2의 절차를 이용하여, 4-브로모-7-포르밀-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (75 mg, 0.236 mmol) 및 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 (중간체 50-4, 83 mg, 0.236 mmol)을 회색-녹색 분말 (약 90％ 순도, 97 mg, 89％)로서의 7-포르밀-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00472
단계 3 메탄올 (1 mL) 중 7-포르밀-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (30 mg, 0.052 mmol)의 현탁물을 황산 (4.2 μL, 0.078 mmol)에 이어서 30％ 수성 과산화수소 (0.032 mL, 0.313 mmol)로 처리하고, 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 수성 수산화나트륨 (200 μL)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 7-히드록시-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 황갈색 분말 (3.6 mg, 15％)로서 수득하였다.
Figure pct00473
실시예 42-1
8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-일 에틸 카르보네이트의 제조
Figure pct00474
에틸 클로로포르메이트 (8.19 mg, 0.075 mmol)를 피리딘 (1 mL) 중 4-(2-플루오로페닐)-7-히드록시-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 40-1, 18.6 mg, 0.058 mmol)의 용액에 첨가하였다. 17시간 후, 추가의 에틸 클로로포르메이트 (8.19 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 추가로 5시간 후, 추가의 에틸 클로로포르메이트 (0.05 mL)를 첨가하였다. 추가로 15시간 후, 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-일 에틸 카르보네이트를 백색 고체 (7.0 mg, 28％)로서 수득하였다.
Figure pct00475
실시예 43-1
8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-일 모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00476
모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 (11.29 mg, 0.075 mmol)를 피리딘 (1 mL) 중 4-(2-플루오로페닐)-7-히드록시-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 40-1, 18.6 mg, 0.058 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 22시간 후, 추가의 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드 (11.29 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 15시간 후, 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-일 모르폴린-4-카르복실레이트를 백색 고체 (7.9 mg, 27％)로서 수득하였다.
Figure pct00477
실시예 44-1
4-(2-플루오로페닐)-7-메톡시-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00478
탄산칼륨 (25.1 mg, 0.182 mmol) 및 요오도메탄 (4.9 μL, 0.079 mmol)을 DMSO (1 mL) 중 4-(2-플루오로페닐)-7-히드록시-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 40-1, 19.4 mg, 0.061 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄 (5 mL), 물 (2x5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 4-(2-플루오로페닐)-7-메톡시-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (1.9 mg, 9％)를 수득하였다.
Figure pct00479
실시예 44-2
7-(2-메톡시에톡시)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00480
DMF (1.0 mL) 중 7-히드록시-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 40-2, 30 mg, 0.065 mmol) 및 탄산칼륨 (18 mg, 0.130 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1-브로모-2-메톡시에탄 (14 mg, 0.098 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 7-(2-메톡시에톡시)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (12.5 mg, 35％)로서 수득하였다.
Figure pct00481
실시예 44-3
7-(2-히드록시에톡시)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00482
DMF (1.0 mL) 중 7-히드록시-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 40-2, 30 mg, 0.065 mmol) 및 탄산칼륨 (36 mg, 0.260 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (62.2 mg, 0.260 mmol)으로 처리하고, 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 염화수소 (디옥산 중 4 M, 1 mL)로 처리하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 7-(2-히드록시에톡시)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 회백색 고체 (16.5 mg, 45％)로서 수득하였다.
Figure pct00483
실시예 44-4
라세미 7-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00484
DMF (1.7 mL) 중 7-히드록시-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 40-2, 50 mg, 0.108 mmol) 및 탄산칼륨 (30 mg, 0.217 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 라세미 (4,4-디메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (46.5 mg, 0.163 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (50:50으로부터 80:20까지의 EtOAc-헥산의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 라세미 7-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 담황색 고체 (30 mg, 48％)로서 수득하였다.
Figure pct00485
실시예 44-5 및 44-6
7-(2-히드록시-3-메톡시프로폭시)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 및 7-(3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로폭시)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00486
DMF (1.0 mL) 중 7-히드록시-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 40-2, 30 mg, 0.065 mmol) 및 탄산칼륨 (36 mg, 0.260 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 2-(브로모메틸)옥시란 (27 mg, 0.195 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 메탄올로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 7-(2-히드록시-3-메톡시프로폭시)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 44-5, 4.7 mg, 13％)를 수득하였다.
Figure pct00487
또한, 7-(3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로폭시)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 44-6, 2.0 mg, 5％)를 단리하였다.
Figure pct00488
다음의 화합물을 또한 실시예 44-2에 설명된 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00489
실시예 45-1
(E)-7-((히드록시이미노)메틸)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00490
단계 1 에탄올 (3 mL) 중 4-브로모-7-포르밀-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 41-1의 단계 1에 따라 제조됨, 200 mg, 0.631 mmol) 및 히드록실아민 염산 염 (65.7 mg, 0.946 mmol)의 혼합물을 2M 수성 탄산나트륨 (0.236 mL, 0.473 mmol)으로 처리하고, 80 내지 90℃에서 가열하였다. 17.5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 연화처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세정하고, 건조시켜 (E)-4-브로모-7-((히드록시이미노)메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 회색-황갈색 고체 (110 mg, 53％)로서 수득하였다.
Figure pct00491
단계 2 실시예 3-2의 절차를 이용하여, (E)-4-브로모-7-((히드록시이미노)메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (82 mg, 0.247 mmol) 및 6-메틸-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 (중간체 50-8, 90 mg, 0.247 mmol)을 연분홍색 고체 (52 mg, 40％)로서의 (E)-7-((히드록시이미노)메틸)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다.
Figure pct00492
실시예 46-1
5-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제조
Figure pct00493
단계 1 THF (20 mL) 중 5-브로모-8-카르바모일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실산 (중간체 49-3, 2 g, 5.93 mmol) 및 TEA (2.067 mL, 14.83 mmol)의 용액을 이소부틸 클로로포르메이트 (0.810 g, 5.93 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, THF (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 염산 염 (0.579 g, 5.93 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 5-브로모-N2-메톡시-N2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2,8-디카르복스아미드를 담황색 고체 (1.73 g, 77％)로서 수득하였다.
Figure pct00494
단계 2 THF (40 mL) 중 5-브로모-N2-메톡시-N2-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2,8-디카르복스아미드 (1.73 g, 4.55 mmol)의 현탁물을 0℃에서 수소화알루미늄리튬 (0.259 g, 6.82 mmol)으로 30분에 걸쳐 조금씩 처리하였다. 20분 후, 추가의 수소화알루미늄리튬 (120 mg)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.5 M 염산으로 적가 처리하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-2-포르밀-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드를 황색 고체 (1.31 g, 90％)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00495
단계 3 DCM (20 mL) 중 조 5-브로모-2-포르밀-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (1 g, 3.11 mmol)의 용액을 실온에서 아세트산암모늄 (3.60 g, 46.7 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.990 g, 4.67 mmol)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. THF (2 mL)를 첨가하여 출발 물질의 용해를 시도하였으나, 1시간 후에 반응은 전혀 관찰되지 않았다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO (10 mL) 중에 용해시켰다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (500 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 1M 수성 수산화나트륨으로 처리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 2-(아미노메틸)-5-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드를 백색 고체 (130 mg, 13％)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00496
단계 4 THF (2 mL) 중 2-(아미노메틸)-5-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (130 mg, 0.403 mmol) 및 TEA (0.067 mL, 0.484 mmol)의 현탁물을 4-브로모부타노일 클로라이드 (74.8 mg, 0.403 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 5-브로모-2-((4-브로모부탄아미도)메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드를 백색 고체 (80 mg, 42％)로서 수득하였다.
Figure pct00497
단계 5 DMF (1 mL) 중 5-브로모-2-((4-브로모부탄아미도)메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (80 mg, 0.170 mmol)의 용액을 NaH (광유 중 60％, 헥산으로 예비 세척됨, 34 mg, 0.849 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5％ 수성 수산화암모늄-메탄올-DCM을 사용하여 용리함)로 정제하여 5-브로모-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드를 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (40 mg, 60％).
Figure pct00498
단계 6 실시예 3-2의 절차를 이용하여, 5-브로모-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (40 mg, 0.102 mmol) 및 중간체 50-1 (22.5 mg, 0.102 mmol)을 백색 고체 (2 mg, 5％)로서의 5-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드로 전환시켰다.
Figure pct00499
실시예 47-1
5-(2-플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제조
Figure pct00500
단계 1 1,2-디메톡시에탄 (66.5 mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트 (3.06 g, 13.3 mmol), 2-플루오로페닐보론산 (2.23 g, 16.0 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.54 g, 1.33 mmol) 및 1M 수성 탄산나트륨 (16.6 mL, 16.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세정하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 90:10 헥산-EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 메틸 3-아미노-2'-플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (2.63 g, 81％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00501
단계 2 1M 수성 수산화나트륨 (6.9 mL, 6.9 mmol) 및 THF (3.5 mL) 중 메틸 3-아미노-2'-플루오로비페닐-4-카르복실레이트 (0.425 g, 1.73 mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 거의 건조 상태로 농축시켰다. 6M 염산 (0.1 mL)을 용액에 0℃에서 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 3-아미노-2'-플루오로비페닐-4-카르복실산 (0.338 g, 84 ％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00502
단계 3 -10℃에서 진한 염산 (1.13 mL) 중 3-아미노-2'-플루오로비페닐-4-카르복실산 (0.104 g, 0.452 mmol)의 용액을 물 (1.13 mL) 중 아질산나트륨 (0.037 g, 0.542 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 약 0℃에서 30분 동안 유지한 다음, 온도를 0 내지 3℃로 유지하면서 물 (1.13 mL) 중 염화주석(II) 2수화물 (0.306 g, 1.355 mmol)의 차가운 용액으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온하면서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 2'-플루오로-3-히드라지닐비페닐-4-카르복실산을 백색 고체로서의 염산 염 (0.068 g, 48％)으로서 수득하였다.
Figure pct00503
단계 4 아세트산 (6.2 mL) 중 2'-플루오로-3-히드라지닐비페닐-4-카르복실산 (0.306 g, 1.24 mmol) 및 시클로헥사논 (0.183 g, 1.86 mmol)의 용액을 질소 하에 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 1M 염산 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 DCM으로 연화처리하여 5-(2-플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산 (0.132 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 50:50 EtOAc-헥산까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 추가의 생성물 (0.029 g, 총 41％)을 수득하였다.
Figure pct00504
단계 5 THF (2.5 mL) 및 DCM (0.6 mL) 중 5-(2-플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산 (0.097 g, 0.314 mmol), EDC (0.072 g, 0.376 mmol) 및 HOBT (0.058 g, 0.376 mmol)의 용액을 28％ 수성 수산화암모늄 (0.073 mL, 1.88 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 EDC (0.072 g, 0.376 mmol), HOBT (0.058 g, 0.376 mmol) 및 28％ 수성 수산화암모늄 (0.073 mL, 1.88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 중에 용해시키고, NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM으로부터 98:2 DCM-메탄올까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 5-(2-플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (0.030 g, 30 ％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00505
실시예 47-2
5-(2-플루오로페닐)-3-페녹시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제조
Figure pct00506
단계 1 DCM (21.07 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (1.00 g, 6.32 mmol), 페놀 (0.714 g, 7.59 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.824 g, 6.95 mmol)의 용액을 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.48 mL, 7.59 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산으로부터 80:20 헥산-EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하였다. 조 생성물을 EtOAc 중에 용해시키고, 용액을 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 8-페녹시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 무색 액체 (0.468 g, 32％)로서 수득하였다.
Figure pct00507
단계 2 THF (5.0 mL) 및 3M 염산 (5 mL) 중 8-페녹시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (0.460 g, 1.963 mmol)의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 4-페녹시시클로헥사논을 무색 오일 (0.344 g, 92％)로서 수득하였다.
Figure pct00508
단계 3 실시예 47-1 단계 4 및 5의 절차를 이용하여, 4-페녹시시클로헥사논을 5-(2-플루오로페닐)-3-페녹시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드로 총 수율 2.1％로 전환시켰다.
Figure pct00509
중간체 47-3(a)
5-(2-플루오로페닐)-3-(피리미딘-5-일옥시)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제조
Figure pct00510
단계 1 실시예 47-1 단계 4의 절차를 이용하여, 2'-플루오로-3-히드라지닐비페닐-4-카르복실산 (0.190 g, 0.770 mmol) 및 4-히드록시시클로헥사논 (0.132 g, 1.154 mmol)을 담황색 고체 (0.089 g, 36％)로서의 5-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산으로 전환시켰다.
Figure pct00511
단계 2 DMF (1.07 mL) 중 5-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복실산 (0.069 g, 0.213 mmol)의 용액을 염화암모늄 (0.023 g, 0.427 mmol), HOAT (0.058 g, 0.427 mmol), EDC (0.082 g, 0.427 mmol) 및 DIEA (0.149 mL, 0.853 mmol)로 처리하고 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 5％ 염산, NaHCO3 (수성), 염수 및 10％ 수성 염화리튬으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 5-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드를 담황색 발포체 (0.045 g, 65％)로서 수득하였다.
Figure pct00512
단계 3 실시예 47-2 단계 1의 절차를 이용하여, 5-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (0.099 g, 0.306 mmol) 및 피리미딘-5-올 (0.035 g, 0.368 mmol)을 담황색 발포체 (0.054 g, 34％)로서의 5-(2-플루오로페닐)-3-(피리미딘-5-일옥시)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드로 전환시켰다.
Figure pct00513
실시예 48-1
4-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00514
톨루엔 (0.39 mL) 중 5-(2-플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (실시예 47-1, 0.024 g, 0.078 mmol)의 용액을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (0.039 g, 0.171 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 여과물을 농축시키고, 메탄올로 희석하고, 정제용 HPLC에 적용시켰다. 생성물-함유 유출물을 NaHCO3 (수성)으로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 4-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (0.0045 g, 19％)를 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00515
다음의 화합물을 또한 실시예 48-1에 설명된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00516
실시예 49-1
7-(1-히드록시시클로프로필)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00517
단계 1 에틸 5-브로모-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-카르복실레이트 (중간체 48-1, 0.275 g, 0.761 mmol)의 용액을 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (0.31 mL, 1.07 mmol)에 이어서 에틸염화마그네슘 (THF 중 2 M, 3.81 mL, 7.61 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 얼음 상에서 냉각시키고, 물 (10 mL)로 처리하였다. 30분 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 에테르 (150 mL)로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-7-(1-히드록시시클로프로필)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 황색 고체 (0.220 g, 79％)로서 수득하였다.
Figure pct00518
단계 2 DMF (2.2 mL) 중 4-브로모-7-(1-히드록시시클로프로필)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (0.151 g, 0.436 mmol), tert-부틸클로로디메틸실란 (0.079 g, 0.524 mmol) 및 이미다졸 (0.074 g, 1.091 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 tert-부틸클로로디메틸실란 (0.079 g, 0.524 mmol) 및 이미다졸 (0.074 g, 1.091 mmol)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, 염수로 7회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (90:10으로부터 50:50까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 4-브로모-7-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로프로필)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (0.144 g, 67％)를 수득하였다.
단계 3 실시예 31-1의 절차를 이용하여, 4-브로모-7-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로프로필)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (0.059 g, 0.129 mmol) 및 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 (중간체 50-4, 0.054 g, 0.154 mmol)을 7-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로프로필)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (0.048 g, 60％)로 전환시켰다.
단계 4 THF (0.66 mL) 중 7-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로프로필)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (0.039 g, 0.065 mmol)의 용액을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 0.098 mL, 0.098 mmol)로 처리하였다. 10분 후, 혼합물을 기재된 규모의 22％로 수행된 동일한 반응 혼합물과 합하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 NaHCO3 (수성)으로 처리하고, 부분적으로 농축시켰다. 수성 잔류물을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 7-(1-히드록시시클로프로필)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (23.3 mg, 60％)로서 수득하였다.
Figure pct00519
실시예 50-1
벤질 8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-일카르바메이트의 제조
Figure pct00520
50℃에서 1,4-디옥산 (15 mL) 중 8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-카르복실산 (실시예 23-2, 320 mg, 0.919 mmol) 및 4Å 분자체 (60 mg)의 현탁물을 TEA (0.316 mL, 2.269 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.491 mL, 2.269 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 페닐메탄올 (0.951 mL, 9.19 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc와 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (35:65 헥산-EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하였다. 농축 후 잔류물을 헥산에 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 벤질 8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-일카르바메이트를 회백색 고체 (400 mg, 83％)로서 수득하였다.
Figure pct00521
다음의 실시예/중간체를 또한 실시예 50-1에 설명된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00522
실시예 51-1
벤질 5-(3-아미노-2-메틸페닐)-8-카르바모일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-일카르바메이트의 제조
Figure pct00523
실시예 3-2의 절차를 이용하여, 벤질 5-브로모-8-카르바모일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-일카르바메이트 (중간체 50-4(a), 300 mg, 0.678 mmol) 및 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (중간체 50-1, 237 mg, 1.017 mmol)을 벤질 5-(3-아미노-2-메틸페닐)-8-카르바모일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-일카르바메이트 (TFA 염)로 전환시키고, 정제용 HPLC 정제 후 백색 고체로서 단리하였다 (60 mg, 15％).
Figure pct00524
실시예 51-2
벤질 5-(3-아미노-2-메틸페닐)-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-일카르바메이트의 제조
Figure pct00525
실시예 3-2의 절차를 이용하여, 벤질 5-브로모-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-일카르바메이트 (실시예 50-3, 1.00 g, 2.28 mmol) 및 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (중간체 50-1, 638 mg, 2.74 mmol)을 벤질 5-(3-아미노-2-메틸페닐)-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-일카르바메이트로 전환시키고, 메탄올 중에서 연화처리한 후에 회백색 고체로서 단리하였다 (약 80-85％ 순도, 860 mg, 65％). 일부를 정제용 HPLC로 정제하여 TFA 염을 수득하였다.
Figure pct00526
실시예 51-3
벤질 8-카르바모일-5-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-2-일카르바메이트의 제조
Figure pct00527
실시예 31-1의 절차를 이용하여, 벤질 5-브로모-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-일카르바메이트 (실시예 50-3, 400 mg, 0.913 mmol) 및 2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 (중간체 50-4, 414 mg, 1.19 mmol)을 백색 고체 (90％ 순도, 530 mg, 90％)로서의 벤질 8-카르바모일-5-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-2-일카르바메이트로 전환시켰다.
Figure pct00528
다음의 화합물을 또한 실시예 51-3에 설명된 절차를 이용하고, 중간체 50-4 대신에 중간체 50-15를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00529
실시예 52-1
벤질 8-카르바모일-5-(3-(5-플루오로피콜린아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-2-일카르바메이트의 제조
Figure pct00530
DCM-THF (80:20, 12 mL) 중 벤질 5-(3-아미노-2-메틸페닐)-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-일카르바메이트 (실시예 51-2, 100 mg, 0.215 mmol), 5-플루오로피콜린산 (45.6 mg, 0.323 mmol), HOAT (44.0 mg, 0.323 mmol) 및 EDC (83 mg, 0.431 mmol)의 혼합물을 DIEA (0.150 mL, 0.861 mmol)로 처리하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 벤질 8-카르바모일-5-(3-(5-플루오로피콜린아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-2-일카르바메이트를 백색 고체 (47 mg, 36％)로서 수득하였다.
Figure pct00531
실시예 52-2
벤질 8-카르바모일-5-(2-메틸-3-(피콜린아미도)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-일카르바메이트의 제조
Figure pct00532
DCM (8 mL) 중 벤질 5-(3-아미노-2-메틸페닐)-8-카르바모일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-일카르바메이트 (TFA 염) (실시예 51-1, 55 mg, 0.094 mmol), TEA (0.066 mL, 0.472 mmol) 및 피콜리노일 클로라이드 염산 염 (50.4 mg, 0.283 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 벤질 8-카르바모일-5-(2-메틸-3-(피콜린아미도)페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-일카르바메이트 (TFA 염으로 단리됨)를 백색 고체 (26 mg, 39％)로서 수득하였다.
Figure pct00533
다음의 화합물을 또한 실시예 52-1 및 52-2에 설명된 절차를 이용하고, 적절한 카르복실산 또는 카르복실산 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00534
실시예 53-1
5-(2,6-디플루오로페닐)-2-우레이도-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제조
Figure pct00535
1,4-디옥산 (2 mL) 중 8-카르바모일-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실산 (중간체 23-3, 30 mg, 0.081 mmol), 디페닐 포스포르아지데이트 (55.7 mg, 0.203 mmol) 및 TEA (0.028 mL, 0.203 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 28％ 수성 수산화암모늄 (2 mL)으로 처리하였다. 20분 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 1M 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 5-(2,6-디플루오로페닐)-2-우레이도-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드를 백색 고체 (9 mg, 28％)로서 수득하였다.
Figure pct00536
실시예 54-1
7-아미노-4-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00537
메탄올 (20 mL) 중 벤질 8-카르바모일-5-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-2-일카르바메이트 (실시예 50-1, 400 mg, 0.882 mmol), 차콜 상 10％ 팔라듐 (94 mg, 0.088 mmol) 및 포름산암모늄 (334 mg, 5.29 mmol)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 7-아미노-4-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 정량적 수율로 수득하였다.
Figure pct00538
실시예 54-2
7-아미노-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00539
브롬화수소 (아세트산 중 30-35％, 11.9 mL, 59.7 mmol) 중 벤질 5-브로모-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-일카르바메이트 (실시예 50-3, 2.18 g, 4.97 mmol)의 현탁물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 (100 mL)로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 7-아미노-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (히드로브로마이드 염)를 담황색 고체 (2.20 g)로서 수득하였다.
Figure pct00540
염을 EtOAc 및 NaHCO3 (수성) 사이에 분배하였다. 잔류 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 및 물로 세척하고, 건조시켰다. 여과물의 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 여과된 고체와 합하고, 아세톤에 용해시키고, 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거하고, 여과물을 농축시켜 7-아미노-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (히드로브로마이드 염)를 담황색 고체 (1.62 g, 96％)로서 수득하였다.
실시예 54-3 및 54-4
7-아미노-4-(3-(5-tert-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 및 7-아미노-6-브로모-4-(3-(5-tert-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00541
브롬화수소 (아세트산 중 30-35％, 5 mL, 27.6 mmol) 중 벤질 5-(3-(5-tert-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-8-카르바모일-9H-카르바졸-2-일카르바메이트 (실시예 51-4, 65 mg, 0.102 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 소량의 메탄올을 함유하는 DCM 중에 용해시키고, 용액을 1M 수성 수산화나트륨과 혼합하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 헥산으로 연화처리하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (97:2.7:0.3 → 90:9:1 DCM-메탄올-28％ 수성 수산화암모늄의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 7-아미노-4-(3-(5-tert-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (실시예 54-3, 45 mg, 88％)로서 수득하였다.
Figure pct00542
또한, 7-아미노-6-브로모-4-(3-(5-tert-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (실시예 54-4, 5 mg, 8％)로서 수득하였다.
Figure pct00543
실시예 54-5, 54-6 및 54-7
7-아미노-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드, 7-(벤질아미노)-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 및 7-(디벤질아미노)-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00544
실시예 54-3 및 54-4의 절차를 이용하여, 벤질 8-카르바모일-5-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-2-일카르바메이트 (실시예 52-3, 720 mg, 1.227 mmol)를 7-아미노-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 유리 염기 (실시예 54-5, 330 mg, 59％)로 전환시켰다.
Figure pct00545
또한 7-(벤질아미노)-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 54-6, 4.1 mg, 0.6％)를 수득하였다.
Figure pct00546
또한 7-(디벤질아미노)-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 54-7, 4.2 mg, 0.5％)를수득하였다.
Figure pct00547
다음의 화합물을 또한 실시예 54-1 내지 54-7에 설명된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00548
Figure pct00549
실시예 55-1
4-(2-플루오로페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00550
tert-부탄올 (2 mL) 중 7-아미노-4-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 54-1, 30 mg, 0.094 mmol), 2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-메틸에탄아민 염산 염 (27.1 mg, 0.141 mmol) 및 탄산나트륨 (49.8 mg, 0.470 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 4-(2-플루오로페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 담황색 고체 (11 mg, 20％)로서 수득하였다.
Figure pct00551
다음의 실시예/중간체를 또한 실시예 55-1에 설명된 절차를 이용하고, (실시예 55-2의 경우) 2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-메틸에탄아민 염산 염 대신에 1-클로로-2-(2-클로로에톡시)에탄을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00552
실시예 56-1
4-(2-플루오로페닐)-7-(1,1-디옥소티오모르폴리노)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00553
2-프로판올 (1.0 mL) 중 7-아미노-4-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 54-1, 36 mg, 0.113 mmol)의 현탁물을 비닐술포닐에텐 (20 μL, 0.199 mmol)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 26시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 4-(2-플루오로페닐)-7-(1,1-디옥소티오모르폴리노)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 황색 고체 (14 mg, 28％)로서 수득하였다.
Figure pct00554
다음의 화합물을 또한 실시예 56-1에 설명된 절차를 이용하고, 출발 물질로서 실시예 54-1 대신에 실시예 54-5를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00555
실시예 57-1
7-아세트아미도-4-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00556
DCM-THF (2:1, 3 mL) 중 7-아미노-4-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 54-1, 25 mg, 0.078 mmol) 및 TEA (0.022 mL, 0.157 mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드 (6.7 μL, 0.094 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 7-아세트아미도-4-(2-플루오로페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 백색 고체 (13 mg, 45％)로서 수득하였다.
Figure pct00557
실시예 57-2
7-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00558
DCM-THF (2:1, 3 mL) 중 7-아미노-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 54-5, 30 mg, 0.066 mmol), 2-(디메틸아미노)아세트산 염산 염 (13.9 mg, 0.099 mmol), HOAT (18.1 mg, 0.133 mmol), EDC (31.8 mg, 0.166 mmol) 및 TEA (0.037 mL, 0.265 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 7-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 백색 고체 (22 mg, 50％)로서 수득하였다.
Figure pct00559
실시예 57-3
7-((S)-2-아미노프로판아미도)-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00560
DMF (0.675 mL) 중 7-아미노-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 54-5, 21.8 mg, 0.049 mmol), (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (10.6 mg, 0.056 mmol), HOBT (8.6 mg, 0.056 mmol), EDC (10.8 mg, 0.056 mmol) 및 DIEA (0.043 mL, 0.250 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, TFA (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL)으로 처리하였다. 2시간 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 7-((S)-2-아미노프로판아미도)-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염) (5.7 mg, 15％)를 수득하였다.
Figure pct00561
다음의 실시예/중간체를 또한 실시예 57-1 내지 57-3에 설명된 절차를 이용하고, 적절한 산 또는 산 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
중간체 58-1
4-브로모-7-(4-히드록시-2,2-디메틸부탄아미도)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00569
THF (10 mL) 중 7-아미노-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 히드로브로마이드 (실시예 54-2, 500 mg, 1.299 mmol) 및 3,3-디메틸디히드로푸란-2(3H)-온 (222 mg, 1.948 mmol)의 혼합물을 실온에서 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 562 mg, 7.79 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 DCM 및 메탄올로 철저히 세척하였다. 여과물을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM으로부터 10％ 암모니아-메탄올-DCM까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 4-브로모-7-(4-히드록시-2,2-디메틸부탄아미도)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 황색 고체 (250 mg, 46％)로서 수득하였다.
Figure pct00570
실시예 59-1 및 59-2
4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-(메틸술폰아미도)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 및 4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-(N-(메틸술포닐)메틸술폰아미도)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00571
DCM-THF (2:1, 3 mL) 중 7-아미노-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 54-5, 30 mg, 0.066 mmol) 및 TEA (0.018 mL, 0.133 mmol)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (10 μL, 0.133 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-(메틸술폰아미도)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (실시예 59-1, 3.5 mg, 9％)로서 수득하였다.
Figure pct00572
또한 4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-(N-(메틸술포닐)메틸술폰아미도)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (실시예 59-2, 14 mg, 28％)로서 수득하였다.
Figure pct00573
다음의 화합물을 또한 실시예 59-1 및 59-2에 설명된 절차를 이용하고, 출발 물질로서 실시예 54-5 대신에 실시예 54-1을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00574
실시예 60-1
7-(3-이소프로필우레이도)-4-(2-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미도)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00575
1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 7-아미노-4-(2-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미도)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 54-15, 29 mg, 0.066 mmol) 및 2-이소시아네이토프로판 (0.019 mL, 0.198 mmol)의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 2-이소시아네이토프로판을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 부분적으로 농축시키고, NaHCO3 (수성)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 7-(3-이소프로필우레이도)-4-(2-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복스아미도)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 연분홍색 고체 (15 mg, 43％)로서 수득하였다.
Figure pct00576
다음의 화합물을 또한 실시예 60-1에 설명된 절차를 이용하여, 출발 물질로서 실시예 54-15 대신에 실시예 54-5를 사용하고, 2-이소시아네이토프로판 대신에 적절한 이소시아네이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00577
실시예 61-1
4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-(이소프로필아미노)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00578
1,2-디클로로에탄 (220 mL) 중 7-아미노-4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 54-5, 1 g, 2.210 mmol), 아세톤 (3.4 mL, 20 당량) 및 아세트산 (0.443 mL, 7.74 mmol)의 현탁물을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.639 g, 7.74 mmol)로 처리하고, 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (520 mg, 1.1 당량) 및 아세트산 (0.19 mL, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (수성)으로 처리하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 NaHCO3 (수성)으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하여 4-(3-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐)-7-(이소프로필아미노)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 회백색 고체 (520 mg, 48％)로서 수득하였다.
Figure pct00579
다음의 실시예/중간체를 또한 실시예 61-1에 설명된 절차를 이용하고, 아세톤 대신에 적절한 알데히드 또는 케톤을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00580
실시예 62-1
4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00581
THF (3 mL) 중 7-아미노-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 54-14, 60 mg, 0.134 mmol)의 용액을 TEA (0.019 mL, 0.134 mmol), 및 DCM (1 mL) 중 4-브로모부타노일 클로라이드 (24.92 mg, 0.134 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, THF (5 mL) 중 수소화나트륨 (60％ 오일 분산액, 40 mg, 1.000 mmol, 헥산으로 예비 세척됨)의 현탁물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (99:0.9:0.1 → 90:9:1 DCM-메탄올-28％ 수성 수산화암모늄의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (50 mg, 66％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00582
다음의 화합물을 또한 실시예 62-1에 설명된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00583
중간체 63-1
4-브로모-7-(3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00584
THF (1 mL) 중 4-브로모-7-(4-히드록시-2,2-디메틸부탄아미도)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (중간체 58-1, 89 mg, 0.213 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.051 mL, 0.319 mmol) 및 트리페닐포스핀 (84 mg, 0.319 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.051 mL, 0.319 mmol) 및 트리페닐포스핀 (84 mg, 0.319 mmol)을 첨가하고, 추가로 1시간 후에 상기 첨가를 다시 반복하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM으로부터 90:9:1 DCM-메탄올-28％ 수성 수산화암모늄까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제한 다음, 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 1M 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-7-(3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 황색 고체 (44 mg, 52％)로서 수득하였다.
Figure pct00585
중간체 64-1
4-브로모-7-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00586
실시예 62-1의 절차를 이용하여, 7-아미노-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 54-2, 650 mg, 2.14 mmol) 및 2-브로모에틸 클로로포르메이트 (534 mg, 2.56 mmol)를 담황색 고체 (688 mg, 71％)로서의 4-브로모-7-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다.
Figure pct00587
중간체 65-1
4-브로모-7-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00588
DMF (5 mL) 중 7-아미노-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 히드로브로마이드 (실시예 54-2, 700 mg, 1.818 mmol) 및 DIEA (0.381 mL, 2.182 mmol)의 용액을 1-클로로-2-이소시아네이토에탄 (230 mg, 2.182 mmol)으로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 NaH (광유 중 60％, 582 mg, 14.54 mmol)로 처리하였다. 10분 후, 혼합물을 물로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 메탄올로 연화처리하고, 다시 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 4-브로모-7-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 담황색 고체 (410 mg, 60％)로서 수득하였다.
Figure pct00589
실시예 66-1
4-(3-(5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00590
실시예 31-1의 절차를 이용하여, 4-브로모-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (중간체 62-4, 40 mg, 0.107 mmol) 및 5-플루오로-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 (중간체 50-19, 51.3 mg, 0.140 mmol)을 4-(3-(5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (30 mg, 52％)로 전환시켰다.
Figure pct00591
실시예 66-2
7-(이소프로필아미노)-4-(4-메틸-5-(5-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피리딘-3-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00592
실시예 3-2의 절차를 이용하여, 4-브로모-7-(이소프로필아미노)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 61-5, 19.01 mg, 0.055 mmol) 및 5-메틸-2-(4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (중간체 50-20, 20 mg, 0.055 mmol)을 7-(이소프로필아미노)-4-(4-메틸-5-(5-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)피리딘-3-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (18 mg, 65％)로 전환시켰다.
Figure pct00593
다음의 화합물을 실시예 66-1 및 66-2에 설명된 절차 및 밀접하게 관련된 절차를 이용하고, 출발 물질로서 나타낸 실시예 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00594
Figure pct00595
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
실시예 67-1
7-(2,3-디히드록시프로필아미노)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00600
THF (1 mL) 중 7-(((S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸아미노)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 66-15, 50 mg, 0.089 mmol)의 용액을 2M 염산 (4.46 mL, 8.92 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 일부 불용성 침전물과 함께, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM으로부터 90:9:1 DCM-메탄올-28％ 수성 수산화암모늄까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 7-(2,3-디히드록시프로필아미노)-4-(2-메틸-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 오렌지색 고체 (20 mg, 39％)로서 수득하였다.
Figure pct00601
실시예 67-2
라세미 7-(2,3-디히드록시프로폭시)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00602
메탄올-DMSO 중 라세미 7-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 44-4, 30 mg, 0.052 mmol)의 용액을 TFA (0.5 mL)로 처리하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 7-(2,3-디히드록시프로폭시)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (9.4 mg, 32％)로서 수득하였다.
Figure pct00603
실시예 68-1
4-브로모-7-((RS)-1,2-디히드록시에틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00604
단계 1 0℃에서 THF (249 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (3.40 g, 30.3 mmol)의 용액을 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (8.79 g, 24.60 mmol)로 처리하여 선명한 황색 현탁물을 형성하였다. 1시간 후, 4-브로모-7-포르밀-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 41-1의 단계 1의 절차에 따라 제조됨, 4 g, 9.46 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (70:30 헥산-EtOAc로부터 EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하였다. 조 물질을 메탄올에 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 여과물을 농축시켜 추가의 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 제1 수득물과 합하여 4-브로모-7-비닐-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 밝은 갈색 고체 (1.66 g, 약 90％ 순도, 50％)로서 수득하였다.
Figure pct00605
단계 2 아세톤 (172 mL) 및 물 (17.2 mL) 중 4-브로모-7-비닐-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (1.66 g, 4.74 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.833 g, 7.11 mmol)의 용액을 사산화오스뮴 (tert-부탄올 중 2.5 중량％) (0.238 mL, 0.019 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 추가의 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.8 당량, 0.42 g) 및 사산화오스뮴 용액 (0.004 당량, 0.2 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 주말에 걸쳐 교반한 다음, 아황산나트륨 (2.99 g, 23.70 mmol)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 아세톤 및 THF로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (70:30 EtOAc-헥산 → EtOAc, 이어서 95:5 EtOAc-메탄올의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 4-브로모-7-((RS)-1,2-디히드록시에틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 회백색 고체 (1.47 g, 86％)로서 수득하였다.
Figure pct00606
중간체 69-1 및 69-2
4-브로모-7-(1,2-디히드록시에틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 정제된 거울상이성질체의 제조
4-브로모-7-((RS)-1,2-디히드록시에틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 68-1, 453 mg)를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (35℃에서 웰코(WhelkO)-1(R,R) 25 x 3 cm, 5 mM 칼럼, 180 mL/분에서 75:25 이산화탄소-메탄올로 용리함)에 적용시켜, 더 빠르게 용리되는 거울상이성질체 (중간체 69-1, 181 mg) 및 더 느리게 용리되는 거울상이성질체 (중간체 69-2)를 수득하였다. 거울상이성질체 순도를 분석 키랄 크로마토그래피에 의해 >99.5％가 되도록 결정하였다. 절대 배열은 결정되지 않았다.
실시예 70-1
7-((R,S)-1,2-디히드록시에틸)-4-(2-메틸-3-(5-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00607
실시예 3-2의 절차를 이용하여, 4-브로모-7-(1,2-디히드록시에틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 68-1, 40 mg, 0.115 mmol) 및 5-메틸-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 (중간체 50-18, 41.6 mg, 0.115 mmol)을 백색 고체 (30 mg, 49％)로서의 7-((RS)-1,2-디히드록시에틸)-4-(2-메틸-3-(5-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다.
Figure pct00608
다음의 화합물을 실시예 70-1에 설명된 절차 및 밀접하게 관련된 절차를 이용하고, 중간체 50-18 대신에 나타낸 중간체를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
중간체 71-1
4-브로모-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00612
2,2-디메톡시프로판 (1.76 mL, 14.32 mmol) 중 4-브로모-7-(1,2-디히드록시에틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 68-1, 50 mg, 0.143 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (8.2 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. DMF (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (75:25로부터 50:50까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)로 정제하여 4-브로모-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 담황색 고체 (40 mg, 75％ 순도, 54％)로서 수득하였다.
Figure pct00613
실시예 72-1
7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00614
실시예 3-2의 절차를 이용하여, 4-브로모-7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (중간체 71-1, 40 mg, 0.077 mmol) 및 6-메틸-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 (중간체 50-8, 30.8 mg, 0.085 mmol)을 백색 고체 (23 mg, 88％ 순도, 43％)로서의 7-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다.
Figure pct00615
실시예 73-1
5-브로모-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제조
Figure pct00616
빙조에서 냉각된 THF (100 mL) 중 에틸 5-브로모-8-카르바모일-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-2-카르복실레이트 (중간체 46-1, 2 g, 5.48 mmol)의 용액을 메틸리튬 (디에틸 에테르 중 1.6 M, 17.11 mL, 27.4 mmol)으로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 1M 염산 (20 mL) 및 얼음 (20 g)의 혼합물로 서서히 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 5-브로모-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드를 담황색 고체 (1.72 g, 89％)로서 수득하였다.
Figure pct00617
다음의 중간체를 또한 실시예 73-1에 설명된 절차를 이용하고, 출발 물질로서 중간체 46-1 대신에 중간체 48-1을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00618
중간체 74-1
4-브로모-7-이소프로필-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00619
DCM (2 mL) 중 4-브로모-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (중간체 73-2, 300 mg, 0.864 mmol)의 현탁물을 트리에틸실란 (1.380 mL, 8.64 mmol)으로 처리한 다음, TFA (0.666 mL, 8.64 mmol)로 서서히 처리하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 생성된 현탁물을 DCM으로 희석하고, 생성된 용액을 NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-7-이소프로필-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (280 mg, 98％)로서 수득하였다.
Figure pct00620
중간체 75-1
4-브로모-7-(2-메톡시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00621
메탄올 (2 mL) 중 4-브로모-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (중간체 73-2, 120 mg, 0.346 mmol) 및 TFA (0.013 mL, 0.173 mmol)의 용액을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M 수성 수산화나트륨 및 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 중간체 73-2 20 mg으로 수행된 또 다른 반응으로부터의 것과 합하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산-EtOAc를 사용하여 용리함)로 정제하여 4-브로모-7-(2-메톡시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (112 mg, 77％)로서 수득하였다.
Figure pct00622
중간체 75-2
4-브로모-7-(2-(2-히드록시에톡시)프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00623
4-브로모-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (중간체 73-2, 300 mg, 0.864 mmol), p-톨루엔술폰산 1수화물 (8.2 mg, 0.043 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (1.45 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁물을 NaHCO3 (수성)으로 처리하고, 물로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-브로모-7-(2-(2-히드록시에톡시)프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (324 mg, 96％)로서 수득하였다.
Figure pct00624
다음의 화합물을 또한 중간체 75-1 및 75-2에 설명된 절차를 이용하고, 출발 물질로서 중간체 46-1 대신에 실시예 70-11을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00625
실시예 76-1
5-(3-(5-tert-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드의 제조
Figure pct00626
실시예 31-1의 절차를 이용하여, 5-브로모-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (실시예 73-1, 30 mg, 0.085 mmol) 및 5-tert-부틸-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 (중간체 50-15, 51.9 mg, 0.128 mmol)을 5-(3-(5-tert-부틸-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-8-카르복스아미드 (25 mg, 51％)로 전환시켰다.
Figure pct00627
실시예 76-2
7-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(2-메틸-3-(8-옥소이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00628
실시예 3-2의 절차를 이용하여, 4-브로모-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (중간체 73-2, 30 mg, 0.086 mmol) 및 7-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8(7H)-온 (중간체 50-30, 48.6 mg, 0.104 mmol)을 7-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(2-메틸-3-(8-옥소이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (4.3 mg, 8.5％)로 전환시켰다.
Figure pct00629
다음의 화합물을 실시예 76-1 및 76-2에 설명된 절차 및 밀접하게 관련된 절차를 이용하고, 출발 물질로서 나타낸 실시예 및 중간체를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
실시예 76-15
Figure pct00641
실시예 76-25
Figure pct00642
실시예 76-32
Figure pct00643
실시예 76-51
Figure pct00644
실시예 77-1
4-(3-(5-플루오로피콜린아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00645
아세토니트릴 (4 mL) 중 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염) (실시예 66-3, 40 mg, 0.076 mmol), 5-플루오로피콜린산 (16.1 mg, 0.114 mmol), HOAT (15.5 mg, 0.114 mmol) 및 EDC (29.1 mg, 0.152 mmol)의 혼합물을 DIEA (0.265 mL, 1.516 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 4-(3-(5-플루오로피콜린아미도)-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염)를 밝은 갈색 고체 (20 mg, 37％)로서 수득하였다.
Figure pct00646
실시예 77-2
N-(3-(1-카르바모일-7-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-카르바졸-4-일)-2-메틸페닐)티아졸-2-카르복스아미드의 제조
Figure pct00647
DCM-THF (2:1, 3 mL) 중 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (TFA 염) (실시예 66-3, 30 mg, 0.047 mmol) 및 TEA (0.026 mL, 0.187 mmol)의 용액을 티아졸-2-카르보닐 클로라이드 (염산 염) (8.3 mg, 0.056 mmol)로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 N-(3-(1-카르바모일-7-(4-메틸피페라진-1-일)-9H-카르바졸-4-일)-2-메틸페닐)티아졸-2-카르복스아미드 (TFA 염)를 백색 고체 (19 mg, 56％)로서 수득하였다.
Figure pct00648
다음의 화합물을 또한 실시예 77-1에 설명된 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure pct00649
실시예 78-1
7-(1,2-디히드록시에틸)-4-(3-(5-플루오로피콜린아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00650
아세토니트릴-THF (2:1, 3 mL) 중 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(1,2-디히드록시에틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 70-4, 28 mg, 0.075 mmol), 5-플루오로피콜린산 (15.8 mg, 0.112 mmol), HOAT (18.3 mg, 0.134 mmol) 및 EDC (28.6 mg, 0.149 mmol)의 용액을 DIEA (0.039 mL, 0.224 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물의 농축으로부터의 잔류물을 NaHCO3 (수성)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 7-(1,2-디히드록시에틸)-4-(3-(5-플루오로피콜린아미도)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 회백색 고체 (20 mg, 53％)로서 수득하였다.
Figure pct00651
다음의 화합물을 또한 실시예 78-1에 설명된 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00652
실시예 79-1
4-(2-메틸-3-(6-메틸퀴나졸린-4-일아미노)페닐)-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00653
이소프로판올 (0.75 mL) 중 4-클로로-6-메틸퀴나졸린 (중간체 32-1의 제조의 단계 1 및 2에 이용된 절차에 의해 제조됨, 16.81 mg, 0.094 mmol) 및 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (중간체 65-1, 25 mg, 0.063 mmol)의 현탁물을 염화수소 (1,4-디옥산 중 4M) (0.019 mL, 0.075 mmol)로 처리하고, 밀폐된 튜브 중에서 마이크로파 조사에 의해 140℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물의 농축으로부터의 잔류물을 NaHCO3 (수성)과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 4-(2-메틸-3-(6-메틸퀴나졸린-4-일아미노)페닐)-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 황갈색 고체 (7.4 mg, 20％)로서 수득하였다.
Figure pct00654
다음의 화합물을 또한 실시예 79-1에 설명된 절차를 이용하고, 4-클로로-6-메틸퀴나졸린 대신에 적절한 클로로퀴나졸린을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00655
실시예 80-1
7-(이소프로필아미노)-4-(2-메틸-3-(8-옥소이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00656
단계 1 질소로 퍼징된 1,4-디옥산 (9 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (33 mg, 0.036 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (0.182 mL, 0.173 mmol)의 용액을 4-브로모-7-(이소프로필아미노)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 61-5, 250 mg, 0.722 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (202 mg, 0.794 mmol) 및 아세트산칼륨 (142 mg, 1.444 mmol)과 합하였다. 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 90℃에서 5.5시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60:40으로부터 20:80까지의 헥산-EtOAc의 구배를 사용하여 용리함)에 적용시켜 7-(이소프로필아미노)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 불순한 황색 고체 (약 35％ 순도, 170 mg, 21％)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00657
단계 2 톨루엔-에탄올 (4:1, 1.3 mL) 중 불순한 7-(이소프로필아미노)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (60 mg, 0.053 mmol), 7-(3-브로모-2-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8(7H)-온 TFA 염 (중간체 11-1, 22.3 mg, 0.053 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.1 mg, 0.003 mmol) 및 2M 수성 탄산나트륨 (0.080 mL, 0.160 mmol)의 현탁물을 90℃에서 질소 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 농축시키고, 잔류물을 NaHCO3 (수성)과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 7-(이소프로필아미노)-4-(2-메틸-3-(8-옥소이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00658
다음의 화합물을 또한 실시예 80-1에 설명된 절차를 이용하고, 중간체 11-1 대신에 중간체 29-1을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00659
실시예 81-1
4-(3-(8-플루오로퀴나졸린-4-일아미노)-2-메틸페닐)-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00660
단계 1 질소로 퍼징된 1,4-디옥산 (75 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (274 mg, 0.30 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (1.51 mL, 1.438 mmol)의 용액을 4-브로모-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 73-1, 2.08 g, 5.99 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.826 g, 7.19 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.176 g, 11.98 mmol)과 합하였다. 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 90℃에서 5시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (60:40 헥산-EtOAc로부터 EtOAc까지의 구배를 사용하여 용리함)에 적용시켜 7-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 불순한 황색 고체 (2.03 g, 72％)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00661
단계 2 톨루엔 (0.8 mL) 및 에탄올 (0.200 mL) 중 7-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (약 60％ 순도, 35 mg, 0.053 mmol), N-(3-브로모-2-메틸페닐)-8-플루오로퀴나졸린-4-아민 (중간체 32-7, 17.69 mg, 0.053 mmol) 및 2M 수성 탄산나트륨 (0.067 mL, 0.133 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.1 mg, 0.003 mmol)으로 처리하고, 밀폐된 튜브 중에서 90℃에서 16.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하고, 적절한 유출 분획물을 NaHCO3 (수성)으로 처리하고, 실온에서 부분적으로 농축시켰다. 생성된 수성 현탁물을 여과하고, 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 4-(3-(8-플루오로퀴나졸린-4-일아미노)-2-메틸페닐)-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (18.0 mg, 61％)로서 수득하였다.
Figure pct00662
다음의 화합물을 실시예 81-1에 설명된 절차 및 밀접하게 관련된 절차를 이용하고, 중간체 32-7 대신에 나타낸 중간체를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00663
Figure pct00664
Figure pct00665
Figure pct00666
Figure pct00667
실시예 81-15
Figure pct00668
실시예 82-1
7-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(3-(4-메톡시-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00669
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4-(3-브로모-2-메틸페닐)-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (중간체 81-25, 70 mg, 0.160 mmol), 4-메톡시-1H-피롤-2(5H)-온 (362 mg, 3.20 mmol), 탄산세슘 (78 mg, 0.24 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (14.7 mg, 0.016 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스(xantphos), 27.8 mg, 0.048 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀폐된 튜브 중에서 마이크로파 조사로 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하고, 적절한 유출 분획물을 NaHCO3 (수성)으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 백색 고체 (20 mg, 27％)로서 수득하였다.
Figure pct00670
실시예 83-1 및 83-2
(RS)-2-(8-카르바모일-5-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-2-일)-2-히드록시에틸 부티레이트 및 (RS)-1-(8-카르바모일-5-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-2-일)에탄-1,2-디일 디부티레이트의 제조
Figure pct00671
THF-DCM (1:1, 2.4 mL) 중 7-(1,2-디히드록시에틸)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 70-11, 30 mg, 0.059 mmol), 부티르산 무수물 (29 μL, 0.178 mmol) 및 피리딘 (48 μL, 0.593 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 부티르산 무수물 (0.03 mL, 3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 부분적으로 농축시키고, 생성된 수성 현탁물을 NaHCO3 (수성)으로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 (RS)-2-(8-카르바모일-5-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-2-일)-2-히드록시에틸 부티레이트를 백색 고체 (실시예 83-1, 10.5 mg, 28％)로서 수득하였다.
Figure pct00672
또한 (RS)-1-(8-카르바모일-5-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-2-일)에탄-1,2-디일 디부티레이트를 백색 고체 (실시예 83-2, 16 mg, 41％)로서 단리하였다.
Figure pct00673
실시예 83-3 및 83-4
1-(8-카르바모일-5-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-2-일)에탄-1,2-디일 비스(2-아미노프로파노에이트) 및 2-(8-카르바모일-5-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-2-일)-2-히드록시에틸 2-아미노프로파노에이트의 제조
Figure pct00674
DMF (2.4 mL) 중 7-(1,2-디히드록시에틸)-4-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 70-11, 30 mg, 0.059 mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (11.8 mg, 0.062 mmol), EDC (34.1 mg, 0.178 mmol) 및 DMAP (2.2 mg, 0.018 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (16 mg) 및 EDC (17 mg, 1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 다시 실온에서 밤새 교반하였다. TFA (0.3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 적절한 유출 분획물을 농축시키고, 염화수소 (1,4-디옥산 중 4M) 및 물로 처리하고, 혼합물을 동결건조시켜 1-(8-카르바모일-5-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-2-일)에탄-1,2-디일 비스(2-아미노프로파노에이트) (염산 염)를 백색 고체 (17 mg, 37％)로서 수득하였다.
Figure pct00675
또한 2-(8-카르바모일-5-(2-메틸-3-(6-메틸-1-옥소이소인돌린-2-일)페닐)-9H-카르바졸-2-일)-2-히드록시에틸 2-아미노프로파노에이트 (TFA 염)를 백색 고체 (4 mg, 9％)로서 단리하였다.
Figure pct00676
다음의 화합물을 또한 실시예 83-1 내지 83-4에 설명된 절차를 이용하고, 적절한 산 또는 산 무수물을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00677
중간체 84-1
4-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00678
DCM (42 mL) 중 4-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 3-137, 3.6 g, 7.82 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하고, 삼브롬화붕소 (DCM 중 1M, 94 mL, 94 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 메탄올로 서서히 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 중성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피 (90:10 EtOAc-메탄올을 사용하여 용리함)로 정제하여 4-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 밝은 색상의 고체 (2.0 g, 57％)로서 수득하였다.
Figure pct00679
실시예 85-1
4-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-플루오로페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00680
1,4-디옥산 중 4-(2-플루오로-3-히드록시페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (중간체 84-1, 20 mg, 0.045 mmol) 및 중합체-지지 트리페닐포스핀 (2.63 mmol/g, 0.358 mmol)의 혼합물을 THF (0.5 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (19.5 mg, 0.157 mmol)의 용액으로 0℃에서 처리하고, 이어서 5분 후에 THF (0.5 mL) 중 2-(디메틸아미노)에탄올 (10 mg, 0.112 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 밀폐된 튜브 중에서 마이크로파 조사에 의해 90 내지 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 4-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-플루오로페닐)-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 수득하였다.
Figure pct00681
다음의 화합물을 또한 실시예 85-1에 설명된 절차를 이용하고, 2-(디메틸아미노)에탄올 대신에 적절한 알콜을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00682
Figure pct00683
실시예 86-1
4-(3-(6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-7-(메틸술폰아미도메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00684
DMF-THF-DCM (25:25:50, 6 mL) 중 7-(아미노메틸)-4-브로모-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 33-1의 단계 2, 100 mg, 0.314 mmol) 및 TEA (0.110 mL, 0.786 mmol)의 현탁물을 메탄술포닐 클로라이드 (37 μL, 0.471 mmol)로 적가 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (수성)과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 4-브로모-7-(메틸술폰아미도메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 황색 고체 (130 mg, 88％)로서 수득하였다. 정제 없이, 실시예 3-2의 절차를 이용하여, 상기 물질 (25 mg, 0.063 mmol) 및 6-플루오로-2-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이소인돌린-1-온 (중간체 50-5, 27.8 mg, 0.076 mmol)을 4-(3-(6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸페닐)-7-(메틸술폰아미도메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (22 mg, 58％)로 전환시켰다.
Figure pct00685
다음의 화합물을 또한 실시예 86-1에 설명된 절차 및 밀접하게 관련된 절차를 이용하고, 중간체 50-5 대신에 나타낸 중간체를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00686
실시예 87-1
4-(3-(4-(디메틸카르바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-메틸페닐)-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00687
THF (2 mL) 중 1-(3-(1-카르바모일-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-4-일)-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (중간체 81-27, 49 mg, 0.101 mmol), 디메틸아민 (THF 중 2M, 0.252 mL, 0.505 mmol), EDC (38.7 mg, 0.202 mmol) 및 HOBT (30.9 mg, 0.202 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 디메틸아민 (THF 중 2M, 0.252 mL, 0.505 mmol), EDC (38.7 mg, 0.202 mmol) 및 HOBT (30.9 mg, 0.202 mmol)를 DMF (0.5 mL)와 함께 첨가하고, 혼합물을 다시 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하고, 적절한 유출 분획물을 1M 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM-메탄올-암모니아를 사용하여 용리함)로 정제하여 4-(3-(4-(디메틸카르바모일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-메틸페닐)-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (8 mg, 15％)로서 수득하였다.
Figure pct00688
실시예 88-1
4-(3-(3,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-메틸페닐)-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00689
메탄올 (5 mL) 중 4-(3-(3,4-디메틸-2-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-2-메틸페닐)-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 81-21, 20 mg, 0.043 mmol) 및 포름산암모늄 (27.0 mg, 0.428 mmol)의 혼합물을 차콜 상 10％ 팔라듐 (20 mg, 0.019 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 추가의 포름산암모늄 (27.0 mg, 0.428 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 포름산암모늄 (57 mg) 및 차콜 상 10％ 팔라듐 (40 mg)을 첨가하고, 6시간 후에 추가의 포름산암모늄 (57 mg)을 더 첨가하였다. 혼합물을 다시 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하고, 적절한 유출 분획물을 1M 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 4-(3-(3,4-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-메틸페닐)-7-(2-히드록시프로판-2-일)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (11 mg, 55％)로서 수득하였고, 이는 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
Figure pct00690
실시예 89-1
4-(3-(6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸페닐)-7-(메틸술포닐메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00691
단계 1 DCM (50 mL) 중 4-브로모-7-(히드록시메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (실시예 30-2, 403 mg, 1.263 mmol), N-클로로숙신이미드 (219 mg, 1.642 mmol) 및 트리페닐포스핀 (431 mg, 1.642 mmol)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 세척하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 수성 층을 여과하고, 수집된 침전물을 물로 세척하였다. 유기 층 및 수집된 침전물을 합하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (20 mL) 및 DMSO (5 mL) 중에 용해시키고, 용액을 나트륨 티오메톡시드 (115 mg, 1.642 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 2회 세척하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc-헥산을 사용하여 용리함)로 정제하여 4-브로모-7-(메틸티오메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (168 mg, 38％)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00692
단계 2 DCM (10 mL) 및 THF (2 mL) 중 4-브로모-7-(메틸티오메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (168 mg, 0.481 mmol)의 현탁물을 3-클로로퍼옥시벤조산 (166 mg, 0.962 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (수성)으로 처리하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상 중의 불용성 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 유기 상 및 침전물을 합하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 연화처리하여 4-브로모-7-(메틸술포닐메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드를 백색 고체 (180 mg, 98％)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00693
단계 3 실시예 31-1의 절차에 따르되, 톨루엔-에탄올 대신에 THF를 용매로서 사용하여, 4-브로모-7-(메틸술포닐메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드 (50 mg, 0.131 mmol) 및 6-플루오로-3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)퀴나졸린-4(3H)-온 (중간체 50-27, 50 mg, 0.131 mmol)을 백색 고체 (16 mg, 22％)로서의 4-(3-(6-플루오로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-2-메틸페닐)-7-(메틸술포닐메틸)-9H-카르바졸-1-카르복스아미드로 전환시켰다.
Figure pct00694
다음의 화합물을 또한 실시예 89-1에 설명된 절차 및 밀접하게 관련된 절차를 이용하고, 중간체 50-27 대신에 나타낸 중간체를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00695

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00696

    상기 식에서,
    점선은 단일 또는 이중 결합이고;
    A는 할로, 0 내지 3개의 B로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 0 내지 3개의 B로 치환된 C6-10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 0 내지 3개의 B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    B는 R1, 할로겐, 시아노, 니트로, -O-R1, -C(=O)-R1, -C(=O)O-R1, -C(=O)NR11-R1, -S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11C(=O)O-R1, -N(C(=O)O-R1)2, -NR11S(=O)2-R1, -N(S(=O)2-R1)2 또는 -NR11-R1이고;
    R1은 수소, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R1a는 수소, C=O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클, 또는 0 내지 1개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고;
    D1 및 D2 중 하나는 D이고, 다른 하나는 H 또는 할로이고;
    D는 -R2, 할로겐, -(C(R11)2)r-R2, -O-R2, -C(=O)-R2, -C(=O)O-R2, -C(=O)NR11-R2, -S(=O)2-R2, -S(=O)-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)O-R2, -NR11S(=O)2-R2, -NR11-R2, -C(=O)NR11-O-R2, -OC(=O)O-R2, -O1C(=O)-R2 또는 CH=N-OH이고;
    단, D가 -C(=O)O-R2인 경우에, A는 할로가 아니고;
    R2는 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R2a는 수소, C=O, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클, 또는 0 내지 2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고;
    R11은 독립적으로 수소 또는 0 내지 1개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬, CH2-페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고;
    대안적으로는, R11은 동일한 질소 원자 상의 또 다른 R11, R1 또는 R2와 함께 결합하여 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-(C1 -6 알킬)피페라지닐을 형성할 수 있고;
    Ra는 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고, 대안적으로는 인접하거나 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ra는 화학식 -O-(CH2)n-O- 또는 -O-CF2-O-의 시클릭 아세탈을 형성하고, 여기서 n은 1 또는 2로부터 선택되고;
    Rb는 수소, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 또는 0 내지 2개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
    Rc는 0 내지 1개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 또는 0 내지 1개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
    Rd는 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1 -6 알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
    Re는 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
    Rf는 수소, 할로, NH2, OH 또는 OCH3이고;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    점선이 단일 또는 이중 결합이고;
    A가 할로, 0 내지 3개의 B로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 B로 치환된 C6 -10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 0 내지 3개의 B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    B가 R1, 할로겐, 시아노, 니트로, -O-R1, -C(=O)-R1, -C(=O)O-R1, -C(=O)NR11-R1, -S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11C(=O)O-R1, -NR11S(=O)2-R1, -N(S(=O)2-R1)2 또는 -NR11-R1이고;
    R1이 수소, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R1a가 수소, C=O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클, 또는 0 내지 1개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고;
    D1 및 D2 중 하나가 D이고, 다른 하나가 H이고;
    D가 -R2, 할로겐, -(C(R11)2)r-R2, -O-R2, -C(=O)-R2, -C(=O)O-R2, -C(=O)NR11-R2, -S(=O)2-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)O-R2, -NR11S(=O)2-R2 또는 -NR11-R2이고;
    R2가 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알키닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R2a가 수소, C=O, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클, 또는 0 내지 1개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고;
    R11이 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
    대안적으로는, R11이 동일한 질소 원자 상의 또 다른 R11, R1 또는 R2와 함께 결합하여 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-(C1 -6 알킬)피페라지닐을 형성할 수 있고;
    Ra가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고, 대안적으로는 인접하거나 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ra가 화학식 -O-(CH2)n-O- 또는 -O-CF2-O-의 시클릭 아세탈을 형성하고, 여기서 n이 1 또는 2로부터 선택되고;
    Rb가 수소, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 또는 0 내지 2개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
    Rc가 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
    Rd가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rb, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1 -6 알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
    Re가 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
    r이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p가 0, 1 또는 2인
    화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    D가 -R2, -(CH2)r-R2, -O-R2, -C(=O)-R2, -C(=O)O-R2, -C(=O)NR11-R2, -S(=O)2-R2, -S(=O)-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)O-R2, -NR11S(=O)2-R2, 또는 -NR11-R2이고;
    R2가 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알케닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 -C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R2a가 수소, C=O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, ORb, SRb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 1개의 Ra로 치환된 -(CH2)r-3 내지 14원 카르보사이클 (여기서, 카르보사이클이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실임); 또는 0 내지 2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클이고;
    r이 0, 1 또는 2인
    화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 할로, 0 내지 3개의 B로 치환된 C3 -10 카르보사이클, 0 내지 3개의 -B로 치환된 C6-10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    B가 R1, 할로겐, 시아노, 니트로, -O-R1, -C(=O)-R1, -C(=O)O-R1, -C(=O)NR11-R1, -S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11S(=O)2-R1, -N(S(=O)2-R1)2 또는 -NR11-R1이고;
    R1이 수소, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴인
    화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 에테닐, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C3 -10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 옥사졸리디닐 (옥사졸리딘-온), 이미다졸리디닐 (이미다졸리딘-온), 디옥살라닐 또는
    Figure pct00697
    임); 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 티아디아졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 티아졸릴임)인
    화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 0 내지 3개의 B로 치환된 C6 카르보사이클, 0 내지 3개의 -B로 치환된 C6 -10 모노- 또는 비시클릭 아릴, 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 크로마닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐임); 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴임)이고;
    R1이 수소, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 C6 -10 아릴, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴이 4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸릴, 이소인돌리닐, 이미다조[1,2-a]피라진-8(7H)-온, 1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3(2H)-온, 1,3-디히드로푸로[3,4-c]피리딘, 프탈라진, 이소퀴놀린-1(2H)-온, 이소인돌리닐, 이소인돌린-1,3-디온, 퀴나졸린-4(3H)-온,
    Figure pct00698
    , 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐임); 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴이 인다졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸린-4(3H)-온 피리디닐 또는 티아졸릴임)인
    화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 것인 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00699

    <화학식 Ib>
    Figure pct00700
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -ORb, -SRb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 0 내지 1개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(CH2)r-3 내지 6원 카르보사이클, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클이 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 트리아졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤조푸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐 또는 벤조푸라자닐임)이고;
    Rb가 수소, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 또는 0 내지 2개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
    Rc가 0 내지 1개의 Rf로 치환된 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, 또는 0 내지 1개의 Rf로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
    Rd가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -C(O)Re, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1 -6 알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
    Re가 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
    Rf가 수소, 할로 또는 NH2이고;
    r이 0 또는 1인
    화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -ORb, -SRb, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -OC(O)Rb, -NR11R11, -C(O)NR11R11, -NRbC(O)Rc, -NRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, -(CH2)r-3 내지 6원 카르보사이클 페닐, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클이 티아졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-온임)이고;
    Rb가 수소, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C3 -6 시클로알킬, 또는 0 내지 2개의 Rd로 치환된 (CH2)r-페닐이고;
    Rc가 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
    Rd가 수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -C(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1 -6 알킬 또는 (CH2)r-페닐이고;
    Re가 수소, C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬 또는 (CH2)r-페닐인
    화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 또는 Ib를 갖는 것인 화합물.
    <화학식 Ia>

    <화학식 Ib>
    Figure pct00702

    상기 식에서,
    A는 0 내지 3개의 B로 치환된 C3 -10 카르보사이클 (여기서, 카르보사이클은 시클로헥실 또는 시클로헥세닐임), 0 내지 3개의 -B로 치환된 C6 -10 모노- 또는 비시클릭 아릴 (여기서, 아릴 기는 페닐 또는 나프틸임); 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴 기는 크로마닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온, 피롤리디닐 또는 피페리디닐임); 또는 0 내지 3개의 -B로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 기는 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴임)이고;
    B는 R1, 할로겐, -C(=O)O-R1, -S(=O)2-R1, -NR11C(=O)-R1, -NR11C(=O)NR11-R1, -NR11S(=O)2-R1, N(S(=O)2-R1)2 또는 -NR11-R1이고;
    R1은 수소, 트리플루오로메틸, 0 내지 1개의 R1a로 치환된 C1 -4 알킬, 0 내지 3개의 R1a로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R1a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 피리딜 또는 티아졸릴임)이고;
    D1 및 D2 중 하나는 D이고, 다른 하나는 수소이고;
    D는 R2, -C(=O)-R2, -OR2, -C(=O)NR11R2, NR11C(=O)R2, NR11C(=O)NR11-R2, NR11S(=O)2-R2 또는 -NR11-R2이고;
    R2는 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C2 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 테트라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐임)이고;
    R2a는 C1 -4 알킬 (여기서, 알킬은 0 내지 1개의 Ra로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸 및 t-부틸임)이다.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ic를 갖는 것인 화합물, 또는 그의 염.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00703

    상기 식에서,
    B1은 메틸 또는 불소이고;
    B2는 R1b, -NR11C(=O)-R1c, -NR11C(=O)NR11-R1d 또는 -NR11-R1e이고;
    R1b는
    Figure pct00704
    이고, 이들 중 임의의 것은 0 내지 3개의 R1a로 치환되고;
    R1c는 C1 -6 알킬, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 페닐, 시클로프로필, CH2-테트라졸릴, 또는 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐이고, 이들 중 임의의 것은 0 내지 2개의 Ra로 치환되고;
    R1d는 0 내지 1개의 R1a로 치환된 티아졸릴이고;
    R1e는 0 내지 1개의 R1a로 치환된 퀴나졸리닐이고;
    R1a는 수소, 할로, CN, 메틸, 에틸, CF3, OH, O-메틸, CO2CH3, N(CH3)2, NC(O)CH3으로부터 선택되고;
    D2는 -R2, -(C(R11)2)r-R2, -OR2, -C(=O)-R2, -C(=O)NR11-R2, -NR11C(=O)-R2, -NR11C(=O)NR11-R2, -NR11-R2 또는 -OC(=O)-R2이고;
    단, D2는 수소가 아니고;
    R2는 수소, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C1 -6 알킬, 0 내지 3개의 R2a로 치환된 C3-10 시클로프로필, 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐 (옥사졸리딘-온), 이미다졸리디닐 (이미다졸리딘-온),
    Figure pct00705
    로부터 선택됨), 0 내지 3개의 R2a로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴로부터 선택됨)이고;
    R2a는 수소, -(CH2)rORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -NRbC(O)NR11R11, -NRbS(O)pRc, 0 내지 2개의 Ra로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 0 내지 2개의 Ra로 치환된, 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피페리디닐로부터 선택됨)이고;
    R11은 수소, 또는 0 내지 1개의 Rf로 치환된 C1 -4 알킬이고;
    Ra는 수소, -ORb, -NR11R11, 또는 탄소 원자 및 N, O 및 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)r-5 내지 7원 헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 이미다졸릴 또는 모르폴리닐임)이고;
    Rb는 수소, 또는 0 내지 2개의 Rd로 치환된 C1 -6 알킬이고;
    Rc는 C1 -6 알킬이고;
    Rd는 수소, -ORe 또는 -NReRe이고;
    Re는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    Rf는 수소, NH2, OH 또는 OCH3이다.
  12. 제1항에 있어서, 실시예에 개시되어 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증 (MS) 또는 이식 거부반응인 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170068596A (ko) * 2014-10-24 2017-06-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리시클릭 회전장애이성질체 화합물
KR20170075756A (ko) * 2014-10-24 2017-07-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 카르바졸 유도체

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2865381A1 (en) * 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies
CN102325753B (zh) * 2008-12-19 2014-09-10 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
PL2473049T3 (pl) 2009-09-04 2019-07-31 Biogen Ma Inc. Inhibitory kinazy tyrozynowej brutona
WO2011159857A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
KR101554078B1 (ko) * 2011-01-25 2015-09-17 미쓰이가가쿠 아그로 가부시키가이샤 방향족 아미드카르본산 유도체의 제조방법
CN103582637B (zh) * 2011-05-17 2015-08-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 酪氨酸激酶抑制剂
WO2013156431A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyridyl- and pyrimidyl- substituted thiazole and thiadiazole derivatives
CN104662018B (zh) 2012-04-20 2017-10-24 阿迪维纳斯治疗有限公司 取代的杂双环化合物、组合物及其医疗应用
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2013185082A2 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Biogen Idec Ma Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
EP3550031A1 (en) 2012-07-24 2019-10-09 Pharmacyclics, LLC Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
JP6223452B2 (ja) * 2012-09-07 2017-11-01 ノバルティス アーゲー インドールカルボキサミド誘導体およびその使用
MX367918B (es) 2013-04-25 2019-09-11 Beigene Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina quinasa.
MX2015016771A (es) * 2013-06-25 2016-03-31 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de carbazol carboxamida utiles como inhibidores de cinasa.
UY35625A (es) * 2013-06-25 2014-12-31 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de tetrahidrocarbazol y carbazol carboxamida sustituidos como inhibidores de quinasa
NZ754039A (en) * 2013-06-26 2021-06-25 Abbvie Inc Primary carboxamides as btk inhibitors
CN112457403B (zh) 2013-09-13 2022-11-29 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
WO2015110263A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Ac Immune Sa Carbazole and carboline compounds for use in the diagnosis, treatment, alleviation or prevention of disorders associated with amyloid or amyolid-like proteins
CN106536480B (zh) 2014-05-15 2019-09-03 艾特奥斯治疗公司 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法
KR102130600B1 (ko) 2014-07-03 2020-07-08 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
ES2749679T3 (es) 2014-10-22 2020-03-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de pirrolotriazina amina sustituidos como inhibidores de PI3k
EP3209664B1 (en) 2014-10-22 2020-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl amine compounds as pi3k inhibitors
TN2018000218A1 (en) 2014-10-24 2019-10-04 Bristol Myers Squibb Co Indole carboxamides compounds useful as kinase inhibitors.
WO2016109305A1 (en) * 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamides as fungicides
EP3042903B1 (en) 2015-01-06 2019-08-14 Impetis Biosciences Ltd. Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
KR102013512B1 (ko) 2015-03-17 2019-08-22 화이자 인코포레이티드 신규 3-인돌 치환 유도체, 제약 조성물 및 사용 방법
KR102654709B1 (ko) * 2015-03-18 2024-04-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3365334B1 (en) * 2015-10-21 2024-07-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
CN105272903B (zh) * 2015-11-17 2018-07-10 江苏师范大学 系列含氟咔唑类化合物及其制备方法和应用
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
JP2017101020A (ja) * 2015-11-25 2017-06-08 宇部興産株式会社 高純度フェノール化合物の製造方法
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
CN109475536B (zh) 2016-07-05 2022-05-27 百济神州有限公司 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11174243B2 (en) 2016-07-21 2021-11-16 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Succinate forms and compositions of Bruton's tyrosine kinase inhibitors
KR20230162137A (ko) 2016-08-16 2023-11-28 베이진 스위찰랜드 게엠베하 (s)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조 및 그 용도
CN118252927A (zh) 2016-08-19 2024-06-28 百济神州有限公司 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
KR20190058550A (ko) 2016-09-19 2019-05-29 메이 파마, 아이엔씨. 병용 요법
EP3689868B1 (en) * 2016-12-01 2023-09-27 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
CN110312713B (zh) * 2016-12-20 2022-08-12 百时美施贵宝公司 用于制备四氢咔唑甲酰胺化合物的方法
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
AU2018290532A1 (en) 2017-06-26 2019-11-21 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
WO2019108795A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
WO2020030754A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active mesoionic bicyclic heteroaromatic compounds
WO2020035565A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active mesoionic bicyclic heteroaromatic compounds
TW202045011A (zh) 2019-02-28 2020-12-16 瑞士商先正達農作物保護公司 具有含硫取代基之殺有害生物活性雜環衍生物
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
AR120982A1 (es) 2020-01-06 2022-04-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterocíclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre
JP2023521172A (ja) * 2020-04-10 2023-05-23 ジービー００５， インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
WO2022013417A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
WO2022017975A1 (en) 2020-07-18 2022-01-27 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
CN116018344A (zh) 2020-08-31 2023-04-25 先正达农作物保护股份公司 具有含硫取代基的杀有害生物活性的杂环衍生物
AR123414A1 (es) 2020-09-01 2022-11-30 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de isoindolin-1-ona o 7h-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre
JP2023540953A (ja) 2020-09-02 2023-09-27 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 硫黄含有置換基を有する殺有害生物的に活性な複素環式誘導体
BR112023003886A2 (pt) 2020-09-02 2023-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterocíclicos com substituintes contendo enxofre ativos em termos pesticidas
MX2023004539A (es) * 2020-10-21 2023-06-15 Azura Ophthalmics Ltd Compuestos y metodos para el tratamiento de trastornos oculares.
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
JP2024531177A (ja) 2021-08-10 2024-08-29 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物剤としての２，２－ジフルオロ－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］イソインドール－７－オン誘導体
WO2023187191A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds
WO2024126650A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Syngenta Crop Protection Ag Novel bicyclic-carboxamide compounds useful as pesticides

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
MXPA04003419A (es) 2001-10-09 2004-07-08 Upjohn Co Tetrahidro y hexahidro-carbazoles sustituidos con arilsulfonilo como ligandos del receptor 5-ht-6.
BRPI0409747A (pt) 2003-04-11 2006-05-09 Glenmark Pharmaceuticals Sa novos compostos heterocìclicos úteis para tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo estes
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US20060183746A1 (en) * 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
WO2005099656A2 (en) * 2004-04-06 2005-10-27 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
PE20060748A1 (es) * 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
JP2008514611A (ja) 2004-09-23 2008-05-08 ワイス Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を処置するためのカルバゾールおよびシクロペンタインドールの誘導体
US7713973B2 (en) * 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2006053121A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
US20060173183A1 (en) 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
TW200716551A (en) 2005-03-10 2007-05-01 Cgi Pharmaceuticals Inc Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) * 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP1951724B1 (en) 2005-11-17 2011-04-27 OSI Pharmaceuticals, Inc. FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS
AU2006316322B2 (en) 2005-11-22 2011-08-25 Merck Canada Inc. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
US20100222345A1 (en) 2006-08-09 2010-09-02 Caroline Jean Diaz Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors
WO2008021745A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus entry inhibitors
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
CA2663178C (en) 2006-09-11 2016-01-12 Matrix Laboratories Ltd. Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
US7492329B2 (en) 2006-10-12 2009-02-17 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Composite material with chirped resonant cells
MX2009004289A (es) 2006-10-27 2009-05-05 Wyeth Corp Compuestos triciclicos como inhibidores de metaloproteinasas matriciales.
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
SE530889C2 (sv) 2007-02-27 2008-10-07 Scania Cv Abp Bränsletankarrangemang för ett fordon
DE102007056922A1 (de) 2007-11-27 2009-05-28 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Wasserführendes Hausgerät mit einer Wasserweiche
CA2707491A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
WO2009086303A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
JP5381718B2 (ja) 2008-01-31 2014-01-08 コニカミノルタ株式会社 ハロ多環芳香族化合物及びその製造方法
EP2095818A1 (en) 2008-02-29 2009-09-02 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists at non-castrating doses
JP5557849B2 (ja) 2008-12-19 2014-07-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー カルバゾールおよびカルボリンキナーゼ阻害剤
CN102325753B (zh) * 2008-12-19 2014-09-10 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170068596A (ko) * 2014-10-24 2017-06-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리시클릭 회전장애이성질체 화합물
KR20170075756A (ko) * 2014-10-24 2017-07-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 카르바졸 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
IL213185A0 (en) 2011-07-31
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WO2010080481A1 (en) 2010-07-15
CN102325753B (zh) 2014-09-10
NZ593096A (en) 2012-11-30
AR074812A1 (es) 2011-02-16
US8362065B2 (en) 2013-01-29
PE20110819A1 (es) 2011-11-02
SG171815A1 (en) 2011-07-28
CL2011001516A1 (es) 2012-01-20

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