KR102013512B1 - 신규 3-인돌 치환 유도체, 제약 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

신규 3-인돌 치환 유도체, 제약 조성물 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112017100029037-pct00212

본 발명은 또한 TDO2 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 신경변성 장애 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅톤병, 만성 바이러스 감염 예컨대 HCV 및 HIV, 우울증, 및 비만의 치료 및/또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

신규 3-인돌 치환 유도체, 제약 조성물 및 사용 방법
본 발명은 신규 3-(인돌-3-일)-피리딘 유도체 및 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 TDO2 (트립토판 2,3-디옥시게나제)의 억제제이며, 치료 화합물로서, 특히 암의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
태반의 면역 특권을 유지하기 위한 트립토판 이화작용의 중요성이 발견되고 20년 후 (Munn, D.H. et al., Science, 1998, 281, 1191-1193), 그의 생물학적 관련성을 비-자기에 대한 면역 관용을 넘어 확장시키는 증거가 증가하고 있다. 일반적으로 허용되는 개념에 따르면, 필수 아미노산인 트립토판은 종양, 면역-특권 부위 또는 염증 부위의 국부 미세환경에서 이화된다 (Mellor AL and Munn DH., Nat Rev Immunol, 2008, 8, 74-80). 이들 조직에서, 암 세포, 면역 세포 또는 특수 상피 세포 (예를 들면, 태반에서 융합세포영양막)는 트립토판의 고갈 및 면역억제 트립토판 이화대사물의 축적을 통해 T-세포 무반응 및 아폽토시스를 유도함으로써 종양 및 종양-배액 림프절에서 항종양 면역 반응을 차단하는 종양에서의 면역억제 환경을 생성한다 (Munn DH et al., J Exp Med., 1999, 189, 1363-1372; Fallarino F et al., Cell Death Differ., 2002, 9, 1069-1077).
최근, 간에서 전신 트립토판 수준의 조절을 담당한다고 간주되는 트립토판 이화작용의 주요 효소, 트립토판 2,3-디옥시게나제 (TDO2)가 매우 다양한 암, 예컨대 예를 들어 방광 암종, 간암종, 흑색종, 중피종, 신경모세포종, 육종, 유방 암종, 백혈병, 신세포 암종, 결장직장 암종, 두경부 암종, 폐 암종, 뇌 종양, 교모세포종, 성상세포종, 골수종, 및 췌장 암종에서 구성적으로 발현된다고 밝혀졌다 (Pilotte L et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(7), 2497-502). 종양 세포에서 TDO2의 발현은 면역계에 의해 종양 감시를 막고, 이에 따라 트립토판의 국부 분해에 의해 종양 거부를 막는다 (Opitz CA et al., Nature, 2011, 478(7368), 197-203). 이에 대한 제1 증거는 예방 백신접종 접근법에 의해 P815 비만세포종 종양 모델의 종양 성장을 억제하는 소분자에 의한 TDO2의 억제를 통해 제공된다 (Pilotte L et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(7), 2497-502). P815mTDO2 발현 종양은 공벡터에 의해 형질감염된 P815 종양에 비해 덜 거부되고, 이는 분명히 TDO2 발현 종양에 대한 성장 이익을 입증한다. TDO2 억제제에 의한 억제는 P815mTDO2 이식된 종양에서 종양 성장을 강하게 감소시켰다. TDO2 억제제에 의한 항종양 활성은 TDO2에 대해 음성인 종양이 이식된 P815 대조군에서 동등하게 관찰되고, 따라서 동물의 면역계에서 발현된 TDO2의 효과에 대한 증거를 제공하였다. 이들 실험은 처음으로 암 세포 뿐만 아니라 면역 구획에서 발현을 통해 종양 성장을 조절하는데 있어서 TDO2의 역할에 대한 명백한 증거를 제공하였다.
간에서의 그의 발현 프로파일과 일치하게, TDO2는 간세포성 암종 (HCC)에서 주로 발견되었다 (Pilotte L et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(7), 2497-502). 트립토판 이화작용의 억제 및 이어서 트립토판 농도의 복구 및 하류 대사물의 감소된 생산은 간 암종의 단계로 진행하는 간 질환의 맥락에서 유익한 것으로 판명될 수 있다. 보다 상세하게는: (i) 수 가지 발표에서 보충을 통한 트립토판의 증가된 이용가능성이, 예를 들어, 경변성 간에 유익하여, 단백질 합성을 위한 트립토판의 직접 사용을 가능하게 한다는 증거가 제시되었고 (Ohta et al., Amino Acids, 1996, 10(4), 369-78); (ii) 간 경변증을 갖는 환자에서 간 기능장애와 증가된 하류 혈청 트립토판 대사물, 예컨대 퀴놀린산 사이에 상관관계가 있고 (Lahdou et al., Hum Immunol, 2013, 74(1), 60-6); 및 (iii) 또 다른 트립토판 대사물, 인돌-3-락트산의 증가된 분비는 마우스에서 알콜-유도된 간 질환과 연관되었다 (Manna et al., J Proteome Res, 2011, 10(9), 4120-33). 간 암종 자체의 맥락에서, 매우 높은 RNA 발현은 TDO2 억제제의 치료 평가를 위한 우수한 지표이다 (Pilotte L et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(7), 2497-502). 따라서, 상기한 것은 간 종양 발생의 제어시 TDO2 활성 조정을 위한 명백한 근거를 제공한다.
간에서의 발현에 더하여, TDO2는 뉴런, 소교세포 및 성상세포에서 발현되고 신경교종의 맥락에서 TDO2 억제의 잠재적 이익은 또 다른 동물 모델에서 제시되었다. 플래튼 (Platten) 및 협력자들은 종양 세포에서 발현된 TDO에 의해 생산된 트립토판 이화대사물 키누레닌이 항종양 면역 반응을 억제하고 자가분비/주변분비 방식으로 AHR을 통해 종양-세포 생존 및 이동도를 촉진한다는 것을 입증하였다 (Opitz CA et al., Nature, 2011, 478(7368), 197-203). 인간 뇌 종양에서 TDO-AHR 경로는 활성이고 악성 진행 및 불량한 생존율과 연관된다. 추가의 증거는 인간 신경교종내에 축적되는 하류 대사물, 퀴놀린산의 축적으로부터 유래하고, 악성 표현형과 연관된다 (Sahm et al., Cancer Res, 2013, 73(11), 3225-34). 여기서 트립토판 이화작용이 소교세포 세포에서 또한 발생하는 것으로 제시되었다. 따라서 상기 데이터는 뇌-침투제 소분자를 사용한 신경교종에서의 TDO2 표적화에 대한 증거를 제공한다.
TDO2 mRNA가 확인된 다른 종양 유형은 유방 암종, 방광, 신세포, 췌장, 결장직장, 두경부 암종 및 폐 암종 뿐만 아니라 흑색종이고, 따라서 HCC 및 신경교종을 넘어서 TDO2 표적화의 범위는 넓어진다 (Pilotte L et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(7), 2497-502).
부인과 암 (난소 암종, 자궁경부암, 자궁내막암)을 갖는 환자에서 관찰된 증진된 트립토판 분해는 이들 암에서 TDO2 표적화에 대한 추가의 근거를 제공한다 (Sperner-Unterweger B et al., Immunology, 2011, 216 (3); 296-301).
일부 암에서 트립토판 이화작용은 또한 종양 세포에 의한 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO1)의 발현에 의해 증가될 수 있다 (Uyttenhove, C. et al., Nat. Med., 2003, 9, 1269-1274).
트립토판 이화작용이 염증 매개체, 특히 IFN-감마에 의해 유도되기 때문에, 이는 과도한 면역 반응을 제한하여 면역병리상태를 방지하는 내인성 메카니즘을 나타내는 것으로 여겨진다. 그러나 암의 맥락에서, 트립토판 이화작용에 의한 전암성 병변 및 확립된 암의 항종양 면역 반응의 억제는 종양 성장을 촉진하고, 이러한 이화작용은 치료적 개입에 대한 매력적인 표적이 될 것이라는 강력한 증거가 있다 (Dolusic E and Frederick R., Expert Opin Ther Pat., 2013, 23(10), 1367-81). 따라서, 트립토판 이화작용의 선택적 및 효율적 억제제에 의해 종래 화학요법의 효능, 면역 체크포인트 또는 치료 백신을 향상시키기 위해 상당한 노력이 수행되었다 (Holmgaard RB et al., J Exp Med., 2013, 210(7), 1389-402).
신경학상 뇌 장애의 맥락에서, TDO2 발현은 뉴런, 뇌 혈관계에서 및 추가적으로 정신분열증의 경우에 성상교 세포에서 입증되었다 (Miller C et al., 2004, Neurobiology Dis, 15(3):618-29). 키누레닌 경로는 현재 양극성 장애 또는 투렛 증후군과 같은 인지 질환 및 알츠하이머와 같은 신경변성 장애, 근위축성 측삭 경화증과 같은 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증, 헌팅톤 또는 파킨슨병에서 치료 표적으로 생각된다 (Stone TW, 2013, Br J of Pharmacol, 169(6): 1211-27; Wu et al., 2013, Plos One, 8(4):e59749; Fuevesi et al., 2012, J Neural Transm, 119(2):225-34; Widner et al., 2002, J Neural Transm, 109(2):181-9; Comings et al., 1996, Pharmacogenetics, 6(4):307-18; Forrest 2010, J Neurochem, 112(1):112-22).
트립토판 이화작용과 관련된 인지 변화는 또한 HIV-연관 신경인지 장애 (HAND)로 지칭되는 인간 면역결핍 바이러스 유형-1 (HIV)로 감염된 환자에게서 나타났다 (Davies et al., 2010, Int J of Tryptophan Res, 3:121-40). 또한, T 세포 과소반응은 최근 예를 들어 가능하게는 C형 간염과 같은 다른 만성 감염성 질환으로의 확장과 함께 HIV-감염 환자에서 트립토판 이화작용성 경로와 연관되었다.
일부 TDO2 억제제는 WO2010/008427 및 돌루직, 이. (Dolusic, E.) 등의 문헌 [Dolusic et al., J. Med. Chem., 2011, 54, 5320-5334]에 의해 제안되었지만, 표적에 대한 그들의 친화도가 제한되거나 또는 그들의 약동학적 특성이 인간 사용을 위한 약물로서 개발하기에 적합하지 않았다.
따라서, 암 치료 및/또는 예방을 위한 개선된 효능을 갖는 신규 TDO2 억제제에 대한 필요가 있다.
본 발명은 신규 TDO2 억제제를 제공하고, 암으로 진단받은 환자, 또는 암을 발병할 위험이 있는 임의의 대상체를 비제한적으로 포함하여 TDO2의 활성을 조절하고, 특히 감소시키는 것이 바람직한 상태 또는 질환을 갖는 포유동물 대상체에 투여될 수 있다. 또한, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 용도가 제공된다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염, 용매 또는 용매화물을 제공하고, 여기서 A1, A2, Q, R1, R2, R3, X1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같다.
Figure 112017100029037-pct00001
추가의 측면에서, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 및/또는 아주반트를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물을 포함하는 의약이 제공된다.
추가의 측면에서, 암, 신경변성 장애 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅톤병, 만성 바이러스 감염 예컨대 HCV 및 HIV, 우울증, 및 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 용도, 또는 TDO2 억제제로서의 용도에 대한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 암, 신경변성 장애 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅톤병, 만성 바이러스 감염 예컨대 HCV 및 HIV, 우울증, 및 비만을 치료 및/또는 예방하거나, 또는 TDO2를 억제하는 방법이 제공된다. 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물을 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물을 포함하고,
<화학식 I>
Figure 112017100029037-pct00002
(여기서 X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2 및 Q는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
다음을 포함한다:
(a1) 화학식 i의 화합물을 화학식 ii의 화합물과 반응시켜 화학식 iii의 화합물을 수득하는 단계, 및
(b1) Z1이 Q가 아닌 경우, 화학식 iii의 화합물의 인돌 아민을 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계.
<화학식 i>
Figure 112017100029037-pct00003
(여기서
X1 및 X2는 화학식 I에 정의된 바와 같고;
Z1은 Q 또는 아미노 보호기 예컨대 예를 들어 아릴술포닐, tert-부톡시 카르보닐, 메톡시메틸, 파라-메톡시 벤질, 벤질 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다른 적합한 보호기를 나타내고;
Y는 할로겐 (바람직하게는 아이오딘, 브로민 또는 염소), 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시), 또는 6-10개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시), 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 이탈기를 나타냄)
<화학식 ii>
Figure 112017100029037-pct00004
(여기서
R1, R2, R3, A1, A2 및 A3은 화학식 I에 정의된 바와 같고;
Z2 및 Z3은 H 또는 알킬 기를 나타내고, Z2 및 Z3은 고리를 형성할 수 있음)
<화학식 iii>
Figure 112017100029037-pct00005
(여기서 X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2 및 Z1은 상기 정의된 바와 같음)
본 발명의 또 다른 측면 및 이점은 하기 발명의 상세한 설명으로부터 명백할 것이다.
화합물
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 달리 명시되지 않는 한, 편의상 화학식 I 및 그의 용도 및 제조 방법에 대해 언급하지만, 그의 하위화학식: 화학식 II도 이들 설명 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물은 하기 구조를 갖는다:
<화학식 I>
Figure 112017100029037-pct00006
X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, OR7; 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
R1, R2, 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, R7, OH, OR7, NR7R8, CONR7, N(R7)COR8, SO2R7, 또는 알킬NR7R8이고;
Q는 H 또는 COR7 또는 CONR7R8이고;
R7 및 R8은 독립적으로 (i) H, (ii) NH2, (iii) 옥소, 아미노, OH, 할로겐, C1 내지 C4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 내지 C6 분지형 또는 비분지형 알킬, (iv) C1-C3 알킬-헤테로사이클 또는 헤테로사이클, 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클이고, 여기서 치환기는 옥소, OH, NH2, 또는 임의로 치환된 C1 내지 C3 알킬이고;
A1 및 A2는 함께 SO2NR5CR9를 포함하는 5-원 융합된 고리 구조를 형성하고, 여기서 R9는 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 또는 아미노로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R5 및 R6은 독립적으로 (i') H, (ii') 옥소, (iii') 아미노, (iv') 할로겐, 또는 다음으로부터 선택된 임의로 치환된 기:
(v') 할로겐, 히드록실, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SOR9, 아릴, 또는 CO-알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 (여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 또는 아미노로부터 선택된 임의로 치환된 기를 나타냄);
(vi') 헤테로시클릴 또는 C1-C2 알킬-헤테로시클릴 (헤테로시클릴은 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고 이는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 옥소, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, 아릴, CO-알킬, 또는 알킬이고, 알킬 기는 할로겐, 히드록실, 아미노 또는 COOH로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 또는 아미노로부터 선택된 임의로 치환된 기를 나타냄);
(vii') 할로겐, 히드록실, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, 아릴, CO-알킬, 또는 C1-C6 알킬 (할로겐, 히드록실, 아미노 또는 COOH로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 (여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 또는 아미노로부터 선택된 임의로 치환된 기를 나타냄)이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Q는 H이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, X1 및 X2는 독립적으로 H, F 또는 Cl, 바람직하게는 F이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, A2는 H, 할로겐, 또는 OH, 바람직하게는 H이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 여기서 X1은 H이고 X2는 F이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A1 및 A2는 함께 SO2NR5CR9를 포함하는 5-원 융합된 고리 구조를 형성하고, 여기서 R9는 수소 원자, 또는 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 또는 아미노로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 추가 실시양태에서, A1 및 A2는 함께 SO2NR5CR9 '을 포함하는 5-원 융합된 고리 구조를 형성하고, 여기서 R9'는 C1-C4 알킬, OH, 또는 할로겐이다.
또 다른 실시양태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, OR7; 또는 C1-C4 알킬이고; R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, R7, OR7, NR7R8, CONR7, N(R7)COR8, SO2R7, 또는 알킬NR7R8이고; Q는 H 또는 COR7 또는 CONR7R8이고; R7 및 R8은 독립적으로 (i) H, (ii) NH2, (iii) 1개 이상의 옥소, 아미노, OH, 할로겐, 또는 C1 내지 C4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1 내지 C6 분지형 또는 비분지형 알킬, (iv) C1-C3 알킬-헤테로사이클 또는 (v) 헤테로사이클이고, 여기서 (iv) 또는 (v)의 헤테로사이클은 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클이고, 여기서 치환기는 옥소, OH, NH2, 또는 C1 내지 C3 알킬 (1개 이상의 할로겐, 알킬, OH, 옥소, 또는 아미노로부터 선택된 1내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)이다.
특정 실시양태에서, A1 및 A2는 함께 SO2NR5CR9'R9를 포함하는 5-원 융합된 고리 구조를 형성하고, 여기서 R9'는 H이거나, 또는 R9' 및 R9는 각각 메틸이고, 여기서 R9'가 H인 경우, R9는 수소 원자, 시클로프로필, 또는 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, 여기서 임의로 치환된 기는 1개 이상의 할로겐, C1-C4 알킬, OH, 옥소, 또는 아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는다.
특정 실시양태에서, R5 및 R6은 독립적으로 (I') H, (ii') 옥소, (iii') 아미노, (iv') 할로겐 또는 다음으로부터 선택된 임의로 치환된 기:
(v') 1개 이상의 할로겐, 히드록실, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SOR9, 아릴, 또는 CO-알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
(vi') 헤테로시클릴이 다음으로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로시클릴 또는 C1-C3 알킬-헤테로시클릴: 1개 이상의 할로겐, 히드록실, 옥소, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, 아릴, CO-알킬, 그의 백본에 2개의 N 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클; F 및 3개의 OH로 치환된 피페리딘, 또는 알킬 (알킬 기는 1개 이상의 할로겐, 히드록실, 옥소, 아미노 또는 COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨);
(vii') 할로겐, 히드록실, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, 아릴, CO-알킬, 또는 C1-C6 알킬 (할로겐, 히드록실, 아미노 또는 COOH로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 다음으로부터 선택된 임의로 치환된 기를 나타낸다: C1-C6 알킬 (여기서 치환된 경우, C1-C6 알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실, 옥소, 아미노 또는 COOH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기를 가짐), 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴 (여기서 치환된 경우, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐, 히드록실, 옥소, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, CO-알킬, 또는 아미노인 3개 이하의 치환기를 가짐).
다른 실시양태에서, A1 또는 A2는 함께 SO2NR5CR9를 포함하는 5-원 융합된 고리 구조 형성한다. 특정 실시양태에서, R5는 3개 이하의 치환기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬-헤테로시클릴이고, 치환기는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 히드록실, 옥소, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, 또는 SO2R9이다.
다른 실시양태에서, SO2NR5CR9인 경우, R9가 C1-C4 알킬이고, 이는 OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 염 형태로 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 유리 염기 (비-염) 형태가 제공된다.
추가로 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
<화학식 II>
Figure 112017100029037-pct00007
여기서
X2는 H, 할로겐, OH, OR7; 또는 C1-C4 알킬이고;
R7은 (i) H; (ii) NH2; (iii) 옥소, 아미노, OH, 할로겐, 또는 C1 내지 C4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 분지형 또는 비분지형 C1 내지 C6 알킬; (iv) C1-C3 알킬-헤테로사이클, 또는 (v) 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클이고, 여기서 치환기는 C1 내지 C3 알킬이고, 이는 자체로 옥소, OH, 또는 NH2로부터 선택된 기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴, 또는 아미노로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 특정 실시양태에서, R14는 H, C1 내지 C3 알킬, 또는 OH이다. 특정 실시양태에서, R15는 H, C1 내지 C3 알킬, 또는 OH이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 SO2NR5CR9'R9를 포함하는 5-원 융합된 고리 구조에서 R15는 R5에 정의된 바와 같고 R14는 화학식 I의 R9R9 '로서 정의된 바와 같고, 여기서 R9'는 H이거나, 또는 R9' 및 R9는 각각 메틸이고, 여기서 R9'가 H인 경우, R9는 수소 원자, 시클로프로필, 또는 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 알킬헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, 여기서 임의로 치환된 기는 1개 이상의 할로겐, C1-C4 알킬, OH, 옥소, 또는 아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는다.
특정 실시양태에서, 여기서 임의로 치환된 기는 1개 이상의 할로겐, C1-C4 알킬, OH, 옥소, 또는 아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, X2는 할로겐이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, R14는 CH3이다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 염 형태로 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 유리 염기 (비-염) 형태가 제공된다.
예시적인 화학식 I의 화합물은 이하 표 1에 수록된 것들, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물이다.
Figure 112017100029037-pct00008
Figure 112017100029037-pct00009
Figure 112017100029037-pct00010
Figure 112017100029037-pct00011
Figure 112017100029037-pct00012
Figure 112017100029037-pct00013
Figure 112017100029037-pct00014
Figure 112017100029037-pct00015
Figure 112017100029037-pct00016
Figure 112017100029037-pct00017
Figure 112017100029037-pct00018
Figure 112017100029037-pct00019
Figure 112017100029037-pct00020
Figure 112017100029037-pct00021
Figure 112017100029037-pct00022
Figure 112017100029037-pct00023
Figure 112017100029037-pct00024
Figure 112017100029037-pct00025
Figure 112017100029037-pct00026
Figure 112017100029037-pct00027
Figure 112017100029037-pct00028
Figure 112017100029037-pct00029
Figure 112017100029037-pct00030
Figure 112017100029037-pct00031
Figure 112017100029037-pct00032
Figure 112017100029037-pct00033
Figure 112017100029037-pct00034
Figure 112017100029037-pct00035
Figure 112017100029037-pct00036
Figure 112017100029037-pct00037
Figure 112017100029037-pct00038
Figure 112017100029037-pct00039
Figure 112017100029037-pct00040
Figure 112017100029037-pct00041
Figure 112017100029037-pct00042
한 실시양태에서, 거울상이성질체인 화합물이 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 염인 화합물이 선택된다. 추가 실시양태에서, 용매화물인 화합물이 선택된다. 또 다른 실시양태, 표 1의 화합물, 유리 염기 (비-염)인 화학식 I (또는 그의 하위화학식)이 선택된다. 주어진 화학식의 염, 거울상이성질체의 염 및 이러한 염의 용매화물이 또한 본원에 포함된다.
표 1의 화합물은 켐바이오드로우 (ChemBioDraw)® 울트라 버전 12.0 (퍼킨엘머(PerkinElmer))을 사용하여 명명되었다.
화학식 I 및 그의 하위화학식의 화합물은 비대칭 중심을 함유하며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하며, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개별적 거울상이성질체 및 그의 비-라세미 혼합물을 또한 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체로서 요망되는 경우, 이러한 것은 각각 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 입체특이적 합성에 의해, 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해, 또는 키랄 크로마토그래피 방법에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 "제약상 허용되는 염" 형태일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 산 부가 및 그의 염기 염을 포함한다. 적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 락토비오네이트, 벤젠술포네이트, 라우레이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만달레이트, 비타르트레이트, 메틸브로마이드, 브로마이드, 메틸니트레이트, 에데트산칼슘, 뮤케이트, 나프실레이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 부틸(N) 올레에이트, 에데테이트, 에스톨레이트, 판토테네이트, 폴리갈라쿠로네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 술페이트, 헥실로소르시네이트, 서브아세테이트, 히드라바민, 히드록시나프탈로에이트, 에톨레이트, 트리에티오다이드, 발레레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트와 크시노포에이트 염을 포함한다. 적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 오르니틴, N,N-디벤질에틸렌디아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드, 메틸글루카민, 암모늄 염, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)- 모르폴린 및 아연 염을 포함한다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어, 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다. 바람직하게, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 비술페이트/술페이트, 니트레이트, 시트레이트 및 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 화합물이 산성 기 뿐만 아니라 염기성 기를 함유하는 경우 본 발명의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있고, 이러한 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 화합물이 수소-공여 헤테로원자 (예를 들어 NH)를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 염기성 기에게의 상기 수소 원자 또는 분자 내 원자의 전달에 의해 형성되는 염 및/또는 이성질체를 커버한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 이들 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 바람직한 산과 반응시키는 것;
(ii) 화학식 I의 화합물을 바람직한 염기와 반응시키는 것;
(iii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하는 것, 또는 바람직한 산을 사용하여, 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환하는 것; 또는
(iv) 화학식 I의 화합물의 1종의 염을 적절한 산과의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해,또 다른 것으로 전환시키는 것.
모든 이들 반응은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 염은 용액으로부터 침전되고, 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것에서부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기에 정의된 바와 같은 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 이들 염은 표준 절차에 의해, 예를 들어 유리 산을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 염기성 기, 예컨대 아미노가 존재하는 경우, 산성 염, 즉, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 아세테이트, 팔모에이트 등이 투여 형태로서 사용될 수 있다.
또한, 알콜 기가 존재하는 경우, 지속 방출 또는 프로드러그 제제로서 사용하기 위한 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시키기 위해, 제약상 허용되는 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 피발로일옥시메틸 등, 및 관련 기술분야에 공지된 그들의 에스테르가 사용될 수 있다.
제조 공정
화학식 I의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 반응과 함께 여러가지 방식에 의해 제조될 수 있다.
추가로 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물의 제1 제조 방법에 관한 것이고;
<화학식 I>
Figure 112017100029037-pct00043
(여기서 X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2 및 Q는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
다음을 포함한다:
(a1) 화학식 i의 화합물을 화학식 ii의 화합물과 반응시켜 화학식 iii의 화합물을 수득하는 단계, 및
(b1) Z1이 Q가 아닌 경우에, 화학식 iii의 화합물의 인돌 아민을 탈보호하여, 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계.
<화학식 i>
Figure 112017100029037-pct00044
(여기서
X1 및 X2는 화학식 I에 정의된 바와 같고;
Z1은 Q 또는 아미노 보호기 예컨대 예를 들어 아릴술포닐, tert-부톡시 카르보닐, 메톡시메틸, 파라-메톡시 벤질, 벤질 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다른 적합한 보호기를 나타내고,
Y는 할로겐 (바람직하게는 아이오딘, 브로민 또는 염소), 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시), 6-10개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시), 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 이탈기를 나타냄)
<화학식 ii>
Figure 112017100029037-pct00045
(여기서
R1, R2, R3, A1, A2 및 A3은 화학식 I에 정의된 바와 같고;
Z2 및 Z3은 H 또는 알킬 기를 나타내고, Z2 및 Z3은 고리를 형성할 수 있음)
<화학식 iii>
Figure 112017100029037-pct00046
(여기서 X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2 및 Z1은 상기 정의된 바와 같음)
한 실시양태에 따르면, 단계 (a1)은 추가의 리간드, 예컨대 비제한적으로 X-Phos, S-Phos, P(oTol)3, PPh3, BINAP, P(tBu)3, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다른 적합한 포스핀 리간드의 존재 또는 부재 하에, 촉매, 예컨대 비제한적으로 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, 디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로 팔라듐(II), Pd(OAc)2, 또는 Pd/C가 있거나 또는 없이 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (a1)은 염기 예컨대 비제한적으로 K3PO4, K2CO3, Na2CO3의 존재 하에 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (a1)은 적합한 용매 예컨대 비제한적으로 디옥산, THF, DMF, 물 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 디옥산 또는 THF 및 물의 혼합물의 존재 하에 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (a1)은 20℃ 내지 약 180℃ 범위의 온도에서 마이크로웨이브 조사가 있거나 또는 없이 10분 내지 수 시간 범위의 기간, 예를 들어 10분 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 탈보호 (b1)은, 기 Z1의 성질에 따라, 염기, 예컨대 비제한적으로 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨에 의한 처리에 의해 수행될 수 있다. 한 실시양태에 따르면, 탈보호는 적합한 용매 예컨대 비제한적으로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, THF, DMF, 디옥산, 물 또는 그의 혼합물의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 한 실시양태에 따르면, 탈보호는 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 85℃의 범위의 온도에서 수시간, 예를 들어 1시간 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
대안적 실시양태에 따르면, 탈보호 (b1)은, 기 Z1의 성질에 따라, 강산, 예컨대 비제한적으로 HCl, TFA, HF, HBr의 존재 하에 수행될 수 있다. 한 실시양태에 따르면, 탈보호는 적합한 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, THF, DMF, 디옥산, 물 또는 그의 혼합물의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 한 실시양태에 따르면, 탈보호는 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 10분 내지 수시간, 예를 들어 10분 내지 24시간으로 이루어지는 기간 동안 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물의 제2 제조 방법이 또한 제공되며,
<화학식 I>
Figure 112017100029037-pct00047
(여기서 X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2 및 Q는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
다음을 포함한다:
(a2) 화학식 iv의 화합물을 화학식 v의 화합물과 반응시켜 화학식 vi의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b2) Z1이 Q가 아닌 경우에, 화학식 xii의 화합물의 인돌 아민을 탈보호하여, 화학식 I (또는 그의 하위화학식)의 화합물을 수득하는 단계.
<화학식 iv>
Figure 112017100029037-pct00048
(여기서
X1 및 X2는 화학식 I에 정의된 바와 같고;
Z1은 Q 또는 아미노 보호기 예컨대 예를 들어 아릴술포닐, tert-부톡시 카르보닐, 메톡시메틸, 파라-메톡시 벤질, 벤질 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다른 적합한 보호기를 나타내고;
Z2 및 Z3은 H 또는 알킬 기를 나타내며, Z2 및 Z3이 고리를 형성할 수 있음)
<화학식 v>
Figure 112017100029037-pct00049
(여기서
R1, R2, R3, A1 및 A2는 화학식 I에 정의된 바와 같고;
Y는 할로겐 (바람직하게는 아이오딘, 브로민 또는 염소), 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6-10개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 이탈기를 나타냄)
<화학식 vi>
Figure 112017100029037-pct00050
(여기서 X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2 및 Z1는 화학식 I에 정의된 바와 같음)
한 실시양태에 따르면, 단계 (a2)는 추가의 리간드, 예컨대 비제한적으로 X-Phos, S-Phos, P(oTol)3, PPh3, BINAP, P(tBu)3 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다른 적합한 포스핀 리간드의 존재 또는 부재 하에 촉매 예컨대 비제한적으로 Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, 디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로 팔라듐(II), Pd(OAc)2, 또는 Pd/C가 있거나 또는 없이 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (a2)는 염기 예컨대 비제한적으로 K3PO4, K2CO3, Na2CO3의 존재 하에 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (a2)는 적합한 용매 예컨대 비제한적으로 디옥산, THF, DMF, 물 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 디옥산 또는 THF 및 물의 혼합물의 존재 하에 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 단계 (a2)는 20℃ 내지 약 180℃의 범위의 온도에서, 마이크로웨이브 조사가 있거나 없이, 10분 내지 수시간, 예를 들어 10분 내지 24시간의 범위의 기간 동안 수행될 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 탈보호 단계 (b2)는 탈보호 (b1)에 대해 상기 기재된 조건 하에 수행될 수 있다.
일반적으로, 임의의 개별적 화학식 I의 화합물에 대한 합성 경로는 각각의 분자의 특정 치환기 및 필요한 중간체의 용이한 이용가능성에 의존할 것이며; 또한 이러한 인자는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다.
추가의 일반적 방법에 따르면, 화학식 I의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 널리 공지된 적합한 상호전환 기술을 사용하여 대안적인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물은 더욱이 가용매분해제 또는 가수소분해제로의 처리에 의해 화학식 I의 화합물을 그의 관능성 유도체 중 하나로부터 유리시킴으로써 얻어질 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발 물질은 화학식 I 및 관련된 화학식에 따르지만, 1개 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실 기 대신 상응하는 보호된 아미노 및/또는 히드록실 기를 함유하는 것들, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신 아미노-보호기를 갖는 것들, 특히 HN 기 대신 R*-N 기를 갖는 것들 (여기서, R*은 아미노-보호기를 나타냄), 및/또는 히드록실 기의 H 원자 대신 히드록실-보호기를 갖는 것들, 예를 들어 화학식 I에 따르지만, -COOH 기 대신 -COOR** 기를 갖는 것들 (여기서, R**는 히드록실-보호기를 나타냄)이다.
또한, 복수의 - 동일하거나 상이한 - 보호된 아미노 및/또는 히드록실 기가 출발 물질의 분자에 존재하는 것이 가능하다. 존재하는 보호기가 서로 상이한 경우, 이들은 많은 경우 선택적으로 절단될 수 있다.
용어 "아미노-보호기"는 일반적 용어로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 아미노 기를 보호하기에 (차단하기에) 적합하지만, 바람직한 화학 반응이 분자 중 다른 곳에서 수행된 후 제거되기 용이한 기에 관한 것이다. 전형적인 이러한 기는 특히 비치환되거나 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬 기이다. 아미노-보호기는 바람직한 반응 (또는 반응 순서) 후에 제거되기 때문에, 그의 유형 및 크기는 더욱이 중요하지 않지만; 바람직한 것은 1-20개, 특히 1-8개의 탄소 원자를 갖는 것들이다. 용어 "아실 기"는 본 방법과 관련하여 가장 넓은 의미에서 이해되어야 한다. 이는 지방족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실 기, 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐 기를 포함한다. 이러한 아실 기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 POA; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC (tert-부톡시카르보닐) 및 2-아이오도에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC; 및 아릴술포닐, 예컨대 Mtr이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
용어 "히드록실-보호기"는 유사하게 일반적 용어로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 히드록실 기를 보호하기에 적합하지만, 바람직한 화학 반응이 분자 중 다른 곳에서 수행된 후 제거되기 용이한 기에 관한 것이다. 전형적인 이러한 기는 상기-언급된 비치환되거나 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실 기, 더욱이 또한 알킬 기이다. 히드록실-보호기의 성질 및 크기는 이들이 바람직한 화학 반응 또는 반응 순서 후에 다시 제거되기 때문에 중요하지 않으며; 바람직한 것은 1-20개, 특히 1-10개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 히드록실-보호기의 예는 그 중에서도 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이며, 여기서, 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.
화학식 I 및 관련된 화학식의 화합물은 그의 관능성 유도체 - 사용되는 보호기에 따라 - 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 염산, 과염소산 또는 황산, 강한 유기 카르복실산, 예컨대 트리클로로아세트산, TFA 또는 술폰산, 예컨대 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산으로부터 유리된다. 추가의 불활성 용매의 존재는 가능하지만, 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 더욱이 또한 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 물이다. 상기-언급된 용매의 혼합물은 더욱이 적합하다. TFA는 바람직하게는 추가의 용매의 첨가 없이 과량으로 사용되며, 과염소산은 바람직하게는 아세트산 및 70％ 과염소산의 9:1의 비율의 혼합물의 형태로 사용된다. 절단을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 15 내지 30℃ (실온)이다.
BOC, OtBu 및 Mtr 기는 예를 들어, 바람직하게는 디클로로메탄 중 TFA를 사용하여 또는 15-30℃의 디옥산 중 대략 3 내지 5N HCl을 사용하여 절단될 수 있으며, FMOC 기는 15-30℃의 DMF 중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 대략 5 내지 50％ 용액을 사용하여 절단될 수 있다.
가수소분해적으로 제거될 수 있는 보호기 (예를 들어 CBZ, 벤질 또는 그의 옥사디아졸 유도체로부터의 아미디노 기의 유리)는 예를 들어, 촉매 (예를 들어 귀금속 촉매, 예컨대 유리하게는 지지체, 예컨대 탄소 상 팔라듐)의 존재 하에서 수소로의 처리에 의해 절단될 수 있다. 여기서 적합한 용매는 상기 지시된 것들, 특히, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100℃의 온도 및 약 1 내지 200 bar의 압력에서, 바람직하게는 20 내지 30℃ 및 1-10 bar에서 수행된다. CBZ 기의 가수소분해는 예를 들어, 메탄올 중 5 내지 10％ Pd/C 상에서 또는 20 내지 30℃의 메탄올/DMF 중 Pd/C 상의 포름산암모늄 (수소 대신)을 사용하여 잘 성공한다.
적합한 불활성 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 디메틸 포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 상기 용매의 혼합물이다.
에스테르는 예를 들어, 0 내지 100℃의 온도에서, 물, 물/THF, 물/THF/에탄올 또는 물/디옥산 중 HCl, H2SO4를 사용하여, 또는 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하여 가수분해될 수 있다.
유리 아미노 기는 더욱이 유리하게는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 중에서 및/또는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서, -60℃ 내지 +30℃의 온도에서, 통상적인 방식으로 아실 클로라이드 또는 무수물을 사용하여 아실화되거나, 비치환되거나 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화될 수 있다.
모든 보호 및 탈보호 방법에 대해서는, 문헌 [Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 및, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999]을 참조한다.
실시예 섹션에 상기 기재된 반응식은 단지 예시적이며, 본 발명을 어떤 식으로도 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
적용분야
화학식 I의 화합물 (그의 하위화학식, 예를 들어, 화학식 Ia, Ib, 및 II를 포함함) 또는 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물은 제약 조성물 또는 제제의 활성 성분으로서 유용하다. 한 실시양태에서, 화합물은 TDO2 억제제로서 사용된다.
따라서, 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I 및 하위화학식의 화합물에서, 비제한적으로, 표 1의 것들, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물이 TDO2 억제제로서 사용된다.
따라서, 또 다른 측면에서, 이들 화합물 또는 그의 거울상이성질체, 염 및 용매화물은 제약 활성 성분, 예컨대 TDO2 억제제의 합성에 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 I 및 하위화학식의 화합물, 특히 상기 표 1의 것들, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물이, 면역 인식 및 암 세포의 파괴를 증가시키는데 사용된다.
화학식 I 및 하위화학식의 화합물은 특히 암의 예방 및/또는 치료시 의약으로서 유용하다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물은 암, 신경변성 장애 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅톤병, 만성 바이러스 감염 예컨대 HCV 및 HIV, 우울증, 및 비만의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 신경변성 장애 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅톤병, 만성 바이러스 감염 예컨대 HCV 및 HIV, 우울증, 및 비만의 치료 또는 예방을 위한 방법이 또한 제공된다.
다양한 암은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 암은 전이성 또는 비-전이성일 수 있다. 암은 가족성 또는 산발성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 백혈병 및 다발성 골수종. 본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 암으로는, 예를 들어, 양성 및 악성 고형 종양 및 양성 및 악성 비-고형 종양을 들 수 있다.
고형 종양의 예는 하기를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다: 담도암, 뇌암 (교모세포종 및 수모세포종을 포함함), 유방암, 자궁경부암, 융모막암종, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 위암, 상피내 신생물 (보웬병 및 파제트병을 포함함), 간암, 폐암, 신경모세포종, 구강암 (편평 세포 암종을 포함함), 난소암 (상피 세포, 기질 세포, 배세포 및 중간엽 세포로부터 발생한 것들을 포함함), 췌장암, 전립선암, 직장암, 신암 (선암종 및 윌름스 종양을 포함함), 육종 (평활근육종, 횡문근육종, 지방육종, 섬유육종 및 골육종을 포함함), 피부암 (흑색종, 카포시 육종, 기저세포암 및 편평 세포암을 포함함), 생식기 종양 (정상피종, 및 비-정상피종 예컨대 기형종 및 융모막암종)을 비롯한 고환암, 기질 종양, 배세포 종양, 및 갑상선암 (갑상선 선암종 및 수질성 암종)을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
비-고형 종양의 예로는 혈액학적 신생물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 혈액학적 신생물은 림프성 장애, 골수성 장애, 및 AIDS 연관된 백혈병을 포함하는 관련 기술분야의 용어이다.
림프성 장애로는 급성 림프구성 백혈병 및 만성 림프증식성 장애 (예를 들어, 림프종, 골수종, 및 만성 림프성 백혈병)를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 림프종으로는 예를 들어, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 및 림프구성 림프종을 들 수 있다. 만성 림프성 백혈병으로는, 예를 들어, T 세포 만성 림프성 백혈병 및 B 세포 만성 림프성 백혈병을 들 수 있다.
본 발명은 또한 제약학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암의 발병을 지연시키는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 환자는 온혈 동물이고, 보다 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 화합물은 특히 암의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 특히 암의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명은 또한 암의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특색에 따르면, 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 상기 환자, 바람직하게는 온혈 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 보다 더 바람직하게는 인간에서, TDO2 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I (또는 그의 하위화학식)의 화합물의 사용, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 암은 방광 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 간암종이다. 추가 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 중피종이다. 추가 실시양태에서, 암은 신경모세포종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 육종이다. 추가 실시양태에서, 암은 유방 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 추가 실시양태에서, 암은 신세포 암종이다. 추가 실시양태에서, 암은 결장직장 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 두경부 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 폐 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌 종양이다. 추가 실시양태에서, 암은 교모세포종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 성상세포종이다. 추가 실시양태에서, 암은 골수종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 췌장 암종이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 신경변성 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I (또는 그의 하위화학식)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 장애는 파킨슨병이다. 또 다른 실시양태에서, 장애는 알츠하이머병이다. 추가 실시양태에서, 장애는 헌팅톤병이다.
또 다른 실시양태에서, 만성 바이러스 감염 예컨대 HCV 및 HIV의 치료에 화학식 I (또는 그의 하위화학식)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물)의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 우울증의 치료에 화학식 I (또는 그의 하위화학식)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물)의 용도가 제공된다.
또 다른 실시양태, 비만의 치료에 화학식 I (또는 그의 하위화학식)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물에서)의 용도가 제공된다.
이러한 치료에 사용하기 위해, 본원에 제공된 화합물은 하기와 같이 제제화될 수 있다.
제제
본 발명은 또한 1종 이상의 화학식 I 및/또는 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 및/또는 아주반트를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 지시된 바와 같이, 본 발명은 또한 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물, 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물 이외에, 추가의 치료제 및/또는 활성 성분을 함유하는 제약 조성물을 커버한다.
본 발명의 또 다른 대상은 적어도 1종의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염, 용매화물을, 활성 성분으로서 포함하는 의약이다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 TDO2 활성을 조절하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 및 용매화물의 용도가 제공된다.
일반적으로, 제약 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 본 발명의 적어도 1개의 화합물 및 적어도 1개의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및/또는 아주반트, 및 임의로 1개 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 포함하는 제약 제조로서 제제화될 수 있다.
비-제한적인 예로서, 이러한 제형은 경구 투여, 비경구 투여 (예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 정맥내 주입에 의한), 국소 투여 (안구를 포함함), 흡입, 피부 패치, 이식물, 좌제 등에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 적합한 투여 형태 - 투여 방식에 따라 고형, 반-고형 또는 액체일 수 있음 - 뿐만 아니라 그의 제조에 사용하기 위한 방법 및 담체, 희석제 및 부형제는 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신 판을 참조한다.
일부 바람직한 이러한 제조의 비제한적 예는 볼루스로서의 투여를 위한 및/또는 연속적 투여를 위한 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 로션, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 점안제, 멸균 주사가능한 용액 및 멸균 포장 분말 (이는 통상적으로 사용 전에 재구성됨)을 포함하고, 이는 상기 제제에 그 자체로 적합한 담체, 부형제, 및 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로스, (멸균) 물, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘, 식용 오일, 식물성 오일 및 미네랄 오일 또는 그의 적합한 혼합물을 사용하여 제제화될 수 있다. 제제는 임의로 제약 제제에 통상적으로 사용되는 다른 물질, 예컨대 윤활제, 습윤화제, 유화제 및 현탁화제, 분산제, 붕괴제, 벌크화제, 충전제, 보존제, 감미제, 향미제, 유동 조절제, 방출제 등을 함유할 수 있다. 조성물은 또한 그에 함유된 활성 화합물(들)의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 화학식 I, 그의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 염 또는 용매화물은 약 0.01 mg/kg 내지 약 600 mg/kg 범위의 양, 또는 약 1 mg 내지 약 500 mg의 투여량으로 대상체에 전달된다. 그러나, 더 높거나 더 낮은 양은, 예를 들어, 치료되는 적응증 및/또는 환자의 연령 및 체중과 같은 인자를 고려하여 선택될 수 있다.
본 발명의 제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이고, 예를 들어 박스, 블리스터, 바이알, 병, 사쉐, 앰플 또는 임의의 다른 적합한 단일-용량 또는 다중-용량 홀더 또는 용기 (이는 적절하게 라벨링될 수 있음)로, 임의로 제품 정보 및/또는 사용 지침서를 함유하는 1개 이상의 리플릿과 함께 적합하게 포장될 수 있다.
예방되거나 치료되는 상태 및 투여의 경로에 따라, 본 발명의 활성 화합물은 단일 1일 용량으로서, 1개 이상의 1일 용량에 걸쳐 분할되어, 또는 본질적으로 연속적으로, 예를 들어 점적 주입을 사용하여 투여될 수 있다.
정의
본원에서 사용될 때, 하기 용어는 하기 의미를 가진다:
기가 치환될 수 있는 경우, 이러한 기는 1개 이상의 치환기로, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기는, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미도, 카르복시, 아미노, 시아노, 할로알콕시, 및 할로알킬을 포함하는 기로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 1개 초과의 치환기가 기의 동일한 원자 (예를 들면, N 또는 C의 디메틸 치환)에 있을 수 있다. 다른 실시양태에서, 다른 치환기가 선택될 수 있고, 예컨대 실시예에 기재되고/거나 설명된다.
용어 "할로겐"은 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 또는 아이오도 (I)를 의미한다.
하기 정의는 본원에 기재된 화합물과 관련하여 사용된다. 일반적으로, 주어진 기에 존재하는 탄소 원자의 수는 "Cx 내지 Cy" (여기서, x 및 y는 각각 하한 및 상한임)로 지정된다. 본원의 정의에 사용되는 탄소 수는 탄소 백본 및 탄소 분지를 의미되지만, 알콕시 치환 등과 같은 치환기의 탄소 원자는 포함하지 않는다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 명쾌하게 정의되지 않은 치환기의 명명법은 부착 지점을 향하여 인접한 관능기로 이어진 관능기의 말단 부분을 좌측으로부터 우측으로 명명함으로써 결정된다. 본원에 사용된, "임의로 치환된"은 임의로 치환된 기의 적어도 1개의 수소 원자가 치환되었음을 의미한다.
그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬"은 화학식 CnH2n +1의 히드로카르빌 라디칼을 지칭하며, 여기서 n은 1 이상의 수이다. 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 (경계값 포함), 즉 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 또는 C10, 즉 C1-C10 알킬을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본원에 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 적합한 알킬 기로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸, 펜틸 및 그의 이성질체 (예를 들어 n-펜틸, 이소-펜틸), 및 헥실 및 그의 이성질체 (예를 들어 n-헥실, 이소-헥실)를 들 수 있다.
단독으로 또는 조합으로의 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 수소가 상기 정의된 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 할로알킬 라디칼의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로 메틸 등을 포함한다. 한 예에서, 할로알킬은 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 C1 내지 C6 알킬 기이다. 또 다른 예에서, 할로알킬은 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 C1 내지 C4 알킬 기이다. 각각의 할로겐 치환은 독립적으로 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 시클릭 알킬 기이고, 말하자면 1 또는 2개의 시클릭 구조를 갖는 1가, 포화 또는 불포화 히드로카르빌 기이다. 시클로알킬은 모노시클릭 또는 비시클릭 히드로카르빌 기를 포함한다. 시클로알킬 기는 고리에서 3개 이상의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 일반적으로 본 발명에 따르면 3 내지 10개, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 보다 더 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함하고, 시클로프로필이 특히 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로원자"은 황, 질소 또는 산소 원자를 지칭한다.
시클로알킬 기의 적어도 1개의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환되는 경우, 생성된 고리는 본원에서 "헤테로시클릴"로서 지칭된다.
그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 적어도 1개의 탄소 원자-함유 고리에 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는, 비-방향족, 완전히 포화된 또는 부분적으로 불포화된 시클릭기 (예를 들어, 3 내지 7원 모노시클릭, 또는 7 내지 11원 비시클릭, 또는 총 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 것)를 지칭한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소, 산소 및/또는 황 원자 (질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음)에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로사이클은 3 내지 7개, 또는 그 사이 정수의 탄소 원자 (경계값 포함)를 함유할 수 있다. 헤테로시클릭 기의 임의의 탄소 원자는 옥소에 의해 치환될 수 있다 (예를 들어 피페리돈, 피롤리디논). 헤테로시클릭 기는 원자가가 허용되는 경우 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 다중-고리 헤테로사이클의 고리는 1개 이상의 스피로 원자를 통해 융합, 가교 및/또는 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로사이클은 그의 백본에 1개 이상의 N 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 4, 5 또는 6원 고리이다. 한 실시양태에서, 헤테로사이클은 3개의 N을 갖는 5-원 고리이다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로원자의 수가 명시되는 경우, 헤테로사이클 백본의 잔여 구성원은 C 원자이다. 비제한적인 예시적인 헤테로시클릭 기는 피페리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 피라졸리디닐 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐술폭시드, 티오모르폴리닐술폰, 피롤리지닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 전형적으로 5 내지 12개의 원자; 바람직하게는 6 내지 10개를 함유하며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족인, 함께 융합되거나 공유 연결된 다중 방향족 고리 (예를 들어 나프틸) 또는 단일 고리 (즉, 페닐)를 갖는 다중불포화, 방향족 히드로카르빌 기를 지칭한다. 방향족 고리는 여기에 융합된 1 내지 2개의 추가의 고리 (시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴)을 포함한다. 아릴은 또한 본원에서 열거된 카르보시클릭 (탄소-함유 고리) 계의 부분 수소화 유도체를 포함하도록 의도된다. 아릴의 비제한적인 예는 페닐, 비페닐릴, 비페닐레닐나프탈레닐, 인데닐을 포함한다.
그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 함께 융합되거나 공유 연결된 1 내지 2개의 고리를 함유하는 5 내지 12 탄소-원자 방향족 고리 또는 고리계를 지칭하며, 전형적으로 5 내지 6개의 원자를 함유하고; 이 중 적어도 1개는 방향족이고, 이들 고리 중 1개 이상에서 1개 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 및/또는 황 원자로 대체되고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화되고 질소 헤테로원자는 임의로 4급화되나, 이로 제한되지는 않는다. 이러한 고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합될 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 피리다지닐, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐.
용어 "아릴알킬"은 임의의 기 -알킬-아릴을 지칭한다. 용어 "알킬아릴"은 임의의 기 -아릴-알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 임의의 기 -알킬-헤테로아릴을 지칭한다. 용어 "알킬헤테로아릴"은 임의의 기 -헤테로아릴-알킬을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 임의의 기 O-알킬을 지칭한다. 용어 "할로알콕시"는 임의의 기 O-할로알킬을 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O 모이어티를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기 또는 유기 지방족 또는 방향족 기에 의한 1 또는 2개의 수소 원자의 치환에 의한 그의 유도된 임의의 기를 지칭한다. 바람직하게는, -NH2로부터 유도된 기는 "알킬아미노" 기, 즉, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노를 포함하는 N-알킬 기이다. 용어 "아미노"의 비제한적인 예는 NH2, NHMe 또는 NMe2, NHCOOH, NHCOOCH3, NHCOCH3; 또는 N(CH3)COCH3를 포함한다.
용어 "아미노-보호기"는 아민 작용에 대한 보호기를 지칭한다. 바람직한 실시양태에 따르면, 아미노-보호기는 다음을 포함하는 군으로부터 선택된다: 아릴술포닐, tert-부톡시 카르보닐, 메톡시메틸, 파라-메톡시 벤질 또는 벤질.
용어 "이탈기"는 불균일 결합 절단시에 한 쌍의 전자와 함께 떨어져 나오는 분자 단편을 지칭한다. 바람직한 실시양태에 따르면, 이탈기는 다음을 포함하는 군으로부터 선택된다: 할로겐, 바람직하게는 아이오딘, 브로민 또는 염소; 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시, 바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시; 또는 6-10개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시, 바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시.
용어 "용매화물"은 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예컨대 에탄올의 화학량론적 또는 아화학량론적 양을 함유하는 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 본원에 사용된다. 전형적으로, 용매화물은 현저하게 화합물의 생리학적 활성 또는 독성을 변경시키지 않으며, 이와 같이 본원에 정의된 화학식 I 및 그의 하위화학식의 비-용매화물 화합물에 대한 약리학적 등가물로서 기능할 수도 있다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용매 분자에 의한 본 발명의 화합물의 조합, 물리적 회합 및/또는 용매화이다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 수반한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예컨대 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자로 혼입될 경우에 단리될 수 있다. 따라서, "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포함한다. "용매화물"은 화학식 I의 화합물의 염의 용매화물을 포함할 수 있다.
용어 "수화물"은 용매 분자가 물이고, nH2O를 함유하는 무기 염일 수 있는 경우를 지칭하고, 여기서 n은 염의 화학식 단위 당 물 분자의 수이다. N은 ½, 1½, 또는 1 내지 10의 정수일 수 있다. 물을 상실한 수화물.
본 발명의 화합물은 그의 모든 다형체 및 결정 습성, 그의 프리드러그 및 프로드러그 및 동위원소적으로-표지된 화학식 I의 화합물을 비롯한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 일반적으로 모든 제약상 허용되는 프리드러그 및 화학식 I의 화합물의 프로드러그를 커버한다.
본원에 사용된 용어 "프로드러그"는 그의 생체내 생체변환 생성물이 생물학적 활성 약물을 생성하는, 예를 들어 에스테르와 같은 화학식 I의 화합물의 약물학적으로 허용되는 유도체를 의미한다. 프로드러그는 일반적으로 증가된 생체이용률을 특징으로 하며, 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 용이하게 대사된다.
본원에 사용된 용어 "프리드러그"는 변형되어 약물 종을 형성하게 될 임의의 화합물을 의미하며, 여기서 변형은 신체의 내부 또는 외부에서, 및 프리드러그가 약물의 투여가 지시되는 신체의 영역에 도달하기 전 또는 후에 수행될 수 있다.
용어 "환자"는 의료 관리를 받기 기다리거나, 또는 받고 있는, 또는 의료 절차의 대상인/대상이 될 온혈 동물, 보다 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "인간"은 둘 다의 성별 및 임의의 발달 단계 (즉, 신생아, 유아, 소아, 청소년, 성인)의 대상체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 상태 또는 질환 및/또는 그의 수반되는 증상의 경감, 약화 또는 제거를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 상태 또는 질환 및/또는 그의 수반되는 증상의 발병을 지연시키거나 방지하거나, 환자가 상태 또는 질환을 획득하는 것을 차단하거나, 또는 환자의 상태 또는 질환을 획득할 위험을 감소시키는 방법을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량" (또는 보다 간단히 "유효량")은 그것이 투여되는 환자에서 바람직한 치료적 또는 예방적 효과를 달성하는데 충분한 활성제 또는 활성 성분의 양을 의미한다.
용어 "투여", 또는 그의 변형 (예를 들어 "투여하는")은 활성제 또는 활성 성분을 단독으로 또는 제약상 허용되는 조성물의 일부로서 상태, 증상, 또는 질환이 치료되거나 예방되어야 하는 환자에게 제공하는 것을 의미한다.
"제약상 허용되는"은 제약 조성물의 성분들이 서로 상용성이고 그의 환자에게 유해하지 않은 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제약 비히클"은 제약 활성제가 제제화되고/거나 투여되는 용매 또는 희석제로서 사용된 담체 또는 불활성 매질을 의미한다. 제약 비히클의 비제한적 예는 크림, 겔, 로션, 용액 및 리포솜을 포함한다.
단어 "포함하다 (comprise)", "포함하다 (comprises)", 및 "포함하는 (comprising)"은 독점적이라기 보다는 포괄적으로 해석되어야 한다. "이루어지다 (consist)", "이루어지는 (consisting)", 및 그의 변형은 포괄적이라기 보다는 독점적으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 달리 특정되지 않는다면 주어진 언급으로부터 10％의 가변성을 의미한다.
실시예:
본 발명은 하기 실시예를 참조로 보다 잘 이해될 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 구체적인 실시양태의 대표로 의도되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 의도되지 않는다.
I. 화학 실시예
하기 기재된 실시예에 제공된 질량 분광측정법 (MS) 데이터는 하기와 같이 얻어졌다: 질량 스펙트럼: LC/MS 아질런트 (Agilent) 6110 (전자 스프레이 이온화, ESI) 또는 워터스 애큐티 SQD (ESI)
하기 기재된 실시예에 제공된 NMR 데이터는 하기와 같이 얻어졌다: 브루커 울트라쉴드 (Bruker Ultrashield)™ 400 플러스 및 브루커 푸리에 (Bruker Fourier) 300 MHz 및 TMS를 내부 표준물로서 사용하였다.
마이크로파 화학은 바이오티지 (Biotage)로부터의 단일 모드 마이크로파 반응기 이니시에이터 마이크로웨이브 시스템 EU 상에서 수행되었다.
정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 정제는 달리 보고되지 않는다면 엑스브리지 (Xbridge)™ 프렙 C18 OBD 칼럼 19x150 mm 5 μm를 구비한 워터스로부터의 질량 기반 자동정제 프랙션링스 (Fractionlynx)로 수행되었다. 모든 HPLC 정제는 CH3CN /H2O/NH4HCO3 (5 mM), CH3CN /H2O/TFA (0.1％), 또는 CH3CN /H2O/NH3 H2O (0.1％)의 구배로 수행되었다.
하기 약어가 본원에 사용되고 지시된 정의를 갖는다: ACN은 아세토니트릴이고; DMSO는 디메틸술폭시드이고; DCM은 디클로로메탄이고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센이고; EtOH는 에탄올이고; HATU는 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄이고; Hz는 헤르츠이고; KOAc는 아세트산칼륨이고; MeOH는 메탄올이고; MeNH2는 메틸아미드이고; BH3MeS는 보란 디메틸 술피드이다. BuOK는 칼륨 tert-부톡시드이다. MeI는 메틸로디드이다. MHz는 메가헤르츠이고; mM은 밀리몰이고; mL는 밀리리터이고; min은 분이고; mol은 몰이고; M+는 분자 이온이고; [M+H]+는 양성자화된 분자 이온이고; N은 노르말 농도이고; NMR은 핵 자기 공명이고; PE는 페트롤 에테르이고; EA는 에틸 아세테이트이다. PPh3은 트리페닐포스핀이고; psi는 제곱 인치 당 파운드이고; PPM은 백만분율이고; qd po는 경구에 의해 매일을 의미하고; rt는 실온이고; RT는 체류 시간이고; TLC는 박층 크로마토그래피이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; TEA는 트리메틸아민이고; SFC는 초임계 유체 크로마토그래피이다. LCMS (또한 LC-MS)는 액체 크로마토그래피 - 질량 분광측정법이다. HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이다. TBAF는 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드이다. AlBN은 아조비스이소부티로니트릴이고; BNS는 벤젠술폰산이고; TBDPSCl은 tert-부틸디페닐클로로실란이다.
중간체 1: tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란- 2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
단계 1: tert-부틸 6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
DCM (200 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌 (10.0 g, 74.0 mmol)의 용액에 (Boc)2O (19.4 g, 88.9 mmol), TEA (11.2 g, 15.4 mmol) 및 DMAP (1.81 g, 14.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (1 M, 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 17.4 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 3-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
DCM (200 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (17.4 g, 74.0 mmol)의 용액에 NBS (15.8 g, 88.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc= 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)- 1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (150 mL) 중 tert-부틸 3-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (10.0 g, 32.0 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'- 비(1,3,2-디옥사보롤란) (12.0 g, 47.0 mmol), KOAc (9.30 g, 95.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.30 g, 3.10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DCM (300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc= 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.00 g, 50％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로-1,2- 벤조티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00051
단계 1: 4-브로모-2-에틸벤젠술포닐 아지드
물/ 아세톤 (1:1, 50 ml) 중 4-브로모-2-에틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2 g, 7.0 mmol)의 용액을 둥근 바닥 플라스크 중에서 교반하고, 빙조에서 0℃로 15-20분 동안 냉각시켰다. 아지드화나트륨 (0.92 g,14.2mmol)을 술포닐 클로라이드 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 연적색 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 25℃에서 농축시켜 아세톤을 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 ml)를 사용하여 추출하였다. 이어서, 유기 상을 염수 (10 ml/mmol)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 25℃에서 농축시켜 표제 화합물 (2.0 g, 98％)을 오일로서 수득하였다.
단계 2: 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
PhCl (5 mL) 중 4-브로모-2-에틸벤젠술포닐 아지드 (500 mg, 1.72 mmol) 및 Co(TPP) (116 mg,0.172 mmol)의 용액을 N2로 3회 동안 탈기한 다음, 80-85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 Co(TPP) (116 mg,0.172 mmol)를 첨가하고, 용액을 80-85℃에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 1/5에서 1/1)에 의해 정제하여 조 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로- 벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (380 mg, 수율 84.1％)를 적색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) d = 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 4.76 (td, J=6.4, 12.3 Hz, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 1.63 (d, J=6.5 Hz, 3H).
단계 3. tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트:
디옥산 (15 mL) 및 H2O (5 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (524 mg, 1.45 mmol), 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (380 mg, 1.45 mmol) 및 K3PO4 (616 mg, 2.9 mmol)의 담백색 현탁액에 Pd(dppf)Cl2 (106 mg, 0.145 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가한 다음, 현탁액을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (60 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 EtOAc (30 mL* 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mLx 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (604 mg)를 흑색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드
DCM (6mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (0.604 g, 1.45 mmol)의 황색 용액에 0℃에서 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 첨가한 후, 흑색 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 흑색 용액을 농축시키고, 수성 NaHCO3(10 mL)으로 처리하고, DCM (10 mL X5)으로 추출하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (0.5 g)을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM/ EtOAc = 10/ 1에서 3 /1)에 의해 정제하여 라세미 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드 (0.18 g, 45％ 수율)를 흑색 고체로서 수득하였다. 라세미 생성물 150 mg을 정제용 키랄 SFC로 분리하여 (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3- 메틸-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드를 황색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (70 mg, 47％).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 11.67 (br. s., 1H), 8.02 - 7.68 (m, 6H), 7.27 (dd, J=2.3, 10.0 Hz, 1H), 7.02 (dt, J=2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.67 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H); LC-MS:m/z 316.9 (M+H)+. [α]20 D +27.0° (c=2 mg/ml, EtOH).
실시예 2: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로-1,2- 벤조티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00052
표제 화합물을 실시예 111에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (70 mg, 47％, 황색 고체).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 11.67 (br. s., 1H), 8.05 - 7.69 (m, 6H), 7.27 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.86 (m, 1H), 4.91 - 4.64 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H); LC-MS:m/z 316.9 (M+H)+. [α]20 D -43.8° (c=1.3 mg/ml, EtOH).
실시예 3: (+)-3-에틸-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]-이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00053
단계 1: 1-브로모-3-프로필벤젠
(CH2OH)2 (28 mL) 중 1-(3-브로모페닐)프로판-1-온 (5000 mg, 23.5 mmol) 및 KOH (3.95 g, 70.4 mmol)의 현탁액에 N2H4-H2O (4.15 g, 70.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 200℃에서 4시간 동안 이어서 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl (500 mL) (pH 3-4)로 켄칭한 다음, 석유 에테르 (150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르)에 의해 정제하여 1-브로모-3-프로필벤젠 (4.0 g, 86％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ™ [ππμ] 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 2: 4-브로모-2-프로필벤젠-1-술포닐 클로라이드
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 N2로 퍼징하고, 1-브로모-3-프로필벤젠 (2 g, 10 mmol) 및 클로로포름 (25 mL)을 채운 다음, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 클로로술폰산 (7.02 g, 60.3 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 빙수 (60 mL)에 조심스럽게 붓고, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL x 3)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르)에 의해 정제하여 4-브로모-2-프로필벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.6 g, 53％)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ™ [ππμ] 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 3: 4-브로모-2-프로필벤젠술포닐 아지드
물/아세톤 (16 ml/ 16 mL) 중 4-브로모-2-프로필벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.6 g, 3.2 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시킨 다음, 아지드화나트륨 (523 mg, 8.04 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 ~ 10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 석유 에테르 (30 ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-브로모-2-프로필벤젠술포닐 아지드 (1.6 g, 98％)를 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ™ [ππμ] 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 7.5, 15.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
단계 4: 5-브로모-3-에틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
클로로벤젠 (5 mL) 중 4-브로모-2-프로필벤젠술포닐 아지드 (1.63 g, 5.36 mmol)의 황색 용액에 N2 하에 5,10,15,20-테트라페닐-21H,23H-포르핀 코발트 (II) (180 mg, 0.268 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2로 2분 동안 폭기하고, 80℃로 64시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 - 20％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-3-에틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 및 6-브로모-3-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,2]티아진 1,1-디옥시드의 혼합물 (1.0 g, 68％ 혼합물)을 흑색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ™ [ππμ] 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 4.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.81 (td, J = 7.5, 14.7 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08 - 0.99 (m, 3H).
단계 5: tert-부틸 3-(3-에틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸- 5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산/ H2O (8 ml/ 2mL) 중 5-브로모-3-에틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 및 6-브로모-3-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,2]티아진 1,1-디옥시드 (600 mg, 2.17 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)- 1H-인돌-1-카르복실레이트 (872 mg, 2.17 mmol) 및 K3PO4 (922 mg, 4.35 mmol)의 황색 용액에 N2 하에 25℃에서 Pd(dppf)Cl2 (153 mg, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 적색 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20％ 에틸 아세테이트/ 석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-에틸-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)- 6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,2] 티아진-6-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트의 혼합물 (570 mg, 61％ 혼합물)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (+) 3-에틸-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
디클로로메탄 (12 mL) 중 tert-부틸 3-(3-에틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d] 이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-3,4-디히드로-2H-벤조[e][1,2]티아진-6-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (570 mg, 1.32 mmol)의 투명한 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3 (포화)을 사용하여 pH >7로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 4종의 생성물의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 정제용-키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)로 분리하여 (+)-3-에틸-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 회백색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (38 mg, 9％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ™ [ππμ] 11.66 (br s, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 5H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 2.3, 10.0 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z, 331.2 (M+H)+; [α]20 D +43.8° (c= 0.95 mg/mL, 메탄올).
실시예 4: (-)-3-에틸-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00054
표제 화합물을 회백색 고체로서 실시예 3에 기재된 SFC 정제로부터의 제2 용리 피크로서 단리시켰다 (36 mg, 8％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ™ [ππμ] 11.66 (br s, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 5H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 330.9 (M+H)+; [α]20 D -48° (c = 1.0 mg/mL, 메탄올).
실시예 5: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3,3-디메틸-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00055
실시예 3에 개략된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 1-브로모-3-이소프로필벤젠으로 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ™ [ππμ] 11.68 (br s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 3H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.60 (s,6H); LC-MS: m/z 352.9 (M+23)+.
실시예 6: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-프로필-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00056
실시예 3에 개략된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 1-브로모-3-부틸벤젠으로 출발하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) ™ [ππμ] 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 3.5, 9.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 344.9 (M+H)+; [α]20 D +34.8° (c=2.3mg/ml, 메탄올).
실시예 7: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-프로필-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00057
실시예 3에 개략된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 1-브로모-3-부틸벤젠으로 출발하여, 표제 화합물을 제2 용리 피크로서 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) ™ [ππμ] 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 3.4, 8.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), LC-MS: m/z 344.9 (M+H)+; [α]20 D -36.4° (c=2.5mg/ml, 메탄올).
실시예 8: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-이소프로필-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00058
단계 1: 4-브로모-2-이소부틸벤젠술폰아미드
무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 4-브로모-2-이소부틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1000 mg, 3.21 mmol) 및 NH4OH (5 mL)의 황색 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응을 H2O (10 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 6/1 - 3/1)에 의해 정제하여 4-브로모-2-이소부틸벤젠술폰아미드 (900 mg, 96％)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-2-(1-브로모-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드
CCl4 (10 mL) 중 4-브로모-2-이소부틸벤젠술폰아미드 (200 mg, 0.684 mmol), N-브로모숙신아미드 (NBS) (146 mg, 0.820 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) (11 mg, 0.07 mmol)의 황색 용액을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응을 H2O (10 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 6/1 - 3/1)에 의해 정제하여 4-브로모-2-(1-브로모-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드 (250 mg, 98)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-브로모-3-이소프로필-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
H2O/아세톤 (5 mL/10 mL) 중 4-브로모-2-(1-브로모-2-메틸프로필)벤젠-술폰아미드 (350 mg, 0.943 mmol) 및 K2CO3 (261 mg, 1.89 mmol)의 황색 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)에 의해 정제하여 5-브로모-3-이소프로필-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (200 mg, 85％)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 3-(4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)페닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산/ H2O(12 mL/ 4mL) 중 5-브로모-3-이소프로필-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (400mg, 2.21 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (498 mg, 1.38 mmol) 및 K3PO4 (586 mg, 2.76 mmol)의 용액에 N2 하에 28℃에서 Pd(dppf)Cl2 (101 mg, 0.138mmol)를 첨가하였다. 적색 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (8 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5 - 30％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)페닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (300 mg, 24％)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 5: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-이소프로필- 2,3-디히드로벤조- [d]이소티아졸 1,1-디옥시드
트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (5 mL/5mL) 중 tert-부틸 3-(4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-메틸- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)페닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.675 mmol)의 적색 용액을 N2 분위기 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 농축시킨 다음, 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 1/1에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1) 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 라세미 5-(6-플루오로-1H-인돌-3- 일)-3-이소프로필-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (30 mg, 13％)를 백색 고체로서 수득하였다. 라세미 생성물을 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-이소프로필-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 연황색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (10 mg, 4％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) ™ [ππμ] 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 344.9 (M+Na)+; [α]20 D +35.3° (메탄올, 0.001 g/mL).
실시예 9: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-이소프로필-2,3 -디히드로벤조-[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00059
표제 화합물을 연황색 고체로서 실시예 8에 기재된 정제로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) ™ [ππμ] 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 2.4, 9.4 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 344.9 (M+H)+; [α]20 D -25° (메탄올, 0.001 g/mL).
실시예 10: (+)-3-시클로프로필-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00060
단계 1: 5-브로모-3-시클로프로필벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
무수 THF (5.0 mL) 중 5-브로모벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (500 mg, 1.91 mmol)의 용액을 배기시키고, 질소로 4회 사이클로 재충전한 다음, 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5 M, 15.3 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 40℃로 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 수성 NH4Cl (포화) (15 mL) 및 2M HCl (0.5 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (15 mL)로 세척한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 -50％ EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-3-시클로프로필벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (270 mg, 50％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ™ [ππμ] 8.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 1.47 (qd, J = 3.6, 7.7 Hz, 2H), 1.34 (quin, J = 3.9 Hz, 2H).
단계 2: 5-브로모-3-시클로프로필-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
MeOH (12 mL) 중 5-브로모-3-시클로프로필벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (344 mg, 0.35 mmol)의 투명한 용액에 15℃에서 NaBH4 (68 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물 (1.5 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 -50％ EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-3-시클로프로필-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (222 mg, 64％)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.16 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 0.71 - 0.60 (m, 2H), 0.48 - 0.35 (m, 2H)
단계 3: tert-부틸 3-(3-시클로프로필-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]-이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (9 mL) 중 5-브로모-3-시클로프로필-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (267 mg, 0.93 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (351 mg, 0.97 mmol), PdCl2(dppf) (69 mg, 0.09 mmol) 및 K3PO4 (590 mg, 2.78 mmol)의 혼합물을 질소로 1분 동안 폭기한 다음, 85℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5 - 60％ EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-시클로프로필-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (330 mg, 81％)를 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ™ [ππμ] 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 3H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.26 (dt, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 4.5, 7.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 8H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 0.76 - 0.57 (m, 2H), 0.52 - 0.36 (m, 2H); LC-MS: m/z 443.1 (M+H)+.
단계 4: (+)-3-시클로프로필-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조- [d]이소티아졸 1,1-디옥시드
CH2Cl2 (8.0 mL) 중 tert-부틸 3-(3-시클로프로필-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (330 mg, 0.75 mmol)의 황색 용액에 18℃에서 TFA (4.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, DCM (50 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 NaHCO3 (포화) (15 mL)으로 중화시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (DCM) (20 mL x 2)으로 역추출하고, 합한 유기 층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10- 65％ EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 라세미 3-시클로프로필-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (190 mg, 74％)를 황색 검으로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용- 키랄 SFC로 분리하여 (+)-3-시클로프로필-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (55 mg, 29％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ™ [ππμ] 11.68 (br s, 1H), 8.01 - 7.83 (m, 5H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 4.0, 7.5 Hz, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 0.78 - 0.59 (m, 2H), 0.52 - 0.37 (m, 2H); LC-MS: m/z 343.1 (M+H)+; [α]20 D +39.55° (c= 0.0015 g/mL, MeOH).
실시예 11: (-)-3-시클로프로필-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00061
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 10에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (60 mg, 32％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 5H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.27 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 1H), 0.77 - 0.59 (m, 2H), 0.52 - 0.37 (m, 2H); LC-MS: m/z 343.1 (M+H)+; [α]20 D -33.46° (c= 0.0017 g/mL, MeOH).
실시예 12: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00062
단계 1: 메틸 2-(2-(아지도술포닐)-5- 브로모페닐)아세테이트
아세톤 (100 ml) 및 H2O (50 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-2-(클로로술포닐)페닐)아세테이트 (10 g, 4.6 mmol)의 황색 용액을 빙조에서 냉각시킨 다음, 아지드화나트륨 (3 g, 46 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, MTBE (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 10％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 2-(2-(아지도술포닐)-5- 브로모페닐)아세테이트 (6 g, 59％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) ™ [ππμ] 7.89 - 8.01 (m, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H).
단계 2: 메틸 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드
클로로벤젠 (15 mL) 중 메틸 2-(2-(아지도술포닐)-5-브로모페닐)아세테이트 (6 g, 19 mmol)의 용액에 N2 하에 5,10,15,20-테트라페닐- 21H,23H-포르핀 코발트(II) (654 mg, 0.974 mmol)를 첨가하였다. 갈색 현탁액을 N2로 2분 동안 폭기하고, 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 30％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (3.5 g, 59％)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ™ [ππμ] 7.86 (s, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 5.48 - 5.53 (br, 1 H), 5.26 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H).
단계 3: 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 1,1-디옥시드
THF (25 mL) 중 메틸 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸- 3-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (2.5 g, 8.2 mmol)의 용액에 물 (25 mL) 중 LiOH-H2O (857 mg, 20.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 농축시켜 테트라히드로푸란 (THF)을 제거하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (2 x 50 mL)로 세척하였다. 수성 상을 2 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, MTBE (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 1,1-디옥시드 (1.8 g, 76％)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) ™ [ππμ] 8.00 (s, 1 H), 7.84 (dd, J = 8.28, 1.00 Hz, 1 H), 7.69 - 7.76 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H).
단계 4: 5-브로모-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
건조 THF (20 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 1,1-디옥시드 (1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 BH3-Me2S (2.1 g, 27 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 빙수 (50 mL) (기체 발생)에 조심스럽게 붓고, MTBE (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 5-브로모-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (650 mg, 68％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) ™ [ππμ] 7.88 (d, J = 0.75 Hz, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 4.69 (t, J = 5.77 Hz, 1 H), 3.73 - 3.87 (m, 2 H).
단계 5: tert-부틸 6-플루오로-3-(3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d] 이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (550 mg, 1.98 mmol) 및 tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (929 mg, 2.57 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1290 mg, 3.96 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (145 mg, 0.198 mmol)를 첨가하였다. 담갈색 용액을 N2로 2분 동안 폭기하고, 밀봉하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 45％ 에틸 아세테이트/석유)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (500 mg, 59％)를 담황색 검으로서 수득하였다.
단계 6: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
라세미 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d] 이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (200 mg)를 키랄 SFC에 의해 정제하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다. 메탄올 (5 mL) 중 피크 1 (100 mg, 0.231 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl/메탄올 (10 mL, 4 M)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (45 mg, 59％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ™ [ππμ] 11.57 - 11.75 (m, 1 H), 7.85 - 8.00 (m, 5 H), 7.77 - 7.83 (m, 1 H), 7.27 (dd, J = 9.91, 2.38 Hz, 1 H), 7.02 (td, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H), 5.25 (t, J = 5.52 Hz, 1 H), 4.67 (t, J = 5.90 Hz, 1 H), 3.61 - 3.80 (m, 2 H); LC-MS: m/z (M+Na)+ 354.9; [α]20 D -40.3° (c = 2.2 mg/ml, DMSO).
실시예 13: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00063
메탄올 (5 mL) 중 실시예 12에 기재된 키랄 분리로부터의 제2 피크 (100 mg, 0.231 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl/메탄올 (10 mL, 4 M)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (36 mg, 47％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ™ [ππμ] 11.57 - 11.75 (m, 1 H), 7.85 - 8.00 (m, 5 H), 7.77 - 7.83 (m, 1 H), 7.27 (dd, J = 9.91, 2.38 Hz, 1 H), 7.02 (td, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H), 5.25 (t, J = 5.52 Hz, 1 H), 4.67 (t, J = 5.90 Hz, 1 H), 3.61 - 3.80 (m, 2 H); LC-MS: m/z (M+Na)+ 354.9; [α]20 D +37.3° (c=3 mg/ml, DMSO).
실시예 14: 메틸 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조- [d]이소티아졸-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00064
단계 1: 메틸 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-3-일) -2,3-디히드로벤조[d] 이소티아졸-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드
바이알에 메틸 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3- 카르복실레이트 1,1-디옥시드 (실시예 12, 단계 2, 200 mg, 0.653 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3- (4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (236 mg, 0.653 mmol) 및 Pd(Amphos)Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 마개를 막은 다음, 2회 사이클로 N2로 재충전하였다. 톨루엔 (13 mL)에 이어서 CsF (469 mg, 3.27 mmol, 물 중 1 M)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (5 mL)로 희석한 다음, 층을 분리하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-3-일) -2,3-디히드로벤조[d] 이소티아졸-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (180 mg, 60％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) ™ [ππμ] 7.93 - 8.01 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 5.48 (d, J=4.02 Hz, 1 H), 5.36 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 1.67 - 1.77 (m, 9 H)
단계 2: 메틸 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸- 3-카르복실레이트 1,1-디옥시드
건조 DCM (2 mL) 중 메틸 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (180 mg, 0.391 mmol)의 용액에 HCl/MeOH (10 mL, 4 M)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 메틸 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (120 mg, 85％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ™ [ππμ] 11.71 (br s, 1 H), 8.36 - 8.62 (m, 1 H), 7.81 - 8.05 (m, 5 H), 7.29 (dd, J=9.79, 2.26 Hz, 1 H), 6.95 - 7.10 (m, 1 H), 5.59 (br s, 1 H), 3.78 (s, 3 H).; LC-MS: m/z 383.0 (M+Na)+.
실시예 15: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]- 이소티아졸-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00065
단계 1: tert-부틸 3-(3-카르바모일-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
EtOH (15 mL) 중 메틸 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (150 mg, 0.326 mmol)의 용액을 NH3 기체로 10분 동안 -30℃에서 폭기하였다. 반응물을 밀봉하고, 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 tert-부틸 3-(3-카르바모일-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg, 100％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]- 이소티아졸-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드
EtOAc (2 mL) 중 tert-부틸 3-(3-카르바모일-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]- 이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.337 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl/EtOAc (10 mL, 4M)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, NaHCO3 (포화) (10 mL)으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 유기 상을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드를 황색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (24 mg, 21％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ™ [ππμ] 11.71 (br s, 1 H), 8.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.88 - 7.95 (m, 3 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 7.65 (s, 2 H), 7.29 (dd, J=9.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.04 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H), 5.19 (d, J=5.02 Hz, 1 H), LC-MS: m/z 367.9 (M+Na)+; [α]20 D -31.83° (c= 0.004 g/mL, DMSO).
실시예 16: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]- 이소티아졸-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00066
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 15에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (25 mg, 21％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.71 (br s, 1 H), 8.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.88 - 7.95 (m, 3 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 7.65 (s, 2 H), 7.29 (dd, J=9.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.04 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H), 5.19 (d, J=5.02 Hz, 1 H); LC-MS: m/z 368 (M+Na)+; [α]20 D +33.66° (c= 0.004 g/mL, DMSO).
실시예 17: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00067
MeNH2/EtOH (5 mL, 30％) 중 메틸 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌- 3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (120 mg, 0.261 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드를 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (38 mg, 41％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.71 (br s, 1 H), 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 1 H), 7.80 - 7.96 (m, 4 H), 7.29 (dd, J=9.79, 2.51 Hz, 1 H), 7.06 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H), 2.67 (d, J=4.52 Hz, 3 H); LC-MS m/z S 381.9 (M+Na)+; [α]20 D -59.38° (c= 0.0035 g/mL, DMSO).
실시예 18: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00068
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 17에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (35 mg, 37％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.71 (br s, 1 H), 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 1 H), 7.80 - 7.96 (m, 4 H), 7.29 (dd, J=9.79, 2.51 Hz, 1 H), 7.06 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H), 2.67 (d, J=4.52 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 381.9 (M+Na)+; [α]20 D +76.85° (c= 0.0036 g/mL, DMSO).
실시예 19: (+)-3-(아미노메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00069
단계 1: N-(3-브로모페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
DCM (150 mL) 중 3-브로모페네틸아민 (21 g, 105 mmol) 및 TEA (12.7 g, 125 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (24 g, 115 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 물 (200 mL)에 붓고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시킨 다음, 메틸 tert-부틸 에테르 (TBME) (250 mL) 및 H2O (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 N-(3-브로모페네틸)-O-(2,2,2-트리플루오로- 아세틸) 히드록실아민 (33 g, >100％)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.49 (br s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 3.42 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.0 Hz, 2H).
단계 2: 4-브로모-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)에틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드
DCM(250 mL) 중 N-(3-브로모페네틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (33 g, 110 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시킨 다음, 클로로술폰산 (121 g)을 적가하였다. 반응물을 N2 분위기 하에 5℃에서 4시간 동안 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (500 mL)에 조심스럽게 붓고, TBME (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL) 및 NaHCO3 (포화) (50 mL)으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 4-브로모-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)에틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (35 g, 82％)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.68 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 - 7.25 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 3.27 (t, J=6.7 Hz, 2H).
단계 3: 5-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페네틸 아세테이트
DCM (50 mL) 중 4-브로모-2-(2-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도 )-에틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (5 g, 13 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 tert-부틸아민 (4.0 mL, 38 mmol)을 적가하였다. 반응물을 빙조 중에서 10분 교반한 다음, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페네틸 아세테이트 (5 g, 92％)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.45 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.54 (q, J=6.3 Hz, 2H), 3.21 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.13 (s, 9H).
단계 4: N-(2-브로모-2-(5-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)- 페닐)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
CCl4 (350 mL) 중 N-(5-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페네틸)- 2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (12 g, 28 mmol), NBS (7.4 g, 42 mmol) 및 AIBN (2.3 g, 14 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-브로모-2-(5-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (3.8, 27％)를 황색 검으로서 수득하였고, 출발 물질 6.9 g을 회수하였다.
단계 5: N-((5-브로모-2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조- [d]이소티아졸-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
DMF (60 mL) 중 N-(2-브로모-2-(5-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)- 페닐)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (3.8 g, 7.4 mmol) 및 K2CO3 (2.1 g, 15 mmol)의 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열한 다음, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL x 3)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-((5-브로모-2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (4.2 g, 100％)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 6: tert-부틸 3-(2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-3-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)- 메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (60 mL) 및 H2O (15 mL) 중 N-((5-브로모-2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (4.2 g, 9.8 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)- 1H-인돌-1-카르복실레이트 (3.5 g, 9.8 mmol) 및 Cs2CO3 (6.4 mg, 20 mmol)의 현탁액에 PdCl2(dppf) (0.72 g, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하에 80℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-3((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)- 메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (2.9 g, 51％)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.37 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.25 (dt, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=2.4, 6.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.51 (s, 9H).
단계 7: 키랄 3-(아미노메틸)-2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌- 3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
MeOH (6 mL) 및 H2O (3 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-3-((2,2,2-트리플루오로- 아세트아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.857 mmol)의 용액에 NaOH (69 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 9시간 동안 교반한 다음, EtOAc/MeOH(10/1: 30 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 3-(아미노메틸)-2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌- 3-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (262 mg, 79％)를 담황색 검으로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 피크 1(112 mg, 33.1％) 및 피크 2 (105mg, 31.6％)를 각각 황색 검으로서 수득하였다.
단계 8: (+)-3-(아미노메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌- 3-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
HCl/MeOH (10 mL) 중 키랄 3-(아미노메틸)-2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌- 3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (100 mg, 0.19 mmol) (단계 7, 피크 1)의 용액을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (+)-3-(아미노메틸)-5-(6-플루오로- 1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (75 mg, 88％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.98 (dd, J=1.0, 8.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.18 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=3.5, 8.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H); LC-MS: m/z 353.9 (M +Na)+; [α]20 D +84.38° (c= 0.0035 g/mL, MeOH).
실시예 20: (-)-3-(아미노메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00070
HCl(g)/MeOH (10 mL) 중 키랄 -3-(아미노메틸)-2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌- 3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (100 mg, 0.19 mmol) (실시예 19, 단계 7, 피크 2)의 용액을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (-)-3-(아미노- 메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (72 mg, 84％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.18 (dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=3.5, 8.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=3.5, 13.1 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=8.8, 13.1 Hz, 1H); LC-MS: m/z 353.9 (M +H)+; [α]20 D -65.21° (c= 0.0035 g/mL, MeOH).
실시예 21: (-)-메틸 ((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)카르바메이트
Figure 112017100029037-pct00071
단계 1: 메틸 ((2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)카르바메이트
DCM (5 mL) 중 3-(아미노메틸)-2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌- 3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (300 mg, 0.774 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (200 mg, 1.55 mmol)의 용액에 5℃에서 메틸 카르보노클로리데이트 (81 mg, 0.852 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 메틸 ((2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)카르바메이트 (320 mg, 93％ 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (-)-메틸 ((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)카르바메이트
DCM (5 mL) 중 메틸 ((2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)카르바메이트 (320 mg, 0.718 mmol) 및 TFA (8 mL)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, NaHCO3 (포화)으로 중화시킨 다음, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 라세미 생성물 100 mg을 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (-)-메틸 ((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)카르바메이트를 회백색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (33 mg, 12％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J=2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 4H), 3.50 (dd, J=7.0, 14.1 Hz, 1H); LC-MS: m/z, 411.9 (M+Na)+; [α]20 D -85° (c= 1 mg/mL, MeOH).
실시예 22: (+)-메틸 ((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)카르바메이트
Figure 112017100029037-pct00072
표제 화합물을 회백색 고체로서 실시예 21에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (37 mg, 13％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J=2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 4H), 3.50 (dd, J=6.9, 14.2 Hz, 1H); LC-MS: m/z, 411.8 (M+Na)+; [α]20 D +89° (c= 1 mg/mL, MeOH).
실시예 23: (-)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)아세트아미드
Figure 112017100029037-pct00073
단계 1: N-((2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)아세트아미드
DCM (5 mL) 중 3-(아미노메틸)-2-(tert-부틸)-5-(6- 플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (100 mg, 0.258 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 DCM (2 mL) 중 아세틸 클로라이드 (22 mg, 0.28 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 표제 화합물의 제1 용리 피크 (피크 1, 37 mg, 23％) 및 제2 용리 피크 (피크 2, 25 mg, 수율: 23％)를 백색 검으로서 수득하였다.
단계 2: (-)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)아세트아미드
HCl(g) /MeOH (5 mL) 중 키랄-N-((2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌- 3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)아세트아미드 (단계 1, 피크 1, 25 mg, 0.07 mmol)의 용액을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 정제용-TLC에 의해 정제하여 (-)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)아세트아미드 (11 mg, 44％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.97 - 7.86 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.16 (dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 4.91 - 4.88 (m, 1H), 3.81 (dd, J=4.1, 13.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=6.7, 13.9 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H) LC-MS: m/z 373.9 (M +H)+; [α]20 D -67.65° (c= 0.00136 g/mL, MeOH).
실시예 24: (+)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)아세트아미드
Figure 112017100029037-pct00074
HCl/MeOH (5 mL) 중 키랄 N-((2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1- 디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)아세트아미드 (실시예 23, 단계 1, 피크 2, 37 mg, 0.09 mmol)의 용액을 30℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 정제용-TLC에 의해 정제하여 (+)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)아세트아미드 (27 mg, 83％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.94 - 7.87 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.88 (m, 1H), 3.80 (dd, J=4.1, 13.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 1.94 (s, 3H) LC-MS: m/z 395.9 (M +Na)+; [α]20 D +81.67° (c= 0.0024 g/mL, MeOH).
실시예 25: (-)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-플루오로- 1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00075
단계 1: 2-(tert-부틸)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-플루오로- 1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
MeOH (20 mL) 및 H2O (12 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-3-((2,2,2- 트리플루오로아세트아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.9 g, 3.3 mmol)의 용액에 NaOH (260 mg, 6.51 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 30시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(tert-부틸)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (1.1 g, 87％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(tert-부틸)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-플루오로- 1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
MeOH (5 mL) 중 3-(아미노메틸)-2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌- 3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (200 mg, 0.516 mmol)의 용액에 실온에서 포름알데히드 (물 중 37％, 209 mg, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음, NaBH3CN (49 mg, 0.77 mmol)을 첨가하고, 이어서 AcOH (31 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-(tert-부틸)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (200 mg, 93％)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (-)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
DCM (5 mL) 중 2-(tert-부틸)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-플루오로-1H- 인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (200 mg, 0.481 mmol) 및 TFA (5 mL)의 용액을 30℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, NaHCO3 (포화)으로 중화시키고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (-)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 무색 오일로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (26 mg, 15％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.16 (dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.86 (dd, J=4.5, 9.3 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=9.3, 12.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 6H); LC-MS: m/z, 359.9 (M+H)+; [α]20 D -270.66° (c= 1 mg/mL, MeOH).
실시예 26: (+)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00076
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 25에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (25 mg, 14％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.15 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=4.5, 9.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.66 (dd, J=9.0, 12.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 6H); LC-MS: m/z, 359.7 (M+H)+; [α]20 D +31° (c= 1 mg/mL, MeOH).
실시예 27: (+)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드
Figure 112017100029037-pct00077
단계 1: tert-부틸 3-(2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-3-((2,2,2-트리플루오로- N-메틸아세트아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H- 인돌-1-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-3-((2,2,2- 트리플루오로아세트아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (430 mg, 0.737 mmol)의 용액에 NaH (35 mg, 0.88 mmol, 미네랄 오일 중 60％ 분산액)를 첨가하였다. 현탁액을 10℃에서 5분 동안 교반한 다음, 메틸아이오다이드 (MeI) (523 mg, 3.68 mmol)를 첨가하고, 교반을 10℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응물을 NH4Cl (포화) (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL x 3)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 3-(2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-3-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (500 mg >100％)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-((메틸아미노)- 메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
MeOH (10 mL) 및 H2O (6 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-3-((2,2,2-트리플루오로- 아세트아미도)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.837 mmol)의 용액에 NaOH (100 mg, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (330 mg, 98％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N-((2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1- 디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드
DCM (5 mL) 중 2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (180 mg, 0.448 mmol) 및 DIPEA (0.148 mL, 0.897 mmol)의 용액에 DCM (1 mL) 중 아세틸 클로라이드 (38.7 mg/0.0351 mL, 0.493 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-((2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 (220 mg, >100％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (+)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드
TFA (10 mL) 중 N-((2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 (220 mg, 0.496 mmol)의 용액을 50℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, NaHCO3 (포화) (10 mL)으로 중화시키고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (200 mg)을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 라세미 N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드 (54 mg, 28％ 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드를 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (18 mg, 33％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.20 - 7.76 (m, 6H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.04 - 3.48 (m, 2H), 3.09 - 2.89 (m, 3H), 2.02 (d, J=3.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z, 388.1 (M+H)+; [α]20 D +35° (c= 2 mg/mL, DMSO).
실시예 28: (-)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드
Figure 112017100029037-pct00078
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 27에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (18 mg, 33％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.18 - 7.78 (m, 6H), 7.27 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.48 (m, 2H), 3.08 - 2.91 (m, 3H), 2.02 (d, J=4.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z, 387.9 (M+H)+; [α]20 D -30.5° (c= 2 mg/mL, DMSO).
실시예 29: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(2-히드록시에틸)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00079
단계 1: 3-(3-브로모페닐)프로판-1-올
무수 THF (100 mL) 중 3-(3-브로모페닐)프로판산 (8.0 g, 35 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 BH3-THF (100 mL, 1.0 M)를 첨가 깔때기를 통해 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (37 mL, 2 M)로 조심스럽게 켄칭한 다음, 농축시켜 THF를 제거하였다. 현탁액을 DCM (300 mL)으로 희석한 다음, 여과하여 고체를 제거하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(3-브로모페닐)프로판-1-올 (9.8 g, >100％)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-(3-브로모페닐)프로필 아세테이트
DCM (50 mL) 중 3-(3-브로모페닐)프로판-1-올 (4.5 g, 16 mmol)의 용액에 Ac2O (1.95 g, 19.1 mmol), Et3N (4.83 g, 47.7 mmol) 및 DMAP (97 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 오일을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 중 0- 50％ EtOAc)에 의해 정제하여 3-(3-브로모페닐)프로필 아세테이트 (4.0 g, 98％)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.43 (s, 1H), 7.38 (td, J=1.9, 7.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 3.98 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 2H).
단계 3: 3-(5-브로모-2-(클로로술포닐)페닐)프로필 아세테이트
CHCl3 (50 mL) 중 3-(3-브로모페닐)프로필 아세테이트 (3.8 g,15 mmol)의 냉각 용액에 클로로술폰산 (17.2 g, 148 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응물을 14℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 얼음 (200 g)에 붓고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), NaHCO3 (포화) (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(5-브로모-2-(클로로술포닐)페닐)프로필아세테이트 (2.2 g, 42％)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 3-(5-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)프로필 아세테이트
DCM (30 mL) 중 3-(5-브로모-2-(클로로술포닐)페닐)프로필 아세테이트 (1.7 g, 8.0 mmol)의 용액에 t-BuNH2 (1.2 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 14℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (15 mL)로 켄칭하고, 농축시켜 DCM을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-(5-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)프로필 아세테이트 (2.4 g, 81％)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 3-브로모-3-(5-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)프로필 아세테이트
CCl4 (40 mL) 중 3-(5-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)페닐)프로필 아세테이트 (2.4 g, 6.118 mmol)의 용액에 NBS (1.2 g, 6.73 mmol) 및 AIBN (502 mg, 3.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 (20 mL X 2) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-3-(5-브로모-2-(N-(tert-부틸) 술파모일)페닐)프로필 아세테이트 (3.0 g, >100％)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 2-(5-브로모-2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)에틸 아세테이트
MeCN (20 mL) 중 3-브로모-3-(5-브로모-2-(N-(tert-부틸)술파모일)- 페닐)프로필 아세테이트 (1.7 g, 3.5 mmol)의 용액에 K2CO3 (968 mg, 7.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(5-브로모-2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)에틸 아세테이트 (580 mg, 42％)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 4.82 (t, J=4.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
단계 7: tert-부틸 3-(3-(2-아세톡시에틸)-2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 2-(5-브로모-2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)에틸 아세테이트 (580 mg, 1.49 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (448 mg, 1.63 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (111 mg, 0.149 mmol), 및 K3PO4 (946 mg, 4.46 mmol)의 용액을 질소로 1분 동안 폭기한 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 중 0 - 40％ EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-(2-아세톡시에틸)-2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (460 mg, 57％)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 8: 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)에틸 아세테이트
TFA (6 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(2-아세톡시에틸)-2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)- 6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (660 mg, 1.21 mmol)의 냉각 (빙조) 용액을 6℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, DCM (60 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (포화) (20 mL)으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 유기 상을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)에틸 아세테이트 (280 mg, 60％)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 9: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(2-히드록시에틸)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
THF (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)에틸 아세테이트 (280 mg, 0.721 mmol)의 용액에 LiOH-H2O (151 mg, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 수성 상을 동결건조시킨 다음, DCM/MeOH (40 mL / 4 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 라세미 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(2- 히드록시에틸)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (190 mg, 76％)를 백색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (54 mg, 28％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 4H), 7.26 (dd, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.70 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H); LC-MS: m/z 347.1 (M+H)+; [α]20 D -46.89° (c=1.045 mg/mL, MeOH).
실시예 30: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(2-히드록시에틸)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00080
단계 1: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(2-히드록시에틸)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 29에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (58 mg, 31％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.89 - 7.76 (m, 4H), 7.26 (dd, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=3.0, 9.5 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.77 (dt, J=5.0, 9.2 Hz, 1H); LC-MS: m/z 346.9 (M+H)+; [α]20 D +44.1° (c=1.155 mg/mL, MeOH).
실시예 31: 2-(2-아미노에틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00081
단계 1: 4-브로모-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드
CHCl3 (400 mL) 중 무색 용액 1-브로모-3-메틸벤젠 (40 g, 230 mmol)에 클로로술폰산 (164 g, 1400 mmol)을 0℃에서 첨가 깔때기를 통해 80분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 얼음 (400 g)에 붓고, 디클로로메탄 (150 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (150 mL x 2) 및 염수 (150 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-브로모-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (45 g, 71％)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.93 (dd, J = 1.3, 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H).
단계 2: 4-브로모-2-메틸벤젠술폰아미드
1,4-디옥산 (350 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (45 g, 170 mmol)의 황색 용액에 NH4OH (350 mL, 28％ w/v)를 0℃에서 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응물을 24℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 고체를 물 (50 mL)로 세척한 다음, 에테르로 연화처리하였다. 현탁액을 여과하고, 아세톤/석유 에테르 (100 mL/250 mL)로 재결정화하여 4-브로모-2- 메틸벤젠술폰아미드 (39 g, 94％)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 - 4.46 (m, 1H), 4.83 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H).
단계 3: 5-브로모벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드
교반용 자석 막대 및 내부 온도계가 구비된 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 MeCN (350 mL) 중 H5IO6 (46.3 g, 203 mmol)의 용액을 채웠다. 백색 현탁액을 23℃에서 1시간 동안 교반한 다음, CrO3 (254 mg, 2.54 mmol)을 첨가하고, 이어서 Ac2O (20.7 g, 203 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 4-브로모-2-메틸벤젠술폰아미드 (6.35 g, 25.4 mmol)를 첨가하면서 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 여과하고, 물 (300 mL)로 세척하였다. 백색 고체를 건조시켜 5-브로모벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (5.6 g, 84％)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.23 - 8.01 (m, 3H), 7.08 (br s, 1H).
단계 4: 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
건조 THF (160 mL) 중 5-브로모벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (7.5 g, 29 mmol)의 냉각 (빙조) 백색 현탁액에 BH3.MeS (10 M, 14.3 mL, 143 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 빙조에서 유지하면서 HCl (2 M, 150 mL)로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 디클로로메탄 (100 mL x 4)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (6.6 g, 92％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 4.39 (d, J = 5.0 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.67 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.52 (s, 2H).
단계 5: tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 Boc2O (21.8 g, 0.1 mol)의 무색 용액에 에탄올아민 (6.71 g, 0.11 mol)을 0℃에서 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 28℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (17 g, 100％)를 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 5.23 (br s, 1H), 3.63 - 3.61 (m, 2H), 3.23 (br s, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 6: 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 메탄술포네이트
건조 디클로로메탄 (200 mL) 중 tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (10.0 g, 62.0 mmol) 및 Et3N (9.48 mL, 68.2 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 디클로로메탄 (100 mL) 중 MsCl (8.53 g, 74.4 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (60 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수성 5％ NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 오일을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 50％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 메탄술포네이트 (9.3 g, 62％ 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 5.03 (br s, 1H), 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
단계 7: tert-부틸 (2-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)에틸)카르바메이트
DMF (8 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (500 mg, 2.02 mmol) 및 K2CO3 (557 mg, 4.03 mmol)의 백색 현탁액을 27℃에서 1시간 동안 교반한 다음, DMF (2 mL) 중 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸 메탄술포네이트 (723 mg, 3.02 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 N2로 1분 동안 폭기하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 2)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 황색 고체를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 50％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)카르바메이트 (656 mg, 83％)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.02 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
단계 8: tert-부틸 3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1,1- 디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (16 mL) 및 물 (4 mL) 중 tert-부틸 (2-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)카르바메이트 (800 mg, 2.04 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란- 2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.1 g, 2.5 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (153 mg, 0.204 mmol) 및 K3PO4 (1.3 g, 6.1 mmol)의 황색 용액을 N2로 1분 동안 폭기하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 50％ 에틸 아세테이트/ 석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (830 mg, 74％)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 568.1 (M+Na)+.
단계 9: 2-(2-아미노에틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1- 디옥시드.
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(2-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (330 mg, 0.61mmol)의 냉각 (빙조) 황색 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 수성 NH3/H2O (5 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. 조 고체를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-아미노에틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (24 mg, 20％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.74 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 2H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H); LC-MS: m/z 368.0 (M+Na)+.
실시예 32: 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00082
단계 1: 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3- 일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
메탄올 (10 mL) 중 2-(2-아미노에틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (210 mg, 0.608 mmol)의 백색 용액에 27℃에서 포름알데히드 (247 mg, 1.22 mmol, 물 중 37％)를 첨가하였다. 반응물을 27℃에서 30분 동안 교반한 다음, 빙조에서 냉각시키고, NaBH4 (46 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (11 mg, 5％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.67 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.30 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H); LC-MS: m/z 374.1 (M+H)+.
실시예 33: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00083
단계 1: 5-브로모-2-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
DMF (5 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (300 mg, 1.21 mmol), 2-브로모에탄올 (227 mg, 1.81 mmol) 및 K2CO3 (334 mg, 0.242 mmol)의 용액을 80℃에서 N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 황색 오일을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 50％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로벤조- [d] 이소티아졸 1,1-디옥시드 (249 mg, 70％)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-히드록시에틸)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 5-브로모-2-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (249 mg, 0.852 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (308 mg, 0.852 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (64 mg, 0.09 mmol), 및 K3PO4 (543 mg, 2.56 mmol)의 용액을 N2로 1분 동안 폭기한 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 100％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-히드록시에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (290 mg, 76％)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 447.2 (M+H)+.
단계 3: 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)에틸 아세테이트
에틸 아세테이트 (3 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2- 히드록시에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (290 mg, 0.55 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 HCl (에틸 아세테이트 중 4M, 6 mL)을 천천히 첨가하였다. 황색 용액을 17℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙조에서 재냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 농축시키고, 생성된 용액의 pH를 NaHCO3 (포화) (15 mL)을 사용하여 8로 조정하였다. 수용액을 디클로로메탄 (15 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도벤조- [d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸 아세테이트 (251 mg, >100％)를 갈색 고체로서 단리시켰다. LC-MS: m/z 389.1 (M+H)+.
단계 4: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
THF (4 mL) 중 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸 아세테이트 (251 mg, 0.52 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 물 (2 mL) 중 LiOH.H2O (54 mg, 1.3 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (84 mg, 47％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.66 (br s, 1H), 7.96 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 4.94 (t, J = 5.1 Hz,1H), 4.59 (s, 2H), 3.71 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H); LC-MS: m/z 347.1 (M+H)+.
실시예 34: (S)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌- 3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00084
단계 1: (S)-5-브로모-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
DMF (10 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (600 mg, 1.5 mmol), (R)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (328 mg, 2.2 mmol) 및 K2CO3 (501 mg, 3.63 mmol)의 용액을 80℃에서 N2 분위기 하에 50시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL X 3)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 갈색 오일을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 30％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-5-브로모-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (220 mg, 42％)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (S)-tert-부틸 3-(2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1,1- 디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 (S)-5-브로모-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)- 메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (220 mg, 0.607 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란- 2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (219 mg, 0.61 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (45 mg, 0.06 mmol), 및 K3PO4 (387 mg, 1.82 mmol)의 용액을 N2로 1분 동안 폭기하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 50％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H인돌-1-카르복실레이트 (416 mg, >100％)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 539.1 (M+H)+.
단계 3: (S)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
디클로로메탄 (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (416 mg, 0.81 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 16℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 고체를 NH3-H2O (0.5 mL)의 첨가에 의해 pH 7로 중화시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌- 3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (45 mg, 27％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.67 (br s, 1H), 7.97 (dd, J = 5.3, 9.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 7.5, 14.1 Hz, 1H); LC-MS: m/z 377.0 (M+H)+; [α]20 D -4.91° (c=1.0189 mg/ml, 메탄올).
실시예 35: (R)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00085
실시예 34에 개략된 바와 같은 일반적 방법에 따라, (S)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.10 - 7.75 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 5.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 3.05 (dd, J = 7.5, 14.1 Hz, 1H); LCMS: m/z 399.0 (M+Na)+; [α]20 D +3.51° (c=1.14 mg/ml, 메탄올).
실시예 36: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00086
단계 1: tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1- 카르복실레이트 (10 g, 50 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 트리에틸아민 (14 mL, 99 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (6.8 g, 60 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (15 g, >100％ 수율)를 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 4.90 - 4.86 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)- 피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (20 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (1.0 g, 1.5 mmol) 및 K2CO3 (411 mg, 2.97 mmol)의 혼합물을 27℃에서 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (498 mg, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3회 배기시키고, N2로 재충전한 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL X 3)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 40％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)- 피페리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 34.5％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 454.8 (M+Na)+.
단계 3: tert-부틸 3-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (8.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (405 mg, 1.25 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (497 mg, 1.38 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (93.5 mg, 0.125 mmol) 및 K3PO4 (797 mg, 3.76 mmol)의 황색 용액을 N2로 1분 동안 폭기한 다음, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 40％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1,1- 디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (498 mg, 68％)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.96 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.78 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.08 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.71 (s, 9H), 1.48 (m, 9H); LC-MS: m/z 608.0 (M+Na)+.
단계 4: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
에틸 아세테이트 (6 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘- 4-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.683 mmol)의 연황색 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 32℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (10 mL)로 희석하고, 빙조에서 냉각시키고, NH3-H2O (10 mL)로 처리하였다. 황색 용액을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (78 mg, 27％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.19 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.987 - 2.81 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H); LC-MS: m/z 385.9 (M+H)+.
실시예 37: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00087
디클로로메탄 (3 mL) 중 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(피페리딘-4-일)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (170 mg, 0.441 mmol), 포름알데히드 (물 중 40％) (46 mg, 0.57 mmol), 및 CH3COOH (2 방울)의 황색 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3 (100 mg, 0.472 mmol)을 디클로로메탄 중 현탁액 (2 mL)으로서 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 고체를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(1- 메틸피페리딘- 4-일)-2,3-디히드로벤조[d] 이소티아졸 1,1-디옥시드 (40 mg, 23％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.67 (br s, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 4H), 1.23 (br s, 4H); LC-MS: m/z 399.9 (M+H)+.
실시예 38: (R)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(테트라히드로푸란-3-일)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00088
실시예 36에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라, (S)-(+)-3-히드록시테트라히드로푸란으로 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.80 - 11.56 (m, 1H), 8.00 - 7.83 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H); LC-MS: m/z 394.8 (M+Na)+; [α]20 D +21.1° (c = 0.95 mg/mL, DMSO).
실시예 39: (S)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00089
실시예 36에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라, (R)-(+)-3-히드록시테트라히드로푸란으로 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.67 (br s, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 2.5, 10.0 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 6.0, 9.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H); LC-MS: m/z 394.8 (M+Na)+; [α]20 D -27.36° (c = 0.95 mg/mL, DMSO).
실시예 40: 2-(아제티딘-3-일)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00090
실시예 36에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라, N-Boc-3-OH-아제티딘을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.77 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 5H), 7.28 (dd, J = 2.1, 9.9 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (br s, 4H); LC-MS: m/z 357.9 (M+H)+.
실시예 41: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00091
단계 1: 5-(6-플루오로-1-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
메탄올 (5 mL) 중 2-(아제티딘-3-일)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (150 mg, 0.318 mmol)의 용액에 주위 온도에서 포름알데히드 (물 중 37％, 129 mg, 1.59 mol)를 첨가하였다. 반응물을 27℃에서 15분 동안 교반한 다음, 빙조에서 냉각시키고, NaBH3CN (30 mg, 0.477 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 27℃로 천천히 가온하고, 12시간 동안 교반한 다음, 물 (4 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-(6-플루오로-1-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (134 mg, >100％)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-(6-플루오로-1-(히드록시메틸)-1H-인돌-3-일)-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (124 mg, 0.309 mmol)의 냉각된 (빙조) 황색 용액에 NH3/H2O (2.5 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 27℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (15 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 황색 오일을 정제용-TLC (실리카 겔, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올)에 의해 정제하여 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (30 mg, 26％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 2.44 (s, 3H); LC-MS: m/z 371.9 (M+H)+.
실시예 42: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00092
단계 1: 5-브로모-2-(2-(메틸티오)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
DMF (10 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (1000 mg, 4.03 mmol), (2-클로로에틸)(메틸)술판 (892 mg, 8.06 mmol) 및 K2CO3 (1110 mg, 8.06 mmol)의 용액을 배기시키고, N2로 3회 재충전한 다음, 85℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 2) 및 염수 (30 mL x 3)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 50％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(2-(메틸티오)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (1.3 g, 43％)를 암황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H).
단계 2: 5-브로모-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 5-브로모-2-(2-(메틸티오)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (1000 mg, 3.103 mmol)의 황색 용액에 -25℃에서 메타-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA) (630 mg, 3.10 mmol)을 첨가하였다. 황색 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, H2O (25 mL x 3)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 5％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 5-브로모-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (652 mg, 62％)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 359.7 (M+Na)+.
단계 3: tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-(메틸술피닐)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 5-브로모-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (857 mg, 2.53 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1100 mg, 3.04 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (189 mg, 0.025 mmol), 및 K3PO4 (1610 mg, 7.60 mmol)의 황색 혼합물을 N2로 1분 동안 폭기하였다. 반응물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 5％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 tert-부틸-6-플루오로-3-(2-(2-(메틸술피닐)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.33 g, 79％)를 흑색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 493.0 (M+H)+.
단계 4: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-(메틸술피닐)-에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
디클로로메탄 (16 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-(메틸술피닐)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.3 g, 2.0 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (8 mL)을 첨가하였다. 흑색 용액을 26℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 NaHCO3 (포화) (20 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 라세미 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (450 mg, 57％)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 392.9 (M+H)+, 414.8 (M+Na)+. 라세미 생성물을 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (68 mg, 26％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 5H), 7.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m,1H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.65 (s, 3H); LC-MS: m/z 393.1 (M+H)+; [α]20 D +18.5° (c=1.515 mg/ml, DMSO).
실시예 43: 3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00093
단계 1: 에틸 3-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트
DMF (20 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (800 mg, 1.9 mmol)의 용액에 에틸 3-브로모프로파노에이트 (420 mg, 2.32 mmol) 및 K2CO3 (535 mg, 3.87 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 N2로 1분 동안 폭기하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL x 2)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2 - 20％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 3-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트 (530 mg, 79％)를 회색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 3-(2-(3- 에톡시-3-옥소프로필)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산/H2O (12 ml/4 mL) 중 에틸 3-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트 (530 mg, 1.52 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (605 mg, 1.67 mmol) 및 K3PO4 (646 mg, 3.04 mmol)의 황색 용액에 N2 하에 25℃에서 Pd(dppf)Cl2 (111 mg, 0.152 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하고, 14시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 H2O (10 mL) 및 염수 (15 mL x2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 - 60％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (220 mg, 29％)를 황색 검으로서, 그리고 에틸 3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트 (360 mg, 60％ 수율)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
MeNH2/EtOH (30％ w/w, 10 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.438 mmol)의 황색 용액을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 - 100％ 에틸아세테이트/석유 에테르)에 이어서, 정제용 HPLC로 정제하여 3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도벤조[d]-이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드 (58 mg, 34％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 6H), 7.26 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 2H); LC-MS: m/z 410.0 (M+Na)+.
실시예 44: 3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00094
실시예 43에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 3-(5-브로모-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로판아미드를 사용하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.06 - 7.77 (m, 5H), 7.48 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.88 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H); LC-MS: m/z 396.0 (M+Na)+.
실시예 45: (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]-이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00095
단계 1: 에틸 3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트
DMF (15 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (1.5 g, 5.7 mmol), 에틸 3-브로모프로파노에이트 (1.24 g, 6.87mmol) 및 K2CO3 (1.58 g, 11.4 mmol)의 황색 혼합물을 N2로 1분 동안 폭기하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5 - 50％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트 (1.6 g, 77％)를 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 3-(4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)페닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산/H2O (12 mL/4 mL) 중 에틸 3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]-이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트 (800 mg, 2.21 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (801 mg, 2.21 mmol) 및 K3PO4 (938 mg, 4.42 mmol)의 황색 용액에 N2 하에 28℃에서 Pd(dppf)Cl2 (162 mg, 0.221mmol)를 첨가하였다. 생성된 적색 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (8 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5 - 30％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)페닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (500 mg, 38％)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 3: (+)-3-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)페닐)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
MeNH2/EtOH (30％ w/w, 40 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)페닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.84 mmol)의 황색 용액을 50℃에서 밀봉된 튜브에서 3시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 - 3/1)에 의해 정제하여 라세미 3-(5-(4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)페닐)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드 (300 mg, 58％)를 적색 검으로서 수득하였다. 라세미 물질을 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드를 연황색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (90 mg, 27％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.63 (br s, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 6.07 (br s, 1H), 4.50 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 2.84 - 2.61 (m, 5H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H);LC-MS: m/z 401.9 (M+H)+; [α]20 D +6.7° (c=0.0015 g/mL, 메탄올).
실시예 46: (-)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00096
표제 화합물을 연황색 고체로서 실시예 45에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 단리시켰다 (100 mg, 30％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.61 (br s, 1H), 7.89 - 7.70 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 2H), 2.91 - 2.59 (m, 5H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 401.9 (M+H)+; [α]20 D -10.9° (c=0.0011 g/mL, 메탄올).
실시예 47: (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00097
단계 1: 1-tert-부틸 2-메틸 4-((4-브로모페닐)술포닐)피페라진-1,2-디카르복실레이트
DCM (20 mL) 중 피페라진-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (977 mg, 4.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 4-브로모-벤젠술포닐 클로라이드 (1.02 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, TEA (404 mg, 4.0 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 20/1에서 5/1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.66 g (90％)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.89-4.60 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.04-3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76-3.61 (m, 1H), 3.35-3.11 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 2.33 (td, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-((4-브로모페닐)술포닐)-2-(히드록시메틸)-피페라진-1-카르복실레이트
무수 THF (20 mL) 중 4-(4-브로모-벤젠술포닐)-피페라진-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1.66 g, 3.59 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 LiAlH4 (137 mg, 3.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, EtOAc (100 mL) 및 물 (0.5 mL)로 희석하였다. 유기 혼합물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 5/1에서 3/1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물 910 mg (58％)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.91-3.71 (m, 3H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.44-2.27 (m, 2H), 1.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-(4-((4-(tert-부톡시카르보닐)-3-(히드록시메틸)-피페라진-1-일)술포닐)페닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산/물 (10 mL/2 mL) 중 4-(4-브로모-벤젠술포닐)-2-히드록시메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.277 mmol), 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 1, 100 mg, 0.277 mmol), K2CO3 (114 mg, 0.831 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0.028 mmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (60 mL)로 희석하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 5/1에서 3/1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물 120 mg (74％)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.08 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.17 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.02 (brs, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).
단계 4: (4-((4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)페닐)술포닐)피페라진-2-일)메탄올
무수 DCM (5 mL) 중 3-[4-(4-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-6-플루오로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.204 mmol)의 교반 용액에 TFA (3 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, EtOAc (60 mL) 및 TEA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mLx2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC (첨가제로서 NH3 H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 36 mg (46％)을 백색 고체로서 수득하였다. C19H20FN3O3S+H+[M+H]+에 대한 LC-MS: 계산치: 390.1; 실측치: 390.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.67 (brs, 1H), 7.99-7.91 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.89 (t, J = 10.8 Hz, 1H).
단계 5: tert-부틸 3-(4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)페닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
상기 단계 1-4에 기재된 일반적 방법에 따라, 1-tert-부틸 3-메틸 피페라진-1,3-디카르복실레이트로 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. C19H20FN3O3S-H-[M-H]-에 대한 LC-MS: 계산치: 388.1; 실측치: 388.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.66 (br s, 1H), 7.95-7.91 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H).
단계 6: NH3/EtOH (30％ w/w, 30 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)페닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (단계 5, 500 mg,1.2 mmol)의 황색 용액을 80℃에서 밀봉된 튜브에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 - 1/4)에 의해 정제하여 라세미 3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로판아미드 (170 mg, 52％)를 적색 고체로서 수득하였다. 라세미 물질을 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로판아미드를 연황색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (90 mg, 27％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 8.11 - 7.80 (m, 5H), 7.48 (br s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.67 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 2H), 2.64 -2.53 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 409.9 (M+Na)+; [α]20 D +2° (c=0.002 g/mL, DMSO).
실시예 48: (-)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00098
표제 화합물을 연황색 고체로서 실시예 47에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (80 mg, 24％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 5H), 7.48 (br s, 1H), 7.28 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.67 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 409.9 (M+Na)+; [α]20 D -2.14° (c=0.0014 g/mL, DMSO).
실시예 49: (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도-벤조 [d]이소티아졸-2(3H)-일)-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure 112017100029037-pct00099
단계 1: 3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로판산
THF (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.354 mmol)의 황색 용액에 LiOH-H2O (47 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 28℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, H2O (5 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 중 5％ 메탄올 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로판산 (202 mg, >100％)을 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트
건조 DMF (5 mL) 중 3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로판산 (200 mg, 0.354 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (132 mg, 0.708 mmol) 및 DIPEA (0.123 mL, 0.708 mmol)의 황색 현탁액을 28℃에서 10분 동안 교반한 다음, HATU (202 mg, 0.531 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 28℃에서 6시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, H2O (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 - 60％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 110 mg을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 라세미 생성물을 키랄 SFC에 의해 정제하여 (+)tert-부틸 4-(3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트 (총 46 mg, 17％)를 황색 오일로서, 그리고 (-)tert-부틸 4-(3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트 (31 mg, 17％ 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온
디클로로메탄 (5 mL) 중 (+)-tert-부틸 4-(3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트 (46 mg, 0.08 mmol)의 용액에 HCl(g)/에틸 아세테이트 (4N) (5mL)를 첨가하였다. 반응물을 28℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 (42 mg, 100％)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.75 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 4H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 3.69 (br s, 4H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 4H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS: m/z 479.0 (M+Na)+; [α]20 D +2.67° (c=1.5 mg/ml, 메탄올).
실시예 50: (-)3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure 112017100029037-pct00100
디클로로메탄 (5 mL) 중 (-)-tert-부틸 4-(3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노일)피페라진-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.08 mmol)의 용액에 HCl (g)/에틸 아세테이트(4N) (5mL)를 첨가하였다. 반응물을 28℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 (-)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온 (40 mg, 100％)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.76 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 4H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.70 (br s, 4H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 4H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 479.1 (M+Na)+; [α]20 D -2.67° (c=1.3 mg/ml, 메탄올).
실시예 51: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00101
단계 1: tert-부틸 4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (400 mg, 1.53 mmol), tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (853 mg, 3.05 mmol) 및 K2CO3 (211 mg, 1.53 mmol)의 갈색 현탁액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x10 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 20％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 37％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]-이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.449 mmol) 및 tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (211 mg, 0.584 mmol)의 용액에 K3PO4 수성 (물 중 2M, 191 mg, 0.898 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (33 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 N2로 2분 동안 폭기하고, 밀봉하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 20％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (210 mg, 82％)를 담황색 검으로서 수득하였다. LCMS (M+Na, 622).
단계 3: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
라세미 tert-부틸 3-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.25 mmol)를 키랄 SFC로 분리하여 2개의 피크를 수득하였다. 제1 피크 (65 mg, 0.11 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 및 HCl/에틸 아세테이트 (4 M, 10 mL) 중에 용해시킨 다음, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (10 mg, 21％)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.66 - 11.87 (m, 1 H), 8.63 - 9.08 (m, 1 H), 7.88 - 8.02 (m, 4 H), 7.75 - 7.86 (m, 1 H), 7.29 (dd, J = 9.79, 2.26 Hz, 1 H), 6.98 - 7.07 (m, 1 H), 4.90 (q, J = 6.53 Hz, 1 H), 3.91 (t, J = 11.17 Hz, 1 H), 3.29 (br s, 2 H), 3.05 (br s, 2 H), 2.06 - 2.33 (m, 4 H), 1.61 (d, J = 6.53 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 399.9 (M+1)+; [α]20 D -8.79° (c=1.1 mg/ml, DMSO).
실시예 52: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00102
실시예 51에 기재된 키랄 분리로부터의 제2 피크 (70 mg, 0.12 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, HCl/에틸 아세테이트 (10 mL, 4M)를 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (10 mg, 24％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.79 (br s, 1 H), 8.79 - 9.21 (m, 1 H), 7.87 - 7.98 (m, 4 H), 7.78 - 7.86 (m, 1 H), 7.29 (dd, J = 9.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 4.90 (q, J = 6.53 Hz, 1 H), 3.91 (t, J = 11.17 Hz, 1 H), 3.33 (br s, 2 H), 3.05 (br s, 2 H), 2.00 - 2.40 (m, 4 H), 1.62 (d, J = 6.53 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 399.9 (M+1)+; [α]20 D +8.1° (c=0.9 mg/ml, DMSO).
실시예 53: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00103
단계 1: 5-브로모-3-메틸-2-(2-(메틸티오)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
DMF (5 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (400 mg, 1.53 mmol), (2-클로로에틸)(메틸)술판 (169 mg, 1.534 mmol) 및 K2CO3 (422 mg, 3.05 mmol)의 적색 용액을 배기시키고, N2로 3회 재충전한 다음, 85℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, H2O (10 mL X3)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 5-브로모-3-메틸-2-(2-(메틸티오)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (513 mg, 100％)를 적색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 5-브로모-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
THF/H2O (10 mL/2) 중 5-브로모-3-메틸-2-(2-(메틸티오)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (513 mg, 1.53 mmol) 및 옥손 (938 mg, 1.53mmol)의 적색 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, H2O (10 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/5 - 1/1)에 의해 정제하여 5-브로모-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (400 mg, 71％)를 적색 고체로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (394 mg,1.09 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (400 mg, 1.09 mmol), PdCl2(dppf) (80 mg, 0.11 mmol) 및 Cs2CO3 (710 mg, 2.18 mmol)의 황색 용액을 N2 분위기 하에 85℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 흑색 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 적색 검으로서 수득하였다.
단계 4: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (5 mL/5 mL) 중 조 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (570 mg, 1.09 mmol)의 적색 용액을 N2 분위기 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 농축시키고, NaHCO3 (포화) (10 mL)으로 중화시킨 다음, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 1/1 - 1/4)에 의해 정제하여 라세미 생성물 (150 mg)을 적색 고체로서 수득하였다. 라세미 혼합물을 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 연황색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (65 mg,14％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.72 (br s, 1H), 8.11 - 7.75 (m, 5H), 7.28 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.52 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 444.8 (M+Na)+; [α]20 D +0.67° (c=0.0035 g/mL, DMSO).
실시예 54: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00104
표제 화합물을 연황색 고체로서 실시예 53에 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 단리시켰다 (30 mg, 7％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.72 (br s, 1H), 8.09 - 7.83 (m, 5H), 7.28 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.50 (m, 4H), 3.16 - 3.05 (m, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 444.8 (M+Na)+; [α]20 D = -1.62° (c=0.0036 g/mL, DMSO).
실시예 55: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00105
단계 1: 5-브로모-3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2-(2-(메틸티오)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (1.05 g, 3.12 mmol)의 황색 용액에 -25℃에서 m-CPBA (634 mg, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 황색 현탁액을 -25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O (10 mL X 2)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6/1 - 3/1)에 의해 정제하여 5-브로모-3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (1.0 g, 91％)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (8mL) 및 H2O (2 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (513 mg, 1.42 mmol), 5-브로모-3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (500 mg,1.42 mmol), PdCl2(dppf) (104 mg, 0.142 mmol) 및 Cs2CO3 (925 mg, 2.84mmol)의 황색 용액을 N2 분위기 하에 85℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 흑색 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 적색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (5 mL/5 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(N-(3-아미노-3-옥소프로필)술파모일)-3-이소부틸페닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (719 mg, 1.42 mmol)의 적색 용액을 N2 분위기 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 농축시키고, NaHCO3 (포화) (10 mL)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1에서 에틸 아세테이트/메탄올 = 10/1까지)에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 라세미 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 적색 고체로서 수득하였다. 부분입체이성질체의 혼합물을 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 연황색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (40 mg, 24％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.63 (br s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.09 (td, J = 5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.5Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.8 (M+Na)+; [α]20 D +25.1°(c= 0.0016 g/mL, 메탄올).
실시예 56: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00106
표제 화합물을 연황색 고체로서 실시예 55에 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (40 mg, 24％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.56 (br s, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.8 (M+Na)+; [α]20 D -20°(c= 0.0016 g/mL, 메탄올).
실시예 57: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00107
표제 화합물을 연황색 고체로서 실시예 55에 기재된 키랄 분리로부터의 제3 용리 피크로서 수득하였다 (40 mg, 24％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.56 (br s, 1H), 7.88 - 7.72 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.38 (ddd, J = 6.0, 10.3, 13.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.5Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.8 (M+Na)+; [α]20 D -10° (c=0.0019 g/mL, 메탄올).
실시예 58: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00108
표제 화합물을 연황색 고체로서 실시예 55에 기재된 키랄 분리로부터의 제4 용리 피크로서 수득하였다 (40 mg, 24％).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.61 - 8.49 (m, 1H), 7.89 - 7.72 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.38 (ddd, J = 6.0, 10.3, 13.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 3H), 1.71 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.8 (M+Na)+; [α]20 D +0.67° (c=0.0015 g/mL, 메탄올).
실시예 59: (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸에탄-1-술폰아미드
Figure 112017100029037-pct00109
단계 1: 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]-이소티아졸-2(3H)-일)에탄술포닐 클로라이드
MeCN (15 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (500 mg, 1.9 mmol), 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (933 mg, 5.72 mmol) 및 K2CO3 (1050 mg,7.63 mmol)의 적색 용액을 배기시키고, N2로 3회 재충전한 다음, 85℃에서 48시간 동안 교반하였다. 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]-이소티아졸-2(3H)-일)에탄술포닐 클로라이드의 황색 현탁액을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸에탄술폰아미드
2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에탄술포닐 클로라이드 (단계 1)의 현탁액을 25℃로 냉각시키고, H2O 중 MeNH2 (10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, H2O (10 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 - 1/1)에 의해 정제하여 조 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸에탄술폰아미드 (270 mg, 37％)를 적색 검으로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-(N-메틸술파모일)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (254 mg, 0.704 mmol), 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸에탄술폰아미드 (270 mg, 0.704 mmol), PdCl2(dppf) (51.5 mg, 0.0704 mmol) 및 Cs2CO3 (459 mg, 1.41mmol)의 황색 용액을 N2 분위기 하에 85℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 흑색 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-(N-메틸술파모일)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 적색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 4: (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸에탄-1-술폰아미드
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (5 mL/5 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-(N-메틸술파모일)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (378 mg, 0.703 mmol)의 적색 용액을 N2 분위기 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 농축시키고, NaHCO3 (포화) (10 mL)으로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 - 1/4)에 의해 정제하여 거울상이성질체의 혼합물을 수득하였다. 라세미 혼합물을 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸에탄-1-술폰아미드를 연황색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (20 mg, 7％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 459.9 (M+Na)+; [α]20 D -1.33°(c=0.003 g/mL, 메탄올)
실시예 60: (+)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸에탄-1-술폰아미드
Figure 112017100029037-pct00110
표제 화합물을 연황색 고체로서 실시예 59에 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (20 mg, 7％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 459.9(M+Na)+; [α]20 D +0.42° (c=0.004 g/mL, 메탄올).
실시예 61: (+)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에탄-1-술폰아미드
Figure 112017100029037-pct00111
단계 1: 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에탄술폰아미드
MeCN (15 mL) 중 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에탄술포닐 클로라이드 (737 mg, 1.9 mmol)의 현탁액을 25℃로 냉각시키고, NH4OH (5 mL)를 첨가하였다. 교반을 25℃에서 4시간 동안 계속한 다음, 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, H2O (10 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 - 1/1)에 의해 정제하여 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에탄술폰아미드 (280 mg, 40％)를 적색 검으로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(2-술파모일에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (275 mg, 0.760 mmol), 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에탄술폰아미드 (280 mg, 0.758 mmol), PdCl2(dppf) (56 mg, 0.08 mmol) 및 Cs2CO3 (495 mg, 1.52 mmol)의 황색 용액을 N2 분위기 하에 85℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 흑색 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(2-술파모일에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 적색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (+)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에탄-1-술폰아미드
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (5 mL/5 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(2-술파모일에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (398 mg, 0.76 mmol)의 적색 용액을 N2 분위기 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, NaHCO3 (포화) (10 mL)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 - 1/4)에 의해 정제하여 라세미 물질 (100 mg)을 적색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에탄-1-술폰아미드를 연황색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (30 mg, 9％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 445.9 (M+Na)+; [α]20 D +6° (c=0.002 g/mL, 메탄올).
실시예 62: (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]-이소티아졸-2(3H)-일)에탄-1-술폰아미드
Figure 112017100029037-pct00112
표제 화합물을 연황색 고체로서 실시예 61에 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (30 mg, 9％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 445.9 (M+Na)+; [α]20 D = -1.33° (c=0.003 g/mL, 메탄올).
실시예 63: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00113
단계 1: 5-브로모-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
MeCN (5 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (500 mg,1.91 mmol), 2-브로모에탄올 (477 mg,3.81 mmol) 및 K2CO3 (1050 mg,7.63 mmol)의 적색 용액을 배기시키고, N2로 3회 재충전한 다음, 85℃에서 48시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, H2O (10 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (500 mg, 86％)를 적색 검으로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.38 mmol), 5-브로모-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (500 mg, 1.63 mmol), PdCl2(dppf) (101 mg, 0.138 mmol) 및 Cs2CO3 (902 mg, 2.77 mmol)의 황색 용액을 N2 분위기 하에 85℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 흑색 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 적색 검으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (5 mL/5 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (637 mg, 1.38 mmol)의 적색 용액을 N2 분위기 하에 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 농축시킨 다음, NaHCO3 (포화) (10 mL)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 1/1 - 1/4)에 의해 정제하여 라세미 생성물 (150 mg)을 적색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 연황색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (35 mg, 7％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.1, 9.2 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 360.9 (M+H)+; [α]20 D +15.7° (c=0.0021 g/mL, 메탄올).
실시예 64: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00114
표제 화합물을 연황색 고체로서 실시예 63에 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (40 mg, 8％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 360.9 (M+H)+; [α]20 D -17° (c=0.002 g/mL, 메탄올).
실시예 65: (-)1-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)피페라진-2-온
Figure 112017100029037-pct00115
단계 1: 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸 메탄술포네이트
DCM (10 ml) 중 5-브로모-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (900 mg, 2.94 mmol) (실시예 173, 단계 1) 및 TEA (892 mg, 8.82 mmol)의 용액에 메탄술포닐클로라이드 (MsCl (673 mg, 5.88 mmol))를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (100 ml)에 붓고, DCM (100 ml x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 ml)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸 메탄술포네이트 (1.1 g)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
DMF (30 ml) 중 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸 메탄술포네이트 (1.5 g, 3.9 mmol) 및 t-BuOK (876 mg, 7.81 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (938 mg, 4.68 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (100 ml)에 붓고, EtOAc (100 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 ml x 3)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-(2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (1800 mg, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 3-(2-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소피페라진-1- 일)에틸)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산/물 (20 ml/6 ml) 중 tert-부틸 (3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (1.8 g, 3.7 mmol) 및 tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.5 g, 4.1 mmol)의 현탁액에 Pd(dppf)Cl2 (270 mg, 0.369 mmol) 및 K3PO4 (1.6 g, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (PE/EA) = 4/1)에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미 혼합물 (400 mg)로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 제1 용리 피크로서 키랄 tert-부틸 3-(2-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일)에틸)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (200 mg)를 백색 고체로서, 그리고 제2 용리 피크로서 키랄 tert-부틸 3-(2-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일)-에틸)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (200 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (-)1-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)피페라진-2-온
HCl/EA (10 ml) 중 tert-부틸 3-(2-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일)에틸)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.467 mmol) (단계 3, 피크 1)의 용액을 20℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 건조시켜 (-)1-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)피페라진-2-온 (154 mg, 75％)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.00 (br s, 1H), 10.84 - 10.05 (m, 1H), 8.43 - 7.80 (m, 5H), 7.29 (br s, 1H), 7.23 - 6.94 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.83 - 3.46 (m, 10H), 1.86 - 1.51 (m, 3H); LC-MS: m/z 443.1 (M+H)+; [α]20 D -15° (c= 0.001 g/mL, DMSO).
실시예 66: (+)1-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)피페라진-2-온
Figure 112017100029037-pct00116
HCl/EA (10 ml) 중 tert-부틸 3-(2-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일)에틸)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.467 mmol) (실시예 176, 단계 3, 피크 2)의 용액을 20℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 건조시켜 (+)1-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)피페라진-2-온 (149 mg, 72％)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.80 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 5H), 7.28 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.37 (m, 10H), 1.58 (d, J=6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 443.0 (M+H)+; [α]20 D 13° (c= 0.001 g/mL, DMSO).
실시예 67: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-(5-히드록시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00117
단계 1: 키랄 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-((메틸술포닐)-옥시)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 키랄 tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.434 mmol) 및 DIPEA (112 mg, 0.869 mmol)의 황색 용액에 0℃에서 MsCl (74.6 mg, 0.651 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 키랄 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (0.23 g, 100％)를 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 키랄 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드라지닐에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
EtOH/NH2NH2H2O (10 mL/2 mL) 중 키랄 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (234 mg, 0.434 mmol)의 황색 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 키랄 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히트라지닐에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (163 mg, 100％)를 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-(5-히드록시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
EtOH (10 mL) 중 키랄 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드라지닐에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (163 mg, 0.435 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (57 mg, 0.44 mmol)의 황색 용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-(5-히드록시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (75 mg, 39％)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H), 8.06 - 7.79 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.88 - 4.58 (m, 1H), 4.21 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.45 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 3H), 1.68 - 1.36 (m, 3H); LC-MS: m/z 440.9 (M+H)+; [α]20 D +2.2° (c=0.005 g/mL, DMSO).
실시예 68: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-(5-히드록시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00118
실시예 67에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 키랄 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-((메틸술포닐)옥시)-에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트로 출발하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H), 8.06 - 7.79 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.88 - 4.58 (m, 1H), 4.21 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.45 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 3H), 1.68 - 1.36 (m, 3H); LC-MS: m/z 440.9 (M+H)+; [α]20 D -2° (c=0.003 g/mL, DMSO).
실시예 69: (+)-3-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)옥사졸리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00119
단계 1: 2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트
건조 디클로로메탄 (50 mL) 중 3-(2-히드록시에틸)옥사졸리딘-2-온 (3.0 g, 23 mmol) 및 Et3N (2.55 g, 25.2 mmol)의 냉각된 (빙조) 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중 MsCl (3.14 g, 27.5 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (25 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 수성 NaHCO3 (15 mL x 3), 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸메탄술포네이트 (3.0 g, 63％)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 4.41 - 4.35 (m, 4H), 3.74 - 3.61 (m, 4H), 3.06 (s, 3H).
단계 2: 3-(2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)옥사졸리딘-2-온
DMF (10 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (500 mg, 1.91 mmol)의 용액에 K2CO3 (527 mg, 3.81 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸 메탄술포네이트 (649 mg, 2.48 mmol)를 첨가하고, 교반을 80℃에서 16시간 동안 계속하였다. 흑색 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL x 2) 및 염수 (20 mL x 2)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 오일을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50 - 100％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 3-(2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)옥사졸리딘-2-온 (418 mg, 58％)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 398.7 (M+Na)+.
단계 3: tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-(2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)옥사졸리딘-2-온 (400 mg, 0.85 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (484 mg, 0.938 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (63.7 mg, 0.0853 mmol) 및 K3PO4 (543 mg, 2.56 mmol)의 황색 혼합물을 N2로 1분 동안 폭기한 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 80％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (280 mg, 62％)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.98 - 7.96 (m, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.09 (dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS: m/z 530.0 (M+H)+, 552.0 (M+Na)+.
단계 4: (+)-3-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (280 mg, 0.529 mmol)의 냉각된 (빙조) 황색 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 27℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, NH3/H2O (5 mL)로 중화 (pH = 7 - 8)시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (15 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 황색 고체를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 5％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 라세미 3-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)옥사졸리딘-2-온 (220 mg, 97％)을 황색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-3-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)옥사졸리딘-2-온을 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (36 mg, 22％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 4.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 430.0 (M+H)+; [α]20 D +16.0° (c=1 mg/ml, 메탄올).
실시예 70: (-)-3-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)옥사졸리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00120
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 69에 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (33 mg, 20％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.84 - 7.96 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 4.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 429.9 (M+H)+; [α]20 D -46.0° (c=1 mg/ml, 메탄올).
실시예 71: (+)-1-(4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)에타논
Figure 112017100029037-pct00121
단계 1: tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 50 mmol) 및 트리에틸아민 (14 mL, 99 mmol)의 투명한 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (6.8 g, 60 mmol)를 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 (포화) (50 mL)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (14 g, >100％)를 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 4.91- 4.85 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (500 mg, 1.91 mmol), tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (799 mg, 2.86 mmol) 및 K2CO3 (527 mg, 3.81 mmol)의 용액을 80℃에서 N2 분위기 하에 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL x 2) 및 염수 (30 mL x 2)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 20％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 47％)를 흑색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 467.0 (M+Na)+.
단계 3: 5-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 1.1 mmol)의 냉각된 (빙조) 용액에 HCl (에틸 아세테이트 중 4 M, 10 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 21℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 물 (8 mL) 및 에틸 아세테이트 (8 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (8 mL x 3)로 세척한 다음, 동결건조시켜 5-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (230 mg, 56％)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 364.9 (M+H)+.
단계 4: 1-(4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)에타논
디클로로메탄 (5 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (230 mg, 0.54 mmol)의 황색 용액에 트리에틸아민 (163 mg, 0.224 mL, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 21℃에서 15분 동안 교반한 다음, 아세트산 무수물 (66 mg, 0.06 mL, 0.64 mmol)을 적가하였다. 반응물을 21℃에서 2시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 (포화) (10 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 라세미 1-(4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)에타논 (480 mg, >100％ 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 408.9 (M+Na)+.
단계 5: tert-부틸 3-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 1-(4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)에타논 (280 mg, 0.723 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (261 mg, 0.723 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (54 mg, 0.07 mmol) 및 K3PO4 (460 mg, 2.17 mmol)의 용액을 N2로 1분 동안 폭기하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 3-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 542.2 (M+H)+.
단계 6: (+)-1-(4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)에타논
에틸 아세테이트 (8 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (410 mg, 0.53 mmol)의 냉각된 (빙조) 용액에 HCl (에틸 아세테이트 중 4 M, 8 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 21℃에서 16시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 (포화) (6 mL)으로 중화 (pH = 7 - 8)시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 오일을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 - 5％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 라세미 1-(4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)에타논 (220 mg, 94％)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 442.2 (M+H)+; 464.2 (M+Na)+. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-1-(4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)에타논을 연황색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다 (35 mg, 20％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 5H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 4.93 - 4.90 (m, 1H), 4.47 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m,1H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.98 - 1.68 (m, 4H), 1.56 (d, J = 4.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 442.1 (M+H)+; [α]20 D +60.9° (c=1.05 mg/ml, 메탄올).
실시예 72: (-)-1-(4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)에타논
Figure 112017100029037-pct00122
표제 화합물을 연황색 고체로서 실시예 71에 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (50 mg, 28％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 4.91 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.88 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.02 (d, J = 2.5 Hz, 3H),1.99 - 1.68 (m, 4H), 1.56 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 442.1 (M+H)+; [α]20 D -43.7° (c=1.03 mg/ml, 메탄올).
실시예 73: (+)-1-(3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-1-일)에타논 (피크 1)
Figure 112017100029037-pct00123
실시예 71에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라, tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트로 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (s., 1H), 7.96 - 7.89 (m, 4H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.71 - 3.25 (m, 3H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 1.97 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.57 (dd, J = 6.5, 9.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.1 (M+H)+; [α]20 D +1.9° (c=1.04 mg/ml, DMSO).
실시예 74: (+)-1-(3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-1-일)에타논
Figure 112017100029037-pct00124
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 73의 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (48 mg, 6％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 4H), 7.84 - 7.83 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.83 - 3.23 (m, 4H), 2.39 - 2.17 (m, 2H), 1.96 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.61 - 1.50 (m, 3H); LC-MS: m/z 428.1 (M+H)+; [α]20 D +5.88° (c=1.02 mg/ml, DMSO).
실시예 75: (-)-1-(3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-1-일)에타논
Figure 112017100029037-pct00125
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 73의 키랄 분리로부터의 제3 용리 피크로서 수득하였다 (52 mg, 6％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 4H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.72 - 3.25 (m, 3H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 1.97 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.57 (dd, J = 6.5, 9.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.1 (M+H)+; [α]20 D -1.90° (c=1.05 mg/ml, DMSO).
실시예 76: (-)-1-(3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-1-일)에타논
Figure 112017100029037-pct00126
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 73의 키랄 분리로부터의 제4 용리 피크로서 수득하였다 (100 mg, 12％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 4H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 2H), 1.96 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.56 (dd, J = 6.7, 7.9 Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.1 (M+H)+; [α]20 D -4.0° (c=1.00 mg/ml, DMSO).
실시예 77: (-)5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00127
실시예 69에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라, N-BOC-4-피페리딘메탄올로 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.77 (br s, 1H), 8.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 4H), 7.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 8.8, 14.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.09 - 1.89 (m, 3H),1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.48 - 1.30 (m, 2H); LCMS: m/z 414.0 (M+H)+, [α]20 D -9.2° (c=0.4 mg/ml, DMSO).
실시예 78: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피페리딘-4- 일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00128
표제 화합물을 실시예 78 중 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.76 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 3H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.11 - 1.86 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.46 - 1.31 (m, 2H); LCMS: m/z 414.0 (M+H)+; [α]20 D +33.3° (c=0.4 mg/ml, DMSO).
실시예 79: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((1- 메틸피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00129
메탄올 (5 ml) 중 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피페리딘-4- 일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (100 mg, 0.242 mmol)의 백색 용액에 25℃에서 포름알데히드 (물 중 37％, 98.1 mg, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 15분 동안 교반한 다음, 빙조에서 냉각시키고, NaBH3CN (23 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 라세미 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 (46 mg, 44％) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 5.9, 14.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 8.9, 13.9 Hz, 1H), 2.86 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.32 - 1.17 (m, 2H); LCMS: m/z 428.1 (M+H)+; [α]20 D -8.3° (c=1.8 mg/ml, DMSO).
실시예 80: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((1- 메틸피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00130
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 79에 대해 기재된 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (42 mg, 41％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.98 - 7.79 (m, 5H), 7.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 5.4,14.4 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.84 (br s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 1.86 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 2H); LCMS: m/z 428.1 (M+H)+; [α]20 D +7.1° (c=0.7 mg/ml, DMSO).
실시예 81: (+)-(5S)-5-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피롤리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00131
실시예 69에서 개괄된 바와 같은 일반적 방법에 따라, (S)-5-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-2-온으로 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.1, 9.2 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS: m/z 427.9 [M+H]+, LCMS: m/z 428.1 (M+H)+, [α]20 D +1.6° (c=4.2 mg/ml, DMSO).
실시예 82: (+)-(5S)-5-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피롤리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00132
표제 화합물을 실시예 81의 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H); LCMS: m/z 427.9 (M+H)+; [α]20 D +24.7° (c=3.0 mg/ml, DMSO).
실시예 83: (-)-(5R)-5-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피롤리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00133
실시예 69에 개괄된 바와 같은 일반적 방법에 따라, (R)-5-(히드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-2-온으로 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.24 - 1.34 (s, 3 H), 1.57 (d, J = 6.53 Hz, 3 H), 1.71 - 1.83 (m, 1 H), 2.14 - 2.31 (m, 3 H), 3.16 - 3.32 (m, 2 H), 4.79 (q, J = 6.44 Hz, 1 H), 7.02 (td, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 9.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.72 - 7.78 (m, 1 H), 7.84 - 8.03 (m, 5 H), 11.70 (br s, 1 H); LC-MS: m/z 427.9 (M+H)+; [α]20 D -7.52° (c=0.62 mg/ml, DMSO).
실시예 84: (-)-(5R)-5-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피롤리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00134
표제 화합물을 실시예 83에 대한 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.24 - 1.34 (s, 3 H), 1.57 (d, J = 6.53 Hz, 3 H), 1.71 - 1.83 (m, 1 H), 2.14 - 2.31 (m, 3 H), 3.16 - 3.32 (m, 2 H), 4.79 (q, J = 6.44 Hz, 1 H), 7.02 (td, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 9.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.72 - 7.78 (m, 1 H), 7.84 - 8.03 (m, 5 H), 11.70 (br s, 1 H); LCMS m/z 427.9 (M+1)+; [α]20 D -97.3° (c=0.5 mg/ml, DMSO).
실시예 85: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((1-메틸- 1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00135
실시예 69에 개괄된 바와 같은 일반적 방법에 따라, (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올로 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 411.8 (M+H)+; [α]20 D -15° (c = 1.3 mg/mL, 메탄올).
실시예 86: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((1-메틸- 1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00136
표제 화합물을 실시예 85에 대한 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 412.0 (M+H)+; [α]20 D +9° (c = 1.3 mg/mL, 메탄올).
실시예 87: (-)-4-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00137
실시예 69에 개괄된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 4-(히드록시메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온으로 출발하여, 표제 화합물 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 7.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H); LC-MS: m/z 429.9 (M+H)+; [α]20 D -45° (c=1.3 mg/mL, 메탄올).
실시예 88: (-)-4-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00138
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 87 중 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (50 mg, 25％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.71 (br s, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 6H), 7.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H); LC-MS: m/z 429.9 (M+H)+; [α]20 D -2.38° (c = 1.4 mg/mL, 메탄올).
실시예 89: (+)-4-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00139
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 87 중 키랄 분리로부터의 제3 용리 피크로서 수득하였다 (23 mg, 12％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 5H), 7.80 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H); LC-MS: m/z 430.0 (M+H)+; [α]20 D +50° (c = 1.2 mg/mL, 메탄올).
실시예 90: (+)-4-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00140
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 87 중 키랄 분리로부터의 제4 용리 피크로서 수득하였다 (23 mg, 12％ 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 8.01 - 7.85 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H); LC-MS: m/z 430.0 (M+H)+; [α]20 D +2.86° (c = 1.4 mg/mL, 메탄올).
실시예 91: (-)-2-(아제티딘-3-일)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00141
실시예 69에 개괄된 바와 같은 일반적 방법에 따라, N-Boc-3-OH-아제티딘으로 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 키랄 분리 중 제1 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.71 (br s, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 4H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.22 - 3.69 (m, 3H), 3.61 (br s, 2H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 393.9 (M+Na)+; [α]20 D -35.3° (c = 1.1 mg/mL, 메탄올).
실시예 92: (+)-2-(아제티딘-3-일)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00142
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 91 중 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 394.0 (M+Na)+; [α]20 D +7.5° (c = 1.07 mg/mL, 메탄올).
실시예 93: (-)-2-((R)-2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00143
단계 1: 5-브로모-2-(((R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)- 3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
DMF (6 ml) 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (500 mg, 1.91 mmol), (S)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 (287 mg, 1.91 mmol) 및 K2CO3 (527 mg, 3.81 mmol)의 현탁액을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃로 냉각시키고, 물 (100 ml)에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (25 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 ml x 2)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30％ 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (234 mg, 54％)을 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 3-(2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-3-메틸- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (9 ml) 및 H2O (3 ml) 중 5-브로모-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)- 3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (234 mg, 0.622 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2- 일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (385 mg, 0.746 mmol) 및 Cs2CO3 (405 mg, 1.24 mmol)의 현탁액에 PdCl2(dppf) (46 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하에 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 tert-부틸 3-(2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: (-)-2-((R)-2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3- 일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
디클로로메탄(10 ml) 중 tert-부틸 3-(2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-3- 메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.602 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 H2O (15 ml)로 희석하였다. 혼합물을 NaHCO3 (포화)을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 1/0 - 5/1) 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 라세미 2-((R)-2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 (20 mg, 9％) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.71 - 3.53 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 390.9 (M+H)+; [α]20 D -26.4° (c=0.43 mg/ml, DMSO).
실시예 94: (+)-2-((R)-2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H- 인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00144
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 93 중 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (40 mg, 18％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 5.4, 14.7 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 390.9 (M+H)+, [α]20 D = +36.1° (c=0.61 mg/ml, DMSO).
실시예 95: (-)-2-((S)-2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00145
실시예 93에 개괄된 바와 같은 일반적 방법에 따라, (R)-(+)-4-(클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란으로 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 키랄 분리 중 제1 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 390.9 (M+H)+; [α]20 D -16° (c = 1.0 mg/mL, DMSO).
실시예 96: (+)-2-((S)-2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00146
표제 화합물을 황색 고체로서 실시예 95 중 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (65 mg, 32％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 390.9; (M+H)+; [α]20 D +9.5° (c = 1.05 mg/mL, DMSO).
실시예 97: (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00147
단계 1: 메틸 옥시란-2-카르복실레이트
메틸 아크릴레이트 (19 g, 220 mmol)를 0℃에서 NaOCl (300 mL)의 8％ 수용액에 첨가하였다. 2상 혼합물을 0℃에서 30분 동안 격렬히 교반한 다음, 40℃로 2시간 동안 가온하였다. 반응물을 25℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 (200 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 메틸 옥시란-2-카르복실레이트 (9 g, 39％)를 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 3.79 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 2.6, 4.1 Hz, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 2H).
단계 2: 메틸 3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)-2-히드록시프로파노에이트
DMF 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (3 g, 11 mmol), 메틸 옥시란-2-카르복실레이트 (8.2 g, 80 mmol) 및 Cs2CO3 (11 g, 34 mmol)의 현탁액 (30 mL)을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL x 3)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 3-(5-브로모-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-히드록시프로파노에이트 (1.5 g, 36％)을 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드
MeNH2 (EtOH 중 30％, 30 mL) 중 메틸 3-(5-브로모-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-히드록시프로파노에이트 (1.5 g, 4.1 mmol)의 황색 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드 (1.8 g, >100％)를 흑색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-히드록시-3-(메틸아미노)-3- 옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (12 mL) 및 H2O (4 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드 (600 mg, 1.65 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (895 mg, 2.48 mmol), PdCl2(dppf) (121 mg, 0.165 mmol) 및 K3PO4 (701 mg, 3.30 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-히드록시-3-(메틸아미노)-3- 옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (390 mg, 46％)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-히드록시-3-(메틸아미노)-3- 옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (390 mg, 0.754 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 용액을 N2 분위기 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3- 메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드를 제1 용리 피크로서 (30 mg, 10％) 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.02 - 7.82 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 2.6, 15.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 440.0 (M+Na)+; [α]20 D +20.3° (c= 4 mg/mL, DMSO).
실시예 98: (-)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00148
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 97에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (30 mg, 10％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.03 - 7.79 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 2.9, 15.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 8.5, 15.1 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 440.2 (M+Na)+; [α]20 D -8° (c=1 mg/ml, DMSO).
실시예 99: (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00149
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 97에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제3 용리 피크로서 수득하였다 (33 mg, 10％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.04 - 7.80 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 3.3, 14.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 7.5, 14.6 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 440.0 (M+Na)+; [α]20 D +19.25° (c=4 mg/ml, DMSO).
실시예 100: (-)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00150
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 97에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제4 용리 피크로서 수득하였다 (33 mg, 10％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.00 - 7.78 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.9Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 3.4, 14.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 440.0 (M+Na)+; [α]20 D -7° (c=4 mg/ml, DMSO).
실시예 101: (-)-2-아미노-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00151
단계 1: 5-브로모-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
DCM (10 ml) 중 메틸 3-(5-브로모-3-메틸-1,1디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)-2-히드록시프로파노에이트 (실시예 207, 500 mg, 1.38 mmol) 및 TEA (418 mg, 4.13mmol)의 용액에 MsCl (315 mg, 2.75 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (10 ml)에 붓고, DCM (10 x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 ml)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 5-브로모-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-아지도-3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
DMF (10 ml) 중 메틸 3-(5-브로모-3-메틸-1,1디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)-2-히드록시프로파노에이트 (600 mg, 1.36 mmol)의 용액에 NaN3 (106 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (20 ml)에 붓고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-아지도-3-(5-브로모-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드 (450 mg)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 (3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
THF (20 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 메틸 2-아지도-3-(5-브로모-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트 (450 mg, 1.16 mmol) 및 PPh3 (1210 mg, 4.62 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 용액에 TEA (468 mg, 4.63 mmol) 및 (Boc)2O (757 mg, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (50 ml)에 붓고, EtOAc (50 ml x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로파닐)카르바메이트 (250 mg, 47％)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 키랄 tert-부틸 3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산/물 (8 ml/3 ml) 중 tert-부틸 (3-(5-브로모-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-1-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.433 mmol) 및 tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (172 mg, 0.476 mmol)의 현탁액에 Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0.04 mmol) 및 K3PO4 (184 mg, 0.865 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (270 mg)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 혼합물을 정제용-키랄 SFC에 의해 정제하여 4개의 생성물; (피크 1 (60 mg), 피크 2 (60 mg), 피크 3 (30 mg) 및 피크 4 (40 mg))을 각각 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: (-)-2-아미노-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3- 메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
HCl/EtOAc (3 ml) 중 tert-부틸 3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (피크 1, 60 mg, 0.097 mmol)의 용액을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (-) 2-아미노-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드 (14 mg, 34％)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.77 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.42 (br s, 2H), 7.99 - 7.88 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.69 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.54 (s, 1H), 1.61 (d, J=6.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 439.1 (M+Na)+; [α]20 D -4.09° (c= 0.001 g/mL, DMSO).
실시예 102: (+)-2-아미노-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00152
HCl/EA (3 ml) 중 tert-부틸 3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.097 mmol) (실시예 211, 단계 4, 피크 2)의 용액을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (+)-2-아미노-3-(5-(6-플루오로- 1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드 (9 mg, 23％)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.77 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.42 (br s, 2H), 7.99 - 7.88 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.69 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.54 (s, 1H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 439.0 (M+Na)+; [α]20 D 0.8° (c= 0.0075 g/mL, DMSO).
실시예 103: (-)-2-아미노-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00153
HCl/EA (3 ml) 중 tert-부틸 3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.05 mmol) (실시예 101, 단계 4, 피크 3)의 용액을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 추가로 16시간 동안 교반한 다음 농축시키고 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (-)-2-아미노-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드 (7 mg, 36％)를 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.81 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.61 - 8.45 (m, 2H), 8.00 - 7.86 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 438.9 (M+Na)+; [α]20 D -21° (c= 0.001 g/mL, DMSO).
실시예 104: (+) 2-아미노-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00154
HCl/EA (3 ml) 중 tert-부틸 3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)- 3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol) (실시예 101, 단계 4, 피크 4)의 용액을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 추가로 16 시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (+)-2-아미노-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드 (12 mg, 43％)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.80 (s, 1H), 8.72 - 8.63 (m, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.99 - 7.87 (m, 5H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 2.67 (d, J=4.5 Hz, 3H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 438.9 (M+Na)+; [α]20 D +10.67° (c= 0.001 g/mL, DMSO).
실시예 105: (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00155
단계 1: N-2,2-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복스아미드
EtOH (50 mL) 중 메틸 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트 (5.0 g, 31 mmol)의 용액에 MeNH2 (EtOH, 9.7 g 중 30％, 94 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 MeNH2 (EtOH 중 30％, 30 mL)에 용해시킨 다음 밀봉된 튜브에 옮기고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N,2,2-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복스아미드 (2.5 g, 50％)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 6.60 (br s, 1H), 4.49 (dd, J = 5.5, 7.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
단계 2: 2,3-디히드록시-N-메틸프로판아미드
디클로로메탄 (40 mL) 중 N,2,2-트리메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복스아미드 (2.5 g, 16 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 2,3-디히드록시-N-메틸프로판아미드 (2 g, >100％)를 흑색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 2.78 (s, 3H).
단계 3: 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드
DMF (20 mL) 중 2,3-디히드록시-N-메틸프로판아미드 (2.0 g, 17 mmol)의 용액에 이미다졸 (3.5 g, 52 mmol) 및 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(TBDPSCl) (7.1 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (60 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL x 3)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 40％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드 (2.2 g, 36％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.64 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 4H), 7.49 - 7.36 (m, 6H), 6.77 (br s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 2.8, 5.8 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H).
단계 4: 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드
무수 THF (20 mL) 중 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드 (2.2 g, 6.2 mmol)의 황색 용액에 MeI (4.4 g, 31 mmol) 및 Ag2O (11.4 g, 49.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 밀봉된 튜브로 옮기고 MeI (20 g, 141 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 16시간 동안 밀봉교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 40-50％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드 (1.5 g, 66％ 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3-히드록시-2-메톡시-N-메틸프로판아미드
무수 THF (10 mL) 중 3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-메톡시-N- 메틸프로판아미드 (2.2 g, 5.92 mmol)의 황색 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (THF 중 1M, 23.7 mL g 23.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 40-80％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 3-히드록시-2-메톡시-N-메틸프로판아미드 (300 mg, 38％)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 6.71 (br s, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 2.86 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
단계 6: 2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필 메탄술포네이트
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 3-히드록시-2-메톡시-N-메틸프로판아미드 (370 mg, 2.78 mmol)의 황색 용액에 DIPEA (718 mg, 5.56 mmol) 및 MsCl (477 mg, 4.17 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필 메탄술포네이트 (350 mg, 60％)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 6.73 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
단계 7: 3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)- 2-메톡시-N-메틸프로판아미드
DMSO (10 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (434 mg, 1.7 mmol), 2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필 메탄술포네이트 (350 mg, 1.66 mmol) 및 K2CO3 (458 mg, 3.31 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 염수 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 3)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드 (130 mg, 21％ 수율)를 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 8: tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)- 3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드 (200 mg, 0.530 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (249 mg, 0.689 mmol), PdCl2(dppf) (39 mg, 0.05 mmol) 및 K3PO4 (225 mg, 1.06 mmol)의 적색 현탁액을 N2 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80-100％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (220 mg, 78％ 수율)를 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 9: (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(2-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-3- 옥소프로필)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.414 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음 농축시키고 NaHCO3 (포화)을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80％-100％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물 (150 mg)을 수득하였다. 부분입체이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드 (28 mg, 16％)를 제1 용리 피크로서 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 3.8, 7.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.65 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 432.1(M+H)+; [α]20 D +6.75° (c= 4 mg/mL, DMSO).
실시예 106: (-)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00156
표제 화합물을 회백색 고체로서 실시예 105에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (21 mg, 12％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.76 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 3.5, 7.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.65 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 432.1 (M+H)+; [α]20 D -7° (c=4 mg/ml, DMSO).
실시예 107: (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00157
표제 화합물을 회백색 고체로서 실시예 105에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제3 용리 피크로서 수득하였다 (21 mg, 12％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 3.5, 7.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 3.5, 15.1 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.64 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 432.2 (M+H)+; [α]20 D +3.25° (c=4 mg/ml, DMSO).
실시예 108: (-)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00158
표제 화합물을 회백색 고체로서 실시예 105에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제4 용리 피크로서 수득하였다 (11 mg, 6％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.81 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 3.4, 7.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 3.6, 14.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.47 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.64 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z, 432.1 (M+H)+; [α]20 D -4.75° (c=4 mg/ml, DMSO).
실시예 109: (-)-에틸 (2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d] 이소티아졸-2(3H)-일)에틸)카르바메이트
Figure 112017100029037-pct00159
단계 1: tert-부틸 (2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조- [d]이소티아졸-2(3H)-일) 에틸)카르바메이트
DMF (5.7 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드 (300 mg, 1.14 mmol), tert-부틸 n-(2-브로모에틸)카르바메이트 (282 mg, 1.26 mmol) 및 K2CO3 (316 mg, 2.29 mmol)의 혼합물을 N2로 1분 동안 폭기한 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 (포화) (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 - 60％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-(5-브로모-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)에틸)-카르바메이트 (410 mg, 88％)를 황색 검으로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 428.8 (M+Na)+.
단계 2: tert-부틸 3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-3-메틸- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (7.4 mL) 중 tert-부틸 (2-(5-브로모-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)에틸)카르바메이트 (300 mg, 0.74 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) -1H-인돌-1-카르복실레이트 (382 mg, 0.74 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (55.3 mg, 0.074 mmol) 및 K3PO4 (471 mg, 2.22 mmol)의 갈색 혼합물을 N2로 1분 동안 폭기한 다음, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 - 60％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(2-((tert- 부톡시카르보닐)아미노)에틸)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (367 mg, 87％)를 황색 검으로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 582.0 (M+Na)+.
단계 3: 2-(2-아미노에틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 3-메틸-2,3-디히드로벤조[d] 이소티아졸 1,1-디옥시드
CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)- 아미노)에틸)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (245 mg, 0.44 mmol)의 황색 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 메탄올로 희석하고 농축시켜 조 2-(2-아미노에틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (288 mg, 100％)를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: 에틸 3-(2-(2-((에톡시카르보닐)아미노)에틸)-3-메틸- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
CH2Cl2 (8 mL) 중 2-(2-아미노에틸)-5-(6-플루오로-1H- 인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (157 mg, 0.44 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 Et3N (0.183 mL, 1.31 mmol)을, 이어서 에틸 클로로포르메이트 (110 mg, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 - 100％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 3-(2-(2-((에톡시카르보닐)아미노 )-에틸)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (174 mg, 79％)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 526.0 (M+Na)+.
단계 5: (-)-에틸 (2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)카르바메이트
EtOH (8 mL) 중 에틸 3-(2-(2-((에톡시카르보닐)아미노)에틸)-3- 메틸- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로 -1H-인돌-1-카르복실레이트 (174 mg, 0.35 mmol)의 황색 혼합물에 K2CO3 (95.5 mg, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 여과하고, 메탄올로 세척한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 (실리카 겔, 5 -100％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 라세미 에틸 (2-(5-(6-플루오로- 1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)카르바메이트 (74 mg, 50％)를 황색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (-)-에틸 (2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d] 이소티아졸-2(3H)-일)에틸) 카르바메이트를 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 (15 mg, 15％) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 2.0, 9.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z 432.0 (M+H)+; [α]20 D -5° (c = 1.2 mg/mL, 메탄올).
실시예 110: (+)-에틸 (2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1 -디옥시도벤조[d] 이소티아졸-2(3H)-일)에틸)카르바메이트
Figure 112017100029037-pct00160
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 109에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (25 mg, 24％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 2.0, 9.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z 432.0 (M+H)+; [α]20 D +5.56° (c = 3.6 mg/mL, 메탄올).
실시예 111: (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112017100029037-pct00161
단계 1: tert-부틸 2-(5-브로모-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세테이트
DMF (20 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸- 1,1-디옥시드 (1.2 g, 4.6 mmol)의 갈색 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (1.1 g, 5.5 mmol) 및 K2CO3 (1.27 g, 9.16 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 N2로 1분 동안 폭기하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL x2)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL x 2)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2 - 20％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(5-브로모-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)- 일)아세테이트 (1.38 g, 80％)를 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 2-(5-(6 -플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일) 아세테이트
디옥산/ H2O(30 ml/ 10mL) 중 tert-부틸 2-(5-브로모-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세테이트 (1.38 g, 3.67 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.57 g, 3.70 mmol) 및 K3PO4 (1.43 g, 6.72 mmol)의 흑색 용액에 N2 하에 28℃에서 Pd (dppf)Cl2 (246 mg, 0.336 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 약 6시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 H2O (10 mL) 및 염수 (15 mL x 2)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 - 40％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(5-(6 -플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세테이트 (597 mg, 38％ 수율)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세트산
트리플루오로아세트산 (12 mL) 중 tert-부틸 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세테이트 (597 mg, 1.39 mmol)의 황색 용액을 25℃에서 71시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 조 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)아세트산 (560 mg, >100％)을 녹색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸아세트아미드
건조 DMF (5 mL) 중 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세트산 (175 mg, 0.467 mmol), 메탄아민 HCl 염 (97 mg, 0.94 mmol) 및 DIPEA (0.326 mL, 1.87 mmol)의 용액을 25℃에서 5분 동안 교반한 다음, HATU (267 mg, 0.701 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30 -100％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 라세미 생성물 (135 mg)을 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸아세트아미드를 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 (29 mg, 16％ 수율) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 8.04 - 7.82 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 2.63 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 409.9 (M+Na)+; [α]20 D -7.11° (c=1.97 mg/ml, DMSO).
실시예 112: (+)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N메틸아세트아미드
Figure 112017100029037-pct00162
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 111에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (16 mg, 9％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 8.09 - 7.80 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS: m/z 409.8 (M+Na)+; [α]20 D +9.32° (c=2.11 mg/ml, DMSO).
실시예 113: (-)-2-(5-(6- 플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure 112017100029037-pct00163
건조 DMF (5 mL) 중 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세트산 (260 mg, 0.260 mmol) 및 디메틸아민 HCl 염 (42 mg, 0.51 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 DIPEA (133 mg, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 빙조 중에서 5분 동안 교반한 다음, HATU (147 mg, 0.385 mmol)를 첨가하고, 교반을 25℃에서 2시간 동안 계속하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석한 다음, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 역추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1 - 5％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하고, 정제용-TLC (에틸 아세테이트)에 의해 추가로 정제하여 라세미 2-(5-(6- 플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드 (76 mg, 74％)를 황색 검으로서 수득하였다. 거울상이성질체를 SFC로 분리하여 (-)2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드를 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 (19 mg, 28％) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.03 - 7.78 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.0, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.06 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 424.1(M+Na)+; [α]20 D -30.7° (c=2.9 mg/ml, DMSO).
실시예 114: (+) 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure 112017100029037-pct00164
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 113에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (10 mg, 15％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.0, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.06 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS: m/z 424.0 (M+Na)+; [α]20 D +21.9° (c=2.55 mg/ml, DMSO).
실시예 115: (+) 2-(5-(6-플루오로인돌린-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세트아미드
Figure 112017100029037-pct00165
건조 DMF (5 mL) 중 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세트산 (300 mg, 0.30 mmol), NH4Cl 고체 (32 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA (153 mg, 1.19 mmol)의 담녹색 용액을 25℃에서 3분 동안 교반한 다음, HATU (169 mg, 0.445 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50 - 100％ 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 라세미 생성물을 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세트아미드를 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 (17 mg, 28％) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 5H), 7.45 (br s, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 4.96 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS: m/z 396.1 (M+Na)+; [α]20 D +12.2° (c=2.45 mg/ml, DMSO).
실시예 116: (-)-2-(5-(6-플루오로인돌린-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세트아미드
Figure 112017100029037-pct00166
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 115에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (18 mg, 30％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 5H), 7.44 (br s, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS: m/z 396.1 (M+Na)+; [α]20 D -13.6° (c=2.55mg/ml, DMSO).
실시예 117: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-모르폴리노에틸)-2,3-디히드로벤조[d] 이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00167
단계 1: 2-클로로-1-모르폴리노에타논
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-클로로아세틸 클로라이드 (1.0 g, 8.8 mmol) 및 모르폴린 (771 mg, 8.85 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.34 g, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-클로로-1-모르폴리노에타논 (1.1 g, 96％)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 4.07 (s, 2H), 3.72 (td, J = 4.9, 10.0 Hz, 4H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H).
단계 2: 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-
2(3H)-일)-1-모르폴리노에타논
DMSO (5 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (300 mg, 1. 14 mmol), 2-클로로-1-모르폴리노에타논 (225 mg, 1.37 mmol) 및 K2CO3 (316 mg, 2.29 mmol)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 염수 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50 -100％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-1-모르폴리노에타논 (270 mg, 61％ 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 5-브로모-3-메틸-2-(2-모르폴리노에틸)- 2,3-디히드로벤조- [d]이소티아졸 1,1-디옥시드
무수 THF (10 mL) 중 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)-1-모르폴리노에타논 (270 mg, 0.694 mmol)의 용액에 BH3-THF (2.77 mL, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 추가의 BH3-THF (2.77 mL, 2.77 mmol)를 첨가하고, 교반을 70℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응물을 2 N HCl로 켄칭하고 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물 (10 mL)로 희석하고, 고체 NaHCO3을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-브로모-3-메틸-2-(2-모르폴리노에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (250 mg, 96％)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-모르폴리노에틸)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 5-브로모-3-메틸-2-(2-모르폴리노에틸)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (250 mg, 0.666 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (361 mg, 0.799 mmol), PdCl2(dppf) (39 mg, 0.05 mmol) 및 K3PO4 (226 mg, 1.07 mmol)의 적색 현탁액을 N2 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2-모르폴리노에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (180 mg, 64％)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2- 모르폴리노에틸)- 2,3-디히드로벤조[d] 이소티아졸 1,1-디옥시드
디클로로메탄 (8 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-2-(2- 모르폴리노에틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.340 mmol)의 황색 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 NaHCO3 (포화)을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 라세미 생성물 (130 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-모르폴리노에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 회백색 고체로서 제1 용리 피크로서 (40 mg, 27％) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.46 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z, 430.1 (M+H)+; [α]20 D -3.6° (c= 1.1mg/mL, 메탄올).
실시예 118: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-: (2-모르폴리노에틸)- 2,3-디히드로벤조[d] 이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00168
표제 화합물을 회백색 고체로서 실시예 117에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (45 mg, 31％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.02 - 7.79 (m, 5H), 7.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.58 (br s, 4H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z 430.0 (M+H)+; [α]20 D +4.6° (c= 1.3mg/mL, 메탄올).
실시예 119: (-)-4-(-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00169
단계 1: 4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일) 피페리딘-2-온
메탄올 (15 ml) 중 5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온 (500 mg, 5.15 mmol)의 용액에 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (2.7 g, 10 mmol) 및 Cs2CO3 (1.68 g, 5.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 2일 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 1/0 - 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (475 mg, 13％)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(2-옥소피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (10 ml) 및 H2O (3 ml) 중 4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)피페리딘-2-온 (475 mg, 1.32 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (637 mg, 1.59 mmol) 및 Cs2CO3 (862 mg, 0.334 mmol)의 현탁액에 PdCl2(dppf) (96.7 mg,0.132 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 분위기 하에 85℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 1/0 - 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (338 mg, 14％)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (-)-4-(-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-2-온
HCl/메탄올 (20 ml, 4M) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(2-옥소피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (235 mg, 0458 mmol)의 용액을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 부분입체이성질체의 혼합물을 정제용-키랄 SFC로 분리하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 (25 mg, 13.2％) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 435.9 (M+Na)+; [α]20 D -5.6° (c=3.3 mg/ml, 메탄올).
실시예 120: (+)-4-((S)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00170
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 119에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (15 mg, 8％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H),4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 436.0 (M+Na)+; [α]20 D +4.8° (c=4.2 mg/ml, 메탄올).
실시예 121: (+)-4-(-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00171
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 119에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제3 용리 피크로서 수득하였다 (6 mg, 7％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 2.1, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.91(d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 435.9 (M+Na)+; [α]20 D +3.7° (c=3.9 mg/ml, 메탄올).
실시예 122: (-)-4-(-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00172
표제 화합물을 회백색 고체로서 실시예 119에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제4 용리 피크로서 수득하였다 (36 mg, 45％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 2.1, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.96- 4.91 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 435.9 (M+23)+; [α]20 D -3.4° (c=3.6 mg/ml, 메탄올).
실시예 123: (+)4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00173
단계 1: 5-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트
CH2Cl2 (33.0 mL) 중 4-히드록시-2-피롤리돈 (1.0 g, 9.9 mmol)의 냉각 (빙조) 현탁액에 Et3N (1.52 mL, 10.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 MsCl (0.84 mL, 10.9 mmol)을 천천히 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 농축시켜 5-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (1.8 g, 100％)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-아지도피롤리딘-2-온
DMF (111 mL) 중 5-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (6.0 g, 33 mmol)의 용액에 NaN3 (6.5 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열한 다음 냉각시키고 EtOAc (400 mL)로 희석하였다. 용액을 NaHCO3 (포화)으로 세척하고 EtOAc (200 mL x 2)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL x 2)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 일부 EtOAc 나머지로 농축시켰다. 혼합물을 THF (150 mL) 및 PPh3 (13.1 g, 50.1 mmol, 1.5 당량)으로 희석하고, 물 (50 mL)을 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 18시간 동안 가열한 다음 농축시키고 2M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 상을 CH2Cl2 (150 mL x 3)로 세척한 다음, 농축시켜 4-아미노피롤리딘-2-온 (959 mg, 21％)을 갈색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.43 (br s, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 7.0, 11.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 3.3, 10.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 8.3, 17.3 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 4.0, 17.1 Hz, 1H).
단계 3: 4-브로모-2-에틸-N-(5-옥소피롤리딘-3-일)벤젠술폰아미드
물 (1.0 mL) 중 4-아미노피롤리딘-2-온 (959 mg, 7.02 mmol)의 황색 용액에 15℃에서 THF (34 mL), DIPEA (4.3 mL, 25 mmol) 및 4-브로모-2-에틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (3.9 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15℃에서 4.5시간 동안 교반한 다음, EtOAc (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (40 mL x 2)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 2) 및 NaHCO3 (포화) (20 mL x 1)으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-2-에틸-N-(5-옥소피롤리딘-3-일)벤젠-술폰아미드 (685 mg, 28％)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 4-브로모-2-(1-브로모에틸)-N-(5-옥소피롤리딘- 3-일)벤젠술폰아미드
CCl4 (48.4 mL) 중 4-브로모-2-에틸-N-(5-옥소피롤리딘-3- 일)벤젠-술폰아미드 (841 mg, 2.42 mmol), NBS (560 mg, 3.15 mmol, 1.3 당량) 및 AIBN (199 mg, 1.21 mmol, 0.5 당량)의 황색 현탁액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, EtOAc (20 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (15 mL x 2)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-2-(1-브로모에틸)-N-(5-옥소피롤리딘- 3-일)벤젠술폰아미드 (814 mg, 79％)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)피롤리딘-2-온
아세톤 (35 mL) 중 4-브로모-2-(1-브로모에틸)-N-(5-옥소피롤리딘-3- 일)벤젠-술폰아미드 (814 mg, 1.91 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (528 mg, 3.82 mmol) 및 물 (3.4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 15시간 동안 가열한 다음 농축시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-브로모-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)피롤리딘-2-온 (470 mg, 71％)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도- 2-(5- 옥소피롤리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (13 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 4-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-2-온 (457 mg, 1.32 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (478 mg, 1.32 mmol), PdCl2(dppf) (99 mg, 0.13 mmol) 및 K3PO4 (562 mg, 2.65 mmol)의 혼합물을 질소로 60 초 동안 폭기한 다음, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(5-옥소피롤리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]-이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (476 mg, 72％)를 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.13 (s, 1H), 8.02 - 7.80 (m, 6H), 7.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.58 (br s, 3H); LC-MS: m/z 522.0 (M+Na)+.
단계 7: (+)-4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조- [d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-2-온
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸- 1,1-디옥시도-2-(5-옥소피롤리딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (330 mg, 0.66 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 TFA (4.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 5℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 NaHCO3 (포화)로 중화시키고, DCM으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (20 mL x 2)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-2-온 (183 mg, 69％)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 혼합물을 정제용- 키랄 SFC로 분리하여 (+)-4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도-벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)피롤리딘-2-온을 황색 고체로서 제1 용리 피크로서 (30 mg, 16.0％) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.72 (br s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 4H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.46 (td, J = 6.9, 14.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 421.9 (M+Na)+; [α]20 D +4.62° (c= 0.00087 g/mL, MeOH).
실시예 124: (-)-4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도- 벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00174
표제 화합물을 황색 고체로서 실시예 123에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (25 mg, 14％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 4H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.46 (td, J = 7.1, 14.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 421.9 (M+Na); [α]20 D -30.00° (c= 0.00067 g/mL, MeOH).
실시예 125: (-)-4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도- 벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00175
표제 화합물을 황색 고체로서 실시예 123에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제3 용리 피크로서 수득하였다 (25 mg, 14％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.72 (br s, 1H), 8.00 - 7.81 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46 (td, J = 7.1, 14.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 5.5, 10.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 421.9 (M+Na)+; [α]20 D -10.00° (c= 0.001 g/mL, MeOH).
실시예 126: (+)-4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-2-온
Figure 112017100029037-pct00176
표제 화합물을 황색 고체로서 실시예 123에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제4 용리 피크로서 수득하였다 (35 mg, 19％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 8.00 - 7.80 (m, 6H), 7.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 421.9 (M+Na)+; [α]20 D +12.50° (c= 0.00080 g/mL, MeOH).
실시예 127: (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112017100029037-pct00177
단계 1: tert-부틸 3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-(히드록시메틸)- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조 [d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (실시예 112, 500 mg, 0.462 mmol) 및 K2CO3 (192 mg, 1.39 mmol)의 현탁액에 에틸 2-브로모아세테이트 (232 mg, 1.39 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-(히드록시메틸)- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조 [d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (450 mg, 78％)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 2: MeNH2/EtOH (30％, 5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.193 mmol) (단계 1)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (-)2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸아세트아미드를 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 (28 mg, 18％) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1 H), 7.85 - 80.6 (m, 6 H), 7.28 (dd, J=9.91, 2.38 Hz, 1 H), 7.02 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H), 5.25 - 5.40 (m, 1 H), 4.85 (t, J=4.14 Hz, 1 H), 3.77 - 4.14 (m, 4 H), 2.59 - 2.74 (m, 3 H); LCMS: m/z 404.0 (M+H)+; [α]20 D -4.54° (c= 0.0022 g/mL, DMSO).
실시예 128: (+)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸아세트아미드
Figure 112017100029037-pct00178
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 127에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (33 mg, 21％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1 H), 7.85 - 80.6 (m, 6 H), 7.28 (dd, J=9.91, 2.38 Hz, 1 H), 7.02 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H), 5.25 - 5.40 (m, 1 H), 4.85 (t, J=4.14 Hz, 1 H), 3.77 - 4.14 (m, 4 H), 2.59 - 2.74 (m, 3 H); LCMS: m/z 404.1 (M+H)+; [α]20 D +7.42° (c= 0.0035 g/mL, DMSO).
실시예 129: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00179
단계 1: (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸 메탄술포네이트
CH2Cl2 (35 mL) 중 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (400 mg, 3.54 mmol) 및 DIEA (0.98 mL, 7.1 mmol)의 냉각 (빙조) 용액에 MsCl (0.41 mL, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 (포화) (20 mL)으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (15 mL x 2)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 2)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸 메탄술포네이트 (650 mg, 96％)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.05 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 2: tert-부틸 6-플루오로-3-(3-(히드록시메틸)-2-((1-메틸-1H- 1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
DMF (2.3 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.46 mmol), (1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸 메탄술포네이트 (133 mg, 0.69 mmol) 및 K2CO3 (128 mg, 0.92 mmol)의 혼합물을 질소로 30초 동안 폭기한 다음, 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (10 mL x 2)로 역추출하고, 합한 유기 층을 염수 (10 mL x 2)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-(히드록시메틸)- 2-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (196 mg, 80％)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 3: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)- 2-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
EtOH (5 mL) 및 CH2Cl2 (2 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-(히드록시메틸)-2-((1-메틸- 1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (196 mg, 0.37 mmol)의 용액에 MeNH2/EtOH (25％, 5.0 mL, 32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (75 mg, 47％)를 라세미 혼합물로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용- 키랄 SFC로 분리하여 (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 백색 고체로서 제1 용리 피크로서 (15 mg, 20％) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.72 - 11.65 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 16.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.85 (s, 3H); LC-MS: m/z 427.9 (M+H)+; [α]20 D -100.91° (c= 0.00073 g/mL, MeOH).
실시예 130: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)- 2-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00180
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 129 (20 mg, 27％)에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 - 7.81 (m, 5H), 7.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.85 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 16.6 Hz, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 3H); LC-MS: m/z 449.9 (M+Na)+; [α]20 D +27.27° (c= 0.00073 g/mL, MeOH).
실시예 131
(+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)- 3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00181
단계 1: tert-부틸 3-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3-(히드록시메틸)- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-(히드록시메틸)-1,1- 디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.16 mmol) (실시예 122) 및 K2CO3 (192 mg, 1.39 mmol)의 황색 현탁액에 20℃에서 tert-부틸 브로모아세테이트 (271 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (540 mg, 85％수율)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세트산
TFA (20 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-3-(히드록시메틸)- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (540 mg, 0.84 mmol)의 용액을 30℃에서 18 시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 조 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세트산 (360 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: (+)-5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)비닐)-2-(2-히드록시에틸)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
THF (3 mL) 중 조 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세트산 (310 mg, 0.794 mmol)의 용액을 빙조에서 5 분 동안 교반한 다음, BH3-DMS (0.5 mL, 10 M, 5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 추가의 BH3-DMS (1.0 mL, 1.0 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 빙조에서 냉각시킨 다음 기체 발생이 정지할 때까지 NH4Cl (포화)로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 NH4Cl (포화) (10 mL)으로 희석한 다음, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(10 mL x 3)로 역추출한 다음, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 라세미 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)- 3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 백색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)비닐)-2-(2-히드록시에틸)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 담황색 고체로서 제1 용리 피크 (41 mg, 14％)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.73 - 11.63 (m, 1H), 7.91 (s, 5H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H),3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.70 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H); LCMS: m/z 399.0 (M+Na)+; [α]20 D +2.33° (c=0.0018 g/mL, MeOH).
실시예 132: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)- 3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00182
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 131 (45 mg, 15％)에 대해 기재된 키랄 분리 로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 4H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.27 (dd, J=2.1, 9.9 Hz, 1H), 7.01(dt, J=2.3, 9.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.99 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H); 399.0 (M+Na)+에 대한 LC-MS: m/z [α]20 D -1.72°(c=0.0018 g/mL, MeOH).
실시예 133: (-)-5-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
Figure 112017100029037-pct00183
단계 1: 3-(5-브로모-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)프로판히드라지드
EtOH/NH2NH2H2O (10 mL/2 mL) 중 에틸 3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]- 이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트 (600 mg, 1.66 mmol)의 황색 용액을 25℃에서 14 시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로판 히드라지드 (570 mg, 99％)를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 5-(2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
DCE (30 mL) 중 3-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸- 2(3H)-일)프로판히드라지드 (500 mg, 1.44 mmol)의 용액에 0℃에서 트리포스겐 (213 mg, 0.718 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (포화) (10 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/메탄올 = 120/1 - 10/1)에 의해 정제하여 5-(2-(5-브로모-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (484 mg, 90％)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (-)-5-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
디옥산/H2O (12 mL/4mL) 중 5-(2-(5-브로모-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (552 mg, 1.48 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (533 mg, 1.48 mmol) 및 K3PO4 (626 mg, 2.95 mmol)의 용액에 28℃에서 Pd(dppf)Cl2 (108 mg, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 물 (8 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50-100％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 라세미 5-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3- 메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (150 mg, 24％)을 황색 고체로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (-)-5-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온을 연황색 고체로서 제1 용리 피크 (45 mg 7％)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.90 (d, J = 1.3Hz, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 2.4, 9.7Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.4, 9.2Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.3Hz, 1H), 3.75 (d, J = 2.5Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.9Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.5Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.9 (M+H)+; [α]20 D -4.67° (c=0.0015 g/mL, 메탄올).
실시예 134: (+)-5-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
Figure 112017100029037-pct00184
표제 화합물을 연황색 고체로서 실시예 133에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (45mg, 7％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 2.4, 9.7Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.5, 9.2Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.5Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 2.6, 6.8Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.9Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.3Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.9 (M+H)+; [α]20 D +5.63° (c=0.0015 g/mL, 메탄올).
실시예 135: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00185
단계 1: 5-브로모-3-메틸벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
무수 THF (191 mL) 중 5-브로모벤조[d]이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (10 g, 38 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M, 38.2 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 6 M HCl (65 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 고체를 물 (200 mL)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (200 mL)로 세척한 다음, 건조시켜 5-브로모-3-메틸벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (7.5 g, 76％)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.32 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 2.71 (s, 3H).
단계 2: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 5-브로모-3-메틸벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (200 mg, 0.54 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (194 mg, 0.538 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (20 mg, 0.03 mmol) 및 K3PO4 (228 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 질소로 1 분 동안 폭기하였다. 반응물을 80℃에서 32 시간 동안 교반한 다음, 물 (2 mL)로 희석하고, 80℃에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d] 이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (17 mg, 10％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) δ [ppm] 9.81 (br s,1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J=2.3, 9.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: m/z 315.0 (M+H)+.
실시예 136: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2H-스피로[벤조[d]- 이소티아졸-3,1'-시클로프로판] 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00186
단계 1: 1-(3-클로로페닐)시클로프로판아민
THF (100 mL) 중 3-브로모벤조니트릴 (10 g, 55 mmol) 및 Ti(O-iPr)4 (17.2 g,18 mL, 60.4 mmol)의 용액에 EtMgBr (40.3 mL, 121 mmol, THF 중 3M)을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 천천히 실온으로 1시간 동안 가온한 다음, BF3·OEt2 (13.9 mL, 110 mmol)를 첨가하였다. 교반을 16 시간 동안 계속한 다음, 반응을 1 N HCl (150 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 10％ NaOH (200 mL)로 중화시키고, EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 (1-(3-클로로페닐)시클로프로필)카르바메이트
EtOAc (300 mL) 중 1-(3-브로모페닐)시클로프로판아민 (12 g, 55 mmol)의 용액에 Boc2O (18 g, 83 mmol) 및 TEA (17 g, 165 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10℃에서 16 시간 동안 교반한 다음 농축시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1-(3-브로모페닐)시클로프로필)- 카르바메이트 (1.8 g, 11％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 5.25 (br s,1H), 1.52 - 1.37 (m, 9H), 1.33 - 1.18 (m, 4H).
단계 3: 2-(1-아미노시클로프로필)-4-클로로벤젠-1-술포닐 클로라이드
클로로포름 (20 mL) 중 tert-부틸 (1-(3-브로모페닐)시클로프로필)카르바메이트 (1.8 g, 5.8 mmol)의 냉각된 (빙조) 용액에 클로로술폰산 (4.0 g, 35 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 빙조 중에서 16 시간 동안 교반한 다음, 빙수 (50 mL)로 켄칭하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (15 mL) 및 DCM (20 mL)으로 세척하여 부산물 2-(1-아미노시클로프로필)-4-브로모벤젠술폰산(900 mg, 53％)을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성된 여과물을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(1-아미노시클로프로필)-4-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1 g, 56％)을 흑색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.60 (br s,3H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 1H), 1.40 - 1.17 (m, 4H); LCMS, m/z, 292.1 (M+H)+.
단계 4: 5-클로로-2H-스피로[벤조[d]이소티아졸-3,1'-시클로프로판] 1,1-디옥시드
아세톤 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중 2-(1-아미노시클로프로필)-4-클로로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.0 g, 3.2 mmol) 및 Na2CO3 (1.0 g, 9.7 mmol)의 혼합물을 10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 아세톤을 제거하고, 수용액을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2H-스피로[벤조 [d]이소티아졸-3,1'-시클로프로판] 1,1-디옥시드 (40 mg, 0.3％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.08 d, J=0.8 Hz, 1H), 5.03 (br s,1H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J=2.0 Hz, 2H).
단계 5: tert-부틸 3-(1,1-디옥시도-2H-스피로[벤조[d]이소티아졸- 3,1'-시클로프로판]-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 5-브로모-2H-스피로[벤조[d]이소티아졸-3,1'-시클로프로판] 1,1-디옥시드 (40 mg, 0.15 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란- 2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (79 mg, 0.22 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2 (5 mg, 0.01 mmol), 및 K3PO4 (62 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 질소로 1 분 동안 폭기하였다. 반응물을 80℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(1,1-디옥시도-2H-스피로[벤조[d]이소티아졸-3,1'-시클로프로판]-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (20 mg, 32％)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2H-스피로[벤조[d]- 이소티아졸-3,1'-시클로프로판] 1,1-디옥시드
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 3-(1,1-디옥시도-2H-스피로[벤조[d]이소티아졸- 3,1'-시클로프로판]-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.05 mmol) 및 TFA (2 mL)의 용액을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, NaHCO3 (포화) (5 mL)으로 중화시킨 다음, EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2H-스피로[벤조[d]이소티아졸-3,1'-시클로프로판] 1,1-디옥시드 (10 mg, 65％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 아세토니트릴-d3) δ [ppm] 9.70 (br s,1H), 7.86 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.63 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (dd, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.5, 9.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 2H), 1.44 - 1.40 (m, 2H); LC-MS: m/z 329.0 (M+H)+.
실시예 137: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-((메틸아미노)메틸)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00187
단계 1: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸-2,3- 디히드로벤조[d]티오펜-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드
MeNH2/EtOH (10 mL, EtOH 중 27％ MeNH2) 중 메틸 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드 (200 mg, 0.43 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (140 mg, 89％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-((메틸아미노) 메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
건조 THF (12 mL) 중 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸-2,3-디히드로벤조 [d]이소티아졸-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (120 mg, 0.334 mmol)의 용액에 10℃에서 BH3-Me2S (0.334 mL, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 4 시간 동안 교반한 다음 1 M HCl (15 mL)을 적가하고, 교반을 50℃에서 2 시간 동안 계속하였다. 조 반응물을 고체 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 거울상이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (-)-2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 백색 고체로서 제1 용리 피크 (12 mg, 10％)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 8.00 - 7.89 (m, 3H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.18 (dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 3.64 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.27 (br s,1H), 2.81 (s, 3H); LC-MS: m/z 346.0 (M+H)+; [a]20 D -74° (c= 0.002 g/mL, MeOH).
실시예 138: (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-((메틸아미노)메틸)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00188
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 137에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (9 mg, 8％ 수율).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 8.03 - 7.89 (m, 3H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.20 (dd, J=2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=3.5, 9.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=3.5, 13.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.83 (s, 3H); LC-MS: m/z 346.0 (M+H)+; [a]20 D= +60.75° (c= 0.004 g/mL, MeOH).
실시예 139: (-)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1- 디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)메탄술폰아미드
Figure 112017100029037-pct00189
단계 1: 키랄 N-((2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)메탄술폰아미드
DCM (15 ml) 중 3-(아미노메틸)-2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (250 mg, 0.645 mmol) 및 DIPEA (0.213 ml, 1.29 mmol)의 냉각된 (빙조) 용액에 MsCl (0.06 ml, 0.62 mmol)을 적가하였다. 반응물을 20℃에서 8 시간 동안 교반한 다음, 물 (15 ml)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물 (290 mg, 97％)로서 수득하였다. 라세미 N-((2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)메탄 술폰아미드를 정제용-키랄 SFC에 의해 정제하여 2종의 거울상이성질체, 피크 1 (146 mg) 및 피크 2 (146 mg)를 수득하였다.
단계 2: (-)N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)메탄술폰아미드
DCM (5 ml) 중 키랄 N-((2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)메탄술폰아미드 (단계 1, 피크 1, 146 mg, 0.314 mmol)의 용액에 HCl/MeOH (20 ml)를 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 16 시간 동안 교반한 다음 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (-)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일) 메틸)메탄술폰아미드 (70 mg, 55％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s,1H), 8.05 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 3H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.39 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.76 (q, J=5.6 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 2.96 (s, 3H); LCMS: m/z 409.8 [M+H]+; [α]20 D -72.3° (c=4.64 mg/ml, DMF).
실시예 140: (+)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1- 디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)메탄술폰아미드
Figure 112017100029037-pct00190
DCM (5 ml) 중 키랄 N-((2-(tert-부틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1- 디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)메탄술폰아미드 (실시예 139, 단계 1, 피크 2, 146 mg, 0.314 mmol)의 용액에 HCl/MeOH (20 ml)를 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 16 시간 동안 교반한 다음 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (+)-N-((5-(6-플루오로-1H- 인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일) 메틸)메탄술폰아미드 (70 mg, 55％)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s,1H), 8.05 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.39 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.00 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.77 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.32 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 3H); LCMS: m/z 409.8 [M+H]+; [α]20 D +37.3° (c=1.84 mg/ml, DMF).
실시예 141: (+)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로- 1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00191
단계 1: (5-브로모-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸 아세테이트
TFA (25 mL) 중 (5-브로모-2-(tert-부틸)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸 아세테이트 (1.9 g, 5.1 mmol)의 용액을 30℃에서 24 시간 동안 교반한 다음 농축시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 NaHCO3 (포화) (10 mL) 및 염수 (10 mL x 2)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 5-브로모-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸 아세테이트 (1.70 g, 100％)를 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.75 - 7.62 (m, 3H), 5.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.57 (dd, J=4.3, 11.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 3H).
단계 2: (2-알릴-5-브로모-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸- 3-일)메틸 아세테이트
DMF (8 mL) 중 (5-브로모-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조- [d]이소티아졸-3-일)메틸 아세테이트 (800 mg, 2.50 mmol) 및 K2CO3 (1.0 g, 7.5 mmol)의 현탁액에 실온에서 3-브로모프로프-1-엔 (363 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (3 x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-알릴-5-브로모-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸 아세테이트 (620 mg, 69％)를 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.75 - 7.62 (m, 3H), 6.00 - 5.85 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.32 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.30 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.95 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 3H).
단계 3: (5-브로모-1,1-디옥시도-2-(옥시란-2-일메틸)- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸 아세테이트
DCM (15 mL) 중 (2-알릴-5-브로모-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조- [d]이소티아졸-3-일)메틸 아세테이트 (420 mg, 1.17 mmol)의 용액에 m-CPBA (947 mg, 4.66 mmol)를 2 부분으로 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 18 시간 동안 교반한 다음, DCM (10 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (포화) (5 mL), Na2SO3 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (0 - 40％ EA/PE)에 의해 정제하여 (5-브로모-1,1-디옥시도-2-(옥시란-2-일메틸)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸 아세테이트 (260 mg, 59％)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (5-브로모-2-(2,3-디히드록시프로필)-1,1-디옥시도- 2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸 아세테이트
디옥산 (4 mL) 중 (5-브로모-1,1-디옥시도-2-(옥시란-2-일메틸)-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸 아세테이트 (260 mg, 0.55 mmol)의 용액에 15℃에서 H2SO4 (4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 6 시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 (포화) (6 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (15 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 5-브로모-2-(2,3-디히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸 아세테이트 ( 230 mg)을 황색 검으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 5: tert-부틸 3-(3-(아세톡시메틸)-2-(2,3-디히드록시프로필)- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로- 1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산/ H2O (8 ml/ 2mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)- 1H-인돌-1-카르복실레이트 (211 mg, 0.583 mmol), (5-브로모-2-(2,3- 디히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조- [d]이소티아졸-3-일)메틸 아세테이트 (230 mg, 0.583 mmol) 및 K3PO4 (248 mg, 1.17 mmol)의 용액에 20℃에서 Pd(dppf) Cl2 (43 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 6 시간 동안 교반한 다음, H2O (5 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 3-(3-(아세톡시메틸)-2-(2,3-디히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (376 mg)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 6: 2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌- 3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
MeNH2/EtOH (30％, 10 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(아세톡시메틸)-2-(2,3-디히드록시프로필)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.583 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 중에서 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (+)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드를 갈색 고체로서 제1 용리 피크 (26 mg, 11％)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.95 - 7.85 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J=2.1, 9.7 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H); LCMS: m/z 407.0 (M+H)+; [α]20 D +12° (c=2.0 mg/ml, MeOH).
실시예 142: (-)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일) -3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00192
표제 화합물을 황색 고체로서 실시예 141에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (18 mg, 8％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.94 - 7.85 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 3H), 3.81 (dd, J=3.5, 14.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H); LCMS: m/z 407.0 (M+H)+; [α]20 D -10° (c=2.2 mg/ml, MeOH).
실시예 143
(-)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00193
표제 화합물을 회색 고체로서 실시예 141에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제3 용리 피크로서 수득하였다 (15 mg, 6％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.93 - 7.86 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 4.80 (t, J=4.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J=4.0 Hz, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 2H); LCMS: m/z 407.0 (M+H)+; [α]20 D -15° (c=5.0 mg/ml, MeOH);
실시예 144
(+)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)- 3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00194
표제 화합물을 회색 고체로서 실시예 141에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제4 용리 피크로서 수득하였다 (20 mg, 8％).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.94 - 7.86 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J=2.1, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J=4.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.81 (dd, J=3.5, 15.1 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=5.1, 11.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H); LCMS: m/z 407.0 (M+H)+; [α]20 D +19.5° (c=2.0 mg/ml, MeOH).
실시예 145: (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00195
단계 1: 에틸 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조- [d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트
DMF 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (1.2 g, 4.1 mmol) 및 K2CO3 (1.7 g, 12 mmol)의 현탁액 (20 mL)에 에틸 2-브로모프로파노에이트 (1.1 g, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc (60 mL)로 희석하고, H2O (10 mL x 2) 및 염수 (10 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 에틸 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트 (1.2 g, 80％)를 황색 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.85 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.34 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 3H), 1.57 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H); LCMS: 385.9 (M+Na)+에 대한 m/z.
단계 2: tert-부틸 3-(2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2- 일)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산/ H2O (25 ml/ 5 mL) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.2 g, 3.3 mmol), 에틸 2-(5-브로모-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로파노에이트 (1.2 g, 3.3 mmol) 및 K3PO4 (1.4 g, 6.6 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (240 mg, 0.328 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, H2O (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 3-(2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.8 g, >100％)을 담황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
MeNH2/EtOH (30％, 30 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.7 g, 3.3 mmol)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체를 정제용-키랄 SFC로 분리하여 (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드를 백색 고체로서 제1 용리 피크 (106 mg, 8％)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.71 - 11.64 (m, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 5H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 2.54 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 6H); LCMS: m/z 402.0 (M+H)+; [α]20 D -13.5° (c=2.0 mg/ml, MeOH).
실시예 146: (+)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00196
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 145에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제2 용리 피크로서 수득하였다 (60 mg, 5％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s,1H), 7.98 - 7.83 (m, 6H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 2.64 (d, J=4.5 Hz, 3H), 1.50 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H); LCMS: m/z 402.0 (M+H)+; [α]20 D +13.5° (c=2.0 mg/ml, MeOH).
실시예 147: 2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1- 디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00197
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 145에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제3 용리 피크로서 수득하였다 (93 mg, 7％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s,1H), 7.97 - 7.85 (m, 5H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.27 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J=4.5 Hz, 3H), 1.55 (dd, J=7.0, 12.3 Hz, 6H); LCMS: 402.0 (M+H)+에 대한 m/z; [α]20 D +12.17° (c=2.0 mg/ml, MeOH).
실시예 148
(-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸- 1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드
Figure 112017100029037-pct00198
표제 화합물을 백색 고체로서 실시예 145에 대해 기재된 키랄 분리로부터의 제4 용리 피크로서 수득하였다 (215 mg, 16％).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s,1H), 8.00 - 7.83 (m, 6H), 7.27 (dd, J=1.9, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=2.1, 9.2 Hz, 1H), 4.91 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.32 (q, J=6.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H); LCMS: m/z 402.0 (M+H)+; [α]20 D -9.33° (c=2.0 mg/ml, MeOH).
실시예 149
5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00199
단계 1: tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (13.8 mL, c=0.2 M) 및 물 (4.6 mL, 0.6 M) 중 5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (726 mg, 2.77 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1000 mg, 2.77 mmol) 및 K3PO4 (1210 mg, 5.54 mmol)의 혼합물에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (158 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 자주색 용액을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, NH4Cl (포화)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (15-60％ EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (910 mg, 79％)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11 (s, 1 H), 7.83 - 7.98 (m, 6 H), 7.18 - 7.32 (m, 1 H), 4.79 (dd, J=6.42, 4.59 Hz, 1 H), 1.68 (s, 9 H), 1.55 (d, J=6.72 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 417 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(피리딘- 2-일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (0.69 mL, 0.21 M) 및 DMF (0.69 mL, c=0.21 M) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (30.1 mg, 0.07 mmol), 및 2-(클로로메틸)피리딘 HCl (18.5 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 THF 중 칼륨 t-부톡시드 (0.18 mL, 1.0 M)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, 80℃로 가열하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (18 mg, 55％ 수율)를 수득하였다.
단계 3: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피리딘-2- 일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
DCM (0.0709 mL, c=0.5 M) 중 tert-부틸 6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (18.0 mg, 0.036 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (0.177 mL, 4.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 밤새 교반한 다음, 농축시켜 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (15.7 mg, 100％ 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 8.83 (d, J=5.01 Hz, 1 H), 8.60 - 8.70 (m, 1 H), 8.26 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 8.05 (t, J=6.72 Hz, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 3 H), 7.73 (s, 1 H), 7.18 (dd, J=9.66, 2.32 Hz, 1 H), 6.96 (td, J=9.20, 2.38 Hz, 1 H), 4.94 - 5.11 (m, 2 H), 4.84 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 1.69 (d, J=6.48 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 408 (M+H)+.
실시예 150: 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00200
실시예 149에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라서, 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘으로 시작하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.72 (br. s., 1 H), 8.12 (br. s., 1 H), 7.89 - 8.00 (m, 5 H), 7.66 (br. s., 1 H), 7.55 (br. s., 1 H), 7.28 (dd, J=9.84, 2.38 Hz, 1 H), 7.02 (td, J=9.26, 2.38 Hz, 1 H), 4.67 - 4.89 (m, 3 H), 2.66 (br. s., 3 H), 1.54 (d, J=6.48 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 422 (M+H)+.
실시예 151: (R)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피리딘- 2-일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00201
단계 1: (3R)-5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드
포름산 / 트리에틸아민의 용액 (10.0 mL, 5:2)을 실온에서 5-브로모-1,2-벤조티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 (5.0 g, 19.2 mmol) 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN]의 용액 (122 mg, 0.19 mmol)에 첨가하여 광 호박색 용액을 수득하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 호박색 오일을 50％ 포화 NaHCO3 200 mL에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 황갈색 고체를 MTBE 50 mL로 연화처리하여 표제 화합물 (2 g, 40％, 96％ ee)을 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 농축시키고 MTBE 2 mL로 다시 연화처리하여 백색 고체를 수득하고, 이를 추가로 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30％ 헵탄-EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 g, 20％, 96％ ee)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.68 - 7.81 (m, 2 H), 4.70 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 262 / 264 (M+H)+; [α]20 D +42.9° (c=0.2, MeOH), [α]20 D +30.3° (c=0.4, CHCl3).
단계 2: tert-부틸 (R)-6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2,3- 디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (17.0 mL, 0.2 M) 및 탈이온수 (5.7 mL, 0.6 M) 중 (R)-5-브로모-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (890 mg, 3.4 mmol), tert-부틸 6-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1230 mg, 3.4 mmol) 및 K3PO4 (1340 mg, 6.1 mmol)의 용액에 N2 하에 Pd(dppf)Cl2 (194 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 적색 용액을 70℃에서 2.2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, NH4Cl (포화)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10-55％ EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1213 mg, 84％)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11 (s, 1 H), 7.84 - 7.98 (m, 6 H), 7.20 - 7.31 (m, 1 H), 4.79 (dd, J=6.42, 4.46 Hz, 1 H), 1.67 (s, 9 H), 1.55 (d, J=6.72 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 417 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 (R)-6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(피리딘-2-일- 메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트
디옥산 (0.69 mL, 0.21 M) 및 DMF (0.69 mL, c=0.21 M) 중 tert-부틸 (R)-6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (60.0 mg, 0.144 mmol), 및 2-(클로로메틸)-피리딘 HCl (42.5 mg, 0.26 mmol))의 혼합물에 THF (1.0 M) 중 칼륨 t-부톡시드 (0.26 mL)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, 80℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (30 mg, 40％)를 수득하였다.
단계 4: (R)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((6- 메틸피리딘-2-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
EtOAc (0.2 mL) 중 tert-부틸 (R)-6-플루오로-3-(3-메틸-1,1-디옥시도-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로벤조-[d]이소티아졸-5-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.06 mmol)를 디옥산 (4.0 M) 중 HCl (0.31 mL)로 처리하였다. 반응물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 (R)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드 (19 mg, 77％)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) ™ [ππμ] 8.54 (br. s., 1 H), 7.76 - 7.96 (m, 5 H), 7.63 - 7.74 (m, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.15 (dd, J=9.60, 2.26 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=9.23, 2.32 Hz, 1 H), 4.65 - 4.74 (m, 2 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 1.53 (d, J=6.48 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 408 (M+H)+.
실시예 152: (R)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00202
실시예 151에서 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘으로 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) ™ [ππμ] 7.95 - 8.01 (m, 1 H), 7.87 - 7.94 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 2 H), 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=9.72, 2.26 Hz, 1 H), 6.99 (td, J=9.17, 2.32 Hz, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 2 H), 4.54 - 4.64 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 1.58 (d, J=6.48 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 422 (M+H)+.
실시예 153: (R)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드
Figure 112017100029037-pct00203
실시예 151에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 5-(클로로메틸)-2-메틸-2H-테트라졸로 출발하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) ™ [ππμ] 7.76 - 7.95 (m, 4 H), 7.68 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=9.66, 2.32 Hz, 1 H), 6.95 (td, J=9.20, 2.38 Hz, 1 H), 4.84 - 4.91 (m, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.37 (s, 3 H), 1.66 (d, J=6.48 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 413 (M+H)+.
I. 생물학 실시예
II.1. TDO2 효소적 활성 결정을 위한 검정
화학식 I, 그의 하위화학식의 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 염 및 용매화물은 인간 TDO2의 효소적 활성을 억제하는데 유용하다.
TDO2 활성을 측정하기 위해, 문헌 [Dolusic et al. J. Med. Chem.; 2011, 54, 5320-533]에 기재된 절차를 조정한다: 반응 혼합물은 시험 농도 (총 부피 112.5 μL)로 본 발명의 화합물을 함유하거나 함유하지 않으면서, (최종 농도) 인산칼륨 완충제 (50 mM, pH 7.5), 아스코르브산 (0.25 M), 메틸렌 블루 (0.125 μM), 카탈라제 (소 간으로부터 40 단위/mL, 시그마(Sigma)), 및 인간 재조합체 TDO2 효소 (문헌 [Dolusic et al. J. Med. Chem.; 2011, 54, 5320-5334]에 기재된 바와 같이 제조됨; 0.9 μg)를 함유한다. 반응을 실온에서 37.5 μL의 L-Trp (최종 농도 1 mM)의 첨가에 의해 개시하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하고, 30 μL의 30％ (w/v) 트리클로로아세트산의 첨가에 의해 중지시켰다.
N-포르밀키누레닌을 키누레닌으로 전환시키기 위해, 반응 혼합물을 65℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 150 μL의 반응 혼합물을 120 μL의 아세트산 중 2.5％ (w/v) 4-(디메틸아미노)-벤즈알데히드와 혼합하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 키누레닌 농도를 480 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 결정하였다. 표준 곡선을 순수한 키누레닌으로 작성하였다. TDO 활성을 10가지 일련의 농도의 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 데이터를 표준 파라미터를 사용하여 프리즘 (Prism)™ 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어, 인코포레이티드(GraphPad Software, Inc.))를 사용하여 피팅하였다.
한 실시양태에서 IC50 < 2000 nM을 갖는 화합물, 바람직하게는 IC50< 1000 nM을 갖는 화합물이 선택된다.
II.2. TDO2 활성 결정을 위한 세포 검정
II.2. A172 세포
화학식 I의 화합물은 구성적으로 TDO2를 발현하는 세포, 예컨대 A172 세포에서 인간 TDO2의 활성을 억제한다. A172는 인간 뇌 교모세포종 세포로부터 유래된 세포주이다. 세포는 CRL-1620™으로서 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC®)으로부터 이용가능한다.
검정 (문헌 [Pilotte L et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(7), 2497-502]으로부터 조정됨)은 인간 교모세포종 A172 세포가 시딩된 96-웰 편평 바닥 플레이트에서 수행되고, 상기 세포는 200 μL의 최종 부피의 1.25 x 104 세포/웰의 농도에서, 자연적으로 hTDO2를 발현한다 (문헌 [Tilman et al., Mol Cancer, 2007, 17(6), 80]에 기재된 바와 같이 제조됨). TDO 활성을 결정하기 위해, 세포를 상이한 농도에서, 본 발명의 화합물의 존재 하에서 2％ FBS 및 2％ 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 IMDM (인비트로젠 (Invitrogen)) 중에서 37℃로 5％ CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
이후, 플레이트를 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 100 μL의 상청액을 원뿔형 플레이트에서 수집하고, 30 μL의 TCA 30％을 첨가하고, 추가로 3000 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 100 μL의 상청액을 편평 바닥 플레이트에 수집하고, 100 μL의 아세트산 중 2％ (w/v) 4-(디메틸아미노)-벤즈알데히드를 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 키누레닌 농도를 480 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 결정하였다. 표준 곡선을 순수한 키누레닌으로 작성하였다. TDO 활성을 10가지 일련의 농도의 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 데이터를 표준 파라미터를 사용하여 프리즘™ 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어, 인코포레이티드)를 사용하여 피팅하였다.
상기에 언급된 검정에서 결정된 바와 같이 인간 뇌 교모세포종 세포의 대표적인 화합물의 생물학적 활성은 하기 표에 요약된다:
Figure 112017100029037-pct00204
Figure 112017100029037-pct00205
Figure 112017100029037-pct00206
Figure 112017100029037-pct00207
Figure 112017100029037-pct00208
Figure 112017100029037-pct00209
Figure 112017100029037-pct00210
한 실시양태에서, IC50 < 1000 nM을 갖는 화합물이 선택된다. 또 다른 실시양태에서, IC50< 300 nM을 갖는 화합물이 선택된다.
II.3. TDO2 생체내 활성 결정을 위한 약동학적 검정: 마우스의 혈액 트립토판 수준의 증가
본 발명의 화합물은 마우스 혈액의 트립토판의 양을 증가시키기 위한 그의 능력에 대해 평가될 수 있다. 간략하게, 암컷 BALB/c 마우스 (7-8주령)는 위관 영양법 (투여 부피 5 mL/kg, 군 당 10 마리 마우스)에 의한 경구 경로에 의해, 상이한 용량 (30, 60 및 100mg/kg)에서 0.5％ 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) K4M (4000 mPa·s (cPs), 메토셀 (Methocell)™, 다우 케미칼(Dow chemical)) / 0.25％ 트윈 (Tween)® 20 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich)) 중 1종의 본 발명의 화합물의 현탁액에 의해, 또는 비히클 대조군 (0.5％ HPMC K4M / 0.25％ 트윈 20)에 의해 처리하였다. 2시간 후, 혈액을 수확하고, 혈장을 제조하고, 존재하는 트립토판의 양을 LC-MS-MS (HPLC 칼럼 유니슨 UK-페닐, 75 x 4.6, 3 μm, 유속 0.8 mL/분, 95％ 물 + 0.1％ 포름산 / 5％ 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산 내지 5％ 물 + 0.1％ 포름산 / 95％ 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산으로부터의 8분 구배, 체류 시간 2.4분; 에이비 사이엑스(AB Sciex)로부터의 API4000 MS-MS 시스템, ESI+ 모드, 모 이온 205.1, 딸 이온 146.1)에 의해 측정하였다.
본 명세서에서 언급된 모든 문헌, 뿐만 아니라 우선권 출원 2015년 3월 17일자로 제출된 PCT/IB2015/051957 및 2015년 8월 10일에 제출된 미국 가출원 번호 62/203,032가 본원에 참고로 포함된다. 본 발명을 특정 실시양태를 참조로 기재하였지만, 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않고 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112019076845712-pct00211

    여기서,
    X1은 H이고;
    X2는 할로겐이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 H이고;
    Q는 H이고;
    A1 및 A2는 함께 SO2NR5CR9'R9"를 포함하는 5-원 융합된 고리 구조를 형성하고, 여기서 R9' 및 R9"는 각각 메틸이거나, R9'가 H이고 R9"는 수소 원자, 시클로프로필, 또는 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 기이고, 여기서 상기 치환기는, 존재하는 경우, 1개 이상의 할로겐, C1-C4 알킬, OH, 옥소, 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 포함하고,
    R5는 (i') H, (ii') 옥소, (iii') 아미노, 또는 (iv') 다음으로부터 선택된 치환될 수 있는 기:
    (v') 1개 이상의 할로겐, 히드록실, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SOR9, C5-C12 아릴, 또는 CO-C1-C6 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
    (vi') 3-10원 헤테로시클릴이 다음으로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있는 3-10원 헤테로시클릴 또는 C1-C3 알킬-3-10원 헤테로시클릴: 1개 이상의 할로겐, 히드록실, 옥소, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, C5-C12 아릴, CO-C1-C6 알킬, 그의 백본에 2개의 N 원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클; F 및 3개의 OH로 치환된 피페리딘; 또는 C1-C6 알킬, 여기서 알킬기는 1개 이상의 할로겐, 히드록실, 옥소, 아미노 또는 COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있고,
    (vii') 할로겐, 히드록실, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, C5-C12 아릴, CO-C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬기는 할로겐, 히드록실, 아미노 또는 COOH로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 다음으로부터 선택된 치환될 수 있는 기를 나타낸다: C1-C6 알킬, 여기서 치환된 경우, C1-C6 알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실, 옥소, 아미노 또는 COOH로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기를 가지고, 3-10원 헤테로시클릴, C5-C12 아릴, C5-C12 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-C5-C12 아릴, 5-12원 헤테로아릴, 5-12원 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알킬-5-12원 헤테로아릴, 여기서 치환된 경우, C5-C12 아릴, C5-C12 아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-C5-C12 아릴, 5-12원 헤테로아릴, 5-12원 헤테로아릴-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-5-12원 헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐, 히드록실, 옥소, CO-C1-C6 알킬, 또는 아미노인 3개 이하의 치환기를 가지고,
    여기서 헤테로시클릴 기 또는 헤테로아릴 기는 질소, 산소, 및 황 원자로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, X1이 H이고 X2가 F인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 히드록실, 옥소, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10 또는 SO2R9인 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C3 알킬-3-10원 헤테로시클릴인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R9"가 OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 염 형태인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 염 형태가 아닌 화합물.
  7. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물:
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드, 또는
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로-1,2-벤조티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-3-에틸-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-3-에틸-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조[d]-이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-프로필-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-프로필-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-이소프로필-2,3-디히드로벤조[d]-이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-이소프로필-2,3-디히드로벤조[d]-이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-3-시클로프로필-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]-이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-3-시클로프로필-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소-티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]-이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]-이소티아졸 1,1-디옥시드,
    메틸 5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복실레이트 1,1-디옥시드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸-2,3-디히드로벤조[d]-이소티아졸-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸-2,3-디히드로벤조[d]-이소티아졸-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드,
    (+)-3-(아미노메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]-이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-3-(아미노메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]-이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-메틸((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조-[d]-이소티아졸-3-일)메틸)카르바메이트,
    (+)-메틸((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조-[d]이소티아졸-3-일)메틸)카르바메이트,
    (-)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조-[d]이소티아졸-3-일)메틸)아세트아미드,
    (+)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조-[d]이소티아졸-3-일)메틸)아세트아미드,
    (-)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-3-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조-[d]이소티아졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드,
    (-)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조-[d]이소티아졸-3-일)메틸)-N-메틸아세트아미드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로벤조-[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로벤조-[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    2-(2-아미노에틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조-[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    2-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)-2,3-디히드로벤조-[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (S)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (R)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조-[d]-이소티아졸 1,1-디옥시드,
    5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소-티아졸 1,1-디옥시드,
    5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (R)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (S)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    2-(아제티딘-3-일)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(1-메틸아제티딘-3-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드,
    3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로판아미드,
    (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드,
    (-)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드,
    (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로판아미드,
    (-)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)프로판아미드,
    (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온,
    (-)3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-1-(피페라진-1-일)프로판-1-온,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피페리딘-4-일)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술포닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-(메틸술피닐)에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸에탄-1-술폰아미드,
    (+)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸에탄-1-술폰아미드,
    (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에탄-1-술폰아미드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-1-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)피페라진-2-온,
    (+)-1-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)피페라진-2-온,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-(5-히드록시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-(5-히드록시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-3-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)옥사졸리딘-2-온,
    (-)-3-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)옥사졸리딘-2-온,
    (+)-1-(4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)에타논,
    (-)-1-(4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-1-일)에타논,
    (+)-1-(3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-1-일)에타논,
    (-)-1-(3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-1-일)에타논,
    5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-(5S)-5-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피롤리딘-2-온,
    (-)-(5R)-5-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)-5-메틸피롤리딘-2-온,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-4-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온,
    (+)-4-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온,
    (+)-4-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)메틸)-4-메틸옥사졸리딘-2-온,
    (-)-2-(아제티딘-3-일)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-2-(아제티딘-3-일)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-2-((R)-2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-2-((R)-2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-2-((S)-2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-2-((S)-2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드,
    (-)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-히드록시-N-메틸프로판아미드,
    (-)-2-아미노-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드,
    (+)-2-아미노-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드,
    2-아미노-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드,
    (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드,
    (-)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드,
    (+)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드,
    (-)-3-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-2-메톡시-N-메틸프로판아미드,
    (-)-에틸 (2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)카르바메이트,
    (+)-에틸 (2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)카르바메이트,
    (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸아세트아미드,
    (+)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸아세트아미드,
    (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드,
    (+)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드,
    (+)-2-(5-(6-플루오로인돌린-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세트아미드,
    (-)-2-(5-(6-플루오로인돌린-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)아세트아미드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-모르폴리노에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(2-모르폴리노에틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-4-(-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-2-온,
    (+)-4-((S)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-2-온,
    (+)-4-((R)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-2-온,
    (-)-4-(-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피페리딘-2-온,
    (+)-4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-2-온,
    (-)-4-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)피롤리딘-2-온,
    (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸아세트아미드,
    (+)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸아세트아미드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-(2-히드록시에틸)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-5-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (+)-5-(2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-2H-스피로[벤조[d]이소티아졸-3,1'-시클로프로판] 1,1-디옥시드,
    5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)메탄술폰아미드,
    (+)-N-((5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-1,1-디옥시도-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸)메탄술폰아미드,
    (+)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (+)-2-(2,3-디히드록시프로필)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-(히드록시메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드,
    (+)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드,
    2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드,
    (-)-2-(5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-2(3H)-일)-N-메틸프로판아미드,
    5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (R)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드,
    (R)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드, 또는
    (R)-5-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-메틸-2-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥시드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 염 또는 용매화물을 포함하는, 암, 신경변성 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 만성 바이러스 감염, HCV 감염, HIV 감염, 우울증, 또는 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 암이 방광 암종, 간암종, 흑색종, 중피종, 신경모세포종, 육종, 유방 암종, 백혈병, 신세포 암종, 결장직장 암종, 두경부 암종, 폐 암종, 뇌 종양, 교모세포종, 성상세포종, 골수종 및 췌장 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  10. 삭제
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