CN108349988B - 作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物 - Google Patents

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CN108349988B CN201680058333.7A CN201680058333A CN108349988B CN 108349988 B CN108349988 B CN 108349988B CN 201680058333 A CN201680058333 A CN 201680058333A CN 108349988 B CN108349988 B CN 108349988B
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Abstract

本发明涉及式I化合物：(I)或其药物可接受的盐和/或其立体异构体。本发明的化合物可用于治疗。

Description

作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物
发明领域
本发明涉及用作IA类磷酸肌醇3-激酶-PI3K-p110β和PI3K-p110δ-的抑制剂的新化合物，其用于治疗癌症、免疫疾病和炎性疾病。
发明背景
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)构成了在控制一系列细胞过程的信号转导途径网络的调节中涉及的脂质激酶家族。根据其底物特异性，PI3K分为三个不同的亚家族，称为I类、II类和III类。IA类PI3K具有与三个调节亚基之一(p85α、p85β或p55δ)复合的p110α、p110β或p110δ催化亚基。IA类PI3K被受体酪氨酸激酶、抗原受体、G蛋白偶联受体(GPCR)和细胞因子受体激活。IA类PI3K主要产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸盐(酯)(PI(3,4,5)P3)，其为激活下游靶标AKT的第二信使。AKT生物活化的结果包括肿瘤细胞发展、增殖、存活和生长，并且有明显的证据表明在许多的人类癌症中PI3K/AKT途径被异常调节。此外，PI3K活性已涉及内分泌学、心血管疾病、免疫紊乱和炎症。已经确定PI3K-p110δ在免疫细胞和炎性细胞的募集和活化中起着关键性作用。PI3K-p110δ还在许多的人类肿瘤中被上调，并且在肿瘤细胞增殖和存活中起着关键作用。
能够调节p110β和p110δ活性的化合物在癌症及免疫紊乱和炎性病症中具有重要的治疗潜力。
WO 2011/021038描述了用作PI3K-p110δ的抑制剂的化合物。
发明概述
本发明至少部分涉及具有令人意外的显著的活性和/或生物利用度的PI3K-p110β/δ调节化合物，甚至与某些已知的PI3K-p110β/δ调节化合物相比也亦然。
因此，本发明至少部分涉及式I化合物：
Figure BDA0001619101440000021
或其药物可接受的盐和/或立体异构体，其中：
W选自O、N-H、N-(C1-C10烷基)和S(O)ww，其中ww为0、1或2；
各个X独立地选自CH或N；
X1为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-C(O)-，其中C(O)与NH连接；
v选自0、1、2和3；
R1为含有至少1个选自N或O的杂原子的5元至7元杂环；
R2为–L-Y；
L选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；
Y为含有至少一个氮原子和至少一个硫原子的任选取代的4元至8元杂环，或者为-N(R5)-A-S(Oq)R6；
R5独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C3-C10炔基；
R6独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基或C3-C10炔基、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、-C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基；
A选自任选取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C3-C10亚炔基；
q选自0、1和2；以及
各个R3独立地选自H、C1-C10烷基、卤素、-CN、-CO2H、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-NH2、-S-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、-C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基；以及
各个烷基、烯基、亚烷基、亚烯基、酰基、杂环或杂芳基可以任选地被以下取代：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氟代C1-C3烷基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基或双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
本发明还可以至少部分涉及式II化合物：
Figure BDA0001619101440000031
或其药物可接受的盐，其中：
W选自O、N-H、N-(C1-C10烷基)和S；
各个X独立地选自CH或N；
v选自0、1、2和3；
R1为含有至少1个选自N或O的杂原子的5元至7元杂环；
R2为–L-Y；
L选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；
Y为含有至少一个氮原子和至少一个硫原子的任选取代的4元至7元杂环，或者为-N(R5)-A-S(Oq)R6；
R5独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C3-C10炔基；
R6独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基或C3-C10炔基、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、-C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基；
A选自任选取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C3-C10亚炔基；
q选自0、1和2；以及
各个R3独立地选自H、C1-C10烷基、卤素、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-NH2、-S-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、-C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基；以及
各个烷基、烯基、亚烷基、亚烯基、酰基、杂环或杂芳基可以任选地被以下取代：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氟代C1-C3烷基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基或双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
优选实施方案的描述
定义
如本文使用的，“烷基”意指C1-C10烷基，其可以为直链或支链的。优选地，其为C1-C6烷基部分。更优选地，其为C1-C4烷基部分。实例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基。其可以是二价的，例如亚丙基。
如本文使用的，“烯基”意指C2-C10烯基。优选地，其为C2-C6烯基。更优选地，其为C2-C4烯基。烯基自由基可以是单饱和的或二饱和的，更优选为单饱和的。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和1-丁烯基。其可以是二价的，例如亚丙烯基。
如本文使用的，“炔基”为C2-C10炔基，其可以为直链或支链的。优选地，其为C3-C10炔基基团或者C2-C4炔基基团或部分。其可以是二价的。
C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的每一个可以被彼此任选取代，即，C1-C10烷基被C2-C10烯基任选取代。它们也可以被芳基、环烷基(优选C3-C10)、芳基或杂芳基任选地取代。它们也可以被卤素(例如F、Cl)、NH2、NO2或羟基取代。优选地，它们可以被至多10个卤素原子或更优选地被至多5个卤素原子取代。例如，它们可以被1、2、3、4或5个卤素原子取代。优选地，卤素为氟。例如，它们可以为CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2或CF2CF3，或者被CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2或CF2CF3取代。
如本文使用的，术语“氟代C1-C10烷基”意指被一个或多个氟原子取代的C1-C10烷基。优选地，被1、2、3、4或5个氟原子取代。“氟代C1-C10烷基”的实例为CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2或CF2CF3。
如本文使用的，“芳基”意指单环、双环或三环的一价或二价(视情况而定)芳香族基团，例如苯基、联苯基、萘基、蒽基，其可以被至多五个取代基任选地取代，所述取代基优选地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氟代C1-C3烷基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基以及双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
如本文使用的，“杂芳基”意指含有至多4个选自氧、氮和硫的杂原子的单环、双环或三环的一价或二价(视情况而定)芳香族基团，例如噻唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基，所述基团被至多3个取代基任选地取代，所述取代基优选地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氟代C1-C3烷基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基以及双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
如本文使用的，术语“杂环”意指含有至多4个选自氧、氮和硫的杂原子的一价或二价碳环基团。杂环可以指，例如，饱和或部分不饱和的4元至12元、4元至10元或4元至7元环结构，其包括桥接的(例如，桥接的双环)、螺环的或稠合的环，并且所述环结构包括1至3个杂原子，例如氮、氧和硫。在可能的情况下，杂环状环可以通过碳或氮与相邻的基团连接。优选地，杂环含有一个或两个杂原子。优选地，杂原子中的至少一个为氮。杂环可以是单环或双环。为了避免疑义，术语“杂环”包含“杂芳基”和“杂环烷基”。
如本文使用的，“杂环烷基”为环原子之间的键是单键的碳环基。杂环烷基的实例为哌啶、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、氮杂环丁烷或氧杂环丁烷。更优选地，杂环烷基为吗啉或其7元同系物。
杂环或杂环烷基环可以是单不饱和或双不饱和的。所述基团可以被至多3个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素(例如，F)、硝基、氰基、羧基、C1-C3-卤代烷基(例如，CF3)、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基以及双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
总之，各个上文定义的基团，即，烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基，可以被至多3个(优选1个)取代基任选地取代，所述取代基优选地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氟代C1-C3烷基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰基、卤素(例如，氟)、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基以及双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
或者，各个上文定义的基团，即，烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基，可以被Rx任选地取代，其中Rx选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氟代C1-C3烷基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰基、卤素(例如，氟)、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基以及双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
如本文使用的，上述基团可以添加前缀“亚”。这意指所述基团是二价的，即，连接基团。
由于存在不对称原子或转动限制，本发明涉及的化合物可以以一个或多个立体异构体形式存在，本发明涉及的化合物可以以在各个手性中心具有R或S立体化学的多个立体异构体形式存在，或者可以以在各个手性轴具有R或S立体化学的阻转异构体存在。本发明包括所有的此类对映异构体和非对映异构体，以及它们的混合物。
发明的优选基团
优选地，当根据式I定义本发明时，R2为–L-Y；
L选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；以及
Y为含有至少一个氮原子和至少一个硫原子的任选取代的4元至7元杂环，或者为-N(R5)-A-S(Oq)R6。
优选地，当根据式I定义本发明时，X1为-CH＝CH-。在这种情况中，优选地X为N。换言之，式(I)的右手边的环(如所绘出的)优选为吲哚，如以下所描绘：
Figure BDA0001619101440000081
优选地，当根据式I定义本发明时，R3独立地选自H、C1-C10烷基、卤素、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-NH2、-S-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、-C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基。
优选地，当根据式I定义本发明时，R3独立地选自H、C1-C10烷基、CN、CO2H、卤素、-O-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基以及氟代C1-C10烷基。
下文对于本发明的优选基团的描述适用于由式I或式II定义的本发明。
优选地，R1由以下结构中的任意结构表示：
Figure BDA0001619101440000082
更优选地，R1为杂环烷基。更优选地，R1为
Figure BDA0001619101440000083
最优选地，R1为吗啉。
在本发明的优选实施方案中，W为氧或硫，优选为氧。
优选地，X为CH。
优选地，R3为H、C1-C10烷基、卤素(优选为氟)或氟代C1-C10烷基。更优选地，R3为H或卤素或CF3。最优选地，R3在每次出现时为H。
或者优选地，在吲哚的右手边(RHS)(如所绘出的)上的R3为H，并且在吲哚的左手边(LHS)(如所绘出的)上的R3为H、F或CF3。
优选地，v为0或1。换言之，优选地，吲哚的LHS(如所绘出的)不具有取代或者仅具有一个取代基。
优选地，式I或式II中的6,5-环体系为吲哚。换言之，R3为氢并且X为CH。
R2可以与芳基上的任何合适的原子连接，如通式I或通式II所描绘。然而，优选地，R2连接至吡啶环的间位。例如，如果吡啶的氮原子被标记为原子编号1，则R2在3位连接。
R2为LY。优选地，L为C1-C10亚烷基，优选为亚甲基。
优选地，q为2，使得存在磺酰基(即，SO2)。
优选地，R5为C1-C10烷基，优选为C1-C4烷基。
优选地，A为C1-C10亚烷基，优选为C1-C4亚烷基。
优选地，R6独立地选自C1-C10烷基、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基。
当Y为含有至少一个氮原子和至少一个硫原子的4元至7元杂环时，其优选为杂环烷基。优选地，当Y为4元至7元的含有氮和硫的杂环时，其通过氮原子连接至L。
优选地，当Y为含有至少一个氮原子和至少一个硫原子的4元至7元杂环时，其含有仅一个氮原子和仅一个硫原子，并且可以由以下表示：
Figure BDA0001619101440000091
其中
m选自0、1和2，
n选自0、1和2，
p选自0和1，以及
R4独立地选自H、C1-C10烷基、卤素、氟代C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-NH2、-S-C1-C10烷基、-O-氟代C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、-C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基。
优选地，p和m为1，使得Y优选为含有一个氮原子和一个硫原子的6元杂环烷基。
优选地，n为1或2，更优选为1。
优选地，R4为H。
或者，Y可以根据式(III)或式(IV)定义，优选地根据式(III)定义：
Figure BDA0001619101440000101
其中：
Z选自O、S和CH2；
K选自–S-、-S＝O(亚砜)、-SO2(砜)和
Figure BDA0001619101440000102
(*表示连接位置)；
各个a独立地选自1、2和3；
各个b独立地选自0、1和2；
n为0、1或2；以及
c为0或1。
优选地，Z为亚甲基，即CH2，并且c为1。
当Y根据式(III)定义时，优选地，a为1并且b为0。还优选地，n为1或2，更优选地，n为1。
当Y根据式(IV)定义时，优选地，n为1或2，更优选为2。当Y为式(IV)时，还优选地，a为0并且b为1。
优选地，Y选自：
Figure BDA0001619101440000111
其中*表示连接至L的位置。
优选地，L为亚甲基，并且Y通过4元至7元杂环的氮原子连接至L。这在本发明的所有实施例中进行了描述。
Y也可以为-NR11R12，其中R11和R12连同它们所连接的氮一起形成在环中具有(SO)q部分的5元至6元杂环，或者其中R11和R12独立地选自H、C1-4烷基和-亚乙基-S(O)q-R66。
例如，本文提供了由以下式表示的具有含硫杂环的公开的化合物：
Figure BDA0001619101440000112
以及其药物可接受的盐；其中
R11和R12连同它们所连接的氮一起形成环内具有S(O)q或S(O)(NR’)部分的5元至6元或5元至7元的单环、桥接双环、或螺环杂环，其中q为0、1或2；或者
R11为-亚乙基-S(O)q-R66，其中q为0、1或2，并且R12选自H和C1-6烷基；
R66选自H、C1-3烷基和–NHC1-3烷基；
R’为H或C1-3烷基，以及
R33选自H、卤素、氰基、C1-4烷基(被一个、两个或三个卤素任选地取代)、C1-4烷氧基(被一个、两个或三个卤素任选地取代)、以及–C(O)-OR34，其中R34为H或C1-4烷基
体现本发明的结构的实例为：
Figure BDA0001619101440000121
Figure BDA0001619101440000131
Figure BDA0001619101440000141
Figure BDA0001619101440000151
本发明的药物组合物通常含有至多85wt％的本发明化合物。更通常地，其含有至多50wt％的本发明化合物。优选的药物组合物是无菌的且无热源的。此外，本发明提供的药物组合物通常含有为基本上纯的光学异构体的本发明化合物。优选地，药物组合物包含本发明化合物的药物可接受的盐形式。例如，本文涵盖了包含所公开的化合物和药物可接受的赋形剂的药物可接受的组合物。
如本文使用的，药物可接受的盐是与药物可接受的酸或碱的盐。药物可接受的酸包括诸如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸的无机酸，以及诸如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、硬脂酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的有机酸。药物可接受的碱包括碱金属(例如，钠或钾)氢氧化物和碱土金属(例如，钙或镁)氢氧化物以及诸如烷基胺、芳基胺或杂环胺的有机碱。
本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其除了一个或多个原子被其原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子取代之外，与本文描述的化合物相同。可以并入本发明化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素标记的所公开的化合物(例如，使用3H和14C标记的化合物)在化合物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚(即，3H)和碳14(即，14C)同位素是特别优选的，因为它们容易制备以及它们的可检测性。此外，使用诸如氘(即，2H)的较重同位素的取代可以提供由更高的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或者减小的剂量要求)引起的某些治疗优势，因此可以在一些情况中是优选的。通常可以按照与例如本文实施例中公开的程序相类似的程序，通过用同位素标记的试剂代替未同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
为了避免疑义，本发明还包括前药，其在体内反应以得到本发明化合物的。
本发明的化合物可以通过对于本领域技术人员而言显而易见的合成路线(例如，基于实施例)来制备。
本发明的化合物以及包含它们的组合物可以以各种剂型给药。在一个实施方案中，包含本发明化合物的药物组合物可以以适于口服给药、直肠给药、肠胃外给药、鼻内给药或透皮给药或通过吸入给药或通过栓剂给药的形式来配制。典型的给药途径为肠胃外给药、鼻内给药或透皮给药或通过吸入给药。
本发明的化合物可以被口服给药，例如，作为片剂、锭剂、糖锭剂、水性悬浮液或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒。优选的本发明的药物组合物是适于口服给药的组合物，例如，片剂和胶囊。
本发明的化合物也可以肠胃外给药，不论是皮下给药、静脉内给药、肌内给药、胸骨内给药、透皮给药还是通过输注技术给药。所述化合物还可以作为栓剂给药。
本发明的化合物也可以通过吸入给药。经吸入的药物的优点是，相比于许多通过口服途径摄取的药物，吸入的药物直接递送至血液供应丰富的区域。因此，由于肺泡具有巨大的表面积以及丰富的血液供应，吸收非常快速，并且绕开了首过代谢。另一个优点可以是治疗肺部系统的疾病，使得通过吸入将药物递送至需要被治疗的细胞的附近。
本发明还提供了含有此类药物组合物的吸入装置。通常所述装置是定量吸入器(MDI)，其含有药物可接受的化学推进剂来将药物推送出所述吸入器。
本发明的化合物也可以通过鼻内给药来施用。鼻腔的高度可渗透组织非常善于接受药物，并且快速且有效地将其吸收，这胜过片剂形式的药物。经鼻的药物递送相比注射具有较少的疼痛和侵入性，在患者中产生较少的焦虑。通过这种方法，吸收是非常快速的，并且通常绕开了首过代谢，因此减少了患者间的可变性。此外，本发明还提供了含有此类药物组合物的鼻内装置。
本发明的化合物也可以通过经皮给药来施用。因此本发明还提供了含有本发明化合物的经皮贴剂。
本发明的化合物也可以通过舌下给药来施用。因此本发明还提供了含有本发明化合物的舌下片剂。
本发明的化合物也可以用减少物质经由不同于患者的正常代谢的其它过程降解的试剂来配制，所述试剂例如抗菌剂或蛋白酶的抑制剂，所述蛋白酶可能存在于患者中或者存在于在患者体表上或体内生活的共生生物体或寄生生物体中并且能够降解化合物。
用于口服给药的液体分散剂可以是糖浆、乳剂和悬浮液。
悬浮液和乳剂可以含有作为载体的，例如，天然胶，琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的悬浮液或溶液可以含有与活性化合物一起的药物可接受的载体，例如无菌水，橄榄油，油酸乙酯，二醇，例如，丙二醇，并且如果需要，含有适量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液可以含有作为载体的，例如，无菌水，或者优选地它们可以是无菌、水性、等渗盐水溶液的形式。
本发明的化合物可以用于治疗和预防癌症，并且可以用于单一疗法或用于联合疗法。当用于联合疗法时，本发明的化合物通常与诸如铂复合物的小化合物、抗代谢物、DNA拓扑异构酶抑制剂、放射、基于抗体的疗法(例如赫塞汀和利妥昔单抗)、抗癌疫苗、基因疗法、细胞疗法、激素疗法或细胞因子疗法一起使用。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物与另外的化学治疗剂或抗肿瘤剂联合用于癌症的治疗。此类其他的化学治疗剂或抗肿瘤剂的实例包括铂复合物(包括顺铂和卡铂)、米托蒽醌、长春花生物碱(例如长春新碱和长春花碱)、蒽环类抗生素(例如道诺霉素和阿霉素)、烷化剂(例如苯丁酸氮芥和美法仑)、紫杉烷类(例如紫杉醇)、抗叶酸剂(例如甲氨蝶呤和雷替曲塞)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、喜树碱类(例如伊立替康及其活性代谢物SN38)以及DNA甲基化抑制剂(例如WO02/085400中公开的DNA甲基化抑制剂)。
因此，根据本发明，提供了含有本发明化合物以及另外的化学治疗剂或抗肿瘤剂的产品作为联合制剂，以同时、分别或依序用于缓解癌症。根据本发明还提供了本发明的化合物在制备通过与另外的化学治疗剂或抗肿瘤剂共同给药而用于缓解癌症的药物中的用途。本发明的化合物和所述其他的试剂可以以任何顺序给药。在这些情况中，本发明的化合物和其它试剂可以一起给药，或者如果分别施用，则以医生确定的任何顺序施用。
本发明的PI3K抑制剂也可以用于治疗由于人患者的手术期间对身体组织的损害而引起的异常的细胞增殖。这些损害可以由于诸如关节手术、肠道手术以及瘢痕瘤疤痕(cheloid scarring)等各种手术程序引起出现。可以使用本发明的PI3K抑制剂治疗的产生纤维化组织的疾病包括肺气肿。可以使用本发明治疗的反复性运动障碍包括腕管综合征。可以使用本发明治疗的细胞增殖性病症的实例为骨肿瘤。
可以使用本发明的PI3K抑制剂治疗的与器官移植相关的增殖反应包括引起潜在器官排斥或相关并发症的增殖反应。具体而言，这些增殖反应可以在心脏、肺、肝、肾以及其他身体器官或器官系统的移植期间发生。
可以使用本发明治疗的异常血管生成包括伴随有以下病症的那些异常血管生成：类风湿性关节炎，与缺血性再灌注相关的脑水肿和脑损伤，皮质缺血，卵巢增生和血管增多，多囊卵巢综合征，子宫内膜异位，银屑病，糖尿病视网膜病变，以及其他眼部血管生成疾病、诸如早产儿视网膜病变(晶状体后纤维形成)，黄斑变性，角膜移植物排斥，新生血管性青光眼以及Osler-Weber-Rendu综合征。
可以根据本发明治疗的与不受控制的血管生成相关的疾病的实例包括但不限于，视网膜/脉络膜新生血管以及角膜新生血管形成。包括视网膜/脉络膜新生血管形成的一些成分的疾病的实例包括但不限于，贝斯特氏病(Best氏病)，近视，视盘先天性小凹，Stargart氏病，佩吉特(Paget)氏病，静脉阻塞，动脉阻塞，镰状细胞性贫血，肉样瘤，梅毒，弹力纤维性假黄瘤颈动脉apo阻塞性疾病(pseudoxanthoma elasticum carotid apostructive disease)，慢性葡萄膜炎/玻璃体炎，分枝杆菌感染，莱姆氏病，系统性红斑狼疮，早产儿视网膜病变，Eale氏病，糖尿病视网膜病变，黄斑变性，白塞氏(Bechet)病，引起视网膜炎或脉络膜炎的感染，拟眼组织胞浆菌病，睫状体扁平部炎，慢性视网膜脱落，高粘滞综合征，弓形体病，创伤并发症和激光后并发症，与红变相关的疾病(角度(angle)的新血管形成)，以及由纤维血管组织或纤维组织的异常增生引起的疾病，包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变。角膜新生血管形成的实例包括但不限于，流行性角膜结膜炎，维生素A缺乏症，接触透镜过度疲劳，过敏性角膜炎，上缘角膜炎，翼状胬肉干燥性角膜炎(pterygium keratitis sicca)，干燥综合征，酒糟鼻(acne rosacea)，小水疱病(phylectenulosis)，糖尿病视网膜病变，早产儿视网膜病变，角膜移植排斥，蚕蚀性角膜溃疡，特芮安氏(Terrien’s)角膜边缘变性，边缘性角质层分离，多动脉炎，韦格纳(Wegener)结节病，巩膜炎，类天疱疮的放射状角膜切开术，新生血管性青光眼和晶状体后纤维组织形成，梅毒，分枝杆菌感染，脂质变性，化学灼伤，细菌性溃疡，真菌性溃疡，单纯性疱疹感染，带状疱疹感染，原生动物感染和卡波西肉瘤。
还可以使用本发明的PI3K抑制剂治疗与不受控制的血管生成相关的慢性炎性疾病。慢性炎症依赖毛细血管肉芽的持续形成以维持炎性细胞的流入。炎性细胞的流入和存在产生肉芽肿，并由此维持慢性炎性状态。单独使用PI3K抑制剂或者与其他抗炎剂相组合地使用PI3K抑制剂来抑制血管生成可以阻止肉芽肿的形成，并由此缓解疾病。慢性炎性疾病的实例包括但不限于，炎性肠病、例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，银屑病，结节病，以及类风湿性关节炎。
诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠病的特征在于胃肠道中多个位点的慢性炎症和血管生成。例如，克罗恩氏病作为慢性透壁性炎性疾病出现，其最常影响回肠末端和结肠，但也可以出现在从口到肛门的胃肠道的任何部位和肛周区域。患有克罗恩氏病的患者通常患有与腹痛相关的慢性腹泻，发热，厌食，体重减轻和腹胀。溃疡性结肠炎也是出现在结肠粘膜中的慢性、非特异性、炎性和溃疡性疾病，并且其特征为存在出血性腹泻。这些炎性肠病通常由遍及胃肠道的慢性肉芽肿性炎症(包括由炎性细胞的圆柱状体包围的新毛细血管芽)引起的。通过这些抑制剂抑制血管生成可抑制肉芽的形成并且阻止了肉芽肿的形成。炎性肠病还表现出肠道以外的临床表现，例如皮肤病灶。此类病灶的特征为炎症和血管生成，并且可以发生在胃肠道之外的许多位点。通过本发明的PI3K抑制剂抑制血管生成可以减少炎性细胞的流入并且防止病灶形成。
结节病是另一种慢性炎性疾病，其特征为多系统性肉芽肿性病症。这种疾病的肉芽肿可以在身体的任何部位形成。因此，其症状取决于肉芽肿的位点以及所述疾病是否是活动性的。肉芽肿由提供了恒定的炎性细胞供应的血管生成性毛细血管芽产生。通过使用本发明的PI3K抑制剂抑制血管生成，可以抑制此类肉芽肿形成。银屑病也是慢性且复发性的炎性疾病，其特征为各种尺寸的丘疹和斑块。单独使用这些抑制剂或者结合其他抗炎剂使用这些抑制剂的治疗可阻止了维持特征性病变所必要的新血管的形成，并且为患者提供症状的缓解。
类风湿性关节炎(RA)也是以外周关节的非特异性炎症为特征的慢性炎性疾病。认为关节的滑膜衬里中的血管经历了血管生成。除了形成新的血管网络之外，内皮细胞还释放了导致血管翳生长和软骨破坏的因子和活性氧物质。参与血管生成的因子可以有效地促进并帮助维持类风湿性关节炎的慢性发炎状态。单独使用本发明的PI3K抑制剂或者结合其他抗RA剂使用本发明的PI3K抑制剂的治疗可以阻止维持慢性炎症所必要的新血管的形成。
优选地，所述疾病状态为癌症，尤其是白血病，包括慢性骨髓性白血病和急性骨髓性白血病，淋巴瘤，实体瘤，以及PTEN-阴性肿瘤，包括PTEN-阴性的血癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、皮肤癌、脑癌和前列腺癌(其中PTEN是指“在染色体10上删除的磷酸酶和张力蛋白同源体”)。更优选地，通过施用有效量的所公开的化合物在有需要的患者中待治疗的疾病状态是选自以下的病症：类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，多发性硬化，银屑病和其他炎性皮肤病症，系统性红斑狼疮，炎性肠病，以及器官移植排斥。例如，本文提供了治疗患有选自以下病症的患者的方法：白血病(包括，例如，慢性骨髓性白血病和急性骨髓性白血病)，淋巴瘤，实体瘤癌症，例如乳腺癌、肺癌或前列腺癌，PTEN-阴性肿瘤，包括PTEN-阴性的血癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌，皮肤癌，脑癌和前列腺癌(其中PTEN是指“在染色体10上删除的磷酸酶和张力蛋白同源体”)，所述方法包括施用有效量的所公开的化合物。
本发明现在将通过以下实施例来说明。
实施例
命名法：使用Marvinsketch 6.3.0或更高版本命名化合物
分析条件：所有的1H NMR在300MHz或400MHz下获得；19FNMR NMR在282MHz下获得。
缩写词：
rt室温 h小时
s单峰 d二重峰
t三重峰 q四重峰
br宽峰 m多重峰
eq当量 min分钟
ES+电喷雾正离子化 MS质谱法
ES-电喷雾负离子化
中间体和实施例
中间体1
3-氨基-5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BDA0001619101440000221
在N2(气体)下向10L烧瓶中添加5-溴-2-氯吡啶-3-甲腈(435g,2.0mol,1eq)、DMF(2.8L)和碳酸钾(553g,4.0mol,2eq)。然后添加乙醇酸乙酯(208.2mL,2.2mol,1.1eq)。将反应混合物加热至115℃并过夜。完成时，将反应混合物冷却至rt，并且添加水(13.1L)，使得形成沉淀。将混合物搅拌20min，然后过滤。将得到的棕色固体在50℃下干燥，在Et2O/庚烷(9:1,2.8L)中打浆，并且过滤，得到405.6g。使用TBME(4.5L)通过索氏萃取法进行进一步纯化，得到了呈黄色固体的中间体1(186g,34％)。将该程序重复两次。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),5.00(brs,2H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。
MS(ES+)309(100％,[M+Na]+),307(100％,[M+Na]+)。
中间体2
12-溴-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),10,12-四烯- 4,6-二酮
Figure BDA0001619101440000222
在0-10℃下，向溶于CH2Cl2(5.5L)中的中间体1(239.0g,0.84mol,1eq)中滴加氯磺酰剂异氰酸酯(87.6mL,1.0mol,1.2eq)。将得到的反应混合物搅拌30min，汽提至干燥，并且将得到的固体研磨成细粉。将水(5.5L)添加至固体中，并且将悬浮液在75℃下加热1h。冷却至rt后，添加固体NaOH(335g,8.4mol,10eq)，使反应混合物放热(最高温度40℃)。将反应冷却至0-10℃，并且使用5M HCl(约1L)将pH值调节至5-6。将反应混合物搅拌30min，然后过滤。用水(2.3L)洗涤固体，并且吸干。在真空烘箱中在40℃下进一步干燥，得到呈棕色固体的中间体2(193g,76％)。将该程序重复两次。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:12.01(br s,1H),11.58(br s,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H)。
MS(ES-)282(100％,[M+H]+)。
中间体3
12-溴-4,6-二氯-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),3, 5,10,12-六烯
Figure BDA0001619101440000231
向中间体2(387g,1.27mol,1eq)中添加POCl3(6.07L)和N,N-二甲基苯胺(348mL,2.8mol,2.2eq)。将反应混合物在107℃加热10h。一旦冷却至rt，在真空中与甲苯(3×3.9L)共沸以去除溶剂。将得到的残留物在CH2Cl2(12.8L)和水(3.9L)之间分配，并且分离相。将有机相用水(2×3.9L)洗涤。将合并的水相用CH2Cl2(7.7L)反萃，并且将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并汽提，得到呈棕色固体的中间体3(429g,大致定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H)。
中间体4
12-溴-4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1 (9),2(7),3,5,10,12-六烯
Figure BDA0001619101440000241
在rt下向在MeOH(8.6L)中的中间体3(419.3g,1.32mol,1eq)添加吗啉(259mL,2.90mol,2.2eq)。将反应混合物搅拌2h后，添加水(0.8L)。然后将其冷却至0-5℃，并且再搅拌30min。将得到的固体过滤，用水(5.2L)洗涤并且吸干。通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/EtOAc(1:0-9:1)进一步纯化，得到中间体4(419g,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),4.07-4.21(m,4H),3.85-3.91(m,4H)。
MS(ES+)393(100％,[M+Na]+),391(80％,[M+Na]+)。
中间体5
(2E)-3-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳- 1(9),2(7),3,5,10,12-六烯-12-基]-N,N-二甲基丙-2-烯酰胺
Figure BDA0001619101440000242
在DMF(1.2L)中，向中间体4(60g,0.15mol,1eq)添加N,N-二甲基丙烯酰胺(16.7mL,0.15mol,1eq)、PdCl2(PPh3)2(3.4g,4.5mmol,0.03eq)和NaOAc(40g,0.45mol,3eq)。将反应混合物在110℃下加热7h。将该过程重复3次，并且将批次合并。一旦冷却至rt，在真空中去除溶剂，并且将得到的残留物在CH2Cl2(6.5L)和水(5.5L)之间分配。将相分离，并且使用CH2Cl2(2×4L)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×4L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并汽提。将得到的固体在EtOAc/庚烷(1:1,0.8L)中打浆30min，过滤，并且使用EtOAc/庚烷(1:1,2×450mL)洗涤。在40℃的真空烘箱中进一步干燥，得到呈橙色固体的中间体5(203.0g,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.70(s,2H),7.82(d,J＝15.6Hz,1H),7.07(d,J＝15.6Hz,1H),4.11-4.19(m,4H),3.85-3.93(m,4H),3.22(s,3H),3.11(s,3H)。
MS(ES+)388(100％,[M+H]+)。
中间体6
4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2 (7),3,5,10,12-六烯-12-甲醛
Figure BDA0001619101440000251
在65℃下将中间体5(124.0g,0.39mol,1eq)溶于THF(12.4L)。一旦冷却至35℃，添加水(4.1L)、NaIO4(205.4g,1.17mol,3eq)和OsO4(2.5wt％，于tBuOH中,80.3mL,2％)。将反应混合物在rt下搅拌60h。将反应混合物冷却至0-5℃，搅拌30min，然后过滤。将固体用水(545mL)洗涤，并且吸干。将粗产物与另外两批(2×118.3g规模)合并，并且在rt下在水(6.3L)中打浆30min。将固体过滤，用水(1.6L)洗涤并吸干。在真空烘箱中进一步干燥，得到呈粉色固体的中间体6(260g,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3/MeOD,9:1)δH:10.13(s,1H),9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),3.99-4.13(m,4H),3.73-3.84(m,4H)。
MS(ES+)351(100％,[M+MeOH+H]+)。
中间体7
4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十 三碳-1(9),2,4,6,10,12-六烯-12-甲醛
Figure BDA0001619101440000261
在二氧六环(16.4L)/水(5.8L)中，向中间体6(164.4g,0.52mol,1eq)添加的吲哚-4-硼酸频哪醇酯(376.0g,1.55mol,3eq)、PdCl2(PPh3)2(72.0g,0.10mol,0.2eq)和碳酸钠(110.2g,1.04mol,2eq)。将反应混合物回流1h。然后将其冷却至60-70℃。添加水(9.8L)、盐水(4.9L)和EtOAc(9.5L)。将相分离，并且将水相在60-65℃下用EtOAc(3×9.5L)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并汽提。将得到的固体在CH2Cl2(4.8L)中打浆30min，过滤，用CH2Cl2(3×238mL)洗涤并吸干。在40℃的真空烘箱中进一步干燥，得到呈黄色固体的中间体7(135.7g,66％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:11.27(br s,1H),10.26(s,1H),9.16(d,J＝2.3Hz,1H),9.11(d,J＝2.3Hz,1H),8.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.67(m,2H),7.49(t,J＝2.8Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),4.08-4.16(m,4H),3.83-3.90(m,4H)。
MS(ES+)432.0(100％,[M+MeOH+H]+)。
中间体8
4-{[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1 (13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000271
在无水CH2Cl2(200mL)中，向中间体6(2.77g,8.7mmol,1eq)、1λI-硫代吗啉-1-酮盐酸盐(1.62g,10.4mmol,1.2eq)和NaOAc(853mg,10.4mmol,1.2eq)中添加NaBH(OAc)3(2.94g,13.9mmol,1.6eq)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。然后，将反应混合物用1N NaOH(50mL)和H2O(50mL)分层，并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空下去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-9:1)、然后使用CH2Cl2/MeOH(1:0-4:1)进行纯化，得到呈白色固体的中间体8(2.48g,68％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),4.00(m,4H),3.74-3.84(m,6H),2.83-3.00(m,4H),2.61-2.81(m,4H)。
MS(ES+)422.1(100％,[M+H]+)。
中间体9
N-(4-{[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1 (13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]甲基}-1-氧代-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0001619101440000281
在rt下向搅拌的中间体8(0.155g,0.37mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中以单份添加三氟乙酰胺(0.084g,0.74mmol)、MgO(0.137g,3.4mmol)和乙酸铑(II)二聚体(0.018g,0.04mmol)。以单份添加(二乙酰氧基碘)苯(0.179g,0.555mmol)。将反应混合物加热至40℃并保持6.5h。使反应混合物静置过夜，然后加入新鲜的试剂并搅拌6h。通过在真空下蒸发来去除溶剂，并且将反应混合物装载至硅胶柱上，并且用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到中间体9(0.06g,30％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.64(d,J＝1.9Hz,1H),8.59(d,J＝1.9Hz,1H),3.96-4.02(m,4H),3.94(s,2H),3.73-3.88(m,8H),3.05-3.20(m,2H),2.83-2.97(m,2H)
MS(ES+)533.1(54％,[M+H]+)
中间体10
4-{[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1 (13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]甲基}-1-亚氨基-1λ6-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000282
在室温下向搅拌的中间体9(0.10g,0.19mmol)的MeOH(5mL)溶液中以单份添加K2CO3(0.138g,1mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后倒入饱和NaCl溶液(20mL)中，并且用CH2Cl2(25mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空下蒸发来去除溶剂。通过快速硅胶柱色谱法进行纯化，以5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到中间体10(0.076g,92％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.64(d,J＝1.9Hz,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),3.96-4.08(m,4H),3.94(s,2H),3.75-3.84(m,4H),3.62(br s,1H),2.78-3.10(m,8H)
MS(ES+)437.1(100％,[M+H]+)
中间体11
(S)-N-[(1E)-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十 三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001619101440000291
在rt下于氩气氛中向搅拌的中间体6(0.319g,1mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.163g,1.35mmol)在CH2Cl2(50mL)中的悬浮液/溶液中滴加Ti(OiPr)4(0.59mL,2mmol)。将反应混合物在回流下加热2h，然后添加Ti(OiPr)4(0.59mL,2mmol)并且再加热2h，其中在添加Ti(OiPr)4(0.59mL,2mmol)时，又加热2h。一经冷却，则添加H2O(2mL)并且将反应混合物搅拌10min。将反应混合物过滤，经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空下蒸发来去除溶剂。通过柱色谱法纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，然后再溶解于CH2Cl2中，并且使用活性炭处理，过滤，并且通过在真空中蒸发去除溶剂，得到呈白色固体的中间体11(0.268g,64％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:9.24(d,J＝2.1Hz,1H),9.07(d,J＝2.1Hz,1H),8.66(s,1H),3.95-4.10(m,4H),3.78-3.85(m,4H),1.24(s,9H)
MS(ES+)422.0(100％,[M+H]+)
中间体12
(S)-N-[(1R)-1-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7] 十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001619101440000301
在-41℃下于氩气气氛中向搅拌的中间体11(0.262g,0.62mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中滴加MeMgBr(3M,Et2O,0.45mL,1.364mmol)。将反应混合物在-41℃下搅拌3小时，然后使其升温至rt并搅拌16h。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液(15mL)中，并且用CH2Cl2(15mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过5％MeOH/CH2Cl2洗脱第一个柱，然后通过EtOAc洗脱第二个柱，通过柱色谱法进行纯化，得到中间体12(0.105g,37％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.86(m,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),5.67(d,J＝6.0Hz,1H),4.74(br t,J＝6.5Hz,1H),3.95-4.07(m,4H),3.74-3.84(m,4H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H),1.11(s,9H)
MS(ES+)438.0(100％,[M+H]+)
中间体13
(1R)-1-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳- 1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]乙-1-胺
Figure BDA0001619101440000311
在rt下向搅拌的中间体12(0.10g,0.23mmol)的MeOH(3mL)溶液中滴加HCl(4M二氧六环,1mL,4mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后倒入10％NaOH溶液(10mL)中，并且用CH2Cl2(10mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过柱色谱法，用10％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化，得到中间体13(0.60g,78％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.60(d,J＝2.1Hz,1H),4.28(q,J＝6.6Hz,1H),3.90-4.10(m,4H),3.75-3.85(m,4H),2.92(br s,2H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H)
MS(ES+)334.1(100％,[M+H]+)
中间体14
4-[(1R)-1-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三 碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]乙基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
Figure BDA0001619101440000312
在rt下向搅拌的中间体13(0.066g,0.2mmol)的EtOH(2mL)溶液中添加二乙烯基砜(0.024g,0.2mmol)的EtOH(0.5mL)溶液。将反应混合物加热至80℃，并保持3h。使反应混合物冷却至rt，并且静置16h。通过过滤分离产物，使用EtOH洗涤，并且在真空中干燥，得到中间体14(0.065g,72％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.59(m,1H),4.21(q,J＝6.8Hz,1H),3.97-4.06(m,4H),3.75-3.83(m,4H),3.05-3.15(m,4H),2.69-2.99(m,4H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)
MS(ES+)452.1(100％,[M+H]+)
中间体15
(R)-N-[(1E)-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十 三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001619101440000321
在rt下于氩气气氛中向搅拌的中间体6(0.319g,1mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.163g,1.35mmol)在CH2Cl2(50mL)中的悬浮液/溶液中滴加Ti(OiPr)4(0.59mL,2mmol)。将反应混合物加热回流2h，然后添加Ti(OiPr)4(0.59mL,2mmol)，并且再加热2h，其中在添加Ti(OiPr)4(0.59mL,2mmol)时，又加热2h。一经冷却，添加H2O(2mL)并且将反应混合物搅拌10min。将反应混合物过滤，经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过柱色谱法(2％MeOH/CH2Cl2)纯化，然后再溶解于CH2Cl2，并且用活性碳处理，过滤并且通过在真空中蒸发来去除溶剂，然后用MeOH重结晶，得到呈白色固体的中间体15(0.242g,58％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:9.25(m,1H),9.06(m,1H),8.86(s,1H),3.98-4.07(m,4H),3.75-3.85(m,4H),1.24(s,9H)。
中间体16
(R)-N-[(1S)-1-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7] 十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001619101440000331
在-48℃下于氩气气氛中向搅拌的中间体15(0.203g,0.48mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中滴加MeMgBr(3M Et2O,0.4mL,1.2mmol)。将反应混合物在-48℃下搅拌6h，然后使其升温至rt，并且再搅拌16h。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液(20mL)中，并且用CH2Cl2(20mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过快速硅胶柱色谱法，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化，得到中间体16(0.053g,25％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),5.67(d,J＝6.0Hz,1H),4.74(br t,J＝6.2Hz,1H),3.97-4.07(m,4H),3.75-3.83(m,4H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.11(s,9H)。
中间体17
(1S)-1-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳- 1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]乙-1-胺
Figure BDA0001619101440000332
在rt下向搅拌的中间体16(0.05g,0.12mmol)的MeOH(2mL)溶液中滴加HCl(4M二氧六环,1mL,4mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后倒入10％NaOH溶液(10mL)中，并且用CH2Cl2(10mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过柱色谱法，使用10％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化，得到中间体17(0.38g,100％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.60(d,J＝2.1Hz,1H),4.28(q,J＝6.6Hz,1H),3.90-4.10(m,4H),3.75-3.85(m,4H),2.92(br s,2H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H)。
MS(ES+)334.1(100％,[M+H]+)
中间体18
4-[(1S)-1-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三 碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]乙基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
Figure BDA0001619101440000341
向搅拌的中间体17(0.38g,0.114mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加二乙烯基砜(0.013g,0.114mmol)的MeOH(0.5mL)溶液。将反应混合物加热至60℃，并保持8h。一经冷却，通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过柱色谱法，使用5％MeOH/CH2Cl2进行纯化，得到中间体18(0.048g,92％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.59(m,1H),4.21(q,J＝6.8Hz,1H),3.93-4.05(m,4H),3.74-3.83(m,4H),3.03-3.15(m,4H),2.74.2.98(m,4H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H)。
MS(ES+)452.1(100％,[M+H]+)
中间体19
(2S,4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001619101440000342
在-16℃下于氩气气氛中向搅拌的1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(5.0g,20.41mmol)的THF(100mL)溶液中滴加LiAlH4(1M于THF中,21mL,21mmol)，历时5min。形成沉淀，其通过添加THF(50mL)被打碎。将反应混合物搅拌3.5h，在此期间使温度升温至0℃。通过添加EtOAc(5mL)淬灭反应，并且搅拌30min。小心地添加过量的罗谢尔(Rochelles)盐溶液(100mL)，并且使反应混合物升温至rt，并且再搅拌1h。通过用CH2Cl2(100mL)萃取两次，并且将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂，从而分离产物。通过柱色谱法，使用10％MeOH/CH2Cl2进行纯化，以定量的产率得到中间体19。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:4.82(br s,1H),4.64(br d,J＝5.5Hz,1H),4.20(sxt,J＝4.2Hz,1H),3.75(br s,1H),3.16-3.50(m,4H),1.85-2.02(m,1H),1.80(br s,1H),1.39(s,9H)。
中间体20
(2S,4R)-4-(甲磺酰基氧基)-2-[(甲磺酰基氧基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001619101440000351
在0℃下向搅拌的中间体19(4.663g,21mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中添加iPr2NEt(10mL,57.5mmol)，然后滴加甲磺酰氯(3.9mL,50.5mmol)。使反应混合物升温至rt，并且再搅拌4h。添加更多的iPr2NEt(10mL,57.5mmol)，然后滴加甲磺酰氯(3.9mL,50.5mmol)，并且将反应混合物再搅拌2h。通过小心地添加NaHCO3溶液(50mL)来淬灭反应。通过用CH2Cl2(50mL)萃取两次来分离产物。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。中间体20不经过进一步纯化用于下一步骤。
中间体21
(1S,4S)-2-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001619101440000361
向搅拌的中间体20(7.83g,21mmol)的DMSO(20mL)溶液中添加硫化钠九水合物(5.04g,21mmol)，并且将反应混合物加热至110℃并保持2h。一经冷却，将反应混合物用H2O(120mL)和EtOAc(120mL)稀释。将有机层分离，并且用EtOAc(50mL)进一步萃取水相部分。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过柱色谱法，使用3:1己烷/EtOAc进行纯化，以61％产率(2步)得到中间体21，2.734g。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:4.48(br d,J＝15.5Hz,1H),3.68(d,J＝2.3Hz,1H),3.42-3.53(m,1H),2.88-3.01(m,2H),2.12(br t,J＝11.1Hz,1H),1.73(br d,J＝10.2Hz,1H),1.38和1.41(s,9H,酰胺旋转异构体)。
中间体22
(1S,4S)-2-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-鎓三氟乙酸盐
Figure BDA0001619101440000362
在rt下向搅拌的中间体21(0.108g,0.5mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中添加1ml TFA。将反应混合物搅拌5h，然后通过在真空中蒸发来去除挥发物。中间体22不经过进一步纯化就使用。
中间体23
4-氯-6-(吗啉-4-基)-12-[(1S,4S)-2-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基]- 8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯
Figure BDA0001619101440000371
向中间体22(0.115g,0.5mmol)、中间体6(0.160g,0.5mmol)、NaOAc(0.088g,1mmol)和过量的MgSO4的混合物中添加CH2Cl2(20mL)。将反应混合物在rt下搅拌5h，然后分批添加NaHB(OAc)3(1.5mmol,0.318g)，历时1h。将反应混合物再搅拌2h，然后倒入H2O(20mL)中。将产物用CH2Cl2(20mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过柱色谱法，使用5％MeOH/CH2Cl2进行纯化，得到中间体23(0.086g,41％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),3.91-4.07(m,6H),3.73-3.84(m,5H),3.50(br s,1H),3.07-3.14(m,2H),2.74-2.87(m,2H),2.18(br d,J＝10.0Hz,1H),1.71(br d,J＝10.2Hz,1H)
MS(ES+)418.1(100％,[M+H]+)
中间体24
(1S,4S)-2,2-二氧代-2λ6-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001619101440000372
在室温下向搅拌的中间体21(0.215g,1mmol)的MeOH(2mL)溶液中添加NaIO4(0.235g,1.1mmol)的H2O溶液(2mL)(放热)。将反应混合物在rt下搅拌1h，然后过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。将反应混合物溶解于CH2Cl2(10mL)中，并且倒入H2O(10mL)中。将产物用CH2Cl2(10mL)、EtOAc(10mL)和CH2Cl2(10mL)萃取。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过快速硅胶柱色谱法，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化，得到亚砜异构体的混合物0.236g。将该混合物再溶解于MeOH(10mL)和H2O(10mL)的混合物中。添加NaIO4(1.1mmol,0.235g)，并且将反应混合物加热至60℃，并保持16h。通过在真空中蒸发去除溶剂，并且将反应混合物再溶解于H2O(10mL)和CH2Cl2(10mL)中。将产物用CH2Cl2(10mL)萃取两次，将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过快速硅胶柱色谱法，使用EtOAc洗脱进行纯化，以55％产率得到中间体24，0.137g。
MS(ES+)270.1(100％,[M+Na]+),192.1(40％,[M+H-tBu]+)
中间体25
(1S,4S)-2λ6-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2,2-二酮盐酸盐
Figure BDA0001619101440000381
在rt下向搅拌的中间体24(0.137g,0.55mmol)的二氧六环(3mL)溶液中添加HCl(2M二氧六环,3mL,6mmol)。将反应混合物搅拌2.5h，然后通过在真空中蒸发来去除溶剂。中间体25在不经进一步纯化的情况下使用。
MS(ES+)148.1(100％,[M+H]+)。
中间体26
(1S,4S)-5-{[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十 三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]甲基}-2λ6-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2,2-二 酮
Figure BDA0001619101440000391
向搅拌的中间体6(0.21g,0.66mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中添加过量的MgSO4、中间体25(0.112g,0.657mmol)和NaOAc(0.108g,1.3mmol)。将反应混合物搅拌2h。以单份添加NaHB(OAc)3(0.415g,1.959mmol)。将反应混合物在rt下搅拌4h。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液(20mL)中，并且用CH2Cl2(20mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过快速硅胶柱色谱法，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化，得到中间体26(0.184g,62％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.64(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(d,J＝1.9Hz,1H),4.01(m,6H),3.78(m,6H),3.38(dd,J＝2.3,1.3Hz,1H),3.14(m,1H),3.02(m,2H),2.35(m,2H)
中间体27
(1S,2R,4S)-5-[(叔丁氧基)羰基]-2-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-2-鎓-2-醇盐
Figure BDA0001619101440000392
在-78℃下于氩气气氛中向搅拌的中间体21(0.645g,3mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中滴加mCPBA(77％,0.759g,4.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2h，然后使其升温至rt，并且再搅拌2h。将反应混合物倒入NaHCO3溶液(20mL)中，并且用CH2Cl2(15mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过柱色谱法，使用10％MeOH/EtOAc洗脱进行纯化，得到中间体27(0.455g,66％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:4.48(br s,1H),3.80(m,1H),3.37(m,2H),2.74(d,J＝13.2Hz,1H),2.26(m,3H),1.38(s,9H)。
中间体28
(1S,2R,4S)-2-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2,5-二鎓-2-醇盐三氟乙酸盐
Figure BDA0001619101440000401
在rt下向搅拌的中间体27(0.20g,0.87mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中添加2mL的三氟乙酸。将反应混合物搅拌6h，然后通过在真空中蒸发去除溶剂和三氟乙酸，得到中间体28，其在不经过进一步纯化的情况下使用。
中间体29
(1S,2R,4S)-5-{[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7] 十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]甲基}-2-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-2-鎓-2-醇 盐
Figure BDA0001619101440000402
向搅拌的中间体6(0.159g,0.5mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中添加过量的MgSO4、中间体28(0.245g,1mmol)和NaOAc(0.82g,1mmol)。将反应混合物搅拌2h。以单份添加NaHB(OAc)3(0.318g,1.5mmol)。将反应混合物在rt下搅拌4h。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液(20mL)中，并且用CH2Cl2(20mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过快速硅胶柱色谱法，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化，再通过色谱法，使用20％MeOH/EtOAc洗脱进行纯化，然后通过色谱法，使用5％MeOH/CH2Cl2进行纯化，得到中间体29(0.149g,69％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.58(m,1H),8.44(m,1H),4.02(m,6H),3.7(m,9H),2.98(dd,J＝4.5,12.1Hz,1H),2.19(m,3H),1.99(m,2H),1.72(d,J＝12.1,1H),1.17(dt,J＝2.1,7.7Hz,2H)。
中间体30
3-氨基-5-溴噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BDA0001619101440000411
在氩气气氛中向5-溴-2-氯吡啶-3-甲腈(5g,0.023mol,1eq)的乙醇(15mL)悬浮液中添加Na2CO3(5.12g,0.048mol,2eq)和2-巯基乙酸乙酯(3.56g,0.029mol,1.26eq)，并且将反应混合物在90℃下加热7h。然后将反应混合物冷却并过滤。将滤液放置在一旁，并且将所得残留物用含20％MeOH的CH2Cl2洗涤并且过滤。在真空中浓缩滤液，得到5.5g(80％)的中间体30。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.70(br s,1H),8.06(br s,1H),5.85(br s,2H),4.38(q,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(M+1)＝302。
中间体31
12-溴-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),10,12-四烯- 4,6-二酮
Figure BDA0001619101440000421
在0℃下于氩气气氛中向中间体30(10g,0.033mol,1eq)的CH2Cl2(300mL)溶液中添加氯磺酰基异氰酸酯(3.8mL,0.043mol,1.3eq)。使反应混合物升温至rt(经2h)，然后在真空中浓缩。向该混合物中添加水(160mL)，并且在70℃下加热4h。然后将反应混合物冷却至rt，并且添加NaOH(13g,0.32mol,20eq)，并且将反应混合物在70℃下加热2h。在完成反应后，使用1M HCl将反应混合物的pH值调节至6。将得到的固体通过布氏(Buchner)漏斗过滤，并且用水(300mL)和MeOH(300mL)洗涤，在减压下充分干燥，得到4.4g(45％)的中间体31。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.97(s,1H)8.90(s,1H)。
中间体32
12-溴-4,6-二氯-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),3, 5,10,12-六烯
Figure BDA0001619101440000422
在0℃下于氩气中向中间体31(10g,0.033mol,1eq)分批添加POCl3(156mL,1.67mol,50eq)，历时10-15min。在0℃下于氩气气氛中向反应混合物滴加N,N-二甲基苯胺(8.46mL,0.067mol,2eq)，并且将反应混合物在120℃下加热5h(通过TLC监测反应)。然后将反应混合物冷却至rt，并且在真空下蒸发POCl3，将残留物用二氯乙烷汽提。将水添加至反应混合物中，并且将混合物用乙酸乙酯萃取多次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂，得到中间体32(7g,62.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.93(br s,1H)8.8(br s,1H)。
中间体33
12-溴-4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1 (9),2(7),3,5,10,12-六烯
Figure BDA0001619101440000431
向中间体32(8g,0.018mol,1eq)在甲醇(150mL)和二氯甲烷(150mL)中的悬浮液中添加吗啉(5.2mL,0.056mol,2.4eq)。将反应混合物在rt下搅拌4h(通过TLC监测)。反应完成后，通过在真空中蒸发来去除二氯甲烷，并且用冰水稀释甲醇中的残留物，并且搅拌30min。将得到的固体过滤，用水(100mL)洗涤，并且干燥以得到中间体33(7g,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.82(br s,2H),4.04(m,4H),3.89(m,4H)。
MS(ES+)387(100％,[M+H]+)。
中间体34
(2E)-3-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳- 1(9),2(7),3,5,10,12-六烯-12-基]-N,N-二甲基丙-2-烯酰胺
Figure BDA0001619101440000432
将中间体33(5g,0.0129mol,1eq)溶解于DMF(50mL)和N,N-二甲基丙烯酰胺(1.3mL,0.0129mol,1eq)中，并且添加醋酸钠(3.1g,0.038mol,3eq)，并且使用氩气将反应混合物脱气30min。然后添加Pd(PPh3)2Cl2(0.275g,0.0004mol,0.03eq)，并且再用氩气将反应混合物脱气15min。将反应混合物在110℃下加热5h(通过TLC和LCMS监测反应)。反应完成后，将反应混合物冷却至rt，然后用CH2Cl2(500mL)稀释，并且用冰冷的水(2×125mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后通过在真空中蒸发去除溶剂，得到固体残留物。将残留物用乙酸乙酯(50mL)研磨，并且过滤，得到4.5g(86％)的中间体34。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.86(br s,2H),7.82(d,J＝15.2Hz,1H),7.17(d,J＝15.2Hz,1H),4.06(m,4H),3.90(m,4H),3.24(s,3H),3.11(s,3H)。
MS(ES+)404(100％,[M+H]+)。
中间体35
4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2 (7),3,5,10,12-六烯-12-甲醛
Figure BDA0001619101440000441
将中间体34(5g,0.0123mol,1eq)置于THF:水(75mL:75mL)中，并且加热至70℃以溶解该化合物。向反应混合物中添加偏高碘酸钠(8g,0.37mol,3eq)，然后添加OsO4(2％的t-BuOH溶液,26mL,0.002mol,0.17eq)，并且将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭。通过在真空中蒸发来去除THF和t-BuOH，得到产物的水性悬浮液。将混合物冷却至rt，并且通过过滤分离固体，将残留物在去离子水中搅拌并过滤。在高真空下干燥固体，得到3.3g(67％)的中间体35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:10.26(s,1H),9.25(br s,1H),9.15(br s,1H),3.96(m,4H),3.82(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:10.26(s,1H),9.25(br s,1H),9.15(br s,1H),4.12(m,4H),3.89(m,4H)。
MS(ES+)335(100％,[M+H]+)。
中间体36
4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十 三碳-1(9),2(7),3,5,10,12-六烯-12-甲醛
Figure BDA0001619101440000451
将中间体35(2g,5.9mmol,1eq.)置于二氧六环(60mL)、甲苯(20mL)和2M Na2CO3水溶液(30mL)中，并且向其添加吲哚-4-硼酸频哪醇酯(2g,8.2mmol,1.4eq.)、PdCl2(PPh3)2(1g,1.42mmol,0.24eq.)。将反应混合物加热至80℃，并保持1h，并且通过TLC确认反应完成。将反应混合物冷却至70℃，添加水(50mL)和乙酸乙酯(700mL)。将有机物分离，在60℃下用乙酸乙酯(2×700mL)反萃取水相。将合并的有机相蒸发，并且将残留物用二氯甲烷(50mL)研磨，得到中间体36。一些产物在水层中悬浮。将水层过滤，并且用二氯甲烷(50mL)洗涤残留物。将固体(来自乙酸乙酯和水)混合在一起，并且用二氯甲烷(20mL)研磨，得到1.8g(74％)的中间体36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.24(s,1H),9.27(br s,1H),9.12(br s,1H),8.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.6-7.55(m,3H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),3.95-4.10(m,4H),3.78-3.90(m,4H)。
MS(ES+)416(100％,[M+H]+)。
中间体37
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚
Figure BDA0001619101440000461
将4-溴二氢吲哚(694mg,3.50mmol,1.0eq)的1,4-二氧六环(10mL)溶液用氩气脱气30min，然后添加双联频哪醇基二硼(1.07g,4.20mmol,1.2eq)。在脱气时，添加乙酸钾(1.03g,10.5mmol,3.0eq)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(143mg,0.175mmol,5mol％)。然后将容器密封，并且在100℃下搅拌2h。一经冷却，将反应混合物用H2O(5mL)稀释，倒入50％盐水(15mL)中，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用己烷/EtOAc(1:0-9:1)进行纯化，得到呈奶油状固体的中间体37(539mg,63％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:7.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),3.48-3.61(m,2H),3.18-3.31(m,2H),1.84(br.s.,1H),1.33(s,12H)。
MS(ES+)246.2(100％,[M+H]+)。
中间体38
5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA0001619101440000462
将4-溴-5-甲基吲哚(805mg,3.64mmol,1.0eq)在脱气的1,4-二氧六环(10mL)中的溶液用氩气再脱气5min，然后添加双联频哪醇基二硼(1.20g,4.73mmol,1.3eq)。在脱气时，添加乙酸钾(1.07g,10.9mmol,3.0eq)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(149mg,0.182mmol,5mol％)。然后将容器密封，并且在90℃下搅拌2.5h。一经冷却，将反应混合物用H2O(10mL)稀释，倒入50％盐水(50mL)中，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用己烷/EtOAc(1:0-14:1)然后使用己烷/CH2Cl2(1:0-1:1)纯化两次，得到呈白色固体的中间体38(400mg,43％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.05(br s,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(t,J＝2.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(td,J＝2.0,1.0Hz,1H),2.64(s,3H),1.42(s,12H)。
MS(ES+)258.2(100％,[M+H]+),280.1(40％,[M+Na]+)。
中间体39
7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA0001619101440000471
将4-溴-7-氟吲哚(863mg,4.03mmol,1.0eq)的1,4-二氧六环(10mL)溶液用氩气脱气5min，然后添加双联频哪醇基二硼(1.33g,5.24mmol,1.3eq)。在脱气时，添加乙酸钾(1.19g,12.1mmol,3.0eq)和PdCl2(dppf)(88.5mg,0.121mmol,3mol％)。然后将容器密封，并且在90℃下搅拌2h。一经冷却，将反应混合物倒入50％盐水(50mL)中，并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用己烷/CH2Cl2(1:0-3:2)进行纯化，得到呈奶油状固体的中间体39(691mg,66％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.35(br s,1H),7.58(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),7.08(td,J＝3.4,2.3Hz,1H),6.92(dd,J＝11.2,7.8Hz,1H),1.39(s,12H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δF:-131.02--130.92(m,1F)。
MS(ES+)262.1(100％,[M+H]+),284.0(25％,[M+Na]+)。
中间体40
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲腈
Figure BDA0001619101440000481
将4-溴-6-氰基吲哚(612mg,2.77mmol,1.0eq)的1,4-二氧六环(15mL)溶液用氩气脱气10min，然后添加双联频哪醇基二硼(914mg,3.60mmol,1.3eq)。在脱气时，添加乙酸钾(816mg,8.31mmol,3.0eq)和PdCl2(dppf)(60.8mg,0.0831mmol,3mol％)，并且将反应混合物在90℃下搅拌2h。一经冷却，将反应混合物倒入50％盐水(50mL)中，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用己烷/CH2Cl2(1:0-1:4)然后使用己烷/EtOAc(1:0-19:1)纯化两次，得到呈白色固体的中间体40(566mg,76％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.51(br.s.,1H),7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.78-7.84(m,1H),7.42-7.51(m,1H),7.12(ddd,J＝3.2,2.1,0.9Hz,1H),1.41(s,12H)。
MS(ES+)269.1(45％,[M+H]+),291.0(100％,[M+Na]+)。
中间体41
6-(吗啉-4-基)-4-[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-甲醛
Figure BDA0001619101440000491
在二氧六环(30mL)/水(10mL)中，向中间体6(340mg,1.07mmol,1eq)添加4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(1.0g,3.20mmol,3eq)、PdCl2(PPh3)2(150mg,0.21mmol,0.2eq)和碳酸钠(227mg,2.1mmol,2eq)。将反应混合物在90℃下加热过夜。然后将其冷却至60-70℃。添加水(20mL)和EtOAc(50mL)。将相分离，并且在60-65℃下用EtOAc(3×50mL)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发去除溶剂。将得到的固体在CH2Cl2(5mL)中研磨，过滤，并且用CH2Cl2(2×2mL)洗涤。干燥后得到呈灰色固体的中间体41(252mg，50％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:12.46(s,1H),10.26(s,1H),9.15(d,J＝2.1Hz,1H),9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.26(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.39-7.48(m,1H),4.10(m,4H),3.86(m,4H)。
MS(ES+)467.8(100％,[M+H]+)。
中间体42
5-氨基-4-溴-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001619101440000492
在0℃下向1-Boc-5-氨基吲哚(2.05g,8.47mmol,1.0eq)的MeCN(85mL)溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(1.51g,8347mmol,1.0eq)，并且将反应在0℃下搅拌2.5h。一经升温至rt，将混合物在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法，使用己烷/EtOAc(1:0-19:1)进行纯化，得到呈黄色固体的中间体42(2.53g,96％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δH:7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(d,J＝3.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.50(dd,J＝3.8,0.6Hz,1H),1.66(s,9H)。
MS(ES+)311.0(100％,[M+H]+)。
中间体43
4-溴-5-氯-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001619101440000501
在0℃下向氯化铜(II)(274mg,2.04mmol,1.2eq)的MeCN(17mL)悬浮液中添加亚硝酸叔丁酯(337μL,2.55mmol,1.5eq)，然后添加中间体42(529mg,1.70mmol,1.0eq)的MeCN(4mL)溶液。在0℃下搅拌15min后，使反应混合物升温至rt并搅拌2.5h。通过添加1M HCl水溶液(10mL)淬灭反应，并且将其倒入50％盐水(20mL)中。将得到的混合物用EtOAc(3×25mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，使用己烷/CH2Cl2(1:0-13:1)进行纯化，得到呈白色固体的中间体43(364mg,65％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.85(d,J＝3.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),6.68(d,J＝3.8Hz,1H),1.63(s,9H)。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δH:148.5,133.0,132.2,128.7,127.3,125.5,115.3,113.4,107.1,84.9,27.6。
中间体44
5-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁 酯
Figure BDA0001619101440000511
将中间体43(923mg,2.79mmol,1.0eq)的1,4-二氧六环(17mL)溶液用氩气脱气15min，然后添加双联频哪醇基二硼(2.13g,8.38mmol,3.0eq)。在脱气时，添加乙酸钾(822mg,8.38mmol,3.0eq)和PdCl2(dppf)(61.3mg,0.0838mmol,3mol％)，并且将反应混合物在90℃下搅拌16h。一经冷却，将反应混合物倒入50％盐水(50mL)中，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用己烷/EtOAc(1:0-19:1)然后使用己烷/EtOAc(1:0-49:1)再然后使用己烷/EtOAc(1:0-99:1)纯化三次，得到呈无色油状物的中间体44(279mg,26％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝3.6Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),6.85(d,J＝3.8Hz,1H),1.68(s,9H),1.45(s,12H)。
MS(ES+)400.1(100％,[M+Na]+)。
中间体45
5-氯-4-[6-(吗啉-4-基)-12-[(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)甲基]-8-氧杂-3,5, 10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-4-基]-1H-吲哚-1-羧酸 叔丁酯
Figure BDA0001619101440000512
向含有中间体8(154mg,0.365mmol,1.0eq)、中间体44(276mg,0.731mmol,2.0eq)、碳酸钠(85.1mg,0.803mmol,2.2eq)和PdCl2(PPh3)2(51.3mg,0.0731mmol,20mol％)的微波瓶中添加1,4-二氧六环(3mL)和H2O(1mL)。将悬浮液在90℃下搅拌4h，然后冷却至室温，倒入H2O(15mL)中，并且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，再溶解于CH2Cl2/MeOH(4:1,20mL)中，并且在rt下与MP-TMT树脂(400mg,0.440mmol,6eq相对于Pd)涡旋4h。过滤溶液，并且用CH2Cl2/MeOH(4:1,150mL)洗涤树脂。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶柱色谱法，使用己烷/EtOAc/MeOH(1:0:0-0:9:1)进行纯化，得到呈灰白色固体的中间体45(188mg,81％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.64(s,1H),8.55(s,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(d,J＝3.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),6.58(d,J＝3.8Hz,1H),3.99-4.19(m,4H),3.73-3.89(m,6H),2.82-3.00(m,4H),2.65-2.82(m,4H),1.65(s,9H)。
MS(ES+)319.2 60％,[M+2H]2+),637.2(100％,[M+H]+)。
中间体46
5-氨基-4-溴吲哚
Figure BDA0001619101440000521
向中间体42(2.60g,8.36mmol,1.0eq)的MeOH(50mL)溶液中添加H2O(17mL)和碳酸钾(3.47g,25.1mmol,3.0eq)，并且将反应在55℃下搅拌2h，然后在45℃下搅拌16h。一经冷却至rt，将悬浮液过滤，并且将固体用H2O(200mL)洗涤并且在真空中干燥，得到呈浅棕色晶体的中间体46(1.23g)。在真空中浓缩滤液以去除MeOH，然后用CH2Cl2(4×50mL)萃取，并且将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，使用己烷/EtOAc(1:0-2:1)进行纯化，得到呈橙棕色固体的剩余的中间体46(454mg,总计95％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:10.97(br s,1H),7.23(t,J＝2.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.15(t,J＝2.1Hz,1H),4.69(br.s,2H)。
MS(ES+)211.0(100％,[M+H]+)。
中间体47
4-溴-1H-吲哚-5-甲腈
Figure BDA0001619101440000531
在0℃下向中间体46(307mg,1.45mmol,1.0eq)的MeCN(15mL)溶液中添加50％w/w的含氟硼酸的H2O(288μL,2.18mmol,1.5eq)，然后添加亚硝酸叔丁酯(287μL,2.18mmol,1.5eq)，并且使反应混合物升温至rt，并且搅拌45min。再冷却至0℃后，添加氰化亚铜(I)(390mg,4.35mmol,3.0eq)在H2O(5mL)中的悬浮液，并且将反应混合物升温至rt，然后在60℃下搅拌4h。一经冷却至rt，将混合物倒入H2O(30mL)中，并且用EtOAc(4×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法，使用己烷/EtOAc(1:0-5:1)进行纯化，得到呈浅橙色固体的中间体47(147mg,46％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:12.00(br s,1H),7.65-7.71(m,1H),7.59(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),6.57(dt,J＝2.1,1.2Hz,1H)。
MS(ES+)221.0(50％,[M+H]+),243.0(100％,[M+Na]+)。
中间体48
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈
Figure BDA0001619101440000541
将中间体47(598mg,2.71mmol,1.0eq)的1,4-二氧六环(16mL)悬浮液中用氩气脱气10min，然后添加双联频哪醇基二硼(1.03g,4.06mmol,1.5eq)。在脱气时，添加乙酸钾(797mg,8.12mmol,3.0eq)和PdCl2(dppf)(59.4mg,0.0812mmol,3mol％)，并且将反应混合物在90℃下搅拌16h。一经冷却，将反应混合物用氩气脱气，同时添加另一批双联频哪醇基二硼(688mg,2.71mmol,1.0eq)、乙酸钾(399mg,2.71mmol,1.0eq)和PdCl2(dppf)(99.1mg,0.136mmol,5mol％)。将反应混合物在95℃下搅拌6.5h，然后冷却至rt，倒入50％盐水(20mL)并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-49:1)然后使用己烷/EtOAc(1:0-2:1)纯化两次，得到呈灰白色固体的中间体48(405mg,52％，含有7mol％的双联频哪醇基二硼作为杂质)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.64(br s,1H),7.64(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.56-7.60(m,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),6.75-6.85(m,1H),1.33-1.40(m,12H)。
MS(ES+)269.2(65％,[M+H]+),291.1(100％,[M+Na]+)。
中间体49
5-羟基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001619101440000542
向5-羟基吲哚(2.02g,15.2mmol,1.0eq)的MeCN(20mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(9.93g,45.5mmol,3.0eq)和DMAP(186mg,1.52mmol,10mol％)。将反应混合物在rt下搅拌1h，然后在真空中浓缩，再溶解于CH2Cl2(20mL)，并且用H2O(20mL)洗涤。将水相用CH2Cl2(20mL)萃取，并且将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。然后将残留物溶解于MeOH(100mL)，并且冷却至0℃，然后分批添加碳酸钾(10.5g,76mmol,5.0eq)。使反应升温至rt，并且搅拌1.5h，然后再冷却至0℃，并且通过滴加乙酸中和混合物来淬灭。添加H2O(100mL)，并且将得到的混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，使用己烷/EtOAc(1:0-6:1)然后使用己烷/CH2Cl2(1:0-1:4)纯化两次，得到呈白色固体的中间体49(3.05g,86％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:9.18(s,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.55(d,J＝3.8Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.54(d,J＝3.8Hz,1H),1.56-1.64(m,9H)。
MS(ES+)256.1(40％,[M+Na]+)。
中间体50
4-溴-5-羟基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001619101440000551
经由套管向中间体49(3.00g,12.9mmol,1.0eq)的无水MeCN(13mL)溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺(2.53g,14.2mmol,1.1eq)的无水MeCN(130mL)溶液。在1.5h后，添加完成，并且将反应混合物再搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法，使用己烷/CH2Cl2(1:0-1.5:1)纯化两次，得到呈白色固体的中间体50(605mg,15％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:9.95(s,1H),7.78-7.91(m,1H),7.61-7.73(m,1H),6.97(d,J＝8.9Hz,1H),6.50-6.59(m,1H),1.54-1.70(m,9H)。
MS(ES-)311.9(45％,[M-H]-)。
中间体51
4-溴-5-(丙-2-基氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001619101440000561
向中间体50(714mg,2.29mmol,1.0eq)的无水MeCN(40mL)溶液中添加碳酸钾(632mg,4.57mmol,2.0eq)，然后添加2-碘丙烷(457μL,4.57mmol,2.0eq)，并且将反应混合物在50℃下搅拌18h。冷却至rt后，添加另外的碳酸钾(158mg,1.15mmol,0.5eq)和2-碘丙烷(114μL,1.15mmol,0.5eq)，并且将反应混合物在50℃下再搅拌2h。然后将反应混合物冷却至rt，并且添加另一批碳酸钾(316mg,2.29mmol,1.0eq)和2-碘丙烷(229μL,2.29mmol,1.0eq)。在50℃下搅拌2h后，将反应混合物冷却至rt，倒入H2O(100mL)中，用CH2Cl2(3×50mL)萃取，并且用盐水(100mL)洗涤。将水相用EtOAc(50mL)反萃取，并且将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，使用己烷/CH2Cl2(1:0-7:3)进行纯化，得到呈无色油状物的中间体51(736mg,91％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(d,J＝3.8Hz,1H),7.17(d,J＝9.0Hz,1H),6.59(d,J＝3.8Hz,1H),4.61(spt,J＝6.1Hz,1H),1.62(s,9H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS(ES+)376.0(30％,[M+Na]+)。
中间体52
5-(丙-2-基氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚- 1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001619101440000571
在-78℃下向中间体51(528mg,1.491mmol,1.0eq)的THF(10mL)溶液中滴加1.6MnBuLi的己烷溶液(1.03mL,1.64mmol,1.1eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后在-78℃下滴加预先冷却的异丙基频哪醇硼酸酯(408μL,1.94mmol,1.3eq)的THF(5mL)溶液。搅拌1.5h后，将反应混合物升温至0℃，通过滴加H2O(10mL)淬灭，然后升温至rt。将混合物倒入50％盐水(30mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取，并且将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，使用己烷/EtOAc(1:0-19:1)进行纯化，得到呈无色油状物的中间体52(380mg,63％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(d,J＝3.8Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),6.72(d,J＝3.6Hz,1H),4.43(spt,J＝6.1Hz,1H),1.62(s,9H),1.33(s,12H),1.23(d,J＝6.0Hz,6H)。
MS(ES+)424.2(100％,[M+Na]+)。
中间体53
4-溴-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001619101440000572
将含有氟化铯(876mg,5.77mmol,6.0eq)的圆底烧瓶在真空下加热至170℃，并同时缓慢搅拌，持续2h。将容器用氩气回填，并且冷却至rt，然后添加三氟甲磺酸银(1.24g,4.81mmol,5.0eq)、
Figure BDA0001619101440000573
(847mg,1.92mmol,2.0eq)、N-氟苯磺酰亚胺(605mg,1.92mmol,2.0eq)和2,4-二叔丁基苯酚(396mg,1.92mmol,2.0eq)。向固体中添加中间体50(300mg,0.961mmol,1.0eq)的无水甲苯(14mL)溶液，然后添加2-氟吡啶(417μL,4.81mmol,5.0eq)和三甲基(三氟甲基)硅烷(720μL,4.81mmol,5.0eq)。将悬浮液在rt下搅拌20h。然后将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并且通过
Figure BDA0001619101440000582
垫过滤，用EtOAc(100mL)洗脱。将溶液在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法，使用己烷/CH2Cl2(1:0-7:1)进行纯化，得到呈白色固体的中间体53(118mg,32％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(d,J＝3.6Hz,1H),7.49(dd,J＝9.0,1.1Hz,1H),6.76(d,J＝3.8Hz,1H),1.64(s,9H)。
19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δF:-56.75(s,3F)。
MS(ES-)379.0(70％,[M-H]-)。
中间体54
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚- 1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001619101440000581
在-78℃下向中间体53(140mg,0.368mmol,1.0eq)的THF(2mL)溶液中滴加1.6M的nBuLi的己烷溶液(253μL,0.405mmol,1.1eq)。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后在-78℃下滴加预先冷却的异丙基频哪醇硼酸酯(101μL,0.479mmol,1.3eq)的THF(1mL)溶液。在-78℃下搅拌3h后，添加另一批nBuLi(46μL,0.0736mmol,0.2eq)和异丙基频哪醇硼酸酯(19μL,0.0920mmol,0.25eq)，并且将反应混合物在-78℃下再搅拌1h。在升温至0℃后，通过滴加H2O(2mL)来淬灭反应，然后升温至rt。将混合物倒入50％盐水(20mL)中，用EtOAc(3×15mL)萃取，并且将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，使用己烷/CH2Cl2(1:0-4:1)进行纯化，得到呈无色油状物的中间体54(60.0mg,38％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δH:8.28(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(d,J＝3.8Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.04(d,J＝3.8Hz,1H),1.68(s,9H),1.40(s,12H)。
19F NMR(282MHz,CD3OD)δF:-59.05(s,3F)。
MS(ES+)450.1(100％,[M+Na]+)。
中间体55
2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA0001619101440000591
在Ar(气体)下，向2-甲基-4-溴吲哚(970mg,4.62mmol)、双联频哪醇基二硼(1.29g,5.08mmol,1.1eq)、KOAc(1.36g,13.9mmol,3eq)的二氧六环(30mL)悬浮液中添加PdCl2dppf(101mg,0.14mmol,0.03eq)。将反应混合物加热至90℃并过夜。然后将反应混合物冷却至rt，用水(40mL)分层，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用己烷/EtOAc(1:0-1:1)进行纯化，得到呈浅黄色固体的中间体55(850mg,69％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:10.88(br s,1H),7.27-7.40(m,2H),6.90-7.02(m,1H),6.43(d,J＝0.9Hz,1H),2.39(s,3H),1.31(s,12H)。
MS(ES+)258.2(100％,[M+H]+)。
中间体56
5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA0001619101440000601
在Ar(气体)下，向4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚(900mg,3.98mmol)、双联频哪醇基二硼(5g,19.9mmol,5eq)、KOAc(1.95g,19.9mmol,5eq)的二氧六环(30mL)悬浮液中添加PdCl2dppf(291mg,0.40mmol,0.1eq)。将反应混合物加热至90℃并过夜。然后向反应混合物再加入双联频哪醇基二硼(1g,4mmol,1eq)、KOAc(0.4g,4mmol,1eq)和PdCl2dppf(145mg,0.20mmol,0.05eq)，并且再次加热至90℃并过夜。然后将反应混合物冷却至rt，使用水(40mL)分层，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用己烷/EtOAc(1:0-1:1)进行纯化，得到呈浅黄色固体的中间体56(425mg,39％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:10.86(br s,1H),7.39(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),7.29(t,J＝2.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),6.55(d,J＝2.1Hz,1H),3.72(s,3H),1.32(s,12H)。
中间体57
3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA0001619101440000602
向4-溴-3-氟-1H-吲哚(950mg,4.45mmol,1.0eq.)、双联频哪醇基二硼(1.24g,1.1eq.)、乙酸钾(1.31g,3.0eq.)和PdCl2(dppf)(162mg,0.05eq.)的混合物中添加1,4-二氧六环(28.5mL)。将得到的悬浮液通过用氩气鼓泡来脱气，并且加热至85℃，并持续20h。将反应混合物在EtOAc(200mL)、水(100mL)和盐水(100ml)之间分配。将水相用EtOAc(2×50mL)反萃取，并且将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，并且经MgSO4干燥。通过过滤去除干燥剂，并在真空中去除溶剂，得到暗色固体，将所述暗色固体在硅胶上通过快速色谱法，使用己烷/CH2Cl2(1:0-1:4)进行纯化，得到呈浅绿色固体的中间体57(458mg,39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH:10.65-11.10(m,1H),7.46(ddd,J＝8.1,2.7,1.0Hz,1H),7.37(dd,J＝7.0,0.9Hz,1H),7.32(t,J＝2.6Hz,1H),7.12(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),1.21-1.40(m,12H)
中间体58
3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA0001619101440000611
向4-溴-3-甲基-1H-吲哚(972mg,4.63mmol,1.0eq.)、双联频哪醇基二硼(1.29g,1.1eq.)、乙酸钾(1.36g,3.0eq.)和PdCl2(dppf)(102mg,0.03eq.)的混合物中添加1,4-二氧六环(30mL)。将得到的悬浮液通过真空清洗(vac-purging)脱气，并且加热至80℃，并保持22h。将反应混合物在EtOAc(50mL)、水(25mL)和盐水(25ml)之间分配。将水相用EtOAc(2×15mL)反萃取，并且将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，并且经MgSO4干燥。通过过滤去除干燥剂，并且在真空中去除溶剂，得到棕色固体，所述棕色固体在硅胶上通过快速色谱法，使用己烷/CH2Cl2(1:0-1:1)进行纯化，得到呈白色固体的中间体58(325mg,27％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH:10.79(br s,1H),7.43(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.30(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.09-7.18(m,1H),7.03(dd,J＝8.0,7.1Hz,1H),2.36(s,3H),1.33(s,12H)
中间体59
6-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA0001619101440000621
向4-溴-6-氯-1H-吲哚(917mg,3.98mmol,1.0eq.)、双联频哪醇基二硼(1.11g,1.1eq.)、乙酸钾(1.17g,3.0eq.)和PdCl2(dppf)(87mg,0.035eq.)的混合物中添加DMSO(27.5mL)。将得到的悬浮液通过真空清洗脱气，并且加热至70℃，并保持22h。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残留物在EtOAc(150mL)、水(75mL)和盐水(75ml)之间分配。将水相用EtOAc(50mL)反萃取，并且将合并的有机相用水(25mL)和盐水(25mL)的混合物洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，并且经MgSO4干燥。通过过滤去除干燥剂，并在真空中去溶剂除，得到暗色固体，所述暗色固体在硅胶上通过快速色谱法，用己烷/CH2Cl2(1:0-1:1)进行纯化，得到呈白色固体的中间体59(291mg,26％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH:11.24(br s,1H),7.55(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),7.37-7.47(m,1H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),6.73(ddd,J＝3.0,2.0,0.85Hz,1H),1.33(s,12H)。
中间体60
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈
Figure BDA0001619101440000622
向4-溴-1H-吲哚-3-甲腈(905mg,4.09mmol,1.0eq.)、双联频哪醇基二硼(1.14g,1.1eq.)、乙酸钾(1.21g,3.0eq.)和PdCl2(dppf)(300mg,0.1eq.)的混合物中添加1,4-二氧六环(30mL)。将得到的悬浮液通过真空清洗脱气，并且加热至90℃，并保持19h。将反应混合物在EtOAc(100mL)、水(30mL)和盐水(30ml)之间分配。将水相用EtOAc(3×25mL)反萃取，并且将合并的有机相经MgSO4干燥。通过过滤去除干燥剂，并且真空中去除溶剂，得到粘性的棕色油，所述棕色油在硅胶上通过快速色谱法，使用CH2Cl2/EtOAc(1:0-9:1)进行纯化，得到橙色固体(616mg)。将材料溶解于EtOAc(24mL)中，并且在85℃下用活性碳(180mg)处理4h，然后过滤并且在真空中去除溶剂，得到呈浅橙色固体的中间体60(555mg,50％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH:12.22(br s,1H),8.28(d,J＝3.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.49(dd,J＝7.1,1.0Hz,1H),7.26(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),1.35(s,12H)。
实施例A
4-{[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02 ,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
Figure BDA0001619101440000631
向MP-TMT清除Pd的中间体7(30mg,0.075mmol,1eq)和硫代吗啉1,1-二氧化物(20mg,0.15mmol,2eq)的无水CH2Cl2(7mL)悬浮液中添加NaBH(OAc)3(32mg,0.15mmol,2eq)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。然后，将反应混合物用1N NaOH(10mL)分层，用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，并且在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-49:1，每200mL洗脱液使用3滴7M的NH3的MeOH溶液修饰)进行纯化，得到呈白色固体的实施例A(23mg,59％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(brs,1H),8.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.58-7.64(m,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝2.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),4.23-4.30(m,4H),3.91-3.98(m,4H),3.87(s,2H),3.03-3.15(m,8H)。
MS(ES+)518.9(100％,[M+H]+)。
实施例B
4-{[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02 ,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000641
在Ar(气体)下，将中间体7(17.86g,44.7mmol)、1-氧化物硫代吗啉盐酸盐(10.5g,67.1mmol,1.5eq)和NaOAc(5.87g,71.5mmol,1.6eq)悬浮于无水CH2Cl2(450mL)中。然后将反应混合物回流6h，然后冷却至rt，并且经15min缓慢添加NaBH(OAc)3(16.1g,76mmol,1.7eq)。将混合物在rt下搅拌18h。然后向混合物再添加1-氧化物硫代吗啉盐酸盐(10.5g,67.1mmol,1.5eq)、NaOAc(5.87g,71.5mmol,1.6eq)和NaBH(OAc)3(16.1g,76mmol,1.7eq)。在搅拌6h后，将混合物用H2O(300mL)淬灭，并且用CH2Cl2(2×300mL)萃取。将合并的有机萃取物用50％盐水(50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，并且在真空中去除溶剂。使用MP-TMT树脂(18g,0.68mmol/g)在CH2Cl2/MeOH(1:1,100mL)中实施Pd-清除，历时18h。第二天，滤掉树脂，用CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)洗涤树脂，并且在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)然后使用CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)进行纯化，得到呈灰白色固体的实施例B(13.0g,58％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.27(br s,1H),8.62(d,J＝3.2Hz,2H),8.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.44-7.59(m,3H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),4.13(d,J＝4.7Hz,4H),3.84-3.93(m,4H),3.83(s,2H),2.84-3.03(m,4H),2.64-2.83(m,4H)。
MS(ES+)503.0(100％,[M+H]+)。
可以使用本领域已知的常规化学制备甲磺酸盐，例如，通过用甲磺酸处理化合物B来制备。
实施例C
{[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7] 十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}(2-甲磺酰基乙基)甲胺
Figure BDA0001619101440000651
在rt下，将MP-TMT清除Pd的中间体7(125mg,0.31mmol)和2-(甲基氨基)-1-(甲基磺酰基)乙烷(116uL,0.93mmol,3eq)悬浮于CH2Cl2(16mL)中。将混合物搅拌15min，然后添加NaBH(OAc)3(131mg,0.62mmol,2eq)。将得到的悬浮液在rt下搅拌过夜。然后将反应混合物用0.5N NaOH(8mL)分层，并且用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机相用50％盐水(5mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，并且在真空中去除溶剂。将残留物溶解于DMSO(2mL)中，并且通过碱性制备型LCMS纯化，得到呈白色固体的实施例C(67.3mg,41％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.29(br s,1H),8.60-8.62(m,1H),8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.57(m,2H),7.48-7.51(m,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),4.08-4.17(m,4H),3.86(m,4H),3.77(s,2H),3.42(t,J＝6.9Hz,2H),3.04(s,3H),2.87(t,J＝6.9Hz,2H),2.22(s,3H)。
MS(ES+)521.1(100％,[M+H]+)。
实施例D
4-{[4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000661
在二氧六环(1.3mL)/水(0.4mL)中，向中间体8(65mg,0.15mmol,1eq)添加6-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(80mg,0.31mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(22mg,0.031mmol,0.2eq)和碳酸钠(33mg,0.31mmol,2eq)。将反应混合物在95℃下加热2h，直至完成。然后将反应混合物冷却至rt，用盐水(20mL)分层，并且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(4:1,10mL)中，并且与MP-TMT树脂(约140mg,1.1mmol/g,5eq)涡旋过夜。一经过滤，在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)进行纯化，得到呈浅黄色固体的实施例D(26mg,33％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.35(br s,1H),8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.97(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),7.46-7.57(m,2H),7.34(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),4.05-4.21(m,4H),3.77-3.92(m,6H),2.84-3.05(m,4H),2.66-2.84(m,4H)。
MS(ES+)521.0(100％,[M+H]+)。
实施例E
4-{[4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000671
在二氧六环(8mL)/水(2mL)中，向中间体8(73mg,0.173mmol,1eq)添加5-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(136mg,0.52mmol,3eq)、PdCl2(PPh3)2(24mg,0.035mmol,0.2eq)和碳酸钠(37mg,0.35mmol,2eq)。将反应混合物在95℃下加热过夜。然后向混合物中再添加5-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(136mg,0.52mmol,3eq)、PdCl2(PPh3)2(24mg,0.035mmol,0.2eq)和碳酸钠(37mg,0.35mmol,2eq)，然后再加热至90℃并过夜。然后将反应混合物冷却至rt，用水(15mL)分层，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,10mL)中，并且与MP-TMT树脂(约350mg,1.1mmol/g,5eq)涡旋过夜。一经过滤，在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)进行纯化，得到呈白色固体的实施例E(32.7mg,67％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.29(br.s.,1H),8.62(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(d,J＝1.9Hz,1H),7.43-7.52(m,2H),6.97-7.09(m,1H),6.75(m,1H),4.02-4.14(m,4H),3.76-3.88(m,6H),2.83-3.01(m,4H),2.65-2.82(m,4H)。
MS(ES+)521.2(100％,[M+H]+)。
实施例F
4-{[6-(吗啉-4-基)-4-[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂 三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000681
在二氧六环(3mL)/水(0.7mL)中，向中间体8(75mg,0.178mmol,1eq)添加4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(111mg,0.36mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(25mg,0.036mmol,0.2eq)和碳酸钠(57mg,0.53mmol,3eq)。将反应混合物在90℃下加热1h，直至完成。然后将反应混合物冷却至rt，用水(15mL)分层，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,10mL)中，并且与MP-TMT树脂(约250mg,1.1mmol/g,5eq)涡旋过夜。一经过滤，在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)进行纯化，得到呈白色固体的实施例F(73.6mg,72％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.74(br s,1H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.63(d,J＝2.1Hz,1H),8.43(d,J＝1.3Hz,1H),7.85-7.91(m,1H),7.76(t,J＝2.6Hz,1H),7.57-7.64(m,1H),4.08-4.20(m,4H),3.85-3.93(m,4H),3.84(s,2H),2.84-3.03(m,4H),2.67-2.81(m,4H)。
MS(ES+)570.9(100％,[M]+)。
实施例G
1-亚氨基-4-{[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ6-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000691
将中间体10(0.044g,0.1mmol)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.029g,0.12mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.007g,0.01mmol)和碳酸钠(0.032g,0.3mmol)置于微波瓶中。添加乙醇(1mL)、甲苯(1.6mL)和水(0.5mL)，并且将反应混合物脱气，置于氩气气氛中，并且在微波中加热至120℃，保持1h。一经冷却至rt，将反应混合物倒入水(20ml)中，并且用CH2Cl2(20mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过快速硅胶柱色谱法，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱来进行纯化，以54％产率得到实施例G(0.028g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.27(br s,1H),8.64(dd,J＝8.29,2.07Hz,2H),8.19(d,J＝7.35Hz,2H),7.47-7.48(m,3H),7.23(t,J＝7.72Hz,1H),4.02-4.20(m,4H),3.92(s,2H),3.81-3.96(m,4H),3.62(br s,1H),2.82-3.06(m,8H)。
MS(ES+)518.2(100％,[M+H]+)。
实施例H
4-[(1R)-1-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]乙基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
Figure BDA0001619101440000701
将中间体14(0.065g,0.144mmol)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.042g,0.173mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.01g,0.0144mmol)和碳酸钠(0.045g,0.432mmol)置于微波瓶中。添加乙醇(1ml)、甲苯(1.6ml)和水(0.5ml)，并且将反应混合物脱气，置于氩气气氛中，并且在微波中加热至120℃，保持60min。一经冷却至rt，将反应混合物倒入水(20ml)中，并且用CH2Cl2(20mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过快速硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-19:1)进行纯化，然后用EtOAc结晶，得到实施例H(0.032g,42％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.28(br s,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.47-7.57(m,3H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),4.28(q,J＝6.8Hz,1H),3.99-4.20(m,4H),3.82-3.92(m,4H),3.06-3.17(m,4H),2.82-3.05(m,4H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H)。
MS(ES+)533.2(100％,[M+H]+)。
实施例I
4-[(1S)-1-[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]乙基]-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
Figure BDA0001619101440000711
将中间体18(0.048g,0.106mmol)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.049g,0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.007g,0.01mmol)和碳酸钠(0.032g,0.3mmol)置于微波瓶中。添加乙醇(1ml)、甲苯(1.6ml)和水(0.5ml)，并且将反应混合物脱气，置于氩气气氛中，并且在微波中加热至120℃，保持1h。一经冷却至rt，将反应混合物倒入水(20ml)中，并且用CH2Cl2(20mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过快速硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-19:1)进行纯化，然后用EtOAc结晶，得到实施例I(0.027g,48％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.27(br s,1H),8.68-8.72(m,1H),8.65(br d,J＝1.9Hz,1H),8.20(d,J＝6.6Hz,1H),7.46-7.57(m,3H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),4.27(q,J＝6.8Hz,1H),4.09-4.18(m,4H),3.82-3.92(m,4H),3.07-3.16(m,4H),2.82-3.05(m,4H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H)。
MS(ES+)533.2(100％,[M+H]+)。
实施例J
4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-[(1S,4S)-2-硫杂-5-氮杂二环[2.2.1] 庚-5-基甲基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯
Figure BDA0001619101440000721
将中间体23(0.042g,0.1mmol)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.049g,0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.007g,0.01mmol)和碳酸钠(0.032g,0.3mmol)置于微波瓶中。添加乙醇(1mL)、甲苯(1.6mL)和水(0.5mL)，并且将反应混合物脱气，置于氩气气氛中，并且在微波中加热至120℃，保持1h。一经冷却至rt，将反应混合物倒入水(20mL)中，并且用CH2Cl2(20mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过快速硅胶柱色谱法，使用EtOAc洗脱进行纯化，然后用EtOH重结晶，得到实施例J(0.037g,74％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.27(br s,1H),8.61(s,2H),8.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.46-7.57(m,3H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),4.13(br d,J＝4.3Hz,4H),3.97(s,2H),3.87(br s,4H),3.78(br s,1H),3.52(br s,1H),3.13(br d,J＝9.4Hz,2H),2.74-2.89(m,2H),2.15-2.26(m,1H),1.72(br d,J＝10.2Hz,1H)。
MS(ES+)499.1(100％,[M+H]+)。
实施例K
(1S,4S)-5-{[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]甲基}-2λ6-硫杂-5-氮杂二环 [2.2.1]庚烷-2,2-二酮
Figure BDA0001619101440000731
将中间体26(0.045g,0.1mmol)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.049g,0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.007g,0.01mmol)和碳酸钠(0.032g,0.3mmol)置于微波瓶中。添加乙醇(1mL)、甲苯(1.6mL)和水(0.5mL)，并且将反应混合物脱气，置于氩气气氛中，并且在微波中加热至120℃，保持1h。一经冷却至rt，将反应混合物倒入水(20mL)中，并且用CH2Cl2(20mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过快速硅胶柱色谱法，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，再通过另一柱色谱法，使用10％MeOH/EtOAc洗脱来纯化，然后用EtOAc重结晶，以60％产率得到实施例K(0.032g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.27(br s,1H),8.64(s,2H),8.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(m,3H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),4.13(m,4H),4.03(s,2H),3.87(m,4H),3.78(m,2H),3.39(m,1H),3.17(m,1H),3.05(m,2H),2.35(m,2H)。
MS(ES+)530.2(100％,[M+H]+)。
实施例L
(1S,2R,4S)-5-{[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三 环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-12-基]甲基}-2-硫杂-5-氮杂二环 [2.2.1]庚-2-鎓-2-醇盐
Figure BDA0001619101440000741
将中间体29(0.043g,0.1mmol)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(0.049g,0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.007g,0.01mmol)和碳酸钠(0.032g,0.3mmol)置于微波瓶中。添加乙醇(1mL)、甲苯(1.6mL)和水(0.5mL)，并且将反应混合物脱气，置于氩气气氛中，并且在微波中加热至120℃，保持1h。一经冷却至rt，将反应混合物倒入水(20mL)中，并且用CH2Cl2(20mL)萃取两次。将合并的有机相部分经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过快速硅胶柱色谱法，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，然后通过另一柱色谱法，使用20％MeOH/EtOAc洗脱，随后通过另一柱色谱法，使用10％MeOH/CH2Cl2洗脱进行纯化，得到实施例L，85％产率(0.044g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.27(br s,1H),8.58(br s,2H),8.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.47-7.57(m,3H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),4.13(br s,4H),3.60-3.90(m,9H),3.00(brdd,J＝11.9,5.3Hz,1H),2.26(br s,2H),2.15(br d,J＝13.56Hz,1H),1.75(br d,J＝11.87Hz,1H)。
MS(ES+)515.1(100％,[M+H]+)。
实施例M
4-{[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02 ,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ6-硫代吗啉-1,1-二酮
Figure BDA0001619101440000751
将中间体36(500mg)和MP-TMT树脂(1.77g,1.20mmol)在CH2Cl2/MeOH(4:1,300mL)中的悬浮液在rt下涡旋过夜，以去除钯污染物。然后过滤溶液，用CH2Cl2/MeOH(4:1,100mL)洗涤树脂，并且在真空中浓缩滤液，得到310mg的中间体36。向中间体36(100mg,0.242mmol,1.0eq)在无水CH2Cl2(24mL)中的批料添加硫代吗啉1,1-二氧化物(98.0mg,0.725mmol,3.0eq)，然后添加NaBH(OAc)3(106mg,0.483mmol,2.0eq)。将反应混合物在rt下搅拌18h，然后用CH2Cl2(10mL)稀释，并且用1M NaOH水溶液(10mL)淬灭。将得到的混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取，并且将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-49:1)进行纯化，得到呈白色固体的实施例M(31.8mg,25％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:11.33(br.s,1H),8.82-8.89(m,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.50-7.62(m,3H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),4.01-4.14(m,4H),3.98(s,2H),3.80-3.92(m,4H),3.10-3.21(m,4H),2.93-3.05(m,4H)。
MS(ES+)535.0(100％,[M+H]+),557.0(15％,[M+Na]+)。
实施例N
4-[6-(吗啉-4-基)-12-[(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)甲基]-8-氧杂-3,5,10-三 氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-4-基]-2,3-二氢-1H-吲哚-2- 酮
Figure BDA0001619101440000761
向含有中间体8(117mg,0.278mmol,1.0eq)、(2-氧代二氢吲哚-4-基)硼酸频哪醇酯(152mg,0.556mmol,2.0eq)、碳酸钠(58.9mg,0.556mmol,2.0eq)和PdCl2(PPh3)2(39.0mg,0.0556mmol,20mol％)的微波瓶添加1,4-二氧六环(1.1mL)和H2O(0.3mL)。将悬浮液在微波反应器中在90℃下搅拌1h，然后冷却至rt。添加另一批PdCl2(PPh3)2(19.5mg,0.0278mmol,10mol％)，并且将反应混合物在微波中于90℃下再加热1h。一经冷却，将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，并且用H2O(20mL)洗涤。将水层在真空中浓缩，并且通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)进行纯化。将产物再溶解于CH2Cl2/MeOH(4:1,15mL)中，并且与预先洗涤的MP-TMT树脂(200mg,0.220mmol,3eq相对于Pd)在rt下涡旋17h。过滤溶液，并且用CH2Cl2/MeOH(4:1,100mL)洗涤树脂，得到呈灰白色固体的实施例N(79.7mg,55％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:10.49(s,1H),8.62(br s,2H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),4.04-4.18(m,4H),3.99(s,2H),3.73-3.93(m,6H),2.85-3.06(m,4H),2.66-2.84(m,4H)。
MS(ES+)519.2(100％,[M+H]+),541.2(12％,[M+Na]+)。
实施例O
4-{[4-(2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000771
向含有中间体8(71.2mg,0.169mmol,1.0eq)、中间体37(82.9mg,0.338mmol,2.0eq)、碳酸钠(35.8mg,0.338mmol,2.0eq)和PdCl2(PPh3)2(23.7mg,0.0338mmol,20mol％)的微波瓶中添加1,4-二氧六环(0.7mL)和H2O(0.2mL)。将悬浮液在微波反应器中在90℃下搅拌2h，然后在90℃下热搅拌18h。一经冷却，将混合物倒入H2O(20mL)中，并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并且过滤，然后添加MeOH(20mL)和MP-TMT树脂(200mg,0.220mmol,6eq相对于Pd)，并且将混合物在rt下涡旋4h。过滤溶液，并且用CH2Cl2/MeOH(4:1,100mL)洗涤树脂。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-6:1)进行纯化，得到呈黄色固体的实施例O(53.5mg,63％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.60(d,J＝7.5Hz,1H),5.62(br s,1H),4.02-4.14(m,4H),3.72-3.91(m,6H),3.43-3.54(m,4H),2.67-2.98(m,8H)。
MS(ES+)253.2(100％,[M+2H]2+),505.2(45％,[M+H]+),527.2(7％,[M+Na]+)。
实施例P
4-{[4-(5-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2,4,6,10,12-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000781
向含有中间体8(63.8mg,0.151mmol,1.0eq)、中间体38(77.8mg,0.302mmol,2.0eq)、碳酸钠(32.0mg,0.302mmol,2.0eq)和PdCl2(PPh3)2(21.2mg,0.0302mmol,20mol％)的微波瓶中添加1,4-二氧六环(0.6mL)和H2O(0.2mL)。将悬浮液在90℃下搅拌21h，然后冷却至rt。添加另一份PdCl2(PPh3)2(10.6mg,0.0151mmol,10mol％)，并且将反应在100℃下搅拌6h。一经冷却，将混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，倒入H2O(20mL)中，并且用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-7:1)进行纯化。将产物再溶解于CH2Cl2/MeOH(4:1,10mL)中，并且与预先洗涤的MP-TMT树脂(200mg,0.220mmol,5eq相对于Pd)在rt下涡旋16h。过滤溶液，并且用CH2Cl2/MeOH(4:1,100mL)洗涤树脂。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-16:1)进行第二次纯化，得到呈白色固体的实施例P(24.1mg,31％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.02(br s,1H),8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(t,J＝2.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.36-6.43(m,1H),4.05(d,J＝4.5Hz,4H),3.82(br s,6H),2.82-3.00(m,4H),2.65-2.81(m,4H),2.44(s,3H)。
MS(ES+)259.1(100％,[M+2H]2+),517.0(55％,[M+H]+),539.0(7％,[M+Na]+)。
实施例Q
4-{[4-(7-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000791
向含有中间体8(69.6mg,0.165mmol,1.0eq)、中间体39(86.2mg,0.330mmol,2.0eq)、碳酸钠(35.0mg,0.330mmol,2.0eq)和PdCl2(PPh3)2(23.2mg,0.0330mmol,20mol％)的微波瓶中添加1,4-二氧六环(0.7mL)和H2O(0.2mL)。将悬浮液在90℃下搅拌18h，然后冷却至rt，并且在真空中浓缩。将残留物再溶解于CH2Cl2/MeOH(4:1,30mL)中，并且与MP-TMT树脂(400mg,0.440mmol,13eq相对于Pd)在rt下涡旋22h。过滤溶液，并且用CH2Cl2/MeOH(4:1,100mL)洗涤树脂。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-12:1)然后使用CH2Cl2/EtOAc/MeOH(1:0:0-4:5:1)进行纯化两次，得到呈奶油状固体的实施例Q(66.0mg,77％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.78(br.s.,1H),8.56-8.67(m,2H),8.17(dd,J＝8.4,5.0Hz,1H),7.58-7.65(m,1H),7.55(t,J＝2.6Hz,1H),7.06(dd,J＝10.8,8.4Hz,1H),4.07-4.20(m,4H),3.76-3.94(m,6H),2.84-3.04(m,4H),2.67-2.83(m,4H)。
19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δF:-131.07--130.99(m,1F)。
MS(ES+)520.9(100％,[M+H]+),542.9(10％,[M+Na]+)。
实施例R
4-[6-(吗啉-4-基)-12-[(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)甲基]-8-氧杂-3,5,10-三 氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-4-基]-1H-吲哚-6-甲腈
Figure BDA0001619101440000801
向含有中间体8(67.8mg,0.161mmol,1.0eq)、中间体40(86.1mg,0.321mmol,2.0eq)、碳酸钠(34.0mg,0.321mmol,2.0eq)和PdCl2(PPh3)2(22.5mg,0.0321mmol,20mol％)的微波瓶中添加1,4-二氧六环(0.6mL)和H2O(0.2mL)。将悬浮液在90℃下搅拌16h，然后冷却至rt，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-4:1)进行纯化。将产物再溶解于CH2Cl2/MeOH(4:1,10mL)中，并且与MP-TMT树脂(200mg,0.220mmol,7eq相对于Pd)在rt下涡旋过夜。过滤溶液，并且用CH2Cl2/MeOH(4:1,50mL)洗涤树脂。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-13:1)进行第二次纯化，得到呈白色固体的实施例R(7.15mg,8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.88(br.s.,1H),8.69(s,1H),8.64(s,1H),8.42(d,J＝1.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.79-7.85(m,1H),7.58-7.71(m,1H),4.07-4.23(m,4H),3.78-3.97(m,6H),2.86-3.03(m,4H),2.67-2.82(m,4H)。
MS(ES+)264.5(100％,[M+2H]2+),528.0(80％,[M+H]+)。
实施例S
4-{[6-(吗啉-4-基)-4-[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂 三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2,4,6,10,12-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000802
向中间体41(68.4mg,0.146mmol,1.0eq)的无水CH2Cl2(3mL)悬浮液中添加1-氧化物硫代吗啉盐酸盐(45.6mg,0.293mmol,2.0eq)和乙酸钠(24.0mg,0.293mmol,2.0eq)，并且将得到的悬浮液在42℃下搅拌6h。在冷却至rt后，添加NaBH(OAc)3(62.1mg,0.293mmol,2.0eq)，并且将反应混合物在rt下搅拌16h。添加另一批乙酸钠(12.0mg,0.147mmol,1.0eq)、1-氧化物硫代吗啉盐酸盐(22.8mg,0.147mmol,1.0eq)和NaBH(OAc)3(31.1mg,0.147mmol,1.0eq)，并且将反应在40℃下搅拌18h。一经冷却至rt，用1M NaOH水溶液(5mL)淬灭反应，然后倒入H2O(15mL)中，并且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-13:1)进行纯化。将产物再溶解于CH2Cl2/MeOH(4:1,10mL)中，并且与MP-TMT树脂(157mg,0.173mmol)在rt下涡旋过夜。过滤溶液，并且用CH2Cl2/MeOH(4:1,100mL)洗涤树脂。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-12:1)进行第二次纯化，得到呈白色固体的实施例S(37.6mg,45％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:12.47(s,1H),8.54-8.67(m,2H),8.28(dd,J＝7.4,0.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.52(m,1H),4.08-4.19(m,4H),3.81-3.92(m,6H),2.86-3.02(m,4H),2.68-2.80(m,4H)。
19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δF:-58.8(s,3F)。
MS(ES+)571.0(100％,[M+H]+)。
实施例T
4-{[4-(5-氯-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2,4,6,10,12-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000811
将中间体45(172mg,0.270mmol,1.0eq)和碳酸钾(112mg,0.810mmol,3.0eq)在MeOH(2.4mL)与H2O(0.8mL)的混合物中的悬浮液在50℃下搅拌4h。冷却至rt后，添加另外的MeOH(1mL)和碳酸钾(37.3mg,0.270mmol,1.0eq)，并且将反应在55℃下搅拌1h。在真空中浓缩混合物，并且通过硅胶色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-19:1)进行纯化，得到呈白色固体的实施例T(87.8mg,61％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.36(br.s.,1H),8.63(d,J＝1.9Hz,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(t,J＝2.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.32(br s,1H),3.97-4.14(m,4H),3.74-3.89(m,6H),2.83-3.00(m,4H),2.64-2.80(m,4H)。
MS(ES+)269.1(100％,[M+2H]2+),537.2(100％,[M+H]+)。
实施例U
4-{[4-(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂 三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2,4,6,10,12-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000821
向含有实施例T(29.8mg,0.0555mmol,1.0eq)的三氟乙酸(1mL)溶液的微波瓶中添加三乙基硅烷(35.5μL,0.222mmol,4.0eq)，并且将反应在50℃下搅拌30min。一经冷却至rt，将混合物用H2O(1mL)稀释，倒入1M NaOH水溶液(20mL)中，并且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-19:1)，然后使用EtOAc/CH2Cl2/MeOH(1:0:0-5:4:1)纯化两次，得到呈灰白色固体的实施例U(16.0mg,53％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.53(d,J＝8.3Hz,1H),5.75(s,1H),3.97-4.11(m,4H),3.81(d,J＝4.1Hz,6H),3.43(t,J＝8.4Hz,2H),2.81-2.99(m,6H),2.64-2.79(m,4H)。
MS(ES+)270.2(100％,[M+2H]2+),539.2(30％,[M+H]+),561.2(10％,[M+Na]+)。
实施例V
4-{[4-(5-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮 杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2,4,6,10,12-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000831
向含有实施例P(32.5mg,0.0629mmol,1.0eq)的三氟乙酸(1mL)溶液的微波瓶中添加三乙基硅烷(40.2μL,0.252mmol,4.0eq)，并且将反应在50℃下搅拌2h。一经冷却至rt，添加1M NaOH水溶液(2mL)，然后将混合物倒入另外的1M NaOH水溶液(20mL)中，并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，使用EtOAc/CH2Cl2/MeOH(1:0:0-6:4:1)进行纯化，得到呈灰白色固体的实施例V(24.1mg,74％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.61(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),6.84(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(d,J＝7.9Hz,1H),5.37(br s,1H),4.02(d,J＝4.5Hz,4H),3.81(d,J＝3.8Hz,6H),3.33-3.43(m,2H),2.79-3.01(m,6H),2.61-2.79(m,4H),2.17(s,3H)。
MS(ES+)260.2(50％,[M+2H]2+),519.2(100％,[M+H]+)。
实施例W
4-[6-(吗啉-4-基)-12-[(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)甲基]-8-氧杂-3,5,10-三 氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2,4,6,10,12-六烯-4-基]-1H-吲哚-5-甲腈
Figure BDA0001619101440000841
向含有中间体8(71.8mg,0.170mmol,1.0eq)、中间体48(98.1mg,0.340mmol,2.0eq)、碳酸钠(36.0mg,0.340mmol,2.0eq)和PdCl2(PPh3)2(23.9mg,0.0340mmol,20mol％)的微波瓶中添加1,4-二氧六环(0.7mL)和H2O(0.2mL)。将悬浮液在90℃下搅拌16h，然后冷却至rt，并且在真空中浓缩。将产物再溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)中，并且与MP-TMT树脂(200mg,0.220mmol,6eq相对于Pd)在rt下涡旋4h，然后过滤溶液，并且用CH2Cl2/MeOH(4:1,50mL)洗涤树脂。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)然后使用CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)纯化一次。将产物第二次与MP-TMT树脂(120mg,0.132mmol,4eq相对于Pd)在CH2Cl2/MeOH(4:1,15mL)中在rt下涡旋过夜。过滤溶液，用CH2Cl2/MeOH(4:1,50mL)洗涤树脂，并且在真空中浓缩滤液，得到呈灰白色固体的实施例W(62.2mg,69％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.78(br.s.,1H),8.50-8.78(m,2H),7.61-7.71(m,2H),7.55-7.60(m,1H),7.14-7.22(m,1H),4.12-4.22(m,4H),3.77-4.06(m,6H),2.63-3.08(m,8H)。
MS(ES+)264.7(60％,[M+2H]2+),528.2(100％,[M+H]+)。
实施例X
4-[6-(吗啉-4-基)-12-[(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)甲基]-8-氧杂-3,5,10-三 氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸
Figure BDA0001619101440000851
向含有实施例W(29.7mg,0.0563mmol,1.0eq)的三氟乙酸(1mL)溶液的微波瓶中添加三乙基硅烷(18.0μL,0.113mmol,2.0eq)，并且将反应在50℃下搅拌1.5h。一经冷却至rt，添加另外的三乙基硅烷(18.0μL,0.113mmol,2.0eq)，并且将反应混合物在50℃下搅拌16h。略微冷却至40℃后，添加1M NaOH水溶液(3mL)，然后将混合物倒入另外的1M NaOH水溶液(20mL)中，并且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。LCMS分析表明水相存在实施例X，然后将水相在真空中浓缩，并且再与有机萃取物合并。通过反相硅胶色谱法，使用H2O/MeCN(1:0-4:1)进行纯化，得到呈灰白色固体的实施例X(6.52mg,21％)。
1H NMR(300MHz,D2O)δH:8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.56-7.69(m,2H),7.29-7.46(m,2H),4.03-4.14(m,4H),3.89-3.98(m,4H),2.99(s,2H),2.55-2.76(m,6H),2.30-2.48(m,2H)。
MS(ES+)274.2(60％,[M+2H]2+),547.1(100％,[M+H]+)。
实施例Y
4-{[6-(吗啉-4-基)-4-[5-(丙-2-基氧基)-1H-吲哚-4-基]-8-氧杂-3,5,10-三氮 杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2,4,6,10,12-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000852
向含有中间体8(52.7mg,0.125mmol,1.0eq)、中间体52(50mg,0.125mmol,1.0eq)、碳酸钠(13.2mg,0.125mmol,1.0eq)和PdCl2(PPh3)2(17.5mg,0.0249mmol,20mol％)的微波瓶中添加1,4-二氧六环(0.5mL)和H2O(0.1mL)。将悬浮液在90℃下搅拌16h，然后冷却至rt，并且再添加中间体52(50mg,0.125mmol,1.0eq)、碳酸钠(13.2mg,0.125mmol,1.0eq)和PdCl2(PPh3)2(8.7mg,0.0125mmol,10mol％)。在90℃下再搅拌6.5h后，将反应混合物冷却至rt，添加H2O(5mL)，并且将得到的混合物用CH2Cl2(3×5mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-24:1)进行纯化。然后将产物溶解于MeOH(15mL)和H2O(5mL)中。添加碳酸钾(51.8mg,0.375mmol,3.0eq)，并且将反应混合物在50℃下搅拌16h，然后冷却至rt，并且在真空中浓缩。将残留物再溶解于CH2Cl2(15mL)，添加H2O(10mL)，并且用CH2Cl2(2×15mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，在真空中浓缩至15mL的体积，并且与MP-TMT树脂(200mg,0.220mmol,9eq相对于Pd)在rt下涡旋3h。过滤溶液，用CH2Cl2/MeOH(4:1,50mL)洗涤树脂，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-24:1)进行纯化，得到呈黄色固体的实施例Y(28.6mg,41％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.02(br s,1H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.50(d,J＝1.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(t,J＝2.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.24-6.39(m,1H),4.31(spt,J＝6.1Hz,1H),3.96-4.13(m,4H),3.67-3.91(m,6H),2.81-3.02(m,4H),2.61-2.79(m,4H),1.13(d,J＝6.2Hz,6H)。
MS(ES+)281.2(100％,[M+2H]2+),561.2(80％,[M+H]+)。
实施例Z
4-{[6-(吗啉-4-基)-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-4-基]-8-氧杂-3,5,10-三氮 杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2,4,6,10,12-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000871
向含有中间体8(29.6mg,0.0702mmol,1.0eq)、碳酸钠(7.4mg,0.0702mmol,1.0eq)和PdCl2(PPh3)2(9.8mg,0.0140mmol,20mol％)的微波瓶中添加中间体54(30.0mg,0.0702mmol,1.0eq)的1,4-二氧六环(0.4mL)溶液，然后添加H2O(0.1mL)。将悬浮液在90℃下搅拌2.5h，然后冷却至rt，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-6:1)进行纯化。将产物溶解于CH2Cl2/MeOH(10mL)中，并且与MP-TMT树脂(100mg,0.110mmol,8eq相对于Pd)在rt下涡旋18h。过滤溶液，用CH2Cl2/MeOH(4:1,50mL)洗涤树脂，并且在真空中浓缩滤液。将产物(24.7mg,0.0359mmol,1.0eq)溶解于MeOH(4.5mL)和H2O(1.5mL)中，然后添加碳酸钾(15.0mg,0.108mmol,3.0eq)，并且将反应混合物在55℃下搅拌2h。冷却至rt后，在真空中浓缩溶液，并且再溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加H2O(10mL)，并且用CH2Cl2(2×15mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-13:1)进行纯化，得到呈白色固体的实施例Z(16.1mg,39％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.46(br s,1H),8.63(d,J＝2.1Hz,1H),8.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.51(t,J＝2.7Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8,1.0Hz,1H),6.64(t,J＝2.0Hz,1H),3.96-4.16(m,4H),3.72-3.87(m,6H),2.82-3.00(m,4H),2.64-2.79(m,4H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δF:-55.56(s,3F)。
MS(ES+)294.2(100％,[M+2H]2+),587.1(70％,[M+H]+)。
实施例AA
4-{[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02 ,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ6,4-硫杂氮杂环庚烷-1,1-二酮
Figure BDA0001619101440000881
在Ar(气体)下，在无水DCE(4mL)中向中间体7(25mg,0.06mmol)添加1λ6,4-硫杂氮杂环庚烷-1,1-二酮盐酸盐(46mg,0.25mmol,4eq)和NaOAc(20.5mg,0.25mmol,4eq)。将反应混合物在rt下搅拌过夜，然后添加NaBH(OAc)3(25mg,0.12mmol,2eq)，并且将反应混合物在rt下再搅拌7h。然后将反应混合物用饱和Na2CO3溶液(1mL)淬灭，并且在rt下搅拌过夜。使用相分离器分层，并且将有机相用MP-TMT在CH2Cl2/MeOH(1:1,10mL)中清除Pd 2h。在过滤后，在真空中去除溶剂，并且通过制备型LCMS纯化残留物，得到呈白色固体的实施例AA(1.58mg,5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:11.28(br s,1H),8.66(s,2H),8.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.46-7.58(m,3H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),4.10-4.18(m,4H),3.98(s,2H),3.83-3.90(m,4H),3.23-3.31(m,4H),2.94-3.01(m,2H),2.89(t,J＝6.2Hz,2H),1.91-1.99(m,2H)。
MS(ES+)533.5(100％,[M+H]+)。
实施例AB
6-{[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02 ,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-2λ6-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-2,2- 二酮
Figure BDA0001619101440000891
在Ar(气体)下，向在无水DCE(4mL)中的中间体7(25mg,0.06mmol)添加2λ6-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-2,2-二酮(19mg,0.12mmol,2eq)。将反应混合物在rt下搅拌过夜，然后添加NaBH(OAc)3(25mg,0.12mmol,2eq)，并且将反应混合物在rt下再搅拌7h。然后将反应混合物用饱和Na2CO3溶液(1mL)淬灭，并且在rt下搅拌过夜。使用相分离器分层，并且将有机相用MP-TMT在CH2Cl2/MeOH(1:1,10mL)清除Pd2h。在过滤后，在真空中去除溶剂，并且通过制备型LCMS纯化残留物，得到呈白色固体的实施例AB(1.49mg,5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:11.28(br s,1H),8.52-8.60(m,2H),8.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.47-7.57(m,3H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),4.36(m,4H),4.10-4.17(m,4H),3.78-3.91(m,6H),3.44(m,4H)。
MS(ES+)531.5(100％,[M+H]+)。
实施例AC
4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-[(1,3-噻唑烷-3-基)甲基]-8-氧杂-3,5, 10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
Figure BDA0001619101440000892
在Ar(气体)下，向在无水DCE(4mL)中的中间体7(25mg,0.06mmol)添加1,3-噻唑烷(22mg,0.24mmol,4eq)。将反应混合物在rt下搅拌过夜，然后添加NaBH(OAc)3(25mg,0.12mmol,2eq)，并且将反应混合物在rt下再搅拌7h。然后将反应混合物用饱和Na2CO3溶液(1mL)淬灭，并且在rt下搅拌过夜。使用相分离器分层，并且将有机相用MP-TMT在CH2Cl2/MeOH(1:1,10mL)中清除Pd 2h。在过滤后，在真空中去除溶剂，并且通过制备型LCMS纯化残留物，以得到呈白色固体的实施例AC(4.69mg,17％)。
MS(ES+)473.2(100％,[M+H]+)。
实施例AD
{[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7] 十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}(2-甲磺酰基乙基)胺
Figure BDA0001619101440000901
在Ar(气体)下，在rt下向MP-TMT清除Pd的中间体7(30mg,0.075mmol)在CH2Cl2(2mL)和MeOH(2mL)中的悬浮液中添加2-甲磺酰基乙-1-胺(23uL,0.23mmol,3eq)、Et3N(35uL,0.25mmol,3.3eq)和Ti(OiPr)4(44uL,0.15mmol,2eq)。将反应混合物在50℃下加热过夜。一旦冷却至0℃，添加NaBH(OAc)3(32mg,0.15mmol,2eq)，并且使反应混合物升温至rt。然后将反应混合物用1N NaOH(3mL)洗涤。使用相分离器分层，用CH2Cl2(2×5mL)萃取水层，并且在真空中浓缩有机层。通过制备型LCMS纯化残留物，得到呈白色固体的实施例AD(9mg,24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:11.29(br s,1H),8.57-8.74(m,2H),8.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.43-7.62(m,3H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),4.06-4.22(m,5H),3.97(br s,2H),3.80-3.90(m,4H),3.25-3.31(m,1H),3.16(d,J＝5.3Hz,1H),3.04(s,3H),2.95(t,J＝6.6Hz,2H)。
MS(ES+)507.1(100％,[M+H]+)。
实施例AE
[2-(乙磺酰基)乙基]({[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三 氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基})甲胺
Figure BDA0001619101440000911
在Ar(气体)下，在rt下向MP-TMT清除Pd的中间体7(30mg,0.075mmol)的CH2Cl2(4mL)悬浮液中添加[2-(乙磺酰基)乙基](甲基)胺(32uL,0.23mmol,3eq)和NaBH(OAc)3(49mg,0.23mmol,3eq)。将混合物在rt下搅拌过夜。然后用0.5N NaOH(2mL)洗涤混合物。使用相分离器分层，用CH2Cl2(2×5mL)萃取水层，并且在真空中浓缩有机层。通过制备型LCMS纯化残留物，得到呈白色固体的实施例AE(21.5mg,54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:11.29(br s,1H),8.49-8.70(m,2H),8.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.43-7.61(m,3H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),4.13(m,4H),3.81-3.95(m,4H),3.78(s,2H),3.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.17(q,J＝7.5Hz,2H),2.87(t,J＝6.8Hz,2H),2.23(s,3H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
MS(ES+)534.9(100％,[M+H]+)。
实施例AF
4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-[(硫代吗啉-4-基)甲基]-8-氧杂-3,5, 10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
Figure BDA0001619101440000912
在Ar(气体)下，在rt下向MP-TMT清除Pd的中间体7(30mg,0.075mmol)的CH2Cl2(4mL)悬浮液中添加硫代吗啉(23uL,0.23mmol,3eq)和NaBH(OAc)3(49mg,0.23mmol,3eq)。将混合物在rt下搅拌过夜。然后用0.5N NaOH(2mL)洗涤混合物。使用相分离器分层，用CH2Cl2(2×5mL)萃取水层，并且在真空中浓缩有机物。通过制备型LCMS纯化残留物，得到呈白色固体的实施例AF(5.1mg,14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:11.30(br s,1H),8.53-8.64(m,2H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.60(m,3H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),4.07-4.20(m,4H),3.82-3.92(m,4H),3.77(s,2H),2.59-2.77(m,8H)。
MS(ES+)486.9(100％,[M+H]+)。
实施例AG
4-{[4-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000921
在二氧六环(4mL)/水(1mL)中，向中间体8(77mg,0.18mmol,1eq)添加中间体55(94mg,0.36mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(26mg,0.037mmol,0.2eq)和碳酸钠(58mg,0.55mmol,3eq)。将反应混合物在微波中于90℃下加热2h，直至完成。然后将反应混合物冷却至rt，用水(15mL)分层，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,10mL)，并且与MP-TMT树脂(约250mg,1.1mmol/g,5eq)涡旋过夜。一经过滤，在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)进行纯化，得到呈浅黄色固体的实施例AG(72mg,76％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.08(s,1H),8.57-8.66(m,2H),8.11(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.12(t,J＝7.7Hz,1H),4.07-4.19(m,4H),3.80-3.92(m,6H),2.85-3.04(m,4H),2.66-2.83(m,4H),2.47-2.48(m,3H)。
MS(ES+)517.2(100％,[M+H]+)。
实施例AH
4-{[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02 ,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000931
在二氧六环(3mL)/水(0.7mL)中，向中间体8(75mg,0.18mmol,1eq)添加中间体56(97mg,0.36mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(25mg,0.036mmol,0.2eq)和碳酸钠(57mg,0.53mmol,3eq)。将反应混合物在90℃下加热18h，直至完成。然后将反应混合物冷却至rt，用水(15mL)分层，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,10mL)，并与MP-TMT树脂(约250mg,1.1mmol/g,5eq)涡旋过夜。一经过滤，在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)进行纯化，得到呈浅棕色固体的产物AH(72mg,76％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.00(br s,1H),8.61(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(t,J＝2.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.23-6.29(m,1H),3.98-4.09(m,4H),3.78-3.85(m,6H),3.77(s,3H),2.81-3.01(m,4H),2.62-2.80(m,4H)。
MS(ES+)533.2(100％,[M+H]+)。
实施例AI
4-{[4-(5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三 氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉- 1-酮
Figure BDA0001619101440000941
在Ar(气体)中，在0℃下向实施例AH(20.3mg,0.038mmol,1eq)的TFA(1mL)溶液中添加Et3SiH(24uL,0.15mmol,4eq)。然后将反应混合物加热至50℃，保持1h。一旦冷却，将反应混合物用1N NaOH(5mL)淬灭，然后在H2O(5mL)和EtOAc(3×5mL)之间分配。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中去除溶剂。
通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)，然后使用CH2Cl2/MeOH(1:0-4:1+含NH3的MeOH)进行纯化，得到呈浅黄色固体的实施例AI(13.5mg,66％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.52(d,J＝2.1Hz,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),6.52(d,J＝8.5Hz,1H),5.23(br s,1H),3.95-4.07(m,4H),3.73-3.85(m,6H),3.61(s,3H),3.33-3.40(m,2H),2.82-3.01(m,4H),2.64-2.82(m,6H)。
MS(ES+)535.2(100％,[M+H]+)。
实施例AJ
4-{[4-(3-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000951
向中间体8(73mg,0.17mmol,1eq)添加中间体57(90mg,0.35mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(24mg,35μmol,0.2eq)和碳酸钠(37mg,0.35mmol,2eq)，然后添加1,4-二氧六环-水(4:1,1.7mL)。将反应混合物加热至95℃，保持2h。然后将反应混合物冷却至rt，并且在CH2Cl2(20mL)和氯化钠水溶液(12.5％w/w,20mL)之间分配。将水相用CH2Cl2(3×5mL)反萃取，并且将合并的有机相经MgSO4干燥。通过过滤去除干燥剂，并且将滤液用MP-TMT树脂(约156mg,1.1mmol/g,1eq)清除Pd过夜。通过过滤去除树脂，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-5:1)纯化残留物，得到呈浅黄灰色固体的实施例AJ(50mg,56％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.07(br s,1H),8.61(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),7.49(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.42(t,J＝2.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),4.05-4.17(m,4H),3.83(br.s.,6H),2.66-3.01(m,8H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δF:-163.3(m,1H)。
MS(ES+)521.0(100％,[M+H]+)。
实施例AK
4-{[4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02 ,7]十三碳-1(9),2,4,6,10,12-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000961
向中间体36(100mg,0.24mmol,1.0eq)的CH2Cl2(10mL)悬浮液中添加硫代吗啉-1-氧化物盐酸盐(112mg,0.72mmol,3.0eq)和乙酸钠(59mg,0.72mmol,3.0eq)。将反应混合物加热回流2h，冷却至rt，并且一次加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg,0.72mmol,2.0eq)。在rt下反应16h后，将反应混合物在水(10mL)和CH2Cl2(15mL)之间分配。将水相用CH2Cl2(2×15mL)反萃取，并且将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过快速色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)纯化残留物(157mg)，得到呈浅黄色固体的实施例AK(91mg,73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH:11.32(br s,1H),8.83(d,J＝1.9Hz,1H),8.71(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.43-7.66(m,3H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),3.97-4.13(m,4H),3.79-3.93(m,6H),2.94(quin,J＝10.3Hz,4H),2.66-2.83(m,4H)。
MS(ES+)519.0[M+H]+。
实施例AL
4-{[4-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000971
向中间体8(66mg,0.16mmol,1.0eq)添加中间体58(80mg,0.31mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(22mg,31μmol,0.2eq)和碳酸钠(33mg,0.31mmol,2eq)，然后添加1,4-二氧六环-水(4:1,1.6mL)。将反应混合物加热至95℃，保持4h。然后将反应混合物冷却至rt，并且在CH2Cl2(20mL)和氯化钠水溶液(12.5％w/w,20mL)之间分配。将水相用CH2Cl2(3×5mL)反萃取，并且将合并的有机相经MgSO4干燥。通过过滤去除干燥剂，并且将滤液用MP-TMT树脂(约141mg,1.1mmol/g,1eq)清除Pd 5h。通过过滤去除树脂，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)纯化残留物，得到呈灰白色固体的实施例AL(53mg,66％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH:10.94(br s,1H),8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.28(dd,J＝7.2,0.9Hz,1H),7.08-7.20(m,2H),4.00-4.12(m,4H),3.72-3.90(m,6H),2.83-3.02(m,4H),2.61-2.82(m,4H),2.02(d,J＝0.9Hz,3H)。
MS(ES+)517.0[M+H]+。
实施例AM
4-{[4-(6-氯-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-基]甲基}-1λ4-硫代吗啉-1-酮
Figure BDA0001619101440000981
向中间体8(53mg,0.13mmol,1.0eq)添加中间体59(70mg,0.25mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(18mg,25μmol,0.2eq)和碳酸钠(27mg,0.25mmol,2eq)，然后添加1,4-二氧六环-水(4:1,1.25mL)。将反应混合物加热至95℃，保持4.6h。然后将反应混合物冷却至rt，并且在CH2Cl2(20mL)和氯化钠水溶液(12.5％w/w,20mL)之间分配。将水相用CH2Cl2(3×5mL)反萃取，并且将合并的有机相经MgSO4干燥。通过过滤去除干燥剂，并且将滤液用MP-TMT树脂(约115mg,1.1mmol/g,1eq)过夜清除Pd。通过过滤去除树脂，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)纯化残留物，得到呈浅棕褐色固体的实施例AM(5mg,8％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH:11.42(br s,1H),8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.47-7.61(m,3H),4.08-4.20(m,4H),3.85-3.94(m,4H),3.84(s,2H),2.84-3.02(m,4H),2.65-2.84(m,4H)。
MS(ES+)536.9[M+H]+。
实施例AN
4-[6-(吗啉-4-基)-12-[(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)甲基]-8-氧杂-3,5,10-三 氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-4-基]-1H-吲哚-3-甲腈
Figure BDA0001619101440000991
向中间体8(79mg,0.19mmol,1.0eq)添加中间体60(100mg,0.37mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(26mg,37μmol,0.2eq)和碳酸钠(40mg,0.37mmol,2eq)，然后添加1,4-二氧六环-水(4:1,1.9mL)。将反应混合物加热至95℃，保持2.5h。然后将反应混合物冷却至rt，并且在CH2Cl2(20mL)和氯化钠水溶液(12.5％w/w,20mL)之间分配。将水相用CH2Cl2(3×5mL)反萃取，并且将合并的有机相经Na2SO4干燥。通过过滤去除干燥剂，并且将滤液用MP-TMT树脂(约170mg,1.1mmol/g,1eq)过夜清除Pd。通过过滤去除树脂，并且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)纯化残留物，得到呈浅棕色固体的实施例AN(10mg,10％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH:12.39(br s,1H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.67(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),4.05-4.20(m,4H),3.75-3.93(m,6H),2.65-3.03(m,8H)。
MS(ES+)528.0[M+H]+。
生物数据
对于I类PI3K同种型的生物化学活性通过以下来证实：在Proqinase GmbH使用非放射性测量的ADP-GloTM测定(Promega,Madison,Wi,USA)进行Ki测定，或者在ReactionBiology Corp使用HTRF生物化学测定进行IC50测定。
Figure BDA0001619101440000992
Figure BDA0001619101440001001
Figure BDA0001619101440001011
说明：
****>10uM
***≤10uM>1uM
**≤1uM>500nM
*≤500nM
NT：未测试
Figure BDA0001619101440001012
说明：
****>10uM
***≤10uM>1uM
**≤1uM>500nM
*≤500nM
啮齿动物药代动力学比较数据
已经显示出本发明的化合物具有改善的药代动力学参数，例如增加的生物利用度和/或降低的清除率(以下数据针对小鼠)。
实施例B
采用以下方案测定口服生物利用度和清除率，并且结果显示如下。
●物种＝雄性小鼠；
●品系＝Balb/c；
●将18只雄性小鼠分成两组，即，组1(3mg/kg；静脉内注射)，组2(10mg/kg；口服)，各组包含9只小鼠；
●在轻度异氟烷麻醉下由眶后血管丛采集血液样品(约60μL)，使得在给药前、0.08h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h和24h获得样品(静脉内注射)，以及在给药前、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h获得样品(口服)；
●在各个时间点，从一组的3只小鼠中采集血液样品至含有K2EDTA作为抗凝剂的经标记的微量离心管中；
●通过离心全血来分离血浆样品，并将其储存在-70℃以下，直至进行生物分析；
●将所有样品通过使用乙腈(ACN)进行蛋白质沉淀来处理以用于便分析，并用符合目的的LC/MS/MS方法进行分析(LLOQ:2.02ng/mL)；
●使用Phoenix WinNonlin的非房室模型分析工具(版本6.3)计算药代动力学参数。
制剂：
以3mg/kg剂量经由尾静脉对组1中的动物静脉内施用在5％NMP、5％Solutol HS和90％的20％HPβCD中的实施例B溶液制剂。
以10mg/kg剂量对组2中的动物施用实施例B在5％NMP、5％Solutol HS和90％的20％HPβCD中的口服溶液制剂。
给药：10mg/kg，口服；以及3mg/kg，静脉内注射。
血浆PK总结：
Figure BDA0001619101440001021
Figure BDA0001619101440001031
Figure DA00016191014454020953
将实施例B的血浆PK与不具有硫部分的化合物一起比较：
Figure BDA0001619101440001032
使用基本上类似于实施例B的方案的以下方案测定口服生物利用度和清除率，并且结果显示如下：
●物种＝雄性小鼠；
●品系＝CD1；
●n＝3只雄性小鼠/时间点/途径；
●在8个时间点(5min、10min、0.5h、1h、3h、6h、8h和24h)进行末梢血采样；
●采集血浆，生物分析以及报告药代动力学参数。
制剂：10％DMSO，90％盐水。
给药：10mg/kg，口服；以及5mg/kg，静脉内注射。
血浆PK总结：
Figure BDA0001619101440001033
Figure BDA0001619101440001041
Figure DA00016191014454223062
还将实施例B的血浆PK与其中末端硫原子被氧代替的化合物(WO2011/021038中的化合物K)一起比较
Figure BDA0001619101440001042
以下方案用于测定口服生物利用度和清除率，并且结果显示如下：
●物种＝雄性小鼠；
●品系＝Balb/c；
●将18只雄性小鼠分成两组，即，组1(3mg/kg；静脉内注射)，组2(10mg/kg；口服)，各组包含9只小鼠；
●在轻度异氟烷麻醉下由眶后血管丛采集血液样品(约60μL)，使得在给药前、0.08h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h和24h获得样品(静脉内注射)，以及在给药前、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h和24h获得样品(口服)；
●在各个时间点，从一组的3只小鼠中将血液样品采集至含有K2EDTA作为抗凝剂的经标记的微量离心管中；
●通过离心全血来分离血浆样品，并将其储存在-70℃以下，直至进行生物分析；
●将所有样品通过使用乙腈(ACN)进行蛋白质沉淀来处理以用于分析，并且用符合目的的LC/MS/MS方法进行分析(LLOQ:2.02ng/mL)；
●使用Phoenix WinNonlin的非房室模型分析工具(版本6.3)计算药代动力学参数。
制剂：
以3mg/kg剂量经由尾静脉对组1中的动物静脉内施用在5％NMP、5％solutol HS-15和90％生理盐水中的化合物K溶液制剂。
以10mg/kg剂量对组2中的动物施用化合物K在5％NMP、5％solutol HS-15和90％生理盐水中的口服溶液制剂；
给药：10mg/kg，口服；以及3mg/kg，静脉内注射。
血浆PK总结：
Figure DA00016191014454283437
Figure BDA0001619101440001051
Figure BDA0001619101440001061
总结
Figure BDA0001619101440001062

Claims (15)

1.式II化合物：
Figure FDA0003189446070000011
或其药物可接受的盐，其中：
W为O或S；
各个X为CH；
v为0或1；
R1为吗啉；
R2为–L-Y；
L为C1-C4亚烷基；
Y为由
Figure FDA0003189446070000012
表示的杂环，其中
m选自0、1和2，
n为1，
p选自0和1，
R4为H；以及
各个R3独立地选自H、C1-C10烷基、卤素、-O-C1-C10烷基和-O-氟代C1-C10烷基；以及
各个烷基或亚烷基可以任选地被C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氟代C1-C3烷基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基或双C1-C3-烷基氨基磺酰基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中W为O。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3独立地选自H、C1-C10烷基和卤素。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3每次出现时为H或F。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中L为亚甲基。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中p和m为1。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2连接至所述吡啶环的3位。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中L为亚甲基，并且Y通过所述4元至7元杂环的氮原子与L连接。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自如下结构之一：
Figure FDA0003189446070000021
Figure FDA0003189446070000031
10.包含权利要求1-9中任一项所述的化合物以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
11.权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备用于治疗的药物中的用途，其中所述治疗是对白血病或PTEN-阴性实体瘤的治疗。
12.权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备用于治疗的药物中的用途，其中所述治疗是对类风湿性关节炎的治疗。
13.权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备用于治疗的药物中的用途，其中所述治疗是用于器官移植之后的抗排斥治疗。
14.权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备用于治疗的药物中的用途，其中所述治疗是对癌症、免疫紊乱或炎性病症的治疗，其中所述癌症选自淋巴瘤或实体瘤。
15.权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备用于治疗的药物中的用途，其中所述治疗是对PTEN-阴性肿瘤的治疗。
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