KR20240021197A - Ras 억제제로서 유용한 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

Ras 억제제로서 유용한 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 RAS 단백질을 억제하는 데 유용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 광범위한 스펙트럼의 KRAS 돌연변이 단백질을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 따라서 본 발명의 화합물은 KRAS 단백질에 의해 매개되는 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 암 치료에 사용될 수 있다.

Description

RAS 억제제로서 유용한 퀴나졸린 유도체
본 발명은 화합물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 RAS 단백질을 억제하는데 유용할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명은 돌연변이 균주 및 야생형 KRAS를 포함하는 광범위한 KRAS 단백질을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 따라서 본 발명의 화합물은 KRAS 단백질에 의해 매개되는 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 암 치료에 사용될 수 있다.
RAS(HRAS, KRAS4A 및 4B, 및 NRAS) 단백질은 분자 스위치 역할을 하는 밀접하게 관련된 단량체 구형 단백질 그룹으로, 비활성(GDP 결합) 상태와 활성(GTP 결합) 상태 사이를 순환하여 업스트림 세포 신호를 다운스트림 이펙터로 변환하여 세포 증식을 포함한 다양한 과정을 조절한다. RAS는 암에서 가장 자주 돌연변이되는 종양유전자(oncogene)(~30%)이며, KRAS는 RAS 돌연변이의 ~85%를 차지하는 가장 흔하게 돌연변이되는 이소형(isoform)이다(Hobbs et al, Journal of Cell Science (2016) 129, 1287-1292 doi:10.1242/jcs.182873).
KRAS G12D는 코돈 12의 글리신(G)을 아스파르트산으로 아미노산 치환을 초래하는 미스센스 기능획득 돌연변이(gain of function mutation)로서, 암에서 발생하는 모든 KRAS 돌연변이의 약 26%를 차지하며 가장 널리 퍼져 있다. KRAS G12D 돌연변이는 췌장암종 환자 36%, 대장암종(colorectal carcinoma) 환자 13%, 직장암종 환자 10%, 자궁내막암종 환자 6%, 비소세포폐암종 환자 4%, 위암종 환자 4%, 난소암종 환자 3% 및 소세포폐암종 환자 2%에 존재한다(예를 들어, The AACR Project GENIE Consortium, (2017) Cancer Discovery; 7(8):818-831. Dataset version 8). G12D 돌연변이가 있는 이들 환자 중 상당수는 효과적인 표적 치료법에 대한 선택권이 거의 없어 충족되지 않은 수요가 높다. 이들 환자 중 다수에 대한 치료의 주류는 높은 수준의 부작용과 효능 부족과 관련된 화학요법 조합이 남아 있다.
코돈 12, 코돈 13 및 코돈 61에서 아미노산 치환을 초래하는 다른 KRAS 미스센스 기능획득 돌연변이 뿐만 아니라 KRAS 야생형 단백질의 증폭도 발암을 유발한다. KRAS의 변형은 암 7개 중 대략 1개에서 발견된다(Hoffman et al, Cancer Discovery (2022) 12, 924-937). KRAS의 활성화 돌연변이는 고형 종양에서 매우 널리 퍼져 있으며 주로 폐암 35%, 대장암 45% 및 췌장암에서는 90%까지 발견된다. G12D, G12V 및 G12C는 가장 흔히 발생하는 KRAS 돌연변이이며 모든 KRAS 유발 암의 절반 이상에서 발견된다. 다른 KRAS 돌연변이에는 KRAS G12V, KRAS G12A, KRAS G13D 및 KRAS Q61H가 포함된다. KRAS 증폭은 KRAS 변형이 있는 암의 약 7%에서 발견되며 난소암종, 유방암종, 폐선암종(lung adenocarcinoma), 위선암종, 자궁암 및 식도위암에서 흔히 발생한다(Hoffman reviews). 범 KRAS 억제제(pan KRAS inhibitor)는 KRAS 돌연변이가 있는 암, KRAS 야생형 증폭 및 종양 억제 인자 NF1의 상실로 인한 암을 포함하여 더 광범위한 환자 집단을 치료할 수 있는 잠재력을 가지고 있다. 또한, 범 KRAS 억제제는 KRAS G12C 억제제와 같은 대립유전자(allele) 특이적 억제제에 대해 획득된 내성이 있는 암을 치료하는 데 잠재적으로 사용될 수 있다.
여러 가지 다른 종양 유형에서 KRAS 돌연변이의 이러한 빈도와 암에서 발암성 동인 돌연변이로서 KRAS의 확립된 역할로 인해 KRAS의 활성을 조절하는 것은 매우 매력적인 치료 목표이며 30년 넘게 중요한 연구 노력의 대상이 되어 왔다. 그러나, KRAS 활성에 직접적으로 영향을 미치는 것은 극히 어려운 것으로 입증되었으며 연구 노력은 KRAS의 업스트림 또는 다운스트림에 있는 신호 캐스케이드의 다른 타겟에 집중되었다. KRAS 활성을 억제하는 다른 접근법에는 MAPK 경로의 다른 지점에 영향을 미치는 것이 포함되었으며(English et al., 2002; Adjei 2014; Chin et al., 2020), 이들 중 다수는 MAPK 경로 억제가 임상적으로 효과적인 것으로 나타났다. 최근 돌연변이 KRAS G12C 선택적 억제제가 보고되었으며(Kettle and Cassar 2020), 이는 알로스테릭 포켓에 공유결합하고 임상 시험으로 진행되었으며 선택된 환자에서 반응을 보였다.
G12D 돌연변이 KRAS를 조절할 수 있는 화합물은 WO2021/041671에 기재되어 있다. 여러 RAS 이소형 및 돌연변이를 조절할 수 있는 화합물도 설명되었지만(Kessler et al. 2019), 이러한 화합물은 충분한 효능이 부족하고 HRAS 및 NRAS 이소형에 비해 KRAS에 대한 선택성이 거의 없기 때문에 치료적 이점이 제한적인 것으로 여겨진다.
본 발명의 목적은 RAS 단백질을 억제하기 위한 대안적 또는 개선된 화합물을 제공하는 것이다. 예를 들어, 본 발명의 목적은 KRAS 단백질을 억제하기 위한 대안적 또는 개선된 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 특정 구현예의 목적은 RAS 단백질에 의해 조절되는 상태의 치료에 사용하기 위한 새로운 화합물을 제공하는 것이다. 예를 들어, 본 발명의 특정 구현예의 목적은 암 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공하는 것이다. 상기 화합물은 선행 기술 화합물보다 대안적인 KRAS 단백질에 비해 G12D 돌연변이를 갖는 KRAS 단백질에 대해 더 선택적일 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 다양한 KRAS 단백질에 걸쳐 광범위한 스펙트럼 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 특정 구현예의 목적은 새로운 암 치료법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 특정 구현예의 목적은 기존 치료법에 필적하는 활성을 갖고, 선택적으로 더 나은 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 구현예의 목적은 선행 기술 화합물 및 기존 치료법에 비해 감소된 세포독성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 구현예의 또 다른 목적은 편리한 약동학적 프로파일 및 투여 후 적합한 작용 기간을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 특정 구현예의 추가의 목적은 흡수 후 대사된 약물 단편 또는 단편들이 GRAS(Generally Regarded As Safe, 일반적으로 안전하다고 간주됨)인 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 상기 목적 중 일부 또는 전부를 만족시킨다.
개시내용의 간단한 요약
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 식에서
Z1은 -O- 및 -NR5-로부터 독립적으로 선택되고;
Z2는 독립적으로 존재하지 않거나 -O- 및 -NR6-로부터 선택되고;
R1은 C0-C3-알킬렌-R1a 및 C2-C6-알킬렌-R1b로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1a는 산소 함유 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리; 및 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환되고; R1b는 NR7R8, OR8, SR8, SOR8, SO2R8 및 SO(NH)R8로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
R2는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C4-할로알킬, C0-C4-알킬렌-R2a, C1-C4-알킬렌-R2b, C2-C4-알킬렌-R2cc이고;
R2a는 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기, 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기; 5-, 6-, 9- 또는 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기; 페닐; C3-C7-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 임의의 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 R2a 기는 1 내지 6개의 R10 기로 임의로 치환되고, 임의의 헤테로아릴 또는 페닐 R2a 기는 1 내지 6개의 R11 기로 임의로 치환되고;
여기서 R2b는 CONR12R12 및 CO2R12로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R2c는 NR12R13 및 OR12로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R2 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기, 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하며, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 6개의 R10 기로 임의로 치환되고;
R3a, R3b 및 R3c는 H, 할로, C1-C4-알킬, O-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, O-C1-C4-할로알킬, 사이클로프로필, 니트로 및 시아노로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 상기 페닐은 C5-C7-사이클로알킬 고리에 임의로 융합됨 것임; 나프틸; 및 5-, 6-, 9- 또는 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4는 1 내지 4개의 R14 기로 임의로 치환되고;
R5, R6, R8 및 R12는 각 경우에(at each occurrence) H, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7 및 R13은 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C(O)-C1-C4-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각 경우에 옥소, 할로, 시아노, NR12R13, OR12, CO2R12, CONR12R12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬, OR12로 치환된 C1-C4-알킬, 시아노로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R11 및 R14는 각 경우에 할로, 시아노, 니트로, NR12R13, OR12, CO2R12, CONR12R12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬, OR12로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 전술한 알킬, 알킬렌 또는 사이클로프로필 기 중 임의의 것은 화학적으로 가능한 경우, C1-C4-알킬, 할로, 니트로, 시아노, NRaRb, ORa, SRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa로 이루어진 군으로부터 각 경우에 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 H, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 S(O)2-C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다:
상기 식에서
R1은 C0-C3-알킬렌-R1a 및 C2-C6-알킬렌-R1b로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합 또는 스피로융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기 및 C3-C7-사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환되고; R1b는 OR8, SR8, SOR8, SO2R8, SO(NH)R8, OC(O)R8, 및 SO2NR7R8로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
상기 식에서 R1 및 R5는 NR1R5가 단지 단일 아민(no more than a single amine)을 포함하도록 선택되며, 여기서 상기 단일 아민은 1차, 2차 또는 3차 아민일 수 있고;
R2는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C4-할로알킬, C0-C4-알킬렌-R2a, C1-C4-알킬렌-R2b, C2-C4-알킬렌-R2cc이고;
R2a는 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기, 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기; 5-, 6-, 9- 또는 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기; 페닐; C3-C7-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 임의의 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 R2a 기는 1 내지 6개의 R10 기로 임의로 치환되고, 임의의 헤테로아릴 또는 페닐 R2a 기는 1 내지 6개의 R11 기로 임의로 치환되고;
R2b는 CONR12R12 및 CO2R12로부터 독립적으로 선택되고;
R2c는 NR12R13 및 OR12로부터 독립적으로 선택되고;
R3a, R3b 및 R3c는 H, 할로, C1-C4-알킬, O-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, O-C1-C4-할로알킬, 사이클로프로필, 니트로 및 시아노로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 상기 페닐은 C5-C7-사이클로알킬 고리에 임의로 융합됨 것임; 나프틸; 및 5-, 6-, 9- 또는 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4는 1 내지 4개의 R14 기로 임의로 치환되고;
R5, R8 및 R12는 각 경우에 H, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7 및 R13은 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C(O)-C1-C4-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각 경우에 옥소, 할로, 시아노, NR12R13, OR12, CO2R12, CONR12R12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬, OR12로 치환된 C1-C4-알킬, 시아노로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R11 및 R14는 각 경우에 할로, 시아노, 니트로, NR12R13, OR12, CO2R12, CONR12R12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬, OR12로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 전술한 알킬, 알킬렌 또는 사이클로프로필 기 중 임의의 것은 화학적으로 가능한 경우, C1-C4-알킬, 할로, 니트로, 시아노, NRaRb, ORa, SRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa로 이루어진 군으로부터 각 경우에 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 H, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 S(O)2-C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R2, R3b, R14, Z1 및 Z2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; x는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, x개의 R14 기는 나프틸 기의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIa)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R2, R5, R3b, R14는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; x는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, x개의 R14 기는 나프틸 기의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R3b, R4, R10, Z1 및 Z2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 상기 식에서 R15는 H, C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 식에서 R16은 H, C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; 또는 상기 식에서 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 R10 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; y는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIIa)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R3b, R4, R5, R10은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 상기 식에서 R15는 H, C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 식에서 R16은 H, C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; 또는 상기 식에서 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 R10 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; y는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R3b, R10, R14, Z1 및 Z2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 상기 식에서 R15는 H, C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 식에서 R16은 H, C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; 또는 상기 식에서 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 R10 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; x는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고; y는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IVa)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R3b, R5, R10, R14는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 상기 식에서 R15는 H, C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 식에서 R16은 H, C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; 또는 상기 식에서 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 R10 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; x는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고; y는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R3b, R4, R10, Z1 및 Z2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 상기 식에서 z는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, z개의 R10 기는 피롤리지디닐 기의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Va)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R3b, R4, R5, R10은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 상기 식에서 z는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, z개의 R10 기는 피롤리지디닐 기의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R3b, R10, R14, Z1 및 Z2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 상기 식에서 x는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고; z는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIa)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R3b, R5, R10, R14는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 상기 식에서 x는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고; z는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이다:
;
상기 식에서 R1, R2, R3a, R3c, R4, 및 R5는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R2, R5 및 R14는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; x는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, x개의 R14 기는 나프틸 기의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R4, R5, R10은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 상기 식에서 R15는 H, C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 식에서 R16은 H, C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; 또는 상기 식에서 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 R10 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; y는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R10, R5, R14는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 상기 식에서 R15는 H, C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 식에서 R16은 H, C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; 또는 상기 식에서 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 R10 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; x는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고; y는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R4, R5, R10은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 상기 식에서 z는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, z개의 R10 기는 피롤리지디닐 기의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물이다:
상기 식에서 R1, R5, R10, R14는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 상기 식에서 x는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택되고; z는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
하기 구현예는 화학식 (I)-(XII) 중 임의의 것의 화합물에 적용된다. 이들 구현예는 독립적이며 상호교환 가능하다. 어느 하나의 구현예는 화학적으로 허용되는 경우 임의의 다른 구현예와 결합될 수 있다. 즉, 하기 구현예에 기재된 특징 중 임의의 것은 (화학적으로 허용되는 경우) 하나 이상의 다른 구현예에 기재된 특징과 결합될 수 있다. 특히, 화합물이 본 명세서에 예시되거나 설명되는 경우, 해당 화합물을 포괄하는 임의의 일반성 수준으로 표현되는 아래 나열된 임의의 2개 이상의 구현예는 조합되어 본 개시내용의 일부를 형성하는 추가 구현예를 제공할 수 있다.
Z1은 -O-일 수 있다. Z1은 -NR5-일 수 있다.
Z2는 -O-일 수 있다. Z2는 -NR6-일 수 있다.
R1은 독립적으로 C0-C3-알킬렌-R1a이고, 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리; 및 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다.
R1은 C0-C3-알킬렌-R1a일 수 있다. R1은 C0-C3-알킬렌-R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 산소 함유 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리; 및 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다. R1은 CH2-R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리; 및 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다.
R1은 C0-C3-알킬렌-R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 산소 함유 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리, 질소 함유 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리; 및 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다. R1은 CH2-R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 질소 함유 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리; 및 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다.
R1은 R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리; 및 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다.
R1은 R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 질소 함유 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리; 및 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다. R1은 R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 산소 함유 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리이고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다. R1은 R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 산소 함유 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리이며, 예를 들어, 테트라하이드로피라닐 고리이다.
R1은 C0-C3-알킬렌-R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리이고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다. R1은 CH2-알킬렌-R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리이고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다.
R1은 C0-C3-알킬렌-R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 질소 함유 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리이고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다. R1은 CH2-알킬렌-R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 질소 함유 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리이고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다.
R1은 C0-C3-알킬렌-R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리이고 여기서 고리는 어떠한 질소 원자도 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다. R1은 CH2-알킬렌-R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리이고 여기서 고리는 어떠한 질소 원자도 포함하지 않고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다.
R1은 R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리이고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다. R1은 R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 질소 함유 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리이고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다. R1은 R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리이고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환되고 여기서 고리는 어떠한 질소 원자도 포함하지 않는다.
R1은 C0-C3-알킬렌-R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리이고; 여기서 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다. R1은 CH2-알킬렌-R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리이고; 여기서 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다.
R1은 R1a일 수 있고, 여기서 R1a는 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리이고; 여기서 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된다.
R1은 C2-C6-알킬렌-R1b일 수 있다. R1은 C2-C3-알킬렌-R1b일 수 있다. R1은 C3-알킬렌-R1b일 수 있다. R1b는 NR7R8, OR8 및 SR8로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R1b는 OR8일 수 있다. R1b는 SR8일 수 있다. R1b는 NR7R8일 수 있다. R8은 C1-C4-알킬일 수 있으며, 예를 들어 Me이다.
R1 및 R5는 NR1R5가 단지 단일 아민(no more than a single amine)을 포함하도록 선택될 수 있으며, 여기서 상기 단일 아민은 1차, 2차 또는 3차 아민일 수 있다. 이 위치에 단지 단일 아민을 갖는 화합물은 놀랍게도 특정 KRAS G12C 및 G12D 단백질의 억제보다는 야생형 KRAS 뿐만 아니라 다양한 돌연변이 KRAS 형태에 걸쳐 유사한 농도에서 광범위한 스펙트럼 억제를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 야생형 KRAS 뿐만 아니라 KRAS G12D, KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12A, KRAS G13D 및 KRAS Q61H를 포함하는 KRAS 돌연변이체에 대해 유사한 농도에서 광범위한 스펙트럼 억제를 나타낸다. 따라서 이들 화합물은 G12D 및 G12C 이상의 KRAS 돌연변이가 있는 암뿐만 아니라 야생형 KRAS에 의존하는 암을 치료하는 데 치료적 이점이 있을 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합 또는 스피로융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기; 및 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성할 수 있고; 여기서 R1 및 R5가 부착된 질소는 고리 시스템의 유일한 헤테로원자이다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합 또는 스피로융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기; 및 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성할 수 있고; 여기서 R1 및 R5가 부착된 질소는 고리 시스템의 유일한 헤테로원자이다.
R1 및 R5는 NR1R5의 질소가 단일 아민의 질소가 되도록 선택될 수 있다. R1 및 R5는 NR1R5가 단일 아민이 되도록 선택될 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본원에서 사용되는 용어 "아민"은 1차 아민, 예를 들어 메틸아민; 2차 아민, 예를 들어 디메틸아민; 3차 아민, 예를 들어 트리메틸아민; 고리형 아민, 예를 들어 피페리딘을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본원에서 사용되는 용어 "아민"은 아미드 및 락탐, 예를 들어 피페라지노닐(piperazinonyl)을 제외한다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
상기 식에서 R9c는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고, p5 및 q5는 각각 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고; 단, p5와 q5의 합은 1 이상이다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기로부터 선택되는 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
및 상기 식에서 r6은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 그룹 헤테로사이클로알킬 기; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성할 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 그룹 헤테로사이클로알킬 기; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합, 스피로융합된 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성할 수 있고; 여기서 고리 시스템은 R1 및 R5가 부착된 질소 이외의 질소를 포함하지 않는다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 그룹 헤테로사이클로알킬 기; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합 또는 스피로융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기; 및 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성할 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 그룹 헤테로사이클로알킬 기; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합 또는 스피로융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성할 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 6원 또는 7원 그룹 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 6원 또는 7원 그룹 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있고, 여기서 6원 또는 7원 그룹 헤테로사이클로알킬 기 내의 헤테로원자의 총 개수는 1 또는 2이다. 헤테로원자의 총 개수는 2일 수 있다. R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1개의 R9 기로 임의로 치환된 6원 또는 7원 그룹 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 그룹 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 비치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 그룹 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 적어도 하나의 R9 기가 존재하고, 상기 R9 기 중 적어도 하나는 NR12R13 및 NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬로부터 선택될 수 있다. R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
상기 식에서 R9a는 NR12R13 및 NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬로부터 선택되고; p1은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고, q1은 0, 1 및 2로부터 선택되고; r1은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다. r1은 0일 수 있다. R9는 각 경우에 독립적으로 메틸일 수 있다. R9a는 NHR12 및 NHR12로 치환된 C1-C4-알킬로부터 선택될 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환되고 고리 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 모노사이클릭 4원 내지 7원 그룹 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
상기 식에서 Z6은 C(O)NR9b, NR9b, O, S, S(O)2, S(O), S(O)(NR9b) 및 S(O)(NH)로부터 독립적으로 선택되고; R9b는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고; p2는 2 및 3으로부터 선택되고, q2는 2이고; r2는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다. Z6은 NR9b, O, S, S(O)2, S(O) 및 S(O)(NH)로부터 선택될 수 있다. Z6은 C(O)NR9b, O, S, S(O)2, S(O), S(O)(NR9b) 및 S(O)(NH)로부터 선택될 수 있다. Z6은 O, S, S(O)2, S(O) 및 S(O)(NH)로부터 선택될 수 있다.
Z6은 NR9b, O 및 S로부터 선택될 수 있다. Z6은 O 및 S로부터 선택될 수 있다. Z6은 O일 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
상기 식에서 R9b는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고; p2는 2 및 3으로부터 선택되고, q2는 2이고; r2는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다. r2는 0일 수 있다. R9b는 각 경우에 독립적으로 메틸일 수 있다. R9b는 H일 수 있다. R9b는 C1-C4-알킬일 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합 또는 스피로융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환되고 고리 시스템 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 융합 또는 스피로융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 스피로융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환되고 고리 시스템 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 스피로융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
상기 식에서 R9b는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고; p3, p4, q3 및 q4는 0, 1, 2 및 3으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 단, p3, p4, q3 및 q4의 합은 3 내지 8이고, p3 및 q3의 합은 2 이상이고, p4 및 q4의 합은 2 이상이고; r3은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, r3개의 R9 기는 스피로융합된 바이사이클릭 고리 시스템의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다. r3은 0일 수 있다. R9는 각 경우에 독립적으로 메틸일 수 있다. R9b는 H일 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환되고 고리 시스템 내에 2개의 질소 원자를 포함하는 융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
상기 식에서 R9b는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고; p5, p6, q5는 0, 1, 2 및 3으로부터 각각 선택되고; 단, p3, p4, q3 및 q4의 합은 2 내지 7이고, p5 및 q5의 합은 1 이상이고, p6 및 q6의 합은 1 이상이고; r5는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, r5개의 R9 기는 융합된 바이사이클릭 고리 시스템의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다. r5은 0일 수 있다. R9는 각 경우에 독립적으로 메틸일 수 있다. R9b는 H일 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
, 상기 식에서 X1은 C(O)NR9d, O 및 NR17로부터 독립적으로 선택되고; Z3은 CH2, CH2CH2, CH2-O-CH2CH2, CH2-O-CH2, CH2-NR17-CH2CH2 및 CH2-NR17-CH2로부터 독립적으로 선택되고; R17은 각 경우에 H, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; R9d는 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, n1개의 R9 기는 가교된 바이사이클릭 고리 시스템의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다. Z3은 CH2, CH2CH2, CH2-O-CH2CH2, CH2-O-CH2로부터 독립적으로 선택될 수 있고, X1은 O 및 NR17로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1은 NR17일 수 있다. X1은 NH일 수 있다. n1은 0일 수 있다. R9는 각 경우에 독립적으로 메틸일 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
, 상기 식에서 X1은 C(O)NR9d, O 및 NR17로부터 독립적으로 선택되고; Z4는 CH2, CH2CH2, CH2-O-CH2CH2, CH2-O-CH2, CH2-NR17-CH2CH2 및 CH2-NR17-CH2로부터 독립적으로 선택되고; R17은 각 경우에 H, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; R9d는 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; n2는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, n2개의 R9 기는 가교된 바이사이클릭 고리 시스템의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다. Z4는 CH2, CH2CH2, CH2-O-CH2CH2, CH2-O-CH2로부터 독립적으로 선택될 수 있고, X1은 O 및 NR17로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1은 NR17일 수 있다. X1은 NH일 수 있다. n2는 0일 수 있다. R9는 각 경우에 독립적으로 메틸일 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
, 상기 식에서 X1은 C(O)NR9d, O 및 NR17로부터 독립적으로 선택되고; Z4는 CH2, CH2CH2, CH2-O-CH2CH2, CH2-O-CH2, CH2-NR17-CH2CH2 및 CH2-NR17-CH2로부터 독립적으로 선택되고; R17은 각 경우에 H, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; R9d는 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; n3은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, n3개의 R9 기는 가교된 바이사이클릭 고리 시스템의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다. X1은 O 및 NR17로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1은 NR17일 수 있다. X1은 NH일 수 있다. n3은 0일 수 있다. R9는 각 경우에 독립적으로 메틸일 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
, 상기 식에서 X1은 C(O)NR9d, O 및 NR17로부터 독립적으로 선택되고; Z5는 CH2, CH2CH2, CH2-O-CH2CH2, CH2-O-CH2, CH2-NR17-CH2CH2 및 CH2-NR17-CH2로부터 독립적으로 선택되고; R17은 각 경우에 H, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; R9d는 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; n5는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, n5개의 R9 기는 가교된 바이사이클릭 고리 시스템의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다. Z5는 CH2, CH2CH2, CH2-O-CH2CH2, CH2-O-CH2로부터 독립적으로 선택된다. X1은 O 및 NR17로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X1은 NR17일 수 있다. X1은 NH일 수 있다. n5는 0일 수 있다. R9는 각 경우에 독립적으로 메틸일 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
상기 식에서 Z6은 C(O)NR9b, O, S, S(O)2, S(O), S(O)(NR9b), S(O)(NH) 및 NR9b로부터 독립적으로 선택되고; R9b는 각 경우에 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; n6은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 정수이다. Z6은 NR9b, O, S, S(O)2, S(O), S(O)(NR9b), 및 S(O)(NH)로부터 선택될 수 있다. Z6은 C(O)NR9b, O, S, S(O)2, S(O) 및 S(O)(NH)로부터 선택될 수 있다. Z6은 O, S, S(O)2, S(O) 및 S(O)(NH)로부터 선택될 수 있다. Z6은 NR9b, O 및 S로부터 선택될 수 있다. Z6은 O 및 S로부터 선택될 수 있다. Z6은 0일 수 있다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
상기 식에서 n7은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
상기 식에서 n7은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다.
R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성할 수 있다:
;
상기 식에서 n8은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다.
n7은 0일 수 있다.
R2는 C0-C4-알킬렌-R2a일 수 있다. R2는 CH2-R2a일 수 있다. R2a는 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기, 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택될 수 있고; 여기서 상기 R2a 기는 1 내지 6개의 R10 기로 임의로 치환된다. R2a는 고리 시스템 내에 적어도 하나의 질소를 포함할 수 있다. R2a는 고리 시스템 내에 단일 질소를 포함할 수 있다. R2a는 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기, 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택될 수 있고; 여기서 상기 R2a 기는 1 내지 6개의 R10 기로 임의로 치환되고 여기서 R2a는 고리 시스템 내에 적어도 하나의 질소를 포함한다. R2a는 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기일 수 있고; 여기서 상기 R2a 기는 1 내지 6개의 R10 기로 임의로 치환되고 여기서 R2a는 고리 시스템 내에 적어도 하나의 질소를 포함한다. R2a는 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기일 수 있고; 여기서 상기 R2a 기는 1 내지 6개의 R10 기로 임의로 치환되고 여기서 R2a는 고리 시스템 내에 적어도 하나의 질소를 포함한다.
R2는 하기 구조를 가질 수 있다:
, 상기 식에서 R15는 H, C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 식에서 R16은 H, C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; 또는 상기 식에서 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 R10 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; y는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다. y는 0 및 1로부터 선택될 수 있다. y는 0일 수 있다. y는 1일 수 있다. R15는 H일 수 있다. R16은 C1-C4-알킬일 수 있다.
R2는 하기 구조를 가질 수 있다:
, 상기 식에서 z는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다. z는 0 및 1로부터 선택될 수 있다. z는 0일 수 있다. z는 1일 수 있다.
R2는 하기 구조를 가질 수 있다:
또는 .
R3a는 H일 수 있다.
R3b는 할로, C1-C4-알킬, O-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, O-C1-C4-할로알킬, 사이클로프로필, 니트로 및 시아노로부터 선택될 수 있다. R3b는 F일 수 있다. R3b는 C1-C4-알킬, 예를 들어 Me일 수 있다.
R3c는 할로, C1-C4-알킬, O-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, O-C1-C4-할로알킬, 사이클로프로필, 니트로 및 시아노로부터 선택될 수 있다. R3c는 F일 수 있다. R3c는 C1-C4-알킬, 예를 들어 Me일 수 있다. R3c는 H일 수 있다.
R3a 및 R3c 둘 다 H일 수 있다. R4는 페닐일 수 있고, 상기 페닐은 C5-C7-사이클로알킬 고리에 임의로 융합될 수 있으며, 여기서 R4는 1 내지 4개의 R14 기로 임의로 치환된다. R4는 1 내지 4개의 R14 기로 임의로 치환된 페닐일 수 있다.
R4는 하기 구조를 가질 수 있다:
상기 식에서 R12a는 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬이고; x1은 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택된다. R12a는 H일 수 있다.
R4는 1 내지 4개의 R14 기로 임의로 치환된 나프틸일 수 있다. R4는 하기 구조를 가질 수 있다:
상기 식에서 x는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, x개의 R14 기는 나프틸 기의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다.
R4는 하기 구조를 가질 수 있다:
상기 식에서 R12a는 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬이고; x2는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택된다. 의심의 여지가 없도록, 본 명세서 전반에 걸쳐, x2개의 R14 기는 나프틸 기의 어느 하나의 고리에 부착될 수 있다. R12a는 H일 수 있다.
R4는 하기 구조를 가질 수 있다:
또는
R4는 1 내지 4개의 R14 기로 임의로 치환된 5-, 6-, 9- 또는 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다. R4는 1 내지 4개의 R14 기로 임의로 치환된 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴일 수 있다.
R5는 H일 수 있다. R5는 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
R6은 H일 수 있다. R6은는 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
R7은 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택될 수 있다. R7은 H일 수 있다. R7은 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
R8은 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택될 수 있다. R8은 H일 수 있다. R8은 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
R9는 각 경우에 옥소, 플루오로, 시아노, NR12R13, OR12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬, OR12로 치환된 C1-C4-알킬, 시아노로 치환된 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R9는 각 경우에 옥소, 플루오로, NR12R13, OR12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬 및 OR12로 치환된 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R9는 각 경우에 옥소; 할로; 시아노; NR12R13 단 R12는 H가 아니고 R13은 H가 아님; OR12; CO2R12; CONR12R12; C1-C4-알킬; NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬로서 단 R12는 H가 아니고 R13은 H가 아님; OR12로 치환된 C1-C4-알킬; 시아노로 치환된 C1-C4-알킬; C2-C4-알케닐; C2-C4-알키닐; C1-C4-할로알킬; 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R10은 각 경우에 옥소, 할로, 시아노, NR12R13, OR12, CO2R12, CONR12R12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬, OR12로 치환된 C1-C4-알킬, 시아노로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R10은 각 경우에 옥소, 플루오로, NR12R13, OR12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬 및 OR12로 치환된 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R11은 각 경우에 할로, 시아노, 니트로, NR12R13, OR12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬, OR12로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다. R11은 각 경우에 OR12, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다.
R12는 각 경우에 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R13은 각 경우에 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R14는 각 경우에 할로, 시아노, 니트로, NR12R13, OR12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬, OR12로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다. R14는 각 경우에 OR12, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
.
화학식 (I)의 화합물은 하기일 수 있다:
및 .
화학식 (I)의 화합물은 하기일 수 있다:
화학식 (I)의 화합물은 하기일 수 있다:
본 발명은 또한 하기 넘버링된 조항(clause)의 사항(subject matter)을 포함한다:
1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서
Z1은 -O- 및 -NR5-로부터 독립적으로 선택되고;
Z2는 독립적으로 존재하지 않거나 -O- 및 -NR6-로부터 선택되고;
R1은 C0-C3-알킬렌-R1a 및 C2-C6-알킬렌-R1b로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리; 및 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환되고; R1b는 NR7R8, OR8, SR8, SOR8, SO2R8 및 SO(NH)R8로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
R2는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C4-할로알킬, C0-C4-알킬렌-R2a, C1-C4-알킬렌-R2b, C2-C4-알킬렌-R2cc이고;
R2a는 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기, 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기; 5-, 6-, 9- 또는 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기; 페닐; C3-C7-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 임의의 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 R2a 기는 1 내지 6개의 R10 기로 임의로 치환되고, 임의의 헤테로아릴 또는 페닐 R2a 기는 1 내지 6개의 R11 기로 임의로 치환되고;
R2b는 CONR12R12 및 CO2R12로부터 독립적으로 선택되고;
R2c는 NR12R13 및 OR12로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R2 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기, 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하며, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 6개의 R10 기로 임의로 치환되고;
R3a, R3b 및 R3c는 H, 할로, C1-C4-알킬, O-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, O-C1-C4-할로알킬, 사이클로프로필, 니트로 및 시아노로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 상기 페닐은 C5-C7-사이클로알킬 고리에 임의로 융합됨 것임; 나프틸; 및 5-, 6-, 9- 또는 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4는 1 내지 4개의 R14 기로 임의로 치환되고;
R5, R6, R8 및 R12는 각 경우에 H, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7 및 R13은 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C(O)-C1-C4-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각 경우에 옥소, 할로, 시아노, NR12R13, OR12, CO2R12, CONR12R12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬, OR12로 치환된 C1-C4-알킬, 시아노로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R11 및 R14는 각 경우에 할로, 시아노, 니트로, NR12R13, OR12, CO2R12, CONR12R12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬, OR12로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서 전술한 알킬, 알킬렌 또는 사이클로프로필 기 중 임의의 것은 화학적으로 가능한 경우, C1-C4-알킬, 할로, 니트로, 시아노, NRaRb, ORa, SRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa로 이루어진 군으로부터 각 경우에 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 H, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 S(O)2-C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
2. 조항 1에 있어서, Z1이 -NR5-인 화합물.
3. 조항 1 또는 조항 2에 있어서, Z2가 -O-인 화합물.
4. 조항 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R1이 C0-C3-알킬렌-R1a이고, 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리; 및 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
5. 조항 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 그룹 헤테로사이클로알킬 기; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합 또는 스피로융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하는 것인, 화합물.
6. 조항 5에 있어서, R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성하는 것인, 화합물:
상기 식에서 R9a는 NR12R13 및 NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬로부터 선택되고; p1은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고, q1은 0, 1 및 2로부터 선택되고; r1은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
7. 조항 5에 있어서, R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성하는 것인, 화합물:
상기 식에서 Z6은 NR9b, O, S, S(O)2, S(O) 및 S(O)(NH)로부터 독립적으로 선택되고; R9b는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고; p2는 2 및 3으로부터 선택되고, q2는 2이고; r2는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
8. 조항 5에 있어서, R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성하는 것인, 화합물:
상기 식에서 R9b는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고; p3, p4, q3 및 q4는 0, 1, 2 및 3으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 단, p3, p4, q3 및 q4의 합은 3 내지 8이고, p3 및 q3의 합은 2 이상이고, p4 및 q4의 합은 2 이상이고; r3은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
9. 조항 5에 있어서, R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성하는 것인, 화합물:
상기 식에서 R9b는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고; p5, p6, q5는 0, 1, 2 및 3으로부터 각각 선택되고; 단, p3, p4, q3 및 q4의 합은 2 내지 7이고, p5 및 q5의 합은 1 이상이고, p6 및 q6의 합은 1 이상이고; r5는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
10. 조항 5에 있어서, R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하는 것인, 화합물.
11. 조항 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, R2가 하기 구조를 갖는 것인, 화합물:
, 상기 식에서 R15는 H, C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 식에서 R16은 H, C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; 또는 상기 식에서 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 R10 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; y는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
12. 조항 11에 있어서, R2가 하기 구조를 갖는 것인, 화합물:
, 상기 식에서 z는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다. z는 0 및 1로부터 선택될 수 있다. z는 0일 수 있다. z는 1일 수 있다.
13. 조항 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R3b가 F인 화합물.
14. 조항 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R3a 및 R3c 둘 다 H인, 화합물.
15. 조항 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R4가 페닐이고, 상기 페닐은 C5-C7-사이클로알킬 고리에 임의로 융합되며, 여기서 R4는 1 내지 4개의 R14 기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
16. 조항 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R4가 하기 구조를 갖는 것인, 화합물:
상기 식에서 x는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
17. 조항 16에 있어서, R4가 하기 구조를 갖는 것인, 화합물:
상기 식에서 R12a는 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬이고; x2는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택된다.
18. 조항 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R4가 1 내지 4개의 R14 기로 임의로 치환된 5-, 6-, 9- 또는 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
19. 의료 용도를 위한 조항 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물.
20. 암 치료에 사용하기 위한 조항 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물.
21. 조항 20에 있어서, 암이 췌장암종, 대장암종, 직장암종, 자궁내막암종, 비소세포폐암종, 위암종, 난소암종 및 소세포폐암종으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 화합물.
22. 조항 20 또는 21에 있어서, 치료받는 대상체가 KRAS G12D 돌연변이가 있는 암을 앓고 있는 것인, 사용하기 위한 화합물.
23. 조항 1 내지 18 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
본 발명의 일 측면에서, 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 G12D 돌연변이를 갖는 KRAS 단백질의 억제에 의해 조절될 수 있는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 추가적인 약제학적 활성제를 포함하는 조합 제품(combination product)일 수 있다. 추가적인 약제학적 활성제는 예를 들어 항염증제, 항섬유화제, 화학요법제, 항암제, 면역억제제, 항종양 백신, 사이토카인 요법, 또는 티로신 키나제 억제제일 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 측면에서, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 암 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
암은 고형 종양 또는 액체 종양일 수 있다. 암은 암종일 수 있다.
암은 자궁경부암, 자궁내막암, 다발성 골수종, 위암(stomach cancer), 방광암, 자궁암, 식도 편평 세포 암종, 위암(gastric cancer), 교모세포종, 성상세포종; 망막모세포종, 골육종, 연골육종, 유잉육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종, 윌름종양(Wilm's tumor), 기저세포암종, 비소세포폐암, 뇌종양, 호르몬 불응성 전립선암, 전립선암, 전이성 유방암, 유방암, 전이성 췌장암, 췌장암, 대장암, 두경부 편평 세포 암종, 두경부암, 충수암(appendix cancer), 담관암종, 원발성 불명의 암(cancer of unknown primary), 바터팽대부암(ampulla of Vater cancer), 난소암, 급성 골수성 백혈병, 소세포폐암종, 생식세포 종양, 소장 암, 흑색종, 연조직 육종, 위장관 간질 종양, 갑상선암, 위장관 신경내분비 종양, 신장 세포 암종 및 조직구증가증(histiocytosis)으로부터 선택될 수 있다.
암은 췌장암종, 대장암종, 직장암종, 자궁내막암종, 비소세포폐암종, 위암종, 난소암종 및 소세포폐암종으로부터 선택될 수 있다.
암은 야생형 KRAS를 가질 수 있다. 암은 KRAS 돌연변이를 가질 수 있다. 암은 KRAS G12D, KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12A, KRAS G12S, KRAS G13D 및 KRAS Q61H로부터 선택되는 KRAS 돌연변이를 가질 수 있다. 암은 KRAS G12D 돌연변이를 가질 수 있다. 암은 KRAS G12D 돌연변이를 가질 수 있으며, 상기 암은 췌장암종, 대장암종, 직장암종, 자궁내막암종, 비소세포폐암종, 위암종, 난소암종 및 소세포폐암종으로부터 선택된다.
암은 확인된(confirmed) KRAS G12D 돌연변이를 가질 수 있다. 암은 확인된 KRAS G12D 돌연변이를 가질 수 있으며, 상기 암은 췌장암종, 대장암종, 직장암종, 자궁내막암종, 비소세포폐암종, 위암종, 난소암종 및 소세포폐암종으로부터 선택된다.
대상체는 인간일 수 있다.
대상체는 KRAS G12D 돌연변이가 있는 암에 걸렸을 수 있다. 대상체는 KRAS G12D 돌연변이가 있는 암에 걸렸을 수 있으며, 상기 암은 췌장암종, 대장암종, 직장암종, 자궁내막암종, 비소세포폐암종, 위암종, 난소암종 및 소세포폐암종으로부터 선택된다.
대상체는 확인된 KRAS G12D 돌연변이가 있는 암에 걸렸을 수 있다. 대상체는 확인된 KRAS G12D 돌연변이가 있는 암에 걸렸을 수 있으며, 상기 암은 췌장암종, 대장암종, 직장암종, 자궁내막암종, 비소세포폐암종, 위암종, 난소암종 및 소세포폐암종으로부터 선택된다.
대상체는 종양에 확인된 G12D 돌연변이를 갖고 있을 수 있다. 확인을 위해서는, 종양 내 G12D 존재에 대한 테스트가 KRAS 유전자의 돌연변이 검출을 위한 분석적 특이성에 대해 >95%를 가져야 한다. 이러한 검증된 테스트에는 이미 상업적으로 이용 가능한 테스트, 즉 Foundation One CDx 및 CARIS DNA 시퀀싱이 포함된다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 암을 치료하는 방법을 포함한다. 이 방법은 다음을 포함할 수 있다:
a) 대상체가 G12D 돌연변이가 있는 암에 걸렸다는 것을 확인하는 단계; 및
b) 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계.
용어 "할로"는 주기율표의 17족 할로겐 중 하나를 지칭한다. 특히 이 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 바람직하게는, 이 용어는 불소 또는 염소를 지칭한다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 알킬" 또는 "C1-4-알킬"이라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 예를 들어 메틸, 에틸, n -프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 지칭한다. 알킬기가 C0- 4알킬인 것으로 표시된 경우, 이는 알킬 단위가 없거나 길이가 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자일 가능성을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 알킬렌기는 마찬가지로 선형 또는 분지형일 수 있으며 분자의 나머지 부분에 두 개의 부착 위치를 가질 수 있다. 또한, 알킬렌기는 예를 들어 이 단락에 나열된 알킬기 중 하나에 해당할 수 있다. 알킬 및 알킬렌기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 가능한 치환기는 아래에 설명되어 있다. 알킬기에 대한 치환기는 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드, OH, C1-6 알콕시일 수 있다.
용어 "알콕시"는 산소를 통해 분자에 부착된 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 알콕시"라는 용어는 산소를 통해 분자에 부착된 알킬기를 지칭한다. 여기에는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있고 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 모이어티, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이 포함된다. 따라서, 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시일 수 있다. 알콕시 그룹의 알킬 부분은 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 가능한 치환기는 아래에 설명되어 있다. 알킬기에 대한 치환기는 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드, OH, C1-6 알콕시일 수 있다.
용어 "할로알킬"은 각 경우에 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 할로겐 원자, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 치환된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 할로알킬"이라는 용어는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 할로겐 원자는 탄화수소 사슬의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 예를 들어, C1-6 할로알킬은 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 예를 들어 1-클로로메틸 및 2-클로로에틸, 트리클로로에틸, 예를 들어 1,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 플루오로에틸, 예를 들어 1-플루오로메틸 및 2-플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 예를 들어 1,2,2-트리플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로프로필, 트리클로로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로프로필을 지칭할 수 있다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"이라는 용어는 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 이중 결합(들)은 E 또는 Z 이성질체로 존재할 수 있다. 이중 결합은 탄화수소 사슬의 가능한 모든 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐 및 헥사디에닐일 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C2-6 알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 삼중 결합은 탄화수소 사슬의 모든 가능한 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐일 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 사슬 내의 임의의 탄소 사이 또는 사슬의 말단에 위치하는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 헤테로알킬"이라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자와, 사슬 내의 임의의 탄소 사이 또는 사슬의 말단에 위치하는 N, O 및 S 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 탄화수소 사슬은 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. C1-6 헤테로알킬은 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 예를 들어, "C1-6 헤테로알킬"은 C1-6　N-알킬, C1-6　N,N-알킬, 또는 C1-6　O-알킬일 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 예를 들어, "C3-8 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸일 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은 방향족이 아닌 것을 함유하는 불포화 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 단 고리 시스템은 방향족이 아니다. 예를 들어, "C3-8 사이클로알킬"은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥테닐 및 사이클로옥타디에닐일 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 있을 수 있고, 선택적으로 1개 또는 2개가 있을 수 있다. "헤테로사이클로알킬"은 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. "헤테로사이클로알킬"은 분자의 나머지 부분에 대한 하나 이상, 예를 들어 하나 또는 두 개의 결합(bond)을 가질 수 있다: 이러한 결합은 고리 내 원자 중 임의의 것을 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, "헤테로사이클로알킬"은 "C3-8 헤테로사이클로알킬"일 수 있다. 용어 "C3-8 헤테로사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 있을 수 있고, 선택적으로 1 또는 2개가 있을 수 있다. "C3-8 헤테로사이클로알킬"은 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. "C3-8 헤테로사이클로알킬"은 분자의 나머지 부분에 대한 하나 이상, 예를 들어 하나 또는 두 개의 결합을 가질 수 있다: 이러한 결합은 고리 내 원자 중 임의의 것을 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, "C3-8 헤테로사이클로알킬"은 옥시란, 아지리딘, 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 숙신이미드, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 및 테트라하이드로피란일 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 방향족이 아닌 불포화 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 있을 수 있고, 선택적으로 1 또는 2개가 있을 수 있다. "헤테로사이클로알케닐"은 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. "헤테로사이클로알케닐"은 분자의 나머지 부분에 대한 하나 이상, 예를 들어 하나 또는 두 개의 결합을 가질 수 있다: 이러한 결합은 고리 내 원자 중 임의의 것을 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, "헤테로사이클로알케닐"은 "C3-8 헤테로사이클로알케닐"일 수 있다. 용어 "C3-8 헤테로사이클로알케닐"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자를 함유하고, 원자 중 적어도 하나는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 내의 헤테로원자인 포화 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. "헤테로사이클로알케닐"은 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피란, 디하이드로푸란, 피롤린일 수 있다.
용어 "융합된"은 2개의 고리가 각 고리에서 서로 인접하게 위치하는 2개의 원자를 통해 부착되는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다.
용어 "스피로융합된"은 2개의 고리가 단일 원자를 통해 부착된 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다.
용어 "가교된"은 2개의 고리가 어느 고리에서도 서로 인접하게 위치하지 않은 2개의 원자를 통해 부착된 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다.
치환기에 적용될 때 용어 "방향족"은 전체로서 고리 또는 고리 시스템 내의 공액 π 시스템에서 4n + 2 전자를 갖는 단일 고리 또는 다환식 고리 시스템을 의미하며, 여기서 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자는 동일한 평면에 있다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 고리 시스템은 고리 내의 공액 π 시스템 내 4n + 2 전자를 가지며 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자는 동일한 평면에 있다. 예를 들어, "아릴"은 페닐 및 나프틸일 수 있다. 아릴 시스템 자체는 다른 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 단일 고리 내에 또는 융합된 고리 시스템 내에 O, N 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 고리 또는 고리 시스템은 공액 π 시스템 내 4n + 2 전자를 가지며 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자는 동일한 평면에 있다. 예를 들어, "헤테로아릴"은 이미다졸, 티엔, 푸란, 티안트렌, 피롤, 벤즈이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘 및 인돌일 수 있다.
본원에서 "할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br 및 I에 대한 언급을 포함한다. 할로겐은 Br일 수 있다. 할로겐은 I 일 수 있다.
""로 끝나는 결합은 구조에 표시되지 않은 다른 원자에 결합이 연결되어 있음을 나타낸다. 고리 구조 내부에서 끝나며 고리 구조의 원자에서 끝나지 않는 결합은 원자가에 의해 허용되는 고리 구조의 원자 중 어느 하나에 결합이 연결될 수 있음을 나타낸다.
모이어티가 치환되는 경우, 화학적으로 가능하고 원자가(atomic valency) 요구사항과 일치하는 모이어티 상의 임의의 지점에서 치환될 수 있다. 모이어티는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다; 선택적으로 그룹에는 1개 또는 2개의 치환기가 있다. 2개 이상의 치환기가 있는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
치환기는 화학적으로 가능한 위치에만 존재하며, 당업자는 부적절한 노력 없이 화학적으로 가능한 치환과 그렇지 않은 치환을 (실험적으로나 이론적으로) 결정할 수 있다.
오르토, 메타 및 파라 치환은 당업계에서 잘 이해되는 용어이다. 의심의 여지가 없도록, "오르토" 치환은 인접한 탄소가 치환기를 갖는 치환 패턴이며, 이는 예를 들어 하기 예의 플루오로 그룹과 같은 단순한 그룹이든, 또는 ""로 끝나는 결합으로 표시되는 분자의 다른 부분이든 상관없다.
"메타" 치환은 하나의 탄소가 서로에게서 제거된 탄소 상에 2개의 치환기가 있는, 즉 치환된 탄소 사이에 단일 탄소 원자가 있는 치환 패턴이다. 다시 말하면, 또 다른 치환기를 가진 원자로부터 떨어진 두 번째 원자에 치환기가 있다. 예를 들어, 하기 그룹은 메타 치환된 것이다.
"파라" 치환은 2개의 탄소가 서로에게서 제거된 탄소 상에 2개의 치환기가 있는, 즉 치환된 탄소 사이에 2개의 탄소 원자가 있는 치환 패턴이다. 다시 말하면, 또 다른 치환기를 가진 원자로부터 떨어진 세 번째 원자에 치환기가 있다. 예를 들어, 하기 그룹은 파라 치환된 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 화합물의 개시는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체를 또한 포함한다. 화합물이 입체중심을 갖는 경우, (R) 및 (S) 입체이성질체 모두가 본 발명에 의해 고려되며, 동일하게 입체이성질체의 혼합물 또는 라세미 혼합물이 본 출원에 의해 고려된다. 본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체중심을 갖는 경우 (R) 및 (S) 입체이성질체의 임의의 조합이 고려된다. (R) 및 (S) 입체이성질체의 조합은 부분입체이성질체(diastereomeric) 혼합물 또는 단일 부분입체이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 입체이성질체로서 존재할 수 있거나, 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물 및 기타 거울상이성질체(enantiomeric) 혼합물, 및 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다. 혼합물이 거울상이성질체의 혼합물인 경우, 거울상이성질체 과잉(excess)은 위에 개시된 임의의 것일 수 있다. 화합물이 단일 입체이성질체인 경우, 화합물은 여전히 다른 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 불순물로서 함유할 수 있다. 따라서 단일 입체이성질체는 반드시 100%의 거울상이성질체 과잉(e.e.) 또는 부분입체이성질체 과잉(d.e.)을 가질 필요는 없지만, 약 적어도 85%, 적어도 60% 이하의 e.e. 또는 d.e.를 가질 수 있다. 예를 들어, e.e. 또는 d.e.는 90% 이상, 90% 이상, 80% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 40% 이상, 30% 이상, 20% 이상 또는 10% 이상일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 고려한다. 이들은 화합물의 산 부가 및 염기 염을 포함할 수 있다. 이들은 화합물의 산 부가 및 염기 염일 수 있다. 또한, 본 발명은 화합물의 용매화물을 고려한다. 이들은 화합물의 수화물 또는 기타 용매화된 형태일 수 있다.
적합한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세트산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캄실산염, 구연산염, 에디실산염, 에실산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루셉산염, 글루콘산염, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로인산염, 히벤제산염(hibenzate), 염산염/염화물, 브롬화수소산염/브롬화물, 요오드화수소산염/ 요오드화물, 이세티오네이트(isethionate), 젖산염, 말산염, 말레산염, 말로네이트, 메실산염, 메틸황산염, 나프틸산염, 1,5-나프탈렌디술포네이트, 2-냅실레이트(napsylate), 니코틴산염, 질산염, 오로산염(orotate), 옥살산염, 팔미산염, 파모산염, 인산염/인산수소/인산이수소, 당산염(saccharate), 스테아린산염, 숙신산염, 타르타르산염, 토실산염 및 트리플루오로아세테이트 염이 포함된다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올라민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다. 산과 염기의 반염, 예를 들어, 헤미황산염 및 헤미칼슘염도 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 검토를 위해서는, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)를 참조하라.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 다음 세 가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 본 발명의 화합물을 원하는 산 또는 염기와 반응시킴으로써;
(ii) 본 발명의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정한 보호기를 제거하거나, 또는 원하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 고리형 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환(ring-opening)함으로써; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적절한 이온 교환 컬럼을 사용하여 본 발명의 화합물의 한 염을 다른 염으로 전환시킴으로써.
세 가지 반응 모두 전형적으로 용액에서 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물과 화학양론적 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 설명하기 위해 본원에서 사용된다. 용매가 물인 경우 '수화물'이라는 용어가 사용된다.
본 발명의 범위에는 클라트레이트(clathrate), 약물-숙주 내포 복합체(drug-host inclusion complex)와 같은 복합체가 포함되며, 여기서 앞서 언급한 용매화물과 달리 약물 및 숙주는 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 존재한다. 또한 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 존재할 수 있는 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체도 포함된다. 생성된 착물은 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 비이온화될 수 있다. 그러한 복합체에 대한 검토를 위해서는, J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)를 참조하라.
이하, 임의의 화학식의 화합물에 대한 모든 언급은 이의 염, 용매화물 및 복합체, 그리고 이의 염의 용매화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 정의된 바와 같은 이의 모든 다형체 및 결정 습관(habit), 전구약물 및 이성질체(광학, 기하 및 호변 이성질체 포함)를 포함하여 본원에 정의된 다수의 화학식의 화합물 및 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 가장 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 본 발명의 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예로는 2H 및 3H와 같은 수소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소, 36Cl과 같은 염소, 18F와 같은 불소, 123I 및 125I와 같은 요오드, 13N 및 15N과 같은 질소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소, 32P와 같은 인, 35S와 같은 황의 동위원소를 포함한다.
특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소(tritium), 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입이 용이하고 검출이 용이하다는 점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
중수소(deuterium), 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.
정제 전, 본 발명의 화합물은 사용된 합성 절차에 따라 거울상이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 거울상이성질체는 당업계에 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 따라서 본 발명은 개별 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 포괄한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 일부 단계의 경우, 반응하기를 원하지 않는 잠재적인 반응성 기능을 보호하고, 결과적으로 상기 보호기를 절단하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 경우, 임의의 양립가능한 보호 라디칼을 사용할 수 있다. 특히 T.W. GREENE(Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981) 또는 P. J. Kocienski(Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)에 설명된 것과 같은 특정 보호 및 탈보호 방법을 사용할 수 있다. 위의 모든 반응과 이전 방법에 사용된 신규 출발 물질의 제조는 통상적인 것이며, 이들의 수행 또는 제조를 위한 적절한 시약 및 반응 조건뿐만 아니라 원하는 생성물을 분리하는 절차는 문헌의 선례와 본원의 실시예 및 제조예를 참조하여 당업자에게 잘 알려져 있을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 및 이의 제조를 위한 중간체는 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 널리 공지된 다양한 방법에 따라 정제될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은, RAS 단백질의 억제에 의해 조절되는 상태, 예를 들어 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 및 백혈병의 치료를 위해, 하나 이상의 약제학적 제제, 예를 들어 항염증제, 항섬유증제, 화학요법제, 항암제, 면역억제제, 항종양 백신, 사이토카인 요법, 또는 티로신 키나제 억제제와 조합될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 및 백혈병의 치료 방법 또는 치료에 사용하기 위한 화합물은 단독 요법으로 적용될 수 있거나 추가적인 활성제와의 병용 요법일 수 있다.
암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 및 백혈병의 치료 방법 또는 치료에 사용하기 위한 화합물은 본 발명의 화합물 이외에 추가적인 활성제를 포함할 수 있다. 추가적인 활성제는 본 발명의 화합물 및 추가적인 활성제에 의해 치료되는 상태를 치료하는데 사용되는 하나 이상의 활성제일 수 있다. 추가적인 활성제는 하기 활성제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:-
(i) 스테로이드 예컨대 글루코코르티코이드 및 미네랄코르티코이드(mineralocorticoid)를 포함하는 코르티코스테로이드, 예를 들어 아클로메타손, 아클로메타손 디프로피오네이트, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 인산나트륨, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로베타손, 클로베타손 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 코르티바졸, 데옥시코르톤, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 덱사메타손 이소니코티네이트, 디플루오로코르톨론, 플루클로롤론, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오로코르티손, 플루오로코르톨론, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루오로메톨론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루란드레놀론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노나이드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 이코메타손, 이코메타손 엔부테이트, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 파라메타손, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 틱소코르톨, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알코올 및 이들 각각의 약제학적으로 허용되는 유도체. 스테로이드의 조합, 예를 들어 본 단락에 언급된 2개 이상의 스테로이드의 조합이 사용될 수 있음;
(ii) TNF 억제제, 예를 들어 에타네르셉트; 단클론 항체(예를 들어 인플릭시맙(Remicade), 아달리무맙(Humira), 세르톨리주맙 페골(Cimzia), 골리무맙(Simponi)); 융합 단백질(예를 들어 에타네르셉트(Enbrel)); 및 5-HT2A 작용제(예를 들어 2,5-디메톡시-4-요오도암페타민, TCB-2, 리세르그산 디에틸아미드(LSD), 리세르그산 디메틸아제티디드);
(iii) 항염증제, 예를 들어, 비스테로이드성 항염증제;
(iv) 디하이드로엽산 환원효소(dihydrofolate reductase) 억제제/항엽산제(antifolate), 예를 들어 메토트렉세이트, 트리메토프림, 브로디모프림, 테트록소프림, 이클라프림, 페메트렉시드, 랄리트렉시드 및 프랄라트렉세이트; 및
(v) 면역억제제, 예를 들어 사이클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스 피메크로리무스, 안지오텐신 II 억제제(예: 발사르탄, 텔미사르탄, 로사르탄, 이르베사탄, 아질사르탄, 올메사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄) 및 ACE 억제제 예를 들어 설프하이드릴 함유 제제(예: 캡토프릴, 조페노프릴), 디카르복실산염 함유 제제(예: 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌라프릴), 인산염 함유 제제(예: 포시노프릴), 카소키닌, 락토키닌 및 락토트리펩타이드.
(vi) 항섬유화제 예를 들어: 피르페니돈, 닌테다닙, 항-IL-13 단클론 항체(예: 트랄로키누맙, QAX576, 레브리키주맙), 심투주맙, FG-3019, 리소포스파티드산 수용체 길항제(예: BMS-986020, AM966), LOXL2 억제제, BET 브로모도메인 억제제(예: JQ1), HDAC 억제제(예: Vorinostat), 트롬빈 억제제(예: Dabigatran), FactorXa 억제제(예: Apixban, Rivaroxaban) 15PGDH 억제제, 항-αvβ6 단클론 항체(예: BG00011), 항-CTGF 단클론 항체(예: FG -3019), PAR1 억제제, Nox4 억제제 및 PAI-1 억제제.
(vii) CNS 치료법, 예를 들어: 레보도파, 도파민 작용제, 아포모르핀, 글루타메이트 길항제, 항콜린제(Anticholinergic), COMT 억제제, MAO-B 억제제, 리루졸(Rilutek), 테트라베나진(Xenazine), 할로페리돌(Haldol), 클로르프로마진, 리스페리돈(Risperdal), 퀘티아핀(Seroquel), 아만타딘, 레베티라세탐(Keppra), 클로나제팜(Klonopin), 도네페질(Aricept), 갈란타민(Razadyne), 리바스티그민(Exelon)), 메만틴(Ebixa, Axura), 아두카누맙, 오크렐리주맙, 인터페론 베타-1a(Avonex, Rebif), 페그인터페론 베타-1a(Plegridy), 테리플루노마이드(Aubagio), 핑골리모드(Gilenya), 미톡산트론(Novantrone), 디메틸 푸마르산염(Tecfidera), 나탈리주맙(Tysabri)
암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종, 백혈병 및 중추신경계 장애의 치료 방법 또는 치료에 사용하기 위한 화합물은 본 발명의 화합물 외에 기존 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학 요법에는 하기 범주의 항종양제 중 하나 이상이 포함될 수 있다:
(i) 항증식제/항신생물제 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들어 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 우라실 머스타드, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 클로르메틴, 부설판, 테모졸라미드, 니트로소우레아, 이포사미드, 멜팔란, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포포라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트로프토조신 및 다카르바진); 항대사물질(예를 들어 젬시타빈 및 항엽산제 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 시토신 아라비노사이드, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 젬시타빈 및 하이드록시우레아); 항생제(예를 들어 안트라사이클린 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(antimitotic agent)(예를 들어 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드, 및 폴로키나제 억제제); 프로테아좀 억제제, 예를 들어 카르필조밉 및 보르테조밉; 인터페론 요법; 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸, 미톡산트론 및 캄프토테신); 블레옴신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, ara-C, 파클리탁셀(Taxol™), 나파클리탁셀(nabpaclitaxel), 도세탁셀, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포시드, 및 테니포시드;
(ii) 세포증식 억제제(cytostatic agent) 예컨대 항에스트로겐(예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예를 들어 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5*-리덕타제의 억제제 예컨대 피나스테리드; 및 나벨벤, CPT-II, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 릴록사프메, 사이클로포스파미드, 이포사미드 및 드롤록사핀;
(iii) 항침습제, 예를 들어 다사티닙 및 보수티닙(SKI-606), 및 메탈로프로테이나제 억제제, 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체;
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어, 이러한 억제제로는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체, 예를 들어 항 erbB2 항체 트라스투주맙[Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항 erbB1 항체 세툭시맙, 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 계열의 억제제(예를 들어 EGFR 계열 티로신 키나제 억제제 예컨대 게피티닙, 에를로티닙, 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제 예컨대 라파티닙) 및 CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1과 같은 공동자극 분자에 대한 항체, 또는 사이토카인(IL-10, TGF-베타)에 대한 항체; 간세포 성장 인자 계열의 억제제; 인슐린 성장 인자 계열의 억제제; 세포 사멸의 단백질 조절제의 조절제(예를 들어 Bcl-2 억제제); 혈소판 유래 성장 인자 계열의 억제제 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107); 세린/트레오닌 키나제 억제제(예를 들어 Ras/Raf 신호전달 억제제 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙, 티피파르닙 및 로나파르닙), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체, 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제 및 사이클린 의존성 키나제 억제제 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제; 및 CCR2, CCR4 또는 CCR6 조절제를 포함함;
(v) 항혈관신생제 예컨대 혈관 내피세포 성장 인자의 효과를 억제하는 것들, 예를 들어 항혈관 내피세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™); 탈리도마이드; 레날리도마이드; 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 예컨대 반데타닙, 바탈라닙, 수니티닙, 악시티닙 및 파조파닙;
(vi) 유전자 치료 접근법, 예를 들어 이상(aberrant) p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하는 접근법을 포함함;
(vii) 면역요법 접근법, 예를 들어 항체 요법 예컨대 알렘투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®) 및 오파투무맙; 인터페론 α와 같은 인터페론; IL-2(알데스류킨)과 같은 인터류킨; 인터루킨 억제제, 예를 들어 IRAK4 억제제; 예방 및 치료 백신을 포함하는 암 백신, 예컨대 HPV 백신, 예를 들어 가다실, 서바릭스, 온코파지 및 시푸류셀-T(Provenge); 수지상 세포 기반 백신(예컨대 Ad.p53 DC); 및 톨-유사 수용체 조절제 예를 들어 TLR-7 또는 TLR-9 작용제를 포함함; 및
(viii) 세포독성제 예를 들어 플루다리빈(fludara), 클라드리빈, 펜토스타틴(NipentTM);
(ix) 스테로이드 예컨대 글루코코르티코이드 및 미네랄코르티코이드를 포함하는 코르티코스테로이드, 예를 들어 아클로메타손, 아클로메타손 디프로피오네이트, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 인산나트륨, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로베타손, 클로베타손 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 코르티바졸, 데옥시코르톤, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 덱사메타손 이소니코티네이트, 디플루오로코르톨론, 플루클로롤론, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오로코르티손, 플루오로코르톨론, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루오로메톨론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루란드레놀론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노나이드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 이코메타손, 이코메타손 엔부테이트, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 파라메타손, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 틱소코르톨, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알코올 및 이들 각각의 약제학적으로 허용되는 유도체. 스테로이드의 조합, 예를 들어 본 단락에 언급된 2개 이상의 스테로이드의 조합이 사용될 수 있음;
(x) 표적 치료법, 예를 들어 PI3Kd 억제제, 예를 들어 이델라리십 및 페리포신; PD-1, PD-L1, PD-L2 및 CTL4-A 조절제, 항체 및 백신; 기타 IDO 억제제(예컨대 인독시모드); 항-PD-1 단클론 항체(예컨대 MK-3475 및 니볼루맙); 항-PD-L1 단클론 항체(예컨대 MEDI-4736 및 RG-7446); 항-PD-L2 단클론 항체; 및 항-CTLA-4 항체(예컨대 이필리무맙);
(xii) 키메라 항원 수용체, 항암 백신 및 아르기나제 억제제.
이러한 병용 치료는 치료의 개별 구성요소를 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 이러한 조합 제품은 본 명세서에 전술한 치료학적 유효 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물을 사용하고 승인된 투여량 범위 내에서 다른 약제학적 활성 제제를 사용한다.
본 발명의 화합물은 단일 결정 형태 또는 결정 형태의 혼합물로 존재할 수 있거나 무정형일 수 있다. 따라서, 약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 또는 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로 수득될 수 있다. 이러한 목적으로 전자레인지 또는 무선 주파수 건조를 사용할 수 있다.
상기 언급된 본 발명의 화합물의 경우, 투여되는 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 지시된 장애에 따라 물론 달라질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 체중 킬로그램당 0.01 마이크로그램(μg/kg) 내지 체중 킬로그램당 100 밀리그램(mg/kg)의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있지만 일반적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 결합된 약제학적 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 설명되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여 방식에 따라, 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용되는 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99%w(중량%)의 본 발명의 화합물, 보다 바람직하게는 0.05 내지 80%w의 본 발명의 화합물, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70%w의 본 발명의 화합물, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 50%w의 본 발명의 화합물을 포함할 것이며, 모든 중량%는 전체 조성물을 기준으로 한다.
약제학적 조성물은 예를 들어 크림, 젤, 로션, 용액, 현탁액의 형태로 국소적으로(예를 들어 피부에) 투여되거나, 또는 전신적으로, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태로 경구 투여에 의해; 또는 주사용 멸균 용액, 현탁액 또는 유제 형태로 비경구 투여(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)에 의해; 좌약 형태로 직장 투여에 의해; 또는 에어로졸 형태로 흡입에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합된 후 정제로 압축될 수 있다. 코팅된 정제가 필요한 경우, 위에서 설명한 대로 제조된 코어는 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티타늄을 함유할 수 있는 농축 설탕 용액으로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 정제는 쉽게 휘발성이 있는 유기 용매에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 위에서 언급한 정제용 부형제를 사용하는 화합물의 과립을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제제는 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있으며, 나머지는 설탕과 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 선택적으로 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 감미제(예컨대 사카린), 방부제 및/또는 증점제로서의 카르복시메틸셀룰로오스 또는 당업자에게 공지된 기타 부형제를 함유할 수 있다.
정맥내(비경구) 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 멸균 수성 또는 유성 용액으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료 목적을 위한 용량의 크기는 잘 알려진 의약 원리에 따라 상태의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 당연히 달라질 것이다.
본 발명의 화합물의 투여 수준, 투여 빈도 및 치료 기간은 제제 및 환자의 임상 적응증, 연령 및 동반질환 의학적 상태에 따라 달라질 것으로 예상된다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함하다" 및 "함유하다"라는 단어와 이들의 변형은 "포함하지만 이에 국한되지 않음"을 의미하며, 다른 모이어티, 첨가제, 구성 요소, 정수 또는 단계를 배제하려는 의도는 없다(배제하지 않는다). 본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수형은 복수형을 포함한다. 특히, 부정관사가 사용되는 경우, 본 명세서는 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 단일성뿐만 아니라 복수성을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 측면, 구현예 또는 예와 관련하여 설명된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 그룹은 양립할 수 없는 것이 아닌 한, 본 명세서에 설명된 임의의 다른 측면, 구현예 또는 예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(수반된 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 개시된 모든 특징 및/또는 그렇게 개시된 방법 또는 프로세스의 모든 단계는 임의의 조합으로 결합될 수 있으며, 단, 그러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합은 제외된다. 본 발명은 전술한 구현예의 세부사항에 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(수반된 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 개시된 특징 중 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규한 조합으로 확장되거나, 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 프로세스 단계의 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다.
독자는 본 출원과 관련하여 본 명세서와 동시에 또는 그 이전에 제출되고 본 명세서와 함께 공개 열람에 공개된 모든 논문 및 문서에 주의를 기울여야 하고, 그러한 모든 논문 및 문서의 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
실시예
본원에서 사용되는 다음 용어는 주어진 의미를 갖는다: "Boc"는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미하고; "Cbz"는 카르복시벤질을 의미하고; "dba"는 디벤질리덴아세톤을 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하고; "DMA"는 디메틸아세트아미드를 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; "DMSO"는 디메틸 설폭사이드를 의미하고; "dppf"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "EtOH"는 에탄올을 의미하고; "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하고; "IPA"는 이소프로필 알코올을 의미하고; "LiHMDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하고; "mCPBA"는 메타-클로로퍼옥시벤조산을 의미하고; "MeCN"은 아세토니트릴을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "min"은 분을 의미하고; "NMR"은 핵자기공명을 의미하고; "PhMe"는 톨루엔을 의미하고; "pTsOH"는 p-톨루엔술폰산을 의미하고; "py"는 피리딘을 의미하고; "r.t."는 실온을 의미하고; "SCX"는 강력한 양이온 교환을 의미하고; "T3P"는 프로필포스폰산 무수물을 의미하고; "Tf2O"는 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 의미하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고; "THP"는 2-테트라하이드로피라닐을 의미하고; "(UP)LC-MS"는 (초성능) 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 의미한다.
용매, 시약 및 출발 물질은 별도의 설명이 없는 한 상용 공급업체로부터 구입하여 받은 대로 사용하였다. 달리 명시하지 않는 한 모든 반응은 실온에서 수행하였다. 화합물 동일성 및 순도 확인은 Waters Acquity SQ Detector 2(ACQ-SQD2#LCA081)를 사용하여 LCMS UV로 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기 파장은 254 nM이었고, MS는 포지티브 및 네거티브 전기분무 모드(m/z: 150-800)에 있었다. 2 μL 분취량을 40℃로 유지되는 가드 컬럼(0.2 μm × 2 mm 필터)과 UPLC 컬럼(C18, 50 × 2.1 mm, < 2 μm)에 순서대로 주입하였다. 아래 표 1에 설명된 구배에 따라 A(물 중 0.1%(v/v) 포름산) 및 B(아세토니트릴 중 0.1%(v/v) 포름산)로 구성된 이동상 시스템을 사용하여 0.6 mL/분의 유속으로 샘플을 용출하였다. 머무름 시간(retention time) RT는 분 단위로 보고하였다. 실험 섹션 전체에 걸쳐 설명할 때 다음 방법도 사용하였으며, 구배는 표 1에 자세히 설명되어 있다. 방법 3은 바이너리 펌프 및 다이오드 어레이 검출기(획득 파장 214 및 254 nm)가 장착된 Shimadzu 2020 시리즈 분광계를 사용하였으며, MS는 포지티브 및 네거티브 전기분무 모드(m/z: 100-900)에 있었다. 2 μL 분취량을 35℃로 유지되는 Agilent Poroshell 120 EC-C18 컬럼(2.7 μm, 4.6 × 50 mm)에 주입하고, A: 물 중 0.05% 포름산(v/v), B: ACN 중 0.05% 포름산(v/v)으로 구성된 이동상을 사용하여 1.0 ml/분으로 용출하였다. 방법 4는 바이너리 펌프 및 다이오드 어레이 검출기(획득 파장 214 및 254 nm)가 장착된 Agilent Technologies 1290 시리즈 분광계를 사용하였으며, MS는 포지티브 전기분무 모드(m/z: 70-1000)에 있었다. 2 μL 분취량을 40℃로 유지되는 Agilent Eclipse Plus RRHD C18, (1.8 μm, 3.0 × 50 mm) 컬럼에 주입하고, A: 물 중 0.05% 포름산(v/v), B: ACN 중 0.05% 포름산(v/v)으로 구성된 이동상을 사용하여 0.8 ml/분으로 용출하였다.
표 1
최종 화합물을 특성화하기 위해 NMR을 또한 사용하였다. NMR 스펙트럼은 5 mm BBFO 프로브가 있는 Bruker AVIII 400 Nanobay에서 수득하였다. 선택적으로, 실리카 박층 크로마토그래피(TLC) 플레이트 상에서 화합물 Rf 값을 측정하였다.
화합물 정제는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용(preparative) LCMS에 의해 수행하였다. LCMS 정제는 Waters 2489 UV/Vis 검출기와 함께 포지티브 및 네거티브 전기분무 모드(m/z: 150-800)에서 Waters 3100 질량 검출기를 사용하여 수행하였다. 아래 표 2에 설명된 구배에 따라 A(수중 0.1%(v/v) 포름산) 및 B(아세토니트릴 중 0.1%(v/v)포름산)로 구성된 이동상 시스템을 갖춘 XBridgeTM prep C18 5 μM OBD 19 × 100 mm 컬럼에서 20 mL/분의 유속으로 샘플을 용출하였다.
표 2
일반적인 반응식
본 발명의 특정 화합물은 하기의 일반적인 반응식을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 하기 기재된 합성 실시예에 따라 또는 유사하게 제조될 수 있다.
반응식 1
화학식 (I)로 기재된 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 단계 A에서 화합물 1(여기서 X는 할로겐 또는 설포네이트 에스테르와 같은 적합한 이탈기를 나타냄)은 적절한 친핵체 HZ1R1과 친핵성 치환 반응을 거칠 수 있다. 그런 다음 적절한 보론산 또는 R4의 에스테르와 함께 단계 C의 스즈키 반응과 같은 교차-커플링 반응을 사용하여 R4가 도입될 수 있다. 염기성 또는 산성 조건 하에서 적절한 HZ2R2 시약을 사용하여 클로라이드의 친핵성 치환에 의해 단계 C에서 Z2R2가 도입될 수 있다. 단계 D는 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있으며 R4, Z1R1 및 Z2R2 기에 존재하는 반응성 원자로부터 보호기를 제거하기 위한 탈보호 단계를 나타낸다.
대안적으로, 반응식 2에 기재된 바와 같이, R4가 친핵성 치환 단계 이전에 도입되어(A 및 B) 화합물 5를 제공할 수 있다. 이로부터 단계 A 및 B를 통해 반응식 1에서와 유사한 방식으로 화합물 4가 제조될 수 있고, 이어서 필요에 따라 탈보호 단계 C가 수행될 수 있다.
반응식 2
상업적으로 이용가능한 화합물 7로부터 출발하여 반응식 3에 따라 특정 실시예를 제조하였다. 중간체 12에 도입된 메톡시메틸 보호기뿐만 아니라 Z1R1 치환기에 존재하는 산에 불안정한 보호기를 제거하기 위한 최종 단계로서 단계 D가 필요하였다.
반응식 3
중간체 12 - 2-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
단계 A, 3-(메톡시메톡시)나프탈렌: 0℃에서 DCM(30mL) 중의 4-브로모나프탈렌-2-올(3g, 13.45mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(7.03mL, 40.35mmol)의 현탁액에 클로로메틸 메틸 에테르(1.53mL, 20.17mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 증류수로 희석하고, DCM(x2)으로 추출하고, 유기물을 합하고 염수(x2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켜 붉은색/분홍색 오일을 얻었다. 이를 석유(pet.) 에테르 중 0-60% EtOAc를 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피(40g SiO2, DCM으로 건식 로딩)로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 진공에서 증발시켜 1-브로모-3-(메톡시메톡시)나프탈렌(3.2g, 11.9mmol, 89% 수율)으로 분석된 분홍색 오일을 얻었다.
UPLC-MS (ES+, short acidic(단산성)): 2.06 min, m/z 266.9, 268.9 [M+H]+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.19-8.15 (1H, m), 7.77-7.73 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.53-7.46 (2H, m), 7.42-7.40 (1H, m), 5.31 (2H, s), 3.55 (3H, s).
단계 B, 2-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란: 톨루엔(50mL) 중 1-브로모-3-(메톡시메톡시)나프탈렌(5.2g, 19.4mmol), 비스(피나콜라토)디보론(9.9g, 38.9mmol) 및 아세트산 칼륨(6.7g, 68mmol)의 질소 퍼지된 현탁액에 [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.4g, 1.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하고, 여액을 진공에서 증발시켜 흑색 오일을 얻었다. 이를 증류수 및 EtOAc에 용해시키고, 수성(x2)을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 흑색 오일을 얻었다. 이를 석유 에테르 중 0-20% EtOAc를 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피(40g SiO2, DCM으로 건식 로딩)로 정제하고, 원하는 분획을 합하고 진공에서 증발시켜 왁스 같은 무색 잔류물을 얻었다. 2-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(6g, 98% 수율)으로 분석되었다.
UPLC-MS (ES+, short acidic): 2.16 min, m/z 315 [M+H]+
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ/ppm: 8.56-8.59 (1H, d, J=7.1Hz), 7.86-7.89 (1H, d, J=7.1Hz), 7.63-7.65 (1H, d, J=2.4Hz), 7.58-7.60 (1H, d, J=2.4Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 5.31 (2H, s), 3.55 (3H, s), 1.2 (s, 12H).
중간체 11 - 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올
단계 A, O1-tert-부틸 O2-메틸 2-(3-클로로프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: THF에 용해된 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(43.6mL, 43.6mmol)의 1M 용액에 -78℃에서 THF(100mL)에 용해된 N-boc-프롤린 메틸에스테르(10g, 43.6mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 3-클로로프로필 요오다이드(5.6mL, 52.3mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 점차적으로 0℃까지 가온하였다. 얼음조에서 2시간 후 TLC(3:1 석유 에테르:EtOAc)는 출발 물질의 완전한 소비를 보여준다(I2와 비교). 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(50mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100mL) 층과 물(50mL) 층 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 포화 염수 용액(100mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 O1-tert-부틸 O2-메틸 2-(3-클로로프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트로 분석된 담황색 오일을 얻었다(13g, 42.5mmol, 97% 수율).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 3.50-3.62 (4H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.19-3.23 (1H, m), 2.11-2.20 m, 1H), 1.50-2.05 (m, 6H), 1.25-1.29 (9H, d).
단계 B, 메틸 2-(3-클로로프로필)피롤리딘-1-윰(ium)-2-카르복실레이트; 2,2,2-트리플루오로아세테이트: 트리플루오로아세트산(10mL, 130.2mmol)을 DCM(22mL) 증 O1-tert-부틸 O2-메틸 2-(3-클로로프로필)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(13g, 42.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 암색 오일을 DCM에 재용해하고 다시 증발시켜 TFA를 제거하였다. 생성된 암색 오일은 메틸 2-(3-클로로프로필)피롤리딘-1-윰-2-카르복실레이트; 2,2,2-트리플루오로아세테이트(19g, 59.4mmol, 140% 수율)로 분석되었다. NMR은 생성물이 TFA 염이고 TFA 잔여물의 약 1당량을 함유하고 있음을 나타내었으며 이는 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 10.20-10.45 (1H, bs), 7.70-8-02 (1H, bs), 3.91 (s, 3H), 3.45-3.70 (m, 4H), 2.45-2.55 (1H, m), 2.26-2.31 (1H, m), 2.15-2.25 (3H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 1.55-1.65 (1H, m).
단계 C, 메틸 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-카르복실레이트: 메탄올(200mL) 중 요오드화칼륨(1g, 6.02mmol)과 메틸 2-(3-클로로프로필)피롤리딘-1-윰-2-카르복실레이트; 2,2,2-트리플루오로아세테이트(13.5g, 42.2mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(27g, 195.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 90분 동안 교반한 후 감압 하에 농축하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 DCM(150mL) 층과 물(150mL) 층 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM(100mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(100ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 다음 여과하고 감압 하에 농축하여 메틸 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-카르복실레이트(6.5g, 38.4mmol, 91% 수율) 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 3.73 (3H, s), 3.12-3.20 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 2.25-2.31 (2H, m), 1.78-1.85 (4H, m), 1.62-1.74 (2H, m).
단계 D, 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올: 0℃에서 N2 분위기 하에 THF에 용해된 리튬알루미늄수소화물(19.5mL, 19.5mmol)의 1M 용액을 THF(10mL)에 용해된 메틸 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-카르복실레이트(1.1g, 6.5mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 해당 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 온도 0℃, 불활성 분위기를 유지하고 격렬하게 교반하면서, 물(0.7mL)을 적가하여 반응을 켄칭하고 그런 다음 15% aq. NaOH(0.7mL)를 적가하고 이어서 물(2ml)을 더 추가하였다. 침전된 염이 자유롭게 움직이는 현탁액에 분산될 때까지 혼합물을 교반하고 실온까지 가온한 후, 여과하고 필터 케이크를 THF(2 x 10mL)로 세척하였다. 여액을 수집하고 감압 하에 농축하여 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올(1.0g, 7.1mmol, 100% 수율)을 노란색 오일로 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 3.75-3.79 (1H, m), 3.30 (2H, s), 2.98-3.03 (2H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 1.51-1.92 (8H, m).
중간체 13 - rac-[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올
단계 A: 에틸 6-메틸렌-3-옥소-1,2,5,7-테트라하이드로피롤리진-8-카르복실레이트. -40℃에서 LiHMDS(1.34L, 1.34mol, 2.1eq)를 THF(2000mL) 중 에틸 5-옥소-2-피롤리딘카르복실레이트(100g, 637mmol, 1.0eq)와 3-클로로-2-클로로메틸-1-프로펜(239g, 1.91mol, 3.0eq)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 -60℃로 냉각시키고 2M HCl을 사용하여 pH 7로 조정하고, 물(10L)에 붓고, EtOAc(2L x 3)로 추출하고, 염수(5L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과된 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼(5:1 석유 에테르/EtOAc 내지 3:1 석유 에테르/EtOAc)으로 정제하여 에틸 6-메틸렌-3-옥소-1,2,5,7-테트라하이드로피롤리진-8-카복실레이트를 무색 오일(40g, 30% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.01-5.06 (2H, d), 4.16-4.30 (3H, m), 3.69-3.73 (1H, d), 3.02-3.06 (1H, d), 2.30-2.75 (4H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 1.23-1.27 (3H, t).
단계 B: 에틸 3,6-디옥소-1,2,5,7-테트라하이드로피롤리진-8-카르복실레이트. -78℃에서, DCM(1L) 및 MeOH(100mL)에 용해된 에틸 6-메틸렌-3-옥소-1,2,5,7-테트라하이드로피롤리진-8-카르복실레이트(115.1g, 550mmol, 1.0eq) 용액을 통해 O2를 30동안 버블링하였다. 그런 다음 용액이 파란색이 될 때까지 -78℃에서 교반하면서 용액을 통해 오존을 버블링하였다. 그런 다음 O2를 동일한 온도에서 추가 30분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 디메틸 설파이드(68.35g, 1.1mol, 2.0eq)를 -78℃에서 첨가하고 용액을 실온에 도달하도록 두고 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼(5:1 석유 에테르/EtOAc 내지 3:1 석유 에테르/EtOAc)으로 정제하여 에틸 3,6-디옥소-1,2,5,7-테트라하이드로피롤리진-8-카르복실레이트(108g, 93% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 4.20-4.24 (2H, q), 4.08-4.14 (1H, d), 3.52-3.56 (1H, d), 2.95-3.00 (2H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 2.19-2.24 (1H, m), 1.26-1.29 (3H, t).
단계 C: rac-에틸(2S,8S)-2-하이드록시-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피롤리진-8-카복실레이트. 0℃에서 NaBH4(5.81g, 153mmol, 0.3eq)를 EtOH(550mL) 중 에틸 3,6-디옥소-1,2,5,7-테트라하이드로피롤리진-8-카르복실레이트(108g, 512mmol, 1.0eq)의 용액에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 수성 NH4Cl(50mL)을 첨가한 후 0℃에서 추가로 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 조물질(crude)을 실리카 겔 컬럼(30:1 DCM/MeOH)으로 정제하여 rac-에틸(2S,8S)-2-히드록시-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피롤리진-8-카르복실레이트를 노란색 오일 및 입체이성질체의 겉보기 혼합물(88g, 81% 수율)로서 얻었다.
LC-MS (ES+, 방법 4): 0.40min, 214.10 [M+H]+.
단계 D: rac-에틸(2R,8S)-2-플루오로-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피롤리진-8-카르복실레이트. -78℃에서 DAST(99.8g, 619mmol, 1.5eq)를 DCM(1.5L) 중 rac-에틸(2S,8S)-2-하이드록시-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피롤리진-8-카르복실레이트(88g, 413mmol, 1.0eq)의 용액에 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 MeOH(60mL)를 첨가하고 염수(2000mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조물질을 실리카겔 컬럼(8:1 내지 5:1 석유 에테르/EtOAc)으로 정제하여 에틸 rac-(2R,8S)-2-플루오로-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피롤리진-8-카르복실레이트를 노란색 오일로서 얻었다(42g, 47% 수율).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.21-5.36 (1H, d), 4.20-4.47 (3H, m), 3.19-3.41 (1H, dd), 2.10-2.60 (6H, m), 1.24-1.28 (3H, t).
단계 E: rac-(6R,8S)-6-플루오로-8-(히드록시메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤리진-3-온. 0℃에서 LiBH4(81mL, 163mmol, 1.0eq)를 THF(350mL) 중의 에틸(2R,8S)-2-플루오로-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-피롤리진-8-카르복실레이트(35g, 163mmol, 1.0eq)에 적가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 수성 NH4Cl(100mL)을 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반하고, 혼합물을 농축하고 조물질을 실리카겔 컬럼(30:1 DCM/MeOH)으로 정제하여 rac-(6R,8S)-6-플루오로-8-(히드록시메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤리진-3-온(28g, 99% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.21-5.35 (1H, d), 4.05-4.16 (1H, m), 3.51-3.55 (1H, d), 3.42-3.46 (1H, d) 2.52-3.11 (3H, m), 1.94-2.41 (5H, m).
단계 F: rac-[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올. 0℃에서 BH3.DMS(10M, 75.1mL, 751mmol, 5.0eq)를 THF(1300mL) 중의 rac-(6R,8S)-6-플루오로-8-(히드록시메틸)-2,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤리진-3-온(26g, 150mmol, 1.0eq)에 적가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH(300mL)를 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 농축하고 조물질을 MeOH(300mL)에 용해시키고 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 (21g, 87.9% 수율)의 rac-[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올, 중간체 21을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.11-525 (1H, d), 2.80-3.31 (6H, m), 1.74-2.11 (6H, m).
중간체 14 4-[7-브로모-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판 및 중간체 15 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판
단계 A, 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판: 0℃에서 DCM(7 mL) 중 7-브로모-2,4-디클로로-8-메틸퀴나졸린(200 mg, 0.69 mmol) 및 [1,4]-옥사제판(139 mg, 1.37 mmol)의 용액에 n,n-디이소프로필에틸아민(0.6 mL, 3.43 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 건식 로딩하고, 조물질을 석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트를 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 진공에서 농축하여 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판(206 mg, 0.58 mmol, 84% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 2.22 min, m/z 358.0 [M+H]+.　
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.88 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 4H), 3.88 - 3.86 (m, 2H), 3.72 - 3.69 (m ,2H), 2.62 (s, 3H), 2.07 - 2.01(m, 2H).
단계 B, 4-[7-브로모-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판: 미네랄 오일에 60% 분산된 수소화나트륨(69 mg, 1.73 mmol)을 질소 하에서 0℃에서 건조 THF(6 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올(163 mg, 1.16 mmol)에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판(206 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 반응물을 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 반응물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 유기물을 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축하여 4-[7-브로모-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(245 mg, 0.53 mmol, 92% 수율)을 분홍색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 1.38 min, m/z 463.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.99 - 3.96 (m, 4H), 3.87 - 3.85 (m,2H), 3.71 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.57 -2.54 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 7H), 1.60 - 1.53 (m, 2H).
단계 C, 15 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판. 톨루엔(12 mL) 중 4-[7-브로모-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(500 mg, 1.08 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(550.37 mg, 2.17 mmol) 및 아세트산 칼륨(372 mg, 3.79 mmol)의 탈기된 현탁액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 II(79.29 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 생성물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc를 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피(KP Amino D 11g)로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 진공에서 농축하여 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판을 조 갈색 오일로 얻었고 추가 정제 없이 사용하였다(380mg, 69%).
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 1.63 min, m/z 509.3[M+H]+
중간체 16
7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로-퀴나졸린
단계 A, 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-벤즈아미드. DMF(70 mL) 중의 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산(7 g, 29.9 mmol)의 용액에 DIEA(38.6 g, 299.1 mmol) 및 HATU(22.7 g, 59.824 mmol), NH4Cl(9.5 g, 179.472 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE(1000mL)로 희석하고, 1 M HCl(500mL) 및 염수(500mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축한 후 DCM으로 분쇄하여 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-벤즈아미드(5g, 70%)를 연한 빨간색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 4): 1.2 min, m/z 233.0 및 235.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.91 (bs. 1H), 7.37 - 7.35 (m, 2H), 6.78 - 6.74 (m, 3H).
단계 B, 7-브로모-8-플루오로-퀴나졸린-2,4-디올. DMF(150mL) 중 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤즈아미드(9g, 38.6mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(3.86g, 96mmol, 오일 중 60%)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. CDI(15.6g, 96.5mmol)를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고 1 M HCl로 pH를 2로 조정하고, 여과하고 물로 세척하여 7-브로모-8-플루오로-퀴나졸린-2,4-디올(11.5g)을 연황색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 4): 1.0min, m/z 256.9 및 259.0 [M-H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 11.51 - 11.46 (m, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H).
단계 C, 7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로-퀴나졸린. 7-브로모-8-플루오로-퀴나졸린-2,4-디올(200mg, 0.77mmol), DIEA(499mg, 3.86mmol) 및 POCl3(2.1g, 13.9mmol)의 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 포화 수성 NaHCO3(10ml)로 희석하였다. 수성 층을 DCM(5ml)으로 추출하고 염수(2 x 10ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 조물질 7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로-퀴나졸린(188mg, 82%)을 얻었고 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H).
실시예 화합물
실시예 1
4-[4-(3,8- 디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)-2-(1,2,3,5,6,7- 헥사하이드로피 롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올
단계 A, tert-부틸 3-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트: NMP(1.5mL) 중의 tert-부틸 3-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(80mg, 0.17mmol)의 용액을 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올(45mg, 0.32mmol)에 첨가하였다. 반응물을 마이크로파 조사 하에 2시간 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 층을 분리하였다. 유기층을 물(x3), NH4Cl(x2) 및 염수(x3)로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 용액을 진공에서 농축하여 tert-부틸 3-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 갈색 오일로서 정량적 수율로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 2.36 min, m/z 469.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3)　δ/ppm: 7.54 - 7.48 (m, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 2H),3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m. 1H), 2.75 (s, 3H), 2.53 -1.41 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.02 (s, 9H)
단계 B, tert-부틸 3-[2-클로로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트: 1,4-디옥산(3mL) 및 물(0.5mL) 중의 tert-부틸 3-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(145.03mg, 0.3100mmol), 2-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(107mg, 0.34mmol) 및 탄산세슘(202mg, 0.62) mmol)의 교반 용액을 10분 동안 N2로 탈기하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(28mg, 0.0300mmol)을 첨가하고 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 석유 에테르 중 0 - 40% EtOAc)로 정제하였다. 원하는 분획을 진공에서 농축하여 tert-부틸 3-[2-클로로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(116mg, 0.20mmol, 65% 수율)를 무색 오일로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 2.43 min, m/z 576.3 [M+H]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.32 (m, 2H), 4.48 - 4.43 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.32 - 1.24 (m, 4H).
단계 C, tert-부틸 3-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트: 0℃에서 THF(1mL) 중 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올(23mg, 0.16mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일에 60% 분산)(10mg, 0.26mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 얼음조를 제거하고 tert-부틸 3-[2-클로로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(50mg, 0.09mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축한 후 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기층을 물(x3)로 세척하였다. 유기물을 상 분리기에 통과시키고 진공에서 농축하여 tert-부틸 3-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(60mg, 0.09mmol, 100% 수율)를 오렌지색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 1.95 min, m/z 680.8 [M+H]+　(84%)
단계 D, 4-[4-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올: 0℃에서 트리에틸실란(0.11mL, 0.69mmol)을 DCM(0.7mL) 중 tert-부틸 3-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(47mg, 0.07mmol)의 용액에 첨가하였다. 트리플루오로아세트산(1mL, 13.75mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 셀라이트에 건식 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(4g C-18 실리카, 물 중 15-100% MeCN)로 정제하고 원하는 분획을 진공에서 농축하였다. MeOH(x2 vol.)에 이어 MeOH 중 1M NH3(x3 vol.)로 용출하는 SCX(1g 카트리지)로 생성물을 추가로 정제하여 4-[4-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올(14mg, 0.026mmol, 38% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Long acidic(장산성)): 2.48 min, m/z 536.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.89 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J=10.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.43 (q, J=6.3 Hz, 2H), 2.94 (dq, J=5.3, 5.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 3H), 1.85 - 1.72 (m, 6H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 3H).
실시예 2
4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올
단계 A, 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판: 0℃에서 DCM(7 mL) 중 7-브로모-2,4-디클로로-8-메틸퀴나졸린(200 mg, 0.69 mmol) 및 [1,4]-옥사제판(139 mg, 1.37 mmol)의 용액에 n,n-디이소프로필에틸아민(0.6 mL, 3.43 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 건식 로딩하고, 조물질을 석유 에테르 중 0-50% 에틸 아세테이트를 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 진공에서 농축하여 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판(206mg, 0.58mmol, 84% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 2.22 min, m/z 358.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.88 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 4H), 3.88 - 3.86 (m, 2H), 3.72 - 3.69 (m ,2H), 2.62 (s, 3H), 2.07 - 2.01(m, 2H).
단계 B, 4-[7-브로모-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판: 미네랄 오일에 60% 분산된 수소화나트륨(69 mg, 1.73 mmol)을 질소 하에서 0℃에서 건조 THF(6 mL) 중의 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올(163 mg, 1.16 mmol)에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판(206 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 반응물을 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 반응물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 유기물을 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 농축하여 4-[7-브로모-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(245 mg, 0.53 mmol, 92% 수율)을 분홍색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 1.38 min, m/z 463.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.99 - 3.96 (m, 4H), 3.87 - 3.85 (m,2H), 3.71 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.57 -2.54 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 7H), 1.60 - 1.53 (m, 2H).
단계 C, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판: 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(1 mL)에 용해된 4-[7-브로모-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(245 mg, 0.53 mmol), Cs2CO3(519 mg, 1.59 mmol) 및 2-(3-(2-메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(200 mg, 0.64 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 30분 동안 탈기하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 II(78 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 반응물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 조물질을 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트에 이어 DCM 중 0-12% 1N NH3 MeOH를 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 진공에서 농축하여 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(181 mg, 0.32 mmol, 60% 수율)을 갈색 오일로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 1.49 min, m/z 569.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.39 - 5.35 (m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.72 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.57 (m, 18H).
단계 D, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올: 트리에틸실란(0.5 mL, 3.18 mmol) 및 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(181 mg, 0.32 mmol)을 0℃에서 DCM(3 mL) 중에 합쳤다. 트리플루오로아세트산(2.4 mL, 31.83 mmol)을 첨가하고 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 H2O(0.1% 포름산 함유) 중 0-50% MeCN을 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 최소량의 MeOH에 담아 SCX 컬럼에 로드하였다. MeOH(20ml)를 컬럼에 통과시킨 후, 생성물을 MeOH 중 1 M NH3로 세척하고 진공에서 농축하여 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올(110 mg, 0.21 mmol, 66% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Long acidic): 2.85 min, m/z 525.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.90 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 6H), 3.92 - 3.90 (m, 2H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.61 - 1.55 (m, 2H) (2H 용매 피크 아래에 숨겨져 있음).
실시예 3
4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-티오모르폴리노-퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올
단계 A, 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)티오모르폴린: 티오모르폴린(0.14 mL, 1.37 mmol)을 0℃에서 DCM(7 mL) 중의 7-브로모-2,4-디클로로-8-메틸퀴나졸린(200 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반되도록 두었다. 혼합물을 실리카 상에 건식 로딩하고, 석유 에테르 중 0-80% EtOAc로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다. 원하는 분획을 합하고 감압 하에 농축하여 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)티오모르폴린(220 mg, 0.61 mmol, 89% 수율)을 담황색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 2.28 min, m/z 360.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.75 - 7.67 (m, 2H),　4.04 - 3.99 (m, 4H), 2.87 - 2.83 (m, 4H), 2.63 (s, 3H).
단계 B, 4-[7-브로모-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일] 티오모르폴린: 미네랄 오일에 60% 분산된 수소화나트륨(74 mg, 1.84 mmol)을 0℃에서 건조 THF(6 mL) 중의 (테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(173 mg, 1.23 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)티오모르폴린(220 mg, 0.61 mmol)을 첨가하고 반응물을 60℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 수집하고 수성상을 EtOAc(3 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 물(100 mL) 및 포화 중탄산나트륨(100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 4-[7-브로모-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]티오모르폴린(275 mg, 0.59 mmol, 97% 수율)을 부드러운 호박색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 1.55 min, m/z 465.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.62 (d,　J =　9.0 Hz,　1H), 7.47 (d,　J = 8.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 4H), 2.97 - 2.90 (m,　2H), 2.86 - 2.80 (m, 4H), 2.62 (s,　3H), 1.94 - 1.69 (m, 7H), 1.61 - 1.52 (m, 2H),　0.89 - 0.71 (m, 2H).
단계 C, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]티오모르폴린: 1,4-디옥산(1.3 mL)과 물(0.4 mL)의 혼합물 중의 4-[7-브로모-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]티오모르폴린(78 mg, 0.17 mmol), 2-(3-(2-메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(79 mg, 0.25 mmol) 및 Cs2CO3(110 mg, 0.34 mmol)의 현탁액을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(22 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고, 반응물을 95℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM에 녹이고 실리카에 건식 로딩하였다. 생성물을 DCM 중 0-60%(MeOH 중 20% 1M 암모니아)로 용출하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 진공에서 농축하여 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]티오모르폴린(39 mg, 0.07 mmol, 41% 수율)을 연한 갈색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 1.86 min, m/z 571.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J　= 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.40 - 5.34 (m, 2H),4.20 (br s, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 4H), 3.46 - 3.45 (m, 3H), 3.21 - 2.95 (br s, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 1.54 (m, 9H), 1.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H).
단계 D, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-티오모르폴리노-퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올: 트리에틸실란(0.11 mL, 0.69 mmol)을 0℃에서 DCM(0.7mL) 중 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]티오모르폴린(39 mg, 0.07 mmol)용액에 첨가하였다. 트리플루오로아세트산(0.53 mL, 6.9 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 실리카 상에 건식 로딩하고, 물(0.1% 포름산) 중 5-50% MeCN(0.1% 포름산)으로 용출하는 역상 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 SCX(메탄올 세척(x2)에 이어 MeOH 중 1 M NH3(x2))에 의해 분리하였다. 여액을 진공에서 농축하여 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-티오모르폴리노-퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올(34 mg, 0.06 mmol, 92% 수율)을 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Long acidic): 3.31 min, m/z 527.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 　9.90 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (d,　J　= 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 3H),　6.95 (d,　J　=　2.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.00-3.93　(m, 4H), 2.97 - 2.85 (m,　6H), 2.19 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 5H),　1.63 - 1.53 (m, 2H).
실시예 4
4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-5-온
단계 A, 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판-5-온. 0℃에서 건조 THF(18mL)에 용해된 [1,4]-옥사제판-5-온(197.17mg, 1.71mmol)의 교반 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.71mL, 1.71mmol)를 적가하고, 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 7-브로모-2,4-디클로로-8-메틸퀴나졸린(500.mg, 1.71mmol)을 첨가하고 반응물을 0℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 재용해하고 실리카에 건식 로딩하였다. 생성물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용출하는 실리카겔(40 g) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축 건조시켜 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판-5-온(357.4mg, 0.96mmol, 56.3% 수율)을 백색 분말 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 1.88 min, m/z 372.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.74 (s, 3H).
단계 B, 4-[2-클로로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-5-온. 1,4-디옥산(8.85mL)과 물(0.89mL)의 혼합물 중의 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판-5-온(357.4mg, 0.96mmol), 2-(3-(2-메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(363.56mg, 1.16mmol) 및 탄산칼륨(266.55mg, 1.93mmol)의 현탁액을 질소로 10분간 탈기시켰다. [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(125.7mg, 0.19mmol)을 첨가하고 반응물을 80℃로 가열한 후 이 온도에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 건식 로딩을 위해 실리카를 첨가하였다. 생성물을 석유 에테르 중 30-85% EtOAc로 용출하는 실리카겔(40 g) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 감압 하에 농축하여 4-[2-클로로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-5-온(148mg, 0.31mmol, 32.1% 수율)을 반투명한 유성 잔류물로서 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 2.10 min, m/z 478.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.00 (dd, J　=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 C, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-5-온. 건조 1,4-디옥산(3mL)에 용해된 4-[2-클로로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-5-온(148.mg, 0.31mmol), 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올(218.mg, 1.55mmol), 탄산세슘(201.95mg, 0.62mmol) 및 4,6-비스(디페닐포스피노)-10H-페녹사진(68.32mg, 0.12mmol)의 현탁액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(13.9mg, 0.06mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃로 가열하고 이 온도에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 건식 로딩을 위해 실리카를 첨가하였다. 생성물을 DCM 중 25-100% MeOH로 용출하는 실리카겔(40 g) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 감압 하에 농축하여 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-5-온(53.5mg, 0.0918mmol, 29.65% 수율)을 투명한 반투명 잔류물로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 1.70 min, m/z 583.3 [M+H]+
단계 D, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-5-온. 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-5-온(53.5mg, 0.09mmol)을 DCM(2mL)에 용해시키고 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸실란(0.15mL, 0.92mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산(0.21mL, 2.75mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0도에서 5분 동안 교반한 다음, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 25℃에서 45분 동안 교반되도록 하였다. 셀라이트를 반응물에 첨가하고 농축 건조시켰다. 생성물을 물(0.1% 포름산) 중의 0-40% MeCN(0.1% 포름산)으로 용출하는 역상 크로마토그래피(25g)로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 SCX(메탄올 세척(x2)에 이어 MeOH 중 1 M NH3(x2))에 의해 분리하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-5-온(11.8mg, 0.02mmol, 23.8% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Long acidic,): 3.11 min, m/z 539.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.95 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 4H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.89-1.68 (m, 6H), 1.66-1.57 (m, 3H).
실시예 5
4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-3-온
단계 A, 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판-3-온. 0℃에서 건조 THF(18mL)에 용해된 [1,4]-옥사제판-3-온(197.17mg, 1.71mmol)의 교반 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.71mL, 1.71mmol)를 적가하고, 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 7-브로모-2,4-디클로로-8-메틸퀴나졸린(500.mg, 1.71mmol)을 첨가하고 반응물을 0℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 재용해하고 실리카 상에 건식 로딩하였다. 생성물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용출하는 실리카겔(40 g) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축 건조시켜 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판-3-온(273.8mg, 0.7387mmol, 43.1% 수율)을 백색 분말 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 1.93 min, m/z 372.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 0.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.20.4.15 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 2H).
단계 B, 4-[2-클로로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-3-온. 1,4-디옥산(16.7mL)과 물(1.67mL)의 혼합물 중의 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판-3-온(673.6mg, 1.82mmol), 2-(3-(2-메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(685.21mg, 2.18mmol) 및 탄산칼륨(502.38mg, 3.63mmol)의 현탁액을 질소로 20분간 탈기시켰다. [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(236.9mg, 0.36mmol)을 첨가하고 반응물을 80℃로 가열한 후 이 온도에서 2시간 10분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 건식 로딩을 위해 실리카를 첨가하였다. 생성물을 석유 에테르 중 30-85% EtOAc로 용출하는 실리카겔(40 g) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 감압 하에 농축하여 4-[2-클로로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-3-온(351.3mg, 0.73mmol, 40.4% 수율)을 투명한 유성 잔류물로서 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 2.17 min, m/z 478.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 7.95 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 5.41-5.35 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H).
단계 C, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-3-온. 건조 1,4-디옥산(7.5mL)에 용해된 4-[2-클로로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-3-온(351.3mg, 0.74mmol), 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메탄올(518.97mg, 3.68mmol), 탄산세슘(479.36mg, 1.47mmol) 및 4,6-비스(디페닐포스피노)-10H-페녹사진(162.16mg, 0.29mmol)의 현탁액을 질소로 10분간 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트(33.mg, 0.1500mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃로 가열하고 이 온도에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 건식 로딩을 위해 실리카를 첨가하였다. 생성물을 먼저 석유 에테르 중 20-100% EtOAc를 용출하고 이어서 DCM 중 0-20%(MeOH 중 1M 암모니아)로 용출하는 실리카 겔(40g) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 감압 하에 농축하여 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-3-온(37.1mg, 0.064mmol, 8.6% 수율)을 반투명 잔류물로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic,): 1.67 min, m/z 583.6 [M+H]+.
단계 D, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-3-온. 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-3-온(37.1mg, 0.06mmol)을 DCM(2.5mL)에 용해시키고 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸실란(0.1mL, 0.64mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산(0.15mL, 1.91mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 40분 동안 교반되도록 하였다. 셀라이트를 반응물에 첨가하고 농축 건조시켰다. 생성물을 물(0.1% 포름산) 중의 0-40% MeCN(0.1% 포름산)으로 용출하는 역상 크로마토그래피(12g)로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 SCX(메탄올 세척(x2)에 이어 MeOH 중 1 M NH3(x2))에 의해 분리하였다. 여액을 농축 건조시켜 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(3-히드록시-1-나프틸)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판-3-온(8.1mg, 0.015mmol, 23.6% 수율)을 연한 노란색 분말 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Long acidic): 3.23 min, m/z 539.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 9.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.19-4.12 (m, 4H), 4.02-3.96 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.89-1.72 (m, 5H), 1.66-1.57 (m, 2H).
실시예 6
rac-5-에티닐-6-플루오로-4-[2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올
단계 C에 사용된 2-[2-플루오로-6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-나프틸]에티닐-트리이소프로필-실란은 The Journal of Medicinal Chemistry: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01688에 게재된 절차에 따라 제조하였다.
단계 A, 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판. 이 절차는 실시예 2(단계 A)에 기재되어 있다.
단계 B, rac-4-[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판. 0℃에서 건조 THF(6mL)에 용해된 rac-[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(78.56mg, 0.4900mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일에 60% 분산됨)(29.61mg, 0.74mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판(88.mg, 0.25mmol)을 첨가하고 반응물을 60℃로 가열한 후 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM과 MeOH의 혼합물에 용해시키고 건식 로딩을 위해 실리카를 첨가하였다. 생성물을 먼저 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용출하고 이어서 DCM 중 0-20% MeOH(1M NH3)로 용출하는 실리카겔(25g) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 감압 하에 농축하여 rac-4-[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(99.4mg, 0.2073mmol, 84.048% 수율)을 갈색 잔류물로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic,): 1.46 min, m/z 481.1 [M+H]+.
단계 C, rac-2-[2-플루오로-8-[2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]-6-(메톡시메톡시)-1-나프틸]에티닐-트리이소프로필-실란. 1,4-디옥산(8.23mL)과 물(2.7438mL)의 혼합물 중의 2-[2-플루오로-6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-나프틸]에티닐-트리이소프로필-실란(337.26mg, 0.66mmol), rac-4-[7-브로모-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(210.3mg, 0.44mmol) 및 탄산세슘(285.86mg, 0.88mmol)의 현탁액을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(28.59mg, 0.04mmol)을 첨가하고 반응물을 90℃로 가열하였다. 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다(MeOH로 2회 세척). 여액을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH와 DCM의 혼합물에 녹이고, 건식 로딩을 위해 실리카를 첨가하였다. 생성물을 DCM 중 0-20%(MeOH 중 1M 암모니아)로 용출하는 실리카겔(40g) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 감압 하에 농축하여 rac-2-[2-플루오로-8-[2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]-6-(메톡시메톡시)-1-나프틸]에티닐-트리이소프로필-실란(258.8 mg, 0.32mmol, 75.1% 수율)을 황갈색(tan) 잔류물로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 2.20 min, m/z 785.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.09 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.37-5.32 (m, 2H), 4.18-3.95 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.18-2.97 (m, 3H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.22 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.19-1.97 (m, 6H), 1.92-1.68 (m, 3H), 0.83-0.77 (m, 18H), 0.50-0.39 (m, 3H)
단계 D, rac-4-[7-[8-에티닐-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판. THF(0.35mL, 0.35mmol) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M을 0℃에서 THF(6mL) 중의 rac-2-[2-플루오로-8-[2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]-6-(메톡시메톡시)-1-나프틸]에티닐-트리이소프로필-실란(249.8mg, 0.32mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 후 45분 동안 교반하였다. 건식 로딩을 위해 실리카를 첨가하였다. 생성물을 DCM 중 0-20% MeOH(1M NH3)로 용출하는 실리카 겔(25g) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 진공에서 농축하여 rac-4-[7-[8-에티닐-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(194.5mg, 0.31mmol, 97.2% 수율)을 황갈색 왁스 잔여물로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, Short acidic): 1.59 min, m/z 629.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 8.08-8.02 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 5.37-5.32 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.12-3.84 (m, 8H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.45 (s, 3H),　 3.25-2.99 (m, 2H),　　2.95-2.80 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 4H), 1.95-1.74 (m, 3H).
단계 E, rac -5-에티닐-6-플루오로-4-[2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올. 디옥산(1M)에 녹인 염화수소(5.mL, 5mmol)를 실온에서 건조 1,4-디옥산(5mL) 중의 rac-4-[7-[8-에티닐-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(70mg, 0.11mmol)의 용액에 천천히 첨가하고 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 건식 로딩을 위해 셀라이트를 첨가하였다. 생성물을 물(0.1% 탄산암모늄) 중 0-80% MeCN(0.1% 탄산암모늄)으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 원하는 분획으로부터 SCX(메탄올 세척(x2)에 이어 MeOH 중 1 M NH3(x2))에 의해 분리하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 담황색 잔류물을 얻었다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 원하는 분획으로부터 SCX(메탄올 세척(x2)에 이어 MeOH 중 1 M NH3(x2))에 의해 분리하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 rac-5-에티닐-6-플루오로-4-[2-[[(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올(8.4mg, 0.014mmol, 12.9% 수율)을 흰색 분말 고체로 얻었고 회전장애 이성질체(atropisomer)의 혼합물로 분석되었다.
UPLC-MS (ES+, Long acidic): 3.17 min, m/z 585.3 [M+H]+, 3.18 min, m/z 585.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.04 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.37-5.19 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.09-3.94 (m, 6H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 3H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 7H), 1.89-1.71 (m, 3H).
표 3의 하기 실시예는 단계 A의 1,4-옥사제판을 표 3에 기재된 상응하는 빌딩 블록으로 대체하여 실시예 2와 동일한 합성 단계 순서를 사용하여 제조하였다.
실시예 12
4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]퀴나졸린-6-카르보니트릴
1,4-디옥산(3mL)과 물(0.3mL) 중의 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(120mg, 0.24mmol), 4-클로로-6-퀴나졸린카르보니트릴(67.12mg, 0.35mmol) 및 탄산세슘(230.69mg, 0.71mmol)의 탈기된 현탁액에 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(15.38mg, 0.02mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 조물질을 EtOAc로 희석하고 여과한 후 진공 하에 농축하였다. 조물질을 석유 에테르 중 10-100% EtOAc로 용출하고 이어서 DCM 중 0-20% MeOH로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(5g, KP-Amino D)를 통해 정제하였다. 생성물을 분취용 HPLC를 사용하여 추가로 정제하였다. 분획을 수집하고 SCX 컬럼(MeOH 중 1M NH3)을 통과시켰다. 농축된 생성물 용액을 진공에서 건조시켜 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]퀴나졸린-6-카르보니트릴(15mg, 10%)을 노란색 결정질 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 2.68 min, m/z 536.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 9.59 (s, 1H), 8.37 (dd, J=1.7, 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 6H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 6H), 1.63 - 1.55 (m, 2H).
실시예 13
4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민
단계 A, tert-부틸 N-[4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]카바메이트. 1,4-디옥산(2mL)과 물(0.2mL) 중의 4-[7-브로모-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(50mg, 0.11mmol), tert-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]카바메이트(61.16mg, 0.16mmol) 및 탄산세슘(105.9mg, 0.33mmol)의 탈기된 현탁액에 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(7.06mg, 0.01mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 흑색 오일을 얻었다. 조물질을 석유 에테르 중 10%에서 100% EtOAc로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(5g KP NH 변형 컬럼)에 이어 DCM 중 20% MeOH로 플러싱하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 진공하에 농축하여 tert-부틸 N-[4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]카바메이트를 노란색 오일(10mg, 15%)로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.9 min, m/z 631.3 [M+H]+
단계 B, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4일)퀴나졸린-7-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민. DCM(1mL) 중 tert-부틸 N-[4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바메이트(10mg, 0.02mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.01mL, 0.16mmol)을 실온에서 첨가하고 30분 동안 교반되도록 두었다. 조물질을 농축하고, 100% DCM에서 DCM 중 20% MeOH로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축 건조시켜 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민(7mg, 80%)을 흰색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 2.7 min, m/z 531.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=2.4, 6.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.13 - 7.10 (m, 3H), 4.06 - 3.99 (m, 6H), 3.91 - 3.87 (m, 2H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.44 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 6H), 1.61 - 1.53 (m, 2H).
실시예 14
4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(2-메틸퀴나졸린-4-일)퀴나졸린-4-일]-1,4 -옥사제판.
4-클로로-6-퀴나졸린카르보니트릴을 4-클로로-2-메틸퀴나졸린으로 대체하여 실시예 12와 유사하게 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(2-메틸퀴나졸린-4-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판을 제조하였다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 2.6 min, m/z 525.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 6H), 3.92 (dd, J=4.5, 4.5 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.23, 2.21 (s, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.72 (m, 6H), 1.62 - 1.54 (m, 2H).
실시예 15
4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판.
tert-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]카바메이트를 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐보론산으로 대체하여 실시예 13 단계 A와 유사하게 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판을 제조하였다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 3.2 min, m/z 557.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 7.87 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 6H), 3.82 (m, 5H), 3.73 (dd, J=4.8, 5.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.71 (m, 6H), 1.61 - 1.52 (m, 2H).
실시예 16
4-[7-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판.
tert-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-13-벤조티아졸-2-일]카바메이트를 5-클로로-2-메톡시페닐보론산으로 대체하여 실시예 13 단계 A와 유사하게 4-[7-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판을 제조하였다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 3.2 min, m/z 523.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 6H), 3.82 (m, 5H), 3.73 (dd, J=4.8, 5.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.71 (m, 6H), 1.61 - 1.52 (m, 2H).
실시예 17
4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판.
tert-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]카바메이트를 3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르로 대체하여 실시예 13 단계 A와 유사하게 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판을 제조하였다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 2.6 min, m/z 517.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 13.87 - 13.83 (bs, 1H), 8.08 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.73 (m, 10H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.47 (d, J=1.8 Hz, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.09 - 1.52 (m, 10H).
실시예 18
4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판
단계 A, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판. 1,4-디옥산(4mL)과 물(1.38mL)의 혼합물 중의 5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸(215.2mg, 0.63mmol), 4-[7-브로모-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(241.7mg, 0.52mmol) 및 탄산세슘(512.1mg, 1.57mmol)의 현탁액을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 복합체(85.58mg, 0.1mmol)를 첨가하고 반응물을 95℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 실리카 상의 건식 로딩을 위해 DCM에 재용해시켰다. 생성물을 DCM 중 0-60%(MeOH 중 20% 1M 암모니아)로 용출하는 실리카겔(40g) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 감압 하에 농축하여 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(37.3mg, 12% 수율)을 갈색 박편형(flaky) 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.6 min, m/z 597.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 8.00-7.93 (m, 1H), 7.69 (d,　J　= 8.7 Hz, 1H),　7.43-7.40 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 1H), 5.89-5.83 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 5H), 3.94-3.86 (m, 3H),　3.78-3.72 (m, 3H), 2.53-2.46 (m, 3H), 2.44-2.36 (m,　2H), 2.17 (d,　J　= 8.6 Hz,　3H), 2.11 (s, 3H) 2.09-1.93 (m, 7H), 1.93-1.68 (m, 6H),　1.63-1.54 (m, 3H).
단계 B, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판. 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(36.3mg, 0.06mmol)을 DCM(0.6mL)과 메탄올(0.01mL)의 혼합물에 용해시키고 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸실란(0.1mL, 0.61mmol)을 첨가한 후, 트리플루오로아세트산(0.47mL, 6.08mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반되도록 하였다. 셀라이트를 반응물에 첨가하고 농축 건조시켰다. 생성물을 물(0.1% 포름산) 중의 2-50% MeCN(0.1% 포름산)으로 용출시키는 역상 크로마토그래피로 정제하였고, 생성물을 함유하는 분획을 SCX(메탄올 세척(x2)에 이어 MeOH 중 1 M NH3(x2))에 의해 분리하였다. 여액을 진공에서 농축하여 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(5-메틸-1H-인다졸-4- 일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(29.5mg, 94.6%)을 회백색 분말로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 2.6 min, m/z 513.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 13.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 6H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 5H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 4H), 1.61-1.52 (m, 2H).
실시예 19
4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(1H-인다졸-4-일)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판.
단계 A에서 5-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸을 1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸로 대체하여 실시예 18과 유사하게 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(1H-인다졸-4-일)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판을 제조하였다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 2.7 min, m/z 499.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 13.25 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.0, 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=0.7, 7.0 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 6H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.75 (dd, J=4.8, 5.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 6H), 1.63 - 1.55 (m, 2H).
실시예 20
4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(1H-인다졸-3-일)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판.
단계 A, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-3-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판. 1,4-디옥산(5mL)과 물(0.5mL) 중의 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(150mg, 0.3mmol), 3-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(124.41mg, 0.44mmol) 및 탄산 세슘(288.4mg, 0.89mmol)의 탈기된 현탁액에 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(19.23mg, 0.03mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 석유 에테르 중 10%에서 100% EtOAc, 이어서 DCM 중 20% MeOH로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(5g KP NH 변형 컬럼)를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 농축하여 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-3-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(81mg, 47%)을 갈색 오일로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.7 min, m/z 583.3 [M+H]+
단계 B, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(1H-인다졸-3-일)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판. DCM(2mL) 메탄올(2mL)의 혼합물 중의 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-3-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(80mg, 0.14mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.11mL, 1.37mmol)을 실온에서 첨가하고 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 40℃까지 가열하고 디옥산(0.34mL, 1.37mmol) 중의 4N HCl을 반응물에 첨가하였다. 이것을 주말 동안 실온에서 교반되도록 방치하였다. 조물질을 석유 에테르 중 10%-100% EtOAc에 이어 DCM 중 20% MeOH를 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 농축하여 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(1H-인다졸-3-일)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(4mg. 6%)을 흰색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 2.7 min, m/z 499.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 3.35 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 6H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.75 (dd, J=4.8, 5.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 6H), 1.63 - 1.55 (m, 2H).
실시예 21
4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(1-메틸인다졸-7-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판.
4-클로로-6-퀴나졸린카르보니트릴을 7-브로모-1-메틸-1H-인다졸로 대체하여 실시예 12와 유사하게 4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-7-(1-메틸인다졸-7-일)퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판을 제조하였다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 2.9 min, m/z 513.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 4.07 - 4.02 (m, 6H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.78 -3.73 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.71 (m, 6H), 1.61 - 1.53 (m, 2H).
실시예 22
2-아미노-4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카르보니트릴
단계 A, tert-부틸 N-[3-시아노-4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-2-일]카바메이트. 1,4-디옥산(2.5mL)과 물(0.25mL) 중의 4-[7-브로모-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(50mg, 0.11mmol), tert-부틸 N-[3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조티오펜-2-일]카바메이트(173.52mg, 0.43mmol) 및 탄산세슘(105.9mg, 0.33mmol)의 탈기된 현탁액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 II(15.9 mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM 중 20% MeOH로 희석하고, 여과하고 농축하여 흑색 고체를 얻었다. 조물질을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc에 이어 DCM 중 20% MeOH를 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피(5g KP NH 변형 컬럼)로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 진공하에 농축하여 tert-부틸 N-[3-시아노-4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-2-일]카바메이트(30mg, 43%)를 노란색 오일로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.9 min, m/z 655.5 [M+H]+
단계 B, 2-아미노-4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카르보니트릴. DCM(1mL) 중 tert-부틸 N-[3-시아노-4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-2-일]카바메이트(30mg, 0.05mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.04mL, 0.46mmol)을 실온에서 첨가하고 30분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 석유 에테르 중 10%-100% EtOAc에 이어 DCM 중 20% MeOH로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고 농축 건조하여 회백색 잔류물을 얻었다. 이를 DCM(1ml)에 재용해시키고 SXC 컬럼(MeOH 중 NH3)을 통과시킨 후 생성물 함유 분획으로부터 용매를 제거하였다. 이는 2-아미노-4-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]벤조티오펜-3-카르보니트릴(4mg, 15%)을 회백색 고체로 제공하였다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 2.9 min, m/z 555.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.20 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 6H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.55 -2.50 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.07 -2.06 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 4H), 1.71 - 1.60 (m, 2H).
실시예 23
1-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]이소퀴놀린-3-아민
4-클로로-6-퀴나졸린카르보니트릴을 3-아미노-1-브로모이소퀴놀린으로 대체하여 실시예 12와 유사하게 1-[2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-8-메틸-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]이소퀴놀린-3-아민을 제조하였다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 2.6 min, m/z 525.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.09-6.01 (bs, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 6H), 3.92 (dd, J=4.5, 4.5 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.23, 2.21 (s, 3H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.72 (m, 6H), 1.62 - 1.54 (m, 2H).
실시예 24
4-[7-(8-에티닐-7-플루오로-3-히드록시-1-나프틸)-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-디아제판-2-온
단계 A, 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-2-온. 1,4-디아제판-2-온(234.59mg, 2.06mmol)을 0℃에서 DCM(7mL) 중의 7-브로모-2,4-디클로로-8-메틸퀴나졸린(300mg, 1.03mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.6mL, 3.43mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 실리카 상에 직접 건식 로딩하였다. 생성물을 먼저 석유 에테르 중 20-100% EtOAc로 용출하고 이어서 DCM 중 0-20% MeOH로 용출하는 플래시 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2)로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 감압 하에 농축하여 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-2-온(382.5mg, 100% 수율)을 백색 분말 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.7 min, m/z 371.0 [M+H]+
단계 B, 4-(7-브로모-8-메틸-2-메틸설파닐-퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-2-온. 건조 DMF(10mL) 중의 4-(7-브로모-2-클로로-8-메틸-퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-2-온(357.4mg, 0.97mmol)의 용액에 메탄티올산나트륨(135.54mg, 1.93mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 녹이고 건식 로딩을 위해 실리카를 첨가하였다. 생성물을 먼저 석유 에테르 중 20-100% EtOAc로 용출하고 이어서 DCM 중 0-20% MeOH로 용출하는 실리카겔(12g) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고 감압 하에 농축하여 4-(7-브로모-8-메틸-2-메틸설파닐-퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-2-온(312.4mg, 0.81mmol, 84% 수율)을 연한 노란색 분말로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.8 min, m/z 382.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.64 (s, 3H) 2.53 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H).
단계 C, 4-[7-브로모-8-메틸-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-1,4-디아제판-2-온. 0℃에서 DCM(25mL) 중의 4-(7-브로모-8-메틸-2-메틸설파닐-퀴나졸린-4-일)-1,4-디아제판-2-온(312.4mg, 0.82mmol)의 교반 용액에 m-클로로퍼벤조산, m-CPBA(565.56mg, 3.28mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 건조 THF(30mL)에 용해시키고 [rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메탄올(391.31mg, 2.46mmol)을 첨가하였다. 나트륨 tert-부톡사이드(1.23mL, 2.46mmol)(THF 중 2M)를 적가하고 반응물을 2.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(5mL) 및 THF(5mL)에 재용해시켰다. 건식 로딩을 위해 실리카를 첨가하였다. 생성물을 DCM 중 0-20%(MeOH 중 1M 암모니아)로 용출하는 실리카겔(25g) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 농축 건조하여 4-[7-브로모-8-메틸-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-1,4-디아제판-2-온(304.3mg, 0.618mmol, 75% 수율)을 반투명 노란색 검으로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.4 min, m/z 494.0 [M+H]+
단계 D, 4-[7-[7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-(2-트리이소프로필실릴에티닐)-1-나프틸]-8-메틸-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-1,4-디아제판-2-온. 1,4-디옥산(5mL)과 물(2mL)의 혼합물 중의 2-[2-플루오로-6-(메톡시메톡시)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-나프틸]에티닐-트리이소프로필-실란(237.65mg, 0.46mmol), 4-[7-브로모-8-메틸-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-1,4-디아제판-2-온(152.2mg, 0.31mmol) 및 탄산세슘(201.43mg, 0.62mmol)의 현탁액을 질소로 15분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(40.29mg, 0.06mmol)을 첨가하고 반응물을 90℃로 가열하였다. 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다(MeOH로 2회 세척). 여액을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH와 DCM의 혼합물에 녹이고, 건식 로딩을 위해 실리카를 첨가하였다. 생성물을 DCM 중 0-20%(MeOH 중 1M 암모니아)로 용출하는 실리카겔(12g) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고 감압 하에 농축하여 4-[7-[7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-(2-트리이소프로필실릴에티닐)-1-나프틸]-8-메틸-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-1,4-디아제판-2-온(32.7mg, 13% 수율)을 갈색 잔류물로서 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.92 min, m/z 798.7 [M+H]+
단계 E, 4-[7-(8-에티닐-7-플루오로-3-히드록시-1-나프틸)-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-디아제판-2-온. 건조 THF(2mL) 중의 4-[2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-7-[7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-(2-트리이소프로필실릴에티닐)-1-나프틸]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-디아제판-2-온(32.7mg, 0.04mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. THF(0.08mL, 0.08mmol) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0M을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온한 후 30분 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 건조 1,4-디옥산(2mL)에 녹였다. 염화수소(0.51mL, 2.05mmol)(1,4-디옥산 중 4M)를 첨가하고 반응물을 50분 동안 교반되도록 하였다. 실리카를 첨가하고 반응물을 농축 건조시켰다. 생성물을 DCM 중 0-20%(MeOH 중 1M 암모니아)로 용출하는 실리카겔(4g) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합치고 농축 건조하여 4-[7-(8-에티닐-7-플루오로-3-히드록시-1-나프틸)-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]-8-메틸-퀴나졸린-4-일]-1,4-디아제판-2-온(11.5mg, 47% 수율)을 황갈색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 2.9 min, m/z 598.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 10.05 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.26-3.90 (m, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.87 (s, 1H), 2.18-2.00 (m, 8H), 1.96-1.71 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
실시예 25
4-[8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올.
단계 A, 4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판. DCM(10ml) 중의 7-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로퀴나졸린(500mg, 1.69mmol)과 DIEA(1485.23mg, 11.492mmol)의 혼합물을 N2 하에서 -40℃에서 교반한 후 1,4- 옥사제판(279mg, 2mmol)을 첨가하고 N2 하에서 -40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100mL)에 붓고 DCM(25mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=5/1 내지 석유에테르/EtOAc=2/1 v/v)로 정제하여 4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판(500mg, 82.04%)을 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 4): 1.7 min, m/z 361.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 4H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H).
단계 B, 4-[2-클로로-8-플루오로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판. 1,4-디옥산(4mL)과 H2O(1mL) 중의 7-브로모-2-클로로-8-플루오로-4-[1,4]옥사제판-4-일-퀴나졸린(300mg, 0.83mmol), 2-(3-메톡시메톡시-나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(261mg, 0.83mmol), Pd(dppf)Cl2(60.9mg, 0.08mmol) 및 K2CO3(344mg, 2.496mmol)의 혼합물을 N2 하에서 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조물질을 실리카겔 컬럼(석유 에테르/EtOAc=5/1 내지 석유 에테르/EtOAc=2/1 v/v)으로 정제하여 4-[2-클로로-8-플루오로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(300mg, 77%)을 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 4): 1.9min, m/z 468.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H) 7.62 - 7.31 (m, 6H), 5.38 (s, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 4H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H).
단계 C, 4-[8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판. DMF(8ml) 중의 (테트라하이드로-피롤리진-7a-일)-메탄올(171mg, 1.2mmol)의 혼합물을 N2 하에서 0℃에서 교반한 후 NaH(77mg, 3.248mmol)를 첨가하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DMF(2mL) 중의 2-클로로-8-플루오로-7-(3-메톡시메톡시-나프탈렌-1-일)-4-[1,4]옥사제판-4-일-퀴나졸린(190mg, 0.4mmol)을 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20mL)에 붓고 EtOAc(20mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 진공 하에서 농축하여 4-[8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(70mg, 30%)을 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 4): 1.9min, m/z 573.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 8.04 - 7.88 (m, 2H), 7.61 - 7.28 (m, 6H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 4H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 10H).
단계 D, 4-[8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올. HCl-1,4-디옥산(4M, 4mL) 중의 4-[8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(60mg, 0.10mmol)의 혼합물을 N2 하에서 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 농축하여 4-[8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올(23.6mg, 42%)을 흰색 고체로 얻었고 HCl 염으로 분석되었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 4): 1.0min, m/z 529.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 10.71 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.93 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.12 (m, 6H), 2.03 - 1.95 (m, 4H).
실시예 26
5-에티닐-6-플루오로-4-[8-플루오로-4-(1,4-옥사제판-4-일)-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올
단계 A, 4-[7-브로모-8-플루오로-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판. DMF(15 ml) 중의 7-브로모-2-클로로-8-플루오로-4-[1,4]옥사제판-4-일-퀴나졸린(500mg, 1.38mmol)과 (2-플루오로-테트라하이드로-피롤리진-7a-일)-메탄올(220mg, 1.38mmol)의 혼합물을 N2 하에서 0℃에서 교반한 후 NaH(266mg, 11.1mmol)를 첨가하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 밤새 방치하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(150mL)에 붓고 EtOAc(40mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1 내지 DCM/MeOH = 10/1, v/v)로 정제하여 4-[7-브로모-8-플루오로-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(550mg, 82%)을 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 4): 0.9min, m/z 485.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 4H), 3.82 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 4H), 3.11 - 3.07 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 6H), 1.48 - 1.44 (m, 2H).
단계 B, 2-[2-플루오로-8-[8-플루오로-4-(1,4-옥사제판-4-일)-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]-6-(메톡시메톡시)-1-나프틸]에티닐-트리이소프로필-실란. 3:11,4-디옥산/H2O= (20mL) 중의 4-[7-브로모-8-플루오로-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(200mg, 0.414mmol), 2-{7-플루오로-3-메톡시메톡시-8-[(트리이소프로필실라닐)-에티닐]-나프탈렌-1-일}-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(318mg, 0.62mmol), Pd(dtpbf)Cl2(26.7mg, 0.04mmol) 및 Cs2CO3(269.6mg, 0.82mmol)을 N2 하에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1 내지 DCM/MeOH=30/1, v/v)로 정제하여 2-[2-플루오로-8-[8-플루오로-4-(1,4-옥사제판-4-일)-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]-6-(메톡시메톡시)-1-나프틸]에티닐-트리이소프로필-실란(120mg, 37%)을 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 4): 1.9min, m/z 789.3 [M+H]+
단계 C, 4-[7-[8-에티닐-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-플루오로-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판. DMF(10 mL) 중의 2-[2-플루오로-8-[8-플루오로-4-(1,4-옥사제판-4-일)-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]-6-(메톡시메톡시)-1-나프틸]에티닐-트리이소프로필-실란(110mg, 0.139mmol) 및 CsF(105.5mg, 0.69mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100mL)에 붓고, EtOAc(25mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 농축하여 조물질의 4-[7-[8-에티닐-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-플루오로-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(100mg, 90.69%)을 어두운 고체로서 얻었고 조물질 혼합물로서 다음 단계에 직접 사용하였다.
UPLC-MS (ES+, 방법 4): 1.3min, m/z 633.1 [M+H]+
단계 D, 5-에티닐-6-플루오로-4-[8-플루오로-4-(1,4-옥사제판-4-일)-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올. HCl-디옥산(4M, 5mL) 중의 4-[7-[8-에티닐-7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-8-플루오로-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-1,4-옥사제판(90mg, 0.14mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고 분취용 HPLC 정제하여 5-에티닐-6-플루오로-4-[8-플루오로-4-(1,4-옥사제판-4-일)-2-[[rac-(2R,8S)-2-플루오로-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]나프탈렌-2-올(23mg, 28%)을 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 4): 1.8min, m/z 589.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.82 (d,　J　= 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.28 (d,　J　= 54.1 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 6H), 3.90 (d,　J　= 9.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 4H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.18 - 1.69 (m, 8H).
실시예 27
8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-6-카보니트릴
단계 A, 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-요오도-벤조산. DMF(20mL) 중의 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산(4.84g, 20.68mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드(6.98g, 31.02mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 물(200mL)에 부었다. 미세한 침전물을 여과하여 수집하였다. 필터의 침전물을 DCM/MeOH로 세척하였다. 용액을 진공에서 감소시켰다. 어두운 고체를 20mL로 분쇄하고, 진공 여과로 수집하고, 50℃에서 진공 건조하여 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-요오도-벤조산을 오렌지색 고체(5.8g, 78%)로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.8min, m/z 359.9/361.8 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 13.36 (bs, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (bs, 2H).
단계 B, 메틸 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-요오도-벤조에이트. DMF(0.5mL) 중의 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-요오도-벤조산(50mg, 0.14mmol)의 용액에 탄산세슘(67.89mg, 0.21mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 DMF(0.5mL) 중에 희석된 요오도메탄(8.65uL, 0.14mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반한 후 염수에 부었다. 수성 층을 EtOAc(x4)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 감소시켜 메틸 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-요오도-벤조에이트를 빨간색 고체(41mg, 80%)로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 2.1min, m/z 373.9/375.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.86 (bs, 2H), 3.83 (s, 3H).
단계 C, 메틸 4-브로모-3-플루오로-5-요오도-2-(트리클로로메틸카바모일아미노)벤조에이트. 실온에서 THF(50mL) 중의 메틸 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-요오도-벤조에이트(2000mg, 5.35mmol)의 교반 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(0.7mL, 5.88mmol)를 적가하였다. 4시간 후, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 메틸 4-브로모-3-플루오로-5-요오도-2-(트리클로로메틸카바모일아미노)벤조에이트(2.8g, 100%)를 회백색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.6min, m/z 416.9/418.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 1.83 (bs, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
단계 D, 7-브로모-8-플루오로-6-요오도-퀴나졸린-2,4-디올. MeOH 중 7M 암모니아(3.63mL, 25.43mmol)를 실온에서 메탄올(50mL) 중의 메틸 4-브로모-3-플루오로-5-요오도-2-[(2,2,2-트리클로로아세틸)카바모일아미노]벤조에이트(2860mg, 5.09mmol)의 현탁액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 모든 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 7-브로모-8-플루오로-6-요오도-퀴나졸린-2,4-디올을 여과에 의해 흰색 고체로 수집하고 감압 하에 건조시켰다(1.9g, 100%).
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.6min, m/z 382.8/384.8 [M-H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 8.27 (bs, 2H) ,8.07 (d, J=1.6 Hz, 1H) ppm.
단계 E, 7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-퀴나졸린-4-올. 옥시염화인(phosphorus oxychloride)(6.93mL, 74.35mmol)에 녹인 7-브로모-8-플루오로-6-요오도-퀴나졸린-2,4-디올(954mg, 2.48mmol)의 현탁액을 100℃로 가열한 후 N,N-디이소프로필에틸아민(1.08mL, 6.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고 냉각시켰다. 혼합물을 NaHCO3(aq, sat, 500mL)의 교반 용액에 붓고 DCM(x4)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 감소시켜 7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-퀴나졸린-4-올(868mg)을 오렌지색 고체로 얻었고 정제 없이 사용하였다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 2.39min, m/z 400.7/402.8/404.7 [M-H]+
단계 F, 4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판. 얼음조에서 N2 분위기 하에서 DMA(13mL) 중의 HATU(2g, 5.34mmol)와 7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-퀴나졸린-4-올(1077mg, 2.67mmol)의 혼합물에 에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.79mL, 16.02mmol)을 첨가하였다. 30분 후, [1,4]-옥사제판(0.59mL, 5.34mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 실온에서 계속 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고 염수로 세척하였다. 수층을 DCM(x3)으로 추출하고, 상 분리기를 통과시킨 후 진공에서 감소시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중 EtOAc 0-100%)에 건식 로딩하고, 잔류 용매를 톨루엔(x4)과의 공증류에 의해 제거하였다. 생성물 함유 분획을 증발시키고 진공하에 추가 건조시킨 후 4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판을 오렌지색 고체로 얻었다(955mg, 74%) 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 2.2min, m/z 485.8/487.8/489.8 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm 8.26 (d,　J=2.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 3.98 (dd,　J=5.8, 3.3 Hz, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 2.20 (m, 2H).
단계 G, 7-브로모-2-클로로-8-플루오로-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴. DMF(9mL) 중의 4-(7-브로모-2-클로로-8-플루오로-6-요오도-퀴나졸린-4-일)-1,4-옥사제판(887mg, 1.82mmol)과 시안화구리(326.58mg, 3.65mmol)의 혼합물 를 N2로 15분 동안 퍼지하였다. 혼합물을 N2 하에서 100℃에서 교반하였다. 4.5시간 후, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 수층을 EtOAc(x2)로 추출하고 합한 유기물을 최소량의 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 감소시키고, 잔류 DMF를 톨루엔(x2)과 함께 공증류시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 12g, 석유 에테르 중 EtOAc 0-70%)에 건식 로딩하고, 원하는 분획을 농축하여 7-브로모-2-클로로-8-플루오로-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴(360mg, 51%)을 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.9min, m/z 385.0/387.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm 8.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 4H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.04 (m, 2H).
단계 H, 2-클로로-8-플루오로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴. 2-(3-(2-메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(325.16mg, 1.03mmol), 7-브로모-2-클로로-8-플루오로-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴(307mg, 0.8mmol), 탄산세슘(518.78mg, 1.59mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(130.03mg, 0.16mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산(7mL) 및 1,4-디옥산(7mL)에 현탁시켰다. 바이알을 밀봉하고 N2로 15분 동안 퍼지하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 내부 온도 100℃로 조사하였다. 2시간 후, 생성된 혼합물을 수집하고 여과한 후 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 4g, 석유 에테르 중 EtOAc 0-100%)에 건식 로딩하고, 생성물을 함유하는 분획을 농축하여 2-클로로-8-플루오로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴(136mg, 22%)을 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 2.1min, m/z 493.1/495.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 　8.62 (d, J= .1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, =2.5 Hz, 1H),7.60 -7.54 (m, 1H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1H),　7.41 -7.37 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 4H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.14 -2.02 (m, 2H).
단계 I, 8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴. 밀봉된 바이알에서 건조 1,4-디옥산(1mL) 중의 2-클로로-8-플루오로-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴(110mg, 0.22mmol), (테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)메탄올(126.05mg, 0.89mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.23mL, 1.34mmol)의 용액을 100℃로 가열하였다. 8시간 후 온도를 70℃로 낮추고 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 혼합물을 셀라이트에 건식 로딩하여 역상 크로마토그래피(SiO2-C18, 4g, H2O 중 MeCN, 0-100%, 0.1% (NH4)2CO3 포함)를 수행하였다. 원하는 분획을 농축하여 8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴(56mg, 42%)을 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.7min, m/z 598.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=3.6, 4.6, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 3.74　(m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.68 (m, 2H).
단계 J, 8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(3-히드록시-1-나프틸)-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴. DCM(1.8mL) 중의 8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴(54mg, 0.09mmol) 및 트리에틸실란(0.04mL, 0.27mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.21mL, 2.71mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 90분 후 모든 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 셀라이트에 건식 로딩하여 역상 크로마토그래피(C18-SiO2, 4g, H2O 중 MeCN, 0-100%, 0.1% (NH4)2CO3 포함)를 수행하여 8-플루오로-2-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로피롤리진-8-일메톡시)-7-(3-히드록시-1-나프틸)-4-(1,4-옥사제판-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴(25mg, 50%)을 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 3.0min, m/z 554.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ/ppm 10.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=1.8, 6.3, 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 (dt, J=1.1, 7.3 Hz,　1H), 7.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 6H), 3.93 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.56 (m, 2H).
생물학적 결과
HTRF 뉴클레오티드 교환 분석 방법
KRAS G12D, 기타 KRAS 돌연변이체 및 야생형 RAS 이소형에 결합하는 화합물의 능력을 HTRF 뉴클레오티드 교환 분석을 사용하여 정량화하였다. 재조합 인간 RAS 단백질(2 nM; aa1-188 KRAS WT, HRAS WT, NRAS WT, 또는 G12D, G13D 또는 Q61H 아미노산 치환을 함유하는 KRAS, 또는 4 nM KRAS; G12V, G12C, G12A 또는 G12S 아미노산 치환, N-말단 6xHis-태그 및 리더 서열을 함유하는 aa1-188) 및 2nM Europium-표지된 항-6xHis 항체를 분석 완충액(10mM HEPES pH7.3, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 0.05% BSA, 0.0025% NP-40 및 100mM KF)에 혼합하고, 384웰 플레이트에 다양한 농도의 화합물을 5uL의 용량으로 담았다. 실온에서 60분간 인큐베이션한 후, 200nM EDA-GTP-DY647P1(분석 완충액으로 희석) 5ul를 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 30분간 인큐베이션한 후, PerkinElmer Envision 플레이트 판독기에서 시간-분해 형광을 측정하였다. DMSO(0.3%) 및 라벨되지 않은 GDP(1μM) 또는 동등한 도구(tool) 화합물을 사용하여 각각 Max 및 Min 분석 신호를 생성하였다. IC50 값을 계산하기 위해 4개 매개변수 로지스틱 모델을 사용하여 데이터를 분석하였으며, 각 화합물에 대해 적어도 2번의 독립적인 반복 실험을 수행하였다. 결과를 표 5에 IC50으로 나타내었으며, 여기서 "A"는 IC50 ≤ 10nM에 해당하고, "B"는 IC50 >10nM에서 최대 100nM에 해당하고, "C"는 >100nM에서 최대 10μM에 해당하고, "D"는 10μM에서 >10%에서 최대 49% 억제를 나타내고, ND = 결정되지 않음을 나타낸다:
표 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 야생형 KRAS 및 다양한 돌연변이를 갖는 KRAS를 포함하여 광범위한 KRAS 단백질에 걸쳐 KRAS 억제를 나타낸다.

Claims (23)

  1. 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서
    R1은 C0-C3-알킬렌-R1a 및 C2-C6-알킬렌-R1b로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합 또는 스피로융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기 및 C3-C7-사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환되고; R1b는 OR8, SR8, SOR8, SO2R8, SO(NH)R8, OC(O)R8, 및 SO2NR7R8로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고;
    상기 식에서 R1 및 R5는 NR1R5가 단지 단일 아민(no more than a single amine)을 포함하도록 선택되며, 여기서 상기 단일 아민은 1차, 2차 또는 3차 아민일 수 있고;
    R2는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C4-할로알킬, C0-C4-알킬렌-R2a, C1-C4-알킬렌-R2b, C2-C4-알킬렌-R2cc이고;
    R2a는 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기, 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기; 5-, 6-, 9- 또는 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 기; 페닐; C3-C7-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 임의의 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 R2a 기는 1 내지 6개의 R10 기로 임의로 치환되고, 임의의 헤테로아릴 또는 페닐 R2a 기는 1 내지 6개의 R11 기로 임의로 치환되고;
    R2b는 CONR12R12 및 CO2R12로부터 독립적으로 선택되고;
    R2c는 NR12R13 및 OR12로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R2 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기, 융합, 스피로융합 또는 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하며, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 6개의 R10 기로 임의로 치환되고;
    R3a, R3b 및 R3c는 H, 할로, C1-C4-알킬, O-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, O-C1-C4-할로알킬, 사이클로프로필, 니트로 및 시아노로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 페닐, 상기 페닐은 C5-C7-사이클로알킬 고리에 임의로 융합됨 것임; 나프틸; 및 5-, 6-, 9- 또는 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4는 1 내지 4개의 R14 기로 임의로 치환되고;
    R5, R6, R8 및 R12는 각 경우에(at each occurrence) H, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R7 및 R13은 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C(O)-C1-C4-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R9 및 R10은 각 경우에 옥소, 할로, 시아노, NR12R13, OR12, CO2R12, CONR12R12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬, OR12로 치환된 C1-C4-알킬, 시아노로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R11 및 R14는 각 경우에 할로, 시아노, 니트로, NR12R13, OR12, CO2R12, CONR12R12, C1-C4-알킬, NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬, OR12로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    여기서 전술한 알킬, 알킬렌 또는 사이클로프로필 기 중 임의의 것은 화학적으로 가능한 경우, C1-C4-알킬, 할로, 니트로, 시아노, NRaRb, ORa, SRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa로 이루어진 군으로부터 각 경우에 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 H, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 S(O)2-C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합 또는 스피로융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기; 및 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하고; 여기서 R1 및 R5가 부착된 질소는 고리 시스템의 유일한 질소인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R5는 NR1R5의 질소가 단일 아민의 질소가 되도록 선택되는 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C0-C3-알킬렌-R1a이고, 여기서 R1a는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 고리; 및 NR7R8 기로 치환된 C3-C7-사이클로알킬 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리는 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 그룹 헤테로사이클로알킬 기; 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 융합 또는 스피로융합된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기로부터 선택되는 고리 시스템을 형성하는 것인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성하는 것인, 화합물:
    상기 식에서 R9a는 NR12R13 및 NR12R13으로 치환된 C1-C4-알킬로부터 선택되고; p1은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고, q1은 0, 1 및 2로부터 선택되고; r1은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
  7. 제5항에 있어서, R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 하기 구조를 갖는 고리 시스템을 형성하는 것인, 화합물:
    상기 식에서 Z6은 C(O)NR9b, NR9b, O, S, S(O)2, S(O), S(O)(NR9b) 및 S(O)(NH)로부터 독립적으로 선택되고; R9b는 H 및 C1-C4-알킬로부터 선택되고; p2는 2 및 3으로부터 선택되고, q2는 2이고; r2는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
  8. 제5항에 있어서, R1 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께 1 내지 4개의 R9 기로 임의로 치환된 가교된 바이사이클릭 6원 내지 11원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하는 것인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하기 구조를 갖는 것인 화합물:
    , 상기 식에서 R15는 H, C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 식에서 R16은 H, C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; 또는 상기 식에서 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 1 또는 2개의 R10 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; y는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
  10. 제9항에 있어서, R2는 하기 구조를 갖는 것인, 화합물:
    , 상기 식에서 z는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3b는 F인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R3c 둘 다 H인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 페닐이고, 상기 페닐은 C5-C7-사이클로알킬 고리에 임의로 융합된 것이며, 여기서 R4는 1 내지 4개의 R14 기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하기 구조를 갖는 것인 화합물:
    상기 식에서 x는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
  15. 제14항에 있어서, R4는 하기 구조를 갖는 것인, 화합물:
    상기 식에서 R12a는 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬이고; x2는 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택된다.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 1 내지 4개의 R14 기로 임의로 치환된 5-, 6-, 9- 또는 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 화합물:






    .
  18. 의료 용도를 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물.
  19. 암 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 암이 췌장암종, 대장암종(colorectal carcinoma), 직장암종, 자궁내막암종, 비소세포폐암종, 위암종, 난소암종 및 소세포폐암종으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 치료받는 대상체가 야생형 KRAS를 갖는 암을 앓고 있는 것인, 사용하기 위한 화합물.
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, 치료받는 대상체가 KRAS G12D, KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12A, KRAS G13D 및 KRAS Q61H로부터 선택되는 KRAS 돌연변이를 갖는 암을 앓고 있는 것인, 사용하기 위한 화합물.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
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