JP2024520791A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、RASタンパク質を阻害するために有用であり得る化合物に関する。より具体的には、本発明は、広範囲のKRAS変異型タンパク質を阻害するための化合物に関する。従って、本発明の化合物は、KRASタンパク質により媒介される症状の治療に使用することができる。例えば、化合物は、がんを治療する際に使用されてもよい。

Description

本発明は、化合物およびその使用方法に関する。特に、本発明の化合物は、RASタンパク質を阻害するために有用である。より具体的には、本発明は、変異株および野生型KRASを含む広範のKRASタンパク質を阻害するための化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、KRASタンパク質によって媒介される症状の治療に使用され得る。例えば、本発明の化合物は、がんの治療に使用することができる。
RAS(HRAS、KRAS4Aおよび4B、NRAS)タンパク質は、密接に関連する一群の単量体の球状タンパク質であり、分子スイッチとして作用して、不活性(GDP結合)状態と活性(GTP結合)状態の間を循環して、上流の細胞シグナルを下流のエフェクターに伝達し、細胞増殖を含む様々なプロセスを制御する。RASは、がんにおいて最も頻繁に変異するがん遺伝子(～30％)であり、KRASは、RAS変異の～85％を占める最も一般的な変異型アイソフォームである(Hobbs et al, Journal of Cell Science(2016) 129, 1287-1292 doi：10.1242/jcs.182873)。
KRAS G12Dは、コドン12におけるグリシン(G)がアスパラギン酸でアミノ酸置換されたミスセンス機能獲得変異であり、がんにおける全てのKRAS変異の～26％を占める最も一般的な変異である。KRAS G12D変異は、膵がん患者の36％、結腸直腸がん患者の13％、直腸がん患者の10％、子宮内膜がん患者の6％、非小細胞肺がん患者の4％、胃がん患者の4％、卵巣がん患者の3％および小細胞肺がん患者の2％において存在する(例えば、The AACR Project GENIE Consortium,(2017) Cancer Discovery; 7(8)：818-831. Dataset version 8)。G12D変異を有するこれらの患者の多くは、有効な標的治療の選択肢が殆どなく、アンメットニーズが高い。これら多くの患者に対する治療の主軸は、関連する強い副作用や効力不足を伴う化学療法の併用にとどまっている。
コドン12、コドン13およびコドン61に関するアミノ酸置換をもたらすその他のKRASミスセンス機能獲得変異ならびにKRAS野生型タンパク質の増幅もまた、がんの発症を促進する。KRASの変異は、がん患者の約7人に1人に認められる(Hoffman et al, Cancer Discovery(2022) 12, 924-937)。KRASの活性化変異は、固形がんに非常に多く、肺がんの35％、結腸直腸がんの45％、膵臓がんの90％において多く認められる。G12D、G12VおよびG12Cは、最も頻度の高いKRAS変異であり、KRASが関与するがんの半数以上に認められる。その他のKRAS変異には、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13DおよびKRAS Q61Hが含まれる。KRAS遺伝子増幅は、KRASの変化を伴うがんの約7％に認められ、卵巣がん、乳がん、肺腺がん、胃底腺がん、子宮がんおよび食道と胃のがんによく見られる(Hoffmanのレビュー)。Pan-KRAS阻害剤は、KRAS変異を有するがん、KRAS野生型増殖性がん、腫瘍抑制因子NF1の欠損によるがんを含めたより広範囲の患者集団を治療できる可能性がある。加えて、pan-KRAS阻害剤は、KRAS G12C阻害剤のような対立遺伝子特異的阻害剤に対して後天的に耐性を獲得したがんの治療に使用できる可能性がある。
KRAS変異は、様々なタイプの腫瘍に高頻度で認められ、KRASが、がんにおけるがん原性ドライバー変異として確立された役割を担っていることから、KRASの活性を調節することは非常に魅力的な治療目標であり、30年以上にわたって重要な研究努力の対象となってきた。しかしながら、KRASの活性に直接影響を与えることは極めて困難であることが判明しており、研究努力はKRASの上流または下流にあるシグナル伝達カスケードの他のターゲットに集中している。KRAS活性を阻害するための別のアプローチには、MAPK経路上の別のポイントに影響を与えるものがあり(English et al., 2002; Adjei 2014; Chin et al., 2020)、その多くは、MAPK経路阻害が臨床的に有効であることを示している。最近、アロステリックポケットに共有結合する変異型KRAS G12C選択的阻害剤が報告されており(Kettle and Cassar 2020)、臨床試験に進み、選択された患者において効果を示した。
G12D変異型KRASを調節できる化合物は、WO2021/041671に記載されている。複数のRASアイソフォームおよび変異体を調節することが可能な化合物も記載されているが(Kessler et al. 2019)、これらの化合物は、HRASおよびNRASアイソフォームに対するKRASの選択性が低いだけでなく、十分な効力もないため、治療上の有益性は限定的であると考えられている。
本発明の目的は、RASタンパク質を阻害するための別の化合物または改良された化合物を提供することである。例えば、本発明の目的は、KRASタンパク質を阻害するための別の化合物または改良された化合物を提供することである。
さらに、RASタンパク質によって調節される症状の治療に使用するための新規化合物を提供することが、本発明の特定の実施形態の目的である。例えば、がんの治療において使用するための化合物を提供することが、本発明の特定の実施形態の目的である。前記化合物は、先行技術の化合物よりも、その他のKRASタンパク質よりも、G12D変異を有するKRASタンパク質に対してより選択的であり得る。あるいは、前記化合物は、KRASタンパク質の範囲にわたり広範囲のスペクトル活性を有し得る。
本発明の特定の実施形態の目的は、新たながんの治療方法を提供することである。特に、既存の治療方法に匹敵する活性を有する化合物を提供することが、本発明の特定の実施形態の目的であり、適宜、それらはより優れた活性を有するべきである。
先行技術の化合物および既存の治療法と比較して、低い細胞毒性を示す化合物を提供することが、この発明の特定の実施形態の目的である。
本発明のある実施形態の別の目的は、適切な薬物動態プロファイルおよび投与後の適切な作用持続時間を有する化合物を提供することである。本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、吸収後の薬剤の代謝分解物またはフラグメントが、GRAS(Generally Regarded As Safe：一般的に安全と認められている)である化合物を提供することである。
本発明の特定の実施形態は、上記の目的の一部または全てを満たす。
本発明に従って、式(I)：
Figure 2024520791000001
 [式中、
Z1は、独立して-O-および-NR5-から選択され；
Z2は、独立して、不存在であるか、または-O-および-NR6-から選択され；
R1は、C0-C3-アルキレン-R1aおよびC2-C6-アルキレン-R1bから独立して選択され；ここで、R1aは、酸素含有4員～7員ヘテロシクロアルキル環、4員～7員ヘテロシクロアルキル環およびNR7R8基で置換されたC3-C7-シクロアルキル環から独立して選択され；前記ヘテロシクロアルキル環または前記シクロアルキル環は、所望により1～4個のR9基で置換されていてもよく；R1bは、後記から独立して選択されるか：NR7R8、OR8、SR8、SOR8、SO2R8およびSO(NH)R8；または
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；および1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合、スピロ縮合または架橋二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成し；
R2は、独立して、C1-C6-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C0-C4-アルキレン-R2a、C1-C4-アルキレン-R2b、C2-C4-アルキレン-R2cであり；
R2aは、独立して、単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；縮合、スピロ縮合または架橋二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基；5員、6員、9員または10員の単環式または二環式ヘテロアリール基；フェニル；およびC3-C7-シクロアルキルから選択され；ここで、任意のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルのR2a基は、1～6個のR10基で所望により置換されていてもよく、任意のヘテロアリールまたはフェニルのR2a基は、1～6個のR11基で所望により置換されていてもよい；
R2bは、CONR12R12およびCO2R12から独立して選択され；
R2cは、NR12R13およびOR12から独立して選択されるか；または
R2およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；および縮合、スピロ縮合または架橋二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成しており；前記ヘテロシクロアルキル基は、1～6個のR10基で所望により置換されていてもよい；
R3a、R3bおよびR3cは、後記から各々独立して選択され：H、ハロ、C1-C4-アルキル、O-C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、O-C1-C4-ハロアルキル、シクロプロピル、ニトロおよびシアノ；
R4は、フェニル(前記フェニルは、所望によりC5-C7-シクロアルキル環と縮合されていてもよい)；ナフチル；および5-、6-、9-または10員の単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、R4は、所望により1～4個のR14基で置換されていてもよい；
R5、R6、R8およびR12は、各々独立して、H、C1-C4-ハロアルキルおよびC1-C4-アルキルから選択され；
R7およびR13は、各々独立して、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキルおよびC(O)-C1-C4-アルキルから選択され；
R9およびR10は、各々独立して、オキソ、ハロ、シアノ、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキル、OR12で置換されたC1-C4-アルキル、シアノで置換されたC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから選択され；
R11およびR14は、各々独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキル、OR12で置換されたC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから選択され；前記アルキル、アルキレンまたはシクロプロピル基のいずれかは、化学的に可能である場合に、後記からなる群より各々独立して選択される1～5個の置換基によって所望により置換されていてもよい：C1-C4-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRb、ORa、SRa、CO2Ra、C(O)RaおよびCONRaRa；ここで、Raは、各々独立して、H、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-ハロアルキルから選択され；Rbは、各々独立して、H、C1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキルおよびS(O)2-C1-C4-アルキルから選択される]
の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ia)：
Figure 2024520791000002
 [式中、
R1は、C0-C3-アルキレン-R1aおよびC2-C6-アルキレン-R1bから独立して選択され；ここで、R1aは、4員～7員ヘテロシクロアルキル環；1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合またはスピロ縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基；およびC3-C7-シクロアルキル環から独立して選択され；前記ヘテロシクロアルキル環または前記シクロアルキル環は、所望により1～4個のR9基で置換されていてもよい；R1bは、独立して、OR8、SR8、SOR8、SO2R8、SO(NH)R8、OC(O)R8およびSO2NR7R8から選択されるか：または
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；および1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合、スピロ縮合または架橋二環式6～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成し；ここで、R1およびR5は、NR1R5が、1つ以下のアミンを含むように選択され、前記１つのアミンは、第一級、第二級または第三級アミンであってもよい；
R2は、独立して、C1-C6-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C0-C4-アルキレン-R2a、C1-C4-アルキレン-R2b、C2-C4-アルキレン-R2cであり；
R2aは、単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；縮合、スピロ縮合または架橋二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基；5-、6-、9-または10員単環式または二環式ヘテロアリール基；フェニル；およびC3-C7-シクロアルキルから独立して選択され；ここで、任意のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルのR2a基は、1～6個のR10基で所望により置換されていてもよく、任意のヘテロアリールまたはフェニルであるR2a基は、1～6個のR11基で所望により置換されていてもよい；
R2bは、CONR12R12およびCO2R12から独立して選択され；
R2cは、NR12R13およびOR12から独立して選択され；
R3a、R3bおよびR3cは、H、ハロ、C1-C4-アルキル、O-C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、O-C1-C4-ハロアルキル、シクロプロピル、ニトロおよびシアノから各々独立して選択され；
R4は、フェニル(前記フェニルは、所望によりC5-C7-シクロアルキル環と縮合されていてもよい)；ナフチル；および5-、6-、9-または10員単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択され、ここでR4は、所望により、1～4個のR14基で置換されていてもよい；
R5、R8およびR12は、各々独立して、H、C1-C4-ハロアルキルおよびC1-C4-アルキルから選択され；
R7およびR13は、各々独立して、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキルおよびC(O)-C1-C4-アルキルから選択され；
R9およびR10は、各々独立して、オキソ、ハロ、シアノ、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキル、OR12で置換されたC1-C4-アルキル、シアノで置換されたC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから選択され；
R11およびR14は、各々独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキル、OR12で置換されたC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから選択され；
前記アルキル、アルキレンまたはシクロプロピル基のいずれかは、化学的に可能な場合、C1-C4-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRb、ORa、SRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRaからなる群から各々独立して選択される1～5個の置換基で所望により置換されていてもよい；ここで、Raは、H、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-ハロアルキルから各々独立して選択され、Rbは、H、C1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキルおよびS(O)2-C1-C4-アルキルから各々独立して選択される]
の化合物である。
一実施形態において、式(I)の化合物は、式(II)：
Figure 2024520791000003
 [式中、
R1、R2、R3b、R14、Z1およびZ2は、式(I)の化合物について上記した通りであり；およびxは、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物である。誤解を避けるために、本明細書を通じて、x個のR14基は、ナフチル基のいずれかの環に結合していてもよい。
一実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIa)：
Figure 2024520791000004
[式中、R1、R2、R5、R3b、R14は、式(Ia)の化合物について上記した通りであり；xは、独立して、0、1、2、3、および4から選択される]の化合物である。誤解を避けるために、本明細書を通じて、x個のR14基は、ナフチル基のいずれの環に結合していてもよい。
実施態様において、式(I)の化合物は、式(III)：
Figure 2024520791000005
[式中、R1、R3b、R4、R10、Z1およびZ2は、式(I)の化合物について上記した通りであり；R15は、HおよびC1-C4-アルキルから独立して選択され；R16は、H、C1-C4-アルキルおよびシクロプロピルから独立して選択されるか；またはR15およびR16は、それらが結合している原子と一緒になって、1または2個のR10基で所望により置換されていてもよい5員または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し；yは、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物である。
一実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIIa)：
Figure 2024520791000006
[式中、R1、R3b、R4、R5およびR10は、式(I)の化合物について上記した通りであり；R15は、H、C1-C4-アルキルから独立して選択され；R16は、H、C1-C4-アルキルおよびシクロプロピルから独立して選択されるか；またはR15およびR16は、それらが結合している原子と一緒になって、1個もしくは2個のR10基で所望により置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクロアルキル環を形成し；yは、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物である。
実施形態において、式(I)の化合物は、式(IV)：
Figure 2024520791000007
[式中、R1、R3b、R10、R14、Z1およびZ2は、式(I)の化合物について上記した通りであり；ここで、R15は、HおよびC1-C4-アルキルから独立して選択され；R16は、H、C1-C4-アルキルおよびシクロプロピルから独立して選択されるか；または、R15およびR16は、それらが結合している原子と一緒になって、1または2個のR10基で所望により置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；xは、0、1、2、3および4から独立して選択され；yは、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物である。
実施形態において、式(I)の化合物は、式(IVa)：
Figure 2024520791000008
[式中、R1、R3b、R5、R10およびR14は、式(I)の化合物について上記した通りであり；R15は、HおよびC1-C4-アルキルから独立して選択され；R16は、H、C1-C4-アルキルおよびシクロプロピルから独立して選択されるか；または、R15およびR16は、それらが結合している原子と一緒になって、1または2個のR10基で所望により置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；xは、0、1、2、3および4から独立して選択され；yは、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物である。
実施形態において、式(I)の化合物は、式(V)：
Figure 2024520791000009
 [式中、R1、R3b、R4、R10、Z1およびZ2は、式(I)の化合物について上記した通りであり；zは、0、1、2、3および4から独立して選択される]の化合物である。誤解を避けるために、本明細書を通じて、z個のR10基は、ピロリジジニル基のいずれの環に結合していてもよい。
実施形態において、式(I)の化合物は、式(Va)：
Figure 2024520791000010
[式中、R1、R3、R3b、R4、R5およびR10は、式(I)の化合物について上記した通りであり；zは、0、1、2、3および4から独立して選択される]の化合物である。誤解を避けるために、本明細書を通じて、z個のR10基は、ピロリジジニル基のいずれの環に結合していてもよい。
実施形態において、式(I)の化合物は、式(VI)：
Figure 2024520791000011
[式中、R1、R3b、R10、R14、Z1およびZ2は、式(I)の化合物について上記した通りであり； xは、0、1、2、3および4から独立して選択され；およびzは、0、1、2、3および4から独立して選択される]の化合物である。
実施形態において、式(I)の化合物は、式(VIa)：
Figure 2024520791000012
[式中、R1、R3b、R5、R10およびR14は、式(I)の化合物について上記した通りであり；xは、0、1、2、3および4から独立して選択され；およびzは、0、1、2、3および4から独立して選択される]の化合物である。
実施形態において、式(I)または(Ia)のの化合物は、式(VII)：
Figure 2024520791000013
[式中、R1、R2、R3b、R3c、R4およびR5は、式(I)または(Ia)の化合物について上記した通りである]の化合物である。
実施形態において、式(I)または(Ia)の化合物は、式(VIII)：
Figure 2024520791000014
[式中、R1、R2、R5およびR14は、式(I)または(Ia)の化合物について上記した通りであり；およびxは、0、1、2、3および4から独立して選択される]の化合物である。誤解を避けるために、本明細書を通じて、x個のR14基は、ナフチル基のいずれの環に結合していてもよい。
実施形態において、式(I)または(Ia)の化合物は、式(IX)：
Figure 2024520791000015
[式中、R1、R4、R5およびR10は、式(I)または(Ia)の化合物について上記した通りであり；R15は、HおよびC1-C4-アルキルから独立して選択され；R16は、H、C1-C4-アルキルおよびシクロプロピルから独立して選択されるか；またはR15およびR16は、それらが結合している原子と一緒になって、1または2個のR10基で所望により置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；およびyは、0、1、2、3および4から独立して選択される]の化合物である。
実施形態において、式(I)または(Ia)の化合物は、式(X)：
Figure 2024520791000016
[式中、R1、R5、R10およびR14は、式(I)または(Ia)の化合物について上記した通りであり；R15は、HおよびC1-C4-アルキルから独立して選択され；R16は、H、C1-C4-アルキルおよびシクロプロピルから独立して選択されるか；または、R15およびR16は、それらが結合している原子と一緒になって、1または2個のR10基で所望により置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；xは、0、1、2、3および4から独立して選択され；およびyは、0、1、2、3および4から独立して選択される]
の化合物である。
実施形態において、式(I)または(Ia)の化合物は、式(XI)：
Figure 2024520791000017
[式中、R1、R4、R5およびR10は、式(I)または(Ia)の化合物について上記した通りであり；zは、0、1、2、3および4から独立して選択される]の化合物である。誤解を避けるために、本明細書を通じて、z個のR10基は、ピロリジジニル基のいずれの環に結合していてもよい。
実施形態において、式(I)または(Ia)の化合物は、式(XII)：
Figure 2024520791000018
[式中、R1、R5、R10およびR14は、式(I)または(Ia)の化合物について上記した通りであり；xは、0、1、2、3および4から独立して選択され；およびzは、0、1、2、3および4から独立して選択される]の化合物である。
以下の実施形態は、式(I)～(XII)いずれかの化合物に適用される。これらの実施形態は、独立しており、また互換可能である。いずれの実施形態も、化学的に許容される場合、任意の別の実施形態と組み合わせることができる。言い換えれば、以下の実施形態に記載される特徴いずれも、(化学的に許容される場合には)１以上の他の実施形態に記載される特徴と組み合わせることができる。特に、ある化合物が本明細書において例示または図示されている場合、その化合物を包含する全ての一般的レベルで表現される、以下に列挙される実施形態のうちの任意の２以上を組み合わせて、本開示の一部を形成するさらなる実施形態を提供することができる。
Z1は、-O-であってもよい。Z1は、-NR5-であってもよい。
Z2は、-O-であってもよい。Z2は、-NR6-であってもよい。
R1は、独立して、C0-C3-アルキレン-R1aであって、R1aは、4員～7員ヘテロシクロアルキル環；およびNR7R8基で置換されたC3-C7-シクロアルキル環から独立して選択され；前記ヘテロシクロアルキル環または前記シクロアルキル環は、所望により1～4個のR9基で置換されていてもよい。
R1は、C0-C3-アルキレン-R1aであってもよい。R1は、C0-C3-アルキレン-R1aであってもよく、R1aは、酸素含有4員～7員ヘテロシクロアルキル環、4員～7員ヘテロシクロアルキル環およびNR7R8基で置換されたC3-C7-シクロアルキル環から独立して選択され；前記ヘテロシクロアルキル環または前記シクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。R1は、CH2-R1aであってもよく、R1aは、4員～7員ヘテロシクロアルキル環およびNR7R8基で置換されたC3-C7-シクロアルキル環から独立して選択され；前記ヘテロシクロアルキル環または前記シクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。
R1は、C0-C3-アルキレン-R1aであってもよく、R1aは、酸素含有4員～7員ヘテロシクロアルキル環、窒素含有4員～7員ヘテロシクロアルキル環およびNR7R8基で置換されたC3-C7-シクロアルキル環から独立して選択され；前記ヘテロシクロアルキル環または前記シクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。R1は、CH2-R1aであってもよく、R1aは、窒素含有4員～7員ヘテロシクロアルキル環およびNR7R8基で置換されたC3-C7-シクロアルキル環から独立して選択され；前記ヘテロシクロアルキル環または前記シクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。
R1は、R1aであってもよく、R1aは、4～7員ヘテロシクロアルキル環；およびNR7R8基で置換されたC3-C7-シクロアルキル環から独立して選択され；前記ヘテロシクロアルキル環または前記シクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。
R1は、R1aであってもよく、R1aは、窒素含有4員～7員ヘテロシクロアルキル環およびNR7R8基で置換されたC3～C7-シクロアルキル環から独立して選択され；前記ヘテロシクロアルキル環または前記シクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。R1は、R1aであってもよく、R1aは、酸素含有4員～7員ヘテロシクロアルキル環であり；前記ヘテロシクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。R1は、R1aであってもよく、R1aは、酸素含有4員～7員ヘテロシクロアルキル環、例えばテトラヒドロピラニル環であってもよい。
R1は、C0-C3-アルキレン-R1aであってもよく、R1aは、4～7員ヘテロシクロアルキル環であり；前記ヘテロシクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。R1は、CH2-アルキレン-R1aであってもよく、R1aは、4員～7員のヘテロシクロアルキル環であり；前記ヘテロシクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。
R1は、C0-C3-アルキレン-R1aであってよく、R1aは、窒素含有4員～7員ヘテロシクロアルキル環であり；前記ヘテロシクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。R1は、CH2-アルキレン-R1aであってよく、R1aは、窒素含有4員～7員ヘテロシクロアルキル環であり；前記ヘテロシクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。
R1は、C0-C3-アルキレン-R1aであってもよく、R1aは、環が窒素原子を1つも含まない4員～7員のヘテロシクロアルキル環であり；前記ヘテロシクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。R1は、CH2-アルキレン-R1aであってもよく、R1aは、環が窒素原子を1つも含まない4員～7員のヘテロシクロアルキル環であり；前記ヘテロシクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。
R1は、R1aであってもよく、R1aは、4～7員ヘテロシクロアルキル環であり；前記ヘテロシクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。R1は、R1aであってもよく、R1aは、窒素含有4～7員ヘテロシクロアルキル環であり；前記ヘテロシクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。R1は、R1aであってもよく、R1aは、4～7員ヘテロシクロアルキル環であり；前記ヘテロシクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよく、前記環は、いずれの窒素原子も含まない。
R1は、C0-C3-アルキレン-R1aであってもよく、R1aは、NR7R8基で置換されたC3-C7-シクロアルキル環であり；前記シクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。R1は、CH2-アルキレン-R1aであってもよく、ここでR1aは、NR7R8基で置換されたC3-C7-シクロアルキル環であり；前記シクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。
R1は、R1aであってもよく、R1aは、NR7R8基で置換されたC3-C7-シクロアルキル環であり；前記シクロアルキル環は、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい。
R1は、C2-C6-アルキレン-R1bであってもよい。R1は、C2-C3-アルキレン-R1bであってもよい。R1は、C3-アルキレン-R1bであってもよい。R1bは、NR7R8、OR8およびSR8から独立して選択され得る。R1bは、OR8であってもよい。R1bは、SR8であってもよい。R1bは、NR7R8であってもよい。R8は、C1-C4-アルキル、例えば、Meであってもよい。
R1およびR5は、NR1R5が1つ以下のアミンを含むように選択されてもよく、前記1つのアミンは、第一級、第二級または第三級アミンであってもよい。この位置に1つしかアミンを持たない化合物は、驚くべきことに、特定のKRAS G12CおよびG12Dタンパク質に対する阻害というよりも、野生型KRASと同様に様々な変異型KRAS形態にわたって、同等の濃度で広範な阻害を示す。本発明の化合物は、野生型KRASと同様に、KRAS G12D、KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13DおよびKRAS Q61Hを含むKRAS変異体に対して、同等の濃度において広範の阻害を示す。そのため、これらの化合物は、野生型KRASに依るがんだけでなく、G12DおよびG12C以外のKRAS変異を有するがんの治療にも有益であると考えられる。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合またはスピロ縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基；および1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい架橋二環式6～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成していてもよく；前記R1およびR5が結合している窒素は、環系中の唯一のヘテロ原子である。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合またはスピロ縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基；および1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい架橋二環式6～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成していてもよく；前記R1およびR5が結合している窒素は、環系中の唯一の窒素である。
R1およびR5は、NR1R5の窒素が、1つのアミンの窒素であるように選択されてもよい。R1およびR5は、NR1R5が1つのアミンであるように選択されてもよい。誤解を避けるために、本明細書で使用される用語「アミン」は、第一級アミン、例えば、メチルアミン；第二級アミン、例えば、ジメチルアミン；第三級アミン、例えば、トリメチルアミン；環状アミン、例えば、ピペリジンを包含する。誤解を避けるために、本明細書で使用される用語「アミン」は、アミドおよびラクタム、例えばピペラジノニルを除外する。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造を有する環系を形成してもよい：
Figure 2024520791000019
(式中、R9cは、HおよびC1-C4-アルキルから選択され、p5およびq5は、各々0、1、2および3から選択される；但し、p5およびq5の総数は、1または1以上である)。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、後記から選択される構造を有する環系を形成してもよい：
Figure 2024520791000020
 (式中、r6は、0、1および2から選択される)。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合、スピロ縮合または架橋二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成してもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合、スピロ縮合または架橋二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成し；前記環系は、R1およびR5が結合している窒素以外の窒素を含まない。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合またはスピロ縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基；および1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい架橋二環式6～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成してもよい。
R1およびR5 それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基および1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合またはスピロ縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成してもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい6員または7員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい6員または7員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、前記6員または7員のヘテロシクロアルキル基中のヘテロ原子の総数は、1または2である。ヘテロ原子の総数は、2であってもよい。R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1個のR9基で所望により置換されていてもよい6員または7員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、非置換の単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。少なくとも1個のR9基が存在してもよく、前記R9基の少なくとも1つが、NR12R13およびNR12R13で置換されたC1-C4-アルキルから選択されてもよい。R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造を有する環系を形成してもよい：
Figure 2024520791000021
(式中、R9aは、NR12R13およびNR12R13で置換されたC1-C4-アルキルから選択され；p1は、0、1、2および3から選択され；q1は、0、1および2から選択され；およびr1は、0、1、2および3から選択される)。r1は、0であってもよい。R9は、独立して、各々メチルであってもよい。R9aは、NHR12およびNHR12で置換されたC1-C4-アルキルから選択されてもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基(前記環中に2個の窒素原子を含む)を形成してもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造を有する環系を形成してもよい：
Figure 2024520791000022
 [式中、Z6は、C(O)NR9b、NR9b、O、S、S(O)2、S(O)、S(O)(NR9b)およびS(O)(NH)から独立して選択され；R9bは、HおよびC1-C4-アルキルから選択され；p2は、2および3から選択され、q2は2であり；およびr2は、0、1、2および3から選択される]。Z6は、NR9b、O、S、S(O)2、S(O)およびS(O)(NH)から選択されてもよい。Z6は、C(O)NR9b、O、S、S(O)2、S(O)、S(O)(NR9b)およびS(O)(NH)から選択されてもよい。Z6は、O、S、S(O)2、S(O)およびS(O)(NH)から選択されてもよい。Z6は、NR9b、OおよびSから選択されてもよい。Z6は、OおよびSから選択されてもよい。Z6は、Oであってもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造を有する環系を形成してもよい：
Figure 2024520791000023
(式中、R9bは、HおよびC1-C4-アルキルから選択され；p2は、2および3から選択され、q2は2であり；およびr2は、0、1、2および3から選択される)。r2は、0であってもよい。R9は、独立して、各々メチルであってもよい。R9bは、Hであってもよい。R9bは、C1-C4-アルキルであってもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合またはスピロ縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合またはスピロ縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基(前記環系中に2個の窒素原子を含む)を形成してもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよいスピロ縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよいスピロ縮合二環6員～11員のヘテロシクロアルキル基(前記環系中に2個の窒素原子を含む)を形成してもよい。R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造を有する環系を形成してもよい：
Figure 2024520791000024
[式中、R9bは、HおよびC1-C4-アルキルから選択され；p3、p4、q3およびq4は、0、1、2および3から各々独立して選択されるが；但し、p3、p4、q3およびq4の総数は、3～8であり、p3およびq3の総数は、2以上であり、p4およびq4の総数は、2以上であり；およびr3は、0、1、2および3から選択される]。誤解を避けるために、本明細書を通して、前記r3個のR9基は、スピロ縮環二環系のいずれの環に結合していてもよい。r3は、0であってもよい。R9は、独立して、各々メチルであってもよい。R9bは、Hであってもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基(前記環系中に2個の窒素原子を含む)を形成してもよい。R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造を有する環系を形成してもよい：
Figure 2024520791000025
[式中、R9bは、HおよびC1-C4-アルキルから選択され；p5、p6およびq5は、各々0、1、2および3から選択されるが；但し、p3、p4、q3およびq4の総数は、2～7であり、p5およびq5の総数は、1以上であり、p6およびq6の総数は、1以上である；およびr5は、0、1、2および3から選択される]。誤解を避けるために、本明細書を通して、r5個のR9基は、縮合二環式環系のいずれの環に結合していてもよい。r5は、0であってもよい。R9は、独立して、各々メチルであってもよい。R9bは、Hであってもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい架橋二環式6～11員ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい架橋二環式6～11員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造を有する環系を形成していてもよい：
Figure 2024520791000026
[式中、X1は、C(O)NR9d、OおよびNR17から独立して選択され；Z3は、CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2、CH2-NR17-CH2CH2およびCH2-NR17-CH2から独立して選択され；R17は、H、C1-C4-ハロアルキルおよびC1-C4-アルキルから各々独立して選択され；R9dは、HおよびC1-C4-アルキルから独立して選択され；およびn1は、0、1、2、3および4から選択される整数である]。誤解を避けるために、本明細書全体を通して、n1個のR9基は、架橋二環式環系のいずれの環に結合していてもよい。Z3は、CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2から独立して選択され得る。X1は、OおよびNR17から独立して選択されてもよい。X1は、NR17であってもよい。X1は、NHであってもよい。n1は、0であってもよい。R9は、独立して、各々メチルであってもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造を有する環系を形成してもよい：
Figure 2024520791000027
[式中、X1は、C(O)NR9d、OおよびNR17から独立して選択され；Z4は、CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2、CH2-NR17-CH2CH2およびCH2-NR17-CH2から独立して選択され；R17は、各々独立して、H、C1-C4-ハロアルキルおよびC1-C4-アルキルから選択され；R9dは、HおよびC1-C4-アルキルから独立して選択され；および、n2は、0、1、2、3および4から選択される整数である]。誤解を避けるために、本明細書において、n2個のR9基は、架橋二環式環系のいずれの環に結合していてもよい。Z4は、CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2から独立して選択され得る。X1は、OおよびNR17から独立して選択されてもよい。X1は、NR17であってもよい。X1は、NHであってもよい。n2は、0であってもよい。R9は、各々独立して、メチルであってもよい。X1は、NR17であってもよい。X1は、NHであってもよい。n2は、0であってもよい。R9は、独立して、各々メチルであってもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記記構造を有する環系を形成してもよい：
Figure 2024520791000028
[式中、X1は、C(O)NR9d、OおよびNR17から独立して選択され；Z4は、CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2、CH2-NR17-CH2CH2およびCH2-NR17-CH2から独立して選択され；R17は、H、C1-C4-ハロアルキルおよびC1-C4-アルキルから各々独立して選択され；R9dは、HおよびC1-C4-アルキルから独立して選択され；およびn3は、0、1、2、3および4から選択される整数である]。誤解を避けるために、本明細書を通して、n3個のR9基は、架橋二環式環系のいずれの環に結合していてもよい。X1は、OおよびNR17から独立して選択されてもよい。X1は、NR17であってもよい。X1は、NHであってもよい。n3は、0であってもよい。R9は、各々独立して、メチルであってもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造を有する環系を形成してもよい：
Figure 2024520791000029
[式中、X1は、C(O)NR9d、OおよびNR17から独立して選択され；Z5は、CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2、CH2-NR17-CH2CH2およびCH2-NR17-CH2から独立して選択され；R17は、各々独立して、H、C1-C4-ハロアルキルおよびC1-C4-アルキルから選択され；R9dは、HおよびC1-C4-アルキルから独立して選択され；およびn5は、0、1、2、3および4から選択される整数である]。誤解を避けるために、本明細書を通して、n5個のR9基は、架橋二環式環系のいずれの環に結合していてもよい。Z5は、独立して、CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2から選択される。X1は、OおよびNR17から独立して選択されてもよい。X1は、NR17であってもよい。X1は、NHであってもよい。n5は、0であってもよい。R9は、各々独立してメチルであってもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造を有する環系を形成してもよい：
Figure 2024520791000030
 [式中、Z6は、C(O)NR9b、O、S、S(O)2、S(O)、S(O)(NR9b)、 S(O)(NH)およびNR9bから独立して選択され；R9bは、各々独立して、HおよびC1-C4-アルキルから選択され；およびn6は、0、1、2、3および4から選択される整数である]。Z6は、NR9b、O、S、S(O)2、S(O)、S(O)(NR9b)およびS(O)(NH)から選択されてもよい。Z6は、C(O)NR9b、O、S、S(O)2、S(O)、およびS(O)(NH)から選択されてもよい。Z6は、O、S、S(O)2、S(O)およびS(O)(NH)から選択されてもよい。Z6は、NR9b、OおよびSから選択されてもよい。Z6は、OおよびSから選択されてもよい。Z6は、Oであってもよい。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造を有する環系を形成してもよい：
Figure 2024520791000031
 (式中、n7は、0、1、2および3から選択される整数である)。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造を有する環系を形成してもよい：
Figure 2024520791000032
 (式中、n7は、0、1、2および3から選択される整数である)。
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造を有する環系を形成する：
Figure 2024520791000033
 (式中、n8は、0、1、2および3から選択される整数である)。
n7は、0であってもよい。
R2は、C0-C4-アルキレン-R2aであってもよい。R2は、CH2-R2aであってもよい。R2aは、単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；および縮合、スピロ縮合または架橋二環式の6員～11員ヘテロシクロアルキル基から選択されてもよい；前記R2a基は、1～6個のR10基で所望により置換されていてもよい。R2aは、前記環系中に少なくとも１つの窒素を含み得る。R2aは、前記環系中に1つの窒素を含み得る。R2aは、単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；および縮合、スピロ縮合または架橋二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基から選択されてもよい；前記R2a基は、1～6個のR10基で所望により置換されていてもよく、ここでR2aは、前記環系中に少なくとも１つの窒素を含む。R2aは、単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基であってもよく；前記R2a基は、1～6個のR10基で所望により置換されていてもよく、ここでR2aは、前記環系中に少なくとも１つの窒素を含む。R2aは、縮合、スピロ縮合または架橋二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基であってもよく；前記R2a基は、1～6個のR10基で所望により置換されていてもよく、ここでR2aは、前記環系中に少なくとも１つの窒素を含む。
R2は、下記構造を有し得る：
Figure 2024520791000034
 [式中、R15は、H、C1-C4-アルキルから独立して選択される；ここで、R16は、H、C1-C4-アルキルおよびシクロプロピルから独立して選択されるか；またはR15およびR16は、それらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のR10基で所望により置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し；およびyは、0、1、2、3および4から独立して選択される]。yは、0および1から選択されてもよい。yは、0であってもよい。yは、1であってもよい。R15は、Hであってもよい。R16は、C1-C4-アルキルであってもよい。
R2は、下記構造を有し得る：
Figure 2024520791000035
 (式中、zは、0、1、2、3および4から独立して選択される)。zは、0および1から選択されてもよい。zは、0であってもよい。zは、1であってもよい。
R2は、下記構造：
Figure 2024520791000036
を有し得る。
R3aは、Hであってもよい。
R3bは、ハロ、C1-C4-アルキル、O-C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、O-C1-C4-ハロアルキル、シクロプロピル、ニトロおよびシアノから選択されてもよい。R3bは、Fであってもよい。R3bは、C1-C4-アルキル、例えば、Meであってもよい。
R3cは、ハロ、C1-C4-アルキル、O-C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、O-C1-C4-ハロアルキル、シクロプロピル、ニトロおよびシアノから選択されてもよい。R3cは、Fであってもよい。R3cは、C1-C4-アルキル、例えばMeであってもよい。R3cは、Hであってもよい。
R3aおよびR3cの両方がHであってもよい。R4は、フェニルであってもよく、前記フェニルは、所望によりC5-C7-シクロアルキル環と縮合されていてもよく、R4は、所望により1～4個のR14基で置換されていてもよい。R4は、1～4個のR14基で所望により置換されていてもよいフェニルであり得る。
R4は、下記構造：
Figure 2024520791000037
(式中、R12aは、独立してHまたはC1-C4-アルキルであり；x1は、0、1、2および3から独立して選択される)
であってもよい。R12aは、Hであってもよい。
R4は、1～4個のR14基で所望により置換されていてもよいナフチルであり得る。R4は、下記構造を有し得る：
Figure 2024520791000038
 (式中、xは、0、1、2、3および4から独立して選択される)。誤解を避けるために、本明細書を通して、x個のR14基は、ナフチル基のいずれの環に結合していてもよい。
R4は、下記構造を有し得る：
Figure 2024520791000039
(式中、R12aは、独立して、HまたはC1-C4-アルキルであり；x2は、0、1、2および3から独立して選択される)。誤解を避けるために、本明細書を通して、x2個のR14基は、ナフチル基のいずれの環に結合していてもよい。R12aは、Hであってもよい。
R4は、下記構造：
Figure 2024520791000040
 を有し得る。
R4は、1～4個のR14基で所望により置換されていてもよい5員、6員、9員または10員の単環式または二環式ヘテロアリールであってもよい。R4は、1～4個のR14基で所望により置換されていてもよい9員または10員二環ヘテロアリールであり得る。
R5は、Hであってもよい。R5は、C1-C4-アルキル、例えば、メチルであってもよい。
R6は、Hであってもよい。R6は、C1-C4-アルキル、例えば、メチルであってもよい。
R7は、HおよびC1-C4-アルキルから選択されてもよい。R7は、Hであってもよい。R7は、C1-C4-アルキル、例えば、メチルであってもよい。
R8は、HおよびC1-C4-アルキルから選択されてもよい。R8は、Hであってもよい。R8は、C1-C4-アルキル、例えば、メチルであってもよい。
R9は、オキソ、フルオロ、シアノ、NR12R13、OR12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキル、OR12で置換されたC1-C4-アルキルおよびシアノで置換されたC1-C4-アルキルから各々独立して選択されてもよい。R9は、オキソ、フルオロ、NR12R13、OR12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキルおよびOR12で置換されたC1-C4-アルキルから各々独立して選択されてもよい。
R9は、オキソ、ハロ、シアノ、NR12R13(但し、R12が、Hではなく、R13が、Hではない場合)、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキル(但し、R12が、Hではなく、R13が、Hではない場合)、OR12で置換されたC1-C4-アルキル、シアノで置換されたC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから各々独立して選択されてもよい。
R10は、オキソ、ハロ、シアノ、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキル、OR12で置換されたC1-C4-アルキル、シアノで置換されたC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから各々独立して選択されてもよい。
R10は、オキソ、フルオロ、NR12R13、OR12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキルおよびOR12で置換されたC1-C4-アルキルから各々独立して選択されてもよい。
R11は、ハロ、シアノ、ニトロ、NR12R13、OR12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキル、OR12で置換されたC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから各々独立して選択されてもよい。R11は、OR12、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから各々独立して選択されてもよい。
R12は、HおよびC1-C4-アルキルから各々独立して選択されてもよい。
R13は、HおよびC1-C4-アルキルから各々独立して選択されてもよい。
R14は、ハロ、シアノ、ニトロ、NR12R13、OR12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキル、OR12で置換されたC1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから各々独立して選択されてもよい。R14は、OR12、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから各々独立して選択されてもよい。
式(I)の化合物は、以下：
Figure 2024520791000041
Figure 2024520791000042
Figure 2024520791000043
Figure 2024520791000044
Figure 2024520791000045
Figure 2024520791000046
Figure 2024520791000047
Figure 2024520791000048
Figure 2024520791000049
Figure 2024520791000050
Figure 2024520791000051
から選択され得る。
式(I)の化合物は、下記のもの：
Figure 2024520791000052
 であってもよい。
式(I)の化合物は、 下記のもの：
Figure 2024520791000053
 であってもよい。
式(I)の化合物は、下記のもの：
Figure 2024520791000054
 であってもよい。
本発明は、以下の番号の項目に関する発明の主題も包含する：
1. 式(I)：
Figure 2024520791000055
 [式中、
Z1は、-O-および-NR5-から独立して選択され；
Z2は、独立して、非存在であるか、または-O-および-NR6-から選択され；
R1は、C0-C3-アルキレン-R1aおよびC2-C6-アルキレン-R1bから独立して選択され；ここでR1aは、4員～7員ヘテロシクロアルキル環およびNR7R8基で置換されたC3-C7-シクロアルキル環から独立して選択され；前記ヘテロシクロアルキル環または前記シクロアルキル環は、所望により1～4個のR9基で置換されていてもよく；R1bは、NR7R8、OR8、SR8、SOR8、SO2R8およびSO(NH)R8から独立して選択されるか；または
R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；および1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合、スピロ縮合または架橋二環式6～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成し；
R2は、独立して、C1-C6-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C0-C4-アルキレン-R2a、C1-C4-アルキレン-R2b、C2-C4-アルキレン-R2cであり；
R2aは、単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；縮合、スピロ縮合または架橋二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基；5員、6員、9員または10員の単環式または二環式ヘテロアリール基；フェニル；およびC3-C7-シクロアルキルから独立して選択される；ここで、任意のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであるR2a基は、1～6個のR10基で所望により置換されていてもよく、任意のヘテロアリールまたはフェニルであるR2a基は、1～6個のR11基で所望により置換されていてもよい；
R2bは、CONR12R12およびCO2R12から独立して選択され；
R2cは、NR12R13およびOR12から独立して選択されるか；または
R2およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；および縮合、スピロ縮合または架橋二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成しており；前記ヘテロシクロアルキル基は、1～6個のR10基で所望により置換されていてもよい；
R3a、R3bおよびR3cは、H、ハロ、C1-C4-アルキル、O-C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、O-C1-C4-ハロアルキル、シクロプロピル、ニトロおよびシアノから各々独立して選択され；
R4は、フェニル(前記フェニルは、所望によりC5-C7-シクロアルキル環と縮合されていてもよい)；ナフチル；および5員、6員、9員または10員単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択され、ここでR4は、所望により、1～4個のR14基で置換されていてもよい；
R5、R6、R8およびR12は、各々独立して、H、C1-C4-ハロアルキルおよびC1-C4-アルキルから選択され；
R7およびR13は、各々独立して、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキルおよびC(O)-C1-C4-アルキルから選択され；
R9およびR10は、各々独立して、オキソ、ハロ、シアノ、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキル、OR12で置換されたC1-C4-アルキル、シアノで置換されたC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから選択され；
R11およびR14は、各々独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキル、OR12で置換されたC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから選択され；
前記アルキル、アルキレンまたはシクロプロピル基のいずれかは、化学的に可能な場合には、各々独立して、C1-C4-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRb、ORa、SRa、CO2Ra、C(O)RaおよびCONRaRaからなる群から選択される1～5個の置換基で所望により置換されていてもよく；ここで、Raは、各々独立して、H、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-ハロアルキルから選択され；およびRbは、各々独立して、H、C1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキルおよびS(O)2-C1-C4-アルキルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
2. Z1が、-NR5-である、項目1の化合物。
3. Z2が、-O-である、項目1または2の化合物。
4. R1が、C0-C3-アルキレン-R1a(式中、R1aは、4員～7員ヘテロシクロアルキル環；およびNR7R8基で置換されたC3-C7-シクロアルキル環から独立して選択され；前記ヘテロシクロアルキル環または前記シクロアルキル環は、所望により1～4個のR9基で置換されていてもよい)である、項目1～3のいずれか1項目記載の化合物。
5. R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；および1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合またはスピロ縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成する、項目1～3のいずれか1項目記載の化合物。
6. R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造：
Figure 2024520791000056
 (式中、R9aは、NR12R13およびNR12R13で置換されたC1-C4-アルキルから選択され；p1は、0、1、2および3から選択され；q1は、0、1および2から選択され；およびr1は、0、1、2および3から選択される)
を有する環系を形成する、項目5に記載の化合物。
7. R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造：
Figure 2024520791000057
 (式中、Z6は、NR9b、O、S、S(O)2、S(O)およびS(O)(NH)から独立して選択され；R9bは、HおよびC1-C4-アルキルから選択され；p2は、2および3から選択され、q2は、2であり；およびr2は、0、1、2および3から選択される)
を有する環系を形成する、項目5に記載の化合物。
8. R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造：
Figure 2024520791000058
 (式中、R9bは、HおよびC1-C4-アルキルから選択され；p3、p4、q3およびq4は、各々独立して、0、1、2および3から選択されるが；但し、p3、p4、q3およびq4の総数は、3～8であり；p3およびq3の総数は、2以上であり；p4およびq4の総数は、2以上であり；ならびにr3は、0、1、2および3から選択される)
を有する環系を形成する、項目5記載の化合物。
9. R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造：
Figure 2024520791000059
 (式中、R9bは、HおよびC1-C4-アルキルから選択され；p5、p6、q5およびq5は、各々、0、1、2および3から選択されるが；但し、p3、p4、q3およびq4の総数は、2～7であり；p5およびq5の総数は、1以上であり；p6およびq6の総数は、1以上であり；ならびにr5は、0、1、2および3から選択される)
を有する環系を形成する、項目5に記載の化合物。
10. R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい架橋二環式6～11員ヘテロシクロアルキル基を形成している、項目5に記載の化合物。
11. R2は、下記構造：
Figure 2024520791000060
 (式中、R15は、H、C1-C4-アルキルから独立して選択され；ここで、R16は、H、C1-C4-アルキルおよびシクロプロピルから独立して選択されるか；または、R15およびR16は、それらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のR10基で所望により置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクロアルキル環を形成しており；およびyは、0、1、2、3および4から独立して選択される)
を有する、項目1～10のいずれか1項目に記載の化合物。
12. R2は、下記構造：
Figure 2024520791000061
 (式中、zは、0、1、2、3および4から独立して選択され；zは、0および1から選択されてもよく；zは、0であってもよく；zは、1であってもよい)
を有する、項目11に記載の化合物。
13. R3bがFである、項目1～12のいずれか一項目に記載の化合物。
14. R3aおよびR3cの両方がHである、項目1～13のいずれか一項目に記載の化合物。

15. R4がフェニルであって、前記フェニルは、所望によりC5-C7-シクロアルキル環と縮合されていてもよく、R4は、所望により1～4個のR14基で置換されていてもよい、項目1～14のいずれか一項目に記載の化合物。
16. R4は、下記構造：
Figure 2024520791000062
 (式中、xは、0、1、2、3および4から独立して選択される)
を有する、項目1～14のいずれか一項目に記載の化合物。
17. R4は、下記構造：
Figure 2024520791000063
(式中、R12aは、独立して、HまたはC1-C4-アルキルであり；x2は、0、1、2および3から独立して選択される)
を有する、項目16に記載の化合物。
18. R4が、1～4個のR14基で所望により置換されていてもよい5員、6員、9員または10員単環式または二環式ヘテロアリールである、項目1～14のいずれか一項目に記載の化合物。
19. 医療的用途のための、項目1～18のいずれか一項目に記載の化合物。
20. がんの治療に使用するための、項目1～18のいずれか一項目に記載の化合物。
21. がんが、膵臓がん、結腸直腸がん、直腸がん、子宮体がん、非小細胞肺がん、胃がん、卵巣がんおよび小細胞肺がんから選択される、項目20に記載の使用のための化合物。
22. 治療される対象が、KRAS G12D変異を有するがんに罹患している、項目20または21に記載の使用のための化合物。
23. 項目1～18のいずれか一項目に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
発明の詳細な説明
本発明の局面において、医薬品として使用するための本発明の化合物が提供される。
別の局面に従って、本発明は、G12D変異を有するKRASタンパク質の阻害によって調節され得る症状を治療する方法を提供し、前記方法は、治療上有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを特徴とする。
別の態様に従って、本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
実施形態において、医薬組成物は、別の医薬的に活性な薬剤を含む組み合わせ医薬品であってもよい。別の医薬的に活性な薬剤とは、例えば、抗炎症剤、抗線維化剤、化学療法剤、抗がん剤、免疫抑制剤、抗腫瘍ワクチン、サイトカイン治療剤またはチロシンキナーゼ阻害剤であってもよい。
本発明の一局面において、がんの治療に使用するための本発明の化合物が提供される。
本発明の一局面において、がんを治療する方法が提供され、前記方法は、治療を必要とする対象に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする。
本発明の一局面において、がんを治療するための医薬品製造のための本発明の化合物の使用が提供される。
がんは、固形腫瘍または液性腫瘍であってもよい。がんは、がん腫であってもよい。
がんは、子宮頸がん、子宮体がん、多発性骨髄腫、胃がん、膀胱がん、子宮がん、食道扁平上皮がん、胃がん、膠芽腫、星細胞腫、網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、狂犬病肉腫、ウィルム腫瘍、基底細胞がん、非網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、狂犬病肉腫、ウィルム腫瘍、基底細胞がん、非小細胞肺がん、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺がん、前立腺がん、転移性乳がん、乳がん、転移性膵臓がん、膵臓がん、大腸がん、頭頸部扁平上皮がん、頭頸部がん、虫垂がん、胆管がん、原発不明がん、ファーター膨大部がん、卵巣がん、急性骨髄性白血病、小細胞肺がん、胚細胞腫瘍、小腸がん、悪性黒色腫、軟部肉腫、消化管間質腫瘍、甲状腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、腎細胞がんおよび組織球症から選択されてもよい
がんは、膵臓がん、結腸大腸がん、大腸がん、子宮体がん、非小細胞肺がん、胃がん、卵巣がんおよび小細胞肺がんから選択されてもよい。
がんは、野生型KRASを有していてもよい。がんは、KRAS変異を有していてもよい。がんは、KRAS G12D、KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12S、KRAS G13DおよびKRAS Q61Hから選択されるKRAS変異を有し得る。がんは、KRAS G12D変異を有する場合がある。がんは、KRAS G12D変異を有していてもよく、前記がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、直腸がん、子宮体がん、非小細胞肺がん、胃がん、卵巣がんおよび小細胞肺がんから選択される。
がんは、確認されたKRAS G12D変異を有していてもよい。がんは、確認されたKRAS G12D変異を有していてもよく、前記がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、直腸がん、子宮体がん、非小細胞肺がん、胃がん、卵巣がんおよび小細胞肺がんから選択される。
対象は、ヒトであってもよい。
対象は、KRAS G12D変異を有するがんに罹患している場合がある。対象は、KRAS G12D変異を有するがんを有してもよく、前記がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、大腸がん、子宮体がん、非小細胞肺がん、胃がん、卵巣がんおよび小細胞肺がんから選択される。
対象は、確認されたKRAS G12D変異を有するがんに罹患している場合がある。対象は、確認されたKRAS G12D変異を有するがんに罹患していてもよく、前記がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、直腸がん、子宮体がん、非小細胞肺がん、胃がん、卵巣がんおよび小細胞肺がんから選択される。
対象は、腫瘍において確認されたG12D変異を有する場合がある。確認のためには、腫瘍中にG12Dが存在することについての試験は、KRAS遺伝子における変異の検出に対して、95％を超える分析上の特異性を有していなければならない。このようなバリデーション検出試験には、既に市販されている試験、すなわちFoundation One CDxおよびCARIS DNAシークエンシングが挙げられる。
上述のように、本発明には、がんを治療する方法が含まれる。本方法は、以下の工程を含む：
a) 対象が、G12D変異を有するがんに罹患していることを確認する工程；および
b) 治療を必要とする対象に、治療上有効量の本発明の化合物を投与する工程。
用語「ハロ」は、周期表の第17族ハロゲンの1つを指す。具体的には、この用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。好ましくは、この用語は、フッ素または塩素を指す。
「アルキル」という用語は、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を指す。例えば、用語「C1-6アルキル」または「C1-4-アルキル」は、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルなどの1、2、3、4、5または6個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキル基が、C0-4アルキルであると表される場合、これは、アルキル単位が存在しないか、または炭素原子の長さが1、2、3または4つである可能性を表すことを理解すべきである。アルキレン基も同様に、直鎖状であっても分枝状であってもよく、分子の残りの部分と結合する場所を2箇所有していてもよい。さらに、アルキレン基は、例えば、この段落において列挙したアルキル基の1つに対応し得る。アルキル基およびアルキレン基は、非置換であっても、1つ以上の置換基で置換されていてもよい。可能な置換基を、以下に記載する。アルキル基に対する置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、OH、C1-6アルコキシであってよい。
用語「アルコキシ」は、酸素を介して分子に結合しているアルキル基を指す。例えば、用語「C1-6アルコキシ」は、酸素を介して分子に結合しているアルキル基を指す。これは、アルキル部分が直鎖状であっても分枝状であってもよく、また1、2、3、4、5または6個の炭素原子を含んでいてもよい基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルが挙げられる。従って、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびn-ヘキソキシであってもよい。アルコキシ基のアルキル部分は、非置換であっても、1つ以上の置換基で置換されていてもよい。可能な置換基を、以下に記載する。アルキル基に対する置換基としては、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、OH、C1-6アルコキシが挙げられる。
用語「ハロアルキル」は、各々独立して選択される少なくとも1つのハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などで置換された炭化水素鎖を指す。例えば、用語「C1-6ハロアルキル」は、少なくとも1つのハロゲンで置換された1、2、3、4、5または6個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上のどの位置に存在してもよい。例えば、C1-6ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル(例えば、1-クロロメチルおよび2-クロロエチル)、トリクロロエチル(例えば、1,2,2-トリクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル )、フルオロエチル(例えば、1-フルオロメチルおよび2-フルオロエチル)、トリフルオロエチル(例えば、1,2,2-トリフルオロエチルおよび2,2,2-トリフルオロエチル)、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指す。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む分岐または直鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、「C2-6アルケニル」の用語は、少なくとも１つの二重結合を含み、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する、分岐または直鎖の炭化水素鎖を意味する。二重結合は、Ｅ異性体またはＺ異性体として存在してもよい。二重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあってよい。例えば、「C2-6アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニルおよびヘキサジエニルであってよい。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む分岐または直鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、「C2-6アルキニル」の用語は、少なくとも１つの三重結合を含み、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する、分岐または直鎖の炭化水素鎖を意味する。三重結合は、任意の炭化水素鎖の可能な位置にあってよい。例えば、「C2-6アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルであってよい。
用語「ヘテロアルキル」は、鎖中の炭素の間または鎖の末端に配置されたN、OおよびSから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、分岐または直鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、「C1-6ヘテロアルキル」の用語は、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子と、鎖中の炭素の間または鎖の末端に配置されたN、OおよびSから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む、分岐または直鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、炭化水素鎖は、1個または2個のヘテロ原子を含み得る。C1-6ヘテロアルキルは、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合できる。例えば、「C1-6ヘテロアルキル」は、C1-6のN-アルキル、C1-6のN,N-アルキルまたはC1-6のO-アルキルであり得る。
用語「シクロアルキル」は、飽和炭化水素環系を意味する。飽和炭化水素環系を意味する。例えば、「C3-8シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであってもよい。
用語「シクロアルケニル」は、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を意味する。環系が芳香族でない限り、環は、複数の二重結合を含んでもよい。例えば、「C3-8シクロアルキル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニルおよびシクロアタジエニルであってよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子と環内においてN、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子とを含む、飽和炭化水素環系を意味する。例えば、1個、2個または3個の、所望により1個または2個のヘテロ原子が存在していてもよい。「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子またはヘテロ原子を介して、分子の残りの部分に結合することができる。「ヘテロシクロアルキル」は、分子の残りへの１つまたは複数の、例えば１つまたは2つの結合を有していてよく、これらの結合は、環内のいずれかの原子を介するものであってよい。例えば、「ヘテロシクロアルキル」は、「C3-8ヘテロシクロアルキル」であってもよい。「C3-8ヘテロシクロアルキル」の用語は、3個、4個、5個、6個、7個または8個の炭素原子、ならびにN、OおよびSから選択される環内の少なくとも1つのヘテロ原子を含む飽和炭化水素環系を意味する。例えば、1、2または3個のヘテロ原子が存在していてもよく、所望により1または2個であってもよい。「C3-8ヘテロシクロアルキル」は、所望により、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していてもよい。「C3-8ヘテロシクロアルキル」は、分子の残りの部分に対して、1つまたはそれ以上、例えば、1つまたは2つの結合を有していてもよい：これらの結合は、環内のいずれかの原子を介していてもよい。例えば、「C3-8ヘテロシクロアルキル」は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンおよびテトラヒドロピランであってよい。
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、炭素原子と、環内においてＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を意味する。例えば、1個、2個または3個の、任意に1または2個のヘテロ原子が存在し得る。「ヘテロシクロアルケニル」は、炭素原子またはヘテロ原子を介して、分子の残りの部分に結合することができる。「ヘテロシクロアルケニル」は、分子の残りへの1つまたは複数の、例えば1つまたは2つの結合を有していてよく、これらの結合は、環内のいずれかの原子を介するものであってよい。例えば、「ヘテロシクロアルケニル」は、「C3-8ヘテロシクロアルケニル」であってよい。「C3-8ヘテロシクロアルケニル」との用語は、3、4、5、6、7または8個の原子を含み、環内において原子の少なくとも1つが、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子である飽和炭化水素環系を意味する。「ヘテロシクロアルケニル」は、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ピロリンであってよい。
用語「縮合」は、2つの環が各環上で互いに隣接して位置する2個の原子を介して結合している二環式環系を指す。
用語「スピロ縮合」は、2つの環が1個の原子を介して結合している二環式環系を指す。
用語「架橋」は、2つの環が、いずれの環上でも互いに隣接して位置していない2個の原子を介して結合している二環式環系を指す。
用語「芳香族」は、全体として置換基に適用される場合、π共役系に寄与するすべての原子が同一平面にある環または環系内のπ共役系に4n+2個の電子を有する、単環または多環系を意味する。
用語「アリール」は、芳香族炭化水素環系を意味する。環系は、環内のπ共役系に4n+2個の電子を有し、π共役系に寄与するすべての原子が同一平面にある。例えば、「アリール」は、フェニルおよびナフチルであってよい。アリール系は、それ自体、他の基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、単環内または縮合環系内においてO、NおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する、芳香族炭化水素環系を意味する。環または環系は、π共役系に4n+2個の電子を有し、π共役系に寄与するすべての原子が同一平面にある。例えば、「ヘテロアリール」は、イミダゾール、チエン、フラン、チアントレン、ピロール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジンおよびインドールであってよい。
用語「ハロゲン」は、本明細書において、F、Cl、BrおよびIを意味する。ハロゲンは、Brであってもよい。ハロゲンは、Iであってもよい。
で終わっている結合は、その結合が、構造には表示されていない別の原子に連結することを表す。環状構造の内部で終結し、環構造の原子において終結しない結合は、その結合が、原子価によって許容される場合、環構造のいずれかの原子に連結できることを表す。
部分が置換される場合、化学的に可能であり、原子価の要件に適合する部分の位置において置換がなされ得る。この部分は、1つまたは複数の置換基、例えば1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてもよく、任意に、1つの基に1個または2個の置換基があってよい。置換基が2つ以上ある場合、置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
置換基は、それらが化学的に可能である位置にのみ存在し、当業者は、置換が化学的に可能であるかそうでないかを、過度な労力をかけることなく(実験的または理論的に)判断することができる。
オルト、メタおよびパラの置換は、当技術分野でよく理解されている用語である。疑義の余地はないが、「オルト」置換は、隣接する炭素が置換基を有する置換パターンであり、簡単な基、例えば以下の例のフルオロ基
Figure 2024520791000065
、または
で終わる結合によって示される分子のその他の部分である。
「メタ」置換は、2つの置換基が、1つの炭素が互いに除かれた炭素上にある、すなわち置換された炭素間に1個の炭素原子を有する置換パターンである。言い換えると、置換基は、別の置換基のある原子から2番目に離れた原子上にある。例えば、以下の基は、メタ置換である。
「パラ」置換は、2つの置換基が、2つの炭素が互いに除かれた炭素上にある、すなわち置換された炭素間に2個の炭素原子を有する、置換パターンである。言い換えると、置換基は、別の置換基のある原子から3番目に離れた原子上にある。例えば、以下の基は、パラ置換である。
Figure 2024520791000068
本明細書をとおして、化合物の開示はまた、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、および立体異性体が包含される。化合物が立体中心を有する場合、(R)および(S)の立体異性体の両方が本発明により企図され、立体異性体の等量の混合物またはラセミ体混合物が、本出願により包含される。本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、(R)および(S)の立体異性体の任意の組み合わせが企図される。(R)および(S)の立体異性体の組み合わせは、ジアステレオマー混合物または単一のジアステレオマーであってもよい。本発明の化合物は、単一の立体異性体として存在してもよく、または立体異性体の混合物、例えばラセミ体混合物および他のエナンチオマー混合物、ならびにジアステレオマー混合物であってもよい。混合物がエナンチオマーの混合物である場合、エナンチオマー過剰率は、上記に開示されたもののいずれであってもよい。化合物が単一の立体異性体である場合、化合物は、不純物として他のジアステレオマーまたはエナンチオマーを含んでいてもよい。したがって、単一の立体異性体は、必ずしも100％のエナンチオマー過剰率(e.e.)またはジアステレオマー過剰率(d.e.)を有するものでなくてよいが、約85%以上、約60%以上、またはそれ未満の、e.e.またはd.e.を有していてもよい。例えば、e.e.またはd.e.は、90％以上、90％以上、80％以上、70％以上、60％以上、50％以上、40％以上、30％以上、20％以上、または10％以上であってもよい。
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容される塩を企図する。これらは、化合物の酸付加塩および塩基塩を含んでいてよい。これらは、化合物の酸付加塩および塩基塩であり得る。さらに、本発明は、化合物の溶媒和物を企図する。これらは、化合物の水和物または他の溶媒和形態であり得る。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩(hemisalt)、例えばヘミ硫酸塩(hemisulfate)およびヘミカルシウム塩(hemicalcium salt)が、形成されてもよい。適切な塩の総説としては、Stahl and Wermuthによる、「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
式(I)の化合物の医薬的に許容される塩は、次の3つの方法：
(i) 本発明の化合物を、所望の酸または塩基と反応させることによって；
(ii) 本発明の化合物の適宜の前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去することによるか、または所望の酸または塩基を用いて、適宜の環状前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環することによって；または、
(iii) 適切な酸または塩基との反応によるか、または適切なイオン交換カラムにより、本発明の化合物の1種の塩を別の塩に変換することによって、
のうちの1つ以上によって製造され得る。
３つの反応はすべて、通常、溶液中で行われる。得られた塩は、沈殿し、ろ過により収集されるか、または溶媒のエバポレートにより回収される。得られた塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものから殆どイオン化されないものまでさまざまであってよい。
本発明の化合物は、非溶媒和物および溶媒和物の両方の形態で存在し得る。「溶媒和物」との用語は、本明細書において、本発明の化合物、および化学量論量の1つ以上の医薬的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む、分子複合体を示すのに用いられる。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
本発明の範囲には、クラスレート、薬物－ホスト包接複合体などの複合体が含まれ、ここで前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的または非化学量論的な量で存在する。また、化学量論的または非化学量論的な量であり得る2つ以上の有機および／または無機の成分を含む、薬物の複合体も含まれる。得られた複合体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、イオン化されてなくてもよい。このような複合体の総説としては、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)を参照されたい。
以下、いずれかの式の化合物についての説明はすべて、それらの塩、溶媒和物および複合体についての説明、ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体についての説明が含まれる。
本発明の化合物は、本明細書で定義する多数の式の化合物を含み、それらの多形体および晶癖、以下に定義されたそれらのプロドラッグおよび異性体(光学的、幾何学的および互変異性の異性体が含まれる)および同位体標識された本発明の化合物のすべてが含まれる。
本発明はまた、１つ以上の原子が同じ原子番号を有するが、最も一般的で自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる、全ての医薬的に許容できる同位体標識された本発明の化合物が含まれる。
本発明の化合物に含まれる好適な同位体としては、例えば、2Hおよび3Hなどの水素の同位体、11C、13Cおよび14Cなどの炭素の同位体、36Clなどの塩素の同位体、18Fなどのフッ素の同位体、123Iおよび125Iなどのヨウ素の同位体、13Nおよび15Nなどの窒素の同位体、15O、17Oおよび18Oなどの酸素の同位体、32Pなどのリンの同位体、35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。
特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち3H、および炭素14、すなわち14Cは、それらの組み込みが容易であること、および検出手段の容易性の観点から、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち2Hなどの、より重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な用量の減少をもたらす可能性があり、したがって、いくつかの状況では好ましい可能性がある。
精製の前に、本発明の化合物は、使用された合成方法に応じて、エナンチオマーの混合物として存在し得る。エナンチオマーは、当技術分野で知られている従来の技術によって分離することができる。したがって、本発明は、個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物を含む。
本発明の化合物の製造方法の工程のいくつかについて、反応させたくない潜在的な反応性官能基を保護し、その後、前記保護基を切断することが必要である場合がある。このような場合、適合性のある保護基を使用することができる。特に、保護および脱保護の方法は、例えば、T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981) または P. J. K℃ienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994) による方法が使用できる。すべての上記の反応、および前述の方法に用いられる新規出発物質の調製は、従来のものであり、それらの実施または製造のための適切な試薬および反応条件、ならびに所望の生成物を単離するための方法は、先行文献、本明細書の実施例および製造例を参照して、当業者にはよく認識されるであろう。
また、本発明の化合物およびその製造中間体は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーなどの、様々な周知の方法に従って精製することができる。
本発明の化合物の1つまたは複数は、1つまたは複数の薬剤(例えば、抗炎症剤、抗線維症剤、化学療法剤、抗癌剤、免疫抑制剤、抗腫瘍ワクチン、サイトカイン療法剤またはチロシンキナーゼ阻害剤)と、RASタンパク質の阻害によって調節される疾患(例えば、がん、肉腫、悪性黒色腫、皮膚がん、血液腫瘍、リンパ腫、がん腫および白血病)の治療のために併用されてもよい。
本明細書において前記において定義した、がん、肉腫、悪性黒色腫、皮膚がん、血液腫瘍、リンパ腫、がん腫および白血病の治療における治療方法または使用のための化合物は、単剤療法として適用してもよいし、追加の活性剤との併用療法であってもよい。
がん、肉腫、悪性黒色腫、皮膚がん、血液腫瘍、リンパ腫、がん腫および白血病の治療に使用するための治療方法または化合物は、本発明の化合物に加えて、追加の活性剤を含んでもよい。追加の活性剤は、本発明の化合物および追加の活性剤によって治療される症状を治療するために用いられる1つまたは複数の活性剤であってよい。追加の活性剤としては、以下の活性剤の1つまたは複数を挙げることができる：
(i)ステロイド：例えば、グルココルチコイドおよびミネラロコルチコイドなどのコルチコステロイドなど、例えば、アクロメタゾン、アクロメタゾンジプロピオネート、アルドステロン、アンシノニド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ベタメタゾン吉草酸エステル、ブデソニド、クロベタゾン、クロベタゾン酪酸エステル、クロベタゾールプロピオネート、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾンイソニコチン酸エステル、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、フルオコルトロンピバラート、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオネート、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプラート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフランカルボン酸エステル一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、および、それらの医薬的に許容される誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で述べた2つ以上のステロイドの組み合わせを用いてもよい；
(ii)TNF阻害剤：例えば、エタネルセプト；モノクローナル抗体(例えば、インフリキシマブ(レミケード)、アダリムマブ(ヒュミラ)、セルトリズマブペゴル(シムジア)、ゴリムマブ(シンポニー))；融合タンパク質(例えば、エタネルセプト(エンブレル))；および、5-HT2Aアゴニスト(例えば、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン、TCB-2、リゼルグ酸ジエチルアミド(LSD)、リセルグ酸ジメチルアゼチジド)；
(iii)抗炎症薬：例えば、非ステロイド性抗炎症薬；
(iv)ジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害剤／葉酸拮抗剤：例えば、メトトレキサート、トリメトプリム、ブロジモプリム、テトロキソプリム、イクラプリム、ペメトレキセド、ラリトレキセドおよびプララトレキサート；および、
(v)免疫抑制剤：例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、アンジオテンシンII阻害剤(例えば、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサタン、アジルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン)およびACE阻害剤、例えば、スルフヒドリル含有剤(例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル)、ジカルボキシレート含有剤(例えば、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル)、リン酸塩含有剤(例えば、フォシノプリル)、カソキニン、ラクトキニン、ラクトトリペプチド。
(vi)抗線維化剤：例えば、ピルフェニドン、ニンテダニブ、抗IL-13モノクローナル抗体(例えば、トラロキヌマブ、QAX576、レブリキズマブ)、シムツズマブ、FG-3019、リゾホスファチジン酸受容体拮抗剤(例えば、BMS-986020、AM966)、LOXL2阻害剤、BETブロモドメイン阻害剤(例えば、JQ1)、HDAC阻害剤(例えば、ボリノスタット)、トロンビン阻害剤(例えば、ダビガトラン)、第Xa因子阻害剤(例えば、アピキサバン、リバーロキサバン)、15PGDH阻害剤、抗αvβ6モノクローナル抗体(例えば、BG00011)、抗CTGFモノクローナル抗体(例えば、FG-3019)、PAR1阻害剤、Nox4阻害剤およびPAI-1阻害剤。
(vii) CNS療法剤：例えば：レボドパ、ドーパミンアゴニスト、アポモルヒネ、グルタミン酸アンタゴニスト、抗コリン剤、COMT阻害剤、MAO-B阻害剤、リルゾール(リルテック)、テトラベナジン(キセナジン)、ハロペリドール(ハルドール)、クロルプロマジン、リスペリドン(リスパーダル)、クエチアピン(セロクエル)、アマンタジン、レベチラセタム(ケプラ)、クロナゼパム(クロノピン)、ドネペジル(アリセプト)、ガランタミン(ラザダイン)、リバスチグミン(イクセロン)、メマンチン(エビクサ、アクスラ)、アデュカヌマブ、オクレリズマブ、インターフェロンβ－1a(アボネックス、Rebif)、ペグインターフェロンβ-1a(プレグリディ)、テリフルノミド(オーバジオ)、フィンゴリモド(ジレニア)、ミトキサントロン(ノバントロン)、フマル酸ジメチル(テクフィデラ)、ナタリズマブ(タイサブリ)。
癌、肉腫、悪性黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、白血病および中枢神経系障害の治療方法、または治療用の化合物は、本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。そのような化学療法としては、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の１つまたは複数を挙げることができる：
(i)抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ：例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾラミド、ニトロソウレア、イフォサミド、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン－メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシンおよびダカルバジン)；代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビン、および葉酸拮抗剤、例えば、5-フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビンおよびヒドロキシウレア)；抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン、などのアントラサイクリン)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤)；プロテアソーム阻害剤、例えば、カーフィルゾミブおよびボルテゾミブ；インターフェロン療法剤；および、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロンおよびカンプトテシン)；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(タキソール(商標))、ナブパクリタキセル、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特に、ＩＦＮ－ａ)、エトポシドおよびテニポシド；
(ii)細胞増殖抑制剤：例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、ブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)、および、5α-レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；ナベルベン、CPT-II、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフム、シクロホスファミド、イフォサミドおよびドロロキサフィン；
(iii)抗浸潤剤：例えば、ダサチニブおよびボスチニブ(SKI-606)、および、メタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤、またはヘパラナーゼに対する抗体；
(iv)成長因子機能阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、成長因子抗体および成長因子受容体抗体が含まれ、例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI 1033)、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、CTLA-4、4-IBBおよびPD-1などの副刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン(IL-I0、TGF-β)に対する抗体；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；細胞アポトーシスのタンパク質レギュレーターのモジュレーター(例えばBcl-2阻害剤)；イマチニブおよび／またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ、チピファルニブおよびロナファルニブなどの、Ras/Rafシグナル伝達阻害剤)、MEKおよび／またはAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体、キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤ならびにCDK2および／またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；および、CCR2、CCR4またはCCR6モジュレーター；
(v)抗血管新生剤：例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))；サリドマイド；レナリドマイド；および、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブなどのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
(vi)遺伝子治療アプローチ：例えば、p53異常またはBRCA1またはBRCA2異常などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；
(vii)免疫療法アプローチ：例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチ、ウキセタン(ゼヴァリン(商標))およびオファツムマブなどの抗体療法；インターフェロンαなどのインターフェロン；IL-2(アルデスロイキン)などのインターロイキン；インターロイキン阻害剤、例えば、IRAK4阻害剤；HPVワクチンなどの予防および治療ワクチンを含む癌ワクチン、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージおよびシプリューセル－Ｔ(プロベンジ)；gp100；樹状細胞系ワクチン(Ad.p53 DCなど)；トル様受容体モジュレーター、例えばTLR-7またはTLR-9アゴニスト；および、
(viii)細胞毒性薬：例えば、フルダリビン(フルダラ)、クラドリビン、ペントスタチン(ニペント(商標))；
(ix)ステロイド：例えば、グルココルチコイドおよびミネラロコルチコイドなどのコルチコステロイドなど、例えば、アクロメタゾン、アクロメタゾンジプロピオネート、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ベタメタゾン吉草酸エステル、ブデソニド、クロベタゾン、クロベタゾン酪酸エステル、クロベタゾールプロピオネート、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾンイソニコチン酸エステル、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、フルオコルトロンピバラート、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオネート、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプラート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフランカルボン酸エステル一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバラート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、および、それらの医薬的に許容される誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で述べた2つ以上のステロイドの組み合わせを用いてもよい；
(x)標的療法剤：例えば、PI3Kd阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリフォシン；PD-1、PD-L1、PD-L2およびCTL4-Aモジュレーター、抗体およびワクチン；その他のIDO阻害剤(インドキシモドなど)；抗PD-1モノクローナル抗体(MK-3475およびニボルマブなど)；抗PD-L1モノクローナル抗体(MEDI-4736およびRG-7446など)；抗PD-L2モノクローナル抗体；および、抗CTLA-4抗体(イピリムマブなど)；
(xii)キメラ抗原受容体、抗癌ワクチンおよびアルギナーゼ阻害剤。
そのような併用治療は、個々の治療成分の、同時、逐次または別途の投与によってなされ得る。そのような併用剤は、本明細書に記載の治療的に有効な投与量の範囲内の本発明の化合物および承認された投与量の範囲内の他の医薬活性剤を用いる。
本発明の化合物は、単一の結晶形または結晶形の混合物で存在してもよく、あるいは、それらはアモルファスであってもよい。したがって、医薬的使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性またはアモルファスの生成物として投与され得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレードライまたはエバポレート乾燥などの方法により、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。この目的のために、マイクロ波または高周波の乾燥を使用してもよい。
本発明の上記の化合物について、投与される投薬量は、もちろん、使用される化合物、投与方法、治療目的および適用疾患により変動する。例えば、本発明の化合物が経口投与される場合、本発明の化合物の1日の投与量は、体重1キログラムあたり0.01マイクログラム(μg/kg)から、体重1キログラムあたり100ミリグラム(mg/kg)の範囲であり得る。
本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、それ自体で使用されてもよいが、通常、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩が、医薬的に許容される助剤、希釈剤または担体と一緒になった医薬組成物の形態で投与される。適切な医薬製剤の選択および製造のための従来の手法は、例えば、"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988、に記載されている。
本発明の化合物の投与方法に応じて、本発明の化合物を投与するために用いられる医薬組成物は、好ましくは本発明の化合物を0.05～99重量％、より好ましくは本発明の化合物を0.05～80重量％、さらに好ましくは本発明の化合物を0.10～70重量、さらにより好ましくは本発明の化合物を0.10～50重量％含み、重量パーセントはすべて組成物全量を基準とする。
医薬組成物は、例えば、クリーム、ゲル、ローション、溶液、懸濁液の形態で、局所的に(例えば、皮膚に)、または、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形態で経口投与によって、全身的に投与することができ；あるいは、(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴などの)注射用の滅菌溶液、懸濁液またはエマルションの形態で非経口投与によって；坐剤の形での直腸投与によって；または、エアゾールの形態で吸入によって投与することができる。
経口投与のために、本発明の化合物は、助剤または担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合されてもよく、そして錠剤に圧縮成形されてもよい。コーティングされた錠剤が必要な場合、上記のように製造されたコアは、例えば、アラビアガム、ゼラチン、タルカムおよび二酸化チタンを含んでもよい濃縮糖溶液で、コーティングされてもよい。あるいは、錠剤は、揮発容易な有機溶媒に溶解した適宜のポリマーでコーティングされてもよい。
ソフトゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物は、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合されてもよい。ハードゼラチンカプセルは、上記の錠剤用の賦形剤のいずれかを用いた化合物の顆粒を含んでもよい。また、本発明の化合物の液体または半固体の製剤は、ハードゼラチンカプセルに充填することができる。経口投与用の液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態であってよく、例えば、本発明の化合物と、残部として、糖、および、エタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物を含む溶液であってよい。任意に、そのような液体製剤は、着色剤、香味剤、甘味剤(サッカリンなど)、保存剤および／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当業者に知られた他の賦形剤を含んでもよい。
静脈内(非経口)投与のために、本発明の化合物は、無菌の水性または油性の溶液として投与されてもよい。
本発明の化合物の治療目的のための用量のサイズは、医薬の周知の原理に従って、疾患の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別ならびに投与経路に応じて、当然変化される。
本発明の化合物の、投与量レベル、投与頻度および治療期間は、処方ならびに患者の臨床的徴候、年齢および併存疾患に応じて、当然異なると考えられる。
本明細書の記載および特許請求の範囲を通して、「含む(comprise)」および「含有する(contain)」という語ならびにそれらの変形は、「含むが、これらに限定されない」という意味であり、その他の部分、添加剤、成分、整数またはステップを除外することを意図しない(また、除外しない)。本明細書の記載および特許請求の範囲を通じて、文脈上別段の定めがない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈上、別段の記載が無い限り、単数形だけでなく複数形も意図していると理解される。
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して説明された、特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、それが不適合なものでない限り、本明細書に記載された他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書(添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む)に開示された全ての特徴および／または、開示された方法またはプロセスのすべてのステップは、そのような特徴および／または工程が相互に排除している少なくとも一部の組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本発明は、前述の実施形態の詳細に限定されるものではない。本発明は、本明細書(添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む)に開示された特徴の、新規な特徴または新規な特徴の組み合わせに、あるいは、開示された方法またはプロセスのステップの新規なもの、または新規なものの組み合わせに及ぶ。
読者の注意は、本出願に関連して本明細書と同時にまたは以前に提出され、本明細書で公にさらされる、すべての論文および文書に向けられ、そのような論文および文書のすべての内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で用いる下記の用語についての意味を述べる：「Boc」は、tert-ブトキシカルボニルを意味し；「Cbz」は、カルボキシベンジルを意味し；「dba」はジベンジリデンアセトンを意味し；「DCM」は、ジクロロメタンを意味し；「DIPEA」は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「DMA」は、ジメチルアセトアミドを意味し；「DMF」は、N,N-ジメチルホルムアミドを意味し；「DMSO」は、ジメチルスルホキシドを意味し；「dppf」は、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを意味し；「EtOAc」は、酢酸エチルを意味し；「EtOH」は、エタノールを意味し；「Et2O」は、ジエチルエーテルを意味し；「IPA」は、イソプロピルアルコールを意味し；「LiHMDS」は、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味し；「mCPBA」は、メタ-クロロ過安息香酸を意味し；「MeCN」は、アセトニトリルを意味し；「MeOH」は、メタノールを意味し；「min」は、分を意味し；「NMR」は、核磁気共鳴を意味し；「PhMe」は、トルエンを意味し；「pTsOH」は、p-トルエンスルホン酸を意味し；「py」は、ピリジンを意味し；「r.t.」は、室温を意味し；「SCX」は、強い陽イオン交換樹脂を意味し；「T3P」は、プロピルホスホン酸無水物を意味し；「Tf2O」は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を意味し；「THF」は、テトラヒドロフランを意味し；「THP」は、2-テトラヒドロピラニルを意味し；「(UP)LC-MS」は、(高性能)液体クロマトグラフィー/質量分析器を意味する。
溶媒、試薬および出発物質は、市販のものを使用し、別段の指示がない限り、入手したものをそのまま使用した。全ての反応は、別段の指示がない限り、室温で行った。化合物の同一性および純度の確認は、Waters Acquity SQ Detector 2 (ACQ-SQD2#LCA081)を用いたLCMS UVで行った。ダイオードアレイ検出器の波長は、254nmであり、MSは、ポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーモード(m/z：150-800)であった。2μlのアリコートを、ガードカラム(0.2μm x 2mmフィルター)およびUPLCカラム(C18, 50 x 2.1mm, ＜2μm)に、順番にインジェクションして、40℃に維持した。以下の表1に概説するグラジエントに従い、A(水中で0.1%(v/v)ギ酸)およびB(アセトニトリル中で0.1%(v/v)ギ酸)からなる移動相系を用いて、0.6mL/分の流速でサンプルを溶出した。保持時間のRTは、分単位で報告されている。実験の章で説明される場合に以下の方法も使用し、グラジエントは表1に記載される。方法3では、バイナリーポンプとダイオードアレイ検出器(捕捉波長214nmおよび254nm)を備えた島津2020シリーズ分光計を使用し、MSは、ポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーモードで行った(m/z：100-900)。2μLのアリコートを、35℃に保ったAgilent Poroshell 120 EC-C18カラム(2.7μm, 4.6×50 mm)にインジェクションし、以下の移動相を用いて1.0ml/分で溶出した：A：0.05%ギ酸水溶液(v/v)およびB：0.05%ギ酸ACN(v/v)。方法4では、バイナリーポンプとダイオードアレイ検出器(捕捉波長214 nmおよび254 nm)を備えたAgilent Technologies 1290シリーズ分光計を使用し、MSは、ポジティブエレクトロスプレーモード(m/z：70-1000)で行った。2μLのアリコートを、Agilent Eclipse Plus RRHD C18, (1.8μm, 3.0×50 mm)カラムにインジェクションし、40℃に保持して0.8ml/分で溶出した：A：0.05%ギ酸/水(v/v)およびB：0.05%ギ酸/ACN(v/v)。
Figure 2024520791000069
最終化合物の特性評価にはNMRも使用した。NMRスペクトルは、5mm BBFOプローブを有するBruker AVIII 400 Nanobayを用いて得た。適宜、シリカ薄層クロマトグラフィー(TLC)プレートでの化合物のRf値を測定した。
化合物の精製は、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取LCMSで行った。LCMS精製は、Waters 3100質量検出器およびWaters 2489 UV/Vis検出器を用いて、ポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーモード(m/z：150-800)で行った。サンプルは、XBridgeTM prep C18 5μM OBD 19x100mm カラムを用い、A (0.1% (v/v) ギ酸水溶液)およびB (0.1% (v/v) ギ酸アセトニトリル)を含む移動相系を用い、以下の表2に概説するグラジエントに従い、20mL/min の流速で溶出した。
Figure 2024520791000070
一般的な反応スキーム
本発明の特定の化合物は、以下の一般的な反応スキームを用いて製造することができる。本発明の特定の化合物は、以下に記載する合成例に従うか、または類似した方法で製造することができる。
Figure 2024520791000071
式(I)により記載される化合物を、スキーム1に従って製造できる。工程Aにおいて、化合物1(式中、Xは、ハロゲンまたはスルホン酸エステルのような適切な脱離基を表す)は、適切な求核剤HZ1R1により求核置換反応を受けることができる。その後、工程Cにおいて、適切なボロン酸またはR4のエステルとのクロスカップリング反応、例えば鈴木反応を用いて、R4を導入することができる。塩基性または酸性条件下において、適切なHZ2R2試薬を用いて塩化物を求核置換することにより、工程CでZ2R2を導入することができる。工程Dは、必要としても、必要でなくてもよく、工程Dは、R4、Z1R1およびZ2R2基上に存在する反応性原子から保護基を除去する脱保護工程を表す。あるいは、スキーム2に記載されているように、求核置換工程(AおよびB)の前に、R4を導入し、化合物5を得ることもできる。化合物4は、スキーム1と同様の方法で、工程AおよびBを経た後、必要に応じて脱保護工程Cを経て製造することができる。
Figure 2024520791000072
市販の化合物7から出発するスキーム3に従って特定の実施例化合物を製造した。工程Dは、中間体12に導入されたメトキシメチル保護基およびZ1R1置換基に存在する任意の酸に不安定な保護基を除去するための最終工程として必要であった。
Figure 2024520791000073
中間体12：2-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 2024520791000074
 工程A, 3-(メトキシメトキシ)ナフタレン：
4-ブロモナフタレン-2-オール(3g, 13.45mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.03mL, 40.35mmol)/DCM(30mL)の懸濁液に、0℃で、クロロメチルメチルエーテル(1.53mL, 20.17mmol)を加えた。得られた混合物を、30分間撹拌した。反応混合物を、蒸留水で希釈し、DCMで抽出し(x2)、有機物を合わせて、ブラインで洗い(x2)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濾液を真空蒸発させて、赤色/ピンク色の油を得た。これを、0～60％EtOAc/石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した(40g SiO2、DCMでドライロード)。目的のフラクションを合わせて、真空中で蒸発させ、1-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン(3.2g, 11.9mmol, 収率89%)として分析されたピンク色の油を得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：2.06 min, m/z 266.9, 268.9 [M+H]+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm：8.19-8.15 (1H, m), 7.77-7.73 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.53-7.46 (2H, m), 7.42-7.40 (1H, m), 5.31 (2H, s), 3.55 (3H, s).
工程B, 2-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン：
トルエン(50mL)中の1-ブロモ-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン(5.2g, 19.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.9g, 38.9mmol)および酢酸カリウム(6.7g, 68mmol)の窒素パージした懸濁液に、[1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.4g, 1.9mmol)を加えた。混合物を、110℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を、セライト上で濾過し、EtOAcで洗い、濾液を真空蒸発させて、黒色油を得た。これを蒸留水およびEtOAcに取り込み、EtOAcと共に水(x2)で抽出し、合わせた有機物を、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、真空蒸発させて、黒色油を得た。これを、0～20％EtOAc/石油エーテルを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(40g SiO2, DCMでドライロード)により精製し、目的のフラクションを合わせ、真空蒸発させて、ワックス状の無色残留物を得た。これは、2-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(6g, 収率98%)として分析された。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：2.16 min, m/z 315 [M+H]+
1H NMR (400MHz, D6-DMSO) δ/ppm：8.56-8.59 (1H, d, J=7.1Hz), 7.86-7.89 (1H, d, J=7.1Hz), 7.63-7.65 (1H, d, J=2.4Hz), 7.58-7.60 (1H, d, J=2.4Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 5.31 (2H, s), 3.55 (3H, s), 1.2 (s, 12H).
中間体11：1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメタノール
Figure 2024520791000075
工程A：O1-tert-ブチル O2-メチル 2-(3-クロロプロピル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(43.6mL, 43.6mmol)/THFの1M溶液を、N-boc-プロリンメチルエステル(10g, 43.6mmol)/THF(100mL)の溶液に、-78℃で加えた。その後、混合物を、その温度で30分間撹拌した。3-ヨウ化クロロプロピル(5.6mL, 52.3mmol)を加え、反応混合物を、徐々に0℃まで温めた。氷浴で2時間後、TLC(3:1の石油エーテル:EtOAc)により、出発物質の完全な消費が示された(I2により可視化)。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液(50mL)の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL)と水(50mL)の層間で分配した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて、ブライン(100mL)の飽和溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、減圧濃縮して、O1-tert-ブチル O2-メチル 2-(3-クロロプロピル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(13g, 42.5mmol, 収率97%)として分析された淡黄色油を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm：3.50-3.62 (4H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 3.19-3.23 (1H, m), 2.11-2.20 m, 1H), 1.50-2.05 (m, 6H), 1.25-1.29 (9H, d).
工程B：メチル 2-(3-クロロプロピル)ピロリジン-1-イウム-2-カルボキシレート；2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸(10mL, 130.2mmol)を、O1-tert-ブチルO2-メチル2-(3-クロロプロピル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(13g, 42.5mmol)/DCM(22mL)の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。すべての揮発成分を、減圧除去し、暗色油をDCMに再度溶解させた後、再度蒸発させてTFAを除去した。得られた暗色油を分析したところ、メチル 2-(3-クロロプロピル)ピロリジン-1-イウム-2-カルボキシレート；トリフルオロ酢酸塩(19g, 59.4mmol, 140%収率)であった。NMRから、生成物がTFA塩であり、約1等量のTFAが残存していることが示され、これをさらなる精製をせずに使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm：10.20-10.45 (1H, bs), 7.70-8-02 (1H, bs), 3.91 (s, 3H), 3.45-3.70 (m, 4H), 2.45-2.55 (1H, m), 2.26-2.31 (1H, m), 2.15-2.25 (3H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 1.55-1.65 (1H, m).
工程C：メチル1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-カルボキシレート：
炭酸カリウム(27g, 195.4mmol)を、メタノール(200mL)中のヨウ化カリウム(1g, 6.02mmol)およびメチル 2-(3-クロロプロピル)ピロリジン-1-イウム-2-カルボキシレート；2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(13.5g, 42.2mmol)の混合物に添加した。混合物を35℃で90分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。次に、反応混合物をDCM(150mL)と水(150mL)の層の間で分配した。有機層を分離した。水層をDCM(100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-カルボキシレート(6.5g, 38.4mmol, 収率91％)を透明な油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm：3.73 (3H, s), 3.12-3.20 (2H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 2.25-2.31 (2H, m), 1.78-1.85 (4H, m), 1.62-1.74 (2H, m).
工程D：1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメタノール：
0℃で、N2雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(19.5mL, 19.5mmol)/THFの1M溶液を、1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-カルボン酸メチル(1.1g, 6.5mmol)/THF(10mL)の溶液に、滴加した。混合物を、その温度で30分間撹拌した。温度0℃で、不活性雰囲気を維持し、激しく攪拌しながら、水(0.7mL)を滴加し、15% NaOH水溶液(0.7mL)を滴加して、さらに水(2mL)を加えて反応をクエンチした。析出した塩が、自由移動性懸濁液に分散するまで、混合物を攪拌し、室温まで温めた後、濾過し、フィルターケーキを、THF(2 x 10mL)で洗った。ろ液を集め、減圧濃縮し、1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメタノール(1.0g, 7.1mmol, 収率100%)を黄色油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm：3.75-3.79 (1H, m), 3.30 (2H, s), 2.98-3.03 (2H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 1.51-1.92 (8H, m).
中間体13：rac-[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メタノール
Figure 2024520791000076
 工程A：エチル6-メチレン-3-オキソ-1,2,5,7-テトラヒドロピロリジン-8-カルボキシレート
-40℃で、LiHMDS(1.34L, 1.34mol, 2.1eq)を、THF(2000mL)中のエチル 5-オキソ-2-ピロリジンカルボキシレート(100g, 637mmol, 1.0eq)および3-クロロ-2-クロロメチル-1-プロペン(239g, 1.91mol, 3.0eq)の溶液に滴加した。混合物を、室温まで温め、終夜撹拌した。混合物を、-60℃に冷却し、2M HClを用いてpH 7に調整し、水(10L)に注ぎ、EtOAc(2L×3)で抽出し、ブライン(5L)で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。濾過した混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(5:1石油エーテル/EtOAc～3:1石油エーテル/EtOAc)で精製して、エチル6-メチレン-3-オキソ-1,2,5,7-テトラヒドロピロリジン-8-カルボキシレート(40g, 収率30%)を、無色油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm：5.01-5.06 (2H, d), 4.16-4.30 (3H, m), 3.69-3.73 (1H, d), 3.02-3.06 (1H, d), 2.30-2.75 (4H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 1.23-1.27 (3H, t).
工程B：エチル 3,6-ジオキソ-1,2,5,7-テトラヒドロピロリジン-8-カルボキシレート
-78℃で、DCM(1L)およびMeOH(100mL)中のエチル 6-メチレン-3-オキソ-1,2,5,7-テトラヒドロピロリジン-8-カルボキシレート(115.1g, 550mmol, 1.0eq)の溶液に、O2を30分間バブリングした。その後、溶液が青色になるまで-78℃で撹拌しながら、溶液にオゾンをバブリングした。その後、同じ温度でさらに30分間、O2を溶液にバブリングさせた。ジメチルスルフィド(68.35g, 1.1mol, 2.0eq)を、-78℃で添加し、溶液を室温に昇温させて、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(5：1 石油エーテル/EtOAcから3:1 石油エーテル/EtOAc)で精製し、エチル 3,6-ジオキソ-1,2,5,7-テトラヒドロピロリジン-8-カルボキシレート(108g, 収率93%)を、無色油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm：4.20-4.24 (2H, q), 4.08-4.14 (1H, d), 3.52-3.56 (1H, d), 2.95-3.00 (2H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 2.39-2.48 (2H, m), 2.19-2.24 (1H, m), 1.26-1.29 (3H, t).
工程C：rac-エチル(2S,8S)-2-ヒドロキシ-5-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロリジン-8-カルボキシレート
0℃で、NaBH4(5.81g, 153mmol，0.3eq)を、エチル 3,6-ジオキソ-1,2,5,7-テトラヒドロピロリジン-8-カルボキシレート(108g, 512mmol，1.0eq)/EtOH(550mL)の溶液に添加し、10分間撹拌した。混合物に水性NH4Cl(50mL)を加えた後、0℃でさらに20分間撹拌した。混合物を真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム(30：1 DCM/MeOH)で精製して、rac-エチル(2S,8S)-2-ヒドロキシ-5-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロリジン-8-カルボキシレート(88g, 収率81%)を黄色油の明白な立体異性体混合物として得た。
LC-MS (ES＋, 方法4)：0.40min, 214.10 [M+H]+ .
工程D：rac-エチル(2R,8S)-2-フルオロ-5-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロリジン-8-カルボキシレート
-78℃で、DAST(99.8g, 619mmol，1.5eq)を、rac-エチル(2S,8S)-2-ヒドロキシ-5-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロリジン-8-カルボキシレート(88g, 413mmol，1.0eq)/DCM(1.5L)の溶液に滴加し、室温で終夜撹拌した。混合物を、0℃に冷却した後、MeOH(60mL)を加え、ブライン(2000mL)で希釈した。相を分離して、有機物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム(8:1→5:1 石油エーテル/EtOAc)で精製し、エチル rac-(2R,8S)-2-フルオロ-5-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロリジン-8-カルボキシレート(42g, 収率47%)を、黄色油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm：5.21-5.36 (1H, d), 4.20-4.47 (3H, m), 3.19-3.41 (1H, dd), 2.10-2.60 (6H, m), 1.24-1.28 (3H, t).
工程E：rac-(6R,8S)-6-フルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン
0℃で、LiBH4(81mL, 163mmol, 1.0eq)を、エチル (2R,8S)-2-フルオロ-5-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロリジン-8-カルボキシレート(35g, 163mmol，1.0eq)/THF(350mL)に滴加して加え、室温で2時間撹拌した。混合物を、0℃に冷却した後、NH4Cl水溶液(100mL)を加えて、0℃で30分間撹拌し、混合物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルカラム(30:1 DCM/MeOH)で精製して、rac-(6R,8S)-6-フルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン(28g, 収率99%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm：5.21-5.35 (1H, d), 4.05-4.16 (1H, m), 3.51-3.55 (1H, d), 3.42-3.46 (1H, d) 2.52-3.11 (3H, m), 1.94-2.41 (5H, m).
工程F：rac-[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メタノール
0℃で、BH3・DMS(10M, 75.1mL, 751mmol, 5.0eq)を、rac-(6R,8S)-6-フルオロ-8-(ヒドロキシメチル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロリジン-3-オン(26g, 150mmol，1.0eq)/THF(1300mL)に滴加し、室温で終夜撹拌した。混合物を、0℃に冷却し、MeOH(300mL)を加え、0℃で1時間撹拌を続けた。混合物を濃縮し、粗生成物をMeOH(300mL)に溶解し、50℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、rac-[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メタノール(21g, 収率87.9%)である中間体21を無色油として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm：5.11-525 (1H, d), 2.80-3.31 (6H, m), 1.74-2.11 (6H, m).
中間体14：4-[7-ブロモ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパンおよび中間体15：4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
Figure 2024520791000077
 工程A、4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン：
DCM(7mL)中の7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-メチルキナゾリン(200mg, 0.69mmol)および[1,4]-オキサゼパン(139mg, 1.37mmol)溶液に、0℃でn,n-ジイソプロピルエチルアミン(0.6mL, 3.43mmol)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を、シリカ上でドライロードし、粗生成物を、0～50%酢酸エチル/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。目的のフラクションを、真空濃縮し、4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン(206 mg, 0.58 mmol, 84%収率)を白色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：2.22 min, m/z 358.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：7.88 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.04－4.00 (m, 4H), 3.88－3.86 (m, 2H), 3.72－3.69 (m ,2H), 2.62 (s, 3H), 2.07－2.01(m, 2H).
工程B, 4-[7-ブロモ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン：
鉱油に60%分散させた水素化ナトリウム(69 mg, 1.73 mmol)を、1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメタノール(163 mg, 1.16 mmol)/乾燥THF(6 mL)に、窒素下において、0℃で加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン(206 mg, 0.58 mmol)を加えて、バイアルを密閉した。反応混合物を、60℃に加熱し、終夜撹拌した。水(10 mL)を加え、反応混合物を、酢酸エチル(10 mL)で抽出した。有機物を、NaHCO3で洗い、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、4-[7-ブロモ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(245 mg, 0.53 mmol, 92%収率)をピンク色の固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：1.38 min, m/z 463.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：7.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.99－3.96 (m, 4H), 3.87－3.85 (m,2H), 3.71 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.96－2.91 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.57 -2.54 (m, 1H), 2.07－2.01 (m, 2H), 1.93－1.70 (m, 7H), 1.60－1.53 (m, 2H).
工程C, 15 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
トルエン(12mL)中の4-[7-ブロモ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(500 mg, 1.08 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(550. 37 mg, 2.17 mmol)および酢酸カリウム(372 mg, 3.79 mmol)の脱気懸濁液に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムII(79.29 mg, 0.11 mmol)を加えた。混合物を、110℃で2時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、ろ過した。ろ液を、真空蒸発させて、オレンジ色の油を得た。この生成物を、0～100％EtOAc/石油エーテルを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(KP Amino D 11g)により精製した。目的のフラクションを合わせて、真空濃縮して、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(380mg, 69％)を粗褐色油として得て、これをさらなる精製をせずに使用した。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：1.63 min, m/z 509.3[M+H]+
中間体16
Figure 2024520791000078
7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-キナゾリン
Figure 2024520791000079
 工程A, 2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ-ベンズアミド
2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(7g, 29.9mmol)/DMF(70mL)の溶液に、DIEA(38.6g, 299.1mmol)およびHATU(22.7g, 59.824mmol)、NH4Cl(9.5g, 179.472mmol)を加えた。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を、MTBE(1000mL)で希釈し、1M 塩酸(500mL)およびブライン(500mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した後、DCMでトリチュレートして、2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ-ベンズアミド(5g, 70％)を淡赤色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法4)：1.2 min, m/z 233.0および235.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：7.91 (bs. 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 3H).
工程B, 7-ブロモ-8-フルオロ-キナゾリン-2,4-ジオール
2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロベンズアミド(9g, 38.6mmol)/DMF(150mL)の溶液に、0℃でNaH(3.86g, 96mmol, 油中60%)を加えて、0℃で30分間撹拌した。CDI(15.6g, 96.5mmol)を加えて、混合物を60℃で30分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、1M 塩酸でpHを2に調整し、濾過して、水で洗い、7-ブロモ-8-フルオロ-キナゾリン-2,4-ジオール(11.5g)を、淡黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法4)：1.0min, m/z 256.9および259.0 [M-H]＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：11.51 - 11.46 (m, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H).
工程C, 7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロ-キナゾリン
7-ブロモ-8-フルオロ-キナゾリン-2,4-ジオール(200mg, 0.77mmol)、DIEA(499mg, 3.86mmol)およびPOCl3(2.1g, 13.9mmol)の混合物を、100℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を、真空濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(10ml)で希釈した。水層をDCM(5ml)で抽出し、ブライン(2×10ml)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、粗製7-ブロモ-2，4-ジクロロ-8-フルオロ-キナゾリン(188mg, 82％)を得て、これを、さらなる精製をすることなく使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H).
実施例化合物
実施例1
Figure 2024520791000080
 4-[4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール
Figure 2024520791000081
 工程A, tert-ブチル 3-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート：
tert-ブチル 3-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(80mg, 0.17mmol)/NMP(1.5mL)の溶液を、1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメタノール(45mg, 0.32mmol)に加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下で140℃に2時間加熱した。混合物を、EtOAcと水に分配し、層を分離した。有機層を、水(x3)、NH4Cl(x2)およびブライン(x3)で洗い、乾燥させた(Na2SO4)。溶液を、真空濃縮し、tert-ブチル 3-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを、褐色油として定量的収率で得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：2.36 min, m/z 469.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm：7.54－7.48 (m, 2H), 4.38－4.28 (m, 2H),3.68－3.47 (m, 2H), 3.11－2.97 (m. 1H), 2.75 (s, 3H), 2.53 -1.41 (m, 1H), 1.98－1.88 (m, 2H), 1.80－1.70 (m, 2H), 1.02 (s, 9H)
工程B, tert-ブチル 3-[2-クロロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート：
1,4-ジオキサン(3mL)および水(0.5mL)中のtert-ブチル 3-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート (145.03mg, 0.3100mmol)、2-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(107mg, 0.34mmol)および炭酸セシウム(202mg, 0.62mmol)の撹拌溶液を、N2で10分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(28mg, 0.0300mmol)を加えて、反応混合物を100℃終夜攪拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過して、MeOHで洗った。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(12g SiO2, 0～40% EtOAc/石油エーテル)により精製した。目的のフラクションを、真空濃縮して、tert-ブチル 3-[2-クロロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(116mg, 0.20mmol, 65% 収率)を、無色油として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：2.43 min, m/z 576.3 [M+H]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.49－7.44 (m, 2H), 7.32－7.29 (m, 2H), 7.25－7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.36－5.32 (m, 2H), 4.48－4.43 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.01－1.85 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.32－1.24 (m, 4H).
工程C, tert-ブチル 3-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート：
1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメタノール(23mg, 0.16mmol)/THF(1mL)の撹拌溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(鉱油中で60%分散)(10mg, 0.26mmol)を加えた。溶液を、0℃で30分間撹拌した。氷浴を除去し、tert-ブチル 3-[2-クロロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(50mg, 0.09mmol)を加えた。バイアルを密閉し、60℃に4時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空濃縮して、EtOAcと水の層間に分配した。層を分離し、有機層を水(x3)で洗った。有機物を、フェーズセパレーターに通し、真空濃縮して、tert-ブチル 3-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(60mg, 0.09mmol, 収率100%)を、オレンジ色の固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：1.95 min, m/z 680.8 [M+H]+ (84%)
工程D, 4-[4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール：
0℃で、トリエチルシラン(0.11mL, 0.69mmol)を、tert-ブチル3-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(47mg, 0.07mmol)を/DCM(0.7mL)の溶液に加えた。トリフルオロ酢酸(1mL, 13.75mmol)を加えて、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、セライトにドライロードした。生成物を、逆相クロマトグラフィー(4g C-18シリカ、水中で15～100％MeCN)で精製し、目的のフラクションを、真空濃縮した。生成物を、SCX(1gカートリッジ)でさらに精製し、MeOH(x2容量)で溶出し、次いで1M NH3(x3容量)/MeOHで溶出し、4-[4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-7-イル］ナフタレン-2-オール(14mg, 0.026mmol，収率38%)を白色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 長時間の酸性)：2.48 min, m/z 536.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：9.89 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44－7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.19－7.17 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J=10.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.43 (q, J=6.3 Hz, 2H), 2.94 (dq, J=5.3, 5.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.96－1.89 (m, 3H), 1.85－1.72 (m, 6H), 1.70－1.64 (m, 2H), 1.62－1.54 (m, 3H).
実施例2
Figure 2024520791000082
4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール
Figure 2024520791000083
工程A, 4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン：
7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-メチルキナゾリン(200 mg, 0.69 mmol)および[1,4]-オキサゼパン(139 mg, 1.37 mmol)/DCM(7 mL)の溶液に、0℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.6 mL, 3.43 mmol)を加えて、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をシリカ上でドライロードして、粗生成物を、0～50%酢酸エチル/石油エーテルにより溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。目的のフラクションを真空濃縮し、4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン(206 mg, 0.58 mmol, 84%収率)を、白色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：2.22 min, m/z 358.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：7.88 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.04－4.00 (m, 4H), 3.88－3.86 (m, 2H), 3.72－3.69 (m ,2H), 2.62 (s, 3H), 2.07－2.01(m, 2H).
工程B, 4-[7-ブロモ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
水素化ナトリウム(69 mg, 1.73 mmol)(鉱油中で60%分散)を、1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメタノール(163 mg, 1.16 mmol)/乾燥THF(6 mL)に、窒素下において、0℃で加え、反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン(206 mg, 0.58 mmol)を加えて、バイアルを密閉した。反応混合物を60℃に加熱し、終夜撹拌した。水(10 mL)を加え、反応混合物を、酢酸エチル(10 mL)で抽出した。有機物をNaHCO3で洗い、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、4-[7-ブロモ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(245 mg, 0.53 mmol, 92%収率)を、ピンク色の固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：1.38 min, m/z 463.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：7.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.99－3.96 (m, 4H), 3.87－3.85 (m,2H), 3.71 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.96－2.91 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.57 -2.54 (m, 1H), 2.07－2.01 (m, 2H), 1.93－1.70 (m, 7H), 1.60－1.53 (m, 2H).
工程C, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
4-[7-ブロモ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(245 mg, 0.53 mmol)、Cs2CO3(519 mg, 1.59 mmol)および2-(3-(2-メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(200 mg, 0.64 mmol)/1,4-ジオキサン(3 mL)および水(1 mL)を、マイクロウェーブバイアル中で30分間脱気した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムII(78 mg, 0.11 mmol)を加え、反応混合物を95℃で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、70%酢酸エチル/石油エーテルに続いて0～12% 1N NH3MeOH/DCMを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的のフラクションを、真空濃縮し、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(181 mg, 0.32 mmol, 60%収率)を褐色油として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：1.49 min, m/z 569.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51－7.48 (m, 1H), 7.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.39－5.35 (m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.86－3.80 (m, 2H), 3.72－3.70 (m, 2H), 3.66－3.62 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.99－2.94 (m, 2H), 2.60－2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97－1.89 (m, 2H), 1.83－1.57 (m, 18H).
工程D, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール
トリエチルシラン(0.5 mL, 3.18 mmol)および4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(181 mg, 0.32 mmol)を、0℃でDCM(3 mL)中で合わせた。トリフルオロ酢酸(2.4 mL, 31.83 mmol)を加えて、反応混合物を、25℃で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。粗生成物を、0～50% MeCN(0.1%ギ酸含有)/H2Oで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。目的のフラクションを、最小量のMeOHに取り込み、SCXカラムにロードした。MeOH(20ml)をカラムに通した後、生成物を1M NH3/MeOHを用いて洗い流して、真空濃縮して、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール(110mg, 0.21mmol，収率66%)を、白色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 長時間の酸性)：2.85 min, m/z 525.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：9.90 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43－7.39 (m, 1H), 7.21－7.18 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.07－4.04 (m, 6H), 3.92－3.90 (m, 2H), 3.77－3.74 (m, 2H), 2.97－2.92 (m, 2H), 2.58－2.56 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12－2.06 (m, 2H), 1.96－1.90 (m, 2H), 1.85－1.73 (m, 4H), 1.61－1.55 (m, 2H) (2H, 溶媒ピーク下に埋没).
実施例3
Figure 2024520791000084
4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-チオモルホリノ-キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール
Figure 2024520791000085
工程A、4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)チオモルホリン
チオモルホリン(0.14 mL, 1.37mmol)を、7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-メチルキナゾリン(200 mg, 0.69 mmol)/DCM(7 mL)の攪拌溶液に、0℃で加え、反応混合物を0℃で3時間攪拌した。混合物をシリカ上にドライロードして、生成物を0～80% EtOAc/石油エーテルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的のフラクションを合わせて、減圧下で濃縮し、4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)チオモルホリン(220 mg, 0.61 mmol, 89%収率)を、淡黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：2.28 min, m/z 360.0 [M+H]+ .
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：7.75－7.67 (m, 2H), 4.04－3.99 (m, 4H), 2.87－2.83 (m, 4H), 2.63 (s, 3H).
工程B, 4-[7-ブロモ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]チオモルホリン
水素化ナトリウム(74mg, 1.84mmol)(鉱油中で60％分散される)を、0℃で、テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(173mg, 1.23mmol)/乾燥THF(6mL)の撹拌溶液に加えて、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)チオモルホリン(220 mg, 0.61 mmol)を加え、反応混合物を60℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残留物をEtOAc(100 mL)と水(100 mL)の混合液に取り込んだ。有機相を集め、水相をEtOAc(3 x 100 mL)で洗った。合わせた有機物を、水(100 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(100 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、真空濃縮して、4-[7-ブロモ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]チオモルホリン(275 mg, 0.59 mmol, 収率97%)を、琥珀色を帯びた固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：1.55 min, m/z 465.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.93－3.88 (m, 4H), 2.97－2.90 (m, 2H), 2.86－2.80 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.94－1.69 (m, 7H), 1.61－1.52 (m, 2H), 0.89－0.71 (m, 2H).
工程C, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]チオモルホリン
1,4-ジオキサン(1.3 mL)および水(0.4 mL)の混合溶媒中の4-[7-ブロモ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]チオモルホリン(78 mg, 0.17 mmol)、2-(3-(2-メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(79 mg, 0.25 mmol)およびCs2CO3(110 mg, 0.34 mmol)の懸濁液を、窒素で15分間脱気した。[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(22 mg, 0.03 mmol)を加えて、反応混合物を、95℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残留物をDCMに取り込み、シリカ上にドライロードした。生成物を、DCM中で0～60％(20％ 1Mアンモニア/MeOH)により溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的のフラクションを合わせて、真空濃縮して、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]チオモルホリン(39 mg, 0.07 mmol, 収率41%)を、淡褐色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：1.86 min, m/z 571.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52－7.47 (m, 1H), 7.32－7.27 (m, 1H), 7.24－7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.40－5.34 (m, 2H),4.20 (br s, 2H), 4.03－3.94 (m, 4H), 3.46－3.45 (m, 3H), 3.21－2.95 (br s, 2H), 2.93－2.84 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.10－1.54 (m, 9H), 1.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H).
工程D, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-チオモルホリノ-キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール
4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]チオモルホリン(39mg, 0.07mmol)/DCM(0.7mL)の溶液に、トリエチルシラン(0.11mL, 0.69mmol)を0℃で加えた。トリフルオロ酢酸(0.53 mL, 6.9 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物をシリカ上にドライロードして、5～50％MeCN(0.1％ギ酸)/水(0.1％ギ酸)で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、生成物を含むフラクションを、SCX(メタノール洗浄(x2)後、1M NH3(x2)/MeOH)で単離した。ろ液を、真空濃縮し、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-チオモルホリノ-キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール(34 mg, 0.06 mmol, 92%収率)を、黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 長時間の酸性)：3.31 min, m/z 527.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm： 9.90 (s, 1H), 7.83－7.76 (m, 2H), 7.43－7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18－7.15 (m, 3H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.00-3.93 (m, 4H), 2.97－2.85 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.03－1.87 (m, 3H), 1.86－1.69 (m, 5H), 1.63－1.53 (m, 2H).
実施例4
Figure 2024520791000086
 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(3-ヒドロキシ-1-ナフチル)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-5-オン
Figure 2024520791000087
工程A, 4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-5-オン
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.71mL, 1.71mmol)を、0℃で、[1,4]-オキサゼパン-5-オン(197.17mg, 1.71mmol)/乾燥THF(18mL)の撹拌溶液に滴加し、反応混合物をこの温度で30分間撹拌した。7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-メチルキナゾリン(500.mg, 1.71mmol)を加えて、反応混合物を0℃で3時間撹拌し続けた。反応混合物を、濃縮乾固した。残留物をDCMに再溶解し、シリカ上にドライロードした。生成物を、0～100％EtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(40g)により精製した。目的のフラクションを、濃縮乾固させて、4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-5-オン(357.4mg, 0.96mmol, 収率56.3%)を、粉末状の白色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：1.88 min, m/z 372.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.74 (s, 3H).
工程B, 4-[2-クロロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-5-オン
1,4-ジオキサン(8.85mL)および水(0.89mL)の混合物中の4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-5-オン(357.4mg, 0.96mmol)、2-(3-(2-メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(363.56 mg, 1.16 mmol)および炭酸カリウム(266.55 mg, 1.93 mmol)の懸濁液を、窒素で10分間脱気した。[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(125.7 mg, 0.19 mmol)を加えて、反応混合物を80℃に加熱した後、この温度で1時間45分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、ドライロードのためにシリカを加えた。生成物を、30～85%EtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲル(40 g)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的のフラクションを合わせて、減圧濃縮して、4-[2-クロロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-5-オン(148 mg, 0.31 mmol，収率32.1)を、半透明の油状残留物として得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：8.00 (dd, J =8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 5.41-5.36 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
工程C, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-5-オン
乾燥1,4-ジオキサン(3 mL)中の4-[2-クロロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-5-オン(148.mg, 0.31 mmol)、1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメタノール(218.mg, 1.55 mmol)、炭酸セシウム(201.95 mg, 0.62 mmol)および4,6-ビス(ジフェニルホスフィノ)-10H-フェノキサジン(68.32 mg, 0.12 mmol)懸濁液を、窒素を用いて10分間脱気した。酢酸パラジウム(II)(13.9 mg, 0.06 mmol)を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ドライロードのためにシリカを加えた。生成物を、25～100%MeOH/DCMで溶出するシリカゲル(40 g)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的のフラクションを合わせて、減圧濃縮して、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-5-オン(53.5mg, 0.0918mmol, 29.65% 収率)を、半透明残留物として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：1.70 min, m/z 583.3 [M+H]+
工程D, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(3-ヒドロキシ-1-ナフチル)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-5-オン
4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-5-オン(53.5 mg, 0.09 mmol)を、DCM(2 mL)に溶解させて、反応溶液を0℃に冷却した。トリエチルシラン(0.15 mL, 0.92 mmol)を加え、次いでトリフルオロ酢酸(0.21 mL, 2.75 mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を、0℃で5分間撹拌し、その後反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を25℃で45分間撹拌した。反応混合物にセライトを加え、濃縮乾固させた。生成物を、0～40%MeCN(0.1%ギ酸)/水(0.1%ギ酸)で溶出する逆相クロマトグラフィー(25 g)により精製し、生成物を含むフラクションを、SCX(メタノール洗浄(x2)後、MeOH中の1M NH3(x2))により単離した。ろ液を、減圧濃縮し、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(3-ヒドロキシ-1-ナフチル)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-5-オン(11.8 mg, 0.02 mmol，収率23.8)を、淡黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 長時間の酸性,)：3.11 min, m/z 539.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：9.95 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 4H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.89-1.68 (m, 6H), 1.66-1.57 (m, 3H).
実施例5
Figure 2024520791000088
 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(3-ヒドロキシ-1-ナフチル)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-3-オン
Figure 2024520791000089
工程A, 4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-3-オン
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.71mL, 1.71mmol)を、0℃で、[1,4]-オキサゼパン-3-オン(197.17mg, 1.71mmol)/乾燥THF(18mL)の攪拌溶液に滴加して、反応混合物を、この温度で30分間攪拌した。7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-メチルキナゾリン(500mg, 1.71mmol)を加えて、反応混合物を0℃で3時間撹拌し続けた。反応混合物を、濃縮乾固した。残留物をDCMに再溶解し、シリカ上にドライロードした。生成物を、0～100% EtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(40 g)により精製した。目的のフラクションを、濃縮乾固させて、4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-3-オン(273.8mg, 0.7387mmol, 43.1% 収率)を、粉末状の白色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：1.93 min, m/z 372.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 0.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.20.4.15 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 2H).
工程B, 4-[2-クロロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-3-オン
1,4-ジオキサン(16.7 mL)および水(1.67 mL)の混合溶媒中の4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-3-オン(673.6mg, 1.82mmol)、2-(3-(2-メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(685.21 mg, 2.18 mmol)および炭酸カリウム(502.38 mg, 3.63 mmol)の懸濁液を、窒素で20分間脱気した。[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(236.9 mg, 0.36 mmol)を加えて、反応混合物を80℃に加熱した後、この温度で2時間10分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ドライロードのためにシリカを加えた。生成物を、30～85%EtOAc/石油エーテルで溶出するシリカゲル(40 g)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的のフラクションを合わせ、減圧濃縮して、4-[2-クロロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-3-オン(351.3 mg, 0.73 mmol，収率40.4)を、透明な油状残留物として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：2.17 min, m/z 478.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：7.95 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz,1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 5.41-5.35 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H).
工程C, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-3-オン
乾燥1,4-ジオキサン(7.5 mL)中の4-[2-クロロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-3-オン(351.3mg, 0.74mmol)、1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメタノール(518.97mg, 3.68mmol)、炭酸セシウム(479.36 mg, 1.47 mmol)および4,6-ビス(ジフェニルホスフィノ)-10 H-フェノキサジン(162.16 mg, 0.29 mmol)の懸濁液を、窒素で10分間脱気した。酢酸パラジウム(II)(33.mg, 0.1500 mmol)を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ドライロードのためにシリカを加えた。生成物を、シリカゲル(40 g)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、最初に20～100%EtOAc/石油エーテルで溶出し、その後0～20%(1M アンモニア/MeOH)/DCMにて溶出した。目的のフラクションを合わせて、減圧濃縮して、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-3-オン(37.1 mg, 0.064 mmol，収率8.6)を、半透明の残留物として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性,)：1.67 min, m/z 583.6 [M+H]+.
工程D, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(3-ヒドロキシ-1-ナフチル)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-3-オン
4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-3-オン(37.1mg, 0.06mmol)を、DCM(2.5 mL)に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。トリエチルシラン(0.1 mL, 0.64 mmol)を加えた後、トリフルオロ酢酸(0.15 mL, 1.91 mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を、0℃で5分間撹拌した後、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を、25℃で2時間40分撹拌した。反応混合物にセライトを加え、濃縮乾固させた。生成物を、0～40%MeCN(0.1%ギ酸)/水(0.1%ギ酸)で溶出する逆相クロマトグラフィー(12 g)により精製し、生成物を含むフラクションを、SCX(メタノール洗浄(x2)後、1M NH3(x2)/MeOH)により単離した。濾液を、濃縮乾固させて、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(3-ヒドロキシ-1-ナフチル)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン-3-オン(8.1 mg, 0.015 mmol，収率23.6)を、淡黄色粉末状固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 長時間の酸性)：3.23 min, m/z 539.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：9.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.19-4.12 (m, 4H), 4.02-3.96 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.89-1.72 (m, 5H), 1.66-1.57 (m, 2H).
実施例6
Figure 2024520791000090
 rac-5-エチニル-6-フルオロ-4-[2-[[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール
Figure 2024520791000091
工程Cにおいて使用した2-[2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ナフチル]エチニル-トリイソプロピル-シランは、The Journal of Medicinal Chemistryに掲載された手順に従って製造した：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01688。
工程A, 4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン
この手順は、実施例2(工程A)に記載されている。
工程B, rac-4-[7-ブロモ-2-[[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
rac-[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メタノール(78.56 mg, 0.4900 mmol)/乾燥THF(6 mL)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油に60%分散)(29.61 mg, 0.74 mmol)を、0℃で加えて、反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン(88.mg, 0.25 mmol)を加え、反応混合物を60℃に加熱した後、終夜撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮乾固させた。残留物を、DCMおよびMeOHの混合溶媒に溶解し、ドライロードのためにシリカを加えた。生成物を、シリカゲル(25 g)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、最初に0～100%EtOAc/石油エーテルで溶出し、その後0～20%MeOH(1M NH3)/DCMで溶出した。目的のフラクションを合わせて、減圧濃縮して、rac-4-[7-ブロモ-2-[[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(99.4 mg, 0.2073 mmol，収率84.048)を、褐色残留物として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性,)：1.46 min, m/z 481.1 [M+H]+.
工程C, rac-2-[2-フルオロ-8-[2-[[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]-6-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]エチニル-トリイソプロピル-シラン
1,4-ジオキサン(8.23 mL)および水(2.7438 mL)の混合物中の2-[2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ナフチル]エチニル-トリイソプロピル-シラン(337.26mg, 0.66mmol)、rac-4-[7-ブロモ-2-[[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(210.3 mg, 0.44 mmol)および炭酸セシウム(285.86 mg, 0.88mmol)の懸濁液を、窒素を用いて15分間脱気した。[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(28.59 mg, 0.04 mmol)を加えて、反応混合物を、90℃に加熱した。反応混合物を、終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトプラグを通してろ過した(MeOHで2回洗浄)。濾液を、濃縮乾固させた。得られた残留物を、MeOHおよびDCMの混合溶媒に取り込み、ドライロードのためにシリカを加えた。生成物を、0～20%(1M アンモニア/MeOH)/DCMで溶出するシリカゲル(40 g)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的のフラクションを合わせて、減圧濃縮して、rac-2-[2-フルオロ-8-[[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]-6-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]エチニル-トリイソプロピルシラン(258.8 mg, 0.32 mmol，収率75.1)を、褐色残留物として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：2.20 min, m/z 785.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：8.09 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.37-5.32 (m, 2H), 4.18-3.95 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.18-2.97 (m, 3H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.22 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.19-1.97 (m, 6H), 1.92-1.68 (m, 3H), 0.83-0.77 (m, 18H), 0.50-0.39 (m, 3H)
工程D, rac-4-[7-[8-エチニル-7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-2-[[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
1.0M テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.35 mL, 0.35 mmol)/THFの撹拌溶液を、0℃で、rac-2-[2-フルオロ-8-[2-[[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]-6-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]エチニル-トリイソプロピルシラン(249.8 mg, 0.32 mmol)/THF(6 mL)の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温まで温めた後、45分間撹拌した。ドライロードのためにシリカを加えた。生成物を、0～20% MeOH(1M NH3)/DCMで溶出するシリカゲル(25 g)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的のフラクションを合わせて、真空濃縮して、rac-4-[7-[8-エチニル-7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-2-[[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(194.5 mg, 0.31 mmol, 収率97.2%)を褐色の蝋状残留物として得た。
UPLC-MS (ES＋, 短時間の酸性)：1.59 min, m/z 629.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm：8.08-8.02 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 5.37-5.32 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.12-3.84 (m, 8H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25-2.99 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 4H), 1.95-1.74 (m, 3H).
工程E, rac-5-エチニル-6-フルオロ-4-[2-[[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール
塩化水素(5. mL, 5 mmol)/ジオキサン(1M)を、rac-4-[7-[8-エチニル-7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-2-[[(2 R,8 S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6.7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(70 mg, 0.11 mmol)/乾燥1,4-ジオキサン(5 mL)の溶液に、ゆっくりと加えて、室温で15分間撹拌した。反応混合物を、濃縮乾固させて、得られた残留物を、DCMに取り込んだ。ドライロードのためにセライトを加えた。生成物を、0～80%MeCN(0.1% 炭酸アンモニウム)/水(0.1% 炭酸アンモニウム)で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を、SCX(メタノール洗浄(x2)の後、1M NH3/MeOH(x2))により目的のフラクションを単離し、溶媒を減圧蒸発させて、淡黄色残留物を得た。生成物を、分取HPLCで精製した。生成物を、目的のフラクションからSCX(メタノール洗浄(x2)、次いでMeOH中1 M NH3(x2))により単離して、溶媒を減圧蒸発させて、rac-5-エチニル-6-フルオロ-4-[2-[(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール(8.4 mg, 0.014 mmol，収率12.9)を、アトロプ異性体混合物として分析された粉末状白色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 長時間の酸性)：3.17 min, m/z 585.3 [M+H]+, 3.18 min, m/z 585.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 10.04 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.37-5.19 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.09-3.94 (m, 6H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 3H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 7H), 1.89-1.71 (m, 3H).
以下の表3の実施例化合物は、実施例2と同じ一連の合成工程を用いて、工程Aの1,4-オキサゼパンを、表3に記載の対応するビルディングブロックに置き換えて製造した。
Figure 2024520791000092
Figure 2024520791000093
実施例12
Figure 2024520791000094
4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]キナゾリン-6-カルボニトリル
Figure 2024520791000095
1,4-ジオキサン(3 mL)および水(0.3 mL)中の4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(120 mg, 0.24 mmol)、4-クロロ-6-キナゾリンカルボニトリル(67.12 mg, 0.35 mmol)および炭酸セシウム(230.69 mg, 0.71 mmol)の脱気した懸濁液に、[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(15.38 mg, 0.02 mmol)を加えた。混合物を、95℃で終夜撹拌した。粗生成物を、EtOAcで希釈し、ろ過した後、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5 g, KP-Amino D)で精製し、10～100% EtOAc/石油エーテルの後、0～20% MeOH/DCMで溶出した。生成物を、分取HPLCでさらに精製した。フラクションを集めて、SCXカラム(MeOH中で1M NH3)に通して濾過した。生成物の濃縮溶液を、真空乾燥させて、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]キナゾリン-6-カルボニトリル(15 mg, 10%)を、黄色結晶固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：2.68 min, m/z 536.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 9.59 (s, 1H), 8.37 (dd, J=1.7, 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.22－8.20 (m, 1H), 8.07－8.02 (m, 1H), 7.28－7.23 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.94－3.89 (m, 6H), 3.77－3.74 (m, 2H), 2.98－2.92 (m, 2H), 2.27－2.23 (m, 3H), 2.13－2.07 (m, 3H), 1.97－1.74 (m, 6H), 1.63－1.55 (m, 2H).
実施例13
Figure 2024520791000096
4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
Figure 2024520791000097
工程A, tert-ブチル N-[4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]カルバメート
1,4-ジオキサン(2 mL)および水(0.2 mL)中の4-[7-ブロモ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(50 mg, 0.11 mmol)、tert-ブチルN-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]カルバメート(61.16 mg, 0.16 mmol)および炭酸セシウム(105.9 mg, 0.33 mmol)の脱気した懸濁液に、[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(7.06 mg, 0.01 mmol)を加えた。混合物を、95℃で終夜撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、濾過し、真空濃縮して、黒色油を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5 g KP NH修飾カラム)で精製し、10％～100%のEtOAc/石油エーテルで溶出した後、20% MeOH/DCMを用いて濾過した。生成物を含むフラクションを合わせて、真空濃縮して、tert-ブチルN-[4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]カルバメート(10 mg, 15%)を、黄色油として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：1.9 min, m/z 631.3 [M+H]+
工程B, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4イル)キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
tert-ブチルN-[4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]カルバメート(10 mg, 0.02 mmol)/DCM(1 mL)の溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(0.01 mL, 0.16 mmol)を加え、30分間撹拌した。粗生成物を濃縮し、100%DCM～20%MeOH/DCMで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的のフラクションを、濃縮乾固させ、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(7 mg, 80%)を、白色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：2.7 min, m/z 531.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=2.4, 6.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.13－7.10 (m, 3H), 4.06－3.99 (m, 6H), 3.91－3.87 (m, 2H), 3.76－3.71 (m, 2H), 2.97－2.91 (m, 1H), 2.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.46－2.44 (m, 1H), 2.34－2.27 (m, 3H), 2.10－2.05 (m, 3H), 1.95－1.72 (m, 6H), 1.61－1.53 (m, 2H).
実施例14
Figure 2024520791000098
 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(2-メチルキナゾリン-4-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
4-クロロ-6-キナゾリンカルボニトリルを4-クロロ-2-メチルキナゾリンに置き換えて実施例12と同様の手順により、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(2-メチルキナゾリン-4-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパンを製造した。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：2.6 min, m/z 525.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 8.05－7.98 (m, 3H), 7.63－7.53 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.10－4.03 (m, 6H), 3.92 (dd, J=4.5, 4.5 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 2H), 2.97－2.91 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.55－2.52 (m, 2H), 2.23, 2.21 (s, 3H), 2.12－2.06 (m, 2H), 1.96－1.72 (m, 6H), 1.62－1.54 (m, 2H).
実施例15
Figure 2024520791000099
4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
tert-ブチル N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]カルバメートを2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸に置き換えて実施例13の工程Aと同様の方法により、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパンを製造した。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：3.2 min, m/z 557.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 7.87 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.07－3.98 (m, 6H), 3.82 (m, 5H), 3.73 (dd, J=4.8, 5.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.71 (m, 6H), 1.61 - 1.52 (m, 2H).
実施例16
Figure 2024520791000100
 4-[7-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
tert-ブチル N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]カルバメートを5-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸に置き換えて実施例13の工程Aと同様の方法により、4-[7-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパンを製造した。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：3.2 min, m/z 523.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.07－3.98 (m, 6H), 3.82 (m, 5H), 3.73 (dd, J=4.8, 5.8 Hz, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.71 (m, 6H), 1.61 - 1.52 (m, 2H).
実施例17
Figure 2024520791000101
4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
tert-ブチル N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]カルバメートを3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに置き換えて実施例13の工程Aと同様の方法により、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパンを製造した。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：2.6 min, m/z 517.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 13.87－13.83 (bs, 1H), 8.08 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.05－3.73 (m, 10H), 2.97－2.90 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.47 (d, J=1.8 Hz, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.09 - 1.52 (m, 10H).
実施例18
Figure 2024520791000102
4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
Figure 2024520791000103
工程A, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(5-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
1,4-ジオキサン(4 mL)および水(1.38 mL)の混合溶媒中の5-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダゾール(215.2 mg, 0.63 mmol)、4-[7-ブロモ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(241.7 mg, 0.52 mmol)および炭酸セシウム(512.1 mg, 1.57 mmol)の懸濁溶液を、窒素で15分間脱気した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(85.58 mg, 0.1 mmol)を加えて、反応混合物を、95℃で終夜撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却して、セライトでろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、得られた残留物を、DCMに再溶解し、シリカ上にドライロードした。生成物を、0～60%(20% 1M アンモニア/MeOH)/DCMで溶出するシリカゲル(40 g)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的のフラクションを合わせて、減圧濃縮して、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(5-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(37.3 mg, 収率12%)を、褐色薄片状固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：1.6 min, m/z 597.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 8.00-7.93 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 1H), 5.89-5.83 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 5H), 3.94-3.86 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 3H), 2.53-2.46 (m, 3H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.17 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H) 2.09-1.93 (m, 7H), 1.93-1.68 (m, 6H), 1.63-1.54 (m, 3H).
工程B, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(5-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(36.3mg, 0.06mmol)を、DCM(0.6mL)およびメタノール(0.01mL)の混合溶液に溶解させて、反応混合物を0℃に冷却した。トリエチルシラン(0.1mL, 0.61mmol)を加えた後、トリフルオロ酢酸(0.47mL, 6.08mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で5分間攪拌して、その後反応混合物を室温に温めた。反応混合物を、25℃で2.5時間攪拌した。セライトを、反応混合物に加えて、濃縮乾固させた。生成物を、2～50% MeCN(0.1% ギ酸)/水(0.1% ギ酸)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を含むフラクションを、SCX(メタノール洗浄(x2)後、1M NH3/MeOH(x2))で単離した。ろ液を、真空濃縮し、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(5-メチル-1 H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(29.5 mg, 94.6%)を、オフホワイトの粉末として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：2.6 min, m/z 513.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 13.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 6H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 5H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 4H), 1.61-1.52 (m, 2H).
実施例19
Figure 2024520791000104
4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(1H-インダゾール-4-イル)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
実施例18と同様の方法により、工程Aにおける5-メチル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダゾールを1-テトラヒドロピラン-2-イル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダゾールに置き換えて、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(1H-インダゾール-4-イル)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパンを製造した。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：2.7 min, m/z 499.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 13.25 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.0, 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=0.7, 7.0 Hz, 1H), 4.09－4.01 (m, 6H), 3.92－3.88 (m, 2H), 3.75 (dd, J=4.8, 5.8 Hz, 2H), 2.99－2.92 (m, 2H), 2.60－2.52 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12－2.05 (m, 2H), 1.98－1.73 (m, 6H), 1.63－1.55 (m, 2H).
実施例20
Figure 2024520791000105
4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(1H-インダゾール-3-イル)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
Figure 2024520791000106
工程A, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(1-テトラヒドロピラン-2-イル インダゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
1,4-ジオキサン(5mL)および水(0.5mL)中の4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(150mg, 0.3mmol)、3-ブロモ-1-テトラヒドロピラン-2-イル-インダゾール(124.41mg, 0.44mmol)および炭酸セシウム(288.4mg, 0.89mmol) の脱気した懸濁液に、[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(19.23 mg, 0.03 mmol)を加えた。混合物を、95℃で終夜撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5 g KP NH修飾カラム)で精製し、10%～100%EtOAc/石油エーテル、その後20%MeOH/DCMで溶出した。生成物を含むフラクションを合わせて、濃縮して、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(1-テトラヒドロピラン-2-イルインダゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(81 mg, 47%)を褐色油として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：1.7 min, m/z 583.3 [M+H]+
工程B, 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(1H-インダゾール-3-イル)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
DCM(2mL)、メタノール(2mL)およびトリフルオロ酢酸(0.11mL, 1.37mmol)の混合溶液中の4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(1-テトラヒドロピラン-2-イルインダゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(80mg, 0.14mmol)の溶液を、室温で加えて、終夜撹拌した。反応溶液を、40℃に加温し、4N 塩酸(0.34 mL, 1.37 mmol)/ジオキサンを反応溶液に加えた。これを、週末にわたり室温で撹拌した。粗生成物を、10%～100% EtOAc/石油エーテル、次いで20% MeOH/DCMで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的のフラクションを、濃縮して、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(1H-インダゾール-3-イル)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(4 mg, 6%)を、白色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：2.7 min, m/z 499.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 3.35 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.65－7.60 (m, 2H), 7.45－7.38 (m, 2H), 7.20－7.16 (m, 1H), 4.09－4.01 (m, 6H), 3.92－3.88 (m, 2H), 3.75 (dd, J=4.8, 5.8 Hz, 2H), 2.99－2.92 (m, 2H), 2.60－2.52 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.12－2.05 (m, 2H), 1.98－1.73 (m, 6H), 1.63－1.55 (m, 2H).
実施例21
Figure 2024520791000107
 4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(1-メチルインダゾール-7-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
4-クロロ-6-キナゾリンカルボニトリルを7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾールに置き換えて実施例12と類似の方法により、4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-7-(1-メチルインダゾール-7-イル)キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパンを製造した。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：2.9 min, m/z 513.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.26－7.16 (m, 3H), 4.07－4.02 (m, 6H), 3.93－3.88 (m, 2H), 3.78 -3.73 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.97－2.90 (m, 2H), 2.56－2.52 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12－2.05 (m, 2H), 1.96－1.71 (m, 6H), 1.61－1.53 (m, 2H).
実施例22
Figure 2024520791000108
2-アミノ-4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ベンゾチオフェン-3-カルボニトリル
Figure 2024520791000109
 工程A, tert-ブチル N-[3-シアノ-4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ベンゾチオフェン-2-イル]カルバメート
1,4-ジオキサン(2.5mL)および水(0.25mL)中の4-[7-ブロモ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(50mg, 0.11mmol)、tert-ブチル N-[3-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾチオフェン-2-イル]カルバメート(173.52mg, 0.43mmol)および炭酸セシウム(105.9mg, 0.33mmol)の脱気した懸濁液に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムII(15.9 mg, 0.02 mmol)を加えた。混合物を、95℃で終夜撹拌した。反応物を、20%MeOH/DCMで希釈し、濾過し、濃縮して、黒色固体を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(5 g KP NH改変カラム)により精製し、0～100% EtOAc/石油エーテル、その後20% MeOH/DCMを溶出した。目的のフラクションを合わせて、真空濃縮して、tert-ブチルN-[3-シアノ-4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ベンゾチオフェン-2-イル]カルバメート(30 mg, 43%)を、黄色油として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：1.9 min, m/z 655.5 [M+H]+
工程B, 2-アミノ-4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ベンゾチオフェン-3-カルボニトリル
tert-ブチル N-[3-シアノ-4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ベンゾチオフェン-2-イル]カルバメート(30mg, 0.05mmol)/DCM(1mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.04mL, 0.46mmol)を、室温で加えて、30分間攪拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を、10%～100% EtOAc/石油エーテル、その後20% MeOH/DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的のフラクションを合わせて、乾燥濃縮して、オフホワイトの残留物を得た。これを、DCM(1ml)に溶解して、SXCカラム(NH3/MeOH)を通過させた後、生成物を含有するフラクションから溶媒を除去した。これにより、2-アミノ-4-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ベンゾチオフェン-3-カルボニトリル(4 mg, 15%)を、オフホワイトの固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：2.9 min, m/z 555.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.20 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.09－7.04 (m, 2H), 4.09－3.99 (m, 6H), 3.92－3.88 (m, 2H), 3.77－3.72 (m, 2H), 3.05－2.94 (m, 2H), 2.55 -2.50 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.07 -2.06 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.84－1.78 (m, 4H), 1.71－1.60 (m, 2H).
実施例23
Figure 2024520791000110
1-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]イソキノリン-3-アミン
4-クロロ-6-キナゾリンカルボニトリルを3-アミノ-1-ブロモイソキノリンに置き換えて、実施例12と同様の方法により、1-[2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-8-メチル-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]イソキノリン-3-アミンを製造した。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：2.6 min, m/z 525.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 7.96－7.93 (m, 1H), 7.62－7.60 (m, 1H), 7.46－7.40 (m, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.09-6.01 (bs, 2H), 4.10－4.03 (m, 6H), 3.92 (dd, J=4.5, 4.5 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=5.3, 5.3 Hz, 2H), 2.97－2.91 (m, 2H), 2.55－2.52 (m, 2H), 2.23, 2.21 (s, 3H), 2.12－2.06 (m, 2H), 1.96－1.72 (m, 6H), 1.62－1.54 (m, 2H).
実施例24
Figure 2024520791000111
 4-[7-(8-エチニル-7-フルオロ-3-ヒドロキシ-1-ナフチル)-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン
Figure 2024520791000112
工程A, 4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン
1,4-ジアゼパン-2-オン(234.59 mg, 2.06 mmol)を、7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-メチルキナゾリン(300 mg, 1.03 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.6 mL, 3.43 mmol)/DCM(7 mL)の撹拌溶液に0℃で加えて、反応混合物を2時間静置した。反応混合物を、直接シリカ上でドライロードした。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(12 g SiO2)で精製して、最初に20～100% EtOAc/石油エーテルで溶出した後、0～20% MeOH/DCMで溶出した。目的のフラクションを合わせて、減圧濃縮し、4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン(382.5 mg, 収率100%)を、粉末状の白色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：1.7 min, m/z 371.0 [M+H]+
工程B, 4-(7-ブロモ-8-メチル-2-メチルスルファニル-キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン
メタンチオール酸ナトリウム(135.54 mg, 1.93 mmol)を、4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-メチル-キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン(357.4mg, 0.97mmol)/乾燥DMF(10 mL)の溶液に加えて、反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残留物を、EtOAc(30 mL)に取り、ドライロードのためにシリカを加えた。生成物をシリカゲル(12 g)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、最初に20～100%EtOAc/石油エーテル、その後0～20%MeOH/DCMで溶出した。目的のフラクションを合わせて、減圧濃縮し、4-(7-ブロモ-8-メチル-2-メチルスルファニル-キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン(312.4 mg, 0.81 mmol，収率84)を、淡黄色粉末として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：1.8 min, m/z 382.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.64 (s, 3H) 2.53 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H).
工程C, 4-[7-ブロモ-8-メチル-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン
4-(7-ブロモ-8-メチル-2-メチルスルファニル-キナゾリン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-2-オン(312.4 mg, 0.82 mmol)/DCM(25 mL)の撹拌溶液に、m-クロロ過安息香酸(m-CPBA)(565.56 mg, 3.28 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、2.5時間撹拌した。反応混合物を室温に温めて、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。得られた残留物を、乾燥THF(30 mL)に溶解し、[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メタノール(391.31 mg, 2.46 mmol)を加えた。ナトリウムtert-ブトキシド(1.23 mL, 2.46 mmol)(THF中で2 M)を滴加し、反応混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残留物を、DCM(5 mL)およびTHF(5 mL)に再溶解した。ドライロードのためにシリカを加えた。生成物を、0～20%(MeOH中で1M アンモニア)/DCMで溶出するシリカゲル(25 g)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的のフラクションを合わせて、濃縮乾固させ、4-[7-ブロモ-8-メチル-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン(304.3 mg, 0.618 mmol，収率75)を、半透明の黄色ガムとして得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：1.4 min, m/z 494.0 [M+H]+
工程D, 4-[7-[7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)-8-(2-トリイソプロピルシリルエチニル)-1-ナフチル]-8-メチル-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン
1,4-ジオキサン(5mL)および水(2mL)の混合液中の2-[2-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ナフチル]エチニル-トリイソプロピル-シラン(237.65mg, 0.46mmol)、4-[7-ブロモ-8-メチル-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン(152.2mg, 0.31mmol)および炭酸セシウム(201.43mg, 0.62mmol)の懸濁溶液を、窒素を用いて15分間脱気した。[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(40.29 mg, 0.06 mmol)を加え、反応混合物を90℃に加熱した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過した(MeOHで2回洗浄した)。濾液を濃縮乾固させた。得られた残留物を、MeOHおよびDCMの混合溶媒に取り込み、ドライロードのためにシリカを加えた。生成物を、0～20%(MeOH中で1M アンモニア)/DCMで溶出するシリカゲル(12 g)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的のフラクションを合わせて、減圧濃縮して、4-[7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)-8-(2-トリイソプロピルシリルエチニル)-1-ナフチル]-8-メチル-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン(32.7 mg, 収率13%)を、褐色残留物として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：1.92 min, m/z 798.7 [M+H]+
工程E, 4-[7-(8-エチニル-7-フルオロ-3-ヒドロキシ-1-ナフチル)-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン
4-[2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-7-[7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)-8-(2-トリイソプロピルシリルエチニル)-1-ナフチル]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン(32.7mg, 0.04mmol)/乾燥THF(2mL)の溶液を、0℃に冷却した。1.0M テトラブチルアンモニウムフルオリド/THF(0.08mL, 0.08mmol)を加えて、反応混合物を、室温に温めてから30分間撹拌した。反応混合物を、濃縮乾固させた。残留物を、乾燥1,4-ジオキサン(2mL)中に取り込んだ。塩化水素(0.51mL、2.05mmol)(1,4-ジオキサン中で4M)を加えて、反応混合物を、50分間撹拌した。シリカを加えて、反応混合物を濃縮乾固させた。生成物を、0～20％(1M アンモニア/MeOH)/DCMで溶出するシリカゲル(4g)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的のフラクションを合わせて、濃縮乾固させて、4-[7-(8-エチニル-7-フルオロ-3-ヒドロキシ-1-ナフチル)-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]-8-メチル-キナゾリン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン(11.5mg, 47% 収率)を、褐色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：2.9 min, m/z 598.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 10.05 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.26-3.90 (m, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.87 (s, 1H), 2.18-2.00 (m, 8H), 1.96-1.71 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
実施例25
Figure 2024520791000113
4-[8-フルオロ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール
Figure 2024520791000114
工程A, 4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン
DCM(10ml)中の7-ブロモ-2,4-ジクロロ-8-フルオロキナゾリン(500mg, 1.69mmol)およびDIEA(1485.23mg, 11.492mmol)の混合物を、-40℃でN2下において撹拌した後、1,4-オキサゼパン(279mg, 2mmol)を加えて、-40℃でN2下において、0.5時間撹拌した。混合物を、水(100mL)に注ぎ入れ、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(50mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5/1～石油エーテル/EtOAc=2/1v/v)で精製し、4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン(500mg, 82.04%)を、黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法4)：1.7 min, m/z 361.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 4.09－4.01 (m, 4H), 3.90－3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H).
工程B, 4-[2-クロロ-8-フルオロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
1,4-ジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)中の7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-4-[1,4]オキサゼパン-4-イル-キナゾリン(300 mg, 0.83mmol)、2-(3-メトキシメトキシ-ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(261mg, 0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2 (60.9 mg, 0.08mmol)およびK2CO3(344mg, 2.496mmol)の混合物を、60℃でN2において1.5時間攪拌した。混合物を、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムにより精製して(石油エーテル/EtOAc=5/1～石油エーテル/EtOAc=2/1 v/v)、4-[2-クロロ-8-フルオロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(300mg, 77%)を、黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法4)：1.9min, m/z 468.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H) 7.62 - 7.31 (m, 6H), 5.38 (s, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 4H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H).
工程C, 4-[8-フルオロ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
(テトラヒドロ-ピロリジン-7a-イル)-メタノール(171mg, 1.2mmol)/DMF(8ml)の混合物を、0℃で、N2下において攪拌した後、NaH(77mg, 3.248mmol)を加えて、0℃で0.5時間撹拌した。2-クロロ-8-フルオロ-7-(3-メトキシメトキシ-ナフタレン-1-イル)-4-[1.4]オキサゼパン-4-イル-キナゾリン(190mg, 0.4mmol)/DMF(2mL)を、反応混合物に添加した。混合物を65℃に温め、終夜撹拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(40mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して、4-[8-フルオロ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(70mg, 30%)を、黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法4)：1.9min, m/z 573.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 8.04－7.88 (m, 2H), 7.61 - 7.28 (m, 6H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 4H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.18 - 1.91 (m, 10H).
工程D, 4-[8-フルオロ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール
4-[8-フルオロ-2-(1,2,3,5,6,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(60mg, 0.10mmol)/HCl-1,4-ジオキサン(4M, 4mL)の混合物を、N2下において25℃で0.5時間攪拌した後、濃縮して、4-[8-フルオロ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール(23.6mg, 42%)を、HCl塩として分析した白色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法4)：1.0min, m/z 529.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 10.71 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.13 (m, 4H), 3.93 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.12 (m, 6H), 2.03 - 1.95 (m, 4H).
実施例26
Figure 2024520791000115
 5-エチニル-6-フルオロ-4-[8-フルオロ-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール
Figure 2024520791000116
 工程A, 4-[7-ブロモ-8-フルオロ-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-4-[1,4]オキサゼパン-4-イル-キナゾリン(500mg, 1.38mmol)および(2-フルオロ-テトラヒドロ-ピロリジン-7a-イル)-メタノール(220mg, 1.38mmol)/DMF(15 ml)を、N2下において、0℃で撹拌した後、NaH(266mg, 11.1mmol)を加えて、0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を、室温で一晩静置した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(150mL)に注ぎ入れ、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(60mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM／MeOH＝50／1～DCM／MeOH＝10／1, v/v)で精製して、4-[7-ブロモ-8-フルオロ-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(550mg, 82%)を、黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法4)：0.9min, m/z 485.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 4H), 3.82 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 4H), 3.11 - 3.07 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 6H), 1.48 - 1.44 (m, 2H).
工程B, 2-[2-フルオロ-8-[8-フルオロ-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-7-イル]-6-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]エチニル-トリイソプロピル-シラン
3：1の1,4-ジオキサン/H2O=(20mL)中の4-[7-ブロモ-8-フルオロ-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(200mg, 0.414mmol)、2-{7-フルオロ-3-メトキシメトキシ-8-[(トリイソプロピルシラニル)-エチニル]-ナフタレン-1-イル}-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(318mg, 0.62mmol)、Pd(dtpbf)Cl2(26.7mg, 0.04mmol)およびCs2CO3(269.6mg, 0.82mmol)を、N2下において、50℃で2時間攪拌した。混合物を、真空濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50/1～DCM/MeOH=30/1, v/v)により精製して、2-[2-フルオロ-8-[8-フルオロ-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-7-イル]-6-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]エチニル-トリイソプロピル-シラン(120mg, 37%)を、黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法4)：1.9min, m/z 789.3 [M+H]+
工程C, 4-[7-[8-エチニル-7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-フルオロ-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン
DMF(10 mL)中の2-[2-フルオロ-8-[8-フルオロ-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-7-イル]-6-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]エチニル-トリイソプロピル-シラン(110mg, 0.139mmol)およびCsF(105.5mg, 0.69mmol)の混合物を、25℃で1時間攪拌した。混合物を、水(100mL)に注ぎ入れて、EtOAc(25mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(50mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物の4-[7-[8-エチニル-7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-フルオロ-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(100mg, 90.69%)を、暗黒色固体として得て、これを次工程に直接使用した。
UPLC-MS (ES＋, 方法4)：1.3min, m/z 633.1 [M+H]+
工程D, 5-エチニル-6-フルオロ-4-[8-フルオロ-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール
4-[7-[8-エチニル-7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-8-フルオロ-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-4-イル]-1,4-オキサゼパン(90 mg, 0.14 mmol)/HCl-ジオキサン(4M, 5mL)の混合物を、室温で0.5時間攪拌した。混合物を、真空濃縮して、分取HPLC精製に供して、5-エチニル-6-フルオロ-4-[8-フルオロ-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-[[rac-(2R,8S)-2-フルオロ-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イル]メトキシ]キナゾリン-7-イル]ナフタレン-2-オール(23mg, 28%)を、黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法4)：1.8min, m/z 589.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.28 (d, J = 54.1 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 6H), 3.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 4H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.18 - 1.69 (m, 8H).
実施例27
Figure 2024520791000117
8-フルオロ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(3-ヒドロキシ-1-ナフチル)-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル
Figure 2024520791000118
工程A, 2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨード-安息香酸
2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(4.84g, 20.68mmol)/DMF(20mL)の溶液に、N-ヨードスクシンイミド(6.98g, 31.02mmol)を、r.t.で加えた。混合物を、80℃で3時間撹拌し、r.t.に冷却し、水(200mL)に注いだ。微細沈殿物を濾過により回収した。フィルター内の沈殿物を、DCM/MeOHで洗った。溶液を、真空で減圧した。暗色固体を、20mLでトリチュレートし、真空濾過により集めて、50℃で真空乾燥させて、2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨード安息香酸(5.8g, 78%)を、オレンジ色の固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：1.8min, m/z 359.9/361.8 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 13.36 (bs, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (bs, 2H).
工程B, メチル 2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨード-ベンゾエート
2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨード安息香酸(50mg, 0.14mmol)/DMF(0.5mL)の溶液に、炭酸セシウム(67.89mg, 0.21mmol)を加えた。懸濁溶液を、r.t.で2時間撹拌した後、DMF(0.5mL)で希釈したヨードメタン(8.65uL, 0.14mmol)を加えた。混合物を、r.t.で週末にわたり撹拌した後、ブラインに注いだ。水層を、EtOAc(x4)で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて、真空中で減圧濃縮して、メチル-2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨード-ベンゾエート(41mg、80％)を、赤色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：2.1min, m/z 373.9/375.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.86 (bs, 2H), 3.83 (s, 3H).
工程C, メチル 4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨード-2-(トリクロロメチルカルバモイルアミノ)ベンゾエート
メチル-2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨード-安息香酸塩(2000mg, 5.35mmol)/THF(50mL)の撹拌溶液に、r.t.で、トリクロロアセチルイソシアネート(0.7mL, 5.88mmol)を滴加した。4時間後、揮発成分を、真空で除去した。残留物を、Et2Oでトリチュレートし、メチル-4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨード-2-(トリクロロメチルカルバモイルアミノ)ベンゾエート(2.8g, 100%)を、オフホワイトの固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：1.6min, m/z 416.9/418.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 1.83 (bs, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
工程D, 7-ブロモ-8-フルオロ-6-ヨード-キナゾリン-2,4-ジオール
7M アンモニア/MeOH(3.63mL, 25.43mmol)を、メチル 4-ブロモ-3-フルオロ-5-ヨード-2-[(2,2,2-トリクロロアセチル)カルバモイルアミノ]ベンゾエート(2860mg, 5.09mmol)/メタノール(50mL)の懸濁液に、室温で加えて、室温に30分間攪拌した。その後、全ての揮発成分を、減圧下において除去した。残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、7-ブロモ-8-フルオロ-6-ヨード-キナゾリン-2,4-ジオールを、濾過により白色固体として集め、減圧乾燥した(1.9g, 100%)。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：1.6min, m/z 382.8/384.8 [M-H]＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 8.27 (bs, 2H) ,8.07 (d, J=1.6 Hz, 1H) ppm.
工程E, 7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-キナゾリン-4-オール
7-ブロモ-8-フルオロ-6-ヨード-キナゾリン-2,4-ジオール(954mg, 2.48mmol)/オキシ塩化リン(6.93mL, 74.35mmol)の懸濁液を、100℃に加熱した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.08mL, 6.2mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌し、冷却した。混合物をNaHCO3(aq, sat, 500mL)の撹拌溶液に注ぎ入れ、DCM(x4)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗い、Na2SO4で乾燥させて、真空中で減圧濃縮すると、7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-キナゾリン-4-オール(868mg)を、オレンジ色の固体として得られた。これを精製せずに使用した。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：2.39min, m/z 400.7/402.8/404.7 [M-H]＋
工程F, 4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン
氷浴上で、N2雰囲気下において、HATU(2g, 5.34mmol)および7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨードキナゾリン-4-オール(1077mg, 2.67mmol)/DMA(13mL)の混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.79mL, 16.02mmol)を加えた。30分後、[1,4]-オキサゼパン(0.59mL, 5.34mmol)を、0℃で加えた。氷浴を取り外して、室温で攪拌し続けた。2時間後、混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗った。水層を、DCM(x3)で抽出し、フェーズセパレーターに通して、真空下において減圧濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 12g, EtOAc/石油エーテル0～100%)にドライロードし、残留溶媒をトルエン(x4)との共蒸留により除去した。生成物を含むフラクションを蒸発させ、真空下でさらに乾燥させると、4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン(955mg, 74%)を、オレンジ色の固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：2.2min, m/z 485.8/487.8/489.8 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 3.98 (dd, J=5.8, 3.3 Hz, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 2.20 (m, 2H).
工程G, 7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル
4-(7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-6-ヨード-キナゾリン-4-イル)-1,4-オキサゼパン(887mg, 1.82mmol)およびシアン化銅(326.58mg, 3.65mmol)/DMF(9mL)の混合物を、N2で15分間パージした。混合物を、100℃で、N2下において撹拌した。4.5時間後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗った。水層をEtOAcで抽出し(x2)、合わせた有機物を、最小量のブラインで洗った。有機物を、Na2SO4で乾燥し、真空中で減圧濃縮し、残留DMFを、トルエン(x2)で共蒸留した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 12g, EtOAc/石油エーテル0～70%)にドライロードし、目的のフラクションを濃縮して、7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル(360mg, 51％)を、黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：1.9min, m/z 385.0/387.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm 8.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.15－4.07 (m, 4H), 3.91－3.86 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.04 (m, 2H).
工程H, 2-クロロ-8-フルオロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル
2-(3-(2-メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(325.16mg, 1.03mmol)、7-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロ-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル(307mg, 0.8mmol)、炭酸セシウム(518.78mg, 1.59mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(130.03mg、0.16mmol)を、1,4-ジオキサン(7mL)および1,4-ジオキサン(7mL)に懸濁した。バイアルを密閉し、N2で15分間パージした。混合物を、内温100℃までマイクロ波で照射した。2時間後、得られた混合物を収集して、濾過した後、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 4g, EtOAc/石油エーテル0～100%)にドライロードして、生成物を含むフラクションを濃縮して、2-クロロ-8-フルオロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル］-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-6-カルボニトリル(136mg、22％)を、黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：2.1min, m/z 493.1/495.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 8.62 (d, J= .1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, =2.5 Hz, 1H),7.60 -7.54 (m, 1H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.41 -7.37 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.25－4.15 (m, 4H), 3.96－3.92 (m, 2H), 3.77－3.70 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.14 -2.02 (m, 2H).
工程I, 8-フルオロ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル
密封バイアル内の2-クロロ-8-フルオロ-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル(110mg, 0.22mmol)、(テトラヒドロ-1H-ピロリジン-7a(5H)-イル)メタノール(126.05mg, 0.89mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.23mL, 1.34mmol)/乾燥1,4-ジオキサン(1mL)の溶液を、100℃に加熱した。8時間後、温度を70℃に下げて、攪拌を終夜続けた。混合物を、r.t.まで冷却し、揮発性物質を真空除去し、混合物をセライト上でドライロードし、逆相クロマトグラフィーに供した(SiO2-C18, 4g, MeCN/H2O, 0～100%, 0.1% (NH4)2CO3を用いて)。目的のフラクションを濃縮し、8-フルオロ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-(メトキシメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル(56mg, 42%)を、黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法2)：1.7min, m/z 598.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=3.6, 4.6, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.21－4.12 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.68 (m, 2H).
工程J, 8-フルオロ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(3-ヒドロキシ-1-ナフチル)-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル
8-フルオロ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-[3-(メトキシメトキシ)-1-ナフチル]-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル(54mg, 0.09mmol)およびトリエチルシラン(0.04mL, 0.27mmol)/DCM(1.8mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.21mL, 2.71mmol)を加えた。混合物を、r.t.で撹拌した。90分後、全ての揮発性物質を除去し、残留物を、セライトにドライロードして逆相クロマトグラフィーに供し(C18-SiO2, 4g, MeCN/H2O, 0～100%, 0.1%(NH4)2CO3を用いて)、8-フルオロ-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピロリジン-8-イルメトキシ)-7-(3-ヒドロキシ-1-ナフチル)-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)キナゾリン-6-カルボニトリル(25mg, 50%)を、黄色固体として得た。
UPLC-MS (ES＋, 方法1)：3.0min, m/z 554.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm 10.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=1.8, 6.3, 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 (dt, J=1.1, 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.20－4.10 (m, 6H), 3.93 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.56－2.51 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.98－1.88 (m, 2H), 1.88－1.72 (m, 4H), 1.70－1.56 (m, 2H).
生物学的結果
HTRFヌクレオチド交換アッセイ法
KRAS G12D、その他のKRAS変異体および野生型RASアイソフォームに対する化合物の結合能を、HTRFヌクレオチド交換アッセイを用いて定量した。組換えヒトRASタンパク質(2nM；aa1-188 KRAS WT、HRAS WT、NRAS WT、またはG12D、G13DもしくはQ61Hのアミノ酸置換を含むKRASあるいは4nM KRAS；G12V、G12C、G12AまたはG12Sアミノ酸置換を含むaa1-188、N末端6xHisタグおよびリーダー配列)および2nMのユーロピウム標識抗6xHis抗体を、アッセイバッファー(10mM HEPES pH7.3、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.05% BSA、0.0025% NP-40、100mM KF)中で様々な濃度の化合物と共に、5uLの容量で384ウェルプレートにて混合した。室温で60分間インキュベートした後、5ulの200nM EDA-GTP-DY647P1(アッセイバッファーで希釈)を、プレートに加えた。室温で30分間インキュベートした後、時間分解蛍光をPerkinElmer Envisionプレートリーダーで測定した。DMSO(0.3%)および非標識GDP(1μM)または同等のツール化合物を用いて、各々MaxとMinのアッセイシグナルを取得した。データは、IC50値を算出するために4パラメータ・ロジスティック・モデルを用いて分析され、各化合物について少なくとも2回の独立した反復試験を行った。結果を表5にIC50として示す。表内の「A」はIC50≦10nM、「B」はIC50＞10nM～100nM、「C」は＞100nM～10μM、「D」は10μMで＞10％～49％の阻害、ND＝未定である：
Figure 2024520791000119
表5から理解され得る通り、本発明の化合物は、広範囲のKRASタンパク質、例えば、野性型KRASおよび変異型KRASを網羅するKRAS阻害を示す。

Claims (23)

  1. 式(I)：
    Figure 2024520791000120
     [式中、
    R1は、C0-C3-アルキレン-R1aおよびC2-C6-アルキレン-R1bから独立して選択され；ここで、R1aは、4員～7員ヘテロシクロアルキル環、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合またはスピロ縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基およびC3-C7-シクロアルキル環から独立して選択され；前記ヘテロシクロアルキル環または前記シクロアルキル環は、所望により1～4個のR9基で置換されていてもよく；R1bは、独立して、OR8、SR8、SOR8、SO2R8、SO(NH)R8、OC(O)R8およびSO2NR7R8から選択されるか；または
    R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；および1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合、スピロ縮合または架橋二環式6～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成し；ここで、R1およびR5は、NR1R5が、1つ以下のアミンを含むように選択され、前記1つのアミンは、第一級、第二級または第三級アミンであってもよい；
    R2は、独立して、C1-C6-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C0-C4-アルキレン-R2a、C1-C4-アルキレン-R2b、C2-C4-アルキレン-R2cであり；
    R2aは、単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；縮合、スピロ縮合または架橋二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基；5員、6員、9員または10員の単環式または二環式ヘテロアリール基；フェニル；およびC3-C7-シクロアルキルから独立して選択され；ここで、任意のヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであるR2a基は、1～6個のR10基で所望により置換されていてもよく、任意のヘテロアリールまたはフェニルであるR2a基は、1～6個のR11基で所望により置換されていてもよい；
    R2bは、CONR12R12およびCO2R12から独立して選択され；
    R2cは、NR12R13およびOR12から独立して選択されるか；または
    R2およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；および縮合、スピロ縮合または架橋二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成しており、前記ヘテロシクロアルキル基は、1～6個のR10基で所望により置換されていてもよい；
    R3a、R3bおよびR3cは、H、ハロ、C1-C4-アルキル、O-C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、O-C1-C4-ハロアルキル、シクロプロピル、ニトロおよびシアノから各々独立して選択され：
    R4は、フェニル(前記フェニルは、所望によりC5-C7-シクロアルキル環と縮合されていてもよい)；ナフチル；および5員、6員、9員または10員単環式または二環式ヘテロアリールから独立して選択され、ここでR4は、所望により1～4個のR14基で置換されていてもよい；
    R5、R6、R8およびR12は、各々独立して、H、C1-C4-ハロアルキルおよびC1-C4-アルキルから選択され；
    R7およびR13は、各々独立して、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキルおよびC(O)-C1-C4-アルキルから選択され；
    R9およびR10は、各々独立して、オキソ、ハロ、シアノ、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキル、OR12で置換されたC1-C4-アルキル、シアノで置換されたC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから選択され；
    R11およびR14は、各々独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-アルキル、NR12R13で置換されたC1-C4-アルキル、OR12で置換されたC1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、C1-C4-ハロアルキルおよびシクロプロピルから選択され；前記アルキル、アルキレンまたはシクロプロピル基のいずれかは、化学的に可能である場合に、C1-C4-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、NRaRb、ORa、SRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRaからなる群から各々独立して選択される1～5個の置換基で所望により置換されていてもよく；ここで、Raは、H、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-ハロアルキルから各々独立して選択され；Rbは、H、C1-C4-アルキル、C(O)-C1-C4-アルキルおよびS(O)2-C1-C4-アルキルから各々独立して選択される]
    の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  2. R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合またはスピロ縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基；および1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい架橋二環式6～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成し、ここで、R1およびR5が結合している窒素は、環内の唯一の窒素である、請求項1に記載の化合物。
  3. R1およびR5は、NR1R5の窒素は、窒素の1つがアミンであるように選択される、請求項1に記載の化合物。
  4. R1は、C0-C3-アルキレン-R1aであり、R1aは、4員～7員ヘテロシクロアルキル環；およびNR7R8基で置換されたC3-C7-シクロアルキル環から独立して選択され；前記ヘテロシクロアルキル環または前記シクロアルキル環は、所望により1～4個のR9基で置換されていてもよい、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい単環式4員～7員ヘテロシクロアルキル基；ならびに1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい縮合またはスピロ縮合二環式6員～11員ヘテロシクロアルキル基から選択される環系を形成する、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物。
  6. R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造：
    Figure 2024520791000121
    (式中、R9aは、NR12R13およびNR12R13で置換されたC1-C4-アルキルから選択され；p1は、0、1、2および3から選択され；q1は、0、1および2から選択され；およびr1は、0、1、2および3から選択される)
    を有する環系を形成する、請求項5に記載の化合物。
  7. R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、下記構造：
    Figure 2024520791000122
    (式中、Z6は、C(O)NR9b、O、S、S(O)2、S(O)、S(O)(NR9b)およびS(O)(NH)から独立して選択され；R9bは、HおよびC1-C4-アルキルから選択され；p2は、2および3から選択され；q2は、2であり；およびr2は、0、1、2および3から選択される)
    を有する環系を形成する、請求項5に記載の化合物。
  8. R1およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、1～4個のR9基で所望により置換されていてもよい架橋二環式6～11員ヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項5に記載の化合物。
  9. R2は、下記の構造：
    Figure 2024520791000123
    (式中、R15は、H、C1-C4-アルキルから独立して選択され；ここで、R16は、H、C1-C4-アルキルおよびシクロプロピルから独立して選択されるか；または、R15およびR16は、それらが結合する原子と一緒になって、5員または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは1または2個のR10基で所望により置換されていてもよい；およびyは、0、1、2、3および4から独立して選択される)
    を有する、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. R2は、下記の構造：
    Figure 2024520791000124
     (式中、zは、0、1、2、3および4から独立して選択される)
    を有する、請求項9に記載の化合物。
  11. R3bが、Fである、請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. R3aおよびR3cの両方が、Hである、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. R4が、フェニルであって、前記フェニルは、所望によりC5-C7-シクロアルキル環と縮合されていてもよく、R4は、所望により1～4個のR14基で置換されていてもよい、請求項1～12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. R4は、下記構造：
    Figure 2024520791000125
     (式中、xは、0、1、2, 3および4から独立して選択される)
    を有する、請求項1～12のいずれか一項に記載の化合物。
  15. R4は、下記構造：
    Figure 2024520791000126
    (式中、R12aは、独立して、HまたはC1-C4-アルキルであり；x2は、0、1、2および3から独立して選択される)
    を有する、請求項14に記載の化合物。
  16. R4は、1～4個のR14基で所望により置換されていてもよい5員、6員、9員または10員単環式または二環式ヘテロアリールである、請求項1～12のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 式(I)の化合物が、下記：
    Figure 2024520791000127
    Figure 2024520791000128
    Figure 2024520791000129
    Figure 2024520791000130
    Figure 2024520791000131
    Figure 2024520791000132
    Figure 2024520791000133
    から選択される、請求項1に記載の化合物。
  18. 医薬として使用するための、請求項1～17のいずれか一項に記載の化合物。
  19. がんの治療に使用するための、請求項1～17のいずれか一項に記載の化合物。
  20. がんが、膵臓がん、結腸直腸がん、直腸がん、子宮体がん、非小細胞肺がん、胃がん、卵巣がんおよび小細胞肺がんから選択される、請求項19に記載の使用のための化合物。
  21. 治療される対象が、野性型KRASを有するがんに罹患している、請求項19または20に記載の使用のための化合物。
  22. 治療される対象が、KRAS G12D、KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13DおよびKRAS Q61Hから選択されるKRAS変異を有するがんに罹患している、請求項19または20に記載の使用のための化合物。
  23. 請求項1～17のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
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