ES2907833T3 - Triazoles sustituidos con heterociclilamino como moduladores de proteína quinasa asociada a Rho - Google Patents

Triazoles sustituidos con heterociclilamino como moduladores de proteína quinasa asociada a Rho Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo: **(Ver fórmula)** en el que A1, A2 o A3 cada uno se seleccionan independientemente de CH, CR7 o N; B representa un sistema de anillo carbocíclico de 5 a 10 miembros o un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; R1 es L-R2, en el que L es un enlace o -L1-L2-, en el que L1 se selecciona de: un enlace, -(CRARB)1-3-, -O(CRARB)1-3-, -(CRARB)0-3O-, y - NRC(CRARB)1-3-; y L2 se selecciona de: un enlace, -(CRARB)1-3-, -O-, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, - OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NRD-, - NRDS(O)2-, -S(O)2-, -S(O)(NRD)-, -NRDC(O)NRE-, -OC(O)NRD-, y -C(O)NRDS(O)2-; y R2 se selecciona de: H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -ORF, alquilo C1-6 sustituido con - NRFRG, haloalquilo C1-4 sustituido con -ORF, cicloalquilo C3-8 sustituido con OH, alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1-4 sustituido con heteroarilo de 6 miembros, -(CRHRI)1-3ORF, -(CRHRI)1- 3NRFRG, -(CRNRO)1-3C(O)ORF, -(CRNRO)1-3C(O)NRFRG, sistema de anillo carbocíclico C3-10, y sistema de anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en el que el sistema anillo carbocíclico o de anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con: =O, -NRFRG, -C(O)RF, halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con -ORF; R4 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, -CN, -ORJ, =O, alquilo C1-4 sustituido con -ORJ, -NRJRK, alquilo C1-4 sustituido con -NRJRK, cicloalquilo C3-8, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; R5 se selecciona de: H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORL, alquilo C1-4 sustituido con -NRLRL, cicloalquilo C3-8, fenilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8, alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que el grupo fenilo o heteroarilo se puede sustituir por 1 o 2 R9; R6 se selecciona de: H y alquilo C1-4; R7 se selecciona de: H, halo, -ORM, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, alquenilo C1-4, -CN, y cicloalquilo C3-8; R8 se selecciona de: H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, -CN, y cicloalquilo C3-8; R9 se selecciona de halo o alquilo C1-4; n es 0, 1, o 2;

Description

DESCRIPCIÓN
Triazoles sustituidos con heterociclilamino como moduladores de proteína quinasa asociada a Rho
Esta invención se refiere a compuestos novedosos y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos novedosos. Más específicamente, la invención se refiere a compuestos útiles como moduladores de la proteína quinasa asociada a Rho (ROCK), por ejemplo, inhibidores de ROCK1 y/o ROCK2. Esta invención también se refiere a procesos para preparar los compuestos, compuestos para utilizar en métodos de tratamiento que emplean los compuestos. Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades mediadas por ROCK. Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción se debe interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico)
Antecedentes
La Rho-quinasa (ROCK) es una familia de proteínas quinasas de serina-treonina que forma un espiral enrollado y existe en dos isoformas, ROCK1 y ROCK2 (Ishizaki, T. et al, EMBO J.15: 1885-1893 (1996)). Se ha identificado la ROCK como una molécula efectora de RhoA, una pequeña proteína de unión a GTP (proteína G). Ambas moléculas se expresan de forma ubicua en los tejidos y desempeñan una función clave en múltiples rutas de señalización celular. Tras la activación del receptor, RhoA activa ROCK que a su vez controla varias funciones celulares, que incluyen la migración celular, adhesión celular, reorganización de actina, citocinesis y contracción del músculo liso (Riento, K. et al. Nat. Rev. Mol. Cell Biol, 4: 446-456 (2003).)); (Somlyo, A.P., Nature, 389: 908-911 (1997)). Un objetivo de ciertas realizaciones de la invención es proporcionar un modulador de ROCK, que incluye tanto ROCK1 como ROCK2, por ejemplo, un inhibidor de ROCK (ROCK1 y/o ROCK2).
A pesar de tener dominios de quinasa similares al 92 % de homología, ROCK1 y ROCK2 pueden tener diferentes objetivos en dirección descendente y, por lo tanto, diferentes modos de acción en fisiología celular. Por ejemplo, ROCK2 fosforila específicamente STAT3 en linfocitos, lo que conduce a la diferenciación de células Th17 y la supresión de Treg (Zanin-ZhorovA. et al, PNAS 111(47): 16814-16819 (2014)) mientras que la cadena ligera de Miosina (MLC) se fosforila específicamente por ROCK1 en las células del músculo liso (Sebbagh M. et al. Nat Cell Biol 3: 346-352 (2001); mostrando una función más importante de ROCK1 en la contracción vascular que conduce a aumentos de la presión arterial. Los experimentos de ARNip han demostrado funciones distintas para ROCK1 y ROCK2 en muchos tipos de células, por ejemplo, en células de fibroblastos embrionarios de rata, donde se encontró que ROCK1 es importante para la formación de fibras de estrés y la estabilización de los sitios de adhesión focales, mientras que la actividad de ROCK2 estuvo involucrada en la fagocitosis de gránulos recubiertos por matriz. (Yoneda, A., et. al, J. Cell Biol. (2005). Por lo tanto, un objetivo de ciertas realizaciones de la invención es proporcionar un inhibidor selectivo de ROCK, por ejemplo, selectivo para la inhibición de ROCK1 o la inhibición de ROCK2. Preferiblemente, un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar un inhibidor selectivo de ROCK2.
Los ratones con deficiencia de ROCK y los inhibidores de moléculas pequeñas han ayudado a comprender la función que desempeñan las isoformas de ROCK en la enfermedad y han proporcionado evidencia de que los inhibidores de ROCK serán útiles para el tratamiento de varias indicaciones en las que la necesidad insatisfecha es alta, que incluye diabetes, inflamación, hipertensión de Alzheimer y fibrosis. Después de alimentar ratones de tipo silvestre y ROCK2 (+/-) con una dieta alta en grasas durante 17 semanas, se mostró que la resistencia a la insulina no se desarrolló en los ratones ROCK2 (+/-) con insulina normal y expresión de GLUT4 observada. El índice de rendimiento miocárdico también se incrementó (Soliman et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol. 309(1): H70-81 (2015)).
ROCK2 también desempeña una función importante en la hipertrofia cardíaca. La deleción específica de cardiomiocitos de ROCK2 muestra una anatomía cardíaca, función y parámetros hemodinámicos normales en condiciones basales, pero después de la inducción de la hipertrofia cardíaca inducida por la infusión de angiotensina II, los ratones exhibieron sustancialmente menos hipertrofia cardíaca, fibrosis intraventricular, apoptosis cardíaca y estrés oxidativo en comparación con los ratones de control. (Okamoto et al., FASEB J 4:1439-49 (2013)). La función de ROCK1 se estudió más a fondo en un modelo de miocardiopatía por isquemia/reperfusión (I/RC) por oclusiones de la arteria descendente anterior izquierda. Los ratones KO ROCK1 estaban protegidos del desarrollo de disfunción miocárdica mediada por I/RC y tenían fibrosis cardíaca reducida. La formación de fibroblastos a partir de células mononucleares de sangre periférica humana se vio afectada en células con menor expresión de ROCK1 (Haudek et al., Cardiovasc Res. 83(3): 511-8 (2009)). También se ha demostrado que la actividad ROCK aumenta en pacientes con función miocárdica (Dong et al., Int J Cardiol 167(6): 2813-9 (2013)). Una combinación de aumento de la actividad de la Rho quinasa y péptido natriurético de tipo pro-B de terminal N predice un peor resultado cardiovascular en pacientes con síndrome coronario agudo.
ROCK2 también desempeña una función importante en la fibrosis: dos informes han mostrado que la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina se mejora tanto en animales y ratones ROCK1 (+/-) como ROCK2 (+/-) con una deleción dirigida de ROCK2 en fibroblastos cardíacos mostraron una hipertrofia cardíaca reducida y fibrosis cuando se infunde con angiotensina II. (Shimizu T JACC April 5, 2016 Volume 67, Issue 13; ATS 2014 A60. LUNG FIBROSIS: ANIMAL MODELS I). Adicionalmente, se ha mostrado que la expresión y función de ROCK2 aumenta en el tejido epitelial bronquial y los focos fibróticos en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (Shimizu Y Int J Immunopathol Pharmacol. 27(1): 37-44 (2014)).
Se han desarrollado una serie de inhibidores competitivos de ATP de la actividad de la quinasa ROCK, siendo el Y-27632 no selectivo para isotermas y el Fasudil los más conocidos y utilizados. Estos inhibidores muestran un grado relativamente alto de especificidad para las ROCK; sin embargo, cuando se usan en concentraciones más altas, también pueden inhibir otras quinasas tales como los miembros de la familia de las proteínas quinasas A y C y la cidra quinasa (Ishizaki et al., 2000; Ikenoya et al., 2002). Fasudil fue aprobado en Japón y China en 1995 para la prevención y el tratamiento del vasoespasmo cerebral después de una hemorragia subaracnoidea. En estudios clínicos, fasudil muestra efectos beneficiosos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, hipertensión sistémica, angina vasoespástica, apoplejía e insuficiencia cardíaca crónica (Masumoto et al., 2001,2002; Fukumoto et al., 2005; Kishi et al. 2005; Shibuya et al., 2005). Investigaciones adicionales sugieren que un inhibidor de ROCK sería útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En un modelo de apoplejía en rata, se mostró que Fasudil reduce tanto el tamaño del infarto como el déficit neurológico y se demostró que el inhibidor de ROCK Y-27632 mejora la hipertrofia ventricular, la fibrosis y la función en un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva en ratas sensibles a la sal de Dahl ((Toshima, Y., Stroke, 31: 2245­ 2250 (2000); Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55: 757-767 (2002)). Otros estudios muestran un vínculo entre ROCK y la aterosclerosis. En un modelo porcino de estenosis coronaria inducida por IL-1 beta, se demostró que el tratamiento a largo plazo con Fasudil reduce progresivamente la estenosis coronaria, así como promueve una regresión de la remodelación constrictiva coronaria (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res. 51: 169-177 (2001)). En un modelo similar, el inhibidor de ROCK Y-27632 también inhibió la formación de neoíntima en ratas (Sawada, N. et al., Circulation, 101: 2030-2033 (2000)).
Adicionalmente, tanto Y27632 como Fasudil han demostrado eficacia en la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Shimizu Y et al., Am J Respir Crit Care Med. 163(1):210-7 (2001)); Jiang C et al., Int J Mol Sci. 13(7):8293-307 (2012)) y Fasudil ha mostrado ser eficaz en un modelo de fibrosis renal de obstrucción ureteral unilateral de rata (Shin-ichi S., Eur. J. Pharm. 29: 169-174 (2002)) y contra la fibrosis hepática en ratas con diabetes tipo 2 inducida por una dieta alta en grasas combinada con estreptozotocina (Zhou H et al., Chin Med J, 127 (2): 225-31 (2014)). Además, los ratones tratados con Fasudil fueron ratones significativamente protegidos de la fibrosis pulmonar y cutánea después de repetidas inyecciones subcutáneas de ácido hipocloroso (HOCl) (Bei Y et al., Exp Lung Res, 42(1): 44-45 (2016)). Estos resultados proporcionan más evidencia de que la señalización de ROCK es fundamental para los procesos fibróticos en una serie de tejidos y enfermedades fibróticas y subraya el valor de objetivar a ROCK como antifibrótico en enfermedades cardiovasculares y metabólicas.
Se ha descrito un inhibidor selectivo de ROCK2 (KD025) que también ha mostrado efectos eficaces en modelos de enfermedades inflamatorias y células aisladas de pacientes enfermos mediante la supresión de las células auxiliares foliculares Th17 y T (TFH). KD025 mejoró eficazmente la enfermedad de injerto contra anfitrión crónica (cGVHD) en dos modelos: un modelo de desajuste del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) completo de cGVHD del sistema multiorgánico con síndrome de bronquiolitis obliterante y un modelo de desajuste menor del MHC de GVHD esclerodermatosa. El tratamiento con KD025 dio como resultado la normalización de la función pulmonar patógena mediante la supresión del depósito de anticuerpos y colágeno en los pulmones (Flynn R et al., Blood 127(17): 2144-54 (2016)). También se demostró que la supresión de KD025 de la señalización de ROCK2 en células T humanas normales o células mononucleares de sangre periférica de pacientes con lupus eritematoso sistémico activo (SLE) disminuye el número y la función de las células TFH inducidas por la activación ex vivo (Weiss JM et al., Sci Signal, 9 (437): ra73 (2016)). La estimulación ex vivo adicional de las células T de sujetos humanos sanos demostró que la administración oral de KD025 fue capaz de reducir la capacidad de las células T para secretar IL-21 e IL-17 en un 90% y un 60%, respectivamente (Zanin-ZhorovA et al., Proc Natl Acad Sci, 111 (47): 16814-9 (2014)). Dado el efecto demostrado de ROCK sobre el músculo liso, los inhibidores de ROCK también pueden ser útiles en otras enfermedades que involucran hiperreactividad del músculo liso, que incluyen el asma y el glaucoma (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Véase. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Por lo tanto, la supresión selectiva de ROCK2 presenta una nueva oportunidad para tratar una serie de afecciones autoinmunitarias e inflamatorias-fibróticas.
ROCK también desempeña una función importante en patologías del sistema nervioso central (SNC). Por ejemplo, se ha demostrado que la señalización ROCK está elevada en el suero, el bazo, el cerebro y la médula espinal de los pacientes con Esclerosis Múltiple (MS) en comparación con los individuos sanos. La lesión neuronal in vitro con lesiones de rascado y estimulación con TNF-a también induce la regulación por aumento de la actividad de ROCK. Cuando se cocultivó suero de pacientes con MS con neuronas corticales de ratón in vitro, El suero de MS provocó el acortamiento de las neuritas y la reducción de la viabilidad celular. El cocultivo con Fasudil restauró parcialmente la morfología sináptica de las neuronas sugiriendo fuertemente un efecto neuroprotector de la inhibición de ROCK (Chen C et al., Neuromolecular Med. 17(4): 465-65 (2015)). La administración intravítrea de Fasudil pudo mejorar la función de la retina en el modelo de ratón R6/2 de la enfermedad de Huntington, lo que sugiere que la inhibición de ROCK puede ser capaz de retrasar o revertir la desregulación neuronal (Li M et al. PloS One. 8 (2):e56026 (2013)). La administración oral de Y-27632 también fue capaz de mejorar la coordinación y equilibrio en una prueba de rendimiento de varilla giratoria en el modelo R6/2; el tratamiento también redujo el nivel de proteína huntingtina soluble (Htt) (Li M et al. Neurobiol Dis. 36 (3): 413-20 (2009)). La interferencia de ROCKII (RI) con ARN en horquilla pequeña (ARNhp) también mejoró significativamente el trastorno del movimiento y atenuó la pérdida de neuronas dopaminérgicas (DA) inducida por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) en un modelo de ratón de enfermedad de Parkinson. Además, el ANDhp de ROCK2 inhibió la activación de la microglia M1 en la sustancia negra (SN), exhibiendo una actividad reducida de la ruta de señalización TLR2/NF-kB y niveles de expresión reducidos de iNOS y factores inflamatorios, que incluyen la interleucina (IL)-1p e IL-6. (Zhang Q et al., Mol Med Rep. 14(6): 4947-4956 (2016)). En otro estudio, Fasudil también mostró tener efectos protectores sobre el DN en el modelo MPTP. (Zhao Y et al., J Neurol Sci 353 (1-2): 28-37 (2015)). Experimentos adicionales con la ARNi de interferencia génica demostraron que la expresión reducida de ROCK1 y ROCK2 suprimió la producción endógena de Ap40 en las neuronas y que los niveles de Ap40 se redujeron en los cerebros de los ratones transgénicos heterocigotos de ROCK1 en comparación con los controles de compañeros de camada de tipo silvestre, lo que sugiere que ROCK también puede ser un objetivo válido para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (Henderson B et al., J Neurochem, 138 (4): 525-31 (2016)).
Varios estudios también demuestran que la inhibición de ROCK tendrá utilidad en la terapia del cáncer. Se ha demostrado que Y-27632 y Fasudil regulan negativamente la expresión superviviente en la estirpe celular pancreática PANC-1 y sensibilizan las células a la muerte celular inducida por gemcitabina. (Takeda H., Anticancer Res 36(12): 6311-6318 (2016)). También se ha demostrado que la administración oral de Fasudil reduce el tamaño del tumor en un modelo transgénico de cáncer gástrico humano en ratón (Hinsenkamp I et al., Neoplasia 18(8): 500-11 (2016)). También se ha demostrado que Fasudil suprime la proliferación y la migración e induce la apoptosis en las células cancerosas uroteliales (Abe H et al., BMC Cancer 7; 14: 412 (2014)). El documento WO2016138335 divulga indazolil tiadiazolaminas que inhiben la proteína quinasa asociada a Rho.
Adicionalmente, es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar nuevos tratamientos, por ejemplo, tratamientos para diabetes, inflamación, Alzheimer, hipertensión, fibrosis, cáncer, patologías del sistema nervioso central y otras afecciones asociadas con ROCK1 y/o ROCK2. En particular, es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar compuestos que tengan una actividad comparable a las terapias ROCK existentes.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar compuestos que exhiban citotoxicidad reducida o solubilidad aumentada en relación con los compuestos de la técnica anterior y las terapias existentes.
Otro objetivo de ciertas realizaciones de esta invención es proporcionar compuestos que tengan un perfil farmacocinético conveniente y una duración de acción adecuada después de la dosificación. Un objetivo adicional de ciertas realizaciones de esta invención es proporcionar compuestos en los que el fragmento o fragmentos metabolizados del fármaco después de la absorción sean GRAS (generalmente reconocido como seguro).
Ciertas realizaciones de la presente invención satisfacen algunos o todos los objetivos anteriores.
Breve resumen de la divulgación
En las realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000004_0001
en el que
A1, A2 o A3 cada uno se seleccionan independientemente de CH, CR7 o N;
B representa un sistema de anillo carbocíclico de 5 a 10 miembros o un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; R1 es L-R2, en el que
L es un enlace o -L1-L2-,
en el que L1 se selecciona de: un enlace, -(CRARB)-,.3-, -O(CRARB)-|.3-, -(CRaRb)ü.3O-, y - NRc(CRaRb)-,.3-, y
L2 se selecciona de: un enlace, -(CRARB)-,.3-, -O-, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, - OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NRD-, -NRdS(O)2-, -S(O)2-, -S(O)(NRd)-, -NRdC(O)NRe-, -OC(O)NRd-, y -C(O)NRDS(O)2-, y
R2 se selecciona de: H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -ORF, alquilo C1-6 sustituido con -NRFRG, haloalquilo C1-4 sustituido con -ORF, cicloalquilo C3-8 sustituido con OH, alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1-4 sustituido con heteroarilo de 6 miembros, -(CRHRI)1-3ORF, -(CRHRI)1-3NRfRg, -(CRnRo)1-3C(O)ORf, -(CRnRo)1-3C(O)NRfRg, sistema de anillo carbocíclico C3.10, y sistema de anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en el que el sistema anillo carbocíclico o de anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con: =O, -NRFRG, -C(O)RF, halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con -ORF; R4 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, -CN, -ORJ, =O, alquilo C1-4 sustituido con -ORJ, -NRJRK, alquilo C1-4 sustituido con -NRJRK, cicloalquilo C3-8, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
R5 se selecciona de: H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORL, alquilo C1-4 sustituido con -NRLRL, cicloalquilo C3-8, fenilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8, alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que el grupo fenilo o heteroarilo se puede sustituir por 1 o 2 R 9;
R6 se selecciona de: H y alquilo C1-4;
R7 se selecciona de: H, halo, -ORM, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, alquenilo C1-4, -CN, y cicloalquilo C3-8;
R8 se selecciona de: H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.6, -CN, y cicloalquilo C3-8;
R9 se selecciona de halo o alquilo C1-4;
n es 0, 1, o 2;
RA y RB se seleccionan de H, alquilo C1-4, o haloalquilo C1.4 o RA y RB juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
RC, RD, RE, RF y RG cada uno se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;
RH y RI son cada uno H excepto un par de RH y RI sobre el mismo átomo de carbono, juntos con el átomo de carbono, forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; y
RJ, RK, RL, RM, RN y RO cada uno se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de H o alquilo C1-4.
En las realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000005_0001
en el que
A1, A2 o A3 cada uno se seleccionan independientemente de CH, CR7 o N;
B representa un sistema de anillo carbocíclico de 5 a 10 miembros o un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; R1 es L-R2, en el que
L es -L1-L2-,
en el que L1 se selecciona de: un enlace, -(CRARB)1-3-, -O(CRARB)1-3-, -(CRARB)o-3O-, y - NRc(CRaRb)1-3-, y
L2 se selecciona de: un enlace, -(CRARB)1-3-, -O-, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, - OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NRD-, -NRDS(O)2-, -S(O)2-, -S(O)(NRB)-, -NRBC(O)NRB-, -OC(O)NRD-, y -C(O)NRDS(O)2-, y
R2 se selecciona de: H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquilo C1-6 sustituido con -ORF, alquilo C1.6 sustituido con -NRFRG, cicloalquilo C3-8 sustituido con OH, alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1-4 sustituido con heteroarilo de 6 miembros, -(CRHRI)1-3ORF, -(CRHRI)1-3NRFRG, sistema de anillo carbocíclico C3-10, y sistema de anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en el que el sistema anillo carbocíclico o de anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con: =O,-NRFRG, halo, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con -ORF;
R4 se selecciona de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.6, -CN, -ORJ, =O, alquilo C1-4 sustituido con -ORJ, - NRJRK, alquilo C1.4 sustituido con -NRJRK, cicloalquilo C3-8, alquilo C1.4 sustituido con cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
R5 se selecciona de: H, alquilo C1-4, alquilo C1.4 sustituido con -ORL, cicloalquilo C3-8, fenilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8, alquilo C1.4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que el grupo fenilo o heteroarilo se puede sustituir por 1o 2 R9;
R6 se selecciona de: H y alquilo C1-4;
R7 se selecciona de: H, halo, -ORM, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, -CN, y cicloalquilo C3-8;
R8 se selecciona de: H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, -CN, y cicloalquilo C3-8;
R9 se selecciona de halo o alquilo C1-4;
n es 0, 1, o 2;
RA y RB se seleccionan de H, alquilo C1-4, o haloalquilo C1.4 o RA y RB juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
RC, RD, RE, RF y RG cada uno se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4;
RH y RI son cada uno H excepto un par de RH y RI sobre el mismo átomo de carbono, juntos con el átomo de carbono, forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; y
RJ, RK, RL y RM cada uno se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de H o alquilo C1-4.
En las realizaciones, A1, A2 y A3 cada uno se seleccionan independientemente de: C-H, C-F, C-CI, C-Me, C-Et, C-i-Pr, C-ciclopropilo, C-CN, C-CF3 o N. Opcionalmente, al menos dos de A1, A2 y A3 son C-H.
En las realizaciones, A1, A2 y A3 cada uno se seleccionan independientemente de: C-H, C-F, C-CI, C-Me, C-Et, C-i-Pr, C-ciclopropilo, C-etenilo, C-propenilo, C-CN, C-CF3 o N. Opcionalmente, al menos dos de A1, A2 y A3 son C-H.
En las realizaciones A1 es C-H, C-CI, C-F, C-etenilo, C-propenilo, o C-Me. En las realizaciones A2 es C-H o C-F. En las realizaciones A3 es C-H. En las realizaciones A1 es C-H, C-CI, C-F, C-etenilo, C-propenilo, o C-Me; A2 es C-H o C-F; y A3 es C-H.
En las realizaciones, A1, A2 y A3 son cada uno C-H. En las realizaciones A1 es C-CI, A2 es C-H y A3 es C-H. En las realizaciones A1 es C-F, A2 es C-H y A3 es C-H. En las realizaciones A1 es C-Me, A2 es C-H y A3 es C-H. En las realizaciones A1 es C-H, A2 es C-F y A3 es C-H. En las realizaciones A1 es C-etenilo, A2 es C-H y A3 es C-H. En las realizaciones A1 es C-propenilo, A2 es C-H y A3 es C-H.
De acuerdo con lo anterior, R7 puede ser H, Cl, F, CN, metilo, etilo, iso-propilo, etenilo, propenilo, trifluorometilo o ciclopropilo. En las realizaciones R7 es H, Cl, F, CN, metilo, etilo o ciclopropilo.
R8 puede ser H, Cl, F, CN o Me. En las realizaciones, R8 es H o metilo.
En las realizaciones R6 se selecciona de H o metilo. Preferiblemente, R6 es H.
Como sabrá el experto en la técnica, y para evitar dudas, la estructura mostrada a continuación:
Figure imgf000006_0001
representa un anillo de 5 miembros aromático, en donde uno de los átomos de nitrógeno dentro del anillo se sustituye por R5.
Como sabrá el experto en la técnica, y para evitar dudas, la estructura mostrada a continuación:
Figure imgf000006_0002
representa un grupo bicíclico con un anillo de 5 miembros y uno de 6 miembros, en el que el anillo de 6 miembros es un anillo aromático.
En las realizaciones
Figure imgf000007_0001
En las realizaciones R5 se selecciona de: H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORL, alquilo C1-4 sustituido con -NRLRL, cicloalquilo C3-8, fenilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-4 sustituido con a heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que el grupo fenilo o heteroarilo se puede sustituir por 1 o 2 R9.
En las realizaciones R5 se selecciona de: H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORL, alquilo C1-4 sustituido con -NRLRL, cicloalquilo C3-8, fenilo sustituido o no sustituido, alquilo C1-4 sustituido con a heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que el grupo fenilo o heteroarilo se puede sustituir por 1 o 2 R9 Opcionalmente, R5 se selecciona de: H o alquilo C1-4. Opcionalmente, RL se selecciona independientemente en cada ocurrencia de: H o metilo.
En las realizaciones R5 se selecciona de: H, metilo, etilo, isobutilo, isopropilo, isopropanol, ciclopropilo, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHCH3, fenilo, fluorofenilo, piridilo, piperidilo, etilo sustituido con morfolina, y etilo sustituido con piperidina. Opcionalmente, R5 se puede seleccionar de: H o metilo.
En las realizaciones
Figure imgf000007_0002
representa:
Figure imgf000008_0001
En las realizaciones R5 se selecciona de: H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORL, cicloalquilo C3-8, fenilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que el grupo fenilo o heteroarilo se puede sustituir por 1 o 2 R9.
En las realizaciones R5 se selecciona de: H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORL, cicloalquilo C3-8, fenilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que el grupo fenilo o heteroarilo se puede sustituir por 1 o 2 R9 Opcionalmente, R5 se selecciona de: H o alquilo C1-4.
En las realizaciones R5 se selecciona de: H, metilo, isopropilo, ciclopropilo, -CH2CH2OH, fenilo, fluorofenilo, y piridilo. Opcionalmente, R5 se puede seleccionar de: H o metilo.
En las realizaciones preferidas
Figure imgf000008_0002
representa: opcionalmente en el que R5 es metilo.
Figure imgf000008_0003
En las realizaciones
representa:
Figure imgf000009_0001
En las realizaciones el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con la fórmula (la):
Figure imgf000009_0002
en el que m es 1o 2.
Preferiblemente, mes 1.
En las realizaciones
Figure imgf000009_0003
puede ser:
Figure imgf000010_0001
Preferiblemente,
Figure imgf000010_0002
puede ser:
o
Figure imgf000010_0003
Cualquier discusión de la fórmula (I) en esta solicitud se puede referir igualmente al compuesto de fórmula (la).
B se puede seleccionar de: un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros que es aromático o insaturado, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que es aromático o insaturado, un sistema de anillo bicíclico carbocíclico de 9 o 10 miembros, o un sistema de anillo bicíclico heterocíclico de 9 o 10 miembros, en el que el sistema de anillo bicíclico es ya sea aromático o uno de los anillos dentro del sistema de anillo bicíclico es aromático o insaturado y el otro anillo es saturado.
B se puede seleccionar de: un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros que es aromático o insaturado. B se puede seleccionar de: un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que es aromático o insaturado. B se puede seleccionar de: un sistema de anillo bicíclico carbocíclico de 9 o 10 miembros en el que el sistema de anillo bicíclico es ya sea aromático o uno de los anillos dentro del sistema de anillo bicíclico es aromático o insaturado y el otro anillo es saturado. B se puede seleccionar de: un sistema de anillo bicíclico heterocíclico de 9 o 10 miembros, en el que el sistema de anillo bicíclico es ya sea aromático o uno de los anillos dentro del sistema de anillo bicíclico es aromático o insaturado y el otro anillo es saturado.
En una realización preferida B se selecciona de un anillo carbocíclico de 6 miembros (opcionalmente en el que el anillo es aromático o insaturado) o un sistema de anillo bicíclico fusionado heterocíclico de 10 miembros (opcionalmente en el que uno de los anillos es aromático).
En las realizaciones B se selecciona de: fenilo, pirazol, piridilo, piperidilo, azaindol, isoindolina, tetrahidroisoquionolina, tetrahidroisoquinolona, furano, indazol, benzpirazol, pirimidina, piridona, tetrahidropiridina, dihidropiran, ciclopenteno, ciclohexenilo, cromano, cromanona, benzodioxan, tetrahidronaftaleno, dihidrobenzoxazina, benzomorfolina, tetrahidroquinolina, naftiridina, quinolina, isoquinolina, y dihidroisobenzofurano o B es
En las realizaciones B se selecciona de: fenilo, pirazol, piridilo, azaindol, isoindolina, tetrahidroisoquionolina, tetrahidroquinolona, furano, indazol, benzpirazol, pirimidina, piridona, tetrahidropiridina, dihidropiran, ciclopenteno, ciclohexenilo, cromano, cromanona, benzodioxan, tetrahidronaftaleno, dihidrobenzoxazina, benzomorfolina y tetrahidroquinolina o B es
Figure imgf000011_0001
En las realizaciones B se selecciona de: fenilo, piridilo, tetrahidroisoquionolina, tetrahidroquinolona, y tetrahidroquinolina.
En las realizaciones
Figure imgf000011_0002
puede ser:
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0001
En las realizaciones
Figure imgf000012_0002
puede ser:
Figure imgf000012_0003
En las realizaciones
Figure imgf000012_0004
puede ser:
Figure imgf000013_0001
En las realizaciones
Figure imgf000013_0002
puede ser:
Figure imgf000013_0003
En las realizaciones el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con las fórmulas (IIa), (IIb), o (IIc):
Figure imgf000013_0004
En las realizaciones el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con las fórmulas (IIIa), (IIIb), o (IIIc): L1 se puede seleccionar de: un enlace, -(CRaRb)i -3-, y -O(CRARB)i-3-. Preferiblemente, L1 es un enlace o -O(CRARB)i-3-.
L2 se puede seleccionar de: un enlace, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, - NRDC(O)NRE-, y -OC(O)NRB-.
Para evitar dudas, cuando L1 es un enlace y L2 es un enlace entonces L en su totalidad es un enlace. Se puede considerar que esto da como resultado que L esté ausente.
En las realizaciones L se selecciona de: un enlace, -(CRaRb)ü.3O-, -(CRaRb)ü.3-NRc-, -(CRaRb)ü.3-C(O)NRc-, -(CRaRb)ü.
3-NRcC(O)-, -(CRAR > 3 -C(O)O-, -(CRARB)ü-3-OC(O)-, -C(O)-, -(CRaRb)ü-3-S(0)2NRc-, -(CRaRb)ü-3-NRcS(0)2-, -S(O)2-, -NRCC(O)NRD-, -(CRARB)ü-3-OC(O)NRC-, -O(CRARB)i -3O-, -O(CRaRb)i -3NRc-, -O(CRARB)ü-3-C(O)NRC-, -O(CRARB)i-3S(O)2NRC-, -O(CRARB)i -3C(O)NRCS(O)2-, y -NRD(CRARB)i -3C(O)NRC-.
RA y RB se pueden seleccionar independientemente de H, alquilo Ci-4, y haloalquilo Ci-4. Opcionalmente, RA y RB se pueden seleccionar independientemente de H, metilo, trifluorometilo y difluorometilo. Opcionalmente, RA y RB pueden ser H o metilo. Preferiblemente, RA y RB son H.
RC y RD se pueden seleccionar independientemente de H y metilo. Preferiblemente, RC y RD son ambos H.
En las realizaciones L se selecciona de: un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OCH2-, -O(CH2)2-, -OCH2CH2NH-, -OCH2C(O)NH-, -OC(Me)HC(O)NH-, -OC(Me)2C(O)NH-, -OCH2C(O)O-, - OCH2S(O)2NH-, -OCH2CH2NHC(O)-, -O(CH2)3-NHC(O)-, -OCH2CH2NHS(O)2-, -OCH2CH2NHC(O)NH-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHS(O)2-, -CH2NHC(O)NH-, -CH2C(O)-, -(CH2)2C(O)-, -CH2C(O)NH-, -(CH2)2C(O)NH-, -CH2C(O)O-, -CH2OC(O)NH-, -C(O)-, -C(O)CH2NH-, -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, - NHCH2C(O)-, -NHCH2C(O)NH-, -N(Me)CH2C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -S(O)2-, - CH(CHF2)NH- o -CH(CF3)NH-.
Opcionalmente, L se selecciona de: un enlace, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2NH-, -OCH2C(O)NH-, - OC(Me)HC(O)NH-, -OC(Me)2C(O)NH-, -OCH2CH2NHC(O)-, -O(CH2)3-NHC(O)-, - OCH2CH2NHC(O)NH-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)NH-, -CH2C(O)NH-, -(CH2)2C(O)NH-, - CH2OC(O)NH-, -C(O)-, -C(O)CH2NH-, -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -NHCH2C(O)NH-, - N(Me)CH2C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -CH(CHF2)NH- o -CH(CF3)NH-.
Preferiblemente, L se selecciona de: un enlace, -O-, -OCH2C(O)NH-, -CH2C(O)NH-, -C(O)-, - C(O)CH2NH-, -C(O)NH-, o-C(O)NHCHz-.
En las realizaciones de las fórmulas (IIa) o (Illa) Li es preferiblemente un enlace, o -O(CRARB)i-3-. En las realizaciones de las fórmulas (IIa) o (Illa) L2 es preferiblemente -C(O)NRB-. En las realizaciones de las fórmulas (IIa) o (Illa) L es preferiblemente un enlace, -OCH2C(O)NH-, o -C(O)NH-.
En las realizaciones de las fórmulas (llb) o (lllb) Li es preferiblemente un enlace. En las realizaciones de las fórmulas (llb) o (lllb) L2 es preferiblemente -C(O)-. En las realizaciones de las fórmulas (llb) o (lllb) L es preferiblemente un enlace, o -C(O)NH-.
En las realizaciones de las fórmulas (llc) o (lllc) Li es preferiblemente un enlace. En las realizaciones de las fórmulas (llc) o (lllc) L2 es preferiblemente un enlace o -C(O)-. En las realizaciones de las fórmulas (llc) o (lllc) L es preferiblemente un enlace.
En las realizaciones R2 se selecciona de H, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, alquilo Ci-4 sustituido con - ORF, cicloalquilo C3-8 (opcionalmente cicloalquilo C3-5), cicloalquilo C4-6 sustituido con -OH, fenilo, sistema de anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, en el que el sistema de anillo fenilo y heterocíclico son no sustituidos o sustituidos con: halo, alquilo Ci-4 o -C(O)RF.
En las realizaciones R2 se selecciona de H, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, alquilo Ci-4 sustituido con - ORF, cicloalquilo C3-8 (opcionalmente cicloalquilo C3-5), cicloalquilo C4-6 sustituido con -OH, sistema de anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros, en el que el sistema de anillo heterocíclico es no sustituido o sustituido con: alquilo Ci-4 o -C(O)RF.
En las realizaciones R2 se selecciona de: H, CN, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tert-butilo, secbutilo, tert-pentilo, alilo, propargilo, difluoroetilo, difluoropropilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo, trifluoroisopropilo, isopropanol, nbutanol, sec-butanol, propanol, tert-butanol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropanol, ciclobutanol, ciclopentanol, ciclohexanol, cicloheptanol, aziridinilo, N-acetilaziridinilo, N-alquilaziridinilo, azetidinilo, N-acetilazetidinilo, N-alquilazetidinilo, 2-metilpropan-2-amina, fenilo, clorofenilo, pirrolidinilo, difluoropirrolidinilo, trifluoroetilpirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, sulfolanilo, dihidropiran, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranoimidazolilo, morfolinilo, imidazolilo, etiltetrahidroimidazopiridina, metilimidazolilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, trifluorometilpiperazinilo, oxadiazolilo, dimetildihidrooxazolilo, pirazolilo, N-metilpirazolilo, etilpirazolilo, 4-piridona, 2-piridona, piridilo, metilo sustituido con tetrahidrofurano, etilo sustituido con piridina, etilo sustituido con -NMe2, etilo sustituido con OMe, etilo sustituido con OH; o seleccionado de:
i4
Figure imgf000015_0001
En las realizaciones R2 se selecciona de: H, CN, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, sec-butilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo, trifluoroisopropilo, isopropanol, sec-butanol, propanol, tert-butanol, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutanol, ciclohexanol, azetidinilo, N-acetilazetidinilo, tetrahidrofuranilo, fenilo, clorofenilo, pirrolidinilo, difluoropirrolidinilo, trifluoroetilpirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, sulfolanilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piridilo, imidazolilo, metilo sustituido contetrahidrofurano, etilo sustituido con piridina, etilo sustituido con -NMe2, etilo sustituido con OMe, etilo sustituido con OH; o seleccionado de:
Figure imgf000015_0002
En las realizaciones R2 se selecciona de: H, CN, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tert-butilo, sec-butilo, alilo, propargilo, trifluoroetilo, trifluoroisopropilo, isopropanol, sec-butanol, propanol, tert-butanol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropanol, ciclobutanol, ciclopentanol, ciclohexanol, cicloheptanol, aziridinilo, N-acetilaziridinilo, N-alquilaziridinilo, azetidinilo, N-acetilazetidinilo, N-alquilazetidinilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, sulfolanilo, dihidropiran, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, oxadiazolilo, 4-piridona, 2-piridona, piridilo, metilo sustituido con tetrahidrofurano, etilo sustituido con piridina, etilo sustituido con -NMe2, etilo sustituido con OMe, etilo sustituido con OH; o seleccionado de:
Figure imgf000015_0003
En las realizaciones R2 se selecciona de: H, CN, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, sec-butilo, trifluoroetilo, trifluoroisopropilo, isopropanol, sec-butanol, propanol, tert-butanol, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutanol, ciclohexanol, azetidinilo, N-acetilazetidinilo, tetrahidrofuranil pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, sulfolanilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piridilo, metilo sustituido con tetrahidrofurano, etilo sustituido con piridina, etilo sustituido con -NMe2, etilo sustituido con OMe, etilo sustituido con OH; o seleccionado de:
Figure imgf000016_0001
En las realizaciones R2 se selecciona de: H, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, sec-butilo, trifluoroetilo, trifluoroisopropilo, isopropanol, sec-butanol, propanol, tert-butanol, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutanol, ciclohexanol, azetidinilo, N-acetilazetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, y piridilo.
En las realizaciones R2 no se selecciona de H cuando B es un anillo monocíclico de 6 miembros, por ejemplo fenilo, piridilo, pirimidinilo. En las realizaciones R2 no se selecciona de H cuando B es un anillo fenilo. De acuerdo con lo anterior, el experto apreciará que esto da como resultado la situación en la que B no puede ser un anillo de 6 miembros no sustituido o anillo fenilo, según sea apropiado.
En las realizaciones R4 se selecciona de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -CN, alquilo C1-4 sustituido con -ORJ, alquilo C1-4 sustituido con -NRJRK, y heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
RJ y RK cada uno se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de H o metilo.
En las realizaciones R4 es F, Cl, metilo, CF3, Et, iPr, CN, OH, OMe, Oi-Pr, =O, CH2OH, CH2OMe, NH2, NMe2, CH2NH2, CH2NMe2, o morfolinilo.
En las realizaciones n es 0. En una realización alternativa n es 1.
En las realizaciones n es 1 o 2. En una realización alternativa n es 2.
En las realizaciones el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con la fórmula (IV):
Figure imgf000016_0002
En las realizaciones n es preferiblemente 1. En las realizaciones R4 es preferiblemente -OMe. En las realizaciones de la fórmula (IV) n es preferiblemente 1 y R4 es preferiblemente -OMe.
En las realizaciones el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con la fórmula (IVa):
Figure imgf000016_0003
En las realizaciones el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con la fórmula (V):
Figure imgf000017_0001
En las realizaciones de la fórmula (V) n es preferiblemente 0.
En las realizaciones el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con las fórmulas (VIa), (Vlb) o (VIc):
Figure imgf000017_0002
En las realizaciones de las fórmulas (VIa) o (VIb) n es preferiblemente 0. En las realizaciones de las fórmulas (VIa) o (Vlb) n puede ser 1 o 2.
En las realizaciones el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con las fórmulas (VIIa), (VIIb) o (VIIc):
Figure imgf000017_0003
En las realizaciones de las fórmulas (VIIa), (VIIb) o (VIIc) R8 puede ser H. En las realizaciones de las fórmulas (VIIa), (VIIb) o (VIIc) R7 puede ser H, Cl, etilo, o ciclopropilo. En las realizaciones de las fórmulas (VIIa), (VIIb) o (VIIc) R5 puede ser H o Me. En las realizaciones de las fórmulas (VIIa), (VIIb) o (VIIc) R4 puede ser OMe y n es 0 o 1. Cualquiera de las realizaciones de este párrafo se puede combinar de cualquier forma para proporcionar una realización de la invención. En las realizaciones de las fórmulas (VIIa), (VIIb) o (VIIc) R8 es H; R7 es H, Cl, etilo, o ciclopropilo; R5 es H o Me; R4 es OMe; y n es 0 o 1.
En las realizaciones, la presente invención proporciona el compuesto de la fórmula (Ib) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000018_0001
en el que
B representa un sistema de anillo carbocíclico de 5 a 10 miembros o un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, en el que los sistemas de anillo son ya sea sistemas monocíclicos o bicíclicos fusionados;
R1 es L-R2A, R2B o está ausente
L es -L1-L2-, en el que L1 se selecciona de: un enlace, -(CRARB)-,.3- -O(CRaRb)1-3-, -(CRaRb)ü-3O-, y -NRc(CRaRb)1-3-, y L2 se selecciona de: -O-, -NRd-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NRd-, - NRDS(O)2-, -S(O)2-, -NRDC(O)NRE-, -OC(O)NRD-,y -C(O)NRDS(O)2-;
R2A se selecciona de: H, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -O Rd, alquilo C1-6 sustituido con -NRFRG, cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8 sustituido con OH, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilo de 6 miembros, alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1-4 sustituido con heteroarilo de 6 miembros, -(CRhRi)1-3ORf, -(CR hRi)1-3NRfRg;
R2B es a fenilo, alquilo C1.4 sustituido con fenilo, sistema de anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, alquilo C1-4 sustituido con un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, -O-alquilo C1-4 sustituido con un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, en el que el sistema de anillo heterocíclico es no sustituido o sustituido con: halo, alquilo C1-4 o =O; R4 se selecciona de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, -CN, -ORj, =O, alquilo C1.4 sustituido con -ORj, - NRJRK, alquilo C1.4 sustituido con -NRjRk, cicloalquilo C3-8, y heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
R5 se selecciona de: H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que el grupo fenilo o heteroarilo se puede sustituir por 1 o 2 R9;
R6 se selecciona de: H y alquilo C1-4;
R7 se selecciona de: H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, -CN, y cicloalquilo C3-8;
R8 se selecciona de: H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, -CN, y cicloalquilo C3-8;
R9 se selecciona de halo o alquilo C1-4;
n es 0, 1, o 2
m es 0, 1, o 2
RA y RB se seleccionan de H, alquilo C1-4, o haloalquilo C1.4 o RA y RB juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
RC, RD, RE, RF y RG cada uno se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4;
RH y RI son cada uno H excepto un par de RH y RI sobre el mismo átomo de carbono, juntos con el átomo de carbono, forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; y RJ y RK se seleccionan de H o alquilo C1-4.
En las realizaciones el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con la fórmula (VIII):
Figure imgf000019_0001
En las realizaciones de la fórmula (VIII) R8 puede ser H. En las realizaciones de la fórmula (VIII) R7 may be cicloalquilo C3-8. En las realizaciones de la fórmula (VIII) R6 puede ser H. En las realizaciones de la fórmula (VIII) R5 puede ser alquilo C1-4. En las realizaciones de la fórmula (VIII) R2 puede ser un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido. Cualquiera de las realizaciones de este párrafo se puede combinar de cualquier forma para proporcionar una realización de la invención.
En las realizaciones de la fórmula (VIII) R8 es H; R7 es ciclopropilo; R6 es H; R5 es metilo; y R2 es un anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros sustituido o no sustituido que comprende dos o tres átomos de nitrógeno.
En las realizaciones de la fórmula (VIII) R2 es un anillo de 5 miembros sustituido o no sustituido que comprende dos átomos de nitrógeno. En las realizaciones de la fórmula (VIII) R2 es un anillo de 9 miembros sustituido o no sustituido que comprende dos átomos de nitrógeno. En las realizaciones de la fórmula (VIII) R2 es un anillo de 9 miembros sustituido o no sustituido que comprende tres átomos de nitrógeno.
En las realizaciones de la fórmula (VIII) R2 es un anillo heterocíclico de 9 miembros sustituido o no sustituido que comprende un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno fusionados a un anillo heterocíclico de 6 miembros que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno. En las realizaciones de la fórmula (VIII) R2 es no sustituido o sustituido con: hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, halo, trifluorometilo o trifluoroetilo.
En las realizaciones de la fórmula (VIII) R2 se selecciona de: metilpirazol, etilpirazol, metilimidazol, y tetrahidropiranoimidazol.
En las realizaciones de la fórmula (VIII), R2 puede ser:
Figure imgf000019_0002
En las realizaciones de las fórmulas (IXa) o (IXb) R8 puede ser H. En ciertas realizaciones R7 puede ser H, halo, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8. En ciertas realizaciones R6 puede ser H. En ciertas realizaciones R5 puede ser alquilo C1-4. En ciertas realizaciones R4 puede ser H o -ORJ, en el que RJ se selecciona de H o alquilo C1-4. En ciertas realizaciones RD puede ser H. En las realizaciones R2 puede ser alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8.
En las realizaciones de las fórmulas (IXa) o (IXb) R8 es H; R7 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8; R6 es H; R5 es metilo, R4 es H o -OMe, RD es H y R2 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8.
En las realizaciones de las fórmulas (IXa) o (IXb) R7 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En las realizaciones de las fórmulas (IXa) o (IXb) R2 se selecciona de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tert-butilo, sec-butilo, tert-pentilo, difluoroetilo, difluoropropilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo, trifluoroisopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
En las realizaciones, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con la fórmula (Xa) o (Xb):
Figure imgf000020_0001
En las realizaciones de las fórmulas (Xa) o (Xb) R8 puede ser H. En ciertas realizaciones R7 puede ser alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8. En ciertas realizaciones R6 puede ser H. En ciertas realizaciones R5 puede ser alquilo C1-4. En ciertas realizaciones R4 puede ser H o -ORJ, en el que RJ se selecciona de H o alquilo C1-4. En ciertas realizaciones RD puede ser H. En las realizaciones R2 puede ser alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8.
En las realizaciones de las fórmulas (Xa) o (Xb) R8 es H; R7 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8; R6 es H; R5 es metilo, R4 es H o -OMe, RD es H y R2 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8.
En las realizaciones de las fórmulas (Xa) o (Xb) R7 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En las realizaciones de las fórmulas (Xa) o (Xb) R2 se selecciona de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tertbutilo, sec-butilo, tert-pentilo, difluoroetilo, difluoropropilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo, trifluoroisopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
En las realizaciones el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con la fórmula (XI):
Figure imgf000020_0002
en el que:
R10 está ausente, H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;
R11 está ausente, H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;
R12 es H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1.4;
R13 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de H, =O,-NRFRG, halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, o alquilo C1-4 sustituido con -ORF; y
o es 1,2 o 3.
En las realizaciones el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con las fórmulas (XIa), (XIb), (XIc) o (XId):
Figure imgf000021_0001
En las realizaciones de las fórmulas (XI), (Xla), (Xlb), (XIc) o (Xld) R8 puede ser H. En ciertas realizaciones R7 puede ser H, halo, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8. En ciertas realizaciones R6 puede ser H. En ciertas realizaciones R5 puede ser alquilo C1-4. En ciertas realizaciones R4 puede ser H o -ORJ, en el que RJ se selecciona de H o alquilo C1-4. En ciertas realizaciones R10 puede estar ausente, H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORL, alquilo C1-4 sustituido con -NRLRL, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8, o alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros. En ciertas realizaciones R11 puede estar ausente, H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORl, alquilo C1-4 sustituido con -NRLRL, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8, o alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros. En ciertas realizaciones, R12 puede ser H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORL, alquilo C1-4 sustituido con -NRLRL, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8, o alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros. En ciertas realizaciones, R13 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de H, =O, -NRFRG, halo, -CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con -ORF.
En las realizaciones de las fórmulas (XI), (XIa), (XIb), (XIc) o (XId) R10 está ausente, H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORL, alquilo C1-4 sustituido con -NRLRL, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8, o alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros. Opcionalmente, R10 está ausente, H o alquilo C1-4.
En las realizaciones de las fórmulas (XI), (XIa), (XIb), (XIc) o (XId) R11 está ausente, H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORL, alquilo C1-4 sustituido con -NRLRL, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8, o alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros. Opcionalmente, R11 está ausente, H o alquilo C1-4.
En las realizaciones de las fórmulas (XI), (XIa), (XIb), (XIc) o (XId) R12 es H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -ORL, alquilo C1-4 sustituido con -NRLRL, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8, o alquilo C1-4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros. Opcionalmente R12 es H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
En las realizaciones de las fórmulas (XI), (XIa), (XIb), (XIc) o (XId) R10 y R11 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tert-butilo, ciclopropilo, - CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHCH3, piperidilo, etilo sustituido con morfolina, y etilo sustituido con piperidina. Opcionalmente, R10 y R11 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o tert-butilo.
En las realizaciones de las fórmulas (XI), (XIa), (XIb), (XIc) o (XId) R12 se selecciona de: hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tert-butilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, ciclopropilo, - CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHCH3, piperidilo, etilo sustituido con morfolina, y etilo sustituido con piperidina. Opcionalmente, R12 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, tert-butilo, trifluorometilo o trifluoroetilo.
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) seleccionados de
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La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula (I) seleccionados de:
Ċ
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En una realización, se proporcionan compuestos de la presente invención que tienen una afinidad de unión a ROCK2 dentro de la categoría ++ o +++ como se define en otra parte del presente documento. En una realización, se proporcionan compuestos de la presente invención que tienen un valor de IC50 de afinidad de unión a ROCK2 de <3 pM. En una realización, se proporcionan compuestos de la presente invención que tienen un valor de CI50 de afinidad de unión a ROCK2 de <0.3 pM. Opcionalmente, la actividad de unión se determina utilizando el ensayo de inhibición de ROCK2 definido en los ejemplos.
En un aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la presente invención para uso como medicamento.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición farmacéutica puede ser un producto de combinación que comprende un agente farmacéuticamente activo adicional. El agente farmacéuticamente activo adicional puede ser, por ejemplo, agentes antiinflamatorios, agentes antifibróticos, quimioterapéuticos, agentes anticancerosos, inmunosupresores, vacunas antitumorales, terapia con citocinas o inhibidores de tirosina quinasa.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento de una afección que está modulada por Ro Ck I y/o ROCK2. Por lo general, las afecciones que están moduladas por las ROCK (tenga en cuenta que las ROCK se refieren a una o ambas de ROCK1 y ROCK2) son afecciones que se tratarían mediante la inhibición de las ROCK utilizando un compuesto de la presente invención. Un compuesto de cualquier fórmula divulgada en el presente documento se puede utilizar en el tratamiento de una afección que se puede tratar mediante la inhibición de las ROCK.
Como se discutió anteriormente, la señalización de ROCK es fundamental en una serie de afecciones. Por lo tanto, la afección tratable mediante la inhibición de ROCK1 y/o ROCK2 se selecciona de: enfermedades fibróticas, afecciones autoinmunitarias, inflamatorias-fibróticas, afecciones inflamatorias, trastornos del sistema nervioso central o cáncer.
La afección tratable mediante la inhibición de ROCK1 y/o ROCK2 se selecciona de: Sarcoidosis, esclerosis, esclerosis biliar primaria, colangitis esclerosante, dermatitis, dermatitis atópica, enfermedad de Still, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Guillain-Barré, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, fenómeno de Raynaud o hepatitis autoinmunitaria. Artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, artritis degenerativa, polimialgia reumática, espondilitis anquilosante, artritis reactiva, gota, pseudogota, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, lupus eritematoso sistémico, polimiositis y fibromialgia. Tipos adicionales de artritis incluyen tendinitis de Aquiles, acondroplasia, artropatía acromegálica, capsulitis adhesiva, enfermedad de Still del adulto, bursitis anserina, necrosis avascular, síndrome de Behcet, tendinitis bicipital, enfermedad de Blount, espondilitis brucelar, bursitis, bursitis calcánea, enfermedad por depósito de dihidrato de pirofosfato de calcio (CPPD), enfermedad por depósito de cristales, síndrome de Caplan, síndrome del túnel carpiano, condrocalcinosis, condromalacia rotuliana, sinovitis crónica, osteomielitis multifocal crónica recurrente, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Cogan, osteoporosis inducida por corticosteroides, síndrome costoesternal, síndrome CREST, crioglobulinemia, enfermedad degenerativa articular, dermatomiositis, esclerosis diabética del dedo, hiperostosis esquelética idiopática difusa (DISH), discitis, lupus eritematoso discoide, lupus inducido por fármacos, distrofia muscular de Duchenne, contractura de Dupuytren, síndrome de Ehlers-Danlos, artritis enteropática, epicondilitis, osteoartritis inflamatoria erosiva, síndrome compartimental inducido por el ejercicio, enfermedad de Fabry, fiebre mediterránea familiar, lipogranulomatosis de Farber, síndrome de Felty, enfermedad de Fifth, pies planos, sinovitis por cuerpo extraño, enfermedad de Freiberg, artritis fúngica, enfermedad de Gaucher, arteritis de células gigantes, artritis gonocócica, síndrome de Goodpasture, arteritis granulomatosa, hemartrosis, hemocromatosis, púrpura de Henoch-Schonlein, enfermedad del antígeno de superficie de la hepatitis B, displasia de cadera, síndrome de Hurler, síndrome de hiperlaxitud, vasculitis por hipersensibilidad, osteoartropatía hipertrófica, enfermedad por complejos inmunitarios, síndrome de pinzamiento, artropatía de Jaccoud, dermatitis juvenil anquilosante artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Kienbock, enfermedad de Legg-Calve-Perthes, síndrome de Lesch-Nyhan, esclerodermia lineal, dermatoartritis lipoidea, síndrome de Lofgren, enfermedad de Lyme, sinovioma maligno, síndrome de Marfan, síndrome de plica medial, artritis carcinomatosa metastásica, enfermedad del tejido conjuntivo mixta (MCTD), crioglobulinemia mixta, mucopolisacaridosis, reticulohistiocitosis multicéntrica, displasia epifisaria múltiple, artritis micoplasmática, síndrome de dolor miofascial, lupus neonatal, artropatía neuropática, paniculitis nodular, ocronosis, osfemia, bursitis del olécranon, enfermedad de Osgood-Schlatter, osteoartritis, osteocondromatosis, osteogénesis imperfecta, osteomalacia, osteomielitis, osteonecrosis, osteoporosis, síndrome de superposición, paquidermoperiostosis, enfermedad ósea de Paget, reumatismo palindrómico, síndrome de dolor femororrotuliano, síndrome de Pellegrini-Stieda, sinovitis villonodular pigmentada, síndrome piriforme, fascitis plantar, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, polimiositis, quistes poplíteos, tendinitis tibial posterior, enfermedad de Pott, bursitis prepatelar, infección de prótesis articular, pseudoxantoma elástico, artritis psoriásica, fenómeno de Raynaud, artritis reactiva/síndrome de Reiter, síndrome de distrofia simpática refleja, policondritis recidivante, bursitis retroclacárea, fiebre reumática, vasculitis reumatoide, tendinitis del manguito rotador, sacroileítis, osteomielitis por salmonela, sarcoidosis, gota saturnina, osteocondritis de Scheuermann, esclerodermia, artritis séptica, artritis seronegativa, artritis por shigella, síndrome de hombro-mano, artropatía de células falciformes, síndrome de Sjogren, epífisis femoral capital deslizante, estenosis espinal, espondilólisis, artritis por estafilococos, síndrome de Stickler, lupus cutáneo subagudo, síndrome de Sweet, corea de Sydenham, artritis sifilítica, lupus eritematoso sistémico (SLE), arteritis de Takayasu, síndrome del túnel tarsal, codo de tenista, síndrome de Tietse, osteoporosis transitoria, artritis traumática, bursitis trocantérea, artritis tuberculosa, artritis de colitis ulcerosa, síndrome del tejido conjuntivo indiferenciado (UCTS), vasculitis urticariana, artritis viral, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Whipple, enfermedad de Wilson, artritis yersinial y afecciones que involucran vascularización y/o inflamación, incluyen aterosclerosis, artritis reumatoide (RA), hemangiomas, angiofibromas y psoriasis. Otros ejemplos no limitantes de enfermedad angiogénica son la retinopatía del prematuro (fibroplástico retrolental), el rechazo del injerto corneal, la neovascularización corneal relacionada con las complicaciones de la cirugía refractiva, la neovascularización corneal relacionada con las complicaciones de las lentes de contacto, la neovascularización corneal relacionada con el pterigión y el pterigión recurrente, la úlcera corneal y enfermedad inespecífica de la superficie ocular, diabetes mellitus insulinodependiente, esclerosis múltiple, miastenia gravis, enfermedad de Chrorfs, nefritis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, pancreatitis aguda, rechazo de aloinjerto, inflamación alérgica, dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilidad retardada, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad, choque séptico, osteoporosis, osteoartritis, defectos cognitivos inducidos por inflamación neuronal, síndrome de Osier-Weber, restinosis e infecciones fúngicas, parasitarias y virales, que incluyen las infecciones por citomegalovirus.
Cualquiera de las afecciones divulgadas anteriormente como tratables mediante la inhibición de ROCK1 y/o ROCK2 se puede tratar con un compuesto de la invención, o se puede tratar con un método que comprende administrar un compuesto de la invención, o se puede tratar con un medicamento fabricado a través del uso de un compuesto de la presente invención.
En un aspecto de la invención, un compuesto de la invención se puede ser para uso en el tratamiento de: enfermedades fibróticas, afecciones autoinmunitarias, inflamatorias-fibróticas, afecciones inflamatorias, trastornos del sistema nervioso central o cáncer.
En realizaciones, un compuesto de la invención se puede ser para uso en el tratamiento y afección seleccionada de: Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI); esclerosis sistémica (SSC); enfermedad pulmonar intersticial (ILD); diabetes tipo 1 y tipo 2; nefropatía diabética; Esteatohepatitis no Alcohólica (NASH); Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD); hipertensión, aterosclerosis, reestenosis, apoplejía, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, trastorno circulatorio periférico, enfermedad oclusiva de la arteria periférica, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar y angina, disfunción eréctil, fibroma pulmonar, fibroma hepático y fibroma renal. glaucoma, hipertensión ocular, retinopatía, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), LES, cGVHD, enfermedad inflamatoria intestinal, estenosis del intestino, trastornos que involucran degeneración neuronal o lesión física del tejido neural, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, carcinoma epidermoide de pulmón, cáncer de pulmón de células no microcíticas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células microcíticas, varios tipos de cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gastrointestinal, cáncer de esófago, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de células epidermoides, cáncer de pituitaria, astrocitoma, sarcoma de tejido blando, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, cáncer de cerebro, cáncer de endometrio, cáncer de testículo, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer gástrico y melanoma.
En un aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una afección que está modulada por ROCK1 y/o ROCK2 en el que el método comprende administrar una cantidad terapéutica de un compuesto de la invención a un paciente en necesidad del mismo.
El método de tratamiento puede ser un método para tratar una afección que se puede tratar mediante la inhibición de ROCK1 y/o ROCK2.
La invención también proporciona un método para tratar una afección seleccionada entre: enfermedades fibróticas, afecciones autoinmunitarias, inflamatorias-fibróticas, afecciones inflamatorias, trastornos del sistema nervioso central o cáncer, en el que el método comprende administrar una cantidad terapéutica de un compuesto de cualquier fórmula divulgada en este documento, a un paciente en necesidad del mismo.
En realizaciones, el método puede ser para uso en el tratamiento de una condición seleccionada entre: Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI); esclerosis sistémica (SSC); enfermedad pulmonar intersticial (ILD); diabetes tipo 1 y tipo 2; nefropatía diabética; Esteatohepatitis No Alcohólica (NASH); Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFl D); hipertensión, aterosclerosis, reestenosis, apoplejía, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, trastorno circulatorio periférico, enfermedad oclusiva de la arteria periférica, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar y angina, disfunción eréctil, fibroma pulmonar, fibroma hepático y fibroma renal. glaucoma, hipertensión ocular, retinopatía, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), SLE, cGVHD, enfermedad inflamatoria intestinal, estenosis del intestino, trastornos que involucran degeneración neuronal o lesión física del tejido neural, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, carcinoma epidermoide de pulmón, cáncer de pulmón de células no microcíticas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células microcíticas, varios tipos de cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de pituitaria, cáncer hepatocelular, cáncer gastrointestinal, cáncer de esófago, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de células epidermoides, cáncer de hipófisis, astrocitoma, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, cáncer de cerebro, cáncer de endometrio, cáncer de testículo, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer gástrico y melanoma, en el que el método comprende administrar una cantidad terapéutica de un compuesto de cualquier fórmula divulgada en el presente documento, a un paciente en necesidad del mismo.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención son para uso en el tratamiento o se utilizan en un método de tratamiento de: Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI); esclerosis sistémica (SSC); enfermedad pulmonar intersticial (ILD); diabetes tipo 1 y tipo 2; nefropatía diabética; Esteatohepatitis No Alcohólica (NASH); Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD); hipertensión, aterosclerosis, reestenosis, apoplejía, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, trastorno circulatorio periférico, enfermedad oclusiva de la arteria periférica, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar y angina y disfunción eréctil, fibroma pulmonar, fibroma hepático y fibroma renal.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención son para uso en el tratamiento o se utilizan en un método de tratamiento de: glaucoma, hipertensión ocular, retinopatía, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), SLE y cGVHD, enfermedad inflamatoria intestinal y estenosis del intestino.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención son para uso en el tratamiento o se utilizan en un método de tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Dichos trastornos pueden implicar degeneración neuronal o lesión física del tejido neural, que incluyen, sin limitación, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o esclerosis múltiple.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención son para uso en el tratamiento o se utilizan en un método de tratamiento del cáncer. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, carcinoma epidermoide de pulmón, cáncer de pulmón de células no microcíticas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células microcíticas, varios tipos de cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gastrointestinal, cáncer de esófago, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de células epidermoides, cáncer de pituitaria, astrocitoma, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, cáncer de cerebro, cáncer de endometrio, cáncer de testículo, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer gástrico y melanoma.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, en la que la composición comprende un compuesto de la invención y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la composición farmacéutica puede ser un producto de combinación que comprende un agente farmacéuticamente activo adicional. El agente farmacéuticamente activo adicional puede ser uno de los divulgados en otra parte de este documento.
En un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cualquier afección divulgada en el presente documento.
En una realización, los compuestos de la presente invención son inhibidores de ROCK2 al menos cinco veces más potentes en comparación con ROCK1. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la invención pueden ser al menos cinco veces más selectivos hacia ROCK2 que hacia ROCK1.
Descripción detallada
A continuación se presentan las definiciones de los términos utilizados en esta solicitud. Cualquier término no definido en el presente documento toma el significado normal que entendería el experto en la materia.
El término “halo” se refiere a uno de los halógenos, grupo 17 de la tabla periódica. En particular, el término se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente, el término se refiere a bromo o yodo.
El término “alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada. Por ejemplo, el término “alquilo C W ’se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4 , 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los grupos alquileno también pueden ser lineales o ramificados y pueden tener dos lugares de adhesión al resto de la molécula. Adicionalmente, un grupo alquileno puede corresponder, por ejemplo, a uno de aquellos grupos alquilo enumerados en este párrafo. Los grupos alquilo y alquileno pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes. Los posibles sustituyentes se describen a continuación. Los sustituyentes del grupo alquilo pueden ser halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, OH, alcoxi C1-6.
El término “alquiléter” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada interrumpida por un solo átomo de oxígeno. Por ejemplo, el término “alquiléter C2-6” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4 , 5 o 6 átomos de carbono donde la cadena de átomos de carbono está interrumpida por un solo átomo de oxígeno, por ejemplo -CH2OCH3, -( C ^ ^ O C ^ , -(C^^O CH a, - CH2OCH2CH3, -CH2O(CH2^CH3, o -(CH2)2OCH2CH3. El término “alcoxi” se refiere a un grupo alquilo que se adhiere a una molécula a través de oxígeno. Por ejemplo, el término “alcoxi C1-6 “se refiere a un grupo en el que la parte alquilo puede ser lineal o ramificada y puede contener 1, 2 , 3 , 4 , 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Por tanto, el grupo alcoxi puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi y nhexoxi. La parte alquilo del grupo alcoxi puede ser no sustituidos o sustituida con uno o más sustituyentes. Los posibles sustituyentes se describen a continuación. Los sustituyentes del grupo alquilo pueden ser halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, OH, alcoxi C1-6.
El término “haloalquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo sustituida con al menos un átomo de halógeno elegido independientemente en cada ocurrencia, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo. Por ejemplo, el término “haloalquilo C1-6” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1, 2 , 3, 4 , 5 o 6 átomos de carbono sustituidos con al menos un halógeno. El átomo de halógeno puede estar presente en cualquier posición de la cadena de hidrocarburo. Por ejemplo, haloalquilo C1-6 puede referirse a clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, cloroetilo, por ejemplo, 1-clorometilo y 2-cloroetilo, tricloroetilo, por ejemplo, 1,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, fluoroetilo, por ejemplo, 1-fluorometilo y 2-fluoroetilo, trifluoroetilo, por ejemplo, 1,2,2-trifluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, cloropropilo, tricloropropilo, fluoropropilo, trifluoropropilo.
El término “alquenilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término “alquenilo C2-6” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace y que tiene 2 , 3, 4 , 5 o 6 átomos de carbono. El doble enlace (s) puede estar presente como el isómero E o Z. El doble enlace puede estar en cualquier posición posible de la cadena de hidrocarburos. Por ejemplo, el “alquenilo C2-6 “puede ser etenilo, propenilo, butenilo, butadienilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo y hexadienilo.
El término “alquinilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace. Por ejemplo, el término “alquinilo C2-6” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un triple enlace y que tiene 2 , 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El triple enlace puede estar en cualquier posición posible de la cadena de hidrocarburos. Por ejemplo, el “alquinilo C2-6 “puede ser etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. El término “heteroalquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S posicionado entre cualquier carbono en la cadena o en un extremo de la cadena. Por ejemplo, el término “heteroalquilo C W se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1, 2 , 3, 4 , 5 o 6 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S posicionado entre cualquier carbono en la cadena o en un extremo de la cadena. Por ejemplo, la cadena de hidrocarburos puede contener uno o dos heteroátomos. El heteroalquilo C1-6 puede estar unido al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Por ejemplo, el “heteroalquilo C1-6 “puede ser N-alquilo C1-6, N,N-alquilo C1-6 o O-alquilo C1-6.
El término “carbocíclico” se refiere a un sistema de anillos que contiene carbono aromático, insaturado o saturado. Un sistema “carbocíclico” puede ser monocíclico o un sistema de anillo policíclico fusionado, por ejemplo, bicíclico o tricíclico. Una fracción “carbocíclica” puede contener de 3 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono en un sistema monocíclico y de 7 a 14 átomos de carbono en un sistema policíclico. “Carbocíclico” abarca fracciones cicloalquilo, fracciones cicloalquenilo, sistemas de anillos arilo y sistemas de anillos fusionados que incluyen una porción aromática.
El término “heterocíclico” se refiere a un sistema de anillo saturado, insaturado o aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S. Un sistema “heterocíclico” puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, por ejemplo 1 o 2. Un sistema “heterocíclico” puede ser monocíclico o un sistema de anillo policíclico fusionado, por ejemplo, bicíclico o tricíclico. Una fracción “heterocíclica” puede contener de 3 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono en un sistema monocíclico y de 7 a 14 átomos de carbono en un sistema policíclico. “Heterocíclico” abarca fracciones de heterocicloalquilo, fracciones de heterocicloalquenilo y fracciones heteroaromáticas. Por ejemplo, el grupo heterocíclico puede ser: oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, y tetrahidropirano.
El término “cicloalquilo C3-8” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Por ejemplo, el “cicloalquilo C3-8 “puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término “cicloalquenilo C3-8” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo insaturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono que no es aromático. El anillo puede contener más de un doble enlace siempre que el sistema de anillo no sea aromático. Por ejemplo, el “cicloalquilo C3-8 “puede ser ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadieno, ciclooctenilo y cicloatadienilo.
El término “heterocicloalquilo” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que contiene átomos de carbono y al menos un heteroátomo dentro del anillo seleccionado de N, O y S. Por ejemplo, puede haber 1,2 o 3 heteroátomos, opcionalmente 1 o 2. El “heterocicloalquilo” puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo o heteroátomo de carbono. El “heterocicloalquilo” puede tener uno o más, por ejemplo uno o dos, enlaces al resto de la molécula: estos enlaces pueden ser a través de cualquiera de los átomos en el anillo. Por ejemplo, el “heterocicloalquilo” puede ser un “heterocicloalquilo C3-8”. El término “heterocicloalquilo C3-8” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos, al menos uno de los átomos es un heteroátomo dentro del anillo seleccionado de N, O y S. El “heterocicloalquilo” puede ser oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y tetrahidropirano.
El término “heterocicloalquenilo” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo insaturado que no es aromático, que contiene átomos de carbono y al menos un heteroátomo dentro del anillo seleccionado de N, O y S. Por ejemplo, puede haber 1, 2 o 3 heteroátomos, opcionalmente 1 o 2. El “heterocicloalquenilo” puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo o heteroátomo de carbono. El “heterocicloalquenilo” puede tener uno o más, por ejemplo uno o dos, enlaces al resto de la molécula: estos enlaces pueden ser a través de cualquiera de los átomos en el anillo. Por ejemplo, el “heterocicloalquenilo” puede ser un “heterocicloalquenilo C3-8”. El término “heterocicloalquenilo C3-8” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos, al menos uno de los átomos es un heteroátomo dentro del anillo seleccionado de N, O y S. El” heterocicloalquenilo “puede ser tetrahidropiridina, dihidropirano, dihidrofurano, pirrolina.
El término “aromático” cuando se aplica a un sustituyente en su conjunto significa un anillo único o un sistema de anillo policíclico con 4n 2 electrones en un sistema n conjugado dentro del anillo o sistema de anillos donde todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado están en el mismo plano.
El término “arilo” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático. El sistema de anillos tiene 4n 2 electrones en un sistema n conjugado dentro de un anillo donde todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado están en el mismo plano. Por ejemplo, el “arilo” puede ser fenilo y naftilo. El propio sistema arilo puede estar sustituido con otros grupos.
El término “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático con al menos un heteroátomo dentro de un solo anillo o dentro de un sistema de anillo fusionado, seleccionado de O, N y S. El anillo o sistema de anillo tiene 4n 2 electrones en un sistema n conjugado donde todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado están en el mismo plano. Por ejemplo, el “heteroarilo” puede ser imidazol, tieno, furano, tiantreno, pirrol, bencimidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina e indol.
El término “alcarilo” se refiere a un grupo arilo, como se definió anteriormente, unido a un alquilo C1-4, donde el grupo alquilo C1-4 proporciona adhesión al resto de la molécula. Bencilo se refiere a -CH2fenilo y benzoílo se refieren a -C(O)fenilo.
El término “alqueteroarilo” se refiere a un grupo heteroarilo, como se definió anteriormente, unido a un alquilo C1-4, donde el grupo alquilo proporciona adhesión al resto de la molécula.
El término “halógeno” en este documento incluye referencia a F, Cl, Br e I. Halógeno puede ser Br. El halógeno puede ser I.
Un enlace que termina en un
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representa que el enlace se conecta a otro átomo que no se muestra en la estructura. Un enlace que termina dentro de una estructura cíclica y no termina en un átomo de la estructura del anillo representa que el enlace puede estar conectado a cualquiera de los átomos en la estructura del anillo donde lo permita la valencia.
Un enlace dibujado como una línea continua y una línea de puntos representa un enlace que puede ser un enlace simple o un enlace doble, cuando sea químicamente posible. Por ejemplo, el enlace dibujado a continuación podría ser un enlace simple o un enlace doble.
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Cuando se sustituye una fracción, se puede sustituir en cualquier punto sobre la fracción cuando sea químicamente posible y compatible con los requisitos de valencia atómica. La fracción puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes; opcionalmente hay 1 o 2 sustituyentes sobre un grupo. Cuando hay dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El sustituyente o sustituyentes se pueden seleccionar de: OH, NHR, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, C(O)H, acilo, aciloxi, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, nitro, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo o alcarilo. Cuando el grupo a sustituir es un grupo alquilo, el sustituyente puede ser = O. R se puede seleccionar de H, grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, fenilo, bencilo o fenetilo, por ejemplo, R es H o alquilo C1-3. Cuando la fracción se sustituye con dos o más sustituyentes y dos de los sustituyentes son adyacentes, los sustituyentes adyacentes pueden formar un anillo C4-8 junto con los átomos de la fracción en la que se sustituyen los sustituyentes, en el que el anillo C4-8 es un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado con 4 , 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado con 4 , 5, 6 , 7 u 8 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos.
Los sustituyentes sólo están presentes en posiciones en donde son químicamente posibles, pudiendo el experto decidir (experimental o teóricamente) sin un esfuerzo inadecuado qué sustituciones son químicamente posibles y cuáles no.
La sustitución orto, meta y para son términos bien entendidos en la técnica. Para que no haya dudas, la sustitución “orto” es un patrón de sustitución en donde los carbonos adyacentes poseen un sustituyente, ya sea un grupo simple, por ejemplo, el grupo fluoro en el ejemplo siguiente, u otras porciones de la molécula, como lo indica el enlace que termina en
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La sustitución “meta” es un patrón de sustitución en el que dos sustituyentes están sobre los carbonos con un carbono separado entre sí, es decir, con un solo átomo de carbono entre los carbonos sustituidos. En otras palabras, hay un sustituyente sobre el segundo átomo alejado del átomo con otro sustituyente. Por ejemplo, los grupos siguientes son meta sustituidos.
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La sustitución “para” es un patrón de sustitución en el que dos sustituyentes están sobre los carbonos dos carbonos separados entre sí, es decir, con dos átomos de carbono entre los carbonos sustituidos. En otras palabras, hay un sustituyente sobre el tercer átomo alejado del átomo con otro sustituyente. Por ejemplo, los grupos siguientes se sustituyen en para.
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Por “acilo” se entiende un radical orgánico derivado de, por ejemplo, un ácido orgánico mediante la eliminación del grupo hidroxilo, por ejemplo, un radical que tiene la fórmula R-C(O)-, donde R se puede seleccionar de H, grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, fenilo, bencilo o fenetilo, por ejemplo, R es H o alquilo C1-3. En una realización, acilo es alquilcarbonilo. Ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, propionilo y butirilo. Un grupo acilo particular es el acetilo.
A lo largo de la descripción, la divulgación de un compuesto también incluye sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo. Cuando un compuesto tiene un estereocentro, se contemplan los estereoisómeros (R) y (S) por la invención, igualmente se completan mezclas de estereoisómeros o una mezcla racémica mediante la presente solicitud. Cuando un compuesto de la invención tiene dos o más estereocentros, se contempla cualquier combinación de estereoisómeros (R) y (S). La combinación de estereoisómeros (R) y (S) puede dar como resultado una mezcla diastereomérica o un solo diastereoisómero. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como un solo estereoisómero o pueden ser mezclas de estereoisómeros, por ejemplo mezclas racémicas y otras mezclas enantioméricas, y mezclas diasteroemericas. Cuando la mezcla es una mezcla de enantiómeros, el exceso enantiomérico puede ser cualquiera de aquellos divulgados anteriormente. Cuando el compuesto es un solo estereoisómero, los compuestos pueden contener todavía otros diasteroisómeros o enantiómeros como impurezas. Por tanto, un solo estereoisómero no tiene necesariamente un exceso enantiomérico (e.e.) o un exceso diastereomérico (d.e.) del 100 %, pero podría tener un e.e. o d.e. de aproximadamente al menos el 85 %, al menos el 60 % o menos. Por ejemplo, el e.e. o d.e. puede ser 90 % o más, 90 % o más, 80 % o más, 70 % o más, 60 % o más, 50 % o más, 40 % o más, 30 % o más, 20 % o más, o 10 % o más.
La invención contempla sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Estos pueden incluir las sales de adición de ácido y base de los compuestos. Estos pueden ser sales de adición de ácido y de base de los compuestos. Además, la invención contempla solvatos de los compuestos. Estos pueden ser hidratos u otras formas solvatadas del compuesto.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenodisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. También se pueden formar hemisal de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para obtener una revisión sobre las sales adecuadas, véase “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante uno o más de tres métodos:
(i) al hacer reaccionar el compuesto de la invención con el ácido o la base deseados;
(ii) al eliminar un grupo protector lábil en ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de la invención o al abrir el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, utilizando el ácido o la base deseados; o
(iii) al convertir una sal del compuesto de la invención en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo normalmente en solución. La sal resultante se puede precipitar y recolectar por filtración o se puede recuperar por evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizado hasta casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma solvatada como no solvatada. El término “solvato” se utiliza en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término “hidrato” se emplea cuando dicho solvente es agua.
Se incluyen dentro del alcance de la invención complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-anfitrión en los que, a diferencia de los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el anfitrión están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden ser ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975).
En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de cualquier fórmula incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de una serie de fórmulas como se definen en el presente documento, que incluyen todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (que incluyen isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen a continuación y compuestos marcados isotópicamente de la invención.
La presente invención también incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de la invención en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra más comúnmente en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como (i) 2H y 3 *H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P y azufre, tal como 35S. Ciertos compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección.
La sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede ser preferido en algunas circunstancias.
Antes de la purificación, los compuestos de la presente invención pueden existir como una mezcla de enantiómeros dependiendo del procedimiento sintético utilizado. Los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas en el arte Por tanto, la invención cubre enantiómeros individuales así como mezclas de los mismos.
Para algunas de las etapas del proceso de preparación de los compuestos de la invención, puede ser necesario proteger las funciones reactivas potenciales que no se desean que reaccionen y, en consecuencia, escindir dichos grupos protectores. En tal caso, se puede utilizar cualquier radical protector compatible. En particular, se pueden utilizar métodos de protección y desprotección como aquellos descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- Interscience Publication, 1981) o por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de nuevos materiales de partida utilizados en los métodos precedentes son reactivos y condiciones de reacción convencionales y apropiados para su desempeño o preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por aquellos expertos en la técnica con referencia a los precedentes de la literatura y los ejemplos y preparaciones del mismo.
También, los compuestos de la presente invención, así como los intermedios para la preparación de los mismos, se pueden purificar de acuerdo con varios métodos bien conocidos, tales como, por ejemplo, cristalización o cromatografía. Uno o más compuestos de la invención se pueden combinar con uno o más agentes farmacéuticos, por ejemplo agentes antiinflamatorios, agentes antifibróticos, quimioterapéuticos, agentes contra el cáncer, inmunosupresores, vacunas antitumorales, terapia con citocinas o inhibidores de tirosina quinasa, para el tratamiento de afecciones moduladas por la inhibición de ROCK, por ejemplo, enfermedades fibróticas, afecciones autoinmunitarias, inflamatorias-fibróticas, afecciones inflamatorias, trastornos del sistema nervioso central o cáncer.
El método de tratamiento o el compuesto para uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas, afecciones autoinmunitarias, inflamatorias-fibróticas, afecciones inflamatorias, trastornos del sistema nervioso central o cáncer, como se define en el presente documento anteriormente, se puede aplicar como una terapia única o ser una terapia de combinación con un agente activo adicional.
El método de tratamiento o el compuesto para uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas, afecciones autoinmunitarias, inflamatorias-fibróticas, afecciones inflamatorias, enfermedades de trastornos del sistema nervioso central pueden implicar, además del compuesto de la invención, agentes activos adicionales. Los agentes activos adicionales pueden ser uno o más agentes activos utilizados para tratar la afección que está siendo tratada por el compuesto de la invención y un agente activo adicional. Los agentes activos adicionales pueden incluir uno o más de los siguientes agentes activos:
(i) esteroides tales como corticosteroides, que incluyen glucocorticoides y mineralocorticoides, por ejemplo aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato de sodio de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, butilo de fluocortina, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, butepionato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, enbutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, parametasona de mometasona, monohidrato de furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, alcohol de triamcinolona y sus derivados farmacéuticamente aceptables. Se puede utilizar una combinación de esteroides, por ejemplo, una combinación de dos o más esteroides mencionados en este párrafo;
(ii) inhibidores de TNF, por ejemplo etanercept; anticuerpos monoclonales (por ejemplo, infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), golimumab (Simponi)); proteínas de fusión (por ejemplo, etanercept (Enbrel)); y agonistas 5-HT2A (por ejemplo, 2.5-dimetoxi-4-yodoanfetamina, TCB-2 , dietilamida del ácido lisérgico (LSD), dimetilazetidida del ácido lisérgico);
(iii) fármacos antiinflamatorios, por ejemplo fármacos antiinflamatorios no esteroides;
(iv) inhibidores/antifolatos de dihidrofolato reductasa, por ejemplo metotrexato, trimetoprim, brodimoprim, tetroxoprim, iclaprim, pemetrexed, ralitrexed y pralatrexato; y
(v) inmunosupresores, por ejemplo ciclosporinas, tacrolimus, sirolimus pimecrolimus, inhibidores de la angiotensina II (por ejemplo, Valsarían, Telmisartan, Losarían, Irbesatan, Azilsarían, Olmesarían, Candesarían, Eprosarían) e inhibidores de la e Ca , por ejemplo, agentes que contienen sulfhidrilo (por ejemplo, captopril, zofenopril), agentes que contienen dicarboxilato (por ejemplo, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, imidapril, zofenopril, trandolapril), agentes que contienen fosfato (por ejemplo, Fosinopril), casoquininas, lactoquininas y lactotripéptidos.
(vi) Agentes antifibróticos, por ejemplo: Pirfenidona, Nintedanib, anticuerpos monoclonales anti-IL-13 (por ejemplo, Tralokinumab, QAX576, Lebrikizumab), simtuzumab, FG-3019, antagonistas del receptor del ácido lisofosfatídico (por ejemplo, BMS-986020, AM966), inhibidores de LOXL2, inhibidores de bromodominio b Et (por ejemplo, JQ1), inhibidores de HDAC (por ejemplo, Vorinostat), inhibidores de trombina (por ejemplo, Dabigatrán), inhibidores del Factor Xa (por ejemplo, Apixban, Rivaroxaban), inhibidores de 15PGDH, anticuerpos monoclonales anti-avp6 (por ejemplo, BG00011), anticuerpos monoclonales anti-CTGF (por ejemplo, FG -3019), inhibidores de PARI, Inhibidores de Nox4 e inhibidores de PAI-1.
(vii) Terapias del SNC, por ejemplo: Levodopa, agonistas de la dopamina, apomorfina, antagonista del glutamato, anticolinérgicos, inhibidores de la COMT, inhibidores de la MAO-B, riluzol (Rilutek), tetrabenazina (xenazina), haloperidol (Haldol), clorpromazina, risperidona (Risperdal), quetiapina (Seroquel), amantadina, levetiracetam (Keppra), clonazepam (Klonopin), Donepezil (Aricept), Galantamina (Razadyne), Rivastigmina (Exelon)), Memantina (Ebixa, Axura), Aducanumab, Ocrelizumab, interferón beta-1a (Avonex, Rebif), peginterferón beta-1 (Plegridy), teriflunomida (Aubagio), fingolimod (Gilenya), mitoxantrona (Novantrone), fumarato de dimetilo (Tecfidera), natalizumab (Tysabri)
El método de tratamiento o el compuesto para uso en el tratamiento de cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia y trastornos del sistema nervioso central pueden implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, mostaza uracilo, bendamustina, melfalán, clorambucilo, clormetina, busulfano, temozolamida, nitrosoureas, ifosamida, melfalán, pipobroman, trietilenmelamina, trietilentiofoporamina, carmustina, lomustina, estroptozocina y dacarbazina); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, pemetrexed, arabinósido de citosina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina y gemcitabina e hidroxiurea); pantibióticos (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa); inhibidores del proteasoma, por ejemplo carfilzomib y bortezomib; terapia con interferón; e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, mitoxantrona y camptotecina); bleomcina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol™), nabpaclitaxel, docetaxel, mitramicina, desoxico-formicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a), etopósido y tenipósido;
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5areductasa tales como finasterida; y navelbeno, CPT-II, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida y droloxafina;
(iii) agentes antiinvasión, por ejemplo dasatinib y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de metaloproteinasas, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa o anticuerpos de Heparanasa;
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab, inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de la familia EGFR tales como gefitinib, erlotinib, 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033), inhibidores de la tirosina quinasa erbB2 tal lapatinib) y anticuerpos contra moléculas coestimuladoras tales como CTLA-4, 4-IBB y PD-I, o anticuerpos contra citocinas (IL-I0, TGF-beta); inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia de factores de crecimiento de la insulina; moduladores de reguladores de proteínas de la apoptosis celular (por ejemplo, inhibidores de Bcl-2); inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib, tipifarnib y lonafarnib), inhibidores de la señalización celular a través de MEK y/o AKT quinasas, inhibidores de c-kit, inhibidores de abl quinasa, Inhibidores de la quinasa PI3, inhibidores de la quinasa Plt3, inhibidores de la quinasa CSF-1R, receptor de IGF, inhibidores de la quinasa; inhibidores de quinasa Aurora e inhibidores de quinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4; y modulador CCR2, CCR4 o CCR6;
(v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab (Avastin™); talidomida; lenalidomida; y por ejemplo, un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor de VEGF tal como vandetanib, vatalanib, sunitinib, axitinib y pazopanib;
(vi) enfoques de terapia génica, que incluyen, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante;
(vii) enfoques de inmunoterapia, que incluyen, por ejemplo, la terapia con anticuerpos tales como alemtuzumab, rituximab, ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) y ofatumumab; interferones tales como el interferón a; interleucinas tales como IL-2 (aldesleucina); inhibidores de interleucina, por ejemplo, inhibidores de IRAK4; vacunas contra el cáncer que incluyen vacunas profilácticas y de tratamiento tales como vacunas contra el VPH, por ejemplo Gardasil, Cervarix, Oncophage y Sipuleucel-T (Provenge); gp100, vacunas basadas en células dendríticas (tales como Ad.p53 DC); y moduladores de receptores de tipo toll, por ejemplo, agonistas de TLR-7 o TLR-9; y
(viii) agentes citotóxicos, por ejemplo fludaribina (fludara), cladribina, pentostatina (Nipent™);
(ix) esteroides tales como corticosteroides, que incluyen glucocorticoides y mineralocorticoides, por ejemplo aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato de sodio de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, butilo de fluocortina, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, butepionato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, enbutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, parametasona de mometasona, monohidrato de furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, acetonuro de triamcinolona, alcohol de triamcinolona y sus derivados farmacéuticamente aceptables. Se puede utilizar una combinación de esteroides, por ejemplo, una combinación de dos o más esteroides mencionados en este párrafo;
(x) terapias dirigidas, por ejemplo inhibidores de PI3Kd, por ejemplo idelalisib y perifosina; moduladores, anticuerpos y vacunas de PD-1, PD-L1, PD-L2 y CTL4-A; otros inhibidores de iDo (tales como indoximod); anticuerpos monoclonales anti-PD-1 (tales como MK-3475 y nivolumab); anticuerpos monoclonales anti-PD-LI (tales como MEDI-4736 y RG-7446); anticuerpos monoclonales anti-PD-L2; y anticuerpos anti-CTLA-4 (tales como ipilimumab);
(xii) receptores de antígenos quiméricos, vacunas contra el cáncer e inhibidores de la arginasa.
Dicho tratamiento de combinación se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de un rango de dosificación terapéuticamente eficaz descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma monocristalina o en una mezcla de formas cristalinas o pueden ser amorfos. Por tanto, los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas mediante métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización o secado por pulverización o secado por evaporación. Se puede utilizar secado por microondas o por radiofrecuencia para este propósito.
Para los compuestos de la invención mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Por ejemplo, si el compuesto de la invención se administra por vía oral, entonces la dosificación diaria del compuesto de la invención puede estar en el rango de 0.01 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg).
Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede utilizar por sí solo, pero generalmente se administrará en forma de una composición farmacéutica en la que los compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, estén asociados con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen en, por ejemplo, “Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Dependiendo del modo de administración de los compuestos de la invención, la composición farmacéutica que se utiliza para administrar los compuestos de la invención comprenderá preferiblemente de 0.05 a 99 % en peso (porcentaje en peso) de compuestos de la invención, más preferiblemente de 0.05 hasta 80 % en peso de compuestos de la invención, aún más preferiblemente de 0.10 a 70 % en peso de compuestos de la invención, e incluso más preferiblemente de 0.10 a 50 % en peso de compuestos de la invención, todos los porcentajes en peso se basan en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (por ejemplo, a la piel) en forma, por ejemplo, de cremas, geles, lociones, soluciones, suspensiones, o sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por administración parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril para inyección (que incluyen intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión); por administración rectal en forma de supositorios; o por inhalación en forma de aerosol.
Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un adyuvante o un portador, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina y similares, y luego comprimidos en tabletas. Si se requieren comprimidos recubiertos, los núcleos, preparados como se describió anteriormente, se pueden recubrir con una solución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco y dióxido de titanio. Alternativamente, el comprimido se puede recubrir con un polímero adecuado disuelto en un solvente orgánico fácilmente volátil.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, los compuestos de la invención se pueden mezclar con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto utilizando los excipientes para comprimidos anteriormente mencionados. También se pueden introducir formulaciones líquidas o semisólidas del compuesto de la invención en cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen el compuesto de la invención, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes (tales como sacarina), agentes conservantes y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Para la administración intravenosa (parenteral), los compuestos de la invención se pueden administrar como una solución acuosa u oleosa estéril.
El tamaño de la dosis con fines terapéuticos de los compuestos de la invención variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de la medicina.
Se espera que los niveles de dosificación, la frecuencia de la dosis y la duración del tratamiento de los compuestos de la invención difieran dependiendo de la formulación y la indicación clínica, la edad y las afecciones médicas comórbidas del paciente.
Ejemplos y síntesis
Como se utiliza en el presente documento, los siguientes términos tienen los significados que se dan: “Boc” se refiere a tert-butoxicarbonilo; “dba” se refiere a dibencilidenoacetona; “DCE” se refiere a 1,2-dicloroetano; “DCM” se refiere a diclorometano; “DIPEA” se refiere a N,N-Di-isopropiletilamina; “DMAP” se refiere a 4-(dimetilamino) piridina; “DMF” se refiere a N,N-dimetilformamida; “DMSO” se refiere a dimetilsulfóxido; “dppf” se refiere a 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; “EDC” se refiere a N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etilcarbodiimida; “EtOAc” se refiere a acetato de etilo; “HATU” se refiere a hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazoto[4,5-b] piridinio 3-óxido; “HOBt” se refiere a hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; “HPLC” se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; “ IPA” se refiere a 2-propanol; “LCMS” o “LC-MS” se refiere a cromatografía líquida/espectrometría de masas; LiHMDS “se refiere a bis(trimetilsilil)amida de litio; “MIM” se refiere a masa monoisotópica; “min” se refiere a min; “Pet.Éter” se refiere a éter de petróleo; “PG” se refiere a un grupo protector; “PTSA” se refiere a monohidrato de ácido p-toluenosulfónico; “TLC” se refiere a cromatografía en capa fina; “Rf” se refiere al factor de retención; “RT” se refiere al tiempo de retención; “T.amb.” se refiere a temperatura ambiente; “SCX” se refiere a un fuerte intercambio catiónico; “SEM” se refiere a 2-(trimetilsilil)etoximetilo; TBME “se refiere a tert-butilmetiléter; “TEA” se refiere a trietilamina; “TFA” se refiere a ácido trifluoroacético; “THF” se refiere a tetrahidrofurano; y “THP” se refiere a tetrahidropirano.
Los solventes, reactivos y materiales de partida se compraron a proveedores comerciales y se utilizaron tal como se recibieron a menos que se describa lo contrario. Todas las reacciones se realizaron a RT a menos que se indique lo contrario. Las confirmaciones de identidad y pureza del compuesto se realizaron mediante LCMS UV utilizando un detector Waters Acquity SQ 2 (ACQ-SQD2 # LCA081). La longitud de onda del detector de matriz de diodos era de 254 nM y el MS estaba en modo de electropulverización positivo y negativo (m/z: 150-800). Se inyectó una alícuota de 2 pl en una columna de protección (filtros de 0.2 pm x 2 mm) y una columna de UPLC (C18, 50 x 2.1 mm, <2 pm) en secuencia mantenida a 40 °C. Las muestras se eluyeron a un caudal de 0.6 ml/min con un sistema de fase móvil compuesto por A (0.1 % (v/v) de ácido fórmico en agua) y B (0.1 % (v/v) de ácido fórmico en acetonitrilo) de acuerdo con a los gradientes descritos en la Tabla 1 a continuación. Los tiempos de retención RT se expresan en min.
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Las confirmaciones de identidad del compuesto también se realizaron mediante LCMS UV utilizando un ZQ de micromasa Waters Alliance 2695 (K98SM4512M-lAa 434). La longitud de onda del detector de matriz de diodos fue de 254 nM y el MS estaba en modo de electropulverización positivo y negativo (m/z: 150-650). Se inyectó una alícuota de 10 pl en una columna de HPLC (C18, 75 x 4.6 mm, 2.5 pm) a RT que se controló a 19 °C. Las muestras se eluyeron a un caudal de 0.9 ml/min con un sistema de fase móvil compuesto por A (0.1 % (v/v) de ácido fórmico en 95: 5 (v/v) Agua: Acetonitrilo) y B (0.1 % (v/v) Ácido fórmico en 95: 5 (v/v) Acetonitrilo: Agua) de acuerdo con los gradientes descritos en la Tabla 2 a continuación. Los tiempos de retención RT se expresan en min.
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También se realizaron confirmaciones de identidad de compuestos mediante LCMS UV utilizando lo siguiente:
1. LC: Detector de Matriz de Diodos, Bomba Binaria, serie 1290 de Agilent Technologies. Columna Agilent Poroshell 120 EC-C18, 2.7 |jm, 4.6x50 mm. Fase móvil: A: ácido fórmico al 0.05 % en agua (v/v), B: = Ácido fórmico al 0.05 % en MeCN (v/v). Caudal: 1 ml/min a 25 oC. Detector: 214 nm, 254 nm. Tiempo de detención del gradiente, 5 min.
2. MS: G6120A, LC/MS cuadrupolo, Fuente de iones: API-ES, TIC: 70 ~ 1000 m/z, Fragmentador: 70, Flujo de gas de secado: 12 l/min, presión del nebulizador: 36 psi, temperatura del gas de secado: 350 °C, Vcap: 3000V.
3. Preparación de la muestra: las muestras se disolvieron en metanol a 1 ~ 10 jg/ml, luego se filtraron a través de una membrana de filtro de 0.22 jm. Volumen de inyección: 1 ~ 10 jL.
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También se utilizó RMN para caracterizar compuestos finales. Los espectros de RMN 1H se obtuvieron a T.amb., a menos que se indique lo contrario, sobre un Bruker AVI 500 con una sonda QNP dual de 5 mm o de 5 mm con gradientes Z, un Bruker DRX500 con una sonda QNP de 5 mm con gradientes Z o un Bruker AVIII 400 Nanobay con sonda BBFO de 5 mm. Los cambios químicos se informan en ppm y se refieren a TMS (0.00 ppm), DMSO-d6 (2.50 ppm), CDCh (7.26 ppm) o MeOD-d4 (3.31 ppm). No se informan las señales de NH u OH que se intercambian con solvente deuterado.
Opcionalmente, se midieron los valores de Rf del compuesto sobre placas de cromatografía en capa fina (TLC) de sílice. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice o mediante LCMS preparativa. La purificación por LCMS se realizó utilizando un detector de masas Waters 3100 en modo de electropulverización positivo y negativo (m/z: 150-800) con un detector Waters 2489 UV/Vis. Las muestras se eluyeron a un caudal de 20 ml/min en una columna XBridge™ prep C18 5 jM OBD 19 * de 100 mm con un sistema de fase móvil compuesto por A (0.1 % (v/v) de Ácido fórmico en agua) y B (0.1 % (v/v) de Ácido fórmico en acetonitrilo) de acuerdo con el gradiente descrito en la Tabla 3 a continuación.
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Intermedio 1: 3,5-dibromo-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol
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A una solución agitada de 3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (567 mg, 2.50 mmol) y PTSA (24 mg, 0.13 mmol) en THF (10 ml) a T.amb. bajo N2 se agregó 3,4-dihidro-2H-pirano (0.25 ml, 2.75 mmol) y la reacción se agitó a T.amb. durante 18 h. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el sólido residual se recogió con EtOAc (25 ml) y se lavó con una solución de NaHCO3 sat. ac. (2 x 20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (S O 2 ) eluyendo con EtOAc al 20-55 % en éter de petróleo para dar 3,5-dibromo-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol (753 mg, 2.42 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método C): 2.73 min, m/z 311.8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 85.47 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 2.28­ 2.39 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.92-1.96 (m, 1H), 1.62-1.77 (m, 3H).
Intermedio 2: 2-[(3,5-Dibromo-1,2,4-triazol-1-il)metoxi]etiltrimetilsilano
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A una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral; 88 mg, 2.20 mmol) en THF (4.5 ml) a 0 °C bajo N2 se agregó una solución de 3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (454 mg, 2.00 mmol) en THF (4.5 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se agregó gota a gota cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0.42 ml, 2.40 mmol), se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a T.amb. durante la noche. La reacción se apagó mediante la adición de agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron dando 2-[(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)metoxi]etil-trimetil-silano (663 mg, 1.86 mmol, 93 % de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS (ES+, Método C): 3.66 min, m/z 357.9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 5.45 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Método general para la síntesis de los intermedios 3 y 4:
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Intermedio 3: 3,5-dibromo-1-metil-1,2,4-triazol
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A una solución de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (10.0 g, 44.1 mmol) en DMF (75 ml) y carbonato de potasio (12.2 g, 88.2 mmol) se agregó yodometano (3.02 ml, 48.5 mmol) en una porción. Esto dio lugar a una fuerte exotermia de 17 °C a 38 °C después de un minuto. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con 150 ml de EtOAc y luego se filtró para eliminar la mayoría de los inorgánicos. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el sólido oleoso de color amarillo resultante se sometió a partición entre EtOAc (250 ml) y agua (100 ml) y la fase acuosa se lavó con EtOAc (150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío para dar 3,5-dibromo-1-metil-1,2,4-triazol (6.2 g, 25.8 mmol, 58 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.79 min, m/z 241.7 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 83.83 (3H).
Intermedio 4: 3,5-dibromo-1-isopropil-1,2,4-triazol
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A una solución de 3,5-dibromo-1H-1.2.4-triazol (750 mg, 3.31 mmol) en DMF (12 ml) se agregó hidruro de sodio (172 mg, 4.30 mmol). Este se agitó a 40 °C durante 30 min. Luego de la formación de la sal de sodio, se agregó 2-yodopropano (0.40 ml, 3.97 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con agua (120 ml) y se extrajo con éter de dietilo. La fase acuosa se extrajo con dos veces con éter de dietilo adicional y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. A continuación, los solventes se eliminaron al vacío para producir 3,5-dibromo-1-isopropil-1,2,4-triazol (631 mg, 2.23 mmol, 67 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 84.68 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Intermedio 5: 3,5-dibromo-1-fenil-1,2,4-triazol
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Se agregó 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (419 mg, 1.85 mmol) a una solución de ácido fenilborónico (300 mg, 2.46 mmol), piridina (0.2 ml, 2.46 mmol), acetato de cobre (II) (335 mg, 1.85 mmol) mmol) y tamices moleculares de 3 A en DCM seco (8 ml) y se agitó a 25 °C durante la noche. Una vez finalizado se monitorizó mediante LC/MS, se agregó NH4Cl sat. (20 ml) a la mezcla de reacción que luego se lavó con agua, las capas orgánicas luego se combinaron y concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 15 -50 % en éter de petróleo para dar 3,5-dibromo-1-fenil-1,2,4-triazol (454 mg, 1.50 mmol, 60 % de rendimiento). LC-MS (ES+, Método A): 1.74 min, m/z 304.0 [M+H]+
Intermedio 6: 3,5-dibromo-1-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazol
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Una suspensión de 3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (453.7 mg, 2 mmol) ácido 2-fluorofenilborónico (420 mg, 3 mmol) acetato de cobre (II) (363 mg, 2 mmol) carbonato de sodio (318 mg, 3 mmol) y piridina (0.24 ml, 3 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a T.Amb. y se filtró a través de celita (eluyendo con EtOAc). El filtrado se lavó con una solución de NH4Cl sat. ac. (15 ml) y agua (10 ml), se secó y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SO 2 ) eluyendo con EtOAc al 20-50 % en éter de petróleo para dar 3,5-dibromo-4-(2-fluorofenil)-1,2,4-triazol (98 mg, 0.31 mmol, 15 % de rendimiento) como un aceite incoloro, que se cristalizó en reposo. Regioisómero confirmado por DEPT-cuat expt. LC-MS (ES+, Método D): 5.61 min, m/z 321.7 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H). Intermedio 7: 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-4-il)piridina
A una solución agitada de N,N-diisopropiletilamina (1.15 ml, 6.61 mmol), hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (1028 mg, 2.2 mmol) y óxido de piridina (157 mg, 1.65 mmol) en DCM (10 ml) a T.amb. bajo atmósfera de nitrógeno se agregó 3,5-dibromo-4H-1,2,4-triazol (0.08 ml, 2.20 mmol) en una sola porción y la reacción se agitó a 25 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a T.Amb. y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (15 ml) y se lavó con H2O (15 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina, se secaron (separador de fases) y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (S O 2 ) eluyendo con EtOAc al 30-60 % en éter de petróleo para dar 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-4-il)piridina (285 mg, 0.94 mmol, 43 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1.53 min, m/z 304.9 [M+H]+
Intermedio 8: 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)piridina e Intermedio 9: 4-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)piridina
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A una solución agitada de N,N-diisopropiletilamina (5.7 ml, 33.0 mmol), hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (5.14 g, 11.02 mmol) y óxido de piridina (1.05 g, 11.0 mmol) en DCM (25 ml) a T.amb. bajo nitrógeno se agregó 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (0.08 ml, 11.02 mmol) en una sola porción y la reacción se agitó a 25 °C durante la noche. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se sometió a partición entre 50 ml de DCM y 35 ml de agua, se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2 ) eluyendo con EtOAc al 10-60 % en éter de petróleo para dar 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)piridina (1.95 g, 6.4 mmol, 58 % de rendimiento) como un sólido cristalino de color blanco. Intermedio 8: UPLC-MS (ES+, Método A): 1.53 min, m/z 304.9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88.66 (ddd, J = 4.7, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H). Estructura confirmada por DEPT RMN. Se aisló un segundo compuesto para dar 4-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)piridina (120 mg, 0.40 mmol, 3.6 % de rendimiento). Intermedio 9: UPLC-MS (ES+, Método A): 1.33 min, m/z 304.9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88.93-8.80 (m, 2H), 7.82-7.74 (m, 2H). Estructura confirmada por DEPT RMN
Intermedio 10: 5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol 79
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A una solución agitada de 5-bromoindazol (394 mg, 2.0 mmol) en DCM anhidro (4.0 ml) se agregó 3,4-dihidro-2H-pirano (0.36 ml, 4.0 mmol) y PTSA (190 mg, 1.0 mmol) y la reacción se agitó a T.amb. durante 3 h. La reacción se apagó con una solución de NaHCO3 sat. ac. (10 ml) y se diluyó con DCM (20 ml). Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con DCM (15 ml). Los orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SO 2 , eluyendo con EtOAc al 5 - 15 % en éter de petróleo) dando 5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (427 mg, 1.43 mmol, 71 % de rendimiento) como un aceite de color naranja. LC-MS (ES+, Método C): 3.37 min, m/z 282.0 [M+H]+
Intermedio 11: 5-isotiocianato-1-tetrahidropiran-2-il-indazol
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Se agregó N,N'-tiocarbonildiimidazol (164 mg, 0.92 mmol) a una solución agitada de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-amina (200 mg, 0.92 mmol) en DCM (5 ml) y la reacción se agitó a T.amb. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina (10 ml), se secaron (separador de fases) y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SO 2 ) eluyendo con EtOAc al 45-75 % en éter de petróleo para dar 5-isotiocianato-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (143 mg, 0.55 mmol, 60 % de rendimiento) como un aceite de color naranja. LC-MS (ES+, Método C): 3.62 min, m/z 260.0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 88.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 2H).
Método de síntesis del intermedio 12:
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Etapa 1: 4-metil-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol
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Una suspensión de 4-metil-5-nitro-1H-indazol (1.00 g, 5.64 mmol) en DCM (10 ml) se trató con 3,4-dihidro-2H-pirano (1.55 ml, 16.93 mmol) y PTSA (107 mg, 0.56 mmol). Después de 16 h, la LCMS mostró una conversión completa. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de NaHCÜ3 sat. ac. y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (80 g SiÜ 2 , EtOAc/heptano - 10 % a 30 % ) dio 4-metil-5-nitro-1 -tetrahidropiran-2-il-indazol (1.42 g, 5.45 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido amorfo de color naranja. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.80 min, m/z 262.1 [M+H]+
Intermedio 12: 4-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
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Una solución de 4-metil-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (1.42 g, 5.45 mmol), EtOH (20 ml), THF (20 ml) y agua (5 ml) se trató con hierro (3.65 g, 65.44 mmol) y cloruro de amonio (3.50 g, 65.44 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C. Después de 1 h, la LCMS mostró una conversión lenta y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C. Después de 4 h, LCMS mostró que no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de NaHCO3 sat. ac. y se extrajo cinco veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío para proporcionar 4-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (1.25 g, 5.45 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido amorfo. UPLC-MS (ES+, Método a ): 1.06 min, m/z 232.2 [M+H]+
Intermedio 13: 1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-amina:
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Se evacuó una solución de 5-nitro-1 -tetrahidropiran-2-il-indazol (72 g, 291.2 mmol) en EtOAc (750 ml) y se lavó abundantemente con nitrógeno varias veces, paladio, 10 % en peso de carbón en polvo, 50 % húmedo (3.83 g, 18 mmol) y se repitió la evacuación/lavado, después de lo cual la mezcla se expuso a hidrógeno con agitación máxima desde una barra agitadora. Se produjo una reacción exotérmica durante un período prolongado (~ 2 h). Después de 3 h, la mezcla se filtró para eliminar el Pd/C y se lavó a fondo con acetato de etilo. La solución se redujo al vacío para dar un sólido de color blanco que se trituró con 1: 1 de Pet éter/éter de dietilo y se filtró, finalmente lavando con Pet. Se secó con éter y se secó para dar 1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-amina (58.9 g, 271.1 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método C): 1.14 min, m/z 218.1 [M+H]+
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A una suspensión de 5-nitroindazol (100 g, 613.0 mmol) en DCM (1200 ml) se agregó monohidrato de ácido ptoluensulfónico (11.7 g, 61.3 mmol) y la solución se agitó a 25 °C. Luego se agregó lentamente 3,4-dihidro-2H-pirano (168 ml, 1839 mmol), con la camisa del reactor a 20 °C y la reacción formó lentamente una solución de color marrón oscuro. Después de la adición, la reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se transfirió al separador, se lavó con agua (1.5 l), se secó sobre MgSO4 , se filtró y luego se redujo al vacío para dar un aceite de color marrón oscuro. El residuo se recogió con DCM (100 ml) se purificó a través de una almohadilla de sílice sinterizada de 1.2 kg (Eluyente: DCM al 100 % a DCM/EtOAc; 95:5) y luego se trituró con éter de dietilo para producir 5-nitro-1 -tetrahidropiran-2-il-indazol (144 g, 582.4 mmol, 95 % de rendimiento) como un sólido cristalino blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 88.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H).
Intermedio 14: 4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000071_0002
Se agregó en porciones N-clorosuccinimida (29.5 g, 220.9 mmol) a una solución agitada de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-amina (30.00 g, 138.08 mmol) en MeCN (1250 ml) en un matraz de fondo redondo completamente recubierto con lámina para eliminar toda la luz de la reacción a 0 °C. La reacción se agitó en la oscuridad y se comprobó regularmente el progreso de la reacción mediante LCMS. Después de 2 h, se agregaron 3.50 g de NCS y la reacción se agitó durante 30 min adicionales, momento en el que se completó la reacción. Se dejó calentar la reacción a T. Amb. (la temperatura final fue de 15 °C). Se agregó metabisulfito de sodio al 10 % (500 ml) a la reacción y se continuó agitando durante 20 min. La reacción se extrajo con éter de dietilo, la capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo en EtOAc/éter de petróleo (0-40 % ) para dar 4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (22.20 g, 88.20 mmol, 64 % de rendimiento) como un polvo de color amarillo después de trituración en éter de dietilo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.53 min, m/z 252.1 [M+H]+
Método general para la síntesis de 4-alquil-5-amino indazoles 15 y 16
Figure imgf000071_0003
Etapa 1: 4-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000071_0004
Se agregó N-bromosuccinimida (4.71 g, 26.46 mmol) en porciones a una solución agitada de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-amina (5.00 g, 23.01 mmol) en MeCN (150 ml) en un matraz de fondo redondo completamente recubierto con lámina para eliminar toda la luz de la reacción. La reacción se agitó en la oscuridad y se siguió por UPLC-MS hasta que se completó. La reacción se apagó con 150 ml de agua y 100 ml de EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con 100 ml de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de tiosulfato de sodio y solución salina antes de secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar al vacío para dar un sólido pegajoso de color naranja oscuro. Este se trituró con éter de dietilo y éter de petróleo para dar un sólido rosa oscuro. Este material se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 5-30 % en éter de petróleo para dar un sólido que se trituró con éter de petróleo y se filtró para dar 4-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (3.50 g, 11.82 mmol, 51 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.59 min, m/z 298.0 [M+H]+
Intermedio 15: 4-cidopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000072_0001
Se suspendieron 4-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (1.00 g, 3.21 mmol), fosfato de potasio tribásico (2.04 g, 9.62 mmol) y ácido ciclopropilborónico (826 mg, 9.62 mmol) en tolueno (15 ml) y agua (3 ml) y se desgasificó completamente con nitrógeno burbujeante. Se agregaron acetato de paladio (II) (72 mg, 0.32 mmol) y triciclohexilfosfina (90 mg, 0.32 mmol) seguido de desgasificación adicional y la reacción se tapó y se calentó a 100 °C durante 18 h. La reacción se enfrió y se sometió a partición. Los orgánicos se cargaron en seco sobre sílice y se purificaron en una columna de sílice de 40 g eluyendo con EtOAc al 0-50 % en éter de petróleo para dar 4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (580 mg, 2.23 mmol, 70 % de rendimiento) como un aceite de color marrón pálido que se cristalizó al reposar. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.19 min, m/z 258.4 [M+H]+
Intermedio 16: 4-etil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000072_0002
Siguiendo el método utilizado para el intermedio 15, 4-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (1.00 g, 3.21 mmol) y ácido etilborónico (711 mg, 9.62 mmol) dio 4-etil-1-tetrahidropirano-2-il-indazol-5-amina (500 mg, 2.02 mmol, 63 % de rendimiento) como un aceite de color marrón. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.13 min, m/z 246.5 [M+H]+
Método para la síntesis del intermedio 17:
Figure imgf000072_0003
Etapa 1: N-bencil-6-fluoro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000072_0004
Se agregó tert-butóxido de sodio (321 mg, 3.34 mmol) a una mezcla agitada de 5-bromo-6-fluoro-1-tetrahidropiran-2-ilindazol (500 mg, 1.67 mmol), bencilamina (0.55 ml, 5.01 mmol), acetato de paladio (II) (37 mg, 0.17 mmol), (+/-)-BINAP (208 mg, 0.33 mmol) y tolueno (5 ml) a T.amb. La reacción se evacuó, se lavó abundantemente con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 18 h. Luego se enfrió a T.Amb. y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se cargó sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 0-100 % en éter de petróleo para dar N-bencil-6-fluoro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (294 mg, 0.90 mmol, 54 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A), 1.92 min, m/z 326.3 [M+H]+
Intermedio 17: 6-fluoro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000073_0001
Una solución de N-bencil-6-fluoro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (367 mg, 1.12 mmol) y acetato de etilo (20 ml) se agitaron a T.amb. Se agregó paladio al 10 % en peso sobre carbón en polvo (50 mg) a la mezcla de reacción y el matraz se equipó con un globo de hidrógeno. La reacción se desgasificó y se lavó abundantemente con hidrógeno dos veces y luego se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 h, tiempo después de lo cual la reacción se completó mediante LCMS. A continuación, la reacción se desgasificó y se lavó abundantemente con nitrógeno, se filtró a través de Celite® y la torta del filtro se lavó con EtOAc (20 ml). El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 0 -10 % en DCM para dar 6-fluoro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (240 mg, 1.02 mmol, 80 % de rendimiento) como un aceite de color marrón. UPLC-MS (ES+, Método A), 1.29 min, m/z 236.2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5/ppm: 7.89 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.62 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz), 4.07­ 3.99 (1H, m), 3.80-3.72 (1H, m), 2.58-2.46 (1H, m), 2.20-2.05 (2H, m), 1.84-1.61 (3H, m), NH2 intercambiable no observado.
Método para la síntesis del intermedio 18:
Figure imgf000073_0002
Etapa 1: N-(6-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-1,1-difenil-metanimina
Figure imgf000073_0003
Se agregaron 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (183 mg, 0.32 mmol) y tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (145 mg, 0.16 mmol) a una mezcla agitada de 5-bromo-6-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (1.00 g, 3.17 mmol), benzofenona imina (0.64 ml, 3.8 mmol), carbonato de cesio (2.06 g, 6.34 mmol) y 1.4-dioxano (20 ml) a T.amb. bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se desgasificó, se lavó abundantemente con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante 2 h, después de lo cual se completó mediante LCMS. La reacción se enfrió a T.Amb. y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en EtOAc (10 ml) y se filtró a través de Celite® y la torta se lavó con EtOAc (10 ml). El filtrado se concentró al vacío y luego el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 0-50 % en éter de petróleo para dar N-(6-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-1,1-difenil-metanimina (944 mg, 2.27 mmol, 71 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A) 2.20 min, m/z 416.3, 418.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5/ppm: 7.85-7.79 (3H, m), 7.62 (1H, m), 7.55-7.50 (1H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 7.27-7.24 (3H, m), 7.21-7.17 (2H, m) ), 6.83 (1H, s), 5.59 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz), 4.09-4.03 (1H, m), 3.79-3.74 (1H, m), 2.55-2.45 (1H, m), 2.17-2.03 (2H, m), 1.83-1.65 (3H, m).
Intermedio 18: 6-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000073_0004
Se agregó acetato de sodio (2.38 mg, 29.05 mmol) a una solución agitada de N-(6-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-1,1-difenilmetanimina (944 mg, 2.27 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (221 mg, 3.18 mmol) y metanol (10 ml) a T.amb.
La reacción se agitó durante 2 h, luego se calentó a 50 °C durante 1 h donde LCMS mostró un consumo completo del material de partida. La reacción se enfrió a T.Amb. y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se sometió a partición entre NH4Cl sat. ac. (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM para dar 6-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (400 mg, 1.59 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido de color marrón. UPLC-MS (ES+, Método A), 1.49 min, m/z 252.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8/ppm: 7.94 (1H, s), 7.72 (1H, s), 6.54-6.28 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz), 4.05-3.99 (1H, m), 3.81-3.73 (1H, m), 2.56-2.46 (1H, m), 2.12-2.05 (2H, m), 1.83-1.66 (3H, m), 1.95-1.35 (2H, br s).
Método general para la síntesis de los intermedios 19-23:
Figure imgf000074_0001
Un método para preparar el intermedio 19 se da a continuación. Intermedios adicionales que se prepararon de manera similar a partir de hidroxibenzoatos de metilo disponibles comercialmente se dan en la Tabla 4.
Intermedio 19: Ácido 4-[2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi]-3-metoxibenzoico
Figure imgf000074_0002
A una solución agitada de 4-[2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi]-3-metoxibenzoato de metilo (273 mg, 0.97 mmol) en MeOH (4 ml) y H2O (1 ml) a T.amb. Se agregó N2 e hidróxido de potasio (109 mg, 1.9 mmol) y la reacción se agitó a T.amb. durante 18 h. El metanol se eliminó bajo presión reducida y EtOAc (20 ml) y se agregó HCl 1 M ac. (15 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (S O 2 ) eluyendo con MeOH al 1 - 15 % en DCM para dar ácido 4-[2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi]-3-metoxibenzoico (229 mg, 0.86 mmol, rendimiento al 88 % ) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método C): 1.70 min, m/z 268.1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD): 87.81 (br s, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
Etapa 1: 4-[2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi]-3-metoxibenzoato de metilo
Figure imgf000074_0003
A una solución agitada de vainillato de metilo (228 mg, 1.50 mmol) y carbonato de potasio (829 mg, 6.00 mmol) en DMF (10 ml) a T.amb. bajo N2 se agregó 2-cloro-N-isopropilacetamida (274 mg, 2.00 mmol) en una sola porción y la reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se sometió a partición entre EtOAc (20 ml) y H2O (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con más EtOAc (2 x 15 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con H2 O (20 ml) y solución salina (20 ml), se secó (separación de fases) y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , eluyendo con EtOAc al 30-80 % en éter de petróleo) dando 4-[2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi]-3-metoxibenzoato de metilo (278 mg, 0.99 mmol, 66 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LC-m S (ES+, Método C): 2.22 min, m/z 282.1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8 7.66 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (dp, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
Los compuestos preparados de manera similar a la establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla 4. Tabla 4
Figure imgf000074_0004
Figure imgf000075_0004
Método general para la síntesis de los intermedios 24-45:
Figure imgf000075_0001
Un método para preparar el Intermedio 24 se da a continuación. Intermedios adicionales que se prepararon de manera similar a partir de bromofenoles disponibles comercialmente se dan en la Tabla 5.
Intermedio 24 - 2-[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-N-isopropil-acetamida
Figure imgf000075_0002
Se cargó un vial con 2-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-N-isopropil-acetamida (306 mg, 1.05 mmol), bis(pinacolato)diboro (348 mg, 1.37 mmol) y acetato de potasio (311 mg, 3.16 mmol). Se agregó 1.4-dioxano (8.5 ml) y la solución se desgasificó con N2 durante 10 min. Se agregó complejo de Pd(dppf)Ch.DCM (86 mg, 0.11 mmol) y la reacción sellada se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla se filtró a través de Celita (eluyendo con EtOAc) y se lavó con H2 O (20 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SO 2 , eluyendo con EtOAc al 30-80 % en éter de petróleo) dando 2-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-N-isopropilacetamida (288 mg, 0.85 mmol, 81 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo, que se solidificó al reposar. LC-MS (ES+, Método C): 3.20 min, m/z 338.2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCla): 87.57-7.49 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.18 (dp, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
Etapa 1: 2-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-N-isopropil-acetamida
Figure imgf000075_0003
A una solución agitada de 4-bromo-2-fluorofenol (110 pL, 1.0 mmol) y carbonato de potasio (553 mg, 4.0 mmol) en 1.4-dioxano (5.0 ml) a T.amb. bajo N2 se agregó 2-cloro-N-isopropilacetamida (176 mg, 1.30 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se sometió a partición entre EtOAc (20 ml) y H2 O (20 ml). Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (S O 2 , eluyendo con EtOAc al 30-60 % en éter de petróleo) dando 2-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-N-isopropil-acetamida (307 mg, 0.95 mmol, 95 % de rendimiento) como un aceite de color marrón. LC-MS (ES+, Método C): 2.80 min, m/z 292.0 [M+H]+.
Los compuestos preparados de manera similar a la establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Intermedio 45: N-isopropil-2-[2-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-piridil]acetamida
Figure imgf000078_0001
Siguiendo el procedimiento utilizado para el intermedio 24, bis(pinacolato)diboro (66 mg, 0.26 mmol) y 2-(4-bromo-2-oxo-1-piridil)-N-isopropil-acetamida (55 mg, 0.2 mmol) dieron N-isopropil-2-[2-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-piridil]acetamida (64 mg, 100 %). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 87.37 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 1.30 (s, 12H), 1.10 (d, 6H).
Etapa 1: 2-(4-bromo-2-oxo-1-piridilo)-N-isopropil-acetamida
Figure imgf000078_0002
A una solución agitada de 4-bromopiridin-2-ol (210 mg, 1.21 mmol) y carbonato de potasio (667 mg, 4.83) en DMF seco (7 ml) a T.Amb. bajo nitrógeno se agregó 2-cloro-N-isopropilacetamida (213 mg, 1.57 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a T.Amb. y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con H2O (15 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina, se secaron (separador de fases) y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2 , eluyendo con MeOH al 1-10 % en DCM) dando una mezcla 96:4 inseparable de 2-(4-bromo-2-oxo-1-piridil)-N-isopropil-acetamida (143 mg, 0.52 mmol, 43 % de rendimiento) y 2-[(4-bromo-2-piridil)oxi]-N-isopropil-acetamida (6 mg, 0.02 mmol, 2 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1.14 min, m/z 274.8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 87.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.03-3.87 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Los compuestos preparados de manera similar a la establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla 6a y 6b.
Tabla 6a
Figure imgf000078_0003
Tabla 6b
Figure imgf000078_0004
Figure imgf000079_0004
Síntesis del carbamato y boronatos de urea 49 y 50
Figure imgf000079_0001
Intermedio 49: [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil N-isopropilcarbamato
Etapa 1: (4-bromofenil)metil N-isopropilcarbamato
Figure imgf000079_0002
Se agrego 1,1 -carbomldiiiriidazol (0.45 ml, 3.21 mmol) a una solución agitada de alcohol 4-bromobencmco (300 mg, 1.6 mmol) en THF (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. Se agregó 2-aminopropano (0.41 ml, 4.81 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 h adicionales. A continuación, se eliminó el solvente al vacío y el residuo se recogió en EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina (10 ml), se secaron (separador de fases) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 , eluyendo con EtOAc al 20-70 % en éter de petróleo) dando (4-bromofenil)metil N-isopropilcarbamato (334 mg, 1.23 mmol, 76 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método A): 3.12 min, m/z 272.20 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 87.59-7.53 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.65-3.53 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Intermedio 49: [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil N-isopropilcarbamato
Figure imgf000079_0003
Siguiendo el procedimiento del intermedio 24, bis(pinacolato)diboro (145 mg, 0.57 mmol) y (4-bromofenil)metil N-isopropilcarbamato (120 mg, 0.44 mmol) dieron [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil N-isopropilcarbamato (130 mg, 0.44 mmol, 100 % de rendimiento) como una goma de color marrón. UPLC-MS (ES+, Método A): 3.50 min, m/z 320.1 [M+H]+
Intermedio 51: 1-isopropil-3-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]urea
Etapa 1: 1-[(4-bromofenil)metil]-3-isopropil-urea
Figure imgf000080_0001
Se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (0.25 ml, 1.8 mmol) a una solución agitada de clorhidrato de 4-bromobencilamina (200 mg, 0.90 mmol) en THF (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. Se agregó 2-aminopropano (0.23 ml, 2.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante la noche. LCMS mostró que la reacción se había completado, por lo que los solventes se eliminaron bajo vacío. El residuo se recogió en EtOAc (10 ml) y HCl 1 M (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina (10 ml), se secaron (separador de fases) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2 , eluyendo con EtOAc al 0 -60 % en éter de petróleo) dando 1-[(4-bromofenil)metil]-3-isopropil-urea (245 mg, 0.90 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método A): 2.48 min, m/z 274.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87.46-7.41 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 1.15 -1.13 (m, 6H).
Intermedio 50: 1-isopropil-3-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]urea
Figure imgf000080_0002
Siguiendo el procedimiento del intermedio 24, 1-[(4-bromofenil)metil]-3-isopropil-urea (80 mg, 0.30 mmol) y bis(pinacolato)diboro (97 mg, 0.38 mmol) proporcionaron 1-isopropil-3-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metil]urea (95 mg, 0.30 mmol, 100 % de rendimiento) como una goma de color marrón. UPLC-MS (ES+, Método A): 2.80 min, m/z 319.08 [M+H]+
Intermedio 51: N-isopropil-2-[2-morfolino-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetamida
Etapa 1: 4-(5-bromo-2-metoxi-fenil)morfolina
Figure imgf000080_0003
Se cargó un vial con 4-bromo-2-yodoanisol (500 mg, 1.6 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (92 mg, 0.16 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (73 mg, 0.08 mmol) y tert-butóxido de sodio (0.2 ml, 1.92 mmol) en tolueno (7 ml). Se agregó morfolina (0.14 ml, 1.6 mmol) y la mezcla se selló y se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a T.Amb., se diluyó con EtOAc (15 ml) y agua (10 ml) y se filtró a través de celita dos veces. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , eluyendo con EtOAc al 25­ 35 % en éter de petróleo) dio 4-(5-bromo-2-metoxifenil)morfolina (113 mg, 0.41 mmol, 26 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo que se cristalizó al reposar. UPl C-MS (ES+, Método A): 1.73 min, m/z 273.9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87.10 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 4 H), 3.84 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 4 H).
Etapa 2: 4-bromo-2-morfolino-fenol
Figure imgf000080_0004
Se agregó una solución de tribromuro de boro (1 M en heptano) (0.7 ml, 4.1 mmol) a una solución de 4-(5-bromo-2-metoxifenil)morfolina (223 mg, 0.82 mmol) en DCM seco (3 ml) a -78 °C, bajo nitrógeno. Se dejó calentar la mezcla a T.Amb. y se agitó durante la noche. Se agregaron otros 3 equivalentes de solución de tribromuro de boro (1 M en heptano) y la reacción se agitó durante 48 h. Después, la mezcla se enfrió a -78°C y se apagó con una solución de NaHCO3 sat. ac. (15 ml) y luego se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución salina (15 ml), se secaron (separador de fases) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 20-33 % en éter de petróleo para dar 4-bromo-2-morfolinofenol (100 mg, 0.39 mmol, 47 % de rendimiento) como un aceite de color marrón. Up LC-MS (ES+, Método A): 1.55 min, m/z 260.0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCI3 ) 8 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6 , 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.71 (m, 2H), 3.86 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.86 (t, J = 4.5 Hz, 4 H).
Etapa 3: 2-(4-bromo-2-morfolino-fenoxi)-N-isopropil-acetamida
Figure imgf000081_0001
A una solución agitada de 4-bromo-2-morfolino-fenol (115 pl, 0.37 mmol) y carbonato de potasio (205 mg, 1.49 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) a T.Amb. bajo nitrógeno se agregó 2-cloro-N-isopropilacetamida (81 mg, 0.60 mmol) en una sola porción y la reacción se calentó a 80 °C durante la noche. Se agregaron 0.2 equivalentes de 2-cloro-N-isopropilacetamida adicionales (81 mg, 0.60 mmol) y la reacción se dejó agitar durante la noche. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se sometió a partición entre EtOAc (20 ml) y H2O (20 ml) y las capas separaron y las capas separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 x 15 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con solución salina, se secaron (separador de fases) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (se eluyó con EtOAc al 60-100 % en éter de petróleo) para dar 2-(4-bromo-2-morfolino-fenoxi)-N-isopropil-acetamida (89 mg, 0.25 mmol, 67 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo que se cristalizó luego de reposo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.63 min, m/z 359.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7.14 (dd, J = 8.6 , 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8 .6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.18 (dp, J = 8.2, 6 .6 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6 .6 Hz, 6 H).
Intermedio 51: N-isopropil-2-[2-morfolino-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetamida
Figure imgf000081_0002
Siguiendo el procedimiento del intermedio 24, bis(pinacolato)diboro (95 mg, 0.38 mmol) y 2-(4-bromo-2-morfolinofenoxi)-N-isopropil-acetamida (112 mg, 0.31 mmol) dieron N-isopropil-2-[2-morfolino-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetamida (125 mg, 0.31 mmol, 100 % de rendimiento). Up LC-MS (ES+, Método A): 1.71 min, m/z 405.3 [M+H]+
Ruta general para los intermedios 52-55
Figure imgf000081_0003
Intermedio 52: tert-butil 3-[[2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetil]amino]pirrolidina-1-carboxilato
Figure imgf000082_0001
Se cargó un vial con tert-butil 3-[[2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)acetil]amino]pirrolidina-1-carboxilato (109 mg, 0.25 mmol), acetato de potasio (75 mg, 0.76 mmol) y bis(pinacolato)diboro (77 mg, 0.30 mmol). Se agregó 1,4-dioxano (2.5 ml) y la solución se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (21 mg, 0.03 mmol). El frasco sellado se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a T.Amb., se filtró a través de un separador de fases y se concentró bajo presión reducida para dar tert-butil 3-[[2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetil]amino]pirrolidina-1-carboxilato (119 mg, 0.25 mmol, 100 % de rendimiento). LC-MS (ES+, Método C): 3.24 min, m/z 477.1 [M+H]+
Los compuestos preparados de manera similar a aquella establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla 7. Etapa 1: metil 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)acetato
Figure imgf000082_0002
Una solución de 4-bromo-2-metoxifenol (10 g, 49.25 mmol), bromoacetato de metilo (5.59 ml, 59.11 mmol) y carbonato de potasio (27.23 g, 197.02 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida hasta un sólido de color blanco, que se sometió a partición entre agua y diclorometano. La capa orgánica se separó, la acuosa se lavó tres veces con diclorometano y los orgánicos combinados, se lavaron con agua y solución salina, se secaron (MgSO4 ) y se concentraron bajo presión reducida para producir metil 2-(4-bromo-2-metoxifenoxi)acetato (13 g, 47.26 mmol, 96 % de rendimiento) como un aceite incoloro que se cristalizó durante la noche. LC-MS (ES+, Método C): 2.89 min, m/z 276.85 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87.05-7.02 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
Etapa 2: ácido 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)acético
Figure imgf000082_0003
Una solución de metil 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)acetato (13.00 g, 47.3 mmol) e hidróxido de sodio (9.45 g, 236 mmol) en metanol (150 ml) se calentó a 50 °C durante 18 h, después de que la mezcla se concentró bajo presión reducida hasta un polvo de color blanco, se disolvió en agua y el producto cayó de la solución mediante la adición en forma de gotas de HCl 2N. El sólido de color blanco se filtró y se secó bajo vacío para producir ácido 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)acético (12 g, 46.0 mmol, 97 % de rendimiento) como un polvo de color blanco. LC-MS (ES+, Método C): 2.24 min, m/z 262.81 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (s, 1H).
Etapa 3: tert-butil 3-[[2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)acetil]amino]pirrolidina-1-carboxilato
Figure imgf000082_0004
Una solución de ácido 2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi)acético (3.2 g, 12.26 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (10.68 ml, 61.29 mmol) en DMF (5 ml) se agitó durante 5 min, se agregó hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (5.59 g, 14.71 mmol) y la solución se agitó durante 1 h, después de lo cual se agregó 1-Boc-3-aminopirrolidina (2.68 ml, 14.71 mmol) y la reacción se agitó a T.Amb. durante 24 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida, produciendo un sólido oleoso de color naranja que se disolvió en EtOAc y se lavó con agua seguida por solución salina y se secó (MgSO4 ). Los orgánicos se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido de color naranja. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 30-50 % en éter de petróleo; proporcionó tert-butil 3-[[2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi) acetil]amino]pirrolidina-1-carboxilato (3.74 g, 8.71 mmol, 71 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo que produjo una espuma bajo vacío. LC-MS (ES+, Método C): 3.02 min, m/z 430.9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 88.22 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (td, J = 13.1, 12.0, 6.2 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.41 (s, 9H).
Tabla 7
Figure imgf000083_0002
Intermedio 56: 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Figure imgf000083_0001
Metil 4-bromo-2-metoxibenzoato (3.00 g, 12.24 mmol) se agitó en una mezcla de hidróxido de sodio (20 ml, 20 mmol) y THF (20 ml) a 40 °C durante 18 h. Luego se enfrió a T.Amb. y el solvente orgánico se eliminó al vacío. La solución resultante se agitó y se agregó en forma de gotas HCl concentrado hasta un pH ~5. Esto hace que un sólido de color blanco que cae se filtre y seque al vacío para dar ácido 4-bromo-2-metoxi-benzoico (2.69 g, 11.64 mmol, 95 % de rendimiento) como sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método A), 1.43 min, m/z 231.0, 233.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8/ppm: 12.85 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.0Hz, 1.6Hz), 3.84 (3H, s).
Etapa 2: 4-bromo-2-metoxi-N-(2,2,2trifluoroetil)benzamida
Se agregó anhídrido propilfosfónico (10.4 ml, 17.46 mmol) a una solución agitada de trifluoroetilamina (0.93 ml, 11.64 mmol), ácido 4-bromo-2-metoxi-benzoico (2.69 g, 11.64 mmol) y THF (100 ml) a T.Amb. bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 65 °C durante 72 h y luego se enfrió a T.Amb. y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un eluyente de EtOAc al 0-100 % en éter de petróleo para dar 4-bromo-2-metoxi- N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (2.30 g, 7.37 mmol, 63 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método A), 1.73 min, m/z 312.0, 314.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5/ppm: 8.14-8.07 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.28 (1H, dd, J = 9.4Hz, 2.0Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.0Hz), 4.16 (2H, qd, J = 9.2Hz, 6.4Hz), 4.03 (3H, s).
Intermedio 56: 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (471 mg, 0.58 mmol) a una solución agitada de 4-bromo-2-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (1.80g, 5.77 mmol), bis(pinacolato)diboro (1.76 g, 6.92 mmol), acetato de potasio (1.70 g, 17.3 mmol) y 1,4-dioxano (20 ml) a T.Amb. La reacción se desgasificó y se enjuagó con nitrógeno y se agitó a 85 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a T.Amb. y el solvente se eliminó al vacío. Se agregó EtOAc (50 ml) y la suspensión resultante se filtró a través de celita y la torta de filtro se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con el eluyente de EtOAc al 0-100 % en éter de petróleo para dar 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida (1.90 g, 5.29 mmol, 92 % de rendimiento) como un aceite de color marrón que se solidificó luego de reposo. UPLC-MS (ES+, Método A), 1.89 min, m/z 360.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5/ppm: 8.37-8.31 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.43 (1H, s), 4.23-4.14 (2H, m), 4.06 (3H, s), 1.38 (12H, s).
Intermedio 57: N-isopropil-2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilino]acetamida
Figure imgf000084_0001
2-(4-Bromo-2-metoxi-anilino)-N-isopropil-acetamida (110 mg, 0.37 mmol), acetato de potasio (79 mg, 0.81 mmol) y bis(pinacolato)diboro (104 mg, 0.40 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (1.46 ml). La suspensión luego se desgasificó utilizando nitrógeno durante 5 min antes de la adición del complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (15 mg, 0.02 mmol). La mezcla se desgasificó adicionalmente durante otros 5 minutos antes de calentar a 80 °C con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a T.Amb., se filtró a través de un tapón de celita que se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0 -40 % en éter de petróleo para producir N-isopropil-2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilino]acetamida (58 mg, 0.16 mmol, 45 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo que se solidificó en reposo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.75 min, m/z 349.2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 2H intercambiable.
Etapa 1: 2-(4-bromo-2-metoxi-anilino)-N-isopropil-acetamida
Figure imgf000084_0002
A una solución de 2-cloro-N-isopropilacetamida (201 mg, 1.48 mmol) en etanol (1.73 ml) se agregó 4-bromo-o-anisidina (300 mg, 1.48 mmol) y carbonato de potasio (615 mg, 4.45 mmol). La mezcla de reacción luego se dejó agitar a 80 °C durante la noche. La reacción se enfrió a T.Amb. y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc, y se lavó con NaOH (4.0 M). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3), las capas orgánicas combinadas, se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo al 30-50 % (aditivo de ácido fórmico al 0.1 % ) en agua (aditivo de ácido fórmico al 0.1 % ) para producir 2-(4-bromo-2-metoxi-anilino)-N-isopropil-acetamida (110 mg, 0.36 mmol, 25 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.65 min, m/z 301.2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 86.98 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Intermedio 58: 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000085_0001
6-Bromo-2-metil-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (250 mg, 1.04 mmol), bis(pinacolato)diboro (397 mg, 1.56 mmol), acetato de potasio (306 mg, 3.12 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificaron con nitrógeno burbujeante luego se agregó complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio(II) diclorometano (85 mg, 0.10 mmol) y 1,4- dioxano (10 ml) adicional. La mezcla resultante se desgasificó adicionalmente y luego se calentó a 95 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a T.Amb., se filtró a través de un tapón de celita. Los solventes se evaporaron para producir 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona cruda como una goma de color marrón. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.71 min, m/z 288.2 [M+H]+
Intermedio 59: 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)croman-4-ona
Figure imgf000085_0002
Siguiendo el procedimiento del intermedio 58, 7-bromocroman-4-ona (500 mg, 2.2 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1678 mg, 6.61 mmol) produjeron 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)croman-4-ona (422 mg, 1.54 mmol, 70 % de rendimiento) como una goma clara. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.88 min, m/z 275.2 [M+H]+
Intermedio 60: N-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propenamida
Figure imgf000085_0003
Siguiendo el procedimiento del intermedio 58, N-(4-bromo-2-metoxifenil)propanamida (255 mg, 0.99 mmol) y bis(pinacolato) diboro (281 mg, 1.09 mmol) dieron N-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] propanamida cruda (302 mg, rendimiento cuantitativo asumido) como un aceite de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.81 min, m/z 306.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.1 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.49-2.38 (m, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.31-1.24 (m, 3H)
Etapa 1: N-(4-bromo-2-metoxi-fenil)propanamida
Figure imgf000086_0001
A una solución de 4-bromo-o-anisidina (300 mg, 1.48 mmol) y trietilamina (0.21 ml, 1.48 mmol) en DCM (1.86 ml) se agregó cloruro de propionilo (0.13 ml, 1.48 mmol) en forma de gotas a T.Amb. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y luego el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40 % en éter de petróleo para dar N-(4-bromo-2-metoxi-fenil)propanamida (309 mg, 1.19 mmol, 81 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.64 min, m/z 258.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Intermedio 61: 1-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-metilurea
Figure imgf000086_0002
Siguiendo el procedimiento del intermedio 58, 1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-3-metil-urea (127 mg, 0.49 mmol) y bis(pinacolato) diboro (137 mg, 0.54 mmol) produjeron 1-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-N)fenN]-3-metil-urea (151 mg, 0.59 mmol, 100 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo-naranja. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.62 min, m/z 307.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25­ 7.24 (m, 1H), 6.91 (br s, 1H), 4.71-4.53 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.34 (s, 12H)
Etapa 1: fenil N-(4-bromo-2-metoxi-fenil)carbamato
Figure imgf000086_0003
A una solución de 4-bromo-o-anisidina (300 mg, 1.48 mmol) y piridina (0.01 ml, 0.11 mmol) en acetato de etilo (2.55 ml) se agregó cloroformoiato de fenilo (0.2 ml, 1.56 mmol) con agitación a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a T.Amb. La mezcla de reacción se lavó con agua (x3) y se secó sobre Na2 SO4 antes de filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 0-45 % en éter de petróleo para producir fenil N-(4-bromo-2-metoxi-fenil)carbamato (400 mg, 1.24 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.99 min, m/z 322.2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)
Etapa 2: 1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-3-metil-urea
A una solución de fenil N-(4-bromo-2-metoxi-fenil)carbamato (400 mg, 1.24 mmol) en DCM (4.97 ml) se agregó solución de metilamina (2.0M en THF) (0.62 ml, 1.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 10 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó utilizando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc AL 20-100 % en éter de petróleo seguido por MeOH al 0-10 % en DCM para producir 1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)- 3-metil-urea (127 mg, 0.49 mmol, 39 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1.46 min, m/z 259.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7.97 (d, J = 8 .6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6 , 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
Ruta general para los intermedios 62 y 63
i KOtBU EtOH
Figure imgf000087_0002
Etapa 1: etil 2-(6-bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)acetato
Figure imgf000087_0001
6-Bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (250 mg, 1.18 mmol), bromoacetato de etilo (0.18 ml, 1.65 mmol), yoduro de sodio (265 mg, 1.77 mmol) y carbonato de potasio (326 mg, 2.36 mmol) en DMF (2 ml) se calentaron a 110 °C y la suspensión de color amarillo resultante se dejó agitar a esta temperatura durante 1 h. La reacción se apagó con agua (50 ml) y se extrajo utilizando EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se recolectaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y redujeron al vacío para producir etil 2-(6-bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)acetato (383 mg, 0.87 mmol, 74 % de rendimiento) como un aceite de color naranja. UPLC-MS (ES+, Método A), 2.04 min, m/z 298.0 [M+H]+
Etapa 2: 2-(6-bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-isopropil-acetamida
Figure imgf000088_0001
2-(6-Bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)acetato (360 mg, 1.21 mmol) se disolvió en etanol (3.5 ml) y agua (0.50 ml). Se agregó 2-metilpropan-2-olato de potasio (203 mg, 1.81 mmol) y la mezcla se dejó agitar a 60 °C durante 30 min. La reacción se dejó enfriar a T.Amb. y se enfrió adicionalmente al agregar hielo. A esa mezcla totalmente soluble se agregó una solución de HCl 1M hasta que apareció un precipitado (~ pH 2-3). El precipitado de color amarillo naranja pálido se filtró, se lavó con aguan enfriada con hielo. El sólido se tornó en una goma de color naranja bajo filtración. Este se lavó del filtro con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4, y se filtró. Al filtrado se agregó directamente 2-aminopropano (0.1 ml, 1.21 mmol) seguido por anhídrido propilfosfónico (0.36 ml, 1.21 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción luego se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 , se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir un aceite crudo de color amarillo. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 5-95 % en éter de petróleo para producir 2-(6-bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-isopropil-acetamida (214 mg, 0.69 mmol, 57 % de rendimiento) como un polvo incoloro. UPLC-MS (ES+, Método A), 1.83 min, m/z 311.1 [M+H]+.
Intermedio 62: N-isopropil-2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]acetamida
Figure imgf000088_0002
Siguiendo el procedimiento del intermedio 58, 2-(6-bromo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-N-isopropil-acetamida (100 mg, 0.32 mmol) y bis(pinacolato)diboro (106 mg, 0.42 mmol) produjeron N-isopropil-2-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]acetamida (139 mg, 0.31 mmol, 97 % de rendimiento) como una goma clara. UPLC-MS (ES+, Método A), 1.91 min, m/z 359.4 [M+H]+
Los compuestos preparados de manera similar a aquella establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla 8. Tabla 8
Figure imgf000088_0003
Intermedio 64: 2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N-metil-acetamida
Figure imgf000089_0001
(COCI); DMF
MeNH;, DCM,
fcistpiracolato'iditoro. KOA
PdfdppfíCI^, 1,4-dioxanc
Figure imgf000089_0003
90 C
Figure imgf000089_0002
Etapa 1: 4-bromo-2-metoxi-1-[(E)-2-nitrovinil]benceno
Figure imgf000089_0004
Se agregó nitrometano (4.19 ml) a un matraz que contenía 4-bromo-2-metoxibenzaldehído (300 mg, 1.4 mmol) y acetato de amonio (140 mg, 1.81 mmol). La reacción luego se dejó agitar a 90 °C durante 90 min. La mezcla de reacción luego se dejó enfriar por debajo de T.Amb. y se sometió a partición entre solución saturada de bicarbonato de sodio y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (x 3). Los extractos orgánicos combinados se combinaron, se filtraron sobre una frita hidrófoba y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir 4-bromo-2-metoxi-1-[(E)-2-nitrovinil]benceno crudo (332 mg, 1.29 mmol, 92 % de rendimiento) como un aceite de color naranja que se utilizó directamente en la siguiente etapa. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.91 min, m/z 258 [M+H]+
Etapa 2: 4-bromo-2-metoxi-1-(2-nitroetil)benceno
Figure imgf000089_0005
Se agregó borohidruro de sodio (53 mg, 1.42 mmol) a una solución de 4-bromo-2-metoxi-1-[(E)-2-nitrovinil]benceno (332 mg, 1.29 mmol) en metanol (4.29 ml) y la reacción se dejó agitar a T.Amb. durante 1 h. La mezcla de reacción luego se apagó cuidadosamente con una solución saturada de cloruro de amonio y la capa acuosa se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se filtraron sobre una frita hidrófoba y se eliminó todo el solvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-15 % en éter de petróleo produjo 4-bromo-2-metoxi-1-(2-nitroetil)benceno (91 mg, 0.35 mmol, 27 % de rendimiento) como una goma clara. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.86 min, no se detecta ningún ion de masas.
Etapa 3: ácido 2-(4-bromo-2-metoxi-fenil)acético
Figure imgf000090_0001
Se agregó nitrito de sodio (90 mg, 1.27 mmol) a una solución de 4-bromo-2-metoxi-1-(2-nitroetil)benceno (132 mg, 0.51 mmol) en DMSO (1.27 ml) y ácido acético glacial (0.29 ml, 5.07 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Luego la mezcla de reacción se dejó enfriar a T.Amb. y se acidificó a pH 1 con una solución acuosa 2 M de HCl. Esta mezcla se sometió a partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, una solución saturada de solución salina, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-25 % en éter de petróleo produjo ácido 2-(4-bromo-2-metoxi-fenil)acético (51 mg, 0.21 mmol, 41 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.53 min, m/z 245.0 [M+H]+
Etapa 4: 2-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-N-metil-acetamida
Figure imgf000090_0002
Una gota de DMF se agregó a una solución de cloruro de oxalilo (0.02 ml, 0.25 mmol) y ácido 2-(4-bromo-2-metoxifenil)acético (51 mg, 0.21 mmol) en DCM (1.04 ml) a T.Amb. Posteriormente, se dejó agitar a T.Amb. durante 10 min. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, luego solución de metilamina 2 M (0.26 ml, 0.52 mmol) en THF se agregó cuidadosamente. La mezcla de reacción se dejó agitar a T.Amb. durante 10 min, se sometió a partición entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Los extractos combinados se filtraron sobre una frita hidrófoba y todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo 40-100 % en éter de petróleo produjo 2-(4-bromo-2-metoxifenil)-N-metil-acetamida (9 mg, 0.04 mmol, 18 % de rendimiento) como una goma clara. UPLC-MS (e S+, Método A) 1.42 min, m/z 260.1 [M+H]+
Intermedio 65: 2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N-metil-acetamida
Figure imgf000090_0003
Una suspensión de 2-(4-bromo-2-metoxi-fenil)-N-metil-acetamida (21 mg, 0.08 mmol), bis(pinacolato)diboro (26 mg, 0.10 mmol) y acetato de potasio (20 mg, 0.21 mmol) en 1,4-dioxano (1.59 ml) se desgasificó bajo nitrógeno durante 5 min luego se agregó el complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (6 mg, 0.01 mmol). La mezcla se desgasificó durante otros 5 min y luego se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar de nuevo hasta T.Amb., se filtró sobre un tapón de celita y el tapón se lavó con DCM. El filtrado se recolectó y se agregó agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgánicos se filtraron sobre una frita hidrófoba y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0 -100 % en éter de petróleo produjo 2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]-N-metil-acetamida (16 mg, 0.05 mmol, 65 % de rendimiento) como una goma clara. UPLC-MS (ES+, Método B): 1.59 min, m/z 306.3 [M+H]+
Método general A:
Figure imgf000091_0001
Un método para preparar un compuesto de la invención se da a continuación. Los compuestos adicionales que se pueden preparar de manera similar a partir de cloruros de ácido disponibles comercialmente o los Intermedios 11, 13, 19, 20-23 utilizando el método general A se dan en la Tabla 9.
Ejemplo 1: Diclorhidrato de N-[5-(4-Metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina
Figure imgf000091_0002
Una solución de N-[5-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (110 mg, 0.28 mmol) en ácido clorhídrico (1.25 M en MeOH, 0.38 ml, 0.48 mmol) se agitó a T.Amb. bajo N2 durante 48 h. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida dando diclorhidrato de N-[5-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (10 mg, 0.28 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método E): 5.84 min, m/z 307.1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 89.69 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
Etapa 1: N-4-Metoxi-N-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamotioil]benzamida
Figure imgf000091_0003
A una solución agitada de tiocianato de potasio (64 mg, 0.66 mmol) en MeCN anhidro (3.0 ml) a T.Amb. bajo N2 se agregó cloruro de 4-metoxibenzoilo (90 pl, 0.66 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 3.5 h. La mezcla se dejó enfriar a T.Amb. y luego se filtró bajo presión reducida. Se agregó 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-amina (130 mg, 0.60 mmol) en una sola porción y la reacción se agitó a T.Amb. durante unas 2 h adicionales. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SO 2 ) eluyendo con MeOH al 0-8 % en Dc M dando 4-metoxi-N-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamotioil]benzamida (251 mg, 0.60 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido de color naranja espumoso. LC-MS (ES+, Método C): 3.39 min, m/z 411.1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCla): 812.64 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 1.84-1.62 (m, 3H).
Etapa 2: N-[5-(4-Metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000092_0001
A una solución agitada de 4-metoxi-N-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamotioil]benzamida (246 mg, 0.60 mmol) en cloroformo (6.5 ml) a T.Amb. bajo N2 se agregó hidrato de hidrazina (146 pl, 3.00 mmol) y la reacción se calentó a 65 °C durante 3.5 h. La mezcla se dejó enfriar a T.Amb. y el precipitado resultante se recolecto mediante filtración bajo presión reducida dando N-[5-(4-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (11 mg, 0.28 mmol, 47 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LC-MS (ES+, Método C): 2.63 min, m/z 391.1 [M+H]+.
Los compuestos preparados de manera similar a aquella establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla 9.
Tabla 9
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000093_0002
Método general B:
Figure imgf000093_0001
Un método para preparar un compuesto de la invención se da a continuación. Los compuestos adicionales que se pueden preparar de manera similar a partir de los Intermedios 1, 2, 13 y 14 usando ácidos borónicos, ésteres de boronato disponibles comercialmente o los Intermedios 25, 27-38, 40-42 y 45-50 utilizando el método general B se dan en la Tabla 10.
Ejemplo 12: 2-[2-fluoro-4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)4H-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]-N-isopropilacetamida
Figure imgf000094_0001
Una solución de 2-[2-fluoro-4-[5-[(1 -tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-2-(2-trimetilsililetoximetil)-1,2,4-triazol- 3-il]fenoxi]-N-isopropil-acetamida (100 mg, 0.16 mmol) en solución de cloruro de hidrógeno - isopropanol, 5 N (3.00 ml, 9.00 mmol) se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a T.Amb. y se pasó a través de un cartucho de intercambio iónico (SCX, eluyendo con NH3 1M en MeOH). El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (MeCN al 30 -80 % en H2 O) para dar 2-[2-fluoro-4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-N]fenoxi]-N-isopropilacetamida (15 mg, 0.03 mmol, 21 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. LC-MS (ES+, Método E): 5.90 min, m/z 410 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 12.51 (s, 1H), 8 .6 6 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
Etapa 1: N-[5-Bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000094_0002
A una solución agitada de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-amina (99 mg, 0.46 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C se agregó LiHMDS (1M en THF, 0.46 ml, 0.46 mmol) en forma de gotas. La solución se agitó a 0 °C durante 30 min antes de que se agregara una solución de 2-[(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)metoxi]etil-trimetilsilano (125 mg, 0.35 mmol) en THF (1 ml). El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla se agitó a T.Amb. durante 1.5 h. La reacción se apagó mediante la adición cuidadosa de solución de NH4Cl sat. ac. (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Los orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SO 2 , eluyendo con EtOAc al 30-80 % en éter de petróleo) dando N-[5-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (123 mg, 0.25 mmol, 71 % de rendimiento) como un aceite de color naranja. LC-MS (ES+, Método C): 3.83 min, m/z 495.0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6 .8 6 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
Etapa 2: 2-[2-fluoro-4-[5-[(1 -tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-2-(2-trimetilsililetoximetil)-1,2,4-triazol- 3-il]fenoxi]-N-isopropil-acetamida
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Se cargó un vial con N-[5-bromo-1-(2-tnmetilsimetoximetil)-1,2,4-tnazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol- 5-amina (74 mg, 0.15 mmol), 2-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-N-isopropil-acetamida (Intermedio 24) (56 mg, 0.17 mmol) y carbonato de potasio (62 mg, 0.45 mmol). Se agregaron 1,4-dioxano (1.25 ml) y agua (0.25 ml) y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio(II) diclorometano ( 6 mg, 0.01 mmol) en una sola porción, el vial se selló y la reacción se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y agua (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y los orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SO 2 , eluyendo con MeOH al 0-5 % en DCM) para dar 2-[2-fluoro-4-[5-[(1 -tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-2-(2-trimetilsililetoximetil)-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]-N-isopropil acetamida (101 mg, 0.14 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido oleoso de color marrón. LC-MS (ES+, Método C): 3.80 min, m/z 624.3 [M+H]+
Los compuestos preparados de manera similar a aquella establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla 10.
Tabla 10
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Método general C:
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Un método para preparar un compuesto de la invención se da a continuación. Los compuestos adicionales que se pueden preparar de manera similar a partir de los Intermedios 3-9, 12-14, 17 y 18 usando ácidos borónicos, ésteres de boronato disponibles comercialmente o los Intermedios 43, 44, 51-65 utilizando el método general C se dan en la Tabla 11.
Ejemplo 43: 4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-2-fluoro-benzamida
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4-[5-[(4-Cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-2-fluoro-benzamida (100 mg, 0.20 mmol) se disolvió/suspendió en metanol (3 ml) y se agregó HCl (4.0 M en dioxano) (6.01 ml, 24.02 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 18 h, formando un precipitado de color blanco. La reacción se concentró al vacío y se disolvió en agua y la solución se purificó directamente mediante cromatografía de intercambio iónico (SCX, eluyendo con NH3 1 M en MeOH). El solvente se eliminó al vacío y el residuo gomoso se disolvió en DCM y un sólido de color blanco se precipitó inmediatamente. El sólido se trituró con éter de dietilo y se filtró. El sólido luego se secó bajo vacío durante 3 días para dar 4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-2-fluoro-benzamida (50 mg, 0.12 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método B): 3.19 min, m/z 414.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 13.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (dt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74-7.53 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.27 (qd, J = 7.2, 5.5 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 1: N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
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A una solución agitada de 4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (14.47 g, 57.50 mmol) y 3,5-dibromo-1-metil- 1H-1,2,4-triazol (13.85 g, 57.50 mmol) en THF seco (150 ml) a -20 °C bajo N2 se agregó solución de bis(trimetilsilil)amida sodio (1.0 M en THF) (57.50 ml, 57.50 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min. Se agregó solución de bis(trimetilsilil) amida sodio adicional (1.0M en THF, 28.75 ml) y la reacción se agitó durante 20 min. La mezcla se apagó con NH4Cl sat. ac. (150 ml) y se extrajo con EtOAc (250 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 100 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo sólido se trituró con éter de dietilo y se filtró, se lavó con éter de dietilo adicional para dar N-(5- bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (19.75 g, 47.97 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método A): 2.79 min, m/z 413.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8 . 8 6 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.83-1.54 (m, 3H).
Etapa 2: 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-2-fluorobenzamida
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N-Etil-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (83 mg, 0.28 mmol), N-(5-bromo-2-metil- 1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (117 mg, 0.28 mmol) y carbonato de potasio (82 mg, 0.60 mmol) se disolvieron/suspendieron en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0.5 ml). La mezcla de reacción se desgasificó cuidadosamente con nitrógeno burbujeante. Luego se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (23 mg, 0.03 mmol) seguido por desgasificación adicional y luego la reacción se calentó a 90 °C durante 4 h. La reacción se redujo al vacío sobre sílice y se purificó sobre una columna de sílice de 4 g eluyendo con EtOAc al 25-100 % en éter de petróleo para dar 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-2-fluorobenzamida (100 mg, 0.19 mmol, 67 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.73 min, m/z 498.5 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 13.2, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (dq, J = 10.4, 2.5, 2.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (ddd, J = 13.1, 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.52 (tt, J = 7.4, 5.8 Hz, 2H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 3H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.32-1.17 (m, 3H).
Los compuestos preparados de manera similar a aquella establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla 11.
Tabla 11
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Método general D:
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Un método para preparar un compuesto de la invención se da a continuación. Los compuestos adicionales que se pueden preparar de manera similar utilizando los Intermedios 1, 2 y 39 y el método general D se dan en la Tabla 12.
Ejemplo 154: 2-[4-[5-(1H-Indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]-1-morfolinoetanona
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Una solución de 1-morfolino-2-[4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]etanona (44 mg, 0.07 mmol) en ácido clorhídrico (1.25 M en MeOH, 3.0 ml, 3.75 mmol) se agitó a T.Amb. bajo N2 durante la noche. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el sólido residual se purificó mediante HPLC preparativa dando 2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]-1-morfolino-etanona (15 mg, 0.03 mmol, 45 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método E): 5.22 min, m/z 420.1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 13.36 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H). Etapa 1: Metil 2-[4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetato
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Se cargó un vial con N-(5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (134 mg, 0.30 mmol), ácido [4-(2-metoxi-2-oxoetoxi)fenil]borónico (95 mg, 0.45 mmol) y carbonato de potasio (124 mg, 0.90 mmol). Se agregaron 1,4-Dioxano (2 . 0 ml) y agua (0.40 ml) y la solución se desgasificó con N2 durante 1 0 min. Se agregó complejo de Pd(dppf)Cl2.DCM (25 mg, 0.03 mmol), el vial se selló y la reacción se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y agua (15 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml) y los orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (S O 2 , eluyendo con EtOAc al 30-60 % en éter de petróleo) dando metil 2-[4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetato (80 mg, 0.15 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido espumoso de color amarillo. LC-MS (ES+, Método C): 3.37 min, m/z 533.2 [M+H]+ Etapa 2: ácido 2-[4-[2-Tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi] acético
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Una solución de metil 2-[4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi] acetato (80 mg, 0.15 mmol) e hidróxido de potasio (25 mg, 0.45 mmol) en metanol (2.4 ml) y agua (0.6 ml) se agitó a T.Amb. bajo N2 durante la noche. El metanol se eliminó bajo presión reducida y la mezcla acuosa residual se acidificó a pH = 4 mediante la adición de solución de KHSO4 ac. al 5 % . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con solución salina (15 ml), se secaron (separador de fases) y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , eluyendo con MeOH al 5-20 % en DCM) dando ácido 2-[4-[2-tetrahidropiran- 2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acético (71 mg, 0.14 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método C): 2.85 min, m/z 519.3 [M+H]+.
Etapa 3: 1-Morfolino-2-[4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]etanona
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A una solución agitada de ácido 2-[4-[2-Tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi] acético (71 mg, 0.14 mmol) y HATU ( 6 8 mg, 0.18 mmol) en DMF anhidro (2 ml) a T.Amb. bajo N2 se agregó DIPEA (48 |jl, 0.27 mmol) y morfolina (18 jl, 0.21 mmol) y la reacción se agitó a T.Amb. durante la noche. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se recogió con EtOAc (20 ml) y se lavó con solución de KHSO4 ac al 5 % (2 x 10 ml) y solución salina (10 ml). Los orgánicos se secaron (separador de fases) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SO 2 , eluyendo con MeOH al 0 -10 % en DCM) dando 1-morfolino-2-[4-[2-tetrahidropiran- 2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]etanona (44 mg, 0.07 mmol, 55 % de rendimiento) como un sólido oleoso de color amarillo. LC-MS (ES+, Método C): 2.88 min, m/z 588.3 [M+H]+
Los compuestos preparados de manera similar a aquella establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla 12. “Ej” en la Tabla 12 significa “Ejemplo”
Tabla 12
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Método general E:
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Un método para preparar un compuesto de la invención se da a continuación. Los compuestos adicionales que se pueden preparar de manera similar a partir de los Intermedios 4, 12, 13, 15 y 16 usando ácidos borónicos, ésteres de boronato disponibles comercialmente utilizando el método general E se dan en la Tabla 13.
Ejemplo 166: 4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1 -metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-isopropil-benzamida
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Se agregó lentamente cloruro de hidrógeno (4.0M en 1,4-dioxano) (2.49 ml, 9.94 mmol) a una solución agitada de 4-[5-[(4-cloro- 1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-isopropil-benzamida (80 mg, 0.16 mmol) en MeOH (2 ml) a 25 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución de color amarillo pálido se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó directamente mediante cromatografía de intercambio iónico (SCX, eluyendo con NH3 1 M en MeOH). La solución se redujo al vacío sobre sílice y el producto se purificó mediante cromatografía en columna con sílice sobre una columna de 4 g eluyendo con EtOAc al 30-100 %/Éter de petróleo. Las fracciones de productos limpias se redujeron al vacío, se trituraron con éter de dietilo/Éter de petróleo, se filtraron y se secaron para dar 4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-isopropil-benzamida(47 mg, 0.11 mmol, 70 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. UPLC-MS (ES+, Método B): 3.18 min, m/z 410.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 13.42 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 4H), 7.63-7.53 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6 . 6 Hz, 6 H).
Etapa 1: etil 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato
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Carbonato de potasio (705 mg, 5.10 mmol), etil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (805 mg, 2.91 mmol) y N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (descritos en el Ejemplo 43, Etapa 1) (1.00g, 2.43 mmol) se disolvieron/suspendieron en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (4 ml). La mezcla de reacción se desgasificó cuidadosamente con nitrógeno burbujeante. Luego se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (198 mg, 0.24 mmol) seguido por desgasificación adicional y luego la reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Las capas se separaron y los orgánicos se redujeron al vacío sobre sílice y purificaron sobre columna de sílice de 80 g eluyendo con EtOAc al 20-60 % en éter de petróleo para dar etil 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato (1.06 g, 2.19 mmol, 90 % ) como un sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.98 min, m/z 481.4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.19-8.02 (m, 5H), 7.60 (dd, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Etapa 2: ácido 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico
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Se agregó hidróxido de sodio (6.57 ml, 13.14 mmol) a una suspensión agitada de etil 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran- 2-ilindazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato (790 mg, 1.64 mmol) en THF (10 ml) y MeOH (10 ml) a 25 °C. La reacción se volvió de color amarillo y los sólidos se disolvieron. La reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. La reacción se redujo al vacío y luego se mezcló en agua. El pH luego se ajustó a pH 2 mediante la adición de HCl 2.0 M y un sólido se precipitó de la solución. El sólido se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre MgSO4 y el solvente se eliminó al vacío para dar ácido 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran- 2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico (470 mg, 1.02 mmol, 62 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.65 min, m/z 453.4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.99 (s, 1H), 8 . 6 8 (s, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00-7.90 (m, 4H), 7.76 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (ddd, J = 11.4, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.02 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.60 (dq, J = 8.1, 4.3, 3.7 Hz, 2H).
Etapa 3: 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-isopropil-benzamida
Figure imgf000119_0002
A una solución agitada de ácido 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico (80 mg, 0.18 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.09 ml, 0.53 mmol) y 2-aminopropano (0.03 ml, 0.35 mmol) en THF (5 ml) se agregó anhídrido propilfosfónico 50 % en peso en acetato de etilo (0.16 ml, 0.27 mmol) y la solución se agitó durante 16 h. La solución de color amarillo se redujo al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 30 -100 % en éter de petróleo para dar 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-isopropil- benzamida (80 mg, 0.15 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.71 min, m/z 494.5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 9.2, 0.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 9.2, .7 Hz, 1H), 4.38-4.23 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.70 (m, 1H), 2.54 (tdd, J = 13.2, 9.9, 3.9 Hz, 1H), 2.23-2.02 (m, 2H), 1.89-1.66 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
Los compuestos preparados de manera similar a aquella establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla 13
Tabla 13
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Figure imgf000122_0001
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Método general F:
Figure imgf000123_0001
Un método para preparar un compuesto de la invención se da a continuación. Los compuestos adicionales que se pueden preparar de manera similar a partir de los Intermedios 3 y 14 usando ácidos borónicos, ésteres de boronato disponibles comercialmente utilizando el método general B se dan en la Tabla 14.
Ejemplo 193: 4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1 -metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-isopropil-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000123_0002
A una solución agitada de N,N-diisopropiletilamina (0.08 ml, 0.45 mmol), 2-aminopropano (0.01 ml, 0.17 mmol) y ácido 4­ [5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzoico (60 mg, 0.15 mmol) en DMF (1 ml) se agregó hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (63 mg, 0.17 mmol) y la solución se agitó durante 16 h a 25 °C. La solución de color marrón resultante se cargó sobre un cartucho de intercambio iónico SC X y se lavó con metanol. El producto luego se eluyó con MeOH 1.0 M/NH3. La solución se redujo al vacío y la goma resultante luego se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con MeOH al 1-10 % en d C m . Las fracciones deseadas se concentraron hasta secado al vacío para producir 4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-isopropil-2-metoxi-benzamida (36 mg, 0.08 mmol, 53 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método B): 3.40 min, m/z 440.4 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 13.40 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
Etapa 1: ácido 4-[5-[(4-doro-1H-indazol-5-il)amino]-1 -metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzoico
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Se agregó ácido 4-[5-[(4-Cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzoico (1.16 g, 2.4 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (10 ml) y HCl (4.0M en dioxano) (6.01 ml, 24.02 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 21 h formando un precipitado rosa. La reacción se redujo parcialmente al vacío y se diluyó con éter de dietilo y se filtró y el sólido se lavó con éter de dietilo adicional. El sólido luego se secó para dar ácido 4-[5-[(4- cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzoico (940 mg, 2.29 mmol, 95 % de rendimiento) como un sólido de color rosa pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.33 min, m/z 399.3 [M+H]+ RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6 + 3 gotas de CD3 CO 2 D) 58.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.49 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)
Etapa 2: ácido 4-[5-[(4-Cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzoico
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Se agregó hidróxido de sodio (4.83 ml, 9.66 mmol) a una suspensión agitada de metil 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran- 2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzoato (1.2 g, 2.41 mmol) en THF ( 6 ml) y metanol ( 6 ml) a 25 °C. La reacción se agitó durante 3 h, se redujo al vacío y se disolvió en 10 ml agua. El pH luego se ajustó a pH 4 mediante la adición de HCl 2.0 M y un sólido se precipitó de la solución. El sólido se extrajo con EtOAc (x2). Los orgánicos luego se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre MgSO4. El solvente se eliminó al vacío para dar ácido 4-[5-[(4-Cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzoico (1.16 g, 2.38 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido de color rosa pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.63 min, m/z 483.4 [M+H]+ Etapa 3: metil 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxibenzoato
Figure imgf000124_0003
Metil 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (780.6mg, 2.67mmol), N-(5-bromo-2-metil- 1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (1.0 g, 2.43 mmol) y carbonato de potasio (705.02 mg, 5.1 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (4 ml). La mezcla de reacción se desgasificó completamente mediante nitrógeno burbujeante a través. Luego se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (198 mg, 0.24 mmol) seguido por desgasificación adicional y luego la reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. La reacción se redujo al vacío. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30-100 % en éter de petróleo da metil 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]- 2-metoxi-benzoato (800 mg, 1.59 mmol, 6 6 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.80 min, m/z 497.4 [M+H]+
Los compuestos preparados de manera similar a aquella establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla 14.
Tabla 14
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Método general G:
Un método para preparar un compuesto de la invención se da a continuación. Los compuestos adicionales que se pueden preparar de manera similar a partir de ácidos borónicos, ésteres de boronato disponibles comercialmente o el Intermedio 15 utilizando el método general B se dan en la Tabla 15.
Ejemplo 204: N-tert-butil-2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi] acetamida
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A una solución agitada de diclorhidrato de ácido 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxifenoxi]acético (100 mg, 0.21 mmol), ‘butilamina (0.02 ml, 0.24 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.11 ml, 0.64 mmol) en DMF (1 ml) se agregó hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (90 mg, 0.24 mmol) y la solución se agitó durante 16 h. La solución de color marrón resultante se cargó sobre un cartucho de intercambio iónico SCX y se lavó con metanol. El producto luego se eluyó con MeOH 1 .0 M/NH3. La solución se redujo al vacío y el residuo se trituró con DCM/éter de dietilo para dar un sólido de color rosa pálido que se filtró y se lavó con éter de dietilo adicional y se secó para producir N-tert-butil-2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4- triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]acetamida (52 mg, 0.11 mmol, 49 % de rendimiento) como un sólido de color rosa pálido. UPLC-MS (ES+, Método B): 3.53 min, m/z 484.4 [M+H]+ RMN 1 H (400 MHz, DMSO-da) 8 13.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.66-7.50 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
Etapa 1: ácido 2-[4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxifenoxi] acético
Figure imgf000127_0002
Metil 2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetato (6.57 g, 20.40 mmol), N-(5-bromo- 2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (descrita en el Ejemplo 43 Etapa 1) (6.00 g, 14.57 mmol) y carbonato de potasio (4.23 g, 30.61 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (80 ml) y agua (20 ml). La mezcla de reacción se desgasificó cuidadosamente con nitrógeno burbujeante. Luego se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (1.19 g, 1.46 mmol) seguido por desgasificación adicional y luego la reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. La reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante columna de intercambio iónico NH2 , eluyendo con MeOH luego con ácido fórmico 2.0 M en MeOH para dar un residuo que luego se trituró con éter de dietilo para dar ácido 2-[4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi- fenoxi]acético; ácido fórmico (3.72 g, 6.65 mmol, 46 % de rendimiento) como un sólido de color marrón pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.58 min, m/z 513.4 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.92 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.17­ 8.11 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 6 . 8 6 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.83-1.55 (m, 3H).
Etapa 2: diclorhidrato de ácido 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]acético
Figure imgf000127_0003
Se agregó lentamente cloruro de hidrógeno (4.0 M en dioxano) (32.36 ml, 129.45 mmol) a una suspensión agitada de ácido 2-[4-[5-[(4- cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]acético (3.32 g, 6.47 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) a 25 °C. La reacción se agitó a T.Amb. durante 6 h. La reacción se diluyó con éter de dietilo y se filtró. El sólido resultante se lavó con éter de dietilo y se secó bajo alto vacío para dar diclorhidrato de ácido 2-[4-[5-[(4- cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]acético (3.20 g, 6.38 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido de color marrón pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.28 min, m/z 429.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 9.89 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). intercambio 2H
Los compuestos preparados de manera similar a aquella establecida anteriormente se dan a continuación en los intermedios de la Tabla 15.
Tabla 15
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Figure imgf000130_0001
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Un método para preparar un compuesto de la invención se da a continuación. Los compuestos adicionales que se pueden preparar de manera similar utilizando sulfonilo o cloruros de ácido comercialmente disponibles utilizando el método general H se dan en la Tabla 16.
Ejemplo 220: N-[2-[4-[5-(1H-Indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]etil]metanosulfonamida
Figure imgf000131_0002
Una solución de tert-butil N-[5-[4-[2-(metanosulfonamido)etoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-iM,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (65 mg, 0.10 mmol) en ácido clorhídrico (4 M en dioxano, 4.0 ml, 16.0 mmol) y IPA (2 ml) se agitó a T.Amb. durante la noche. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-[2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]etil]metanosulfonamida (14 mg, 0.03 mmol, 36 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método E): 5.43 min, m/z 414.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 13.39 (br s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H).
Etapa 1: tert-butil N-(5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il)-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato
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A una solución agitada de N-(5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (500 mg, 1.12 mmol) en DCM (12.5 ml) se agregó di-tert-butil dicarbonato (732 mg, 3.35 mmol) y DMAP (14 mg, 0.11 mmol) y la reacción se agitó a T.Amb. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SO 2 , eluyendo con EtOAc al 10 -60 % en éter de petróleo) dando tert-butil N-(5-bromo-1-tetrahidropiran-2-iM,2,4-triazol-3-N)-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol- 5-il)carbamato (607 mg, 1.11 mmol, 99 % de rendimiento) como una espuma de color amarillo. LC-MS (ES+, Método C): 3.78 min, m/z 549.0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dq, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.42 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.94 (m1H), 1.77-1.61 (m, 6 H), 1.45 (s, 9H).
Etapa 2: tert-butil N-[5-(4-hidroxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1 -tetrahidropiran-2-ilindazol- 5-il)carbamato
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Se cargó un vial con tert-butil N-(5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il)-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol- 5-il)carbamato (565 mg, 1.03 mmol), carbonato de potasio (285 mg, 2.06 mmol) y se agregaron ácido 4-hidroxibenceno borónico (231 mg, 1.24 mmol). 1,4-dioxano ( 8 ml) y agua (1.6 ml) y la mezcla se desgasificó con N2 durante 10 min. Se agregó el complejo de Pd(dppf)Ch.DCM (84 mg, 0.10 mmol) en una sola porción, el vial se selló y la reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a T.Amb., se diluyó con EtOAc (15 ml) y agua (10 ml) y se filtró a través Celita. Las capas se separaron, la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con solución salina (10 ml), se secaron (separador de fases) y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , eluyendo con EtOAc al 0-60 % en éter de petróleo) para dar tert-butil N-[5-(4-hidroxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (426 mg, 0.76 mmol, 74 % de rendimiento) como una espuma blanca. LC-Ms (ES+, Método C): 3.41 min, m/z 5 6 1 . 1 [M+H]+ Etapa 3: tert-butil N-[5-[4-[2-(benciloxicarbonilamino)etoxi]fenil-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato
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A una solución agitada de tert-butil N-[5-(4-hidroxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran- 2-ilindazol-5-il)carbamato (426 mg, 0.76 mmol) y carbonato de potasio (210 mg, 1.52 mmol) en DMF (5 ml) se agregó bencil (2-bromoetil)carbamato (392 mg, 1.52 mmol) y la reacción se agitó a T.Amb. durante la noche. Se agregaron equivalentes de bencil (2-bromoetil)carbamato adicionales (190 mg, 0.75 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante unas 4 h adicionales. La mezcla se dejó enfriar a T.Amb. y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se sometió a partición entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml), las capas se separaron y la porción acuosa de nuevo se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , eluyendo con EtOAc al 10-60 % en éter de petróleo) para dar tert-butil N-[5-[4-[2-(benciloxicarbonilamino) etoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (423 mg, 0.57 mmol, 75 % de rendimiento) como una espuma blanca. LC-MS (ES+, Método C): 4.05 min, m/z 738.3 [M+H]+
Etapa 4: tert-butil N-[5-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran- 2-ilindazol-5-il)carbamato
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Una lechada de paladio sobre carbono (10 % en peso, 40 mg, 0.21 mmol) en DCM (0.2 ml) y metanol (2 ml) se agregó a una solución agitada de tert-butil N-[5-[4-[2-(benciloxicarbonilamino)etoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1- tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (399 mg, 0.54 mmol) en metanol (10 ml). La reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 a T.Amb. durante la noche. La mezcla se filtró a través Celita (eluyendo con EtOAc) y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar tert-butil N-[5-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (273 mg, 0.41 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido vítreo de color amarillo. LC-MS (ES+, Método C): 2.42 min, m/z 604.1 [M+H]+
Etapa 5: tert-butil N-[5-[4-[2-(metanosulfonamido)etoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato
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A una solución agitada de tert-butil N-[5-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (80 mg, 0.13 mmol) y trietilamina (55 pl, 0.40 mmol) en DCM (2 ml) se agregó cloruro de metanosulfonilo (20 pl, 0.20 mmol) y la reacción se agitó a T.Amb. durante 1 h. La reacción se apagó con agua (10 ml), las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (S O 2 , eluyendo con EtOAc al 40-90 % en éter de petróleo) para dar tert-butil N-[5-[4-[2-(metanosulfonamido)etoxi]fenil]-1-tetrahidropiran- 2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (65 mg, 0.09 mmol, 72 % de rendimiento) como un sólido vítreo de color blanco. LC-MS (ES+, Método C): 3.44 min, m/z 682.0 [M+H]+
Los compuestos preparados de manera similar a aquella establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla de intermedios Tabla 1 6.
Tabla 16
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Método general I:
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Un método para preparar un compuesto de la invención se da a continuación. Los compuestos adicionales que se pueden preparar de la misma forma utilizando el método general I se dan en la Tabla 17.
Ejemplo 224:diclorhidrato de 1-[2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]etil]-3-isopropil-urea
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Una solución de tert-butil N-[5-[4-[2-(isopropilcarbamoiamino)etoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (55 mg, 0.08 mmol) en ácido clorhídrico 4M en dioxano (4 ml, 16 mmol) y IPA (2 ml) se agitó a T.Amb. durante la noche. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter de dietilo dando diclorhidrato de 1-[2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]etil]-3-isopropil-urea (38 mg, 0.08 mmol, 96 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método E): 5.64 min, m/z 421.1 [m H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 9.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.67 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
Etapa 1: tert-butil N-[5-[4-[2-(isopropilcarbamoiamino)etoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazo)-5-il)carbamato
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A una solución agitada de tert-butil N-[5-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (80 mg, 0.13 mmol) en THF (2 ml) se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (43 mg, 0.27 mmol) y la reacción se agitó a T.Amb. durante 2 h. Se agregó 2-aminopropano (46 pl, 0.54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a T.Amb. durante la noche. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se sometió a partición entre en EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución salina (10 ml), se secaron (separador de fases) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , eluyendo con EtOAc al 50-90 % en éter de petróleo) para dar tert-butil N-[5-[4-[2-(isopropilcarbamoiamino)etoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (50 mg, 0.07 mmol, 55 % de rendimiento) como un sólido gomoso. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.97 min, m/z 689.6 [M+H]+.
Los compuestos preparados de manera similar a aquella establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla 17. Tabla 17
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Ejemplo 226: 1-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]-N-isopropil-metanosulfonamida
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Se disolvió tert-butil N-[5-[4-(isopropilsulfamoilmetoxi)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran- 2-ilindazol-5-il)carbamato (85 mg, 0.12 mmol) en solución de cloruro de hidrógeno - 1,4-dioxano, 4 M (3 ml, 12 mmol) y IPA (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a T.Amb. durante la noche. Se eliminaron los solventes bajo vacío. El residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa (MeCN al 30-80 % en H2 O) para dar 1-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-4H- 1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]-N-isopropil-metanosulfonamida (12 mg, 0.03 mmol, 23 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método E): 6.11 min, m/z 428.00 [M+H]+. RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6 ) 8 13.50 (br s, 1H), 12.81 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.53 (m, J = 6 .6 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6 .6 Hz, 6 H).
Etapa 1: 1-cloro-N-isopropil-metanosulfonamida
Una solución de cloruro de cloromesilo (0.12 ml, 1.3 mmol) en éter (4 ml) se agregó a una solución agitada de 2-aminopropano (0.12 ml, 1.37 mmol) y 4-metilmorfolina (0.16 ml, 1.44 mmol) en éter (2 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 h. La solución se diluyó con EtOAc (10 ml) y HCl 1 M (5 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución salina (10 ml), se secaron (separador de fases) y se concentraron para dar 1-cloro-N-isopropil-metanosulfonamida (136 mg, 0.79 mmol, 58 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 4.48 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 1.28 (d, J =6.5 Hz, 6 H).
Etapa 2: tert-butil N-[5-[4-(isopropilsulfamoilmetoxi)feni)]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1- tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato
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Una mezcla de tert-butil N-[5-(4-hidroxifenil)-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1 -tetrahidropiran-2-ilindazol- 5-il)carbamato (119 mg, 0.21 mmol), 1-cloro-N-isopropil-metanosulfonamida (0.02 ml, 0.21 mmol) y carbonato de potasio (29 mg, 0.21 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 60 °C durante el fin de semana. Se agregaron yoduro de potasio (71 mg, 0.42 mmol) y carbonato de potasio adicional (29 mg, 0.21 mmol) y 1-cloro-N-isopropil-metanosulfonamida (0.02 ml, 0.21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 7 días. Se eliminaron los solventes bajo vacío y el residuo se sometió a partición entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución salina (10 ml), se secaron (separador de fases) y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2 , eluyendo con EtOAc al 45-55 % en éter de petróleo) dando tert-butil N-[5-[4-(isopropilsulfamoilmetoxi)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol- 3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (85 mg, 0.07 mmol, 32 % de rendimiento) como un sólido vítreo claro. LC-MS (ES+, Método C): 3.76 min, m/z 696.32 [M+H]+
Ejemplo 227: N-(1-acetilazetidin-3-il)-2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi] acetamida
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A una solución agitada de N-(1-acetilazetidin-3-il)-2-[2-metoxi-4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol- 5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida (28 mg, 0.04 mmol) en DCM (3 ml) se agregó a temperatura ambiente bajo nitrógeno ácido trifluoroacético ( 6 6 pl, 0.87 mmol) y la reacción se agitó a 25 °C durante la noche. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (MeCN al 30-80 % en H2O) dando N-(1-acetilazetidin- 3-il)-2-[2-metoxi-4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi] acetamida (28 mg, 0.04 mmol) como un sólido blancuzco. LC-MS (ES+, Método E): 5.02 min, m/z 477.0 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6, 353K): 8 13.25 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6 .6 Hz, 1H), 8.06-7.95 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 3H), 4.41-3.94 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 1.76 (s, 3H).
Etapa 1: bencil 3-[[2-[2-metoxi-4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4- triazol-3-il]fenoxi]acetil]amino]azetidina-1 -carboxilato
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A una solución agitada de ácido 2-[2-metoxi-4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acético (302 mg, 0.55 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (272 mg, 0.72 mmol) en DMF seco (3 ml) a T.Amb. bajo nitrógeno se agregó una solución de bencil 3-amino-1-azetidinacarboxilato (206 pl, 0.83 mmol) en DMF (2 ml) y N,N-Diisopropiletilamina (287 pl, 1.65 mmol) y la reacción se agitó a 25 °C durante la noche. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se recogió con EtOAc (15 ml) y se lavó con KHSO4 al 5 % (2 x10 ml) y solución salina (l0 ml). Los orgánicos se secaron (separador de fases) y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2 , eluyendo con EtOAc al 50-100 % en éter de petróleo) para dar bencil 3-[[2-[2-metoxi-4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetil]amino]azetidina-1-carboxilato (214 mg, 0.29 mmol, 53 % de rendimiento) como un sólido oleoso. LC-MS (ES+, Método C): 3.38 min, m/z 737.3 [M+H]+
Etapa 2: N-(azetidin-3-il)-2-[2-metoxi-4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]- 1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida
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Una suspensión de bencil 3-[[2-[2-metoxi-4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetil]amino]azetidina-1-carboxilato (214 mg, 0.29 mmol) y paladio, 10 % en peso sobre polvo de carbono, seco (21 mg, 0.20 mmol) en metanol (3 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Se agregó paladio adicional, 1 0 % en peso sobre polvo de carbono ( 2 1 mg, 0 .2 0 mmol) y la reacción se agitó bajo hidrógeno durante unas 48 h adicionales. Se agregó paladio adicional, 10 % en peso sobre polvo de carbono (21 mg, 0.20 mmol) se agregó y la reacción se agitó bajo hidrógeno durante unas 24 h adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de celita (eluyendo con MeOH) y el filtrado se concentró para dar N-(azetidin-3-il)-2-[2-metoxi-4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida (52 mg, 0.09 mmol, 30 % de rendimiento). LC-Ms (ES+, Método D): 3.68 min, m/z 603.0 [M+H]+
Etapa 3: N-(1-acetilazetidin-3-il)-2-[2-metoxi-4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida
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A una solución agitada de N-(azetidin-3-il)-2-[2-metoxi-4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida (52 mg, 0.09 mmol) y trietilamina (36.09 pl, 0 .2 6 mmol) en Dc M anhidro (2 ml) a 0°C se agregó cloruro de acetilo (9.2 pl, 0.13 mmol) en forma de gotas. El baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con DCM (15 ml) y se lavó con agua (10 ml). Los orgánicos se secaron (separador de fases) y se concentraron y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2 , eluyendo con EtOAc al 50-100 % en éter de petróleo) para dar N-(1-acetilazetidin-3-il)-2-[2-metoxi-4-[2-tetrahidropiran-2 il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida (28 mg, 0.04 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido oleoso blancuzco. LC-MS (ES+, Método C): 2.47 min, m/z 645.7 [M+H]+
Ejemplo 228: N-[5-[4-[(3-aminooxetan-3-il)metoxi]fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina
Ejemplo 229: N-[5-[4-[[3-(etilamino)oxetan-3-il]metoxi]fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina
Figure imgf000138_0001
A una solución agitada de N-[5-[4-[(3-aminooxetan-3-il)metoxi]fenil]-1-tetramdropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetrahidropiran- 2-il-indazol-5-amina (60 mg, 0.11 mmol) y N-[5-[4-[[3-(etilamino)oxetan-3-il]metoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (59 mg, 0.10 mmol) en DCM seco (3 ml) a T.Amb. bajo nitrógeno se agregó ácido trifluoroacético (157.5 pl, 2.06 mmol) y la reacción se agitó a 25 °C durante la noche. La mezcla se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico (SCX, eluyendo con NH3 1 M en MeOH) y HPLC preparativa (MeCN al 20-50 % en H2 O) dando N-[5-[4-[[3-(etilamino)oxetan-3-il]metoxi]fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5- amina (10.9 mg, 0.02 mmol, 20 % de rendimiento) como un sólido de color blanco y N-[5-[4-[(3-aminooxetan-3-il)metoxi]fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (19 mg, 0.04 mmol, 44 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. Ejemplo 228: LC-MS (ES+, Método E): 4.25 min, m/z 378.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 13.22 (s, 1H), 12.81 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.27 (s, 2H). Ejemplo 229: LC-MS (ES+, Método E): 4.44 min, m/z 405.9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12.80 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Etapa 1: bencil N-[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]carbamato
Figure imgf000138_0002
A una solución agitada de (3-amino-3-oxetanil)metanol (103 mg, 1 mmol) en DCM (4.5 ml) se agregó una solución de bicarbonato de sodio (252 mg, 3 mmol) en agua (4.5 ml). Se agregó cloroformato de bencilo (0.17 ml, 1.2 mmol) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente a 25 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Los orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SO 2 , eluyendo con EtOAc al 50-100 % en éter de petróleo) para dar bencil N-[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]carbamato (182 mg, 0.77 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido oleoso incoloro. LC-MS (ES+, Método C): 1.74 min, m/z 260.0 [M+Na]+. RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 7.41-7.30 (m, 5H), 5.34 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.48 (s, 1H).
Etapa 2: [3-(benciloxicarbonilamino)oxetan-3-il]metil metanosulfonato
Figure imgf000139_0001
A una solución agitada de bencil N-[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]carbamato (171 mg, 0.72 mmol) y trietilamina (301 pl, 2.16 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C bajo nitrógeno se agregó cloruro de metanosulfonilo (84 pl, 1.08 mmol). El baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se agitó a 25 °C durante 1.5 h. La reacción se apagó con H2O (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución salina (15 ml), se secaron (separador de fases) y se concentraron para dar [3-(benciloxicarbonilamino)oxetan-3-il]metil metanosulfonato (227 mg, 0.72 mmol, 100 % de rendimiento). LC-MS (ES+, Método C): 2.32 min, m/z 316.1 [M+H]+
Etapa 3: bencil N-[3-[(4-bromofenoxi)metil]oxetan-3-il]carbamato
Figure imgf000139_0002
Una suspensión de 4-bromofenol (96 mg, 0.55 mmol), [3-(benciloxicarbonilamino)oxetan-3-il]metil metanosulfonato (227 mg, 0.72 mmol) y carbonato de potasio (230 mg, 1.66 mmol) en MeCN (5.5 ml) se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante la noche. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se sometió a partición entre agua (15 ml) y EtOAc (20 ml). Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y solución salina (20 ml), se secaron (separador de fases) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (S O 2 , eluyendo con EtOAc al 30-50 % en éter de petróleo) para dar bencil N-[3-[(4- bromofenoxi)metil]oxetan-3-il]carbamato (193 mg, 0.49 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método D): 6.02 min, m/z 392.9 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, CDCla): 8 7.41-7.29 (m, 7H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.83 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H).
Etapa 4: bencil N-[3-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]metil]oxetan-3-il]carbamato
Figure imgf000139_0003
Se cargó un vial con bencil N-[3-[(4-bromofenoxi)metil]oxetan-3-il]carbamato (193 mg, 0.49 mmol), acetato de potasio (251.53 mg, 2.56 mmol) y bis(pinacolato)diboro (282 mg, 1.11 mmol). Se agregó 1,4-dioxano (5 ml) y la solución se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Se agregó el complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (70 mg, 0.09 mmol), el frasco sellado se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a T.Amb., se filtró a través de un separador de fases y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar bencil N-[3-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]metil]oxetan-3-il]carbamato (215 mg, 99 % de rendimiento). Lc Ms (ES+, Método C): 3.58 min, m/z 439.9 [M+H]+
Etapa 5: bencil N-[3-[[4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]metil]oxetan-3-il]carbamato
Figure imgf000140_0001
Se cargó un vial con N-(5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (169 mg, 0.38 mmol) y carbonato de potasio (157 mg, 1.13 mmol). Se agregó una solución de bencil N-[3-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]metil]oxetan-3-il]carbamato (216 mg, 0.49 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (0.60 ml) y la solución se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. se agregó complejo de cloruro de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (31 mg, 0.04 mmol), el frasco sellado se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a T.Amb., se desgasificó con nitrógeno durante 10 min y se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio(II) diclorometano adicional (31 mg, 0.04 mmol). El frasco se volvió a sellar y la mezcla se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celita (eluyendo con EtOAc) y el filtrado se lavó con agua (15 ml). La porción acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 15 ml) y los orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2 , eluyendo con EtOAc al 40-80 % en éter de petróleo) para dar bencil N-[3-[[4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]metil]oxetan-3-il]carbamato (154 mg, 0.23 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido oleoso de color marrón claro. LC-MS (ES+, Método C): 3.60 min, m/z 680.3 [M+H]+ Etapa 6 :
N-[5-[4-[(3-aminooxetan-3-il)metoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina N-[5-[4-[[3-(etilamino)oxetan-3-il]metoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetrahidropiran- 2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000140_0002
Una suspensión de bencil N-[3-[[4-[2-tetrahidropiran-2-il-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)aminol-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]metil]oxetan-3-il]carbamato (154 mg, 0.23 mmol) y paladio, 10 % en peso sobre polvo de carbono, seco (15 mg, 0.14 mmol) en etanol (3 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Se agregó paladio adicional, 10 % en peso sobre polvo de carbono, seco (15 mg, 0.14 mmol) y la reacción se agitó bajo hidrógeno durante unas 4 h adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de celita (eluyendo con EtOH) y el filtrado se concentró dando una mezcla inseparable de N-[5-[4-[(3- aminooxetan-3-il)metoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (60 mg, 0.11 mmol, 48 % de rendimiento) y N-[5-[4-[[3-(etilamino)oxetan-3-il]metoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (59 mg, 0.10 mmol, 45 % de rendimiento). LC-MS (ES+, Método C): 2.34 min, m/z 546.0 [M+H]+ (49 %); 2.47 min, m/z 574.3 [M+H]+ (51 %);
Ejemplo 230: N-[5-[4-[2-(isopropilamino)etoxi]fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina
Figure imgf000140_0003
Tert-Butil N-[5-[4-[2-(isopropilamino)etoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (94 mg, 0.15 mmol) se disolvió en IPA (3 ml) y se agregó cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano) (3.00 ml, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a T.Amb. Se eliminaron los solventes bajo vacío y el residuo se trituró con éter de dietilo (2 x 3 ml) y se purificó mediante SCX-2 cromatografía en columna, eluyendo con NH3 1M en MeOH. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (MeCN al 30-80 % en H2O) para dar N-[5-[4-[2-(isopropilamino)etoxi]fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (5 mg, 0.01 mmol, 8 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método E): 4.72 min, m/z 378.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 13.21 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.12­ 7.02 (m, 2H), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.77 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 6 H) 1H intercambiable.
Etapa 1: tert-butil N-[5-[4-[2-(isopropilamino)etoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran- 2-ilindazol-5-il)carbamato
Figure imgf000141_0001
Se agregó acetona (0.05 ml, 0.62 mmol) a una solución agitada de tert-butil N-[5-[4-(2-aminoetoxi)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (75 mg, 0.12 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.04 ml, 0.25 mmol) en metanol ( 8 ml). Se agregaron cianoborohidruro de sodio (31 mg, 0.50 mmol) y ácido acético (glacial) (0.01 ml, 0.25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante la noche. Se eliminaron los solventes bajo vacío y el residuo se recogió en EtOAc (10 ml) y solución de NaHCO3 sat. (10 ml). Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc ( 2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (10 ml), se secaron (separador de fases) y se concentraron bajo vacío para dar tert-butil N-[5-[4-[2-(isopropilamino) etoxi]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-1,2,4-triazol-3-il]-N-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)carbamato (80 mg, 0.12 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido de color gris. LC-MS (ES+, Método C): 3.21 min, m/z 646.13 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8.05-7.96 (m, 3H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.9, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 6.0, 4.6 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 28.9, 10.4 Hz, 3H), 3.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.89 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 2.59-2.42 (m, 2H), 2.17 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.75-1.64 (m, 6 H), 1.46 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 6 H).
Ejemplo 231: [4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenil]metil N-pirrolidin-3-ilcarbamato
Figure imgf000141_0002
Una solución de tert-butil 3-[[2-metoxi-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenil] metoxicarbonilamino]pirrolidina-1 -carboxilato (119 mg, 0.18 mmol) en d Cm (1 . 2 ml) se trató con TfA(0.21 ml, 2.76 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 48 h antes se diluyó con NaHCO3 sat. ac. y se extrajo con EtOAc (5x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2 SO4), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice ultrarrápida (12g S O 2 , eluyendo con MeOH 10 -100 % en DCM) para dar [4-[5-(1H-indazol- 5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenil]metil N-pirrolidin-3-ilcarbamato (36 mg, 0.08 mmol, 42 % de rendimiento) como sólido amorfo de color púrpura. UPLC-MS (ES+, Método B): 2.54 min, m/z 463.4 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.95 (br s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 3 H), 7.42-7.32 (m, 1H), 5.26-4.92 (m, 2H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.22 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H).no se observó 3 x NH
Etapa 1: [2-metoxi-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenil]metanol
Figure imgf000142_0001
Una mezcla de (4-bromo-2-metoxifenil)metanol (57 mg, 0.26 mmol), tetrahidroxidiborano (71 mg, 0.79 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (12 mg, 0.03 mmol) se purgó con nitrógeno. Se agregó etanol desgasificado (1.5 ml) y la solución se purgó con nitrógeno. Se agregó XPhos Pd G2 (10 mg, 0.01 mmol) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno de nuevo. La reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se enfrió a T.Amb. Se agregó una solución 1.8 M carbonato de potasio 1.8 M desgasificada en agua (0.44 ml, 0.79 mmol), seguida por una solución de N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (100 mg, 0.26 mmol) en etanol desgasificado (1 ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó agitar durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol, se filtró a través de una almohadilla de Celita (se lavó con MeOH) y se concentró para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice ultrarrápida (12 g S O 2 , eluyendo con MeOH al 1.5-15 % en DCM/DCM) para dar [2-metoxi-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenil]metanol (18 mg, 0.04 mmol, 16 % de rendimiento) como sólido amorfo de color marrón. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.50 min, m/z 435.3 [M+H]+.
Etapa 2: tert-butil 3-[[2-metoxi-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenil] metoxicarbonilamino]pirrolidina-1-carboxilato
Figure imgf000142_0002
Una solución de ácido (3R)-1-{[(2-metil-2-propanil)oxi]carbonil}-3-pirrolidinacarboxilico (51 mg, 0.24 mmol), difenil fosforil azida (0.06 ml, 0.27 mmol), trietilamina (0.04 ml, 0.29 mmol) en tolueno anhidro (0.50 ml) se agitó a 110 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a T.Amb. y se agregó a una solución de [2-metoxi-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenil]metanol (80 mg, 0.18 mmol) en tolueno anhidro (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se agitó durante 72 h. La solución se diluyó con NaHCO3 sat. ac. y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2 SO4 ), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de sílice ultrarrápida (25 g SiO2 , eluyendo con EtOAc al 1 0 - 1 0 0 % en Heptano) para dar tert-butil 3-[[2-metoxi-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenil]metoxicarbonilamino] pirrolidina-1-carboxilato (116 mg, 0.18mmol, 100 % d e rendimiento) como aceite de color púrpura. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.85 min, m/z 647.5 [M+H]+
Ejemplo 232: 2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-2-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]-N-isopropilacetamida
Figure imgf000142_0003
Una solución de N-isopropil-2-[2-metoxi-4-[2-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi] acetamida (185 mg, 0.36 mmol) y ácido trifluoroacético (0.41 ml, 5.34 mmol) en DCM (5 ml) se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice C-18, eluyendo con MeOH al 5 -50 % en agua para dar ácido fórmico; 2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-2-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]-N-isopropilacetamida (60 mg, 0.12 mmol, 35 % de rendimiento) como sólido amorfo de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método B): 3.04 min, m/z 436.4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6 .6 Hz, 6 H).
Etapa 1: 2-[4-(5-amino-2-metil-1,2,4triazol-3-il)-2-metoxi-fenoxi]-N-isopropil-acetamida
Figure imgf000143_0001
Una mezcla de N-isopropil-2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetamida (646 mg, 1.85 mmol), carbonato de potasio (383 mg, 2.77 mmol) y 5-bromo-1-metil-1,2,4-triazol-3-amina (204 mg, 1.16 mmol) en 1,4­ dioxano (3 ml) y agua (0.75 ml) se purgó con nitrógeno. Se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) diclorometano (94 mg, 0.12 mmol) y la mezcla de reacción se purgó adicionalmente con nitrógeno y se calentó a 80 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 22 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se pasó a través de una almohadilla de Celita (se lavó con EtOAc), se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo. Esta se purificó mediante cromatografía de sílice ultrarrápida (25 g S O 2 , eluyendo con EtOAc al 5-25 % en heptano) para dar 2-[4-(5-amino-2-metil- 1,2,4-triazol-3-il)-2-metoxi-fenoxi]-N-isopropil-acetamida (316 mg, 0.99 mmol, 8 6 % de rendimiento) como sólido cristalino de color gris oscuro. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.13 min, m/z 320.3 [M+H]+
Etapa 2: N-isopropil-2-[2-metoxi-4-[2-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida
Figure imgf000143_0002
Una mezcla de 5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (100 mg, 0.36 mmol), 2-[4-(5-amino-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)- 2­ metoxi-fenoxi]-N-isopropil-acetamida (125 mg, 0.39 mmol), cloruro de paladio(II) (2-aminoetil)bencenuro-bis(2- metil-2-propanil)(2',4',6'-triisopropil-2-bifenilil)fosfina (1 :1 :1 :1 ) (24 mg, 0.04 mmol) y di-t-Bu-XPhos (15 mg, 0.04 mmol) se purgó con nitrógeno. Se agregó THF anhidro (1.5 ml) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, seguido por solución 2 M de tert-butóxido de sodio en THF (0.27 ml, 0.53 mmol) y purga con nitrógeno adicional. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se pasó a través de una almohadilla de Celita (se lavó con EtOAc), se filtró y se concentró para producir N-isopropil-2-[2-metoxi-4-[2-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida (185 mg, 0.39 mmol, 100%). UPLC-MS (ES+, Método A): 1.63 min, m/z 520.5 [M+H]+
Ejemplo 233: N-isopropil-2-[2-metoxi-4-[1-metil-5-[(3-metil-1H-indazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi] acetamida
Figure imgf000143_0003
Una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en dioxano (1.00 ml, 4.00 mmol) se agregó a una solución de N-isopropil-2-[2-metoxi- 4-[1-metil-5-[(3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida (143 mg, 0.27 mmol) en metanol (1 ml). La reacción se dejó agitar a T.Amb. durante 16 h. Se eliminaron los solventes bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante SCX (lavado con metanol (x2) seguido por NH3 1 M en MeOH (x2)). El compuesto se secó al vacío para producir N-isopropil-2-[2-metoxi-4-[1-metil-5-[(3-metil-1H-indazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida (21 mg, 0.05 mmol, 18 % de rendimiento). LC-MS (e S+, Método B): 3.10 min, m/z 450.4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz DMSO-d6): 12.48 (s 1H), 8 . 8 8 (s 1H), 8.15 (d, J 1.6 Hz 1H), 7.91 (d, 7.3 Hz 1H), 7.53- 7.58 (m, 2H), 7.50 (dd, J 8.3 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J 8 .8 Hz 1H), 7.00 (d, J 8.3 Hz, 1H) 4.48 (s, 2H), 3.97- 3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.10 (d, J 6 .6 Hz, 6 H).
Etapa 1: 3-metil-5-nitro-1H-indazol
Figure imgf000144_0001
A una solución de 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)etanona (300 mg, 1.63 mmol) en DMF (6.50 ml) se agregó monohidrato de hidracina (0.10 ml, 3.26 mmol). La reacción se calentó a 110 °C y se dejó agitar durante 16 h. La reacción mezclada se enfrió a T.Amb. y se apagó con HCl 1M (10 ml) y se extrajo con d C m (3 x 5 ml). Los orgánicos se combinaron y se lavaron con solución salina enfriada con hielo (3 x 25 ml). Los orgánicos se secaron utilizando un separador de fases y se concentraron al vacío para dar 3- metil-5-nitro-1H-indazol (228 mg, 1.29 mmol, 79 %). UPLC-MS (ES+, Método A): 1.38 min, m/z 178 [M+H]+
Etapa 2: 3-metil-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol
Figure imgf000144_0002
A una solución de 3-metil-5-nitro-1H-indazol (228 mg, 1.29 mmol) y ácido p-tosiico ( 6 6 mg, 0.39 mmol) en DCM ( 6 ml) se agregó 3,4-dihidro-2H-piran (0.14 ml, 1.54 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a 25 °C durante 16 h. La reacción se apagó con NaHCO3 (1M, 15 ml), se extrajo con DCM y se lavó a través de carbón activado y se concentró al vacío para dar 3-metil-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol. (292 mg, 1.18 mmol, 87 %). UPLC-MS (ES+, Método A): 1.80 min, m/z no se observó ion de masas [M+H]+
Etapa 3: 3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000144_0003
Se agregaron polvo de zinc (224 mg, 3.42 mmol) y cloruro de amonio (183 mg, 3.42 mmol) a una solución agitada de 3-metil-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (298 mg, 1.14 mmol) en acetato de etilo ( 6 ml) a T.Amb. La reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó y se filtró para eliminar el zinc y la torta se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se redujo al vacío para dar 3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (249 mg, 1.08 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo/naranja. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.04 min, m/z 232 [M+H]+ Etapa 4: N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000144_0004
Una solución de diisopropilamida litio (1.43 ml, 2.86 mmol) en THF (10.60 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió a -10°C. 3-Metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (265 mg, 1.15 mmol) en t Hf (5.34 ml) se agregó y la reacción se agitó durante 15 min y 3,5-dibromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol (331 mg, 1.37 mmol) en THF (5.34 ml) se agregó. La reacción se calentó a T.Amb. y se agitó durante 16 h. La reacción se apagó con NH4Cl sat. ac. y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se secaron con un separador de fases y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 20-75 % en Heptano para dar N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (98 mg, 0.26 mmol, 23 % de rendimiento). UPl C-MS (ES+, Método A): 1.63 min, m/z no se observó ion de masas [M+H]+
Etapa 4: N-isopropil-2-[2-metoxi-4-[1-metil-5-[(3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol- 3-il]fenoxi]acetamida
Figure imgf000145_0001
Se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio(II) diclorometano (22 mg, 0.03 mmol) a una solución completamente desgasificada de N-isopropil-2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetamida (100 mg, 0.29 mmol), carbonato de potasio (92 mg, 0.67 mmol) y N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-3- metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (104 mg, 0.27 mmol) en una mezcla de agua (6.4 ml) y THF (6.4 ml). La reacción se calentó a 100 °C y se dejó agitar durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a T.Amb. y se apagó con NaHCO3. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), los orgánicos se combinaron, se secaron con un separador de fases y se concentraron al vacío para dar N-isopropil-2-[2-metoxi-4-[1-metil-5-[(3-metil-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida (142 mg, 0.29 mmol, 100 %). UPLC-mS (ES+, Método A): 1.64 min, m/z 534.5 [M+H]+
Ejemplo 234: 7-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1 -metil-1,2,4-triazol-3-il]croman-4-ol
Figure imgf000145_0002
Se disolvió 7-[5-[(4-Cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]croman-4-ona (55 mg, 0.14 mmol) en MeOH (5 ml) y se agregó NaBH4 (13 mg, 0.35 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 1 h. Se agregó NaBH4 adicional ( 6 mg, 0.17 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min. La reacción se apagó mediante adición de NH4Cl sat y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre una columna C-18 de 25 g eluyendo con MeCN al 5-60 % en agua (0.1 % ácido fórmico), seguido por una columna SCX-2 de intercambio iónico eluyendo con un NH31N en solución de MeOH para dar 7-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]croman-4-ol (32 mg, 0.08 mmol, 58 % de rendimiento) como un sólido en polvo de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método B): 2.92 min, m/z 397.1 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6 ): 13.38 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J 1.7 Hz, 1H), 5.38 (d, J 5.5 Hz, 1H), 4.60 (q, J 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H).
Ejemplo 235: 2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]-N-(2,2,2-trifluoro- 1-metiletil)acetamida
Figure imgf000145_0003
Se agregó hidróxido de paladio (20 % sobre carbono) ( 6 mg) a una solución agitada de 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]- 1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)acetamida (113 mg, 0.21 mmol) en metanol (7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. El matraz se evacuó y se llenó con hidrógeno (x3). La reacción luego se agitó vigorosamente durante 6 h a 40 °C, luego se filtró a través de un filtro PTFE bajo vacío para eliminar el paladio. El filtrado se concentró bajo vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía de sílice ultrarrápida eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM. Con purificación adicional requerida el producto crudo se purificó a través de purificación dirigida por masas de fase inversa, seguida por una columna SCX-2 de intercambio iónico se lavó con metanol y se eluyó con NH3 1M/MeOH para producir 2-[4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]-N-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)acetamida (10 mg, 0.02 mmol, 8 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método B): 3.33 min, m/z 490.4 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12.92 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Etapa 1: 2-[4-[5-[(4-doro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]-N-(2,2,2-trifluoro- 1 -metiletil)acetamida
Figure imgf000146_0001
A una solución agitada de diclorhidrato de ácido 2-[4-[5-[(4-doro-1H-indazol-5-N)amino]-1-metiM,2,4-triazol-3-N]-2-metoxifenoxi]acético (100 mg, 0.21 mmol) en un vial en DMF (1 ml) se agregó hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio (HAt U) (90 mg, 0.24 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0 . 1 1 ml, 0.64 mmol) y 1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2-amina (27 mg, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante la noche. Se agregó 1,1,1 ­ trifluoropropan-2-amina adicional (27 mg, 0.24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante unas 2 h adicionales. La mezcla de reacción cruda se cargó sobre una columna SCX y se eluyó con NH3 1 M en MeOH. Se eliminaron los solventes al vacío para dar 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]-N-(2,2,2-trifluoro- 1-metil-etil)acetamida (112 mg, 0.21 mmol, 100%). UPLC-MS (ES+, Método A): 1.54 min, m/z 524.4 [M+H]+
Ejemplo 236: 1-[6-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin- 2-il]-2-metilpropan-1-ona
Figure imgf000146_0002
Se disolvió 4-Cloro-N-[2-metil-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (0.82 ml, 0.13 mmol) en DMF (2 ml). Se agregó N,N-Diisopropiletilamina (0.05 ml, 0.26 mmol) seguida por cloruro de isobutirilo (0.01 ml, 0.11 mmol). La reacción se dejó agitar durante 15 min y se diluyó con NH4Cl saturado, se formó un precipitado. Se agregó DCM y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 5-100 % (1/10 metanol/Acetato de etilo en éter de petróleo da 1-[6-[5-[(4-cloro- 1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-metil-propan-1-ona (45 mg, 0.1 mmol, 76 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método B): 3.42 min, m/z 450.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 , mezcla de rotámeros): 13.40 (s 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.52 (m, 4H), 7.20 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 0.8H), 4.60 (s, 1.2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.87 (t, J 5.3 Hz, 1.2H), 2.76 (t, J 5.3 Hz, 0.8H), 1.04­ 0.97 (m, 6 H).
Ejemplo 237: 4-Cloro-N-[2-metil-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina
Figure imgf000146_0003
Se disolvió tert-Butil 6-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina- 2-carboxilato (430.mg, 0.7600mmol) en cloruro de hidrógeno (4.0 M en dioxano) (3.81 ml, 15.25 mmol). La reacción se agitó a T.Amb. durante 1 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se ejecutó a través de una columna SCX-2 eluyendo con NH3 1N en MeOH clorhidrato de 4-cloro-N-[2-metil-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1,2 ,4 -triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (315 mg, 0.76 mmol, 99 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método B): 2.37 min, m/z 380.3 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 13.45 (s 1H), 9.37 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.22 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.02 (t, J 6.1 Hz, 2H). Etapa 1: tert-butil 6-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-3,4-dihidro- 1H-isoquinolina-2 -carboxilato
Figure imgf000147_0001
Carbonato de potasio (692 mg, 5.01 mmol), complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) diclorometano (205 mg, 0.25 mmol), N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5- amina (1031 mg, 2.51 mmol) y tert-butil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato (900 mg, 2.51 mmol) se desgasificaron con nitrógeno. Una solución desgasificada de 1,4-dioxano (16 ml) y se agregó agua (4 ml) a la mezcla sólida y la suspensión resultante se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla se calentó a 90 °C durante 40 h, se enfrió a T.Amb., y luego se filtró a través de celita. Todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 40-100 % en éter de petróleo para producir tert-butil 6-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2- carboxilato (450 mg, 0.80 mmol, 32 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A): 2.08 min, m/z 564.5 [M+H]+.
Los compuestos en la tabla a continuación se elaboraron en una forma análoga al compuesto anterior.
Tabla 18
Figure imgf000147_0003
Ejemplo 240: 4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Figure imgf000147_0002
2-Metoxi-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (24 mg, 0.05 mmol) se suspendió en MeOH (3 ml) y se agregó cloruro de hidrógeno (4.0 M en dioxano, 0.32 ml, 1.28 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. La reacción luego se redujo al vacío, se recogió con MeOH y se pasó a través de una columna SCX de intercambio iónico eluyendo con MeOH luego MeOH 1 .0 M/NH3. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se trituró con DCM/éter de dietilo para dar un sólido de color blanco que se secó durante la noche a 50 °C para dar 4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida ( 8 mg, 0.02 mmol, 39 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. UPl C-MS (ES+, Método B): 3.37 min, m/z 446.3 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.95 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.72 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.13 (qd, J = 9.7, 6.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
Etapa 1: 4-[5-[(4-doro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi- N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Figure imgf000148_0001
A una solución agitada de N,N-diisopropiletilamina (0.65 ml, 3.73 mmol), ácido 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzoico (600 mg, 1.24 mmol) y trifluoroetilamina (0.11 ml, 1.37 mmol) en DMF (5 ml) se agregó hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (520 mg, 1.37 mmol) y la solución se agitó durante 16 h a 25 °C. La solución de color marrón resultante se redujo al vacío, el producto crudo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (x2), solución salina saturada, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 25-100 % en éter de petróleo para dar 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (574 mg, 1.02 mmol, 82 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1.84 min, m/z 564.5 [M+H]+
Etapa 2: 2-metoxi-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida
Figure imgf000148_0002
Una solución agitada de 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi- N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (77 mg, 0.14 mmol) en MeOH (7 ml) se enjuagó con nitrógeno antes de la adición de hidróxido de paladio, (20 % sobre carbono) (10 mg). La reacción luego se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno (a través de globo). La reacción luego se dejo en agitación durante la noche a 40 °C, se filtró y redujo al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 30-100 % en éter de petróleo para dar 2-metoxi-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran- 2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (24 mg, 0.04 mmol, 33 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1.74 min, m/z 530.5 [M+H]+
Ejemplo 241: 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-(2-hidroxietil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]- N-isopropilacetamida
Figure imgf000148_0003
Se agregó lentamente HCL en dioxano (1.03 ml, 4.12 mmol) a una solución agitada de 2-[4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]-N-isopropil-acetamida (138 mg, 0.21 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) a 25 °C. La reacción se agitó a T.Amb. durante 18 h. La reacción se redujo al vacío, se recogió con MeOH y se pasó a través de una columna de intercambio iónico SCX eluyendo con MeOH, luego se eluyó con NH3 1.0 M MeOH. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 50-100 %/Éter de petróleo da 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-(2-hidroxietil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]-N-isopropilacetamida (14 mg, 0.03 mmol, 13 % de rendimiento). UPLC-Ms (ES+, Método B): 3.14 min, m/z 500.4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.91 (dq, J = 7.7, 6.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 5H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 0H), 1.09 (d, J = 6 . 6 Hz, 6 H).
Etapa 1: 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etanol
Figure imgf000149_0001
Una solución de 3,5-dibromo-4H-1,2,4-tnazol (500 mg, 2.2 mmol), 2-bromoetanol (0.31 ml, 4.41 mmol) y trietilamina (0.92 ml, 6.61 mmol) en DMA ( 8 ml) se agitó a 55 °C durante 24 h, y luego se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir un sólido de color amarillo ceroso, que luego se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-3 0 % EtOAc en éter de petróleo) para producir 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etanol (356 mg, 1.31 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 5.02 (s, 1H), 4.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H).
Etapa 2: 3,5-dibromo-1-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol
Figure imgf000149_0002
A una solución agitada de 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etanol (350 mg, 1.29 mmol) y 3,4-dihidro-2H-piran (0.35 ml, 3.88 mmol) en DMA (5 ml) se agregó TsOH (22 mg, 0.13 mmol) y la mezcla resultante se agitó a T.Amb. durante 16 hr. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el sólido crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 30-60 % en éter de petróleo para producir 3,5-dibromo-1-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol (295 mg, 0.83 mmol, 64 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. Rm N 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 8 4.53 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 3.91 (ddd, J = 11.0, 7.1, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 11.0, 5.6, 4.0 Hz, 1H), 3.49­ 3.27 (m, 2H), 1.77-1.19 (m, 6 H).
Etapa 3: N-[5-bromo-2-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000149_0003
A una solución agitada de 3,5-dibromo-1-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol (157 mg, 0.40 mmol) y 4-cloro- 1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (100 mg, 0.40 mmol) en THF seco (2 ml) a -20 °C bajo nitrógeno se agregó solución de bis(trimetilsilil)amida sodio (2.0 M en THF) (0.40 ml, 0.79 mmol) y la mezcla se agitó y se dejó calentar a 0 °C durante 20 min. La mezcla se apagó con NH4O sat. ac. (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional ( 1 x 10 ml). Los orgánicos combinados se secaron (MgSO4 ) y se concentraron. El residuo de goma de color naranja se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 20­ 50 % en éter de petróleo para dar N-[5-bromo-2-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol-3-il]-4-cloro-1-tetrahidropiran- 2-il-indazol-5-amina (130 mg, 0.23 mmol, 59 % de rendimiento) como una goma de color amarillo/naranja. UPLC-Ms (ES+, Método A): 1.98 min, m/z 527.3 [M+H]+
Etapa 4: 2-[4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)-1,2,4- triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]-N-isopropil-acetamida
Figure imgf000150_0001
N-Isopropil-2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetamida (104 mg, 0.30 mmol)L, N-[5-bromo-2-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-triazol-3-il]-4-doro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (130 mg, 0.25 mmol) y carbonato de potasio (72 mg, 0.52 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0.5 ml). La mezcla de reacción se desgasificó mediante nitrógeno burbujeante a través. Luego se agregó [1,1'-bis(di-tertbutilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) (16 mg, 0 . 0 2 mmol) seguido por desgasificación adicional y luego la reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. La reacción se redujo al vacío sobre sílice y se purificó mediante cromatografía de sílice eluyendo con EtOAc al 30-100 %/Éter de petróleo para dar 2-[4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)- 1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]-N-isopropil-acetamida (52 mg, 0.07 mmol, 30 % de rendimiento) como una goma de color marrón pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.98 min, m/z 6 6 8 . 6 [M+H]+ Ejemplo 242: 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]-N-(2- metoxietil)acetamida
Figure imgf000150_0002
Se agregó 2-Metoxietilamina (0.16 ml, 1.81 mmol) a una solución/suspensión de meti1H-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]acetato (80 mg, 0.18 mmol) en THF (1 ml) y se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (20 ml) y el sólido resultante se filtró. El sólido se lavó con agua adicional y se secó bajo alto vacío durante 16 h para dar 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2- metoxi-fenoxi]-N-(2-metoxietil)acetamida (59 mg, 0.12 mmol, 6 6 % de rendimiento) como un sólido de color beige. UPLC-MS (ES+, Método B): 2.98 min, m/z 486.4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.25 (s, 3H).
Etapa 1: metil 2-[4-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]acetato
Figure imgf000150_0003
Se agregó cloruro de hidrógeno (1.25 M en MeOH, 2.05 ml, 46.79 mmol) a una solución de ácido 2-[4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran- 2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]acético (400 mg, 0.78 mmol) en MeOH (1 ml) a 25 °C y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó HCl 4.0 M adicionales en dioxano (1.0 ml) a la reacción y se agitó a T.Amb. durante 2 h. La reacción se diluyó con éter de dietilo y se filtró, se lavó a través de con éter de dietilo y se secó para dar un sólido de color marrón pálido. metil H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]acetato (240 mg, 0.54 mmol, 69 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método B): 1.42 min, m/z 443.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). 1H intercambiado. Los compuestos en la tabla a continuación se elaboraron en una forma análoga a aquella descrita anteriormente.
Tabla 19
Figure imgf000151_0004
Ejemplo 244: 2-[4-[5-[(4-doro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-fenoxi]-N-(2- metoxietil)acetamida
Figure imgf000151_0001
N-Isopropil-2-[4-[5-[(1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)amino]-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida (9 mg, 0 . 0 2 mmol) se agitó en solución de cloruro de hidrógeno - metanol, 1.25 M ( 2 ml, 2.5 mmol) durante la noche. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir clorhidrato de N-isopropil-2-[4-[5-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-ilamino)-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida ( 8 mg, 0.02 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido de color marrón. UPLC-MS (ES+, Método B): 2.72 min, m/z 393.3 [M+H]+. RMN H (400 MHz, DMSO-da) 8 11.00 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13-7.92 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 1.09 (d, J = 5.3 Hz, 6 H)
Etapa 1: metil 4-[2-(isopropilamino)-2-oxo-etoxi]benzoato
Figure imgf000151_0002
A una solución agitada de 2-cloro-N-isopropilacetamida (602 mg, 4.44 mmol) y metil 4-hidroxibenzoato (500 mg, 3.29 mmol) en DMF (18 ml) a T.Amb. bajo N2 se agregó carbonato de potasio (1817 mg, 13.15 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a 80 °C durante la noche, se enfrío y se sometió a partición entre EtOAc y H2 O. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los orgánicos combinados se lavaron con H2O y solución salina, se secaron (separador de fases) y se concentraron para dar metil 4-[2-(isopropilamino)-2-oxo-etoxi]benzoato crudo (870 mg, 3.18 mmol, 97 % de rendimiento). LC-MS (ES+, Método C): 2.32 min, m/z 252.0 [M+H]+
Etapa 2: 2-[4-(5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenoxi]-N-isopropil-acetamida
Figure imgf000151_0003
A una solución agitada de clorhidrato de aminoguanidina (1148 mg, 10.38 mmol) en metanol anhidro (12 ml), se enfrío a 0 °C, se agregó metóxido de sodio (5.2 ml, 10.38 mmol). El baño de enfriamiento luego se eliminó y la mezcla se agitó a T.Amb. durante 10 min. Se agregó una solución de metil 4-[2-(isopropilamino)-2-oxo-etoxi]benzoato (870 mg, 3.46 mmol) en MeOH anhidro ( 8 ml) y la reacción se calentó a 65 °C durante la noche. La mezcla se enfrío y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a partición con EtOAc y NaHCO3 sat. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (separador de fases) y se concentraron bajo presión reducida para dar 2-[4-(5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenoxi]-N-isopropil-acetamida (398.5 mg, 1.45 mmol, 42 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. UPLC-Ms (ES+, Método A): 1.33 min, m/z 276.0 [M+H]+
Etapa 3: N-isopropil-2-[4-[5-[(1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)amino]-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi] acetamida
Figure imgf000152_0001
Un vial cargado con 2-[4-(5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenoxi]-N-isopropil-acetamida (100 mg, 0.36 mmol), tert-butóxido de sodio (73 mg, 0.76 mmol), 5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-c]piridina (133 mg, 0.47 mmol) y tert-butanol (4 ml) se desgasificó bajo nitrógeno antes se agregaron cloruro de paladio(II) (2-aminoetil)bencenuro - bis(2-metil- 2­ propanil)(2',4',6'-triisopropil-2-bifenilil)fosfina (1:1:1:1) (5 mg, 0.01 mmol) y fosfina, bis(1,1-dimetiletil)[ 2',4',6'-tris(1-metiletil)[1,1’-bifenil]-2-il]-(4 mg, 0.01 mmol). El frasco se sello y la reacción se calentó a 90 °C durante la noche, se enfrío, se filtró a través de un separador de fases y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SO 2 ), eluyendo con MeOH al 0-6% en DCM para dar N-isopropil-2-[4-[5-[(1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)amino]-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]acetamida (9 mg, 0.02 mmol, 5% de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1.54 min, m/z 477.4 [M+H]+
Ejemplo 245: 1-[6-[5-[(4-Cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin- 2-il]-2-metilpropan-1-ona
Figure imgf000152_0002
Se disolvió 4-cloro-N-[2-metil-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (0.82 ml, 0.13 mmol) en DMF (2 ml). Se agregó N,N-Diisopropiletilamina (0.05 ml, 0.26 mmol) seguida por cloruro de isobutirilo (0.01 ml, 0.11 mmol). La reacción se dejó agitar durante 15 min y se diluyó con NH4Cl saturado. Se agregó DCM y las capas se sometieron a partición. La capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con a 5-100% (1/10 metanol/Acetato de etilo en éter de petróleo) para dar 1-[6-[5-[(4-cloro-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil- 1,2,4-triazol-3-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-metil-propan-1-ona (45 mg, 0.1 mmol, 76% de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método E): 3.42 min, m/z 450.3 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 13.40 (s 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.52 (m, 4H), 7.20 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 0.8H), 4.60 (s, 1.2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.87 (t, J 5.3 Hz, 1.2H), 2.76 (t, J 5.3 Hz, 0.8H), 1.04-0.97 (m, 6H). La RMN sugiere la presencia de 0.8/1.2 rotámeros.
Los compuestos en la Tabla 20 a continuación se elaboraron en una forma análoga a aquella descrita anteriormente.
Tabla 20
Figure imgf000152_0003
Intermedio 6 6 : 1-Tetrahidropiran-2-ilindazol-5-ol
Figure imgf000153_0001
Se agregó ácido metanosulfónico (0.02 ml, 0.37 mmol) a una solución agitada de 1H-indazol-5-ol (0.5 g, 3.7 mmol), 3,4-dihidro-2H-piran (0.34 ml, 3.73 mmol), DCM (20 ml) y THF (20 ml) a RT bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a RT durante 72 h. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se sometió a partición entre agua (100 ml) y DCM (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en éter de petróleo para dar 1- tetrahidropiran-2-ilindazol-5-ol (442 mg, 2.03 mmol, 54 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método A), 1.34 min, m/z 219.1 [M+H]+
Intermedio 67: 1-Tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-b]piridin-5-amina
Figure imgf000153_0002
Una suspensión de 5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridina (1.2 g, 4.83 mmol) en EtOAc (12 ml) y paladio sobre carbono al 10 % (seco, 0.03 g, 0.3 mmol) se agitó vigorosamente durante 6 h a RT bajo 1 atm. de H2. La mezcla se filtró sobre Celite™ y el filtrado se evaporó para dar 1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-b]piridin-5-amina (1.05 g, 4.8 mmol, 99 % de rendimiento) como una espuma incolora. UPLC-MS (e S+, Método A): 1.04 min, m/z 219.3 [M+H]+
Etapa 1: 5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000153_0003
A una suspensión de 5-nitro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1 g, 6.1 mmol) en DCM (12 ml) se agregó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0.12 g, 0.61 mmol) y la solución se agitó a RT. Luego se agregó 3,4-Dihidro-2H-piran (1.7 ml, 18.3 mmol) lentamente y la reacción se agitó a RT durante 1 h. La mezcla se evaporó parcialmente y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 10 -50 % en éter de petróleo para producir 5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridina (1.2 g, 4.8 mmol, 79 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.60 min, m/z 249.1 [M+H]+
Intermedio 6 8 : 6-Metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000153_0004
Una suspensión de 6-metil-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (1250 mg, 4.78 mmol) en EtOAc (12 ml) y paladio sobre carbono al 10 % (seco, 0.03 g, 0.3 mmol) se agitó vigorosamente durante 18 h a RT bajo 1 atm. de H2. La mezcla se filtró sobre Celite™. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 10-70 % en éter de petróleo para dar un aceite de color marrón que se trituró con éter de dietilo para dar 6 -metiM-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (833 mg, 3.6 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido de color beige. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.07 min, m/z 232.2 [M+H]+
Etapa 1: 6-metil-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol
Figure imgf000154_0001
A una suspensión en crema de 5-nitro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1.00 g, 6.1 mmol) en DCM (12 ml) se agregó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0.12 g, 0.61 mmol) y luego se agregó lentamente la solución se agitó a RT. 3,4-dihidro-2H-piran (1.7 ml, 18.3 mmol) y la reacción se agitó a RT durante una h. La mezcla se evaporó parcialmente y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 10-50 % en éter de petróleo para producir 5-nitro-1 -tetrahidropiran-2-il-pirazolo[ 3,4-b]piridina (1.2 g, 4.8 mmol, 79 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.79 min, m/z 262.1 [M+H]+
Intermedio 69: 3-Metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000154_0002
Una suspensión de 3-metil-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (620 mg, 2.4 mmol) en EtOAc (40 ml) y paladio sobre carbono al 10 % (65 % húmedo, 400 mg) se agitó vigorosamente durante 18 h a RT bajo 1 atm. de H2. La mezcla se filtró sobre Celite™. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5- amina (540 mg, 2.3 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido de color rosado. LC-MS (ES+, Método F), 1.50 min, m/z 232.1 [M+H]+ Etapa 1: 3-metil-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol
Figure imgf000154_0003
Una solución de 3-metil-5-nitro-1H-indazol (500 mg, 2.82 mmol) se trató con p-toluenosulfonamida (48 mg, 0.28 mmol) y 3,4-Dihidro-2H-piran (0.39 ml, 4.23 mmol) a RT y se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y luego se extrajo con DCM (50 ml x3), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO4 y se redujeron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 10 % en éter de petróleo para producir 3-metil-5-nitro-1 -tetrahidropiran-2-il-indazol (640 mg, 2.45 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método F), 3.74 min, m/z 262.1 [M+H]+ Intermedio 16: 4-Etil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000155_0001
Una suspensión de 1-tetrahidropiran-2-il-4-vinil-indazol-5-amina (17 g, 70 mmol) se disolvió en MeOH (150 ml) y paladio sobre carbono al 10 % (seco, 0.7 g, 7 mmol) se agitó vigorosamente durante 2 h a RT bajo 1 atm. de H2. La mezcla se filtró sobre Celite™. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 10-60 % en éter de petróleo para dar 4-etil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (7.9 g, 32.2 mmol, 46 % de rendimiento) como un aceite. UPLC-MS (Es +, Método A): 1.06 min, m/z 246.5 [M+H]+
Etapa 1: 1-tetrahidropiran-2-il-4-vinil-indazol-5-amina
Figure imgf000155_0002
4-Bromo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (30 g, 101 mmol), trifluoro(vinil)borato de potasio (1-) (20.35 g, 151.96 mmol) y carbonato de cesio (99 g, 304 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (750 ml) y agua (250 ml) y se desgasificó completamente con nitrógeno burbujeante. Se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (2.1 g, 2.5 mmol) seguido por desgasificación adicional y la reacción se calentó a 100 °C durante 5 h. La reacción se enfrío luego se diluyó con 500 ml de EtOAc y 250 ml de solución salina saturada. La reacción se filtró, se separó y los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y redujeron al vacío para dar un aceite de color marrón. Este se cromatografío a través de cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 0-60 % en éter de petróleo para dar 1 -tetrahidropiran-2-il-4-vinilindazol- 5-amina (19.3 g, 75.4 mmol, 74 % de rendimiento) como un aceite. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.21 min, m/z 244.4 [M+H]+
Intermedio 70: 3-Cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000155_0003
Una suspensión de 3-cloro-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (2.5 g, 8.9 mmol) en EtOAc (50 ml) y paladio sobre carbono al 10 % (65 % húmedo, 1 g) se agitó vigorosamente durante 18 h a RT bajo 1 atm. de H2. La mezcla se filtró sobre Celite™. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 15 -25 % en éter de petróleo para producir 3-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (1.4 g, 63 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.54 (m, 2H).
Etapa 1: 3-cloro-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol
Figure imgf000156_0001
Una solución de 3-cloro-5-nitro-1H-indazol (5 g, 25.3 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico (435 mg, 2.5 mmol) y 3,4-dihidro-2H-piran (3.5 ml, 38 mmol) a RT y se dejó agitar durante 18 h. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y luego se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y redujeron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 10-20 % en éter de petróleo para producir 3-cloro-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (5 g, 17.8 mmol, 70 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H).
Intermedio 71: 3-Fluoro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000156_0002
A una suspensión de 3-fluoro-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (800 mg, 3.02 mmol) en EtOH (30 ml) y agua (5 ml) se agregaron hierro (842 mg, 15.1 mmol) y cloruro de amonio (484 mg, 9.0 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a RT, se agregó EtOAc (50 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min luego se filtró a través de una almohadilla de Celite™. El filtrado combinado se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir 3-fluoro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (560 mg, 2.4 mmol, 79 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. LC-MS (ES+, Método F), 2.21 min, m/z 236.1 [M+H]+
Etapa 1: 3-fluoro-5-nitro-1H-indazol
Figure imgf000156_0003
A una solución de 5-nitroindazol ( 6 g, 5.63 mmol) en acetonitrilo ( 8 ml) se agregó Selectfluor (13.03 g, 36.8 mmol) y ácido acético ( 8 ml). La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 150 °C durante 1 h. La reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante sulfato de sodio, se redujeron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 10 -20 % en éter de petróleo para producir 3-fluoro-5-nitro-1H-indazol (1020 mg, 5.6 mmol, 15 % de rendimiento) como un sólido de color marrón. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13.29 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H) Etapa 2: 3-fluoro-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol
Figure imgf000156_0004
Una solución de 3-fluoro-5-nitro-1H-indazol (500 mg, 2.8 mmol) se trató con p-toluenosulfonamida (47 mg, 0.28 mmol) y 3,4-Dihidro-2H-piran (0.4 ml, 4.2 mmol) a 15 °C y se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y luego se extrajo con DCM (3 x 100 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO4 y se redujeron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 10-20 % en éter de petróleo para producir 3-fluoro-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (370 mg, 0.91 mmol, 33 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 8 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.08- 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.57 (m, 2H).
Intermedio 72: 4-Isopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000157_0001
Se disolvió 4-isopropenil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (190 mg, 0.74 mmol) en MeOH (10 ml) y se purgó con nitrógeno. Luego se agregó paladio sobre carbono al 10 % (seco, 8 mg, 0.07 mmol) y la reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La reacción se filtró y redujo al vacío para dar 4-isopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (180 mg, 0.7 mmol, 94 % de rendimiento) como un aceite. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.14 min, m/z 260.4 [M+H]+
Etapa 1: 4-isopropenil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000157_0002
4-Bromo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (250 mg, 0.84 mmol), isopropeniltrifluoroborato de potasio (137 mg, 0.93 mmol) y carbonato de cesio (1100 mg, 3.4 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (2 ml) y se desgasificó completamente con nitrógeno burbujeante. Se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (69 mg, 0.08 mmol) seguido por desgasificación adicional y la reacción se calentó a 100°C durante 3 h. La reacción se enfrío luego se diluyó con 100 ml de EtOAc y 25 ml de solución salina saturada, se separó y los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y redujeron al vacío para dar un aceite de color marrón. La purificación adicional mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 0-75 % en éter de petróleo da 4-isopropenil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (200 mg, 0.78 mmol, 92 % de rendimiento) como un aceite. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.22 min, m/z 258.4 [M+H]+
Intermedio 73: 7-Cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000157_0003
A una suspensión de 7-cloro-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol (450 mg, 1.6 mmol) en EtOH (10 ml) y agua (2 ml) se agregó polvo de hierro (446 mg, 8.0 mmol) y cloruro de amonio (256 mg, 4.8 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 5 h. Después de enfriamiento a RT, se agregó EtOAc (30 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min luego se filtró a través de una almohadilla de Celite™. El filtrado combinado se lavó con solución salina, se secó sobre Na2 SO 4 y se concentró para producir 7-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (400 mg, 1.59 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. LC-MS (ES+, Método F): 2.67 min, m/z 252.1 [M+H]+
Etapa 1: 7-cloro-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol
Figure imgf000158_0001
Una solución de 7-cloro-5-nitro-1H-indazol (1200 mg, 6.07 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico (117 mg, 0.61 mmol) y 3,4-dihidro-2H-piran (0.8 ml, 9.1 mmol) a 15°C y se dejó agitar durante 18 h. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y luego se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO 4 y se redujeron al vacío para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 5-20 % en éter de petróleo para producir 7-cloro-5-nitro-1-tetrahidropiran-2-ilindazol (450 mg, 1.6 mmol, 26 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. LC-MS (ES+, Método F): 3.98 min, m/z no se observo ion de masa [M+H]+
Intermedio 74: 1-[2-(3,5-Dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etil]piperidina
Figure imgf000158_0002
Se agregaron clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (243 mg, 1.32 mmol), 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (250 mg, 1.1 mmol) y carbonato de potasio (640 mg, 4.6 mmol) a DMF (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml. La reacción luego se agitó durante 18 h a 50 °C bajo nitrógeno. El solvente se eliminó al vacío, se agregó agua, y el producto se extrajo con DCM (3 veces). La fase orgánica se secó sobre un separador de fases y el solvente se eliminó al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM para dar [1-[2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etil]piperidina (224 mg, 0.66 mmol, 60 % de rendimiento)] como un aceite de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A), 0.87 min, m/z 339.0 [M+H]+
Intermedio 75: 4-[2-(3,5-Dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etil]morfolina
Figure imgf000158_0003
Se agregaron clorhidrato de N-cloroetilmorfolina (197 mg, 1.32 mmol), 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (250 mg, 1.1 mmol) y carbonato de potasio (456 mg, 3.3mmol) a DMF (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml. La reacción luego se agitó a 50 °C bajo nitrógeno. El solvente se eliminó al vacío, se agregó agua, y el producto se extrajo con DCM (3 x). La fase orgánica se secó sobre un separador de fases y el solvente se eliminó al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM para producir [4-[2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etil]morfolina (374 mg, 1.1 mmol, 99 % de rendimiento)]. UPLC-MS (ES+, Método A), 0.65 min, m/z 341.0 [M+H]+ Intermedio 76: 3,5-Dibromo-1-(2-metoxietil)-1,2,4-triazol
Figure imgf000158_0004
Una solución de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (250 mg, 1.1 mmol), 2-bromoetil metil éter (0.17 ml, 2.2 mmol) y trietilamina (0.46 ml, 3.3 mmol) en DMA (5 ml) se agitó a 55 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El producto se purificó a través de cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en éter de petróleo para producir 3,5-dibromo-1-(2-metoxietil)-1,2,4-triazol (260 mg, 0.91 mmol, 83 % de rendimiento) como un aceite incoloro. UPLC-MS (ES+, Método A), 1.34 min, m/z 285.9 [M+H]+.
Intermedio 77: 3,5-Dibromo-1-isobutil-1,2,4-triazol
Figure imgf000159_0001
Se agregó tert-butóxido de sodio (372 mg, 3.9 mmol) a una solución de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (800 mg, 3.53 mmol) en DMF (5 ml), y se agitó a RT durante 15 min. Se agregó en forma de gotas 1-bromo-2-metilpropano (531 mg, 3.9 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 2 h y luego RT durante 18 h. La reacción se apagó con agua (50 ml) y se extrajo con éter de dietilo (3 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó al vacío para producir 3,5-dibromo-1-isobutil-1,2,4-triazol (276 mg, 0.97 mmol, 27 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H(400MHz, CDCh) 8 3.94 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 2H), 2.34 -2.22 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 6.8 , 0.9 Hz, 6 H).
Intermedio 78: 3,5-Dibromo-1-ciclopropil-1,2,4-triazol
Figure imgf000159_0002
Una mezcla de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (700 mg, 3.1 mmol), 2,2'-bipiridil (60 mg, 0.39 mmol), acetato de cobre (II) (140 mg, 0.77 mmol), carbonato de potasio (852 mg, 6.2 mmol) y ácido ciclopropilborónico (795 mg, 9.3 mmol) se disolvió en tolueno (5 ml) y agua (1.5 ml) y se agitó a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT, se apagó con NH4Cl (sat. ac.) y los productos se extrajeron en DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con un separador de fases y se redujeron al vacío. La mezcla cruda se disolvió en DCM y se cargó en seco sobre sílice. La purificación a través de cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 10-60 % en éter de petróleo produjo 5-dibromo-1-ciclopropil-1,2,4-triazol y 1-alil-3,5-dibromo-1,2,4-triazol (123 mg, 0.46 mmol, 15 % de rendimiento) como una mezcla inseparable. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.52 min, m/z 267.9 [M+H]+
Intermedio 79: 3,5-Dibromo-1-etil-1,2,4-triazol
Figure imgf000159_0003
Se agregó tert-butóxido de sodio (372 mg, 3.9 mmol) a una solución de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (800 mg, 3.53 mmol) en DMF (5 ml), y se agitó a RT durante 15 minutos. Se agregó en forma de gotas bromoetano (422 mg, 3.9 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. La reacción se apagó con agua (50 ml) y se extrajo con éter de dietilo (3 x 10 ml). Los orgánicos se lavaron con solución salina y se secaron sobre sulfato de sodio y redujeron al vacío para dar 3,5-dibromo-1-etil- 1,2,4-triazol (663 mg, 2.6 mmol, 74 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Intermedio 80: tert-Butil 4-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato
Figure imgf000159_0004
Se agregó lentamente hidruro de sodio (34 mg, 0.86 mmol) a una solución de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (150 mg, 0.66 mmol) y DMF (3.9 ml) a RT y la solución se agitó a 45°C durante 30 min. Luego se agregó en forma de porción tert-Butil 4-metilsulfoniloxipiperidina- 1-carboxilato (0.15 ml, 0.79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 2 días. La reacción se apagó con NH4Cl (ac. sat.) y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron a través de un separador de fases y se redujeron al vacío. El residuo crudo se disolvió en DCM, se redujo al vacío sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de sílice eluyendo con EtOAc al 10-90 % en éter de petróleo para producir tert-butil 4-(3,5-dibromo- 1,2,4-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato (140 mg, 0.34 mmol, 52 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.82 min, m/z 411.0 [M+H]+.
Etapa 1: tert-butil 4-metilsulfoniloxipiperidina-1-carboxilato
Figure imgf000160_0001
Se agregó lentamente cloruro de metanosulfonilo (0.23 ml, 3.0 mmol) a una solución de N-boc-4-hidroxipiperidina (0.49 ml, 2.5 mmol), trietilamina (0.69 ml, 4.9 mmol) y DCM (4 ml) bajo nitrógeno en un matraz seco. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 días. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl (sat. ac.) y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con Na2 CO 3 (sat. ac.) y se secaron con un separador de fases y se redujeron al vacío para dar tert-butil 4-metilsulfoniloxipiperidina-1-carboxilato (625 mg, 2.2 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 4.88 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Intermedio 81: tert-Butil N-[2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etil]-N-metil-carbamato
Figure imgf000160_0002
Un RBF de 100 ml se cargó con 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)-N-metil-etanamina (644 mg, 2.27 mmol) y DCM (35 ml). Se agregaron di-tert-butil dicarbonato (505 mg, 2.3 mmol) y trietilamina (0.47 ml, 3.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se apagó con solución salina y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con un separador de fases y se redujeron al vacío para producir tert-butil N-[2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)etil]-N-metil-carbamato (81 mg, 0.21 mmol, 9 % de rendimiento) como un aceite incoloro. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.64 min, m/z 385.1 [M+H]+
Etapa 1: 2-[tert-butoxicarbonil(metil)amino]etil metanosulfonato
Figure imgf000160_0003
Se agregó lentamente cloruro de metanosulfonilo (0.6 ml, 7.7 mmol) a una solución de tert-butil (2­ hidroxietil)metilcarbamato (1120 mg, 6.4 mmol), trietilamina (1.8 ml, 12.8 mmol) y DCM (11 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl (sat. ac.) y se extrajo en DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con Na2 CO 3 (sat. ac), se secaron con un separador de fases y se redujeron al vacío para producir 2-[tertbutoxicarbonil(metil)amino]etil metanosulfonato (1.33 g, 5.24 mmol, 82 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 4.32 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
Etapa 2: 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)-N-metil-etanamina
Figure imgf000160_0004
Se agregó lentamente trietilamina (2.0 ml, 14.5 mmol) a una solución de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (1.1 g, 4.83 mmol), 2-[tert-butoxicarbonil(metil)amino]etil metanosulfonato (1467 mg, 5.8 mmol) en DMF (22 ml). La mezcla de reacción luego se agitó a 65 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl (sat. ac.) y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con un separador de fases y se redujeron al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se redujo sobre sílice. La purificación mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con MeOH al 0-5 % en DCM proporcionó 2-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)-N-metil-etanamina (644 mg, 2.27 mmol, 47 % de rendimiento) como un líquido de color naranja. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.70 min, m/z 283.9 [M+H]+.
Intermedio 82: 3,5-Dibromo-1-[2-(metoximetoxi)propil]-1,2,4-triazol
Figure imgf000161_0001
Se agregó clorometil metil éter (0.12 ml, 1.35 mmol) a una solución de 1-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)propan-2- ol (257 mg, 0.9 mmol), N,N-Diisopropiletilamina (0.3 ml, 1.8 mmol) y DCM (4.5 ml). La mezcla de reacción luego se agitó a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se apagó con solución salina y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con un separador de fases y se redujeron al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se redujo sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 10-90 % en éter de petróleo para producir 3,5-dibromo- 1-[2-(metoximetoxi)propil]-1,2,4-triazol (173 mg, 0.53 mmol, 59 % de rendimiento) como un aceite incoloro que se solidificó en un sólido de color blanco luego de reposo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.50 min, m/z 330.0 [M+H]+
Etapa 1: 1-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ona
Figure imgf000161_0002
Se agregó lentamente cloroacetona (0.7 ml, 8 . 8 mmol) a una solución de 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazol (1000 mg, 4.4 mmol), trietilamina (1.84 ml, 13 mmol) y DMF (20 ml) a RT y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 3 h y RT durante 2 días. La mezcla de reacción se apagó con NH4Cl (sat. ac.) y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con un separador de fases y se redujeron al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se redujo sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 10-90 % en éter de petróleo para producir 1-(3,5-dibromo- 1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ona (1102 mg, 3.9 mmol, 8 8 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.19 min, m/z 283.9 [M+H]+
Etapa 2: 1-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol
Figure imgf000161_0003
Se agregó lentamente borohidruro de sodio (67 mg, 1.8 mmol) a una solución de 1-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ona (250 mg, 0.88 mmol) y MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1 h. La reacción se apagó con NH4Cl (sat. ac.) y se extrajo en DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron con un separador de fases y se redujeron al vacío para producir 1-(3,5-dibromo-1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol (257 mg, 0.9 mmol, 100 % de rendimiento) como un aceite incoloro. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.16 min, m/z 286.0 [M+H]+
Intermedio 83: 2-[3-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-N-isopropil-acetamida
Figure imgf000161_0004
A una solución de 2-(4-bromo-3-cloro-fenoxi)-N-isopropil-acetamida (1 g, 3.26 mmol), acetato de potasio (960 mg, 9.8 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1240 mg, 4.9 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se agregó 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) (238 mg, 0.33 mmol) y la reacción se calentó a 85 °C bajo N2 durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un separador de fases y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió con DCM, se lavó con agua, solución salina saturada, se seco sobre Na2 SO4, se filtró y redujo al vacío para producir 2-[3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-N-isopropil-acetamida (1.5 g, 3.18 mmol, 98 % de rendimiento). LC-MS (ES+, Método F): 3.79 min, m/z 354.1 [M+H]+
Etapa 1: 2-(4-bromo-3-cloro-fenoxi)-N-isopropil-acetamida
Figure imgf000162_0001
Una mezcla de 4-bromo-3-cloro-fenol (5 g, 24.1 mmol), 2-cloro-N-isopropilacetamida (4.25 g, 31.3 mmol), carbonato de potasio (33.3 g, 241 mmol) en acetona (100 ml) se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 15 -50 % en éter de petróleo para producir 2-(4-bromo-3-cloro-fenoxi)-N-isopropil-acetamida (6.9 g, 21.4 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método F): 2.31 min, m/z 306.0 [M+H]+
Los siguientes intermedios de boronato en la Tabla 21 se elaboraron al utilizar el mismo procedimiento mostrado para el Intermedio 83. Tabla 21
Figure imgf000162_0003
Intermedio 89: 2,2-dimetil-1-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]propan-1-ona
Figure imgf000162_0002
A una solución de 1-(6-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona (500 mg, 1.69 mmol), acetato de potasio (497 mg, 5 mmol) y bis(pinacolato)diboro (514 mg, 2.0 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se agregó Pd(dppf)Ch (247 mg, 0.34 mmol) y la reacción se calentó a 85 °C bajo N2 durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un separador de fases y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Los crudos se disolvieron en DCM y se lavaron con agua, solución salina saturada y se secaron sobre Na2 SO 4, se filtraron y redujeron al vacío para producir 2 ,2 -dimetil-1-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]propan-1-ona cruda (rendimiento cuantitativo asumido). UPLC-MS (ES+, Método F), 3.22 min, m/z 344.2 [M+H]+
Etapa 1: 1-(6-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona
Figure imgf000163_0001
A una solución agitada de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1000 mg, 4.7 mmol) y trietilamina (1.0 ml, 7.0 mmol) en DCM (20 ml) se agregó cloruro de trimetil acetilo (0.64 ml, 5.2 mmol) a 0 °C y la solución se agitó a 25 °C durante 2 h. Se agregó agua (60 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x3), los orgánicos combinados se lavaron con solución salina y se secaron sobre Na2 SO4. La solución se filtró y redujo al vacío para producir 1-(6-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-N)-2,2-dimetil-propan-1-ona (1390 mg, 4.7 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. UPLC-MS (ES+, Método F), 4.02 min, m/z 298.0 [M+H]+
El siguiente compuesto se elaboró en una forma análoga.
Intermedio 90: 1-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]propan-1-ona
Figure imgf000163_0002
UPLC-MS (ES+, Método A), 1.79 min, m/z 316.3 [M+H]+
Intermedio 91: 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina
Figure imgf000163_0003
A una solución de 6-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (200 mg, 0.68 mmol), acetato de potasio (200 mg, 2.0 mmol) y bis(pinacolato)diboro (259 mg, 1.0 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se agregó [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) (50 mg, 0.07 mmol) y la reacción se calentó a 85 °C bajo N2 durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un separador de fases y el filtrado se redujo al vacío. Los crudos se disolvieron en DCM y se lavaron con agua, solución salina saturada y se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y redujeron al vacío para producir 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (rendimiento cuantitativo asumido). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 7.25 (d, J = 52.6 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.67-3.45 (m, 1H), 3.4 3 -3.23 (m, 2H), 3.21 -2.93 (m, 2H), 2.75-2.48 (m, 2H), 2.35 -2.18 (m, 1H), 0.92 (s, 12H).
Etapa 1: 6-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina
Figure imgf000163_0004
Una mezcla de 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (800 mg, 3.8 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (1051 mg, 4.5 mmol) y carbonato de potasio (1043 mg, 7.5 mmol) en NMP (10 ml) se agitó a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se redujo al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con 2 % EtoAc en éter de petróleo para producir 6-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (800 mg, 2.72 mmol, 72 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.82 (m, 2H).
Ejemplo 248: 1-[6-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-3,4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-il]etanona
Figure imgf000164_0001
Se agregó cloruro de hidrógeno (0.38 ml, 1.52 mmol) a una solución de 1 -[6-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1 -metil-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona (32 mg, 0.06 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió con MeOH (1 ml) y se purificó mediante cromatografía de intercambio aniónico (cartucho SCX-2) eluyendo con NH3 3 M en MeOH para dar 1-[6-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin- 2-il]etanona (19 mg, 0.04 mmol, 72 % de rendimiento) como sólido de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método B): 3.04 min, m/z 442.6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 13.00 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8 . 8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8 . 8 Hz, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 5.45 (q, J = 6 . 8 Hz, 0.6 H), 5.05 (q, J = 6 .8 Hz, 0.4 H), 4.43 (m, 0.3 H), 3.82 (m, 0.7 H), 3.76 (s, 3 H), 3.43 (m, 0.5 H), 2.94 (m, 0.5 H), 2.87 (m, 0.5 H), 2.80 (m, 0.5 H), 2.71 (m, 1.0 H), 2.21 (m, 2 H), 2.10 (s, 1.2 H), 2.07 (s, 1.8 H), 1.45 (d, J = 6 . 8 Hz, 1.1 H), 1.33 (d, J = 6 .8 Hz, 1.9 H), 0.99 - 0.93 (m, 2 H), 0.84-0.77 (m, 2 H).
Etapa 1: N-[2-(3-bromofenil)etil]acetamida
Figure imgf000164_0002
Una mezcla de 2-(3-bromofenil)etanamina (0.7 ml, 4.9 mmol), anhídrido acético (1 ml, 10.6 mmol), trietilamina (1.4 ml, 10.0 mmol) y DCM (25 ml) se agitó a RT o 18 h, se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con NaHCO3 (ac. sat.) (50 ml). La fase orgánica se separó y se secaron sobre Na2 SO4, se filtró, se redujo al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc AL 20 -100 % en éter de petróleo para producir N-[2-(3-bromofenil)etil]acetamida (1.19 g, 4.92 mmol, 99 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método a ): 1.41 min, m/z 243.9 [M+H]+.
Etapa 2: 6-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina
Figure imgf000164_0003
N-[2-(3-Bromofenil)etil]acetamida (1 g, 4.1 mmol) se mezcló con ácido polifosfórico al 83 % (3.4 g, 41 mmol) y se calentó a 200 °C durante 4 h. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo agitada (80 ml) y el pH se ajustó a 10 con NH4OH ac. al 28 % . La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 80 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO4 , se filtraron y redujeron al vacío para dar 6-bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina (840 mg, 3.75 mmol, 91 % de rendimiento como aceite de color marrón. UPLC-MS (ES+, Método A): 0.97 min, m/z 223.7 [M+H]+
Etapa 3: 6-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Figure imgf000164_0004
Se disolvió 6-Bromo-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina (520 mg, 2.3 mmol) en MeOH (15 ml) y se enfrió a 0 °C. Se agregó borohidruro de sodio (175 mg, 4.6 mmol) y la reacción se dejó calentar a RT. Después de 1 h, se agregó borohidruro de sodio adicional (175.mg, 4.63 mmol) y la reacción se agitó a RT durante 1 h. La mezcla se apagó con agua (0.1 ml) y en forma de gotas adición de HCl 4 N en 1,4-dioxano (3 ml) hasta que la mezcla alcanzó pH 3-4. La reacción se redujo al vacío y el sólido resultante se disolvió en agua (30 ml). La mezcla se basificó a pH 11 -12 con NaOH 5 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 SO4 y se redujeron al vacío para dar 6-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (522 mg, 2.3 mmol, 99 % de rendimiento) como un aceite de color ámbar. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.04 min, m/z 228.0 [M+H]+.
Etapa 4: 1-(6-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etanona
Figure imgf000165_0001
Una mezcla de 6-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (519 mg, 2.3 mmol) en DCM (15 ml), trietilamina (0.65 ml, 4.66 mmol) y anhídrido acético (0.33 ml, 3.5 mmol) se agitó a 20 °C durante 18 h, se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. saturado (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2 SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc AL 20-100 % en éter de petróleo para producir 1-(6-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etanona (380 mg, 1.42 mmol, 62 % de rendimiento) como aceite de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.60 min, m/z 269.9 [M+H]+.
Etapa 5: 1-[1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona
Figure imgf000165_0002
Se mezclaron bis(pinacolato)diboro (306 mg, 1.2 mmol), 1-(6-bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)etanona (162 mg, 0.6 mmol), acetato de potasio (178 mg, 1.8 mmol) y 1,4-dioxano ( 6 ml) y se desgasificaron durante 5 min a través de burbujeo de N2. Se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (49 mg, 0.06 mmol) y la mezcla se desgasificó durante 5 min a través de burbujeo de N2. La reacción se agitó durante la noche a 90 °C. La reacción se redujo al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con EtOAc al 60-100 % en éter de petróleo para producir 1-[1-metN-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-N)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona (126 mg, 0.4 mmol, 6 6 % de rendimiento), obtenida como aceite incoloro. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.74 min, m/z 316.1 [M+H]+.
Etapa 6 : 1 -[6-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1 -metil-1,2,4-triazol-3-il]-1 -metil- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2 -il]etenona
Figure imgf000165_0003
Se mezclaron N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (182 mg, 0.44 mmol), 1-[1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etanona (125 mg, 0.40 mmol), carbonato de potasio (137 mg, 0.99 mmol) en 1,4-dioxano (4mL) y agua (0.4000mL) y se desgasificaron durante 5 min a través de burbujeo de N2. Se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (32 mg, 0.04 mmol) y la mezcla se desgasificó durante 5 min a través de burbujeo de N2. La reacción se irradió durante 3 h a 100 °C en el reactor de microondas. Los volátiles se evaporaron, el crudo se disolvió en DCM y se adsorbió sobre sílice. La purificación mediante cromatografía de sílice eluyendo con EtOAc AL 20 -100 % en éter de petróleo produjo 1 -[6-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran- 2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-1 -metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]etenona (32 mg, 0.06 mmol, 15 % de rendimiento). UPl C-MS (ES+, Método A): 1.64 min, m/z 526.7 [M+H]+
Ejemplo 249: 4-ciclopropil-N-[5-(2-etil-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-6-il)-2-metil-1,2,4-triazol-3-il]- 1H-indazol-5-amina
Figure imgf000165_0004
4-Ciclopropil-N-[5-(2-etil-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-6-il)-2-metil-1,2,4-triazol-3-il]-1H-indazol-5-amina (21 mg, 0.05 mmol, 8 8 % de rendimiento) se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo XX. A partir de 4-ciclopropil-N-[5-(2-etil-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-6-il)-2-metil-1,2,4-triazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (29 mg, 0.06mmol).
UPLC-MS (ES+, Método B): 2.43 min, m/z 428.4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 13.00 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.58 (br. d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42 - 7.34 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3 H), 2.89 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.71-2.61 (m, 2 H), 2.60-2.53 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 1.21 (d, J = 6 . 6 Hz, 3 H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.98 - 0.92 (m, 2 H), 0.83 - 0.77 (m, 2 H).
Etapa 1: 6-bromo-2-etil-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina
Figure imgf000166_0001
Se agregó lentamente di-metilsulfuro borano (2.07 ml, 4.13 mmol) a una solución de 1-(6-bromo-1-metil-3,4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-il)etanona (213 mg, 0.79 mmol) en THF anhidro (8 mL), se enfrió a 0 °C. La mezcla luego se calentó a 70 °C. Luego de finalización, la mezcla se apagó lentamente con MeOH (2 ml) a RT y se calentó a 70 °C durante 1 h, se enfrío, se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con NaHCO3 (ac. sat.) (20 ml). Las capas se sometieron a partición, y la fase orgánica se secó sobre Na2 SO 4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se disolvió en MeOH ( 2 ml) y se purificó mediante cromatografía de intercambio aniónico (cartucho SCX-2) eluyendo con NH3 3.5 M en MeOH para dar 6-bromo-2-etil-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (173 mg, 0.68 mmol, 85 % de rendimiento) como aceite de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.07 min, m/z 255.9 [M+H]+
Etapa 2: 2-Etil-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina
Figure imgf000166_0002
El intermedio del ejemplo 248 Etapa 5, 6-bromo-2-etil-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (75 mg, 0.3 mmol), bis(pinacolato)diboro (150 mg, 0.59 mmol), acetato de potasio (87 mg, 0.89 mmol) y 1,4-dioxano (3 ml) dieron después de purificación mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con EtOAc AL 20-100 % en éter de petróleo para producir 2-etil-1-metil- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (36 mg, 0.12 mmol, 40 % de rendimiento) como aceite de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.26 min, m/z 302.1 [M+H]+
Intermedio 92: N-etil-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanamina
Figure imgf000166_0003
Un matraz de 50 ml se cargó con 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanamina (150 mg, 0.5 mmol), MeOH (5 ml) y acetaldehído (0.03 ml, 0.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 1h y se agregó lentamente borohidruro de sodio (28 mg, 0.75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante una 1 h adicional. La reacción se apagó con Na2 CO3 (ac. sat.) y se extrajo con DCM y EtOAc. Las fracciones orgánicas se redujeron al vacío y el residuo se disolvió en DCM. Los insolubles se filtraron y el filtrado se redujo al vacío para producir N-etil-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanamina (108 mg, 0.33 mmol, 6 6 % de rendimiento) como un aceite claro. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.68 min, m/z 330.1 [M+H]+
Etapa 1: 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoro-etanamina
Figure imgf000166_0004
Un RBF de 250 ml se cargó con 4-bromo-2,2,2-trifluoroacetofenona (1.5 g, 5.9 mmol) y tolueno (30 ml). La solución se enfrió a 0 °C y se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (6.5 ml, 6.5 mmol) en forma de gotas. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 30 min y se agregó lentamente di-metilsulfuro borano (5.9 ml, 11.8 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a RT durante una 1 h adicional, se enfrió a 0 °C y se agregó NaOH 2 N (9 ml). La mezcla se agitó a RT durante 1.5 h antes de que se sometiera a partición entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina, se secó con un separador de fases y se redujeron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 0 % a 70 % en éter de petróleo para producir 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoro-etanamina (1339 mg, 5.27 mmol, 88.9 % de rendimiento) como un líquido incoloro. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.27 min, m/z 256.0 [M+H]+ Intermedio 93: 1-2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanamina
Figure imgf000167_0001
Un RBF de 100 ml se cargó con 1-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluoro-etanamina (1.34 g, 5.27 mmol), bis(pinacolato)diboro (1605 mg, 6.32 mmol), complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (430 mg, 0.53 mmol) y acetato de potasio (1550 mg, 15.8 mmol) y se enjuagó con nitrógeno. 1,4-dioxano (24 ml) se desgasificó con burbujeo de N2 y luego se agregó a la mezcla y la suspensión se agitó a 90 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se sometió a partición entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, solución salina saturada, y se redujo al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con 0 % a 60 % EtOAc en éter de petróleo para producir 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanamina (917 mg, 3.05 mmol, 58 % de rendimiento) como un aceite claro. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.48 min, m/z 302.1 [M+H]+
Intermedio 94: N-etil-2,2-difluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanamina
Figure imgf000167_0002
Un matraz de 100 ml se cargó con 1-(4-bromofenil)-N-etil-2,2-difluoro-etanamina (185 mg, 0.7 mmol),bis(pinacolato) diboro (214 mg, 0.84 mmol), complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (57 mg, 0.07 mmol) y acetato de potasio (207 mg, 2.1 mmol) y se enjuagó con N2. Se agregó 1,4-dioxano desgasificado (3 ml) a la mezcla y la suspensión se agitó a 90 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se sometió a partición entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con agua, solución salina saturada y se redujo al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se redujo al vacío sobre sílice. El producto se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 10 % a 100 % en éter de petróleo, luego MeOH al 0 % a 5 % en DCM para producir N-etil-2,2-difluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanamina (115 mg, 0.37 mmol, 53 % de rendimiento) como un aceite claro. UPLC-M S (ES+, Método A): 1.30 min, m/z 312.3 [M+H]+
Etapa 1: 1-(4-bromofenil)-2,2-difluoro-etanona
Figure imgf000167_0003
Un matraz de 100 ml seco se cargó con 4-yodobromobenceno (2 g, 7.0 mmol) y THF (20 ml). La solución se enfrió a -78 °C y se agregó lentamente solución de n-butillitio (3.1 ml, 7.8 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Luego se agregó en forma de gotas difluoroacetato de etilo (0.8 ml, 7.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante una 1 h adicional, luego a 0°C durante 1 h. La reacción luego se apagó con HCl 1N (3 ml) y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron con un separador de fases y se redujeron al vacío. El residuo crudo se disolvió en DCM y se redujo al vacío sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 0 % a 50 % en éter de petróleo para producir 1-(4-bromofenil)-2,2-difluoro-etanona (1123 mg, 4.78 mmol, 6 8 % de rendimiento) como un líquido de color amarillo. UPLC-MS (ES‘, Método A): 2.05 min, m/z 233.1 [M-H]
Etapa 2: 1-(4-bromofenil)-N-etil-2,2-difluoro-etanamina
Figure imgf000168_0001
Un matraz de 100 ml seco se cargó con 1-(4-bromofenil)-2,2-difluoro-etanona (287 mg, 1.2 mmol), MeOH (5 ml), etilamina (1.8 ml, 3.66 mmol) y isopropóxido de titanio(IV) (0.7 ml, 2.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 18 h. La suspensión resultante se enfrió hasta 0 °C y se agregó en forma de porción borohidruro de sodio (92 mg, 2.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2.5 h. La mezcla de reacción se apagó con hidróxido de amonio (33 % en agua) y se eliminaron los solventes al vacío. El residuo se suspendió en EtOAc y los insolubles (TO 2 ) se filtraron a través de un tapón de Celite™. El filtrado se redujo al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 10 % a 100 % en éter de petróleo para producir 1-(4-bromofenil)- N-etil-2,2-difluoroetanamina ( 1 8 5 mg, 0.70 mmol, 58 % de rendimiento) como un aceite incoloro. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.11 min, m/z 264.0 [M+H]+. Los siguientes intermedios de boronato en la Tabla 22 se elaboraron al utilizar el mismo procedimiento mostrado en la Etapa 1 y Etapa 2 para el Ejemplo 343.
Tabla 22
Figure imgf000168_0002
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0003
Método general J: Un método para preparar un compuesto de la invención se da a continuación. Los compuestos adicionales que se pueden preparar de la misma forma utilizando el método general J se dan en la Tabla 23.
Ejemplo 250: 2-[2-cloro-4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]-N-isopropil-acetamida
Figure imgf000170_0001
A una solución agitada de HCl- MeOH (1.6 M, 3 ml, 4.8 mmol) se agregó 2-[2-cloro-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran- 2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]-N-isopropil-acetamida (100 mg, 0.19 mmol), la mezcla resultante se agitó a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de fase inversa (40 g, C 18, MeCN al 50 % en agua) para producir el producto deseado 2-[2-cloro-4-[5-(1H-indazol-5-ilamino)-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]-N-isopropil-acetamida (50 mg, 0.11 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método F): 2.82 min, m/z 440.1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 12.91 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.5 (dd, J=8 . 8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8 . 8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.11 (d, J=2.4 Hz, 6 H).
Etapa 1: 2-cloro-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenol
Figure imgf000170_0002
La mezcla de N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (250 mg, 0.66 mmol), 2- cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (337 mg, 1.33 mmol), carbonato de potasio (275 mg, 2.0 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (49 mg, 0.07 mmol) se agitó a 110 °C en agua (4 ml) y 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla de reacción se filtró y se concentró y luego se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 50 % en éter de petróleo para dar 2-cloro-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenol (200 mg, 0.47 mmol, 71 % de rendimiento). LC-MS (ES+, Método F): 3.10 min, m/z 425.1 [M+H]+
Etapa 2: 2-[2-cloro-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]-N-isopropil- acetamida
Figure imgf000171_0001
La mezcla de 2-doro-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenol (200 mg, 0.47 mmol), 2-cloro-N-isopropilacetamida (96 mg, 0.71 mmol) y carbonato de potasio (52o mg, 3.8 mmol) en acetona (15 ml) se agitó a 65 °C durante 36 h. Luego se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 0­ 10 0 % en éter de petróleo para dar 2-[2-cloro-4-[1-metil-5-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1,2,4-triazol-3-il]fenoxi]- N-isopropil-acetamida (108 mg, 0.20 mmol, 44 % de rendimiento). LC-MS (ES+, Método F): 3.76 min, m/z 524.1 [M+H]+
Tabla 23
Figure imgf000171_0002
Figure imgf000172_0003
Ejemplo 251: 4-[5-[(4-cidopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-benzamida
Figure imgf000172_0001
Se agregó cloruro de hidrógeno (1.65 ml, 6 . 6 mmol) a una solución de 4-[5-[(4-cidopropiM-tetrahidropiran-2-N-indazol- 5­ il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-benzamida (64 mg, 0.13 mmol) en MeOH (2mL). La reacción luego se agitó a RT durante 18 h. El solvente se eliminó al vacío, y el producto crudo se purificó mediante cartucho SCX SPE. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con EtOAc al 60-100 % en éter de petróleo para producir 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-benzamida (14 mg, 0.035 mmol, 26 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método B): 2.91 min, m/z 402.4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 13.02 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.49 - 7.27 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (q, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
Etapa 1: N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina
Figure imgf000172_0002
A una solución agitada de 3,5-dibromo-1-metil-1H-1,2,4-triazol (7.96 g, 33 mmol) y 4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-amina (8.5 g, 33 mmol) en THF seco (300 ml) a -20°C bajo nitrógeno se agregó solución de bis(trimetilsilil) amida sodio (1.0 M en THF) (72.7 ml, 72.7 mmol). La reacción luego se agitó y se dejó calentar a 0 °C durante 30 min. La mezcla se apagó con NH4Cl sat. ac. (150 ml) y se extrajo con EtOAc (250 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional 250 ml. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y redujeron al vacío. El sólido resultante se trituró con éter de dietilo y se filtró para dar N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (11.05 g, 26.5 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido en crema. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.65 min, m/z 417.3/419.3 [M+H]+
Etapa 2: metil 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato
Figure imgf000173_0001
A una solución agitada de N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-cidopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (9 g, 21.6 mmol) y ácido 4-(metoxicarbonil)bencenoborónico (4.7 g, 25.9 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) y se agregó agua (40 ml) carbonato de potasio (9 g, 65 mmol). Esta se desgasificó completamente con nitrógeno luego se agregó complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio(II) diclorometano (0.88 g, 1.08 mmol). La suspensión se desgasificó durante 5 min y luego se agitó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se diluyó con 100 ml de agua y 250 ml de EtOAc. Los orgánicos se lavaron una vez con 100 ml de solución salina saturada luego los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y redujeron al vacío para dar un semisólido de color marrón. Este se trituró con éter de dietilo para dar metil 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato (9.65 g, 20.4 mmol, 95 % de rendimiento) como un sólido en crema. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.85 min, m/z 473.6 [M+H]+ Etapa 3: ácido 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico
Figure imgf000173_0002
Se agregó solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (51 ml, 102 mmol) a una suspensión agitada de metil 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato (9.65 g, 20.4 mmol) en THF (150 ml) y MeOH (150 ml) a 25 °C. La reacción se agitó a RT durante 3 h. El solvente orgánico se eliminó al vacío y la acuosa se diluyó con 350 ml de agua, se ajustó a pH 4 mediante la adición de HCl 4M y se extrajo con 500 ml de DCM. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y redujeron al vacío para dar un sólido en crema. El sólido se mezcló con éter de dietilo y se filtró para dar ácido 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]- 1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico (8.7 g, 19 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido en crema pálido. UPLC-MS (Es+, Método A): 1.60 min, m/z 459.5 [M+H]+
Etapa 4: 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-benzamida
Figure imgf000173_0003
Se agregó anhídrido propilfosfónico (0.1 ml, 0.33 mmol) a una solución agitada de N,N-diisopropiletilamina (0.11 ml, 0.65 mmol) etilamina en THF (2M) (0.07 ml, 1.09 mmol) y ácido 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol- 5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico (100 mg, 0.22 mmol) en DCM (5mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a Rt . La reacción se lavó con bicarbonato de sodio ac. saturado y solución salina, y se secó a través de un separador de fases. La solución resultante se redujo sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con EtOAc al 50 -100 % en éter de petróleo para producir 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-benzamida (64 mg, 0.13 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.59 min, m/z 486.6 [M+H]+
Ejemplo 252: N-ciclopropil-4-[5-[(4-etil-1H-indazol-5-il)amino]-1 -metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzamida
Figure imgf000174_0001
Se agregó lentamente cloruro de hidrógeno (4.0M en dioxano) (2.24 ml, 9.0 mmol) a una solución agitada de N-ciclopropil-4-[5-[(4- etil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzamida (85 mg, 0.16 mmol) en MeOH (2 ml) a RT. La reacción se agitó a RT durante 18 h. La solución de color amarillo pálido se redujo al vacío y se purificó mediante cartucho SCX SPE. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 30-100 % en éter de petróleo y se redujo al vacío para producir N-ciclopropil-4-[5-[(4-etil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzamida (10 mg, 0.023 mmol, 14 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método B): 3.19 min, m/z 432.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 13.03 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J =4.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.49 (m, 2H).
Etapa 1: metil 4-[5-[(4-etil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxibenzoato
Figure imgf000174_0002
Se disolvieron/suspendieron ácido [3-Metoxi-4-(metoxicarbonil)fenil]borónico (435 mg, 2.07 mmol), N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4- etil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (800 mg, 1.97 mmol) y carbonato de potasio (573 mg, 4.15 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (4 ml). La mezcla de reacción se desgasificó completamente mediante nitrógeno burbujeante a través. Luego se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (161 mg, 0.2 mmol) seguido por desgasificación adicional y luego la reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. La reacción se redujo al vacío sobre sílice y se purificó utilizando cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 25­ 100 % en éter de petróleo para dar metil 4-[5-[(4-etil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxibenzoato (755 mg, 1.54 mmol, 78 % de rendimiento) como una goma de color amarillo pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.73 min, m/z 491.5 [M+H]+
Etapa 2: clorhidrato de ácido de 4-[5-[(4-etil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxibenzoico
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Se agregó hidróxido de sodio 2.0M (6.0 ml, 12 mmol) a una suspensión agitada de etil 4-[5-[(4-etil-1-tetrahidropiran- 2-ilindazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzoato (755 mg, 1.5 mmol) en THF (10 ml) y MeOH (10 ml) a RT. La reacción se agitó a RT durante 18 h. La reacción se redujo al vacío y luego se disolvió en agua. El pH luego se ajustó a pH 2 mediante la adición de HCl 2.0M y el sólido resultante se extrajo con EtOAc x2. Los orgánicos se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre MgSO4. El solvente se eliminó al vacío y el sólido resultante se trituró en éter de dietilo, se filtró y se lavó con éter de dietilo adicional para dar clorhidrato de ácido de 4-[5-[(4-etil-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzoico (505 mg, 0.98 mmol, 6 6 % de rendimiento) como un sólido de color beige. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.56 min, m/z 477.5 [M+H]+
Etapa 3: N-ciclopropil-4-[5-[(4-etil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2- metoxi-benzamida
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A una solución agitada de ácido 4-[5-[(4-etil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxibenzoico (80 mg, 0.17 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.09 ml, 0.5 mmol) y ciclopropilamina (0.02 ml, 0.34 mmol) en THF (5 ml) se agregó anhídrido propilfosfónico (0.08 ml, 0.25 mmol) y la solución se agitó durante 16 hr. La solución de color amarillo pálido se redujo al vacío sobre sílice y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con EtOAc al 30-100 % en éter de petróleo para dar N-ciclopropil-4-[5-[(4-etil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol- 5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-2-metoxi-benzamida (85 mg, 0.16 mmol, 97 % de rendimiento) como una goma incolora. UPLC- MS (ES+, Método A): 1.65 min, m/z 516.5 [M+H]+.
Los siguientes ejemplos (250) descritos en la Tabla 24 se elaboraron al utilizar el mismo procedimiento mostrado en los ejemplos 251, 252. Se pueden utilizar varios reactivos de acoplamiento diferentes de los descritos en la etapa 1 ejemplo 251 tal como BOP, PyBOP, EDC/HoBT, HATU o a través del cloruro de acilo.
Tabla 24
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Ejemplo 338: 4-[5-[(4-cidopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2-difluoropropil) benzamida Un RBF de 100 ml se cargó con 4-[5-[(4-cidopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol- 3-il]-N-(2,2-difluoropropil)benzamida (37 mg, 0.07 mmol) y MeOH (2mL). Se agregó en forma de gotas cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (0.87 ml, 3.5 mmol) a la solución y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 18 h. El solvente se eliminó al vacío, y luego se purificó mediante cartucho SCX SPE. El producto resultante se redujo al vacío, se disolvió en DCM y MeOH, se lavó con solución salina y se redujo al vacío. El residuo se disolvió en agua y acetonitrilo (9:1) y se liofilizó durante la noche para producir 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2-difluoropropil) benzamida (23.9 mg, 0.05 mmol, 76 % de rendimiento) como un polvo de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método b ): 3.19 min, m/z 452.4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, OMSO-da) 8 13.02 (s, 1H), 8.84 (t, J= 6.32 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.41 (q, J= 7.58 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.62 (t, J= 19.01 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
Etapa 1: 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2-difluoropropil) benzamida
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Un RBF de 50 ml se cargó con ácido 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol- 3-il]benzoico (300 mg, 0.65 mmol), DCM ( 6 ml) y d Mf (0.03 ml). Se agregó lentamente cloruro de oxalilo (0.08 ml, 0.98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 40 min. Se eliminaron los solventes al vacío y el residuo se disolvió en DCM. La solución luego se agregó a un tubo de Carrusel cargado con clorhidrato de 2,2-Difluoro-1-propanamina (30 mg, 0.23 mmol), DCM (2mL) y trietilamina (0.15 ml, 1.09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a r T durante 1h. Se eliminaron los solventes al vacío y el residuo se disolvió en DCM y se evaporó sobre sílice. El compuesto luego se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 1 0 - 1 0 0 % en éter de petróleo para producir 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2-difluoropropil) benzamida (37 mg, 0.07 mmol, 31 % de rendimiento) como un sólido blancuzco. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.69 min, m/z 536.5 [M+H]+ Ejemplo 340: 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etilpiperidina-1-carboxamida
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Se agregó paladio, 10 % en peso sobre polvo de carbono, seco (2.4 mg, 0.02 mmol) a 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]- 1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida (90 mg, 0 . 2 2 mmol) en EtOH (5mL) y se agitó durante 18 h a RT bajo una atmósfera de hidrógeno. Se agregó paladio adicional, 10 % en peso sobre polvo de carbono, seco (2.4 mg, 0.02 mmol), con 6 gotas de HCl 1M en MeOH y la reacción se agitó durante 48 h a RT bajo una atmósfera de hidrógeno. Se agregó paladio adicional, 10 % en peso sobre polvo de carbono, seco (2.4 mg, 0.02 mmol), con 6 gotas de HCl 4N en 1,4-dioxano y la reacción se agitó durante 18 h a RT bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite™ y se lavó con MeOH. Los solventes se redujeron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con MeOH al 10 % en gradiente de EtOAc para producir 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]- 1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-piperidina-1-carboxamida (53 mg, 0.12 mmol, 53 % de rendimiento) como un sólido en crema. UPL-CMS (ES+, Método B): 2.32 min, m/z 409.3 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, OMSO-d6) 8 12.95 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.99 (m, 5H), 0.77 (m, 2H). Ejemplo 341 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-3,6-dihidro-2H-piridina- 1-carboxamida
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Una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (1.25 ml, 4.99 mmol) se agregó a una solución de 4-[5-[(4-ciclopropil- 1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazo1-3-il]-N-etil-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida (245.mg, 0.5000 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a RT, se concentraron bajo vacío a presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en EtOAc proporcionó 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida (129 mg, 0.31 mmol, 61 % de rendimiento) como un sólido en crema. UPLC-MS (ES+, Método B): 2.59 min, m/z 407.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 12.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1), 8.05 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 3.87 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).
Etapa 1: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6tetrahidropiridina
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A éster de pinacol de ácido N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-borónico (0.5 g, 1.6 mmol) en DCM (30 ml) a RT se agregó ácido trifluoroacético (1.2 ml, 16.2 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. El solvente se eliminó al vacío. Se agregó DCM adicional y la reacción se redujo de nuevo al vacío para producir sal de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina 2,2,2-trifluoroacético (637 mg, 1.46 mmol, 90 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1.03 min, m/z 210.2 [M+H]+
Etapa 2: N-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida
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Una solución de isocianato de etilo (0.11 ml, 1.43 mmol) en DCM (10 ml) se agregó, en forma de gotas durante 15 min, a una solución vigorosamente agitada de sal de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-di-trifluoroacético (627 mg, 1.43 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.25 ml, 7.2 mmol) en agua (15 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 20 h. Se agregó cloruro de sodio (7.0 g) a la mezcla de reacción y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM adicional (3 x 75 ml). El crudo luego se purificó mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con MeOH al 0 -6 % en EtOAc para dar N-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida (251 mg, 0.78 mmol, 54 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1.48 min, m/z 281 [M+H]+
Etapa 3: 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-etil-3,6- dihidro-2H-piridina-1 -carboxamida
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Una mezcla de N-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida (219 mg, 0.7800 mmol), N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (Etapa 1 en el Ejemplo 251) (217 mg, 0.52 mol) y carbonato de potasio (144 mg, 1.04 mmol) en 1,4-dioxano y agua (3:1, 8 ml) se desgasificó mediante nitrógeno burbujeante a través durante 15 min. Se agregó complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (42 mg, 0.05 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno burbujeante a través durante 15 min. La mezcla luego se calentó bajo irradiación de microondas a 130 °C durante 90 min. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La torta se enjuagó con EtOAc. Se agregó agua al filtrado y las capas se sometieron a partición. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (X 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y luego se concentraron bajo presión reducida. La purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida dio 4-[5-[(4-ciclopropil-1 -tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-tniazol-3-il]-N-etil-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxamida (256 mg, 0.50 mmol, 96 % de rendimiento). UPLC-MS (ES+, Método A): 1.45 min, m/z 491 [M+H]+ (96 % )
Ejemplo 342: 1 -[4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-1-piperidil]propan-1-ona
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Siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 340, el Ejemplo 342 se sintetizó en un método análogo. UPLC-MS (ES+, Método B): 2.42 min, m/z 394.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, OMSO-da) 8 12.96 (s, 1H), 8.20 (s,1H), 8.03 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.29 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.29 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93 (m, 2H), 0.77 (m, 2H).
Intermedio 8 8 : 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]propan-1-ona
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Se agregó anhídrido propilfosfónico (0.21 ml, 0.72 mmol) a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina; ácido 2,2,2-trifluoroacético (209 mg, 0.48 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.42 ml, 2.4 mmol) y ácido propiónico (ácido propanoico) (0.04 ml, 0.48 mmol) en THF (1.6 ml) y la reacción se agitó a RT durante 3 h. La reacción se redujo al vacío y el residuo se recogió en EtOAc (20 ml) y los orgánicos se lavaron con 20 ml de agua y 10 ml de solución salina saturada. Los orgánicos luego se separaron y se secaron (MgSO4) y se redujeron al vacío. El crudo luego se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc AL 20-100 % en éter de petróleo para dar 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]propan-1-ona (152 mg, 0.41 mmol, 8 6 % de rendimiento). UPLCMS (ES+, Método A): 1.57 min, m/z 266 [M+H]+
Ejemplo 343: 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida
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Se agregó lentamente cloruro de hidrógeno (4.0M en dioxano) (2.6 ml, 10.4 mmol) a una solución agitada de 4-[5-[(4-ciclopropil- 1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazo1-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (104 mg, 0.19 mmol) en MeOH (2 ml) a RT. La reacción se agitó a RT durante 18 h. La solución de color amarillo pálido se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó mediante cartucho SCX SPE. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 30-100 % en éter de petróleo. El producto luego se liofilizó durante la noche a partir de acetonitrilo/agua para dar 4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida (57 mg, 0.124 mmol, 6 6 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método B): 3.31 min, m/z 456.4 [M+H]+. RMN 1 H (OMSO-d6) 8 13.02 (s, 1H), 9.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.91 -0.76 (m, 2H).
Etapa 1: 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida
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Carbonato de potasio (56 mg, 0.4 mmol), N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-amina (80 mg, 0.19 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (69 mg, 0.21 mmol) se disolvieron/suspendieron en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se desgasificó completamente mediante nitrógeno burbujeante. Luego se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (16 mg, 0.02 mmol) seguido por desgasificación adicional y luego la reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. La reacción se redujo sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc AL 20-100 % en éter de petróleo para dar 4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (104 mg, 0.19 mmol, 99 % de rendimiento) como una goma de color amarillo pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.76 min, m/z 540.5 [M+H]+
Etapa 1: 4-bromo-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
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A una solución agitada de trifluoroetilamina (1.5 ml, 18.7 mmol), N,N-diisopropiletilamina (4.9 ml, 28 mmol) y ácido 4-bromobenzoico (1.88 g, 9.35 mmol) en THF (50 ml) se agregó anhídrido propilfosfónico (8.35 ml, 14 mmol) y la solución se agitó durante 3 h a RT. La solución de color amarillo pálido se redujo al vacío y se disolvió en EtOAc. Los orgánicos se lavaron con agua (x2), solución salina saturada, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y redujeron al vacío para dar 4-bromo- N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (2.62 g, 9.3 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido de color crema. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.65 min, m/z 283.9 [M+H]+
Etapa 2: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
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Se agregó 4-Bromo-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (2610 mg, 9.25 mmol) a una solución agitada de bis(pinacolato)diboro (2.82 g, 11.1 mmol), acetato de potasio (2.72 g, 27.8 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) a RT. La reacción se desgasificó y se enjuagó con nitrógeno y se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (755 mg, 0.93 mmol) seguido por desgasificación adicional. La reacción se tapó y se agitó a 85 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a RT y el solvente se eliminó al vacío. Se agregó EtOAc (50 ml) y la suspensión resultante se cargó en seco sobre sílice y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un eluyente de EtOAc al 10-50 % en éter de petróleo para dar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (2.68 g, 8.14 mmol, 8 8 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido/crema. UPLC-MS (ES+, Método A), 1.82 min, m/z 330 [M+H]+
Ejemplo 344: N-Ciclopropil-4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzamida
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Se agregó lentamente cloruro de hidrógeno (4.0 M en dioxano) (2.1 ml, 8.5 mmol) a una solución agitada de N-ciclopropil-4-[5-[(4- ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (78 mg, 0.16 mmol) en Me-OH (2 mL) a Rt . La reacción se agitó a RT durante 18 h. La solución de color amarillo pálido se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó mediante cartucho SC X SPE. La solución resultante se redujo al vacío sobre sílice y el producto se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 30-100 % en éter de petróleo. El producto se liofilizó a partir de acetonitrilo/agua durante la noche para dar N-ciclopropil-4-[5-[(4-ciclopropil-1H-indazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]benzamida (40 mg, 0.096 mmol, 61 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. UPLC-MS (ES+, Método A): 2.95 min, m/z 414.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, OMSO-da) 5 13.02 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.57 (m, 2H).
Etapa 1: N-ciclopropil-4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzamida
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Carbonato de potasio (83 mg, 0.6 mmol), N-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (56 mg, 0.19 mmol) y N-(5-bromo-2-metil-1,2,4-triazol-3-il)-4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-amina (82 mg, 0.19 mmol) se disolvieron/suspendieron en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se desgasificó completamente mediante nitrógeno burbujeante. Luego se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano (23 mg, 0.03 mmol) seguido por desgasificación adicional y luego la reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. La reacción se redujo sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 30-100 % en éter de petróleo para dar N-ciclopropil-4-[5-[(4-ciclopropil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1 -metil-1,2,4-triazol- 3-il]benzamida (78 mg, 0.16 mmol, 80 % de rendimiento) como una película seca de color amarillo pálido. LC-MS (ES+, Método A): 1.60 min, m/z 498.6 [M+H]+
Los compuestos preparados de manera similar a aquella establecida anteriormente se dan a continuación en la Tabla 25.
Tabla 25
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Intermedio 118: tert-butil 4-amino-3,3-difluoro-pirrolidina-1-carboxilato
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Se disolvió tert-butil 3,3-difluoro-4-(trifluorometilsulfoniloxi)pirrolidina-1-carboxilato (1500 mg, 4.22 mmol), preparado siguiendo el ejemplo 160 del documento WO2017103611, en DMF (20 ml) y se enfrío en un baño de hielo bajo atmósfera de N2. Se agregó lentamente tetrabutilamonio azida (1200 mg, 4.22 mmol) en DMF (20 ml) durante 15 min a través de un túnel de adición. La mezcla de reacción se agitó en el baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente gradualmente y se agitó durante 3 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con NaHCO3 sat. ac. (x2) y solución salina (x2). La fase orgánica se secó sobre un separador de fases y se purgó con vacío/N2 (3 veces) seguido por la adición de paladio, 10 % en peso sobre polvo de carbono, seco (150 mg, 1.4 mmol). Luego se realizaron 3 ciclos de vacío/H2 y la reacción se dejó agitar a RT durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. El crudo se filtró a través de un tapón de celita™ y el solvente se eliminó al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con MeOH al 0-5 % en DCM para producir [tert-butil 4-amino-3,3-difluoro-pirrolidina-1-carboxilato (934 mg, 4.2 mmol, 99 % de rendimiento)] como un aceite incoloro. UPLC-MS (ES+, Método A), 1.04 min, m/z 167.0 [M-(tBu)+H]+
Ejemplo 458: 4-[5-[(4-isopropenil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida
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Se agregó lentamente cloruro de hidrógeno (4.0M en dioxano) (2.2 ml, 8.8 mmol) a una solución agitada de 4-[5-[(4-isopropenil- 1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (64 mg, 0.12 mmol) en MeOH (2 ml) a RT. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se redujo al vacío y se purificó mediante cartucho SCX SPE. El producto resultante se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 20-70 % en éter de petróleo para dar el producto como una goma de color amarillo pálido. Esta se disolvió en 1.5 ml de CH3 CN y se diluyó con ~5 ml de agua. La muestra luego se liofilizó para dar 4-[5-[(4-isopropenil-1Hindazol-5-il)amino]-1- metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (27 mg, 0.06 mmol, 47 % de rendimiento) como un sólido en polvo de color amarillo pálido. UPLC-MS (ES+, Método B): 3.32 min, m/z 456.3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 13.10 (s, 1H), 9.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8 .8 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
Etapa 1: etil 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato
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Se disolvieron/suspendieron etil 4-[5-[(4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato (166 mg, 0.35 mmol), isopropeniltrifluoroborato de potasio (56 mg, 0.38 mmol) y carbonato de cesio (450 mg, 1.38 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (2 ml) y se desgasificó completamente con nitrógeno burbujeante. Se agregó [1,1'-Bis(ditertbutilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) (23 mg, 0.03 mmol) seguido por desgasificación adicional y la reacción se calentó a 100°C durante 18 h. La reacción se enfrío y el agua se pipeteó. Los orgánicos se redujeron directamente sobre sílice y el compuesto se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 25-80 % en éter de petróleo para dar etil 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato (149 mg, 0.30 mmol, 89 % de rendimiento) como una goma de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.96 min, m/z 487.6 [M+H]+
Etapa 2: ácido 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico
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Se agregó hidróxido de sodio (1.22 ml, 2.45 mmol) a una suspensión agitada de etil 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoato (149 mg, 0.31 mmol) en THF (10 ml) y MeOH (10 ml) a RT. La reacción se volvió de color amarillo y los sólidos se disolvieron. La reacción se agitó a RT durante 18 h. La reacción se redujo al vacío y luego se mezcló en agua. El pH se ajustó a pH 2 mediante la adición de HCl 2.0 M y un sólido se precipitó de la solución. El sólido se extrajo con EtOAc x2. Los orgánicos luego se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre MgSO4. El solvente se eliminó al vacío para dar ácido 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetrahidropiran-2-ilindazol- 5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico (128 mg, 0.28 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. UPLCMS (ES+, Método A): 1.63 min, m/z 459.4 [M+H]+
Etapa 3: 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil) benzamida
Figure imgf000209_0003
A una solución agitada de ácido 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzoico (64 mg, 0.14 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.07 ml, 0.42 mmol) y trifluoroetilamina (21 mg, 0.21 mmol) en THF (5 ml) se agregó anhídrido propilfosfónico (0.12 ml, 0.21 mmol) y la solución se agitó durante 16 h. La solución de color amarillo pálido se redujo al vacío sobre sílice y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc AL 20 -100 % en éter de petróleo para dar 4-[5-[(4-isopropenil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]- 1-metil-1,2,4-triazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (64 mg, 0.12 mmol, 85 % de rendimiento) como una goma de color amarillo pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.75 min, m/z 540.6 [M+H]+
Ejemplo 459: N-etil-4-[5-[(4-isopropenil-1H-indazol-5-il)amino]-1-metil-1,2,4-triazol-3-il]benzamida
Figure imgf000210_0001
UPLC-MS (ES+, Método B): 2.96 min, m/z 402.5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 13.15 (bs, 1H), 8.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.8 , 1.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8 .8 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-Metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol
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Se mezclaron acetato de potasio (199 mg, 2.0 mmol), bis(pinacolato)diboro (257 mg, 1.0 mmol) y 4-(4-bromofenil)-1-metilpirazol (160 mg, 0.67 mmol) en DMF (1 ml) y MeCN (4 ml) y la mezcla se desgasificó con N2. Se agregó complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]Paladio(II) diclorometano (55 mg, 0.07 mmol) y la mezcla se calentó durante 18 h a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con EtOAc al 5-20 % en éter de petróleo para producir 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol (163 mg, 0.57 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-MS (ES+, Método A): 1.79 min, m/z 285.0 [M+H]+
Etapa 1: 4-(4-bromofenil)-1-metil-pirazol
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Se mezclaron éster de pinacol de ácido 1-Metilpirazol-4-borónico (300 mg, 1.44 mmol) 1,4-dibromobenceno (0.2 ml, 1.6 mmol) y carbonato de potasio (399 mg, 2.9 mmol) en agua (1 ml) y 1,4-dioxano (4 ml) y la mezcla se desgasificó con N2. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (167 mg, 0.14 mmol) y el tubo se selló y calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se redujo al vacío directamente sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con EtOAc al 5 -40 % en éter de petróleo para producir 4-(4-bromofenil)-1-metil-pirazol (160 mg, 0.67 mmol, 47 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. LC-Ms (ES+, Método A): 1.66 min, m/z 237.1 [M+H]+. Los siguientes intermedios se elaboraron en una manera análoga.
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2-(4-Bromofenil)-4-metil-1H-imidazol
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Se recogieron sal de HCl de 4-bromobenzamidina (2005 mg, 10.07 mmol) y cloroacetona (1.2 ml, 15.1 mmol) en DMF (50 ml) y luego se trató con carbonato de potasio (5.57 g, 40.3 mmol) y se calentó a 100 °C durante 18 h. La reacción se redujo al vacío y luego se recogió en d C m (70 ml). Los orgánicos se lavaron con agua (70 ml) y luego se pasaron a través de un separador de fases. El producto se adsorbió sobre sílice y luego se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 0-40 % en DCM para producir 2-(4-bromofenil)-4-metil-1H-imidazol (1206 mg, 5.09 mmol, 50 % de rendimiento) como un sólido en polvo de color crema/amarillo. UPLC-Ms (ES+, Método A): 1.02 min, m/z 236/238 [M+H]+
2-[[2-(4-Bromofenil)-4-metil-imidazol-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano
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Se recogió 2-(4-Bromofenil)-4-metil-1H-imidazol (474 mg, 2 mmol) en DMF seco (10 ml) y luego se trató con carbonato de potasio (553 mg, 4 mmol) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0.42 ml, 2.4 mmol) y luego se calentó a 60 °C durante 14 hrs. La reacción se redujo al vacío y el residuo se trató con solución de NH4Cl sat.ac. La acuosa se extrajo con DCM (25 ml) y luego se lavó con agua. Los orgánicos se pasaron a través de frita separadora de fases y se evaporaron hasta secado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con EtOAc al 25-75 % en DCM para producir 2-[[2-(4-bromofenil)-4-metil-imidazol-1-il]metoxi]etil-trimetil-silano (108 mg, 0.29 mmol, 15 % de rendimiento) como aceite incoloro. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.57 min, m/z 367.2, 369.2 [M+H]+
1-(4-Bromofenil)pentano-1,3-diona
Se agregó lentamente bis(trimetilsilil)amida de litio (10.05 ml, 10.05 mmol) a 4'-bromoacetofenona (1 g, 5.0 mmol) en THF (30 ml) bajo N2 y se agitó durante 30 min a 0 °C. Se agregó cloruro de propionilo (0.66 ml, 7.5 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El solvente se eliminó al vacío y se agregó EtOAc (30 ml). Los orgánicos se lavaron con solución salina saturada, se secaron con un separador de fases y se redujeron sobre sílice. El producto se purificó mediante cromatografía en columna con sílice eluyendo con isocrático 10 % de DCM en éter de petróleo para producir 1-(4-bromofenil)pentano-1,3-diona (461 mg, 1.8 mmol, 36 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido. LC-MS (ES+, Método A): 2.05 min, m/z 256.9 [M+H]+
3-(4-Bromofenil)-5-etil-1H-pirazol
Figure imgf000212_0001
Se agregó lentamente hidrato de hidrazina (0.26 ml, 5.3 mmol) a una solución de 1-(4-bromofenil)pentano-1,3-diona (670 mg, 2.63 mmol) en MeOH (20 ml) y la mezcla se calentó durante 1.5 h a 80 °C. La mezcla de reacción se redujo al vacío, se disolvió en EtOAc y la solución orgánica se lavó con solución salina saturada. Los orgánicos se secaron a través de un separador de fases y se redujeron para producir el producto crudo 3-(4-bromofenil)-5-etil-1H-pirazol (593 mg, 2.4 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido. LC-MS (ES+, Método A): 1.73 min, m/z 251.1 [M+H]+ tert-Butil 3-(4-bromofenil)-5-etil-pirazol-1-carboxilato
Figure imgf000212_0002
Se agregó hidruro de sodio, (60 % disperso en aceite mineral) (113 mg, 4.7 mmol) a una solución de 3-(4-bromofenil)-5-etil-1H-pirazol (593 mg, 2.4 mmol) en DMF (20 ml) y se agitó durante 15 min a RT. Se agregó di-tert-butil dicarbonato (618 mg, 2.8 mmol) y la mezcla se agitó a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se secó con separador de fases y se redujo sobre sílice. El producto se purificó mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con EtOAc al 5 -10 % en éter de petróleo para producir tert-butil 3-(4-bromofenil)-5-etil-pirazol-1-carboxilato (330 mg, 0.94 mmol, 40 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo pálido. LC-MS (ES+, Método A): 2.20 min, m/z 351.2 [M+H]+ 2-(4-Bromofenil)-1,4,6,7-tetrahidropirano[3,4-d]imidazol
Figure imgf000212_0003
Se agregaron 3-bromotetrahidro-4H-piran-4-ona (0.26 ml, 2.1 mmol) y carbonato de potasio (880 mg, 6.4 mmol) a una solución de clorhidrato de 4-bromobencenocarboximidamida (1:1) (0.26 ml, 2.1 mmol) en MeCN (3 ml) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h. La reacción luego se calentó en el microondas durante 8 h a 140 °C. La reacción se enfrío y se diluyó con EtOAc, se lavó con solución salina x 2 y se secó utilizando un separador de fases. Los solventes se redujeron al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con EtOAc al 70-100 % en éter de petróleo para producir 2-(4- bromofenil)-1,4,6,7-tetrahidropirano[3,4-d]imidazol (75 mg, 0.27 mmol, 13 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido. LC-MS (ES+, Método A): 1.09 min, m/z 279.0 [M+H]+
tert-Butil 2-(4-bromofenil)-3,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato
Figure imgf000212_0004
Se agregaron 1-tert-Butoxicarbonil-3-bromo-4-oxopiperidina (0.26 ml, 3.6 mmol) y carbonato de potasio (1490 mg, 11 mmol) a una solución de clorhidrato de 4-bromobencenocarboximidamida (1:1) (0.26 ml, 3.6 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y la mezcla se calentó a 120°C durante 4 h en el microondas. La mezcla se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con solución salina (x2) y se secó a través de un separador de fases. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con sílice, eluyendo con EtOAc al 30-100 % en éter de petróleo para producir tertbutil 2-(4-bromofenil)-3,4,6,7- tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato (929 mg, 2.45 mmol, 6 8 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.31 min, m/z 378.0 [M+H]+.
2-(4-Bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina
Figure imgf000213_0001
Se agrego cloruro de hidrogeno (4.0M en dioxano) (4.16 ml, 16.63mmol) a una solución de tert-butil 2-(4-bromofenil)-3,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato (629 mg, 1.7 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a 25°C. La mezcla de reacción se redujo al vacío y se pasó a través de un cartucho de intercambio iónico (SCX, eluyendo con NH3 1M en MeOH). La solución resultante se redujo al vacío para producir 2-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina (460 mg, 1.65 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido. UPLC-MS (ES+, Método A): 0.91 min, m/z 278.0 [M+H]+.
1-[2-(4-Bromofenil)-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il]etanona
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Se agregaron ácido acético (glacial) (0.14 ml, 2.48 mmol) anhídrido propilfosfonico (0.74 ml, 2.48 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.15 ml, 6.62 mmol) a una solución de 2-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (460 mg, 1.65 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a 25°C. La mezcla de reacción se redujo al vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio saturado (ac) y solución salina, y se secó sobre MgSO4. Los orgánicos se redujeron al vacío para producir 1-[2-(4-bromofenil)-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il]etanona (500 mg, 1.56 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. UPLC-MS (ES+, Método A): 1.04 min, m/z 320.0 [M+H]+.
2-(4-Bromofenil)-5-etil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina
Figure imgf000213_0003
Se agregó hidruro de diisobutilaluminio (1.0M en THF) (4.26 ml, 4.26 mmol) a una solución de 1-[2-(4-bromofenil)-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il]etanona (682 mg, 2.13 mmol) en THF (5 ml) y se agitó durante 3 h a 40°C. Se agregó agua, y la acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre separador de fases, se redujeron al vacío sobre celita y se purificaron mediante columna de fase inversa (25 g, C 18, MeCN al 5-95 % en agua) para producir 2-(4-bromofenil)-5-etil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina (204 mg, 0.67 mmol, 31 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo pálido. LC-MS (ES+, Método A): 0.98 min, m/z 306.0 [M+H]+.
Figure imgf000213_0004
Figure imgf000214_0001
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Actividad de unión de ROCK2:
El ensayo de inhibición de ROCK2 se realizó utilizando el dominio catalítico 11-552 de ROCK2 etiquetado con 6 His en el terminal N (Universidad de Dundee, Reino Unido). La proteína se purificó a partir de un sistema de expresión de baculovirus. Se utilizó como sustrato péptido S 6 largo (KEAKEKRQEq Ia KRRRLSSLRASTSKSGGSQK). Las reacciones de quinasa se llevaron a cabo en un volumen de 15 pl en una placa de 96 pocillos (negra, media área) utilizando quinasa Ro C k 2 constitutivamente activa 1.25 nM, péptido S 6 de longitud 100 pM, ATP 20 pM y compuesto de prueba en DMSO (o DMSO solo para controles). La concentración final de DMSO fue <1 % . El tampón de ensayo fue HEPES 50 mM pH 7.5 complementado con EDTA 0.2 mM, acetato de magnesio 10 mM, Tween-20 al 0.01 % , DTT 1 mM y BSA al 0.01 % . Los compuestos de prueba se preincubaron con quinasa ROCK2 durante 1 hora antes de la adición de ATP y péptido S 6 largo. Después de la incubación durante 1 hora adicional, se midió la cantidad de ADP producida utilizando el ensayo de quinasa ADP-Glo (Promega) según las instrucciones del fabricante. La luminiscencia se midió en un PHERAstar FS (BMG Labtech). La concentración de compuesto de prueba requerida para inhibir la producción de ADP en un 50 % (el IC50) se calculó utilizando una función logística de cuatro parámetros con software de Dotmatics.
La Tabla 26 muestra la actividad de unión de ROCK2, según lo determinado por el ensayo descrito anteriormente, para ciertos compuestos de la fórmula, categorizados en base al valor IC50 de ROCK2 del compuesto como “+”,”++”,”+++” y “++++”. La categoría “+” se refiere a compuestos con un valor IC50 de ROCK2 de> 10 pM. La categoría “++” se refiere a compuestos con un valor IC50 de ROCK2 de 10 a 3 pM. La categoría “+++” se refiere a compuestos con un valor IC50 de Ro C k 2 de 3 a 0.3 pM. La categoría “++++” se refiere a compuestos con un valor IC50 de ROCK2 de < 0.3 pM.
Tabla 26
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Figure imgf000219_0006
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta especificación, las palabras “comprenden” y “contienen” y sus variaciones significan “que incluyen pero no se limitan a”, y no pretenden (y no) excluyen otras fracciones, aditivos, componentes, enteros o etapas. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta especificación, el singular abarca el plural a menos que el contexto requiera lo contrario. En particular, cuando se utiliza el artículo indefinido, se debe entender que la especificación contempla tanto la pluralidad como la singularidad, a menos que el contexto requiera lo contrario.
Las características, enteros, características, compuestos, fracciones químicas o grupos descritos junto con un aspecto, realización o ejemplo particular de la invención se deben entender como aplicables a cualquier otro aspecto, realización o ejemplo descrito en el presente documento a menos que sea incompatible con el mismo. Todas las características divulgadas en esta especificación (que incluyen las reivindicaciones adjuntas, el resumen y los dibujos) y/o todos las etapas de cualquier método o proceso así divulgado, se pueden combinar en cualquier combinación, excepto combinaciones en las que al menos algunas de dichas características. y/o etapas son mutuamente excluyentes. La invención no se limita a los detalles de ninguna de las realizaciones anteriores. La invención se extiende a cualquier nueva, o cualquier nueva combinación, de las características divulgadas en esta especificación o a cualquier novedosa, o cualquier nueva combinación, de las etapas de cualquier método o proceso así divulgado.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
    Figure imgf000221_0001
    en el que
    A1, A2 o A3 cada uno se seleccionan independientemente de CH, CR7 o N;
    B representa un sistema de anillo carbocíclico de 5 a 10 miembros o un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros; R1 es L-R2, en el que
    L es un enlace o -L1-L2-,
    en el que L1 se selecciona de: un enlace, -(CRARB)1 -3 -, -O(CRARB)1 -3 -, -(CRaRb)ü.3 O-, y - NRC(CRARB)1 -3 -; y
    L2 se selecciona de: un enlace, -(CRARB)1 -3 -, -O-, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, - OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2 NRD-, -NRDS(O)2-, -S(O)2 -, -S(O)(NRD)-, -NRDC(O)NRE-, -OC(O)NRD-, y -C(O)NRDS(O)2-; y
    R2 se selecciona de: H, CN, alquilo C1 -6 , haloalquilo C1.6 , alquilo C1 -6 sustituido con -ORF, alquilo C1.6 sustituido con -NRFRG, haloalquilo C1 -4 sustituido con -ORF, cicloalquilo C3-8 sustituido con OH, alquilo C1 -4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1 -4 sustituido con heteroarilo de 6 miembros, -(CRHRI)1 - 3 ORF, -(CRHRI)1 -3 NRfRg, -(CRNRO)1 - 3 C(O)ORF, -(CRNRO)1 - 3 C(O)NRFRG, sistema de anillo carbocíclico C3 -10 , y sistema de anillo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en el que el sistema anillo carbocíclico o de anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con: =O, -NRFRG, -C(O)RF, halo, -CN, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -4 o alquilo C1.4 sustituido con -ORF;
    R4 se selecciona independientemente en cada ocurrencia de: halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1.6 , -CN, -ORJ, =O, alquilo C1.4 sustituido con -ORJ, -NRJRK, alquilo C1 -4 sustituido con -NRJRK, cicloalquilo C3 -8 , alquilo C1.4 sustituido con cicloalquilo C3 -8 , heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y alquilo C1 -4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
    R5 se selecciona de: H, alquilo C1 -4 , alquilo C1 -4 sustituido con -ORL, alquilo C1.4 sustituido con -NRLRL, cicloalquilo C3 -8 , fenilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo C1 -4 sustituido con cicloalquilo C3 -8 , alquilo C1.4 sustituido con heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que el grupo fenilo o heteroarilo se puede sustituir por 1 o 2 R9 ;
    R6 se selecciona de: H y alquilo C1 -4 ;
    R7 se selecciona de: H, halo, -ORM, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1 -6 , alquenilo C1 -4 , -CN, y cicloalquilo C3 -8 ;
    R8 se selecciona de: H, halo, alquilo C1 -4 , haloalquilo C1.6 , -CN, y cicloalquilo C3 -8 ;
    R9 se selecciona de halo o alquilo C1 -4 ;
    n es 0, 1, o 2;
    RA y RB se seleccionan de H, alquilo C1 -4 , o haloalquilo C1.4 o RA y RB juntos con el átomo al cual se adhieren forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros;
    RC, RD, RE, RF y RG cada uno se seleccionan independientemente de H, alquilo C1 -4 y haloalquilo C1 -4 ;
    RH y R1 son cada uno H excepto un par de RH y R1 sobre el mismo átomo de carbono, juntos con el átomo de carbono, forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; y
    RJ, RK, RL, RM, RN y RO cada uno se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de H o alquilo C1 -4.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A 1 , A2 y A3 cada uno se seleccionan independientemente de: C-H, C-F, C-Cl, C-Me, C-Et, C-i-Pr, C-ciclopropilo, C-etenilo, C-propenilo, C-CN, C-CF3 o N; y/o en el que R8 es H, Cl, F, CN o Me; y/o en el que R6 se selecciona de H o metilo.
    3. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que
    Figure imgf000222_0001
    es:
    Figure imgf000222_0002
    o en el que
    Figure imgf000222_0003
    se selecciona de:
    Figure imgf000222_0004
    Figure imgf000223_0001
    4. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que el compuesto es un compuesto de la fórmula (la):
    Figure imgf000223_0002
    en el que m es 1 o 2.
    5. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que R5 se selecciona de: H, alquilo C i-4, alquilo C i -4 sustituido con -ORL, alquilo C 1 -4 sustituido con -NRLRL, cicloalquilo C 3-8, fenilo sustituido o no sustituido, alquilo C 1-4 sustituido con a heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, y heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, en el que el grupo fenilo o heteroarilo se puede sustituir por 1o 2 R9.
    6. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que
    Figure imgf000223_0003
    7. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que B se selecciona de: un anillo carbociclico de 5 o 6 miembros que es aromático o insaturado, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que es aromático o insaturado, un sistema de anillo bicíclico carbocíclico de 9 o 10 miembros, o un sistema de anillo bicíclico heterocíclico de 9 o 10 miembros, en el que el sistema de anillo bicíclico es ya sea aromático o uno de los anillos dentro del sistema de anillo bicíclico es aromático o insaturado y el otro anillo es saturado;
    opcionalmente en el que B se selecciona de: un anillo carbocíclico de 6 miembros, y un sistema de anillo bicíclico fusionado heterocíclico de 1 0 miembros;
    adicional y opcionalmente en el que B se selecciona de: fenilo, pirazol, piridilo, piperidilo, azaindol, isoindolina, tetrahidroisoquionolina, tetrahidroisoquinolona, furano, indazol, benzpirazol, pirimidina, piridona, tetrahidropiridina, dihidropiran, ciclopenteno, ciclohexenilo, cromano, cromanona, benzodioxan, tetrahidronaftaleno, dihidrobenzoxazina, benzomorfolina, tetrahidroquinolina, naftiridina, quinolina, isoquinolina, y dihidroisobenzofurano o B es:
    Figure imgf000224_0001
    8. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que
    Figure imgf000224_0002
    se selecciona de:
    Figure imgf000224_0003
    9. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que L1 se selecciona de: un enlace, -(CRaRb)i -3-, y -O(CRaRb)i -3-; y/o en el que L2 se puede seleccionar de: un enlace, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, - NRDC(O)NRE-, y -OC(O)NRD-.
    10. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que RA y RB se seleccionan independientemente de H, alquilo C 1-4 y haloalquilo C 1-4 y/o RC y RD se selecciona independientemente de H y metilo;
    y/o en el que R2 se selecciona de: H, CN, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tert-butilo, sec-butilo, tertpentilo, alilo, propargilo, difluoroetilo, difluoropropilo, trifluoroetilo, trifluoropropilo, trifluoroisopropilo, isopropanol, nbutanol, sec-butanol, propanol, tert-butanol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropanol, ciclobutanol, ciclopentanol, ciclohexanol, cicloheptanol, aziridinilo, N-acetilaziridinilo, N-alquilaziridinilo, azetidinilo, N-acetilazetidinilo, N-alquilazetidinilo, 2-metilpropan-2-amina, fenilo, clorofenilo, pirrolidinilo, difluoropirrolidinilo, trifluoroetilpirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, sulfolanilo, dihidropiran, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranoimidazolilo, morfolinilo, imidazolilo, etiltetrahidroimidazopiridina, metilimidazolilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, trifluorometilpiperazinilo, oxadiazolilo, dimetildihidrooxazolilo, pirazolilo, N-metilpirazolilo, etilpirazolilo, 4-piridona, 2-piridona, piridilo, metilo sustituido con tetrahidrofurano, etilo sustituido con piridina, etilo sustituido con -NMe2, etilo sustituido con OMe, etilo sustituido con OH; o seleccionado de:
    Figure imgf000225_0001
    y/o en el que R4 es F, Cl, metilo, CF 3 , Et, iPr, CN, OH, OMe, Oi-Pr, =O, CH2 OH, CH2 OMe, NH2 , NMe2 , CH 2 NH2 , CH 2 NMe2 , o morfolinilo.
    11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
    Figure imgf000225_0002
    Ċ
    Figure imgf000227_0001
    Figure imgf000228_0001
    Figure imgf000229_0001
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    12. Un compuesto de cualquier reivindicación precedente para uso como un medicamento.
    13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un excipiente farmacéuticamente aceptable;
    opcionalmente en el que la composición farmacéutica comprende un agente farmacéuticamente activo adicional.
    14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento de una afección que se modula por ROCK1 y/o ROCK2;
    opcionalmente en el que la afección que se modula por ROCK1 y/o ROCK2 es una afección seleccionada de: enfermedades fibróticas, afecciones autoinmunitarias, afecciones inflamatorias-fibróticas, afecciones inflamatorias, trastornos del sistema nervioso central, o cáncer;
    y/o en el que la afección que se puede tratar mediante la inhibición de ROCK1 y/o ROCK2 se selecciona de: Sarcoidosis, esclerosis, esclerosis biliar primaria, colangitis esclerosante, dermatitis, dermatitis atópica, enfermedad de Still, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Guillain-Barré, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, fenómeno de Raynaud o hepatitis autoinmunitaria. Artritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, artritis degenerativa, polimialgia reumática, espondilitis anquilosante, artritis reactiva, gota, pseudogota, enfermedad inflamatoria de las articulaciones, lupus eritematoso sistémico, polimiositis y fibromialgia. Tipos de artritis adicionales incluyen tendinitis de Aquiles, acondroplasia, artropatía acromegálica, capsulitis adhesiva, enfermedad de Still del adulto, bursitis anserina, necrosis avascular, síndrome de Behcet, tendinitis bicipital, enfermedad de Blount, espondilitis brucelar, bursitis, bursitis calcánea, enfermedad por depósito de dihidrato de pirofosfato de calcio (CPPD), enfermedad por depósito de cristales, síndrome de Caplan, síndrome del túnel carpiano, condrocalcinosis, condromalacia rotuliana, sinovitis crónica, osteomielitis multifocal crónica recurrente, síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Cogan, osteoporosis inducida por corticosteroides, síndrome costoesternal, síndrome CREST, crioglobulinemia, enfermedad degenerativa articular, dermatomiositis, esclerosis diabética del dedo, hiperostosis esquelética idiopática difusa (DISH), discitis, lupus eritematoso discoide, lupus inducido por fármacos, distrofia muscular de Duchenne, contractura de Dupuytren, síndrome de Ehlers-Danlos, artritis enteropática, epicondilitis, osteoartritis inflamatoria erosiva, síndrome compartimental inducido por el ejercicio, enfermedad de Fabry, fiebre mediterránea familiar, lipogranulomatosis de Farber, síndrome de Felty, enfermedad de Fifth, pies planos, sinovitis por cuerpo extraño, enfermedad de Freiberg, artritis fúngica, enfermedad de Gaucher, arteritis de células gigantes, artritis gonocócica, síndrome de Goodpasture, arteritis granulomatosa, hemartrosis, hemocromatosis, púrpura de Henoch-Schonlein, enfermedad del antígeno de superficie de la hepatitis B, displasia de cadera, síndrome de Hurler, síndrome de hipermovilidad, vasculitis por hipersensibilidad, osteoartropatía hipertrófica, enfermedad por complejos inmunitarios, síndrome de pinzamiento, artropatía de Jaccoud, espondilitis juvenil anquilosante, dermatomiositis juvenil, artritis reumatoide juvenil, enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Kienbock, enfermedad de Legg-Calve-Perthes, síndrome de Lesch-Nyhan, esclerodermia lineal, dermatoartritis lipoidea, síndrome de Lofgren, enfermedad de Lyme, sinovioma maligno, síndrome de Marfan, síndrome de plica medial, artritis carcinomatosa metastásica, enfermedad del tejido conjuntivo mixta (MCTD), crioglobulinemia mixta, mucopolisacaridosis, reticulohistiocitosis multicéntrica, displasia epifisaria múltiple, artritis micoplasmática, síndrome de dolor miofascial, lupus neonatal, artropatía neuropática, paniculitis nodular, ocronosis, bursitis del olécranon, enfermedad de Osgood-Schlatter, osteoartritis, osteocondromatosis, osteogénesis imperfecta, osteomalacia, osteomielitis, osteonecrosis, osteoporosis, síndrome de superposición, paquidermoperiostosis, enfermedad ósea de Paget, reumatismo palindrómico, síndrome de dolor patelofemoral, síndrome de Pellegrini-Stieda, sinovitis villonodular pigmentada, síndrome piriforme, fascitis plantar, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, polimiositis, quistes poplíteos, tendinitis tibial posterior, enfermedad de Pott, bursitis prepatelar, infección de prótesis articular, pseudoxantoma elástico, artritis psoriásica, fenómeno de Raynaud, artritis reactiva/síndrome de Reiter, síndrome de distrofia simpática refleja, policondritis recidivante, bursitis retrocalcánea, fiebre reumática, vasculitis reumatoide, tendinitis del manguito rotador, sacroilitis, osteomielitis por salmonela, sarcoidosis, gota saturnina, osteocondritis de Scheuermann, esclerodermia, artritis séptica, artritis seronegativa, artritis por shigella, síndrome de hombro-mano, artropatía de células falciformes, síndrome de Sjogren, epífisis femoral capital deslizante, estenosis espinal, espondilólisis, artritis estafilocócica, síndrome de Stickler, lupus cutáneo subagudo, síndrome de Sweet, corea de Sydenham, artritis sifilítica, lupus eritematoso sistémico (SLE), arteritis de Takayasu, síndrome del túnel tarsal, codo de tenista, síndrome de Tietse, osteoporosis transitoria, artritis traumática, bursitis trocantérica, artritis tuberculosa, artritis de colitis Ulcerosa, síndrome del tejido conjuntivo indiferenciado (UCTS), vasculitis urticariana, artritis viral, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Whipple, enfermedad de Wilson, artritis yersinial y afecciones que involucran vascularización y/o inflamación, que incluyen aterosclerosis, artritis reumatoide (RA), hemangiomas, angiofibromas y psoriasis. Otros ejemplos no limitantes de enfermedad angiogénica son la retinopatía del prematuro (fibroplástico retrolental), el rechazo del injerto corneal, la neovascularización corneal relacionada con las complicaciones de la cirugía refractiva, la neovascularización corneal relacionada con las complicaciones de las lentes de contacto, la neovascularización corneal relacionada con el pterigión y el pterigión recurrente, la enfermedad de úlcera corneal y enfermedad inespecífica de la superficie ocular, diabetes mellitus insulinodependiente, esclerosis múltiple, miastenia gravis, enfermedad de Chrorfs, nefritis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, pancreatitis aguda, rechazo injerto, inflamación alérgica, dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilidad retardada, enfermedad inflamatoria intestinal, choque séptico, osteoporosis, osteoartritis, defectos cognitivos inducidos por inflamación neuronal, síndrome de Osier-Weber, restinosis e infecciones fúngicas, parasitarias y virales, que incluyen infecciones por citomegalovirus.
    15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 11 para uso en el tratamiento de: enfermedades fibróticas, afecciones fibróticas inflamatorias autoinmunitarias, afecciones inflamatorias, trastornos del sistema nervioso central, o cáncer; opcionalmente en el que el compuesto es para uso en en el tratamiento de una afección seleccionada de: Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI); esclerosis sistémica (SSC); enfermedad pulmonar intersticial (ILD); diabetes tipo 1 y tipo 2; nefropatía diabética; Esteatohepatitis no Alcohólica (NASH); Enfermedad del hígado graso no alcohólico (Na Fl D); hipertensión, aterosclerosis, reestenosis, apoplejía, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, trastorno circulatorio periférico, enfermedad oclusiva de la arteria periférica, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar y angina, disfunción eréctil, fibroma pulmonar, fibroma hepático y fibroma renal, glaucoma, hipertensión ocular, retinopatía, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), LES, cGVHD, enfermedad inflamatoria intestinal, estenosis del intestino, trastornos que involucran degeneración neuronal o lesión física del tejido neural, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, carcinoma epidermoide de pulmón, cáncer de pulmón de células no microcíticas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células microcíticas, varios tipos de cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gastrointestinal, cáncer de esófago, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de células epidermoides, cáncer pituitario, astrocitoma, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, cáncer de cerebro, cáncer de endometrio, cáncer de testículo, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer gástrico y melanoma.
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