ES2922580T3 - Derivados de N-piridinilacetamida como inhibidores de la ruta de señalización WNT - Google Patents

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Abstract

Esta invención se refiere a compuestos. Más específicamente, la invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la ruta de señalización de Wnt. Específicamente, los inhibidores de Porcupine (Porcn) están contemplados por la invención. Además, la invención contempla procesos para preparar los compuestos y usos de los compuestos. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de afecciones mediadas por la vía de señalización de Wnt, por ejemplo, en el tratamiento de cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia; o mejorar la eficacia de un tratamiento contra el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de N-piridinilacetamida como inhibidores de la ruta de señalización WNT
Esta invención se refiere a compuestos. Más específicamente, la invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la ruta de señalización Wnt. Específicamente, los inhibidores de Porcupine (Porcn) están contemplados por la invención. Además, la invención contempla procedimientos de preparación de los compuestos y compuestos para su uso en métodos de tratamiento que emplean los compuestos.
Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento de afecciones mediadas por la ruta de señalización Wnt, por ejemplo, enfermedades mediadas por ligandos de Wnt secretados que se pueden tratar mediante la inhibición de Porcupine; tratar el cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia; o potenciar la eficacia de un tratamiento contra el cáncer.
Antecedentes
Los genes Wnt codifican una familia grande y altamente conservada de factores de crecimiento secretados. Durante el desarrollo normal, la transcripción de los genes de la familia Wnt están estrictamente regulados tanto temporal como espacialmente. Hasta la fecha, se han descubierto 19 proteínas Wnt en humanos. Todas las proteínas Wnt son glicoproteínas ricas en cisteína de 38 a 43 kDa. Los Wnt tienen una gama de roles durante el desarrollo, gobernando el destino, la migración, la proliferación y la muerte celular. Estos incluyen la formación del eje del cuerpo en el pez cebra y el xenopus, el desarrollo de las alas y los ojos en la drosófila y el desarrollo del cerebro en los ratones (Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528, McMahon AP, Bradley A (1990) Cell 62: 1073-1085). En adultos, se cree que el papel de Wnt está relacionado con el mantenimiento de la homeostasis tisular con señalización aberrante implicada en una variedad de cánceres.
La señalización mediada por Wnt se produce a través de la unión del ligando Wnt a las proteínas frizzled (Fzd), siete receptores transmembrana. Estos receptores contienen un dominio rico en cisteína (CRD) N-terminal que sirve como dominio de unión a Wnt. La unión se estabiliza mediante las proteínas 5 y 6 relacionadas con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (Lrp5 y Lrp6) (He, et al. (2004) Dev Apr;131 (8):1663-77). Se sabe que la ligadura Fizzled por Wnt activa al menos tres rutas de señalización diferentes, incluida la ruta de p-catenina "canónica", la polaridad celular plana (PCP) "no canónica" y las rutas de calcio. La señalización Wnt está regulada además por receptores alternativos, incluidos Ror2, antagonistas secretados, tales como WIF-1 (Hsieh, et al. (1999) Nature Apr 1;398(6726):431-6) y receptores Wnt alternativos, tales como Dickkopf (DKK) (Niehrs C (2006) Oncogene Dec 4;25(57):7469-81).
Cuando está inactiva, la p-catenina se convierte rápidamente en un conglomerado de varias proteínas conocido como "complejo de destrucción". El complejo consta de axina, poliposis coli adenomatosa (APC), caseína quinasa (CK)-1a y glucógeno sintasequinasa (GSK)-3p (Hamada, et al. (1999) Science 12; 283(5408):1739-42). En este estado, la pcatenina se fosforila en la serina-treonina en el extremo amino, lo que conduce a la ubiquitinación (Behrens, et al. (1998) Science 280: 596-599). En la ruta canónica de activación de Wnt, la Fzd ligada a Wnt se une y activa Disheveled citoplasmático (Dvl) (Chen, et al. (2003) Science 301:1391-94). Lrp5 y Lrp6 ligados a Wnt se unen directamente a la axina citoplasmática, inhibiendo su función como estabilizante del complejo de destrucción (Zeng, et al. (2008) Dev.
135, 367-375). Estas asociaciones conducen a una desestabilización del complejo de destrucción y acumulación citosólica de p-catenina. La estabilización y acumulación de p-catenina conduce a la translocación nuclear donde forma complejos con factores de transcripción del grupo de alta movilidad del factor de células T/factor potenciador de linfoides (TCF/LEF) y promueve la transcripción de genes diana tales como Cyclin D1, p21 y cMyc.
Las mutaciones oncogénicas en el gen de la p-catenina CTNNb1 afectan exclusivamente a la serina y treonina específicas y a los residuos circundantes vitales para la degradación dirigida por APC (Hart, et al. (1999) Curr. Biol.
9:207-210,). Esta interacción es especialmente evidente en el cáncer colorrectal, donde la mayoría de los tumores presentan mutaciones en APC y una mayor proporción del resto expresa mutaciones en CTNNb1 (Iwao, et al. (1998) Cancer Res March 1, 199858; 1021).
Muchos estudios recientes han investigado compuestos dirigidos a la p-catenina u otras proteínas de la ruta Wnt aguas abajo. Investigaciones recientes sugieren que la modulación de la interacción del receptor Wnt-Wnt en la superficie celular es eficaz para reducir la oncogenicidad celular. Esto se ha demostrado en sistemas con tumorogenicidad impulsada por la sobreexpresión del ligando Wnt (Liu, et al. (2013) PNAS 10;110(50):20224-9) y donde la expresión de Wnt es impulsada por la activación de la ruta aguas abajo (Vincan et al., Differentiation 2005; 73: 142-153). Vincan et al, transfectaron el receptor Frd7 no funcional en una línea celular SK-CO-1 con una mutación APC homocigota que impulsa la activación de la ruta Wnt. Estas células demostraron una morfología modulada y una eficacia de formación de tumores reducida en comparación con las células parentales en un modelo de xenoinjerto. Estos datos sugieren que la modulación de la señalización mediada por el ligando de Wnt puede tener un efecto beneficioso incluso en neoplasias malignas con mutaciones de la ruta de Wnt aguas abajo.
La invención descrita se propone para inhibir la señalización mediada por Wnt. Esto incluye la señalización paracrina en los tejidos que rodean los tumores y la señalización autocrina y paracrina en las células cancerosas.
Las proteínas Wnt se someten a una modificación postraduccional, que se muestra en varios experimentos de mutación como vitales para el tráfico y la secreción de proteínas efectivos. Tang, et al. (2012) Desarrollo. Biol 364, 32­ 41, Takada, R. et al (2006) Dev. Celular 11, 791-801). La palmitoilación de las proteínas Wnt ocurre en varios aminoácidos conservados (C77, S209) y la realiza el Porcupine, una O-acetiltransferasa, en el retículo endoplásmico. Se ha demostrado que las mutaciones en el Porcupine son la causa de los trastornos del desarrollo, incluida la hipoplasia dérmica focal, a través de la señalización deficiente de la ruta Wnt. Grzeschik, et al. (2007) Nacional. Genes, 39 pp. 833-835). La dependencia de la señalización del ligando Wnt en el Porcupine y el cuerpo de evidencia que vincula la señalización de la ruta Wnt con el cáncer ha llevado a que el Porcupine sea identificado como un objetivo potencial contra el cáncer.
El documento US 2014/0038922 divulga compuestos que inhiben la ruta de señalización Wnt y el uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la señalización Wnt. Similarmente, los documentos WO 2012/003189 y WO 2010/101849 divulgan compuestos y métodos para modular la ruta de señalización Wnt.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar moduladores de señalización Wnt alternativos o mejorados. Por ejemplo, un objetivo de la presente invención es proporcionar inhibidores de señalización Wnt alternativos o mejorados, opcionalmente inhibidores de Porcupine.
Adicionalmente, es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar nuevos compuestos para su uso en: enfermedades mediadas por Wnt, tales como enfermedades mediadas por ligandos Wnt secretados que pueden tratarse mediante la inhibición de Porcupine; tratar el cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia; o mejorar la eficacia de un tratamiento contra el cáncer.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar nuevos tratamientos contra el cáncer. En particular, es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar compuestos que tengan una actividad comparable a los tratamientos existentes, idealmente deberían tener una mejor actividad. Ciertas realizaciones de la invención también pretenden proporcionar una solubilidad mejorada en comparación con los compuestos de la técnica anterior y las terapias existentes. Es particularmente atractivo que ciertos compuestos de la invención proporcionen mejor actividad y mejor solubilidad que los compuestos conocidos.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar compuestos que exhiban una citotoxicidad reducida en relación con los compuestos de la técnica anterior y las terapias existentes.
Otro objetivo de ciertas realizaciones de esta invención es proporcionar compuestos que tengan un perfil farmacocinético conveniente y una duración de acción apropiada después de la dosificación. Un objetivo adicional de ciertas realizaciones de esta invención es proporcionar compuestos en los que el fragmento o fragmentos metabolizados del fármaco después de la absorción sean GRAS (generalmente considerados como seguros).
Ciertas realizaciones de la presente invención satisfacen algunos o todos los objetivos anteriores.
Breve sumario de la divulgación
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
De acuerdo con un primer aspecto, se proporciona un compuesto
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto según la invención se puede seleccionar de un grupo que consiste en:
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El compuesto según la invención también se puede seleccionar de un grupo que consiste en:
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El compuesto según la invención también se puede seleccionar de un grupo que consiste en:
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De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso como medicamento.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición farmacéutica puede ser un producto de combinación que comprende un agente farmacéuticamente activo adicional. El agente farmacéuticamente activo adicional puede ser un agente antitumoral descrito a continuación.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en la modulación de la señalización Wnt. Opcionalmente, la señalización Wnt es modulada por la inhibición de Porcupine (Porcn). La modulación de la señalización Wnt puede incluir la inhibición de la señalización paracrina en los tejidos que rodean los tumores y la señalización autocrina y paracrina en las células cancerosas.
Un compuesto de la invención puede usarse en el tratamiento de una afección tratable mediante la inhibición de Porcn, en el que la afección se selecciona de: cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia.
La inhibición de Porcn es relevante para el tratamiento de muchas enfermedades diferentes asociadas con una mayor señalización Wnt. En realizaciones, la afección tratable mediante la modulación de la señalización Wnt o la inhibición de Porcn puede seleccionarse entre: cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia. Los cánceres específicos, sarcomas, melanomas, cánceres de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia tratables mediante la modulación de la señalización Wnt o la inhibición de Porcn pueden seleccionarse entre: carcinoma de células escamosas esofágicas, cáncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteosarcoma, condosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumor cerebral, cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de próstata, cáncer de mama metastásico, cáncer de mama, cáncer de páncreas metastásico, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de cuello uterino, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de cabeza y cuello.
La inhibición de Porcn también es relevante para el tratamiento de una afección tratable mediante la inhibición de la secreción del ligando Wnt seleccionado de: fibrosis cutánea, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis intersticial renal, fibrosis hepática, proteinuria, rechazo del injerto renal, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide asociado a la uveítis, retinopatía, retinopatía diabética y retinopatía del prematuro.
La invención contempla métodos de tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente y contempla compuestos de la invención para su uso en un método de tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente.
En un aspecto de la invención, un compuesto de la invención puede usarse en el tratamiento de una afección seleccionada de: cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia. El cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia específicos que pueden tratarse con el compuesto de la invención pueden seleccionarse entre: carcinoma de células escamosas esofágicas, cáncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteosarcoma, condosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumor cerebral, cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de próstata, cáncer de mama metastásico, cáncer de mama, cáncer de páncreas metastásico, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de cuello uterino, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de cabeza y cuello.
El compuesto de la invención también puede usarse en el tratamiento de una afección seleccionada de: fibrosis cutánea, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis intersticial renal, fibrosis hepática, proteinuria, rechazo del injerto renal, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide asociado a la uveítis, retinopatía, retinopatía diabética y retinopatía del prematuro.
En un aspecto de la divulgación (y que no forma parte de la invención) se proporciona un método de tratamiento de una afección que está modulada por la señalización Wnt, en el que el método comprende administrar una cantidad terapéutica de un compuesto de la invención a un paciente que lo necesite. En una realización de la divulgación (y que no forma parte de la invención) se proporciona un método de tratamiento de una afección que es modulada por Porcn.
El método de tratamiento puede ser un método de tratamiento de una afección tratable mediante la modulación de la señalización Wnt o Porcn. Estas condiciones se describen anteriormente en relación con las condiciones tratables por la inhibición de Porcn.
En un aspecto de la divulgación (y que no forma parte de la invención) se proporciona un método de tratamiento de una afección seleccionada de: cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia, en el que el método comprende administrar una cantidad terapéutica de un compuesto de la invención a un paciente que lo necesite. El cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia específicos que pueden tratarse mediante el método de tratamiento pueden seleccionarse entre: carcinoma de células escamosas esofágicas, cáncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteosarcoma, condosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumor cerebral, cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de próstata, cáncer de mama metastásico, cáncer de mama, cáncer de páncreas metastásico, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de cuello uterino, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de cabeza y cuello.
El método de tratamiento también puede ser el tratamiento de una afección seleccionada de: fibrosis cutánea, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis intersticial renal, fibrosis hepática, proteinuria, rechazo del injerto renal, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide asociado a la uveítis, retinopatía, retinopatía diabética y retinopatía del prematuro.
La señalización Wnt aberrante puede estar asociada con una condición seleccionada de: cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC); leucemia linfocítica crónica (LLC); cáncer gástrico; carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC); cáncer colorrectal; cáncer de ovarios; carcinoma de células basales (BCC); cáncer de mama; cáncer de vejiga; mesotelioma colorrectal; cáncer de próstata; cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de pulmón; osteosarcoma; sobreexpresión de Frz; se ha asociado con cánceres tal como el de próstata; colorrectal; cáncer de ovarios; gástrico; sobreexpresión de los componentes de la ruta de señalización Wnt, tal como desaliñado; cáncer de próstata; cáncer de mama; mesotelioma; cervical; sobreexpresión de Frat-1; cáncer de páncreas; cáncer de esófago; cáncer de cuello uterino; cáncer de mama; y cáncer gástrico; pérdida de función de la axina (LOF); cáncer hepatocelular; meduloblastoma; cáncer gástrico; cáncer colorrectal; carcinoide intestinal; cáncer de ovarios; adenocarcinoma pulmonar; cáncer endometrial; hepatocelular; hepatoblastoma; meduloblastoma; cáncer de páncreas; cáncer de tiroides; cáncer de próstata; melanoma; pilomatricoma; tumor de Wilms; pancreatoblastomas; liposarcomas; angiofibromas nasofaríngeos juveniles; desmoides; sarcoma sinovial; melanoma; leucemia; mieloma múltiple; tumores cerebrales, tales como gliomas, astrocitomas, meningiomas, schwannomas, tumores pituitarios, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), meduloblastomas, craneofaringioma, tumores de la región pineal y neurofibromatosis no cancerosas;
La inhibición de la señalización Wnt con los antagonistas de Wnt de la presente invención puede ser terapéutica en el tratamiento de trastornos resultantes de hematopoyesis disfuncionales, tales como leucemias y diversos cánceres relacionados con la sangre, tales como leucemias agudas, crónicas, linfoides y mielógenas, síndrome mielodisplásico y trastornos mieloproliferativos. Estos incluyen mieloma, linfoma (por ejemplo, Hodgkin y no Hodgkin) anemia crónica y no progresiva, deficiencias de células sanguíneas progresivas y sintomáticas, policitemia vera, trombocitemia esencial o primaria, mielofibrosis idiopática, leucemia mielomonocítica crónica (CMML), linfoma de células del manto, linfoma cutáneo de células T y macroglobinemia de Waldenstrom.
Otros trastornos asociados con la señalización aberrante de Wnt incluyen, pero no se limitan a, osteoporosis, osteoartritis, enfermedad renal poliquística, diabetes, esquizofrenia, enfermedad vascular, enfermedad cardíaca, enfermedades proliferativas no oncogénicas y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
La señalización Wnt aberrante puede estar asociada con un cáncer seleccionado de: cerebro; pulmón; colon; epidermoide; células escamosas; vejiga; gástrico; pancreático; mama; cabeza y cuello; renal; riñón; hígado; ovárico; próstata; uterino; esofágico; testicular; ginecológico; tiroides; melanoma; leucemia mieloide aguda; leucemia mielógena crónica; sarcoma de Kaposi del MCL;
La señalización aberrante de Wnt puede estar asociada con una enfermedad inflamatoria seleccionada de: esclerosis múltiple; artritis reumatoide; lupus sistémico; enfermedad inflamatoria intestinal; osteoartritis; Alzhéimer; Descripción detallada
A continuación se encuentran las definiciones de los términos usados en esta solicitud. Cualquier término no definido en este documento tiene el significado normal tal como lo entendería el experto en la técnica.
El término "halo" se refiere a uno de los halógenos, grupo 17 de la tabla periódica. En particular, el término se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente, el término se refiere a flúor o cloro.
El término "alquilo C1-4" se refiere a una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, ferf-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los grupos alquileno también pueden ser lineales o ramificados y pueden tener dos lugares de unión con el resto de la molécula. Adicionalmente, un grupo alquileno puede corresponder, por ejemplo, a uno de los grupos alquilo enumerados en este párrafo. Los grupos alquilo y alquileno pueden estar sustituidos o no sustituidos por uno o más sustituyentes. Los posibles sustituyentes se describen a continuación. Los sustituyentes del grupo alquilo pueden ser halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, OH, alcoxi C1-6.
El término "alcoxi C1-4" se refiere a un grupo alquilo que está unido a una molécula a través del oxígeno. Esto incluye unidades estructurales en las que la parte alquilo puede ser lineal o ramificada y puede contener 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, ferf-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Por lo tanto, el grupo alcoxi puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferf-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. La parte alquilo del grupo alcoxi puede no estar sustituida o estar sustituida con uno o más sustituyentes. Los posibles sustituyentes se describen a continuación. Los sustituyentes del grupo alquilo pueden ser halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, OH, alcoxi C1-6.
El término "haloalquilo C1-4" se refiere a una cadena hidrocarburo sustituida con al menos un átomo de halógeno elegido independientemente cada vez que aparece, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo. El átomo de halógeno puede estar presente en cualquier posición de la cadena hidrocarburo. Por ejemplo, haloalquilo C1-6 puede referirse a clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, cloroetilo, por ejemplo, 1-clorometilo y 2-cloroetilo, tricloroetilo, por ejemplo, 1.2.2- tricloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, fluoroetilo, por ejemplo, 1-fluorometilo y 2-fluoroetilo, trifluoroetilo, por ejemplo 1.2.2- trifluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, cloropropilo, tricloropropilo, fluoropropilo, trifluoropropilo.
El término "alquenilo C2-6" se refiere a una cadena hidrocarburo ramificada o lineal que contiene al menos un doble enlace y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El(los) doble(s) enlace(s) puede(n) estar presente(s) como el isómero E o Z. El doble enlace puede estar en cualquier posición posible de la cadena hidrocarburo. Por ejemplo, el "alquenilo C2-6" puede ser etenilo, propenilo, butenilo, butadienilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo y hexadienilo.
El término "alquinilo C2-6" se refiere a una cadena hidrocarburo ramificada o lineal que contiene al menos un triple enlace y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El triple enlace puede estar en cualquier posición posible de la cadena hidrocarburo. Por ejemplo, el "alquinilo C2-6" puede ser etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término "heteroalquilo C1-6" se refiere a una cadena hidrocarburo ramificada o lineal que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S posicionado entre cualquier carbono en la cadena o en un extremo de la cadena. Por ejemplo, la cadena hidrocarburo puede contener uno o dos heteroátomos. El heteroalquilo C1-6 puede estar unido al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Por ejemplo, la "heteroalquilo C1-6" puede ser N-alquilo C1-6, N,N-alquilo C1-6, o O-alquilo C1-6.
El término "carbocíclico" se refiere a un sistema de anillo que contiene carbono saturado o insaturado. Un sistema "carbocíclico" puede ser un sistema de anillo monocíclico o policíclico condensado, por ejemplo, bicíclico o tricíclico. Una unidad estructural "carbocíclico" puede contener de 3 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono en un sistema monocíclico y de 7 a 14 átomos de carbono en un sistema policíclico. “Carbocíclico” abarca unidades estructurales de cicloalquilo, unidades estructurales de cicloalquenilo, sistemas de anillos de arilo y sistemas de anillos condensados que incluyen una porción aromática.
El término "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S. Un sistema "heterocíclico" puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, por ejemplo, 1 o 2. Un sistema "heterocíclico" puede ser monocíclico o un sistema de anillos policíclicos condensados, por ejemplo, bicíclico o tricíclico. Una unidad estructural "heterocíclico" puede contener de 3 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono en un sistema monocíclico y de 7 a 14 átomos de carbono en un sistema policíclico. "Heterocíclico" abarca unidades estructurales heterocicloalquilo, unidades estructurales heterocicloalquenilo y unidades estructurales de heteroaromáticos. Por ejemplo, el grupo heterocíclico puede ser: oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y tetrahidropirano.
El término "cicloalquilo C3-6" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Por ejemplo, el "cicloalquilo C3-6" puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "cicloalquenilo C3-6" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo insaturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono que no es aromático. El anillo puede contener más de un doble enlace siempre que el sistema de anillos no sea aromático. Por ejemplo, el "cicloalquilo C3-6" puede ser ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadieno, ciclooctenilo y cicloatadienilo.
El término "heterocicloalquilo C3-6" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo dentro del anillo seleccionado entre N, O y S. Por ejemplo, puede haber 1,2 o 3 heteroátomos, opcionalmente 1 o 2. El "heterocicloalquilo C3-6" puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo. El "heterocicloalquilo C3-6" puede tener uno o más, por ejemplo, uno o dos, enlaces con el resto de la molécula: estos enlaces pueden ser a través de cualquiera de los átomos en el anillo. Por ejemplo, el "heterocicloalquilo C3-6" puede ser oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y tetrahidropirano.
El término "heterocicloalquenilo C3-6" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo insaturado, que no es aromático, que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo dentro del anillo seleccionado entre N, O y S. Por ejemplo, puede haber 1,2 o 3 heteroátomos, opcionalmente 1 o 2. El "heterocicloalquenilo C3-6" puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo. El "heterocicloalquenilo C3-6" puede tener uno o más, por ejemplo, uno o dos, enlaces con el resto de la molécula: estos enlaces pueden ser a través de cualquiera de los átomos en el anillo. Por ejemplo, el "heterocicloalquenilo C3-6" puede ser tetrahidropiridina, dihidropirano, dihidrofurano, pirrolina.
El término "aromático" cuando se aplica a un sustituyente como un todo significa un anillo simple o sistema de anillo policíclico con 4n 2 electrones en un sistema n conjugado dentro del anillo o sistema de anillo donde todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado están en el mismo plano. .
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático. El sistema de anillos tiene 4n 2 electrones en un sistema n conjugado dentro de un anillo donde todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado están en el mismo plano. Por ejemplo, el "arilo" puede ser fenilo y naftilo. El propio sistema arilo puede estar sustituido con otros grupos.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático con al menos un heteroátomo dentro de un solo anillo o dentro de un sistema de anillo condensado, seleccionado de O, N y S. El anillo o sistema de anillo tiene 4n 2 electrones en un sistema n conjugado, donde todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado están en el mismo plano. Por ejemplo, el "heteroarilo" puede ser imidazol, tieno, furano, tiantreno, pirrol, bencimidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina e indol.
El término "alcarilo" se refiere a un grupo arilo, como se define anteriormente, unido a un alquilo C1-4, donde el grupo alquilo C1-4 proporciona unión al resto de la molécula.
El término "alcheteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo, como se define anteriormente, unido a un alquilo C1-4, donde el grupo alquilo proporciona unión al resto de la molécula.
El término "halógeno" en este documento incluye referencias a F, Cl, Br e I. El halógeno puede ser Cl. Halógeno puede ser F.
Un enlace que termina en un " j~r~f " representa que el enlace está conectado a otro átomo que no se muestra en la estructura. Un enlace que termina dentro de una estructura cíclica y no termina en un átomo de la estructura del anillo representa que el enlace puede estar conectado a cualquiera de los átomos en la estructura del anillo donde lo permita la valencia.
Cuando se sustituye una unidad estructural, puede sustituirse en cualquier punto de la unidad estructural donde sea químicamente posible y consistente con los requisitos de valencia atómica. El unidad estructural puede estar sustituida por uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1,2, 3 o 4 sustituyentes; opcionalmente hay 1 o 2 sustituyentes en un grupo. Cuando hay dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El(los) sustituyente(s) puede(n) seleccionarse de: OH, NHR, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, C(O)H, acilo, aciloxi, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, nitro, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo o alcarilo. Cuando el grupo que se va a sustituir es un grupo alquilo, el sustituyente puede ser =O. R puede seleccionarse de H, grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, fenilo, bencilo o fenetilo, por ejemplo, R es H o alquilo C1-3. Cuando la unidad estructural está sustituida con dos o más sustituyentes y dos de los sustituyentes son adyacentes, los sustituyentes adyacentes pueden formar un anillo C4-8 junto con los átomos de la unidad estructural en la que están sustituidos los sustituyentes, en los que el anillo C4-8 es un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono y 1,2 o 3 heteroátomos.
Los sustituyentes sólo están presentes en las posiciones en las que son químicamente posibles, pudiendo el experto en la técnica decidir (ya sea experimental o teóricamente) sin esfuerzo inadecuado qué sustituciones son químicamente posibles y cuáles no.
La sustitución en orto, meta y para son términos bien entendidos en la técnica. Para que no haya dudas, la sustitución "orto" es un patrón de sustitución donde los carbonos adyacentes poseen un sustituyente, ya sea un grupo simple, por ejemplo, el grupo fluoro en el ejemplo a continuación, u otras porciones de la molécula, como lo indica el enlace que termina en "
Figure imgf000017_0001
La sustitución "meta" es un patrón de sustitución donde dos sustituyentes están en los carbonos un carbono separado el uno del otro, es decir, con un solo átomo de carbono entre los carbonos sustituidos. En otras palabras, hay un sustituyente en el segundo átomo lejos del átomo con otro sustituyente. Por ejemplo, los grupos siguientes están sustituidos en meta.
Figure imgf000017_0002
La sustitución "Para" es un patrón de sustitución en el que dos sustituyentes están en los carbonos un carbono separado el uno del otro, es decir, con dos átomos de carbono entre los carbonos sustituidos. En otras palabras, hay un sustituyente en el tercer átomo lejos del átomo con otro sustituyente. Por ejemplo, los siguientes grupos están sustituidos en para.
Figure imgf000017_0003
Por "acilo" se entiende un radical orgánico derivado de, por ejemplo, un ácido orgánico mediante la eliminación del grupo hidroxilo, por ejemplo, un radical que tiene la fórmula RC(O)-, donde R puede seleccionarse entre H, grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, fenilo, bencilo o fenetilo, por ejemplo, R es H o alquilo C1-3. En una realización, acilo es alquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, propionilo y butirilo. Un grupo acilo particular es acetilo.
A lo largo de la descripción, la divulgación de un compuesto también abarca sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Cuando un compuesto tiene un estereocentro, la invención contempla tanto los estereoisómeros (R) como los estereoisómeros (S), la presente solicitud completa igualmente mezclas de estereoisómeros o una mezcla racémica. Cuando un compuesto de la invención tiene dos o más estereocentros, se contempla cualquier combinación de estereoisómeros (R) y (S). La combinación de estereoisómeros (R) y (S) puede dar como resultado una mezcla de diastereoisómeros o un solo diastereoisómero. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como un solo estereoisómero o pueden ser mezclas de estereoisómeros, por ejemplo mezclas racémicas y otras mezclas enantioméricas y mezclas diastereoisómeras. Cuando la mezcla es una mezcla de enantiómeros, el exceso enantiomérico puede ser cualquiera de los divulgados anteriormente. Cuando el compuesto es un estereoisómero único, los compuestos aún pueden contener otros diastereoisómeros o enantiómeros como impurezas. Por consiguiente, un solo estereoisómero no tiene necesariamente un exceso enantiomérico (e.e.) o un exceso diastereoisomérico (e.d.) del 100 %, pero podría tener un e.e. o d.e. de aproximadamente al menos un 85 %
La invención contempla sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Estos pueden incluir las sales de base y de adición de ácido de los compuestos. Estos pueden ser sales de adición de ácido y de base de los compuestos. Además, la invención contempla solvatos de los compuestos. Estos pueden ser hidratos u otras formas solvatadas del compuesto.
Las sales de adición de ácido apropiadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro., yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenodisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales básicas apropiadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicálcico. Para una revisión de las sales apropiadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante uno o más de tres métodos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de la invención con el ácido o la base deseados;
(ii) eliminando un grupo protector lábil a ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto de la invención o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o la base deseados; o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de la invención en otra por reacción con un ácido o base apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico apropiada.
Las tres reacciones se llevan a cabo por lo general en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar desde completamente ionizado hasta casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma solvatada como no solvatada. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Se incluyen dentro del alcance de la invención complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármacohuésped en los que, a diferencia de los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (August 1975).
En lo que sigue, todas las referencias a compuestos de cualquier fórmula incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de un número de fórmulas como se define en este documento, incluidos todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluidos los isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen en lo que sigue y los compuestos de la invención marcados isotópicamente.
La presente invención también incluye todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de la invención en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra más comúnmente en la naturaleza. .
Los ejemplos de isótopos apropiados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123I y 125I, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 150 , 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S.
Ciertos compuestos marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y rápidos medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos y, por consiguiente, puede preferirse en algunas circunstancias.
Antes de la purificación, los compuestos de la presente invención pueden existir como una mezcla de enantiómeros dependiendo del procedimiento de síntesis usado. Los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica. De este modo, la invención cubre enantiómeros individuales así como mezclas de los mismos.
Para algunas de las etapas del procedimiento de preparación de los compuestos de la invención, puede ser necesario proteger funciones reactivas potenciales que no se desea que reaccionen, y escindir dichos grupos protectores en consecuencia. En dicho caso, se puede usar cualquier radical protector compatible. En particular, pueden ser usados los métodos de protección y desprotección tales como los descritos por TW GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- Interscience Publication, 1981) o por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de nuevos materiales de partida usados en los métodos anteriores son reactivos convencionales y apropiados y las condiciones de reacción para su realización o preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados, serán bien conocidos para los expertos en la técnica. con referencia a los precedentes de la literatura y los ejemplos y preparaciones del mismo.
Además, los compuestos de la presente invención así como los intermedios para la preparación de los mismos pueden purificarse según varios métodos bien conocidos, tales como por ejemplo cristalización o cromatografía.
Uno o más compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más agentes farmacéuticos, por ejemplo, agentes antivirales, quimioterapéuticos, agentes anticancerígenos, potenciadores inmunológicos, inmunosupresores, vacunas antitumorales, vacunas antivirales, terapia con citoquinas o inhibidores de la tirosina quinasa, para el tratamiento de afecciones moduladas por la inhibición de Porcn, por ejemplo, cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia, trastornos del sistema nervioso central, inflamación y enfermedades inmunológicas
El método de tratamiento o el compuesto para su uso en el tratamiento de cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia, trastornos del sistema nervioso central, inflamación y enfermedades inmunológicas como se define anteriormente puede aplicarse como una terapia única. o ser una terapia de combinación con un agente activo adicional.
El método de tratamiento o el compuesto para su uso en el tratamiento de cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia y trastornos del sistema nervioso central pueden implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional. o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, mostaza de uracilo, bendamustina, melfalán, clorambucilo, clormetina, busulfán, temozolamida, nitrosoureas, ifosamida, melfalán, pipobroman, trietilenmelamina, trietilentiofoporamina, carmustina, lomustina, estroptozocina y dacarbazina); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, pemetrexed, arabinósido de citosina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina y gemcitabina e hidroxiurea); antibióticos (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa); inhibidores de proteosomas, por ejemplo, carfilzomib y bortezomib; terapia con interferón; e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, mitoxantrona y camptotecina); bleomcina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol™), nabpaclitaxel, docetaxel, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a), etopósido y tenipósido;
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, tal como finasteride; y navelbene, CPT-II, anastrozol, letrozol, capecitabina, reloxafme, ciclofosfamida, ifosamida y droloxafina;
(iii) agentes anti-invasión, por ejemplo, dasatinib y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de metaloproteinasas, inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno de uroquinasa o anticuerpos contra heparanasa;
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento y anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento, por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab, los inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo, los inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de la tirosina quinasa de la familia EGFR tales como gefitinib, erlotinib, 6-acrilamido-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de la tirosina quinasa erbB2 tales como lapatinib) y anticuerpos contra moléculas coestimuladoras tales como CTLA-4, 4-IBB y PD-I, o anticuerpos contra citoquinas (IL-I0, TGF-beta); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de la insulina; moduladores de proteínas reguladoras de la apoptosis celular (por ejemplo, inhibidores de Bcl-2); inhibidores de la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo inhibidores de la señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib, tipifarnib y lonafarnib), inhibidores de la señalización celular a través de las quinasas MEK y/o a Kt , inhibidores de c-kit, inhibidores de la quinasa abl, inhibidores de quinasa PI3, inhibidores de quinasa Plt3, inhibidores de quinasa CSF-1R, receptor de IGF, inhibidores de quinasa; inhibidores de aurora quinasa e inhibidores de quinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4; y modulador CCR2, CCR4 o CCR6;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab (Avastin ™); talidomida; lenalidomida; y por ejemplo, un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor VEGF tal como vandetanib, vatalanib, sunitinib, axitinib y pazopanib;
(vi) enfoques de terapia génica, incluidos, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante;
(vii) enfoques de inmunoterapia, que incluyen, por ejemplo, terapia con anticuerpos como alemtuzumab, rituximab, ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) y ofatumumab; interferones tales como interferón a; interleucinas tales como IL-2 (aldesleukina); inhibidores de interleucina, por ejemplo, inhibidores de IRAK4; vacunas contra el cáncer que incluyen vacunas profilácticas y de tratamiento tales como vacunas contra el HPV, por ejemplo, Gardasil, Cervarix, Oncophage y Sipuleucel-T (Provenge); gp100; vacunas basadas en células dendríticas (tales como Ad.p53 DC); y moduladores de receptores de tipo toll, por ejemplo, agonistas de TLR-7 o TLR-9; y
(viii) agentes citotóxicos, por ejemplo, fludaribina (fludara), cladribina, pentostatina (Nipent™);
(ix) esteroides tales como corticosteroides, incluyendo glucocorticoides y mineralocorticoides, por ejemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, butilo de fluocortina, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, enbutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona parametasona, monohidrato de furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, alcohol de triamcinolona y sus respectivos derivados farmacéuticamente aceptables. Puede usarse una combinación de esteroides, por ejemplo, una combinación de dos o más esteroides mencionados en este párrafo;
(x) terapias dirigidas, por ejemplo, inhibidores de PI3Kd, por ejemplo, idelalisib y perifosina; moduladores, anticuerpos y vacunas de PD-1, PD-L1, PD-L2 y CTL4-A; inhibidores de IDO (tales como indoximod); anticuerpos monoclonales anti-PD-1 (tales como MK-3475 y nivolumab); anticuerpos monoclonales anti-PDL1 (tales como MEDI-4736 y RG-7446); anticuerpos monoclonales anti-PDL2; y anticuerpos anti-CTLA-4 (tales como ipilimumab);
(xi) agentes antivirales tales como inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos (por ejemplo, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir diprovoxil, lobucavir, b CH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4 (también llamado 3'-dicleoxi-5-fluoro-citidina), (-)-beta-D-2,6-diamino-purina dioxolano y lodenasina), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (por ejemplo, nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, MKC-442 (1-etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)pirimidinona) y (+)-alanolida A y B) e inhibidores de la proteasa (por ejemplo, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lasinavir, d MP-450, BMS-2322623, ABT-378 y AG-1 549);
(xii) receptores de antígenos quiméricos, vacunas contra el cáncer e inhibidores de arginasa.
El método de tratamiento o el compuesto para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunológicas puede implicar, además del compuesto de la invención, agentes activos adicionales. Los agentes activos adicionales pueden ser uno o más agentes activos usados para tratar la afección que se está tratando con el compuesto de la invención y el agente activo adicional. Los agentes activos adicionales pueden incluir uno o más de los siguientes agentes activos:-
(i) esteroides tales como corticosteroides, incluyendo glucocorticoides y mineralocorticoides, por ejemplo, aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, butilo de fluocortina, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, enbutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona parametasona, monohidrato de furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, alcohol de triamcinolona y sus respectivos derivados farmacéuticamente aceptables. Puede usarse una combinación de esteroides, por ejemplo, una combinación de dos o más esteroides mencionados en este párrafo; (ii) inhibidores de TNF, por ejemplo, etanercept; anticuerpos monoclonales (por ejemplo, infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), golimumab (Simponi)); proteínas de fusión (por ejemplo, etanercept (Enbrel)); y agonistas de 5-HT2A (por ejemplo, 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina, TCB-2, dietilamida del ácido lisérgico (LSD), dimetilazetidida del ácido lisérgico);
(iii) fármacos antiinflamatorios, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos;
(iv) inhibidores/antifolatos de la dihidrofolato reductasa, por ejemplo, metotrexato, trimetoprima, brodimoprima, tetroxoprima, iclaprima, pemetrexed, ralitrexed y pralatrexato; y
(v) inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporinas, tacrolimus, sirolimus pimecrolimus, inhibidores de la angiotensina II (por ejemplo, valsartán, telmisartán, losartán, irbesatán, azilsartán, olmesartán, candesartán, eprosartán) e inhibidores de la ACE, por ejemplo, agentes que contienen sulfhidrilo (por ejemplo, captopril, zofenopril), agentes que contienen dicarboxilatos (por ejemplo, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, imidapril, zofenopril, trandolapril), agentes que contienen fosfato (por ejemplo, fosinopril), casoquininas, lactoquininas y lactotripéptidos .
Tal tratamiento combinado se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de un intervalo de dosificación terapéuticamente eficaz descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma monocristalina o en una mezcla de formas cristalinas o pueden ser amorfos. De este modo, los compuestos de la invención destinados al uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas mediante métodos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por aspersión o secado por evaporación. El secado por microondas o por radiofrecuencia se puede usar para este fin.
Para los compuestos de la invención mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Por ejemplo, si el compuesto de la invención se administra por vía oral, entonces la dosificación diaria del compuesto de la invención puede estar en el intervalo de 0.01 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg).
Un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede usar solo, pero generalmente se administrará en forma de una composición farmacéutica en la que los compuestos de la invención, o una de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, están asociados con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas apropiadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Dependiendo del modo de administración de los compuestos de la invención, la composición farmacéutica que se usa para administrar los compuestos de la invención comprenderá preferiblemente desde 0.05 a 99 % p (por ciento en peso) de compuestos de la invención, más preferiblemente desde 0.05 a 80 % p de compuestos de la invención, aún más preferentemente desde 0.10 a 70 % p de compuestos de la invención, e incluso más preferentemente desde 0.10 a 50 % p de compuestos de la invención, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía tópica (por ejemplo, en la piel) en forma, por ejemplo, de cremas, geles, lociones, soluciones, suspensiones, o sistémicamente, por ejemplo, por administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por administración parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril para inyección (incluidas las intravenosas, subcutáneas, intramusculares, intravasculares o de infusión); por administración rectal en forma de óvulos; o por inhalación en forma de aerosol.
Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un adyuvante o un portador, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina y similares, y luego se comprimen en forma de comprimidos. Si se requieren comprimidos recubiertos, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, se pueden recubrir con una solución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco y dióxido de titanio. Alternativamente, el comprimido se puede recubrir con un polímero apropiado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, los compuestos de la invención se pueden mezclar, por ejemplo, con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto usando cualquiera de los excipientes para comprimidos mencionados anteriormente. También pueden introducirse formulaciones líquidas o semisólidas del compuesto de la invención en cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden presentarse en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones que contienen el compuesto de la invención, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes (tales como sacarina), agentes conservantes y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos para los expertos en la técnica.
Para la administración intravenosa (parenteral), los compuestos de la invención pueden administrarse como una solución acuosa u oleosa estéril.
El tamaño de la dosis con fines terapéuticos de los compuestos de la invención variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, según los principios bien conocidos de la medicina.
Se espera que los niveles de dosificación, la frecuencia de la dosis y la duración del tratamiento de los compuestos de la invención difieran dependiendo de la formulación y la indicación clínica, la edad y las afecciones médicas comórbidas del paciente. Se espera que la duración estándar del tratamiento con los compuestos de la invención varíe entre uno y siete días para la mayoría de las indicaciones clínicas. Puede ser necesario extender la duración del tratamiento más allá de los siete días en casos de infecciones recurrentes o infecciones asociadas con tejidos o materiales implantados a los que hay un riego sanguíneo deficiente, incluidos huesos/articulaciones, vías respiratorias, endocardio y tejidos dentales.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, las palabras "comprenden" y "contienen" y las variaciones de las mismas significan "incluido, pero no se limitan a", y no pretenden (ni excluyen) otras unidades estructurales, aditivos, componentes, números enteros o etapas. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, el singular abarca el plural a menos que el contexto requiera lo contrario. En particular, cuando se usa el artículo indefinido, la memoria descriptiva debe entenderse que contempla tanto la pluralidad como la singularidad, a menos que el contexto requiera lo contrario.
Debe entenderse que las características, números enteros, características, compuestos, unidades estructurales químicas o grupos descritos junto con un aspecto, realización o ejemplo particular de la invención son aplicables a cualquier otro aspecto, realización o ejemplo descrito en este documento a menos que sea incompatible con el mismo. Todas las características divulgadas en esta memoria descriptiva (incluidas las reivindicaciones, el resumen y los dibujos adjuntos), y/o todas las etapas de cualquier método o procedimiento así divulgado, pueden combinarse en cualquier combinación, excepto combinaciones en las que al menos algunas de dichas características y/o etapas son mutuamente excluyentes. La invención no se limita a los detalles de ninguna de las realizaciones anteriores. La invención se extiende a cualquier novedad o combinación novedosa de las características divulgadas en esta memoria descriptiva (incluidas las reivindicaciones, el resumen y los dibujos adjuntos), o a cualquier novedad o combinación novedosa de las etapas de cualquier método o procedimiento así divulgado.
Se dirige la atención del lector a todos los papeles y documentos que se presentan simultáneamente o antes de esta memoria descriptiva en relación con esta solicitud y que están abiertos a inspección pública con esta memoria descriptiva.
Ejemplos y síntesis
Los disolventes, reactivos y materiales de partida se compraron a proveedores comerciales y se usaron tal como se recibieron, a menos que se indique lo contrario. Todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Las confirmaciones de identidad y pureza del compuesto se realizaron mediante LCMS UV usando un Waters Acquity SQ Detector 2 (ACQ-SQD2#lCAo81). La longitud de onda del detector de matriz de diodos fue de 254 nM y el MS estaba en modo de electroaspersión positivo y negativo (m/z: 150-800). Se inyectó una alícuota de 2 pl en una precolumna (filtros de 0.2 pm x 2 mm) y una columna UPLC (C18, 50 * 2.1 mm, < 2 pm) en secuencia mantenida a 40 °C. Las muestras se eluyeron a una velocidad de flujo de 0.6 mL/min con un sistema de fase móvil compuesto por A (0.1 % (v/v) de ácido fórmico en agua) y B (0.1 % (v/v) de ácido fórmico en acetonitrilo) según a los gradientes descritos en la tabla 1 a continuación. Los tiempos de retención RT se informan en minutos.
Tabla 1
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Figure imgf000023_0001
También se usó RMN para caracterizar los compuestos finales. Los espectros de RMN se obtuvieron en un Bruker AVIII 400 Nanobay con sonda BBFO de 5 mm. Opcionalmente, se midieron los valores Rf del compuesto en placas de cromatografía en capa fina (TLC) de sílice.
La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice o mediante LCMS preparativa. La purificación por LCMS se realizó usando un detector de masas Waters 3100 en modo de electroaspersión positivo y negativo (m/z: 150-800) con un detector Waters 2489 UV/Vis. Las muestras se eluyeron a una velocidad de flujo de 20 mL/min en un XBridge™ columna prep C18 5 pM OBD 19x100 mm con un sistema de fase móvil compuesto por A (0.1 % (v/v) de ácido fórmico en agua) y B (0.1 % (v/v) de ácido fórmico en acetonitrilo) según el gradiente descrito en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2
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Los nombres químicos en este documento fueron generados usando la Estructura Elemental a la Conversión de Nombre mediante Dotmatics Scientific Software. Los materiales de partida se compraron de fuentes comerciales o se sintetizaron según los procedimientos de la literatura.
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse por analogía con las siguientes rutas de reacción: Esquema general 1
Los compuestos de la invención podrían prepararse por analogía con la siguiente ruta
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Biaril alfa-cloroacetamida: Síntesis A
Figure imgf000024_0002
Intermedio 1: 4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Figure imgf000024_0003
Se disolvieron 4-bromo-7-azaindol (247 mg, 1.25 mmol) y carbonato de sodio (352 mg, 3.32 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (8 mL) y agua (2 mL). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos, después de lo cual se agregan ácido (2-metil-4-piridinil) borónico (235 mg, 1.72 mmol) y complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano ( 102.38 mg, 0.13 mmol) y la reacción se calentó en el MW a 100 °C, durante 2 horas. LCMs muestra una reacción incompleta. Se agregaron otros 30 mg de catalizador y 100 mg de ácido borónico y la reacción se calentó a 100 °C, durante 30 min. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc. La mezcla se diluyó con solución sat. de NH4Cl, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al vacío. El material en bruto se cargó en un cartucho SCX de 10 g y se eluyó con MeOH y luego NH31 M en MeOH. La capa de amoníaco se redujo al vacío para proporcionar la 4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (280 mg, 1.34 mmol, 106.74 % de rendimiento) como un sólido de color marrón.
Método MS 2: RT: 0.79min, ES+ m/z 210.1 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, CDCla) 6/ppm: 10.39-10.50 (bs, 1H), 8.96-8.71 (1H, d, J=5.1Hz, 1H), 8.44-8.47 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.21-7.25 (1H, d, J=4.9Hz, 1H), 6.71-6.74 (d, J=3.2Hz, 1H), 2.79 (s, 3H)
Biaril alfa-cloroacetamida: Síntesis A - Etapa 1
Intermedio 2: 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina:
Figure imgf000024_0004
Se cargó un vial de microondas con barra agitadora con éster de pinacol del ácido 2-aminopiridina-5-borónico (0.95 g, 4.3 mmol) yodopirazina (777 mg, 3.77 mmol), carbonato de sodio (1.20 g, 11.32 mmol), tolueno (5 mL), agua (5 mL), etanol (5mL) y se desgasificó, durante 10 min. Luego se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (436 mg, 0.38 mmol) y el vial se selló y luego se irradió a 100 °C, durante 1 hora. El análisis mostró que se completó, por lo que la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, luego el residuo se suspendió en DCM y luego se agregó HCl acuoso 1 M. Las fases se separaron y la fase acuosa se alcalinizó con NaOH acuoso al 10 % hasta pH-12. La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc varias veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El sólido resultante se trituró con éter dietílico y luego se filtró dando 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina (355 mg, 1.65 mmol, 43.702 % de rendimiento) como un polvo de color rosa.
Método MS 2: RT 0.45 min, ES+ m/z 172.9 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) 5/ppm: 9.08 (s, 1H), 8.71-8.73 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.58-8.6 (m, 1H), 8.45-8.47 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.10-8.14 (dd, J=8.7, 2.5Hz, 1H), 6.54-6.57 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.41-6.47 (bs, 2H)
Biaril alfa-cloroacetamida: Síntesis A - Etapa 2
Intermedio 3: 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
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A una suspensión de color rosa de 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina (355 mg, 2.06 mmol), THF (1.5 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0.72 mL, 4.12 mmol) se le agregó gota a gota cloruro de cloroacetilo (0.16 mL, 2.06 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión se volvió negra y se emitió una gran exotermia. El análisis de la reacción después de 30 minutos mostró que estaba completa. La reacción se diluyó con metanol y luego se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (12 g de SiO2, EtOAc al 30-100 % en heptano, luego MeOH al 0-20 % en EtOAc) proporcionando un sólido de color blanco crema/marrón 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (194 mg, 0.78 mmol, 37.84 % de rendimiento).
Método MS 2: RT 1.10 min, ES+m/z 249 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5/ppm: 8.96-8.99 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.91-8.93 (m, 1H), 8.85-8.89 (bs, 1H), 8.58-8.61 (m, 1H), 8.48-8.50 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.27-8.35 (m, 2H), 4.17 (s, 2H)
Ejemplo 1: 2-[4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
Figure imgf000025_0002
A una solución de 4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (230 mg, 1.1 mmol) en DMF (6 mL) a 0 °C se le agregó hidruro de sodio (60 % disperso en aceite mineral) (61 mg, 1.54 mmol) . La reacción se agitó a 0 °C, durante 1 hora, después de lo cual se agregó en una porción 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (475 mg, 1.91 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante la noche. LCMS indica reacción incompleta. La reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se agregó NaH (50 mg). Después de agitar durante 1 hora, se agregó cloroacetamida (75 mg) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante el fin de semana. La reacción se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (40 g de SiO20 a 100 % de EtOAc en heptano, seguido de 0 a 10 % de MeOH en EtOAc), sin embargo, el material aún no está
El material semipuro se cargó en seco sobre sílice y se purificó nuevamente mediante cromatografía en columna ultrarrápida (12 g de SiO2, EtOAc del 50 % al 100 % en heptano, seguido de MeOH del 0 al 5 % en EtOAc) para proporcionar la 2-[4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il] -N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (58 mg, 0.14 mmol, 12.52 % de rendimiento) como un sólido tostado.
Método MS 1: RT: 2.43min, ES+ m/z 422.1 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, DMSO) 8/ppm: 12.27 (s, 1H), 9.31-9.33 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.14-9.16 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.72-8.74 (m, 1H), 8.61-8.65 (m, 2H), 8.51-8.55 (dd, J=8.7, 2.6Hz, 1H), 8.35-8.37 (d, J=4.9Hz, 1H), 8.12-8.17 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.73-7.76 (d, J=3.7Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58-7.61 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.34-7.37 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.75-6.77 (d, J=3.5Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
Ejemplo 2
El siguiente compuesto se preparó por analogía con el esquema general 1 sustituyendo 4-Bromo-7-azaindol con el bromo-heteroarilo condensado en 5,6 apropiado.
Figure imgf000026_0003
Esquema General 2
Otros compuestos de la invención podrían prepararse por analogía con la siguiente ruta
Figure imgf000026_0001
Intermedio 4: 2-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
Figure imgf000026_0002
Se disolvió 6-cloro-7-deazapurina (139 mg, 0.91 mmol) en DMF (2.5 mL) y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó NaH (60 % disperso en aceite mineral) (54.3 mg, 1.36 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C, durante 45 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 15 minutos, después de lo cual la reacción se enfrió nuevamente a 0 °C y se agregaron 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (337 mg, 1.36 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 16 horas. LCMS mostró la finalización de la reacción. La reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al vacío. El producto se depositó sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 12 g, 0 a 100 % de EtOAc en heptano y luego 0 a 10 % de MeOH en EtOAc) para suministrar el producto 2-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina-7-il)-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (240 mg, 0.60 mmol, 66 % de rendimiento) como un sólido tostado.
Método MS 2: RT 3.11 min, ES+ m/z 366 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5/ppm: 11.3 (s, 1H), 9.32 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.14 (dd, 1H, J = 2.5, 0.8 Hz), 8.71 (dd, 1H, J = 2.5, 1.6 Hz), 8.64 (dd, 1H, J = 2.5 Hz), 8.52 (dd, 1H, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.34 (s, 2H).
Ejemplo 3: 2-[4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
Figure imgf000027_0001
En un vial para microondas de 2.0-5.0 mL2-(4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (110 mg, 0.27 mmol) y carbonato de sodio (58 mg, 0,55 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (2.5 mL) y agua (0.5 mL). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 10 min, después de lo cual se agregaron ácido (2-metil-4-piridinil)borónico (49 mg, 0.36 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (32 mg, 0.02 mmol). Se tapó el vial y se calentó la reacción mediante irradiación con microondas a 120 °C, durante 1 hora. Se observó que la reacción se había completado por LCMS. La reacción se diluyó con NaHCO3 sat. y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al vacío. El producto se cargó en seco sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar la 2-[4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(5-pirazina -2-il-2-piridil)acetamida (29 mg, 0.07 mmol, 25 % de rendimiento) como un sólido de color gris.
Método MS 1: RT 2.30 min, ES+ m/z 423 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5/ppm: 11.3 (s, 1H), 9.32 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 9.15 (dd, 1H, J = 2.4, 0.6 Hz), 8.93 (s, 1H), 8.73 (dd, 1H, J = 2.5, 1.5 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.53 (dd, 1H, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.00 (bs, 1H), 7.94 (dd, 1H, J = 5.2, 1.5 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.08 (s, 1H, J = 3.8 Hz), 5.38 (s, 2H), 2.64 (s, 3H).
Ejemplo 4
Los siguientes compuestos se prepararon por analogía con el esquema general 2, sustituyendo la 6-cloro-7-deazapurina con el cloro heteroarilo condensado en 5,6 apropiado y el ácido (2-metil-4-piridinil)borónico con el ácido heteroarilborónico apropiado.
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Esquema General 3
Otros compuestos de la invención podrían prepararse por analogía con la siguiente ruta
Figure imgf000031_0001
Intermedio 5: N-(6-bromo-3-piridil)-2-doro-acetamida
Figure imgf000031_0002
Se disolvieron 5-amino-2-bromopiridina (1.44 g, 8.32 mmol) y DIPEA (2.23 mL, 12.5 mmol) en DMF (40 mL). Se agregó gota a gota cloruro de cloroacetilo (0.7 mL, 8.74 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al vacío. El producto en bruto se depositó sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 80 g, 0 a 100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar la N-(6-bromo-3-piridil)-2-cloro-acetamida (1.52 g, 6.09 mmol, 73 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo.
Método MS 2: RT 1.25 min, ES+ m/z 250 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5/ppm: 8.45 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.40 (bs, 1H), 8.05 (dd, 1H, J = 8.6, 2.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.22 (s, 2H).
Intermedio 6: N-(6-bromo-3-piridil)-2-[4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il]acetamida
Figure imgf000031_0003
Se disolvió 4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (163 mg, 0.78 mmol) en DMF (5 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó NaH (60 % disperso en aceite mineral) (38 mg, 0.93 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C, durante 45 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min, después de lo cual la reacción se enfrió a 0 °C y se agregó N-(6-bromo-3-piridil)-2-cloroacetamida (243 mg, 0.97 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 16 horas. LCMS indica que queda una pequeña cantidad de material de partida, pero principalmente la formación del producto deseado. La reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se redujeron al vacío. El producto en bruto se depositó sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 12 g, 0 a 100 % de EtOAc en heptano y luego 0 a 10 % de MeOH en EtOAc) para proporcionar la N-(6-bromo-3-piridil)-2-[4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]acetamida (230 mg, 0.54 mmol, 70 % de rendimiento).
Método MS 2: RT 1.13 min, ES+ m/z 423 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8/ppm: 10.83 (s, 1H), 8.63-8.61 (m, 2H), 8.35 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.52 (bs, 1H), 7.62 (dd, 1H, J = 8.7, 0.4 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 5.0, 1.5 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.26 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
Ejemplo 5: 2-[4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)acetamida
Figure imgf000032_0001
En un vial para microondas de 2.0-5.0 mL de N-(6-bromo-3-piridil)-2-[4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]acetamida ( 75 mg, 0.18 mmol) y (tributilestannil) pirazina (78 mg, 0.21 mmol) se disolvieron en DMF (2.5 mL). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 10 min, después de lo cual se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (21 mg, 0.02 mmol), se tapó el vial y se calentó la mezcla de reacción mediante irradiación con microondas a 120 °C, durante 7 horas. LCMS indicó la formación del producto deseado con una pequeña cantidad de material de partida remanente. La reacción se diluyó con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se redujeron al vacío. El producto en bruto se depositó sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 12 g, 0 a 100 % de EtOAc en heptano y luego 0 a 10 % de MeOH en EtOAc) para dar la 2-[4-(2-metil-4-piridil)pirrolo [2,3-b]piridin-1-il]-N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)acetamida (7.0 mg, 0.02 mmol, 10 % de rendimiento) como un sólido de color blanco.
Método MS 1: RT 2.36 min, ES+ m/z 422 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8/ppm: 10.94 (s, 1H), 9.49 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.93 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.71 (dd, 1H, J = 2.4, 1.5 Hz), 8.67 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.63 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.25 (dd, 1H, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.66 (bs, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.32 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
Ejemplo 6
Los siguientes compuestos se prepararon por analogía con el esquema general 3 usando el ácido cloroheteroarilo y heteroarilo borónico condensado en 5,6 apropiado.
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0003
Esquema General 4
Figure imgf000033_0001
Intermedio 7: 4-doro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure imgf000033_0002
Se suspendieron 4-doro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (678 mg, 4.39 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (16 mg, 0.09 mmol) en acetato de etilo (25 mL), se agregó 3,4-dihidro-2H-pirano y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Una vez que todos los sólidos en suspensión se habían disuelto, se eliminó el disolvente al vacío y el producto en bruto se depositó sobre sílice. El producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 12 g, 0 a 100 % de EtOAc en heptano) para suministrar la 4-cloro-1 -tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-d]pirimidina (840 mg, 3.52 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido de color rosa.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5/ppm: 8.80 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.05 (dd, 1H, J = 10.4, 2.5 Hz), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.85­ 3.77 (m, 1H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 1H).
Intermedio 8: 4-(2-metil-4-piridil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure imgf000034_0001
En un vial para microondas de 10-20 mL, se suspendieron 4-cloro-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-d]pirimidina (153 mg, 0.64 mmol) y carbonato de sodio (135 mg, 1.28 mmol) en 1,4 -dioxano (4 mL) y agua (1 mL). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 5 min, después de lo cual se agregaron ácido (2-metil-4-piridinil)borónico (105 mg, 0.77 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). CH2ch (52 mg, 0.06 mmol), el vial se tapó y la reacción se calentó con radiación de microondas a 120 °C, durante 1 hora. LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO3 sat. y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se redujeron al vacío y se depositaron sobre sílice. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 12 g, 0 a 100 % de EtOAc en heptano y luego 0 a 5 % de MeOH en EtOAc) para suministrar la 4-(2-metil-4-piridil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-d]pirimidina (130 mg, 0.44 mmol, 69 % de rendimiento) como un aceite de color naranja.
Método MS 2: RT 1.16 min, ES+m/z 296 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5/ppm: 9.16 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H, J = 5.2, 0.6 Hz), 8.43 (s, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.81 (ddd, 1H, J = 5.2, 1.7, 0.6 Hz), 6.17 (dd, 1H, J = 10.4, 2.6 Hz), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 3H).
Intermedio 9: 4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure imgf000034_0002
Se suspendió 4-(2-metil-4-piridil)-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-d]pirimidina (320 mg, 1.08 mmol) en HCl 4 M en solución de 1,4-dioxano (10 mL, 40 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO3 sat. y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se redujeron al vacío y se depositaron sobre sílice. El producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 12 g, 0 a 100 % de EtOAc en heptano) para proporcionar la 4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (55 mg, 0.26 mmol, 24 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo.
Método MS 2: RT 0.74 min, ES+ m/z 210 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5/ppm: 14.35 (bs, 1H), 9,13 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.10 (bs, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 5.3), 2.66 (s, 3H).
Ejemplo 7: 2-[4-(2-metil-4-piridil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridM)acetamida
Figure imgf000035_0001
Se disolvió 4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (122 mg, 0.58 mmol) en DMF (5 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó NaH (60 % disperso en aceite mineral) (28 mg, 0.69 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C, durante 45 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 15 min. La reacción se enfrió a 0 °C y se agregó 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (186 mg, 0.75 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. LCMS mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se redujeron al vacío y se depositaron sobre sílice. El producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 25 g, 0 a 100 % de EtOAc en heptano y luego 0 a 10 % de MeOH en EtOAc) para suministrar 2-[4-(2-metil-4-piridil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (15 mg, 0.04 mmol, 6 % de rendimiento) como un sólido de color blanco.
Método MS 2: RT 1.08 min, ES+ m/z 424 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5/ppm: 11.4 (s, 1H), 9.32 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 9.18 (s, 1H), 9.15 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.94 (s, 1H), 8.75-8.72 (m, 2H), 8.64 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.53 (dd, 1H, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 5.58 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
Ejemplo 8
Los siguientes compuestos se prepararon por analogía con el esquema general 4 usando el cloroheteroarilo condensado en 5,6 y ácido heteroarilo borónico apropiado.
Figure imgf000035_0002
Otros compuestos de la invención podrían prepararse por analogía con la siguiente ruta
Figure imgf000036_0001
Intermedio 9: 4-cloropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-trMsopropilsilano
Figure imgf000036_0002
Se disolvió 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1.05 g, 6.88 mmol) en THF (50 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó NaH (60 % disperso en aceite mineral) (1.5 g, 10.3 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C, durante 1 hora. Se agregó cloruro de triisopropilsililo (2.38 g, 12.4 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. TLC (8:2 Heptano/EtOAc) mostró consumo de SM (Rf 0.4) y formación de punto de producto nuevo (0.9). La reacción se inactivó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se redujeron al vacío y se depositaron sobre sílice. El producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 40 g, 0 a 20 % de EtOAc en heptano) para dar el (4-cloropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-triisopropilsilano (2.1 g, 6.88 mmol, 100 % de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5/ppm: 8.21 (d, 1H, J = 5.4 Hz, 7.39 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.74 (dd, 1H, J = 3.5 Hz), 1.93 (hept, 3H, J = 7.2 Hz), 1.19 (d, 18H, J = 7.2 Hz).
Intermedio 10: (4-cloro-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-triisopropilsilano:
Figure imgf000036_0003
Se disolvió 4-cloropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-triisopropilsilano (290 mg, 0.94 mmol) en THF (8 mL) y se enfrió a -78 °C. Se agregó gota a gota una solución de s-BuLi y la reacción se agitó a -78 °C, durante 30 min. Se agregó una solución de N-fluorobencenosulfonimida (830 mg, 2.63 mmol) en THF (3 mL) y la reacción se agitó a -78 °C, durante 1 hora. LCMS no fue concluyente ya que no se puede observar ni el material de partida ni el producto. La reacción se inactivó a -78 °C mediante la adición de solución sat. de NH4Cl y luego se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al vacío. El producto en bruto se depositó sobre sílice y el producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 12 g, 0 a 20 % de EtOAc en heptano) para dar el (4-cloro-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-il)-triisopropilsilano (180 mg, 0.55 mmol, 59 % de rendimiento) como un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 5/ppm: 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 1.86 (hept, 3H, J = 7.6 Hz), 1.14 (d, 18H, J = 7.6 Hz).
Intermedio 11: [5-fluoro-4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-triisopropilsilano
Figure imgf000037_0001
En un vial de microondas de 2.0-5.0 mL (4-cloro-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-triisopropilsilano (180 mg, 0.55 mmol) y fosfato de potasio tribásico (233 mg, 1.10 mmol) se suspendido en 1,4-dioxano (4 mL) y agua (1 mL). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 10 min, después de lo cual se agregaron ácido 2-metilpiridin-4-borónico (180 mg, 1.31 mmol), triciclohexilfosfina (15 mg, 0.06 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (34 mg, 0.04 mmol). adicional. Se tapó el vial y se calentó la reacción mediante irradiación con microondas a 120 °C, durante 1 hora. LCMS indicó la finalización de la reacción. La reacción se diluyó con NaHCO3 sat. y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se redujeron al vacío y se depositaron sobre sílice. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (12 g, 0 a 50 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el [5-fluoro-4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1- il-triisopropilsilano (136 mg, 0.35 mmol, 64 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Método MS 2: RT 2.48 min, ES+ m/z 384 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5/ppm: 8.66 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.50 (bs, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 6.59 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.68 (s, 3H), 1.87 (hept, 3H, J = 7.7 Hz), 1.16 (d, 18H, J = 7.7 Hz).
Intermedio 12: 5-fluoro-4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Figure imgf000037_0002
Se disolvió [5-fluoro-4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-triisopropilsilano (136 mg, 0.35 mmol) en THF (3.5 mL) y se agregó una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0.43 mL, 0.43 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se observó que la reacción se había completado por LCMS. La reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron al vacío para producir la 5-fluoro-4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (80 mg, 0.35 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo.
Método MS 2: RT 0.90 min, ES+ m/z 228 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, CDCls) 5/ppm: 9.41 (bs, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.50 (bs, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 3.5, 2.5 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.56 (dd, 1H, J = 3.5, 2.0 Hz), 2.69 (s, 3H).
Ejemplo 9: 2-[5-fluoro-4-(2-metil-4-piridM)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
Figure imgf000038_0001
Se disolvió 5-fluoro-4-(2-metil-4-piridil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (80 mg, 0.35 mmol) en DMF (4 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó NaH (60 % disperso en aceite mineral) (17 mg, 0.42 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C, durante 45 min, después de lo cual la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La reacción se enfrió a 0 °C y se agregó 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (114 mg, 0.46 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 16 horas. LCMS mostró una pequeña cantidad de material de partida remanente y también la formación del producto deseado. La reacción se inactivó mediante la adición de agua, se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se redujeron al vacío y se depositaron sobre sílice. El producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna de 12 g, 0 a 100 % de EtOAc en heptano y luego 0 a 10 % de MeOH en EtOAc). A continuación, el producto purificado se purificó mediante HPLC preparatoria para dar el producto purificado 2-[5-fluoro-4-(2-metil-4-piridil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-N-( 5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (10 mg, 0.03 mmol, 6 % de rendimiento).
Método MS 1: RT 2.58 min, ES+ m/z 440 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5/ppm: 11.28 (s, 1H), 9.32 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 9.15 (dd, 1H, J = 2.5, 0.7 Hz), 8.73 (dd, 1H, J = 2.5, 1.5 Hz), 8.66 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.53 (dd, 1H, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.34 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
Ejemplo 10
El siguiente compuesto se preparó por analogía con el esquema general 5 usando el cloroheteroarilo condensado en 5,6 apropiado.
Figure imgf000038_0002
Otros compuestos de la invención podrían prepararse por analogía con la siguiente ruta
Figure imgf000039_0001
Intermedio 13: 2-(4-doropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
Figure imgf000039_0002
Se agregaron 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (708 mg, 2.85 mmol) y carbonato de potasio (1132 mg, 8.19 mmol) a una solución de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (250 mg, 1.64 mmol) en DMF (70 mL), la mezcla de reacción se calentó a 60 °C, durante la noche. El análisis LCMS demostró la formación del producto deseado. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, el residuo resultante se recogió en DCM y se agregó bicarbonato de sodio. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (40 g SiO2, MeOH al 0-10 % en d Cm ) se combinaron fracciones similares y se eliminó el disolvente a presión reducida para producir la 2-(4-cloropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (350 mg, 0.96 mmol, 59 % de rendimiento) como un sólido de color crema.
Método MS 1: RT 3.52 min, ES+ m/z 365.1 / 367.0 [M+H]+
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5/ppm: 9.00-9.02 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.90-8.93 (m, 1H), 8.64-8.67 (m, 1H), 8.55-8.57 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.30-8.39 (m, 3H), 7.40-7.43 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.23-7.25 (d, J=5.3Hz, 1H), 6.74-6.76 (d, J=3.6Hz, 1H), 5.23 (s, 2H).
Ejemplo 11: 2-[4-(1-piperidil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
Figure imgf000039_0003
Se agregaron trietilamina (0.19 mL, 1.37 mmol) y piperidina (0.14 mL, 1.37 mmol) a una solución de 2-(4-cloropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (100 mg, 0.27 mmol) en NMP (2 mL). La reacción se sometió a radiación de microondas a 180 °C, durante 4 horas. El análisis LCMS demostró que la reacción había formado el ion producto deseado. Se agregaron salmuera y DCM a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La acuosa se extrajo con DCM (x 3), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 0-10 % en DCM), las fracciones similares se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo en bruto se recogió en DMSO:MeCN:H2O (8:1:1) y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluyendo con H2O y MeCN más ácido fórmico al 0.1 %). Las fracciones similares se combinaron y se pasaron a través de un cartucho SCX, el cartucho se eluyó con MeOH y luego con NH3/MeOH. Las fracciones de NH3/MeOH se combinaron y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir la 2-[4-(1 -piperidil)pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (3 mg, 0.0073 mmol, 2.6 % de rendimiento) como un sólido incoloro.
Método MS 1: RT 2.81 min, ES+ m/z 414.1[M+H]+
1H RMN (400 MHz, D6-DMSO) 6/ppm: 11.13 (bs, 1H), 9.30-9.32 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.12-9.14 (m, 1H), 8.71-8.74 (m, 1H), 8.63-8.64 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.50-8.54 (dd, J=2.6, 8.9Hz, 1H), 8.11-8.16 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.91-7.94 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.33-7.35 (d, J=3.5Hz, 1H), 6.48-6.50 (d, J=3.7Hz, 1H), 6.44-6.47 (d, J=5.5Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.40-3.46 (m, 4H), 1.62-1.71 (m, 6H).
Ejemplo 12
Los siguientes compuestos se prepararon usando el método descrito en el esquema general 6, reemplazando la piperidina con la amina saturada apropiada.
Figure imgf000040_0001
Ensayo indicador de p-catenina de células duales
Células L de ratón transfectadas para producir de forma constitutiva Wnt-3a murina biológicamente activa, denominadas células L-Wnt, se adquirieron de American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA (ATCC). Estas células se cultivaron en DMEM suplementado con FCS al 10 % (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), geneticina al 1 % y piruvato de sodio al 1 % (Sigma) a 37 °C con CO2 al 5 %. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos y se trataron con diluciones en serie del compuesto diluido a una concentración de DMSO del 0.1 %. Después de 24 horas, los sobrenadantes celulares se transfirieron a una placa de 96 pocillos previamente sembrada con Células indicadoras Leading Light® Wnt Reporter Cells, transfectadas de forma estable con un gen de luciferasa bajo el control de los elementos de respuesta de la ruta de Wnt. Después de otras 24 horas, las células se tratan con el sistema de ensayo de luciferasa One-glo (Promega, Madison, WI) y la señal luminiscente se lee mediante envision. La IC50 del compuesto se determina como la concentración que reduce la señal de luciferasa inducida al 50 % del control de DMSO.
Los resultados de los datos biológicos in vitro para ciertos compuestos de la invención se dan en la siguiente tabla. La tabla muestra un grupo para cada compuesto basado en el valor IC50 de cada compuesto como" "," + " y " ++ ". La categoría " " se refiere a compuestos con una IC50 de >5 nM. La categoría " + " se refiere a compuestos con una IC50 de 1 nM a 5 nM. La categoría " ++ " se refiere a compuestos con un IC50 de <1 nM.
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Los valores de IC50 específicos para una selección de compuestos de la invención se dan a continuación.
Figure imgf000042_0002
Inmunoprecipitación de especificidad
Las células L-Wnt pueden evaluarse mediante tratamiento con palmitato de alcanilo y varias concentraciones del compuesto. Después de 24 horas, los lisados celulares podrían lavarse en PBS (FUENTE) y recolectarse en solución reguladora de lisis enfriado con hielo (SOLUCIÓN REGULADORA DE LISIS). Dynabeads (FUENTE) se puede incubar con anticuerpo anti-wnt-3a (Abcam) durante 20 minutos e incubar con lisados durante una hora. Las cuentas se pueden aislar con un imán y se puede retener la fracción no unida. La química de Click se puede realizar en muestras usando kit de solución reguladora proteica Click-iT® (Life technologies), siguiendo el protocolo proporcionado, para conjugar biotina a palmitato de alcanilo. Los eluidos se pueden separar de las muestras mediante un imán y las muestras resultantes se pueden hervir durante 20 minutos para disociar los conjugados. Las perlas pueden eliminarse y los eluidos y la fracción no unida pueden analizarse mediante electroforesis en gel de poliacrilamida, transferirse a una membrana y teñirse para biotina usando estreptavidina-peroxidasa de rábano picante y para Wnt total mediante un anticuerpo específico.
Ensayo de muerte celular
Las células en medio de crecimiento (DMEM, FCS al 10 %) se pueden tratar con una dilución en serie del compuesto diluido a DMSO al 0.1 % durante 72 horas. El número de células viables se midió por la capacidad de reducir la resazurina a resorufina, que se detectó mediante emisión de fluorescencia a 590 nm.
Ensayo de formación de focos
Las células Capan-2 se pueden sembrar en placas de 6 pocillos en medios de cultivo estándar y se pueden tratar con diluciones en serie del compuesto. Los medios celulares se cambiaron cada cuatro días con compuesto fresco agregado. Después de diez días de crecimiento, las células pueden fijarse en metanol y tratarse con cristal violeta para visualizarlas. El área cubierta por colonias de células fue detectada por Operetta y analizada usando el software Columbus.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001

Figure imgf000046_0001

Figure imgf000047_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001

Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es
Figure imgf000052_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es
Figure imgf000052_0002
5. El compuesto de cualquier reivindicación precedente para su uso como medicamento.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada de: fibrosis cutánea, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis intersticial renal, fibrosis hepática, proteinuria, rechazo del injerto renal, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide asociado a la uveítis, retinopatía, retinopatía diabética y retinopatía del prematuro.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada de: cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada de: carcinoma de células escamosas esofágicas, cáncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteosarcoma, condosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumor cerebral, cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de próstata, cáncer de mama metastásico, cáncer de mama, cáncer de páncreas metastásico, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de cuello uterino, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de cabeza y cuello.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto es para su uso en la modulación de la señalización Wnt, en el que la afección tratable por la modulación de la señalización Wnt se selecciona de osteoporosis, osteoartritis, enfermedad renal poliquística, diabetes, esquizofrenia, enfermedad vascular, enfermedad cardíaca, enfermedades proliferativas no oncogénicasy enfermedades neurodegenerativas, en las que opcionalmente la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto es para su uso en el tratamiento de una afección que es modulada por Porcn, en el que la afección se selecciona de: cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia.
11. El compuesto para su uso de la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que la afección se selecciona de: carcinoma de células escamosas esofágicas, cáncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteosarcoma, condosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumor cerebral, cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de próstata, cáncer de mama metastásico, cáncer de mama, cáncer de páncreas metastásico, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer de cuello uterino, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de cabeza y cuello o en el que la afección se selecciona de: fibrosis cutánea, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis intersticial renal, fibrosis hepática, proteinuria, rechazo del injerto renal, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide asociado a la uveítis, retinopatía, retinopatía diabética y retinopatía del prematuro.
12. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que la composición farmacéutica es un producto de combinación que comprende un agente farmacéuticamente activo adicional.
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