ES2754349T7 - Derivados de N-piridinil acetamida como inhibidores de la vía de señalización Wnt - Google Patents

Derivados de N-piridinil acetamida como inhibidores de la vía de señalización Wnt Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de N-piridinil acetamida como inhibidores de la vía de señalización Wnt
Esta invención se refiere a compuestos. Más específicamente, la invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la vía de señalización Wnt. Específicamente, la invención contempla los inhibidores de Porcupine (Porcn). Además la invención contempla procesos para preparar los compuestos y usos de los compuestos.
Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de afecciones mediadas por la vía de señalización Wnt, por ejemplo enfermedades mediadas por el ligando Wnt secretado que pueden tratarse mediante la inhibición de porcupine; el tratamiento del cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia; o el mejoramiento de la eficacia de un tratamiento contra el cáncer.
Antecedentes
Los genes de Wnt codifican una familia grande y altamente conservada de factores de crecimiento secretados. Durante el desarrollo normal, la transcripción de los genes de la familia de Wnt está estrechamente regulada tanto temporalmente como espacialmente. Hasta la fecha, se han descubierto 19 proteínas Wnt en seres humanos. Todas las proteínas Wnt son glicoproteínas ricas en cisteína de 38 a 43 kDa. Las Wnt tienen una variedad de roles durante el desarrollo, gobernando el destino, la migración, la proliferación y la muerte celular. Estas incluyen la formación del eje corporal en el pez cebra y el xenopus, el desarrollo de alas y ojos en drosophila y el desarrollo del cerebro en ratones (Parr y otros (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528, McMahon AP, Bradley A (1990) Cell 62: 1073­ 1085). En adultos se piensa que el rol de las Wnt está relacionado con el mantenimiento de la homeostasis de los tejidos con una señalización aberrante implicada en una variedad de cánceres.
La señalización mediada por Wnt se produce a través de la unión del ligando Wnt a las proteínas frizzled (Fzd), receptores de siete dominios transmembrana. Estos receptores contienen un dominio rico en cisteína N-terminal (CRD) que sirve como el dominio de unión a Wnt. La unión se estabiliza mediante las proteínas 5 y 6 relacionadas con receptores de lipoproteínas de baja densidad (Lrp5 y Lrp6) (He y otros (2004) Dev Apr; 131(8):1663-77). Se sabe que la ligación de frizzled por Wnt activa al menos tres vías de señalización diferentes, incluida la vía de p-catenina "canónica", la polaridad celular plana (PCP) "no canónica" y las vías de calcio. La señalización Wnt se regula además por receptores alternativos, incluidos Ror2, antagonistas secretados, tales comoWIF-1 (Hsieh y otros (1999) Nature 1 de abril;398(6726):431-6) y receptores de Wnt alternativos, tales como Dickkopf (DKK) (Niehrs C (2006) Oncogene 4 de diciembre;25(57):7469-81).
Cuando está inactiva, la p-Catenina se transforma rápidamente por un conglomerado de varias proteínas conocidas como el "complejo de destrucción". El complejo consiste en Axina, poliposis adenomatosa coli (APC), caseína quinasa (CK)-1a y glucógeno sintasa quinasa (GSK)-3p (Hamada y otros (1999) Science 12; 283(5408):1739-42). En este estado, la p-catenina se fosforila en la serina-treonina en el extremo amino lo que conduce a la ubiquitinación (Behrens y otros (1998) Science 280: 596-599). En la vía canónica de la activación de Wnt, la Fzd ligada a Wnt se une y activa Dishevelled citoplasmática (Dvl) (Chen y otros (2003) Science 301:1391-94). Lrp5 y Lrp6 ligados a Wnt se unen directamente a la Axina citoplasmática, inhibiendo su función como un estabilizador del complejo de destrucción (Zeng y otros (2008) Dev. 135, 367-375). Estas asociaciones conducen a una desestabilización del complejo de destrucción y la acumulación citosólica de p-catenina. La estabilización y acumulación de p-catenina conduce a la translocación nuclear donde se acompleja con factores de la transcripción del grupo de alta movilidad el factor de células T/factor potenciador linfoide (TCF/LEF) y promueve la transcripción de genes diana tales como Ciclina D1, p21 y cMyc.
Las mutaciones oncogénicas en el gen de p-catenina CTNNb1 afectan exclusivamente la serina y la treonina específicas y los residuos circundantes vitales para la degradación dirigida por APC (Hart y otros (1999) Curr. Biol. 9: 207-210). Esta interacción es especialmente evidente en el cáncer colorrectal, donde la mayoría de los tumores presentes con mutaciones de APC y una proporción aumentada del resto expresan mutaciones CTNNb1 (Iwao y otros (1998) Cancer Res 1 de marzo de 199858; 1021).
Muchos estudios recientes han investigado compuestos que se dirigen a la p-catenina u otras proteínas de la vía Wnt corriente abajo. Investigaciones recientes sugieren que la modulación de la interacción del receptor Wnt-Wnt en la superficie celular es eficaz para reducir la oncogenicidad celular. Esto se ha demostrado en sistemas con tumorigenicidad impulsada por la sobreexpresión del ligando Wnt (Liu y otros (2013) PNAS 10;110(50):20224-9) y donde la expresión de Wnt está impulsada por la activación de la vía corriente abajo (Vincan y otros, Differentiation 2005; 73: 142-153). Vincan y otros transfectaron el receptor Frd7 no funcional en una línea celular SK-CO-1 con una mutación en APC homocigótica que impulsa la activación de la vía Wnt. Estas células demostraron una morfología modulada y una eficiencia de formación de tumores reducida en comparación con las células parentales en un modelo de xenoinjerto. Estos datos sugieren que la modulación de la señalización mediada por ligando Wnt puede tener un efecto beneficioso incluso en malignidades con mutaciones en la vía Wnt corriente abajo.
Se propone que la invención descrita inhiba la señalización mediada por Wnt. Esto incluye la señalización paracrina en los tejidos que rodean los tumores y la señalización autocrina y paracrina en células cancerosas.
Las proteínas Wnt se someten a modificación postraduccional, que se muestran en varios experimentos de mutación como vitales para el tráfico y la secreción eficaz de proteínas (Tang y otros (2012) Dev. Biol 364, 32-41, Takada, R. y otros (2006) Dev. Cell 11,791-801). La palmitoilación de proteínas Wnt se produce en varios aminoácidos conservados (C77, S209) y es realizada por la porcupine, una O-acetiltransferasa, en el retículo endoplásmico. Se ha demostrado que las mutaciones en porcupine son la causa de trastornos del desarrollo, incluida la hipoplasia dérmica focal, a través de la señalización de la vía Wnt deteriorada (Grzeschik y otros (2007) Nat. Genet, 39 páginas 833-835). La dependencia de la señalización del ligando Wnt con porcupine y el cuerpo de evidencia que vincula la señalización de la vía Wnt con el cáncer ha llevado a que porcupine se identifique como una posible diana anticancerígena.
El documento US 2014/0038922 describe compuestos que inhiben la vía de señalización Wnt y el uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la señalización Wnt. De manera similar, los documentos WO 2012/003189 y WO 2010/101849 describen compuestos y métodos para modular la vía de señalización Wnt.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar moduladores de la señalización Wnt alternativos o mejorados. Por ejemplo, un objetivo de la presente invención es proporcionar inhibidores de la señalización Wnt alternativos o mejorados, opcionalmente inhibidores de porcupine.
Además, es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar nuevos compuestos para su uso en: enfermedades mediadas por Wnt, tales como enfermedades mediadas por ligando Wnt secretado que pueden tratarse mediante la inhibición de porcupine; tratamiento del cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia; o mejoramiento de la eficacia de un tratamiento contra el cáncer.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar nuevos tratamientos contra el cáncer. En particular, es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar compuestos que tengan una actividad comparable a los tratamientos existentes, idealmente deberían tener una mejor actividad. Ciertas realizaciones de la invención también tienen como objetivo proporcionar una solubilidad mejorada en comparación con los compuestos de la técnica anterior y las terapias existentes. Es particularmente atractivo para ciertos compuestos de la invención proporcionar una mejor actividad y una mejor solubilidad sobre los compuestos conocidos.
Es un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención proporcionar compuestos que muestren una citotoxicidad reducida en relación con los compuestos de la técnica anterior y las terapias existentes.
Otro objetivo de ciertas realizaciones de esta invención es proporcionar compuestos con un perfil farmacocinético conveniente y una duración adecuada de la acción después de la dosificación. Otro objetivo de ciertas realizaciones de esta invención es proporcionar compuestos en los que el o los fragmentos metabolizados del fármaco después de la absorción sean GRAS (Generalmente Considerado Como Seguro).
Ciertas realizaciones de la presente invención satisfacen algunos o todos los objetivos anteriores.
El documento WO 2006/040526 A1 se refiere a derivados de quinazolina y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares o el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis y/o permeabilidad vascular.
Breve resumen de la descripción
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (III) como se define en la reivindicación 1.
En la presente descripción se describe un compuesto de la fórmula (III):
Figure imgf000003_0001
en donde
X1 y X2 se seleccionan de CR6 y N, en donde uno de X1 y X2 es CR6 y el otro es N; y het2 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede estar no sustituido o sustituido, y cuando está sustituido el anillo está sustituido con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente en cada aparición de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2 , -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 y cicloalquilo C3-6;
het3 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo de fenilo que puede estar no sustituido o sustituido, y cuando está sustituido el anillo está sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente en cada aparición de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2 , -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 y cicloalquilo C3-6;
R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparición de: H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA3, -NRA3RB3 y cicloalquilo C3-6;
R3 se selecciona de: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 y cicloalquilo C3-6;
R4 se selecciona independientemente en cada aparición de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 , -CN, -ORA4, -NRA4RB4, -SO2RA4, cicloalquilo C3-6 y halocicloalquilo C3-6;
R5 y R6 se seleccionan, cada vez que aparecen, independientemente de: H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, y cicloalquilo C3-6;
m se selecciona de, 1, 2 o 3;
n se selecciona de 0, 1 o 2; y
RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 y RB4 se seleccionan independientemente en cada aparición de: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso como un medicamento de acuerdo con la reivindicación 10.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de ciertas afecciones como se definen en la reivindicación 12.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica como se define en la reivindicación 16.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17.
Het2 puede representar un anillo heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que puede estar no sustituido o sustituido. Preferentemente, het2 puede representar un anillo heterocicloalquenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que puede estar no sustituido o sustituido. Con la máxima preferencia, het2 puede representar un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que puede estar no sustituido o sustituido.
Het2 puede estar representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que no está sustituido o está sustituido. Het2 puede estar representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que no está sustituido o está sustituido en donde el anillo heterocíclico contiene 1,2 o 3 heteroátomos de N, opcionalmente sin heteroátomos adicionales (diferentes de N).
Het2 puede estar representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiazol, isotiazol, triazol, oxazol, isoxazol, dihidropiridina, tetrahidropiridina, pirano, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano y ditiano.
Het2 puede estar representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano y ditiano.
Preferentemente, het2 puede estar representado por no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetrahidropiridina, tetrahidropirano y dihidropirano.
Particularmente preferido, het2 puede estar representado por no sustituido o sustituido: piridina, pirazol, tetrahidropirano y dihidropirano.
Preferentemente, het2 puede estar representado por no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina y morfolina.
Het2 puede estar representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano y ditiano.
Het2 puede estar representado por no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina y morfolina.
Het2 puede estar representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, pirano, tetrahidropirano, dihidropirano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano y ditiano.
Het2 puede estar representado por no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, tetrahidropirano, dihidropirano, piperazina y morfolina.
Opcionalmente, het2 está representado por una piridina no sustituida o sustituida.
Het2 puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA1, -NO2 , -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 y cicloalquilo C3-6.
Het2 puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -C(O)ORA1 y cicloalquilo C3-6. Preferentemente, het2 puede estar no sustituido o sustituido con 1,2 o 3 grupos seleccionados de: halo, alquilo C1-4, -ORA1, y haloalquilo C1-4, en donde RA1 es H, metilo otrifluorometilo.
Het2 puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA1, -NRA1RB1, -CN y cicloalquilo C3-6. Preferentemente, het2 puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de: halo, alquilo C1-4, -ORA1, y haloalquilo C1-4, en donde RA1 es H, metilo o trifluorometilo.
En una realización preferida het2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de: flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, ciclopentilo, ciclopropilo, -NH2 , -NMe2, -CN, -C(O)O‘Bu, -OMe y -OCF3.
En una realización particularmente preferida het2 está no sustituido o sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de: flúor, metilo, trifluorometilo y -CN.
En una realización particular preferida het2 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de: flúor, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y -OCF3.
Preferentemente, het2 está no sustituido o sustituido con 1 o 2 grupos. Con mayor preferencia, het2 está no sustituido o sustituido con 1 grupo.
Het2 puede ser piridina no sustituida, tiazol no sustituido, triazol no sustituido, pirazol no sustituido, isotiazol no sustituido, pirimidina no sustituida, isoxazol no sustituido, piridazina no sustituida, tetrahidropiridina no sustituida, tetrahidropirano no sustituido, dihidropirano no sustituido, metilpiridina, dimetilpiridina, etilpiridina, iso-propilpiridina, terc-butilpiridina, difluorometilpiridina, trifluorometilpiridina, fluoropiridina, cloropiridina, metoxipiridina, etioxipiridina, aminopiridina, N-metil-aminopiridina, N,N-dimetilaminopiridina, nitropiridina, cianopiridina, ciclopropilpiridina, ciclopentilpiridina, metiltiazol, dimetiltiazol, etiltiazol, iso-propiltiazol, terc-butiltiazol, difluorometiltiazol, trifluorometiltiazol, fluorotiazol, clorotiazol, metoxitiazol, etioxitiazol, aminotiazol, N-metil-aminotiazol, N,N-dimetilaminotiazol, nitrotiazol, cianotiazol, ciclopropil tiazol, ciclopentiltiazol, metiltriazol, dimetiltriazol, etiltriazol, isopropiltriazol, terc-butiltriazol, difluorometiltriazol, trifluorometiltriazol, fluorotriazol, clorotriazol, metoxitriazol, etioxitriazol, aminotriazol, N-metil-aminotriazol, N,N-dimetil-aminotriazol, nitrotriazol, cianotriazol, ciclopropiltriazol, ciclopentiltriazol, metilpirazol, dimetilpirazol, etilpirazol, iso-propilpirazol, terc-butilpirazol, difluorometilpirazol, metil(trifluorometil)pirazol, trifluorometilpirazol, fluoropirazol, cloropirazol, metoxipirazol, etioxipirazol, aminopirazol, N-metil-aminopirazol, N,N-dimetil-aminopirazol, nitropirazol, cianopirazol, ciclopropilpirazol, ciclopentilpirazol, metilisotiazol, dimetilisotiazol, etilisotiazol, iso-propilisotiazol, terc-butilisotiazol, difluorometilisotiazol, trifluorometilisotiazol, fluoroisotiazol, cloroisotiazol, metoxiisotiazol, etioxiisotiazol, aminoisotiazol, N-metilaminoisotiazol, N,N-dimetil-aminoisotiazol, nitroisotiazol, cianoisotiazol, ciclopropilisotiazol, ciclopentilisotiazol, metilpirimidina, dimetilpirimidina, etilpirimidina, iso-propilpirimidina, terc-butilpirimidina, difluorometilpirimidina, trifluorometilpirimidina, fluoropirimidina, cloropirimidina, metoxipirimidina, etioxipirimidina, aminopirimidina, N-metilaminopirimidina, N,N-dimetil-aminopirimidina, N,N-dimetil-amino(trifluorometil)pirimidina, nitropirimidina, cianopirimidina, ciclopropilpirimidina, ciclopentilpirimidina, metilisoxazol, dimetilisoxazol, etilisoxazol, isopropilisoxazol, terc-butilisoxazol, difluorometilisoxazol, trifluorometilisoxazol, fluoroisoxazol, cloroisoxazol, metoxiisoxazol, etioxiisoxazol, aminoisoxazol, N-metil-aminoisoxazol, N,N-dimetil-aminoisoxazol, nitroisoxazol, cianoisoxazol, ciclopropilisoxazol, ciclopentilisoxazol, metilpiridazina, dimetilpiridazina, etilpiridazina, isopropilpiridazina, terc-butilpiridazina, difluorometilpiridazina, trifluorometilpiridazina, fluoropiridazina, cloropiridazina, metoxipiridazina, etioxipiridazina, aminopiridazina, N-metil-aminopiridazina, N,N-dimetil-aminopiridazina, nitropiridazina, cianopiridazina, ciclopropilpiridazina, ciclopentilpiridazina, metiltetrahidropiridina, dimetiltetrahidropiridina, etiltetrahidropiridina, iso-propiltetrahidropiridina, terc-butiltetrahidropiridina, difluorometiltetrahidropiridina, trifluorometiltetrahidropiridina, fluorotetrahidropiridina, clorotetrahidropiridina, metoxitetrahidropiridina, etioxitetrahidropiridina, aminotetrahidropiridina, N-metil-aminotetrahidropiridina, N,N-dimetilaminotetrahidropiridina, nitrotetrahidropiridina, cianotetrahidropiridina, ciclopropiltetrahidropiridina, ciclopentiltetrahidropiridina, metiltetrahidropirano, dimetiltetrahidropirano, etiltetrahidropirano, isopropiltetrahidropirano, terc-butiltetrahidropirano, difluorometiltetrahidropirano, trifluorometiltetrahidropirano, fluorotetrahidropirano, clorotetrahidropirano, metoxitetrahidropirano, etioxitetrahidropirano, aminotetrahidropirano, N-metil-aminotetrahidropirano, N,N-dimetil-aminotetrahidropirano, nitrotetrahidropirano, cianotetrahidropirano, ciclopropiltetrahidropirano, ciclopentiltetrahidropirano, metildihidropirano, dimetildihidropirano, etildihidropirano, iso propildihidropirano, terc-butildihidropirano, difluorometildihidropirano, trifluorometildihidropirano, fluorodihidropirano, clorodihidropirano, metoxidihidropirano, etioxidihidropirano, aminodihidropirano, N-metil-aminodihidropirano, N,N-dimetil-aminodihidropirano, nitrodihidropirano, cianodihidropirano, ciclopropildihidropirano y ciclopentildihidropirano.
Het2 puede ser piridina no sustituida, tetrahidropirano no sustituido, dihidropirano no sustituido, piperidina no sustituida, piperazina no sustituida y morfolina no sustituida, metilpiridina, etilpiridina, iso-propilpiridina, terc-butilpiridina, trifluorometilpiridina, metoxipiridina, etioxipiridina, aminopiridina, N-metil-aminopiridina, N,N-dimetilaminopiridina, nitropiridina, cianopiridina, metiltetrahidropirano, etiltetrahidropirano, iso-propiltetrahidropirano, tercbutiltetrahidropirano, trifluorometiltetrahidropirano, metoxitetrahidropirano, etioxitetrahidropirano, aminotetrahidropirano, N-metil-aminotetrahidropirano, N,N-dimetil-aminotetrahidropirano, nitrotetrahidropirano, cianotetrahidropirano, metildihidropirano, etildihidropirano, iso-propildihidropirano, terc-butildihidropirano, trifluorometildihidropirano, metoxidihidropirano, etioxidihidropirano, aminodihidropirano, N-metil-aminodihidropirano, N,N-dimetil-aminodihidropirano, nitrodihidropirano, cianodihidropirano, metilpiperidina, etilpiperidina, isopropilpiperidina, terc-butilpiperidina, trifluorometilpiperidina, metoxipiperidina, etioxipiperidina, aminopiperidina, N-metil-aminopiperidina, N,N-dimetil-aminopiperidina, nitropiperidina, cianopiperidina, metilpiperazina, etilpiperazina, iso-propilpiperazina, terc-butilpiperazina, trifluorometilpiperazina, metoxipiperazina, etioxipiperazina, aminopiperazina, N-metil-aminopiperazina, N,N-dimetil-aminopiperazina, nitropiperazina, cianopiperazina, metilmorfolina, etilmorfolina, iso-propilmorfolina, terc-butilmorfolina, trifluorometilmorfolina, metoximorfolina, etioximorfolina, aminomorfolina, N-metil-aminomorfolina, N,N-dimetil-aminomorfolina, nitromorfolina o cianomorfolina.
Het2 puede ser piridina no sustituida, tiazol no sustituido, triazol no sustituido, pirazol no sustituido, isotiazol no sustituido, pirimidina no sustituida, isoxazol no sustituido, piridazina no sustituida, tetrahidropiridina no sustituida, tetrahidropirano no sustituido, dihidropirano no sustituido, metilpiridina, difluorometilpiridina, trifluorometilpiridina, fluoropiridina, cloropiridina, metoxipiridina, aminopiridina, N,N-dimetil-aminopiridina, cianopiridina, metiltiazol, metiltriazol, metilpirazol, iso-propilpirazol, ciclopropilpirazol, ciclopentilpirazol, metil(trifluorometil)pirazol, metilisotiazol, metilpirimidina, trifluorometilpirimidina, cloropirimidina, N,N-dimetil-amino(trifluorometil)pirimidina, dimetilisoxazol, metilpiridazina, cloropiridazina, terc-butiloxicarbonil-tetrahidropiridina, dimetiltetrahidropirano o dimetildihidropirano. Preferentemente, het2 es trifluoropiridina.
Het2 puede ser piridilo. Het2 puede ser piridilo sustituido o no sustituido. Preferentemente, Het2 es 4-piridilo sustituido o no sustituido. 4-piridilo se refiere a un grupo piridina que está unido a Het1 en la cuarta posición de piridina. La posición 1 de la piridina es el átomo de nitrógeno como entendería fácilmente un experto. Por ejemplo, 4-piridilo, que puede estar sustituido, es:
Figure imgf000006_0001
Opcionalmente, het2 es piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piperidinilo sustituido con 1 grupo seleccionado de: -N r a-ir b-i , -q n y -C(O)NRA1RB1. Opcionalmente, het2 está sustituido meta o para con respecto a het1.
Opcionalmente, het2 no es piridilo.
En una realización, el compuesto es un compuesto de la invención con la condición de que het2 no sea piridilo.
En una realización, el compuesto es un compuesto de la invención con la condición de que het2 no sea piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piperidinilo sustituido con respecto a het1 con 1 grupo seleccionado de: -NRA1RB1, -CN, -C(O)NRA1RB1. Opcionalmente, het2 no es piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piperidinilo sustituido meta o para con respecto a het1 con 1 grupo seleccionado de: -NRA1RB1, -CN, - C(O)NRA1RB1.
En una realización het2 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede estar no sustituido o sustituido, y cuando está sustituido el anillo está sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 , -ORA1, -NO2 , -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 y cicloalquilo C3.6;
siempre que het2 no sea piridilo.
Het3 puede ser un anillo heterocíclico de 6 miembros que está no sustituido o sustituido, y cuando está sustituido el anillo está sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente en cada aparición de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 , -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 y cicloalquilo C3-6.
Het3 puede ser un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo fenilo que no está sustituido o está sustituido, y cuando está sustituido el anillo está sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente en cada aparición de: halo, haloalquilo C1.4 , -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2 , -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 y cicloalquilo C3-6;
Het3 puede estar representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido y comprende al menos un átomo de nitrógeno, preferentemente el anillo es aromático o saturado.
Het3 puede estar representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 5 o 6 miembros o un anillo fenilo que no está sustituido o está sustituido y comprende al menos un átomo de nitrógeno. El anillo heterocíclico puede ser opcionalmente un anillo aromático o saturado. El anillo heterocíclico puede ser opcionalmente un anillo aromático o insaturado. Preferentemente, el anillo heterocíclico es un anillo aromático.
Het3 puede estar representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido y comprende 2 heteroátomos, preferentemente el anillo es aromático o saturado. En una realización preferida het3 está representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido y comprende 2 átomos de nitrógeno, preferentemente el anillo es aromático o saturado.
Het3 puede estar representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos (opcionalmente N átomos), preferentemente el anillo es aromático o saturado; un anillo heteroarilo de 5 miembros; y un anillo de fenilo. Preferentemente Het3 es un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros no sustituido o sustituido.
Het3 puede estar representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina y tiomorfolina. Alternativamente, het3 puede estar representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: fenilo, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidropirano y piperazina. Opcionalmente, het3 puede estar representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: piridina, pirimidina, pirazina, dihidropirano y piperazina.
Preferentemente, het3 puede estar representado por un anillo seleccionado de pirimidina, pirazina, piridazina o piperazina.
Preferentemente, het3 puede estar representado por un anillo seleccionado de fenilo, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina o piperazina.
Preferentemente, het3 puede estar representado por un anillo seleccionado de pirimidina, pirazina o piridazina.
Opcionalmente, het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina y pirazina. Particularmente preferido es que het3 sea pirazina.
Opcionalmente, het3 es como se describe en otra parte de la presente descripción con la condición de que het3 no sea un anillo seleccionado de: piridina sustituida con alquilo, imidazol no sustituido, imidazol sustituido con alquilo, oxadiazol no sustituido, oxazol sustituido con alquilo, oxazol no sustituido, opcionalmente, het3 es como se describe en otra parte de la presente descripción con la condición de que het3 no sea un anillo seleccionado de: oxazol no sustituido, morfolina no sustituida o metil piperazina. Opcionalmente, het3 es como se describe en otra parte de la presente descripción con la condición de que het3 no sea un anillo seleccionado de: piridina sustituida con alquilo, imidazol no sustituido, imidazol sustituido con alquilo, oxadiazol no sustituido, oxazol sustituido con alquilo, oxazol no sustituido, morfolina no sustituida o metil piperazina.
Het3 puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -C(O)RA1, -C(O)ORA1, -NRA1C(O)RB1, y cicloalquilo C3-6. Het3 puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA1, -C(O)RA1 y -C(O)ORA1, en donde RA1 es H, metilo, ferc-butilo o trifluorometilo. Preferentemente, het3 puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de: alquilo C1-4, -ORA1, -NRA1RB1, -CN o -NRA1C(O)RB1, en donde RA1 es H, metilo, fercbutilo o trifluorometilo (preferentemente metilo) y RB1 es H, metilo, ferc-butilo o trifluorometilo (preferentemente H o metilo).
En una realización preferida particular, het3 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de: fluoro, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, -OCF3 , -C(O)Me, -C(O)OMe, -C( O)Et y -C(O)O‘Bu.
En una realización particular preferida het3 no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de: metilo, -OMe, -CN, -NMe2 , o -NHC(O)Me.
Preferentemente, het3 está no sustituido o sustituido con 1 o 2 grupos. Con mayor preferencia, het3 está no sustituido o sustituido con 1 grupo.
En una realización het2 está representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido, (opcionalmente en donde het2 no está representado por piridina) y het3 está representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido y comprende 2 heteroátomos.
En una realización het2 está representado por un anillo heterocicloalquenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que no está sustituido o está sustituido (opcionalmente en donde het2 no está representado por piridina) y het3 está representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos o un anillo fenilo que no está sustituido o está sustituido.
En una realización het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: piridina, pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatianoy ditiano (opcionalmente pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano y ditiano); y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina y tiomorfolina.
En una realización het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: piridina, pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, tiazol, isotiazol, triazol, oxazol, isoxazol, dihidropiridina, tetrahidropiridina, pirano, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano y ditiano (opcionalmente pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetrahidropiridina, tetrahidropirano y dihidropirano); y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: fenilo, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidropirano y piperazina.
Preferentemente, het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: piridina, pirazol, imidazol, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina y morfolina (opcionalmente pirazol, imidazol, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina y morfolina); y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina, pirazina, piridazina y piperazina.
Preferentemente, het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetrahidropiridina, tetrahidropirano y dihidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, tetrahidropirano y dihidropirano); y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: fenilo, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidropirano y piperazina.
El compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (III):
Figure imgf000008_0001
en donde
X1 y X2 se seleccionan de CR6 y N; en donde uno de X1 y X2 es CR6 y el o tro es N; y
R5y R6, en cada caso, se seleccionan independientemente de: H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA2, -NRA2RB2, -c N, -SO2RA2 y cicloalquilo C3-6.
Uno de X1 y X2 es CR6 y el otro es N. En una realización, X1 es CR6 y X2 es N. Preferentemente, X1 es N y X2 es CR6. En una realización R5 y R6, en cada caso, se seleccionan independientemente de: H o alquilo C1-4 (preferentemente metilo). Por lo tanto, X1 puede ser CH o CMe y X2 es N o X1 es N y X2 es CH o CMe. En realizaciones, X1 es CH, X2 es N y R5 es H; o X1 es CMe, X2 es N y R5 es H; X1 es CH, X2 es N y R5 es Me; o X1 es CMe, X2 es N y R5 es Me; o X1 es N y X2 es CH y R5 es H; o X1 es N y X2 es CMe y R5 es H; o X1 es N y X2 es CH y R5 es Me; o X1 es N y X2 es CMe y R5 es Me.
Preferentemente, X1 es N y X2 es CH y R5 es Me.
En una realización, el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con la fórmula (IIIa):
Figure imgf000008_0002
en donde
R7, en cada aparición, se selecciona independientemente de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 y cicloalquilo C3-6, y
o es 0, 1, 2 o 3 (opcionalmente 0, 1, o 2, preferentemente 0 o 1).
En una realización el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) es un compuesto de acuerdo con la fórmula (IIIb):
Figure imgf000009_0001
R7 puede seleccionarse independientemente de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 y cicloalquilo C3-6.
R7 puede seleccionarse independientemente de: alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA1, -NRA1RB1,-CN, -C(O)ORA1 y cicloalquilo C3-6. Preferentemente, R7 puede seleccionarse independientemente de: halo, alquilo C1-4, -ORA1, y haloalquilo C1-4, en donde RA1 es H, metilo o trifluorometilo.
R7 puede seleccionarse independientemente de: alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA1, -NRA1RB1,-CN y cicloalquilo C3-6. Preferentemente, R7 puede seleccionarse independientemente de: halo, alquilo C1-4, -ORA1, y haloalquilo C1-4, en donde RA1 es H, metilo o trifluorometilo.
En una realización preferida R7 puede seleccionarse independientemente de: fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, ciclopentilo, ciclopropilo, -NH2, -NMe2, -CN, -C(O)OtBu, -OMey -OCF3. En una realización particularmente preferida R7 puede seleccionarse independientemente de: fluoro, metilo, trifluorometilo y -CN.
En una realización preferida particular R7 puede seleccionarse independientemente de: fluoro, cloro, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y -OCF3.
En una realización het2 está representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido; y het3 está representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido y comprende 2 heteroátomos.
En una realización het2 está representado por un anillo heterocicloalquenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que no está sustituido o está sustituido (opcionalmente en donde het2 no está representado por piridina) y het3 está representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos o un anillo fenilo que no está sustituido o está sustituido.
En una realización het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, tiazina, tiazina, tiazina, tiazina, tiazina y tiazina het2 está representado por piridina no sustituida o sustituida; y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina y tiomorfolina.
En una realización het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: piridina, pirazol, imidazol, pirazina, pirimidina, piridazina, tiazol, isotiazol, triazol, oxazol, isoxazol, dihidropiridina, tetrahidropiridina, pirano, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano y ditiano (opcionalmente pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetrahidropiridina, tetrahidropirano y dihidropiranina); y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: fenilo, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidropirano y piperazina.
Opcionalmente, het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina y morfolina; y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina, pirazina, piridazina y piperazina.
Opcionalmente, het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetrahidropiridina, tetrahidropirano y dihidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, dihidropirano y tetrahidropirano; y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: fenilo, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidropirano y piperazina.
En una realización m es 1 o 2. En una realización preferida m es 1.
En una realización el compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (V):
Figure imgf000010_0001
En una realización el compuesto) es un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Va) y (Vb):
Figure imgf000010_0002
En una realización el compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (Vc):
Figure imgf000010_0003
En una realización X1 es CR6 y X2 es N; het2 está representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido, y het3 está representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido y comprende 2 heteroátomos. En una realización X1 es CR6 y X2 es N; het2 está representado por un anillo heterocicloalquenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que no está sustituido o está sustituido (opcionalmente en donde het2 no está representado por piridina) y het3 está representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido y comprende 2 heteroátomos.
En una realización X1 es CR6 y X2 es N; het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, tiazina, tiazina, tiazina, tiazina, tiazina y tiazina y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina y tiomorfolina.
En una realización X1 es CR6 y X2 es N; het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetrahidropiridina, tetrahidropirano y dihidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, dihidropirano y tetrahidropirano; y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina y tiomorfolina.
Opcionalmente, X1 es CR6 y X2 es N; het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina y morfolina; y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina, pirazina, piridazina y piperazina.
Opcionalmente, X1 es CR6 y X2 es N; het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetrahidropiridina, tetrahidropirano y dihidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, dihidropirano y tetrahidropirano; y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: fenilo, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidropirano y piperazina. En una realización X1 es N y X2 es CR6; het2 está representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido, y het3 está representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido y comprende 2 heteroátomos.
En una realización X1 es N y X2 es CR6; het2 está representado por un anillo heterocicloalquenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que no está sustituido o está sustituido (opcionalmente en el que het2 no está representado por piridina) y het3 está representado por un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido y comprende 2 heteroátomos.
En una realización X1 es N y X2 es CR6; het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano y ditiano; y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina y tiomorfolina.
En una realización X1 es N y X2 es CR6; het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetrahidropiridina, tetrahidropirano y dihidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, dihidropirano y tetrahidropirano; y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina y tiomorfolina.
Opcionalmente, het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina y morfolina; y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina, pirazina, piridazina y piperazina.
Opcionalmente, X1 es CR6 y X2 es N; het2 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiazol, isotiazol, triazol, isoxazol, tetrahidropiridina, tetrahidropirano y dihidropirano (opcionalmente piridina, pirazol, dihidropirano y tetrahidropirano; y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: fenilo, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidropirano y piperazina. En una realización preferida está representado por una piridina no sustituido o sustituido; y het3 está representado por un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina, y pirazina.
R1 y R2 pueden seleccionarse independientemente en cada aparición de: H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA3 y -NrA3RB3. R1 y R2 pueden seleccionarse independientemente en cada aparición de: H, cloro, fluoro, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe y -NMe2. Preferentemente, R1 y R2 son H.
En una realización m es 1 y R1 y R2 son H. En una realización alternativa m es 2 y R1 y R2 son H. En una realización alternativa m es 1 y R1 es Me R2 son H.
R3 es opcionalmente H o metilo.
R4 puede seleccionarse independientemente de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -CN, - ORA4y-NRA4RB4. R4 puede seleccionarse independientemente en cada aparición entre: H, cloro, fluoro, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2 , -NHMe y -NMe2.
RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 y RB4 se seleccionan independientemente en cada aparición de: H, metilo, etilo y -OCF3.
En una realización preferida n es 0.
En una realización preferida los compuestos de la invención se seleccionan de compuestos de la fórmula (IIIb), (Va) o (Vc).
La invención proporciona además sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. En consecuencia, se proporcionan compuestos de la fórmula (III) y sales farmacéuticamente aceptables de estos. El compuesto de acuerdo con la invención puede seleccionarse de un grupo que consiste en:
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Figure imgf000012_0001

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
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El compuesto de acuerdo con la invención también puede seleccionarse de un grupo que consiste en:
Figure imgf000019_0001

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En una realización los compuestos de la invención no son
Figure imgf000020_0002
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De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso como un medicamento.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición farmacéutica puede ser un producto de combinación que comprende un agente farmacéuticamente activo adicional. El agente farmacéuticamente activo adicional puede ser un agente antitumoral descrito más abajo.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en la modulación de la señalización Wnt. Opcionalmente, la señalización Wnt es modulada por la inhibición de porcupine (Porcn). La modulación de la señalización Wnt puede incluir la inhibición de la señalización paracrina en los tejidos que rodean los tumores y la señalización autocrina y paracrina en las células cancerosas.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una afección que puede ser modulada mediante la inhibición de Porcn mediante el uso de un compuesto de la presente invención. Un compuesto como se define en las reivindicaciones puede ser para su uso en el tratamiento de una afección tratable mediante la inhibición de Porcn.
La inhibición de Porcn es relevante para el tratamiento de muchas enfermedades diferentes asociadas con un aumento de la señalización Wnt. En realizaciones la afección tratable mediante la inhibición de Porcn puede seleccionarse de: cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia. Los cánceres específicos, sarcomas, melanomas, cánceres de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia tratables por la modulación de la señalización Wnt o la inhibición de Porcn pueden seleccionarse de: carcinoma de células escamosas esofágicas, cáncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteosarcoma, chondosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomisarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumor cerebral, cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de próstata, cáncer de mama metastásico, cáncer de mama, cáncer de páncreas metastásico, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer cervical, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de cabeza y cuello.
La inhibición de Porcn también es relevante para el tratamiento de una afección tratable por la inhibición de la secreción de ligando de Wnt seleccionada de: fibrosis cutánea, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis intersticial renal, fibrosis hepática, proteinuria, rechazo de injerto renal, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoideo, edema macular cistoide asociada a uveítis, retinopatía, retinopatía diabética y retinopatía del prematuro.
En un aspecto de la invención, un compuesto de la invención puede ser para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada de: cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia. El cáncer específico, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia que pueden tratarse con el compuesto de la invención pueden seleccionarse de: carcinoma de células escamosas esofágicas, cáncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteosarcoma, chondosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomisarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumor cerebral, cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de próstata, cáncer de mama metastásico, cáncer de mama, cáncer de páncreas metastásico, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer cervical, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de la cabeza y cuello.
El compuesto de la invención también puede ser para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada de: fibrosis cutánea, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis intersticial renal, fibrosis hepática, proteinuria, rechazo de injerto renal, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide asociado a uveítis, retinopatía, retinopatía diabética y retinopatía del prematuro.
En un aspecto de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección que es modulada por Porcn. La afección puede ser cualquiera de las afecciones mencionadas anteriormente.
La señalización Wnt aberrante puede estar asociada con una afección seleccionada de: cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC); leucemia linfocítica crónica (CLL); cáncer gástrico; carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC); cáncer colorrectal; cáncer de ovario; carcinoma de células basales (BCC); cáncer de mama; cáncer de vejiga; mesotelioma colorrectal; cáncer de próstata; cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de pulmón; osteosarcoma; sobreexpresión de Frz; se ha asociado con cánceres tal como el de próstata; colorrectal; cáncer de ovario; gástrico; sobreexpresión de componentes de la vía de señalización Wnt tales como dishevelled; cáncer de próstata; cáncer de mama; mesotelioma; cervical; sobreexpresión de Frat-1; cáncer de páncreas; cáncer de esófago; cáncer cervical; cáncer de mama; y cáncer gástrico; pérdida de función de axina (LOF); cáncer hepatocelular; meduloblastoma; cáncer gástrico; cáncer colorrectal; carcinoide intestinal; cáncer de ovarios; adenocarcinoma pulmonar; cáncer de endometrio; hepatocelular; hepatoblastoma; meduloblastoma; cáncer de páncreas; cáncer de tiroides; cáncer de próstata; melanoma; pilomatricoma; tumor de Wilms; pancreatoblastomas; liposarcomas; angiofibromas nasofaríngeos juveniles; desmoide; sarcoma sinovial; melanoma; leucemia; mieloma múltiple; tumores cerebrales, tales como gliomas, astrocitomas, meningiomas, schwannomas, tumores pituitarios, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), meduloblastomas, craneofaringioma, tumores de la región pineal y neurofibromatosis no cancerosas;
La inhibición de la señalización Wnt con los antagonistas de Wnt de la presente invención puede ser terapéutica en el tratamiento de trastornos que resultan de hematopoyesis disfuncionales, tales como leucemias y diversos cánceres relacionados con la sangre, tales como leucemias agudas, crónicas, linfoides y mielógenas, síndrome mielodisplásico y trastornos mieloproliferativos. Estos incluyen mieloma, linfoma (por ejemplo, Hodgkin y no Hodgkin), anemia crónica y no progresiva, deficiencias progresivas y sintomáticas de células sanguíneas, policitemia vera, trombocitemia esencial o primaria, mielofibrosis idiopática, leucemia mielomonocítica crónica (CMML), linfoma de células del manto, linfoma de células T cutáneo y macroglobinemia de Waldenstrom.
Otros trastornos asociados con la señalización Wnt aberrante, incluyen pero no se limitan a, osteoporosis, osteoartritis, enfermedad renal poliquística, diabetes, esquizofrenia, enfermedad vascular, enfermedad cardíaca, enfermedades proliferativas no oncogénicas y enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Alzheimer.
La señalización Wnt aberrante puede estar asociada con un cáncer seleccionado de: cerebro; pulmón; colon; epidermoide; célula escamosa; vejiga; gástrico; páncreas; mama; cabeza y cuello; renal; riñón; hígado; ovario; próstata; útero; esófago; testículo; ginecológico; tiroides; melanoma; leucemia mieloide aguda; leucemia mielógena crónica; sarcoma de MCL Kaposi;
La señalización Wnt aberrante puede estar asociada con una enfermedad inflamatoria seleccionada de: esclerosis múltiple; artritis reumatoide; lupus sistémico; enfermedad inflamatoria intestinal; osteoartritis; Alzheimer.
Descripción detallada
Más abajo se dan las definiciones de términos usados en esta solicitud. Cualquier término no definido aquí toma el significado normal del término como lo entendería el experto.
El término "halo" se refiere a uno de los halógenos, grupo 17 de la tabla periódica. En particular, el término se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Preferentemente, el término se refiere a flúor o cloro.
El término "alquilo C1-4" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los grupos alquileno también pueden ser lineales o ramificados y pueden tener dos lugares de unión al resto de la molécula. Además, un grupo alquileno puede, por ejemplo, corresponder a uno de los grupos de grupos enumerados en este párrafo. Los grupos alquilo y alquileno pueden ser sustituidos o no sustituidos por uno o más sustituyentes. Los posibles sustituyentes se describen más abajo. Los sustituyentes para el grupo alquilo pueden ser halógenos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, OH, alcoxi C1-6.
El término "alcoxi C1-4" se refiere a un grupo alquilo que está unido a una molécula a través de oxígeno. Esto incluye las porciones en las cuales la parte alquilo puede ser lineal o ramificada y puede contener 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Por lo tanto, el grupo alcoxi puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y nhexoxi. La parte alquilo del grupo alcoxi puede ser sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes. Los posibles sustituyentes se describen más abajo. Los sustituyentes para el grupo alquilo pueden ser halógenos, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo, OH, alcoxi C1-6.
El término "haloalquilo C1-4" se refiere a una cadena de hidrocarburos sustituida con al menos un átomo de halógeno independientemente seleccionado en cada aparición, por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo. El átomo de halógeno puede estar presente en cualquier posición en la cadena de hidrocarburo. Por ejemplo, haloalquilo C1-4 puede referirse a clorometilo, flourometilo, trifluorometilo, cloroetilo, por ejemplo, 1-clorometilo y 2-cloroetilo, tricloroetilo, por ejemplo, 1.2.2- tricloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, fluoroetilo, por ejemplo, 1-fluorometilo y 2-fluoroetilo, trifluoroetilo, por ejemplo, 1.2.2- trifluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, cloropropilo, tricloropropilo, fluoropropilo, trifluoropropilo.
El término "alquenilo C2-6" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene al menos un enlace doble y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El(Los) enlace(s) doble(s) puede(n) estar presente(s) como el isómero E o Z. El enlace doble puede estar en cualquier posición posible de la cadena de hidrocarburo. Por ejemplo, el "alquenilo C2-6" puede seretenilo, propenilo, butenilo, butadienilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo y hexadienilo.
El término "alquinilo C2-6" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene al menos un enlace triple y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El enlace triple puede estar en cualquier posición posible de la cadena de hidrocarburo. Por ejemplo, el "alquinilo C2-6" puede ser etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término "heteroalquilo C-i-a" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S posicionado entre cualquier carbono en la cadena o en un extremo de la cadena. Por ejemplo, la cadena de hidrocarburos puede contener uno o dos heteroátomos. El heteroalquilo C1-6 puede estar unido al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Por ejemplo, el "heteroalquilo C1-6" puede ser N-alquilo C1-6, N,N-alquilo C1-6 u O-alquilo C1-6.
El término "carbocíclico" se refiere a un sistema de anillos que contiene carbono saturado o no saturado. Un sistema "carbocíclico" puede ser monocíclico o un sistema policíclico de anillos fusionados, por ejemplo, bicíclico o tricíclico. Una porción "carbocíclica" puede contener de 3 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono en un sistema monocíclico y de 7 a 14 átomos de carbono en un sistema policíclico. "Carbocíclico" abarca las porciones cicloalquilo, las porciones cicloalquenilo, el sistema de anillos arilo y el sistema de anillos fusionados que incluyen una porción aromática.
El término "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillos saturados o no saturados que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S. Un sistema "heterocíclico" puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, por ejemplo 1 o 2. Un sistema "heterocíclico" puede ser monocíclico o un sistema policíclico de anillos fusionados, por ejemplo, bicíclico o tricíclico. Una porción "heterocíclica" puede contener de 3 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono en un sistema monocíclico y de 7 a 14 átomos de carbono en un sistema policíclico. "Heterocíclico" abarca las porciones heterocicloalquilo, las porciones heterocicloalquenilo y las porciones heteroaromáticas. Por ejemplo, el grupo heterocíclico puede ser: oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, y tetrahidropirano.
El término "cicloalquilo C3-6" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Por ejemplo, el "cicloalquilo C3-8" puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "cicloalquenilo C3-8" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo no saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono que no es aromático. El anillo puede contener más de un enlace doble siempre que el sistema de anillos no sea aromático. Por ejemplo, el "cicloalquilo C3-8" puede ser ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadieno, ciclooctenilo y cicloatadienilo.
El término "heterocicloalquilo C3-8" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo dentro del anillo seleccionado de N, O y S. Por ejemplo, puede haber 1, 2 o 3 heteroátomos, opcionalmente 1 o 2. El "heterocicloalquilo C3-8" puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. El "heterocicloalquilo C3-8" puede tener uno o más, por ejemplo, uno o dos enlaces al resto de la molécula: estos enlaces pueden ser a través de cualquiera de los átomos en el anillo. Por ejemplo, el "heterocicloalquilo C3-8" puede ser oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y tetrahidropirano.
El término "heterocicloalquenilo C3-8" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo insaturado, que no es aromático, que contiene 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono y al menos un heteroátomo dentro del anillo seleccionado de N, O y S. Por ejemplo puede haber 1,2 o 3 heteroátomos, opcionalmente 1 o 2. El "heterocicloalquenilo C3-8" puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. El "heterocicloalquenilo C3-8" puede tener uno o más, por ejemplo, uno o dos enlaces al resto de la molécula: estos enlaces pueden ser a través de cualquiera de los átomos en el anillo. Por ejemplo, el "heterocicloalquilo C3-8" puede ser tetrahidropiridina, dihidropirano, dihidrofurano, pirrolina.
El término "aromático" cuando se aplica a un sustituyente como un todo, significa un solo anillo o sistema de anillos policíclico con 4n 2 electrones en un sistema n conjugado dentro del anillo o sistema de anillos donde todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado están en el mismo plano.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo aromático. El sistema de anillos tiene 4n 2 electrones en un sistema n conjugado dentro de un anillo donde todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado están en el mismo plano. Por ejemplo, el "arilo" puede ser fenilo y naftilo. El sistema arilo en sí mismo puede estar sustituido con otros grupos.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo aromático con al menos un heteroátomo dentro de un solo anillo o dentro de un sistema de anillos fusionado, seleccionado de O, N y S. El anillo o sistema de anillos tiene 4n 2 electrones en un sistema n conjugado donde todos los átomos que contribuyen al sistema n conjugado están en el mismo plano. Por ejemplo, el "heteroarilo" puede ser imidazol, tieno, furano, tiantreno, pirrol, bencimidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina e indol.
El término "alcarilo" se refiere a un grupo arilo, como el definido anteriormente, unido a un C1-4 alquilo, donde el grupo C1-4 alquilo proporciona la unión al resto de la molécula.
El término "alkheteroanlo" se refiere a un grupo heteroarilo, como el definido anteriormente, unido a un C1-4 alquilo, donde el grupo alquilo proporciona la unión al resto de la molécula.
El término "halógeno" en la presente descripción incluye la referencia a F, Cl, Br y I. El halógeno puede ser Cl. El halógeno puede ser F.
Un enlace que termina en un " j representa que el enlace se conecta a otro átomo que no se muestra en la estructura. Un enlace que termina dentro de una estructura cíclica y no termina en un átomo de la estructura del anillo representa que el enlace puede estar conectado a cualquiera de los átomos en la estructura del anillo donde lo permita la valencia.
Cuando una porción está sustituida, puede estar sustituida en cualquier punto de la porción donde sea químicamente posible y compatible con los requisitos de valencia atómica. La porción puede estar sustituida por uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes; opcionalmente hay 1 o 2 sustituyentes en un grupo. Cuando hay dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El o los sustituyentes pueden seleccionarse de: OH, NHR, amidino, guanidino, hidroxiguanidino, formamidino, isotioureido, ureido, mercapto, C(O)H, acilo, aciloxi, carboxi, sulfo, sulfamoilo, carbamoilo, ciano, azo, nitro, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo o alcarilo. Cuando el grupo a sustituir es un grupo alquilo, el sustituyente puede ser =O. R puede seleccionarse de H, alquilo C1-6, grupo cicloalquilo, fenilo, bencilo o fenetilo C3-8, por ejemplo, R es H o alquilo C1-3. Cuando la porción que se sustituye con dos o más sustituyentes y dos de los sustituyentes son adyacentes los sustituyentes adyacentes pueden formar un anillo C4-8 junto con los átomos de la porción en la cual están sustituidos los sustituyentes, en donde el anillo C4-8 es un anillo de hidrocarburos saturado o insaturado con 4, 5, 6, 7, o 8 átomos de carbono o un anillo de hidrocarburos saturado o insaturado con 4, 5, 6, 7, o 8 átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos.
Los sustituyentes solo están presentes en posiciones en las que son químicamente posibles, el experto en la técnica puede decidir (ya sea de manera experimental o teórica) sin un esfuerzo inapropiado qué sustituciones son químicamente posibles y cuáles no.
La sustitución orto, meta y para son términos bien comprendidos en la técnica. Para que no haya dudas, la sustitución "orto" es un patrón de sustitución donde los carbonos adyacentes poseen un sustituyente, ya sea un grupo simple, por ejemplo, el grupo flúor en el ejemplo a continuación, u otras porciones de la molécula, como lo indica el enlace que termina en " ^
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La sustitución "meta" es un patrón de sustitución en el que dos sustituyentes están en los carbonos, uno de los carbonos se elimina uno del otro, es decir, con un solo átomo de carbono entre los carbonos sustituidos. En otras palabras, hay un sustituyente en el segundo átomo alejado del átomo con otro sustituyente. Por ejemplo, los grupos más abajo son meta sustituidos.
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La sustitución "para" es un patrón de sustitución donde dos sustituyentes están en los carbonos, dos carbonos se eliminan uno del otro, es decir, con dos átomos de carbono entre los carbonos sustituidos. En otras palabras, hay un sustituyente en el tercer átomo alejado del átomo con otro sustituyente. Por ejemplo, los grupos más abajo son para sustituidos.
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Cuando dos grupos están sustituidos en átomos no adyacentes, el experto entenderá que los dos grupos no están sustituidos en el mismo átomo o en dos átomos que están unidos entre sí. Por ejemplo, el anillo pirazol mostrado a continuación se muestra con dos sustituyentes que están unidos a átomos no adyacentes. Los átomos no adyacentes tienen al menos un átomo entre ellos.
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Por "acilo" se entiende un radical orgánico derivado de, por ejemplo, un ácido orgánico mediante la eliminación del grupo hidroxilo, por ejemplo, un radical que tiene la fórmula R-C(O)-, donde R puede seleccionarse de H, alquilo C1-6, grupo cicloalquilo, fenilo, bencilo o fenetilo C3-8, por ejemplo, R es H o alquilo C1-3. En una realización, el acilo es alquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, propionilo y butirilo. Un grupo acilo particular es acetilo.
A lo largo de la descripción la divulgación de un compuesto también abarca sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y estereoisómeros de estos. Cuando un compuesto tiene un estereocentro, tanto los estereoisómeros (R) y (S) se contemplan por la invención, igualmente en la presente solicitud se completan mezclas de estereoisómeros o una mezcla racémica. Cuando un compuesto de la invención tiene dos o más estereocentros se contempla cualquier combinación de los estereoisómeros (R) y (S). La combinación de los estereoisómeros (R) y (S) puede dar como resultado una mezcla diastereomérica o un diastereoisómero individual. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como un estereoisómero individual o pueden ser mezclas de estereoisómeros, por ejemplo, mezclas racémicas y otras mezclas enantioméricas y mezclas diasteroméricas. Cuando la mezcla es una mezcla de enantiómeros, el exceso enantiomérico puede ser cualquiera de los descritos anteriormente. Cuando el compuesto es un estereoisómero individual, los compuestos todavía pueden contener otros diasteroisómeros o enantiómeros como impurezas. Por lo tanto, un estereoisómero individual no tiene necesariamente un exceso enantiomérico (e.e.) o un exceso diastereomérico (d.e.) del 100 %, pero podría tener un e.e. o d.e. de aproximadamente al menos 85 %
La invención contempla las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Estas pueden incluir las sales de adición de ácido y de base de los compuestos. Estas pueden ser sales de adición de ácido y de base de los compuestos. Además, la invención contempla solvatos de los compuestos. Estos pueden ser hidratos u otras formas solvatadas del compuesto.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenodisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicálcico. Para una revisión general sobre sales adecuadas, ver "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos como se define en las reivindicaciones pueden prepararse mediante uno o más de tres métodos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de la invención con el ácido o base deseado;
(ii) eliminando un grupo protector ácido o base lábil de un precursor adecuado del compuesto de la invención o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o una lactama, mediante el uso del ácido o la base deseada; o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de la invención a otro mediante la reacción con un ácido o base apropiado mediante una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo típicamente en solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por filtración o puede ser recuperada por evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizado hasta casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir en las formas solvatada y no solvatada. El término 'solvato' se usa en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas del solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Incluidos dentro del alcance de la invención están los complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco-huésped en los que, a diferencia de los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden ser ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, ver J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto 1975).
En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de cualquier fórmula incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de estos y a solvatos y complejos de sales de estos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de una serie de fórmulas como se definen en la presente descripción, que incluyen todos los polimorfos y hábitos cristalinos de estos, profármacos e isómeros de estos (incluidos los isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se define en lo sucesivo y los compuestos de la invención marcados con isótopos.
La presente invención también incluye todos los compuestos de la invención marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa o número de masa atómica diferente de la masa atómica o número de masa más comúnmente encontrado en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como (i) 2H y 3 *H, carbono, tal como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123I y 125I, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P y azufre, tal como 35S.
Ciertos compuestos marcados con isótopos, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o substratos en los tejidos. Los isótopos radioactivos de tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vistas de su fácil incorporación y rápidos medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tal como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un incremento de la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación, y de ahí que pueden preferirse en algunas circunstancias.
Antes de la purificación, los compuestos de la presente invención pueden existir como una mezcla de enantiómeros dependiendo del procedimiento sintético usado. Los enantiómeros pueden separarse por técnicas convencionales conocidos en la técnica. Así, la invención cubre enantiómeros individuales así como sus mezclas.
Para algunas de las etapas del proceso de preparación de los compuestos de la invención, puede ser necesario proteger funciones reactivas potenciales que no se desean reaccionar y, en consecuencia, escindir dichos grupos protectores. En tal caso, puede usarse cualquier radical protector compatible. En particular pueden usarse los métodos de protección y desprotección tales como los descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- Interscience Publication, 1981) o por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de nuevos materiales de partida usados en los métodos anteriores son reactivos y condiciones de reacción convencionales y apropiados para su desempeño o preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la técnica con referencia a los anteriores de la literatura y los ejemplos y preparaciones de la misma.
Además, los compuestos de la presente invención así como intermediarios para la preparación de estos pueden purificarse de acuerdo con varios métodos bien conocidos, tal como, por ejemplo cristalización o cromatografía.
Uno o más compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más agentes farmacéuticos, por ejemplo, agentes antivirales, quimioterapéuticos, agentes anticancerígenos, potenciadores inmunitarios, inmunosupresores, vacunas antitumorales, vacunas antivirales, terapia con citosinas o inhibidores de tirosina quinasa, para el tratamiento de afecciones moduladas por la inhibición de Porcn, por ejemplo, cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia, trastornos del sistema nervioso central, inflamación y enfermedades inmunológicas.
El compuesto para su uso en el tratamiento de cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia, trastornos del sistema nervioso central, inflamación y enfermedades inmunológicas como se define aquí antes puede aplicarse como una terapia única o ser una terapia de combinación con un agente activo adicional.
El compuesto para su uso en el tratamiento de cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma, leucemia y trastornos del sistema nervioso central puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de estos, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cis-platino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, mostaza de uracilo, bendamustina, melfalan, clorambucilo, clormetina, busulfan, temozolamida y nitrosoureas, ifosamida, melfalán, pipibroman, trietilenmelamina, trietilentiofosporamina, carmustina, estroptozocina y dacarbazina); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, pemetrexed, citosina arabinosida, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, pentostatina, y gemcitabina e hidroxiurea); antibióticos (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotero e inhibidores de poloquinasa); inhibidores del proteasoma, por ejemplo, carfilzomib y bortezomib; terapia de interferón; e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido ytenipósido, amsacrina, topotecan, mitoxantrona y camptotecina); bleomcin, dactinomicin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-C, paclitaxel (Taxol™), nabpaclitaxel, docetaxel, mitramicin, desoxico-formicin, mitomicin-C, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a), etopósido ytenipósido;
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tal como finasterida; y navelbeno, CPT-II, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafme, ciclofosfamida, ifosamida y droloxafina;
(iii) agentes anti-invasión, por ejemplo, dasatinib y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de la uroquinasa o anticuerpos contra la heparanasa;
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, tales como inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento y anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento, por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab, inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la familia e Gf R tirosina quinasa tal como gefitinib, erlotinib, 6-acrilamido-A/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033), inhibidores de erbB2 tirosina quinasa tales como lapatinib) y anticuerpos para moléculas coestimuladoras tales como CTLA-4, 4-IBB y PD-I, o anticuerpos para citosinas (IL-I0, TGF-beta); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de la insulina; moduladores de proteínas reguladoras de la apoptosis celular (por ejemplo, inhibidores de Bcl-2); inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de señalización de Ras/RAF tales como inhibidores de la farnesilo transferasa, por ejemplo, sorafenib, tipifarnib y lonafarnib), inhibidores de la señalización celular a través de MEK y/o AKT quinasas, inhibidores de c-kit, inhibidores de abl quinasa, inhibidores de PI3 quinasa, inhibidores de Plt3 quinasa, inhibidores de CSF-1R quinasa, receptor de IGF, inhibidores de quinasa; inhibidores de aurora quinasa e inhibidores de quinasa dependiente de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4; y modulador de CCR2, CCR4 o CCR6;
(v) agentes antiangiogénicos, como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento vascular endotelial, [por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab (Avastin™); talidomida; lenalidomida; y, por ejemplo, un inhibidor de tirosina quinasa del receptor de VEGF tal como vandetanib, vatalanib, sunitinib, axitinib y pazopanib;
(vi) enfoques de terapia génica, que incluye, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante;
(vii) enfoques de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo terapia de anticuerpos tales como alemtuzumab, rituximab, ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) y ofatumumab; interferones tal como interferón a; interleucinas tal como IL-2 (aldesleucina); inhibidores de interleucina, por ejemplo, inhibidores de IRAK4; vacunas contra el cáncer que incluyen vacunas profilácticas y de tratamiento tales como vacunas HPV, por ejemplo, Gardasil, Cervarix, Oncophage y Sipuleucel-T (Provenge); gp100; vacunas basadas en células dendríticas )tal como Ad.p53 DC); y moduladores de receptores tipo toll, por ejemplo, agonistas de TLR-7 o TLR-9; y
(viii) agentes citotóxicos, por ejemplo, fludaribina (fludara), cladribina, pentostatina (Nipent™);
(ix) esteroides tales como corticosteroides, que incluyen glucocorticoides y mineralocorticoides, por ejemplo, aclometasona, dipropionato de alclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, deoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortin butilo, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, embutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona parametasona, furoato de mometasona monohidrato, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, alcohol triamcinolona y sus respectivos derivados farmacéuticamente aceptables. Se puede usar una combinación de esteroides, por ejemplo, una combinación de dos o más esteroides mencionados en este párrafo;
(x) terapias dirigidas, por ejemplo, inhibidores de PI3Kd, por ejemplo, idelalisib y perifosina; PD-1, PD-L1, PD-L2 y moduladores, anticuerpos y vacunas de CTL4-A; inhibidores de IDO (tal como indoximod); anticuerpos monoclonales anti-PD-1 (tales como MK-3475 y nivolumab); anticuerpos monoclonales anti-PDL1 (tales como MEDI-4736 y RG-7446); anticuerpos monoclonales anti-PDL2; y anticuerpos anti-CTLA-4 (tal como ipilimumab);
(xi) agentes antivirales tales como los inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (por ejemplo, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir diprovoxilo, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4 (también llamada 3'-dicleoxi-5-fluoro-citidina), (-)-beta-D-2,6-diamino-purina dioxolano y lodenasina), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (por ejemplo, nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, MKC-442 (1-etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)pirimidineona) y (+)-alanolida A y B) e inhibidores de la proteasa (por ejemplo, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 y AG-1 549);
(xii) receptores de antígeno quimérico, vacunas anticancerígenas e inhibidores de arginasa.
El compuesto para su uso en el tratamiento de la inflamación y las enfermedades inmunológicas puede implicar, además del compuesto de la invención, agentes activos adicionales. Los agentes activos adicionales pueden ser uno o más agentes activos usadas para tratar la afección que se trata con el compuesto de la invención y el agente activo adicional. Los agentes activos adicionales pueden incluir uno o más de los siguientes agentes activos:-
(i) esteroides tales como corticosteroides, que incluyen glucocorticoides y mineralocorticoides, por ejemplo, aclometasona, dipropionato de alclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortin butilo, fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, embutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona parametasona, furoato de mometasona monohidrato, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, alcohol triamcinolona y sus respectivos derivados farmacéuticamente aceptables. Se puede usar una combinación de esteroides, por ejemplo, una combinación de dos o más esteroides mencionados en este párrafo;
(ii) inhibidores de TNF, por ejemplo etanercept; anticuerpos monoclonales (por ejemplo, infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), golimumab (Simponi)); proteínas de fusión (por ejemplo, etanercept (Enbrel)); y agonistas de 5-HT2A (por ejemplo, 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina, TCB-2, dietilamida de ácido lisérgico (LSD), dimetilazetidida de ácido lisérgico);
(iii) fármacos antiinflamatorios, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos;
(iv) inhibidores/antifolatos de dihidrofolato reductasa, por ejemplo, metotrexato, trimetoprima, brodimoprim, tetroxoprim, iclaprim, pemetrexed, ralitrexed y pralatrexato; y
(v) inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporinas, tacrolimus, sirolimus pimecrolimus, inhibidores de angiotensina II (por ejemplo, Valsartán, Telmisartán, Losartán, Irbesatán, Azilsartán, Olmesartán, Candesartán, Eprosartán) e inhibidores de ACE, por ejemplo, agentes que contienen sulfhidrilo (por ejemplo, Captopril, Zofenopril), agentes que contienen dicarboxilatos (por ejemplo Enalapril, Ramipril, Quinapril, Perindopril, Lisinopril, Benazepril, Imidapril, Zofenopril, Trandolapril), agentes que contienen fosfato (por ejemplo, Fosinopril), casokininas, lactokininas y lactotripéptidos.
Tal tratamiento de combinación puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de un intervalo de dosificación terapéuticamente eficaz descrito aquí anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos de la invención pueden existir en una forma cristalina única o en una mezcla de formas cristalinas o pueden ser amorfos. Por lo tanto, los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Estos se pueden obtener, por ejemplo, como películas, polvos o tapones sólidos por métodos tales como la precipitación, cristalización, liofilización, o secado por pulverización, o secado por evaporación. El secado por microondas o radio frecuencia se puede usar para este propósito.
Para los compuestos de la invención mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Por ejemplo, si el compuesto de la invención se administra por vía oral, entonces la dosis diaria del compuesto de la invención puede estar en el intervalo de 0.01 microgramos por kilogramo de peso corporal (pg/kg) a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg).
Un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede usarse por sí solo, pero generalmente se administrará en forma de una composición farmacéutica en la que los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se asocian a un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
Dependiendo del modo de administración de los compuestos de la invención, la composición farmacéutica que se usa para administrar los compuestos de la invención comprenderá preferentemente de 0,05 a 99 % en peso (porcentaje en peso) de compuestos de la invención, más preferentemente de 0,05 % a 80 % en peso de compuestos de la invención, aún más preferentemente de 0,10 a 70 % en peso de compuestos de la invención, e incluso más preferentemente de 0,10 a 50 % en peso de los compuestos de la invención, todos los porcentajes en peso se basan en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse tópicamente (por ejemplo, a la piel) en forma, por ejemplo, de cremas, geles, lociones, soluciones, suspensiones, o sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por administración parenteral en forma de una solución estéril, suspensión o emulsión para inyección (incluyendo infusión intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o); por administración rectal en forma de supositorios; o por inhalación en forma de un aerosol.
Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, cera, parafina y similares, y a continuación se comprimen en tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos, preparados como se describieron anteriormente, pueden recubrirse con una solución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco y dióxido de titanio. Alternativamente, la tableta puede recubrirse con un polímero adecuado disuelto en un solvente orgánico fácilmente volátil.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, los compuestos de la invención pueden mezclarse, por ejemplo, con un aceite vegetable o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto mediante el uso de los excipientes mencionados anteriormente para tabletas. También las formulaciones líquidas o semisólidas del compuesto de la invención se pueden rellenar en cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen el compuesto de la invención, el resto es azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes (como la sacarina), agentes conservantes y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
Para la administración intravenosa (parenteral) los compuestos de la invención pueden administrarse como una solución acuosa u oleosa estéril.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos de los compuestos de la invención variará naturalmente según la naturaleza y la gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o el paciente y la vía de administración, de acuerdo con los principios bien conocidos de la medicina.
Se espera que los niveles de dosificación, la frecuencia de la dosis y la duración del tratamiento de los compuestos de la invención difieran dependiendo de la formulación y la indicación clínica, la edad y las condiciones médicas comórbidas del paciente. Se espera que la duración estándar del tratamiento con los compuestos de la invención varíe entre uno y siete días para la mayoría de las indicaciones clínicas. Puede ser necesario extender la duración del tratamiento más allá de siete días en casos de infecciones recurrentes o infecciones asociadas con tejidos o materiales implantados en los que hay un suministro insuficiente de sangre, incluidos huesos/articulaciones, tracto respiratorio, endocardio y tejidos dentales.
A través de toda la descripción y reivindicaciones de esta descripción, las palabras "comprenden" y "contienen" y las variaciones de las palabras significa "que incluyen pero sin limitarse a", y no se pretende excluir (y no se excluyen) otras porciones, aditivos componentes, enteros o etapas. A través de toda la descripción y reivindicaciones de esta especificación, el singular abarca el plural a menos que el contexto requiera otra cosa. En particular, donde se use el artículo indefinido en la descripción, se entiende que contempla los plurales así como los singulares, a menos que el contexto requiera otra cosa.
Los rasgos, números enteros, características, compuestos, porciones químicas o grupos descritos junto con un aspecto particular, realización o ejemplo de la invención se entiende que son aplicables a cualquier otro aspecto, realización o ejemplo descrito en la presente descripción a menos que sea incompatible con estos. Todas las características descritas en esta descripción (que incluyen cualquier reivindicación, resumen y figuras adjuntos), y/o todas las etapas de cualquier método o proceso así descrito, pueden combinarse en cualquier combinación, excepto las combinaciones donde al menos algunas de tales características y/o etapas son mutuamente excluyentes. La invención no se restringe a los detalles de ninguna realización anterior. La invención se extiende a cualquier característica nueva, o cualquier combinación nueva de las características descritas en esta descripción (incluyendo cualquier reivindicación, resumen y dibujos adjuntos), o a cualquier característica nueva o cualquier combinación nueva, de las etapas de cualquier método o proceso así revelado.
Ejemplos y síntesis
Los solventes, reactivos y materiales de partida se compraron a proveedores comerciales y se usaron tal como se recibieron, a menos que se describa lo contrario. Todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. La identidad del compuesto y las confirmaciones de pureza fueron realizadas por LCMS UV mediante el uso de un detector Waters Acquity SQ Detector 2 (ACQ-SQD2#LCA081). La longitud de onda del detector de la matriz de diodos fue de 254 nM y la MS fue en modo de electrospray positivo y negativo (m/z: 150-800). Una alícuota de 2 |jL se inyectó en una columna de guardia (filtros de 0,2 jm x 2 mm) y columna UPLC (C18, 50 x 2,1 mm, < 2 jm ) en secuencia mantenida a 40 °C. Las muestras se eluyeron a una tasa de flujo de 0,6 ml/min con un sistema de fase móvil compuesto de A (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en agua) y B (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en acetonitrilo) de acuerdo con los gradientes descritos en la Tabla 1 más abajo. Los tiempos de retención TR se reportan en minutos.
Tabla 1
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También se usó RMN para caracterizar los compuestos finales. Los espectros de RMN se obtuvieron en un Bruker AVIII 400 Nanobay con sonda BBFO de 5mm. Opcionalmente, se midieron los valores de Rf del compuesto en placas de cromatografía de capa fina de sílice (TLC).
La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre sílice mediante el uso de una LCMS preparativa. La purificación por LCMS se realizó mediante el uso de un detector de masa Waters 3100 en modo de electrospray positivo y negativo (m/z: 150-800) con un detector de UV/Vis Waters 2489. Las muestras se eluyeron a una tasa de flujo de 20 ml/min en una columna XBridge™ prep C185 pM OBD 19x100 mm con un sistema de fase móvil compuesto de A (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en agua) y B (ácido fórmico al 0,1 % (v/v) en acetonitrilo) de acuerdo con el gradiente descrito en la Tabla 2 más abajo.
Tabla 2
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Los nombres químicos en este documento se generaron mediante el uso de la conversión de Estructura Elemental a Nombre por el Software Científico Dotmatics. Los materiales de partida se compraron de fuentes comerciales de síntesis de acuerdo con los procedimientos de la literatura.
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse por analogía con las siguientes rutas de reacción:
Esquema general 1
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Biaril alfa-cloroacetamida: Síntesis A
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Biaril alfa-cloroacetamida: Síntesis B
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Las etapas dentro del Esquema General 1 mostrado anteriormente pueden realizarse en el orden mostrado anteriormente o en un orden diferente. Por ejemplo, como apreciaría el experto, el acoplamiento de Suzuki podría llevarse a cabo después del acoplamiento con la biaril alfa-cloroacetamida etc. Los grupos protectores pueden estar presentes o ausentes según sea necesario. Por ejemplo, un átomo de nitrógeno puede estar protegido o no protegido.
Producto intermedio 1: 4-yodo-1-tritil-imidazol
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Se disolvió 4-yodoimidazol (5,38 g, 27,72 mmol) en THF (86 ml). Se añadieron cloruro de tritilo (8,5 g, 30,49 mmol) y trietilamina (7,73 ml, 55,44 mmol) y la reacción se calentó a 70 °C. Después de 3 h, la TLC mostró que la reacción se había completado. Por lo tanto, la mezcla de reacción se dejó enfriar a 45 °C y se filtró para eliminar el sólido de color blanco suspendido. El filtrado se concentró, se redisolvió en DCM (300 ml) y se lavó con solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5 % en peso (300 ml), que se volvió a extraer con DCM (150 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para producir el producto bruto. El sólido de color blanco se recolectó en EtOAc (300 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió y el sólido se obtuvo mediante filtración al vacío. El sólido de color blanco se secó en el horno de vacío durante 3 horas proporcionando 4-yodo-1-tritil-imidazol (6,721 g, 15,40 mmol, 55,57 % de rendimiento).
Método de MS 2: RT 2,08 min, ES+ m/z 459 [M+Na]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 7,35-7,40 (m, 10H), 7,06-7,11 (m, 7H).
Producto intermedio 2: ácido (1-tritilimidazol-4-il)borónico
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A una suspensión de 4-yodo-1-tritil-imidazol (3,00 g, 6,88 mmol) en THF (55 ml) a 0 °C se añadió lentamente cloruro de isopropilmagnesio (8,6 ml, 17,19 mmol), a continuación la solución transparente se dejó agitar durante 10 minutos. Se añadió en porciones borato de trimetilo (3,83 ml, 34,38 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 10 minutos a 0 °C antes de dejar que alcanzara la temperatura ambiente y agitar durante 10 minutos más. Se añadió HCl 1 M (30 ml) y la reacción se agitó durante 10 minutos. La reacción se inactivó vertiéndola lentamente en una solución saturada de solución de NaHCO3 (100 ml) que a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron a continuación sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para obtener el producto bruto ácido (1-tritilimidazol-4-il)borónico (2,53 g, 7,15 mmol, 103,92 % de rendimiento) como un sólido de color blancuzco.
Método de MS 2: RT 1,47 min, ES+ m/z 355 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 7,20-7,45 (m, 10H), 6,95-7,10 (m, 7H).
Producto intermedio 3: 4-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina
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Se añadieron 4-yodo-2-(trifluorometil)piridina (0,03 ml, 3,27 mmol), ácido (1-tritilimidazol-4-il)borónico (1,01 g, 2,98 mmol), carbonato de potasio (822,53 mg, 5,95 mmol) a un vial de microondas con 1,4-dioxano (12 ml) y agua (4 ml) (todos los reactivos se dividieron por igual entre dos viales de microondas), y el matraz se enjuagó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió complejo de diclorometano cloruro de [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (121,50 mg, 0,15 mmol), a continuación se volvió a lavar el matraz con nitrógeno durante 5 minutos más. La reacción se calentó hasta 100 °C bajo irradiación con microondas durante 1 hora. Se vio el producto, sin embargo, también quedó material de partida. La reacción se calentó a 100 °C durante una hora más térmicamente, sin embargo, la reacción no progresó más. La reacción se concentró y a continuación se particionó entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, a continuación la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, EtOAc al 0-50 % en heptano) proporcionó 4-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina (512 mg, 1,12 mmol, 37,7 % de rendimiento).
Método de MS 2: RT 2,16 min, ES+ m/z 456 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 8,64-8,68 (d, J=7,9Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,79-7,81 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38-7,42 (m, 10H), 7,18-7,28 (m, 6H).
Biaril alfa-cloroacetamida: Síntesis A - Etapa 1
Producto intermedio 4: 5-pirimidin-5-ilpiridin-2-amina
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Un vial de microondas con barra agitadora se cargó con éster de pinacol de ácido 2-aminopiridina-5-borónico (0,95 g, 4,3 mmol) 5-bromopirimidina (600 mg, 3,77 mmol), carbonato de sodio (1,20 g, 11,32 mmol), Tolueno (5 ml), Agua (5 ml), Etanol (5 ml) y se desgasificó durante 10 minutos. A continuación se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (436 mg, 0,38 mmol) y el vial se selló y a continuación se irradió a 100 °C durante 1 hora. El análisis mostró que se había completado por lo que la mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad, a continuación el residuo se suspendió en DCM y a continuación se añadió HCl acuoso 1 M. Las fases se separaron y la fase acuosa se basificó con NaOH acuoso al 10 % hasta pH-12. La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc varias veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El sólido resultante se trituró con éter dietílico y a continuación se filtró proporcionando 5-pirimidin-5-ilpiridin-2-amina (355 mg, 1,65 mmol, 43,702 % de rendimiento) como un polvo de color rosa.
Método de MS 2: RT 0,36 min, ES+ m/z 173 [M+H]+
1H RMN (400MHz, MeOD) 5/ppm: 9,07-9,09 (s, 1H), 9,00-9,02 (s, 2H), 8,28-8,38 (dd, J=2,5, 0,7Hz, 1H), 7,84-7,87 (dd, J=8,8, 2,5Hz, 1H), 6,72-6,75 ((dd, J=8,8, 0,7Hz, 1H).
Biaril alfa-cloroacetamida: Síntesis A - Etapa 2
Producto intermedio 5: 2-doro-N-(5-pirimidin-5-il-2-piridN)acetamida
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A una suspensión de color rosa de 5-pirimidin-5-ilpiridin-2-amina (355 mg, 2,06 mmol), THF (1,5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,72 ml, 4,12 mmol) se añadió cloruro de cloroacetilo gota a gota (0,16 ml, 2,06 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión se volvió de color negro y se obtuvo una gran exoterma. El análisis de la reacción después de 30 minutos mostró que estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y a continuación se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (12 g de SiO2, EtOAc al 30-100 % en heptano, a continuación MeOH al 0-20 % en EtOAc) proporcionando un sólido de color blancuzco/marrón de 2-cloro-N-(5-pirimidin-5-il-2-piridil)acetamida (194 mg, 0,78 mmol), 37.84 % de rendimiento). Método de MS2: RT1,10min, ES+ m/z 249 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 9,29 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,93-8,97 (bs, 1H), 8,58-8,60 (dd, J=2,4, 0,7Hz, 1H), 8,39­ 8,42 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,97-8,01 (dd, J=8,7, 2,4Hz, 1H), 4,27 (s, 2H).
Ejemplo 1: N-(5-pirimidin-5-il-2-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetamida
Figure imgf000034_0002
A un matraz de fondo redondo se le añadió 2-cloro-N-(5-pirimidin-5-il-2-piridil)acetamida (64 mg, 0,26 mmol), DMF (2 ml) y carbonato de potasio (71,14 mg, 0,5100 mmol), a la suspensión de color marrón se le añadió 4-(1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina (60,35 mg, 0,2800 mmol) y se agitó a RT durante 1 hora, se observó una pequeña cantidad de producto, la reacción se calentó a 50 °C durante toda la noche. El análisis por LCMS mostró que la reacción se completó. La reacción se particionó entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó a continuación con salmuera, se concentró y a continuación se disolvió en una mezcla de DMSO:agua:MeCN a 8:1:1 (15 mg/0,75 ml) y se purificó mediante LCMS preparatoria.
Las fracciones resultantes se combinaron, se concentraron y se secaron durante toda la noche en el horno de vacío proporcionando N-(5-pirimidin-5-il-2-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetamida (29,9 mg, 0,07 mmol, 27,31 % de rendimiento).
Método de MS 1: RT: 2,85 min, ES+ m/z 426,1 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 11,20 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 9,21 (s, 1H), 8,85-8,87 (dd, J=2,4, 0,6Hz, 1H), 8,69-8,71 (d, J=5,1, 1H), 8,29-8,33 (dd, J=8,7, 2,4, 1H), 8,16-8,19 (m, 3H), 7,99-8,22 (dd, J=5,1, 1,0Hz, 1H), 7,88-7,90 (d, J=1,0Hz, 1H), 5,14 (s, 2H).
Biaril alfa-cloroacetamida: Síntesis B - Etapa 1
Producto intermedio 6: 2-(5-nitro-2-piridil)pirazina
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A un vial de microondas se le añadió 2-bromo-5-nitropiridina (800 mg, 3,94 mmol), trifenilfosfina (103,37 mg, 0,39 mmol), (tributilstanil)-pirazina (1,00 ml, 3,17 mmol) y tolueno (8 ml), la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos antes de la adición de acetato de paladio (II) (88,48 mg, 0,39 mmol). La reacción se desgasificó nuevamente y a continuación se calentó en el microondas durante 2 horas a 130 °C. La reacción se particionó entre agua y EtOAc, la capa orgánica se lavó varias veces con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se recolectó en DCM y se filtró para eliminar los sólidos. El residuo resultante de la concentración del filtrado se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (40 g de SiO2, se eluyó con EtOAc al 0-70 % en heptano). Las fracciones 23-33 se combinaron y se concentraron. El sólido de color naranja se trituró a continuación con EtOH proporcionando 2-(5-nitro-2-piridil)pirazina (114 mg, 0,5639 mmol, 17,79 % de rendimiento).
Método de MS 2: RT: 1,38 min, ES- m/z 202,9 [M-H]-
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 9,61-9,63 (d, J=1,4Hz, 1H), 9,51-9,56 (m, 1H), 8,76-8,89 (m, 3H), 8,58-8,62 (dd, J=8,8, 0,7Hz, 1H).
Biaril alfa-cloroacetamida: Síntesis B - Etapa 2
Producto intermedio 7: 6-pirazin-2-ilpiridin-3-amina
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Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(5-nitro-2-piridil)pirazina (114 mg, 0,56 mmol) y metanol (5,64 ml). La mezcla se purgó y se evacuó con nitrógeno, a la reacción se le añadió paladio, 10 % en peso sobre polvo de carbono, húmedo (60,02 mg) y el sistema se purgó y se evacuó nuevamente. A continuación se añadió un balón de hidrógeno y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El análisis por LCMS mostró una hidrogenación parcial, el procedimiento anterior se repitió y se añadió más paladio, 10 % en peso en polvo de carbono, húmedo (60,02 mg) junto con más hidrógeno y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El análisis por LCMS mostró que la reacción se completó. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se cargó directamente en un cartucho SCX cebado con metanol. El cartucho se eluyó con metanol (3CV) y amoniaco 1 M en metanol (3CV). A continuación se concentró el enjuague de amoniaco, se intentó una trituración de etanol en el producto, sin embargo, esto no pudo limpiar el producto, 6-pirazin-2-ilpiridin-3-amina (113 mg, 0,66 mmol, 116 % de rendimiento) tomado en bruto.
Método de MS 2: RT: 0,45 min, ES+ m/z 173,2 [M+H]+
Biaril alfa-cloroacetamida: Síntesis B - Etapa 3
Producto intermedio 8: 2-cloro-N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)acetamida
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A una suspensión de color naranja de 6-pirazin-2-ilpiridin-3-amina (113 mg, 0,66 mmol), THF (2,19 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,31 mmol) se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (0,05 ml, 0,66 mmol) a 0 °C y a continuación se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La suspensión se volvió de color negro y se obtuvo una gran exoterma. Después la reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (12 g de SiO2 , EtOAc al 0-100 % a continuación MeOH al 0-20 % en EtOAc). Las fracciones 23-28 se combinaron y concentraron para producir un sólido de color marrón 2-cloro-N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)acetamida (60 mg, 0,24 mmol, 36,76 % de rendimiento).
Método de MS 2: RT: 1,19 min, ES+m/z 249,0 [M+H]+
1H RMN (400MHz, MeOD) 5/ppm: 9,50-9,51 (d, J=1,5Hz, 1H), 8,91-8,92 (m, 1H), 8,68-8,70 (dd, J=2,6, 1,5Hz, 1H), 8,59-8,61 (d, J=2,6Hz, 1H), 8,38-8,42 (m, 1H), 8,27-8,31 (dd, J=8,7, 2,7Hz, 1H), 4,88 (s, 2H).
Ejemplo 2: N-(6-pirazin-2-il-3-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetamida
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A un matraz de fondo redondo se añadió 2-doro-N-(6-piraz¡n-2-¡l-3-pirid¡l)acetam¡da (60 mg, 0,24 mmol), DMF (2 ml) y carbonato de potasio (66,7 mg, 0,48 mmol), a la suspensión de color marrón se le añadió 4-(1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometiOpiridina (56,58 mg, 0,27 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 3 horas. El análisis por TLC mostró una pequeña cantidad de material de partida presente y principalmente producto. La reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó varias veces con agua. La capa orgánica se secó a continuación sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo de color amarillo resultante se purificó mediante LCMS preparatoria. Las fracciones resultantes se cargaron en un cartucho SCX cebado con MeOH que se eluyó con metanol (3CV) y a continuación con amoniaco 1 M en metanol, a continuación se concentró y analizó la descarga de amoniaco, sin embargo, el producto todavía no estaba lo suficientemente limpio. El sólido resultante se recristalizó a partir de EtOH. El sólido resultante se secó en un horno de vacío a 40 °C durante toda la noche produciendo N-(6-pirazin-2-il-3-p¡r¡d¡l)-2-[4-[2-(tr¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡l]¡m¡dazol-1-¡l]acetam¡da (19,7 mg, 0,046 mmol, 19,19 % de rendimiento).
Método de MS 1: RT: 3,05 min, ES+ m/z 426,2 [M+H]+
1H RMN (400MHz,DMSO) 5/ppm: 108,86-10,91 (bs, 1H), 9,49-9,50 (d, J=1,5Hz, 1H), 8,92-8,94 (m, 1H), 8,67-8,73 (m, 3H), 8,35-8,38 (d, J=8,6Hz, 1H), 8,25-8,28 (dd, J=8,7, 2,6Hz, 1H), 8,16-8,19 (m, 2H), 7,99-8,02 (m, 1H), 7,89-7,90 (d, J=1,0Hz, 1H), 5,11 (s, 2H).
Ejemplo 3
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el uso de la síntesis A de biaril alfa-cloroacetamida de manera análoga, variando el arilhaluro y/o arilboronato usado.
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0003
E s q u e m a g e n e ra l 2
Figure imgf000037_0001
Monoaril alfa-cloroacetamida: Síntesis A
Figure imgf000037_0002
Las etapas dentro del Esquema General 2 mostrado anteriormente pueden realizarse en el orden mostrado anteriormente o en un orden diferente. Por ejemplo, como apreciaría el experto, el acoplamiento de Suzuki podría llevarse a cabo después del acoplamiento con la monoaril alfa-cloroacetamida. Los grupos protectores pueden estar presentes o ausentes según sea necesario. Por ejemplo, un átomo de nitrógeno puede estar protegido o no protegido. Producto intermedio 9: 4-(1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina
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Se cargó un vial de microondas con 1,4-Dioxano (10 ml) y Agua (3 ml) que se desgasificó con nitrógeno durante ~10 minutos. A esto se le añadió 4-Yodo-2-(trifluorometil)piridina (500 mg, 1,83 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (808 mg, 2,75 mmol) y carbonato de potasio (506 mg, 3,66 mmol) seguido de complejo de diclorometano cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (149 mg, 0,1800 mmol). A continuación se selló el recipiente, se enjuagó con nitrógeno y se irradió durante 1 hora a 110 °C. La LC-MS después de este tiempo mostró conversión al producto desprotegido y no quedaba material de partida, por lo que se trató la reacción.
La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad a continuación se recolectó en MeOH. Esto se cargó en un cartucho SCX de 5 g y se lavó con ~ 10CV de MeOH. El producto se eluyó a continuación con amoniaco 1 M en metanol (~5CV). El lavado de amoniaco se concentró a continuación hasta la sequedad, pero no produjo el producto deseado. A continuación los lavados con MeOH se concentraron hasta la sequedad y el residuo restante se trituró con cloroformo. La suspensión resultante se sonicó y a continuación se filtró, lavando con un poco de cloroformo, proporcionando 4-(1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina (384 mg, 1,80 mmol, 98,35 % de rendimiento) como un sólido de color beige.
Método de MS2: RT: 1,30 min, ES+ m/z 214,0 [M+H]+
1H RMN (400MHz, MeOD) 5/ppm: 8,66 (s, 1H), 8,34-8,38 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H).
Ejemplo 4: N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]pirazol-1-il]acetamida
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Se cargó un vial con 2-cloro-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (50 mg, 0,20 mmol), 4-(1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina (64 mg, 0,30 mmol) y carbonato de potasio (55 mg, 0,40 mmol) que se suspendió en DMF (1 ml). A continuación se selló el recipiente, se lavó con nitrógeno y se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La LC-MS después de este tiempo mostró un consumo completo de material de partida y un nuevo pico correspondiente al producto deseado.
La mezcla de reacción se diluyó con EtOAcy se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo a continuación con EtOAc (x2). A continuación los productos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando un sólido de color blanco. Se realizó la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (12 g de SiO2, eluyendo con EtOAc al 50-100 % en heptano). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando un sólido de color blanco. La LC-MS mostró el producto deseado, el sólido se purificó adicionalmente mediante LCMS prep, las fracciones se combinaron y se concentraron hasta la sequedad y se secaron aún más en el horno de vacío durante toda la noche, proporcionando N-(5-pirazin-2-il-2-piridilo)-2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]pirazol-1 -il]acetamida (10 mg, 0,024 mmol, 11,69 % de rendimiento) como un sólido de color blanco.
Método de MS 1: RT: 3,27 min, ES+m/z 426,2 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 11,16-11,22 (bs, 1H), 9,31-9,33 (d, J=1,4Hz, 1H), 9,14-9,16 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,64­ 8,74 (m, 4H), 8,54-8,58 (dd, J=8,6, 2,4Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,17-8,21 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92-7,95 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,24 (s, 2H).
Ejemplo 5: La N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)-2-[4-[2-(metil)-4-piridil]pirazol-1-il]acetamida se preparó de manera análoga
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Método de MS 1: RT: 2,09min, ES+m/z 372,2 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 9,31-9,33 (d, J=1,5Hz, 1H), 9,13-9,15 (dd, J=2,5, 1,7Hz, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,64-8,65 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,54-8,57 (dd, J-8,7, 2,4Hz, 1H), 8,42-8,43 (d, J=0,7Hz, 1H), 8,37-8,39 (d, J=5,2Hz, 1H), 8,17-8,2 (d, J=8,7Hz, 1H), 8,10-8,11 (d, J=0,7Hz, 1H), 7,47-7,51 (bs, 1H), 7,38-7,41 (dd, J=5,1, 1,2Hz, 1H), 5,25 (s, 2H). 2,5 (s, 3H).
Ejemplo 6
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el uso del esquema general 2 variando la sustitución en el éster de boronato pirazol y el haluro de arilo. El método de síntesis A de biaril alfa-cloroacetamida se usó para preparar la pareja de acoplamiento para la etapa final de una manera análoga, variando el arilhaluro y/o aril/vinilboronato usado.
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Monoaril alfa-cloroacetamida: Síntesis A - Etapa 1
Producto intermedio 10: 4-(6-nitro-3-piridil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
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Se cargó un vial de microondas con 5-cloro-2-nitropiridina (1 g, 6,31 mmol), 1-boc-piperazina (1,29 g, 6,94 mmol) y carbonato de potasio (3,3 ml, 18,92 mmol), que se suspendió en DMSO (15 ml). La mezcla resultante se irradió durante 1 hora a 100 °C. Después de este tiempo, la mezcla se había solidificado. LC-MS mostró que la reacción no se había completado. La mezcla sólida se transfirió a continuación a un matraz junto con DMSO (5 ml) y se calentó a 110 °C, en cuyo punto la mezcla sólida se había fundido. Esto se dejó calentar durante toda la noche, después de lo cual LC-MS mostró formación de producto y ningún material de partida. La reacción se dejó enfriar. A continuación se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (x3). A continuación los productos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando un sólido de color naranja. A continuación se realizó la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (40 g de SiO2, eluyendo con EtOAc al 0-50 % en heptano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando 4-(6-nitro-3-piridil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,24 g, 4,02 mmol, 63,81 % de rendimiento) como un sólido de color naranja/amarillo brillante.
Método de MS2: RT: 1,61min, ES+m/z 309,1 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 8,10-8,13 (d, J=9,1Hz, 1H), 8,06-8,07 (d, J=3,0Hz, 1H), 7,12-7,16 (dd, J=9,2, 3,0Hz, 1H), 3,55-3,59 (m, 4H), 3,36-3,41 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
Monoaril alfa-cloroacetamida: Síntesis A - Etapa 2
Producto intermedio 11: 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
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Se cargó un matraz con 4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 4 mmol) que se disolvió en metanol (100 ml). La solución resultante se desgasificó por evacuación y el recipiente se rellenó con nitrógeno (repetido dos veces). A continuación se añadió Paladio al 10 % en peso en polvo de carbono, seco (42 mg, 0,40 mmol) se añadió en una porción y el sistema se cerró y se evacuó nuevamente, rellenando con hidrógeno (repetido dos veces). Esto se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la LC-MS mostró que la reacción se había completado en su mayor parte, por lo que el sistema se evacuó y se rellenó con nitrógeno (repetido dos veces), la solución se filtró a través de celite y el filtrado se concentró hasta la sequedad, proporcionando un sólido aceitoso de color marrón de 4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 3,63 mmol, 90,88 % de rendimiento).
Método de MS 2: RT: 1,22min, ES+m/z 279,2 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 7,70-7,71 (d, J=3,1Hz, 1H), 7,08-7,11 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,40-6,43 (dd, J=8,0, 3.1Hz, 1H), 4,11-4,15 (bs, 2H), 3,50-3,54 (m, 4H), 2,86-2,89 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
Monoaril alfa-cloroacetamida: Síntesis A - Etapa 3
Producto intermedio 12: 4-[6-[(2-cloroacetil)amino]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
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Se cargó un matraz con 4-(6-amino-3-piridil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (360 mg, 1,29 mmol) y carbonato de potasio (357,5 mg, 2,59 mmol) que se suspendió en 1,4-Dioxano (5 ml). Una vez que los componentes orgánicos se habían disuelto, el recipiente se colocó en una atmósfera de nitrógeno y se añadió cloruro de cloroacetilo (0,15 ml, 1,94 mmol) a la solución de agitación a temperatura ambiente. Esto se dejó agitar durante toda la noche. La LC-MS después de este tiempo mostró una conversión al producto deseado y un pico que correspondía al material de partida, pero apareció en un tiempo de retención ligeramente menor. Se añadió otro equivalente de cloruro de ácido y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante otra hora. Se añadió metanol a la mezcla de reacción para inactivar cualquier exceso de cloruro de ácido y la mezcla resultante se concentró hasta la sequedad. A continuación el residuo se particionó entre agua y EtOAc. A continuación se separaron las capas y se lavaron los productos orgánicos con agua, a continuación con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando un sólido de color púrpura oscuro. Se realizó una purificación adicional mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 g de SiO2, eluyendo con EtOAc al 50-60 % en heptano). Las fracciones recolectadas se combinaron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando 4-[6-[(2-cloroacetil)amino]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (265 mg, 0,75 mmol, 57,74 % de rendimiento) como un sólido de color rosa/púrpura.
Método de MS 2: RT: 1,57min, ES+m/z 355,9 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCh) 5/ppm: 8,61 (s, 1H) 7,97-8,02 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,90-7,92 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,20-7,25 (dd, J=9,0, 2,5Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,51-3,55 (m, 4H), 3,04-3,07 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 7: 4-[6-[[2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetil]amino]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de tercbutilo
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Se cargó un vial con 4-[6-[(2-doroacetil)amino]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (40 mg, 0,11 mmol) y carbonato de potasio (31,16 mg, 0,23 mmol) que se tomó en DMF (1 ml). La solución se dejó agitar y a continuación se añadió 4-(1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina (36,04 mg, 0,17 mmol). A continuación se selló el vial, se enjuagó con nitrógeno y se dejó agitar a temperatura ambiente durante el fin de semana. La LC-MS después de este tiempo mostró conversión al producto deseado y algo de material de partida restante (el exceso), por lo que se trató la reacción.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x2). A continuación se combinaron los productos orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando un residuo de color ligeramente púrpura. Esto se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida (12 g de SiO2, eluyendo con EtOAc al 50-100 % en heptano. Las fracciones se combinaron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando un sólido de color blanco. La purificación adicional a través de LCMS prep produjo 4-[6-[[2-[4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetil]amino]-3-piridil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (18 mg, 0,034 mmol, 29,74 % de rendimiento) como un sólido de color blanco.
Método de MS 1: RT: 3,73min, ES+ m/z 532,2 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 8,68-8,71 (d, J=5,1Hz 1H) 8,01-8,09 (m, 2H), 7,81-7,95 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,53-3,64 (m, 4H), 3,08-3,14 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 8
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el uso de síntesis A de monoaril alfa-cloroacetamida de manera análoga, variando el grupo no aromático, o el pirazol o imidazol sustituido con arilo (del Esquema General 1 o 2) en consecuencia:
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0003
E s q u e m a g e n e ra l 3
Figure imgf000046_0001
R. Ri = H. CF j o CH?
i i w m m ie n t e m a n t e
Figure imgf000046_0002
Producto intermedio 13: 2-[(4-yodo-5-metil-imidazol-1-il)metoxi]etil-trimetilsilano
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A una solución agitada de 4-Yodo-5-metil-1H-imidazol (5 g, 24 mmol) en THF (100 ml) enfriada a 0 °C se añadió hidruro de sodio (60 % disperso en aceite mineral) (1,06 g, 26 mmol), la suspensión resultante se agitó durante 1 hora a esta temperatura. Se añadió lentamente cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (4,25 ml, 24 mmol) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió más hidruro de sodio (60 % disperso en aceite mineral) (0,5 eq) y la solución se agitó durante 1,5 h. Se añadió una pequeña cantidad de agua antes de concentrar la solución al vacío. Se añadieron agua y DCM y la solución se particionó. La capa acuosa se lavó con DCM adicional (x2) antes de que los productos orgánicos combinados se pasaran a través de un separador de fases y se concentraran hasta la sequedad al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo oscuro. El residuo se disolvió en DCM y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (80 g de SiO2, EtOAc al 0-50 % en Heptano). La TLC todavía mostró ambos regioisómeros juntos en todas las fracciones por lo que las fracciones se concentraron hasta la sequedad al vacío para proporcionar 2-[(4-yodo-5-metil-imidazol-1-il)metoxi]etil-trimetil-silano y 2-[(5-yodo-4-metilimidazol-1-il)metoxi]etil-trimetilsilano en una relación de 1 : 0,6 a favor del producto del título (5,59 g, 17 mmol, 69 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo.
Método de MS 2: RT: 1,44 min, ES+ m/z 339,1 [M+H]+ y 1,84 min, ES+ m/z 339,1 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCl3) 5/ppm: 7,73 (s, 1H, menor), 7,49 (s, 1H, mayor), 5,22 (s, 2H, ambos regioisómeros), 3,40­ 3,50 (m, 2H, ambos regioisómeros), 2,27 (s, 3H, mayor), 2,26 (s, 3H, menor), 0,85-0,93 (m, 2H, ambos regioisómeros), 0,03 (s, 9H, ambos regioisómeros).
Producto intermedio 14: trimetil-[2-[[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]metoxi]etil]silano
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Una solución agitada de 2-[(5-yodo-4-metil-imidazol-1-il)metoxi]etil-trimetil-silano (1 g, 2,96 mmol) y ácido [2-(trifluorometil)-4-piridil]borónico (847 mg, 4,43 mmol) en monoglima (18 ml) se desgasificó y se rellenó con N2 (x3). A esto se le añadió fosfato de potasio (tribásico) (1,88 g, 8,87 mmol) en agua (9 ml) seguido de triciclohexilfosfina (166 mg, 0,59 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (271 mg, 0,30 mmol) antes de desgasificar la solución resultante y rellenar con N2 (x3) a continuación se calentó a 90 °Cy se agitó a esta temperatura durante toda la noche. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite antes de concentrarse hasta la sequedad al vacío para proporcionar el producto bruto como un aceite de color marrón espeso. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de dCm y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (80 g de SiO2, EtOAc al 0-100 % en heptano). Se identificaron fracciones similares, se combinaron y se concentraron hasta la sequedad al vacío para proporcionar trimetil-[2-[[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]metoxi]etil]silano (478 mg, 1,34 mmol, 45 % de rendimiento) como un solo regioisómero y aceite de color amarillo que se solidificó en reposo.
Método de MS 2: RT: 1,90 min, ES+ m/z 358,2 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 8,70-8,72 (d, J=5,1Hz, 1H) 8,05 (s, 1H), 7,76, 7,80 (dd, J=5,1,2,6Hz 1H), 7,61 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,50-3,57 (m, 2H), 2,27 (s, 3H, mayor), 2,55 (s, 3H), 0,90-0,96 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Producto intermedio 15: 4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina
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A una solución agitada de trimetil-[2-[[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]metoxi]etil]silano (1,57 g, 4,4 mmol) en DCM (25 ml) se añadió ácido trifluoroacético (16 ml, 209 mmol) y la solución resultante se agitó a RT durante toda la noche. La solución se concentró hasta la sequedad al vacío antes de disolverse en MeOH y cargarse en un cartucho SCX de 10 g cebado con MeOH, lavando con MeOH y eluyendo con solución de NH31 M. La solución de MeOH en amoniaco se concentró hasta la sequedad al vacío para proporcionar 4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina (950 mg, 4,18 mmol, 94 % de rendimiento) como un polvo amarillo pálido.
Método de MS 2: RT: 1,07 min, ES+m/z 228,1 [M+H]+
1H RMN (400MHz, MeOD) 5/ppm: 8,67-8,68 (d, J=5,2Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 2,57 (s, 3H). Producto intermedio 16: 2-fluoro-4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)piridina
Figure imgf000048_0001
Se preparó 2-fluoro-4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)piridina de manera análoga.
Método de MS 2: RT: 0,72 min, ES+ m/z 178,0 [M+H]+
1H RMN (400MHz, MeOD) 5/ppm: 8,18-8,20 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56-7,60 (dt, J=1,7, 5,6Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 2,54 (s, 3H).
Producto intermedio 17: 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetato
Figure imgf000048_0002
Bajo N2 a una solución agitada de 4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(trifluorometil)piridina (950 mg, 4,18 mmol) en MeCN (30 ml) se añadió carbonato de potasio (1,73 g, 12,6 mmol) y bromoacetato de etilo (0,56 ml, 5,02 mmol) antes de calentar la solución resultante a 80 °C y agitar a esta temperatura durante 1 hora. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución se filtró con el sólido que se lavó con MeCN antes de que el filtrado se concentrara hasta la sequedad al vacío para proporcionar el producto bruto como un sólido cristalino de color amarillo oscuro. El residuo se disolvió en dCm y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (40 g de SiO2, EtOAc al 40-100 % en heptano). Se identificaron las fracciones apropiadas, se combinaron y se concentraron hasta la sequedad al vacío para proporcionar 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetato de etilo (1,12 g, 3,57 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido cristalino de color amarillo pálido.
Método de MS 2: RT: 1,50 min, ES+ m/z 314,1 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm:8,72-8,34 (d, J=4,8Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79-7,80 (d, J=4,8Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,29-4,34 (q, J=7,1Hz, 2H), 2,36 (s, 3H) 1,32-1,36 (t, J=7,1Hz, 3H).
Producto intermedio 18: 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acetato de terc-butilo
Figure imgf000048_0003
Se cargó un matraz con 2-fluoro-4-(5-metil-1H-imidazol-4-il)piridina (100 mg, 0,56 mmol) y carbonato de cesio (276 mg, 0,85 mmol) que se suspendieron en acetona (2,5 ml). A continuación se añadió 2-bromoacetato de terc-butilo (0,09 ml, 0,62 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora, a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con más acetona y se pasó a través de un separador de fases. La torta del filtro se lavó con acetona y el filtrado resultante se concentró hasta la sequedad, proporcionando 2-[4-(2 fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acetato de terc-butilo (160 mg, 0,55 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo.
Método de MS 2: RT: 1,41 min, ES+m/z 292,1 [M+H]+
Producto intermedio 19: ácido 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acético
Figure imgf000049_0001
A una solución agitada de acetato de etilo 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetato (1,12 g, 3,57 mmol) en etanol (27 ml) se añadió hidróxido de litio (231 mg, 9,64 mmol) en agua (2,7 ml) antes de que la solución resultante se agitara a temperatura ambiente durante toda la noche.
La LCMS indicó la conversión completa al producto. La solución se concentró hasta la sequedad al vacío para proporcionar 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetato de litio (1,04 g, 3,57 mmol, 99 % de rendimiento) como un polvo de color blancuzco. El material se usó como está en la siguiente etapa.
Método de MS 2: RT: 1,09 min, ES+ m/z 286,1 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 8,65-8,67 (d, J=5,2Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86-7,89 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Producto intermedio 20: ácido 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acético
Figure imgf000049_0002
Se cargó un matraz con 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acetato de terc-butilo (160 mg, 0,55 mmol) que se recolectó en cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) (3 ml, 12 mmol). A continuación la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se había formado un precipitado después de este tiempo. La reacción se concentró hasta la sequedad, proporcionando ácido 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acético (150 mg, 0,6377 mmol, 116,12 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo que se volvió más oscuro después de estar en el aire.
Método de MS 2: RT: 0,67 min, ES+ m/z 236,0 [M+H]+
1H RMN (400MHz, MeOD) 5/ppm: 9,17 (s, 1H), 8,42-8,44 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,56-7,58 (dt, J=1,7, 5,2Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).
Producto intermedio 21: 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina
Figure imgf000049_0003
Se preparó 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina de manera análoga a la descrita para el producto intermedio 4 en biaril alfacloroacetamida: Síntesis A - Etapa 1.
Método de MS 2: RT: 0,42 min, ES+ m/z 173,1 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 9,11-9,22 (d, J=1,6Hz, 1H), 8,72-8,73 (dd, J=0,4, 1,6Hz, 1H), 8,59-8,60 (dd, J=1,6, 2,4Hz, 1H), 8,45-8,61 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,10-8,13 (dd, J=2,4, 8,4Hz, 1H), 6,55-6,57 (dd, J=0,8, 8,8Hz, 1H), 6,41-6,44 (bs, 2H).
Ejemplo 9: 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
Figure imgf000050_0001
A una solución agitada de litio 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1-il]acetato (1,04 g, 3,57 mmol) y 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina (738 mg, 4,29 mmol) en THF (35 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,56 ml, 8,93 mmol) y anhídrido propilfosfónico (6,38 ml, 10,7 mmol) y la solución resultante se calentó a 70 °C. La reacción se monitoreó mediante lCm S y después de 2 horas se añadieron anhídrido propilfosfónico adicional (2,13 ml, 3,57 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,6 ml), la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante el fin de semana. La solución se diluyó con agua y EtOAc y se particionó. El acuoso se lavó con EtOAc (x2) antes de que los productos orgánicos combinados se lavaran con salmuera. El producto precipitó y se aisló mediante filtración y se cargó en un cartucho SCXde 10 g cebado con MeOH, se lavó con MeOH y se eluyó con solución de MeOH y NH31 M. La solución de metanol y amoníaco se concentró hasta la sequedad al vacío para proporcionar un sólido de color blancuzco que a continuación se secó en un horno de vacío durante 2 horas. Los productos orgánicos se separaron del filtrado, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta la sequedad al vacío para proporcionar una espuma de color marrón clara que contiene un producto de -95 % de pureza. Esto se disolvió en dCm y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 g de SiO2, EtOAc al 70-100 % en heptano, a continuación MeOH/EtOAc al 0- 5 %). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron hasta la sequedad al vacío para proporcionar un sólido de color blancuzco. Los sólidos se combinaron para proporcionar 2-[5-metil-4-[2-(trifluorometil)-4-piridil]imidazol-1- il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (1,22 g, 2,77 mmol, 78 % de rendimiento) como un sólido de color blancuzco. Método de MS 2: RT: 1,45 min, ES+m/z 440,1 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 11,27 (bs, 1H), 9,32-9,33 (d, J=1,6Hz, 1H), 8,70-8,75 (m, 2H), 8,64-8,65 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,54-8,58 (dd, J=2,4, 8,8Hz, 1H), 8,17-8,19 (d, J=9,2Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92-7,94 (d, J=4,4Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 5,12 (s,2H), 2,45 (s, 3H).
El compuesto del Ejemplo 9 también podría prepararse mediante el procedimiento descrito en el Esquema General 1. Ejemplo 10: 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
Figure imgf000050_0002
Se cargó un matraz con ácido 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]acético (125 mg, 0,53 mmol) y 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina (110 mg, 0,64 mmol) que se recolectaron en THF seco (2,5 ml). A continuación se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,46 ml, 2,66 mmol), seguido de anhídrido propilfosfónico (0,63 ml, 1,06 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad, proporcionando un aceite de color marrón. A continuación se cargó en seco sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (12 g de SiO2, eluyendo con MeOH al 0-10 % en EtOAc. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando un sólido de color blancuzco. A continuación se cargó en seco sobre celite y se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa (columna C-18 de 12 g, eluyendo con MeCN al 5-40 % en agua aditivo de ácido fórmico al 0,1%). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando 2-[4-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (86 mg, 0,22 mmol, 41 % de rendimiento) como un sólido de color blanco.
Método de MS 2: RT: 1,20 min, ES+ m/z 390,1 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 11,26 (bs, 1H), 9,32-9,33 (d,J=1,4Hz, 1H), 9,14-9,15 (d, J=1,8Hz 1H) 8,72-8,74 (m, 1H), 8,64-8,65 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,54-8,57 (dd, J=2,4, 8,8Hz), 8,17-8,21 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 11
Los siguientes compuestos se prepararon por analogía con los ejemplos 9 y 10 siguiendo la ruta general 3, variando la sustitución en el yodo imidazol y el éster de aril boronato. El método de síntesis A de biaril alfa-cloroacetamida se usó para preparar la pareja de acoplamiento para la etapa final, variando el arilhaluro y/o arilboronato usado.
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0001
Los materiales de partida de aril pirazoles se prepararon de acuerdo con el método descrito previamente como se ilustra en el esquema general 2, variando la sustitución en el éster de pirazol boronato y el haluro de arilo. El método de síntesis A de biaril alfa-cloroacetamida se usó para preparar la pareja de acoplamiento para la etapa final, variando el arilhaluro y/o arilboronato usado.
Producto intermedio 22: 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acetato
Figure imgf000053_0001
Se añadieron bromoacetato de etilo (0,02 ml, 0,17 mmol), 4-(2-cidopentNpirazol-3-il)-3,5-dimetiMH-pirazol (35,7 mg, 0,16 mmol) y carbonato de cesio (95,3 mg, 0,47 mmol) a acetona (4 ml) formando una suspensión. El matraz se calentó a continuación a reflujo y se dejó agitar durante toda la noche.
El precipitado se filtró, el filtrado se evaporó hasta la sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó, proporcionando 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetilpirazol-1-il]acetato de etilo (51,2 mg, 0,16 mmol, 100 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo. El producto se usó sin ninguna purificación adicional.
Método de MS2: RT: 1,71 min, ES+m/z 317,0 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCI3) 5/ppm: 7,43 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,65-4,67 (m, 1H), 4,21-4,25 (q, J=6,9Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,04-2,18 (m, 4H), 1,85-1,91 (m, 2H), 1,66-1,71 (m, 2H), 1,21-1,24 (t, J=6,9Hz, 3H).
Producto intermedio 23: 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético
Figure imgf000053_0002
Se disolvió 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetilpirazol-1-il]acetato de etilo (51,2 mg, 0,16 mmol) en etanol (3 ml), se añadió hidróxido de litio (10,46 mg, 0,44 mmol) en agua (0,30 ml) y la reacción se agitó a RT durante 1 h. La mezcla se acidificó mediante el uso de una solución de HCl 1M. Se evaporó el solvente. El residuo se recolectó en EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente proporcionó ácido 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetilpirazol-1-il]acético (40,4 mg, 0,14 mmol, 87 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo que cristalizado en reposo.
Método de MS 2: RT: 1,66 min, ES+ m/z 308,1 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCI3) 5/ppm: 7,46 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,66-4,69 (m, 1H), 3,50-4,20 (bs, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,13-2,21 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,89-1,99 (m, 2H), 1,66-1,71 (m, 2H).
Ejemplo 12: 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
Figure imgf000054_0001
Una solución agitada de ácido 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetilpirazol-1-il]acético (40,4 mg, 0,14 mmol), 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina (24,13 mg, 0,1400 mmol), anhídrido propilfosfónico (0,13 ml, 0,2100 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,35 mmol) en THF (5 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche. La LCMS indicó la conversión completa al producto. El THF se eliminó al vacío a continuación se añadieron EtOAcy agua a la mezcla y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua y a continuación con salmuera, se secó, a continuación se concentró al vacío para proporcionar una goma de color amarillo, que se purificó mediante LC (EtOAc al 50-100 % en heptano) para proporcionar 2-[4-(2-ciclopentilpirazol-3-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (5,9 mg, 0,01 mmol, 10 % de rendimiento).
Método de MS 2: RT: 1,62 min, ES+ m/z 433,3 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 11,03 (s, 1H), 9,31-9,33 (d, J=1,4Hz, 1H), 9,13-9,14 (d, J=1,8Hz, 1H), 8,71-8,75 (m, 1H), 8,62-8,43 (d, J=1Hz, 1H), 8,53-8,57 (dd, J=2,4, 8,7Hz, 1H), 8,17-8,20 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,75-7,78 (d, J=2,24Hz, 1H), 6,28-6,29 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,66-4,75 (q, J=6,7Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,91-2,13 (m, 4H), 1,77-1,83 (m, 2H), 1,62-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 13
Se prepararon ejemplos adicionales siguiendo el esquema general 4 variando la sustitución en el éster de boronato de pirazol y el haluro de arilo. El método de síntesis A de biaril alfa-cloroacetamida se usó para preparar la pareja de acoplamiento para la etapa final, variando el arilhaluro y/o arilboronato usado.
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0003
Esquema general 5
Figure imgf000057_0001
Producto intermedio 24: 4-yodo-3,5-dimetil-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol
Figure imgf000057_0002
A una solución de 3,5-dimetil-4-yodo-1H-pirazol (1,69 g, 7,61 mmol) en DCM (25 ml) se añadió 3,4-dihidro-2H-pirano (1,04 ml, 11,4 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (383 mg, 1,52 mmol). La reacción se agitó a 40 °C durante toda la noche y a continuación durante 4 días a temperatura ambiente.
La mezcla se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso sat. (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (40 g de SiO2, EtOAc al 030 % en heptano) para proporcionar 4-yodo-3,5-dimetil-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (2,36 g, 7,7 mmol, 101,19 % de rendimiento) como un sólido de color blanco.
Método de MS 2: RT: 1,78 min, ES+ m/z 307,0 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCI3) 5/ppm: 5,23-5,26 (d, J=10,4Hz, 1H), 4,05-4,08 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,09-2,14 (m, 1H). 1,88-1,94 (m, 1H), 1,64-1,79 (m, 3H).
Producto intermedio 25: 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol
Figure imgf000058_0001
Se cargó un matraz con 4-yodo-3,5-dimetil-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (1,3 g, 4,25 mmol), carbonato de cesio (4,15 g, 12,7 mmol) y éster de pinacol de ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (1,78 g, 8,49 mmol) que se recolectó en DMF (18,7 ml). La solución resultante a continuación se desgasificó mediante evacuación y se rellenó con nitrógeno (repetido dos veces).
A continuación se añadió complejo de diclorometano de cloruro [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (347 mg, 0,42 mmol), el sistema se evacuó y se rellenó con nitrógeno una vez más, a continuación la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se particionó entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, a continuación con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta la sequedad, proporcionando un aceite de color marrón espeso. Este se purificó mediante cromatografía en columna (80 g de SiO2, eluyendo con EtOAc al 20-60 % en heptano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (200 mg, 0,76 mmol), 18 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo. Método de MS 2: RT: 1,46min, ES+m/z 263,5 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCI3) 5/ppm: 5,51-5,58 (m, 1H), 5,15-5,19 (dd, J=2,4, 10,4Hz, 1H), 4,26-4,30 (q, J=2,7Hz, 2H), 4,04-4,10 (m, 1H), 3,85-3,90 (t, J=5,4Hz, 2H), 3,60-3,68 (dt, J=2,4, 11,6Hz, 1H), 2,42-2,54 (m, 1H), 2,26-2,31 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05-2,12 (m, 1H), 1,89-1,94 (m, 1H), 1,62-1,76 (m, 2H), 1,25-1,29 (m, 1H).
Producto intermedio 26: 3,5-dimetil-1-tetrahidropiran-2-il-4-tetrahidropiran-4-il-pirazol
Figure imgf000058_0002
Se añadió aun matraz de fondo redondo 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1 -tetrahidropiran-2-il-pirazol (100 mg, 0,38 mmol) y metanol (5 ml). La solución se purgó y se evacuó con nitrógeno varias veces antes de la adición de paladio, 10 % en peso sobre polvo de carbono, húmedo (81 mg, 0,08 mmol) después de lo cual el sistema se purgó nuevamente y se evacuó varias veces. A continuación se llenó el recipiente de reacción con hidrógeno y se agitó vigorosamente durante toda la noche.
La mezcla se filtró sobre una almohadilla de celite, se lavó con MeOH y se secó, proporcionando 3,5-dimetil-1-tetrahidropiran-2-il-4-tetrahidropiran-4-il-pirazol (90 mg, 0,34 mmol, 90 % de rendimiento) como un aceite incoloro. M étodo de MS 2: RT: 1,41min, ES+m/z 265,0 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCI3) 5/ppm: 5,15-5,19 (dd, J=2,4, 10,4Hz, 1H), 4,03-4,11 (m, 3H), 3,60-3,68 (dt, J=2,4, 12,5Hz, 1H), 3,44-3,52 (dt, J=2,0, 12,5Hz, 2H), 2,61-2,68 (tt, J=4,0, 12,5Hz, 1H), 2,44-2,55 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05-2,12 (m, 1H), 1,89-2,03 (m, 3H), 1,52-1,79 (m, 5H).
Producto intermedio 27: 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol
Figure imgf000059_0001
Se añadió a un matraz de fondo redondo 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1-tetrahidropiran-2-il-pirazol (505 mg, 1,92 mmol) y se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (4,81 ml, 19,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El pH se ajustó a básico mediante la adición de NaHCO3 saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó, proporcionando un aceite de color amarillo. El residuo resultante se cargó en un cartucho SCX cebado con metanol y se eluyó con metanol (3CV) y amoniaco 1 M en metanol (3CV). El enjuague de amoniaco se concentró a continuación proporcionando 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol (280 mg, 1,57 mmol, 82 % de rendimiento) como un aceite incoloro. Método de MS 2: RT: 0,96min, ES+ m/z 179,0 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCI3) 5/ppm: 5,55-5,62 (m, 1H), 4,27-4,31 (q, J=2,7Hz, 2H), 3,87-3,92 (t, J=5,4Hz, 2H), 2,30-2,36 (m, 2H), 2,52 (s, 6H).
Producto intermedio 28: 4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirazol
Figure imgf000059_0002
Se disolvió 1-tetrahidropiran-2-il-4-tetrahidropiran-4-il-pirazol (120 mg, 0,51 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (1,27 ml, 5,09 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El pH se ajustó a básico mediante la adición de NaHcO3 saturado. La capa orgánica se extrajo con EtOAc, se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó, proporcionando 4-tetrahidropiran-4-il-1H-pirazol (72,8 mg, 0,47 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido de color blanco que se usó sin ninguna purificación adicional.
Método de MS 2: RT: 0,88min, ES+m/z 181,0 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCl3) 5/ppm: 4,04-4,12 (m, 2H), 3,46-3,56 (m, 2H), 2,63-2,72 (tt, J=3,8, 12,5Hz, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,90-2,01 (m, 2H), 1,51-1,63 (m, 3H).
Producto intermedio 29: ácido 2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético
Figure imgf000059_0003
Siguiendo el procedimiento de dos etapas descrito para la alquilación e hidrólisis del producto intermedio 23 en el esquema general 4 se preparó ácido 2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético.
Método de MS 2: RT: 1,06min, ES+m/z 237,0 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCI3) 5/ppm: 5,57-5,63 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,27-4,30 (m, 2H), 3,86-3,92 (m, 2H), 2,90-3,50 (bs, 1H), 2,26-2,33 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Producto intermedio 30: 2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanoato de etilo
Figure imgf000060_0001
Se cargó un matraz con 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol (150 mg, 0,84 mmol), 2-bromopropionato de etilo (0,16 ml, 1,26 mmol) y carbonato de potasio (345 mg, 2,52 mmol) que se suspendió en MeCN (5 ml). El matraz se calentó a continuación a reflujo y se dejó agitar durante toda la noche. Después de este tiempo, un análisis de TLC mostró que quedaba SM, por lo que se añadió nuevamente 2-bromopropionato de etilo (0,16 ml, 1,26 mmol) y la reacción se agitó durante 24 horas más. El sólido precipitado se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se evaporó hasta la sequedad, proporcionando un aceite de color amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (12 g, SiO2, EtOAc al 20-100 % en heptano). El 2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetilpirazol-1-il]propanoato de etilo se aisló como un aceite incoloro (31 mg, 0 , 1 1 mmol, 13 % de rendimiento).
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 5,50-5,58 (m, 1H), 4,84-4,88 (q, J=7,1 Hz, 1H), 4,15-4,30 (m, 4H), 3,86-3,92 (m, 2H), 2,29-2,34 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,81-1,82 (d, J=7,1Hz, 3H), 1,19-1,25 (q, J=6,2Hz, 3H).
Producto intermedio 31: Ácido 2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanoico
Figure imgf000060_0002
El 2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetilpirazol-1-il]propanoato de etilo (31,2 mg, 0,11 mmol) se disolvió en etanol (5 ml), se añadió hidróxido de litio (6,71 mg, 0,28 mmol) en agua (0,20 ml) y la reacción se agitó a RT durante 16 h. La evaporación del disolvente proporcionó ácido 2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetilpirazol-1-il]propanoico. Método de MS2: RT: 1,51min, ES+m/z 251,1 [M+H]+
Producto intermedio 32: ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)pirazol-1-il]acético
Figure imgf000060_0003
Siguiendo las etapas i-iv) en el esquema general 5 se preparó ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)pirazol-1-il]acético a partir de 4-yodo-1H-pirazol y éster de pinacol de ácido N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico.
Método de MS 2: RT: 1,66min, ES+m/z 308,1 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 7,63 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,84-5,95 (bs, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,98-4,04 (m, 2H), 3,55­ 3,63 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,34-2,40 (m, 2H), 1,43-1,54 (m, 9H)
Ejemplo 14: 2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
Figure imgf000061_0001
Una solución agitada de ácido 2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético (108 mg, 0,46 mmol), 5-pirazina-2-ilpiridin-2-amina (103 mg, 0,60 mmol), anhídrido propilfosfónico (0,55 ml, 0,92 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,15 mmol) en THF (5 ml) se calentó a reflujo y se agitó durante 2 horas. El THF se eliminó al vacío para proporcionar una goma de color amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (12 g de SiO2, EtOAc al 50-100 % en heptano) para proporcionar 2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5- pirazin-2-il-2-piridil)acetamida ((45 mg, 0,12 mmol, 25 % de rendimiento) como un sólido incoloro.
Método de MS 2: RT: 1,34min, ES+ m/z 391,2 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 11,05 (s, 1H), 9,30-9,34 (d, J=1,4Hz, 1H), 9,12-9,14 (d, J=1,9Hz, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,63-8,65 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,53-8,57 (dd, J=2,4, 8,7Hz, 1H), 8,16-8,20 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,17-4,21 (m, 2H), 3,77-3,82 (t, J=5,6Hz, 2H), 2,24-2,39 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
Ejemplo 15: 2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)propanamida
Figure imgf000061_0002
Una solución agitada de litio 2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]propanoato (29 mg, 0,11 mmol), 5­ pirazina-2-ilpiridin-2-amina (19 mg, 0,11 mmol), anhídrido propilfosfónico (0,13 ml, 0,22 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,28 mmol) en THF (5 ml) se calentó a reflujo y se agitó durante 24 h. Después de este tiempo, la LC-MS no mostró conversión al producto deseado, por lo que se añadieron anhídrido propilfosfónico (0,26 ml, 0,44 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,56 mmol) y 5-pirazin-2-ilpiridin-2-amina (19 mg, 0,1100 mmol). La reacción se agitó durante 24 h más. El t Hf se eliminó al vacío para proporcionar una goma de color amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (4 g de SiO2 , EtOAc al 50-100 % en heptano), seguido de HPLC preparativa en fase inversa que proporciona 2-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)propanamida como un sólido de color blanco (10,3 mg, 0,03 mmol, 22 % de rendimiento).
Método de MS 1: RT: 3,28min, ES+ m/z 405,3 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 10,77 (s, 1H), 9,29-9,32 (d, J=1,4Hz, 1H), 9,09-9,11 (d, J=1,9Hz, 1H), 8,71-8,75 (m, 1H), 8,62-8,65 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,53-8,57 (dd, J=2,4, 8,7Hz, 1H), 8,19-8,24 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,16-5,23 (q, J=7Hz 1H), 4,17-4,21 (m, 2H), 3,76-3,8 (t, J=5,9Hz, 2H), 2,22-2,37 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,63-1,67 (d, J=7Hz, 3H).
Ejemplo 16: 4-[1-[2-oxo-2-[(5-pirazin-2-il-2-piridil)amino]etil]pirazol-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 -carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000061_0003
El producto intermedio 32 se sometió a acoplamiento de acuerdo con la etapa v) del esquema general 5 para formar 4-[1-[2-oxo-2-[(5-pirazin-2-il-2-piridil)amino]etil]terc-butilo]pirazol-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato.
M étodo de MS 1: RT: 3,68m in, ES+m/z 462,3 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 11,06 (s, 1H), 9,31-9,32 (d, J=1,3Hz, 1H), 9,11-9,14 (d, J=2,2Hz, 1H), 8,71-8,74 (m, 1H), 8,63-8,65 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,52-8,57 (1H, dd, J=2,4, 8,8Hz, 1H), 8,15-8,21 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,94-5,99 (bs, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,92-3,98 (bs, 2H), 3,49-3,54 (t, J=5,6Hz, 2H), 2,30-2,37 (m,2H), 1,42 (s, 9H). Ejemplo 17
De manera análoga también se prepararon los siguientes ejemplos.
Figure imgf000062_0002
Ejemplo 18: 2-[3,5-dimetil-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
Figure imgf000062_0001
Se disolvió 4-[3,5-dimetil-1-[2-oxo-2-[(5-pirazin-2-il-2-piridil)amino]etil]pirazol-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butilo (37,2 mg, 0,08 mmol) en Dc M (5 ml) y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,58 ml, 7,6 mmol). La reacción se agitó a RT durante 1 hora. La mezcla se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío, proporcionando un sólido de color amarillo pálido analizado como 2-[3,5-dimetil-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-ilo-2-piridil)acetamida (6 mg, 0,01 mmol, 20 % de rendimiento).
Método de MS 1: RT: 2,07min, ES+m/z 390,1 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 5/ppm: 11,05 (s, 1H), 9,31-9,34 (d, J=1,4Hz, 1H), 9,10-9,14 (d, J=1,9Hz, 1H), 8,72-8,75 (m, 1H), 8,63-8,65 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,52-8,56 (m, 1H), 8,15-8,21 (m, 1H), 5,52 (bs, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,37-3,40 (m, 2H), 2,91-2,97 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 5H), 2,08 (s, 3H).
Producto intermedio 33: (2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il) trifluorometanosulfonato
Figure imgf000063_0001
A un matraz de fondo redondo que se había secado en el horno de vacío durante toda la noche se añadió 2,6-dimetiltetrahidropiran-4-ona (830 mg, 6,48 mmol) en THF (20 ml). La solución se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una solución 1,0 M de litio bis(trimetilsilil)amida en THF (9,07 ml, 9,07 mmol). La solución se dejó agitar durante 1 hora a -78 °C antes de la adición de N-fenil-bis-trifluorometano sulfonimida (2.776 mg, 7,77 mmol) en THF (5 ml). La reacción formó una suspensión en crema y a continuación se dejó subir a temperatura ambiente durante 4 horas después de lo cual se formó una solución de color naranja. El análisis de TLC (EtOAc al 5 % en heptano) no mostró 2,6 dimetiltetrahidropiranona restante y una nueva mancha. La reacción se diluyó con EtOAc y se inactivó con HCl 1 M. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó a continuación con NaOH 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró y se colocó en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0-15 % en heptano) para proporcionar (2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il) trifluorometanosulfonato (1,1 g, 4,13 mmol, 64 % de rendimiento) como un líquido transparente y una mezcla de estereoisómeros.
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 5,69-5,71 (m, 1H), 4,31-4,39 (m, 1H), 3,73-3,82 (m, 1H), 2,19-2,38 (m, 2H), 1,31­ 1,33 (d, J=3,6Hz, 3H), 1,29-1,31 (d, J=4,1Hz, 3H)
Producto intermedio 34: 4-(2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol
Figure imgf000063_0002
Se disolvieron 2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il) trifluorometanosulfonato (1.075 mg, 4,13 mmol) y 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (1464,15 mg, 4,54 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) antes de añadir fosfato de potasio tribásico (1.315 mg, 6,2 mmol) en agua (2 m l)y se desgasificaron burbujeando N2 a través de la mezcla durante 10 minutos. Se añadieron triciclohexilfosfina (58 mg, 0,21 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (95 mg, 0,10 mmol), la desgasificación continuó durante 2 minutos más antes de calentar térmicamente 100 °C (sonda externa) durante 18 horas. La reacción se enfrió y a continuación se eliminó el dioxano al vacío. La mezcla se particionó a continuación entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua varias veces, a continuación se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se cargó a continuación en un cartucho SCX cebado con metanol. La columna se eluyó con metanol (3CV) y amoniaco 1 M en metanol (3CV). La descarga de amoniaco se concentró para proporcionar 4-(2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetil-1H-pirazol (854 mg, 4,14 mmol, 100 % de rendimiento) como una mezcla de estereoisómeros.
Método de MS 2: RT: 1,66min, ES+m/z 391,3 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 5,46-5,48 (m, 1H), 4,35-4,43 (m, 1H), 3,76-3,85 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,05-2,22 (m, 2H), 1,28-1,32 (m, 6H).
Ejemplo 19: 2-[4-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
Figure imgf000063_0003
Mediante el uso de las etapas 3-5 del esquema general 5 se preparó 2-[4-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)-3,5-dimetilpirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida.
Método de MS 1: RT: 3,41min, ES+m/z 419,3 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 9,00-9,02 (d, J=1,5Hz, 1H), 8,91-8,93 (m, 1H), 8,79-8,82 (bs, 1H), 8,63-8,65 (m, 1H), 8,53-8,56 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,34-8,37 (m, 2H), 5,48-5,51 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,35-4,43 (m, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16-2,23 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 1H), 1,31-1,34 (d, J=2,8Hz, 3H), 1,28-1,31 (d, J=2,3Hz, 3H).
Producto intermedio 35: ácido 2-[4-(2,6-dimetiltetrahidropyran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]acético
Figure imgf000064_0001
A un matraz de fondo redondo se añadió 2-[4-(2,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3,5-dimetilpirazol-1-il]acetato de etilo (340 mg, 1,16 mmol) y metanol (2 ml). La solución se purgó y se evacuó con nitrógeno varias veces antes de la adición de paladio, 10 % en peso sobre carbono, húmedo (618 mg, 0,58 mmol), después de lo cual el sistema se purgó nuevamente y se evacuó varias veces. A continuación se llenó el recipiente de reacción con hidrógeno y se agitó vigorosamente durante toda la noche.
La reacción se enjuagó con nitrógeno y se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con metanol. El metanol se concentró para proporcionar el producto reducido al que se añadió agua (0,58 ml), etanol (3 ml) y monohidrato de hidróxido de litio (44 mg, 1,05 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El etanol se eliminó por concentración al vacío, la capa acuosa se acidificó a continuación a pH 3 con HCl 1M. La capa acuosa a continuación se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y a continuación se concentraron para proporcionar ácido 2-[4-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)-3,5-dimetilpirazol-1-il]acético (168 mg, 0,63 mmol, 60 % de rendimiento) como un sólido de color blanco.
Método de MS 2: RT: 1,26min, ES+ m/z 267,2 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 4,80 (s, 2H), 4,00-4,60 (bs, 1H), 3,50-3,53 (m, 2H), 2,59-2,62 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,39-1,60 (m, 4H), 1,23-1,26 (m, 6H).
Ejemplo 20: 2-[4-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida
Figure imgf000064_0002
Una solución agitada de ácido 2-[4-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)-3,5-dimetilpirazol-1-il]acético (50 mg, 0,19 mmol), 5-pirazin-2-ilpiridina-2-amina (39 mg, 0,23 mmol), anhídrido propilfosfónico (0,22 ml, 0,38 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,08 ml, 0,47 mmol) en THF (2 ml) se calentó a reflujo y se agitó durante toda la noche a 80 °C. El t Hf se eliminó al vacío para proporcionar una goma de color amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice mediante el uso de EtOAc al 0-100 % en heptano y a continuación MeOH al 0-10 % en EtOAc. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron. El residuo se colocó nuevamente en columna (MeOH al 0-3 % en EtOAc) y se purificó adicionalmente mediante LCMS preparativa. Las fracciones limpias se concentraron para proporcionar 2-[4-(2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)-3,5-dimetil-pirazol-1-il]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida (16 mg, 0,04 mmol, 20 % de rendimiento) como un sólido de color blanco.
Método de MS 1: RT: 3,35min, ES+m/z 421,3 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCh) 5/ppm: 9,01-9,03 (d, J=1,6Hz, 1H), 8,93-8,95 (m, 1H), 8,74-8,78 (bs, 1H), 8,65-8,72 (m, 1H), 8,55-8,57 (d, J=2,5Hz, 1H), 8,36-8,39 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,54-3,64 (m, 2H), 2,71-2,80 (dt, J=2,1,6,0Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,48-1,68 (m, 4H), 1,25-1,29 (d, J=6,2Hz, 6H).
Ejemplo 21
Los siguientes dihidropiranos se prepararon de manera análoga al ejemplo 19, los tetrahidropiranos se prepararon de manera análoga al ejemplo 20.
Figure imgf000065_0002
Esquema general 6
Podrían prepararse compuestos adicionales de la invención por analogía con la siguiente ruta:
Figure imgf000065_0001
Producto intermedio 36: 2-(5-bromo-2-tienil)-N-(5-cloro-2-piridil)acetamida
Figure imgf000066_0001
Se cargó un matraz con ácido 2-(5-bromo-2-tienil)acético (300 mg, 1,36 mmol) y 5-dor-2-piridinamina (174 mg, 1,36 mmol), que se recolectó en DMF (5 ml) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,47 ml, 2,71 mmol). La solución se agitó y se añadió HATU (567 mg, 1,49 mmol). La solución resultante se dejó agitar durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se particionó con EtOAc. La separación fue difícil, por lo que se añadió un poco de salmuera como ayuda. Las capas se separaron a continuación y la capa orgánica se lavó con una mezcla 1:1 de salmuera y agua (x2). A continuación se combinaron los lavados acuosos y extrajeron una vez con EtOAc. Los productos orgánicos a continuación se combinaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando un aceite de color marrón. Se realizó la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 g de SiO2 , eluyendo con EtOAc al 0-50 % en heptano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando 2-(5-bromo-2-tienil)-N-(5-cloro-2-piridil)acetamida (104 mg, 0,31 mmol, 23,11 % de rendimiento) como un sólido cristalino de color marrón.
Método de MS 2: RT: 1,83min, ES+ m/z 332,8 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 8,10-8,15 (m, 2H), 7,82-7,91 (bs, 1H), 7,58-7,63 (dd, J=9,0, 2,9Hz, 1H), 6,90-6,92 (d, J=3,8Hz, 1H), 6,71-6,73, (dt, J=3,8, 0,9Hz, 1H), 3,81 (s, 2H).
Producto intermedio 37: N-(5-cloro-2-piridil)-2-[5-(2-metil-4-piridil)-2-tienil]acetamida
Figure imgf000066_0002
Se cargó un matraz con 2-(5-bromo-2-tienil)-N-(5-cloro-2-piridil)acetamida (100 mg, 0,30 mmol), 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml). La solución resultante se desgasificó al vacío y el sistema se rellenó con nitrógeno. Esto se repitió dos veces antes de añadir el complejo de diclorometano cloruro de [1,1_apos_-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (24 mg, 0,03 mmol). A continuación, el sistema se purgó nuevamente con nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 1 hora térmicamente. La mezcla de reacción se concentró hasta la sequedad y el sólido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (12 g de SiO2, eluyendo con EtOAc al 20-100 % en heptano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando N-(5-cloro-2-piridil)-2-[5-(2-metil-4-piridil)-2-tienil]acetamida (75 mg, 0,22 mmol, 72,33 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo.
Método de MS 2: RT: 1,27min, ES+m/z 344,0 [M+H]+
1H RMN (400MHz, CDCls) 5/ppm: 8,39-8,43 (d, J=5,6Hz, 1H), 8,12-8,16 (d, J=9,0Hz, 1H), 8,11-8,13 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,91-7,95 (bs, 1H), 7,59-7,62 (dd, J=9,0, 2,6Hz, 1H), 7,32-7,34 (d, J=3,7Hz, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 6,96-6,98 (1H, d, J=3,7Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,53 (s, 3H).
Ejemplo 22: 2-[5-(2-metil-4-piridil)-2-tienil]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida de referencia
Figure imgf000066_0003
Se cargó un matraz con N-(5-cloro-2-piridil)-2-[5-(2-metil-4-piridil)-2-tienil]acetamida (70 mg, 0,20 mmol), a continuación se añadió bis(pinacolato)diboron (56 mg, 0,22 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (9 mg, 0,01 mmol) a la solución, el sistema se enjuagó con nitrógeno nuevamente y la reacción se calentó a 110 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla delgada de celite, eluyendo con EtOAc. El filtrado se concentró a continuación hasta la sequedad, proporcionando 2-[5-(2-metil-4-piridil)-2-tienil]-N-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]acetamida (130 mg, 0,2986 mmol, 146 % de rendimiento) como un aceite de color rojo/naranja que se introdujo inmediatamente en la reacción final de Suzuki sin purificación. Yodopirazina (85 mg, 0,41 mmol) y carbonato de sodio (87 mg, 0,83 mmol). Esto se recolectó en tolueno (1,6 ml), etanol (0,40 ml) y agua (0,40 ml). A continuación la solución resultante se desgasificó mediante evacuación y el sistema se rellenó con nitrógeno (x3).
A continuación se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (31,85 mg, 0,03 mmol) a la solución, el sistema se evacuó y se llenó con nitrógeno nuevamente, y la solución se calentó a 85 °C durante 2 horas.
La reacción se concentró hasta la sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (12 g de SiO2 eluyendo con EtOAc al 50-100 % con trietilamina al 2 % en heptano). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron hasta la sequedad, proporcionando un sólido de color naranja claro. El compuesto se purificó aún más mediante LCMS prep, que proporcionó 2-[5-(2-metil-4-piridil)-2-tienil]-N-(5-pirazin-2-il-2-piridil)acetamida de referencia (7 mg, 0,018 mmol, 6,5 % de rendimiento) como un sólido de color blancuzco.
Método de MS 2: RT: 1,13min, ES+m/z 388,1 [M+H]+
1H RMN (400MHz, DMSO) 6/ppm: 11,09(s, 1H), 9,31-9,33 (d, J=1,3Hz, 1H), 9,11-9,13 (d, J=2,1Hz, 1H), 8,72-8,74 (m, 1H), 8,63-8,65 (d, J=2,6Hz, 1H), 8,52-8,56 (dd, J=8,7, 2,4Hz, 1H), 8,40-8,43 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,22-8,26 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,63-7,65 (d, J=3,7Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39-7,42, (m, 1H), 7,08-7,10 (d, J=3,5Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,51 (s, 3H). Ejemplo 23
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga mediante el uso de los tiofenos, aril/vinil boronatos y aril haluros apropiadamente sustituidos.
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Ensayo reportero de p-catenina de doble célula
Las células L de ratón transfectadas para producir constitutivamente Wnt-3a murino biológicamente activo, denominadas células L-Wnt, se adquirieron de la Colección Americana de Cultivos Tipo, ATCC, Manassas, VA (ATCC). Estas células se cultivaron en DMEM suplementado con FCS al 10 % (Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), geneticina al 1 % y piruvato de sodio al 1 % (Sigma) a 37 °C con CO2 al 5 %. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos y se trataron con diluciones en serie del compuesto diluido a una concentración de DMSO al 0,1 %. Después de 24 horas, los sobrenadantes celulares se transfirieron a una placa de 96 pocillos previamente sembrada con células reporteras de Wnt de Leading Light®, transfectadas de manera estable con un gen de luciferasa bajo control de los elementos de respuesta de la vía Wnt. Después de 24 horas más, las células se tratan con el sistema de ensayo de luciferasa One-glo (Promega, Madison, WI) y la señal luminiscente se lee mediante el lector Envision. La IC50 del compuesto se determina como la concentración que reduce la señal de luciferasa inducida al 50 % del control DMSO.
Los resultados del ensayo para ciertos compuestos de la invención se proporcionan a continuación. La tabla muestra el valor de IC50 del compuesto categorizado como "+", "", "++" y "+++". La categoría "+" se refiere a los compuestos con una IC50 de > 100 pM. La categoría "++" se refiere a los compuestos con una IC50 de 5 a 100 pM. La categoría "+++" se refiere a los compuestos con una IC50 de < 5 pM.
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
Inmunoprecipitación de especificidad
Las células L-Wnt pueden evaluarse mediante el tratamiento con alcanil-palmitato y varias concentraciones de compuesto. Después de 24 horas los lisados celulares podrían lavarse en PBS (SOURCE) y recolectarse en un tampón de lisis helado (TAMPÓN DE LISIS). Las perlas Dynabeads (SOURCE) puede incubarse con anticuerpo anti-wnt-3a (Abcam) durante 20 minutos y puede incubarse con lisados durante una hora. Las perlas pueden aislarse con un imán y retener la fracción no unida. La química click puede realizarse en muestras mediante el uso del kit de tampón de proteínas Click-iT® (Life technologies), siguiendo el protocolo proporcionado, para conjugar biotina con palmitato de alcanilo. Los eluatos pueden separarse de las muestras mediante un imán y las muestras resultantes se hierven durante 20 minutos para disociar los conjugados. Las perlas pueden eliminarse y los eluatos y la fracción no unida pueden procesarse mediante electroforesis en gel de poliacrilamida, transferirse a una membrana y teñirse para biotina mediante el uso de estreptavidina-peroxidasa de rábano picante y para Wnt total mediante un anticuerpo específico.
Ensayo de muerte celular
Las células en medios de crecimiento (DMEM, FCS al 10 %) pueden tratarse con una dilución en serie del compuesto diluido a DMSO al 0,1 % durante 72 horas. El número de células viables se midió por la capacidad de reducir resazurina a resorufina que se detectó mediante emisión de fluorescencia a 590 nm.
Ensayo de formación de focos
Las células Capan-2 pueden sembrarse en placas de 6 pocillos en medio de crecimiento estándar y tratarse con diluciones en serie del compuesto. El medio celular se cambió cada cuatro días con un compuesto fresco añadido. Después de diez días de crecimiento, las células pueden fijarse en metanol y tratarse con cristal violeta para la detección. El área cubierta por las colonias celulares se detectó mediante Operetta y se analizó mediante el uso del software Columbus.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000073_0001
    X1 y X2 se seleccionan de CR6789y N, en donde uno de X1 y X2 es CR6 el otro es N; y het2 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede estar no sustituido o sustituido, y cuando está sustituido el anillo está sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente en cada aparición de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2 , -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 y cicloalquilo C3-6;
    het3 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo de fenilo que puede estar no sustituido o sustituido, y cuando está sustituido el anillo está sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados independientemente en cada aparición de: halo, alquilo C1.4 , haloalquilo C1.4 , -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 y cicloalquilo C3-6;
    R1 y R2 se seleccionan independientemente en cada aparición de: H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 , -ORA3, -NRA3RB3 y cicloalquilo C3-6;
    R3 se selecciona de: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
    R4 se selecciona independientemente en cada aparición de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 , -CN, -ORA4, -NRA4RB4, -SO2RA4, cicloalquilo C3-6 y halocicloalquilo C3-6;
    R5 y R6 se seleccionan, en cada aparición, independientemente de: H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2 y cicloalquilo C3-6;
    m se selecciona de, 1, 2 o 3;
    n se selecciona de 0, 1 o 2; y
    RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 y RB4 se seleccionan independientemente en cada aparición de: H, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4.
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde:
    het2 es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede estar no sustituido o sustituido, y cuando está sustituido el anillo está sustituido con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de: halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -ORA1, -NO2 , -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 y cicloalquilo C3-6;
    siempre que het2 no es piridilo; o
    het2 representa un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirazol, imidazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirano, tetrahidropirano, dihidropirano, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, oxazina, dioxina, dioxano, tiazina, oxatiano y ditiano.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, en donde het3 representa un anillo heterocíclico aromático, saturado o insaturado de 6 miembros que no está sustituido o está sustituido y comprende al menos un átomo de nitrógeno, opcionalmente en donde het3 representa un anillo seleccionado de no sustituido o sustituido: pirimidina, pirazina, piridazina, piperazina, dioxina, dioxano, morfolina y tiomorfolina.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, en donde R1 y R2 pueden seleccionarse independientemente en cada aparición de: H, cloro, fluoro, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2 , -NHMey-NMe2.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, en donde R3 es H o metilo.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, en donde R4 se selecciona independientemente en cada aparición de: H, cloro, fluoro, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMey-NMe2.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, en donde m es 1.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior, en donde n es 0.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
    Figure imgf000074_0001
    Figure imgf000075_0001
    Figure imgf000076_0001
    Figure imgf000077_0001
    Figure imgf000078_0001
    Figure imgf000079_0001
    
    Figure imgf000080_0001
    Figure imgf000081_0001
    Figure imgf000082_0001
  10. 10. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior para su uso como un medicamento.
  11. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es para su uso en la modulación de la señalización Wnt.
  12. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de una afección que puede modularse por la inhibición de Porcn, opcionalmente en donde la afección tratable por la inhibición de Porcn se selecciona de: cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia, además opcionalmente en donde la afección se selecciona de: carcinoma de células escamosas esofágicas, cáncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteosarcoma, chondosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomisarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumor cerebral, cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de próstata, cáncer de mama metastásico, cáncer de mama, cáncer de páncreas metastásico, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer cervical, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de la cabeza y cuello o en donde la afección se selecciona entre: fibrosis de la piel, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis intersticial renal, fibrosis hepática, proteinuria, rechazo de injerto renal, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide asociado a uveítis, retinopatía, retinopatía diabética y retinopatía del prematuro.
  13. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada de: cáncer, sarcoma, melanoma, cáncer de piel, tumores hematológicos, linfoma, carcinoma y leucemia.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en donde la afección se selecciona de: carcinoma de células escamosas esofágicas, cáncer gástrico, glioblastomas, astrocitomas; retinoblastoma, osteosarcoma, chondosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomisarcoma, tumor de Wilm, carcinoma de células basales, cáncer de pulmón de células no pequeñas, tumor cerebral, cáncer de próstata refractario a hormonas, cáncer de próstata, cáncer de mama metastásico, cáncer de mama, cáncer de páncreas metastásico, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, cáncer cervical, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer de la cabeza y cuello.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en donde la afección se selecciona de: fibrosis de la piel, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis intersticial renal, fibrosis hepática, proteinuria, rechazo de injerto renal, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular cistoide, edema macular cistoide asociado a uveítis, retinopatía, retinopatía diabética y retinopatía del prematuro.
  16. 16. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, en donde la composición farmacéutica es un producto de combinación que comprende un agente farmacéuticamente activo adicional.
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