JP6722178B2 - Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害剤としてのｎ−ピリジニルアセトアミド誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、化合物に関する。より具体的には、本発明は、Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害剤として有用な化合物に関する。具体的には、本発明によってＰｏｒｃｕｐｉｎｅ（Ｐｏｒｃｎ）の阻害剤が企図される。加えて、本発明は、該化合物を調製する方法および該化合物の使用を企図している。

したがって、本発明の化合物は、Ｗｎｔシグナル伝達経路によって媒介される状態、例えば、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅの阻害によって治療することができる分泌型Ｗｎｔリガンド媒介性疾患の治療；癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病の治療；または抗癌治療の有効性の強化に使用することができる。

Ｗｎｔ遺伝子は、高度に保存された大きい分泌型増殖因子ファミリーをコードする。正常な発生の間、Ｗｎｔファミリー遺伝子の転写は時間的および空間的に厳重に制御される。現在までに、ヒトにおいて１９種のＷｎｔタンパク質が発見されている。Ｗｎｔタンパク質のすべては、３８〜４３ｋＤａの高システイン糖タンパク質である。Ｗｎｔは、発生の間、細胞の運命、移動、増殖および死を決定する間に様々な役割を担っている。これらには、ゼブラフィッシュおよびアフリカツメガエルにおける体軸の形成、ショウジョウバエにおける翅および眼の発生、ならびにマウスにおける脳の発生が含まれる（Ｐａｒｒら（１９９４年）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ＆Ｄｅｖｅｌ．４：５２３〜５２８、ＭｃＭａｈｏｎ ＡＰ、Ｂｒａｄｌｅｙ Ａ（１９９０年）Ｃｅｌｌ ６２：１０７３〜１０８５）。成体において、Ｗｎｔの役割は、種々の癌に関与する異常なシグナル伝達を有する組織恒常性維持と結び付いていると考えられている。

Ｗｎｔ媒介性シグナル伝達は、Ｗｎｔリガンドが７回膜貫通型受容体であるｆｒｉｚｚｌｅｄ（Ｆｚｄ）タンパク質に結合することによって起こる。これらの受容体は、Ｗｎｔ結合ドメインとしての機能を果たすＮ末端高システイン領域（ＣＲＤ）を含有する。結合は、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質５および６（Ｌｒｐ５およびＬｒｐ６）によって安定化される（Ｈｅら（２００４年）Ｄｅｖ Ａｐｒ；１３１（８）：１６６３〜７７）。Ｗｎｔにｆｉｚｚｌｅｄが連結すると、「古典的」なβ−カテニン経路、「非古典的」な平面内細胞極性（ＰＣＰ）経路およびカルシウム経路を含めた、少なくとも３つの異なるシグナル伝達経路が活性化されることが知られている。Ｗｎｔシグナル伝達は、Ｒｏｒ２を含めた代替受容体、ＷＩＦ−１などの分泌型アンタゴニスト（Ｈｓｉｅｈら（１９９９年）Ｎａｔｕｒｅ４月１日号；３９８（６７２６）：４３１〜６）、およびＤｉｃｋｋｏｐｆ（ＤＫＫ）などの代替Ｗｎｔ受容体（Ｎｉｅｈｒｓ Ｃ（２００６年）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１２月４日号；２５（５７）：７４６９〜８１）によってさらに制御される。

β−カテニンは、不活性であるとき、「分解複合体」として知られる幾つかのタンパク質の凝集によって速やかに代謝回転される。この複合体は、アキシン、大腸腺腫症（ＡＰＣ）、カゼインキナーゼ（ＣＫ）−１ａおよびグリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ）−３βから構成される（Ｈａｍａｄａら（１９９９年）Ｓｃｉｅｎｃｅ １２；２８３（５４０８）：１７３９〜４２）。この状態で、β−カテニンはアミノ末端上のセリン−スレオニン上でリン酸化され、ユビキチン化に至る（Ｂｅｈｒｅｎｓら（１９９８年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８０：５９６〜５９９）。Ｗｎｔ活性化の古典的経路では、Ｗｎｔが連結したＦｚｄは、細胞質内のＤｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ（Ｄｖｌ）に結合し、それを活性化させる（Ｃｈｅｎら（２００３年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０１：１３９１〜９４）。Ｗｎｔが連結したＬｒｐ５およびＬｒｐ６は、細胞質内のアキシンに直接結合して、分解複合体を安定化させるものとしてのアキシンの機能を阻害する（Ｚｅｎｇら（２００８年）Ｄｅｖ．１３５、３６７〜３７５）。これらの会合体によって、分解複合体は不安定化され、細胞質にβ−カテニンが蓄積する。β−カテニンは、安定化して蓄積すると、核に移行し、そこで高移動度群転写因子であるＴ細胞因子／リンパ球エンハンサー因子（ＴＣＦ／ＬＥＦ）と複合体を形成し、サイクリンＤ１、ｐ２１およびｃＭｙｃなどの標的遺伝子の転写を促進する。

β−カテニン遺伝子、ＣＴＮＮｂ１における発癌性変異は、ＡＰＣに標的にされる分解に不可欠な特定のセリンおよびスレオニンならびに周囲の残基だけに影響を及ぼす（Ｈａｒｔら（１９９９年）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．９：２０７〜２１０）。この相互作用は結腸直腸癌において特に明らかであり、その癌では腫瘍の大半にＡＰＣの変異が存在し、残りの部分ではＣＴＮＮｂ１変異を発現する割合が増加している（Ｉｗａｏら（１９９８年）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９８年３月１日号５８；１０２１）。

最近の多くの研究が、β−カテニンまたはＷｎｔ経路下流の他のタンパク質を標的とする化合物について調査を進めている。最近の研究から、細胞表面でのＷｎｔ−Ｗｎｔ受容体相互作用をモジュレートすることが細胞の発癌能を低減させるのに有効であることが示唆されている。これは、Ｗｎｔリガンドの過剰発現によって推進される腫瘍形成能を有する系で示されており（Ｌｉｕら（２０１３年）ＰＮＡＳ １０；１１０（５０）：２０２２４〜９）、その系では、Ｗｎｔの発現は下流経路の活性化によって推進されている（Ｖｉｎｃａｎら、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２００５年；７３：１４２〜１５３）。Ｖｉｎｃａｎらは、非機能性のＦｒｄ７受容体を、Ｗｎｔ経路の活性化を推進するホモ接合ＡＰＣ変異を有するＳＫ−ＣＯ−１細胞株に形質移入した。これらの細胞は、異種移植モデルにおいて、親細胞と比較して、モジュレートされた形態および低減した腫瘍形成効率を明示した。このデータから、Ｗｎｔリガンド媒介性シグナル伝達をモジュレートすれば、Ｗｎｔ経路の下流に変異を有する悪性腫瘍であっても有益効果をもたらすことができることが示唆される。

記載する発明は、Ｗｎｔ媒介性シグナル伝達を阻害することを提示する。これには、腫瘍周辺の組織における傍分泌シグナル伝達ならびに癌細胞における自己分泌および傍分泌シグナル伝達が含まれる。

Ｗｎｔタンパク質は、幾つかの変異実験において有効なタンパク質輸送および分泌に不可欠であることが示されている、翻訳後修飾を受ける（Ｔａｎｇら（２０１２年）Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ ３６４、３２〜４１、Ｔａｋａｄａ，Ｒ．ら（２００６年）Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ １１、７９１〜８０１）。Ｗｎｔタンパク質のパルミトイル化は幾つかの保存アミノ酸（Ｃ７７、Ｓ２０９）で起こり、Ｏ−アセチル基転移酵素であるｐｏｒｃｕｐｉｎｅによって小胞体内で行われる。ｐｏｒｃｕｐｉｎｅに変異があると、Ｗｎｔ経路シグナル伝達の機能が損なわれることによって、巣状皮膚低形成などの発達障害の原因となることが示されている（Ｇｒｚｅｓｃｈｉｋら（２００７年）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ、３９、８３３〜８３５頁）。Ｗｎｔリガンドシグナル伝達がｐｏｒｃｕｐｉｎｅに依存すること、およびＷｎｔ経路シグナル伝達と癌とを結び付ける一連の証拠から、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅは抗癌の有望な標的として特定されている。

ＵＳ２０１４／００３８９２２は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を阻害する化合物、およびＷｎｔシグナル伝達に関連する疾患の治療におけるこれらの化合物の使用を開示している。同様に、ＷＯ２０１２／００３１８９およびＷＯ２０１０／１０１８４９は、Ｗｎｔシグナル伝達経路をモジュレートするための化合物および方法を開示している。

本発明の目的は、代替となるまたは改善されたＷｎｔシグナル伝達モジュレーターを提供することである。例えば、本発明の目的は、代替となるまたは改善されたＷｎｔシグナル伝達阻害剤、場合によってｐｏｒｃｕｐｉｎｅの阻害剤を提供することである。

さらに、Ｗｎｔ媒介性疾患、例えば、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅの阻害によって治療することができる分泌型Ｗｎｔリガンド媒介性疾患；癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病の治療；または抗癌治療の有効性の強化に使用するための新規な化合物を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。

新規な癌治療を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。特に、既存の治療に匹敵する活性を有する化合物を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的であり、理想的には、それらがより良い活性を有することが望ましい。本発明のある特定の実施形態はまた、先行技術の化合物および既存の療法と比較して向上した溶解性を提供することを目的とする。本発明のある特定の化合物が、既知の化合物よりも良い活性および良い溶解性を提供することは、特に魅力的である。

先行技術の化合物および既存の療法に対して低減した細胞毒性を呈する化合物を提供することが、本発明のある特定の実施形態の目的である。

本発明のある特定の実施形態の別の目的は、投薬後に好都合な薬物動態プロファイルおよび適切な作用持続時間を有する化合物を提供することである。本発明のある特定の実施形態のさらなる目的は、吸収後の薬物の断片または代謝された断片がＧＲＡＳ（一般的に安全と認められる）である化合物を提供することである。

本発明のある特定の実施形態は、上記の目的の一部またはすべてを満たす。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物が提供される：

（式中、
ｈｅｔ^１は、非置換または置換の、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員の複素環式環系を表し、置換されているとき、環系は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ２、およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２、または３個の基で置換されており；
ｈｅｔ^１は、ｈｅｔ^２および−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^３−に対する結合を有し、ｈｅｔ^２および−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^３−は、ｈｅｔ^１の隣接していない原子に結合しており；
ｈｅｔ^２は、置換されていなくても置換されていてもよい５または６員の複素環式環であり、置換されているとき、環は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＮＲ^Ａ１ＳＯ_２Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２または３個の基で置換されており；
ｈｅｔ^３は、置換されていなくても置換されていてもよい、５もしくは６員の複素環式環またはフェニル環であり、置換されているとき、環は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＮＲ^Ａ１ＳＯ_２Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２または３個の基で置換されており；
Ｒ^１およびＲ^２は、出現する毎に独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^４は、出現する毎に独立に、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ４、−ＮＲ^Ａ４Ｒ^Ｂ４、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ４、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびＣ_３−６ハロシクロアルキルから選択され；
ｍは、１、２または３から選択され；
ｎは、０、１または２から選択され；
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ａ４、およびＲ^Ｂ４は、出現する毎に独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルから選択される）。

ある実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）による化合物である：

ｈｅｔ^２は、置換されていなくても置換されていてもよい、５または６員の、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロアリール環を表してもよい。好ましくは、ｈｅｔ^２は、置換されていなくても置換されていてもよい、５または６員の、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール環を表してもよい。最も好ましくは、ｈｅｔ^２は、置換されていなくても置換されていてもよい、５または６員のヘテロアリール環を表してもよい。

ｈｅｔ^２は、置換されていなくても置換されていてもよい、芳香族、飽和または不飽和の５または６員の複素環式環によって表されてもよい。ｈｅｔ^２は、置換されていなくても置換されていてもよい、芳香族、飽和または不飽和の５または６員の複素環式環によって表されてもよく、複素環式環は、１、２または３個のＮヘテロ原子を含有し、場合によって追加的なヘテロ原子（Ｎ以外）を含有しない。

ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアン、およびジチアンから選択される環によって表されてもよい。

ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアン、およびジチアンから選択される環によって表されてもよい。

好ましくは、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イソキサゾール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピランによって表されてもよい。

特に好ましくは、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、ピリジン、ピラゾール、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピランによって表されてもよい。

好ましくは、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンによって表されてもよい。

ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアン、およびジチアンから選択される環によって表されてもよい。

ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、ピラゾール、イミダゾール、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンによって表されてもよい。

ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、ピラゾール、イミダゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアン、およびジチアンから選択される環によって表されてもよい。

ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、ピラゾール、イミダゾール、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペラジン、およびモルホリンによって表されてもよい。

場合によって、ｈｅｔ^２は、非置換または置換のピリジンによって表されてもよい。

ｈｅｔ^２は、置換されていなくても、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＮＲ^Ａ１ＳＯ_２Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい。

ｈｅｔ^２は、置換されていなくても、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい。好ましくは、ｈｅｔ^２は、置換されていなくても、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＲ^Ａ１、およびＣ_１−４ハロアルキルから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく、Ｒ^Ａ１は、Ｈ、メチル、またはトリフルオロメチルである。

ｈｅｔ^２は、置換されていなくても、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい。好ましくは、ｈｅｔ^２は、置換されていなくても、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＲ^Ａ１、およびＣ_１−４ハロアルキルから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく、Ｒ^Ａ１は、Ｈ、メチル、またはトリフルオロメチルである。

好ましい実施形態では、ｈｅｔ^２は、置換されていない、または、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル（ｄｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロペンチル、シクロプロピル、−ＮＨ_２、−ＮＭｅ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ^ｔＢｕ、−ＯＭｅ、および−ＯＣＦ_３から選択される１または２個の基で置換されている。

特に好ましい実施形態では、ｈｅｔ^２は、置換されていない、または、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルおよび−ＣＮから選択される１または２個の基で置換されている。

特に好ましい実施形態では、ｈｅｔ^２は、置換されていない、または、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および−ＯＣＦ_３から選択される１もしくは２個の基で置換されている。

好ましくは、ｈｅｔ^２は、置換されていない、または１もしくは２個の基で置換されている。より好ましくは、ｈｅｔ^２は、置換されていない、または１個の基で置換されている。

ｈｅｔ^２は、非置換のピリジン、非置換のチアゾール、非置換のトリアゾール、非置換のピラゾール、非置換のイソチアゾール、非置換のピリミジン、非置換のイソキサゾール、非置換のピリダジン、非置換のテトラヒドロピリジン、非置換のテトラヒドロピラン、非置換のジヒドロピラン、メチルピリジン、ジメチルピリジン、エチルピリジン、イソ−プロピルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ジフルオロメチルピリジン、トリフルオロメチルピリジン、フルオロピリジン、クロロピリジン、メトキシピリジン、エトキシピリジン、アミノピリジン、Ｎ−メチル−アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、ニトロピリジン、シアノピリジン、シクロプロピルピリジン、シクロペンチルピリジン、メチルチアゾール、ジメチルチアゾール、エチルチアゾール、イソ−プロピルチアゾール、ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール、ジフルオロメチルチアゾール、トリフルオロメチルチアゾール、フルオロチアゾール、クロロチアゾール、メトキシチアゾール、エトキシチアゾール、アミノチアゾール、Ｎ−メチル−アミノチアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノチアゾール、ニトロチアゾール、シアノチアゾール、シクロプロピルチアゾール、シクロペンチルチアゾール、メチルトリアゾール、ジメチルトリアゾール、エチルトリアゾール、イソ−プロピルトリアゾール、ｔｅｒｔ−ブチルトリアゾール、ジフルオロメチルトリアゾール、トリフルオロメチルトリアゾール、フルオロトリアゾール、クロロトリアゾール、メトキシトリアゾール、エトキシトリアゾール、アミノトリアゾール、Ｎ−メチル−アミノトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノトリアゾール、ニトロトリアゾール、シアノトリアゾール、シクロプロピルトリアゾール、シクロペンチルトリアゾール、メチルピラゾール、ジメチルピラゾール、エチルピラゾール、イソ−プロピルピラゾール、ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール、ジフルオロメチルピラゾール、メチル（トリフルオロメチル）ピラゾール、トリフルオロメチルピラゾール、フルオロピラゾール、クロロピラゾール、メトキシピラゾール、エトキシピラゾール、アミノピラゾール、Ｎ−メチル−アミノピラゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピラゾール、ニトロピラゾール、シアノピラゾール、シクロプロピルピラゾール、シクロペンチルピラゾール、メチルイソチアゾール、ジメチルイソチアゾール、エチルイソチアゾール、イソ−プロピルイソチアゾール、ｔｅｒｔ−ブチルイソチアゾール、ジフルオロメチルイソチアゾール、トリフルオロメチルイソチアゾール、フルオロイソチアゾール、クロロイソチアゾール、メトキシイソチアゾール、エトキシイソチアゾール、アミノイソチアゾール、Ｎ−メチル−アミノイソチアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノイソチアゾール、ニトロイソチアゾール、シアノイソチアゾール、シクロプロピルイソチアゾール、シクロペンチルイソチアゾール、メチルピリミジン、ジメチルピリミジン、エチルピリミジン、イソ−プロピルピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン、ジフルオロメチルピリミジン、トリフルオロメチルピリミジン、フルオロピリミジン、クロロピリミジン、メトキシピリミジン、エトキシピリミジン、アミノピリミジン、Ｎ−メチル−アミノピリミジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリミジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ（トリフルオロメチル）ピリミジン、ニトロピリミジン、シアノピリミジン、シクロプロピルピリミジン、シクロペンチルピリミジン、メチルイソオキサゾール、ジメチルイソオキサゾール、エチルイソオキサゾール、イソ−プロピルイソオキサゾール、ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール、ジフルオロメチルイソオキサゾール、トリフルオロメチルイソオキサゾール、フルオロイソオキサゾール、クロロイソオキサゾール、メトキシイソオキサゾール、エトキシイソオキサゾール、アミノイソオキサゾール、Ｎ−メチル−アミノイソオキサゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノイソオキサゾール、ニトロイソオキサゾール、シアノイソオキサゾール、シクロプロピルイソオキサゾール、シクロペンチルイソオキサゾール、メチルピリダジン、ジメチルピリダジン、エチルピリダジン、イソ−プロピルピリダジン、ｔｅｒｔ−ブチルピリダジン、ジフルオロメチルピリダジン、トリフルオロメチルピリダジン、フルオロピリダジン、クロロピリダジン、メトキシピリダジン、エトキシピリダジン、アミノピリダジン、Ｎ−メチル−アミノピリダジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリダジン、ニトロピリダジン、シアノピリダジン、シクロプロピルピリダジン、シクロペンチルピリダジン、メチルテトラヒドロピリジン、ジメチルテトラヒドロピリジン、エチルテトラヒドロピリジン、イソ−プロピルテトラヒドロピリジン、ｔｅｒｔ−ブチルテトラヒドロピリジン、ジフルオロメチルテトラヒドロピリジン、トリフルオロメチルテトラヒドロピリジン、フルオロテトラヒドロピリジン、クロロテトラヒドロピリジン、メトキシテトラヒドロピリジン、エトキシテトラヒドロピリジン、アミノテトラヒドロピリジン、Ｎ−メチル−アミノテトラヒドロピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノテトラヒドロピリジン、ニトロテトラヒドロピリジン、シアノテトラヒドロピリジン、シクロプロピルテトラヒドロピリジン、シクロペンチルテトラヒドロピリジン、メチルテトラヒドロピラン、ジメチルテトラヒドロピラン、エチルテトラヒドロピラン、イソ−プロピルテトラヒドロピラン、ｔｅｒｔ−ブチルテトラヒドロピラン、ジフルオロメチルテトラヒドロピラン、トリフルオロメチルテトラヒドロピラン、フルオロテトラヒドロピラン、クロロテトラヒドロピラン、メトキシテトラヒドロピラン、エトキシテトラヒドロピラン、アミノテトラヒドロピラン、Ｎ−メチル−アミノテトラヒドロピラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノテトラヒドロピラン、ニトロテトラヒドロピラン、シアノテトラヒドロピラン、シクロプロピルテトラヒドロピラン、シクロペンチルテトラヒドロピラン、メチルジヒドロピラン、ジメチルジヒドロピラン エチルジヒドロピラン、イソ−プロピルジヒドロピラン、ｔｅｒｔ−ブチルジヒドロピラン、ジフルオロメチルジヒドロピラン、トリフルオロメチルジヒドロピラン、フルオロジヒドロピラン、クロロジヒドロピラン、メトキシジヒドロピラン、エトキシジヒドロピラン、アミノジヒドロピラン、Ｎ−メチル−アミノジヒドロピラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノジヒドロピラン、ニトロジヒドロピラン、シアノジヒドロピラン シクロプロピルジヒドロピラン、およびシクロペンチルジヒドロピランであってもよい。

ｈｅｔ^２は、非置換のピリジン、非置換のテトラヒドロピラン、非置換のジヒドロピラン、非置換のピペリジン、非置換のピペラジン、および非置換のモルホリン、メチルピリジン、エチルピリジン、イソ−プロピルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、トリフルオロメチルピリジン、メトキシピリジン、エトキシピリジン、アミノピリジン、Ｎ−メチル−アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、ニトロピリジン、シアノピリジン、メチルテトラヒドロピラン、エチルテトラヒドロピラン、イソ−プロピルテトラヒドロピラン、ｔｅｒｔ−ブチルテトラヒドロピラン、トリフルオロメチルテトラヒドロピラン、メトキシテトラヒドロピラン、エトキシテトラヒドロピラン、アミノテトラヒドロピラン、Ｎ−メチル−アミノテトラヒドロピラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノテトラヒドロピラン、ニトロテトラヒドロピラン、シアノテトラヒドロピラン、メチルジヒドロピラン、エチルジヒドロピラン、イソ−プロピルジヒドロピラン、ｔｅｒｔ−ブチルジヒドロピラン、トリフルオロメチルジヒドロピラン、メトキシジヒドロピラン、エトキシジヒドロピラン、アミノジヒドロピラン、Ｎ−メチル−アミノジヒドロピラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノジヒドロピラン、ニトロジヒドロピラン、シアノジヒドロピラン、メチルピペリジン、エチルピペリジン、イソ−プロピルピペリジン、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン、トリフルオロメチルピペリジン、メトキシピペリジン、エトキシピペリジン、アミノピペリジン、Ｎ−メチル−アミノピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピペリジン、ニトロピペリジン、シアノピペリジン、メチルピペラジン、エチルピペラジン、イソ−プロピルピペラジン、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン、トリフルオロメチルピペラジン、メトキシピペラジン、エトキシピペラジン、アミノピペラジン、Ｎ−メチル−アミノピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピペラジン、ニトロピペラジン、シアノピペラジン、メチルモルホリン、エチルモルホリン、イソ−プロピルモルホリン、ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン、トリフルオロメチルモルホリン、メトキシモルホリン、エトキシモルホリン、アミノモルホリン、Ｎ−メチル−アミノモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノモルホリン、ニトロモルホリンまたはシアノモルホリンであってもよい。

ｈｅｔ^２は、非置換のピリジン、非置換のチアゾール、非置換のトリアゾール、非置換のピラゾール、非置換のイソチアゾール、非置換のピリミジン、非置換のイソキサゾール、非置換のピリダジン、非置換のテトラヒドロピリジン、非置換のテトラヒドロピラン、非置換のジヒドロピラン、メチルピリジン、ジフルオロメチルピリジン、トリフルオロメチルピリジン、フルオロピリジン、クロロピリジン、メトキシピリジン、アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン、シアノピリジン、メチルチアゾール、メチルトリアゾール、メチルピラゾール、イソ−プロピルピラゾール、シクロプロピルピラゾール、シクロペンチルピラゾール、メチル（トリフルオロメチル）ピラゾール、メチルイソチアゾール、メチルピリミジン、トリフルオロメチルピリミジン、クロロピリミジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ（トリフルオロメチル）ピリミジン、ジメチルイソオキサゾール、メチルピリダジン、クロロピリダジン、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−テトラヒドロピリジン、ジメチルテトラヒドロピラン、またはジメチルジヒドロピランであってもよい。好ましくは、ｈｅｔ^２はトリフルオロピリジンである。

ｈｅｔ^２は、ピリジルであってもよい。ｈｅｔ^２は、置換または非置換のピリジルであってもよい。好ましくは、ｈｅｔ^２は、置換または非置換の４−ピリジルである。４−ピリジルとは、ピリジンの４位でｈｅｔ^１に結合しているピリジン基を指す。当業者であれば容易に理解するように、ピリジンの１位は窒素原子である。例えば、４−ピリジルは：

であり、置換されていてもよい。

場合によって、ｈｅｔ^２は、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１から選択される１個の基で置換されている、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピペリジニルである。場合によって、ｈｅｔ^２は、ｈｅｔ^１に対してメタまたはパラ置換されている。

場合によって、ｈｅｔ^２はピリジルではない。

ある実施形態では、化合物は、ｈｅｔ^２がピリジルではないことを条件とする、本発明の化合物である。

ある実施形態では、化合物は本発明の化合物であるが、ｈｅｔ^２が、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１から選択される１個の基で置換されており、ｈｅｔ^１に対して置換されている、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピペリジニルではないことを条件とする。場合によって、ｈｅｔ^２は、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１から選択される１個の基で、ｈｅｔ^１に対してメタまたはパラ置換されている、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピペリジニルではない。

ある実施形態では、ｈｅｔ^２は、置換されていなくても置換されていてもよい５または６員の複素環式環であり、置換されているとき、環は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＮＲ^Ａ１ＳＯ_２Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択される１、２または３個の基で置換されており；
但し、ｈｅｔ^２はピリジルではない。

ｈｅｔ^３は、非置換または置換の６員の複素環式環であってもよく、置換されているとき、環は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＮＲ^Ａ１ＳＯ_２Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２、または３個の基で置換されている。

ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、５もしくは６員の複素環式環またはフェニル環であってもよく、置換されているとき、環は、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＮＲ^Ａ１ＳＯ_２Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２、または３個の基で置換されている。

ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の複素環式環によって表されてもよく、好ましくは、環は芳香族または飽和環である。

ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の少なくとも１個の窒素原子を含む５もしくは６員の複素環式環、またはフェニル環によって表されてもよい。複素環式環は、場合によって、芳香族または飽和環であってもよい。複素環式環は、場合によって、芳香族または不飽和環であってもよい。好ましくは、複素環式環は芳香族環である。

ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の、２個のヘテロ原子を含む６員の複素環式環によって表されてもよく、好ましくは、環は、芳香族または飽和環である。好ましい実施形態では、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の、２個の窒素原子を含む６員の複素環式環によって表されてもよく、好ましくは、環は、芳香族または飽和環である。

ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：芳香族、飽和、または不飽和の、１または２個のヘテロ原子（場合によってＮ原子）を含む６員の複素環式環、好ましくは、環は芳香族または飽和環；５員のヘテロアリール環；およびフェニル環から選択される環によって表されてもよい。好ましくは、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族の６員の複素環式環である。

ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリン、およびチオモルホリンから選択される環によって表されてもよい。代替的に、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：フェニル、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラン、およびピペラジンから選択される環によって表されてもよい。場合によって、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラン、およびピペラジンから選択される環によって表されてもよい。

好ましくは、ｈｅｔ^３は、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはピペラジンから選択される環によって表されてもよい。好ましくは、ｈｅｔ^３は、フェニル、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはピペラジンから選択される環によって表されてもよい。

好ましくは、ｈｅｔ^３は、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンから選択される環によって表されてもよい。

場合によって、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジンおよびピラジンから選択される環によって表される。特に好ましいのは、ｈｅｔ^３がピラジンであることである。

場合によって、ｈｅｔ^３は、アルキルで置換されているピリジン、非置換のイミダゾール、アルキルで置換されているイミダゾール、非置換のオキサジアゾール、アルキルで置換されているオキサゾール、非置換のオキサゾールから選択される環ではないことを条件として、本明細書の他の箇所で開示される通りであり、場合によって、ｈｅｔ^３は、非置換のオキサゾール、非置換のモルホリン、またはメチルピペラジンから選択される環ではないことを条件として、本明細書の他の箇所で開示される通りである。場合によって、ｈｅｔ^３は、アルキルで置換されているピリジン、非置換のイミダゾール、アルキルで置換されているイミダゾール、非置換のオキサジアゾール、アルキルで置換されているオキサゾール、非置換のオキサゾール、非置換のモルホリン、またはメチルピペラジンから選択される環ではないことを条件として、本明細書の他の箇所で開示される通りである。

ｈｅｔ^３は、置換されていなくても、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよい。ｈｅｔ^３は、置換されていなくても、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１から選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく、Ｒ^Ａ１は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルである。好ましくは、ｈｅｔ^３は、置換されていなくても、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、または−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１から選択される１、２、または３個の基で置換されていてもよく、Ｒ^Ａ１は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルであり（好ましくはメチル）、Ｒ^Ｂ１は、Ｈ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルである（好ましくは、Ｈまたはメチル）。

特に好ましい実施形態では、ｈｅｔ^３は、置換されていない、または、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−ＯＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ^ｔＢｕから選択される１または２個の基で置換されている。

特に好ましい実施形態では、ｈｅｔ^３は、置換されていない、または、メチル、−ＯＭｅ、−ＣＮ、−ＮＭｅ_２、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから選択される１または２個の基で置換されている。

好ましくは、ｈｅｔ^３は、置換されていない、または１または２個の基で置換されている。より好ましくは、ｈｅｔ^３は、置換されていない、または１個の基で置換されている。

ある実施形態では、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、芳香族、飽和または不飽和の６員の複素環式環によって表され（場合によって、ｈｅｔ^２はピリジンによって表されない）、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和または不飽和の、２個のヘテロ原子を含む６員の複素環式環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：５または６員の、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール環によって表され（場合によって、ｈｅｔ^２はピリジンによって表されない）、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和もしくは不飽和の１もしくは２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環式環、またはフェニル環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアンおよびジチアン（場合によってピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアンおよびジチアン）から選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリン、およびチオモルホリンから選択される環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアンおよびジチアン（場合によってピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピランおよびジヒドロピラン）から選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：フェニル、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラン、およびピペラジンから選択される環によって表される。

好ましくは、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリン（場合によって、ピラゾール、イミダゾール、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリン）から選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびピペラジンから選択される環によって表される。

好ましくは、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イソキサゾール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン（場合によって、ピリジン、ピラゾール、テトラヒドロピランおよびジヒドロピラン）から選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：フェニル、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラン、およびピペラジンから選択される環によって表される。

ｈｅｔ^１は、１、２または３個（場合によって、１または２個）のＮまたはＳ原子を含む、非置換または置換の、５員の複素環式環系を表してもよく、置換されているとき、環系は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ２、およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２、または３個の基で置換されている。

ｈｅｔ^１は、１、２または３個（場合によって、１または２個）のＮ原子を含む、非置換または置換の、５員の複素環式環系を表してもよく、置換されているとき、環系は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ２、およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２、または３個の基で置換されている。

ｈｅｔ^１は、非置換または置換の、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２または３個（場合によって、１または２個）のヘテロ原子を含む５員の複素環式環系を表してもよく、置換されているとき、環系は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ２、およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２、または３個の基で置換されており、
但し、ｈｅｔ^１の５員の複素環式環系は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびトリアゾールを表さない。

ｈｅｔ^１は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子（場合によって、１または２個）を含む５員の複素環式環系を表してもよく、５員の複素環式環が１または２個のＮ原子を含むとき、それは、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の原子も含む。

ある実施形態では、化合物は、ｈｅｔ^２がピリジルではないことを条件とする本発明の化合物であり、かつ、
ｈｅｔ^１は、１、２または３個（場合によって、１または２個）のＮ原子を含む、非置換または置換の５員の複素環式環系によって表され、置換されているとき、環系は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ２、およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２、または３個の基で置換されている。

ある実施形態では、化合物は、ｈｅｔ^２がピリジルではないことを条件とする本発明の化合物であり、かつ
ｈｅｔ^１は、非置換または置換の、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個（場合によって、１または２個）のヘテロ原子を含む５員の複素環式環系を表してもよく、置換されているとき、環系は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ２、およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２、または３個の基で置換されており、
但し、ｈｅｔ^１の５員の複素環式環系は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびトリアゾールを表さない。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、１、２または３個（場合によって、１または２個）のＮ原子を含む、非置換または置換の５員の複素環式環系を表し、置換されているとき、環系は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ２、およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２、または３個の基で置換されており、
ｈｅｔ^２は、置換されていなくても置換されていてもよい、５または６員の複素環式環であり、置換されているとき、環は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＮＲ^Ａ１ＳＯ_２Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択される１、２、または３個の基で置換されており、
但し、ｈｅｔ^２はピリジルではない。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換または置換の、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個（場合によって１または２個）のヘテロ原子を含む５員の複素環式環系を表し、置換されているとき、環系は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ２、およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２、または３個の基で置換されており、
但し、ｈｅｔ^１の５員複素環式環系は、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびトリアゾールを表さず、
ｈｅｔ^２は、置換されていなくても置換されていてもよい、５または６員の複素環式環であり、置換されているとき、環は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＮＲ^Ａ１ＳＯ_２Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択される１、２、または３個の基で置換されており、
但し、ｈｅｔ^２はピリジルではない。

ｈｅｔ^１は、置換または非置換の：Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３個（場合によって、１または２個）のヘテロ原子を含む、５員のヘテロアリール基を表してもよい。

ｈｅｔ^１は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、チオフェン、フラン、トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される基を表してもよい。

ｈｅｔ^１は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、およびトリアゾールから選択される基を表してもよい。

ｈｅｔ^１は、非置換または置換の：オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、チオフェン、フラン、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される基を表してもよい。

場合によって、ｈｅｔ^１は、非置換または置換の：イミダゾール、ピラゾール、またはチオフェンを表す。

ｈｅｔ^１は、ｈｅｔ^２および−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^３−に対する結合を有し、ｈｅｔ^２および−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^３−は、ｈｅｔ^１の隣接していない原子に結合している。ある実施形態では、ｈｅｔ^２および−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^３−は、ｈｅｔ^１の原子に結合しており、それらの原子は、それらの間に少なくとも１個の原子を有する。例えば、ある実施形態では、ｈｅｔ^２および−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^３−は、ｈｅｔ^１上で１，３の関係を有する。ｈｅｔ^２および−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^３−は、ｈｅｔ^１上で、１，２の関係を有することはできない。

ある実施形態では、ｈｅｔ^２および−（ＣＲ^１Ｒ^２）_ｍＣ（Ｏ）ＮＲ^３−は、ｈｅｔ^１上で環の１，３；２，４；３，５；１，４；および２，５位から選択される位置で置換されていてもよい。

ある実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、式（ＩＩＩ）による化合物である：

（式中、
Ｘ^１およびＸ^２は、ＣＲ^６およびＮから選択され、
Ｒ^５およびＲ^６は、出現する毎に独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ２、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択される）。

好ましくは、Ｘ^１およびＸ^２のうちの一方はＣＲ^６であり、他方はＮである。ある実施形態では、Ｘ^１はＣＲ^６であり、Ｘ^２はＮである。好ましくは、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２はＣＲ^６である。

ある実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は、出現する毎に独立に、ＨまたはＣ_１−４アルキル（好ましくはメチル）から選択される。したがって、Ｘ^１は、ＣＨもしくはＣＭｅであってもよく、Ｘ^２はＮであり；または、Ｘ^１はＮ、Ｘ^２はＣＨもしくはＣＭｅである。幾つかの実施形態では、Ｘ^１はＣＨ、Ｘ^２はＮ、Ｒ^５はＨであり；または、Ｘ^１はＣＭｅ、Ｘ^２はＮ、Ｒ^５はＨであり；Ｘ^１はＣＨ、Ｘ^２はＮ、Ｒ^５はＭｅであり；または、Ｘ^１はＣＭｅ、Ｘ^２はＮ、Ｒ^５はＭｅであり；または、Ｘ^１はＮ、Ｘ^２はＣＨ、Ｒ^５はＨであり；または、Ｘ^１はＮ、Ｘ^２はＣＭｅ、Ｒ^５はＨであり；または、Ｘ^１はＮ、Ｘ^２はＣＨ、Ｒ^５はＭｅであり；または、Ｘ^１はＮ、Ｘ^２はＣＭｅ、Ｒ^５はＭｅである。

好ましくは、Ｘ^１はＮ、Ｘ^２はＣＨ、Ｒ^５はＭｅである。

ｈｅｔ^１は、置換されていなくても、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、および−ＣＮから選択される１、２、または３個の基（好ましくは、１または２個）で置換されていてもよい。ｈｅｔ^１は、置換されていなくても、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ_２、および−ＣＮから選択される１または２個の基で置換されていてもよい。好ましくは、ｈｅｔ^１は、置換されていなくても、１または２個のメチル基で置換されていてもよい。

ある実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、式（ＩＩＩａ）による化合物である：

（式中、
Ｒ^７は、出現する毎に独立に、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＮＲ^Ａ１ＳＯ_２Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され、
ｏは、０、１、２または３である（場合によって、０、１または２、好ましくは、０または１））。

ある実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、式（ＩＩＩｂ）による化合物である：

Ｒ^７は、独立に、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＮＲ^Ａ１ＳＯ_２Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択されてもよい。

Ｒ^７は、独立に、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択されてもよい。好ましくは、Ｒ^７は、独立に、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＲ^Ａ１、およびＣ_１−４ハロアルキルから選択されてもよく、Ｒ^Ａ１は、Ｈ、メチル、またはトリフルオロメチルである。

Ｒ^７は、独立に、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択されてもよい。好ましくは、Ｒ^７は、独立に、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＲ^Ａ１、およびＣ_１−４ハロアルキルから選択されてもよく、Ｒ^Ａ１は、Ｈ、メチル、またはトリフルオロメチルである。

好ましい実施形態では、Ｒ^７は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロペンチル、シクロプロピル、−ＮＨ_２、−ＮＭｅ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ^ｔＢｕ、−ＯＭｅ、および−ＯＣＦ_３から選択されてもよい。

特に好ましい実施形態では、Ｒ^７は、独立に、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、および−ＣＮから選択されてもよい。

特に好ましい実施形態では、Ｒ^７は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、および−ＯＣＦ_３から選択されてもよい。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される基を表し、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の６員の複素環式環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の、２個のヘテロ原子を含む６員の複素環式環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される基を表し、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、５または６員の、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール環によって表され（場合によって、ｈｅｔ^２はピリジンによって表されない）、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和、もしくは不飽和の１もしくは２個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の複素環式環、またはフェニル環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される基を表し、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアン、およびジチアンから選択される環によって表され、ｈｅｔ^２は、非置換または置換のピリジンによって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリン、およびチオモルホリンから選択される環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される基を表し、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアンおよびジチアン（場合によってピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピランおよびジヒドロピラン）から選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：フェニル、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラン、およびピペラジンから選択される環によって表される。

場合によって、ｈｅｔ^１は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される基を表し、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびピペラジンから選択される環によって表される。

場合によって、ｈｅｔ^１は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される基を表し、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イソキサゾール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン（場合によって、ピリジン、ピラゾール、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン）から選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：フェニル、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラン、およびピペラジンから選択される環によって表される。

ある実施形態では、ｍは１または２である。好ましい実施形態では、ｍは１である。

ある実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、式（ＩＶ）による化合物である：

ある実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）による化合物である：

ある実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、式（Ｖ）による化合物である：

ある実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、式（Ｖａ）および（Ｖｂ）による化合物である：

ある実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、式（Ｖｃ）による化合物である：

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換または置換のピラゾールを表すか、または、Ｘ^１がＣＲ^６、Ｘ^２がＮであり、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の６員複素環式環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の、２個のヘテロ原子を含む６員の複素環式環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換もしくは置換のピラゾールを表すか、またはＸ^１がＣＲ^６、Ｘ^２がＮであり、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、５または６員の、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール環によって表され（場合によって、ｈｅｔ^２はピリジンによって表されない）、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の、２個のヘテロ原子を含む６員の複素環式環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換もしくは置換のピラゾールを表すか、またはＸ^１がＣＲ^６、Ｘ^２がＮであり、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアン、およびジチアンから選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリン、およびチオモルホリンから選択される環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換もしくは置換のピラゾールを表すか、またはＸ^１がＣＲ^６、Ｘ^２がＮであり、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イソキサゾール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン（場合によって、ピリジン、ピラゾール、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン）から選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリン、およびチオモルホリンから選択される環によって表される。

場合によって、ｈｅｔ^１は、非置換もしくは置換のピラゾールを表すか、またはＸ^１がＣＲ^６、Ｘ^２がＮであり、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびピペラジンから選択される環によって表される。

場合によって、ｈｅｔ^１は、非置換もしくは置換のピラゾールを表すか、またはＸ^１がＣＲ^６、Ｘ^２がＮであり、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イソキサゾール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン（場合によって、ピリジン、ピラゾール、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン）から選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：フェニル、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラン、およびピペラジンから選択される環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換もしくは置換のイミダゾールを表すか、またはＸ^１がＮ、Ｘ^２がＣＲ^６であり、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の６員の複素環式環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の、２個のヘテロ原子を含む６員の複素環式環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換もしくは置換のイミダゾールを表すか、またはＸ^１がＮ、Ｘ^２がＣＲ^６であり、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、５または６員の、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール環によって表され（場合によって、ｈｅｔ^２はピリジンによって表されない）、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の、２個のヘテロ原子を含む６員の複素環式環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換もしくは置換のイミダゾールを表すか、またはＸ^１がＮ、Ｘ^２がＣＲ^６であり、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアン、およびジチアンから選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリン、およびチオモルホリンから選択される環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換もしくは置換のイミダゾールを表すか、またはＸ^１がＮ、Ｘ^２がＣＲ^６であり、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イソキサゾール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン（場合によって、ピリジン、ピラゾール、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン）から選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリン、およびチオモルホリンから選択される環によって表される。

場合によって、ｈｅｔ^１は、非置換または置換のイミダゾールを表し、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびピペラジンから選択される環によって表される。

場合によって、ｈｅｔ^１は、非置換もしくは置換のイミダゾールを表すか、またはＸ^１がＣＲ^６、Ｘ^２がＮであり、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イソキサゾール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン（場合によって、ピリジン、ピラゾール、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン）から選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：フェニル、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラン、およびピペラジンから選択される環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換または置換のチオフェンを表し、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の６員の複素環式環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の、２個のヘテロ原子を含む６員の複素環式環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換または置換のチオフェンを表し、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の、５または６員の、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール環によって表され（場合によって、ｈｅｔ^２はピリジンによって表されない）、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の、芳香族、飽和、または不飽和の、２個のヘテロ原子を含む６員の複素環式環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換または置換のチオフェンを表し、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアン、およびジチアンから選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリン、およびチオモルホリンから選択される環によって表される。

ある実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換または置換のチオフェンを表し、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イソキサゾール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン（場合によって、ピリジン、ピラゾール、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン）から選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリン、およびチオモルホリンから選択される環によって表される。

場合によって、ｈｅｔ^１は、非置換または置換のチオフェンを表し、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、およびピペラジンから選択される環によって表される。

場合によって、ｈｅｔ^１は、非置換または置換のチオフェンを表し、ｈｅｔ^２は、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、イソキサゾール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン（場合によって、ピリジン、ピラゾール、テトラヒドロピラン、およびジヒドロピラン）から選択される環によって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：フェニル、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロピラン、およびピペラジンから選択される環によって表される。

好ましい実施形態では、ｈｅｔ^１は、非置換または置換の：イミダゾール、ピラゾール、またはチオフェンを表し、ｈｅｔ^２は、非置換または置換のピリジンによって表され、ｈｅｔ^３は、非置換または置換の：ピリミジン、およびピラジンから選択される環によって表される。

Ｒ^１およびＲ^２は、出現する毎に独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ３および−ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３から選択されてもよい。Ｒ^１およびＲ^２は、出現する毎に独立に、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、および−ＮＭｅ_２から選択されてもよい。好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２はＨである。

ある実施形態では、ｍは１であり、Ｒ^１およびＲ^２はＨである。代替実施形態では、ｍは２であり、Ｒ^１およびＲ^２はＨである。代替実施形態では、ｍは１であり、Ｒ^１はＭｅ、Ｒ^２はＨである。

Ｒ^３は、場合によって、Ｈまたはメチルである。

Ｒ^４は、場合によって、出現する毎に、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ４および−ＮＲ^Ａ４Ｒ^Ｂ４から選択される。Ｒ^４は、出現する毎に独立に、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、および−ＮＭｅ_２から選択されてもよい。

Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ａ４、およびＲ^Ｂ４は、出現する毎に独立に、Ｈ、メチル、エチル、および−ＯＣＦ_３から選択される。

好ましい実施形態では、ｎは０である。

好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）または（Ｖｃ）の化合物から選択される。

本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩も提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩が提供される。

本発明による化合物は、以下からなる群から選択される：

本発明による化合物は、以下からなる群からも選択される：

ある実施形態では、本発明の化合物は、

ではない。

別の態様によれば、本発明は、医薬品として使用するための本発明の化合物を提供する。

別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤を提供する。

ある実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に活性な追加的な薬剤を含む併用製品であってもよい。薬学的に活性な追加的な薬剤は、後述する抗腫瘍剤であってもよい。

別の態様によれば、Ｗｎｔシグナル伝達のモジュレートに使用するための本発明の化合物が提供される。場合によって、Ｗｎｔシグナル伝達は、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ（Ｐｏｒｃｎ）の阻害によってモジュレートされる。Ｗｎｔシグナル伝達のモジュレーションには、腫瘍周辺の組織における傍分泌シグナル伝達ならびに癌細胞における自己分泌および傍分泌シグナル伝達の阻害が含まれてもよい。

別の態様によれば、本発明の化合物を使用するＰｏｒｃｎの阻害によってモジュレートすることができる状態の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、Ｐｏｒｃｎの阻害によって治療可能な状態の治療に使用するためのものであることができる。

Ｐｏｒｃｎの阻害は、増大したＷｎｔシグナル伝達に関係する多くの様々な疾患の治療に関連する。幾つかの実施形態では、Ｐｏｒｃｎの阻害によって治療可能な状態は、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病から選択されてもよい。Ｗｎｔシグナル伝達のモジュレーションまたはＰｏｒｃｎの阻害によって治療可能な具体的な癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病は、食道扁平上皮癌腫、胃癌、神経膠芽細胞腫、星状細胞腫；網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫（ｃｈｏｎｄｏｓａｒｃｏｍａ）、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫（ｒａｂｄｏｍｙｓａｒｃｏｍａ）、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌腫、非小細胞肺癌、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺癌、前立腺癌、転移性乳癌、乳癌、転移性膵癌、膵癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、頭頚部扁平上皮癌腫、および頭頚部の癌から選択されてもよい。

Ｐｏｒｃｎの阻害は、皮膚線維症、特発性肺線維症、間質性腎線維症、肝線維症、蛋白尿、腎移植片拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、嚢胞様黄斑浮腫、ブドウ膜炎関連嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病性網膜症、および未熟児網膜症から選択される、Ｗｎｔリガンドの分泌の阻害によって治療可能な状態の治療にも関連する。

本発明は、上述の状態を治療する方法を企図しており、上述の状態を治療する方法で使用するための本発明の化合物を企図している。

本発明のある態様では、本発明の化合物は、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病から選択される状態の治療に使用するためのものであることができる。本発明の化合物によって治療することができる具体的な癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病は、食道扁平上皮癌腫、胃癌、神経膠芽細胞腫、星状細胞腫；網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌腫、非小細胞肺癌、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺癌、前立腺癌、転移性乳癌、乳癌、転移性膵癌、膵癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、頭頚部扁平上皮癌腫、および頭頚部の癌から選択されてもよい。

本発明の化合物はまた、皮膚線維症、特発性肺線維症、間質性腎線維症、肝線維症、蛋白尿、腎移植片拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ブドウ膜炎関連嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病性網膜症、および未熟児網膜症から選択される状態の治療に使用するためのものであることができる。

本発明のある態様では、Ｗｎｔシグナル伝達によってモジュレートされる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。本発明のある実施形態では、Ｐｏｒｃｎによってモジュレートされる状態を治療する方法が提供される。

該治療方法は、Ｗｎｔシグナル伝達またはＰｏｒｃｎのモジュレーションによって治療可能な状態を治療する方法であることができる。これらの状態は、Ｐｏｒｃｎの阻害によって治療可能な状態との関連で上述されている。

本発明のある態様では、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病から選択される状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。該治療方法によって治療することができる具体的な癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫および白血病は、食道扁平上皮癌腫、胃癌、神経膠芽細胞腫、星状細胞腫；網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌腫、非小細胞肺癌、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺癌、前立腺癌、転移性乳癌、乳癌、転移性膵癌、膵癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、頭頚部扁平上皮癌腫、および頭頚部の癌から選択されてもよい。

該治療方法はまた、皮膚線維症、特発性肺線維症、間質性腎線維症、肝線維症、蛋白尿、腎移植片拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ブドウ膜炎関連嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病性網膜症、および未熟児網膜症から選択される状態の治療であることができる。

本発明のある態様では、Ｐｏｒｃｎによってモジュレートされる状態を治療するための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用が提供される。該状態は、上述の状態のいずれかであってもよい。

異常なＷｎｔシグナル伝達は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；胃癌；頭頚部扁平上皮癌腫（ＨＮＳＣＣ）；結腸直腸癌；卵巣癌；基底細胞癌腫（ＢＣＣ）；乳癌；膀胱癌；中皮腫 結腸直腸癌；前立腺癌；非小細胞肺癌；肺癌；骨肉腫；Ｆｒｚの過剰発現は、癌、例えば、前立腺癌；結腸直腸癌；卵巣癌；胃癌に関係している；Ｗｎｔシグナル伝達経路要素、例えばｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄの過剰発現；前立腺癌；乳癌；中皮腫；子宮頚癌；Ｆｒａｔ−１の過剰発現；膵癌；食道癌；子宮頚癌；乳癌；および胃癌；アキシンの機能喪失（ＬＯＦ）；肝細胞癌；髄芽腫；胃癌；結腸直腸癌；腸管カルチノイド；卵巣癌；肺腺癌腫；子宮内膜癌；肝細胞癌；肝芽腫；髄芽腫；膵癌；甲状腺癌；前立腺癌；黒色腫；毛母腫；ウィルムス腫瘍；膵芽腫；脂肪肉腫；若年性鼻咽腔血管線維腫；類腱腫；滑膜肉腫；黒色腫；白血病；多発性骨髄腫；脳腫瘍、例えば、神経膠腫、星状細胞腫、髄膜腫、神経鞘腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、髄芽腫、頭蓋咽頭管腫瘍、松果体腫瘍、および非癌性神経線維腫症から選択される状態に関係し得る。

本発明のＷｎｔアンタゴニストでのＷｎｔシグナル伝達の阻害は、造血機能障害に起因する障害、例えば、白血病および血液に関連する種々の癌、例えば、急性、慢性の、リンパ性および骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに骨髄増殖性疾患に起因する障害の治療における治療剤であり得る。これらとして、骨髄腫、リンパ腫（例えば、ホジキンおよび非ホジキン）、慢性および非進行性貧血、進行性および症候性血球欠乏症、真性多血球血症、本態性または原発性血小板血症、特発性骨髄繊維症、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。

異常なＷｎｔシグナル伝達に関係する他の障害として、骨粗しょう症、変形性関節症、多発性嚢胞腎、糖尿病、統合失調症、血管疾患、心臓疾患、非発癌性増殖性疾患、および神経変性疾患、例えばアルツハイマー病が挙げられるが、これらに限定されない。

異常なＷｎｔシグナル伝達は、脳癌；肺癌；結腸癌；類表皮癌；扁平上皮癌；膀胱癌；胃癌；膵臓癌；乳癌；頭頚部癌；腎癌（ｒｅｎａｌ）；腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ）；肝臓癌；卵巣癌；前立腺癌；子宮癌；食道癌；精巣癌；婦人科癌；甲状腺癌；黒色腫；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；ＭＣＬカポジ肉腫から選択される癌に関係し得る。

異常なＷｎｔシグナル伝達は、多発性硬化症；関節リウマチ；全身性エリテマトーデス；炎症性腸疾患；変形性関節症；アルツハイマー病から選択される炎症性疾患に関係し得る。

以下に、本出願に使用される用語の定義を示す。本明細書に定義されない用語はいずれも、その用語について当業者であれば理解するような通常の意味を持つ。

「ハロ」という用語は、ハロゲン、すなわち周期表の第１７族のうちの１つを指す。特に、該用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。好ましくは、該用語は、フッ素または塩素を指す。

「Ｃ_１−４アルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを指す。アルキレン基は同様に直鎖であっても分枝であってもよく、分子の残りに結合する場所を２箇所有することができる。さらに、アルキレン基は、例えば、この段落に列挙した、こうしたアルキル基のうちの１つに対応し得る。アルキル基およびアルキレン基は、置換されていなくても、１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。可能な置換基は以降に記載する。アルキル基に対する置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシであってもよい。

「Ｃ_１−４アルコキシ」という用語は、酸素を介して分子に結合しているアルキル基を指す。これは、アルキル部分が直鎖または分枝であってもよく、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有してもよい部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。したがって、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシであってもよい。アルコキシ基のアルキル部分は、置換されていなくても、１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。可能な置換基は以降に記載する。アルキル基に対する置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシであってもよい。

「Ｃ_１−４ハロアルキル」という用語は、出現する毎に独立に選択される少なくとも１個のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素で置換されている炭化水素鎖を指す。ハロゲン原子は、炭化水素鎖上のいかなる位置に存在してもよい。例えば、Ｃ_１−４ハロアルキルは、クロロメチル、フロウロメチル（ｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１−クロロメチルおよび２−クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１−フルオロメチルおよび２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを指してもよい。

「Ｃ_２−６アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有し、かつ２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝または直鎖の炭化水素鎖を指す。二重結合（複数可）は、ＥまたはＺ異性体として存在してもよい。二重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあってもよい。例えば、「Ｃ_２−６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニルおよびヘキサジエニルであってもよい。

「Ｃ_２−６アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有し、かつ２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝または直鎖の炭化水素鎖を指す。三重結合は、炭化水素鎖の任意の可能な位置にあってもよい。例えば、「Ｃ_２−６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルであってもよい。

「Ｃ_１−６ヘテロアルキル」という用語は、分枝または直鎖の炭化水素鎖であって、１、２、３、４、５または６個の炭素原子と、鎖中の任意の炭素間または鎖の末端に位置する、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する炭化水素鎖を指す。例えば、炭化水素鎖は、１または２個のヘテロ原子を含有してもよい。Ｃ_１−６ヘテロアルキルは、炭素またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合されていてもよい。例えば、「Ｃ_１−６ヘテロアルキル」は、Ｃ_１−６Ｎ−アルキル、Ｃ_１−６Ｎ，Ｎ−アルキル、またはＣ_１−６Ｏ−アルキルであってもよい。

「炭素環式」という用語は、環系を含有する飽和または不飽和炭素を指す。「炭素環式」系は、単環式環系であっても、縮合多環式環系、例えば、二環式または三環式であってもよい。「炭素環式」部分は、単環式系では３〜１４個の炭素原子、例えば３〜８個の炭素原子を含有してもよく、多環式系では７〜１４個の炭素原子を含有してもよい。「炭素環式」は、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール環系、および芳香族部分を含む縮合環系を包含する。

「複素環式」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和環系を指す。「複素環式」系は、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、１または２個を含有してもよい。「複素環式」系は、単環式であっても、縮合多環式環系、例えば、二環式または三環式であってもよい。「複素環式」部分は、単環式系では３〜１４個の炭素原子、例えば、３〜８個の炭素原子を含有してもよく、多環式系では７〜１４個の炭素原子を含有してもよい。「複素環式」は、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルケニル部分、およびヘテロ芳香族部分を包含する。例えば、複素環基は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピランであってもよい。

「Ｃ_３−６シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環系を指す。例えば、「Ｃ_３−８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであってもよい。

「Ｃ_３−８シクロアルケニル」という用語は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有する、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を指す。該環は、環系が芳香族でないという条件で、２個以上の二重結合を含有してもよい。例えば、「Ｃ_３−８シクロアルキル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエンリー（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｄｉｅｎｌｙ）、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニルおよびシクロアタジエニル（ｃｙｃｌｏａｔａｄｉｅｎｙｌ）であってもよい。

「Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを環内に含有する、飽和炭化水素環系を指す。例えば、１、２または３個のヘテロ原子が存在してもよく、場合によって１または２個であってもよい。「Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合されていてもよい。「Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル」は、分子の残りに対して１つまたは複数の、例えば、１つまたは２つの結合を有していてもよく、これらの結合は、環内の原子のいずれを通してなされてもよい。例えば、「Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル」は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピランであってもよい。

「Ｃ_３−８ヘテロシクロアルケニル」という用語は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを環内に含有する、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を指す。例えば、１、２または３個のヘテロ原子が存在してもよく、場合によって１または２個であってもよい。「Ｃ_３−８ヘテロシクロアルケニル」は、任意の炭素原子またはヘテロ原子を通して分子の残りに結合されていてもよい。「Ｃ_３−８ヘテロシクロアルケニル」は、分子の残りに対して１つまたは複数の、例えば、１つまたは２つの結合を有していてもよく、これらの結合は、環内の原子のいずれを通してなされてもよい。例えば、「Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキル」は、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ピロリンであってもよい。

「芳香族」という用語は、置換基全体に適用するとき、環または環系内の共役π系に４ｎ＋２個の電子を有し、その共役π系に寄与するすべての原子が同一平面にある、単環または多環式環系を意味する。

「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環系を指す。該環系は、環内の共役π系に４ｎ＋２個の電子を有し、その共役π系に寄与するすべての原子が同一平面にある。例えば、「アリール」は、フェニルおよびナフチルであってもよい。アリール系それ自体が、他の基で置換されていてもよい。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を単環内または縮合環系内に有する芳香族炭化水素環系を指す。環または環系は、共役π系に４ｎ＋２個の電子を有し、その共役π系に寄与するすべての原子が同一平面にある。例えば、「ヘテロアリール」は、イミダゾール、チエン、フラン、チアントレン、ピロール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジンおよびインドールであってもよい。

「アルカリル」という用語は、Ｃ_１−４アルキルに結合した、上で定義した通りのアリール基であって、該Ｃ_１−４アルキル基によって分子の残部と結合するものを指す。

「アルクヘテロアリール」という用語は、Ｃ_１−４アルキルに結合した、上で定義した通りのヘテロアリール基であって、該アルキル基によって分子の残部と結合するものを指す。

本明細書では、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩへの言及を含む。ハロゲンは、Ｃｌであってもよい。ハロゲンは、Ｆであってもよい。

以下の

で末端となる結合は、その結合が構造に示されていない別の原子に連結していることを表す。環構造の一原子で末端となっているのではなく、環式構造の内部で末端となっている結合は、該結合が、原子価が許せば環構造内の原子のいずれに連結されていてもよいことを表す。

ある部分が置換される場合、該部分は、化学的に可能でありかつ原子価上の要件に一致する、該部分上の任意の点で置換されてもよい。該部分は、１個または複数の置換基、例えば、１、２、３または４個の置換基で置換されてもよく、場合によって、ある基には１または２個の置換基が存在する。２個以上の置換基が存在する場合、置換基は、同一であっても異なっていてもよい。置換基（複数可）は、ＯＨ、ＮＨＲ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、ニトロ、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアルカリルから選択されてもよい。置換される基がアルキル基である場合、置換基は＝Ｏであってもよい。Ｒは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェネチル基から選択されてもよく、例えば、Ｒは、Ｈ、またはＣ_１−３アルキルである。該部分が２個以上の置換基で置換され、かつ置換基のうち２個が隣接する場合、その隣接する置換基は、該置換基が置換されている該部分の原子と一緒にＣ_４−８環を形成してもよく、該Ｃ_４−８環は、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和炭化水素環であるか、または、４、５、６、７、もしくは８個の炭素原子と１、２もしくは３個のヘテロ原子とを有する飽和もしくは不飽和炭化水素環である。

置換基は化学的に可能な位置にのみ存在するが、当業者であれば、不適当な努力をせずとも、どの置換基が化学的に可能でありどれがそうでないかを決定する（実験的にまたは理論的に）ことができる。

オルト、メタ、およびパラ置換は、当技術分野でよく理解されている用語である。はっきりさせるために述べると、「オルト」置換とは、隣接する炭素が置換基を持つ置換様式であり、置換基は、単純な基（例えば以下の例におけるフルオロ基）であるか、または、

で終わる結合によって示されるような、分子の他の部分であるかに係わらない。

「メタ」置換とは、２個の置換基が互いから１個の炭素を除いた炭素上にある（すなわち、置換されている炭素間に１個の炭素原子がある）置換様式である。言い換えれば、ある置換基は、別の置換基を有する原子から２番目に離れた原子上に存在する。例えば、以下の基はメタ置換されている。

「パラ」置換とは、２個の置換基が互いから２個の炭素を除いた炭素上にある（すなわち、置換されている炭素間に２個の炭素原子がある）置換様式である。言い換えれば、ある置換基は、別の置換基を有する原子から３番目に離れた原子上に存在する。例えば、以下の基はパラ置換されている。

２個の基が隣接していない原子上で置換されている場合、２個の基は同一の原子上、または互いに結合している２個の原子上で置換されていないことが、当業者であれば理解するであろう。例えば、以下に示すピラゾール環は、隣接していない原子に結合した２個の置換基と共に示されている。隣接していない原子は、それらの間に少なくとも１個の原子を有する。

「アシル」とは、例えば、有機酸からヒドロキシル基を除去することによって誘導される有機ラジカルであって、例えば、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を有するラジカルを意味し、式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチル基から選択されてもよく、例えば、Ｒは、ＨまたはＣ_１−３アルキルである。一実施形態では、アシルはアルキル−カルボニルである。アシル基の例として、ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアシル基はアセチルである。

本記載を通して、ある化合物の開示は、薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物および立体異性体も包含する。ある化合物が立体中心を有する場合、（Ｒ）と（Ｓ）の両方の立体異性体が本発明によって企図され、立体異性体が等しく混合されたもの、すなわちラセミ混合物が本出願によって完了される（ｃｏｍｐｌｅｔｅｄ）。本発明の化合物が２つ以上の立体中心を有する場合、（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の任意の組み合わせが企図される。（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体が組み合わさると、ジアステレオマー混合物となるか、または単一のジアステレオ異性体となり得る。本発明の化合物は、単一の立体異性体として存在してもよいし、または立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物および他の鏡像異性混合物、ならびにジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｅｍｅｒｉｃ）混合物であってもよい。該混合物が鏡像異性体の混合物である場合、鏡像異性体過剰率は、上で開示したもののうちいずれであってもよい。化合物が単一の立体異性体である場合、該化合物は、他のジアステロ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）または鏡像異性体も不純物として含有してもよい。それ故に、単一の立体異性体は、１００％の鏡像異性体過剰率（ｅ．ｅ．）またはジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を必ずしも有していなくてもよいが、少なくとも約８５％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．を有していると考えられよう。

本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を企図している。これらは、該化合物の酸付加塩および塩基性塩を含んでもよい。これらは、該化合物の酸付加塩および塩基性塩であってもよい。加えて、本発明は、該化合物の溶媒和物を企図している。これらは、該化合物の水和物であっても他の溶媒和形態であってもよい。

適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５−ナフタレン二硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。

適切な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成されてもよい。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ワインハイム、ドイツ、２００２年）を参照されたい。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、以下の３つの方法：
（ｉ）本発明の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法；
（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を使用して、本発明の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる、または適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；あるいは
（ｉｉｉ）適正な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムを用いて、本発明の化合物の１つの塩を別の塩に変換することによる方法
のうち１つまたは複数によって調製されてもよい。

３つの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。得られた塩は、析出させてろ過によって収集してもよいし、溶媒を蒸発させることによって回収してもよい。得られた塩における電離度は、完全に電離したものからほぼ非電離したものまで様々であってもよい。

本発明の化合物は、非溶媒和型と溶媒和型の両方で存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と化学量論量の１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えばエタノール）とを含む分子複合体を記載するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水であるときに用いられる。

本発明の範囲内には、包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体が含まれるが、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは化学量論量または非化学量論量で存在する。化学量論的量であっても非化学量論量であってもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。得られた複合体は、電離していても、部分的に電離していても、電離していなくてもよい。このような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。

下文での任意の式の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物および複合体ならびにその塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。

本発明の化合物には、本明細書で定義する幾つもの式の化合物が含まれ、それには、下文に定義するそれらのすべての多形体および晶癖、それらのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）、ならびに同位体標識された本発明の化合物が含まれる。

本発明はまた、１種または複数の原子が、原子番号は同一であるが原子質量または質量数が天然に最も一般的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられている、薬学的に許容されるすべての同位体的標識された本発明の化合物を含む。

本発明の化合物に含まれるものとして適切な同位体の例として、水素の同位体（例えば、^２Ｈおよび^３Ｈ）、炭素の同位体（例えば、^１１Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃ）、塩素の同位体（例えば、^３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例えば、^１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ）、窒素の同位体（例えば、^１３Ｎおよび^１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、^１５Ｏ、^１７Ｏ、および^１８Ｏ）、リンの同位体（例えば、^３２Ｐ）、および硫黄の同位体（例えば、^３５Ｓ）が挙げられる。

ある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体である三重水素（すなわち^３Ｈ）および炭素−１４（すなわち^１４Ｃ）は、それらの組み込みの容易さおよび素早い検出手段という観点から、この目的に特に有用である。

重水素（すなわち^２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、代謝安定性の増大、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増大または必要用量の低減によって生じるある種の治療上の利点がもたらされることがあり、よって状況次第で好ましいことがある。

本発明の化合物は、精製前に、使用する合成手順に応じて鏡像異性体混合物として存在することがある。該鏡像異性体は、当技術分野で公知の従来の技法によって分離することができる。よって、本発明は、個々の鏡像異性体ならびにそれらの混合物を網羅する。

本発明の化合物を調製するプロセスの幾つかの工程に関して、反応してほしくない潜在的に反応性の官能基を保護し、結果的に前記保護基を切断する必要がある場合がある。そのような場合、任意の適合した保護ラジカルを使用することができる。特に、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥによって記載されるもの（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１年）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによって記載されるもの（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、１９９４年）などの保護および脱保護法を使用することができる。上記の反応および先行する方法に使用される新規出発物質の調製はすべて従来のものであり、それらの実行または調製に適正な試薬および反応条件ならびに所望の生成物を分離する手順は、文献の先例ならびに本明細書の実施例および調製を参照すれば当業者に周知となろう。

また、本発明の化合物ならびにそれを調製するための中間体は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーなどの種々の周知の方法に従って精製することができる。

本発明の１種または複数の化合物は、Ｐｏｒｃｎの阻害によってモジュレートされる状態、例えば、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、白血病、中央神経系障害、炎症、および免疫疾患を治療するために、１種または複数の医薬品、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤、抗癌剤、免疫強化剤、免疫抑制剤、抗腫瘍ワクチン、抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法、またはチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせてもよい。

上文で定義した、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、白血病、中央神経系障害、炎症、および免疫疾患の治療方法またはその治療に使用するための化合物は、単独療法として適用されてもよいし、追加的な活性薬剤との併用療法として適用されてもよい。

癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、白血病、および中央神経系障害の治療方法またはその治療に使用するための化合物は、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。そのような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤のうちの１種または複数を含んでもよい：
（ｉ）抗増殖薬／抗新生物薬およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、ブスルファン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、ニトロソ尿素、イホスアミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、メルファラン、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホポルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｐｏｒａｍｉｎｅ）、カルムスチン、ロムスチン、ストロプトゾシン（ｓｔｒｏｐｔｏｚｏｃｉｎ）、およびダカルバジン）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、ならびに葉酸代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ならびにゲムシタビン、ならびにヒドロキシ尿素）；抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン、ならびにタキソイド、例えば、タキソールおよびタキソテール、ならびにポリキナーゼ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ；インターフェロン療法；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロンならびにカンプトテシン）；ブレオマシン（ｂｌｅｏｍｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（商標））、ナブパクリタキセル、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシド；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、黄体ホルモン剤（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン）および５α−レダクターゼの阻害剤、例えば、フィナステリド；ならびに、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−ＩＩ、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサファム（ｒｅｌｏｘａｆｍｅ）、シクロホスファミド、イホスアミド、およびドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、かかる阻害剤として、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体、例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ）、ならびに共刺激分子、例えばＣＴＬＡ−４、４−ＩＢＢおよびＰＤ−Ｉに対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β）に対する抗体；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；細胞アポトーシスのタンパク質制御因子のモジュレーター（例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤）；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、チピファルニブおよびロナファーニブ）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体、キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤、ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤；ならびに、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、またはＣＣＲ６モジュレーターが挙げられる；
（ｖ）血管新生阻害剤、例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの、［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））；サリドマイド；レナリドマイド；ならびに、例えば、ＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブ；
（ｖｉ）遺伝子療法手法、例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置き換える手法が挙げられる；
（ｖｉｉ）免疫療法手法、例えば、抗体療法、例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））およびオファツムマブ；インターフェロン、例えば、インターフェロンα；インターロイキン、例えば、ＩＬ−２（アルデスロイキン）；インターロイキン阻害剤、例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤；予防的および治療的ワクチンを含めた癌ワクチン、例えば、ＨＰＶワクチン、例えば、Ｇａｒｄａｓｉｌ、Ｃｅｒｖａｒｉｘ、ＯｎｃｏｐｈａｇｅおよびＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）；ｇｐ１００；樹状細胞ワクチン（例えば、Ａｄ．ｐ５３ ＤＣ）；ならびにＴｏｌｌ様受容体モジュレーター、例えば、ＴＬＲ−７またはＴＬＲ−９アゴニストが挙げられる；ならびに
（ｖｉｉｉ）細胞障害性剤、例えば、フルダリビン（ｆｌｕｄａｒｉｂｉｎｅ）（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（商標））；
（ｉｘ）ステロイド、例えば、糖質コルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含めた副腎皮質ステロイド、例えば、アクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸アクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプリン酸、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｅｎｂｕｔａｔｅ）、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンパラメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チクソコルトールピバル酸エステル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコールおよびそれらのそれぞれの薬学的に許容される誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で述べた２種以上のステロイドの組み合わせを使用してもよい；
（ｘ）標的療法、例えば、ＰＩ３Ｋｄ阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリホシン；ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２およびＣＴＬ４−Ａモジュレーター、抗体およびワクチン；ＩＤＯ阻害剤（例えば、インドキシモド）；抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（例えば、ＭＫ−３４７５およびニボルマブ）；抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体（例えば、ＭＥＤＩ−４７３６およびＲＧ−７４４６）；抗ＰＤＬ２モノクローナル抗体；ならびに抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）；
（ｘｉ）抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデホビルジプロボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｒｏｖｏｘｉｌ）、ロブカビル、ＢＣＨ−１０６５２、エミトリシタビン（ｅｍｉｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、β−Ｌ−ＦＤ４（３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチジン（３’−ｄｉｃｌｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏ−ｃｙｔｉｄｉｎｅ）とも呼ばれる）、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン、およびロデナシン（ｌｏｄｅｎａｓｉｎｅ））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ネビラピン、デラビラジン（ｄｅｌａｖｉｒａｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２（１−エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリジンオン）、ならびに（＋）−アラノリド（ａｌａｎｏｌｉｄｅ）ＡおよびＢ）、およびプロテアーゼ阻害剤（例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ラシナビル、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８およびＡＧ−１ ５４９）；
（ｘｉｉ）キメラ抗原受容体、抗癌ワクチン、およびアルギナーゼ阻害剤。

炎症および免疫疾患の治療方法またはその治療に使用するための化合物は、本発明の化合物に加えて、追加的な活性薬剤を含んでもよい。追加的な活性薬剤は、本発明の化合物および追加的な活性薬剤によって治療される状態を治療するために使用される１種または複数の活性薬剤であってもよい。追加的な活性薬剤として、以下の活性薬剤のうちの１種または複数を挙げることができる：
（ｉ）ステロイド、例えば、糖質コルチコイドおよびミネラルコルチコイドを含めた副腎皮質ステロイド、例えば、アクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸アクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フロオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプロン酸、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、イコメタゾンエンブテート（ｉｃｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｅｎｂｕｔａｔｅ）、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン パラメタゾン、フロ酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チクソコルトールピバル酸エステル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコールおよびそれらのそれぞれの薬学的に許容される誘導体。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落で述べた２種以上のステロイドの組み合わせを使用してもよい；
（ｉｉ）ＴＮＦ阻害剤、例えば、エタネルセプト；モノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ））；融合タンパク質（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ））；および５−ＨＴ_２Ａアゴニスト（例えば、２，５−ジメトキシ−４−ヨードアンフェタミン、ＴＣＢ−２、リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、リゼルグ酸ジメチルアゼチジド）；
（ｉｉｉ）抗炎症剤、例えば、非ステロイド系抗炎症薬；
（ｉｖ）ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤／葉酸代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、トリメトプリム、ブロジモプリム、テトロキソプリム、イクラプリム、ペメトレキセド、ラリトレキセド（ｒａｌｉｔｒｅｘｅｄ）およびプララトレキセート；ならびに
（ｖ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス ピメクロリムス、アンジオテンシンＩＩ阻害剤（例えば、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサタン（Ｉｒｂｅｓａｔａｎ）、アジルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン）、およびＡＣＥ阻害剤、例えば、スルフヒドリル含有剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル）、ジカルボキシレート含有剤（例えば、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル）、ホスフェート含有剤（例えば、ホシノプリル）、カソキニン（ｃａｓｏｋｉｎｉｎ）、ラクトキニン、ならびにラクトトリペプチド。

かかる併用治療は、治療の個々の成分を同時に、逐次的に、または別々に投薬することによって達成されてもよい。かかる併用製品は、上文に記載した治療的に有効な投薬量範囲内の本発明の化合物と、認可された投薬量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤とを用いる。

本発明の化合物は、単結晶形もしくは結晶形の混合物で存在してもよく、または非晶質であってもよい。よって、薬学的使用を対象とした本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与されてもよい。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、または薄膜として得られてもよい。本目的のために、マイクロ波または高周波乾燥が使用されてもよい。

上述した本発明の化合物に関して、投与される投薬量は、当然のことながら、用いる化合物、投与様式、所望の治療、および適応症によって変動することとなる。例えば、本発明の化合物が経口投与されるならば、本発明の化合物の一日量は、体重１キログラム当たり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１キログラム当たり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内であってもよい。

本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩は、それ自体で使用されてもよいが、一般に、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と合わせた薬学的組成物の形態で投与されると見込まれる。適切な薬学的製剤の選択および調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ」（Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、１９８８年）に記載されている。

本発明の化合物の投与形式に応じて、本発明の化合物を投与するために使用される薬学的組成物は、好ましくは、０．０５〜９９重量％（重量パーセント）の本発明の化合物、より好ましくは０．０５〜８０重量％の本発明の化合物、なおさらに好ましくは０．１０〜７０重量％の本発明の化合物、さらにより好ましくは０．１０〜５０重量％の本発明の化合物を含むと見込まれ、すべての重量パーセント値は全組成物を基準とする。

薬学的組成物は、局所的に（例えば皮膚に）、例えば、クリーム、ジェル、ローション、液剤、懸濁剤の形態で投与されても、あるいは全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形態での経口投与によって、または注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）用の滅菌した液剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態での非経口投与によって、坐剤の形態での直腸投与によって、またはエアロゾルの形態での吸入によって投与されてもよい。

経口投与の場合、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチもしくはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合してもよく、次いで圧縮して錠剤にしてもよい。コーティング錠が必要ならば、上述のように調製されるコアを、濃縮した糖液でコーティングしてもよく、該糖液は、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、滑石および二酸化チタンを含有してもよい。代替的に、錠剤は、易揮発性有機溶媒に溶解する適切なポリマーでコーティングされてもよい。

軟ゼラチンカプセル剤を調製する場合、本発明の化合物は、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してもよい。硬ゼラチンカプセルは、上述の錠剤用賦形剤のいずれかを使用する、化合物の顆粒剤を含有してもよい。また、本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセル内に充填してもよい。経口適用のための液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤の形態であってもよく、例えば、本発明の化合物を含有する液剤であって、残りが糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である液剤の形態であってもよい。場合によって、かかる液体製剤は、着色料、香味料、甘味剤（サッカリンなど）、防腐剤、および／もしくは増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当業者に公知の他の賦形剤を含有してもよい。

静脈内（非経口）投与の場合、本発明の化合物は、水性または油性の滅菌した液剤として投与されてもよい。

本発明の化合物の治療を目的とした投与量の規模は、周知の医学原論に従って、当然のことながら、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従って変動することとなる。

本発明の化合物の投薬量レベル、投与回数、および治療期間は、製剤、ならびに患者の臨床的適応、年齢、および合併する医学的状態に応じて異なることが予想される。本発明の化合物での標準的な治療期間は、大概の臨床的適応の場合、１日から７日の間で変動すると予想される。感染症を繰り返す場合、または感染症が骨／関節、気道、心内膜、および歯の組織を含めた血液供給の不十分な組織もしくはそこに埋め込まれた材料に関係する場合は、７日間を超えて治療期間を延長する必要があり得る。

本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「含む」および「含有する」という単語ならびにそれらの変化形は、「含むがこれらに限定されない」ことを意味しており、他の部分、添加剤、成分、整数、または工程を排除することを意図するものではない（排除することでもない）。本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、文脈上別段の解釈が必要でない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書は、文脈上別段の解釈が必要でない限り、単数だけでなく複数も企図していることが理解されるべきである。

本発明の特定の態様、実施形態または実施例と共に説明された特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、本明細書に説明された任意の他の態様、実施形態または実施例に、矛盾のない限り適用可能であることが理解されるべきである。本明細書（添付する特許請求の範囲、要約書および図面をいずれも含む）に開示する特徴のすべて、および／またはそのように開示する任意の方法もしくはプロセスの工程のすべては、かかる特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的な組み合わせを除き、いかなる組み合わせにも組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも制限されない。本発明は、本明細書（添付する特許請求の範囲、要約書および図面をいずれも含む）に開示する特徴の、いかなる新規なものもしくはいかなる新規な組み合わせにも及び、またはそのように開示する方法もしくはプロセスの工程の、いかなる新規なものもしくはいかなる新規な組み合わせにも及ぶ。本出願に関連して本明細書と同時にまたはそれ以前に出願され、本明細書と共に公開されているすべての論文および文献が読者の注意対象となるが、そのようなすべての論文および文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。

本出願に関連して本明細書と同時にまたはそれ以前に出願され、本明細書と共に公開されているすべての論文および文献が読者の注意対象となるが、そのようなすべての論文および文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。

実施例および合成
溶媒、試薬および出発物質は、市販業者から購入し、特に記載しない限り受け取ったままの状態で使用した。すべての反応は、特に明記しない限り室温で行った。化合物の同一性および純度の確認は、ＬＣＭＳ ＵＶによって、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２（ＡＣＱ−ＳＱＤ２＃ＬＣＡ０８１）を使用して行った。ダイオードアレイ検出器の波長は２５４ｎＭであり、ＭＳは、正および負のエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０〜８００）で行った。２μＬの一定分量を、４０℃に維持したガードカラム（０．２μｍ×２ｍｍのフィルター）およびＵＰＬＣカラム（Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、＜２μｍ）上に順に注入した。以下の表１に概略を示す勾配に従ってＡ（水中０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸）から構成される移動相系を用いて、試料を０．６ｍＬ／分の流量で溶出した。保持時間ＲＴは、分単位で報告する。

最終化合物を特徴付けるためにＮＭＲも使用した。ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍのＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ４００ Ｎａｎｏｂａｙで得た。場合によって、シリカ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のプレート上の化合物のＲｆ値を測定した。

化合物の精製は、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、または分取ＬＣＭＳによって行った。ＬＣＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ３１００ Ｍａｓｓ検出器を使用して、正および負のエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０〜８００）で行った。ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μＭ ＯＢＤ １９×１００ｍｍカラム上で、以下の表２に概略を示す勾配に従ってＡ（水中０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸）から構成される移動相系を用いて、試料を２０ｍＬ／分の流量で溶出した。

本文書中の化学名は、Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＳｏｆｔｗａｒｅによるＥｌｅｍｅｎｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ Ｎａｍｅ Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎを使用して作成した。出発物質は、商業的供給元から購入するか、または文献の手順に従って合成した。

本発明の化合物は、以下の反応経路から類推して合成することができる：

一般スキーム１

ビアリールα−クロロアセトアミド：合成Ａ

ビアリールα−クロロアセトアミド：合成Ｂ

上で示す一般スキーム１における工程は、上で示す順序で行われても、異なる順序で行われてもよい。例えば、当業者であれば理解するように、鈴木カップリングは、ビアリールα−クロロアセトアミドとのカップリングの後などに行うことができるであろう。保護基は、必要に応じてあってもなくてもよい。例えば、窒素原子は、保護されていても保護されていなくてもよい。

中間体１：４−ヨード−１−トリチル−イミダゾール

４−ヨードイミダゾール（５．３８ｇ、２７．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８６ｍＬ）に溶解させた。トリチルクロライド（８．５ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７３ｍＬ、５５．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を７０℃で加熱した。３時間後に、ＴＬＣによって反応が完了したことが示された。したがって、反応混合物を放置して４５℃まで冷却し、ろ過して、懸濁している白色固体を除去した。ろ液を濃縮し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）に再溶解させ、５ｗｔ％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、それをＤＣＭ（１５０ｍＬ）で逆抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この白色の固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に溶解させ、３０分間加熱還流した。この混合物を冷却し、減圧ろ過によって固体を得た。白色の固体を真空オーブン中で３時間乾燥させると、４−ヨード−１−トリチル−イミダゾール（６．７２１ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ、収率５５．５７％）が生じた。
MS 方法2: RT 2.08分, ES⁺ m/z 459 [M+Na]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 7.35-7.40 (m, 10H), 7.06-7.11 (m, 7H).

中間体２：（１−トリチルイミダゾール−４−イル）ボロン酸

４−ヨード−１−トリチル−イミダゾール（３．００ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（５５ｍＬ）の懸濁液にイソプロピルマグネシウムクロリド（８．６ｍＬ、１７．１９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いでこの透明な溶液を１０分間撹拌したままとした。ホウ酸トリメチル（３．８３ｍＬ、３４．３８ｍｍｏｌ）を小分けして添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌したままとした後、室温に達するまで放置し、さらに１０分間撹拌した。次いで１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、この反応物を１０分間撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ_３溶液の飽和溶液（１００ｍＬ）にゆっくり注入することによってクエンチし、次いでこれをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物（１−トリチルイミダゾール−４−イル）ボロン酸（２．５３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、収率１０３．９２％）をオフホワイトの固体として得た。
MS 方法2: RT 1.47分, ES⁺ m/z 355 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 7.20-7.45 (m, 10H), 6.95-7.10 (m, 7H).

中間体３：４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン

４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０３ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）、（１−トリチルイミダゾール−４−イル）ボロン酸（１．０１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２２．５３ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を有するマイクロ波用バイアルに添加し（すべての反応物は、２つのマイクロ波用バイアルに等しく分けた）、このフラスコを窒素で１０分間フラッシュし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（１２１．５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこのフラスコを再び窒素でさらに５分間フラッシュした。この反応物を、マイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。生成物が見られたが、出発物質も残っていた。反応物を熱によって１００℃にしてさらに１時間加熱したが、反応はそれ以上進行しなかった。反応物を濃縮し、次いで水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって、４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５１２ｍｇ、１１２ｍｍｏｌ、収率３７．７％）を得た。
MS 方法2: RT 2.16分, ES⁺ m/z 456 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 8.64-8.68 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79-7.81 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 10H), 7.18-7.28 (m, 6H).

ビアリールα−クロロアセトアミド：合成Ａ−工程１

中間体４：５−ピリミジン−５−イルピリジン−２−アミン

スターラーバーを備えたマイクロ波用バイアルに、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．９５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（６００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２０ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）を入れ、１０分間脱気した。
次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、次いで１００℃で１時間照射した。分析によって完了が示されたので、反応混合物を濃縮乾固させ、次いで残留物をＤＣＭに懸濁させ、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液を添加した。相を分離させ、水相を１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２になるまで塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで数回再抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、次いでろ過すると、５−ピリミジン−５−イルピリジン−２−アミン（３５５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率４３．７０２％）が桃色の粉末として得られた。
MS 方法2: RT 0.36分, ES⁺ m/z 173 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ/ppm: 9.07-9.09 (s, 1H), 9.00-9.02 (s, 2H), 8.28-8.38 (dd, J=2.5, 0.7Hz, 1H), 7.84-7.87 (dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 6.72-6.75 ((dd, J=8.8, 0.7Hz, 1H).

ビアリールα−クロロアセトアミド：合成Ａ−工程２

中間体５：２−クロロ−Ｎ−（５−ピリミジン−５−イル−２−ピリジル）アセトアミド

５−ピリミジン−５−イルピリジン−２−アミン（３５５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）の桃色の懸濁液に、クロロアセチルクロリド（０．１６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。懸濁液は黒色に変わり、大きな発熱が生じた。３０分後に反応物を分析すると、反応が完了したことが示された。反応物をメタノールで希釈し、次いで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、ヘプタン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、オフホワイト／褐色の固体の２−クロロ−Ｎ−（５−ピリミジン−５−イル−２−ピリジル）アセトアミド（１９４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率３７．８４％）が生じた。
MS 方法2: RT 1.10分, ES⁺ m/z 249 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 9.29 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.93-8.97 (bs, 1H), 8.58-8.60 (dd, J=2A, 0.7Hz, 1H), 8.39-8.42 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.97-8.01 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 4.27 (s, 2H).

実施例１：Ｎ−（５−ピリミジン−５−イル−２−ピリジル）−２−［４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］アセトアミド

丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−（５−ピリミジン−５−イル−２−ピリジル）アセトアミド（６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、および炭酸カリウム（７１．１４ｍｇ、０．５１００ｍｍｏｌ）を添加し、この褐色の懸濁液に、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル）ピリジン（６０．３５ｍｇ、０．２８００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌すると、少量の生成物が見られ、この反応物を５０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳで分析すると、反応が完了したことが示された。反応物を、水とＥｔＯＡｃに分配した。次いで有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、次いで８：１：１のＤＭＳＯ：水：ＭｅＣＮ混合物（１５ｍｇ／０．７５ｍｌ）中に溶解させ、分取ＬＣＭＳによって精製した。
得られた画分を合わせ、真空オーブン中で一晩濃縮し、乾燥させると、Ｎ−（５−ピリミジン−５−イル−２−ピリジル）−２−［４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］アセトアミド（２９．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率２７．３１％）が生じた。
MS 方法1: RT: 2.85分, ES⁺ m/z 426.1 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.20 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.85-8.87 (dd, J=2.4, 0.6Hz, 1H), 8.69-8.71 (d, J=5.1, 1H), 8.29-8.33 (dd, J=8.7, 2.4, 1H), 8.16-8.19 (m, 3H), 7.99-8.22 (dd, J=5.1, 1.0Hz, 1H), 7.88-7.90 (d, J=1.0Hz, 1H), 5.14 (s, 2H).

ビアリールα−クロロアセトアミド：合成Ｂ−工程１

中間体６：２−（５−ニトロ−２−ピリジル）ピラジン

マイクロ波用バイアルに、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（８００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０３．３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（トリブチルスタンニル）−ピラジン（１．００ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）、およびトルエン（８ｍＬ）を添加し、この反応混合物を窒素で１０分間脱気した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８８．４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を再び脱気し、次いで１３０℃で２時間マイクロ波加熱した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を水、および塩水で数回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶解させ、ろ過して固体を除去した。ろ液の濃縮から得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４０ｇ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。画分２３〜３３を合わせ、濃縮した。次いで橙色の固体をＥｔＯＨで粉砕すると、２−（５−ニトロ−２−ピリジル）ピラジン（１１４ｍｇ、０．５６３９ｍｍｏｌ、収率１７．７９％）が生じた。
MS 方法2: RT: 1.38分, ES^- m/z 202.9 [M-H]^-
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 9.61-9.63 (d, J=1.4Hz, 1H), 9.51-9.56 (m, 1H), 8.76-8.89 (m, 3H), 8.58-8.62 (dd, J=8.8, 0.7Hz, 1H).

ビアリールα−クロロアセトアミド：合成Ｂ−工程２

中間体７：６−ピラジン−２−イルピリジン−３−アミン

丸底フラスコに、２−（５−ニトロ−２−ピリジル）ピラジン（１１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびメタノール（５．６４ｍＬ）を入れた。この混合物を窒素でパージおよび真空排気し、反応物に１０ｗｔ％パラジウム炭素粉末（含水品）（６０．０２ｍｇ）を添加し、この系を再び窒素でパージおよび真空排気した。次いで水素風船を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによる分析によって部分的な水素化が示され、上の手順を繰り返し、さらなる１０ｗｔ％パラジウム炭素粉末（含水品）（６０．０２ｍｇ）をさらなる水素と共に添加し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによる分析によって、反応が完了したことが示された。セライトを通して混合物をろ過し、ろ液をメタノールで前処理したＳＣＸカートリッジ上に直接ロードした。カートリッジをメタノール（３ＣＶ）およびメタノール中１Ｍアンモニア（３ＣＶ）で溶出した。次いでこのアンモニア流出液を濃縮し、エタノールでの生成物の粉砕を試みたが、これによって生成物を清浄化することはできず、６−ピラジン−２−イルピリジン−３−アミン（１１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率１１６％）を粗生成物で得た。
MS 方法2: RT: 0.45分, ES⁺ m/z 173.2 [M+H]⁺

ビアリールα−クロロアセトアミド：合成Ｂ−工程３

中間体８：２−クロロ−Ｎ−（６−ピラジン−２−イル−３−ピリジル）アセトアミド

６−ピラジン−２−イルピリジン−３−アミン（１１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．１９ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）の橙色の懸濁液に、クロロアセチルクロリド（０．０５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで室温に達するまで放置した。懸濁液は黒色に変わり、大きな発熱が生じた。次いで反応物を濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製した。画分２３〜２８を合わせ、濃縮して、褐色の固体の２−クロロ−Ｎ−（６−ピラジン−２−イル−３−ピリジル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率３６．７６％）を得た。
MS 方法2: RT: 1.19分, ES⁺ m/z 249.0 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ/ppm: 9.50-9.51 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.91-8.92 (m, 1H), 8.68-8.70 (dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.59-8.61 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H), 8.27-8.31 (dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 4.88 (s, 2H).

実施例２：Ｎ−（６−ピラジン−２−イル−３−ピリジル）−２−［４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］アセトアミド

丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−（６−ピラジン−２−イル−３−ピリジル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、および炭酸カリウム（６６．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この褐色の懸濁液に、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−トリフルオロメチル）ピリジン（５６．５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を５０℃で３時間加熱した。ＴＬＣで分析すると、少量の出発物質が存在しており、主に生成物であることが示された。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を水で数回洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた黄色の残留物を、分取ＬＣＭＳによって精製した。得られた画分を、ＭｅＯＨで前処理したＳＣＸカートリッジ上にロードし、それをメタノール（３ＣＶ）で、次いでメタノール中１Ｍアンモニアで溶出し、次いでアンモニア流出液を濃縮し、分析したが、生成物はまだ十分清浄ではなかった。得られた固体をＥｔＯＨから再結晶化させた。得られた固体を真空オーブン中４０℃で一晩乾燥させると、Ｎ−（６−ピラジン−２−イル−３−ピリジル）−２−［４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］アセトアミド（１９．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率１９．１９％）が得られた。
MS 方法1: RT: 3.05分, ES⁺ m/z 426.2 [M+H]^+
1H NMR (400MHz,DMSO) δ/ppm: 108.86-10.91 (bs, 1H), 9.49-9.50 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.92-8.94 (m, 1H), 8.67-8.73 (m, 3H), 8.35-8.38 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.25-8.28 (dd, J=8.7, 2.6Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 1H), 7.89-7.90 (d, J=1.0Hz, 1H), 5.11 (s, 2H).

実施例３

以下の化合物を、ビアリールα−クロロアセトアミド合成Ａを使用して、使用するハロゲン化アリールおよび／またはアリールボロネートを変えて、同様に調製した。

一般スキーム２

モノアリールα−クロロアセトアミド：合成Ａ

上で示す一般スキーム２中の工程は、上で示す順序で行われても、異なる順序で行われてもよい。例えば、当業者であれば理解するように、鈴木カップリングは、モノアリールα−クロロアセトアミドとのカップリングの後に行うことができるであろう。保護基は、必要に応じてあってもなくてもよい。例えば、窒素原子は、保護されていても保護されていなくてもよい。

中間体９：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン

マイクロ波用バイアルに１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を入れ、それを窒素で約１０分間脱気した。これに、４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（８０８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５０６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（１４９ｍｇ、０．１８００ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの容器を密封し、窒素でフラッシュし、１１０℃で１時間照射した。この後のＬＣ−ＭＳによって、脱保護された生成物に変換されたことおよび出発物質が残っていないことが示されたので、反応物を後処理した。
反応混合物を濃縮乾固させ、次いでＭｅＯＨに溶解させた。これを５ｇのＳＣＸカートリッジ上にロードし、約１０ＣＶのＭｅＯＨを通して洗浄した。次いで生成物をＭｅＯＨ中１Ｍアンモニア（約５ＣＶ）で溶出した。次いでこのアンモニア洗浄物を濃縮乾固させたが、所望の生成物は得られなかった。次いでＭｅＯＨ洗浄物を濃縮乾固させ、残った残留物をクロロホルムで粉砕した。得られた懸濁液を超音波処理し、次いでろ過し、少量のクロロホルムで洗浄すると、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３８４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率９８．３５％）がベージュ色の固体として生じた。
MS 方法2: RT: 1.30分, ES⁺ m/z 214.0 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ/ppm: 8.66 (s, 1H), 8.34-8.38 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H).

実施例４：Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）−２−［４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド

バイアルに、２−クロロ−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を入れ、これをＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させた。次いでこの容器を密封し、窒素でフラッシュし、室温で一晩撹拌したままとした。この後のＬＣ−ＭＳによって、出発物質が完全に消費されたことおよび所望の生成物に対応する新しいピークが示された。
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。次いで有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させると、オフホワイトの固体が生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を行った（ＳｉＯ_２１２ｇ、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固させると、白色の固体が生じた。ＬＣ−ＭＳによって所望の生成物であることが示され、この固体を分取ＬＣＭＳによってさらに精製し、画分を合わせ、濃縮乾固させ、真空オーブン中で一晩さらに乾燥させると、Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）−２−［４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１１．６９％）が白色の固体として得られた。
MS 方法1: RT: 3.27分, ES⁺ m/z 426.2 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.16-11.22 (bs, 1H), 9.31-9.33 (d, J=1.4Hz, 1H), 9.14-9.16 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.64-8.74 (m, 4H), 8.54-8.58 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17-8.21 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.95 (d, J=5.2Hz, 1H), 5.24 (s, 2H).

実施例５：Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）−２−［４−［２−（メチル）−４−ピリジル］ピラゾール−１−イル］アセトアミドを同様に調製した。

MS 方法1: RT: 2.09分, ES⁺ m/z 372.2 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 9.31-9.33 (d, J=1.5Hz, 1H), 9.13-9.15 (dd, J=,2.5, 1.7Hz, 1H), 8.72-8.74 (m, 1H), 8.64-8.65 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.54-8.57 (dd, J-8.7, 2.4Hz, 1H), 8.42-8.43 (d,J=0.7Hz, 1H), 8.37-8.39 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.17-8.2 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.10-8.11 (d, J=0.7Hz, 1H), 7.47-7.51 (bs, 1H), 7.38-7.41 (dd, J=5.1, 1.2Hz, 1H), 5.25 (s, 2H).2.5 (s, 3H).

実施例６

以下の化合物を、一般スキーム２を使用し、ピラゾールボロン酸エステルおよびハロゲン化アリール上の置換を変えて調製した。ビアリールα−クロロアセトアミド合成Ａの方法を使用して、使用するハロゲン化アリールおよび／またはアリール／ビニルボロネートを変えて、最終工程のためのカップリング相手を同様に調製した。

モノアリールα−クロロアセトアミド：合成Ａ−工程１

中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート

マイクロ波用バイアルに５−クロロ−２−ニトロピリジン（１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．２９ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３ｍＬ、１８．９２ｍｍｏｌ）を入れ、それをＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を１００℃で１時間照射した。この後、混合物は固化した。ＬＣ−ＭＳによって、反応は完了していないことが示された。次いでこの固体混合物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）と共にフラスコに移し、１１０℃に加熱し、この時点で固体混合物は融解していた。これを一晩加熱したままとし、その後、ＬＣ−ＭＳによって、生成物の形成および出発物質の不在が示された。反応物を放置して冷却した。次いで反応混合物を水に添加し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。次いで有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させると、橙色の固体が生じた。次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を行った（ＳｉＯ_２４０ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、収率６３．８１％）が明るい橙色／黄色の固体として生じた。
MS 方法2: RT: 1.61分, ES⁺ m/z 309.1 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 8.10-8.13 (d, J=9.1Hz, 1H), 8.06-8.07 (d, J=3.0Hz, 1H), 7.12-7.16 (dd, J=9.2, 3.0Hz, 1H), 3.55-3.59 (m, 4H), 3.36-3.41 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).

モノアリールα−クロロアセトアミド：合成Ａ−工程２

中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート

フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を入れ、それをメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。次いで、得られた溶液を真空排気によって脱気し、窒素で容器を再び満たした（２回繰り返した）。次いで１０ｗｔ％パラジウム炭素粉末（乾燥品）（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この系を閉じて再び真空排気し、水素で再び満たした（２回繰り返した）。これを室温で撹拌したままとした。４時間後に、ＬＣ−ＭＳによって、反応がほとんど完了したことが示されたので、系を真空排気し、窒素で再び満たし（２回繰り返した）、セライトを通して溶液をろ過し、ろ液を濃縮乾固させると、褐色の油状の固体であるｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率９０．８８％）が生じた。
MS 方法2: RT: 1.22分, ES⁺ m/z 279.2 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 7.70-7.71 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.08-7.11 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.40-6.43 (dd, J=8.0, 3.1Hz, 1H), 4.11-4.15 (bs, 2H), 3.50-3.54 (m, 4H), 2.86-2.89 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).

モノアリールα−クロロアセトアミド（ａｃｅｔａｍｉｄ）：合成Ａ−工程３

中間体１２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−［（２−クロロアセチル）アミノ］−３−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート

フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５７．５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を入れ、それを１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させた。有機成分が溶解した後、容器を窒素雰囲気下に置き、クロロアセチルクロリド（０．１５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に室温で添加した。これを一晩撹拌したままとした。この後のＬＣ−ＭＳによって、所望の生成物に変換されたことおよび出発物質に対応するピークが示されたが、保持時間が若干短いように思われた。さらなる等価の酸塩化物を添加し、反応物を室温でもう１時間撹拌したままとした。メタノールを反応混合物に添加して過剰な酸塩化物をいずれもクエンチし、得られた混合物を濃縮乾固した。次いで残留物を水とＥｔＯＡｃに分配した。次いで層を分離し、有機物を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させると、暗紫色の固体が生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製を行った（ＳｉＯ_２２５ｇ、ヘプタン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出）。収集した画分を合わせ、濃縮乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−［（２−クロロアセチル）アミノ］−３−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率５７．７４％）が桃色／紫色の固体として生じた。
MS 方法2: RT: 1.57分, ES⁺ m/z 355.9 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 8.61 (s, 1H) 7.97-8.02 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.90-7.92 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.20-7.25 (dd, J=9.0, 2.5Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.51-3.55 (m, 4H), 3.04-3.07 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).

実施例７：ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−［［２−［４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］アセチル］アミノ］−３−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート

バイアルにｔｅｒｔ−ブチル４−［６−［（２−クロロアセチル）アミノ］−３−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を入れ、それをＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を撹拌しながら、次いで４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３６．０４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いでバイアルを密封し、窒素でフラッシュし、週末の間室温で撹拌したままとした。この後のＬＣ−ＭＳによって、所望の生成物に変換されたことおよび幾らか出発物質が残っていること（過剰分）が示されたので、反応物を後処理した。
反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。次いで有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させると、淡い紫色の残留物が生じた。これをシリカゲル上にドライロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。画分を合わせ、濃縮乾固させると、白色の固体が生じた。分取ＬＣＭＳによってさらに精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［６−［［２−［４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］アセチル］アミノ］−３−ピリジル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率２９．７４％）を白色の固体として得た。
MS 方法1: RT: 3.73分, ES⁺ m/z 532.2 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 8.68-8.71 (d, J=5.1Hz 1H) 8.01-8.09 (m, 2H), 7.81-7.95 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.53-3.64 (m, 4H), 3.08-3.14 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).

実施例８
以下の化合物を、モノアリールα−クロロアセトアミド合成Ａを使用して、非芳香族基またはアリール置換ピラゾールもしくはイミダゾールを（一般スキーム１または２から）適宜変えて、同様に調製した。

一般スキーム３

中間体１３：２−［（４−ヨード−５−メチル−イミダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチルシラン

４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の０℃に冷却した撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物）（１．０６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液をこの温度で１時間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．２５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この溶液を一晩放置して室温まで温めた。さらなる水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物）（０．５当量）を添加し、この溶液を１．５時間撹拌した。少量の水を添加した後に、この溶液を減圧濃縮した。水およびＤＣＭを添加し、この溶液を分配した。水層をさらなるＤＣＭ（×２）で洗浄した後に、合わせた有機物を相分離装置に通し、減圧で濃縮乾固させると、暗黄色の油状物が生じた。残留物をＤＣＭに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８０ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＴＬＣによって、すべての画分に依然として両方の位置異性体が共に存在することが示されたので、画分を減圧で濃縮乾固すると、２−［（４−ヨード−５−メチル−イミダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シランおよび２−［（５−ヨード−４−メチル−イミダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シランが、標記生成物（５．５９ｇ、１７ｍｍｏｌ、収率６９％）の方が多い１：０．６の比率で、黄色の油状物として生じた。
MS 方法2: RT: 1.44分, ES⁺ m/z 339.1 [M+H]⁺および1.84分, ES⁺ m/z 339.1 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 7.73 ( s, 1H, 副), 7.49 (s, 1H, 主), 5.22 (s, 2H, 両方の位置異性体), 3.40-3.50 (m, 2H, 両方の位置異性体), 2.27 (s, 3H, 主), 2.26 (s, 3H, 副), 0.85-0.93 (m, 2H, 両方の位置異性体), 0.03 (s, 9H, 両方の位置異性体).

中間体１４：トリメチル−［２−［［５−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル］シラン

２−［（５−ヨード−４−メチル−イミダゾール−１−イル）メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］ボロン酸（８４７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を含むモノグライム（１８ｍＬ）の撹拌溶液を脱気し、Ｎ_２で再び満たした（×３）。これに、リン酸カリウム（三塩基性）（１．８８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）中溶液を添加し、続いてトリシクロヘキシルホスフィン（１６６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した後に、得られた溶液を脱気し、Ｎ_２で再び満たし（×３）、次いで９０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。この溶液を放置して室温まで冷却した。セライトのパッドを通して混合物をろ過した後に、減圧で濃縮乾固させると、粗生成物が褐色の粘性油として生じた。この残留物を最小量のＤＣＭに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８０ｇ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。見込みのある画分を同定し、合わせ、減圧で濃縮乾固させると、トリメチル−［２−［［５−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル］シラン（４７８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率４５％）が単一の位置異性体として、黄色の油状物として生じ、それは放置すると固化した。
MS 方法2: RT: 1.90分, ES⁺ m/z 358.2 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 8.70-8.72 (d, J=5.1Hz, 1H) 8.05 ( s, 1H), 7.76, 7.80 (dd, J=5.1, 2.6Hz 1H), 7.61 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.50-3.57 (m, 2H), 2.27 (s, 3H, 主), 2.55 (s, 3H), 0.90-0.96 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).

中間体１５：４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン

トリメチル−［２−［［５−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］メトキシ］エチル］シラン（１．５７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１６．ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧で濃縮乾固させた後に、ＭｅＯＨに溶解させ、ＭｅＯＨで前処理した１０ｇのＳＣＸカートリッジ上にロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、１ＭのＮＨ_３溶液で溶出した。アンモニアＭｅＯＨ溶液を減圧で濃縮乾固させると、４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（９５０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率９４％）が薄い黄色の粉末として生じた。
MS 方法2: RT: 1.07分, ES⁺ m/z 228.1 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ/ppm: 8.67-8.68 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).

中間体１６：２−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン

２−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンを、同様に調製した。
MS 方法2: RT: 0.72分, ES⁺ m/z 178.0 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ/ppm: 8.18-8.20 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56-7.60 (dt, J=1.7, 5.6Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).

中間体１７：２−［５−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］アセテート

Ｎ_２下で、４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（９５０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１７３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．５６ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した後に、得られた溶液を８０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。この溶液を放置して室温まで冷却し、一晩撹拌した。この溶液をろ過し、固体をＭｅＣＮで洗浄した後に、ろ液を減圧で濃縮乾固させると、粗生成物が暗黄色の結晶性固体として生じた。残留物をＤＣＭに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４０ｇ、ヘプタン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適正な画分を同定し、合わせ、減圧で濃縮乾固させると、エチル２−［５−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］アセテート（１．１２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、収率８５％）が薄い黄色の結晶性固体として生じた。
MS 方法2: RT: 1.50分, ES⁺ m/z 314.1 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm:8.72-8.34 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79-7.80 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.29-4.34 (q, J=7.1Hz, 2H), 2.36 (s, 3H) 1.32-1.36 (t, J=7.1Hz, 3H).

中間体１８：ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−イミダゾール−１−イル］アセテート

フラスコに２−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２７６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を入れ、それをアセトン（２．５ｍＬ）に懸濁させた。次いで２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間５０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで反応混合物をさらなるアセトンで希釈し、相分離装置を通した。ろ過ケークをアセトンで洗浄し、次いで得られたろ液（ｆｉｔｒａｔｅ）を濃縮乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−イミダゾール−１−イル］アセテート（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率９７％）が黄色の固体として得られた。
MS 方法2: RT: 1.41分, ES⁺ m/z 292.1 [M+H]⁺

中間体１９：２−［５−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］酢酸

エチル２−［５−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］アセテート（１．１２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２７ｍＬ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２３１ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を含む水（２．７ｍＬ）を添加した後に、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。
ＬＣＭＳによって、生成物への変換が完了したことが示された。この溶液を減圧で濃縮乾固させると、リチウム２−［５−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］アセテート（１．０４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、収率９９．％）がオフホワイトの粉末として生じた。この材料をそのまま次の工程で使用した。
MS 方法2: RT: 1.09分, ES⁺ m/z 286.1 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 8.65-8.67 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86-7.89 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).

中間体２０：２−［４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−イミダゾール−１−イル］酢酸

フラスコにｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−イミダゾール−１−イル］アセテート（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を入れ、それを塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に溶解させた。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌したままとした。この後、沈殿物が形成した。この反応物を濃縮乾固させると、２−［４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−イミダゾール−１−イル］酢酸（１５０ｍｇ、０．６３７７ｍｍｏｌ、収率１１６．１２％）が黄色の固体として得られ、それは空気中に放置した後により濃く変化した。
MS 方法2: RT: 0.67分, ES⁺ m/z 236.0 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, MeOD) δ/ppm: 9.17 (s, 1H), 8.42-8.44 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.56-7.58 (dt, J=M, 5.2Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).

中間体２１：５−ピラジン−２−イルピリジン−２−アミン

５−ピラジン−２−イルピリジン−２−アミンを、ビアリールα−クロロアセトアミド：合成Ａ−工程１における中間体４について記載した方式と同様に調製した。
MS 方法2: RT: 0.42分, ES⁺ m/z 173.1 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 9.11-9.22 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.72-8.73 (dd, J=0.4, 1.6Hz, 1H), 8.59-8.60 (dd, J=1.6, 2.4Hz, 1H), 8.45-8.61 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.10-8.13 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.55-6.57 (dd, J=0.8, 8.8Hz, 1H), 6.41-6.44 (bs, 2H).

実施例９：２−［５−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド

リチウム２−［５−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］アセテート（１．０４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）および５−ピラジン−２−イルピリジン−２−アミン（７３８ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（６．３８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を７０℃に加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングし、２時間後にさらなるプロピルホスホン酸無水物（２．１３ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を添加し、この溶液を放置して室温まで冷却し、週末の間撹拌した。この溶液を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、分配した。水性物をＥｔＯＡｃ（×２）で洗浄した後に、合わせた有機物を塩水で洗浄した。生成物は沈殿し、それをろ過によって単離し、ＭｅＯＨで前処理した１０ｇのＳＣＸカートリッジ上にロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、１ＭのＮＨ_３ＭｅＯＨ溶液で溶出した。アンモニアメタノール溶液を減圧で濃縮乾固させると、オフホワイトの固体が生じ、次いでそれを真空オーブン中で２時間乾燥させた。有機物をろ液から分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧で濃縮乾固させると、約９５％の純度の生成物を含有する淡褐色の泡状物が生じた。これをＤＣＭに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２５ｇ、ヘプタン中７０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。適正な画分を合わせ、減圧で濃縮乾固させると、オフホワイトの固体が生じた。この固体を合わせて、２−［５−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド（１．２２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率７８％）をオフホワイトの固体として得た。
MS 方法2: RT: 1.45分, ES⁺ m/z 440.1 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.27 (bs, 1H), 9.32-9.33 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.70-8.75 (m, 2H), 8.64-8.65 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.54-8.58 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.17-8.19 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92-7.94 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).

実施例９の化合物は、一般スキーム１に概説した手順によっても作製できるであろう。

実施例１０：２−［４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド

フラスコに２−［４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−イミダゾール−１−イル］酢酸（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および５−ピラジン−２−イルピリジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を入れ、それを乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）、続いてプロピルホスホン酸無水物（０．６３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで得られた混合物を２時間加熱還流し、次いで放置して室温まで冷却した。反応混合物を濃縮乾固させると、褐色の油状物が得られた。次いでこれをシリカゲル上にドライロードして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固させると、オフホワイトの固体が得られた。次いでこれをセライト上にドライロードし、逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム１２ｇ、０．１％ギ酸を添加した水中５〜４０％ＭｅＣＮで溶出）によってさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固させると、２−［４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率４１％）が白色の固体として得られた。
MS 方法2: RT: 1.20分, ES⁺ m/z 390.1 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.26 (bs, 1H), 9.32-9.33 (d, J=1.4Hz, 1H), 9.14-9.15 (d, J=1.8Hz 1H) 8.72-8.74 (m, 1H), 8.64-8.65 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.54-8.57 (dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.17-8.21 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).

実施例１１
以下の化合物を、ヨードイミダゾールおよびアリールボロン酸エステル上の置換を変えて、一般的経路３に従う実施例９および１０から類推して調製した。ビアリールα−クロロアセトアミド合成Ａの方法を使用して、使用するハロゲン化アリールおよび／またはアリールボロネートを変えて、最終工程のためのカップリング相手を調製した。

一般スキーム４

アリールピラゾール出発物質は、一般スキーム２に図示した通りに前述した方法に従って、ピラゾールボロン酸エステルおよびハロゲン化アリール上の置換を変えて調製した。ビアリールα−クロロアセトアミド合成Ａの方法を使用して、使用するハロゲン化アリールおよび／またはアリールボロネートを変えて、最終工程のためのカップリング相手を調製した。

中間体２２：２−［４−（２−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］アセテート

ブロモ酢酸エチル（０．０２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−（２−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３５．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９５．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍＬ）に添加すると、懸濁液が形成された。次いで、フラスコを加熱還流し、一晩撹拌したままとした。
沈殿物をろ過して取り除き、ろ液を蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると、エチル２−［４−（２−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］アセテート（５１．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率１００％）が黄色の油状物として生じた。この生成物を、さらなる精製を何も行わずに使用した。
MS 方法2: RT: 1.71分, ES⁺ m/z 317.0 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.43 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.65-4.67 (m, 1H), 4.21-4.25 (q, J=6.9Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.04-2.18 (m, 4H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.66-1.71 (m, 2H), 1.21-1.24 (t, J=6.9Hz, 3H).

中間体２３：２−［４−（２−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］酢酸

エチル２−［４−（２−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］アセテート（５１．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１０．４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の水（０．３０ｍＬ）中溶液を添加し、この反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を、１ＭのＨＣｌ溶液を使用することによって酸性化させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、塩水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、２−［４−（２−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］酢酸（４０．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率８７％）が黄色の油状物として生じ、それを放置すると結晶化した。
MS 方法2: RT: 1.66分, ES⁺ m/z 308.1 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.46 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.66-4.69 (m, 1H), 3.50-4.20 (bs, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.13-2..21 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.66-1.71 (m, 2H).

実施例１２：２−［４−（２−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド

２−［４−（２−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］酢酸（４０．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５−ピラジン−２−イルピリジン−２−アミン（２４．１３ｍｇ、０．１４００ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（０．１３ｍＬ、０．２１００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液を一晩加熱還流した。ＬＣＭＳによって、生成物への変換が完了したことが示された。ＴＨＦを減圧で除去し、次いで混合物にＥｔＯＡｃおよび水を添加し、層を分離した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧濃縮すると、黄色のゴム状物が生じ、それをＬＣ（ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、２−［４−（２−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド（５．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１０％）が生じた。
MS 方法2: RT: 1.62分, ES⁺ m/z 433.3 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.03 (s, 1H), 9.31-9.33 (d, J=1.4Hz, 1H), 9.13-9.14 (d, J=1.8Hz, 1H), 8.71-8.75 (m, 1H), 8.62-8.43 (d, J=1Hz, 1H), 8.53-8.57 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 8.17-8.20 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.75-7.78 (d, J=2.24Hz, 1H), 6.28-6.29 (d, J=2.4Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.66-4.75 (q, J=6.7Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.91-2.13 (m, 4H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H).

実施例１３
一般スキーム４に従って、ピラゾールボロン酸エステルおよびハロゲン化アリール上の置換を変えて、さらなる実施例を調製した。ビアリールα−クロロアセトアミド合成Ａの方法を使用して、使用するハロゲン化アリールおよび／またはアリールボロネートを変えて、最終工程のためのカップリング相手を調製した。

一般スキーム５

中間体２４：４−ヨード−３，５−ジメチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール

３，５−ジメチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１．６９ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３８３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４０℃で一晩、次いで室温で４日間撹拌した。
混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４０ｇ、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−ヨード−３，５−ジメチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（２．３６ｇ、７．７ｍｍｏｌ、収率１０１．１９％）を白色の固体として得た。
MS 方法2: RT: 1.78分, ES⁺ m/z 307.0 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.23-5.26 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 1H). 1.88-1.94 (m, 1H), 1.64-1.79 (m, 3H).

中間体２５：４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール

フラスコに、４−ヨード−３，５−ジメチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（１．３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．１５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．７８ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を入れ、それをＤＭＦ（１８．７ｍＬ）に溶解させた。次いで得られた溶液を真空排気によって脱気し、窒素で再び満たした（２回繰り返した）。
次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ｌｌ）クロリドジクロロメタン錯体（３４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、もう一度この系を真空排気し、窒素で再び満たし、次いで反応混合物を８０℃まで４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させると、褐色の粘性油が生じた。これを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８０ｇ、ヘプタン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃで抽出）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固させると、４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率１８％）が黄色の油状物として生じた。
MS 方法2: RT: 1.46分, ES⁺ m/z 263.5 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.51-5.58 (m, 1H), 5.15-5.19 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.26-4.30 (q, J=2.7Hz, 2H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.85-3.90 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.60-3.68 (dt, J=2.4, 11.6Hz, 1H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.89-1.94 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.25-1.29 (m, 1H).

中間体２６：３，５−ジメチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−４−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール

丸底フラスコに、４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）を添加した。この溶液を窒素で数回パージおよび真空排気した後に、１０ｗｔ％パラジウム炭素粉末（含水品）（８１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、その後でこの系を再び数回パージおよび真空排気した。次いで水素で反応器を満たし、一晩激しく撹拌した。
セライトパッド上で混合物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させると、３，５−ジメチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−４−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率９０％）が無色の油状物として生じた。
MS 方法2: RT: 1.41分, ES⁺ m/z 265.0 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.15-5.19 (dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 3H), 3.60-3.68 (dt, J=2.4, 12.5Hz, 1H), 3.44-3.52 (dt, J=2.0, 12.5Hz, 2H), 2.61-2.68 (tt, J=4.0, 12.5Hz, 1H), 2.44-2.55 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.89-2.03 (m, 3H), 1.52-1.79 (m, 5H).

中間体２７：４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール

丸底フラスコに４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾール（５０５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（４．８１ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を週末の間室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加することによって、ｐＨを塩基性に調整した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、黄色の油状物が生じた。得られた残留物を、メタノールで前処理したＳＣＸカートリッジ上にロードし、メタノール（３ＣＶ）およびメタノール中１Ｍアンモニア（３ＣＶ）で溶出した。次いでアンモニア流出液を濃縮すると、４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２８０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率８２％）が無色の油状物として生じた。
MS 方法2: RT: 0.96分, ES+ m/z 179.0 [M+H]+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.55-5.62 (m, 1H), 4.27-4.31 (q, J=2.7Hz, 2H), 3.87-3.92 (t,J=5.4Hz, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.52 (s, 6H).

中間体２８：４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール

１−テトラヒドロピラン−２−イル−４−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．２７ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加することによって、ｐＨを塩基性に調整した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、４−テトラヒドロピラン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール（７２．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率９４％）が白色の固体として生じ、それを、さらなる精製を何も行わずに使用した。
MS 方法2: RT: 0.88分, ES⁺ m/z 181.0 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ/ppm: 4.04-4.12 (m, 2H), 3.46-3.56 (m, 2H), 2.63-2.72 (tt, J=3.8, 12.5Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 3H).

中間体２９：２−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］酢酸

一般スキーム４における中間体２３のアルキル化および加水分解について記載した２つの工程手順に従って、２−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］酢酸を調製した。
MS 方法2: RT: 1.06分, ES⁺ m/z 237.0 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 5.57-5.63 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.27-4.30 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H), 2.90-3.50 (bs, 1H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).

中間体３０：エチル２−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］プロパノエート

フラスコに、４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロピオン酸エチル（０．１６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を入れ、それをＭｅＣＮ（５ｍＬ）に懸濁させた。次いでフラスコを加熱還流し、一晩撹拌したままとした。この後、ＴＬＣ分析によって、ＳＭが残っていることが示されたので、２−ブロモプロピオン酸エチル（０．１６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応物をさらに２４時間撹拌した。沈殿した固体をろ過して除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を蒸発乾固させると、黄色の油状物が生じ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＳｉＯ_２、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。エチル２−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］プロパノエートを無色の油状物（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１３％）として単離した。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 5.50-5.58 (m, 1H), 4.84-4.88 (q, J=7.1Hz, 1H), 4.15-4.30 (m, 4H), 3.86-3.92 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.81-1.82 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.19-1.25 (q, J=6.2Hz, 3H).

中間体３１：２−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］プロピオン酸

エチル２−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］プロパノエート（３１．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させて、水（０．２０ｍＬ）中の水酸化リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｙｄｅ）（６．７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、２−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］プロピオン酸が生じた。
MS 方法2: RT: 1.51分, ES⁺ m/z 251.1 [M+H]⁺

中間体３２：２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］酢酸

一般スキーム５における工程ｉ〜ｉｖ）に従って、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールおよびＮ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルから出発して、２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］酢酸を調製した。
MS 方法2: RT: 1.66分, ES⁺ m/z 308.1 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.84-5.95 (bs, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.98-4.04 (m, 2H), 3.55-3.63 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H), 1.43-1.54 (m, 9H)

実施例１４：２−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド

２−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］酢酸（１０８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、５−ピラジン−２−イルピリジン−２−アミン（１０３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（０．５５ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液を加熱還流し、２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧で除去して黄色のゴム状物を生じ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、２−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２５％）が無色の固体として生じた。
MS 方法2: RT: 1.34分, ES⁺ m/z 391.2 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.05 (s, 1H), 9.30-9.34 (d, J=1.4Hz, 1H), 9.12-9.14 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.72-8.74 (m, 1H), 8.63-8.65 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.53-8.57 (dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 8.16-8.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.17-4.21 (m, 2H), 3.77-3.82 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.24-2.39 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).

実施例１５：２−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）プロパンアミド

リチウム２−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］プロパノエート（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−ピラジン−２−イルピリジン−２−アミン（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（０．１３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液を加熱還流し、２４時間撹拌した。この後、ＬＣ−ＭＳによって、所望の生成物に変換されていないことが示されたので、プロピルホスホン酸無水物（０．２６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）および５−ピラジン−２−イルピリジン−２−アミン（１９ｍｇ、０．１１００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をさらに２４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧で除去すると黄色のゴム状物が生じ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４ｇ、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、続いて逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、２−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）プロパンアミドが白色の固体（１０．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２２％）として生じた。
MS 方法1: RT: 3.28分, ES⁺m/z 405.3 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 10.77 (s, 1H), 9.29-9.32 (d, J=1.4Hz, 1H), 9.09-9.11 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.71-8.75 (m, 1H), 8.62-8.65 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.53-8.57 (dd, J=2A, 8.7Hz, 1H), 8.19-8.24 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.16-5.23 (q, J=7Hz 1H), 4.17-4.21 (m, 2H), 3.76-3.8 (t, J=5.9Hz, 2H), 2.22-2.37 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.63-1.67 (d, J=7Hz, 3H).

実施例１６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−［２−オキソ−２−［（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピラゾール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート

中間体３２を一般スキーム５の工程ｖ）に従ってカップリングさせ、ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−［２−オキソ−２−［（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピラゾール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートを形成した。
MS 方法1: RT: 3.68分, ES⁺m/z 462.3 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.06 (s, 1H), 9.31-9.32 (d, J=1.3Hz, 1H), 9.11-9.14 (d, J=2.2Hz, 1H), 8.71-8.74 (m, 1H), 8.63-8.65 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.52-8.57 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.15-8.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.94-5.99 (bs, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.92-3.98 (bs, 2H), 3.49-3.54 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.30-2.37 (m,2H), 1.42 (s, 9H).

実施例１７
同様に、以下の実施例も調製した。

実施例１８：２−［３，５−ジメチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド

ｔｅｒｔ−ブチル４−［３，５−ジメチル−１−［２−オキソ−２−［（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アミノ］エチル］ピラゾール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（３７．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発させると、２−［３，５−ジメチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率２０％）と分析された、薄い黄色の固体が生じた。
MS 方法1: RT: 2.07分, ES⁺ m/z 390.1 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.05 (s, 1H), 9.31-9.34 (d, J=1.4Hz, 1H), 9.10-9.14 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.72-8.75 (m, 1H), 8.63-8.65 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.52-8.56 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H), 5.52 (bs, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.37-3.40 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 5H), 2.08 (s, 3H).

中間体３３：（２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート

真空オーブンで一晩乾燥させた丸底フラスコに、２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン（８３０ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加した。この溶液を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（９．０７ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を滴加した。この溶液をそのまま−７８℃で１時間撹拌した後に、Ｎ−フェニルビス−トリフルオロメタンスルホンイミド（２７７６ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍｌ）を添加した。この反応物はクリーム色の懸濁液を形成し、次いで放置して４時間かけて室温まで上げた後、橙色の溶液が形成した。ＴＬＣ（ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃ）によって分析すると、残っている２，６ジメチルテトラヒドロピラノンの不在および新しいスポットが示された、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌでクエンチした。相を分離し、次いで有機層を１ＭのＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルのカラムにかけて（ヘプタン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）、（２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率６４％）を透明な液体として、立体異性体の混合物として得た。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 5.69-5.71 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 2.19-2.38 (m, 2H), 1.31-1.33 (d, J=3.6Hz, 3H), 1.29-1.31 (d, J=4.1Hz, 3H)

中間体３４：４−（２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール

２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート（１０７５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−カルボキシレート（１４６４．１５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍＬ）に溶解させた後に、三塩基性リン酸カリウム（１３１５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を含む水（２ｍＬ）を添加し、混合物にＮ_２を１０分間通気することによって脱気した。トリシクロヘキシルホスフィン（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、脱気をさらに２分継続した後で、熱によって１００℃にして１８時間加熱した（外部プローブ）。この反応物を冷却し、次いでジオキサンを減圧で除去した。次いで混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を数回水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次いで得られた残留物をメタノールで前処理したＳＣＸカートリッジ上にロードした。カラムをメタノール（３ＣＶ）およびメタノール中１Ｍアンモニア（３ＣＶ）で溶出した。アンモニア流出液を濃縮して、４−（２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（８５４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率１００％）を立体異性体の混合物として得た。
MS 方法2: RT: 1.66分, ES⁺ m/z 391.3 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 5.46-5.48 (m, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.05-2.22 (m, 2H), 1.28-1.32 (m, 6H).

実施例１９：２−［４−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド

一般スキーム５の工程３〜５を使用して、２−［４−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミドを調製した。
MS 方法1: RT: 3.41分, ES⁺ m/z 419.3 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 9.00-9.02 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.91-8.93 (m, 1H), 8.79-8.82 (bs, 1H), 8.63-8.65 (m, 1H), 8.53-8.56 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 5.48-5.51 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.35-4.43 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H), 1.31-1.34 (d, J=2.8Hz, 3H), 1.28-1.31 (d, J=2.3Hz, 3H).

中間体３５：２−［４−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］酢酸

丸底フラスコに、エチル２−［４−（２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］アセテート（３４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。この溶液を窒素で数回パージおよび真空排気した後で、１０ｗｔ％パラジウム炭素粉末（含水品）（６１８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、この系を再び数回パージおよび真空排気した。次いで水素で反応器を満たし、一晩激しく撹拌した。
反応物を窒素でフラッシュし、セライトのパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。メタノールを濃縮して還元生成物を得、それに、水（０．５８ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（４４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。エタノールを減圧濃縮によって除去し、次いで水層を１ＭのＨＣｌでｐＨ３に酸性化させた。次いで水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮すると、２−［４−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］酢酸（１６８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率６０％）が白色の固体として生じた。
MS 方法2: RT: 1.26分, ES⁺ m/z 267.2 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 4.80 (s, 2H), 4.00-4.60 (bs, 1H), 3.50-3.53 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.39-1.60 (m, 4H), 1.23-1.26 (m, 6H).

実施例２０：２−［４−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド

２−［４−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］酢酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、５−ピラジン−２−イルピリジン−２−アミン（３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（０．２２ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液を加熱還流し、８０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧で除去すると、黄色のゴム状物を生じ、それを、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。残留物を再びカラムにかけ（ＥｔＯＡｃ中０〜３％ＭｅＯＨ）、分取ＬＣＭＳによってさらに精製した。清浄な画分を濃縮して、２−［４−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色の固体として得た。
MS 方法1: RT: 3.35分, ES⁺ m/z 421.3 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 9.01-9.03 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.93-8.95 (m, 1H), 8.74-8.78 (bs, 1H), 8.65-8.72 (m, 1H), 8.55-8.57 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.36-8.39 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.54-3.64 (m, 2H), 2.71-2.80 (dt, J=2.1, 6.0Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.48-1.68 (m, 4H), 1.25-1.29 (d, J=6.2Hz, 6H).

実施例２１
以下のジヒドロピランを実施例１９と同様に調製し、テトライドロピラン（ｔｅｔｒａｙｄｒｏｐｙｒａｎ）を実施例２０と同様に調製した。

一般スキーム６

本発明のさらなる化合物は、以下の経路から類推して調製できるであろう。

中間体３６：２−（５−ブロモ−２−チエニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）アセトアミド

フラスコに、２−（５−ブロモ−２−チエニル）酢酸（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および５−クロル（ｃｈｌｏｒ）−２−ピリジンアミン（１７４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を入れ、それをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を撹拌しながら、ＨＡＴＵ（５６７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌したままとした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで分配した。分離は困難であったので、補助するために塩水を幾らか添加した。次いで相を分離し、有機層を塩水と水との混合物（１：１）で洗浄した（×２）。次いで水性洗浄液を合わせ、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。次いで有機物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させると、褐色の油状物が生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を行った（ＳｉＯ_２２５ｇ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固させると、２−（５−ブロモ−２−チエニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）アセトアミド（１０４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率２３．１１％）が褐色の結晶性固体として生じた。
MS 方法2: RT: 1.83分, ES⁺ m/z 332.8 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCl₃) δ/ppm: 8.10-8.15 (m, 2H), 7.82-7.91 (bs, 1H), 7.58-7.63 (dd, J=9.0, 2.9Hz, 1H), 6.90-6.92 (d, J=3.8Hz, 1H), 6.71-6.73, (dt, J=3.8, 0.9Hz, 1H), 3.81 (s, 2H).

中間体３７：Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［５−（２−メチル−４−ピリジル）−２−チエニル］アセトアミド

フラスコに、２−（５−ブロモ−２−チエニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を入れた。次いで、得られた溶液を減圧下で脱気し、この系を窒素で再び満たした。これを２回繰り返した後に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この系を再び窒素でパージし、反応混合物を熱によって８５℃にして１時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、その固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固させると、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［５−（２−メチル−４−ピリジル）−２−チエニル］アセトアミド（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率７２．３３％）が黄色の固体として生じた。
MS 方法2: RT: 1.27分, ES⁺ m/z 344.0 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, CDCｌ₃) δ/ppm: 8.39-8.43 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.12-8.16 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.11-8.13 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.91-7.95 (bs, 1H), 7.59-7.62 (dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 7.32-7.34 (d, J=3.7Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.96-6.98 (1H, d, J=3.7Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).

実施例２２：２−［５−（２−メチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド

フラスコに、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−［５−（２−メチル−４−ピリジル）−２−チエニル］アセトアミド（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６．ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を入れ、次いでこの溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この系を再び窒素でフラッシュし、反応物を１１０℃に２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトの薄いパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。次いでろ液を濃縮乾固すると、粗２−［５−（２−メチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］アセトアミド（１３０ｍｇ、０．２９８６ｍｍｏｌ、収率１４６．％）が赤／橙色の油状物として生じ、それを精製せずに直ちに最終的な鈴木反応に用いた。
ヨードピラジン（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）。これをトルエン（１．６ｍＬ）、エタノール（０．４０ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）に溶解させた。次いで得られた溶液を真空排気によって脱気し、この系を窒素で再び満たした。（×３）。
次いでこの溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．８５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この系を真空排気し、再び窒素で満たし、この溶液を８５℃に２時間加熱した。
反応物を濃縮乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２ｇ ２％トリエチルアミンを含むヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固させると、淡い橙色の固体が生じた。この化合物を分取ＬＣＭＳによってさらに精製すると、２−［５−（２−メチル−４−ピリジル）−２−チエニル］−Ｎ−（５−ピラジン−２−イル−２−ピリジル）アセトアミド（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６．５％）がオフホワイトの固体として生じた。
MS 方法2: RT: 1.13分, ES⁺ m/z 388.1 [M+H]^+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.09 (s, 1H), 9.31.9.33 (d, J=1.3Hz, 1H), 9.11-9.13 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.72-8.74 (m, 1H), 8.63-8.65 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.52-8.56 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 8.40-8.43 (d, J=5.5Hz, 1H), 8.22-8.26 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.63-7.65 (d, J=3.7Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39-7.42, (m, 1H), 7.08-7.10 (d, J=3.5Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.51 (s, 3H).

実施例２３
以下の化合物を、適切に置換したチオフェン、アリール／ビニルボロネートおよびハロゲン化アリールを使用して、同様に調製した。

二重細胞β−カテニンレポーターアッセイ
Ｌ−Ｗｎｔ細胞と呼ばれる、生物学的に活性なマウスＷｎｔ−３ａを恒常的に産生するように形質移入されたマウスＬ細胞を、アメリカ培養細胞系統保存機関、ＡＴＣＣ、マナッサス、ＶＡ（ＡＴＣＣ）から購入した。これらの細胞を、１０％ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ／ｌｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールズバッド、ＣＡ）、１％ジェネテシン、および１％ピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）を補給したＤＭＥＭ中、５％ＣＯ_２、３７℃で培養した。これらの細胞を、９６ウェルのプレート中に播種し、ＤＭＳＯの濃度が０．１％になるように希釈した化合物の連続希釈液で処理した。２４時間後に、Ｗｎｔ経路応答エレメントの制御下でルシフェラーゼ遺伝子が安定に形質移入されたＬｅａｄｉｎｇ Ｌｉｇｈｔ（登録商標）Ｗｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｃｅｌｌを予め播種した９６ウェルプレートに、細胞の上清を移した。さらに２４時間後に、細胞をＯｎｅ−ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ＷＩ）で処理し、発光シグナルをｅｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。化合物のＩＣ_５０は、誘発されたルシフェラーゼシグナルをＤＭＳＯ対照の５０％に低減させる濃度として定義される。

本発明のある特定の化合物についてのアッセイの結果を以下に示す。この表は、「＋」、「＋＋」および「＋＋＋」としてカテゴリー分けされた化合物のＩＣ_５０値を示す。「＋」というカテゴリーは、１００μＭより大きいＩＣ_５０を有する化合物を指し、「＋＋」というカテゴリーは、５〜１００μＭのＩＣ_５０を有する化合物を指す。「＋＋＋」というカテゴリーは、５μＭより小さいＩＣ_５０を有する化合物を指す。

特異性免疫沈降法
Ｌ−Ｗｎｔ細胞は、アルカニル−パルミテートおよび数種の濃度の化合物で処理することによって評価することができる。２４時間後に、細胞溶解物をＰＢＳ（ＳＯＵＲＣＥ）中で洗浄し、氷冷の溶解用緩衝液（ＬＹＳＩＳ ＢＵＦＦＥＲ）中に収集することができる。Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＳＯＵＲＣＥ）を抗ｗｎｔ−３ａ抗体（Ａｂｃａｍ）と共に２０分間インキュベートし、溶解物と共に１時間インキュベートすることができる。ビーズは、磁石によって単離し、非結合ファクション（ｕｎｂｏｕｎｄ ｆａｃｔｉｏｎ）を保持することができる。Ｃｌｉｃｋ−ｉＴ（登録商標）タンパク質緩衝液キット（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、試料に対してクリック化学を行い、提供される手順に従って、ビオチンをアルカニルパルミテートにコンジュゲートすることができる。溶出液を磁石によって試料から分離し、得られた試料を２０分間煮沸して、コンジュゲートを解離させることができる。ビーズを除去することができ、溶出液および非結合画分をポリアクリルアミドゲル電気泳動で泳動し、膜に移し、ストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼを使用してビオチンを染色し、特異的抗体によって全Ｗｎｔを染色することができる。

細胞死アッセイ
増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ）中の細胞は、０．１％ＤＭＳＯに希釈した、化合物の連続希釈液で７２時間処理することができる。生細胞の数を、レザズリンをレゾルフィンに還元する能力によって測定し、それは５９０ｎｍにおける蛍光発光によって検出した。

病巣形成アッセイ
Ｃａｐａｎ−２細胞を、６ウェルのプレート上の標準的な増殖培地中に播種し、化合物の連続希釈液で処理することができる。細胞の培地は、新鮮な化合物を追加して４日毎に交換した。１０日間増殖させた後に、細胞をメタノールで固定し、クリスタルバイオレットで処理して可視化することができる。細胞コロニーに覆われた領域をＯｐｅｒｅｔｔａによって検出し、Ｃｏｌｕｍｂｕｓソフトウェアを使用して分析した。

Claims (22)

1. 式（ＩＩＩ）の化合物：
   

   

   （式中、
   Ｘ^１およびＸ^２は、ＣＲ^６およびＮから選択され、但し、Ｘ^１およびＸ^２は、両方が共にＣＲ^６になることはなく；
   ｈｅｔ^２は、置換されていなくても置換されていてもよい５または６員の複素環式環であり、置換されているとき、環は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＮＲ^Ａ１ＳＯ_２Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２または３個の基で置換されており；
   ｈｅｔ^３は、置換されていなくても置換されていてもよい、５もしくは６員の複素環式環またはフェニル環であり、置換されているとき、環は、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＮＲ^Ａ１ＳＯ_２Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから出現する毎に独立に選択される１、２または３個の基で置換されており；Ｒ^１およびＲ^２は、出現する毎に独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ３、−ＮＲ^Ａ３Ｒ^Ｂ３、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
   Ｒ^４は、出現する毎に独立に、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^Ａ４、−ＮＲ^Ａ４Ｒ^Ｂ４、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ４、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびＣ_３−６ハロシクロアルキルから選択され；Ｒ^５およびＲ^６は、出現する毎に独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ２、−ＮＲ^Ａ２Ｒ^Ｂ２、−ＣＮ、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ２、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択され；ｍは、１であり；ｎは、０、１、または２から選択され；
   Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ａ３、Ｒ^Ｂ３、Ｒ^Ａ４、およびＲ^Ｂ４は、出現する
   毎に独立に、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキルから選択される）。
2. ｈｅｔ^２が、置換されていなくても置換されていてもよい、５または６員の複素環式環であり、置換されているとき、環が、ハロ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、−ＯＲ^Ａ１、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ａ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＮＲ^Ａ１ＳＯ_２Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２ＮＲ^Ａ１Ｒ^Ｂ１、−ＳＯ_２Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、およびＣ_３−６シクロアルキルから選択される１、２、または３個の基で置換されており；但し、ｈｅｔ^２がピリジルではない、請求項１に記載の化合物。
3. ｈｅｔ^２が、非置換または置換の：ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサジン、ジオキシン、ジオキサン、チアジン、オキサチアン、およびジチアンから選択される環を表す、請求項１または２に記載の化合物。
4. ｈｅｔ^３が、非置換または置換の、芳香族、飽和または不飽和の、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の複素環式環を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. ｈｅｔ^３が、非置換または置換の：ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペラジン、ジオキシン、ジオキサン、モルホリン、およびチオモルホリンから選択される環を表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ^１およびＲ^２が、出現する毎に独立に、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、および−ＮＭｅ_２から選択されてもよい、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^３が、Ｈまたはメチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^４が、出現する毎に独立に、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＨ_２、−ＮＨＭｅ、および−ＮＭｅ_２から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
9. ｎが０である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
10. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
    

    
11. 医薬品として使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｗｎｔシグナル伝達のモジュレーションに使用するためのものである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ｐｏｒｃｎの阻害によってモジュレートすることができる状態の治療に使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
14. Ｐｏｒｃｎの阻害によって治療可能な状態が、癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病から選択されてもよい、請求項１３に記載の使用のための化合物。
15. 状態が、食道扁平上皮癌腫、胃癌、神経膠芽細胞腫、星状細胞腫；網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌腫、非小細胞肺癌、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺癌、前立腺癌、転移性乳癌、乳癌、転移性膵癌、膵癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、頭頚部扁平上皮癌腫、および頭頚部の癌から選択される、請求項１３または請求項１４に記載の化合物。
16. 状態が、皮膚線維症、特発性肺線維症、間質性腎線維症、肝線維症、蛋白尿、腎臓移植片拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ブドウ膜炎関連嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病性網膜症、および未熟児網膜症から選択される、請求項１３または請求項１４に記載の化合物。
17. 癌、肉腫、黒色腫、皮膚癌、血液腫瘍、リンパ腫、癌腫、および白血病から選択される状態の治療に使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
18. 状態が、食道扁平上皮癌腫、胃癌、神経膠芽細胞腫、星状細胞腫；網膜芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌腫、非小細胞肺癌、脳腫瘍、ホルモン不応性前立腺癌、前立腺癌、転移性乳癌、乳癌、転移性膵癌、膵癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、頭頚部扁平上皮癌腫、および頭頚部の癌から選択される、請求項１７に記載の化合物。
19. 状態が、皮膚線維症、特発性肺線維症、間質性腎線維症、肝線維症、蛋白尿、腎臓移植片拒絶反応、変形性関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、ブドウ膜炎関連嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、糖尿病性網膜症、および未熟児網膜症から選択される、請求項１７に記載の化合物。
20. Ｐｏｒｃｎによってモジュレートされる状態を治療するための医薬品の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
21. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的製剤。
22. 薬学的に活性な追加的な薬剤を含む併用製品である、請求項２１に記載の薬学的組成物。