KR20170063906A - Wnt 신호 경로의 억제제로서의 N-피리디닐 아세트아미드 유도체 - Google Patents

Wnt 신호 경로의 억제제로서의 N-피리디닐 아세트아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 Wnt 신호 경로의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 포큐파인(Porcn)의 억제제를 고려한다. 또한 본 발명은 본 화합물을 제조하는 공정 및 화합물의 용도를 고려한다. 따라서 본 발명의 화합물은 Wnt 신호 경로에 의해 매개되는 증상, 예를 들어 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종, 백혈병의 치료; 또는 항암 치료의 효과를 증진시키는데 사용될 수 있다.

Description

Wnt 신호 경로의 억제제로서의 N-피리디닐 아세트아미드 유도체{N-PYRIDINYL ACETAMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE WNT SIGNALLING PATHWAY}
본 발명은 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 Wnt 신호 경로의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 포큐파인(Porcupine; Porcn)의 억제제를 고려한다. 또한, 본 발명은 본 화합물을 제조하는 공정 및 화합물의 용도를 고려한다.
본 발명의 화합물은 Wnt 신호 경로에 의해 매개되는 증상, 예를 들어, 포큐파인의 억제에 의해 치료될 수 있는 분비된 Wnt 리간드 매개 질환의 치료; 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종, 백혈병의 치료; 또는 항암 치료의 효과를 증진시키는데 사용될 수 있다.
Wnt 유전자는 크고 잘 보존된 분비된 성장 인자 계열을 암호화한다. 정상적 발달 동안, Wnt 계열 유전자의 전사는 시간적으로나 공간적으로 모두 염격히 조절된다. 현재까지, 인간에서 19개의 Wnt 단백질이 발견되었다. 모든 Wnt 단백질은 38- 내지 43-kDa 시스테인-풍부 당단백질이다. Wnt는 세포 운명, 이동, 증식 및 사멸을 관리하는 발달 과정에서 다양한 역할을 갖는다. 이들은 제브라피시(zebrafish) 및 제노푸스(xenopus)의 체축(body axis) 형성, 초파리(drosophila)의 날개 및 눈 발달 및 마우스의 뇌 발달을 포함한다(Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528, McMahon AP, Bradley A (1990) 세포 62: 1073-1085). 성인에서 Wnts의 역할은 다양한 암에 관련된 비정상적인 신호로 조직 항상성을 유지하는 것과 연관된다고 사료된다.
Wnt-매개 신호는 frizzled(Fzd) 단백질, 7개의 막관통 수용체(transmembrane 수용체)에 대한 Wnt 리간드의 결합을 통해 발생한다. 이들 수용체는 Wnt 결합 도메인으로 작용하는 N-말단 시스테인 풍부 도메인(CRD)을 포함한다. 결합은 저-밀도-지단백질 수용체-관련 단백질 5 및 6에 의해 안정화된다(Lrp5 및 Lrp6)(He, et al. (2004) Dev Apr;131(8):1663-77). Wnt에 의한 Fizzled 결찰은 "표준적(canonical)" β-카테닌 경로, "비-표준적(non-canonical)" 평면 세포 극성(planar cell polarity; PCP) 및 칼슘 경로를 포함하는 적어도 3개의 다른 신호경로를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. Wnt 신호는 WIF-1와 같은, 분비된 길항제, Ror2를 포함하는 대안적 수용체(Hsieh, et al. (1999) Nature Apr 1;398(6726):431-6) 및 Dickkopf(DKK)와 같은 대안적 Wnt 수용체(Niehrs C (2006) Oncogene Dec 4;25(57):7469-81)로 더 조절된다.
불활성일때, β-카테닌은 "파괴 복합체(destruction complex)"로 알려진 여러 단백질의 응집에 의해 신속하게 뒤집혀진다. 상기 복합체는 Axin, APC(adenomatous polyposis coli), CK(casein kinase)-1a 및 GSK(glycogen synthasekinase)-3β로 구성된다(Hamada, et al. (1999) Science 12; 283(5408):1739-42). 이 상태에서, β-카테닌은 유비퀴틴화로 이어지는 아미노 말단 상의 세린-트레오닌에서 인산화된다(Behrens, et al. (1998) Science 280: 596-599). Wnt 활성화의 표준 경로, Wnt-결찰된 Fzd는 세포질 dishevelled(Dvl)에 결합하고 활성화시킨다(Chen, et al. (2003) Science 301:1391-94). Wnt-결찰된 Lrp5 및 Lrp6은 파괴 복합체 안정제로서 이의 기능을 억제하는 세포질 Axin에 직접 결합한다(Zeng, et al. (2008) Dev. 135, 367-375). 이러한 연관성은 파괴 복합체의 불안정화 및 β-카테닌의 세포질 축적을 유도한다. β-카테닌의 안정화 및 축적은 β-카테닌이 T 세포 인자/림프성 강화인자(T cell 인자/lymphoid enhancer 인자; TCF/LEF) 높은 이동성 그룹 전사 인자와 복합체를 형성하고 Cyclin D1, p21 및 cMyc과 같은 표적 유전자의 전사를 촉진할 때, 핵 전좌로 이어진다.
β-카테닌 유전자 CTNNb1의 발암 돌연변이는 APC에 의한 표적 분해에 필수적인 특정 세린 및 트레오닌과 주변 잔류물에 독점적으로 영향을 미친다(Hart, et al. (1999) Curr . Biol . 9 : 207 - 210). 이러한 상호작용은 대다수의 종양이 APC 돌연변이를 가지며, 증가된 비율의 나머지가 CTNNb1 돌연변이를 발현하는 대장암에서 특히 현저하다(Iwao, et al. (1998) Cancer Res March 1, 1998 58; 1021).
최근 많은 연구는 β-카테닌 또는 다른 하류 Wnt 경로 단백질을 표적하는 화합물을 연구하였다. 최근 연구는 세포 표면에서 Wnt-Wnt 수용체 상호작용의 조절이 세포의 발암성을 감소시키는데 효과적임을 제시한다. 이는 Wnt 리간드 과발현에 의해 종양형성이 유발된(Liu, et al. (2013) PNAS 10;110(50):20224-9) 하류 경로 활성화에 의해 발현이 유도되는(Vincan et al., differentiation 2005; 73: 142-153) 시스템에서 나타났다. Vincan 등은 비기능성 Frd7 수용체를 Wnt 경로 활성화를 유발하는 동형접합 APC 돌연변이를 갖는 SK-CO-1 세포주로 형질 감염시켰다. 이들 세포들은 이종이식 모델에서 모세포와 비교하여 조절된 형태와 감소된 종양-형성 효율을 입증하였다. 이 데이터는 Wnt 리간드-매개 신호 조절이 하류 Wnt 경로 돌연변이를 갖는 악성 종양에서도 유익한 효과를 가질 수 있음을 시사한다.
상기 서술된 발명은 Wnt-매개 신호를 억제하도록 한다. 이는 종양 주위의 조직에서의 분비(paracrine) 신호 및 암세포에서의 자가분비 및 분비 신호를 포함한다.
Wnt 단백질은 효과적인 단백질 수송 및 분비에 필수적인 몇가지 돌연변이 실험에서 나타난 번역 후 변형을 겪는다 (Tang, et al. (2012) Dev . Biol 364, 32-41, Takada, R. 등 (2006) Dev . Cell 11 , 791-801). Wnt 단백질의 팔미토일화(palmitoylation)는 몇가지 보존된 아미노산에서 일어나며(C77, S209), 소포체에서 포큐파인, O-아세틸트랜스퍼라아제(O-acetyl전이효소)에 의해 수행된다. 포큐파인 내 돌연변이는 손상된 Wnt 경로 신호를 통한 국소 피부 형성 저하(focal dermal hypoplasia)를 포함하는 발달 장애의 원인으로 나타났다(Grzeschik, et al. (2007) Nat. Genet, 39 pp.833-835). 포큐파인에 대한 Wnt 리간드 신호의 의존성과 암에 대한 Wnt 경로 신호를 암에 연결시키는 증거의 본체는 포큐파인을 잠재적 항암 표적으로 확인되도록 하였다.
US 2014/0038922는 Wnt 신호 경로를 억제하는 화합물 및 Wnt 신호-관련 질병의 치료시 이들 화합물의 용도를 개시한다. 유사하게, WO 2012/003189 및 WO 2010/101849는 Wnt 신호 경로를 조절하기 위한 화합물 및 방법을 개시한다.
본 발명의 목적은 대안적 또는 개선된 Wnt 신호 조절인자를 제공하는 것이다. 예를 들어, 본 발명의 목적은 대안적 또는 개선된 Wnt 신호 억제제, 선택적으로 포큐파인 억제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 특정 구현예의 목적은 포큐파인의 억제에 의해 치료되는 분비된 Wnt 리간드 매개 질환와 같은 Wnt 매개 질환; 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 및 백혈병의 치료; 또는 항암 치료의 효과 증진에 사용되기 위한 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 구현예의 목적은 새로운 암 치료를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 특정 구현예의 목적은 현존하는 치료와 필적할만한, 이상적으로는 더 나은 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 특정 구현예는 또한 종래 기술의 화합물 및 현존하는 치료와 비교하여 개선된 용해도를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 특정 화합물은 공지된 화합물 보다 더 나은 활성 및 더 나은 용해도를 제공한다는 점에서 특히 매력적이다.
본 발명의 특정 구현예의 목적은 종래 기술의 화합물 및 현존하는 치료에 비해 감소된 세포독성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 구현예의 또다른 목적은 간편한 약동학적 프로파일(pharmacokinetic profile) 및 투약 후 적절한 작용 지속기간을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 특정 구현예의 추가적 목적은 대사된 단편 또는 흡수 후 약물의 단편이 일반적으로 안전한 것으로 간주되는(GRAS; Generally Regarded As Safe) 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 상기 목적의 일부 또는 모두를 만족시킨다.
본 발명에 따라 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00001
여기서
het1은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고 치환 또는 비치환된 5원자 헤테로고리계를 나타내며, 치환되는 경우 고리계는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환된다;
het1은 het2 및 -(CR1R2)mC(O)NR3-에 결합되고, 상기 het2 및 -(CR1R2)mC(O)NR3-은 het1의 비인접 원자에 결합한다;
het2 는 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원자 헤테로고리이고, 치환되는 경우 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 작용기로 치환된다;
het3는 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원자 헤테로고리 또는 페닐고리이고, 치환되는 경우 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 작용기로 치환된다;
R1 및 R2는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA3, -NRA3RB3 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
R3은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된다;
R4는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CN, -ORA4, -NRA4RB4, -SO2RA4, C3-6 시클로알킬 및 C3-6 할로시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
m은 1, 2 또는 3로부터 선택된다;
n은 0, 1 또는 2로부터 선택된다; 그리고
RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 및 RB4는 각 경우에 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예에서 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (IIa) 또는 (IIb)에 따른 화합물이다:
Figure pct00002
het2는 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원자 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로아릴 고리를 나타낼 수 있다. 바람직하게는, het2는 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원자 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로아릴 고리를 나타낼 수 있다. 가장 바람직하게는, het2는 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원자 헤테로아릴 고리를 나타낼 수 있다.
het2는 치환 또는 비치환된 방향족의 포화 또는 불포화 5 또는 6 원자 헤테로고리로 나타낼 수 있다. het2는 치환 또는 비치환된 방향족의 포화 또는 불포화 5 또는 6 원자 헤테로고리로 나타낼 수 있으며, 상기 헤테로고리는 1, 2 또는 3개의 N 헤테로원자를 함유하고, 선택적으로 추가의 헤테로원자 (N 이외의)를 갖지 않는다.
het2는 치환 또는 비치환된 피라졸(pyrazole), 이미다졸(imidazole), 피리딘(pyridine), 피라진(pyrazine), 피리미딘(pyrimidine), 피리다진(pyridazine), 티아졸(thiazole), 이소티아졸(isothiazole), 트리아졸(triazole), 옥사졸(oxazole), 이소옥사졸(isoxazole), 디히드로피리딘(dihydropyridine), 테트라히드로피리딘(tetrahydropyridine), 피란(pyran), 테트라히드로피란(tetrahydropyran), 디히드로피란(dihydropyran), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 옥사진(oxazine), 디옥신(dioxine), 디옥산(di옥산), 티아진(thiazine), 옥사티안(oxathiane) 및 디티안(dithiane)으로부터 선택된 고리로 나타낼 수 있다.
het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피란, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사진, 디옥신, 디옥산, 티아진, 옥사티안 및 디티안으로부터 선택된 고리로 나타낼 수 있다.
바람직하게는, het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란 및 디히드로피란으로 나타낼 수 있다.
특히 바람직하게는, het2는 치환 또는 비치환된 피리딘, 피라졸, 테트라히드로피란 및 디히드로피란으로 나타낼 수 있다.
바람직하게는, het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로 나타낼 수 있다.
het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피란, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사진, 디옥신, 디옥산, 티아진, 옥사티안 및 디티안으로부터 선택된 고리로 나타낼 수 있다.
het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로 나타낼 수 있다.
het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피란, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사진, 디옥신, 디옥산, 티아진, 옥사티안 및 디티안으로부터 선택된 고리로 나타낼 수 있다.
het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페라진 및 모르폴린으로 나타낼 수 있다.
선택적으로, het2는 치환 또는 비치환된 피리딘으로 표시된다.
het2는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 작용기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
het2는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 바람직하게는, het2는 할로, C1-4 알킬, -ORA1, 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 여기서 RA1은 H, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
het2는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NRA1RB1, -CN 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 바람직하게는, het2는 할로, C1-4 알킬, -ORA1, 및 C1-4 할로알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 여기서 RA1은 H, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
바람직한 구현예에서 het2는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 시클로펜틸, 시클로프로필, -NH2, -NMe2, -CN, -C(O)OtBu, -OMe 및 -OCF3로부터 선택된 1 또는 2개의 작용기로 치환 또는 비치환된다.
특히 바람직한 구현예에서 het2는 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 -CN로부터 선택된 1 또는 2개의 작용기로 치환 또는 비치환된다.
특히 바람직한 구현예에서 het2는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 및 -OCF3로부터 선택된 1 또는 2개의 작용기로 치환 또는 비치환된다.
바람직하게는, het2는 1 또는 2개의 작용기로 치환 또는 비치환된다. 더욱 바람직하게는, het2는 1개의 작용기로 치환 또는 비치환된다.
het2는 비치환된 피리딘, 비치환된 티아졸, 비치환된 트리아졸, 비치환된 피라졸, 비치환된 이소티아졸, 비치환된 피리미딘, 비치환된 이소옥사졸, 비치환된 피리다진, 비치환된 테트라히드로피리딘, 비치환된 테트라히드로피란, 비치환된 디히드로피란, 메틸피리딘, 디메틸피리딘, 에틸피리딘, 이소-프로필피리딘, tert-부틸피리딘, 디플루오로메틸피리딘, 트리플루오로메틸피리딘, 플루오로피리딘, 클로로피리딘, 메톡시피리딘, 에톡시피리딘, 아미노피리딘, N-메틸-아미노피리딘, N,N-디메틸-아미노피리딘, 니트로피리딘, 시아노피리딘, 시클로프로필피리딘, 시클로펜틸피리딘, 메틸티아졸, 디메틸티아졸, 에틸티아졸, 이소-프로필티아졸, tert-부틸티아졸, 디플루오로메틸티아졸, 트리플루오로메틸티아졸, 플루오로티아졸, 클로로티아졸, 메톡시티아졸, 에톡시티아졸, 아미노티아졸, N-메틸-아미노티아졸, N,N-디메틸-아미노티아졸, 니트로티아졸, 시아노티아졸, 시클로프로필 티아졸, 시클로펜틸티아졸, 메틸트리아졸, 디메틸트리아졸, 에틸트리아졸, 이소-프로필트리아졸, tert-부틸트리아졸, 디플루오로메틸트리아졸, 트리플루오로메틸트리아졸, 플루오로트리아졸, 클로로트리아졸, 메톡시트리아졸, 에톡시트리아졸, 아미노트리아졸, N-메틸-아미노트리아졸, N,N-디메틸-아미노트리아졸, 니트로트리아졸, 시아노트리아졸, 시클로프로필트리아졸, 시클로펜틸트리아졸, 메틸피라졸, 디메틸피라졸, 에틸피라졸, 이소-프로필피라졸, tert-부틸피라졸, 디플루오로메틸피라졸, 메틸(트리플루오로메틸)피라졸, 트리플루오로메틸피라졸, 플루오로피라졸, 클로로피라졸, 메톡시피라졸, 에톡시피라졸, 아미노피라졸, N-메틸-아미노피라졸, N,N-디메틸-아미노피라졸, 니트로피라졸, 시아노피라졸, 시클로프로필피라졸, 시클로펜틸피라졸, 메틸이소티아졸, 디메틸이소티아졸, 에틸이소티아졸, 이소-프로필이소티아졸, tert-부틸이소티아졸, 디플루오로메틸이소티아졸, 트리플루오로메틸이소티아졸, 플루오로이소티아졸, 클로로이소티아졸, 메톡시이소티아졸, 에톡시이소티아졸, 아미노이소티아졸, N-메틸-아미노이소티아졸, N,N-디메틸-아미노이소티아졸, 니트로이소티아졸, 시아노이소티아졸, 시클로프로필이소티아졸, 시클로펜틸이소티아졸, 메틸피리미딘, 디메틸피리미딘, 에틸피리미딘, 이소-프로필피리미딘, tert-부틸피리미딘, 디플루오로메틸피리미딘, 트리플루오로메틸피리미딘, 플루오로피리미딘, 클로로피리미딘, 메톡시피리미딘, 에톡시피리미딘, 아미노피리미딘, N-메틸-아미노피리미딘, N,N-디메틸-아미노피리미딘, N,N-디메틸-아미노(트리플루오로메틸)피리미딘, 니트로피리미딘, 시아노피리미딘, 시클로프로필피리미딘, 시클로펜틸피리미딘, 메틸이소옥사졸, 디메틸이소옥사졸, 에틸이소옥사졸, 이소-프로필이소옥사졸, tert-부틸이소옥사졸, 디플루오로메틸이소옥사졸, 트리플루오로메틸이소옥사졸, 플루오로이소옥사졸, 클로로이소옥사졸, 메톡시이소옥사졸, 에톡시이소옥사졸, 아미노이소옥사졸, N-메틸-아미노이소옥사졸, N,N-디메틸-아미노이소옥사졸, 니트로이소옥사졸, 시아노이소옥사졸, 시클로프로필이소옥사졸, 시클로펜틸이소옥사졸, 메틸피리다진, 디메틸피리다진, 에틸피리다진, 이소-프로필피리다진, tert-부틸피리다진, 디플루오로메틸피리다진, 트리플루오로메틸피리다진, 플루오로피리다진, 클로로피리다진, 메톡시피리다진, 에톡시피리다진, 아미노피리다진, N-메틸-아미노피리다진, N,N-디메틸-아미노피리다진, 니트로피리다진, 시아노피리다진, 시클로프로필피리다진, 시클로펜틸피리다진, 메틸테트라히드로피리딘, 디메틸테트라히드로피리딘, 에틸테트라히드로피리딘, 이소-프로필테트라히드로피리딘, tert-부틸테트라히드로피리딘, 디플루오로메틸테트라히드로피리딘, 트리플루오로메틸테트라히드로피리딘, 플루오로테트라히드로피리딘, 클로로테트라히드로피리딘, 메톡시테트라히드로피리딘, 에톡시테트라히드로피리딘, 아미노테트라히드로피리딘, N-메틸-아미노테트라히드로피리딘, N,N-디메틸-아미노테트라히드로피리딘, 니트로테트라히드로피리딘, 시아노테트라히드로피리딘, 시클로프로필테트라히드로피리딘, 시클로펜틸테트라히드로피리딘, 메틸테트라히드로피란, 디메틸테트라히드로피란, 에틸테트라히드로피란, 이소-프로필테트라히드로피란, tert-부틸테트라히드로피란, 디플루오로메틸테트라히드로피란, 트리플루오로메틸테트라히드로피란, 플루오로테트라히드로피란, 클로로테트라히드로피란, , 메톡시테트라히드로피란, 에톡시테트라히드로피란, 아미노테트라히드로피란, N-메틸-아미노테트라히드로피란, N,N-디메틸-아미노테트라히드로피란, 니트로테트라히드로피란, 시아노테트라히드로피란, 시클로프로필테트라히드로피란, 시클로펜틸테트라히드로피란, 메틸디히드로피란, 디메틸디히드로피란 에틸디히드로피란, 이소-프로필디히드로피란, tert-부틸디히드로피란, 디플루오로메틸디히드로피란, 트리플루오로메틸디히드로피란, 플루오로디히드로피란, 클로로디히드로피란, 메톡시디히드로피란, 에톡시디히드로피란, 아미노디히드로피란, N-메틸-아미노디히드로피란, N,N-디메틸-아미노디히드로피란, 니트로디히드로피란, 시아노디히드로피란 시클로프로필디히드로피란, 및 시클로펜틸디히드로피란일 수 있다.
het2는 비치환된 피리딘, 비치환된 테트라히드로피란, 비치환된 디히드로피란, 비치환된 피페리딘, 비치환된 피페라진 and 비치환된 모르폴린, 메틸피리딘, 에틸피리딘, 이소-프로필피리딘, tert-부틸피리딘, 트리플루오로메틸피리딘, 메톡시피리딘, 에톡시피리딘, 아미노피리딘, N-메틸-아미노피리딘, N,N-디메틸-아미노피리딘, 니트로피리딘, 시아노피리딘, 메틸테트라히드로피란, 에틸테트라히드로피란, 이소-프로필테트라히드로피란, tert-부틸테트라히드로피란, 트리플루오로메틸테트라히드로피란, 메톡시테트라히드로피란, 에톡시테트라히드로피란, 아미노테트라히드로피란, N-메틸-아미노테트라히드로피란, N,N-디메틸-아미노테트라히드로피란, 니트로테트라히드로피란, 시아노테트라히드로피란, 메틸디히드로피란, 에틸디히드로피란, 이소-프로필디히드로피란, tert-부틸디히드로피란, 트리플루오로메틸디히드로피란, 메톡시디히드로피란, 에톡시디히드로피란, 아미노디히드로피란, N-메틸-아미노디히드로피란, N,N-디메틸-아미노디히드로피란, 니트로디히드로피란, 시아노디히드로피란, 메틸피페리딘, 에틸피페리딘, 이소-프로필피페리딘, tert-부틸피페리딘, 트리플루오로메틸피페리딘, 메톡시피페리딘, 에톡시피페리딘, 아미노피페리딘, N-메틸-아미노피페리딘, N,N-디메틸-아미노피페리딘, 니트로피페리딘, 시아노피페리딘, 메틸피페라진, 에틸피페라진, 이소-프로필피페라진, tert-부틸피페라진, 트리플루오로메틸피페라진, 메톡시피페라진, 에톡시피페라진, 아미노피페라진, N-메틸-아미노피페라진, N,N-디메틸-아미노피페라진, 니트로피페라진, 시아노피페라진, 메틸모르폴린, 에틸모르폴린, 이소-프로필모르폴린, tert-부틸모르폴린, 트리플루오로메틸모르폴린, 메톡시모르폴린, 에톡시모르폴린, 아미노모르폴린, N-메틸-아미노모르폴린, N,N-디메틸-아미노모르폴린, 니트로모르폴린 또는 시아노모르폴린일 수 있다.
het2는 비치환된 피리딘, 비치환된 티아졸, 비치환된 트리아졸, 비치환된 피라졸, 비치환된 이소티아졸, 비치환된 피리미딘, 비치환된 이소옥사졸, 비치환된 피리다진, 비치환된 테트라히드로피리딘, 비치환된 테트라히드로피란, 비치환된 디히드로피란, 메틸피리딘, 디플루오로메틸피리딘, 트리플루오로메틸피리딘, 플루오로피리딘, 클로로피리딘, 메톡시피리딘, 아미노피리딘, N,N-디메틸-아미노피리딘, 시아노피리딘, 메틸티아졸, 메틸트리아졸, 메틸피라졸, 이소-프로필피라졸, 시클로프로필피라졸, 시클로펜틸피라졸, 메틸(트리플루오로메틸)피라졸, 메틸이소티아졸, 메틸피리미딘, 트리플루오로메틸피리미딘, 클로로피리미딘, N,N-디메틸-아미노(트리플루오로메틸)피리미딘, 디메틸이소옥사졸, 메틸피리다진, 클로로피리다진, tert-부틸옥시카보닐-테트라히드로피리딘, 디메틸테트라히드로피란, 또는 디메틸디히드로피란일 수 있다. 바람직하게는, het2는 트리플루오로피리딘이다.
het2는 피리딜일 수 있다. het2는치환 또는 비치환된 피리딜일 수 있다. 바람직하게는, het2는 치환 또는 비치환된 4-피리딜이다. 4-피리딜은 피리딘의 4-위치에서 het1에 부착된 피리딘 작용기를 의미한다. 피리딘의 1-위치는 당업자가 쉽게 이해할 수 있는 질소 원자이다. 예를 들어, 치환될 수 있는 4-피리딜은 하기이다:
Figure pct00003
선택적으로, het2는 -NRA1RB1, -CN 및 -C(O)NRA1RB1로부터 선택된 1개의 작용기로 치환된 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피페리디닐이다. 선택적으로, het2는 het1에 대해 메타 또는 파라 치환된다.
선택적으로, het2는 피리딜이 아니다.
구현예에서 화합물은 본 발명의 화합물의 화합물이나, 단, het2는 피리딜이 아니다.
구현예에서 화합물은 본 발명의 화합물이나, 단, het2는 -NRA1RB1, -CN, -C(O)NRA1RB1 로부터 선택된 1개의 작용기를 갖는 het1로 치환된 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피페리디닐이 아니다. 선택적으로, het2는 -NRA1RB1, -CN, -C(O)NRA1RB1로부터 선택된 1개의 작용기를 갖는 het1에 대해 메타 또는 파라 치환된 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피페리디닐이 아니다.
구현예에서 het2는 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원자 헤테로고리이며, 치환되는 경우 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 작용기로 치환된다;
단, het2는 피리딜이 아니다.
het3는 치환 또는 비치환된 6 원자 헤테로고리일 수 있으며, 치환되는 경우 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 작용기로 치환된다.
het3는 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원자 헤테로고리 또는 페닐고리일 수 있으며, 치환되는 경우 고리는 할로, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 작용기로 치환된다;
het3는 치환 또는 비치환된, 그리고 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타낼 수 있으며, 바람직하게는 상기 고리는 방향족이거나 또는 포화이다.
het3는 치환 또는 비치환된, 그리고 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 방향족의, 포화 또는 불포화 5 또는 6 원자 헤테로고리 또는 페닐고리로 나타낼 수 있다. 헤테로고리는 선택적으로 방향족 또는 포화된 고리일 수 있다. 헤테로고리는 선택적으로 방향족 또는 불포화된 고리일 수 있다. 바람직하게는, 헤테로고리는 방향족 고리이다.
het3는 치환 또는 비치환된, 그리고 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타낼 수 있으며, 바람직하게는 상기 고리는 방향족 또는 포화이다. 바람직한 구현예에서 het3는 치환 또는 비치환된, 그리고 2개의 질소 원자를 포함하는 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타내며, 바람직하게는 고리는 방향족 또는 포화이다.
het3는 1 또는 2개의 헤테로원자(선택적으로 N 원자)를 포함하는 치환 또는 비치환된 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로부터 선택된 고리로 나타낼 수 있으며, 바람직하게는 상기 고리는 방향족 또는 포화; 5원자 헤테로아릴 고리; 그리고 페닐고리이다. 바람직하게는 het3는 치환 또는 비치환된 방향족 6 원자 헤테로고리이다.
het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피페라진, 디옥신, 디옥산, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 고리로 나타낼 수 있다. 대안적으로, het3는 치환 또는 비치환된 페닐, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 디히드로피란, 및 피페라진로부터 선택된 고리로 나타낼 수 있다. 선택적으로, het3는 치환 또는 비치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진, 디히드로피란, 및 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낼 수 있다.
바람직하게는, het3는 피리미딘, 피라진, 피리다진 또는 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낼 수 있다. 바람직하게는, het3는 페닐, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 또는 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낼 수 있다.
바람직하게는, het3는 피리미딘, 피라진 또는 피리다진으로부터 선택된 고리로 나타낼 수 있다.
선택적으로, het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘 및 피라진으로부터 선택된 고리로 나타낸다. 특히 바람직하게는 het3는 피라진이다.
선택적으로, het3는 본원의 다른 부분에 개시된 바와 같으나, 단, het3는 알킬 치환된 피리딘, 비치환된 이미다졸, 알킬 치환된 이미다졸, 비치환된 옥사디아졸, 알킬 치환된 옥사졸, 비치환된 옥사졸로부터 선택된 고리가 아니며, 선택적으로, het3는 본원의 다른 부분에 개시된 바와 같으나, 단, het3는 비치환된 옥사졸, 비치환된 모르폴린 또는 메틸 피페라진으로부터 선택된 고리가 아니다. 선택적으로, het3는 본원의 다른 부분에 개시된 바와 같으나, 단, het3는 알킬 치환된 피리딘, 비치환된 이미다졸, 알킬 치환된 이미다졸, 비치환된 옥사디아졸, 알킬 치환된 옥사졸, 비치환된 옥사졸, 비치환된 모르폴린 또는 메틸 피페라진으로부터 선택된 고리가 아니다.
het3는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -C(O)RA1, -C(O)ORA1, -NRA1C(O)RB1, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환 또는 비치환될 수 있다. het3는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -C(O)RA1 및 -C(O)ORA1로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 여기서 RA1은 H, 메틸, tert-부틸 또는 트리플루오로메틸이다. 바람직하게는, het3는 C1-4 알킬, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, 또는 -NRA1C(O)RB1로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 여기서 RA1은 H, 메틸, tert-부틸 또는 트리플루오로메틸(바람직하게는 메틸)이며 RB1은 H, 메틸, tert-부틸 또는 트리플루오로메틸(바람직하게는 H 또는 메틸)이다.
특히 바람직한 구현예에서 het3는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -OCF3, -C(O)Me, -C(O)OMe, -C(O)Et 및 -C(O)O t Bu로부터 선택된 1 또는 2개의 작용기로 치환 또는 비치환된다.
특히 바람직한 구현예에서 het3는 메틸, -OMe, -CN, -NMe2, 또는 -NHC(O)Me로부터 선택된 1 또는 2개의 작용기로 치환 또는 비치환된다.
바람직하게는, het3는 1 또는 2개의 작용기로 치환 또는 비치환된다. 더욱 바람직하게는, het3는 1개의 작용기로 치환 또는 비치환된다.
구현예에서 het2는 치환 또는 비치환된, 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타내며(선택적으로 상기 het2는 피리딘으로 나타내지 않는다), het3는 치환 또는 비치환된, 그리고 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타낸다.
구현예에서 het2는 치환 또는 비치환된, 5 또는 6 원자 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로아릴 고리로 나타내며(선택적으로 상기 het2는 피리딘으로 나타내지 않는다), het3는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족의 포화 또는 불포화 5 또는 6 원자 헤테로고리 또는 치환 또는 비치환된 페닐고리로 나타낸다.
구현예에서 het2는 치환 또는 비치환된 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피란, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사진, 디옥신, 디옥산, 티아진, 옥사티안 및 디티안(선택적으로 피라졸, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피란, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사진, 디옥신, 디옥산, 티아진, 옥사티안 및 디티안)으로부터 선택된 고리로 나타내며; 그리고 het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피페라진, 디옥신, 디옥산, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
구현예에서 het2는 치환 또는 비치환된 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피란, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사진, 디옥신, 디옥산, 티아진, 옥사티안 및 디티안(선택적으로 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란 및 디히드로피란)으로부터 선택된 고리로 나타내며; 그리고 het3는 치환 또는 비치환된 페닐, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 디히드로피란, 및 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
바람직하게는, het2는 치환 또는 비치환된 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린(선택적으로 피라졸, 이미다졸, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린)으로부터 선택된 고리로 나타내며; 그리고 het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
바람직하게는, het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란 및 디히드로피란(선택적으로 피리딘, 피라졸, 테트라히드로피란 및 디히드로피란)으로부터 선택된 고리로 나타내며; 그리고 het3는 치환 또는 비치환된 페닐, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 디히드로피란, 및 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
het1은 1, 2 또는 3(선택적으로 1 또는 2)개의 N 또는 S 원자를 포함하고 치환 또는 비치환된 5원자 헤테로고리계를 나타낼 수 있으며, 치환되는 경우 고리계는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환된다.
het1은 1, 2 또는 3(선택적으로 1 또는 2)개의 N 원자를 포함하고 치환 또는 비치환된 5원자 헤테로고리계를 나타낼 수 있으며, 치환되는 경우 고리계는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환된다.
het1은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3(선택적으로 1 또는 2)개의 헤테로원자를 포함하고 치환 또는 비치환된 5원자 헤테로고리계를 나타낼 수 있으며, 치환되는 경우 고리계는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환된다;
단, het1의 5원자 헤테로고리계는 피롤, 피라졸, 이미다졸 및 트리아졸을 나타내지 않는다.
het1은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3(선택적으로 1 또는 2)개의 헤테로원자를 포함하는 5원자 헤테로고리계를 나타낼 수 있으며, 여기서 5원자 헤테로고리가 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 경우, 이는 또한 O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 원자를 포함한다.
구현예에서 화합물은 본 발명의 화합물이나, 단, het2는 피리딜이 아니다; 그리고
het1은 1, 2 또는 3(선택적으로 1 또는 2)개의 N 원자를 포함하고 치환 또는 비치환된 5원자 헤테로고리계를 나타내며, 치환되는 경우 고리계는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환된다.
구현예에서 화합물은 본 발명의 화합물이나, 단, het2는 피리딜이 아니다; 그리고
het1은 N, O 또는 S으로부터 선택되는 1, 2 또는 3(선택적으로 1 또는 2)개의 헤테로원자를 포함하고 치환 또는 비치환된 5원자 헤테로고리계를 나타낼 수 있으며, 치환되는 경우 고리계는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환된다;
단, het1의 5원자 헤테로고리계는 피롤, 피라졸, 이미다졸 및 트리아졸을 나타내지 않는다.
구현예에서 het1은 1, 2 또는 3(선택적으로 1 또는 2)개의 N 원자를 포함하고 치환 또는 비치환된 5원자 헤테로고리계를 나타내며, 치환되는 경우 고리계는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환된다; 그리고
het2는 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원자 헤테로고리이며, 치환되는 경우 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 작용기로 치환된다;
단, het2는피리딜이 아니다.
구현예에서 het1은 N, O 또는 S으로부터 선택된 1, 2 또는 3(선택적으로 1 또는 2)개의 헤테로원자를 포함하고 치환 또는 비치환된 5원자 헤테로고리계를 나타내며, 치환되는 경우 고리계는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환된다;
단, het1의 5원자 헤테로고리계는 피롤, 피라졸, 이미다졸 및 트리아졸을 나타내지 않는다; 그리고
het2는 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원자 헤테로고리이며, 치환되는 경우 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 작용기로 치환된다;
단, het2는피리딜이 아니다.
het1은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3(선택적으로 1 또는 2)개의 헤테로원자를 포함하는 5 원자 헤테로아릴기를 나타낼 수 있다.
het1은 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 티오펜, 퓨란, 트리아졸, 옥사디아졸 및 티아디아졸로부터 선택된 작용기를 나타낼 수 있다.
het1은 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 및 트리아졸을 나타낼 수 있다.
het1은 치환 또는 비치환된 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 티오펜, 퓨란, 옥사디아졸 및 티아디아졸로부터 선택된 작용기를 나타낼 수 있다.
선택적으로, het1은 치환 또는 비치환된 이미다졸, 피라졸 또는 티오펜을 나타낸다.
het1은 het2 및 -(CR1R2)mC(O)NR3-에 결합되고, 상기 het2 및 -(CR1R2)mC(O)NR3-은 het1의 비인접 원자에 결합한다. 구현예에서 het2 및 -(CR1R2)mC(O)NR3-은 het1의 원자에 결합하고 상기 원자는 그들 사이에 적어도 하나의 원자를 갖는다. 예를 들어, 구현예에서 het2 및 -(CR1R2)mC(O)NR3-은 het1 상에서 1,3 관계를 갖는다. het2 및 -(CR1R2)mC(O)NR3-은 may not have a 1,2 relationship on het1 상에서 1,2 관계를 갖지 않을 수 있다.
구현예에서 het2 및 -(CR1R2)mC(O)NR3-은 het1 상에서 1,3; 2,4; 3,5; 1,4; 그리고 2,5로부터 선택된 고리 위치에 치환될 수 있다.
구현예에서 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (III)에 따른 화합물이다:
Figure pct00004
여기서
X1 및 X2은 CR6 및 N으로부터 선택된다; 그리고
R5 및 R6은, 각 경우에, H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, X1 및 X2 중 하나는 CR6 이고 다른 하나는 N이다. 구현예에서, X1은 CR6이고 X2는 N이다. 바람직하게는, X1은 N이고 X2는 CR6이다.
구현예에서 R5 및 R6은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬(바람직하게는 메틸)로부터 선택된다. 따라서, X1은 CH 또는 CMe일 수 있고 X2 은 N이거나, 또는 X1은 N이고 X2는 CH 또는 CMe이다. 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 N이며, R5는 H이다; 또는 X1은 CMe이고, X2는 N이며, R5는 H이다; X1은 CH이고, X2는 N이며, R5는 Me이다; 또는 X1은 CMe이고, X2는 N이며, R5는 Me이다; 또는 X1는 N이고 X2는 CH이며, R5는 H이다; 또는 X1은 N이고 X2는 CMe이며, R5는 H이다; 또는 X1은 N이고 X2는 CH이며, R5는 Me이다; 또는 X1은 N이고 X2는 CMe이며, R5는 Me이다.
바람직하게는, X1은 N이고 X2는 CH이며, R5는 Me이다.
het1은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA2, -NRA2RB2 및 -CN으로부터 선택된 1, 2, 또는 3(바람직하게는 1 또는 2)개의 작용기로 치환 또는 비치환될 수 있다. Het1은 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2 및 -CN으로부터 선택된 1 또는 2개의 작용기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 바람직하게는, het1은 1 또는 2 메틸기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
구현예에서 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (IIIa)에 따른 화합물이다:
Figure pct00005
여기서
R7은, 각 경우에, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되며,
o은 0, 1, 2 또는 3(선택적으로 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1)이다.
구현예에서 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (IIIb)에 따른 화합물이다:
Figure pct00006
R7은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R7은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는, R7은 할로, C1-4 알킬, -ORA1, 및 C1-4 할로알킬, 여기서 RA1 is H, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R7은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NRA1RB1, -CN 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는, R7은 할로, C1-4 알킬, -ORA1, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 여기서 RA1은 H, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
바람직한 구현예에서 R7은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 시클로펜틸, 시클로프로필, -NH2, -NMe2, -CN, -C(O)OtBu, -OMe 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특히 바람직한 구현예에서 R7은 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서 R7은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 및 티아디아졸로부터 선택된 작용기를 나타낸다; het2는 치환 또는 비치환된 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타낸다; 그리고 het3는 치환 또는 비치환된, 그리고 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 및 티아디아졸로부터 선택된 작용기를 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된, 5 또는 6 원자 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로아릴 고리로 나타내며(선택적으로 상기 het2는 피리딘으로 나타내지 않는다) het3는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족의 포화 또는 불포화 5 또는 6 원자 헤테로고리 또는 치환 또는 비치환된 페닐고리로 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 및 티아디아졸로부터 선택된 작용기를 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피란, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사진, 디옥신, 디옥산, 티아진, 옥사티안 및 디티안으로부터 선택된 고리로 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된 피리딘으로 나타내며; het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피페라진, 디옥신, 디옥산, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 고리를 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 및 티아디아졸로부터 선택된 작용기를 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피란, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사진, 디옥신, 디옥산, 티아진, 옥사티안 및 디티안(선택적으로 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란 및 디히드로피란)으로부터 선택된 고리로 나타내며; het3는 치환 또는 비치환된 페닐, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 디히드로피란, 및 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
선택적으로, het1은 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 및 티아디아졸로부터 선택된 작용기를 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택된 고리로 나타내며; 그리고 het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
선택적으로, het1은 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 및 티아디아졸로부터 선택된 작용기를 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란 및 디히드로피란(선택적으로 피리딘, 피라졸, 테트라히드로피란 및 디히드로피란)으로부터 선택된 고리로 나타내며; het3는 치환 또는 비치환된 페닐, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 디히드로피란, 및 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
구현예에서 m은 1 또는 2이고. 바람직한 구현예에서 m은 1이다.
구현예에서 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (IV)에 따른 화합물이다:
Figure pct00007
구현예에서 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (IVa) 또는 (IVb)에 따른 호합물이다:
Figure pct00008
구현예에서 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (V)에 따른 화합물이다:
Figure pct00009
구현예에서 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (Va) 및 (Vb)에 따른 화합물이다:
Figure pct00010
구현예에서 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (Vc)에 따른 화합물이다:
Figure pct00011
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 피라졸을 나타내거나 또는 X1은 CR6이고 X2는 N이며; het2는 치환 또는 비치환된 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타내고, het3는 치환 또는 비치환된, 그리고 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리를 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 피라졸을 나타내거나 또는 X1은 CR6이고 X2은 N이며; het2는 치환 또는 비치환된, 5 또는 6 원자 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로아릴 고리로 나타내며(선택적으로 상기 het2는 피리딘으로 나타내지 않는다) het3는 치환 또는 비치환된, 그리고 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리를 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 피라졸이거나 또는 X1은 CR6이고 X2는 N이며; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피란, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사진, 디옥신, 디옥산, 티아진, 옥사티안 및 디티안으로부터 선택된 고리로 나타내고; het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피페라진, 디옥신, 디옥산, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 고리를 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 피라졸을 나타내거나 또는 X1은 CR6이고 X2는 N이며; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란 및 디히드로피란(선택적으로 피리딘, 피라졸, 테트라히드로피란 및 디히드로피란)으로부터 선택된 고리로 나타내고; het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피페라진, 디옥신, 디옥산, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
선택적으로, het1은 치환 또는 비치환된 피라졸로 나타내거나 또는 X1은 CR6이고 X2는 N이며; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택된 고리로 나타내고; het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 피페라진으로부터 선택된 고리를 나타낸다.
선택적으로, het1은 치환 또는 비치환된 피라졸을 나타내거나 또는 X1은 CR6이고 X2는 N이며; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란 및 디히드로피란(선택적으로 피리딘, 피라졸, 테트라히드로피란 및 디히드로피란)으로부터 선택된 고리로 나타내고; het3는 치환 또는 비치환된 페닐, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 디히드로피란, 및 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 이미다졸을 나타내거나 또는 X1은 N이고 X2는 CR6이며; het2는 치환 또는 비치환된 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타내고, het3는 치환 또는 비치환된, 그리고 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 이미다졸을 나타내거나 또는 X1은 N이고 X2는 CR6이며; het2는 치환 또는 비치환된, 5 또는 6 원자 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로아릴 고리로 나타내고(선택적으로 상기 het2는 피리딘으로 나타내지 않는다) het3는 치환 또는 비치환된, 그리고 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 이미다졸을 나타내거나 X1은 N이고 X2는 CR6이며; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피란, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사진, 디옥신, 디옥산, 티아진, 옥사티안 및 디티안으로부터 선택된 고리로 나타내고; het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피페라진, 디옥신, 디옥산, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 이미다졸을 나타내거나 X1은 N이고 X2는 CR6이며; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란 및 디히드로피란(선택적으로 피리딘, 피라졸, 테트라히드로피란 및 디히드로피란)으로부터 선택된 고리로 나타내고; het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피페라진, 디옥신, 디옥산, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
선택적으로, het1은 치환 또는 비치환된 이미다졸을 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택된 고리로 나타내며; het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
선택적으로, het1은 치환 또는 비치환된 이미다졸을 나타내거나 X1은 CR6이고 X2는 N이며; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란 및 디히드로피란(선택적으로 피리딘, 피라졸, 테트라히드로피란 및 디히드로피란)으로부터 선택된 고리로 나타내고; het3는 치환 또는 비치환된 페닐, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 디히드로피란, 및 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 티오펜을 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타내며, het3는 치환 또는 비치환된, 그리고 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 티오펜을 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원자 헤테로시클로알케닐 또는 헤테로아릴 고리로 나타내며(선택적으로 상기 het2는 피리딘으로 나타내지 않는다) het3는 치환 또는 비치환된, 그리고 2개의 헤테로원자를 포함하는 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리로 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 티오펜을 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피란, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사진, 디옥신, 디옥산, 티아진, 옥사티안 및 디티안으로부터 선택된 고리로 나타내며; het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피페라진, 디옥신, 디옥산, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 티오펜을 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란 및 디히드로피란(선택적으로 피리딘, 피라졸, 테트라히드로피란 및 디히드로피란)으로부터 선택된 고리로 나타내며; het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피페라진, 디옥신, 디옥산, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
선택적으로, het1은 치환 또는 비치환된 티오펜을 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로부터 선택된 고리로 나타내고; het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
선택적으로, het1은 치환 또는 비치환된 티오펜을 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로피란 및 디히드로피란(선택적으로 피리딘, 피라졸, 테트라히드로피란 및 디히드로피란)으로부터 선택된 고리로 나타내고; het3는 치환 또는 비치환된 페닐, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 디히드로피란, 및 피페라진으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
바람직한 구현예에서 het1은 치환 또는 비치환된 이미다졸, 피라졸 또는 티오펜을 나타내고; het2는 치환 또는 비치환된 피리딘을 나타내며; het3는 치환 또는 비치환된 피리미딘, 및 피라진으로부터 선택된 고리로 나타낸다.
R1 및 R2는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA3 및 -NRA3RB3으로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다. R1 및 R2는 H, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는, R1 및 R2는 H이다.
구현예에서 m은 1이고 R1 및 R2는 H이다. 대안적 구현예에서 m은 2이고 R1 및 R2는 H이다. 대안적 구현예에서 m은 1이고 R1은 Me이며 R2는 H이다.
R3은 선택적으로 H 또는 메틸이다.
R4는 각 경우에 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CN, -ORA4 및 -NRA4RB4로부터 선택적으로 선택된다. R4는 H, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다.
RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 및 RB4는 각 경우에 독립적으로 H, 메틸, 에틸 및 -OCF3으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서 n은 0이다.
바람직한 구현예에서 본 발명의 화합물은 화학식 (IIa), (IIIb), (IVa), (Va) 또는 (Vc)의 화합물로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
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Figure pct00027
Figure pct00028
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Figure pct00032
Figure pct00033
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Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
본 발명에 따른 화합물은 또한 하기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
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Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
구현예에서 본 발명의 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct00091
다른 양태에 따르면, 본 발명은 약제로서 사용되기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
구현예에서 약학적 조성물은 추가적 약학적 활성제를 포함하는 조합 생성물일 수 있다. 추가적 약학적 활성제는 하기에 설명된 항-종양 제제일 수 있다.
다른 양태에 따르면, Wnt 신호의 조절에 사용되기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 선택적으로, Wnt 신호는 포큐파인(Porcn)의 억제에 의해 조절된다. Wnt 신호의 조절은 종양 주위 조직 내 신호 분비의 억제와 암세포 내 신호 자가분비 및 분비를 포함할 수 있다.
다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물을 이용하는 Porcn의 억제에 의해 조절될 수 있는 증상의 치료에 사용되기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 화학식 (I)의 화합물은 Porcn의 억제에 의해 치료될 수 있는 증상의 치료에 사용되기 위한 것일 수 있다.
Porcn 억제는 Wnt 신호와 연관된 많은 다른 질환의 치료와 관련이 있다. 구현예에서 Porcn의 억제에 의해 치료될 수 있는 증상은 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 및 백혈병으로부터 선택될 수 있다. Wnt 신호의 조절 또는 Porcn의 억제에 의해 치료될 수 있는 특정 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 및 백혈병은 식도 편평세포암종, 위암, 교모세포종, 성상세포종; 망막아세포종, 골육종, 콘도육종, 유잉육종, 횡문근육종, 빌림스종양, 기저세포암, 비소세포성 폐암, 뇌종양, 호르몬 불응성 전립선암, 전립선암, 전이성 유방암, 유방암, 전이성 췌장암, 췌장암, 대장암, 자궁경부암, 두경부 편평세포암종 및 두경부암으로부터 선택될 수 있다.
Porcn 억제는 또한 Wnt 리간드 분비의 억제에 의해 치료될 수 있는, 피부 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 신장 간질 섬유증, 간 섬유증, 단백뇨, 신장 이식거부, 골관절염, 파킨슨병, 낭포성 황반종, 포도막염 관련 낭포성 황반부종, 망막병증, 당뇨성 망막병증 및 미숙아 망막병증으로부터 선택된 증상의 치료와 관련되어 있다.
본 발명은 상기 언급된 증상을 치료하는 방법을 고려하고 상기 언급된 증상의 치료 방법에 사용되기 위한 본 발명의 화합물을 고려한다.
본 발명의 일면에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 및 백혈병. 특정 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 및 백혈병으로부터 선택된 증상의 치료에 사용될 수 있으며, 상기 증상은 식도 편평세포암종(esophageal squamous cell carcinoma), 위암(gastric cancer), 교모세포종(glioblastomas), 성상세포종(astrocytomas); 망막아세포종(retinoblastoma), 골육종(osteosarcoma), 콘도육종(chondosarcoma), 유잉육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 빌림스종양(Wilm's tumor), 기저세포암(basal cell carcinoma), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 뇌종양(brain tumor), 호르몬 불응성 전립선암(hormone refractory prostate cancer), 전립선암(prostate cancer), 전이성 유방암(metastatic breast cancer), 유방암(breast cancer), 전이성 췌장암(metastatic pancreatic cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 대장암(colorectal cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 두경부 편평세포암종(head and neck squamous cell carcinoma) 및 두경부암(cancer of the head and neck)으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 신장 간질 섬유증, 간 섬유증, 단백뇨, 신장 이식거부, 골관절염, 파킨슨병, 낭포성 황반종, 포도막염 관련 낭포성 황반부종, 망막병증, 당뇨성 망막병증 및 미숙아 망막병증으로부터 선택된 증상의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일면에서 Wnt 신호에 의해 조절되는 증상의 치료 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 본 발명의 고리 화합물의 치료량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 구현예에서 Porcn에 의해 조절되는 증상의 치료 방법이 제공된다.
상기 치료 방법은 Wnt 신호의 조절 또는 Porcn에 의해 치료될 수 있는 증상을 치료하는 방법일 수 있다. 이들 증상은 Porcn의 억제에 의해 치료될 수 있는 증상과 관련되어 상기에 기술되었다.
본 발명의 일면에서 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 및 백혈병으로부터 선택된 증상의 치료 방법이 제공된다, 여기서 상기 방법은 본 발명의 고리 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 치료 방법에 의해 치료될 수 있는 특정 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 및 백혈병은 식도 편평세포암종, 위암, 교모세포종, 성상세포종; 망막아세포종, 골육종, 콘도육종, 유잉육종, 횡문근육종, 빌림스종양, 기저세포암, 비소세포성 폐암, 뇌종양, 호르몬 불응성 전립선암, 전립선암, 전이성 유방암, 유방암, 전이성 췌장암, 췌장암, 대장암, 자궁경부암, 두경부 편평세포암종 및 두경부암으로부터 선택될 수 있다.
상기 치료 방법은 또한 피부 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 신장 간질 섬유증, 간 섬유증, 단백뇨, 신장 이식거부, 골관절염, 파킨슨병, 낭포성 황반종, 포도막염 관련 낭포성 황반부종, 망막병증, 당뇨성 망막병증 및 미숙아 망막병증으로부터 선택된 증상의 치료일 수 있다.
본 발명의 일면에서 Porcn에 의해 조절되는 증상의 치료를 위한 약제의 제조시 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다. 증상은 상기 언급된 증상 중 일부일 수 있다.
비정상 Wnt 신호는 비소세포성 페암(NSCLC); 만성 림프구성 백혈병(CLL); 위암; 두경부 편평 세포 암종(HNSCC); 대장암; 난소암; 기저세포 암종(BCC); 유방암; 방광암; 결장 중피종(mesothelioma colorectal); 전립선암; 비소세포성 폐암; 폐암; 골육종; 전립선; 대장; 난소암; 위;와 같은 암과 관련된 Frz 과발현; 디세벨드(dishevelled); 전립선암; 유방암; 중피종; 자궁경부; Frat-1 과발현; 췌장암; 식도암; 자궁경부암; 유방암; 그리고 위암과 같은 Wnt 신호 경로 성분의 과발현; Axin 기능상실(LOF); 간세포암; 수모세포종; 위암; 대장암; 장 유암종(intestinal carcinoid); 난소암; 폐 선암종(pulmonary adenocarcinoma); 자궁내막암; 간세포; 간모세포종; 수모세포종; 췌장암; 갑상선암; 전립선암; 흑색종; 모기질세포종(pilomatricoma); 빌림스종양; 췌장모세포종(pancreatoblastomas); 지방육종(liposarcomas); 소아 비인두섬유성혈관종(juvenile nasopharyngeal angiofibromas); 유건종(desmoids); 활막육종(syno바이알 sarcoma); 흑색종; 백혈병; 다발성 골수종; 신경교종, 성상세포종, 수막종, 신경초종, 뇌하수체 종양, 원시신경 외배엽 종양(primitive neuroectodermal tumors; PNET), 수모세포종, 두개인두종(craniopharyngioma), 송과체부 종양(pineal region tumors), 및 비암성 섬유종증과 같은 뇌종양으로부터 선택된 증상과 관련될 수 있다.
Wnt 길항제를 이용한 Wnt 신호의 억제는 백혈병과 같은 기능장애성 조혈(dysfunctional hematopoieses) 및, 급성, 만성, 림프성 및 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 골수증식성 질환과 같은 다양한 혈액 관련 암으로인한 질환의 치료시 치료적일 수 있다. 이들은 골수종, 림프성(예를 들어, 호지킨(Hodgkin's) 및 비-호지킨) 만성 및 비진행성 빈혈, 진행성 및 증상성 혈액 세포 결핍, 진성적혈구 증가증(polycythemia vera), 본태성 또는 원발성 혈소판증가증, 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병(CMML), 맨틀세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 및 원발성 고분자글로불린혈증(Waldenstrom macro globulinemia)을 포함한다.
비정상 Wnt 신호와 관련된 다른 질환은, 골다공증, 골관절염, 다낭성 신장질환, 당뇨병, 정신분열병, 혈관 질환, 심장 질환, 비-종양성 증식성질환, 및 알츠하이머병과 같은 신경 퇴행성 질환을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
비정상 Wnt 신호는 뇌; 폐; 결장; 유표피; 편평세포; 방광; 위; 췌장; 유방; 두경부; 콩팥; 신장; 간; 난소; 전립선; 자궁; 식도; 고환; 부인과(gynaecological); 갑상선; 흑색종; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; MCL 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)으로부터 선택된 암과 관련될 수 있다;
비정상 Wnt 신호는 다발성 경화증; 류마티스 관절염; 전신성 홍반 루푸스; 염증성 장질환; 골관절염; 알츠하이머병으로부터 선택된 염증성 질환과 관련될 수 있다.
하기는 본 출원에 사용된 용어의 정의이다. 여기에 정의되지 않은 임의의 용어는 당업자가 이해할 정상적인 의미를 갖는다. .
용어 "할로(halo)"는 주기율표의 17족, 할로겐 중 하나를 의미한다. 특히 상기 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 바람직하게는 상기 용어는 불소 또는 염소를 의미한다.
용어 "C1-4 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬렌기는 마찬가지로 선형 또는 분지형일 수 있으며 분자의 나머지 부분에 2개의 결합 자리를 가질 수 있다. 또한, 알킬렌기는, 예를 들어, 이 단락에 나열된 알킬기 중 하나에 해당할 수 있다. 상기 알킬기 및 알킬렌기는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 가능한 치환기는 하기에 설명되어 있다. 알킬기에 대한 치환기는 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드, OH, C1-6 알콕시일 수 있다.
용어 "C1-4 알콕시"는 산소를 통해 분자에 부착된 알킬기를 의미한다. 이는 알킬 부분이 선형 또는 분지형이고 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 포함하는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실일 수 있는 모이어티를 포함한다. 따라서, 상기 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시일 수 있다. 상기 알콕시기의 알킬 부분은 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다. 가능한 치환기는 하기에 설명되어 있다. 알킬기에 대한 치환기는 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드, OH, C1-6 알콕시일 수 있다.
용어 "C1-4 할로알킬"은 각 경우에, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 할로겐 원자는 탄화수소 사슬 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, C1-4 할로알킬은 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸 예를 들어, 1-클로로메틸 및 2-클로로에틸, 트리클로로에틸 예를 들어, 1,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 플루오로에틸, 예를 들어, 1-플루오로메틸 및 2-플루오로에틸, 트리플루오로에틸 예를 들어, 1,2,2-트리플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로프로필, 트리클로로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로프로필을 의미할 수 있다.
용어 "C2-6 알케닐"은 적어도 하나의 이중결합을 포함하고 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 이중결합(들)은 E 또는 Z 이성질체로 존재할 수 있다. 상기 이중결합은 탄화수소 사슬의 임의의 가능한 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐 및 헥사디에닐일 수 있다.
용어 "C2-6 알키닐"은 적어도 하나의 삼중결합을 포함하고 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 삼중결합은 탄화수소 사슬의 임의의 가능한 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐일 수 있다.
용어 "C1-6 헤테로알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 탄소 원자 및 사슬 내 임의의 탄소 사이 또는 사슬의 말단에 위치한 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, 상기 탄화수소 사슬은 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. C1-6 헤테로알킬은 탄소 또는 헤테로원자를 통해 나머지 분자와 결합할 수 있다. 예를 들어, "C1-6 헤테로알킬"은 C1-6　N-알킬, C1-6　N,N-알킬, 또는 C1-6　O-알킬일 수 있다.
용어 "카보사이클릭(carbocyclic)"은 고리계의 포화 또는 불포화 탄소를 의미한다. "카보사이클릭"계는 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 고리계, 예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. "카보사이클릭(carbocyclic)" 모이어티는 3 내지 14 탄소 원자, 예를 들어, 모노사이클릭계 내 3 내지 8 탄소 원자 및 폴리사이클릭계 내 7 내지 14 탄소 원자를 포함할 수 있다. "카보사이클릭"은 시클로알킬 모이어티, 시클로알케닐 모이어티, 방향족 부분을 포함하는 아릴고리계 및 융합된 고리계를 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭(hetorocyclic)"은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 고리계를 의미한다. "헤테로사이클릭"계는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자, 예를 들어, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릭"계는 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 고리계, 예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. "헤테로사이클릭" 모이어티는 3 내지 14 탄소 원자, 예를 들어, 모노사이클릭계 내 3 내지 8 탄소 원자 및 폴리사이클릭계 내 7 내지 14 탄소 원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릭"은 헤테로시클로알킬 모이어티, 헤테로시클로알케닐 모이어티 및 헤테로방향족 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 상기 헤테로사이클릭기는 옥시란, 아지리딘, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로퓨란, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 석신이미드, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아졸리딘, 아속시아졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 및 테트라히드로피란일 수 있다.
용어 "C3-6 시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 탄소 원자를 포함하는 포화된 탄화수소 고리계를 의미한다. 예를 들어, "C3-8 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸일 수 있다.
용어 "C3-8 시클로알케닐"은 방향족이 아닌, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 탄소 원자를 포함하는 불포화된 탄화수소 고리계를 의미한다. 상기 고리는 1 초과의 이중결합을 포함할 수 있으나, 단, 상기 고리계는 방향족이 아니다. 예를 들어, "C3-8 시클로알킬"은 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타디엔, 시클로옥테닐 및 시클로아타디에닐일 수 있다.
용어 "C3-8 헤테로시클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 고리 내에 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화된 탄화수소 고리계를 의미한다. 예를 들어, 1, 2 또는 3개, 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자가 존재할 수 있다. "C3-8 헤테로시클로알킬"은 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 나머지 분자에 결합될 수 있다. "C3-8 헤테로시클로알킬"은 1 이상의, 예를 들어, 1 또는 2개의, 나머지 분자에 대한 결합을 가질 수 있다: 이들 결합은 고리 내 임의의 원자를 통할 수 있다. 예를 들어, "C3-8 헤테로시클로알킬"은 옥시란, 아지리딘, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로퓨란, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 석신이미드, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 및 테트라히드로피란일 수 있다.
용어 "C3-8 헤테로시클로알케닐"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 고리 내 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 방향족이 아닌 불포화된 탄화수소 고리계를 의미한다. 예를 들어, 1, 2 또는 3개, 선택적으로 1 또는 2개의 헤테로원자가 존재할 수 있다. "C3-8 헤테로시클로알케닐"은 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 나머지 분자에 결합될 수 있다. "C3-8 헤테로시클로알케닐"은 나머지 분자에 대한 1 이상의, 예를 들어, 1 또는 2개의 결합을 가질 수 있다: 이들 결합은 고리 내 임의의 원자를 통할 수 있다. 예를 들어, "C3-8 헤테로시클로알킬"은 테트라히드로피리딘, 디히드로피란, 디히드로퓨란, 피롤린일 수 있다.
용어 "방향족"은 전체로서 치환기에 적용될 때 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자가 동일 평면에 있는 고리 또는 고리계 내에서 공액 π 시스템에 4n + 2 전자를 갖는 단일고리 또는 폴리사이클릭 고리계를 의미한다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 고리계를 의미한다. 상기 고리계는 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자가 동일 평면에 있는 고리 내에서 공액 π 시스템에 4n +2 전자를 갖는다. 예를 들어, "아릴"은 페닐 및 나프틸일 수 있다. 아릴계 자체가 다른 작용기들로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로부터 선택된, 단일고리 또는 융합된 고리계 내에서 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 탄화수소 고리계를 의미한다. 상기 고리 또는 고리계는 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자가 동일 평면에 있는 공액 π 시스템에 4n +2 전자를 갖는다. 예를 들어, "헤테로아릴"은 이미다졸, 티엔, 퓨란, 티안트렌, 피롤, 벤즈이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘 및 인돌일 수 있다.
용어 "알카릴(alkaryl)"은 상기에 정의된 바와 같이, C1-4　알킬기가 나머지 분자에 대한 결합을 제공하는, C1-4　알킬에 결합된 아릴기를 의미한다.
용어 "알크헤테로아릴(alkheteroaryl)"은 상기에 정의된 바와 같이, 알킬기가 나머지 분자에 대한 결합을 제공하는, C1-4　알킬에 결합된 헤테로아릴기를 의미한다.
여기서 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I에 대한 언급을 포함한다. 할로겐은 Cl일 수 있다. 할로겐은 F일 수 있다.
"
Figure pct00092
"로 종결되는 결합은 상기 결합이 구조에 표시되지 않은 또다른 원자에 연결되어 있음을 나타낸다. 고리 구조 내에서 종결되고 고리 구조의 원자에서 종결되지 않는 결합은 상기 결합이 원자가에 의해 허용되는 고리 구조 내 임의의 원자에 연결될 수 있음을 의미한다.
모이어티가 치환되는 경우, 화학적으로 가능하고 원자가 요구 조건과 일치하는 모이어티 상의 임의의 지점에서 치환될 수 있다. 상기 모이어티는 1 이상의 치환기, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4 치환기로 치환될 수 있다; 선택적으로 작용기 상에 1 또는 2 치환기가 있다. 2 이상의 치환기가 있는 경우, 상기 치환기는 동일하거나 다를 수 있다. 상기 치환기(들)은 OH, NHR, 아미디노(amidino), 구아니디노(guanidine), 히드록시구아니디노(hydroxyguanidino), 포름아미디노(formamidino), 이소티오우레이도(isothioureido), 우레이도(ureido), 머캅토(mercapto), C(O)H, 아실, 아실옥시, 카복시, 설포, 설파모일, 카바모일, 시아노, 아조, 니트로, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 알카릴로부터 선택될 수 있다. 치환될 작용기가 알킬기인 경우 상기 치환기는 =O일 수 있다. R은 H, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸기로부터 선택될 수 있고, 예를 들어, R은 H 또는 C1-3 알킬이다. 상기 모이어티가 2 이상의 치환기로 치환되고 치환기 중 2개가 인접한 경우 상기 인접한 치환기는 상기 치환기가 치환된 모이어티의 원자와 함께 C4-8 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 C4-8 고리는 4, 5, 6, 7, 또는 8 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 탄화수소 고리 또는 4, 5, 6, 7, 또는 8 탄소 원자 및 1, 2 또는 3 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다.
치환기는 치환이 화학적으로 가능한지 가능하지 않은지 당업자가 별다른 노력 없이 결정할 수 있는(실험적으로 또는 이론적으로 모두) 오직 화학적으로 가능한 위치에 존재한다.
오르토, 메타 및 파라 치환은 당업계에서 쉽게 이해되는 용어이다. 의심의 여지가 없다면, "오르토" 치환은 인접한 탄소가 단순 작용기, 예를 들어, 하기 예에서 플루오로기이든, 또는 "
Figure pct00093
"의 결합 종결에 나타낸 바와 같이, 분자의 다른 부분이든, 치환기를 갖는 치환 유형이다.
Figure pct00094
"메타" 치환은 2개의 치환기가 탄소 상에 있는 경우 하나의 탄소가 서로로부터 제거되는, 즉 치환된 탄소들 사이에 단일 탄소 원자를 갖는 치환 유형이다. 바꿔 말하면, 또다른 치환기를 갖는 원자로부터 떨어진 두번째 원자 상에 치환기가 존재하는 것이다. 예를 들어, 하기 작용기는 메타 치환된 것이다.
Figure pct00095
.
"파라" 치환은 2개의 치환기가 탄소 상에 있는 경우 2개의 탄소가 서로로부터 제거되는, 즉 치환된 탄소 사이에 2개의 탄소 원자를 갖는 치환 유형이다. 바꿔 말하면 또다른 치환기를 갖는 원자로부터 떨어진 세번째 원자 상에 치환기가 존재한다. 예를 들어, 하기 작용기는 파라 치환된 것이다.
Figure pct00096
.
2개의 작용기가 비인접 원자 상에서 치환되는 경우, 2개의 작용기가 동일한 원자 또는 서로 결합된 2개의 원자 상에서 치환되지 않는다는 것은 당업자가 이해할 것이다. 예를 들어, 하기에 나타낸 피라졸 고리는 비인접 원자에 결합된2개의 치환기와 함께 나타낸다. 비인접 원자는 이들 사이에 적어도 하나의 원자를 갖는다.
Figure pct00097
"아실"은 예를 들어, 유기산으로부터 히드록실기 제거에 의해 유도된 유기 라디칼, 예를 들어, 화학식 R-C(O)-을 포함하는 라디칼을 의미한다, 이때, R은 H, C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸기로부터 선택될 수 있고, 예를 들어, R은 H 또는 C1-3 알킬이다. 일구현예에서 아실은 알킬-카보닐이다. 아실기의 예시는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다 특히 아실기는 아세틸이다.
명세서 전체에 걸쳐 화합물의 개시는 또한 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 입체 이성질체를 포함한다. 화합물이 입체중심을 갖는 경우, 본 발명에서 (R) 및 (S) 입체 이성질체 모두가 고려되며, 본 명세서에서 입체 이성질체의 동일 혼합물 또는 라세미 혼합물이 고려된다. 본 발명의 화합물이 2 이상의 입체중심을 갖는 경우 (R) 및 (S) 입체 이성질체의 임의의 조합이 고려된다. (R) 및 (S) 입체 이성질체의 조합은 부분입체 이성질체 혼합물 또는 단일 부분입체 이성질체로 나타날 수 있다. 본 발명의 화합물 단일 입체 이성질체로 존재할 수 있거나 또는 입체 이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미 혼합물 및 다른 거울상 이성질체 혼합물, 및 부분입체 이성질체 혼합물일 수 있다. 상기 혼합물이 거울상 이성질체의 혼합물인 경우 거울상 이성질 과량은 상기에 개시된 것들 중 임의의 것일 수 있다. 화합물이 단일 입체 이성질체인 경우 상기 화합물은 불순물로서 다른 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 여전히 포함할 수 있다. 따라서 단일 입체 이성질체는 반드시 100%의 거울상 이성질 과량(e.e.) 또는 부분입체 이성질 과량(d.e.)을 가질 필요는 없지만 적어도 약 85%의 e.e. 또는 d.e.를 가질 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 고려한다. 이들은 상기 화합물의 산 첨가 및 염기 염을 포함할 수 있다. 이들은 상기 화합물의 산 첨가 및 염기 염일 수 있다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 용매화물을 고려한다. 이들은 상기 화합물의 수화물 또는 다른 용매화된 형태일 수 있다.
적합한 산 첨가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예시는 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트(gluconate), 글루쿠로네이트(glucuronate), 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트(hibenzate), 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트(isethionate), 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 1,5-나프탈렌디설포네이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트(orotate), 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(pamoate), 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/디히드로젠 포스페이트, 사카레이트(saccharate), 스테아레이트, 석시네이트, 타트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로 아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예시는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴(benzathine), 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올라민(diolamine), 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민(meglumine), 올라민(olamine), 칼륨, 소듐, 트로메타민(tromethamine) 및 아연 염을 포함한다. 산 및 염기의 반염(hemi salts) 또한 형성될 수 있으며, 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염일 수 있다. 적절한 염에 대한 검토를 위하여, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)을 참조하라.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 3가지 방법 중 1 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 본 발명의 화합물을 바람직한 산 또는 염기와 반응시킴으로써;
(ii) 본 발명의 화합물의 적절한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정한 보호기를 제거함으로써 또는 적절한 고리 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐을, 바람직한 산 또는 염기를 이용하여 개환(ring-opening)시킴으로써; 또는
(iii) 본 발명의 화합물의 하나의 염을 또다른 염으로 전환시킴으로써, 적절한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 또는 적절한 이온 교환 컬럼에 의해.
3가지 반응 모두는 전형적으로 용액 내에서 수행된다, 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수거되거나 용액의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성되는 염의 이온화 정도는 완전 이온화에서 거의 비이온화까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 및 용매화된 형태 모두 존재할 수 있다. 용어 '용매화(solvate)'는 본원에서 본 발명의 화합물 및 1 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올의 화학양론적 양을 포함하는 분자 복합체를 설명하기 위하여 사용된다. 용어 '수화(hydrate)'는 상기 용매가 물일 때 사용된다.
본 발명의 범위 내에는 포접화합물(clathrates), 약물-호스트 혼성 복합체(drug-host inclusion complexes)와 같은 복합체가 포함된다, 여기서, 상기에 언급된 용매화물과는 달리, 약물 및 호스트는 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재한다. 또한 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재하는 2 이상의 유기 및/또는무기 성분을 포함하는 약물의 복합체가 포함된다. 상기 생성되는 복합체는 이온화, 부분적으로 이온화, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체에 대한 검토를 위하여, Haleblian의 J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288(August 1975)를 참조하라.
하기 임의의 화학식의 화합물에 대한 모든 언급은 이들의 염, 용매화물, 복합체 및 이들의 염의 용매화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이들의 모든 다형체 및 결정 습성(결정 habits)을 포함하는 본원에 정의된 다수의 화학식의 화합물, 하기정의된 이들의 전구약물 및 이성질체(광학, 기하 및 호변 이성질체 포함), 그리고 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함하며, 여기서 1 이상의 원자는 동일한 원자수를 가지나, 자연에서 가장 흔하게 발견되는 원자량 또는 질량수와 원자량 또는 질량수가 다른 원자에 의해 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함시키기에 적절한 동위원소의 예시는 2H 및3H와 같은 수소, 11C, 13C 및14C와 같은 탄소, 36Cl와 같은 염소, 18F와 같은 불소, 123I 및 125I와 같은 요오드, 질소, 13N 및 15N와 같은 질소, 산소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소, 32P와 같은 인, 및 35S와 같은 황의 동위원소를 포함한다.
특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소(tritium), 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 통합의 용이성 및 검출 수단을 고려함에 있어 특히 유용하다.
중수소, 즉, 2H 와 같은 무거운 동위원소로 치환은 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체 내 반감기의 증가 또는 용량 요구량 감소로부터 특정 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서, 경우에 따라 바람직할 수 있다.
정제 전, 본 발명의 화합물은 사용되는 합성 절차에 따른 거울상 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 거울상 이성질체는 당업계에 알려진 종래기술에 의해 분리될 수 있다.　따라서 본 발명은 이들의 혼합물뿐만 아니라 개개의 거울상 이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 제조 과정의 일부 단계에서, 반응하기를 원하지 않는 잠재적 반응성 작용기를 보호하고 결과적으로 상기 보호기를 분리할 필요가 있을 수 있다. 이러한 경우, 임의의 양립가능한 보호기가 사용될 수 있다. 특히 T.W. GREENE(Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981) 또는 by P. J. Kocienski(Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)에 설명된 것들과 같은 보호 및 탈보호의 방법이 사용될 수 있다. 상기 반응 및 앞선 방법에서 사용되는 새로운 시작 물질의 제조는 통상적이며, 원하는 생성물을 분리하기 위한 절차뿐만 아니라 이를 수행 또는 제조하기 위한 적절한 시약은 모두 예시 문헌과 본원의 실시예 및 제조를 참조하여 당업자에게 잘 알려져 있다.
또한, 본 발명의 화합물뿐만 아니라 이의 제조를 위한 중간체는 예를 들어, 결정화 또는 크로마토그래피와 같이 다양한 잘 알려진 방법에 따라 정제될 수 있다.
1 이상의 본 발명의 화합물은 Porcn의 억제에 의해 조절되는 증상, 예를 들어, 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종, 백혈병, 중추신경계 질환, 염증 및 면역성 질환의 치료를 위하여 1 이상의 약학적 제제, 예를 들어, 항-바이러스제, 화학요법제, 항암제, 면역증진제, 면역억제제, 항-종양 백신, 항-바이러스 백신, 사이토카인 치료제, 또는 티로신 키나아제 억제제와 조합할 수 있다.
암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종, 백혈병, 중추신경계 질환, 염증 및 면역성 질환의 치료에 사용되기 위한 치료 방법 또는 화합물은 상기 정의된 바와 같이 단독 치료 또는 추가적 활성제와의 조합치료에 적용될 수 있다.
암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종, 백혈병, 및 중추신경계 질환의 치료에 사용되기 위한 치료방법 또는 화합물은, 또한 본 발명의 화합물, 기존의 수술 또는 방사선 치료 또는 화학치료에 포함될 수 있다. 이러한 화학치료는 1 이상의 하기 종류의 항-종양 제제를 포함할 수 있다:
(i) 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴(cis-platin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 카보플라틴(carboplatin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 나이트로젠 머스타드(nitrogen mustard), 우라실 머스타드(uracil mustard), 벤타무스틴(bendamustin), 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 클로르메틴(chlormethine), 부슬판(busulphan), 테모졸라미드(temozolamide), 니트로소우레아(nitrosoureas), 이포사미드(ifosamide), 멜팔란(melphalan), 피포브로만(pipobroman), 트리에틸렌-멜라민(triethylene-melamine), 트리에틸렌티오포스포아민(triethylenethiophosphoramine), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 스트렙토조토신(streptozotocin) 및 다카바진(dacarbazine)); 대사길항제(antimetabolites)(예를 들어, 젬시타빈(gemcitabine) 및 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실 및 테가푸르(tegafur), 랄티트렉세드(raltitrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 페메트렉세드(pemetrexed), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 플록슈리딘(floxuridine), 시타라빈(cytarabine), 6-머캅토푸린(6-mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate), 펜토스타틴(pentostatine), 및 젬시타빈(gemcitabine) 및 히드록시우레아(hydroxyurea)와 같은 항엽산제(antifolates)); 항생제(예를 들어, 안트라시클린(anthracyclines) 유사 아드리아마이신(adriamycin), 벨로마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신-C(mitomycin-C), 닥티노마이신(dactinomycin) 및 미트라마이신(mithramycin)); 항세포분열제(antimitotic agents)(예를 들어, 빈카알카로이드(vinca alkaloids) 유사 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 비노렐빈(vinorelbine) 및 탁소이드(toxoids) 유사 탁솔(taxol) 및 탁소텔(taxotere) 및 폴로키나아제(polokinase) 억제제); 프로테아좀 억제제, 예를 들어, 카필조밉(carfilzomib) 및 보르테조밉(bortezomib); 인터페론 치료제; 그리고 토포이소머라아제(topoisomerase) 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신(epipodophylotoxin) 유사 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide), 암사크린(amsacrine), 토포테칸(topotecan), 미톡산트론(mitoxantrone) 및 캄토테신(camptothecin)); 블레오마이신(bleomycin), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노마이신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 아라-C(ara-C), 파클리탁셀(paclitaxel)(Taxol™), 납파클리탁셀(nabpaclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 미스라마이신(mithramycin), 데옥시코-포마이신(deoxyco-formycin), 미토마이신-C(mitomycin-C), L-아스파라기나아제(L-asparaginase), 인터페론(인터페론)(특히 IFN-a), 에토포시드(etoposide), 및 테니포시드(teniposide);와 같은 항증식성/항종양 약물 및 이들의 조합.
(ii) 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜(tamoxifen), 풀베스트란(fulvestrant), 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene) 및 이오독시펜(iodoxyfene)), 항안드로겐(예를 들어, 바이칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide) 및 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate)), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린(goserelin), 루푸로린(leuprorelin) 및 부세렐린(buserelin)), 프로게스테론(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)), 아로마타제(aromatase) 억제제(예를 들어, 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 보라졸(vorazole) 및 엑세메스탄(exemestane)) 및 피나스테라이드(finasteride)와 같은 5a-환원효소의 억제제; 그리고 나벨벤(navelbene), CPT-ll, 아나스트라졸(anastrazole), 레트라졸(letrazole), 카페시타빈(capecitabine), 리록사프메(reloxafme), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포사미드(ifosamide), 및 드롤록사핀(droloxafine);와 같은 세포증식 억제제.
(iii) 항침습제, 예를 들어, 다사티닙(dasatinib) 및 보수티닙(bosutinib)(SKI-606), 및 메탈로프로테이나아제(metalloproteinase) 억제제, 우로키나아제 플라스미노젠(urokinase plasminogen) 활성제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나아제(Heparanase)의 항체;
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어, 상기 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체, 예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투주맙(trastuzumab)[Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투무맙(panitumumab), 항-erbB1 항체 세툭시주맙(cetuximab), 티로신 키나아제 억제제, 예를 들어, 상피 성장 인자 계열 억제제(예를 들어, 제피티닙(gefitinib), 에르로티닙(erlotinib), 6-아실아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033)과 같은 EGFR 계열 티로신 키나아제 억제제, 라파티닙(lapatinib)과 같은 erbB2 티로신 키나아제 억제제) 및 CTLA-4, 4-lBB 및 PD-l와 같은 보조자극(costimulatory) 분자에 대한 항체, 또는 사이토카인에 대한 항체(IL-I0, TGF-베타); 간세포 성장 인자 계열의 억제제; 인슐린 성장 인자 계열의 억제제; 세포 아폽토시스의 단백질 조절제의 조절인자(예를 들어, Bcl-2 억제제); 이마티닙(imatinib) 및/또는 닐로티닙(nilotinib)(AMN107)과 같은 혈소판 유래 성장 인자 계열의 억제제; 세린/트레오닌 키나아제의 억제제(예를 들어, 파르네실(farnesyl) 전이효소 억제제과 같은 Ras/Raf 신호 억제제, 예를 들어, 소라페닙(sorafenib), 티피파르닙(tipifarnib) 및 로나파르닙(lonafarnib), MEK 및/또는 AKT 키나아제를 통한 세포 신호 억제제, c-kit 억제제, abl 키나아제 억제제, PI3 키나아제 억제제, Plt3 키나아제 억제제, CSF-1R 키나아제 억제제, IGF 수용체, 키나아제 억제제; CDK2 및/또는 CDK4 억제제와 같은 오로라 키나아제 억제제 및 사이클린 의존성 키나아제 억제제; 그리고 CCR2, CCR4 또는 CCR6 조절인자;를 포함한다.
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들, [예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(bevacizumab)(Avastin™); 탈리도미드(thalidomide); 레날리도미드(lenalidomide); 그리고 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제 such as 반데타닙(vandetanib), 바탈라닙(vatalanib), 수니티닙(sunitinib), 악시티닙(axitinib) 및 파조파닙(pazopanib);과 같은 항혈관생성제(antiangiogenic agents).
(vi) 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자를 대체하기 위한 접근을 포함하는 유전자 치료적 접근;
(vii) 예를 들어, 알렘투주맙(alemtuzumab), 리투시맙(rituximab), 이브리투모맙 튜세탄(ibritumomab tiuxetan)(Zevalin®) 및 오파투무맙(ofatumumab)과 같은 항체 치료제; 인터페론 α와 같은 인터페론; IL-2(aldesleukin)와 같은 인터루킨; 인터루킨 억제제, 예를 들어, IRAK4 억제제; HPV 백신, 예를 들어, 가다실(Gardasil), 서바릭스(Cervarix), 온코파지(Oncophage) 및 시푸류셀-T(Sipuleucel-T)(Provenge)과 같은 예방 및 치료 백신을 포함하는 암 백신; gp100; 수지상 세포 기반 백신(Ad.p53 DC와 같은); 그리고 toll-유사 수용체 조절인자 예를 들어, TLR-7 또는 TLR-9 작용제;를 포함하는 면역치료 접근, 그리고
(viii) 세포독성제(cytotoxic agents), 예를 들어, 플루다리빈(fludaribine)(fludara), 클라드리빈(cladribine), 펜토스타틴(pentostatin)(NipentTM);
(ix) 글루코코르티코이드(glucocorticoids) 및 무기질코르티코이드(mineralocorticoids)를 포함하는 코르티코스테로이드, 예를 들어, 아클로메타손(aclometasone), 아클로메타손 디프로피오네이트(aclometasone dipropionate), 알도스테론(aldosterone), 암시노니드(amcinonide), 베클로메타손(beclomethasone), 베클로베타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 베타메타손 소듐 포스페이트(betamethasone sodium phosphate), 베타메타손 바벨레이트(betamethasone valerate), 부데소니드(budesonide), 클로베타손(clobetasone), 클로베타손 부티레이트(clobetasone butyrate), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 클로프레드놀(cloprednol), 코르티손(cortisone), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 코르티바졸(cortivazol), 데옥시코르톤(deoxycortone), 데소니드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 소듐 포스페이트(dexamethasone sodium phosphate), 덱사메타손 이소니코티네이트(dexamethasone isonicotinate), 디플루오로코르톨론(difluorocortolone), 플루코르톨론(fluclorolone), 플루메타손(flumethasone), 플루니솔리드(flunisolide), 플루오시놀론(fluocinolone), 플루오시놀론 아세테이트(fluocinolone acetonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오코르틴 부틸(fluocortin butyl), 플루오로코르티손(fluorocortisone), 플루오코르톨론(fluocortolone), 플루오코르톨론 카프로에이트(fluocortolone caproate), 플루오코르톨론 피발레이트(fluocortolone pivalate), 플루오로메톨론(fluorometholone), 플루프레드니덴(fluprednidene), 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 플루란드레놀론(flurandrenolone), 플루티카손(fluticasone), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 할시노니드(halcinonide), 히드로코르티손(hydrocortisone), 히드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 히드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 히드로코르티손 아세포네이트(hydrocortisone aceponate), 히드로코르티손 부테프레이트(hydrocortisone buteprate), 히드로코르티손 발레레이트(hydrocortisone valerate), 이코메타손(icomethasone), 이코메타손 엔부테이트(icomethasone enbutate), 메프레드니손(meprednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 모메타손 파라메타손(mometasone paramethasone), 모메타손 푸로에이트 모노히드레이트(mometasone furoate monohydrate), 프레드니카베이트(prednicarbate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 틱소코르톨(tixocortol), 틱소코르톨 피발레이트(tixocortol pivalate), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 알코올(triamcinolone alcohol) 및 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 유도체와 같은 스테로이드. 스테로이드의 조합, 예를 들어, 본 단락에서 언급된 2 이상의 스테로이드의 조합이 사용될 수 있다;
(x) 표적 치료, 예를 들어, PI3Kd 억제제, 예를 들어, 이델랄리십(idelalisib) 및 페리포신(perifosine); PD-1, PD-L1, PD-L2 및 CTL4-A 조절인자, 항체 및 백신; IDO 억제제(인독시모드(indoximod)와 같은); 항-PD-1 단일클론 항체(MK-3475 및 니볼루맙(nivolumab)과 같은); 항-PDL1 단일클론 항체(MEDI-4736 및 RG-7446과 같은); 항-PDL2 단일클론 항체; 그리고 항-CTLA-4 항체(이필리무맙(ipilimumab)과 같은);
(xi) 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(예를 들어, 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비르(abacavir), 아데포비르 디프로복실(adefovir diprovoxil), 로부카비르(lobucavir), BCH-10652, 에미트리시타빈(emitricitabine), 베타-L-FD4(또한 3'-디클레옥시-5-플루오로-시티딘이라함), (-)-베타-D-2,6-디아미노-퓨린 디옥솔란, 및 이오데나신(lodenasine)), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(예를 들어, 네비라핀(nevirapine), 델라비라딘(delaviradine), 에파비렌즈(efavirenz), PNU-142721, AG-1549, MKC-442(1-에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메닐)-(2,4(1H,3H)피리미디논), 및 (+)-알라놀리드 A 및 B) 및 프로테아제 억제제(예를 들어, 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 라시나비르(lasinavir), DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 및 AG-1 549);와 같은 항-바이러스제.
(xii) 키메라 항원 수용체, 항암 백신 및 아르기나아제 억제제.
염증 및 면역성 질환의 치료에 사용되기 위한 상기 치료 방법 또는 화합물은 또한 본 발명의 화합물에, 추가적 활성제를 포함할 수 있다. 상기 추가적 활성제는 본 발명의 화합물 및 추가적 활성제에 의해 치료되는 증상을 치료하는데 사용되는 1 이상의 활성제일 수 있다. 상기 추가적 활성제는 1 이상의 하기 활성제를 포함할 수 있다:-
(i) 스테로이드 such as 글루코코르티코이드(glucocorticoids) 및 무기질코르티코이드(mineralocorticoids)를 포함하는 코르티코스테로이드, 예를 들어, 아클로메타손(aclometasone), 아클로메타손 디프로피오네이트(aclometasone dipropionate), 알도스테론(aldosterone), 암시노니드(amcinonide), 베클로메타손(beclomethasone), 베클로베타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 베타메타손 소듐 포스페이트(betamethasone sodium phosphate), 베타메타손 바벨레이트(betamethasone valerate), 부데소니드(budesonide), 클로베타손(clobetasone), 클로베타손 부티레이트(clobetasone butyrate), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate), 클로프레드놀(cloprednol), 코르티손(cortisone), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 코르티바졸(cortivazol), 데옥시코르톤(deoxycortone), 데소니드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 소듐 포스페이트(dexamethasone sodium phosphate), 덱사메타손 이소니코티네이트(dexamethasone isonicotinate), 디플루오로코르톨론(difluorocortolone), 플루코르톨론(fluclorolone), 플루메타손(flumethasone), 플루니솔리드(flunisolide), 플루오시놀론(fluocinolone), 플루오시놀론 아세테이트(fluocinolone acetonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오코르틴 부틸(fluocortin butyl), 플루오로코르티손(fluorocortisone), 플루오코르톨론(fluocortolone), 플루오코르톨론 카프로에이트(fluocortolone caproate), 플루오코르톨론 피발레이트(fluocortolone pivalate), 플루오로메톨론(fluorometholone), 플루프레드니덴(fluprednidene), 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 플루란드레놀론(flurandrenolone), 플루티카손(fluticasone), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 할시노니드(halcinonide), 히드로코르티손(hydrocortisone), 히드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 히드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 히드로코르티손 아세포네이트(hydrocortisone aceponate), 히드로코르티손 부테프레이트(hydrocortisone buteprate), 히드로코르티손 발레레이트(hydrocortisone valerate), 이코메타손(icomethasone), 이코메타손 엔부테이트(icomethasone enbutate), 메프레드니손(meprednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 모메타손 파라메타손(mometasone paramethasone), 모메타손 푸로에이트 모노히드레이트(mometasone furoate monohydrate), 프레드니카베이트(prednicarbate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 틱소코르톨(tixocortol), 틱소코르톨 피발레이트(tixocortol pivalate), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 알코올(triamcinolone alcohol) 및 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 유도체와 같은 스테로이드. 스테로이드의 조합, 예를 들어, 본 단락에서 언급된 2 이상의 스테로이드의 조합이 사용될 수 있다;
(ii) TNF 억제제, 예를 들어, 에타너셉트(etanercept); 단일클론 항체(예를 들어, 인플리시맙(infliximab)(Remicade), 아달리무맙(adalimumab)(Humira), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol)(Cimzia), 골리무맙(golimumab)(Simponi)); 융합 단백질(예를 들어, 에타너셉트(Enbrel)); 및 5-HT2A 작용제(예를 들어, 2,5-디메톡시-4-아이오도암페타민, TCB-2, 리세르그산 디에틸아미드(lysergic acid diethylamide; LSD), 리세르그산 디메틸아제티디드(lysergic acid diethylazetidide);
(iii) 항-염증 약물, 예를 들어, 비-스테로이드성 항-염증 약물;
(iv) 디히드로엽산 환원효소 억제제/항엽산(antifolates), 예를 들어, 메토트렉세이트(methotrexate), 트리메토프림(trimethoprim), 브로디모프림(brodimoprim), 테트록소프림(tetroxoprim), 이클라프림(iclaprim), 페메트렉세드(pemetrexed), 랄리트렉세드(ralitrexed) 및 프랄라트렉세이트(pralatrexate); 그리고
(v) 면역억제제, 예를 들어, 시클로스포린(cyclosporins), 타크로리무스(tacrolimus), 시롤리무스 피메크롤리무스(sirolimus pimecrolimus), 안지오텐신 II 억제제(예를 들어, 발사르탄(Valsartan), 텔미사르탄(Telmisartan), 로사르탄(Losartan), 이르베사탄(Irbesatan), 아질사르탄(Azilsartan), 올메사르탄(Olmesartan), 칸데사르탄(Candesartan), 에프로사르탄(Eprosartan)) 및 ACE 억제제, 예를 들어, 술페드릴(sulfhydryl)-함유 제제(예를 들어, 카프로프릴(Captopril), 조페노프릴(Zofenopril)), 디카복실레이트-함유 제제(예를 들어, 에날라프릴(Enalapril), 라미프릴(Ramipril), 퀴나프릴(Quinapril), 페린도프릴(Perindopril), 리시노프릴(Lisinopril), 베나제프릴(Benazepril), 이미다프릴(Imidapril), 조페노프릴(Zofenopril), Trandolapril), phosphate-함유 제제(예를 들어, Fosinopril), 카소키닌(casokinins), 락토키닌(lactokinins) 및 락토트리펩티드(lactotripeptides).
이러한 조합 치료는 치료의 개별 구성 요소를 동시에, 순차적으로, 또는 분리하여 투여함으로써 달성될 수 있다.
이러한 조합 생성물은 본원에 기재된 치료적으로 효과적인 투여량 범위 내 본 발명의 화합물과 승인된 투여량 범위 내 다른 약제학적 활성제를 사용한다.
본 발명의 화합물은 단일 결정 형태 또는 결정 형태의 혼합물로 존재할 수 있거나 또는 비정질 형태일 수 있다. 따라서, 약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 생성물로서 투여될 수 있다. 이는, 예를 들어, 침전, 결정화, 동결 건조, 또는 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법으로 고체 플러그, 분말, 또는 필름으로 얻을 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 본 목적을 위해 사용될 수 있다.
상기-언급된 본 발명의 화합물의 경우 투여되는 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 바람직한 치료 및 지시되는 질환에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 만일 본 발명의 화합물이 경구 투여되는 경우, 본 발명의 일일 투여량은 체중 1 킬로그램 당 0.01 마이크로그램(μg/kg )내지 체중 1 킬로그램 당 100 밀리그램(mg/kg)의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 독자적으로 사용될 수 있지만 일반적으로 약학적으로 허용가능한 에쥬번트, 희석액 또는 담체와 연관된본 발명의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 것이다. 적절한 약학적 제제의 선택 및 제조를 위한 종래 절차는, 예를 들어, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 설명되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여 방식에 따라, 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용되는 약학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 %w(중량 퍼센트)의 본 발명의 화합물, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 %w의 본 발명의 화합물, 더더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 %w의 본 발명의 화합물, 보다 바람직하게는 0.10 내지 50 %w의 본 발명의 화합물을 포함할 것이며, 모든 중량 퍼센트는 총 조성물을 기초로 한다.
상기 약학적 조성물은 예를 들어, 크림, 겔, 로션, 용액, 현탁액, 또는 전신에 투여(예를 들어, 피부에), 예를 들어, 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립제의 형태로 경구 투여; 또는 주사를 위한 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 비경구 투여(정맥 내, 피하, 근육 내, 혈관 내 또는 주입 포함); 좌제(suppositories)의 형태로 직장 투여; 또는 에어로졸 형태로 흡입될 수 있다.
경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 may be admixed with an 에쥬번트 또는 담체, 예를 들어, 락토오스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체; 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 , 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 파라핀과 혼합될 수 있으며, 그 후 압축되어 정제로 될 수 있다. 만일 코팅된 정제가 필요하다면, 상기와 같이 제조된 코어(cores)는 예를 들어, 아라비아 검(gum arabic), 젤라틴(gelatine), 탤컴(talcum) 및 티타늄 디옥시드(titanium dioxide)를 포함하는 농축된 설탕 용액으로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 정제는 쉽게 휘발성 유기 용매에 용해된 적절한 고분자로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위하여, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제를 위한 상기 언급된 부형제를 이용하여 화합물의 과립을 포함할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제제는 경질 젤라틴 캡슐에 채워질 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제조는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 포함하는 용액의 형태일 수 있으며, 나머지는 설탕과 에탄올, 물, 글리콜 및 프로필렌글리콜의 혼합물이다. 선택적으로 이러한 액체 제조는 착색제, 향료, 감미제(사카린과 같은), 방부제 및/또는 농축제로서 카복시메틸셀룰로오스 또는 당업자에게 잘 알려진 다른 부형제를 포함할 수 있다.
정맥 내(비경구) 투여를 위한 본 발명의 화합물은 멸균 수용액 또는 오일 용액으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적 목적을 위한 투여량은 기본적으로 증상의 본질 및 심각도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라, 약의 잘 알려진 성질에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화합물의 투여량 수준, 투여 빈도, 치료 기간은 제제 및 임상적 적응, 연령 및 동반되는 환자의 병적 증상에 따라 다를 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물을 사용하는 표준 치료 기간은 대부분 임상 증상에 대해 1일 내지 7일 사이로 다양할 것으로 예상된다.
재발성 감염 또는 뼈/관절, 호흡관, 내막 및 치아 조직을 포함하는 혈액 공급이 부족한 곳의 조직 또는 이식 물질과 관련된 감염의 경우 7일을 초과하여 치료 기간을 연장할 필요가 있을 수 있다.
명세서 및 본 명세서의 청구항 전체에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(contain)"와 이들의 변형은 "이를 포함하나 이에 제한되지 않는 것"을 의미하며, 이는 다른 모이어티, 첨가물, 구성요소, 정수 또는 단계를 제외(배제)하고자하는 것이 아니다. 명세서 및 본 명세서의 청구항 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는한, 단수는 복수를 포함한다. 특히, 부정확한 문장이 사용되는 경우, 문맥상 달리 요구되지 않는한, 명세서는 단수뿐만 아니라 복수를 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 일면, 구현예 또는 실시예와 관련하여 기술된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 작용기는 양립할 수 없는 경우가 아닌한, 여기에 기술된 다른 모든 일면, 적용예 또는 실시예에 적용가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(임의의 수반되는 청구항, 요약 및 도면을 포함)에 개시된 모든 특징, 및/또는 이와 같이 개시된 임의의 방법 또는 과정의 모든 단계는 이러한 특징 및/또는 단계의 적어도 일부가 상호 배타적인 경우를 제외하고, 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 발명은 상기한 임의의 구현예에 국한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(임의의 수반되는 청구항, 요약 및 도면을 포함)에 개시된 임의의 새로운 것, 또는 임의의 새로운 조합, 또는 이와 같이 개시된 임의의 방법 또는 과정의 단계의 새로운 것 또는 새로운 조합으로 확장된다.
독자의 관심은 본 출원과 관련하여 본 명세서와 동시에 또는 이전에 제출되고 본 명세서와 함께 공개적으로 열람할 수 있는 모든 논문 및 문서에 관한 것이고, 그러한 모든 논문 및 문서는 본 명세서에 참조로서 포함된다.
실시예 및 합성
용매, 시약 및 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 구입하여 별도로 명시하지 않는한 받은 그대로 사용하였다. 모든 반응은 별도로 명시하지 않는한 실온에서 수행되었다. 화합물 동일성 및 순도 확인은 물s Acquity SQ 검출기 2(ACQ-SQD2#LCA081)를 이용하여 LCMS UV에 의해 수행되었다. 다이오드 어레이 검출 파장은 254nM이고 MS는 양극 및 음극 전자분무 모드이다(m/z: 150-800). 2μL 분취량을 보호컬럼(0.2μm x 2mm 필터) 및 UPLC 컬럼(C18, 50 x 2.1mm, < 2μm)에 연속적으로 주입하고 40℃에서 유지시켰다. 시료를 하기 표 1에 서술된 구배(gradients)에 따른 A(물 내 0.1% (v/v) 포름산) 및 B(아세토니트릴 내 0.1% (v/v) 포름산)으로 구성된 이동상 시스템을 이용하여 0.6mL/min의 유속으로 용출하였다. 보유 시간 RT는 분 단위로 나타내었다.
방법 1
시간(min) %A %B
0 95 5
1.1 95 5
6.1 5 95
7 5 95
7.5 95 5
8 95 5
방법 2
시간(min) %A %B
0 95 5
0.3 95 5
2 5 95
2.6 95 5
3 95 5
NMR은 최종 화합물을 특정하는데 사용되었다. NMR 스펙트럼은 5mm BBFO 프로브를 갖는 Bruker AVIII 400 Nanobay 상에서 수득되었다. 선택적으로, 실리카 박막 크로마토그래피(TLC)판에서의 화합물 Rf 값을 측정하였다. 화합물 정제는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 LCMS에 의해 수행하였다. LCMS 정제는 Waters 2489 UV/Vis 검출기와 함께 양극 및 음극 전자분무 모드(m/z: 150-800)에서 Waters 3100 질량 검출기를 이용하여 수행하였다. 시료는 하기 표 2에 서술된 구배에 따른 A(물 내 0.1% (v/v) 포름산) 및 B(아세토니트릴 내 0.1% (v/v) 포름산)으로 구성된 이동상 시스템을 이용하여 XBridgeTM prep C18 5μM OBD 19x100mm 컬럼 상에서 20mL/min의 유속으로 용출하였다.
시간 (min) %A %B
0 90 10
1.5 90 10
11.7 5 95
13.7 5 95
14 90 90
15 90 90
이 문헌의 화학적 명칭은 Dotmatics Scientific Software에 의한 원소 구조의 이름 변환을 사용하여 생성되었다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 구입하거나 문헌 절차에 따라 합성하였다.
본 발명의 화합물은 하기 반응 경로와 유사하게 합성될 수 있다:
일반적 반응식 1
Figure pct00098
바이아일 알파-클로로아세트아미드: 합성 A
Figure pct00099
바이아일 알파-클로로아세트아미드: 합성 B
Figure pct00100
상기에 나타낸 일반적 반응식 1의 단계는 상기에 표시된 순서 또는 다른 순서로 수행될 수 있다. 예를 들어, 당업자가 인지하는 바와 같이, Suzuki 커플링은 바이아일 알파-클로로아세트아미드 등과 커플링 후 수행될 수 있다. 보호기는 필요에 따라 존재하거나 부재할 수 있다. 예를 들어, 질소 원자는 보호되거나 보호되지 않을 수 있다.
중간체 1 : 4 - 아이오도1 - 트리틸 -이미다졸
Figure pct00101
4-아이오도이미다졸(5.38g, 27.72mmol)을 THF(86mL)에 용해시켰다. 트리틸 클로라이드(8.5g, 30.49mmol) 및 트리에틸아민(7.73mL, 55.44mmol)을 첨가하고 70℃에서 가열하며 반응시켰다. 3시간 후, TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 따라서, 반응 혼합물을 45℃로 냉각하고 현탁된 흰색 고체를 제거하기 위해 여과하였다. 여액을 농축시키고, DCM(300 mL)에 재용해시켰으며 5 wt% 수용액으로 세척하였다. 소듐 티오설페이트 용액(300 mL)을 DCM(150 mL)로 역-추출하였다. 유기물을 합하고, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축하여 조생성물을 수득하였다. 흰색 고체를 EtOAc(300ml)에 넣고 30분 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 상기 고체를 진공 여과를 통해 수득하였다. 상기 흰색 고체를 진공 오븐에서 3시간 동안 건조시켜 4-아이오도1-트리틸-이미다졸(6.721g, 15.40mmol, 55.57% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT 2.08 min, ES+ m/z 459 [M+Na]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 7.35-7.40(m, 10H), 7.06-7.11(m, 7H).
중간체 2 : (1- 트리틸이미다졸 -4-릴) 보론산
Figure pct00102
THF(55 mL) 내 4-아이오도1-트리틸-이미다졸(3.00g, 6.88mmol)의 현탁액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(8.6mL, 17.19mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 그 후 맑은 용액을 10분 동안 교반하였다 트리메틸 보레이트(3.83mL, 34.38mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후에 실온에 도달시키고 추가 10분 동안 교반하였다. 그 후 1M HCl(30 mL)을 첨가하고 10분 동안 반응물을 교반하였다. 상기 반응물은 NaHCO3 용액(100 mL)의 포화 용액에 천천히 부어넣음으로써 퀀칭시키고, 이어서 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 미색 고체인 조 생성물 (1-트리틸이미다졸-4-릴)보론산(2.53g, 7.15mmol, 103.92% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT 1.47 min, ES+ m/z 355 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 7.20-7.45(m, 10H), 6.95-7.10(m, 7H).
중간체 3 : 4 -(1- 트리틸 -1H-이미다졸-4-릴)-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘
Figure pct00103
4-아이오도2-(트리플루오로메틸)피리딘(0.03mL, 3.27mmol), (1-트리틸이미다졸-4-릴)보론산(1.01g, 2.98mmol), 포타슘 카보네이트(822.53mg, 5.95mmol)를 1,4-디옥산(12mL) 및 물(4mL)을 포함하는 마이크로파 바이알(모든 반응물을 2개의 마이크로파 바이알 사이에 동등하게 분할함)에 첨가하고, 플라스크를 질소로 10분 동안 질소로 플러싱하였다. [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 복합체(121.50mg, 0.15mmol)를 첨가하고, 그 후 플라스크를 질소로 추가 5분 동안 다시 플러싱하였다. 상기 반응물을 마이크로파 조사 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성물이 나타났으나, 출발 물질 또한 남아있었다. 반응물을 추가 1시간 동안 100℃로 가열하였으나, 반응은 더 이상 진행되지 않았다. 상기 반응물을 농축시킨 후 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층은 물과 브라인으로 세척하고, 그 후 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 내 0-50% EtOAc)에 의해 4-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-릴)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(512mg, 1.12mmol, 37.7% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT 2.16 min, ES+ m/z 456 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.64-8.68(d, J=7.9Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.79-7.81(d, J=7.9Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.38-7.42(m, 10H), 7.18-7.28(m, 6H).
바이아일 알파- 클로로아세트아미드 : 합성 A - 단계 1
중간체 4 : 5 -피리미딘-5- 일피리딘 -2- 아민
Figure pct00104
교반 막대가 있는 마이크로파 바이알 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르(0.95g, 4.3mmol) 5-브로모피리미딘(600mg, 3.77mmol), 소듐 카보네이트(1.20g, 11.32mmol), 톨루엔(5mL), 물(5mL), 에탄올(5mL)을 채우고 10분 동안 탈기시켰다. 이어서 테트라키스(Tetrakis)(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(436mg, 0.38mmol)을 첨가하고 바이알을 밀봉한 다음 1시간 동안 100℃에서 조사하였다. 분석이 완료함에 따라 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 이어서 잔류물을 DCM에 현탁시켰으며, 1M HCL 수용액을 첨가하였다. 상을 분리시키고 수성상을 pH-12가 될때까지 10% NaOH 수용액으로 염기화시켰다. 물층은 EtOAc으로 여러번 재추출하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰으며, 여과 및 농축하였다. 생성되는 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하여 분홍색 분말인 5-피리미딘-5-일피리딘-2-아민(355mg, 1.65mmol, 43.702% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT 0.36 min, ES+ m/z 173 [M+H]+
1H NMR(400MHz, MeOD) δ/ppm: 9.07-9.09(s, 1H), 9.00-9.02(s, 2H), 8.28-8.38(dd, J=2.5, 0.7Hz, 1H), 7.84-7.87(dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 6.72-6.75((dd, J=8.8, 0.7Hz, 1H).
바이아일 알파- 클로로아세트아미드 : 합성 A - 단계 2
중간체 5 : 2 - 클로로 -N-(5-피리미딘-5-일-2- 피리딜 )아세트아미드
Figure pct00105
5-피리미딘-5-일피리딘-2-아민(355mg, 2.06mmol)의 분홍색 현탁액, THF(1.5mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.72mL, 4.12mmol)에 클로로아세틸 클로라이드(0.16mL, 2.06mmol)을 실온에서 적가하였다. 상기 현탁액은 검은색으로 변하고 큰 발열이 나타났다. 30분 후 반응을 분석한 결과 반응이 완료되었음을 알 수 ㅇ있었다. 반응물을 메탄올로 희석하고 농축시켰다. 생성되는 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 헵탄 내 30-100% EtOAc, 그 후 EtOAc 내 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 미색/갈색 고체인 2-클로로-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드(194mg, 0.78mmol, 37.84% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT 1.10 min, ES+ m/z 249 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 9.29(s, 1H), 8.98(s, 1H), 8.93-8.97(bs, 1H), 8.58-8.60(dd, J=2.4, 0.7Hz, 1H), 8.39-8.42(d, J=8.7Hz, 1H), 7.97-8.01(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 4.27(s, 2H).
실시예 1 : N-(5-피리미딘-5-일-2- 피리딜 )-2-[4-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]이미다졸-1-릴]아세트아미드
Figure pct00106
둥근바닥 플라스크에 was added 2-클로로-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드(64mg, 0.26mmol) , DMF(2mL) 및 포타슘 카보네이트(71.14mg, 0.5100mmol)를 첨가하고, 갈색 현탁액에 4-(1H-이미다졸-4-릴)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(60.35mg, 0.2800mmol)를 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반하였으며, 소량의 생성물이 보이고, 반응물을 50℃로 밤새 가열하였다. LCMS에 의한 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 상기 반응물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 그 후 유기층을 브라인으로 세척하고, 농축하였으며, 8:1:1 DMSO:물:MeCN 혼합물(15mg/0.75ml)에 용해시키고 예비 LCMS로 정제하였다.
생성되는 분획을 합치고, 농축하고 밤새 진공 오븐에서 건조하여 N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드(29.9mg, 0.07mmol, 27.31% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 1: RT: 2.85 min, ES+ m/z 426.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.20(s, 1H), 9.22(s, 2H), 9.21(s, 1H), 8.85-8.87(dd, J=2.4, 0.6Hz, 1H), 8.69-8.71(d, J=5.1, 1H) , 8.29-8.33(dd, J=8.7, 2.4, 1H), 8.16-8.19(m, 3H), 7.99-8.22(dd, J=5.1, 1.0Hz, 1H), 7.88-7.90(d, J=1.0Hz, 1H), 5.14(s, 2H).
바이아일 알파- 클로로아세트아미드 : 합성 B - 단계 1
중간체 6 : 2 -(5-니트로-2- 피리딜 ) 피라진
Figure pct00107
마이크로파 바이알에 2-브로모-5-니트로피리딘(800mg, 3.94mmol), 트리페닐포스핀(103.37mg, 0.39mmol), (트리부틸스타닐)-피라진(1.00mL, 3.17mmol) 및 톨루엔(8mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 팔라듐(II) 아세테이트(88.48mg, 0.39mmol) 첨가 전 10분 동안 질소로 탈기시켰다. 반응물을 다시 탈기시킨 후 130℃에서 2시간 동안 마이크로파 내에서 가열하였다. 상기 반응물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기층을 물, 및 브라인으로 여러번 세척하였다. 유기층은 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 생성되는 잔류물은 DCM에 용해시키고 여과하여 고체를 제거하였다. 생성되는 잔류물은 여액의 농축액으로부터 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(40g SiO2, 헵탄 내 0-70% EtOAc로 용출됨)로 정제하였다. 분획 23-33을 합하고 농축시켰다.
그 후 오렌지색 고체를 EtOH로 분쇄하여 2-(5-니트로-2-피리딜)피라진(114mg, 0.5639mmol, 17.79% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.38 min, ES- m/z 202.9 [M-H]-
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 9.61-9.63(d, J=1.4Hz, 1H), 9.51-9.56(m, 1H), 8.76-8.89(m, 3H), 8.58-8.62(dd, J=8.8, 0.7Hz, 1H).
바이아일 알파- 클로로아세트아미드 : 합성 B - 단계 2
중간체 7 : 6 - 피라피라진 -2- 일피리딘 -3- 아민
Figure pct00108
둥근바닥 플라스크를 2-(5-니트로-2-피리딜)피라진(114mg, 0.56mmol) 및 메탄올(5.64mL)로 채웠다. 혼합물을 퍼지하고 질소로 진공처리시키고, 반응물에 젖은 탄소 분말(60.02mg) 상의 팔라듐 10 wt %을 첨가하고 상기 시스템을 퍼지하고 다시 진공처리하였다. 그 후 수소 풍선을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS를 이용한 분석은 부분 수소화를 나타내었고, 상기 과정을 반복하였으며, 젖은 탄소 분말(60.02mg) 상의 추가 팔라듐 10 wt %을 더 많은 수소와 함께 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS를 이용한 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 메탄올이 준비된 SCX 카트리지 상에 직접 로딩하였다. 카트리지를 메탄올(3CV) 및 메탄올(3CV) 내 1M 암모니아에서 용출하였다. 그 후 암모니아 플러시를 농축시키고, 생성물 상에서 에탄올 분쇄를 시도하였으나, 조 생성물 상에서 생성물, 6-피라피라진-2-일피리딘-3-아민(113mg, 0.66mmol, 116% 수율)을 제거하지 못하였다.
MS 방법 2: RT: 0.45 min, ES+ m/z 173.2 [M+H]+
바이아일 알파- 클로로아세트아미드 : 합성 B - 단계 3
중간체 8 : 2 - 클로로 -N-(6- 피라피라진 -2-일-3- 피리딜 )아세트아미드
Figure pct00109
6-피라피라진-2-일피리딘-3-아민(113mg, 0.66mmol), THF(2.19mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.23mL, 1.31mmol)의 오렌지색 현탁액에 클로로아세틸 클로라이드(0.05mL, 0.66mmol)을 0℃에서 적가하고, 그 후 실온에 도달시켰다. 현탁액은 검은색으로 변하고 큰 발열이 나타났다. 그 후 반응물을 농축시켰다. 생성되는 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 0-100% EtOAc 이후 EtOAc 내 0-20% MeOH)로 정제하였다. 분획 23-28을 합치고 농축하여 갈색 고체인 2-클로로-N-(6-피라피라진-2-일-3-피리딜)아세트아미드(60mg,0.24mmol, 36.76% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.19 min, ES+ m/z 249.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, MeOD) δ/ppm: 9.50-9.51(d, J=1.5Hz, 1H), 8.91-8.92(m, 1H), 8.68-8.70(dd, J=2.6, 1.5Hz, 1H), 8.59-8.61(d, J=2.6Hz, 1H), 8.38-8.42(m, 1H), 8.27-8.31(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 4.88(s, 2H).
실시예 2 : N -(6- 피라피라진 -2-일-3- 피리딜 )-2-[4-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]이미다졸-1-릴]아세트아미드
Figure pct00110
둥근바닥 플라스크에 2-클로로-N-(6-피라피라진-2-일-3-피리딜)아세트아미드(60mg, 0.24mmol), DMF(2mL) 및 포타슘 카보네이트(66.7mg, 0.48mmol)을 첨가하고, 갈색 현탁액에 4-(1H-이미다졸-4-릴)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(56.58mg, 0.27mmol)을 첨가하였으며 상기 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. TLC에 의한 분석은 존재하는 적은 양의 출발 물질 및 주로 생성물을 나타내었다. 상기 반응물을 냉각시키고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층은 물로 여러번 세척하였다. 그 후 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 생성되는 황색 잔류물을 예비 LCMS로 정제하였다. 생성되는 분획을 메탄올(3CV) 및 그 후 메탄올 내 1M 암모니아로 용출시킨 MeOH가 준비된 SCX 카트리지 상에 로딩하고, 그 후 암모니아 플러시를 농축 및 분석하였으나, 여전히 생성물은 충분히 깨끗하지 않았다. 생성되는 고체를 EtOH로부터 재결정하였다. 생성되는 고체를 40℃ 진공 오븐에서 밤새 건조하여 N-(6-피라피라진-2-일-3-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드(19.7mg, 0.046mmol, 19.19% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 1: RT: 3.05 min, ES+ m/z 426.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO) δ/ppm: 108.86-10.91(bs, 1H), 9.49-9.50(d, J=1.5Hz, 1H), 8.92-8.94(m, 1H), 8.67-8.73(m, 3H), 8.35-8.38(d, J=8.6Hz, 1H), 8.25-8.28(dd, J=8.7, 2.6Hz, 1H), 8.16-8.19(m, 2H), 7.99-8.02(m, 1H), 7.89-7.90(d, J=1.0Hz, 1H), 5.11(s, 2H).
실시예 3
사용되는 아릴할라이드 및/또는 아릴보로네이트를 변화시키는 바이아일 알파-클로로아세트아미드 합성 A와 유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다.
구조 구조명 LCMS RT
(min)		 m/z
MIM
Figure pct00111
 N-(5-피리미딘-4-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 3.00 (방법 1) 426.2
Figure pct00112
 N-(5-피리미딘-2-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 3.19 (방법 1) 426.4
Figure pct00113
 N-(6-피리미딘-5-일-3-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 2.84 (방법 1) 426.1
Figure pct00114
 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 3.03 (방법 1) 426.3
Figure pct00115
 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-(4-피리딜)이미다졸-1-릴]아세트아미드 1.96 (방법 1) 358.1
Figure pct00116
 2-[4-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 0.97 (방법 2) 372.3
일반적 반응식 2
Figure pct00117
모노아릴 알파- 클로로아세트아미드 : 합성 A
Figure pct00118
상기에 나타낸 일반적 반응식 2 내 단계는 상기에 나타낸 순서 도는 다른 순서로 수행될 수 있다. 예를 들어, 당업자가 인지하는 바와 같이, Suzuki 커플링은 모노아릴 알파-클로로아세트아미드와 커플링 후 수행될 수 있다. 보호기는 필요에 따라 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 예를 들어, 소 원자는 보호되거나 보호되지 않을 수 있다.
중간체 9 : 4 -(1H- 피라졸 -4-릴)-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘
Figure pct00119
마이크로파 바이알을 1,4-디옥산(10mL) 및 10분 동안 질소로 탈기된 물(3mL)로 채웠다. 여기에 4-아이오도2-(트리플루오로메틸)피리딘(500mg, 1.83mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(808mg, 2.75mmol) 및 포타슘 카보네이트(506mg, 3.66mmol)를 첨가하고 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 복합체(149mg, 0.1800mmol)를 첨가하였다. 그 후 용기를 밀봉하고, 질소로 플러싱하였으며, 1시간 동안 110℃에서 조사하였다. 이 시간 이후 LC-MS는 탈보호된 생성물로의 전환 및 출발물질이 남아있지 않으므로, 반응이 진행되었음을 나타내었다.
반응 혼합물을 농축하여 건조시킨 후 MeOH에 용해시켰다. 이를 5g SCX 카트리지에 로딩하고 ~10CV의 MeOH를 통하여 세척하였다. 그 후 생성물은 MeOH(~5CV) 내 1M 암모니아로 용출하였다. 상기 암모니아 세척액을 농축하여 건조하였으나, 원하는 생성물을 수득하지 못하였다. 그 후 MeOH 세척액을 농축하여 건조하고 남은 잔류물을 클로로포름으로 분쇄하였다. 생성되는 현탁액을 초음파처리한 후 여과하고, 소량의 클로로포름으로 세척하여, 베이지색 고체인 4-(1H-피라졸-4-릴)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(384mg, 1.80mmol, 98.35% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.30 min, ES+ m/z 214.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, MeOD) δ/ppm: 8.66(s, 1H), 8.34-8.38(m, 2H), 8.08(s, 1H), 7.89-7.92(m, 1H).
실시예 4 : N-(5- 피라피라진 -2-일-2- 피리딜 )-2-[4-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ] 피라졸 -1-릴]아세트아미드
Figure pct00120
바이알을 DMF(1mL)에 현탁된 2-클로로-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드(50mg, 0.20mmol), 4-(1H-피라졸-4-릴)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(64mg, 0.30mmol) 및 포타슘 카보네이트(55mg, 0.40mmol)로 채웠다. 그 후 용기를 밀봉하고, 질소로 플러싱하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후 LC-MS는 출발 물질의 완전한 소비 및 목적하는 생성물에 상응하는 새로운 피크를 나타냈다.
상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 그 후 물층은 EtOAc로 추출하였다(x2). 그 후 유기물을 합치고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 농축하여, 미색 고체를 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 헵탄 내 50-100% EtOAc로 용출됨)를 통한 정제를 수행하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 농축 건조시켜, 흰색 고체를 수득하였다. LC-MS는 원하는 생성물을 나타내었고, 고체를 예비-LCMS로 추가 정제하였으며, 분획을 합치고 진공 오븐에서 밤새 건조 및 추가 건조하여 흰색 고체인 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드(10mg, 0.024mmol, 11.69% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 1: RT: 3.27 min, ES+ m/z 426.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.16-11.22(bs, 1H), 9.31-9.33(d, J=1.4Hz, 1H), 9.14-9.16(d, J=2.4Hz, 1H), 8.64-8.74(m, 4H), 8.54-8.58(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.17-8.21(d, J=8.7Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.92-7.95(d, J=5.2Hz, 1H), 5.24(s, 2H).
실시예 5 : N-(5- 피라피라진 -2-일-2- 피리딜 )-2-[4-[2-( 메틸 )-4- 피리딜 ] 피라졸 -1-릴]아세트아미드를 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00121
MS 방법 1: RT: 2.09min, ES+ m/z 372.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 9.31-9.33(d, J=1.5Hz, 1H), 9.13-9.15(dd, J=,2.5, 1.7Hz, 1H), 8.72-8.74(m, 1H), 8.64-8.65(d, J=2.5Hz, 1H), 8.54-8.57(dd, J-8.7, 2.4Hz, 1H), 8.42-8.43(d, J=0.7Hz, 1H), 8.37-8.39(d, J=5.2Hz, 1H), 8.17-8.2(d, J=8.7Hz, 1H), 8.10-8.11(d, J=0.7Hz, 1H), 7.47-7.51(bs, 1H), 7.38-7.41(dd, J=5.1, 1.2Hz, 1H), 5.25(s, 2H). 2.5(s, 3H).
실시예 6
하기 화합물은 피라졸 보로네이트 에스터 및 아릴 할라이드 상에서 변화시키는 일반적 반응식 2를 이용하여 제조하였다. 바이아일 알파-클로로아세트아미드 합성 A의 방법은 사용되는 아릴할라이드 및/또는 아릴/비닐보로네이트를 변화시키는 유사한 방식으로 최종 단계에서 커플링 파트너를 제조하기 위하여 사용되었다.
구조 구조명 LCMS RT
(min)		 m/z
MIM
Figure pct00122
 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 3.38 (방법 1) 426.2
Figure pct00123
 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-(3-피리딜)피라졸-1-릴]아세트아미드 2.04 (방법 1) 358.1
Figure pct00124
 2-[4-(6-메틸-3-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.07 (방법 1) 372.1
Figure pct00125
 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.49 (방법 1) 454.1
Figure pct00126
 2-[4-(2-시아노-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.87 (방법 1) 383.1
Figure pct00127
 2-[4-[2-(디플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.95 (방법 1) 408.1
Figure pct00128
 2-[4-(2-메톡시-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.68 (방법 1) 388.1
Figure pct00129
 2-[4-(4-메틸티아졸-5-yl)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.72 (방법 1) 378.0
Figure pct00130
 2-[4-(1-메틸트리아졸-4-yl)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.35 (방법 1) 362.1
Figure pct00131
 2-[4-(2-메틸피라졸-3-릴)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.60 (방법 1) 361.1
Figure pct00132
 2-(4-이소티아졸-4-릴피라졸-1-릴)-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.79 (방법 1) 364.0
Figure pct00133
 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-(4-피리미딘-5-일피라졸-1-릴)아세트아미드 1.09 (방법 2) 359.1
Figure pct00134
 2-[4-(2-메틸티아졸-5-yl)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.78 (방법 1) 378.1
Figure pct00135
 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-(4-피리미딘-4-일피라졸-1-릴)아세트아미드 2.41 (방법 1) 359.0
Figure pct00136
 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.79 (방법 1) 363.1
Figure pct00137
 N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 3.10 (방법 1) 426.1
Figure pct00138
 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 3.32 454.2
Figure pct00139
 2-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-릴)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.91 376.1
Figure pct00140
 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피라졸-1-릴]아세트아미드 3.31 427.2
Figure pct00141
 2-[4-(2-메틸피리미딘-4-일)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.38 373.1
Figure pct00142
 2-[4-(6-메틸피리미딘-4-일)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.47 373.0
Figure pct00143
 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피라졸-1-릴]아세트아미드 3.25 427.0
Figure pct00144
 2-[3,5-디메틸-4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.19 400.3
Figure pct00145
 N-[5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-피리딜]-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 3.66 458.1
Figure pct00146
 2-[3,5-디메틸-4-(2-메틸피라졸-3-릴)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.79 389.1
Figure pct00147
 2-[3,5-디메틸-4-(6-메틸피리다진-4-yl)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.37 401.1
Figure pct00148
 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-[5-(3-피리딜)-2-피리딜]아세트아미드 3.04 453.2
Figure pct00149
 N-[5-(4-시아노페닐)-2-피리딜]-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 4.04 477.2
Figure pct00150
 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-[5-(2-메틸피라졸-3-릴)-2-피리딜]아세트아미드 3.54 456.2
Figure pct00151
 2-[3-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.39 440.0
Figure pct00152
 N-[5-(2-시아노페닐)-2-피리딜]-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 4.02 477.2
Figure pct00153
 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-[5-(4-피리딜)-2-피리딜]아세트아미드 2.87 453.2
Figure pct00154
 2-[4-(2-플루오로-4-피리딜)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.11 404.1
Figure pct00155
 N-[5-(6-시아노-3-피리딜)-2-피리딜]-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 3.76 478.2
Figure pct00156
 2-[4-메틸-3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.61 440.0
Figure pct00157
 2-[4-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.29 386.1
Figure pct00158
 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-(1H-피라졸-4-릴)피라졸-1-릴]아세트아미드 2.34 347.0
Figure pct00159
 2-[4-(2-이소프로필피라졸-3-릴)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.01 389.2

Figure pct00160
 2-[4-(2-시클로펜틸피라졸-3-릴)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.36 415.3
Figure pct00161
 N-[5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-피리딜]-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 3.67 458.1
모노아릴 알파- 클로로아세트아미드 : 합성 A - 단계 1
중간체 10 : tert -부틸 4-(6-니트로-3- 피리딜 )피페라진-1- 카복실레이트
Figure pct00162
마이크로파 바이알을 DMSO(15mL) 내에서 현탁된 5-클로로-2-니트로피리딘(1g, 6.31mmol), 1-boc-피페라진(1.29g, 6.94mmol) 및 포타슘 카보네이트(3.3mL, 18.92mmol)로 채웠다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 조사하였다. 그 후 상기 화합물을 고형화하였다. LC-MS는 반응이 완료되지 않았음을 나타낸다. 그 후 고체 혼합물을 DMSO(5mL)와 함께 플라스크로 옮기고 고체 혼합물이 용융되는 지점인 110℃로 가열하였다. 이를 밤새 가열하면서 방치한 후의 LC-MS는 생성물이 형성되고 출발 물질이 없음을 나타내었다. 반응물을 냉각시켰다. 그 후 상기 반응 혼합물을 물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다(x3). 그 후 유기물을 합하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 농축하여, 오렌지색 고체를 수득하였다. 그 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(40g SiO2, 헵탄 내 0-50% EtOAc로 용출됨)를 통한 정제를 수행하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합치고 농축 건조하여 밝은 오렌지색/황색 고체인 tert-부틸 4-(6-니트로-3-피리딜)피페라진-1-카복실레이트(1.24g, 4.02mmol, 63.81% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.61min, ES+ m/z 309.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.10-8.13(d, J=9.1Hz, 1H), 8.06-8.07(d, J=3.0Hz, 1H), 7.12-7.16(dd, J=9.2, 3.0Hz, 1H), 3.55-3.59(m, 4H), 3.36-3.41(m, 4H), 1.42(s, 9H).
모노아릴 알파- 클로로아세트아미드 : 합성 A - 단계 2
중간체 11 : tert -부틸 4-(6- 아미노피리딘 -3-일)피페라진-1- 카복실레이트
Figure pct00163
플라스크를 메탄올(100mL)에 용해된 tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1g, 4mmol)으로 채웠다. 그 후 생성된 용액을 배기에 의해 탈기시키고, 용기를 질소로 역-충전시켰다(두번 반복). 그 후 건조된 탄소 분말(42mg, 0.40mmol) 상의 팔라듐, 10 wt. %을 한번 첨가하고, 시스템을 닫고 다시 배기시키고, 수소로 역-충전시켰다(두번 반복). 이를 실온에서 교반하였다. 4시간 후 LC-MS는 반응이 거의 완료되었음을 나타내었으므로, 시스템을 배기시키고 질소로 역-충전시키고(두번 반복), 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하였으며 여액을 농축 건조시켜 갈색 유성 고체인 tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(800mg, 3.63mmol, 90.88% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.22min, ES+ m/z 279.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.70-7.71(d, J=3.1Hz, 1H), 7.08-7.11(d, J=8.0Hz, 1H), 6.40-6.43(dd, J=8.0, 3.1Hz, 1H), 4.11-4.15(bs, 2H), 3.50-3.54(m, 4H), 2.86-2.89(m, 4H), 1.42(s, 9H).
모노아릴 알파- 클로로아세트아미드 : 합성 A - 단계 3
중간체 12 : tert -부틸 4-[6-[(2- 클로로아세틸 )아미노]-3- 피리딜 ]피페라진-1- 카복실레이트
Figure pct00164
플라스크를 1,4-디옥산(5mL) 내 현탁된 tert-부틸 4-(6-아미노-3-피리딜)피페라진-1-카복실레이트(360mg, 1.29mmol) 및 포타슘 카보네이트(357.5mg, 2.59mmol)로 채웠다. 일단 유기 성분이 용해되면, 용기를 질소 대기 하에 두고 클로로아세틸 클로라이드(0.15mL, 1.94mmol)을 실온에서 교반 용액에 첨가하였다. 이를 밤새 교반하였다. 그 후 LC-MS는 원하는 생성물로의 전환 및 출발 물질에 상응하는 피크를 나타내지만, 약간 낮은 체류 시간 동안 나타났다. 또다른 당량의 산 클로라이드를 첨가하고 반응물을 실온에서 추가 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하여 임의의 과량의 산 클로라이드를 퀀칭시키고 생성된 혼합물을 농축하여 건조하였다. 그 후 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 이어서 층을 분리하고 유기물을 물 및 그 후 브라인으로 세척하였으며, 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 농축하여, 진보라색 고체를 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(25g SiO2, 헵탄 내 50-60% EtOAc로 용출됨)를 통해 추가 정제를 수행하였다. 수거된 분획을 합치고 농축 건조하여 분홍색/보라색 고체인 tert-부틸 4-[6-[(2-클로로아세틸)아미노]-3-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(265mg, 0.75mmol, 57.74% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.57min, ES+ m/z 355.9 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.61(s, 1H) 7.97-8.02(d, J=9.0Hz, 1H), 7.90-7.92(d, J=2.6Hz, 1H), 7.20-7.25(dd, J=9.0, 2.5Hz, 1H), 4.15(s, 2H), 3.51-3.55(m, 4H), 3.04-3.07(m, 4H), 1.42(s, 9H).
실시예 7 : tert -부틸 4-[6-[[2-[4-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]이미다졸-1-릴]아세틸]아미노]-3-피리딜]피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00165
바이알을 DMF(1mL) 내 용해된 tert-부틸 4-[6-[(2-클로로아세틸)아미노]-3-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(40mg, 0.11mmol) 및 포타슘 카보네이트(31.16mg, 0.23mmol)으로 채웠다. 상기 용액을 교반하도록 설정하고 4-(1H-이미다졸-4-릴)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(36.04mg, 0.17mmol)를 첨가하였다. 그 후 바이알을 밀봉하고, 질소로 플러싱하였으며, 주말 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 LC-MS는 원하는 생성물로의 전환 및 일부 출발 물질이 남아있음(과량)을 나타내었으므로, 반응을 마무리하였다.
반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다(x2). 그 후 유기물을 합치고 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 농축하여 밝은 보라색 잔류물을 수득하였다. 이를 실리카겔로 건조시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 헵탄 내 50-100% EtOAc로 용출됨)로 정제하였다. 분획을 합치고 농축 건조시켜 흰색 고체를 수득하였다. 예비-LCMS를 텅한 추가 정제로 흰색 고체인 tert-부틸 4-[6-[[2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세틸]아미노]-3-피리딜]피페라진-1-카복실레이트(18mg, 0.034mmol, 29.74% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 1: RT: 3.73min, ES+ m/z 532.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.68-8.71(d, J=5.1Hz 1H) 8.01-8.09(m, 2H), 7.81-7.95(m, 2H), 7.69(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.27-7.29(m, 1H), 4.85(s, 2H), 3.53-3.64(m, 4H), 3.08-3.14(m, 4H), 1.47(s, 9H).
실시예 8
비-방향족 작용기, 또는 아릴 치환된 피라졸 또는 이미다졸(일반적 반응식 1 또는 2으로부터)을 변화시키는 것과 유사한 방식으로 모노아릴 알파-클로로아세트아미드 합성 A를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
구조 구조명 LCMS RT
(min)		 m/z
MIM
Figure pct00166
 tert-부틸 4-[6-[[2-[4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]아세틸]아미노]-3-피리딜]피페라진-1-카복실레이트 2.81
(방법 1)		 478.3
Figure pct00167
 N-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-피리딜]-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 3.00
(방법 1)		 473.2
Figure pct00168
 N-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-피리딜]-2-[4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]아세트아미드 1.94
(방법 1)		 420.2
Figure pct00169
 N-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-피리딜]-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 2.51
(방법 1)		 446.2
Figure pct00170
 tert-부틸 4-[6-[[2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세틸]아미노]-3-피리딜]피페라진-1-카복실레이트 3.73
(방법 1)		 532.2
Figure pct00171
 N-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-피리딜]-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 2.77
(방법 1)		 474.2
Figure pct00172
 N-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-피리딜]-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 2.27
(방법 1)		 446.2
일반적 반응식 3
Figure pct00173
중간체 13: 2 -[(4- 아이오도5 - 메틸 -이미다졸-1-릴) 메톡시 ]에틸- 트리메틸실란
Figure pct00174
0℃로 냉각된 교반된 THF(100mL) 내 4-아이오도5-메틸-1H-이미다졸(5g, 24mmol)의 용액에 수소화나트륨(60% 미네랄 오일 내 분산됨)(1.06g, 26mmol)을 첨가하고, 생성되는 현탁액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(4.25mL, 24mmol)을 천천히 첨가하고 상기 용액을 실온으로 밤새 가온하였다.
수소화나트륨(60% 미네랄 오일 내 분산됨)(0.5 eq)을 추가로 첨가하고 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키기 전 적은 양의 물을 첨가하였다. 물 및 DCM을 첨가하고 용액을 분배하였다. 합쳐진 유기물이 상 분리기를 통해 통과하기 전 물층을 추가 DCM으로 세척하고(x2) 진공 하에 농축 건조하여 어두운 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(80g SiO2, 헵탄 내 0-50% EtOAc)로 정제하였다. TLC는 여전히 모든 분획에서 두 위치이성질체를 함께 나타내므로 분획을 진공 하에 농축 건조시켜 황색 오일로서 표제 생성물인 2-[(4-아이오도-5-메틸-이미다졸-1-릴)메톡시]에틸-트리메틸-실란 및 2-[(5-아이오도4-메틸-이미다졸-1-릴)메톡시]에틸-트리메틸-실란을 1:0.6의 비율로 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.44 min, ES+ m/z 339.1 [M+H]+ 및 1.84 min, ES+ m/z 339.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.73(s, 1H, minor), 7.49(s, 1H, major), 5.22(s, 2H, 2개의 위치이성질체), 3.40-3.50(m, 2H, 2개의 위치이성질체), 2.27(s, 3H, major), 2.26(s, 3H, minor), 0.85-0.93(m, 2H, 2개의 위치이성질체), 0.03(s, 9H, 2개의 위치이성질체).
중간체 14 : 트리메틸-[2-[[5- 메틸 -4-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]이미다졸-1-릴]메톡시]에틸]실란
Figure pct00175
모노글라임(monoglyme)(18mL) 내 2-[(5-아이오도4-메틸-이미다졸-1-릴)메톡시]에틸-트리메틸-실란(1g, 2.96mmol) 및 [2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]보론산(847mg, 4.43mmol)의 교반된 용액을 탈기시키고 N2로 다시 채웠다(x3). 생성되는 용액을 탈기시키고 N2로 다시 채운 후 90℃로 가열 및 이 온도에서 밤새 교반하기 전 여기에 물(9mL) 내 포타슘 포스페이트(tribasic)(1.88g, 8.87mmol)을 첨가하고, 이어서 트리시클로헥실포스핀(166mg, 0.59mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(271mg, 0.30mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시킨 후 진공 하에 농축 건조하여 진한 갈색 오일인 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 최소량의 DCM에 용해시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(80g SiO2, 헵탄 내 0-100% EtOAc)로 정제하였다. 유사한 분획을 확인하고, 합치고 진공 하에 농축 건조시켜 단일 구조이성질체이며 고형화된 황색 오일인 트리메틸-[2-[[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]메톡시]에틸]실란(478mg, 1.34mmol, 45% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.90 min, ES+ m/z 358.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.70-8.72(d, J=5.1Hz, 1H) 8.05( s, 1H), 7.76, 7.80(dd, J=5.1, 2.6Hz 1H), 7.61(s, 1H), 5.29(s, 2H), 3.50-3.57(m, 2H), 2.27(s, 3H, major), 2.55(s, 3H), 0.90-0.96(m, 2H), 0.00(s, 9H).
중간체 15 : 4 -(5- 메틸 -1H-이미다졸-4-릴)-2-( 트리플루오로메틸 )피리딘
Figure pct00176
DCM(25mL) 내 트리메틸-[2-[[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]메톡시]에틸]실란(1.57g, 4.4mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(16.mL, 209mmol) 및 RT에서 밤새 교반하여 생성된 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 진공 하에 농축 건조한 후 MeOH에 용해시키고 MeOH가 준비된 10g SCX 카트리지에 로딩하였으며, MeOH로 세척 및 1M NH3 용액으로 용출하였다.
암모니아 MeOH 용액을 진공 하에 농축 건조하여 담황색 분말인 4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-릴)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(950mg,4.18mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.07 min, ES+ m/z 228.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, MeOD) δ/ppm: 8.67-8.68(d, J=5.2Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.74(s, 1H), 2.57(s, 3H).
중간체 16 : 2 - 플루오로 -4-(5- 메틸 -1H-이미다졸-4-릴)피리딘
Figure pct00177
2-플루오로-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-릴)피리딘을 유사한 방식으로 제조하였다.
MS 방법 2: RT: 0.72 min, ES+ m/z 178.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, MeOD) δ/ppm: 8.18-8.20(d, J=5.2Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.56-7.60(dt, J=1.7, 5.6Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 2.54(s, 3H).
중간체 17 : 2 -[5- 메틸 -4-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]이미다졸-1-릴]아세테이트
Figure pct00178
N2 하에서 MeCN(30mL) 내 4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-릴)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(950mg, 4.18mmol)의 교반된 용액에 포타슘 카보네이트(1.73g, 12.6mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(0.56mL, 5.02mmol)을 첨가한 후 생성되는 용액을 80℃로 가열하고 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각하고 밤새 교반하였다. 상기 용액을 진한 황색 결정질 고체인 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(40g SiO2, 헵탄 내 40-100% EtOAc)로 정제하였다. 적합한 분획을 확인하고, 합치고 진공 하에 농축 건조하여 담황색 결정질 고체인 에틸 2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세테이트(1.12g, 3.57mmol, 85% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.50 min, ES+ m/z 314.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm:8.72-8.34(d, J=4.8Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.79-7.80(d, J=4.8Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 4.71(s, 2H), 4.29-4.34(q, J=7.1Hz, 2H), 2.36(s, 3H) 1.32-1.36(t, J=7.1Hz, 3H).
중간체 18 : tert -부틸 2-[4-(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-5- 메틸 -이미다졸-1-릴]아세테이트
Figure pct00179
플라스크를 아세톤(2.5mL) 내 현탁된 2-플루오로-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-릴)피리딘(100mg, 0.56mmol) 및 세슘 카보네이트(276mg, 0.85mmol)로 채웠다. 그 후 tert-부틸 2-브로모아세테이트(0.09mL, 0.62mmol)를 첨가하고 반응물을 1시간 동안 50℃로 가열하였으며, 실온에서 냉각시켰다. 그 후 상기 반응 혼합물을 아세톤으로 희석시키고 상 분리기를 통해 통과시켰다. 여과 케이크를 아세톤으로 세척하고 생성되는 여액을 농축 건조하여 황색 고체인 tert-부틸 2-[4-(2-플루오로-4-피리딜)-5-메틸-이미다졸-1-릴]아세테이트(160mg, 0.55mmol, 97% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.41 min, ES+ m/z 292.1 [M+H]+
중간체 19 : 2 -[5- 메틸 -4-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]이미다졸-1-릴]아세트산
Figure pct00180
에탄올(27mL) 내 에틸 2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세테이트(1.12g, 3.57mmol)의 교반된 용액에 물(2.7mL) 내 리튬 히드록시드(231mg, 9.64mmol)를 첨가한 후 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 상기 용액을 진공 하에 농축 건조하여 미색 분말인 리튬 2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세테이트(1.04g, 3.57mmol, 99.% 수율)을 수득하였다. 상기 물질은 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
MS 방법 2: RT: 1.09 min, ES+ m/z 286.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 8.65-8.67(d, J=5.2Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.86-7.89(d, J=5.2Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 4.19(s, 2H), 2.36(s, 3H).
중간체 20 : 2 -[4-(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-5- 메틸 -이미다졸-1-릴]아세트산
Figure pct00181
플라스크를 수소 클로라이드(디옥산 내 4M)(3mL, 12mmol)에 용해시킨 tert-부틸 2-[4-(2-플루오로-4-피리딜)-5-메틸-이미다졸-1-릴]아세테이트(160mg, 0.55mmol)로 채웠다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 침전물이 형성되었다. 반응물을 농축 건조하여 황색 고체이며 공기 중에서 어둡게 변하는 2-[4-(2-플루오로-4-피리딜)-5-메틸-이미다졸-1-릴]아세트산(150mg,0.6377mmol, 116.12% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 0.67 min, ES+ m/z 236.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, MeOD) δ/ppm: 9.17(s, 1H), 8.42-8.44(d, J=5.2Hz, 1H), 7.56-7.58(dt, J=1.7, 5.2Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 5.24(s, 2H), 2.52(s, 3H).
중간체 21: 5 - 피라피라진 -2- 일피리딘 -2- 아민
Figure pct00182
5-피라피라진-2-일피리딘-2-아민을 바이아일 알파-클로로아세트아미드: 합성 A - 단계 1 내 중간체 4에서 설명한 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
MS 방법 2: RT: 0.42 min, ES+ m/z 173.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 9.11-9.22(d, J=1.6Hz, 1H), 8.72-8.73(dd, J=0.4, 1.6Hz, 1H), 8.59-8.60(dd, J=1.6, 2.4Hz, 1H) , 8.45-8.61(d, J=2.4Hz, 1H), 8.10-8.13(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.55-6.57(dd, J=0.8, 8.8Hz, 1H), 6.41-6.44(bs, 2H).
실시예 9: 2 -[5- 메틸 -4-[2-( 트리플루오로메틸 )-4- 피리딜 ]이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드
Figure pct00183
THF(35mL) 내 리튬 2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세테이트(1.04g, 3.57mmol) 및 5-피라피라진-2-일피리딘-2-아민(738mg, 4.29mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.56mL, 8.93mmol) 및 프로필무수인산(6.38mL, 10.7mmol)을 첨가하고 생성되는 용액을 70℃로 가열하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하고 2시간 후 추가 프로필무수인산(2.13mL, 3.57mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.6mL)을 첨가하고 용액을 실온으로 냉각시켰으며 주말 내내 교반하였다. 상기 용액을 물 및 EtOAc로 희석시키고 분배시켰다. 물층은 EtOAc로 세척하고(x2) 합쳐진 유기물을 브라인으로 세척하였다. 생성물을 침전시키고 여과를 통해 분리하였으며, MeOH가 준비된 10g SCX 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세척 및 1M NH3 MeOH 용액으로 용출하였다. 암모니아 메탄올 용액을 진공 하에 농축 건조하고, 2시간 동안 진공 오븐에서 건조하여 미색 흰색 고체를 수득하였다. 유기물을 여액으로부터 분리, 건조(소듐 설페이트)하고, 진공 하에 여과 및 농축하여 ~95% 순도의 생성물을 포함하는 밝은 갈색 거품을 수득하였다. 이를 DCM에 용해시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(25g SiO2, 헵탄 내 70-100% EtOAc, 그 후 0-5% MeOH/EtOAc)를 이용하여 정제하였다. 적합한 분획을 합치고 진공 하에 농축 건조하여 미색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 합하여 미색 고체인 2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드(1.22g, 2.77mmol, 78% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.45 min, ES+ m/z 440.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.27(bs, 1H), 9.32-9.33(d, J=1.6Hz, 1H), 8.70-8.75(m, 2H), 8.64-8.65(d, J=2.4Hz, 1H), 8.54-8.58(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.17-8.19(d, J=9.2Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.92-7.94(d, J=4.4Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 5.12(s, 2H), 2.45(s, 3H).
실시예 9의 화합물은 또한 일반적 반응식 1에 개략된 절차에 의해 제조될 수 있다.
실시예 10: 2 -[4-(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-5- 메틸 -이미다졸-1-릴]-N-(5- 피라피라진 -2-일-2-피리딜)아세트아미드
Figure pct00184
플라스크를 건조 THF(2.5mL)에 용해시킨 2-[4-(2-플루오로-4-피리딜)-5-메틸-이미다졸-1-릴]아세트산(125mg, 0.53mmol) 및 5-피라피라진-2-일피리딘-2-아민(110mg, 0.64mmol)로 채웠다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.46mL, 2.66mmol)를 첨가한 후 이어서 프로필무수인산(0.63mL, 1.06mmol)를 첨가하였다. 그 후 생성되는 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축 간조하여 갈색 오일을 수득하였다. 그 후 이를 실리카겔 상에서 건조시키고 플래쉬 크로마토그래피(12g SiO2, EtOAc 내 0-10% MeOH로 용출됨)로 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 합하고 농축 건조하여 미색 고체를 수득하였다. 이를 셀라이트 상에서 건조시키고 역상 크로마토그래피(12g C-18 컬럼, 물 내 5-40% MeCN +0.1% 포름산 첨가로 용출됨)로 추가 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 농축 건조하여, 흰색 고체인 2-[4-(2-플루오로-4-피리딜)-5-메틸-이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드(86mg, 0.22mmol, 41% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.20 min, ES+ m/z 390.1 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.26 (bs, 1H), 9.32-9.33 (d, J=1.4Hz, 1H), 9.14-9.15 (d, J=1.8Hz 1H) 8.72-8.74 (m, 1H), 8.64-8.65 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.54-8.57 (dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.17-8.21 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
실시예 11
하기 화합물을 아이오도 이미다졸 및 아릴 보로네이트 에스테르 상의 치환을 변경하는 하기 실시예 9 및 10 일반적 경로 3과 유사하게 제조되었다. 바이아일 알파-클로로아세트아미드 합성 A 방법은 사용되는 아릴할라이드 및/또는 아릴보로네이트를 변경하는 최종 단계에 대한 커플링 파트너를 제조하기 위하여 사용된다.
구조 구조명 LCMS RT
(min)		 m/z
MIM
Figure pct00185
 2-[2-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.77 (방법 1) 440.1
Figure pct00186
 2-[2,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.71 (방법 1) 454.2
Figure pct00187
 2-[2,5-디메틸-4-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.07 (방법 1) 400.2
Figure pct00188
 2-[5-메틸-4-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.10
(방법 1)		 386.2
Figure pct00189
 2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 2.76 (방법 1) 440.1
Figure pct00190
 2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.05 (방법 1) 440.1
Figure pct00191
 N-[5-(6-시아노-3-피리딜)-2-피리딜]-2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 3.24 (방법 1) 464.1
Figure pct00192
 N-[5-(4-시아노페닐)-2-피리딜]-2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 3.57 (방법 1) 463.2
Figure pct00193
 2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]-N-[5-(3-피리딜)-2-피리딜]아세트아미드 2.58 (방법 1) 439.1
Figure pct00194
 N-[5-(2-시아노-4-피리딜)-2-피리딜]-2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 3.29 (방법 1) 464.2
Figure pct00195
 2-[5-메틸-4-(2-메틸피라졸-3-릴)이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.37 (방법 1) 375.2
일반적 반응식 4
Figure pct00196
아릴 피라졸 출발 물질은 피라졸 보로네이트 에스테르 및 아릴 할라이드의 치환을 변경하는, 일반적 반응식 2에서 나타낸 바와 같이 앞에서 설명한 방법에 따라 제조되었다. 바이아일 알파-클로로아세트아미드 합성 A의 방법은 사용되는 아릴할라이드 및/또는 아릴보로네이트 변경하는 최종 단계의 커플링 파트너를 제조하기 위하여 사용되었다.
중간체 22: 2 -[4-(2- 시클로펜틸피라졸 -3-릴)-3,5-디메틸- 피라졸 -1-릴]아세테이트
Figure pct00197
에틸 브로모아세테이트(0.02mL, 0.17mmol), 4-(2-시클로펜틸피라졸-3-릴)-3,5-디메틸-1H-피라졸(35.7mg, 0.16mmol) 및 세슘 카보네이트(95.3mg, 0.47mmol)를 아세톤(4mL)에 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 그 후 플라스크를 가열 환류 및 밤새 교반하였다.
침전물을 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물은 EtOAc에 용해시키고 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일인 에틸 2-[4-(2-시클로펜틸피라졸-3-릴)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]아세테이트(51.2mg, 0.16mmol, 100% 수율)을 수득하였다. 생성물은 추가 정제 없이 사용되었다.
MS 방법 2: RT: 1.71 min, ES+ m/z 317.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.43(s, 1H), 7.73(s, 1H), 6.25(s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.65-4.67(m, 1H), 4.21-4.25(q, J=6.9Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.04-2.18(m, 4H), 1.85-1.91(m, 2H), 1.66-1.71(m, 2H), 1.21-1.24(t, J=6.9Hz, 3H).
중간체 23: 2 -[4-(2- 시클로펜틸피라졸 -3-릴)-3,5-디메틸- 피라졸 -1-릴]아세트산
Figure pct00198
에틸 2-[4-(2-시클로펜틸피라졸-3-릴)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]아세테이트(51.2mg, 0.16mmol)을 에탄올(3mL)에 용해시키고, 물(0.30mL) 내 리튬 히드록시드(10.46mg, 0.44mmol)를 첨가하였으며, 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl 용액을 이용하여 산성화하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물은 EtOAc에 용해시키고 브라인으로 세척하였다. 유기상은 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 결정화된 황색 오일인 2-[4-(2-시클로펜틸피라졸-3-릴)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]아세트산(40.4mg, 0.14mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.66 min, ES+ m/z 308.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.46(s, 1H), 6.24(s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.66-4.69(m, 1H), 3.50-4.20(bs, 1H), 2.39(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.13-2..21(m, 2H), 2.00-2.10(m, 2H), 1.89-1.99(m, 2H), 1.66-1.71(m, 2H).
실시예 12: 2 -[4-(2- 시클로펜틸피라졸 -3-릴)-3,5-디메틸- 피라졸 -1-릴]-N-(5- 피라피라진 -2-일-2- 피리 딜)아세트아미드
Figure pct00199
THF(5mL) 내 2-[4-(2-시클로펜틸피라졸-3-릴)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]아세트산(40.4mg, 0.14mmol), 5-피라피라진-2-일피리딘-2-아민(24.13mg, 0.1400mmol), 프로필무수인산(0.13mL, 0.2100mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.06mL, 0.35mmol)의 교반된 용액을 밤새 가열 환류하였다. LCMS는 생성물로 완전히 전환됨을 나타내었다. THF는 진공 하에 제거하고 EtOAc 및 물을 혼합물에 첨가하였으며 층을 분리하였다. 유기층은 물과 이어서 브라인으로 세척하고, 건조한 후, 진공 하에 농축하여 황색 검(gum)을 수득하였으며, 이를 LC(헵탄 내 50-100% EtOAc)로 정제하여 2-[4-(2-시클로펜틸피라졸-3-릴)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드(5.9mg, 0.01mmol, 10% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.62 min, ES+ m/z 433.3 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.03(s, 1H), 9.31-9.33(d, J=1.4Hz, 1H), 9.13-9.14(d, J=1.8Hz, 1H), 8.71-8.75(m, 1H), 8.62-8.43(d, J=1Hz, 1H), 8.53-8.57(dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 8.17-8.20(d, J=8.7Hz, 1H), 7.75-7.78(d, J=2.24Hz, 1H), 6.28-6.29(d, J=2.4Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 4.66-4.75(q, J=6.7Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.91-2.13(m, 4H), 1.77-1.83(m, 2H), 1.62-1.69(m, 2H).
실시예 13
추가 실시예는 피라졸 보로네이트 에스테르 및 아릴 할라이드 상의 치환을 변경하는 일반적 반응식 4를 따라 제조되었다. 바이아일 알파-클로로아세트아미드 합성 A의 방법은 사용되는 아릴할라이드 및/또는 아릴보로네이트를 변경하는 최종 단계에 대한 커플링 파트너를 제조하는데 사용되었다.
구조 구조명 LCMS RT (min) m/z MIM
Figure pct00200
 2-[4-(6-클로로pyridazin-3-yl)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.96 (방법 1)
421.1/423.2
Figure pct00201
 2-[4-(6-클로로피리미딘-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.19 (방법 1) 421.0/422.9
Figure pct00202
 2-[4-(1-시클로프로필피라졸-4-릴)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.98 (방법 1) 415.3
Figure pct00203
 2-[4-(1-이소프로필피라졸-4-릴)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.09 (방법 1) 417.2
Figure pct00204
 2-[4-(6-메톡시-3-피리딜)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.23 (방법 1) 416.3
Figure pct00205
 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.60 (방법 1) 454.2
Figure pct00206
 2-[3,5-디메틸-4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-릴]피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.31 (방법 1) 457.1
Figure pct00207
 N-[5-(2-시아노-4-피리딜)-2-피리딜]-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 3.75 (방법 1) 478.2
Figure pct00208
 2-[4-(5-메톡시-2-피리딜)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.54 (방법 1) 416.2
Figure pct00209
 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(3-플루오로-5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.37 (방법 1) 472.0
Figure pct00210
 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(3-메틸-5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.31 (방법 1) 468.2
Figure pct00211
 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(3-메톡시-5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.33 (방법 1) 484.2
Figure pct00212
 2-[4-[6-(디메틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.97 (방법 1) 498.3
Figure pct00213
 2-[4-(2-아미노-4-피리딜)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.19 (방법 1) 401.1
Figure pct00214
 N-(3-시아노-5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 3.41 (방법 1) 479.1
Figure pct00215
 2-[3-메틸-4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.20 (방법 1) 386.2
Figure pct00216
 2-[3-메틸-4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 2.07 (방법 1) 386.2
Figure pct00217
 2-[3-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 3.22 (방법 1) 440.2
Figure pct00218
 N-[5-[2-(디메틸아미노)-4-피리딜]-2-피리딜]-2-[3-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 2.93 (방법 1) 482.3
Figure pct00219
 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[3-(트리플루오로메틸)-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 3.97 (방법 1) 494.2
Figure pct00220
 N-[5-(6-메톡시-3-피리딜)-2-피리딜]-2-[3-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 1.28 (방법 2) 482.3
Figure pct00221
 N-[5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-피리딜]-2-[3-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 2.90 (방법 1) 482.2
Figure pct00222
 2-[4-[2-(디메틸아미노)-4-피리딜]-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.37 (방법 1) 429.2
Figure pct00223
 2-[4-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.34 (방법 1) 429.2
Figure pct00224
 2-[4-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 2.27 (방법 2) 429.3
Figure pct00225
 N-[5-(6-아세트아미도-3-피리딜)-2-피리딜]-2-[3-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 3.31 (방법 2) 496.2
일반적 반응식 5
Figure pct00226
중간체 24: 4 - 아이오도3 ,5-디메틸-1- 테트라히드로피란 -2-일- 피라졸
Figure pct00227
DCM(25mL) 내 3,5-디메틸-4-아이오도1H-피라졸(1.69g, 7.61mmol)의 용액에 3,4-디히드로-2H-피란(1.04mL, 11.4mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(383mg, 1.52mmol)를 첨가하였다. 반응물은 40℃에서 밤새 교반하고 그 후 실온에서 4일 동안 교반하였다.
혼합물은 DCM(50ml)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(50ml)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였으며, 진공 하에 여과 및 농축하였다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(40g SiO2, 헵탄 내 0-30% EtOAc)로 정제하여 흰색 고체인 4-아이오도3,5-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸(2.36g,7.7mmol, 101.19% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.78 min, ES+ m/z 307.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.23-5.26(d, J=10.4Hz, 1H), 4.05-4.08(m, 1H), 3.62-3.69(m, 1H), 2.39-2.49(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.09-2.14(m, 1H). 1.88-1.94(m, 1H), 1.64-1.79(m, 3H).
중간체 25: 4 -(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-1- 테트라히드로피란 -2-일-피라졸
Figure pct00228
플라스크를 DMF(18.7mL)에 용해시킨 4-아이오도3,5-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸(1.3g, 4.25mmol), 세슘 카보네이트(4.15g, 12.7mmol) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르(1.78g, 8.49mmol)로 채웠다. 그 후 생성되는 용액을 배기를 통해 탈기시키고 질소로 역-충전시켰다(두번 반복).
그 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 복합체(347mg, 0.42mmol)를 첨가하고, 시스템을 배기시켰으며 질소로 한번 더 역-충전시킨 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃까지 가열하였다.
반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층은 포화된 NaHCO3 수용액, 그 후 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 농축하여 진한 갈색 오일을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피(80g SiO2, 헵탄 내 20-60% EtOAc로 용출됨)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합치고 농축 건조하여 황색 오일인 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸(200mg, 0.76mmol, 18% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.46min, ES+ m/z 263.5 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.51-5.58(m, 1H), 5.15-5.19(dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.26-4.30(q, J=2.7Hz, 2H), 4.04-4.10(m, 1H), 3.85-3.90(t, J=5.4Hz, 2H), 3.60-3.68(dt, J=2.4, 11.6Hz, 1H), 2.42-2.54(m, 1H), 2.26-2.31(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.05-2.12(m, 1H), 1.89-1.94(m, 1H), 1.62-1.76(m, 2H), 1.25-1.29(m, 1H).
중간체 26: 3 ,5-디메틸-1- 테트라히드로피란 -2-일-4- 테트라히드로피란 -4-일- 피라졸
Figure pct00229
둥근바닥 플라스크에 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸(100mg, 0.38mmol) 및 메탄올(5mL)을 첨가하였다. 용액을 퍼지하고 질소로 여러번 배기한 후 젖은 탄소 분말(81mg, 0.08mmol) 상에 팔라듐, 10 wt. %을 첨가하고 이 후 시스템을 다시 퍼지하고 여러번 배기하였다. 그 후 반응 용기를 수소로 채우고 밤새 강하게 교반하였다.
혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 세척 및 건조하여, 무색 오일인 3,5-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-4-테트라히드로피란-4-일-피라졸(90mg, 0.34mmol, 90% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.41min, ES+ m/z 265.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.15-5.19(dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.03-4.11(m, 3H), 3.60-3.68(dt, J=2.4, 12.5Hz, 1H), 3.44-3.52(dt, J=2.0, 12.5Hz, 2H), 2.61-2.68(tt, J=4.0, 12.5Hz, 1H), 2.44-2.55(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.05-2.12(m, 1H), 1.89-2.03(m, 3H), 1.52-1.79(m, 5H).
중간체 27: 4 -(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-1H- 피라졸
Figure pct00230
둥근바닥 플라스크에 디옥산(4.81mL, 19.3mmol) 내 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸(505mg, 1.92mmol) 및 4M 수소 클로라이드를 적가하였다. 반응물은 실온에서 주말 내내 교반하였다.
포화된 NaHCO3의 첨가를 통해 pH를 염기성으로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조 및 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성되는 잔류물을 메탄올이 준비된 SCX 카트리지 상에 로딩하고 메탄올(3CV) 및 메탄올 내 1M 암모니아(3CV)로 용출하였다. 그 후 암모니아 플러쉬를 농축하여 무색 오일인 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸(280mg,1.57mmol, 82% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 0.96min, ES+ m/z 179.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.55-5.62(m, 1H), 4.27-4.31(q, J=2.7Hz, 2H), 3.87-3.92(t, J=5.4Hz, 2H), 2.30-2.36(m, 2H), 2.52(s, 6H).
중간체 28: 4 - 테트라히드로피란 -4-일-1H- 피라졸
Figure pct00231
1-테트라히드로피란-2-일-4-테트라히드로피란-4-일-피라졸(120mg, 0.51mmol)을 1,4-디옥산(2mL)에 용해시키고 디옥산(1.27ml, 5.09mmol)에 4M HCl을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 NaHCO3의 첨가를 통해 pH를 염기성으로 조정하였다. 유기층은 EtOAc로 추출하고, 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조 및 증발시켜, 추가 정제 없이 사용되는 흰색 고체인 4-테트라히드로피란-4-일-1H-피라졸(72.8mg, 0.47mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 0.88min, ES+ m/z 181.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 4.04-4.12(m, 2H), 3.46-3.56(m, 2H), 2.63-2.72(tt, J=3.8, 12.5Hz, 1H), 2.29(s, 6H), 1.90-2.01(m, 2H), 1.51-1.63(m, 3H).
중간체 29: 2 -[4-(3,6- 디히드로 -2H- 피란-4-일)-3,5-디메틸- 피라졸 -1-릴]아세트산
Figure pct00232
일반적 반응식 4에서 중간체 23의 알킬화 및 가수분해를 위해 설명된 2개의 단계 과정을 따라 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]아세트산을 제조하였다.
MS 방법 2: RT: 1.06min, ES+ m/z 237.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.57-5.63(m, 1H), 4.77(s, 2H), 4.27-4.30(m, 2H), 3.86-3.92(m, 2H), 2.90-3.50(bs, 1H), 2.26-2.33(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.20(s, 3H).
중간체 30: 에틸 2-[4-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-3,5-디메틸- 피라졸 -1-릴] 프로파노에이트
Figure pct00233
플라스크를 MeCN(5mL) 내 현탁된 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸(150mg, 0.84mmol), 에틸 2-브로모프로피오네이트(0.16mL, 1.26mmol) 및 포타슘 카보네이트(345mg, 2.52mmol)로 채웠다. 그 후 플라스크를 가열 환류하고 밤새 교반하였다. 그 후 TLC 분석 결과 SM이 나타나므로, 에틸 2-브로모propionate(0.16mL, 1.26mmol)를 다시 첨가하고 반응물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액은 증발 건조하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(12g, SiO2, 헵탄 내 20-100% EtOAc)로 정제된 황색 오일을 수득하였다. 무색 오일인 에틸 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]프로파노에이트가 분리되었다(31mg, 0.11mmol, 13% 수율).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.50-5.58(m, 1H), 4.84-4.88(q, J=7.1Hz, 1H), 4.15-4.30(m, 4H), 3.86-3.92(m, 2H), 2.29-2.34(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.81-1.82(d, J=7.1Hz, 3H), 1.19-1.25(q, J=6.2Hz, 3H).
중간체 31: 2 -[4-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-3,5-디메틸- 피라졸 -1-릴]프로판산
Figure pct00234
에틸 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]프로파노에이트(31.2mg, 0.11mmol)을 에탄올(5mL)에 용해시키고, 물(0.20mL) 내 리튬 히드록시드(6.71mg, 0.28mmol)를 첨가하였으며, 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 afforded 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]프로판산을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.51min, ES+ m/z 251.1 [M+H]+
중간체 32: 2 -[4-(1- tert - 부톡시카보닐 -3,6- 디히드로 -2H-피리딘-4-일) 피라졸 -1-릴]아세트산
Figure pct00235
일반적 반식응 5에서 단계 i-iv)을 따라 4-아이오도 1H-피라졸 및 N-Boc-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르으로부터 출발하여 2-[4-(1-tert-부톡시카보닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)피라졸-1-릴]아세트산을 제조하였다.
MS 방법 2: RT: 1.66min, ES+ m/z 308.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.63(s, 1H), 7.43(s, 1H), 5.84-5.95(bs, 1H), 5.04(s, 2H), 3.98-4.04(m, 2H), 3.55-3.63(t, J=6.0Hz, 2H), 2.34-2.40(m, 2H), 1.43-1.54(m, 9H)
실시예 14: 2 -[4-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-3,5-디메틸- 피라졸 -1-릴]-N-(5- 피라피라진 -2-일-2- 피 리딜)아세트아미드
Figure pct00236
THF(5mL) 내 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]아세트산(108mg, 0.46mmol), 5-피라피라진-2-일피리딘-2-아민(103mg, 0.60mmol), 프로필무수인산(0.55mL, 0.92mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.2mL, 1.15mmol)의 교반된 용액을 가열 환류하고 2시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하여 황색 검을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 헵탄 내 50-100% EtOAc)를 통해 정제하여 무색 고체인 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드((45mg, 0.12mmol, 25% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.34min, ES+ m/z 391.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.05(s, 1H), 9.30-9.34(d, J=1.4Hz, 1H), 9.12-9.14(d, J=1.9Hz, 1H), 8.72-8.74(m, 1H), 8.63-8.65(d, J=2.4Hz, 1H), 8.53-8.57(dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 8.16-8.20(d, J=8.8Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.00(s, 2H), 4.17-4.21(m, 2H), 3.77-3.82(t, J=5.6Hz, 2H), 2.24-2.39(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.09(s, 3H).
실시예 15: 2 -[4-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-3,5-디메틸- 피라졸 -1-릴]-N-(5- 피라피라진 -2-일-2- 피 리딜)프로판아미드
Figure pct00237
THF(5mL) 내 리튬 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]프로파노에이트(29mg, 0.11mmol), 5-피라피라진-2-일피리딘-2-아민(19mg, 0.11mmol), 프로필무수인산(0.13mL, 0.22mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.05mL, 0.28mmol)의 교반된 용액을 가열 환류하고 24시간 동안 교반하였다. 그 후 LC-MS는 원하는 생성물로 전환되지 않음을 나타내었으므로, 프로필무수인산(0.26mL, 0.44mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.1mL, 0.56mmol) 및 5-피라피라진-2-일피리딘-2-아민(19mg, 0.1100mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가 24시간 동안 교반하였다. THF를 진공하에 제거하여 황색 검을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(4g SiO2, 헵탄 내 50-100% EtOAc)로 정제하고, 역상 예비 HPLC을 통해 흰색 고체(10.3mg, 0.03mmol, 22% 수율)인 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)프로판아미드를 수득하였다.
MS 방법 1: RT: 3.28min, ES+ m/z 405.3 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 10.77(s, 1H), 9.29-9.32(d, J=1.4Hz, 1H), 9.09-9.11(d, J=1.9Hz, 1H), 8.71-8.75(m, 1H), 8.62-8.65(d, J=2.4Hz, 1H), 8.53-8.57(dd, J=2.4, 8.7Hz, 1H), 8.19-8.24(d, J=8.8Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.16-5.23(q, J=7Hz 1H), 4.17-4.21(m, 2H), 3.76-3.8(t, J=5.9Hz, 2H), 2.22-2.37(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.63-1.67(d, J=7Hz, 3H).
실시예 16: tert -부틸 4-[1-[2-옥소-2-[(5- 피라피라진 -2-일-2- 피리딜 )아미노]에틸]피라졸-4-릴]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure pct00238
tert-부틸 4-[1-[2-옥소-2-[(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아미노]에틸]피라졸-4-릴]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트를 형성하기 위하여 일반적 반응식 5의 단계 v)에 따라 중간체 32를 커플링하였다.
MS 방법 1: RT: 3.68min, ES+ m/z 462.3 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.06(s, 1H), 9.31-9.32(d, J=1.3Hz, 1H), 9.11-9.14(d, J=2.2Hz, 1H), 8.71-8.74(m, 1H), 8.63-8.65(d, J=2.5Hz, 1H), 8.52-8.57(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.15-8.21(d, J=8.8Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.66(s, 1H), 5.94-5.99(bs, 1H), 5.11(s, 2H), 3.92-3.98(bs, 2H), 3.49-3.54(t, J=5.6Hz, 2H), 2.30-2.37(m,2H), 1.42(s, 9H).
실시예 17
유사한 방식으로 하기 실시예를 또한 제조하였다.
구조 구조명 LCMS RT
(min)		 m/z
MIM
Figure pct00239
 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 1.59 (방법 2)
431.2
Figure pct00240
 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 1.36 (방법 2) 377.2
Figure pct00241
 tert-부틸 4-[3,5-디메틸-1-[2-옥소-2-[(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아미노]에틸]피라졸-4-릴]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 3.87 (방법 1) 490.3
실시예 18: 2 -[3,5-디메틸-4-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일) 피라졸 -1-릴]-N-(5- 피라피라진 -2-일-2-피리딜)아세트아미드
Figure pct00242
tert-부틸 4-[3,5-디메틸-1-[2-옥소-2-[(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아미노]에틸]피라졸-4-릴]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(37.2mg, 0.08mmol)를 DCM(5mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.58mL, 7.6mmol)을 적가하였다. 상기 반응물은 1시간 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다.
유기층은 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공 하에 증발시켜 2-[3,5-디메틸-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드(6mg, 0.01mmol, 20% 수율)로 분석된 담황색 고체를 수득하였다.
MS 방법 1: RT: 2.07min, ES+ m/z 390.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.05(s, 1H), 9.31-9.34(d, J=1.4Hz, 1H), 9.10-9.14(d, J=1.9Hz, 1H), 8.72-8.75(m, 1H), 8.63-8.65(d, J=2.5Hz, 1H), 8.52-8.56(m, 1H), 8.15-8.21(m, 1H), 5.52(bs, 1H), 4.99(s, 2H), 3.37-3.40(m, 2H), 2.91-2.97(m, 2H), 2.15-2.22(m, 5H), 2.08(s, 3H).
중간체 33: (2,6-디메틸-3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일) 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00243
진공 오븐에서 밤새 건조된 둥근바닥 플라스크에 THF(20ml) 내 2,6-디메틸테트라히드로피란-4-one(830mg, 6.48mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고 THF(9.07mL, 9.07mmol) 내 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1.0 M 용액을 적가하였다. 용액을 was allowed to stir at -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 THF(5 ml) 내 N-페닐 bis-트리플루오로메탄 설폰이미드(2776mg, 7.77mmol)을 첨가하였다. 반응물은 크림 현탁액을 형성하고 그 후 4시간 이상 실온에서 반응시킨 후 오렌지색 용액이 형성되었다. TLC(헵탄 내 5% EtOAc)에 의한 분석은 디메틸테트라히드로피란온 및 새로운 지점이 남아있지 않음을 나타내었다. 반응물은 EtOAc로 희석하고 1M HCl로 퀀칭하였다. 상을 분리하고 그 후 유기층을 1M NaOH로 세척하였다. 상기 유기층은 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 농축하고 실리카겔(헵탄 내 0-15% EtOAc) 상에서 컬럼하여 맑은 액체 및 입체 이성질체의 혼합물인 (2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일) 트리플루오로메탄설포네이트(1.1g, 4.13mmol, 64% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.69-5.71(m, 1H), 4.31-4.39(m, 1H), 3.73-3.82(m, 1H), 2.19-2.38(m, 2H), 1.31-1.33(d, J=3.6Hz, 3H), 1.29-1.31(d, J=4.1Hz, 3H)
중간체 34: 4 -(2,6-디메틸-3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-1H- 피라졸
Figure pct00244
2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일) 트리플루오로메탄설포네이트(1075mg, 4.13mmol) 및 tert-부틸 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카복실레이트(1464.15mg, 4.54mmol)를 1,4-디옥산(9mL)에 용해시킨 후 물(2mL) 내에 포타슘 포스페이트 삼염기산(1315mg, 6.2mmol)을 첨가하고 10분 동안 혼합물을 통해 N2를 버블링(bubbling)하였다. 트리시클로헥실포스핀(58mg, 0.21mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(95mg, 0.10mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 100℃로 가열(외부 프로브)하기 전 추가 2분 동안 탈기를 계속하였다. 반응물을 냉각시킨 후 디옥산을 진공 하에 제거하였다. 그 후 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기층은 물로 여러번 세척한 후 소듐 설페이트 상에서 건조 여과 및 농축하였다. 그 후 생성되는 잔류물을 메탄올이 준비된 SCX 카트리지에 로딩하였다. 컬럼은 메탄올(3CV) 및 메탄올 내 1M 암모니아(3CV)로 용출하였다. 암모니아 플러쉬를 농축하여 입체 이성질체의 혼합물인 4-(2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸(854mg, 4.14mmol, 100.% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.66min, ES+ m/z 391.3 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 5.46-5.48(m, 1H), 4.35-4.43(m, 1H), 3.76-3.85(m, 1H), 2.25(s, 6H), 2.05-2.22(m, 2H), 1.28-1.32(m, 6H).
실시예 19: 2 -[4-(2,6- 디메틸테트라히드로피란 -4-일)-3,5-디메틸- 피라졸 -1-릴]-N-(5- 피라피라진 -2-일-2-피리딜)아세트아미드
Figure pct00245
일반적 반응식 5의 단계 3-5를 이용하여 2-[4-(2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드를 제조하였다.
MS 방법 1: RT: 3.41min, ES+ m/z 419.3 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 9.00-9.02(d, J=1.5Hz, 1H), 8.91-8.93(m, 1H), 8.79-8.82(bs, 1H), 8.63-8.65(m, 1H), 8.53-8.56(d, J=2.5Hz, 1H), 8.34-8.37(m, 2H), 5.48-5.51(m, 1H), 4.84(s, 2H), 4.35-4.43(m, 1H), 3.77-3.85(m, 1H), 2,29(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.16-2.23(m, 1H), 2.04-2.11(m, 1H), 1.31-1.34(d, J=2.8Hz, 3H), 1.28-1.31(d, J=2.3Hz, 3H).
중간체 35: 2 -[4-(2,6- 디메틸테트라히드로피란 -4-일)-3,5-디메틸- 피라졸 -1-릴]아세트산
Figure pct00246
둥근바닥 플라스크에 에틸 2-[4-(2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]아세테이트(340mg, 1.16mmol) 및 메탄올(2mL)을 첨가하였다. 용액을 퍼지하고 질소로 여러번 배기한 후 젖은 탄소(618mg, 0.58mmol) 상의 팔라듐, 10 wt. %를 첨가하였으며, 그 후 시스템을 다시 퍼지하고 여러번 배기하였다. 그 후 반응 용기는 수소로 재우고 밤새 강하게 교반하였다.
반응물은 질소로 플러싱하고 셀라이트 패드를 통해 여과한 후 메탄올로 세척하였다. 메탄올을 농축하여 감소된 생성물을 수득하고, 이에 물(0.58mL), 에탄올(3mL) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트(44mg, 1.05mmol)를 첨가하였다. 반응물은 30분 동안 실온에서 교반하였다. 에탄올은 진공 농축에 의해 제거하고, 그 후 물층은 1M HCl를 이용하여 pH3로 산성화하였다. 그 후 물층은 EtOAc로 3번 추출하였다. 유기층을 합치고, 소듐 설페이트 상에서 건조, 여과 및 농축하여 흰색 고체인 2-[4-(2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]아세트산(168mg, 0.63mmol, 60% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.26min, ES+ m/z 267.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 4.80(s, 2H), 4.00-4.60(bs, 1H), 3.50-3.53(m, 2H), 2.59-2.62(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.39-1.60(m, 4H), 1.23-1.26(m, 6H).
실시예 20: 2 -[4-(2,6- 디메틸테트라히드로피란 -4-일)-3,5-디메틸- 피라졸 -1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드
Figure pct00247
THF(2mL) 내 2-[4-(2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]아세트산(50mg, 0.19mmol), 5-피라피라진-2-일피리딘-2-아민(39mg, 0.23mmol), 프로필phosphonic 무수물(0.22mL, 0.38mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.08mL, 0.47mmol)의 교반된 용액을 가열 환류하고 80℃에서 밤새 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 헵탄 내 0-100% EtOAc 및 EtOAc 내 0-10% MeOH를 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 검을 수득하였다.
생성물을 포함하는 분획을 합치고 농축하였다. 잔류물은 다시 컬럼하고(EtOAc 내 0-3% MeOH) 예비 LCMS로 더 정제하였다. 맑은 분획을 농축하여 흰색 고체인 2-[4-(2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드(16mg, 0.04mmol, 20% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 1: RT: 3.35min, ES+ m/z 421.3 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 9.01-9.03(d, J=1.6Hz, 1H), 8.93-8.95(m, 1H), 8.74-8.78(bs, 1H), 8.65-8.72(m, 1H), 8.55-8.57(d, J=2.5Hz, 1H), 8.36-8.39(m, 2H), 4.84(s, 2H), 3.54-3.64(m, 2H), 2.71-2.80(dt, J=2.1, 6.0Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.48-1.68(m, 4H), 1.25-1.29(d, J=6.2Hz, 6H).
실시예 21
하기 디히드로피란은 실시예 19와 유사한 방식으로 제조하였다, 테트라히드로피란은 실시예 20과 유사한 방식으로 제조하였다.
구조 구조 이름 LCMS RT
(min)		 m/z
MIM
Figure pct00248
 2-[4-(2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 3.22 (방법 1)
419.4
Figure pct00249
 2-[4-(2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.53 (방법 1) 419.3
Figure pct00250
 2-[4-(2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 3.15 (방법 1) 421.5
2-[4-(2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.46 (방법 1) 421.3
일반적 반응식 6
추가로 본 발명의 화합물은 하기 경로와 유사하게 제조될 수 있다:
Figure pct00252
중간체 36 : 2 -(5- 브로모 -2- 티에닐 )-N-(5- 클로로 -2- 피리딜 )아세트아미드
Figure pct00253
플라스크를 DMF(5mL)에 용해시킨 2-(5-브로모-2-티에닐)아세트산(300mg, 1.36mmol) 및 5-클로로-2-피리딘아민(174mg, 1.36mmol)으로 채우고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.47mL, 2.71mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 교반하도록 설정하고 HATU(567mg, 1.49mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석시키고 EtOAc로 분배하였다. 분리가 어렵기 때문에, 이를 보조하기 위하여 약간의 브라인을 첨가하였다. 그 후 상을 분리시키고 유기층을 1:1 브라인 및 물 혼합물로 세척하였다(x2). 이어서 수성 세척액을 합치고 EtOAc로 한번 추출하였다. 그 후 유기물을 합치고 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하였으며, 여과 및 농축 건조하여 갈색의 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(25g SiO2, 헵탄 내 0-50% EtOAc로 용출됨)를 통한 정제를 수행하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합치고 농축 건조하여 갈색의 결정질 고체인 2-(5-브로모-2-티에닐)-N-(5-클로로-2-피리딜)아세트아미드(104mg, 0.31mmol, 23.11% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.83min, ES+ m/z 332.8 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.10-8.15(m, 2H), 7.82-7.91(bs, 1H), 7.58-7.63(dd, J=9.0, 2.9Hz, 1H), 6.90-6.92(d, J=3.8Hz, 1H), 6.71-6.73,(dt, J=3.8, 0.9Hz, 1H), 3.81(s, 2H).
중간체 37 : N-(5- 클로로 -2- 피리딜 )-2-[5-(2- 메틸 -4- 피리딜 )-2- 티에닐 ]아세트아미드
Figure pct00254
플라스크를 2-(5-브로모-2-티에닐)-N-(5-클로로-2-피리딜)아세트아미드(100mg, 0.30mmol), 1,4-디옥산(2mL) 및 물(1mL)로 채웠다. 생성되는 용액을 진공하에서 탈기시키고 시스템을 질소로 역-충전하였다. 이를 2번 반복한 후 1,1_아포스_-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 클로라이드 디클로로메탄 복합체(24mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 그 후 시스템을 질소로 다시 퍼지하고 반응 혼합물을 1시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 헵탄 내 20-100% EtOAc로 용출됨)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합치고 농축 건조하고 황색 고체인 N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[5-(2-메틸-4-피리딜)-2-티에닐]아세트아미드(75mg, 0.22mmol, 72.33% 수율)를 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.27min, ES+ m/z 344.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.39-8.43(d, J=5.6Hz, 1H), 8.12-8.16(d, J=9.0Hz, 1H), 8.11-8.13(d, J=2.6Hz, 1H), 7.91-7.95(bs, 1H), 7.59-7.62(dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 7.32-7.34(d, J=3.7Hz, 1H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 6.96-6.98(1H, d, J=3.7Hz, 1H), 3.91(s, 2H), 2.53(s, 3H).
실시예 22 : 2 -[5-(2- 메틸 -4- 피리딜 )-2- 티에닐 ]-N-(5- 피라피라진 -2-일-2- 피리딜 )아세트아미드
Figure pct00255
플라스크를 was charged with N-(5-클로로-2-피리딜)-2-[5-(2-메틸-4-피리딜)-2-티에닐]아세트아미드(70mg, 0.20mmol), 비스(피나콜라토)디보론(56.mg, 0.22mmol)으로 채운 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(9mg, 0.01mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 시스템을 질소로 다시 플러싱하였으며, 반응물을 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 셀라이트의 얇은 패드를 통해 여과한 후 EtOAc로 용출시켰다. 그 후 여액은 농축 건조시켜 정제 없이 최종 Suzuki 반응에 즉시 사용되는 빨간색/오렌지색 오일인 2-[5-(2-메틸-4-피리딜)-2-티에닐]-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]아세트아미드(130mg, 0.2986mmol, 146.% 수율) 조생성물을 수득하였다.
아이오도피라진(85mg, 0.41mmol), 및 소듐 카보네이트(87mg, 0.83mmol)을 톨루엔(1.6mL), 에탄올(0.40mL) 및 물(0.40mL)에 용해시켰다. 그 후 생성되는 용액을 배기를 통해 탈기시키고 시스템을 질소로 역-충전시켰다(x3). 그 후 생성되는 용액을 배기를 통해 탈기시키고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(31.85mg, 0.03mmol)을 용액에 첨가하고, 시스템을 배기 및 질소로 다시 채우고, 용액을 2시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응물을 농축 건조하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(12g SiO2, 헵탄 내 50-100% EtOAc과 2% 트리에틸아민으로 용출됨)로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 합치고 농축 건조하여 밝은 오렌지색 고체를 수득하였다. 화합물을 예비-LCMS로 더 정제하여 미색 고체인 2-[5-(2-메틸-4-피리딜)-2-티에닐]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드(7mg, 0.018mmol, 6.5% 수율)을 수득하였다.
MS 방법 2: RT: 1.13min, ES+ m/z 388.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO) δ/ppm: 11.09(s, 1H), 9.31.9.33(d, J=1.3Hz, 1H), 9.11-9.13(d, J=2.1Hz, 1H), 8.72-8.74(m, 1H), 8.63-8.65(d, J=2.6Hz, 1H), 8.52-8.56(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 8.40-8.43(d, J=5.5Hz, 1H), 8.22-8.26(d, J=9.2Hz, 1H), 7.63-7.65(d, J=3.7Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.39-7.42,(m, 1H), 7.08-7.10(d, J=3.5Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 2.51(s, 3H).
실시예 23
하기 화합물은 적절하게 치환된 티오펜, 아릴/비닐 보로네이트 및 아릴 할라이드를 이용하여 유사한 방식으로 제조되었다.
구조 구조명 LCMS RT
(min)		 m/z
MIM
Figure pct00256
 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-2-티에닐]아세트아미드 3.78(방법 1)
442.0
Figure pct00257
 2-[4-(2-메틸-4-피리딜)-2-티에닐]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 2.39 (방법 1) 388.1
Figure pct00258
 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-티에닐]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.35 (방법 1) 379.1
Figure pct00259
 2-[4-(2-메틸피라졸-3-릴)-2-티에닐]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 3.10
(방법 1)		 377.1
이중-세포 β- 카테닌 리포터 분석
L-Wnt 세포로 지칭되는 생물학적 활성 마우스 Wnt-3a을 생성하기 위하여 형질 감염된 마우스 L 세포를 American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA(ATCC)으로부터 구입하였다. 이들 세포를 10% FCS(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA), 1% 제네티신 및 1% 소듐 피루베이트(Sigma)가 공급된 DMEM 에서 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 배양하였다. 세포를 96 웰 플레이트에 시딩하고 0.1% DMSO 농도로 희석된 화합물의 일련의 희석액으로 처리하였다. 24시간 후, 세포 상청액을 Wnt 경로 반응 요소의 조절 하에서 루시퍼라제 유전자로 안정적으로 형질감염된 Leading Light® Wnt 리포터 세포로 미리 시딩한 96 웰 플레이트로 옮겼다. 추가 24시간 후, 세포를 One-glo 루시퍼라제 분석 시스템(Promega, Madison, WI)으로 처리하고, 발광 신호를 엔비젼(envision)에 의해 판독 하였다. 화합물의 IC50은 유도된 루시퍼라제 신호를 DMSO 대조군의 50%로 감소시키는 농도로 판단한다.
특정 본 발명의 화합물의 분석의 결과는 하기에 나타내었다. 표는 "+", "++" 및 "+++"로 분류된 화합물의 IC50값을 나타낸다. 분류 "+"는 100 μM 초과의 IC50값을 갖는 화합물을 의미한다. 분류 "++"는 5 내지 100 μM의 IC50값을 갖는 화합물을 의미한다. 분류 "+++"는 5 μM 미만의 IC50값을 갖는 화합물을 의미한다.
IDNo. 화합물 IC50 (nM)
1 2-[4-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
2 2-[5-(2-메틸-4-피리딜)-2-티에닐]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
3 2-[4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
4 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 +++
5 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-(4-피리딜)이미다졸-1-릴]아세트아미드 ++
6 tert-부틸 4-[6-[[2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세틸]아미노]-3-피리딜]피페라진-1-카복실레이트 +++
7 N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 +++
8 tert-부틸 4-[6-[[2-[4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]아세틸]아미노]-3-피리딜]피페라진-1-카복실레이트 ++
9 tert-부틸 4-[6-[[2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세틸]아미노]-3-피리딜]피페라진-1-카복실레이트 ++
10 N-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-피리딜]-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 ++
11 N-(6-피리미딘-5-일-3-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 +
12 N-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-피리딜]-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 ++
13 N-(6-피라피라진-2-일-3-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 ++
14 N-(5-피리미딘-2-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 +++
15 N-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-피리딜]-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 +
16 N-(5-피리미딘-4-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 ++
17 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 +++
18 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 +
19 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
20 2-[4-(2-시아노-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +
21 2-[4-[2-(디플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
22 2-[4-(2-메톡시-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
23 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-2-티에닐]아세트아미드 +++
24 2-[4-(2-메틸-4-피리딜)-2-티에닐]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
25 2-[4-(4-메틸티아졸-5-yl)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
26 2-[4-(2-메틸피라졸-3-릴)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
27 2-(4-이소티아졸-4-릴피라졸-1-릴)-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
28 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-티에닐]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
29 2-[4-(2-메틸티아졸-5-yl)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +
30 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-(4-피리미딘-4-일피라졸-1-릴)아세트아미드 +
31 2-[4-(2-메틸피라졸-3-릴)-2-티에닐]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
32 2-[4-(2-메틸피라졸-3-릴)이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +
33 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-(1H-피라졸-4-릴)피라졸-1-릴]아세트아미드 +
34 N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 +++
35 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
36 2-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-릴)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
37 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피라졸-1-릴]아세트아미드 +++
38 2-[4-(2-메틸피리미딘-4-일)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
39 2-[4-(6-메틸피리미딘-4-일)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +
40 2-(3,5-디메틸-4-테트라히드로피란-4-일-피라졸-1-릴)-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
41 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피라졸-1-릴]아세트아미드 ++
42 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)이미다졸-1-릴]아세트아미드 +
43 2-[4-(2-이소프로필피라졸-3-릴)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +
44 2-[3,5-디메틸-4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
45 2-[4-(2-시클로펜틸피라졸-3-릴)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +
46 tert-부틸 4-[3,5-디메틸-1-[2-옥소-2-[(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아미노]에틸]피라졸-4-릴]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카복실레이트 ++
47 2-[4-(2-시클로펜틸피라졸-3-릴)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +
48 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
49 N-[5-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-피리딜]-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 ++
50 2-[3,5-디메틸-4-(2-메틸피라졸-3-릴)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
51 2-[3,5-디메틸-4-(6-메틸피리다진-4-일)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
52 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-[5-(3-피리딜)-2-피리딜]아세트아미드 +++
53 2-[3,5-디메틸-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +
54 N-[5-(4-시아노페닐)-2-피리딜]-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 +++
55 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-[5-(2-메틸피라졸-3-릴)-2-피리딜]아세트아미드 +++
56 2-[3-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
57 2-[4-(6-클로로피리미딘-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
58 2-[4-(1-시클로프로필피라졸-4-릴)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
59 N-[5-(2-시아노페닐)-2-피리딜]-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 +++
60 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-[5-(4-피리딜)-2-피리딜]아세트아미드 ++
61 2-[4-(2-플루오로-4-피리딜)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
62 2-[4-(1-이소프로필피라졸-4-릴)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
63 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-[5-(1,1-디옥소-3,6-디히드로-2H-티오피란-4-일)-2-피리딜]아세트아미드 ++
64 2-[4-(6-메톡시-3-피리딜)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
65 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
66 N-[5-(6-시아노-3-피리딜)-2-피리딜]-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 +++
67 2-[4-메틸-3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
68 2-[2-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
69 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-테트라히드로피란-4-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
70 2-[3,5-디메틸-4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-릴]피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
71 N-[5-(2-시아노-4-피리딜)-2-피리딜]-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 +++
72 2-[2,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
73 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(3-플루오로-5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
74 2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
75 2-[4-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
76 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(3-메틸-5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +
77 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(3-메톡시-5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
78 2-[4-[6-(디메틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
79 2-[4-(2-아미노-4-피리딜)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
80 N-(3-시아노-5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 ++
81 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)프로판아미드 +++
82 2-[4-(2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
83 1-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-5-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-2-메틸-2-[(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아미노]프로판-1-온 ++
84 2-[4-(2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
85 2-[4-(2,6-디메틸-3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
86 2-[2,5-디메틸-4-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
87 2-[5-메틸-4-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
88 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
89 2-[4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
90 2-[3-메틸-4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
91 2-[3-메틸-4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
92 2-[4-(2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
93 2-[3-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
94 N-[5-[2-(디메틸아미노)-4-피리딜]-2-피리딜]-2-[3-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 ++
95 N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)-2-[3-(트리플루오로메틸)-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 +++
96 2-[4-(2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
97 2-[4-(2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일)-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
98 N-[5-(6-메톡시-3-피리딜)-2-피리딜]-2-[3-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 ++
99 N-[5-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-2-피리딜]-2-[3-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 +++
100 2-[4-[2-(디메틸아미노)-4-피리딜]-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
101 2-[4-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피라피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
102 2-[4-[6-(디메틸아미노)-3-피리딜]-3,5-디메틸-피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
103 N-[5-(6-아세트아미도-3-피리딜)-2-피리딜]-2-[3-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 +++
104 2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
105 2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
106 N-[5-(6-시아노-3-피리딜)-2-피리딜]-2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 +++
107 N-[5-(4-시아노페닐)-2-피리딜]-2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 +++
108 2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]-N-[5-(3-피리딜)-2-피리딜]아세트아미드 +++
109 N-[5-(2-시아노-4-피리딜)-2-피리딜]-2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 ++
110 2-[4-(2-플루오로-4-피리딜)-5-메틸-이미다졸-1-릴]-N-(5-피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 +++
111 2-[5-메틸-4-(2-메틸피라졸-3-릴)이미다졸-1-릴]-N-(5-피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 ++
ID No. 화합물 IC50 (nM)
1 2-[4-(2-메틸-4-피리딜)이미다졸-1-릴]-N-(5-피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 18.22
2 2-[5-(2-메틸-4-피리딜)-2-티에닐]-N-(5-피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 0.14
3 2-[4-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 12.18
4 N-(5-피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 0.90
5 N-(5-피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-(4-피리딜)이미다졸-1-릴]아세트아미드 47.04
6 tert-부틸 4-[6-[[2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세틸]아미노]-3-피리딜]피페라진-1-카복실레이트 0.91
19 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 0.10
23 N-(5-피라진-2-일-2-피리딜)-2-[4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-2-티에닐]아세트아미드 0.34
35 2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 0.34
54 N-[5-(4-시아노페닐)-2-피리딜]-2-[3,5-디메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]아세트아미드 0.14
74 2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]-N-(5-피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 0.05
75 2-[4-메틸-3-(2-메틸-4-피리딜)피라졸-1-릴]-N-(5-피라진-2-일-2-피리딜)아세트아미드 0.61
93 2-[3-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]피라졸-1-릴]-N-(5-피리미딘-5-일-2-피리딜)아세트아미드 0.66
107 N-[5-(4-시아노페닐)-2-피리딜]-2-[5-메틸-4-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다졸-1-릴]아세트아미드 0.05
특이성 면역침전
L-Wnt 세포를 알카닐-팔미테이트(alkanyl-palmitate) 및 몇가지 농도의 화합물과 함께 처리하여 평가할 수 있다. 24시간 후 세포 용해액을 PBS(SOURCE)에서 세척하고 아주 찬(ice cold) 용해 완충액(LYSIS BUFFER)에서 수거할 수 있었다. Dynabeads(SOURCE)는 20분 동안 항-wnt-3a 항체(Abcam)와 함께 배양하고 4시간 동안 용해액과 함께 배양될 수 있다. 비드(beads)는 자석으로 분리되고, 분리된 부분은 유지될 수 있다. 클릭 화학(Click chemistry)은 Click-iT® 단백질 완충액 키트(Life technologies)를 이용하여 시료 상에서 수행될 수 있으며, 알카닐 팔미테이트에 비오틴을 결합시키기 위하여 제공된 프로토콜을 따른다. 용리액은 시료로부터 자석으로 분리될 수 있고 복합체를 해리시키기 위하여 결과 시료를 20분 동안 끓일 수 있다. 비드는 제거될 수 있고, 용리액 및 분리된 부분은 폴리아크릴아미드 겔 전기영동을 수행하며, 막으로 옮겨 스트렙타비딘-홀스래디쉬 퍼옥시다아제를 이용하여 비오틴을 염색하고 특정 항체로 총 Wnt을 염색할 수 있다.
세포 사멸 분석
성장 배지(DMEM, 10% FCS) 내 세포는 72 시간 동안 0.1% DMSO로 희석된 화합물의 일련의 희석액으로 처리될 수 있다. 생존가능한 세포수는 레조아주린(resazurin)을 590nm에서 형광 방출에 의해 검출되는 레조루핀(resorufin)으로 감소시키는 능력에 의해 측정하였다.
병소(foci) 형성 분석
Capan-2 세포를 표준 성장 배지에서 6-웰 플레이트에 접종하고 일련의 희석액으로 처리할 수 있다. 세포 배지를 신선한 배양액으로 4일마다 교체하였다. 10일간의 성장 후, 세포를 메탄올에 고정시키고 크리스탈 바이올렛으로 처리하여 시각화할 수 있다. 세포 콜로니에 의해 덮힌 부분은 Operetta로 검출하고 콜럼버스 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.

Claims (29)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00260

    여기서
    het1은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고 치환 또는 비치환된 5원자 헤테로고리계를 나타내며, 치환되는 경우 고리계는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA2, -NRA2RB2, -CN, -SO2RA2, 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 작용기로 치환된다;
    het1은 het2 및 -(CR1R2)mC(O)NR3-에 결합하고, 상기 het2 및 -(CR1R2)mC(O)NR3-은 het1의 비인접 원자에 결합한다;
    het2는 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원자 헤테로고리이고, 치환되는 경우 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 작용기로 치환된다;
    het3는 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원자 헤테로고리 또는 페닐고리이고, 치환되는 경우 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NRA1RB1, -CN, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -C(O)NRA1RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 작용기로 치환된다;
    R1 및 R2는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA3, -NRA3RB3 및 C3-6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
    R3은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된다;
    R4은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CN, -ORA4, -NRA4RB4, -SO2RA4, C3-6 시클로알킬 및 C3-6 할로시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다;
    m은 1, 2 또는 3로부터 선택된다;
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택된다; 그리고
    RA1, RB1, RA2, RB2, RA3, RB3, RA4 및 RB4는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IIa)에 따른 화합물인 것인 화합물:
    Figure pct00261

  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 het2는 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원자 헤테로고리이고, 치환되는 경우 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORA1, -NO2, -NRA1C(O)RB1, -NRA1SO2RB1, -SO2NRA1RB1, -SO2RA1, -C(O)RA1, -C(O)ORA1 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 작용기로 치환되나;
    단, het2는 피리딜이 아닌 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 het2는 치환 또는 비치환된 피라졸(pyrazole), 이미다졸(imidazole), 피리딘(pyridine), 피라진(pyrazine), 피리미딘(pyrimidine), 피리다진(pyridazine), 피란(pyran), 테트라히드로피란(tetrahydropyran), 디히드로피란(dihydropyran), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 옥사진(oxazine), 디옥신(dioxine), 디옥산(dioxane), 티아진(thiazine), 옥사티안(oxathiane) 및 디티안(dithiane)으로부터 선택된 고리를 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 het3는 치환 또는 비치환된, 그리고 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는, 방향족의 포화 또는 불포화 6 원자 헤테로고리를 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 het3는 치환 또는 비치환된, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피페라진, 디옥신, 디옥산, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 고리를 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 het1은 치환 또는 비치환된, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 (선택적으로 1 또는 2)개의 헤테로원자를 포함하는 C5 헤테로아릴기를 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 het1은 치환 또는 비치환된 피라졸(pyrazole), 이미다졸(imidazole), 옥사졸(oxazole), 티아졸(thiazole), 이소옥사졸(isoxazole), 이소티아졸(isothiazole), 티오펜(thiophene), 퓨란(furan), 트리아졸(triazole), 옥사디아졸(oxadiazole) 및 티아디아졸(thiadiazole)로부터 선택된 작용기를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R1 및 R2은 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R3은 H 또는 메틸인 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 R4는 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, -OCF3, -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, 및 -NMe2로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 m은 1인 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 n은 0인 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
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  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 Wnt 신호의 조절에 사용되는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Porcn의 억제에 의해 조절될 수 있는 증상의 치료에 사용되는 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 Porcn의 억제에 의해 치료될 수 있는 증상은 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 및 백혈병으로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 증상은 식도 편평세포암종(esophageal squamous cell carcinoma), 위암(gastric cancer), 교모세포종(glioblastomas), 성상세포종(astrocytomas); 망막아세포종(retinoblastoma), 골육종(osteosarcoma), 콘도육종(chondosarcoma), 유잉육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 빌림스종양(Wilm's tumor), 기저세포암(basal cell carcinoma), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 뇌종양(brain tumor), 호르몬 불응성 전립선암(hormone refractory prostate cancer), 전립선암(prostate cancer), 전이성 유방암(metastatic breast cancer), 유방암(breast cancer), 전이성 췌장암(metastatic pancreatic cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 대장암(colorectal cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 두경부 편평세포암종(head and neck squamous cell carcinoma) 및 두경부암(cancer of the head and neck)으로부터 선택되는 것인 화합물.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 증상은 피부 섬유증(skin fibrosis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 신장 간질 섬유증(renal interstitial fibrosis), 간 섬유증(liver fibrosis), 단백뇨(proteinuria), 신장 이식거부(kidney graft rejection), 골관절염(osteoarthritis), 파킨슨병(Parkinsons's disease), 낭포성 황반종(cystoid macular edema), 포도막염 관련 낭포성 황반부종(uveitis associated cystoid macular edema), 망막병증(retinopathy), 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy) 및 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity)으로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 및 백혈병으로부터 선택된 증상의 치료에 사용되는 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 증상은 식도 편평세포암종, 위암, 교모세포종, 성상세포종; 망막아세포종, 골육종, 콘도육종, 유잉육종, 횡문근육종, 빌림스종양, 기저세포암, 비소세포성 폐암, 뇌종양, 호르몬 불응성 전립선암, 전립선암, 전이성 유방암, 유방암, 전이성 췌장암, 췌장암, 대장암, 자궁경부암, 두경부 편평세포암종 및 두경부암으로부터 선택된 것인 화합물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 증상은 피부 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 신장 간질 섬유증, 간 섬유증, 단백뇨, 신장 이식거부, 골관절염, 파킨슨병, 낭포성 황반종, 포도막염 관련 낭포성 황반부종, 망막병증, 당뇨성 망막병증 및 미숙아 망막병증으로부터 선택된 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액학적 종양, 림프종, 암종 및 백혈병으로부터 선택된 증상의 치료방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 증상은 식도 편평세포암종, 위암, 교모세포종, 성상세포종; 망막아세포종, 골육종, 콘도육종, 유잉육종, 횡문근육종, 빌림스종양, 기저세포암, 비소세포성 폐암, 뇌종양, 호르몬 불응성 전립선암, 전립선암, 전이성 유방암, 유방암, 전이성 췌장암, 췌장암, 대장암, 자궁경부암, 두경부 편평세포암종 및 두경부암으로부터 선택된 것인 치료방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 증상은 피부 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 신장 간질 섬유증, 간 섬유증, 단백뇨, 신장 이식거부, 골관절염, 파킨슨병, 낭포성 황반종, 포도막염 관련 낭포성 황반부종, 망막병증, 당뇨성 망막병증 및 미숙아 망막병증으로부터 선택된 것인 치료방법.
  27. Porcn에 의해 조절되는 증상의 치료를 위한 약제의 제조시 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 추가적 약학적 활성제를 포함하는 조합 생성물인 것인 약학적 조성물.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3204378B3 (en) 2014-10-08 2022-05-25 Redx Pharma PLC N-pyridinyl acetamide derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway
ES2922580T3 (es) 2014-10-08 2022-09-16 Redx Pharma Plc Derivados de N-piridinilacetamida como inhibidores de la ruta de señalización WNT
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2018045182A1 (en) 2016-09-01 2018-03-08 The Board Of Regents Of Hte University Of Texas System Disubstituted and trisubtituted 1,2,3-triazoles as wnt inhibitors
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
JP2019064975A (ja) * 2017-10-03 2019-04-25 国立大学法人 熊本大学 抗がん剤
JP7184383B2 (ja) * 2018-02-01 2022-12-06 ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー 抗癌性化合物
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US10961534B2 (en) 2018-07-13 2021-03-30 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods of treating porphyria
BR112022011917A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-06 Tenaya Therapeutics Inc Fluoroalquil-oxadiazois e seus usos
US20230404985A1 (en) * 2020-11-02 2023-12-21 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Methods of treating tumors and cancers having dysregulated wnt signaling pathways
GB202100526D0 (en) 2021-01-15 2021-03-03 Redx Pharma Plc Pharmaceutical formulation
WO2024140653A1 (zh) * 2022-12-27 2024-07-04 南京圣和药业股份有限公司 选择性cdk12/13抑制剂及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006040526A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use against cancer
WO2010101849A1 (en) * 2009-03-02 2010-09-10 Irm Llc N- (hetero)aryl, 2- (hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
WO2012003189A1 (en) * 2010-06-29 2012-01-05 Irm Llc Compositions and methods for modulating the wnt signaling pathway

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU730224B2 (en) 1996-12-23 2001-03-01 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
AU6645998A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Du Pont Pharmaceuticals Company Oxygen or sulfur containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
GB0226583D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
EP1594847A2 (en) * 2003-02-12 2005-11-16 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
US20100137394A1 (en) * 2007-04-30 2010-06-03 Grenentech, Inc. Pyrazole inhibitors of wnt signaling
JP2011506445A (ja) 2007-12-13 2011-03-03 アムジエン・インコーポレーテツド γ−セクレターゼ調節剤
US8993612B2 (en) 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
KR20140132712A (ko) * 2012-02-28 2014-11-18 노파르티스 아게 RNF43 돌연변이 상태를 사용한 Wnt 신호전달 억제제의 투여를 위한 암 환자 선택
GB2513403A (en) 2013-04-26 2014-10-29 Agency Science Tech & Res WNT pathway modulators
ES2922580T3 (es) 2014-10-08 2022-09-16 Redx Pharma Plc Derivados de N-piridinilacetamida como inhibidores de la ruta de señalización WNT
EP3204378B3 (en) 2014-10-08 2022-05-25 Redx Pharma PLC N-pyridinyl acetamide derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006040526A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use against cancer
WO2010101849A1 (en) * 2009-03-02 2010-09-10 Irm Llc N- (hetero)aryl, 2- (hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
WO2012003189A1 (en) * 2010-06-29 2012-01-05 Irm Llc Compositions and methods for modulating the wnt signaling pathway

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Publication number Publication date
JP2020090542A (ja) 2020-06-11
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