JP7184383B2 - 抗癌性化合物 - Google Patents
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Description
Yは、
Wは、O又はSであり;
R2は、H、アルキル又はアルケニルであり;
Zは、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基であり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は任意選択的に置換されており;
R1は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は任意選択的に置換されており;
Arは、アリール又はヘテロアリール基である)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを提供する。
複素環A及びBへの一般的合成経路
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.06(br s,1H)、7.57-7.23(m,8H)、2.64(t,J=7.4Hz,2H)、2.25(t,J=7.4Hz,2H)、1.88-1.80(m,2H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 174.2、159.1(d,J=245.8Hz)、141.3、132.6、130.7(d,J=3.7Hz)、129.3(d,J=8.5Hz)、128.7(d,J=3.0Hz)、128.6、128.2(d,J=13.9Hz)、124.9(d,J=3.7Hz)、116.0(d,J=22.6Hz)、34.1、33.1、26.2.19F NMR(282MHz,DMSO)δ-118.4.IR(ダイヤモンドセル、ニート)νmax:3026、2902、1696、1480、1435、1250、1202、939、799、756、563cm-1.LRMS(-ESI)m/z:257[(M-H)-、100%]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.11(s,1H)、8.73(d,J=2.6Hz,1H)、8.23(dd,J=4.7、1.5Hz,1H)、8.03(ddd,J=8.3、2.5、1.6Hz,1H)、7.56-7.45(m,3H)、7.44-7.36(m,1H)、7.36-7.25(m,5H)、2.69(t,J=7.5Hz,2H)、2.39(t,J=7.5Hz,2H)、1.95(p,J=7.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 171.5、159.1(d,J=245.6Hz)、144.0、141.4、140.7、135.9、132.7、130.7(d,J=3.5Hz)、129.3(d,J=8.4Hz)、128.8(d,J=2.9Hz)、128.7、128.2(d,J=13.2Hz)、126.0、124.9(d,J=3.6Hz)、123.6、116.1(d,J=22.6Hz)、35.6、34.3、26.4.19F NMR(282MHz,DMSO)δ-118.4.IR(ダイヤモンドセル、ニート)νmax:3252、1688、1582、1545、1481、1420、1277、1169、1026、798、753、701、561cm-1.LRMS(+ESI)m/z:335[(M+H)+、25%]、357[(M+Na)+、100%].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.92(s,1H)、8.67(d,J=7.2Hz,2H)、8.16(d,J=7.3Hz,2H)、7.53-7.42(m,3H)、7.37-7.23(m,5H)、2.73-2.64(m,2H)、2.58(t,J=7.3Hz,2H)、2.02-1.92(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 173.8、159.1(d,J=245.6Hz)、153.0、142.0、141.2、132.7、131.1、130.6(d,J=3.4Hz)、129.3(d,J=8.4Hz)、128.7(d,J=2.9Hz)、128.1(d,J=13.2Hz)、124.9(d,J=3.6Hz)、116.1(d,J=22.5Hz)、114.2、36.2、34.1、25.9.19F NMR(282MHz,DMSO)δ-118.4.IR(ダイヤモンドセル、ニート)νmax:2926、1716、1561、1500、1483、1313、1135、823、754、514cm-1.LRMS(+ESI)m/z:335[(M+H)+、100%]、357[(M+Na)+、40%].
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.16(br s,1H)、7.58-7.16(m,8H)、2.88(t,J=7.8Hz,2H)、2.67-2.54(m,2H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 173.7、159.1(d,J=245.7Hz)、140.6、132.8、130.6(d,J=6.0Hz)、129.3(d,J=7.9Hz)、128.7、128.5、128.1(d,J=12.3Hz)、124.9(d,J=3.6Hz)、116.0(d,J=22.6Hz)、35.0、30.0.19F NMR(282MHz,DMSO)δ-118.4.IR(ダイヤモンドセル、ニート)νmax:3187、1696、1483、1410、1216、1009、940、814、755、666、566、cm-1.LRMS(-ESI)m/z:243[(M-H)-、100%]
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.57-7.17(m,8H)、6.79(s,2H)、2.86(t,J=7.9Hz,2H)、2.41(t,J=7.9Hz,2H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 173.3、157.4(d,J=246.3Hz)、141.2、132.6、130.5(d,J=7.9Hz)、129.2(d,J=8.3Hz)、128.6、128.4、128.1(d,J=12.1Hz)、124.8、116.0(d,J=22.7Hz)、36.4、30.5.19F NMR(282MHz,DMSO)δ-118.4.IR(ダイヤモンドセル、ニート)νmax:3400、3180、1650、1482、1412、1009、806、754、624cm-1.LRMS(+ESI)m/z:266[(M+Na)+、100%].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.60-7.12(m,8H)、4.17(br s,2H)、3.05-2.88(m,2H)、2.75-2.52(m,2H)、1.77-1.64(m,2H).19F NMR(282MHz,DMSO)δ-118.4.IR(ダイヤモンドセル、ニート)νmax:3334、2923、1611、1481、1314、814、751、551cm-1.LRMS(+ESI)m/z:230[(M+Na)+、100%].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=1.5Hz,1H)、8.73-8.66(m,1H)、8.19(dt,J=7.9、2.0Hz,1H)、7.73-7.42(m,4H)、7.40-7.15(m,5H)、3.42-3.30(m,2H)、2.70(t,J=7.6Hz,2H)、1.95-1.85(m,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 164.8、159.1(d,J=245.6Hz)、151.7、148.3、141.4、134.86、132.6、130.6(d,J=3.5Hz)、130.1、129.2(d,J=8.2Hz)、128.7(d,J=2.9Hz)、128.6、128.2、126.5(d,J=11.6Hz)、124.8(d,J=3.4Hz)、123.4、32.6、32.3、30.6.19F NMR(282MHz,DMSO)δ-118.4.IR(ダイヤモンドセル、ニート)νmax:3302、3027、2948、2465、1626、1588、1544、1481、1448、1431、1406、1362、1317、1211、820、757、742、708、697、622、535cm-1.LRMS(+ESI)m/z 357[(M+Na)+、100%].
チューブリン重合アッセイ
チューブリン重合アッセイキット(Cytoskeleton,CO,USA)を製造業者の説明書通りに用いて、55μLの最終容積で蛍光ベースのチューブリン重合アッセイを行った。簡潔に述べると、ブタ脳チューブリンを、37℃で試験化合物と共にインキュベートし、355nmの励起及び460nmの発光で、Tecan M200 PRO+マイクロプレートリーダー(Tecan,Switzerland)を用いて蛍光を測定した。
全ての反応を、デュプリケートで、200μlの反応容積で行った。10μMのWJA85を、5分間にわたって穏やかに振とうしながら、37℃でリン酸カリウム緩衝液(0.1M、pH7.4)中のヒトミクロソーム(0.4mg/ml)と共にインキュベートした。12μlのNADPH再生システム(1mMのNADP、3.0mMのグルコース-6-リン酸、3.3mMのMgCl2及び0.4u/mlのグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの最終濃度を含有する)を添加することによって、アッセイを開始させた。130μlの氷冷メタノールの添加することによって反応をクエンチし、激しくボルテックスし、10分間にわたって4℃で、15000gで遠心分離した。上清を分析のために収集し、LC/MS/MSを用いて5μlを分析した(以下を参照)。結果が図3に示される。陰性対照は、NADPH再生システムの添加を伴わない反応混合物及び不活性ミクロソーム(30分間にわたって80℃で、熱で不活性化された)との反応混合物を含む。
WK1(2×104個の細胞/ウェル)を、Matrigelマトリックスで被覆された(1:50;Corning,USA)6ウェルプレート上で平板培養した。細胞を、翌日、デュプリケートで、様々な濃度のWJA88で処理し、37℃、5%のCO2で、14日間にわたってインキュベートした。次に、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、4℃で45分間にわたってトルイジンブルー溶液(50% v/vのメタノール中50% w/v)で染色した。染色剤を除去し、細胞を水で洗浄し、乾燥させてから、Gel-Doc XR Imager(Biorad Laboratories,USA)を用いてイメージングした。画像を、各ウェル中の細胞コンフルエンスのパーセンテージを反映するためにColony Areaプラグインを用いてImageJソフトウェア(NIH,USA)を用いて分析した。次に、細胞コンフルエンスを、対照ウェルに対して基準化し、非線形回帰(Graphpad PRISM,USA)を用いて、EC50を決定した。データは、2回の独立した実験からの平均±SEMである。結果が図4に示される。
PB1細胞(8×104個の細胞/ウェル)を、0.8% v/vのアガロースで被覆された平底の96ウェルプレート上で平板培養し、48~72時間にわたってスフェロイドを形成させた。スフェロイド形成の後、個々のスフェロイドを、ZEISS AXIO Vert.A1(Carl Zeiss,Germany)を用いて明視野で、5倍又は10倍の対物レンズでイメージングし、これらの画像を0日目として撮影した。次に、スフェロイドを、デュプリケートで、様々な濃度の試験化合物で処理し、14日目にイメージングした。0日目及び14日目の個々のスフェロイド画像を、ImageJ Software(NIH,USA)を用いてスフェロイド面積(μm2)について分析した。経時的なスフェロイド面積の倍数変化を、スフェロイド成長の尺度として計算した。2回の独立した実験からのデータ平均±SEM。結果が図5に示される。
Claims (20)
- 前記R2がHである、請求項1に記載の化合物。
- R 1 がハロ基又はヘテロアルキル基に任意選択的に置換されているフェニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R 1 が、ハロ基に置換されているフェニルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ハロ基がFである、請求項4又は5に記載の化合物。
- Zがヒドロキシル、ハロ基、アルキル基又はヘテロアルキル基に任意選択的に置換された、1つ又は複数の窒素原子を含む単環式ヘテロアリール基である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- Zがヒドロキシル、ハロ基、アルキル基又はヘテロアルキル基に任意選択的に置換されたピリジン又はピリミジンである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- Zがヒドロキシル、ハロ基又はヘテロアルキル基に置換されている、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- Zがハロ基に置換されている、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ハロ基がFである、請求項10に記載の化合物。
- Zがピリジンである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ピリジンの窒素がメタ位にある、請求項12に記載の化合物。
- 請求項1~15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を、薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
- 被験対象において増殖性障害を処置又は予防するために用いられる、請求項1~15のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 被験対象において増殖性障害を処置又は予防するために用いられる、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記増殖性障害が癌である、請求項17又は18に記載の化合物又は医薬組成物。
- 前記癌が脳癌である、請求項19に記載の化合物又は医薬組成物。
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