KR20230170684A - Lrrk2 키나제 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체 - Google Patents

Lrrk2 키나제 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체 Download PDF

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KR20230170684A
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데이비드 제이. 베어스
존 사이 케옹 3세 카우웨
알렉시스 헨리 아벨 몰라드
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할리아 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

LRRK2 키나제의 억제제로서의 활성을 갖는 화합물이 제공된다. 화합물은 화학식 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 전구약물을 갖는다:

상기 화학식 (I)에서,
A, B, R1a, R1b, R2, 및 L은 본원에 정의된 바와 같다.
이러한 화합물의 제조 및 사용과 관련된 방법 및 이러한 화합물의 용도, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 LRRK2 키나제의 활성을 조절하는 방법이 또한 제공된다.

Description

LRRK2 키나제 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체
본 개시내용의 구현예는 일반적으로 예를 들면, 신경변성 질환(neurodegenerative disease), 중추 신경계(central nervous system: CNS) 장애(disorder), 암(cancer), 및 염증 질환(inflammatory disease)의 치료를 위한 화합물 및 이의 제조 방법 및 치료제 또는 예방제로서의 용도에 관한 것이다.
신경변성 질환, 예를 들면, 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 및 헌팅톤 질환(Huntington's disease)은 수백만명의 개인에게 영향을 미친다. 파킨슨 질환은 대략 1000명의 사람 중 1명에게 영향을 미치는 만성의, 진행성 운동계 장애(chronic, progressive motor system disorder)이고, 유전성 파킨슨 질환은 모든 환자의 5 내지 10%를 차지한다. 파킨슨 질환은 중뇌 도파민 뉴우런의 진행성 손실에 의해 유발되어, 운동을 지시하고 제어하는 능력이 손상된 환자를 남긴다. 주요 파킨슨 질환 증상은 떨림(trembling), 강직성(rigidity), 움직임의 둔화(slowness of movement), 및 손상된 균형(impaired balance)이다.
루이신이 풍부한 반복 키나제 2 단백질(leucine-rich repeat kinase 2 protein; LRRK2)을 암호화(encoding)하는 유전자가 유전성 파킨슨 질환(hereditary Parkinson's disease)과 관련하여 확인되었다(참고: 예컨대, Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607). 시험관 내(In-vitro) 연구는 파킨슨 질환 관련된 돌연변이가 야생형과 비교하여 증가된 LRRK2 키나제 활성 및 GTP 가수분해의 감소된 속도를 초래함을 나타낸다(Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670). 항-LRRK2 항체는 파킨슨 질환과 관련된 뇌간 루이소체(brainstem Lewy body) 및 루이소체 치매와 관련된 피질 항체를 표지하는데 사용되었고 LRRK2가 루이소체 형성 및 이러한 질환과 관련된 발병에 중요한 역활을 할 수 있음을 제시하였다(Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17). LRRK2는 또한 크론 질환(Crohn's disease)에 대한 증가된 민감성 및 나병(leprosy)에 대한 민감성과 잠재적으로 관련된 유전자로서 확인되었다(Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp. 2609-2618.)
LRRK2는 또한 L-DOPA 유도된 운동장애(dyskinesia)(Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177); 뉴우런 선조 분화(neuronal progenitor differentiation)와 관련된 CNS 장애(CNS disorder)(Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25); 신장 암(kidney cancer), 유방 암(breast cancer), 전립선 암(prostate cancer), 혈액 암(blood cancer) 및 폐 암(lung cancer)과 같은 암 및 급성 골수 백혈병(acute myelogenous leukemia)(참고: 예컨대, PCT 공보 제WO 2011/038572호); 유두 신장 및 갑상선 암종(papillary renal and thyroid carcinoma)(Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108); 다발 골수종(multiple myeloma)(Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472); 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)(Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7); 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)(Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183); 및 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)(Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5)과 관련되어 왔다.
따라서, LRRK2 키나제 활성을 조절하는데 효과적인 화합물 및 조성물은 신경변성 질환, 예를 들면, 파킨슨 질환 및 루이소체 치매, CNS 장애(CNS disorder), 예를 들면, 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease) 및 L-DOPA 유도된 운동장애(L-DOPA induced dyskinesia), 암, 예를 들면, 신장 암, 유방 암, 전립선 암, 혈액 암, 유두 암(papillary cancer), 및 폐암, 급성 골수 백혈병, 및 다발 골수종, 및 염증 질환, 예를 들면, 나병, 크론 질환, 근위축성 측색 경화증, 류마티스 관절염, 및 강직성 척수염에 대한 치료를 제공할 수 있다. 본 개시내용의 구현예는 이러한 필요성을 충족시키고 추가의 관련된 장점을 제공한다.
요약하면, 본 개시내용의 구현예는 LRRK2의 키나제 활성을 조절할 수 있는, 예를 들면, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 및 전구약물(prodrug)을 포함하는 화합물을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물을 제공한다:
상기 화학식 (I)에서,
A, B, R1a, R1b, R2, 및 L 각각은 하기 정의된 바와 같다.
다른 양태에서, 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 신경변성 질환, 중추신경계(CNS) 장애, 암, 염증 질환, 및 이의 조합의 치료를 위한 이의 사용 방법을 또한 제공한다.
다음의 설명에서, 특정의 구체적인 세부사항이 본 개시내용의 다양한 구현예의 이해를 통해 제공되도록 제시된다. 그러나, 당해 분야의 숙련가는 개시내용이 이러한 세부사상없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에서, 단어 "포함하다(comprise)" 및 이의 변형, 예를 들면, "포함하다(comprises)" 및 포함하는(comprising)"는 예컨대, "포함하지만, 이에 한정되지 않는(including, but not limited to)"에서와 같이, 개방된, 포괄적인 의미로 고려되어야 한다.
본 설명에서, 임의의 농도 범위, 퍼센트 범위, 비 범위, 또는 정수 범위는, 달리 나타내지 않는 한, 인용된 범위 내 임의의 정수의 값 및, 적절한 경우, 이의 분수(예를 들면, 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약" 및 "대략"은 나타낸 범위, 값, 또는 구조의 ± 20%, ± 10%, ± 5% 또는 ± 1%를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 단수("a" 및 "an")는 열거된 구성성분의 "하나 이상"을 지칭한다. 대안(예컨대, "또는")의 사용은 대안 중 하나, 둘 다, 또는 이의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
"하나의 구현예" 또는 "일 구현예"에 대한 본 명세서 전반에 걸친 참고는 구현예와 관련하여 기술된 특수한 특징, 구조 또는 특성이 본 개시내용의 적어도 하나의 구현예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체의 다양한 위치에서 어구 "하나의 구현예에서" 또는 "일 구현예에서"는 필수적으로 동일한 구현예를 참고하는 모두가 아니다. 더욱이, 특수한 특징, 구조, 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속한 당해 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은, 단수 형 하나("a", "an") 및 그것("the")은 문맥이 명확하기 달리 나타내지 않는 한 복수 참고를 포함한다
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"카복시" 또는 "카복실"은 -CO2H 라디칼을 지칭하고, 이는 또한 조건(예컨대, pH, 반대 이온(counter ion) 등)에 따라 -CO2-로서 존재한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬), 또는 이러한 범위 내 임의의 값, 예를 들면, C4-C6 알킬 등을 갖고, 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착된, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 포화된, 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 쇄 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 지칭한다. 지칭된 탄소의 수는 탄소 골격 및 탄소 측쇄에 관한 것이나, 어떠한 치환체에 속하는 탄소 원자를 포함하지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알킬 그룹은 임의 치환된다.
"알콕시"는 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알콕시), 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알콕시) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알콕시), 또는 이러한 범위 내의 임의의 값을 함유하는 화학식 -ORa(여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디킬이다)의 라디칼을 지칭한다. 명세서에 구체적으로 달리 기술하지 않는 한, 알콕시 그룹은 임의 치환된다.
"아미닐"은 화학식 -NRaRb(여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 H 또는 C1-C6 알킬이다)의 라디칼을 지칭한다. Ra 및 Rb 둘 다가 H인 경우, "아미닐" 그룹은 상기 정의된 바와 같은 "아미노" 그룹과 동일하다. 아미닐 그룹의 C1-C6 알킬 부위는 달리 기술하지 않는 한 임의 치환된다.
"방향족 환"은 동일한 세트의 원자를 지닌 다른 연결 배열(arrangement)에 대해 증가된 안정성을 나타내는 공명 결합의 환을 지닌 사이클릭 평면 분자(cyclic planar molecule) 또는 분자의 부위(즉, 라디칼)를 지칭한다. 일반적으로, 방향족 환은 공유결합된 동일-평면 원자의 세트(set of covalently bound co-planar atom)를 함유하고 짝수이지만 4의 배수가 아닌 π-전자(예를 들면, 대안적인 이중 및 단일 결합)를 포함한다(즉, 4n + 2 π-전자, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 등이다). 방향족 환은 페닐, 나프테닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리도닐, 피리다지닐, 피리미도닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, "방향족 환"은 임의 치환되는 모든 라디칼을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 18개의 탄소 원자, 예를 들면, 6 내지 10개의 탄소 원자(C6-C10 아릴) 및 적어도 하나의 카보사이클릭 방향족 환을 포함하는 카보사이클릭 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 개시내용의 구현예의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템이고, 이는 융합되거나 브릿지된 환 시스템을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 아릴 그룹은 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은, "아릴렌"은 분자의 부위를 라디칼 그룹, 2개 이상의 라디칼 그룹에 연결시키거나, 제1 분자의 부위를 제2 분자의 부위에 연결시키는 2가 또는 다가 아릴 그룹(즉, 상기 정의된 바와 같은)을 지칭한다. 아릴렌 그룹은 페닐렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 아릴렌은 임의 치환된다.
"카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 환 시스템을 지칭하고, 여기서 환 원자 각각은 탄소이다.
"사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어진 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 지칭하고, 이는 3 내지 15개의 환 탄소 원자(C3-C15 사이클로알킬), 3 내지 10개의 환 탄소 원자(C3-C10 사이클로알킬), 또는 3 내지 8개의 환 탄소 원자(C3-C8 사이클로알킬), 또는 이러한 범위 내의 임의의 값, 예를 들면, 3 내지 4개의 탄소 원자(C3-C4 사이클로알킬)를 갖고, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착된 융합되거나 브릿지된 환 시스템을 포함할 수 있다. 모노사이클릭 라디칼은 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 라디칼은 예를 들면, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐, (1S, 2S, 3S, 4S, 6S, 7S)-쿠바닐 등을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 사이클로알킬 그룹은 임의 치환된다.
"융합된(fused)"은 2개 이상의 환을 지닌 임의의 환 구조를 지칭하고 적어도 2개의 환은 2개의 인접한 원자를 공유한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 융합된 환 그룹은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
또는 .
명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 융합된 환 그룹은 임의 치환된다.
"브릿지된(bridged)"은 3개 이상의 원자를 공유하고 카보사이클릭(즉, 모든 환 원자는 탄소이다) 또는 헤테로사이클릭(즉, 환은 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다)일 수 있는 2개 이상의 결합된 환을 갖는 본원에 기술된 임의의 환 구조를 지칭한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 브릿지된 환 그룹은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
또는 .
명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 융합된 환 그룹은 임의 치환된다.
"스피로"는 단지 하나의 일반적인 원자를 지닌 적어도 2개의 분자 환을 갖는 본원에 기술된 임의의 환 구조를 지칭한다. 일부 구현예에서, 스피로 환 그룹은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
.
명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 스피로 환 그룹은 임의 치환되다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로, 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의 할로 라디칼로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은, 알킬 라디칼, 예컨대, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 할로알킬 그룹은 임의 치환된다.
"할로사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은, 하나 이상의 할로 라디칼로 치환되는, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼, 예컨대, 트리플루오로사이클로프로필, 디플루오로사이클로부틸, 트리클로로사이클로펜틸, 2,2,2-트리플루오로사이클로헥실, 1,2-디플루오로사이클로프로필, 3-브로모-2-플루오로사이클로프로필, 1,2-디브로모사이클로펜틸 등을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 할로사이클로알킬 그룹은 임의 치환된다.
"하이드록실알킬"은 하나 이상의 하이드록실 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 카디칼을 지칭한다. 하이드록시알킬 라디칼은 주요 쇄에서 알킬 탄소 원자를 통해 결합된다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 하이드록실알킬 그룹은 임의 치환된다.
"알킬아미닐"은 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa(여기서 각각의 Ra는, 독립적으로, 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다)의 라디칼을 지칭한다. "할로알킬아미닐" 그룹은 알킬 그룹 상에 적어도 하나의 할로 치환체를 포함하는 알킬아미닐 그룹이다. "하이드록실알킬아미닐" 그룹은 알킬 그룹 상에 적어도 하나의 하이드록실 치환체를 포함하는 알킬아미닐 그룹이다. "아미디닐알킬아미닐" 그룹은 알킬 그룹 상에 적어도 하나의 아미디닐 치환체를 포함하는 알킬아미닐 그룹이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알킬아미닐, 할로알킬아미닐, 하이드록실알킬아미닐, 및/또는 아미디닐알킬아미닐 그룹은 임의 치환된다.
"알킬아미닐알킬"은 적어도 하나의 알킬아미닐 치환체를 포함하는 알킬 그룹을 지칭한다. 알킬아미닐 치환체는 3급, 2급, 또는 1급 탄소 상에 존재할 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알킬아미닐알킬 그룹은 임의 치환된다.
"알킬카보닐"은 화학식 -C(=O)Ra(여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다)의 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 알킬카보닐 그룹은 임의 치환된다.
"할로알킬카보닐"은 화학식 -C(=O)Ra(여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 라디칼이다)의 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 할로알킬카보닐 그룹은 임의 치환된다.
"사이클로알킬카보닐"은 화학식 -C(=O)Ra(여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다)의 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 사이클로알킬카보닐 그룹은 임의 치환된다.
"할로사이클로알킬아미닐"은 화학식 -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고 다른 것은 상기 정의된 바와 같은 할로사이클로알킬 라디칼을 포함한다)의 라디칼을 지칭한다. C1-C6 알킬 및/또는 할로사이클로알킬아미닐 그룹의 할로사이클로알킬 부위는 달리 기술하지 않는 한 임의 치환된다.
"알킬카보닐아미닐"은 화학식 -NRaRb(여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬카보닐 라디칼이다)의 라디칼을 지칭한다. 알킬카보닐아미닐 그룹의 C1-C6 알킬 및/또는 알킬카보닐 부위는 달리 기술하지 않는 한 임의 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬카보닐아미닐은 다음 구조 중 하나를 갖는다:
또는 .
"할로알킬카보닐아미닐"은 화학식 -NRaRb(여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬카보닐 라디칼이다)의 라디칼을 지칭한다. 할로알킬카보닐아미닐 그룹의 C1-C6 알킬 및/또는 할로알킬카보닐 부위는 달리 기술하지 않는 한 임의 치환된다.
"사이클로알킬카보닐아미닐"은 화학식 -NRaRb(여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rb는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬카보닐 라디칼이다)의 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬카보닐아미닐 그룹의 C1-C6 알킬 및/또는 사이클로알킬카보닐 부위는 달리 기술하지 않는 한 임의 치환된다.
"헤테로사이클릴"은 1 내지 10개의 탄소 원자(예컨대, 2 내지 10개) 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 환 헤테로원자를 갖는 3- 내지 18-원, 예를 들면, 3- 내지 10-원 또는 3- 내지 8-원의 비-방향족 환 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화되고 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템이고, 이는 융합된, 스피로사이클릭 및/또는 브릿지된 환 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼 내 질소 및 환 원자는 임의 산화되고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 푸라노닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 헥사하이드로-1H-피롤리진, 2-옥소피라지닐, 2-옥소피페라디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 2-옥사스피로[3.3]헵타닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로사이클릴 그룹은 임의 치환된다.
"헤테로사이클릴알킬"은 적어도 하나의 헤테로사이클릴 치환체를 포함하는 알킬 그룹을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로사이클릴알킬 그룹은 임의 치환된다.
"헤테로아릴"은 1 내지 13개의 환 탄소원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 환을 포함하는 5- 내지 18-원, 예를 들면, 5- 내지 6-원의 환 시스템 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있고, 이는 융합되거나 브릿지된 환 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트라아지닐, 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "헤테로아릴렌"은 2가 또는 다가 헤테로아릴 라디칼이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 헤테로아릴 및 헤테로아릴렌 그룹은 임의 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 상기 그룹(예컨대, 알킬, 알케닐, 알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 아릴, 시아노알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클렌, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및/또는 하이드록실알킬) 중 어느 것을 의미하고 여기서 적어도 하나의 수소 원자(예컨대, 1개, 2개, 3개 또는 모든 수소 원자)는 결합에 의해 비-수소 치환체로 대체된다. 비-수소 치환체의 예는 아미노, 카복실, 시아노, 하이드록실, 할로, 니트로, 옥소, 티올, 티옥소, 알킬, 알케닐, 알킬카보닐, 알콕시, 아릴, 시아노알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및/또는 하이드록실알킬 치환체를 포함하나, 이에 한정되지 않고, 이들 각각은 또한 상기 치환체 중 하나 이상으로 임의 치환될 수 있다.
일부 구체적인 구현예에서, 임의의 치환체는 할로, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, 임의의 치환체는 아미노, 할로, 하이드록실, 옥소, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알킬아미닐알킬, C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알킬카보닐, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬아미닐, C1-C6 알킬카보닐아미닐, C1-C6 할로알킬카보닐아미닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬카보닐, C3-C8 할로사이클로알킬아미닐, 및 C3-C8 사이클로알킬카보닐아미닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, 임의의 치환체는 할로, 시아노, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 하기 정의된 바와 같이, 질환 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는 의도된 적용을 시행하기에 충분한 본원에 기술된 화합물의 양을 지칭한다. 치료학적 유효량은 의도된 치료 적용(생체 내(in vivo)), 또는 치료되는 대상체 및 질환, 예컨대, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변할 수 있고, 이는 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 용어는 또한 표적 세포에서 특수한 반응, 예컨대, 혈소판 부착의 감소 및/또는 세포 이주를 유도할 용량에 적용된다. 구체적인 용량은 선택된 특수 화합물, 이어오는 투여 요법, 다른 화합물과 함께 투여되는지의 여부, 이것이 투여되는 조직, 및 이것이 수반하는 물리적 전달 시스템에 따라 변할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, "치료" 또는 "치료하는"은 치료학적 효과 및/또는 예방학적 효과를 포함하나 이에 한정되지 않는 질환, 장애 또는 의학 상태와 관련하여 유리하거나 목적한 효과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 치료학적 이점은 치료되는 직면한 장애의 근절(eradication) 또는 개선(amelioration)을 의미한다. 또한, 치료학적 이점은 직면하는 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 증진이 대상체에서 관찰되도록 함으로써 달성되며, 그럼에도 대상체는 여전히 직면한 장애로 고통을 받을 수 있다. 예방학적 효과는 질환 또는 상태의 발생을 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 상태의 증상의 시작을 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 상태를 늦추거나, 중단시키거나, 역전시키는 것, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 특정의 규현예에서, 예방학적 이점을 위해, 조성물은 특수한 질환으로 발달할 위험이 있는 대상체, 또는 질환의 진단이 이루어지지 않을 수 있는 경우에서조차, 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 대상체에게 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "공-투여(co-administration)", "와 함께 투여된" 및 이의 문법적 등가물은 사람을 포함하는 동물에게 2개 이상의 제제를 투여함으로써 제제 둘 다 및/또는 이의 대사산물이 동시에 대상체 내에 존재하도록 함을 포함한다. 공-투여는 별개의 조성물로 동시 투여, 별개의 조성물로 상이한 시점에 투여, 또는 제제 둘 다가 존재하는 조성물로 투여를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효능을 보유하는 염을 지칭하고, 이는 생물학적으로 내성이거나, 또는 달리는 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합하다. 일반적으로, 문헌: S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH이고 VHCA, Zurich, 2002를 참고한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 약리학적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극, 또는 알레르기 반응없이 환자의 조직과 접촉시키기에 적합한 것이다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설푸르산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산(mucic acid), 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오르트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 함께 형성된다.
"약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 산의 생물학적 효능을 보유하는 염을 지칭하고, 이는 생물학적으로 내성이거나, 또는 달리는 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합하다. 일반적으로 문헌: S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH이고 VHCA, Zurich, 2002을 참고한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 약제학적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극, 또는 알레르 바응없이 환자의 조직과 접촉시키기에 적합한 것이다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 치환된 아민, 예를 들면, 천연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루카민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 4급 암모늄 염, 예를 들면, 4급 아민 알킬 할라이드 염(예컨대, 메틸 브로마이드)을 포함한다.
용어 "길항제(antagonist)" 및 "억제제"는 상호교환적으로 사용되며, 이는 단백질, 예를 들면, LRRK2의 활성 또는 발현을 억제함에 의한 것에 상관없이, 표적 단백질의 생물학적 기능을 억제하는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단백질의 생물학적 역활을 문맥에서 정의된다. 본원의 바람직한 길항제는 표적과 특이적으로 상호작용(예컨대, 이에 결합)하지만, 이의 표적 단백질이 구성원인 신호 형질도입 경로(signal transduction pathway)의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적의 생물학적 활성을 억제하는 화합물이 또한 본 정의에 구체적으로 포함된다. 길항제에 의해 억제된 바람직한 생물학적 활성은 종양의 발달, 성장, 또는 확산과 관련되어 있다.
"대상체(subject)"는 동물, 예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 사람을 지칭한다. 본원에 기술된 방법은 사람 치료제 및 수의학 적용 둘 다에서 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이고, 일부 구현예에서, 대상체는 사람이다.
"포유동물"은 가축 동물, 예를 들면, 실험실 동물 및 가정 애완동물(예컨대, 고양이, 개, 백조, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비-가축 동물, 예를 들면, 야생동물 등을 포함한다.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해(solvolysis)에 의해 본원에 기술된 생물학적으로 활성인 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물)로 전환될 수 있는 화학물을 나타냄을 의미한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약제학적으로 허용되는 생물학적으로 활성인 화합물의 전구체를 지칭한다. 일부 양태에서, 전구약물은 대상체에게 투여되는 경우 불활성이지만, 생체 내에서 예를 들면, 가수분해에 의해 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 포유동물 유기체 내에서 용해도, 조직 적합성(tissue compatibility) 또는 지연된 방출의 장점을 흔히 제공한다(참고: 예컨대, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). 전구약물의 논의는 문헌: Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 제공되어 있고, 이들 둘 다는 전체가 본원에 참고로 포함된다. 용어 "전구약물"은 또한 임의의 공유결합적으로 결합된 담체를 포함함을 의미하고, 이는 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우 생체 내에서 활성 화합물을 방출한다. 본원에 기술된 바와 같은, 활성 화합물의 전구약물은 전형적으로 활성 화합물 속에 존재하는 작용 그룹을 변형시켜 이러한 변형이 통상의 조작으로 또는 생체 내에서 모 활성 화합물로 절단되도록 함에 의해 제조된다. 전구약물은 활성 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여된 경우 분해되어 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 그룹 각각을 형성하는 임의의 그룹에 하이드록시, 아미노 또는 티올 그룹이 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 활성 화합물 내 하이드록시 작용 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 작용 그룹의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "생체 내"는 대상체의 체 내에서 일어나는 형상을 지칭한다.
본원에 개시된 구현예는 또한 화학식 (I)의 모든 약제학적으로 허용되는 화합물을 포함함을 의미한다.
특정의 구현예는 또한 개시된 화합물의 생체 내 물질대사 생성물을 포함함을 의미한다. 이러한 생성물은 예를 들면, 주요 효소 공정으로 인하여, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르와 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 구현예는 본 개시내용의 화합물을 포유동물에게 본 개시내용의 화합물을 이의 물질대사 생성물을 수득하기에 충분한 기간 동안 투여하는 단계를 포함하는 공정에 의해 생산된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 본 개시내용의 방사선표지된 화합물을 검출가능한 용량으로 동물, 예를 들면, 래트(rat), 마우스, 기나아 피그(guinea pig), 원숭이, 또는 사람에게 투여하는 단계, 물질대사가 일어나도록 하기에 충분한 기간을 허용하는 단계, 및 이의 전환 생성물을 뇨, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리하는 단계에 의해 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지의 단리, 및 유효한 치료제로의 제형에 견디기에 충분히 강력한 화합물을 나타냄을 의미한다.
종종 결정화는 본원에 개시된 화합물의 용매화물을 생산한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "용매화물"은 본 개시내용의 하나 이상의 화합물과 용매의 하나 이상의 분자를 포함하는 집합체(aggregate)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용매는 물이고, 여기서 용매화물은 수화물인 경우이다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 용매는 유기 용매이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 수화물, 예를 들면, 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴하이드레이트(sesquihydrate), 삼수화물, 사수화물 등 뿐만 아니라 상응한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실제 용매화물인 반면, 다른 경우에, 본 개시내용의 화합물은 우연히 물을 단지 보유하거나 물과 일부 우연한 용매의 혼합물이다.
"임의의" 또는 "임의로"는 상황의 후속적으로 기술된 현상이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고 설명이 상기 현상 또는 상황이 발생하는 예 및 이것이 발생하지 않는 예를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환이 없는 아릴 라디칼 둘 다를 포함함을 의미한다.
"약제학적 조성물"은 본 개시내용의 화합물 및 본 개시내용의 화합물의 포유동물, 예컨대, 사람으로의 전달을 위한 당해 분야에서 일반적으로 허용되는 매질의 제형을 지칭한다. 이러한 매질은 이에 대한 모든 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제(excipient)를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 임의의 보조제(adjuvant), 담체, 부형제, 활주제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 풍미 향상제, 계면활성제, 습윤화제(wetting agent), 분산화제(dispersing agent), 현탁화제(suspending agent), 안정화제, 등장성 제제, 용매, 또는 유화제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"입체이성체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭하고, 이는 상호교환불가능하다. 본 개시내용은 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려하며 "거울상이성체"를 포함하고, 이는 이의 분자가 서로에 대해 겹칠수 없는 거울상(non-superimposable mirror image))인 2개의 입체이성체를 지칭한다.
본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 기하학적 비대칭의 하나 이상의 중심을 함유할 수 있으므로 입체이성체, 예를 들면, 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 절대 입체화학의 측면에서, (R)- 또는 (S)-로서 또는, 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의된 다른 입체이성체 형태를 생성할 수 있다. 따라서 구현예는 모든 이러한 가능항 이성체, 뿐만 아니라 이의 라세미 및 임의로 순수한 형태를 포함한다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성체는 키랄 합성단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 통상의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분획 결정화를 사용하여 용해할 수 있다. 개개 거울상이성체의 제조/단리를 위한 통상의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(chiral high pressure liquid chromatography; HPLC)를 사용한 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분해(resolution)를 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 모든 호변이성체 형태(tautomeric form)가 포함되는 것으로 의도된다.
본 개시내용의 구현예는 모든 방식의 회전이성체(rotamer) 및 본 개시내용의 화합물의 구조적으로 제한된 상태를 포함한다. 단일 결합에 대해 방해된 회전으로 인하여 발생하는 입체이성체인 회전장애 이성체(atropisomer)가 또한 포함되며, 여기서 입체 변형(steric strain) 또는 다른 기여인자로 인한 에너지 차이는 개개 이형태체(conformer)의 단리를 허용하기에 너무 높은 회전에 대한 장벽을 생성한다. 예로서, 본 개시내용의 특정의 화합물은 회전장애 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있거나 또는 하나의 회전장애 이성체의 존재에 대해 정제되거나 농축될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물이다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 하나의 거울상이성체 또는 부분입체이성체이다.
"호변이성체(tautomer)"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동(proton shift)을 지칭한다. 따라서, 구현예는 개시된 화합물의 호변이성체를 포함한다.
본원에 사용된 화학적 명명 프로토콜 및 구조 도해는 ACD/명칭 버젼 9.07 소프트웨어 프로그램 및/또는 ChemDraw 전문가 버젼 17.0.0.206 소프트웨어 명명 츠로그램(CambridgeSoft)을 사용하는 I.U/P.A.C. 명명법 시스템의 변형된 형태이다. 본원에 사용된 복합체 화학명의 경우, 치환체 그룹은 전형적으로 이것이 부착된 그룹의 앞에서 명명된다. 예를 들면, 사이클로프로필에틸은 사이클로프로필 치환체를 지닌 에틸 골격을 포함한다. 하기 기술된 것을 제외하고, 모든 결합은, 원자가를 완료하기에 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 추정되는 일부 탄소 원자 상의 모든 결합을 제외하고는, 본원의 화학 구조 도해에서 확인된다.
화합물
본 개시내용은 LRRK2 키나제를 억제할 수 있는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 및 전구약물을 포함하는 화합물을 제공한다.
따라서, 일 구현예는 다음의 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 전구약물을 제공한다:
상기 화학식 (I)에서:
A는 페닐렌 또는 5 또는 6-원의 헤테로아릴렌이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
B는 C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, C6-C10 스피로사이클릭 사이클로알킬, C6-C10 융합된-멀티사이클릭(fused multicyclic) 사이클로알킬, C6-C10 브릿지된-멀티사이클릭(bridged-multicyclic) 사이클로알킬, 3 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 3 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴알킬, 6 내지 10-원의 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, 6 내지 10-원의 융합된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10-원의 브릿지된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 아미노, 할로, 하이드록실, 옥소, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알킬아미닐알킬, C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알킬카보닐, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬아미닐, C1-C6 알킬카보닐아미닐, C1-C6 할로알킬카보닐아미닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬카보닐, C3-C8 할로사이클로알킬아미닐, 및 C3-C8 사이클로알킬카보닐아미닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
L은 직접 결합, CH2 또는 C=O이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8-원의 헤테로사이클릴, 6 내지 10-원의 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, 6 내지 10-원의 융합된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10-원의 브릿지된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
일 구현예는 다음의 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 전구약물을 제공한다:
상기 화학식 (I)에서:
A는 페닐렌 또는 5 또는 6-원의 헤테로아릴렌이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸), 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
B는 C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, C6-C10 스피로사이클릭 사이클로알킬, C6-C10 융합된-멀티사이클릭 사이클로알킬, C6-C10 브릿지된-멀티사이클릭 사이클로알킬, 3 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 3 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴알킬, 6 내지 10-원의 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, 6 내지 10-원의 융합된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10-원의 브릿지된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 아미노, 할로, 하이드록실, 옥소, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알킬아미닐알킬, C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알킬카보닐, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬아미닐, C1-C6 알킬카보닐아미닐, C1-C6 할로알킬카보닐아미닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬카보닐, C3-C8 할로사이클로알킬아미닐, 및 C3-C8 사이클로알킬카보닐아미닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
L은 직접 결합 또는 C(RaRb)이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬(예컨대, 메틸)이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 C1-C6 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸)을 형성할 수 있고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8-원의 헤테로사이클릴, 6 내지 10-원의 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, 6 내지 10-원의 융합된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10-원의 브릿지된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
일 구현예는 다음의 화학식 (I)을 가진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 전구약물을 제공한다:
상기 화학식 (I)에서:
A는 페닐렌이거나 또는 5 또는 6-원의 헤테로아릴렌이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸), 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
B는 C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, C6-C10 스피로사이클릭 사이클로알킬, C6-C10 융합된-멀티사이클릭 사이클로알킬, C6-C10 브릿지된-멀티사이클릭 사이클로알킬, 3 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 3 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴알킬, 6 내지 10-원의 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, 6 내지 10-원의 융합된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10-원의 브릿지된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 아미노, 할로, 하이드록실, 옥소, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알킬아미닐알킬, C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시 C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알킬카보닐, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬아미닐, C1-C6 알킬카보닐아미닐, C1-C6 할로알킬카보닐아미닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬카보닐, C3-C8 할로사이클로알킬아미닐, 및 C3-C8 사이클로알킬카보닐아미닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
L은 직접 결합이거나 또는 C(RaRb)이고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬(예컨대, 메틸)이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소와 함께 결합하여 C3-C8 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸)을 형성할 수 있고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R2는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8-원의 헤테로사이클릴, 6 내지 10-원의 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, 6 내지 10-원의 융합된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10-원의 브릿지된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-C6 알킬, 하이드록실, 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
특정의 구현예에서, A는 페닐렌이다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, A는 치환된 페닐렌이다. 특정의 보다 구체적인 구현예에서, A는 할로, C1-C6 알콕시, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 페닐렌이다. 일부 구현예에서, A는 할로 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 페닐렌이다. 일부 구현예에서, A는 치환된 페닐렌이다.
다른 구현예에서, A는 5 또는 6-원의 헤테로아릴렌이다. 보다 구체적인 구현예에서, A는 피리디닐렌 또는 피라졸릴렌이다. 특정의 구현예에서, A는 할로, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 구현예에서, A는 모노사이클릭이다. 일부 구현예에서, A는 할로, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
일부 구현예에서, B는 C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, B는 3 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, B는 3 내지 8-원의 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, B는 C3-C8 융합된-멀티사이클릭 사이클로알킬이다. 특정의 구체적인 구현예에서, B는 3 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴알킬이다. 일부 구현예에서, B는 C6-C10 스피로사이클릭 사이클로알킬이다.
추가의 구현예에서, B는 치환된다. 보다 구체적인 구현예에서, B는 아미노, 할로, 하이드록실, 옥소, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알킬아미닐알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬카보닐, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬아미닐, C1-C6 알킬카보닐아미닐, C1-C6 할로알킬카보닐아미닐, C3-C8 사이클로알킬카보닐아미닐, C3-C8 할로사이클로알킬아미닐, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 구체적인 구현예에서, B는 비치환된다.
추가의 구현예에서, B는 치환된다. 보다 구체적인 구현예에서, B는 아미노, 할로, 하이드록실, 옥소, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알킬아미닐알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬카보닐, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬아미닐, C1-C6 알킬카보닐아미닐, C1-C6 할로알킬카보닐아미닐, C3-C8 사이클로알킬카보닐아미닐, 및 C3-C8 할로사이클로알킬아미닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
일부 보다 구체적인 구현예에서, B는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
일부 구현예에서, B는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
일부 보다 구체적인 구현예에서, B는 다음 구조 중 하나를 갖는다::
일부 구현예에서, B는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
일부 구현예에서, L은 직접 결합이다. 특정의 다른 구현예에서, L은 CH2이다. 일부 다른 구현예에서, L은 C=O이다.
일부 구현예에서, R1a 또는 R1b, 또는 둘 다는 H, 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정의 구현예에서, R1B는 H이고 R1a는 플루오로 또는 클로로이다. 일부 구체적인 구현예에서, R1B는 H이고 R1a는 사이클로프로필이다. 특정의 구체적인 구현예에서, R1B는 H이고 R1a는 메틸이다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, R1B는 H이고 R1a는 시아노이다. 특정의 보다 구체적인 구현예에서, R1B는 H이고 R1a는 H이다. 일부 구체적인 구현예에서, R1B는 H이고 R1a는 메톡시이다. 특정의 구현예에서, R1B는 H이고 R1a는 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, R1B는 메틸이고 R1a는 플루오로 또는 클로로이다. 특정의 구현예에서, R1B는 클로로 또는 플루오로이고 R1a는 플루오로 또는 클로로이다.
일부 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬이다. 특정의 구현예에서, R2는 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 구체적인 구현예에서, R2는 3 내지 8-원의 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R2는 6 내지 10-원의 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다. 특정의 보다 구체적인 구현예에서, R2는 6 내지 10-원의 융합된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구체적인 구현예에서, R2는 6 내지 10-원의 브릿지된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴이다.
특정의 구체적인 구현예에서, R2는 치환된다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, 이소-프로필, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 특정의 보다 구체적인 구현예에서, R2는 비치환된다.
일부 구현예에서, 는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
일부 구현예에서, 는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
특정의 구현예에서, 는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
특정의 구현예에서, 는 다음 구조 중 하나를 갖는다:
다양한 상이한 구현예에서, 화합물은 하기 표 1에 설정된 구조 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물을 갖는다. 표 1에서 화합물은 실시예 또는 당해 분야에 공지된 방법에 기술된 바와 같이 제조되었고 질량 분광법 및/또는 1H NMR 분광법에 의해 분석되었다.
[표 1]
본 설명에서, 나타낸 화학식의 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 기여가 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있음이 이해된다.
추가의 구현예에서, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 개시내용의 다양한 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로 처리함으로써 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
본원에 기술된 화합물을 생산하기 위한 방법은 하기 실시예에서 제공된다. 일반적으로, 출발하는 구성성분은 공급원, 예를 들면, Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, 및 Fluorochem USA 등으로부터 입수하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 문헌(참고: 예를 들면, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000))에 따라 합성하거나 본원에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
약제학적 조성물
다른 구현예는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 앞서의 화합물 중 임의의 하나(또는 하나 이상) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구용으로 제형화된다. 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 주사용으로 제형화된다. 여전히 추가의 구현예에서, 약제학적 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 추가의 치료제(예컨대, 항암제)를 포함한다. 이러한 치료제의 비-제한적 예는 본원에 하기에 기술되어 있다.
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸(aerosol), 비경구, 안내(ophthalmic), 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강, 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 단지 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사(intramedullary injection), 뿐만 아니라 척추강내(intrathecal), 직접적인 심실내(direct intraventricular), 복강내, 림프내(intralymphatic), 및 비강내 주사를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
특정의 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물은 전신계 방식보다는 국소, 예를 들면, 화합물의 기관내로의 주사를 통해, 흔히 데포트 제제(depot preparation) 또는 지속된 방출 제형(sustained release formulation)으로 투여된다. 구체적인 구현예에서, 장기 작용하는 제형은 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 더욱이, 다른 구현예에서, 화합물은 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들면, 코팅된 리포좀 및 기관-특이적인 항체(organ-specific antibody)로 전달된다. 이러한 구현예에서, 리포좀은 기관에 대해 표적화되고 이에 의해 선택적으로 취해진다. 여전히 다른 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물은 신속한 방출 제형의 형태, 연장된 방출 제형의 형태, 또는 즉시 방출 제형의 형태로 제공된다. 여전히 다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 국소 투여된다.
본 개시내용의 구현예에 따른 치료 방법에서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 이러한 질환, 장애, 또는 의학 상태를 앓거나 또는 이를 가진 것으로 진단된 대상체(subject)에게 투여된다. 유효량 또는 용량은 모델링(modeling), 용량 증가 연구(dose escalation study), 또는 임상 시험, 예컨대, 투여 방식 또는 경로 또는 약물 전달, 제제의 약물동력학, 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 과정, 대상체의 이전 또는 진행중인 치료요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 주치의의 판단에 의해 추정될 수 있다.
본 개시내용에 따른 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들면, 성인 사람의 치료에서, 1일 당 10 내지 5000 mg, 100 내지 5000 mg, 1000 mg 내지 4000 mg, 및 1일 당 1000 내지 3000 mg의 투여량이 일부 구현예에서 사용되는 투여량의 예이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료할 대상체, 치료할 대상체의 체중, 및 참여하는 주치의의 선호도 및 경험에 의존할 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 단일 용량으로 투여된다. 전형적으로, 이러한 투여는 주사, 예컨대, 정맥내 주사에 의해 제제를 신속하에 도입하는 것일 것이다. 그러나, 다른 경로도 적절하게 사용된다. 본 개시내용의 화합물의 단일 용량을 또한 급성 상태의 치료에 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 다중 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 1일 당 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 그 이상이다. 다른 구현예에서, 투여는 1개월에 약 1회, 2주마다 1회, 주당 1회, 또는 격일마다 1회이다. 다른 구현예에서 본 개시내용의 화합물 및 다른 제제(예컨대, 항암제)는 1일당 약 1회 내지 1일당 약 6회로 함께 투여된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 제제의 투여는 약 7일 미만 동안 지속된다. 여전히 다른 구현예에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월, 또는 1년 이상 지속된다. 일부 경우에, 지속적인 투여는 필요한 경우 길게 달성되고 유지된다.
본 개시내용의 화합물의 투여는 필요한 경우 가능한 한 길게 지속될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 또는 28일 이상 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 예컨대, 만성 효과의 치료를 위해, 진행 중을 기준으로 만성적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 개개 투여량 형태로 투여된다. 화합물 약동학에서 대상체간 가변성으로 인하여, 투여 요법의 개별화가 최적의 치료요법을 위해 필수적임이 당해 분야에 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 약제학적 조성물로 제형화된다. 구체적인 구현예에서, 약제학적 조성물은 통상적인 방식으로 개시된 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화한다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 약제학적으로 허용되는 기술, 담체, 및 부형제는 본원에 기술된 약제학적 조성물을 제형화하는데 적합한 것으로서 사용된다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제(들), 부형제(들), 및 담체(들)을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 특정의 구현예에서, 기술된 화합물은 약제학적 조성물로서 투여되고 여기서 화학식 (I)로부터 선택된 하나 이상의 화합물은 조합 치료요법에서와 같이, 다른 활성 성분과 혼합된다. 하기 조합 치료요법 선택 및 본 개시내용 전체에 설정된 활성의 모든 조합이 본원에 포함된다. 구체적인 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I) 중 하나 이상의 화합물을 포함한다.
구체적인 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물은 환자 또는 생물학적 샘플에 투여되는 경우 LRRK2 키나제를 억제한다.
본원에 사용된 바와 같은, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 다른 화학적 구성성분, 예를 들면, 담체, 안정화제, 희석제, 분산화제(dispersing agent), 현탁화제(suspending agent), 증점제(thickening agent), 및/또는 부형제의 혼합을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량은 약제학적 조성물로 치료될 질환, 장애 또는 의학 상태를 가진 포유동물에게 투여된다. 구체적인 구현예에서, 포유동물은 사람이다. 특정의 구현예에서, 치료학적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능 및 다른 인자에 따라 변한다. 본원에 기술된 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 구성성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물은 수용액 속에 제형화된다. 구체적인 구현예에서, 수용액은 단지 예로서, 생리학적으로 허용되는 완충제, 예를 들면, 핸크스 용액(Hank's solution), 링거 액(Ringer's solution), 또는 생리학적 염수 완충제로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물은 경점막 투여용으로 제형화된다. 구체적인 구현예에서, 경점막 제형은 투과시킬 장벽에 적절한 침투제(penetrant)를 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 다른 비경구 주사용으로 제형화된 여전히 다른 구현예에서, 적절한 제형은 수성 또는 비-수성 용액을 포함한다. 구체적인 구현예에서, 이러한 용액을 생리학적으로 상용성인 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 경구 투여용으로 제형화된다. 본원에 기술된 화합물은 활성 화합물을 예컨대, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 합함으로써 제형화된다. 다양한 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 단지 에로서, 정제, 산제, 환제(pill), 당의정제(dragee), 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 엘릭서르제(elixir), 슬러리제(slurry), 현탁제 등을 포함하는 경우 투여량 형태로 제형화된다.
특정의 구현예에서, 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 하나 이상의 부형제를 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상과 혼합하고, 임의로 수득되는 혼합물을 분쇄하고, 경우에 따라 적합한 보조제를 가한 후, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 제조된다. 적합한 부형제는 특히, 충전제, 예를 들면, 당, 예를 들면, 락토스, 슈크로스, 만니톨, 또는 소르비톨; 셀룰로스 제제: 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 벼 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트(gum tragacanth), 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 또는 다른 것, 예를 들면: 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘이다. 구체적인 구현예에서, 붕해제(disintegrating agent)를 임의로 가한다. 붕해제는 단지 예로서, 가교-결합된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가(agar), 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨을 포함한다.
일 구현예에서, 투여량 형태, 예를 들면, 당의정 코어 및 정제는 하나 이상의 적합한 코팅과 함께 제공된다. 구체적인 구현예에서, 농축된 당 용액을 투여량 형태를 코팅하기 위해 사용된다. 당 용액은, 추가의 구성성분, 예를 들면, 단지 예로서, 검 아라빅, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액(lacquer solution), 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유한다. 연료 및/또는 안료를 또한 확인 목적을 위해 코팅에 임의로 가한다. 추가로, 염료 및/또는 안료를 임의로 사용하여 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화한다.
특정의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 중 적어도 하나의 치료학적 유효량은 다른 경구 투여량 형태로 제형화된다. 경구 투여량 형태는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐제(push-fit capsule), 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의, 밀봉된 캡슐제를 포함한다. 구체적인 구현예에서, 푸쉬-핏 캡슐제는 하나 이상의 충전제와의 혼합물 속에 활성 성분을 함유한다. 충전제는 단지 예로서, 결합제, 예를 들면, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로 안정화제를 포함한다. 다른 구현예에서, 연질 캡슐제는 적합한 액체 속에 용해되거나 현탁된 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 액체는 단지 예로서, 하나 이상의 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 안정화제를 임의로 가한다.
여전히 다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 비경구 투여용, 예를 들면, 거환 주사(bolus injection) 또는 연속 주입에 적합한 제형용으로 제형화된다. 구체적인 구현예에서, 주사용 제형은 단위 투여량 형태(예컨대, 앰플제(ampoule)) 또는 다중-용량 용기(multi-dose container) 속에 제시된다. 방부제를 주사 제형에 임의로, 가한다. 여전히 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 속의 멸균 현탁제, 액제 또는 유제로서의 비경구 주사에 적합한 형태로 제형화된다. 비경구 투여 제형은 제형화제, 예를 들면, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 임의로 함유한다. 구체적인 구현예에서, 비경구 투여용의 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물은 적절하게는 오일 주사 현탁제로서 제조된다. 본원에 기술된 약제학적 조성물 속에서 사용하기 위한 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 단지 예로서, 지방 오일, 예를 들면, 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 특정의 구체적인 구현예에서, 수성 주사 현탁제는 현탁제의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유한다. 임의로, 현탁제는 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고 농축된 용액의 제조를 허용하는 제제를 함유한다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 활성 성분은 사용 전에, 비히클, 예컨대, 멸균된, 발열질이 없는 물과 구성시키기 위한 분말 형태이다.
약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 본원에 기술된, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 활성 성분은 유리 산 또는 유리 염기 형태이거나, 약제학적으로 허용되는 염 형태이다. 또한, 본원에 기술된 방법 및 약제학적 조성물은 N-산화물, 결정성 형태(또한 다형체로서 공지됨), 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이러한 화합물의 할성 대사산물을 포함한다. 본원에 기술된 화합물의 모든 호변이성체가 본원에 제시된 화합물의 영역 내에 포함된다. 추가로, 본원에 기술된 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등과의 용매화되지 않은 뿐만 아니라 용매화된 형태를 포함한다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태는 본원에 개시된 것으로 고려된다. 또한, 약제학적 조성물은 다른 의약 또는 약제학적 제제, 담체, 보조제, 예를 들면, 방부제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충제, 및/또는 다른 치료학적으로 유효한 물질을 임의로 포함한다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물을 제조하기 위한 방법은 하나 이상의 불활성의, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 화합물을 제형화하여 고체, 반-고체 또는 액체를 형성시킴을 포함한다. 이러한 조성물은 산제, 정제, 분산 과립제, 캡슐제, 사셰제(cachet), 및 좌제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해된 액제, 화합물을 포함하는 유제, 또는 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 포함하는 리포좀, 미셀(micelle) 또는 나노입자를 함유하는 액제를 포함한다. 반-고체 조성물은 겔제, 현탁제 및 크림제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 약제학적 조성물의 형태는 액체 액제 또는 현탁제, 사용 전에 액체 속에서 액제 또는 현탁제로 하기에 적합한 고체 형태, 또는 유제로서 포함한다. 이러한 조성물은 소량의 무독성, 보조 물질, 예를 들면, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등을 임의로 함유한다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 액체의 형태를 취하고 여기서 제제는 액제 속에, 현탁제 속에 또는 둘 다에 존재한다. 전형적으로, 조성물이 현탁제로서 투여되는 경우, 제제의 제1 부위는 액제로서 존재하고 제제의 제2 부위는 액체 매트릭스로서 현탁제 속의 입자 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 액체 조성물은 겔 제형을 포함한다. 다른 구현예에서, 액체 조성물은 수성이다.
특정의 구현예에서, 수성 현탁제는 현탁화제로서 하나 이상의 중합체를 함유한다. 중합체는 수용성 중합체, 예를 들면, 셀룰로스성 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 수-불용성 중합체, 예를 들면, 가교-결합된 카복실-함유 중합체를 포함한다. 본원에 기술된 특정의 약제학적 조성물은 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점액점착성 중합체(mucoadhesive polymer)를 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 임의로, 가용화제를 포함함으로써 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 용해도를 보조한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 미셀 액제(micellar solution) 또는 제제의 실제 액제의 형성을 야기하는 제제를 포함한다. 특정의 허용되는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 80이 안과적으로 허용되는 글리콜, 폴리글리콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 글리콜 에테르일 수 있으므로, 가용화제로서 유용하다.
더욱이, 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제, 예를 들면, 산, 예를 들면, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄; 및 완충제, 예를 들면, 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 허용되는 범위 내에서 조성물의 pH를 유지시키는데 요구되는 양으로 포함된다.
조성물은 또한, 임의로, 하나 이상의 염을, 조성물의 삼투압을 허용되는 범위로 가져오는데 요구되는 양으로 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모뮴 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설파이트 음이온을 갖는 것을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암노늄을 포함한다.
다른 약제학적 조성물은 미생물 활성을 억제시키는 하나 이상의 방부제를 임의로 포함한다. 적합한 방부제는 수은-함유 물질, 예를 들면, 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
조성물은 물리적 안정성을 향상시키거나 또는 다른 목적을 위한 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 식물성 오일, 예컨대, 폴리옥시에틸렌(60) 수소화된 피마자 오일; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예컨대, 옥톡시놀(octoxynol) 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.
조성물은 필요한 경우 화학 안정성을 향상시키는 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다. 적합한 항산화제는 단지 예로서, 아스코르브산 및 메타아황산수소나트륨을 포함한다.
특정의 구현예에서, 수성 현탁제 조성물은 단일 용량의 재밀봉이 불가능한 용기(single-dose non-reclosable container) 속에 패키지된다. 대안적으로, 다중-용량의 재밀봉가능한 용기가 사용되고, 이러한 경우에 조성물 속에 방부제를 포함시키는 것이 대표적이다.
대안적인 구현예에서, 소수성 약제학적 조성물에 대한 다른 전달 시스템이 사용된다. 리포좀 및 유제는 본원에 유용한 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정의 구현예에서, 유기 용매, 예를 들어, N-메틸피롤리돈이 또한 사용된다. 추가의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 지속된-방출 시스템, 예를 들면, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달된다. 다양한 지속된-방출 물질이 본원에 유용하다. 일부 구현예에서, 지속된-방출 캡슐제는 화합물을 수주 내지 100일 이상까지 방출한다. 치료학적 시약의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화에 대한 추가의 전략을 사용한다.
특정의 구현예에서, 본원에 기술된 제형은 하나 이상의 항산화제, 금속 킬레이팅제, 티올 함유 화합물 및/또는 다른 일반적인 안정화제를 포함한다. 이러한 안정화제의 예는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v의 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v의 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v의 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM의 EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v의 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v의 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v의 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예를 들면, 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 내에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125% , 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v, 또는 v/v 초과이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 속에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40 %, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물에 제공된 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001 내지 10 g, 0.0005 내지 9 g, 0.001 내지 8 g, 0.005 내지 7 g, 0.01 내지 6 g, 0.05 내지 5 g, 0.1 내지 4 g, 0.5 내지 4 g, 또는 1 내지 3 g의 범위이다.
본원에 기술된 약제학적 조성물을 패키징(packaging)하는데 사용하기 위한 패키징 물질은 예컨대, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호에서 발견된 것을 포함한다. 약제학적 패키징 물질의 예는 블리스터 팩(blister pack), 병, 뉴브, 흡입기(inhaler), 펌프, 백, 바이알(vial), 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제형 및 투여 및 치료의 의도된 방식에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 용기(들)은 임의로 조성물 속에 또는 본원에 기술된 다른 제제와 함께, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 용기(들)은 임의로 멸균성의 접근 포트(sterile access port)(예를 들면, 용기는 정맥내 액제 백 또는 피하 주사기 침에 의해 뚫릴 수 있는 스토퍼(stopper)를 가진 바이알)를 갖는다. 이러한 키트는 화합물과 본원에 기술된 방법에서 이의 사용과 관련된 확인 성상(identifying description) 또는 표지 또는 설명서(instruction)을 포함한다.
예를 들면, 키트는 하나 이상의 추가의 용기를 정형적으로 포함하고, 각각은 본원에 기술된 화합물의 사용을 위한 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다양한 물질(예를 들면, 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치) 중 하나 이상을 갖는다. 이러한 물질의 비-제한적 예는 완충제, 희석제, 충전제, 침, 주사기; 담체, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 성분을 나열하는 튜브 표지 및/또는 사용을 위한 설명서, 및 사용에 대한 설명서가 들어있는 패키지 삽입물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 설명서의 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다. 예를 들면, 문자, 숫자 또는 표지를 형성하는 다른 특징이 부착되거나, 성형되거나 또는 용기 자체 내로 에칭된 경우 표지는 용기 상에 존재하고, 용기를 또한 보유하는 그릇 또는 캐리어(carrier) 내에 존재하는 경우, 표지는 용기와, 예컨대, 패키지 삽입물로서 관련된다. 또한, 표지를 사용하여 성분이 특정 치료학적 적용에 사용하여야함을 나타낸다. 또한, 표지는 예를 들면, 본원에 기술된 방법에서, 성분의 사용을 위한 방향을 나타낸다. 특정의 구현예에서, 약제학적 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량 형태를 함유하는 팩 또는 분배기 장치로 제시된다. 팩은 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들면, 블리스터 팩(blister pack)을 함유한다. 또는, 팩 또는 분배기 장치는 약제의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형태의 용기와 관련된 통지를 동반하며, 이러한 통지는 기관에 의한 사람 또는 가축 투여용 약물의 형태의 승인을 반영한다. 이러한 통지는 예를 들면, 약물 처방을 위한 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 표지, 또는 승인된 생성물 삽입물이다. 일부 구현예에서, 상용성 약제학적 담체 속에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물을 제조하고, 적절한 용기 속에 두고, 나타낸 상태의 치료를 위해 표지한다.
방법
본 개시내용의 구현예는 숙주 종에서 LRRK2의 억제제로서 유용하다. 숙주 또는 환자는 임의의 포유동물 종, 예를 들면, 영장류 종, 특히 사람; 설치류, 예를 들면, 마우스, 랫트 및 햄스터; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 사람 질환의 치료를 위한 모델을 제공하는, 실험 조사에 관심이 집중되고 있다.
따라서, 일부 구현예는 질환 또는 장애의 증상을 치료, 예방, 또는 관리하는 방법을 포함하고, 여기서 질환 또는 장애는 신경변성 질환, 중추 신경계(CNS) 장애, 염증 질환, 및 이의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 신경변성 질환이다. 예를 들면, 일부 보다 구체적인 구현예에서, 신경변성 질환은 파킨슨 질환, 또는 루이소체 치매이다. 특정의 구현예에서, 질환 또는 장애는 CNS 장애(예컨대, 알츠하이머 질환 또는 L-DOPA 유도된 운동장애(L-DOPA induced dyskinesia))이다. 특정의 구현예에서, 질환 또는 장애는 암이다. 특정의 보다 구체적인 구현예에서, 암은 신장 암, 유방 암, 전립선 암, 혈액 암, 유두 암(papillary cancer), 폐 암, 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 또는 다발 골수종(multiple myeloma)이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 염증 질환이다. 일부 보다 구체적인 구현예에서, 염증 질환은 나병(leprosy), 크론 질환(Crohn's disease), 근위축성 측색 경화증, 류마티스 관절염, 또는 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)이다.
본 개시내용의 구현예는 또한 LRRK2 키나제 활성에 의해 유발되고/되거나, 매개되고/되거나 조절된 질환의 예방학적 또는 치료학적 치료를 위한 및/또는 모니터링하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 개시내용의 구현예는 LRRK2 활성에 의해 유발되고/되거나, 매개되고/되거나 조절된 질환의 예방학적 또는 치료학적 치료를 위한 및/또는 이의 모니터링을 위한 의약의 생산을 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 특정의 구현예에서, 본 개시내용은 LRRK2-매개된 장애의 예방학적 또는 치료학적 치료를 위한 의약의 생산을 위한, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여함으로써 LRRK2에 의해 매개된 염증 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물이 소염제 또는 치료제와 함께 투여되는 치료 방법이 본원에 포함된다. 소염제는 NSAID, 비-특이적인 및 COX-2 특이적인 사이클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor; TNF) 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨과 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 키토프로펜, 나트륨 나부메톤, 설파살라진, 톨메틴 나트륨, 및 하이드록시클로로퀸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
NSAID의 예는 COX-2 특이적인 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및/또는 에토리콕시브를 포함한다.
일부 구현예에서, 소염제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 도는 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
소염제는 또한 코르티토스테로이드이다. 예를 들면, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 또는 프레드니손일 수 있다.
추가의 구현예에서, 소염제는 금 화합물, 예를 들면, 금 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀이다.
본 개시내용은 또한 소염제가 물질대사 억제제, 예를 들면, 디하이드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예를 들면, 메토트렉세이트 또는 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 억제제, 예를 들면, 레플루노미드인 구현예를 포함한다.
치료제는 또한 통증 및 염증용 제제, 예를 들면, 히스타민 및 히스타민 길항제, 브래디키닌 및 브래디키닌 길항제, 5-하이드록시프립타민(세로토닌), 막 인지질의 선택적인 가수분해의 생성물의 생체전환(biotransformation)에 의해 생성된 지질 물질, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔, 아스피린, 비스테로이드성 소염제, 진통-해열제(analgesic-antipyretic agent), 프로스타글란딘 및 트롬복산의 합성을 억제하는 제제, 유도성 사이클로옥시게나제의 선택적 억제제, 유도성 사이클로옥시게나제-2의 선택적 억제제, 아우타코이드, 파라크린 호르몬, 소마토스타틴, 가스트린, 체액성 및 세포 면역 반응에 포함된 상호작용을 매개하는 사이토킨, 지질-유도된 아우타코이드, 에이코사노이드, β-아드레러직 효능제(β-adrenergic agonist), 이프라트로피움, 글루코코르티코이드, 메틸크산틴, 나트륨 채널 차단제, 오피오이드 수용체 효능제(opioid receptor agonist), 칼슘 채널 차단제, 막 안정화제 및 류코트리엔 억제제를 포함한다.
본 개시내용의 다른 구현예는 적어도 하나의 소염 화합물이 항-모노클로날 항체(예를 들면, 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예를 들면, 엔타네르셉트, 또는 인플리시맙인 조합물에 관한 것이고, 이는 항-TNF 알파 모노클로날 항체이다.
본 개시내용의 여전히 다른 구현예는 적어도 하나의 활성제가 면역억제성 화합물, 예를 들면, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 및 마이코페놀레이트 모페틸로부터 선택된 면역억제성 화합물인 조합물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물과 함께 투여된 의약은 흡입에 의해 유용하게 전달된 임의의 적합한 약물, 예를 들면, 진통제, 예컨대, 코데인, 디하이드로모르폴린, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 제제, 예컨대, 딜티아젬; 항알레르기제, 예컨대, 크로모글리케이트, 케토티펜 또는 네도크로밀; 항감염제, 예컨대, 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 설폰아미드, 테트라사이클린 또는 펜타미딘; 항히스타민제, 예컨대, 메타피릴렌; 소염제, 예컨대, 베클로메타손, 플루니솔리드, 부데소니드, 티프레단, 트리암시놀론 아세토니드 또는 플루티카손; 진해제, 예컨대, 노스카핀; 기관지확장제, 예컨대, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤, 테르부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 오르시프레날린 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]-아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예컨대, 아밀로리드; 항콜린제, 예컨대, 이프라트로피움, 아트로핀 또는 옥시트로피움; 호르몬, 예컨대, 코르티손, 하이드로코르티손 또는 프레드니솔론; 크산틴, 예컨대, 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 라이신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료학적 단백질 및 펩타이드, 예컨대, 인슐린 또는 글루카곤을 포함한다. 적절한 경우, 의약을 염(예컨대, 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가 염으로서)의 형태로 또는 에스테르(예컨대, 저급 알킬 에스테르)로서 또는 용매화물(예컨대, 수화물)로서 사용하여 의약의 활성 및/또는 안정성을 최적화시키는 것은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
본원에 개시된 제제 또는 다른 적합한 제제는 치료되는 상태에 따라 투여된다. 따라서, 일부 구현예에서 하나 이상의 본 개시내용의 화합물은 상술된 바와 같은 다른 제제와 함께 공-투여될 것이다. 조합 치료요법에서 사용된 경우, 본원에 기술된 화합물은 제2의 제제와 함께 동시에 또는 별개로 투여된다. 이러한 조합된 투여는 동일한 투여량 형태의 2개의 제제의 동시 투여, 별개의 투여량 형태의 동시 투여, 및 별개의 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 기술된 화합물 및 상술된 제제 중 어느 것도 동일한 투여량 형태로 함께 제형화되어 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 화합물 및 상술된 제제 중 어느 것도 동시 투여될 수 있고, 여기서 제제 둘 다는 별개의 제형 속에 존재한다. 다른 대안으로서, 본 개시내용의 화합물은 상술된 제제 직후 및 어느 때에도 투여될 수 있거나, 또는 이의 반대도 가능하다. 별개의 투여 프로토콜의 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 상술된 제제 중 어느 것도 수분 간격으로, 또는 수시간 간격으로, 또는 수일 간격으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 단독-치료요법(mono-therapy)으로서 투여된다.
본 개시내용의 구현예의 방법은 시험관 내 또는 생체 내에서 수행될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 사용한 치료에 대한 특수한 세포의 민감성은 조사 또는 임상 적용의 과정에서에 상관없이, 특히 시험관 내 시험에서 측정될 수 있다. 전형적으로, 세포의 배양물을 화합물과 다양한 농도에서 활성 제가 LRRK2 키나제 활성을 억제하기에 충분한 기간 동안, 일반적으로 약 1시간 내지 약 1주일 동안 합하였다. 시험관 내 치료는 생검 샘플 또는 세포주로부터의 배양된 세포를 사용하여 수행할 수 있다. 일부 구현예에서, LRRK2 키나제를 억제하는 화학식 (I)의 화합물의 IC50은 LRRK2의 활성의 50%를 억제하는데 요구되는 화합물의 농도에 의해 측정되었다.
하기 제공된 실시예 및 제제는 본 개시내용의 화합물 및 이러한 화합물을 제조하고 시험하는 방법을 추가로 나열하고 예시한다. 본 개시내용의 영역은 어떠한 방법으로도 다음의 실시예 및 제조에 의해 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 다음의 실시예에서, 및 명세서 및 청구범위 전체에서, 단일 입체중심을 지닌 분자는, 달리 나타내지 않는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 입체중심을 지닌 이러한 분자는, 달리 나타내지 않는 한, 부분입체이성체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성체/부분입체이성체는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 예시적인 목적을 위해 제공된다. 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 실시예에 대해서는, 일반 합성 반응식 1 내지 12가, 달리 나타내지 않는 한, 일반적으로 사용된다.
다음의 일반적인 반응식은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체 또는 전구약물의 제조를 위한 예시적인 방법을 나타낸다:
상기 화학식 (I)에서,
A, B, R1a, R1b, R2, 및 L 각각은 본원에 정의된 바와 같다.
반응식 중 어느 것도 목적한 화합물의 전체 합성 중 임의의 단계 동안에 적절하게는 치환체를 가하고/가하거나 변형시키기 위한 임의의 단계에서 변형될 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 제조 공정에서 중간체 화합물의 작용 그룹은 적합한 보호 그룹에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음이 당해 분야의 숙련가에 의해 또한 인식될 것이다. 이러한 작용 그룹은 하이드록시, 아미노, 머캅토 및 카복실산을 포함하나, 이에 한전되지 않는다. 하이드록시에 대한 적합한 보호 그룹은 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적합한 보호 그룹은 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 머캅토에 대한 적합한 보호 그룹은 -C(O)-R"(여기서 R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카복실산에 대한 적합한 보호 그룹은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 공지되고 본원에 기술된 바와 같은, 표준 기술에 따라 임의로 가해지거나 제거된다. 보호 그룹의 사용은 문헌: Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley에 상세히 기술되어 있다. 당해 분야의 숙련가가 인식할 수 있는 바와 같이, 보호 그룹은 또한 중합체 수지, 예를 들면, 왕 수지(Wang resin), 링크 수지(Rink resin) 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
본 개시내용의 이러한 보호된 유도체가 자체로서 약리학적 활성을 지니지 않을 수 있지만, 이는 포유동물에게 투여된 후 체내에서 물질대사되어 약리학적으로 활성인 본 개시내용의 화합물을 형성할 수 있음이 당해 분야의 숙련가에 의해 또한 인식될 것이다. 이러한 유도체는 따라서, 본 개시내용의 화합물의 "전구약물"로 기술될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 전구약물은 본 개시내용의 구현예의 영역 내에 포함된다.
일반적인 과정
모든 양성자 NMR 실험을 400 MHz에서 BBFO 프로브(probe)가 장착된 Bruker NEO 분광계 상에 기록하였다. 중수소화된 용매는 참고 신호(0.00 ppm에서 설정됨)로서 사용된 0.05% v/v 미만의 테트라메틸실란을 함유하였다. 중수소화된 용매가 테트라메틸실란을 함유하지 않는 경우, 진류 비중수소화된 용매 피크를 참고 신호로서, 공지된 가이드라인(J. Org. Chem. 1997, 62(21), 7512-7515)에 따라 사용하였다. 화학 이동은 백만당 부(parts per million)(ppm, δ 단위)로 나타내었다.
커플링 상수는 헤르츠(hertz; Hz) 단위이다. 분할 패턴(splitting pattern)은 명백한 다양성을 설명하며 광범위한 단일선(broad singlet; bs), s(단일선(singlet)), d(이중선(doublet)), t(삼중선(triplet)), q(사중선(quartet)), m(다중선(multiplet)), qt(오중선(quintuplet)) 또는 brs(광범위한 단일선(broad singlet))으로 지정된다.
LC/MS 분석은 G6125 MS 검출기가 장착된 Agilent Technologies UHPLC 1290 Infinity II에서 수행하였다.
극초단파 반응은 Monowave 300을 사용하여 Anton Paar GmbH가 표준 프로토콜로 수행하였다.
약어
℃(섭씨 도); 1H NMR(양성자 핵 자기 공명); ACN(아세토니트릴); AcOH(아세트산); BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸); DCE(디클로로에탄); DCM(디클로로메탄); DFAA(디플루오로아세트산 무수물); DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민); DPPA(디페닐포스포릴 아지드); EDC·HCl(N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMSO-d 6 (중수소화된 디메틸설폭사이드); eq(당량); EtOAc(에틸 아세테이트); g(그램); h(시간); HPLC(고 성능 액체 크로마토그래피); LC-MS(액체 크로마토그래피 질량 분석법); MeOH(메탄올); mg(밀리그램); min(분); mL(밀리리터); mmol(밀리몰); MsCl(메탄설포닐 클로라이드); Pd(dppf)Cl2·DCM([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체); Pd(OAc)2(아세트산팔라듐(II)); SFC(초임계 액체 크로마토그래피); tBu(3급-부틸); tBuOH(3급-부탄올); TFA(트리플루오로아세트산); TFAA(트리플루오로아세트산 무수물); THF(테트라하이드로푸란); TLC(박층 크로마토그래피); TTIP(티탄(IV) 이소프로폭사이드).
합성 중간체의 제조
피리미딘 중간체 A
모든 디클로로피리미딘 중간체 A는 상업적으로 이용가능하다.
모든 알코올 중간체 B는 다음을 제외하고는 상업적으로 이용가능하다:
중간체 B5는 PCT 공보 제WO 2020/087024 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 B8는 PCT 공보 제WO 2016/191312 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 B9은 PCT 공보 제WO 2019/232053 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 B12는 문헌: J. Org. Chem. 2010, 75, 3, 929-932에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 B13은 PCT 공보 제WO 2018/227067 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 B15는 PCT 공보 제WO 2018/112382 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 B36은 PCT 공보 제US 2016/0122318 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 B43은 문헌: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 209-213에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 B44는 문헌: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1830-1833에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 B47은 PCT 공보 제WO 2014/154794 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 B16, B17, B18, B 41, B45, B46, B48, 및 B49는 다음과 같이 제조하였다:
중간체 B16
3급-부틸 (4-(하이드록시메틸)쿠반-1-일)카바메이트
단계 1: 메틸 4-((3급-부톡시카보닐)아미노)쿠반-1-카복실레이트
트리에틸아민(0.572 g, 5.65mol) 및 DPPA(0.960 g, 3.49 mmol)를 tBuOH(4 mL) 중 4-(메톡시카보닐)쿠반-1-카복실산(0.600 g, 2.91 mmol)에 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 나타난 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 EtOAc(15 mL) 속에 용해하고, 포화된 NaHCO3(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득되는 조 물질을 Isolera(실리카 겔 60-120 매쉬, 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용출시킴)로 전제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.25 g, 29% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.10 (bs, 1H), 4.11-4.18 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). LCMS: 222.1 [M+H-tBu].
단계 2: 4-((3급-부톡시카보닐)아미노)쿠반-1-카복실산의 합성
MeOH(3.4 mL) 중 NaOH(0.04 g, 0.992 mmol)의 용액을 THF(2.5 mL) 중 메틸 4-((3급-부톡시카보닐)아미노)쿠반-1-카복실레이트(B17a, 0.25 g, 0.901 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 빙수(5 mL) 속에서 취한 잔사를 수득하고, 이를 시트르산(pH = 3.0)으로 산성화하고, DCM(2 × 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.15 g, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.18 (bs, 1H), 7.72 (bs, 1H), 3.94-3.97 (m, 6H), 1.39 (s, 9H). LCMS: 208.1 [M+H-tBu].
단계 3: 3급-부틸 (4-(하이드록시메틸)쿠반-1-일)카바메이트의 합성
보란-테트라하이드로푸란 복합체(0.712 mL, 1.139 mmol)를 THF(2.5 mL) 중 4-((3급-부톡시카보닐)아미노)쿠반-1-카복실산(0.150 g, 0.570 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수(5 mL)로 퀀칭하고, EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.13 g, 91% 수율). LCMS: 194.1 [M+H-tBu].
중간체 B17
3급-부틸 (4-(하이드록시메틸)사이클로헵틸)카바메이트
보란-테트라하이드로푸란 복합체(THF 중 1M, 1.943 ml, 1.943 mmol)를 THF(4 mL) 중 4-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로헵탄-1-카복실산(0.250 g, 0.972 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 메탄올(10 mL)로 퀀칭시키고, 빙수(15 mL)로 희석하고, EtOAc(2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 45% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(0.20 g, 85 % 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 6.71 (bs, 1H), 4.42 (bs, 1H), 3.14 (bs, 2H), 0.86-1.79 (m, 21H). LCMS: 188.1 [M+H-tBu].
중간체 B18
3급-부틸 (4-(하이드록시메틸)-4-메틸사이클로헥실)카바메이트
보란-테트라하이드로푸란 복합체(THF 중 1M, 2.332 ml, 2.332 mmol)을 THF(2.5 mL) 중 4-((3급-부톡시카보닐)아미노)-1-메틸사이클로헥산-1-카복실산(0.30 g, 1.166 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3(10 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 50% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고(0.18 g) 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 144.2 [M+H-Boc].
중간체 B41
4-(하이드록시메틸)사이클로헵탄-1-올
수소화 리튬 알루미늄(THF 중 1M, 3.201 mL, 3.20 mmol)을 THF(5 mL) 중 4-옥소사이클로헵탄-1-카복실산(0.500 g, 3.20 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수(5 mL)로 퀀칭하고, EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.07 g, 15% 수율). LCMS: 145.1 [M+H].
중간체 B45
(4-(트리플루오로메톡시)사이클로헥실)메탄올
보란-테트라하이드로푸란 복합체(THF 중 1M, 0.943 mL, 0.943 mmol)를 THF(3 mL) 중 4-(트리플루오로메톡시)사이클로헥산-1-카복실산(0.100 g, 0.471 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수(5 mL)로 퀀칭하고, EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(0.08 g, 86% 수율). LCMS: 199.1 [M+H].
중간체 B46
트랜스 4-(디플루오로메톡시)사이클로헥실)메탄올
보란-테트라하이드로푸란 복합체(THF 중 1M, 0.515 mL, 0.515 mmol)를 THF(3 mL) 중 (1R,4R)-4-(디플루오로메톡시)사이클로헥산-1-카복실산(0.100 g, 0.515 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수로 퀀칭(quenching)하고(5 mL), EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 15% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(0.079 g, 85% 수율). LCMS: 181.1 [M+H].
중간체 B48
3-(하이드록시메틸)티에탄 1,1-디옥사이드
OXONE®, 모노퍼설페이트 화합물(0.590 g, 1.920 mmol)을 MeOH 및 물의 혼합물(1:1, 2 mL) 중 티에탄-3-일메탄올(0.200 g, 1.920 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수로 퀀칭하고(5 mL), EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하고(0.060 g, 23% 수율) 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 137.1 [M+H].
중간체 B49
3-(하이드록시메틸)티에탄 1,1-디옥사이드
단계 1: (1S,3R,4R)-3-플루오로-4-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산의 합성
수산화리튬 일수화물(0.106 g, 4.420 mmol)을 EtOH(7 mL) 및 물(1 mL) 중 에틸 (1S,3R,4R)-3-플루오로-4-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트(0.700 g, 3.680 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 1.5 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 다음 EtOAc(2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하고(0.370 g, 60% 수율) 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 184.3 [M+Na].
단계 2: (1R,2R,4S)-2-플루오로-4-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1-올의 합성
보란-테트라하이드로푸란 복합체(THF 중 1M, 2.282 mL, 2.282 mmol)를 THF (6 mL) 중 (1S,3R,4R)-3-플루오로-4-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산(0.370 g, 2.282 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수로 퀀칭하고(5 mL), EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하고(0.180 g, 43% 수율) 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 149.1 [M+H].
모든 아민 중간체 C는 다음을 제외하고는 상업적으로 이용가능하다:
중간체 C5는 PCT 공보 제WO2017/087905 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 C8은 PCT 공보 제WO 2006/064189 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 C10은 문헌: J. Med. Chem. 2012, 55, 22, 9416-9433에 보고된 바와 같이 제조하였다..
중간체 C19는 PCT 공보 제WO 2012/062783 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다..
중간체 C22 및 C24는 PCT 공보 제WO 2020/088390 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 C26은 PCT 공보 제WO 2020/216371 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 C28은 문헌: J. Med. Chem. 2012, 55(22), 9416-9433에 보고된 바와 같이 제조하였다..
중간체 C29는 PCT 공보 제WO 2020/070331 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 C30은 PCT 공보 제WO 2019/121691 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 C33 및 C34는 PCT 공보 제WO2019/112269 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 C41은 PCT 공보 제CN110467615 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 C45는 PCT 공보 제WO 2016/049211 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 C47은 PCT 공보 제WO 2021/005222 A1호에 보고된 바와 같이 제조하였다.
중간체 C6 및 C7은 다음의 합성시에 따라 제조하였다:
중간체 C6
3-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴
단계 1: 메틸 3-((메틸설포닐)옥시)사이클로부탄-1-카복실레이트:
DIPEA(10.43 g, 81.0 mmol) 및 MsCl(5.03 ml, 64.5 mmol)을 DCM(70 mL) 중 메틸 3-하이드록시사이클로부탄-1-카복실레이트(7.00 g, 53.8 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석시키고, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체(10.5 g, 94% 수율)로서 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.91-4.98 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 2H).
단계 2: 메틸 3-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카복실레이트의 합성
메틸 3-((메틸설포닐)옥시)사이클로부탄-1-카복실레이트(11.80 g, 56.6 mmol) 및 Cs2CO3(23.07 g, 70.8 mmol)를 DMF(60 mL) 중 3-메틸-4-니트로-1H-피라졸(6.00 g, 47.2 mmol)의 용액에 25℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 파쇄된 얼음(500 g)에 붓고 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(3 × 100 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 Isolera(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 40% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(레지오이성체(regioisomer)의 혼합물, 6.5 g, 54% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (s, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 3H), 3.22-3.26 (m, 1H), 2.87-3.02 (m, 2H), 2.64-2.80 (m, 2H), 2.55-2.57 (m, 3H). LCMS: 240.1 [M+H].
단계 3: 3-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카복실산의 합성
수산화리튬 일수화물(1.301 g, 54.3 mmol)을 MeOH:물:THF(1:1:1, 150 mL) 중 메틸 3-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카복실레이트(6.500 g, 27.2 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 잔사를 수득하고 이를 물(50 mL) 속에 용해하고 HCl(1.5 N)을 사용하여 pH = 2로 산성화시켰다. 수득되는 침전물을 여과하고, 물(2 × 10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(레지오이성체의 혼합물, 4.2 g, 68% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 12.45 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 5.01-5.05 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.46-2.69 (m, 5H). LCMS: 224.1 [M-H].
단계 4: 3-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카복스아미드의 합성
옥살릴 클로라이드(1.127 ml, 12.88 mmol) 및 DMF(0.583 mL, 7.49 mmol)를 DCM(35 mL) 중 3-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카복실산(2.900 g, 12.88 mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 잔사를 수득하고 이를 THF(46.7 mL) 속에 넣었다. 수성 암모니아(수 중 25%, 58.5 mL, 2678 mmol)를 0℃에서 서서히 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 잔사를 수득하고 이를 0℃로 냉각시켰다. 수득되는 침전물을 여과하고, 물(2 × 5 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(레지오이성체의 혼합물, 2.7 g, 91% 수율). LCMS: 225.1 [M+H].
단계 5: 3-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴 (C6a) 및 3-(5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴 (C7a)의 합성
포스포릴 클로라이드(13.90 mL, 149.0 mmol)를 DCE(40 mL) 중 3-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카복스아미드(6.70 g, 29.9 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 30분 동안 가열하여 환류시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 잔사를 수득하고 이를 파쇄된 얼음에 부은 다음 NaHCO3로 중화시키고 DCM(3 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 Isolera(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(레지오이성체의 혼합물 C7a and C8a, 5.4 g, 87% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.15-8.16 (m, 1H), 4.97-5.09 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.05-3.19 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 3H). LCMS: 207.1 [M+H].
0.90 g의 레지오이성체의 혼합물을 SFC(Chiralpak AS-H 컬럼, IPA 중 0.5% 이소프로필 아민으로 용출시킴: 30% CO2)로 정제하여 0.65 g의 주요 이성체(제2의 용출 피크) 및 0.25 g의 소량의 이성체(제1의 용출 피크)를 수득하였다. 소량의 이성체의 보고된 1H NMR 데이타를 기반으로(제WO 2017/218843 A1호), 제1의 용출 피크를 C7a로 고려하고 제2의 용출 피크를 C6a로 고려하였다.
3-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴(C6a): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.14 (s, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 2.58 (s, 3H). LCMS: 207.1 [M+H].
3-(5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴 (C7a): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.16 (s, 1H), 5.06-5.08 (m, 1H), 3.36-3.37 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.87-2.90 (m, 2H), 2.67 (s, 3H). LCMS: 207.1 [M+H].
단계 6: 3-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴의 합성
철 분말(1.600 g, 29.10 mmol) 및 염화암모늄(0.156 g, 2.91 mmol)을 에탄올(8 mL) 및 물(2 mL)의 혼합물 중 3-(3-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴(C6a, 0.600 g, 2.91 mmol)에 가하고 수득되는 현탁액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 Celite®의 패트(즉, 규조토)를 통해 여과하고 이를 EtOAc(10 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 DCM(20 mL)에 넣고, 염수(2 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.48 g)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 177.1 [M+H].
중간체 C7
3-(4-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴
단계 7: 3-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴의 합성
철 분말(0.680 g, 12.120 mmol) 및 염화암모늄(0.065 g, 1.212 mmol)을 에탄올(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합물 중 3-(5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-카보니트릴(C7a, 0.250 g, 1.212 mmol)의 현탁액에 가하고 수득되는 현탁액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 Celite®의 패드(즉, 규조토)를 통해 여과한 다음 이를 EtOAc(5 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 DCM(10 mL) 속에 넣고, 염수(2 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.16 g)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 177.1 [M+H].
중간체 C35
1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-아민
단계 1: 1-사이클로프로필-3-메틸-4-니트로-1H-피라졸의 합성
아세트산구리(II)(0.286 g, 1.574 mmol), 2,2'-비피리딘(0.256 g, 1.574 mmol), 및 NaHCO3(0.334 g, 3.15 mmol)를 디클로로에탄(10 mL) 중 3-메틸-4-니트로-1H-피라졸(0.200 g, 1.574 mmol) 및 사이클로프로필보론산(0.270 g, 3.150 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 수득되는 혼합물을 70℃에서 산소 대기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 Celite®의 패드(즉, 규조토)를 통해 여과한 다음 DCM(2 × 20 mL)으로 세정하였다. 합한 여액을 물(20 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(0.180 g, 68% 수율). LCMS: 168.1 [M+H].
단계 2: 1-사이클로프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-아민의 합성
철 분말(0.334 g, 5.98 mmol) 및 NH4Cl(0.032 g, 0.598 mmol)을 에탄올(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합물 중 1-사이클로프로필-3-메틸-4-니트로-1H-피라졸(0.100 g, 0.598 mmol)의 현탁액에 가하고 수득되는 현탁액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)의 패드를 통해 여과한 다음 이를 EtOAc(5 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 DCM(10 mL) 속에 넣고, 염수(2 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.045 g)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 138.2 [M+H].
중간체 C36
1-사이클로프로필-3-메톡시-1H-피라졸-4-아민
단계 1: 1-사이클로프로필-3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸의 합성
아세트산구리(II)(0.508 g, 2.80 mmol), 2,2'-비피리딘(0.437 g, 2.80 mmol), 및 NaHCO3(0.444 g, 4.19 mmol)를 디클로로에탄(20 mL) 중 3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸(0.400 g, 2.80 mmol) 및 사이클로프로필보론산(0.480 g, 5.59 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 수득되는 혼합물을 70℃에서 산소 대기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)의 패드를 통해 여과한 다음 DCM(2 × 20 mL)으로 세정하였다. 합한 여액을 물(20 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(0.30 g, 58% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.06 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.53-3.56 (m, 1H), 1.10-1.18 (m, 4H). LCMS: 184.1 [M+H].
단계 2: 1-사이클로프로필-3-메톡시-1H-피라졸-4-아민의 합성
철 분말(0.457 g, 8.190 mmol) 및 NH4Cl(0.438 g, 8.190 mmol)을 에탄올(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합물 중 1-사이클로프로필-3-메톡시-4-니트로-1H-피라졸(0.300 g, 1.638 mmol)의 현탁액에 가하고 수득되는 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)의 패드를 통해 여과한 다음 이를 EtOAc(5 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 DCM(10 mL) 속에 넣고, 염수로 세척하고(2 mL), Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 50% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 검으로서 수득하였다(0.170 g, 62% 수율). LCMS: 154.2 [M+H].
중간체 C43
4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)아닐린
단계 1: 2-(4-니트로페닐)-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄의 합성
K2CO3(0.366 g, 2.65 mmol)를 무수 DMF(1 mL) 중 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(0.200 g, 1.767 mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠(0.188 mL, 1.767 mmol)의 용액에 25℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 극초단파 조사에 80℃에서 2시간 동안 적용시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 파쇄된 얼음(10 g)에 붓고 EtOAc(5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 15% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.260 g, 63% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.53-3.56 (m, 1H), 1.10-1.18 (m, 4H). LCMS: 235.1 [M+H].
단계 2: 4-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)아닐린의 합성
Pd/C(10% w/w, 0.020 g)를 메탄올(4 mL) 중 2-(4-니트로페닐)-6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄(0.200 g, 0.854 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 H2 대기(방광 압(bladder pressure))하에 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)의 패드를 통해 여과한 다음 이를 MeOH(5 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고(0.150 g, 86% 수율) 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 205.1 [M+H].
중간체 C46
(R)-4-(3-메틸모르폴리노)아닐린
단계 1: (R)-3-메틸-4-(4-니트로페닐)모르폴린의 합성
K2CO3(1.025 g, 7.41 mmol)를 무수 DMF(5 mL) 중 (R)-3-메틸모르폴린(0.400 g, 4.94 mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠(1.046, 7.41 mmol)의 용액에 25℃에서 가하고 반응 혼합물을 극초단파 조사에 80℃에서 2시간 동안 적용시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 파쇄된 얼음(50 g)에 붓고 EtOAc(15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 n-헥산(15 mL)으로 분쇄하고, 수득되는 고체를 여과하고, n-헥산(2 × 5 mL)으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.800 g, 60% 수율). LCMS: 223.1 [M+H].
단계 2: (R)-4-(3-메틸모르폴리노)아닐린의 합성
철 분말(0.503 g, 9.00 mmol) 및 NH4Cl(0.048 g, 0.900 mmol)을 에탄올(8 mL)과 물(2 mL)의 혼합물 중 (R)-3-메틸-4-(4-니트로페닐)모르폴린(0.200 g, 0.900 mmol)의 현탁액에 가하고 수득되는 현탁액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)의 패드를 통해 여과한 다음 이를 EtOAc(5 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 잔사를 수득하고 이를 DCM(10 mL) 속에 넣고, 염수(2 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득되는 조 물질을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.110 g, 64% 수율). LCMS: 193.2 [M+H].
중간체 C48
4-(2-(트리플루오로메틸)모르폴리노)아닐린
단계 1: 4-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)모르폴린의 합성
DIPEA (1.360 ml, 7.79 mmol)를 무수 DMF(4 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)모르폴린(0.400 g, 2.60 mmol) 및 1-플루오로-4-니트로벤젠(0.366 g, 2.60 mmol의 용액에 25℃에서 가하고수득되는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 파쇄된 얼음(40 g)에 부었다. 수득되는 침전물을 여과하고, 물(2 × 10 mL)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.500 g, 64% 수율). LCMS: 277.1 [M+H]
단계 2: 4-(2-(트리플루오로메틸)모르폴리노)아닐린의 합성
Pd/C(10% w/w, 0.025 g)를 메탄올(3 mL) 중 4-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)모르폴린 (0.250 g, 0.905 mmol)의 용액에 가하고 수득되는 현탁액을 25℃에서 H2 대기(방광 압) 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)의 패드를 통해 여과한 다음 이를 MeOH(5 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고(0.130 g, 59% 수율) 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 247.2 [M+H].
중간체 C49
2-(4-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴
단계 1: 2-메틸-2-(5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판아미드의 합성
K2CO3(1.086 g, 7.86 mmol) 및 2-브로모-2-메틸프로판아미드(0.653 g, 3.93 mmol)를 무수 DMF(5 mL) 중 5-메틸-4-니트로-1H-피라졸(0.500 g, 3.93 mmol)의 교반 용액에 가하고 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 파쇄된 얼음(50 g)에 붓고 EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다(0.600 g, 50% 수율). LCMS: 213.2 [M+H].
단계 2: 2-메틸-2-(5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴의 합성
POCl3(3.11 mL, 33.400 mmol)를 2-메틸-2-(5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판아미드(0.50 g, 2.356 mmol)에 0℃에서 가하고 수득되는 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 EtOAc(10 mL) 속에 넣고 수성 NaHCO3(10%)로 중화시켰다. 수득되는 수성 층을 EtOAc(2 × 5 mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 15% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 검으로서 수득하였다(0.300 g, 66% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.79 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.03 (s, 6H). LCMS: 195.1 [M+H].
단계 3: 2-(4-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판니트릴의 합성
철 분말(0.575 g, 10.30 mmol) 및 NH4Cl(0.551 g, 10.30 mmol)을 에탄올(4 mL)과 물(1 mL)2-메틸-2-(5-메틸-4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴(0.200 g, 1.030 mmol)의 현탁액에 가하고 수득되는 현탁액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)의 패드를 통해 여과한 다음 이를 EtOAc(5 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 DCM(10 mL) 속에 넣고, 염수로 세척하고(2 mL), Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용출시킴)로 정제하고, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.084 g, 46% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.34 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.93 (s, 6H). LCMS: 165.2 [M+H].
실시예의 제조
실시예 1 내지 16의 합성을 위한 일반적인 합성 반응식 1:
여기서, R1a, R1b, R2, A, 및 L의 각각은 본원에 정의된 바와 같고 n은 0 또는 1이다.
단계 1: 중간체 D의 합성을 위한 일반적인 과정 GP1:
DMF 중 알코올 중간체 B(1.0 eq.)의 용액을 DMF 중 NaH(광 오일 중 60%, 1.2 eq.)의 교반된 현탁액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후에 DMF 중 디클로로피리미딘 중간체 A(1.0 eq.)를 가하고 수득되는 혼합물을 반응의 완료까지(TLC에 의해 확인된 바와 같이) 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtAOc로 희석시켰다. 층을 분리하고 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 중간체 D를 수득하였다.
단계 2: 중간체 E의 합성을 위한 일반적인 과정 GP2(부흐발트-하르트빅 커플링(Buchwald-Hartwig coupling))
Cs2CO3(2.0 eq.)를 디옥산 중 중간체 D(1.0 eq.) 및 아민 중간체 C(1.0 eq.)의 교반된 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이후에, BINAP(0.2 eq.) 및 Pd(OAc)2(0.1 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 극초단파 조사에 적용시켰다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)의 패드를 통해 여과한 다음 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 중간체 E를 수득하였다.
단계 3: 실시예 1 내지 16의 합성을 위한 일반적인 과정 GP3(Boc 탈보호):
TFA(5 vol.)를 무수 DCM 중 중간체 E(1 eq.)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 반응의 완료까지(TLC에 의해 확인된 바와 같이) 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC로 정제하여, 목적한 실시예 1 내지 16을 수득하였다.
다음의 실시예를 일반적인 합성 반응식 1에 따라 합성하였다:
실시예 17 내지 30, 95 내지 96 및 163 내지 177의 합성을 위한 일반적인 합성 반응식 2:
여기서, RP는 C(O)OtBu(실시예 17 내지 28, 163 내지 171) 또는 C(O)CF3(실시예 29 내지 30) 또는 C(O)CH3(실시예 95 내지 96, 172 내지 177)이다.
단계 1: 중간체 F의 합성:
중간체 F를 상술된 일반적인 과정 GP1을 따라서 합성하였다.
단계 2: 중간체 G의 합성(예를 들면, 실시예 95 내지 96 및 172 내지 177):
중간체 G(예를 들면, 실시예 95 내지 96 및 172 내지 177, 여기서, Rp는 C(O)CH3이다)를 상술한 일반적인 과정 GP2에 따라서 합성하였다. 실시예 95 내지 96 및 172 내지 177의 경우에 조 물질을 제조 HPLC로 제조하였다.
단계 3: 실시예 17 내지 28 및 163 내지 171의 합성:
실시예 17 내지 28 및 163 내지 171을 상술한 일반적인 과정 GP3에 따라서 합성하였다.
단계 4: 실시예 29 내지 30의 합성:
실시예 29 내지 30(여기서 Rp는 C(O)CF3이다)를 상술한 일반적인 과정 GP2에 따라서 합성하였다. 트리플루오로아세트아미드 보호 그룹은 부흐발트-하르트빅 커플링 조건 하에서 불안정하여, 과도한(dedicated) 탈보호 단계 없이 목적한 실시예 29 내지 30(이는 제조 HPLC로 정제하였다)을 생성함이 밝혀졌다.
다음의 실시예를 일반적인 합성 반응식 2에 따라 합성하였다:
실시예 31 내지 55의 합성을 위한 일반적인 합성 반응식 3
상기식에서, n은 0 또는 1이다.
단계 1: 중간체 H의 합성:
DMF 중 Boc-보호된 아민(중간체 D, 1.0 eq.)의 용액을 DMF 중 NaH(광 오일 중 60%, 2.0 eq.)의 교반된 현탁액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, 요오도메탄(2.0 eq.)을 가하고 수득되는 혼합물을 반응의 완료까지(TLC에 의해 확인된 바와 같이) 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리하고 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 층을 분리하고 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 중간체 H를 수득하였다.
단계 2: 중간체 I의 합성:
중간체 I을 상술한 일반적인 과정 GP2에 따라서 합성하였다.
단계 3: 실시예 31 내지 54의 합성:
실시예 31 내지 54를 상술한 일반적인 과정 GP3에 따라서 합성하였다.
단계 4: 실시예 55의 합성:
포름알데하이드(수 중 37%, 2.0 eq.), AcOH(0.2 eq.), 및 MP-시아노보로하이드리드 수지(2.5 eq.)를 MeOH 중 5-메톡시-4-(((1R,4R)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)메톡시)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민(실시예 35, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타난 바와 같음), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)의 패드를 통해 여과한 다음 이를 MeOH(2 × 5 mL)로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC로 정제하여, 실시예 55를 회백색 고체로서 수득하였다.
다음의 실시예를 일반적인 합성 반응식 3에 따라서 합성하였다:
실시예 56 내지 70의 합성을 위한 일반적인 합성 반응식 4
단계 1: 중간체 J의 합성
중간체 J를 상술한 일반적인 과정 GP3에 따라서 합성하였다. 조 물질(crude material)은 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: 실시예 56 내지 70의 합성
포름알데하이드(수 중 37%, 2.0 eq.), AcOH(0.2 eq.), 및 NaBH4(1.5 eq.)를 DCM 중 아민 중간체 J(1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 반응의 완료까지(LCMS에 의해 나타난 바와 같음) 45℃에서 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수로 퀀칭하고, DCM(2 × 50)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC로 정제하여, 목적한 실시예 56 내지 70을 수득하였다.
다음의 실시예를 일반적인 합성 반응식 4에 따라서 합성하였다:
실시예 71 내지 94 및 178 내지 208의 합성을 위한 일반적인 합성 반응식 5
상기식에서, R은 C(cPr)(Me)이다.
단계 1: 중간체 E의 합성:
중간체 E를 상술한 일반적인 과정 GP2에 따라서 합성하였다.
단계 2: 실시예 71의 합성
3급-부틸 ((1R,4R)-4-(((2-((4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)옥시)메틸)사이클로헥실)카바메이트의 Boc 탈보호를 상술한 일반적인 과정 GP3에 따라서 수행하여, 4-(((1R,4R)-4-아미노사이클로헥실)메톡시)-N-(4-모르폴리노페닐)피리미딘-2-아민(실시예 2, 1.0 eq.)을 수득하고 이를 DCM(10 vol.) 속에 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산(1.0 eq.)과 함께 용해하였다. HOBt(1.2 eq.) 및 EDC·HCl(1.5 eq.)을 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타낸 바와 같음), 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석시키고, 수성 NaHCO3(2 mL) 및 염수(2 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득되는 조 물질을 제조 HPLC로 정제하여, 실시예 71을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 중간체 K의 합성:
중간체 K를 상술한 일반적인 과정 GP3에 따라서 합성하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 4: 중간체 L의 합성을 위한 일반적인 과정 GP4(아세트아미드 형성):
트리에틸아민(3.0 eq.) 및 아세트산 무수물(1.5 eq.)을 DCM(10 vol) 중 아민 중간체 K(1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 빙수로 퀀칭하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬)로 정제하여, 목적한 중간체 L을 수득하였다.
단계 5: 실시예 72 내지 89 및 178 내지 208의 합성:
실시예 72 내지 89 및 178 내지 208을 상술한 일반적인 과정 GP2에 의해 합성하였다; 조 물질을 제조 HPLC로 정제하였다.
다음의 실시예를 일반적인 합성 반응식 5에 따라 합성하였다:
실시예 97의 합성을 위한 합성 반응식 6
단계 1: 중간체 M의 합성:
중간체 M을 상술한 일반적인 과정 GP1에 따라서 합성하였다.
단계 2: 중간체 N의 합성:
중간체 N을 상술한 일반적인 과정 GP3에 따라서 합성하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 3: 중간체 O의 합성
중간체 O를 상술한 일반적인 과정 GP4에 따라서 합성하였다.
단계 4: 실시예 97의 합성
1-(6-(((2-((4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에탄-1-온(실시예 97)을 상술한 일반적인 과정 GP2에 따라서 합성하고 제조 HPLC로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = δ 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H), 4.43-4.44 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.93-4.01 (m, 4H), 3.56-3.59 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.72-2.75 (m, 1H), 2.42-2.47 (m, 2H), 2.14-2.40 (m, 2H), 1.85-1.86 (m, 3H), 1.24-1.29 (m, 6H). LCMS: 470.2 [M+H]
실시예 98 내지 108 및 209 내지 213의 합성을 위한 일반적인 합성 반응식 7:
상기식에서, RF는 CF3 또는 CHF2이다.
단계 1: 중간체 P의 합성:
중간체 P를 상술한 변형된 일반적인 과정 GP4로 합성하였고 여기서 아세트산 무수물은 트리플루오로아세트산 무수물(RF가 CF3인 경우)로 또는 디플루오로아세트산 무수물(RF가 CHF2인 경우)로 대체된다.
단계 2: 중간체 Q(예를 들면, 실시예 98 내지 102 및 209 내지 213)의 합성:
중간체 Q(예를 들면, 실시예 98 내지 102 및 209 내지 213)를 상술한 일반적인 과정 GP2에 따라서 합성하였다. 실시예 98 내지 102 및 209 내지 213의 경우에 조 물질을 제조 HPLC로 정제하였다.
단계 3: 실시예 103 내지 108의 합성을 위한 일반적인 과정 GP5(아미드 환원):
보란-테트라하이드로푸란 복합체(complex)(THF 중 1M, 1.0 eq.)를 THF(10 vol.) 중 아미드(실시예 98 내지 102, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 적가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC로 정제하여, 실시예 99 내지 106을 수득하였다.
다음의 실시예를 일반적인 합성 반응식 7에 따라서 합성하였다:
실시예 109 내지 114의 합성을 위한 일반적인 합성 반응식 8
상기식에서, RF는 CF3 또는 CHF2이다.
단계 1: 중간체 R의 합성:
중간체 R을 상술한 일반적인 과정 GP3에 따라서 합성하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2: 중간체 S의 합성:
중간체 S를 상술한 변형된 일반적인 과정 GP4로 합성하였고 여기서 아세트산 무수물은 트리플루오로아세트산 무수물(RF가 CF3인 경우)로 또는 디플루오로아세트산 무수물(RF가 CHF2인 경우)로 대체된다.
단계 3: 실시예 109 내지 112의 합성:
실시예 109 내지 112를 상술한 일반적인 과정 GP2에 따라서 합성하였다. 조 물질을 제조 HPLC로 정제하였다.
단계 4: 실시예 113 및 114의 합성:
실시예 113 및 114를 상술한 일반적인 과정 GP5로 합성하였다.
다음의 실시예를 일반적인 합성 반응식 8에 따라 합성하였다:
실시예 115 및 116의 합성을 위한 일반적인 합성 반응식 9
단계 1: 실시예 115 및 116의 합성:
1,1,1-트리플루오로프로판-2-온(1.5 eq.)을 MeOH(10 vol.) 중 아민(실시예 2, 10, 1.0 eq.)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, MP-시아노보로하이드리드 수지(1.0 eq.)를 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(LCMS에 의해 나타낸 바와 같음), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)의 패드를 통해 여과한 다음 이를 MeOH(2 × 5 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 제조 HPLC로 정제하여, 실시예 115 내지 116을 담황색 고체로서 수득하였다.
다음의 실시예를 일반적인 합성 반응식 9에 따라서 합성하였다:
실시예 117 내지 144 및 214 내지 264의 합성을 위한 일반적인 합성 반응식 10:
상기식에서, Ra는 H 또는 CH3이고, RB는 CF3 또는 환의 2개의 탄소에 연결된 브릿지된 알킬이고, n은 0 또는 1이다.
단계 1, 중간체 T의 합성을 위한 일반적인 과정 GP6:
알코올 중간체 B(1.2 eq.) 및 K2CO3(2.0 eq.)를 ACN(10 vol.) 중 디클로로피리미딘 중간체 A(1.0 eq.)의 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같음), 반응 혼합물을 빙수로 퀀칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬(mesh), 석유 중 15% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 목적한 중간체 T를 수득하였다.
단계 2, 중간체 U의 합성을 위한 일반적인 과정 GP7:
NaBH4(1.5 eq.)를 MeOH(5 vol) 중 중간체 T(1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 일부씩 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 퀀칭시키고 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 목적한 중간체 U를 수득하였다.
단계 3, 실시예 117 내지 134 및 214 내지 250의 합성:
실시예 117 내지 134 및 214 내지 250을 상술한 일반적인 과정 GP2로 합성하였다. 조 물질을 제조 HPLC로 정제하였다.
단계 4, 4-(((2,5-디클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-1-메틸사이클로헥산-1-올(중간체 V)의 합성:
메틸마그네슘 브로마이드(THF 중 3 M, 1.56 mL, 4.68 mmol)를 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 4-(((2,5-di클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)사이클로헥산-1-온(0.20 g, 0.73 mmol)의 용액에 0℃에서 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 물(2 mL)로 퀀칭시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, EtOAc(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔 230 내지 400 메쉬, 석유 에테르 중 25% EtOAc로 용출시킴)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(중간체 V, 100 mg, 50% 수율). LCMS: 277.2 [M+H].
단계 5, 실시예 135 및 251 내지 253의 합성
실시예 135 및 251 내지 253을 상술한 일반적인 과정 GP2에 따라서 합성하고 제조 HPLC로 정제하였다.
단계 6, 중간체 W의 합성:
중간체 W를 상술한 일반적인 과정 GP1으로 합성하였다.
단계 7, 실시예 136 내지 144 및 254 내지 264의 합성:
실시예 136 내지 144 및 254 내지 264를 상술한 일반적인 과정 GP2로 합성하였다. 조 물질을 제조 HPLC로 정제하였다.
다음의 실시예를 일반적인 합성 반응식 10에 따라서 합성하였다:
실시예 265 내지 267의 합성을 위한 일반적인 합성 반응식 11:
단계 1: 중간체 X의 합성:
중간체 X를 상술한 일반적인 과정 GP2에 따라서 합성하였다.
단계 2: 중간체 Y의 합성:
Cs2CO3(3.0 eq.)를 THF 중 중간체 X(1.0 eq.) 및 트리메틸보록신(THF 중 50%, 2.0 eq.)의 교반된 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징하였다. 이후에, Pd(dppf)Cl2·DCM(0.1 eq.)를 가하고 수득되는 혼합물을을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)의 패드를 통해 여과한 다음 이를 THF로 세정하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 목적한 중간체 Y를 수득하였다.
단계 1: 실시예 265 내지 267의 합성:
실시예 265 내지 267을 상술한 일반적인 과정 GP7로 합성하였다: 조 물질은 제조 HPLC로 정제하였다.
다음의 실시예를 일반적인 합성 반응식 11에 따라서 합성하였다:
실시예 145 내지 146의 합성을 위한 일반적인 합성 반응식 12:
단계 1: 4-(((2,5-di클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-N-(3,3-디플루오로사이클로부틸)사이클로헥산-1-아민의 합성:
티탄(IV) 이소프로폭시드(TTIP, 0.639 mL 2.181 mmol)를 THF(10 mL), DCM(3 mL), 및 DMF(1 mL)의 혼합물 중 4-(((2,5-디클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)사이클로헥산-1-온(중간체 T, 0.150 g, 0.545 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부탄-1-아민(0.070 g, 0.654 mmol)의 현탁액에 가하고 수득되는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 시아노보로하이드리드(0.051 g, 0.818 mmol)를 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해 확인된 바와 같이), 반응 혼합물을 Celite®(즉, 규조토)의 패드를 통해 여과한 다음 이를 EtOAc(15 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜, 잔사를 수득하고 이를 DCM(20 mL) 속에 용해하고, 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: 365.9 [M+H].
단계 2: 실시예 145 내지 146의 합성
실시예 145 내지 146을 상술한 일반적인 과정 GP2에 따라서 합성하였다. 조 물질을 제조 HPLC로 정제하였다.
다음의 실시예를 일반적인 합성 반응식 12에 따라서 합성하였다:
실시예 147 내지 162의 합성을 위한 일반적인 합성 식 13
상기식에서 B1은 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 그룹으로 구성된 B의 서브세트(subset)이다.
단계 1: 중간체 Z의 합성:
중간체 Z를 상술한 일반적인 과정 GP1에 따라서 합성하였다.
단계 2: 실시예 147 내지 162 및 268 내지 291의 합성:
실시예 147 내지 162 및 268 내지 291을 상술한 일반적인 과정 GP2로 합성하였다. 조 물질을 제조 HPLC로 정제하였다.
다음의 실시예를 일반적인 합성 식 13에 따라서 합성하였다:
효소 검정
LRRK2 효소 검정
LRRK타이드(tide) 기질(펩타이드 서열 RLGRDKYKTLRQIRQ, 사람 에즈린(ezrin) [아미노산 561 내지 573], 모에신(moesin)[아미노산 539 내지 553] 및 라딕신(radixin)[아미노산 558 내지 570], SignalChem로부터 입수, 제품 번호 # L10-58, 20 mM 트리스-HCl 속에 pH 7.5에서 1 mg/mL의 최종 농도로 재구성됨, 검정 농도 20 μM) 및 재조합 사람 LRRK2(촉매 도메인 단독[아미노산 970 내지 2527], GST-표적화됨, 곤충 세포에서 발현됨, ThermoFisher Scientific에서 입수함, 제품 번호 # PV4874, 0.35 mg/mL, 검정 농도 30 nM)을 검정 완충제(20 mM 헤페스(Hepes) pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO) 속에서 혼합하였다. 목적한 화합물(DMSO 중, 10 μM 내지 0.5 nM로부터의 일련의 3배 희석물) 또는 대조군(1% DMSO)을 키나제 반응 혼합물 내로 음향방출 기술(Acoustic technology)(Echo550; 나노리터 범위)로 분배하였다. 실온에서 20분 동안 항온처리한 후, 키나제 반응을 [32P]-ATP(특이 활성 10 μCi/μl)를 첨가하여 개시하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 이후에, 반응물을 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 이후에, 반응 혼합물을 포스포셀룰로스 P81 페이퍼의 스트립(strip) 상에 스폿팅(spotting)함으로써 반응을 정지시켰다. 세척 후, P81 페이퍼의 방사활성을 측정하고 키나제 활성 데이타를 비히클(디메틸 설폭사이드) 반응물과 비교하여 시험 샘플 속에서 남아있는 키나제 활성의 퍼센트로서 나타내었다. IC50 값 및 곡선 일치법(curve fit)을 Prism(GraphPad 소프트웨어)을 사용하여 수득하였다.
[표 2]
+ 400 nM 초과의 IC50
++ 200 내지 400 nM의 IC50 범위
+++ 50 내지 200 nM의 IC50 범위
++++ 50 nM 미만의 IC50
ND = 측정되지 않음
상술한 다양한 구현예를 조합하여 추가의 구현예를 제공할 수 있다. 본 명세서에 지칭되고/되거나 출원 데이타 쉬이트, 예를 들면, 2021년 3월 23일자로 출원된 미국 가특허원 제 63/164,804호에 나열된 미국 특허, 미국 특허원 공보, 미국 특허원, 외국 특허, 외국 특허원 및 비-특허 공보 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 구현예의 양태는 필요한 경우, 다양한 특허, 특허원 및 공보의 개념을 사용하기 위해 변형시켜 여전히 추가의 구현예를 제공할 수 있다.
이러한 및 다른 변화는 상기 상세한 설명의 측면에서 구현예에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 다음의 청구범위에서, 사용된 용어는 명세서 및 청구범위에 개시된 특정 구현예로 청구범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 하지만, 이러한 청구범위가 권리를 갖는 등가물의 전체 범위와 함께 모든 가능한 구현예를 포함하는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 한정되지 않는다.

Claims (55)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성체, 또는 전구약물(prodrug):

    상기 화학식 (I)에서,
    A는 페닐렌 또는 5 또는 6-원의 헤테로아릴렌이고, 이들 각각은 할로, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    B는 C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, C6-C10 스피로사이클릭 사이클로알킬, C6-C10 융합된-멀티사이클릭(fused-multicyclic) 사이클로알킬, C6-C10 브릿지된-멀티사이클릭(bridged-multicyclic) 사이클로알킬, 3 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 3 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴알킬, 6 내지 10-원의 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, 6 내지 10-원의 융합된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10-원의 브릿지된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 아미노, 할로, 하이드록실, 옥소, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알킬아미닐알킬, C1-C6 알콕시; C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알킬카보닐, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬아미닐, C1-C6 알킬카보닐아미닐, C1-C6 할로알킬카보닐아미닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬카보닐, C3-C8 할로사이클로알킬아미닐, 및 C3-C8 사이클로알킬카보닐아미닐로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고;
    L은 직접 결합, CH2 또는 C=O이고;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
    R2는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8-원의 헤테로사이클릴, 6 내지 10-원의 스피로사이클릭 헤테로사이클릴, 6 내지 10-원의 융합된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6 내지 10-원의 브릿지된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 할로, 시아노, C1-C6 알킬, 하이드록시, 알콕시, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 페닐렌인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 치환된 페닐렌인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 할로, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는 페닐렌인, 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 비치환되는 페닐렌인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 5 또는 6-원의 헤테로아릴렌인, 화합물.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서, A가 피리디닐렌 또는 피라졸릴렌인, 화합물.
  8. 제1항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 할로, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B가 C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B가 3 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B가 3 내지 8-원의 스피로사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B가 C3-C8 융합된-멀티사이클릭 사이클로알킬인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B가 3 내지 8-원의 모노사이클릭 헤테로사이클릴알킬인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B가 C6-C10 스피로사이클릭 사이클로알킬인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, B가 치환되는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, B가 아미노, 할로, 하이드록실, 옥소, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알킬아미닐알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬카보닐, C1-C6 할로알킬카보닐, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬아미닐, C1-C6 알킬카보닐아미닐, C1-C6 할로알킬카보닐아미닐, C3-C8 사이클로알킬카보닐아미닐, 및 C3-C8 할로사이클로알킬아미닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, B가 비치환되는, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, B가 다음 구조 중 하나를 갖는, 화합물:

  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, B가 다음 구조 중 하나를 갖는, 화합물:

  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L이 직접 결합인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L이 CH2인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L이 C=O인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1a, R1b, 또는 이들 둘 다가 H, 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메틸, 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1B가 H이고 R1a가 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1B가 H이고 R1a가 사이클로프로필인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1B가 H이고 R1a가 메틸인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1B가 H이고 R1a가 시아노인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1B가 H이고 R1a가 H인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1B가 H이고 R1a가 메톡시인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1B가 H이고 R1a가 트리플루오로메틸인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1B가 메틸이고 R1a가 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1B가 클로로 또는 플루오로이고 R1a가 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C6 알킬인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C3-C8 사이클로알킬인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 3 내지 8-원의 헤테로사이클릴인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 6 내지 10-원의 스피로사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 6 내지 10-원의 융합된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 6 내지 10-원의 브릿지된-멀티사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환되는, 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 이소-프로필, 플루오로, 트리플루오로메틸, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 화합물.
  41. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 비치환되는, 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 가 다음 구조 중 하나를 갖는, 화합물:

  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 가 다음 구조 중 하나를 갖는, 화합물:

  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 표 1의 화합물로부터 선택되는, 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제(excipient)를 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제45항에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, LRRK2-매개된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 질환 또는 장애가 신경변성 질환(neurodegenerative disease), 중추 신경계(central nervous system; CNS) 장애(disorder), 암(cancer), 염증 질환(inflammatory disease), 및 이의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 질환 또는 장애가 신경변성 질환인, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 신경변성 질환이 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 또는 루이소체 치매(Lewy body dementia)인, 방법.
  50. 제46항 또는 제47항에 있어서, 질환 또는 장애가 CNS 장애인, 방법.
  51. 제50항에 있어서, CNS 질환이 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease) 또는 L-DOPA 유도된 운동장애(L-DOPA induced dyskinesia)인, 방법.
  52. 제46항 또는 제47항에 있어서, 질환 또는 장애가 암인, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 암이 신장 암(kidney cancer), 유방 암(breast cancer), 전립선 암(prostate cancer), 혈액 암(blood cancer), 유두 암(papillary cancer), 폐 암(lung cancer), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia), 또는 다발 골수종(multiple myeloma)인, 방법.
  54. 제46항 또는 제47항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증 질환인, 방법.
  55. 제54항에 있어서, 염증 질환이, 나병(leprosy), 크론 질환(Crohn's disease), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 또는 강직성 척수염(ankylosing spondylitis)인, 방법.
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