CN111655681B - 杂环基氨基取代的三唑类化合物作为Rho相关蛋白激酶的调节剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型化合物和包含其的药物组合物。本发明的化合物可用作Rho相关蛋白激酶(ROCK)的调节剂，例如ROCK1和/或ROCK2抑制剂。本发明还考虑使用这些化合物的治疗方法。本发明的化合物可用于治疗ROCK介导的疾病。
Description
本发明涉及新型化合物和包含该新型化合物的药物组合物。更具体地，本发明涉及用作Rho相关蛋白激酶(ROCK)的调节剂的化合物，例如ROCK1和/或ROCK2抑制剂。本发明还涉及制备该化合物的方法、该化合物的用途以及使用该化合物的治疗方法。因此，本发明的化合物可以用于治疗ROCK介导的疾病。
背景
Rho激酶(ROCK)是形成卷曲螺旋的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族，以ROCK1和ROCK2两种同种型存在(Ishizaki,T.等人,EMBO J.15:1885-1893(1996))。ROCK已被确定为RhoA的效应分子，RhoA是一种小的GTP结合蛋白(G蛋白)。这两种分子在组织中普遍表达，并在多种细胞信号通路中发挥关键作用。受体激活后，RhoA激活ROCK，进而控制多种细胞功能，包括细胞迁移、细胞粘附、肌动蛋白重组、细胞质分裂和平滑肌收缩(Riento,K.等人,Nat.Rev.Mol.Cell Biol,4:446-456(2003))；(Somlyo,A.P.,Nature,389:908-911(1997))。本发明的某些实施方案的目的是提供ROCK(包括ROCK1和ROCK2两者)的调节剂，例如ROCK(ROCK1和/或ROCK2)的抑制剂。
尽管具有92％同源性的相似激酶结构域，但是ROCK1和ROCK2可能具有不同的下游靶标，因此在细胞生理学中的作用方式也不同。例如，ROCK2特异性地磷酸化淋巴细胞中的STAT3，从而导致Th17细胞分化和Treg抑制(Zanin-Zhorov A.等人,PNAS 111(47):16814-16819(2014))，而肌球蛋白轻链(MLC)则在平滑肌细胞中被ROCK1特异性地磷酸化(SebbaghM.等人Nat Cell Biol 3:346-352(2001))；显示ROCK1在血管收缩导致血压升高中的作用更大。SiRNA实验证明了ROCK1和ROCK2在许多细胞类型中有不同作用，例如在大鼠胚胎成纤维细胞中，其中ROCK1对于应激纤维形成和中心粘着位点的稳定化很重要，而ROCK2的活性与基质包覆的珠粒(beads)的吞噬有关(Yoneda,A.,等人,J.Cell Biol.(2005))。因此，本发明的某些实施方案的目的是提供一种选择性ROCK抑制剂，例如对ROCK1抑制或ROCK2抑制有选择性。优选地，本发明的某些实施方案的目的是提供一种选择性ROCK2抑制剂。
ROCK缺陷小鼠和小分子抑制剂已经帮助理解了ROCK同种型在疾病中的作用，并提供了证据表明，ROCK抑制剂将可用于治疗高度未满足需求的多种适应症，包括糖尿病、炎症、阿尔茨海默氏高血压和纤维化。用高脂饮食喂养野生型和ROCK2(+/-)小鼠17周后，显示在观察到正常胰岛素和GLUT4表达的ROCK2(+/-)小鼠中未出现胰岛素抗性。心肌性能指数也增加(Soliman等人,Am J Physiol Heart Circ Physiol.309(1):H70-81(2015))。
ROCK2在心脏肥大中也起重要作用。在基础条件下，ROCK2的心肌细胞特异性缺失显示出正常的心脏解剖结构、功能和血液动力学参数，但是在灌注血管紧张素II引起心肌肥大后，与对照小鼠相比，小鼠的心肌肥大、心室内纤维化、心脏凋亡和氧化应激显著更低。(Okamoto等人,FASEB J 4:1439-49(2013))。在通过阻塞左前降枝动脉制备的缺血/再灌注心肌病(I/RC)模型中进一步研究了ROCK1的作用。ROCK1 KO小鼠不再患有I/RC介导的心肌功能障碍，并且心脏纤维化降低。在ROCK1表达较低的细胞中，来自人外周血单个核细胞的成纤维细胞形成受损(Haudek等人,Cardiovasc Res.83(3):511-8(2009))。在具有心肌功能的患者中，ROCK活性也显示增加(Dong等人,Int J Cardiol 167(6):2813-9(2013))。Rho激酶活性增加联合N-末端前B型利尿钠肽增加可预测急性冠脉综合征患者的心血管结果恶化。
ROCK2在纤维化中也起重要作用：两项报道表明，博来霉素诱导的肺纤维化在ROCK1(+/-)和ROCK2(+/-)动物中均有改善，并且当输注血管紧张素II时，靶向缺失心脏成纤维细胞中的ROCK2的小鼠的心肌肥大和纤维化降低(Shimizu T JACC April 5,2016Volume 67,Issue 13；ATS 2014 A60.LUNG FIBROSIS:ANIMAL MODELS I)。此外，在特发性肺纤维化患者中，ROCK2的表达和功能在支气管上皮组织和纤维化灶中增加(Shimizu YInt J Immunopathol Pharmacol.27(1):37-44(2014))。
已经开发了许多ROCK激酶活性的ATP竞争性抑制剂，其中非同种型选择性的Y-27632和法舒地尔(Fasudil)是最广为人知和使用的。这些抑制剂对ROCK表现出较高的特异性，但是，当以更高的浓度使用时，它们也可以抑制其他激酶，例如蛋白激酶A和C家族成员和citron激酶(Ishizaki等人,2000；Ikenoya等人,2002)。法舒地尔于1995年在日本和中国被批准用于预防和治疗蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛。在临床研究中，法舒地尔对肺动脉高压、全身性高血压、血管痉挛性心绞痛、中风和慢性心力衰竭患者具有有益作用(Masumoto等人,2001,2002；Fukumoto等人,2005；Kishi等人,2005；Shibuya等人,2005)。进一步的研究表明，ROCK抑制剂可用于治疗心血管疾病。在大鼠中风模型中，法舒地尔可以减低梗塞面积和神经功能缺损，在Dahl盐敏感性大鼠的充血性心力衰竭模型中，ROCK抑制剂Y-27632可以改善心室肥大、纤维化和功能((Toshima,Y.,Stroke,31:2245-2250(2000)；Kobayashi,N.等人,Cardiovasc.Res.,55:757-767(2002))。其他研究表明ROCK与动脉粥样硬化之间存在联系。在IL-1β诱导的冠状动脉狭窄的猪模型中，长期使用法舒地尔治疗可以逐渐减轻冠状动脉狭窄，并促进冠状动脉收缩性重构的消退(Shimokawa,H.等人,Cardiovasc.Res.,51:169-177(2001))。在类似的模型中，ROCK抑制剂Y-27632也抑制大鼠中新内膜的形成(Sawada,N.等人,Circulation,101:2030-2033(2000))。
此外，Y27632和法舒地尔均已证明在博来霉素诱导的肺纤维化中有效(Shimizu Y等人,Am J Respir Crit Care Med.163(1):210-7(2001))；Jiang C等人,Int J MolSci.13(7):8293-307(2012))，并且法舒地尔已被证明在大鼠单侧输尿管阻塞性肾脏纤维化模型中有效(Shin-ichi S.,Eur.J.Pharm.29:169-174(2002))，并且对由高脂饮食联合链脲佐菌素诱导的2型糖尿病大鼠的肝纤维化有效(Zhou H等人,Chin Med J,127(2):225-31(2014))。此外，在反复皮下注射次氯酸(HOCl)后，用法舒地尔治疗的小鼠可显著保护小鼠免受肺和皮肤纤维化的侵害(Bei Y等人,Exp Lung Res,42(1):44-45(2016))。这些结果提供了进一步的证据，表明ROCK信号传导对许多组织的纤维化过程和纤维化疾病具有重要作用，并突显了在心血管疾病和代谢性疾病中将靶向ROCK作为抗纤维化的价值。
已经描述了一种选择性ROCK2抑制剂(KD025)，其还通过抑制Th17和T卵泡辅助细胞(TFH)在炎症性疾病模型和从患病患者中分离的细胞中显示出有效作用。KD025在两种模型中有效改善了慢性移植物抗宿主病(cGVHD)：具有闭塞性细支气管炎综合征的多器官系统cGVHD的完整主要组织相容性复合体(MHC)错配模型和硬皮病GVHD的较小MHC错配模型。KD025治疗通过抑制肺中抗体和胶原蛋白沉积而导致病原性肺功能正常化(Flynn R等人,Blood127(17):2144-54(2016))。还表示，KD025抑制正常人T细胞或患有活动性系统性红斑狼疮(SLE)的患者的外周血单个核细胞中的ROCK2信号传导会减少离体激活诱导的TFH细胞的数量和功能(Weiss JM等人,Sci Signal,9(437):ra73(2016))。进一步离体刺激来自健康人类受试者的T细胞表明，口服KD025能够将T细胞分泌IL-21和IL-17的能力分别降低90％和60％(Zanin-Zhorov A等人,Proc Natl Acad Sci,111(47):16814-9(2014))。鉴于ROCK对平滑肌具有明显的作用，ROCK抑制剂还可用于有关平滑肌过度反应的其他疾病，包括哮喘和青光眼(Shimokawa,H.等人,Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.,25:1767-1775(2005))。因此，选择性抑制ROCK2为治疗许多自身免疫和炎症性纤维化疾病提供了新的机会。
ROCK在中枢神经系统(CNS)的病理中也起重要作用。例如，与健康个体相比，多发性硬化症(MS)患者的血清、脾脏、脑和脊髓中的ROCK信号升高。用刮擦体外损伤神经元和TNF-α刺激也会诱导ROCK活性上调。当将MS患者的血清与小鼠皮质神经元在体外共培养时，MS血清会导致神经突缩短并降低细胞活力。与法舒地尔共培养会部分恢复神经元的突触形态，这强烈表明了ROCK抑制的神经保护作用(Chen C等人,Neuromolecular Med.17(4):465-65(2015))。玻璃体腔内施用法舒地尔能够改善亨廷顿病R6/2小鼠模型的视网膜功能，这表明ROCK抑制可能能够减缓或逆转神经元失调(Li M等人,PloS One.8(2):e56026(2013))。口服Y-27632也能够改善R6/2模型在旋转棒性能测试中的协调性和平衡性；该处理还降低了可溶性亨廷顿蛋白(Htt)蛋白的水平(Li M等人,Neurobiol Dis.36(3):413-20(2009))。用小发夹RNA(ShRNA)干扰ROCKII(RI)还可以显著改善帕金森氏病小鼠模型中1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的运动障碍并减轻多巴胺能(DA)神经元损失。此外，ROCK2ShRNA抑制黑质(SN)中M1小胶质细胞的激活，表现出TLR2/NF-κB信号通路活性降低，以及iNOS和炎性因子(包括白介素(IL)-1β和IL-6)的表达水平降低。(Zhang Q等人,Mol Med Rep.14(6):4947-4956(2016))。在另一项研究中，法舒地尔还显示出对MPTP模型中的DN具有保护作用。(Zhao Y等人,J Neurol Sci 353(1-2):28-37(2015))。进一步的RNAi敲除实验表明，与野生型同窝幼仔对照组相比，ROCK1和ROCK2的表达降低均会抑制神经元内源性Aβ40的产生，而且ROCK1杂合敲除小鼠的大脑中Aβ40的水平降低，这表明ROCK可能也是治疗阿尔茨海默氏病的有效靶点(Henderson B等人,J Neurochem,138(4):525-31(2016))。
一些研究还表明，ROCK抑制将在癌症治疗中具有效用。Y-27632和法舒地尔已显示出能够下调胰腺细胞系PANC-1中的存活蛋白(surviving)表达，并使细胞对吉西他滨诱导的细胞死亡敏感。(Takeda H.,Anticancer Res36(12):6311-6318(2016))。口服法舒地尔还显示能够降低人胃癌小鼠转基因模型中的肿瘤大小(Hinsenkamp I等人,Neoplasia 18(8):500-11(2016))。法舒地尔还显示能够抑制尿路上皮癌细胞中的增殖和迁移并诱导凋亡(Abe H等人,BMC Cancer 7；14:412(2014))。
此外，本发明某些实施方案的目的是提供新的治疗方法，例如治疗糖尿病、炎症、阿尔茨海默氏病、高血压、纤维化、癌症、中枢神经系统病理以及与ROCK1和/或ROCK2相关的其他疾病。特别地，本发明某些实施方案的目的是提供具有与现有ROCK疗法可比的活性的化合物。
本发明某些实施方案的目的是提供，相对于现有技术化合物和现有疗法，细胞毒性降低或溶解性增加的化合物。
本发明某些实施方案的另一个目的是提供在给药后具有实用的药代动力学特征和适宜的作用持续时间的化合物。本发明某些实施方案的另一个目的是提供其中在吸收后药物的一个或多个代谢片段是GRAS(通常被认为是安全的)的化合物。
本发明的某些实施方案满足上述目的中的一些或全部。
发明内容
在实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
A1、A2或A3各自独立地选自CH、CR7或N；
B代表5至10元碳环系统或5至10元杂环系统；
R1是L-R2，其中
L是键或-L1-L2-，
其中L1选自：键、-(CRARB)1-3-、-O(CRARB)1-3-、-(CRARB)0-3O-和-NRC(CRARB)1-3-，并且
L2选自：键、-(CRARB)1-3-、-O-、-NRD-、-C(O)NRD-、-NRDC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)2NRD-、-NRDS(O)2-、-S(O)2-、-S(O)(NRD)-、-NRDC(O)NRE-、-OC(O)NRD-和-C(O)NRDS(O)2-，并且
R2选自：H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被-ORF取代的C1-6烷基、被-NRFRG取代的C1-6烷基、被-ORF取代的C1-4卤代烷基、被OH取代的C3-8环烷基、被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基、被6元杂芳基取代的C1-4烷基、-(CRHRI)1-3ORF、-(CRHRI)1-3NRFRG、-(CRNRO)1-3C(O)ORF、-(CRNRO)1-3C(O)NRFRG、C3-10碳环系统和3至10元杂环系统，其中碳环或杂环系统未被取代或被以下取代：＝O、-NRFRG、-C(O)RF、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或被-ORF取代的C1-4烷基；
R4在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-ORJ、＝O、被-ORJ取代的C1-4烷基、-NRJRK、被-NRJRK取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基、3至8元杂环烷基和被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基；
R5选自：H、C1-4烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、被-NRLRL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、取代或未取代的苯基、3至8元杂环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基、被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基和取代或未取代的5或6元杂芳基，其中苯基或杂芳基可以被1或2个R9取代；
R6选自：H和C1-4烷基；
R7选自：H、卤素、-ORM、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烯基、-CN和C3-8环烷基；
R8选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-CN和C3-8环烷基；
R9选自卤素或C1-4烷基；
n为0、1或2；
RA和RB选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基环或3至6元杂环烷基环；
RC、RD、RE、RF和RG各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
除了在同一碳原子上的一对RH和RI与该碳原子一起形成3至6元环烷基环或3至6元杂环烷基环之外，RH和RI均为H；并且
RJ、RK、RL、RM、RN和RO在每次出现时各自独立地选自H或C1-4烷基。
在实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
A1、A2或A3各自独立地选自CH、CR7或N；
B代表5至10元碳环系统或5至10元杂环系统；
R1是L-R2，其中
L是-L1-L2-
其中L1选自：键、-(CRARB)1-3-、-O(CRARB)1-3-、-(CRARB)0-3O-和-NRC(CRARB)1-3-，并且
L2选自：键、-(CRARB)1-3-、-O-、-NRD-、-C(O)NRD-、-NRDC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)2NRD-、-NRDS(O)2-、-S(O)2-、-S(O)(NRD)-、-NRDC(O)NRE-、-OC(O)NRD-和-C(O)NRDS(O)2-，并且
R2选自：H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被-ORF取代的C1-6烷基、被-NRFRG取代的C1-6烷基、被OH取代的C3-8环烷基、被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基、被6元杂芳基取代的C1-4烷基、-(CRHRI)1-3ORF、-(CRHRI)1-3NRFRG、C3-10碳环系统和3至10元杂环系统，其中所述碳环或杂环系统未被取代或被以下取代：＝O、-NRFRG、卤素、C1-4烷基或被-ORF取代的C1-4烷基；
R4选自：卤素、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-ORJ、＝O、被-ORJ取代的C1-4烷基、-NRJRK、被-NRJRK取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基、3至8元杂环烷基和被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基；
R5选自：H、C1-4烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、取代或未取代的苯基、3至8元杂环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基、被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基和取代或未取代的5或6元杂芳基，其中苯基或杂芳基可以被1或2个R9取代；
R6选自：H和C1-4烷基；
R7选自：H、卤素、-ORM、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-CN和C3-8环烷基；
R8选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-CN和C3-8环烷基；
R9选自卤素或C1-4烷基；
n为0、1或2；
RA和RB选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基环或3至6元杂环烷基环；
RC、RD、RE、RF和RG各自独立地选自H和C1-4烷基；
除了在同一碳原子上的一对RH和RI与该碳原子一起形成3至6元环烷基环或3至6元杂环烷基环之外，RH和RI均为H，并且
RJ、RK、RL和RM在每次出现时各自独立地选自H或C1-4烷基。
在实施方案中，A1、A2和A3各自独立地选自：C-H、C-F、C-Cl、C-Me、C-Et、C-i-Pr、C-环丙基、C-CN、C-CF3或N。任选地，A1、A2和A3中的至少两个是C-H。
在实施方案中，A1、A2和A3各自独立地选自：C-H、C-F、C-Cl、C-Me、C-Et、C-i-Pr、C-环丙基、C-乙烯基、C-丙烯基、C-CN、C-CF3或N。任选地，A1、A2和A3中的至少两个是C-H。
在实施方案中，A1是C-H、C-Cl、C-F、C-乙烯基、C-丙烯基或C-Me。在实施方案中，A2为C-H或C-F。在实施方案中，A3是C-H。在实施方案中，A1为C-H、C-Cl、C-F、C-乙烯基、C-丙烯基或C-Me；A2是C-H或C-F；并且A3是C-H。
在实施方式中，A1、A2和A3各自是C-H。在实施方案中，A1是C-C1，A2为C-H，并且A3是C-H。在实施方案中，A1是C-F，A2是C-H，并且A3是C-H。在实施方案中，A1是C-Me，A2是C-H，并且A3是C-H。在实施方案中，A1是C-H，A2是C-F，并且A3是C-H。在实施方案中，A1为C-乙烯基，A2是C-H，并且A3是C-H。在实施方案中，A1是C-丙烯基，A2是C-H，并且A3是C-H。
因此，R7可以是H、Cl、F、CN、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、三氟甲基或环丙基。在实施方案中，R7是H、Cl、F、CN、甲基、乙基或环丙基。
R8可以是H、Cl、F、CN或Me。在实施方案中，R8是H或甲基。
在实施方案中，R6选自H或甲基。优选地，R6是H。
如技术人员将意识到的，并且为了避免疑问，以下所示的结构：
代表芳族5元环，其中环中的一个氮原子被R5取代。
如技术人员将意识到的，并且为了避免疑问，以下所示的结构：
代表具有5元和6元环的双环基团，其中6元环是芳环。
在实施方案中代表：
在实施方案中，R5选自：H、C1-4烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、被-NRLRL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、取代或未取代的苯基、被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基和取代或未取代的5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基可以被1或2个R9取代。
在实施方案中，R5选自：H、C1-4烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、被-NRLRL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、取代或未取代的苯基、被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基和取代或未取代的5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基可以被1或2个R9取代。任选地，R5选自：H或C1-4烷基。任选地，RL在每次出现时独立地选自：H或甲基。
在实施方案中，R5选自：H、甲基、乙基、异丁基、异丙基、异丙醇、环丙基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NHCH3、苯基、氟苯基、吡啶基、哌啶基、被吗啉取代的乙基和被哌啶取代的乙基。任选地，R5可以选自：H或甲基。
在实施方案中，代表：
在实施方案中，R5选自：H、C1-4烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、取代或未取代的苯基以及取代或未取代的5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基可以被1或2个R9取代。
在实施方案中，R5选自：H、C1-4烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、取代或未取代的苯基以及取代或未取代的5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基可以被1或2个R9取代。任选地，R5选自：H或C1-4烷基。
在实施方案中，R5选自：H、甲基、异丙基、环丙基、-CH2CH2OH、苯基、氟苯基和吡啶基。任选地，R5可以选自：H或甲基。
在优选的实施方案中，代表：
任选地，其中R5是甲基。
在实施方案中，代表：
在实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
其中m是1或2。
优选地，m是1。
在实施方案中，可以是：
优选地，可以是：/>
在本申请中对式(I)的任何讨论可以同等地涉及式(Ia)的化合物。
B可以选自：芳族或不饱和的5或6元碳环、芳族或不饱和的5或6元杂环、9或10元碳环双环系统或9或10元杂环双环系统，其中双环系统是芳族的或双环系统中的一个环是芳族的或不饱和的并且另一个环是饱和的。
B可以选自：芳族或不饱和的5或6元碳环。B可以选自：芳族或不饱和的5或6元杂环。B可以选自：9或10元碳环双环系统，其中双环系统是芳族的或双环系统中的一个环是芳族的或不饱和的并且另一个环是饱和的。B可以选自：9或10元杂环双环系统，其中双环系统是芳族的或双环系统中的一个环是芳族的或不饱和的并且另一个环是饱和的。
在优选的实施方案中，B选自6元碳环(任选地，其中该环是芳族的或不饱和的)或10元杂环稠合双环系统(任选地，其中一个环是芳族的)。
在实施方案中，B选自：苯基、吡唑、吡啶基、哌啶基、氮杂吲哚、异吲哚啉、四氢异喹啉、四氢异喹诺酮、呋喃、吲唑、苯并吡唑、嘧啶、吡啶酮、四氢吡啶、二氢吡喃、环戊烯、环己烯基、色满、色满酮(chromanone)、苯并二噁烷、四氢萘、二氢苯并噁嗪、苯并吗啉、四氢喹啉、萘啶、喹啉、异喹啉和二氢异苯并呋喃，或者B是
在实施方案中，B选自：苯基、吡唑、吡啶基、氮杂吲哚、异吲哚啉、四氢异喹啉、四氢喹诺酮、呋喃、吲唑、苯并吡唑、嘧啶、吡啶酮、四氢吡啶、二氢吡喃、环戊烯、环己烯基、色满、色满酮、苯并二噁烷、四氢萘、二氢苯并噁嗪、苯并吗啉和四氢喹啉，或者B是
在实施方案中，B选自：苯基、吡啶基、四氢异喹啉、四氢喹诺酮和四氢喹啉。
在实施方案中，可以是：
/>
在实施方案中，可以是：
/>
在实施方案中，可以是：
在实施方案中，可以是：
在实施方案中，式(I)的化合物是式(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物：
在实施方案中，式(I)的化合物是式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物：
L1可以选自：键、-(CRARB)1-3-和-O(CRARB)1-3-。优选地，L1是键或-O(CRARB)1-3-。
L2可以选自：键、-NRD-、-C(O)NRD-、-NRDC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRDC(O)NRE-和-OC(O)NRD-。
为了避免疑问，当L1是一个键并且L2是一个键时，则L整体上是一个键。可以认为这导致L不存在。
在实施方案中，L选自：键、-(CRARB)0-3O-、-(CRARB)0-3NRC-、-(CRARB)0-3C(O)NRC-、-(CRARB)0-3NRCC(O)-、-(CRARB)0-3C(O)O-、-(CRARB)0-3OC(O)-、-C(O)-、-(CRARB)0-3S(O)2NRC-、-(CRARB)0-3NRCS(O)2-、-S(O)2-、-NRCC(O)NRD-、-(CRARB)0-3OC(O)NRC-、-O(CRARB)1-3O-、-O(CRARB)1-3NRC-、-O(CRARB)0-3C(O)NRC-、-O(CRARB)1-3S(O)2NRC-、-O(CRARB)1-3C(O)NRCS(O)2-、and-NRD(CRARB)1-3C(O)NRC-。
RA和RB可以独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。任选地，RA和RB可以独立地选自H、甲基、三氟甲基和二氟甲基。任选地，RA和RB可以是H或甲基。优选地，RA和RB是H。
RC和RD可以独立地选自H和甲基。优选地，RC和RD均是H。
在实施方案中，L选自：键、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OCH2-、-O(CH2)2-、-OCH2CH2NH-、-OCH2C(O)NH-、-OC(Me)HC(O)NH-、-OC(Me)2C(O)NH-、-OCH2C(O)O-、-OCH2S(O)2NH-、-OCH2CH2NHC(O)-、-O(CH2)3NHC(O)-、-OCH2CH2NHS(O)2-、-OCH2CH2NHC(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHS(O)2-、-CH2NHC(O)NH-、-CH2C(O)-、-(CH2)2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-(CH2)2C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-CH2OC(O)NH-、-C(O)-、-C(O)CH2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-NHCH2C(O)-、-NHCH2C(O)NH-、-N(Me)CH2C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-S(O)2-、-CH(CHF2)NH-或-CH(CF3)NH-。
任选地，L选自：键、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2NH-、-OCH2C(O)NH-、-OC(Me)HC(O)NH-、-OC(Me)2C(O)NH-、-OCH2CH2NHC(O)-、-O(CH2)3NHC(O)-、-OCH2CH2NHC(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)NH-、-CH2C(O)NH-、-(CH2)2C(O)NH-、-CH2OC(O)NH-、-C(O)-、-C(O)CH2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-NHCH2C(O)NH-、-N(Me)CH2C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-CH(CHF2)NH-或-CH(CF3)NH-。
优选地，L选自：键、-O-、-OCH2C(O)NH-、-CH2C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)CH2NH-、-C(O)NH-或-C(O)NHCH2-。
在式(IIa)或(IIIa)的实施方案中，L1优选为键或-O(CRARB)1-3-。在式(IIa)或(IIIa)的实施方案中，L2优选为-C(O)NRD-。在式(IIa)或(IIIa)的实施方案中，L优选为键、-OCH2C(O)NH-或-C(O)NH-。
在式(IIb)或(IIIb)的实施方案中，L1优选为键。在式(IIb)或(IIIb)的实施方案中，L2优选为-C(O)-。在式(IIb)或(IIIb)的实施方案中，L优选为键或-C(O)NH-。
在式(IIc)或(IIIc)的实施方案中，L1优选为键。在式(IIc)或(IIIc)的实施方案中，L2优选为键或-C(O)-。在式(IIc)或(IIIc)的实施方案中，L优选为键。
在实施方案中，R2选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被-ORF取代的C1-4烷基、C3-8环烷基(任选地为C3-5环烷基)、被-OH取代的C4-6环烷基、苯基、3至6元杂环系统，其中苯基和杂环系统未被取代或被以下取代：卤素、C1-4烷基或-C(O)RF。
在实施方案中，R2选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被-ORF取代的C1-4烷基、C3-8环烷基(任选地C3-5环烷基)、被-OH取代的C4-6环烷基、3至6元杂环系统，其中杂环系统未被取代或被以下取代：C1-4烷基或-C(O)RF。
在实施方案中，R2选自：H、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、叔戊基、烯丙基、炔丙基、二氟乙基、二氟丙基、三氟乙基、三氟丙基、三氟异丙基、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙醇、叔丁醇、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇、环庚醇、吖丙啶基、N-乙酰基吖丙啶基、N-烷基吖丙啶基、氮杂环丁烷基、N-乙酰基氮杂环丁烷基、N-烷基氮杂环丁烷基、2-甲基丙烷-2-胺、苯基、氯苯基、吡咯烷基、二氟吡咯烷基、三氟乙基吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、四氢呋喃基、环丁砜基(sulfolanyl)、二氢吡喃、四氢吡喃基、四氢吡喃咪唑基、吗啉基、咪唑基、乙基四氢咪唑基吡啶、甲基咪唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、三氟甲基哌嗪基、噁二唑基、二甲基二氢噁唑基、吡唑基、N-甲基吡唑基、乙基吡唑基、4-吡啶酮、2-吡啶酮、吡啶基、被四氢呋喃取代的甲基、被吡啶取代的乙基、被-NMe2取代的乙基、被OMe取代的乙基、被OH取代的乙基；或选自：
在实施方式中，R2选自：H、CN、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、三氟乙基、三氟丙基、三氟异丙基、异丙醇、仲丁醇、丙醇、叔丁醇、环丙基、环戊基、环丁醇、环己醇、氮杂环丁烷基、N-乙酰基氮杂环丁啶基、四氢呋喃基、苯基、氯苯基、吡咯烷基、二氟吡咯烷基、三氟乙基吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、环丁砜基、四氢吡喃基、吗啉基、吡啶基、咪唑基、被四氢呋喃取代的甲基、被吡啶取代的乙基、被-NMe2取代的乙基、被OMe取代的乙基、被OH取代的乙基；或选自：
在实施方案中，R2选自：H、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、烯丙基、炔丙基、三氟乙基、三氟异丙基、异丙醇、仲丁醇、丙醇、叔丁醇、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇、环庚醇、吖丙啶基、N-乙酰基吖丙啶基、N-烷基吖丙啶基、氮杂环丁烷基、N-乙酰基氮杂环丁烷基、N-烷基氮杂环丁烷基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、四氢呋喃基、环丁砜基、二氢吡喃、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、噁二唑基、4-吡啶酮、2-吡啶酮、吡啶基、被四氢呋喃取代的甲基、被吡啶取代的乙基、被-NMe2取代的乙基、被OMe取代的乙基、被OH取代的乙基；或选自：
在实施方案中，R2选自：H、CN、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、三氟乙基、三氟异丙基、异丙醇、仲丁醇、丙醇、叔丁醇、环丙基、环戊基、环丁醇、环己醇、氮杂环丁烷基、N-乙酰基氮杂环丁啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、环丁砜基、四氢吡喃基、吗啉基、吡啶基、被四氢呋喃取代的甲基、被吡啶取代的乙基、被-NMe2取代的乙基、被OMe取代的乙基、被OH取代的乙基；或选自：
在实施方案中，R2选自：H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、三氟乙基、三氟异丙基、异丙醇、仲丁醇、丙醇、叔丁醇、环丙基、环戊基、环丁醇、环己醇、氮杂环丁烷基、N-乙酰氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基和吡啶基。
在实施方案中，当B为6元单环时，例如苯基、吡啶基、嘧啶基，R2不选自H。在实施方案中，当B为苯环时，R2不选自H。因此，本领域技术人员将理解，这适当时导致如下情况：B不能为未取代的6元环或苯环。
在实施方案中，R4选自：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、被-ORJ取代的C1-4烷基、被-NRJRK取代的C1-4烷基和3至8元杂环烷基。
RJ和RK在每次出现时各自独立地选自H或甲基。
在实施方案中，R4为F、Cl、甲基、CF3、Et、iPr、CN、OH、OMe、Oi-Pr、＝O、CH2OH、CH2OMe、NH2、NMe2、CH2NH2、CH2NMe2或吗啉基。
在实施方案中，n为0。在替代实施方案中，n为1。
在实施方案中，n为1或2。在替代实施方案中，n为2。
在实施方案中，式(I)的化合物是式(IV)的化合物：
在实施方案中，n优选为1。在实施方案中，R4优选为-OMe。在式(IV)的实施方案中，n优选为1并且R4优选为-OMe。
在实施方案中，式(I)的化合物是式(IVa)的化合物：
在实施方案中，式(I)的化合物是式(V)的化合物：
在式(V)的实施方案中，n优选为0。
在实施方案中，式(I)的化合物是式(VIa)、(VIb)或(VIc)的化合物：
在式(VIa)或(VIb)的实施方案中，n优选为0。在式(VIa)或(VIb)的实施方案中，n可以是1或2。
在实施方案中，式(I)的化合物是式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的化合物：
在式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的实施方案中，R8可以是H。在式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的实施方案中，R7可以是H、Cl、乙基或环丙基。在式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的实施方案中，R5可以是H或Me。在式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的实施方案中，R4可以是OMe并且n是0或1。该段落的任何实施方案可以以任何方式组合以提供本发明的实施方案。
在式(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的实施方案中，R8为H；R7为H、Cl、乙基或环丙基；R5是H或Me；R4是OMe；并且n是0或1。
在实施方案中，本发明提供了式(Ib)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
B代表5至10元碳环系统或5至10元杂环系统，其中环系统为单环或稠合双环系统；
R1是L-R2A、R2B或不存在；
L是-L1-L2-，其中L1选自：键、-(CRARB)1-3-、-O(CRARB)1-3-、-(CRARB)0-3O-和-NRC(CRARB)1-3-，并且
L2选自：-O-、-NRD-、-C(O)NRD-、-NRDC(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-S(O)2NRD-、-NRDS(O)2-、-S(O)2-、-NRDC(O)NRE-、-OC(O)NRD-和-C(O)NRDS(O)2-；
R2A选自：H、CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被-ORD取代的C1-6烷基、被-NRFRG取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、被OH取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3至8元杂环烷基、6元杂芳基、被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基、被6元杂芳基取代的C1-4烷基、-(CRHRI)1-3ORF、-(CRHRI)1- 3NRFRG；
R2B是苯基、被苯基取代的C1-4烷基、5至10元杂环系统、被5至10元杂环系统取代的C1-4烷基、被5至10元杂环系统取代的-O-C1-4烷基，其中杂环系统未被取代或被以下取代：卤素、C1-4烷基或＝O；
R4选自：卤素、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-ORJ、＝O、被-ORJ取代的C1-4烷基、-NRJRK、被-NRJRK取代的C1-4烷基、C3-8环烷基和3至8元杂环烷基；
R5选自：H、C1-4烷基、C3-8环烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的5或6元杂芳基，其中苯基或杂芳基可以被1或2个R9取代；
R6选自：H和C1-4烷基；
R7选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-CN和C3-8环烷基；
R8选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-CN和C3-8环烷基；
R9选自卤素或C1-4烷基；
n为0、1或2；
m为0、1或2；
RA和RB选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，或者RA和RB与它们所连接的原子一起形成3至6元环烷基环或3至6元杂环烷基环；
RC、RD、RE、RF和RG各自独立地选自H和C1-4烷基；
除了在同一碳原子上的一对RH和RI与该碳原子一起形成3至6元环烷基环或3至6元杂环烷基环之外，RH和RI均为H；并且
RJ和RK选自H或C1-4烷基。
在实施方式中，式(I)的化合物是式(VIII)的化合物：
在式(VIII)的实施方案中，R8可以是H。在式(VIII)的实施方案中，R7可以是C3-8环烷基。在式(VIII)的实施方案中，R6可以是H。在式(VIII)的实施方案中，R5可以是C1-4烷基。在式(VIII)的实施方案中，R2可以是取代或未取代的3至10元杂环。该段落的任何实施方案可以以任何方式组合以提供本发明的实施方案。
在式(VIII)的实施方案中，R8是H；R7是环丙基；R6是H；R5是甲基；并且R2是包含两个或三个氮原子的取代或未取代的3至10元杂环。
在式(VIII)的实施方案中，R2是包含两个氮原子的取代或未取代的5元环。在式(VIII)的实施方案中，R2是包含两个氮原子的取代或未取代的9元环。在式(VIII)的实施方案中，R2是包含三个氮原子的取代或未取代的9元环。
在式(VIII)的实施方案中，R2是取代或未取代的9元杂环，其包含与6元杂环稠合的5元杂环，所述6元杂环包含1或2个氮原子，并且所述5元杂环包含1或2个氮原子。在式(VIII)的实施方案中，R2未被取代或被以下取代：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、三氟甲基或三氟乙基。
在式(VIII)的实施方案中，R2选自：甲基吡唑、乙基吡唑、甲基咪唑和四氢吡喃咪唑。
在式(VIII)的实施方案中，R2可以是：
在实施方案中，式(I)的化合物是式(IXa)或(IXb)的化合物：
在式(IXa)或(IXb)的实施方案中，R8可以是H。在某些实施方案中，R7可以是H、卤素、C1-4烷基或C3-8环烷基。在某些实施方案中，R6可以是H。在某些实施方案中，R5可以是C1-4烷基。在某些实施方案中，R4可以是H或-ORJ，其中RJ选自H或C1-4烷基。在某些实施方案中，RD可以是H。在实施方案中，R2可以是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基。
在式(IXa)或(IXb)的实施方案中，R8是H；R7是C1-4烷基或C3-8环烷基；R6是H；R5是甲基，R4是H或-OMe，RD是H，并且R2是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基。
在式(IXa)或(IXb)的实施方案中，R7选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在式(IXa)或(IXb)的实施方案中，R2选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、叔戊基、二氟乙基、二氟丙基、三氟乙基、三氟丙基、三氟异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在实施方案中，式(I)的化合物是式(Xa)或(Xb)的化合物：
在式(Xa)或(Xb)的实施方案中，R8可以是H。在某些实施方案中，R7可以是C1-4烷基或C3-8环烷基。在某些实施方案中，R6可以是H。在某些实施方案中，R5可以是C1-4烷基。在某些实施方案中，R4可以是H或-ORJ，其中RJ选自H或C1-4烷基。在某些实施方案中，RD可以是H。在实施方案中，R2可以是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基。
在式(Xa)或(Xb)的实施方案中，R8是H；R7是C1-4烷基或C3-8环烷基；R6是H；R5是甲基，R4是H或-OMe，RD是H，并且R2是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基。
在式(Xa)或(Xb)的实施方案中，R7选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在式(Xa)或(Xb)的实施方案中，R2选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、叔戊基、二氟乙基、二氟丙基、三氟乙基、三氟丙基、三氟异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在实施方案中，式(I)的化合物是式(XI)的化合物：
其中：
R10是不存在、H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R11是不存在、H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R12是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R13在每次出现时独立地选自H、＝O、-NRFRG、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或被-ORF取代的C1-4烷基；并且
o是1、2或3。
在实施方案中，式(I)的化合物是式(XIa)、(XIb)、(XIc)或(XId)的化合物：
在式(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIc)或(XId)的实施方案中，R8可以是H。在某些实施方案中，R7可以是H、卤素、C1-4烷基或C3-8环烷基。在某些实施方案中，R6可以是H。在某些实施方案中，R5可以是C1-4烷基。在某些实施方案中，R4可以是H或-ORJ，其中RJ选自H或C1-4烷基。在某些实施方案中，R10可以是不存在、H、C1-4烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、被-NRLRL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基或被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基。在某些实施方案中，R11可以是不存在、H、C1-4烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、被-NRLRL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基或被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基。在某些实施方案中，R12可以是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、被-NRLRL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基或被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基。在某些实施方案中，R13在每次出现时独立地选自H、＝O、-NRFRG、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或被-ORF取代的C1-4烷基。
在式(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIc)或(XId)的实施方案中，R10是不存在、H、C1-4烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、被-NRLRL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基或被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基。任选地，R10是不存在、H或C1-4烷基。
在式(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIc)或(XId)的实施方案中，R11是不存在、H、C1-4烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、被-NRLRL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基或被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基。任选地，R11是不存在、H或C1-4烷基。
在式(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIc)或(XId)的实施方案中，R12是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、被-NRLRL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基或被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基。任选地，R12为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在式(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIc)或(XId)的实施方案中，R10和R11独立地选自：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NHCH3、哌啶基、被吗啉取代的乙基和被哌啶取代的乙基。任选地，R10和R11独立地选自：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
在式(XI)、(XIa)、(XIb)、(XIc)或(XId)的实施方案中，R12选自：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NHCH3、哌啶基、被吗啉取代的乙基和被哌啶取代的乙基。任选地，R12选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基或三氟乙基。
本发明提供了式(I)化合物，其选自：
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本发明还提供了式(I)的化合物，其选自：
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在一个实施方案中，提供了ROCK2结合亲和力在类别+++或++++内的本发明化合物，如在本文其他位置所定义的。在一个实施方案中，提供了ROCK2结合亲和力IC50值＜3μM的本发明化合物。在一个实施方案中，提供了ROCK2结合亲和力IC50值＜0.3μM的本发明化合物。任选地，使用实施例中定义的ROCK2抑制试验测定结合活性。
在本发明的一个方面，提供了用作药物的本发明化合物。
根据另一方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，药物组合物可以是包含另外的药物活性剂的组合产品。另外的药物活性剂可以是例如抗炎剂、抗纤维化剂、化学治疗剂、抗癌剂、免疫抑制剂、抗肿瘤疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂。
根据另一方面，提供了用于治疗由ROCK1和/或ROCK2调节的病况的本发明化合物。通常，由ROCK(请注意，ROCK是指ROCK1和ROCK2中的一个或两者)调节的病况是可以通过使用本发明的化合物抑制ROCK来治疗的病况。本文公开的任何式的化合物可用于治疗可通过抑制ROCK治疗的病况。
如上所述，ROCK信号传导在许多病况中是起重要作用的。因此，可通过抑制ROCK1和/或ROCK2治疗的病况选自：纤维化疾病、自身免疫、炎性纤维化病况、炎性病况、中枢神经系统病症或癌症。
可通过抑制ROCK1和/或ROCK2治疗的病况选自：结节病、硬化症、原发性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮炎、特应性皮炎、斯蒂尔氏病(Still's disease)、慢性阻塞性肺疾病、格林-巴利病(Guillain-Barre disease)、格雷夫斯病(Graves'disease)、艾迪生氏病(Addison's disease)、雷诺氏现象(Raynaud's phenomenon)、或自身免疫性肝炎、关节炎、类风湿关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、退行性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎、反应性关节炎、痛风、假痛风、炎性关节病、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、和纤维肌痛。其他类型的关节炎包括跟腱炎、软骨发育不全、肢端肥大性关节炎、粘连性关节囊炎、成人斯蒂尔氏病(adult onset Still's disease)、鹅滑囊炎、无血管性坏死、白塞氏综合症(Behcet's syndrome)、双头肌腱炎、布朗特氏病(Blount's disease)、布鲁菌性脊椎炎(brucellar spondylitis)、滑囊炎、跟骨滑囊炎、焦磷酸钙二水合物沉积病(CPPD)、晶体沉积病、卡普兰综合症(Caplan's syndrome)、腕管综合症、软骨钙化病、髌骨软骨软化症、慢性滑膜炎、慢性复发性多灶性骨髓炎、Churg-Strauss综合征、科根综合症(Cogan'ssyndrome)、皮质类固醇诱发的骨质疏松、胸肋综合征(costosternal syndrome)、CREST综合征、冷球蛋白血症、退行性关节疾病、皮肌炎、糖尿病手指硬化症、弥漫性特发性骨骼肥大症(DISH)、关节盘炎、盘状红斑狼疮、药物诱发的狼疮、杜兴氏肌营养不良症(Duchenne'smuscular dystrophy)、杜普伊特伦氏挛缩(Dupuytren's contracture)、Ehlers-Danlos综合征、肠病性关节炎、上髁炎、糜烂性炎症性骨关节炎、运动诱发的室间隔综合征、法布里氏病(Fabry's disease)、家族性地中海热、法伯氏脂肪肉芽肿病(Farber'slipogranulomatosis)、费尔蒂综合征(Felty's syndrome)、第五病(Fifth's disease)、扁平足、异物滑膜炎、弗莱伯氏病(Freiberg's disease)、真菌性关节炎、高雪氏病(Gaucher's disease)、巨细胞动脉炎、淋球菌性关节炎、古德帕斯丘综合征(Goodpasture'ssyndrome)、肉芽肿性动脉炎、关节积血、血色素沉着症、过敏性紫癜(Henoch-Schonleinpurpura)、乙型肝炎表面抗原病、髋关节发育不良、胡勒综合征(Hurler syndrome)、运动过度综合征、过敏性血管炎、肥厚性骨关节炎、免疫复合物病、撞击综合症、雅库关节炎(Jaccoud's arthropathy)、幼年强直性脊柱炎、幼年皮肌炎、幼年类风湿关节炎、川崎病(Kawasaki disease)、金伯克氏病(Kienbock's disease)、Legg-Calve-Perthes病、Lesch-Nyhan综合征、线状硬皮病、类脂性皮肤关节炎、洛夫格伦综合征(Lofgren's syndrome)、莱姆病(Lyme disease)、恶性滑膜瘤、马凡氏综合症(Marfan's syndrome)、内侧滑膜皱襞综合征、转移性癌性关节炎、混合性结缔组织病(MCTD)、混合性冷球蛋白血症、黏多糖贮积症、多中心网状组织细胞增生症、多发性骨骺发育不全症、支原体性关节炎、肌筋膜疼痛综合症、新生儿狼疮、神经性关节炎、结节性脂膜炎、褐黄病、鹰嘴滑囊炎、Osgood-Schlatter病、骨关节炎、骨软骨病、成骨不全、骨软化症、骨髓炎、骨坏死、骨质疏松、重叠综合征、厚皮性骨膜病Paget骨病(pachydermoperiostosis Paget's disease of bone)、复发性风湿病、髌股疼痛综合征、Pellegrini-Stieda综合征、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、梨状肌综合征、足底筋膜炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、多发性肌炎、腘窝囊肿(popliteal cysts)、胫后肌腱炎、波特病(Pott's disease)、髌前滑囊炎、人工关节感染、弹性假黄瘤、牛皮癣性关节炎、雷诺氏现象、反应性关节炎/Reiter综合征、反射性交感神经营养不良综合征、复发性多发性软骨炎、跟骨后滑囊炎、风湿热、类风湿血管炎、肩袖肌腱炎、骶髂关节炎、沙门氏菌骨髓炎、结节病、铅中毒性痛凤、Scheuermann骨软骨炎、硬皮病、脓毒性关节炎、血清阴性关节炎、志贺氏菌关节炎、肩手综合征、镰状细胞关节炎、干燥综合征(Sjogren'ssyndrome)、股骨头骨骺滑脱、脊椎狭窄、脊椎滑脱、金黄色葡萄球菌关节炎、斯蒂克勒综合征(Stickler syndrome)、亚急性皮肤狼疮、斯威特氏综合征(Sweet's syndrome)、席登罕氏舞蹈症(Sydenham's chorea)、梅毒性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、踝管综合症、网球肘、蒂采氏综合症(Tietse's syndrome)、短暂性骨质疏松、外伤性关节炎、转子滑囊炎、结核性关节炎、溃疡性结肠炎关节炎、未分化结缔组织综合征(UCTS)、荨麻疹性血管炎、病毒性关节炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、惠普尔病(Whipple's disease)、威尔逊氏病(Wilson's disease)、耶尔森氏关节炎(yersinial arthritis)和涉及血管生成和/或炎症的疾病、包括动脉粥样硬化、类风湿关节炎(RA)、血管瘤、血管纤维瘤、和牛皮癣。血管生成性疾病的其他非限制性实例是早产儿视网膜病变(晶状体后纤维化)、角膜移植排斥、屈光手术并发症相关的角膜新生血管化、隐形眼镜并发症相关的角膜新生血管化、翼状胬肉和复发性翼状胬肉相关的角膜新生血管化、角膜溃疡病、和非特异性眼表疾病、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、重症肌无力、Chrorfs病、自身免疫性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、急性胰腺炎、异体排斥、过敏性炎症、接触性皮炎和迟发型超敏反应、炎症性肠病、脓毒性休克、骨质疏松、骨关节炎、神经元炎症引发的认知缺陷、Osier-Weber综合征、再狭窄(restinosis)和真菌、寄生虫和病毒感染，包括巨细胞病毒感染。
上文公开的可通过ROCK1和/或ROCK2抑制治疗的任何病况均可以通过本发明的化合物来治疗，或者可以通过包括施用本发明的化合物的方法来治疗，或者可以通过经过使用本发明的化合物制备的药物来治疗。
在本发明的一方面，本发明的化合物可以用于治疗：纤维化疾病、自身免疫、炎性纤维化病况、炎性病况、中枢神经系统病症或癌症。
在实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗选自以下的病况：特发性肺纤维化(IPF)；系统性硬化症(SSC)；间质性肺疾病(ILD)；1型和2型糖尿病；糖尿病肾病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心脏衰竭、冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、外周循环障碍、外周动脉闭塞性疾病、缺血/再灌注损伤、肺动脉高压和心绞痛、勃起功能障碍、肌瘤肺、肌瘤肝和肌瘤肾、青光眼、高眼压、视网膜病变、类风湿关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、干燥综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、SLE、cGVHD、炎症性肠病、肠狭窄、涉及神经元变性或神经组织物理损伤的病症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔兹海默症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、肝癌、膀胱癌、肝癌、肺鳞状癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、各种类型的头颈癌、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠道癌、食道癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、鳞状细胞癌、垂体癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、脑癌、子宫内膜癌、睾丸癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌和黑色素瘤。
在本发明的一个方面，提供了一种治疗由ROCK1和/或ROCK2调节的病况的方法，其中所述方法包括向有此需要的患者施用治疗量的本发明的化合物。
治疗方法可以是治疗可通过抑制ROCK1和/或ROCK2来治疗的病况的方法。
本发明还提供了一种治疗选自以下的病况的方法：纤维化疾病、自身免疫、炎性纤维化病况、炎性病况、中枢神经系统病症或癌症，其中所述包括向有此需要的患者施用治疗量的本文公开的任何式的化合物。
在实施方案中，该方法可以用于治疗选自以下的病况：特发性肺纤维化(IPF)；系统性硬化症(SSC)；间质性肺疾病(ILD)；1型和2型糖尿病；糖尿病肾病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心脏衰竭、冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、外周循环障碍、外周动脉闭塞性疾病、缺血/再灌注损伤、肺动脉高压和心绞痛、勃起功能障碍、肌瘤肺、肌瘤肝和肌瘤肾、青光眼、高眼压、视网膜病变、类风湿关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、干燥综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、SLE、cGVHD、炎症性肠病、肠狭窄、涉及神经元变性或神经组织物理损伤的病症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、肝癌、膀胱癌、肝癌、肺鳞状癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、各种类型的头颈癌、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠道癌、食道癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、鳞状细胞癌、垂体癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、脑癌、子宫内膜癌、睾丸癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌和黑色素瘤，其中该方法包括向有此需要的患者施用治疗量的本文公开的任何式的化合物。
在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗以下疾病或用于治疗以下疾病的方法：特发性肺纤维化(IPF)；系统性硬化症(SSC)；间质性肺疾病(ILD)；1型和2型糖尿病；糖尿病肾病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心脏衰竭、冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、外周循环障碍、外周动脉闭塞性疾病、缺血/再灌注损伤、肺动脉高压和心绞痛和勃起功能障碍、肌瘤肺、肌瘤肝和肌瘤肾。
在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗以下疾病或用于治疗以下疾病的方法：青光眼、高眼压、视网膜病变、类风湿关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、干燥综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、SLE和cGVHD、炎症性肠病、肠狭窄。
在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗中枢神经系统疾病或用于治疗中枢神经系统疾病的方法。此类疾病可能涉及神经元变性或神经组织物理伤害，包括但不限于亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或多发性硬化症。
在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗癌症或用于治疗癌症的方法。例子包括但不限于：肝癌、膀胱癌、肝癌、肺鳞状癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、各种类型的头颈癌、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠道癌、食道癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、鳞状细胞癌、垂体癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、脑癌、子宫内膜癌、睾丸癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌和黑色素瘤。
在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其中所述组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，药物组合物可以是包含另外的药物活性剂的组合产品。另外的药物活性剂可以是本文其他地方公开的药物活性剂。
在本发明的一个方面，提供了本发明的化合物在制备用于治疗本文所公开的任何病况的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明的化合物抑制ROCK2比抑制ROCK1高至少五倍。因此，本发明的化合物对ROCK2的选择性可能比ROCK1高至少五倍。
具体实施方式
下面给出的是在本申请中使用的术语的定义。如技术人员将理解的，本文中未定义的任何术语均具有正常含义。
术语“卤素(halo)”是指卤素(halogen)之一，即周期表的第17族。特别地，该术语是指氟、氯、溴和碘。优选地，该术语是指溴或碘。
术语“烷基”是指直链或支链的烃链。例如，术语“C1-6烷基”是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。亚烷基同样可以是直链或支链的，并且可以与分子的其余部分具有两个连接位置。此外，亚烷基可以例如对应于本段落中列出的那些烷基之一。烷基和亚烷基可以未被取代或被一个或多个取代基取代。可能的取代基描述如下。烷基的取代基可以是卤素例如氟、氯、溴和碘、OH、C1-6烷氧基。
术语“烷基醚”是指被单个氧原子中断的直链或支链烃链。例如，术语“C2-6烷基醚”是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃链，其中碳原子链被一个氧原子中断，例如-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)3OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2O(CH2)2CH3或-(CH2)2OCH2CH3。
术语“烷氧基”是指经由氧连接至分子的烷基。例如，术语“C1-6烷氧基”是指一种基团，其中烷基部分可以是直链或支链的并且可以包含1、2、3、4、5或6个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。因此，烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。烷氧基的烷基部分可以未被取代或被一个或多个取代基取代。可能的取代基描述如下。烷基的取代基可以是卤素例如氟、氯、溴和碘、OH、C1-6烷氧基。
术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素原子取代的烃链，卤素原子在每次出现时独立地选择，例如氟、氯、溴和碘。例如，术语“C1-6卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃链。卤素原子可以存在于烃链上的任何位置。例如，C1-6卤代烷基可以指氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基例如1-氯甲基和2-氯乙基、三氯乙基例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、氟乙基例如1-氟甲基和2-氟乙基、三氟乙基例如1,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟乙基、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。
术语“烯基”是指含有至少一个双键的支链或直链烃链。例如，术语“C2-6烯基”是指含有至少一个双键并具有2、3、4、5或6个碳原子的支链或直链烃链。双键可以以E或Z异构体的形式存在。双键可以在烃链的任何可能的位置。例如，“C2-6烯基”可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。
术语“炔基”是指含有至少一个三键的支链或直链烃链。例如，术语“C2-6炔基”是指含有至少一个三键并具有2、3、4、5或6个碳原子的支链或直链烃链。三键可以在烃链的任何可能的位置。例如，“C2-6炔基”可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的支链或直链烃链，所述杂原子选自N、O和S并且位于链中的任何碳之间或链的末端。例如，术语“C1-6杂烷基”是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子和至少一个杂原子的支链或直链烃链，所述杂原子选自N、O和S并且位于链中的任何碳之间或链的末端。例如，烃链可以包含一个或两个杂原子。C1-6杂烷基可以通过碳或杂原子键合至分子的其余部分。例如，“C1-6杂烷基”可以是C1-6 N-烷基、C1-6 N,N-烷基或C1-6O-烷基。
术语“碳环”是指饱和、不饱和或芳族含碳环系统。“碳环”系统可以是单环或稠合多环系统，例如双环或三环。“碳环”部分可以在单环系统中包含3至14个碳原子，例如3至8个碳原子，在多环系统中包含7至14个碳原子。“碳环”涵盖环烷基部分、环烯基部分、芳基环系统和稠环系统(包括芳族部分)。
术语“杂环”是指包含至少一个选自N、O或S的杂原子的饱和、不饱和或芳族环系统。“杂环”系统可以包含1、2、3或4个杂原子，例如1个或2个。“杂环”系统可以是单环或稠合多环系统，例如双环或三环。“杂环”部分可以在单环系统中包含3至14个碳原子，例如3至8个碳原子，在多环系统中包含7至14个碳原子。“杂环”涵盖杂环烷基部分、杂环烯基部分和杂芳族部分。例如，杂环基团可以是：环氧乙烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和四氢吡喃。
术语“C3-8环烷基”是指含有3、4、5、6、7或8个碳原子的饱和烃环系统。例如，“C3-8环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“C3-8环烷烯基”是指含有3、4、5、6、7或8个碳原子的不饱和的非芳香族烃环系统。该环可以包含多于一个的双键，条件是该环系统不是芳族的。例如，“C3-8环烷基”可以是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯、环辛烯基和环戊二烯基。
术语“杂环烷基”是指在环中含有碳原子和至少一个杂原子的饱和烃环系统，所述杂原子选自N、O和S。例如，可以存在1、2或3个杂原子，任选地1个或2个杂原子。“杂环烷基”可以通过任何碳原子或杂原子键合至分子的其余部分。“杂环烷基”可以具有一个或多个，例如，一个或两个，与分子其余部分的键：这些键可以通过环中的任何原子。例如，“杂环烷基”可以是“C3-8杂环烷基”。术语“C3-8杂环烷基”是指含有3、4、5、6、7或8个原子的饱和烃环系统，这些原子中的至少一个是选自N、O和S的环内的杂原子。“杂环烷基”可以是环氧乙烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和四氢吡喃。
术语“杂环烯基”是指非芳香族的不饱和烃环系统，其包含碳原子和选自N、O和S的环内的至少一个杂原子。例如，可以存在1、2或3个杂原子，任选地1个或2个。“杂环烯基”可以通过任何碳原子或杂原子键合至分子的其余部分。“杂环烯基”可以具有一个或多个，例如，一个或两个，与分子其余部分的键：这些键可以通过环中的任何原子。例如，“杂环烯基”可以是“C3-8杂环烯基”。术语“C3-8杂环烯基”是指含有3、4、5、6、7或8个原子的饱和烃环系统，这些原子中的至少一个是选自N、O和S的环内的杂原子。“杂环烯基”可以是四氢吡啶、二氢吡喃、二氢呋喃、吡咯啉。
术语“芳香族”当整体上应用于取代基时是指单环或多环系统，其中在该环或环系统内的共轭π系统中具有4n+2个电子，其中所有对共轭π系统有贡献的原子均在同一个平面上。
术语“芳基”是指芳族烃环系统。该环系统在一个环中的共轭π系统中具有4n+2个电子，其中所有对共轭π系统有贡献的原子均在同一个平面上。例如，“芳基”可以是苯基和萘基。芳基系统本身可以被其他基团取代。
术语“杂芳基”是指在单个环内或在稠合环系统内具有至少一个杂原子的芳族烃环系统，杂原子选自O、N和S。该环或环系统在共轭π系统中具有4n+2个电子，其中所有对共轭π系统有贡献的原子均在同一个平面上。例如，“杂芳基”可以是咪唑、噻吩(thiene)、呋喃、噻蒽(thianthrene)、吡咯、苯并咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶和吲哚。
术语“烷芳基”是指与C1-4烷基键合的如上定义的芳基，其中C1-4烷基基团提供与分子其余部分的连接。苄基是指-CH2苯基，苯甲酰基是指-C(O)苯基。
术语“烷基杂芳基”是指与C1-4烷基键合的如上定义的杂芳基，其中所述烷基基团提供与分子其余部分的连接。
本文中的术语“卤素”包括对F、Cl，Br和I的提及。卤素可以是Br。卤素可以是I。
以结尾的键表示该键连接至结构中未示出的另一个原子。终止于环状结构内部而不终止于环结构的原子的键表示该键可以在化合价允许的情况下连接至环结构中的任何原子。
在化学上可能的情况下，以实线和虚线绘制的键表示该键可以是单键或双键。例如，下面绘制的键可以是单键或双键。
在一个部分被取代的情况下，可以在化学上可能并且与原子化合价要求相一致的情况下，在该部分上的任意点处被取代。该部分可以被一个或更多个取代基例如1个、2个、3个或4个取代基取代；任选地，在一个基团上存在1个或2个取代基。在存在两个或更多个取代基的情况下，取代基可以是相同的或不同的。取代基可以选自：OH、NHR、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基(formamidino)、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H、酰基、酰氧基、羧基、硫代(sulfo)、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基或烷芳基。在待被取代的基团是烷基基团的情况下，取代基可以是＝O。R可以选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、苄基或苯乙基基团，例如R是H或C1-3烷基。在该部分被两个或更多个取代基取代并且取代基中有两个相邻的情况下，相邻的取代基可以与被取代基取代的部分的原子一起形成C4-8环，其中该C4-8环是具有4个、5个、6个、7个或8个碳原子的饱和的或不饱和的烃环或具有4个、5个、6个、7个或8个碳原子和1个、2个或3个杂原子的饱和的或不饱和的烃环。
取代基仅存在于化学上可能的位置处，本领域技术人员不需要付出不适当的努力即可确定(在实验上或理论上)哪些取代是化学上可能的并且哪些不是。
邻位、间位和对位取代是本领域充分理解的术语。毫无疑问，“邻位”取代是其中相邻碳拥有取代基的取代方式，无论取代基是简单基团，例如以下实例中的氟基，还是分子的其他部分，如以结构的键所示。
“间位”取代是其中两个取代基在彼此间隔一个碳的碳上的取代方式，即在被取代的碳之间有单一碳原子。换句话说，在远离具有一个取代基的原子的第二个原子上存在另一个取代基。例如，以下基团是被间位取代的。
“对位”取代是其中两个取代基在彼此间隔两个碳的碳上的取代方式，即在被取代的碳之间有两个碳原子。换句话说，在远离具有一个取代基的原子的第三个原子上存在另一个取代基。例如，以下基团是被对位取代的。
术语“酰基”意指通过除去羟基基团衍生自例如有机酸的有机自由基，例如具有式R-C(O)-的自由基，其中R可以选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、苄基或苯乙基基团，例如R是H或C1-3烷基。在一个实施方案中，酰基是烷基-羰基。酰基基团的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。一个特定的酰基是乙酰基。
贯穿本说明书，化合物的公开内容还涵盖其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。在化合物具有立体中心的情况下，本发明考虑(R)和(S)立体异构体二者，同样地，本申请完备了立体异构体的混合物或外消旋混合物。在本发明的化合物具有两个或更多个立体中心的情况下，考虑(R)和(S)立体异构体的任何组合。(R)和(S)立体异构体的组合可以导致非对映异构体混合物或单一非对映异构体。本发明的化合物可以作为单一立体异构体存在，或者可以是立体异构体的混合物，例如外消旋混合物和其他对映异构体混合物，以及非对映异构体混合物。在混合物是对映异构体的混合物的情况下，对映异构体过量可以是以上公开的那些中的任何一种。在化合物是单一立体异构体的情况下，化合物可以仍然包含其他非对映异构体或对映异构体作为杂质。因此，单一立体异构体不必需具有100％的对映异构体过量(e.e.)或非对映异构体过量(d.e.)，但是e.e.或d.e.可以为约至少85％、至少60％或更低。例如，e.e.或d.e.可以为90％或更高，90％或更高，80％或更高，70％或更高，60％或更高，50％或更高，40％或更高，30％或更高，20％或更高，或10％或更高。
本发明考虑本发明化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可以包括化合物的酸加成盐和碱盐。这些可以是化合物的酸加成盐和碱盐。此外，本发明考虑化合物的溶剂化物。这些可以是化合物的水合物或其他溶剂化形式。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基磺酸盐、萘酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐(2-napsylate)、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐(saccharate)、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐(diolamine)、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐(olamine)、钾盐、钠盐、氨丁三醇(tromethamine)盐和锌盐。还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use"(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以通过以下三种方法中的一种或更多种来制备：
(i)通过使本发明的化合物与期望的酸或碱反应；
(ii)通过从本发明化合物的合适前体中除去酸不稳定或碱不稳定的保护基团，或通过使用期望的酸或碱将合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或者
(iii)通过使本发明化合物的一种盐与恰当的酸或碱反应或通过合适的离子交换柱的方式转化为另一种盐。
所有三种反应均通常在溶液中进行。得到的盐可以沉淀出来并且通过过滤来收集或者可以通过蒸发溶剂来回收。得到的盐的电离度可以从完全电离至几乎不电离变化。
本发明的化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式两者存在。本文使用术语‘溶剂化物’来描述一种分子络合物，该分子络合物包含本发明的化合物和化学计量量的一种或更多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂是水时，采用术语‘水合物’。
本发明的范围包括络合物，例如笼形包合物(clathrate)、药物-宿主包含络合物，其中与此前提及的溶剂化物相比，药物和宿主以化学计量量或非化学计量量存在。还包括包含两种或更多种有机组分和/或无机组分的药物络合物，这些有机组分和/或无机组分可以是化学计量量或非化学计量量。得到的络合物可以是电离的、部分电离的或非电离的。对于此类络合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci,64(8),1269-1288(1975年8月)。
在下文中，所有提及任何式的化合物均包括提及其盐、溶剂化物和络合物以及提及其盐的溶剂化物和络合物。
本发明的化合物包括如本文定义的许多式的化合物，包括如在下文中定义的其全部多晶型物和晶体习性(crystal habit)、其前药和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构异构体)以及同位素标记的本发明的化合物。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明的化合物，其中一个或更多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子代替。
适用于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P，和硫的同位素，例如35S。
某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到其易于掺入和现成的检测工具，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别可用于该目的。
由于代谢稳定性更强，用更重的同位素例如氘(即2H)取代，可以提供某些治疗益处，例如，体内半衰期延长或剂量需求降低，并且因此在一些情况下可能是优选的。
取决于所使用的合成方法，在纯化之前，本发明的化合物可以以对映异构体的混合物存在。对映异构体可以通过本领域已知的常规技术来分离。因此，本发明涵盖单独的对映异构体以及其混合物。
对于本发明化合物的制备方法的一些步骤，可能需要保护不希望反应的潜在的反应性官能团，并且因此裂解所述保护基团。在这样的情况下，可以使用任何相容的保护基团。特别地，可以使用例如T.W.GREENE(Protective Groups in Organic Synthesis,A.Wiley-lnterscience Publication,1981)或P.J.Kocienski(Protecting groups,GeorgThieme Verlag,1994)描述的那些保护和脱保护的方法。在前述方法中使用的所有上述反应和新原料的制备都是常规的，并且对于它们的性能或制备以及用于分离所需产物的方法的合适试剂和反应条件，在本领域技术人员参考文献先例以及本文的实施例和制备的情况下是众所周知的。
此外，本发明的化合物以及用于其制备的中间体可以根据各种熟知的方法例如结晶或色谱法来纯化。
本发明的一种或多种化合物可以与一种或多种药物组合，例如抗炎药、抗纤维化药、化学治疗药、抗癌药、免疫抑制剂、抗肿瘤疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗通过抑制ROCK调节的疾病，例如纤维化疾病、自身免疫、炎性纤维化病况、炎性病况、中枢神经系统病症或癌症。
上文定义的用于治疗纤维化疾病、自身免疫、炎性纤维化病况、炎性病况、中枢神经系统病症或癌症的治疗方法或化合物可以用作单独疗法或与其他活性剂联合治疗。
除了本发明的化合物之外，用于治疗纤维化疾病、自身免疫、炎性纤维化病况、炎性病况、中枢神经系统病症疾病的治疗方法或化合物还可以包括另外的活性剂。另外的活性剂可以是用于治疗通过本发明的化合物和另外的活性剂治疗的病况的一种或更多种活性剂。另外的活性剂可以包括以下活性剂中的一种或更多种：
(i)类固醇如皮质类固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，例如阿氯米松(aclometasone)、阿氯米松双丙酸酯、醛固酮、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍氯米松双丙酸酯、倍他米松(betamethasone)、倍他米松双丙酸酯、倍他米松磷酸钠、倍他米松戊酸酯、布地奈德(budesonide)、氯倍他松(clobetasone)、氯倍他松丁酸酯、氯倍他索丙酸酯、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松(cortisone)、醋酸可的松、可的伐唑(cortivazol)、去氧皮质酮(deoxycortone)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸钠、地塞米松异烟酸酯、二氟可龙(difluorocortolone)、氟氯洛龙(fluclorolone)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone)、氟轻松安奈德(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、氟可的松(fluorocortisone)、氟可龙(fluorocortolone)、氟可龙己酸酯(fluocortolone caproate)、氟可龙新戊酸酯(fluocortolone pivalate)、氟米龙(fluorometholone)、氟泼尼定(fluprednidene)、氟泼尼定乙酸酯、氟氢缩松(flurandrenolone)、氟替卡松(fluticasone)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、哈西奈德(halcinonide)、氢化可的松(hydrocortisone)、氢化可的松乙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松醋丙酯(hydrocortisone aceponate)、氢化可的松丁丙酸酯(hydrocortisone buteprate)、氢化可的松戊酸酯、艾可米松(icomethasone)、醋丁艾可米松(icomethasone enbutate)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、莫米松(mometasone)帕拉米松(paramethasone)、糠酸莫米他松一水合物(mometasone furoate monohydrate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、替可的松(tixocortol)、替可的松新戊酸酯、曲安奈德(triamcinolone)、醋酸曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安奈德醇及其各自药学上可接受的衍生物。可以使用类固醇的组合，例如本段中提及的两种或更多种类固醇的组合；
(ii)TNF抑制剂，例如依那西普(etanercept)；单克隆抗体，例如英利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、妥珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)；融合蛋白，例如依那西普(Enbrel)；和5-HT2A拮抗剂，例如2,5-二甲氧基-4-碘安非他明、TCB-2、麦角酸二乙酰胺(LSD)、麦角酸二甲基氮杂环丁烷；
(iii)抗炎药，例如非类固醇抗炎药；
(iv)二氢叶酸还原酶抑制剂/抗叶酸剂，例如氨甲蝶呤、甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)、溴莫普林(brodimoprim)、四氧普林(tetroxoprim)、埃拉普林(iclaprim)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(ralitrexed)和普拉曲沙(pralatrexate)；和
(v)免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)吡美莫司(pimecrolimus)、血管紧张素II抑制剂(例如，缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、洛沙坦(Losartan)、厄贝沙坦(Irbesatan)、阿齐沙坦(Azilsartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、依普沙坦(Eprosartan))和ACE抑制剂例如含巯基的药物(例如，卡托普利(Captopril)、佐芬普利(Zofenopril))、含二羧酸酯的药物(例如，依那普利(Enalapril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)、培哚普利(Perindopril)、赖诺普利(Lisinopril)、贝那普利(Benazepril)、咪达普利(Imidapril)、佐芬普利(Zofenopril)、群多普利(Trandolapril))、含磷酸酯的药物(例如，福辛普利(Fosinopril))、酪激肽(casokinin)、乳激肽(lactokinin)和乳三肽(lactotripeptide)。
(vi)抗纤维化剂，例如：吡非尼酮(Pirfenidone)、尼达尼布(Nintedanib)、抗IL-13单克隆抗体(例如Tralokinumab、QAX576、Lebrikizumab)、simtuzumab、FG-3019、溶血磷脂酸受体拮抗剂分子(例如BMS-986020、AM966)，LOXL2抑制剂、BET溴结构域抑制剂(例如JQ1)、HDAC抑制剂(例如，伏立诺他(Vorinostat))、凝血酶抑制剂(例如，达比加群(Dabigatran))，因子Xa抑制剂(例如，Apixban、Rivaroxaban)15PGDH抑制剂、抗αvβ6单克隆抗体抗体(例如，BG00011)、抗CTGF单克隆抗体(例如，FG-3019)、PAR1抑制剂、Nox4抑制剂和PAI-1抑制剂。
(vii)CNS疗法，例如：左旋多巴、多巴胺激动剂、阿扑吗啡、谷氨酸拮抗剂、抗胆碱能药、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂、利鲁唑(Rilutek)、四苯那嗪(Xenazine)、氟哌啶醇(Haldol)、氯丙嗪、isperidone(利培酮)、喹硫平(Seroquel)、金刚烷胺、左乙拉西坦(Keppra)、氯硝西泮(Klonopin)、多奈哌齐(Aricept)、加兰他敏(Razadyne)、利伐斯的明(Exelon))、美金刚(Ebixa、Axura)、Aducanumab、Ocrelizumab、干扰素β-1a、(Avonex、Rebif)、聚乙二醇干扰素β-1a(Plegridy)、teriflunomide(Aubagio)、芬戈莫德(Gilenya)、米托蒽醌(Novantrone)、富马酸二甲酯(Tecfidera)、那他珠单抗(Tysabri)。
除了本发明的化合物之外，用于治疗癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌、白血病和中枢神经系统障碍的治疗方法或化合物还可以包括常规的手术或放射疗法或化学疗法。此类化学疗法可以包括以下类别的抗肿瘤剂中的一种或更多种：
(i)抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，例如，烷基化剂(例如，顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、尿嘧啶氮芥、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥(chlormethine)、白消安、替莫唑胺、亚硝基脲、异环磷酰胺(ifosamide)、美法仑、哌泊溴烷、三乙撑三聚氰酰胺(triethylene-melamine)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophoporamine)、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星和达卡巴嗪)；抗代谢物(例如，吉西他滨和抗叶酸剂例如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲蝶呤、培美曲塞、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸、喷司他丁和吉西他滨和羟基脲)；抗生素(例如，蒽环霉素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨以及紫杉烷如紫杉醇和泰索帝(taxotere)和polo激酶抑制剂)；蛋白酶体抑制剂例如卡非佐米和硼替佐米；干扰素疗法；和拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、米托蒽醌和喜树碱)；博来霉素、更生霉素、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、ara-C、紫杉醇(TaxolTM)、白蛋白结合型紫杉醇(nabpaclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、光神霉素、脱氧助间型霉素(deoxyco-formycin)、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷；
(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α还原酶抑制剂例如非那雄胺(finasteride)；和诺维本(avelbene)、CPT-ll、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、reloxafme、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬(droloxafine)；
(iii)抗侵入剂，例如达沙替尼和博舒替尼(SKI-606)和金属蛋白酶抑制剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂或肝素酶抗体；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如，此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体，例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗、酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼、埃罗替尼和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼)和共刺激分子例如CTLA-4、4-lBB和PD-l的抗体或细胞因子(IL-10、TGF-β)的抗体；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；细胞凋亡的蛋白调节物的调节剂(例如Bcl-2抑制剂)；血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如，Ras/Raf信号传送抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼、替吡法尼和洛那法尼)；通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体激酶抑制剂；极光激酶抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂例如CDK2和/或CDK4抑制剂；和CCR2、CCR4或CCR6调节剂；
(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些抗血管生成剂，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)；沙利度胺；来那度胺；和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如凡德他尼、瓦他拉尼、舒尼替尼、阿西替尼和帕唑帕尼；
(vi)基因疗法，包括例如替代异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法；
(vii)免疫疗法，包括例如抗体治疗，例如阿仑单抗、利妥昔单抗、替伊莫单抗和奥法木单抗；干扰素，例如干扰素α；白细胞介素例如IL-2(阿地白介素)；白细胞介素抑制剂例如IRAK4抑制剂；癌症疫苗，包括预防性疫苗和治疗疫苗，例如HPV疫苗，例如加德西、Cervarix、Oncophage和Sipuleucel-T(Provenge)；gp100；基于树突细胞的疫苗(例如Ad.p53 DC)；和toll样受体调节剂，例如TLR-7或TLR-9拮抗剂；和
(viii)细胞毒性剂，例如氟达拉滨(福达华)、克拉屈滨、喷司他丁(NipentTM)；
(ix)类固醇如皮质类固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，例如阿氯米松、阿氯米松双丙酸酯、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、倍氯米松双丙酸酯、倍他米松、倍他米松双丙酸酯、倍他米松磷酸钠、倍他米松戊酸酯、布地奈德、氯倍他松、氯倍他松丁酸酯、氯倍他索丙酸酯、氯泼尼醇、可的松、醋酸可的松、可的伐唑、去氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞米松异烟酸酯、二氟可龙、氟氯洛龙、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟轻松安奈德、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可的松、氟可龙、氟可龙己酸酯、氟可龙新戊酸酯、氟米龙、氟泼尼定、氟泼尼定乙酸酯、氟氢缩松、氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、哈西奈德、氢化可的松、氢化可的松乙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氢化可的松醋丙酯、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松戊酸酯、艾可米松、醋丁艾可米松、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫米松帕拉米松、糠酸莫米他松一水合物、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、替可的松、替可的松新戊酸酯、曲安奈德、醋酸曲安奈德、曲安奈德醇及其各自药学上可接受的衍生物。可以使用类固醇的组合，例如本段中提及的两种或更多种类固醇的组合；
(x)靶向疗法，例如PI3Kd抑制剂，例如艾达拉西布和哌福辛；PD-1、PD-L1、PD-L2和CTL4-A调节剂、抗体和疫苗；其他IDO抑制剂(例如吲哚莫德)；抗PD-1单克隆抗体(例如MK-3475和nivolumab)；抗PD-L1单克隆抗体(例如MEDI-4736和RG-7446)；抗PD-L2单克隆抗体；和抗CTLA-4抗体(例如易普利姆玛)；
(xii)嵌合抗原受体、抗癌疫苗和精氨酸酶抑制剂。
这种联合治疗可以通过同时、相继或分开给药治疗的单个组分的方式实现。这种组合产品采用在上文中描述的治疗有效剂量范围内的本发明的化合物和在其被批准的剂量范围内的其他的药学活性剂。
本发明的化合物可以以单一晶形存在或以晶形的混合物存在，或者它们可以是无定形的。因此，用于制药用途的本发明的化合物可以作为晶体产品或无定形产品施用。它们可以通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法以固体塞、粉末或膜的形式获得。微波干燥或射频干燥可以用于该目的。
对于上文提及的本发明的化合物，施用的剂量当然将随着所采用的化合物、施用方式、期望的治疗和适用的病症而变化。例如，如果本发明的化合物被口服施用，那么本发明的化合物的日剂量可以为0.01微克每千克体重(μg/kg)至100毫克每千克体重(mg/kg)。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以单独使用，但通常以药物组合物的形式施用，其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体缔合。用于选择和制备合适的药物制剂的常规方法在例如"Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Designs",M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988中有所描述。
取决于本发明化合物的施用方式，用于施用本发明化合物的药物组合物将优选包含0.05至99％w(重量％)的本发明化合物，更优选0.05至80％w的本发明化合物，更优选0.10至70％w的本发明化合物，甚至更优选0.10至50％w的本发明化合物，所有重量百分比均基于总组合物。
药物组合物可以以例如乳膏剂、凝胶剂、洗剂、溶液剂、混悬剂的形式局部施用，或全身施用，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式口服施用；或以用于注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的无菌溶液、混悬剂或乳剂的形式肠胃外施用；以栓剂的形式直肠施用；或以气雾剂的形式吸入。
对于口服施用，可以将本发明的化合物与佐剂或载体混合，所述佐剂或载体例如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇；淀粉，例如马铃薯淀粉，玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸钙，聚乙二醇，蜡，石蜡等，然后压制成片剂。如果需要对片剂包衣，可以用浓缩糖溶液对如上所述制备的核心进行包衣，所述浓缩糖溶液可以含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石粉和二氧化钛。或者，可以用溶解在易挥发有机溶剂中的合适的聚合物对片剂包衣。
为了制备软明胶胶囊，本发明的化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有化合物颗粒，使用上述片剂的赋形剂。也可将本发明化合物的液体或半固体制剂填充入硬明胶胶囊中。用于口服应用的液体制剂可以是糖浆剂或混悬剂的形式，例如含有本发明化合物的溶液，其余为糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这样的液体制剂可以含有着色剂、调味剂、甜味剂(例如糖精)、防腐剂和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员已知的其他赋形剂。
对于静脉内(肠胃外)施用，本发明化合物可以作为无菌水性或油性溶液施用。
根据众所周知的医学原理，本发明化合物用于治疗目的的剂量大小将根据病况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而自然变化。
预期本发明化合物的剂量水平、给药频率和治疗持续时间根据制剂和临床适应症、患者的年龄和共患疾病(co-morbid medical condition)而不同。
实施例与合成
如本文所用，以下术语具有给定的含义：“Boc”是指叔丁氧基羰基；“dba”是指二亚苄基丙酮；“DCE”是指1,2-二氯乙烷；“DCM”是指二氯甲烷；“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“DMAP”是指4-(二甲基氨基)吡啶；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“dppf”是指1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；“EDC”是指N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“HATU”是指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；“HOBt”是指1-羟基苯并三唑水合物；“HPLC”是指高效液相色谱法；“IPA”是指2-丙醇；“LCMS”或“LC-MS”是指液相色谱/质谱法；LiHMDS”是指双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；“MIM”是指单同位素质量；“min”是指分钟；“Pet.Ether”是指石油醚；“PG”是指保护基；“PTSA”是指对甲苯磺酸一水合物；“TLC”是指薄层色谱法；“Rf”是指保留系数；“RT”是指保留时间；“r.t.”指室温；“SCX”是指强阳离子交换；“SEM”是指2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；TBME”是指叔丁基甲基醚；“TEA”是指三乙胺；“TFA”是指三氟乙酸；“THF”是指四氢呋喃；“THP”是指四氢吡喃。
除非另有说明，否则溶剂、试剂和起始原料均购自商业供应商，并按原样使用。除非另有说明，所有反应均在室温下进行。
使用Waters Acquity SQ检测器2(ACQ-SQD2#LCA081)通过LCMS UV进行化合物特征和纯度确认。二极管阵列检测器的波长为254nM，MS处于正负电喷雾模式(m/z：150-800)。依次将2μL等分试样注入保护柱(0.2μm×2mm过滤器)和UPLC色谱柱(C18，50×2.1mm，<2μm)，保持在40℃。根据表1中列出的梯度以0.6mL/min的流速洗脱样品，流动相体系由以下组成：A(0.1％(v/v)甲酸的水溶液)和B(0.1％(v/v)甲酸的乙腈溶液)。保留时间RT以分钟报告。
还使用Waters Alliance 2695微质量ZQ(K98SM4 512M-LAA434)通过LCMS UV进行了化合物特征确认。二极管阵列检测器的波长为254nM，MS处于正负电喷雾模式(m/z：150-650)。在室温(控制在19℃)下，将10μL等分试样注入HPLC柱(C18，75×4.6mm，2.5μm)。根据表2中列出的梯度以0.9mL/min的流速洗脱样品，流动相体系由以下组成：A(95：5(v/v)的水：乙腈中的0.1％(v/v)甲酸)和B(95：5(v/v)的乙腈：水中的0.1％(v/v)甲酸)。保留时间RT以分钟报告。
还使用以下方法通过LCMS UV进行化合物特征确认：
1.LC：Agilent Technologies 1290系列，二元泵，二极管阵列检测器。AgilentPoroshell 120EC-C18，2.7μm，4.6×50mm柱。流动相：A：0.05％甲酸的水溶液(v/v)，B：0.05％甲酸的MeCN溶液(v/v)。流速：为1mL/min，在25℃。检测器：214nm，254nm。梯度停止时间5分钟。
2.MS：G6120A，四极杆LC/MS，离子源：API-ES，TIC：70～1000m/z，裂解器：70，干燥气流：12L/min，雾化器压力：36psi，干燥气体温度：350℃，Vcap：3000V。
3.样品制备：将样品以1～10μg/mL的浓度溶于甲醇中，然后通过0.22μm的滤膜过滤。进样量：1～10μL
还使用NMR来表征最终化合物。在带有5mm Dual或5mm QNP探头(带有Z梯度)的Bruker AVI 500、带有5mm QNP探头(带有Z梯度)的Bruker DRX500或带有5mm BBFO探头的Bruker AVIII 400Nanobay上，在室温下(除非另有说明)，获得1H NMR光谱。化学位移以ppm报告，并参考TMS(0.00ppm)、DMSO-d6(2.50ppm)、CDCl3(7.26ppm)或MeOD-d4(3.31ppm)。未报告与氘代溶剂交换的NH或OH信号。
任选地，测量二氧化硅薄层色谱(TLC)板上的化合物Rf值。
通过二氧化硅快速柱色谱法或通过制备型LCMS进行化合物纯化。使用Waters3100Mass检测器以正负电喷雾模式(m/z：150-800)和Waters 2489UV/Vis检测器进行LCMS纯化。根据表3中列出的梯度，在XBridgeTM prep C18 5μM OBD 19×100mm柱上以20mL/min的流速洗脱样品，流动相体系由以下组成：A(0.1％(v/v)甲酸的水溶液)和B(0.1％(v/v)甲酸的乙腈溶液)。
| 时间(min) | ％A | ％B |
| 0 | 90 | 10 |
| 1.5 | 90 | 10 |
| 11.7 | 5 | 95 |
| 13.7 | 5 | 95 |
| 14 | 90 | 90 |
| 15 | 90 | 90 |
中间体1：3,5-二溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑
在室温下，在N2下，向搅拌的3,5-二溴-4H-1,2,4-三唑(567mg，2.50mmol)和PTSA(24mg，0.13mmol)的THF(10mL)的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.25mL，2.75mmol)，并将该反应在室温搅拌18小时。减压除去溶剂，残余固体用EtOAc(25mL)吸收，并用饱和NaHCO3水溶液(2x20 mL)洗涤。水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(相分离器)并浓缩。粗物质通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用20-55％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到3,5-二溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑(753mg，2.42mmol，97％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法C):2.73min,m/z 311.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ5.47(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.02-4.09(m,1H),3.66-3.71(m,1H),2.28-2.39(m,1H),2.10-2.19(m,1H),1.92-1.96(m,1H),1.62-1.77(m,3H)。
中间体2：2-[(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)甲氧基]乙基三甲基硅烷
在氮气下于0℃下向搅拌的氢化钠(矿物油中的60％分散体；88mg，2.20mmol)的THF(4.5mL)悬浮液中添加3,5-二溴-4H-1,2,4-三唑(454mg，2.00mmol)的THF(4.5mL)溶液，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.42mL，2.40mmol)，除去冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过添加水(10mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(相分离器)并浓缩，得到2-[(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(663mg，1.86mmol，93％收率)，为无色油状物。LC-MS(ES+,方法C):3.66min,m/z 357.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.45(s,2H),3.70-3.65(m,2H),0.96-0.91(m,2H),0.00(s,9H)。
合成中间体3和4的通用方法：
中间体3：3,5-二溴-1-甲基-1,2,4-三唑
向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10.0g，44.1mmol)在DMF(75mL)和碳酸钾(12.2g，88.2mmol)中的溶液中一次性加入碘甲烷(3.02mL，48.5mmol)。一分钟后，这会导致强烈放热，从17℃到38℃。将反应混合物搅拌过夜，用150mL EtOAc稀释，然后过滤以除去大部分无机物。减压除去溶剂，并将所得黄色油状固体在EtOAc(250mL)和水(100mL)之间分配，并将水层用EtOAc(150mL)洗涤。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂，得到3,5-二溴-1-甲基-1,2,4-三唑(6.2g，25.8mmol，58％收率)，为黄色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.79min,m/z 241.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.83(3H)。
中间体4：3,5-二溴-1-异丙基-1,2,4-三唑
向3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(750mg，3.31mmol)在DMF(12mL)中的溶液中添加氢化钠(172mg，4.30mmol)。将其在40℃下搅拌30分钟。形成钠盐后，加入2-碘丙烷(0.40mL，3.97mmol)。将反应混合物用水(120mL)稀释，并用乙醚萃取。将水层用另外的乙醚萃取两次，并将合并的有机层经MgSO4干燥。然后真空除去溶剂，得到3,5-二溴-1-异丙基-1,2,4-三唑(631mg，2.23mmol，67％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.68(hept,J＝6.6Hz,1H),1.39(d,J＝6.6Hz,6H)。
中间体5：3,5-二溴-1-苯基-1,2,4-三唑
将3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(419mg，1.85mmol)添加到苯基硼酸(300mg，2.46mmol)、吡啶(0.2mL，2.46mmol)、乙酸铜(II)(335mg，1.85mmol)和/>分子筛在无水DCM(8mL)中的溶液中，在25℃下搅拌过夜。通过LC/MS监测完成后，向反应混合物中加入饱和NH4Cl(20mL)，然后用水洗涤，然后将有机层合并并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法纯化，用15-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到3,5-二溴-1-苯基-1,2,4-三唑(454mg，1.50mmol，60％收率)。LC-MS(ES+,方法A):1.74min,m/z 304.0[M+H]+
中间体6：3,5-二溴-1-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑
将3,5-二溴-4H-1,2,4-三唑(453.7mg，2mmol)、2-氟苯基硼酸(420mg，3mmol)、乙酸铜(II)(363mg，2mmol)、碳酸钠(318mg，3mmol)和吡啶(0.24mL，3mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液在70℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤(用EtOAc洗脱)。滤液用饱和NH4Cl水溶液(15mL)和水(10mL)洗涤、干燥并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用20-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到3,5-二溴-4-(2-氟苯基)-1,2,4-三唑(98mg，0.31mmol，15％收率)，为无色油状物，其在静置时结晶。区域异构体由DEPT-quat expt确认。LC-MS(ES+,方法D):5.61min,m/z 321.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(m,1H),7.46(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.32-7.28(m,1H)。
中间体7：2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-4-基)吡啶
在氮气下，在室温下，向N,N-二异丙基乙胺(1.15mL，6.61mmol)、溴化三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(1028mg，2.2mmol)和氧化吡啶(157mg，1.65mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中一次性加入3,5-二溴-4H-1,2,4-三唑(0.08mL，2.20mmol)，并将反应在25℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc(15mL)中，并用H2O(15mL)洗涤。将水层用EtOAc(2×15mL)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤、干燥(相分离器)并浓缩。粗物质通过柱色谱法(SiO2)纯化，用30-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-4-基)吡啶(285mg，0.94mmol，43％收率)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.53min,m/z 304.9[M+H]+。
中间体8：2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)吡啶和中间体9：4-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)吡啶
在氮气下，在室温下，向N,N-二异丙基乙胺(5.7mL，33.0mmol)、溴化三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(5.14g，11.02mmol)和氧化吡啶(1.05g，11.0mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中一次性加入3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(0.08mL，11.02mmol)，并将反应在25℃下搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物在50mL DCM和35mL水之间分配，通过相分离柱并真空浓缩。粗物质通过柱色谱法(SiO2)纯化，用10-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)吡啶(1.95g，6.4mmol，58％收率)，为白色结晶固体。中间体8：UPLC-MS(ES+,方法A):1.53min,m/z 304.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(ddd,J＝4.7,1.9,0.8Hz,1H),8.15(td,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.82(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.66(ddd,J＝7.5,4.9,1.0Hz,1H)。通过DEPT NMR确认结构。分离第二化合物，得到4-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)吡啶(120mg，0.40mmol，3.6％收率)。中间体9：UPLC-MS(ES+,方法A):1.33min,m/z304.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93-8.80(m,2H),7.82-7.74(m,2H)。通过DEPT NMR确认结构。
中间体10：5-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
向5-溴吲唑(394mg，2.0mmol)在无水DCM(4.0mL)中的搅拌溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.36mL，4.0mmol)和PTSA(190mg，1.0mmol)，并将反应在室温搅拌3小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭，并用DCM(20mL)稀释。分离各层，水部分用DCM(15mL)萃取。将合并的有机物干燥(相分离器)并浓缩，并将粗产物通过快速柱色谱法纯化(SiO2，用5-15％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到5-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(427mg，1.43mmol，71％收率)，为橙色油状物。LC-MS(ES+,方法C):3.37min,m/z 282.0[M+H]+
中间体11：5-异氰硫基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
将N,N'-硫代羰基二咪唑(164mg，0.92mmol)添加到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(200mg，0.92mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中，将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释，分离各层，并将水部分用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，干燥(相分离器)，并减压浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用45-75％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到5-异氰硫基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(143mg，0.55mmol，60％收率)，为橙色油状物。LC-MS(ES+,方法C):3.62min,m/z260.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.50(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),5.90(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),3.89(m,1H),3.82-3.69(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.01(m,2H),1.83-1.71(m,1H),1.60(m,2H)。/>
中间体12的合成方法：
步骤1：4-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
用3,4-二氢-2H-吡喃(1.55mL，16.93mmol)和PTSA(107mg，0.56mmol)处理4-甲基-5-硝基-1H-吲唑(1.00g，5.64mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液。16小时后，LCMS显示完全转化。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取三次。合并的有机层通过相分离器并真空浓缩。通过快速柱色谱法纯化(80gSiO2，EtOAc/庚烷-10％至30％)，得到4-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1.42g，5.45mmol，97％收率)，为橙色无定形固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.80min,m/z 262.1[M+H]+
中间体12：4-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
用铁(3.65g，65.44mmol)和氯化铵(3.50g，65.44mmol)处理4-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1.42g，5.45mmol)、EtOH(20mL)、THF(20mL)和水(5mL)的溶液。将反应混合物加热至60℃。1小时后，LCMS显示转化缓慢，将反应混合物加热至90℃。4小时之后，LCMS显示没有剩余的起始原料。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用DCM萃取五次。使合并的有机层通过相分离器，并真空浓缩，得到4-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(1.25g，5.45mmol，100％收率)，为无定形固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.06min,m/z 232.2[M+H]+
中间体13：1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺：
将5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(72g，291.2mmol)在EtOAc(750mL)中的溶液抽真空并用氮气冲洗几次，加入10wt.％碳粉载钯(50％湿)(3.83g，18mmol)，并重复抽真空/冲洗，然后将混合物暴露于氢气，并通过搅拌棒进行最大程度的搅拌。长时间(～2小时)发生放热反应。3小时后，将混合物过滤以除去Pd/C，并用乙酸乙酯彻底洗涤。将溶液真空浓缩，得到白色固体，将其用1：1石油醚/乙醚研磨，过滤，最后用石油醚洗涤，并拉干，得到1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-胺(58.9g，271.1mmol，93％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法C):1.14min,m/z 218.1[M+H]+
步骤1：5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
向5-硝基吲唑(100g，613.0mmol)在DCM(1200mL)中的悬浮液中加入对甲苯磺酸一水合物(11.7g，61.3mmol)，并将溶液在25℃下搅拌。然后在20℃下用反应器夹套缓慢加入3,4-二氢-2H-吡喃(168mL，1839mmol)，反应缓慢形成深棕色溶液。加完后，将反应在25℃下搅拌1小时。将混合物转移至分离器，用水(1.5L)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到深棕色油状物。将残余物用DCM(100mL)吸收，通过1.2kg烧结二氧化硅垫纯化(洗脱液：100％DCM至DCM/EtOAc；95∶5)，然后用乙醚研磨，得到5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(144g，582.4mmol，95％收率)。为结晶灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(d,J＝0.8Hz,1H),8.24(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),5.96-5.93(m,1H),3.91-3.86(m,1H),3.80-3.74(m,1H),2.45-2.30(m,1H),1.99-2.02(m,2H),1.82-1.67(m,1H),1.61-1.56(m,2H)。
中间体14：4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
在0℃下，向圆底烧瓶中的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(30.00g，138.08mmol)在MeCN(1250mL)中的搅拌溶液中分批添加N-氯琥珀酰亚胺(29.5g，220.9mmol)，圆底烧瓶完全被锡箔纸包覆，以使反应完全避光。在黑暗中搅拌反应，并通过LCMS定期检查反应进程。2小时后，加入3.50g的NCS，并将反应再搅拌30min，此时反应完成。使反应升温至室温(最终温度为15℃)。将10％焦亚硫酸钠(500mL)加入反应中，并继续搅拌20分钟。反应物用乙醚萃取，有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗混合物通过快速色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(0-40％)洗脱，在乙醚中研磨后得到4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(22.20g，88.20mmol，64％收率)，为黄色粉末。UPLC-MS(ES+,方法A):1.53min,m/z 252.1[M+H]+
4-烷基-5-氨基吲唑15和16的通用合成方法
步骤1：4-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
向圆底烧瓶中的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(5.00g，23.01mmol)在MeCN(150mL)中的搅拌溶液中分批添加N-溴琥珀酰亚胺(4.71g，26.46mmol)，圆底烧瓶完全被锡箔纸包覆，以使反应完全避光。将反应在黑暗中搅拌，然后进行UPLC-MS直到完成。将反应用150mL水和100mL EtOAc淬灭，并分离各层。水层进一步用100mL EtOAc萃取，合并的有机物用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到深橙色粘性固体。将其用乙醚和石油醚研磨，得到深粉红色固体。将该物质通过柱色谱法纯化，用5-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到固体，将其与石油醚一起研磨并过滤，得到4-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(3.50g，11.82mmol，51％收率)，为黄色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.59min,m/z 298.0[M+H]+
中间体15：4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
将4-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(1.00g，3.21mmol)、磷酸三钾(2.04g，9.62mmol)和环丙基硼酸(826mg，9.62mmol)悬浮于甲苯(15mL)和水(3mL)中，并用鼓泡的氮气充分脱气。加入乙酸钯(II)(72mg，0.32mmol)和三环己基膦(90mg，0.32mmol)，随后进一步脱气，将反应混合物封盖并加热至100℃持续18h。将反应冷却并分配。将有机物干燥加载到二氧化硅上，并在40g二氧化硅柱上纯化，用0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(580mg，2.23mmol，70％收率)，为淡棕色油状物，其在静置时结晶。UPLC-MS(ES+,方法A):1.19min,m/z 258.4[M+H]+
中间体16：4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
按照中间体15所用的方法，4-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(1.00g，3.21mmol)和乙基硼酸(711mg，9.62mmol)得到4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(500mg，2.02mmol，63％收率)，为棕色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.13min,m/z 246.5[M+H]+
中间体17的合成方法：
步骤1：N-苄基-6-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
在室温下，将叔丁醇钠(321mg，3.34mmol)添加到5-溴-6-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(500mg，1.67mmol)、苄胺(0.55mL，5.01mmol)、乙酸钯(II)(37mg，0.17mmol)、(+/-)-BINAP(208mg，0.33mmol)和甲苯(5mL)的搅拌的混合物中。将反应抽真空，用氮气冲洗并在100℃下搅拌18h。然后将其冷却至室温，并真空除去溶剂。将残余物加载到二氧化硅上，并通过柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到N-苄基-6-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(294mg，0.90mmol，54％收率)，为黄色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A),1.92min,m/z 326.3[M+H]+
中间体17：6-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
在室温下搅拌N-苄基-6-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(367mg，1.12mmol)和乙酸乙酯(20mL)的溶液。向反应混合物中加入10wt.％碳粉载钯(50mg)，并在烧瓶上安装氢气球。将反应物脱气并用氢气冲洗两次，然后在氢气气氛下搅拌18小时，然后通过LCMS检测完成反应。然后将反应脱气并用氮气冲洗，通过/>过滤，并将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤。滤液通过柱色谱法纯化，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到6-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(240mg，1.02mmol，80％收率)，为褐色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A),1.29min,m/z 236.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:7.89(1H,d,J＝0.8Hz),7.32(1H,d,J＝10.4Hz),7.30(1H,d,J＝8.0Hz),5.62(1H,dd,J＝9.2Hz,2.4Hz),4.07-3.99(1H,m),3.80-3.72(1H,m),2.58-2.46(1H,m),2.20-2.05(2H,m),1.84-1.61(3H,m)，未发现可交换的NH2。
中间体18的合成方法：
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步骤1：N-(6-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-1,1-二苯基-甲胺
在氮气气氛下，在室温下，将4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(183mg，0.32mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(145mg，0.16mmol)添加到5-溴-6-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1.00g，3.17mmol)、二苯甲酮亚胺(0.64mL，3.8mmol)、碳酸铯(2.06g，6.34mmol)和1,4-二噁烷(20mL)的搅拌的混合物中。将反应物脱气，用氮气吹扫并加热至100℃持续2h，然后通过LCMS检测反应完成。将反应冷却至室温，并真空除去溶剂。将残余物悬浮在EtOAc(10mL)中，通过/>过滤，滤饼用EtOAc(10mL)洗涤。将滤液真空浓缩，然后将残余物通过柱色谱法纯化，用0-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得N-(6-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-1,1-二苯基-甲亚胺(944mg，2.27mmol，71％收率)，为黄色固体。UPLC-MS(ES+,方法A)2.20min,m/z 416.3,418.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:7.85-7.79(3H,m),7.62(1H,m),7.55-7.50(1H,m),7.48-7.43(2H,m),7.27-7.24(3H,m),7.21-7.17(2H,m),6.83(1H,s),5.59(1H,dd,J＝9.6Hz,2.4Hz),4.09-4.03(1H,m),3.79-3.74(1H,m),2.55-2.45(1H,m),2.17-2.03(2H,m),1.83-1.65(3H,m)。
中间体18：6-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
在室温下，将乙酸钠(2.38mg，29.05mmol)添加到N-(6-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)-1,1-二苯基-甲胺(944mg，2.27mmol)、盐酸羟胺(221mg，3.18mmol)和甲醇(10mL)的搅拌溶液。将反应搅拌2小时，然后加热至50℃保持1小时，此时LCMS显示原料完全消耗。将反应冷却至室温，并真空除去溶剂。将残余物在饱和NH4Cl水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离有机层，水层用EtOAc(100ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。残余物通过柱色谱法纯化，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到6-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(400mg，1.59mmol，70％收率)，为褐色固体。UPLC-MS(ES+,方法A),1.49min,m/z 252.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:7.94(1H,s),7.72(1H,s),6.54-6.28(1H,m),5.66(1H,dd,J＝9.2Hz,2.4Hz),4.05-3.99(1H,m),3.81-3.73(1H,m),2.56-2.46(1H,m),2.12-2.05(2H,m),1.83-1.66(3H,m),1.95-1.35(2H,br s)。
中间体19-23的通用合成方法：
下面给出制备中间体19的方法。由市售的羟基苯甲酸甲酯以类似方式制备的其他中间体在表4中给出。
中间体19：4-[2-(异丙基氨基)-2-氧乙氧基]-3-甲氧基苯甲酸
在室温N2下，向4-[2-(异丙基氨基)-2-氧乙氧基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(273mg，0.97mmol)在MeOH(4mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾(109mg，1.9mmol)，并将反应在室温搅拌18小时。减压除去甲醇，并加入EtOAc(20mL)和1MHCl水溶液(15mL)。分离各层，水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机物干燥(相分离器)，并减压浓缩。粗产物通过快速柱色谱(SiO2)纯化，用1-15％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-[2-(异丙基氨基)-2-氧乙氧基]-3-甲氧基苯甲酸(229mg，0.86mmol，88％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法C):1.70min,m/z 268.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.81(br s,1H),7.67-7.62(m,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),4.57(s,2H),4.13-4.04(m,1H),3.93(s,3H),1.20(s,3H),1.18(s,3H)。
步骤1：4-[2-(异丙基氨基)-2-氧乙氧基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在室温下，在N2下，向香草酸甲酯(228mg，1.50mmol)和碳酸钾(829mg，6.00mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中一次性加入2-氯-N-异丙基乙酰胺(274mg，2.00mmol)，并将反应在80℃加热18小时。减压除去溶剂，将残余物在EtOAc(20mL)和H2O(20mL)之间分配。分离各层，水层用另外的EtOAc(2×15mL)萃取。合并的有机物用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法纯化(SiO2，用30-80％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到4-[2-(异丙基氨基)-2-氧乙氧基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯(278mg，0.99mmol，66％收率)，为灰白色固体。LC-MS(ES+,方法C):2.22min,m/z282.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.66(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(s,1H),4.54(s,2H),4.15(dp,J＝8.0,6.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.91(s,3H),1.19(s,3H),1.18(s,3H)。
下表4给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
表4
中间体24-45的通用合成方法：
下面给出了制备中间体24的方法。由市售溴酚以类似方式制备的其他中间体在表5中给出。
中间体24-2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]-N-异丙基乙酰胺
在小瓶中装入2-(4-溴-2-氟-苯氧基)-N-异丙基-乙酰胺(306mg，1.05mmol)、双(频哪醇)二硼(348mg，1.37mmol)和乙酸钾(311mg，3.16mmol)。加入1,4-二噁烷(8.5mL)，溶液用N2脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(86mg，0.11mmol)，并将密封的反应在100℃下加热18h。将混合物通过硅藻土过滤(用EtOAc洗脱)，并用H2O(20mL)洗涤。将水层用EtOAc(2×20mL)反萃取，并将合并的有机物干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法纯化(SiO2，用30-80％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(288mg，0.85mmol，81％收率)，为黄色固体，其在静置时固化。LC-MS(ES+,方法C):3.20min,m/z338.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.57-7.49(m,2H),6.93(t,J＝8.0Hz,1H),6.48(s,1H),4.52(s,2H),4.18(dp,J＝8.0,6.5Hz,1H),1.33(s,12H),1.21(d,J＝6.5Hz,6H)。
步骤1：2-(4-溴-2-氟-苯氧基)-N-异丙基-乙酰胺
在室温下，在N2下，向4-溴-2-氟苯酚(110μL，1.0mmol)和碳酸钾(553mg，4.0mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液中加入2-氯-N-异丙基乙酰胺(176mg，1.30mmol)，将反应在80℃加热18h。减压除去溶剂，将残余物在EtOAc(20mL)和H2O(20mL)之间分配。分离各层，水层用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法纯化(SiO2，用30-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到2-(4-溴-2-氟-苯氧基)-N-异丙基-乙酰胺(307mg，0.95mmol，95％收率)，为棕色油状物。LC-MS(ES+,方法C):2.80min,m/z 292.0[M+H]+。下表5给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
表5
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中间体45：N-异丙基-2-[2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-吡啶基]乙酰胺
按照中间体24所用的方法、双(频哪醇)二硼(66mg，0.26mmol)和2-(4-溴-2-氧代-1-吡啶基)-N-异丙基-乙酰胺(55mg，0.2mmol)得到N-异丙基-2-[2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-吡啶基]乙酰胺(64mg，100％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(dd,1H),7.05(s,1H),6.80(m,1H),6.50(dd,1H),4.48(s,2H),3.95(m,1H),1.30(s,12H),1.10(d,6H)。
步骤1：2-(4-溴-2-氧代-1-吡啶基)-N-异丙基-乙酰胺
在室温下，在氮气下，向4-溴吡啶-2-醇(210mg，1.21mmol)和碳酸钾(667mg，4.83mmol)在无水DMF(7mL)中的搅拌溶液中加入2-氯-N-异丙基乙酰胺(213mg，1.57mmol)，并将反应在80℃加热过夜。将混合物冷却至室温，并减压除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc(20mL)中，并用H2O(15mL)洗涤。水层用EtOAc(2×15mL)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(相分离器)并浓缩。粗物质通过柱色谱法纯化(SiO2，用1-10％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到2-(4-溴-2-氧代-1-吡啶基)-N-异丙基-乙酰胺(143mg，0.52mmol，43％收率)和2-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]-N-异丙基-乙酰胺(6mg，0.02mmol，2％收率)的不可分离的96：4混合物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.14min,m/z 274.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝4.9Hz,1H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),6.48(s,1H),6.38(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),4.42(s,2H),4.03-3.87(m,1H),1.10(d,J＝6.6Hz,6H)。
下表6a和6b给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
表6a
表6b
氨基甲酸酯和硼酸脲49和50的合成
中间体49：[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]甲基N-异丙基氨基甲酸酯
步骤1：(4-溴苯基)甲基N-异丙基氨基甲酸酯
将1,1'-羰基二咪唑(0.45mL，3.21mmol)添加到4-溴苄醇(300mg，1.6mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃下搅拌2h。加入2-氨基丙烷(0.41mL，4.81mmol)，并将反应混合物在25℃下再搅拌4h。然后真空除去溶剂，并将残余物用EtOAc(10mL)和水(10mL)吸收。分离各层，并将水部分用EtOAc(2×10mL)反萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，干燥(相分离器)并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，用20-70％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到(4-溴苯基)甲基N-异丙基氨基甲酸酯(334mg，1.23mmol，76％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):3.12min,m/z 272.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.53(m,2H),7.33-7.27(m,2H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),4.97(s,2H),3.65-3.53(m,1H),1.05(d,J＝6.6Hz,6H)。
中间体49：[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]甲基N-异丙基氨基甲酸酯
按照中间体24的方法、双(频哪醇)二硼(145mg，0.57mmol)和(4-溴苯基)甲基N-异丙基氨基甲酸酯(120mg，0.44mmol)得到[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]甲基N-异丙基氨基甲酸酯(130mg，0.44mmol，100％收率)，为棕色胶。UPLC-MS(ES+,方法A):3.50min,m/z320.1[M+H]+
中间体51：1-异丙基-3-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]甲基]脲
步骤1：1-[(4-溴苯基)甲基]-3-异丙基-脲
将1,1'-羰基二咪唑(0.25mL，1.8mmol)添加到4-溴苄胺盐酸盐(200mg，0.90mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在25℃搅拌2h。加入2-氨基丙烷(0.23mL，2.7mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌过夜。LCMS显示反应完成，因此真空除去溶剂。将残余物用EtOAc(10mL)和1M HCl(10mL)吸收。分离各层，水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，干燥(相分离器)并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，用0-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱)纯化，得到1-[(4-溴苯基)甲基]-3-异丙基-脲(245mg，0.90mmol，100％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):2.48min,m/z274.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.41(m,2H),7.19-7.14(m,2H),4.58(s,1H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H),4.17(d,J＝7.9Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),1.15-1.13(m,6H)。
中间体50：1-异丙基-3-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]甲基]脲
按照中间体24的方法，1-[(4-溴苯基)甲基]-3-异丙基-脲(80mg，0.30mmol)和双(频哪醇)二硼(97mg，0.38mmol)得到1-异丙基-3-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]甲基]脲(95mg，0.30mmol，100％收率)，为棕色胶。UPLC-MS(ES+,方法A):2.80min,m/z 319.08[M+H]+
中间体51：N-异丙基-2-[2-吗啉代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]乙酰胺
步骤1：4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)吗啉
在小瓶中装入4-溴-2-碘苯甲醚(500mg，1.6mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(92mg，0.16mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(73mg，0.08mmol)和叔丁醇钠(0.2mL，1.92mmol)在甲苯(7mL)中的溶液。加入吗啉(0.14mL，1.6mmol)，将混合物密封并在80℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(15mL)和水(10mL)稀释，并通过硅藻土过滤两次。分离各层，水层用EtOAc(2×10mL)萃取，并将合并的有机物干燥(相分离器)并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(SiO2，用25-35％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)吗啉(113mg，0.41mmol，26％收率)，为黄色油状物，其静止时结晶。UPLC-MS(ES+,方法A):1.73min,m/z 273.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),3.90-3.85(m,4H),3.84(s,3H),3.08-3.02(m,4H)。
步骤2：4-溴-2-吗啉代-苯酚
在-78℃下，在氮气下，将三溴化硼溶液(1M的庚烷溶液)(0.7mL，4.1mmol)添加到4-(5-溴-2-甲氧基-苯基)吗啉(223mg，0.82mmol)的无水DCM(3mL)溶液中。使混合物升温至室温，并搅拌过夜。加入另外3当量的三溴化硼溶液(1M的庚烷溶液)，并将反应搅拌48小时。然后将混合物冷却至-78℃，并用饱和NaHCO3水溶液(15mL)淬灭，然后用EtOAc(2x15 mL)萃取，合并的有机物用水和盐水(15mL)洗涤，干燥(相分离器)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用20-33％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-溴-2-吗啉代-苯酚(100mg，0.39mmol，47％收率)，为棕色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.55min,m/z 260.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.88-6.71(m,2H),3.86(t,J＝4.4Hz,4H),2.86(t,J＝4.5Hz,4H)。
步骤3：2-(4-溴-2-吗啉代-苯氧基)-N-异丙基-乙酰胺
在室温下，在氮气下，向4-溴-2-吗啉代-苯酚(115μL，0.37mmol)和碳酸钾(205mg，1.49mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中一次性加入2-氯-N-异丙基乙酰胺(81mg，0.60mmol)，并将反应在80℃加热过夜。加入另外0.2当量的2-氯-N-异丙基乙酰胺(81mg，0.60mmol)，并将反应搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物在EtOAc(20mL)和H2O(20mL)之间分配，并分离各层。将水层用EtOAc(2×15mL)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(相分离器)并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(用60-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到2-(4-溴-2-吗啉代-苯氧基)-N-异丙基-乙酰胺(89mg，0.25mmol，67％收率)，为黄色油状物，其在静置时结晶。UPLC-MS(ES+,方法A):1.63min,m/z 359.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.07(d,J＝2.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),4.51(s,2H),4.18(dp,J＝8.2,6.6Hz,1H),3.93-3.82(m,4H),3.10-3.00(m,4H),1.19(d,J＝6.6Hz,6H)。
中间体51：N-异丙基-2-[2-吗啉代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]乙酰胺
按照中间体24的方法、双(频哪醇)二硼(95mg，0.38mmol)和2-(4-溴-2-吗啉代-苯氧基)-N-异丙基-乙酰胺(112mg，0.31mmol)得到N-异丙基-2-[2-吗啉代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]乙酰胺(125mg，0.31mmol，100％收率)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.71min,m/z 405.3[M+H]+
中间体52-55的一般路线
中间体52：3-[[2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]乙酰基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在小瓶中装入3-[[2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)乙酰基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(109mg，0.25mmol)、乙酸钾(75mg，0.76mmol)和双(频哪醇)二硼(77mg，0.30mmol)。加入1,4-二噁烷(2.5mL)，并将溶液用氮气脱气10分钟。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(21mg，0.03mmol)。将密封的小瓶在100℃下加热4小时。将混合物冷却至室温，通过相分离器过滤，并减压浓缩，得到3-[[2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]乙酰基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(119mg，0.25mmol，100％收率)。LC-MS(ES+,方法C):3.24min,m/z477.1[M+H]+下表7给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
步骤1：2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)乙酸甲酯
将4-溴-2-甲氧基苯酚(10g，49.25mmol)、溴乙酸甲酯(5.59mL，59.11mmol)和碳酸钾(27.23g，197.02mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液加热至80℃持续18h。将混合物减压浓缩成白色固体，将其在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，水层用二氯甲烷洗涤三次，并将有机物合并，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)乙酸甲酯(13g，47.26mmol，96％收率)为无色油状物，其过夜结晶。LC-MS(ES+,方法C):2.89min,m/z 276.85[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.02(m,1H),7.01(d,J＝2.3Hz,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),4.69(s,2H),3.90(s,3H),3.82(s,3H)。/>
步骤2：2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)乙酸
将2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)乙酸甲酯(13.00g，47.3mmol)和氢氧化钠(9.45g，236mmol)在甲醇(150mL)中的溶液加热至50℃持续18h，然后将混合物减压浓缩成白色粉末，溶于水，通过逐滴加入2N HCl使产物从溶液中沉淀出来。滤出白色固体，并在真空下干燥，得到2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)乙酸(12g，46.0mmol，97％收率)，为白色粉末。LC-MS(ES+,方法C):2.24min,m/z 262.81[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),4.67(s,2H),3.80(s,3H),3.36(s,1H)。
步骤3：3-[[2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)乙酰基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)乙酸(3.2g，12.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10.68mL，61.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液搅拌5分钟，加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(5.59g，14.71mmol)，并将溶液搅拌1h，然后添加1-Boc-3-氨基吡咯烷(2.68mL，14.71mmol)，并将反应在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂，得到橙色油状固体，将其溶于EtOAc，先后用水和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将有机物减压浓缩，得到橙色固体。通过快速色谱法进一步纯化，用30-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱；得到3-[[2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)乙酰基]氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.74g，8.71mmol，71％收率)，为黄色油状物，其在真空下产生泡沫。LC-MS(ES+,方法C):3.02min,m/z 430.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.05(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.25(t,J＝6.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.45(td,J＝13.1,12.0,6.2Hz,1H),3.31-3.22(m,2H),3.07(dd,J＝11.0,5.0Hz,1H),2.02(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.79(s,1H),1.41(s,9H)。
表7
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中间体56：2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
步骤1：4-溴-2-甲氧基-苯甲酸
将4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3.00g，12.24mmol)在氢氧化钠(20mL，20mmol)和THF(20mL)的混合物中在40℃下搅拌18h。然后将其冷却至室温，并真空除去有机溶剂。搅拌所得溶液，并滴加浓HCl直至pH～5。这导致白色固体沉淀出来，将其过滤并真空干燥，得到4-溴-2-甲氧基-苯甲酸(2.69g，11.64mmol，95％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A),1.43min,m/z 231.0,233.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:12.85(1H,s),7.58(1H,d,J＝8.0Hz),7.34(1H,d,J＝1.6Hz),7.20(1H,dd,J＝8.0Hz,1.6Hz),3.84(3H,s)。
步骤2：4-溴-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在室温下，在氮气氛下，将丙基膦酸酐(10.4mL，17.46mmol)添加到三氟乙胺(0.93mL，11.64mmol)、4-溴-2-甲氧基-苯甲酸(2.69g，11.64mmol)和THF(100mL)的搅拌溶液中。将反应加热至65℃持续72小时，然后冷却至室温，并真空除去溶剂。将残余物通过柱色谱法纯化，使用洗脱液：0-100％EtOAc的石油醚溶液，得到4-溴-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.30g，7.37mmol，63％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A),1.73min,m/z 312.0,314.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.14-8.07(1H,br s),8.11(1H,d,J＝8.8Hz),7.28(1H,dd,J＝9.4Hz,2.0Hz),7.18(1H,d,J＝2.0Hz),4.16(2H,qd,J＝9.2Hz,6.4Hz),4.03(3H,s)。
中间体56：2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在室温下，将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(471mg，0.58mmol)加入到4-溴-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.80g，5.77mmol)、双(频哪醇)二硼(1.76g，6.92mmol)、乙酸钾(1.70g，17.3mmol)和1,4-二噁烷(20mL)的搅拌混合物中。将反应脱气，用氮气吹扫并在85℃下搅拌1h。将反应冷却至室温，并真空除去溶剂。加入EtOAc(50mL)，将所得悬浮液通过硅藻土过滤，将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化，用洗脱液：0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(1.90g，5.29mmol，92％收率)，为褐色油状物，其静置时固化。UPLC-MS(ES+,方法A),1.89min,m/z360.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.37-8.31(1H,m),8.22(1H,d,J＝8.0Hz),7.54(1H,d,J＝8.0Hz),7.43(1H,s),4.23-4.14(2H,m),4.06(3H,s),1.38(12H,s)。
中间体57：N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺基]乙酰胺
将2-(4-溴-2-甲氧基-苯胺基)-N-异丙基-乙酰胺(110mg，0.37mmol)、乙酸钾(79mg，0.81mmol)和双(频哪醇)二硼(104mg，0.40mmol)悬浮在1,4-二噁烷(1.46mL)中。使用氮气将悬浮液脱气5分钟，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(15mg，0.02mmol)。将混合物进一步脱气5分钟，然后加热至80℃，搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，将其用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩，残余物通过硅胶快速柱色谱纯化，用0-40％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺基]乙酰胺(58mg，0.16mmol，45％收率)，为黄色油状物，其在静置时固化。UPLC-MS(ES+,方法A):1.75min,m/z 349.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.20(d,J＝1.0Hz,1H),6.49(d,J＝7.8Hz,1H),4.18-4.08(m,1H),3.92(s,3H),3.79(s,2H),1.33(s,12H),1.09(d,J＝6.6Hz,6H)2H可交换。
步骤1：2-(4-溴-2-甲氧基-苯胺基)-N-异丙基-乙酰胺
向2-氯-N-异丙基乙酰胺(201mg，1.48mmol)在乙醇(1.73mL)中的溶液中加入4-溴-邻-茴香胺(300mg，1.48mmol)和碳酸钾(615mg，4.45mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，并减压浓缩。将残余物吸收在EtOAc中，并用NaOH(4.0M)洗涤。将水层用EtOAc(×3)萃取，将有机层合并，用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过反相色谱法纯化，用30-50％乙腈(0.1％甲酸添加剂)的水(0.1％甲酸添加剂)溶液洗脱，得到2-(4-溴-2-甲氧基-苯胺基)-N-异丙基-乙酰胺(110mg，0.36mmol，25％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.65min,m/z 301.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.47-6.41(m,1H),6.34(d,J＝8.3Hz,1H),4.18-4.08(m,1H),3.87(s,3H),3.73(s,2H),1.11(d,J＝6.6Hz,6H)。
中间体58：2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮
将6-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-酮(250mg，1.04mmol)、双(频哪醇)二硼(397mg，1.56mmol)、乙酸钾(306mg，3.12mmol)和1,4-二噁烷(10mL)用鼓泡的氮气脱气，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(85mg，0.10mmol)，再加入1,4-二噁烷(10ml)。将所得混合物进一步脱气，然后加热至95℃保持18小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤。蒸发溶剂，得到粗品2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，为棕色胶。UPLC-MS(ES+,方法A):1.71min,m/z 288.2[M+H]+
中间体59：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)色满-4-酮
按照中间体58的方法，7-溴色满-4-酮(500mg，2.2mmol)和双(频哪醇)二硼(1678mg，6.61mmol)得到7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环烷-2-基)色满-4-酮(422mg，1.54mmol，70％收率)，为透明胶状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.88min,m/z275.2[M+H]+
中间体60：N-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]丙烯酰胺
按照中间体58的方法，N-(4-溴-2-甲氧基-苯基)丙烯酰胺(255mg，0.99mmol)和双(频哪醇)二硼(281mg，1.09mmol)得到粗品N-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]丙烯酰胺(302mg，假定的定量收率)，为黄色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.81min,m/z 306.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.44(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.27(d,J＝1.1Hz),3.92(s,3H),2.49-2.38(m,2H),1.34(s,12H),1.31-1.24(m,3H)。
步骤1：N-(4-溴-2-甲氧基-苯基)丙烯酰胺
在室温下，向4-溴-邻-茴香胺(300mg，1.48mmol)和三乙胺(0.21mL，1.48mmol)的DCM(1.86mL)溶液中滴加丙酰氯(0.13mL，1.48mmol)。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释，用水和饱和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-40％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到N-(4-溴-2-甲氧基-苯基)丙烯酰胺(309mg，1.19mmol，81％收率)，为黄色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.64min,m/z 258.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),3.88(s,3H),2.42(q,J＝7.6Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
中间体61：1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-脲
按照中间体58的方法，1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-脲(127mg，0.49mmol)和双(频哪醇)二硼(137mg，0.54mmol)得到1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-脲(151mg，0.59mmol，100％收率)，为黄色-橙油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.62min,m/z307.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.25-7.24(m,1H),6.91(br s,1H),4.71-4.53(br s,1H),3.89(s,3H),2.87(s,3H),1.34(s,12H)。
步骤1：N-(4-溴-2-甲氧基-苯基)氨基甲酸苯酯
在0℃搅拌下，向4-溴-邻-茴香胺(300mg，1.48mmol)和吡啶(0.01mL，0.11mmol)的乙酸乙酯(2.55mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(0.2mL，1.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(×3)洗涤，并用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液真空浓缩，将残余物通过快速柱色谱纯化，用0-45％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到N-(4-溴-2-甲氧基-苯基)氨基甲酸苯酯(400mg，1.24mmol，84％收率)，为灰白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.99min,m/z 322.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(br s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.24-7.19(m,2H),7.13(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),3.94(s,3H)。
步骤2：1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-脲
向N-(4-溴-2-甲氧基-苯基)氨基甲酸苯酯(400mg，1.24mmol)的DCM(4.97mL)溶液中加入甲胺溶液(2.0M的THF溶液)(0.62mL，1.24mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌10天。将反应混合物真空浓缩，并将残余物使用硅胶快速柱色谱法纯化，用20-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-脲(127mg，0.49mmol，39％收率)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.46min,m/z259.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝2.1Hz,1H),6.68-6.63(m,1H),4.57-4.47(m,1H),3.85(s,3H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H)。
中间体62和63的一般路线
步骤1：2-(6-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)乙酸乙酯
将6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(250mg，1.18mmol)、溴乙酸乙酯(0.18mL，1.65mmol)、碘化钠(265mg，1.77mmol)和碳酸钾(326mg，2.36mmol)的DMF(2mL)溶液加热至110℃，并将所得黄色悬浮液在该温度下搅拌1小时。将反应用水(50mL)淬灭，并用EtOAc(3×25mL)萃取。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(6-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)乙酸乙酯(383mg，0.87mmol，74％收率)，为橙色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A),2.04min,m/z 298.0[M+H]+
步骤2：2-(6-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-N-异丙基-乙酰胺
将2-(6-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)乙酸酯(360mg，1.21mmol)溶于乙醇(3.5mL)和水(0.50mL)中。加入2-甲基丙烷-2-油酸钾(203mg，1.81mmol)，并将混合物在60℃下搅拌30分钟。使反应冷却至室温，然后加冰进一步冷却。向该完全溶解的混合物中加入1M HCl溶液，直到出现沉淀为止(～pH 2-3)。将浅黄色橙色沉淀物过滤，用冰冷的水洗涤。固体在过滤下变成橙色胶。用DCM将其从过滤器上洗掉。有机层经Na2SO4干燥，并过滤。向滤液中直接加入2-氨基丙烷(0.1mL，1.21mmol)，然后加入丙基膦酸酐(0.36mL，1.21mmol)，并将混合物搅拌20分钟。然后将反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色粗油状物。通过快速柱色谱法进一步纯化，用5-95％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到2-(6-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-N-异丙基-乙酰胺(214mg，0.69mmol，57％收率)，为无色粉末。UPLC-MS(ES+,方法A),1.83min,m/z 311.1[M+H]+.
中间体62：N-异丙基-2-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]乙酰胺
按照中间体58的方法，2-(6-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-N-异丙基-乙酰胺(100mg，0.32mmol)和双(频哪醇)二硼(106mg，0.42mmol)得到N-异丙基-2-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]乙酰胺(139mg，0.31mmol，97％收率)，为透明胶。
UPLC-MS(ES+,方法A),1.91min,m/z 359.4[M+H]+
下表8给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
表8
中间体64：2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-N-甲基-乙酰胺
步骤1：4-溴-2-甲氧基-1-[(E)-2-硝基乙烯基]苯
将硝基甲烷(4.19mL)加入到含有4-溴-2-甲氧基苯甲醛(300mg，1.4mmol)和乙酸铵(140mg，1.81mmol)的烧瓶中。然后将反应在90℃下搅拌90分钟。然后将反应混合物冷却至室温，并在碳酸氢钠饱和溶液和DCM之间分配。用DCM(×3)萃取水层。将合并的有机萃取物合并，用疏水玻璃料过滤，并减压除去溶剂，得到粗品4-溴-2-甲氧基-1-[(E)-2-硝基乙烯基]苯(332mg，1.29mmol，92％收率)，为橙色油状物，将其直接用于下一步。UPLC-MS(ES+,方法A):1.91min,m/z 258[M+H]+
步骤2：4-溴-2-甲氧基-1-(2-硝基乙基)苯
将硼氢化钠(53mg，1.42mmol)添加到4-溴-2-甲氧基-1-[(E)-2-硝基乙烯基]苯(332mg，1.29mmol)的甲醇(4.29mL)溶液中，并将反应在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和氯化铵溶液小心地淬灭，并将水层用DCM萃取3次。将有机萃取物合并，用疏水性玻璃料过滤，并减压除去所有溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-15％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到4-溴-2-甲氧基-1-(2-硝基乙基)苯(91mg，0.35mmol，27％收率)，为透明胶。UPLC-MS(ES+,方法A):1.86min，未检测到质量离子。
步骤3：2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)乙酸
将亚硝酸钠(90mg，1.27mmol)添加到4-溴-2-甲氧基-1-(2-硝基乙基)苯(132mg，0.51mmol)在DMSO(1.27mL)和冰乙酸(0.29mL，5.07mmol)中的溶液中，并将反应在60℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，并用2M HCl水溶液酸化至pH 1。将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水、饱和食盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-25％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)乙酸(51mg，0.21mmol，41％收率)，为黄色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.53min,m/z 245.0[M+H]+
步骤4：2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺
在室温下，将一滴DMF加入到草酰氯(0.02mL，0.25mmol)和2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)乙酸(51mg，0.21mmol)的DCM(1.04mL)溶液中。之后，在室温搅拌10分钟。然后将反应混合物冷却至0℃，然后小心地加入在THF中的2M甲胺溶液(0.26mL，0.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，在水和DCM之间分配。用DCM(x3)萃取水层。将合并的萃取物经疏水玻璃料过滤，并在减压下除去所有挥发物。通过柱色谱法纯化，用40-100％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(9mg，0.04mmol，18％收率)，为透明胶。UPLC-MS(ES+,方法A)1.42min,m/z 260.1[M+H]+
中间体65：2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-N-甲基-乙酰胺
将2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(21mg，0.08mmol)、双(频哪醇)二硼(26mg，0.10mmol)和乙酸钾(20mg，0.21mmol)在1,4-二噁烷(1.59mL)中的悬浮液在氮气下脱气5分钟，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6mg，0.01mmol)。将混合物再脱气5分钟，然后加热至90℃过夜。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土塞过滤，并用DCM洗涤塞。收集滤液并加入水。用DCM(x3)萃取水层。将有机萃取物经疏水玻璃料过滤，并减压除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-N-甲基-乙酰胺(16mg，0.05mmol，65％收率)，为透明胶。UPLC-MS(ES+,方法B):1.59min,m/z 306.3[M+H]+
通用方法A：
下面给出了制备本发明化合物的方法。表9给出了可以使用通用方法A由中间体11、13、19、20-23或由市售酰氯以类似方式制备的其他化合物。
实施例1：N-[5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺二盐酸盐
在室温下，在氮气下，将N-[5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(110mg，0.28mmol)的盐酸(1.25M的MeOH溶液，0.38mL，0.48mmol)溶液搅拌48小时。减压除去溶剂，得到N-[5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺二盐酸盐(10mg，0.28mmol，99％收率)为白色固体。LC-MS(ES+,方法E):5.84min,m/z 307.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.69(s,1H),8.04(s,1H),8.01(s,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,2H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),3.83(s,3H)。
步骤1：N-4-甲氧基-N-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酰硫基]苯甲酰胺
在室温下，在N2下，向硫氰酸钾(64mg，0.66mmol)在无水MeCN(3.0mL)中的搅拌溶液中加入4-甲氧基苯甲酰氯(90μL，0.66mmol)，并将混合物在85℃加热3.5小时。使混合物冷却至室温，然后减压过滤。一次加入1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(130mg，0.60mmol)，并将反应在室温再搅拌2小时。减压除去溶剂，并将粗产物通过快速柱色谱(SiO2)纯化，用0-8％MeOH的DCM溶液洗脱，得到4-甲氧基-N-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酰硫基]苯甲酰胺(251mg，0.60mmol，100％收率))-泡沫基橙色固体形式。LC-MS(ES+,方法C):3.39min,m/z 411.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ12.64(s,1H),9.05(s,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),5.73(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.07-4.00(m,1H),3.91(s,3H),3.79-3.72(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.21-2.12(m,1H),2.09(dd,J＝13.3,3.6Hz,1H),1.84-1.62(m,3H)。
步骤2：N-[5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
在室温下，在N2下，向4-甲氧基-N-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酰硫基]苯甲酰胺(246mg，0.60mmol)在氯仿(6.5mL)中的搅拌溶液中加入水合肼(146μL，3.00mmol)，并将反应在65℃下加热3.5小时。使混合物冷却至室温，并在减压下通过过滤收集所得沉淀，得到N-[5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(11mg，0.28mmol，47％收率)，为灰白色固体。LC-MS(ES+,方法C):2.63min,m/z 391.1[M+H]+。下表9给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
表9
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通用方法B：
下面给出了制备本发明化合物的方法。表10给出了可以使用通用方法B使用市售的硼酸、硼酸酯或中间体25、27-38、40-42和45-50由中间体1、2、13和14以类似方式制备的其他化合物。
实施例12：2-[2-氟-4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺
将2-[2-氟-4-[5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(100mg，0.16mmol)在氯化氢-异丙醇溶液5N(3.00mL，9.00mmol)中的溶液在80℃下加热。将反应混合物冷却至室温，并通过离子交换柱(SCX，用1M NH3的MeOH溶液洗脱)。粗产物通过制备型HPLC纯化(30-80％MeCN的H2O溶液)，得到2-[2-氟-4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(15mg，0.03mmol，21％收率)，为灰白色固体。LC-MS(ES+,方法E):5.90min,m/z 410[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ12.51(s,1H),8.66(s,1H),7.97(s,1H),7.92(s,1H),7.49-7.41(m,3H),7.22(t,J＝8.5Hz,1H),4.58(s,2H),3.99-3.94(m,1H),1.15(d,J＝6.5Hz,6H)。
步骤1：N-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
在0℃下，向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺(99mg，0.46mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中滴加LiHMDS(1M的THF溶液，0.46mL，0.46mmol)。将溶液在0℃下搅拌30分钟，然后加入2-[(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基硅烷(125mg，0.35mmol)的THF(1mL)溶液。除去冷却浴，并将混合物在室温搅拌1.5小时。通过小心地加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)将反应淬灭，并用DCM(3x15 mL)萃取。将合并的有机物干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法纯化(SiO2，用30-80％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到N-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(123mg，0.25mmol，71％收率)，为橙色油状物。LC-MS(ES+,方法C):3.83min,m/z 495.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.99(d,J＝1.0Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.70(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.05-3.96(m,1H),3.78-3.71(m,1H),3.71-3.65(m,2H),2.60-2.50(m,1H),2.20-2.05(m,2H),1.79-1.65(m,3H),1.02-0.94(m,2H),0.02(s,9H)。
步骤2：2-[2-氟-4-[5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺
在小瓶中装入N-[5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(74mg，0.15mmol)、2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(中间体24)(56mg(0.17mmol)和碳酸钾(62mg，0.45mmol)。加入1,4-二噁烷(1.25mL)和水(0.25mL)，并将混合物用氮气脱气10分钟。一次性加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6mg，0.01mmol)，将小瓶密封并将反应在80℃加热过夜。将反应混合物用EtOAc(15mL)和水(10mL)稀释，并分离各层。用EtOAc(2×10mL)萃取水层，并将合并的有机物干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法纯化(SiO2，用0-5％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到2-[2-氟-4-[5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(101mg，0.14mmol，93％收率)，为棕色油状固体。LC-MS(ES+,方法C):3.80min,m/z 624.3[M+H]+下表10给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
表10
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通用方法C：
下面给出了制备本发明化合物的方法。表11列出了可以使用市售的硼酸、硼酸酯或中间体43、44、51-65以类似的方式由中间体3-9、12-14、17和18制备的其他化合物。
实施例43：4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-2-氟-苯甲酰胺
将4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-2-氟-苯甲酰胺(100mg，0.20mmol)溶解/悬浮在甲醇(3mL)中，并加入HCl(4.0M的二噁烷溶液)(6.01mL，24.02mmol)。将反应在25℃下搅拌18h，形成白色沉淀。将反应真空浓缩并溶于水中，并将溶液直接通过离子交换色谱法纯化(SCX，用1M NH3的MeOH溶液洗脱)。真空除去溶剂，并将胶状残余物溶解于DCM中，立即沉淀出白色固体。将固体用乙醚研磨并过滤。然后将固体在真空下干燥3天，得到4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-2-氟-苯甲酰胺(50mg，0.12mmol，60％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法B):3.19min,m/z 414.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),8.63(s,1H),8.32(dt,J＝6.1,3.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.74-7.53(m,5H),3.82(s,3H),3.27(qd,J＝7.2,5.5Hz,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤1：N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
在-20℃下，在N2下，向4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(14.47g，57.50mmol)和3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(13.85g，57.50mmol)在无水THF(150mL)中的搅拌溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液(1.0M的THF溶液)(57.50mL，57.50mmol)，并将混合物在0℃搅拌20分钟。加入另外的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液(1.0M的THF溶液，28.75mL)，并将反应搅拌20分钟。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(150mL)淬灭，并用EtOAc(250mL)萃取。分离各层，并用另外的EtOAc(2×100mL)萃取水层。将合并的有机物经MgSO4干燥。并真空浓缩。将固体残余物用乙醚研磨，过滤，再用乙醚洗涤，得到N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(19.75g，47.97mmol，83％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):2.79min,m/z 413.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.15(d,J＝0.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),5.88(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),3.94-3.86(m,1H),3.79-3.73(m,1H),3.71(s,3H),2.46-2.33(m,1H),2.11-1.95(m,2H),1.83-1.54(m,3H)。
步骤2：4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-2-氟-苯甲酰胺
将N-乙基-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺(83mg，0.28mmol)、N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(117mg，0.28mmol)和碳酸钾(82mg，0.60mmol)溶解/悬浮在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中。将反应混合物用鼓泡的氮气充分脱气。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(23mg，0.03mmol)，然后进一步脱气，然后将反应加热至90℃持续4h。将反应真空浓缩至二氧化硅上，并在4g二氧化硅柱上纯化，用25-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-2-氟-苯甲酰胺(100mg，0.19mmol，67％收率)，为浅黄色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.73min,m/z 498.5[M+H]+1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.9Hz,1H),8.12(t,J＝8.1Hz,1H),8.03(d,J＝0.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.79(dd,J＝13.2,1.5Hz,1H),7.59(dd,J＝9.1,0.9Hz,1H),6.77(dt,J＝12.1,5.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.70(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),4.02(dq,J＝10.4,2.5,2.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.75(ddd,J＝13.1,8.5,3.1Hz,1H),3.52(tt,J＝7.4,5.8Hz,2H),2.60-2.46(m,1H),2.23-2.05(m,3H),1.84-1.64(m,2H),1.32-1.17(m,3H)。
下表11给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
表11
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通用方法D：
下面给出了制备本发明化合物的方法。表12列出了可以使用中间体1、2和39和通用方法D以类似方式制备的其他化合物。
实施例154：2-[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-1-吗啉代乙酮
在室温下，在氮气下，将1-吗啉代-2-[4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酮(44mg，0.07mmol)在盐酸(1.25M的MeOH溶液，3.0mL，3.75mmol)中的溶液搅拌过夜。减压除去溶剂，将残留固体通过制备型HPLC纯化，得到2-[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-1-吗啉代-乙酮(15mg，0.03mmol，45％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法E):5.22min,m/z 420.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.36(s,1H),12.80(s,1H),9.17(s,1H),8.10(s,1H),7.94(s,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(d,J＝1.5Hz,2H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),4.92(s,2H),3.63(t,J＝5.0Hz,2H),3.58(t,J＝5.0Hz,2H),3.50-3.44(m,4H)。
步骤1：2-[4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酸甲酯
在小瓶中装入N-(5-溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(134mg，0.30mmol)、[4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基]硼酸(95mg，0.45mmol)和碳酸钾(124mg，0.90mmol)。加入1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.40mL)，溶液用N2脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(25mg，0.03mmol)，将小瓶密封并将反应在80℃加热18小时。将混合物用EtOAc(15mL)和水(15mL)稀释，并分离各层。用EtOAc(2×15mL)萃取水层，并将合并的有机物干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，用30-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱)纯化，得到2-[4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酸甲酯(80mg，0.15mmol，50％收率)，为黄色泡沫状固体。LC-MS(ES+,方法C):3.37min,m/z533.2[M+H]+
步骤2：2-[4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酸
在室温下，在氮气下，将2-[4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酸甲酯(80mg，0.15mmol)和氢氧化钾(25mg，0.45mmol)在甲醇(2.4mL)和水(0.6mL)中的溶液搅拌过夜。减压除去甲醇，并通过加入5％KHSO4水溶液将残留的含水混合物酸化至pH＝4。将混合物用EtOAc(3×15mL)萃取，并将合并的有机物用盐水(15mL)洗涤，干燥(相分离器)并浓缩。粗物质通过快速柱色谱法(SiO2，用5-20％MeOH的DCM溶液洗脱)纯化，得到2-[4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酸(71mg，0.14mmol，91％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法C):2.85min,m/z 519.3[M+H]+。
步骤3：1-吗啉代-2-[4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酮
在室温下，在氮气下，向2-[4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酸(71mg，0.14mmol)和HATU(68mg，0.18mmol)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(48μL，0.27mmol)和吗啉(18μL，0.21mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用EtOAc(20mL)吸收，并用5％KHSO4水溶液(2x10 mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机物干燥(相分离器)并浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱)纯化，得到1-吗啉代-2-[4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酮(44mg，0.07mmol，55％收率)，为黄色油状固体。LC-MS(ES+,方法C):2.88min,m/z 588.3[M+H]+
下表12给出了以与上述相似的方式制备的化合物。表12中的“Ex”表示“实施例”。
表12
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通用方法E：
下面给出了制备本发明化合物的方法。表13列出了可以使用市售的硼酸、硼酸酯使用通用方法E以类似方式由中间体4、12、13、15和16制备的其他化合物。
实施例166：4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-异丙基-苯甲酰胺
在25℃下，将氯化氢(4.0M的1,4-二噁烷溶液)(2.49mL，9.94mmol)缓慢添加至4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-异丙基-苯甲酰胺(80mg，0.16mmol)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中。将反应在环境温度下搅拌18小时。将浅黄色溶液减压浓缩，并将粗残余物直接通过离子交换色谱法(SCX，用1M NH3的MeOH溶液洗脱)纯化。将溶液在真空下浓缩至二氧化硅上，并将产物通过在4g柱上的二氧化硅柱色谱法纯化，用30-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱。将纯净的产物级分真空浓缩，用乙醚/石油醚研磨，过滤并干燥，得到4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-异丙基-苯甲酰胺(47mg，0.11mmol，70％收率)，为灰白色固体。UPLC-MS(ES+,方法B):3.18min,m/z 410.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H),8.59(s,1H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.92-7.82(m,4H),7.63-7.53(m,2H),4.16-4.03(m,1H),3.81(s,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H)。/>
步骤1：4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸乙酯
将碳酸钾(705mg，5.10mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(805mg，2.91mmol)和N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(实施例43步骤1中所述)(1.00g，2.43mmol)溶解/悬浮于1,4-二噁烷(15mL)和水(4mL)中。将反应混合物用鼓泡的氮气充分脱气。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(198mg，0.24mmol)，然后进一步脱气，然后将反应加热至100℃保持3小时。分离各层，并将有机层真空浓缩至二氧化硅上，并在80g二氧化硅柱上纯化，用20-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸乙酯(1.06g，2.19mmol，90％)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.98min,m/z 481.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝9.1Hz,1H),8.19-8.02(m,5H),7.60(dd,J＝9.0,1.0Hz,1H),6.51(s,1H),5.72(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),4.08-3.99(m,1H),3.85(s,3H),3.82-3.70(m,1H),2.61-2.48(m,1H),2.21-2.06(m,2H),1.88-1.63(m,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸
在25℃下，将氢氧化钠(6.57mL，13.14mmol)添加到4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸乙酯(790mg，1.64mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的搅拌的悬浮液中。反应物变为黄色，固体溶解。将反应在25℃下搅拌18h。将反应真空浓缩，然后在水中制浆。然后通过添加2.0M HCl将pH调节至pH 2，从溶液中沉淀出固体。将固体用EtOAc萃取两次。然后将合并的有机层用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空除去溶剂，得到4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸(470mg，1.02mmol，62％收率)，为黄色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.65min,m/z 453.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.68(s,1H),8.16(d,J＝0.8Hz,1H),8.00-7.90(m,4H),7.76(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),5.89(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),3.90(s,1H),3.83(s,3H),3.77(ddd,J＝11.4,8.1,6.0Hz,1H),2.49-2.34(m,1H),2.02(d,J＝15.8Hz,2H),1.76(s,1H),1.60(dq,J＝8.1,4.3,3.7Hz,2H)。
步骤3：b4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-异丙基-苯甲酰胺
向4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸(80mg，0.18mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.53mmol)和2-氨基丙烷(0.03mL，0.35mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入50wt％丙基膦酸酐的乙酸乙酯(0.16mL，0.27mmol)溶液，将溶液搅拌16小时。将黄色溶液真空浓缩，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用30-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-异丙基-苯甲酰胺(80mg，0.15mmol，87％收率)，为灰白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.71min,m/z494.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝9.0Hz,1H),8.17-8.09(m,2H),8.05(d,J＝0.9Hz,1H),7.85-7.77(m,2H),7.60(dd,J＝9.2,0.9Hz,1H),6.51(s,1H),5.97(d,J＝7.8Hz,1H),5.72(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),4.38-4.23(m,1H),4.08-3.99(m,1H),3.85(s,3H),3.83-3.70(m,1H),2.54(tdd,J＝13.2,9.9,3.9Hz,1H),2.23-2.02(m,2H),1.89-1.66(m,3H),1.29(d,J＝6.5Hz,6H)。
下表13给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
表13
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通用方法F：
下面给出了制备本发明化合物的方法。表14列出了可以使用市售的硼酸、硼酸酯使用通用方法B以类似方式由中间体3和14制备的其他化合物。
实施例193：4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺
向N,N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.45mmol)、2-氨基丙烷(0.01mL，0.17mmol)和4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸(60mg，0.15mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(63mg，0.17mmol)，并将溶液在25℃搅拌16h。将所得的棕色溶液加载到SCX离子交换柱上，并用甲醇洗涤。然后将产物用1.0MMeOH/NH3洗脱。将溶液真空浓缩，然后将所得胶状物通过快速柱色谱法纯化，用1-10％MeOH的DCM溶液洗脱。将所需的级分真空浓缩至干，得到4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-异丙基-2-甲氧基-苯甲酰胺(36mg，0.08mmol，53％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法B):3.40min,m/z 440.4[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),8.57(s,1H),8.10(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.52-7.46(m,2H),4.10-4.01(m,1H),3.90(s,3H),3.81(s,3H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H)。
步骤1：4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸
将4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸(1.16g，2.4mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10mL)中，并加入HCl(4.0M的二噁烷溶液)(6.01mL，24.02mmol)。将反应在25℃下搅拌21h，形成粉红色沉淀。将反应在真空中部分浓缩，并用乙醚稀释并过滤，并将固体用另外的乙醚洗涤。然后将固体干燥，得到4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸(940mg，2.29mmol，95％收率)，为浅粉红色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.33min,m/z 399.3[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6+3drops CD3CO2D)δ8.15(d,J＝0.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.49(m,3H),7.47(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H)。
步骤2：4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸
在25℃下，将氢氧化钠(4.83mL，9.66mmol)加入到4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.2g，2.41mmol)在THF(6mL)和甲醇(6mL)中的搅拌悬浮液中。将反应搅拌3小时，真空浓缩并溶于10ml水中。然后通过加入2.0M HCl将pH调节至pH 4，从溶液中沉淀出固体。用EtOAc(×2)萃取固体。然后将有机物用饱和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸(1.16g，2.38mmol，98％收率)，为浅粉红色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.63min,m/z 483.4[M+H]+
步骤3：4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
将2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(780.6mg，2.67mmol)、N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(1.0g，2.43mmol)和碳酸钾(705.02mg，5.1mmol)悬浮在1,4-二噁烷(15mL)和水(4ml)中。通过鼓入氮气将反应混合物充分脱气。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(198mg，0.24mmol)，然后进一步脱气，然后将反应加热至90℃持续18h。将反应真空浓缩。通过硅胶快速色谱法进一步纯化，用30-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(800mg，1.59mmol，66％收率)，为灰白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.80min,m/z 497.4[M+H]+
下表14给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
表14
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通用方法G：
下面给出了制备本发明化合物的方法。表15列出了可以使用通用方法B由市售的硼酸、硼酸酯或中间体15以类似方式制备的其他化合物。
实施例204：N-叔丁基-2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酰胺
向2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸二盐酸盐(100mg，0.21mmol)、叔丁胺(0.02mL，0.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(90mg，0.24mmol)，并将溶液搅拌16小时。将所得的棕色溶液加载到SCX离子交换柱上，并用甲醇洗涤。然后将产物用1.0M MeOH/NH3洗脱。将溶液真空浓缩，并将残余物用DCM/乙醚研磨，得到浅粉红色固体，将其过滤并用另外的乙醚洗涤，干燥，得到N-叔丁基-2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酰胺(52mg，0.11mmol，49％收率)，为浅粉红色固体。UPLC-MS(ES+,方法B):3.53min,m/z 484.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),8.46(s,1H),8.16-8.06(m,1H),7.66-7.50(m,2H),7.45-7.33(m,3H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.41(s,2H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),1.29(s,9H)。
步骤1：2-[4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸
将2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]乙酸甲酯(6.57g，20.40mmol)、N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(实施例43步骤1中所述)(6.00g，14.57mmol)和碳酸钾(4.23g，30.61mmol)悬浮在1,4-二噁烷(80mL)和水(20mL)中。将反应混合物用鼓泡的氮气充分脱气。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1.19g，1.46mmol)，然后进一步脱气，然后将反应加热至80℃持续18h。将反应真空浓缩。将残余物通过NH2离子交换柱纯化，先后用MeOH和2.0M甲酸的MeOH溶液洗脱，得到残余物，然后将其用乙醚研磨，得到2-[4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸；甲酸(3.72g，6.65mmol，46％收率)，为浅棕色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.58min,m/z 513.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,2H),8.50(s,1H),8.17-8.11(m,2H),7.74(dd,J＝9.0,0.9Hz,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),5.87(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),4.67(s,2H),3.90(d,J＝11.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.76-3.72(m,1H),2.48-2.33(m,1H),2.09-1.96(m,2H),1.83-1.55(m,3H)。
步骤2：2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸二盐酸盐
在25℃下，将氯化氢(4.0M的二噁烷溶液)(32.36mL，129.45mmol)缓慢添加至2-[4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸(3.32g，6.47mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌悬浮液中。将反应在室温搅拌6小时。将反应用乙醚稀释并过滤。将所得固体用乙醚洗涤，并在高真空下干燥，得到2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸二盐酸盐(3.20g，6.38mmol，98％收率)，为浅褐色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.28min,m/z 429.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.17(d,J＝0.9Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),4.72(s,2H),3.87(s,3H),3.80(s,3H)。2H可交换
下表15中间体给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
表15
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通用方法H：
下面给出了制备本发明化合物的方法。表16列出了可以使用市售的磺酰基或酰氯使用通用方法H以类似方式制备的其他化合物。
实施例220：N-[2-[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙基]甲磺酰胺
在室温下，将N-[5-[4-[2-(甲磺酰胺基)乙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.10mmol)在盐酸(4M的二噁烷溶液，4.0mL，16.0mmol)和IPA(2mL)中的溶液搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[2-[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙基]甲磺酰胺(14mg，0.03mmol，36％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法E):5.43min,m/z 414.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.39(br s,1H),12.80(s,1H),9.15(s,1H),8.10(s,1H),7.94(s,1H),7.92(d,2H),7.42(s,2H),7.32(s,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),4.11(t,J＝5.5Hz,2H),3.37(t,J＝5.5Hz,2H),2.97(s,3H)。
步骤1：N-(5-溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(5-溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(500mg，1.12mmol)在DCM(12.5mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(732mg，3.35mmol)和DMAP(14mg，0.11mmol)，将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释，分离各层，并将水部分用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机物干燥(相分离器)并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，用10-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱)纯化，得到N-(5-溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(607mg，1.11mmol，99％收率)，为黄色泡沫。LC-MS(ES+,方法C):3.78min,m/z 549.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,J＝1.0Hz,1H),7.72(t,J＝1.5Hz,1H),7.58(dq,J＝9.0,1.0Hz,1H),7.42(dt,J＝9.0,2.0Hz,1H),5.70(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),5.42(ddd,J＝9.0,3.0,1.5Hz,1H),4.08-3.95(m,2H),3.77-3.60(m,2H),2.52(m,1H),2.31(m,1H),2.13(m,2H),2.07(m,1H),1.94(m1H),1.77-1.61(m,6H),1.45(s,9H)。
步骤2：N-[5-(4-羟基苯基)-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
在小瓶中装入N-(5-溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(565mg，1.03mmol)、碳酸钾(285mg，2.06mmol)和4-羟基苯硼酸(231mg，1.24mmol)。加入1,4-二噁烷(8mL)和水(1.6mL)，并将混合物用N2脱气10分钟。一次性添加Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(84mg，0.10mmol)，将小瓶密封并将反应在80℃加热过夜。使混合物冷却至室温，用EtOAc(15mL)和水(10mL)稀释并通过硅藻土过滤。分离各层，水部分用EtOAc(2×10mL)萃取，将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，干燥(相分离器)并真空浓缩。粗物质通过快速柱色谱法纯化(SiO2，用0-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到N-[5-(4-羟基苯基)-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(426mg，0.76mmol，74％收率)，为白色泡沫。LC-MS(ES+,方法C):3.41min,m/z 561.1[M+H]+
步骤3：N-[5-[4-[2-(苄氧基羰基氨基)乙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[5-(4-羟基苯基)-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(426mg，0.76mmol)和碳酸钾(210mg，1.52mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入(2-溴乙基)氨基甲酸苄酯(392mg，1.52mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。加入另外当量的(2-溴乙基)氨基甲酸苄酯(190mg，0.75mmol)，并将反应在50℃下再加热4小时。使混合物冷却至室温，并减压除去溶剂。将残余物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配，分离各层，并将水部分用EtOAc(3×10mL)反萃取。将合并的有机物干燥(相分离器)并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，用10-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱)纯化，得到N-[5-[4-[2-(苄氧基羰基氨基)乙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(423mg，0.57mmol，75％收率)，为白色泡沫。LC-MS(ES+,方法C):4.05min,m/z 738.3[M+H]+
步骤4：N-[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将碳载钯(10wt％，40mg，0.21mmol)在DCM(0.2mL)和甲醇(2mL)中的浆液添加到N-[5-[4-[2-(苄氧基羰基氨基)乙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(399mg，0.54mmol)在甲醇(10ml)中的搅拌溶液中。将反应在H2气氛下在室温搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤(用EtOAc洗脱)，并将滤液减压浓缩，得到N-[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(273mg，0.41mmol，75％收率)，为黄色玻璃状固体。LC-MS(ES+,方法C):2.42min,m/z604.1[M+H]+
步骤5：N-[5-[4-[2-(甲磺酰胺基)乙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)和三乙胺(55μL，0.40mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入甲磺酰氯(20μL，0.20mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。用水(10mL)淬灭反应，分离各层，水层用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机物干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法纯化(SiO2，用40-90％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到N-[5-[4-[2-(甲磺酰胺基)乙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.09mmol，72％收率)，为白色玻璃状固体。LC-MS(ES+,方法C):3.44min,m/z682.0[M+H]+
下表16中的中间体给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
表16
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通用方法I：
下面给出了制备本发明化合物的方法。表17给出了可以使用通用方法I以类似方式制备的其他化合物。
实施例224：1-[2-[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙基]-3-异丙基-脲二盐酸盐
在室温下，将N-[5-[4-[2-(异丙基氨基甲酰基氨基)乙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.08mmol)的4M盐酸溶液在二噁烷(4mL，16mmol)和IPA(2mL)中的溶液搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物用乙醚研磨，得到1-[2-[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙基]-3-异丙基-脲二盐酸盐(38mg，0.08mmol，96％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法E):5.64min,m/z 421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.70(s,1H),8.04(d,J＝1.0Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),4.02(t,J＝5.5Hz,2H),3.67(p,J＝6.5Hz,1H),3.38(t,J＝5.5Hz,2H),1.02(d,J＝6.5Hz,6H)。
步骤1：N-[5-[4-[2-(异丙基氨基甲酰基氨基)乙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(43mg，0.27mmol)，并将反应在室温搅拌2小时。加入2-氨基丙烷(46μL，0.54mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配。分离各层，水层用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法纯化(SiO2，用50-90％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到N-[5-[4-[2-(异丙基氨基甲酰基氨基)乙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.07mmol，55％收率)，为粘性固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.97min,m/z 689.6[M+H]+。
下表17给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
表17
实施例226：1-[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-N-异丙基-甲磺酰胺
将N-[5-[4-(异丙基氨磺酰基甲氧基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.12mmol)溶于氯化氢—1,4-二噁烷溶液，4M(3mL，12mmol)和IPA(2mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。粗残余物通过制备型HPLC(30-80％MeCN的H2O溶液)纯化，得到1-[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-N-异丙基-甲磺酰胺(12mg，0.03mmol，23％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法E):6.11min,m/z428.00[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(br s,1H),12.81(s,1H),9.17(s,1H),8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.96-7.91(m,3H),7.52(s,1H),7.42(d,J＝1.7Hz,2H),7.28-7.21(m,2H),5.22(s,2H),3.53(m,J＝6.6Hz,1H),1.11(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤1：1-氯-N-异丙基-甲磺酰胺
在0℃下，将氯甲酰氯(0.12mL，1.3mmol)的乙醚(4mL)溶液添加到2-氨基丙烷(0.12mL，1.37mmol)和4-甲基吗啉(0.16mL，1.44mmol)在乙醚(2mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌5h。将溶液用EtOAc(10mL)和1M HCl(5mL)稀释。分离各层，并将水相用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，干燥(相分离器)，浓缩，得到1-氯-N-异丙基-甲磺酰胺(136mg，0.79mmol，58％收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.48(s,2H),4.45(s,1H),3.75-3.63(m,1H),1.28(d,J＝6.5Hz,6H)。
步骤2：N-[5-[4-(异丙基氨磺酰基甲氧基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将N-[5-(4-羟基苯基)-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(119mg，0.21mmol)、1-氯-N-异丙基-甲磺酰胺(0.02mL，0.21mmol)和碳酸钾(29mg，0.21mmol)在DMF(2mL)中的混合物在60℃下加热一个周末。加入碘化钾(71mg，0.42mmol)和另外的碳酸钾(29mg，0.21mmol)和1-氯-N-异丙基-甲磺酰胺(0.02mL，0.21mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌7天。真空除去溶剂，并将残余物在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配。分离各层，将水部分用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，干燥(相分离器)并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，用45-55％EtOAc的石油醚溶液洗脱)纯化，得到N-[5-[4-(异丙基氨磺酰基甲氧基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.07mmol，32％收率)，为透明玻璃状固体。LC-MS(ES+,方法C):3.76min,m/z 696.32[M+H]+
实施例227：N-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-2-[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酰胺
在室温下，在氮气下，向N-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-2-[2-甲氧基-4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺(28mg，0.04mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(66μL，0.87mmol)，并将反应在25℃下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC(30-80％MeCN的H2O溶液)纯化，得到N-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-2-[2-甲氧基-4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺(28mg，0.04mmol)，为灰白色固体。LC-MS(ES+,方法E):5.02min,m/z 477.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,353K):δ13.25(s,1H),12.55(s,1H),8.70(s,1H),8.37(d,J＝6.6Hz,1H),8.06-7.95(m,1H),7.91(s,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.59-4.49(m,3H),4.41-3.94(m,3H),3.91(s,3H),3.84(s,1H),1.76(s,3H)。
步骤1：3-[[2-[2-甲氧基-4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰基]氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯
在室温下，在氮气下，向2-[2-甲氧基-4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酸(302mg，0.55mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(272mg，0.72mmol)在无水DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入3-氨基-1-氮杂环丁烷羧酸苄酯(206μL，0.83mmol)的DMF(2mL)溶液和N,N-二异丙基乙胺(287μL，1.65mmol)，并将该反应液在25℃下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物用EtOAc(15mL)吸收，并用5％KHSO4(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机物干燥(相分离器)并浓缩。将粗物质通过柱色谱法(SiO2，用50-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱)纯化，得到3-[[2-[2-甲氧基-4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰基]氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(214mg，0.29mmol，53％收率)，为油状固体。LC-MS(ES+,方法C):3.38min,m/z 737.3[M+H]+
步骤2：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[2-甲氧基-4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺
在氢气气氛下，将3-[[2-[2-甲氧基-4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰基]氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(214mg，0.29mmol)和干燥的10wt.％碳粉载钯(21mg，0.20mmol)在甲醇(3mL)中的悬浮液搅拌过夜。加入另外的10wt.％碳粉载钯(21mg，0.20mmol)，并将反应在氢气下再搅拌48小时。加入另外的10wt.％碳粉载钯(21mg，0.20mmol)，并将反应在氢气下再搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤(用MeOH洗脱)，并浓缩滤液，得到N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[2-甲氧基-4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺(52mg，0.09mmol，30％收率)。LC-MS(ES+,方法D):3.68min,m/z 603.0[M+H]+
步骤3：N-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-2-[2-甲氧基-4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺
在0℃下，向N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[2-甲氧基-4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺(52mg，0.09mmol)和三乙胺(36.09μL，0.26mmol)在无水DCM(2mL)中的搅拌溶液中滴加乙酰氯(9.2μL，0.13mmol)。除去冷却浴，并将反应在室温搅拌3小时。将混合物用DCM(15mL)稀释，并用水(10mL)洗涤。将有机物干燥(相分离器)并浓缩，并将粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，用50-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到N-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)-2-[2-甲氧基-4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺(28mg，0.04mmol，50％收率)，为灰白色油状固体。LC-MS(ES+,方法C):2.47min,m/z 645.7[M+H]+
实施例228：N-[5-[4-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺
实施例229：N-[5-[4-[[3-(乙基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲氧基]苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺
在室温下，在氮气下，向N-[5-[4-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(60mg，0.11mmol)和N-[5-[4-[[3-(乙基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(59mg，0.10mmol)在无水DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(157.5μL，2.06mmol)，并将反应在25℃下搅拌过夜。将混合物通过离子交换色谱法(SCX，用1M NH3的MeOH溶液洗脱)和制备型HPLC(20-50％MeCN的H2O溶液)纯化，得到N-[5-[4-[[3-(乙基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲氧基]苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺(10.9mg，0.02mmol，20％收率)，为白色固体，和N-[5-[4-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺(19mg，0.04mmol，44％收率)，为灰白色固体。实施例228：LC-MS(ES+,方法E):4.25min,m/z 378.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.22(s,1H),12.81(s,1H),9.16(s,1H),8.10(s,1H),7.94(d,J＝2.5Hz,2H),7.92(s,1H),7.42(d,J＝1.5Hz,2H),7.13(d,J＝9.0Hz,2H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),4.13(s,2H),2.27(s,2H)。实施例229：LC-MS(ES+,方法E):4.44min,m/z 405.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.80(s,2H),9.17(s,1H),8.11(t,J＝1.5Hz,1H),7.94(s,2H),7.91(d,J＝2.5Hz,2H),7.43-7.41(m,2H),7.13(d,J＝9.0Hz,2H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),4.21(s,2H),2.66-2.59(m,2H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤1：N-[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯
向(3-氨基-3-氧杂环丁烷基)甲醇(103mg，1mmol)在DCM(4.5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(252mg，3mmol)的水(4.5mL)溶液。加入氯甲酸苄酯(0.17mL，1.2mmol)，并将两相混合物在25℃下剧烈搅拌过夜。将混合物用水(5mL)稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机物干燥(相分离器)并浓缩，并将粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，用50-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到N-[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯(182mg，0.77mmol，77％收率)，为无色油状固体。LC-MS(ES+,方法C):1.74min,m/z 260.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.30(m,5H),5.34(s,1H),5.10(s,2H),4.71(d,J＝6.5Hz,2H),4.53(d,J＝6.5Hz,2H),4.04(s,2H),2.48(s,1H)。
步骤2：[3-(苄氧基羰基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基甲磺酸酯
在0℃下，在氮气下，向N-[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯(171mg，0.72mmol)和三乙胺(301μL，2.16mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入甲磺酰氯(84μL，1.08mmol)。除去冷却浴，并将反应在25℃下搅拌1.5h。将反应用H2O(10mL)淬灭，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机物用盐水(15mL)洗涤，干燥(相分离器)并浓缩，得到[3-(苄氧基羰基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基甲磺酸酯(227mg，0.72mmol，100％收率)。LC-MS(ES+,方法C):2.32min,m/z 316.1[M+H]+
步骤3：N-[3-[(4-溴苯氧基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯
在氮气下，将4-溴苯酚(96mg，0.55mmol)、[3-(苄氧基羰基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基甲磺酸酯(227mg，0.72mmol)和碳酸钾(230mg，1.66mmol)在MeCN(5.5mL)中的悬浮液在80℃下加热过夜。减压除去溶剂，将残余物在水(15mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各层，将水部分用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2，用30-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到N-[3-[(4-溴苯氧基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯(193mg，0.49mmol，89％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法D):6.02min,m/z 392.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.29(m,7H),6.79(d,J＝8.5Hz,2H),5.33(s,1H),5.09(s,2H),4.83(d,J＝6.5Hz,2H),4.61(d,J＝6.5Hz,2H),4.34(s,2H)。
步骤4：N-[3-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯
在小瓶中装入N-[3-[(4-溴苯氧基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯(193mg，0.49mmol)、乙酸钾(251.53mg，2.56mmol)和双(频哪醇)二硼(282mg，1.11mmol)。加入1,4-二噁烷(5mL)，并将溶液用氮气脱气10分钟。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(70mg，0.09mmol)，将密封的小瓶在100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，通过相分离器过滤，并将滤液减压浓缩，得到N-[3-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯(215mg，99％收率)。LC-MS(ES+,方法C):3.58min,m/z 439.9[M+H]+
步骤5：N-[3-[[4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯
在小瓶中装入N-(5-溴-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(169mg，0.38mmol)和碳酸钾(157mg，1.13mmol)。加入N-[3-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯(216mg，0.49mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.60mL)中的溶液，并将溶液用氮气脱气10分钟。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(31mg，0.04mmol)，将密封的小瓶在80℃加热过夜。使混合物冷却至室温，用氮气脱气10分钟，并加入另外的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(31mg，0.04mmol)。将小瓶重新密封，并将混合物在80℃加热过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤(用EtOAc洗脱)，并将滤液用水(15mL)洗涤。将水部分用另外的EtOAc(2×15mL)萃取，并将合并的有机物干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(SiO2，用40-80％EtOAc的石油醚溶液洗脱)纯化，得到N-[3-[[4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯(154mg，0.23mmol，60％收率)，为浅棕色油状固体。LC-MS(ES+,方法C):3.60min,m/z 680.3[M+H]+
步骤6：
N-[5-[4-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
N-[5-[4-[[3-(乙基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
在氢气气氛下，将N-[3-[[4-[2-四氢吡喃-2-基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯(154mg，0.23mmol)和干燥的10wt.％碳粉载钯(15mg，0.14mmol)在乙醇(3mL)中的悬浮液搅拌过夜。加入另外的干燥的10wt.％碳粉载钯(15mg，0.14mmol)，并将反应在氢气下再搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤(用EtOH洗脱)，并浓缩滤液，得到N-[5-[4-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(60mg，0.11mmol，48％收率)和N-[5-[4-[[3-(乙基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(59mg，0.10mmol，45％收率)的不可分离的混合物。LC-MS(ES+,方法C):2.34min,m/z 546.0[M+H]+(49％)；2.47min,m/z 574.3[M+H]+(51％)；
实施例230：N-[5-[4-[2-(异丙基氨基)乙氧基]苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺
将N-[5-[4-[2-(异丙基氨基)乙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(94mg，0.15mmol)溶解在IPA(3mL)中，并加入氯化氢(4M的1,4-二噁烷溶液)(3.00mL，12mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物用乙醚(2×3mL)研磨，并通过SCX-2柱色谱法纯化，用1M NH3的MeOH溶液洗脱。粗产物通过制备型HPLC(30-80％MeCN的H2O溶液)纯化，得到N-[5-[4-[2-(异丙基氨基)乙氧基]苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺(5mg，0.01mmol，8％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法E):4.72min,m/z 378.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),12.80(s,1H),9.14(s,1H),8.10(d,J＝1.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.93-7.86(m,2H),7.42(d,J＝1.4Hz,2H),7.12-7.02(m,2H),4.07(t,J＝5.8Hz,2H),2.89(t,J＝5.7Hz,2H),2.77(hept,J＝6.2Hz,1H),1.00(d,J＝6.2Hz,6H)1H可交换。
步骤1：N-[5-[4-[2-(异丙基氨基)乙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将丙酮(0.05mL，0.62mmol)加入到N-[5-[4-(2-(氨基乙氧基)苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.25mmol)在甲醇(8mL)中的搅拌溶液中。加入氰基硼氢化钠(31mg，0.50mmol)和乙酸(冰)(0.01mL，0.25mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物吸收于EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3溶液(10mL)中。分离各层，并将水部分用EtOAc(2×10mL)反萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(相分离器)，并真空浓缩，得到N-[5-[4-[2-(异丙基氨基)乙氧基]苯基]-1-四氢吡喃-2-基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.12mmol，100％收率)，为灰色固体。LC-MS(ES+,方法C):3.21min,m/z 646.13[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-7.96(m,3H),7.82-7.78(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.51(ddd,J＝8.9,2.0,1.1Hz,1H),6.95-6.88(m,2H),5.69(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),5.42(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),4.11(dd,J＝6.0,4.6Hz,2H),3.99(d,J＝11.4Hz,1H),3.69(dt,J＝28.9,10.4Hz,3H),3.01(t,J＝5.2Hz,2H),2.89(p,J＝6.2Hz,1H),2.59-2.42(m,2H),2.17(d,J＝3.5Hz,2H),2.06(s,1H),1.95(d,J＝13.3Hz,1H),1.75-1.64(m,6H),1.46(s,9H),1.11(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例231：[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯基]甲基N-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯
在25℃下，将3-[[2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-苯基]甲氧基羰基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(119mg，0.18mmol)的DCM(1.2mL)溶液用TFA(0.21mL，2.76mmol)处理。将反应混合物搅拌48小时，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc(5x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化(12g SiO2，用10-100％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯基]甲基N-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(36mg，0.08mmol，42％收率)，为紫色无定形固体。UPLC-MS(ES+,方法B):2.54min,m/z 463.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(br s,1H),8.99(m,1H),8.19-8.15(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.60-7.49(m,3H),7.42-7.32(m,1H),5.26-4.92(m,2H),3.94-3.85(m,4H),3.81(s,3H),3.44-3.22(m,1H),3.22-3.09(m,1H),2.99-2.91(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.66-1.59(m,1H)。未观察到3x NH。
步骤1：[2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯基]甲醇
将(4-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(57mg，0.26mmol)、四羟基二硼烷(71mg，0.79mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(12mg，0.03mmol)的混合物用氮气吹扫。加入脱气的乙醇(1.5mL)，并将溶液用氮气吹扫。加入XPhos Pd G2(10mg，0.01mmol)，并将反应混合物再次用氮气吹扫。将反应加热至80℃并搅拌2h。将反应冷却至室温。加入脱气的1.8M碳酸钾的水溶液(0.44mL，0.79mmol)，然后加入N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(100mg，0.26mmol)在脱气乙醇(1mL)中的溶液，然后用氮气吹扫混合物。将反应混合物加热至80℃，并搅拌16小时。将反应混合物用甲醇稀释，通过硅藻土垫过滤(用MeOH洗涤)并浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速二氧化硅色谱纯化(12g SiO2，用1.5-15％MeOH的DCM/DCM溶液洗脱)，得到[2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯基]甲醇(18mg，0.04mmol，16％收率)，为棕色无定形固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.50min,m/z435.3[M+H]+。
步骤2：3-[[2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯基]甲氧基羰基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(3R)-1-{[(2-甲基-2-丙烷基)氧基]羰基}-3-吡咯烷羧酸(51mg，0.24mmol)、二苯基叠氮化磷(0.06mL，0.27mmol)、三乙胺(0.04mL，0.29mmol)在无水甲苯(0.50mL)中的溶液在110℃下搅拌。1小时后，将反应混合物冷却至室温，并加入到[2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯基]甲醇(80mg，0.18mmol)在无水甲苯(1mL)中的溶液中。将反应混合物加热至110℃并搅拌72h。溶液用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速二氧化硅色谱法纯化(25g SiO2，用10-100％EtOAc的庚烷溶液洗脱)，得到3-[[2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯基]甲氧基羰基氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(116mg，0.18mmol，100％收率)，为紫色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.85min,m/z 647.5[M+H]+
实施例232：2-[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺
将N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[2-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺(185mg，0.36mmol)和三氟乙酸(0.41mL，5.34mmol)在DCM(5mL)中的溶液搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并通过C-18二氧化硅快速色谱法纯化，用5-50％MeOH的水溶液洗脱，得到甲酸；2-[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(60mg，0.12mmol，35％收率)，为白色无定形固体。UPLC-MS(ES+,方法B):3.04min,m/z436.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),9.14(s,1H),8.08(s,1H),7.94(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),7.31(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(s,2H),3.97-3.89(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),1.10(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤1：2-[4-(5-氨基-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺
将N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]乙酰胺(646mg，1.85mmol)、碳酸钾(383mg，2.77mmol)和5-溴-1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺(204mg，1.16mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.75mL)中的混合物用氮气吹扫。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(94mg，0.12mmol)，并将反应混合物再次用氮气吹扫并加热至80℃。将反应混合物搅拌22小时。将反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土垫(用EtOAc洗涤)，过滤并浓缩，得到粗产物。将其通过快速二氧化硅色谱法纯化(25g SiO2，用5-25％EtOAc的庚烷溶液洗脱)，得到2-[4-(5-氨基-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(316mg，0.99mmol，86％收率)，为暗灰色结晶固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.13min,m/z 320.3[M+H]+
步骤2：N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[2-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺
将5-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(100mg，0.36mmol)、2-[4-(5-氨基-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(125mg，0.39mmol)、氯化钯(II)(2-氨基乙基)苯甲酰-双(2-甲基-2-丙烷基)(2',4',6'-三异丙基-2-联苯基)膦(1：1：1：1)(24mg，0.04mmol)和二叔丁基-XPhos(15mg，0.04mmol)的混合物用氮气吹扫。加入无水THF(1.5mL)，并用氮气吹扫反应混合物，随后加入2M叔丁醇钠的THF溶液(0.27mL，0.53mmol)，并再次吹扫氮气。将反应混合物在25℃下搅拌。将反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土垫(用EtOAc洗涤)，过滤并浓缩，得到N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[2-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺(185mg，0.39mmol，100％)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.63min,m/z 520.5[M+H]+
实施例233：N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺
将4N氯化氢的二噁烷溶液(1.00mL，4.00mmol)添加到N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺(143mg，0.27mmol)的甲醇(1mL)溶液中。将反应在室温搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物通过SCX纯化(甲醇(x2)洗涤，然后用1MNH3的MeOH溶液(x2)洗涤)。将化合物真空干燥，得到N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(3-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺(21mg，0.05mmol，18％收率)。LC-MS(ES+,方法B):3.10min,m/z 450.4[M+H]+。1H NMR(400MHz DMSO-d6):12.48(s1H),8.88(s 1H),8.15(d,J1.6Hz 1H),7.91(d,7.3Hz 1H),7.53-7.58(m,2H),7.50(dd,J8.3 1.8Hz,1H),7.41(d,J8.8Hz 1H),7.00(d,J8.3Hz,1H)4.48(s,2H),3.97-3.89(m,1H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),2.48(s,3H),1.10(d,J6.6Hz,6H)。
步骤1：3-甲基-5-硝基-1H-吲唑
向1-(2-氟-5-硝基苯基)乙酮(300mg，1.63mmol)的DMF(6.50mL)溶液中加入肼一水合物(0.10mL，3.26mmol)。将反应加热至110℃，并搅拌16小时。将混合的反应冷却至室温，并用1M HCl(10mL)淬灭，并用DCM(3x5 mL)萃取。将有机物合并，并用冰冷的盐水(3×25mL)洗涤。使用相分离器干燥有机物，并真空浓缩，得到3-甲基-5-硝基-1H-吲唑(228mg，1.29mmol，79％)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.38min,m/z 178[M+H]+
步骤2：3-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
向3-甲基-5-硝基-1H-吲唑(228mg，1.29mmol)和对甲苯磺酸(p-tosyic acid)(66mg，0.39mmol)的DCM(6mL)溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(0.14mL，1.54mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应用NaHCO3(1M，15mL)淬灭，用DCM萃取，并通过活性炭洗涤并真空浓缩，得到3-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑。(292mg，1.18mmol，87％)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.80min，m/z未观察到质量离子[M+H]+
步骤3：3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
在室温下，将锌粉(224mg，3.42mmol)和氯化铵(183mg，3.42mmol)添加到3-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(298mg，1.14mmol)在乙酸乙酯(6mL)中的搅拌溶液中。将反应在25℃下搅拌18h。将反应混合物稀释并过滤以除去锌，并将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(249mg，1.08mmol，94％收率)，为黄色/橙色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.04min,m/z 232[M+H]+
步骤4：N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
在氮气氛下，将二异丙基酰胺锂(1.43mL，2.86mmol)的THF(10.60mL)溶液冷却至-10℃。加入3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(265mg，1.15mmol)的THF(5.34mL)溶液，并将反应搅拌15分钟，并加入3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(331mg，1.37mmol)的THF(5.34mL)溶液。将反应加热至室温，并搅拌16小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物用相分离器干燥，并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化，用20-75％EtOAc的庚烷溶液洗脱，得到N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(98mg，0.26mmol，23％收率)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.63min,m/z未观察到质量离子[M+H]+
步骤4：N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺
将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(22mg，0.03mmol)添加到N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]乙酰胺(100mg，0.29mmol)、碳酸钾(92mg，0.67mmol)和N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(104mg，0.27mmol)在水(6.4mL)和THF(6.4mL)的混合物中的充分脱气的溶液中。将反应加热至100℃，并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并用NaHCO3淬灭。将反应混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，将有机物合并，用相分离器干燥并真空浓缩，得到N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺(142mg，0.29mmol，100％)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.64min,m/z 534.5[M+H]+
实施例234：7-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]色满-4-醇
将7-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]色满-4-酮(55mg，0.14mmol)溶解于MeOH(5mL)和NaBH4(13mg，0.35mmol)。将混合物搅拌1小时。添加另外的NaBH4(6mg，0.17mmol)，并将反应搅拌30分钟。通过加入饱和NH4Cl淬灭反应，并用EtOAc稀释。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，并减压浓缩。将残余物在25g C-18柱上纯化，其中用5-60％MeCN的水溶液(0.1％甲酸)洗脱，然后用离子交换SCX-2柱纯化，其中用1N NH3 MeOH溶液洗脱，得到7-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]色满-4-醇(32mg，0.08mmol，58％收率)，为白色粉末状固体。UPLC-MS(ES+,方法B):2.92min,m/z 397.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.38(s,1H),8.47(s,1H),8.08(s,1H),7.62-7.53(m,2H),7.37-7.28(m,2H),7.17(d,J1.7Hz,1H),5.38(d,J5.5Hz,1H),4.60(q,J5.0Hz,1H),4.20-4.16(m,2H),3.77(s,3H),2.04-1.94(m,1H),1.89-1.81(m,1H)。
实施例235：2-[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)乙酰胺
在氮气气氛下，将氢氧化钯(20％，在碳上)(6mg)添加到2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)乙酰胺(113mg，0.21mmol)在甲醇(7mL)中的搅拌溶液中。将烧瓶抽真空并充满氢气(×3)。然后将反应在40℃下剧烈搅拌6小时，然后在真空下通过PTFE过滤器过滤以除去钯。将滤液在真空下浓缩，残余物通过快速二氧化硅色谱纯化，其中用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱。需要进一步纯化时，将粗产物通过反相质量定向纯化，然后用离子交换SCX-2柱纯化，其中用甲醇洗涤并用1M NH3/MeOH洗脱，得到2-[4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)乙酰胺(10mg，0.02mmol，8％收率)。UPLC-MS(ES+,方法B):3.33min,m/z490.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.87(s,1H),8.63(d,J＝9.0Hz,1H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(t,J＝1.3Hz,1H),7.58-7.49(m,4H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),4.69(dt,J＝15.7,7.6Hz,1H),4.62(s,2H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤1：2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)乙酰胺
向小瓶中的2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸二盐酸盐(100mg，0.21mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(90mg，0.24mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.64mmol)和1,1,1-三氟丙烷-2-胺(27mg，0.24mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌过夜。加入另外的1,1,1-三氟丙烷-2-胺(27mg，0.24mmol)，并将反应混合物再搅拌2小时。将粗反应混合物加载到SCX-2柱上，并用1M NH3的MeOH溶液洗脱。真空除去溶剂，得到2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)乙酰胺(112mg，0.21mmol，100％)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.54min,m/z 524.4[M+H]+/>
实施例236：1-[6-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-甲基-丙烷-1-酮
将4-氯-N-[2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺(0.82mL，0.13mmol)溶于DMF(2mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.26mmol)，然后加入异丁酰氯(0.01mL，0.11mmol)。将反应搅拌15分钟，并用饱和NH4Cl稀释，形成沉淀。加入DCM，并分离各相。将水层进一步用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法进一步纯化，用5-100％(1/10甲醇/乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到1-[6-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-甲基-丙烷-1-酮(45mg，0.1mmol，UPLC-MS(ES+,方法B):3.42min,m/z 450.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的混合物):13.40(s 1H),8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.69-7.52(m,4H),7.20(d,J8.0Hz,1H),4.71(s,0.8H),4.60(s,1.2H),3.78(s,3H),3.75-3.62(m,2H),3.01-2.91(m,1H),2.87(t,J5.3Hz,1.2H),2.76(t,J5.3Hz,0.8H),1.04-0.97(m,6H)。
实施例237：4-氯-N-[2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺
将6-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(430.mg，0.7600mmol)溶于氯化氢(4.0M的二噁烷溶液)(3.81mL，15.25mmol)中。将反应物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。使残余物通过SCX-2柱，用1N NH3的MeOH溶液洗脱，得到4-氯-N-[2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺盐酸盐(315mg，0.76mmol，99％收率)。UPLC-MS(ES+,方法B):2.37min,m/z 380.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.45(s 1H),9.37(s,2H),8.59(s,1H),8.10(s,1H),7.71(d,J8.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.22(d,J8.0Hz,1H),4.26(s,2H),3.80(s,3H),3.36(s,2H),3.02(t,J6.1Hz,2H)。
步骤1：6-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
将碳酸钾(692mg，5.01mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(205mg，0.25mmol)、N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(1031mg，2.51mmol)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(900mg，2.51mmol)用氮气脱气。将1,4-二噁烷(16mL)和水(4mL)的脱气溶液加入到固体混合物中，并将得到的悬浮液用氮气脱气5分钟。将混合物加热到90℃保持40小时，冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。减压除去所有挥发物，并将残余物通过快速柱色谱纯化，用40-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到6-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(450mg，0.80mmol，32％收率)，为黄色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):2.08min,m/z 564.5[M+H]+。
下表中的化合物以与上述化合物类似的方式制备。
表18
实施例240：4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(24mg，0.05mmol)悬浮在MeOH(3mL)中，并加入氯化氢(4.0M的二噁烷溶液，0.32mL，1.28mmol)。将反应在25℃下搅拌18h。然后将反应真空浓缩，用MeOH吸收，并通过离子交换SCX柱，先后用MeOH和1.0M MeOH/NH3洗脱。真空除去溶剂，并将残余物用DCM/乙醚研磨，得到白色固体，将其在50℃下干燥过夜，得到4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(8mg，0.02mmol，39％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法B):3.37min,m/z 446.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.97(s,1H),8.72(t,J＝6.4Hz,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.58(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),4.13(qd,J＝9.7,6.5Hz,2H),3.99(s,3H),3.84(s,3H)。
步骤1：4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向N,N-二异丙基乙胺(0.65mL，3.73mmol)、4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸(600mg，1.24mmol)和三氟乙胺(0.11mL，1.37mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(520mg，1.37mmol)，并将溶液在25℃搅拌16h。将所得棕色溶液真空浓缩，将粗产物溶于EtOAc，用水(x2)、饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化，用25-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(574mg，1.02mmol，82％收率)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.84min,m/z 564.5[M+H]+
步骤2：2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(77mg，0.14mmol)在MeOH(7mL)中的搅拌溶液用氮气冲洗，然后加入氢氧化钯(20％，在碳上)(10mg)。然后将反应抽真空并用氢气重新填充(通过气球)。然后将反应在40℃下搅拌直到搅拌过夜，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化，用30-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到2-甲氧基-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(24mg，0.04mmol，33％收率)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.74min,m/z 530.5[M+H]+
实施例241：2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-(2-羟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺
在25℃下，将HCl的二噁烷溶液(1.03mL，4.12mmol)缓慢添加至2-[4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(138mg，0.21mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中。将反应在室温搅拌18小时。将反应真空浓缩，用MeOH吸收，并通过SCX离子交换柱，用MeOH洗脱，然后用1.0M NH3 MeOH洗脱。通过快速柱色谱法进一步纯化，用50-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-(2-羟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(14mg，0.03mmol，13％收率)。UPLC-MS(ES+,方法B):3.14min,m/z 500.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(s,1H),8.70(s,1H),8.07(s,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(dd,J＝8.9,1.0Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.73(s,1H),4.47(s,2H),4.26(t,J＝5.0Hz,2H),3.91(dq,J＝7.7,6.5Hz,1H),3.84(s,5H),3.17(d,J＝5.3Hz,0H),1.09(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤1：2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)乙醇
将3,5-二溴-4H-1,2,4-三唑(500mg，2.2mmol)、2-溴乙醇(0.31mL，4.41mmol)和三乙胺(0.92mL，6.61mmol)的DMA(8mL)溶液在55℃下搅拌24小时，然后滤出。减压除去溶剂，得到蜡状黄色固体，然后通过快速柱色谱法纯化(0-30％EtOAc的石油醚溶液)，得到2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)乙醇(356mg，1.31mmol，60％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.02(s,1H),4.19(t,J＝5.3Hz,2H),3.74(t,J＝5.3Hz,2H)。
步骤2：3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑
向2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)乙醇(350mg，1.29mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.35mL，3.88mmol)在DMA(5mL)中的搅拌溶液中加入TsOH(22mg，0.13mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，并将所得粗固体通过快速柱色谱纯化，用30-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(295mg，0.83mmol，64％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.53(t,J＝3.3Hz,1H),4.42-4.25(m,2H),3.91(ddd,J＝11.0,7.1,4.0Hz,1H),3.72(ddd,J＝11.0,5.6,4.0Hz,1H),3.49-3.27(m,2H),1.77-1.19(m,6H)。
步骤3：N-[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
在-20℃下，在氮气下，向3,5-二溴-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑(157mg，0.40mmol)和4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(100mg，0.40mmol)在无水THF(2mL)中的搅拌溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液(2.0M的THF溶液)(0.40mL，0.79mmol)，搅拌混合物，使其温热至0℃保持20分钟。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，用EtOAc(10mL)萃取。分离各层，并用另外的EtOAc(1×10mL)萃取水层。将合并的有机物干燥(MgSO4)并浓缩。将橙色胶残余物通过快速柱色谱法纯化，用20-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到N-[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(130mg，0.23mmol，59％收率)，为黄色/橙色胶。UPLC-MS(ES+,方法A):1.98min,m/z 527.3[M+H]+
步骤4：2-[4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺
将N-异丙基-2-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]乙酰胺(104mg，0.30mmol)L,N-[5-溴-2-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(130mg，0.25mmol)和碳酸钾(72mg，0.52mmol)悬浮在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)中。通过鼓入氮气使反应混合物脱气。然后加入[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(16mg，0.02mmol)，然后进一步脱气，然后将反应加热至80℃持续18h。将反应真空浓缩至二氧化硅上，并通过二氧化硅色谱法纯化，用30-100％EtOAc/石油醚溶液洗脱，得到2-[4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(52mg，0.07mmol，30％收率)，为浅棕色胶状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.98min,m/z 668.6[M+H]+
实施例242：2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺
将2-甲氧基乙胺(0.16mL，1.81mmol)加入到2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸甲酯(80mg，0.18mmol)的THF(1mL)溶液/悬浮液中，并在25℃下搅拌16h。将反应用水(20mL)稀释，并将所得固体过滤。将固体用另外的水洗涤，并在高真空下干燥16小时，得到2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(59mg，0.12mmol，66％收率)，为米色固体。UPLC-MS(ES+,方法B):2.98min,m/z 486.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),8.46(s,1H),8.09(s,1H),7.93(t,J＝5.7Hz,1H),7.61-7.52(m,2H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.49(s,2H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.37(dd,J＝6.7,5.2Hz,2H),3.33-3.28(m,2H),3.25(s,3H)。
步骤1：2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸甲酯
在25℃下，将氯化氢(1.25M的MeOH溶液，2.05mL，46.79mmol)添加到2-[4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸(400mg，0.78mmol)的MeOH(1mL)溶液中，并在室温下搅拌过夜。向反应中再加入4.0M HCl的二噁烷溶液(1.0mL)，并在室温搅拌2小时。将反应物用乙醚稀释并过滤，用乙醚洗涤并干燥，得到浅棕色固体2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯氧基]乙酸甲酯(240mg，0.54mmol，69％收率)。UPLC-MS(ES+,方法B):1.42min,m/z 443.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.14(d,J＝0.7Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(s,2H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),3.69(s,3H)。1H可交换。
下表中的化合物以与上述类似的方式制备。
表19
实施例244：2-[4-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺
将N-异丙基-2-[4-[5-[(1-四氢吡喃-2-基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氨基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺(9mg，0.02mmol)在氯化氢—甲醇溶液(1.25M，2mL，2.5mmol)中搅拌过夜。减压除去溶剂，得到N-异丙基-2-[4-[5-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氨基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺盐酸盐(8mg，0.02mmol，99％收率)，为褐色固体。UPLC-MS(ES+,方法B):2.72min,m/z393.3[M+H]+。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.05(s,1H),8.32(s,1H),8.13–7.92(m,3H),7.86(s,1H),7.15–7.01(m,2H),4.53(s,2H),3.94(s,1H),1.09(d,J＝5.3Hz,6H)
步骤1：4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙氧基]苯甲酸甲酯
在室温下，在N2下，向2-氯-N-异丙基乙酰胺(602mg，4.44mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(500mg，3.29mmol)在DMF(18mL)中的搅拌溶液中一次加入碳酸钾(1817mg，13.15mmol)。将混合物在80℃加热过夜，冷却并在EtOAc和H2O之间分配。分离各层，并将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用H2O和盐水洗涤，干燥(相分离器)并浓缩，得到粗4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙氧基]苯甲酸甲酯(870mg，3.18mmol，97％收率)。LC-MS(ES+,方法C):2.32min,m/z 252.0[M+H]+
步骤2：2-[4-(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺
向冷却至0℃的氨基胍盐酸盐(1148mg，10.38mmol)在无水甲醇(12mL)中的搅拌溶液中加入甲醇钠(5.2mL，10.38mmol)。然后除去冷却浴，并将混合物在室温搅拌10分钟。加入4-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙氧基]苯甲酸甲酯(870mg，3.46mmol)的无水MeOH(8mL)溶液，并该反应在65℃下加热过夜。将混合物冷却并减压浓缩。将残余物用EtOAc和饱和NaHCO3分配。分离各层，并用EtOAc(2x)萃取水层。将合并的有机物萃取物干燥(相分离器)并减压浓缩，得到2-[4-(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(398.5mg，1.45mmol，42％收率)，为黄色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.33min,m/z 276.0[M+H]+
步骤3：N-异丙基-2-[4-[5-[(1-四氢吡喃-2-基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氨基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺
装有2-[4-(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(100mg，0.36mmol)、叔丁醇钠(73mg，0.76mmol)，5-溴-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶(133mg，0.47mmol)和叔丁醇(4mL)的小瓶在氮气下脱气，然后加入氯化钯(II)(2-氨基乙基)苯甲酸酯-双(2-甲基-2-丙烷基)(2',4',6'-三异丙基-2-联苯基)膦(1：1：1：1)(5mg，0.01mmol)和膦，双(1,1-二甲基乙基)[2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-联苯]-2-基]-(4mg，0.01mmol)。将小瓶密封，并将反应在90℃加热过夜，冷却，通过相分离器过滤，然后减压浓缩。粗物质通过快速柱色谱法(SiO2)纯化，用0-6％MeOH的DCM溶液洗脱，得到N-异丙基-2-[4-[5-[(1-四氢吡喃-2-基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氨基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]乙酰胺(9mg，0.02mmol，5％收率)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.54min,m/z 477.4[M+H]+
实施例245：1-[6-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-甲基-丙烷-1-酮
将4-氯-N-[2-甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺(0.82mL，0.13mmol)溶于DMF(2mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.26mmol)，然后加入异丁酰氯(0.01mL，0.11mmol)。将反应搅拌15分钟，并用饱和NH4Cl稀释。添加DCM，并分层。用DCM萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用5-100％(1/10甲醇/乙酸乙酯的石油醚溶液)洗脱，得到1-[6-[5-[(4-氯-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-甲基-丙烷-1-酮(45mg，0.1mmol，76％收率)。UPLC-MS(ES+,方法E):3.42min,m/z 450.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.40(s 1H),8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.69-7.52(m,4H),7.20(d,J 8.0Hz,1H),4.71(s,0.8H),4.60(s,1.2H),3.78(s,3H),3.75-3.62(m,2H),3.01-2.91(m,1H),2.87(t,J 5.3Hz,1.2H),2.76(t,J 5.3Hz,0.8H),1.04-0.97(m,6H)。NMR表明存在0.8/1.2旋转异构体。
下表20中的化合物以与上述类似的方式制备。
表20
中间体66：1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-醇
在室温下，在氮气气氛下，将甲磺酸(0.02mL，0.37mmol)添加到1H-吲唑-5-醇(0.5g，3.7mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(0.34mL，3.73mmol)在DCM(20mL)和THF(20mL)中的搅拌溶液中。将反应在室温搅拌72小时。真空除去溶剂，并将残余物在水(100mL)和DCM(100mL)之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥并真空除去溶剂。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-醇(442mg，2.03mmol，54％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A),1.34min,m/z219.1[M+H]+
中间体67：1-四氢吡喃-2-基吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺
将5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.2g，4.83mmol)在EtOAc(12mL)和10％碳载钯(干燥，0.03g，0.3mmol)中的悬浮液在室温下在1个大气压的H2下剧烈搅拌6小时。将混合物通过CeliteTM过滤，并将滤液蒸发，得到1-四氢吡喃-2-基吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(1.05g，4.8mmol，99％收率)，为无色泡沫。UPLC-MS(ES+,方法A):1.04min,m/z 219.3[M+H]+
步骤1：5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶
向5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1g，6.1mmol)在DCM(12mL)中的悬浮液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.12g，0.61mmol)，并将溶液在室温下搅拌。然后缓慢加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.7mL，18.3mmol)，并将反应在室温搅拌1h。将混合物部分蒸发，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.2g，4.8mmol，79％收率)，为灰白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.60min,m/z 249.1[M+H]+
中间体68：6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
将6-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(1250mg，4.78mmol)在EtOAc(12mL)中的悬浮液和10％碳载钯(干燥，0.03g，0.3mmol)在室温下在1个大气压的H2下剧烈搅拌18小时。将混合物通过CeliteTM过滤。将滤液减压浓缩，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10-70％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到褐色油状物，将其用乙醚研磨，得到6-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(833mg，3.6mmol，75％收率)，为米色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.07min,m/z 232.2[M+H]+
步骤1：6-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
向5-硝基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.00g，6.1mmol)在DCM(12mL)中的奶油悬浮液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.12g，0.61mmol)，并将溶液在室温搅拌。然后缓慢加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.7mL，18.3mmol)，并将反应在室温搅拌1小时。将混合物部分蒸发，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.2g，4.8mmol，79％收率)，为灰白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.79min,m/z 262.1[M+H]+
中间体69：3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
将3-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(620mg，2.4mmol)在EtOAc(40mL)中的悬浮液和10％碳载钯(65％湿，400mg)在室温下在1个大气压的H2下剧烈搅拌18小时。将混合物通过CeliteTM过滤。将滤液减压浓缩，得到3-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(540mg，2.3mmol，98％收率)，为粉红色固体。LC-MS(ES+,方法F),1.50min,m/z232.1[M+H]+
步骤1：3-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
在室温下，用对甲苯磺酰胺(48mg，0.28mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.39mL，4.23mmol)处理3-甲基-5-硝基-1H-吲唑(500mg，2.82mmol)的溶液，并搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)中和，然后用DCM(50mL×3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到3-甲基-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(640mg，2.45mmol，87％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法F),3.74min,m/z 262.1[M+H]+
中间体16：4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
将1-四氢吡喃-2-基-4-乙烯基-吲唑-5-胺(17g，70mmol)溶于MeOH(150mL)中的悬浮液和10％碳载钯(干燥，0.7g，7mmol)在室温下在1个大气压的H2下剧烈搅拌2小时。将混合物通过CeliteTM过滤。将滤液减压浓缩，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(7.9g，32.2mmol，46％收率)，为油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.06min,m/z 246.5[M+H]+
步骤1：1-四氢吡喃-2-基-4-乙烯基-吲唑-5-胺
将4-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(30g，101mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(1-)(20.35g，151.96mmol)和碳酸铯(99g，304mmol)悬浮于1,4-二噁烷(750mL)和水(250mL)中，并用鼓泡氮气充分脱气。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(2.1g，2.5mmol)，然后进一步脱气，并将反应加热至100℃保持5小时。将反应冷却，然后用500mL的EtOAc和250mL的饱和盐水稀释。将反应过滤，分离，并将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到棕色油状物。将其经二氧化硅柱色谱法层析，用0-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到1-四氢吡喃-2-基-4-乙烯基-吲唑-5-胺(19.3g，75.4mmol，74％收率)，为油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.21min,m/z 244.4[M+H]+
中间体70：3-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
将3-氯-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(2.5g，8.9mmol)在EtOAc(50mL)中的悬浮液和10％碳载钯(65％湿，1g)在室温下在1个大气压的H2下剧烈搅拌18小时。将混合物通过CeliteTM过滤。将滤液减压浓缩，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用15-25％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到3-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(1.4g，63％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.9Hz,1H),6.91(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),5.67(dd,J＝9.7,2.5Hz,1H),5.12(s,2H),3.90–3.81(m,1H),3.76–3.58(m,1H),2.35–2.20(m,1H),2.05–1.86(m,2H),1.77–1.63(m,1H),1.54(m,2H)。
步骤1：3-氯-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
在室温下，用对甲苯磺酸(435mg，2.5mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(3.5mL，38mmol)处理3-氯-5-硝基-1H-吲唑(5g，25.3mmol)的溶液，并搅拌18小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)中和，然后用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10-20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到3-氯-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(5g，17.8mmol，70％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.36(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),8.05(d,J＝9.3Hz,1H),6.00(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),3.94–3.84(m,1H),3.85–3.68(m,1H),2.38–2.24(m,1H),2.08–1.97(m,2H),1.82–1.66(m,1H),1.65–1.51(m,2H)。/>
中间体71：3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
向3-氟-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(800mg，3.02mmol)在EtOH(30mL)和水(5mL)中的悬浮液中加入铁(842mg，15.1mmol)和氯化铵(484mg，9.0mmol)，并将混合物在70℃加热3小时。将反应冷却至室温，加入EtOAc(50mL)，并将混合物搅拌10分钟，然后通过CeliteTM垫过滤。将合并的滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到3-氟-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(560mg，2.4mmol，79％收率)，为黄色固体。LC-MS(ES+,方法F),2.21min,m/z 236.1[M+H]+
步骤1：3-氟-5-硝基-1H-吲唑
向5-硝基吲唑(6g，5.63mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入Selectfluor(13.03g，36.8mmol)和乙酸(8mL)。将反应混合物在150℃微波加热1小时。将反应用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10-20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到3-氟-5-硝基-1H-吲唑(1020mg，5.6mmol，15％收率)，为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),8.74(d,J＝1.6Hz,1H),8.24(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.69(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H)。
步骤2：3-氟-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
在15℃下，用对甲苯磺酰胺(47mg，0.28mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.4mL，4.2mmol)处理3-氟-5-硝基-1H-吲唑(500mg，2.8mmol)的溶液，并搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)中和，然后用DCM(3×100mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10-20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到3-氟-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(370mg，0.91mmol，33％收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(dd,J＝9.4,2.2Hz,1H),7.99(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),5.93(m,1H),3.94–3.84(m,1H),3.85–3.67(m,1H),2.31–2.16(m,1H),2.08–1.92(m,2H),1.74(m,1H),1.57(m,2H)。
中间体72：4-异丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
将4-异丙烯基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(190mg，0.74mmol)溶于MeOH(10mL)中，并用氮气吹扫。然后加入10％碳载钯(干燥，8mg，0.07mmol)，将反应置于氢气气氛下并剧烈搅拌30分钟。将反应过滤并真空浓缩，得到4-异丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(180mg，0.7mmol，94％收率)，为油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.14min,m/z 260.4[M+H]+
步骤1：4-异丙烯基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
将4-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(250mg，0.84mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(137mg，0.93mmol)和碳酸铯(1100mg，3.4mmol)悬浮在1,4-二噁烷(5mL)和水(2mL)中，并用鼓泡氮气充分脱气。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(69mg，0.08mmol)，然后进一步脱气，并将反应加热至100℃保持3小时。将反应冷却，然后用100mL的EtOAc和25mL的饱和盐水稀释，分离，并将有机物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油状物。通过二氧化硅柱色谱法进一步纯化，用0-75％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-异丙烯基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(200mg，0.78mmol，92％收率)，为油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.22min,m/z 258.4[M+H]+
中间体73：7-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
向7-氯-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(450mg，1.6mmol)在EtOH(10ml)和水(2mL)中的悬浮液中加入铁粉(446mg，8.0mmol)和氯化铵(256mg，4.8mmol)，并将混合物在70℃加热5小时。冷却至室温后，加入EtOAc(30mL)，并将混合物搅拌10分钟，然后通过CeliteTM垫过滤。将合并的滤液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到7-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(400mg，1.59mmol，99％收率)，为黄色固体。LC-MS(ES+,方法F):2.67min,m/z 252.1[M+H]+
步骤1：7-氯-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑
在15℃下，用对甲苯磺酸(117mg，0.61mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.8mL，9.1mmol)处理7-氯-5-硝基-1H-吲唑(1200mg，6.07mmol)的溶液，并搅拌18h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)中和，然后用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其通过二氧化硅柱色谱法纯化，用5-20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到7-氯-5-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(450mg，1.6mmol，26％收率)，为黄色固体。LC-MS(ES+,方法F):3.98min,m/z未观察到质量离子[M+H]+
中间体74：1-[2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)乙基]哌啶
将1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(243mg，1.32mmol)、3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(250mg，1.1mmol)和碳酸钾(640mg，4.6mmol)加入到25mL圆底烧瓶中的DMF(5mL)中。然后将反应在50℃下在氮气下搅拌18小时。真空除去溶剂，加入水，将产物用DCM萃取(3次)。有机相经相分离器干燥，并真空除去溶剂。将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到[1-[2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)乙基]哌啶(224mg，0.66mmol，60％收率)]，为黄色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A),0.87min,m/z 339.0[M+H]+
中间体75：4-[2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)乙基]吗啉
将N-氯乙基吗啉盐酸盐(197mg，1.32mmol)、3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(250mg，1.1mmol)和碳酸钾(456mg，3.3mmol)添加到25ml圆底烧瓶中的DMF(5ml)中。然后将反应在50℃下在氮气下搅拌。真空除去溶剂，加入水，并将产物用DCM(3×)萃取。有机相经相分离器干燥，并真空除去溶剂。产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到[4-[2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)乙基]吗啉(374mg，1.1mmol，99％收率)]。UPLC-MS(ES+,方法A),0.65min,m/z 341.0[M+H]+
中间体76：3,5-二溴-1-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-三唑
在55℃下，将3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(250mg，1.1mmol)、2-溴乙基甲基醚(0.17mL，2.2mmol)和三乙胺(0.46mL，3.3mmol)的DMA(5mL)溶液搅拌18h。将反应混合物过滤，并真空除去溶剂。产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到3,5-二溴-1-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-三唑(260mg，0.91mmol，83％收率)，为无色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A),1.34min,m/z 285.9[M+H]+。
中间体77：3,5-二溴-1-异丁基-1,2,4-三唑
将叔丁醇钠(372mg，3.9mmol)添加到3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(800mg，3.53mmol)的DMF(5mL)溶液中，并在室温搅拌15分钟。逐滴加入1-溴-2-甲基丙烷(531mg，3.9mmol)，并将反应加热至50℃保持2小时，然后在室温保持18小时。将反应用水(50mL)淬灭，并用乙醚(3×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到3,5-二溴-1-异丁基-1,2,4-三唑(276mg，0.97mmol，27％收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(dd,J＝7.3,1.0Hz,2H),2.34–2.22(m,1H),0.96(dd,J＝6.8,0.9Hz,6H)。
中间体78：3,5-二溴-1-环丙基-1,2,4-三唑
将3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(700mg，3.1mmol)、2,2'-联吡啶(60mg，0.39mmol)、乙酸铜(II)(140mg，0.77mmol)、碳酸钾(852mg，6.2mmol)和环丙基硼酸(795mg，9.3mmol)的混合物溶解在甲苯(5mL)和水(1.5mL)中，并在70℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭，并将产物萃取于DCM中。将合并的有机部分用相分离器干燥并真空浓缩。将粗混合物溶解在DCM中，并干加载到二氧化硅上。通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10-60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到5-二溴-1-环丙基-1,2,4-三唑和1-烯丙基-3,5-二溴-1,2,4-三唑(123mg，0.46mmol，15％收率)，为不可分离的混合物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.52min,m/z 267.9[M+H]+
中间体79：3,5-二溴-1-乙基-1,2,4-三唑
将叔丁醇钠(372mg，3.9mmol)添加到3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(800mg，3.53mmol)的DMF(5mL)溶液中，并在室温搅拌15分钟。逐滴加入溴乙烷(422mg，3.9mmol)，并将反应加热至50℃保持2小时。将反应用水(50mL)淬灭，并用乙醚(3×10mL)萃取。将有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到3,5-二溴-1-乙基-1,2,4-三唑(663mg，2.6mmol，74％收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19(q,J＝7.3Hz,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体80：4-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将氢化钠(34mg，0.86mmol)缓慢添加至3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(150mg，0.66mmol)和DMF(3.9mL)的溶液中，并将溶液在45℃下搅拌30分钟。然后分批加入4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15mL，0.79mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌2天。将反应用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机部分经相分离器干燥并真空浓缩。将粗残余物溶解于DCM中，真空浓缩至二氧化硅上，并通过二氧化硅快速色谱法纯化，用10-90％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.34mmol，52％收率)，为浅黄色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.82min,m/z 411.0[M+H]+。
步骤1：4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在干燥的烧瓶中，在氮气下，将甲磺酰氯(0.23mL，3.0mmol)缓慢添加至N-boc-4-羟基哌啶(0.49mL，2.5mmol)、三乙胺(0.69mL，4.9mmol)和DCM(4mL)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机部分用Na2CO3(饱和水溶液)洗涤，并用相分离器干燥，并真空浓缩，得到4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(625mg，2.2mmol，90％收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.88(m,1H),3.71(m,2H),3.31(m,2H),3.01(s,3H),1.97(m,2H),1.82(m,2H),1.46(s,9H)。
中间体81：N-[2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在100mL RBF中装入2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)-N-甲基-乙胺(644mg，2.27mmol)和DCM(35mL)。加入二碳酸二叔丁酯(505mg，2.3mmol)和三乙胺(0.47mL，3.4mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用盐水淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机部分用相分离器干燥并真空浓缩，得到N-[2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(81mg，0.21mmol，9％收率)，为无色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.64min,m/z 385.1[M+H]+
步骤1：甲磺酸2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酯
在氮气下，将甲磺酰氯(0.6mL，7.7mmol)缓慢添加至(2-羟乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1120mg，6.4mmol)、三乙胺(1.8mL，12.8mmol)和DCM(11mL)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机部分用Na2CO3(饱和水溶液)洗涤，用相分离器干燥，并真空浓缩，得到甲磺酸2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酯(1.33g，5.24mmol，82％收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.32(m,2H),3.55(m,2H),3.01(s,3H),2.92(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤2：2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)-N-甲基-乙胺
将三乙胺(2.0mL，14.5mmol)缓慢添加到3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(1.1g，4.83mmol)、甲磺酸2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙酯(1467mg，5.8mmol)的DMF(22mL)溶液中。然后将反应混合物在65℃下搅拌18小时。将反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机部分用相分离器干燥并真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并浓缩到二氧化硅上。通过二氧化硅柱色谱法纯化，用0-5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到2-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)-N-甲基-乙胺(644mg，2.27mmol，47％收率)，为橙色液体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.70min,m/z 283.9[M+H]+。
中间体82：3,5-二溴-1-[2-(甲氧基甲氧基)丙基]-1,2,4-三唑
将氯甲基甲基醚(0.12mL，1.35mmol)添加到1-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-醇(257mg，0.9mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.8mmol)和DCM(4.5mL)的溶液中。然后将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用盐水淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机部分用相分离器干燥并真空浓缩。将残余物溶解在DCM中，并浓缩到二氧化硅上，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10-90％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到3,5-二溴-1-[2-(甲氧基甲氧基)丙基]-1,2,4-三唑(173mg，0.53mmol，59％收率)，为无色油状物，其静置时固化成白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.50min,m/z 330.0[M+H]+
步骤1：1-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-酮
在室温下，将氯丙酮(0.7mL，8.8mmol)缓慢添加到3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(1000mg，4.4mmol)、三乙胺(1.84mL，13mmol)和DMF(20mL)的溶液中，并将反应混合物在65℃下搅拌3小时并在室温下搅拌2天。将反应混合物用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机部分用相分离器干燥并真空浓缩。将残余物溶解在DCM中，并浓缩到二氧化硅上，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10-90％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到1-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-酮(1102mg，3.9mmol，88％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.19min,m/z 283.9[M+H]+
步骤2：1-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-醇
将硼氢化钠(67mg，1.8mmol)缓慢添加至1-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-酮(250mg，0.88mmol)和MeOH(5mL)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机部分用相分离器干燥并真空浓缩，得到1-(3,5-二溴-1,2,4-三唑-1-基)丙烷-2-醇(257mg，0.9mmol，100收率(％)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.16min,m/z 286.0[M+H]+
中间体83：2-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺
向2-(4-溴-3-氯-苯氧基)-N-异丙基-乙酰胺(1g，3.26mmol)、乙酸钾(960mg，9.8mmol)和双(频哪醇)二硼(1240mg，4.9mmol)的1,4-二噁烷(50mL)溶液中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(238mg，0.33mmol)，并将反应在N2下于85℃加热18h。将反应混合物冷却至室温，通过相分离器过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物用DCM吸收，用水、饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-[3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(1.5g，3.18mmol，98％收率)。LC-MS(ES+,方法F):3.79min,m/z 354.1[M+H]+
步骤1：2-(4-溴-3-氯-苯氧基)-N-异丙基-乙酰胺
将4-溴-3-氯-苯酚(5g，24.1mmol)、2-氯-N-异丙基乙酰胺(4.25g，31.3mmol)、碳酸钾(33.3g，241mmol)在丙酮(100mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用15-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到2-(4-溴-3-氯-苯氧基)-N-异丙基-乙酰胺(6.9g，21.4mmol，89％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法F):2.31min,m/z 306.0[M+H]+
表21中的以下硼酸酯中间体是通过使用中间体83所示的相同步骤制得的。表21
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中间体89：2,2-二甲基-1-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]丙烷-1-酮
向1-(6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2-二甲基-丙烷-1-酮(500mg，1.69mmol)、乙酸钾(497mg，5mmol)和双(频哪醇)二硼(514mg，2.0mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(247mg，0.34mmol)，并将反应混合物在N2下于85℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，通过相分离器过滤，并将滤液减压浓缩。将粗产物溶解于DCM中，并用水、饱和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品2,2-二甲基-1-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]丙烷-1-酮(假定的定量收率)。UPLC-MS(ES+,方法F),3.22min,m/z 344.2[M+H]+
步骤1：1-(6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2-二甲基-丙烷-1-酮
在0℃下，向6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(1000mg，4.7mmol)和三乙胺(1.0mL，7.0mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入三甲基乙酰氯(0.64mL，5.2mmol)，并将溶液在25℃下搅拌2小时。加入水(60mL)，并用DCM(30mL×3)萃取，将合并的有机物用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到1-(6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,2-二甲基-丙烷-1-酮(1390mg，4.7mmol，99％收率)，为浅黄色固体。UPLC-MS(ES+,方法F),4.02min,m/z 298.0[M+H]+
以下化合物以类似方式制备
中间体90：1-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]丙烷-1-酮
UPLC-MS(ES+,方法A),1.79min,m/z 316.3[M+H]+
中间体91：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉
向6-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉(200mg，0.68mmol)、乙酸钾(200mg，2.0mmol)和双(频哪醇)二硼(259mg，1.0mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(50mg，0.07mmol)，并将反应混合物在85℃下在氮气下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，通过相分离器过滤，并将滤液真空浓缩。将粗品溶解于DCM中，并用水、饱和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉(假定的定量收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(d,J＝52.6Hz,2H),6.54(s,1H),3.67–3.45(m,1H),3.43–3.23(m,2H),3.21–2.93(m,2H),2.75–2.48(m,2H),2.35–2.18(m,1H),0.92(s,12H)。
步骤1：6-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉
将6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(800mg，3.8mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1051mg，4.5mmol)和碳酸钾(1043mg，7.5mmol)在NMP(10mL)中的混合物在40℃下搅拌18h。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用2％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到6-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉(800mg，2.72mmol，72％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36–7.26(m,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),3.79–3.74(m,2H),3.38–3.28(m,2H),2.90(m,2H),2.82(m,2H)。
实施例248：1-[6-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
将氯化氢(0.38mL，1.52mmol)添加到1-[6-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮(32mg，0.06mmol)的MeOH(5mL)溶液中。将混合物在45℃下搅拌2h，并减压浓缩。残余物用MeOH(1mL)吸收，并通过阴离子交换色谱法(SCX-2柱)纯化，用3M NH3的MeOH溶液洗脱，得到1-[6-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮(19mg，0.04mmol，72％收率)，为黄色固体。UPLC-MS(ES+,方法B):3.04min,m/z 442.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.00(s,1H),8.23(s,1H),8.05(s,1H),7.66(m,1H),7.60(m,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(m,1H),5.45(q,J＝6.8Hz,0.6H),5.05(q,J＝6.8Hz,0.4H),4.43(m,0.3H),3.82(m,0.7H),3.76(s,3H),3.43(m,0.5H),2.94(m,0.5H),2.87(m,0.5H),2.80(m,0.5H),2.71(m,1.0H),2.21(m,2H),2.10(s,1.2H),2.07(s,1.8H),1.45(d,J＝6.8Hz,1.1H),1.33(d,J＝6.8Hz,1.9H),0.99-0.93(m,2H),0.84-0.77(m,2H)。
步骤1：N-[2-(3-溴苯基)乙基]乙酰胺
将2-(3-溴苯基)乙胺(0.7mL，4.9mmol)、乙酸酐(1mL，10.6mmol)、三乙胺(1.4mL，10.0mmol)和DCM(25mL)的混合物在室温下搅拌18小时，用DCM(50mL)稀释，并用NaHCO3(饱和水溶液)(50mL)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用20-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到N-[2-(3-溴苯基)乙基]乙酰胺(1.19g，4.92mmol，99％收率)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.41min,m/z 243.9[M+H]+。
步骤2：6-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉
将N-[2-(3-溴苯基)乙基]乙酰胺(1g，4.1mmol)与多磷酸(83％，3.4g，41mmol)混合，并加热至200℃持续4h。将混合物倒入搅拌的冰冷的水(80mL)中，并用28％NH4OH水溶液将pH调节至10。用DCM(3×80mL)萃取水层。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到6-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉(840mg，3.75mmol，91％收率)，为棕色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):0.97min,m/z 223.7[M+H]+
步骤3：6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
将6-溴-1-甲基-3,4-二氢异喹啉(520mg，2.3mmol)溶于MeOH(15mL)中，并冷却至0℃。加入硼氢化钠(175mg，4.6mmol)，并将反应物温热至室温。1小时后，加入另外的硼氢化钠(175.mg，4.63mmol)，并将反应在室温搅拌1小时。将混合物用水(0.1mL)淬灭，并逐滴加入4N HCl的1,4-二噁烷(3mL)溶液，直到混合物达到pH 3-4。将反应真空浓缩，并将所得固体溶于水(30mL)中。用5M NaOH将混合物碱化至pH 11-12。将水相用EtOAc(3×40mL)萃取，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(522mg，2.3mmol，99％收率)，为琥珀色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.04min,m/z 228.0[M+H]+。
步骤4：1-(6-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙酮
将6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(519mg，2.3mmol)的DCM(15mL)溶液、三乙胺(0.65mL，4.66mmol)和乙酸酐(0.33mL，3.5mmol)的混合物在20℃下搅拌18小时，用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3(20mL)水溶液洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用20-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到1-(6-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙酮(380mg，1.42mmol，62％收率)，为黄色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.60min,m/z 269.9[M+H]+。
步骤5：1-[1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
将双(频哪醇)二硼(306mg，1.2mmol)、1-(6-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙酮(162mg，0.6mmol)、乙酸钾(混合178mg，1.8mmol)和1,4-二噁烷(6mL)混合，并通过N2鼓泡脱气5分钟。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(49mg，0.06mmol)，并将混合物通过N2鼓泡脱气5分钟。将反应在90℃下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用60-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到1-[1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮(126mg，0.4mmol，66％收率)，为无色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.74min,m/z 316.1[M+H]+。
步骤6：1-[6-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮
将N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(182mg，0.44mmol)、1-[1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮(125mg，0.40mmol)、碳酸钾(137mg，0.99mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.4000mL)中的溶液混合，并通过N2鼓泡脱气5分钟。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32mg，0.04mmol)，并将混合物通过N2鼓泡脱气5分钟。将反应在微波反应器中在100℃下照射3h。蒸发挥发物，将粗产物溶解在DCM中并吸附到二氧化硅上。通过二氧化硅色谱法纯化，用20-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到1-[6-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]乙酮(32mg，0.06mmol，15％收率)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.64min,m/z 526.7[M+H]+
实施例249：4-环丙基-N-[5-(2-乙基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺
按照实施例XX的步骤由4-环丙基-N-[5-(2-乙基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(29mg，0.06mmol)合成4-环丙基-N-[5-(2-乙基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吲唑-5-胺(21mg，0.05mmol，88％收率)。UPLC-MS(ES+,方法B):2.43min,m/z 428.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):13.00(s,1H),8.21(s,1H),8.06(s,1H),7.58(br.d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.89-3.78(m,1H),3.75(s,3H),2.89(m,1H),2.79(m,1H),2.71-2.61(m,2H),2.60-2.53(m,2H),2.11(m,1H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H),0.98-0.92(m,2H),0.83-0.77(m,2H)。
步骤1：6-溴-2-乙基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉
将二甲基硫醚硼烷(2.07mL，4.13mmol)缓慢添加到1-(6-溴-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙酮(213mg，0.79mmol)的无水THF(8mL)溶液，冷却至0℃。然后将混合物加热到70℃。完成后，将混合物在室温下用MeOH(2mL)缓慢淬灭，并加热至70℃保持1h，冷却，用EtOAc(30mL)稀释，然后用NaHCO3(饱和水溶液)(20mL)洗涤。分离各层，并将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质溶于MeOH(2mL)，并通过阴离子交换色谱法(SCX-2柱)纯化，用3.5M NH3的MeOH溶液洗脱，得到6-溴-2-乙基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉(173mg，0.68mmol，85％收率)，为黄色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.07min,m/z 255.9[M+H]+
步骤2：2-乙基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉
实施例248步骤5的中间体6-溴-2-乙基-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉(75mg，0.3mmol)、双(频哪醇)二硼(150mg，0.59mmol)、乙酸钾(87mg，0.89mmol)和1,4-二噁烷(3mL)用二氧化硅柱色谱法纯化，用20-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱后，得到2-乙基-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉(36mg，0.12mmol，40％收率)黄色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.26min,m/z302.1[M+H]+
中间体92：N-乙基-2,2,2-三氟-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]乙胺
在50mL烧瓶中装入2,2,2-三氟-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]乙胺(150mg，0.5mmol)、MeOH(5mL)和乙醛(0.03mL，0.5mmol)。将反应混合物在室温再搅拌1小时，并缓慢加入硼氢化钠(28mg，0.75mmol)。将反应混合物在室温再搅拌1小时。将反应用Na2CO3(饱和水溶液)淬灭，并用DCM和EtOAc萃取。将有机部分真空浓缩，并将残余物溶解在DCM中。滤出不溶物，真空浓缩滤液，得到N-乙基-2,2,2-三氟-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]乙胺(108mg，0.33mmol，66％收率)，为透明油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.68min,m/z 330.1[M+H]+
步骤1：1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙胺
在250mL RBF中装入4-溴-2,2,2-三氟苯乙酮(1.5g，5.9mmol)和甲苯(30mL)。将溶液冷却至0℃，并滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(6.5mL，6.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，并在0℃下缓慢加入二甲基硫醚硼烷(5.9mL，11.8mmol)。将混合物在室温下再搅拌1小时，冷却至0℃，并加入2N NaOH(9mL)。将混合物在室温搅拌1.5h，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用相分离器干燥并真空浓缩。将粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用0％至70％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-乙胺(1339mg，5.27mmol，88.9％收率)，为无色液体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.27min,m/z 256.0[M+H]+
中间体93：1-2,2,2-三氟-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]乙胺
在100mL RBF中装入1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙胺(1.34g，5.27mmol)、双(频哪醇)二硼(1605mg，6.32mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(430mg，0.53mmol)和乙酸钾(1550mg，15.8mmol)，并用氮气冲洗。将1,4-二噁烷(24mL)用鼓泡的N2脱气，然后添加到混合物中，并将悬浮液在90℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并在EtOAc和水之间分配。将有机层用水、饱和盐水洗涤，并真空浓缩。将残余物溶解在DCM中，并吸附到二氧化硅上，并用二氧化硅柱色谱法纯化，用0％至60％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到2,2,2-三氟-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]乙胺(917mg，3.05mmol，58收率％)，为透明油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.48min,m/z 302.1[M+H]+/>
中间体94：N-乙基-2,2-二氟-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]乙胺
在100mL烧瓶中装入1-(4-溴苯基)-N-乙基-2,2-二氟-乙胺(185mg，0.7mmol)、双(频哪醇)二硼(214mg，0.84mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(57mg，0.07mmol)和乙酸钾(207mg，2.1mmol)，并用N2冲洗。将脱气的1,4-二噁烷(3mL)加入混合物中，并将悬浮液在90℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温，并在DCM和水之间分配。将有机层用水、饱和盐水洗涤，并真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并真空浓缩到二氧化硅上。将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10％至100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用0％至5％的MeOH的DCM溶液洗脱，得到N-乙基-2,2-二氟-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]乙胺(115mg，0.37mmol，53％收率)，为透明油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.30min,m/z 312.3[M+H]+
步骤1：1-(4-溴苯基)-2,2-二氟-乙酮
在干燥的100mL烧瓶中装入4-碘溴苯(2g，7.0mmol)和THF(20mL)。将溶液冷却至-78℃，并将正丁基锂溶液(3.1mL，7.8mmol)缓慢添加到该溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后滴加二氟乙酸乙酯(0.8mL，7.8mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将反应混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后在0℃下搅拌1小时。然后将反应用1N HCl(3mL)淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，用相分离器干燥并真空浓缩。将粗残余物溶解于DCM中，并真空浓缩到二氧化硅上，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用0％至50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到1-(4-溴苯基)-2,2-二氟-乙酮(1123mg，4.78mmol，68％收率)，为黄色液体。UPLC-MS(ES-,方法A):2.05min,m/z 233.1[M-H]-
步骤2：1-(4-溴苯基)-N-乙基-2,2-二氟乙胺
在干燥的100mL烧瓶中装入1-(4-溴苯基)-2,2-二氟-乙酮(287mg，1.2mmol)、MeOH(5mL)、乙胺(1.8mL，3.66mmol)和异丙醇钛(IV)(0.7mL，2.44mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌18小时。将所得悬浮液冷却至0℃，并分批加入硼氢化钠(92mg，2.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物用氢氧化铵(33％的水溶液)淬灭，并真空除去溶剂。将残余物悬浮在EtOAc中，并通过CeliteTM滤棒滤出不溶物(TiO2)。将滤液真空浓缩，并将粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10％至100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到1-(4-溴苯基)-N-乙基-2,2-二氟-乙胺(185mg，0.70mmol，58％收率)，为无色油状物。UPLC-MS(ES+，方法A)：1.11min，m/z 264.0[M+H]+。/>
表22中的以下硼酸酯中间体通过使用实施例343的步骤1和步骤2所示的相同方法制备。
表22
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通用方法J：下面给出了制备本发明化合物的方法。表23列出了可以使用通用方法J以类似方式制备的其他化合物。
实施例250：2-[2-氯-4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺
向HCl-MeOH(1.6M，3mL，4.8mmol)的搅拌溶液中加入2-[2-氯-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)]氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(100mg，0.19mmol)，将所得混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物通过反相柱(40g，C 18，50％MeCN的水溶液)纯化，得到所需产物2-[2-氯-4-[5-(1H-吲唑-5-基氨基)-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(50mg，0.11mmol，60％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法F):2.82min,m/z 440.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.89(s,1H),8.15(s,1H),8.03(s,1H),7.94(s,1H),7.88(m,2H),7.5(dd,J＝8.8Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),4.61(s,2H),3.97-3.88(m,1H),3.79(s,3H),1.11(d,J＝2.4Hz,6H)。
步骤1：2-氯-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯酚
在110℃下，将N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(250mg，0.66mmol)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚(337mg，1.33mmol)、碳酸钾(275mg，2.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(49mg，0.07mmol)的混合物在水(4mL)和1,4-二噁烷(20mL)中搅拌。将反应混合物过滤并浓缩，然后通过二氧化硅柱色谱法纯化，用50％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到2-氯-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯酚(200mg，0.47mmol，71％收率)。LC-MS(ES+,方法F):3.10min,m/z 425.1[M+H]+
步骤2：2-[2-氯-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺
将2-氯-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯酚(200mg，0.47mmol)、2-氯-N-异丙基乙酰胺(96mg，0.71mmol)和碳酸钾(520mg，3.8mmol)在丙酮(15mL)中的混合物在65℃下搅拌36小时。然后过滤并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到2-[2-氯-4-[1-甲基-5-[(1-四氢吡喃-2-基吲唑-5-基)氨基]-1,2,4-三唑-3-基]苯氧基]-N-异丙基-乙酰胺(108mg，0.20mmol，44％收率)。LC-MS(ES+,方法F):3.76min,m/z 524.1[M+H]+
表23
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实施例251：4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-苯甲酰胺
将氯化氢(1.65mL，6.6mmol)添加至4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-苯甲酰胺(64mg，0.13mmol)的MeOH(2mL)溶液中。然后将反应在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，并将粗产物通过SCX SPE柱纯化。将所得产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用60-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-苯甲酰胺(14mg，0.035mmol，26％收率)。UPLC-MS(ES+,方法B):2.91min,m/z 402.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.48(t,J＝5.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.86(q,J＝8.5Hz,4H),7.49–7.27(m,2H),3.79(s,3H),3.26(q,2H),2.13(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),1.02–0.92(m,2H),0.83(m,2H)。
步骤1：N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺
在-20℃下，在氮气下，向3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(7.96g，33mmol)和4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(8.5g，33mmol)在无水THF(300mL)中的搅拌溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液(1.0M的THF溶液)(72.7mL，72.7mmol)。然后搅拌反应，并在30分钟内升温至0℃。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(150mL)淬灭，并用EtOAc(250mL)萃取。分离各层，并用另外的EtOAc 250mL萃取水层。合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将所得固体用乙醚研磨并过滤，得到N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(11.05g，26.5mmol，80％收率)，为奶油色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.65min,m/z 417.3/419.3[M+H]+
步骤2：4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸甲酯
向N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(9g，21.6mmol)和4-(甲氧基羰基)苯硼酸(4.7g，25.9mmol)在1,4-二噁烷(200mL)和水(40mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(9g，65mmol)。将其用氮气彻底脱气，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.88g，1.08mmol)。将悬浮液脱气5分钟，然后在100℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并用100mL的水和250mL的EtOAc稀释。将有机物用100mL饱和盐水洗涤一次，然后将有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色半固体。将其用乙醚研磨，得到4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸甲酯(9.65g，20.4mmol，95％收率)，为奶油色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.85min,m/z 473.6[M+H]+
步骤3：4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸
在25℃下，将氢氧化钠2M水溶液(51mL，102mmol)添加到4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸甲酯(9.65g，20.4mmol)在THF(150mL)和MeOH(150mL)中的搅拌悬浮液中。将反应在室温搅拌3小时。真空除去有机溶剂，并将水相用350mL水稀释，通过加入4M HCl调节至pH4，并用500mL的DCM萃取。将有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到奶油色固体。将固体用乙醚制浆并过滤，得到4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸(8.7g，19mmol，93％收率)，为浅奶油色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.60min,m/z 459.5[M+H]+
步骤4：4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-苯甲酰胺
将丙基膦酸酐(0.1mL，0.33mmol)添加到N,N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.65mmol)乙胺的THF(2M)(0.07mL，1.09mmol)溶液和4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸(100mg，0.22mmol)的DCM(5mL)溶液的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，并通过相分离器干燥。将所得溶液浓缩到二氧化硅上，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用50-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-苯甲酰胺(64mg，0.13mmol，60％收率)，为浅黄色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.59min,m/z 486.6[M+H]+
实施例252：N-环丙基-4-[5-[(4-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
在室温下，将氯化氢(4.0M的二噁烷溶液)(2.24mL，9.0mmol)缓慢加入到N-环丙基-4-[5-[(4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(85mg，0.16mmol)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中。将反应在室温搅拌18小时。将浅黄色溶液真空浓缩，并通过SCX SPE柱纯化。所得产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用30-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，并真空浓缩，得到N-环丙基-4-[5-[(4-乙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(10mg，0.023mmol，14％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法B):3.19min,m/z432.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),8.08(d,J＝4.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝1.4Hz,1H),7.43(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.75(s,3H),2.93(q,J＝7.5Hz,2H),2.88–2.76(m,1H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H),0.74–0.64(m,2H),0.58–0.49(m,2H)。
步骤1：4-[5-[(4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
将[3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(435mg，2.07mmol)、N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(800mg，1.97mmol)和碳酸钾(573mg，4.15mmol)溶解/悬浮在1,4-二噁烷(15mL)和水(4mL)中。通过鼓入氮气将反应混合物充分脱气。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(161mg，0.2mmol)，然后进一步脱气，然后将反应加热至90℃持续18h。将反应真空浓缩至二氧化硅上，并使用二氧化硅柱色谱法纯化，用25-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-[5-[(4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(755mg，1.54mmol，78％收率)，为浅黄色胶状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.73min,m/z 491.5[M+H]+
步骤2：4-[5-[(4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸盐酸盐
在室温下，将2.0M氢氧化钠(6.0mL，12mmol)添加到4-[5-[(4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯(755mg，1.5mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的搅拌悬浮液中。将反应在室温搅拌18小时。将反应真空浓缩，然后溶于水中。然后通过添加2.0M HCl将pH调节至pH2，并将所得固体用EtOAc x2萃取。将有机物用饱和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，并将所得固体在乙醚中研磨，过滤，再用乙醚洗涤，得到4-[5-[(4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸盐酸盐(505mg，0.98mmol，66％收率)，为米色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.56min,m/z 477.5[M+H]+
步骤3：N-环丙基-4-[5-[(4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
向4-[5-[(4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸(80mg，0.17mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.5mmol)和环丙胺(0.02mL，0.34mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入丙基膦酸酐(0.08mL，0.25mmol)，并将溶液搅拌16小时。将浅黄色溶液真空浓缩至二氧化硅上，并将粗物质通过二氧化硅柱色谱法纯化，用30-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到N-环丙基-4-[5-[(4-乙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(85mg，0.16mmol，97％收率)，为无色胶状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.65min,m/z 516.5[M+H]+。
表24中描述的以下实施例(250)是通过使用实施例251、252中所示的相同方法制成的。除了实施例251步骤1中所述的试剂以外，还可以使用各种偶联剂，例如BOP、PyBOP、EDC/HoBT、HATU或通过酰氯(acycl chloride)。
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实施例338：4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2-二氟丙基)苯甲酰胺
在100mL RBF中加入4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2-二氟丙基)苯甲酰胺(37mg，0.07mmol)和MeOH(2mL)。将4N氯化氢的二噁烷溶液(0.87mL，3.5mmol)滴加到该溶液中，并将反应混合物在室温搅拌18h。真空除去溶剂，然后通过SCX SPE柱纯化。将得到的产物真空浓缩，溶解在DCM和MeOH中，用盐水洗涤并真空浓缩。将残余物溶于水和乙腈(9：1)中，冷冻干燥过夜，得到4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2-二氟丙基)苯甲酰胺(23.9mg，0.05mmol，76％收率)，为白色粉末。UPLC-MS(ES+,方法B):3.19min,m/z 452.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.84(t,J＝6.32Hz,1H),8.33(s,1H),8.07(s,1H),7.91(m,4H),7.41(q,J＝7.58Hz,2H),3.80(s,3H),3.72(m,2H),2.14(m,1H),1.62(t,J＝19.01Hz,3H),0.97(m,2H),0.83(m,2H)。
步骤1：4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2-二氟丙基)苯甲酰胺
在50mL RBF中装入4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸(300mg，0.65mmol)、DCM(6mL)和DMF(0.03mL)。缓慢加入草酰氯(0.08mL，0.98mmol)，并将反应混合物在室温搅拌40分钟。真空除去溶剂，并将残余物溶于DCM。然后将溶液加入到装有2,2-二氟-1-丙胺盐酸盐(30mg，0.23mmol)、DCM(2mL)和三乙胺(0.15mL，1.09mmol)的旋转管(Carousel tube)中，并将反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于DCM，蒸发到二氧化硅上。然后将化合物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用10-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2-二氟丙基)苯甲酰胺(37mg，0.07mmol，31％收率)，为灰白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.69min,m/z 536.5[M+H]+/>
实施例340：4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-哌啶-1-甲酰胺
将干燥的10wt.％碳粉载钯(2.4mg，0.02mmol)添加到4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酰胺(90mg，0.22mmol)的EtOH(5mL)溶液中，在室温下，在氢气气氛下搅拌18小时。加入另外的干燥的10wt.％碳粉载钯(2.4mg，0.02mmol)，加入6滴1MHCl的MeOH溶液，将反应在室温下在氢气气氛下搅拌48小时。加入另外的干燥的10wt.％碳粉载钯(2.4mg，0.02mmol)，加入6滴4N HCl的1,4-二噁烷溶液，并将反应在室温下在氢气气氛下搅拌18小时。将反应混合物通过CeliteTM垫过滤，并用MeOH洗涤。真空浓缩溶剂，并通过二氧化硅柱色谱纯化，用10％MeOH的EtOAc溶液梯度洗脱，得到4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-哌啶-1-甲酰胺(53mg，0.12mmol，53％收率)，为奶油色固体。UPLC-MS(ES+,方法B):2.32min,m/z409.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),8.01(s,1H),7.35(m,2H),6.39(m,1H),3.88(m,2H),3.63(s,3H),2.13(s,1H),3.02(m,2H),2.73(m,2H),2.05(m,1H),1.76(m,2H),1.44(m,2H),0.99(m,5H),0.77(m,2H)。
实施例341 4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酰胺
将4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(1.25mL，4.99mmol)添加到4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酰胺(245.mg，0.5000mmol)的甲醇(5mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌18h，在减压下真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法进一步纯化，用10％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酰胺(129mg，0.31mmol，61％收率)，为奶油色固体。UPLC-MS(ES+,方法B):2.59min,m/z 407.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.14(s,1),8.05(s,1H),7.35(s,1H),7.73(t,J＝5.3Hz,1H),6.31(m,1H),3.87(d,J＝3.1Hz,2H),3.69(s,3H),3.43(t,J＝5.6Hz,2H),3.05(m,2H),2.38(m,2H),2.09(m,1H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H),0.95(m,2H),0.78(m,2H)。
步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶
在室温下，向N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.5g，1.6mmol)的DCM(30mL)溶液中加入三氟乙酸(1.2mL，16.2mmol)，并将反应搅拌1小时。真空除去溶剂。加入另外的DCM，并将反应再次真空浓缩，得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶2,2,2-三氟乙酸盐(637mg，1.46mmol，90％收率)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.03min,m/z 210.2[M+H]+
步骤2：N-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酰胺
在0℃下，在15分钟内将异氰酸乙酯(0.11mL，1.43mmol)的DCM(10mL)溶液滴加到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-二三氟乙酸盐(627mg，1.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.25mL，7.2mmol)在水(15mL)中的剧烈搅拌的溶液中。将反应混合物在室温搅拌20小时。向反应混合物中加入氯化钠(7.0g)，并分离有机相。用另外的DCM(3×75mL)萃取水相。然后将粗品通过二氧化硅柱色谱法纯化，用0-6％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到N-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酰胺(251mg，0.78mmol，54％收率)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.48min,m/z 281[M+H]+
步骤3：4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酰胺
将N-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酰胺(219mg，0.7800mmol)、N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(实施例251中的步骤1)(217mg，0.52mol)和碳酸钾(144mg，1.04mmol)在1,4-二噁烷溶液和水(3：1，8mL)中的混合物通过鼓泡氮气脱气15分钟。加入1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(42mg，0.05mmol)，并通过鼓泡氮气将混合物再脱气15分钟。然后将混合物在微波辐射下于130℃加热90分钟。将混合物通过/>垫过滤。滤饼用EtOAc冲洗。向滤液中加水，并分层。用EtOAc(×2)萃取水层。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。通过快速柱色谱法进一步纯化，得到4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-乙基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酰胺(256mg，0.50mmol，96％收率)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.45min,m/z 491[M+H]+(96％)
实施例342：1-[4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-1-哌啶基]丙烷-1-酮
按照实施例340所述的实验步骤，以类似方法合成实施例342。UPLC-MS(ES+,方法B):2.42min,m/z 394.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.20(s,1H),8.03(s,2H),7.34(m,2H),4.29(d,J＝13.4Hz,1H),3.80(d,J＝13.4Hz,1H),3.63(s,3H),3.06(m,1H),2.29(q,J＝7.4Hz,2H),2.05(m,2H),1.82(m,2H),1.51(m,2H),1.39(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H),0.93(m,2H),0.77(m,2H)。
中间体88：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙烷-1-酮
将丙基膦酸酐(0.21mL，0.72mmol)加入到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶；2,2,2-三氟乙酸(209mg，0.48mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)和丙酸(0.04mL，0.48mmol)的THF(1.6mL)溶液中，并将反应在室温搅拌3小时。将反应真空浓缩并将残余物溶于EtOAc(20mL)中，并将有机物用20mL水和10mL饱和盐水溶液洗涤。然后将有机物分离并干燥(MgSO4)，并真空浓缩。然后将粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用20-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙烷-1-酮(152mg，0.41mmol，86％收率)。UPLC-MS(ES+,方法A):1.57min,m/z 266[M+H]+
实施例343：4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
室温下，将氯化氢(4.0M的二噁烷溶液)(2.6mL，10.4mmol)缓慢加入到4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(104mg，0.19mmol)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中。将反应在室温搅拌18小时。将淡黄色溶液减压浓缩，并将粗残余物通过SCXSPE柱纯化。将所得产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用30-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱。然后将产物从乙腈/水中冷冻干燥过夜，得到4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(57mg，0.124mmol，66％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法B):3.31min,m/z 456.4[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ13.02(s,1H),9.10(t,J＝6.3Hz,1H),8.34(s,1H),8.07(s,1H),8.00–7.86(m,4H),7.46–7.35(m,2H),4.09(m,2H),3.80(s,3H),2.14(m,1H),1.04–0.91(m,2H),0.91–0.76(m,2H)。
步骤1：4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
将碳酸钾(56mg，0.4mmol)、N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(80mg，0.19mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(69mg，0.21mmol)溶解/悬浮在1,4-二噁烷(3mL)和水(2mL)中。通过鼓入氮气将反应混合物充分脱气。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(16mg，0.02mmol)，然后进一步脱气，然后将反应加热至90℃持续18h。将反应物浓缩到二氧化硅上，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用20-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(104mg，0.19mmol，99％收率)，为浅黄色胶状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.76min,m/z 540.5[M+H]+
步骤1：4-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向三氟乙胺(1.5mL，18.7mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4.9mL，28mmol)和4-溴苯甲酸(1.88g，9.35mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入丙基膦酸酐(8.35mL，14mmol)，并将溶液在室温下搅拌3小时。将浅黄色溶液真空浓缩并溶解在EtOAc中。将有机物用水(×2)、饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.62g，9.3mmol，99％收率)，为奶油色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.65min,m/z 283.9[M+H]+
步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在室温下，将4-溴-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2610mg，9.25mmol)添加到双(频哪醇)二硼(2.82g，11.1mmol)、乙酸钾(2.72g，27.8mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌混合物中。将反应脱气，用氮气冲洗，并加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(755mg，0.93mmol)，然后进一步脱气。将反应混合物加盖并在85℃下搅拌3h。将反应冷却至室温，并真空除去溶剂。加入EtOAc(50mL)，并将得到的悬浮液干燥加载到二氧化硅上，并将残余物通过柱色谱法纯化，使用洗脱液：10-50％EtOAc的石油醚溶液，得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(2.68g，8.14mmol，88％收率)，为淡黄色/奶油色固体。UPLC-MS(ES+,方法A),1.82min,m/z 330[M+H]+
实施例344：N-环丙基-4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺
在室温下，将氯化氢(4.0M的二噁烷溶液)(2.1mL，8.5mmol)缓慢加入到N-环丙基-4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(78mg，0.16mmol)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中。将反应在室温搅拌18小时。将淡黄色溶液减压浓缩，并将粗残余物通过SCX SPE柱纯化。将所得溶液真空浓缩到二氧化硅上，并通过二氧化硅柱色谱法纯化产物，用30-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱。将产物从乙腈/水中冷冻干燥过夜，得到N-环丙基-4-[5-[(4-环丙基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(40mg，0.096mmol，61％收率)，为白色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):2.95min,m/z 414.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.45(d,J＝4.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.91–7.79(m,4H),7.46–7.35(m,2H),3.79(s,3H),2.85(m,1H),2.13(m,1H),0.96(m,2H),0.83(m,2H),0.68(m,2H),0.57(m,2H)。
步骤1：N-环丙基-4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺
将碳酸钾(83mg，0.6mmol)、N-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺(56mg，0.19mmol)和N-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-胺(82mg，0.19mmol)溶解/悬浮在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中。通过鼓入氮气将反应混合物完全脱气。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(23mg，0.03mmol)，然后进一步脱气，然后将反应加热至90℃持续18h。将反应物浓缩到二氧化硅上，并通过快速柱色谱法纯化，用30-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到N-环丙基-4-[5-[(4-环丙基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺(78mg，0.16mmol，80％收率)，为浅黄色干膜。LC-MS(ES+,方法A):1.60min,m/z 498.6[M+H]+
下表25给出了以与上述相似的方式制备的化合物。
表25
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中间体118：4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将按照WO2017103611实施例160制备的3,3-二氟-4-(三氟甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1500mg，4.22mmol)溶于DMF(20mL)中，并在N2气氛下在冰浴中冷却。通过加料漏斗在15分钟内缓慢加入叠氮化四丁基铵(1200mg，4.22mmol)的DMF(20mL)溶液。将反应混合物在冷浴中搅拌并使其逐渐温热至环境温度，并搅拌3小时。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(×2)和盐水(×2)洗涤。将有机相经相分离器干燥，并用真空/N2吹扫(3次)，然后加入干燥的10wt.％碳粉载钯(150mg，1.4mmol)。然后进行3个循环的真空/H2，并将反应在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。将粗品通过CeliteTM塞过滤，并真空除去溶剂。将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，使用0-5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到[4-氨基-3,3-二氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(934mg，4.2mmol，99％收率)]，为无色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A),1.04min,m/z 167.0[M-(tBu)+H]+
实施例458：4-[5-[(4-异丙烯基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
在室温下，将氯化氢(4.0M的二噁烷溶液)(2.2mL，8.8mmol)缓慢加入到4-[5-[(4-异丙烯基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(64mg，0.12mmol)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中。将反应在环境温度下搅拌18小时。将反应真空浓缩并通过SCX SPE柱纯化。将所得产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用20-70％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到浅黄色胶状产物。将其溶于1.5mL的CH3CN中，并用～5mL水稀释。然后将样品冷冻干燥，得到4-[5-[(4-异丙烯基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(27mg，0.06mmol，47％收率)，为浅黄色粉末固体。UPLC-MS(ES+,方法B):3.32min,m/z 456.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),9.10(t,J＝6.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.95(s,1H),7.93–7.87(m,4H),7.48(m,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),5.33(q,J＝1.7Hz,1H),5.11(dd,J＝2.2,1.1Hz,1H),4.08(m,2H),3.73(s,3H),2.10(d,J＝1.2Hz,3H)。
步骤1：4-[5-[(4-异丙烯基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸乙酯
将4-[5-[(4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸乙酯(166mg，0.35mmol)、异丙烯基三氟硼酸钾(56mg，0.38mmol)和碳酸铯(450mg，1.38mmol)溶解/悬浮在1,4-二噁烷(5mL)和水(2mL)中，并用鼓泡氮气充分脱气。加入[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(23mg，0.03mmol)，然后进一步脱气，将反应加热至100℃保持18小时。将反应冷却，并将水移走。将有机物直接浓缩到二氧化硅上，并将化合物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用25-80％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-[5-[(4-异丙烯基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸乙酯(149mg，0.30mmol，89％收率)，为黄色胶状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.96min,m/z 487.6[M+H]+
步骤2：4-[5-[(4-异丙烯基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸
在室温下，将氢氧化钠(1.22mL，2.45mmol)加入到4-[5-[(4-异丙烯基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸乙酯(149mg，0.31mmol)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的搅拌悬浮液中。反应物变为黄色，固体溶解。将反应在室温搅拌18小时。将反应真空浓缩，然后在水中制浆。通过添加2.0M HCl将pH调节至pH2，溶液中沉淀出固体。用EtOAc×2萃取固体。然后将有机物用饱和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到4-[5-[(4-异丙烯基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸(128mg，0.28mmol，91％收率)，为黄色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.63min,m/z 459.4[M+H]+
步骤3：4-[5-[(4-异丙烯基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向4-[5-[(4-异丙烯基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酸(64mg，0.14mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.42mmol)和三氟乙胺(21mg，0.21mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入丙基膦酸酐(0.12mL，0.21mmol)，并将溶液搅拌16小时。将浅黄色溶液真空浓缩到二氧化硅上，并将粗物质通过二氧化硅柱色谱法纯化，用20-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-[5-[(4-异丙烯基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(64mg，0.12mmol，85％收率)，为浅黄色胶状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.75min,m/z 540.6[M+H]+
实施例459：N-乙基-4-[5-[(4-异丙烯基-1H-吲唑-5-基)氨基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯甲酰胺
UPLC-MS(ES+,方法B):2.96min,m/z 402.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(bs,1H),8.49(t,J＝5.6Hz,2H),7.97(d,J＝1.0Hz,1H),7.93–7.81(m,4H),7.50(dd,J＝8.8,1.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),5.34(t,J＝1.9Hz,1H),5.12(dd,J＝2.2,1.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.28(m,2H),2.10(s,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]吡唑
将乙酸钾(199mg，2.0mmol)、双(频哪醇)二硼(257mg，1.0mmol)和4-(4-溴苯基)-1-甲基-吡唑(160mg，0.67mmol)在DMF(1mL)和MeCN(4mL)中混合，将混合物用N2脱气。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(55mg，0.07mmol)，并将混合物在80℃加热18h。将反应混合物浓缩，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用5-20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]吡唑(163mg，0.57mmol，85％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法A):1.79min,m/z 285.0[M+H]+
步骤1：4-(4-溴苯基)-1-甲基-吡唑
将1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(300mg，1.44mmol)、1,4-二溴苯(0.2mL，1.6mmol)和碳酸钾(399mg，2.9mmol)在水(1mL)和1,4-二噁烷(4mL)中混合，将混合物用N2脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(167mg，0.14mmol)，将管密封并在80℃加热18h。将反应混合物在真空下直接浓缩到二氧化硅上，并通过二氧化硅柱色谱法纯化，用5-40％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到4-(4-溴苯基)-1-甲基-吡唑(160mg，0.67mmol，47％收率)，为白色固体。LC-MS(ES+,方法A):1.66min,m/z 237.1[M+H]+。
以类似方式制备以下中间体。
2-(4-溴苯基)-4-甲基-1H-咪唑
将4-溴苯甲眯HCl盐(2005mg，10.07mmol)和氯丙酮(1.2mL，15.1mmol)吸收于DMF(50mL)中，然后用碳酸钾(5.57g，40.3mmol)处理并加热至100℃持续18小时。将反应真空浓缩，然后吸收于DCM(70ml)中。将有机物用水(70mL)洗涤，然后使其通过相分离器。将产物吸附到二氧化硅上，然后通过二氧化硅柱色谱纯化，用0-40％EtOAc的DCM溶液洗脱，得到2-(4-溴苯基)-4-甲基-1H-咪唑(1206mg，5.09mmol，50％收率)为奶油色/黄色粉末状固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.02min,m/z 236/238[M+H]+
2-[[2-(4-溴苯基)-4-甲基-咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
将2-(4-溴苯基)-4-甲基-1H-咪唑(474mg，2mmol)吸收于无水DMF(10mL)中，然后用碳酸钾(553mg，4mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.42mL，2.4mmol)处理，然后加热至60℃持续14小时。将反应真空浓缩并将残余物用饱和NH4Cl水溶液处理。用DCM(25ml)萃取水层，然后用水洗涤。使有机物通过相分离器玻璃料并蒸发至干。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用25-75％EtOAc的DCM溶液洗脱，得到2-[[2-(4-溴苯基)-4-甲基-咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(108mg，0.29mmol，15％收率)，为无色油状物。UPLC-MS(ES+,方法A):1.57min,m/z 367.2,369.2[M+H]+
1-(4-溴苯基)戊烷-1,3-二酮
在N2下，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(10.05mL，10.05mmol)缓慢加入到4'-溴苯乙酮(1g，5.0mmol)的THF(30mL)溶液中，并在0℃下搅拌30分钟。加入丙酰氯(0.66mL，7.5mmol)，并将混合物温热至室温并搅拌1h。真空除去溶剂，并加入EtOAc(30mL)。将有机物用饱和盐水洗涤，用相分离器干燥，并浓缩到二氧化硅上。将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用等梯度的10％DCM的石油醚溶液洗脱，得到1-(4-溴苯基)戊烷-1,3-二酮(461mg，1.8mmol，36％收率)，为淡黄色固体。LC-MS(ES+,方法A):2.05min,m/z 256.9[M+H]+
3-(4-溴苯基)-5-乙基-1H-吡唑
将水合肼(0.26mL，5.3mmol)缓慢添加至1-(4-溴苯基)戊烷-1,3-二酮(670mg，2.63mmol)的MeOH(20mL)溶液中，并将混合物在80℃加热1.5小时。将反应混合物真空浓缩，溶于EtOAc中，将有机溶液用饱和盐水洗涤。将有机物通过相分离器干燥并浓缩，得到粗产物3-(4-溴苯基)-5-乙基-1H-吡唑(593mg，2.4mmol，90％收率)，为浅黄色固体。LC-MS(ES+,方法A):1.73min,m/z 251.1[M+H]+
3-(4-溴苯基)-5-乙基-吡唑-1-羧酸叔丁酯
将氢化钠(矿物油中的60％分散体)(113mg，4.7mmol)添加到3-(4-溴苯基)-5-乙基-1H-吡唑(593mg，2.4mmol)的DMF(20mL)溶液中，并在室温下搅拌15分钟。加入二碳酸二叔丁酯(618mg，2.8mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用DCM稀释，用相分离器干燥，并浓缩到二氧化硅上。将产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用5-10％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到3-(4-溴苯基)-5-乙基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(330mg，0.94mmol，40％收率)，为浅黄色油状物。LC-MS(ES+,方法A):2.20min,m/z 351.2[M+H]+
2-(4-溴苯基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[3,4-d]咪唑
将3-溴四氢-4H-吡喃-4-酮(0.26mL，2.1mmol)和碳酸钾(880mg，6.4mmol)加入到4-溴苯羧酰亚胺酰胺盐酸盐(1：1)(0.26mL，2.1mmol)的MeCN(3mL)溶液中，并将混合物加热至80℃持续18h。然后将反应在微波中于140℃加热8小时。将反应冷却，并用EtOAc稀释，用盐水×2洗涤，并使用相分离器干燥。将溶剂真空蒸发，并将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用70-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到2-(4-溴苯基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[3,4-d]咪唑(75mg，0.27mmol，13％收率)，为浅黄色固体。LC-MS(ES+,方法A):1.09min,m/z 279.0[M+H]+
2-(4-溴苯基)-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
将1-叔丁氧基羰基-3-溴-4-氧杂哌啶(0.26mL，3.6mmol)和碳酸钾(1490mg，11mmol)加入到4-溴苯羧酰亚胺酰胺盐酸盐(1：1)(0.26mL，3.6mmol)的乙腈(10mL)溶液中，将混合物在微波中加热至120℃保持4h。将混合物用EtOAc稀释，并将有机层用盐水(x2)洗涤，并通过相分离器干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过二氧化硅柱色谱纯化，用30-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，得到2-(4-溴苯基)-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(929mg，2.45mmol，68％收率)，为黄色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.31min,m/z 378.0[M+H]+。
2-(4-溴苯基)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
将氯化氢(4.0M的二噁烷溶液)(4.16mL，16.63mmol)添加到2-(4-溴苯基)-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(629mg，1.7mmol)的溶液中，并将混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物真空浓缩并通过离子交换柱(SCX，用1M NH3的MeOH溶液洗脱)。将所得溶液真空浓缩，得到2-(4-溴苯基)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(460mg，1.65mmol，99％收率)，为浅黄色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):0.91min,m/z278.0[M+H]+。
1-[2-(4-溴苯基)-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮
将乙酸(冰)(0.14mL，2.48mmol)、丙基膦酸酐(0.74mL，2.48mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.15mL，6.62mmol)添加到2-(4-溴苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(460mg，1.65mmol)的THF(5mL)溶液中，并将混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将有机物真空浓缩，得到1-[2-(4-溴苯基)-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮(500mg，1.56mmol，94％收率)，为黄色固体。UPLC-MS(ES+,方法A):1.04min,m/z 320.0[M+H]+。
2-(4-溴苯基)-5-乙基-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶
将氢化二异丁基铝(1.0M的THF溶液)(4.26mL，4.26mmol)添加到1-[2-(4-溴苯基)-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮(682mg，2.13mmol)的THF(5mL)溶液中，并在40℃下搅拌3h。加入水，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物用饱和盐水洗涤，经相分离器干燥，真空浓缩到硅藻土上，并通过反相柱纯化(25g，C18，5-95％MeCN的水溶液)，得到2-(4-溴苯基)-5-乙基-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶(204mg，0.67mmol，31％收率)，为浅黄色油状物。LC-MS(ES+,方法A):0.98min,m/z 306.0[M+H]+。
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ROCK2结合活性：使用蛋白质构建体N末端6His标记的ROCK2催化结构域11-552(英国邓迪大学)进行ROCK2抑制的测定。从杆状病毒表达系统中纯化蛋白质。长S6肽(KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK)用作底物。使用1.25nM组成型活性ROCK2激酶、100μM长S6肽、20μM ATP和测试化合物的DMSO溶液(或仅含DMSO作为对照)，在96孔板(黑色，一半区域)中以15μl体积进行激酶反应。DMSO的最终浓度≤1％。测定缓冲液为50mM HEPES pH 7.5，添加0.2mM EDTA、10mM乙酸镁、0.01％Tween-20、1mM DTT和0.01％BSA。将测试化合物与ROCK2激酶预孵育1小时，然后加入ATP和长S6肽。再孵育1小时后，按照制造商的说明书使用ADP-Glo激酶测定法(Promega)测量产生的ADP量。在PHERAstar FS(BMGLabtech)上测量发光。用Dotmatics软件使用四参数逻辑函数计算出将ADP产生抑制50％所需的测试化合物的浓度(IC50)。
表26示出了通过上述测定法确定的某些结构式化合物的ROCK2结合活性，根据化合物的ROCK2 IC50值将其分类为“+”、“++”、“+++”和“++++”。类别“+”是指ROCK2 IC50值>10μM的化合物。类别“++”是指ROCK2 IC50值为10到3μM的化合物。类别“+++”是指ROCK2 IC50值为3至0.3μM的化合物。类别“++++”是指ROCK2 IC50值<0.3μM的化合物。
表26
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贯穿本说明书的描述和权利要求书，词语“包含”和“含有”及其变体意指“包括但不限于”，并且其不旨在(且不是)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。贯穿本说明书的描述和权利要求书，除非上下文另有要求，否则单数涵盖复数。特别地，在使用不定冠词的情况下，除非上下文另有要求，否则说明书应被理解为考虑复数以及单数。
除非与此不兼容，否则结合本发明的具体方面、实施方式或实施例描述的特征、整体、特点、化合物、化学部分或组应被理解为适用于本文所述的任意其他方面、实施方式或实施例。本说明书(包括任意所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任意方法或过程的所有步骤可以任意组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明延伸至本说明书(包括任意所附权利要求书、摘要和附图)中公开的特征的任意新颖特征、或任意新颖特征组合，或如此公开的任意方法或过程的任意新颖步骤、或任意新颖步骤组合。
读者的关注指向与本申请有关的与本说明书同时提交或在本说明书之前提交的并且与本说明书一起公开于公众的所有文章和文件，并且所有这些文章和文件的内容通过引用并入本文。
Claims (23)
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
其中
A1独立地选自C-H、C-F、C-Cl、C-Me、C-Et、C-i-Pr、C-环丙基、C-乙烯基、C-丙烯基；
A2独立地选自C-H、C-F、C-Cl、C-Me、C-Et、C-i-Pr、C-环丙基、C-乙烯基、C-丙烯基；
A3独立地选自CR7或N；
选自：
R1是L-R2，其中
L选自键、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-OC(O)-、-C(O)O-、-OCH2-、-O(CH2)2-、-OCH2CH2NH-、-OCH2C(O)NH-、-OC(Me)HC(O)NH-、-OC(Me)2C(O)NH-、-OCH2C(O)O-、-OCH2S(O)2NH-、-OCH2CH2NHC(O)-、-O(CH2)3NHC(O)-、-OCH2CH2NHS(O)2-、-OCH2CH2NHC(O)NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHS(O)2-、-CH2NHC(O)NH-、-CH2C(O)-、-(CH2)2C(O)-、-CH2C(O)NH-、-(CH2)2C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-CH2OC(O)NH-、-C(O)-、-C(O)CH2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-NHCH2C(O)-、-NHCH2C(O)NH-、-N(Me)CH2C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-S(O)2-、-CH(CHF2)NH-或-CH(CF3)NH；并且
R2选自：
H、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、叔戊基、烯丙基、炔丙基、二氟乙基、二氟丙基、三氟乙基、三氟丙基、三氟异丙基、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙醇、叔丁醇、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇、环庚醇、吖丙啶基、N-乙酰基吖丙啶基、N-烷基吖丙啶基、氮杂环丁烷基、N-乙酰基氮杂环丁烷基、N-烷基氮杂环丁烷基、2-甲基丙烷-2-胺、苯基、氯苯基、吡咯烷基、二氟吡咯烷基、三氟乙基吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、四氢呋喃基、环丁砜基、二氢吡喃、四氢吡喃基、四氢吡喃咪唑基、吗啉基、咪唑基、乙基四氢咪唑基吡啶、甲基咪唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、三氟甲基哌嗪基、噁二唑基、二甲基二氢噁唑基、吡唑基、N-甲基吡唑基、乙基吡唑基、4-吡啶酮、2-吡啶酮、吡啶基、被四氢呋喃取代的甲基、被吡啶取代的乙基、被-NMe2取代的乙基、被OMe取代的乙基、被OH取代的乙基；或选自：
R4在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-CN、-ORJ、＝O、被-ORJ取代的C1-4烷基、-NRJRK、被-NRJRK取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基、3至8元杂环烷基和被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基；
R5选自：C1-4烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、被-NRLRL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、苯基、被1或2个R9取代的苯基、3至8元杂环烷基、被C3-8环烷基取代的C1-4烷基、被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基、5或6元杂芳基和被1或2个R9取代的5或6元杂芳基；
R6选自：H和C1-4烷基；
R7选自：H、Cl、F、CN、甲基、乙基或环丙基；
R8选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、-CN和C3-8环烷基；
R9选自卤素或C1-4烷基；
n为0、1或2；
RJ、RK、RL和RM在每次出现时各自独立地选自H或C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R8是H、Cl、F、CN或Me。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R6选自H或甲基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中为：
5.根据权利要求4所述的化合物，其中选自：
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5选自：C1-4烷基、被-ORL取代的C1-4烷基、被-NRLRL取代的C1-4烷基、C3-8环烷基、苯基、被1或2个R9取代的苯基、被3至8元杂环烷基取代的C1-4烷基、5或6元杂芳基和被1或2个R9取代的5或6元杂芳基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中选自：
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中选自：
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4为F、Cl、甲基、CF3、Et、iPr、CN、OH、OMe、Oi-Pr、＝O、CH2OH、CH2OMe、NH2、NMe2、CH2NH2、CH2NMe2或吗啉基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
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11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物是
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物在制造药物中的用途。
13.一种药物制剂，其包含权利要求1-11中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求13所述的药物制剂，其包含另外的药物活性剂，所述药物活性剂选自由以下组成的组：抗炎剂、抗纤维化剂、化学治疗剂、抗癌剂、免疫抑制剂、抗肿瘤疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物在制造用于治疗由ROCK1和/或ROCK2调节的病况的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，由ROCK1和/或ROCK2调节的病况是选自以下的病况：纤维化疾病、自身免疫病况、炎性病况、中枢神经系统病症或癌症。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其中通过抑制ROCK1和/或ROCK2来治疗的病况选自：关节炎、滑囊炎、晶体沉积病、结节病、硬化症、慢性滑膜炎和皮肌炎。
18.根据权利要求15或16所述的用途，其中通过抑制ROCK1和/或ROCK2来治疗的病况为骨关节炎。
19.根据权利要求15或16所述的用途，其中通过抑制ROCK1和/或ROCK2来治疗的病况选自：原发性胆汁性硬化症、皮炎、斯蒂尔氏病、慢性阻塞性肺疾病、格林-巴利病、格雷夫斯病、艾迪生氏病、雷诺氏现象、自身免疫性肝炎、类风湿关节炎、牛皮癣性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎、痛风、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、纤维肌痛、跟腱炎、软骨发育不全、肢端肥大性关节炎、粘连性关节囊炎、鹅滑囊炎、无血管性坏死、白塞氏综合症、双头肌腱炎、布朗特氏病、布鲁菌性脊椎炎、跟骨滑囊炎、焦磷酸钙二水合物沉积病(CPPD)、卡普兰综合症、腕管综合症、软骨钙化病、髌骨软骨软化症、Churg-Strauss综合征、科根综合症、胸肋综合征、CREST综合征、冷球蛋白血症、糖尿病手指硬化症、弥漫性特发性骨骼肥大症(DISH)、关节盘炎、盘状红斑狼疮、药物诱发的狼疮、杜兴氏肌营养不良症、杜普伊特伦氏挛缩、Ehlers-Danlos综合征、上髁炎、糜烂性炎症性骨关节炎、运动诱发的室间隔综合征、法布里氏病、家族性地中海热、法伯氏脂肪肉芽肿病、费尔蒂综合征、第五病、扁平足、异物滑膜炎、弗莱伯氏病、高雪氏病、巨细胞动脉炎、古德帕斯丘综合征、肉芽肿性动脉炎、关节积血、血色素沉着症、过敏性紫癜、髋关节发育不良、胡勒综合征、运动过度综合征、过敏性血管炎、肥厚性骨关节炎、免疫复合物病、撞击综合症、雅库关节炎、川崎病、金伯克氏病、Legg-Calve-Perthes病、Lesch-Nyhan综合征、洛夫格伦综合征、莱姆病、恶性滑膜瘤、马凡氏综合症、内侧滑膜皱襞综合征、混合性结缔组织病(MCTD)、混合性冷球蛋白血症、黏多糖贮积症、多中心网状组织细胞增生症、多发性骨骺发育不全症、肌筋膜疼痛综合症、新生儿狼疮、神经性关节炎、结节性脂膜炎、褐黄病、鹰嘴滑囊炎、Osgood-Schlatter病、骨软骨病、成骨不全、骨软化症、骨髓炎、骨坏死、重叠综合征、厚皮性骨膜病、Paget骨病、复发性风湿病、髌股疼痛综合征、Pellegrini-Stieda综合征、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、梨状肌综合征、足底筋膜炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、腘窝囊肿、胫后肌腱炎、波特病、髌前滑囊炎、人工关节感染、弹性假黄瘤、反射性交感神经营养不良综合征、复发性多发性软骨炎、跟骨后滑囊炎、风湿热、类风湿血管炎、肩袖肌腱炎、骶髂关节炎、Scheuermann骨软骨炎、硬皮病、肩手综合征、镰状细胞关节炎、干燥综合征、股骨头骨骺滑脱、脊椎狭窄、脊椎滑脱、斯蒂克勒综合征、亚急性皮肤狼疮、斯威特氏综合征、席登罕氏舞蹈症、高安氏动脉炎、踝管综合症、蒂采氏综合症、转子滑囊炎、未分化结缔组织综合征(UCTS)、荨麻疹性血管炎、韦格纳肉芽肿病、惠普尔病、威尔逊氏病、包括动脉粥样硬化、血管瘤、血管纤维瘤、牛皮癣在内的涉及血管生成和/或炎症的病况、早产儿视网膜病变、晶状体后纤维化、角膜移植排斥、屈光手术并发症相关的角膜新生血管化、隐形眼镜并发症相关的角膜新生血管化、翼状胬肉和复发性翼状胬肉相关的角膜新生血管化、角膜溃疡病、非特异性眼表疾病、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、重症肌无力、自身免疫性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、急性胰腺炎、异体排斥、过敏性炎症、迟发型超敏反应、炎症性肠病、脓毒性休克、神经元炎症引发的认知缺陷、Osier-Weber综合征、再狭窄和真菌、寄生虫和病毒感染。
20.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物在制造用于治疗以下病况的药物中的用途：纤维化疾病、自身免疫病况、炎性病况、中枢神经系统病症或癌症。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述病况选自：特发性肺纤维化(IPF)；系统性硬化症(SSC)；间质性肺疾病(ILD)；1型和2型糖尿病；糖尿病肾病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)；高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、中风、心脏衰竭、冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、外周循环障碍、外周动脉闭塞性疾病、缺血/再灌注损伤、肺动脉高压和心绞痛、勃起功能障碍、肌瘤肺、肌瘤肝和肌瘤肾、青光眼、高眼压、视网膜病变、类风湿关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、干燥综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、SLE、cGVHD、炎症性肠病、肠狭窄、涉及神经元变性或神经组织物理损伤的病症、亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔兹海默症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、肝癌、膀胱癌、肺鳞状癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、各种类型的头颈癌、乳腺癌、结直肠癌、腹膜癌、胃肠道癌、食道癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、鳞状细胞癌、垂体癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、脑癌、子宫内膜癌、睾丸癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌和黑色素瘤。
22.一种药物组合物，其中所述组合物包含权利要求1至11中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其可以是包含另外的药物活性剂的组合产品，所述药物活性剂选自由以下组成的组：抗炎剂、抗纤维化剂、化学治疗剂、抗癌剂、免疫抑制剂、抗肿瘤疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂。
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