EA042028B1

EA042028B1 - ГЕТЕРОЦИКЛИЛАМИНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТРИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ Rho-АССОЦИИРОВАННОЙ ПРОТЕИНКИНАЗЫ

Info

Publication number: EA042028B1
Application number: EA202091711
Authority: EA
Inventors: Клиффорд Д. Джонс; Питер Буньярд; Гэри Питт; Лиам Бирн; Томас Песнот; Николас Е.С. Гизо
Original assignee: Редкс Фарма Пиэлси
Priority date: 2018-01-25
Filing date: 2019-01-25
Publication date: 2022-12-28

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения. Более конкретно, изобретение относится к соединениям, полезным в качестве модуляторов Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK), например, ингибиторам ROCK1 и/или ROCK2. Данное изобретение также относится к способам получения соединений, применению этих соединений и способам лечения с применением соединений. Следовательно, соединения по изобретению могут применяться для лечения заболеваний, опосредованных ROCK.

Уровень техники

Rho-киназа (ROCK) является членом семейства суперспирализованных серин-треониновых протеинкиназ и существует в двух изоформах, ROCK1 и ROCK2 (Ishizaki, Т. et al., EMBO J. 15: 1885-1893 (1996)). ROCK была идентифицирована в качестве эффекторной молекулы RhoA, небольшого GTPсвязывающего белка (G-белка). Обе молекулы повсеместно экспрессируются в тканях и играют ключевые роли во многих клеточных сигнальных путях. После активации рецептора RhoA активирует ROCK, которая, в свою очередь, контролирует некоторые клеточные функции, включая миграцию клеток, клеточную адгезию, реорганизацию актина, цитокинез и сокращение гладких мышц (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol, 4:446-456 (2003)); (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). Целью некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения является обеспечение модулятора ROCK, включая как ROCK1, так и ROCK2, например, ингибитора ROCK (ROCK1 и/или ROCK2).

Несмотря на то, что ROCK1 и ROCK2 имеют сходные киназные домены с 92% гомологии, они могут иметь разные нижестоящие мишени и, следовательно, разные способы действия в клеточной физиологии. Например, ROCK2 специфически фосфорилирует STAT3 в лимфоцитах, что приводит к дифференцировке клеток Th17 и супрессии Treg (Zanin-Zhorov A. et al., PNAS 111(47): 16814-16819 (2014)), тогда как легкая цепь миозина (MLC) специфически фосфорилируется ROCK1 в гладко мышечных клетках (Sebbagh M. et al., Nat Cell Biol 3: 346-352 (2001); демонстрируя большую роль ROCK1 в сокращении сосудов, приводящем к повышению артериального давления. Эксперименты с SiRNA продемонстрировали различные роли ROCK1 и ROCK2 во многих типах клеток, например, в клетках эмбриональных фибробластов крысы, где было обнаружено, что ROCK1 важна для формирования стрессовых волокон и стабилизации участков фокальной адгезии, тогда как активность ROCK2 была вовлечена в фагоцитоз гранул с матрицей с покрытием (Yoneda, A., et al., J. Cell Biol. (2005). Следовательно, целью некоторых вариантов осуществления изобретения является обеспечение селективного ингибитора ROCK, например, селективного для ингибирования ROCK1 или ингибирования ROCK2. Предпочтительно, целью некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения является обеспечение селективного ингибитора ROCK2.

ROCK-дефицитные мыши и низкомолекулярные ингибиторы помогли понять роли, которые изоформы ROCK играют в заболевании, и предоставили доказательство того, что ингибиторы ROCK будут полезны для лечения ряда показаний, где высока неудовлетворенная потребность, включая диабет, воспаление, болезнь Альцгеймера, гипертензию и фиброз. После кормления мышей дикого типа и мышей ROCK2(±) рационом с высоким содержанием жира в течение 17 недель было показано, что резистентность к инсулину не развивалась у мышей ROCK2(±) с наблюдаемой нормальной экспрессией инсулина и GLUT4. Индекс производительности миокарда также был повышен (Soliman et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol. 309(1):H70-81 (2015)).

ROCK2 также играет значительную роль в гипертрофии сердца. При специфической для кардиомиоцитов делеции ROCK2 демонстрируется нормальная анатомия сердца, функциональные и гемодинамические параметры в базальных условиях, но после развития гипертрофии сердца, индуцированной инфузией ангиотензина II, мыши демонстрировали значительно меньшую гипертрофию сердца, внутрижелудочковый фиброз, апоптоз сердца и окислительный стресс по сравнению с контрольными мышами (Okamoto et al., FASEB J 4:1439-49 (2013)). Роль ROCK1 была дополнительно изучена на модели ишемической/реперфузионной кардиомиопатии (I/RC) путем окклюзии левой передней нисходящей артерии. Мыши ROCK1 КО были защищены от развития I/RC-опосредованной дисфункции миокарда и имели уменьшенный фиброз сердца. Образование фибробластов из мононуклеарных клеток периферической крови человека было нарушено в клетках с более низкой экспрессией ROCK1 (Haudek et al., Cardiovasc Res. 83(3):511-8 (2009)). Также было показано, что активность ROCK увеличивается у пациентов с функцией миокарда (Dong et al., Int J Cardiol 167(6):2813-9 (2013)). Сочетание повышенной активности Rhoкиназы и про-натрийуретического N-концевого пептида В-типа предрекает худший сердечно-сосудистый исход у пациентов с острым коронарным синдромом.

ROCK2 также играет важную роль в фиброзе: в двух сообщениях показано, что состояние при блеомицин-индуцированном фиброзе легких улучшается как у ROCK1(±), так и у ROCK2(±) животных, и у мышей с целенаправленной делецией ROCK2 в фибробластах сердца наблюдается снижение сердечной гипертрофии и фиброза при инфузии ангиотензина II (Shimizu T JACC April 5, 2016 Volume 67, Issue 13; ATS 2014 A60. LUNG FIBROSIS: ANIMAL MODELS I). Кроме того, было показано, что экспрессия и функция ROCK2 повышаются в эпителиальной ткани бронхов и фиброзных очагах у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (Shimizu Y Int J Immunopathol Pharmacol. 27(1):37-44 (2014)).

- 1 042028

Был разработан ряд АТФ-конкурентных ингибиторов активности ROCK-киназы, причем неизоформ-селективный Y-27632 и фасудил (Fasudil) являются наиболее широко известными и применяемыми. Эти ингибиторы проявляют относительно высокую степень специфичности для ROCK, однако при использовании в более высоких концентрациях они могут также ингибировать другие киназы, такие как члены семейства протеинкиназ А и С и цитронкиназа (Ishizaki et al., 2000; Ikenoya et al., 2002). Фасудил был одобрен в Японии и Китае в 1995 году для профилактики и лечения спазма сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния. В клинических исследованиях фасудил показывает положительные эффекты у пациентов с легочной артериальной гипертензией, системной гипертензией, вазоспастической стенокардией, инсультом и хронической сердечной недостаточностью (Masumoto et al., 2001, 2002; Fukumoto et al., 2005; Kishi et al., 2005; Shibuya et al., 2005). Дополнительные исследования показывают, что ингибитор ROCK будет полезен при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В модели инсульта у крыс было показано, что фасудил уменьшает как объем инфаркта, так и неврологический дефицит, и ингибитор ROCK Y-27632 улучшает вентрикулярную гипертрофию, фиброз и функцию в модели застойной сердечной недостаточности у крыс линии Dahl, чувствительных к развитию гипертензии при употреблении солевой диеты (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000); Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002). Другие исследования показывают связь между ROCK и атеросклерозом. На свиной модели коронарного стеноза, индуцированного IL-1 бета, было показано, что длительное лечение фасудилом постепенно уменьшает коронарный стеноз, а также способствует регрессии коронарного констриктивного ремоделирования (Shimokawa, ч. et al., Cardiovasc. Res., 51: 169-177 (2001)). В аналогичной модели ингибитор ROCK Y-27632 также ингибировал образование неоинтимы у крыс (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)).

Кроме этого, как Y27632, так и фасудил продемонстрировали эффективность при блеомицининдуцированном фиброзе легких (Shimizu Y et al., Am J Respir Crit Care Med. 163(1):210-7 (2001)); Jiang С et al., Int J Mol Sci. 13(7):8293-307 (2012)), и было показано, что фасудил является эффективным при почечном фиброзе в крысиной модели односторонней обструкции мочеточника (Shin-ichi S., Eur. J. Pharm. 29:169-174 (2002)) и при фиброзе печени у крыс с диабетом типа 2, вызванным диетой с высоким содержанием жиров в сочетании со стрептозотоцином (Zhou H et al., Chin Med J, 127(2):225-31 (2014)). В дополнение, мыши, которые получали фасудил, были значительно защищены от фиброза легких и кожи после повторных подкожных инъекций хлорноватистой кислоты (HOCl) (Bei Y et al., Exp Lung Res, 42(1):44-45 (2016)). Эти результаты являются дополнительным доказательством того, что сигнальный путь ROCK способствует фиброзным процессам в ряде тканей и фиброзным заболеваниям, и подчеркивают значение нацеливания на ROCK в качестве противофиброзного средства при сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях. Был описан селективный ингибитор ROCK2 (KD025), который также продемонстрировал эффективные результаты на моделях воспалительных заболеваний и клетках, выделенных от больных пациентов, путем супрессии клеток Th17 и фолликулярного Т-хелпера (TFH). KD025 эффективно улучшает течение хронического заболевания трансплантат против хозяина (cGVHD) в двух моделях: модели полного несовпадения главного комплекса гистосовместимости (МНС) полиорганной системы cGVHD с синдромом облитерирующего бронхиолита и модели несовпадения минорного МНС склеродерматозной GVHD. Лечение KD025 привело к нормализации патогенной легочной функции посредством подавления отложения антител и коллагена в легких (Flynn R et al., Blood 127(17):2144-54 (2016)). Также было показано, что подавление KD025 сигнального пути ROCK2 в нормальных Т-клетках человека или мононуклеарных клетках периферической крови от пациентов с активной системной красной волчанкой (SLE) снижает количество и функцию клеток TFH, индуцированных активацией ex vivo (Weiss JM et al., Sci Signal, 9(437):ra73 (2016)). Дальнейшая стимуляция ex vivo Т-клеток от здоровых людей продемонстрировала, что пероральное введение KD025 способно снизить способность Т-клеток секретировать IL-21 и IL-17 на 90% и 60%, соответственно (Zanin-Zhorov A et al., Proc Natl Acad Sci, 111(47): 16814-9 (2014)). Учитывая продемонстрированное влияние ROCK на гладкую мышцу, ингибиторы ROCK могут также быть полезны при других заболеваниях, включающих гиперреактивность гладких мышц, астму и глаукому (Shimokawa, ч. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Таким образом, селективное подавление ROCK2 предоставляет новую возможность для лечения ряда аутоиммунных и воспалительно-фиброзных состояний. ROCK также играет значительную роль при патологиях центральной нервной системы (CNS). Например, было продемонстрировано, что передача сигналов ROCK повышена в сыворотке, селезенке, головном и спинном мозге пациентов с рассеянным склерозом (MS) по сравнению со здоровыми людьми. In vitro повреждение нейрона путем царапины и стимуляции TNF-a также вызывает увеличение активности ROCK. Когда сыворотку пациентов с MS совместно культивировали in vitro с кортикальными нейронами мыши, сыворотка MS вызывала сокращение нейритов и снижение жизнеспособности клеток. Совместное культивирование с фасудилом частично восстанавливало синаптическую морфологию нейронов, что явно свидетельствует о нейропротекторном эффекте ингибирования ROCK (Chen С et al., Neuromolecular Med. 17(4):465-65 (2015)). При интравитреальном введении фасудила удалось улучшить функцию сетчатки на мышиной модели R6/2 болезни Хантингтона, предполагая, что ингибирование ROCK может привести к замедлению или реверсии нейрональной дисрегуляции (Li M et al., PloS One. 8(2):e56026 (2013)). Пероральное введение Y-27632 также

- 2 042028 позволило улучшить координацию и баланс в тесте вращающийся стержень в модели R6/2; это лечение также снижало уровень растворимого белка хантингтина (Htt) (Li M et al., Neurobiol Dis. 36(3):413-20 (2009)). Интерференция ROCK2 (RI) с малой шпилечной РНК (ShRNA) также значительно улучшала двигательное расстройство и ослабляла потерю допаминергических (DA) нейронов, индуцированную 1метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (МРТР) в мышиной модели болезни Паркинсона. Кроме того, ROCK2 ShRNA ингибирует активацию M1 микроглии в черной субстанции (SN), демонстрируя пониженную активность сигнального пути TLR2/NF-KB и пониженные уровни экспрессии iNOS и воспалительных факторов, включая интерлейкин IL-1e и IL-6 (Zhang Q et al., Mol Med Rep. 14(6):4947-4956 (2016)). В другом исследовании было показано, что фасудил оказывает защитное воздействие на DN в модели МРТР (Zhao Y et al., J Neurol Sci 353(l-2):28-37 (2015)). Дальнейшие эксперименты с RNAiопосредованным нокдауном продемонстрировали, что сниженная экспрессия как ROCK1, так и ROCK2 подавляла эндогенную продукцию Ae40 в нейронах, и уровни Άβ40 были снижены в мозге гетерозиготных нокаутных по ROCK1 мышей по сравнению с контрольными однопометными животными дикого типа, предполагая, что ROCK также может быть действительной мишенью для лечение болезни Альцгеймера (HendersonB et al., J Neurochem, 138(4):525-31 (2016)).

Некоторые исследования также демонстрируют, что ингибирование ROCK будет являться полезным в терапии рака. Y-27632 и фасудил (Fasudil), как было показано, понижающе регулируют существующую экспрессию в клеточной линии рака поджелудочной железы PANC-1 и делают клетки чувствительными к индуцированной гемцитабином гибели клеток (Takeda H., Anticancer Res 36(12):6311-6318 (2016)). Также было показано, что пероральное введение фасудила уменьшает размер опухоли в трансгенной мышиной модели рака желудка человека (Hinsenkamp I et al., Neoplasia 18(8):500-l 1 (2016)). Также было показано, что фасудил подавляет пролиферацию и миграцию и индуцирует апоптоз в раковых клетках уротелия (Abe H et al., ВМС Cancer 7; 14:412 (2014)).

Кроме того, целью некоторых вариантов осуществления данного изобретения является предоставление новых способов лечения, например, способов лечения диабета, воспаления, болезни Альцгеймера, гипертензии, фиброза, рака, патологий центральной нервной системы и других состояний, связанных с ROCK1 и/или ROCK2. В частности, целью некоторых вариантов осуществления данного изобретения является предоставление соединений, которые обладают активностью, сравнимой с существующими ROCK-терапиями.

Целью некоторых вариантов осуществления данного изобретения является предоставление соединений, которые демонстрируют пониженную цитотоксичность или повышенную растворимость относительно соединений предшествующего уровня техники и существующих способов лечения.

Другой целью некоторых вариантов осуществления данного изобретения является предоставление соединений, имеющих пригодный фармакокинетический профиль и подходящую продолжительность действия после введения дозы. Дополнительная цель некоторых вариантов осуществления данного изобретения заключается в предоставлении соединений, в которых метаболизированный фрагмент или фрагменты лекарственного средства после абсорбции являются GRAS (рассматриваемыми как безопасные). Определенные варианты осуществления настоящего изобретения соответствуют некоторым или всем вышеперечисленным целям.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли

(I) где А¹, А² каждый независимо представляет собой CR⁷;

А³ независимо выбран из CR⁷ или N;

В представляет собой 5-10-членную карбоциклическую кольцевую систему или 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S;

R¹ представляет собой L-R², где L представляет собой связь или -L1-L²-, где L¹ выбран из связи, -(CRARB)^-, -O(CRARB)1-3-, -(CRARB^O- и -NR^c(CRARB)1.3-, и

L² выбран из связи, -(CRARB)^-, -О-, -NRD-, -C(O)NR^D-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NR^d-, -NR^dS(O)2-, -S(O)₂-, -S(O)(NR^d)-, -NR^dC(O)NR^e-, -OC(O)NR^d- и -C(O)NR^dS(O)₂-, и

R² выбран из Н, CN, C₁.₆алкила, C₁.₆галоалкила, C₁.₆алкила, замещенного -ORF, C₁.₆алкила, замещенного -NRFRG, C₁.₄галоалкила, замещенного -ORF, С₃.₈циклоалкила, замещенного OH, C₁.₄алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, C₁.₄алкила, замещенного 6-членным гетероарилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -(CR^HRI)1.3OR^F, -(CRHRI^^NRFRG -(CRⁿR^o)1.3C(O)OR^f, -(CRⁿR^o)1.3C(O)NR^fR^g, Cз.1oкарбоциклической кольцевой системы и 3-10-членной гетероциклической кольцевой системы, содержащей 1,

- 3 042028

2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S, где карбоциклическая кольцевая или гетероциклическая кольцевая система является незамещенной или замещенной: =O, -NR^FR^G, -C(O)R^F, галогеном, -CN, C₁.₄алкилом, C₁.₄галоалкилом или C₁.₄алкилом, замещенным OR^F;

R⁴ независимо в каждом случае выбран из галогена, C1.4алкила, C1.6галоалкила, -CN, -ORJ, =O, С1.4алкила, замещенного -ORJ, -NRJR^K, C1.₄алкила, замещенного -NRJR^K, С₃.₈циклоалкила, C₁.₄алкила, замещенного С₃.₈циклоалкилом, 3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и C₁.₄алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S;

R⁵ выбран из Н, C1.4алкила, C1.4алкила, замещенного -OR^L, C1.₄алкила, замещенного -NR^LR^L, С₃.₈циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила, 3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, C₁.₄алкила, замещенного С₃.₈циклоалкилом, C₁.₄алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и замещенного или незамещенного 5- или 6-членным гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где фенильная или гетероарильная группа может быть замещена 1 или 2 R⁹;

R⁶ выбран из Н и C₁.₄алкила;

R⁷ выбран из Н, галогена, -OR^M, C_1-4алкилα, C₁.₆галоалкила, C₁.₄алкенила, -CN и С₃.₈циклоалкила;

R⁸ выбран из Н, галогена, C₁.₄алкила, C₁.₆галоалкила, -CN и С₃.₈циклоалкила;

R⁹ выбран из галогена или C₁.₄алкила;

n имеет значения 0, 1 или 2;

R^a и R^B выбраны из H, C₁.₄алкила или C₁.₄галоалкила, или R^A и R^B совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S;

R^C, RD, R^e, R^f и R^g каждый независимо выбран из H, C₁.₄алкила и C₁.₄галоалкила;

RH и RI каждый представляют собой H, за исключением того, что одна пара RH и RI на одном атоме углерода вместе с этим атомом углерода образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S; и

RJ, R^K, R^l, R^m, Rⁿ и R^O каждый независимо в каждом случае выбран из H или C₁.₄алкила.

В некоторых вариантах осуществления А¹, А² и А³ каждый независимо выбран из С-Н, C-F, C-Cl, СМе, С-Et, C-i-Pr, С-циклопропила, С-этенила, С-пропенила, C-CN или C-CF3

В некоторых вариантах осуществления А³ представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой H, О, F, CN или Me.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ выбран из H или метила.

Ά

В некоторых вариантах осуществления N представляет собой:

R⁵ R^S или ^RS % О .... ......... В некоторых вариантах осуществления Χχ^,Ν_Χχ^Ν_Χχ^Ν^ ^ΗΝΝ /Ν-Ν \γ^Ν~~Ν Ο Ο ο А А... υ υ-α » J υ > ν-_ν ν-_ν ν-_ν

ν X ^Ν выбран из: > \ Τ * Τ Λ \ Ν-_ν ^Ζ ηο^Ζ Α^^Ν\ 4 Χχ-Ν \ ίΧ X___Ν ₅ X___Ν _s ₄ Ύ у-А Ύ —A ^ν-νη ^ν~*ν \

- 4 042028

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia)

где m имеет значение 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбран из H, C_1-4алкила, C_1-4алкила, замещенного -ORL, C_1-4алкила, замещенного -NRLRL, С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного фенилом, C_1-4алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и замещенного или незамещенного 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где фенильная или гетероарильная группа может быть замещена 1 или 2 R⁹.

осуществления

В некоторых вариантах

выбран из

В некоторых вариантах осуществления В выбран из 5- или 6-членного карбоциклического кольца, которое является ароматическим или ненасыщенным, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S, которое является ароматическим или ненасыщенным, 9- или 10-членной карбоциклической бициклической кольцевой системы, или 9- или 10членной гетероциклической бициклической кольцевой системы, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где бициклическая кольцевая система является либо ароматической, либо одно из колец в бициклической кольцевой системе является ароматическим или ненасыщенным, а другое кольцо является насыщенным. В некоторых вариантах осуществления В выбран из 6-членного карбоциклического кольца и 10-членной гетероциклической конденсированной бициклической кольцевой системы, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S.

В некоторых вариантах осуществления В выбран из фенила, пиразола, пиридила, пиперидила, азаиндола, изоиндолина, тетрагидроизохинолина, тетрагидроизохинолона, фурана, индазола, бензпиразола, пиримидина, пиридона, тетрагидропиридина, дигидропирана, пиклопентена, циклогексенила, хромана, хроманона, бензодиоксана, тетрагидронафталина, дигидробензоксазина, бензоморфолина, тетрагидрохинолина, нафтиридина, хинолина, изохинолина и дигидроизобензофурана, или В представляет собой

- 5 042028 (R⁴)_n |

В некоторых вариантах осуществления ^R выбран из

(R⁴).

В некоторых вариантах осуществления L¹ может быть выбран из связи, -(CR^AR^B)1.3- и -O(CR^AR^B)1_3-.

В некоторых вариантах осуществления L² может быть выбран из связи, -NRD-, -C(O)NR^D-, -NR^dC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -NR^dC(O)NR^e- и -OC(O)NR^d-.

В некоторых вариантах осуществления R^A и R^B могут быть независимо выбраны из H, C₁.₄алкила и C₁.₄галоалкила и/или RC и R^D независимо выбраны из H и метила.

В некоторых вариантах осуществления R² выбран из H, CN, метила, этила, n-пропила, i-пропила, nбутила, i-бутила, трет-бутила, втор-бутила, трет-пентила, дифторэтила, дифторпропила, трифторэтила, трифторпропила, трифторизопропила, 2-гидроксипропила, 1-гидроксибутила, 2-гидроксибутила, гидроксипропила, 2-метил-2-гидроксипропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, гидроксициклопропила, гидроксициклобутила, гидроксициклопентила, гидроксициклогексила, гидроксициклогептила, азиридинила, N-ацетилазиридинила, N-алкилазиридинила, азетидинила, Nацетилазетидинила, N-алкилазетидинила, 2-метилпропан-2-амина, фенила, хлорфенила, пирролидинила, дифторпирролидинила, трифторэтилпирролидинила, N-метилпирролидинила, тетрагидрофуранила, сульфоланила, дигидропирана, тетрагидропиранила, тетрагидропираноимидазолила, морфолинила, имидазолила, этилтетрагидроимидазопиридина, метилимидазолила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, трифторметилпиперазинила, оксадиазолила, диметилдигидрооксазолила, пиразолила, Nметилпиразолила, этилпиразолила, 4-гидроксипиридила, 2-гидроксипиридила, пиридила, метила, замещенного тетрагидрофураном, этила, замещенного пиридином, этила, замещенного -NMe₂, этила, замещенного OMe, этила, замещенного OH; или выбран из:

В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой F, Cl, метил, CF3, Et, iPr, CN, OH,

OMe, Oi-Pr, =O, СН2ОН, CH₂OMe, NH₂, NMe₂, CH₂NH₂, CH₂NMe₂, или морфолинил.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из:

- 6 042028

- 7 042028

- 8 042028

- 9 042028

- 10 042028

- 11 042028

- 12 042028

- 13 042028

- 14 042028

- 15 042028

- 16 042028

- 17 042028

- 18 042028

- 19 042028

- 20 042028

- 21 042028

- 22 042028

- 23 042028

- 24 042028

- 25 042028

- 26 042028

- 27 042028

- 28 042028

- 29 042028

- 30 042028

- 31 042028

- 32 042028

- 33 042028

- 34 042028

- 35 042028

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит дополнительный фармацевтически активный агент.

В еще одном аспекте предложено применение соединения по настоящему изобретению для лечения состояния, которое поддается лечению путем ингибирования ROCK1 и/или ROCK2.

В некоторых вариантах осуществления состояние, представляет собой состояние, выбранное из фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, нарушений центральной нервной системы или рака.

В некоторых вариантах осуществления состояние, поддающееся лечению путем ингибирования ROCK1 и/или ROCK2, выбрано из саркоидоза, склероза, первичного билиарного склероза, склерозирующего холангита, дерматита, атопического дерматита, болезни Стилла, хронической обструктивной болезни легких, болезни Гийена-Барре, болезни Грейвса, болезни Аддисона, феномена Рейно или ауто иммунного гепатита, артрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, дегенеративного артрита, ревматической полимиалгии, анкилозирующего спондилита, реактивного артрита, подагры, псевдоподагры, воспалительного заболевания суставов, системной красной волчанки, полимиозита и фибромиалгии, типов артрита включающих тендинит ахиллова сухожилия, ахондроплазию, акромегалическую артропатию, адгезивный капсулит, болезнь Стилла, развившуюся у взрослых, анзериновый бурсит, аваскулярный некроз, синдром Бехчета, биципитальный тендинит, болезнь Блаунта, бруцеллярный спондилит, бурсит, пяточный бурсит, болезнь отложения кристаллов кальция пирофосфата дигидра

- 36 042028 та (CPPD), болезнь отложения кристаллов, синдром Каплана, синдром запястного канала, хондрокальциноз, хондромаляцию надколенника, хронический синовит, хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит, синдром Чарга-Стросса, синдром Когана, глюкокортикоид-индуцированный остеопороз, костостернальный синдром, синдром CREST, криоглобулинемию, дегенеративное заболевание сустава, дерматомиозит, диабетический пальцевой склероз, диффузный идиопатический скелетный гиперостоз (DISH), дисцит, дискоидную красную волчанку, синдром лекарственной волчанки, мышечную дистрофию Дюшенна, контрактуру Дюпюитрена, синдром Элерса-Данлоса, энтеропатический артрит, эпикондилит, эрозивно-воспалительный остеоартрит, обусловленный физической нагрузкой компартмент-синдром, болезнь Фабри, семейную средиземноморскую лихорадку, липогранулематоз Фарбера, синдром Фелти, пятую болезнь, плоскостопие, синовит, вызванный инородным телом, болезнь Фрейберга, грибковый артрит, болезнь Гоше, гигантоклеточный артериит, гонококковый артрит, синдром Гудпасчера, гранулематозный артериит, гемартроз, гемохроматоз, пурпуру Геноха-Шенлейна, поверхностный антиген вируса гепатита В, дисплазию тазобедренного сустава, синдром Херлера, синдром гипермобильности, лейкоцитокластический васкулит, гипертрофическую остеоартропатию, иммунокомплексную болезнь, синдром соударения, артропатию Жакку, ювенильный анкилозирующий спондилит, ювенильный дерматомиозит, ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Кавасаки, болезнь Кинбека, болезнь Легга-Кальве-Пертеса, синдром Леша-Нихана, линейную склеродермию, липоидный дерматоартрит, синдром Лефгрена, болезнь Лайма, злокачественную синовиому, синдром Марфана, синдром медиопателлярной складки, метастатический карциноматозный артрит, смешанное заболевание соединительных тканей (MCTD), смешанную криоглобулинемию, мукополисахаридоз, множественный ретикулогистиоцитоз, множественную эпифизарную дисплазию, микоплазменный артрит, миофасциальный болевой синдром, волчанку новорожденных, нейропатическую артропатию, узловой панникулит, охроноз, локтевой бурсит, болезнь Осгуда-Шлаттера, остеоартрит, остеохондроматоз, несовершенный остеогенез, остеомаляцию, остеомиелит, остеонекроз, остеопороз, перекрестный синдром, пахидермопериостоз, болезнь Педжета кости, палиндромный ревматизм, синдром боли надколенно-бедренного сустава, синдром Пеллегрини-Штида, пигментный виллонодулярный синовит, синдром piriformis, подошвенный фасциит, узелковый полиартериит, ревматическую полимиалгию, полимиозит, кисты подколенной ямки, тендинит задней большеберцовой кости, болезнь Потта, препателлярный бурсит, инфекцию протезированного сустава, эластическую псевдоксантому, псориатический артрит, синдром Рейно, реактивный артрит (синдром Рейтера), синдром рефлекторной симпатической дистрофии, рецидивирующий полихондрит, задний пяточный бурсит, ревматическую лихорадку, ревматоидный васкулит, тендинит ротаторной манжеты плеча, сакроилеит, остеомиелит, вызванный сальмонеллой, саркоидоз, свинцовую подагру, остеохондроз Шейермана, склеродермию, септический артрит, серонегативный артрит, артрит, вызванный шигеллой, синдром плечо-кисть, серповидно-клеточную артропатию, синдром Шегрена, эпифизеолиз головки бедренной кости, спинальный стеноз, спондилолиз, стафилококковый артрит, синдром Стиклера, подострую кожную волчанку, синдром Свита, хорею Сиденхема, сифилитический артрит, системную красную волчанку (SLE), артериит Такаясу, синдром тарзального канала, локоть теннисиста, синдром Титце, транзиторный остеопороз, травматический артрит, вертлужный бурсит, туберкулезный артрит, артрит при язвенном колите, синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани (UCTS), уртикарный васкулит, вирусный артрит, гранулематоз Вегенера, болезнь Уиппла, болезнь Вильсона, иерсиниозный артрит и состояния, включающие васкуляризацию и/или воспаление, включая атеросклероз, ревматоидный артрит (RA), гемангиомы, ангиофибромы и псориаз, ангиогенных заболеваний включая ретинопатию недоношенных (ретролентальная фиброплазия), отторжение роговичного трансплантата, неоваскуляризацию роговицы, связанную с осложнениями рефракционной хирургии, неоваскуляризацию роговицы, связанную с осложнениями, вызванными контактными линзами, неоваскуляризацию роговицы, связанную с птеригиумом и рецидивирующим птеригиумом, язвенную болезнь роговицы и неспецифическое заболевание глазной поверхности, инсулинозависимый сахарный диабет, рассеянный склероз, миастению гравис, болезнь Крона, аутоиммунный нефрит, первичный билиарный цирроз, острый панкреатит, отторжение трансплантата, аллергическое воспаление, контактный дерматит и реакции гиперчувствительности замедленного типа, воспалительное заболевание кишечника, септический шок, остеопороз, остеоартроз, нарушения когнитивных функций, вызванные воспалением нейронов, синдром Ослера-Вебера, рестеноз и грибковые, паразитарные и вирусные инфекции, включая цитомегаловирусные инфекции.

В еще одном аспекте данного изобретения представлено применение соединения для лечения состояния, выбранного из фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, расстройств центральной нервной системы или рака.

В другом аспекте данного изобретения предложен способ лечения состояния, которое поддается лечению путем ингибирования ROCK1 и/или ROCK2, где способ включает введение терапевтического количества соединения по изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.

В еще одном аспекте изобретение предусматривает способ лечения состояния, выбранного из фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, расстройств центральной нервной системы или рака, где данный способ включает введение терапевтиче

- 37 042028 ского количества соединения любой формулы, раскрытого в настоящем документе, пациенту, нуждающемуся в этом.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения по изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, расстройств центральной нервной системы или рака.

Подробное описание

В вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям

(I) где А¹, А² или А³ каждый независимо выбран из CH, CR⁷ или N;

В представляет собой 5-10-членную карбоциклическую кольцевую систему или 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему;

R¹ представляет собой L-R², где L представляет собой связь или -L¹-L²-, где L¹ выбран из связи, -(CR^AR^B)·;-. -OlCRARB)·;-, -(CRARByA)- и -NR(CR^AR^Br_;-, и

L² выбран из связи, -(CR^AR^B)1.3-, -О-, -NRD-, -C(O)NR^D-, -NR^DC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NR^d-, -NR^dS(O)2-, -S(O)2-, -S(O)(NR^d)-, -NR^dC(O)NR^e-, -OC(O)NR^d- и -C(O)NR^dS(O)2-, и

R² выбран из H, CN, C1.6алкила, C1.6галоалкила, C1.6алкилα, замещенного -ORF, С1-6алкила, замещенного -NR^fR^g, C1.₄галоалкила, замещенного -OR^F, С3.8циклоалкила, замещенного OH, C1.4алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом, C1.4алкила, замещенного 6-членным гетероарилом, -(CRHR^^ORF -(CRHR^^NR^G -(CRⁿR^o)1.3C(O)OR^f, -(CRⁿR^o)1.3C(O)NR^fR^g, Cз.1oкарбоциклической кольцевой системы и 3-10-членной гетероциклической кольцевой системы, где карбоциклическая кольцевая или гетероциклическая кольцевая система является незамещенной или замещенной: =O, -NR^FR^G, -C(O)R^F, галогеном, -CN, C1.₄алкилом, C₁.₄гαлоалкилом или C₁.₄алкилом, замещенным -OR^F;

R⁴ независимо в каждом случае выбран из галогена, C1.4алкилα, C1.6галоалкила, -CN, -ORJ, =O, С1.4алкила, замещенного -ORJ, -NRJR^K, C1.₄алкила, замещенного -NRJR^K, С₃.₈циклоалкила, C₁.₄алкила, замещенного С₃.₈циклоалкилом, 3-8-членного гетероциклоалкила и C₁.₄алкила, замещенного 3-8членным гетероциклоалкилом;

R⁵ выбран из H, C₁.₄алкила, C₁.₄алкила, замещенного -ORL, C₁.₄алкила, замещенного -NRLRL, С₃.₈циклоалкила, замещенного или незамещенного фенилом, 3-8-членного гетероциклоалкила, C₁.₄алкила, замещенного С₃.₈циклоалкилом, С₁.₄алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом и замещенного или незамещенного 5- или 6-членным гетероарилом, где фенильная или гетероарильная группа может быть замещена 1 или 2 R⁹;

R⁶ выбран из H и C₁.₄алкила;

R⁷ выбран из H, галогена, -OR^M, C₁.₄алкила, C₁.₆галоалкила, C₁.₄алкенилα, -CN и С_3-8циклоалкила;

R⁸ выбран из H, галогена, C₁.₄алкила, C₁.₆галоалкила, -CN и С_3-8циклоалкила;

R⁹ выбран из галогена или C₁.₄алкила;

n имеет значения 0, 1 или 2;

R^a и R^B выбраны из H, C₁.₄алкила или C₁.₄галоалкила, или R^A и R^B совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R^C, R^d, R^e, R^f и R^g каждый независимо выбран из H, C₁.₄αлкила и C₁.₄галоалкила;

RH и RI каждый представляют собой H, за исключением того, что одна пара RH и RI на одном атоме углерода вместе с этим атомом углерода образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; и

RJ, R^K, R^l, R^m, Rⁿ и R^O каждый независимо в каждом случае выбран из H или C₁.₄алкилα.

В вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям:

R¹ представляет собой L-R², где L представляет собой -L¹-L²-, где L¹ выбран из связи, -(CR^AR^B)₁.₃-,

-O(CR^AR^B)1.3-, -(CR^AR^B)o-3O- и -NR^c(CR^aR^b)1.3-, и

- 38 042028

L² выбран из связи, -(CR^aR^b)i-₃-, -O-, -NR^D-, -C(O)NR^D-, -NR^DC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NR^d-, -NR^dS(O)2-, -S(O)2-, -S(O)(NR^d)-, -NR^dC(O)NR^e-, -OC(O)NR^d- и -C(O)NR^dS(O)2-, и

R² выбран из H, CN, C1-6алкила, C1-6галоалкила, C1-6алкила, замещенного -OR^f, C1-6алкила, замещенного -NR^fR^g, С3_8циклоалкила, замещенного OH, C1-4алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом, C1-4алкила, замещенного 6-членным гетероарилом, -(CR^HRI)1-3OR^F, -(CR^HRI)1-3NR^FR^G, C3-1oкарбоциклической кольцевой системы и 3-10-членной гетероциклической кольцевой системы, где карбоциклическая кольцевая или гетероциклическая кольцевая система является незамещенной или замещенной: =O, -NR^fR^g, галогеном, C_1-4алкилом или C_1-4алкилом, замещенным -OR^F;

R⁴ выбран из галогена, C1-4aлкила, C1-6галоалкила, -CN, -OR^j, =O, С1-4алкила, замещенного -OR^j, -NR^jR^k, С1-4алкила, замещенного -NR^jR^k, С3-8циклоалкила, C_1-4алкила, замещенного С_3-8циклоалкилом, 38-членного гетероциклоалкила и C_1-4алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом;

R⁵ выбран из H, C1-4αлкила, C1-4αлкила, замещенного -OR^l, С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного фенилом, 3-8-членного гетероциклоалкила, C_1-4алкила, замещенного С_3-8циклоалкилом, C_1-4αлкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом и замещенного или незамещенного 5- или 6членным гетероарилом, где фенильная или гетероарильная группа может быть замещена 1 или 2 R⁹;

R⁶ выбран из H и C_1-4алкила;

R⁷ выбран из H, галогена, -OR^m, C_1-4алкила, C_1-6галоалкила, -CN и С_3-8циклоалкила;

R⁸ выбран из H, галогена, C_1-4αлкила, C_1-6галоалкила, -CN и С_3-8циклоалкила;

R⁹ выбран из галогена или C_1-4алкила;

n имеет значения 0, 1 или 2;

R^a и R^b выбраны из H, C_1-4алкила или C_1-4галоалкила, или R^a и R^b совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R^c, R^d, R^e, R^f и R^g каждый независимо выбран из H и C_1-4αлкила;

R^h и RI каждый представляют собой H, за исключением того, что одна пара RH и RI на одном атоме углерода вместе с этим атомом углерода образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; и

R^j, R^k, R^l и R^m каждый независимо в каждом случае выбран из H или C_1-4алкила.

В вариантах осуществления А¹, А² и А³ каждый независимо выбран из С-Н, C-F, C-Cl, C-Me, C-Et, C-i-Pr, C-циклопропила, C-CN, C-CF₃ или N. Необязательно, по меньшей мере, два из А¹, А² и А³ представляют собой С-Н.

В вариантах осуществления А¹, А² и А³ каждый независимо выбран из С-Н, C-F, C-Cl, C-Me, C-Et, C-i-Pr, C-циклопропила, С-этенила, С-пропенила, C-CN, C-CF₃ или N. Необязательно, по меньшей мере, два из А¹, А² и А³ представляют собой С-Н.

В вариантах осуществления А¹ представляет собой С-Н, C-Cl, C-F, С-этенил, С-пропенил, или CMe. В вариантах осуществления А² представляет собой С-Н или C-F. В вариантах осуществления А³представляет собой С-Н. В вариантах осуществления

А¹ представляет собой С-Н, C-Cl, C-F, С-этенил, С-пропенил, или С-Ме;

А² представляет собой С-Н или C-F; и

А³ представляет собой С-Н.

В вариантах осуществления А¹, А² и А³ каждый представляет собой С-Н. В вариантах осуществления А¹ представляет собой C-Cl, А² представляет собой С-Н, и А³ представляет собой С-Н. В вариантах осуществления А¹ представляет собой C-F, А² представляет собой С-Н, и А³ представляет собой С-Н. В вариантах осуществления А¹ представляет собой C-Me, А² представляет собой С-Н, и А³ представляет собой С-Н. В вариантах осуществления А¹ представляет собой С-Н, А² представляет собой C-F, и А³представляет собой С-Н. В вариантах осуществления А¹ представляет собой С-этенил, А² представляет собой С-Н, и А³ представляет собой С-Н. В вариантах осуществления А¹ представляет собой С-пропенил, А² представляет собой С-Н, и А³ представляет собой С-Н.

Соответственно, R⁷ может представлять собой H, Cl, F, CN, метил, этил, изопропил, этенил, пропенил, трифторметил или циклопропил. В вариантах осуществления R⁷ представляет собой H, Cl, F, CN, метил, этил или циклопропил.

R⁸ может представлять собой H, Cl, F, CN или Me. В вариантах осуществления R⁸ представляет собой H или метил.

В вариантах осуществления R⁶ выбран из H или метила. Предпочтительно, R⁶ представляет собой Н.

Как известно специалисту, и во избежание неопределенности, структура ^Ν представляет собой ароматическое 5-членное кольцо, где один из атомов азота в кольце замещен R⁵. Как известно спе

- 39 042028 циалисту, и во избежание неопределенности, структура

представляет собой бициклическую группу с 5-членным и 6-членным кольцом, где 6-членное кольцо представляет собой ароматическое кольцо.

В вариантах

осуществления представляет собой:

В вариантах осуществления R⁵ выбран из H, C1.4алкила, C1.4алкила, замещенного -ORL, C1.4алкила, замещенного -NR^LR^L, С3.₈циклоалкила, замещенного или незамещенного фенилом, C₁.₄алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом и замещенного или незамещенного 5- или 6-членным гетероарилом, где фенильная или гетероарильная группа может быть замещена 1 или 2 R⁹.

В вариантах осуществления R⁵ выбран из H, C1.4алкила, C1.4алкила, замещенного -OR^L, C1.₄алкила, замещенного -NR^LR^L, С3.8циклоалкила, замещенного или незамещенного фенилом, C1.4алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом и замещенного или незамещенного 5- или 6-членным гетероарилом, где фенильная или гетероарильная группа может быть замещена 1 или 2 R⁹. Необязательно, R⁵ выбран из H или C1.₄алкилα. Необязательно, R^L независимо в каждом случае выбран из H или метила.

В вариантах осуществления R⁵ выбран из H, метила, этила, изобутила, изопропила, изопропанола, циклопропила, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ОСН₃, -CH₂CH₂NHCH₃, фенила, фторфенила, пиридила, пиперидила, этила, замещенного морфолином, и этила, замещенного пиперидином. Необязательно, R⁵ может быть выбран из H или метила.

В вариантах осуществления представляет собой:

R⁵ выбран из H,

C₁.₄алкила, C₁.₄алкила, замещенного -ORL,

В вариантах осуществления

- 40 042028

С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного фенилом и замещенного или незамещенного 5- или 6членным гетероарилом, где фенильная или гетероарильная группа может быть замещена 1 или 2 R⁹.

В вариантах осуществления R⁵ выбран из H, C1-4алкила, C1-4алкила, замещенного -ORL, С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного фенилом и замещенного или незамещенного 5- или 6членным гетероарилом, где фенильная или гетероарильная группа может быть замещена 1 или 2 R⁹. Необязательно, R⁵ выбран из H или C1_₄алкила.

В вариантах осуществления R⁵ выбран из H, метила, изопропила, циклопропила, -СН2СН2ОН, фенила, фторфенила и пиридила. Необязательно, R⁵ может быть выбран из H или метила.

N с

/N-n представляет собой R⁵ , где R⁵

В предпочтительных вариантах осуществления необязательно представляет собой метил.

В вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулой (Ia)

где m имеет значение 1 или 2. Предпочтительно, m равно 1.

R⁸

N

Н

В вариантах осуществления

R⁸

N

ИЛИ может представлять собой:

- 41 042028

Предпочтительно,

может представлять собой:

Любое обсуждение формулы (I) в этом изобретении может в равной степени относиться к соедине нию формулы (Ia).

В может быть выбран из 5- или 6-членного карбоциклического кольца, которое является ароматическим или ненасыщенным, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, которое является ароматическим или ненасыщенным, 9- или 10-членной карбоциклической бициклической кольцевой системы, или

9- или 10-членной гетероциклической бициклической кольцевой системы, где бициклическая кольцевая система является либо ароматической, либо одно из колец в бициклической кольцевой системе является ароматическим или ненасыщенным, а другое кольцо является насыщенным.

В может быть выбран из 5- или 6-членного карбоциклического кольца, которое является ароматическим или ненасыщенным. В может быть выбран из 5- или 6-членного гетероциклического кольца, которое является ароматическим или ненасыщенным. В может быть выбран из 9- или 10-членной карбоциклической бициклической кольцевой системы где бициклическая кольцевая система является либо ароматической, либо одно из колец в бициклической кольцевой системе является ароматическим или ненасыщенным, а другое кольцо является насыщенным. В может быть выбран из 9- или 10-членной гетероциклической бициклической кольцевой системы, где бициклическая кольцевая система является либо ароматической, либо одно из колец в бициклической кольцевой системе является ароматическим или ненасыщенным, а другое кольцо является насыщенным.

В предпочтительном варианте осуществления В выбран из 6-членного карбоциклического кольца (необязательно, где данное кольцо является ароматическим или ненасыщенным) или 10-членной гетероциклической конденсированной бициклической кольцевой системы (необязательно, где одно из колец является ароматическим).

В вариантах осуществления В выбран из фенила, пиразола, пиридила, пиперидила, азаиндола, изоиндолина, тетрагидроизохинолина, тетрагидроизохинолона, фурана, индазола, бензпиразола, пиримиди на, пиридона, тетрагидропиридина, дигидропирана, циклопентена, циклогексенила, хромана, хроманона, бензодиоксана, тетрагидронафталина, дигидробензоксазина, бензоморфолина, тетрагидрохинолина, нафхинолина, изохинолина и дигидроизобензофурана, или В представляет собой тиридина,

В вариантах осуществления В выбран из фенила, пиразола, пиридила, азаиндола, изоиндолина, тетрагидроизохинолина, тетрагидрохинолона, фурана, индазола, бензпиразола, пиримидина, пиридона, тетрагидропиридина, дигидропирана, циклопентена, циклогексенила, хромана, хроманона, бензодиоксана, тетрагидронафталина, дигидробензоксазина, бензоморфолина и тетрагидрохинолина, или В представляет

собой

В вариантах осуществления В выбран из фенила, пиридила, тетрагидроизохинолина, тетрагидрохинолона и тетрагидрохинолина.

В вариантах осуществления

может представлять собой:

- 42 042028

- 43 042028

В вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулами (IIa), (IIb) или (IIc):

В вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулами (III), (IIIb) или (IIIc):

L¹ может быть выбран из связи, -(CR^AR^B)1.3- и -O(CR^aR^b)1_₃-. Предпочтительно, L¹ представляет собой связь или -O(CR^aR^b)₁_₃-.

L² может быть выбран из связи, -NR^D-, -C(O)NR^D-, -NR^DC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -NR^DC(O)NR^E- и -OC(O)NR^d-.

Для исключения неопределенности, когда L¹ представляет собой связь, и L² представляет собой

- 44 042028 связь, тогда L во всех аспектах представляет собой связь. Это может рассматриваться как отсутствие L.

В вариантах осуществления L выбран из связи, -(CR^aR^b)0-3O-, -(CR^aR^b)o-3NR^C-, -(CR^aR^b)₀.₃C(O)NR^c-, -(CR^aR^b)o-3NR^CC(0)-, -(CR^aR^b)o.3C(0)0-, -(CRARBbOQO)-, -C(O)-, -(CR^aR^b)o-3S(0)2NR^C-,

-(CR^aR^b)o.3NR^CS(0)2-, -S(O)2-, -NR^CC(O)NR^d-, -(CR^aR^b)o-30C(0)NR^C-, -O(CR^aR^b)i-3O-, -O(CR^aR^b)i-3NR^c-, -0(CR^aR^b)o-3C(0)NR^C-, -O(CR^aR^b)i-3S(O)2NR^C-, -O(CR^aR^b)i-3C(O)NR^CS(O)2- и -NR^d(CR^aR^b)i-3C(O)NR^C-.

R^a и R^B могут быть независимо выбраны из H, С_1-4алкила и С_1-4галоалкила. Необязательно, R^A и R^Bмогут быть независимо выбраны из H, метила, трифторметила и дифторметила. Необязательно, R^A и R^Bмогут представлять собой H или метил. Предпочтительно, R^A и R^B представляют собой Н.

RC и R^d могут быть независимо выбраны из H и метила. Предпочтительно, RC и R^D оба представляют собой Н.

В вариантах осуществления L выбран из связи, -СН2-, -СН2СН2-, -О-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -ОСН2-, -О(СН₂)₂-, -OCH2CH2NH-, -OCH2C(O)NH-, -OC(Me)HC(O)NH-, -OC(MehC(O)NH-, -ОСН2С(О)О-, -OCH2S(O)2NH-, -OCH₂CH₂NHC(O)-, -O(CH2)3NHC(O)-, -OCH2CH2NHS(O)2-, -OCH2CH2NHC(O)NH-, -CH2NHQO)-, -CH2NHS(O)2-, -CHNHC(O)NH-, -CH₂C(O)-, -(CH₂)₂C(O)-, -CH2C(O)NH-, -(CH₂)₂C(O)NH-, -CH₂C(O)O-, -CH2OC(O)NH-, -С(О)-, -C(O)CH2NH-, -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -NHCH2C(O)-, -NHCH₂C(O)NH-, -N(Me)CH₂C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -S(O)₂-, -CH(CHF₂)NH- или -CH(CF₃)NH-.

Необязательно, L выбран из связи, -O-, -OCH2-, -OCH₂CH₂NH-, -OCH₂C(O)NH-, -OC(Me)HC(O)NH-, -OC(Me)2C(O)NH-, -OCH2CH2NHC(O)-, -O(CH₂)3NHC(O)-, -OCH2CH2NHC(O)NH-, -CH2NHC(O)-, -CHNHC(O)NH-, -CH2C(O)NH-, -(CH₂)₂C(O)NH-, -CH2OC(O)NH-, -С(О)-, -C(O)CHNH-, -C(O)NH-, -C(O)NHCH₂-, -NHCH₂c(o)NH-, -N(Me)CH₂C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -CH(CHF₂)NH- или -CH(CF3)NH-.

Предпочтительно, L выбран из связи, -O-, -OCH₂C(O)NH-, -CH₂C(O)NH-, -С(О)-, -C(O)CH₂NH-, -C(O)NH-, или -C(O)NHCH2-.

В вариантах осуществления формул (IIa) или (IIIa) L¹ предпочтительно представляет собой связь или -O(CR^aR^b)1-3-. В вариантах осуществления формул (IIa) или (IIIa) L² предпочтительно представляет собой -C(O)NR^d-. В вариантах осуществления формул (IIa) или (IIIa) L предпочтительно представляет собой связь, -OCH2C(O)NH-, или -C(O)NH-.

В вариантах осуществления формул (IIb) или (IIIb) L¹ предпочтительно представляет собой связь. В вариантах осуществления формул (IIb) или (IIIb) L² предпочтительно представляет собой -С(О)-. В вариантах осуществления формул (IIb) или (IIIb) L предпочтительно представляет собой связь или -C(O)NH-.

В вариантах осуществления формул (IIc) или (IIIc) L¹ предпочтительно представляет собой связь. В вариантах осуществления формул (IIc) или (IIIc) L² предпочтительно представляет собой связь или -С(О)-. В вариантах осуществления формул (IIc) или (IIIc) L предпочтительно представляет собой связь.

В вариантах осуществления R² выбран из H, С_1-4алкила, С_1-4галоалкила, С_1-4алкила, замещенного -ORF, С_3-8циклоалкила (необязательно, С_3-5циклоалкила), С_4-6циклоалкила, замещенного -ОН, фенила, 36-членной гетероциклической кольцевой системы, где данные фенил и гетероциклическая кольцевая система являются незамещенными или замещенными: галогеном, С_1-4алкилом или -C(O)RF.

В вариантах осуществления R² выбран из H, С_1-4алкила, С_1-4галоалкила, С_1-4алкила, замещенного -ORF, С_3-8циклоалкила (необязательно, С_3-5циклоалкила), С_4-6циклоалкила, замещенного -ОН, 3-6членной гетероциклической кольцевой системы, где данная гетероциклическая кольцевая система является незамещенной или замещенной: С_1-4алкилом или -C(O)RF.

В вариантах осуществления R² выбран из H, CN, метила, этила, n-пропила, i-пропила, n-бутила, iбутила, трет-бутила, втор-бутила, трет-пентила, аллила, пропаргила, дифторэтила, дифторпропила, трифторэтила, трифторпропила, трифторизопропила, изопропанола, n-бутанола, втор-бутанола, пропанола, трет-бутанола, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, пиклогептила, циклопропанола, циклобутанола, циклопентанола, циклогексанола, циклогептанола, азиридинила, Nацетилазиридинила, N-алкилазиридинила, азетидинила, N-ацетилазетидинила, N-алкилазетидинила, 2метилпропан-2-амина, фенила, хлорфенила, пирролидинила, дифторпирролидинила, трифторэтилпирролидинила, N-метилпирролидинила, тетрагидрофуранила, сульфоланила, дигидропирана, тетрагидропиранила, тетрагидропираноимидазолила, морфолинила, имидазолила, этилтетрагидроимидазопиридина, метилимидазолила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, трифторметилпиперазинила, оксадиазолила, диметилдигидрооксазолила, пиразолила, N-метилпиразолила, этилпиразолила, 4-пиридона, 2-пиридона, пиридила, метила, замещенного тетрагидрофураном, этила, замещенного пиридином, этила, замещенного -NMe₂, этила, замещенного OMe, этила, замещенного OH; или выбран из:

- 45 042028

В вариантах осуществления R² выбран из H, CN, метила, этила, изопропила, трет-бутила, вторбутила, трифторэтила, трифторпропила, трифторизопропила, изопропанола, втор-бутанола, пропанола, трет-бутанола, циклопропила, циклопентила, циклобутанола, циклогексанола, азетидинила, Nацетилазетидинила, тетрагидрофуранила, фенила, хлорфенила, пирролидинила, дифторпирролидинила, трифторэтилпирролидинила, N-метилпирролидинила, сульфоланила, тетрагидропиранила, морфолинила, пиридила, имидазолила, метила, замещенного тетрагидрофураном, этила, замещенного пиридином, этила, замещенного -NMe₂, этила, замещенного OMe, этила, замещенного OH; или выбран из:

В вариантах осуществления R² выбран из H, CN, метила, этила, n-пропила, i-пропила, n-бутила, трет-бутила, втор-бутила, аллила, пропаргила, трифторэтила, трифторизопропила, изопропанола, вторбутанола, пропанола, трет-бутанола, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклопропанола, циклобутанола, циклопентанола, циклогексанола, циклогептанола, азиридинила, N-ацетилазиридинила, N-алкилазиридинила, азетидинила, N-ацетилазетидинила, Nалкилазетидинила, пирролидинила, N-метилпирролидинила, тетрагидрофуранила, сульфоланила, дигидропирана, тетрагидропиранила, морфолинила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, оксадиазолила, 4пиридона, 2-пиридона, пиридила, метила, замещенного тетрагидрофураном, этила, замещенного пиридином, этила, замещенного -NMe₂, этила, замещенного OMe, этила, замещенного OH; или выбран из:

συνν σννν

В вариантах осуществления R² выбран из H, CN, метила, этила, изопропила, трет-бутила, вторбутила, трифторэтила, трифторизопропила, изопропанола, втор-бутанола, пропанола, трет-бутанола, циклопропила, циклопентила, циклобутанола, циклогексанола, азетидинила, N-ацетилазетидинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, N-метилпирролидинила, сульфоланила, тетрагидропиранила, морфолинила, пиридила, метила, замещенного тетрагидрофураном, этила, замещенного пиридином, этила, замещенного -NMe₂, этила, замещенного OMe, этила, замещенного OH; или выбран из:

- 46 042028

В вариантах осуществления R² выбран из H, метила, этила, изопропила, трет-бутила, втор-бутила, трифторэтила, трифторизопропила, изопропанола, втор-бутанола, пропанола, трет-бутанола, циклопропила, циклопентила, циклобутанола, циклогексанола, азетидинила, N-ацетилазетидинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, N-метилпирролидинила, тетрагидропиранила, морфолинила и пиридила.

В вариантах осуществления R² не выбран из H, когда В представляет собой 6-членное моноциклическое кольцо, например, фенил, пиридил, пиримидинил. В вариантах осуществления R² не выбран из H, когда В представляет собой фенильное кольцо. Соответственно, специалист примет во внимание, что это приводит к ситуации, когда В не может быть не замещен 6-членным кольцом или фенильным кольцом, исходя из конкретных условий.

В вариантах осуществления R⁴ выбран из галогена, C_1-4αлкилα, C₁.4галоалкила, -CN, C₁.₄алкила, замещенного -ORJ, C₁.₄алкила, замещенного -NRJR^K, и 3-8-членного гетероциклоалкила.

RJ и R^K каждый независимо в каждом случае выбран из H или метила.

В вариантах осуществления R⁴ представляет собой F, Cl, метил, CF₃, Et, iPr, CN, OH, OMe, Oi-Pr, =O, СН2ОН, CH₂OMe, NH₂, NMe₂, CH₂NH₂, CH₂NMe₂ или морфолинил.

В вариантах осуществления n равен 0. В альтернативном варианте осуществления n равен 1.

В вариантах осуществления n имеет значения 1 или 2. В альтернативном варианте осуществления n равен 2.

В вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулой (IV)

.......... ..... ^<IV) .. . „ 4 ... .

В вариантах осуществления n предпочтительно равен 1. В вариантах осуществления R предпочтительно представляет собой -OMe. В вариантах осуществления формулы (IV) n предпочтительно равен 1, и R⁴ предпочтительно представляет собой -OMe.

В вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулой (IVa)

(IVa)

В вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулой (V)

(V)

В вариантах осуществления формулы (V) n предпочтительно равен 0.

В вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулами (VIa), (VIb) или (VIc)

(Via)

- 47 042028

В вариантах осуществления формул (VIa) или (VIb) n предпочтительно равен 0. В вариантах осуществления формул (Via) или (VIb) n может иметь значения 1 или 2.

В вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии

риантах осуществления формул (VIIa), (VIIb) или (VIIc) R⁷ может представлять собой H, Cl, этил или циклопропил.

В вариантах осуществления формул (VIIa), (VIIb) или (VIIc) R⁵ может представлять собой H или Me. В вариантах осуществления формул (VIIa), (VIIb) или (VIIc) R⁴ может представлять собой OMe, и n имеет значения 0 или 1. Любой из вариантов осуществления этого абзаца может быть объединен любым способом, чтобы предусмотреть вариант осуществления изобретения.

В вариантах осуществления формул (VIIa), (VIIb) или (VIIc) R⁸ представляет собой Н; R⁷ представляет собой Н, Cl, этил или циклопропил; R⁵ представляет собой H или Me; R⁴ представляет собой OMe; и n имеет значения 0 или 1.

В вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение формулы (Ib) и его фармацевтически приемлемые соли:

где В представляет собой 5-10-членную карбоциклическую кольцевую систему или 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, где кольцевые системы являются либо моноциклическими, либо конденсированными бициклическими системами;

R¹ представляет собой L-R^2A, R^2B или отсутствует;

L представляет собой -L^L²-, где L¹ выбран из связи, -(CR^AR^B)1_3-, -O(CR^AR^B)1-₃-, -(CR^AR^B)_0-3O- и -NR^C(CR^AR^B)1-3-, и

L² выбран из -О-, -NR^D-, -C(O)NR^D-, -NR^DC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NR^D-, -NR^DS(O)2-, -S(O)2-, -NR^dC(O)NR^e-, -OC(O)NR^d- и -C(O)NR^dS(O)2-;

R^2A выбран из H, CN, C1.6алкила, C1.6галоалкила, C1.6алкила, замещенного -OR^D, C1.₆алкила, замещенного -NR^fR^g, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкила, замещенного OH, замещенного или незамещенного 3-8-членного гетероциклоалкила, 6-членного гетероарила, C1_4алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом, C1_4алкила, замещенного 6-членным гетероарилом, -(CR^HR^I)1-₃OR^F, -(CR^HR^I)₁-₃NR^FR^G;

R^2b представляет собой фенил, C₁_₄алкил, замещенный фенилом, 5-10-членную гетероциклическую

- 48 042028 кольцевую систему, С_1-4алкил, замещенный 5-10-членной гетероциклической кольцевой системой, -О-С_1-4алкил, замещенный 5-10-членной гетероциклической кольцевой системой, где указанная гетероциклическая кольцевая система является незамещенной или замещенной: галогеном, C₁_₄алкилом или =O;

R⁴ выбран из галогена, C1.4алкила, C1.6галоалкила, -CN, -ORJ, =O, С1.4алкила, замещенного -ORJ, -NRJR^K, С1_4алкила, замещенного -NRJR^K, С₃_₈циклоалкила, и 3-8-членного гетероциклоалкила;

R⁵ выбран из H, C₁_₄алкила, С_3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного фенилом и замещенного или незамещенного 5- или 6-членным гетероарилом, где фенильная или гетероарильная группа может быть замещена 1 или 2 R⁹;

R⁶ выбран из H и С1_₄алкила;

R⁷ выбран из H, галогена, С1.₄алкила, С1.₆галоалкила, -CN и С_3-8циклоалкила;

R⁸ выбран из H, галогена, С1_₄алкила, С1_₆галоалкила, -CN и С₃_₈циклоалкила;

R⁹ выбран из галогена или С1_₄алкила;

n имеет значения 0, 1 или 2;

m имеет значения 0, 1 или 2;

R^a и R^B выбраны из H, С1_₄алкила или С1_₄галоалкила, или R^A и R^B совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R^C, RD, R^e, R^f и R^g каждый независимо выбран из H и С1_₄алкила;

RH и R¹ каждый представляют собой H, за исключением того, что одна пара RH и R¹ на одном атоме углерода вместе с этим атомом углерода образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; и

RJ и R^K выбраны из H или С1_₄алкила.

В вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулой (VIII)

(VIII)

В вариантах осуществления формулы (VIII) R⁸ может представлять собой Н. В вариантах осуществления формулы (VIII) R⁷ может представлять собой С3-8циклоалкил. В вариантах осуществления формулы (VIII) R⁶ может представлять собой Н. В вариантах осуществления формулы (VIII) R⁵ может представлять собой С1_₄алкил. В вариантах осуществления формулы (VIII) R² может представлять собой замещенное или незамещенное 3-10-членное гетероциклическое кольцо. Любой из вариантов осуществления этого абзаца может быть объединен любым образом, чтобы обеспечить вариант осуществления изобретения.

В вариантах осуществления формулы (VIII) R⁸ представляет собой Н; R⁷ представляет собой циклопропил; R⁶ представляет собой Н; R⁵ представляет собой метил; и R² представляет собой замещенное или незамещенное 3-10-членное гетероциклическое кольцо, содержащее два или три атома азота.

В вариантах осуществления формулы (VIII) R² представляет собой замещенное или незамещенное 5-членное кольцо, содержащее два атома азота. В вариантах осуществления формулы (VIII) R² представляет собой замещенное или незамещенное 9-членное кольцо, содержащее два атома азота. В вариантах осуществления формулы (VIII) R² представляет собой замещенное или незамещенное 9-членное кольцо, содержащее три атома азота.

В вариантах осуществления формулы (VIII) R² представляет собой замещенное или незамещенное 9-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, конденсированное с 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 атома азота. В вариантах осуществления формулы (VIII) R² незамещен или замещен водородом, метилом, этилом, n-пропилом, i-пропилом, галогеном, трифторметилом или трифторэтилом.

В вариантах осуществления формулы (VIII) R² выбран из метилпиразола, этилпиразола, метилими дазола и тетрагидропираноимидазола.

В вариантах осуществления формулы (VIII), R² может представлять собой:

В вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулами (IXa) или (IXb):

- 49 042028

(IXa) (IXb)

В вариантах осуществления формул (IXa) или (IXb) R⁸ может представлять собой Н. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой H, галоген, C1-4алкил или С3-8циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R⁶ может представлять собой Н. В некоторых вариантах осуществления R⁵ может представлять собой C1-4алкил. В некоторых вариантах осуществления R⁴ может представлять собой H или -ORJ, где RJ выбран из H или C1_4алкила. В некоторых вариантах осуществления R^Dможет представлять собой Н. В вариантах осуществления R² может представлять собой C1_₆алкил, C₁_₆галоалкил или С₃_₈циклоалкил. В вариантах осуществления формул (IXa) или (IXb) R⁸ представляет собой Н; R⁷ представляет собой C1_4алкил или С3_8циклоалкил; R⁶ представляет собой Н; R⁵ представляет собой метил, R⁴ представляет собой H или -OMe, R^D представляет собой H, и R² представляет собой С1.₆длкил, C₁_₆галоалкил или С₃_₈циклоалкил. В вариантах осуществления формул (IXa) или (IXb) R⁷ вы бран из метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогек сила.

В вариантах осуществления формул (IXa) или (IXb) R² выбран из метила, этила, n-пропила, iпропила, n-бутила, i-бутила, трет-бутила, втор-бутила трет-пентила, дифторэтила, дифторпропила, трифторэтила, трифторпропила, трифторизопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогек сила, и циклогептила.

В вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулой (Ха) или (Xb):

В вариантах осуществления формул (Ха) или (Xb) R⁸ может представлять собой Н. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой C1_4алкил или С3_8циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R⁶ может представлять собой Н. В некоторых вариантах осуществления R⁵ может представлять собой C1_₄алкил. В некоторых вариантах осуществления R⁴ может представлять собой H или -ORJ, где RJ выбран из H или C1_4алкила. В некоторых вариантах осуществления R^D может представлять собой Н. В вариантах осуществления R² может представлять собой C1_₆алкил, C₁_₆галоалкил или С3-8циклоалкил. В вариантах осуществления формул (Ха) или (Xb) R⁸ представляет собой Н; R⁷ представляет собой C1_4алкил или С3_8циклоалкил; R⁶ представляет собой Н; R⁵ представляет собой метил, R⁴представляет собой H или -OMe, R^D представляет собой H, и R² представляет собой C1_₆алкил, C₁.₆галоалкил или С₃_₈циклоалкил. В вариантах осуществления формул (Ха) или (Xb) R⁷ выбран из метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.

В вариантах осуществления формул (Ха) или (Xb) R² выбран из метила, этила, n-пропила, iпропила, п-бутила, i-бутила, трет-бутила, втор-бутила, трет-пентила, дифторэтила, дифторпропила, трифторэтила, трифторпропила, трифторизопропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогек сила и циклогептила.

В вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулой (XI):

где R¹⁰ отсутствует или представляет собой H, C₁_₄алкил или C₁_₄галоалкил;

R¹¹ отсутствует или представляет собой H, C₁_₄алкил или C₁_₄галоалкил;

- 50 042028

R¹² представляет собой H, С_1-4алкил или C₁.₄галоалkил;

R¹³ независимо в каждом случае выбран из H, =O, -NR^FR^G, галогена, -CN, С_1-4алкила, С_1-4галоалкила или Аралкила, замещенного -OR^F; и o имеет значения 1, 2 или 3.

В вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулами (XIa), (XIb), (XIc) или (XId):

(Xia) (XIb)

(XIc) (XId)

В вариантах осуществления формул (XI), (XIa), (XIb), (XIc) или (XId) R⁸ может представлять собой Н. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой H, галоген, C1-4алкил или С3-8циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления R⁶ может представлять собой Н. В некоторых вариантах осуществления R⁵ может представлять собой C1-4алкил. В некоторых вариантах осуществления R⁴ может представлять собой H или -ORJ, где RJ выбран из H или C1_4алкила. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может отсутствовать или представлять собой H, C1.₄алкил, C₁.₄алкил, замещенный -OR^l, C1_4алкил, замещенный -NR^LR^L, С3-8циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, C₁_₄алкил, замещенный С_3-8циклоалкилом, или C₁_₄алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом. В некоторых вариантах осуществления R¹¹ может отсутствовать или представлять собой H, C1.4алкил, C1.4алкил, замещенный -OR^l, С1.4алкил, замещенный -NR^LR^L, С3-8циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, C1_4алкил, замещенный С3-8циклоалкилом, или C1_4алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом. В некоторых вариантах осуществления R¹² может представлять собой H, C1_₄алкил, C₁_₄галоалкил, C₁.₄алкил, замещенный -OR^L, C1_4алкил, замещенный -NR^LR^L, С3-₈циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, C₁_₄алкил, замещенный С_3-8циклоалкилом, или C₁_₄алкил, замещенный 3-8-членным гетероциклоалкилом. В некоторых вариантах осуществления R¹³ независимо в каждом случае выбран из H, =O, -NR^fR^g, галогена, -CN, C₁_₄алкилα, C₁_₄галоалкила или C₁_₄алкила, замещенного -OR^F.

В вариантах осуществления формул (XI), (XIa), (XIb), (XIc) или (XId) R¹⁰ отсутствует или представляет собой H, C₁_₄алкил, C₁_₄алкил, замещенный -OR^L, C1_4алкил, замещенный -NR^LR^L, С3_₈циклоалкил, 38-членный гетероциклоалкил, C₁.₄алкил, замещенный С_3-8циклоалкилом, или C₁_₄алкил, замещенный 3-8членным гетероциклоалкилом. Необязательно, R¹⁰ отсутствует или представляет собой H или C₁_₄алкил. В вариантах осуществления формул (XI), (XIa), (XIb), (XIc) или (XId) R¹¹ отсутствует или представляет собой H, C1.4алкил, C1.4алкил, замещенный -OR^L, C1.₄алкил, замещенный -NR^LR^L, С3-8циклоалкил, 3-8членный гетероциклоалкил, C1.4алкил, замещенный С3-8циклоалкилом, или С1_4нлкил, замещенный 3-8членным гетероциклоалкилом. Необязательно, R¹¹ отсутствует или представляет собой H или C1_₄алкил.

В вариантах осуществления формул (XI), (XIa), (XIb), (XIc) или (XId) R¹² представляет собой H, C1.4алкил, C1_4галоалkил, C1_4алкил, замещенный -OR^L, C1_₄алκил, замещенный -NR^LR^L, С3-8циклоалкил, 38-членный гетероциклоалкил, C1_4алкил, замещенный С3-8циклоалкилом, или С1_4алкил, замещенный 3-8членным гетероциклоалкилом. Необязательно R¹² представляет собой H, C1_₄алкил или C₁_₄галоалкил.

В вариантах осуществления формул (XI), (XIa), (XIb), (XIc) или (XId) R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из водорода, метила, этила, n-пропила, i-пропила, n-бутила, i-бутила, трет-бутила, циклопропила, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ОСН₃, -CH₂CH₂NHCH₃, пиперидила, этила, замещенного морфолином, и этила, замещенного пиперидином. Необязательно, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из водорода, метила, этила, nпропила, i-пропила или трет-бутила.

В вариантах осуществления формул (XI), (XIa), (XIb), (XIc) или (XId) R¹² выбран из водорода, метила, этила, n-пропила, i-пропила, n-бутила, i-бутила, трет-бутила, трифторметила, трифторэтила, циклопропила, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, -CH2CH2NHCH3, пиперидила, этила, замещенного морфолином, и этила, замещенного пиперидином. Необязательно, R¹² выбран из водорода, метила, этила, n-пропила, iпропила, трет-бутила, трифторметила или трифторэтила.

- 51 042028

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), выбранным из:

- 52 042028

- 53 042028

- 54 042028

- 55 042028

- 56 042028

- 57 042028

- 58 042028

- 59 042028

- 60 042028

- 61 042028

- 62 042028

- 63 042028

- 64 042028

- 65 042028

- 66 042028

- 67 042028

- 68 042028

- 69 042028

- 70 042028

- 71 042028

- 72 042028

- 73 042028

- 74 042028

- 75 042028

- 76 042028

- 77 042028

- 78 042028

- 79 042028

- 80 042028

- 81 042028

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), выбранным из:

- 82 042028

- 83 042028

- 84 042028

В варианте осуществления предлагаются соединения по настоящему изобретению, имеющие связывающую способность ROCK2 в пределах категории +++ или ++++, как определено в другом месте данного документа. В варианте осуществления предложены соединения по настоящему изобретению, имеющие значение IC50 связывающей способности ROCK2 < 3 мкМ. В варианте осуществления предложены соединения по настоящему изобретению, имеющие значение IC₅₀ связывающей способности ROCK2 < 0.3 мкМ. Необязательно, связывающую способность определяют с использованием анализа ингибирования ROCK2, определенного в примерах.

В аспекте изобретения предложены соединения по настоящему изобретению для применения в ка честве лекарственного препарата.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемое вспомога тельное вещество.

В варианте осуществления фармацевтическая композиция может представлять собой комбинированный продукт, содержащий дополнительный фармацевтически активный агент. Дополнительный фармацевтически активный агент может представлять собой, например, противовоспалительные агенты, противофиброзные агенты, химиотерапевтические средства, противораковые агенты, иммунодепрессанты, противоопухолевые вакцины, цитокинотерапевтические средства или ингибиторы тирозинкиназы.

В соответствии с другим аспектом предложено соединение по настоящему изобретению для применения при лечении состояния, которое модулируется ROCK1 и/или ROCK2. Как правило, состояния, которые модулируются ROCK (пожалуйста, обратите внимание, что ROCK относятся либо к одной, либо к обеим ROCK1 и ROCK2), представляют собой состояния, которые можно лечить путем ингибирования ROCK с применением соединения по настоящему изобретению. Соединение любой формулы, раскрытое в настоящем документе, может применяться при лечении состояния, поддающегося лечению путем ингибирования ROCK. Как отмечалось выше, сигнальный путь ROCK играет важную роль при ряде состояний. Следовательно, состояние, поддающееся лечению путем ингибирования ROCK1 и/или ROCK2, выбрано из фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, нарушений центральной нервной системы или рака.

Состояние, поддающееся лечению путем ингибирования ROCK1 и/или ROCK2, выбрано из саркоидоза, склероза, первичного билиарного склероза, склерозирующего холангита, дерматита, атопического дерматита, болезни Стилла, хронической обструктивной болезни легких, болезни Гийена-Барре, болезни Грейвса, болезни Аддисона, феномена Рейно или аутоиммунного гепатита, артрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, дегенеративного артрита, ревматической полимиалгии, анкилозирующего спондилита, реактивного артрита, подагры, псевдоподагры, воспалительного заболевания суставов, системной красной волчанки, полимиозита и фибромиалгии.

Дополнительные типы артрита включают тендинит ахиллова сухожилия, ахондроплазию, акромегалическую артропатию, адгезивный капсулит, болезнь Стилла, развившуюся у взрослых, анзериновый бурсит, аваскулярный некроз, синдром Бехчета, биципитальный тендинит, болезнь Блаунта, бруцеллярный спондилит, бурсит, пяточный бурсит, болезнь отложения кристаллов кальция пирофосфата дигидрата (CPPD), болезнь отложения кристаллов, синдром Каплана, синдром запястного канала, хондрокальциноз, хондромаляцию надколенника, хронический синовит, хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит, синдром Чарга-Стросса, синдром Когана, глюкокортикоид-индуцированный остеопороз, костостернальный синдром, синдром CREST, криоглобулинемию, дегенеративное заболевание сустава, дерматомиозит, диабетический пальцевой склероз, диффузный идиопатический скелетный гиперостоз (DISH), дисцит, дискоидную красную волчанку, синдром лекарственной волчанки, мышечную

- 85 042028 дистрофию Дюшенна, контрактуру Дюпюитрена, синдром Элерса-Данлоса, энтеропатический артрит, эпикондилит, эрозивно-воспалительный остеоартрит, обусловленный физической нагрузкой компартмент-синдром, болезнь Фабри, семейную средиземноморскую лихорадку, липогранулематоз Фарбера, синдром Фелти, пятую болезнь, плоскостопие, синовит, вызванный инородным телом, болезнь Фрейберга, грибковый артрит, болезнь Гоше, гигантоклеточный артериит, гонококковый артрит, синдром Гудпасчера, гранулематозный артериит, гемартроз, гемохроматоз, пурпуру Геноха-Шенлейна, поверхностный антиген вируса гепатита В, дисплазию тазобедренного сустава, синдром Херлера, синдром гипермобильности, лейкоцитокластический васкулит, гипертрофическую остеоартропатию, иммунокомплексную болезнь, синдром соударения, артропатию Жакку, ювенильный анкилозирующий спондилит, ювенильный дерматомиозит, ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Кавасаки, болезнь Кинбека, болезнь Легга-Кальве-Пертеса, синдром Леша-Нихана, линейную склеродермию, липоидный дерматоартрит, синдром Лефгрена, болезнь Лайма, злокачественную синовиому, синдром Марфана, синдром медиопателлярной складки, метастатический карциноматозный артрит, смешанное заболевание соединительных тканей (MCTD), смешанную криоглобулинемию, мукополисахаридоз, множественный ретикулогистиоцитоз, множественную эпифизарную дисплазию, микоплазменный артрит, миофасциальный болевой синдром, волчанку новорожденных, нейропатическую артропатию, узловой панникулит, охроноз, локтевой бурсит, болезнь Осгуда-Шлаттера, остеоартрит, остеохондроматоз, несовершенный остеогенез, остеомаляцию, остеомиелит, остеонекроз, остеопороз, перекрестный синдром, пахидермопериостоз, болезнь Педжета кости, палиндромный ревматизм, синдром боли надколенно-бедренного сустава, синдром Пеллегрини-Штида, пигментный виллонодулярный синовит, синдром piriformis, подошвенный фасциит, узелковый полиартериит, ревматическую полимиалгию, полимиозит, кисты подколенной ямки, тендинит задней большеберцовой кости, болезнь Потта, препателлярный бурсит, инфекцию протезированного сустава, эластическую псевдоксантому, псориатический артрит, синдром Рейно, реактивный артрит (синдром Рейтера), синдром рефлекторной симпатической дистрофии, рецидивирующий полихондрит, задний пяточный бурсит, ревмвтическую лихорадку, ревматоидный васкулит, тендинит ротаторной манжеты плеча, сакроилеит, остеомиелит, вызванный сальмонеллой, саркоидоз, свинцовую подагру, остеохондроз Шейермана, склеродермию, септический артрит, серонегативный артрит, артрит, вызванный шигеллой, синдром плечо-кисть, серповидно-клеточную артропатию, синдром Шегрена, эпифизеолиз головки бедренной кости, спинальный стеноз, спондилолиз, стафилококковый артрит, синдром Стиклера, подострую кожную волчанку, синдром Свита, хорею Сиденхема, сифилитический артрит, системную красную волчанку (SLE), артериит Такаясу, синдром тарзального канала, локоть теннисиста, синдром Титце, транзиторный остеопороз, травматический артрит, вертлужный бурсит, туберкулезный артрит, артрит при язвенном колите, синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани (UCTS), уртикарный васкулит, вирусный артрит, гранулематоз Вегенера, болезнь Уиппла, болезнь Вильсона, иерсиниозный артрит и состояния, включающие васкуляризацию и/или воспаление, включая атеросклероз, ревматоидный артрит (RA), гемангиомы, ангиофибромы и псориаз.

Другими неограничивающими примерами ангиогенного заболевания являются ретинопатия недоношенных (ретролентальная фиброплазия), отторжение роговичного трансплантата, неоваскуляризация роговицы, связанная с осложнениями рефракционной хирургии, неоваскуляризация роговицы, связанная с осложнениями, вызванными контактными линзами, неоваскуляризация роговицы, связанная с птеригиумом и рецидивирующим птеригиумом, язвенная болезнь роговицы и неспецифическое заболевание глазной поверхности, инсулинозависимый сахарный диабет, рассеянный склероз, миастения гравис, болезнь Крона, аутоиммунный нефрит, первичный билиарный цирроз, острый панкреатит, отторжение трансплантата, аллергическое воспаление, контактный дерматит и реакции гиперчувствительности замедленного типа, воспалительное заболевание кишечника, септический шок, остеопороз, остеоартроз, нарушения когнитивных функций, вызванные воспалением нейронов, синдром Ослера-Вебера, рестеноз и грибковые, паразитарные и вирусные инфекции, включая цитомегаловирусные инфекции.

Любое из состояний, описанных выше, как поддающихся лечению путем ингибирования ROCK1 и/или ROCK2, может подвергаться лечению соединением по изобретению, или может подвергаться лечению способом, включающим введение соединения по изобретению, или может подвергаться лечению лекарственным средством, изготовленным с применением соединения по настоящему изобретению. В аспекте данного изобретения соединение по изобретению может применяться при лечении: фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, расстройств центральной нервной системы или рака.

В вариантах осуществления соединение по изобретению может применяться при лечении состояния, выбранного из идиопатического фиброза легких (IPF); системного склероза (SSC); интерстициальной болезни легких (ILD); диабета типа 1 и типа 2; диабетической нефропатии; неалкогольного стеатогепатита (NASH); неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD); артериальной гипертензии, атеросклероза, рестеноза, инсульта, сердечной недостаточности, спазма коронарных сосудов, спазма сосудов головного мозга, нарушения периферического кровообращения, окклюзионной болезни периферических артерий, ишемического/реперфузионного повреждения, легочной гипертензии и стенокардии, эректильной дисфункции, фиброза легкого, фиброза печени и фиброза почки, глаукомы, внутриглазной гипертен

- 86 042028 зии, ретинопатии, ревматоидного артрита, псориаза, псориатического артрита, синдрома Шегрена, астмы, респираторного дистресс-синдрома взрослых, хронической обструктивной болезни легких (COPD), SLE, cGVHD, воспалительного заболевания кишечника, стеноза кишечника, нарушений, включающих дегенерацию или физическое повреждение нервной ткани, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза (ALS), рассеянного склероза, рака печени, рака мочевого пузыря, гепатомы, плоскоклеточной карциномы легкого, немелкоклеточного рака легкого, аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, различных видов рака головы и шеи, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака брюшной полости, гепатоцеллюлярного рака, рака желудочно-кишечного тракта, рака пищевода, рака эндометрия или матки, карциномы слюнной железы, плоскоклеточного рака, рака гипофиза, астроцитомы, саркомы мягких тканей, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака шейки матки, рака яичников, рака почки, рака печени, рака простаты, рака влагалища, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака головного мозга, рака эндометрия, рака яичка, холангиокарциномы, карциномы желчного пузыря, рака желудка и меланомы.

В аспекте данного изобретения предложен способ лечения состояния, которое модулируется ROCK1 и/или ROCK2, где способ включает введение терапевтического количества соединения по изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.

Способ лечения может представлять собой способ лечения состояния, поддающегося лечению путем ингибирования ROCK1 и/или ROCK2.

Изобретение также предусматривает способ лечения состояния, выбранного из фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, расстройств центральной нервной системы или рака, где данный способ включает введение терапевтического количества соединения любой формулы, раскрытого в настоящем документе, пациенту, нуждающемуся в этом. В вариантах осуществления способ может применяться для лечения состояния, выбранного из идиопатического фиброза легких (IPF); системного склероза (SSC); интерстициальной болезни легких (ILD); диабета типа 1 и типа 2; диабетической нефропатии; неалкогольного стеатогепатита (NASH); неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD); артериальной гипертензии, атеросклероза, рестеноза, инсульта, сердечной недостаточности, спазма коронарных сосудов, спазма сосудов головного мозга, нарушения периферического кровообращения, окклюзионной болезни периферических артерий, ишемического/реперфузионного повреждения, легочной гипертензии и стенокардии, эректильной дисфункции, фиброза легкого, фиброза печени и фиброза почки, глаукомы, внутриглазной гипертензии, ретинопатии, ревматоидного артрита, псориаза, псориатического артрита, синдрома Шегрена, астмы, респираторного дистресс-синдрома взрослых, хронической обструктивной болезни легких (COPD), SLE, cGVHD, воспалительного заболевания кишечника, стеноза кишечника, нарушений, включающих дегенерацию или физическое повреждение нервной ткани, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза (ALS), рассеянного склероза, рака печени, рака мочевого пузыря, гепатомы, плоскоклеточной карциномы легкого, немелкоклеточного рака легкого, аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, различных видов рака головы и шеи, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака брюшной полости, гепатоцеллюлярного рака, рака желудочно-кишечного тракта, рака пищевода, рака эндометрия или матки, карциномы слюнной железы, плоскоклеточного рака, рака гипофиза, астроцитомы, саркомы мягких тканей, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака шейки матки, рака яичников, рака почки, рака печени, рака простаты, рака влагалища, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака головного мозга, рака эндометрия, рака яичка, холангиокарциномы, карциномы желчного пузыря, рака желудка и меланомы, где данный способ включает введение терапевтического количества соединения любой формулы, раскрытого в данном описании, пациенту, нуждающемуся в этом.

В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению предназначены для применения в лечении или применяются в способе лечения: идиопатического фиброза легких (IPF); системного склероза (SSC); интерстициальной болезни легких (ILD); диабета типа 1 и типа 2; диабетической нефропатии; неалкогольного стеатогепатита (NASH); неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD); артериальной гипертензии, атеросклероза, рестеноза, инсульта, сердечной недостаточности, спазма коронарных сосудов, спазма сосудов головного мозга, нарушения периферического кровообращения, окклюзионной болезни периферических артерий, ишемического/реперфузионного повреждения, легочной гипертензии и стенокардии, эректильной дисфункции, фиброза легкого, фиброза печени и фиброза почки. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению предназначены для применения в лечении или применяются в способе лечения: глаукомы, внутриглазной гипертензии, ретинопатии, ревматоидного артрита, псориаза, псориатического артрита, синдрома Шегрена, астмы, респираторного дистресссиндрома взрослых, хронической обструктивной болезни легких (COPD), SLE и cGVHD, воспалительного заболевания кишечника и стеноза кишечника.

В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению предназначены для применения в лечении или применяются в способе лечения расстройств центральной нервной системы. Такие расстройства могут включать дегенерацию или физическое повреждение нервной ткани, включая, без ограничения, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический латераль

- 87 042028 ный склероз (ALS) или рассеянный склероз.

В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению предназначены для применения при лечении или применяются в способе лечения рака. Примеры включают, но не ограничиваются ими: рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, плоскоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, различные виды рака головы и шеи, рак молочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, рак желудочно-кишечного тракта, рак пищевода, рак эндометрия или матки, рак слюнной железы, плоскоклеточный рак, рак гипофиза, астроцитому, саркому мягких тканей, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак почки, рак печени, рак простаты, рак влагалища, рак щитовидной железы, гепатокарциному, рак головного мозга, рак эндометрия, рак яичка, холангиокарциному, карциному желчного пузыря, рак желудка и меланому.

В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, где данная композиция содержит соединение по изобретению и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. В варианте осуществления фармацевтическая композиция может представлять собой комбинированный продукт, содержащий дополнительный фармацевтически активный агент. Дополнительный фармацевтически активный агент может представлять собой один, раскрытый в другом месте настоящего документа. В аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения по изобретению в изготовлении лекарственного средства для применения при лечении любого состояния, раскрытого в настоящем документе. В варианте осуществления соединения по настоящему изобретению являются, по меньшей мере, в пять раз более сильными ингибиторами ROCK2 по сравнению с ROCK1. Соответственно, соединения по изобретению могут проявлять себя, по меньшей мере, в пять раз более селективно по отношению к ROCK2, чем к ROCK1.

Ниже приведены определения терминов, используемых в данной заявке. Любой термин, не определенный здесь, имеет общепринятое значение, как специалист в данной области понимает этот термин.

Термин галоген относится к одному из галогенов группы 17 периодической таблицы. В частности, этот термин относится к фтору, хлору, брому и йоду. Предпочтительно, термин относится к брому или йоду. Термин алкил относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи. Например, термин C₁.₆αлкил относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например, метилу, этилу, n-пропилу, изопропилу, n-бутилу, втор-бутилу, третбутилу, n-пентилу и n-гексилу. Алкиленовые группы также могут быть линейными или разветвленными и могут иметь два места присоединения к остальной части молекулы. Кроме того, алкиленовая группа может, например, представлять собой одну из тех алкильных групп, которые перечислены в этом абзаце. Алкильные и алкиленовые группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Возможные заместители описаны ниже. Заместители для алкильной группы могут представлять собой галоген, например, фтор, хлор, бром и йод, OH, C₁.₆aлкокси.

Термин алкилэфир относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи с одним атомом кислорода в ней. Например, термин С₂_₆алкилэфир относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, где цепь атомов углерода прерывается одним атомом кислорода, например, -СН2ОСН3, -(СН₂)₂ОСН₃, -(CH₂)₃OCH₃, -СН₂ОСН₂СН₃, -СН₂О(СН₂)₂СН₃ или -(СН₂)₂ОСН₂СН₃.

Термин алкокси относится к алкильной группе, которая присоединена к молекуле через атом кислорода. Например, термин C₁.₆алкокси относится к группе, в которой алкильная часть может быть линейной или разветвленной и может содержать 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например, метилу, этилу, n-пропилу, изопропилу, n-бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, n-пентилу и n-гексилу. Следовательно, алкоксигруппа может представлять собой метокси, этокси, n-пропокси, изо-пропокси, n-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, n-пентокси и n-гексокси. Алкильная часть алкоксигруппы может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями. Возможные заместители описаны ниже. Заместители для алкильной группы могут представлять собой галоген, например, фтор, хлор, бром и йод, OH, C₁.₆алкокси. Термин галоалкил относится к углеводородной цепи, замещенной, по меньшей мере, одним атомом галогена, независимо выбранным в каждом случае, например, фтором, хлором, бромом и йодом. Например, термин C₁.₆галоалкил относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, замещенных, по меньшей мере, одним галогеном. Атом галогена может присутствовать в любом положении в углеводородной цепи. Например, C₁.₆галоалкил может обозначать хлорметил, фторметил, трифторметил, хлорэтил, например, 1-хлорметил и 2-хлорэтил, трихлорэтил, например, 1,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил, фторэтил, например, 1фторметил и 2-фторэтил, трифторэтил, например, 1,2,2-трифторэтил и 2,2,2-трифторэтил, хлорпропил, трихлорпропил, фторпропил, трифторпропил.

Термин алкенил относится к разветвленной или линейной углеводородной цепи, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь. Например, термин С₂_₆алкенил относится к разветвленной или линейной углеводородной цепи, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащей 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Двойная связь(и) может быть представлена в виде E или Z изомера. Двойная связь может находиться в любом возможном положении углеводородной цепи. Например, С₂_₆алкенил

- 88 042028 может представлять собой этенил, пропенил, бутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил и гексадиенил. Термин алкинил относится к разветвленной или линейной углеводородной цепи, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь. Например, термин С₂-₆алкинил относится к разветвленной или линейной углеводородной цепи, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь и содержащей 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Тройная связь может находиться в любом возможном положении углеводородной цепи. Например, С₂_₆алкинил может представлять собой этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. Термин гетероалкил относится к разветвленной или линейной углеводородной цепи, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, О и S, расположенных между любым атомом углерода в цепи или на конце цепи. Например, термин Cl.₆гетероалкил относится к разветвленной или линейной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, О и S, расположенных между любым атомом углерода в цепи или на конце цепи. Например, углеводородная цепь может содержать один или два гетероатома. C₁.₆гетероалкил может быть связан с остальной частью молекулы через атом углерода или гетероатом. Например, C₁.₆гетероалкил может представлять собой C_1-6 N-алкил, C_1-6 N,N-алкил или C_1-6 О-алкил.

Термин карбоциклический относится к насыщенной, ненасыщенной или ароматической углеродсодержащей кольцевой системе. Карбоциклическая система может представлять собой моноциклическую или конденсированную полициклическую кольцевую систему, например, бициклическую или трициклическую. Карбоциклический фрагмент может содержать от 3 до 14 атомов углерода, например, от 3 до 8 атомов углерода в моноциклической системе и от 7 до 14 атомов углерода в полициклической системе. Термин карбоциклический включает циклоалкильные фрагменты, циклоалкенильные фрагменты, арильные кольцевые системы и конденсированные кольцевые системы, включая ароматическую часть. Термин гетероциклический относится к насыщенной, ненасыщенной или ароматической кольцевой системе, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из N, О или S. Гетероциклическая система может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, например, 1 или 2. Гетероциклическая система может представлять собой моноциклическую или конденсированную полициклическую кольцевую систему, например, бициклическую или трициклическую. Гетероциклический фрагмент может содержать от 3 до 14 атомов углерода, например, от 3 до 8 атомов углерода в моноциклической системе и от 7 до 14 атомов углерода в полициклической системе. Термин гетероциклический охватывает гетероциклоалкильные фрагменты, гетероциклоалкенильные фрагменты и гетероароматические фрагменты. Например, гетероциклическая группа может представлять собой: оксиран, азиридин, азетидин, оксетан, тетрагидрофуран, пирролидин, имидазолидин, сукцинимид, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин и тетрагидропиран. Термин С₃-₈циклоалкил относится к насыщенной углеводородной кольцевой системе, содержащей 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Например, С₃-₈циклоалкил может представлять собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин С₃_₈циклоалкенил относится к ненасыщенной углеводородной кольцевой системе, содержащей 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, которая не является ароматической. Кольцо может содержать более одной двойной связи при условии, что кольцевая система не является ароматической. Например, С₃_₈циклоалкил может представлять собой циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиен, циклооктенил и циклоатадиенил. Термин гетероциклоалкил относится к насыщенной углеводородной кольцевой системе, содержащей атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом в кольце, выбранный из N, О и S. Например, могут присутствовать 1, 2 или 3 гетероатома, необязательно, 1 или 2. Гетероциклоалкил может быть связан с остальной частью молекулы через любой атом углерода или гетероатом. Гетероциклоалкил может иметь одну или более, например, одну или две связи с остальной частью молекулы: эти связи могут проходить через любой из атомов в кольце. Например, гетероциклоалкил может представлять собой С₃_₈гетероциклоалкил. Термин С₃_₈гетероциклоалкил относится к насыщенной углеводородной кольцевой системе, содержащей 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов, по меньшей мере, причем один из атомов представляет собой гетероатом в кольце, выбранный из N, О и S. Гетероциклоалкил может представлять собой оксиран, азиридин, азетидин, оксетан, тетрагидрофуран, пирролидин, имидазолидин, сукцинимид, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин и тетрагидропиран.

Термин гетероциклоалкенил относится к ненасыщенной углеводородной кольцевой системе, которая не является ароматической, содержащей атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом в кольце, выбранный из N, О и S. Например, могут присутствовать 1, 2 или 3 гетероатома, необязательно, 1 или 2. Гетероциклоалкенил может быть связан с остальной частью молекулы через любой атом углерода или гетероатом. Гетероциклоалкенил может содержать одну или более, например, одну или две связи с остальной частью молекулы: эти связи могут проходить через любой из атомов в кольце. Например, гетероциклоалкенил может представлять собой С₃_₈гетероциклоалкенил. Термин С₃_₈гетероциклоалкенил относится к насыщенной углеводородной кольцевой системе, содержащей 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов, по меньшей мере, причем один из атомов является гетероатомом в кольце, выбранным из N, О и S. Гетероциклоалкенил может представлять собой тетрагидропиридин, дигидропиран, дигидрофуран,

- 89 042028 пирролин.

Термин ароматический применительно к заместителю в целом обозначает одно кольцо или полициклическую кольцевую систему с 4n+2 электронами в сопряженной π-системе внутри кольца или кольцевой системы, где все атомы, участвующие в сопряженной π-системе, находятся в одной плоскости. Термин арил относится к ароматической углеводородной кольцевой системе. Кольцевая система содержит 4n+2 электронов в сопряженной π-системе внутри кольца, где все атомы, участвующие в сопряженной π-системе, находятся в одной плоскости. Например, арил может представлять собой фенил и нафтил. Сама арильная система может быть замещена другими группами.

Термин гетероарил относится к ароматической углеводородной кольцевой системе, по меньшей мере, с одним гетероатомом в одном кольце или в конденсированной кольцевой системе, выбранным из О, N и S. Кольцо или кольцевая система имеет 4n+2 электрона в сопряженной π-системе, где все атомы, участвующие в сопряженной π-системе, находятся в одной плоскости. Например, гетероарил может представлять собой имидазол, тиен, фуран, тиантрен, пиррол, бензимидазол, пиразол, пиразин, пиридин, пиримидин и индол. Термин алкарил относится к арильной группе, как определено выше, связанной с C₁_₄алкилом, где C₁_₄алкильная группа обеспечивает присоединение к остальной части молекулы. Бензил относится к -СН₂фенилу, и бензоил относится к -С(О)фенилу.

Термин алкгетероарил относится к гетероарильной группе, как определено выше, связанной с C₁_₄алкилом, где алкильная группа обеспечивает присоединение к остальной части молекулы.

Термин галоген в данном документе включает F, Cl, Br и I. Галоген может представлять собой Br. Галоген может представлять собой I.

Связь, оканчивающаяся символом ‘ ”, обозначает, что связь связана с другим атомом, который не показан в структуре. Связь, оканчивающаяся внутри циклической структуры и не оканчивающаяся у атома кольцевой структуры, обозначает, что связь может быть связана с любым из атомов в кольцевой структуре, если это допускается валентностью.

Связь, обозначенная сплошной линией и пунктирной линией, представляет собой связь, которая может быть либо одинарной, либо двойной, где это возможно химически. Например, приведенная ниже связь может быть простой или двойной связью .

Когда фрагмент замещен, он может быть замещен в любой точке фрагмента, где это химически возможно и соответствует требованиям атомной валентности. Фрагмент может быть замещен одним или более заместителями, например, 1,2, 3 или 4 заместителями; необязательно, в группе находятся 1 или 2 заместителя. Там, где имеются два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными. Заместитель (заместители) может быть выбран из OH, NHR, амидино, гуанидино, гидроксигуанидино, формамидино, изотиоуреидо, уреидо, меркапто, С(О)Н, ацила, ацилокси, карбокси, сульфо, сульфамоила, карбамоила, циано, азо, нитро, галогена, C₁_₆алкила, C₁_₆алкокси, C₁_₆галоалкила, С₃-₈циклоалкила, C₂_₆алкенила, C₂_₆алкинила, арила, гетероарила или алкарила. Если замещаемая группа представляет собой алкильную группу, заместитель может представлять собой =О. R может быть выбран из H, C₁_₆алкильной, С₃-₈циклоалкильной, фенильной, бензильной или фенэтильной группы, например, R представляет собой H или C₁_₃алкил. Если фрагмент замещен двумя или более заместителями, и два из заместителей находятся рядом, соседние заместители могут образовывать С₄-₈ кольцо вместе с атомами фрагмента, на котором замещены заместители, где С₄-₈ кольцо представляет собой насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо с 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода или насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо с 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода и 1, 2 или 3 гетероатомами.

Заместители присутствуют только в положениях, где это является химически возможным, при этом специалист в данной области без труда может решить (экспериментально или теоретически), какие замены химически возможны, а какие нет.

Орто, мета и паразамещение являются хорошо понятными терминами в данной области. В отсутствие сомнения, орто замещение представляет собой схему замещения, в которой соседние атомы углерода имеют заместитель, будь то простая группа, например, группа фтора в приведенном ниже примере, или другие части молекулы, как показано связью, заканчивающейся “ ”

Мета замещение представляет собой схему замещения, в которой два заместителя находятся на атомах углерода, при этом один атом углерода удален от другого, т.е. с одним атомом углерода между замещенными атомами углерода. Другими словами, существует заместитель на втором атоме от атома с другим заместителем. Например, приведенные ниже группы являются мета-замещенными.

- 90 042028

н

Пара замещение представляет собой схему замещения, в которой два заместителя находятся на атомах углерода, при этом два атома углерода удалены друг от друга, т.е. с двумя атомами углерода между замещенными атомами углерода. Другими словами, существует заместитель на третьем атоме от атома с другим заместителем. Например, приведенные ниже группы являются пара-замещенными.

Под термином ацил подразумевается органический радикал, полученный, например, из органической кислоты путем удаления гидроксильной группы, например, радикал, имеющий формулу R-C(O)-, где R может быть выбран из H, C₁.₆алкила, С_3-8циклоалкила, фенила, бензила или фенилэтила, например, R представляет собой H или C_1-3алкил. В одном варианте осуществления ацил представляет собой алкилкарбонил. Примеры ацильных групп включают, но не ограничиваются ими, формил, ацетил, пропионил и бутирил. Конкретной ацильной группой является ацетил.

Во всем описании раскрытие соединения также охватывает фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и стереоизомеры. Когда соединение имеет стереоцентр, данным изобретением предусматриваются оба (R) и (S) стереоизомера, в равной степени настоящей заявкой предусматриваются смеси стереоизомеров или рацемическая смесь. Когда соединение по изобретению имеет два или более стереоцентра, предполагается любая комбинация (R) и (S) стереоизомеров. Комбинация (R) и (S) стереоизомеров может привести к получению диастереомерной смеси или одного диастереоизомера. Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в виде одного стереоизомера или могут представлять собой смеси стереоизомеров, например, рацемические смеси и другие энантиомерные смеси, а также диастереомерные смеси. Когда смесь представляет собой смесь энантиомеров, энантиомерный избыток может быть любым из тех, которые раскрыты выше. Когда соединение представляет собой отдельный стереоизомер, соединения могут еще содержать другие диастереоизомеры или энантиомеры в качестве примесей. Следовательно, один стереоизомер не обязательно имеет энантиомерный избыток (е.е.) или диастереомерный избыток (d.e.), равный 100%, но может иметь е.е. или d.e. около, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 60% или менее. Например, е.е. или d.e. может быть 90% или более, 80% или более, 70% или более, 60% или более, 50% или более, 40% или более, 30% или более, 20% или более, или 10% или более.

В данном изобретении предложены фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению. Они могут включать соли присоединения кислоты и основные соли соединений. Они могут представлять собой соли присоединения кислоты и основные соли соединений. Кроме того, в изобретении предложены сольваты соединений. Они могут представлять собой гидраты или другие сольватированные формы соединения. Подходящие соли присоединения кислоты получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры солей включают ацетаты, аспартаты, бензоаты, безилаты, бикарбонаты/карбонаты, бисульфаты/сульфаты, бораты, камсилаты, цитраты, эдисилаты, эзилаты, формиаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глюкуронаты, гексафторфосфаты, хибензаты, гидрохлориды/хлориды, гидробромиды/бромиды, гидроиодиды/иодиды, изетионаты, лактаты, малаты, малеаты, малонаты, мезилаты, метилсульфаты, нафтилаты, 1,5-нафталиндисульфонаты, 2-напсилаты, никотинаты, нитраты, оротаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, фосфаты/гидрофосфаты/дигидрофосфаты, сахараты, стеараты, сукцинаты, тартраты, тозилаты и трифторацетаты.

Подходящие основные соли получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Также могут образовываться полусоли кислот и оснований, например, гемисульфат и соли гемикальция. Обзор подходящих солей см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть получены одним или несколькими из трех способов:

(i) путем взаимодействия соединения по изобретению с определенной кислотой или основанием;

(ii) путем удаления лабильной в кислотной или щелочной среде защитной группы от подходящего предшественника соединения по изобретению или путем раскрытия цикла подходящего циклического предшественника, например, лактона или лактама, с использованием определенной кислоты или основания; или (iii) путем превращения одной соли соединения по изобретению в другую путем взаимодействия с подходящей кислотой или основанием или с помощью подходящей ионообменной колонки.

Все три реакции как правило проводятся в растворе. Полученная соль может выпадать в осадок и быть собрана фильтрованием, или может быть выделена путем выпаривания растворителя. Степень ионизации полученной соли может варьироваться от полностью ионизированной до почти неионизирован

- 91 042028 ной.

Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах. Термин сольват используется здесь для описания молекулярного комплекса, включающего соединение по изобретению и стехиометрическое количество одной или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин гидрат используется, когда указанный растворитель представляет собой воду.

В объем изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-вспомогательное вещество по типу гость-хозяин, где, в отличие от вышеупомянутых сольватов, лекарственное средство и вспомогательное вещество присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарственного средства, содержащие два или более органических и/или неорганических компонента, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные в результате комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для обзора таких комплексов, см. J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).

Здесь и далее все ссылки на соединения любой формулы включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы, а также на сольваты и комплексы их солей.

Соединения по изобретению включают соединения ряда формул, как определено здесь, включая все их полиморфы и кристаллические формы, их пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), как определено ниже, и изотопно-меченые соединения по изобретению.

Настоящее изобретение также включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения по изобретению, где один или более атомов заменены атомами, имеющими одинаковый атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, углерода, такие как 11С, ¹³С и ¹⁴С, хлора, такой как ³⁶Cl, фтора, такой как ¹⁸F, йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I, азота, такие как ¹³N и ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁵О, ¹⁷О и ¹⁸О, фосфора, такой как ³²Р, и серы, такой как ³⁵S.

Некоторые изотопно-меченые соединения, например, те, которые включают радиоактивный изотоп, являются полезными в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях.

Радиоактивные изотопы тритий, т.е. ³Н и углерод-14, т.е. ¹⁴С, особенно полезны для этой цели ввиду их простоты включения и легких способов обнаружения.

Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может давать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличенным периодом полувыведения in vivo или сниженными требованиями к дозировке, и, следовательно, может быть признана предпочтительной при некоторых обстоятельствах.

Перед очисткой соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде смеси энантиомеров в зависимости от используемого способа синтеза. Энантиомеры могут быть разделены общепринятыми методами, известными в данной области. Таким образом, изобретение охватывает отдельные энантиомеры, а также их смеси.

На некоторых стадиях способа получения соединений по изобретению может возникнуть необходимость защитить потенциальные реакционно-способные функциональные группы, которые не желательно подвергать взаимодействию, и, следовательно, расщепить указанные защитные группы. В таком случае может быть использован любой совместимый защитный радикал. В конкретных способах защиты и снятия защиты могут быть использованы радикалы, описанные в T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) или P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Все вышеперечисленные реакции и методики получения новых исходных материалов, использованных в предыдущих способах, являются общепринятыми, и подходящие реагенты и условия реакции для их проведения или приготовления, а также методики разделения целевых продуктов будут хорошо известны специалистам в данной области техники со ссылкой на аналоги в публикациях и примеры и их получение. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, а также промежуточные соединения для их получения могут быть очищены в соответствии с различными хорошо известными способами, такими как, например, кристаллизация или хроматография.

Одно или более соединений по изобретению могут быть объединены с одним или более фармацевтическими агентами, например, противовоспалительными агентами, противофиброзными агентами, химиотерапевтическими средствами, противораковыми агентами, иммунодепрессантами, противоопухолевыми вакцинами, цитокиновой терапией или ингибиторами тирозинкиназы для лечения состояний, модулированных путем ингибирования ROCK, например, фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, расстройств центральной нервной системы или рака.

Способ лечения или соединение для применения при лечении фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, расстройств центральной нервной системы или рака, как определено выше, может применяться в качестве единственной терапии или

- 92 042028 представлять собой комбинацию терапии с дополнительным активным агентом.

Способ лечения или соединение для применения при лечении фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, расстройств центральной нервной системы могут включать, помимо соединения по изобретению, дополнительные активные агенты. Дополнительные активные агенты могут представлять собой один или более активных агентов, используемых для лечения состояния, которое подлежит лечению соединением по изобретению и дополнительным активным агентом. Дополнительные активные агенты могут включать один или более из следующих активных агентов:

(i) стероиды, такие как кортикостероиды, включая глюкокортикоиды и минералокортикоиды, например, алклометазон, алклометазона дипропионат, альдостерон, амцинонид, беклометазон, беклометазона дипропионат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, бетаметазона натрия фосфат, бетаметазона валерат, будесонид, клобетазон, клобетазона бутират, клобетазола пропионат, клопреднол, кортизон, кортизона ацетат, кортивазол, дезоксикортон, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дексаметазона натрия фосфат, дексаметазона изоникотинат, дифторкортолон, флуклоролон, флуметазон, флунизолид, флуоцинолон, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортин бутил, фторкортизон, фторкортолон, флуокортолона капроат, флуокортолона пивалат, фторметолон, флупредниден, флупреднидена ацетат, флурандренолон, флутиказон, флутиказона пропионат, гальцинонид, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона бутепрат, гидрокортизона валерат, икометазон, икометазона энбутат, мепреднизон, метилпреднизолон, мометазон, параметазон, мометазона фуроат моногидрат, предникарбат, преднизолон, преднизон, тиксокортол, тиксокортола пивалат, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолоновый спирт и их соответствующие фармацевтически приемлемые производные. Может применяться комбинация стероидов, например, комбинация двух или более стероидов, упомянутых в этом абзаце;

(ii) ингибиторы TNF, например этанерцепт; моноклональные антитела (например, инфликсимаб (Remicade), адалимумаб (Humira), цертолизумаб пегол (Cimzia), голимумаб (Simponi)); слитые белки (например, этанерцепт (Enbrel)); и агонисты 5-НТ2А (например, 2,5-диметокси-4-йодамфетамин, ТСВ-2, диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD), диметилазетидид лизергиновой кислоты);

(iii) противовоспалительные лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства;

(iv) ингибиторы/антифолаты дигидрофолатредуктазы, например, метотрексат, триметоприм, бродимоприм, тетроксоприм, иклаприм, пеметрексед, ралитрексед и пралатрексат; и (v) иммунодепрессанты, например, циклоспорины, такролимус, сиролимус, пимекролимус, ингибиторы рецепторов ангиотензина II (например, валсартан, телмисартан, лозартан, ирбесартан, азилсартан, олмесартан, кандесартан, эпросартан) и ингибиторы АПФ, например, сульфгидрилсодержащие агенты (например, каптоприл, зофеноприл), дикарбоксилат-содержащие агенты (например, эналаприл, рамиприл, квинаприл, периндоприл, лизиноприл, беназеприл, имидаприл, зофеноприл, трандолаприл), фосфатсодержащие агенты (например, фозиноприл), казокинины, лактокинины и лактотрипептиды; (vi) противофиброзные агенты, например пирфенидон, нинтеданиб, моноклональные антитела против IL-13 (например, тралокинумаб, QAX576, лебрикизумаб), симтузумаб, FG-3019, антагонисты рецепторов лизофосфатидной кислоты (например, BMS-986020, AM966), ингибиторы LOXL2, ингибиторы бромодоменов BET (например, JQ1), ингибиторы HDAC (например, вориностат), ингибиторы тромбина (например, дабигатран), ингибиторы фактора Ха (например, апиксабан, ривароксабан), ингибиторы 15-PGDH, моноклональные анти-αvβ6 антитела (например, BG00011), моноклональные анти-CTGG антитела (например, FG-3019), ингибиторы PARP1, ингибиторы NOX4 и ингибиторы PAI-1.

(vii) для терапии ЦНС, например леводопа, агонисты допамина, апоморфин, антагонист глутамата, антихолинергические препараты, ингибиторы СОМТ, ингибиторы МАО-В, рилузол (Rilutek), тетрабеназин (Xenazine), галоперидол (Haldol), хлорпромазин, рисперидон (Risperdal), кветиапин (Seroquel), амантадин, леветирацетам (Keppra), клоназепам (Klonopin), донепезил (Aricept), галантамин (Razadyne), ривастигмин (Exelon), мемантин (Ebixa, Axura), адуканумаб, окрелизумаб, интерферон beta-1a (Avonex, Rebif), пэгинтерферон бета-1a (Plegridy), терифлуномид (Aubagio), финголимод (Gilenya), митоксантрон (Novantrone), диметилфумарат (Tecfidera), натализумаб (Tysabri);

Способ лечения или соединение для применения в лечении рака, саркомы, меланомы, рака кожи, гематологических опухолей, лимфомы, карциномы, лейкоза и расстройств центральной нервной системы может включать, помимо соединения по изобретению, стандартные хирургические практики, или методы лучевой терапии или химиотерапии. Такая химиотерапия может включать одну или более из следующих категорий противоопухолевых агентов:

(i) антипролиферативные/противоопухолевые лекарственные средства и их комбинации, такие как алкилирующие агенты (например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, мустарген, урамустин, бендамустин, мелфалан, хлорамбуцил, хлорметин, бусульфан, темозоломид, нитрозомочевины, ифозамид, пипоброман, триэтилен-меламин, триэтилентиофопорамин, кармустин, ломустин, стрептозоцин и дакарбазин); антиметаболиты (например, гемцитабин) и антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексид, метотрексат, пеметрексед, цитозин арабинозид,

- 93 042028 флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, пентостатин, гемцитабин и гидроксимочевина); антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол, таксотер, и ингибиторы полокиназы); ингибиторы протеасом, например карфилзомиб и бортезомиб; интерфероновая терапия; и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, митоксантрон и камптотецин); блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, ара-С, паклитаксел (Taxol™), наб-паклитаксел, доцетаксел, митрамицин, дезоксикоформицин, митомицин-С, Lаспарагиназа, интерфероны (особенно IFN-α), этопозид и тенипозид;

(ii) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерона ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестагены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и экземестан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид; и навельбин, СРТ-11, анастразол, летрозол, капецитабин, релоксафин, циклофосфамид, ифозамид и дролоксафин;

(iii) антиинвазивные агенты, например дазатиниб и бозутиниб (SKI-606), и ингибиторы металлопротеиназы, ингибиторы функции рецептора активатора плазминогена урокиназы или антитела к гепараназе;

(iv) ингибиторы функции фактора роста, например, такие ингибиторы, включающие антитела к фактору роста и антитела к рецептору фактора роста, например, антитело против erbB2 трастузумаб [Herceptin™], антитело против EGFR панитумумаб, антитело против erbB1 цетуксимаб, ингибиторы тирозинкиназы, например, ингибиторы семейства эпидермальных факторов роста (например, ингибиторы тирозинкиназы семейства EGFR, такие как гефитиниб, эрлотиниб, 6-акриламидо-№(3-хлор-4фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолин-4-амин (CI 1033), ингибиторы тирозинкиназы erbB2, такие как лапатиниб) и антитела к костимулирующим молекулам, таким как CTLA-4,4-1BB и PD-1, или антитела к цитокинам (IL-10, TGF-бета); ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов; ингибиторы семейства инсулинподобных факторов роста; модуляторы белковых регуляторов клеточного апоптоза (например, ингибиторы Bcl-2); ингибиторы семейства тромбоцитарных факторов роста, такие как иматиниб и/или нилотиниб (AMN107); ингибиторы серин-треониновых киназ (например, ингибиторы передачи сигнала Ras/Raf, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, сорафениб, типифарниб и лонафарниб), ингибиторы клеточной передачи сигналов через МЕК и/или АКТ-киназы, ингибиторы c-kit, ингибиторы ab1-киназы, ингибиторы PI3-киназы, ингибиторы Plt3-киназы, ингибиторы CSF-1R киназы, ингибиторы киназы рецептора IGF; ингибиторы авроракиназы и ингибиторы циклинзависимой киназы, такие как ингибиторы CDK2 и/или CDK4; и модулятор CCR2, CCR4 или CCR6;

(v) антиангиогенные агенты, которые ингибируют действия фактора роста эндотелия сосудов, например, антитело против фактора роста эндотелиальных клеток сосудов - бевацизумаб (Avastin™); талидомид; леналидомид; и, например, ингибитор тирозинкиназы рецептора VEGF, такой как вандетаниб, ваталаниб, сунитиниб, акситиниб и пазопаниб;

(vi) генно-терапевтические подходы, включая, например, подходы для замены аберрантных генов, таких как аберрантный р53, или аберрантный BRCA1, или BRCA2;

(vii) иммунотерапевтические подходы, включая, например, терапию антителами, такими как алемтузумаб, ритуксимаб, ибритумомаб, тиуксетан (Zevalin®) и офатумумаб; интерферонами, такими как интерферон а; интерлейкинами, такими как IL-2 (альдеслейкин); ингибиторами интерлейкина, например, ингибиторами IRAK4; противораковыми вакцинами, включая профилактические и лечебные вакцины, такие как вакцины против ВПЧ, например, гардасил, церварикс, онкофаг и сипулейцел-Т (Provenge); gp100; вакцины на основе дендритных клеток (такие как Ad.p53 DC); и модуляторы toll-подобных рецепторов, например, агонисты TLR-7 или TLR-9; и (viii) цитотоксические агенты, например, флударибин (fludara), кладрибин, пентостатин (Nipent™);

(ix) стероиды, такие как кортикостероиды, включая глюкокортикоиды и минералокортикоиды, например, алклометазон, алклометазона дипропионат, альдостерон, амцинонид, беклометазон, беклометазона дипропионат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, бетаметазона натрия фосфат, бетаметазона валерат, будесонид, клобетазон, клобетазона бутират, клобетазола пропионат, клопреднол, кортизон, кортизона ацетат, кортивазол, дезоксикортон, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дексаметазона натрия фосфат, дексаметазона изоникотинат, дифторкортолон, флуклоролон, флуметазон, флунизолид, флуоцинолон, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортин бутил, фторкортизон, фторкортолон, флуокортолона капроат, флуокортолона пивалат, фторметолон, флупредниден, флупреднидена ацетат, флурандренолон, флутиказон, флутиказона пропионат, гальцинонид, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона бутепрат, гидрокортизона валерат, икометазон, икометазона энбутат, мепреднизон, метилпреднизолон, мометазон, параметазон,

- 94 042028 мометазона фуроат моногидрат, предникарбат, преднизолон, преднизон, тиксокортол, тиксокортола пивалат, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолоновый спирт и их соответствующие фармацевтически приемлемые производные. Может применяться комбинация стероидов, например, комбинация двух или более стероидов, упомянутых в этом абзаце;

(х) таргетные терапии, например, включая ингибиторы PI3Kd, например, иделализиб и перифозин; модуляторы PD-1, PD-L1, PD-L2 и CTL4-A, антитела и вакцины; другие ингибиторы IDO (такие как индоксимод); моноклональные антитела против PD-1 (такие как МК-3475 и ниволумаб); моноклональные антитела против PD-L1 (такие как МЕДИ-4736 и RG-7446); моноклональные антитела против PD-L2; и анти-CTLA-4-антитела (такие как ипилимумаб);

(xi) химерные антигенные рецепторы, противораковые вакцины и ингибиторы аргиназы.

Такое комбинированное лечение может быть достигнуто путем одновременного, последовательного или раздельного дозирования отдельных компонентов лечения. В таких комбинированных продуктах применяются соединения по настоящему изобретению в терапевтически эффективном интервале доз, описанных выше, и другой фармацевтически активный агент в пределах его утвержденного диапазона доз. Соединения по изобретению могут существовать в монокристаллической форме или в виде смеси кристаллических форм, или они могут быть аморфными. Таким образом, соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, могут быть введены в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердых прессованных масс, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка, высушивание распылением или сушка выпариванием. Для этой цели может использоваться микроволновая или радиочастотная сушка.

Для вышеупомянутых соединений по изобретению вводимая доза, конечно, будет варьироваться в зависимости от используемого соединения, способа введения, предпочтительного способа лечения и указанного расстройства. Например, если соединение по изобретению вводят перорально, то суточная доза соединения по изобретению может составлять от 0.01 микрограмма на килограмм массы тела (мкг/кг) до 100 миллиграммов на килограмм массы тела (мг/кг).

Соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться сами по себе, но как правило, будут вводиться в форме фармацевтической композиции, в которой соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль находятся в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Общепринятые методики выбора и приготовления подходящих фармацевтических составов описаны, например, в Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

В зависимости от способа введения соединений по изобретению фармацевтическая композиция, которая применяется для введения соединений по изобретению, предпочтительно, будет содержать от 0.05 до 99 мас.% (процентное отношение по массе) соединений по изобретению, более предпочтительно, от 0.05 до 80 мас.% соединений по изобретению, еще более предпочтительно, от 0.10 до 70 мас.% соединений по изобретению и даже более предпочтительно, от 0.10 до 50 мас.% соединений по изобретению, при этом все массовые проценты основаны на общей массе композиции.

Фармацевтические композиции могут быть введены местно (например, в кожу) в форме, например, кремов, гелей, лосьонов, растворов, суспензий, или системно, например, путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул; или путем парентерального введения в форме стерильного раствора, суспензии или эмульсии для инъекции (в том числе внутривенной, подкожной, внутримышечной, внутрисосудистой или инфузионной); путем ректального введения в форме суппозиториев; или путем вдыхания в форме аэрозоля.

Для перорального введения соединения по изобретению могут быть смешаны с адъювантом или носителем, например, лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом; крахмалом, например, картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином; производным целлюлозы; связующим, например, желатином или поливинилпирролидоном; и/или смазывающим веществом, например, стеаратом магния, стеаратом кальция, полиэтиленгликолем, воском, парафином и тому подобным, и затем прессованы в таблетки. Если требуются таблетки с покрытием, ядра таблеток, приготовленные, как описано выше, могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, смолу акации, желатин, тальк и диоксид титана. В качестве альтернативы, таблетка может быть покрыта подходящим полимером, растворенным в легколетучем органическом растворителе.

Для приготовления мягких желатиновых капсул соединения по изобретению могут быть смешаны, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединения с применением упомянутых выше вспомогательных веществ для таблеток. Также жидкие или полутвердые составы соединения по изобретению могут находиться в твердых желатиновых капсулах. Жидкие препараты для перорального применения могут находиться в форме сиропов или суспензий, например, растворов, содержащих соединение по изобретению в сочетании с сахаром и смесью этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Необязательно такие жидкие препараты могут содержать красители, ароматизаторы, подсластители (такие как сахарин), консерванты и/или карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя, или другие вспомогательные вещества, известные специалистам в

- 95 042028 данной области. Для внутривенного (парентерального) введения соединения по изобретению могут вводиться в виде стерильного водного или масляного раствора.

Размер дозы соединений по изобретению для терапевтических целей, естественно, будет варьироваться в зависимости от характера и тяжести состояний, возраста и пола животного или пациента и пути введения в соответствии с известными принципами медицины.

Ожидается, что уровни дозирования, частота приема и продолжительность лечения соединениями по изобретению будут различаться в зависимости от состава и клинических показаний, возраста и сопутствующих заболеваний пациента.

Примеры и синтез

Используемые здесь термины имеют следующие значения: Boc обозначает трет-бутоксикарбонил; dba обозначает дибензилиденацетон; DCE обозначает 1,2-дихлорэтан; DCM обозначает дихлорметан; DIPEA обозначает N,N-диизоnропилэтиламин; DMAP обозначает 4-(диметиламино)пиридин; DMF обозначает N,N-диметилформамид; DMSO обозначает диметилсульфоксид; dppf обозначает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; EDC обозначает N-(3-диметиламинопропил)-N'этилкарбодиимид; EtOAc обозначает этилацетат; HATU обозначает 1-[бис(диметиламино)метилен]1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат; HOBt обозначает 1гидроксибензотриазол, гидрат; HPLC обозначает высокоэффективную жидкостную хроматографию; IPA обозначает 2-пропанол; LC-MS обозначает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию; LiHMDS обозначает бис(триметилсилил)амид лития; МГМ обозначает моноизотопную массу; min обозначает минуту; Pet. Ether обозначает петролейный эфир; PG обозначает защитную группу; PTSA обозначает p-толуолсульфоновую кислоту, моногидрат; TLC обозначает тонкослойную хроматографию; Rf обозначает показатель хроматографической подвижности; RT обозначает время удерживания; r.t. обозначает комнатную температуру; SCX обозначает сильный катионообменный; SEM обозначает 2-(триметилсилил)этоксиметил; ТВМЕ обозначает трет-бутил метиловый эфир; TEA обозначает триэтиламин; TFA обозначает трифторуксусную кислоту; THF обозначает тетрагидрофуран и ТНР обозначает тетрагидропиран.

Растворители, реагенты и исходные материалы закупались у коммерческих поставщиков и использовались в том виде, в котором они были получены, если не указано иное. Все реакции проводили при комнатной температуре, если не указано иное.

Подтверждение характеристик и степени чистоты соединения выполняли с помощью ЖХ-МС УФ с использованием Waters Acquity SQ Detector 2 (ACQ-SQD2#LCA081). Длина волны диодно-матричного детектора составляла 254 нм, и МС находился в режиме положительного и отрицательного электрораспыления (m/z: 150-800). Аликвоту 2 мкл вводили в предколонку (фильтры 0.2 мкмх2 мм) и колонку для СВЭЖХ (С18, 50х2.1 мм, < 2 мкм) в последовательности, поддерживаемой при 40°С. Образцы элюировали при скорости потока 0.6 мл/мин системой подвижной фазы, состоящей из А (0.1% (по объему) муравьиной кислоты в воде) и В (0.1% (по объему) муравьиной кислоты в ацетонитриле) в соответствии с градиентами, указанными в табл. 1 ниже. Значения времени удерживания RT представлены в минутах.

Таблица 1

Метод А: короткий кислотный
Время (мин)	%А	%В
0	95	5
0.3	95	5
2	5	95
2.6	95	5
3	95	5
Метод В: длительный кислотный
Время (мин)	%А	%В
0	95	5
1.1	95	5
6.1	5	95
7	5	95
7.5	95	5
8	95	5

Подтверждения характеристик соединения также выполняли с помощью ЖХ-МС УФ с использованием Waters Alliance 2695 micromass ZQ (K98SM4 512M-LAA434). Длина волны диодно-матричного детектора составляла 254 нм, и МС находился в режиме положительного и отрицательного электрораспыления (m/z: 150-650). Аликвоту 10 мкл вводили в колонку для ВЭЖХ (С18, 75х4.6 мм, 2.5 мкм) при комнатной температуре, которую контролировали при 19°С. Образцы элюировали при скорости потока 0.9 мл/мин системой подвижной фазы, состоящей из А (0.1% (об./об.) муравьиной кислоты в 95:5 (об./об.)

- 96 042028 вода: ацетонитрил) и В (0.1% (об./об.) муравьиной кислоты в 95:5 (об./об.) ацетонитрил: вода) в соответствии с градиентами, приведенными в табл. 2 ниже. Значения времени удерживания RT представлены в минутах.

Таблица 2

	Метод С (5-минутный кислотный)
Время (мин)	%А	%В	%С	%D
0	90	5	5	0
4.0	0	95	5	0
4.49	0	95	5	0
4.5	95	5	0	0
	Метод D (7-минутный кислотный)
Время (мин)	%А	%В	%С	%D
0	90	5	5	0
0.5	90	5	5	0
5.0	0	95	5	0
5.49	0	95	5	0
6.0	90	10	0	0
7.0	90	10	0	0
Метод Е (15-минутный кислотный)
Время (мин)	%А	%В	%с	%D
0	95	0	5	0
2.0	95	0	5	0
12.0	0	95	5	0
14.0	0	95	5	0
14.1	95	0	5	0

Подтверждение характеристик соединения также выполняли с помощью ЖХ-МС УФ с использованием следующего.

1. ЖХ: Agilent Technologies серии 1290, бинарный насос, диодно-матричный детектор, колонка Agilent Poroshell 120 ЕС-С18, 2.7 мкм, 4.6x50 мм. Подвижная фаза: А: 0.05% муравьиной кислоты в воде (об./об.), В: 0.05% муравьиной кислоты в MeCN (об./об.). Скорость потока: 1 мл/мин при 25°С. Детектор: 214 нм, 254 нм. Время остановки - 5 мин.

2. МС: G6120A, квадрупольная ЖХ-МС, источник ионов: API-ES, TIC: 70 ~ 1000 m/z, фрагментор: 70, расход сушильного газа: 12 л/мин, давление распылителя: 36 psi (фунтов на квадратный дюйм), температура сушильного газа: 350°С, Vcap: 3000 В.

3. Подготовка образца: образцы растворяли в метаноле при 1~10 мкг/мл, затем фильтровали через фильтрующую мембрану 0.22 мкм. Объем вводимой пробы: 1~10 мкл.______

Метод F
Время(мин)	%А	%В
0.00	90	10
0.50	90	10
4.00	10	90
4.50	0	100
4.51	90	10
5.00	90	10

ЯМР также использовали для характеризации конечных соединений. Спектры 1Н ЯМР были получены при комнатной температуре, если не указано иное, на приборах Bruker AVI 500 либо с 5-мм Dual, либо с 5-мм QNP датчиком с Z-градиентами, Bruker DRX500 с 5-мм QNP датчиком с Z-градиентами или Bruker AVIII400 Nanobay с 5 мм BBFO датчиком. Химические сдвиги приведены в ppm (миллионных

- 97 042028 долях) и относятся либо к TMS (0.00 ppm), DMSO-d6 (2.50 ppm), CDC13 (7.26 ppm), либо к MeOD-d4 (3.31 ppm). Сигналы NH или OH, которые обмениваются с дейтерированным растворителем, не сообщаются. Необязательно, значения Rf соединения измеряли на TLC-пластинках со слоем силикагеля. Очистку соединения проводили с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния или препаративной ЖХ-МС. Очистку с помощью ЖХ-МС проводили с использованием масс-детектора Waters 3100 в режиме положительного и отрицательного электрораспыления (m/z. 150-800) с детектором Waters 2489 UV/Vis. Образцы элюировали при скорости потока 20 мл/мин на препаративной колонке XBridge™ C18 5 мкМ OBD 19x100 мм с системой подвижной фазы, состоящей из А (0.1% (об./об.) муравьиной кислоты в воде) и В (0.1% (об./об.) муравьиной кислоты в ацетонитриле) в соответствии с градиентом, указанным в табл. 3 ниже.

Таблица 3

Время (мин)	%А	%В
0	90	10
1.5	90	10
11.7	5	95
13.7	5	95
14	90	90
15	90	90

Промежуточное соединение 1: 3,5-дибром-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол

К перемешанному раствору 3,5-дибром-4H-1,2,4-триазола (567 мг, 2.50 ммоль) и PTSA (24 мг, 0.13 ммоль) в THF (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (0.25 мл, 2.75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворители удаляли под пониженным давлением, и оставшееся твердое вещество переносили в EtOAc (25 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2x20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырой материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂), элюируя 20-55% EtOAc в петролейном эфире, с получением 3,5-дибром-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазола (753 мг, 2.42 ммоль, 97% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод С): 2.73 мин, m/z 311.8 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 5.47 (dd, J=9.0, 3.0 Гц, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.92-1.96 (m, 1H), 1.62-1.77 (m, 3Н).

Промежуточное соединение 2: 2-[(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)метокси]этилтриметилсилан

К перемешанной суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 88 мг, 2.20 ммоль) в THF (4.5 мл) при 0°С в атмосфере N2 добавляли раствор 3,5-дибром-4H-1,2,4-триазола (454 мг, 2.00 ммоль) в THF (4.5 мл), и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли по каплям 2(триметилсилил)этоксиметил хлорид (0.42 мл, 2.40 ммоль), охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию останавливали добавлением воды (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали с получением 2-[(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1ил)метокси]этил-триметил-силана (663 мг, 1.86 ммоль, 93% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 3.66 мин, m/z 357.9 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 5.45 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.00 (s, 9Н).

Общий способ синтеза промежуточных соединений 3 и 4:

Br^Y^x^Br R4, основание \ /Г -------------------* \ //

HN-N DMF, r.t. N-N

R

Промежуточное соединение 3: 3,5-дибром-1-метил-1,2,4-триазол

- 98 042028

К раствору 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазола (10.0 г, 44.1 ммоль) в DMF (75 мл) и карбоната калия (12.2 г, 88.2 ммоль) добавляли иодометан (3.02 мл, 48.5 ммоль) одной порцией. Это вызвало сильный экзотермический эффект от 17°С до 38°С через одну минуту. Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи, разбавляли 150 мл EtOAc и затем фильтровали для удаления большей части неорганических веществ. Растворитель удаляли под пониженным давлением, полученное в результате желтое маслянистое твердое вещество разделяли между EtOAc (250 мл) и водой (100 мл), и водные слои промывали EtOAc (150 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (50 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 3,5-дибром-1-метил-1,2,4триазола (6.2 г, 25.8 ммоль, 58% выход) в виде желтого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.79 мин, m/z 241.7 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 3.83 (3Н).

Промежуточное соединение 4: 3,5-дибром-1-изопропил-1,2,4-триазол

К раствору 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазола (750 мг, 3.31 ммоль) в DMF (12 мл) добавляли гидрид натрия (172 мг, 4.30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 30 мин. После образования соли натрия добавляли 2-иодопропан (0.40 мл, 3.97 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой (120 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром.

Водные слои дважды экстрагировали дополнительным диэтиловым эфиром, и объединенные органические слои высушивали над MgSO₄. Растворители затем удаляли под вакуумом с получением 3,5дибром-1-изопропил-1,2,4-триазола (631 мг, 2.23 ммоль, 67% выход).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.68 (hept, J=6.6 Гц, 1H), 1.39 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Промежуточное соединение 5: 3,5-дибром-1-фенил-1,2,4-триазол

3,5-Дибром-1Н-1,2,4-триазол (419 мг, 1.85 ммоль) добавляли к раствору фенилбороновой кислоты (300 мг, 2.46 ммоль), пиридина (0.2 мл, 2.46 ммоль), ацетата меди (II) (335 мг, 1.85 ммоль) и 3А молекулярных сит в сухом DCM (8 мл) и перемешивали при 25°С на протяжении ночи. После завершения реакции, контролируемой путем ЖХ-МС, к реакционной смеси добавляли насыщенный раствор NH₄Cl (20 мл), затем промывали водой, и органические слои объединяли и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя 15-50% EtOAc в петролейном эфире, с получением 3,5-дибром-1-фенил-1,2,4-триазола (454 мг, 1.50 ммоль, 60% выход). ЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.74 мин, m/z 304.0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 6: 3,5-дибром-1-(2-фторфенил)-1,2,4-триазол

Суспензию 3,5-дибром-4Н-1,2,4-триазола (453.7 мг, 2 ммоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (420 мг, 3 ммоль), ацетата меди (II) (363 мг, 2 ммоль), карбоната натрия (318 мг, 3 ммоль) и пиридина (0.24 мл, 3 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали при 70°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита (элюируя EtOAc). Фильтрат промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl (15 мл) и водой (10 мл), высушивали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂), элюируя 20-50% EtOAc в петролейном эфире, с получением 3,5-дибром-4-(2-фторфенил)-1,2,4-триазола (98 мг, 0.31 ммоль, 15% выход) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Региоизомер подтвержден экспериментом DEPT/QUAT (неискаженное усиление переносом поляризации). ЖХ-МС (ES⁺, Метод D): 5.61 мин, m/z 321.7 [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 7.57 (m, 1Н), 7.46 (m, 1Н), 7.36-7.32 (m, 1Н), 7.32-7.28 (m, 1Н).

Промежуточное соединение 7: 2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-4-ил)пиридин

О

II 7^-Br

N-n

К перемешанному раствору Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1.15 мл, 6.61 ммоль), бромтрипирролидинофосфония гексафторфосфата (1028 мг, 2.2 ммоль) и оксида пиридина (157 мг, 1.65 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 3,5-дибром-4Н-1,2,4-триазол (0.08 мл, 2.20

- 99 042028 ммоль) одной порцией, и реакционную смесь перемешивали при 25°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворители удаляли под пониженным давлением. Остаток растворяли в EtOAc (15 мл) и промывали Н₂О (15 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2x15 мл), и объединенные органические вещества промывали рассолом, высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂), элюируя 30-60% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-4-ил)пиридина (285 мг, 0.94 ммоль, 43% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.53 мин, m/z 304.9 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 8: 2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)пиридин и промежуточное соединение 9:4-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1 -ил)пиридин

К перемешанному раствору N,N-диизопропилэтиламина (5.7 мл, 33.0 ммоль), бромтрипирролидинофосфония гексафторфосфата (5.14 г, 11.02 ммоль) и оксида пиридина (1.05 г, 11.0 ммоль) в DCM (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 3,5-дибром-1H-1,2,4-триазол (0.08 мл, 11.02 ммоль) одной порцией, и реакционную смесь перемешивали при 25°С на протяжении ночи. Растворители удаляли под вакуумом, и остаток разделяли между 50 мл DCM и 35 мл воды, пропускали через картридж фазового разделителя, и концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2), элюируя 10-60% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2-(3,5дибром-1,2,4-триазол-1-ил)пиридина (1.95 г, 6.4 ммоль, 58% выход) в виде белого кристаллического твердого вещества.

Промежуточное соединение 8: СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.53 мин, m/z 304.9 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.66 (ddd, J=4.7, 1.9, 0.8 Гц, 1H), 8.15 (td, J=7.8, 1.9 Гц, 1H), 7.82 (dt, J=8.1, 1.0 Гц, 1H), 7.66 (ddd, J=7.5, 4.9, 1.0 Гц, 1H).

Структура подтверждена с помощью DEPT ЯМР. Второе соединение выделяли с получением 4-(3,5дибром-1,2,4-триазол-1-ил)пиридина (120 мг, 0.40 ммоль, 3.6% выход).

Промежуточное соединение 9: СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.33 мин, m/z 304.9 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.93-8.80 (m, 2H), 7.82-7.74 (m, 2Н).

Структура подтверждена с помощью DEPT ЯМР.

Промежуточное соединение 10: 5-бром-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол

К перемешанному раствору 5-броминдазола (394 мг, 2.0 ммоль) в безводном DCM (4.0 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (0.36 мл, 4.0 ммоль) и PTSA (190 мг, 1.0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и разбавляли DCM (20 мл). Слои разделяли, и водную часть экстрагировали DCM (15 мл).

Объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали, и сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, элюируя 5-15% EtOAc в петролейном эфире) с получением 5-бром-1-тетрагидропиран-2-ил-индазола (427 мг, 1.43 ммоль, 71% выход) в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.37 мин, m/z 282.0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 11: 5-изотиоцианато-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол

N,N'-Тиокарбониддиимидазол (164 мг, 0.92 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 1(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-амина (200 мг, 0.92 ммоль) в DCM (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), слои разделяли, и водную часть экстрагировали DCM (2x10 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (10 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂), элюируя 45-75% EtOAc в петролейном эфире, с получением 5-изотиоцианато-1-тетрагидропиран-2-илиндазола (143 мг, 0.55 ммоль, 60% выход) в виде оранжевого масла. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 3.62 мин, m/z 260.0 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.50 (dd, J=9.0, 2.0 Гц, 1H), 5.90 (dd, J=9.5, 2.5 Гц, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.01 (m, 2Н), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 2H).

- 100 042028

Способ синтеза промежуточного соединения 12:

Стадия 1: 4-метил-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол /Α/ΝΟ₂ ό

Суспензию 4-метил-5-нитро-1H-индазола (1.00 г, 5.64 ммоль) в DCM (10 мл) обрабатывали 3,4дигидро-2H-пираном (1.55 мл, 16.93 ммоль) и PTSA (107 мг, 0.56 ммоль). Через 16 ч ЖХ-МС показала полное превращение. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и три раза экстрагировали DCM. Объединенные органические слои пропускали через фазовый разделитель и концентрировали под вакуумом. Очисткой с помощью колоночной флэш-хроматографии (80 г SiO₂, EtOAc/гептан - от 10% до 30%) получали 4-метил-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол (1.42 г, 5.45 ммоль, 97% выход) в виде оранжевого аморфного твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.80 мин, m/z 262.1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 12: 4-метил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин ,__1лН₂ ν χζ б

Раствор 4-метил-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазола (1.42 г, 5.45 ммоль), EtOH (20 мл), THF (20 мл) и воды (5 мл) обрабатывали железом (3.65 г, 65.44 ммоль) и хлоридом аммония (3.50 г, 65.44 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С. Через 1 ч ЖХ-МС показала медленное превращение, и реакционную смесь нагревали до 90°С. Через 4 ч ЖХ-МС показала отсутсвие исходного материала. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и пять раз экстрагировали DCM. Объединенные органические слои пропускали через фазовый разделитель и концентрировали под вакуумом с получением 4-метил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (1.25 г, 5.45 ммоль, 100% выход) в виде аморфного твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.06 мин, m/z 232.2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 13: 1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин:

б

Раствор 5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазола (72 г, 291.2 ммоль) в EtOAc (750 мл) откачивали и продували азотом несколько раз, добавляли палладий, 10 мас.% на порошкообразном углеродном носителе, 50% влажность (3.83 г, 18 ммоль), и повторяли откачивание/продувание, после чего смесь помещали в атмосферу водорода с максимально энергичным перемешиванием мешалкой. Экзотермическая реакция продолжалась в течение длительного периода (~2 ч). Через 3 ч смесь фильтровали для удаления Pd/C и тщательно промывали этилацетатом. Раствор выпаривали под вакуумом с получением белого твердого вещества, которое растирали со смесью 1: 1 петролейный эфир/диэтиловый эфир и фильтровали, окончательно промывая петролейным эфиром и высушивая, с получением 1-тетрагидропиран-2илиндазол-5-амина (58.9 г, 271.1 ммоль, 93% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 1.14 мин, m/z 218.1 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол

К суспензии 5-нитроиндазола (100 г, 613.0 ммоль) в DCM (1200 мл) добавляли pтолуолсульфоновую кислоту, моногидрат (11.7 г, 61.3 ммоль), и раствор перемешивали при 25°С. 3,4Дигидро-2H-пиран (168 мл, 1839 ммоль) затем медленно добавляли в реактор при 20°С, и реакционная смесь медленно превратилась в темно-коричневый раствор. После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь переносили в разделитель, промывали водой (1.5 л), высушивали над MgSO₄, фильтровали и затем выпаривали под вакуумом с получением темно-коричневого масла. Остаток переносили в DCM (100 мл), очищали через 1.2 кг слой агломерата кремнезема (элюент: от 100% DCM до DCM/EtOAc; 95:5) и затем растирали с диэтиловым эфиром с получением 5-нитро-1

- 101 042028 тетрагидропиран-2-ил-индазола (144 г, 582.4 ммоль, 95% выход) в виде кристаллического не совсем бе лого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.81 (d, J=2.1 Гц, 1H), 8.41 (d, J=0.8 Гц, 1H), 8.24 (dd, J=9.3, 2.2 Гц, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H).

Промежуточное соединение 14: 4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

N-Хлорсукцинимид (29.5 г, 220.9 ммоль) добавляли порциями к перемешанному раствору 1(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-амина (30.00 г, 138.08 ммоль) в MeCN (1250 мл) в круглодонной колбе, полностью закрытой фольгой для удаления любого света от реакции при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в темноте и регулярно проверяли ход реакции с помощью ЖХ-МС. Через 2 ч добавляли 3.50 г NCS, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин, после этого времени реакция была завершена. Реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры (конечная температура была равна 15°С). К реакции добавляли 10% метабисульфит натрия (500 мл), и продолжали перемешивание в течение 20 мин. Реакцию экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали водой и рассолом, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырую смесь очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc/петролейным эфиром (0-40%), с получением 4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (22.20 г, 88.20 ммоль, 64% выход) в виде желтого порошка после растирания в диэтиловом эфире. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.53 мин, m/z 252.1 [М+Н]⁺.

Общий способ синтеза 4-алкил-5-аминоиндазолов 15 и 16

Стадия 1: 4-бром-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

N-Бромсукцинимид (4.71 г, 26.46 ммоль) добавляли порциями к перемешанному раствору 1(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-амина (5.00 г, 23.01 ммоль) в MeCN (150 мл) в круглодонной колбе, полностью закрытой фольгой для удаления любого света от реакции. Реакционную смесь перемешивали в темноте и контролировали с помощью СВЭЖХ-МС до завершения. Реакцию останавливали 150 мл воды и 100 мл EtOAc, и слои разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали 100 мл EtOAc, и объединенные органические вещества промывали раствором тиосульфата натрия и рассолом, затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением темно-оранжевого липкого твердого вещества. Вещество растирали с диэтиловым эфиром и петролейным эфиром с получением темно-розового твердого вещества. Этот материал очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 5-30% EtOAc в петролейном эфире, с получением твердого вещества, которое растирали с петролейным эфиром и фильтровали с получением 4-бром-1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-амина (3.50 г, 11.82 ммоль, 51% выход) в виде желтого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.59 мин, m/z 298.0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 15: 4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

4-Бром-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (1.00 г, 3.21 ммоль), фосфат калия трехосновный (2.04 г, 9.62 ммоль) и циклопропилбороновую кислоту (826 мг, 9.62 ммоль) суспендировали в толуоле (15 мл) и воде (3 мл) и полностью дегазировали путем продувания азота. Добавляли ацетат палладия (II) (72 мг, 0.32 ммоль) и трициклогексилфосфин (90 мг, 0.32 ммоль) с последующей дополнительной дега

- 102 042028 зацией, и реакцию закрывали и нагревали до 100°С в течение 18 ч. Реакцию охлаждали и разделяли. Органические вещества загружали на силикагель в безводном виде и очищали на 40 г колонке с силикагелем, элюируя 0-50% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-амина (580 мг, 2.23 ммоль, 70% выход) в виде бледно-коричневого масла, которое кристаллизовалось при стоянии. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.19 мин, m/z 258.4 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 16: 4-этил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

Следуя способу, использованному для промежуточного соединения 15, применяя 4-бром-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (1.00 г, 3.21 ммоль) и этилбороновую кислоту (711 мг, 9.62 ммоль), получали 4-этил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (500 мг, 2.02 ммоль, 63% выход) в виде коричневого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.13 мин, m/z 246.5 [М+Н]⁺.

Способ синтеза промежуточного соединения 17:

Стадия 1: N-бензил-6-фтор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

трет-Бутоксид натрия (321 мг, 3.34 ммоль) добавляли к перемешанной смеси 5-бром-6-фтор-1тетрагидропиран-2-ил-индазола (500 мг, 1.67 ммоль), бензиламина (0.55 мл, 5.01 ммоль), ацетата палла дия (II) (37 мг, 0.17 ммоль), (±)-BINAP (208 мг, 0.33 ммоль) и толуола (5 мл) при комнатной температуре Реакцию откачивали, продували азотом и перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток загружали на силикагель и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 0-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением N-бензил-6-фтор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (294 мг, 0.90 ммоль, 54% выход) в виде желтого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А), 1.92 мин, m/z 326.3 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 17: 6-фтор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

Раствор N-бензил-6-фтор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (367 мг, 1.12 ммоль) и этилацетата (20 мл) перемешивали при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли палладий, 10 мас.% на порошкообразном углеродном носителе (50 мг), и колбу присоединяли к баллону с водородом. Реакционную смесь дважды дегазировали и продували водородом и затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч, после чего реакция была завершена по данным ЖХ-МС. Реакционную смесь затем дегазировали и продували азотом, фильтровали через слой Целита®, и осадок на фильтре промывали EtOAc (20 мл). Фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 0-10% МеОН в DCM, с получением 6-фтор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (240 мг, 1.02 ммоль, 80% выход) в виде коричневого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А), 1.29 мин, m/z 236.2 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ/ppm: 7.89 (1H, d, J=0.8 Гц), 7.32 (1H, d, J=10.4 Гц), 7.30 (1H, d, J=8.0 Гц), 5.62 (1H, dd, J=9.2 Гц, 2.4 Гц), 4.07-3.99 (1H, m), 3.80-3.72 (1H, m), 2.58-2.46 (1H, m), 2.20-2.05 (2Н,

m), 1.84-1.61 (3Н, m), способный к обмену NH₂ не наблюдался. Способ синтеза промежуточного соединения 18:

- 103 042028

Стадия 1: N-(6-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)-1,1-дифенилметанимин

4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантем (183 мг, 0.32 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (145 мг, 0.16 ммоль) добавляли к перемешанной смеси 5-бром-6-хлор-1тетрагидропиран-2-ил-индазола (1.00 г, 3.17 ммоль), бензофенона имина (0.64 мл, 3.8 ммоль), карбоната цезия (2.06 г, 6.34 ммоль) и 1,4-диоксана (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакцию дегазировали, продували азотом и нагревали до 100°С в течение 2 ч, после чего реакция была завершена по данным ЖХ-МС. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток суспендировали в EtOAc (10 мл) и фильтровали через слой Целита®, и осадок на фильтре промывали EtOAc (10 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом, и затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 0-50% EtOAc в петролейном эфире, с получением Ν-(6-χλορ1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)-1,1-дифенил-метанимина (944 мг, 2.27 ммоль, 71% выход) в виде желтого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А) 2.20 мин, m/z 416.3, 418.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ/ppm: 7.85-7.79 (3Н, m), 7.62 (1H, m), 7.55-7.50 (1H, m), 7.48-7.43 (2Н, m), 7.27-7.24 (3Н, m), 7.21-7.17 (2Н, m), 6.83 (1H, s), 5.59 (1H, dd, J=9.6 Гц, 2.4 Гц), 4.09-4.03 (1H, m), 3.793.74 (1H, m), 2.55-2.45 (1H, m), 2.17-2.03 (2Н, m), 1.83-1.65 (3Н, m).

Промежуточное соединение 18: 6-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

Ацетат натрия (2.38 мг, 29.05 ммоль) добавляли к перемешанному раствору Ν-(6-χλορ-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)-1,1-дифенилметанимина (944 мг, 2.27 ммоль), гидроксиламина гидрохлорида (221 мг, 3.18 ммоль) и метанола (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем нагревали до 50°С в течение 1 ч, после чего ЖХ-МС показала полный расход исходного материала.

Реакцию охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разделяли между насыщенным водным раствором NH₄Cl (100 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, и водные слои экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 0-10% МеОН в DCM, с получением 6-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5амина (400 мг, 1.59 ммоль, 70% выход) в виде коричневого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А), 1.49 мин, m/z 252.1 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ/ppm: 7.94 (1H, s), 7.72 (1H, s), 6.54-6.28 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J=9.2 Гц, 2.4 Гц), 4.05-3.99 (1H, m), 3.81-3.73 (1H, m), 2.56-2.46 (1H, m), 2.12-2.05 (2Н, m), 1.83-1.66 (3Н, m), 1.951.35 (2Н, br s).

Общий способ синтеза промежуточных соединений 19-23:

Способ получения промежуточного соединения 19 представлен ниже. Дополнительные промежуточные соединения, которые были получены аналогичным способом из коммерчески доступных метилгидроксибензоатов, представлены в табл. 4.

Промежуточное соединение 19: 4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтокси]-3-метоксибензойная кислота

К перемешанному раствору метил 4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтокси]-3-метоксибензоата (273 мг, 0.97 ммоль) в МеОН (4 мл) и Н₂О (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли гидроксид калия (109 мг, 1.9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Метанол удаляли под пониженным давлением и добавляли EtOAc (20 мл) и 1 М водной HCl (15

- 104 042028 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂), элюируя 1-15% МеОН в DCM, с получением 4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтокси]-3-метоксибензойной кислоты (229 мг, 0.86 ммоль, 88% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод С): 1.70 мин, m/z 268.1 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 7.81 (br s, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H),

4.13-4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3Н), 1.20 (s, 3Н), 1.18 (s, 3Н).

Стадия 1: метил 4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтокси]-3-метоксибензоат

К перемешанному раствору метил ваниллата (228 мг, 1.50 ммоль) и карбоната калия (829 мг, 6.00 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли 2-χλορ-Νизопропилацетамид (274 мг, 2.00 ммоль) одной порцией, и реакцию нагревали при 80°С в течение 18 ч. Растворители удаляли под пониженным давлением, и остаток разделяли между EtOAc (20 мл) и Н₂О (20 мл). Слои разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2x15 мл). Объединенные органические вещества промывали Н2О (20 мл) и рассолом (20 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, элюируя 30-80% EtOAc в петролейном эфире) с получением метил 4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтокси]-3метоксибензоата (278 мг, 0.99 ммоль, 66% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 2.22 мин, m/z 282.1 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.66 (dd, J=8.5, 2.0 Гц, 1H), 7.60 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.89 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (dp, J=8.0, 6.5 Гц, 1H), 3.95 (s, 3Н), 3.91 (s, 3Н), 1.19 (s, 3Н), 1.18 (s, 3Н).

Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 4.

Таблица 4

Общий способ синтеза промежуточных соединений 24-45: R¹-CI or R¹-Br у

К₂СО₃, DMF, B₂Pin₂, Ч/Ό °C или Pd(dppf)CI₂ _R

[I .J * [I .J * θ Ύπ

X OH ^r1_|’ ^a92CO3 X O'^r1 КОАс, диоксан ,^-J 1 ацетон, кипение 100 °C X O^R с обратным холодильником

Способ получения промежуточного соединения 24 представлен ниже. Дополнительные промежуточные соединения, которые были получены аналогичным способом из коммерчески доступных бромфенолов, представлены в табл. 5.

Промежуточное соединение ил)фенокси]-N-изопропилацетамид

24: 2-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-

В виалу загружали 2-(4-бром-2-фтор-фенокси)-N-изопропилацетамид (306 мг, 1.05 ммоль), бис(пинаколато)диборон (348 мг, 1.37 ммоль) и ацетат калия (311 мг, 3.16 ммоль). Добавляли 1,4- 105 042028 диоксан (8.5 мл), и раствор дегазировали N2 в течение 10 мин. Добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2-DCM (86 мг, 0.11 ммоль), и герметично закрытую реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Смесь фильтровали через слой целита (элюируя EtOAc) и промывали Н2О (20 мл). Водный слой обратно экстрагировали EtOAc (2x20 мл), и объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, элюируя 30-80% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси]-N-изопропилацетαмида (288 мг, 0.85 ммоль, 81% выход) в виде желтого масла, которое затвердевало при стоянии. ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.20 мин, m/z 338.2 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7.57-7.49 (m, 2H), 6.93 (t, J=8.0 Гц, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.18 (dp, J= 8.0, 6.5 Гц, 1H), 1.33 (s, 12H), 1.21 (d, J=6.5 Гц, 6Н).

Стадия 1: 2-(4-бром-2-фторфенокси)-N-изопропилацетαмид

К перемешанному раствору 4-бром-2-фторфенола (110 мкл, 1.0 ммоль) и карбоната калия (553 мг, 4.0 ммоль) в 1,4-диоксане (5.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли 2-χλορ-Νизопропилацетамид (176 мг, 1.30 ммоль), и реакцию нагревали при 80°С в течение 18 ч. Растворители удаляли под пониженным давлением, и остаток разделяли между EtOAc (20 мл) и H₂O (20 мл). Слои разделяли, и водную часть экстрагировали EtOAc (2x15 мл). Объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, элюируя 30-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2-(4-бром-2фтор-фенокси)-N-изопропилацетамида (307 мг, 0.95 ммоль, 95% выход) в виде коричневого масла. ЖХМС (ES⁺, Метод С): 2.80 мин, m/z 292.0 [М+Н]⁺.

Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 5.

Таблица 5

Промежуточное соединение No.	Структура	ЖХ-МС
25	Y Y н AoA \	ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.17 мин, m/z 367.3 [M+Na]⁺
26	А—о ,в°^с	ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.51 мин, m/z 449.4 [М+Н]⁺
27		ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.17 мин, m/z 334.2 [М+Н]⁺
28	Aq-A	ЖХ-МС (ES-, Метод С): 3.48 мин, m/z 346.2 [М-Н]‘
29	А, О	ЖХ-МС (ES+, Метод С): 2.95 мин, m/z 318.2 [М+Н]⁺
30	9 о	ЖХ-МС (ES+, Метод С): 2.96 мин, m/z 334.2 [М+Н]⁺
31	г 0 9°	ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.84 мин, m/z 378.1 [М+Н]⁺
32	<9 0	ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.02 мин, m/z 334.1 [М+Н]⁺

- 106 042028

33	Υγη	ЖХ-МС (ES+, Метод С): 1.76 мин, m/z 320.0 [М+Н]⁺
34		ЖХ-МС (ES+, Метод D): 3.68 мин, m/z 364.1 [М+Н]⁺
35	X X н .	ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.08 мин, m/z 337.2 [М+Н]⁺
36	О	ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.38 мин, m/z 334.2 [М+Н]⁺
37	сН °C н о	ЖХ-МС (ES+, Метод С): 2.78 мин, m/z 349.1 [М+Н]⁺
38	н X ,bXn R / ⁰ \\ /к \ кХо v \ О	ЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.73 мин, m/z 321.0 [М+Н]⁺
39	кк^о V о	СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.81 мин, m/z 323.3 [М+Н]⁺
40	9 ,F _н ° \\ /к \ кХо % ' \ о F	ЖХ-МС (ES+, Метод D): 3.94 мин, m/z 273.9 [М-пинакол+Н]⁺
41	X. _о ° Vokr N-N	ЖХ-МС (ES+, Метод С): 2.83 мин, m/z 347.1 [М +Н]⁺
42	⁰ Хч Ϊ	СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 2.02 мин, m/z 348.0 [М +Н]⁺
43	CW н / CX χ<^ΝΎ	ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.03 мин, m/z 350.1 [М+Н]⁺
44	₀ ⁰ \XX о оД/	ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.18 мин, m/z 463.1 [М+Н]⁺

Промежуточное соединение 45: К-изопропил-2-[2-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1 -пиридил]ацетамид

Следуя способу, использованному для получения промежуточного соединения 24, применяя бис(пинаколато)диборон (66 мг, 0.26 ммоль) и 2-(4-бром-2-оксо-1-пиридил)-П-изопропилацетамид (55 мг, 0.2 ммоль), получали К-изо1фопил-2-[2-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1пиридил]ацетамид (64 мг, 100%).

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.37 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 1.30 (s, 12H), 1.10 (d, 6H).

Стадия 1: 2-(4-бром-2-оксо-1-пиридил)-К-изопропилацетамид

К перемешанному раствору 4-бромпиридин-2-ола (210 мг, 1.21 ммоль) и карбоната калия (667 мг,

- 107 042028

4.83 ммоль) в сухом DMF (7 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 2-хлор-Хизопропилацетамид (213 мг, 1.57 ммоль), и реакцию нагревали при 80°С на протяжении ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворители удаляли под пониженным давлением. Остаток растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали Н₂О (15 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2x15 мл), и объединенные органические вещества промывали рассолом, высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, элюируя 1-10% МеОН в DCM) с получением неразделяемой 96:4 смеси 2-(4-бром-2-оксо-1-пиридил)-Хизопропилацетамида (143 мг, 0.52 ммоль, 43% выход) и 2-[(4-бром-2-пиридил)окси]-Мизопропилацетамида (6 мг, 0.02 ммоль, 2% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.14 мин, m/z 274.8 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (500 МГц, CDC1₃) δ 7.24 (d, J=4.9 Гц, 1H), 6.82 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (dd, J=7.3, 2.2 Гц, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.03-3.87 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.6 Гц, 6H).

Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 6а и 6Ь.

Синтез карбамата и боронатов мочевины 49 и 50

2-аминопропан

CDI, THF, r.t.

X = ОН, NH₂

Промежуточное соединение 49: [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил Nизопропилкарбамат.

Стадия 1: (4-бромфенил)метил N-изопропилкарбамат

Вг

1, Г-Карбонилдиимидазол (0.45 мл, 3.21 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 4бромбензилового спирта (300 мг, 1.6 ммоль) в THF (8 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли 2-аминопропан (0.41 мл, 4.81 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение дополнительных 4 ч. Растворитель затем удаляли под вакуумом, и остаток переносили в EtOAc (10 мл) и воду (10 мл). Слои разделяли, и водную часть обратно экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (10 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии

- 108042028 (SiO₂, элюируя 20-70% EtOAc в петролейном эфире) с получением (4-бромфенил)метил-Nизопропилкарбамата (334 мг, 1.23 ммоль, 76% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 3.12 мин, m/z 272.20 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.59-7.53 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.97 (s, 2Н), 3.65-3.53 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Промежуточное соединение 49: [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил Nизопропилкарбамат

Следуя способу получения промежуточного соединения 24, применяя бис(пинаколато)диборон (145 мг, 0.57 ммоль) и (4-бромфенил)метил N-изопропилкарбамат (120 мг, 0.44 ммоль), получали [4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил N-изопропилкарбамат (130 мг, 0.44 ммоль, 100% выход) в виде коричневой смолы. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 3.50 мин, m/z 320.1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 51: 1-изопропил-3-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]метил]мочевина.

Стадия 1: 1-[(4-бромфенил)метил]-3-изопропилмочевина

1,1'-Карбонилдиимидазол (0.25 мл, 1.8 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 4бромбензиламина гидрохлорида (200 мг, 0.90 ммоль) в THF (8 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли 2-аминопропан (0.23 мл, 2.7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С на протяжении ночи. ЖХ-МС показала завершение реакции, затем растворители удаляли под вакуумом. Остаток переносили в EtOAc (10 мл) и 1 М HCl (10 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (10 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, элюируя 0-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1[(4-бромфенил)метил]-3-изопропилмочевины (245 мг, 0.90 ммоль, 100% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 2.48 мин, m/z 274.0 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.31 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.17 (d, J=7.9 Гц, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 1.15-1.13 (m, 6H).

Промежуточное соединение 50: 1-изопропил-3-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]метил]мочевина

Следуя способу получения промежуточного соединения 24, применяя 1-[(4-бромфенил)метил]-3изопропилмочевину (80 мг, 0.30 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (97 мг, 0.38 ммоль), получали 1изопропил-3-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]мочевину (95 мг, 0.30 ммоль, 100% выход) в виде коричневой смолы. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 2.80 мин, m/z 319.08 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 51: N-изопропил-2-[2-морфолино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси]ацетамид.

Стадия 1: 4-(5-бром-2-метоксифенил)морфолин

В виалу загружали 4-бром-2-иодоанизол (500 мг, 1.6 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантем (92 мг, 0.16 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (73 мг, 0.08 ммоль) и трет-бутоксид натрия (0.2 мл, 1.92 ммоль) в толуоле (7 мл). Добавляли морфолин (0.14 мл, 1.6 ммоль), и смесь герметично закрывали и перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (15 мл) и водой (10 мл) и дважды фильтровали через слой целита. Слои разделяли, водный слой экстрагировали EtOAc (2x10 мл), и объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Очисткой с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, элюируя 25-35% EtOAc в петролейном эфире) получали 4-(5-бром-2метоксифенил)морфолин (113 мг, 0.41 ммоль, 26% выход) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.73 мин, m/z 273.9 [М+Н]⁺.

- 109 042028

Y ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 7.10 (dd, >8.6, 2.4 Гц, 1Н), 6.99 (d, >2.4 Гц, 1H), 6.73 (d, >8.6 Гц, 1H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 4H).

Стадия 2: 4-бром-2-морфолинофенол

Раствор трибромида бора (1М в гептане) (0.7 мл, 4.1 ммоль) добавляли к раствору 4-(5-бром-2метоксифенил)морфолина (223 мг, 0.82 ммоль) в сухом DCM (3 мл) при -78°С в атмосфере азота. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Добавляли еще 3 эквивалента раствора трибромида бора (1М в гептане), и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Смесь затем охлаждали до -78°С, и реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaНСО3 (15 мл) и затем экстрагировали EtOAc (2x15 мл), объединенные органические вещества промывали водой и рассолом (15 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 20-33% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-бром-2-морфолинофенола (100 мг, 0.39 ммоль, 47% выход) в виде коричневого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.55 мин, m/z 260.0 [М+Н]⁺.

'н ЯМР (500 МГц, CDClj) δ 7.25 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.20 (dd, J=8.6, 2.4 Гц, 1H), 6.88-6.71 (m, 2H), 3.86 (t, J=4.4 Гц, 4H), 2.86 (t, J=4.5 Гц, 4H).

Стадия 3: 2-(4-бром-2-морфолинофенокси)-Х-изопропилацетамид

К перемешанному раствору 4-бром-2-морфолинофенола (115 мкл, 0.37 ммоль) и карбоната калия (205 мг, 1.49 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли 2хлор-М-изопропилацетамид (81 мг, 0.60 ммоль) одной порцией, и реакцию нагревали при 80°С на протяжении ночи. Добавляли дополнительные 0.2 эквивалента 2-хлор-Х-изопропилацетамида (81 мг, 0.60 ммоль), и реакцию оставляли перемешиваться на протяжении ночи. Растворители удаляли под пониженным давлением, остаток разделяли между EtOAc (20 мл) и Н₂О (20 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2x15 мл), и объединенные органические вещества промывали рассолом, высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии (элюируя 60-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2-(4-бром-2морфолинофенокси)-Ы-изопропилацетамида (89 мг, 0.25 ммоль, 67% выход) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.63 мин, m/z 359.1 [М+Н]⁺.

Y ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 7.14 (dd, >8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.07 (d, >2.3 Гц, 1Н), 6.91 (d, >8.2 Гц, 1Н), 6.76 (d, >8.6 Гц, 1Н), 4.51 (s, 2Н), 4.18 (dp, >8.2, 6.6 Гц, 1Н), 3.93-3.82 (m, 4Н), 3.10-3.00 (т, 4Н), 1.19 (d, >6.6 Гц, 6Н).

Промежуточное соединение 51: Х-изопропил-2-[2-морфолино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси]ацетамид

Следуя способу получения промежуточного соединения 24, применяя бис(пинаколато)диборон (95 мг, 0.38 ммоль) и 2-(4-бром-2-морфолинофенокси)-Х-изопропилацетамид (112 мг, 0.31 ммоль), получали Х-изопропил-2-[2-морфолино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]ацетамид (125 мг, 0.31 ммоль, 100% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.71 мин, m/z 405.3 [М+Н]⁺.

Общий способ получения промежуточных соединений 52-55

NaOH, МеОН ³'у%А °\ 50°C AAx_ozxyOH

О h₂n._r,pg

HATU, DIPEA, DMF, r.t.

О

В О бис(пинаколато)диборон

YA₀/~XzNH._rzPG Pd(dppf)CI₂, КОАс, ΥΛθζ^γΝΗ.^ΡΟ

П 1,4-ди оксан, 100°С Д

- 110042028

Промежуточное соединение 52: трет-бутил 3-[[2-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси]ацетил]амино]пирролидин-1-карбоксилат \ / о

Р\ ° тГ τ^ν-4 о о

В виалу загружали трет-бутил 3-[[2-(4-бром-2-метоксифенокси)ацетил]амино]пирролидин-1карбоксилат (109 мг, 0.25 ммоль), ацетат калия (75 мг, 0.76 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (77 мг, 0.30 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (2.5 мл), и раствор дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметана (21 мг, 0.03 ммоль). Герметично закрытую виалу нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фазовый разделитель и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил 3-[[2-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]ацетил]амино]пирролидин-1-карбоксилата (119 мг, 0.25 ммоль, 100% выход). ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.24 мин, m/z 477.1 [М+Н]⁺.

Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 7.

Стадия 1: метил 2-(4-бром-2-метоксифенокси)ацетат о

Раствор 4-бром-2-метоксифенола (10 г, 49.25 ммоль), метил бромацетата (5.59 мл, 59.11 ммоль) и карбоната калия (27.23 г, 197.02 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) нагревали до 80°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали под пониженным давлением до белого твердого вещества, которое разделяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, водные слои три раза промывали дихлорметаном, и органические вещества объединяли, промывали водой и рассолом, высушивали (MgSO₄) и концентрировали под пониженным давлением с получением метил 2-(4-бром-2-метоксифенокси)ацетата (13 г, 47.26 ммоль, 96% выход) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось на протяжении ночи. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 2.89 мин, m/z 276.85 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.05-7.02 (m, 1H), 7.01 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.73 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н).

Стадия 2: 2-(4-бром-2-метоксифенокси)уксусная кислота

Раствор метил 2-(4-бром-2-метоксифенокси)ацетата (13.00 г, 47.3 ммоль) и гидроксида натрия (9.45 г, 236 ммоль) в метаноле (150 мл) нагревали до 50°С в течение 18 ч, после чего смесь концентрировали под пониженным давлением до белого порошка, растворяли в воде, и продукт был выделен из раствора путем добавления по каплям 2 н. HCl. Белое твердое вещество отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением 2-(4-бром-2-метоксифенокси)уксусной кислоты (12 г, 46.0 ммоль, 97% выход) в виде белого порошка. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 2.24 мин, m/z 262.81 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.14 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.04 (dd, J=8.6, 2.3 Гц, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Гц, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.80 (s, 3Н), 3.36 (s, 1H).

Стадия 3: трет-бутил 3-[[2-(4-бром-2-метоксифенокси)ацетил]амино]пирролидин-1-карбоксилат

Раствор 2-(4-бром-2-метоксифенокси)уксусной кислоты (3.2 г, 12.26 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (10.68 мл, 61.29 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали в течение 5 мин, добавляли 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU) (5.59 г, 14.71 ммоль), и раствор перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли 1-Вос-3-аминопирролидин (2.68 мл, 14.71 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствори тель удаляли под пониженным давлением с получением оранжевого маслянистого твердого вещества, которое растворяли в EtOAc и промывали водой и затем рассолом и высушивали (MgSO₄). Органические вещества концентрировали под пониженным давлением с получением оранжевого твердого вещества. Дополнительной очисткой с помощью флэш-хроматографии, элюируя 30-50% EtOAc в петролейном эфире, получали трет-бутил 3-[[2-(4-бром-2-метоксифенокси)ацетил]амино]пирролидин-1-карбоксилат (3.74 г, 8.71 ммоль, 71% выход) в виде желтого масла, которое превратилось в пену под вакуумом. ЖХМС (ES⁺, Метод С): 3.02 мин, m/z 430.9 [М+Н]⁺.

- 111 042028 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.16 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=8.6, 2.3 Гц, 1H), 6.85 (d, J=8.6 Гц, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (t, J=6.2 Гц, 1H), 3.81 (s, 3Н), 3.45 (td, J=13.1, 12.0,6.2 Гц, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.07 (dd, J=11.0,5.0 Гц, 1H), 2.02 (dt, J=13.4, 6.7 Гц, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.41 (s, 9H).

Таблица 7

(4,4,5,5 -тетраметил-1, 3,2-диоксаборолан-2-ил)-N cf₃ch₂nh₂ о

T3P, THF Jbjj H^F

65°C

Промежуточное соединение 56: 2-метокси-4(2,2,2-трифторэтил)бензамид

Pd(dppf)CI₂, KOAc, бис(пинаколато)диборон , 85°C

Y О

Стадия 1: 4-бром-2-метоксибензойная кислота.

Метил 4-бром-2-метоксибензоат (3.00 г, 12.24 ммоль) перемешивали в смеси гидроксида натрия (20 мл, 20 ммоль) и THF (20 мл) при 40°С в течение 18 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и органический растворитель удаляли под вакуумом. Полученный в результате раствор перемешивали и добавляли по каплям концентрированную HCl до рН ~5. Это вызвало выделение белого твердого вещества, которое отфильтровывали и высушивали под вакуумом с получением 4-бром-2метоксибензойной кислоты (2.69 г, 11.64 ммоль, 95% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХМС (ES+, Метод А), 1.43 мин, m/z 231.0, 233.0 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ/ppm: 12.85 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=8.0 Гц), 7.34 (1H, d, J=1.6 Гц), 7.20 (1H, dd, J=8.0 Гц, 1.6 Гц), 3.84 (3Н, s).

Стадия 2: 4-бром-2-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид.

Пропилфосфоновый ангидрид (10.4 мл, 17.46 ммоль) добавляли к перемешанному раствору трифторэтиламина (0.93 мл, 11.64 ммоль), 4-бром-2-метоксибензойной кислоты (2.69 г, 11.64 ммоль) и THF (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакцию нагревали до 65°С в течение 72 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 0-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-бром-2метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (2.30 г, 7.37 ммоль, 63% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А), 1.73 мин, m/z 312.0, 314.0 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ/ppm: 8.14-8.07 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J=8.8 Гц), 7.28 (1H, dd, J=9.4 Гц, 2.0 Гц), 7.18 (1H, d, J=2.0 Гц), 4.16 (2Н, qd, J=9.2 Гц, 6.4 Гц), 4.03 (3Н, s).

Промежуточное соединение 56: 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-К(2,2,2-трифторэтил)бензамид.

Комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) хлорида дихлорметана (471 мг, 0.58 ммоль) добавляли к перемешанной смеси 4-бром-2-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (1.80 г, 5.77 ммоль), бис(пинаколато)диборона (1.76 г, 6.92 ммоль), ацетата калия (1.70 г, 17.3 ммоль) и 1,4-диоксана (20 мл) при комнатной температуре. Реакцию дегазировали, продували азотом и перемешивали при 85°С

- 112 042028 в течение 1 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Добавляли EtOAc (50 мл), полученную в результате суспензию фильтровали через слой целита, и осадок на фильтре промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя 0-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (1.90 г, 5.29 ммоль, 92% выход) в виде коричневого масла, которое затвердевало при стоянии. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А), 1.89 мин, m/z 360.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ/ppm: 8.37-8.31 (1H, m), 8.22 (1H, d, J=8.0 Гц), 7.54 (1H, d, J=8.0 Гц), 7.43 (1H, s), 4.23-4.14 (2Н, m), 4.06 (3Н, s), 1.38 (12Н, s).

Промежуточное соединение 57: N-изопропил-2-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2 -ил)анилино] ацетамид

Ν Η

2-(4-Бром-2-метоксианилино)-№изопропилацетамид (110 мг, 0.37 ммоль), ацетат калия (79 мг, 0.81 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (104 мг, 0.40 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1.46 мл). Суспензию затем дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) хлорида дихлорметана (15 мг, 0.02 ммоль). Смесь дополнительно дегазировали в течение еще 5 мин, затем нагревали до 80°С с перемешиванием на протяжении ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, который промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-40% этилацетатом в петролейном эфире, с получением N-изопропил-2-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)анилино]ацетамида (58 мг, 0.16 ммоль, 45% выход) в виде желтого масла, которое затвердевало при стоянии. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.75 мин, m/z 349.2 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.37 (dd, J=7.8, 1.2 Гц, 1H), 7.20 (d, J=1.0 Гц, 1H), 6.49 (d, J=7.8 Гц, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3Н), 3.79 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.09 (d, J=6.6 Гц, 6Н), 2H заменяемые.

Стадия 1: 2-(4-бром-2-метоксианилино)-N-изопропилацетамид

К раствору 2-хлор-N-изопропилацетамида (201 мг, 1.48 ммоль) в этаноле (1.73 мл) добавляли 4бром-о-анизидин (300 мг, 1.48 ммоль) и карбонат калия (615 мг, 4.45 ммоль). Реакционную смесь затем оставляли перемешиваться при 80°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Остаток переносили в EtOAc и промывали NaOH (4.0 М). Водный слой экстрагировали EtOAc (х3), органические слои объединяли, промывали насыщенным рассолом, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии, элюируя 30-50% ацетонитрилом (с добавлением 0.1% муравьиной кислоты) в воде (с добавлением 0.1% муравьиной кислоты) с получением 2-(4-бром-2-метоксианилино)-N-изопропилацетамида (110 мг, 0.36 ммоль, 25% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.65 мин, m/z 301.2 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.98 (dd, J=8.3, 2.7 Гц, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.34 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.87 (s, 3Н), 3.73 (s, 2Н), 1.11 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Промежуточное соединение 58: 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4дигидроизохинолин-1 -он

А о

6-Бром-2-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-он (250 мг, 1.04 ммоль), бис(пинаколато)диборон (397 мг, 1.56 ммоль), ацетат калия (306 мг, 3.12 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) дегазировали барботированием азота, затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) хлорида дихлорметана (85 мг, 0.10 ммоль) и дополнительный 1,4-диоксан (10 мл).

Полученную в результате смесь дополнительно дегазировали и затем нагревали до 95°С в течение

- 113 042028

ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Растворители выпаривали с получением неочищенного 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1-она в виде коричневой смолы. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.71 мин, m/z 288.2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 59: 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хроман-4-он

Следуя способу получения промежуточного соединения 58, применяя 7-бромхроман-4-он (500 мг, 2.2 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (1678 мг, 6.61 ммоль), получали 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)хроман-4-он (422 мг, 1.54 ммоль, 70% выход) в виде прозрачной смолы. СВЭЖХМС (ES⁺, Метод А): 1.88 мин, m/z 275.2 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 60: N-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолαн-2ил)фенил]пропанамид

Следуя способу получения промежуточного соединения 58, применяя N-(4-6pom-2метоксифенил)пропанамид (255 мг, 0.99 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (281 мг, 1.09 ммоль), получали неочищенный N-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолaн-2-ил)фенил]пропанамид (302 мг, расчетный количественный выход) в виде желтого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.81 мин, m/z 306.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.42 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.0, 1.0 Гц, 1H), 7.27 (d, J=1.1 Гц), 3.92 (s, 3Н), 2.49-2.38 (m, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.31-1.24 (m, 3Н).

Стадия 1: N-(4-бром-2-метоксифенил)пропанамид

К раствору 4-бром-о-анизидина (300 мг, 1.48 ммоль) и триэтиламина (0.21 мл, 1.48 ммоль) в DCM (1.86 мл) добавляли пропионилхлорид (0.13 мл, 1.48 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали водой и насыщенным рассолом. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, и затем растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в петролейном эфире, с получением N-(4бром-2-метоксифенил)пропанамида (309 мг, 1.19 ммоль, 81% выход) в виде желтого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.64 мин, m/z 258.1 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.30 (d, J=8.7 Гц, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.08 (dd, J=8.6, 2.4 Гц, 1H), 6.99 (d, J=2.1 Гц, 1H), 3.88 (s, 3Н), 2.42 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.25 (t, J=7.5 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 61: 1-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил] -3 -метилмочевина °\

NH н

Следуя способу получения промежуточного соединения 58, применяя 1-(4-бром-2-метоксифенил)3-метилмочевину (127 мг, 0.49 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (137 мг, 0.54 ммоль), получали 1-[2метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-3-метилмочевину (151 мг, 0.59 ммоль, 100% выход) в виде желто-оранжевого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.62 мин, m/z 307.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.08 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=8.0, 1.2 Гц, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.91 (br s, 1H), 4.71-4.53 (br s, 1H), 3.89 (s, 3Н), 2.87 (s, 3Н), 1.34 (s, 12H).

- 114 042028

Стадия 1: фенил N-(4-бром-2-метоксифенил)кαрбамат

К раствору 4-бром-о-анизидина (300 мг, 1.48 ммоль) и пиридина (0.01 мл, 0.11 ммоль) в этилацетате (2.55 мл) добавляли фенилхлорформат (0.2 мл, 1.56 ммоль) с перемешиванием при 0°С. Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой (x3) и высушивали над Na₂SO₄ перед фильтрованием. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя 0-45% EtOAc в петролейном эфире, с получением фенил N-(4-бром-2-метоксифенил)карбамата (400 мг, 1.24 ммоль, 84% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.99 мин, m/z 322.2 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.03 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, 1H), 7.05 (d, J=2.0 Гц, 1H), 3.94 (s, 3Н).

Стадия 2: 1-(4-бром-2-метоксифенил)-3-метилмочевина

К раствору фенил N-(4-бром-2-метоксифенил)карбамαтα (400 мг, 1.24 ммоль) в DCM (4.97 мл) добавляли раствор метиламина (2.0 М в THF) (0.62 мл, 1.24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 10 дней. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% EtOAc в петролейном эфире, затем 0-10% МеОН в DCM, с получением 1-(4-бром-2-метоксифенил)-3-метилмочевины (127 мг, 0.49 ммоль, 39% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.46 мин, m/z 259.1 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7.97 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=8.6, 2.0 Гц, 1H), 6.96 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 3.85 (s, 3Н), 2.86 (d, J=4.8 Гц, 3Н).

Общий способ получения промежуточных соединений 62 и 63 этилбромацетат

i) KOtBu, EtOH, Н₂О, 60°С

Nai, К₂СО₃,

DMF, 110°С

X = СН₂, О бис(пинаколато)диборон Pd(dppf)CI₂, КОАс, 1,4-диоксан, И0°С

Стадия 1: этил 2-(6-бром-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)ацетат

Вг\

6-Бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (250 мг, 1.18 ммоль), этил бромацетат (0.18 мл, 1.65 ммоль), иодид натрия (265 мг, 1.77 ммоль) и карбонат калия (326 мг, 2.36 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали до 110°С, и полученную в результате желтую суспензию оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Органические слои собирали, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением этил 2-(6-бром-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)ацетата (383 мг, 0.87 ммоль, 74% выход) в виде оранжевого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А), 2.04 мин, m/z 298.0 [М+Н]⁺.

- 115 042028

Стадия 2: 2-(6-бром-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-N-изопропилацетамид

2-(6-Бром-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)ацетат (360 мг, 1.21 ммоль) растворяли в этаноле (3.5 мл) и воде (0.50 мл). Добавляли 2-метилпропан-2-олат калия (203 мг, 1.81 ммоль), и смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение 30 мин. Реакцию оставляли охлаждаться до комнатной температуры и дополнительно охлаждали добавлением льда. К этой полностью растворимой смеси добавляли 1 М раствор HCl до появления осадка (~ рН 2-3). Светлый желто-оранжевый осадок отфильтровывали, промывая ледяной водой. Твердое вещество превратилось в оранжевую смолу после фильтрования. Смолу смывали с фильтра с помощью DCM. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. К фильтрату сразу добавляли 2-аминопропан (0.1 мл, 1.21 ммоль) с последующим добавлением пропилфосфонового ангидрида (0.36 мл, 1.21 ммоль), и смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного желтого масла. Дополнительной очисткой с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя 5-95% этилацетатом в петролейном эфире, получали 2-(6-бром-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил)-N-изопропилацетамид (214 мг, 0.69 ммоль, 57% выход) в виде бесцветного порошка. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А), 1.83 мин, m/z 311.1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 62: N-изопропил-2-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)3,4-дигидро-2И-хинолин-1 -ил] ацетамид

Следуя способу получения промежуточного соединения 58, применяя 2-(6-бром-3,4-дигидро-2Ихинолин-1-ил)-N-изопропилацетамид (100 мг, 0.32 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (106 мг, 0.42 ммоль), получали N-изопропил-2-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Hхинолин-1-ил]ацетамид (139 мг, 0.31 ммоль, 97% выход) в виде прозрачной смолы. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А), 1.91 мин, m/z 359.4 [М+Н]⁺. Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 8.

Таблица 8

Промежуточное соединение No.	Структура	ЖХ-МС
63	0^)4 CD-О α т г\ 9 —θ	Метод А, 1.76 мин, m/z 361.4 [М+Н]⁺

Промежуточное соединение 64: 2-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]-N-метилацетамид

(COCI)₂, DMF MeNH₂, DCM, r.t.

- 116 042028

Стадия 1: 4-бром-2-метокси-1-[(Е)-2-нитровинил]бензол

NO, iy Br

Нитрометан (4.19 мл) добавляли в колбу, содержащую 4-бром-2-метоксибензальдегид (300 мг, 1.4 ммоль) и ацетат аммония (140 мг, 1.81 ммоль). Реакцию затем оставляли перемешиваться при 90°С в течение 90 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разделяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и DCM. Водный слой экстрагировали DCM (х3). Объединенные органические экстракты объединяли, фильтровали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли под пониженным давлением с получением неочищенного 4-бром-2-метокси-1-[(E)-2нитровинил]бензола (332 мг, 1.29 ммоль, 92% выход) в виде оранжевого масла, которое сразу использовали на следующей стадии. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.91 мин, m/z 258 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 4-бром-2-метокси-1-(2-нитроэтил)бензол

NO, V Вг

Борогидрид натрия (53 мг, 1.42 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-2-метокси-1-[(Е)-2нитровинил]бензола (332 мг, 1.29 ммоль) в метаноле (4.29 мл), и реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию затем осторожно останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, и водный слой три раза экстрагировали DCM. Органические экстракты объединяли, фильтровали через гидрофобную фритту, и весь растворитель удаляли под пониженным давлением. Очисткой с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-15% этилацетатом в петролейном эфире, получали 4-бром-2-метокси-1-(2-нитроэтил)бензол (91 мг, 0.35 ммоль, 27% выход) в виде прозрачной смолы. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.86 мин, масс-ион не обнаружен.

Стадия 3: 2-(4-бром-2-метоксифенил)уксусная кислота

Нитрит натрия (90 мг, 1.27 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-2-метокси-1-(2-нитроэтил)бензола (132 мг, 0.51 ммоль) в DMSO (1.27 мл) и ледяной уксусной кислоте (0.29 мл, 5.07 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С на протяжении ночи. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и подкисляли до pH 1 водным раствором 2 М HCl. Эту смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой дважды промывали водой, насыщенным раствором рассола, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Очисткой с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-25% этилацетатом в петролейном эфире, получали 2-(4-бром-2-метоксифенил)уксусную кислоту (51 мг, 0.21 ммоль, 41% выход) в виде желтого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.53 мин, m/z 245.0 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 2-(4-бром-2-метоксифенил)-М-метилацетамид

Вг

Каплю DMF добавляли к раствору оксалилхлорида (0.02 мл, 0.25 ммоль) и 2-(4-бром-2метоксифенил)уксусной кислоты (51 мг, 0.21 ммоль) в DCM (1.04 мл) при комнатной температуре и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли 2 М раствор метиламина (0.26 мл, 0.52 ммоль) в THF. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин, разделяли между водой и DCM. Водный слой экстрагировали DCM (х3). Объединенные экстракты фильтровали через гидрофобную фритту и все летучие вещества удаляли под пониженным давлением. Очисткой с помощью колоночной хроматографии, элюируя 40-100% этилацетатом в петролейном эфире, получали 2-(4-бром-2метоксифенил)-М-метилацетамид (9 мг, 0.04 ммоль, 18% выход) в виде прозрачной смолы. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А) 1.42 мин, m/z 260.1 [М+Н]⁺.

- 117 042028

Промежуточное соединение 65: 2-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]-N-метилацетамид

Суспензию 2-(4-бром-2-метоксифенил)-N-метилацетамида (21 мг, 0.08 ммоль), бис(пинаколато)диборона (26 мг, 0.10 ммоль) и ацетата калия (20 мг, 0.21 ммоль) в 1,4-диоксане (1.59 мл) дегазировали в атмосфере азота в течение 5 мин, затем добавляли комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) хлорида дихлорметана (6 мг, 0.01 ммоль). Смесь дегазировали в течение еще 5 мин и затем нагревали до 90°С на протяжении ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, и слой целита промывали DCM. Фильтрат собирали, и добавляли воду. Водный слой экстрагировали DCM (х3). Органические экстракты фильтровали через гидрофобную фритту, и растворитель удаляли под пониженным давлением. Очисткой с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетатом в петролейном эфире, получали 2-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-№ метилацетамид (16 мг, 0.05 ммоль, 65% выход) в виде прозрачной смолы. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод В): 1.59 мин, m/z 306.3 [М+Н]⁺.

Общий способ А:

Способ получения соединения по настоящему изобретению представлен ниже. Дополнительные соединения, которые могут быть получены аналогичным способом из коммерчески доступных хлорангидридов или промежуточных соединений 11, 13, 19, 20-23 с использованием общего способа А, представлены в табл. 9.

Пример 1: N-[5-(4-метоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-1H-индазол-5-амин дигидрохлорид

Раствор N-[5-(4-метоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (110 мг, 0.28 ммоль) в хлороводороде (1.25 М в МеОН, 0.38 мл, 0.48 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 48 ч. Растворители удаляли под пониженным давлением с получением N-[5-(4-метоксифенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-1H-индазол-5-амина дигидрохлорида (10 мг, 0.28 ммоль, 99% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод Е): 5.84 мин, m/z 307.1 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.51 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=9.0, 2.0 Гц, 1H), 7.11 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н).

Стадия 1: N-4-метокси-N-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамотиоил]бензамид

К перемешанному раствору тиоцианата калия (64 мг, 0.66 ммоль) в безводном MeCN (3.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли 4-метоксибензоил хлорид (90 мкл, 0.66 ммоль), и

- 118 042028 смесь нагревали при 85°С в течение 3.5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем фильтровали под пониженным давлением. Добавляли 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5амин (130 мг, 0.60 ммоль) одной порцией, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 ч. Растворители удаляли под пониженным давлением, и сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂), элюируя 0-8% МеОН в DCM, с получением 4-метокси-N-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамотиоил]бензамида (251 мг, 0.60 ммоль, 100% выход) в виде пенистого оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.39 мин, m/z 411.1 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 12.64 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.64 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.56 (dd, J=9.0, 2.0 Гц, 1H), 7.03 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 5.73 (dd, J=9.0, 3.0 Гц, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3Н), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.09 (dd, J=13.3, 3.6 Гц, 1H), 1.84-1.62 (m, 3Н).

Стадия 2: N -[5-(4-метоксифенил)-4H-1,3,4-триазол-3 -ил] -1 -тетрагидропиран-2 -ил-индазол-5-амин

К перемешанному раствору 4-метокси-N-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5ил)карбамотиоил]бензамида (246 мг, 0.60 ммоль) в хлороформе (6.5 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ добавляли гидрат гидразина (146 мкл, 3.00 ммоль), и реакцию нагревали при 65°С в течение 3.5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и образовавшийся в результате осадок собирали фильтрованием под пониженным давлением с получением N-[5-(4-метоксифенил)-4H1,2,4-триазол-3-ил]-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (11 мг, 0.28 ммоль, 47% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 2.63 мин, m/z 391.1 [М+Н]⁺.

Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 9.

Таблица 9

Пример	Структура	ЖХ-МС	‘НЯМР
2	I Z СР IZ Xz IZ 1 Q /	Метод E, 5.95 мин, m/z 307.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 13.64 (s, 1H), 12.81 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.53 (dd, J = 2.6, 1.5 Гц, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
3	н ^Ν ΐ 1 ^H H	Метод E, 6.15 мин, m/z 337.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 9.63 (br s, 2H), 8.04 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.0 Гц, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Гц, 2H), 6.63 (dd, J = 2.0 Гц, 1H), 3.82 (s, 6H).
4	P? 1 ZI A ZI z T	Метод E, 6.10 мин, m/z 307.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 9.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J =7.5 Гц, 1H), 7.99 (s, Ш), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.0 Гц, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.13 (dd, J = 7.5 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H).
5	IZ Xz IZ 1 0 °\	Метод E, 5.86 мин, m/z 321.0 [M+H]⁺	'НЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12.38 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.15-7.97 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.0 Гц, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
6	I z CP IZ IZ 1 IZ^	Метод E, 5.83 мин, m/z 392.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 13.61 (s, 1H), 12.82 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.017.90 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.51-7.35 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.5 Гц, 6H).

- 119 042028

7	Μ- ΗΝ 1 η ϊ о	Метод Ε, 5.72 мин, m/z 392.1 [Μ+Η]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 13.38 (br s, IH), 12.81 (s, IH), 9.18 (s, IH), 8.10 (s, IH), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.91 (d, J= 8.5 Гц, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.09 (d, J= 8.5 Гц, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.96 (m, IH), 1.10 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
8	Ν- hn' 1 ЧД ,41 Η . η ^Η η ЪАо Λ \ ο •2HCI	Метод Ε, 5.68 мин, m/z 422.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 9.50 (s, IH), 8.03 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.82 (d, J = 7.8 Гц, IH), 7.62 (d, J= 2.1 Гц, IH), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.1 Гц, IH), 7.48 (d, J = 8.8 Гц, IH), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.2 Гц, IH), 7.05 (d, J = 8.5 Гц, IH), 4.52 (s, 2H), 3.97-3.85 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
9	^ηνΑ Ν η νπΙ ^Η Η V ο •2HCI	Метод Е, 5.09 мин, m/z 394.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 9.39 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7.98 (s, IH), 7.91 (q, J = 4.5 Гц, IH), 7.60 (d, J = 2.0 Гц, IH), 7.53 (dd, J = 8.5, 2.0 Гц, IH), 7.46 (d, J = 9.0 Гц, IH), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.0 Гц, IH), 7.04 (d, J = 8.5 Гц, IH), 4.53 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.67 (d, J = 4.5 Гц, 3H).
10	Ό. ТЕд й^ η 0	Метод Е, 6.07 мин, m/z 406.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 13.26 (s, IH), 12.79 (s, IH), 9.14 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.94 (s, IH), 7.84-7.73 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Гц, IH), 4.53 (s, 2H), 3.94 (ddt, J = 14.5, 13.0,6.5 Гц, lH),2.30(s, 3H), 1.10 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
11	1 ζ ΖΙ Ζ^5 τ	Метод Е, 6.08 мин, m/z 351.0 [М+Н]⁺	Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.78 (s, IH), 9.14 (s, IH), 8.08 (t, J = 1.4 Гц, IH), 7.94 (s, IH), 7.40 (q, J= 1.9, 1.4 Гц, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Гц, 2H), 7.12 (dt, J = 8.8, 1.1Гц, IH), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)

Общий способ В:

NEt₃, К₂СО₃, MeCN, 80 °C

(R³O)₂B PG Г\

Pd(dppf)CI₂ DCM

К₂СО₃, 1,4-диоксан

Н₂О, 80 °C

HCI, IPA или

TFA, DCM

Способ получения соединения по изобретению представлен ниже. Дополнительные соединения, которые могут быть получены аналогичным способом из промежуточных соединений 1, 2, 13 и 14 с использованием коммерчески доступных бороновых кислот, боронатных эфиров или промежуточных соединений 25, 27-38, 40-42 и 45-50, применяя общий способ В, представлены в табл. 10.

Пример 12: 2-[2-фтор-4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]-Nизопропилацетамид

Раствор 2-[2-фтор-4-[5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-2-(2-триметилсилилэтокси метил)-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]-К-изопропилацетамида (100 мг, 0.16 ммоль) в растворе хлороводорода - изопропанола, 5 н. (3.00 мл, 9.00 ммоль) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и пропускали через ионообменный картридж (SCX, элюируя 1 М NH₃ в МеОН). Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (30-80% MeCN в H₂O) с получением 2-[2-фтор-4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]-N-изопропилацетамида (15 мг, 0.03 ммоль, 21% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод Е): 5.90 мин, m/z 410 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 12.51 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.22 (t, J=8.5 Гц, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.5 Гц, 6Н).

- 120 042028

Стадия 1: №[5-бром-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1,2,4-триазол-3-ил]-1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-амин

К перемешанному раствору 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-амина (99 мг, 0.46 ммоль) в THF (3 мл) при 0°С добавляли LiHMDS (1M в THF, 0.46 мл, 0.46 ммоль) по каплям. Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли раствор 2-[(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1ил)метокси]этилтриметилсилана (125 мг, 0.35 ммоль) в THF (1 мл). Охлаждающую баню удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакцию останавливали осторожным добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали DCM (3x15 мл). Объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, элюируя 30-80% EtOAc в петролейном эфире) с получением N-[5-бром-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1,2,4-триазол-3-ил]-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (123 мг, 0.25 ммоль, 71% выход) в виде оранжевого масла. ЖХМС (ES+, Метод С): 3.83 мин, m/z 495.0 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7.99 (d, J=1.0 Гц, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.57 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.35 (dd, J=9.0, 2.0 Гц, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.70 (dd, J=9.5, 3.0 Гц, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 2Н), 1.79-1.65 (m, 3Н), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).

Стадия 2: 2-[2-фтор-4-[5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1,2,4-триазол-3 -ил] ф енокси] -N-изопропилацетамид

В виалу загружали N-[5-бром-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1,2,4-триазол-3-ил]-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (74 мг, 0.15 ммоль), 2-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси]-N-изопропилацетамид (промежуточное соединение 24) (56 мг, 0.17 ммоль) и карбонат калия (62 мг, 0.45 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (1.25 мл) и воду (0.25 мл), и смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (6 мг, 0.01 ммоль) одной порцией, виалу герметично закрывали, и реакцию нагревали при 80°С на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (15 мл) и водой (10 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2x10 мл), и объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, элюируя 0-5% МеОН в DCM) с получением 2-[2-фтор-4-[5-[(1тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-2-(2-триметилсилилэтоксиметил)-1,2,4-триазол-3ил]фенокси]-N-изопропилацетамида (101 мг, 0.14 ммоль, 93% выход) в виде коричневого маслянистого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 3.80 мин, m/z 624.3 [М+Н]⁺. Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 10.

- 121 042028

Таблица 10

Пример	Структура	ЖХ-МС	Ή ЯМР
13	^4,0 1 ZI ² д' ZI -Z. т	Метод E, 7.28 мин, m/z 383.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц. DMSO-d₆): δ 13.36 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 7.48 (d, J = 7.0 Гц, 2H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.16 (d, J= 8.5 Гц, 2H), 5.18 (s, 2H).
14	N- ΗΝ ] Q N-N _H о	Метод E, 6.00 мин, m/z 417.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆, @343K): δ 13.46 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 9.11-8.72 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 9.0, 2.0 Гц, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.95 (dq, J= 13.0, 6.5 Гц, 1H), 1.13 (d, J= 6.5 Гц, 6H).
15	^ΗΝΛ ЧадХДЛ ^Н Н ДДо V ' о	Метод E, 4.43 мин, m/z 421.4 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 12.81 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.11 (t,J= 1.5 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 2.5 Гц, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Гц, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (dp, J = 8.0, 6.5 Гц, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.07 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
16	До я 1 ΖΤ ΖΙ ζ	Метод E, 4.65 мин, m/z 393.2 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 13.33-12.62 (m, 2H), 9.16 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 9.5, 2.5 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 6.51 (d, J = 9.5 Гц, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.85 (dq, J = 13.5, 6.5 Гц, 1H), 1.09 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
17	I Ζ др ΙΖ Ρζ ΙΖ 1 /Г Л /	Метод E, 5.77, m/z 365.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 13.45 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Гц, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
18	Ν- ΗΝ П Г W Ν-Ν ЧаддЛЛ	Метод E, 5.78 мин, m/z 406.2 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 8.05 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.0 Гц, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.74 (q, J = 6.5 Гц, 1H), 3.87 (dp, J = 8.0, 6.5 Гц, 1H), 1.44 (d, J = 6.5 Гц, ЗН), 1.08 (d, J = 6.5 Гц, ЗН), 1.02 (d, J = 6.5 Гц, ЗН).
19	^нмД L W Ν-Ν Чдхрдт	Метод E, 6.17 мин, m/z 418.0 [M-Η]’	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 8.09 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.47 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.0 Гц, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.97 (dp, J = 8.0, 6.5 Гц, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
20	^ηνΛ ίΊΧχίί о	Метод E, 5.54 мин, m/z 390.2 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 13.55 (s, 1Η), 12.78 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-7.84 (m, 3H), 7.70 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.51-7.24 (m, 4H), 3.82 (dq, J = 13.5, 6.5 Гц, 1H), 2.85 (dt, J = 14.0, 7.5 Гц, 2H), 2.36 (dq, J = 4.5, 2.5, 2.0 Гц, 2H), 1.01 (dd, 7 = 6.5, 1.5 Гц, 6H).
21	Λ я 1 ZI ζι ζ I	Метод E, 2.68 мин, m/z 406.2 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 9.55 (s, 1Η), 8.03 (d, J = 16.5 Гц, 2H), 7.96-7.86 (m, 3H), 7.48 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.0 Гц, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 3.86 (dt, J = 7.5, 6.5 Гц, 1H), 2.52 (t, 2H), 1.06 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
22	z IZ X. IZ 1 P / z z	Метод E, 4.42 мин, m/z 350.0 [M+H]+	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.51 (s, 1Η), 8.04 (d, J = 2.0 Гц, ЗН), 8.01 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.0 Гц, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 2.97 (q, J = 6.5 Гц, 2H), 2.06 (p, J = 6.5 Гц, 2H).
23	I z CP IZ К IZ 1 0 / ZI ^Ο1=::^	Метод E, 5.59 мин, m/z 406.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 9.40 (s, 1Η), 8.05 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.0 Гц, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 3.43 (q, J = 5.5 Гц, 2H), 2.40 (q, J = 6.5 Гц, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Гц, 6H).

- 122042028

24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

ην' 1 4ч J ^ν-ν ^Η Η ΆΟ Ν^ ην' 1 » й/ХА 0 Ν^ ην' 1 Q Πλ и 0 Ν^ ΗΝ 1 А ΛκΑ и / 0 нА 4 W Ν-Ν _η . Αχχν _ηα Ο yj Η ϊΛ Αγ Αγ ^Η η ΊΑσ ν ' 0 X, _!Υ о •HCI ^hnX Г Ν-Ν AC ^Η Η ΥΑό Α % ° Ο. χ й йЗЛ^/ 0 Ν=\ Ν···/jA / ^ΗΝΑν Anh йА V^/^N —^z H

Метод E, 4.23 мин, m/z 336.1 [M+H]⁺ Метод E, 5.73 мин, m/z 410.0 [M+H]⁺ Метод E, 2.83 мин, m/z 406.1 [M+H]⁺ Метод E, 2.84 мин, m/z 422.2 [M+H]⁺ Метод В, 2.31 мин, m/z 393.1 [M+H]⁺ Метод В, 2.67 мин, m/z 393.1 [М+Н]⁺ Метод Е, 6.18 мин, m/z 426.0 [М+Н]⁺ Метод Е, 4.92 мин, m/z 351.0 [М+Н]⁺ Метод С, 1.98 мин, m/z 420.1 [М+Н]⁺ Метод В, 2.41 мин, m/z 407.2 [М+Н]⁺

Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12.79 (s, 1Н), 9.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.5 Гц, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 3.98 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 2.89 (t, J = 6.0 Гц, 2H). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.22 (s, 1Η), 8.13 (d, J= 1.5 Гц, 1H), 7.99-7.85 (m, 3H), 7.43-7.34 (m, 2H), 6.96-6.87 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.5 Гц, 6H). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.52 (s, 2Η), 8.59 (s, 1Н), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.5 Гц, 1H), 7.53-7.38 (m, 3H), 6.96-6.85 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.06-3.92 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.5 Гц, 6H). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.79 (m, 2Η), 9.05 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 8.01-7.88 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 6.69 (dd, J = 8.5, 2.5 Гц, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.5 Гц, 6H). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.96 (s, 1Η), 12.89 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.06 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.54-7.36 (m, 2H), 7.01-6.88 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.90-3.79 (m, 1H), 1.09 (d, J= 6.5 Гц, 6H). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.82 (s, 1Η), 9.40 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.5, 1.0 Гц, 1H), 8.24 (dd, J = 8.5, 2.5 Гц, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.5, 1.0 Гц, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.5 Гц, 6H). Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.25 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Гц, 2H), 7.69 (dd, J = 9.0, 1.0 Гц, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Гц, 2H), 4.60 (s, 2H),4.11 (p, ./ 6.5 Гц. 1H), 1.20 (d,./ 6.5 Гц. 6H). Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 12.82 (s, 1Η), 9.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 7.41 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 4.37 (s, 2H). Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 13.27 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.82 (t, J = 5.5 Гц, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Гц, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 4.05 (t, J = 6.5 Гц, 2H), 3.20 (q, J = 6.5 Гц, 2H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.87 (p, J = 6.5 Гц, 2H), 1.00 (d, J = 6.5 Гц, 6H). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.88 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.11 - 7.94 (m, 2H), 7.83 (d, J =7.6 Гц, 1H), 7.67 (d, J =7.1Гц, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 2H), 6.94 (d, J= 1.8 Гц, 1H), 6.73 (dd, J = 7.0, 1.9 Гц, 1H), 4.09 (t, J = 6.7 Гц, 2H), 3.88 - 3.73 (m, J = 6.8 Гц, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H, под пиком DMSO), 0.99 (d, J = 6.6 Гц, 6H), 1 способный к обмену NH не виден.

- 123 042028

34	ι z IZ Xz IZ 1 0=4 ^1	Метод E, 6.23 мин, m/z 355.4 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 9.51 (s, IH), 8.05 (d, J= 1.9 Гц, IH), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.0 Гц, IH), 7.21 (d, J = 7.8 Гц, IH), 5.06 (s, 2H), 3.67-3.57 (m, IH), 1.06 (d, J = 6.6 Гц, 6H). 2 способных к обмену NH не видны.
35	if p 1 ZI ZI zA3 z I	Метод E, 4.87 мин, m/z 407.0 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.53 (s, 2Н), 8.65 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.97-7.88 (m, 3H), 7.44 (d, J = 1.5 Гц, ЗН), 6.48 (d, J = 9.4 Гц, IH), 4.18 (t, J = 6.6 Гц, 2H), 3.90-3.80 (m, IH), 2.55 (t, J = 6.7 Гц, 2H), 1.02 (d, J = 6.6 Гц, 6H).
36	IZ^ ./ 1 ZI ZI z I	Метод E, 6.31 мин, m/z 428.0 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.14 (s, IH), 12.85 (s, IH), 9.30 (s, IH), 8.06 (d, J = 2.0 Гц, IH), 7.98 (s, IH), 7.92 (d, J= 8.0 Гц, IH), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J= 9.0 Гц, IH), 7.41 (dd, J= 9.0, 2.0 Гц, IH), 4.59 (s, 2H), 3.99-3.87 (m, IH), 1.09 (d, J= 6.5 Гц, 6H).
37	\ P po IZ ! - 1 ZI ^гх ZI 'z I	Метод E, 5.17 мин, m/z 427.9 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.15 (s, IH), 9.70 (s, IH), 8.04 (d, J = 0.9 Гц, IH), 8.02 (d, J = 1.9 Гц, IH), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Гц, IH), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.0 Гц, IH), 7.12-7.06 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.29 (s, 3H). 2 способных к обмену NH не видны:
38	IZ Xz IZ 1 7 o=\ ^ZI	Метод E, 6.35 мин, m/z 426.0 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц DMSO-de): δ 13.22 (s, IH), 12.83 (s, IH), 9.20 (s, IH), 8.07 (s, IH), 8.01 (d, J = 2.0 Гц, IH), 7.96 (s, IH), 7.88 (dd, J = 8.5, 2.0 Гц, IH), 7.85 (d, J = 8.0 Гц, IH), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Гц, IH), 4.64 (s, 2H), 3.93 (m, IH), 1.11 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
39	IZ X=z IZ I £ о I	Метод E, 4.99 мин, m/z 293.0 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.37 - 8.32 (m, IH), 8.03 (d, J = 1.9 Гц, IH), 7.82 7.77 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.9 Гц, IH), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.0 Гц, IH), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 4 способных к обмену протона (3 х NH и 1 х ОН) не наблюдаются из-за того, что являются хлористоводородной солью
40	0> IZ Xz IZ 1 ² zA 1 о %	Метод E, 5.46 мин, m/z 419.0 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 9.37 (s, IH), 8.07 - 8.04 (m, IH), 7.99 (s, IH), 7.61 (d, J = 2.0 Гц, IH), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.0 Гц, IH), 7.46 (d, J = 8.9 Гц, IH), 7.41 (dd, J = 8.9, 2.0 Гц, IH), 7.26 (d, J = 8.4 Гц, IH), 5.40 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). 3 NH не видны. TFA соль
41	IZ^ IZ .· 1 ZI A ZI AC z I	Метод E, 5.44 мин, m/z 391.1 [M+H]⁺	^FH ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 13.49 (s, IH), 12.81 (s, IH), 9.28 (s, IH), 8.10 (t, J = 1.4 Гц, IH), 7.98 - 7.89 (m, 3H), 7.42 (d, J = 1.9 Гц, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Гц, 2H), 6.25 (t, J = 5.9 Гц, IH), 5.82 (d, J = 7.8 Гц, IH), 4.25 (d, J = 5.4 Гц, 2H), 3.70 (m, IH), 1.05 (d, J = 6.5 Гц, 6H)
42	I z CP IZ Xz IZ I c A ^1	Метод В, 3.18 мин, m/z 420.3 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.40 (s, IH), 12.77 (s, IH), 9.11 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.83-7.69 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 6.97 (s, IH), 4.54 (s, 2H), 4.00-3.88 (m, IH), 2.75-2.69 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.10 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
460	Cl 1 H _H 0 \ J T J //APnAf nA^Z ⁿ~n ' \ H I H OMe F	Метод В, 3.32 мин, m/z 466.1 [М+Н]+	IH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.35 (s, IH), 12.73 (s, IH), 8.72 (s, IH), 8.70 (t, IH), 8.08 (s, IH), 7.91 (d, J = 8.9 Гц, IH), 7.84 (d, J = 8.0 Гц, IH), 7.68 (d, J = 1.4 Гц, IH), 7.64 (dd, J =8.1, 1.4 Гц, IH), 7.56 (d, J = 8.9 Гц, 1H),4.13 (m, 2H), 3.98 (s, 3H)
461	Cl ° /2 \| H __/ r-A / У X£v H	Метод В, 3.05 мин, m/z 456.2 [М+Н]+	IH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.29 (s, IH), 12.30 (bs, IH), 8.78 (bs, IH), 8.05 (s, IH), 7.98 (s, IH), 7.79 (d, J = 7.9 Гц, IH), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.3, 1.9 Гц, IH), 7.02 (d, J = 8.3 Гц, IH), 4.50 (s, 2H), 3.98 - 3.89 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Гц, 6H)
462	1 t! ^H /—v P ^N V^N /^Y j F Ό J J) HlPnALf nAA ⁿ'N —\ η / H F	Метод В, 3.08 мин, m/z 446.4 [М+Н]+	IH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.01 (s, IH), 12.36 (s, IH), 8.70 (s, 2H), 8.13 (s, IH), 7.82 (d, J = 8.0 Гц, IH), 7.64 (s, IH), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.4 Гц, IH), 7.37 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
463	1 ° f ^HN \ Ό J J //V/ ^HN'N H	Метод В, 2.75 мин, m/z 436.3 [М+Н]+	IH ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.97 (s, IH), 12.12 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.77 (d, J = 7.8 Гц, IH), 7.52 (s, IH), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.9 Гц, IH), 7.35 (s, 2H), 6.99 (s, IH), 4.48 (s, 2H), 3.92 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Гц, 6H).

- 124042028

Общий способ С:

LiHMDS, THF, 0 °C - r.t. или

(R³O)₂B PG

Г\

Pd(dppf)CI₂.DCM

К₂СО₃, 1,4-диоксан

Н₂О,80 °C

NEt₃, К₂СО₃, HCl, IPA или

MeCN, 80 °C ^TFA DCM

Способ получения соединения по изобретению представлен ниже. Дополнительные соединения, которые могут быть получены аналогичным способом из промежуточных соединений 3-9, 12-14, 17 и 18 с использованием коммерчески доступных бороновых кислот, боронатных эфиров или промежуточных соединений 43, 44, 51-65, применяя общий способ С, представлены в табл. 11.

Пример 43: 4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-этил-2фторбензамид

4-[5-[(4-Хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-№этил-2фторбензамид (100 мг, 0.20 ммоль) растворяли/суспендировали в метаноле (3 мл) и добавляли HCl (4.0 М в диоксане) (6.01 мл, 24.02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч с образованием белого осадка. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и растворяли в воде, и раствор сразу очищали с помощью ионообменной хроматографии (SCX, элюируя 1 М NH3 в МеОН). Растворитель удаляли под вакуумом, смолистый остаток растворяли в DCM, и белое твердое вещество сразу же выпало в осадок. Твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали. Твердое вещество затем высушивали под вакуумом в течение 3 дней с получением 4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5ил)αмино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-этил-2-фторбензамида (50 мг, 0.12 ммоль, 60% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод В): 3.19 мин, m/z 414.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (dt, J=6.1, 3.0 Гц, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74-7.53 (m, 5H), 3.82 (s, 3Н), 3.27 (qd, J=7.2, 5.5 Гц, 2Н), 1.11 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

Стадия 1: N-(5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

К перемешанному раствору 4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (14.47 г, 57.50 ммоль) и 3,5-дибром-1-метил-1H-1,2,4-триазола (13.85 г, 57.50 ммоль) в сухом THF (150 мл) при -20°С в атмосфере N2 добавляли раствор бис(триметилсилил)амида натрия (1.0 М в THF) (57.50 мл, 57.50 ммоль), и смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Добавляли дополнительный раствор бис(триметилсилил)амида натрия (1.0М в THF, 28.75 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Смесь останавливали насыщенным водным раствором NH₄Cl (150 мл) и экстрагировали EtOAc (250 мл). Слои разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические вещества высушивали над MgSO₄ и концентрировали под вакуумом. Твердый остаток растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали, промывали дополнительно диэтиловым эфиром с получением N-(5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3 -ил)-4-хлор-1 -тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (19.75 г, 47.97 ммоль, 83% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 2.79 мин, m/z 413.0 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=8.9, 0.9 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.88 (dd, J=9.5, 2.4 Гц, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3Н), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 2Н), 1.83-1.54 (m, 3H).

- 125 042028

Стадия 2: 4-[5-[(4-хлор-1 -тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1 -метил-1,2,4-триазол-3 -ил]N-этил-2-фторбензамид

N-Этил-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (83 мг, 0.28 ммоль), N-(5бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (117 мг, 0.28 ммоль) и карбонат калия (82 мг, 0.60 ммоль) растворяли/суспендировали в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0.5 мл). Реакционную смесь полностью дегазировали, барботируя азотом. Затем добавляли комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (23 мг, 0.03 ммоль) с последующей дополнительной дегазацией, и затем реакцию нагревали до 90°С в течение 4 ч. Реакцию выпаривали под вакуумом на силикагеле и очищали на 4 г колонке с силикагелем, элюируя 25-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3-ил]-N-этил-2-фторбензамида (100 мг, 0.19 ммоль, 67% выход) в виде бледно-желтого масла. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.73 мин, m/z 498.5 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.20 (d, J=8.9 Гц, 1H), 8.12 (t, J=8.1 Гц, 1H), 8.03 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.93 (dd, J=8.2, 1.5 Гц, 1H), 7.79 (dd, J=13.2, 1.5 Гц, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 0.9 Гц, 1H), 6.77 (dt, J=12.1, 5.4 Гц, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.70 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 4.02 (dq, J=10.4, 2.5, 2.1 Гц, 1H), 3.82 (s, 3Н), 3.75 (ddd, J=13.1, 8.5, 3.1 Гц, 1H), 3.52 (tt, J=7.4, 5.8 Гц, 2Н), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 3Н), 1.84-1.64 (m, 2Н), 1.32-1.17 (m, 3Н).

Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 11.

Таблица 11

Пример	Структура	ЖХ-МС	Ή ЯМР
44	νΛ ^Η \\ \ ο	Метод В, 5.96 мин, m/z 406.0 [м+н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.90 (s, 1Н), 8.84 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 2.0, 1.0 Гц, 1H), 8.02 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Гц, 3H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.0 Гц, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Гц, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.96 (dp, J = 8.0, 6.5 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.5 Гц, 6H)
45	I ζ ΙΖ ζ 1 ζ % ΖΞΕ d ΞΕ	Метод Е, 4.82 мин, m/z 449.1 [м+н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 8.17 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 8.01 (d, J = 1.0 Гц, 14),7.57-7.48 (m, 44),6.98 (d,J=8.9 Гц, 14), 4.59-4.5 (m, 14), 4.46 (s, 24), 3.87 (s, 34), 3.79 (s, 34), 3.53 (t, J = 7.5 Гц, 24),3.43 (t, J =7.5 Гц, 24).
46	X ζ ·Ζ^/ζ' 1 ο=\ ^ζι	Метод В, 3.26 мин, m/z 450.4 [м+н]⁺	*4 ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.06 (s, 14), 8.00 (s, 14), 7.77 (d, J = 7.8 Гц, 14), 7.54-7.49 (m, 34), 7.32 (d, J = 1.8 Гц, 14), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.2 Гц, 14), 6.99 (d, J = 8.3 Гц, 14), 4.48 (s, 24), 3.97-3.88 (m, 14), 3.86 (s, 34), 3.39 (s, 34), 3.28 (s, 34), 1.09 (d, J = 6.6 Гц, 64).
47	^ηνΑ ' ЧД О	Метод В, 2.83 мин, m/z 374.4 [м+нг	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.92 (s, 14), 8.92 (s, 14), 8.18 (s, 14), 8.02 (s, 14), 7.92 (s, 24), 7.87 (s, 14), 7.57 (dd, J = 8.8, 1.8 Гц, 14), 7.50 (d, J = 8.8, 14), 3.81 (s, 34), 3.58 (t, J = 6.8 Гц, 24), 3.06 (t, J = 6.8 Гц, 24), 3.04 (s, 34).

- 126 042028

48	Cl hn—/ A—NH >^N\ H VNH о	Метод E, 5.07 мин, m/z 483.0 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (br s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.577.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.0 Гц, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (t, J = 7.5 Гц, 2H), 3.47 (t, J = 7.5 Гц, 2H). Один NH не наблюдался
49	Cl HN—/ 7— NH >N _{H H} -^N'Z>6X ^/^0 \\ \__/ 0	Метод E, 4.88 мин, m/z 497.0 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, Ш), 8.45 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.0 Гц, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.13 (ddq, J = 12.0, 7.5, 4.5 Гц, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (dd, J= 11.0, 6.5 Гц, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.90 (did, J = 13.0, 8.1, 6.2 Гц, 1H), 1.48 (m, 1H). Один CH скрыт под пиком DMSO, и один NH не наблюдался
50	ci ^N )—4 OH X/Wo 0	Метод E, 6.07 мин, m/z 526.0 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65-7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.71-1.50 (m, 6H).
51	Cl ^N<Y—Z HN—/ V-NH HH ^'nXX. Υ/'Ό \\ \_I 0	Метод E, 5.86 мин, m/z 498.0 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.36 (s, Ш), 8.44 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.57 (d, J =9.0 Гц, 1H), 7.52 (d,J= 11.5 Гц, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.0 Гц, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.29 (did, J= 11.0, 7.5, 4.0 Гц, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H),3.73 (m, 2H), 3.67 (td, J = 8.0, 5.5 Гц, 1H), 3.47 (dd, J = 9.0, 4.0 Гц, 1H), 2.09 (dq, J = 12.5, 7.5 Гц, 1H), 1.811.69 (m, 1H).
52	Cl N^Y—/ HN—/ У-NH ( 9 =⁷ Ht ,___H YYo ft \ 0	Метод E, 3.12 мин, m/z 525.4 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.37 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Гц, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.54 (d, J = 3.6 Гц, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.92 (dq, J = 13.5, 6.7 Гц, 1H), 3.75 (m, 7H), 3.02 (t, J = 4.5 Гц, 4H), 1.08 (d, J = 6.6 Гц, 6H).
53	Cl _u P / #4/ N /г\^ Ό ^N'n4^ /N'N^^^⁷ H	Метод E, 2.87 мин, m/z 426.3 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.37 (s, Ш), 8.48 (s, 1Н), 8.17 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.2 Гц, 1H), 4.21 (d, J = 5.8 Гц, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)
54	? H ГМ⁰ / / \s—/ HN-\ n I 1 Э—\ 7 ^X /N'N '-- H	Метод В, 3.28 мин, m/z 465.4 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CDCE+TMS): δ 10.32 (br.s 1Η), 8.22 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 2.93 (t, J = 5.7 Гц, 2H), 1.19 (d, J = 6.6 Гц, 6H).
55	Ci Η P / /ЧТ n J 1 1 />—\ / V N^V ,Ν-Υ⁷ \=/ О H ^x	Метод В, 3.15 мин, m/z 465.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, Ш), 8.56 (s, 1Н), 8.18 (t, J = 5.7 Гц, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.34-3.23 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Гц, ЗН)
56	9¹ H __ 0— n ^z J) T T У\=/ Ό N^X z^N~N H	Метод В, 3.52 мин, m/z 383.3 [М+Н]⁺	^XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.40 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02-7.92 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
57	9¹ H ° °A / \ гС/ ^NH ^N JI 1 г 2>—к /— N-^Y^ ,N-_n ⁷ \=/ H ^{z N}	Метод В, 2.85 мин, m/z 426.4 [М+Н]⁺	^ХНЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 13.37 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.757.64 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.2 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.57 (d, J = 4.6 Гц, ЗН)

- 127 042028

	9¹ н		ο-			Метод Β,	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 13.35 (s, 1Н), 8.34 (s, 1Н), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J =
58	π Όο Ν^Χ / Η	^Ν Ν-ν	eV	-Ν	ΗΝ— Ό	3.13 мин, m/z 481.4 [Μ+Η]⁺	7.7 Гц, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.1 Гц, 1H),7.13 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.473.42 (m, 2H), 1.04 (d, J = 7.0 Гц, 6H).
	CI ι ι-ι					Метод В,	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 13.35 (s, 1Η), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, J
59	ζ ^χζ 4	Гу	Ν ΗΝ-( Η^Λ	3.32 мин, m/z 479.4 [М+Н]⁺	7.2 Гц, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.35 (d, J8.6 Гц, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.04 (d, 7.0 Гц, 6H).
60	V Χ^/ ^ν0ο Ν^Χ^ Η	Η ^ΝΧ^>Ν /Ν'Ν	ΧΝ V		0	Метод В, 3.22 мин, m/z 405.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 13.36 (s, 1Η), 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.38-7.21 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)
61	X ζ	Η ^Νχ^Ν /Ν'Ν	VJ	t '	0 Ν—' Ь	Метод В, 2.92 мин, m/z 438.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 13.38 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76-3.21 (m, 8H)
62	CI ζώ Ν-^Χ Η	Η -Ν^Ν /^Ν'Ν		ΗΝ— Ο)	Метод В, 2.79 мин, m/z 382.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 13.39 (s, Ш), 8.56 (s, 1H), 8.46 (q, J = 4.3 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8.8 Гц, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.5 Гц, ЗН)
63	CI ^ΝΓχ\ ην-Ύχ	Η '^NyN /^ΝΝ		г	ο—	Метод В, 3.31 мин, m/z 369.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 13.38 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)
					/	Метод В,
64	CI \| Η %νχ ^Ν\	___Γ-	\ О	ΗΝ 4	-X	2.47 мин, m/z 499.5,	Ή ЯМР (400 МГц DMSO-de): δ 13.38 (s 1H), 8.46 (s 1H), 8.09(s, 1H), 7.92- 7.85 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 6.94 (d, ./8.4 Гц. 1H), 4.49 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H),
	4 II 1 1 ΝΧ/ Г Η /	^ν⁷^·				501.5 [М+Н]⁺	3.39- 3.22 (m, 3H), 2.55- 2.42 (m, 2H), 2.28 (br s, 6H)
		ϊ¹ Η				Метод В,
65	Ό ГХ Η	Ν ζ^Ν'Ν		2.78 мин, m/z 327.1, 329.1, 331.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц DMSO-de): δ 13.41 (s 1H), 8.81 (s 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 (d, J8.8 Гц 1H) 7.43 (d, ./8.8. 1H), 3.71 (s, 3H)
66	CI	Η _χΝ Ν /Ν-Ν	ο- 1	ο	Метод В, 1.47 мин, m/z 395.3, 397.3	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 13.39 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (d, J 8.2 Гц, 1H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.38 (d, J 1.2 Гц, 1H), 4.54 (t, J6.3 Гц, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (t, 76.3 Гц, 2H).
	Η					[М+Н]⁺
67	CI / Η Ν^ΊΓ^γ ^Ν' ΗΝ-Ά^	χ^Ν N-Г	\ 0 θ'	-Ν \	/ ΧΝ X ⁴Ο	Метод В, 3.29 мин, m/z 493.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.36 (s, 1Η), 8.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63-7.50 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 6H), 3.53 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Гц, 6H)
68	ϊ¹ Η χΑ/^ΝΝ J J Ν-ΧΧ Η '	χ^Ν z^N'N	\ 0 θ'	-ο⁷	ΗΝ—ζ Ο	Метод В, 3.22 мин, m/z 470.4 [М+Н]⁺	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.9 Гц, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.89 (dq, J = 13.5, 6.5 Гц, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.6 Гц, 6H).

- 128 042028

69	С Ϊ' н J ^ΝΛ J Τ νΆΖ /Ν'-n Η	Метод В, 3.20 мин, m/z 410.4 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.37 (s, 1Н), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.38 (dd, 7=2.6, 1.4 Гц, 1H), 7.30 (dt,7 = 7.6, 1.2 Гц, 1H), 7.24 (d,7 = 7.9 Гц, 1H), 6.95 (ddd,7 = 8.2, 2.6, 1.1 Гц, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.123.07 (m, 4H).
70	Cl ^N J—L HN—Z /^NH /N₄ X/^N ^N \\ X <X^nh₂	Метод В, 2.24 мин, m/z 341.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J = 22 Гц, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Гц, 1H), 7.55 (q, J = 8.9 Гц, 2H), 6.52 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 6.45 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
71	Cl _н Я %-NH XV ^N W Λ H	Метод В, 2.88 мин, m/z 427.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.37 (s, Ш), 8.42 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 9.3, 4.6 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (d, J = 4.6 Гц, ЗН)
72	1 A	Метод В, 3.29 мин, m/z 383.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.37 (s, Ш), 8.44 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.81 (s, 3H)
73	Я H __ HN—4 /-x^A^N N₄ /X-/ О О J Τ V-/ nAL /^N~N H	Метод В, 2.77 мин, m/z 396.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.38 (s, Ш), 8.48 (s, 1H), 8.35 (t, J = 5.9 Гц, 1H), 8.09 (dd, J = 1.6, 1.0 Гц, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 0.8 Гц, 1H), 7.26 (d, J = 5.7 Гц, 2H), 4.25 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)
74	/ 9¹ H °x ζ^ΑχχΝ N F^N\ О J N nA> _z ⁿ'N H	Метод В, 3.13 мин, m/z 356.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.40 (s, Ш), 8.64 (s, 1H), 8.18 (dd, J - 5.3, 0.7 Гц, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 5.3, 1.3 Гц, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)
75	p O=s— ? h ^-<A<ⁿ^n /=\ nJ ] Г /)—(\ ? nX _znJ г1	Метод В, 3.01 мин, m/z 432.3 [М+Н]⁺	!НЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.38 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.867.82 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 4.17 (d, J = 6.4 Гц, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)
76	Cl _μ 1 H ,—N /х^Х/N N / \ ⁿ3j и H	Метод В, 2.65 мин, m/z 327.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.41 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6, 1.0 Гц, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 0.8 Гц, 1H), 3.84 (s, 3H)
77	Ϊ¹ H _/°^- ^NJJ T nA^ /N~_n A—/ H	Метод В, 3.12 мин, m/z 385.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Гц, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 3.76 (s, 9H).
78	0 O=A° H	Метод В, 3.39 мин, m/z 474.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.40 (s, Ш), 8.66 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.5, 0.7 Гц, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.90-2.82 (m, 4H)
79	A к ZI X 0	Метод В, 2.57 мин, m/z 411.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.37 (s, Ш), 8.57 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.4 Гц, 1H), 7.63-7.48 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (t, J = 4.9 Гц, 4H), 3.47 (t, J = 4.8 Гц, 4H).

- 129 042028

80	9¹ н ____ он ^ΝΡυ Η	Метод В, 2.86 мин, m/z 355.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.39 (s, Ш), 8.49 (s, 1Н), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.847.80 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.367.30 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 5.22 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 4.50 (d, J = 5.8 Гц, 2H), 3.79 (s, 3H)
81	CI 1 Η ΗΝ-^	Метод В, 2.04 мин, m/z 330.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.37 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.81 (d, J= 6.0 Гц, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.23 (s, 1H).
82	ϊ Й r-Ч ν ν ЛЛд VM Η	Метод В, 2.95 мин, m/z 369.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.40 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.98 (br s, 3H), 2.92 (br s, 3H)
83	1' Η J° V⁷ <ώΥΉ>^ΝΗ/Ν-ν ⁴— Η ^ζ	Метод В, 3.18 мин, m/z 426.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.45-2.35 (m, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Гц, ЗН)
84	ί¹ Η Ν J J ' /YV--/ ζ^Ν'Ν Η	Метод В, 2.15 мин, m/z 344.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.64-13.10 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 6.34-6.27 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.04-1.82 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 1H), 2 способных к обмену NH не видны.
85	/ Λ° ci Ρ ι Η У ΛΑ ^νΓΤ j Χ ζ^Ν'Ν Η	Метод В, 3.35 мин, m/z 399.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.29 (t, J= 7.9 Гц, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.30 (s, 3H)
86	9' η /^С\| z/Y^v-Yy-o' u J Υ >Лд ζ^ΝΝ — Η	Метод В, 3.69 мин, m/z 389.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
87	θ' η я jA ^ΝΓΧ J Υ />А_/ /Ν'Ν '-- Η	Метод В, 3.09 мин, m/z 469.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.36 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 2H), 6.34 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 5.41-5.31 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (d, J = 4.8 Гц, 2H), 1.05 (d, J = 6.6 Гц, 6H)
88	9¹ η ____ он η j Ύ Α \JT ζ^Ν'Ν Η	Метод В, 2.80 мин, m/z 355.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, 1Η), 8.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Гц, 2H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 5.21 (t, J = 5.7 Гц, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Гц, 2H), 3.79 (s, 3H)
89	ι^{1 Η ΗΟ}ν_ nJ Τ Г/УА /) n-AJ _χνΑ ΑνΖ Η ^ζ	Метод В, 2.80 мин, m/z 341.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.46 (s, Ш), 10.91 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.4, 1.0 Гц, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.7 Гц, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 0.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J= 8.8 Гц, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)
90	θ', Η _ы Ζ^Ν'> L .N^JY__/ /) /—\ Π / ⁷ ΑΧ V^N Ζ° ΐ °	Метод В, 3.34 мин, m/z 398.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.42 (s, 1H), 9.20 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 9.05 (d, J = 2.1Гц, 1H), 8.7l(s, 1H), 8.56 (t, J = 2.1 Гц, 1H), 8.11 (dd, J = 1.5,0.6 Гц, 1H), 7.627.54 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Гц, ЗН)
91	CI / Η ν Α/Υ^Ν>=^Ν /=\ ην-ΑΥ _nHjT°^h	Метод В, 2.79 мин, m/z 341.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.36 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Гц, 2H), 3.74 (s, 3H).

- 130 042028

92	^νΠ Ν--Χ Η	CI	Η Νυν	η /N л=\и	Метод В, 3.16 мин, m/z 379.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.37 (s, Ш), 12.91 (s, 1Н), 8.51 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
93	Ν^Ζ Η	CI ό	Η Ν^Ν_χ/Ν-ν	-=N >-A_J		Метод В, 2.36 мин, m/z 326.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, Ш), 9.00 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (dd, J= 4.8, 1.7 Гц, 1H), 8.15-8.08 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 8.0, 4.8 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H).
94	CI Η	Λ ν _ζΕ>Α7Λ	/ N\	Метод В, 2.41 мин, m/z 439.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.41 (s, Ш), 8.58 (s, 1H), 8.53-8.45 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (q, J = 8.6 Гц, 4H), 7.60-7.52 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (q, J = 6.3 Гц, 2H), 2.36-2.29 (m, 6H), 2 способных к обмену NH не видны.
95	^νΠ Η	CI	Η '^N^^Ny /Ν-ν	о— Ό		Метод В, 3.41 мин, m/z 355.3 [М+Н]⁺	*Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Гц, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.2, 2.7, 0.9 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)
		CI				Метод В,
96	ν; ν- Η		Η ^^ΝγΝ /^Ν~Ν	ο-, >~AJ1		3.41 мин, m/z 315.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 6.71 (d, J = 3.4 Гц, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 3.77 (s, 3H)
97	C Η	Η Ν	υ^ν>^ _ζ ^ν'Ν	,___( Ν' 04		Метод В, 3.05 мин, m/z 408.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.40 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J 7.9 Гц, 1H), 7.78 (d, 77.8 Гц, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (t, 76.8 Гц, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.99 (t, 76.8 Гц, 2H).
		CI	η			Метод В,	Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 10.82 (s, 1H), 8.06 (d, 7 = 1.0 Гц, 1H), 8.02 (d, J = 9.0
98	Yr	ό	/Ν^Ν /Ν-ν	—cc		2.71 мин, m/z 331.3	Гц, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 1.0 Гц, 1H), 6.70 (It, J = 3.0, 1.6 Гц, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.34 (q, J = 2.8 Гц, 2H), 3.91 (t, 7 = 5.4 Гц, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.60 (ddd, J = 4.4, 2.5, 1.2
	Η					[М+Н]⁺	Гц, 2H).
99	^ΝΟί Ν-^ Η	CI	Η ν^ν /Ν-ν	о°		Метод В, 3.32 мин, m/z 355.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 8.07 (s, 2H), 8.01 (d, J = 24.8 Гц, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.7 Гц, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
100	/Ί Η	CI ό	Η ζ^ΝγΝ /Ν-Ν	он о		Метод В, 3.32 мин, m/z 341.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.38 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.0, 2.5, 1.1 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H)
101	Η	ϊ¹	Η ^ΝχγΝ ΛΓ	о— Сг^он		Метод В, 2.86 мин, m/z 371.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.36 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 1.7, 0.9 Гц, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 1.9 Гц, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
102	CI Ν%Π Η	Η Ν_χ	/ ν Ν-ν	М^ГС	^чо	Метод А, 1.41 мин, m/z 410.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.37 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 4H)
	CI	Ι_1				Метод В,	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.38 (s, Ш), 8.57 (dd, J = 2.3, 0.6 Гц, 1H), 8.53 (s,
103	n^j J Μ —	τ^Ν>— /Ν-ν	/=N А сс°		3.68 мин, m/z 384.4	1H), 8.09 (dd, J = 1.5, 1.0 Гц, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 2.4 Гц, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.54 (dd, J= 8.8, 0.8 Гц, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 5.31-5.21 (m, 1H), 3.78 (s, 3H),
	Η					[М+Н]⁺	1.29 (d, J =6.2 Гц, 6H)

- 131 042028

104	I¹ н \ / ζ-Χ^^Νχ^Ν /Х/ Υ у К-Р N-XX /^N~N - Η	Метод В, 3.33 мин, m/z 373.3 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.37 (s, Ш), 8.49 (s, 1Н), 8.09 (dd, J = 1.5, 1.0 Гц, 1H), 7.72 (t, J = 8.8 Гц, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 0.8 Гц, 1H), 6.87 (dd, J = 12.8, 2.4 Гц, 1H), 6.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)
105	Ι,Ζ ζ ⁴ /^ΖΙг Д,О	Метод В, 2.41 мин, m/z 424.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.38 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Гц, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.38-2.30 (m, 4H)
106	CI Ο 1 ^Η / ^γΧΝ _ν HhX <ΤΥ ηνΧΧ /.fAXo	Метод В, 3.06 мин, m/z 452.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 8.07 (d,J = 8.3Гц, 2H), 8.06-7.88 (m, 2Н), 7.80 (d,J = 8.3Гц, 2Н), 7.32 (d,J = 9.0Гц, 1Н), 6.95-6.87 (m, 1Н), 6.74 (s, 1Н), 4.09 (qd,J = 7.2, 3.0Гц, 1Н), 3.88 (dt,J = 8.3, 6.7Гц, 1Н), 3.78 (d,J = 4.6Гц, 5Н), 3.34 (ddd,J = 13.9, 7.6, 4.9Гц, 1Н), 2.08-1.95 (m, 1Н), 1.98-1.83 (m, 2Н), 1.67-1.53 (m, 1Н), 1 способный к обмену NH не виден.
107	? Η / <Χ Jx^NΗ '	Метод В, 2.94 мин, m/z 343.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.10 (s, 1Н), 7.60 (dd,J=8.8, 1.1 Гц, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2 способных к обмену NH не видны.
108	? τζ ⁴A	Метод В, 2.94 мин, m/z 315.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.09 (dd,J = 7.3, 0.8Гц, 1Н), 7.51-7.48 (m, 2H), 6.416.37 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.49 (tp,J = 7.6, 2.8Гц, 2H), 1.99 (tt,J = 8.1, 6.9Гц, 2H), 2 способных к обмену NH не видны.
109	? Η y-AzX /=\ ν Д Τ Γ 2 ΝΧ /^Ν-Ν ^λ-'	Метод В, 2.32 мин, m/z 340.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.94 (dd, J = 2.2, 0.8Гц, 1Н), 8.20 (dd, J = 8.1, 2.2Гц, 1H), 8.11 (d, J= 1.0Гц, 1H),7.63 (d, J = 8.9Гц, 1H), 7.54 (dd, J =8.8, 1.0Гц, 1H), 7.34 (d, J = 8.1Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2 способных к обмену NH не видны.
ПО	Ν CI 1 Η ___/ ч Д Τ У >-\j Ν-Χ^ /N-N Η ⁷	Метод В, 3.44 мин, m/z 350.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.42 (s, Ш), 8.65 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 3H), 7.82 (dt,J = 7.7, 1.5 Гц, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 3.82 (s, 3H).
111	? Η ζχΧ/ΧΝ Χ^{Ν Ν}χί У У Χνη Ν-Χ^ /^Ν'Ν Η	Метод В, 2.39 мин, m/z 315.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.11 (s, 1Η), 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.1Гц, 2H), 3.82 (s, 3H), 2 способных к обмену NH не видны.
112	? Η Υ .А Ν.___Ν _ζ ^Ν'Ν <Ο Τ+Χ νΧ ζ^ν~ν Η	Метод В, 3.23 мин, m/z 357.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.10 (d, J= 1.0 Гц, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 5.57 (hept, J = 6.7 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Гц, 6H). (2 x способных к обмену Η)
113	Cl г-п ι η X <^уу_Н	Метод В, 3.36 мин, m/z 369.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.11 (s, 1H), 7.92 (q, J = 1.3, 0.9 Гц, 1H), 7.86 (dt, J = 7.3, 1.8 Гц, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). (2 x способных к обмену Η)
114	ϊ^{1 н} 2' <α xry Η F	Метод В, 3.36 мин, m/z 373.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.10 (s, 1Η), 7.61 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 7.37 (dd, J= 5.9, 3.2 Гц, 1H),7.11 (dd, J= 10.2, 9.0 Гц, 1H), 6.95 (dt, J= 9.0, 3.5 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). (2 x способных к обмену Η)
115	/ Ο ζ-ζ X τζ ⁴A ζ	Метод В, 2.63 мин, m/z 373.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.11 (d, J = 0.6 Гц, 1H), 8.02 (d, J = 0.7 Гц, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Гц, 1H), 7.52 (s, J = 0.8 Гц, 2H), 4.30 (t, J = 5.2 Гц, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H). (2 x способных к обмену Η)

- 132 042028

116	A \ 7¹ 1	Метод В, 2.35 мин, m/z 437.4 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.40 (s, Ш), 8.49 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 6.2, 4.4, 1.5 Гц, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.55 3.40 (m, 5H),2.38(s, 8H).
117	? _B H / N	Метод В, 2.20 мин, m/z 428.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.39 - 13.33 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (d, J = 0.7 Гц, 1H), 7.52 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.4 Гц, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (d, J = 4.8 Гц, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.40 (s, 4H).
118	1' ^н /’'o- N Д Τ τ // 4-2/ Ό /^NN -- H	Метод В, 3.36 мин, m/z 413.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.40 (s, Ш), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.56 (d, J = 3.0 Гц, 2H), 7.52 (d, J = 1.4 Гц, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.4 Гц, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
119	Cl _μ / νΊΠ T a-V /ⁿ-n H	Метод В, 2.83 мин, m/z 329.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.39 (s, Ш), 8.64 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (d, J= 1.9 Гц, 1H), 6.52 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)
120	<xVvmA N-/⁷ О H / ^N	Метод В, 2.45 мин, m/z 340.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.38 (s, Ш), 8.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.54 - 6.48 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)
121	N-, 9' н О N J J n %\/NH zⁿ-n H	Метод В, 2.28 мин, m/z 365.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.38 (s, 1H), 11.67 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.7 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 5.7, 1.0 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H)
122	? н _N /=\ N J Jr Αθ /^N'N	Метод В, 2.68 мин, m/z 462.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8.10 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.49 - 6.44 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 5.4, 4.0 Гц, 2H), 4.33 (dd, J = 5.5, 4.1 Гц, 2H), 3.82 (s, 3H). (2 x способных к обмену Η)
123	Cl _H H₂N /=4 N\T J N NM^ /^NN - H	Метод В, 3.07 мин, m/z 340.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.6 Гц, 1H), 7.65 (d, J = 8.9Гц, 1H), 7.52 (dd,7=8.9, 1.0 Гц, 1H),7.1O (ddd, J= 8.6, 7.2, 1.6 Гц, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 1.2 Гц, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H). (4 x способных к обмену Η)
124	Й _N /=N NHn⁷ \|\| Τ r >—c //4	Метод В, 2.89 мин, m/z 383.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.41 (s, 1H), 9.01 (dd, J = 2.1, 0.9 Гц, 1H), 8.80 (d, J = 5.1 Гц, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.1 Гц, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 0.8 Гц, 1H), 7.57 (d, J = 3.8 Гц, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.8 Гц, 3H)
125	Ϊ¹ H 0 _Μ^Ύ^ΝΥ^ΝνΠ-5--^ΝΗ^ 4 JI J 11 » n-4^ /N-n — ⁰ H	Метод В, 2.84 мин, m/z 404.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.40 (s, Ш), 8.62 (s, 1Н), 8.10 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
126	9¹ H ΓΜΥ^ΝΥ^Ν\-Χ^{Λ NH}n ]1 J, //V_y nAJ zⁿ~n H	Метод В, 2.07 мин, m/z 330.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.37 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 7.49 (m, 2H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 5.6, 5.6 Гц, 2H), 2.32 - 2.45 (m, 2H). 1 x способный к обмену протон Η.
127	Cl 1 ^{H n}Co УИ/И	Метод В, 2.36 мин, m/z 369.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.37 (s, Ш), 8.53 (d, J = 3.0 Гц, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (t, J = 1.3 Гц, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.4 Гц, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.03 (s, 6H).

- 133 042028

128	9' н f Υ/Αν ay Ν Jl J T νΎυ An — Η	Метод В, 2.38 мин, m/z 372.3 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 8.58 (s, 1Н), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.6 Гц, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). NH₂ способные к обмену протоны
129	Ϊ¹ Η Ν Υν^Ν /=\ ⁴JJ ΤАЛ/ νΥχ /^ν-ν '—\ Η он	Метод В, 2.35 мин, m/z 342.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.39 (s, Ш), 9.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.8 Гц, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 3.79 (s, 3H).
130	ϊ¹ Η _Ν ч Λ J Τ νΎΥ /Ν-ν '—\ Η ' νη₂	Метод В, 2.24 мин, m/z 341.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.39 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.85 Гц, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.85 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 5.39 (br.s, 2H), 3.79 (s, 3H)
131	9¹ η ,____ч ο /aVⁿyⁿ\J}A CU J ΝΗ₂ Η	Метод В, 2.70 мин, m/z 368.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.40 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.81 (s, 3H)
132	Cl _u νη₂ 4 J Τ Υ /^ν~~ν Η	Метод В, 2.35 мин, m/z 342.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.38 (s, Ш), 8.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 - 7.01 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.53 - 6.48 (m, 2H), 5.14 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H)
133	C! _Η ΝΗ₂ /=9 ^νΤΎ Τ Hj ν-Ύ /^ν'_Ν 9-⁷Η '	Метод А, 1.09 мин, m/z 342.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.40 (s, Ш), 8.62 (s, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 1H), 7.88 (d, J = 5.41 Гц, 1H), 7.54 (m, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.26 (br.s, 2H), 3.81 (s, 3H).
134	I¹ η ν II 1 1 /А\А νΥ/ /ⁿ-n ν Η /	Метод А, 1.29 мин, m/z 329.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.40 (s, Ш), 8.65 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 6.51 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)
135	Ο. / f _Η V-NH N J Τ Ύ />—<\ }	Метод А, 1.28 мин, m/z 382.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.41 (s, Ш), 8.56 (s, 1H), 8.55 -8.49 (m, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.82 - 7.52 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.57 -7.54 (m, 1H) 7.47 (t, J = 7.66 Гц, 1H) 3.81 (s, 3H) 3.17 (d, J = 5.1Гц, ЗН)
136	Yf Ϊ¹ H P aA/Yn /=< кд t г νΎΥ /N-_n 9—7 H ^Z	Метод В, 4.15 мин, m/z 409.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.41 (s, Ш), 8.62 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.85 (dt, J= 7.8, 1.3 Гц, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.66-7.50 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 1H), 3.81 (s, 3H).
137	A ^H P ч ii T У V-/ ν-Ay /N-n H	Метод В, 4.21 мин, m/z 417.3 [М+Н]⁺	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.40-13.35 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (t, J = 1.2 Гц, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 1H), 7.09-6.94 (m, 4H), 3.78 (s, 3H)
138	I¹ H Vf AaajA n;J J X nYa /ⁿ'N h	Метод В, 4.13 мин, m/z 409.2 [М+Н]⁺	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.57 (q, J = 8.9 Гц, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 3.80 (s, 3H).

- 134 042028

139	О х ^ZI7-	Метод В, 2.96 мин, m/z 450.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 13.02 (brs, 1Н), 8.40 (brs, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.6 Гц, 6H).
140	0 HN—^^NH 1 Η __/ у—4 N N /==4-0⁷ ъ О J Т >А_/ νΆΧ /^ν~·ν — Η	Метод В, 2.30 мин, m/z 463.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 12.99 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 7.3 Гц, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.65 (sextet, J = 7.4 Гц, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.98 (t, J = 8.9 Гц, 2H), 3.88 (t, J = 8.7 Гц, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.44 (s, ЗН). 1 H способный к обмену
141	\ Λ~ΝΗ , ο ^h _z ⁿAJ Η ___/ у--/ AwⁿyN/=W 0 n1 τ τ АА /^N~N '-- H	Метод В, 2.34 мин, m/z 477.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 13.01 (s, Ш), 8.23 (s, 1Н), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.85 (ddd, J = 24.7, 9.6, 6.3 Гц, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H). 1 протон пирролидина под пиком DMSO. 1 Н способный к обмену.
142	О ^N/XX N-N О F ^F N^S/ 1	Метод В, 3.43 мин, m/z 464.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ/ppm: 13.08 (1Н, s), 8.69 (1Н, t, J = 6.4Гц), 8.62 (1Н, s), 8.12-8.07 (2Н, ш), 7.80 (1Н, d, J = 8.0Гц), 7.60-7.56 (2Н, ш), 7.46 (1Н, d, J = 11.2Гц), 4.11 (2Н, qd, J = 6.4Гц, 10.0Гц), 3.95 (ЗН, s), 3.83 (ЗН, s).
143	H ,____k о ⁿ/JLJL n-ν v/hn-a- H ^Г О	Метод В, 3.64 мин, m/z 438.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ/ppm: 13.07 (1Н, s), 8.61 (1Н, s), 8.12-8.08 (2Н, ш), 7.86 (1Н, s), 7.79 (1Н, d, J = 8.8Гц), 7.58-7.49 (2Н, ш), 7.46 (1Н, d, J = 10.8Гц), 3.95 (ЗН, s), 3.82 (ЗН, s), 1.38 (9Н, s)
144	LL _ш ZI i Z, 1 7	Метод В, 3.57 мин, m/z 480.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ/ppm: 13.15 (1Н, s), 8.68 (1Н, t, J = 6.4Гц), 8.47 (1Н, s), 8.11 (1Н, s), 8.02 (1Н, s), 7.80-7.76 (2Н, ш), 7.56-7.52 (2Н, ш), 4.16-4.06 (2Н, ш), 3.93 (ЗН, s), 3.81 (ЗН, s).
145	1' ^H Ji⁰ArYUM i? n 1 T J. в \JT / N^Y'^N HN—< H \ \	Метод В, 3.66 мин, m/z 498.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.37 (s, 1Н), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.51 (q, J = 8.9 Гц, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.72 (p, J = 6.5 Гц, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.91 (dq, J = 13.7, 6.8 Гц, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Гц, 6H), 1.08 (d, J = 6.6 Гц, 6H).
146	/ д H Й Z ΞΕ	Метод Е, 7.19 мин, m/z 485.9 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 12.91 (s, Ш), 8.96 (s, 1Н), 8.19 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Гц, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.71 (td, J = 8.0, 1.5 Гц, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.58-7.38 (m, 4H), 7.06 (d, J = 9.0 Гц, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.96 (dp, J = 8.0, 6.5 Гц, 1H), 1.10 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
147	О \ / Η X^N 0 HnX ХтуХй/ЧИ hnAA ίζΗ/ ⁰	Метод В, 4.08 мин, m/z 499.4 [М+Н]+	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, Ш), 11.09 (s, 1Н), 8.64 (m, Гц, 1H), 8.44 (d,J = 1.3 Гц, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 8.01 (dt,J = 8.4, 1.0 Гц, 1H), 7.82 (d,J = 7.8 Гц, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.42 (m, Гц, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.93 (3, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Гц, 6H).
148	О / H r^N hnA ηνΎ Ν,ρΥ^{0 0}	Метод В, 4.13 мин, m/z 469.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, 1Η), 11.10 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 5.0, 1.0 Гц, 1H), 8.45 (d, J= 1.9 Гц, 1H), 8.15-8.06 (m, 4H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.9, 2.0 Гц, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.6 Гц, 6H)
149	? н p hn—<a hnAAnAA о и	Метод В, 3.06 мин, m/z 559.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): δ 13.38 (s, 1Η), 8.62 (s, 1H), 8.27 (d, J = 21.3 Гц, 2H), 8.07 (d, J = 0.9 Гц, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.50 (d, J = 2.0 Гц, 2H), 4.31 (s,

- 135 042028

			1Н), 3.82 (s, ЗН), 3.03 (s, 2Н), 2.87 (d, J= 11.5 Гц, 1Н), 2.07 (dt, J= 13.7, 6.9 Гц, 2Н), 1.73 (d, 7 =7.2 Гц, 1Н).
150	^С\| \ 1 ы о il 1	Метод В, 3.41 мин, m/z 543.2 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.40 (s, 1Н), 9.14 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.8 Гц,ЗН), 8.11 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.81 (d, J= 8.0 Гц, 1H), 7.68-7.51 (m, 4H), 4.12(qd, J = 9.7, 6.4 Гц, 2H), 3.95 (s, 3H).
151	I Η ηνΎ О /°	Метод В, 4.61 мин, m/z 533.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.41 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 8.85 (d, J =9.0 Гц, 1H), 8.67 (dd,J=4.9, 1.6 Гц, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 8.05 (d, J =8.3 Гц, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 2.8 Гц, ЗН), 7.45 (dd, J = 7.3, 5.0 Гц, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
152	? ^H HN—/ ^h'^nJUUAn^/^m^h il J о nA /	Метод В, 3.08 мин, m/z 533.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 10.49 (s, 1H), 8.87-8.81 (m, 2H), 8.47 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 8.16-8.03 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 9.0, 1.0 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.25-4.07 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.20 (d, J =6.6 Гц, 6H).
153	ci V / H Af An /° H^XI	Метод В, 4.86 мин, m/z 543.2 [М+Н]⁺	^XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) d 13.44 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.86-8.73 (m, 2H), 8.70 (dd, J =5.0, 1.8 Гц, 1H), 8.23-8.12 (m, 2H), 8.09 (d, J =8.3 Гц, 1H), 7.94-7.81 (m, 3H), 7.71 (d, ./9.0 Гц, 1H), 7.49 (ddd, J = 7.3, 5.0, 1.1Гц, 1H), 4.15 (qd, J = 9.7, 6.4 Гц, 2H), 4.05 (s, 3H).

Общий способ D:

Способ получения соединения по изобретению представлен ниже. Дополнительные соединения, которые могут быть получены аналогичным способом с использованием Промежуточных соединений 1, 2 и 39 и общего способа D, представлены в табл. 12.

Пример 154: 2-[4-[5-(1Н-индазол-5-иламино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]-1-морфолиноэтанон

Раствор 1-морфолино-2-[4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]этанона (44 мг, 0.07 ммоль) в хлороводороде (1.25 М в МеОН, 3.0 мл, 3.75 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N₂ на протяжении ночи. Раство рители удаляли под пониженным давлением, и оставшееся твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2-[4-[5-(1Н-индазол-5-иламино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]-1морфолиноэтанона (15 мг, 0.03 ммоль, 45% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод Е): 5.22 мин, m/z 420.1 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 13.36 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.41 (d, J=1.5 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 4.92 (s, 2Н), 3.63 (t, J=5.0 Гц, 2Н), 3.58 (t, J=5.0 Гц, 2Н), 3.50-3.44 (m, 4H).

Стадия 1: метил 2-[4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]1,2,4-триазол-3 -ил] фенокси] ацетат

В виалу загружали N-(5-бром-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил)-1-тетрагидропиран-2-ил

- 136 042028 индазол-5-амин (134 мг, 0.30 ммоль), [4-(2-метокси-2-оксоэтокси)фенил]бороновую кислоту (95 мг, 0.45 ммоль) и карбонат калия (124 мг, 0.90 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (2.0 мл) и воду (0.40 мл), и раствор дегазировали N2 в течение 10 мин. Добавляли комплекс Pd(dppf)Cl₂-DCM (25 мг, 0.03 ммоль), виалу герметично закрывали, и реакцию нагревали при 80°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли EtOAc (15 мл) и водой (15 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2x15 мл), и объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, элюируя 30-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением метил 2-[4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4триазол-3-ил]фенокси]ацетата (80 мг, 0.15 ммоль, 50% выход) в виде желтого пенистого твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.37 мин, m/z 533.2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 2-[4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4триазол-3-ил]фенокси]уксусная кислота

Раствор метил 2-[4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4триазол-3-ил]фенокси]ацетата (80 мг, 0.15 ммоль) и гидроксида калия (25 мг, 0.45 ммоль) в метаноле (2.4 мл) и воде (0.6 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 на протяжении ночи. Метанол удаляли под пониженным давлением, и оставшуюся водную смесь подкисляли до pH 4 добавлением 5% водного раствора KHSO4 Смесь экстрагировали EtOAc (3x15 мл), и объединенные органические вещества промывали рассолом (15 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырой материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, элюируя 5-20% МеОН в DCM) с получением 2-[4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4триазол-3-ил]фенокси]уксусной кислоты (71 мг, 0.14 ммоль, 91% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 2.85 мин, m/z 519.3 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 1 -морфолино-2-[4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[( 1 -тетрагидропиран-2-илиндазол-5ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]этанон

К перемешанному раствору 2-[4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]уксусной кислоты (71 мг, 0.14 ммоль) и HATU (68 мг, 0.18 ммоль) в безводном DMF (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли DIPEA (48 мкл, 0.27 ммоль) и морфолин (18 мкл, 0.21 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворители удаляли под пониженным давлением, и остаток переносили в EtOAc (20 мл) и промывали 5% водным раствором KHSO4 (2x10 мл) и рассолом (10 мл). Органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, элюируя 0-10% МеОН в DCM) с получением 1-морфолино-2-[4[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3ил]фенокси]этанона (44 мг, 0.07 ммоль, 55% выход) в виде желтого маслянистого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 2.88 мин, m/z 588.3 [М+Н]⁺.

Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 12. Ex в табл. 12 обозначает Пример.

- 137 042028

Таблица 12

Пример	Структура	ЖХ-МС	щ ямр
155	X ZI Z=\ J.	Метод E, 5.20 мин, m/z 408.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 13.45 (s, 1Н), 12.80 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.17 (t, J = 5.5 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00-7.86 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.25 (s, 3H).
156	У' ΙΖ Ζ н ΙΖ сь ζ'^ΗΞΕ	Метод E, 4.38 мин, m/z 419.2 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): 12.82 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.23-4.13 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 1.92 (td, J = 14.0, 8.0 Гц, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H). Три протона не наблюдались из-за перекрытия с остаточным сигналом DMSO.
157	I Ζ ΙΖ kz IZ 1 с λ & I	Метод E, 4.45 мин, m/z 419.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.81 (s, 1Н), 9.18 (s, 1H), 8.15-8.01 (m, 2H), 7.97-7.85 (m, 3H), 7.42 (d, J= 1.5 Гц, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Гц, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.17 (qd, J = 7.5, 3.5 Гц, 1H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 1H), 1.92 (did, J = 12.5, 8.0, 6.0 Гц, 1H), 1.54 (ddt, J = 12.5, 8.0, 5.5 Гц, 1H). Три протона не наблюдались из-за перекрытия с остаточным сигналом DMSO.
158	д Ύ С 1 ZI ^ΗΧ 'Ζ	Метод E, 4.41 мин, m/z 417.1 [M-H]-	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 12.82 (s, 1Н), 9.19 (s, 1H), 8.15-8.03 (m, 2H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.43 (d, J= 1.4 Гц, 2H), 7.09 (d, J = 8.9 Гц, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.23-4.12 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.71 (ddd, J= 10.6, 8.1, 5.9 Гц, 1H), 1.93 (did, J = 12.7, 8.2, 6.1 Гц, 1H), 1.55 (ddt, J = 12.8, 8.2, 5.4 Гц, 1H). Три протона не наблюдались из-за перекрытия с остаточным сигналом DMSO.
159	I сн ΙΖ Az IZ 1 c X (У	Метод E, 5.15 мин, m/z 420.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-de): δ 13.45 (s, 1Н), 12.79 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.33 (d, J= 7.0 Гц, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01-7.83 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.68 (td, J = 8.0, 5.5 Гц, 1H), 3.51 (dd, J= 9.0, 4.0 Гц, 1H), 2.10 (dtd, J= 12.5, 8.0, 6.5 Гц, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H).
160	I z CH IZ Az IZ I c 1 ό	Метод E, 6.14 мин, m/z 418.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 13.38 (s, 1H), 12.81 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.08 (d, J= 8.5 Гц, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.14-4.03 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 4H).
161	cA IZ Az IZ 1 c X	Метод E, 5.88 мин, m/z 404.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 13.37 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.34-4.22 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.691.58 (m, 2H).
162	Si й H X/ ^H η V ^v 0	Метод E, 5.38 мин, m/z 389.9 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.37 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.17 (d, J =4.5 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (d, J =9.0 Гц, 2H), 7.42 (d, J= 1.5 Гц, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 0.64 (td, J = 7.0, 4.5 Гц, 2H), 0.53-0.46 (m, 2H).
163	.0 . 1 ZI z^ zHA 'z T	Метод E, 4.37 мин, m/z 433.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.33 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.25 (dtt, J = 9.5, 7.5, 4.5 Гц, 1H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.64 (dddd, J = 13.0, 8.0, 6.5, 4.5 Гц, 1H).
164	^hn0l Q Й Γ^νπΠ ^H h CXo % 0	Метод E, 5.34 мин, m/z 405.8 [M+H]⁺	'НЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 13.46 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.188.03 (m, 2H), 8.00-7.88 (m, 3H), 7.43 (s, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.77 (dd,J= 11.0,5.1Гц, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0,6.8 Гц, 1H), 3.54 (dd,J= 10.9, 5.1Гц, 1H), 3.46 (dd, J= 11.0, 6.4 Гц, 1H).
165	0X X IZ 1 c 7_ZIό	Метод E, 5.94 мин, m/z 433.9 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 13.31 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.21 (d, J =8.0 Гц, 1H),8.O9 (s, 1H),7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J= 2.0 Гц, 1H),7.51 (dd,J = 8.5,2.0 Гц, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Гц, 2H), 7.02 (d, J =8.5 Гц, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.34-4.18 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H).
464	г ^н xC /ХхХчД /kri NH W 7.k r$ H A/^NV F	Метод В, 3.12 мин, m/z 579.1 [M+H]+	Ή (400 МГц, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.61-7.49 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (d, J = 10 Гц, 1H), 3.16 (d, J = 9.6 Гц, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 6.8, 9.2, 1H), 2.74 (dd, J = 4.0, 10.0, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H). 3 NH не наблюдались

- 138042028

Общий способ Е:

Способ получения соединения по изобретению представлен ниже. Дополнительные соединения, которые могут быть получены аналогичным способом из промежуточных соединений 4, 12, 13, 15 и 16 с использованием коммерчески доступных бороновых кислот, боронатных эфиров, применяя общий способ Е, представлены в табл. 13.

Пример 166: 4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-Nизопропилбензамид

Хлороводород (4.0 М в 1,4-диоксане) (2.49 мл, 9.94 ммоль) медленно добавляли к перемешанному раствору 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5 -ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-Nизопропилбензамида (80 мг, 0.16 ммоль) в МеОН (2 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Бледно-желтый раствор концентрировали под пониженным давлением, и сырой остаток сразу очищали с помощью ионообменной хроматографии (SCX, элюируя 1 М NH₃ в МеОН). Раствор выпаривали под вакуумом на силикагеле, и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на 4 г колонке с силикагелем, элюируя 30-100% EtOAc/петролейным эфиром. Очищенные фракции выпаривали под вакуумом, растирали с диэтиловым эфиром/петролейным эфиром, фильтровали и высушивали с получением 4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3-ил]-N-изопропилбензамида (47 мг, 0.11 ммоль, 70% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод В): 3.18 мин, m/z 410.3 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.8 Гц, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.927.82 (m, 4H), 7.63-7.53 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Стадия 1: этил 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3ил]бензоат

Карбонат калия (705 мг, 5.10 ммоль), этил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (805 мг, 2.91 ммоль) и N-(5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5амин (описан в Примере 43, Стадия 1) (1.00 г, 2.43 ммоль) растворяли/суспендировали в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (4 мл). Реакционную смесь полностью дегазировали, барботируя азотом. Затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (198 мг, 0.24 ммоль) с последующей дополнительной дегазацией, и затем реакцию нагревали до 100°С в течение 3 ч. Слои разделяли, и органические вещества выпаривали под вакуумом на силикагеле и очищали на 80 г колонке с силикагелем, элюируя 20-60% EtOAc в петролейном эфире, с получением этил 4-[5-[(4-хлор-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]бензоата (1.06 г, 2.19 ммоль, 90%) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.98 мин, m/z 481.4 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.23 (d, J=9.1 Гц, 1H), 8.19-8.02 (m, 5H), 7.60 (dd, J=9.0, 1.0 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.72 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 2Н), 1.88-1.63 (m, 3Н), 1.42 (t, J=7.1 Гц, 3Н).

- 139 042028

Стадия 2: 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3ил]бензойная кислота

Гидроксид натрия (6.57 мл, 13.14 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии этил 4-[5-[(4-хлор1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]бензоата (790 мг, 1.64 ммоль) в THF (10 мл) и МеОН (10 мл) при 25°С. Реакция стала желтого цвета, и твердые вещества растворились. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакцию выпаривали под вакуумом и затем разбавляли водой. pH затем доводили до pH 2 добавлением 2.0 М HCl, и твердое вещество выпадало в осадок из раствора. Твердое вещество дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои затем промывали насыщенным рассолом, высушивали над MgSO₄, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3ил]бензойной кислоты (470 мг, 1.02 ммоль, 62% выход) в виде желтого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.65 мин, m/z 453.4 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.99 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.16 (d, J=0.8 Гц, 1H), 8.00-7.90 (m, 4H), 7.76 (dd, J=8.9, 0.9 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.89 (dd, J=9.6, 2.3 Гц, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.83 (s, 3Н), 3.77 (ddd, J=11.4, 8.1, 6.0 Гц, 1H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.02 (d, J=15.8 Гц, 2Н), 1.76 (s, 1H), 1.60 (dq, J=8.1, 4.3, 3.7 Гц, 2Н).

Стадия 3: 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]N-изопропилбензамид

К перемешанному раствору 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил1,2,4-триазол-3-ил]бензойной кислоты (80 мг, 0.18 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0.09 мл, 0.53 ммоль) и 2-аминопропана (0.03 мл, 0.35 ммоль) в THF (5 мл) добавляли пропилфосфоновый ангидрид, 50 мас.% в этилацетате (0.16 мл, 0.27 ммоль), и раствор перемешивали в течение 16 ч. Желтый раствор выпаривали под вакуумом, и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 30100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-Х-изопропилбензамида (80 мг, 0.15 ммоль, 87% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.71 мин, m/z 494.5 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8.21 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.05 (d, J=0.9 Гц, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.60 (dd, J=9.2, 0.9 Гц, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.97 (d, J=7.8 Гц, 1H), 5.72 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 4.384.23 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3Н), 3.83-3.70 (m, 1H), 2.54 (tdd, J=13.2, 9.9, 3.9 Гц, 1H), 2.23-2.02 (m, 2H), 1.89-1.66 (m, 3Н), 1.29 (d, J=6.5 Гц, 6H).

Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 13.

- 140 042028

Таблица 13

Пример	Структура	ЖХ-МС	Ή ЯМР
167	N^\— HN-Ч У NH I ^-N_x И / ^N \ О	Метод Ε, 6.07 мин, m/z 436.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.90 (s, IH), 8.85 (s, IH), 8.16 (d, J = 2.0 Гц, IH), 8.01 (s, IH), 7.77 (d, J = 8.0 Гц, IH), 7.58-7.48 (m, 4H), 6.99 (d, J = 9.0 Гц, IH), 4.47 (s, 2H), 3.93 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
168	Ν^^— HN—U y-NH । ^=⁷ Н /О Н . ν γ ХУ⁷ О	Метод В, 2.99 мин, m/z 392.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.95 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.27-8.16 (m, 2H), 8.04 (t, J = 1.2 Гц, IH), 7.83 (d, J = 7.9 Гц, IH), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.62-7.48 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.31 (qd, J = 7.2, 5.7 Гц, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Гц, ЗН).
169	ΗΝ—/ V^NFI 1 \=/ )=N А ^N₄ Н . ν ν О	Метод В, 3.24 мин, m/z 406.4 [М+Н]⁺	^XH ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.95 (s, IH), 8.95 (s, IH), 8.19 (dd, J = 2.0, 0.8 Гц, IH), 8.04 (s, IH), 7.97 (d, J = 7.7 Гц, IH), 7.78 (d, J = 7.9 Гц, IH), 7.69-7.48 (m, 4H), 4.16-3.97 (m, IH), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
170	ΗΝ~/ у—ΝΗ \| \^/ )=Ν А ^-Ν₄ Н . Ν 1 О	Метод В, 3.57 мин, m/z 420.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.95 (s, IH), 8.95 (s, IH), 8.19 (d, J = 1.9 Гц, IH), 8.04 (t, J = 1.2 Гц, IH), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.0 Гц, IH), 7.52 (d, J = 8.8 Гц, IH), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
171	Cl чУгЧ HN—/ y-NH ⁷⁼⁷ >^N\ ^F\ F --N₄ ЛАЭ H Ν γ ^Ν-^'Τ О	Метод В, 3.35 мин, m/z 450.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.42 (s, IH), 9.14 (t, J = 6.3 Гц, IH), 8.61 (s, IH), 8.12 (s, IH), 7.98-7.88 (m, 4H), 7.64-7.53 (m, 2H), 4.09 (qd, J = 9.8, 6.5 Гц, 2H), 3.82 (s, 3H).
172	ci HN-Xy-NH I )=^N. Ό T^Q ^n₄ \ \ N у КУ''⁷ 0	Метод В, 2.98 мин, m/z 468.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.40 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.627.44 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.7 Гц, IH), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H).
173	Cl нС/Ун , ,^0H ³⁼⁷ И У γ-Loh ^N. A—ГТ—^0HN у ft ^N~J 0	Метод В, 2.62 мин, m/z 498.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.40 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.627.51 (m, 2H), 7.45 (d, J = 6.7 Гц, 2H), 7.31-7.23 (m, IH), 4.83 (t, J = 5.4 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.47 (m, J = 5.5 Гц, 4H).
174	Cl ^N<y_7 HN-/ I ^=⁷ )=N A n_s A^yy h N у Κ,Ν- 0	Метод В, 2.97 мин, m/z 412.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.41 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.21-8.08 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Гц, IH), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.6 Гц, ЗН).
175	Cl Ч^ЧгЧ HN—/ у-NH । \=/ )=N A ^N₄ У/У H . ^N V ЛУуЧ 0	Метод В, 3.73 мин, m/z 454.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.41 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.77 (d, J = 8.0 Гц, IH), 7.67-7.45 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, J = 0.9 Гц, ЗН), 1.37 (s, 9H).
176	Cl HN-/ V-NH ^=⁷ >N —N₄ А-УУ\ H /4 ν γ K/^N О	Метод В, 3.30 мин, m/z 422.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.42 (s, IH), 8.66 (d, J = 7.7 Гц, IH), 8.60 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.93-7.82 (m, 4H), 7.63-7.53 (m, 2H), 4.42 (h, J = 8.2 Гц, IH), 3.81 (s, 3H),2.19(ddt, J = 10.9, 6.9,3.1Гц, 2H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.66 (tt, J = 10.9, 6.9 Гц, 2H).
177	Cl чУ-Ч HN—/ V-NH ^=⁷ >N --N. У~-УУ\ H ν γ 0	Метод В, 3.02 мин, m/z 408.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.42 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.48 (d, J = 4.2 Гц, IH), 8.11 (s, IH), 7.92-7.79 (m, 4H), 7.63-7.52 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (m, IH), 0.74-0.62 (m, 2H), 0.65-0.52 (m, 2H).
178	N^\—/ HN—/ /-ΝΗ I \^/ >n A v —N_x У-Уй H X-F Ν γ V/N-X О	Метод В, 3.36 мин, m/z 460.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.03 (s, IH), 8.68 (t, J = 6.5 Гц, IH), 8.36 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7.76 (d, J = 8.1 Гц, IH), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 2H), 4.10 (qd, J = 9.7, 6.5 Гц, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).

- 141 042028

179	ην—/ /А I 4=/ >n A N„ ΛΥΎ H / n V \ 0	Метод Β, 3.20 мин, m/z 420.4 [Μ+Η]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1Н), 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.35 (m, J = 8.8 Гц, 2H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
180	n^\—/ HN—/ I \=/ )=N A ^N_x VW H / N V X/⁷ О	Метод В, 2.97 мин, m/z 406.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.06-13.01 (m, 1Η), 8.35 (s, 1H), 8.23-8.11 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.35 (q, J = 8.8 Гц, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (qd,/=7.2, 5.6 Гц, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Гц, ЗН).
181	N%—/ HN—/ Υ^Νβ 1 \=/ >N A ^N₄ H . ^N ν Υ/^ΝΎ о	Метод В, 3.54 мин, m/z 434.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.04-12.98 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (t, J = 1.2 Гц, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.35 (m, J = 8.8 Гц, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
182	nA—/ HN—/ y-NH \| WV >N A ^n_s VW h N у о	Метод В, 3.03 мин, m/z 418.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20-8.05 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 0.74-0.62 (m, 2H), 0.54 (dt, J = 72, 4.5 Гц, 2H).
183	F nW HN—/ V-NH । W >N A —n_x AYY h / N у £n \ О	Метод В, 3.25 мин, m/z 424.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1Η), 8.67 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 7.4 Гц, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.06 (dq, J = 13.4, 6.7 Гц, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
184	F nW HN—/ I А=/ γΝ A F\ F ^N„ zV^Wf H >F ^N V 0	Метод В, 3.40 мин, m/z 464.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.73-8.65 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 7.4 Гц, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, J= 8.8, 1.1 Гц, 1H), 4.11 (qd, J = 9.7, 6.5 Гц, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
185	nW HN—/ T-NH I \=/ >N A H / Ν γ V^z^N~~^/ о	Метод В, 3.14 мин, m/z 420.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.03 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21-8.12 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.48 (d, J= 1.4 Гц, 1H), 7.44 (dd, /=8.0, 1.4 Гц, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.0 Гц, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.33-3.25 (m, 2H), 2.94 (q,/= 7.5 Гц, 2H), 1.23 (t,/ = 7.5 Гц, ЗН), 1.11 (t,/ = 7.2 Гц, ЗН).
186	HN—/ y-NH 1 4=/ >N A —N₄ VW H / Ν Λ \\n -/ О	Метод В, 3.37 мин, m/z 434.6 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1Η), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Гц, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Гц, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.0 Гц, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.5 Гц, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 1.16 (d, / = 6.6 Гц, 6H).
187	4W HN—/ Γ^Νβ 1 \=/ >N A --Ν' -V-X'rt H ν γ >^^ΝΎ 0	Метод В, 3.19 мин, m/z 432.9 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1Η), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.3 Гц, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.45 (d, / = 1.4 Гц, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.4 Гц, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 1.0 Гц, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.93 (q, J = 7.5 Гц, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 0.74-0.64 (m, 2H), 0.58-0.49 (m, 2H).

- 142 042028

188	HN—/ V-NH I \=/ )=Ν λ Α/Ύ н / ν ν ' о	Метод В, 3.23 мин, m/z 432.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1Н), 8.32 (s, 1H), 8.17 (t, J = 5.7 Гц, 1H), 8.06 (t, J = 1.2 Гц, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.437.36 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.2 Гц, 3H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.90-0.79 (m, 2H).
189	Ν^\—/ ΗΝ—/ у—^ΝΗ 1 \=/ )=Ν Ф О	Метод В, 3.46 мин, m/z 446.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 2H), 4.14-3.97 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.16 (d, J= 6.6 Гц, 6H), 1.02-0.91 (m, 2H), 0.90-0.79 (m, 2H).
190	f н х о z^A^ ^N F=\jJ H Д	Метод В, 3.64 мин, m/z 454.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.41 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.20 (t, J = 5.7 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.59-7.46 (m, 4H), 4.76 (hept, J = 6.5 Гц, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.29 (qd, J = 7.1, 5.6 Гц, 2H), 1.47 (d, J = 6.5 Гц, 6H), 1.22-1.07 (t, 3H).
191	Cl θ н д	Метод В, 3.87 мин, m/z 468.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.59-7.46 (m, 4H), 4.76 (hept, J = 6.4 Гц, 1H), 4.06 (ddt, J= 13.1, 7.7, 6.6 Гц, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.5 Гц, 6H), 1.16 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
192	Cl О I Η / ο ζ^Α^ν^ν /ЛЭ Ч Д J I ^F ^Η \ Г	Метод В, 4.02 мин, m/z 508.4 [М+Н]⁺	Tl ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.41 (s, 1H), 8.68 (t, J = 6.5 Гц, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.59-7.48 (m, 4H), 4.77 (hept, J = 6.5 Гц, 1H), 4.11 (qd, J = 9.7, 6.5 Гц, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.5 Гц, 6H).

Общий способ F:

R₄NH₂, ТЗР, THF or HATU, DMF, r.t.

Способ получения соединения по изобретению представлен ниже. Дополнительные соединения, которые могут быть получены аналогичным способом из промежуточных соединений 3 и 14 с использованием коммерчески доступных бороновых кислот, боронатных эфиров, применяя общий способ В, представлены в табл. 14.

Пример 193: 4-[5-[(4-хлор-1 H-индазол-5-ил)амино]-1 -метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-изопропил-2метоксибензамид

К перемешанному раствору N,N-диизопропилэтиламина (0.08 мл, 0.45 ммоль), 2-аминопропана (0.01 мл, 0.17 ммоль) и 4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксибензойной кислоты (60 мг, 0.15 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU) (63 мг, 0.17 ммоль), и раствор перемешивали в течение 16 ч при 25°С. Полученный в результате коричневый раствор загружали на SCX ионообменный картридж и промывали метанолом. Продукт затем элюировали 1.0 М MeOH/NH₃. Раствор выпаривали под вакуумом, и полученную в результате смолу затем очищали с помощью колоночной флэшхроматографии, элюируя 1-10% МеОН в DCM. Целевые фракции концентрировали досуха под вакуумом

- 143 042028 с получением 4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-изопропил-2метоксибензамида (36 мг, 0.08 ммоль, 53% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 3.40 мин, m/z 440.4 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.71 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3Н), 3.81 (s, 3H), 1.16 (d, J=6.5 Гц, 6Н).

Стадия 1: 4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксибензойная кислота

4-[5-[(4-Хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксибензойную кислоту (1.16 г, 2.4 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и добавляли HCl (4.0 М в диоксане) (6.01 мл, 24.02 ммоль).

Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 21 ч с образованием розового осадка. Реакцию частично выпаривали под вакуумом, разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали, и твердое вещество промывали дополнительным диэтиловым эфиром. Твердое вещество затем высушивали с получением 4-[5-[(4-хлор-1 H-индазол-5-ил)амино]-1 -метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксибензойной кислоты (940 мг, 2.29 ммоль, 95% выход) в виде бледно-розового твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.33 мин, m/z 399.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆ + 3 капли CD₃CO₂D) δ 8.15 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.65-7.49 (m, 3Н), 7.47 (dd, J=8.1, 1.5 Гц, 1H), 3.87 (s, 3Н), 3.84 (s, 3Н).

Стадия 2: 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]2-метоксибензойная кислота

Гидроксид натрия (4.83 мл, 9.66 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии метил 4-[5-[(4-хлор1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксибензоата (1.2 г, 2.41 ммоль) в THF (6 мл) и метаноле (6 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, выпаривали под вакуумом и растворяли в 10 мл воды. pH затем доводили до pH 4 добавлением 2.0 М HCl, и твердое вещество выпадало в осадок из раствора. Твердое вещество экстрагировали EtOAc (х2). Органические вещества затем промывали насыщенным рассолом и высушивали над MgSO₄. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксибензойной кислоты (1.16 г, 2.38 ммоль, 98% выход) в виде бледно-розового твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.63 мин, m/z 483.4 [М+Н]⁺.

Стадия 3: метил 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол3 -ил] -2-метоксибензоат

Метил 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (780.6 мг, 2.67 ммоль), N(5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4 -хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (1.0 г, 2.43 ммоль) и карбонат калия (705.02 мг, 5.1 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (4 мл). Реакционную смесь полностью дегазировали барботированием азотом. Затем добавляли комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (198 мг, 0.24 ммоль) с последующей дополнительной дегазацией, и затем реакцию нагревали до 90°С в течение 18 ч. Реакцию выпаривали под вакуумом. Дополнительной очисткой с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 30100% EtOAc в петролейном эфире, получали метил 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксибензоат (800 мг, 1.59 ммоль, 66% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.80 мин, m/z 497.4 [М+Н]⁺.

Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 14.

- 144 042028

Таблица 14

Пример	Структура	ЖХ-МС	Ή ЯМР
194	CI чЧХ HN—# у-NH I >^Ν _χ F _F ХХ н Х ν \ X ^F Χζχ у н 0	Метод В, 3.76 мин, m/z 494.4 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.40 (s, 1Н), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67-7.47 (m, 5H), 4.85-4.81 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Гц, ЗН).
195	Г ΙΖ J 7 ^ζ'ι	Метод В, 3.22 мин, m/z 438.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.40 (s, Ш), 8.57 (s, 1H), 8.10 (m, J = 4.5 Гц, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.87-2.79 (m, 1H), 0.69 (m, J = 7.0, 4.7 Гц, 2H), 0.57-0.51 (m, 2H).
196	Cl νΧ—Ζ HN—# y-—NH I 4=/ )=Ν А XX Η _ ν \ ХХ/ λ k 0	Метод В, 3.13 мин, m/z 482.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.40 (s, Ш), 8.57 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.537.46 (m, 2H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H).
197	Cl Ν^\—ζ ΗΝ -/ V-NM 1 X ο	Метод В, 3.19 мин, m/z 452.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.4 Гц, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (d, J= 1.4 Гц, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.11 (t, J = 6.5 Гц, 2H), 1.91-1.72 (m, 4H).
198	CI νΧ—Ζ ΗΝ—У ЛХ I 4=/ )=Ν A -'-“X-t 0 ^чон	Метод В, 2.96 мин, m/z 468.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.41 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (d, J - 7.9 Гц, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 4.76 (t, J = 5.7 Гц, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (d, J = 5.7 Гц, 2H), 0.82-0.66 (m, 4H).
199	Cl nX_-z ΗΝ-/ Λ ^Nd 1 \=/ )=N A -X XX н Ν \ \\ Ч/X 0	Метод В, 3.28 мин, m/z 423.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.41 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, 7=8.1 Гц, 1H), 7.61-7.51 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
200	CI νΧΧ HN—/ y— NH 1 \=/ >Ν 1 ^-Ν₄ XX Η ρ ^Ν \ Χ/^Ν--ΧΧ XX \ / ο 0	Метод В, 3.04 мин, m/z 516.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.40 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 4.73 (m, J= 7.4 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.24-2.21 (m,, 1H).
201	CI νΧ—Ζ HN—/ /X 1 X⁷ И ζ^/θ F --Ν₄ XX Η k ^Ν V K/^N^^F 0	Метод В, 3.56 мин, m/z 480.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.41 (s, 1H), 8.69 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Гц, 1H), 7.62-7.47 (m, 4H), 4.134.10 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
202	Cl νΧ—Ζ HN—-/ лХ 1 ^=/ >N А ^N₄ XX н ^Ν Χ/χ^ΝΎ^^ 0	Метод В, 2.49 мин, m/z 481.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.41 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 9.4, 4.5 Гц, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H).
203	Cl νΧ—Ζ HN—/ у—NH ι \=/ )=Ν О	Метод В, 2.84 мин, m/z 398.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.40 (s, Ш), 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.65 (d, J = 2.5 Гц, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
465	1 Η __ HN-V ^Ν Ν Χ\_7 X ЧдJ Υ^ΝνΧ /^ν'Ν — Η	Метод В, 2.99 мин, m/z 439.4 [М+Н]+	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.02 (s, Ш), 9.34 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).

- 145 042028

Общий способ G:

Способ получения соединения по изобретению представлен ниже. Дополнительные соединения, которые могут быть получены аналогичным способом из коммерчески доступных бороновых кислот, боронатных эфиров или промежуточного соединения 15, применяя общий способ В, представлены в табл. 15.

Пример 204: N-трет-бутил-2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксифенокси] ацетамид

К перемешанному раствору 2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксифенокси]уксусной кислоты дигидрохлорида (100 мг, 0.21 ммоль), бутиламина (0.02 мл, 0.24 ммоль) и N,N-диизопропилэтилaминa (0.11 мл, 0.64 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 2-(7-аза-1Hбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU) (90 мг, 0.24 ммоль), и раствор перемешивали в течение 16 ч. Полученный в результате коричневый раствор загружали на SCX ионообменный картридж и промывали метанолом. Продукт затем элюировали 1.0 М MeOH/NH₃. Раствор выпаривали под вакуумом, и остаток растирали с DCM/диэтиловым эфиром с получением бледно-розового твердого вещества, которое фильтровали, промывали дополнительным диэтиловым эфиром и высушивали с получением N-трет-бутил-2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксифенокси]ацетамида (52 мг, 0.11 ммоль, 49% выход) в виде бледно-розового твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод В): 3.53 мин, m/z 484.4 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.66-7.50 (m, 2H), 7.457.33 (m, 3Н), 6.94 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.41 (s, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 3.77 (s, 3Н), 1.29 (s, 9H).

Стадия 1: 2-[4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3ил]-2-метоксифенокси]уксусная кислота

Метил 2-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]ацетат (6.57 г, 20.40 ммоль), N-(5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (описан в примере 43, стадия 1) (6.00 г, 14.57 ммоль) и карбонат калия (4.23 г, 30.61 ммоль) суспендировали в 1,4диоксане (80 мл) и воде (20 мл). Реакционную смесь полностью дегазировали, барботируя азотом. Затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (1.19 г, 1.46 ммоль) с последующей дополнительной дегазацией, и затем реакцию нагревали до 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью NH2 ионообменной колонки, элюируя МеОН, затем 2.0 М муравьиной кислоты в МеОН, с получением остатка, который затем растирали с диэтиловым эфиром с получением 2-[4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксифенокси]уксусной кислоты; муравьиной кислоты (3.72 г, 6.65 ммоль, 46% выход) в виде бледно-коричневого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А):

- 146 042028

1.58 мин, m/z 513.4 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.74 (dd, J=9.0, 0.9 Гц, 1H), 7.65 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.44-7.32 (m, 2Н), 6.86 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.87 (dd, J=9.6, 2.4 Гц, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.90 (d, J=11.5 Гц, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.78 (s, 3Н), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.83-1.55 (m, 3Н).

Стадия 2: 2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксифенокси]уксусная кислота дигидрохлорид

Хлороводород (4.0 М в диоксане) (32.36 мл, 129.45 ммоль) медленно добавляли к перемешанной суспензии 2-[4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксифенокси]уксусной кислоты (3.32 г, 6.47 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали. Полученное в результате твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и высушивали под высоким вакуумом с получением 2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол3-ил]-2-метоксифенокси]уксусной кислоты дигидрохлорида (3.20 г, 6.38 ммоль, 98% выход) в виде бледно-коричневого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.28 мин, m/z 429.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.17 (d, J=0.9 Гц, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.43 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.38 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.72 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.80 (s, 3Н). 2Н заме нены.

Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 15.

Таблица 15

Пример	Структура	ЖХ-МС	ШЯМР
205	CI ΗΝ—# γ-ΝΗ I )=Ν о ОН АА ^HN~A N \ \\ /—У А ААо а	Метод В, 3.05 мин, m/z 500.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.37 (s, 1Н), 8.46 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.9 Гц, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.94 (t, J = 5.6 Гц, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.79 (d, J = 17.0 Гц, 6H), 3.38 (dd, J = 6.3, 3.9 Гц, 2H), 1.23 (s, 6H).
206	CI HN—/ /Ά 1 \ Х=/ )=Ν о он hn-⁷ N \ \\ /А	Метод В, 2.82 мин, m/z 486.4 [М+Н]⁺	^lH ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 7.56 (q, J = 8.9 Гц, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.9 Гц, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.75 (d, J = 4.7 Гц, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (ddd, J= 11.4, 6.6, 5.0 Гц, 1H), 3.19-2.99 (m, 2H), 1.01 (d, J= 6.2 Гц, ЗН).
207	CI ^νΑ7 ΗΝ—/ /Ά 1 _х / )=Ν А /-ОН -Ν' ΗΝ—/ ΑΑο k	Метод В, 2.91 мин, m/z 500.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (t, J = 1.2 Гц, 1H), 7.66 (t, J = 6.0 Гц, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.9 Гц, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 4.55 (d, J = 1.5 Гц, ЗН), 3.82 (s, ЗН), 3.77 (s, ЗН), 3.10 (d, J = 6.0 Гц, 2H), 1.04 (s, 6H).
208	ΐ¹ Η Τ M=r°vA° Ν%7 /Ν'Ν -\ \ / Η Ο ΗΝ—( / ОН	Метод В, 2.85 мин, m/z 486.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Гц, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.36 (dt, J = 8.6, 2.1 Гц, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.0 Гц, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.55-4.41 (m, 2H), 3.92-3.72 (m, 7H), 3.34 (d, J = 2.0 Гц, 2H), 1.05 (dd, J = 6.7, 2.0 Гц, ЗН).

- 147 042028

209	у Cl о ^HN~/ ^он 1 Η __/ ___/ ^Ν. Ν Γ,--λ / V ^NGli Υ / ^{0 0} νΆζ Ν-_ν ^ζ \=/ Η ^/	Метод В, 2.91 мин, m/z 498.4 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1Н), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 0.9 Гц, 1H), 7.89 (t, J = 5.7 Гц, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.9 Гц, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (d, J = 5.7 Гц, 2H), 0.59-0.43 (m, 4H).
210	ci η θ Υ \ yGzN ЯД ν 1ι Ύ Υ уа У⁰nAA /ⁿ-n '—	Метод В, 3.50 мин, m/z 524.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.37 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 (q, J = 8.9 Гц, 2H), 7.45-7.31 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.67 (dt, J = 15.6, 7.6 Гц, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (d, J = 15.7 Гц, 5H), 1.28 (d, J = 7.0 Гц, ЗН).
211	γ3Η Cl _н У ДХ <0Υ^ΝΗΑ ⁰nA/ An — Η	Метод В, 2.85 мин, m/z 498.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.37 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.11 (d, J = 17.0 Гц, 2H), 7.56 (q, J = 8.9 Гц, 2H), 7.44-7.31 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.71 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.79 (d, J = 15.2 Гц, 6H), 3.42 (d, J = 5.8 Гц, 2H), 0.77-0.66 (m, 2H), 0.67-0.56 (m, 2H).
212	ci _н о нм--ДД^0Н b 'nA/ /An	Метод В, 2.92 мин, m/z 526.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9Гц, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.46-7.31 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4Гц, 1H), 4.54 (d, J = 4.4Гц, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.79 (d, J = 16.3Гц, 6H), 3.39 (q, J = 7.0Гц, 1H), 3.35 (s, 1H), 1.87-1.67 (m, 4H), 1.22 (q, J= 11.9, 11.4Гц, 4H).
213	O^0Hо У ? и Л r-4 avⁿvⁿ\Ja-o ⁰N 11 J li U\=J N^Z z^N'N H	Метод В, 3.13 мин, m/z 526.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.37 (s, 1Η), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.56 (q, J = 8.9 Гц, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.9 Гц, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.48 (d, J = 2.7 Гц, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.27 (t, J = 9.4 Гц, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.59 (d, J = 21.6 Гц, 2H), 1.29-1.12 (m, 4H).
214	' HN-A ^0H I¹ H J И GvⁿYⁿ\/Vo 0 N J\| 1 ' гуд ыУ N-_N H	Метод В, 2.81 мин, m/z 498.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.10 (d, J = 0.9 Гц, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.5, 0.9 Гц, 1H), 4.53 (d, J = 4.0 Гц, 2H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.06-3.80 (m, 7H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H), 1.91 (dddd, J = 10.8, 9.0, 6.8, 2.9 Гц, 1H), 4 способных к обмену NH не наблюдались.
215	о Y=N Cl _H 0 HN \ _na^ⁿ _yn ₀/Л 'ыУ Άν H ^z	Метод В, 2.86 мин, m/z 533.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.37 (s, 1H), 8.57-8.51 (m, 1H), 8.45 (d, J = 10.8 Гц, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (td, J = 7.6, 1.8 Гц, 1H), 7.56 (q, J = 8.8 Гц, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.27 (ddd, J= 7.5, 4.8, 1.1 Гц, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 5.04 (p, J = 7.0 Гц, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.80 (d, J = 19.0 Гц, 6H), 1.40 (d, J = 6.9 Гц, ЗН).
216	о \ ΗΝ—\ I¹ H 7 A AvⁿVⁿ\ / v-o 0 n J\| 1 ' /T^J nA/ An ' H	Метод В, 2.62 мин, m/z 533.4 [М+Н]⁺	^XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.58-8.48 (m, 2H), 8.498.41 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (dt, J = 7.9, 2.0 Гц, 1H), 7.56 (q, J = 8.9 Гц, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 5.02 (p, J = 7.1 Гц, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.78 (d, J = 8.6 Гц, 6H), 1.43 (d, J = 7.1 Гц, ЗН).
217	^Cl и У дУ* Ν 1 /)—\ / N-У /Ν'Ν ^λ— Η ^ζ	Метод В, 3.48 мин, m/z 496.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.37 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.56 (q, J = 8.8 Гц, 2H), 7.44-7.32 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (dq, J = 14.0, 7.0 Гц, 1H), 3.79 (d, J = 17.0 Гц, 5H), 1.80 (dt, J = 12.2, 6.1 Гц, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 2H), 1 способный к обмену NH не виден.
218	Cl _u 0 ^Η/^Ν C 1 Η / —Ζ Α~' хУтАсУ^{F F}νΑζ /Ν-ν ^=⁷Η	Метод В, 3.51 мин, m/z 524.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.9 Гц, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.66 (dq, J = 15.7, 7.8 Гц, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (d, J = 15.4 Гц, 6H), 1.27 (d, J = 7.1 Гц, ЗН).
219	ϊ /° aV YyVv/M ^{0 F}ν Ji J J. rV/ ν^Λ ζ^Ν'Ν Η	Метод В, 3.05 мин, m/z 524.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 13.38 (s, 1Н), 8.59 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.9 Гц, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.66 (dq, J = 15.7, 7.8 Гц, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (d, J = 15.4 Гц, 6H), 1.27 (d, J = 7.1 Гц, ЗН).

- 148 042028

Общий способ H:

Способ получения соединения по изобретению представлен ниже. Дополнительные соединения, которые могут быть получены аналогичным способом с использованием коммерчески доступных сульфонилхлоридов или хлорангидридов, применяя общий способ H, представлены в табл. 16.

Пример 220: N-[2-[4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]этил]метансульфонамид

Раствор трет-бутил Х-[5-[4-[2-(метансульфонамидо)этокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4 триазол-3-ил]-N-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (65 мг, 0.10 ммоль) в хлороводороде (4M в диоксане, 4.0 мл, 16.0 ммоль) и IPA (2 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворители удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением N-[2-[4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-4H-1,2,4-триазол-3ил]фенокси]этил]метансульфонамида (14 мг, 0.03 ммоль, 36% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод Е): 5.43 мин, m/z 414.0 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.39 (br s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 4.11 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.37 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.97 (s, 3Н).

Стадия 1: трет-бутил N-(5-бром-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(1-тетрагидропиран2-илиндазол-5-ил)карбамат

К перемешанному раствору Х-(5-бром-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил)-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (500 мг, 1.12 ммоль) в DCM (12.5 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (732 мг, 3.35 ммоль) и DMAP (14 мг, 0.11 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл), слои разде ляли, и водную часть экстрагировали DCM (2x10 мл). Объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, элюируя 10-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением третбутил N-(5-бром-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил)-N-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5ил)карбамата (607 мг, 1.11 ммоль, 99% выход) в виде желтой пены. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 3.78 мин, m/z 549.0 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.99 (d, J=1.0 Гц, 1H), 7.72 (t, J=1.5 Гц, 1H), 7.58 (dq, J=9.0, 1.0 Гц, 1H), 7.42 (dt, J=9.0, 2.0 Гц, 1H), 5.70 (dd, J=9.0, 3.0 Гц, 1H), 5.42 (ddd, J=9.0, 3.0, 1.5 Гц, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H),

- 149 042028

3.77-3.60 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).

Стадия 2: трет-бутил №[5-(4-гидроксифенил)-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]-№(1тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамат

В виалу загружали трет-бутил №(5-бром-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил)-№(1тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамат (565 мг, 1.03 ммоль), карбонат калия (285 мг, 2.06 ммоль) и 4-гидроксибензолбороновую кислоту (231 мг, 1.24 ммоль). Добавляли 1,4-диоксан (8 мл) и воду (1.6 мл), и смесь дегазировали N2 в течение 10 мин. Добавляли комплекс Pd(dppf)Cl₂-DCM (84 мг, 0.10 ммоль) одной порцией, виалу герметично закрывали, и реакцию нагревали при 80°С на протяжении ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (15 мл) и водой (10 мл) и фильтровали через слой целита. Слои разделяли, водную часть экстрагировали EtOAc (2x10 мл), и объединенные органические вещества промывали рассолом (10 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, элюируя 0-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутил N-[5-(4-гидроkсифенил)-1тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (426 мг, 0.76 ммоль, 74% выход) в виде белой пены. ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.41 мин, m/z 561.1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: трет-бутил N-[5-[4-[2-(беюилоkсикарбониламино)этокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил1,2,4-триазол-3-ил]-N-(1-тетрαгидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамат

К перемешанному раствору трет-бутил N-[3-(4-гидроксифенил)-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4триазол-3-ил]-N-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (426 мг, 0.76 ммоль) и карбоната калия (210 мг, 1.52 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли бензил(2-бромэтил)карбамат (392 мг, 1.52 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляли дополнительный эквивалент бензил (2-бромэтил)карбамата (190 мг, 0.75 ммоль), и реакцию нагревали при 50°С в течение дополнительных 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и растворители удаляли под пониженным давлением. Остаток разделяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл), слои разделяли, и водную часть обратно экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO2, элюируя 10-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутил N-[5-[4-[2-(бензилоксикарбониламино)этокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4триазол-3-ил]-N-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (423 мг, 0.57 ммоль, 75% выход) в виде белой пены. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 4.05 мин, m/z 738.3 [М+Н]⁺.

Стадия 4: трет-бутил N-[5-[4-(2-аминоэтоkси)фенил]-1-тетрαгидропиран-2-ил-1,2,4-триαзол-3-ил]N-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамат

Кашицу палладия на углеродном носителе (10 мас.%, 40 мг, 0.21 ммоль) в DCM (0.2 мл) и метаноле (2 мл) добавляли к перемешанному раствору трет-бутил N-[5-[4-[2(бензилоксикарбониламино)этокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(1тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (399 мг, 0.54 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь фильтровали через слой целита (элюируя EtOAc), и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил N-[5-[4-(2-аминоэтокси)фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(1тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (273 мг, 0.41 ммоль, 75% выход) в виде желтого стеклопо

- 150 042028 добного твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 2.42 мин, m/z 604.1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: трет-бутил Х-[5-[4-[2-(метансульфонамидо)этокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4триазол-3-ил]-Х-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамат

К перемешанному раствору трет-бутил Х-[5-[4-(2-аминоэтокси)фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил1,2,4-триазол-3-ил]-Х-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (80 мг, 0.13 ммоль) и триэтиламина (55 мкл, 0.40 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли метансульфонилхлорид (20 мкл, 0.20 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой (10 мл), слои разделяли, и водную часть экстрагировали DCM (2x10 мл). Объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, элюируя 40-90% EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутпл Х-[5-[4-[2-(метансульфонамидо)этокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]Х-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (65 мг, 0.09 ммоль, 72% выход) в виде белого стеклоподобного твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.44 мин, m/z 682.0 [М+Н]⁺.

Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 16.

Промежуточные соединения.

Таблица 16

Пример	Структура	ЖХ-МС	Ή ЯМР
221	N Т J Т >-О н ^Ν	Метод Ε, 5.08 мин, m/z 378.0 [Μ+Η]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.41 (s, IH), 12.79 (s, IH), 9.13 (s, IH), 8.12 (d,J = 11.4,5.9 Гц, 2H), 7.94 (s, IH), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Гц, 2H), 4.05 (t, J = 5.7 Гц, 2H), 3.43 (q, J =5.6 Гц, 2H), 1.84 (s, 3H).
222	Ν=\ ΗΝ-^/ м Η ____ .---/ --- ОС J У Ν-_ν χ--² Η	Метод Ε, 4.84 мин, m/z 413.04 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.16 (d, J = 1.0 Гц, IH), 7.997.91 (m, 2H), 7.91-7.86 (m, ЗН), 7.70 (dt, J =9.0, 0.9 Гц, IH), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.0 Гц, IH), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.95 (ddd, J = 7.6, 6.5, 1.1Гц, IH), 4.36 (t, J = 5.0 Гц, 2H), 3.87 (t, J =5.0 Гц, 2H). 4 NH не наблюдались.
223	ην-Α ____/ 0 Η Η / Ο ν ιι ι ν АА/ νΑα ν—ν Η	Метод Е, 6.03 мин, m/z 420.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.32 (s, IH), 8.00 (s, IH), 7.88 (d, J = 8.0 Гц, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Гц, IH), 7.55 (d, J = 8.5 Гц, IH), 7.14 (d, J =8.0 Гц, 2H), 4.15 (d, J = 5.1 Гц, 2H), 3.61 (t, J = 5.0 Гц, 2H), 2.13-2.02 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.0 Гц, 6H). 4 NH не наблюдались.

- 151 042028

Общий способ I:

Способ получения соединения по изобретению представлен ниже. Дополнительные соединения, которые могут быть получены аналогичным способом, применяя общий способ I, представлены в табл. 17.

Пример 224: 1-[2-[4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]феноkси]этил]-3изопропилмочевина дигидрохлорид

•2HCI

Раствор трет-бутил N-[5-[4-[2-(изопропилkарбамоиламино)этокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил1,2,4-триазол-3-ил]-N-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (55 мг, 0.08 ммоль) в 4 М соляной кислоты в диоксане (4 мл, 16 ммоль) и IPA (2 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворители удаляли под пониженным давлением, и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением 1-[2-[4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]этил]-3изопропилмочевины дигидрохлорида (38 мг, 0.08 ммоль, 96% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод Е): 5.64 мин, m/z 421.1 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ 9.70 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.0 Гц, 1H), 8.01 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.97-7.92 (m, 2Н), 7.51 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=9.0, 2.0 Гц, 1H), 7.14-7.09 (m, 2Н), 4.02 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.67 (р, J=6.5 Гц, 1H), 3.38 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 1.02 (d, J=6.5 Гц, 6Н).

Стадия 1: трет-бутил Х-[5-[4-[2-(изопропилкарбамоиламино)этокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2ил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамат

К перемешанному раствору трет-бутил Х-[5-[4-(2-аминоэтокси)фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил1,2,4-триазол-3-ил]-Х-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (80 мг, 0.13 ммоль) в THF (2 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (43 мг, 0.27 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2-аминопропан (46 мкл, 0.54 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворители удаляли под пониженным давлением, и остаток разделяли между в EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли, и водную часть экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (10 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, элюируя 50-90% EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутил N-[5-[4-[2-(изопропилкарбамоиламино)этокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(1тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (50 мг, 0.07 ммоль, 55% выход) в виде смолистого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.97 мин, m/z 689.6 [М+Н]⁺.

Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 17.

- 152 042028

Таблица 17

Пример	Структура	ЖХ-МС	‘НЯМР
225	I qjT.Z. Az IZ 1 A ZI %	Метод В, 5.61 мин, m/z 433.1 [M+H]+	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSOd₆, @ 353К) δ 13.17 (s, 1Н), 12.55 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 3H), 7.53-7.36 (m, 2H), 7.07 (d, 7=8.3 Гц, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.10 (t, J =6.2 Гц, 2H), 3.44 (q, J =6.1Гц, 2H), 3.273.22 (m,4H), 1.85-1.76 (m, 4H).

Пример 226: 1-[4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]-Nизопропилметансульфонамид

трет-Бутил №[5-[4-(изопропилсульфамоилметокси)фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3ил]-N-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамат (85 мг, 0.12 ммоль) растворяли в растворе хлороводорода-1,4-диоксана, 4 М (3 мл, 12 ммоль) и IPA (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворители удаляли под вакуумом. Сырой остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (30-80% MeCN в Н₂О) с получением 1-[4-[5-(1H-индазол-5-иламино)4H-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]-N-изопропилметансульфонамида (12 мг, 0.03 ммоль, 23% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод E): 6.11 мин, m/z 428.00 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.50 (brs, 1H), 12.81 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.967.91 (m, 3Н), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J=1.7 Гц, 2Н), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.22 (s, 2Н), 3.53 (m, J=6.6 Гц, 1H), 1.11 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Стадия 1: 1-хлор-N-изопропилметансульфонамид

0 I

H

Раствор хлормезил хлорида (0.12 мл, 1.3 ммоль) в простом эфире (4 мл) добавляли к перемешанному раствору 2-аминопропана (0.12 мл, 1.37 ммоль) и 4-метилморфолина (0.16 мл, 1.44 ммоль) в простом эфире (2 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Раствор разбавляли EtOAc (10 мл) и 1 М HCl (5 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (2x5 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (10 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали с получением 1-хлор-N-изопропилметансульфонамида (136 мг, 0.79 ммоль, 58% выход) в виде желтого масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4.48 (s, 2Н), 4.45 (s, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.5 Гц, 6Н).

Стадия 2: трет-бутил N-[5-[4-(изопропилсульфамоилметокси)фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4триазол-3-ил]-N-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамат

Смесь трет-бутил N-[5-(4-гидроксифенил)-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(1тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (119 мг, 0.21 ммоль), 1-χλορ-Νизопропилметансульфонамида (0.02 мл, 0.21 ммоль) и карбоната калия (29 мг, 0.21 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали при 60°С на протяжении выходных дней. Добавляли иодид калия (71 мг, 0.42 ммоль), дополнительный карбонат калия (29 мг, 0.21 ммоль) и 1-хлор-N-изопропилметансульфонамид (0.02 мл, 0.21 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 7 дней. Растворители удаляли под вакуумом, и остаток разделяли между EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли, и водную часть экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (10 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, элюируя 45-55% EtOAc в петролейном эфире) с получением

- 153 042028 трет-бутил №[5-[4-(изопропилсульфамоилметокси)фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]N-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (85 мг, 0.07 ммоль, 32% выход) в виде прозрачного стеклоподобного твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.76 мин, m/z 696.32 [М+Н]⁺.

Пример 227: N-(1-ацетилазетидин-3-ил)-2-[4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксифенокси] ацетамид

К перемешанному раствору N-(1-ацетилазетидин-3-ил)-2-[2-метокси-4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]ацетамида (28 мг, 0.04 ммоль) в DCM (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (66 мкл, 0.87 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С на протяжении ночи. Растворители удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (30-80% MeCN в Н₂О) с получением N-(1-апетилазетидин-3-ил)-2-[2-метокси-4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]ацетамида (28 мг, 0.04 ммоль) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод Е): 5.02 мин, m/z 477.0 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 353K): δ 13.25 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (d, J=6.6 Гц, 1H), 8.06-7.95 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.54 (dd, J=8.3, 2.0 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.59-4.49 (m, 3Н), 4.41-3.94 (m, 3Н), 3.91 (s, 3Н), 3.84 (s, 1H), 1.76 (s, 3Н).

Стадия 1: бензил 3-[[2-[2-метокси-4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5ил)амино] -1,2,4-триазол-3 -ил] фенокси] ацетил] амино]азетидин-1 -карбоксилат

К перемешанному раствору 2-[2-метокси-4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]уксусной кислоты (302 мг, 0.55 ммоль), 2-(7-аза-1Hбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU) (272 мг, 0.72 ммоль) в сухом DMF (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли раствор бензил 3-амино-1азетидинкарбоксилата (206 мкл, 0.83 ммоль) в DMF (2 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (287 мкл, 1.65 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С на протяжении ночи. Растворители удаляли под пониженным давлением, и остаток переносили в EtOAc (15 мл) и промывали 5% KHSO4 (2x10 мл) и рассолом (10 мл). Органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, элюируя 50-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением бензил 3-[[2-[2-метокси-4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]ацетил]амино]азетидин-1-карбоксилата (214 мг, 0.29 ммоль, 53% выход) в виде маслянистого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 3.38 мин, m/z 737.3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: N-(азетидин-3-ил)-2-[2-метокси-4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2илиндазол-5-ил)амино] -1,2,4-триазол-3 -ил]фенокси] ацетамид

Суспензию бензил 3-[[2-[2-метокси-4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]ацетил]амино]азетидин-1-карбоксилата (214 мг, 0.29 ммоль) и палладия, 10 мас.% на порошкообразном углеродном носителе, сухого (21 мг, 0.20 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали в атмосфере водорода на протяжении ночи. Добавляли дополнительный палладий, 10 мас.% на порошкообразном углеродном носителе (21 мг, 0.20 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение дополнительных 48 ч. Добавляли дополнительный палладий, 10 мас.% на порошкообразном углеродном носителе (21 мг, 0.20 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение дополнительных 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита (элюируя МеОН), и фильтрат концентрировали с получением N-(азетидин-3-ил)-2-[2-метокси-4[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3

- 154 042028 ил]фенокси]ацетамида (52 мг, 0.09 ммоль, 30% выход). ЖХ-МС (ES+, Метод D): 3.68 мин, m/z 603.0 [М+Н]⁺.

Стадия 3: N-(1-ацетилазетидин-3-ил)-2-[2-метокси-4-[2-тетрагидропиран-2-uл-5-[(1тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]ацетамид

К перемешанному раствору N-(азетидин-3-ил)-2-[2-метокси-4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]ацетамида (52 мг, 0.09 ммоль) и триэтиламина (36.09 мкл, 0.26 ммоль) в безводном DCM (2 мл) при 0°С добавляли ацетилхлорид (9.2 мкл, 0.13 ммоль) по каплям. Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли DCM (15 мл) и промывали водой (10 мл). Органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали, и сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, элюируя 50-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением №(1-ацетилазетидин-3-ил)-2-[2-метокси-4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]ацетамида (28 мг, 0.04 ммоль, 50% выход) в виде не совсем белого маслянистого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 2.47 мин, m/z 645.7 [М+Н]⁺.

Пример 228: N-[5-[4-[(3-аминооксетан-3-ил)метокси] фенил]-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-1 H-индазол-5 амин.

Пример 229: N-[5-[4-[[3-(этилαмино)оксетан-3-ил]метокси]фенил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-1Hиндазол-5-амин

К перемешанному раствору N-[5-[4-[(3-аминооксетан-3-ил)метокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2ил-1,2,4-триазол-3-ил]-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (60 мг, 0.11 ммоль) и N-[5-[4-[[3(этиламино)оксетан-3 -ил] метокси] фенил] -1 -тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3 -ил] -1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (59 мг, 0.10 ммоль) в сухом DCM (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (157.5 мкл, 2.06 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С на протяжении ночи. Смесь очищали с помощью ионообменной хроматографии (SCX, элюируя 1 М NH3 в МеОН) и препаративной ВЭЖХ (20-50% MeCN в Н₂О) с получением N-[5-[4-[[3-(этиламино)оксетан-3-ил]метокси]фенил]-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-1H-индазол-5-амина (10.9 мг, 0.02 ммоль, 20% выход) в виде белого твердого вещества и N-[5-[4-[(3-аминооксетан-3ил)метокси]фенил]-4H-1,2,4-триазол-3-ил]-1H-индазол-5-амина (19 мг, 0.04 ммоль, 44% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. Пример 228: ЖХ-МС (ES⁺, Метод Е): 4.25 мин, m/z 378.1 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 13.22 (s, 1H), 12.81 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.5 Гц, 2Н), 7.92 (s, 1H), 7.42 (d, J=1.5 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 4.48 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.39 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.13 (s, 2H), 2.27 (s, 2H).

Пример 229: ЖХ-МС (ES⁺, Метод Е): 4.44 мин, m/z 405.9 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12.80 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 8.11 (t, J=1.5 Гц, 1H), 7.94 (s, 2Н), 7.91 (d, J=2.5 Гц, 2Н), 7.43-7.41 (m, 2Н), 7.13 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 4.52 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.43 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.21 (s, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.0 Гц, 3Н).

Стадия 1: бензил N-[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]карбαмат

К перемешанному раствору (3-амино-3-оксетанил)метанола (103 мг, 1 ммоль) в DCM (4.5 мл) добавляли раствор бикарбоната натрия (252 мг, 3 ммоль) в воде (4.5 мл). Добавляли бензилхлорформиат (0.17 мл, 1.2 ммоль), и двухфазную смесь энергично перемешивали при 25°С на протяжении ночи. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали DCM (3x15 мл). Объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали, и сырое вещество очищали с помощью колоночной

- 155 042028 хроматографии (SiO₂, элюируя 50-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением бензил N-[3(гидроксиметил)оксетан-3-ил]карбамата (182 мг, 0.77 ммоль, 77% выход) в виде бесцветного маслянистого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 1.74 мин, m/z 260.0 [M+Na]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.41-7.30 (m, 5Н), 5.34 (s, 1H), 5.10 (s, 2Н), 4.71 (d, J=6.5 Гц, 2Н), 4.53 (d, J=6.5 Гц, 2Н), 4.04 (s, 2H), 2.48 (s, 1H).

Стадия 2: [3-(бензилоксикарбониламино)оксетан-3-ил]метилметансульфонат

К перемешанному раствору бензил N-[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]карбамата (171 мг, 0.72 ммоль) и триэтиламина (301 мкл, 2.16 ммоль) в DCM (2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли метансульфонилхлорид (84 мкл, 1.08 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1.5 ч. Реакцию останавливали H2O (10 мл) и экстрагировали DCM (3x15 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (15 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали с получением [3-(бензилоксикарбониламино)оксетан-3-ил]метилметансульфоната (227 мг, 0.72 ммоль, 100% выход). ЖХ-МС (ES+, Метод С): 2.32 мин, m/z 316.1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: бензил ^[3-[(4-бромфенокси)метил]оксетан-3-ил]карбамат

Суспензию 4-бромфенола (96 мг, 0.55 ммоль), [3-(бензилоксикарбониламино)оксетан-3ил]метилметансульфоната (227 мг, 0.72 ммоль) и карбоната калия (230 мг, 1.66 ммоль) в MeCN (5.5 мл) нагревали при 80°С в атмосфере азота на протяжении ночи. Растворители удаляли под пониженным давлением, и остаток разделяли между водой (15 мл) и EtOAc (20 мл). Слои разделяли, и водную часть экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, элюируя 30-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением бензил N-[3-[(4-бромфенокси)метил]оксетан-3-ил]карбамата (193 мг, 0.49 ммоль, 89% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод D): 6.02 мин, m/z 392.9 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.41-7.29 (m, 7H), 6.79 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 5.33 (s, 1H), 5.09 (s, 2Н), 4.83 (d, J=6.5 Гц, 2Н), 4.61 (d, J=6.5 Гц, 2Н), 4.34 (s, 2H).

Стадия 4: бензил N-[3-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]оксетан-3ил]карбамат

В виалу загружали бензил N-[3-[(4-бромфенокси)метил]оксетан-3-ил]карбамат (193 мг, 0.49 ммоль), ацетат калия (251.53 мг, 2.56 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (282 мг, 1.11 ммоль). Добавляли 1,4диоксан (5 мл), и раствор дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (70 мг, 0.09 ммоль), герметично закрытую виалу нагревали при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фазовый разделитель, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением бензил N-[3-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси]метил]оксетан-3-ил]карбамата (215 мг, 99% выход). ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 3.58 мин, m/z 439.9 [М+Н]⁺.

- 156 042028

Стадия 5: бензил №[3-[[4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5ил)амино] -1,2,4-триазол-3 -ил] фенокси]метил] оксетан-3 -ил] карбамат

В виалу загружали ^бром-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил)-1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-амин (169 мг, 0.38 ммоль) и карбонат калия (157 мг, 1.13 ммоль). Добавляли раствор бензил N[3-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]метил]оксетан-3-ил]карбамата (216 мг, 0.49 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0.60 мл), и раствор дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (31 мг, 0.04 ммоль), и герметично закрытую виалу нагревали при 80°С на протяжении ночи. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, дегазировали азотом в течение 10 мин и добавляли дополнительный комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (31 мг, 0.04 ммоль). Виалу гегерметично закрывали, и смесь нагревали при 80°С на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита (элюируя EtOAc), и фильтрат промывали водой (15 мл). Водную часть дополнительно экстрагировали EtOAc (2x15 мл), и объединенные органические вещества высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (SiO₂, элюируя 40-80% EtOAc в петролейном эфире) с получением бензил N-[3-[[4-[2тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3ил]фенокси]метил]оксетан-3-ил]карбамата (154 мг, 0.23 ммоль, 60% выход) в виде светло-коричневого маслянистого твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод С): 3.60 мин, m/z 680.3 [М+Н]⁺.

Стадия 6:

N-[5-[4-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метокси] фенил] -1 -тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3 -ил] -1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин.

N-[5-[4-[[3-(этиламино)оксетан-3-ил]метокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

Суспензию бензил N-[3-[[4-[2-тетрагидропиран-2-ил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]метил]оксетан-3-ил]карбамата (154 мг, 0.23 ммоль) и палладия, 10 мас.% на порошкообразном углеродном носителе, сухого (15 мг, 0.14 ммоль) в этаноле (3 мл) перемешивали в атмосфере водорода на протяжении ночи. Добавляли дополнительный палладий, 10 мас.% на порошкообразном углеродном носителе, сухой (15 мг, 0.14 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита (элюируя EtOH), и фильтрат концентрировали с получением неразделяемой смеси N-[5-[4-[(3аминооксетан-3-ил)метокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]-1-тетрагидропиран-2ил-индазол-5-амина (60 мг, 0.11 ммоль, 48% выход) и N-[5-[4-[[3-(этиламино)оксетан-3ил]метокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5амина (59 мг, 0.10 ммоль, 45% выход). ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 2.34 мин, m/z 546.0 [М+Н]⁺ (49%); 2.47 мин, m/z 574.3 [М+Н]⁺ (51%).

Пример 230: N-[5- [4-[2-(изопропиламино)этокси] фенил] -4Н-1,2,4-триазол-3 -ил] -1 H-индазол-5 -амин

трет-Бутил N-[5-[4-[2-(изопропиламино)этокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]N-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамат (94 мг, 0.15 ммоль) растворяли в IPA (3 мл) и добавляли хлороводород (4M в 1,4-диоксане) (3.00 мл, 12 ммоль), и реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Растворители удаляли под вакуумом, остаток растирали с диэтиловым эфиром (2x3 мл) и очищали с помощью колоночной хроматографии SCX-2, элюируя 1 М NH3 в МеОН. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (30-80% MeCN в Н₂О) с полу

- 157 042028 чением Х-[5-[4-[2-(изопропиламино)этокси]фенил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-1Н-индазол-5-амина (5 мг, 0.01 ммоль, 8% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод Е): 4.72 мин, m/z 378.1 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.21 (s, 1Н), 12.80 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.10 (d, >1.4 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.42 (d, >1.4 Гц, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 4.07 (t, >5.8 Гц, 2H), 2.89 (t, >5.7 Гц, 2H), 2.77 (hept, >6.2 Гц, 1H), 1.00 (d, >6.2 Гц, 6H), 1 H способный к обмену.

Стадия 1: трет-бутил Х-[5-[4-[2-(изопропиламино)этокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4триазол-3-ил]-М-( 1 -тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамат

Ацетон (0.05 мл, 0.62 ммоль) добавляли к перемешанному раствору трет-бутил N-[5-[4-(2аминоэтокси)фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]-М-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5ил)карбамата (75 мг, 0.12 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.04 мл, 0.25 ммоль) в метаноле (8 мл). Добавляли цианоборогидрид натрия (31 мг, 0.50 ммоль) иуксусную кислоту (ледяную) (0.01 мл, 0.25 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C на протяжении ночи. Растворители удаляли под вакуумом, и остаток переносили в EtOAc (10 мл) и насыщенный раствор NaHCO₃ (10 мл). Слои разделяли, и водную часть обратно экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под вакуумом с получением трет-бутил Х-[5-[4-[2-(изопропиламино)этокси]фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-1,2,4-триазол-3-ил]Х-(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)карбамата (80 мг, 0.12 ммоль, 100% выход) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 3.21 мин, m/z 646.13 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 8.05-7.96 (m, ЗН), 7.82-7.78 (m, 1Н), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.51 (ddd, >8.9, 2.0, 1.1 Гц, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 5.69 (dd, >9.1, 2.8 Гц, 1H), 5.42 (dd, >9.4, 2.7 Гц, 1H), 4.11 (dd, >6.0, 4.6 Гц, 2H), 3.99 (d, >11.4 Гц, 1H), 3.69 (dt, >28.9, 10.4 Гц, ЗН), 3.01 (t, >5.2 Гц, 2H), 2.89 (p, >6.2 Гц, 1H), 2.59-2.42 (m, 2H), 2.17 (d, >3.5 Гц, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.95 (d, >13.3 Гц, 1H), 1.75-1.64 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.11 (d, >6.2 Гц, 6H).

Пример 231: [4-[5-(1Н-индазол-5-иламино)-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксифенил]метил Nпирролидин-3 -илкарбамат

Раствор трет-бутил 3-[[2-метокси-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4триазол-3-ил]фенил]метоксикарбониламино пирролидин-1-карбоксилата (119 мг, 0.18 ммоль) в DCM (1.2 мл) обрабатывали TFA (0.21 мл, 2.76 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч, затем разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc (х5). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (12 г SiO₂, элюируя 10-100% МеОН в DCM) с получением [4-(5-(1 Н-индазол-5 -иламино)-1 -метил-1,2,4-триазол-3 -ил] -2 -метоксифенил] метил N-пирролидин-3 илкарбамата (36 мг, 0.08 ммоль, 42% выход) в виде пурпурного аморфного твердого вещества. СВЭЖХМС (ES⁺, Метод В): 2.54 мин, m/z 463.4 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.95 (br s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 3 H), 7.42-7.32 (m, 1H), 5.26-4.92 (m, 2H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.22 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H). 3xNH не наблюдались.

Стадия 1: [2-метокси-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3ил] ф ени л ] метано л

Смесь (4-бром-2-метоксифенил)метанола (57 мг, 0.26 ммоль), тетрагидроксидиборана (71 мг, 0.79 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (12 мг, 0.03 ммоль) продували азотом. Добавляли дегазированный этанол (1.5 мл), и раствор продували азотом. Добавляли XPhos Pd G2 (10 мг, 0.01 ммоль), и реакционную смесь снова продували азотом. Реакцию нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. Добавляли дегазированный раствор 1.8 М

-158042028 карбоната калия в воде (0.44 мл, 0.79 ммоль), с последующим добавлением раствора N-(5-бром-2-метил1,2,4-триазол-3-ил)-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (100 мг, 0.26 ммоль) в дегазированном этаноле (1 мл), и смесь продували азотом. Реакционную смесь нагревали до 80°С и оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом, фильтровали через слой целита (промывали МеОН) и концентрировали с получением неочищенного вещества. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (12 г SiO₂, элюируя 1.5-15% МеОН в DCM/DCM) с получением [2-метокси-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3ил]фенил]метанола (18 мг, 0.04 ммоль, 16% выход) в виде коричневого аморфного твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.50 мин, m/z 435.3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: трет-бутил 3-[[2-метокси-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метоксикарбониламино]пирролидин-1-карбоксилат

Раствор (3R)-1-{[(2-метил-2-пропанил)окси]карбонил}-3-пирролидинкарбоновой кислоты (51 мг, 0.24 ммоль), дифенилфосфорилазида (0.06 мл, 0.27 ммоль), триэтиламина (0.04 мл, 0.29 ммоль) в безводном толуоле (0.50 мл) перемешивали при 110°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к раствору [2-метокси-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенил]метанола (80 мг, 0.18 ммоль) в безводном толуоле (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 72 ч. Раствор разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (25 г SiO₂, элюируя 10-100% EtOAc в гептане) с получением трет-бутил 3[[2-метокси-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3ил]фенил]метоксикарбониламино]пирролидин-1-карбоксилата (116 мг, 0.18 ммоль, 100% выход) в виде пурпурного масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.85 мин, m/z 647.5 [М+Н]⁺.

Пример 232: 2-[4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоkсифенокси]-Nизопропилацетамид

Раствор N-изопропил-2-[2-метокси-4-[2-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]ацетамида (185 мг, 0.36 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0.41 мл, 5.34 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной С-18 флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5-50% МеОН в воде, с получением муравьиной кислоты; 2-[4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксифенокси]-N-изопропилацетамида (60 мг, 0.12 ммоль, 35% выход) в виде белого аморфного твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 3.04 мин, m/z 436.4 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.40-7.35 (m, 3Н), 7.31 (dd, J=8.3, 1.9 Гц, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.90 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н), 1.10 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Стадия 1: 2-[4-(5-амино-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенокси]-N-изопропилацетамид

Смесь N-изопропил-2-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси]ацетамида (646 мг, 1.85 ммоль), карбоната калия (383 мг, 2.77 ммоль) и 5-бром-1-метил1,2,4-триазол-3-амина (204 мг, 1.16 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0.75 мл) продували азотом. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (94 мг, 0.12 ммоль), и реакционную смесь дополнительно продували азотом и нагревали до 80°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 22 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, пропускали через слой целита (промывали EtOAc), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества. Вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (25 г SiO2, элюируя 5-25% EtOAc в гептане) с получением 2-[4-(5-амино-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенокси]-N

- 159 042028 изопропилацетамида (316 мг, 0.99 ммоль, 86% выход) в виде темно-серого кристаллического твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.13 мин, m/z 320.3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: N-изопропил-2-[2-метокси-4-[2-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]1,2,4-триазол-3 -ил] фенокси] ацетамид

Смесь 5-бром-1-тетрагидропиран-2-ил-индазола (100 мг, 0.36 ммоль), 2-[4-(5-амино-2-метил-1,2,4триазол-3-ил)-2-метоксифенокси]-N-изопропилацетамида (125 мг, 0.39 ммоль), палладия (II) хлорид (2аминоэтил)бензенида - бис(2-метил-2-пропанил)(2',4',6'-триизопропил-2-бифенилил)фосфина (1:1:1:1) (24 мг, 0.04 ммоль) и ди-трет-бутил-XPhos (15 мг, 0.04 ммоль) продували азотом. Добавляли безводный THF (1.5 мл), и реакционную смесь продували азотом с последующим добавлением 2 М раствора третбутоксида натрия в THF (0.27 мл, 0.53 ммоль) и дополнительно продували азотом. Реакционную смесь перемешивали при 25°С. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, пропускали через слой целита (промывали EtOAc), фильтровали и концентрировали с получением N-изопропил-2-[2-метокси-4-[2-метил-5-[(1тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]ацетамида (185 мг, 0.39 ммоль, 100%). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.63 мин, m/z 520.5 [М+Н]⁺.

Пример 233: N-изопропил-2-[2-метокси-4-[1-метил-5-[(3-метил-1H-индазол-5-ил)амино]-1,2,4триазол-3 -ил] фенокси] ацетамид

н. раствор хлороводорода в диоксане (1.00 мл, 4.00 ммоль) добавляли к раствору N-изопропил-2[2-метокси-4-[1-метил-5-[(3-метил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3ил]фенокси]ацетамида (143 мг, 0.27 ммоль) в метаноле (1 мл). Реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворители удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью SCX (промывали метанолом (х2) с последующим добавлением 1 М NH₃ в МеОН (х2)). Соединение высушивали под вакуумом с получением N-изопропил-2-[2-метокси-4-[1-метил-5-[(3метил-1H-индазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]ацетамида (21 мг, 0.05 ммоль, 18% выход). ЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 3.10 мин, m/z 450.4 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц DMSO-d6): 12.48 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.15 (d, J=1,6 Гц 1H), 7.91 (d, 7.3 Гц 1H), 7.53- 7.58 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.3 1.8 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Гц 1H), 7.00 (d, J=8.3 Гц, 1H) 4.48 (s, 2H), 3.973.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.10 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Стадия 1: 3-метил-5-нитро-1H-индазол

К раствору 1-(2-фтор-5-нитрофенил)этанона (300 мг, 1.63 ммоль) в DMF (6.50 мл) добавляли гидразин моногидрат (0.10 мл, 3.26 ммоль). Реакцию нагревали до 110°С и оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и останавливали 1 М HCl (10 мл) и экстрагировали DCM (3х5 мл).

Органические вещества объединяли и промывали ледяным рассолом (3х25 мл). Органические вещества высушивали, используя фазовый разделитель, и концентрировали под вакуумом с получением 3метил-5-нитро-1H-индазола (228 мг, 1.29 ммоль, 79%). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.38 мин, m/z 178 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 3-метил-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол

К раствору 3-метил-5-нитро-1H-индазола (228 мг, 1.29 ммоль) p-тозиевой кислоты (66 мг, 0.39 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (0.14 мл, 1.54 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 25°С в течение 16 ч. Реакцию останавливали NaHCO₃ (1M, 15 мл), экстра

- 160 042028 гировали DCM, промывали через активированный уголь и концентрировали под вакуумом с получением 3-метил-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазола (292 мг, 1.18 ммоль, 87%). СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.80 мин, m/z, масс-ионы не наблюдались [М+Н]⁺.

Стадия 3: 3-метил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

Порошкообразный цинк (224 мг, 3.42 ммоль) и хлорид аммония (183 мг, 3.42 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 3-метил-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазола (298 мг, 1.14 ммоль) в этилацетате (6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли и фильтровали для удаления цинка, и осадок на фильтре промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат выпаривали под вакуумом с получением 3-метил-1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-амина (249 мг, 1.08 ммоль, 94% выход) в виде желто-оранжевого твердого вещества. СВЭЖХМС (ES⁺, Метод А): 1.04 мин, m/z 232 [М+Н]⁺.

Стадия 4: N-[5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

Раствор диизопропиламида лития (1.43 мл, 2.86 ммоль) в THF (10.60 мл) в атмосфере азота охлаждали до -10°С. Добавляли 3-метил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (265 мг, 1.15 ммоль) в THF (5.34 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли 3,5-дибром-1-метил-1H-1,2,4триазол (331 мг, 1.37 ммоль) в THF (5.34 мл). Реакцию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические вещества высушивали с помощью фазового разделителя и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя 20-75% EtOAc в гептане, с получением N-(5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-амина (98 мг, 0.26 ммоль, 23% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.63 мин, m/z масс-ионы не наблюдались [М+Н]⁺.

Стадия 4: N-изопропил-2-[2-метокси-4-[1 -метил-5-[(3-метил-1 -тетрагидропиран-2-ил-индазол-5ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]ацетамид ^Хо

Комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (22 мг, 0.03 ммоль) добавляли к полностью дегазированному раствору N-изопропил-2-[2-метокси-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]ацетамида (100 мг, 0.29 ммоль), карбоната калия (92 мг, 0.67 ммоль) и N-(5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-3-метил-1-тетрагидропирαн-2-ил-индазол-5-амина (104 мг, 0.27 ммоль) в смеси воды (6.4 мл) и THF (6.4 мл). Реакцию нагревали до 100°С и оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и останавливали NaHCO₃. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x20 мл), органические вещества объединяли, высушивали с помощью фазового разделителя и концентрировали под вакуумом с получением Nизопропил-2-[2-метокси-4-[1-метил-5-[(3-метил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1,2,4триазол-3-ил]фенокси]ацетамида (142 мг, 0.29 ммоль, 100%). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.64 мин, m/z 534.5 [М+Н]⁺.

Пример 234: 7-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]хроман-4-ол

7-[5-[(4-Хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]хроман-4-он (55 мг, 0.14 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли NaBH₄ (13 мг, 0.35 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Добавляли дополнительный NaBH₄(6 мг, 0.17 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакцию останавливали добавлением насыщенного NH4Cl и разбавляли EtOAc. Слои разделяли, и водные слои дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и кон

- 161 042028 центрировали под пониженным давлением. Остаток очищали на 25 г колонке С-18, элюируя 5-60% MeCN в воде (0.1% муравьиной кислоты), и затем на ионообменной колонке SCX-2, элюируя 1 н. раствором NH3 в МеОН, с получением 7-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3ил]хроман-4-ола (32 мг, 0.08 ммоль, 58% выход) в виде белого порошкообразного твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод В): 2.92 мин, m/z 397.1 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 13.38 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J=1.7 Гц, 1H), 5.38 (d, J=5.5 Гц, 1H), 4.60 (q, J=5.0 Гц, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.77 (s, 3Н), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H).

Пример 235: 2-[4-[5-(1 H-индазол-5 -иламино)-1 -метил-1,2,4-триазол-3 -ил] -2-метоксифенокси] -N (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)ацетамид

Гидроксид палладия (20% на углеродном носителе) (6 мг) добавляли к перемешиваемому раствору 2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксифенокси]-N-(2,2,2трифтор-1-метилэтил)ацетамида (113 мг, 0.21 ммоль) в метаноле (7 мл) в атмосфере азота. Колбу откачивали и заполняли водородом (х3). Реакцию затем энергично перемешивали в течение 6 ч при 40°С, затем фильтровали через PTFE фильтр под вакуумом для удаления палладия. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в DCM. Дополнительно целевое сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с последующей ионообменной колонкой SCX-2, промывали метанолом и элюировали 1 М NH₃/МеОН с получением 2-[4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксифенокси]-N-(2,2,2трифтор-1-метил-этил)ацетамида (10 мг, 0.02 ммоль, 8% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 3.33 мин, m/z 490.4 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.17 (d, J=1.9 Гц, 1H), 8.02 (t, J=1.3 Гц, 1H), 7.58-7.49 (m, 4H), 6.95 (d, J=8.2 Гц, 1H), 4.69 (dt, J=15.7, 7.6 Гц, 1H), 4.62 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.79 (s, 3Н), 1.29 (d, J=7.0 Гц, 3Н).

Стадия 1: 2-[4-[5-[(4-хлор-1 H-индазол-5 -ил)амино] -1 -метил-1,2,4-триазол-3 -ил] -2-метоксифенокси] N-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)ацетамид

F

К перемешиваемому раствору 2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3ил]-2-метоксифенокси]уксусной кислоты дигидрохлорида (100 мг, 0.21 ммоль) в виале в DMF (1 мл) добавляли 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU) (90 мг, 0.24 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0.11 мл, 0.64 ммоль) и 1,1,1-трифторпропан-2-амин (27 мг, 0.24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С на протяжении ночи. Добавляли дополнительный 1,1,1-трифторпропан-2-амин (27 мг, 0.24 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Сырую реакционную смесь загружали на колонку SCX-2 и элюировали 1 М NH₃ в МеОН. Растворители удаляли под вакуумом с получением 2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксифенокси]-N-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)ацетамида (112 мг, 0.21 ммоль, 100%). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.54 мин, m/z 524.4 [М+Н]⁺.

Пример 236: 1-[6-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-3,4-дигидро-1Низохинолин-2 -ил] -2 -метилпропан- 1-он

4-Хлор-N-[2-метил-5 -(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2,4-триазол-3 -ил] -1 H-индазол-5-амин (0.82 мл, 0.13 ммоль) растворяли в DMF (2 мл). Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.05 мл, 0.26 ммоль) с последующим добавлением изобутирил хлорида (0.01 мл, 0.11 ммоль). Реакцию оставляли перемешиваться в течение 15 мин и разбавляли насыщенным NH₄Cl с образованием осадка. DCM добавляли и фазы разделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Дополнительной очисткой с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5-100% (1/10 метанол/этилацетат в петролейном эфире) получали 1-[6-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-3,4дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-2-метилпропан-1-он (45 мг, 0.1 ммоль, 76% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺,

- 162 042028

Метод В): 3.42 мин, m/z 450.3 [М+Н]+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, смесь rotamers): 13.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.52 (m, 4H), 7.20 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.71 (s, 0.8H), 4.60 (s, 1.2H), 3.78 (s, 3Н), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.87 (t, J=5.3 Гц, 1.2Н), 2.76 (t, J=5.3 Гц, 0.8Н), 1.04-0.97 (m, 6H).

Пример 237: 4-хлор-N-[2-метил-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-ил]-1Hиндазол-5-амин трет-Бутил 6-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксилат (430.0 мг, 0.7600 ммоль) растворяли в хлороводороде (4.0 М в диоксане) (3.81 мл, 15.25 ммоль).

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток пропускали через колонку SCX-2, элюируя 1 н. NH₃ в МеОН, с получением 4-хлор-N-[2-метил-5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2,4-триазол-3-ил]-1H-индазол5-амина гидрохлорида (315 мг, 0.76 ммоль, 99% выход). СВЭЖХ-МС (ES+, Метод В): 2.37 мин, m/z 380.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 13.45 (s 1H), 9.37 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2Н), 7.22 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.26 (s, 2Н), 3.80 (s, 3Н), 3.36 (s, 2Н), 3.02 (t, J=6.1 Гц, 2Н).

Стадия 1: трет-бутил 6-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3 -ил] -3,4-дигидро-1 H-изохинолин-2-карбоксилат

Карбонат калия (692 мг, 5.01 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (205 мг, 0.25 ммоль), N-(5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4-хлор-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (1031 мг, 2.51 ммоль) и трет-бутил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксилат (900 мг, 2.51 ммоль) дегазировали азотом. К твердой смеси добавляли дегазированный раствор 1,4-диоксана (16 мл) и воды (4 мл), и получен ную в результате суспензию дегазировали азотом в течение 5 мин. Смесь нагревали до 90°С в течение 40 ч, охлаждали до комнатной температуры, и затем фильтровали через слой целита. Все летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя 40-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением трет-бутил 6-[5-[(4-хлор-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2карбоксилат (450 мг, 0.80 ммоль, 32% выход) в виде желтого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 2.08 мин, m/z 564.5 [М+Н]⁺.

Соединения в табл. 18 ниже были получены способом, аналогичным способу получения соединений, приведенных выше.

Таблица 18

238	Ϊ й лн /\2 о J Ν XJ νΧ ζ^Ν'Ν Η	Метод В, 3.33 мин, m/z 448.4 [M+H]+	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): 13.39 (s Ш), 8.50 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.69-7.52 (ш, 4Н), 7.20 (d, J 8.0 Гц, Ш), 4.90 (s, 0.85Н), 4.61 (s, 1.15Н), 3.89 (t, J 5.4 Гц, 1.15Н), 3.78 (s, ЗН), 3.66 (tJ 5.4Гц, 0.8Н), 2.91 (t, J 5.3 Гц, 1.2Н), 2.76 (t, J 5.3 Гц,0.8Н), 2.10-2.01 (т, 1Н), 0.78-0.68 (т, 4Н).
239	F /—(yF ,___. /—NH ^F ?' Η ν J J ΙΓ Υνί νΧ Χν Η	Метод В, 3.13 мин, m/z 519.5 [М+Н]+	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): 13.38 (s, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.71-7.53 (т, 4Н), 7.24-7.17 (т, Ш), 4.65-4.56 (т, 2Н), 3.79 (s, ЗН), 3.71-3.65 (т, 1Н), 3.613.54 (т, ЗН), 3.33-3.22 (т, 2Н), 2.88 (t, J 5.6 Гц, Ш), 2.79 (t, J 5.6 Гц, 1Н). 1 NH способный к обмену не наблюдался.

- 163 042028

Пример 240: 4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метокси-N-(2,2,2трифторэтил)бензамид

2-Метокси-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]-№(2,2,2трифторэтил)бензамид (24 мг, 0.05 ммоль) суспендировали в МеОН (3 мл) и добавляли хлороводород (4.0 М в диоксане, 0.32 мл, 1.28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакцию затем выпаривали под вакуумом, переносили в МеОН и пропускали через ионообменную колонку SCX, элюируя МеОН, затем 1.0 М MeOH/NH₃. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток растирали с DCM/диэтиловым эфиром с получением белого твердого вещества, которое высушивали на протяжении ночи при 50°С с получением 4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метокси-N(2,2,2-трифторэтил)бензамида (8 мг, 0.02 ммоль, 39% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХМС (ES+, Метод В): 3.37 мин, m/z 446.3 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.72 (t, J=6.4 Гц, 1H), 8.20 (d, J=1.9 Гц, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.58 (dd, J=8.9, 2.0 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8.9 Гц, 1H), 4.13 (qd, J=9.7, 6.5 Гц, 2Н), 3.99 (s, 3Н), 3.84 (s, 3Н).

Стадия 1: 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]2-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид

К перемешанному раствору N,N-диизопропилэтиламина (0.65 мл, 3.73 ммоль), 4-[5-[(4-хлор-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксибензойной кислоты (600 мг, 1.24 ммоль) и трифторэтиламина (0.11 мл, 1.37 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2-(7-аза-1Ибензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU) (520 мг, 1.37 ммоль), и раствор перемешивали в течение 16 ч при 25°С. Полученный в результате коричневый раствор выпаривали под вакуумом, сырое вещество растворяли в EtOAc и промывали водой (х2), насыщенным рассолом, высушивали над MgSO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии, элюируя 25-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-[5-[(4-хлор-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метокси-N-(2,2,2трифторэтил)бензамида (574 мг, 1.02 ммоль, 82% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.84 мин, m/z 564.5 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 2-метокси-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино1-1,2,4-триазол-3ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид

Перемешиваемый раствор 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил1,2,4-триазол-3-ил]-2-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (77 мг, 0.14 ммоль) в МеОН (7 мл) продували азотом, затем добавляли гидроксид палладия (20% на углеродном носителе) (10 мг).

Реакцию затем откачивали и снова заполняли водородом (из баллона). Реакцию затем оставляли перемешиваться на протяжении ночи при 40°С, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя 30-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2-метокси-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]-N(2,2,2-трифторэтил)бензамида (24 мг, 0.04 ммоль, 33% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.74 мин, m/z 530.5 [М+Н]⁺.

- 164 042028

Пример 241: 2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-(2-гидроксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксифенокси]-№изопропилацетамид

HCl в диоксане (1.03 мл, 4.12 ммоль) медленно добавляли к перемешанному раствору 2-[4-[5-[(4хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3ил]-2-метоксифенокси]-№изопропилацетамида (138 мг, 0.21 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию выпаривали под вакуумом, переносили в МеОН и пропускали через ионообменную колонку SCX, элюируя МеОН, затем элюировали 1.0 М NH3 МеОН. Дополнительной очисткой с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя 50-100% EtOAc/петролейным эфиром, получали 2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-(2гидроксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксифенокси]-N-изопропилацетамид (14 мг, 0.03 ммоль, 13% выход). СВЭЖХ-МС (ES+, Метод В): 3.14 мин, m/z 500.4 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.80 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.56 (dd, J=8.9, 1.0 Гц, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.47 (s, 2Н), 4.26 (t, J=5.0 Гц, 2Н), 3.91 (dq, J=7.7, 6.5 Гц, 1H), 3.84 (s, 5H), 3.17 (d, J=5.3 Гц, ОН), 1.09 (d, J=6.6 Гц, 6Н).

Стадия 1: 2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)этанол

Br\_N ,Ν'Ν нс/

Раствор 3,5-дибром-4H-1,2,4-триазола (500 мг, 2.2 ммоль), 2-бромэтанола (0.31 мл, 4.41 ммоль) и триэтиламина (0.92 мл, 6.61 ммоль) в DMA (8 мл) перемешивали при 55°С в течение 24 ч, и затем отфильтровывали. Растворитель удаляли под пониженным давлением с получением воскообразного желтого твердого вещества, которое затем очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)этанола (356 мг, 1.31 ммоль, 60% выход) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 5.02 (s, 1H), 4.19 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.74 (t, J=5.3 Гц, 2Н).

Стадия 2: 3,5-дибром-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол

К перемешанному раствору 2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)этанола (350 мг, 1.29 ммоль) и 3,4дигидро-2H-пирана (0.35 мл, 3.88 ммоль) в DMA (5 мл) добавляли TsOH (22 мг, 0.13 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и полученное в результате сырое твердое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя 30-60% EtOAc в петролейном эфире, с получением 3,5дибром-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазола (295 мг, 0.83 ммоль, 64% выход) в виде бело го твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4.53 (t, J=3.3 Гц, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 3.91 (ddd, J=11.0, 7.1, 4.0 Гц, 1H), 3.72 (ddd, J=11.0, 5.6, 4.0 Гц, 1H), 3.49-3.27 (m, 2H), 1.77-1.19 (m, 6H).

Стадия 3: N-[5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-4-хлор-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

К перемешанному раствору 3,5-дибром-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазола (157 мг, 0.40 ммоль) и 4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (100 мг, 0.40 ммоль) в сухом THF (2 мл) при -20°С в атмосфере азота добавляли раствор бис(триметилсилил)амида натрия (2.0 М в THF) (0.40 мл,

- 165 042028

0.79 ммоль), и смесь перемешивали и оставляли нагреваться до 0°С в течение 20 мин. Смесь останавливали насыщенным водным раствором NH4Cl (5 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл). Слои разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (1x10 мл). Объединенные органические вещества высушивали (MgSO₄) и концентрировали. Оранжевый клейкий остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя 20-50% EtOAc в петролейном эфире, с получением N-[5-6pom-2-(2тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (130 мг, 0.23 ммоль, 59% выход) в виде желто-оранжевой смолы. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.98 мин, m/z 527.3 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 2-[4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-(2-тетрагидропиран-2илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксифенокси]-N-изопропилацетамид

N-Изопропил-2-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолαн-2-ил)фенокси]αцетамид (104 мг, 0.30 ммоль), N-[5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-4-хлор-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (130 мг, 0.25 ммоль) и карбонат калия (72 мг, 0.52 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0.5 мл). Реакционную смесь дегазировали барботированием азотом. Затем добавляли [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (16 мг, 0.02 ммоль) с последующей дополнительной дегазацией, и затем реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 18 ч. Реакцию выпаривали под вакуумом на силикагеле и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 30-100% EtOAc/петролейным эфиром, с получением 2-[4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2ил-индазол-5-ил)амино]-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксифенокси]-Nизопропилацетамида (52 мг, 0.07 ммоль, 30% выход) в виде бледно-коричневой смолы. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.98 мин, m/z 668.6 [М+Н]⁺.

Пример 242: 2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксифенокси]-N-(2-метоксиэтил)ацетамид

2-Метоксиэтиламин (0.16 мл, 1.81 ммоль) добавляли к раствору/суспензии метил 2-[4-[5-[(4-хлор1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксифенокси]ацетата (80 мг, 0.18 ммоль) в THF (1 мл) и перемешивали при 25°С в течение 16 ч.

Реакцию разбавляли водой (20 мл), и полученное в результате твердое вещество отфильтровывали. Твердое вещество дополнительно промывали водой и высушивали под высоким вакуумом в течение 16 ч с получением 2-[4-[5-[(4-хлор-1 H-индазол-5-ил)αмино]-1 -метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксифенокси] N-(2-метоксиэтил)ацетамида (59 мг, 0.12 ммоль, 66% выход) в виде бежевого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 2.98 мин, m/z 486.4 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (t, J=5.7 Гц, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=8.3, 1.9 Гц, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.49 (s, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 3.77 (s, 3Н), 3.37 (dd, J=6.7, 5.2 Гц, 2Н), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.25 (s, 3Н).

Стадия 1: метил 2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксифенокси]ацетат

Хлороводород (1.25 М в МеОН, 2.05 мл, 46.79 ммоль) добавляли к раствору 2-[4-[5-[(4-хлор-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксифенокси]уксусной кислоты (400 мг, 0.78 ммоль) в МеОН (1 мл) при 25°С и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Дополнительный 4.0 М HCl в диоксане (1.0 мл) добавляли к реакции и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали с получением метил 2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксифенокси]ацетата (240 мг, 0.54 ммоль, 69% выход) в виде бледно-коричневого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 1.42 мин, m/z 443.3 [М+Н]⁺.

- 166 042028

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.14 (d, J=0.7 Гц, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.42 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.36 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.82 (s, 3Н), 3.81 (s, 3Н), 3.69 (s, 3Н). 1H обменный.

Соединения в табл. 19 ниже получены способом, аналогичным описанному выше.

Таблица 19

Пример	Структура	ЖХ-МС	ЩЯМР
243	ΞΕ О Ах X	Метод В, 2.74 мин, m/z 472.4 [М+Н]⁺	Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.37 (s, 1Н), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (t, J = 5.7 Гц, 1H), 7.56 (q, J = 8.9 Гц, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.8 Гц, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.82 (s, 3H),3.77 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 3.21 (q, J =5.9 Гц, 2H). ОН не наблюдался

244:

2-[4-[5-[(4-хлор-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2Пример метоксифенокси]-^(2-метоксиэтил)ацетамид

N-Изопропил-2-[4-[5-[(1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)амино]-4Н-1,2,4триазол-3-ил]фенокси]ацетамид (9 мг, 0.02 ммоль) перемешивали в растворе хлороводорода - метанола, 1.25 М (2 мл, 2.5 ммоль) на протяжении ночи. Растворители удаляли под пониженным давлением с получением

N-изопропил-2-[4-[5-( 1 H-пиразоло[3,4-с] пиридин-5-иламино)-4H-1,2,4-триазол-3 ил]фенокси]ацетамида гидрохлорида (8 мг, 0.02 ммоль, 99% выход) в виде коричневого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 2.72 мин, m/z 393.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13-7.92 (m, 3Н), 7.86 (s, 1H),

7.15-7.01 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 1.09 (d, J=5.3 Гц, 6Н).

Стадия 1: метил 4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтокси]беюоат

К перемешанному раствору 2-хлор-N-изопропилацетамида (602 мг, 4.44 ммоль) и метил 4гидроксибензоата (500 мг, 3.29 ммоль) в DMF (18 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли карбонат калия (1817 мг, 13.15 ммоль) одной порцией. Смесь нагревали при 80°С на протяжении ночи, охлаждали и разделяли между EtOAc и Н₂О. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические вещества промывали H2O и рассолом, высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали с получением неочищенного метил 4-[2-(изопропиламино)-2-оксоэтокси]бензоата (870 мг, 3.18 ммоль, 97% выход). ЖХ-МС (ES⁺, Метод С): 2.32 мин, m/z 252.0 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 2-[4-(5-амино-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенокси]-N-изопропилацетамид

К перемешанному раствору аминогуанидина гидрохлорида (1148 мг, 10.38 ммоль) в безводном метаноле (12 мл), охлажденному до 0°С, добавляли метоксид натрия (5.2 мл, 10.38 ммоль). Охлаждающую баню затем удаляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли раствор метил 4-[2-(изопропиламино)-2-оксо-этокси]бензоата (870 мг, 3.46 ммоль) в безводном МеОН (8 мл), и реакцию нагревали при 65°С на протяжении ночи. Смесь охлаждали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разделяли между EtOAc и насыщенным NaHCO₃. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (фазовый разделитель) и концентрировали под пониженным давлением с получением 2-[4-(5-амино-4Н-1,2,4-триазол3-ил)фенокси]-N-изопропилацетамида (398.5 мг, 1.45 ммоль, 42% выход) в виде желтого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.33 мин, m/z 276.0 [М+Н]⁺.

- 167 042028

Стадия 3: ^изопропил-2-[4-[5-[(1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)амино]-4Н1,2,4-триазол-3 -ил] фенокси] ацетамид

В виалу загружали 2-[4-(5-амино-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенокси]-N-изопропилацетамид (100 мг, 0.36 ммоль), трет-бутоксид натрия (73 мг, 0.76 ммоль), 5-бром-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[3,4с]пиридин (133 мг, 0.47 ммоль) и трет-бутанол (4 мл) и дегазировали в атмосфере азота. Затем добавляли палладий (II) хлорид (2-аминоэтил)бензенид - бис(2-метил-2-пропанил)(2',4',6'-триизопропил-2бифенилил)фосфин (1:1:1:1) (5 мг, 0.01 ммоль) и бис(1,1-диметилэтил)[2',4',6'-трис(1-метилэтил)[1,1'бифенил]-2-ил]-фосфин (4 мг, 0.01 ммоль). Виалу герметично закрывали, и реакцию нагревали при 90°С на протяжении ночи, охлаждали, фильтровали через фазовый разделитель и концентрировали под пониженным давлением. Сырой материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂), элюируя 0-6% МеОН в DCM, с получением №изопропил-2-[4-[5-[(1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[3,4с]пиридин-5-ил)амино]-4H-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]ацетамида (9 мг, 0.02 ммоль, 5% выход). СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.54 мин, m/z 477.4 [М+Н]⁺.

Пример 245: 1-[6-[5-[(4-хлор-1Н-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-3,4-дигидро-1Низохинолин-2 -ил] -2 -метил-пропан- 1-он

4-Хлор-№[2-метил-5 -(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,2,4-триазол-3 -ил] -1 H-индазол-5-амин (0.82 мл, 0.13 ммоль) растворяли в DMF (2 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.05 мл, 0.26 ммоль) с последующим добавлением изобутирилхлорида (0.01 мл, 0.11 ммоль). Реакцию оставляли перемешиваться в течение 15 мин и разбавляли насыщенным NH₄Cl. Добавляли DCM, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии, элюируя 5-100% (1/10 метанол/этилацетат в петролейном эфире) с получением 1-[6-[5[(4-хлор-1 H-индазол-5 -ил)амино]-1 -метил-1,2,4-триазол-3-ил] -3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил] -2метил-пропан-1-она (45 мг, 0.1 ммоль, 76% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод Е): 3.42 мин, m/z 450.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 13.40 (s 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.52 (m, 4H), 7.20 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.71 (s, 0.8H), 4.60 (s, 1.2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.87 (t, J=5.3 Гц, 1.2Н), 2.76 (t, J=5.3 Гц, 0.8Н), 1.04-0.97 (m, 6H). ЯМР подтвердила наличие ротамеров 0.8/1.2.

Соединения в табл. 20 ниже получали способом, аналогичным описанному выше.

Таблица 20

Пример	Структура	ЖХ-МС	Ή ЯМР
246	ϊ Ν ч Д Т Д ο/ _zN~_n H	Метод В, 3.33 мин, m/z 448.4 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): 13.39 (s 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.52 (ш, 4Н), 7.20 (d, J 8.0 Гц, 1Н),4.90 (s, 0.85Н), 4.61 (s, 1.15Н), 3.89 (t, J 5.4 Гц, 1.15Н), 3.78 (s, ЗН), 3.66 (tJ 5.4Гц, 0.8Н), 2.91 (t, J 5.3 Гц, 1.2Н), 2.76 (t, J 5.3 Гц, 0.8Н), 2.10-2.01 (m, 1Н), 0.78-0.68 (ш, 4Н).
247	F /—X __ /—NH ^F ϊ¹ и Vh d J Г H	Метод В, 3.13 мин, m/z 519.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 13.38 (s, 1H), 8.48 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.71-7.53 (m, 4Н), 7.24-7.17 (т, 1H), 4.65-4.56 (т, 2Н), 3.79 (s, ЗН), 3.71-3.65 (т, 1H), 3.613.54 (т, ЗН), 3.33-3.22 (т, 2H), 2.88 (t, J 5.6 Гц, 1H), 2.79 (t, J 5.6 Гц, 1H). 1 NH способный к обмену не наблюдался.

- 168 042028

Промежуточное соединение 66: 1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ол

Метансульфоновую кислоту (0.02 мл, 0.37 ммоль) добавляли к перемешанному раствору 1Hиндазол-5-ола (0.5 г, 3.7 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пирана (0.34 мл, 3.73 ммоль), DCM (20 мл) и THF (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток разделяли между водой (100 мл) и DCM (100 мл). Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ола (442 мг, 2.03 ммоль, 54% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А), 1.34 мин, m/z 219.1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 67: 1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-амин

Суспензию 5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (1.2 г, 4.83 ммоль) в EtOAc (12 мл) и 10% палладия на углеродном носителе (сухой, 0.03 г, 0.3 ммоль) энергично перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре под давлением 1 атмосфера Н₂. Смесь фильтровали через Целит™, и фильтрат выпаривали с получением 1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[3,4-b]пиридин-5-амина (1.05 г, 4.8 ммоль, 99% выход) в виде бесцветной пены. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.04 мин, m/z 219.3 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[3,4-Ь]пиридин

К суспензии 5-нитро-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (1 г, 6.1 ммоль) в DCM (12 мл) добавляли ртолуолсульфоновую кислоту, моногидрат (0.12 г, 0.61 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре. Затем медленно добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (1.7 мл, 18.3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь частично выпаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-50% EtOAc в петролейном эфире, с получением 5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (1.2 г, 4.8 ммоль, 79% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.60 мин, m/z 249.1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 68: 6-метил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин nh₂

Суспензию 6-метил-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазола (1250 мг, 4.78 ммоль) в EtOAc (12 мл) и 10% палладия на углеродном носителе (сухой, 0.03 г, 0.3 ммоль) энергично перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре под давлением 1 атмосфера Н2. Смесь фильтровали через Целит™. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-70% EtOAc в петролейном эфире, с получением коричневого масла, которое растирали с диэтиловым эфиром с получением 6-метил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (833 мг, 3.6 ммоль, 75% выход) в виде бежевого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.07 мин, m/z 232.2 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 6-метил-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол

К кремовой суспензии 5-нитро-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (1.00 г, 6.1 ммоль) в DCM (12 мл) до

- 169 042028 бавляли p-толуолсульфоновую кислоту, моногидрат (0.12 г, 0.61 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре. Затем медленно добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (1.7 мл, 18.3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Смесь частично выпаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-50% EtOAc в петролейном эфире, с получением 5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразоло[3,4-b]пиридина (1.2 г, 4.8 ммоль, 79% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.79 мин, m/z 262.1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 69: 3-метил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

Суспензию 3-метил-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазола (620 мг, 2.4 ммоль) в EtOAc (40 мл) и 10% палладия на углеродном носителе (65% влажность, 400 мг) энергично перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре под давлением 1 атмосфера Н₂. Смесь фильтровали через Целит™. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением 3-метил-1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-амина (540 мг, 2.3 ммоль, 98% выход) в виде розового твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод F), 1.50 мин, m/z 232.1 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 3-метил-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол

Раствор 3-метил-5-нитро-1H-индазола (500 мг, 2.82 ммоль) обрабатывали p-толуолсульфонамидом (48 мг, 0.28 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пираном (0.39 мл, 4.23 ммоль) при комнатной температуре и оставляли перемешиваться на протяжении ночи. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным NaHCO₃ (100 мл) и затем экстрагировали DCM (50 млх3), объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10% EtOAc в петролейном эфире, с получением 3-метил-5-нитро-1тетрагидропиран-2-ил-индазола (640 мг, 2.45 ммоль, 87% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ES⁺, Метод F), 3.74 мин, m/z 262.1 [М+Н]⁺.

Суспензию 1-тетрагидропиран-2-ил-4-винилиндазол-5-амина (17 г, 70 ммоль), растворенную в МеОН (150 мл), и 10% палладия на углеродном носителе (сухой, 0.7 г, 7 ммоль) энергично перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре под давлением 1 атмосфера Н₂. Смесь фильтровали через Целит™. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-60% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-этил-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (7.9 г, 32.2 ммоль, 46% выход) в виде масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.06 мин, m/z 246.5 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 1-тетрагидропиран-2-ил-4-винилиндазол-5-амин

4-Бром-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (30 г, 101 ммоль), трифтор(винил)борат (1-) калия (20.35 г, 151.96 ммоль) и карбонат цезия (99 г, 304 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (750 мл) и воде (250 мл) и полностью дегазировали, барботируя азотом. Добавляли комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (2.1 г, 2.5 ммоль) с последующей дополнительной дегазацией, и реакцию нагревали до 100°С в течение 5 ч. Реакцию охлаждали, затем разбавляли 500 мл EtOAc и 250 мл насыщенным рассолом. Реакционную смесь фильтровали, разделяли, и органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом с

- 170 042028 получением коричневого масла, которое подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-60% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-тетрагидропиран-2-ил-4-винилиндазол-5-амина (19.3 г, 75.4 ммоль, 74% выход) в виде масла. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.21 мин, m/z 244.4 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 70: 3-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

Суспензию 3-хлор-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазола (2.5 г, 8.9 ммоль) в EtOAc (50 мл) и 10% палладия на углеродном носителе (65% влажность, 1 г) энергично перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре под давлением 1 атмосфера Н₂. Смесь фильтровали через Целит™. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 15-25% EtOAc в петролейном эфире, с получением 3-хлор-1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-амина (1.4 г, 63% выход) в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.47 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.91 (dd, J=9.0, 2.1 Гц, 1H), 6.61 (d, J=2.0 Гц, 1H), 5.67 (dd, J=9.7, 2.5 Гц, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.54 (m, 2H).

Стадия 1: 3-хлор-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол

Раствор 3-хлор-5-нитро-1H-индазола (5 г, 25.3 ммоль) обрабатывали p-толуолсульфоновой кислотой (435 мг, 2.5 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пираном (3.5 мл, 38 ммоль) при комнатной температуре и оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным NaHCO₃ (100 мл) и затем экстрагировали DCM (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и выпаривали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением 3-хлор-5нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазола (5 г, 17.8 ммоль, 70% выход).

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.62 (d, J=2.1 Гц, 1H), 8.36 (dd, J=9.3, 2.2 Гц, 1H), 8.05 (d, J=9.3 Гц, 1H), 6.00 (dd, J=9.5, 2.2 Гц, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2Н), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.65- 1.51 (m,2Н).

Промежуточное соединение 71: 3-фтор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

К суспензии 3-фтор-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазола (800 мг, 3.02 ммоль) в EtOH (30 мл) и воде (5 мл) добавляли железо (842 мг, 15.1 ммоль) и хлорид аммония (484 мг, 9.0 ммоль), и смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, добавляли EtOAc (50 мл), и смесь перемешивали в течение 10 мин, затем фильтровали через слой Целита™ . Объединенный фильтрат промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением 3фтор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (560 мг, 2.4 ммоль, 79% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод F), 2.21 мин, m/z 236.1 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 3-фтор-5-нитро-1H-индазол

К раствору 5-нитроиндазола (6 г, 5.63 ммоль) в ацетонитрил (8 мл) добавляли Selectfluor (13.03 г, 36.8 ммоль) и уксусную кислоту (8 мл). Реакционную смесь нагревали в условиях микроволн при 150°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, выпаривали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением 3-фтор-5-нитро1H-индазола (1020 мг, 5.6 ммоль, 15% выход) в виде коричневого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.6 Гц, 1H), 8.24 (dd, J=9.2, 2.0 Гц, 1H), 7.69 (dd, J=9.2, 2.0 Гц, 1H).

- 171 042028

Стадия 2: 3-фтор-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол

Раствор 3-фтор-5-нитро-1Н-индазола (500 мг, 2.8 ммоль) обрабатывали р-толуолсульфонамидом (47 мг, 0.28 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пираном (0.4 мл, 4.2 ммоль) при 15°С и оставляли перемешиваться на протяжении ночи. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным NaHCO₃ (100 мл) и затем экстрагировали DCM (3x100 мл), объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением 3-фтор-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-илиндазола (370 мг, 0.91 ммоль, 33% выход) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J=2.1 Гц, 1H), 8.34 (dd, J=9.4, 2.2 Гц, 1H), 7.99 (dd, J=9.4, 2.0 Гц, 1H), 5.93 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.57 (m, 2H).

Промежуточное соединение 72: 4-изопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

A^NH₂ (Ар

4-Изопропенил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (190 мг, 0.74 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) и продували азотом. Затем добавляли 10% палладий на углеродном носителе (сухой, 8 мг, 0.07 ммоль), и реакцию помещали в атмосферу водорода и энергично перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением 4-изопропил-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (180 мг, 0.7 ммоль, 94% выход) в виде масла. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.14 мин, m/z 260.4 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 4-изопропенил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин _ ^nh, ⁿAlj

Са°

4-Бром-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (250 мг, 0.84 ммоль), изопропенилтрифторборат калия (137 мг, 0.93 ммоль) и карбонат цезия (1100 мг, 3.4 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (2 мл) и полностью дегазировали, барботируя азотом. Добавляли комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (69 мг, 0.08 ммоль) с последующей дополнительной дегазацией, и реакцию нагревали до 100°С в течение 3 ч. Реакцию охлаждали, затем разбавляли 100 мл EtOAc и 25 мл насыщенного рассола, разделяли, и органические вещества высушива ли над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением коричневого масла. Дополнительной очисткой с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-75% EtOAc в петролейном эфире, получали 4-изопропенил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (200 мг, 0.78 ммоль, 92% выход) в виде масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.22 мин, m/z 258.4 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 73: 7-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин

К суспензии 7-хлор-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазола (450 мг, 1.6 ммоль) в EtOH (10 мл) и воде (2 мл) добавляли порошок железа (446 мг, 8.0 ммоль) и хлорид аммония (256 мг, 4.8 ммоль), и смесь нагревали при 70°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOAc (30 мл), и смесь перемешивали в течение 10 мин, затем фильтровали через слой Целита™.

Объединенный фильтрат промывали рассолом, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 7-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (400 мг, 1.59 ммоль, 99% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод F): 2.67 мин, m/z 252.1 [М+Н]⁺.

- 172 042028

Стадия 1: 7-хлор-5-нитро-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол

Раствор 7-хлор-5-нитро-1Н-индазола (1200 мг, 6.07 ммоль) обрабатывали р-толуолсульфоновой кислотой (117 мг, 0.61 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пираном (0.8 мл, 9.1 ммоль) при 15°С и оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным NaHCO₃ (50 мл) и затем экстрагировали DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали под вакуумом с получением сырого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением 7-хлор-5-нитро-1тетрагидропиран-2-ил-индазола (450 мг, 1.6 ммоль, 26% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (ES+, Метод F): 3.98 мин, m/z масс-ион не наблюдался [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 74: 1-[2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)этил]пиперидин

1-(2-Хлорэтил)пиперидин гидрохлорид (243 мг, 1.32 ммоль), 3,5-дибром-1H-1,2,4-триазол (250 мг, 1.1 ммоль) и карбонат калия (640 мг, 4.6 ммоль) добавляли к DMF (5 мл) в 25 мл круглодонной колбе. Реакцию затем перемешивали в течение 18 ч при 50°С в атмосфере азота. Растворитель удаляли под вакуумом, добавляли воду, и продукт экстрагировали DCM (3 раза). Органическую фазу высушивали с помощью фазового разделителя, и растворитель удаляли под вакуумом. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в DCM, с получением [1-[2-(3,5дибром-1,2,4-триазол-1-ил)этил]пиперидина (224 мг, 0.66 ммоль, 60% выход) в виде желтого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А), 0.87 мин, m/z 339.0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 75: 4-[2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)этил1морфолин

N-Хлорэтилморфолин гидрохлорид (197 мг, 1.32 ммоль), 3,5-дибром-1H-1,2,4-триазол (250 мг, 1.1 ммоль) и карбонат калия (456 мг, 3.3 ммоль) добавляли к DMF (5 мл) в 25 мл круглодонной колбе. Реакцию затем перемешивали при 50°С в атмосфере азота. Растворитель удаляли под вакуумом, добавляли воду, и продукт экстрагировали DCM (3x). Органическую фазу высушивали с помощью фазового разделителя, и растворитель удаляли под вакуумом. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в DCM, с получением [4-[2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1ил)этил]морфолина (374 мг, 1.1 ммоль, 99% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А), 0.65 мин, m/z 341.0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 76: 3,5-дибром-1-(2-метоксиэтил)-1,2,4-триазол

Br^^N^Br ___/n-n —о⁷

Раствор 3,5-дибром-1И-1,2,4-триазола (250 мг, 1.1 ммоль), 2-бромэтилметилового эфира (0.17 мл, 2.2 ммоль) и триэтиламина (0.46 мл, 3.3 ммоль) в DMA (5 мл) перемешивали при 55°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 3,5-дибром-1-(2-метоксиэтил)-1,2,4-триазола (260 мг, 0.91 ммоль, 83% выход) в виде бесцветного масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А), 1.34 мин, m/z 285.9 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 77: 3,5-дибром-1-изобутил-1,2,4-триазол

трет-Бутоксид натрия (372 мг, 3.9 ммоль) добавляли к раствору 3,5-дибром-1Ы-1,2,4-триазола (800 мг, 3.53 ммоль) в DMF (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 1-бром-2-метилпропан (531 мг, 3.9 ммоль) по каплям, и реакцию нагревали до 50°С в течение 2 ч и затем до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x10 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом и высушивали

- 173 042028 над сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 3,5-дибром-1-изобутил-1,2,4триазола (276 мг, 0.97 ммоль, 27% выход) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3.94 (dd, J=7.3, 1.0 Гц, 2Н), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 0.96 (dd, J=6.8, 0.9 Гц, 6Н).

Промежуточное соединение 78: 3,5-дибром-1-циклопропил-1,2,4-триазол

Смесь 3,5-дибром-Ш-1,2,4-триазола (700 мг, 3.1 ммоль), 2,2'-бипиридила (60 мг, 0.39 ммоль), ацетата меди (II) (140 мг, 0.77 ммоль), карбоната калия (852 мг, 6.2 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (795 мг, 9.3 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) и воде (1.5 мл) и перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, останавливали NH₄Cl (насыщенным водным), и продукты экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции высушивали с помощью фазового разделителя и выпаривали под вакуумом. Сырую смесь растворяли в DCM и в сухом виде загружали на силикагель. Очисткой с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 1060% EtOAc в петролейном эфире, получали 5-дибром-1-циклопропил-1,2,4-триазол и 1-аллил-3,5дибром-1,2,4-триазол (123 мг, 0.46 ммоль, 15% выход) в виде неразделяемой смеси. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.52 мин, m/z 267.9 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 79: 3,5-дибром-1-этил-1,2,4-триазол

трет-Бутоксид натрия (372 мг, 3.9 ммоль) добавляли к раствору 3,5-дибром-1H-1,2,4-триазола (800 мг, 3.53 ммоль) в DMF (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли бромэтан (422 мг, 3.9 ммоль) по каплям, и реакцию нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x10 мл). Органические вещества промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали под вакуумом с получением 3,5-дибром-1этил-1,2,4-триазола (663 мг, 2.6 ммоль, 74% выход) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4.19 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 1.47 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

Промежуточное соединение 80: трет-Ъутил 4-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1карбоксилат

Вг

О /--К к ν j / ⁰

Гидрид натрия (34 мг, 0.86 ммоль) медленно добавляли к раствору 3,5-дибром-1H-1,2,4-триазола (150 мг, 0.66 ммоль) и DMF (3.9 мл) при комнатной температуре, и раствор перемешивали при 45°С в течение 30 мин. Затем добавляли трет-бутил 4-метилсульфонилоксипиперидин-1-карбоксилат (0.15 мл, 0.79 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 дней. Реакцию останавливали NH4Cl (водным насыщенным) и экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции высушивали с помощью фазового разделителя и выпаривали под вакуумом. Сырой остаток растворяли в DCM, выпаривали под вакуумом на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10-90% EtOAc в петролейном эфире, с получением трет-бутил 4-(3,5-дибром-1,2,4триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (140 мг, 0.34 ммоль, 52% выход) в виде бледно-желтого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.82 мин, m/z 411.0 [М+Н]⁺.

Стадия 1: трет-бутил 4-метилсульфонилоксипиперидин-1 -карбоксилат

О / o^z \

Метансульфонил хлорид (0.23 мл, 3.0 ммоль) медленно добавляли к раствору N-Boc-4гидроксипиперидина (0.49 мл, 2.5 ммоль), триэтиламина (0.69 мл, 4.9 ммоль) и DCM (4 мл) в атмосфере азота в высушенной колбе. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь останавливали NH₄Cl (водным насыщенным) и экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции промывали Na₂CO₃ (водным насыщенным), высушивали с помощью фазового разделителя и выпаривали под вакуумом с получением трет-бутил 4метилсульфонилоксипиперидин-1-карбоксилата (625 мг, 2.2 ммоль, 90% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4.88 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.01 (s, 3Н), 1.97 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

- 174 042028

Промежуточное соединение 81: трет-бутил N-[2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)этил]-Nметилкарбамат

В 100-мл круглодонную колбу загружали 2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилэтанамин (644 мг, 2.27 ммоль) и DCM (35 мл). Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (505 мг, 2.3 ммоль) и триэтиламин (0.47 мл, 3.4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь останавливали рассолом и экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции высушивали с помощью фазового разделителя и выпаривали под вакуумом с получением трет-бутил Х-[2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)этил]-Ы-метилкарбамата (81 мг, 0.21 ммоль, 9% выход) в виде бесцветного масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.64 мин, m/z 385.1 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этил]этилметансульфонат

Метансульфонилхлорид (0.6 мл, 7.7 ммоль) медленно добавляли к раствору трет-бутил (2гидроксиэтил)метилкарбамата (1120 мг, 6.4 ммоль), триэтиламина (1.8 мл, 12.8 ммоль) и DCM (11 мл) в атмосфере азота.

Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь останавливали NH4Cl (водным насыщенным) и экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции промывали Na₂CO₃ (водным насыщенным), высушивали с помощью фазового разделителя и выпаривали под вакуумом с получением 2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этилметансульфоната (1.33 г, 5.24 ммоль, 82% выход) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.32 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.01 (s, 3Н), 2.92 (s, 3Н), 1.45 (s, 9H).

Стадия 2: 2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилэтанамин

Триэтиламин (2.0 мл, 14.5 ммоль) медленно добавляли к раствору 3,5-дибром-1H-1,2,4-триазола (1.1 г, 4.83 ммоль), 2-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]этилметансульфоната (1467 мг, 5.8 ммоль) в DMF (22 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь останавливали NH₄Cl (водным насыщенным) и экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции высушивали с помощью фазового разделителя и выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в DCM. Очисткой с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% MeOH в DCM, получали 2-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)-N-метилэтанамин (644 мг, 2.27 ммоль, 47% выход) в виде оранжевой жидкости. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.70 мин, m/z 283.9 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 82: 3,5-дибром-1-[2-(метоксиметокси)пропил]-1,2,4-триазол

Хлорметилметиловый эфир (0.12 мл, 1.35 ммоль) добавляли к раствору 1-(3,5-дибром-1,2,4триазол-1-ил)пропан-2-ола (257 мг, 0.9 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0.3 мл, 1.8 ммоль) и DCM (4.5 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь останавливали рассолом и экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции высушивали с помощью фазового разделителя и выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в DCM и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-90% EtOAc в петролейном эфире, с получением 3,5-дибром-1-[2-(метоксиметокси)пропил]-1,2,4-триазола (173 мг, 0.53 ммоль, 59% выход) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии до белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.50 мин, m/z 330.0 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 1-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-он

Хлорацетон (0.7 мл, 8.8 ммоль) медленно добавляли к раствору 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазола (1000 мг, 4.4 ммоль), триэтиламина (1.84 мл, 13 ммоль) и DMF (20 мл) при комнатной температуре, и реакци

- 175 042028 онную смесь перемешивали при 65°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь останавливали NH₄Cl (водным насыщенным) и экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции высушивали с помощью фазового разделителя и выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в DCM и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-90% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-она (1102 мг, 3.9 ммоль, 88% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.19 мин, m/z 283.9 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 1-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол

Борогидрид натрия (67 мг, 1.8 ммоль) медленно добавляли к раствору 1-(3,5-дибром-1,2,4-триазол1-ил)пропан-2-она (250 мг, 0.88 ммоль) и MeOH (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали NH4Cl (водным насыщенным) и экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции высушивали с помощью фазового разделителя и выпаривали под вакуумом с получением 1-(3,5-дибром-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола (257 мг, 0.9 ммоль, 100% выход) в виде бесцветного масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.16 мин, m/z 286.0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 83: 2-[3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси]-N-изопропилацетамид

К раствору 2-(4-бром-3-хлор-фенокси)-N-изопропилацетамида (1 г, 3.26 ммоль), ацетата калия (960 мг, 9.8 ммоль) и бис(пинаколато)диборона (1240 мг, 4.9 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (238 мг, 0.33 ммоль), и реакцию нагревали при 85°С в атмосфере N₂ в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фазовый разделитель, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток переносили в DCM, промывали водой, насыщенным рассолом, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением 2-[3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-Nизопропилацетамида (1.5 г, 3.18 ммоль, 98% выход). ЖХ-МС (ES+, Метод F): 3.79 мин, m/z 354.1 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 2-(4-бром-3-хлорфенокси)-N-изопропилацетамид

Смесь 4-бром-3-хлорфенола (5 г, 24.1 ммоль), 2-хлор-И-изопропилацетамида (4.25 г, 31.3 ммоль), карбоната калия (33.3 г, 241 ммоль) в ацетоне (100 мл) перемешивали при кипении с обратным холо дильником на протяжении ночи.

Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 15-50% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2-(4-бром-3-хлорфенокси)-N-изопропилацетамида (6.9 г, 21.4 ммоль, 89% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод F): 2.31 мин, m/z 306.0 [М+Н]⁺.

Следующие боронатные промежуточные соединения в табл. 21 получали, используя способ, аналогичный представленному для промежуточного соединения 83.

- 176 042028

Таблица 21

Промежуточное соединение 89: 2,2-диметил-1-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-даоксаборолан-2-ил)3,4-дигидро-1 H-изохинолин-2-ил]пропан-1 -он

К раствору 1-(6-бром-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,2-диметилпропан-1-она (500 мг, 1.69 ммоль), ацетата калия (497 мг, 5 ммоль) и бис(пинаколато)диборона (514 мг, 2.0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (247 мг, 0.34 ммоль), и реакцию нагревали при 85°С в атмосфере N₂ в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фазовый разделитель, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Сырое вещество растворяли в DCM и промывали водой, насыщенным рассолом и высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением неочищенного 2,2-диметил-1-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]пропан-1-она (расчетный количественный выход). СВЭЖХ-МС (ES+, Метод F), 3.22 мин, m/z 344.2 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 1-(6-бром-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,2-диметилпропан-1-он OCV О

К перемешанному раствору 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (1000 мг, 4.7 ммоль) и триэтиламина (1.0 мл, 7.0 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли триметилацетилхлорид (0.64 мл, 5.2 ммоль) при 0°С, и раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Добавляли воду (60 мл) и экстрагировали DCM (30 млх3), объединенные органические вещества промывали рассолом и высушивали над Na₂SO₄. Раствор фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением 1-(6-бром-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)-2,2диметилпропан-1-она (1390 мг, 4.7 ммоль, 99% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод F), 4.02 мин, m/z 298.0 [М+Н]⁺.

Следующее соединение получали аналогичным способом.

- 177 042028

Промежуточное соединение 90: 1-[6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-Шизохинолин-2-ил]пропан-1 -он

СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А), 1.79 мин, m/z 316.3 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 91: 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(2,2,2трифторэтил)-3,4-дигидро-1 H-изохинолин

К раствору 6-бром-2-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидро-1H-изохинолина (200 мг, 0.68 ммоль), ацетата калия (200 мг, 2.0 ммоль) и бис(пинаколато)диборона (259 мг, 1.0 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (50 мг, 0.07 ммоль), и реакцию нагревали при 85°С в атмосфере N₂ в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фазовый разделитель, и фильтрат выпаривали под вакуумом. Сырые вещества растворяли в DCM и промывали водой, насыщенным рассолом и высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(2,2,2трифторэтил)-3,4-дигидро-1H-изохинолина (расчетный количественный выход).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.25 (d, J=52.6 Гц, 2Н), 6.54 (s, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.23 (m, 2H), 3.21 - 2.93 (m, 2H), 2.75 - 2.48 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 0.92 (s, 12H).

Стадия 1: 6-бром-2-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидро-Ш-изохинолин

Смесь 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (800 мг, 3.8 ммоль), 2,2,2трифторэтилтрифторметансульфоната (1051 мг, 4.5 ммоль) и карбоната калия (1043 мг, 7.5 ммоль) в NMP (10 мл) перемешивали при 40°С в течение 18 ч.

Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 2% EtOAc в петролейном эфире, с получением 6-бром-2-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидро-1H-изохинолина (800 мг, 2.72 ммоль, 72% выход) в виде бело го твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.1 Гц, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.38 3.28 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.82 (m, 2H).

Пример 248: 1-[6-[5-[(4-циклопропил-1Н-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-1-метил3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил]этанон

Хлороводород (0.38 мл, 1.52 ммоль) добавляли к раствору 1-[6-[5-[(4-циклопропил-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-1-метил-3,4-дигидро-Шизохинолин-2-ил]этанона (32 мг, 0.06 ммоль) в MeOH (5 мл). Смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч и концентрировали под пониженным давлением. Остаток переносили в MeOH (1 мл) и очищали с помощью анионообменной хроматографии (SCX-2 картридж), элюируя 3 М NH3 в MeOH, с получением 1[6-[5-[(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-1-метил-3,4-дигидро-1Hизохинолин-2-ил]этанона (19 мг, 0.04 ммоль, 72% выход) в виде желтого твердого вещества. СВЭЖХМС (ES⁺, Метод В): 3.04 мин, m/z 442.6 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): 13.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 (m, 1Н), 7.60 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.45 (q, J=6.8 Гц, 0.6Н), 5.05 (q, J=6.8 Гц, 0.4Н), 4.43 (m, 0.3Н), 3.82 (m, 0.7Н), 3.76 (s, 3Н), 3.43 (m, 0.5Н), 2.94 (m, 0.5Н), 2.87 (m, 0.5Н), 2.80 (m, 0.5Н), 2.71 (m, 1.0Н), 2.21 (m, 2Н), 2.10 (s, 1.2 Н), 2.07 (s, 1.8Н), 1.45 (d, J=6.8 Гц, 1.1 Н), 1.33 (d, J=6.8 Гц, 1.9Н), 0.99 0.93 (m, 2Н), 0.84 - 0.77 (m, 2Н).

Стадия 1: N-[2-(3-бромфенил)этил]ацетамид

I„ H v r

Смесь 2-(3-бромфенил)этанамина (0.7 мл, 4.9 ммоль), уксусного ангидрида (1 мл, 10.6 ммоль), три

- 178 042028 этиламина (1.4 мл, 10.0 ммоль) и DCM (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляли DCM (50 мл) и промывали NaHCO3 (водным насыщенным) (50 мл). Органическую фазу разделяли и высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением N-[2-(3-бромфенил)этил]ацетамида (1.19 г, 4.92 ммоль, 99% выход). СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.41 мин, m/z 243.9 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 6-бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин

N-[2-(3-Бромфенил)этил]ацетамид (1 г, 4.1 ммоль) смешивали с 83% полифосфорной кислотой (3.4 г, 41 ммоль) и нагревали до 200°С в течение 4 ч. Смесь выливали в перемешиваемую ледяную воду (80 мл), и рН доводили до 10 с помощью 28% водного NH4OH. Водный слой экстрагировали DCM (3x80 мл). Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением 6-бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолина (840 мг, 3.75 ммоль, 91% выход) в виде коричневого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 0.97 мин, m/z 223.7 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин ^Br<^_NH

6-Бром-1-метил-3,4-дигидроизохинолин (520 мг, 2.3 ммоль) растворяли в MeOH (15 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли борогидрид натрия (175 мг, 4.6 ммоль), и реакцию оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч добавляли дополнительный борогидрид натрия (175.0 мг, 4.63 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь останавливали водой (0.1 мл) и добавлением по каплям 4 н. HCl в 1,4-диоксане (3 мл), пока pH смеси не достиг 3-4. Реакцию выпаривали под вакуумом, и полученное в результате твердое вещество растворяли в воде (30 мл). Смесь подщелачивали до pH 11-12 с помощью 5 М NaOH. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x40 мл), и объединенные органические фракции высушивали над Na2SO4 и выпаривали под вакуумом с получением 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (522 мг, 2.3 ммоль, 99% выход) в виде янтарного масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.04 мин, m/z 228.0 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 1 -(6-бром-1 -метил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)этанон

Смесь 6-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (519 мг, 2.3 ммоль) в DCM (15 мл), триэтиламина (0.65 мл, 4.66 ммоль) и уксусного ангидрида (0.33 мл, 3.5 ммоль) перемешивали при 20°С в течение 18 ч, разбавляли DCM (30 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO3 (20 мл). Органическую фазу разделяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-(6-бром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)этанона (380 мг, 1.42 ммоль, 62% выход) в виде желтого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.60 мин, m/z 269.9 [М+Н]⁺.

Стадия 5: 1-[1 -метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин2-ил]этанон

бис(пинаколато)диборон (306 мг, 1.2 ммоль), 1-(6-бром-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2ил)этанон (162 мг, 0.6 ммоль), ацетат калия (178 мг, 1.8 ммоль) и 1,4-диоксан (6 мл) перемешивали и дегазировали в течение 5 мин барботированием N2. Добавляли комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (49 мг, 0.06 ммоль), и смесь дегазировали в течение 5 мин барботированием N2. Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при 90°С. Реакцию выпаривали под вакуумом, и сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 60-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-[1-метил-6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-1 H-изохинолин-2-ил]этанона (126 мг, 0.4 ммоль, 66% выход) в виде бесцветного масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.74 мин, m/z 316.1 [М+Н]⁺.

- 179 042028

Стадия 6: 1 -[6-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3 -ил] -1 -метил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил] этенон

N-(5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (182 мг, 0.44 ммоль), 1-[1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-1Hизохинолин-2-ил]этанон (125 мг, 0.40 ммоль), карбонат калия (137 мг, 0.99 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и воду (0.4000 мл) перемешивали и дегазировали в течение 5 мин барботированием N2. Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (32 мг, 0.04 ммоль), и смесь дегазировали в течение 5 мин барботированием N2. Реакцию подвергали облучению в течение 3 ч при 100°С в условиях микроволнового реактора. Летучие вещества выпаривали, сырой остаток растворяли в DCM и адсорбировали на силикателе. Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% EtOAc в петролейном эфире, получали 1-[6-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5 -ил)амино]-1 -метил-1,2,4-триазол-3 -ил] -1 -метил-3,4-дигидро-1 H-изохинолин-2-ил]этенон (32 мг, 0.06 ммоль, 15% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.64 мин, m/z 526.7 [М+Н]⁺.

Пример 249: 4-циклопропил-N-[5-(2-этил-1 -метил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-6-ил)-2-метил-1,2,4триазол-3 -ил] -1 Н-индазол-5 -амин

4-Циклопропил-N-[5-(2-этил-1 -метил-3,4-дигидро-1 H-изохинолин-6-ил)-2-метил-1,2,4-триазол-3ил]-1H-индазол-5-амин (21 мг, 0.05 ммоль, 88% выход) синтезировали, следуя способу в примере XX, из 4-циклопропил-N-[5-(2-этил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-6-ил)-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (29 мг, 0.06 ммоль). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 2.43 мин, m/z 428.4 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 13.00 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (br. d, J=8.0 Гц, 1 H), 7.51 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2Н), 7.10 (d, J=8.0 Гц, 1 H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3 Н), 2.89 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2Н), 2.60-2.53 (m, 2Н), 2.11 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.6 Гц, 3H), 1.05 (t, J=7.0 Гц, 3H), 0.98 0.92 (m, 2Н), 0.83 - 0.77 (m, 2Н).

Стадия 1: 6-бром-2-этил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолин

Диметилсульфид боран (2.07 мл, 4.13 ммоль) медленно добавляли к раствору 1-(6-бром-1-метил3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)этанона (213 мг, 0.79 ммоль) в безводном THF (8 мл) и охлаждали до 0°С. Смесь затем нагревали до 70°С. После завершения реакцию медленно останавливали MeOH (2 мл) при комнатной температуре и нагревали до 70°С в течение 1 ч, охлаждали, разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали NaHCO₃ (водным насыщенным) (20 мл). Слои разделяли, и органическую фазу высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Сырой материал растворяли в MeOH (2 мл) и очищали с помощью анионообменной хроматографии (SCX-2 картридж), элюируя 3.5 М NH3 в MeOH, с получением 6-бром-2-этил-1-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолина (173 мг, 0.68 ммоль, 85% выход) в виде желтого масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.07 мин, m/z 255.9 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 2-этил-1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-1Низохинолин

Промежуточное соединение из примера 248, стадия 5, 6-бром-2-этил-1-метил-3,4-дигидро-1Hизохинолин (75 мг, 0.3 ммоль), бис(пинаколато)диборон (150 мг, 0.59 ммоль), ацетат калия (87 мг, 0.89 ммоль) и 1,4-диоксан (3 мл) получали после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2-этил-1-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолина (36 мг, 0.12 ммоль, 40% выход) в виде желтого масла. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.26 мин, m/z 302.1 [М+Н]⁺.

- 180 042028

Промежуточное соединение 92: №этил-2,2,2-трифтор-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2 -ил) фенил]этанамин

В 50 мл колбу загружали 2,2,2-трифтор-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]этанамин (150 мг, 0.5 ммоль), MeOH (5 мл) и ацетальдегид (0.03 мл, 0.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и медленно добавляли борогидрид натрия (28 мг, 0.75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного 1 ч. Реакцию останавливали Na₂CO₃ (водным насыщенным) и экстрагировали DCM и EtOAc. Органические фракции выпаривали под вакуумом, и остаток растворяли в DCM. Нерастворившиеся вещества отфильтровывали, и фильтрат выпаривали под вакуумом с получением N-этил-2,2,2-трифтор-1[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этанамина (108 мг, 0.33 ммоль, 66% выход) в виде прозрачного масла. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.68 мин, m/z 330.1 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанамин

В 250-мл круглодонную колбу загружали 4-бром-2,2,2-трифторацетофенон (1.5 г, 5.9 ммоль) и толуол (30 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям литий бис(триметилсилил)амид (6.5 мл, 6.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и медленно добавляли диметилсульфид боран (5.9 мл, 11.8 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного 1 ч, охлаждали до 0°С и добавляли 2 н. NaOH (9 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем разделяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали водой и рассолом, высушивали с помощью фазового разделителя и выпаривали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 0% до 70% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанамина (1339 мг, 5.27 ммоль, 88.9% выход) в виде бесцветной жидкости. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.27 мин, m/z 256.0 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 93: 1-2,2,2-трифтор-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил] этанамин

В 100-мл круглодонную колбу загружали 1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанамин (1.34 г, 5.27 ммоль), бис(пинаколато)диборон (1605 мг, 6.32 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (430 мг, 0.53 ммоль) и ацетат калия (1550 мг, 15.8 ммоль) и продували азотом. 1,4-Диоксан (24 мл) дегазировали барботированием N₂ и затем добавляли к смеси, и суспензию перемешивали при 90°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным рассолом и выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в DCM, адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 0% до 60% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2,2,2-трифтор-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этанамина (917 мг, 3.05 ммоль, 58% выход) в виде прозрачного масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.48 мин, m/z 302.1 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 94: N-этил-2,2-дифтор-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил] этанамин

В 100-мл колбу загружали 1-(4-бромфенил)-N-этил-2,2-дифторэтанамин (185 мг, 0.7 ммоль), бис(пинаколато)диборон (214 мг, 0.84 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (57 мг, 0.07 ммоль) и ацетат калия (207 мг, 2.1 ммоль) и продували N2. Дегазированный 1,4-диоксан (3 мл) добавляли к смеси, и суспензию перемешивали при 90°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между DCM и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным рассолом и выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в DCM и выпаривали под вакуумом на силикагеле. Продукт очищали с помощью колоночной хроматогра

- 181 042028 фии на силикагеле, элюируя от 10% до 100% EtOAc в петролейном эфире, затем от 0% до 5% MeOH в

DCM, получением

N-этил-2,2-дифтор-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 ил)фенил]этанамина (115 мг, 0.37 ммоль, 53% выход) в виде прозрачного масла. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.30 мин, m/z 312.3 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 1-(4-бромфенил)-2,2-дифторэтанон

В сухую 100-мл колбу загружали 4-иодобромбензол (2 г, 7.0 ммоль) и THF (20 мл). Раствор охлаждали до -78°С и медленно добавляли раствор n-бутиллития (3.1 мл, 7.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям этилдифторацетат (0.8 мл, 7.8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение дополнительного 1 ч, затем при 0°С в течение 1 ч. Реакцию затем останавливали 1 н. HCl (3 мл) и экстрагировали DCM. Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали с помощью фазового разделителя и выпаривали под вакуумом. Сырой остаток растворяли в DCM, выпаривали под вакуумом на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 0% до 50% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-(4-бромфенил)-2,2-дифторэтанона (1123 мг, 4.78 ммоль, 68% выход) в виде желтой жидкости. СВЭЖХ-МС (ES-, Метод А): 2.05 мин, m/z 233.1 [М-Н]^-.

Стадия 2: 1-(4-бромфенил)-N-этил-2,2-дифторэтанамин

В сухую 100-мл колбу загружали 1-(4-бромфенил)-2,2-дифтор-этанон (287 мг, 1.2 ммоль), MeOH (5 мл), этиламин (1.8 мл, 3.66 ммоль) и изопропоксид титана (IV) (0.7 мл, 2.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 18 ч. Полученную в результате суспензию охлаждали до 0°С и добавляли борогидрид натрия (92 мг, 2.44 ммоль) порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Реакционную смесь останавливали с помощью гидроксида аммония (33% в воде), и растворители удаляли под вакуумом. Остаток суспендировали в EtOAc, и нерастворившиеся вещества (TiO₂) отфильтровывали через слой Целита™. Фильтрат выпаривали под вакуумом, и сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 10% до 100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-(4-бромфенил)-Х-этил-2,2-дифторэтанамина (185 мг, 0.70 ммоль, 58% выход) в виде бесцветного масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.11 мин, m/z 264.0 [М+Н]⁺.

Следующие боронатные промежуточные соединения в табл. 22 были получены с использованием способа, аналогичного представленному на стадии 1 и стадии 2 для примера 343.

Таблица 22

Метод С	Структура	Анализ
Промежуточное соединение 95	о— А /=( О	Метод А, 1.99 мин, m/z 334.3 [М+Н]⁺
Промежуточное соединение 96	~U⁰' / \ /° YAYA	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-c/e) δ 8.45 (1, J = 5.7 Гц, 1Н), 7.72 - 7.41 (ш, ЗН), 3.57 (s, ЗН), 3.34 - 3.18 (m, 2Н), 1.18 1.15 (т, 12Н), 1.14 - 1.09 (т, ЗН).
Промежуточное соединение 97	Хо /=/ о	Метод F, 3.28 мин, m/z 290.2 [М+Н]⁺
Промежуточное соединение 98	/ ¹ со о' ^чо А	Метод F, 3.02 мин, m/z 306.2 [М+Н]⁺
Промежуточное соединение 99	F. -Ао_х /=\ Р апа	Метод F, 2.07 мин, m/z 294.2 [М+Н]⁺
Промежуточное соединение 100	^F\ ^F ^F \ -Хо / А /° А	Метод F, 3.79 мин, m/z 344.1 [М+Н]⁺

- 182 042028

Промежуточное соединение 101	F НО_Ч /А о ,^ВА /А / НО HN^ F	Метод F, 1.80 мин, m/z 230.1 [M+H]⁺
Промежуточное соединение 102 Промежуточное соединение 103 Промежуточное соединение 104 Промежуточное соединение 105 Промежуточное соединение 106 Промежуточное соединение 107	Ύ°' aY р А^в mAv F о— /А р /А /^в А /А /О HN—AJ F о— О 1 Ύ° /=\ р \^F Α^ΒΆΥΛ^ρ / Ύ⁰' / \ ρ AAF А-О_ч /=N о _Т >А JA / 7% HN^	Метод F, 3.53 мин, m/z 312.2 [M+H]⁺ Метод A, 1.81 мин, m/z 429.1 [M+H]⁺ Метод A, 2.10 мин, m/z 483.2 [M+H]⁺ Метод A, 1.86 мин, m/z 344.1 [M+H]⁺ Метод F, 1.50 мин, m/z 219.1 [Mпинакол+Н]⁺ Метод F, 1.70 мин, m/z 195.1 [Mпинакол+Н]⁺
Промежуточное соединение 108	Хо ΛΑ ρ <]	Метод A, 1.67 мин, m/z 288.1 [M+H]⁺
Промежуточное соединение 109	Λο /=Ν Ο F F Τ >А /л A^F7^0 HlA	Метод A, 1.22 мин, m/z 249.0 [Mпинакол+Н]⁺
Промежуточное соединение ПО	Ύθ ΛΑ ρ /ο ~Μην^ W	Метод F, 4.10 мин, m/z 327.10 [M+H]⁺
Промежуточное соединение 111	ΗΟ_χ /=Ν Ο ζ^ΒΥ но Μ; ηνΑ ο—	Метод A, 0.90 мин, m/z 236.9 [M+H]⁺
Промежуточное соединение 112	Ύ°' /⁼\ /Р 7^ο'^Β^/ηνΑ F	Метод A, 1.78 мин, m/z 306.2 [M+H]⁺
Промежуточное соединение 113	ΛΑ Ρ ο—	Метод A, 1.72 мин, m/z 318.2 [M+H]⁺
Промежуточное соединение 114	Ύ⁰ /⁼\ ρ	Метод A, 1.62 мин, m/z 276.2 [M+H]⁺
Промежуточное соединение 115	Ε ^F / ^F/=\ ρ ,^bY / Z^o нА	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Аб) δ 8.49 (t, J = 5.6 Гц, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 7.92 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Гц, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.10 (t, J = 7.4 Гц, ЗН).
Промежуточное соединение 116	R -Ao 2=\ p A^B fA F	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-Аб) δ 8.69 (t, J = 7.3 Гц, 1H), 7.77 - 7.45 (m, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 1.22 - 1.07 (m, 15H).
Промежуточное соединение 117		Метод F, 4.07 мин, m/z 366.10 [M+H]⁺

- 183 042028

Общий способ J: способ получения соединения по изобретению представлен ниже. Дополнительные соединения, которые могут быть получены аналогичным способом, применяя общий способ J, представлены в табл. 23.

Пример 250: 2-[2-хлор-4-[5-(1H-индазол-5-uламино)-1-метuл-1,2,4-триазол-3-ил]феноксu]-Nизопропилацетамид

К перемешанному раствору HCl-MeOH (1.6 М, 3 мл, 4.8 ммоль) добавляли 2-[2-хлор-4-[1-метил-5[(1-тетрагидроnиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]-N-изопропилацетамид (100 мг, 0.19 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колонки с обращенной фазой (40 г, С 18, 50% MeCN в воде) с получением целевого продукта 2-[2-хлор4-[5-(1H-индазол-5-иламино)-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]фенокси]-N-изопропилацетамид (50 мг, 0.11 ммоль, 60% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод F): 2.82 мин, m/z 440.1 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (m, 2Н), 7.5 (dd, J=8.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.79 (s, 3Н), 1.11 (d, J=2.4 Гц, 6Н).

Стадия 1: 2-хлор-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3ил]фенол ό

Смесь N-(5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (250 мг, 0.66 ммоль), 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (337 мг, 1.33 ммоль), карбоната калия (275 мг, 2.0 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (49 мг, 0.07 ммоль) перемешивали при 110°С в воде (4 мл) и 1,4-диоксане (20 мл). Реакционную смесь фильтровали и концентрировали и затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 50% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2-хлор-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5ил)амино]-1,2,4-триазол-3-ил]фенола (200 мг, 0.47 ммоль, 71% выход).

ЖХ-МС (ES⁺, Метод F): 3.10 мин, m/z 425.1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 2-[2-хлор-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3ил] фенокси] -N-изопропилацетамид

Смесь 2-хлор-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3ил]фенола (200 мг, 0.47 ммоль), 2-хлор-N-изопроnилацетамида (96 мг, 0.71 ммоль) и карбоната калия (520 мг, 3.8 ммоль) в ацетоне (15 мл) перемешивали при 65°С в течение 36 ч. Затем фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2-[2-хлор-4-[1-метил-5-[(1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1,2,4-триазол-3ил]фенокси]-N-изопроnилацетαмида (108 мг, 0.20 ммоль, 44% выход). ЖХ-МС (ES⁺, Метод F): 3.76 мин, m/z 524.1 [М+Н]⁺.

- 184 042028

Таблица 23

Пример	Структура	ЖХ-МС	Ή ЯМР
470	0 к Д J J. />Ά_Χ ^н/^NN Н	Метод F, 2.35 мин, m/z 406.2 [Μ+Η]+	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.90 (s, Ш), 8.84 (s, 1Н), 8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Гц, 3H), 7.56 (d, J=8 Гц, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.01 (d, 1=8.8Гц, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.09 (d, J=7.2 Гц, 6H)
471	Ϊ н _ Л 0 /^N~N Η	Метод F, 2.65 мин, m/z 440.1 [М+Н]+	1H ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ 13.36 (s 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s,lH), 7.87 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Гц, 2H), 7.61-7.52 (dd, J = 8.8 Гц, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Гц, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.98- 3.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.09 (d,J = 6.8 Гц, 6H).
472	ηι 0 ? Η __/ /-Х / οΙϊΗχ ^ныХЛ /^ΝΝ Η	Метод F, 3.0 мин, m/z 474.1 [М+Н]+	1H ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Гц, 2H), 7.72 (dd, J = 8.6, 1.8 Гц, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.97- 3.85 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Гц, 6H).
473	F /? / Η __/ ,—\ / Λν-ο^{7 Ν} \ ΑΎΎ Υ>Λ_χ ^Η/^Ν'Ν -- Η	Метод F, 2.62 мин, m/z 424.2 [М+Н]+	1H ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ 12.89 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 7.57 - 7.49 (dd, J = 8.8 Гц, 2H), 7.12(1, J = 8.8 Гц, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.79 (s, 3H) 1.10 (d, J = 6.8 Гц, 6H).
474	ΖΞΕ 0 Ο. ΙΖ^°	Метод F, 2.82 мин, m/z 458.1 [М+Н]+	1H ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.56 (d, J = 8.9
			Гц, 4H), 7.05 (t, J = 8.7 Гц, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.91 (m, J = 6.8 Гц, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Гц, 6H).
475	<ΧΤ ^η Η	Метод F, 2.91 мин, m/z 508.1 [М+Н]+	1H ЯМР (400 МГц, DMSOd₆) δ 13.33 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.67 (d, J = 8.4Гц, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.09-1.08 (d, J = 6.8 Гц, 6H)

- 185 042028

Пример 251: 4-[5-[(4-циклопропил-1Н-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-Nэтилбензамид

Хлороводород (1.65 мл, 6.6 ммоль) добавляли к раствору 4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-этилбензамида (64 мг, 0.13 ммоль) в MeOH (2 мл). Реакцию затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и сырое вещество очищали на картридже SCX SPE. Полученный в результате продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 60-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-[5-[(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-этилбензамида (14 мг, 0.035 ммоль, 26% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 2.91 мин, m/z 402.4 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.48 (t, J=5.5 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (q, J=8.5 Гц, 4Н), 7.49 - 7.27 (m, 2H), 3.79 (s, 3Н), 3.26 (q, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.12 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).

Стадия 1: N-(5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол5-амии

К перемешанному раствору 3,5-дибром-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (7.96 г, 33 ммоль) и 4циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (8.5 г, 33 ммоль) в сухом THF (300 мл) при -20°С в атмосфере азота добавляли раствор бис(триметилсилил)амида натрия (1.0 М в THF) (72.7 мл, 72.7 ммоль). Реакцию затем перемешивали и оставляли нагреваться до 0°С в течение 30 мин. Смесь останавливали насыщенным водным раствором NH₄Cl (150 мл) и экстрагировали EtOAc (250 мл). Слои разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (250 мл). Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением N-(5-бром-2-метил1,2,4-триазол-3-ил)-4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (11.05 г, 26.5 ммоль, 80% выход) в виде кремового твердого вещества.

СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.65 мин, m/z 417.3/419.3 [М+Н]⁺.

Стадия 2: метил 4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3 -ил] бензоат

К перемешиваемому раствору N-(5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4-циклопропил-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (9 г, 21.6 ммоль) и 4-(метоксикарбонил)бензолбороновой кислоты (4.7 г, 25.9 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) и воде (40 мл) добавляли карбонат калия (9 г, 65 ммоль). Смесь тщательно дегазировали азотом, затем добавляли комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (0.88 г, 1.08 ммоль). Суспензию дегазировали в течение 5 мин и затем перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 100 мл воды и 250 мл EtOAc. Органические вещества сначала промывали 100 мл насыщенного рассола, затем органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением коричневого полутвердого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром с получением метил 4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]бензоата (9.65 г, 20.4 ммоль, 95% выход) в виде кремового твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.85 мин, m/z 473.6 [М+Н]⁺.

- 186 042028

Стадия 3: 4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3-ил]бензойная кислота

Водный раствор 2 М гидроксида натрия (51 мл, 102 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии метил

4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3 ил]бензоата (9.65 г, 20.4 ммоль) в THF (150 мл) и MeOH (150 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.

Органический растворитель удаляли под вакуумом, и водные слои разбавляли 350 мл воды, доводили до pH 4 добавлением 4 М HCl и экстрагировали 500 мл DCM. Органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением кремового твердого вещества. Твердое вещество суспендировали с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 4-[5-[(4циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]бензойной кислоты (8.7 г, 19 ммоль, 93% выход) в виде бледно-кремового твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.60 мин, m/z 459.5 [М+Н]⁺.

Стадия 4: 4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3 -ил] -N-этилбензамид

Пропилфосфоновый ангидрид (0.1 мл, 0.33 ммоль) добавляли к перемешанному раствору Nдиизопропилэтиламина (0.11 мл, 0.65 ммоль), этиламина в THF (2 М) (0.07 мл, 1.09 ммоль) и 4-[5-[(4циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]бензойной кислоты (100 мг, 0.22 ммоль) в DCM (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакцию промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом, и высушивали с помощью фазового разделителя. Полученный в результате раствор адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1метил-1,2,4-триазол-3-ил]-Х-этилбензамида (64 мг, 0.13 ммоль, 60% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.59 мин, m/z 486.6 [М+Н]⁺.

Пример 252: N-циклопропил-4-[5-[(4-этил-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксибензамид

Хлороводород (4.0 М в диоксане) (2.24 мл, 9.0 ммоль) медленно добавляли к перемешанному раствору N-циклопропил-4-[5-[(4-этил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)αмино]-1-метил-1,2,4-триазол3-ил]-2-метоксибензамида (85 мг, 0.16 ммоль) в MeOH (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Бледно-желтый раствор выпаривали под вакуумом и очищали с помощью картриджа SCX SPE. Полученный в результате продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 30-100% EtOAc в петролейном эфире, и выпаривали под вакуумом с получением N-циклопропил-4-[5-[(4-этил-1H-индазол-5-ил)αмино]-1-метил1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксибензамида (10 мг, 0.023 ммоль, 14% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод В): 3.19 мин, m/z 432.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.3 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.45 (d, J=1.4 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=7.9, 1.4 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=8.7, 1.0 Гц, 1H), 7.27 (d, J=8.7 Гц, 1H), 3.85 (s, 3Н), 3.75 (s, 3Н), 2.93 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 1.23 (t, J=7.5 Гц, 3Н), 0.74 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.49 (m, 2H).

- 187 042028

Стадия 1: метил 4-[5-[(4-этил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол3 -ил] -2-метоксибензоат

X о— н о— ν Д J Т

Ν-ΧΧ /^ΝΝ

Сх°

[3-Метокси-4-(метоксикарбонил)фенил]бороновую кислоту (435 мг, 2.07 ммоль), Ν-(5-6ρομ-2метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4-этил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (800 мг, 1.97 ммоль) и карбонат калия (573 мг, 4.15 ммоль) растворяли/суспендировали в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (4 мл). Реакционную смесь полностью дегазировали барботированием азота. Затем добавляли комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (161 мг, 0.2 ммоль) с последующей дополнительной дегазацией, и затем реакцию нагревали до 90°С в течение 18 ч. Реакцию выпаривали под вакуумом на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 25-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением метил 4-[5-[(4-этил-1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксибензоата (755 мг, 1.54 ммоль, 78% выход) в виде бледно-желтой смолы. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.73 мин, m/z 491.5 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 4-[5-[(4-этил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2метоксибензойная кислота, гидрохлорид

ХХ^онХи ХХХХ ό

Гидроксид натрия 2.0 М (6.0 мл, 12 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии этил 4-[5-[(4этил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксибензоата (755 мг, 1.5 ммоль) в THF (10 мл) и MeOH (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию выпаривали под вакуумом и затем растворяли в воде. pH затем доводили до 2 добавлением 2.0 М HCl, и полученное в результате твердое вещество экстрагировали EtOAc (х2). Органические вещества промывали насыщенным рассолом и высушивали над MgSO₄ Растворитель удаляли под вакуумом, и полученное в результате твердое вещество растирали в диэтиловом эфире, фильтровали и промывали дополнительным диэтиловым эфиром с получением 4-[5[(4-этил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксибензойной кислоты, гидрохлорида (505 мг, 0.98 ммоль, 66% выход) в виде бежевого твердого вещества. СВЭЖХМС (ES⁺, Метод А): 1.56 мин, m/z 477.5 [М+Н]⁺.

Стадия 3: N-циклопропил-4-[5-[(4-этил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3-ил]-2-метоксибензамид

К перемешанному раствору 4-[5-[(4-этил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксибензойной кислоты (80 мг, 0.17 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0.09 мл, 0.5 ммоль) и циклопропиламина (0.02 мл, 0.34 ммоль) в THF (5 мл) добавляли пропилфосфоновый ангидрид (0.08 мл, 0.25 ммоль), и раствор перемешивали в течение 16 ч. Бледно-желтый раствор выпаривали под вакуумом на силикагеле, и сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 30-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением N-циклопропил-4-[5-[(4-этил1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метоксибензамида (85 мг, 0.16 ммоль, 97% выход) в виде бесцветной смолы. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.65 мин, m/z 516.5 [М+Н]⁺.

Следующие примеры (250), описанные в табл. 24, были получены способом, аналогичным представленному в примерах 251, 252. Могут быть использованы различные реагенты сочетания, отличные от описанных на стадии 1 примера 251, такие как BOP, PyBOP, EDC/HoBT, HATU или ацилхлорид.

- 188 042028

Таблица 24

Пример	Структура	ЖХ-МС	¹II ЯМР
253	1 м г-X ^HN\ N АЛ/ \ АД J I νΑΑ /^Ν'Ν '— Н	Метод F, 2.39 мин, m/z 396.1 [Μ+Η]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1Н), 8.55 (s, 1H), 8.48 (t, J=5.2 Гц, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.57 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 1.12 (1, J=6.8 Гц, ЗН)
254	Cl CI / 1 н J ΗΝ-⁷ /xAAvN / \—Ζ АД J ГААа/Л /Ν-_ν '—' ^u Η	Метод F, 2.57 мин, m/z 430.0 [М+Н]⁺	ΉЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.4 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43 (t, J=5.2 Гц, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.27-3.2 (m, 2H), 1.1 (t, J=7.2 Гц, ЗН)
255	АА-АЛ /^Ν Ν Η	Метод F, 2.81 мин, m/z 456.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.4 (s, 1H), 8.62 (d, J=7.2 Гц, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.73-0.7 (m, 2H), 0.6-0.57 (m, 2H)
256	Cl οι / 1 Η J HN--V ΛΑ/ ' а Д τ АД ο νΑΑ /^ΝΝ ^υ Η	Метод F, 3.07 мин, m/z 458.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.4 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
257	ϊ μ /—\ HN-Д' /х/О\А АА/ \ АД J Τ ο /^ΝΝ Η	Метод F, 2.90 мин, m/z 424.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.4 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.877.85 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)
258	j¹ Η __ HN—Д /-^Αχ/Ν Ν /=\/ А VU А-,а-/ъ Η	Метод F, 2.60 мин, m/z 422.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.4 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.57 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.74-0.71 (m, 2H), 0.61-0.58 (m, 2H)
259	? η Д’ hn-ДД Λ\7 ⁴⁷ \ Д Τ Τ ο /^ΝΝ — Η	Метод F, 1.95 мин, m/z 471.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.41 (s, 1H), 8.89 (d, J=6.8 Гц , 1H), 8.61 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.82-7.8 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.6 Гц , 1H), 4.4-4.35 (m , 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (t, J=6 Гц , 2H), 2.95 (t, J=6 Гц , 2H), 2.24 (s, 3H)
260	\ /^ΖΙ	Метод F, 2.12 мин, m/z 445.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.4 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.6(s, 1H), 8.36 (d, J=4.8 Гц, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.0 (q, Jl=8 Гц, J2=14 Гц , 4H), 7.58 (q, Л=8.4 Гц, 12=16.4 Гц , 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 3.83 (s, 3H)
261	w Χλ^α Η	Метод F, 3.06 мин, m/z 444.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.190(s, 1H), 7.98(1, 8.8Гц, 4H), 7.77 (d, J=8 Гц, 2H), 7.62-7.55(m, 2H), 7.35(1, 1=8.4Гц, 2H), 7.1 (t, 1=7.2Гц, 1H), 3.82(s, 3H)
262	? Η \__ ην-Α /-^ΑχχΝχΜΜ ?=Α_/ А Д Д Τ Χ\_/ό νΑ^ /Ν-ν Η	Метод F, 2.56 мин, m/z 410.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.36 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (1, J=5.6 Гц, 1H), 8.09(s, 1H), 7.81(d, J=8 Гц, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65-7.6 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.11 (1, J=7.2 Гц, ЗН)
263	? Η _ HN-ДД ,^АЛхД АА/ АД J Τ />Α/Λ N-V /Ν-Ν ^ν Η	Метод F, 1.85 мин, m/z 437.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.42 (s, 1H), 9.07-9.05 (d, J = 6.4 Гц, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 4H), 7.59-7.54 (m, 2H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.09 (1, J = 8.4 Гц, 2H) 3.81 (m, 5H), 2.68 (s, 3H)

- 189 042028

264	Ά \ /¹1	Метод F, 2.87 мин, m/z 452.1 [Μ+Η]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.39 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.24 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.68 - 7.70 (m, IH), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.46 - 7.48 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.71 - 0.72 (m, 2H), 0.59 - 0.60 (m, 2H).
265	ϊ¹ И ^C% ΗΝ-Χ /^ζΑν^ν ΡΡ—А vV Η	Метод F, 2.59 мин, m/z 430.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.36 (s, IH), 8.62 (t, 1=5.2Гц, IH), 8.57 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.59 (s, IH), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.8 Гц, IH), 7.53 (d, J=8.8 Гц, IH), 3.8 (s, 3H), 3.32-3.27(m, 2H), 1.12 (t, J=7.2 Гц, ЗН)
266	CI ,^Ν=\ z-JLUn ^ΝΡΧ Jj Ν УУ Ο /Ν-_ν ^u Η	Метод F, 2.53 мин, m/z 445.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.39 (s, IH), 10.78 (s, IH), 8.58 (s, IH), 8.39 (d, J=4.8 Гц, IH), 8.18 (d, J=8.4 Гц, IH), 8.1 (s, IH), 8.05 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.94 (d, J=8.4 Гц , 2H), 7.86-7.82 (m, IH), 7.59 (q, Л=8.8 Гц, 12=21.2 Гц , 2H), 7.18-7.15 (m, IH), 3.82 (s, 3H)
267	7 7 %	Метод F, 1.93 мин, m/z 467.2 [М+Н]⁺	ΉЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.44 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.41 (d, J = 6.9 Гц, IH), 8.09 (s, IH), 7.67 (d, J = 8 Гц, IH), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.51 (s, IH), 7.48 (d, J - 8.0 Гц, IH), 4.45 - 4.36 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 2.93 (t, J = 6.7 Гц, 2H), 2.24 (s, 3H).
268	Α Η ΑΑ° X -Π	Метод В, 3.35 мин, m/z 450.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.39 (s, IH), 9.20 (t, J = 6.3 Гц, IH), 8.59 8.54 (m, IH), 8.35 (s, IH), 8.10 (s, IH), 8.02 (m, IH), 7.86 (m, IH), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 4.08 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
269	ο₄ CI >-ΝΗ 1 Η __/ V /=\ Ρ AjT J Ν PJ Ν-Ά^ /Ν'Ν '—' Η	Метод В, 3.03 мин, m/z 408.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.39 (s, IH), 8.53 (d, J = 4.1 Гц, 2H), 8.27 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.95 (m, IH), 7.77 (m, IH), 7.58 (q, J =8.8 Гц, 2H), 7.45 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.85 (m, IH), 0.68 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H).
270	C) Cl ν^ΝΗ ι ^Η ^-Γ γζ^ζΑχχ^Νχ^Ν /=4 / ^ΝΡΙ J У Ν^Α /^Ν'Ν Η	Метод В, 3.18 мин, m/z 410.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.39 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.33 (d, J = 7.8 Гц, IH), 8.29 (t, J= 1.7 Гц, IH), 8.10 (s, IH), 7.95 (m, IH), 7.80 (m, IH), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Гц, IH), 4.16 - 4.01 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Гц, 6H).
271	Η ? ΗΝ-Ζ Ν Д Τ Ν Ό /Ν-ν ^u η Τ CI	Метод F, 2.95 мин, m/z 440.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.43 (s, IH), 9.07 (s, IH), 8.18-8.16 (m, 2H), 7.94 (d, J=8 Гц, IH), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, IH), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.4 Гц, 6H)
272	V ° / d ζ—Ζ ΗΝ⁷ ζ^^Α^ν ν /А/ ν Д Τ Τ /лрАД Ν^χΑ _ζ ^ν'Ν ^w Η	Метод В, 3.23 мин, m/z 432.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.17 (t, J = 5.7 Гц, IH), 8.06 (t, J = 1.2 Гц, IH), 7.75 (d, J = 8.0 Гц, IH), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, IH), 1.11 (t, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 2H).
273	yy_VN Apy ^ыУУ СТ У УУ ο ζ^ΝΝ — Η	Метод В, 3.46 мин, m/z 446.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.91 (d, J = 7.7 Гц, IH), 7.71 (d, J = 7.9 Гц, IH), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 4.14 - 3.97 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, IH), 1.16 (d, J = 6.6 Гц, 6H), 1.02 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 2H).
274	V ο— Л^-УчАх^Ьк Λχ-Ο ΗΝ—< <Υ Ύ Τ >-\jr μ νΑζ /Ν-ν A η	Метод В, 3.17 мин, m/z 476.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.00 (s, IH), 8.22 (s, IH), 8.06 (d, J = 1.2 Гц, IH), 7.74 (d, J = 7.9 Гц, IH), 7.45 - 7.31 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.4 Гц, IH), 4.44 (s, 2H), 3.91 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.13 (m, IH), 1.08 (d, J = 6.6 Гц, 6H), 1.02 - 0.90 (m, 2H), 0.89 - 0.77 (m, 2H)
275	ζ ζζ' ₄ ζζ % ζ 1	Метод В, 2.51 мин, m/z 473.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 8.17 (s, IH), 7.87 (d, J = 8.2 Гц, IH), 7.70 (d, J = 1.4 Гц, IH), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.4 Гц, IH), 7.44 (m, 2H), 4.61 (p, J = 6.9 Гц, IH), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.45 (s,

- 190 042028

			ЗН), 2.14 (m, 1Н), 1.11-0.98 (m, 2Н), 0.96 - 0.81 (m, 2Н) 3 NH не наблюдались
276	ϊ Η / HN—\.^F ,^Α^Ν Ν ΛΑ/ ¥-F ч Д J Σ « 4_/ό f Ν'^^ ζ^Ν'Ν Η	Метод В, 3.38 мин, m/z 470.5 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, IH), 8.95 (t, J = 6.4 Гц, IH), 8.30 (s, IH), 8.07 (s, IH), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, IH), 4.05 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 - 2.08 (m, IH), 1.03 - 0.90 (m,2H), 0.89-0.76 (m, 2H)
277	] Η __/ ΗΝ—\ /^Α^Ν^Ν / ' Ч Д J Γ Η/Λ n-У /^ΝΝ — Η	Метод В, 3.00 мин, m/z 416.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, IH), 8.28 (s, IH), 8.23 (t, J = 5.6 Гц, IH), 8.10 - 8.04 (m, IH), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.7 Гц, IH), 3.78 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, IH), 1.11 (t, J = 7.2 Гц, ЗН), 1.02 - 0.90 (m, 2H), 0.89 - 0.78 (m, 2H).
278	ν / Уду VU лЛ-П^FΗ	Метод В, 3.04 мин, m/z 486.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.01 - 12.96 (m, IH), 9.13 (t, J = 6.3 Гц, IH), 8.23 (s, IH), 8.06 (d, J = 1.3 Гц, IH), 7.73 (d, J = 7.9 Гц, IH), 7.55 (d, J = 1.6 Гц, IH), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Гц, IH), 7.41 (d, J = 8.8 Гц, IH), 7.36 (d, J = 8.8 Гц, IH), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, IH), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.87 - 0.78 (m, 2H).
279	V ^/ _JL·^ N НДЛ n^z j T T />А/Л /^N'N ^U H	Метод В, 2.72 мин, m/z 432.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.01 - 12.96 (m, IH), 8.51 (t, J = 5.6 Гц, IH), 8.21 (s, IH), 8.06 (t, J = 1.2 Гц, IH), 7.67 (d, J = 8.0 Гц, IH), 7.49 (d, J = 1.6 Гц, IH), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.7 Гц, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Гц, IH), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 2.15 (m, IH), 1.13 (t, J= 7.2 Гц, ЗН), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 2H).
280	V ° .= H 7 HN—\ F ζ-υΑΑχΛ Λγ—Ζ У-f ч Д J Σ ν Ч—/ Ό F νΑ^ /^N'N ^U Η	Метод В, 3.54 мин, m/z 486.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, IH), 8.66 (t, J = 6.4 Гц, IH), 8.35 (s, IH), 8.07 (s, IH), 7.77 (d, J = 8.0 Гц, IH), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, IH), 1.02 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 2H).
281	] Η ,___k HN-yF ^N ^Ν _ч У\__7 У-F ^Nd J N Ч-Д/О F nA^ z^N'N -' Η	Метод В, 3.38 мин, m/z 482.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.01 (s, IH), 9.17 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.06 (d, J = 1.2 Гц, IH), 7.91 - 7.83 (m, 4H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, IH), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 1.14 (s, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.86 0.79 (m, 2H).
282	^γ0γΛ/°\-4° \ VУ Д/АУЧ н	Метод В, 3.28 мин, m/z 430.5 [М+Н]⁺	ЩЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.01 (s, IH), 8.31 (s, IH), 8.15 (d, J= 8.2 Гц, IH), 8.06 (s, IH), 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 3.91 (p, J = 7.0 Гц, IH), 3.78 (s, 3H), 2.13 (m, IH), 1.60 - 1.41 (m, 2H), 1.12 (d, J= 6.6 Гц, ЗН), 0.96 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 5H).
283	\| н ___ о Г> /^\-4 [ Ч⁷ Д J I OJhn-⁷ N^\z z^NN Η	Метод В, 3.18 мин, m/z 428.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.01 (s, IH), 8.57 (t, J= 5.7 Гц, IH), 8.31 (s, IH), 8.06 (t, J = 1.2 Гц, IH), 7.93 - 7.80 (m, 4H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6.2 Гц, 2H), 2.14 (m, IH), 1.08 - 0.99 (m, IH), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 0.46 - 0.39 (m, 2H), 0.25 - 0.19 (m, 2H).
284	1 Η __ ΗΝ-\ . ΖΑ-Ζ Ο J ν ^V_/o fF nAA z^N ⁿ — H	Метод В, 2.88 мин, m/z 468.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, IH), 8.78 (t, J = 6.3 Гц, IH), 8.33 (s, IH), 8.07 (t, J = 1.1 Гц, IH), 7.95 - 7.85 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 5.49 (t, J = 6.4 Гц, IH), 3.80 (s, 3H), 3.85-3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, IH), 1.02 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.78 (m, 2H).
285	ZLAn /У^-/г VU ХУГЛ, ^FH	Метод В, 3.31 мин, m/z 470.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.05 - 13.00 (m, IH), 8.70 (t, J = 5.6 Гц, IH), 8.33 (s, IH), 8.07 (t, J = 1.2 Гц, IH), 7.95 - 7.81 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, IH), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.83 (m, 2H)

- 191 042028

286	ΡνΑΑΑΐΥ CU он Η	Метод В, 2.80 мин, m/z 446.4 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.05 - 12.99 (m, 1Н), 8.32 (s, 1H), 8.26 (t, J = 6.1 Гц, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (d, J = 6.1 Гц, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.87-0.78 (m, 2H).
287	ΞΕΖ У ΖΞ Η 0	Метод В, 2.88 мин, m/z 428.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Гц, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Гц, 2H), 7.41 (t, J = 6.5 Гц, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
288	ΐζ Υ \ Η ο я ο	Метод В, 2.70 мин, m/z 444.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 9.1, 7.1 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 30.2, 5.4 Гц, 1H), 4.37 (dq,J= 43.1, 5.8 Гц, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 2H), 0.83 (m, 2H)
289	ϊ Η _ ΗΝ-χΥ ⁿCa J Υ ν./ ο ζ^ΝΝ Η	Метод В, 3.52 мин, m/z 444.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.42 - 8.26 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (q, J = 8.5 Гц, 4H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09 (d, J = 6.3 Гц, 2H), 2.13 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.82 (m, 2H).
290	Υ Η ΗΝ—\ _c Ν Υ\7 Y^f 4 J J У # 4-4/ О F nY^ z^N'N ^и н	Метод В, 3.07 мин, m/z 438.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.5 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (q, J = 8.5 Гц, 4H), 7.49 - 7.27 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.12(1, J =7.2Гц, ЗН), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
251	1 н HN—\ Си М™ Η	Метод В, 2.91 мин, m/z 402.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.5 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (q, J = 8.5 Гц, 4H), 7.49 - 7.27 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (q, 2H под пиком воды), 2.13 (m, 1H), 1.12 (t, J = 72 Гц, ЗН), 1.02 0.92 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
291	ϊ н __ ΗΝ A _ΖΝΗ₂ /αΑ/^νυ^νχ Υ\-Ζ к ν J Τ Τ />γ/Λ ' νΎυ ζ^Ν'Ν — Η	Метод В, 2.41 мин, m/z 445.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 13.03 (br s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.21 (d, J= 6.12 Гц, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.04 (s, 6H), 0.97 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
292	1 Η __ ΗΝ—\ ^νΠ Υ Τ Η/Λ / νΥα ζ^ν'Ν — Η	Метод В, 3.32 мин, m/z 430.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 13.02 (s, 1H), 8.47 (t, J= 5.80 Гц, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (q, J= 8.45 Гц, 4H), 7.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (t, J= 6.42 Гц, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.89 (d, J= 6.85 Гц, 6H), 0.83 (m, 2H).
293	\| Η ,—χ ΗΝ-\ zJv^NY Υ\—4 ^°н nJ J У ζ^ν'Ν Η	Метод В, 2.75 мин, m/z 444.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, CDC1₃) δ 13.02 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 4H), 7.40 (m, 2H), 4.75 (t, J= 5.78 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (d, J= 5.87 Гц, 2H), 2.14 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).
294	ϊ η __ HN-VJ /Jv^Nv^N Υ\_7 A J J Γ '^Л/Л N0C /Ν'-N ^υ Η	Метод В, 3.10 мин, m/z 428.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90-7.76 (m, 4H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.03 - 0.90 (m, 2H), 0.83 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H), 0.64-0.55 (m, 2H).
295	ζ^ IZ ΖΙ Η ό 1 I ° Ρ\	Метод В, 3.10 мин, m/z 416.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 4H), 7.47 - 7.28 (m, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Гц, 6H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H).

- 192 042028

296	ϊ Η ,___ ο ο. AU Η	Метод Β, 2.88 мин, m/z 446.3 [Μ+Η]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1Н), 8.97 (t, J = 5.8 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (q, J = 8.6 Гц, 4H), 7.42 (t, J = 7.6 Гц, 2H), 4.01 (d, J = 5.8 Гц, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
297	It! г—χ hn-Af Ν /=\_/ У-F Ν, I J T F /N-n -- H	Метод В, 3.43 мин, m/z 470.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.87 (d, J= 8.72 Гц, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.37 (d, J= 7.01 Гц, ЗН), 0.97 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
298	F 1 H __ HN—\J ^F z-^Ax/N^N XA—Y ч 1 J I ^ν/Λ νΆΑ _z ⁿ--n ^u H	Метод В, 3.37 мин, m/z 478.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.59 (d, J= 7.20 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (q, J= 8.42 Гц, 4H), 7.40 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.84 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
299	V^{4 T}%° о я IZ >-^3 C _Zzi z	Метод В, 2.93 мин, m/z 432.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.57 (d, J= 3.84 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (q, J= 7.70 Гц, 4H), 7.40 (q, J= 7.51 Гц, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
300	V Λ=Ν ALk^n /лТ^¹' VU X ААЛ Η	Метод В, 2.91 мин, m/z 454.3 [М+Н]⁺	Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (q, J= 7.63 Гц, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
301	V нЛ— I Η __ ΗΝ-Χ ζ-Α^Νχ^Ν /==4/ Υ-0 ^ΝΠ J Ν Ht/Λ 0 ⁴ν-4Α /^ν'Ν ^υ Η	Метод В, 3.43 мин, m/z 488.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.90 (s, 4H), 7.43 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 0.94 (d, J = 6.8 Гц, ЗН), 0.86-0.81 (m, 2H).
302 303 304 305	V ^Ηχ—\ ] Η ΗΝ-Χ z-^Ax-n ν ЛА / \-ο₄ чД j Д Ό о ν^Α /Ν-_ν ^-^{7 u}Η V α° Η __ HN—\ 1 чд j γ αΑ_/ό νΆΑ ν-_ν ^-^{7 υ}Η \ ^Η γ Ал АЛдлАн Cf J Γ ^Ά/Λ ο Ν^Λ _ζ ^Ν~Ν ° Η но ϊ Η __ ΗΝ-Χ / /-уД/ИА ΛΛ-Ζ ⁴— Ч Д τ τ ν_Χ Ν^ΑΑ /Ν-ν Η	Метод В, 3.64 мин, m/z 502.5 [М+Н]⁺ Метод В, 2.84 мин, m/z 444.4 [М+Н]⁺ Метод В, 3.64 мин, m/z 502.5 [М+Н]⁺ Метод В, 3.02 мин, m/z 472.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1Η), 8.75 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.93-7.87 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.00-0.95 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.5 Гц, ЗН), 0.88 (d, J = 6.5 Гц, ЗН), 0.860.81 (m, 2H). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1Η), 8.55 (d, J = 6.5 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.91-7.85 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.93-7.87 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.80 Гц, ЗН), 0.87 (t, J= 7.4 Гц, ЗН), 0.85-0.81 (m, 2H). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1Η), 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.0 Гц, 1H), 8.07 (br.s, 1H), 7.90-7.85 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.60 (d, J = 5.2 Гц, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.32-1.14 (m, 4H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.87-0.80 (m, 2H).
306	1 Η _ ΗΝ^ /--Α^Ν Ν /=\/ Υ-ΝΗ₂ν j Τ Τ ΑνΑο Ο^ΖnAC Α'Ν Η	Метод В, 2.56 мин, m/z 431.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.9 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 4H), 7.50 - 7.33 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 3.81 (d, J = 5.0 Гц, 5H), 2.14 (d, J = 5.5 Гц, 1H), 0.98 (t, J = 7.1 Гц, 2H), 0.83 (d, J = 4.5 Гц, 2H).

- 193 042028

307	r—NH F Is vU γΑ H	Метод В, 2.87 мин, m/z 511.4 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1Н), 8.32 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.40 (q, J = 10.1, 9.4 Гц, 4H), 7.32 (d, J = 5.1 Гц, 1H), 5.17 (t, J = 5.7 Гц, 2H), 4.50 (d, J = 5.7 Гц, 2H), 4.10 (q, J = 5.2 Гц, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.08 (d,J = 4.7 Гц, 1H),2.13 (m, 1H), 0.96 (m, 2H),0.860.78 (m, 2H).
308	Y h __ о он ^N ЛЛЭ ( ^N ₄ J T T 4—# HnA J nW^ n-_n ⁿ¹'¹ H	Метод В, 3.14 мин, m/z 472.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆ + D₂O) δ 8.06 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.797.74 (m, 2H), 7. 73 (s, 1H), 7. 42-7.35 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.77-1.58 (m, 4H), 1.58-1.46 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.78-0.72 (m, 2H). 3 NH не наблюдались.
309	\| h ,___, оно_ч /^A^n n /Лэ ) AJU H \	Метод В, 3.23 мин, m/z 474.4 [М+Н]⁺	*H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆ + D₂O) δ 8.07-8.02 (m, 2Η), 7.88-7.84 (m, 2Н), 7.84-7.80 (m, 2Н), 7.42-7.35 (m, 2Н), 4.04 (m, Ш), 3.76 (s, ЗН), 3.39 (dd, J = 10.7, 6.0 Гц, 1H), 3.32 (dd, J= 10.7, 6.0 Гц, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.49-1.29 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.6 Гц, ЗН), 0.84 (d, J = 6.6 Гц, ЗН), 0.80-0.74 (m, 2H). 3 NH не наблюдались.
310	V л^он Yv« rvn vU JAH / H	Метод В, 2.86 мин, m/z 446.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆ + D₂O) δ 8.08 (s, 1Η), 8.05 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.90-7.83 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 10.8, 6.0 Гц, 1H), 3.38 (dd, J= 10.8, 6.0 Гц, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Гц, ЗН), 0.82-0.77 (m, 2H) 3 NH не наблюдались
311 312 313 314 252 315	F. ^F I и x^FN /Л/ ) N 1 J I, V_/o HO nXz /^N-N - H JzG rd Ύ лп^А H ^x X p— / 1 tl л-Z hn--⁷ чJ J I //Л/Л nW /Ν—n ^-^{7 u} H Ί H f HN—/ z~WW^N г\1 ' ^NCX J ν Η/Λ nW /ⁿ~-n — H Ί N /-(^{0 ΗΝ}Ά /-Y/^Nv^N / \W a j J Г о/Л nWV /^NN H nA AWW H 0—	Метод В, 3.07 мин, m/z 486.4 [М+Н]⁺ Метод В, 3.17 мин, m/z 428.4 [М+Н]⁺ Метод В, 3.14 мин, m/z 420.4 [М+Н]⁺ Метод В, 3.37 мин, m/z 434.6 [М+Н]⁺ Метод В, 3.19 мин, m/z 432.3 [М+Н]⁺ Метод В, 2.46 мин, m/z 461.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.79 (d, J= 8.92 Гц, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 4H), 7.41 (m, 2H), 5.17 (t, J= 6.02 Гц, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.84 (m, 2H). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.42 (d, J= 4.28 Гц, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.06 (d, J= 6.04 Гц, ЗН), 0.95 (m, ЗН), 0.82 (m, 2H), 0.74 (m, 1H), 0.48 (m, 1H) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.03 (d, J = 1.5 Гц, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 8.12 (m, 2H), 7.73 (d, J =8.0 Гц, 1H), 7.48 (d,J= 1.4 Гц, 1H), 7.44 (dd,J = 8.0, 1.4 Гц, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.0 Гц, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.94 (q, J = 7.5 Гц, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 1.11 (t, J = 7.2 Гц, ЗН). ^XH ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.03 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.2 Гц, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Гц, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Гц, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.0 Гц, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.5 Гц, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 1.16 (d, J = 6.6 Гц, 6H). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.03 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.3 Гц, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 Гц, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.4 Гц, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 1.0 Гц, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.93 (q, J = 7.5 Гц, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.49 (m, 2H). 'НЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8.16 (d, J= 1.0 Гц, 1H), 7.86 (d, J= 8.2 Гц, 1H), 7.68 (d, J = 1.4 Гц, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 1.5 Гц, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 1.0 Гц, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88 - 3.78 (m, 5H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 3.05 (q, J = 7.5 Гц, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.6 Гц, 3H). 3 NH не наблюдались

- 194 042028

316	1 d A hn-\F y-F N J J J. V \__7O F νΆ^ /^N-N H	Метод В, 3.45 мин, m/z 474.4 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1Н), 8.66 (t, J = 6.5 Гц, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.51 (d, J= 1.4 Гц, 1H), 7.47 (dd, 7=8.1, 1.4 Гц, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.0 Гц, 1H), 7.27 (d,7=8.7 Гц, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.5 Гц, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Гц, 3H).
317	ά ϊ γ Q я IZ u	Метод В, 2.96 мин, m/z 426.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1Η), 8.85 (t, J = 5.9 Гц, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 4H), 7.37 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.28 (t, J = 9.3 Гц, 1H), 6.12 tt, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 2.93 (q, J= 7.5 Гц, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Гц, 3H).
318	\| η __ HN—\ N 4m ' ч⁷ J J Г АА_/ъ N^^A /^N'N - H	Метод В, 3.00 мин, m/z 404.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1Η), 8.20 (d, J = 40.7 Гц, 2H), 7.84 (s, 4H), 7.38 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.17 4.00 (m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.94 (q, J = 7.5 Гц, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Гц, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Гц, 6H).
319	\| H __ HN—ζ J__F n /=\j nJ J J oJb nA² z^N'N '— H	Метод В, 3.29 мин, m/z 466.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1Η), 8.56 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 8.34 8.07 (m, 2H), 7.95 - 7.76 (m, 4H), 7.47 - 7.18 (m, 2H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.5 Гц, ЗН). 2H не наблюдались
320	] H __ HN—\ /%Aa^NM 4\-/ )— n ⁷ д τ τ j 4__y о ⁷ N^<A z^N'N ^U H	Метод В, 3.23 мин, m/z 418.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1Η), 8.45 (t, J = 6.0 Гц, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.3 Гц, 1H), 7.83 (d, J =2.0 Гц, 4H), 7.37 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.4 Гц, 2H), 2.93 (q, J = 7.4 Гц, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.5 Гц, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Гц, 6H).
321	] H __ HN-\/ zAkzN^M A\—/ У N J T T Ч-A о /N'N ^u H	Метод В, 3.43 мин, m/z 432.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.08 - 12.97 (m, 1Η), 8.34 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.3 Гц, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 8.7, 1.1 Гц, 1H), 7.27 (d, J= 8.7 Гц, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.09 (d, J = 6.4 Гц, 2H), 2.93 (q, J = 7.5 Гц, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Гц, 3H), 0.89 (s, 9H).
322 323 324 325 326	Id ^-x hnAJ _c zMv^Nv^N\ ΛΑ-Ч / ^Fn 1 J J АЦо F z^N~N ° H H HN-/ n JI T J. //A^j/4 nAA /^N'N — H H , HN-/ /^v^Nv^N ΛΑ—Χ. n J J T AV-Zc νΆΜ /ⁿ~n h pl / W Λ Α-αΛ H F / H / HN—' ^N^N /уЧ N J J T nA /N-n ^u H	Метод В, 3.35 мин, m/z 458.4 [М+Н]⁺ Метод В, 2.81 мин, m/z 390.4 [М+Н]⁺ Метод F, 2.22 мин, m/z 362.2 [М+Н]⁺ Метод F, 2.39 мин, m/z 396.1 [М+Н]⁺ Метод F, 2.41 мин, m/z 380.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J= 1.3 Гц, 1H), 7.89 (s, 4H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 4.93 - 4.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.5 Гц, 2H), 1.36 (d, J = 7.1Гц, 3H), 1.22 (1,7 = 7.5 Гц, ЗН). Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1Η), 8.45 (t, J = 5.5 Гц, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 7.85-7.78 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.92 (q, J = 7.5 Гц, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Гц, ЗН), 1.09 (t, J = 7.2 Гц, ЗН). Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.92 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.52 (t, J=5.2 Гц, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 3H), 7.91 (d, J=8 Гц, 2H), 7.58 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Гц, ЗН) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.94 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.48 (t, J=5.2 Гц, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.33-3.23 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Гц, ЗН) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.92 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, J=8 Гц, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 1.12 (1,7=7.2 Гц, ЗН)
327	A/ vu лА/л H	Метод F, 2.44 мин, m/z 396.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.90 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.65 (1,1=5.6Гц, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.87 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.56 (d, 1=9.2Гц, 1H), 7.49(d, J=8.4, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.29-3.27 (m, 2H), 1.14(1,1=7.2Гц, ЗН)

- 195 042028

328	7	Γν	°' Λι~ J ηνΧ/^νm	Метод В, 2.32 мин, m/z 447.3	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.01 (s, 1Н), 8.41 (d, J = 7.1 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (d, J =7.9 Гц, 14),7.48 (d,J= 1.4 Гц, 14),7.45 (dd, J = 8.0, 1.4 Гц, 14), 7.41 - 7.29 (m, 24), 4.48 - 4.34 (m, 14), 3.89 (s, 34),
	н			[M+H]⁺	3.77 (s, 34), 3.62 - 3.53 (m, 24), 3.01 - 2.92 (m, 24), 2.46 (s, 34), 2.26 (s,
					34).
329			/	Метод В,	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.04 - 12.99 (m, 14), 8.36 - 8.27 (m, 24),
		1 Ν Ν	ρ- Γ \ π' ΗΝ—'	2.34 мин,	8.13 (t, J= 1.2 Гц, 14),7.82 (d,J=8.0 Гц, 14), 7.50 (d,J= 1.4 Гц, 14),7.47
	Η	Μ /^ν~ν	СДД	m/z 449.3 [М+Н]⁺	(dd, J = 8.0, 1.4 Гц, 14), 7.41 - 7.29 (m, 24), 3.91 (s, 34), 3.77 (s, 34), 3.38 (m, 24), 2.48 - 2.43 (m, 54), 2.24 (s, 64)
330	Ν^ Η	ιζ	ο— CR/'	Метод В, 3.19 мин, m/z 447.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.51 (s, 14), 9.24 (s, 14), 8.74 (d, J = 2.5 Гц, 14), 8.71 (t, J = 6.4 Гц, 14), 8.66 (d, J = 2.5 Гц, 14), 8.13 (s, 14), 7.85 (d, J =8.0 Гц, 14),7.69 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 14),7.67 (d,J = 1.3 Гц, 14),4.13 (m, 6.4 Гц, 24), 3.99 (s, 34), 3.87 (s, 34).
331	Ν^Ζ Ν Η	Η Τ Ύ Υ /> ЛЬ	ρ- J у. ΗΝ—	Метод В, 3.05 мин, m/z 407.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.51 (s, 14), 9.22 (s, 14), 8.74 (d, J = 2.5 Гц, 14), 8.66 (d, J = 2.4 Гц, 14), 8.13 (s, 14), 7.95 (d, J = 7.7 Гц, 14), 7.78 (d, J =7.9 Гц, 14),7.66 (dd, 7 = 7.9, 1.4 Гц, 14),7.63 (d,J= 1.3 Гц, 14), 4.15-4.01 (m, 14), 3.97 (s, 34), 3.86 (s, 34), 1.18 (d, J = 6.6 Гц, 64).
332	Ν^Ζ Ν' Η	Μ	^Υην^Ι	Метод В, 2.87 мин, m/z 405.3 [М+Н]+	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.51 (s, 14), 9.22 (s, 14), 8.73 (d, J = 2.5 Гц, 14), 8.65 (d, J = 2.4 Гц, 14), 8.12 (d, J = 4.1 Гц, 24), 7.73 (d, J = 7.9 Гц, 14), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.4 Гц, 14), 7.61 (d, J = 1.5 Гц, 14), 3.94 (s, 34), 3.86 (s, 34), 2.91 - 2.79 (m, 14), 0.76 - 0.64 (m, 24), 0.61 - 0.52 (m, 24).
333	Ν* Ν'			Метод В, 3.01 мин, m/z 418.2	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.89 (s, 14), 8.20 (s, 14), 8.09 (d, J = 4.3 Гц, 14), 7.98 (t, J = 1.3 Гц, 14), 7.70 (s, 14), 7.67 (d, J = 7.9 Гц, 14), 7.51 7.46 (m, 24), 7.42 (m, 14), 3.87 (s, 34), 3.75 (s, 34), 2.83 (m, 14), 2.37 (s,
	Η			[М+Н]⁺	34), 0.74 - 0.64 (m, 24), 0.59 - 0.50 (m, 24)
334		Η ^Χ^Ν Ν 11 Τ \ λ	p- J J HN—<	Метод В, 3.18 мин,	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.89 (s, 14), 8.20 (s, 14), 7.98 (d, J = 1.2 Гц, 14), 7.92 (d, J = 7.7 Гц, 14), 7.71 (d, J = 8.0 Гц, 24), 7.54 - 7.45 (m, 24),
	Ν^Ζ Ν'	_/Ν γ	m/z 420.3	7.42 (s, 14), 4.13 - 3.99 (m, 14), 3.90 (s, 34), 3.76 (s, 34), 2.38 (s, 34), 1.16
	Η			[М+Н]⁺	(d, J =6.5 Гц, 64)
335	Ν^Ζ J Yr	=8 ο	_? HN—\F /==4/ ¥-F VPb f	Метод В, 3.33 мин, m/z 460.2	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.90 (s, 14), 8.67 (t, J = 6.4 Гц, 14), 8.22 (s, 14), 7.98 (s, 14), 7.78 (d, J = 8.0 Гц, 14), 7.71 (s, 14), 7.57 - 7.49 (m, 24), 7.42 (s, 14), 4.12 (m, 24), 3.93 (s, 34), 3.76 (s, 34), 2.38 (s, 34)
	Η			[М+Н]⁺
336	Ν^Ζ Ν'	ΖΙ	o— / J HN—γ	Метод В, 3.53 мин, m/z 438.4	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.36 (s, 14), 8.65 (s, 14), 8.19 (s, 14), 7.84 (s, 14), 7.77 (d, J = 8.0 Гц, 14), 7.66 - 7.55 (m, 14), 7.55 - 7.45 (m, 24), 7.40 (dd, J = 8.8, 1.1 Гц, 14), 3.92 (s, 34), 3.81 (s, 34), 1.37 (s, 94).
	Η			[М+Н]⁺
337			/ _	Метод В,	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.03 - 12.98 (m, 14), 8.97 (t, J = 6.3 Гц,
	Г Η			3.66 мин, m/z 514.5 [М+Н]⁺	14), 8.19 (s, 14), 8.08 (t, J = 1.3 Гц, 14),7.78-7.70 (m, 24),7.60 (d,J=8.8 Гц, 14), 7.47 - 7.34 (m, 24), 4.35 (t, J = 5.2 Гц, 24), 4.06 (m, 24), 3.78 (t, J = 5.2 Гц, 24), 3.33 (s, 34), 2.36 (s, 34), 2.11 (m, 14), 1.12-0.97 (m, 24), 0.90
					- 0.79 (m, 24).
338				Метод В,	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, 14), 8.84 (t, J= 6.32 Гц, 14), 8.33
		ϊ ^Η	HN—	3.19 мин,	(s, 14), 8.07 (s, 14), 7.91 (m, 44), 7.41 (q, J= 7.58 Гц, 24), 3.80 (s, 34), 3.72
	Ν^ Ν'		ΌΛ F F	m/z 452.4	(m, 24), 2.14 (m, 14), 1.62 (m, 34), 0.97 (m, 24), 0.83 (m, 24).
	Η			[М+Н]⁺
339			n-n^z	Метод В,	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, 14), 10.81 (s, 14), 8.33 (s, 14), 8.07
	Ρ Η	ΧγγΝ Д _ζ ^ν'Ν	,___ HN—< J CH	2.98 мин, m/z 454.4 [М+Н]⁺	(s, 14), 8.00 (d, J= 8.60 Гц, 24), 7.91 (d, J= 8.60 Гц, 24), 7.60 (d, J= 2.20 Гц, 14), 7.42 (q, J= 9.39 Гц, 24), 6.59 (d, J= 2.20 Гц, 14), 3.80 (s, 34), 3.78 (s, 34), 2.14 (m, 14), 0.97 (m, 24), 0.82 (m, 24).

Пример 338: 4-[5-[(4-циклопропил-Ш-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-К-(2,2дифторпропил) бензамид

В 100-мл круглодонную колбу загружали 4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-К-(2,2-дифторпропил)бензамид (37 мг, 0.07 ммоль) и MeOH (2 мл). К раствору добавляли хлороводород 4 н. в диоксане (0.87 мл, 3.5 ммоль) по каплям, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и затем очищали с помощью картриджа SCX SPE. Полученный в результате продукт выпаривали под вакуумом, в DCM и MeOH, промывали рассолом и выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в воде и ацетонитриле (9:1) и высушивали сублимацией на протяжении ночи с получением 4-[5-[(4-циклопропил1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(2,2-дифторпропил)бензамида (23.9 мг, 0.05

- 196 042028 ммоль, 76% выход) в виде белого порошка. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 3.19 мин, m/z 452.4 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.84 (t, J=6.32 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (m, 4Н), 7.41 (q, J=7.58 Гц, 2Н), 3.80 (s, 3Н), 3.72 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.62 (t, J=19.01 Гц, 3Н), 0.97 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).

Стадия 1: 4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3-ил]-N-(2,2-дифторпропил)бензамид

В 50-мл круглодонную колбу загружали 4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]бензойную кислоту (300 мг, 0.65 ммоль), DCM (6 мл) и DMF (0.03 мл). Медленно добавляли оксалилхлорид (0.08 мл, 0.98 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Растворители удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в DCM. Раствор затем добавляли пробирку в карусельном штативе с 2,2-дифтор-1-пропанамин гидрохлоридом (30 мг, 0.23 ммоль), DCM (2 мл) и триэтиламином (0.15 мл, 1.09 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удаляли под вакуумом, и остаток растворяли в DCM и выпаривали на силикагеле. Соединение затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-[5-[(4циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(2,2дифторпропил)бензамида (37 мг, 0.07 ммоль, 31% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.69 мин, m/z 536.5 [М+Н]⁺.

Пример 340: 4-[5-[(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-Nэтилпиперидин-1 -карбоксамид

Палладий, 10 мас.% на порошкообразном углеродном носителе, сухой (2.4 мг, 0.02 ммоль) добавляли к 4-[5-[(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-этил-3,6-дигидро-2Hпиридин-1-карбоксамиду (90 мг, 0.22 ммоль) в EtOH (5 мл) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Добавляли дополнительный палладий, 10 мас.% на порошкообразном углеродном носителе, сухой (2.4 мг, 0.02 ммоль), с 6 каплями 1 М HCl в MeOH, и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Добавляли дополнительный палладий, 10 мас.% на порошкообразном углеродном носителе, сухой (2.4 мг, 0.02 ммоль) с 6 каплями 4 н. HCl в 1,4-диоксане, и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита™ и промывали MeOH. Растворители выпаривали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом 10% MeOH в EtOAc с получением 4-[5-[(4-циклопропил-Ш-индазол5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-этилпиперидин-1-карбоксамида (53 мг, 0.12 ммоль, 53% выход) в виде кремового твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод В): 2.32 мин, m/z 409.3 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.63 (s, 3Н), 2.13 (s, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.99 (m, 5H), 0.77 (m, 2H).

Пример 341 4-[5-[(4-циклопропил-1 H-индазол-5-ил)амино] -1 -метил-1,2,4-триазол-3 -ил] -N-этил-3,6дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксамид

М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (1.25 мл, 4.99 ммоль) добавляли к раствору 4-[5-[(4циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-этил-3,6дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксамида (245.0 мг, 0.5000 ммоль) в MeOH (5 мл).

Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, концентрировали под пониженным давлением. Дополнительной очисткой с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 10% MeOH в EtOAc получали 4-[5-[(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)амино]-1метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-этил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксамид (129 мг, 0.31 ммоль, 61% выход) в виде кремового твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 2.59 мин, m/z 407.3 [М+Н]⁺.

- 197 042028 ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1), 8.05 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.73 (t, J=5.3 Гц, 1H), 6.31 (m, 1H), 3.87 (d, J=3.1 Гц, 2Н), 3.69 (s, 3Н), 3.43 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.05 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.01 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 0.95 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).

Стадия 1: 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин

К N-Boc-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты пинаколовому эфиру (0.5 г, 1.6 ммоль) в DCM (30 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (1.2 мл, 16.2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч.

Растворитель удаляли под вакуумом. Дополнительный DCM добавляли, и реакцию снова выпаривали под вакуумом с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6тетрагидропиридин 2,2,2-трифторуксусной кислоты, соли (637 мг, 1.46 ммоль, 90% выход). СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.03 мин, m/z 210.2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: N-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1карбоксамид

О yyOV

Раствор этилизоцианата (0.11 мл, 1.43 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям в течение 15 мин к энергично перемешиваемому раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-ди-трифторуксусной кислоты, соль (627 мг, 1.43 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (1.25 мл, 7.2 ммоль) в воде (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Хлорид натрия (7.0 г) добавляли к реакционной смеси, и ор ганическую фазу разделяли. Водную фазу дополнительно экстрагировали DCM (3x75 мл). Сырое вещество затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-6% MeOH в EtOAc, с получением N-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин1-карбоксамида (251 мг, 0.78 ммоль, 54% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.48 мин, m/z 281 [М+Н]⁺.

Стадия_3: 4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3-ил]-N-этил-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксамид

Смесь N-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1карбоксамида (219 мг, 0.7800 ммоль), Х-(5-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4-циклопропил-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амина (стадия 1 в примере 251) (217 мг, 0.52 моль) и карбоната калия (144 мг, 1.04 ммоль) в 1,4-диоксане и воде (3:1, 8 мл) дегазировали барботированием азотом в течение 15 мин. Добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий (11) дихлорид дихлорметан (42 мг, 0.05 ммоль), и смесь снова дегазировали барботированием азотом в течение 15 мин. Смесь затем нагревали в условиях микроволнового излучения при 130°С в течение 90 мин. Смесь фильтровали через слой Целита®. Осадок на фильтре промывали EtOAc. Добавляли воду к фильтрату, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (x2). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, высушивали над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали под пониженным давлением. Дополнительной очисткой с помощью колоночной флэш-хроматографии получали 4-[5-[(4-циклопропил-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-этил-3,6-дигидро-2Hпиридин-1-карбоксамид (256 мг, 0.50 ммоль, 96% выход). СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.45 мин, m/z 491 [М+Н]⁺ (96%).

Пример 342: 1- [4-[5-[(4-циклопропил-1 H-индазол-5-ил)амино]-1 -метил-1,2,4-триазол-3 -ил] -1пиперидил]пропан-1 -он

нсоон

Следуя экспериментальному способу, описанному для примера 340, пример 342 синтезировали аналогичным способом. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 2.42 мин, m/z 394.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.20 (s,lH), 8.03 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.29 (d, J=13.4 Гц,

- 198 042028

1H), 3.80 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.63 (s, 3Н), 3.06 (m, 1H), 2.29 (q, J=7.4 Гц, 2Н), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2Н), 1.51 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.4 Гц, 3Н), 0.93 (m, 2H), 0.77 (m, 2H).

Промежуточное соединение 88: 1-[4-(4,4,5,5-тетраметuл-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Hпиридин-1 -ил] пропан- 1-он

Пропилфосфоновый ангидрид (0.21 мл, 0.72 ммоль) добавляли к 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридину; 2,2,2-трифторуксусной кислоте (209 мг, 0.48 ммоль), N,N-диизопропилэтиламину (0.42 мл, 2.4 ммоль) и пропионовой кислоте (пропановой кислоте) (0.04 мл, 0.48 ммоль) в THF (1.6 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию выпаривали под вакуумом, остаток переносили в EtOAc (20 мл), и органические вещества промывали 20 мл воды и 10 мл насыщенного раствора рассола. Органические вещества затем разделяли, высушивали (MgSO₄) и выпаривали под вакуумом. Сырое вещество затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин- 1 -ил]пропан-1 -она (152 мг, 0.41 ммоль, 86% выход). СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.57 мин, m/z 266 [М+Н]⁺.

Пример 343: 4-[5-[(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(2,2,2трифторэтил)бензамид

Хлороводород (4.0 М в диоксане) (2.6 мл, 10.4 ммоль) медленно добавляли к перемешанному раствору 4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N(2,2,2-трифторэтил)бензамида (104 мг, 0.19 ммоль) в MeOH (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Бледно-желтый раствор концентрировали под пониженным давлением, и сырой остаток очищали с помощью картриджа SCX SPE. Полученный в результате продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 30-100% EtOAc в петролейном эфире. Продукт затем высушивали лиофилизацией на протяжении ночи из ацетонитрила/воды с получением 4-[5-[(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (57 мг, 0.124 ммоль, 66% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 3.31 мин, m/z 456.4 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 9.10 (t, J=6.3 Гц, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.80 (s, 3Н), 2.14 (m, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.76 (m, 2H).

Стадия 1: 4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид

Карбонат калия (56 мг, 0.4 ммоль), Х-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4-циклопропил-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (80 мг, 0.19 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-П-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (69 мг, 0.21 ммоль) растворяли/суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (2 мл). Реакционную смесь полностью дегазировали барботированием азота. Затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (16 мг, 0.02 ммоль) с последующей дополнительной дегазацией, и затем реакцию нагревали до 90°С в течение 18 ч. Реакцию выпаривали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-Х-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (104 мг, 0.19 ммоль, 99% выход) в виде бледно-желтой смолы. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.76 мин, m/z 540.5 [М+Н]⁺.

Стадия 2: 4-бром-Х-(2,2,2-трифторэтил)бензамид

К перемешанному раствору трифторэтиламина (1.5 мл, 18.7 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (4.9 мл, 28 ммоль) и 4-бромбензойной кислоты (1.88 г, 9.35 ммоль) в THF (50 мл) добавляли пропилфосфоновый ангидрид (8.35 мл, 14 ммоль), и раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Бледно-желтый раствор выпаривали под вакуумом и растворяли в EtOAc. Органические вещества

- 199 042028 промывали водой (х2), насыщенным рассолом, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали под вакуумом с получением 4-бром-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамuда (2.62 г, 9.3 ммоль, 99% выход) в виде кремового твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.65 мин, m/z 283.9 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,2,2-трифторэтuл)бензамид

4-Бром-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (2610 мг, 9.25 ммоль) добавляли к перемешанной смеси бис(пинаколато)диборона (2.82 г, 11.1 ммоль), ацетата калия (2.72 г, 27.8 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) при комнатной температуре. Реакцию дегазировали, продували азотом и добавляли комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (755 мг, 0.93 ммоль) с последующей дополнительной дегазацией. Реакцию закрывали и перемешивали при 85°С в течение 3 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под вакуумом. Добавляли EtOAc (50 мл), полученную в результате суспензию загружали на силикагель, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 10-50% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (2.68 г, 8.14 ммоль, 88% выход) в виде бледножелтого/кремового твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А), 1.82 мин, m/z 330 [М+Н]⁺.

Пример 344: N-циклоnропил-4-[5-[(4-циклопропил-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол3-ил]бензамид

Хлороводород (4.0 М в диоксане) (2.1 мл, 8.5 ммоль) медленно добавляли к перемешанному раствору N-цukлопроnил-4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-uндазол-5-ил)амuно]-1-метил-1,2,4триазол-3-ил]бензамида (78 мг, 0.16 ммоль) в MeOH (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Бледно-желтый раствор концентрировали под пониженным давлением, и сырой остаток очищали с помощью картриджа SCX SPE. Полученный в результате раствор выпаривали под вакуумом на силикагеле, и продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 30-100% EtOAc в петролейном эфире. Продукт высушивали лиофилизацией из ацетонитрила/воды на протяжении ночи с получением N-циклопропил-4-[5-[(4циклопропил-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-трuазол-3-ил]бензамида (40 мг, 0.096 ммоль, 61% выход) в виде белого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 2.95 мин, m/z 414.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.45 (d, J=4.2 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 7.79 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 3.79 (s, 3Н), 2.85 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.57 (m, 2H).

Стадия 1: N-циклопропил-4-[5-[(4-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-uл)амино]-1метил-1,2,4-триазол-3 -ил] бензамид

Карбонат калия (83 мг, 0.6 ммоль), N-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензамид (56 мг, 0.19 ммоль) и N-бром-2-метил-1,2,4-триазол-3-ил)-4-пиклопропил-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-амин (82 мг, 0.19 ммоль) растворяли/суспендировали в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь полностью дегазировали барботированием азота. Затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (23 мг, 0.03 ммоль) с последующей дополнительной дегазацией, и затем реакцию нагревали до 90°С в течение 18 ч. Реакцию выпаривали на силикагеле и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя 30-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением N-циклопропил-4-[5-[(4-циkлопропил-1-тетрагидропиран-2ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]бензамида (78 мг, 0.16 ммоль, 80% выход) в виде бледно-желтой сухой пленки. ЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.60 мин, m/z 498.6 [М+Н]⁺.

Соединения, полученные способом, аналогичным описанному выше, приведены ниже в табл. 25.

- 200 042028

Таблица 25

Пример	Структура	ЖХ-МС	Ή ЯМР
345	rf Ϊ й г-Ч лАу'И'Х¹ ЛА/ n ^z III Ч—у о /^N'N ^и н	Метод F, 2.76 мин, m/z 464.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.4 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.5 (t, J=5.6 Гц, 1H), 8.1-8.08 (m, 3H), 7.6-7.5 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.27-3.2 (m, 2H), 1.09 (t, >7.2 Гц, ЗН)
346	? Н / hnA VU н	Метод F, 2.44 мин, m/z 410.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.38 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.60-7.54 (q, J = 8.8 Гц, 2H), 7.31-7.29 (d, J = 7.6 Гц, 1H ), 3.79 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.10(1, J = 7.2 Гц, ЗН)
347	1 й А hY λ^Α^Ν N /=4/ nJ J n АА_/ъ nA> /ⁿ-n ^u H	Метод F, 2.21 мин, m/z 426.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.36 (s, 1H), 8.51 (t, J = 5.6, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68-7.66 (d, J= 8 Гц, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.437.41 (d,./ 8 Гц. 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 2H), 1.13 (t, J =7.2 Гц, ЗН)
348	а ДД 1 η J r~\ / z^A^^Nv^\ Av-o⁷ hnA О J Y τΛΖ n^A z^N'N H	Метод F, 3.24 мин, m/z 508.1 [M+H]⁺	Ц ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.64-7.62 (d, 1=8.0Гц, 1H), 7.58 - 7.52(m, 2H), 7.187.15 (d, >8.8 Гц, 1H), 4.64(s, 2H), 3.91-3.86(m, 1H), 3.78(s, 3H), 1.091.07 (d, >6.8Гц, 6H)
349	N Cl Ч¹ /? \| H __/ г-\ / ,>Αζ^Ν\Λ l\-Q HnA u У Y HA N-V /N'N H	Метод F, 2.80 мин, m/z 465.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.38 (s, 1Η), 8.55 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 3H), 7.93 (d, >7.6 Гц, 1H), 7.6 (d, >8.8 Гц, 1H), 7.54 (d, >8.8 Гц, 1H), 7.1 (d, >8.8 Гц, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.07 (d, >6.4 Гц, 6H)
350	0 i¹ η Λ Λ 1 /yVyMh^{0 hn} \ n J J 1 nA /^NN H	Метод F, 2.83 мин, m/z 454.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.36 (s, 1Η), 8.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (d, >7.6 Гц, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 6.81 (d, >8.4 Гц, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.08 (d, >6.4 Гц, 6H)
351	1 ^H Д / <Ayh>° ^hn^ νΆΑ n-_n V-⁷ ^H ill N	Метод F, 2.74 мин, m/z 465.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.35 (s, 1Η), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, >7.6 Гц, 1H), 7.87 (d, >8.8 Гц, 1H), 7.74 (d, >8.8 Гц, 1H), 7.5 (d, >8.8 Гц, 1H), 7.42 (d, >2.4 Гц, 1H), 7.31 (d, >2.4 Гц, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.98-3.9 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.08 (d, >6.4 Гц, 6H)
352	1 ^H ,=4 И J ^HN^ nA> /ⁿ~n A H Cl	Метод F, 2.77 мин, m/z 474.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.35(s, 1Η), 8.52(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.4 Гц, 1H), 4.49(s, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 1H), 3.79(s, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Гц, 6H).
353	1 ^H И / aVyⁿ\4a ^HN \ ч H 1 J, гл/ ⁴ nXX /ⁿ~n ) H —o	Метод F, 2.39 мин, m/z 470.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.34 (s, 1Η), 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90-7.88 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.54-6.52 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.10-1.083 (d, J =6.8 Гц, 6H)
354	1 ^H r<J ^HN^ νΆ zⁿ'N A H /	Метод F, 2.80 мин, m/z 454.2 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.34(s, 1Η), 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, >8.0, 1H), 7.67-7.65(d, >8.4, 1H), 7.62-7.59(d, >8.8 Гц, 1H), 7.53-7.50(d, >8.8 Гц, 1H), 6.82(s„ 1H), 6.79-6.76(d, >8.4Гц, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.94(s, 1H), 3.77(s, 3H), 2.50(s, 3H), 1.07(s, 6H)
355	1 ^H Д / #Α>/^Ν\Λ A\- о hnA Όυ T Н/ nHA /ⁿ~n A H F	Метод F, 2.64 мин, m/z 458.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.35 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, >7.6Гц, 1H), 7.72(1, >8.8Гц, 1H), 7.59 (d, >8.8 Гц, 1H), 7.53 (d, >8.8 Гц, 1H), 6.87 (d, >14.0Гц, 1H), 6.82(d, >8.8Гц, 1H), 4.48(s, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.78(s, 3H), 1.08(d, >6.8Гц, 6H)

- 201 042028

356	Ϊ' й > Ν^Ζ JI J Τ о /^ΝΝ ^U Η	Метод F, 2.45 мин, m/z 414.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1Н), 8.59-8.56 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.30-3.25 (m, 2H), 1.12 (t, J =12 Гц, ЗН)
357	? η ^F-V ΗΝ-⁷чj J У />^ν/υ N^V /^Ν~Ν Η	Метод F, 2.77 мин, m/z 464.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.36 (bs, 1H), 8.78 (t, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, 1H) 7.61 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.35-3.28 (m, 2H), 1.14 (t, 3H)
358	λ^Ν X Ν Λ Ο J Ν V_#o ζ^ν'Ν ^υ Η	Метод F, 2.48 мин, m/z 421.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.99 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.2 Гц, 2H), 8.15 (d, J= 8.0 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (d, J=8 Гц, 1H), 7.58 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.2 Гц, ЗН).
359	?' Η \ ΗΝ—\ л\_/ ^{4 N}fj[ J Ν О ζ^Ν'Ν ^υ Η F	Метод F, 2.65 мин, m/z 432.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.92 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.52 (t, J=5.2 Гц, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.91 (d, J=8 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Гц, ЗН)
360	ϊ¹ Η Л нЛ д ji Τ X //Аль /^Ν~Ν )—' Η F	Метод F, 2.85 мин, m/z 432.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.39 (t, J=5.2 Гц, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.53 (dd, J=10.4 Гц, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.31-3.24 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Гц, ЗН)
361	νυ лЛчл Η F	Метод F, 2.81 мин, m/z 432.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.6 Гц, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58 (q, J = 20.0 Гц, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Гц, ЗН)
362	οι η \/^F Л / <ΑυΑ>° υ νΎϊ^ /Ν-ν Η	Метод F, 2.97 мин, m/z 476.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.36 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 6.89 (t, J=7.6 Гц, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.06 (d, J=6.4 Гц, 6H)
363	X 9 1	Метод В, 3.21 мин, m/z 549.3 [M+H]⁺	1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.43 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8 Гц, 1H), 7.62-7.51 (m, 4H), 4.474.35 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H).
364	ϊ¹ id τ-Όη Ν J[ Τ J V-J7 Ό Ν-^Υ /^Ν'Ν Η	Метод В, 2.82 мин, m/z 394.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.84 (d, J= 8.16 Гц, 1H), 7.79 (d, J= 8.48 ГЦ, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (q, J= 8.07 Гц, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.91 (m, 2H).
365	ϊ^{1 Η} А ο ν \ДЛ An^A-ZXiN-Qh Η	Метод В, 2.66 мин, m/z 503.2 [М+Н]⁺	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 4H), 4.68 - 4.50 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.37 - 3.23 (m, 2H), 3.06 (q, J = 14.3 Гц, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 1 NH не наблюдался
366	YLm YtVf ΎΛ f Η	Метод В, 3.34 мин, m/z 464.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 13.39 (s, 1H), 8.97 (t, J = 6.4Гц, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.4Гц, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
367	1 И >- ^νυΙ J Τ yV-# /^N'N H	Метод F, 1.88 мин, m/z 394.0 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Гц, 2H), 2.58 (t, J = 5.6 Гц, 2H), 2.32 (s, 3H)

- 202 042028

368	Ϊ^{1 н} у И j ^HN^ _Ny /N-n У H F	Метод F, 3.09 мин, m/z 476.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.39 (s, 1Н), 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.57 (q, J = 19.6 Гц, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H),1.07 (d, J = 6.4 Гц, 6H)
369	Cl ^F /Р \| ¹ H / У / ДгУуДи ^hn \ N J J Ji nA^ z^N'N A H F	Метод F, 2.85 мин, m/z 476 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.38 (s, 1Η), 8.55 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95(d, J = 7.6, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.4 Гц, 6H)
370	f N A nJ J I У\_/Л иУ z^N'N ^u H	Метод F, 2.70 мин, m/z 397.0 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.4 (s, 1Η), 9.03(d, J=1.2 Гц, 1H ), 8.82 (t, J=6.0 Гц, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.3 (dd, J=8.0 Гц, 1H), 8.1 (s, 1H),8.O6 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.58 (q, Л=7.2 Гц, 12=14.0 Гц , 2H), 3.83 (s, ЗН), 3.31-3.28 (m, 2H), 1.1 (1,1=7.2 Гц, ЗН)
371	ΛύΛΑ νΆΑ /N-_n '—' H	Метод F, 3.25 мин, m/z 464.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.38 (s, 1Н), 8.47 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65-7.53 (m, 4H), 7.21 (d, 1=8 Гц, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.78-3.75 (m, 5H), 1.22 (s, 9H), 2.82 (m, 2H)
372	Ϊ H r-C^Nx^F N Д Y Y ) VjZ^ F иУ /N—n H	Метод F, 3.50 мин, m/z 462.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 4H), 7.06 (d, 1=8 Гц, 1H), 3.80(s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 2.82 (t, J = 5.6 Гц, 2H).
	Cl V X / 1 Id \A hn--⁷ n /Лш N Д Τ Τ ) Ό νΑ^ Αν '—' Η	Метод F, 2.94 мин, m/z 447.0 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.40 (s, 1Η), 10.78 (t, J = 5.6Гц, 1H), 9.74 (m, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (d, J= 7.6 Гц, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.46 (m,2H), 1.22 (ζ7 =7.2 Гц, ЗН)
374	? Η нД-О, -осУтух ^{0 Cl}nA/ ν-_ν '—' Η	Метод A, 1.66 мин, m/z 528.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39-8.29 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.26-7.22 (m,2H), 7.18-7.01 (bs, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)
375	V ο— Η ,__/ 0— /νν^Νν^Ν\ Yb-A ν Д Τ Τ УАДъ \У /Ν-_ν ^-^{7 υ}Η	Метод В, 3.35 мин, m/z 419.4 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (t, J = 1.1 Гц, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Гц, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.4 Гц, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 2H).
376	V θ ΛΊ X Η / ΗΝΧ \|L P^F Шч/У /УА ^vna_fVU Η	Метод В, 3.26 мин, m/z 555.3 [М+Н]⁺	Щ-ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.05 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.437.22 (m, 2H), 4.47-4.35 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H).
377	I Id г-Л ⁴NH Душ nA/ /N-_n ^-^{7 u} H	Метод В, 2.87 мин, m/z 400.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.00 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.83 (d, J= 8.08 Гц, 1H), 7.78 (dd, J= 8.08 Гц, 1.46 Гц, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (q, J= 7.21 Гц, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.91 (t, J= 6.72 Гц,2Н), 2.12 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
343	YXoA H	Метод В, 3.31 мин, m/z 456.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, 1H), 9.10 (t, J = 6.3 Гц, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.91-0.76 (m, 2H)
378	ϊ Η ,-N HN—\F H	Метод В, 3.50 мин, m/z 457.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.03 (s, 1H), 9.34 (t, J = 6.7 Гц, 1H), 9.07 (dd, J = 0.9, 2.1 Гц, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 2.1, 8.0 Гц, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 4.15- 4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 2H), 0.89-0.80 (m, 2H).

- 203 042028

379	ALiCn /адХ ЧТ J Y Ч/Л N^XX /^N'N Η 0—	Метод В, 2.86 мин, m/z 445.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1Н), 8.52 (d, J = 1.4 Гц, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.7 Гц, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Гц, 1H), 7.38 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 0.55 - 0.49 (m, 2H).
380	XX__N αχ Xu н	Метод В, 3.15 мин, m/z 432.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1, 1.5 Гц, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 3.79 (s, 3H),2.82 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H), 0.85 0.79 (m, 2H), 0.68 (td, J = 7.1, 4.7 Гц, 2H), 0.56 - 0.50 (m, 2H).
381	ί н ΞΖ С ΖΙ Ζ	Метод В, 3.09 мин, m/z 387.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (d, J = 14.7 Гц, ЗН), 7.83 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
344	Ϊ н HN^J Х\/ ΤΥ Y Y xAJo νΆΧ ζ^Ν'Ν ^υ Η	Метод В, 2.95 мин, m/z 414.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.2 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.57 (m, 2H).
382	ϊ Η __, ⁿOlj Υ ^χ<^ΝΝ^ΧΧ ζ^Ν'Ν Η	Метод В, 2.08 мин, m/z 350.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 8.17 - 8.00 (m, 2H), 7.42 7.27 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.28 (t, 2H) 2.94 (s, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.83 - 0.73 (m, 2H).
383	V ο— Η __/ ΗΝ—<4 <Т Υ Υ />Λ/Λ Ν^ΧΧ /^ΝΝ ^U Η	Метод В, 3.15 мин, m/z 444.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 0.59 - 0.50 (m, 2H)
384	V F₄ F Η ,___{_} Y-F ΑΧ—< XU Η	Метод В, 2.67 мин, m/z 428.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.40 Гц, 2H), 7.49 (d, J= 8.20 Гц, 2H), 7.40 (q, J= 8.91 Гц, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.82 (m, 2H). 2 H не наблюдались
385	V II ϊ Η __ HN-S— Ν Ν У\Д A ЧТ Ύ Υ Ν^ΧΧ /^Ν'Ν Η	Метод В, 2.85 мин, m/z 438.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.10 (br. d„ J = 0.6 Гц, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.60 (t, J= 6.1 Гц, 1H), 7.44-7.36 (m, 4H), 4.17 (d, J= 6.1 Гц, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H). 2 NH не наблюдались.
386	V Ε F Η ___. Y-F /^Λ^Ν Ν УХУ XU Η	Метод В, 2.85 мин, m/z 456.4 [М+Н]⁺	*H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.32 Гц, 2H), 7.49 (d, J= 8.20 Гц, 2H), 7.39 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 0.99 (t, J= 7.24 Гц, ЗН), 0.95 (m, 2H), 0.81 (m, 2H). 1 NH не наблюдался
387	V F Η ,__1 ΗΝ—\ Ζ^Χϊ^Ν^Ν /=^/ ' ν/ J J Ν ο_/Λ Ν<<Χ ζ^Ν'^ΝΗ	Метод В, 3.12 мин, m/z 420.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 8.06, 1.42 Гц, 1H), 7.62 (t, J= 7.72 Гц, 1H), 7.56 (dd, J= 11.58, 1.30 Гц, 1H), 7.40 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.11 (t, J= 7.18 Гц, ЗН), 0.97 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
388	V F. Η Y-F Ν /==4/ XU ΧΧ^<Ν-\ Η	Метод В, 2.50 мин, m/z 438.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.42 Гц, 2H), 7.40 (m, 4H), 6.06 (t, J= 55.75 Гц, 1H), 4.00 3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 0.98 (m, 5H), 0.81 (m, 2H) 1 NH не наблюдался
389	Υ η ,____ z^A/N^N /==\. ΤΥ J Υ У\-УУ /^Ν'^Ν <4	Метод В, 2.32 мин, m/z 386.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0 Гц, 1H), 7.48 (br. s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.97 (t,

- 204 042028

			J = 5.9 Гц, 2Н), 2.70 (t, J = 5.9 Гц, 2Н), 2.11 (m, 1Н), 0.99-0.93 (т, 2Н), 0.84-0.77 (т, 2Н). 1 NH не наблюдался
390	м /=4 / S Си Η	Метод В, 2.90 мин, m/z 408.3 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, Ш), 8.67 (т, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 8.15 - 8.06 (т, ЗН), 8.01 - 7.92 (т, ЗН), 7.88 (td, J = 7.7, 1.9 Гц, 1H), 7.48 -7.32 (т, ЗН), 3.80 (s, ЗН), 2.15 (т, 1Н), 1.06-0.91 (т, 2Н), 0.83 (т, 2H).
391	1 η ,____ Си СХмух-	Метод В, 3.10 мин, m/z 442.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, Ш), 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.18 ( d, J= 8.0 Гц, 1H), 4.63 (s, 0.87H), 4.59 (s, 1.13H). 3.76 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.86 (t, J= 5.7 Гц, 1.16H), 2.75 (t, J = 5.7 Гц, 0.84H), 2.40 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 3H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H). ротамеры
392	1 η ____ Clj ΤчУ ζ^Ν'^Ν Η	Метод В, 2.24 мин, m/z 332.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1Η), 8.57 (dd, J = 6.04, 1.50 Гц, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 6.04, 1.50 Гц, 2H), 7.40 (dd, J = 11.0, 8.86 Гц, 2H), 3.82 (m, 3H), 2.13 (т, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
341	1 Η _____ ο ЧСД ЛгО-^{7 ην}-\ Η	Метод В, 2.59 мин, m/z 407.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.99 (s, Ш), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (t, J= 5.3 Гц, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.31 (т, 1H), 3.87 (d, J= 3.1 Гц, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.43 (t, J = 5.6 Гц, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 0.95 (m, 2H), 0.78 (т, 2H).
393	1 η ,___{_} ο ζ^Α^ν^ν ΙΓ\Λ Ч Д J L '- ζ^Ν'Ν Η	Метод В, 2,69 мин, m/z 392.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.98 (s, Ш), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.33 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (dt, J = 19.6, 5.5 Гц, 2H), 2.33 (т, 5H), 0.97 (m, 5H), 0.77 (т, 2H).
394	Η J ΗΝ-Χ z-_/y/N Ν /=4/ Ч 1 А Т Ч_/ о ζ^Ν'Ν -- Η	Метод F, 2.24 мин, m/z 376.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.93 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.28 (t, J = 5.6 Гц, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J = 92 Гц, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.293.22 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Гц, 3H)
395	!d ^ч-х ^HV 7-/ν^ΝΎί^Νχ /V/ ч Д J Т Ч-Д о ζ^Ν'Ν ^и н	Метод F, 2.03 мин, m/z 392.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.89 (s, 1Η), 8.86 (s, 1H), 8.54 (t, J = 52 Гц, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Гц, 1H), 7.56-7.48 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) 3.32-3.28 (т, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Гц, ЗН)
396	0 Н .__/ г—\ / ^vV^NUr° ^HN \ ч Д J L rV# z^N'N Η	Метод F, 2.63 мин, m/z 420.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 3H), 7.57-7.49 (т, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.4 Гц, 6H)
397	°д ц. Ό у ιζ u	Метод F, 3.04 мин, m/z 474.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.92 (s, 1Η), 8.91 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.67-7.65 (d, 1=7.2Гц, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.24-7.22 (d, J=8.8,1H), 4.67 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.111.09 (d, 1=6.8Гц, 6H)
398	RF н r—( hnA ^Ν/ Д Τ Τ 4—-/ Ο ζ^Ν'Ν -- Η	Метод F, 2.56 мин, m/z 430.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.94 (s, 1Η), 8.98 (s, 1H), 8.54 (t, J=5.6 Гц, 1H), 8.26-8.23 (т, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, J=8 Гц, 2H), 7.52 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.2 Гц, ЗН)
399	У\Х CU Η	Метод F, 2.33 мин, m/z 376.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.91 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.47 (t, J=5.2 Гц, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.0-7.99 (m, 2H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.5 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.3-3.26 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Гц, ЗН)

- 205 042028

400 401 402 403 404	// 0 N-XX z^N'N '- Η 0 ^H \—X / rVJ hnA uj Y p\j ' N^V /^N'N H H % /? H \< / ^vVv-ГУо ^HN \ 4 J J J. rvT 'nA /N-n h H	Метод F, 2.70 мин, m/z 431.2 [М+Н]⁺ Метод F, 2.60 мин, m/z 420.2 [М+Н]⁺ Метод F, 2.70 мин, m/z 474.2 [М+Н]⁺ Метод F, 2.55 мин, m/z 431.2 [М+Н]⁺ Метод F, 2.18 мин, m/z 436.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.91 (s, 1Н), 8.92 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.58 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.17 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.09 (d, .1=6.4 Гц, 6H) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.90 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91-7.89 (d, J=8.0, 1H), 7.85-7.83 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.587.56 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.50-7.48 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.87-6.84 (d, J=12.0, 2H), 4.6 (s, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.80(s, 3H), 2.59(s, 3H), l.ll-1.09(d, J=6.8, 6H) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.87 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.02-8.00 (d, J = 7.2 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.29 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.11-1.10 (d, J = 6.4 Гц, 6H) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.88 (s, 1Η), 9.0 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05(d, J=8.8 Гц, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.37 (dd, J=2.8 Гц, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.0-3.91 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.1 (d, J=6.4 Гц, 6H) Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92-7.90 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.68-7.66 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.12-1.10 (d, J = 6.4 Гц, 6H)
405	н А A ΑΥΥΥΥ Y '_NA /^NN H	Метод F, 2.52 мин, m/z 424.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.90 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95-7.92 (d, 1=10.4Гц, 1H), 7.90-7.88(d, J=5.2 Гц, 1H), 7.577.54 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.49-7.47 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.91-6.90 (d, 1=4.4Гц, 1H), 6.88(s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.96(s, 1H), 3.79(s, 3H), l.ll-1.09(d, J= 6.4Гц, 6H)
406	H ^F\_ HN-U z^zvA / \—X ^ΝΠ J Г ojS /^N~N H	Метод F, 2.27 мин, m/z 380.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.92 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.6, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (t, J = 8.0, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 1.12 (1,7=7.2 Гц, ЗН)
407	H A H j nAⁿyh>° y _NA /^NN H	Метод F, 2.63 мин, m/z 440.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.89(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.03 - 7.90(m, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Гц, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Гц, 1H), 7.02 (dd, J = 8.6, 1.9 Гц, 1H), 4.53(s, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.80(s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Гц, 6H).
408	F f-Y^f j H HN-⁷ z--AW^N^^N\ / \__2 ^NY /J n //v/q nAX ζ^Ν'Ν 'H	Метод F, 2.61 мин, m/z 430.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.92 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.80 (t, J=5.2 Гц, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (m, 1H) 3.84 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Гц, ЗН)
409	F / Η / HN—⁷ z^/vA X\—X / j T TиЛ/ъ nA /^ΝΝ А Η F	Метод F, 2.66 мин, m/z 398.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.92 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.43 (t, J=5.2 Гц, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.59 (dd, J=8 Гц, 1H), 7.53 (dd, J=8.8 Гц, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.33-3.25 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Гц, ЗН)

- 206 042028

410	Αυλ ΑΧ W ММ? H F	Метод F, 2.63 мин, m/z 398.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.91 (s, 1Н), 8.99 (s, 1H), 8.74 (t, J = 5.6 Гц, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.293.24 (m,2H), 1.12(1, J = 7.2 Гц, ЗН)
411	F / J , H \__/ m Y Ar ^xnA /ⁿ~n H	Метод F, 2.8 мин, m/z 442.2 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.89 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.0-7.96 (m, 2H), 7.72 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 6.98 (t, J=8 Гц, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.97-3.81 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.4 Гц, 6H)
412	N // / Η X HN—/ z-^^^N^N A\_/ a д Τ X /Ц/Л 'nAL /ⁿ-n H	Метод F, 2.33 мин, m/z 387.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.93 (s, 1Η), 10.36 (s, 1H),8.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H) 8.28 (d, J=8 Гц, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, 1=8Гц, 1H), 7.58 (d, J=8 Гц, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 2H), 1.19 (t, J=6.8 Гц, ЗН)
413	H ^F\_ HN-Y ΛνΧΧΝ АХ/ A Д J Г Η_/Λ nA /^NN A H F	Метод F, 2.60 мин, m/z 398.2 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.92 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.16 (d, J= 1.2 Гц, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Гц, ЗН)
414	H r-/ ⁴ⁿ ΛνΑχΑ Лу-/ АД J N XJ nA _zN-_NH	Метод F, 1.70 мин, m/z 360.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.92 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.6 Гц, 2H), 2.61 (t, J = 5.6 Гц, 2H), 2.35 (s, 3H)
415	H ^F r-4 Ol T Ar ^x /^N'N A H F	Метод F, 2.90 мин, m/z 442.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.91 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.63-7.49 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 3.973.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Гц, 6H)
416	^hn^ νΆ^ n-_n A H F	Метод F, 2.74 мин, m/z 442.1 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 12.89 (s, 1Η), 8.95 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02-7.98(m, 2H), 7.75 (dd, J= 11.9, 6.9 Гц, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.08 (dd, J= 11.9, 7.1 Гц, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.6 Гц, 6H)
417	H	Метод В, 3.12 мин, m/z 444.5 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-de) δ 13.01 (s, 1Η), 8.95 (t, J = 6.4Гц, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
418	ΑΑΥΥΑ VU //Ln F H	Метод F, 2.89 мин, m/z 431.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.03 (s, 1H), 9.34 (t, J=6.4 Гц, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.3-8.28 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.35 (q, J=8.8 Гц, 2H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
419	1 Η Ά-Ζ hn-\F ^χ/Αχ^Ν /Αν Y-F ν Д Τ T У % // % F nA /ⁿ~n ^-^{7 u}H	Метод F, 3.02 мин, m/z 466.1 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.01 (s, 1H), 9.15(1, J=6.0 Гц, 1H ), 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 4.13-4.05(m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
420	VAn rjV N/ji J N Y—/ о 'nA n-_n a^ ^υ H 0—	Метод В, 2.64 мин, m/z 419.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8.50 (d, J = 1.4 Гц, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, J =4.7 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J= 1.5 Гц, 1H), 7.34 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 0.66 (m, 2H), 0.52 (m, 2H). 1 NH не наблюдался
421	1 d r—\ hn-\F z^Ay^N\^N A\/ Y-F ч д J Τ Η./Λ f nAJ /N-_n '—' H	Метод В, 3.03 мин, m/z 430.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, 1H), 9.10 (t, J - 6.3 Гц, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.36 (q, J= 8.8 Гц, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)

- 207 042028

422	Η __ νη₂ Ν УХ-/ F ^νΓύ ύ υ Η/η Ν^Χ ζ^Ν'Ν / Η ^F	Метод В, 2.46 мин, m/z 402.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, Ш), 8.27 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.40 Гц, 2H), 7.48 (d, J= 8.24 Гц, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). 2 NH не наблюдались
423	Д,Ь гуГр VU λ,ΧΖΛ f Η	Метод В, 3.18 мин, m/z 444.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 9.10 (t, J = 6.3 Гц, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 4H), 7.38 (dd, J= 8.7, 1.0 Гц, 1H), 7.28 (d, J= 8.8 Гц, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.5 Гц, 2H), 1.22 (1,7 = 7.5 Гц, ЗН).
424	Λ,Ιί.Ν А-ГА vV χη, г Η	Метод В, 3.22 мин, m/z 458.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 10.32 (s, 1Н), 8.10 (s, 1H), 7.95 7.84 (m, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 3H), 6.13-6.02 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.04 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.6 Гц, ЗН).
425	Др Η ,___{_} Ο F. F ,ΧΧχ У-f \JU Ι,Χ^ Η	Метод В, 3.33 мин, m/z 458.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.07 (s, 1H), 9.08 (t, J= 6.29 Гц, 1H), 8.31 (d, J= 17.84 Гц, 2H), 7.87 (s, 4H), 7.37 (d, J= 8.56 Гц, 1H), 7.20 (d, J= 8.68 Гц, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.51 (квинтиплет, J= 7.03 Гц, 1H), 1.39 (d, J= 7.09 Гц, 6H).
426	] η _ ΗΝ—X ζΧκζ^ΝΧ Χ\—Ζ 4 Д Τ Ν Ч-/ Ό νΧ /ⁿ'N —' ^υ Η	Метод В, 2.78 мин, m/z 388.3 [М+Н]⁺	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-i/e) δ: 13.22 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.6 Гц, 1H), 8.35 (d, J= 1.0 Гц, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.16 (m,lH), 6.06 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Гц, ЗН)
427	\ Η ___ ο F. F Η ^ζ	Метод В, 3.11 мин, m/z 430.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.50 (s, 1H), 9.14 (t, J = 6.3 Гц, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 3H), 7.98 (d, J= 8.5 Гц, 2H), 7.61 (dd, J= 8.9, 2.1 Гц, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 0.7 Гц, 1H), 4.11 (m, 6.5 Гц, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
428	^F\ Η __ hn-\F kk/kN /XΖ У-F ν J J Γ χ/Λ F Ν^Χ /X ^υ Η	Метод В, 3.32 мин, m/z 434.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.42 (s, 1H), 9.19 - 9.08 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Гц, 2H), 7.99 (d, J = 8.5 Гц, 2H), 7.69 (dd, J = 9.2, 2.1 Гц, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.3 Гц, 1H), 4.12 (m, 6.2 Гц, 2H), 3.85 (s, 3H).
429	Χ_γΛ /ΧΧ vQ Αχ ^f Η	Метод В, 3.61 мин, m/z 480.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.16 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.71 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.56 (d, J = 9.0 Гц, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
430	^C\ η __ HN-\^F χν^ΝΧ Λ\~ζ χ ч Д J Т УА_/о f Ν^Χ /^ΝΝ Η	Метод В, 3.39 мин, m/z 450.2 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.17 (s, 1H), 9.15 (d, J = 6.9 Гц, 2H), 8.16 (dd, J = 2.1, 0.8 Гц, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.1 Гц, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 0.7 Гц, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
431	Q— Η __/ / Xr^NY^NvTr7 ^Η/^Ν \ ν ι j /Уху X νΧ ζ^ν-ν %	Метод В, 2.98 мин, m/z 450.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (t, J = 1.2 Гц, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.5 Гц, 2H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.9 Гц, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Гц, 6H)
432	ο— / Η / ΗΝ—к ч 1 J ϊ χ/Λ νΧΧζ^νΝ Η F^x	Метод В, 3.64 мин, m/z 438.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400МГц, DMSO-d₆) δ 13.07 (s, 1Η), 8.61 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8Гц, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J = 10.8Гц, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
433	0' /? Η __/ f—\ / хуххх ^ΗΝ \ 4 J J J. ГМ Ν^Χ ζ^Ν-^ν H ^N	Метод В, 2.89 мин, m/z 437.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.49 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Гц, 1H), 8.66 (d, J =2.5 Гц, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J =7.8 Гц, 1H), 7.53 (dt, J = 3.9, 1.8 Гц, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.98 3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Гц, 6H).

- 208 042028

434	Cl _н J'J / ν Д J J. 2\JF ^х nXJXn h^n οΎ	Метод В, 2.60 мин, m/z 569.3 [M+H]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.41 (s, 1Н), 8.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Гц, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Гц, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Гц, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.32 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.4 Гц, 4H), 2.80 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H), 1.11 (d, 7=6.4 Гц, 6H).
435	н \	Метод В, 3.98 мин, m/z 506.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.40 (s, 1Η), 8.94 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Гц, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.99 (d, J = 7.3 Гц, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Гц, 6H).
436	? _н j 20Ύ22^{0 HN}^ /^Ν'Ν — И ί	Метод В, 3.78 мин, m/z 512.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.38 (s, 1Η), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Гц, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Гц, 2H), 7.39 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 1.9 Гц, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.96 (d, J = 7.3 Гц, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.6 Гц, 6H), 0.94 (d, J = 6.7 Гц, 6H).
437	ϊ Ν αΧ ^Nd J Ν Wo F νΧ ✓Ν'Ν ^υ Η \	Метод В, 4.10 мин, m/z 522.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.40 (s, 1Η), 8.65 (t, J = 6.5 Гц, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 4H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 4.01 (d, J = 7.3 Гц, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 0.96 (d, J =6.7 Гц, 6H).
438	1 Η hn-x^f /Хд Y-F Ν Д J I Χ\_/ο F νΧΧ'Ν ^υ Η X	Метод В, 3.61 мин, m/z 500.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1Η), 9.12 (t, J = 6.3 Гц, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (q, J = 8.4 Гц, 4H), 7.59 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.37 (t, J = 5.3 Гц, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.79 (t, J = 5.3 Гц, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.08 - 0.98 (m, 2H), 0.88 0.79 (m, 2H)
439	Υ р _с Μ X ην-Χ ζΧχ/^ΝΧ ΛΧΧ Λ F ν Д J Σ Υ/ό ^fνΧΧ'Ν ^Μ Η 2	Метод В, 3.79 мин, m/z 530.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, 1H), 8.67 (t, J = 6.5 Гц, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.37 (t, J = 5.3 Гц, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (t, J= 5.2 Гц, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.84 (m, 2H)
440	1 η _ ηνΧΙ /ΧχζΝ,ΐΐ Χ-Α ^ίΧαΧ^ Η Χ	Метод В, 3.30 мин, m/z 458.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.03 - 12.98 (m, 1H), 8.47 (d, J = 4.3 Гц, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (t, J = 1.3 Гц, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.89 7.81 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.36 (t, J = 5.2 Гц, 2H), 3.78 (t, J = 5.3 Гц, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.08 - 0.98 (m, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.74 - 0.63 (m, 2H), 0.66 - 0.54 (m, 2H).
441	V ρ— с d X ΗΝ-\ ^F /г-X^/N Ν /=^/ X^Fν Д Τ Τ χχ#Ό ^fνΧ^ζ^Ν'Ν - Η	Метод В, 3.70 мин, m/z 500.6 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.66 (t, J = 6.5 Гц, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.4 Гц, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 4.28 - 4.02 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 1.01 - 0.89 (m, 2H), 0.82 (td, J = 6.1, 4.2 Гц, 2H).
442	[Η ην-Χ ζΧκ/Χν ΥΧ / ^Fν Д Τ τ # vj/o ^fνΧΧν Η \ \ ην-Ύ	Метод В, 2.61 мин, m/z 525.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.05 (s, 1Η), 9.10 (t, J= 6.24 Гц, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 0.93 (m, 2H), 0.80 (m, 2H). 1 NH не наблюдался
443	Υ Η ην-Χ ,^-Χ^Χ^ν XX/ Xf n Д J ν x\_/o f nXXⁿ'N ^u H X H	Метод В, 2.58 мин, m/z 499.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.99 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 9.10 (t, J= 6.24 Гц, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (q, J= 8.60 Гц, 4H), 7.53 (d, J= 9.05 Гц, 1H), 7.39 (d, J= 8.80 Гц, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.83 (m, 2H). 1 NH не наблюдался

- 209 042028

444	ϊ Η ην— ν ΛΑ / Y-F Ν Д Τ Τ # F /'N ^Η γ /^ΟΗ	Метод В, 3.34 мин, m/z 500.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1Н), 9.12 (t, J= 6.41 Гц, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (m, 4H), 7.77 (d, J= 8.92 Гц, 1H), 7.41 (d, J= 8.80 Гц, 1H), 5.62 (d, J= 3.91 Гц, 1H), 4.15 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 1.21 (d, J= 6.04 Гц, 3H), 1.09 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
445	°— /9 Ν Д J J. Y\JT ^χ νΧΧ^ν'Ν Ό	Метод В, 2.63 мин, m/z 533.4 [М+Н]⁺	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.91 (s, Ш), 9.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.0 Гц, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.10 (d, J =6.4 Гц, 6H).
446	0'	Метод В, 2.54 мин, m/z 535.4 [М+Н]⁺	^ХН ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.91 (s, Ш), 8.98 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.59-7.46 (m, 4H), 7.00 (d, J = 6.4 Гц, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.29 (t, J = 6.8 Гц, 2H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57-3.48 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.2 Гц, 2H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.09 (d, 7.6 Гц, 6H).
447	θ /? Η __/ ,--\ / Χχ-Γ) ΗΝ—\ <ί Ύ Τ αΎ/ ^χη '^~ο^/	Метод В, 3.19 мин, m/z 480.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.94 (s, Ш), 8.81 (s, 1Н), 8.25-8.21 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (t, J = 5.6 Гц, 2H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (t, J = 5.2 Гц, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Гц, 6H).
448	1 9 1 id r-Y hn-\^f X r^v ЧД J Τ F νΛΛ^^ν'ν '— ^u	Метод В, 3.52 мин, m/z 504.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, 1Η), 8.66 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (d, J =7.9 Гц, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 4.35 (t, J= 5.4 Гц, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (t, J = 5.3 Гц, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
449	ι 0— ДЪцЧГА н д	Метод В, 3.69 мин, m/z 488.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.65 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.1 Гц, 1H), 7.51 (d, 7=7.2 Гц, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.5 Гц, 6H)
450	ι О II Н , / /—К / Χλ-Ο ΗΝ—< ν И I I. //%_# nX%/^N~N И Д	Метод В, 3.29 мин, m/z 478.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 - 12.97 (m, 1Η), 8.13 (d, J = 12.9 Гц, 2H), 7.74 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.5 Гц, 6H), 1.08 (d, J = 6.6 Гц, 6H)
451	Η ί	Метод В, 3.73 мин, m/z 486.5 [М+Н]⁺	^XH ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.03 - 13.00 (m, 1H), 8.92 (t, J = 6.4 Гц, 1H), 8.29 - 8.08 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Гц, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.95 (d, J = 7.3 Гц, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (m, 6.9 Гц, 1H), 0.96 (d, J = 6.7 Гц, 6H).
452	ι ° /? Н __/ г—\ / Ау-о⁷ ΗΝ-< <д Ύ Г />А_/ ^хnXC X'ⁿ - Η ί	Метод В, 3.49 мин, m/z 492.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.99 (s, Ш), 8.20 - 8.10 (m, 2Н), 7.73 (d, J = 7.9 Гц, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.86 - 3.96 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.6 Гц, 6H), 0.95 (d, J = 6.7 Гц, 6H).
453	^F H --(/	Метод В, 3.34 мин, m/z 474.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (d, J = 1.6 Гц, 1H), 9.11 (t, J = 6.3 Гц, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.6, 0.8 Гц, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 4.35 (t, J = 5.4 Гц, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.78 (t, J = 5.4 Гц, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
454	I Η / hn-\F Ν ^Ν / ^F 4^Z ДДТ 4_/ό f nXX/N-N H	Метод В, 3.38 мин, m/z 488.4 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.04 - 12.98 (m, 1H), 8.96 (t, J = 6.3 Гц, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (dd,7 = 1.6,0.9 Гц, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.45 7.32 (m, 3H), 4.34 (t, J = 5.4 Гц, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.78 (t, J = 5.4 Гц, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
455	I Η ,____. ο F. F \ΑΧ Χν^^Π^ η _ζο	Метод В, 3.87 мин, m/z 502.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.03 - 13.00 (m, 1H), 8.64 (t, J = 6.5 Гц, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (t, J = 1.2 Гц, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Гц, 1H), 7.50 7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Гц, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.97 (d, J = 7.3 Гц, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 0.96 (d, J =6.7 Гц, 6H).
456	1 Ρ с ,J_VN_VN /=ЛХ \AJ Хы^АкЛ F н V	Метод В, 3.54 мин, m/z 486.3 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.65 (br t, J= 6.48 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.92 Гц, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.13 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
457	1 О— н / hn-\F ХХк У-F Ν/ Д Τ X ν_7Ό F νΧΧ^Ν'Ν — ^υ Η	Метод В, 3.47 мин, m/z 474.5 [М+Н]⁺	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.65 (t, J = 6.5 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (d, J= 1.2 Гц, 1H), 7.75 (d, J =8.0 Гц, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 4.21 - 4.06 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.39 (1,7 = 7.1 Гц, 3H).

- 210 042028

Промежуточное соединение 118: трет-бутил 4-амино-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилат F о трет-Бутил 3,3-дифтор-4-(трифторметилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилат (1500 мг, 4.22 ммоль), полученный, следуя примеру 160, WO2017103611, растворяли в DMF (20 мл) и охлаждали на ледяной бане в атмосфере N2. Тетрабутиламмоний азид (1200 мг, 4.22 ммоль) в DMF (20 мл) медленно добавляли в течение 15 мин через капельную воронку. Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане, оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (х2) и рассолом (х2). Органическую фазу высушивали с помощью фазового разделителя и откачивали до вакуума/продували N2 (3 раза) с последующим добавлением палладия, 10 мас.% на порошкообразном углеродном носителе, сухого (150 мг, 1.4 ммоль). Затем проводили 3 цикла откачивания до вакуума/продувания H2, и реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре на протяжении ночи в атмосфере водорода. Сырое вещество фильтровали через слой Целита™, и растворитель удаляли под вакуумом. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% MeOH в DCM, с получением трет-бутил 4-амино-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата (934 мг, 4.2 ммоль, 99% выход) в виде бесцветного масла. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А), 1.04 мин, m/z 167.0 [M(tBu)+H]⁺.

Пример 458: 4-[5-[(4-изопропенил-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(2,2,2трифторэтил)бензамид

Си ХА/л f н

Хлороводород (4.0 М в диоксане) (2.2 мл, 8.8 ммоль) медленно добавляли к перемешанному раствору 4-[5-[(4-изопропенил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N(2,2,2-трифторэтил)бензамида (64 мг, 0.12 ммоль) в MeOH (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакцию выпаривали под вакуумом и очищали с помощью картриджа SCX SPE. Полученный в результате продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 20-70% EtOAc в петролейном эфире, с получением продукта в виде бледно-желтой смолы. Это вещество растворяли в 1.5 мл CH3CN и разбавляли ~5 мл воды. Образец затем высушивали лиофилизацией с получением 4-[5-[(4-изопропенил-1H-индазол-5ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (27 мг, 0.06 ммоль, 47% выход) в виде бледно-желтого порошкообразного твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 3.32 мин, m/z 456.3 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-06) δ 13.10 (s, 1H), 9.10 (t, J=6.3 Гц, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 7.87 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.33 (q, J=1.7 Гц, 1H), 5.11 (dd, J=2.2, 1.1 Гц, 1H), 4.08 (m, 2Н), 3.73 (s, 3H), 2.10 (d, J=1.2 Гц, 3Н).

Стадия 1: этил 4-[5-[(4-изопропенил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3 -ил] бензоат

Этил 4-[5-[(4-хлор-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3ил]бензоат (166 мг, 0.35 ммоль), изопропенилтрифторборат калия (56 мг, 0.38 ммоль) и карбонат цезия (450 мг, 1.38 ммоль) растворяли/суспендировали в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (2 мл) и полностью дегазировали, барботируя азотом.

Добавляли [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (23 мг, 0.03 ммоль) с последующей дополнительной дегазацией, и реакцию нагревали до 100°С в течение 18 ч. Реакцию охлаждали и удаляли воду с помощью пипетки. Органические вещества адсорбировали на силикагеле, и соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 25-80% EtOAc в петролейном эфире, с получением этил 4-[5-[(4-изопропенил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1метил-1,2,4-триазол-3-ил]бензоата (149 мг, 0.30 ммоль, 89% выход) в виде желтой смолы. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.96 мин, m/z 487.6 [М+Н]⁺.

- 211 042028

Стадия 2: 4-[5-[(4-изопропенил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4 триазол-3-ил]бензойная кислота

Гидроксид натрия (1.22 мл, 2.45 ммоль) добавляли к перемешанной суспензии этил 4-[5-[(4изопропенил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]бензоата (149 мг, 0.31 ммоль) в THF (10 мл) и MeOH (10 мл) при комнатной температуре. Реакция приобрела желтый цвет, и твердые вещества растворились. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию выпаривали под вакуумом и затем суспендировали в воде. pH доводили до 2 добавлением 2.0 М HCl, и твердое вещество выпадало в осадок из раствора. Твердое вещество экстрагировали EtOAc (х2). Органические вещества затем промывали насыщенным рассолом и высушивали над MgSO₄. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 4-[5-[(4-изопропенил-1-тетрагидропиран-2-илиндазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]бензойной кислоты (128 мг, 0.28 ммоль, 91% выход) в виде желтого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.63 мин, m/z 459.4 [М+Н]⁺.

Стадия 3: 4-[5-[(4-изопропенил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4триазол-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид ас Си ХА-Аа f

Сл°

К перемешанному раствору 4-[5-[(4-изопропенил-1-тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1метил-1,2,4-триазол-3-ил]бензойной кислоты (64 мг, 0.14 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0.07 мл, 0.42 ммоль) и трифторэтиламина (21 мг, 0.21 ммоль) в THF (5 мл) добавляли пропилфосфоновый ангидрид (0.12 мл, 0.21 ммоль), и раствор перемешивали в течение 16 ч. Бледно-желтый раствор выпаривали под вакуумом на силикагеле, и сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 20-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-[5-[(4-изопропенил-1тетрагидропиран-2-ил-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3-ил]А-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (64 мг, 0.12 ммоль, 85% выход) в виде бледно-желтой смолы. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.75 мин, m/z 540.6 [М+Н]⁺.

Пример 459: N-этил-4-[5-[(4-изопропенил-1H-индазол-5-ил)амино]-1-метил-1,2,4-триазол-3ил]бензамид

Н г—\ ^HNA \ ji Y Y _nAz zⁿ'N H

СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод В): 2.96 мин, m/z 402.5 [М+Н]⁺.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.15 (bs, 1H), 8.49 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 7.97 (d, J=1.0 Гц, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 4H), 7.50 (dd, J=8.8, 1.0 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.34 (t, J=1.9 Гц, 1H), 5.12 (dd, J=2.2, 1.1 Гц, 1H), 3.74 (s, 3Н), 3.28 (m, 2Н), 2.10 (s, 3Н), 1.12 (t, J=7.2 Гц, 3Н).

1-Метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиразол

Yxaccn

Ацетат калия (199 мг, 2.0 ммоль), бис(пинаколато)диборон (257 мг, 1.0 ммоль) и 4-(4-бромфенил)-1метилпиразол (160 мг, 0.67 ммоль) перемешивали в DMF (1 мл) и MeCN (4 мл), и смесь дегазировали N2.

Добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид дихлорметан (55 мг, 0.07 ммоль), и смесь нагревали в течение 18 ч при 80°С. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиразола (163 мг, 0.57 ммоль, 85% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.79 мин, m/z 285.0 [М+Н]⁺.

Стадия 1: 4-(4-бромфенил)-1-метилпиразол

1-Метилпиразол-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (300 мг, 1.44 ммоль), 1,4-дибромбензол (0.2 мл, 1.6 ммоль) и карбонат калия (399 мг, 2.9 ммоль) перемешивали в воде (1 мл) и 1,4-диоксане (4

- 212 042028 мл), и смесь дегазировали N2. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (167 мг, 0.14 ммоль), и пробирку герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь сразу выпаривали под вакуумом на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-40% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-(4-бромфенил)-1-метилпиразола (160 мг, 0.67 ммоль, 47% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ES+, Метод А): 1.66 мин, m/z 237.1 [М+Н]⁺.

Следующие промежуточные соединения получали аналогичным способом.

Наименование	Структура	Анализ
1-метил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2дао ксаборо лан-2 -ил) фенил] пиразол		Метод А, 1.85 мин, m/z 285.3 [М+Н]+
1 -метил-5 - (4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2даоксаборо лан-2 -ил) фенил] пиразол	\ \ /=\Λν	Метод А, 1.85 мин, m/z 285.3 [М+Н]+
2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил] - 1Н-имидазол	7 со	Метод А, 1.21 мин, m/z 271.0 [М+Н]+
триметил-[2-[[5-метил-2-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2 -дио ксаборо лан-2ил)фенил] имидазол-1 ил] метокси] этил] силан	___ N-/ ху ЛУУ 3 \ В АУ ? ,	Метод А, 1.69 мин, m/z 415.1 [М+Н]+.
трет-бутил 5-этил-3-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2 -дио ксаборо лан-2ил)фенил] пиразол-1 -карбоксилат	Ах /=\	Метод А, 2.29 мин, m/z 399.3 [М+Н]+
2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2даоксаборолан-2-ил)фенил] -3,4,6,7тетрагидропирано [3,4-4]имидазол	/=\ Ао^,В A^AiA/⁰η	Метод А, 1.24 мин, m/z 327.1 [М+Н]+
5-этил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2даоксаборо лан-2-ил)фенил] -1,4,6,7тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин	Η	Метод А, 1.15 мин, m/z 354.2 [М+Н]+

2-(4-Бромфенил)-4-метил-1 H-имидазол

4-Бромбензамидин, соль HCl (2005 мг, 10.07 ммоль) и хлорацетон (1.2 мл, 15.1 ммоль) переносили в DMF (50 мл), затем обрабатывали карбонатом калия (5.57 г, 40.3 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 18 ч. Реакцию выпаривали под вакуумом и затем переносили в DCM (70 мл). Органические вещества промывали водой (70 мл) и затем пропускали через фазовый разделитель. Продукт адсорбировали на силикагеле и затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в DCM, с получением 2-(4-бромфенил)-4-метил-1H-имидазола (1206 мг, 5.09 ммоль, 50% выход) в виде кремового/желтого порошкообразного твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.02 мин, m/z 236/238 [М+Н]⁺.

2-[[2-(4-Бромфенил)-4-метил-имидазол-1-ил]метокси]этилтриметилсилан

2-(4-Бромфенил)-4-метил-1H-имидазол (474 мг, 2 ммоль) переносили в сухой DMF (10 мл), затем обрабатывали карбонатом калия (553 мг, 4 ммоль) и 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом (0.42 мл, 2.4 ммоль) и затем нагревали до 60°С в течение 14 ч. Реакцию выпаривали под вакуумом, и остаток обрабатывали насыщенным водным раствором NH₄Cl. Водные слои экстрагировали DCM (25 мл) и затем промывали водой. Органические вещества пропускали через фазовый разделитель и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 25-75% EtOAc в DCM, с получением 2-[[2-(4-бромфенил)-4-метилимидазол-1-ил]метокси]этилтриметилсилана (108 мг, 0.29 ммоль, 15% выход) в виде бесцветного масла. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.57 мин, m/z 367.2, 369.2 [М+Н]⁺.

- 213 042028

-(4-Бромфенил)пентан-1,3-дион

бис(Триметилсилил)амид лития (10.05 мл, 10.05 ммоль) медленно добавляли к 4'-бромацетофенону (1 г, 5.0 ммоль) в THF (30 мл) в атмосфере N₂ и перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Добавляли пропионилхлорид (0.66 мл, 7.5 ммоль), и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и добавляли EtOAc (30 мл). Органические вещества промывали насыщенным рассолом, высушивали с помощью фазового разделителя и адсорбировали на силикагеле. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, изократически элюируя 10% DCM в петролейном эфире, с получением 1-(4-бромфенил)пентан-1,3-диона (461 мг, 1.8 ммоль, 36% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 2.05 мин, m/z 256.9 [М+Н]⁺.

-(4-Бромфенил)-5 -этил-1 Н-пиразол

Гидразина гидрат (0.26 мл, 5.3 ммоль) медленно добавляли к раствору 1-(4-бромфенил)пентан-1,3диона (670 мг, 2.63 ммоль) в МеОН (20 мл), и смесь нагревали в течение 1.5 ч при 80°С. Реакционную смесь выпаривали под вакуумом, растворяли в EtOAc, и органический раствор промывали насыщенным рассолом. Органические вещества высушивали с помощью фазового разделителя и адсорбировали с получением сырого вещества, 3-(4-бромфенил)-5-этил-1Н-пиразола (593 мг, 2.4 ммоль, 90% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.73 мин, m/z 251.1 [М+Н]⁺.

трет-Бутил 3-(4-бромфенил)-5-этилпиразол-1-карбоксилат

Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (113 мг, 4.7 ммоль) добавляли к раствору 3(4-бромфенил)-5-этил-1Н-пиразола (593 мг, 2.4 ммоль) в DMF (20 мл) и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли ди-трет-бутиддикарбонат (618 мг, 2.8 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, высушивали с помощью фазового разделителя и адсорбировали на силикагеле. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 5-10% EtOAc в петролейном эфире, с получением трет-бутил 3-(4-бромфенил)-5-этилпиразол-1-карбоксилата (330 мг, 0.94 ммоль, 40% выход) в виде бледно-желтого масла. ЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 2.20 мин, m/z 351.2 [М+Н]⁺.

2-(4-Бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропирано[3,4-с1]имидазол н

3-Бромтетрагидро-4Н-пиран-4-он (0.26 мл, 2.1 ммоль) и карбонат калия (880 мг, 6.4 ммоль) добавляли к раствору 4-бромбензолкарбоксимидамида гидрохлорида (1:1) (0.26 мл, 2.1 ммоль) в MeCN (3 мл), и смесь нагревали до 80°С в течение 18 ч. Реакцию затем нагревали в условиях микроволн в течение 8 ч при 140°С. Реакцию охлаждали и разбавляли EtOAc, промывали рассолом (х2) и высушивали с помощью фазового разделителя. Растворители выпаривали под вакуумом, и остаток очищали с помощью колоноч ной хроматографии на силикагеле, элюируя 70-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением 2-(4 бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропирано[3,4-с1]имидазола (75 мг, 0.27 ммоль, 13% выход) в виде бледножелтого твердого вещества. ЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.09 мин, m/z 279.0 [М+Н]⁺.

трет-Бутил 2-(4-бромфенил)-3,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат

1-трет-Бутоксикарбонил-3-бром-4-оксопиперидин (0.26 мл, 3.6 ммоль) и карбонат калия (1490 мг, 11 ммоль) добавляли к раствору 4-бромбензолкарбоксимидамида гидрохлорида (1:1) (0.26 мл, 3.6 ммоль) в ацетонитриле (10 мл), и смесь нагревали до 120°С в течение 4 ч в условиях микроволн. Смесь разбавляли EtOAc, органический слой промывали рассолом (х2) и высушивали с помощью фазового разделителя. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 30-100% EtOAc в петролейном эфире, с получением трет-бутил 2-(4-бромфенил)3,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата (929 мг, 2.45 ммоль, 68% выход) в виде желтого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.31 мин, m/z 378.0 [М+Н]⁺.

-214042028

2-(4-Бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридин ^βγαΥ_νΥνη

Η

Хлороводород (4.0 М в диоксане) (4.16 мл, 16.63 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 2-(4бромфенил)-3,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата (629 мг, 1.7 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°С. Реакционную смесь выпаривали под вакуумом и пропускали через ионообменный картридж (SCX, элюируя 1 М NH₃ в MeOH). Полученный в результате раствор выпаривали под вакуумом с получением 2-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-с]пиридина (460 мг, 1.65 ммоль, 99% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES+, Метод А): 0.91 мин, m/z 278.0 [М+Н]⁺.

1-[2-(4-Бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]этанон о

Уксусную кислоту (ледяную) (0.14 мл, 2.48 ммоль) пропилфосфоновый ангидрид (0.74 мл, 2.48 ммоль) и N-диизопропилэтиламин (1.15 мл, 6.62 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-бромфенил)-4,5,6,7тетрагидро-1H-имидαзо[4,5-с]пиридина (460 мг, 1.65 ммоль) в THF (5 мл), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С. Реакционную смесь выпаривали под вакуумом, и остаток растворяли в EtOAc, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (водным) и рассолом, и высушивали над MgSO₄ Органические вещества выпаривали под вакуумом с получением 1-[2-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5с]пиридин-5-ил]этанона (500 мг, 1.56 ммоль, 94% выход) в виде желтого твердого вещества. СВЭЖХ-МС (ES⁺, Метод А): 1.04 мин, m/z 320.0 [М+Н]⁺.

2-(4-Бромфенил)-5-этил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин н

Диизобутилалюминий гидрид (1.0 М в THF) (4.26 мл, 4.26 ммоль) добавляли к раствору 1-[2-(4бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-ил]этанона (682 мг, 2.13 ммоль) в THF (5 мл) и перемешивали в течение 3 ч при 40°С. Добавляли воду, и водные слои экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества промывали насыщенным рассолом и высушивали высушивали с помощью фазового разделителя, выпаривали под вакуумом на целите и очищали с помощью колонки с обратной фазой (25 г, С-18, 5-95% MeCN в воде) с получением 2-(4-бромфенил)-5-этил-1,4,6,7тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридина (204 мг, 0.67 ммоль, 31% выход) в виде бледно-желтого масла. ЖХМС (ES⁺, Метод А): 0.98 мин, m/z 306.0 [М+Н]⁺.

Пример	Структура	ЖХ-МС	Ш ЯМР
460	СХд /АГ Of j ТН/А νΥ^ /^ν'Ν н	Метод Β, 3.08 мин, m/z 411.4 [Μ+Η]+	Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.00 (s, 1Н), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.3 Гц, 1H), 7.86 (d, J = 0.8 Гц, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 2H).
461	Ζ IZ' ΖΞΕ ri ό Ci \	Метод В, 3.34 мин, m/z 411.3 [М+Н]+	Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Гц, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Гц, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.42 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 0.99 -0.93 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
462	ζ ΞΕΖ' Ο^- ΖΙ ri ό Υ \ / \=ζ	Метод В, 3.24 мин, m/z 411.3 [М+Н]+	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.02 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.3 Гц, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.43 (d, J = 1.9 Гц, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
463	] Η _ Ν—/ ζΥΥΥ ΑΥ// \|\| νΥχ /^ν'Ν η Η	Метод В, 2.48 мин, m/z 411.3 [М+Н]+	Щ ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 13.01 (s, 1H), 12.23 (d, J = 23.3 Гц, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 4H), 7.41 (t, J = 9.0 Гц, 2H), 6.80 (d, J = 92.7 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.56 (s, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H).
464	ϊ η __ζ~-Υ^· ΥJ JrY'^NHΗ	Метод В, 3.31 мин, m/z 425.3 [М+Н]+	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de + D₄ Уксусная кислота) δ 8.06 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.62 (q, J = 7.6 Гц, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Гц, ЗН), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 2H). 3 x NH не наблюдались

- 215 042028

465	It! r-x II A ^ΝΟΓ J Χ XX ' /^N'N H H	Метод B, 2.48 мин, m/z 453.2 [M+H]+	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.02 (s, 1Н), 12.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 4H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.79 (d, J = 1.8 Гц, ЗН), 2.14 (s, 1H), 1.24 (s, 2H), 0.97 (d, J = 8.3 Гц, 2H), 0.82 (d, J = 5.5 Гц, 2H).
466	1 H , . HN—. X X ΝΎ^ /^N-N H	Метод B, 2.38 мин, m/z 397.2 [M+H]+	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 13.00 (s, 1Η), 12.65 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Гц, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Гц, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.15 (br. s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H).
REDX11069 467	7 Mx IZ z	Метод B, 2.41 мин, m/z 415.3 [M+H]+	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de): 13.01 (s, 1H), 12.19 (s, 1H), 8.34 (s, 1H) 8.06 (s, 1H), 8.02 (t, J = 8.0 Гц, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.5 Гц, 1H), 7.62 (dd, J = 12.4, 1.5 Гц, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Гц, 1H), 7.24 (br.s, 1H), 7.08 (br. s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H).
468	N^%^ /^N'N H H	Метод В, 2.80 мин, m/z 534.3 [M+H]+	Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-ЬД: 8.15 (d, J = 0.9 Гц, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.44 (q, J = 8.9 Гц, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.31 (q, 2H), 3.06 (t, J = 5.7 Гц, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Гц, 2H), 2.13 (It, J = 8.5, 5.5 Гц, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.83 (Id, J = 6.0, 4.1 Гц, 2H). 3 способных к обмену NH не наблюдались
469	1 H _ N—/% /Y-A II A / ⁿOl j X nAM /N--_n ' ' _H H	Метод В, 2.43 мин, m/z 428.4 [М+Н]+	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ: 13.03 (s, 1Н), 12.24 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.0 Гц, 1H), 7.84 (s, 4H), 7.41 (q, J = 8.8 Гц, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.5 Гц, 2H), 2.56 (q, J = 7.1 Гц, 2H), 2.14 (tt, J = 8.6, 5.5 Гц, 1H), 1.08 (t, J = 7.1 Гц, ЗН), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.81 (Id, J = 6.1, 4.2 Гц, 2H).

Активность связывания ROCK2.

Анализ ингибирования ROCK2 был выполнен с использованием белкового конструкта N-концевого 6-His меченого каталитического домена 11-552 ROCK2 (Dundee University, UK). Белок очищали от бакуловирусной системы экспрессии. В качестве субстрата использовали белок S6 с длинной цепью (KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK). Киназные реакции проводили в объеме 15 мкл в 96луночном планшете (черный, с половинным объемом лунок) с использованием 1.25 нМ конститутивно активной киназы ROCK2, 100 мкМ S6-белка с длинной цепью, 20 мкМ АТР и тестируемого соединения в DMSO (или для контролей только DMSO). Конечная концентрация DMSO составляла <1%. Аналитический буфер представлял собой 50 мМ HEPES, pH 7.5, дополненный 0.2 мМ EDTA, 10 мМ ацетата магния, 0.01% Tween-20, 1 мМ DTT и 0.01% BSA. Тестируемые соединения предварительно инкубировали с киназой ROCK2 в течение 1 ч перед добавлением АТР и S6-белка с длинной цепью. После инкубации в течение дополнительного 1 ч количество доступного ADP измеряли с использованием набора ADP-Glo Kinase Assay (Promega) в соответствии с инструкциями производителя. Люминесценцию измеряли на PHERAstar FS (BMG Labtech). Концентрацию тестируемого соединения, необходимую для ингибирования продукции ADP на 50% (IC₅₀), рассчитывали с использованием четырехпараметрической логистической функции с программным обеспечением Dotmatics.

В табл. 26 представлена активность связывания ROCK2, определенная в анализе как описано выше, для некоторых соединений формулы, классифицированная на основе значения ROCK2 IC₅₀ соединения как +, ++, +++ и ++++. Категория + обозначает соединения со значением IC₅₀ для ROCK2 > 10 мкМ. Категория ++ обозначает соединения со значением IC₅₀ для ROCK2 от 10 до 3 мкМ. Категория +++ обозначает соединения со значением IC₅₀ для ROCK2 от 3 до 0.3 мкМ. Категория ++++ обозначает соединения со значением IC₅₀ для ROCK2 < 0.3 мкМ.

- 216 042028

Пример ID	Категория ROCK2 в анализе киназной активности ADP-Glo
188	++++
144	++
150	ND
182	++++
181	++++
184	+++
177	++++
176	++++
166	++++
190	ND
175	++++
170	++++
169	++++
168	++++
174	++++
180	++++

Пример ID	Категория ROCK2 в анализе киназной активности ADP-Glo
105	++++
104	++++
103	++++
102	++++
101	++++
100	++++
99	++++
98	+
219	++++
47	++++
97	++++
96	+++
95	++++
94	++++
93	++
92	+++

Таблица 26

Пример ID	Категория ROCK2 в анализе киназной активности ADP-Glo
52	+++
148	++++
147	++++
11	++
51	++++
223	++
50	++++
231	++++
49	++++
48	++++
45	++++
243	+++
167	++++
42	++++
41	++
40	+++

- 217 042028

- 218 042028

119	++
118	++++
117	+++
116	+++
115	++++
114	++++
113	+
112	+++
111	+++
НО	+++
109	++
108	+++
107	+++
106	++++
466	ND
469	++++
248	++++
249	++
459	++++
458	++++
426	++++
340	+
88	+++
465	++++
341	+++
392	+++
464	++++
463	++++
391	++++
390	++++
389	++
312	++++
388	+++
387	++++
465	++++
323	++++
462	++++
461	++++
460	++++
386	+++
311	++++
422	+
420	+++
374	++++
373	+++
419	++++
372	++++
271	++++
418	+++

207	++++		16	+++
206	++++	15	+++
205	++++	10	++++
242	++++	9	+++
243	++++	12	++++
57	+++	13	+++
56	++++	8	++++
55	++++	7	++++
232	+++	4	+
46	+	3	+++
45	++++	1	+++
44	+++	6	++++
54	++++	2	+++
53	+++	293	++++
385	++++		292	++++
310	++++	291	++
309	++++	251	++++
308	++++	290	++++
307	+++	289	++++
306	+++	288	++++
384	+++	383	++++
339	++++	287	++++
425	+++	286	++++
305	++++	285	++++
304	++++	444	++++
338	++++	424	++++
303	++++	428	++++
302	++++	443	++++
301	++++	430	++++
300	++++	344	++++
299	++++	429	++++
298	++++	284	++++
297	++++	423	++++
322	++++	427	++++
321	++++	381	++++
320	++++	283	++++
319	++++	282	++++
318	++++	281	++++
317	++++	442	++++
296	+++	421	++++
295	++++	380	++++
294	++++	379	+++
364	++++	353	++++
280	++++	352	++++
316	++++	403	++++
268	++++	351	++++
464	++++	260	++++
335	+	259	++
376	++++	275	+++

- 219 042028

371	++++		363	++++		315	+++
378	++++	411	++++	336	++++
441	++++	362	++++	375	++++
457	++++	361	+++	274	++++
456	++++	410	+++	402	++++
337	++++	360	++++	326	++++
440	++++	409	++++	350	++++
437	++++	408	+++	349	++++
455	++++	359	+++	258	++++
454	++++	267	++++	257	++++
453	++++	358	++++	256	++++
439	++++	266	++++	255	+++
438	++++	332	++	254	+++
436	++++	331	+++	253	++++
435	++++	330	++++	401	++++
452	++++	279	++++	348	++++
451	++++	278	++++	347	++++
343	++++	277	++++	346	++++
463	++++	276	++++	400	++++
462	++++	433	+++	399	++++
370	++++	447	++++	325	+++
369	++++	434	++++	324	++++
416	++++	327	++++	345	++
368	++++	265	++++	398	++
415	++++	357	++++	397	++++
367	++	407	++++	250	++++
414	++	264	++++	396	++++
413	++++	263	+++	395	++++
412	++++	406	++++	394	+++
450	++++	356	++++	153	++++
449	++++	262	++++	152	++++
417	++++	446	++++	151	+
366	++++	445	++++	432	++
270	++++	329	++	252	++++
269	++++	328	++	314	++++
461	++++	405	++++	313	++++
460	++++	355	++++	273	++++
365	++++	354	++++	272	++++
448	++++	261	++++	201	++++
377	++++	404	++++	470	++++
471	++++	472	++++	473	++++
474	++++	475	++++

Во всем описании и формуле изобретения данного описания слова включают и содержат и их варианты означают включая, но не ограничиваясь ими, и они не предназначены для исключения (и не исключают) других фрагментов, добавок, компонентов, целых чисел или стадий. Во всем описании и формуле изобретения данного описания единственное число охватывает множественное число, если контекст не требует иного.

Отличительные признаки, целые числа, характеристики, соединения, химические фрагменты или группы, описанные в совокупности с конкретным аспектом, вариантом осуществления или примером по изобретению, следует понимать как применимые к любому другому аспекту, варианту осуществления или примеру, описанному в данном документе, если они не противоречат ему. Все отличительные признаки, раскрытые в данном описании (включая любые прилагаемые пункты формулы изобретения, реферат и чертежи), и/или все стадии любой раскрытой таким образом методики или способа, могут быть объединены в любой комбинации, кроме комбинаций, где, по меньшей мере, некоторые из таких отличительных признаков и/или стадий являются взаимоисключающими. Изобретение не ограничено подробностями любых вышеупомянутых вариантов осуществления. Изобретение распространяется на любой новый отличительный признак или любую новую комбинацию отличительных признаков, раскрытых в этом описании (включая любые прилагаемые пункты формулы изобретения, реферат и чертежи), или на любую новую стадию или любую новую комбинацию стадий любой методики или способа, раскрытых таким образом.

Внимание читающего направлено на все материалы и документы, которые поданы одновременно или предшествуют этому описанию в связи с настоящей заявкой, и которые открыты для публичного ознакомления с этим описанием, и содержание всех таких материалов и документов включено в настоящий документ посредством ссылки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемая соль где А¹ и А² каждый независимо представляет собой CR⁷;

А³ независимо выбран из CR⁷ или N;

В представляет собой 5-10-членную карбоциклическую кольцевую систему или 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S;

R¹ представляет собой L-R², где

L представляет собой связь или -L1-L²-, где

L¹ выбран из связи, -(CRARB)·;-. -O(CR^xRB)-;-. -(CR^aR^b)o;O- и -NRC (CR^AR^B)·;-; и

L² выбран из связи, -(CR^AR^B)1.₃-, -О-, -NR^D-, -C(O)NR^D-, -NR^DC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NR^d-, -NR^dS(O)2-, -S(O)2-, -S(O)(NR^d)-, -NR^dC(O)NR^e-, -OC(O)NR^d- и -C(O)NR^dS(O)2-; и

R² выбран из H, CN, C1.6алкила, C1.6галоалкила, C1.6алкилα, замещенного -ORF, C1-6aлкила, замещенного -NR^fR^g, C1.4галоалкила, замещенного -OR^F, С3.8циклоалкила, замещенного OH, C1.4алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, C1.4алкила, замещенного 6-членным гетероарилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, -(CR^hRⁱ)1.3OR^f, -(CR^hRⁱ)1.3NR^fR^g, -(CRⁿR^o)1.3C(O)OR^f, -(CRⁿR^o)1.3C(O)NR^fR^g, C3.₁₀карбоциклической кольцевой системы и 3-10-членной гетероциклической кольцевой системы, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S, где карбоциклическая кольцевая или гетероциклическая кольцевая система является незамещенной или замещенной: =O, -NR^FR^G, -C(O)R^F, галогеном, -CN, C₁.4алкилом, C₁.4галоалкилом или C₁.4алкилом, замещенным -OR^F;

R⁴ независимо в каждом случае выбран из галогена, C1.4алкилα, C1.6галоалкила, -CN, -ORJ, =O, С1.4алкила, замещенного -ORJ, -NRJR^K, C1.₄алкила, замещенного -NRJR^K, С₃.₈циклоалкила, C₁.₄алкила, замещенного С₃.₈циклоалкилом, 3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и C₁.₄алкилα, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S;

R⁵ выбран из H, C₁.₄алкила, C₁.₄алкила, замещенного -ORL, C₁.₄алкила, замещенного -NRLRL, С₃.₈циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила, 3-8-членного гетероциклоалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, C₁.₄алкила, замещенного С₃.₈циклоалкилом, C₁.₄αлкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и замещенного или незамещенного 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где фенильная или гетероарильная группа может быть замещена 1 или 2 R⁹;

R⁶ выбран из H и C₁.₄алкила;

R⁷ выбран из H, галогена, -OR^M, C₁.₄алкила, C₁.₆галоалкила, C₁.₄алкенила, -CN и С_3-8циклоалкила;

R⁸ выбран из H, галогена, C₁.₄алкила, C₁.₆галоалкила, -CN и С_3-8циклоалкила;

R⁹ выбран из галогена или C₁.₄алкила;

n имеет значения 0, 1 или 2;

R^a и R^B выбраны из H, C₁.₄алкила или C₁.₄галоалкила, или R^A и R^B совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S;

R^C, R^d, R^e, R^f и R^g каждый независимо выбран из H, C₁.₄алкила и C₁.₄галоалкила;

R^H и RI каждый представляют собой H, за исключением того, что одна пара R^H и RI на одном атоме углерода вместе с этим атомом углерода образуют 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S; и

RJ, R^K, R^l, R^m, Rⁿ и R^O каждый независимо в каждом случае выбран из H или C₁.₄алкилα.
2. Соединение по п.1, где А¹, А² и А³ каждый независимо выбран из С-Н, C-F, C-Cl, C-Me, C-Et, C-iPr, С-циклопропила, С-этенила, С-пропенила, C-CN или C-CF₃.
3. Соединение по п.1, где А³ представляет собой N.
4. Соединение по п.1 или 2, где R⁸ представляет собой H, Cl, F, CN или Me.
5. Соединение по любому предшествующему пункту, где R⁶ выбран из H или метила.
6. Соединение по любому предшествующему пункту, где ^N представляет собой:

- 221 042028
7. Соединение по любому предшествующему пункту, где ^N выбран из:
8. Соединение по любому из пп.1, 2 или 4, где соединение представляет собой соединение формулы (Ia)

где m имеет значение 1 или 2.
9. Соединение по любому из пп.1-6 или 8, где R⁵ выбран из H, С1.₄алкила, C₁.₄алкила, замещенного -ORL, C₁.₄алкила, замещенного -NRLRL, С₃.₈циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила, С1.₄алкила, замещенного 3-8-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и замещенного или незамещенного 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где фенильная или гетероарильная группа может быть замещена 1 или 2 R⁹.

из:
10. Соединение по любому предшествующему пункту, где

выбран

- 222 042028
11. Соединение по любому предшествующему пункту, где В выбран из 5- или 6-членного карбоциклического кольца, которое является ароматическим или ненасыщенным, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О и S, которое является ароматическим или ненасыщенным, 9- или 10-членной карбоциклической бициклической кольцевой системы, или 9- или 10-членной гетероциклической бициклической кольцевой системы, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где бициклическая кольцевая система является либо ароматической, либо одно из колец в бициклической кольцевой системе является ароматическим или ненасы щенным, а другое кольцо является насыщенным.
12. Соединение по любому предшествующему пункту, где В выбран из 6-членного карбоциклического кольца и 10-членной гетероциклической конденсированной бициклической кольцевой системы, содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S.
13. Соединение по любому из пп.1-11, где В выбран из фенила, пиразола, пиридила, пиперидила, азаиндола, изоиндолина, тетрагидроизохинолина, тетрагидроизохинолона, фурана, индазола, бензпира зола, пиримидина, пиридона, тетрагидропиридина, дигидропирана, циклопентена, циклогексенила, хромана, хроманона, бензодиоксана, тетрагидронафталина, дигидробензоксазина, бензоморфолина, тетрагидрохинолина, нафтиридина, хинолина, изохинолина и дигидроизобензофурана, или В представляет

собой:

выбран из:
14. Соединение по любому из пп.1-12, где
15. Соединение по любому предшествующему пункту, где L¹ выбран из связи, -(CR^AR^B)1.3- и -O(CR^xR^fi)-;-.
16. Соединение по любому предшествующему пункту, где L² может быть выбран из связи, -NRD-, -C(O)NR^d-, -NR^dC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -NR^dC(O)NR^e- и -OC(O)NR^d-.
17. Соединение по любому предшествующему пункту, где R^A и R^B независимо выбраны из H, C₁.₄алкила и C₁.₄галоалкила, и/или RC и R^D независимо выбраны из H и метила.
18. Соединение по любому предшествующему пункту, где R² выбран из H, CN, метила, этила, n пропила, i-пропила, n-бутила, i-бутила, трет-бутила, втор-бутила, трет-пентила, дифторэтила, дифторпропила, трифторэтила, трифторпропила, трифторизопропила, 2-гидроксипропила, 1-гидроксибутила, 2гидроксибутила, гидроксипропила, 2-метил-2-гидроксипропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, гидроксициклопропила, гидроксициклобутила, гидроксициклопенти ла, гидроксициклогексила, гидроксициклогептила, азиридинила, N-ацетилазиридинила, Nалкилазиридинила, азетидинила, N-ацетилазетидинила, N-алкилазетидинила, 2-метилпропан-2-амина, фенила, хлорфенила, пирролидинила, дифторпирролидинила, трифторэтилпирролидинила, Nметилпирролидинила, тетрагидрофуранила, сульфоланила, дигидропирана, тетрагидропиранила, тетрагидропираноимидазолила, морфолинила, имидазолила, этилтетрагидроимидазопиридина, метилимидазолила, пиперазинила, N-метилпиперазинила, трифторметилпиперазинила, оксадиазолила, диметилдигидрооксазолила, пиразолила, N-метилпиразолила, этилпиразолила, 4-гидроксипиридила, 2гидроксипиридила, пиридила, метила, замещенного тетрагидрофураном, этила, замещенного пиридином, этила, замещенного -NMe₂, этила, замещенного OMe, этила, замещенного OH; или выбран из:

- 223 042028
19. Соединение по п.1, в котором R⁴ представляет собой F, Cl, метил, CF3, Et, iPr, CN, OH, OMe, Oi-

Pr, =O, СН2ОН, CH2OMe, NH2, NMe2, CH2NH2, CH2NMe2 или морфолинил.
20. Соединение, выбранное из:

- 224 042028

- 225 042028

- 226 042028

- 227 042028

- 228 042028

- 229 042028

- 230 042028

- 231 042028

- 232 042028

- 233 042028

- 234 042028

- 235 042028

- 236 042028

- 237 042028

- 238 042028

- 239 042028

- 240 042028

- 241 042028

- 242 042028

- 243 042028

- 244 042028

- 245 042028

- 246 042028

- 247 042028

- 248 042028

- 249 042028

- 250 042028

- 251 042028

- 252 042028

- 253 042028

- 254 042028

- 255 042028

- 256 042028

- 257 042028
21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1 -20 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, содержащая дополнительный фармацевтически активный агент.
23. Применение соединения по любому из пп.1-20 для лечения состояния, которое поддается лечению путем ингибирования ROCK1 и/или ROCK2.
24. Применение по п.23, где состояние представляет собой состояние, выбранное из фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, расстройств центральной нервной системы или рака.
25. Применение по пп.23, 24, где состояние, поддающееся лечению путем ингибирования ROCK1 и/или ROCK2, выбрано из саркоидоза, склероза, первичного билиарного склероза, склерозирующего холангита, дерматита, атопического дерматита, болезни Стилла, хронической обструктивной болезни легких, болезни Гийена-Барре, болезни Грейвса, болезни Аддисона, феномена Рейно или аутоиммунного гепатита, артрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, дегенеративного артрита, ревматической полимиалгии, анкилозирующего спондилита, реактивного артрита, подагры, псевдоподагры, воспалительного заболевания суставов, системной красной волчанки, полимиозита и фибромиалгии, типов артрита, включающих тендинит ахиллова сухожилия, ахондроплазию, акромегалическую артропатию, адгезивный капсулит, болезнь Стилла, развившуюся у взрослых, анзериновый бурсит, аваскулярный некроз, синдром Бехчета, биципитальный тендинит, болезнь Блаунта, бруцеллярный спондилит, бурсит, пяточный бурсит, болезнь отложения кристаллов кальция пирофосфата дигидрата (CPPD), болезнь отложения кристаллов, синдром Каплана, синдром запястного канала, хондрокальциноз, хондромаляцию надколенника, хронический синовит, хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит, синдром Чарга-Стросса, синдром Когана, глюкокортикоид-индуцированный остеопороз, костостернальный синдром, синдром CREST, криоглобулинемию, дегенеративное заболевание сустава, дерматомиозит, диабетический пальцевой склероз, диффузный идиопатический скелетный гиперостоз (DISH), дисцит, дискоидную красную волчанку, синдром лекарственной волчанки, мышечную дистрофию Дюшенна, контрактуру Дюпюитрена, синдром Элерса-Данлоса, энтеропатический артрит, эпикондилит, эрозивно-воспалительный остеоартрит, обусловленный физической нагрузкой компартментсиндром, болезнь Фабри, семейную средиземноморскую лихорадку, липогранулематоз Фарбера, синдром Фелти, пятую болезнь, плоскостопие, синовит, вызванный инородным телом, болезнь Фрейберга, грибковый артрит, болезнь Гоше, гигантоклеточный артериит, гонококковый артрит, синдром Гудпасчера, гранулематозный артериит, гемартроз, гемохроматоз, пурпуру Геноха-Шенлейна, поверхностный антиген вируса гепатита В, дисплазию тазобедренного сустава, синдром Херлера, синдром гипермобильности, лейкоцитокластический васкулит, гипертрофическую остеоартропатию, иммунокомплексную болезнь, синдром соударения, артропатию Жакку, ювенильный анкилозирующий спондилит, ювенильный дерматомиозит, ювенильный ревматоидный артрит, болезнь Кавасаки, болезнь Кинбека, болезнь ЛеггаКальве-Пертеса, синдром Леша-Нихана, линейную склеродермию, липоидный дерматоартрит, синдром Лефгрена, болезнь Лайма, злокачественную синовиому, синдром Марфана, синдром медиопателлярной складки, метастатический карциноматозный артрит, смешанное заболевание соединительных тканей

- 258 042028 (MCTD), смешанную криоглобулинемию, мукополисахаридоз, множественный ретикулогистиоцитоз, множественную эпифизарную дисплазию, микоплазменный артрит, миофасциальный болевой синдром, волчанку новорожденных, нейропатическую артропатию, узловой панникулит, охроноз, локтевой бурсит, болезнь Осгуда-Шлаттера, остеоартрит, остеохондроматоз, несовершенный остеогенез, остеомаляцию, остеомиелит, остеонекроз, остеопороз, перекрестный синдром, пахидермопериостоз, болезнь Педжета кости, палиндромный ревматизм, синдром боли надколенно-бедренного сустава, синдром Пеллегрини-Штида, пигментный виллонодулярный синовит, синдром грушевидной мышцы, подошвенный фасциит, узелковый полиартериит, ревматическую полимиалгию, полимиозит, кисты подколенной ямки, тендинит задней большеберцовой кости, болезнь Нотта, препателлярный бурсит, инфекцию протезированного сустава, эластическую псевдоксантому, псориатический артрит, синдром Рейно, реактивный артрит/синдром Рейтера, синдром рефлекторной симпатической дистрофии, рецидивирующий полихондрит, задний пяточный бурсит, ревматическую лихорадку, ревматоидный васкулит, тендинит ротаторной манжеты плеча, сакроилеит, остеомиелит, вызванный сальмонеллой, саркоидоз, свинцовую подагру, остеохондроз Шейермана, склеродермию, септический артрит, серонегативный артрит, артрит, вызванный шигеллой, синдром плечо-кисть, серповидно-клеточную артропатию, синдром Шегрена, эпифизеолиз головки бедренной кости, спинальный стеноз, спондилолиз, стафилококковый артрит, синдром Стиклера, подострую кожную волчанку, синдром Свита, хорею Сиденхема, сифилитический артрит, системную красную волчанку (SLE), артериит Такаясу, синдром тарзального канала, локоть теннисиста, синдром Титце, транзиторный остеопороз, травматический артрит, вертлужный бурсит, туберкулезный артрит, артрит при язвенном колите, синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани (UCTS), уртикарный васкулит, вирусный артрит, гранулематоз Вегенера, болезнь Уиппла, болезнь Вильсона, иерсиниозный артрит и состояния, включающие васкуляризацию и/или воспаление, включая атеросклероз, ревматоидный артрит (RA), гемангиомы, ангиофибромы и псориаз, ангиогенных заболеваний, включая ретинопатию недоношенных (ретролентальная фиброплазия), отторжение роговичного трансплантата, неоваскуляризацию роговицы, связанную с осложнениями рефракционной хирургии, неоваскуляризацию роговицы, связанную с осложнениями, вызванными контактными линзами, неоваскуляризацию роговицы, связанную с птеригиумом и рецидивирующим птеригиумом, язвенную болезнь роговицы и неспецифическое заболевание глазной поверхности, инсулинозависимый сахарный диабет, рассеянный склероз, миастению гравис, болезнь Крона, аутоиммунный нефрит, первичный билиарный цирроз, острый панкреатит, отторжение трансплантата, аллергическое воспаление, контактный дерматит и реакции гиперчувствительности замедленного типа, воспалительное заболевание кишечника, септический шок, остеопороз, остеоартроз, нарушения когнитивных функций, вызванные воспалением нейронов, синдром Ослера-Вебера, рестеноз и грибковые, паразитарные и вирусные инфекции, включая цитомегаловирусные инфекции.
26. Применение соединения по любому из пп.1-20 для лечения состояния, выбранного из фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, расстройств центральной нервной системы или рака.
27. Способ лечения состояния, которое поддается лечению путем ингибирования ROCK1 и/или ROCK2, где способ включает введение терапевтического количества соединения по любому из пп.1-20 пациенту, нуждающемуся в этом.
28. Способ лечения состояния, где состояние выбрано из фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, расстройств центральной нервной системы или рака, где способ включает введение терапевтического количества соединения по любому из пп.1-20 пациенту, нуждающемуся в этом.
29. Применение соединения по любому из пп.1-20 для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, выбранного из фиброзных заболеваний, аутоиммунных, воспалительно-фиброзных состояний, воспалительных состояний, расстройств центральной нервной системы или рака.