ES2789331T3 - Inhibidores de TGF-beta - Google Patents

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ES2789331T3
ES2789331T3 ES16710547T ES16710547T ES2789331T3 ES 2789331 T3 ES2789331 T3 ES 2789331T3 ES 16710547 T ES16710547 T ES 16710547T ES 16710547 T ES16710547 T ES 16710547T ES 2789331 T3 ES2789331 T3 ES 2789331T3
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imidazo
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alkyl
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Todd Kinsella
Marina Gelman
Hui Hong
Ihab Darwish
Rajinder Singh
Jiaxin Yu
Robert Borzilleri
Upender Velaparthi
Peiying Liu
Chetan Darne
Hasibur Rahaman
Jayakumar Warrier
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Bristol Myers Squibb Co
Rigel Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Rigel Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I°): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, o N-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo, en donde X es -N(R')-; R' es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, -(alquil C0-C12)-Calq o -(Co-C6alquil)-Hca, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -ORS0, alquil C1-C6-ORS0, -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02, -RS0 o ciano; en donde cada RS0 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, -ORS1, -NRS12, -SRS1 o -N(RS1)C(O)RS1, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; en donde cada RS1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; o R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un anillo de cinco a ocho miembros; A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, -haloalcoxi C1-C6, - NO2, -N(RS2)C(O)RS2, -ORS2, -C(O)NRS22, -N(RS2)S(O)2RS2, -S(O)2RS2, -(alquil C0-C6)-Ar o -CN, en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -ORS2, -SRS2, -NRS22, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22, -C(O)RS2, -S(O)RS2, -S(O)2RS2, -S(O)ORS2, -S(O)2ORS2, -S(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -OC(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, - N(RS2)C(O)RS2, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22, -N(RS2)S(O)RS2, -N(RS2)S(O)2RS2, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; en donde cada RS2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; Z es **(Ver fórmula)** en donde Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -ORS3, -SRS3, - C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32, - S(O)2NRS32, -S(O)2RS3, -OC(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32, -N(RS3)C(O)ORS3, -N(RS3)S(O)2RS3, - OP(O)(ORS32) o -CH2-OP(O)(ORS3), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2; en donde cada RS3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; y cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -ORS4, - SRS4, -NRS42, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS42, -S(O)2NRS42, -S(O)2RS4, -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, - OC(O)ORS4, -OC(O)NRS42, -N(RS4)C(O)ORS4, -N(RS4)C(O)NRS42, -N(RS4)S(O)2RS4, -OP(O)(ORS4)2 o -CH2- OP(O)(ORS4); y en donde cada RS4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, - (alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o dos alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de TGF-P
ANTECEDENTES
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de compuestos, composiciones farmacéuticas que los comprenden y a estos compuestos para su uso en terapia. La presente invención se refiere más particularmente al campo de los compuestos de imidazol y composiciones farmacéuticas de los mismos, y a estos compuestos para su uso en métodos de tratamiento y/o prevención de enfermedad.
Antecedentes técnicos
El factor-8 de crecimiento y diferenciación (GDF-8), también conocido miostatina, y TGF-p1 son miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante-beta (TGF-p) de factores de crecimiento estructuralmente relacionados, todos los cuales poseen propiedades reguladoras del crecimiento y morfogenéticas fisiológicamente importantes (Kingsley et al. (1994) Genes Dev., 8: 133-46; Hoodless et al. (1998) Curr. Topics Microbiol. Immunol., 228: 235-72). Por ejemplo, la activación de la señalización de TGF-p1 y la expansión de la matriz extracelular son contribuyentes tempranos y persistentes al desarrollo y la progresión de los trastornos fibróticos, tales como los implicados en enfermedad renal crónica y enfermedad vascular. Border W. A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331 (19), 1286-92. GDF-8 es un regulador negativo de la masa de músculo esquelético. Por ejemplo, GDF-8 se expresa altamente en el músculo esquelético en desarrollo y adulto. La mutación nula en GDF-8 en ratones transgénicos se caracteriza por una señalada hipertrofia e hiperplasia del músculo esquelético (McPherron et al. (1997) Nature, 387: 83-90). Aumentos similares en la masa de músculo esquelético son evidentes en mutaciones que existen de forma natural de GDF-8 en ganado vacuno (Ashmore et al. (1974) Growth, 38: 501 507; Swatland y Kieffer (1994) J. Anim. Sci., 38: 752-757; McPherron y Lee (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461; y Kambadur et al. (1997) Genome Res., 7: 910-915). Debido a que GDF-8 se expresa en tanto músculos en desarrollo como adultos, no es evidente si regula la masa muscular durante el desarrollo o en adultos. Estudios recientes también han mostrado que la atrofia muscular progresiva asociada a infección por el VIH en seres humanos se acompaña de aumentos en la expresión de proteínas GDF-8 (Gonzalez-Cadavid et al. (1998) PNAS, 95: 14938-43). Además, GDF-8 puede modular la producción de enzimas específicas de músculo (por ejemplo, creatina cinasa) y modular la proliferación celular de mioblastos (documento de patente WO 00/43781).
Varios trastornos humanos y animales están asociados con la pérdida o el deterioro funcional de tejido muscular, que incluye distrofia muscular, atrofia muscular, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, síndrome consuntivo muscular, sarcopenia y caquexia. Hasta la fecha, existen muy pocas terapias fiables o eficaces para estos trastornos. Sin embargo, los terribles síntomas asociados a estos trastornos pueden ser sustancialmente reducidos empleando terapias que aumentan la cantidad de tejido muscular en pacientes que padecen los trastornos. Aunque no se curan las afecciones, dichas terapias mejorarían significativamente la calidad de vida de estos pacientes y podrían mejorar algunos de los efectos de estas enfermedades.
Además de sus propiedades reguladoras del crecimiento y morfogenéticas en músculo esquelético, GDF-8 también puede participar en varios otros procesos fisiológicos, que incluyen la homeostasis de la glucosa en el desarrollo de la diabetes de tipo 2 y los trastornos de tejido adiposo, tales como la obesidad. Por ejemplo, GDF-8 modula la diferenciación de preadipocito en adipocitos (Kim et al. (2001) BBRC, 281: 902-906).
La alteración en la señalización de TGF-p está asociada con una amplia variedad de trastornos humanos que incluyen fibrosis, trastornos inflamatorios, esqueléticos, musculares y cardiovasculares, así como cáncer (Harradina, et al., 2006, Annals of Medicine 38:403-14). En el cáncer humano, pueden ocurrir alteraciones en la señalización de TGF-p en la línea germinal o surgir espontáneamente en diversos tipos de cáncer. TGF-p también es un potente inductor de la angiogénesis, que proporciona un sistema de soporte crítico para tumores sólidos, así como un mecanismo para la diseminación de células tumorales (Buijs et al., 2011, Curr Pharmaceutical Biotech, 12:2121-37). Por tanto, se han explotado múltiples estrategias para inhibir la señalización de TGF-p en diversos estados de enfermedad.
También ha habido varias afecciones asociadas a la pérdida de hueso, que incluyen osteoporosis, especialmente en los ancianos y/o las mujeres posmenopáusicas. Las terapias actualmente disponibles para estas afecciones funcionan inhibiendo la resorción ósea.
Al igual que TGF-p-1, -2 y -3, la proteína GDF-8 se sintetiza como una proteína precursora que consiste en un propéptido del extremo amino y un dominio maduro del extremo carboxi (McPherron y Lee, (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461). Antes de la escisión, la proteína precursora GDF-8 forma un homodímero. Entonces se escinde el propéptido del extremo amino del dominio maduro. El propéptido escindido puede seguir unido no covalentemente al dímero de dominio maduro, inactivando su actividad biológica (Miyazono et al. (1988) J. Biol. Chem., 263: 6407-6415; Wakefield et al. (1988) J. Biol. Chem., 263; 7646-7654; y Brown et al. (1990) Growth Factors, 3: 35-43). Se cree que dos propéptidos GDF-8 se unen al dímero maduro de GDF-8 (Thies et al. (2001) Growth Factors, 18: 251-259). Debido a esta propiedad inactivante, el propéptido se conoce como el "péptido asociado a latencia" (LAP), y el complejo de dominio maduro y propéptido se denomina comúnmente el "complejo latente pequeño" (Gentry y Nash (1990) Biochemistry, 29: 6851-6857; Derynck et al. (1995) Nature, 316: 701-705; y Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol., 12: 597-641). También se conoce que otras proteínas se unen a GDF-8 o proteínas estructuralmente relacionadas e inhiben su actividad biológica. Dichas proteínas inhibidoras incluyen folistatina, y posiblemente proteínas relacionadas con folistatina (Gamer et al. (1999) Dev. Biol., 208: 222-232). Se cree que el dominio maduro es activo como un homodímero cuando se retira el propéptido.
GDF-8 está altamente conservado en secuencia y en función en las especies. Es idéntica la secuencia de aminoácidos de GDF-8 murino y humano, como lo es el patrón de expresión de ARNm (McPherron et al. (1997) Nature 387: 83-90; GonzaIn the lez-Cadavid et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 14938-14943). Esta conservación de secuencia y función sugiere que es probable que la inhibición de GDF-8 en seres humanos tenga un efecto similar a la inhibición de GDF-8 en ratones.
La patente de EE. UU. N° 7.320.789 muestra que los anticuerpos contra GDF-8 en modelos de ratón pueden aumentar la fuerza muscular (por ejemplo, para tratar sarcopenia), aumentar la masa y fuerza muscular en músculo distrófico (por ejemplo, para tratar distrofia muscular de Duchenne), aumentar la masa ósea y la densidad ósea (por ejemplo, para la prevención y el tratamiento de osteoporosis), aumentar la consolidación de una fractura (por ejemplo, para tratar una enfermedad degenerativa muscular y ósea establecida (por ejemplo, reparación de fracturas y fusión de la columna vertebral, prevención de la disminución en la masa ósea, microarquitectura y fuerza asociada a la deficiencia de estrógenos, aumento de la densidad de hueso trabecular), y son útiles para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como diabetes de tipo 2, intolerancia a la glucosa, síndrome metabólico (por ejemplo, síndrome X), resistencia a la insulina inducida por traumatismo (por ejemplo, quemaduras) y trastornos del tejido adiposo (por ejemplo, obesidad).
Gellibert F. et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 47, no. 18, 8 Abril de 2004, pp. 4494-4506 desvela derivados de 1,5-naftiridina como inhibidores de receptores de TGF-p de tipo I.
El documento de patente US 2014/0357612 A desvela ciertos moduladores de proteínas cinasas.
El documento de patente WO 2007/076348 desvela inhibidores de azaindol de cinasas Aurora.
El documento de patente WO 2009/005675 desvela compuestos de triazolopiridazina como inhibidores de cinasas que son útiles para el tratamiento de ciertas afecciones y enfermedades que incluyen enfermedades y afecciones inflamatorias, y enfermedades y trastornos proliferativos, por ejemplo cánceres.
El documento de patente WO 2005/075478 desvela ciertos inhibidores de cinasas p38.
El documento de patente CN 103936730 A desvela inhibidores de cinasas de bencenosulfonamida tiazol.
El documento de patente WO 2007/016392 desvela compuestos de benzotiazol y azabenzotiazol útiles como inhibidores de cinasas.
El documento de patente WO 2004/014900 desvela compuestos de bencimidazol y benzotiazol como inhibidores de la cinasa p38.
El documento de patente WO 2014/055955 desvela compuestos basados en un núcleo de bipiridilo que se establece que son inhibidores de GDF-8.
SUMARIO
En vista de lo anterior, los presentes inventores reconocieron que nuevos agentes terapéuticos que inhiben la actividad de uno o más miembros de la superfamilia de TGF-p pueden ser útiles y, por tanto, deseables para tratar trastornos humanos o animales en los que sería terapéuticamente beneficioso un aumento en el tejido muscular, particularmente trastornos musculares y de tejido adiposo, enfermedades degenerativas óseas, trastornos neuromusculares y diabetes.
Por consiguiente, la presente invención comprende compuestos, composiciones farmacéuticas que los comprenden, y estos compuestos para su uso en métodos de tratamiento y/o prevención de enfermedad inhibiendo la actividad de la superfamilia de TGF-p.
En el presente documento se desvelan compuestos que tienen la fórmula estructural (I):
Figure imgf000004_0001
y sales farmacéuticamente aceptables y W-óxidos de los mismos (y solvatos e hidratos de los mismos), en donde X, A, Z, R1 y R' son como se describen en el presente documento.
También se desvelan en el presente documento composiciones farmacéuticas. Los ejemplos de dichas composiciones incluyen los que tienen al menos un vehículo, diluyente, y/o excipiente farmacéuticamente aceptable junto con un compuesto, sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido (o solvato o hidrato) como se describe en el presente documento.
Otro aspecto de la presente invención comprende los compuestos de la fórmula (I) para su uso en métodos de tratamiento y/o prevención de enfermedad bloqueando GDF 8, TGF-p, activina o combinaciones de los mismos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas actualmente desvelados se pueden usar en métodos de tratamiento de enfermedad.
También se desvela en el presente documento el uso de los compuestos descritos en el presente documento para bloquear la actividad de la superfamilia de TGF-p in vitro e in vivo con el fin de estudiar su función en procesos biológicos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En un aspecto, la invención comprende compuestos como se definen en la reivindicación 1 que inhiben TGF-p. En la realización I°1 de este primer aspecto, los compuestos tienen la fórmula estructural (I°):
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos, en donde
X es -N(R')-;
R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -(alquil C0-C12)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -ORS0, alquil C1-C6-ORS0, -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 , -RS0 o ciano; en donde cada uno RS0 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -ORS1, -NRS12, -SRS1 o -N(RS1)C(O)RS1, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
en donde cada RS1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
o R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un anillo de cinco a ocho miembros;
A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde
cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -haloalcoxi C1-C6 , -NO2 , -N(RS2)C(O)RS2, -ORS2, -C(O)NRS22 , -N(RS2)S(O)2 RS2, -S(O)2 RS2, -(alquil C0 -C6)-Ar o -CN, en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -ORS2, -SRS2, -NRS22 , -C(O)ORS2, -C(O)NRS22 , -C(O)RS2, -S(O)RS2, -S(O)2RS2, -S(O)ORS2, -S(O)2ORS2, -S(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -OC(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)RS2, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22 , -N(RS2)S(O)RS2, -N(RS2)S(O)2 RS2, alquilo Ci-Cs o haloalquilo C1-C6 ;
en donde cada RS2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
Z es
Figure imgf000005_0001
en donde
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS3, -SRS3, -C(O)RS3, C(O)ORS3, C(O)NRS32 , -S(O)2NRS32, -S(O)2RS3, OC(O)RS3, OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32, N(RS3)C(O)ORS3, N(RS3)S(O)2RS3, -OP(O)(ORS3)2 o -CH2-OP(O)(ORS3), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada RS3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -Cs)-Het, -(alquil C0 -Cs)-Calq o -(alquil C0 -Cs)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; y
cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS4, -SRS4, -NRS42, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS42, -S(O)2NRS42, -S(O)2RS4, -OC(O)RS4, OC(O)ORS4, -OC(O)NRS42 , -N(RS4)C(O)ORS4, -N(RS4)C(O)NRS42 , -N(RS4)S(O)2 RS4, -OP(O)(ORS4)2 o -CH2-OP(O)(ORS4); y
en donde cada RS4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -Cs)-Het, -(alquil C0 -Cs)-Calq o -(alquil C0 -Cs)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o dos alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
En la realización I°6, los compuestos son de la realización I°1, en donde
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS3, -SRS3, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32 , -S(O)2NRS32 , -OC(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32 , -N(RS3)C(O)ORS3, -N(RS3)S(O)2 RS3, -OP(O)(ORS3)2 o
-CH2 -OP(O)(ORS3), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2.
En la realización I°7, los compuestos son de una cualquiera de las realizaciones I1 - I6 o I', en donde
R' es hidrógeno o alquilo C1-C6 ; y
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En la realización I1 de este primer aspecto, los compuestos tienen la fórmula estructural (I):
Figure imgf000005_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos, en donde
X es -N(R')-;
R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -ORS1, -NRS12 , -SRS1, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
en donde cada RS1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde
cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -NO2 o -CN, en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -ORS2, -SRS2, -NRS22, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22 , -C(O)RS2, -S(O)RS2, -S(O)2RS2, -S(O)ORS2, -S(O)2ORS2, -S(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -OC(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)RS2, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22 , -N(RS2)S(O)RS2, -N(RS2)S(O)2 RS2, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 ;
en donde cada RS2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
Z es
Figure imgf000006_0001
en donde
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS3, -SRS3, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32 , -S(O)2NRS32, -S(O)2RS3, -OC(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32, -N(RS3)C(O)ORS3, -N(RS3)S(O)2RS3, -OP(O)(ORS3)2 o -CH2-OP(O)(ORS3), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada RS3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0 -C6)-Calq o -(alquil C0 -C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; y cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS4, -SRS4, -NRS42, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS42, -S(O)2NRS42, -S(O)2RS4, -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, -OC(O)ORS4, -OC(O)NRS42 , -N(RS4)C(O)ORS4, -N(RS4)C(O)NRS42 , -N(RS4)S(O)2 RS4, -OP(O)(ORS4)2 o -CH2-OP(O)(ORS4); y
en donde cada RS4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0 -C6)-Calq o -(alquil C0 -C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o dos alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano. En algunas realizaciones de las fórmulas (I°) y (I), RS0, RS1, RS2, RS3 y RS4 se sustituyen opcionalmente con un alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
En la realización I6, los compuestos son de la realización I1, en donde
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS3, -SRS3, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32 , -S(O)2NRS32 , -OC(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32 , -N(RS3)C(O)ORS3, -N(RS3)S(O)2 RS3, -OP(O)(ORS3)2 o -CH2-OP(O)(ORS3), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2.
En la realización I7 , los compuestos son de una cualquiera de las realizaciones I1 - I6 o I', en donde
R' es hidrógeno o alquilo C1-C6 ; y
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6.
La invención comprende además subgéneros de la fórmula (I) en cuya fórmula estructural (I), A, Z, R' y R1 son cualquier grupo o combinaciones de grupos como se define a continuación (por ejemplo, en donde el compuesto es de la fórmula estructural (I) como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores y A es fenilo opcionalmente sustituido con un grupo R2, en donde R2 es halógeno; o el compuesto es de la fórmula (Ib), A es el grupo (1c), Z es el grupo (2b), R' es el grupo (3i) y R1 es el grupo (4a)):
Fórmulas estructurales (Ia) -(Ix) bajo la fórmula (I):
Figure imgf000007_0002
En las fórmulas (Iw) y (Ix)
Figure imgf000007_0001
A se selecciona de uno de los siguientes grupos (1a) -(1ddd):
(la) A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde
cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -NO2 o -CN, en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente con 1,2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -ORS2, -SRS2, -NRS22 , -C(O)ORS2, -C(O)NRS22 , -C(O)RS2, -S(O)RS2, -S(O)2RS2, -S(O)ORS2, -S(O)2ORS2, -S(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -OC(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)RS2, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22 , -N(RS2)S(O)RS2, -N(RS2)S(O)2 RS2, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 ;
en donde cada RS2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(lb) El grupo de (1a), en donde A es fenilo sustituido con de uno a cinco grupos R2.
(lc) El grupo de (1a), en donde A es fenilo sustituido con de uno a tres el grupos R2.
(ld) El grupo de (1a), en donde A es fenilo sustituido con uno o dos grupos R2.
(le) El grupo de (1a), en donde A es fenilo sustituido con un grupo R2.
(lf) El grupo de (1a), en donde A es fenilo sin sustituir.
(lg ) Cualquiera de los grupos de (1a) -(1e), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo Ci-C6, -haloalquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -NO2 o -CN.
(lh ) Cualquiera de los grupos de (1a) -(1e), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(li) Cualquiera de los grupos de (1a) -(1e), en donde cada R2 es independientemente -NO2 o -CN.
(lj) Cualquiera de los grupos de (1a) -(1e), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C 1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(lk ) Cualquiera de los grupos de (1a) -(1e), en donde cada R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6.
(ll) Cualquiera de los grupos de (1a) -(1e), en donde cada R2 es independientemente halógeno.
(lm ) Cualquiera de los grupos de (1a) -(1e), en donde cada R2 es independientemente flúor o cloro.
(ln ) Cualquiera de los grupos de (1a) - (1e), en donde cada R2 es flúor.
(lo ) Cualquiera de los grupos de (1a) - (1e), en donde cada R2 es cloro.
(lp ) Cualquiera de los grupos de (1a) - (1e), en donde cada R2 es independientemente -alquilo C1-C6.
(lq ) Cualquiera de los grupos de (1a) -(1e), en donde cada R2 es independientemente metilo, etilo, n-propilo o i-propilo.
(lr) Cualquiera de los grupos de (1a) - (1e), en donde cada R2 es independientemente metilo o etilo.
(ls ) Cualquiera de los grupos de (1a) - (1e), en donde cada R2 es metilo.
(lt) Cualquiera de los grupos de (1a) -(1e), en donde cada R2 es etilo.
(lu ) Cualquiera de los grupos de (1a) -(1e), en donde cada R2 es independientemente -alcoxi C1-C6.
(lv ) Cualquiera de los grupos de (1a) -(1e), en donde cada R2 es independientemente metoxi o etoxi.
(lw ) Cualquiera de los grupos de (1a) -(1e), en donde cada R2 es metoxi.
(lx ) Cualquiera de los grupos de (1a) -(1e), en donde cada R2 es etoxi.
(ly ) Cualquiera de los grupos de (1b), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -NO2 o -CN.
(lz ) Cualquiera de los grupos de (1b), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(1aa) Cualquiera de los grupos de (1b), en donde cada R2 es independientemente -NO2 o -CN.
(1bb) Cualquiera de los grupos de (1b), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(1cc) Cualquiera de los grupos de (1b), en donde cada R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6.
(1dd) Cualquiera de los grupos de (1b), en donde cada R2 es independientemente halógeno.
(1ee) Cualquiera de los grupos de (1b), en donde cada R2 es independientemente -alquilo C1-C6.
(1ff) Cualquiera de los grupos de (1b), en donde cada R2 es independientemente -alcoxi C1-C6.
(1gg) Cualquiera de los grupos de (1c), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -NO2 o -CN.
(1hh) Cualquiera de los grupos de (1c), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(1 ii) Cualquiera de los grupos de (1c), en donde cada R2 es independientemente -NO2 o -CN.
(1jj) Cualquiera de los grupos de (1c), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(1kk) Cualquiera de los grupos de (1c), en donde cada R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6.
(1ll) Cualquiera de los grupos de (1c), en donde cada R2 es independientemente halógeno.
(1mm) Cualquiera de los grupos de (1c), en donde cada R2 es independientemente -alquilo C1-C6.
(1nn) Cualquiera de los grupos de (1c), en donde cada R2 es independientemente -alcoxi C1-C6.
(1oo) Cualquiera de los grupos de (1d), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -NO2 o -CN.
(1pp) Cualquiera de los grupos de (1d), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(1qq) Cualquiera de los grupos de (1d), en donde cada R2 es independientemente -NO2 o -CN.
(1 rr) Cualquiera de los grupos de (1d), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(1ss) Cualquiera de los grupos de (1d), en donde cada R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6.
(1tt) Cualquiera de los grupos de (1d), en donde cada R2 es independientemente halógeno.
(1uu) Cualquiera de los grupos de (1d), en donde cada R2 es independientemente -alquilo C1-C6.
(1vv) Cualquiera de los grupos de (1d), en donde cada R2 es independientemente -alcoxi C1-C6.
(1ww) Cualquiera de los grupos de (1e), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -NO2 o -CN.
(1xx) Cualquiera de los grupos de (1e), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(1yy) Cualquiera de los grupos de (1e), en donde cada R2 es independientemente -NO2 o -CN.
(1zz) Cualquiera de los grupos de (1e), en donde cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6.
(1aaa) Cualquiera de los grupos de (1e), en donde cada R2 es independientemente halógeno o -alquilo C1-C6.
(1bbb) Cualquiera de los grupos de (1e), en donde cada R2 es independientemente halógeno.
(1ccc) Cualquiera de los grupos de (1e), en donde cada R2 es independientemente -alquilo C1-C6.
(1ddd) Cualquiera de los grupos de (1e), en donde cada R2 es independientemente -alcoxi C1-C6.
Z se selecciona de uno de los siguientes grupos (2a) -(2ccc):
(2a) Z es
Figure imgf000009_0001
en donde
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS3, -SRS3, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32 , -S(O)2NRS32 , -S(O)2 RS3, -OC(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32 , -N(RS3)C(O)ORS3, -N(RS3)S(O)2 RS3, -OP(O)(ORS3)2 o -CH2-OP(O)(ORS3), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada RS3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; y cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS4, -SRS4, -NRS42, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS42, -S(O)2NRS42, -S(O)2RS4, -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, -OC(O)ORS4, -OC(O)NRS42 , -N(RS4)C(O)ORS4, -N(RS4)C(O)NRS42 , -N(RS4)S(O)2 RS4, -OP(O)(ORS4)2 o -CH2-OP(O)(ORS4);
en donde cada RS4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, -(alquil Co-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o dos alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(2yy) Z es
Figure imgf000010_0001
opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.
(2zz) Z es
Figure imgf000010_0002
opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.
(2aaa) Z es
Figure imgf000010_0003
en donde RZ es hidrógeno, -alquilo C1-C6 , ciano, -C(O)NRS32 o alquil C1-6-ORS3.
(2bbb) Z es
Figure imgf000010_0004
en donde RZ es ciano, -C(O)NRS32 o alquil C1-6-ORS3.
(2ccc) Z es
Figure imgf000010_0005
en donde RZ es ciano, -C(O)NH2 o alquil C1-6-OH.
R' se selecciona de uno de los siguientes grupos (3a) -(3kk):
(3a) R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(3b) R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(3c) R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(3d) R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente halógeno o ciano.
(3e) R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno halógeno.
(3f) R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o alquiloxi C1-C6.
(3g) R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
(3h) R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquiloxi C1-C6.
(3i) R' es hidrógeno o alquilo C1-C6.
(3j) R' es hidrógeno.
(3k) R' es alquilo C1-C6.
(3l) R' es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo.
(3m) R' es hidrógeno o metilo.
(3n) R' es hidrógeno o etilo.
(3o) R' es metilo.
(3p) R' es etilo.
(3q) R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -(alquil C0-C12)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -ORS0, alquil C1-C6-ORS0, -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 , -RS0 o ciano; en donde cada RS0 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(3r) R' es alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6 , -(alquil C0-C12)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -ORS0, alquil C1-C6-ORS0, -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 , -RS0 o ciano;
en donde cada RS0 es como se describe en (3q) anteriormente.
(3s) R' es hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -(alquil C0-C12)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -ORS0, alquil C1-C6-ORS0, -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 , -RS0 o ciano;
en donde cada RS0 es como se describe en (3q) anteriormente.
(3t) R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -(alquil C0-C12)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -ORS0, alquil C1-C6-ORS0, -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 o ciano;
en donde cada RS0 es como se describe en (3q) anteriormente.
(3u) R' es hidrógeno, -(alquil C0-C12)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -ORS0, alquil C1-C6-ORS0, -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 , -RS0 o ciano;
en donde cada RS0 es como se describe en (3q) anteriormente.
(3v) R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -(alquil C0-C12)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -ORS0, alquil C1-C6-ORS0, -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 , -RS0 o ciano; en donde cada RS0 es como se describe en (3q) anteriormente.
(3w) R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 , cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -ORS0, alquil C1-C6-ORS0, -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 , -RS0 o ciano;
en donde cada RS0 es como se describe en (3q) anteriormente.
(3x) Cualquiera de los grupos (3q) -(3w), en donde cada RS0 es independientemente alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo están sin sustituir.
(3y) Cualquiera de los grupos (3q) -(3w), en donde cada RS0 es independientemente alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(3z) Cualquiera de los grupos (3q) -(3w), en donde cada RS0 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, Ci- -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Calq, Hca y alquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(3aa) Cualquiera de los grupos (3q) -(3w), en donde cada RS0 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, C1- -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6 )-Hca, en donde Calq, Hca y alquil están sin sustituir.
(3bb) Cualquiera de los grupos (3q) -(3w), en donde cada RS0 es independientemente hidrógeno, alquilo C 1-C6 o haloalquilo C1-C6.
(3cc) R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un anillo de cinco a ocho miembros.
(3dd) R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un Hca de cinco a ocho miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -ORS0, alquil C1-C6-ORS0', -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 o ciano.
(3ee) R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un Hca de cinco a ocho miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -ORS0, alquil C1-C6-ORS0', -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 o ciano.
(3ff) R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un Hca de cinco a ocho miembros, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -ORS0, alquil C1-C6-ORS0', -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 o ciano.
(3gg) R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un Hca de cinco a ocho miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 o ciano.
(3hh) R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un Hca de cinco a ocho miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -C(O)ORS0, -C(O)RS0 o -C(O)NRS02.
(3ii) R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un Hca de cinco a ocho miembros, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 o ciano.
(3jj) R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un Hca de cinco a ocho miembros, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -C(O)ORS0, -C(O)RS0 o -C(O)NRS02.
(3kk) R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un Hca de cinco a ocho miembros sin sustituir.
R1 se selecciona de uno de los siguientes grupos (4a) -(4gg):
(4a) R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -ORS1, -NRS12 , o -SRS1, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(4b) R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -ORS1, -NRS12 , o -SRS1, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(4c) R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -ORS1, -NRS12 , o -SRS1, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(4d) R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -ORS1, -NRS12 , o -SRS1, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 o halógeno. (4e) R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -ORS1, -NRS12 , o -SRS1, cada uno opcionalmente sustituido con ciano.
(4f) R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -ORS1, -NRS12 o -SRS1.
(4g) R1 es alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -ORS1, -NRS12 o -SRS1.
(4h) R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o alquiloxi C1-C6.
(4i) R1 es alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o alquiloxi C1-C6.
(4j) R1 es hidrógeno, -ORS1, -NRS12 o -SRS1.
(4k) R1 es -ORS1, -NRS12 o -SRS1.
(4l) R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -NRS12.
(4m) R1 es alquilo C1-C6 o -NRS12.
(4n) R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -ORS1.
(4o) R1 es alquilo C1-C6 o -ORS1.
(4p) R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -SRS1.
(4q) R1 es alquilo C1-C6 o -SRS1.
(4r) R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6.
(4s) R1 es hidrógeno o -NRS12.
(4t) R1 es -NRS12.
(4u) R1 es hidrógeno.
(4v) R1 es alquilo C1-C6.
(4w) R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo.
(4x) R1 es hidrógeno o metilo.
(4y) R1 es hidrógeno o etilo.
(4z) R1 es metilo.
(4aa) R1 es etilo.
(4bb) R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -ORS1, -NRS12 , -SRS1 o -N(RS1)C(O)RS1, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(4cc) Cualquiera de los grupos (4a) -(4q), en donde cada RS1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(4dd) Cualquiera de los grupos (4a) - (4q), en donde cada RS1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.
(4ee) Cualquiera de los grupos (4a) -(4q), en donde cada RS1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo están sin sustituir.
(4ff) Cualquiera de los grupos (4a) -(4q), en donde cada RS1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 , en donde alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
(4gg) Cualquiera de los grupos (4a) - (4q), en donde cada RS1 es independientemente hidrógeno, -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca y alquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
Las realizaciones particulares de este aspecto de la invención comprenden compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I), (I') y (Ie) - (Ix), cada uno como se define en cada una de las siguientes filas (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos), en donde cada entrada es un número de grupo como se ha definido anteriormente (por ejemplo, (4z) se refiere a R1 es metilo), y un guión "-" indica que la variable es como se define en la realización I1 o se define según una cualquiera de las definiciones aplicables de las variables (1a)-(1ddd), (2a)-(2ccc), (3a)-(3kk) y (4a)-(4gg) [por ejemplo, cuando R1 es un guión, puede ser o como se define en cualquiera de las realizaciones I1 - I7 o una cualquiera de las definiciones (4a)-(4gg)]:
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
En algunas realizaciones, el compuesto de las fórmulas (I), (I') o (le) -(Ix) es uno de los siguientes compuestos (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos):
Tabla A
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
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Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0003
En la realización II° de este aspecto, la invención comprende compuestos que tienen la estructura de la fórmula (IIo):
Figure imgf000036_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos, en donde R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil Co-Ci2)-Calq o -(alquil Co-C6)-Hca, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquil C1-C6-ORS0,-ORS0, -RS0 o ciano;
en donde cada RS0 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil Co-C6)-Ar, -(alquil Co-C6)-Het, -(alquil Co-C6)-Calq o -(alquil Co-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
o R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un Hca de cinco a ocho miembros; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, -alquilo C1-C6 , -alquil C1-C6-ORS2 o -ORS2;
Z es
Figure imgf000036_0002
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS3, -SRS3, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32 , -S(O)2NRS32 , -S(O)2 RS3, -OC(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32 , -N(RS3)C(O)ORS3, -N(RS3)S(O)2 RS3, -OP(O)(ORS3)2 o - CH2-OP(O)(ORS3), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada RS3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil Co-C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0 -C6)-Calq o -(alquil C0 -C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; y cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS4, -SRS4, -NRS42, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS42, -S(O)2NRS42, -S(O)2RS4, -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, -OC(O)ORS4, -OC(O)NRS42 , -N(RS4)C(O)ORS4, -N(RS4)C(O)NRS42 , -N(RS4)S(O)2 RS4, -OP(O)(ORS4)2 o -CH2-OP(O)(ORS4); y
en donde cada RS4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o dos alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano. En la realización II1 de este aspecto, la invención comprende compuestos que tienen la estructura de la fórmula (II):
Figure imgf000037_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o solvato o hidrato de los mismos, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o -alquilo C1-C6 ; y
Z es
Figure imgf000037_0002
En la realización 114, los compuestos de la invención son una de las fórmulas (IIa) - (IIj):
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en donde A, R1, R2, R' y Z son como se definen en las realizaciones II° y IIi - II3 anteriormente y en donde
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en la fórmula (IIj) es
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Las realizaciones particulares de este aspecto de la invención comprenden compuestos de una cualquiera de las fórmulas (IIo), (II), y (IIa) - (IIj), cada uno como se define en cada una de las siguientes filas (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos), en donde cada entrada es un número de grupo como se ha definido anteriormente (por ejemplo, (4z) se refiere a R1 es metilo), y un guión "-" indica que la variable es como se define en la realización Ii o se define según una cualquiera de las definiciones aplicables de las variables (1a)-(1ddd), (2a)-(2ccc), (3a)-(3kk) y (4a)-(4gg) [por ejemplo, cuando R1 es un guión, puede ser o como se define en cualquiera de las realizaciones II1 - II4 o una cualquiera de las definiciones aplicables (4a)-(4gg)]:
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En la realización III° de este aspecto, la invención comprende compuestos que tienen la estructura de la fórmula (III°):
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o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos, en donde R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C12)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquil C1-C6-ORS0, -ORS0, -RS0 o ciano;
en donde cada RS0 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
o R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un Hca de cinco a ocho miembros; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, -alquilo C1-C6 , -alquil C1-C6-ORS2 o -ORS2; y
RZ es halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS3, -SRS3, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32, -S(O)2NRS32, -S(O)2RS3, -OC(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32, -N(RS3)C(O)ORS3, -n (r S3)S(O)2 RS3, -OP(O)(ORS3)2 o -CH2-OP(O)(ORS3), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada RS3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0 -C6)-Calq o -(alquil C0 -C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; y cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS4, -SRS4, -NRS42, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS42, -S(O)2NRS42, - S(O)2RS4, -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, -OC(O)ORS4, -OC(O)NRS42 , -N(RS4)C(O)ORS4, -N(RS4)C(O)NRS42 , -N(RS4)S(O)2 RS4, -OP(O)(ORS4)2 o -CH2-OP(O)(ORS4); y
en donde cada RS4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0 -C6)-Calq o -(alquil C0 -C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o dos alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano. Las realizaciones particulares de este aspecto de la invención comprenden compuestos de la fórmula (III°) como se define en cada una de las siguientes filas (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos), en donde cada entrada es un número de grupo como se ha definido anteriormente (por ejemplo, (3o) se refiere a R' es metilo),
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En algunas realizaciones, el compuesto de la fórmula (I°), (Iw) - (Ix), (IIo), (Ilj) y (IIIo) es uno de los siguientes compuestos (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos): 2', 12', 14', 24', 32', 105' y 204'.
En otro aspecto, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según una cualquiera de los aspectos precedentes de la invención o cualquier realización de los mismos, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de las fórmulas (I°), (I), (Ie) -(Ix), (II°), (II), (IIa) - (IIj) y (III°) descritos anteriormente son útiles como inhibidores de cinasas y/o inhibidores de la señalización de citocinas. Las cinasas a modo de ejemplo inhibidas por los compuestos actualmente desvelados incluyen, sin limitación, ACVR1; ACVR1B (ALK-4); ACVR1C; ACVR2A; ACVR2B; ACVRL1; BMPR1A; BMPR1B; BMPR2; TGFBR1 (ALK-5), PI3K y MAP4K4 (HGK). Las citocinas a modo de ejemplo, cuya señalización se inhibe por los presentes compuestos, incluyen, sin limitación, la superfamilia de TGF-p, que incluye activina, nodal, TGF-p1 y GDF-8. En un aspecto, los presentes compuestos son selectivos para una o más vías de señalización de cinasas y/o citocinas. Por ejemplo, los compuestos a modo de ejemplo inhiben la señalización de TGF-p1, señalización de GDF-8, o ambas. En un aspecto, los presentes compuestos inhiben la señalización de GDF-8 preferencialmente hacia la señalización de TGF-p1, de forma que la señalización de GDF8 se inhibe al menos aproximadamente 1,5 veces más potentemente o desde aproximadamente 1,1 veces hasta aproximadamente 25 veces más potentemente. En una realización, ciertos compuestos inhiben la señalización de GDF8 al menos aproximadamente 5 veces más potentemente, tal como desde aproximadamente 8 veces hasta aproximadamente 50 veces, o al menos aproximadamente 10 veces más potentemente, tal como desde aproximadamente 15 veces hasta aproximadamente 300 veces más potentemente.
En particular, los presentes compuestos se pueden usar para tratar trastornos, tales como hipertensión pulmonar, enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, curación de heridas, artritis, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia cardíaca congestiva, úlceras, trastornos oculares, heridas de la córnea, nefropatía diabética, alteración de la función neurológica, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, adherencias peritoneales y subdérmicas, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, que incluye fibrosis pulmonar idiopática, y fibrosis hepática, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis inducida por el alcohol, cáncer, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, reestenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, queloides, cáncer, función ósea anormal, trastornos inflamatorios, cicatrización y fotoenvejecimiento de la piel.
Las enfermedades proliferativas particulares que se pueden tratar con los presentes compuestos incluyen las seleccionadas de un tumor benigno o maligno, carcinoma de cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, de ovario, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal o un tumor de la cabeza y el cuello, una hiperproliferación epidérmica, melanoma, psoriasis, hiperplasia prostática, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, leucemias y linfomas, un carcinoma de mama o una leucemia. Otras enfermedades incluyen síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos y síndrome de Bannayan-Zonana, o enfermedades en las que se activa de forma aberrante la vía de PI3K/PKB.
Los compuestos descritos en el presente documento también incluyen compuestos isotópicamente marcados donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica convencionalmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos desvelados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F etc. Así, los compuestos desvelados se pueden enriquecer en uno o más de estos isótopos con respecto a la abundancia natural de dicho isótopo. Como se conoce por los expertos en la técnica, dichos compuestos isotópicamente enriquecidos son útiles para una variedad de fines. Por ejemplo, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 18F, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP). A modo de ejemplo, el deuterio (2H) tiene una abundancia natural de aproximadamente 0,015 %. Por consiguiente, de cada aproximadamente 6.500 átomos de hidrógeno que ocurren en la naturaleza, existe un átomo de deuterio. En el presente documento se contemplan específicamente compuestos enriquecidos en deuterio en una o más posiciones. Así, los compuestos que contienen deuterio de la divulgación tienen deuterio a una o más posiciones (según lo requiera el caso) en una abundancia superior a 0,015 %.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de la invención para su uso en terapias de combinación para el tratamiento de cáncer, que incluyen tanto neoplasias premalignas como malignas. En este aspecto, la invención comprende un compuesto de la invención para su uso en el método de tratamiento de cáncer que comprende administrar a un sujeto un compuesto desvelado en el presente documento junto con un tratamiento terapéutico del cáncer. En algunas realizaciones de la invención, los compuestos en el presente documento se desvelan para su uso en combinación de tratamientos antiproliferativos de referencia del cáncer. La cantidad de un compuesto desvelado en el presente documento para su uso en la terapia de combinación es una cantidad suficiente para inhibir la señalización por miembros de la superfamilia de TGF-p, tales como nodal y activina, que promueven la supervivencia y/o diferenciación de células madre cancerosas y así potencian la eficacia del tratamiento terapéutico. El tratamiento con los presentes compuestos bloquea así la capacidad de las células madre cancerosas dando lugar a un tumor destruido mediante tratamiento con el tratamiento de referencia. La eficacia del tratamiento se puede determinar por cualquier método conocido en la técnica empleado, en general, para el cáncer particular que se está tratando e incluye, por ejemplo, retraso, inhibición o regresión del crecimiento tumoral.
Referencia a "terapia de combinación" y tratamiento con un compuesto desvelado en el presente documento "junto con" otro tratamiento terapéutico significa que el compuesto y el otro tratamiento terapéutico se pueden administrar simultánea o secuencialmente de forma que el tratamiento resultante sea más eficaz que cualquier tratamiento solo.
En una realización de los compuestos de la invención para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un sujeto, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad descrita anteriormente de un compuesto desvelado en el presente documento en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes quimioterapéuticos, en donde el uno o más agentes quimioterapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en antimetabolitos, agentes alquilantes, compuestos de coordinación, complejos de platino, compuestos de reticulación de ADN, inhibidores de enzimas de transcripción, inhibidores de tirosina cinasas, inhibidores de proteínas cinasas, inhibidores de la topoisomerasa, compuestos de unión al surco menor de ADN, alcaloides de la vinca, taxanos, antibióticos antitumorales, hormonas, inhibidores de la aromatasa, enzimas, anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento, citocinas, anticuerpos contra marcadores de la superficie celular, inhibidores de HDAC, inhibidores de HSP 90, inhibidores de BCL-2, inhibidores de B-raf, inhibidores de MEK, inhibidores de mTOR, inhibidores del proteasoma y anticuerpos monoclonales.
Entre los inhibidores de BCL-2 útiles en la invención está ABT-199.
En otra realización de los compuestos de la invención para su uso en los métodos de tratamiento de un sujeto, los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad (como se ha descrito anteriormente) de un compuesto desvelado en el presente documento en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes quimioterapéuticos, siendo el uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente del grupo que consiste en mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, busulfán, carmustina, lomustina, metotrexato, fluorouracilo, capecitabina, citarabina, gemcitabina, citosina arabinósido, mecaptopurina, fludarabina, cladribina, tioguanina, azatioprina, vinblastina, vincristina, paclitaxel, docetaxel, colchicina, actinomicina D, daunorubicina, bleomicina, L-asparaginasa, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, prednisona, dexametasona, aminoglutetimida, formestano, anastrozol, caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, tamoxifeno, amsacrina, mitoxantrona, topotecán, irinotecán, camptotecina, afatinib, axitinib, bosutinib, bortezomib, carfilzomib, cabozantinib, cediranib, crizotinib, dasatinib, dabrafenib, evorolimus, ibrutinib, LDK378, LGX818, MEK162, regorafenib, ruxolitinib, selumetinib, sorafenib, trametinib, vemurafenib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, palbociclib, pazopanib, pomatinib, semaxanib, sirolimus, sunitinib, temsirolimus, vatalanib, vandetanib, anticuerpos anti-Her2, interferón-a, interferón-Y, interleucina 2, GM-CSF, anticuerpos anti-CTLA 4, rituximab, anticuerpos anti-CD33, MGCD0103, vorinostat, 17-AAG, talidomida, lenalidomida, rapamicina, CCI-779, doxorubicina, gemcitabina, melfalán, NPI052, gemtuzumab, alemtuzumab, cetuximab, ibritumomab tiuxetan, tositumomab, yodo-131-tositumomab, trastuzumab, ado-trastuzumab emtansina, obinutuzumab, bevacizumab, rituximab y anticuerpos anti-receptor de muerte TRAIL.
Entre los anticuerpos contra CTLA 4 que se pueden usar en la presente invención está ipilimumab, comercializado como YERVOY® por Bristol-Myers Squibb.
Otros agentes quimioterapéuticos incluyen inhibidores de la vía del punto de regulación, por ejemplo, inhibidores de PD-1, tales como nivolumab y lambrolizumab, e inhibidores de PD-L1, tales como pembrolizumab, MEDI-4736 y MPDL3280A/RG7446. Los inhibidores del punto de regulación adicionales para la combinación con los compuestos desvelados en el presente documento incluyen agentes anti-LAG-3 tales como BMS-986016 (MDX-1408).
Los agentes quimioterapéuticos adicionales para combinación con los inhibidores de la señalización de TGF-p actualmente desvelados incluyen agentes anti-SLAMF7, tales como el anticuerpo monoclonal humanizado elotuzumab (BMS-901608), agentes anti-KIR, tales como el anticuerpo monoclonal anti-KIR lirilumab (BMS-986015) y agentes anti-CD137, tales como el anticuerpo monoclonal completamente humano urelumab (BMS-663513).
La siguiente tabla muestra cánceres a modo de ejemplo tratables en las terapias de combinación y el fármaco terapéutico y/u otro tratamiento para su uso con los compuestos desvelados en el presente documento:
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En el presente documento se proporcionan además compuestos de la invención para su uso en métodos de tratamiento en donde los compuestos de la invención se administran con uno o más agentes de inmunoncología. Los agentes de inmunoncología usados en el presente documento, también conocidos como inmunoterapias contra el cáncer, son eficaces para potenciar, estimular y/o regular por incremento respuestas inmunitarias en un sujeto. En un aspecto, la administración de un compuesto de la invención con un agente de inmunoncología tiene un efecto sinérgico en inhibir el crecimiento tumoral.
El (Los) compuesto(s) de la invención se pueden administrar secuencialmente antes de la administración del agente de inmunoncología. Alternativamente, el (los) compuesto(s) de la invención se pueden administrar simultáneamente con el agente de inmunoncología, o el (los) compuesto(s) de la invención se pueden administrar secuencialmente después de la administración del agente de inmunoncología.
En otro aspecto, los compuestos de la invención se pueden formular conjuntamente con un agente de inmunoncología.
Los agentes de inmunoncología incluyen, por ejemplo, un fármaco de molécula pequeña, anticuerpo, u otra molécula biológica o pequeña. Los ejemplos de agentes de inmunoncología biológicos incluyen, pero no se limitan a, vacunas para el cáncer, anticuerpos y citocinas. En un aspecto, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En otro aspecto, el anticuerpo monoclonal es humanizado o humano.
En un aspecto, el agente de inmunoncología es (i) un agonista de un receptor estimulante (incluyendo uno coestimulante) o (ii) un antagonista de una señal inhibidora (incluyendo una coinhibidora) en linfocitos T, ambos de los cuales dan como resultado la amplificación de las respuestas de linfocitos T específicos de antígeno (frecuentemente denominados reguladores inmunitarios del punto de regulación).
Ciertas de las moléculas estimulantes e inhibidoras son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF). Una familia importante de ligandos unidos a membrana que se unen a receptores coestimulantes o coinhibidores es la familia de B7, que incluye B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) y B7-H6. Otra familia de ligandos unidos a membrana que se unen a receptores coestimulantes o coinhibidores es la familia de TNF de moléculas que se unen a miembros de la familia del receptor de TNF relacionados, que incluyen CD40 y CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTpR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, linfotoxina a/TNPp, TNFR2, TNFa, LTpR, linfotoxina a 1 p2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR.
En otro aspecto, el agente de inmunoncología es una citocina que inhibe la activación de linfocitos T (por ejemplo, IL-6, IL-10, TGF-B, VEGF y otras citocinas inmunosupresoras) o una citocina que estimula la activación de linfocitos T, para estimular una respuesta inmunitaria.
Las respuestas de linfocitos T se pueden estimular por una combinación de un compuesto de la invención y uno o más de (i) un antagonista de una proteína que inhibe la activación de linfocitos T (por ejemplo, inhibidores inmunitarios del punto de regulación) tal como CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, galectina 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, galectina-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 y TIM-4, y (ii) un agonista de una proteína que estimula la activación de linfocitos T tal como B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 y CD28H.
Otros agentes que se pueden combinar con los compuestos de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer incluyen antagonistas de receptores inhibidores en células NK o agonistas de receptores activantes en células NK. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden combinar con antagonistas de KIR, tales como lirilumab.
Aún otros agentes para terapias de combinación incluyen agentes que inhiben o reducen macrófagos o monocitos, que incluyen, pero no se limitan a, antagonistas de CSF-1R tales como anticuerpos antagonistas de CSF-1R que incluyen RG7155 (documentos de patente WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) o FPA-008 (documentos de patente WO11/140249; WO13169264; WO14/036357).
Los compuestos de la invención se pueden usar con uno o más de agentes agonistas que ligan receptores coestimulantes positivos, agentes bloqueantes que atenúan la señalización mediante receptores inhibidores, antagonistas y uno o más agentes que aumentan por vía sistémica la frecuencia de linfocitos T antitumorales, agentes que superan distintas vías inmunosupresoras dentro del microentorno tumoral (por ejemplo, bloquean el acoplamiento de receptores inhibidores (por ejemplo, interacciones PD-L1/PD-1), reducen o inhiben Tregs (por ejemplo, usando un anticuerpo monoclonal anti-CD25 (por ejemplo, daclizumab) o por reducción ex vivo de perlas anti-CD25), inhiben enzimas metabólicas tales como IDO, o revierten/previenen la anergia o el agotamiento de linfocitos T) y agentes que desencadenan la activación inmunitaria innata y/o inflamación en los sitios tumorales.
En un aspecto, el agente de inmunoncología es un antagonista de CTLA-4, tal como un anticuerpo contra CTLA-4 antagonista. Los anticuerpos contra CTLA-4 adecuados incluyen, por ejemplo, YERVOY (ipilimumab) o tremelimumab.
En otro aspecto, el agente de inmunoncología es un antagonista de PD-1, tal como un anticuerpo contra PD-1 antagonista. Los anticuerpos contra PD-1 adecuados incluyen, por ejemplo, OPDIVO (nivolumab), KEYTRUDA (pembrolizumab), o MEDI-0680 (AMP-514; documento de patente WO2012/145493). El agente de inmunoncología también puede incluir pidilizumab (CT-011), aunque se ha cuestionado su especificidad por la unión a PD-1. Otro enfoque para dirigir el receptor de PD-1 es la proteína recombinante compuesta del dominio extracelular de PD-L2 (B7-DC) fusionado con la porción Fc de IgG1, denominada AMP-224
En otro aspecto, el agente de inmunoncología es un antagonista de PD-L1, tal como un anticuerpo contra PD-L1 antagonista. Los anticuerpos contra PD-L1 adecuados incluyen, por ejemplo, MPDL3280A (RG7446; documento de patente WO2010/077634), durvalumab (MEDI4736), BMS-936559 (documento de patente WO2007/005874) y MSB0010718C (documento de patente WO2013/79174).
En otro aspecto, el agente de inmunoncología es un antagonista de LAG-3, tal como un anticuerpo contra LAG-3 antagonista. Los anticuerpos contra LAG-3 adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986016 (documentos de patente WO10/19570, WO14/08218) o IMP-731 o IMP-321 (documentos de patente WO08/132601, WO09/44273).
En otro aspecto, el agente de inmunoncología es un agonista de CD137 (4-1BB), tal como un anticuerpo contra CD137 agonista. Los anticuerpos contra CD137 adecuados incluyen, por ejemplo, urelumab y PF-05082566 (documento de patente WO12/32433).
En otro aspecto, el agente de inmunoncología es un agonista de GITR, tal como un anticuerpo contra GITR agonista. Los anticuerpos contra GITR adecuados incluyen, por ejemplo, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (documentos de patente WO06/105021, WO09/009116) y MK-4166 (documento de patente WO11/028683).
En otro aspecto, el agente de inmunoncología es un antagonista de IDO. Los antagonistas de IDO adecuados incluyen, por ejemplo, INCB-024360 (documentos de patente WO2006/122150, WO07/75598, WO08/36653, WO08/36642), indoximod o NLG-919 (documento de patente WO09/73620, WO09/1156652, WO11/56652, WO12/142237).
En otro aspecto, el agente de inmunoncología es un agonista de OX40, tal como un anticuerpo contra OX40 agonista. Los anticuerpos contra OX40 adecuados incluyen, por ejemplo, MEDI-6383 o MEDI-6469.
En otro aspecto, el agente de inmunoncología es un antagonista de OX40L, tal como un anticuerpo contra OX40 antagonista. Los antagonistas de OX40L adecuados incluyen, por ejemplo, RG-7888 (documento de patente WO06/029879).
En otro aspecto, el agente de inmunoncología es un agonista de CD40, tal como un anticuerpo contra CD40 agonista. En otra realización más, el agente de inmunoncología es un antagonista de CD40, tal como un anticuerpo contra CD40 antagonista. Los anticuerpos contra CD40 adecuados incluyen, por ejemplo, lucatumumab o dacetuzumab.
En otro aspecto, el agente de inmunoncología es un agonista de CD27, tal como un anticuerpo contra CD27 agonista. Los anticuerpos contra CD27 adecuados incluyen, por ejemplo, varlilumab.
En otro aspecto, el agente de inmunoncología es MGA271 (contra B7H3) (documento de patente WO11/109400).
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto de la invención que es un inhibidor de TGF-beta para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece cáncer que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de:
a) el inhibidor de TGF-beta; y
b) un agente antineoplásico que es un anticuerpo o una porción de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor de muerte programada-1 (PD-1) e inhibe la actividad de PD-1.
En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 se administra por infusión.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab.
En el presente documento también se desvela un método de determinación y medición de la capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para inhibir la señalización por miembros de la superfamilia de TGF-p, tales como nodal y activina, para identificar cánceres y, más específicamente, tumores. Por ejemplo, se pueden identificar neoplasias susceptibles a dicha terapia de combinación probando la actividad de señalización de nodal y activina usando técnicas conocidas para los expertos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, los ensayos descritos en Lonardo, E. et al. (2011) Cell Stem Cell 9, 433-446. Donde se encuentre que el compuesto probado inhibe la señalización de un miembro de la superfamilia de TGF-p, tal como nodal y activina, en la neoplasia probada, el compuesto se puede usar posteriormente en una terapia de combinación para el tratamiento de la neoplasia, como se describe en el presente documento.
Definiciones
Los términos usados en el presente documento pueden ir precedidos y/o seguido por un guión sencillo, "-", o un guión doble, "=", para indicar el orden de enlace del enlace entre el sustituyente nombrado y su resto parental; un guión sencillo indica un enlace sencillo y un guión doble indica un doble enlace o un par de enlaces sencillos en el caso de un sustituyente espiro. En ausencia de un guión sencillo o doble, se entiende que se forma un enlace sencillo entre el sustituyente y su resto parental; además, se pretende que los sustituyentes se lean de "izquierda a derecha", a menos que un guión indique de otro modo. Por ejemplo, arilalquilo, arilalquil- y -alquilarilo indican la misma funcionalidad.
Para simplicidad, los restos químicos se definen y denominan en todo el presente documento principalmente por restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.). Sin embargo, dichos términos también se usan para expresar restos multivalentes correspondientes en las circunstancias estructurales apropiadas evidentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, mientras que un resto "alquilo" se puede referir a un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2-), en algunas circunstancias, un resto de enlace bivalente puede ser "alquilo", en cuyo caso los expertos en la técnica entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), que es equivalente al término "alquileno". (Similarmente, en circunstancias en las que se requiere un resto divalente y se establece que es "arilo", los expertos en la técnica entenderán que el término "arilo" se refiere al resto divalente correspondiente, arileno). Se entiende que todos los átomos tienen su número normal de valencias para la formación de enlaces (es decir, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, y 2, 4 o 6 para S, dependiendo del estado oxidación del S). Los nitrógenos en los compuestos actualmente desvelados pueden ser hipervalentes, por ejemplo, un N-óxido o sal de amonio tetrasustituida. Ocasionalmente, un resto se puede definir, por ejemplo, como (A)a-B-, en donde a es 0 o 1. En dichos casos, cuando a es 0 el resto es B- y cuando a es 1 el resto es A-B-.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo de un número designado de átomos de carbono, tal como 1 a 6 carbonos (es decir, incluidos 1 y 6), 1 a 6 carbonos, 1 a 3 carbonos, o 1, 2, 3, 4, 5 o 6. El término "alquilo Cm-Cn" significa un grupo alquilo que tiene desde m hasta n átomos de carbono (es decir, incluidos m y n). El término "alquilo Cm-Cn" significa un grupo alquilo que tiene desde m hasta n átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-C6" es un grupo alquilo que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y dependiendo del contexto pueden ser un radical monovalente o un radical divalente (es decir, un grupo alquileno). En el caso de un grupo alquilo o alquilo que tiene cero átomos de carbono (es decir, "alquilo C0"), el grupo es simplemente un enlace covalente sencillo si es un radical divalente o es un átomo de hidrógeno si es un radical monovalente. Por ejemplo, el resto "-(alquil C0-C6)-Ar" significa la conexión de un arilo opcionalmente sustituido mediante un enlace sencillo o un puente de alquileno que tiene desde 1 hasta 6 carbonos. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, 3-hexenilo y propargilo. Si el número de átomos de carbono no se especifica, el sujeto "alquilo" o resto "alquilo" tiene desde 1 hasta 6 carbonos.
El término "haloalquilo" es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo F, Cl, Br y I. Un término más específico, por ejemplo, "fluoroalquilo" es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos de "fluoroalquilo" incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, hexafluoroisopropilo y similares. En ciertas realizaciones de los compuestos desvelados en el presente documento, cada haloalquilo es un fluoroalquilo.
El término "arilo" o "Ar" representa un sistema de anillos aromáticos que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) que está opcionalmente condensado con otros anillos de hidrocarburo aromático o anillos de hidrocarburo no aromático. "Arilo" incluye sistemas de anillos que tienen múltiples anillos condensados y en el que al menos uno es carbocíclico y aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo y 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]cicloheptenilo. En ciertos ejemplos, los grupos arilo incluyen los que tienen un primer anillo aromático carbocíclico condensado con un heterociclo aromático o alifático, por ejemplo, 2,3-dihidrobenzofuranilo. Los grupos arilo en el presente documento están sin sustituir o, cuando se especifican como "opcionalmente sustituidos", se pueden sustituir, a menos que se establezca de otro modo, en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos, como se describe a continuación.
El término "heteroarilo" o "Het" se refiere a un sistema de anillos aromáticos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre en un anillo aromático. Lo más comúnmente, los grupos heteroarilo tendrán 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. El heteroarilo se puede condensar con uno o más anillos no aromáticos, por ejemplo, anillos cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde los anillos de cicloalquilo (Calq) y heterocicloalquilo (Hca) se describen en el presente documento. En una realización de los presentes compuestos, el grupo heteroarilo está unido al resto de la estructura mediante un átomo en un anillo aromático de grupo heteroarilo. En otra realización, el grupo heteroarilo está unido al resto de la estructura mediante un átomo de anillo no aromático. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzo[1,4]oxazinilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromonilo, cromanonilo, N-óxido de piridinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, W-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, S,S-dióxido de benzotiopiranilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo e imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. En ciertas realizaciones, cada heteroarilo se selecciona de piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, N-óxido de piridinilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo y N-óxido de tetrazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. Los grupos heteroarilo en el presente documento están sin sustituir o, cuando se especifican como "opcionalmente sustituidos", se pueden sustituir, a menos que se establezca de otro modo, en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos, como se describe más adelante.
El término "heterocicloalquilo" o "Hca" se refiere a un anillo no aromático o sistema de anillos que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona preferentemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde dicho heteroátomo está en un anillo no aromático. El heterocicloalquilo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. El heterocicloalquilo puede estar saturado (es decir, un heterocicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, un heterocicloalquenilo). Heterocicloalquilo incluye grupos monocíclicos de tres a ocho átomos anulares, así como sistemas de anillos bicíclicos y policíclicos, que incluyen sistemas puenteados y condensados, en donde cada anillo incluye tres a ocho átomos anulares. El anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente condensado con otros anillos de heterocicloalquilo y/o anillos de hidrocarburo no aromático y/o anillos de fenilo. En ciertas realizaciones, los grupos heterocicloalquilo tienen desde 3 hasta 7 miembros en un único anillo. En otras realizaciones, los grupos heterocicloalquilo tienen 5 o 6 miembros en un único anillo. En algunas realizaciones, los grupos heterocicloalquilo tienen 3, 4, 5, 6 o 7 miembros en un único anillo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo, azabiciclo[2.2.2]octilo (en cada caso también "quinuclidinilo" o un derivado de quinuclidina), azabiciclo[3.2.1]octilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 2-oxazolidonilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperazinonilo, pirrolidinilo, azepanilo, azetidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, isoindolindionilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, imidazolidonilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo y S-óxido de homotiomorfolinilo. Los grupos heterocicloalquilo especialmente deseables incluyen morfolinilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azabiciclo[2.2.2]octilo, Y-butirolactonilo (es decir, un tetrahidrofuranilo sustituido con oxo), Y-butirolactamilo (es decir, una pirrolidina sustituida con oxo), pirrolidinilo, piperazinilo, azepanilo, azetidinilo, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 2-oxazolidonilo, imidazolidonilo, isoindolindionilo, piperazinonilo. Los grupos heterocicloalquilo en el presente documento están sin sustituir o, cuando se especifican como "opcionalmente sustituidos", se pueden sustituir, a menos que se establezca de otro modo, en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos, como se describe a continuación.
El término "cicloalquilo" o "Calq" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático o sistema de anillos, que puede estar saturado (es decir, un cicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, un cicloalquenilo). El anillo de cicloalquilo se condensó opcionalmente con o se fijó de otro modo (por ejemplo, sistemas puenteados) con otros anillo de cicloalquilo. Ciertos ejemplos de grupos cicloalquilo presentes en los compuestos desvelados tienen desde 3 hasta 7 miembros en un único anillo, tales como los que tienen 5 o 6 miembros en un único anillo. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo tienen 3, 4, 5, 6 o 7 miembros en un único anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, tetrahidronaftilo y biciclo[2.2.1]heptano. Los grupos cicloalquilo en el presente documento están sin sustituir o, cuando se especifiquen como "opcionalmente sustituidos", se pueden sustituir en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos.
El término "sistema de anillos" engloba monociclos, así como policiclos condensados y/o puenteados.
El término "oxa" significa un radical divalente de oxígeno en una cadena, algunas veces designado -O-.
El término "oxo" significa un oxígeno doblemente unido, algunas veces designado =O o, por ejemplo, en la descripción de un carbonilo "C(O)" se puede usar para mostrar un carbono sustituido con oxo.
El término "grupo aceptor de electrones" significa un grupo que acepta densidad electrónica de la estructura a la que está fijado más que lo que haría un átomo de hidrógeno similarmente fijado. Por ejemplo, los grupos aceptores de electrones se pueden seleccionar del grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), ciano, -(fluoroalquilo C1-C4 ), -O-(fluoroalquilo C1-C4 ), -C(O)-(alquilo C0-C4), -C(O)O-(alquilo C0-C4), -C(O)N(alquilo C0-C4)(alquilo C0-C4), -S(O)2O-(alquilo C0-C4), NO2 y -C(O)-Hca en el que Hca incluye un átomo de nitrógeno al que se une -C(O)-, en el que ningún alquilo, fluoroalquilo o heterocicloalquilo está sustituido con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.
El término "sustituido", cuando se usa para modificar un grupo o radical especificado, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado son cada uno, independientemente entre sí, sustituidos con los mismos grupos sustituyentes o diferentes como se define a continuación, a menos que se especifique lo contrario.
Los grupos sustituyentes para la sustitución de hidrógenos en átomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado son, a menos que se especifique de otro modo, -R60, halógeno, -O-M+, =O, -OR70, -SR70, -S-M+, =S, -NR80R80, =NR70, =N-OR70, trihalometilo, -CF3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , =N2 , -N3 , -SO2 R70, -SO2O-M+, -SO2OR70, -OSO2 R70, -OSO2O-M+, -OSO2OR70, -P(O)(O-)2 (M+)2 , -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2 , -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)n R80R80, -NR70C(NR70)r70 y -NR70C(NR70)NR80R80. Cada R60 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -O-M+, =O, -OR71, -SR71, -S-M+, =S, -NR81R81, =NR71, =N-OR71, trihalometilo, -CF3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , =N2 , -N3 , -SO2 R71, -SO2O-M+, -SO2OR71, -OSO2 R71, -OSO2O-M+, -OSO2OR71, -P(O)(O-)2 (M+)2 , -P(O)(OR71)O-M+, -P(O)(OR71)2 , -C(O)R71, -C(S)R71, -C(NR71)R71, -C(O)O-M+, -C(O)OR71, -C(S)OR71, -C(O)NR81R81, -C(NR71)NR81R81, -OC(O)R71, -OC(S)R71, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR71, -OC(S)OR71, -NR71C(O)R71, -NR71C(S)R71, -NR71CO2-M+, -NR71CO2R71, -NR71C(S)OR71, -NR71C(O)NR81R81, -NR71C(NR71)R71 y -NR71C(NR71)NR81R81. Cada R70 es independientemente hidrógeno o R60; cada R80 es independientemente R70 o alternativamente, dos R80, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que opcionalmente puede incluir desde 1 hasta 4 de los mismos heteroátomos adicionales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, del que N puede tener sustitución de -H o de alquilo C1-C3 ; y cada M+ es un contraión con una carga positiva individual neta. Cada R71 es independientemente hidrógeno o R61, en el que R61 es alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -O-M+, =O, -OR72, -SR72, -S-M+, =S, -NR82R82, =NR72, =N-OR72, trihalometilo, -CF3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , =N2 , -N3 , -SO2 R71, -SO2O-M+, -SO2OR72, -OSO2 R72, -OSO2O-M+, -OSO2OR72, -P(O)(O-)2 (M+)2 , -P(O)(OR72)O-M+, -P(O)(OR72)2, -C(O)R72, -C(S)R72, -C(NR72)R72, -C(O)O-M+, -C(O)OR72, -C(S)OR72, -C(O)NR82R82, -C(NR72)NR82R82, -OC(O)R72, -OC(S)R72, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR72, -OC(S)OR72, -NR72C(O)R72, -NR72C(S)R72, -NR72CO2-M+, -NR72CO2 R72, -NR72C(S)OR72, -NR72C(O)NR82R82, -NR72C(NR72)R72 y -NR72C(NR72)NR82R82; y cada R81 es independientemente R71 o alternativamente, dos R81, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente desde 1 hasta 4 de los mismos heteroátomos adicionales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, de los que N puede tener sustitución de -H o de alquilo C1-C3. Cada R72 es independientemente hidrógeno, (alquilo C1-C6) o (fluoroalquilo C1-C6); cada R82 es independientemente R72 o alternativamente, dos R82, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que opcionalmente pueden incluir 1, 2, 3 o 4 de los mismos heteroátomos adicionales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, de los que N puede tener sustitución de -H o de alquilo C1-C3. Cada M+ puede ser independientemente, por ejemplo, un ion alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R60)4; o un ion alcalinotérreo, tal como [Ca2+']0,5, [Mg2+]0,5, o [Ba2+]0,5 ("el subíndice 0,5 significa, por ejemplo, que uno de los contraiones para dichos iones alcalinotérreos divalentes puede ser una forma ionizada de un compuesto actualmente desvelado y el otro un contraión típico tal como cloruro, o dos moléculas ionizadas actualmente desveladas pueden servir de contraiones para dichos iones alcalinotérreos divalentes, o un compuesto doblemente ionizado puede servir de contraión para dichos iones alcalinotérreos divalentes). Como ejemplos específicos, -NR80R80 pretende incluir -NH2 , -NH-alquilo, N-pirrolidinilo, N-piperazinilo, 4-metil-piperazin-1-ilo y N-morfolinilo.
Los grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de carbono insaturados en grupos alqueno, alquino, arilo y heteroarilo "sustituidos" son, a menos que se especifique de otro modo, -R60, halógeno, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , -N3 , -SO2 R70, -SO3-M+, -SO3 R70, -OSO2 R70, -OSO3-M+, -OSO3 R70, -PO3-2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2 , -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+, -CO2 R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2 R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, donde R60, R70, R80 y M+ son como se definieron previamente.
Los grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y heterocicloalquilo "sustituidos" son, a menos que se especifique de otro modo, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3 , -CN, -NO, -NO2 , -S(O)2 R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2 R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2 , -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)-R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, donde R60, R70, R80 y M+ son como se definieron previamente.
En ciertas realizaciones de los compuestos desvelados en el presente documento, un grupo que está sustituido tiene 1,2, 3 o 4 sustituyentes, 1, 2, o 3 sustituyentes, 1 o 2 sustituyentes, o 1 sustituyente.
En ciertas realizaciones, los grupos sustituyentes en grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo "sustituidos" son -halógeno, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -O-(haloalquilo C1-C4), -N(alquil C0-C4)(alquilo C0-C4), -SH, -S(O)0-2-(alquilo C1-C4), -(alquilo C1-C4), -(haloalquilo C1-C4), -C(O)-(alquilo C0-C4), -C(O)N(alquil C0-C4)(alquilo C0-C4), -N(alquil C0-C4)C(O)(alquil C0-C4)(alquilo C0-C4), -C(O)O-(alquilo C0-C4), -OC(O)-(alquilo C0-C4), S(O)2-O(alquilo C0-C4) y -NO2 , en los que ningún alquilo está más sustituido.
Los compuestos desvelados en el presente documento también se pueden proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" o "una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos" se refieren a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Si el compuesto es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales pueden ser, por ejemplo, sales de adición de ácido de al menos uno de los siguientes ácidos: ácido bencenosulfónico, ácido cítrico, ácido a-glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido fosfórico, ácido propanoico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico (d, l, o dl), ácido tósico (ácido toluenosulfónico), ácido valérico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido acético, ácido adípico, ácido carbónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido etilsuccínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido múcico), ácido D-glucurónico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido isetiónico (ácido etanolsulfónico), ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido piválico, ácido tereftálico, ácido tiociánico, ácido cólico, sulfato de n-dodecilo, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido oleico, ácido undecilénico, ácido ascórbico, ácido (+)-canfórico, ácido d-canforsulfónico, ácido dicloroacético, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido L-piroglutámico, sacarina, ácido salicílico, ácido gentísico y/o ácido 4-acetamidobenzoico.
Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden proporcionar en forma de profármaco. "Profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto activo (fármaco) que experimenta una transformación en las condiciones de uso, tal como dentro del cuerpo, para liberar el fármaco activo. Los profármacos son frecuentemente, pero no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en el fármaco activo. Los profármacos se obtienen normalmente enmascarando un grupo funcional en el fármaco que se cree que se requiere en parte para la actividad con un progrupo (definido más adelante) para formar un prorresto que experimenta una transformación, tal como escisión, en las condiciones especificadas de uso para liberar el grupo funcional y, por tanto, el fármaco activo. La escisión del prorresto puede avanzar espontáneamente, tal como a modo de una reacción de hidrólisis, o se puede catalizar o inducir por otro agente, tal como por una enzima, por luz, por ácido o por un cambio de o exposición a un parámetro físico o medioambiental, tal como un cambio de temperatura. El agente puede ser endógeno en las condiciones de uso, tal como una enzima presente en las células a las que el profármaco se administra o las condiciones ácidas del estómago, o se puede suministrar exógenamente. Se conocen bien en la técnica una amplia variedad de progrupos, además de prorrestos resultantes, adecuados para enmascarar grupos funcionales en los fármacos activos dando profármacos. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo puede ser enmascarado como un prorresto sulfonato, éster o carbonato, que se puede hidrolizar in vivo proporcionando el grupo hidroxilo. Un grupo funcional amino puede ser enmascarado como un prorresto amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, que se puede hidrolizar in vivo proporcionando el grupo amino. Un grupo carboxilo se puede enmascarar como un éster (incluyendo ésteres silílicos y tioésteres), prorresto amida o hidrazida, que se pueden hidrolizar in vivo proporcionando el grupo carboxilo. Los ejemplos específicos de progrupos adecuados y sus prorrestos respectivos serán evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos desvelados en el presente documento también se pueden proporcionar como W-óxidos.
Los compuestos, sales y W-óxidos actualmente desvelados se pueden proporcionar, por ejemplo, en forma de solvato o hidrato.
Un experto habitual en la técnica de la química medicinal también apreciará que las estructuras desveladas pretenden incluir formas isotópicamente enriquecidas de los presentes compuestos. Como se usa en el presente documento, "isótopos" incluye los átomos que tienen el mismo número atómico pero números másicos diferentes. Como se conoce por los expertos en la técnica, ciertos átomos, tales como el hidrógeno, ocurren en diferentes formas isotópicas. Por ejemplo, el hidrógeno incluye tres formas isotópicas, protio, deuterio y tritio. Como será evidente para los expertos en la técnica tras la consideración de los presentes compuestos, ciertos compuestos se pueden enriquecer en una posición dada con un isótopo particular del átomo en esa posición. Por ejemplo, los compuestos que tienen un átomo de flúor se pueden sintetizar en una forma enriquecida en el isótopo radiactivo de flúor 18F. Similarmente, los compuestos se pueden enriquecer en los isótopos pesados de hidrógeno: deuterio y tritio; y similarmente se pueden enriquecer en un isótopo radiactivo de carbono, tal como 13C. Dichos compuestos de variante isotópica experimentan diferentes vías metabólicas y pueden ser útiles, por ejemplo, en el estudio de la vía que ubiquitinación y su función en la enfermedad.
Como se usa en el presente documento, el término "célula" pretende referirse a una célula que está in vitro, ex vivo o in vivo. Por ejemplo, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extirpada de un organismo, tal como un mamífero. Una célula in vitro puede ser una célula en un cultivo celular. Una célula in vivo es una célula que vive en un organismo, tal como un mamífero.
Como se usa en el presente documento, el término "poner en contacto" se refiere a poner juntos restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una enzima con un compuesto incluye la administración de un compuesto descrito en el presente documento a un individuo o paciente, tal como un humano, así como, por ejemplo, introducir un compuesto en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima.
Como se usa en el presente documento, los términos "individuo", "paciente" o "sujeto" se usan indistintamente, se refieren a cualquier animal, que incluye mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y lo más preferentemente seres humanos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que está siendo buscada en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano por un investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico.
En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad adecuada para
(1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que pueden estar predispuesto o ser de otro modo susceptible a la enfermedad, afección o trastorno, pero que todavía no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está sufriendo o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno; o
(3) mejorar la enfermedad (incluyendo un síntoma de la misma); por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está sufriendo o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, invertir la patología y/o sintomatología), tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.
Como se usa aquí, los términos "tratamiento" y "tratar" significan (i) mejorar el estado de enfermedad, afección o trastorno referenciado (o un síntoma del mismo), tal como, por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está sufriendo o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, invertir o mejorar la patología y/o sintomatología), tal como disminuir la gravedad de la enfermedad o síntoma de la misma; o (ii) provocar el efecto biológico referenciado (por ejemplo, modulación o inhibición de GDF-8 o TGF-p1).
La manifestación de la mejora de una patología inhibiendo GDF-8 o TGF-p1 puede requerir la administración concomitante o secuencial de agentes terapéuticos adicionales, tales como agentes antineoplásicos en el caso del cáncer o agentes antirretrovirales en el caso de enfermedades virales. Por ejemplo, la administración de inhibidores de GDF-8 y TGF-p1 para el tratamiento del cáncer no siempre produce un efecto antitumoral directo cuando se usa como un único agente. Sin embargo, cuando se combina con fármacos quimioterapéuticos (antineoplásico), el efecto antitumoral observado es superior a la suma de los efectos de cada agente solo.
Como se usa en el presente documento, los términos "bolsillo catalítico", "sitio catalítico", "sitio activo" se refieren conjunta e indistintamente a una región de la enzima que contiene restos de aminoácidos responsables de la unión al sustrato (carga, hidrofobia, impedimento estérico) y restos catalíticos de aminoácidos que actúan como donantes o aceptores de protones o son responsables de la unión de un cofactor y participan en la catálisis de una reacción química.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a tanto sales de adición de ácido y de base como a solvatos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico tal como acético, HOOC-(CH2 )n-COOH donde n es 0-4, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de bases tales como sodio, potasio, calcio, amonio y similares. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
Formulaciones farmacéuticas y formas farmacéuticas
Los compuestos de las fórmulas estructurales (I) - (III°) se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, por vía tópica, por vía parenteral, por inhalación o espray o por vía rectal en formulaciones unitarias de dosificación que contienen uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término parenteral como se usa en el presente documento incluye inyección percutánea, subcutánea, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular o intratecal, o técnicas de infusión y similares.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando los compuestos actualmente desvelados. Por ejemplo, en una realización, una composición farmacéutica incluye un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y el compuesto como se ha descrito anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) -(III°).
En las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento, uno o más compuestos de las fórmulas estructurales (I) - (III°) pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, y, si se desea, otros principios activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de las fórmulas estructurales (I) - (III°) pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.
Las composiciones previstas para uso oral se pueden preparar según cualquier método adecuado para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en edulcorantes, aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir por técnicas conocidas. En algunos casos, dichos recubrimientos se pueden preparar por técnicas adecuadas para retardar la disgregación y absorción en el tubo gastrointestinal y así proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se pueden emplear un material de retardo del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como pastillas para chupar.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes pueden ser agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como una fosfatida que existe de forma natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol polioxietilenado, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano polietilenado. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más aromatizantes, y uno o más edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Se pueden formular suspensiones aceitosas suspendiendo los principios activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir edulcorantes y aromatizantes para proporcionar preparaciones orales sabrosas. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Polvos dispersables y gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes o agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que existen de forma natural, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfatidas que existen de forma natural, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitano polioxietilenado. Las emulsiones también pueden contener edulcorantes y aromatizantes.
En algunas realizaciones, el vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable no es agua. En otras realizaciones, el agua comprende menos de 50 % de la composición. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden menos de 50 % de agua tienen al menos 1 %, 2 %, 3 %, 4 % o 5 % de agua. En otras realizaciones, el contenido de agua está presente en la composición en una cantidad.
En algunas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente no es alcohol. En otras realizaciones, el alcohol comprende menos de 50 % de la composición. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden menos de 50 % de alcohol tienen al menos 1 %, 2 %, 3 %, 4 % o 5 % de alcohol. En otras realizaciones, el contenido de alcohol está presente en la composición en una cantidad mínima.
Se pueden formular jarabes y elixires con edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, glucosa o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parentalmente aceptable, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, disolución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se pueden emplear aceites no volátiles estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite no volátil suave que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de las fórmulas estructurales (I) -(III°) también se pueden administrar en forma de supositorios, por ejemplo, para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales, pero líquido a la temperatura rectal y, por tanto, fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de la fórmula estructural (I) - (III°) también se pueden administrar por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración usada, o se puede suspender o disolver en el vehículo. Ventajosamente, se pueden disolver en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento.
Las composiciones se pueden formular en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosificación desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg, más normalmente aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del principio activo. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y, en general, se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto en realidad administrada será normalmente determinada por un médico, según las circunstancias relevantes, que incluyen la afección que se va a tratar, la vía de administración elegida, el actual compuesto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en el presente documento. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el principio activo normalmente se dispersa uniformemente en toda la composición de manera que la composición pueda ser fácilmente subdividida en formas farmacéuticas unitarias igual de eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide entonces en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen desde, por ejemplo, 0,1 hasta aproximadamente 500 mg del principio activo de un compuesto descrito en el presente documento.
Los comprimidos o píldoras se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma farmacéutica que proporciona la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permitir que el componente interno atraviese intacto el duodeno o se retrase en su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichos recubrimientos o capas entéricas, incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como Shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administra, el fin de la administración, tal como la profilaxis o la terapia, el estado del paciente, el modo de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán de la patología que está tratándose, así como del criterio del especialista dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y la condición general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas como se ha descrito anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar por técnicas convencionales de esterilización, o se pueden esterilizar por filtración. Las disoluciones acuosas se pueden envasar para su uso tal cual, o liofilizadas, siendo la preparación liofilizada combinada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuesto normalmente será entre 3 y 11, más preferentemente desde 5 hasta 9, y lo más preferentemente desde 7 hasta 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de los compuestos puede variar según, por ejemplo, el uso particular para el que se hace el tratamiento, el modo de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el criterio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto descrito en el presente documento en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobia) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden proporcionar en una disolución acuosa de tampón fisiológico que contiene aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos típicos de dosis son desde aproximadamente 1 pg/kg hasta aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o el trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces se pueden extrapolar de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo con modelos animales o in vitro.
Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden formular en combinación con uno o más principios activos adicionales que pueden incluir cualquier agente farmacéutico, tal como agentes antivirales, vacunas, anticuerpos, inmunopotenciadores, inmunosupresores, agente antiinflamatorios y similares.
Ejemplos
Metodologías generales de síntesis
Están disponibles muchas referencias generales que proporcionan esquemas de síntesis química comúnmente conocidos y condiciones útiles para sintetizar los compuestos desvelados (véase, por ejemplo, Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Quinta Edición, Wiley-Interscience, 2001; o Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Cuarta Edición, New York: Longman, 1978).
Los compuestos como se describen en el presente documento se pueden purificar por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, que incluyen medios cromatográficos, tales como HPLC, cromatografía preparativa en capa fina, cromatografía ultrarrápida en columna y cromatografía de intercambio iónico. Se puede usar cualquier fase estacionaria adecuada, que incluye fases normales e inversas, así como resinas iónicas. Lo más normalmente, los compuestos desvelados se purifican por cromatografía en gel de sílice y/o alúmina. Véase, por ejemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2§ Edición, ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos objeto, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, como se describe en obras de referencia tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London y New York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, New York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London y New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4§ Edición, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y Basilea 1982, y/o en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Los grupos protectores se pueden retirar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos de la técnica.
Los compuestos desvelados en el presente documento se pueden preparar usando procedimientos conocidos para el experto habitual en la técnica y como se describen en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula estructural (I) se pueden preparar según los Esquemas 1-3, o esquemas de síntesis análogos.
Un experto en la técnica puede adaptar las secuencias de reacción de los Esquemas 1 y 2 para preparar la molécula diana deseada. Por supuesto, en ciertas situaciones un experto en la técnica usará diferentes reactivos para afectar una o más de las etapas individuales o para usar versiones protegidas de ciertos de los sustituyentes. Además, un experto en la técnica reconocería que los compuestos de las fórmulas estructurales (I) - (111°) se pueden sintetizar usando, en general, diferentes vías.
Los compuestos adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas actualmente desveladas incluyen los compuestos de la Tabla A, anteriormente. Estos compuestos se pueden preparar según los esquemas generales descritos anteriormente, por ejemplo usando un procedimiento similar al descrito a continuación en los ejemplos. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar más ciertas realizaciones y no pretenden limitar el alcance de los compuestos actualmente desvelados.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Síntesis y caracterización
Esquema 1: Síntesis general de 4,5-diarilimidazoles
Figure imgf000053_0001
|jW, 150 °C, 50 min |jW, 150 °C, 50 min
Etapa 1: Se evacuó una disolución de 4-bromo-1 H-imidazol (1,0 g, 6,8 mmoles), ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico (1,1 g, 7,1 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,63 g, 0,55 mmoles) y Na2CO3 acuoso (2 M, 4 mL, 8,0 mmoles) en una mezcla de DME/EtOH/H2O (7:3:2, 10 mL) y luego se recargó con nitrógeno (tres ciclos). Entonces se irradió en el microondas a 150 °C durante 50 min la mezcla de reacción resultante, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo negro. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH/DCM proporcionando 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 H-imidazol (1,1 g, 92 %). EM m/e: 177 (M+H)+.
Etapa 2: A una disolución de 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 H-imidazol (1,1 g, 6,2 mmoles) en DMF (10 mL), se añadió N-bromosuccinimida (1,2 g, 6,7 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1 h, y entonces se transfirió gota a gota a una disolución con agitación de agua con hielo (50 mL). Se filtró el precipitado amarillo resultante, se lavó con agua y se secó a vacío durante la noche dando 5-bromo-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 H-imidazol (1,2 g, 74 %). EM m/e: 255 (M+H)+.
Etapa 3: Se irradió en el microondas a 150 °C durante 50 min una disolución desgasificada de 5-bromo-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 H-imidazol (50 mg, 0,2 mmoles), éster de pinacol de ácido indazol-5-borónico (60 mg,0,25 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25 mg, 0,02 mmoles) y Na2CO3 acuoso (2 M, 0,3 mL) en una mezcla de DME/EtOH/H2O (7:3:2, 1,0 mL). Entonces se secó (MgSO4) la mezcla de reacción, se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo negro, que se purificó por HPLC proporcionando 5-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 H-imidazol-5-il)-1 H-indazol. EM m/e: 293 (M+H)+.
Esquema 2: Síntesis general de l-metil-4,5-diarilimidazoles
X N
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, , , ,
Etapa 1: Se evacuó una disolución de 4-bromo-1-metil-1 H-imidazol (1,0 g, 6,2mmol), ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico (1,0 g, 6,5 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,6 g, 0,52 mmoles) y Na2CO3 acuoso (2 M, 4 mL, 8,0 mmoles) en una mezcla de DME/EtOH/H2O (7:3:2, 10 mL) y luego se recargó con nitrógeno (tres ciclos). Entonces se irradió en el microondas a 150 °C durante 50 min la mezcla de reacción resultante En, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo negro, que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH/DCM proporcionando 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-imidazol (0,6 g, 51 %). EM m/e: 191 (M+H)+.
Etapa 2: A una disolución de 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-imidazol (0,6 g, 3,2 mmoles) en acetonitrilo (10 mL), se añadió N-bromosuccinimida (0,62 g, 3,5 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1 h, y entonces se transfirió gota a gota a una disolución con agitación de agua con hielo (50 mL). Se filtró el precipitado amarillo resultante, se lavó con agua y se secó a vacío durante la noche dando 5-bromo-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1 H-imidazol (0,6 g, 71 %). EM m/e: 269 (M+H)+.
Etapa 3: Se irradió en el microondas a 150 °C durante 50 min una disolución desgasificada de 5-bromo-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 -metil-1 H-imidazol (50 mg, 0,2 mmoles), éster de pinacol de ácido indazol-5-borónico (60 mg, 0,25 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25 mg, 0,02 mmoles) y Na2CO3 acuoso (2 M, 0,3 mL) en una mezcla de DME/EtOH/H2O (7:3:2, 1,0 mL). Entonces se secó (MgSO4) la mezcla de reacción, se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo negro, que se purificó por HPLC proporcionando 5-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)-1 H-indazol. EM m/e: 307 (M+H)+.
Esquema 3: Síntesis general de 2-metil-4,5-diarilimidazoles
Figure imgf000054_0002
, ,
Etapa 1: Se evacuó una disolución de 4-bromo-2-metil-1 H-imidazol (1,0 g, 6,2 mmoles), ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico (1,1 g, 7,1 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,33 g, 0,3 mmoles) en una mezcla de disolución acuosa de Na2CO3 (2 M, 10 mL, 20 mmoles) y tolueno (10 mL) y luego se recargó con nitrógeno (tres ciclos). Entonces se dejó con agitación a 100 °C durante la noche la mezcla de reacción resultante, se enfrió hasta temperatura ambiente, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo negro. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con MeOH/DCM, proporcionó 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-1 H-imidazol (1,1 g, 93 %). EM m/e: 191 (M+H)+.
Etapa 2: A una disolución de 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-1 H-imidazol (1,1 g, 5,8 mmoles) en acetonitrilo (10 mL), se añadió N-bromosuccinimida (0,62 g, 3,5 mmoles). La mezcla de reacción resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1 h, y entonces se transfirió gota a gota a una disolución con agitación de agua con hielo (50 mL). Se filtró el precipitado amarillo resultante, se lavó con agua y se secó a vacío durante la noche dando 5-bromo-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-1 H-imidazol como un sólido amarillo (0,89 g, 57 %). EM m/e: 269 (M+H)+.
Etapa 3: Se irradió en el microondas a 150 °C durante 50 min una disolución desgasificada de 5-bromo-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-1 H-imidazol (50 mg, 0,2 mmoles), éster de pinacol de ácido indazol-5-borónico (60 mg, 0,25 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25 mg, 0,02 mmoles) y Na2CÜ3 acuoso (2 M, 0,3 mL) en una mezcla de DME/EtÜH/H2Ü (7:3:2, 1,0 mL). Entonces se secó (MgSÜ4) la mezcla de reacción, se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo negro, que se purificó por HPLC proporcionando 5-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-1 H-indazol. EM m/e: 307 (M+H)+.
Figure imgf000055_0001
Etapa 1: Se evacuó una disolución de 4-bromo-1,2-dimetil-1 H-imidazol (1,0 g, 5,7 mmoles), ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico (0,92 g, 6,0 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,33 g, 0,3 mmoles) y Na2CÜ3 acuoso (2 M, 10 mL, 20 mmoles) en tolueno (10 mL) y luego se recargó con nitrógeno (tres ciclos). Entonces se dejó con agitación a 100 °C durante la noche la mezcla de reacción resultante, se enfrió hasta temperatura ambiente, se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo negro. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeÜH/DCM, proporcionó 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2-dimetil-1 H-imidazol (0,88 g, 75 %). EM m/e: 205 (M+H)+.
Etapa 2: A una disolución de 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2-dimetil-1H-1imidazol (0,88 g, 4,3 mmoles) en acetonitrilo (10 mL), se añadió W-bromosuccinimida (0,81 g, 4,5 mmoles). La mezcla de reacción resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1 h, y entonces se transfirió gota a gota a una disolución con agitación de agua con hielo (50 mL). El precipitado blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío durante la noche dando 5-bromo-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2-dimetil-1 H-imidazol (0,94 g, 77 %). EM m/e: 283 (M+H)+.
Etapa 3: Se irradió en el microondas a 150 °C durante 50 min una disolución desgasificada de 5-bromo-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2-dimetil-1 H-imidazol (50 mg, 0,2 mmoles), éster de pinacol de ácido indazol-5-borónico (60 mg, 0,25 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25 mg, 0,02 mmoles) y Na2CÜ3 acuoso (2 M, 0,3 mL) en una mezcla de DME/EtÜH/H2Ü (7:3:2, 1,0 mL). Entonces se secó (MgSÜ4) la mezcla de reacción, se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo negro, que se purificó por HPLC proporcionando 5-(4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)-1 H-indazol. EM m/e: 321 (M+H)+.
Figure imgf000055_0002
Etapa 1: Se evacuó una disolución de 4-bromo-2-etil-1 H-imidazol (1,0 g, 5,7 mmoles), ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico (0,97 g, 6,3 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,33 g, 0,3 mmoles) y Na2CÜ3 acuoso (2 M, 10 mL, 20 mmoles) en tolueno (10 mL) y luego se recargó con nitrógeno (tres ciclos). Entonces se dejó con agitación a 100 °C durante la noche la mezcla de reacción resultante, se enfrió hasta temperatura ambiente, se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo negro. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeÜH/DCM, proporcionó 2-etil-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 H-imidazol como un aceite incoloro (0,95 g, 81 %). EM m/e: 205 (M+H)+.
Etapa 2: A una disolución de 4-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-etil-1 H-imidazol (0,95 g, 4,7 mmoles) en acetonitrilo (10 mL), se añadió W-bromosuccinimida (0,87 g, 4,9 mmoles). La mezcla de reacción resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se añadió agua (30 mL) y diclorometano (30 mL). Entonces se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x20 mL), se secó (MgSÜ4) y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con MeÜH/DCM, dando 5-bromo-2-etil-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 H-imidazol (0,34 g, 26 %). EM m/e: 283 (M+H)+.
Etapa 3: Se irradió en el microondas a 150 °C durante 50 min una disolución desgasificada de 5-bromo-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-etil-1 H-imidazol (50 mg, 0,2 mmoles), éster de pinacol de ácido indazol-5-borónico (60 mg, 0,25 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25 mg, 0,02 mmoles) y Na2CÜ3 acuoso (2 M, 0,3 mL) en una mezcla de DME/EtÜH/H2Ü (7:3:2, 1,0 mL). Entonces se secó (MgSÜ4) la mezcla de reacción, se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo negro, que se purificó por HPLC proporcionando 5-(2-etil-4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1 H-imidazol-5-il)-1 H-indazol. EM m/e: 321 (M+H)+.
Esquema 6: Síntesis general de 4,5-diaril-2-trifluorometilimidazoles
ArbkA
Figure imgf000056_0001
F3
Etapa 1: A una disolución de 2-bromo-3'-fluoroacetofenona (1,0 g, 4,3 mmoles) en 10 mL de W,W-dimetilformamida se añadió la base libre de 2,2,2-trifluoroacetimidamida (3 g, 26,8 mmoles). La disolución resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 4 h, después de ese tiempo se añadió acetato de etilo (30 mL). Entonces se lavó la fase orgánica resultante con disolución saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice dando 4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol (0,38 g, 36 %). EM m/e: 247 (M+H)+.
Etapa 2: A una disolución de 4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol (0,38 g, 1,5 mmoles) en acetonitrilo (10 mL), se añadió W-bromosuccinimida (0,33 g, 1,9 mmoles). La mezcla de reacción resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se añadió agua (30 mL) y diclorometano (30 mL). Entonces se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x20 mL), se secó (MgSÜ4) y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH/DCM, dando 5-bromo-4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol (0,25 g, 50 %). EM m/e: 325 (M+H)+.
Etapa 3: Se irradió en el microondas a 100 °C durante 30 min una disolución desgasificada de 5-bromo-4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol (35 mg, 0,1 mmoles), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridina (32 mg, 0,13 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25 mg, 0,02 mmoles) y Na2CÜ3 acuoso (2 M, 0,3 mL) en una mezcla de DME/EtÜH/H2Ü (7:3:2, 1,0 mL). Entonces se secó (MgSÜ4) la mezcla de reacción, se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo negro, que se purificó por HPLC proporcionando 6-(4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 364 (M+H)+.
Figure imgf000056_0002
Etapa 1: Se evacuó una disolución de 4-bromo-2-isopropil-1 H-imidazol (1,0 g, 5,3 mmoles), ácido m-tolilborónico (1,2 g, 8,8 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,33 g, 0,3 mmoles) y Na2CÜ3 acuoso (4 M, 10 mL, 40 mmoles) en tolueno (20 mL) y luego se recargó con nitrógeno (tres ciclos). Entonces se dejó con agitación a 100 °C durante la noche la mezcla de reacción resultante, se enfrió hasta temperatura ambiente, se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo negro. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeÜH/DCM, proporcionó 2-isopropil-4-(m-tolil)-1 H-imidazol como un aceite amarillo (0,43 g, 41 %). EM m/e: 201 (M+H)+.
Etapa 2: A una disolución de 2-isopropil-4-(m-tolil)-1 H-imidazol (0,43 g, 2,1 mmoles) en acetonitrilo (10 mL), se añadió W-bromosuccinimida (0,42 g, 2,4 mmoles). La mezcla de reacción resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se añadió agua (30 mL) y diclorometano (30 mL). Entonces se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x20 mL), se secó (MgSÜ4) y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con MeÜH/DCM, dando 5-bromo-2-isopropil-4-(m-tolil)-1 H-imidazol (0,45 g, 75 %). EM m/e: 279 (M+H)+.
Etapa 3: Se irradió en el microondas a 150 °C durante 50 min una disolución desgasificada de 5-bromo-2-isopropil-4-(m-tolil)-1 H-imidazol (50 mg, 0,18 mmoles), 6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (55 mg, 0,22 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (25 mg, 0,02 mmoles) y Na2CÜ3 acuoso (2 M, 0,3 mL) en una mezcla de DME/EtÜH/H2Ü (7:3:2, 1,0 mL). Entonces se secó (MgSÜ4) la mezcla de reacción, se filtró y se concentró a presión reducida dando un residuo negro, que se purificó por HPLC proporcionando 6-(2-isopropil-4-(m-tolil)-1 H-imidazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. EM m/e: 318 (M+H)+.
Ejemplo 2: Ensayo de AlphaScreen® SureFire® SMAD3 (p-Ser423/425)
Se ha diseñado el ensayo SureFire® de p-SMAD-3 (Ser423/425) para medir la fosforilación de p-SMAD-3 celular endógeno (Ser423/425) en lisados celulares y es un sistema para el cribado de tanto moduladores de la activación de receptores (por ejemplo, agonistas y antagonistas), así como agentes que actúan intracelularmente, tales como inhibidores de molécula pequeña de eventos aguas arriba. El ensayo medirá la activación de p-SMAD-3 (Ser423/425) por o receptores clonados o endógenos, y se puede aplicar a células primarias.
Protocolos del ensayo SureFire® de P-SMAD-3 (Ser423/425)
Etapa A: Preparación de tampones
1X tampón de lisis: Se diluyó 1 mL de 5X tampón de lisis con 4 mL de agua estéril. Después de la dilución, el exceso de 1X tampón de lisis se puede congelar y descongelar hasta 5 veces sin pérdida en actividad.
Tampón de activación: El tampón se calentó lentamente hasta 37 °C y se mezcló suavemente para su resuspensión. El tampón de activación se puede almacenar a temperatura ambiente sin pérdida en la actividad.
Tampón de reacción: El tampón se mantuvo a 4 °C mientras estuvo en uso.
Kit de IgG de proteína A AlphaScreen®: El kit se almacenó a 4 °C en la oscuridad.
Tampón de reacción tampón de activación perlas aceptoras AlphaScreen®: Se mezclaron el tampón de reacción (40 partes), el tampón de activación (10 partes) y las perlas aceptoras (1 parte) y la mezcla se almacenó a temperatura ambiente y se usó el mismo día. La mezcla se añadió a placas de 384 pocillos; se desechó el exceso de mezcla.
Tampón de dilución perlas donantes AlphaScreen®: Se mezclaron el tampón de dilución (20 partes) y las perlas donantes (1 parte) y la mezcla se almacenó a temperatura ambiente y se usó el mismo día. Se desechó el exceso de mezcla.
Muestras de control del ensayo: Después de la reconstitución en 250 pL de agua, los lisados estuvieron a -20 °C en alícuotas de un solo uso.
Etapa B: Preparación de muestras y células
El protocolo de ensayo en 96 pocillos para células adherentes 293FT y RMS13 se puede llevar a cabo manualmente o con alto rendimiento con robots de manipulación de líquidos.
Las células (80 pL de células para placas de 96 pocillos) se sembraron en placas de cultivo de tejido recubiertas con colágeno en medio RPMI o FreeStyle (Invitrogen) y se incubaron durante la noche. Para el análisis manual, se usaron 6 placas para GDF8, 6 placas para TGF-p, y opcionalmente 6 placas para Alk5ca (ALK5 constitutivamente activo).
Las placas de dilución de compuesto se prepararon del siguiente modo: se transfirieron 12 pL de DMSO en la primera columna de la placa de 96 pocillos, y se transfirieron 16 pL de DMSO en las columnas 2-12 de la placa de 96 pocillos. Se transfirieron 12 pL de la disolución de compuesto a la primera columna de la placa de 96 pocillos que contenía DMSO. Se realizó dilución triple hasta la columna 10 de la placa de 96 pocillos que contenía DMSO.
Etapa C: Tratamiento y análisis
Las células contenidas en la placa se trataron con compuestos durante aproximadamente 10 minutos, y luego se añadió ligando. Se añadió GDF8 o TGFb a las placas para la estimulación. Se estimularon células 293FL durante 90 minutos a 37 °C; y se estimularon células RMS13 durante 60 minutos a 37 °C. Entonces se retiró el medio de las células y se añadió 1X tampón de lisis (aproximadamente 25 pL) y la placa se agitó suavemente en un agitador de placas durante 5-10 minutos.
Entonces se dispuso el lisado (5 pL) en placas poco profundas de 384 pocillos evitando la generación de burbujas. A esta, se añadió la mezcla de tampón de reacción tampón de activación perlas aceptoras AlphaScreen® (5 pL). Se cerró la placa con cubierta adhesiva y se protegió de la luz (por ejemplo, con lámina metálica), y se agitó suavemente en el agitador de placas durante 2 horas a temperatura ambiente.
Entonces se añadió el tampón de dilución perlas donantes AlphaScreen® (2 pL), y la placa se incubó en el agitador de placas durante 1 hora y media adicional. Después de finalizar, la placa se leyó en el lector de placas Synergy-4 o Enspire, usando parámetros de AlphaScreen® pSMAD3®.
El tiempo de retención de CL-EM/HPLC analítico informado para cada ejemplo y producto intermedio usa una de las siguientes condiciones generales de CL-EM/HPLC analítico:
Método A: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con 0,1 % de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; Flujo: 1,0 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
Método B: Columna Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con NH4OAC 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con NH4OAC 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; Flujo: 1,0 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
Método C: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: acetonitrilo con 0,05 % de TFA; Fase móvil B: agua con 0,05 % de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 2-98 % de B durante 1,5 minutos, luego un mantenimiento de 0,1 minuto a 100 % de B; Flujo: 0,8 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
Método D: Columna: Phenomenex LUNA C18, 30 x 2, partículas de 3 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con NH4OAc 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con NH4OAc 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, luego un mantenimiento de 0,75 minutos a 100 % de B; Flujo: 1,0 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
Método E: Columna Phenomenex LUNA 2,0 X 50 mm, 3 pm; Fase móvil A: 10:90 metanol:agua con 0,1 % de TFA; Fase móvil B: 90:10 de metanol:agua con 0,1 % de TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 4 minutos, luego un mantenimiento de 1,0 minuto a 100 % de B; caudal 0,8 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
Método F: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 p; Fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua; Fase móvil B: 0,1 % de TFA en acetonitrilo; Gradiente = 20-90 % de B durante 1,1 minuto, luego un mantenimiento de 0,6 minutos a 90 % de B; Temperatura: 50 °C; Caudal: 0,7 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
Método G: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 p, Fase móvil A: NH4OAc 10 mM en agua:acetonitrilo (95:5); Fase móvil B: NH4OAc 10 mM en agua:acetonitrilo (5:95), Gradiente = 20-90 % de B durante 1,1 minuto, luego un mantenimiento de 0,6 minutos a 90 % de B; Temperatura: 50 °C; Caudal: 0,7 mL/min; Detección: UV a 220 nm
Método H: Columna: Ascentis Express C18 (2,1 x 50 mm), 2,7 p; Fase móvil A: NH4OAc 10 mM en agua:acetonitrilo (95:5), Fase móvil B: NH4OAc 10 mM en agua:acetonitrilo (5:95), Gradiente = 0-100 % de B durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Caudal: 1,1 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
Método I: Columna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1) mm, 2,7 p; Fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua:acetonitrilo (95:5), Fase móvil B: 0,1 % de TFA en agua:acetonitrilo (5:95), Gradiente = 0-100 % de B durante 3 minutos; Temperatura: 50 °C; Caudal: 1,1 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
Método J: Columna: Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm) 2,6 p; Fase móvil A: HCO2NH410 mM en agua:acetonitrilo (98:2), Fase móvil B: HCO2NH410 mM en agua:acetonitrilo (2:98), Gradiente = 20-100 % de B durante 4 minutos, luego un mantenimiento de 0,6 minutos a 100 % de B; Temperatura: 27 °C; Caudal: 1,0 mL/min; Detección: UV a 220 nm.
Método K: Columna: ZORBAX-SBC18 (50 x 4,6 mm) 5 p; Fase móvil A: HCO2NH4 10 mM en agua: acetonitrilo (98:2), Fase móvil B: HCO2NH410 mM en agua:acetonitrilo (2:98), Gradiente = 20-100 % de B durante 4 minutos, luego un mantenimiento de 0,6 minutos a 100 % de B; Temperatura: 27 °C; Caudal: 1,5 mL/min; Detección: UV a 220 nm
Método L: Columna: Waters X-Bridge C18, 19 x 150 mm, 5 p; Fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 10-100 % de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 15 mL/min.
Método M: Columna: Inertsil ODS, 250 x 20 mm de DI, 5 p; Fase móvil A: NH4OAc 10 mM en agua; Fase móvil B: metanol; Gradiente: 10-100 % de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 17 mL/min.
Método N: Columna: Inertsil ODS, 150 x 4,6 mm, 5 p; Fase móvil A: NH4OAc 10 mM en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 0-100 % de B durante 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 17 mL/min.
Método O: Columna: Sunfire C18, 150 x 19 mm ID, 5 p; Fase móvil A: NH4OAc 10 mM en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 0-100 % de B durante 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 17 mL/min.
Método P: Columna: Waters X-Bridge C18, 19 x 150 mm, 5p; Fase móvil A: NH4OAc 10 mM en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 0-100 % de B durante 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 17 mL/min.
Método Q: Columna: Inertsil ODS, 250 x 20 mm de DI, 5 g; Fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 10-100 % de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 17 mL/min.
Método R: Columna: Symmetry C8 , 300 x 19 mm de DI, 7 g; Fase móvil A: NH4OAC 10 mM en agua; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: 0-100 % de B durante 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 17 mL/min.
E
Figure imgf000059_0001
Producto intermedio 1 A ': W-(6-cloropiridazin-3-il)-W,W-dimetilformimidamida
Figure imgf000059_0002
Se calentó una suspensión de 6-cloropiridazin-3-amina (7,3 g, 56 mmoles) en 1,1-dimetoxi-W,W-dimetilmetanamina (7,9 g, 62 mmoles) a 105 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se concentró dando 1A' (10,3 g, 100 %) como un sólido de color tostado. EM (ES): m/z = 185/187 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,38 min (Método C de HPLC).
Producto intermedio 1B': 6-cloroimidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000059_0003
A una suspensión de 1A' (10,3 g, 56 mmoles) en acetonitrilo (75 mL) se añadió bromoacetonitrilo (10,2 g, 80,5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 6 h. La suspensión se volvió una disolución y luego suspensión otra vez (sal de HBr). Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con DCM, se trató con base de Hunig (19,64 mL, 112 mmoles) y la disolución resultante se agitó a TA durante 1 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g RediSep®, eluyendo con un gradiente desde 0-55 % de EtOAc en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 1B' (10,2 g, 50,8 % de rendimiento) como un polvo de color tostado. EM (ES): m/z = 179/181 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,63 min (Método C de HPLC).
Producto intermedio 1C': 6-vinilimidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000059_0004
A un frasco a presión se añadieron tributil(vinil)estannano (11,63 g, 36,7 mmoles), 1B' (2,2 g, 12,22 mmoles) y tolueno (15 mL). La disolución se purgó con nitrógeno durante 2 min y se añadió Pd(Ph3P)4 (1,41 g, 1,222 mmoles).
La mezcla de reacción se calentó a 105 °C durante la noche, se enfrió hasta TA y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g RediSep®, eluyendo con un gradiente desde 0-85 % de EtOAc en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 1C' (1,34 g, 64,4 % de rendimiento) como un polvo de color tostado. EM (ES): m/z = 171 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,66 min (Método C de HPLC); Rm N 1H (400 MHz, CDCta) 5 ppm 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 17,8, 11,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
Producto intermedio 1D': 6-formilimidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000060_0001
A una disolución de producto intermedio 1C' (290 mg, 1,704 mmoles) en 1,4-dioxano (12 mL) y agua (4 mL) se añadieron 2,6-lutidina (0,397 mL, 3,41 mmoles), peryoato de sodio (1458 mg, 6,82 mmoles) y disolución ac. al 4 % de tetróxido de osmio (0,401 mL, 0,051 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y se diluyó con agua y DCM. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g RediSep®, eluyendo con un gradiente desde 15-65 % de EtOAc en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 1D' (210 mg, 71,6 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 357,2; tiempo de retención de HPLC 2,711 (HPLC método E); RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 ppm 10,18 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 9,4, 0,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
Producto intermedio 1E': 6-(((2,2-difluoroetil)imino)metil)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000060_0002
A una disolución de producto intermedio 1D' (210 mg, 1,22 mmoles) en DCM (10 mL) se añadieron sulfato de magnesio anhidro (1175 mg, 9,76 mmoles) y 2,2-difluoroetanamina (109 mg, 1,342 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y se filtró. Se concentró el filtrado y el producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM (ES): m/z = 236 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,43 min (Método D de HPLC); r Mn 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,55 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 - 8,02 (m, 2H), 6,19 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,13 (ddd, J = 14,9, 4,3, 1,5 Hz, 2H).
Ejemplo 1': 6-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-4-(4-fluorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡na-3-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000060_0003
A una disolución de producto intermedio 1E' (26 mg, 0,111 mmoles) en DMF (1 mL) se añadieron 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (32 mg, 0,111 mmoles) y carbonato de potasio (20 mg, 1,44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, y se diluyó con EtOAc y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentró el filtrado. El producto en bruto se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 1' (18,1 mg, 44 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 369 [M+H]+; tiempo de retención de h PlC 1,322 y 1,532 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (400 MHz, CDCta) 5 ppm 8,29 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,18 - 7,04 (m, 3H), 6,38 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 13,9, 3,6 Hz, 2H).
Figure imgf000061_0001
Producto intermedio 2A': 6-(((c/s-3-hidroxiciclobutil)imino)metil)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000061_0002
A una disolución de producto intermedio 1D' (280 mg, 1,627 mmoles) en etanol (10 mL) se añadieron clorhidrato de c/s-3-aminociclobutanol (220 mg, 1,780 mmoles) y TEA (340 pL, 2,440 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h. Se volvió una suspensión después de 2 h. La mezcla de reacción se concentró proporcionando un residuo que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. EM (ES): miz = 242 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,20 min (Método D de HPLC); RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,38 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,16 -8,02 (m, 2H), 4,29 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,00 - 3,84 (m, 1H), 2,96 - 2,78 (m, 2H), 2,28 - 2,14 (m, 2H).
Ejemplo 2': 6-(4-(4-fluorofenil)-1 -c/s-3-hidroxiciclobutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000061_0003
A una disolución de producto intermedio 2A' (200 mg, 0,829 mmoles) en DMF (2 mL) se añadieron 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (240 mg, 0,829 mmoles) y carbonato de potasio (115 mg, 0,829 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, y se diluyó con EtOAc y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se concentró el filtrado y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 2' (152 mg, 49 % de rendimiento). EM (ES): miz = 375,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,997 y 1,218 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-ote) 5 ppm 8,64 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 2,85 - 2,73 (m, 2H), 2,38 - 2,18 (m, 3H).
Los compuestos mostrados en la Tabla 1 han sido preparados de un modo similar al Ejemplo 1', si la amina es una base libre, o un modo similar al Ejemplo 2', si la amina es una sal de HCl, usando el producto intermedio 1D' y 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno.
Tabla 1
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Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
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Esquema 3
Figure imgf000065_0001
Producto intermedio 32A': acido 4-metilbencenosulfinico
Figure imgf000065_0002
Se disolvió 4-metilbencenosulfinato de sodio (25 g, 140 mmoles) en agua (175 mL) y se agitó durante 20 min. La disolución se diluyó con MTBE (15 mL) y se trató con HCl conc. (11,69 mL, 140 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante 20 min y se separaron las dos capas. Se añadió tolueno (~150 mL) a la fase orgánica y se concentró la fase orgánica hasta que se retiró la mayoría del disolvente (temperatura del baño de agua < 352C). Entonces se añadió heptano (~100 mL) al residuo precipitando un sólido blanco. Se separó por filtración el sólido y se lavó la torta de filtración con algo más de heptano y se secó a alto vacío proporcionando el producto intermedio 32A' (12,9 g, 58,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12,38 (s a, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,45 - 7,32 (m, J = 7,8 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H).
Producto intermedio 32B': W-((3-cloro-4-fluorofenil)(tosil)metil)formamida
Figure imgf000066_0001
A una disolución de 3-cloro-4-fluorobenzaldehído (7,0 mL, 59,6 mmoles) en tolueno (27,4 mL) y acetonitrilo (27,4 mL) se añadieron formamida (5,93 mL, 149 mmoles), TMS-Cl (8,38 mL, 65,6 mmoles) y el producto intermedio 32A' (12,66 g, 81 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 50 °C durante 16 h, se enfrió hasta TA y se extinguió añadiendo agua (~20 mL) para generar un precipitado. A la mezcla se añadió entonces MTBE (~15 mL) y la mezcla se agitó durante algunos minutos antes de separarse por filtración. Se lavó la torta de filtración con agua y entonces se secó al aire. Se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g RediSep®, eluyendo con un gradiente de 5-90 % de EtOAc en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 32B' (12,9 g, 63,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. EM (ES): m/z = 341,9 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 9,75 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,67 - 7,58 (m, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 3H), 6,55 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 3H).
Producto intermedio 32C': 2-cloro-1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno
Figure imgf000066_0002
A una disolución de producto intermedio 32B' (12,58 g, 36,8 mmoles) en THF (184 mL) se añadió POCh (8,58 mL, 92 mmoles) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se enfrió hasta 0 °C y se trató con 2,6-lutidina (27,9 mL, 239 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante 1 h a 0 °C y entonces a TA durante 16 h. La reacción se vertió en disolución acuosa enfriada en hielo de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 125 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N ac., seguido por NaHCO3 ac. sat., agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida dando un sólido, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 120 g RediSep®, eluyendo con un gradiente de 0-25 % de EtOAc en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 32C' (8,5 g, 71,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. EM (ES): m/z = 322,2 [M-H]+; tiempo de retención de HPlC 2,67 min (Método D de HPLC); RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,66 - 7,55 (m, 3H), 7,51 (dd, J = 6,9, 2,1 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 4,3, 2,0 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H).
Producto intermedio 32D': 6-(((2-hidroxietil)imino)metil)imidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000066_0003
A una disolución de 2-aminoetanol (0,257 mL, 4,25 mmoles) en etanol (19,3 mL) y DCM (19,3 mL) se añadió el producto intermedio 1D' (0,665 g, 3,86 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y se concentró a sequedad a presión reducida (temp. del baño de agua <25 °C) proporcionando el producto intermedio 32D' (0,84 g, bruto). EM (ES): m/z = 216,04 [M+H]+; tiempo de retención de HpLC 1,46 min (Método D de HPLC). El producto intermedio fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 32': 6-(4-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡na-3-carbonitrilo
Figure imgf000067_0001
Al producto intermedio 32D' (0,84 g, bruto) se añadió carbonato de potasio (0,694 g, 5,02 mmoles) y una disolución del producto intermedio 32C' (1,25 g, 3,86 mmoles) en DMF (~10 mL). Se agitó la mezcla resultante a TA durante 16 h. Entonces se separó por filtración el precipitado resultante y se aclaró la torta de filtración con DCM. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida proporcionando un jarabe en bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 120 g RediSep®, eluyendo con un gradiente de 1-5 % de MeOH en EtOAc). Se evaporaron las fracciones que contenían el producto deseado proporcionando el Ejemplo 32' (1,4 g, 94 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. EM (ES): m/z = 383,2 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,27 min y 1,36 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8,65 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,3, 2,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,28 (m, 3H), 4,84 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,40 - 4,15 (m, 3H), 3,45 (dd, J = 7,0, 5,3 Hz, 1H).
Los compuestos mostrados en la Tabla 2 han sido preparados de un modo similar al Ejemplo 1', si la amina es una base libre o un modo similar al Ejemplo 2', si la amina es una sal de HCl, usando los productos intermedios 1D' y 32C'.
Tabla 2
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Ejemplo 102': 6-(1-(3-fluorociclobutil)-4-(4-fluorofenil)-1 W-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitnlo
Figure imgf000071_0001
A una disolución del Ejemplo 2' (144 mg, 0,385 mmoles) en DCM (10 mL) a -78 °C bajo nitrógeno se añadió DAST (0,203 mL, 1,539 mmoles). La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta TA durante la noche y se extinguió lentamente con disolución ac. sat. de NaHCO3. La mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se concentró el filtrado y el producto en bruto se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 102' (31,5 mg, 21 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 377,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,186 min y 1,524 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 8,64 (s, 1H), 8,40 - 8,22 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,52 - 5,29 (m, 1H), 5,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,03 - 2,84 (m, 2H), 2,84 - 2,68 (m, 2H).
Los compuestos mostrados en la Tabla 5 han sido preparados de un modo similar al Ejemplo 102' usando DAST. El Ejemplo 103' se sintetizó a partir del Ejemplo 6' y el Ejemplo 104' se sintetizó a partir del Ejemplo 39'.
Tabla 5
Figure imgf000071_0002
Ejemplo 105': 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
Figure imgf000072_0001
A un vial se añadieron TFA (0,063 mL, 0,815 mmoles) y ácido sulfúrico conc. (0,014 mL, 0,272 mmoles). La mezcla resultante se dejó con agitación durante 5 min antes de la adición de una disolución del Ejemplo 1' (25 mg, 0,068 mmoles) en TFA (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se concentró. El residuo se neutralizó con disolución ac. sat. de NaHCCfe y se diluyó con DCM. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y el filtrado se concentró. El producto en bruto se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron dando el Ejemplo 105' (9 mg, 34 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 387,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,679 min y 1,763 min. (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,58 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,56 - 7,42 (m, 2H), 7,18 - 6,89 (m, 3H), 6,07 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 5,93 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 14,8, 3,0 Hz, 2H).
Los compuestos mostrados en la Tabla 6 han sido preparados de un modo similar al Ejemplo 105' calentando los compuestos de ciano correspondientes con TFA y ácido sulfúrico.
Tabla 6
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000073_0001
Los compuestos mostrados en la Tabla 7 han sido preparados de un modo similar al Ejemplo 105' calentando los compuestos de ciano correspondientes con TFA y ácido sulfúrico.
Tabla 7
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
Ejemplo 123': 6-(4-(4-fluorofenil)-1-c/s-3-hidroxiciclobutil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
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A una disolución del Ejemplo 2' (50 mg, 0,134 mmoles) en MeOH (1 mL) y THF (1 mL) se añadieron gota a gota dos gotas de disolución 4 M de KOH y una disolución ac. al 30 % de H2O2 (0,041 mL, 1,336 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, se neutralizó con disolución 1 N de HCl y se diluyó con DCM. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró. El producto en bruto se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 123' (12,5 mg, 24 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 393,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,954 min y 1,096 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,35 (s, 1H), 8,30 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,49 (dd, J= 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,30 - 4,19 (m, 2H), 1,72 - 1,52 (m, 2H), 0,96 (s, 6H).
Los compuestos mostrados en la Tabla 9 han sido preparados de un modo similar al Ejemplo 123' usando hidróxido potásico, peróxido de hidrógeno y los compuestos de ciano correspondientes.
Tabla 9
Figure imgf000074_0003
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Los compuestos mostrados en la Tabla 10 han sido preparados de un modo similar al Ejemplo 123' usando hidróxido potásico, peróxido de hidrógeno y los compuestos de ciano correspondientes.
Tabla 10
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
Producto intermedio 188A': 1-((2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)amino)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000078_0001
A una disolución de 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (3,0 g, 13,82 mmoles) y DIPEA (7,24 mL, 41,5 mmoles) en NMP (55,3 mL) se añadió 1 -aminociclopropanocarbonitrilo, HCl (1,859 g, 15,20 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Puesto que el material de partida no se consumió completamente, la mezcla se calentó en un baño de aceite a 70 °C durante 1 h, se enfrió hasta TA, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida (temp. del baño de agua ~25 °C) y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g RediSep®, eluyendo con 30 % de EtOAc en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 188A' (1,66 g, 54,97 % de rendimiento) como un aceite. EM (ES): m/z = 219,15 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC min. 2,903 (Método de HPLC E).
Producto intermedio 188B': W-(1-cianociclopropil)-W-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)formamida
Figure imgf000078_0002
Anhídrido acético-fórmico (referencia: Journal of Organic Chemistry, 2007, 72(16), 6135-6142): Se calentaron anhídrido acético (37,0 mL) y ácido fórmico (18,07 mL) en un baño de aceite (temperatura del baño 55 °C) durante 2 h para formar anhídrido acético-fórmico que se usó en la reacción sin purificación o análisis.
Se añadió el anhídrido acético-fórmico anterior al producto intermedio 188A' (1,66 g, 7,61 mmoles) y la mezcla de reacción resultante continuó calentándose a 55-60 °C durante 14 h. Entonces se enfrió la mezcla en un baño de hielo, se basificó muy cuidadosamente con disolución ac. sat. de NaHCO3 hasta pH ~8 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Se lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas y se secaron sobre MgSO4 anhidro, y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida proporcionando el producto intermedio 188B' (1,787 g, 95 % de rendimiento, bruto) como un semisólido. EM (ES): m/z = 269,1 [M+Na]+; tiempo de retención de HPLC min. 2,575 (Método E de HPLC), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Producto intermedio 188C': 1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000078_0003
Se calentó una disolución de producto intermedio 188B' (1,787 g, 7,26 mmoles) y NH4OAc (5,65 g, 72,6 mmoles) en xileno (72,6 mL) en un tubo cerrado en un baño de aceite a 140 °C durante 2 h. El disolvente se concentró a 1/2 del volumen y la mezcla de reacción concentrada se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g RediSep®, eluyendo con 40 % de EtOAc en DCM). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 188C' (0,97 g, 58,8 % de rendimiento) como un sólido marrón. EM (ES): m/z = 228,12 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 2,503 min (Método E de HPlC).
Producto intermedio 188D': 1 -(5-bromo-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1 -il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000079_0001
A una disolución de producto intermedio 188C' (0,125 g, 0,550 mmoles) en DCM (5,50 mL) se añadió NBS (0,109 g, 0,605 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 45 min. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g RediSep®, eluyendo con 20 % de EtOAc en DCM) proporcionando el producto intermedio 188D' (0,146 g, 87 % de rendimiento) como un sólido. EM (ES): m/z = 306/308 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 3,445 min (Método E de HPLC).
Ejemplo 188': 1-(4-(4-fluorofenil)-5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1H-imidazol-1-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000079_0002
A una suspensión desgasificada de producto intermedio 188D' (0,03 g, 0,098 mmoles) y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilimidazo[1,2-£>]piridazina (referencia: documento de patente US 2015/0038506 A1) (0,048 g, 0,196 mmoles) en disolución ac. 2 M de K3PO4 (0,147 mL, 0,294 mmoles) y 1,4-dioxano (1,0 mL) se añadió PdCl2(dppf) (7,17 mg, 9,80 pmoles). La mezcla se desgasificó nuevamente durante 2 min y luego se calentó en un baño de aceite a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo se extrajo con DCM (3 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 188' (0,026 g, 64,4 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 345,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,01 min y 1,374 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 m Hz , DMSo-afe) 5 ppm 8,40 (s a, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,51 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 4H).
Producto intermedio 189A': 1-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)ciclopropanocarbaldehído, 2 TFA
Figure imgf000080_0001
A una disolución a -78 °C del producto intermedio 188C' (0,65 g, 2,86 mmoles) en tolueno (22,88 mL) se añadió gota a gota DIBAL-H (5,72 mL, 5,72 mmoles, disolución 1 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 30 min y luego a TA durante 1 h. La reacción se inactivó con MeOH y Na2SO4 ac. sat. Se agitó la mezcla resultante durante 30 min y se separaron por filtración los extractos inorgánicos. Se lavó la torta de filtración con EtOAc. Los filtrados combinados se transfirieron a un embudo de decantación y se separaron las dos capas. La capa ac. se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 189A' (0,368 g, 28,1 % de rendimiento) como la sal de bis-TFA. EM (ES): m/z = 231,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 3,053 min (Método D de HPLC).
Producto intermedio 189B': 1-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol
Figure imgf000080_0002
A una disolución del producto intermedio 189A' (0,343 g, 0,748 mmoles) en DCM (7,5 mL) se añadió DAST (0,3 mL, 2,245 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se inactivó con algo de agua con hielo. Se separaron las dos fases y la fase ac. se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución ac. sat. de NaHCO3 (2 x 10 mL) y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g RediSep®, eluyendo con un gradiente de 30-50 % de EtOAc en DCM). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 189B' (0,15 g, 79 % de rendimiento) como un aceite incoloro. EM (ES): m/z = 253,09 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 2,548 min (Método de HPLC E).
Producto intermedio 189C': 5-bromo-1 -(1 -(difluorometil)ciclopropil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol
Figure imgf000080_0003
A una disolución del producto intermedio 189B' (0,15 g, 0,595 mmoles) en DCM (5,95 mL) se añadió NBS (0,118 g, 0,654 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g RediSep®, eluyendo con 25 % de EtOAc en DCM). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 189C' (0,158 g, 80 % de rendimiento) como un aceite incoloro. EM (ES): m/z = 331/333 [M+H]+; tiempo de retención de Hp Lc 0,97 min (Método C de h PlC).
Ejemplo 189': 6-(1-(1-(difluorometil)ciclopropil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)im idazo[1,2-6]pindazina
Figure imgf000081_0001
Se sintetizó el Ejemplo 189' análogo al Ejemplo 188' por un acoplamiento de Suzuki entre el producto intermedio 189C' y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilimidazo[1,2-¿>]piridazina. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 189' (0,007 g, 16,91 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 370,2 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,116 min y 1,551 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,41 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1H), 1,39 (s a, 2H), 1,30 - 1,21 (m, 2H).
Figure imgf000081_0002
Producto intermedio 190A': 3-(((3-cianoimidazo[1,2-¿>]piridazin-6-il)metileno)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000081_0003
A una disolución del producto intermedio 1D' (0,81 g, 4,71 mmoles) en DCM (30 mL) se añadieron sulfato de magnesio (5,66 g, 47,1 mmoles) y 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,851 g, 4,94 mmoles). La suspensión se agitó a TA durante la noche, se filtró y se lavó con DCM. Se concentraron los filtrados combinados y el producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. EM (ES): m/z = 325,2 [M-H]+; tiempo de retención de HPLC 1,573 min (Método D de HPLC).
Producto intermedio 190B': 3-(5-(3-cianoimidazo[1,2-¿>]piridazin-6-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo
A una disolución del producto intermedio 190A' (1,52 g, 4,7 mmoles) en DMF (10 mL) se añadieron carbonato de potasio (0,780 g, 5,65 mmoles) y 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (1,361 g, 4,71 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, y se diluyó con EtOAc y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se concentró el filtrado y el producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g RediSep®, eluyendo con un gradiente desde 10-100 % de B en DCM, B: 10 % de MeOH en DCM). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 190B' (1,1 g, 51 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 460,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,78 min (Método C de HPLC); RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,30 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,53 -7,43 (m, 2H), 7,20 - 7,03 (m, 3H), 5,40 (ddd, J = 7,8, 5,1, 2,6 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,25 (dd, J = 9,8, 5,0 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).
Producto intermedio 190C': 6-(1 -(azetidin-3-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000082_0001
A una disolución del producto intermedio 190B' (500 mg, 1,008 mmoles) en DCM se añadió TFA (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche y se concentró. El residuo se diluyó con DCM y disolución ac. sat. de NaHCO3. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se concentró el filtrado y el producto en bruto se usó en la siguiente etapa. Una pequeña cantidad del material en bruto se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 190C'. EM (ES): m/z = 360,1 [M+H]+; tiempo de retención de Hp LC 1,076 min y 1,092 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente).
Ejemplo 190': 3-(5-(3-c¡ano¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-6-il)-4-(4-fluorofen¡l)-1 H-im¡dazol-1-¡l)azet¡dina-1-carboxilato de met¡lo
Figure imgf000082_0002
A una disolución del Ejemplo 190C' (45 mg, 0,114 mmoles) y base de Hunig (0,060 mL, 0,341 mmoles) en THF (4 mL) se añadió clorocarbonato de metilo (12,89 mg, 0,136 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 190' (15,8 mg, 33 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 418,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,26 min y 1,404 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSo-afe) 5 ppm 8,64 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,28 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,36 (s a, 4H), 3,59 (s, 3H).
Ejemplo 191': 6-(1-(1-acetilazetid¡n-3-¡l)-4-(4-fluorofen¡l)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000082_0003
A una disolución del producto intermedio 190C' (45 mg, 0,064 mmoles) en THF se añadieron piridina (31,1 pL, 0,385 mmoles) y cloruro de acetilo (15,11 mg, 0,192 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche y entonces se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 191' (10,5 mg, 39 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 402,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,066 min y 1,244 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 m Hz , DMSO-de) 5 ppm 8,65 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,65 - 4,51 (m, 2H), 4,35 - 4,24 (m, 2H), 1,81 (s, 3H).
Ejemplo 192': 6-(1-(1-(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000083_0001
A una disolución del producto intermedio 190C' (45 mg, 0,125 mmoles) en THF (5 mL) se añadieron piridina (0,051 mL, 0,626 mmoles) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (13,09 mg, 0,125 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche y entonces se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 192' (10,5 mg, 39 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 428,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,186 min y 1,402 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,65 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,81 - 4,70 (m, 1H), 4,66 (s a, 1H), 4,32 (s a, 2H), 1,63 - 1,47 (m, 1H), 0,81 - 0,64 (m, 4H).
Ejemplo 193': W-(ferc-butil)-3-(5-(3-cianoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)azetidina-1-carboxamida
Figure imgf000083_0002
A una disolución del producto intermedio 190C' (40 mg, 0,101 mmoles) en DMF (1 mL) se añadieron base de Hunig (0,053 mL, 0,303 mmoles) y 2-isocianato-2-metilpropano (15,03 mg, 0,152 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. El residuo se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 193' (21,4 mg, 46 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 459,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,4 min y 1,576 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,65 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 5,19 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H).
Ejemplo 194': 6-(1-(1-(cianometil)azetidin-3-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo
A una disolución del producto intermedio 190C' (45 mg, 0,125 mmoles) en DMF se añadieron 2-bromoacetonitrilo (45,1 mg, 0,376 mmoles) y carbonato de potasio (34,6 mg, 0,250 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, se filtró y se lavó con MeOH. Se concentró el filtrado y el residuo se disolvió en una mezcla de DMF y metanol, y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 194' (25,6 mg, 51 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 399,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,12 min y 1,384 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 8,64 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,03 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,88 - 3,71 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,71 - 3,52 (m, 2H).
Figure imgf000084_0001
Producto intermedio 195A': 3-(5-(3-carbamoilimidazo[1,2-£>]piridazin-6-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000084_0002
A una disolución del producto intermedio 190B' (300 mg, 0,653 mmoles) en MeOH (10 mL) y THF (10 mL) se añadieron disolución 4 M de hidróxido potásico (0,326 mL, 1,306 mmoles) y disolución al 30 % de H2O2 (0,667 mL, 6,53 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche y se concentró. El residuo se neutralizó cuidadosamente con HCl 1 N hasta pH 7, se diluyó con DCM y NaHCO3 ac. sat. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se concentró el filtrado y el residuo se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 195A' (248 mg, 79 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 478,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,162 min y 1,387 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8,47 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (s a, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,27 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 1,38 (s, 9H).
Producto intermedio 195B': 6-(1-(azetidin-3-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-£>]piridazina-3-carboxamida
Figure imgf000084_0003
A una disolución del producto intermedio 195A' (248 mg, 0,52 mmoles) en DCM (12 mL) se añadió TFA (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche y se concentró. El material en bruto se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 195B' (248 mg, 79 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 378,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,825 min y 0,962 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8,36 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,88 (s a, 2H, NH2), 7,81 (s a, 1H, NH), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,21 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 2H), 5,24 - 5,12 (m, 1H), 3,87 - 3,76 (m, 2H), 3,76 -3,60 (m, 2H).
Ejemplo 195': 6-(1-(1-(terc-butilcarbamoil)azetidin-3-il)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-bjpiridazina-3-carboxamida
Figure imgf000085_0001
A una disolución del Ejemplo 195B' (30 mg, 0,042 mmoles) en DMF (1 mL) se añadieron TEA (5,81 pL, 0,042 mmoles) y 2-isocianato-2-metilpropano (4,13 mg, 0,042 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 195' (15,7 mg, 79 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 477,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,058 min y 1,252 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) ó ppm 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,51 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,22 - 4,07 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 1,28 - 1,13 (m, 9H).
Figure imgf000085_0002
Producto intermedio 196A': (6-(1 -(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-6]piridazin-3-il)metanamina
Figure imgf000085_0003
A una suspensión del Ejemplo 1' (110 mg, 0,299 mmoles) en MeOH (60 mL) (disolución 2 M de NH3 MeOH) se añadió níquel Raney bajo nitrógeno. Se expuso la mezcla de reacción a 50 psi de hidrógeno a TA durante la noche. La mezcla de reacción se pasó a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con MeOH. Se concentró el filtrado y el material en bruto se disolvió en MeOH y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el producto intermedio 196A'. EM (ES): m/z = 373,1 [M+h ]+; tiempo de retención de HPLC 0,926 min y 1,103 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-ate) ó ppm 8,13 - 7,97 (m, 2h), 7,75 (s a, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 5,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,41 (t, J = 14,7 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 14,7 Hz, 2H), 4,11 (s a, 2H).
Ejemplo 196': (6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metanamina Se calentó una disolución del producto intermedio 196A' (35 mg, 0,072 mmoles) en formiato de etilo (267 mg, 3,60 mmoles) a 70 °C durante 6 h, se enfrió hasta ta y se concentró. El residuo se disolvió en THF (5 mL). Se añadió BH3-sulfuro de dimetilo (0,014 mL, 0,144 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se extinguió cuidadosamente con MeOH. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y entonces se concentró. El material en bruto se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 196' (10,4 mg, 37 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 387,2 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,952 min y 1,063 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8,09 - 7,98 (m, 2H), 7,86 - 7,72 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,85 - 4,67 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,1 (s, 3H).
Ejemplo 197': W-((6-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-4-(4-fluorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-fc]p¡r¡daz¡n-3-il)metil)acetamida
Figure imgf000086_0001
A una disolución del producto intermedio 196A' (30 mg, 0,081 mmoles) en THF (5 mL) se añadieron piridina (0,014 mL, 0,177 mmoles) y anhídrido acético (9,87 mg, 0,097 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, se extinguió con MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 197' (19,8 mg, 59 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 415,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,982 min y 1,247 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 2H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,90 - 4,74 (m, 2H), 4,66 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H).
Ejemplo 198': W-((6-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-4-(4-fluorofen¡l)-1 H-¡m¡dazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)met¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Figure imgf000086_0002
A una disolución de 196A' (30 mg, 0,081 mmoles) en THF (5 mL) se añadieron piridina (0,014 mL, 0,177 mmoles) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (10,11 mg, 0,097 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, se extinguió con MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 198' (25 mg, 70 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 441,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,066 min y 1,378 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 4,88 - 4,74 (m, 2H), 4,70 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,65 - 1,51 (m, 1H), 0,73 - 0,63 (m, 4H).
Ejemplo 199': 1-(ferc-but¡l)-3-((6-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-4-(4-fluorofen¡l)-1 H-¡m¡dazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)met¡l)urea
Figure imgf000086_0003
A una disolución del producto intermedio 196A' (25 mg, 0,067 mmoles) en THF (3 mL) se añadió 2-isocianato-2-metilpropano (6,66 mg, 0,067 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min, se extinguió con MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 199' (14,4 mg, 45 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 472,1 [M+H]+; tiempo de retención de Hp LC 1,203 min y 1,515 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, d Ms O-o6) 5 ppm 8,13 - 7,96 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,18 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,89 - 4,72 (m, 2H), 4,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,21 (s, 9H).
Ejemplo 200': ((6-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-4-(4-fluorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-5-il)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-il)metil)carbamato de met¡lo
Figure imgf000087_0001
A una disolución del producto intermedio 196A' (30 mg, 0,081 mmoles) en THF (1 mL) se añadieron base de Hunig (0,028 mL, 0,161 mmoles) y clorocarbonato de metilo (11,42 mg, 0,121 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de DMF y metanol, se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 200' (21,2 mg, 60 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 431,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,046 min y 1,362 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8,14 - 7,96 (m, 2H), 7,82 - 7,66 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,37 (m, 1H), 4,88 - 4,72 (m, 2H), 4,62 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H).
Ejemplo 201': ((6-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-4-(4-fluorofen¡l)-1 H-¡m¡dazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)met¡l)carbamato de ;so-prop¡lo
Figure imgf000087_0002
A una disolución del producto intermedio 196A' (30 mg, 0,081 mmoles) en THF (1 mL) se añadieron base de Hunig (0,028 mL, 0,161 mmoles) y clorocarbonato de metilo (0,121 mL, 0,121 mmoles, disolución 1 M en tolueno). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, se extinguió con MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 201' (25,6 mg, 69 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 459,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,223 min y 1,568 min (Métodos A y B de Hp LC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8,14 - 7,92 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,60 (s a, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,89 - 4,73 (m, 3H), 4,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 202': W-((6-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-4-(4-fluorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)met¡l)p¡valam¡da
Figure imgf000087_0003
A una disolución del producto intermedio 196A' (30 mg, 0,081 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se añadieron piridina (0,013 mL, 0,161 mmoles) y cloruro de pivaloílo (14,57 mg, 0,121 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, se extinguió con MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de DMF y metanol y se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se secaron a vacío proporcionando el Ejemplo 202' (22,5 mg, 61 % de rendimiento). EM (ES): miz = 457,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,21 min y 1,579 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSo-ak) 5 ppm 8,09 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,11 (s, 9H).
Figure imgf000088_0001
Producto intermedio 204A': ácido 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-£>]piridazina-3-carboxílico, 3 TFA
Figure imgf000088_0002
Se calentó en un baño de aceite a 100 °C durante 1 h una disolución del Ejemplo 1' (1,145 g, 3,11 mmoles) en HCl conc. (0,77 mL, 9,33 mmoles). Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con acetonitrilo ac. y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (columna Commodity® de fase inversa de 240 g, eluyendo con un gradiente de 0-50 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,1 % de TFA). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 204A' (1,29 g, 57 % de rendimiento). EM (ES): miz = 388,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,032 min (Método A de HPLC).
Producto intermedio 204B': 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-£>]piridazina-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000088_0003
A una suspensión del producto intermedio 204A' (0,1 g, 0,258 mmoles) en DCM (1,3 mL) y MeOH (1,3 mL) se añadió TMS-diazometano (0,775 mL, 1,549 mmoles, disolución 2 M en hexanos). Durante la adición, se observó burbujeo y la mezcla de reacción se volvió homogénea. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y entonces se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 12 g RediSep®, eluyendo con 96-100 % de EtOAc en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 204B' (0,063 g, 61 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. EM (ES): miz = 402,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,72 min (Método C de HPLC).
Ejemplo 204': 2-(6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)propan-2-ol
Figure imgf000089_0001
A una disolución a -78 °C del producto intermedio 204B' (0,045 g, 0,112 mmoles) en THF (1,12 mL) se añadió, gota a gota, bromuro de metilmagnesio (0,187 mL, 0,561 mmoles, disolución 3 M en Et2O). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara gradualmente hasta TA, se agitó durante 18 h y se extinguió con disolución ac. sat. de NH4CL Se separaron las dos fases resultantes y la fase ac. se retroextrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Se lavaron con agua y salmuera las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida dando un aceite, que se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 204' (0,03 g, 71,6 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 402,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,064 min y 1,386 min (Métodos A y B de Hp LC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 -7,43 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8 , 8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,85 - 4,70 (m, 2H), 1,65 (s, 6 H).
Figure imgf000089_0002
Ejemplo 205': 6-(1 -(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]pindazma-3-carbomdrazida (REFERENCIA)
Figure imgf000089_0003
Se agitó a TA durante 1 h una disolución del producto intermedio 204A' (0,045 g, 0,062 mmoles), clorhidrato de hidracina (8,45 mg, 0,123 mmoles), HATU (0,047 g, 0,123 mmoles) y DIPEA (0,065 mL, 0,370 mmoles) en DMF (0,62 mL). La mezcla se purificó entonces por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 205' (0,011 g, 41,8 % de rendimiento). EM (ES): m/z = 402,3 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,978 min y 1,204 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8 ,8 , 5,5 Hz, 2H), 7,22 -7,08 (m, 3H), 4,86 - 4,68 (m, 2H), 4,04 (s, 2H).
Los compuestos mostrados en la Tabla 13 se han sintetizado de forma análoga al Ejemplo 205' por acoplamiento de enlace amida entre el producto intermedio 204A' y las aminas correspondientes.
Tabla 13
Figure imgf000090_0003
Figure imgf000090_0001
Ejemplo 210': (6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metanol
Figure imgf000090_0002
A una disolución a 0 °C del producto intermedio 204B' (0,133 g, 0,331 mmoles) en DCM (3,31 mL) se añadió DIBAL-H (1,16 mL, 1,16 mmoles, disolución 1 M en hexanos). La reacción se dejó con agitación a t A durante 16 h, se extinguió con tartrato de sodio y potasio ac. sat. a TA. Después de agitar la mezcla durante 10 min, se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 210' (0,018 g, 51,4 % de rendimiento). e M (ES): m/z = 374,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,007 min y 1,340 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); r Mn 1H (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,88 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 4,83 - 4,71 (m, 2H).
Figure imgf000091_0001
Ejemplo 211': (6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)carbamato de metilo
Figure imgf000091_0002
Producto intermedio 211A': (6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 AY-imidazol-5-il)imidazo[1,2-£>]piridazin-3-il)carbamato de íerc-butilo
Figure imgf000091_0003
A una disolución del producto intermedio 204A' (0,37 g, 0,507 mmoles) y TEA (0,32 mL, 2,283 mmoles) en tolueno (3 mL) y í-BuOH (3 mL) se añadieron tamices moleculares de 3Á (0,6 g), seguido por DPPA (0,492 mL, 2,283 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo en un baño de aceite a 110 °C durante 18 h, se enfrió hasta ta y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y el residuo se suspendió en disolución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con una disolución de 5 % de MeOH en d Cm (3 x 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida proporcionando un aceite, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g RediSep®, eluyendo con un gradiente de 80-100 % de EtOAc en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 211A' (0,23 g, 99 % de rendimiento) como un sólido amarillo brillante. EM (ES): m/z = 459,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,73 min (Método C de HPLC).
Producto intermedio 211B': 6-(1 -(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 AY-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-amina
Figure imgf000091_0004
A una disolución del producto intermedio 211A' (0,03 g, 0,065 mmoles) en DCM (1,3 mL) se añadió TFA (0,050 mL, 0,654 mmoles) y la reacción se agitó a TA durante 1 h. Los volátiles se concentraron a presión reducida proporcionando un residuo, que se basificó con disolución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con una disolución de 5 % de MeOH en DCM (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se concentraron dando un aceite. El aceite se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 211B' (0,023 g, 96 % de rendimiento) como un sólido amarillo brillante. EM (ES): miz = 359,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,966 min y 1,260 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, üMsO-afe) ó ppm 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,22 - 7,09 (m, 3H), 6,60 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,82 - 4,69 (m, 2H).
Ejemplo 211': (6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)carbamato de metilo
Figure imgf000092_0001
A una disolución del producto intermedio 211B' (0,03 g, 0,084 mmoles) y DIPEA (0,044 mL, 0,251 mmoles) en DMF (0,8 mL) se añadió clorocarbonato de metilo (0,016 mL, 0,209 mmoles). La reacción se agitó a TA durante 1 h y entonces se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 211' (0,007 g, 17 % de rendimiento). EM (ES): miz = 417,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,092 min y 1,418 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 Mh z , DMSO-ate) ó ppm 8,11 - 7,97 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 15,2 Hz, 2H), 3,72 (s a, 1 H), 2,55 (s, 3H).
E s q u e m a 18
Figure imgf000092_0002
Producto intermedio 213A': 6-vinilimidazo[1,2-ó]piridazina
Figure imgf000092_0003
A una disolución desgasificada de 6-cloroimidazo[1,2-ó]piridazina (7,1 g, 45,3 mmoles), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (16,18 mL, 91 mmoles) y Xphos (6,48 g, 13,59 mmoles) en K3PO4 ac. 2 M (68,0 mL, 136 mmoles) y 1,4-dioxano (227 mL) se añadió Pd(OAc)2 (1,017 g, 4,53 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente durante 2 min y el tubo cerrado se calentó en un baño de aceite a 100 °C durante 16 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se concentró a presión reducida dando un residuo que se suspendió en agua y se extrajo con una disolución de 5 % de MeOH en DCM (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida dando un sólido, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g RediSep®, eluyendo con un gradiente de 10-90 % de EtOAc en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 213A' (5,38 g, 82 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. EM (Es ): m/z = 146,1 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, d MSo -o6) 5 ppm 8,28 - 8,21 (m, 1H), 8,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 17,8, 11,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Producto intermedio 213B': imidazo[1,2-¿>]piridazina-6-carbaldehído
Figure imgf000093_0001
Se sintetizó el producto intermedio 213B' de forma análoga al producto intermedio 1D' (Esquema 1) haciendo reaccionar el producto intermedio 213A' con NaIO4/OsO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 220 g RediSep®, eluyendo con un gradiente de 10-90 % de EtOAc en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 213B' (3,85 g, 70,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo. EM (ES): m/z = 148,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,972 min y 1,232 min (Método D de HPLC); RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9,99 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
Producto intermedio 213C': 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazina
Figure imgf000093_0002
Se sintetizó el producto intermedio 213C' de forma análoga al Ejemplo 1' (Esquema 1) tratando el producto intermedio 213B' con 2,2-difluoroetanamina para formar primero la imina correspondiente, seguido por reacción del producto intermedio imina con 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno comercialmente disponible. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 120 g RediSep®, eluyendo con un gradiente de 20­ 100 % de EtOAc en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 213C' (2,98 g, 88 % de rendimiento) como un semisólido. EM (ES): m/z = 344,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,56 min (Método C de HPLC); RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8,40 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 9,5, 0,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 2H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 6,99 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,38 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 15,5, 3,1 Hz, 2H).
Producto intermedio 213D': 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)-3-yodoimidazo[1,2-¿>]piridazina
Figure imgf000093_0003
A una disolución del producto intermedio 213C' (2,4 g, 6,99 mmoles) en DCM (46 mL) y MeOH (23 mL) se añadió NIS (1,651 g, 7,34 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h, se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 120 g RediSep®, eluyendo con un gradiente de 60-100 % de EtOAc en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 213D' (2,21 g, 67,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. EM (ES): m/z = 469,9 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,77 min (Método C de HPLC).
Producto intermedio 213E': 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)-3-vinilimidazo[1,2-¿>]piridazina
Figure imgf000094_0001
A una disolución desgasificada de producto intermedio 213D' (2,622 g, 5,59 mmoles), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (1,954 mL, 11,18 mmoles) y Xphos (0,799 g, 1,676 mmoles) en K3PO4 ac. 2 M (8,38 mL, 16,76 mmoles) y 1,4-dioxano (27,9 mL) se añadió Pd(OAc)2 (0,125 g, 0,559 mmoles). La mezcla se desgasificó otra vez durante 2 min y el tubo cerrado se calentó en un baño de aceite a 100 °C durante 16 h. La reacción se enfrió hasta TA y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en agua y se extrajo con una disolución de 5 % de MeOH en DCM (3 x 25 mL). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g RediSep®, eluyendo con 100 % de EtOAc). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 213E’ (1,127 g, 54,6 % de rendimiento) como un semisólido marrón amarillento. EM (ES): m/z = 370,2 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 2,283 min (Método D de HPLC).
Producto intermedio 213F’: 6-(1 -(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbaldehído
Figure imgf000094_0002
A una disolución del producto intermedio 213E’ (1,126 g, 3,05 mmoles) en 1,4-dioxano (21,8 mL) y agua (7,3 mL) se añadieron 2,6-lutidina (0,71 mL, 6,10 mmoles), peryoato de sodio (2,61 g, 12,19 mmoles) y una disolución ac. al 4 % de OsO4 (0,72 mL, 0,091 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g RediSep®, eluyendo con 100 % de EtOAc). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 213F’ (0,793 g, 70,1 % de rendimiento) como un sólido marrón. EM (ES): m/z = 372,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,68 min (Método C de HPLC); RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 10,22 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,29 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 2H), 7,27 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 14,8, 3,5 Hz, 2H).
Ejemplo 213’ : 1-(6-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-4-(4-fluorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-fc]p¡r¡daz¡n-3-¡l)-2,2,2-trifluoroetanol
Figure imgf000094_0003
A una disolución fría en hielo del producto intermedio 213F' (0,04 g, 0,108 mmoles) en THF (1,0 mL) se añadió trimetil(trifluorometil)silano (0,024 mL, 0,162 mmoles). Entonces se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h, se evaporó el disolvente y entonces el residuo se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 213' (0,016 g, 33,0 % de rendimiento) como un sólido. EM (ES): miz = 442,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,211 min y 1,470 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 8,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,84 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,86 - 4,71 (m, 2H).
Ejemplo 214': 1-(6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-6]pindazin-3-il)etanol
Figure imgf000095_0001
A una disolución fría en hielo del producto intermedio 213F' (0,05 g, 0,135 mmoles) en THF (1,35 mL) se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (0,090 mL, 0,269 mmoles, disolución 3 M en Et2O), La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, se extinguió con disolución ac. sat. de NH4Cl y se diluyó con EtOAc. Se separaron las dos fases y la fase ac. se retroextrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 214' (0,045 g, 87 % de rendimiento) como un sólido. EM (ES): m/z = 388,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,988 min y 1,298 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente).
Ejemplo 215': 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-3-(difluorometil)imidazo[1,2-6]pindazina
Figure imgf000095_0002
A una disolución fría en hielo del producto intermedio 213F' (0,04 g, 0,108 mmoles) en DCM (1,2 mL) se añadió DAST (0,043 mL, 0,323 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y se extinguió cuidadosamente con disolución ac. sat. de NaHCO3. Se separaron las dos capas y la fase ac. se retroextrajo con una disolución de 5 % de MeOH en DCM (2 x 10 mL). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 215' (0,037 g, 88,1 % de rendimiento) como un sólido. EM (ES): m/z = 394,05 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,04 min y 1,081 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 8,21 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 - 7,45 (m, 2H), 7,19 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,40 (s, 1 H), 4,87 - 4,71 (m, 2H).
Ejemplo 217': 2-(6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-ü]piridazin-3-il)etanol
Figure imgf000096_0001
A una disolución con agitación de producto intermedio 213E' (20 mg, 0,054 mmoles) en THF (5 mL) se añadió 9-BBN (0,217 mL, 0,108 mmoles, disolución 0,5 M en THF). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 14 h y se enfrió hasta TA. Tras la adición secuencial de disolución ac. 3 M de NaOH (0,108 mL, 0,325 mmoles) y disolución ac. al 30 % de H2O2 (0,111 mL, 1,083 mmoles), se agitó la mezcla resultante a TA durante 14 h adicionales. Se evaporaron los volátiles a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 217' (1,2 mg, 5.72 % de rendimiento) como un sólido. EM (ES): m/z = 388,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,018 min y 1,336 min (Métodos A y B de HPLC, respectivamente); RMN 1H (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 8,11 - 7,97 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,92 - 4,81 (m, 1H), 4,81 - 4,69 (m, 2H), 3,84 - 3,74 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
Figure imgf000096_0002
Producto intermedio 236A': 6-(oxazol-5-il)imidazo[1,2-£>]piridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000096_0003
A una disolución del producto intermedio 1D' (1 g, 5,81 mmoles) en DMF (10 mL) se añadió DIPEA (2,029 mL, 11,62 mmoles) y TosMIC (1,701 g, 8,71 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h, se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida dando el residuo en bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g CombiFlash®, eluyendo con un gradiente de 40-100 % de EtOAc en éter de petróleo) proporcionando el producto intermedio 236A' (0,6 g, 30,8 % de rendimiento). CL-EM: m/z = 212,0 [M+h ]+; tiempo de retención de HPLC 0,67 min (Método de HPLC F).
Producto intermedio 236B': 6-(1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo
A una disolución del producto intermedio 236A' (400 mg, 1,894 mmoles) en 1,2-diclorobenceno (3 mL) se añadió 2,2-difluoroetanamina (0,267 mL, 3,79 mmoles) y TFA (432 mg, 3,79 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 200 °C durante 2 h en un instrumento de microondas CEM. Se inactivó la mezcla de reacción con disolución acuosa al 10 % de NaOH y se extrajo con una disolución de 10 % de metanol en DCM. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida dando el residuo en bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 120 g CombiFlash®, eluyendo con un gradiente de 0-20 % de MeOH en DCM) proporcionando el producto intermedio 236B' (180 mg, 32,9 % de rendimiento). CL-EM: m/z = 275,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,75 min (Método G de HPLC).
Producto intermedio 236C': 6-(4-bromo-1 -(2,2-difluoroetil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000097_0001
A una disolución del producto intermedio 236B' (250 mg, 0,912 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió NBS (195 mg, 1,094 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 18 h y se repartió entre agua y acetato de etilo. Se retroextrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 30 mL). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida proporcionando el producto intermedio 236C' (280 mg, 34,8 % de rendimiento). CL-EM: m/z = 352,9 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,75 min (Método de HPLC F).
Ejemplo 236': 6-(4-(3-c¡anofen¡l)-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡na-3-carbon¡tr¡lo
Figure imgf000097_0002
A una disolución del producto intermedio 236C' (30 mg, 0,085 mmoles) en 1,4-dioxano (1 mL), se añadió etanol (0,5 mL), agua (0,5 mL), ácido 3-cianofenilborónico (18 mg, 0,127 mmoles) y K3 PO4 (54,1 mg, 0,255 mmoles). Se desgasificó la mezcla de reacción con argón durante 5 minutos y se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (6,22 mg, 8,50 gmoles). Se calentó la mezcla de reacción en un instrumento de microondas a 100 °C durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Se retroextrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 mL). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró el filtrado a presión reducida dando el residuo en bruto, que se purificó por HPLC preparativa(Condición P). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 236' (8,5 mg, 26,65 % de rendimiento). CL-EM: m/z = 376,2 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,329 min (Método de HPLC H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8,66 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,98 (t, J = 1,51 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 1,13, 7,91, 19,95 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 6,27-6,59 (m, 1H), 4,80 (dt, J = 3,51, 15,31 Hz, 2H).
Los compuestos mostrados en la Tabla 17 han sido preparados de un modo similar al Ejemplo 236' por un acoplamiento de Suzuki entre el producto intermedio 236C' y diversos ácidos/ésteres arilborónicos.
Tabla 17
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Producto intermedio 267A': 6-(((1-cianociclopropil)imino)metil)imidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo A una disolución del producto intermedio 1D' (100 mg, 0,581 mmoles) en THF (10 mL) se añadió 1-aminociclopropanocarbonitrilo.HCl (83 mg, 0,697 mmoles) e isopropóxido de titanio (IV) (0,187 mL, 0,639 mmoles) a TA y la mezcla se agitó durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió entonces agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró proporcionando el producto intermedio 267A' (60 mg, 39,4 % de rendimiento) que se usó en la siguiente etapa sin más purificación c L-EM: m/z = 237,3 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,96 min (Método G de HPLC); r Mn 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,68 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 1,96-2,03 (m, 2H), 1,73-1,81 (m, 2H) .
Ejemplo 267': 6-(1-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-4-(4-fluorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡na-3-carbon¡tr¡lo, TFA
Figure imgf000102_0001
A una suspensión del producto intermedio 267A' (200 mg, 0,847 mmoles) en DMF (5 mL) se añadió carbonato de potasio (176 mg, 1,270 mmoles) y 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno (294 mg, 1,016 mmoles) a TA. Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 16 h, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se filtraron. Se concentró el filtrado y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Condición P) proporcionando el Ejemplo 267' (1,2 mg, 0,290 % de rendimiento) como la sal de TFA. CL-EM: m/z = 370,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,53 min (Método de HPLC H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8,68 (s, 1H), 8,32-8,42 (m, 2H), 7,58 (dd, J= 5,50, 8,44 Hz, 2H), 7,31 (d, J= 9,54 Hz, 1H), 7,19 (t, J= 8,80 Hz, 2H), 1,84 (d, J = 7,83 Hz, 4H).
Los compuestos mostrados en la Tabla 18 han sido preparados de un modo similar al Ejemplo 267' usando el producto intermedio 1D', diversas aminas y 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno.
Tabla 18
Figure imgf000102_0002
E s q u e m a 24
Figure imgf000103_0001
Producto intermedio 270A': 6-(1 -neopentil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000103_0002
Se sintetizó el producto intermedio 270A' tratando el producto intermedio 236A' con 2,2-dimetilpropan-1-amina y empleando el procedimiento experimental descrito para el producto intermedio 236B' en el Esquema 22. Se purificó el compuesto en bruto por cromatografía en gel de sílice (columna de 24 g CombiFlash®, eluyendo con 5 % de MeOH en CHCh). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 270A' (160 mg, 60,3 % de rendimiento). CL-EM: m/z = 281,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 2,11 min (Método de HPLC J).
Producto intermedio 270B': 6-(4-bromo-1 -neopentil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo
Figure imgf000103_0003
Se sintetizó el producto intermedio 270B' tratando el producto intermedio 270A' con NBS y empleando el procedimiento experimental descrito para el producto intermedio 236C' en el Esquema 21 .Producto intermedio 270B' (195 mg). CL-EM: m/z = 361,2 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,28 min (Método G de HPLC).
Ejemplo 270': 6-(4-(4-fluorofenil)-1-neopentil-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitnlo
Figure imgf000103_0004
A una disolución del producto intermedio 270B' (100 mg, 0,278 mmoles) y ácido (4-fluorofenil)borónico (58,4 mg, 0,418 mmoles) en 1,4-dioxano (4 mL) y H2O (0,2 mL) se añadió carbonato sódico (73,8 mg, 0,696 mmoles) y la mezcla se desgasificó durante 5 minutos, también se añadió luego el aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (22,73 mg, 0,028 mmoles). Se desgasificó nuevamente la mezcla de reacción y se calentó a 100 °C durante 12 h. Se retiraron los volátiles a presión reducida. Se disolvió el sólido en bruto en acetato de etilo y se lavó con H2O. Se retroextrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener un sólido marrón (250 mg). El compuesto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Condición P) proporcionando el Ejemplo 270' (11,7 mg, 0,030 mmoles, 21,8 % de rendimiento). CL-e M: m/z = 375,3 [M+H]+; tiempo de retención de h PlC 1,69 min (Método de HPLC H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 8,65 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,30 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 0,73 (s, 9H) ppm.
Figure imgf000104_0001
Producto intermedio 286B': 6-vinilimidazo[1,2-£>]piridazina-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000104_0002
A una disolución del producto intermedio 286A' (referencia: documento de patente WO 2015026574 A1) (3,0 g, 13,30 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió tributil(vinil)estaño (4,68 mL, 15,96 mmoles). Se desgasificó mezcla con argón durante 5 minutos y se añadió Pd(PPh3)4 (0,768 g, 0,665 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 12 h y se concentró a presión reducida dando el residuo en bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 80 g CombiFlash®, eluyendo con un gradiente de 20-30 % de EtOAc en éter de petróleo). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron proporcionando el producto intermedio 286B' (3,0 g, 8,98 mmoles, 67,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. CL-EM: m/z = 218,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,528 min (Método de HPLC J).
Producto intermedio 286C': 6-formilimidazo[1,2-£>]piridazina-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000104_0003
A una disolución del producto intermedio 286B' (2,0 g, 18,41 mmoles) en dioxano (60 mL) y agua (17,4 mL) se añadieron 2,6-lutidina (2,145 mL, 18,41 mmoles), peryoato de sodio (7,88 g, 36,8 mmoles) y disolución ac. al 4 % de tetróxido de osmio (2,312 mL, 0,184 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 4 h, se diluyó con agua y DCM. Se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con DCM. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna de 40 g RediSep®, eluyendo con un gradiente desde 40-50 % de EtOAc en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron proporcionando 286C' (1,2 g, 5,47 mmoles, 59,5 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 10,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 9,4, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Producto intermedio 286D': 6-((etilimino)metil)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000105_0001
Se sintetizó el producto intermedio 286D' a partir del producto intermedio 286C' y etilamina empleando el procedimiento experimental descrito para el producto intermedio 1E en el Esquema 1. Producto intermedio 286D' (0,2 g, 80 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanquecino. CL-EM: m/z = 247,0 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 0,98 min (Método G de HPLC).
Producto intermedio 286E': 6-(1-etil-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000105_0002
Se sintetizó el producto intermedio 286E' haciendo reaccionar 286D' con 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y empleando el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 1' en el esquema 1. Producto intermedio 286E' (154 mg, 33,0 % de rendimiento). CL-EM: m/z = 380,3 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,10 min (Método G de HPLC).
Ejemplo 286': 2-(6-(1-et¡l-4-(4-fluorofen¡l)-1H-¡m¡dazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l)propan-2-ol
Figure imgf000105_0003
Se sintetizó el Ejemplo 286' a partir del producto intermedio 286E' empleando el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 278' en el Esquema 31. Se purificó el residuo en bruto por HPLC preparativa (Condición L). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron proporcionando el Ejemplo 286' (48,8 mg, 38,6 % de rendimiento). CL-EM: m/z = 366,1 [M+H]+; tiempo de retención de HPLC 1,397 min (Método de HPLC H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 7,04 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 5,38 (s a, 1H), 4,19 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
El compuesto mostrado en la Tabla 21 ha sido preparado de un modo similar al Ejemplo 286' usando el producto intermedio 286C', ciclopropilamina, 1-fluoro-4-(isociano(tosil)metil)benceno y luego reaccionando con MeMgBr.
Tabla 21
Figure imgf000106_0002
Ejemplo 4: Ensayo biológico
Los ensayos para los compuestos informados a continuación se realizaron en placas de 1536 pocilios y se prepararon reacciones de 2 mL a partir de la adición de HIS-TGF-pR1 T204D o HIS-TGF-pR2 WT, anticuerpo de detección anti-HIS, una sonda de molécula pequeña marcada (Kd = <100 nM; kdis = <0,001 s-1) y compuestos de prueba en tampón de ensayo (HEPES 20 mM a pH 7,4, MgCl2 10 mM, 0,015 % de Brij35, DTT 4 mM y 0,05 mg/mL de BSA). Se incubó la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y se midió la señal de HTRF en un lector de placas Envision (Ex: 340 nm; Em: 520 nm / 495 nm). Se calcularon los datos de inhibición por comparación con reacciones de control sin enzima para 100 % de inhibición y reacciones de solo vehículo para 0 % de inhibición. La concentración final de los reactivos en el ensayo es HIS-TGF-pR1 T204D o HIS-TGF-pR2 WT 1 nM, anticuerpo de detección anti-HIS 0,2 nM, sonda de molécula pequeña marcada (a Kd) y 0,5 % de DMSO. Se generaron curvas de respuesta a dosis para determinar la concentración requerida para inhibir 50 % de actividad de cinasa (CI50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones. Los valores de CI50 se derivaron por análisis de regresión no lineal.
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I°):
Figure imgf000109_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo, en donde
X es -N(R')-;
R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -(alquil C0-C12)-Calq o -(Co-C6alquil)-Hca, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1 -C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -ORS0, alquil C1-C6-ORS0, -C(O)ORS0, -C(O)RS0, -C(O)NRS02 , -RS0 o ciano;
en donde cada RS0 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -ORS1, -NRS12, -SRS1 o -N(RS1)C(O)RS1, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
en donde cada RS1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
o R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un anillo de cinco a ocho miembros;
A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde
cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -haloalcoxi C1-C6 , -NO2 , -N(RS2)C(O)RS2, -ORS2, -C(O)NRS22 , -N(RS2)S(O)2 RS2, -S(O)2 RS2, -(alquil C0 -C6)-Ar o -CN, en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -ORS2, -SRS2, -NRS22 , -C(O)ORS2, -C(O)NRS22 , -C(O)RS2, -S(O)RS2, -S(O)2RS2, -S(O)ORS2, -S(O)2ORS2, -S(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -OC(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)RS2, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22 , -N(RS2)S(O)RS2, -N(RS2)S(O)2 RS2, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 ;
en donde cada RS2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
Z es
Figure imgf000109_0002
en donde
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , -alcoxi C1-C6 , -ORS3, -SRS3, - C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32, -S(O)2NRS32, -S(O)2RS3, -OC(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32, -N(RS3)C(O)ORS3, -N(RS3)S(O)2RS3, -OP(O)(ORS32) o -CH2-OP(O)(ORS3), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada RS3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0 -C6)-Calq o -(alquil C0 -C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; y
cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-6 , -alcoxi C1-C6 , -ORS4, -SRS4, -NRS42, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS42, -S(O)2NRS42, -S(O)2RS4, -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, -OC(O)ORS4, -OC(O)NRS42 , -N(RS4)C(O)ORS4, -N(RS4)C(O)NRS42 , -N(RS4)S(O)2 RS4, -OP(O)(ORS4)2 o -CH2-OP(O)(ORS4); y
en donde cada RS4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o dos alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura de la fórmula (I):
Figure imgf000110_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo, en donde
X es -N(R')-;
R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alquiloxi C1-C6 , -ORS1, -NRS12 , -SRS1, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
en donde cada RS1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
A es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos R2, en donde
cada R2 es independientemente halógeno, -alquilo C1-C6 , -haloalquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -NO2 o -CN, en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, -ORS2, -SRS2, -NRS22, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22 , -C(O)RS2, -S(O)RS2, -S(O)2RS2, -S(O)ORS2, -S(O)2ORS2, -S(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -OC(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)RS2, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22 , -N(RS2)S(O)RS2, -N(RS2)S(O)2 RS2, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 ;
en donde cada RS2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0 -C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
Z es
Figure imgf000110_0002
en donde
Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS3, -SRS3, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32 , -S(O)2NRS32 , -S(O)2 RS3, -OC(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32 , -N(RS3)C(O)ORS3, -N(RS3)S(O)2 RS3, - OP(O)(ORS3)2 o -CH2-OP(O)(ORS3), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;
en donde cada RS3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0 -C6)-Calq o -(alquil C0 -C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; y cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6 , -ORS4, -SRS4, -NRS42, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS42, -S(O)2NRS42, -S(O)2RS4, -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, -OC(O)ORS4, -OC(O)NRS42 , -N(RS4)C(O)ORS4, -N(RS4)C(O)NRS42 , -N(RS4)S(O)2 RS4, -OP(O)(ORS4)2 o -CH2-OP(O)(ORS4); y
en donde cada RS4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto tiene la estructura de una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000111_0001
4. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
6-(1 -(2,2-difluoroetil)-4-( 4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-c/'s-3-hidroxiciclobutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(3,3-difluorociclobutil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(3,3-difluorociclopentil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
(S)-6-(4-(4-fluorofenil)-1 -(1 -hidroxibutan-2-il)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2-fluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1 -etil-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(2-/'sopropoxietil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(oxetan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1 -(1 -ciclopropil-2-metoxietil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxiciclohexil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(3,3-difluoropropil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(3-fluoropropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2,2-difluoropropil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2-fluoro-2-metilpropil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(4-fluorofenil)-1 -isopropil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1 -(biciclo[1,1,1]pentan-1 -il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(4-fluorofenil)-1-(3-(hidroximetil)ciclobutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, (R) -6-(4-(4-fluorofenil)-1 -(4,4,4-trifluoro-1 -hidroxibutan-2-il)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
(S) -6-(4-(4-fluorofenil)-1 -(4,4,4-trifluoro-1 -hidroxibutan-2-il)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(ferc-pentil)-1 Himidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-fluoroetil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -ciclopropil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-((c/'s)-3-hidroxiciclobutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-ciclobutiletil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(1-metilciclopropil)-1 H-imidazo1 -5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, (S)-6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-metiloxetan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-cloropropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-/'sopentil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-isopropil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -etil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3,3-difluorociclobutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-fluoropropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(2,2-difluoropropil)-1 H-imidazo1 -5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-fluoro-2-metilpropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -ciclobutil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1 -(biciclo[1,1,1]pentan-1 -il)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-cloroetil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-ciclopropiletil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -((1 -metilciclopropil)metil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, (R) -6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3,3-difluorociclopentil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, (S) -6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)- I -(3,3-difluorociclopentil)- 1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(1-(3-fluorociclobutil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
(S)-6-(1 -(1 -fluorobutan-2-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-fluorociclobutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(1-(3,3-difluorociclobutil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(1-(3,3-difluorociclopentil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(1 -ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(1-(2-fluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(1 -etil-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-fluoroetil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-isopropil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -etil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3,3-difluorociclobutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, 6-(4-(4-fluorofenil)-1-c/'s-3-hidroxiciclobutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(2-/'sopropoxietil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
(S)-6-(4-(4-fluorofenil)-1 -(1 -hidroxibutan-2-il)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(oxetan-3-il)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(1-(3-fluorociclobutil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
(S)-6-(1 -(1 -fluorobutan-2-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(1 -(1,3-dihidroxipropan-2-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, 6-(1 -(1 -ciclopropil-2-metoxietil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, 6-(4-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, 6-(4-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(4-fluorofenil)-1 -isopropil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(1 -(biciclo[1,1,1]pentan-1 -il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, 6-(1-(2,2-difluoropropil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -((1s, 1s)-3-hidroxiciclobutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-fluorociclobutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, (S)-6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-isopentil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3-cloropropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-ciclobutiletil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2,2-difluoropropil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, 1 -(4-(4-fluorofenil)-5-(imidazo[1,2-¿>]piridazin-6-il)-1 H-imidazol-1 -il)ciclopropanocarbonitrilo,
6-(1 -(1 -(difluorometil)ciclopropil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina,
3-(5-(3-cianoimidazo[1,2-¿>]piridazin-6-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de metilo, 6-(1 -(1 -acetilazetidin-3-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1 -(1 -(ciclopropanocarbonil)azetidin-3-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
W-(ferc-butil)-3-(5-(3-cianoimidazo[1,2-¿>]piridazin-6-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1 -il)azetidina-1 -carboxamida, 6-(1 -(1 -(cianometil)azetidin-3-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(1 -(1 -(terc-butilcarbamoil)azetidin-3-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
(6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)metanamina,
N-((6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)metil)acetamida, N-((6-(1 -(2,2-d ifluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)metil)ciclopropanocarboxamida,
1 -(ferc-butil)-3-((6-(1 -(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)metil)urea, ((6-(1 -(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)metil)carbamato de metilo, ((6-(1 -(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)metil)carbamato de iso-propilo,
W-((6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)metil)pivalamida, 2-(6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)propan-2-ol,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)-W-metilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)-N,N-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, N-ciclopropil-6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida, (6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)metanol,
(6-(1 -(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)carbamato de metilo, 1 -(6-(1 -(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)-2,2,2-trifluoroetanol, 1 -(6-(1 -(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)etanol,
6-(1 -(2,2-d ifluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)-3-(difluorometil) imidazo[1,2-b]piridazina,
2-(6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)etanol,
6-(4-(3-cianofenil)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1 -(2,2-d ifluoroetil)-4-fenil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(3,5-diclorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
W-(2-(5-(3-cianoimidazo[1,2-¿>]piridazin-6-il)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-imidazol-4-il)fenil)metanosulonamida, 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(p-tolil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
W-(3-(5-(3-cianoimidazo[1,2-¿>]piridazin-6-il)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-imidazol-4-il)fenil)acetamida,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(2-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(2-hidroxifenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(3-hidroxifenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-hidroxifenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
2- (5-(3-cianoimidazo[1,2-¿>]piridazin-6-il)-1 -(2,2-d ifluoroetil)-1 H-imidazol-4-il)benzamida,
W-(3-(5-(3-cianoimidazo[1,2-¿>]piridazin-6-il)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-imidazol-4-il)fenil)metanosulonamida, 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(2-(hidroximetil)fenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(3-(metilsulfonil)fenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
3- (5-(3-cianoimidazo[1,2-¿>]piridazin-6-il)-1 -(2,2-d ifluoroetil)-1 H-imidazol-4-il)benzamida,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(3-(hidroximetil)fenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-([1,1'-bifenil]-3-il)-1 -(2,2-d ifluoroetil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-cianofenil)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-isopropoxifenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(3-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo, 6-(4-(3-ciano-4-fluorofenil)-1-(2,2-difluoroetil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1 -(1 -cianociclopropil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(1-(2-cianoetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1-((7r,3s,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
6-(4-(4-fluorofenil)-1 -neopentil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
2-(6-(1 -etil-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-6]piridazin-3-il)propan-2-ol,
2- (6-(1-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-6]piridazin-3-il)propan-2-ol,
6-(1-(azetidin-3-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo,
3- (5-(3-carbamoilimidazo[1,2-¿>]piridazin-6-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butilo,
6-(1-(azetidin-3-il)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida,
(6-(1 -(2,2-d ifluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)metanamina, o
6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)-3-vinilimidazo[1,2-b]piridazina.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura de la fórmula (II°):
Figure imgf000116_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o solvato o hidrato del mismo, en donde
R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C12)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquil C1-C6-ORS0, -ORS0, -RS0 o ciano; en donde cada RS0 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(Co-C6alquil)-Ar, -(alquil C0 -C6)-Het, -(alquil C0 -C6)-Calq o -(alquil C0 -C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
o R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un Hca de cinco a ocho miembros; y cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, -alquilo C1-C6 , -alquil C1-C6-ORS2 o -ORS2.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura de la fórmula (IIIo):
Figure imgf000117_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o solvato o hidrato del mismo, en donde
R' es hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(alquil C0-C12)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 restos que son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquil C1-C6-ORS0, -ORS0, -RS0 o ciano; en donde cada RS0 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Calq o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Calq, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
o R' y R1 combinados con los átomos a los que están fijados forman un Hca de cinco a ocho miembros; y cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, -alquilo C1-C6 , -alquil C1-C6-ORS2 o -ORS2.
7. El compuesto según la reivindicación 1 que es 6-(4-(4-fluorofenil)-1-c/'s-3-hidroxiciclobutil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo,
Figure imgf000117_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo,
Figure imgf000117_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
6-(4-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo,
Figure imgf000118_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
6-(4-(4-fluorofenil)-1 -isopropil-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo,
Figure imgf000118_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto según la reivindicación 1 que es 6-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazina-3-carbonitrilo,
Figure imgf000118_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto según la reivindicación 1 que es 6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-6]piridazina-3-carboxamida,
Figure imgf000118_0004
2-(6-(1-(2,2-difluoroetil)-4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-5-il)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-il)propan-2-ol,
Figure imgf000119_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, para su uso en terapia.
12. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad o afección está mediada por o implica GDF-8, o en donde la enfermedad o afección está mediada por o implica TGF-p.
13. El compuesto de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento de hipertensión pulmonar, enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, curación de heridas, artritis, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia cardíaca congestiva, úlcera, trastorno ocular, herida de la córnea, nefropatía diabética, alteración de la función neurológica, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, adherencia peritoneal o subdérmica, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis hepática, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis inducida por el alcohol, cáncer, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, reestenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, queloides, función ósea anormal, trastorno inflamatorio, cicatrización o fotoenvejecimiento de la piel; o
para su uso en el tratamiento de tumor benigno o maligno, carcinoma de cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, de ovario, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, carcinoma de colon o adenoma colorrectal, tumor de la cabeza y el cuello, hiperproliferación epidérmica, melanoma, psoriasis, hiperplasia prostática, neoplasia, neoplasia de carácter epitelial, leucemias, linfomas, carcinoma de mama o leucemia; o
para su uso en el tratamiento de síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, síndrome de Bannayan-Zonana, u otra enfermedad en la que se activa de forma aberrante la vía de PI3K/PKB.
14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de cáncer en donde el compuesto se usa en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos independientemente seleccionados del grupo que consiste en antimetabolitos, agentes alquilantes, compuestos de coordinación, complejos de platino, compuestos de reticulación de ADN, inhibidores de enzimas de transcripción, inhibidores de tirosina cinasas, inhibidores de proteínas cinasas, inhibidores de la topoisomerasa, compuestos de unión al surco menor de ADN, alcaloides de la vinca, taxanos, antibióticos antitumorales, hormonas, inhibidores de la aromatasa, enzimas, anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento, citocinas, anticuerpos contra marcadores de la superficie celular, inhibidores de HDAC, inhibidores de HSP 90, inhibidores de BCL-2, inhibidores de B-raf, inhibidores de MEK, inhibidores de mTOR, inhibidores del proteasoma y anticuerpos monoclonales.
15. El compuesto para su uso según la reivindicación 14, en donde el uno o más agentes quimioterapéuticos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, busulfán, carmustina, lomustina, metotrexato, fluorouracilo, capecitabina, citarabina, gemcitabina, citosina arabinósido, mecaptopurina, fludarabina, cladribina, tioguanina, azatioprina, vinblastina, vincristina, paclitaxel, docetaxel, colchicina, actinomicina D, daunorubicina, bleomicina, L-asparaginasa, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, prednisona, dexametasona, aminoglutetimida, formestano, anastrozol, caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, tamoxifeno, amsacrina, mitoxantrona, topotecán, irinotecán, camptotecina, afatinib, axitinib, bosutinib, bortezomib, carfilzomib, cabozantinib, cediranib, crizotinib, dasatinib, dabrafenib, everolimus, ibrutinib, LDK378, LGX818, MEK162, regorafenib, ruxolitinib, selumetinib, sorafenib, trametinib, vemurafenib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, palbociclib, pazopanib, pomatinib, semaxanib, sirolimus, sunitinib, temsirolimus, vatalanib, vandetanib, anticuerpos anti-Her2, interferón-a, interferón-Y, interleucina 2, GM-CSF, anticuerpos anti-CTLA 4, rituximab, anticuerpos anti-CD33, MGCD0103, vorinostat, 17-AAG, talidomida, lenalidomida, rapamicina, CCI-779, doxorubicina, NPI052, gemtuzumab, alemtuzumab, cetuximab, ibritumomab tiuxetan, tositumomab, yodo-131-tositumomab, trastuzumab, ado-trastuzumab emtansina, obinutuzumab, bevacizumab y anticuerpos anti-receptor de muerte TRAIL.
16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, para su uso en el tratamiento de cáncer en donde el compuesto se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes de inmunoncología.
17. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento de cáncer en donde el compuesto se administra junto con un agente antineoplásico que es un anticuerpo o una porción de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a un receptor de muerte programada-1 (PD-1) e inhibe la actividad de PD-1.
18. El compuesto para su uso según la reivindicación 17, en donde el anticuerpo anti-PD-1 es nivolumab.
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