CN117425658A - 用作ras抑制剂的喹唑啉衍生物 - Google Patents

用作ras抑制剂的喹唑啉衍生物 Download PDF

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CN117425658A CN202280040336.3A CN202280040336A CN117425658A CN 117425658 A CN117425658 A CN 117425658A CN 202280040336 A CN202280040336 A CN 202280040336A CN 117425658 A CN117425658 A CN 117425658A
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克利福德·D·琼斯
因德尔·巴姆拉
詹姆斯·瑞安
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Abstract

本发明涉及可用于抑制RAS蛋白的化合物。更具体地说，本发明涉及抑制广谱KRAS突变蛋白的化合物。因此，本发明的化合物可用于治疗由KRAS蛋白介导的病况。例如，这些化合物可用于治疗癌症。

Description

用作RAS抑制剂的喹唑啉衍生物
技术领域
本发明涉及化合物及其使用方法。特别地，本发明的化合物可用于抑制RAS蛋白。更具体地，本发明涉及抑制广谱KRAS蛋白的化合物，包括突变株和野生型KRAS。因此，本发明的化合物可用于治疗由KRAS蛋白介导的病况。例如，这些化合物可用于治疗癌症。
背景技术
RAS(HRAS、KRAS4A和KRAS4B以及NRAS)蛋白是一组充当分子开关的密切相关的单体球状蛋白，在非活性(GDP结合)和活性(GTP结合)状态之间循环，将上游细胞信号转导至下游效应器，以调节多种过程，包括细胞增殖。RAS是癌症中最常突变的致癌基因(约30％)，KRAS是最常突变的同种型，占RAS突变的约85％(Hobbs等人,Journal of Cell Science(2016)129,1287-1292doi:10.1242/jcs.182873)。
KRAS G12D是一种功能突变的错义获得，导致密码子12处的甘氨酸(G)被天冬氨酸取代，并且是最普遍的，占癌症中所有KRAS突变的约26％。KRAS G12D突变存在于36％胰腺癌患者、13％结肠直肠癌患者、10％直肠癌患者、6％子宫内膜癌患者、4％非小细胞肺癌患者、4％胃癌患者、3％卵巢癌患者和2％小细胞肺癌患者中(例如The AACR Project GENIEConsortium,(2017)Cancer Discovery；7(8):818-831.数据集版本8)。这些G12D突变患者中的许多人有很高的未满足需求，几乎没有有效靶向疗法的选择。对于这些患者中的许多人来说，主要的治疗仍然是联合化疗，但伴随着高度的副作用并且缺乏疗效。
导致密码子12、密码子13和密码子61处氨基酸取代的KRAS功能突变的其他KRAS错义获得，以及KRAS野生型蛋白的扩增也驱动致癌作用。在大约七分之一的癌症中发现KRAS的改变(Hoffman等人,Cancer Discovery(2022)12,924-937)。KRAS的激活突变在实体瘤中非常普遍，并且主要在35％的肺癌、45％的结肠直肠癌和高达90％的胰腺癌中发现。G12D、G12V和G12C是最常发生的KRAS突变，并且发现于超过一半的所有KRAS驱动的癌症中。其他KRAS突变包括KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13D和KRAS Q61H。在大约7％具有KRAS改变的癌症中发现KRAS扩增，并且通常发生在卵巢癌、乳腺癌、肺腺癌、胃腺癌、子宫癌和食管胃癌中(Hoffman综述)。泛KRAS抑制剂具有治疗更广泛患者群体的潜力，包括携带KRAS突变的癌症、KRAS野生型扩增的癌症和由肿瘤抑制因子NF1缺失引起的癌症。此外，泛KRAS抑制剂可潜在地用于治疗对等位基因特异性抑制剂(如KRAS G12C抑制剂)具有获得性抗性的癌症。
由于在多种不同肿瘤类型中KRAS突变的这种频率以及KRAS作为癌症中致癌驱动突变的既定作用，调节KRAS的活性是高度有吸引力的治疗目标，并且已经是超过30年的重大研究努力的主题。然而，事实证明，直接影响KRAS活性极具挑战性，研究工作集中于KRAS上游或下游信号传导级联中的其他靶标。抑制KRAS活性的其他方法包括影响MAPK途径上的其他点(English等人,2002；Adjei 2014；Chin等人,2020)，其中许多已显示MAPK途径抑制在临床上有效。最近，报道了突变的KRAS G12C选择性抑制剂(Kettle和Cassar 2020)，其与变构口袋共价结合，并已进展到临床试验，并在选定的患者中显示出反应。
WO2021/041671中描述了能够调节G12D突变KRAS的化合物。还描述了能够调节多种RAS同种型和突变体的化合物(Kessler等人,2019)，然而，由于缺乏足够的效力以及在KRAS与HRAS和NRAS同种型之间的选择性很小，这些化合物被认为具有有限的治疗益处。
本发明的目的是提供用于抑制RAS蛋白的替代或改进的化合物。例如，本发明的目的是提供用于抑制KRAS蛋白的替代或改进的化合物。
此外，本发明的某些实施方案的目的是提供用于治疗由RAS蛋白调节的病况的新化合物。例如，本发明的某些实施方案的目的是提供用于治疗癌症的化合物。与现有技术的化合物相比，所述化合物在具有G12D突变的KRAS蛋白与替代的KRAS蛋白之间更具选择性。或者，所述化合物可以对一系列KRAS蛋白具有广谱活性。
本发明的某些实施方案的目的是提供新的癌症治疗方法。特别地，本发明的某些实施方案的目的是提供具有与现有治疗方法相当的活性的化合物，任选地，它们应该具有更好的活性。
本发明的某些实施方案的目的是提供相对于现有技术化合物和现有疗法表现出降低的细胞毒性的化合物。
本发明的某些实施方案的另一个目的是提供施用后具有方便的药代动力学特征和合适的作用持续时间的化合物。本发明的某些实施方案的另一个目的是提供化合物，其中药物吸收后的代谢片段是GRAS(通常被认为是安全的)。
本发明的某些实施方案满足上述目的中的一些或全部。
发明内容
根据本发明，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Z1独立地选自-O-和-NR5-；
Z2独立地不存在或选自-O-和-NR6-；
R1独立地选自C0-C3-亚烷基-R1a和C2-C6-亚烷基-R1b；其中R1a独立地选自含氧的4至7元杂环烷基环、4至7元杂环烷基环；和被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代；R1b独立地选自：NR7R8、OR8、SR8、SOR8、SO2R8和SO(NH)R8；
或者R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；
R2独立地是C1-C6-烷基、C1-C4-卤代烷基、C0-C4-亚烷基-R2a、C1-C4-亚烷基-R2b、C2-C4-亚烷基-R2c；
R2a独立地选自单环4至7元杂环烷基，稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；5、6、9或10元单环或双环杂芳基；苯基；C3-C7-环烷基；其中任何杂环烷基或环烷基R2a基团任选地被1至6个R10基团取代，并且任何杂芳基或苯基R2a基团任选地被1至6个R11基团取代；
其中R2b独立地选自CONR12R12和CO2R12；
其中R2c独立地选自NR12R13和OR12；
或者R2和R6与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：单环4至7元杂环烷基，稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1至6个R10基团取代；
R3a、R3b和R3c各自独立地选自：H、卤素、C1-C4-烷基、O-C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、O-C1-C4-卤代烷基、环丙基、硝基和氰基；
R4独立地选自：苯基，所述苯基任选地与C5-C7环烷基环稠合；萘基；和5、6、9或10元单环或双环杂芳基，其中R4任选地被1至4个R14基团取代；
R5、R6、R8和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基；
R7和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C(O)-C1-C4-烷基；
R9和R10在每次出现时各自独立地选自氧代、卤素、氰基、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基、被OR12取代的C1-C4-烷基、被氰基取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和环丙基；
R11和R14在每次出现时各自独立地选自卤素、氰基、硝基、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基、被OR12取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和环丙基；
其中任何上述烷基、亚烷基或环丙基在化学上可能的情况下任选地被1至5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：C1-C4-烷基、卤素、硝基、氰基、NRaRb、ORa、SRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa；其中Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；并且Rb在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和S(O)2-C1-C4-烷基。
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物：
其中
R1独立地选自C0-C3-亚烷基-R1a和C2-C6-亚烷基-R1b；其中R1a独立地选自4至7元杂环烷基环；任选地被1至4个R9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基，和C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代；R1b独立地选自：OR8、SR8、SOR8、SO2R8、SO(NH)R8、OC(O)R8和SO2NR7R8；
或者R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；
其中选择R1和R5，使得NR1R5包含不超过单胺，其中所述单胺可以是伯胺、仲胺或叔胺；
R2独立地是C1-C6-烷基、C1-C4-卤代烷基、C0-C4-亚烷基-R2a、C1-C4-亚烷基-R2b、C2-C4-亚烷基-R2c；
R2a独立地选自单环4至7元杂环烷基，稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；5、6、9或10元单环或双环杂芳基；苯基；C3-C7-环烷基；其中任何杂环烷基或环烷基R2a基团任选地被1至6个R10基团取代，并且任何杂芳基或苯基R2a基团任选地被1至6个R11基团取代；
R2b独立地选自CONR12R12和CO2R12；
R2c独立地选自NR12R13和OR12；
R3a、R3b和R3c各自独立地选自：H、卤素、C1-C4-烷基、O-C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、O-C1-C4-卤代烷基、环丙基、硝基和氰基；
R4独立地选自：苯基，所述苯基任选地与C5-C7环烷基环稠合；萘基；和5、6、9或10元单环或双环杂芳基，其中R4任选地被1至4个R14基团取代；
R5、R8和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基；
R7和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C(O)-C1-C4-烷基；
R9和R10在每次出现时各自独立地选自氧代、卤素、氰基、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基、被OR12取代的C1-C4-烷基、被氰基取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和环丙基；
R11和R14在每次出现时各自独立地选自卤素、氰基、硝基、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基、被OR12取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和环丙基；
其中任何上述烷基、亚烷基或环丙基在化学上可能的情况下任选地被1至5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：C1-C4-烷基、卤素、硝基、氰基、NRaRb、ORa、SRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa；其中Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；并且Rb在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和S(O)2-C1-C4-烷基。
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(II)化合物：
其中R1、R2、R3b、R14、Z1和Z2如上对于式(I)化合物所述；并且x独立地选自0、1、2、3和4。为明确起见，在整个说明书中，x R14基团可以连接到萘基的任一环上。
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(IIa)化合物：
其中R1、R2、R5、R3b、R14如上对于式(I)化合物所述；并且x独立地选自0、1、2、3和4。为明确起见，在整个说明书中，x R14基团可以连接到萘基的任一环上。
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(III)化合物：
其中R1、R3b、R4、R10、Z1和Z2如上对于式(I)化合物所述；并且其中R15独立地选自H、C1-C4-烷基；其中R16独立地选自H、C1-C4-烷基和环丙基；或其中R15和R16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个R10基团取代；并且y独立地选自0、1、2、3和4。
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(IIIa)化合物：
其中R1、R3b、R4、R5、R10如上对于式(I)化合物所述；并且其中R15独立地选自H、C1-C4-烷基；其中R16独立地选自H、C1-C4-烷基和环丙基；或其中R15和R16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个R10基团取代；并且y独立地选自0、1、2、3和4。
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(IV)化合物：
其中R1、R3b、R10、R14、Z1和Z2如上对于式(I)化合物所述；其中R15独立地选自H、C1-C4-烷基；其中R16独立地选自H、C1-C4-烷基和环丙基；或其中R15和R16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个R10基团取代；x独立地选自0、1、2、3和4；并且y独立地选自0、1、2、3和4。
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(IVa)化合物：
其中R1、R3b、R5、R10、R14如上对于式(I)化合物所述；其中R15独立地选自H、C1-C4-烷基；其中R16独立地选自H、C1-C4-烷基和环丙基；或其中R15和R16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个R10基团取代；x独立地选自0、1、2、3和4；并且y独立地选自0、1、2、3和4。
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(V)化合物：
其中R1、R3b、R4、R10、Z1和Z2如上对于式(I)化合物所述；并且其中z独立地选自0、1、2、3和4。为明确起见，在整个说明书中，z R10基团可以连接到吡咯里西啶基(pyrrolizidinyl)的任一环上。
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(Va)化合物：
其中R1、R3b、R4、R5、R10如上对于式(I)化合物所述；并且其中z独立地选自0、1、2、3和4。为明确起见，在整个说明书中，z R10基团可以连接到吡咯里西啶基的任一环上。
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(VI)化合物：
其中R1、R3b、R10、R14、Z1和Z2如上对于式(I)化合物所述；其中x独立地选自0、1、2、3和4；并且z独立地选自0、1、2、3和4。
在一个实施方案中，式(I)化合物是式(VIa)化合物：
其中R1、R3b、R5、R10、R14如上对于式(I)化合物所述；其中x独立地选自0、1、2、3和4；并且z独立地选自0、1、2、3和4。
在一个实施方案中，式(I)或(Ia)化合物是式(VII)化合物：
其中R1、R2、R3a、R3c、R4和R5如上对于式(I)或(Ia)化合物所述。
在一个实施方案中，式(I)或(Ia)化合物是式(VIII)化合物：
其中R1、R2、R5和R14如上对于式(I)或(Ia)化合物所述；并且x独立地选自0、1、2、3和4。为明确起见，在整个说明书中，x R14基团可以连接到萘基的任一环上。
在一个实施方案中，式(I)或(Ia)化合物是式(IX)化合物：
其中R1、R4、R5、R10如上对于式(I)或(Ia)化合物所述；并且其中R15独立地选自H、C1-C4-烷基；其中R16独立地选自H、C1-C4-烷基和环丙基；或其中R15和R16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个R10基团取代；并且y独立地选自0、1、2、3和4。
在一个实施方案中，式(I)或(Ia)化合物是式(X)化合物：
其中R1、R10、R5、R14如上对于式(I)或(Ia)化合物所述；其中R15独立地选自H、C1-C4-烷基；其中R16独立地选自H、C1-C4-烷基和环丙基；或其中R15和R16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个R10基团取代；x独立地选自0、1、2、3和4；并且y独立地选自0、1、2、3和4。
在一个实施方案中，式(I)或(Ia)化合物是式(XI)化合物：
其中R1、R4、R5、R10如上对于式(I)或(Ia)化合物所述；并且其中z独立地选自0、1、2、3和4。为明确起见，在整个说明书中，z R10基团可以连接到吡咯里西啶基的任一环上。
在一个实施方案中，式(I)或(Ia)化合物是式(XII)化合物：
其中R1、R5、R10、R14如上对于式(I)或(Ia)化合物所述；其中x独立地选自0、1、2、3和4；并且z独立地选自0、1、2、3和4。
以下实施方案适用于任何式(I)-(XII)的化合物。这些实施方案是独立的和可互换的。在化学上允许的情况下，任何一个实施方案可以与任何其他实施方案相结合。换句话说，以下实施方案中描述的任何特征可以(在化学上允许的情况下)与一个或多个其他实施方案中描述的特征相结合。特别地，在本说明书中举例说明或阐明化合物的情况下，以任何一般性水平表达的包含该化合物的任何两个或更多个下面列出的实施方案可以组合以提供形成本公开一部分的进一步的实施方案。
Z1可以是-O-。Z1可以是-NR5-。
Z2可以是-O-。Z2可以是-NR6-。
R1独立地是C0-C3-亚烷基-R1a，其中R1a独立地选自4至7元杂环烷基环；和被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。
R1可以是C0-C3-亚烷基-R1a。R1可以是C0-C3-亚烷基-R1a，其中R1a独立地选自含氧的4至7元杂环烷基环、4至7元杂环烷基环；和被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。R1可以是CH2-R1a，其中R1a独立地选自4至7元杂环烷基环；和被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。
R1可以是C0-C3-亚烷基-R1a，其中R1a独立地选自含氧的4至7元杂环烷基环、含氮的4至7元杂环烷基环；和被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。R1可以是CH2-R1a，其中R1a独立地选自含氮的4至7元杂环烷基环；和被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。
R1可以是R1a，其中R1a独立地选自4至7元杂环烷基环；和被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。
R1可以是R1a，其中R1a独立地选自含氮的4至7元杂环烷基环；和被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。R1可以是R1a，其中R1a是含氧的4至7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。R1可以是R1a，其中R1a是含氧的4至7元杂环烷基环，例如四氢吡喃环。
R1可以是C0-C3-亚烷基-R1a，其中R1a是4至7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。R1可以是CH2-亚烷基-R1a，其中R1a是4至7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。
R1可以是C0-C3-亚烷基-R1a，其中R1a是含氮的4至7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。R1可以是CH2-亚烷基-R1a，其中R1a是含氮的4至7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。
R1可以是C0-C3-亚烷基-R1a，其中R1a是4至7元杂环烷基环，其中环中不含任何氮原子；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。R1可以是CH2-亚烷基-R1a，其中R1a是4至7元杂环烷基环，其中环中不含任何氮原子；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。
R1可以是R1a，其中R1a是4至7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。R1可以是R1a，其中R1a是含氮的4至7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。R1可以是R1a，其中R1a是4至7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个R9基团取代，其中环中不含任何氮原子。
R1可以是C0-C3-亚烷基-R1a，其中R1a是被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。R1可以是CH2-亚烷基-R1a，其中R1a是被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。
R1可以是R1a，其中R1a是被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。
R1可以是C2-C6-亚烷基-R1b。R1可以是C2-C3-亚烷基-R1b。R1可以是C3-亚烷基-R1b。R1b可以独立地选自：NR7R8、OR8和SR8。R1b可以是OR8。R1b可以是SR8。R1b可以是NR7R8。R8可以是C1-C4-烷基，例如Me。
可以选择R1和R5，使得NR1R5包含不超过单胺，其中所述单胺可以是伯胺、仲胺或叔胺。在该位置具有不超过单胺的化合物令人惊讶地在一系列突变KRAS形式以及野生型KRAS的相似浓度下显示出广谱抑制作用，而不是对特定KRAS G12C和G12D蛋白的抑制作用。本发明的化合物在包括KRAS G12D、KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13D和KRAS Q61H在内的KRAS突变体以及野生型KRAS的相似浓度下显示出广谱抑制作用。因此，这些化合物在治疗携带G12D和G12C以外的KRAS突变的癌症以及依赖于野生型KRAS的癌症中可能具有治疗益处。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；和任选地被1至4个R9基团取代的桥联双环6至11元杂环烷基；其中R1和R5所连接的氮是环体系中唯一的杂原子。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；和任选地被1至4个R9基团取代的桥联双环6至11元杂环烷基；其中R1和R5所连接的氮是环体系中唯一的氮。
可以选择R1和R5，使得NR1R5的氮是单胺的氮。可以选择R1和R5，使得NR1R5是单胺。为避免疑问，本文使用的术语“胺”包括伯胺，例如甲胺；仲胺，例如二甲胺；叔胺，例如三甲胺；环状胺，例如哌啶。为避免疑问，本文使用的术语“胺”不包括酰胺和内酰胺，例如哌嗪壬基(piperazinonyl)。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：其中R9c选自H和C1-C4-烷基，p5和q5各自选自0、1、2和3；前提是p5和q5之和为1或更大。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有选自以下的结构的环体系：其中r6选自0、1和2。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；其中除了R1和R5所连接的氮以外，环体系中不包含氮。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；和任选地被1至4个R9基团取代的桥联双环6至11元杂环烷基。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成6或7元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代。可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成6或7元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代，其中6或7元杂环烷基中杂原子的总数是1或2。杂原子的总数可以是2。可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成6或7元杂环烷基，任选地被1个R9基团取代。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成单环4至7元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代。可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成未取代的单环4至7元杂环烷基。可能是存在至少一个R9基团，并且至少一个所述R9基团选自NR12R13和被NR12R13取代的C1-C4-烷基。可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
其中R9a选自NR12R13和被NR12R13取代的C1-C4-烷基；p1选自0、1、2和3，q1选自0、1和2；并且r1选自0、1、2和3。r1可以是0。R9在每次出现时可以独立地是甲基。R9a可以选自NHR12和被NHR12取代的C1-C4烷基。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成在环中包含两个氮原子的单环4至7元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：其中Z6独立地选自C(O)NR9b、NR9b、O、S、S(O)2、S(O)、S(O)(NR9b)和S(O)(NH)；R9b选自H和C1-C4-烷基；p2选自2和3，q2为2；并且r2选自0、1、2和3。Z6可以选自NR9b、O、S、S(O)2、S(O)和S(O)(NH)。Z6可以选自C(O)NR9b、O、S、S(O)2、S(O)、S(O)(NR9b)和S(O)(NH)。Z6可以选自O、S、S(O)2、S(O)和S(O)(NH)。
Z6可以选自NR9b、O和S。Z6可以选自O和S。Z6可以是O。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：其中R9b选自H和C1-C4-烷基；p2选自2和3，q2为2；并且r2选自0、1、2和3。r2可以是0。R9在每次出现时可以独立地是甲基。R9b可以是H。R9b可以是C1-C4-烷基。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代。可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成在环体系中包含两个氮原子的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成螺稠合双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代。可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成在环体系中包含两个氮原子的螺稠合双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代。可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
其中R9b选自H和C1-C4-烷基；p3、p4、q3和q4各自独立地选自0、1、2和3；前提是p3、p4、q3和q4之和为3至8，p3和q3之和为2或更大，p4和q4之和为2或更大；并且r3选自0、1、2和3。为明确起见，在整个说明书中，r3 R9基团可以连接到螺稠合双环体系的任一环上。r3可以是0。R9在每次出现时可以独立地是甲基。R9b可以是H。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成稠合双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代。可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成在环体系中包含两个氮原子的稠合双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代。可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：其中R9b选自H和C1-C4-烷基；p5、p6、q5各自选自0、1、2和3；前提是p3、p4、q3和q4之和为2至7，p5和q5之和为1或更大，p6和q6之和为1或更大；并且r5选自0、1、2和3。为明确起见，在整个说明书中，r5 R9基团可以连接到稠合双环体系的任一环上。r5可以是0。R9在每次出现时可以独立地是甲基。R9b可以是H。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成桥联双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成桥联双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：其中X1独立地选自C(O)NR9d、O和NR17；Z3独立地选自：CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2、CH2-NR17-CH2CH2和CH2-NR17-CH2；R17在每次出现时独立地选自H、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基；R9d独立地选自H和C1-C4-烷基；并且n1是选自0、1、2、3和4的整数。为明确起见，在整个说明书中，n1 R9基团可以连接到桥联双环体系的任一环上。Z3可以独立地选自：CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2，X1可以独立地选自O和NR17。X1可以是NR17。X1可以是NH。n1可以是0。R9在每次出现时可以独立地是甲基。/>
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：其中X1独立地选自C(O)NR9d、O和NR17；Z4独立地选自：CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2、CH2-NR17-CH2CH2和CH2-NR17-CH2；R17在每次出现时独立地选自H、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基；R9d独立地选自H和C1-C4-烷基；并且n2是选自0、1、2、3和4的整数。为明确起见，在整个说明书中，n2 R9基团可以连接到桥联双环体系的任一环上。Z4可以独立地选自：CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2，X1可以独立地选自O和NR17。X1可以是NR17。X1可以是NH。n2可以是0。R9在每次出现时可以独立地是甲基。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：其中X1独立地选自C(O)NR9d、O和NR17；Z4独立地选自：CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2、CH2-NR17-CH2CH2和CH2-NR17-CH2；R17在每次出现时独立地选自H、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基；R9d独立地选自H和C1-C4-烷基；并且n3是选自0、1、2、3和4的整数。为明确起见，在整个说明书中，n3 R9基团可以连接到桥联双环体系的任一环上。X1可以独立地选自O和NR17；X1可以是NR17。X1可以是NH。n3可以是0。R9在每次出现时可以独立地是甲基。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：其中X1独立地选自C(O)NR9d、O和NR17；Z5独立地选自：CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2、CH2-NR17-CH2CH2和CH2-NR17-CH2；R17在每次出现时独立地选自H、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基；R9d独立地选自H和C1-C4-烷基；并且n5是选自0、1、2、3和4的整数。为明确起见，在整个说明书中，n5 R9基团可以连接到桥联双环体系的任一环上。Z5独立地选自：CH2、CH2CH2、CH2-O-CH2CH2、CH2-O-CH2。X1可以独立地选自O和NR17；X1可以是NR17。X1可以是NH。n5可以是0。R9在每次出现时可以独立地是甲基。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
其中Z6独立地选自C(O)NR9b、O、S、S(O)2、S(O)、S(O)(NR9b)、S(O)(NH)和NR9b；R9b在每次出现时独立地选自H和C1-C4-烷基；n6是选自0、1、2、3和4的整数。Z6可以选自NR9b、O、S、S(O)2、S(O)、S(O)(NR9b)和S(O)(NH)。Z6可以选自C(O)NR9b、O、S、S(O)2、S(O)和S(O)(NH)。Z6可以选自O、S、S(O)2、S(O)和S(O)(NH)。Z6可以选自NR9b、O和S。Z6可以选自O和S。Z6可以是O。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
其中n7是选自0、1、2和3的整数。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
其中n7是选自0、1、2和3的整数。
可能是R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
其中n8是选自0、1、2和3的整数。
n7可以是0。
R2可以是C0-C4-亚烷基-R2a。R2可以是CH2-R2a。R2a可以选自单环4至7元杂环烷基，稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；其中所述R2a基团任选地被1至6个R10基团取代。R2a可以在环体系中包含至少一个氮。R2a可以在环体系中包含单个氮。R2a可以选自单环4至7元杂环烷基，稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；其中所述R2a基团任选地被1至6个R10基团取代并且其中R2a在环体系中包含至少一个氮。R2a可以是单环4至7元杂环烷基；其中所述R2a基团任选地被1至6个R10基团取代并且其中R2a在环体系中包含至少一个氮。R2a可以是稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；其中所述R2a基团任选地被1至6个R10基团取代并且其中R2a在环体系中包含至少一个氮。
R2可以具有以下结构：
其中R15独立地选自H、C1-C4-烷基；其中R16独立地选自H、C1-C4-烷基和环丙基；或其中R15和R16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个R10基团取代；并且y独立地选自0、1、2、3和4。y可以选自0和1。y可以是0。y可以是1。R15可以是H。R16可以是C1-C4-烷基。/>
R2可以具有以下结构：
其中z独立地选自0、1、2、3和4。z可以选自0和1。z可以是0。z可以是1。
R2可以具有以下结构：
R3a可以是H。
R3b可以选自卤素、C1-C4-烷基、O-C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、O-C1-C4-卤代烷基、环丙基、硝基和氰基。R3b可以是F。R3b可以是C1-C4-烷基，例如Me。
R3c可以选自卤素、C1-C4-烷基、O-C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、O-C1-C4-卤代烷基、环丙基、硝基和氰基；R3c可以是F。R3c可以是C1-C4-烷基，例如Me。R3c可以是H。
R3a和R3c可以均是H。R4可以是苯基，所述苯基任选地与C5-C7环烷基环稠合，其中R4任选地被1至4个R14基团取代。R4可以是苯基，任选地被1至4个R14基团取代。
R4可以具有以下结构：
其中R12a独立地是H或C1-C4-烷基；x1独立地选自0、1、2和3。R12a可以是H。
R4可以是萘基，任选地被1至4个R14基团取代。R4可以具有以下结构：其中x独立地选自0、1、2、3和4。为明确起见，在整个说明书中，x R14基团可以连接到萘基的任一环上。
R4可以具有以下结构：
其中R12a独立地是H或C1-C4-烷基；x2独立地选自0、1、2和3。为明确起见，在整个说明书中，x2 R14基团可以连接到萘基的任一环上。R12a可以是H。
R4可以具有以下结构：
R4可以是5、6、9或10元单环或双环杂芳基，任选地被1至4个R14基团取代。R4可以是9或10元双环杂芳基，任选地被1至4个R14基团取代。
R5可以是H。R5可以是C1-C4-烷基，例如甲基。
R6可以是H。R6可以是C1-C4-烷基，例如甲基。
R7可以选自H和C1-C4-烷基。R7可以是H。R7可以是C1-C4-烷基，例如甲基。
R8可以选自H和C1-C4-烷基。R8可以是H。R8可以是C1-C4-烷基，例如甲基。
R9在每次出现时可以独立地选自氧代、氟代、氰基、NR12R13、OR12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基、被OR12取代的C1-C4-烷基、被氰基取代的C1-C4-烷基。R9在每次出现时可以独立地选自氧代、氟代、NR12R13、OR12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基和被OR12取代的C1-C4-烷基。
R9在每次出现时可以独立地选自氧代、卤素、氰基、NR12R13，条件是R12不是H并且R13不是H、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基，条件是R12不是H并且R13不是H、被OR12取代的C1-C4-烷基、被氰基取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和环丙基。
R10在每次出现时可以独立地选自氧代、卤素、氰基、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基、被OR12取代的C1-C4-烷基、被氰基取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和环丙基。
R10在每次出现时可以独立地选自氧代、氟代、NR12R13、OR12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基和被OR12取代的C1-C4-烷基。
R11在每次出现时可以各自独立地选自卤素、氰基、硝基、NR12R13、OR12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基、被OR12取代的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和环丙基。R11在每次出现时可以各自独立地选自OR12、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和环丙基。
R12在每次出现时可以独立地选自H和C1-C4-烷基。
R13在每次出现时可以独立地选自H和C1-C4-烷基。
R14在每次出现时可以各自独立地选自卤素、氰基、硝基、NR12R13、OR12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基、被OR12取代的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和环丙基。R14在每次出现时可以各自独立地选自OR12、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和环丙基。
式(I)化合物可以选自：
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式(I)化合物可以是：
式(I)化合物可以是：
式(I)化合物可以是：
本发明还包括以下编号条款的主题：
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Z1独立地选自-O-和-NR5-；
Z2独立地不存在或选自-O-和-NR6-；
R1独立地选自C0-C3-亚烷基-R1a和C2-C6-亚烷基-R1b；其中R1a独立地选自4至7元杂环烷基环；和被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代；R1b独立地选自：NR7R8、OR8、SR8、SOR8、SO2R8和SO(NH)R8；
或者R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；
R2独立地是C1-C6-烷基、C1-C4-卤代烷基、C0-C4-亚烷基-R2a、C1-C4-亚烷基-R2b、C2-C4-亚烷基-R2c；
R2a独立地选自单环4至7元杂环烷基，稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；5、6、9或10元单环或双环杂芳基；苯基；C3-C7-环烷基；其中任何杂环烷基或环烷基R2a基团任选地被1至6个R10基团取代，并且任何杂芳基或苯基R2a基团任选地被1至6个R11基团取代；
R2b独立地选自CONR12R12和CO2R12；
R2c独立地选自NR12R13和OR12；
或者R2和R6与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：单环4至7元杂环烷基，稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1至6个R10基团取代；
R3a、R3b和R3c各自独立地选自：H、卤素、C1-C4-烷基、O-C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、O-C1-C4-卤代烷基、环丙基、硝基和氰基；
R4独立地选自：苯基，所述苯基任选地与C5-C7环烷基环稠合；萘基；和5、6、9或10元单环或双环杂芳基，其中R4任选地被1至4个R14基团取代；
R5、R6、R8和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基；
R7和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C(O)-C1-C4-烷基；
R9和R10在每次出现时各自独立地选自氧代、卤素、氰基、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基、被OR12取代的C1-C4-烷基、被氰基取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和环丙基；
R11和R14在每次出现时各自独立地选自卤素、氰基、硝基、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基、被OR12取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和环丙基；
其中任何上述烷基、亚烷基或环丙基在化学上可能的情况下任选地被1至5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：C1-C4-烷基、卤素、硝基、氰基、NRaRb、ORa、SRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa；其中Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；并且Rb在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和S(O)2-C1-C4-烷基。
2.条款1的化合物，其中Z1是-NR5-。
3.条款1或条款2的化合物，其中Z2是-O-。
4.条款1至3中任一项的化合物，其中R1是C0-C3-亚烷基-R1a，其中R1a独立地选自4至7元杂环烷基环；和被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。
5.条款1至3中任一项的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基。
6.条款5的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
其中R9a选自NR12R13和被NR12R13取代的C1-C4-烷基；p1选自0、1、2和3，q1选自0、1和2；并且r1选自0、1、2和3。
7.条款5的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
其中Z6独立地选自NR9b、O、S、S(O)2、S(O)和S(O)(NH)；R9b选自H和C1-C4-烷基；p2选自2和3，q2为2；并且r2选自0、1、2和3。
8.条款5的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
其中R9b选自H和C1-C4-烷基；p3、p4、q3和q4各自独立地选自0、1、2和3；前提是p3、p4、q3和q4之和为3至8，p3和q3之和为2或更大，p4和q4之和为2或更大；并且r3选自0、1、2和3。
9.条款5的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
其中R9b选自H和C1-C4-烷基；p5、p6、q5各自选自0、1、2和3；前提是p3、p4、q3和q4之和为2至7，p5和q5之和为1或更大，p6和q6之和为1或更大；并且r5选自0、1、2和3。
10.条款5的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成桥联双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代。
11.条款1至10中任一项的化合物，其中R2具有以下结构：
其中R15独立地选自H、C1-C4-烷基；其中R16独立地选自H、C1-C4-烷基和环丙基；或其中R15和R16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个R10基团取代；并且y独立地选自0、1、2、3和4。
12.条款11的化合物，其中R2具有以下结构：
其中z独立地选自0、1、2、3和4。z可以选自0和1。z可以是0。z可以是1。
13.条款1至12中任一项的化合物，其中R3b是F。
14.条款1至13中任一项的化合物，其中R3a和R3c均是H。
15.条款1至14中任一项的化合物，其中R4是苯基，所述苯基任选地与C5-C7环烷基环稠合，其中R4任选地被1至4个R14基团取代。
16.条款1至14中任一项的化合物，其中R4具有以下结构：
其中x独立地选自0、1、2、3和4。
17.条款16的化合物，其中R4具有以下结构：
其中R12a独立地是H或C1-C4-烷基；x2独立地选自0、1、2和3。
18.条款1至14中任一项的化合物，其中R4是5、6、9或10元单环或双环杂芳基，任选地被1至4个R14基团取代。
19.条款1至18中任一项的化合物，其用于医疗用途。
20.条款1至18中任一项的化合物，其用于治疗癌症。
21.条款20的化合物，其中所述癌症选自：胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌和小细胞肺癌。
22.条款20或21的化合物，其中接受治疗的受试者患有具有KRAS G12D突变的癌症。
23.一种药物组合物，其包含条款1至18中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
具体实施方式
在本发明的一个方面，提供了用作药物的本发明化合物。
根据另一方面，本发明提供了一种治疗可通过抑制具有G12D突变的KRAS蛋白来调节的病况的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。
根据另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
在一个实施方案中，药物组合物可以是包含额外的药物活性剂的组合产品。额外的药物活性剂可以是例如抗炎剂、抗纤维化剂、化疗剂、抗癌剂、免疫抑制剂、抗肿瘤疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂。
在本发明的一个方面，提供了用于治疗癌症的本发明化合物。
在本发明的一个方面，提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。
在本发明的一个方面，提供了本发明的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
癌症可以是实体瘤或液态肿瘤。癌症可以是癌(carcinoma)。
癌症可以选自宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、胃癌、膀胱癌、子宫癌、食管鳞状细胞癌、胃癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤；视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤(chondosarcoma)、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤(rabdomysarcoma)、肾母细胞瘤、基底细胞癌、非小细胞肺癌、脑肿瘤、激素难治性前列腺癌、前列腺癌、转移性乳腺癌、乳腺癌、转移性胰腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、头颈部癌、阑尾癌、胆管癌、原发灶不明的癌、壶腹癌、卵巢癌、急性髓性白血病、小细胞肺癌、生殖细胞瘤、小肠癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、胃肠间质瘤、甲状腺癌、胃肠神经内分泌瘤、肾细胞癌和组织细胞增生症。
癌症可以选自胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌和小细胞肺癌。
癌症可以具有野生型KRAS。癌症可以具有KRAS突变。癌症可以具有选自以下的KRAS突变：KRAS G12D、KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G12S、KRAS G13D和KRASQ61H。癌症可以具有KRAS G12D突变。癌症可以具有KRAS G12D突变，所述癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌和小细胞肺癌。
癌症可以具有已确认的KRAS G12D突变。癌症可以具有已确认的KRAS G12D突变，所述癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌和小细胞肺癌。
受试者可以是人。
受试者可以患有具有KRAS G12D突变的癌症。受试者可以患有具有KRAS G12D突变的癌症，所述癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌和小细胞肺癌。
受试者可以患有具有已确认的KRAS G12D突变的癌症。受试者可以患有具有已确认的KRAS G12D突变的癌症，所述癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌和小细胞肺癌。
受试者在其肿瘤中可能具有已确认的G12D突变。为了得到确认，肿瘤中G12D存在的检测必须具有>95％的KRAS基因突变检测的分析特异性。此类验证检测将包括已经市售的检测，即Foundation One CDx和CARISDNA测序。
如上所述，本发明包括治疗癌症的方法。该方法可以包括：
a)确认受试者患有具有G12D突变的癌症；和
b)向有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物。
术语“卤素”是指元素周期表第17族的卤素之一。该术语尤其指氟、氯、溴和碘。优选地，该术语指氟或氯。
术语“烷基”是指直链或支链烃链。例如，术语“C1-6烷基”或“C1-4烷基”是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。当烷基表示为C0-4烷基时，应该理解这表示烷基单元不存在或长度为1、2、3或4个碳原子的可能性。亚烷基同样可以是直链或支链的，并且可以有两个与分子其余部分连接的位置。此外，亚烷基可以例如对应于本段中列出的那些烷基之一。烷基和亚烷基可以未被取代或被一个或多个取代基取代。可能的取代基如下所述。烷基的取代基可以是卤素(例如氟、氯、溴和碘)、OH、C1-6烷氧基。
术语“烷氧基”是指通过氧连接到分子上的烷基。例如，术语“C1-6烷氧基”是指通过氧连接到分子上的烷基。这包括其中烷基部分可以是直链或支链并且可以包含1、2、3、4、5或6个碳原子的部分，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。因此，烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。烷氧基的烷基部分可以未被取代或被一个或多个取代基取代。可能的取代基如下所述。烷基的取代基可以是卤素(例如氟、氯、溴和碘)、OH、C1-6烷氧基。
术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素原子取代的烃链，所述卤素原子在每次出现时独立地选自例如氟、氯、溴和碘。例如，术语“C1-6卤代烷基”是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的被至少一个卤素取代的直链或支链烃链。卤素原子可以存在于烃链上的任何位置。例如，C1-6卤代烷基可以指氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基(例如1-氯甲基和2-氯乙基)、三氯乙基(例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基)、氟乙基(例如1-氟甲基和2-氟乙基)、三氟乙基(例如1,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟乙基)、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。
术语“烯基”是指含有至少一个双键的支链或直链烃链。例如，术语“C2-6烯基”是指含有至少一个双键并具有2、3、4、5或6个碳原子的支链或直链烃链。双键可以作为E或Z异构体存在。双键可以在烃链的任何可能位置。例如，“C2-6烯基”可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。
术语“炔基”是指含有至少一个三键的支链或直链烃链。例如，术语“C2-6炔基”是指含有至少一个三键并具有2、3、4、5或6个碳原子的支链或直链烃链。三键可以在烃链的任何可能位置。例如，“C2-6炔基”可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“杂烷基”是指在链中任何碳之间或链的末端含有至少一个选自N、O和S的杂原子的支链或直链烃链。例如，术语“C1-6杂烷基”是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子并在链中任何碳之间或链的末端含有至少一个选自N、O和S的杂原子的支链或直链烃链。例如，烃链可以包含一个或两个杂原子。C1-6杂烷基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分键合。例如，“C1-6杂烷基”可以是C1-6 N-烷基、C1-6 N,N-烷基或C1-6 O-烷基。
术语“环烷基”是指饱和烃环体系。例如，“C3-8环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“环烯基”是指非芳族的不饱和烃环体系。该环可以含有一个以上的双键，条件是该环体系不是芳族的。例如，“C3-8环烷基”可以是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基和cycloatadienyl。
术语“杂环烷基”是指含有碳原子和环内至少一个选自N、O和S的杂原子的饱和烃环体系。例如，可以有1、2或3个杂原子，任选地1或2个。“杂环烷基”可以通过任何碳原子或杂原子与分子的其余部分键合。“杂环烷基”可以具有一个或多个，例如一个或两个与分子其余部分键合的键：这些键可以通过环中的任何原子。例如，“杂环烷基”可以是“C3-8杂环烷基”。术语“C3-8杂环烷基”是指含有3、4、5、6、7或8个碳原子和环内至少一个选自N、O和S的杂原子的饱和烃环体系。例如，可以有1、2或3个杂原子，任选地1或2个。“C3-8杂环烷基”可以通过任何碳原子或杂原子与分子的其余部分键合。“C3-8杂环烷基”可以具有一个或多个，例如一个或两个与分子其余部分键合的键：这些键可以通过环中的任何原子。例如，“C3-8杂环烷基”可以是环氧乙烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和四氢吡喃。
术语“杂环烯基”是指含有碳原子和环内至少一个选自N、O和S的杂原子的非芳族的不饱和烃环体系。例如，可以有1、2或3个杂原子，任选地1或2个。“杂环烯基”可以通过任何碳原子或杂原子与分子的其余部分键合。“杂环烯基”可以具有一个或多个，例如一个或两个与分子其余部分键合的键：这些键可以通过环中的任何原子。例如，“杂环烯基”可以是“C3-8杂环烯基”。术语“C3-8杂环烯基”是指含有3、4、5、6、7或8个原子的饱和烃环体系，其中至少一个原子是环内选自N、O和S的杂原子。“杂环烯基”可以是四氢吡啶、二氢吡喃、二氢呋喃、吡咯啉。
术语“稠合的”是指其中两个环通过每个环上彼此相邻的两个原子连接的双环体系。
术语“螺稠合的”是指其中两个环通过单个原子连接的双环体系。
术语“桥联的”是指其中两个环通过任一环上彼此不相邻的两个原子连接的双环体系。
术语“芳族”当作为整体应用于取代基时是指在环或环体系内的共轭π系统中具有4n+2个电子的单环或多环体系，其中对共轭π系统有贡献的所有原子都在同一平面中。
术语“芳基”是指芳族烃环体系。该环体系在环内的共轭π系统中具有4n+2个电子，其中对共轭π系统有贡献的所有原子都在同一平面中。例如，“芳基”可以是苯基和萘基。芳基系统本身可以被其他基团取代。
术语“杂芳基”是指在单环或稠环体系中具有至少一个选自O、N和S的杂原子的芳族烃环体系。该环或环体系在共轭π系统中具有4n+2个电子，其中对共轭π系统有贡献的所有原子都在同一平面中。例如，“杂芳基”可以是咪唑、噻吩、呋喃、噻蒽、吡咯、苯并咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶和吲哚。
术语“卤素”在本文中包括提及F、Cl、Br和I。卤素可以是Br。卤素可以是I。
以结尾的键表示该键与结构中未显示的另一个原子相连。终止于环状结构内部且不终止于环结构的原子的键表示该键可以在化合价允许的情况下连接到环结构中的任何原子上。
当一个部分被取代时，它可以在化学上可能且符合原子价要求的情况下在该部分的任意点被取代。该部分可以被一个或多个取代基取代，例如1、2、3或4个取代基；任选地，在一个基团上有1或2个取代基。当有两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。
取代基只存在于它们在化学上可能的位置，本领域技术人员能够(通过实验或理论)毫不费力地决定哪些取代在化学上是可能的，哪些是不可能的。
邻位、间位和对位取代是本领域熟知的术语。毫无疑问，“邻位”取代是一种取代模式，其中相邻的碳具有取代基，无论是简单的基团，例如下面实例中的氟基团，还是分子的其它部分，如以结尾的键所示。
“间位”取代是一种取代模式，其中两个取代基在彼此相距一个碳的碳上，即在取代的碳之间有一个碳原子。换句话说，在远离具有另一个取代基的原子的第二个原子上有一个取代基。例如，以下基团是间位取代的：
“对位”取代是一种取代模式，其中两个取代基在彼此相距两个碳的碳上，即在取代的碳之间有两个碳原子。换句话说，在远离具有另一个取代基的原子的第三个原子上有一个取代基。例如，以下基团是对位取代的：
在整个说明书中，化合物的公开内容还包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。当化合物具有立体中心时，本发明考虑了(R)和(S)立体异构体，同样地，立体异构体的混合物或外消旋混合物由本申请完成。当本发明的化合物具有两个或多个立体中心时，可以考虑(R)和(S)立体异构体的任何组合。(R)和(S)立体异构体的组合可以产生非对映异构体混合物或单一的非对映异构体。本发明的化合物可以以单一立体异构体的形式存在，或者可以是立体异构体的混合物，例如外消旋混合物和其他对映异构体混合物，以及非对映异构体混合物。当混合物是对映异构体的混合物时，对映异构体过量可以是上面公开的任何一种。当化合物是单一立体异构体时，该化合物可能仍含有其它作为杂质的非对映异构体或对映异构体。因此，单一立体异构体不一定具有100％的对映异构体过量(e.e.)或非对映异构体过量(d.e.)，但可以具有约至少85％、至少60％或更低的e.e.或d.e.。例如，e.e.或d.e.可以是90％或更多、90％或更多、80％或更多、70％或更多、60％或更多、50％或更多、40％或更多、30％或更多、20％或更多或10％或更多。
本发明考虑了本发明化合物的药学可接受的盐。这些可以包括化合物的酸加成盐和碱盐。这些可以是化合物的酸加成盐和碱盐。此外，本发明考虑了化合物的溶剂化物。这些可以是化合物的水合物或其它溶剂化形式。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的"Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use"(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以通过三种方法中的一种或多种来制备：
(i)通过使本发明的化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)通过使用所需的酸或碱从本发明化合物的合适前体中除去对酸或碱不稳定的保护基团，或者使合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或者
(iii)通过与合适的酸或碱反应或通过合适的离子交换柱，将本发明化合物的一种盐转化为另一种盐。
所有这三种反应通常都在溶液中进行。所得盐可以沉淀出来并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂回收。所得盐的电离程度可以从完全电离到几乎未电离。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明化合物和化学计量的量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
包括在本发明范围内的是复合物，如包合物(clathrate)、药物-宿主包合复合物(drug-host inclusion complexe)，其中与上述溶剂化物相反，药物和宿主以化学计量或非化学计量的量存在。还包括含有两种或多种有机和/或无机成分的药物复合物，这些成分可以是化学计量或非化学计量的量。所得的复合物可以是电离的、部分电离的或非电离的。有关这种复合物的综述，请参见Haleblian的J Pharm Sci,64(8),1269-1288(August1975)。
在下文中，对任何式的化合物的所有引用包括对其盐、溶剂化物和复合物的引用，以及对其盐的溶剂化物和复合物的引用。
本发明的化合物包括如本文所定义的许多式的化合物，包括其所有多晶型物和晶体习性、如下文所定义的其前药和异构体(包括旋光异构体、几何异构体和互变异构体)以及同位素标记的本发明化合物。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子替代。
适合包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素(如2H和3H)、碳的同位素(如11C、13C和14C)、氯的同位素(如36Cl)、氟的同位素(如18F)、碘的同位素(如123I和125I)、氮的同位素(如3N和15N)、氧的同位素(如15O、17O和18O)、磷的同位素(如32P)和硫的同位素(如35S)。
某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或基质组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于这一目的，因为它们易于掺入并且具有现成的检测手段。
用较重的同位素如氘(即2H)取代可提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此在某些情况下可能是优选的。
在纯化之前，根据所用的合成方法，本发明的化合物可以以对映异构体的混合物的形式存在。可以通过本领域已知的常规技术分离对映异构体。因此，本发明涵盖单个对映异构体及其混合物。
对于制备本发明化合物的方法的一些步骤，可能需要保护不希望反应的潜在反应性官能团，并因此裂解所述保护基团。在这种情况下，可以使用任何相容的保护基团。特别地，可以使用保护和去保护的方法，如T.W.GREENE(Protective Groups in OrganicSynthesis,A.Wiley-lnterscience Publication,1981)或P.J.Kocienski(Protectinggroups,Georg Thieme Verlag,1994)所述的方法。所有上述反应和在前述方法中使用的新原料的制备是常规的，并且参考文献先例以及与此相关的实例和制备来实现它们的性能或制备的合适试剂和反应条件以及分离所需产物的程序对于本领域技术人员来说是熟知的。
此外，本发明的化合物以及用于其制备的中间体可以根据各种众所周知的方法进行纯化，如结晶或色谱法。
本发明的一种或多种化合物可以与一种或多种药剂组合，例如抗炎剂、抗纤维化剂、化疗剂、抗癌剂、免疫抑制剂、抗肿瘤疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗由RAS蛋白抑制来调节的病况，例如癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、癌和白血病。
上文定义的用于治疗癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、癌和白血病的治疗方法或化合物可以作为单一疗法应用，或者作为结合额外活性剂的联合疗法应用。
除了本发明的化合物之外，用于治疗癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、癌和白血病的治疗方法或化合物还包括额外的活性剂。额外的活性剂可以是一种或多种用于治疗由本发明化合物和额外活性剂治疗的病况的活性剂。额外的活性剂可以包括一种或多种下列活性剂：
(i)类固醇，例如皮质类固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，例如阿氯米松、二丙酸阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、倍他米松戊酸酯、布地奈德、氯倍他松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他索、氯泼尼醇、可的松、醋酸可的松、可的伐唑、脱氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞米松异烟酸酯、二氟可妥龙(difluorocortolone)、氟氯洛龙、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可丁丁酯、氟可的松、氟可妥龙、氟可妥龙己酸酯、氟可妥龙新戊酸酯、氟米龙、氟泼尼定、醋酸氟泼尼龙、氟氢缩松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋酸丙酸氢化可的松、丙酸丁酸氢化可的松、氢化可的松戊酸酯、艾可米松、醋酸丁酸艾可米松、甲泼尼松、甲基强的松龙、莫米松、帕拉米松、莫米松糠酸盐一水合物、泼尼卡松、泼尼松龙、泼尼松、替可的松、替可的松新戊酸酯、曲安奈德、醋酸曲安奈德、曲安奈德醇和它们各自的药学上可接受的衍生物。可以使用类固醇的组合，例如本段中提到的两种或多种类固醇的组合；
(ii)TNF抑制剂，例如依那西普；单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、培塞利珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi))；融合蛋白(例如依那西普(Enbrel))；和5-HT2A激动剂(例如2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺、TCB-2、麦角酸二乙胺(LSD)、麦角酸二甲基氮杂环丁烷)；
(iii)抗炎药，例如非甾体抗炎药；
(iv)二氢叶酸还原酶抑制剂/抗叶酸剂，例如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、溴莫普林、四氧普林、艾拉普林(iclaprim)、培美曲塞、雷替曲塞(ralitrexed)和普拉曲沙；和
(v)免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、匹美莫司、血管紧张素II抑制剂(例如缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦)和ACE抑制剂，例如含巯基的药剂(例如卡托普利、佐芬普利)、含二羧酸盐的药剂(例如依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、佐芬普利、群多普利)、含磷酸盐的药剂(例如福辛普利)、酪激肽(casokinin)、乳激肽(lactokinin)和乳三肽(lactotripeptide)。
(vi)抗纤维化剂，例如：吡非尼酮、尼达尼布、抗IL-13单克隆抗体(例如曲罗芦单抗(Tralokinumab)、QAX576、来瑞组单抗(Lebrikizumab))、辛妥珠单抗(simtuzumab)、FG-3019、溶血磷脂酸受体拮抗剂(例如BMS-986020、AM966)、LOXL2抑制剂、BET布罗莫结构域抑制剂(例如JQ1)、HDAC抑制剂(例如伏立诺他)、凝血酶抑制剂(例如达比加群酯)、因子Xa抑制剂(例如阿哌沙班、利伐沙班)、15PGDH抑制剂、抗αvβ6单克隆抗体(例如BG00011)、抗CTGF单克隆抗体(FG-3019)、PAR1抑制剂、Nox4抑制剂和PAI-1抑制剂。
(vii)CNS疗法，例如：左旋多巴、多巴胺激动剂、阿扑吗啡、谷氨酸盐拮抗剂、抗胆碱能药、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂、利鲁唑(Rilutek)、四苯喹嗪(Xenazine)、氟哌啶醇(Haldol)、氯丙嗪、利培酮(Risperdal)、奎硫平(Seroquel)、金刚烷胺、左乙拉西坦(Keppra)、氯硝西泮(Klonopin)、多奈哌齐(Aricept)、加兰他敏(Razadyne)、卡巴拉汀(Exelon)、美金刚(Ebixa、Axura)、阿杜那单抗(Aducanumab)、奥美珠单抗(Ocrelizumab)、干扰素β-1a(Avonex、Rebif)、聚乙二醇干扰素β-1a(Plegridy)、特立氟胺(Aubagio)、芬戈莫德(Gilenya)、米托蒽醌(Novantrone)、富马酸二甲酯(Tecfidera)、那他珠单抗(Tysabri)。
除了本发明的化合物之外，用于治疗癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、癌、白血病和中枢神经系统病症的治疗方法或化合物还可以包括常规手术或放疗或化疗。这种化疗可以包括一种或多种下列类别的抗肿瘤剂：
(i)抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、尿嘧啶氮芥、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥、白消安、替莫唑胺、亚硝基脲、异环磷酰胺、美法仑、哌泊溴烷、三亚乙基-三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophoporamine)、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星(stroptozocin)和达卡巴嗪)；抗代谢药(例如吉西他滨和抗叶酸剂如氟嘧啶(如5氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、培美曲塞、胞嘧啶阿拉伯醣苷、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸盐、喷司他丁、吉西他滨和羟基脲)；抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和泰索帝，以及多激酶抑制剂)；蛋白酶体抑制剂，例如卡非佐米和硼替佐米；干扰素疗法；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、米托蒽醌和喜树碱)；博莱霉素(bleomcin)、放线菌素、柔红霉素、多柔比星、表阿霉素、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇(TaxolTM)、白蛋白结合型紫杉醇(nabpaclitaxel)、多西他赛、光神霉素、脱氧助间型霉素(deoxyco-formycin)、丝裂霉素-C、左旋门冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷；
(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5*-还原酶抑制剂，例如非那雄胺；和诺维本(navelbene)、CPT-ll、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬(reloxafme)、环磷酰胺、异环磷酰胺和曲洛昔芬(droloxafine)；
(iii)抗侵袭剂，例如达沙替尼和博舒替尼(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂、尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂或乙酰肝素酶抗体；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如，这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体，例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗，酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼、埃罗替尼、6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼)和共刺激分子(如CTLA-4、4-lBB和PD-l)的抗体，或细胞因子(IL-10、TGF-β)的抗体；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；细胞凋亡蛋白调节剂的调节剂(例如Bcl-2抑制剂)；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，如法呢基转移酶抑制剂，例如索拉非尼、替吡法尼和洛那法尼)、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体、激酶抑制剂；极光激酶抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如CDK2和/或CDK4抑制剂；和CCR2、CCR4或CCR6调节剂；
(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)；沙利度胺；来那度胺；和例如，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如万德他尼、瓦他拉尼、舒尼替尼、阿西替尼和帕唑帕尼；
(vi)基因疗法途径，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的途径；
(vii)免疫疗法途径，包括例如抗体疗法，如阿仑单抗、利妥昔单抗、替伊莫单抗和奥法木单抗；干扰素，例如干扰素α；白细胞介素，例如IL-2(阿地白介素)；白细胞介素抑制剂，例如IRAK4抑制剂；癌症疫苗，包括预防和治疗疫苗，例如HPV疫苗，例如加德西、希瑞适、Oncophage和Sipuleucel-T(Provenge)；gp100；基于树突细胞的疫苗(如Ad.p53 DC)；和toll样受体调节剂，例如TLR-7或TLR-9激动剂；和
(viii)细胞毒性剂，例如氟达拉滨(fludara)、克拉屈滨、喷司他丁(NipentTM)；
(ix)类固醇，如皮质类固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，例如阿氯米松、二丙酸阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、倍他米松戊酸酯、布地奈德、氯倍他松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他索、氯泼尼醇、可的松、醋酸可的松、可的伐唑、脱氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞米松异烟酸酯、二氟可妥龙、氟氯洛龙、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可丁丁酯、氟可的松、氟可妥龙、氟可妥龙己酸酯、氟可妥龙新戊酸酯、氟米龙、氟泼尼定、醋酸氟泼尼龙、氟氢缩松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋酸丙酸氢化可的松、丙酸丁酸氢化可的松、氢化可的松戊酸酯、艾可米松、醋酸丁酸艾可米松、甲泼尼松、甲基强的松龙、莫米松、帕拉米松、莫米松糠酸盐一水合物、泼尼卡松、泼尼松龙、泼尼松、替可的松、替可的松新戊酸酯、曲安奈德、醋酸曲安奈德、曲安奈德醇和它们各自的药学上可接受的衍生物。可以使用类固醇的组合，例如本段中提到的两种或多种类固醇的组合；
(x)靶向疗法，例如PI3Kd抑制剂，例如艾代拉利司和哌立福新；PD-1、PD-L1、PD-L2和CTL4-A调节剂、抗体和疫苗；其他IDO抑制剂(如吲哚美辛(indoximod))；抗PD-1单克隆抗体(如MK-3475和纳武利尤单抗)；抗PD-L1单克隆抗体(如MEDI-4736和RG-7446)；抗PD-L2单克隆抗体；和抗CTLA-4抗体(如伊匹单抗)；
(xii)嵌合抗原受体、抗癌疫苗和精氨酸酶抑制剂。
这种联合治疗可以通过同时、依次或分别施用治疗的各个组分来实现。这种组合产品使用上文所述治疗有效剂量范围内的本发明化合物和其批准剂量范围内的其它药物活性剂。
本发明的化合物可以以单一晶体形式或晶体形式的混合物存在，或者它们可以是无定形的。因此，用于药物用途的本发明化合物可以作为结晶或无定形产品施用。它们可以通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法获得，例如，为固体塞、粉末或薄膜。微波或射频干燥可用于此目的。
对于本发明的上述化合物，施用剂量当然将随所用化合物、施用方式、所需治疗和所指病症而变化。例如，如果本发明的化合物口服施用，那么本发明的化合物的日剂量可以在0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以单独使用，但通常以药物组合物的形式施用，其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合。选择和制备合适药物制剂的常规方法描述于，例如，"Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Designs",M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988。
根据本发明化合物的施用方式，用于施用本发明化合物的药物组合物将优选包含0.05至99％w(重量百分比)的本发明化合物，更优选0.05至80％w的本发明化合物，还更优选0.10至70％w的本发明化合物，甚至更优选0.10至50％w的本发明化合物，所有重量百分比均基于总组合物。
所述药物组合物可以以例如乳膏、凝胶、洗剂、溶液、混悬液的形式局部施用(例如施用到皮肤上)，或者全身施用，例如以片剂、胶囊、糖浆、粉剂或颗粒的形式口服施用；或以注射用无菌溶液、混悬液或乳剂的形式肠胃外施用(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)；以栓剂的形式直肠施用；或者以气雾剂的形式吸入。
对于口服施用，本发明的化合物可以与佐剂或载体混合，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，则可以将如上所述制备的片芯用浓缩糖溶液包衣，该浓缩糖溶液可以含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石粉和二氧化钛。或者，片剂可以用溶解在易挥发有机溶剂中的合适聚合物包衣。
为了制备软明胶胶囊，本发明的化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有使用上述用于片剂的赋形剂制备的化合物颗粒。此外，本发明化合物的液体或半固体制剂可以填充到硬明胶胶囊中。用于口服应用的液体制剂可以是糖浆或混悬液的形式，例如含有本发明化合物的溶液，余量为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这种液体制剂可以含有着色剂、调味剂、甜味剂(如糖精)、防腐剂和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
对于静脉内(肠胃外)施用，本发明的化合物可以作为无菌水溶液或油性溶液施用。
根据众所周知的医学原理，本发明化合物用于治疗目的的剂量大小自然会根据病况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。
本发明化合物的剂量水平、给药频率和治疗持续时间预计会根据制剂和临床适应症、年龄和患者的共病医学状况而不同。
在本说明书的整个描述和权利要求中，词语“包括”和“包含”及其变体意味着“包括但不限于”，并且它们不旨在(并且不)排除其他部分、添加剂、成分、整体或步骤。在本说明书的整个描述和权利要求中，除非上下文另有要求，否则单数包括复数。特别地，在使用不定冠词的情况下，说明书应被理解为考虑复数和单数，除非上下文另有要求。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整体、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文描述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征，和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤，可以以任何组合进行组合，除了其中至少一些这样的特征和/或步骤相互排斥的组合。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明延伸到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任何新颖的一个或任何新颖的组合，或者延伸到如此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的一个或任何新颖的组合。
读者的注意力被引向与本申请相关的本说明书同时提交或先于本说明书提交的所有论文和文献，这些论文和文献与本说明书一起向公众公开，并且所有这些论文和文献的内容通过引用并入本文。
实施例
本文使用的下列术语具有给定的含义：“Boc”是指叔丁氧基羰基；“Cbz”是指羧苄基；“dba”是指二亚苄基丙酮；“DCM”是指二氯甲烷；“DIPEA”是指N,N-二异丙基乙胺；“DMA”是指二甲基乙酰胺；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“dppf”是指1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“EtOH”是指乙醇；“Et2O”是指乙醚；“IPA”指异丙醇；“LiHMDS”是指双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；“mCPBA”是指间氯过氧苯甲酸；“MeCN”是指乙腈；“MeOH”是指甲醇；“min”是指分钟；“NMR”是指核磁共振；“PhMe”是指甲苯；“pTsOH”是指对甲苯磺酸；“py”是指吡啶；“r.t.”指室温；“SCX”是指强阳离子交换；“T3P”是指丙基膦酸酐；“Tf2O”是指三氟甲磺酸酐；“THF”是指四氢呋喃；“THP”是指2-四氢吡喃基；“(UP)LC-MS”是指(超高效)液相色谱/质谱。
除非另有说明，否则溶剂、试剂和原料从商业供应商处购买并按收到时使用。除非另有说明，否则所有反应均在室温下进行。通过LCMS UV使用Waters Acquity SQ检测器2(ACQ-SQD2#LCA081)对化合物进行了鉴定和纯度确认。二极管阵列检测器波长为254nM，MS处于正负电喷雾模式(m/z:150-800)。将2μL等分试样依次注射到保持在40℃的保护柱(0.2μm x 2mm过滤器)和UPLC柱(C18，50x 2.1mm，<2μm)上。根据下表1中列出的梯度，用由A(0.1％(v/v)甲酸的水溶液)和B(0.1％(v/v)甲酸的乙腈溶液)组成的流动相体系以0.6mL/min的流速洗脱样品。保留时间RT以分钟计。当在整个实验章节中描述时，也使用以下方法，梯度在表1中详细说明。方法3利用配备有二元泵和二极管阵列检测器(采集波长214和254nm)的Shimadzu 2020系列光谱仪，MS处于正负电喷雾模式(m/z:100-900)。将2μL等分试样注射到保持在35℃的Agilent Poroshell120EC-C18柱(2.7μm，4.6×50mm)上，并使用由以下物质组成的流动相以1.0ml/min洗脱：A：0.05％甲酸的水溶液(v/v)，B：0.05％甲酸的ACN溶液(v/v)。方法4利用配备有二元泵和二极管阵列检测器(采集波长214和254nm)的Agilent Technologies 1290系列光谱仪，MS处于正电喷雾模式(m/z:70-1000)。将2μL等分试样注射到保持在40℃的Agilent Eclipse Plus RRHD C18(1.8μm,3.0×50mm)柱上，并使用由以下物质组成的流动相以0.8ml/min洗脱：A：0.05％甲酸的水溶液(v/v)，B：0.05％甲酸的ACN溶液(v/v)。
表1
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NMR也用于表征最终化合物。NMR光谱在具有5mm BBFO探针的Bruker AVIII400Nanobay上获得。任选地，测量硅胶薄层色谱(TLC)板上的化合物Rf值。
通过硅胶快速柱色谱或制备型LCMS进行化合物纯化。使用Waters 3100质谱检测器以正负电喷雾模式(m/z:150-800)并使用Waters 2489UV/Vis检测器进行LCMS纯化。根据下表2中列出的梯度，在XBridgeTM prep C18 5μM OBD 19×100mm柱上，用由A(0.1％(v/v)甲酸的水溶液)和B(0.1％(v/v)甲酸的乙腈溶液)组成的流动相体系以20mL/min的流速洗脱样品。
表2
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一般反应方案
本发明的某些化合物可以使用以下一般反应方案来制备。本发明的某些化合物可以根据或类似于下述合成实施例来制备。
方案1
式(I)描述的化合物可以根据方案1制备。在步骤A中，化合物1(其中X代表合适的离去基团，如卤素或磺酸酯)可以与合适的亲核试剂HZ1R1进行亲核取代反应。然后可以在步骤C中使用交叉偶联反应，例如Suzuki反应，用合适的R4硼酸或R4的酯引入R4。可以在步骤C中通过在碱性或酸性条件下用合适的HZ2R2试剂亲核取代氯化物来引入Z2R2。可能需要也可能不需要步骤D，该步骤代表从R4、Z1R1和Z2R2基团上存在的反应性原子中除去保护基团的去保护步骤。
或者，如方案2中所述，可以在亲核取代步骤(A和B)之前引入R4，得到化合物5。通过步骤A和B，以类似于方案1的方式从该化合物5制备化合物4，随后根据需要进行去保护步骤C。
方案2
某些实施例根据方案3从市售化合物7开始制备。需要步骤D作为最终步骤来除去中间体12中引入的甲氧基甲基保护基团以及Z1R1取代基上存在的任何酸不稳定保护基团。
方案3
中间体12-2-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
步骤A，3-(甲氧基甲氧基)萘：在0℃下，向4-溴萘-2-醇(3g，13.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.03mL，40.35mmol)在DCM(30mL)中的悬浮液中加入氯甲基甲醚(1.53mL，20.17mmol)。将所得混合物搅拌30min。然后用蒸馏水稀释反应物，用DCM萃取(x2)，合并有机物并用盐水洗涤(x2)，用Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发滤液，得到略带红色/粉红色的油状物。通过快速柱色谱纯化，用0-60％ EtOAc的石油醚(pet.ether)溶液洗脱(40g SiO2，干负载有DCM)。将所需级分合并并真空蒸发，得到粉红色油状物，经分析为1-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘(3.2g，11.9mmol，89％产率)。
UPLC-MS(ES+,短酸性):2.06min,m/z 266.9,268.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.19-8.15(1H,m),7.77-7.73(1H,m),7.60(1H,d,J＝2.4Hz),7.53-7.46(2H,m),7.42-7.40(1H,m),5.31(2H,s),3.55(3H,s).
步骤B，2-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷：向1-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘(5.2g,19.4mmol)、双(频哪醇基)二硼(9.9g,38.9mmol)和乙酸钾(6.7g,68mmol)在甲苯(50mL)中的氮气吹扫的悬浮液中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.4g,1.9mmol)。将混合物在110℃下搅拌2.5小时。然后用硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc洗涤，真空蒸发滤液，得到黑色油状物。将其溶解在蒸馏水和EtOAc中，用EtOAc萃取水相(x2)，用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到黑色油状物。通过快速柱色谱(40g SiO2，干负载有DCM)纯化，用0-20％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，合并所需级分，真空蒸发，得到蜡状无色残余物。经分析为2-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(6g,98％产率)。
UPLC-MS(ES+,短酸性):2.16min,m/z 315[M+H]+
1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ/ppm:8.56-8.59(1H,d,J＝7.1Hz),7.86-7.89(1H,d,J＝7.1Hz),7.63-7.65(1H,d,J＝2.4Hz),7.58-7.60(1H,d,J＝2.4Hz),7.40-7.50(2H,m),5.31(2H,s),3.55(3H,s),1.2(s,12H).
中间体11-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲醇
步骤A，2-(3-氯丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸O1-叔丁基O2-甲酯：在-78℃下，将1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(43.6mL,43.6mmol)的THF溶液加入到N-boc-脯氨酸甲酯(10g,43.6mmol)的THF(100mL)溶液中。然后，将混合物在该温度下搅拌30min。加入3-氯丙基碘(5.6mL,52.3mmol)，使反应混合物逐渐升温至0℃。在冰浴TLC(3:1石油醚:EtOAc)中2小时后显示原料完全消耗(用I2 vis.)。用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应混合物，在乙酸乙酯层(100mL)和水层(50mL)之间分配。分离有机层。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层，合并有机萃取物，用饱和盐水溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到淡黄色油状物，经分析为2-(3-氯丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸O1-叔丁基O2-甲酯(13g，42.5mmol，97％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:3.50-3.62(4H,m),3.35-3.45(2H,m),3.19-3.23(1H,m),2.11-2.20m,1H),1.50-2.05(m,6H),1.25-1.29(9H,d).
步骤B，2-(3-氯丙基)吡咯烷-1-鎓-2-羧酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸盐：将三氟乙酸(10mL,130.2mmol)加入到2-(3-氯丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸O1-叔丁基O2-甲酯(13g,42.5mmol)的DCM(22mL)溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在减压下除去所有挥发物，将深色油状物重新溶解在DCM中，并再次蒸发除去TFA。所得深色油状物经分析为2-(3-氯丙基)吡咯烷-1-鎓-2-羧酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸盐(19g，59.4mmol，140％产率)。NMR表明产物是TFA盐，含有大约1当量的TFA残余物，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:10.20-10.45(1H,bs),7.70-8-02(1H,bs),3.91(s,3H),3.45-3.70(m,4H),2.45-2.55(1H,m),2.26-2.31(1H,m),2.15-2.25(3H,m),1.95-2.04(2H,m),1.55-1.65(1H,m).
步骤C，1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-羧酸甲酯：将碳酸钾(27g，195.4mmol)加入到碘化钾(1g，6.02mmol)和2-(3-氯丙基)吡咯烷-1-鎓-2-羧酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸盐(13.5g,42.2mmol)在甲醇(200mL)中的混合物中。将混合物在35℃下搅拌90分钟，然后减压浓缩。然后将反应混合物在DCM层(150mL)和水层(150mL)之间分配。分离有机层。用DCM(100mL)萃取水层。合并有机萃取物，用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-羧酸甲酯(6.5g，38.4mmol，91％产率)，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:3.73(3H,s),3.12-3.20(2H,m),2.62-2.70(2H,m),2.25-2.31(2H,m),1.78-1.85(4H,m),1.62-1.74(2H,m).
步骤D，1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲醇：在0℃下，在N2气氛下，将1M氢化锂铝(19.5mL,19.5mmol)的THF溶液滴加到1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-羧酸甲酯(1.1g,6.5mmol)的THF(10mL)溶液中。让混合物在该温度下搅拌30min。保持0℃的温度、惰性气氛并使用剧烈搅拌，通过滴加水(0.7mL)然后滴加15％的NaOH水溶液(0.7ml)然后加入更多的水(2ml)来淬灭反应。将混合物搅拌并升温至室温，直到沉淀的盐分散成自由移动的悬浮液，然后过滤，用THF(2×10mL)洗涤滤饼。收集滤液并在减压下浓缩，得到1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲醇(1.0g，7.1mmol，100％产率)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:3.75-3.79(1H,m),3.30(2H,s),2.98-3.03(2H,m),2.59-2.65(2H,m),1.51-1.92(8H,m).
中间体13–外消旋-[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲醇
步骤A：6-亚甲基-3-氧代-1,2,5,7-四氢吡咯嗪-8-羧酸乙酯。在-40℃下，将LiHMDS(1.34L,1.34mol,2.1当量)滴加到5-氧代-2-吡咯烷羧酸乙酯(100g,637mmol,1.0当量)和3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(239g,1.91mol,3.0当量)在THF(2000mL)中的溶液中。让混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物冷却至-60℃并用2M HCl调节至pH 7，倒入水(10L)中，用EtOAc(2L×3)萃取，用盐水(5L)洗涤，并用Na2SO4干燥。将过滤的混合物浓缩并通过硅胶柱(5:1石油醚/EtOAc至3:1石油醚/EtOAc)纯化，得到6-亚甲基-3-氧代-1,2,5,7-四氢吡咯嗪-8-羧酸乙酯(40g，30％产率)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:5.01-5.06(2H,d),4.16-4.30(3H,m),3.69-3.73(1H,d),3.02-3.06(1H,d),2.30-2.75(4H,m),2.07-2.16(1H,m),1.23-1.27(3H,t).
步骤B：3,6-二氧代-1,2,5,7-四氢吡咯嗪-8-羧酸乙酯。在-78℃下，将O2鼓泡通过6-亚甲基-3-氧代-1,2,5,7-四氢吡咯嗪-8-羧酸乙酯(115.1g，550mmol，1.0当量)在DCM(1L)和MeOH(100mL)中的溶液30分钟。然后在-78℃搅拌下将臭氧鼓泡通过溶液，直到溶液变成蓝色。然后在相同温度下再将O2鼓泡通过溶液30min。在-78℃下加入二甲基硫醚(68.35g,1.1mol,2.0当量)，使溶液达到室温并搅拌过夜。将混合物浓缩并通过硅胶柱(5:1石油醚/EtOAc至3:1石油醚/EtOAc)纯化，得到3,6-二氧代-1,2,5,7-四氢吡咯嗪-8-羧酸乙酯(108g，93％产率)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:4.20-4.24(2H,q),4.08-4.14(1H,d),3.52-3.56(1H,d),2.95-3.00(2H,m),2.81-2.86(1H,m),2.39-2.48(2H,m),2.19-2.24(1H,m),1.26-1.29(3H,t).
步骤C：外消旋-(2S,8S)-2-羟基-5-氧代-2,3,6,7-四氢-1H-吡咯嗪-8-羧酸乙酯。在0℃下，将NaBH4(5.81g,153mmol,0.3当量)加入到3,6-二氧代-1,2,5,7-四氢吡咯嗪-8-羧酸乙酯(108g,512mmol,1.0当量)的乙醇(550mL)溶液中，并搅拌10min。向混合物中加入NH4Cl水溶液(50mL)，然后在0℃下再搅拌20min。真空浓缩混合物，粗产物通过硅胶柱(30:1DCM/MeOH)纯化，得到呈黄色油状物的外消旋-(2S,8S)-2-羟基-5-氧代-2,3,6,7-四氢-1H-吡咯嗪-8-羧酸乙酯和立体异构体的表观混合物(88g，81％产率)。
LC-MS(ES+,方法4):0.40min,214.10[M+H]+.
步骤D：外消旋-(2R,8S)-2-氟-5-氧代-2,3,6,7-四氢-1H-吡咯嗪-8-羧酸乙酯。在-78℃下，将DAST(99.8g,619mmol,1.5当量)滴加到外消旋-(2S,8S)-2-羟基-5-氧代-2,3,6,7-四氢-1H-吡咯嗪-8-羧酸乙酯(88g,413mmol,1.0当量)的DCM(1.5L)溶液中，并在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，然后加入MeOH(60mL)并用盐水(2000mL)稀释。分离各相，用Na2SO4干燥有机物，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱(8:1至5:1石油醚/EtOAc)纯化，得到外消旋-(2R,8S)-2-氟-5-氧代-2,3,6,7-四氢-1H-吡咯嗪-8-羧酸乙酯，为黄色油状物(42g，47％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:5.21-5.36(1H,d),4.20-4.47(3H,m),3.19-3.41(1H,dd),2.10-2.60(6H,m),1.24-1.28(3H,t).
步骤E：外消旋-(6R,8S)-6-氟-8-(羟甲基)-2,5,6,7-四氢-1H-吡咯嗪-3-酮。在0℃下，将LiBH4(81mL,163mmol,1.0当量)滴加到(2R,8S)-2-氟-5-氧代-2,3,6,7-四氢-1H-吡咯嗪-8-羧酸乙酯(35g,163mmol,1.0当量)在THF(350mL)的溶液中，并在室温下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，然后加入NH4Cl水溶液(100mL)并在0℃下搅拌30min，浓缩混合物，通过硅胶柱(30:1DCM/MeOH)纯化粗产物，得到外消旋-(6R,8S)-6-氟-8-(羟甲基)-2,5,6,7-四氢-1H-吡咯嗪-3-酮(28g，99％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:5.21-5.35(1H,d),4.05-4.16(1H,m),3.51-3.55(1H,d),3.42-3.46(1H,d)2.52-3.11(3H,m),1.94-2.41(5H,m).
步骤F：外消旋-[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲醇。在0℃下，将BH3.DMS(10M,75.1mL,751mmol,5.0当量)滴加到外消旋-(6R,8S)-6-氟-8-(羟甲基)-2,5,6,7-四氢-1H-吡咯嗪-3-酮(26g,150mmol,1.0当量)在THF(1300mL)的溶液中，并在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，加入MeOH(300mL)，并在0℃下继续搅拌1小时。将混合物浓缩，将粗产物溶解在MeOH(300mL)中，并在50℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，得到(21g，87.9％产率)外消旋-[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲醇，即中间体21，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:5.11-525(1H,d),2.80-3.31(6H,m),1.74-2.11(6H,m).
中间体14 4-[7-溴-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷和中间体15 4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷
步骤A，4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷：在0℃下，向7-溴-2,4-二氯-8-甲基喹唑啉(200mg，0.69mmol)和[1,4]-氧杂氮杂环庚烷(139mg，1.37mmol)在DCM(7mL)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.6mL，3.43mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物干燥上样到二氧化硅上，粗产物通过柱色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱。真空浓缩所需级分，得到4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(206mg，0.58mmol，84％产率)，为白色固体。
UPLC-MS(ES+,短酸性):2.22min,m/z 358.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),4.04-4.00(m,4H),3.88-3.86(m,2H),3.72-3.69(m,2H),2.62(s,3H),2.07-2.01(m,2H).
步骤B，4-[7-溴-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷：在0℃和氮气下，将60％分散在矿物油中的氢化钠(69mg，1.73mmol)加入到无水THF(6mL)中的1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲醇(163mg，1.16mmol)中，并将反应物在0℃下搅拌30分钟。加入4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(206mg，0.58mmol)，密封小瓶。将反应物加热至60℃并搅拌过夜。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取反应物。用NaHCO3洗涤有机物，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到4-[7-溴-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(245mg，0.53mmol，92％产率)，为粉红色固体。
UPLC-MS(ES+,短酸性):1.38min,m/z 463.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝9,1Hz,1H),4.04(s,2H),3.99-3.96(m,4H),3.87-3.85(m,2H),3.71(t,J＝5.3Hz,2H),2.96-2.91(m,2H),2.61(s,3H),2.57 -2.54(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.93-1.70(m,7H),1.60-1.53(m,2H).
步骤C，15 4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。向4-[7-溴-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(500mg,1.08mmol)、双(频哪醇基)二硼(550.37mg,2.17mmol)和乙酸钾(372mg,3.79mmol)在甲苯(12mL)中的脱气悬浮液中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯II(79.29mg,0.11mmol)。混合物在110℃下搅拌2小时，然后在EtOAc中稀释并过滤。真空蒸发滤液，得到橙色油状物。产物通过快速柱色谱(KP Amino D 11g)纯化，用0-100％ EtOAc的石油醚溶液洗脱。将所需的级分合并并真空浓缩，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷，为粗的棕色油状物，无需进一步纯化即可使用(380mg，69％)。
UPLC-MS(ES+,短酸性):1.63min,m/z 509.3[M+H]+
中间体16
7-溴-2,4-二氯-8-氟-喹唑啉
步骤A，2-氨基-4-溴-3-氟-苯甲酰胺。向2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(7g，29.9mmol)在DMF(70mL)中的溶液中加入DIEA(38.6g，299.1mmol)和HATU(22.7g，59.824mmol)、NH4Cl(9.5g，179.472mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。混合物用MTBE(1000mL)稀释，用1M HCl(500mL)和盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，然后用DCM研磨，得到2-氨基-4-溴-3-氟-苯甲酰胺(5g，70％)，为淡红色固体。
UPLC-MS(ES+,方法4):1.2min,m/z 233.0和235.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.91(bs.1H),7.37–7.35(m,2H),6.78–6.74(m,3H).
步骤B，7-溴-8-氟-喹唑啉-2,4-二醇。在0℃下，向2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酰胺(9g，38.6mmol)在DMF(150mL)中的溶液中加入NaH(3.86g，96mmol，在油中60％)，并在0℃下搅拌30min。加入CDI(15.6g，96.5mmol)并将混合物在60℃下搅拌30min。用水淬灭混合物，用1M HCl将pH调节至2，过滤并用水洗涤，得到7-溴-8-氟-喹唑啉-2,4-二醇(11.5g)，为淡黄色固体。
UPLC-MS(ES+,方法4):1.0min,m/z 256.9和259.0[M-H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:11.51–11.46(m,2H),7.64–7.61(m,1H),7.44–7.41(m,1H).
步骤C，7-溴-2,4-二氯-8-氟-喹唑啉。将7-溴-8-氟-喹唑啉-2,4-二醇(200mg，0.77mmol)、DIEA(499mg，3.86mmol)和POCl3(2.1g，13.9mmol)的混合物在100℃下搅拌0.5小时。真空浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(10ml)稀释。用DCM(5ml)萃取水层，用盐水(2×10ml)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗7-溴-2,4-二氯-8-氟-喹唑啉(188mg，82％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.65–7.62(m,1H),7.46–7.42(m,1H).
实施例化合物
实施例1
4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基 甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-7-基]萘-2-醇
步骤A，3-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：将3-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液加入到1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲醇(45mg，0.32mmol)中。在微波辐射下将反应物加热至140℃保持2小时。将混合物稀释到EtOAc和水中，分离各层。用水(x3)、NH4Cl(x2)和盐水(x3)洗涤有机层，并干燥(Na2SO4)。将溶液真空浓缩，得到定量产率的3-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，为棕色油状物。
UPLC-MS(ES+,短酸性):2.36min,m/z 469.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:7.54-7.48(m,2H),4.38-4.28(m,2H),3.68-3.47(m,2H),3.11-2.97(m.1H),2.75(s,3H),2.53 -1.41(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.02(s,9H)
步骤B，3-[2-氯-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：将搅拌的3-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(145.03mg，0.3100mmol)、2-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(107mg，0.34mmol)和碳酸铯(202mg，0.62mmol)在1,4-二恶烷(3mL)和水(0.5mL)中的溶液用N2脱气10分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28mg，0.0300mmol)，并将反应物在100℃下搅拌过夜。将反应物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。通过快速柱色谱(12g SiO2，0-40％ EtOAc的石油醚溶液)纯化产物。真空浓缩所需级分，得到3-[2-氯-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(116mg，0.20mmol，65％产率)，为无色油状物。
UPLC-MS(ES+,短酸性):2.43min,m/z 576.3[M+H]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm 7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.25-7.24(m,1H),7.10(d,J＝2.6Hz,1H),5.36-5.32(m,2H),4.48-4.43(m,2H),3.56(s,3H),2.38(s,3H),2.01-1.85(m,4H),1.52(s,9H),1.32-1.24(m,4H).
步骤C，3-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯：在0℃下，向搅拌的1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲醇(23mg，0.16mmol)的THF(1mL)溶液中加入氢化钠(60％分散在矿物油中)(10mg，0.26mmol)。溶液在0℃下搅拌30min。移开冰浴，加入3-[2-氯-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)。将小瓶密封并加热至60℃保持4小时。将反应物冷却至室温，真空浓缩，然后在EtOAc和水之间分配。分离各层，用水(x3)洗涤有机层。将有机物通过相分离器并真空浓缩，得到3-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(60mg，0.09mmol，100％产率)，为橙色固体。
UPLC-MS(ES+,短酸性):1.95min,m/z 680.8[M+H]+(84％)
步骤D，4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-7-基]萘-2-醇：在0℃下，将三乙基硅烷(0.11mL，0.69mmol)加入到3-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(47mg，0.07mmol)在DCM(0.7mL)中的溶液中。加入三氟乙酸(1mL,13.75mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩并干燥上样到硅藻土上。通过反相色谱(4g C-18硅胶，15-100％ MeCN的水溶液)纯化产物，将所需的级分真空浓缩。通过SCX(1g柱)进一步纯化产物，用MeOH(2倍体积)洗脱，随后用1M NH3的MeOH溶液(3倍体积)洗脱，得到4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-7-基]萘-2-醇(14mg，0.026mmol，38％产率)，为白色固体。
UPLC-MS(ES+,长酸性):2.48min,m/z 536.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.89(s,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.19-7.17(m,2H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),4.24(t,J＝10.0Hz,2H),4.05(s,2H),3.50(s,2H),3.43(q,J＝6.3Hz,2H),2.94(dq,J＝5.3,5.1Hz,2H),2.17(s,3H),1.96-1.89(m,3H),1.85-1.72(m,6H),1.70-1.64(m,2H),1.62-1.54(m,3H).
实施例2
4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]萘-2-醇
步骤A，4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷：在0℃下，向7-溴-2,4-二氯-8-甲基喹唑啉(200mg，0.69mmol)和[1,4]-氧杂氮杂环庚烷(139mg，1.37mmol)在DCM(7mL)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(0.6mL，3.43mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物干燥上样到二氧化硅上，粗产物通过柱色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱。真空浓缩所需级分，得到4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(206mg，0.58mmol，84％产率)，为白色固体。
UPLC-MS(ES+,短酸性):2.22min,m/z 358.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),4.04-4.00(m,4H),3.88-3.86(m,2H),3.72-3.69(m,2H),2.62(s,3H),2.07-2.01(m,2H).
步骤B，4-[7-溴-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷：在0℃和氮气下，将60％分散在矿物油中的氢化钠(69mg，1.73mmol)加入到无水THF(6mL)中的1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲醇(163mg，1.16mmol)中，并将反应物在0℃下搅拌30分钟。加入4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(206mg，0.58mmol)，密封小瓶。将反应物加热至60℃并搅拌过夜。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取反应物。用NaHCO3洗涤有机物，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到4-[7-溴-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(245mg，0.53mmol，92％产率)，为粉红色固体。
UPLC-MS(ES+,短酸性):1.38min,m/z 463.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝9,1Hz,1H),4.04(s,2H),3.99-3.96(m,4H),3.87-3.85(m,2H),3.71(t,J＝5.3Hz,2H),2.96-2.91(m,2H),2.61(s,3H),2.57 -2.54(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.93-1.70(m,7H),1.60-1.53(m,2H).
步骤C，4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷：将4-[7-溴-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(245mg，0.53mmol)、Cs2CO3(519mg，1.59mmol)和2-(3-(2-甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(200mg，0.64mmol)在1,4-二恶烷(3mL)和水(1mL)中的溶液在微波小瓶中脱气30分钟。加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯II(78mg，0.11mmol)，并将反应物在95℃下搅拌过夜。真空浓缩混合物，粗产物通过柱色谱纯化，用70％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，然后用0-12％1N NH3MeOH的DCM溶液洗脱。真空浓缩所需级分，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(181mg，0.32mmol，60％产率)，为棕色油状物。
UPLC-MS(ES+,短酸性):1.49min,m/z 569.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(s,1H),5.39-5.35(m,2H),4.10(br s,2H),3.86-3.80(m,2H),3.72-3.70(m,2H),3.66-3.62(m,2H),3.46(s,3H),2.99-2.94(m,2H),2.60-2.56(m,2H),2.21(s,3H),1.97-1.89(m,2H),1.83-1.57(m,18H).
步骤D，4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]萘-2-醇：在0℃下，将三乙基硅烷(0.5mL，3.18mmol)和4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(181mg，0.32mmol)合并在DCM(3mL)中。加入三氟乙酸(2.4mL,31.83mmol)，并将反应物在25℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物。粗产物通过反相柱色谱纯化，用0-50％ MeCN的H2O溶液(含0.1％甲酸)洗脱。将所需级分溶解在最少量的MeOH中，并上样到SCX柱上。将MeOH(20ml)通过该柱，然后用1M NH3的MeOH溶液洗下产物，并真空浓缩，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]萘-2-醇(110mg，0.21mmol，66％产率)，为白色固体。
UPLC-MS(ES+,长酸性):2.85min,m/z 525.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.90(s,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.21-7.18(m,3H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(s,1H),4.07-4.04(m,6H),3.92-3.90(m,2H),3.77-3.74(m,2H),2.97-2.92(m,2H),2.58-2.56(m,1H),2.18(s,3H),2.12-2.06(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.85-1.73(m,4H),1.61-1.55(m,2H)(2H隐藏在溶剂峰下)。
实施例3
4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-硫代吗啉-喹唑啉-7-基]萘-2-醇
步骤A，4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)硫代吗啉：在0℃下，将硫代吗啉(0.14mL，1.37mmol)加入到搅拌的7-溴-2,4-二氯-8-甲基喹唑啉(200mg，0.69mmol)在DCM(7mL)中的溶液中，并将反应物在0℃下搅拌3h。将混合物干燥上样到二氧化硅上，产物通过快速柱色谱纯化，用0-80％ EtOAc的石油醚溶液洗脱。将所需级分合并，减压浓缩，得到4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)硫代吗啉(220mg，0.61mmol，89％产率)，为淡黄色固体。
UPLC-MS(ES+,短酸性):2.28min,m/z 360.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.75-7.67(m,2H),4.04-3.99(m,4H),2.87-2.83(m,4H),2.63(s,3H).
步骤B，4-[7-溴-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]硫代吗啉：在0℃下，将60％分散在矿物油中的氢化钠(74mg，1.84mmol)加入到搅拌的(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(173mg，1.23mmol)在无水THF(6mL)中的溶液中，并将反应物在0℃下搅拌30分钟。加入4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)硫代吗啉(220mg，0.61mmol)，将反应物加热至60℃并搅拌过夜。将反应物冷却至室温，真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(100mL)和水(100mL)的混合物中。收集有机相，水相用EtOAc(3×100mL)洗涤。用水(100mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤合并的有机物。用Na2SO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到4-[7-溴-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]硫代吗啉(275mg，0.59mmol，97％产率)，为柔软的琥珀色固体。
UPLC-MS(ES+,短酸性):1.55min,m/z 465.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),4.05(s,2H),3.93-3.88(m,4H),2.97-2.90(m,2H),2.86-2.80(m,4H),2.62(s,3H),1.94-1.69(m,7H),1.61-1.52(m,2H),0.89-0.71(m,2H).
步骤C，4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]硫代吗啉：将4-[7-溴-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]硫代吗啉(78mg，0.17mmol)、2-(3-(2-甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(79mg，0.25mmol)和Cs2CO3(110mg，0.34mmol)在1,4-二恶烷(1.3mL)和水(0.4mL)的混合物中的悬浮液用氮气脱气15分钟。加入[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(22mg，0.03mmol)，将反应物加热至95℃并搅拌2h。将反应物冷却至室温，真空除去溶剂。将残余物溶解在DCM中，并干燥上样到二氧化硅上。产物通过硅胶快速柱色谱纯化，用0-60％(20％1M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱。将所需的级分合并并真空浓缩，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]硫代吗啉(39mg，0.07mmol，41％产率)，为浅棕色固体。
UPLC-MS(ES+,短酸性):1.86min,m/z 571.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.13(d,J＝2.3Hz,1H),5.40-5.34(m,2H),4.20(br s,2H),4.03-3.94(m,4H),3.46-3.45(m,3H),3.21-2.95(br s,2H),2.93-2.84(m,4H),2.21(s,3H),2.10-1.54(m,9H),1.17(d,J＝13.5Hz,1H).
步骤D，4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-硫代吗啉-喹唑啉-7-基]萘-2-醇：在0℃下，将三乙基硅烷(0.11mL，0.69mmol)加入到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]硫代吗啉(39mg，0.07mmol)在DCM(0.7mL)中的溶液中。加入三氟乙酸(0.53mL，6.9mmol)，将反应物在室温下搅拌1h。将混合物干燥上样到二氧化硅上，并通过反相色谱纯化，用5-50％ MeCN(0.1％甲酸)的水溶液(0.1％甲酸)洗脱，含有产物的级分通过SCX分离(甲醇洗涤(x2)，然后用1M NH3的MeOH溶液(x2))。真空浓缩滤液，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-硫代吗啉-喹唑啉-7-基]萘-2-醇(34mg，0.06mmol，92％产率)，为黄色固体。
UPLC-MS(ES+,长酸性):3.31min,m/z 527.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.90(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.43-7.38(m,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.18-7.15(m,3H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),4.07(s,2H),4.00-3.93(m,4H),2.97-2.85(m,6H),2.19(s,3H),2.03-1.87(m,3H),1.86-1.69(m,5H),1.63-1.53(m,2H).
实施例4
4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(3-羟基-1-萘基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮
步骤A，4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮。在0℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.71mL，1.71mmol)滴加到搅拌的[1,4]-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(197.17mg，1.71mmol)在无水THF(18mL)中的溶液中，并在该温度下搅拌反应物30分钟。加入7-溴-2,4-二氯-8-甲基喹唑啉(500.mg,1.71mmol)，并在0℃下继续搅拌反应物3h。将反应物浓缩至干燥。将残余物再溶解在DCM中，并干燥上样到二氧化硅上。产物通过硅胶快速柱色谱(40g)纯化，用0-100％ EtOAc的石油醚溶液洗脱。浓缩所需级分至干燥，得到4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(357.4mg，0.96mmol，56.3％产率)，为粉末状白色固体。
UPLC-MS(ES+,短酸性):1.88min,m/z 372.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(dd,J＝9.0,0.6Hz,1H),4.16-4.11(m,2H),3.96-3.88(m,4H),3.03-2.98(m,2H),2.74(s,3H).
步骤B，4-[2-氯-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮。将4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(357.4mg，0.96mmol)、2-(3-(2-甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(363.56mg，1.16mmol)和碳酸钾(266.55mg，1.93mmol)在1,4-二恶烷(8.85mL)和水(0.89mL)的混合物中的悬浮液用氮气脱气10分钟。加入[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(125.7mg，0.19mmol)，将反应物加热至80℃，随后在该温度下搅拌1h45min。将反应物冷却至室温，添加二氧化硅用于干燥上样。产物通过硅胶快速柱色谱(40g)纯化，用30-85％ EtOAc的石油醚溶液洗脱。将所需级分合并，减压浓缩，得到4-[2-氯-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(148mg，0.31mmol，32.1％产率)，为半透明油状残余物。
UPLC-MS(ES+,短酸性):2.10min,m/z 478.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:8.00(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.21-7.17(m,2H),5.41-5.36(m,2H),4.21-4.16(m,2H),3.99-3.93(m,4H),3.46(s,3H),3.06-3.01(m,2H),2.34(s,3H).
步骤C，4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮。将4-[2-氯-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(148.mg，0.31mmol)、1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲醇(218.mg，1.55mmol)、碳酸铯(201.95mg，0.62mmol)和4,6-双(二苯基膦基)-10H-吩恶嗪(68.32mg，0.12mmol)在无水1,4-二恶烷(3mL)中的悬浮液用氮气脱气10分钟。加入乙酸钯(II)(13.9mg，0.06mmol)。将反应物加热至110℃并在此温度下搅拌3h。将反应物冷却至室温，添加二氧化硅用于干燥上样。产物通过硅胶快速柱色谱(40g)纯化，用25-100％ MeOH的DCM溶液洗脱。将所需级分合并，减压浓缩，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(53.5mg，0.0918mmol，29.65％产率)，为澄清半透明残余物。
UPLC-MS(ES+,短酸性):1.70min,m/z 583.3[M+H]+
步骤D，4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(3-羟基-1-萘基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮。将4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(53.5mg，0.09mmol)溶解于DCM(2mL)中，将反应物冷却至0℃。加入三乙基硅烷(0.15mL,0.92mmol)，然后缓慢加入三氟乙酸(0.21mL,2.75mmol)。将反应物在0度搅拌5分钟，然后将反应物升温至室温。将反应物在25℃下搅拌45min。向反应物中加入硅藻土，浓缩至干燥。将产物通过反相色谱(25g)纯化，用0-40％ MeCN(0.1％甲酸)的水溶液(0.1％甲酸)洗脱，含有产物的级分通过SCX分离(甲醇洗涤(x2)，然后用1M NH3的MeOH溶液(x2))。减压浓缩滤液，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(3-羟基-1-萘基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(11.8mg，0.02mmol，23.8％产率)，为淡黄色固体。
UPLC-MS(ES+,长酸性):3.11min,m/z 539.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.95(s,1H),7.85(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),4.20-4.14(m,2H),4.14-4.09(m,2H),3.98-3.91(m,4H),3.03-2.91(m,2H),2.29(s,3H),1.99-1.89(m,3H),1.89-1.68(m,6H),1.66-1.57(m,3H).
实施例5
4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(3-羟基-1-萘基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮
步骤A，4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮。在0℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.71mL，1.71mmol)滴加到搅拌的[1,4]-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(197.17mg，1.71mmol)在无水THF(18mL)中的溶液中，并在该温度下搅拌反应物30分钟。加入7-溴-2,4-二氯-8-甲基喹唑啉(500.mg,1.71mmol)，并在0℃下继续搅拌反应物3h。将反应物浓缩至干燥。将残余物再溶解在DCM中，并干燥上样到二氧化硅上。产物通过硅胶快速柱色谱(40g)纯化，用0-100％ EtOAc的石油醚溶液洗脱。浓缩所需级分至干燥，得到4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(273.8mg，0.7387mmol，43.1％产率)，为粉末状白色固体。
UPLC-MS(ES+,短酸性):1.93min,m/z 372.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(dd,J＝9.1,0.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.20.4.15(m,2H),4.00-3.94(m,2H),2.74(s,3H),2.06-1.99(m,2H).
步骤B，4-[2-氯-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮。将4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(673.6mg，1.82mmol)、2-(3-(2-甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(685.21mg，2.18mmol)和碳酸钾(502.38mg，3.63mmol)在1,4-二恶烷(16.7mL)和水(1.67mL)的混合物中的悬浮液用氮气脱气20分钟。加入[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(236.9mg，0.36mmol)，将反应物加热至80℃，随后在该温度下搅拌2h10min。将反应物冷却至室温，添加二氧化硅用于干燥上样。产物通过硅胶快速柱色谱(40g)纯化，用30-85％ EtOAc的石油醚溶液洗脱。将所需级分合并，减压浓缩，得到4-[2-氯-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(351.3mg，0.73mmol，40.4％产率)，为澄清油状残余物。
UPLC-MS(ES+,短酸性):2.17min,m/z 478.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(d,J＝2.5Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.34-7.29(m,1H),7.21-7.17(m,2H),5.41-5.35(m,2H),4.49(s,2H),4.25-4.19(m,2H),4.02-3.97(m,2H),3.46(s,3H),2.35-2.31(m,3H),2.12-2.03(m,2H).
步骤C，4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮。将4-[2-氯-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(351.3mg，0.74mmol)、1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲醇(518.97mg，3.68mmol)、碳酸铯(479.36mg，1.47mmol)和4,6-双(二苯基膦基)-10H-吩恶嗪(162.16mg，0.29mmol)在无水1,4-二恶烷(7.5mL)中的悬浮液用氮气脱气10分钟。加入乙酸钯(II)(33.mg，0.1500mmol)。将反应物加热至110℃并在此温度下搅拌3h。将反应物冷却至室温，添加二氧化硅用于干燥上样。通过硅胶快速柱色谱(40g)纯化产物，首先用20-100％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用0-20％(1M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱。将所需的级分合并并在减压下浓缩，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(37.1mg，0.064mmol，8.6％产率)，为半透明残余物。
UPLC-MS(ES+,短酸性):1.67min,m/z 583.6[M+H]+.
步骤D，4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(3-羟基-1-萘基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮。将4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(37.1mg，0.06mmol)溶解于DCM(2.5mL)中，将反应物冷却至0℃。加入三乙基硅烷(0.1mL,0.64mmol)，然后缓慢加入三氟乙酸(0.15mL,1.91mmol)。将反应物在0℃下搅拌5分钟，然后将反应物升温至室温。将反应物在25℃下搅拌2h 40min。向反应物中加入硅藻土，浓缩至干燥。将产物通过反相色谱(12g)纯化，用0-40％ MeCN(0.1％甲酸)的水溶液(0.1％甲酸)洗脱，含有产物的级分通过SCX分离(甲醇洗涤(x2)，然后用1M NH3的MeOH溶液(x2))。将滤液浓缩至干燥，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(3-羟基-1-萘基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(8.1mg，0.015mmol，23.6％产率)，为淡黄色粉末状固体。
UPLC-MS(ES+,长酸性):3.23min,m/z 539.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:9.95(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,0.5Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),4.46(s,2H),4.19-4.12(m,4H),4.02-3.96(m,2H),2.99-2.92(m,2H),2.29(s,3H),2.11(m,2H),2.00-1.89(m,3H),1.89-1.72(m,5H),1.66-1.57(m,2H).
实施例6
外消旋-5-乙炔基-6-氟-4-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]萘-2-醇
步骤C中使用的2-[2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷是按照The Journal of MedicinalChemistry:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01688中公开的步骤制备的。
步骤A，4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷。该步骤在实施例2(步骤A)中描述。
步骤B，外消旋-4-[7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。在0℃下，将氢化钠(60％分散在矿物油中)(29.61mg，0.74mmol)加入到搅拌的外消旋-[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯烷-8-基]甲醇(78.56mg，0.4900mmol)在无水THF(6mL)中的溶液中，并使反应物在0℃下搅拌30分钟。加入4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(88.mg，0.25mmol)，将反应物加热至60℃随后搅拌过夜。将反应物冷却至室温，浓缩至干燥。将残余物溶解在DCM和MeOH的混合物中，并加入二氧化硅用于干燥上样。通过硅胶快速柱色谱(25g)纯化产物，首先用0-100％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用0-20％ MeOH(1M NH3)的DCM溶液洗脱。将所需的级分合并并在减压下浓缩，得到外消旋-4-[7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(99.4mg，0.2073mmol，84.048％产率)，为棕色残余物。
UPLC-MS(ES+,短酸性):1.46min,m/z 481.1[M+H]+.
步骤C，外消旋-2-[2-氟-8-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]-6-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷。将2-[2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷(337.26mg，0.66mmol)、外消旋-4-[7-溴-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(210.3mg，0.44mmol)和碳酸铯(285.86mg，0.88mmol)在1,4-二恶烷(8.23mL)和水(2.7438mL)的混合物中的悬浮液用氮气脱气15分钟。加入[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(28.59mg，0.04mmol)，将反应物加热至90℃。将反应物搅拌过夜。将反应物冷却至室温，通过硅藻土栓塞过滤(用MeOH洗涤两次)。将滤液浓缩至干燥。将所得残余物溶解在MeOH和DCM的混合物中，并加入二氧化硅用于干燥上样。产物通过硅胶快速柱色谱(40g)纯化，用0-20％(1M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱。将所需级分合并，减压浓缩，得到外消旋-2-[2-氟-8-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]-6-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷(258.8mg，0.32mmol，75.1％产率)，为棕褐色残余物。
UPLC-MS(ES+,短酸性):2.20min,m/z 785.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:8.09(m,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.52(t,J＝8.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(d,J＝2.6Hz,1H),5.37-5.32(m,2H),4.18-3.95(m,6H),3.92(s,3H),3.83-3.71(m,2H),3.43(s,3H),3.18-2.97(m,3H),2.90-2.79(m,1H),2.56-2.44(m,2H),2.22(d,J＝3.5Hz,3H),2.19-1.97(m,6H),1.92-1.68(m,3H),0.83-0.77(m,18H),0.50-0.39(m,3H)
步骤D，外消旋-4-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。在0℃下，将THF(0.35mL，0.35mmol)中的四丁基氟化铵1.0M加入到搅拌的外消旋-2-[2-氟-8-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]-6-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷(249.8mg，0.32mmol)的THF(6mL)溶液中。让反应物升温至室温，随后搅拌45分钟。加入二氧化硅用于干燥上样。产物通过硅胶快速柱色谱(25g)纯化，用0-20％ MeOH(1M NH3)的DCM溶液洗脱。将所需级分合并，真空浓缩，得到外消旋-4-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(194.5mg，0.31mmol，97.2％产率)，为棕褐色蜡状残余物。
UPLC-MS(ES+,短酸性):1.59min,m/z 629.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:8.08-8.02(m,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝2.6Hz,1H),7.49(t,J＝9.0Hz,1H),7.12-7.07(m,2H),5.37-5.32(m,2H),4.24-4.13(m,1H),4.12-3.84(m,8H),3.80-3.76(m,4H),3.65(s,1H),3.45(s,3H),3.25-2.99(m,2H),2.95-2.80(m,1H),2.15(s,3H),2.13-2.00(m,4H),1.95-1.74(m,3H).
步骤E，外消旋-5-乙炔基-6-氟-4-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]萘-2-醇。在室温下，将氯化氢(5.mL，5mmol)的二恶烷(1M)溶液缓慢加入到外消旋-4-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(70mg，0.11mmol)在无水1,4-二恶烷(5mL)中的溶液中，搅拌15分钟。将反应物浓缩至干燥，将所得残留物溶于DCM中。加入硅藻土用于干燥上样。产物通过反相色谱纯化，用0-80％MeCN(0.1％碳酸铵)的水(0.1％碳酸铵)溶液洗脱。通过SCX(甲醇洗涤(x2)，然后用1M NH3的MeOH溶液洗涤(x2))从所需级分中分离产物，减压蒸发溶剂，得到淡黄色残余物。通过制备型HPLC纯化产物。通过SCX(甲醇洗涤(x2)，然后用1M NH3的MeOH溶液洗涤(x2))从所需级分中分离产物，减压蒸发溶剂，得到外消旋-5-乙炔基-6-氟-4-[2-[[(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]萘-2-醇(8.4mg，0.014mmol，12.9％产率)，为粉末状白色固体，经分析为阻转异构体的混合物。
UPLC-MS(ES+,长酸性):3.17min,m/z 585.3[M+H]+,3.18min,m/z 585.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:10.04(s,1H),7.96-7.91(m,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),5.37-5.19(m,1H),4.16-4.09(m,1H),4.09-3.94(m,6H),3.93-3.88(m,2H),3.79-3.73(m,2H),3.72-3.70(m,1H),3.15-2.99(m,3H),2.88-2.78(m,1H),2.17-2.00(m,7H),1.89-1.71(m,3H).
使用与实施例2相同的合成步骤顺序制备表3中的下列实施例，用表3中描述的相应结构单元(building block)代替步骤A中的1,4-氧杂氮杂环庚烷。
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实施例12
4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]喹唑啉-6-腈
向4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(120mg，0.24mmol)、4-氯-6-喹唑啉腈(67.12mg，0.35mmol)和碳酸铯(230.69mg，0.71mmol)在1,4-二恶烷(3mL)和水(0.3mL)中的脱气悬浮液中加入[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(15.38mg，0.02mmol)。混合物在95℃下搅拌过夜。粗产物用EtOAc稀释，在真空浓缩前过滤。通过快速柱色谱(5g，KP-Amino D)纯化粗产物，用10-100％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用0-20％MeOH的DCM溶液洗脱。用制备型HPLC进一步纯化产物。收集级分并通过SCX柱(1M NH3的甲醇溶液)。真空干燥浓缩的产物溶液，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]喹唑啉-6-腈(15mg，10％)，为黄色结晶固体。
UPLC-MS(ES+,方法1):2.68min,m/z 536.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 9.59(s,1H),8.37(dd,J＝1.7,8.8Hz,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H),8.22-8.20(m,1H),8.07-8.02(m,1H),7.28-7.23(m,1H),4.27(s,1H),4.09(s,2H),3.94-3.89(m,6H),3.77-3.74(m,2H),2.98-2.92(m,2H),2.27-2.23(m,3H),2.13-2.07(m,3H),1.97-1.74(m,6H),1.63-1.55(m,2H).
实施例13
4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺
步骤A，N-[4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯。向4-[7-溴-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(50mg，0.11mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(61.16mg，0.16mmol)和碳酸铯(105.9mg，0.33mmol)在1,4-二恶烷(2mL)和水(0.2mL)中的脱气悬浮液中加入[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7.06mg，0.01mmol)。混合物在95℃下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，过滤并真空浓缩，得到黑色油状物。通过快速柱色谱(5g KP NH修饰柱)纯化粗产物，用10％至100％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用20％ MeOH的DCM溶液冲洗。合并含有产物的级分，真空浓缩，得到N-[4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(10mg,15％)，为黄色油状物。
UPLC-MS(ES+,方法2):1.9min,m/z 631.3[M+H]+
步骤B，4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺。在室温下，向N-[4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.02mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.01mL，0.16mmol)，搅拌30min。将粗产物浓缩并通过快速柱色谱纯化，用100％ DCM至20％ MeOH的DCM溶液洗脱。将所需级分浓缩至干燥，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(7mg，80％)，为白色固体。
UPLC-MS(ES+,方法1):2.7min,m/z 531.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J＝2.4,6.7Hz,1H),7.51(s,2H),7.13-7.10(m,3H),4.06-3.99(m,6H),3.91-3.87(m,2H),3.76-3.71(m,2H),2.97-2.91(m,1H),2.53(d,J＝1.8Hz,1H),2.46-2.44(m,1H),2.34-2.27(m,3H),2.10-2.05(m,3H),1.95-1.72(m,6H),1.61-1.53(m,2H).
实施例14
4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(2-甲基喹唑啉-4-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。
通过类似于实施例12的方法制备4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(2-甲基喹唑啉-4-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷，用4-氯-2-甲基喹唑啉代替4-氯-6-喹唑啉腈。
UPLC-MS(ES+,方法1):2.6min,m/z 525.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 8.05-7.98(m,3H),7.63-7.53(m,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),4.10-4.03(m,6H),3.92(dd,J＝4.5,4.5Hz,2H),3.75(dd,J＝5.3,5.3Hz,2H),2.97-2.91(m,2H),2.84(s,3H),2.55-2.52(m,2H),2.23,2.21(s,3H),2.12-2.06(m,2H),1.96-1.72(m,6H),1.62-1.54(m,2H).
实施例15
4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。
通过类似于实施例13步骤A的方法制备4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷，用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基硼酸代替N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
UPLC-MS(ES+,方法1):3.2min,m/z 557.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(dd,J＝1.8,8.7Hz,1H),7.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),4.07-3.98(m,6H),3.82(m,5H),3.73(dd,J＝4.8,5.8Hz,2H),2.98–2.90(m,2H),2.58–2.52(m,2H),2.25(s,3H),2.11–2.03(m,2H),1.95–1.71(m,6H),1.61–1.52(m,2H).
实施例16
4-[7-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。
通过类似于实施例13步骤A的方法制备4-[7-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷，用5-氯-2-甲氧基苯基硼酸代替N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
UPLC-MS(ES+,方法1):3.2min,m/z 523.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.20-7.15(m,2H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),4.07-3.98(m,6H),3.82(m,5H),3.73(dd,J＝4.8,5.8Hz,2H),2.98–2.90(m,2H),2.58–2.52(m,2H),2.25(s,3H),2.11–2.03(m,2H),1.95–1.71(m,6H),1.61–1.52(m,2H).
实施例17
4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。
通过类似于实施例13步骤A的方法制备4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷，用3-三氟甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
UPLC-MS(ES+,方法1):2.6min,m/z 517.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 13.87-13.83(bs,1H),8.08(d,J＝0.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),4.05-3.73(m,10H),2.97-2.90(m,2H),2.53(m,2H),2.47(d,J＝1.8Hz,3H),2.35(s,1H),2.34(s,3H),2.09–1.52(m,10H).
实施例18
4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷
步骤A，4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。将5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吲唑(215.2mg，0.63mmol)、4-[7-溴-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(241.7mg，0.52mmol)和碳酸铯(512.1mg，1.57mmol)在1,4-二恶烷(4mL)和水(1.38mL)的混合物中的悬浮液用氮气脱气15分钟。加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷复合物(85.58mg，0.1mmol)，并使反应物在95℃下搅拌过夜。将反应物冷却至室温，通过硅藻土栓塞过滤。将滤液浓缩至干燥，将所得残余物重新溶解在DCM中，用于干燥上样在二氧化硅上。产物通过硅胶(40g)快速柱色谱纯化，用0-60％(20％1M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱。将所需级分合并，减压浓缩，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(37.3mg，12％产率)，为棕色片状固体。
UPLC-MS(ES+,方法2):1.6min,m/z 597.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 8.00-7.93(m,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.43-7.40(m,2H),7.09-7.02(m,1H),5.89-5.83(m,1H),4.10-4.00(m,5H),3.94-3.86(m,3H),3.78-3.72(m,3H),2.53-2.46(m,3H),2.44-2.36(m,2H),2.17(d,J＝8.6Hz,3H),2.11(s,3H)2.09-1.93(m,7H),1.93-1.68(m,6H),1.63-1.54(m,3H).
步骤B，4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。将4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(36.3mg，0.06mmol)溶解在DCM(0.6mL)和甲醇(0.01mL)的混合物中，并将反应物冷却至0℃。加入三乙基硅烷(0.1mL,0.61mmol)，然后缓慢加入三氟乙酸(0.47mL,6.08mmol)。将反应物在0℃下搅拌5分钟，然后将反应物升温至室温。将反应物在25℃下搅拌2.5h。向反应物中加入硅藻土，浓缩至干燥。将产物通过反相色谱纯化，用2-50％ MeCN(0.1％甲酸)的水溶液(0.1％甲酸)洗脱，含有产物的级分通过SCX分离(甲醇洗涤(x2)，然后用1M NH3的MeOH溶液(x2))。真空浓缩滤液，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(29.5mg，94.6％)，为灰白色粉末。
UPLC-MS(ES+,方法1):2.6min,m/z 513.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 13.08(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),4.07-4.01(m,6H),3.92-3.88(m,2H),3.77-3.72(m,2H),2.97-2.89(m,2H),2.57-2.46(m,2H),2.16(s,3H),2.12-2.06(m,5H),1.96-1.88(m,2H),1.85-1.71(m,4H),1.61-1.52(m,2H).
实施例19
4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(1H-吲唑-4-基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。
通过类似于实施例18的方法制备4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(1H-吲唑-4-基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷，用1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吲唑代替步骤A中的5-甲基-1-四氢吡喃-2-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吲唑。
UPLC-MS(ES+,方法1):2.7min,m/z 499.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 13.25(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝7.0,8.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(dd,J＝0.7,7.0Hz,1H),4.09-4.01(m,6H),3.92-3.88(m,2H),3.75(dd,J＝4.8,5.8Hz,2H),2.99-2.92(m,2H),2.60-2.52(m,3H),2.36(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.98-1.73(m,6H),1.63-1.55(m,2H).
实施例20
4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(1H-吲唑-3-基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。
步骤A，4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-3-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。向4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(150mg，0.3mmol)、3-溴-1-四氢吡喃-2-基-吲唑(124.41mg，0.44mmol)和碳酸铯(288.4mg，0.89mmol)在1,4-二恶烷(5mL)和水(0.5mL)中的脱气悬浮液中加入[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(19.23mg，0.03mmol)。混合物在95℃下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(5g KP NH修饰柱)纯化粗材料，用10％至100％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用20％ MeOH的DCM溶液洗脱。将含有产物的级分合并并浓缩，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-3-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(81mg，47％)，为棕色油状物。
UPLC-MS(ES+,方法2):1.7min,m/z 583.3[M+H]+
步骤B，4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(1H-吲唑-3-基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。在室温下，向4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(1-四氢吡喃-2-基吲唑-3-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(80mg，0.14mmol)在DCM(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(0.11mL，1.37mmol)并搅拌过夜。将反应物加热至40℃，并向反应物中加入4N HCl的二恶烷溶液(0.34mL，1.37mmol)。将其在室温下搅拌一个周末。通过快速柱色谱纯化粗产物，用10％-100％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用20％ MeOH的DCM溶液洗脱。浓缩所需级分，得到4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(1H-吲唑-3-基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(4mg，6％)，为白色固体。
UPLC-MS(ES+,方法1):2.7min,m/z 499.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 3.35(s,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.20-7.16(m,1H),4.09-4.01(m,6H),3.92-3.88(m,2H),3.75(dd,J＝4.8,5.8Hz,2H),2.99-2.92(m,2H),2.60-2.52(m,3H),2.36(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.98-1.73(m,6H),1.63-1.55(m,2H).
实施例21
4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(1-甲基吲唑-7-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。
通过类似于实施例12的方法制备4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-7-(1-甲基吲唑-7-基)喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷，用7-溴-1-甲基-1H-吲唑代替4-氯-6-喹唑啉腈。
UPLC-MS(ES+,方法1):2.9min,m/z 513.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 8.15(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.26-7.16(m,3H),4.07-4.02(m,6H),3.93-3.88(m,2H),3.78 -3.73(m,2H),3.43(s,3H),2.97-2.90(m,2H),2.56-2.52(m,2H),2.22(s,3H),2.12-2.05(m,2H),1.96-1.71(m,6H),1.61-1.53(m,2H).
实施例22
2-氨基-4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-腈
步骤A，N-[3-氰基-4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯。向4-[7-溴-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(50mg，0.11mmol)、N-[3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯并噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯(173.52mg，0.43mmol)和碳酸铯(105.9mg，0.33mmol)在1,4-二恶烷(2.5mL)和水(0.25mL)中的脱气悬浮液中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯II(15.9mg，0.02mmol)。混合物在95℃下搅拌过夜。用20％ MeOH的DCM溶液稀释反应物，过滤并浓缩，得到黑色固体。通过快速柱色谱(5g KP NH修饰柱)纯化粗产物，用0-100％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用20％ MeOH的DCM溶液洗脱。合并所需级分，真空浓缩，得到N-[3-氰基-4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg,43％)，为黄色油状物。
UPLC-MS(ES+,方法2):1.9min,m/z 655.5[M+H]+
步骤B，2-氨基-4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-腈。在室温下，向N-[3-氰基-4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.04mL，0.46mmol)，搅拌30min。浓缩混合物，通过快速柱色谱纯化粗产物，用10％-100％EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用20％ MeOH的DCM溶液洗脱。将所需级分合并，浓缩至干燥，得到灰白色残余物。将其重新溶解在DCM(1ml)中，并通过SXC柱(NH3的MeOH溶液)，然后从含有产物的级分中除去溶剂。得到2-氨基-4-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]苯并噻吩-3-腈(4mg，15％)，为灰白色固体。
UPLC-MS(ES+,方法1):2.9min,m/z 555.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.67(s,2H),7.20(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),4.09-3.99(m,6H),3.92-3.88(m,2H),3.77-3.72(m,2H),3.05-2.94(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.23(s,3H),2.07 -2.06(m,2H),1.91(s,2H),1.84-1.78(m,4H),1.71-1.60(m,2H).
实施例23
1-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]异喹啉-3-胺
通过类似于实施例12的方法制备1-[2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-8-甲基-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]异喹啉-3-胺，用3-氨基-1-溴异喹啉代替4-氯-6-喹唑啉腈。
UPLC-MS(ES+,方法1):2.6min,m/z 525.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 7.96-7.93(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.20–7.03(m,3H),6.69(s,1H),6.09-6.01(bs,2H),4.10-4.03(m,6H),3.92(dd,J＝4.5,4.5Hz,2H),3.75(dd,J＝5.3,5.3Hz,2H),2.97-2.91(m,2H),2.55-2.52(m,2H),2.23,2.21(s,3H),2.12-2.06(m,2H),1.96-1.72(m,6H),1.62-1.54(m,2H).
实施例24
4-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-二氮杂庚烷-2-酮
步骤A，4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂庚烷-2-酮。在0℃下，将1,4-二氮杂庚烷-2-酮(234.59mg，2.06mmol)加入到搅拌的7-溴-2,4-二氯-8-甲基喹唑啉(300mg，1.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.43mmol)在DCM(7mL)中的溶液中，并将反应物搅拌2h。将反应物直接干燥上样到二氧化硅上。通过快速柱色谱(12g SiO2)纯化产物，首先用20-100％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用0-20％ MeOH的DCM溶液洗脱。将所需级分合并，减压浓缩，得到4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂庚烷-2-酮(382.5mg，100％产率)，为粉末状白色固体。
UPLC-MS(ES+,方法2):1.7min,m/z 371.0[M+H]+
步骤B，4-(7-溴-8-甲基-2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂庚烷-2-酮。将甲硫醇钠(135.54mg，1.93mmol)加入到4-(7-溴-2-氯-8-甲基-喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂庚烷-2-酮(357.4mg,0.97mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中，在室温下搅拌反应物1h。将反应物浓缩至干燥。将残余物溶解在EtOAc(30mL)中，并加入二氧化硅用于干燥上样。通过硅胶快速柱色谱(12g)纯化产物，首先用20-100％ EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用0-20％ MeOH的DCM溶液洗脱。将所需级分合并，减压浓缩，得到4-(7-溴-8-甲基-2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂庚烷-2-酮(312.4mg，0.81mmol，84％产率)，为淡黄色粉末。
UPLC-MS(ES+,方法2):1.8min,m/z 382.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 7.87(d,J＝9.1Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),4.29(s,2H),3.99-3.92(m,2H),3.09-3.01(m,2H),2.64(s,3H)2.53(s,3H),2.08-1.98(m,2H).
步骤C，4-[7-溴-8-甲基-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-1,4-二氮杂庚烷-2-酮。在0℃下，将间氯过氧苯甲酸，m-CPBA(565.56mg,3.28mmol)加入到搅拌的4-(7-溴-8-甲基-2-甲硫基-喹唑啉-4-基)-1,4-二氮杂庚烷-2-酮(312.4mg,0.82mmol)在DCM(25mL)中的溶液中。反应物搅拌2.5h。将反应物升温至室温，搅拌过夜。将反应物浓缩至干燥。将所得残余物溶解在无水THF(30mL)中，加入[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲醇(391.31mg，2.46mmol)。滴加叔丁醇钠(1.23mL，2.46mmol)(在THF中2M)并将反应物搅拌2.5h。将反应物浓缩至干燥。将所得残余物重新溶解在DCM(5mL)和THF(5mL)中。加入二氧化硅用于干燥上样。产物通过硅胶快速柱色谱(25g)纯化，用0-20％(1M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱。将所需的级分合并并浓缩至干燥，得到4-[7-溴-8-甲基-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-1,4-二氮杂庚烷-2-酮(304.3mg，0.618mmol，75％产率)，为半透明黄色胶状物。
UPLC-MS(ES+,方法2):1.4min,m/z 494.0[M+H]+
步骤D，4-[7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-8-甲基-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-1,4-二氮杂庚烷-2-酮。将2-[2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷(237.65mg，0.46mmol)、4-[7-溴-8-甲基-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-1,4-二氮杂庚烷-2-酮(152.2mg，0.31mmol)和碳酸铯(201.43mg，0.62mmol)在1,4-二恶烷(5mL)和水(2mL)的混合物中的悬浮液用氮气脱气15分钟。加入[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(40.29mg，0.06mmol)，将反应物加热至90℃。将反应物搅拌过夜。将反应物冷却至室温，通过硅藻土栓塞过滤(用MeOH洗涤两次)。将滤液浓缩至干燥。将所得残余物溶解在MeOH和DCM的混合物中，并加入二氧化硅用于干燥上样。产物通过硅胶快速柱色谱(12g)纯化，用0-20％(1M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱。将所需级分合并，减压浓缩，得到4-[7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-8-甲基-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-1,4-二氮杂庚烷-2-酮(32.7mg，13％产率)，为棕色残余物。
UPLC-MS(ES+,方法2):1.92min,m/z 798.7[M+H]+
步骤E，4-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-二氮杂庚烷-2-酮。将4-[2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-二氮杂庚烷杂-2-酮(32.7mg，0.04mmol)在无水THF(2mL)中的溶液冷却至0℃。加入1.0M四丁基氟化铵的THF(0.08mL，0.08mmol)溶液，让反应物升温至室温，随后搅拌30分钟。将反应物浓缩至干燥。将残余物溶解在无水1,4-二恶烷(2mL)中。加入氯化氢(0.51mL，2.05mmol)(在1,4-二恶烷中4M)，将反应物搅拌50分钟。加入二氧化硅，将反应物浓缩至干燥。产物通过硅胶快速柱色谱(4g)纯化，用0-20％(1M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱。将所需级分合并并浓缩至干燥，得到4-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-8-甲基-喹唑啉-4-基]-1,4-二氮杂庚烷-2-酮(11.5mg，47％产率)，为棕褐色固体。
UPLC-MS(ES+,方法1):2.9min,m/z 598.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 10.05(s,1H),7.97-7.92(m,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.43(t,J＝9.0Hz,1H),7.32(d,J＝2.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(d,J＝2.5Hz,1H),4.37(d,J＝4.7Hz,2H),4.26-3.90(m,2H),3.73(s,1H),3.24-3.13(m,4H),2.87(s,1H),2.18-2.00(m,8H),1.96-1.71(m,4H),1.63-1.52(m,1H),1.37-1.28(m,1H),0.94(t,J＝7.3Hz,1H).
实施例25
4-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]萘-2-醇。
步骤A，4-(7-溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷。在40℃、N2下搅拌7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(500mg，1.69mmol)和DIEA(1485.23mg，11.492mmol)在DCM(10ml)中的混合物，随后加入1,4-氧杂氮杂环庚烷(279mg，2mmol)并在40℃、N2下搅拌0.5h。将混合物倒入水(100mL)中，用DCM(25mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(石油醚/EtOAc＝5/1至石油醚/EtOAc＝2/1v/v)纯化，得到4-(7-溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(500mg，82.04％)，为黄色固体。
UPLC-MS(ES+,方法4):1.7min,m/z 361.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 7.89–7.86(m,1H),7.70–7.66(m,1H),4.09-4.01(m,4H),3.90-3.86(m,2H),3.77–3.68(m,2H),2.11–2.01(m,2H).
步骤B，4-[2-氯-8-氟-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。将7-溴-2-氯-8-氟-4-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-喹唑啉(300mg，0.83mmol)、2-(3-甲氧基甲氧基-萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷(261mg，0.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(60.9mg，0.08mmol)和K2CO3(344mg，2.496mmol)在1,4-二恶烷(4mL)和H2O(1mL)中的混合物在60℃、N2下搅拌1.5h。真空浓缩混合物。粗产物通过硅胶柱(石油醚/EtOAc＝5/1至石油醚/EtOAc＝2/1v/v)纯化，得到4-[2-氯-8-氟-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(300mg，77％)，为黄色固体。
UPLC-MS(ES+,方法4):1.9min,m/z 468.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 8.13–8.07(m,1H),7.97–7.92(m,1H)7.62–7.31(m,6H),5.38(s,2H),4.18–4.10(m,4H),3.96–3.91(m,2H),3.78–3.71(m,2H),3.46(s,3H),2.16–2.06(m,2H).
步骤C，4-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。在0℃、N2下搅拌(四氢-吡咯嗪-7a-基)-甲醇(171mg，1.2mmol)在DMF(8ml)中的混合物，随后加入NaH(77mg，3.248mmol)并在0℃下搅拌0.5h。将2-氯-8-氟-7-(3-甲氧基甲氧基-萘-1-基)-4-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-喹唑啉(190mg，0.4mmol)的DMF(2mL)溶液加入到反应溶液中。将混合物升温至65℃并搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到4-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(70mg，30％)，为黄色固体。
UPLC-MS(ES+,方法4):1.9min,m/z 573.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 8.04-7.88(m,2H),7.61–7.28(m,6H),5.38(s,2H),4.55(s,2H),4.17–4.09(m,4H),3.95–3.89(m,2H),3.77–3.66(m,2H),3.57–3.50(m,4H),3.26–3.19(m,2H),2.18–1.91(m,10H).
步骤D，4-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]萘-2-醇。将4-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(60mg，0.10mmol)在HCl-1,4-二恶烷(4M，4mL)中的混合物在25℃、N2下搅拌0.5h，随后浓缩得到4-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-7-基]萘-2-醇(23.6mg，42％)，为白色固体，经分析为HCl盐。
UPLC-MS(ES+,方法4):1.0min,m/z 529.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 10.71(s,1H),10.07(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.37(m,2H),7.33–7.22(m,3H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),4.56(s,2H),4.13(m,4H),3.93(m,2H),3.75(m,2H),3.51(m,2H),3.23–3.16(m,2H),2.12(m,6H),2.03–1.95(m,4H).
实施例26
/>
5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]萘-2-醇
步骤A，4-[7-溴-8-氟-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。在0℃、N2下搅拌7-溴-2-氯-8-氟-4-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-喹唑啉(500mg，1.38mmol)和(2-氟-四氢-吡咯嗪-7a-基)-甲醇(220mg，1.38mmol)在DMF(15ml)中的混合物，随后加入NaH(266mg，11.1mmol)并在0℃下搅拌0.5h。将反应物置于室温下过夜。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(150mL)中，用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(60mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝50/1至DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化，得到4-[7-溴-8-氟-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(550mg，82％)，为黄色固体。
UPLC-MS(ES+,方法4):0.9min,m/z 485.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 7.80–7.74(m,1H),7.47–7.41(m,1H),4.09–3.98(m,4H),3.82–3.79(m,2H),3.74–3.71(m,2H),3.60–3.51(m,4H),3.11–3.07(m,2H),2.86–2.81(m,1H),2.06–1.77(m,6H),1.48–1.44(m,2H).
步骤B，2-[2-氟-8-[8-氟-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-6-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷。将4-[7-溴-8-氟-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(200mg，0.414mmol)、2-{7-氟-3-甲氧基甲氧基-8-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-萘-1-基}-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼杂环戊烷(318mg，0.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(26.7mg，0.04mmol)和Cs2CO3(269.6mg，0.82mmol)在3:1的1,4-二恶烷/H2O(20mL)中的溶液在50℃、N2下搅拌2h。真空浓缩混合物，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝50/1至DCM/MeOH＝30/1，v/v)纯化，得到2-[2-氟-8-[8-氟-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-6-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷(120mg，37％)，为黄色固体。
UPLC-MS(ES+,方法4):1.9min,m/z 789.3[M+H]+
步骤C，4-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷。将2-[2-氟-8-[8-氟-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-6-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷(110mg，0.139mmol)和CsF(105.5mg，0.69mmol)在DMF(10mL)中的混合物在25℃下搅拌1h。将混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(25mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物4-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(100mg，90.69％)，为深色固体，作为粗混合物直接进入下一步骤。
UPLC-MS(ES+,方法4):1.3min,m/z 633.1[M+H]+
步骤D，5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]萘-2-醇。将4-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(90mg，0.14mmol)在HCl-二恶烷(4M，5mL)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。真空浓缩混合物，经过制备型HPLC纯化，得到5-乙炔基-6-氟-4-[8-氟-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]萘-2-醇(23mg，28％)，为黄色固体。
UPLC-MS(ES+,方法4):1.8min,m/z 589.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 7.97–7.93(m,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.35(s,1H),7.19–7.16(m,1H),7.06(s,1H),5.28(d,J＝54.1Hz,1H),4.11–3.99(m,6H),3.90(d,J＝9.0Hz,2H),3.76(s,2H),3.15–2.99(m,4H),2.86–2.82(m,1H),2.18–1.69(m,8H).
实施例27
8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(3-羟基-1-萘基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-6-腈
步骤A，2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘-苯甲酸。在室温下，向2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(4.84g，20.68mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(6.98g，31.02mmol)。混合物在80℃下搅拌3h，冷却至室温，倒入水(200mL)中。通过过滤收集细沉淀物。用DCM/MeOH洗涤过滤器中的沉淀物。真空浓缩溶液。用20mL研磨深色固体，通过真空过滤收集，并在50℃下真空干燥，得到2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘-苯甲酸(5.8g，78％)，为橙色固体。
UPLC-MS(ES+,方法2):1.8min,m/z 359.9/361.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 13.36(bs,1H),7.99(s,1H),6.90(bs,2H).
步骤B，2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘-苯甲酸甲酯。向2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘-苯甲酸(50mg，0.14mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入碳酸铯(67.89mg，0.21mmol)。将悬浮液在室温下搅拌2h，然后加入稀释在DMF(0.5mL)中的碘甲烷(8.65uL，0.14mmol)。将混合物在室温下搅拌整个周末，然后倒入盐水中。用EtOAc(x4)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘-苯甲酸甲酯(41mg，80％)，为红色固体。
UPLC-MS(ES+,方法2):2.1min,m/z 373.9/375.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 7.98(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(bs,2H),3.83(s,3H).
步骤C，4-溴-3-氟-5-碘-2-(三氯甲基氨基甲酰氨基)苯甲酸甲酯。在室温下，向搅拌的2-氨基-4-溴-3-氟-5-碘-苯甲酸甲酯(2000mg，5.35mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加三氯乙酰异氰酸酯(0.7mL，5.88mmol)。4h后，真空除去挥发物。残余物用Et2O研磨，得到4-溴-3-氟-5-碘-2-(三氯甲基氨基甲酰氨基)苯甲酸甲酯(2.8g，100％)，为灰白色固体。
UPLC-MS(ES+,方法2):1.6min,m/z 416.9/418.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 1.83(bs,1H),10.03(s,1H),8.17(d,J＝1.7Hz,1H),3.82(s,3H).
步骤D，7-溴-8-氟-6-碘-喹唑啉-2,4-二醇。在室温下，将MeOH(3.63mL，25.43mmol)中的7M氨加入到4-溴-3-氟-5-碘-2-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰氨基]苯甲酸甲酯(2860mg，5.09mmol)在甲醇(50mL)中的悬浮液中，在室温下搅拌30min。之后，减压除去所有挥发物。用乙醚研磨残余物，通过过滤收集7-溴-8-氟-6-碘-喹唑啉-2,4-二醇，为白色固体，减压干燥(1.9g，100％)。
UPLC-MS(ES+,方法2):1.6min,m/z 382.8/384.8[M-H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 8.27(bs,2H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H)ppm.
步骤E，7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-醇。将7-溴-8-氟-6-碘-喹唑啉-2,4-二醇(954mg，2.48mmol)在三氯氧化磷(6.93mL，74.35mmol)中的悬浮液加热至100℃，随后加入N,N-二异丙基乙胺(1.08mL，6.2mmol)。将混合物在100℃下搅拌2h并冷却。将混合物倒入搅拌的NaHCO3溶液(饱和水溶液，500mL)中，用DCM(x4)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-醇(868mg)，为橙色固体，无需纯化即可使用。
UPLC-MS(ES+,方法2):2.39min,m/z 400.7/402.8/404.7[M-H]+
步骤F，4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷。在N2气氛下，在冰浴上，HATU(2g，5.34mmol)和7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-醇(1077mg，2.67mmol)在DMA(13mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(2.79mL，16.02mmol)。30min后，在0℃下加入[1,4]-氧杂氮杂环庚烷(0.59mL，5.34mmol)。除去冰浴并在室温下继续搅拌。2h后用DCM稀释混合物并用盐水洗涤。水层用DCM萃取(x3)，通过相分离器并真空浓缩。将残余物干燥上样到快速色谱(SiO2，12g，EtOAc的石油醚溶液0-100％)中，通过与甲苯(x4)共蒸馏除去残余溶剂。在蒸发含有产物的级分并在真空下进一步干燥后，得到4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(955mg，74％)，为橙色固体。
UPLC-MS(ES+,方法2):2.2min,m/z 485.8/487.8/489.8[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm 8.26(d,J＝2.0Hz,1H),4.13–4.05(m,4H),3.98(dd,J＝5.8,3.3Hz,2H),3.89–3.79(m,2H),2.20(m,2H).
步骤G，7-溴-2-氯-8-氟-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-6-腈。将4-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-喹唑啉-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(887mg，1.82mmol)和氰化铜(326.58mg，3.65mmol)在DMF(9mL)中的混合物用N2吹扫15min。在N2、100℃下，搅拌混合物。4.5h后冷却混合物，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。用EtOAc(x2)萃取水层，用最小量的盐水洗涤合并的有机物。用Na2SO4干燥有机物，真空浓缩，残余的DMF用甲苯(x2)共蒸馏。将粗产物干燥上样到快速色谱(SiO2，12g，EtOAc的石油醚溶液0-70％)中，浓缩所需级分得到7-溴-2-氯-8-氟-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-6-腈(360mg，51％)，为黄色固体。
UPLC-MS(ES+,方法2):1.9min,m/z 385.0/387.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm 8.52(d,J＝1.7Hz,1H),4.15-4.07(m,4H),3.91-3.86(m,2H),3.70(m,2H),2.04(m,2H).
步骤H，2-氯-8-氟-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-6-腈。将2-(3-(2-甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(325.16mg，1.03mmol)、7-溴-2-氯-8-氟-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-6-腈(307mg，0.8mmol)、碳酸铯(518.78mg，1.59mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷复合物(130.03mg，0.16mmol)的混合物悬浮在1,4-二恶烷(7mL)和1,4-二恶烷(7mL)中。密封小瓶并用N2吹扫15min。混合物在微波中辐射到100℃的内部温度。2h后，将所得混合物冷却并过滤，随后浓缩。将残余物干燥上样到快速色谱(SiO2，4g，EtOAc的石油醚溶液0-100％)，浓缩含有产物的级分，得到2-氯-8-氟-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-6-腈(136mg，22％)，为黄色固体。
UPLC-MS(ES+,方法2):2.1min,m/z 493.1/495.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 8.62(d,J＝.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,＝2.5Hz,1H),7.60 -7.54(m,1H),7.43(d,J＝2.5Hz,1H),7.41-7.37(m,2H),5.42(s,2H),4.25-4.15(m,4H),3.96-3.92(m,2H),3.77-3.70(m,2H),3.47(s,3H),2.14 -2.02(m,2H).
步骤I，8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-6-腈。在密封的小瓶中，将2-氯-8-氟-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-6-腈(110mg，0.22mmol)、(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(126.05mg，0.89mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.34mmol)在无水1,4-二恶烷(1mL)中的溶液加热至100℃。8h后将温度降至70℃并继续搅拌过夜。将混合物冷却至室温，真空除去挥发物，将混合物干燥上样在硅藻土上进行反相色谱(SiO2-C18，4g，MeCN的H2O溶液，0-100％，含0.1％(NH4)2CO3)。浓缩所需级分，得到8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-6-腈(56mg，42％)，为黄色固体。
UPLC-MS(ES+,方法2):1.7min,m/z 598.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 8.50(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(ddd,J＝3.6,4.6,8.3Hz,1H),7.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.21-4.12(m,4H),3.94(m,2H),3.74(m,2H),3.47(s,3H),2.68(m,2H).
步骤J，8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(3-羟基-1-萘基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-6-腈。向8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-[3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-6-腈(54mg，0.09mmol)和三乙基硅烷(0.04mL，0.27mmol)在DCM(1.8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.21mL，2.71mmol)。混合物在室温下搅拌。90min后，除去所有挥发物，将残余物干燥上样在硅藻土上进行反相色谱(C18-SiO2，4g，MeCN的H2O溶液，0-100％，含0.1％(NH4)2CO3)，得到8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基甲氧基)-7-(3-羟基-1-萘基)-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)喹唑啉-6-腈(25mg，50％)，为黄色固体。
UPLC-MS(ES+,方法1):3.0min,m/z 554.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm 10.10(s,1H),8.49(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(ddd,J＝1.8,6.3,8.1Hz,1H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(dt,J＝1.1,7.3Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),4.20-4.10(m,6H),3.93(m,2H),3.74(m,2H),3.01(m,1H),2.56-2.51(m,2H),2.09(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.88-1.72(m,4H),1.70-1.56(m,2H).
生物学结果
HTRF核苷酸交换测定法
使用HTRF核苷酸交换测定对化合物结合KRAS G12D、其他KRAS突变体和野生型RAS同种型的能力进行定量。将重组人RAS蛋白(2nM；aa1-188 KRASWT、HRAS WT、NRAS WT或包含G12D、G13D或Q61H氨基酸取代的KRAS，或4nM KRAS；aa1-188，包含G12V、G12C、G12A或G12S氨基酸取代、N-末端6xHis标签和前导序列)和2nM铕标记的抗6xHis抗体，在384孔板中以5uL体积在测定缓冲液(10mM HEPES pH7.3、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.05％BSA、0.0025％ NP-40和100mM KF)中与各种浓度的化合物混合。在室温下孵育60分钟后，将5ul 200nM的EDA-GTP-DY647P1(在测定缓冲液中稀释)加入板中。在室温下孵育30分钟后，在PerkinElmerEnvision读板仪上测量时间分辨荧光。DMSO(0.3％)和未标记的GDP(1μM)或等效的工具化合物分别用于产生最大(Max)和最小(Min)测定信号。使用四参数逻辑模型分析数据以计算IC50值，对每种化合物进行至少两次独立重复。结果表示为表5中的IC50，其中“A”对应于IC50≤10nM，“B”对应于IC50>10nM最高至100nM，“C”是>100nM最高至10μM，“D”代表在10μM时，>10％最高至49％的抑制作用，ND＝未测定：
/>
从表5中可以看出，本发明的化合物显示出对包括野生型KRAS和具有一系列突变的KRAS在内的广谱KRAS蛋白的KRAS抑制作用。

Claims (23)

1.式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1独立地选自C0-C3-亚烷基-R1a和C2-C6-亚烷基-R1b；其中R1a独立地选自4至7元杂环烷基环；任选地被1至4个R9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基，和C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代；R1b独立地选自：OR8、SR8、SOR8、SO2R8、SO(NH)R8、OC(O)R8和SO2NR7R8；
或者R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；
其中选择R1和R5，使得NR1R5包含不超过单胺，其中所述单胺可以是伯胺、仲胺或叔胺；
R2独立地是C1-C6-烷基、C1-C4-卤代烷基、C0-C4-亚烷基-R2a、C1-C4-亚烷基-R2b、C2-C4-亚烷基-R2c；
R2a独立地选自单环4至7元杂环烷基，稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；5、6、9或10元单环或双环杂芳基；苯基；C3-C7-环烷基；其中任何杂环烷基或环烷基R2a基团任选地被1至6个R10基团取代，并且任何杂芳基或苯基R2a基团任选地被1至6个R11基团取代；
R2b独立地选自CONR12R12和CO2R12；
R2c独立地选自NR12R13和OR12；
或者R2和R6与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：单环4至7元杂环烷基，稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1至6个R10基团取代；
R3a、R3b和R3c各自独立地选自：H、卤素、C1-C4-烷基、O-C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、O-C1-C4-卤代烷基、环丙基、硝基和氰基；
R4独立地选自：苯基，所述苯基任选地与C5-C7环烷基环稠合；萘基；和5、6、9或10元单环或双环杂芳基，其中R4任选地被1至4个R14基团取代；
R5、R6、R8和R12在每次出现时各自独立地选自H、C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基；
R7和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C(O)-C1-C4-烷基；
R9和R10在每次出现时各自独立地选自氧代、卤素、氰基、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基、被OR12取代的C1-C4-烷基、被氰基取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和环丙基；
R11和R14在每次出现时各自独立地选自卤素、氰基、硝基、NR12R13、OR12、CO2R12、CONR12R12、C1-C4-烷基、被NR12R13取代的C1-C4-烷基、被OR12取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和环丙基；
其中任何上述烷基、亚烷基或环丙基在化学上可能的情况下任选地被1至5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：C1-C4-烷基、卤素、硝基、氰基、NRaRb、ORa、SRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa；其中Ra在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；并且Rb在每次出现时独立地选自H、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和S(O)2-C1-C4-烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；和任选地被1至4个R9基团取代的桥联双环6至11元杂环烷基；其中R1和R5所连接的氮是环体系中唯一的氮。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中选择R1和R5，使得NR1R5的氮是单胺的氮。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是C0-C3-亚烷基-R1a，其中R1a独立地选自4至7元杂环烷基环；和被NR7R8基团取代的C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
其中R9a选自NR12R13和被NR12R13取代的C1-C4-烷基；p1选自0、1、2和3，q1选自0、1和2；并且r1选自0、1、2和3。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
其中Z6独立地选自C(O)NR9b、NR9b、O、S、S(O)2、S(O)、S(O)(NR9b)和S(O)(NH)；R9b选自H和C1-C4-烷基；p2选自2和3，q2为2；并且r2选自0、1、2和3。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成桥联双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2具有以下结构：
其中R15独立地选自H、C1-C4-烷基；其中R16独立地选自H、C1-C4-烷基和环丙基；或其中R15和R16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个R10基团取代；并且y独立地选自0、1、2、3和4。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2具有以下结构：
其中z独立地选自0、1、2、3和4。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R3b是F。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R3a和R3c均是H。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R4是苯基，所述苯基任选地与C5-C7环烷基环稠合，其中R4任选地被1至4个R14基团取代。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R4具有以下结构：
其中x独立地选自0、1、2、3和4。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R4具有以下结构：
其中R12a独立地是H或C1-C4-烷基；x2独立地选自0、1、2和3。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R4是5、6、9或10元单环或双环杂芳基，任选地被1至4个R14基团取代。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)化合物选自：
/>
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其用于医疗用途。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其用于治疗癌症。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述癌症选自：胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌和小细胞肺癌。
21.根据权利要求19或20所述的化合物，其中接受治疗的受试者患有具有野生型KRAS的癌症。
22.根据权利要求19或20所述的化合物，其中接受治疗的受试者患有具有KRAS突变的癌症，所述突变选自：KRAS G12D、KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13D和KRASQ61H。
23.一种药物组合物，其包含权利要求1至17中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
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