KR20200113216A - Ｒｈｏ 관련 단백질 키나아제의 조절인자로서의 헤테로사이클릴아미노 치환 트리아졸 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 Rho 관련 단백질 키나아제(ROCK)의 조절인자, 예를 들어, ROCK1 및/또는 ROCK2 억제제로서 유용한 본 발명의 화합물을 포함하는 신규한 화합물 및 약학 조성물에 관한 것이다. 화합물을 사용하는 치료 방법이 또한 본 발명에 의해 고려된다. 본 발명의 화합물은 ROCK 매개 질환을 치료하는 데 유용하다.
Description
본 발명은 신규한 화합물 및 신규한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 RHO 관련 단백질 키나아제(ROCK)의 조절인자, 예를 들어, ROCK1 및/또는 ROCK2 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물을 제조하는 방법, 화합물의 용도, 및 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 ROCK 매개 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
Rho-키나아제(ROCK)는 이중 나선 형성 세린-트레오닌 단백질 키나아제 계열로서, 두 개의 이소형(isoform)인 ROCK1과 ROCK2로 존재한다(Ishizaki, T. et al, EMBO J.15: 1885-1893 (1996)). ROCK는 작은 GTP-결합 단백질(G 단백질)인, RhoA의 작동체 분자(effector molecule)로 확인되었다. 양쪽 분자는 조직을 가로질러 편재적으로 발현되고, 다중 세포 신호 경로에서 중요한 역할을 한다. 수용체 활성화시, RhoA는 ROCK를 활성화시키고, 이는 다시 세포 이동, 세포 부착, 액틴 재조직(actin reorganisation), 세포질분열(cytokinesis) 및 평활근 수축을 포함하는 여러 세포 기능을 조절한다(Riento, K. et al, Nat. Rev. Mol. Cell Biol, 4:446-456 (2003)); (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). 본 발명의 특정 구현예의 목적은 ROCK1과 ROCK2를 포함하는 ROCK의 조절인자, 예를 들어, ROCK(ROCK1 및/또는 ROCK2)의 억제제를 제공하는 것이다.
92% 상동성(homology)으로 유사한 키나아제 도메인(kinase domain)을 가짐에도 불구하고, ROCK1과 ROCK2는 상이한 하류 표적(downstream target)을 가질 수 있고, 이에 따라 세포 생리학에서 상이한 작용 방식을 가질 수 있다. ROCK2는, 예를 들어, 림프구에서 STAT3을 특이적으로 인산화하여 Th17 세포 분화 및 Treg 억제(suppression)를 일으키는 반면(Zanin-Zhorov A. et al, PNAS 111(47): 16814-16819 (2014)), 미오신 경 사슬(MLC)은 평활근 세포에서 ROCK1에 의해 특이적으로 인산화되고(Sebbagh M. et al. Nat Cell Biol 3: 346-352 (2001)); 혈압의 증가시키는 혈관 수축에서 ROCK1이 더 큰 역할을 하는 것을 보여준다. SiRNA 실험은 많은 세포 유형, 예를 들어, 쥐의 배아 섬유아세포에서 ROCK1과 ROCK2에 대한 뚜렷한 역할을 입증하였고, 여기에서 ROCK1은 스트레스 섬유 형성 및 병소 부착 위치의 안정화에 중요한 것으로 밝혀진 반면, ROCK2 활성은 매트릭스 코팅 비드(matrix-coated bead)의 식균작용(phagocytosis)에 관련되었다(Yoneda, A., et. al, J. Cell Biol. (2005)). 따라서, 본 발명의 특정 구현예의 목적은, 예를 들어, ROCK1 억제 또는 ROCK2 억제에 선택성이 있는, 선택적 ROCK 억제제를 제공하는 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 특정 구현예의 목적은 선택적인 ROCK2 억제제를 제공하는 것이다.
ROCK 결핍 쥐와 저분자 억제제는, ROCK 이소형이 질환에서 하는 역할을 이해하는 데 도움을 주고, ROCK 억제제가 당뇨병, 염증, 알츠하이머 고혈압 및 섬유증을 포함하여 충족되지 않은 요구가 높은 여러 징후를 치료하는 데 유용할 것이라는 증거를 제공하였다. 야생형 및 ROCK2(+/-) 쥐에게 고지방 식단을 17주 동안 제공한 후, 정상적인 인슐린과 GLUT4 발현이 관찰된 ROCK2(+/-) 쥐에서는 인슐린 저항성이 발생하지 않았음을 보여주었다. 심근 수행 지수(myocardial performance index) 또한 증가하였다{Soliman et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol. 309(1):H70-81 (2015)}.
ROCK2는 또한 심장 비대에서 중요한 역할을 한다. ROCK2의 심근세포 특이적 결실은 기초 조건 하에서 정상적인 심장 해부, 기능 및 혈류역학 파라미터를 나타내지만, 안지오텐신 II 주입에 의해 유도된 심장 비대의 유도 뒤에는 쥐는 대조군 쥐와 비교하여 실질적으로 적은 심장 비대, 심실내 섬유증, 심장 세포자멸사(cardiac apoptosis), 및 산화 스트레스를 나타내었다(Okamoto et al., FASEB J 4:1439-49 (2013)). ROCK1의 역할은 좌전 하행 동맥(left anterior descending artery)의 폐쇄에 의한 국소 빈혈/재관류 심근병증(I/RC)의 모델에서 추가로 연구되었다. ROCK1 KO 쥐는 I/RC 매개 심근 기능장애의 발달로부터 보호되었고 심장 섬유증을 감소시켰다. 인간의 말초 혈액 단핵구 세포로부터 섬유아세포 형성은 더 낮은 ROCK1 발현을 지닌 세포에서 손상되었다(Haudek et al., Cardiovasc Res. 83(3):511-8 (2009)). ROCK 활성은 심근 기능을 지닌 환자에서 증가되는 것으로 또한 밝혀졌다(Dong et al., Int J Cardiol 167(6):2813-9 (2013)). 증가된 Rho 키나아제 활성과 N-말단 pro-B-형 나트륨이뇨 펩티드(natriuretic peptide)는 급성 관상동맥 증후군을 지닌 환자에서 더 나쁜 심혈관 결과를 예측한다.
ROCK2는 또한 섬유증에서 중요한 역할을 한다: 2개의 리포트는 블레오마이신 유도 폐 섬유증이 ROCK1(+/-)과 ROCK2(+/-) 동물 모두에서 완화되고, 심장 섬유아세포에 ROCK2의 표적 결실(targeted deletion)을 갖는 쥐가 안지오텐신 II 주입시 심장 비대와 섬유증 감소를 나타내었음을 보여주었다(Shimizu T JACC April 5, 2016 Volume 67, Issue 13; ATS 2014 A60. LUNG FIBROSIS: ANIMAL MODELS I). 또한, ROCK2 발현과 기능은 특발성 폐 섬유증 환자에서 기관지 상피 조직과 섬유증 병소(fibrotic foci)에서 증가하는 것으로 나타났다(Shimizu Y Int J Immunopathol Pharmacol. 27(1):37-44 (2014)).
ROCK 키나아제 활성의 다수의 ATP 경쟁 억제제가 개발되었고, 비이소형 선택적 Y-27632 및 파수딜(Fasudil)이 가장 널리 알려져 있고 사용된다. 이러한 억제제는 ROCK에 대해 상대적으로 높은 정도의 특이성을 나타내지만, 더 높은 농도로 사용시 이들은 또한 단백질 키나아제 A와 C 계열 요소 및 시트론 키나아제와 같은 다른 키나아제를 억제할 수 있다(Ishizaki et al., 2000; Ikenoya et al., 2002). 파수딜은 지주막하 출혈(subarachnoid haemorrhage) 후 뇌혈관 경련(cerebral vasospasm)을 예방 및 치료하기 위해 1995년 일본과 중국에서 승인되었다. 임상 연구에서, 파수딜은 폐 동맥 고혈압, 전신성 고혈압, 혈관경련성 협심증, 뇌졸중, 및 만성 심부전을 지닌 환자에서 유익한 효과를 나타낸다(Masumoto et al., 2001, 2002; Fukumoto et al., 2005; Kishi et al., 2005; Shibuya et al., 2005). 추가 조사는, ROCK 억제제가 심혈관 질환을 치료하는 데 유용할 것임을 암시한다. 쥐 뇌졸중 모델에서, 파수딜은 경색부 크기와 신경 결핍 모두를 감소시키는 것으로 나타났고, ROCK 억제제 Y-27632는 Dahl 염 민감성 쥐(Dahl salt-sensitive rats)의 울혈성 심부전의 모델에서 심실 비대, 섬유증 및 기능을 향상시키는 것으로 나타났다((Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000); Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002)). 다른 연구는 ROCK와 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis) 사이의 관계를 보여준다. IL-1 베타 유도 관상동맥 협착증(coronary stenosis)의 돼지 모델에서, 파수딜을 사용한 장기간의 치료는 관상동맥 협착증을 점진적으로 감소시킬 뿐만 아니라, 관상동맥 수축성 리모델링의 퇴행을 촉진시키는 것으로 나타났다(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001)). 유사한 모델에서, ROCK 억제제 Y-27632는 또한 쥐에서 신생내막 형성(neointimal formation)을 억제하였다(Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)).
또한, Y27632와 파수딜 둘 모두는 블레오마이신 유도 폐 섬유증에서 효능을 입증하였고(Shimizu Y et al., Am J Respir Crit Care Med. 163(1):210-7 (2001)); Jiang C et al., Int J Mol Sci. 13(7):8293-307 (2012)) 파수딜은 쥐의 일측성 요로 폐쇄 신장 섬유증 모델(Shin-ichi S., Eur. J. Pharm. 29:169-174 (2002)) 및 스트렙토조토신(streptozotocin)과 결합된 고지방 식단에 의해 유도된 2형 당뇨병을 지닌 쥐의 간 섬유증(hepatic fibrosis)에 대해 효능이 있는 것으로 나타났다(Zhou H et al., Chin Med J, 127(2):225-31 (2014)). 또한, 파수딜 처리된 쥐는 차아염소산(HOCl)의 반복된 피하 주사 후 폐와 피부 섬유증으로부터 쥐를 크게 보호하였다(Bei Y et al., Exp Lung Res, 42(1):44-45 (2016)). 이러한 결과는 ROCK 신호전달(signalling)이 다수의 조직과 섬유증 질환에 걸친 섬유증 공정에 중요하고 심혈관 및 대사 질환에서 항섬유화제(anti-fibrotic)로서 ROCK를 목표로 정하는 데 가치를 둔다는 추가 증거를 제공한다.
선택적인 ROCK2 억제제(KD025)는 Th17과 T 여포 보조(T follicular helper, TFH) 세포의 억제를 통해 염증성 질환 모델 및 질환이 있는 환자로부터 분리된 세포에서 효능이 있는 효과를 나타낸 것으로 기술되었다. KD025는 2개의 모델인, 폐색성 세기관지염 증후군(bronchiolitis obliterans syndrome)을 지닌 다기관계 cGVHD의 완전한 주요 조직적합성 복합체(major histocompatibility complex, MHC) 미스매치 모델과 피부경화성 GVHD의 약간의 MHC 미스매치 모델에서 만성 이식편 대 숙주 질환(chronic graft-versus-host disease, cGVHD)을 효과적으로 완화시켰다. KD025를 이용한 치료는 폐에서 항체의 억제 및 콜라겐 참착을 통해 병원성 폐 기능의 정상화를 일으켰다(Flynn R et al., Blood 127(17):2144-54 (2016)). 정상적인 인간의 T 세포 또는 활성 전신 홍반성 루프스(SLE)를 지닌 환자의 말초 혈액 단핵 세포에서 ROCK2 신호전달의 KD025 억제는 또한 생체외 활성화(activation ex vivo)에 의해 유도된 TFH 세포의 수와 기능을 감소시키는 것으로 나타났다(Weiss JM et al., Sci Signal, 9(437):ra73 (2016)). 건강한 인간 피험자의 T-세포의 추가 생체외 자극은 KD025의 경구 투여가 IL-21과 IL-17을 분비하는 T 세포의 능력을 각각 90%와 60%만큼 감소시킬 수 있음을 입증하였다(Zanin-Zhorov A et al., Proc Natl Acad Sci, 111(47):16814-9 (2014)). 평활근에 대한 ROCK의 입증된 효과를 고려하면, ROCK 억제제는 또한 천식과 녹내장을 포함하는 평활근 과다반응을 수반하는 다른 질환에 유용할 수 있다(Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005)). 따라서, ROCK2의 선택적인 억제는 다수의 자가면역 및 염증성 섬유증 상태를 치료하기 위한 새로운 기회를 제공한다.
ROCK는 또한 중추 신경계(CNS)의 병리에서 중요한 역할을 한다. 예를 들어, ROCK 신호전달은 건강한 개인과 비교해서 다발성 경화증(MS) 환자의 혈청, 비장, 뇌 및 척수에서 상승된 것으로 입증되었다. 찰과상 및 TNF-α 자극으로 인한 시험관내 뉴런 손상(In vitro neuron injury)은 또한 ROCK 활성의 상향 조절을 유도한다. MS 환자의 혈청을 시험관내 쥐의 피질 뉴런(neuron)과 공동 배양하면, MS 혈청은 신경돌기 단축(neurite shortening) 및 세포 생존력의 감소를 유발하였다. 파수딜과의 공동 배양은 뉴런의 시냅스 형태(synaptic morphology)를 부분적으로 복원하였고, 이는 ROCK 억제의 신경 보호 효과를 강하게 암시한다(Chen C et al., Neuromolecular Med. 17(4):465-65 (2015)). 파수딜의 유리체내 투여(intravitreal administration)는 헌팅턴 질환(Huntington disease)의 R6/2 쥐 모델에서 망막 기능을 향상시킬 수 있었고, 이는 ROCK 억제가 뉴런 조절장애(neuronal dysregulation)를 더디게 하거나 전환시킬 수 있음을 암시한다(Li M et al., PloS One. 8(2):e56026 (2013)). Y-27632의 경구 투여는 또한 R6/2 모델의 로타로드 성능 시험(rotarod performance test)에서 조정 및 균형을 향상시킬 수 있었고; 치료는 또한 가용성 헌팅틴(huntingtin, Htt) 단백질의 수준을 감소시켰다(Li M et al., Neurobiol Dis. 36(3):413-20 (2009)). 작은 헤어핀(hairpin) RNA(ShRNA)를 사용한 ROCKII 간섭(RI)은 또한 파킨슨 질환의 쥐 모델에서 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)에 의해 유도된 운동 장애와 약화된 도파민작동성(dopaminergic, DA) 뉴런 손실을 크게 개선하였다. 또한, ROCK2 ShRNA는 흑질(substantia nigra, SN)에서 M1 소교세포(microglia)의 활성화를 억제하였고, 이는 TLR2/NF-κB 신호전달 경로의 감소된 활성 및 iNOS와 염증 인자{인터루킨(IL)-1β와 IL-6을 포함하는}의 감소된 발현 수준을 나타낸다(Zhang Q et al., Mol Med Rep. 14(6):4947-4956 (2016)). 다른 연구에서, 파수딜은 또한 MPTP 모델에서 DN에 보호 효과를 갖는 것으로 나타났다(Zhao Y et al., J Neurol Sci 353(1-2):28-37 (2015)). RNAi 녹다운을 사용한 추가 실험은 ROCK1과 ROCK2 모두의 감소된 발현이 뉴런에서 내인성 Aβ40 생산을 억제하였고 Aβ40 수준은 야생형 한배새끼(littermate) 대조군과 비교해서 ROCK1 이형접합 녹아웃 쥐(heterozygous knock-out mice)의 뇌에서 감소되었음을 입증하였고, 이는 ROCK가 또한 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 유효한 표적일 수 있음을 암시한다(Henderson B et al., J Neurochem, 138(4):525-31 (2016)).
여러 연구는 또한 ROCK 억제가 암 치료요법에서 유용성을 가질 것임을 입증한다. Y-27632와 파수딜은 췌장 세포주 PANC-1에서 생존 발현(surviving expression)을 하향 조절하는 것으로 나타났고, 세포를 젬시타빈(gemcitabine) 유도 세포 사멸로 감작화시켰다(Takeda H., Anticancer Res 36(12):6311-6318 (2016)). 파수딜의 경구 투여는 또한 인간의 위암의 쥐 형질전환 모델에서 종양 크기를 감소시키는 것으로 나타났다(Hinsenkamp I et al., Neoplasia 18(8):500-11 (2016)). 파수딜은 또한 증식과 이동(migration)을 억제하고 요로상피 암 세포에서 세포자멸사를 유도하는 것으로 나타났다(Abe H et al., BMC Cancer 7;14:412 (2014)).
또한, 본 발명의 특정 구현예의 목적은 신규한 치료, 예를 들어, 당뇨병, 염증, 알츠하이머, 고혈압, 섬유증, 암, 중추 신경계의 병리 및 ROCK1 및/또는 ROCK2와 관련된 다른 상태에 대한 치료를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 특정 구현예의 목적은 기존의 ROCK 치료요법에 대해 비교 가능한 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 구현예의 목적은 선행 기술의 화합물 및 기존의 치료요법에 관해 감소된 세포독성 또는 증가된 용해도를 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 구현예의 다른 목적은 편리한 약동학적 프로파일과 투여 후 적합한 작용 기간을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 특정 구현예의 추가 목적은 흡수 후 약물의 대사 단편 또는 단편들이 GRAS{일반적으로 안전한 것으로 간주되는(Generally Regarded As Safe)}인 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정의 구현예는 상기 목적 중 일부 또는 전부를 만족시킨다.
구현예에서, 본 발명은 식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
A1, A2 또는 A3은 CH, CR7 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B는 5 내지 10 원 카보사이클릭 고리계 또는 5 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리계를 나타내고;
R1은 L-R2이고, 여기에서
L은 결합(bond)이거나 -L1-L2-이고,
여기에서 L1은 결합, -(CRARB)1-3-, -O(CRARB)1-3-, -(CRARB)0-3O-, 및 NRC(CRARB)1-3-으로부터 선택되고,
L2는 결합, -(CRARB)1-3-, -O-, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NRD-, -NRDS(O)2-, -S(O)2-, -S(O)(NRD)-, -NRDC(O)NRE-, -OC(O)NRD-, 및 -C(O)NRDS(O)2-로부터 선택되고,
R2는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORF로 치환된 C1-6 알킬, -NRFRG로 치환된 C1-6 알킬, -ORF로 치환된 C1-4 할로알킬, OH로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 6 원 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬, -(CRHRI)1-3ORF, -(CRHRI)1-3NRFRG, -(CRNRO)1-3C(O)ORF, -(CRNRO)1-3C(O)NRFRG, C3-10 카보사이클릭 고리계, 및 3 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리계로부터 선택되고, 여기에서 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리계는 비치환되거나, =O, -NRFRG, -C(O)RF, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 -ORF로 치환된 C1-4 알킬로 치환되고;
R4는 각각의 경우에 할로, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, -CN, -ORJ, =O, -ORJ로 치환된 C1-4 알킬, -NRJRK, -NRJRK로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬 및 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, C1-4 알킬, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, -NRLRL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬 및 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 페닐 또는 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 R9로 치환될 수 있고;
R6은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 H, 할로, -ORM, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, C1-4 알케닐, -CN, 및 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, -CN, 및 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 할로 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
RA 및 RB는 H, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나 RA 및 RB는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 6 원 사이클로알킬 고리 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
RC, RD, RE, RF 및 RG는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
RH 및 RI는 동일한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RH 및 RI를 제외하고 각각 H이고, 이러한 탄소 원자와 함께 3 내지 6 원 사이클로알킬 고리 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; RJ, RK, RL, RM, RN 및 RO는 각각의 경우에 H 또는 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
구현예에서, 본 발명은 식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
A1, A2 또는 A3은 CH, CR7 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B는 5 내지 10 원 카보사이클릭 고리계 또는 5 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리계를 나타내고;
R1은 L-R2이고, 여기에서
L은 -L1-L2-이고,
여기에서 L1은 결합, -(CRARB)1-3-, -O(CRARB)1-3-, -(CRARB)0-3O-, 및 -NRC(CRARB)1-3-으로부터 선택되고,
L2는 결합, -(CRARB)1-3-, -O-, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NRD-, -NRDS(O)2-, -S(O)2-, -S(O)(NRD)-, -NRDC(O)NRE-, -OC(O)NRD-, 및 -C(O)NRDS(O)2-로부터 선택되고,
R2는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORF로 치환된 C1-6 알킬, -NRFRG로 치환된 C1-6 알킬, OH로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 6 원 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬, -(CRHRI)1-3ORF, -(CRHRI)1-3NRFRG, C3-10 카보사이클릭 고리계, 및 3 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리계로부터 선택되고, 여기에서 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리계는 비치환되거나 =O, -NRFRG, 할로, C1-4 알킬, 또는 -ORF로 치환된 C1-4 알킬로 치환되고;
R4는 할로, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, -CN, -ORJ, =O, -ORJ로 치환된 C1-4 알킬, -NRJRK, -NRJRK로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬 및 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R5는 H, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬 및 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 페닐 또는 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 R9로 치환될 수 있고;
R6은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 H, 할로, -ORM, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, -CN, 및 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, -CN, 및 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 할로 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
RA 및 RB는 H, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나 RA 및 RB는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 6 원 사이클로알킬 고리 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
RC, RD, RE, RF 및 RG는 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
RH 및 RI는 동일한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RH 및 RI를 제외하고 각각 H이고, 이러한 탄소 원자와 함께 3 내지 6 원 사이클로알킬 고리 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; RJ, RK, RL 및 RM은 각각의 경우에 H 또는 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
구현예에서, A1, A2 및 A3은 C-H, C-F, C-Cl, C-Me, C-Et, C-i-Pr, C-사이클로프로필, C-CN, C-CF3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 임의로, A1, A2 및 A3 중 적어도 2개는 C-H이다.
구현예에서, A1, A2 및 A3은 C-H, C-F, C-Cl, C-Me, C-Et, C-i-Pr, C-사이클로프로필, C-에테닐, C-프로페닐, C-CN, C-CF3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 임의로, A1, A2 및 A3 중 적어도 2개는 C-H이다.
구현예에서, A1은 C-H, C-Cl, C-F, C-에테닐, C-프로페닐, 또는 C-Me이다. 구현예에서 A2는 C-H 또는 C-F이다. 구현예에서 A3은 C-H이다. 구현예에서 A1은 C-H, C-Cl, C-F, C-에테닐, C-프로페닐, 또는 C-Me이고; A2는 C-H 또는 C-F이고; A3은 C-H이다.
구현예에서, A1, A2 및 A3는 각각 C-H이다. 구현예에서 A1은 C-Cl이고, A2는 C-H이며 A3은 C-H이다. 구현예에서 A1은 C-F이고, A2는 C-H이고 A3은 C-H이다. 구현예에서 A1은 C-Me이고, A2는 C-H이며 A3은 C-H이다. 구현예에서 A1은 C-H이고, A2는 C-F이며 A3은 C-H이다. 구현예에서 A1은 C-에테닐이고, A2는 C-H이고 A3은 C-H이다. 구현예에서 A1은 C-프로페닐이고, A2는 C-H이며 A3은 C-H이다.
따라서, R7은 H, Cl, F, CN, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 에테닐, 프로페닐, 트리플루오로메틸 또는 사이클로프로필일 수 있다. 구현예에서 R7은 H, Cl, F, CN, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이다.
R8은 H, Cl, F, CN 또는 Me일 수 있다. 구현예에서, R8은 H 또는 메틸이다.
구현예에서 R6은 H 또는 메틸로부터 선택된다. 바람직하게는, R6은 H이다.
당업자가 인지할 바와 같고, 의심할 여지를 없애기 위해, 아래 나타낸 구조:
당업자가 인지할 바와 같고, 의심할 여지를 없애기 위해, 아래 나타낸 구조:
구현예에서 
는:
구현예에서 R5는 H, C1-4 알킬, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, -NRLRL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 및 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 페닐 또는 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 R9로 치환될 수 있다.
구현예에서 R5는 H, C1-4 알킬, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, -NRLRL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 및 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 페닐 또는 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 R9로 치환될 수 있다. 임의로, R5는 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다. 임의로, RL은 각각의 경우에 H 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
구현예에서 R5는 H, 메틸, 에틸, 이소부틸, 이소프로필, 이소프로판올, 사이클로프로필, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHCH3, 페닐, 플루오로페닐, 피리딜, 피페리딜, 모르폴린으로 치환된 에틸, 및 피페리딘으로 치환된 에틸로부터 선택된다. 임의로, R5는 H 또는 메틸로부터 선택될 수 있다.
구현예에서, 
는:
구현예에서 R5는 H, C1-4 알킬, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 및 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 페닐 또는 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 R9로 치환될 수 있다.
구현예에서 R5는 H, C1-4 알킬, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 및 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 페닐 또는 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 R9로 치환될 수 있다. 임의로, R5는 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있다.
구현예에서 R5는 H, 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, -CH2CH2OH, 페닐, 플루오로페닐, 및 피리딜로부터 선택된다. 임의로, R5는 H 또는 메틸로부터 선택될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 
는 
를 나타내고, 임의로 여기에서 R5는 메틸이다.
구현예에서 
는:
구현예에서 식(I)의 화합물은 식(Ia)에 따른 화합물이다:
여기에서, m은 1 또는 2이다.
바람직하게는, m은 1이다.
구현예에서, 
또는 
는:
바람직하게는, 
또는 
는 
또는 
일 수 있다.
본 출원에서 식(I)의 임의의 논의는 동일하게 식(Ia)의 화합물에 관한 것일 수 있다.
B는 방향족 또는 불포화된 5 또는 6 원 카보사이클릭 고리, 방향족 또는 불포화된 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 고리, 9 또는 10 원 카보사이클릭 바이사이클릭 고리계, 또는 9 또는 10 원 헤테로사이클릭 바이사이클릭 고리계로부터 선택될 수 있고, 여기에서 바이사이클릭 고리계는 방향족이거나 바이사이클릭 고리계 내의 고리 중 하나는 방향족이거나 불포화이고 다른 고리는 포화되어 있다.
B는 방향족 또는 불포화된 5 또는 6 원 카보사이클릭 고리로부터 선택될 수 있다. B는 방향족 또는 불포화된 5 또는 6 원 헤테로사이클릭 고리로부터 선택될 수 있다. B는 9 또는 10 원 카보사이클릭 바이사이클릭 고리계로부터 선택될 수 있고, 여기에서 바이사이클릭 고리계는 방향족이거나 바이사이클릭 고리계 내의 고리 중 하나는 방향족이거나 불포화이고 다른 고리는 포화되어 있다. B는 9 또는 10 원 헤테로사이클릭 바이사이클릭 고리계로부터 선택될 수 있고, 여기에서 바이사이클릭 고리계는 방향족이거나 바이사이클릭 고리계 내의 고리 중 하나는 방향족이거나 불포화이고 다른 고리는 포화되어 있다.
바람직한 구현예에서 B는 6 원 카보사이클릭 고리(임의로 여기에서 고리는 방향족이거나 불포화임) 또는 10 원 헤테로사이클릭 접합 바이사이클릭 고리계(임의로 여기에서 고리 중 하나는 방향족임)로부터 선택된다.
구현예에서 B는 페닐, 피라졸, 피리딜, 피페리딜, 아자인돌, 이소인돌린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀론, 푸란, 인다졸, 벤즈피라졸, 피리미딘, 피리돈, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피란, 사이클로펜텐, 사이클로헥세닐, 크로만, 크로마논, 벤조디옥산, 테트라하이드로나프탈렌, 디하이드로벤족사진, 벤조모르폴린, 테트라하이드로퀴놀린, 나프티리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 디하이드로이소벤조푸란으로부터 선택되거나 B는 
이다.
구현예에서 B는 페닐, 피라졸, 피리딜, 아자인돌, 이소인돌린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀론, 푸란, 인다졸, 벤즈피라졸, 피리미딘, 피리돈, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피란, 사이클로펜텐, 사이클로헥세닐, 크로만, 크로마논, 벤조디옥산, 테트라하이드로나프탈렌, 디하이드로벤족사진, 벤조모르폴린 및 테트라하이드로퀴놀린으로부터 선택되거나 B는 
이다.
구현예에서 B는 페닐, 피리딜, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀론, 및 테트라하이드로퀴놀린으로부터 선택된다.
구현예에서, 
는:
구현예에서, 
는:
구현예에서, 
는 
일 수 있다.
구현예에서, 
는 
일 수 있다.
구현예에서, 식(I)의 화합물은 식 (IIa), (IIb), 또는 (IIc)에 따른 화합물이다:
구현예에서, 식(I)의 화합물은 식 (IIIa), (IIIb), 또는 (IIIc)에 따른 화합물이다:
L1은 결합, -(CRARB)1-3-, 및 -O(CRARB)1-3-으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, L1은 결합 또는 -O(CRARB)1-3-이다.
L2는 결합, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -NRDC(O)NRE-, 및 -OC(O)NRD-로부터 선택될 수 있다.
의심할 여지를 없애기 위해, L1이 결합이고 L2가 결합인 경우 L은 완전히 결합이다. 이는 L이 부재이도록 하는 것으로 간주될 수 있다.
구현예에서, L은 결합, -(CRARB)0-3O-, -(CRARB)0-3NRC-, -(CRARB)0-3C(O)NRC-, -(CRARB)0-3NRCC(O)-, -(CRARB)0-3C(O)O-, -(CRARB)0-3OC(O)-, -C(O)-, -(CRARB)0-3S(O)2NRC-, -(CRARB)0-3NRCS(O)2-, -S(O)2-, -NRCC(O)NRD-, -(CRARB)0-3OC(O)NRC-, -O(CRARB)1-3O-, -O(CRARB)1-3NRC-, -O(CRARB)0-3C(O)NRC-, -O(CRARB)1-3S(O)2NRC-, -O(CRARB)1-3C(O)NRCS(O)2-, 및 -NRD(CRARB)1-3C(O)NRC-로부터 선택된다.
RA 및 RB는 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 임의로, RA 및 RB는 H, 메틸, 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸로부터 선택될 수 있다. 임의로, RA 및 RB는 H 또는 메틸일 수 있다. 바람직하게는, RA 및 RB는 H이다.
RC 및 RD는 H와 메틸로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게는, RC 및 RD는 둘 다 H이다.
구현예에서 L은 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -OC(O)-, -C(O)O-, -OCH2-, -O(CH2)2-, -OCH2CH2NH-, -OCH2C(O)NH-, -OC(Me)HC(O)NH-, -OC(Me)2C(O)NH-, -OCH2C(O)O-, -OCH2S(O)2NH-, -OCH2CH2NHC(O)-, -O(CH2)3NHC(O)-, -OCH2CH2NHS(O)2-, -OCH2CH2NHC(O)NH-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHS(O)2-, -CH2NHC(O)NH-, -CH2C(O)-, -(CH2)2C(O)-, -CH2C(O)NH-, -(CH2)2C(O)NH-, -CH2C(O)O-, -CH2OC(O)NH-, -C(O)-, -C(O)CH2NH-, -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -NHCH2C(O)-, -NHCH2C(O)NH-, -N(Me)CH2C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -S(O)2-, -CH(CHF2)NH- 또는 -CH(CF3)NH-로부터 선택된다.
임의로, L은 결합, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2NH-, -OCH2C(O)NH-, -OC(Me)HC(O)NH-, -OC(Me)2C(O)NH-, -OCH2CH2NHC(O)-, -O(CH2)3NHC(O)-, -OCH2CH2NHC(O)NH-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)NH-, -CH2C(O)NH-, -(CH2)2C(O)NH-, -CH2OC(O)NH-, -C(O)-, -C(O)CH2NH-, -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -NHCH2C(O)NH-, -N(Me)CH2C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -CH(CHF2)NH- 또는 -CH(CF3)NH-로부터 선택된다.
바람직하게는, L은 결합, -O-, -OCH2C(O)NH-, -CH2C(O)NH-, -C(O)-, -C(O)CH2NH-, -C(O)NH-, or -C(O)NHCH2-로부터 선택된다.
식 (IIa) 또는 (IIIa)의 구현예에서, L1은 바람직하게는 결합, 또는 -O(CRARB)1-3-이다. 식 (IIa) 또는 (IIIa)의 구현예에서, L2는 바람직하게는 -C(O)NRD-이다. 식 (IIa) 또는 (IIIa)의 구현예에서, L은 바람직하게는 결합, -OCH2C(O)NH-, 또는 -C(O)NH-이다.
식 (IIb) 또는 (IIIb)의 구현예에서, L1은 바람직하게는 결합이다. 식 (IIb) 또는 (IIIb)의 구현예에서, L2는 바람직하게는 -C(O)-이다. 식 (IIb) 또는 (IIIb)의 구현예에서, L은 바람직하게는 결합, 또는 -C(O)NH-이다.
식 (IIc) 또는 (IIIc)의 구현예에서, L1은 바람직하게는 결합이다. 식 (IIc) 또는 (IIIc)의 구현예에서, L2는 바람직하게는 결합 또는 -C(O)-이다. 식 (IIc) 또는 (IIIc)의 구현예에서, L은 바람직하게는 결합이다.
구현예에서, R2는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORF로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬(임의로 C3-5 사이클로알킬), -OH로 치환된 C4-6 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 6 원 헤테로사이클릭 고리계로부터 선택되고, 여기에서 페닐 및 헤테로사이클릭 고리계는 비치환되거나 할로, C1-4 알킬 또는 -C(O)RF로 치환된다.
구현예에서 R2는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORF로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬(임의로 C3-5 사이클로알킬), -OH로 치환된 C4-6 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클릭 고리계로부터 선택되고, 여기에서 헤테로사이클릭 고리계는 비치환되거나 C1-4 알킬 또는 -C(O)RF로 치환된다.
구현예에서, R2는 H, CN, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, sec-부틸, tert-펜틸, 알릴, 프로파르길, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 프로판올, tert-부탄올, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로프로판올, 사이클로부탄올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올, 사이클로헵탄올, 아지리디닐, N-아세틸아지리디닐, N-알킬아지리디닐, 아제티디닐, N-아세틸아제티디닐, N-알킬아제티디닐, 2-메틸프로판-2-아민, 페닐, 클로로페닐, 피롤리디닐, 디플루오로피롤리디닐, 트리플루오로에틸피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 설포라닐, 디하이드로피란, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피라노이미다졸릴, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 에틸테트라하이드로이미다조피리딘, 메틸이미다졸릴, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 트리플루오로메틸피페라지닐, 옥사디아졸릴, 디메틸디하이드로옥사졸릴, 피라졸릴, N-메틸피라졸릴, 에틸피라졸릴, 4-피리돈, 2-피리돈, 피리딜, 테트라하이드로퓨란으로 치환된 메틸, 피리딘으로 치환된 에틸, -NMe2로 치환된 에틸, OMe로 치환된 에틸, OH로 치환된 에틸로부터 선택되거나;
구현예에서, R2는 H, CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 이소프로판올, sec-부탄올, 프로판올, tert-부탄올, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로부탄올, 사이클로헥산올, 아제티디닐, N-아세틸아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 페닐, 클로로페닐, 피롤리디닐, 디플루오로피롤리디닐, 트리플루오로에틸피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 설포라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피리딜, 이미다졸릴, 테트라하이드로퓨란으로 치환된 메틸, 피리딘으로 치환된 에틸, -NMe2로 치환된 에틸, OMe로 치환된 에틸, OH로 치환된 에틸로부터 선택되거나;
구현예에서, R2는 H, CN, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 알릴, 프로파르길, 트리플루오로에틸, 트리플루오로이소프로필, 이소프로판올, sec-부탄올, 프로판올, tert-부탄올, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로프로판올, 사이클로부탄올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올, 사이클로헵탄올, 아지리디닐, N-아세틸아지리디닐, N-알킬아지리디닐, 아제티디닐, N-아세틸아제티디닐, N-알킬아제티디닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 설포라닐, 디하이드로피란, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 옥사디아졸릴, 4-피리돈, 2-피리돈, 피리딜, 테트라하이드로퓨란으로 치환된 메틸, 피리딘으로 치환된 에틸, -NMe2로 치환된 에틸, OMe로 치환된 에틸, OH로 치환된 에틸로부터 선택되거나;
구현예에서, R2는 H, CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로이소프로필, 이소프로판올, sec-부탄올, 프로판올, tert-부탄올, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로부탄올, 사이클로헥산올, 아제티디닐, N-아세틸아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 설포라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피리딜, 테트라하이드로퓨란으로 치환된 메틸, 피리딘으로 치환된 에틸, -NMe2로 치환된 에틸, OMe로 치환된 에틸, OH로 치환된 에틸로부터 선택되거나;
구현예에서 R2는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로이소프로필, 이소프로판올, sec-부탄올, 프로판올, tert-부탄올, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로부탄올, 사이클로헥산올, 아제티디닐, N-아세틸아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 및 피리딜로부터 선택된다.
구현예에서 R2는 B가 6-원 모노사이클릭 고리, 예를 들어, 페닐, 피리딜, 피리미디닐인 경우 H로부터 선택되지 않는다. 구현예에서 R2는 B가 페닐 고리인 경우 H로부터 선택되지 않는다. 따라서, 당업자는 이것이 B가 비치환 6 원 고리 또는 페닐 고리일 수 없는 상황을 적절히 초래한다는 것을 인식할 것이다.
구현예에서 R4는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CN, -ORJ로 치환된 C1-4 알킬, -NRJRK로 치환된 C1-4 알킬, 및 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
RJ 및 RK는 각각의 경우에 H 또는 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다.
구현예에서 R4는 F, Cl, 메틸, CF3, Et, iPr, CN, OH, OMe, Oi-Pr, =O, CH2OH, CH2OMe, NH2, NMe2, CH2NH2, CH2NMe2, 또는 모르폴리닐이다.
구현예에서 n은 0이다. 대안적인 구현예에서 n은 1이다.
구현예에서 n은 1 또는 2이다. 대안적인 구현예에서 n은 2이다.
구현예에서 식(I)의 화합물은 식(IV)에 따른 화합물이다:
구현예에서 n은 바람직하게는 1이다. 구현예에서 R4는 바람직하게는 -OMe이다. 식(IV)의 구현예에서, n은 바람직하게는 1이고 R4는 바람직하게는 -OMe이다.
구현예에서 식(I)의 화합물은 식(IVa)에 따른 화합물이다:
구현예에서 식(I)의 화합물은 식(V)에 따른 화합물이다:
식(V)의 구현예에서 n은 바람직하게는 0이다.
구현예에서 식(I)의 화합물은 식 (VIa), (VIb) 또는 (VIc)에 따른 화합물이다:
식 (VIa) 또는 (VIb)의 구현예에서 n은 바람직하게는 0이다. 식 (VIa) 또는 (VIb)의 구현예에서 n은 1 또는 2일 수 있다.
구현예에서 식(I)의 화합물은 식 (VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)에 따른 화합물이다:
식 (VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)의 구현예에서, R8은 H일 수 있다. 식 (VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)의 구현예에서, R7은 H, Cl, 에틸, 또는 사이클로프로필일 수 있다. 식 (VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)의 구현예에서, R5는 H 또는 Me일 수 있다. 식 (VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)의 구현예에서 R4는 OMe일 수 있고 n은 0 또는 1이다. 이 단락의 임의의 구현예는 임의의 방식으로 조합되어 본 발명의 구현예를 제공할 수 있다.
식 (VIIa), (VIIb) 또는 (VIIc)의 구현예에서, R8은 H이고; R7은 H, Cl, 에틸, 또는 사이클로프로필이며; R5는 H 또는 Me이고; R4는 OMe이며; n은 0 또는 1이다.
구현예에서, 본 발명은 식(Ib)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
B는 5 내지 10 원 카보사이클릭 고리계 또는 5 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리계를 나타내고, 여기에서 고리계는 모노사이클릭 또는 접합 바이사이클릭계이고;
R1은 L-R2A, R2B이거나 부재이고;
L은 -L1-L2-이고, 여기에서 L1은 결합, -(CRARB)1-3-, -O(CRARB)1-3-, -(CRARB)0-3O-, 및 -NRC(CRARB)1-3-으로부터 선택되고,
L2는 -O-, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NRD-, -NRDS(O)2-, -S(O)2-, -NRDC(O)NRE-, -OC(O)NRD-, 및 -C(O)NRDS(O)2-로부터 선택되고;
R2A는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORD로 치환된 C1-6 알킬, -NRFRG로 치환된 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, OH로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, 6 원 헤테로아릴, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 6 원 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬, -(CRHRI)1-3ORF, -(CRHRI)1-3NRFRG로부터 선택되고;
R2B는 페닐, 페닐로 치환된 C1-4 알킬, 5 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리계, 5 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리계로 치환된 C1-4 알킬, 5 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리계로 치환된 -O-C1-4 알킬이고, 여기에서 헤테로사이클릭 고리계는 비치환되거나 할로, C1-4 알킬 또는 =O로 치환되며;
R4는 할로, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, -CN, -ORJ, =O, -ORJ로 치환된 C1-4 알킬, -NRJRK, -NRJRK로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R5는 H, C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐 및 치환 또는 비치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 페닐 또는 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 R9로 치환될 수 있고;
R6은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, -CN, 및 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, -CN, 및 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 할로 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
RA 및 RB는 H, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나 RA 및 RB는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 6 원 사이클로알킬 고리 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
RC, RD, RE, RF 및 RG는 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
RH 및 RI는 동일한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RH 및 RI를 제외하고 각각 H이고, 이러한 탄소 원자와 함께 3 내지 6 원 사이클로알킬 고리 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; RJ 및 RK는 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다.
구현예에서 식(I)의 화합물은 식(VIII)에 따른 화합물이다:
식(VIII)의 구현예에서 R8은 H일 수 있다. 식(VIII)의 구현예에서 R7은 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. 식(VIII)의 구현예에서 R6은 H일 수 있다. 식(VIII)의 구현예에서 R5는 C1-4 알킬일 수 있다. 식(VIII)의 구현예에서, R2는 치환 또는 비치환된 3 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리일 수 있다. 이 단락의 임의의 구현예는 임의의 방식으로 조합되어 본 발명의 구현예를 제공할 수 있다.
식(VIII)의 구현예에서 R8은 H이고; R7은 사이클로프로필이며; R6은 H이고; R5는 메틸이고; R2는 2개 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 3 내지 10 원 헤테로사이클릭 고리이다.
식(VIII)의 구현예에서 R2는 2개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 원 고리이다. 식(VIII)의 구현예에서 R2는 2개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 9 원 고리이다. 식(VIII)의 구현예에서 R2는 3개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 9 원 고리이다.
식(VIII)의 구현예에서 R2는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 6 원 헤테로사이클릭 고리에 접합된 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5 원 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 치환 또는 비치환된 9 원 헤테로사이클릭 고리이다. 식(VIII)의 구현예에서 R2는 비치환되거나 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 할로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로 치환된다.
식(VIII)의 구현예에서 R2는 메틸피라졸, 에틸피라졸, 메틸이미다졸, 및 테트라하이드로피라노이미다졸로부터 선택된다.
식(VIII)의 구현예에서, R2는: 
일 수 있다.
구현예에서, 식(I)의 화합물은 식 (IXa) 또는 (IXb)에 따른 화합물이다:
식 (IXa) 또는 (IXb)의 구현예에서, R8은 H일 수 있다. 특정 구현예에서 R7은 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. 특정 구현예에서 R6은 H일 수 있다. 특정 구현예에서 R5는 C1-4 알킬일 수 있다. 특정 구현예에서 R4는 H 또는 -ORJ일 수 있고, 여기에서 RJ는 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다. 특정 구현예에서 RD는 H일 수 있다. 구현예에서 R2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-8 사이클로알킬일 수 있다.
식 (IXa) 또는 (IXb)의 구현예에서 R8는 H이고; R7는 C1-4 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고; R6은 H이고; R5는 메틸이고, R4는 H 또는 -OMe이고, RD는 H이고 R2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이다.
식 (IXa) 또는 (IXb)의 구현예에서 R7은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된다.
식 (IXa) 또는 (IXb)의 구현예에서 R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, sec-부틸, tert-펜틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸로부터 선택된다.
구현예에서, 식(I)의 화합물은 식 (Xa) 또는 (Xb)에 따른 화합물이다:
식 (Xa) 또는 (Xb)의 구현예에서 R8은 H일 수 있다. 특정 구현예에서 R7은 C1-4 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. 특정 구현예에서 R6은 H일 수 있다. 특정 구현예에서 R5는 C1-4 알킬일 수 있다. 특정 구현예에서 R4는 H 또는 -ORJ일 수 있고, 여기에서 RJ는 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다. 특정 구현예에서 RD는 H일 수 있다. 구현예에서 R2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-8 사이클로알킬일 수 있다.
식 (Xa) 또는 (Xb)의 구현예에서 R8는 H이고; R7은 C1-4 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이고; R6은 H이고; R5는 메틸이고, R4는 H 또는 -OMe이고, RD는 H이고 R2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-8 사이클로알킬이다.
식 (Xa) 또는 (Xb)의 구현예에서 R7은 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된다.
식 (Xa) 또는 (Xb)의 구현예에서 R2는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, sec-부틸, tert-펜틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸로부터 선택된다.
구현예에서 식(I)의 화합물은 식(XI)에 따른 화합물이다:
상기 식에서,
R10은 부재이거나, H, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
R11은 부재이거나, H, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
R12는 H, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
R13은 각각의 경우에 H, =O, -NRFRG, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 -ORF로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
o은 1, 2 또는 3이다.
구현예에서 식(I)의 화합물은 식 (XIa), (XIb), (XIc) 또는 (XId)에 따른 화합물이다:
식 (XI), (XIa), (XIb), (XIc) 또는 (XId)의 구현예에서 R8은 H일 수 있다. 특정 구현예에서 R7은 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. 특정 구현예에서 R6은 H일 수 있다. 특정 구현예에서 R5는 C1-4 알킬일 수 있다. 특정 구현예에서 R4는 H 또는 -ORJ일 수 있고, 여기에서 RJ는 H 또는 C1-4 알킬로부터 선택된다. 특정 구현예에서 R10은 부재이거나, H, C1-4 알킬, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, -NRLRL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 또는 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 특정 구현예에서 R11은 부재이거나, H, C1-4 알킬, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, -NRLRL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 또는 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 특정 구현예에서, R12는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, -NRLRL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 또는 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 특정 구현예에서, R13은 각각의 경우에 H, =O, -NRFRG, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 -ORF로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 (XI), (XIa), (XIb), (XIc) 또는 (XId)의 구현예에서 R10은 부재이거나, H, C1-4 알킬, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, -NRLRL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 또는 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬이다. 임의로, R10은 부재이거나, H 또는 C1-4 알킬이다.
식 (XI), (XIa), (XIb), (XIc) 또는 (XId)의 구현예에서 R11은 부재이거나, H, C1-4 알킬, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, -NRLRL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 또는 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬이다. 임의로, R11은 부재이거나, H 또는 C1-4 알킬이다.
식 (XI), (XIa), (XIb), (XIc) 또는 (XId)의 구현예에서 R12는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, -NRLRL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 또는 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬이다. 임의로, R12는 H, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이다.
식 (XI), (XIa), (XIb), (XIc) 또는 (XId)의 구현예에서 R10 및 R11은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHCH3, 피페리딜, 모르폴린으로 치환된 에틸, 및 피페리딘으로 치환된 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 임의로, R10 및 R11은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 tert-부틸로부터 독립적으로 선택된다.
식 (XI), (XIa), (XIb), (XIc) 또는 (XId)의 구현예에서 R12는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 사이클로프로필, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NHCH3, 피페리딜, 모르폴린으로 치환된 에틸, 및 피페리딘으로 치환된 에틸로부터 선택된다. 임의로, R12는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택된다.
본 발명은 다음으로부터 선택된 식(I)의 화합물을 제공한다:
본 발명은 또한 다음으로부터 선택된 식(I)의 화합물을 제공한다:
구현예에서, 본원의 다른 곳에 정의된 바와 같이 범주 +++ 또는 ++++ 내에 ROCK2 결합 친화성을 갖는 본 발명의 화합물이 제공된다. 구현예에서 < 3 μM의 IC50 값의 ROCK2 결합 친화성을 갖는 본 발명의 화합물이 제공된다. 구현예에서, < 0.3 μM의 IC50 값의 ROCK2 결합 친화성을 갖는 본 발명의 화합물이 제공된다. 임의로, 결합 활성은 실시예에 정의된 ROCK2 억제에 대한 검정(assay)을 사용하여 측정된다.
본 발명의 양태에서, 약제(medicament)로 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
다른 양태에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제제(pharmaceutical formulation)를 제공한다.
구현예에서, 약학 조성물은 추가 약제학적 활성제를 포함하는 조합 생성물(combination product)일 수 있다. 추가 약제학적 활성제는, 예를 들어, 소염제, 항섬유화제(anti-fibrotic agent), 화학요법제(chemotherapeutics), 항암제, 면역억제제, 항종양 백신, 사이토킨 치료제(cytokine therapy), 또는 타이로신 키나아제 억제제일 수 있다.
다른 양태에 따라, ROCK1 및/또는 ROCK2에 의해 조절되는 상태(condition)를 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 일반적으로 ROCK(ROCK는 ROCK1과 ROCK2 중 어느 하나 또는 양쪽 모두를 가리키는 것에 유의한다)에 의해 조절되는 상태는 본 발명의 화합물을 사용하여 ROCK의 억제에 의해 치료될 상태이다. 본원에 개시된 임의의 식의 화합물은 ROCK의 억제에 의해 치료될 수 있는 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 것일 수 있다.
상기 논의한 바와 같이, ROCK 신호전달은 다수의 상태에서 중요하다. 따라서, ROCK1 및/또는 ROCK2의 억제에 의해 치료될 수 있는 상태는 섬유증 질환, 자가 면역, 염증성 섬유증 상태, 염증 상태, 중추 신경계 장애, 또는 암으로부터 선택된다.
ROCK1 및/또는 ROCK2의 억제에 의해 치료될 수 있는 상태는, 사르코이드증(sarcoidosis), 경화증(sclerosis), 원발성 담도 경화증(primary biliary sclerosis), 경화성 담관염, 피부염, 아토피성 피부염, 스틸병(Still's disease), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 길랑-바레 질환(Guillain-Barre disease), 그레이브스병(Graves' disease), 애디슨 병(Addison's disease), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 또는 자가면역 간염, 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 퇴행성 관절염, 류마티스성 다발근육통증, 강직성 척추염, 반응성 관절염, 통풍, 가성통풍(pseudogout), 염증성 관절 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발성근염, 및 섬유근통으로부터 선택된다. 관절염의 추가 유형은, 아킬레스 건염(Achilles tendinitis), 연골무형성증(achondroplasia), 말단비대 관절증(acromegalic arthropathy), 유착성 관절낭염, 성인형 스틸병(adult onset Still's disease), 거위발 점액낭염(anserine bursitis), 무혈관성 괴사(avascular necrosis), 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 이두근 건염(bicipital tendinitis), 블라운트병(Blount's disease), 브루셀라 척추염(brucellar spondylitis), 점액낭염, 종골 점액낭염(calcaneal bursitis), 피로인산칼슘 이수화물 결정침착병(calcium pyrophosphate dihydrate deposition disease: CPPD), 결정침착병(crystal deposition disease), 카플란 증후군(Caplan's syndrome), 손목 터널 증후군(carpal tunnel syndrome), 연골석회증(chondrocalcinosis), 슬개골 연골연화증(chondromalacia patellae), 만성 활막염(chronic synovitis), 만성 순환성 다초점 골수염(chronic recurrent multifocal osteomyelitis), 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 코간 증후군(Cogan's syndrome), 코르티코스테로이드 유도 골다공증(corticosteroid-induced osteoporosis), 늑골흉골 증후군(costosternal syndrome), 크레스트 증후군(CREST syndrome), 한랭글로불린혈증(cryoglobulinemia), 퇴행성 관절 질환, 피부근염, 당뇨병성 손가락 경화증(diabetic finger sclerosis), 미만성 특발성 골격성 과골증(diffuse idiopathic skeletal hyperostosis: DISH), 추간판염, 원판상 홍반성 루프스(discoid lupus erythematosus), 약물 유도 루푸스(drug-induced lupus), 뒤셴근이영양증(Duchenne's muscular dystrophy), 듀프이트렌 구축(Dupuytren's contracture), 엘러스-단로스 증후군(Ehlers-Danlos syndrome), 장병성 관절염(enteropathic arthritis), 상과염(epicondylitis), 미란성 염증성 골관절염(erosive inflammatory osteoarthritis), 운동 유도 구획 증후군(exercise-induced compartment syndrome), 파브리병(Fabry's disease), 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever), 파아버 지방육아종증(Farber's lipogranulomatosis), 펠티 증후군(Felty's syndrome), 전염성 홍반(Fifth's disease), 편평족(flat feet), 이물질 활액막염(foreign body synovitis), 프라이버그병(Freiberg's disease), 진균성 관절염(fungal arthritis), 고셰병(Gaucher's disease), 거대 세포성 동맥염(giant cell arteritis), 임균성 관절염(gonococcal arthritis), 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 육아종성 관절염(granulomatous arteritis), 혈관절증(hemarthrosis), 혈색소침착증(hemochromatosis), 헤노흐-쇤라인 자반병(Henoch-Schonlein purpura), B형 간염 표면 항원 질환(Hepatitis B surface antigen disease), 고관절이형성(hip dysplasia), 후를러 증후군(Hurler syndrome), 운동기능과잉 증후군(hypermobility syndrome), 과민성 혈관염(hypersensitivity vasculitis), 비대성 골관절증(hypertrophic osteoarthropathy), 면역 복합체 질환(immune complex disease), 충돌 증후군(impingement syndrome), 자코우드 관절병증(Jaccoud's arthropathy), 소아 강직성 척추염(juvenile ankylosing spondylitis), 소아 피부근염(juvenile dermatomyositis), 소아 류마티스성 관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 가와사키병(Kawasaki disease), 키엔벡병(Kienbock's disease), 레그-칼베-페르테스병(Legg-Calve-Perthes disease), 레쉬 니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome), 선 피부경화증(linear scleroderma), 리포이드 피부관절염(lipoid dermatoarthritis), 로프그렌 증후군(Lofgren's syndrome), 라임병(Lyme disease), 악성 윤활막종(malignant synovioma), 마르팡 증후군(Marfan's syndrome), 내측 추벽 증후군(medial plica syndrome), 전이성 암종 관절염(metastatic carcinomatous arthritis), 혼합 결합 조직병(mixed connective tissue disease: MCTD), 혼합 한랭글로불린혈증(mixed cryoglobulinemia), 점액다당류증(mucopolysaccharidosis), 다중심 망내조직구증(multicentric reticulohistiocytosis), 다발성 골단 이형성증(multiple epiphyseal dysplasia), 마이코플라즈마 관절염(mycoplasmal arthritis), 근막 통증 증후군(myofascial pain syndrome), 신생아 루프스(neonatal lupus), 신경병성 관절병(neuropathic arthropathy), 결절지방층염(nodular panniculitis), 흑변증(ochronosis), 척골두 활액낭염(olecranon bursitis), 오스굿-슐레터병(Osgood-Schlatter's disease), 골관절염, 골연골종증(osteochondromatosis), 골형성부전증(osteogenesis imperfecta), 골연화증(osteomalacia), 골수염(osteomyelitis), 골괴사증(osteonecrosis), 골다공증, 중복 증후군(overlap syndrome), 피부비후골막증(pachydermoperiostosis), 골의 파제트병(Paget's disease of bone), 재발 류머티즘(palindromic rheumatism), 슬개대퇴 통증 증후군(patellofemoral pain syndrome), 펠레그린-스티이다 증후군(Pellegrini-Stieda syndrome), 색소성 융모결절성 활막염(pigmented villonodular synovitis), 이상근 증후군(piriformis syndrome), 족저근막염(plantar fasciitis), 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodos), 류마티스성 다발근통(Polymyalgia rheumatic), 다발성근염(polymyositis), 슬와낭종(popliteal cysts), 후경골 건염(posterior tibial tendinitis), 포트병(Pott's disease), 무릎앞 윤활낭염(prepatellar bursitis), 보철 관절 감염(prosthetic joint infection), 탄력섬유성 가황색종(pseudoxanthoma elasticum), 건선성 관절염, 레이노병(Raynaud's phenomenon), 반응성 관절염(reactive arthritis)/라이터 증후군(Reiter's syndrome), 반사성교감신경이영양증 증후군(reflex sympathetic dystrophy syndrome), 재발성 다발연골염(relapsing polychondritis), 후점골점액 활액낭염(retrocalcaneal bursitis), 류마티스성 열(rheumatic fever), 류마티스성 혈관염(rheumatoid vasculitis), 회전건판 건염(rotator cuff tendinitis), 엉치엉덩관절염(sacroiliitis), 살모넬라 골수염(salmonella osteomyelitis), 사르코이드증, 납중독성 통풍(saturnine gout), 슈에르만 골연골염(Scheuermann's osteochondritis), 피부경화증(scleroderma), 패혈성 관절염(septic arthritis), 혈청음성반응 관절염(seronegative arthritis), 시겔라 관절염(shigella arthritis), 어깨손 증후군(shoulder-hand syndrome), 겸상 적혈구 관절증(sickle cell arthropathy), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 대퇴골두 골단 분리증(slipped capital femoral epiphysis), 척추관 협착증(spinal stenosis), 척추분리증(spondylolysis), 포도상구균 관절염(staphylococcus arthritis), 스티클러 증후군(Stickler syndrome), 아급성피부홍반루푸스(subacute cutaneous lupus), 스위트 증후군(Sweet's syndrome), 시드남 무도병(Sydenham's chorea), 매독 관절염(syphilitic arthritis), 전신 홍반성 루푸스(SLE), 다카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 족근골관 증후군(tarsal tunnel syndrome), 테니스 엘보(tennis elbow), 티에체 증후군(Tietse's syndrome), 일과성 골다공증(transient osteoporosis), 외상성 관절염(traumatic arthritis), 전자점액낭염(trochanteric bursitis), 결핵 관절염(tuberculosis arthritis), 궤양성 대장염의 관절염(arthritis of Ulcerative colitis), 미분화 결합 조직 증후군(undifferentiated connective tissue syndrome: UCTS), 두드러기성 혈관염(urticarial vasculitis), 바이러스성 관절염(viral arthritis), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 휘플씨병(Whipple's disease), 윌슨병(Wilson's disease), 예르시니아 관절염(yersinia arthritis)을 포함하고, 혈관화(vascularization) 및/또는 염증을 수반하는 상태는 아테롬성 동맥 경화증, 류마티스성 관절염(RA), 혈관종(hemangiomas), 혈관섬유종(angiofibromas) 및 건선을 포함한다. 혈관형성 질환의 다른 비제한적인 예는, 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity){수정체 뒤 섬유조직형성(retrolental fibroplastic)}, 각막 이식 거부, 굴절 교정 수술의 합병증과 관련된 각막 혈관 신생, 콘택트렌즈 합병증과 관련된 각막 혈관 신생, 익상편(pterygium) 및 재발성 익상편과 관련된 각막 혈관 신생, 각막 궤양 질환, 및 비특이적인 눈 표면 질환, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 다발성 경화증, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 크로르프 병(Chrorfs disease), 자가면역 신염, 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis), 급성 췌장염, 동종이식 거부반응(allograft rejection), 알레르기성 염증, 접촉성 피부염 및 지연 과민 반응, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 패혈성 쇼크, 골다공증, 골관절염, 뉴런 염증에 의해 유도된 인지 결함, 오슬러-웨버 증후군(Osler-Weber syndrome), 재발협착증(restinosis), 및 진균성, 기생충 및 바이러스성 감염{사이토메갈로 바이러스성 감염(cytomegalo viral infections)을 포함하는}이다.
ROCK1 및/또는 ROCK2 억제에 의해 치료 가능한 것으로서 상기 개시된 임의의 상태는 본 발명의 화합물로 치료될 수 있거나, 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에서 치료될 수 있거나, 본 발명의 화합물을 사용하는 것을 통해 제조된 약제(medicament)에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 섬유증 질환, 자가면역, 염증성 섬유증 상태, 염증 상태, 중추 신경계 장애, 또는 암의 치료에 사용될 수 있다.
구현예에서, 본 발명의 화합물은, 특발성 폐 섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis: IPF); 전신 경화증(systemic sclerosis: SSC); 간질성 폐 질환(interstitial lung disease: ILD); 1형 및 2형 당뇨병; 당뇨병성 망막병증; 비알코올성 지방간염(Nonalcoholic Steatohepatitis: NASH); 비알코올성 지방간 질환(Nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD); 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증, 재발협착증, 뇌졸중, 심부전, 관상동맥 연축(coronary vasospasm), 뇌혈관 연축(cerebral vasospasm), 말초 순환 장애(peripheral circulatory disorder), 말초 동맥 폐쇄성 질환(peripheral artery occlusive disease), 국소 빈혈/재관류 손상, 폐 고혈압과 협심증, 발기 부전, 폐 섬유증(fibroid lung), 간 섬유증(fibroid liver) 및 신장 섬유증(fibroid kidney), 녹내장, 고안압증, 망막증, 류마티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 천식, 성인 호흡 장애 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), SLE, cGVHD, 염증성 장질환, 장 협착증, 신경 변성 또는 신경 조직에 대한 물리적 손상을 수반하는 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 다발성 경화증, 간암, 방광암, 간종양, 폐의 편평 세포 암종, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 소세포 폐암, 다양한 유형의 두경부암, 유방암, 결장암, 대장암, 복막의 암, 간세포암, 위장암, 식도암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 편평 세포 암, 뇌하수체 암, 성상세포종, 연조직 육종, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 신장암, 간암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위암 및 흑색종으로부터 선택된 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 양태에서, ROCK1 및/또는 ROCK2에 의해 조절되는 상태를 치료하는 방법이 제공되고, 여기에서 이 방법은 치료량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료 방법은 ROCK1 및/또는 ROCK2의 억제에 의해 치료될 수 있는 상태를 치료하는 방법일 수 있다.
본 발명은 또한 섬유증 질환, 자가면역, 염증성 섬유증 상태, 염증 상태, 중추 신경계 장애, 또는 암으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 여기에서 이 방법은 치료량의 본원에 개시된 임의의 식의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 이 방법은, 특발성 폐 섬유증(IPF); 전신성 경화증(SSC); 간질성 폐 질환(ILD); 1형 및 2형 당뇨병; 당뇨병성 신경병증; 비알코올성 지방간염(NASH); 비알코올성 지방간 질환(NAFLD); 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증, 재발협착증, 뇌졸중, 심부전, 관상동맥 연축, 뇌혈관 연축, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 국소 빈혈/재관류 손상, 폐 고혈압과 협심증, 발기 부전, 폐 섬유증, 간 섬유증 및 신장 섬유증, 녹내장, 고안압증, 망막증, 류마티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 쇼그렌 증후군, 천식, 성인 호흡 장애 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), SLE, cGVHD, 염증성 장질환, 장 협착증, 신경세포 변성 또는 신경 조직에 대한 물리적 손상을 수반하는 장애, 헌팅턴 병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증, 간암, 방광암, 간세포암, 폐의 평편세포 암종, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 소세포 폐암, 다양한 유형의 두경부암, 유방암, 결장암, 대장암, 복막의 암, 간세포암, 위장암, 식도암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 편평 세포 암, 뇌하수체 암, 성상세포종, 연조직 육종, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 신장암, 간암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위암 및 흑색종으로부터 선택된 상태를 치료하는 데 사용될 수 있고, 여기에서 이 방법은 치료량의 본원에 개시된 임의의 식의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 특발성 폐 섬유증(IPF); 전신성 경화증(SSC); 간질성 폐 질환(ILD); 1형 및 2형 당뇨병; 당뇨병성 신경병증; 비알코올성 지방간염(NASH); 비알코올성 지방간 질환(NAFLD); 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증, 재발협착증, 뇌졸중, 심부전, 관상동맥 연축, 뇌혈관 연축, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 국소 빈혈/재관류 손상, 폐 고혈압과 협심증, 발기 부전, 폐 섬유증, 간 섬유증 및 신장 섬유증의 치료에 사용되거나, 또는 이들의 치료 방법에 사용된다.
특정 구현예에서 본 발명의 화합물은, 녹내장, 고안압증, 망막증, 류마티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 쇼그렌 증후군, 천식, 성인 호흡 장애 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), SLE, 및 cGVHD, 염증성 장질환, 및 장 협착증의 치료에 사용되거나, 또는 이들의 치료 방법에 사용된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 중추 신경계 장애의 치료에 사용되거나, 또는 이의 치료 방법에 사용된다. 이러한 장애는, 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 또는 다발성 경화증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 신경 변성 또는 신경 조직에 대한 물리적 손상을 수반할 수 있다.
특정 구현예에서 본 발명의 화합물은 암의 치료에 사용되거나, 또는 이의 치료 방법에 사용된다. 예는, 간암, 방광암, 간종양, 폐의 편평 세포 암종, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 소세포 폐암, 다양한 유형의 두경부암, 유방암, 결장암, 대장암, 복막의 암, 간세포암, 위장암, 식도암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 편평 세포 암, 뇌하수체 암, 성상세포종, 연조직 육종, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 신장암, 간암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위암 및 흑색종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 다른 양태에서 약학 조성물이 제공되고, 여기에서 조성물은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
구현예에서, 약학 조성물은 추가 약제학적 활성제를 포함하는 조합 생성물(combination product)일 수 있다. 추가 약제학적 활성제는 본원의 다른 곳에 개시된 것일 수 있다.
본 발명의 양태에서, 본원에 개시된 임의의 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
구현예에서, 본 발명의 화합물은 ROCK1과 비교하여 ROCK2의 적어도 5배 더 강력한 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 ROCK1보다 ROCK2에 대해 적어도 5배 더 선택적일 수 있다.
본 출원에 사용된 용어의 정의는 아래 제공된다. 본원에 정의되지 않은 임의의 용어는 당업자가 그 용어를 이해하는 것처럼 일반적인 의미를 갖는다.
용어 "할로"는 주기율표의 17족인 할로겐 중 하나를 지칭한다. 특히, 용어는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 바람직하게는, 용어는 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 지칭한다. 알킬렌기는 또한 선형 또는 분지형일 수 있고, 분자의 나머지에 대해 2개의 부착 자리를 가질 수 있다. 또한, 알킬렌기는, 예를 들어, 본 단락에 나열된 이러한 알킬기 중 하나에 상응할 수 있다. 알킬 및 알킬렌기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 가능한 치환기는 아래 기술되어 있다. 알킬기에 대한 치환기는 할로겐, 예를 들어, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드, OH, C1-6 알콕시일 수 있다.
용어 "알킬에테르"는 단일의 산소 원자로 차단된 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C2-6 알킬에테르"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬(여기에서 탄소 원자의 사슬은 단일의 산소 원자에 의해 차단된다), 예를 들어, -CH2OCH3, -(CH2)2OCH3, -(CH2)3OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2O(CH2)2CH3, 또는 -(CH2)2OCH2CH3를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 산소를 통해 분자에 부착된 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알콕시"는 알킬부가 선형 또는 분지형일 수 있고 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 지칭한다. 따라서, 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥소시일 수 있다. 알콕시기의 알킬부는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 가능한 치환기는 아래 기술되어 있다. 알킬기에 대한 치환기는 할로겐, 예를 들어, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드, OH, C1-6 알콕시일 수 있다.
용어 "할로알킬"은 각각의 경우에 독립적으로 선택된 적어도 하나의 할로겐 원자, 예를 들어, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로 치환된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 할로겐 원자는 탄화수소 사슬 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, C1-6 할로알킬은 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 예를 들어, 1-클로로메틸과 2-클로로에틸, 트리클로로에틸, 예를 들어, 1,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 플루오로에틸, 예를 들어, 1-플루오로메틸과 2-플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 예를 들어, 1,2,2-트리플루오로에틸과 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로프로필, 트리클로로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로프로필을 지칭할 수 있다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C2-6 알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 이중 결합(들)은 E 또는 Z 이성질체로서 존재할 수 있다. 이중 결합은 탄화수소 사슬의 임의의 가능한 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐 및 헥사디에닐일 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C2-6 알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 삼중 결합은 탄화수소 사슬의 임의의 가능한 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐일 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 사슬 내의 임의의 탄소 사이에 또는 사슬의 말단에 위치한 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 헤테로알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자 및 사슬 내의 임의의 탄소 사이 또는 사슬의 말단에 위치한 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 탄화수소 사슬는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. C1-6 헤테로알킬은 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 예를 들어, "C1-6 헤테로알킬"은 C1-6 N-알킬, C1-6 N,N-알킬, 또는 C1-6 O-알킬일 수 있다.
용어 "카보사이클릭(carbocyclic)"은 포화, 불포화 또는 방향족 탄소 함유 고리계를 지칭한다. "카보사이클릭" 계(system)는 모노사이클릭 또는 접합 폴리사이클릭 고리계, 예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. "카보사이클릭" 부분(moiety)은 모노사이클릭계에 3 내지 14개의 탄소 원자, 예를 들어, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 폴리사이클릭계에 7 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. "카보사이클릭"은 사이클로알킬 부분, 사이클로알케닐 부분, 아릴 고리계 및 방향족 부분을 포함하는 접합 고리계를 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭"은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리계를 지칭한다. "헤테로사이클릭" 계는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자, 예를 들어, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. "헤테로사이클릭" 계는 모노사이클릭 또는 접합 폴리사이클릭 고리계, 예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. "헤테로사이클릭" 부분은 모노사이클릭 계에 3 내지 14개의 탄소 원자, 예를 들어, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 폴리사이클릭 계에 7 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. "헤테로사이클릭"은 헤테로사이클로알킬 부분, 헤테로사이클로알케닐 부분 및 헤테로방향족 부분을 포함한다. 예를 들어, 헤테로사이클릭기는 옥시란, 아지리딘, 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 석신이미드, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 및 테트라하이드로피란일 수 있다.
용어 "C3-8 사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, "C3-8 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸일 수 있다.
용어 "C3-8 사이클로알케닐은 방향족이 아닌 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 탄화수소 고리계를 지칭한다. 고리계가 방향족이 아닌 경우, 고리는 하나를 초과하는 이중 결합을 함유할 수 있다. 예를 들어, "C3-8 사이클로알킬"은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥테닐 및 사이클로아타디에닐일 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 고리 내에 함유하는 포화 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 임의로 1 또는 2개의 헤테로원자가 있을 수 있다. "헤테로사이클로알킬"은 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다. "헤테로사이클로알킬"은 분자의 나머지에 대해 하나 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 결합을 가질 수 있고: 이러한 결합은 고리 내의 임의의 원자를 통할 수 있다. 예를 들어, "헤테로사이클로알킬"은 "C3-8 헤테로사이클로알킬"일 수 있다. 용어 "C3-8 헤테로사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리계를 지칭하고, 원자 중 적어도 하나는 N, O 및 S로부터 선택된 고리 내 헤테로원자이다. "헤테로사이클로알킬"은 옥시란, 아지리딘, 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 석신이미드, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 및 테트라하이드로피란일 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 고리 내에 함유하는, 방향족이 아닌 불포화 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 임의로 1 또는 2개의 헤테로원자가 있을 수 있다. "헤테로사이클로알케닐"은 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다. "헤테로사이클로알케닐"은 분자의 나머지에 대해 하나 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 결합을 가질 수 있고: 이러한 결합은 고리 내의 임의의 원자를 통할 수 있다. 예를 들어, "헤테로사이클로알케닐"은 "C3-8 헤테로사이클로알케닐"일 수 있다. 용어 "C3-8 헤테로사이클로알케닐"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리계를 지칭하고, 원자 중 적어도 하나는 N, O 및 S로부터 선택된 고리 내 헤테로원자이다. "헤테로사이클로알케닐"은 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피란, 디하이드로푸란, 피롤리딘일 수 있다.
용어 "방향족"은, 전체적으로 치환기에 적용된 경우, 고리 또는 고리계 내에서 컨쥬게이트(conjugated) π 계에 4n+2 전자를 갖는 단일 고리 또는 폴리사이클릭 고리계를 의미하고, 여기에서 컨쥬게이트 π 계에 기여하는 모든 원자는 동일 평면에 있다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 고리계는 고리 내에서 컨쥬게이트 π 계에 4n+2개의 전자를 갖고, 여기에서 컨쥬게이트 π 계에 기여하는 모든 원자는 동일 평면에 있다. 예를 들어, "아릴"은 페닐 및 나프틸일 수 있다. 아릴계 자체는 다른 기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 단일 고리 또는 접합 고리계 내에 O, N 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 고리 또는 고리계는 컨쥬게이트 π 계에 4n+2개의 전자를 갖고, 여기에서 컨쥬게이트 π 계에 기여하는 모든 원자는 동일 평면에 있다. 예를 들어, "헤테로아릴"은 이미다졸, 티엔, 푸란, 티안트렌, 피롤, 벤즈이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘 및 인돌일 수 있다.
용어 "알카릴(alkaryl)"은, C1-4 알킬에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭하고, 여기에서 C1-4 알킬기는 분자의 나머지에 대한 부착을 제공한다. 벤질은 -CH2 페닐을 지칭하고, 벤조일은 -C(O)페닐을 지칭한다.
용어 "알크헤테로아릴(alkheteroaryl)"은, C1-4 알킬에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 지칭하고, 여기에서 알킬기는 분자의 나머지에 대한 부착을 제공한다.
본원에서 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I에 대한 언급을 포함한다. 할로겐은 Br일 수 있다. 할로겐은 I일 수 있다.
실선과 점선으로 그려진 결합은, 화학적으로 가능한 경우, 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 예를 들어, 아래 그려진 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있다.
부분이 치환되는 경우, 이는 화학적으로 가능하고 원자 원자가(atomic valency) 요건과 일치하는 부분 위의 임의의 지점에서 치환될 수 있다. 부분은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있고; 임의로 기 위에는 1 또는 2개의 치환기가 존재한다. 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 치환기(들)는, OH, NHR, 아미디노, 구아니디노, 하이드록시구아니디노, 포름아미디노, 이소티오우레이도, 우레이도, 머캅토, C(O)H, 아실, 아실옥시, 카르복시, 설포, 설파모일, 카바모일, 시아노, 아조, 니트로, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 알카릴로부터 선택될 수 있다. 치환될 기가 알킬기인 경우, 치환기는 =O일 수 있다. R은 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸기로부터 선택될 수 있고, 예를 들어, R은 H 또는 C1-3 알킬이다. 부분이 2개 이상의 치환기로 치환되고 치환기 중 2개가 인접한 경우, 인접한 치환기는 치환기가 치환된 부분의 원자를 따라 C4-8 고리를 형성할 수 있고, 여기에서 C4-8 고리는 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 포화되거나 불포화된 탄화수소 고리이거나, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자와 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 불포화된 탄화수소 고리이다.
치환기는 이들이 화학적으로 가능한 위치에서만 존재하고, 당해 분야의 당업자는 어떤 치환이 화학적으로 가능하고 가능하지 않은지 부적합하게 애쓰지 않으면서 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다.
오쏘, 메타 및 파라 치환은 당해 분야에서 잘 이해되는 용어이다. 의심할 여지를 없애기 위해, "오쏘" 치환은, 인접한 탄소가 단순한 기(예를 들어, 아래 실시예의 플루오르기), 또는 
로 끝나는 결합으로 표시된 바와 같은 분자의 다른 부분인, 치환기를 갖는 경우의 치환 패턴이다.
"메타" 치환은 2개의 치환기가 하나의 탄소가 서로 떨어져 있는 탄소 상에 있는, 즉, 치환된 탄소 사이에 단 하나의 탄소 원자를 갖는 치환 패턴이다. 즉, 다른 치환기를 갖는 원자로부터 떨어진 제2 원자 상에 치환기가 있다. 예를 들어, 아래의 기는 메타 치환된다.
"파라" 치환은 2개의 치환기가 2개의 탄소가 서로 떨어져 있는 탄소 상에 있는, 즉, 치환된 탄소 사이에 2개의 탄소 원자를 갖는 치환 패턴이다. 즉, 다른 치환기를 갖는 원자로부터 떨어진 제3 원자 상에 치환기가 있다. 예를 들어, 아래의 기는 파라 치환된다.
"아실"은, 예를 들어, 하이드록실기의 제거에 의해 유기산으로부터 유도된 유기 라디칼, 예를 들어, 식 R-C(O)-를 갖는 라디칼을 의미하고, 여기에서 R은 H, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸기로부터 선택될 수 있고, 예를 들어, R은 H 또는 C1-3 알킬이다. 일 구현예에서 아실은 알킬-카르보닐이다. 아실기의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 아실기는 아세틸이다.
명세서 전체에서 화합물의 개시내용은 또한 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물(solvate) 및 입체 이성질체(stereoisomer)를 포함한다. 화합물이 입체 중심을 갖는 경우, (R)과 (S) 입체 이성질체 둘 모두가 본 발명에 의해 고려되고, 동등하게 입체 이성질체의 혼합물 또는 라세미 혼합물이 본 출원에 의해 고려된다. 본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체중심을 갖는 경우, (R)과 (S) 입체 이성질체의 임의의 조합이 고려된다. (R)과 (S) 입체 이성질체의 조합은 부분입체 이성질체 혼합물(diastereomeric mixture) 또는 단일 부분입체 이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 입체 이성질체로 존재할 수 있거나 입체 이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미 혼합물과 다른 거울상 이성질체 혼합물(enantiomeric mixture), 및 부분입체 이성질체 혼합물일 수 있다. 혼합물이 거울상 이성질체의 혼합물인 경우, 거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)은 상기 개시된 것 중 임의의 것일 수 있다. 화합물이 단일 입체 이성질체인 경우, 화합물은 여전히 다른 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 불순물로 함유할 수 있다. 따라서, 단일 입체 이성질체는 반드시 100%의 거울상 이성질체 과잉률(e.e.) 또는 부분입체 이성질체 과잉률(d.e.)을 갖지는 않지만, 적어도 약 85%, 적어도 60% 이하의 e.e. 또는 d.e.를 가질 수 있다. 예를 들어, e.e. 또는 d.e.는 90% 이상, 90% 이상, 80% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 40% 이상, 30% 이상, 20% 이상, 또는 10% 이상일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 고려한다. 이들은 화합물의 산 부가 및 염기 염을 포함할 수 있다. 이는 화합물의 산 부가 및 염기 염일 수 있다. 또한, 본 발명은 화합물의 용매 화합물을 고려한다. 이는 화합물의 수화물 또는 다른 용매화된 형태일 수 있다.
적합한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카보네이트/카보네이트, 비설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트(hibenzate), 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 1,5-나프탈렌디설포네이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/인산수소/인산이수소, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는, 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다. 산 및 염기의 헤미염(hemisalt), 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다. 적합한 염을 검토하기 위해서는, 슈타흘(Stahl)과 베르무쓰(Wermuth)의 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)를 참고한다.
식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 3개의 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 본 발명의 화합물을 원하는 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 본 발명의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정 보호기를 제거하거나, 원하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 사이클릭 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐을 고리 열림(ring-opening)시키는 방법; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 본 발명의 화합물의 하나의 염을 다른 것으로 변환시키는 방법.
모든 3개의 반응은 전형적으로 용액에서 실행된다. 생성된 염이 침전될 수 있고 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수할 수 있다. 생성된 염에서 이온화 정도는 완전히 이온화된 것부터 거의 이온화되지 않은 것으로 변할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태와 용매화된 형태 둘 모두로 존재할 수 있다. 용어 '용매 화합물'은 본 발명의 화합물과 화학량론적 양의 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 착물(molecular complex)을 기술하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
클라트레이트(clathrate), 약물-숙주 포접 착물(drug-host inclusion complex)과 같은 착물이 본 발명의 범위 내에 포함되고, 여기에서, 전술한 용매 화합물과 대비해서, 약물과 숙주는 화학량론적 양으로 또는 비화학량론적 양으로 존재한다. 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양일 수 있는 둘 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 착물이 또한 포함된다. 생성된 착물은 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비이온화될 수 있다. 이러한 착물을 검토하기 위해서는, J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)를 참고한다.
이후에 임의의 식의 화합물에 대한 모든 참고문헌은 이의 염, 용매 화합물 및 착물과 이의 염의 용매 화합물 및 착물에 대한 참조를 포함한다.
본 발명의 화합물은 아래 정의된 바와 같이 이의 모든 다형체(polymorph)와 결정 습성(crystal habit), 이의 전구약물과 이성질체(광학, 기하 및 호변 이성질체 포함) 및 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 다수의 식의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 모든 약학적으로 허용 가능한 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함하고, 여기에서 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 가장 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함시키기 적합한 동위원소의 예는, 2H 및 3H과 같은 수소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소, 36Cl과 같은 염소, 18F와 같은 플루오르, 123I 및 125I와 같은 요오드, 13N 및 15N과 같은 질소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소, 32P와 같은 인, 및 35S와 같은 황의 동위원소를 포함한다.
특정한 동위원소적으로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 혼입하는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소(tritium), 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 이들의 혼입 용이성 및 준비된 검출 수단을 고려할 때 이러한 목적에 특히 유용하다.
더 무거운 동위원소, 예를 들어, 중수소, 즉, 2H에 의한 치환은 보다 큰 대사 안전성으로부터 생기는 특정한 치료 장점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요건을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
정제 전에, 본 발명의 화합물은 사용된 합성 절차에 따라 거울상 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 거울상 이성질체는 당해 분야에 공지된 통상의 기술로 분리될 수 있다. 따라서, 본 발명은 개개의 거울상 이성질체 뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제조 공정의 일부 단계를 위해, 반응하기 원하지 않는 잠재적인 반응성 기능을 보호하고, 결과적으로 상기 보호기를 절단하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 경우에, 임의의 적합한 보호 라디칼이 사용될 수 있다. 특히, T.W. GREENE에 의해 기술된 것(Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981) 또는 P. J. Kocienski에 의해 기술된 것(Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)과 같은 보호 및 탈보호 방법이 사용될 수 있다. 선행 방법에 사용된 상기 모든 반응과 신규한 출발 물질의 제조는 통상적이고, 이들의 성능 또는 제조를 위한 적절한 시약 및 반응 조건뿐만 아니라 원하는 생성물을 분리하기 위한 절차는 문헌 전례 및 이에 대한 실시예와 제조를 참조하여 당업자에게 잘 알려질 것이다.
또한, 본 발명의 화합물뿐만 아니라 이를 제조하기 위한 중간체는 예를 들어, 결정화 또는 크로마토그래피와 같이 다양한 잘 알려진 방법에 따라 정제될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 ROCK의 억제에 의해 조절되는 상태, 예를 들어, 섬유증 질환, 자가 면역, 염증성 섬유증 상태, 염증 상태, 중추 신경계 장애, 또는 암의 치료를 위해, 하나 이상의 약제학적 약품(pharmaceutical agents), 예를 들어, 소염제, 항섬유화제, 화학치료제, 항암제, 면역억제제, 항종양 백신, 사이토킨 치료요법, 또는 타이로신 키나아제 억제제와 조합될 수 있다.
앞서 정의된 바와 같은 섬유증 질환, 자가면역, 염증성 섬유증 상태, 염증 상태, 중추 신경계 장애, 또는 암을 치료하는 데 사용하기 위한 치료 방법 또는 화합물은 단독 치료요법으로서 적용될 수 있거나, 추가 활성제와의 조합 치료요법일 수 있다.
섬유증 질환, 자가면역, 염증성 섬유증 상태, 염증 상태, 중추 신경계 장애 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 치료 방법 또는 화합물은, 본 발명의 화합물 외에, 추가 활성제를 포함할 수 있다. 추가 활성제는 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 상태를 치료하기 위해 사용된 하나 이상의 활성제와 추가 활성제일 수 있다. 추가 활성제는 다음 활성제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 글루코코르티코이드와 미네랄로코르티코이드를 포함하는, 코르티코스테로이드와 같은 스테로이드, 예를 들어, 아클로메타손, 아클로메타손 디프로피오네이트, 알도스테론, 암시노나이드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 인산나트륨, 베타메타손 발러레이트, 부데소나이드, 클로베타손, 클로베타손 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 코르티바졸, 데옥시코르톤, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 덱사메타손 이소니코티네이트, 디플루오로코르톨론, 플루클로롤론, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오로코르티손, 플루오로코르톨론, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루오로메톨론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루란드레놀론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노나이드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 하이드로코르티손 발러레이트, 이코메타손, 이코메타손 엔부테이트, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 파라메타손, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 틱소코르톨, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알코올, 및 이들 각각의 약학적으로 허용 가능한 유도체. 스테로이드의 조합물, 예를 들어, 본 단락에서 언급된 둘 이상의 스테로이드의 조합물이 사용될 수 있다.
(ii) TNF 억제제, 예를 들어, 에타네르셉트(etanercept); 단일클론 항체{예를 들어, 인플릭시맙(infliximab)(Remicade), 아달리무맙(adalimumab)(Humira), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol)(Cimzia), 골리무맙(golimumab)(Simponi)}; 융합 단백질{예를 들어, 에타네르셉트(Enbrel)}; 및 5-HT2A 작용제(agonist)(예를 들어, 2,5-디메톡시-4-요오도암페타민, TCB-2, 리세르그산 디에틸아미드(LSD), 리세르그산 디메틸아제티다이드);
(iii) 소염 약물, 예를 들어, 비스테로이드성 소염 약물;
(iv) 디하이드로폴레이트 리덕타아제(reductase) 억제제/항엽산제(antifolates), 예를 들어, 메토트렉세이트, 트리메토프림, 브로디모프림, 테트록소프림, 이클라프림, 페메트렉세드, 랄리트렉세드 및 프랄라트렉세이트; 및
(v) 면역억제제, 예를 들어, 사이클로스포린스, 타크롤리무스, 시롤리무스 피메크롤리무스, 안지오텐신 II 억제제(예를 들어, 발사르탄, 텔미사르탄, 로사르탄, 이르베사탄, 아질사르탄, 올메사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄) 및 ACE 억제제, 예를 들어, 설프하이드릴 함유 약품(예를 들어, 카프토프릴, 조페노프릴), 디카르복실레이트 함유 약품(예를 들어, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌라프릴), 포스페이트 함유 약품(예를 들어, 포시노프릴), 카소키닌스, 락토키닌스 및 락토트리펩티드.
(vi) 항섬유화제, 예를 들어: 피르페니돈, 닌테다닙, 항-IL-13 단일클론 항체(예를 들어, 트랄로키누맙, QAX576, 레브리키주맙), 심투주맙, FG-3019, 라이소포스파티드산 수용체 길항제(antagonist)(예를 들어, BMS-986020, AM966), LOXL2 억제제, BET 브로모도메인 억제제(예를 들어, JQ1), HDAC 억제제(예를 들어, 보리노스타트), 트롬빈 억제제(예를 들어, 다비가트란), 인자 Xa 억제제(예를 들어, 아픽스반, 리바록사반) 15PGDH 억제제, 항-αvβ6 단일클론 항체(예를 들어, BG00011), 항-CTGF 단일클론 항체(예를 들어, FG-3019), PAR1 억제제, Nox4 억제제 및 PAI-1 억제제.
(vii) CNS 치료요법, 예를 들어: 레보도파, 도파민 작용제, 아포모르핀, 글루타메이트 길항제, 항콜린제, COMT 억제제, MAO-B 억제제, 릴루졸(Rilutek), 테트라베나진(Xenazine), 할로페리돌(Haldol), 클로르프로마진, 리스페리돈(Risperdal), 쿠에티아핀(Seroquel), 아만타딘, 레베티라세탐(Keppra), 클로나제팜(Klonopin), 도네페질(Aricept), 갈란타민(Razadyne), 리바스티그민(Exelon), 메만틴(Ebixa, Axura), 아두카누맙, 오크렐리주맙, 인터페론 베타-1a(Avonex, Rebif), 페그인터페론 베타-1a(Plegridy), 테리플루노마이드(Aubagio), 핀골리모드(Gilenya), 미톡산트론(Novantrone), 디메틸 푸마레이트(Tecfidera), 나탈리주맙(Tysabri).
암, 육종, 흑색종, 피부암, 혈액 종양, 림프종, 암종, 백혈병, 및 중추 신경계 장애의 치료 방법 또는 치료에 사용하기 위한 화합물은, 본 발명의 화합물 외에, 통상의 외과 수술 또는 방사선 치료요법 또는 화학 치료요법을 수반할 수 있다. 이러한 화학 치료요법은 다음 범주의 항종양제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 항증식성/항종양성 약물 및 이의 조합물, 예를 들어, 알킬화제(예를 들어, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스터드, 우라실 머스터드, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 클로르메틴, 부설판, 테모졸라미드, 니트로소우레아, 이포사미드, 멜팔란, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포포라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트롭토조신 및 다카르바진); 항대사성물질(antimetabolites)(예를 들어, 젬시타빈과 항엽산제, 예를 들어, 5-플루오로우라실과 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 사이토신 아라비노사이드, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 젬시타빈과 하이드록시우레아); 항생제(예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(antimitotic agent)(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔과 탁소테레와 같은 탁소이드, 및 폴로키나아제 억제제); 프로테아좀 억제제, 예를 들어, 카르필조밉과 보르테조밉; 인터페론 치료요법; 및 국소이성화효소 억제제(topoisomerase inhibitor)(예를 들어, 에토포시드와 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸, 미톡산트론 및 캄프토테신); 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-C, 파클리탁셀(Taxol™), 납파클리탁셀, 도세탁셀, 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나아제, 인터페론(특히, IFN-a), 에토포시드, 및 테니포시드;
(ii) 항에스트로겐제와 같은 세포정지제(cytostatic agent)(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요독시펜), 항안드로겐제(antiandrogens)(예를 들어, 비칼루카미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로제스토젠(progestogen)(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor)(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테리드와 같은 5α-리덕타아제의 억제제; 및 나벨벤, CPT-II, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사프메(reloxafme), 사이클로포스파미드, 이포사미드, 및 드롤록사핀;
(iii) 항침습제(anti-invasion agents), 예를 들어, 다사티닙과 보수티닙(SKI-606), 및 금속단백분해효소 억제제(metalloproteinase inhibitor), 우로키나아제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나아제에 대한 항체;
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어, 이러한 억제제는 성장 인자 항체와 성장 인자 수용체 항체, 예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투주맙[Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙, 타이로신 키나아제 억제제, 예를 들어, 상피 성장 인자 계열의 억제제{예를 들어, EGFR 계열의 타이로신 키나아제 억제제, 예를 들어, 게피티닙, 에를로티닙, 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 타이로신 키나아제 억제제, 예를 들어, 라파티닙} 및 공자극성 분자(costimulatory molecules)에 대한 항체, 예를 들어, CTLA-4, 4-lBB 및 PD-l, 또는 사이토킨에 대한 항체(IL-I0, TGF-베타); 간세포 성장 인자 계열의 억제제; 인슐린 성장 인자 계열의 억제제; 세포 세포자멸사의 단백질 조절제(protein regulator)의 조절인자(예를 들어, Bcl-2 억제제); 혈소판 유래 성장 인자 계열의 억제제, 예를 들어, 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107); 세린/트레오닌 키나아제의 억제제(예를 들어, 파르네실 트랜스페라아제 억제제와 같은 Ras/Raf 신호전달 억제제, 예를 들어, 소라페닙, 티피파르닙 및 로나파르닙), MEK 및/또는 AKT 키나아제를 통한 세포 신호전달 억제제, c-키트 억제제, abl 키나아제 억제제, PI3 키나아제 억제제, Plt3 키나아제 억제제, CSF-1R 키나아제 억제제, IGF 수용체, 키나아제 억제제; 오로라 키나아제 억제제 및 사이클린 의존성 키나아제 억제제, 예를 들어, CDK2 및/또는 CDK4 억제제; 및 CCR2, CCR4 또는 CCR6 조절인자;
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 혈관형성억제제(antiangiogenic agent), 예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™); 탈리도마이드; 레날리도마이드; 및 예를 들어, 반데타닙, 바탈라닙, 수니티닙, 악시티닙 및 파조파닙과 같은 VEGF 수용체 타이로신 키나아제 억제제;
(vi) 예를 들어, 이상(aberrant) p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자(aberrant genes)를 대체하기 위한 접근법을 포함하는, 유전자 치료요법 접근법(gene therapy approaches);
(vii) 예를 들어, 알렘투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®) 및 오파투무맙과 같은 항체 치료요법(antibody therapy)을 포함하는 면역치료요법 접근법; 인터페론 α와 같은 인터페론; IL-2(알데스류킨)와 같은 인터루킨; 인터루킨 억제제, 예를 들어, IRAK4 억제제; HPV 백신과 같은 예방 및 치료 백신을 포함하는 암 백신, 예를 들어, 가르다실, 세르바릭스, 온코파아지 및 시풀류셀(Sipuleucel)-T(프로벤지); gp100; 수지상 세포(dendritic cell)를 기반으로 하는 백신(예를 들어, Ad.p53 DC); 및 톨-유사 수용체(toll-like receptor) 조절인자, 예를 들어, TLR-7 또는 TLR-9 작용제; 및
(viii) 세포독성제(cytotoxic agent), 예를 들어, 플루다리빈(fludara), 클라드리빈, 펜토스타틴(Nipent™);
(ix) 글루코코르티코이드와 미네랄로코르티코이드를 포함하는, 코르티코스테로이드와 같은 스테로이드, 예를 들어, 아클로메타손, 아클로메타손 디프로피오네이트, 알도스테론, 암시노나이드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 인산나트륨, 베타메타손 발러레이트, 부데소나이드, 클로베타손, 클로베타손 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 코르티바졸, 데옥시코르톤, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 덱사메타손 이소니코티네이트, 디플루오로코르톨론, 플루클로롤론, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오로코르티손, 플루오로코르톨론, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루오로메톨론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루란드레놀론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노나이드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 하이드로코르티손 발러레이트, 이코메타손, 이코메타손 엔부테이트, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 파라메타손, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 틱소코르톨, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 알코올, 및 이들 각각의 약학적으로 허용 가능한 유도체. 스테로이드의 조합물, 예를 들어, 본 단락에서 언급된 둘 이상의 스테로이드의 조합물이 사용될 수 있다.
(x) 표적 치료요법(targeted therapies), 예를 들어, PI3Kd 억제제, 예를 들어, 이델랄리십과 페리포신; PD-1, PD-L1, PD-L2 및 CTL4-A 조절인자, 항체 및 백신; 다른 IDO 억제제(예를 들어, 인독시모드); 항-PD-1 단일클론 항체(예를 들어, MK-3475 및 니볼루맙); 항-PD-L1 단일클론 항체(예를 들어, MEDI-4736 및 RG-7446); 항-PD-L2 단일클론 항체; 및 항-CTLA-4 항체(예를 들어, 이필리무맙);
(xii) 키메라 항원 수용체, 항암 백신 및 아르기나아제 억제제.
이러한 병용 치료(combination treatment)는 치료의 각개 성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여하여 이루어질 수 있다. 이러한 조합 생성물은 앞서 기술된 치료 유효 용량 범위 내의 본 발명의 화합물과 이것의 승인된 용량 범위 내의 다른 약제학적 활성제를 사용한다.
본 발명의 화합물은 단일 결정형으로 존재하거나 결정형의 혼합물로서 존재할 수 있고, 또는 무정형일 수 있다. 따라서, 약제학적 용도를 위해 의도된 본 발명의 화합물은 결정성 또는 무정형 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 침전, 결정화, 동결 건조, 또는 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 고체 플러그(solid plug), 분말, 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조는 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 상술한 화합물의 경우, 투여된 용량은 사용된 화합물, 투여 방식, 원하는 치료, 및 나타난 장애에 따라 물론 달라질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 1일 용량은 체중 1 킬로그램당 0.01 마이크로그램(㎍/kg) 내지 체중 1 킬로그램당 100 밀리그램(mg/kg)의 범위에 있을 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이들 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 약학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant), 희석제 또는 담체(carrier)와 회합되어 있는 약학 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 약제학적 제제를 선택하고 제조하기 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여 방식에 따라, 본 발명의 화합물을 투여하는 데 사용된 약학 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 %w(중량 퍼센트)의 본 발명의 화합물, 더 바람직하게는 0.05 내지 80 %w의 본 발명의 화합물, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 70 %w의 본 발명의 화합물을 포함할 것이고, 훨씬 더 바람직하게는 0.10 내지 50 %w의 본 발명의 화합물을 포함할 것이며, 모든 중량 퍼센트는 전체 조성물을 기준으로 한다.
약학 조성물은, 예를 들어, 크림, 젤, 로션, 용액, 현탁액의 형태로 국소적으로(예를 들어, 피부로), 또는 예를 들어, 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해 전신으로; 또는 주사용 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션(emulsion)의 형태로 비경구 투여에 의해(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함); 좌약의 형태로 직장 투여에 의해; 또는 에어로졸의 형태로 흡입에 의해서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어, 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체; 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합된 다음, 정제로 압착될 수 있다. 코팅된 정제가 필요한 경우, 상술한 바와 같이 제조된 코어는, 예를 들어, 검 아라빅, 젤라틴, 활석(talcum) 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축된 당액으로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 정제는 용이한 휘발성 유기 용매에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상술한 정제용 부형제를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제제는 경질 젤라틴 캡슐 안으로 충전될 수 있다. 경구 적용을 위한 액체 조합제(liquid preparations)는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있고, 나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로 이러한 액체 조합제는 착색제, 착향료, 감미제(예를 들어, 사카린), 방부제 및/또는 증점제(thickening agent)로서 카르복시메틸셀룰로오스 또는 당해 분야의 당업자에게 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
정맥내(비경구) 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료 목적을 위한 용량의 크기는, 약의 잘 알려진 원리에 따라, 상태의 성질과 중증도, 동물 또는 환자의 연령과 성별, 및 투여 경로에 따라 자연히 달라질 것이다.
본 발명의 화합물의 용량 수준, 용량 빈도, 및 치료 기간은 제제 및 환자의 임상 징후, 연령, 및 동반된 의학적 상태(co-morbid medical conditions)에 따라 상이한 것으로 예측된다.
실시예 및 합성
본원에 사용된 바와 같이 다음의 용어는 주어진 의미를 갖는다: "Boc"는 tert-부톡시카르보닐을 지칭하고; "dba"는 디벤질리덴아세톤을 지칭하고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 지칭하며; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "DMAP"는 4-(디메틸아미노)피리딘을 지칭하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 지칭하고; "dppf"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 지칭하고; "EDC"는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드를 지칭하고; "EtOAc"는 아세트산에틸을 지칭하고; "HATU"는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "HOBt"는 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물을 지칭하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "IPA"는 2-프로판올을 지칭하고; "LCMS" 또는 "LC-MS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 지칭하고; "LiHMDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 지칭하고; "MIM"은 단일동위원소 질량을 지칭하고; "min"은 분을 지칭하고; "Pet. Ether"는 석유 에테르를 지칭하고; "PG"는 보호기를 지칭하고; "PTSA"는 p-톨루엔설폰산 일수화물을 지칭하고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 지칭하고; "Rf"는 머무름 인자(Retention factor)를 지칭하고; "RT"는 머무름 시간(retention time)을 지칭하고; "r.t."는 실온을 지칭하고; "SCX"는 강력한 양이온 교환을 지칭하고; "SEM"은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸을 지칭하고; "TBME"는 tert-부틸 메틸 에테르를 지칭하고; "TEA"는 트리에틸아민을 지칭하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭하고; "THF"는 테트라하이드로퓨란을 지칭하고; "THP"는 테트라하이드로피란을 지칭한다.
용매, 시약 및 출발 물질은 상업적 판매회사로부터 구입하였으며 달리 기술되지 않는 한 수령받은 대로 사용하였다. 모든 반응은 달리 명시되지 않는 한 실온에서 수행하였다. 화합물 동일성(identity) 및 순도 확인은 Waters Acquity SQ Detector 2(ACQ-SQD2#LCA081)를 사용하여 LCMS UV에 의해 수행하였다. 다이오드 배열 검출기 파장은 254 nM이었고 MS는 양성 및 음성 전기분무 방식(m/z: 150-800)이었다. 2 ㎕의 분취량을 가드 칼럼(0.2 ㎛ × 2 mm 필터)과 UPLC 칼럼(C18, 50 × 2.1 mm, < 2 ㎛)에 차례대로 주입하고 40℃에서 유지하였다. 샘플을 아래 표 1에 개략된 구배(gradient)에 따라 A{수중 0.1%(v/v) 포름산}와 B{아세토니트릴 중의 0.1%(v/v) 포름산}로 구성된 이동 상 시스템을 사용하여 0.6 mL/분의 유속으로 용리시켰다. 머무름 시간(RT)은 분(min) 단위로 보고된다.
[표 1]
화합물 동일성 확인은 또한 Waters Alliance 2695 마이크로질량(micromass) ZQ(K98SM4512M-LAA434)를 사용하여 LCMS UV에 의해 수행하였다. 다이오드 배열 검출기 파장은 254 nM이었고 MS는 양성 및 음성 전자분무 방식(m/z: 150-650)이었다. 10 ㎕의 분취량을 실온에서 HPLC 칼럼(C18, 75 × 4.6 mm, 2.5 ㎛)에 주입하고 이를 19℃에서 제어하였다. 샘플을 아래 표 2에 개략된 구배에 따라 A{95:5(v/v) 물:아세토니트릴 중의 0.1%(v/v) 포름산}와 B{95:5(v/v) 아세토니트릴:물 중의 0.1%(v/v) 포름산}로 구성된 이동 상 시스템을 사용하여 0.9 mL/분의 유속으로 용리시켰다. 머무름 시간(RT)은 분(min) 단위로 보고된다.
[표 2]
화합물 동일성 확인은 또한 LCMS UV에 의해 다음을 사용하여 수행하였다:
1. LC: Agilent Technologies 1290 시리즈, 바이너리 펄프(Binary Pump), 다이오드 배열 검출기. Agilent Poroshell 120 EC- C18, 2.7 ㎛, 4.6×50 mm 칼럼. 이동 상: A: 수중 0.05% 포름산(v/v), B: MeCN 중의 0.05% 포름산(v/v). 유속: 25℃에서 1 mL/분. 검출기: 214 nm, 254 nm. 구배 정지 시간, 5분.
2. MS: G6120A, 4중극(Quadrupole) LC/MS, 이온 공급원: API-ES, TIC: 70~1000 m/z, 단편화기(Fragmentor): 70, 건조 가스 유동: 12 L/분, 분무기 압력(Nebulizer pressure): 36 psi, 건조 가스 온도: 350℃, Vcap: 3000 V.
3. 샘플 제조: 샘플을 1~10 ㎍/mL로 메탄올에 용해시킨 다음, 0.22 ㎛ 필터 막을 통해 여과하였다. 주입 부피: 1~10 ㎕.
NMR을 또한 사용하여 최종 화합물의 특징을 나타내었다. 달리 명시되지 않는 한, 1H NMR 스펙트럼은, 실온에서, Z 구배로 5 mm Dual 또는 5 mm QNP 프로브(probe)를 갖는 Bruker AVI 500 상에서, Z 구배로 5 mm QNP 프로브를 갖는 Bruker DRX500 상에서, 또는 5 mm BBFO 프로브를 갖는 Bruker AVIII 400 Nanobay 상에서 수득하였다. 화학적 이동은 ppm 단위로 보고되고, TMS(0.00 ppm), DMSO-d6(2.50 ppm), CDCl3(7.26 ppm) 또는 MeOD-d4(3.31 ppm)를 참조하였다. 중수소화 용매(deuterated solvent)와 교환되는 NH 또는 OH 신호는 보고되지 않는다.
임의로, 실리카 박층 크로마토그래피(TLC) 플레이트 상에서 화합물 Rf 값을 측정하였다. 화합물 정제는 실리카 상의 플래시(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의해 또는 분취용 LCMS에 의해 수행하였다. LCMS 정제는 Waters 2489 UV/Vis 검출기로 양성 및 음성 전기분무 방식(m/z: 150-800)의 Waters 3100 질량 검출기를 사용하여 수행하였다. 샘플을 아래 표 3에 개략된 구배에 따라 A{수중 0.1%(v/v) 포름산}와 B{아세토니트릴 중의 0.1%(v/v) 포름산}로 구성된 이동 상 시스템을 사용하여 XBridgeTM prep C18 5μM OBD 19×100 mm 칼럼 상에서 20 mL/분의 유속으로 용리시켰다.
[표 3]
중간체 1
: 3,5-디브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸
THF(10 mL) 중의 3,5-디브로모-4H-1,2,4-트리아졸(567 mg, 2.50 mmol)과 PTSA(24 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N2 하에 3,4-디하이드로-2H-피란(0.25 mL, 2.75 mmol)을 가하고 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류 고체를 EtOAc(25 mL)로 용해하고 포화 수성 NaHCO3 용액(2 × 20 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 물질을 석유 에테르 중의 20~55% EtOAc로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 백색 고체로서 3,5-디브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸(753 mg, 2.42 mmol, 97% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 2.73 min, m/z 311.8 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 5.47 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.92-1.96 (m, 1H), 1.62-1.77 (m, 3H).
중간체 2
: 2-[(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)메톡시]에틸트리메틸실란
THF(4.5 mL) 중의 수소화나트륨{광물유(mineral oil) 중의 60% 분산액; 88 mg, 2.20 mmol}의 교반 현탁액에 0℃에서 N2 하에 THF(4.5 mL) 중의 3,5-디브로모-4H-1,2,4-트리아졸(454 mg, 2.00 mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.42 mL, 2.40 mmol)를 적가하고, 냉각 배스(cooling bath)를 제거하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭(quenching)시키고 EtOAc(3×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시켜 무색 오일로서 2-[(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란(663 mg, 1.86 mmol, 93% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.66 min, m/z 357.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5.45 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 3과 4를 합성하기 위한 일반적인 방법:
중간체 3
: 3,5-디브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸
DMF(75 mL) 중의 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(10.0 g, 44.1 mmol)과 탄산칼륨(12.2 g, 88.2 mmol)의 용액에 요오도메탄(3.02 mL, 48.5 mmol)을 한 번에 가하였다. 이는 1분 후 17℃ 내지 38℃의 강력한 발열을 발생시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 150 mL의 EtOAc로 희석시킨 다음, 여과하여 대부분의 무기물을 제거하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 황색의 유성 고체를 EtOAc(250 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하고 수성(aqueous)을 EtOAc(150 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 브라인(brine)(50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공내에서 제거하여 황색 고체로서 3,5-디브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸(6.2 g, 25.8 mmol, 58% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.79 min, m/z 241.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H).
중간체 4:
3,5-디브로모-1-이소프로필-1,2,4-트리아졸
DMF(12 mL) 중의 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(750 mg, 3.31 mmol)의 용액에 수소화나트륨(172 mg, 4.30 mmol)을 가하였다. 이를 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 염의 형성시, 2-요오도프로판(0.40 mL, 3.97 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 물(120 mL)로 희석시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성 물질을 디에틸 에테르로 2회 더 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 용매를 진공내에서 제거하여 3,5-디브로모-1-이소프로필-1,2,4-트리아졸(631 mg, 2.23 mmol, 67% 수율)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.68 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
중간체 5:
3,5-디브로모-1-페닐-1,2,4-트리아졸
3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(419 mg, 1.85 mmol)을 무수 DCM(8 mL) 중의 페닐보론산(300 mg, 2.46 mmol), 피리딘(0.2 mL, 2.46 mmol), 아세트산 구리(II)(335 mg, 1.85 mmol) 및 3Å 분자체(molecular sieve)의 용액에 첨가하고, 25℃에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의한 모니터링이 완료되면, 포화된 NH4Cl(20 mL)을 반응 혼합물에 가한 다음, 이를 물로 세척하고, 이어서, 유기 층을 합하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 15~50% EtOAc로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3,5-디브로모-1-페닐-1,2,4-트리아졸(454 mg, 1.50 mmol, 60% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A): 1.74 min, m/z 304.0 [M+H]+
중간체 6
: 3,5-디브로모-1-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸
톨루엔(2 mL) 중의 3,5-디브로모-4H-1,2,4-트리아졸(453.7 mg, 2 mmol) 2-플루오로페닐보론산(420 mg, 3 mmol), 아세트산 구리(II)(363 mg, 2 mmol), 탄산나트륨(318 mg, 3 mmol) 및 피리딘(0.24 mL, 3 mmol)의 현탁액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(EtOAc로 용리시킴)를 통해 여과하였다. 여액을 포화 수성 NH4Cl 용액(15 mL)과 물(10 mL)로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 20~50% EtOA로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 무색의 오일로서 3,5-디브로모-4-(2-플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸(98 mg, 0.31 mmol, 15% 수율)을 제공하고, 이는 방치시 결정화되었다. 레지오이성질체(regioisomer)는 DEPT-사중선 실험(quat expt)으로 확인하였다. LC-MS (ES+, 방법 D): 5.61 min, m/z 321.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H).
중간체 7:
2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘
DCM(10 mL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(1.15 mL, 6.61 mmol), 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1028 mg, 2.2 mmol) 및 피리딘 옥사이드(157 mg, 1.65 mmol)의 교반 용액에 실온에서 질소 하에 3,5-디브로모-4H-1,2,4-트리아졸(0.08 mL, 2.20 mmol)을 한 번에 가하고 반응을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(15 mL)에 용해시키고 H2O(15 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(2×15 mL)로 추출하고 합한 유기물을 브라인으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 물질을 석유 에테르 중의 30~60% EtOAc로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘(285 mg, 0.94 mmol, 43% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.53 min, m/z 304.9 [M+H]+
중간체 8
: 2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘 및
중간체 9
: 4-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘
DCM(25 mL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(5.7 mL, 33.0 mmol), 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(5.14 g, 11.02 mmol) 및 피리딘 옥사이드(1.05 g, 11.0 mmol)의 교반 용액에 실온에서 질소 하에 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(0.08 mL, 11.02 mmol)을 한 번에 가하고, 반응을 25℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 잔류물을 50 mL의 DCM과 35 mL의 물 사이에 분배하고, 상 분리 카트리지를 통과시키고 진공내에서 농축시켰다. 미정제 물질을 석유 에테르 중의 10~60% EtOAc로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 백색의 결정 고체로서 2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘(1.95 g, 6.4 mmol, 58% 수율)을 제공하였다. 중간체 8: UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.53 min, m/z 304.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (ddd, J = 4.7, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H). 구조는 DEPT NMR로 확인하였다. 제2 화합물을 분리시켜 4-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘(120 mg, 0.40 mmol, 3.6% 수율)을 제공하였다. 중간체 9: UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.33 min, m/z 304.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93-8.80 (m, 2H), 7.82-7.74 (m, 2H). 구조는 DEPT NMR로 확인하였다.
중간체 10:
5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
무수 DCM(4.0 mL) 중의 5-브로모인다졸(394 mg, 2.0 mmol)의 교반 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란(0.36 mL, 4.0 mmol)과 PTSA(190 mg, 1.0 mmol)를 가하고 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 반응을 퀀칭시키고 DCM(20 mL)으로 희석시켰다. 층을 분리하고 수성 부분을 DCM(15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시키며 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 5~15% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 오렌지색 오일로서 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(427 mg, 1.43 mmol, 71% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.37 min, m/z 282.0 [M+H]+
중간체 11
: 5-이소티오시아네이토-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
N,N'-타오카르보닐디이미다졸(164 mg, 0.92 mmol)을 DCM(5 mL) 중의 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(200 mg, 0.92 mmol)의 교반 용액에 가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 층을 분리하고 수성 부분을 DCM(2×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 45~75% EtOAc로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 오렌지색 오일로서 5-이소티오시아네이토-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(143 mg, 0.55 mmol, 60% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.62 min, m/z 260.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 2H).
중간체 12를 합성하기 위한 방법:
단계 1
: 4-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
DCM(10 mL) 중의 4-메틸-5-니트로-1H-인다졸(1.00 g, 5.64 mmol)의 현탁액을 3,4-디하이드로-2H-피란(1.55 mL, 16.93 mmol)과 PTSA(107 mg, 0.56 mmol)로 처리하였다. 16시간 후 LCMS는 완전한 변환을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 상 분리기를 통과시키고 진공내에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(80 g SiO2, EtOAc/헵탄 - 10% 내지 30%)로 정제하여 오렌지색 무정형 고체로서 4-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(1.42 g, 5.45 mmol, 97% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.80 min, m/z 262.1 [M+H]+
중간체 12
: 4-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
4-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(1.42 g, 5.45 mmol), EtOH(20 mL), THF(20 mL) 및 물(5 mL)의 용액을 철(3.65 g, 65.44 mmol)과 염화암모늄(3.50 g, 65.44 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온하였다. 1시간 후, LCMS는 느린 변환을 나타내었고 반응 혼합물은 90℃로 가온되었다. 4시간 후, LCMS는 출발 물질이 남아 있지 않음을 부여주었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고 DCM으로 5회 추출하였다. 합한 유기 층을 상 분리기를 통과시키고 진공내에서 농축시켜 무정형 고체로서 4-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(1.25 g, 5.45 mmol, 100% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.06 min, m/z 232.2 [M+H]+
중간체 13
: 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-아민:
EtOAc(750 mL) 중의 5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(72 g, 291.2 mmol)의 용액을 배기시키고 질소로 수회 플러싱(flushing)하고, 팔라듐(탄소 분말 상의 10 중량%, 50% 습윤)(3.83 g, 18 mmol)을 가하고 배기/플러싱을 반복한 후, 교반기 막대(stirrer bar)로 최대 교반하면서 혼합물을 수소에 노출시켰다. 연장된 기간(~2시간) 동안 발열 반응이 일어났다. 3시간 후, 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하고 아세트산에틸로 완전히 세척하였다. 용액을 진공내에서 환원시켜 백색 고체를 제공하고, 이를 1:1 석유 에테르/디에틸 에테르로 연화시키고 여과하며, 최종적으로 석유 에테르로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-아민(58.9 g, 271.1 mmol, 93% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 1.14 min, m/z 218.1 [M+H]+
단계 1:
5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
DCM(1200 mL) 중의 5-니트로인다졸(100 g, 613.0 mmol)의 현탁액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(11.7 g, 61.3 mmol)을 가하고 용액을 25℃에서 교반하였다. 이어서, 3,4-디하이드로-2H-피란(168 mL, 1839 mmol)을 20℃에서 반응기 자켓(reactor jacket)으로 서서히 가하면 반응은 서서히 암갈색 용액을 형성하였다. 첨가 후, 반응을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분리기로 옮기고, 물(1.5 L)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공내에서 환원시켜 암갈색 오일을 제공하였다. 잔류물을 DCM(100 mL)으로 용해하고, 1.2 kg 신터 실리카 패드(sinter silica pad)(용리액: 100% DCM 내지 DCM/EtOAc; 95:5)를 통해 정제한 다음, 디에틸 에테르로 연화시켜 결정성의 회백색 고체로서 5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(144 g, 582.4 mmol, 95% 수율)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H).
중간체 14
: 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
반응으로부터 모든 광을 제거하기 위해 완전하게 호일 코팅된 둥근 바닥 플라스크에서 MeCN(1250 mL) 중의 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(30.00 g, 138.08 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 N-클로로석신이미드(29.5 g, 220.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응을 암실에서 교반하고 LCMS로 반응 진행을 규칙적으로 점검하였다. 2시간 후, 3.50 g의 NCS를 가하고 반응을 추가 30분 동안 교반하였고 이 시간까지 반응이 완료되었다. 반응을 실온으로 가온시켰다(최종 온도 15℃). 10% 메타중아황산나트륨(500 mL)을 반응에 첨가하고 20분 동안 계속해서 교반하였다. 반응을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 층을 물과 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축시켰다. 미정제 혼합물은 EtOAc/석유 에테르(0~40%)로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 디에틸 에테르에서 연화(trituration) 후 황색 분말로서 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(22.20 g, 88.20 mmol, 64% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.53 min, m/z 252.1 [M+H]+
4-알킬-5-아미노 인다졸 15와 16을 합성하기 위한 일반적인 방법
단계 1
: 4-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
반응으로부터 모든 광을 제거하기 위해 완전하게 호일 코팅된 둥근 바닥 플라스크에서 MeCN(150 mL) 중의 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(5.00 g, 23.01 mmol)의 교반 용액에 N-브로모석신이미드(4.71 g, 26.46 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응을 암실에서 교반한 다음, 완료까지 UPLC-MS를 수행하였다. 150 mL의 물과 100 mL의 EtOAc로 반응을 퀀칭시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 100 mL의 EtOAc로 추가 추출하고, 합한 유기물을 티오황산나트륨 용액과 브라인으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축시켜 짙은 오렌지색의 끈적끈적한 고체를 제공하였다. 이를 디에틸 에테르와 석유 에테르로 연화시켜 짙은 핑크색 고체를 제공하였다. 이 물질을 석유 에테르 중의 5~30% EtOAc로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 제공하고, 이를 석유 에테르로 연화시키고 여과하여 황색 고체로서 4-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(3.50 g, 11.82 mmol, 51% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.59 min, m/z 298.0 [M+H]+
중간체 15:
4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
4-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(1.00 g, 3.21 mmol), 제삼인산칼륨(2.04 g, 9.62 mmol) 및 사이클로프로필보론산(826 mg, 9.62 mmol)을 톨루엔(15 mL)과 물(3 mL)에 현탁시키고, 버블링 질소(bubbling nitrogen)로 완전 탈기시켰다. 아세트산 팔라듐(II)(72 mg, 0.32 mmol)과 트리사이클로헥실포스핀(90 mg, 0.32 mmol)을 첨가한 다음, 추가 탈기시키고 반응을 캡핑(capping)하고 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응을 냉각시키고 분배하였다. 유기물을 실리카 위에 건조 로딩(dry load)하고 석유 에테르 중의 0~50% EtOAc로 용리시키는 40 g 실리카 칼럼에서 정제하여 연갈색 오일로서 4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(580 mg, 2.23 mmol, 70% 수율)을 제공하고, 이는 방치시 결정화되었다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.19 min, m/z 258.4 [M+H]+
중간체 16
: 4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
중간체 15에 사용된 방법을 따르면, 4-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(1.00 g, 3.21 mmol)과 에틸보론산(711 mg, 9.62 mmol)은 갈색의 오일로서 4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(500 mg, 2.02 mmol, 63% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.13 min, m/z 246.5 [M+H]+
중간체 17을 합성하기 위한 방법:
단계 1:
N-벤질-6-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
5-브로모-6-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(500 mg, 1.67 mmol), 벤질아민(0.55 mL, 5.01 mmol), 아세트산 팔라듐(II)(37 mg, 0.17 mmol), (+/-)-BINAP(208 mg, 0.33 mmol) 및 톨루엔(5 mL)의 교반 혼합물에 실온에서 tert-부톡시화나트륨(321 mg, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 반응을 배기시키고, 질소로 플러싱하고 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 위에 로딩하고 석유 에테르 중의 0~100% EtOAc로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 N-벤질-6-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(294 mg, 0.90 mmol, 54% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 1.92 min, m/z 326.3 [M+H]+
중간체 17
: 6-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
N-벤질-6-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(367 mg, 1.12 mmol)과 아세트산에틸(20 mL)의 용액을 실온에서 교반하였다. 팔라듐(탄소 분말 상의 10 중량%)(50 mg)을 반응 혼합물에 가하고, 플라스크에 수소 풍선을 설치하였다. 반응을 탈기시키고 수소로 2회 플러싱한 다음, 수소 대기 하에서 18시간 동안 교반하고, 이후 반응은 LCMS에 의해 완료되었다. 이어서, 반응을 탈기시키고 질소로 플러싱하고, Celite®를 통해 여과하고 필터 케이크(filter cake)를 EtOAc(20 mL)로 세척하였다. 여액을 DCM 중의 0~10% MeOH로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 6-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(240 mg, 1.02 mmol, 80% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 1.29 min, m/z 236.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.89 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.62 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz), 4.07-3.99 (1H, m), 3.80-3.72 (1H, m), 2.58-2.46 (1H, m), 2.20-2.05 (2H, m), 1.84-1.61 (3H, m), 교환 가능한 NH2는 관찰되지 않는다.
중간체 18을 합성하기 위한 방법:
단계 1
: N-(6-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-1,1-디페닐-메탄이민
4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(183 mg, 0.32 mmol)과 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(145 mg, 0.16 mmol)을, 5-브로모-6-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(1.00 g, 3.17 mmol), 벤조페논 이민(0.64 mL, 3.8 mmol), 탄산세슘(2.06 g, 6.34 mmol) 및 1,4-디옥산(20 mL)의 교반 혼합물에 실온에서 질소 대기 하에 첨가하였다. 반응을 탈기시키고, 질소로 플러싱하고 2시간 동안 100℃로 가열하고, 이후 반응은 LCMS에 의해 완료되었다. 반응을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(10 mL)에 현탁시키고 Celite®를 통해 여과하고 케이크를 EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공내에서 농축시킨 다음, 잔류물을 석유 에테르 중의 0~50% EtOAc로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 N-(6-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-1,1-디페닐-메탄이민(944 mg, 2.27 mmol, 71% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A) 2.20 min, m/z 416.3, 418.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.85-7.79 (3H, m), 7.62 (1H, m), 7.55-7.50 (1H, m), 7.48-7.43 (2H, m), 7.27-7.24 (3H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 6.83 (1H, s), 5.59 (1H, dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz), 4.09-4.03 (1H, m), 3.79-3.74 (1H, m), 2.55-2.45 (1H, m), 2.17-2.03 (2H, m), 1.83-1.65 (3H, m).
중간체 18
: 6-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
아세트산나트륨(2.38 mg, 29.05 mmol)을 N-(6-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-1,1-디페닐-메탄이민(944 mg, 2.27 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(221 mg, 3.18 mmol) 및 메탄올(10 mL)의 교반 용액에 실온에서 가하였다. 반응을 2시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 50℃로 가열하고 여기에서 LCMS은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NH4Cl(100 mL)과 EtOAc(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 물질을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류물을 DCM 중의 0~10% MeOH로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 6-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(400 mg, 1.59 mmol, 70% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 1.49 min, m/z 252.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 7.94 (1H, s), 7.72 (1H, s), 6.54-6.28 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz), 4.05-3.99 (1H, m), 3.81-3.73 (1H, m), 2.56-2.46 (1H, m), 2.12-2.05 (2H, m), 1.83-1.66 (3H, m), 1.95-1.35 (2H, br s).
중간체 19 내지 23을 합성하기 위한 일반적인 방법:
중간체 19를 제조하기 위한 방법은 아래 제공된다. 상업적으로 입수 가능한 메틸 하이드록시벤조에이트로부터 유사한 방식으로 제조된 추가 중간체는 표 4에 제공된다.
중간체 19
: 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에톡시]-3-메톡시벤조산
MeOH(4 mL)와 H2O(1 mL) 중의 메틸 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에톡시]-3-메톡시벤조에이트(273 mg, 0.97 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N2 하에 수산화칼륨(109 mg, 1.9 mmol)을 가하고 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, EtOAc(20 mL)와 1 M 수성 HCl(15 mL)을 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중의 1~15% MeOH로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 백색 고체로서 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에톡시]-3-메톡시벤조산(229 mg, 0.86 mmol, 88% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 1.70 min, m/z 268.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.81 (br s, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
단계 1:
메틸 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에톡시]-3-메톡시벤조에이트
DMF(10 mL) 중의 메틸 바닐레이트(228 mg, 1.50 mmol)와 탄산칼륨(829 mg, 6.00 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N2 하에 2-클로로-N-이소프로필아세트아미드(274 mg, 2.00 mmol)를 한 번에 가하고, 반응을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20 mL)와 H2O(20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 추가 EtOAc(2×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물 H2O(20 mL)와 브라인(20 mL)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 30~80% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 회백색의 고체로서 메틸 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소에톡시]-3-메톡시벤조에이트(278 mg, 0.99 mmol, 66% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 2.22 min, m/z 282.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.66 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.15 (dp, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 4에 제공된다.
[표 4]
중간체 24~45를 합성하기 위한 일반적인 방법:
중간체 24를 제조하기 위한 방법은 아래 제공된다. 상업적으로 입수 가능한 브로모페놀로부터 유사한 방식으로 제조된 추가 중간체는 표 5에 제공된다.
중간체 24 -2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
바이알(vial)에 2-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-N-이소프로필-아세트아미드(306 mg, 1.05 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(348 mg, 1.37 mmol) 및 아세트산칼륨(311 mg, 3.16 mmol)을 채웠다. 1,4-디옥산(8.5 mL)을 가하고, 용액을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM 착물(86 mg, 0.11 mmol)을 가하고, 밀봉된 반응을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트(EtOAc로 용리시킴)를 통해 여과하고 H2O(20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(2×20 mL)로 역 추출(back extract)하고 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 30~80% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 황색 오일로서 2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(288 mg, 0.85 mmol, 81% 수율)를 제공하고, 이는 방치시 고형화되었다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.20 min, m/z 338.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.49 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.18 (dp, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
단계 1
: 2-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-N-이소프로필-아세트아미드
1,4-디옥산(5.0 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로페놀(110 ㎕, 1.0 mmol)과 탄산칼륨(553 mg, 4.0 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N2 하에 2-클로로-N-이소프로필아세트아미드(176 mg, 1.30 mmol)를 가하고 반응을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20 mL)와 H2O(20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 부분을 EtOAc(2×15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 30~60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 갈색 오일로서 2-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-N-이소프로필-아세트아미드(307 mg, 0.95 mmol, 95% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 2.80 min, m/z 292.0 [M+H]+.
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 5에 제공된다.
[표 5]
중간체 45
: N-이소프로필-2-[2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-피리딜]아세트아미드
중간체 24에 사용된 절차를 따르면, 비스(피나콜라토)디보론(66 mg, 0.26 mmol)과 2-(4-브로모-2-옥소-1-피리딜)-N-이소프로필-아세트아미드(55 mg, 0.2 mmol)는 N-이소프로필-2-[2-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-피리딜]아세트아미드(64 mg, 100%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 1.30 (s, 12H), 1.10 (d, 6H).
단계 1
: 2-(4-브로모-2-옥소-1-피리딜)-N-이소프로필-아세트아미드
무수 DMF(7 mL) 중의 4-브로모피리딘-2-올(210 mg, 1.21 mmol)과 탄산칼륨(667 mg, 4.83 mmol)의 교반 용액에 실온에서 질소 하에 2-클로로-N-이소프로필아세트아미드(213 mg, 1.57 mmol)를 가하고, 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)에 용해하고 H2O(15 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(2×15 mL)로 추출하고 합한 유기물을 브라인으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 1~10% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 2-(4-브로모-2-옥소-1-피리딜)-N-이소프로필-아세트아미드(143 mg, 0.52 mmol, 43% 수율)와 2-[(4-브로모-2-피리딜)옥시]-N-이소프로필-아세트아미드(6 mg, 0.02 mmol, 2% 수율)의 분리할 수 없는 96:4 혼합물을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.14 min, m/z 274.8 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.03-3.87 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 6a 및 6b에 제공된다.
[표 6a]
[표 6b]
카바메이트 및 우레아 보로네이트 49 및 50의 합성
중간체 49
: [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸 N- 이소프로필카바메이트
단계 1:
(4-브로모페닐)메틸 N-이소프로필카바메이트
1,1'-카르보닐디이미다졸(0.45 mL, 3.21 mmol)을 THF(8 mL) 중의 4-브로모벤질 알코올(300 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액에 가하고 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2-아미노프로판(0.41 mL, 4.81 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 25℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc(10 mL)와 물(10 mL)에 용해하였다. 층을 분리하고 수성 부분을 EtOAc(2×10 mL)로 역 추출하였다. 합한 유기물을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 20~70% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 백색의 고체로서 (4-브로모페닐)메틸 N-이소프로필카바메이트(334 mg, 1.23 mmol, 76% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 3.12 min, m/z 272.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59-7.53 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.65-3.53 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
중간체 49:
[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸 N- 이소프로필카바메이트
중간체 24 절차를 따르면, 비스(피나콜라토)디보론(145 mg, 0.57 mmol)과 (4-브로모페닐)메틸 N-이소프로필카바메이트(120 mg, 0.44 mmol)는 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸 N-이소프로필카바메이트(130 mg, 0.44 mmol, 100% 수율)를 갈색 검(brown gum)으로서 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 3.50 min, m/z 320.1 [M+H]+
중간체 51:
1-이소프로필-3-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]우레아
단계 1
: 1-[(4-브로모페닐)메틸]-3-이소프로필-우레아
1,1'-카르보닐디이미다졸(0.25 mL, 1.8 mmol)을 THF(8 mL) 중의 4-브로모벤질아민 하이드로클로라이드(200 mg, 0.90 mmol)의 교반 용액에 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2-아미노프로판(0.23 mL, 2.7 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응 완료를 나타내었으므로 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(10 mL)와 1 M HCl(10 mL)에 용해시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 0~60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 백색 고체로서 1-[(4-브로모페닐)메틸]-3-이소프로필-우레아(245 mg, 0.90 mmol, 100% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 2.48 min, m/z 274.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.41 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 1.15-1.13 (m, 6H).
중간체 50
: 1-이소프로필-3-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]우레아
중간체 24 절차를 따르면, 1-[(4-브로모페닐)메틸]-3-이소프로필-우레아(80 mg, 0.30 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(97 mg, 0.38 mmol)은 갈색 검으로서 1-이소프로필-3-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]우레아(95 mg, 0.30 mmol, 100% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 2.80 min, m/z 319.08 [M+H]+
중간체 51:
N-이소프로필-2-[2-모르폴리노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세트아미드
단계 1:
4-(5-브로모-2-메톡시-페닐)모르폴린
바이알에 톨루엔(7 mL) 중의 4-브로모-2-요오도아니솔(500 mg, 1.6 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(92 mg, 0.16 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(73 mg, 0.08 mmol) 및 tert-부톡시화나트륨(0.2 mL, 1.92 mmol)을 채웠다. 모르폴린(0.14 mL, 1.6 mmol)을 가하고 혼합물을 밀봉하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(15 mL)와 물(10 mL)로 희석시키고 셀라이트를 통해 2회 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×10 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 25~35% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 황색 오일로서 4-(5-브로모-2-메톡시-페닐)모르폴린(113 mg, 0.41 mmol, 26% 수율)을 제공하였고, 이는 방치시 결정화되었다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.73 min, m/z 273.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 4H).
단계 2
: 4-브로모-2-모르폴리노-페놀
삼브롬화붕소 용액(헵탄 중 1M)(0.7 mL, 4.1 mmol)을 무수 DCM(3 mL) 중의 4-(5-브로모-2-메톡시-페닐)모르폴린(223 mg, 0.82 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 다른 3 당량의 삼브롬화붕소 용액(헵탄 중 1M)을 가하고 반응을 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 포화 수성 NaHCO3(15 mL)로 퀀칭시킨 다음, EtOAc(2×15 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 물과, 브라인(15 mL)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 진공내에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 20~33% EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 4-브로모-2-모르폴리노-페놀(100 mg, 0.39 mmol, 47% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.55 min, m/z 260.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.88-6.71 (m, 2H), 3.86 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.86 (t, J = 4.5 Hz, 4H).
단계 3:
2-(4-브로모-2-모르폴리노-페녹시)-N-이소프로필-아세트아미드
1,4-디옥산(3 mL) 중의 4-브로모-2-모르폴리노-페놀(115 ㎕, 0.37 mmol)과 탄산칼륨(205 mg, 1.49 mmol)의 교반 용액에 실온에서 질소 하에 2-클로로-N-이소프로필아세트아미드(81 mg, 0.60 mmol)를 한 번에 가하고 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 추가 0.2 당량의 2-클로로-N-이소프로필아세트아미드(81 mg, 0.60 mmol)를 가하고 반응을 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc(20 mL)와 H2O(20 mL) 사이에 분배시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×15 mL)로 추출하고 합한 유기물을 브라인으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 진공내에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중의 60~100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 황색 오일로서 2-(4-브로모-2-모르폴리노-페녹시)-N-이소프로필-아세트아미드(89 mg, 0.25 mmol, 67% 수율)를 제공하였고, 이는 그래로 두면 결정화되었다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.63 min, m/z 359.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.18 (dp, J = 8.2, 6.6 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
중간체 51:
N-이소프로필-2-[2-모르폴리노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세트아미드
중간체 24 절차를 따르면, 비스(피나콜라토)디보론(95 mg, 0.38 mmol)과 2-(4-브로모-2-모르폴리노-페녹시)-N-이소프로필-아세트아미드(112 mg, 0.31 mmol)는 N-이소프로필-2-[2-모르폴리노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세트아미드(125 mg, 0.31 mmol, 100% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.71 min, m/z 405.3 [M+H]+
중간체 52~55에 대한 일반적인 경로
중간체 52
: tert-부틸 3-[[2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세틸]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
바이알에 tert-부틸 3-[[2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)아세틸]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트(109 mg, 0.25 mmol), 아세트산칼륨(75 mg, 0.76 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(77 mg, 0.30 mmol)을 채웠다. 1,4-디옥산(2.5 mL)을 가하고 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(21 mg, 0.03 mmol)을 가하였다. 밀봉된 바이알을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상 분리기를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-[[2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세틸]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트(119 mg, 0.25 mmol, 100% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.24 min, m/z 477.1 [M+H]+ 상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 7에 제공된다.
단계 1:
메틸 2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)아세테이트
1,4-디옥산(100 mL) 중의 4-브로모-2-메톡시페놀(10 g, 49.25 mmol), 브로모아세트산메틸(5.59 mL, 59.11 mmol) 및 탄산칼륨(27.23 g, 197.02 mmol)의 용액을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 백색 고체로 농축시키고, 이를 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 물질을 디클로로메탄으로 3회 세척하고 유기물을 합하고, 물과 브라인으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압 하에 농축시켜 무색의 오일로서 메틸 2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)아세테이트(13 g, 47.26 mmol, 96% 수율)를 생성하였고, 이는 밤새 결정화되었다. LC-MS(ES+, 방법 C): 2.89 min, m/z 276.85 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.02 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
단계 2:
2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)아세트산
메탄올(150 mL) 중의 메틸 2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)아세테이트(13.00 g, 47.3 mmol)와 수산화나트륨(9.45 g, 236 mmol)의 용액을 18시간 동안 50℃로 가열한 후, 혼합물을 감압 하에 백색 분말로 농축시키고, 물에 용해하고, 2N HCl을 적가하여 생성물이 용액으로부터 나왔다. 백식 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 백색 분말로서 2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)아세트산(12 g, 46.0 mmol, 97% 수율)을 생성하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 2.24 min, m/z 262.81 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (s, 1H).
단계 3:
tert-부틸 3-[[2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)아세틸]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
DMF(5 mL) 중의 2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)아세트산(3.2 g, 12.26 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(10.68 mL, 61.29 mmol)의 용액을 5분 동안 교반하고, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(5.59 g, 14.71 mmol)를 가하고 용액을 1시간 동안 교반한 후, 1-Boc-3-아미노피롤리딘(2.68 mL, 14.71 mmol)을 가하고 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 오렌지색의 유성 고체를 생성하고, 이를 EtOAc에 용해하고 물로 세척한 다음, 브라인으로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 유기물을 감압 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 제공하였다. 석유 에테르 중의 30~50% EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의한 추가 정제는 황색의 오일로서 tert-부틸 3-[[2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)아세틸]아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트(3.74 g, 8.71 mmol, 71% 수율)를 제공하였고, 이는 진공 하에 발포체(foam)를 생성하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.02 min, m/z 430.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (td, J = 13.1, 12.0, 6.2 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.41 (s, 9H).
[표 7]
중간체 56:
2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
단계 1
: 4-브로모-2-메톡시-벤조산
메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트(3.00 g, 12.24 mmol)를 수산화나트륨(20 mL, 20 mmol)과 THF(20 mL)의 혼합물에서 18시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고 유기 용매를 진공내에서 제거하였다. 생성된 용액을 교반하고, 진한 HCl을 pH ~5까지 적가하였다. 이는 백색의 고체가 나오도록 하였고, 이를 여과하고 진공내에서 건조시켜 백색의 고체로서 4-브로모-2-메톡시-벤조산(2.69 g, 11.64 mmol, 95% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 1.43 min, m/z 231.0, 233.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm: 12.85 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.0Hz, 1.6Hz), 3.84 (3H, s).
단계 2:
4-브로모-2-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
프로필포스폰산 무수물(10.4 mL, 17.46 mmol)을 트리플루오로에틸아민(0.93 mL, 11.64 mmol), 4-브로모-2-메톡시-벤조산(2.69 g, 11.64 mmol) 및 THF(100 mL)의 교반 용액에 실온에서 질소 대기 하에 가하였다. 반응을 72시간 동안 65℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 진공내에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중의 0~100% EtOAc의 용리액을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체로서 4-브로모-2-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(2.30 g, 7.37 mmol, 63% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 1.73 min, m/z 312.0, 314.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.14-8.07 (1H, br s), 8.11 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.28 (1H, dd, J = 9.4Hz, 2.0Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.0Hz), 4.16 (2H, qd, J = 9.2Hz, 6.4Hz), 4.03 (3H, s).
중간체 56:
2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(471 mg, 0.58 mmol)을 4-브로모-2-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(1.80 g, 5.77 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.76 g, 6.92 mmol), 아세트산칼륨(1.70 g, 17.3 mmol) 및 1,4-디옥산(20 mL)의 교반 혼합물에 실온에서 가하였다. 반응을 탈기시키고, 질소로 플러싱하고 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공내에서 제거하였다. EtOAc(50 mL)를 가하고 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공내에서 농축시키고 잔류물을 석유 에테르 중의 0~100% EtOAc의 용리액을 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색의 오일로서 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(1.90 g, 5.29 mmol, 92% 수율)를 제공하였고, 이는 방치시 고형화되었다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 1.89 min, m/z 360.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ/ppm: 8.37-8.31 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.43 (1H, s), 4.23-4.14 (2H, m), 4.06 (3H, s), 1.38 (12H, s).
중간체 57:
N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐리노]아세트아미드
2-(4-브로모-2-메톡시-아닐리노)-N-이소프로필-아세트아미드(110 mg, 0.37 mmol), 아세트산칼륨(79 mg, 0.81 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(104 mg, 0.40 mmol)을 1,4-디옥산(1.46 mL)에 현탁시켰다. 이어서, 현탁액을 질소를 사용하여 5분 동안 탈기시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(15 mg, 0.02 mmol)을 가하였다. 혼합물을 다시 5분 동안 추가 탈기시킨 후, 밤새 교반하면서 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 이를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르 중의 0~40% 아세트산에틸로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색의 오일로서 N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐리노]아세트아미드(58 mg, 0.16 mmol, 45% 수율)를 제공하였고, 이를 방치시 고형화되었다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.75 min, m/z 349.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 2H 교환 가능.
단계 1
: 2-(4-브로모-2-메톡시-아닐리노)-N-이소프로필-아세트아미드
에탄올(1.73 mL) 중의 2-클로로-N-이소프로필아세트아미드(201 mg, 1.48 mmol)의 용액에, 4-브로모-o-아니시딘(300 mg, 1.48 mmol)과 탄산칼륨(615 mg, 4.45 mmol)을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, NaOH(4.0 M)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(×3)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 포화된 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(0.1% 포름산 첨가제) 중의 30~50% 아세토니트릴(0.1% 포름산 첨가제)로 용리시키는 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2-(4-브로모-2-메톡시-아닐리노)-N-이소프로필-아세트아미드(110 mg, 0.36 mmol, 25% 수율)를 생성하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.65 min, m/z 301.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
중간체 58:
2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온
6-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온(250 mg, 1.04 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(397 mg, 1.56 mmol), 아세트산칼륨(306 mg, 3.12 mmol) 및 1,4-디옥산(10 mL)을 버블링 질소로 탈기시킨 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(85 mg, 0.10 mmol)을 가하고 추가로 1,4-디옥산(10 mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 추가 탈기시킨 다음, 18시간 동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 갈색 검으로서 미정제 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.71 min, m/z 288.2 [M+H]+
중간체 59:
7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-4-온
중간체 58 절차를 따르면, 7-브로모크로만-4-온(500 mg, 2.2 mmol)과 비스(피나콜라토)디보론(1678 mg, 6.61 mmol)은 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-4-온(422 mg, 1.54 mmol, 70% 수율)을 투명한 검으로서 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.88 min, m/z 275.2 [M+H]+
중간체 60
: N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로펜아미드
중간체 58 절차를 따르면, N-(4-브로모-2-메톡시-페닐)프로판아미드(255 mg, 0.99 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(281 mg, 1.09 mmol)은 황색 오일로서 미정제 N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로판아미드(302 mg, 정량 수율 추정)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.81 min, m/z 306.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.1 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.49-2.38 (m, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.31-1.24 (m, 3H)
단계 1:
N-(4-브로모-2-메톡시-페닐)프로판아미드
DCM(1.86 mL) 중의 4-브로모-o-아니시딘(300 mg, 1.48 mmol)과 트리에틸아민(0.21 mL, 1.48 mmol)의 용액에 염화프로피오닐(0.13 mL, 1.48 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 포화된 브라인으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중의 0~40% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 N-(4-브로모-2-메톡시-페닐)프로판아미드(309 mg, 1.19 mmol, 81% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.64 min, m/z 258.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
중간체 61:
1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-메틸-우레아
중간체 58 절차를 따르면, 1-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-3-메틸-우레아(127 mg, 0.49 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(137 mg, 0.54 mmol)은 옐로우 오렌지색 오일로서 1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-메틸-우레아(151 mg, 0.59 mmol, 100% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.62 min, m/z 307.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.91 (br s, 1H), 4.71-4.53 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.34 (s, 12H)
단계 1
: 페닐 N-(4-브로모-2-메톡시-페닐)카바메이트
아세트산에틸(2.55 mL) 중의 4-브로모-o-아니시딘(300 mg, 1.48 mmol)과 피리딘(0.01 mL, 0.11 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.2 mL, 1.56 mmol)를 0℃에서 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(×3)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 진공내에서 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르 중의 0~45% EtOAc로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색의 고체로서 페닐 N-(4-브로모-2-메톡시-페닐)카바메이트(400 mg, 1.24 mmol, 84% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.99 min, m/z 322.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H)
단계 2:
1-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-3-메틸-우레아
DCM(4.97 mL) 중의 페닐 N-(4-브로모-2-메톡시-페닐)카바메이트(400 mg, 1.24 mmol)의 용액에 메틸아민 용액(THF 중의 2.0M)(0.62 mL, 1.24 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 10일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공내에서 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르 중의 20~100% EtOAc로 용리시킨 다음, DCM 중의 0~10% MeOH로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-3-메틸-우레아(127 mg, 0.49 mmol, 39% 수율)를 생성하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.46 min, m/z 259.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
중간체 62 및 63에 대한 일반적인 경로
단계 1:
에틸 2-(6-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)아세테이트
DMF(2 mL) 중의 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(250 mg, 1.18 mmol), 브로모아세트산에틸(0.18 mL, 1.65 mmol), 요오드화나트륨(265 mg, 1.77 mmol) 및 탄산칼륨(326 mg, 2.36 mmol)을 110℃로 가열하고, 생성된 황색 현탁액을 이 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 물(50 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(3×25 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 환원시켜 오렌지색 오일로서 에틸 2-(6-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)아세테이트(383 mg, 0.87 mmol, 74% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 2.04 min, m/z 298.0 [M+H]+
단계 2
: 2-(6-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-N-이소프로필-아세트아미드
2-(6-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)아세테이트(360 mg, 1.21 mmol)를 에탄올(3.5 mL)과 물(0.50 mL)에 용해시켰다. 2-메틸프로판-2-올레산 칼륨(203 mg, 1.81 mmol)을 가하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고 얼음을 가하여 추가 냉각시켰다. 이러한 완전히 가용성인 혼합물에 침전이 나타낼 때까지 1M HCl 용액을 가하였다(~ pH 2-3). 담황색 오렌지색 침전물을 여과하고, 찬 얼음물로 세척하였다. 고체는 여과 하에 오렌지색 검으로 변하였다. 이를 DCM으로 필터에서 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액에 2-아미노프로판(0.1 mL, 1.21 mmol)을 직접 가한 다음, 프로필포스폰산 무수물(0.36 mL, 1.21 mmol)을 직접 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 황색의 미정제 오일을 제공하였다. 석유 에테르 중의 5~95% 아세트산에틸로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 추가 정제는 무색의 분말로서 2-(6-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-N-이소프로필-아세트아미드(214 mg, 0.69 mmol, 57% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 1.83 min, m/z 311.1 [M+H]+.
중간체 62:
N-이소프로필-2-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]아세트아미드
중간체 58 절차를 따르면, 2-(6-브로모-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-N-이소프로필-아세트아미드(100 mg, 0.32 mmol)와 비스(피나콜라토)디보론(106 mg, 0.42 mmol)은 투명한 검으로서 N-이소프로필-2-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]아세트아미드(139 mg, 0.31 mmol, 97% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 1.91 min, m/z 359.4 [M+H]+
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 8에 제공된다.
[표 8]
중간체 64:
2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-메틸-아세트아미드
단계 1:
4-브로모-2-메톡시-1-[(E)-2-니트로비닐]벤젠
니트로메탄(4.19 mL)을 4-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드(300 mg, 1.4 mmol)와 아세트산암모늄(140 mg, 1.81 mmol)을 함유하는 플라스크에 가하였다. 이어서, 반응을 90℃에서 90분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 중탄산나트륨의 포화된 용액과 DCM 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM(×3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 합하고, 소수성 프릿(hydrophobic frit)으로 여과하고 용매를 감압 하에 제거하여 오렌지색 오일로서 미정제 4-브로모-2-메톡시-1-[(E)-2-니트로비닐]벤젠(332 mg, 1.29 mmol, 92% 수율)을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.91 min, m/z 258 [M+H]+
단계 2:
4-브로모-2-메톡시-1-(2-니트로에틸)벤젠
수소화붕소나트륨(53 mg, 1.42 mmol)을 메탄올(4.29 mL) 중의 4-브로모-2-메톡시-1-[(E)-2-니트로비닐]벤젠(332 mg, 1.29 mmol)의 용액에 가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화된 용액으로 조심스럽게 퀀칭시키고, 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 소수성 프릿으로 여과하고 모든 용매를 감압 하에 제거하였다. 석유 에테르 중의 0~15% 아세트산에틸로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 검으로서 4-브로모-2-메톡시-1-(2-니트로에틸)벤젠(91 mg, 0.35 mmol, 27% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.86 min, 질량 이온은 검출되지 않는다.
단계 3
: 2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)아세트산
아질산나트륨(90 mg, 1.27 mmol)을 DMSO(1.27 mL)와 빙초산(0.29 mL, 5.07 mmol) 중의 4-브로모-2-메톡시-1-(2-니트로에틸)벤젠(132 mg, 0.51 mmol)의 용액에 가하고, 반응을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl의 2M 수용액으로 pH 1로 산성화시켰다. 이 혼합물을 아세트산에틸과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 브라인의 포화 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 석유 에테르 중의 0~25% 아세트산에틸로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색의 오일로서 2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)아세트산(51 mg, 0.21 mmol, 41% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.53 min, m/z 245.0 [M+H]+
단계 4:
2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아미드
DMF의 방울을 DCM(1.04 mL) 중의 염화옥살릴(0.02 mL, 0.25 mmol)과 2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)아세트산(51 mg, 0.21 mmol)의 용액에 실온에서 가하였다. 이어서, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, THF 중의 2M 메틸아민 용액(0.26 mL, 0.52 mmol)을 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM(×3)으로 추출하였다. 합한 추출물을 소수성 프릿으로 여과하고 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 석유 에테르 중의 40~100% 아세트산에틸로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 검으로서 2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아미드(9 mg, 0.04 mmol, 18% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A) 1.42 min, m/z 260.1 [M+H]+
중간체 65:
2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-메틸-아세트아미드
1,4-디옥산(1.59 mL) 중의 2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-N-메틸-아세트아미드(21 mg, 0.08 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(26 mg, 0.10 mmol) 및 아세트산칼륨(20 mg, 0.21 mmol)의 현탁액을 질소 하에 5분 동안 탈기시킨 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(6 mg, 0.01 mmol)을 가하였다. 혼합물을 다시 5분 동안 탈기시킨 다음, 90℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 다시 냉각시키고, 셀라이트의 플러그로 여과하고 플러그를 DCM으로 세척하였다. 여액을 수집하고 물을 가하였다. 수성 층을 DCM(×3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 소수성 프릿으로 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 석유 에테르 중의 0~100% 아세트산에틸로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 검으로서 2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-N-메틸-아세트아미드(16 mg, 0.05 mmol, 65% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 1.59 min, m/z 306.3 [M+H]+
일반적인 방법 A:
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법은 아래 제공된다. 상업적으로 입수가능한 산 염화물 또는 중간체 11, 13, 19, 20~23으로부터 일반 방법 A를 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있는 추가 화합물은 표 9에 제공된다.
실시예 1:
N-[5-(4-메톡시페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민 디하이드로클로라이드
염산(MeOH 중 1.25 M, 0.38 mL, 0.48 mmol) 중의 N-[5-(4-메톡시페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(110 mg, 0.28 mmol)의 용액을 실온에서 N2 하에 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체로서 N-[5-(4-메톡시페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민 디하이드로클로라이드(10 mg, 0.28 mmol, 99% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 E): 5.84 min, m/z 307.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
단계 1
: N-4-메톡시-N-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바모티오일]벤즈아미드
무수 MeCN(3.0 mL) 중의 티오시안산칼륨(64 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N2 하에 4-메톡시벤조일 클로라이드(90 ㎕, 0.66 mmol)를 가하고, 혼합물을 85℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 여과하였다. 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(130 mg, 0.60 mmol)을 한 번에 가하고, 반응을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 DCM 중의 0~8% MeOH로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 오렌지색의 발포성 고체로서 4-메톡시-N-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바모티오일]벤즈아미드(251 mg, 0.60 mmol, 100% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.39 min, m/z 411.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 12.64 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 1.84-1.62 (m, 3H).
단계 2:
N-[5-(4-메톡시페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
클로로포름(6.5 mL) 중의 4-메톡시-N-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바모티오일]벤즈아미드(246 mg, 0.60 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N2 하에 하이드라진 수화물(146 ㎕, 3.00 mmol)을 가하고, 반응을 65℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 감압 하에 여과로 수집하여 회백색 고체로서 N-[5-(4-메톡시페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(11 mg, 0.28 mmol, 47% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 2.63 min, m/z 391.1 [M+H]+.
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 9에 제공된다.
[표 9]
일반적인 방법 B:
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법은 아래 제공된다. 상업적으로 입수 가능한 보론산, 보로네이트 에스테르 또는 중간체 25, 27~38, 40~42 및 45~50을 사용하여 중간체 1, 2, 13 및 14로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있는 추가 화합물은 표 10에 제공된다.
실시예 12
: 2-[2-플루오로-4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
염화수소-이소프로판올 용액, 5 N(3.00 mL, 9.00 mmol) 중의 2-[2-플루오로-4-[5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이온 교환 카트리지(SCX, MeOH 중의 1M NH3로 용리시킴)를 통과시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(H2O 중의 30~80% MeCN)로 정제하여 회백색의 고체로서 2-[2-플루오로-4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(15 mg, 0.03 mmol, 21% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 E): 5.90 min, m/z 410 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.51 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
단계 1:
N-[5-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
THF(3 mL) 중의 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(99 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 LiHMDS(THF 중 1M, 0.46 mL, 0.46 mmol)를 적가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(1 mL) 중의 2-[(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸실란(125 mg, 0.35 mmol)의 용액을 가하였다. 냉각 배스를 제거하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액(10 mL)을 조심스럽게 가하여 반응을 퀀칭시키고 DCM(3×15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 30~80% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 오렌지색 오일로서 N-[5-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(123 mg, 0.25 mmol, 71% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.83 min, m/z 495.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
단계 2:
2-[2-플루오로-4-[5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
바이알에 N-[5-브로모-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(74 mg, 0.15 mmol), 2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(중간체 24)(56 mg, 0.17 mmol) 및 탄산칼륨(62 mg, 0.45 mmol)을 채웠다. 1,4-디옥산(1.25 mL)과 물(0.25 mL)을 가하고, 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(6 mg, 0.01 mmol)을 한 번에 가하고, 바이알을 밀봉하고 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL)와 물(10 mL)로 희석시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×10 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0~5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 갈색의 유성 고체로서 2-[2-플루오로-4-[5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(101 mg, 0.14 mmol, 93% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.80 min, m/z 624.3 [M+H]+
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 10에 제공된다.
[표 10]
일반적인 방법 C:
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법은 아래 제공된다. 상업적으로 입수 가능한 보론산, 보로네이트 에스테르 또는 중간체 43, 44, 51~65를 사용하여 중간체 3~9, 12~14, 17 및 18로부터 일반적인 방법 C를 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있는 추가 화합물은 표 11에 제공된다.
실시예 43:
4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-2-플루오로-벤즈아미드
4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-2-플루오로-벤즈아미드(100 mg, 0.20 mmol)를 메탄올(3 mL)에 용해/현탁시키고, HCl(디옥산 중 4.0 M)(6.01 mL, 24.02 mmol)을 가하였다. 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반하여, 백색 침전물을 형성하였다. 반응을 진공내에서 농축시키고 물에 용해하고 용액을 이온 교환 크로마토그래피(SCX, MeOH 중의 1 M NH3로 용리시킴)로 직접 정제하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 검 잔류물(gummy residue)을 DCM에 용해시키고 백색의 고체가 즉시 침전되었다. 고체를 디에틸 에테르로 연화시키고 여과하였다. 이어서, 고체를 진공 하에서 3일 동안 건조시켜 백색의 고체로서 4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-2-플루오로-벤즈아미드(50 mg, 0.12 mmol, 60% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.19 min, m/z 414.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (dt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.74-7.53 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.27 (qd, J = 7.2, 5.5 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 1
: N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
무수 THF(150 mL) 중의 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(14.47 g, 57.50 mmol)과 3,5-디브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(13.85 g, 57.50 mmol)의 교반 용액에 -20℃에서 N2 하에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(THF 중 1.0 M)(57.50 mL, 57.50 mmol)을 가하고 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 추가 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(THF 중 1.0M, 28.75 mL)을 가하고 반응을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(150 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(250 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가 EtOAc(2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고 진공내에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시키고 여과하며, 추가 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체로서 N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(19.75 g, 47.97 mmol, 83% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 2.79 min, m/z 413.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.83-1.54 (m, 3H).
단계 2
: 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-2-플루오로-벤즈아미드
N-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(83 mg, 0.28 mmol), N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(117 mg, 0.28 mmol) 및 탄산칼륨(82 mg, 0.60 mmol)을 1,4-디옥산(2 mL)과 물(0.5 mL)에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 버블링 질소로 완전 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(23 mg, 0.03 mmol)을 가한 다음, 추가 탈기시키고, 이어서, 반응을 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응을 진공내에서 실리카 위에 환원시키고, 석유 에테르 중의 25~100% EtOAc로 용리시키는 4 g 실리카 칼럼에서 정제하여 담황색 오일로서 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-2-플루오로-벤즈아미드(100 mg, 0.19 mmol, 67% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.73 min, m/z 498.5 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 13.2, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.02 (dq, J = 10.4, 2.5, 2.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (ddd, J = 13.1, 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.52 (tt, J = 7.4, 5.8 Hz, 2H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.23-2.05 (m, 3H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.32-1.17 (m, 3H).
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 11에 제공된다.
[표 11]
일반적인 방법 D:
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법은 아래 제공된다. 중간체 1, 2 및 39와 일반적인 방법 D를 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있는 추가 화합물은 표 12에 제공된다.
실시예 154:
2-[4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-1-모르폴리노에탄온
염산(MeOH 중 1.25 M, 3.0 mL, 3.75 mmol) 중의 1-모르폴리노-2-[4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]에탄온(44 mg, 0.07 mmol)의 용액을 실온에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 고체를 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 2-[4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-1-모르폴리노-에탄온(15 mg, 0.03 mmol, 45% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 E): 5.22 min, m/z 420.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H).
단계 1
: 메틸 2-[4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세테이트
바이알에 N-(5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(134 mg, 0.30 mmol), [4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)페닐]보론산(95 mg, 0.45 mmol) 및 탄산칼륨(124 mg, 0.90 mmol)을 채웠다. 1,4-디옥산(2.0 mL)과 물(0.40 mL)을 가하고, 용액을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM 착물(25 mg, 0.03 mmol)을 가하고, 바이알을 밀봉하고 반응을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(15 mL)와 물(15 mL)로 희석시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×15 mL)로 추출하고 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 30~60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 황색의 발포성 고체로서 메틸 2-[4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세테이트(80 mg, 0.15 mmol, 50% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.37 min, m/z 533.2 [M+H]+
단계 2:
2-[4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트산
메탄올(2.4 mL)과 물(0.6 mL) 중의 메틸 2-[4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세테이트(80 mg, 0.15 mmol)와 수산화칼륨(25 mg, 0.45 mmol)의 용액을 실온에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류 수성 혼합물을 5% 수성 KHSO4 용액을 첨가하여 pH = 4로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(3×15 mL)로 추출하고 합한 유기물을 브라인(15 mL)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 5~20% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 백색의 고체로서 2-[4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트산(71 mg, 0.14 mmol, 91% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 2.85 min, m/z 519.3 [M+H]+.
단계 3
: 1-모르폴리노-2-[4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]에탄올
무수 DMF(2 mL) 중의 2-[4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트산(71 mg, 0.14 mmol)과 HATU(68 mg, 0.18 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N2 하에 DIPEA(48 ㎕, 0.27 mmol)와 모르폴린(18 ㎕, 0.21 mmol)을 가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 용해하고 5% 수성 KHSO4 용액(2×10 mL)과 브라인(10 mL)으로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 0~10% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 황색의 유성 고체로서 1-모르폴리노-2-[4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]에탄온(44 mg, 0.07 mmol, 55% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 2.88 min, m/z 588.3 [M+H]+
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 12에 제공된다. 표 12에서 Ex"는 "실시예"를 나타낸다.
[표 12]
일반적인 방법 E:
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법은 아래 제공된다. 상업적으로 입수 가능한 보론산, 보로네이트 에스테르를 사용하여 중간체 4, 12, 13, 15 및 16으로부터 일반적인 방법 E를 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있는 추가 화합물은 표 13에 제공된다.
실시예 166:
4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-이소프로필-벤즈아미드
염화수소(1,4-디옥산 중 4.0M)(2.49 mL, 9.94 mmol)를 MeOH(2 mL) 중의 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-이소프로필-벤즈아미드(80 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 서서히 가하였다. 반응을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 담황색 용액을 감압 하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 이온 교환 크로마토그래피(SCX, MeOH 중의 1 M NH3로 용리시킴)로 직접 정제하였다. 용액을 진공내에서 실리카 위에 환원시키고, 생성물을 30~100% EtOAc/석유 에테르로 용리시키는 4 g 칼럼에서 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 투명한 생성물 분획을 진공내에서 환원시키고, 디에틸에테르/석유 에테르로 연화시키고, 여과하며 건조시켜 회백색 고체로서 4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-이소프로필-벤즈아미드(47 mg, 0.11 mmol, 70% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.18 min, m/z 410.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 4H), 7.63-7.53 (m, 2H), 4.16- 4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 1:
에틸 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조에이트
탄산칼륨(705 mg, 5.10 mmol), 에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(805 mg, 2.91 mmol) 및 N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(실시예 43, 단계 1에 기술됨)(1.00 g, 2.43 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL)과 물(4 mL)에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 버블링 질소로 완전 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(198 mg, 0.24 mmol)을 가한 다음, 추가 탈기시키고, 이어서, 반응을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 층을 분리하고 유기물을 진공내에서 실리카 위에 환원시키고, 석유 에테르 중의 20~60% EtOAc로 용리시키는 80 g 실리카 칼럼에서 정제하여 백색의 고체로서 에틸 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조에이트(1.06 g, 2.19 mmol, 90%)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.98 min, m/z 481.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.19-8.02 (m, 5H), 7.60 (dd, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 1H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2:
4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조산
수산화나트륨(6.57 mL, 13.14 mmol)을 THF(10 mL)와 MeOH(10 mL) 중의 에틸 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조에이트(790 mg, 1.64 mmol)의 교반 현탁액에 25℃에서 가하였다. 반응은 황색으로 변하고 고체를 용해시켰다. 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 진공내에서 환원시킨 다음, 물에서 슬러리화하였다. 이어서, pH를 2.0 M HCl을 첨가하여 pH 2로 조절하고 고체가 용액으로부터 침전되었다. 고체를 EtOAc로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 포화 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공내에서 제거하여 황색 고체로서 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조산(470 mg, 1.02 mmol, 62% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.65 min, m/z 453.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00-7.90 (m, 4H), 7.76 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (ddd, J = 11.4, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.02 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.60 (dq, J = 8.1, 4.3, 3.7 Hz, 2H).
단계 3:
4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-이소프로필-벤즈아미드
THF(5 mL) 중의 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조산(80 mg, 0.18 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.09 mL, 0.53 mmol) 및 2-아미노프로판(0.03 mL, 0.35 mmol)의 교반 용액에 아세트산에틸(0.16 mL, 0.27 mmol) 중의 프로필포스폰산 무수물 50 중량%를 가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 진공내에서 환원시키고, 석유 에테르 중의 30~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색의 고체로서 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-이소프로필-벤즈아미드(80 mg, 0.15 mmol, 87% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.71 min, m/z 494.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 9.2, 0.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.38-4.23 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.70 (m, 1H), 2.54 (tdd, J = 13.2, 9.9, 3.9 Hz, 1H), 2.23-2.02 (m, 2H), 1.89-1.66 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 13에 제공된다.
[표 13]
일반적인 방법 F:
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법은 아래 제공된다. 상업적으로 입수 가능한 보론산, 보로네이트 에스테르를 사용하여 중간체 3과 14로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있는 추가 화합물은 표 14에 제공된다.
실시예 193:
4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-이소프로필-2-메톡시-벤즈아미드
DMF(1 mL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.08 mL, 0.45 mmol), 2-아미노프로판(0.01 mL, 0.17 mmol) 및 4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조산(60 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(63 mg, 0.17 mmol)를 가하고 용액을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 갈색 용액을 SCX 이온 교환 카트리지 위에 로딩하고 메탄올로 세척하였다. 이어서, 생성물을 1.0 M MeOH/NH3로 용리시켰다. 용액을 진공내에서 환원시킨 다음, 생성된 검을 DCM 중의 1~10% MeOH로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 진공내에서 농축 건조시켜 백색 고체로서 4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-이소프로필-2-메톡시-벤즈아미드(36 mg, 0.08 mmol, 53% 수율)를 생성하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.40 min, m/z 440.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
단계 1:
4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조산
4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조산(1.16 g, 2.4 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL)에 현탁시키고, HCl(디옥산 중 4.0 M)(6.01 mL, 24.02 mmol)을 가하였다. 반응을 25℃에서 21시간 동안 교반하여 핑크색 침전물을 형성하였다. 반응을 진공내에서 부분적으로 환원시키고 디에틸 에테르로 희석시키고 여과하며 고체를 추가 디에틸 에테르로 세척하였다. 이어서, 고체를 건조시켜 연한 핑크색의 고체로서 4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조산(940 mg, 2.29 mmol, 95% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.33 min, m/z 399.3 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 3 방울의 CD3CO2D) δ 8.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.49 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)
단계 2:
4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조산
수산화나트륨(4.83 mL, 9.66 mmol)을 THF(6 mL)와 메탄올(6 mL) 중의 메틸 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조에이트(1.2 g, 2.41 mmol)의 교반된 현탁액에 25℃에서 가하였다. 반응을 3시간 동안 교반하고, 진공내에서 환원시키고 10 ml 물에 용해시켰다. 이어서, pH를 HCl 2.0 M을 첨가하여 pH 4로 조절하고, 고체가 용액으로부터 침전되었다. 고체를 EtOAc(×2)로 추출하였다. 이어서, 유기물을 포화 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공내에서 제거하여 연한 핑크색 고체로서 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조산(1.16 g, 2.38 mmol, 98% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.63 min, m/z 483.4 [M+H]+
단계 3:
메틸 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조에이트
메틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(780.6 mg, 2.67 mmol), N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(1.0 g, 2.43 mmol) 및 탄산칼륨(705.02 mg, 5.1 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL)과 물(4 mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 버블링 질소로 완전 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(198 mg, 0.24 mmol)을 가한 다음, 추가 탈기시키고, 이어서, 반응을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응을 진공내에서 환원시켰다. 석유 에테르 중의 30~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 회백색의 고체로서 메틸 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조에이트(800 mg, 1.59 mmol, 66% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.80 min, m/z 497.4 [M+H]+
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 14에 제공된다.
[표 14]
일반적인 방법 G:
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법은 아래 제공된다. 상업적으로 입수 가능한 보론산, 보로네이트 에스테르 또는 중간체 15로부터 일반적인 방법 B를 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있는 추가 화합물은 표 15에 제공된다.
실시예 204
: N-tert-부틸-2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세트아미드
DMF(1 mL) 중의 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세트산 디하이드로클로라이드(100 mg, 0.21 mmol), t부틸아민(0.02 mL, 0.24 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11 mL, 0.64 mmol)의 교반 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(90 mg, 0.24 mmol)를 가하고 용액을 16시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 용액을 SCX 이온 교환 카트리지 위에 로딩하고 메탄올로 세척하였다. 이어서, 생성물을 1.0 M MeOH/NH3로 용리시켰다. 용액을 진공내에서 환원시키고 잔류물을 DCM/디에틸 에테르로 연화시켜 연한 핑크색의 고체를 제공하고, 이를 여과하고 추가 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 연한 핑크색의 고체로서 N-tert-부틸-2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세트아미드(52 mg, 0.11 mmol, 49% 수율)를 생성하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.53 min, m/z 484.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.66-7.50 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
단계 1
: 2-[4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세트산
메틸 2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세테이트(6.57 g, 20.40 mmol), N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(실시예 43 단계 1에 기술됨)(6.00 g, 14.57 mmol) 및 탄산칼륨(4.23 g, 30.61 mmol)을 1,4-디옥산(80 mL)과 물(20 mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 버블링 질소로 완전 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(1.19 g, 1.46 mmol)을 가한 다음, 추가 탈기시키고, 이어서, 반응을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응을 진공내에서 농축시켰다. 잔류물을, MeOH로 용리시킨 다음에 MeOH 중의 2.0 M 포름산으로 용리시키는 NH2 이온 교환 칼럼으로 정제하여 잔류물을 제공하고, 이를 디에틸 에테르로 연화시켜 연갈색의 고체로서 2-[4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세트산;포름산(3.72 g, 6.65 mmol, 46% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.58 min, m/z 513.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.83-1.55 (m, 3H).
단계 2:
2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세트산 디하이드로클로라이드
염화수소(디옥산 중 4.0 M)(32.36 mL, 129.45 mmol)를 1,4-디옥산(30 mL) 중의 2-[4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세트산(3.32 g, 6.47 mmol)의 교반 현탁액에 25℃에서 서서히 가하였다. 반응을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 디에틸 에테르로 희석시키고 여과하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 고진공 하에서 건조시켜 연갈색 고체로서 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세트산 디하이드로클로라이드(3.20 g, 6.38 mmol, 98% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.28 min, m/z 429.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). 2H 교환
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 15 중간체에 제공된다.
[표 15]
일반적인 방법 H:
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법은 아래 제공된다. 상업적으로 입수 가능한 설포닐 또는 산 염화물을 사용하여 유사한 방식으로 일반적인 방법 H를 사용하여 제조될 수 있는 추가 화합물은 표 16에 제공된다.
실시예 220:
N-[2-[4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]에틸]메탄설폰아미드
염산(디옥산 중 4 M, 4.0 mL, 16.0 mmol)과 IPA(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[4-[2-(메탄설폰아미도)에톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(65 mg, 0.10 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 N-[2-[4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]에틸]메탄설폰아미드(14 mg, 0.03 mmol, 36% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 E): 5.43 min, m/z 414.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.39 (br s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H).
단계 1
: tert-부틸 N-(5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트
DCM(12.5 mL) 중의 N-(5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(500 mg, 1.12 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(732 mg, 3.35 mmol)와 DMAP(14 mg, 0.11 mmol)를 가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 층을 분리하고 수성 부분을 DCM(2×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 진공내에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 10~60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 황색 발포체로서 tert-부틸 N-(5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(607 mg, 1.11 mmol, 99% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.78 min, m/z 549.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dq, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.42 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 4.08- 3.95 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.94 (m1H), 1.77-1.61 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
단계 2
: tert-부틸 N-[5-(4-하이드록시페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트
바이알에 tert-부틸 N-(5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(565 mg, 1.03 mmol), 탄산칼륨(285 mg, 2.06 mmol) 및 4-하이드록시벤젠 보론산(231 mg, 1.24 mmol)을 채웠다. 1,4-디옥산(8 mL)과 물(1.6 mL)을 가하고, 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2.DCM 착물(84 mg, 0.10 mmol)을 한 번에 가하고, 바이알을 밀봉하고 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(15 mL)와 물(10 mL)로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc(2×10 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 진공내에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 0~60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 백색의 발포체로서 tert-부틸 N-[5-(4-하이드록시페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(426 mg, 0.76 mmol, 74% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.41 min, m/z 561.1 [M+H]+
단계 3:
tert-부틸 N-[5-[4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트
DMF(5 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-(4-하이드록시페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(426 mg, 0.76 mmol)와 탄산칼륨(210 mg, 1.52 mmol)의 교반 용액에 벤질(2-브로모에틸)카바메이트(392 mg, 1.52 mmol)를 가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 당량의 벤질(2-브로모에틸)카바메이트(190 mg, 0.75 mmol)를 가하고 반응을 50℃에서 추가 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하고 수성 부분을 EtOAc(3×10 mL)로 역 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 진공내에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 10~60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 백색 발포체로서 tert-부틸 N-[5-[4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(423 mg, 0.57 mmol, 75% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 4.05 min, m/z 738.3 [M+H]+
단계 4:
tert-부틸 N-[5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트
DCM(0.2 mL)과 메탄올(2 mL) 중의 탄소 상의 팔라듐(palladium on carbon)(10 중량%, 40 mg, 0.21 mmol)의 슬러리를, 메탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[4-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(399 mg, 0.54 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 반응을 H2의 대기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(EtOAc로 용리시킴)를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 황색의 유리질 고체로서 tert-부틸 N-[5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(273 mg, 0.41 mmol, 75% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 2.42 min, m/z 604.1 [M+H]+
단계 5:
tert-부틸 N-[5-[4-[2-(메탄설폰아미도)에톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트
DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[4-(2- 아미노에톡시)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(80 mg, 0.13 mmol)와 트리에틸아민(55 ㎕, 0.40 mmol)의 교반 용액에 염화메탄설포닐(20 ㎕, 0.20 mmol)을 가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10 mL)로 퀀칭시키고, 층을 분리하고 수성 부분을 DCM(2×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 40~90% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 백색의 유리질 고체로서 tert-부틸 N-[5-[4-[2-(메탄설폰아미도)에톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(65 mg, 0.09 mmol, 72% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.44 min, m/z 682.0 [M+H]+
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 16 중간체에 제공된다.
[표 16]
일반적인 방법 I:
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법은 아래 제공된다. 일반적인 방법 I를 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있는 추가 화합물은 표 17에 제공된다.
실시예 224:
1-[2-[4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]에틸]-3-이소프로필-우레아 디하이드로클로라이드
디옥산(4 mL, 16 mmol)과 IPA(2 mL) 중 4M 염산 중의 tert-부틸 N-[5-[4-[2-(이소프로필카바모일아미노)에톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(55 mg, 0.08 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켜 백색 고체로서 1-[2-[4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]에틸]-3-이소프로필-우레아 디하이드로클로라이드(38 mg, 0.08 mmol, 96% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 E): 5.64 min, m/z 421.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.67 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
단계 1:
tert-부틸 N-[5-[4-[2-(이소프로필카바모일아미노)에톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트
THF(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(80 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(43 mg, 0.27 mmol)을 가하고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2-아미노프로판(46 ㎕, 0.54 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 부분을 EtOAc(2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 50~90%로 용리시킴)로 정제하여 검 고체로서 tert-부틸 N-[5-[4-[2-(이소프로필카바모일아미노)에톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(50 mg, 0.07 mmol, 55% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.97 min, m/z 689.6 [M+H]+.
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 17에 제공된다.
[표 17]
실시예 226:
1-[4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-N-이소프로필-메탄설폰아미드
tert-부틸 N-[5-[4-(이소프로필설파모일메톡시)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(85 mg, 0.12 mmol)를 염화수소-1,4-디옥산 용액, 4 M(3 mL, 12 mmol)과 IPA(2 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 30-80% MeCN)로 정제하여 백색 고체로서 1-[4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-N-이소프로필-메탄설폰아미드(12 mg, 0.03 mmol, 23% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 E): 6.11 min, m/z 428.00 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (br s, 1H), 12.81 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.53 (m, J = 6.6 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 1
: 1-클로로-N-이소프로필-메탄설폰아미드
에테르(4 mL) 중의 염화클로로메실(0.12 mL, 1.3 mmol)의 용액을 에테르(2 mL) 중의 2-아미노프로판(0.12 mL, 1.37 mmol)과 4-메틸모르폴린(0.16 mL, 1.44 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc(10 mL)와 1 M HCl(5 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고 수성 상을 EtOAc(2×5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 농축시켜 황색 오일로서 1-클로로-N-이소프로필-메탄설폰아미드(136 mg, 0.79 mmol, 58% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
단계 2:
tert-부틸 N-[5-[4-(이소프로필설파모일메톡시)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트
DMF(2 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[4-(하이드록시페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(119 mg, 0.21 mmol), 1-클로로-N-이소프로필-메탄설폰아미드(0.02 mL, 0.21 mmol) 및 탄산칼륨(29 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1주에 걸쳐 가열하였다. 요오드화칼륨(71 mg, 0.42 mmol)과 추가 탄산칼륨(29 mg, 0.21 mmol) 및 1-클로로-N-이소프로필-메탄설폰아미드(0.02 mL, 0.21 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 7일 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 부분을 EtOAc(2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 45~55% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 투명한 유리질 고체로서 tert-부틸 N-[5-[4-(이소프로필설파모일메톡시)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(85 mg, 0.07 mmol, 32% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.76 min, m/z 696.32 [M+H]+
실시예 227
: N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-2-[4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세트아미드
DCM(3 mL) 중의 N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-2-[2-메톡시-4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드(28 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에 실온에서 질소 하에 트리플루오로아세트산(66 ㎕, 0.87 mmol)을 가하고 반응을 25℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 30~80% MeCN)로 정제하여 회백색의 고체로서 N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-2-[2-메톡시-4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드(28 mg, 0.04 mmol)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 E): 5.02 min, m/z 477.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 353K): δ 13.25 (s, 1H), 12.55 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.06-7.95 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59-4.49 (m, 3H), 4.41-3.94 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 1.76 (s, 3H).
단계 1
: 벤질 3-[[2-[2-메톡시-4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세틸]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
무수 DMF(3 mL) 중의 2-[2-메톡시-4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트산(302 mg, 0.55 mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(272 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액에 실온에서 질소 하에 DMF(2 mL) 중의 벤질 3-아미노-1-아제티딘카르복실레이트(206 ㎕, 0.83 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(287 ㎕, 1.65 mmol)의 용액을 가하고 반응을 25℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(15 mL)로 용해하고 5% KHSO4(2×10 mL)와 브라인(10 mL)으로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 50~100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 유성 고체로서 벤질 3-[[2-[2-메톡시-4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세틸]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트(214 mg, 0.29 mmol, 53% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.38 min, m/z 737.3 [M+H]+
단계 2:
N-(아제티딘-3-일)-2-[2-메톡시-4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드
메탄올(3 mL) 중의 벤질 3-[[2-[2-메톡시-4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세틸]아미노]아제티딘-1-카르복실레이트(214 mg, 0.29 mmol)와 팔라듐(탄소 분말 상의 10 중량%, 무수)(21 mg, 0.20 mmol)의 현탁액을 수소 대기 하에서 밤새 교반하였다. 추가 팔라듐(탄소 분말 상의 10 중량%)(21 mg, 0.20 mmol)을 가하고 반응을 수소 하에서 추가 48시간 동안 교반하였다. 추가 팔라듐(탄소 분말 상의 10 중량%)(21 mg, 0.20 mmol)을 가하고 반응을 수소 하에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(MeOH로 용리시킴)로 여과하고 여액을 농축시켜 N-(아제티딘-3-일)-2-[2-메톡시-4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드(52 mg, 0.09 mmol, 30% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 D): 3.68 min, m/z 603.0 [M+H]+
단계 3:
N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-2-[2-메톡시-4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드
무수 DCM(2 mL) 중의 N-(아제티딘-3-일)-2-[2-메톡시-4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드(52 mg, 0.09 mmol)와 트리에틸아민(36.09 ㎕, 0.26 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 염화아세틸(9.2 ㎕, 0.13 mmol)을 적가하였다. 냉각 배스를 제거하고 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(15 mL)으로 희석시키고 물(10 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시키고, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 50~100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 회백색의 유성 고체로서 N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-2-[2-메톡시-4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드(28 mg, 0.04 mmol, 50% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 2.47 min, m/z 645.7 [M+H]+
실시예 228:
N-[5-[4-[(3-아미노옥세탄-3-일)메톡시]페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민
실시예 229
: N-[5-[4-[[3-(에틸아미노)옥세탄-3-일]메톡시]페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민
무수 DCM(3 mL) 중의 N-[5-[4-[(3-아미노옥세탄-3-일)메톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(60 mg, 0.11 mmol)과 N-[5-[4-[[3-(에틸아미노)옥세탄-3-일]메톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(59 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 실온에서 질소 하에 트리플루오로아세트산(157.5 ㎕, 2.06 mmol)을 가하고 반응을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이온 교환 크로마토그래피(SCX, MeOH 중의 1 M NH3로 용리시킴) 및 분취용 HPLC(H2O 중의 20~50% MeCN)로 정제하여 백색 고체로서 N-[5-[4-[[3-(에틸아미노)옥세탄-3-일]메톡시]페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민(10.9 mg, 0.02 mmol, 20% 수율)을 제공하고 회백색 고체로서 N-[5-[4-[(3-아미노옥세탄-3-일)메톡시]페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민(19 mg, 0.04 mmol, 44% 수율)을 제공하였다. 실시예 228: LC-MS (ES+, 방법 E): 4.25 min, m/z 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.22 (s, 1H), 12.81 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.27 (s, 2H). 실시예 229: LC-MS (ES+, 방법 E): 4.44 min, m/z 405.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 1:
벤질 N-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]카바메이트
DCM(4.5 mL) 중의 (3-아미노-3-옥세타닐)메탄올(103 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 물(4.5 mL) 중의 중탄산나트륨(252 mg, 3 mmol)의 용액을 가하였다. 벤질 클로로포르메이트(0.17 mL, 1.2 mmol)를 가하고, 이상 혼합물(biphasic mixture)을 25℃에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고 DCM(3×15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시키며, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 50~100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 무색의 유성 고체로서 벤질 N-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]카바메이트(182 mg, 0.77 mmol, 77% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 1.74 min, m/z 260.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.30 (m, 5H), 5.34 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.48 (s, 1H).
단계 2
: [3-(벤질옥시카르보닐아미노)옥세탄-3-일]메틸 메탄설포네이트
DCM(2 mL) 중의 벤질 N-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]카바메이트(171 mg, 0.72 mmol)와 트리에틸아민(301 ㎕, 2.16 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 질소 하에 염화메탄설포닐(84 ㎕, 1.08 mmol)을 가하였다. 냉각 배스를 제거하고 반응을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O(10 mL)로 퀀칭시키고 DCM(3×15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 브라인(15 mL)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 농축시켜 [3-(벤질옥시카르보닐아미노)옥세탄-3-일]메틸 메탄설포네이트(227 mg, 0.72 mmol, 100% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 2.32 min, m/z 316.1 [M+H]+
단계 3:
벤질 N-[3-[(4-브로모페녹시)메틸]옥세탄-3-일]카바메이트
MeCN(5.5 mL) 중의 4-브로모페놀(96 mg, 0.55 mmol), [3-(벤질옥시카르보닐아미노)옥세탄-3-일]메틸 메탄설포네이트(227 mg, 0.72 mmol) 및 탄산칼륨(230 mg, 1.66 mmol)의 현탁액을 80℃에서 질소 하에 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 물(15 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 부분을 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(20 mL)과 브라인(20 mL)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 30~50% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 백색 고체로서 벤질 N-[3-[(4-브로모페녹시)메틸]옥세탄-3-일]카바메이트(193 mg, 0.49 mmol, 89% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 D): 6.02 min, m/z 392.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.29 (m, 7H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.83 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H).
단계 4
: 벤질 N-[3-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸]옥세탄-3-일]카바메이트
바이알에 벤질 N-[3-[(4-브로모페녹시)메틸]옥세탄-3-일]카바메이트(193 mg, 0.49 mmol), 아세트산칼륨(251.53 mg, 2.56 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(282 mg, 1.11 mmol)을 채웠다. 1,4-디옥산(5 mL)을 가하고 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(70 mg, 0.09 mmol)을 가하고, 밀봉된 바이알을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상 분리기를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켜 벤질 N-[3-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸]옥세탄-3-일]카바메이트(215 mg, 99% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.58 min, m/z 439.9 [M+H]+
단계 5:
벤질 N-[3-[[4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]메틸]옥세탄-3-일]카바메이트
바이알에 N-(5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(169 mg, 0.38 mmol)과 탄산칼륨(157 mg, 1.13 mmol)을 채웠다. 1,4-디옥산(3 mL)과 물(0.60 mL) 중의 벤질 N-[3-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸]옥세탄-3-일]카바메이트(216 mg, 0.49 mmol)의 용액을 가하고 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(31 mg, 0.04 mmol)을 가하고, 밀봉된 바이알을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 질소로 10분 동안 탈기시키고 추가 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(31 mg, 0.04 mmol)을 가하였다. 바이알을 재밀봉하고 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(EtOAc로 용리시킴)를 통해 여과하고 여액을 물(15 mL)로 세척하였다. 수성 부분을 추가 EtOAc(2×15 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(상 분리기) 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 40~80% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 연갈색 유성 고체로서 벤질 N-[3-[[4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]메틸]옥세탄-3-일]카바메이트(154 mg, 0.23 mmol, 60% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.60 min, m/z 680.3 [M+H]+
단계 6:
N-[5-[4-[(3-아미노옥세탄-3-일)메톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
N-[5-[4-[[3-(에틸아미노)옥세탄-3-일]메톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
에탄올(3 mL) 중의 벤질 N-[3-[[4-[2-테트라하이드로피란-2-일-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]메틸]옥세탄-3-일]카바메이트(154 mg, 0.23 mmol)와 팔라듐(탄소 분말 상의 10 중량%, 무수)(15 mg, 0.14 mmol)의 현탁액을 수소 대기 하에서 밤새 교반하였다. 추가 팔라듐(탄소 분말 상의 10 중량%, 무수)(15 mg, 0.14 mmol)을 가하고 반응을 수소 하에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(EtOH로 용리시킴)를 통해 여과하고 여액을 농축시켜 N-[5-[4-[(3-아미노옥세탄-3-일)메톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(60 mg, 0.11 mmol, 48% 수율)과 N-[5-[4-[[3-(에틸아미노)옥세탄-3-일]메톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(59 mg, 0.10 mmol, 45% 수율)의 분리할 수 없는 혼합물을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 2.34 min, m/z 546.0 [M+H]+ (49%); 2.47 min, m/z 574.3 [M+H]+ (51 %);
실시예 230
: N-[5-[4-[2-(이소프로필아미노)에톡시]페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5- 아민
tert-부틸 N-[5-[4-[2-(이소프로필아미노)에톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(94 mg, 0.15 mmol)를 IPA(3 mL)에 용해시키고 염화수소(1,4-디옥산 중 4 M)(3.00 mL, 12 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르(2×3 mL)로 연화시키고 MeOH 중의 1M NH3로 용리시키는 SCX-2 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(H2O 중 30~80% MeCN)로 정제하여 백색의 고체로서 N-[5-[4-[2-(이소프로필아미노)에톡시]페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민(5 mg, 0.01 mmol, 8% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 E): 4.72 min, m/z 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.12-7.02 (m, 2H), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.77 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 6H) 1H 교환 가능.
단계 1
: tert-부틸 N-[5-[4-[2-(이소프로필아미노)에톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트
아세톤(0.05 mL, 0.62 mmol)을 메탄올(8 mL) 중의 tert-부틸 N-[5-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(75 mg, 0.12 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민(0.04 mL, 0.25 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 시아노수소화붕소나트륨(31 mg, 0.50 mmol)과 아세트산(빙초산)(0.01 mL, 0.25 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc(10 mL)와 포화 NaHCO3 용액(10 mL)에 용해하였다. 층을 분리하고 수성 부분을 EtOAc(2×10 mL)로 역 추출하였다. 합한 유기 층을 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 진공 하에서 농축시켜 회색 고체로서 tert-부틸 N-[5-[4-[2-(이소프로필아미노)에톡시]페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카바메이트(80 mg, 0.12 mmol, 100% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 3.21 min, m/z 646.13 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-7.96 (m, 3H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.9, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 6.0, 4.6 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 28.9, 10.4 Hz, 3H), 3.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.89 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 2.59-2.42 (m, 2H), 2.17 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.95 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.75-1.64 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
실시예 231
: [4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페닐]메틸 N-피롤리딘-3-일카바메이트
DCM(1.2 mL) 중의 tert-부틸 3-[[2-메톡시-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]메톡시카르보닐아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트(119 mg, 0.18 mmol)의 용액을 TFA(0.21 mL, 2.76 mmol)로 25℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반한 후, 이를 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고 EtOAc(5×)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(12 g SiO2, DCM 중의 10~100% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 보라색 무정형 고체로서 [4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페닐]메틸 N-피롤리딘-3-일카바메이트(36 mg, 0.08 mmol, 42% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 2.54 min, m/z 463.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 1H), 5.26-4.92 (m, 2H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.22 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H). 3× NH는 관찰되지 않음.
단계 1:
[2-메톡시-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]메탄올
(4-브로모-2-메톡시페닐)메탄올(57 mg, 0.26 mmol), 테트라하이드록시디보란(71 mg, 0.79 mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(12 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 탈기된 에탄올(1.5 mL)을 가하고 용액을 질소로 퍼징하였다. XPhos Pd G2(10 mg, 0.01 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 질소로 다시 퍼징하였다. 반응을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 물(0.44 mL, 0.79 mmol) 중의 탈기된 1.8 M 탄산칼륨 용액을 가한 다음, 탈기된 에탄올(1 mL) 중의 N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(100 mg, 0.26 mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 셀라이트의 패드(MeOH로 세척된)를 통해 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(12 g SiO2, DCM/DCM 중의 1.5~15% MeOH로 용리시킴)로 정제하여 갈색의 무정형 고체로서 [2-메톡시-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]메탄올(18 mg, 0.04 mmol, 16% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.50 min, m/z 435.3 [M+H]+.
단계 2
: tert-부틸 3-[[2-메톡시-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]메톡시카르보닐아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
무수 톨루엔(0.50 mL) 중의 (3R)-1-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}-3-피롤리딘카르복시산(51 mg, 0.24 mmol), 디페닐 포스포릴 아지드(0.06 mL, 0.27 mmol), 트리에틸아민(0.04 mL, 0.29 mmol)의 용액을 110℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 무수 톨루엔(1 mL) 중의 [2-메톡시-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]메탄올(80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 72시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 희석시키고 EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하며 진공내에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(25 g SiO2, 헵탄 중의 10~100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 보라색 오일로서 tert-부틸 3-[[2-메톡시-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐]메톡시카르보닐아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트(116 mg, 0.18 mmol, 100% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.85 min, m/z 647.5 [M+H]+
실시예 232:
2-[4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
DCM(5 mL) 중의 N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[2-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드(185 mg, 0.36 mmol)와 트리플루오로아세트산(0.41 mL, 5.34 mmol)의 용액을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수중 5~50% MeOH로 용리시키는 C-18 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색의 무정형 고체로서 포름산; 2-[4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(60 mg, 0.12 mmol, 35% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.04 min, m/z 436.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 1:
2-[4-(5-아미노-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
1,4-디옥산(3 mL)과 물(0.75 mL) 중의 N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세트아미드(646 mg, 1.85 mmol), 탄산칼륨(383 mg, 2.77 mmol) 및 5-브로모-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-아민(204 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(94 mg, 0.12 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 질소로 추가 퍼징하고 80℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 22시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트의 패드(EtOAc로 세척된)를 통과시키고, 여과 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 이를 플래시 실리카 크로마토그래피(25 g SiO2, 헵탄 중의 5~25% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 암회색의 결정성 고체로서 2-[4-(5-아미노-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(316 mg, 0.99 mmol, 86% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.13 min, m/z 320.3 [M+H]+
단계 2:
N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[2-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드
5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(100 mg, 0.36 mmol), 2-[4-(5-아미노-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(125 mg, 0.39 mmol), 팔라듐(II) 클로라이드(2-아미노에틸)벤제나이드-비스(2-메틸-2-프로파닐)(2',4',6'-트리이소프로필-2-비페닐)포스핀(1:1:1:1)(24 mg, 0.04 mmol) 및 디-t-Bu-XPhos(15 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 무수 THF(1.5 mL)를 가하고 반응 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, THF 중의 tert-부톡시화나트륨(0.27 mL, 0.53 mmol)의 2 M 용액을 가하고 추가로 질소 퍼징하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트의 패드(EtOAc로 세척된)를 통과시키고, 여과하고 농축시켜 N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[2-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드(185 mg, 0.39 mmol, 100%)를 생성하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.63 min, m/z 520.5 [M+H]+
실시예 233:
N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[1-메틸-5-[(3-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드
디옥산 중의 염화수소(1.00 mL, 4.00 mmol)의 4N 용액을 메탄올(1 mL) 중의 N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[1-메틸-5-[3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드(143 mg, 0.27 mmol)의 용액에 가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 SCX{메탄올 세척(×2) 후, MeOH 중의 1 M NH3 세척(×2)}로 정제하였다. 화합물을 진공내에서 건조시켜 N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[1-메틸-5-[(3-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드(21 mg, 0.05 mmol, 18% 수율)를 생성하였다. LC-MS (ES+, 방법 B): 3.10 min, m/z 450.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6): 12.48 (s 1H), 8.88 (s 1H), 8.15 (d, J 1.6 Hz 1H), 7.91 (d, 7.3 Hz 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.50 (dd, J 8.3 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J 8.8 Hz 1H), 7.00 (d, J 8.3 Hz, 1H) 4.48 (s, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.10 (d, J 6.6 Hz, 6H).
단계 1
: 3-메틸-5-니트로-1H-인다졸
DMF(6.50 mL) 중의 1-(2-플루오로-5-니트로페닐)에탄온(300 mg, 1.63 mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(0.10 mL, 3.26 mmol)을 가하였다. 반응을 110℃로 가열하고 16시간 동안 교반시켰다. 혼합된 반응을 실온으로 냉각시키고 1M HCl(10 mL)로 퀀칭시키고 DCM(3×5 mL)으로 추출하였다. 유기물을 합하고 찬 얼음 브라인(3×25 mL)으로 세척하였다. 유기물을 상 분리기를 사용하여 건조시키고 진공내에서 농축시켜 3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(228 mg, 1.29 mmol, 79%)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.38 min, m/z 178 [M+H]+
단계 2:
3-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
DCM(6 mL) 중의 3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(228 mg, 1.29 mmol)과 p-토실산(tosylic acid)(66 mg, 0.39 mmol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란(0.14 mL, 1.54 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHCO3(1M, 15 mL)로 퀀칭시키고, DCM으로 추출하고 활성탄을 통해 세척하고 진공내에서 농축시켜 3-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸을 제공하였다. (292 mg, 1.18 mmol, 87%). UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.80 min, m/z 질량 이온은 관찰되지 않음 [M+H]+
단계 3:
3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
아연 분말(224 mg, 3.42 mmol)과 염화암모늄(183 mg, 3.42 mmol)을 아세트산에틸(6 mL) 중의 3-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(298 mg, 1.14 mmol)의 교반 용액에 실온에서 가하였다. 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석시키고 여과하여 아연을 제거하고 케이크를 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공내에서 환원시켜 황색/오렌지색 고체로서 3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(249 mg, 1.08 mmol, 94% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.04 min, m/z 232 [M+H]+
단계 4:
N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
질소 대기 하에 THF(10.60 mL) 중의 리튬 디이소프로필아미드(1.43 mL, 2.86 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시켰다. THF(5.34 mL) 중의 3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(265 mg, 1.15 mmol)을 가하고 반응을 15분 동안 교반하고 THF(5.34 mL) 중의 3,5-디브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(331 mg, 1.37 mmol)을 가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 상 분리기로 건조시키고 진공내에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중의 20~75% EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(98 mg, 0.26 mmol, 23% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.63 min, m/z 질량 이온은 관찰되지 않음 [M+H]+
단계 4:
N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[1-메틸-5-[(3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(22 mg, 0.03 mmol)을 물(6.4 mL)과 THF(6.4 mL)의 혼합물 중의 N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세트아미드(100 mg, 0.29 mmol), 탄산칼륨(92 mg, 0.67 mmol) 및 N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(104 mg, 0.27 mmol)의 완전히 탈기된 용액에 가하였다. 반응을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaHCO3로 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하고, 유기물을 합하고, 상 분리기로 건조시키고 진공내에서 농축시켜 N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[1-메틸-5-[(3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드(142 mg, 0.29 mmol, 100%)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.64 min, m/z 534.5 [M+H]+
실시예 234
: 7-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]크로만-4-올
7-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]크로만-4-온(55 mg, 0.14 mmol)을 MeOH(5 mL)에 용해시키고 NaBH4(13 mg, 0.35 mmol)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 추가 NaBH4(6 mg, 0.17 mmol)를 가하고 반응을 30분 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl을 첨가하여 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(0.1% 포름산) 중의 5~60% MeCN로 용리시키는 25 g C-18 칼럼에서 정제한 다음, MeOH 용액 중의 1N NH3로 용리시키는 이온 교환 SCX-2 칼럼으로 정제하여 백색의 분말 고체로서 7-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]크로만-4-올(32 mg, 0.08 mmol, 58% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 2.92 min, m/z 397.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.38 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J 1.7 Hz, 1H), 5.38 (d, J 5.5 Hz, 1H), 4.60 (q, J 5.0 Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H).
실시예 235:
2-[4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)아세트아미드
수산화팔라듐(탄소 상의 20%)(6 mg)을 메탄올(7 mL) 중의 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)아세트아미드(113 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 질소 대기 하에 가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 충전시켰다(×3). 이어서, 반응을 40℃에서 6시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 진공 하에 PTFE 필터를 통해 여과하여 팔라듐을 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중의 0~10% MeOH로 용리시키는 플래시 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 추가 정제가 필요한 경우, 미정제 생성물을 역상 질량 유도 정제를 통해 정제한 다음, 메탄올로 세척되고 1M NH3/MeOH로 용리되는 이온 교환 SCX-2 칼럼을 통해 정제하여 2-[4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)아세트아미드(10 mg, 0.02 mmol, 8% 수율)를 생성하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.33 min, m/z 490.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 1
: 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)아세트아미드
바이알에서 DMF(1 mL) 중의 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세트산 디하이드로클로라이드(100 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(90 mg, 0.24 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.11 mL, 0.64 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민(27 mg, 0.24 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 추가로 1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민(27 mg, 0.24 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 SCX-2 칼럼 위에 로딩하고 MeOH 중의 1 M NH3로 용리시켰다. 용매를 진공내에서 제거하여 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)아세트아미드(112 mg, 0.21 mmol, 100%)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.54 min, m/z 524.4 [M+H]+
실시예 236
: 1-[6-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-메틸-프로판-1-온
4-클로로-N-[2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민(0.82 mL, 0.13 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.05 mL, 0.26 mmol)을 가한 다음, 염화이소부티릴(0.01 mL, 0.11 mmol)을 가하였다. 반응을 15분 동안 교반시키고 포화 NH4Cl로 희석시키고, 침전물이 형성되었다. DCM을 가하고 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추가 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 감압 하에 농축시켰다. 5~100%(석유 에테르 중의 1/10 메탄올/아세트산에틸)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 1-[6-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-메틸-프로판-1-온(45 mg, 0.1 mmol, 76% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.42 min, m/z 450.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체(rotamer)의 혼합물): 13.40 (s 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.52 (m, 4H), 7.20 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 0.8H), 4.60 (s, 1.2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.87 (t, J 5.3 Hz, 1.2H), 2.76 (t, J 5.3 Hz, 0.8H), 1.04-0.97 (m, 6H).
실시예 237:
4-클로로-N-[2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민
tert-부틸 6-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(430. mg, 0.7600 mmol)를 염화수소(디옥산 중 4.0 M)(3.81 mL, 15.25 mmol)에 용해시켰다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중의 1N NH3로 용리시키는 SCX-2 칼럼을 통과시켜 4-클로로-N-[2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민 하이드로클로라이드(315 mg, 0.76 mmol, 99% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 2.37 min, m/z 380.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.45 (s 1H), 9.37 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.22 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.02 (t, J 6.1 Hz, 2H).
단계 1
: tert-부틸 6-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
탄산칼륨(692 mg, 5.01 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(205 mg, 0.25 mmol), N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(1031 mg, 2.51 mmol) 및 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(900 mg, 2.51 mmol)를 질소로 탈기시켰다. 1,4-디옥산(16 mL)과 물(4 mL)의 탈기된 용액을 고체 혼합물에 가하고 생성된 현탁액을 질소로 5분 동안 탈기시켰다. 혼합물을 40시간 동안 90℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 석유 에테르 중의 40~100% EtOAc로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 tert-부틸 6-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(450 mg, 0.80 mmol, 32% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 2.08 min, m/z 564.5 [M+H]+.
아래 표의 화합물은 상기 화합물과 유사한 방식으로 제조되었다.
[표 18]
실시예 240:
4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
2-메톡시-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(24 mg, 0.05 mmol)를 MeOH(3 mL)에 현탁시키고, 염화수소(디옥산 중 4.0 M, 0.32 mL, 1.28 mmol)를 가하였다. 반응을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 진공내에서 환원시키고, MeOH로 용해하고, MeOH로 용리시킨 다음, 1.0M MeOH/NH3로 용리시키는 이온 교환 SCX 칼럼을 통과시켰다. 용매를 진공내에서 제거하고, 잔류물을 DCM/디에틸 에테르로 연화시켜 백색 고체를 제공하고, 이를 50℃에서 밤새 건조시켜 백색의 고체로서 4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(8 mg, 0.02 mmol, 39% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.37 min, m/z 446.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.72 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.13 (qd, J = 9.7, 6.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
단계 1:
4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
DMF(5 mL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.65 mL, 3.73 mmol), 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조산(600 mg, 1.24 mmol)과 트리플루오로에틸아민(0.11 mL, 1.37 mmol)의 교반 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(520 mg, 1.37 mmol)를 가하고 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색의 용액을 진공내에서 환원시키고, 미정제 생성물을 EtOAc에 용해시키고 물(×2), 포화 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공내에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 25~100% EtOAc로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(574 mg, 1.02 mmol, 82% 수율)를 제공하였다.
UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.84 min, m/z 564.5 [M+H]+
단계 2:
2-메톡시-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
MeOH(7 mL) 중의 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(77 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액을 질소로 플러싱한 후, 수산화팔라듐(탄소 상의 20%)(10 mg)을 가하였다. 이어서, 반응을 배기시키고 수소로 재충전하였다(풍선을 통해). 이어서, 반응을 교반시켜 40℃에서 밤새 교반하고, 여과하고 진공내에서 환원시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 30~100% EtOAc로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메톡시-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(24 mg, 0.04 mmol, 33% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.74 min, m/z 530.5 [M+H]+
실시예 241
: 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
디옥산 중의 HCL(1.03 mL, 4.12 mmol)을 1,4-디옥산(3 mL) 중의 2-[4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(138 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 서서히 가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 진공내에서 환원시키고, MeOH로 용해하고, MeOH로 용리시킨 다음, 1.0 M NH3 MeOH로 용리시키는 SCX 이온 교환 칼럼을 통과시켰다. 50~100% EtOAc/석유 에테르로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-(2-하이드록시에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(14 mg, 0.03 mmol, 13% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.14 min, m/z 500.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.91 (dq, J = 7.7, 6.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 5H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 0H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
단계 1:
2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올
DMA(8 mL) 중의 3,5-디브로모-4H-1,2,4-트리아졸(500 mg, 2.2 mmol), 2-브로모에탄올(0.31 mL, 4.41 mmol) 및 트리에틸아민(0.92 mL, 6.61 mmol)의 용액을 55℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 여과 제거하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 왁스와 같은 황색 고체를 제공하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0~30% EtOAc)로 정제하여 백색의 고체로서 2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올(356 mg, 1.31 mmol, 60% 수율)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.02 (s, 1H), 4.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H).
단계 2:
3,5-디브로모-1-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트리아졸
DMA(5 mL) 중의 2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올(350 mg, 1.29 mmol)과 3,4-디하이드로-2H-피란(0.35 mL, 3.88 mmol)의 교반 용액에 TsOH(22 mg, 0.13 mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 생성된 미정제 고체를 석유 에테르 중의 30~60% EtOAc로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3,5-디브로모-1-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트리아졸(295 mg, 0.83 mmol, 64% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 3.91 (ddd, J = 11.0, 7.1, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 11.0, 5.6, 4.0 Hz, 1H), 3.49-3.27 (m, 2H), 1.77-1.19 (m, 6H).
단계 3:
N-[5-브로모-2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
무수 THF(2 mL) 중의 3,5-디브로모-1-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트리아졸(157 mg, 0.40 mmol)과 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(100 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 -20℃에서 질소 하에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(THF 중 2.0 M)(0.40 mL, 0.79 mmol)을 가하고, 혼합물을 교반하고 20분 동안 0℃로 가온시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(5 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고 수성 층을 추가 EtOAc(1×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 오렌지색 검 잔류물을 석유 에테르 중의 20~50% EtOAc로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색/오렌지색 검으로서 N-[5-브로모-2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(130 mg, 0.23 mmol, 59% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.98 min, m/z 527.3 [M+H]+
단계 4:
2-[4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세트아미드(104 mg, 0.30 mmol)L, N-[5-브로모-2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]-4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(130 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨(72 mg, 0.52 mmol)을 1,4-디옥산(2 mL)과 물(0.5 mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 질소를 버블링하여 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(16 mg, 0.02 mmol)을 가한 다음, 추가 탈기시키고, 이어서, 반응을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응을 진공내에서 실리카 위에 환원시키고, 30~100% EtOAC/석유 에테르로 용리시키는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 검으로서 2-[4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(52 mg, 0.07 mmol, 30% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.98 min, m/z 668.6 [M+H]+
실시예 242
: 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드
2-메톡시에틸아민(0.16 mL, 1.81 mmol)을 THF(1 mL) 중의 메틸 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세테이트(80 mg, 0.18 mmol)의 용액/현탁액에 가하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20 mL)로 희석시키고 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 추가 물로 세척하고, 고진공 하에서 16시간 동안 건조시켜 베이지색 고체로서 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드(59 mg, 0.12 mmol, 66% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 2.98 min, m/z 486.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.25 (s, 3H).
단계 1:
메틸 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세테이트
염화수소(MeOH 중 1.25 M, 2.05 mL, 46.79 mmol)를 MeOH(1 mL) 중의 2-[4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세트산(400 mg, 0.78 mmol)의 용액에 25℃에서 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 디옥산(1.0 mL) 중의 4.0 M HCl을 반응에 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 디에틸 에테르로 희석시키고 여과하며, 디에틸 에테르로 완전히 세척하고 건조시켜 연갈색 고체로서 메틸 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]아세테이트(240 mg, 0.54 mmol, 69% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 1.42 min, m/z 443.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). 1H 교환.
아래 표의 화합물은 상술한 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
[표 19]
실시예 244:
2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-페녹시]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드
N-이소프로필-2-[4-[5-[(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아미노]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드(9 mg, 0.02 mmol)를 염화수소-메탄올 용액, 1.25 M(2 mL, 2.5 mmol)에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고체로서 N-이소프로필-2-[4-[5-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일아미노)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드 하이드로클로라이드(8 mg, 0.02 mmol, 99% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 2.72 min, m/z 393.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 1.09 (d, J = 5.3 Hz, 6H)
단계 1:
메틸 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에톡시]벤조에이트
DMF(18 mL) 중의 2-클로로-N-이소프로필아세트아미드(602 mg, 4.44 mmol)와 메틸 4-하이드록시벤조에이트(500 mg, 3.29 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N2 하에 탄산칼륨(1817 mg, 13.15 mmol)을 한 번에 가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O와 브라인으로 세척하고, 건조시키고(상 분리기) 농축시켜 미정제 메틸 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에톡시]벤조에이트(870 mg, 3.18 mmol, 97% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 C): 2.32 min, m/z 252.0 [M+H]+
단계 2
: 2-[4-(5-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(12 mL) 중의 아미노구아니딘 하이드로클로라이드(1148 mg, 10.38 mmol)의 교반 용액에 메톡시화나트륨(5.2 mL, 10.38 mmol)을 가하였다. 이어서, 냉각 배스를 제거하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 무수 MeOH(8 mL) 중의 메틸 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에톡시]벤조에이트(870 mg, 3.46 mmol)의 용액을 가하고 반응을 65℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(상 분리기) 감압 하에 농축시켜 황색 고체로서 2-[4-(5-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(398.5 mg, 1.45 mmol, 42% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.33 min, m/z 276.0 [M+H]+
단계 3:
N-이소프로필-2-[4-[5-[(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아미노]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드
2-[4-(5-아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(100 mg, 0.36 mmol), tert-부톡시화나트륨(73 mg, 0.76 mmol), 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-c]피리딘(133 mg, 0.47 mmol) 및 tert-부탄올(4 mL)로 채워진 바이알을 질소 하에 탈기시킨 후, 팔라듐(II) 클로라이드(2-아미노에틸)벤제니드-비스(2-메틸-2-프로파닐)(2',4',6'-트리이소프로필-2-비페닐릴)포스핀(1:1:1:1)(5 mg, 0.01 mmol)과 포스핀, 비스(1,1-디메틸에틸)[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[1,1'-비페닐]-2-일]- (4 mg, 0.01 mmol)을 가하였다. 바이알을 밀봉하고 반응을 90℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 상 분리기를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM 중의 0~6% MeOH로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO2)로 정제하여 N-이소프로필-2-[4-[5-[(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)아미노]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]아세트아미드(9 mg, 0.02 mmol, 5% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.54 min, m/z 477.4 [M+H]+
실시예 245:
1-[6-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-메틸-프로판-1-온
4-클로로-N-[2-메틸-5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민(0.82 mL, 0.13 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.05 mL, 0.26 mmol)을 가한 다음, 염화이소부티릴(0.01 mL, 0.11 mmol)을 가하였다. 반응을 15분 동안 교반시키고 포화 NH4Cl로 희석시켰다. DCM을 가하고 층을 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 5~100%(석유 에테르 중의 1/10 메탄올/아세트산에틸)로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[6-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-메틸-프로판-1-온(45 mg, 0.1 mmol, 76% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 E): 3.42 min, m/z 450.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.40 (s 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.52 (m, 4H), 7.20 (d, J 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 0.8H), 4.60 (s, 1.2H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.87 (t, J 5.3 Hz, 1.2H), 2.76 (t, J 5.3 Hz, 0.8H), 1.04-0.97 (m, 6H). NMR은 0.8/1.2 회전이성질체의 존재를 암시한다.
아래 표 20의 화합물은 상술한 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
[표 20]
중간체 66: 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-올
메탄설폰산(0.02 mL, 0.37 mmol)을 1H-인다졸-5-올(0.5 g, 3.7 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란(0.34 mL, 3.73 mmol), DCM(20 mL) 및 THF(20 mL)의 교반 용액에 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 반응을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 잔류물을 물(100 mL)과 DCM(100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중의 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-올(442 mg, 2.03 mmol, 54% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 1.34 min, m/z 219.1 [M+H]+
중간체 67:
1-테트라하이드로피란-2-일피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민
EtOAc(12 mL)와 탄소 상의 10% 팔라듐(무수, 0.03 g, 0.3 mmol) 중의 5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.2 g, 4.83 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 실온에서 H2 1 기압 하에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 CeliteTM로 여과하고 여액을 증발시켜 무색의 발포체로서 1-테트라하이드로피란-2-일피라졸로[3,4-b]피리딘-5-아민(1.05 g, 4.8 mmol, 99% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.04 min, m/z 219.3 [M+H]+
단계 1:
5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘
DCM(12 mL) 중의 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1 g, 6.1 mmol)의 현탁액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.12 g, 0.61 mmol)을 가하고 용액을 실온에서 교반하였다. 이어서, 3,4-디하이드로-2H-피란(1.7 mL, 18.3 mmol)을 서서히 가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 증발시키고 석유 에테르 중의 10~50% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색의 고체로서 5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.2 g, 4.8 mmol, 79% 수율)을 생성하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.60 min, m/z 249.1 [M+H]+
중간체 68:
6-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
EtOAc(12 mL)와 탄소 상의 10% 팔라듐(무수, 0.03 g, 0.3 mmol) 중의 6-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(1250 mg, 4.78 mmol)의 현탁액을 18시간 동안 실온에서 H2 1 기압 하에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 CeliteTM로 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고 석유 에테르 중의 10~70% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일을 제공하고, 이를 디에틸 에테르로 연화시켜 베이지색 고체로서 6-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(833 mg, 3.6 mmol, 75% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.07 min, m/z 232.2 [M+H]+
단계 1:
6-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
DCM(12 mL) 중의 5-니트로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.00 g, 6.1 mmol)의 크림 현탁액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.12 g, 0.61 mmol)을 가하고 용액을 실온에서 교반하였다. 이어서, 3,4-디하이드로-2H-피란(1.7 mL, 18.3 mmol)을 서서히 가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 증발시키고 석유 에테르 중의 10~50% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색의 고체로서 5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘(1.2 g, 4.8 mmol, 79% 수율)을 생성하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.79 min, m/z 262.1 [M+H]+
중간체 69
: 3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
EtOAc(40 mL)와 탄소 상의 10% 팔라듐(65% 습윤, 400 mg) 중의 3-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(620 mg, 2.4 mmol)의 현탁액을 18시간 동안 실온에서 H2 1 기압 하에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 CeliteTM로 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 핑크색 고체로서 3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(540 mg, 2.3 mmol, 98% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 F), 1.50 min, m/z 232.1 [M+H]+
단계 1:
3-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(500 mg, 2.82 mmol)의 용액을 p-톨루엔설폰아미드(48 mg, 0.28 mmol)과 3,4-디하이드로-2H-피란(0.39 mL, 4.23 mmol)으로 실온에서 처리하고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(100 mL)로 중화시킨 다음, DCM(50 mL×3)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 환원시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 10% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 3-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(640 mg, 2.45 mmol, 87% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 F), 3.74 min, m/z 262.1 [M+H]+
중간체 16:
4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
1-테트라하이드로피란-2-일-4-비닐-인다졸-5-아민(17 g, 70 mmol)의 현탁액을 MeOH(150 mL)에 용해하고 탄소 상의 10% 팔라듐(무수, 0.7 g, 7 mmol)을 2시간 동안 실온에서 H2 1 기압 하에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 CeliteTM로 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고 석유 에테르 중의 10~60% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(7.9 g, 32.2 mmol, 46% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.06 min, m/z 246.5 [M+H]+
단계 1:
1-테트라하이드로피란-2-일-4-비닐-인다졸-5-아민
4-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(30 g, 101 mmol), 칼륨 트리플루오로(비밀)보레이트(1-)(20.35 g, 151.96 mmol) 및 탄산세슘(99 g, 304 mmol)을 1,4-디옥산(750 mL)과 물(250 mL)에 현탁시키고 버블링 질소로 완전 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(2.1 g, 2.5 mmol)을 가한 다음, 추가 탈기시키고 반응을 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응을 냉각시킨 다음, 500 mL의 EtOAc와 250 mL의 포화 브라인으로 희석시켰다. 반응을 여과하고, 분리하며 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며, 진공내에서 환원시켜 갈색 오일을 제공하였다. 이를 석유 에테르 중의 0~60% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 크로마토그래프하여 오일로서 1-테트라하이드로피란-2-일-4-비닐-인다졸-5-아민(19.3 g, 75.4 mmol, 74% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.21 min, m/z 244.4 [M+H]+
중간체 70
: 3-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
EtOAc(50 mL)와 탄소 상의 10% 팔라듐(65% 습윤, 1 g) 중의 3-클로로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(2.5 g, 8.9 mmol)의 현탁액을 18시간 동안 실온에서 H2 1 기압 하에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 CeliteTM로 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고 석유 에테르 중의 15~25% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 3-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(1.4 g, 63% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 1H), 2.35 -2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.54 (m, 2H).
단계 1
: 3-클로로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
3-클로로-5-니트로-1H-인다졸(5 g, 25.3 mmol)의 용액을 p-톨루엔설폰산(435 mg, 2.5 mmol)과 3,4-디하이드로-2H-피란(3.5 mL, 38 mmol)으로 실온에서 처리하고 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(100 mL)로 중화시킨 다음, DCM(3×100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공내에서 환원시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 10~20% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(5 g, 17.8 mmol, 70% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 2.38 -2.24 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H).
중간체 71
: 3-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
EtOH(30 mL)와 물(5 mL) 중의 3-플루오로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(800 mg, 3.02 mmol)의 현탁액에 철(842 mg, 15.1 mmol)과 염화암모늄(484 mg, 9.0 mmol)을 가하고 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)를 가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, CeliteTM의 패드를 통해 여과하였다. 합한 여액을 브라인으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 황색 고체로서 3-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(560 mg, 2.4 mmol, 79% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 F), 2.21 min, m/z 236.1 [M+H]+
단계 1
: 3-플루오로-5-니트로-1H-인다졸
아세토니트릴(8 mL) 중의 5-니트로인다졸(6 g, 5.63 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor)(13.03 g, 36.8 mmol)와 아세트산(8 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응을 물로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공내에서 환원시키고, 석유 에테르 중의 10~20% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 3-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(1020 mg, 5.6 mmol, 15% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H)
단계 2
: 3-플루오로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
3-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(500 mg, 2.8 mmol)의 용액을 p-톨루엔설폰아미드(47 mg, 0.28 mmol)와 3,4-디하이드로-2H-피란(0.4 mL, 4.2 mmol)으로 15℃에서 처리하고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(100 mL)로 중화시킨 다음, DCM(3×100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 환원시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 10~20% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색의 오일로서 3-플루오로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(370 mg, 0.91 mmol, 33% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 2.31 -2.16 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.57 (m, 2H).
중간체 72
: 4-이소프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
4-이소프로페닐-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(190 mg, 0.74 mmol)을 MeOH(10 mL)에 용해시키고 질소로 퍼징하였다. 이어서, 탄소 상의 10% 팔라듐(무수, 8 mg, 0.07 mmol)을 가하고 반응을 수소 대기 하에 두고 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응을 여과하고 진공내에서 환원시켜 오일로서 4-이소프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(180 mg, 0.7 mmol, 94% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.14 min, m/z 260.4 [M+H]+
단계 1:
4-이소프로페닐-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
4-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(250 mg, 0.84 mmol), 칼륨 이소프로페닐트리플루오로보레이트(137 mg, 0.93 mmol) 및 탄산세슘(1100 mg, 3.4 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL)과 물(2 mL)에 현탁시키고 버블링 질소로 완전 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(69 mg, 0.08 mmol)을 가한 다음, 추가 탈기시키고 반응을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응을 냉각시킨 다음, 100 mL의 EtOAc와 25 mL의 포화 브라인으로 희석시키고, 분리하고 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 진공내에서 환원시켜 갈색 오일을 제공하였다. 석유 에테르 중의 0~75% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 4-이소프로페닐-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(200 mg, 0.78 mmol, 92% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.22 min, m/z 258.4 [M+H]+
중간체 73
: 7-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
EtOH(10 ml)와 물(2 mL) 중의 7-클로로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(450 mg, 1.6 mmol)의 현탁액에 철 분말(446 mg, 8.0 mmol)과 염화암모늄(256 mg, 4.8 mmol)을 가하고 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, EtOAc(30 mL)를 가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, CeliteTM의 패드를 통해 여과하였다. 합한 여액을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 황색 고체로서 7-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(400 mg, 1.59 mmol, 99% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 F): 2.67 min, m/z 252.1 [M+H]+
단계 1:
7-클로로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
7-클로로-5-니트로-1H-인다졸(1200 mg, 6.07 mmol)의 용액을 p-톨루엔설폰산(117 mg, 0.61 mmol)과 3,4-디하이드로-2H-피란(0.8 mL, 9.1 mmol)으로 15℃에서 처리하고 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(50 mL)로 중화시킨 다음, DCM(3×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 환원시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 석유 에테르 중의 5~20% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 7-클로로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(450 mg, 1.6 mmol, 26% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 F): 3.98 min, m/z 질량 이온은 관찰되지 않음 [M+H]+
중간체 74
: 1-[2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]피페리딘
1-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드(243 mg, 1.32 mmol), 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(250 mg, 1.1 mmol) 및 탄산칼륨(640 mg, 4.6 mmol)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 DMF(5 mL)에 가하였다. 이어서, 반응을 18시간 동안 50℃에서 질소 하에 교반하였다. 용매를 진공내에서 제거하고, 물을 가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다(3회). 유기 상을 상 분리기로 건조시키고 용매를 진공내에서 제거하였다. 생성물을 DCM 중의 0~10% MeOH로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 [1-[2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]피페리딘(224 mg, 0.66 mmol, 60% 수율)]을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 0.87 min, m/z 339.0 [M+H]+
중간체 75:
4-[2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]모르폴린
N-클로로에틸모르폴린 하이드로클로라이드(197 mg, 1.32 mmol), 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(250 mg, 1.1 mmol) 및 탄산칼륨(456 mg, 3.3mmol)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 DMF(5 mL)에 가하였다. 이어서, 반응을 50℃에서 질소 하에 교반하였다. 용매를 진공내에서 제거하고, 물을 가하고, 생성물을 DCM(3×)으로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기로 건조시키고 용매를 진공내에서 제거하였다. 생성물을 DCM 중의 0~10% MeOH로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [4-[2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]모르폴린(374 mg, 1.1 mmol, 99% 수율)]을 생성하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 0.65 min, m/z 341.0 [M+H]+
중간체 76:
3,5-디브로모-1-(2-메톡시에틸)-1,2,4-트리아졸
DMA(5 mL) 중의 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(250 mg, 1.1 mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.17 mL, 2.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.46 mL, 3.3 mmol)의 용액을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공내에서 제거하였다. 생성물을 석유 에테르 중의 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 3,5-디브로모-1-(2-메톡시에틸)-1,2,4-트리아졸(260 mg, 0.91 mmol, 83% 수율)을 생성하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 1.34 min, m/z 285.9 [M+H]+.
중간체 77
: 3,5-디브로모-1-이소부틸-1,2,4-트리아졸
tert-부톡시화나트륨(372 mg, 3.9mmol)을 DMF(5 mL) 중의 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(800 mg, 3.53 mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-메틸프로판(531 mg, 3.9 mmol)을 적가하고, 반응을 2시간 동안 50℃로 가열한 다음, 18시간 동안 실온으로 가열하였다. 반응을 물(50 mL)로 퀀칭시키고, 디에틸 에테르(3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공내에서 제거하여 무색의 오일로서 3,5-디브로모-1-이소부틸-1,2,4-트리아졸(276 mg, 0.97 mmol, 27% 수율)을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 2H), 2.34-2.22 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 6.8, 0.9 Hz, 6H).
중간체 78
: 3,5-디브로모-1-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸
3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(700 mg, 3.1 mmol), 2,2'-비피리딜(60 mg, 0.39 mmol), 아세트산구리(II)(140 mg, 0.77 mmol), 탄산칼륨(852 mg, 6.2 mmol) 및 사이클로프로필보론산(795 mg, 9.3 mmol)의 혼합물을 톨루엔(5 mL)과 물(1.5mL)에 용해하고 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl(포화 수성)로 퀀칭시키며 생성물을 DCM에서 추출하였다. 합한 유기 분획을 상 분리기로 건조시키고 진공내에서 환원시켰다. 미정제 혼합물을 DCM에 용해시키고 실리카 위에 건조 로딩하였다. 석유 에테르 중의 10~60% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 분리할 수 없는 혼합물로서 5-디브로모-1-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸과 1-알릴-3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸(123 mg, 0.46 mmol, 15% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.52 min, m/z 267.9 [M+H]+
중간체 79:
3,5-디브로모-1-에틸-1,2,4-트리아졸
tert-부톡시화나트륨(372 mg, 3.9mmol)를 DMF(5 mL) 중의 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(800 mg, 3.53 mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 브로모에탄(422 mg, 3.9 mmol)을 적가하고 반응을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 물(50 mL)로 퀀칭시키고, 디에틸 에테르(3×10 mL)로 추출하였다. 유기물을 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공내에서 환원시켜 무색의 오일로서 3,5-디브로모-1-에틸-1,2,4-트리아졸(663 mg, 2.6 mmol, 74% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 80
: tert-부틸 4-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
수소화나트륨(34 mg, 0.86 mmol)을 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(150 mg, 0.66 mmol)과 DMF(3.9 mL)의 용액에 실온에서 서서히 가하고, 용액을 45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트(0.15 mL, 0.79 mmol)를 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl(수성 포화)로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 상 분리기를 통해 건조시키고 진공내에서 환원시켰다. 미정제 잔류물을 DCM에 용해시키고, 진공내에서 실리카 위에 환원시키고, 석유 에테르 중의 10~90% EtOAc로 용리시키는 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 tert-부틸 4-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(140 mg, 0.34 mmol, 52% 수율)를 생성하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.82 min, m/z 411.0 [M+H]+.
단계 1:
tert-부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트
염화메탄설포닐(0.23 mL, 3.0 mmol)을 건조된 플라스크 내의 N-boc-4-하이드록시피페리딘(0.49 mL, 2.5 mmol), 트리에틸아민(0.69 mL, 4.9 mmol) 및 DCM(4 mL)의 용액에 질소 하에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(포화 수성)로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2CO3(포화 수성)로 세척하고 상 분리기로 건조시키며 진공내에서 환원시켜 회백색의 고체로서 tert-부틸 4-메틸설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트(625 mg, 2.2 mmol, 90% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.88 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
중간체 81
: tert-부틸 N-[2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-N-메틸-카바메이트
100 mL의 RBF에 2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-메틸-에탄아민(644 mg, 2.27 mmol)과 DCM(35 mL)을 채웠다. 디-tert-부틸 디카보네이트(505 mg, 2.3 mmol)와 트리에틸아민(0.47 mL, 3.4 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 브라인으로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 상 분리기로 건조시키고 진공내에서 환원시켜 무색의 오일로서 tert-부틸 N-[2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-N-메틸-카바메이트(81 mg, 0.21 mmol, 9% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.64 min, m/z 385.1 [M+H]+
단계 1:
2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에틸 메탄설포네이트
염화메탄설포닐(0.6 mL, 7.7 mmol)를 tert-부틸(2-하이드록시에틸)메틸카바메이트(1120 mg, 6.4 mmol), 트리에틸아민(1.8 mL, 12.8 mmol) 및 DCM(11 mL)의 용액에 질소 하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(포화 수성)로 퀀칭시키고 DCM에서 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2CO3(포화 수성)로 세척하고, 상 분리기로 건조시키며 진공내에서 환원시켜 황색의 오일로서 2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에틸 메탄설포네이트(1.33 g, 5.24 mmol, 82% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.32 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 2
: 2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-메틸-에탄아민
트리에틸아민(2.0 mL, 14.5 mmol)을 DMF(22 mL) 중의 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(1.1 g, 4.83 mmol), 2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에틸 메탄설포네이트(1467 mg, 5.8 mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(포화 수성)로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 상 분리기로 건조시키고 진공내에서 환원시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 실리카 위에 환원시켰다. DCM 중의 0~5% MeOH로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 액체로서 2-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-메틸-에탄아민(644 mg, 2.27 mmol, 47% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.70 min, m/z 283.9 [M+H]+.
중간체 82
: 3,5-디브로모-1-[2-(메톡시메톡시)프로필]-1,2,4-트리아졸
클로로메틸 메틸 에테르(0.12 mL, 1.35 mmol)를 1-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올(257 mg, 0.9 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.3 mL, 1.8 mmol) 및 DCM(4.5 mL)의 용액에 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 브라인으로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 상 분리기로 건조시키고 진공내에서 환원시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 실리카 위에 환원시키고, 석유 에테르 중의 10~90% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 3,5-디브로모-1-[2-(메톡시메톡시)프로필]-1,2,4-트리아졸(173 mg, 0.53 mmol, 59% 수율)을 제공하였고, 이는 방치시 백색의 고체로 고형화되었다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.50 min, m/z 330.0 [M+H]+
단계 1:
1-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-온
클로로아세톤(0.7 mL, 8.8 mmol)을 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸(1000 mg, 4.4 mmol), 트리에틸아민(1.84 mL, 13 mmol) 및 DMF(20 mL)의 용액에 실온에서 서서히 가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하고 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(포화 수성)로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 상 분리기로 건조시키고 진공내에서 환원시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 실리카 위에 환원시키고, 석유 에테르 중의 10~90% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-온(1102 mg, 3.9 mmol, 88% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.19 min, m/z 283.9 [M+H]+
단계 2
: 1-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올
수소화붕소나트륨(67 mg, 1.8 mmol)을 1-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-온(250 mg, 0.88 mmol)과 MeOH(5 mL)의 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl(포화 수성)로 퀀칭시키고 DCM에서 추출하였다. 합한 유기 분획을 상 분리기로 건조시키고 진공내에서 환원시켜 무색의 오일로서 1-(3,5-디브로모-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올(257 mg, 0.9 mmol, 100% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.16 min, m/z 286.0 [M+H]+
중간체 83
: 2-[3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
1,4-디옥산(50 mL) 중의 2-(4-브로모-3-클로로-페녹시)-N-이소프로필-아세트아미드(1 g, 3.26 mmol), 아세트산칼륨(960 mg, 9.8 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(1240 mg, 4.9 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(238 mg, 0.33 mmol)을 가하고, 반응을 85℃에서 N2 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상 분리기를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 용해하고, 물, 포화된 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공내에서 환원시켜 2-[3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(1.5 g, 3.18 mmol, 98% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 F): 3.79 min, m/z 354.1 [M+H]+
단계 1
: 2-(4-브로모-3-클로로-페녹시)-N-이소프로필-아세트아미드
아세톤(100 mL) 중의 4-브로모-3-클로로-페놀(5 g, 24.1 mmol), 2-클로로-N-이소프로필아세트아미드(4.25 g, 31.3 mmol), 탄산칼륨(33.3 g, 241 mmol)의 혼합물을 환류하며 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 15~50% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체로서 2-(4-브로모-3-클로로-페녹시)-N-이소프로필-아세트아미드(6.9 g, 21.4 mmol, 89% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 F): 2.31 min, m/z 306.0 [M+H]+
표 21의 다음의 보로네이트 중간체는 중간체 83에 대해 나타낸 동일한 공정을 사용하여 제조되었다.
[표 21]
중간체 89
: 2,2-디메틸-1-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]프로판-1-온
1,4-디옥산(10 mL) 중의 1-(6-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온(500 mg, 1.69 mmol), 아세트산칼륨(497 mg, 5 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(514 mg, 2.0 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(247 mg, 0.34 mmol)를 가하고 반응을 85℃에서 N2 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상 분리기를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM에 용해시키고 물, 포화된 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공내에서 환원시켜 미정제 2,2-디메틸-1-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]프로판-1-온(정량 수율 추정)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 F), 3.22 min, m/z 344.2 [M+H]+
단계 1: 1-(6-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온
DCM(20 mL) 중의 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1000 mg, 4.7 mmol)과 트리에틸아민(1.0 mL, 7.0 mmol)의 교반 용액에 염화트리메틸아세틸(0.64 mL, 5.2 mmol)을 0℃에서 가하고 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(60 mL)을 가하고 DCM(30 mL×3)으로 추출하고, 합한 유기물을 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고 진공내에서 환원시켜 담황색 고체로서 1-(6-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2-디메틸-프로판-1-온(1390 mg, 4.7 mmol, 99% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 F), 4.02 min, m/z 298.0 [M+H]+
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조되었다.
중간체 90: 1-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]프로판-1-온
중간체 91:
6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린
1,4-디옥산(10 mL) 중의 6-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린(200 mg, 0.68 mmol), 아세트산칼륨(200 mg, 2.0 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(259 mg, 1.0 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(50 mg, 0.07 mmol)을 가하고, 반응을 85℃에서 N2 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상 분리기를 통해 여과하고 여액을 진공내에서 환원시켰다. 미정제 물질을 DCM에 용해시키고 물, 포화된 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공내에서 환원시켜 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린(정량 수율 추정)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, J = 52.6 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.23 (m, 2H), 3.21 -2.93 (m, 2H), 2.75 -2.48 (m, 2H), 2.35 -2.18 (m, 1H), 0.92 (s, 12H).
단계 1:
6-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린
NMP(10 mL) 중의 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(800 mg, 3.8 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1051 mg, 4.5 mmol) 및 탄산칼륨(1043 mg, 7.5 mmol)의 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공내에서 환원시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 2% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 6-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린(800 mg, 2.72 mmol, 72% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.82 (m, 2H).
실시예 248
: 1-[6-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온
염화수소(0.38 mL, 1.52mmol)를 MeOH(5 mL) 중의 1-[6-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온(32 mg, 0.06 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(1 mL)로 용해하고, MeOH 중의 3 M NH3로 용리시키는 음이온 교환 크로마토그래피(SCX-2 카트리지)를 통해 정제하여 황색 고체로서 1-[6-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온(19 mg, 0.04 mmol, 72% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.04 min, m/z 442.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.00 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 5.45 (q, J = 6.8 Hz, 0.6 H), 5.05 (q, J = 6.8 Hz, 0.4 H), 4.43 (m, 0.3 H), 3.82 (m, 0.7 H), 3.76 (s, 3 H), 3.43 (m, 0.5 H), 2.94 (m, 0.5 H), 2.87 (m, 0.5 H), 2.80 (m, 0.5 H), 2.71 (m, 1.0 H), 2.21 (m, 2 H), 2.10 (s, 1.2 H), 2.07 (s, 1.8 H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1.1 H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 1.9 H), 0.99 - 0.93 (m, 2 H), 0.84 - 0.77 (m, 2 H).
단계 1
: N-[2-(3-브로모페닐)에틸]아세트아미드
2-(3-브로모페닐)에탄아민(0.7 mL, 4.9 mmol), 아세트산 무수물(1 mL, 10.6 mmol), 트리에틸아민(1.4 mL, 10.0 mmol) 및 DCM(25 mL)의 혼합물을 실온에서 또는 18시간 동안 교반하고, DCM(50 mL)으로 희석시키고, NaHCO3(수성 포화)(50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공내에서 환원시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 20~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[2-(3-브로모페닐)에틸]아세트아미드(1.19 g, 4.92 mmol, 99% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.41 min, m/z 243.9 [M+H]+.
단계 2:
6-브로모-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린
N-[2-(3-브로모페닐)에틸]아세트아미드(1 g, 4.1 mmol)를 폴리인산 83%(3.4 g, 41 mmol)와 혼합하고 4시간 동안 200℃로 가열하였다. 혼합물을 교반된 찬 얼음물(80 mL)에 붓고 pH를 28% 수성 NH4OH를 사용하여 10으로 조절하였다. 수성 층을 DCM(3×80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 진공내에서 환원시켜 갈색 오일로서 6-브로모-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린(840 mg, 3.75 mmol, 91% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 0.97 min, m/z 223.7 [M+H]+
단계 3:
6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
6-브로모-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린(520 mg, 2.3 mmol)을 MeOH(15 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(175 mg, 4.6 mmol)을 가하고 반응을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, 추가 수소화붕소나트륨(175. mg, 4.63 mmol)을 가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(0.1 mL)로 퀀칭시키고, 혼합물이 pH 3~4에 도달할 때까지 1,4-디옥산(3 mL) 중의 4 N HCl을 적가하였다. 반응을 진공내에서 환원시키고, 생성된 고체를 물(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 5 M NaOH를 사용하여 pH 11~12로 염기성화하였다. 수성 상을 EtOAc(3×40 mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 진공내에서 환원시켜 호박색 오일로서 6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(522 mg, 2.3 mmol, 99% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.04 min, m/z 228.0 [M+H]+.
단계 4:
1-(6-브로모-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄온
DCM(15 mL) 중의 6-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(519 mg, 2.3 mmol), 트리에틸아민(0.65 mL, 4.66 mmol) 및 아세트산무수물(0.33 mL, 3.5 mmol)의 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하고, DCM(30 mL)으로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하며 진공내에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 20~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 1-(6-브로모-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄온(380 mg, 1.42 mmol, 62% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.60 min, m/z 269.9 [M+H]+.
단계 5:
1-[1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온
비스(피나콜라토)디보론(306 mg, 1.2 mmol), 1-(6-브로모-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄온(162 mg, 0.6 mmol), 아세트산칼륨(178 mg, 1.8 mmol) 및 1,4-디옥산(6 mL)을 혼합하고 5분 동안 N2 버블링을 통해 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(49 mg, 0.06 mmol)을 가하고 혼합물을 5분 동안 N2 버블링을 통해 탈기시켰다. 반응을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 진공내에서 환원시키고, 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 60~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 생성된 1-[1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온(126 mg, 0.4 mmol, 66% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.74 min, m/z 316.1 [M+H]+.
단계 6:
1-[6-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에텐온
1,4-디옥산(4 mL)과 물(0.4000 mL) 중의 N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(182 mg, 0.44 mmol), 1-[1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에탄온(125 mg, 0.40 mmol), 탄산칼륨(137 mg, 0.99 mmol)을 혼합하고 5분 동안 N2 버블링을 통해 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(32 mg, 0.04 mmol)을 가하고, 혼합물을 5분 동안 N2 버블링을 통해 탈기시켰다. 마이크로파 반응기에서 100℃로 3시간 동안 반응을 조사(irradiate)하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 미정제 물질을 DCM에 용해시키고 실리카 위에 흡착시켰다. 석유 에테르 중의 20~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 1-[6-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에텐온(32 mg, 0.06 mmol, 15% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.64 min, m/z 526.7 [M+H]+
실시예 249
: 4-사이클로프로필-N-[5-(2-에틸-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민
4-사이클로프로필-N-[5-(2-에틸-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민(21 mg, 0.05 mmol, 88% 수율)을 다음의 실시예 XX 절차를 따라 합성하였다. 4-사이클로프로필-N-[5-(2-에틸-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-6-일)-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(29 mg, 0.06 mmol)으로부터. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 2.43 min, m/z 428.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.00 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.58 (br. d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.42 - 7.34 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3 H), 2.89 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.71-2.61 (m, 2 H), 2.60-2.53 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.98 - 0.92 (m, 2 H), 0.83 - 0.77 (m, 2 H).
단계 1:
6-브로모-2-에틸-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린
0℃로 냉각된, 무수 THF(8 mL) 중의 1-(6-브로모-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄온(213 mg, 0.79 mmol)의 용액에 디-메틸설파이드 보란(2.07 mL, 4.13 mmol)을 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 완료시, 혼합물을 실온에서 MeOH(2 mL)로 서서히 퀀칭시키고 1시간 동안 70℃로 가열하고, 냉각시키고, EtOAc(30 mL)로 희석시키고, NaHCO3(수성, 포화)(20 mL)로 세척하였다. 층을 분배하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, MeOH 중의 3.5 M NH3로 용리시키는 음이온 교환 크로마토그래피(SCX-2 카트리지)를 통해 정제하여 황색 오일로서 6-브로모-2-에틸-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린(173 mg, 0.68 mmol, 85% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.07 min, m/z 255.9 [M+H]+
단계 2:
2-에틸-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린
실시예 248, 단계 5의 중간체, 6-브로모-2-에틸-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린(75 mg, 0.3 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(150 mg, 0.59 mmol), 아세트산칼륨(87 mg, 0.89 mmol) 및 1,4-디옥산(3 mL)은, 석유 에테르 중의 20~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 황색 오일로서 2-에틸-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린(36 mg, 0.12 mmol, 40% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.26 min, m/z 302.1 [M+H]+
중간체 92
: N-에틸-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄아민
50 mL 플라스크에 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄아민(150 mg, 0.5 mmol), MeOH(5 mL) 및 아세트알데하이드(0.03 mL, 0.5 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 수소화붕소나트륨(28 mg, 0.75 mmol)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응을 Na2CO3(수성 포화)로 퀀칭시키고 DCM과 EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 진공내에서 환원시키고 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 진공내에서 환원시켜 투명한 오일로서 N-에틸-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄아민(108 mg, 0.33 mmol, 66% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.68 min, m/z 330.1 [M+H]+
단계 1
: 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄아민
250 mL의 RBF에 4-브로모-2,2,2-트리플루오로아세토페논(1.5 g, 5.9 mmol)과 톨루엔(30 mL)을 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(6.5 mL, 6.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 디-메틸설파이드 보란(5.9 mL, 11.8 mmol)을 0℃에서 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고 2 N NaOH(9 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물과 브라인으로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고 진공내에서 환원시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 0% 내지 70% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 액체로서 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄아민(1339 mg, 5.27 mmol, 88.9% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.27 min, m/z 256.0 [M+H]+
중간체 93
: 1-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄아민
100 mL의 RBF에 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄아민(1.34 g, 5.27 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1605 mg, 6.32 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(430 mg, 0.53 mmol) 및 아세트산칼륨(1550 mg, 15.8 mmol)을 채우고 질소로 플러싱하였다. 1,4-디옥산(24 mL)을 버블링 N2로 탈기시킨 다음, 혼합물에 가하고 현탁액을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 포화 브라인으로 세척하고, 진공내에서 환원시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 실리카 위에 흡착시키고, 석유 에테르 중의 0% 내지 60% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄아민(917 mg, 3.05 mmol, 58% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.48 min, m/z 302.1 [M+H]+
중간체 94:
N-에틸-2,2-디플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄아민
100 mL의 플라스크에 1-(4-브로모페닐)-N-에틸-2,2-디플루오로-에탄아민(185 mg, 0.7 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(214 mg, 0.84 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(57 mg, 0.07 mmol) 및 아세트산칼륨(207 mg, 2.1 mmol)을 채우고 N2로 플러싱하였다. 탈기된 1,4-디옥산(3 mL)을 혼합물에 가하고, 현탁액을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 포화된 브라인으로 세척하고 진공내에서 환원시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 진공내에서 실리카 위에 환원시켰다. 생성물을 석유 에테르 중의 10% 내지 100% EtOAc로 용리시킨 다음, DCM 중의 0% 내지 5% MeOH로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 N-에틸-2,2-디플루오로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에탄아민(115 mg, 0.37 mmol, 53% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.30 min, m/z 312.3 [M+H]+
단계 1
: 1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로-에탄온
무수 100 mL 플라스크에 4-요오도브로모벤젠(2 g, 7.0 mmol)과 THF(20 mL)를 채웠다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 용액(3.1 mL, 7.8 mmol)을 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 디플루오로아세트산에틸(0.8 mL, 7.8 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 1N HCl(3 mL)로 퀀칭시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 브라인으로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고 진공내에서 환원시켰다. 미정제 잔류물을 DCM에 용해시키고 진공내에서 실리카 위에 환원시키고, 석유 에테르 중의 0% 내지 50% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액체로서 1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로-에탄온(1123 mg, 4.78 mmol, 68% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES-, 방법 A): 2.05 min, m/z 233.1 [M-H]-
단계 2
: 1-(4-브로모페닐)-N-에틸-2,2-디플루오로-에탄아민
건조된 100 mL 플라스크에 1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로-에탄온(287 mg, 1.2 mmol), MeOH(5 mL), 에틸아민(1.8 mL, 3.66 mmol) 및 티탄(IV) 이소프로폭사이드(0.7 mL, 2.44 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고 수소화붕소나트륨(92 mg, 2.44 mmol)을 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화암모늄(수중 33%)으로 퀀칭시키고 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 불용성 물질(TiO2)을 CeliteTM 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 진공내에서 환원시키고, 미정제 생성물을 석유 에테르 중의 10% 내지 100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 1-(4-브로모페닐)-N-에틸-2,2-디플루오로-에탄아민(185 mg, 0.70 mmol, 58% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.11 min, m/z 264.0 [M+H]+. 표 22의 다음 보로네이트 중간체는 실시예 343에 대한 단계 1과 단계 2에 나타난 동일한 절차를 사용하여 제조되었다.
[표 22]
일반적인 방법 J: 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법은 아래 제공된다. 일반적인 방법 J를 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있는 추가 화합물은 표 23에 제공된다.
실시예 250
: 2-[2-클로로-4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
HCl-MeOH(1.6 M, 3 mL, 4.8 mmol)의 교반 용액에 2-[2-클로로-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(100 mg, 0.19 mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 칼럼(40 g, C 18, 수중 50% MeCN)으로 정제하여 백색 고체로서 원하는 생성물 2-[2-클로로-4-[5-(1H-인다졸-5-일아미노)-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(50 mg, 0.11 mmol, 60% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 F): 2.82 min, m/z 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.5 (dd, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.11 (d, J=2.4 Hz, 6H).
단계 1:
2-클로로-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페놀
N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(250 mg, 0.66 mmol), 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(337 mg, 1.33 mmol), 탄산칼륨(275 mg, 2.0 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(49 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 물(4 mL)과 1,4-디옥산(20 mL)에서 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시킨 다음, 석유 에테르 중의 50% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페놀(200 mg, 0.47 mmol, 71% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 F): 3.10 min, m/z 425.1 [M+H]+
단계 2:
2-[2-클로로-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
아세톤(15 mL) 중의 2-클로로-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페놀(200 mg, 0.47 mmol), 2-클로로-N-이소프로필아세트아미드(96 mg, 0.71 mmol) 및 탄산칼륨(520 mg, 3.8 mmol)의 혼합물을 65℃에서 36시간 동안 교반하였다. 이어서, 여과하고 석유 에테르 중의 0~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-클로로-4-[1-메틸-5-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-트리아졸-3-일]페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(108 mg, 0.20 mmol, 44% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 F): 3.76 min, m/z 524.1 [M+H]+
[표 23]
실시예 251:
4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-벤즈아미드
염화수소(1.65 mL, 6.6 mmol)를 MeOH(2 mL) 중의 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-벤즈아미드(64 mg, 0.13 mmol)의 용액에 가하였다. 이어서, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공내에서 제거하고, 미정제 생성물을 SCX SPE 카트리지로 정제하였다. 생성된 생성물을 석유 에테르 중의 60~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-벤즈아미드(14 mg, 0.035 mmol, 26% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 2.91 min, m/z 402.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.49 - 7.27 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (q, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
단계 1:
N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
무수 THF(300 mL) 중의 3,5-디브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(7.96 g, 33 mmol)과 4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(8.5 g, 33 mmol)의 교반 용액에 -20℃에서 질소 하에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(THF 중 1.0 M)(72.7 mL, 72.7 mmol)을 가하였다. 이어서, 반응을 교반하고 0℃로 30분에 걸쳐 가온시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(150 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(250 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가 EtOAc 250 mL로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 진공내에서 환원시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화시키고 여과하여 크림색 고체로서 N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(11.05 g, 26.5 mmol, 80% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.65 min, m/z 417.3/419.3 [M+H]+
단계 2:
메틸 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조에이트
1,4-디옥산(200 mL)과 물(40 mL) 중의 N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸- 3-일)-4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(9 g, 21.6 mmol)과 4-(메톡시카르보닐)벤젠보론산(4.7 g, 25.9 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(9 g, 65 mmol)을 가하였다. 이를 질소로 완전 탈기시킨 다음, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(0.88 g, 1.08 mmol)을 가하였다. 현탁액을 5분 동안 탈기시킨 다음, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 100 mL의 물과 250 mL의 EtOAc로 희석시켰다. 유기물을 100 mL의 포화 브라인으로 1회 세척한 다음, 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 환원시켜 갈색의 반고체를 제공하였다. 이를 디에틸 에테르로 연화시켜 크림색 고체로서 메틸 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조에이트(9.65 g, 20.4 mmol, 95% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.85 min, m/z 473.6 [M+H]+
단계 3:
4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조산
수산화나트륨 2M 수용액(51 mL, 102 mmol)을 THF(150 mL)와 MeOH(150 mL) 중의 메틸 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조에이트(9.65 g, 20.4 mmol)의 교반 현탁액에 25℃에서 가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공내에서 제거하고 수성 물질을 350 mL의 물로 희석시키고, 4M HCl을 첨가하여 pH 4로 조절하고, 500 mL의 DCM으로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하며 진공내에서 환원시켜 크림색 고체를 제공하였다. 고체를 디에틸 에테르로 슬러리화하고 여과하여 연한 크림색 고체로서 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조산(8.7 g, 19 mmol, 93% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.60 min, m/z 459.5 [M+H]+
단계 4:
4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-벤즈아미드
프로필포스폰산 무수물(0.1 mL, 0.33 mmol)을 THF(2M)(0.07 mL, 1.09 mmol) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11 mL, 0.65 mmol)과 DCM(5 mL) 중의 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조산(100 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 포화 중탄산나트륨과 브라인으로 세척하고, 상 분리기를 통해 건조시켰다. 생성된 용액을 실리카 위에 환원시키고, 석유 에테르 중의 50~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-벤즈아미드(64 mg, 0.13 mmol, 60% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.59 min, m/z 486.6 [M+H]+
실시예 252:
N-사이클로프로필-4-[5-[(4-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤즈아미드
염화수소(디옥산 중 4.0M)(2.24 mL, 9.0 mmol)를 MeOH(2 mL) 중의 N-사이클로프로필-4-[5-[(4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤즈아미드(85 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 실온에서 서서히 가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 담황색 용액을 진공내에서 환원시키고 SCX SPE 카트리지로 정제하였다. 생성된 생성물을 석유 에테르 중의 30~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 진공내에서 환원시켜 백색 고체로서 N-사이클로프로필-4-[5-[(4-에틸-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤즈아미드(10 mg, 0.023 mmol, 14% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.19 min, m/z 432.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 -2.76 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.49 (m, 2H).
단계 1:
메틸 4-[5-[(4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조에이트
[3-메톡시-4-(메톡시카르보닐)페닐]보론산(435 mg, 2.07 mmol), N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(800 mg, 1.97 mmol)과 탄산칼륨(573 mg, 4.15 mmol)을 1,4-디옥산(15 mL)과 물(4 mL)에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 질소를 버블링하여 완전 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(161 mg, 0.2 mmol)을 가한 다음, 추가 탈기시키고, 이어서, 반응을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응을 진공내에서 실리카 위에 환원시키고, 석유 에테르 중의 25~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 검으로서 메틸 4-[5-[(4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조에이트(755 mg, 1.54 mmol, 78% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.73 min, m/z 491.5 [M+H]+
단계 2
: 4-[5-[(4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조산 하이드로클로라이드
수산화나트륨 2.0M(6.0 mL, 12 mmol)을 THF(10 mL)와 MeOH(10 mL) 중의 에틸 4-[5-[(4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조에이트(755 mg, 1.5 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 진공내에서 환원시킨 다음, 물에 용해시켰다. 이어서, pH를 HCl 2.0M을 첨가하여 pH 2로 조절하고 생성된 고체를 EtOAc×2로 추출하였다. 유기물을 포화 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공내에서 제거하고 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화시키고, 여과하며, 추가 디에틸 에테르로 세척하여 베이지색 고체로서 4-[5-[(4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조산 하이드로클로라이드(505 mg, 0.98 mmol, 66% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.56 min, m/z 477.5 [M+H]+
단계 3:
N-사이클로프로필-4-[5-[(4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤즈아미드
THF(5 mL) 중의 4-[5-[(4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤조산(80 mg, 0.17 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.09 mL, 0.5 mmol) 및 사이클로프로필아민(0.02 mL, 0.34 mmol)의 교반 용액에 프로필포스폰산 무수물(0.08 mL, 0.25 mmol)을 가하고, 용액을 16시간 동안 교반하였다. 담황색 용액을 진공내에서 실리카 위에 환원시키고 미정제 물질을 석유 에테르 중의 30~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 검으로서 N-사이클로프로필-4-[5-[(4-에틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메톡시-벤즈아미드(85 mg, 0.16 mmol, 97% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.65 min, m/z 516.5 [M+H]+.
표 24에 기술된 다음의 실시예(250)는 실시예 251, 252에 나타낸 동일한 절차를 사용하여 제조되었다. BOP, PyBOP, EDC/HoBT, HATU와 같거나 또는 염화아시클(acycl chloride)을 통하는 것과 같이, 실시예 251의 단계 1에 기술된 것과 다른 다양한 커플링 시약이 사용될 수 있다.
[표 24]
실시예 338
: 4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2-디플루오로프로필)벤즈아미드
100 mL의 RBF에 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2-디플루오로프로필)벤즈아미드(37 mg, 0.07 mmol)와 MeOH(2 mL)를 채웠다. 디옥산 중의 4N 염화수소(0.87 mL, 3.5 mmol)를 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공내에서 제거한 다음, SCX SPE 카트리지로 정제하였다. 생성된 생성물을 진공내에서 환원시키고, DCM과 MeOH에 용해시키고, 브라인으로 세척하고 진공내에서 환원시켰다. 잔류물을 물과 아세토니트릴(9:1)에 용해시키고, 밤새 동결 건조시켜 백색의 분말로서 4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2-디플루오로프로필)벤즈아미드(23.9 mg, 0.05 mmol, 76% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.19 min, m/z 452.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.84 (t, J = 6.32 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.41 (q, J = 7.58 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.62 (t, J= 19.01 Hz, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
단계 1
: 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2-디플루오로프로필)벤즈아미드
50 mL의 RBF에 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조산(300 mg, 0.65 mmol), DCM(6 mL) 및 DMF(0.03 mL)를 채웠다. 염화옥살릴(0.08 mL, 0.98 mmol)을 서서히 가하고 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 이어서, 용액을 2,2-디플루오로-1-프로판아민 하이드로클로라이드(30 mg, 0.23 mmol), DCM(2 mL) 및 트리에틸아민(0.15 mL, 1.09 mmol)으로 채워진 캐러셀 튜브(Carousel tube)에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 잔류물을 DCM에 용해시키고 실리카 위에 증발시켰다. 이어서, 화합물을 석유 에테르 중의 10~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색의 고체로서 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2-디플루오로프로필)벤즈아미드(37 mg, 0.07 mmol, 31% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.69 min, m/z 536.5 [M+H]+
실시예 340:
4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-피페리딘-1-카르복스아미드
팔라듐(탄소 분말 상의 10 중량, 무수)(2.4 mg, 0.02 mmol)를 EtOH(5 mL) 중의 4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복스아미드(90 mg, 0.22 mmol)에 가하고, 실온에서 18시간 동안 수소 대기 하에 교반하였다. 추가 팔라듐(탄소 분말 상의 10 중량%, 무수)(2.4 mg, 0.02 mmol)을, MeOH 중의 1M HCl 6 방울과 함께 가하고, 반응을 48시간 동안 실온에서 수소 대기 하에 교반하였다. 추가 팔라듐(탄소 분말 상의 10 중량, 무수)(2.4 mg, 0.02 mmol)을 1,4-디옥산 중의 4N HCl 6 방울과 함께 가하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 수소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 CeliteTM의 패드를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 용매를 진공내에서 환원시키고, EtOAc 중의 10% MeOH 구배로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 크림색 고체로서 4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-피페리딘-1-카르복스아미드(53 mg, 0.12 mmol, 53% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 2.32 min, m/z 409.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.99 (m, 5H), 0.77 (m, 2H).
실시예 341:
4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복스아미드
1,4-디옥산 중의 염화수소(1.25 mL, 4.99 mmol) 4 M 용액 용액을 MeOH(5 mL) 중의 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복스아미드(245. mg, 0.5000 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 감압 진공 하에 농축시켰다. EtOAc 중의 10% MeOH로 용리시키는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 크림색 고체로서 4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복스아미드(129 mg, 0.31 mmol, 61% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 2.59 min, m/z 407.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1), 8.05 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.31 (m, 1H), 3.87 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).
단계 1:
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
DCM(30 mL) 중의 N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산피나콜 에스테르(0.5 g, 1.6 mmol)에 실온에서 트리플루오로아세트산(1.2 mL, 16.2 mmol)을 가하고 반응을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공내에서 제거하였다. 추가 DCM을 가하고, 반응을 다시 진공내에서 환원시켜 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 2,2,2-트리플루오로아세트산 염(637 mg, 1.46 mmol, 90% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.03 min, m/z 210.2 [M+H]+
단계 2:
N-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복스아미드
DCM(10 mL) 중의 이소시안산에틸(0.11 mL, 1.43 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 물(15 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-디-트리플루오로아세트산 염(627 mg, 1.43 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(1.25 mL, 7.2 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 염화나트륨(7.0 g)을 반응 혼합물에 가하고 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 추가 DCM(3×75 mL)으로 추출하였다. 이어서, 미정제 물질을 EtOAc 중의 0~6% MeOH로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복스아미드(251 mg, 0.78 mmol, 54% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.48 min, m/z 281 [M+H]+
단계 3:
4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복스아미드
N-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복스아미드(219 mg, 0.7800 mmol), N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(실시예 251에서 단계 1)(217 mg, 0.52 mol) 및 1,4-디옥산과 물(3:1, 8 mL) 중의 탄산칼륨(144 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 이를 통해 질소를 버블링하여 15분 동안 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ll) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(42 mg, 0.05 mmol)을 가하고, 혼합물을 이를 통해 질소를 버블링하여 15분 동안 다시 탈기시켰다. 이어서, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 130℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과시켰다. 케이크를 EtOAc로 세정하였다. 여액에 물을 가하고 층을 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(×2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-에틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복스아미드(256 mg, 0.50 mmol, 96% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.45 min, m/z 491 [M+H]+ (96%)
실시예 342
: 1-[4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-피페리딜]프로판-1-온
실시예 340에 기술된 실험 절차를 따르면, 실시예 342는 유사한 방법으로 합성되었다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 2.42 min, m/z 394.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.20 (s,1H), 8.03 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.29 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.29 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.93 (m, 2H), 0.77 (m, 2H).
중간체 88:
1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]프로판-1-온
프로필포스폰산 무수물(0.21 mL, 0.72 mmol)을 THF(1.6 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘; 2,2,2-트리플루오로아세트산(209 mg, 0.48 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.42 mL, 2.4 mmol) 및 프로피온산(프로판산)(0.04 mL, 0.48 mmol)에 가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 진공내에서 환원시키고 잔류물을 EtOAc(20 mL)에 용해하고, 유기물을 20 mL의 물과 10 mL의 포화 브라인 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기물을 분리하고 건조(MgSO4)시키며 진공내에서 환원시켰다. 이어서, 미정제 물질을 석유 에테르 중의 20~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]프로판-1-온(152 mg, 0.41 mmol, 86% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.57 min, m/z 266 [M+H]+
실시예 343:
4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
염화수소(디옥산 중 4.0M)(2.6 mL, 10.4 mmol)를 MeOH(2 mL) 중의 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(104 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 실온에서 서서히 가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 담황색 용액을 감압 하에 농축시키고 미정제 잔류물을 SCX SPE 카트리지로 정제하였다. 생성된 생성물을 석유 에테르 중의 30~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 생성물을 아세토니트릴/물로부터 밤새 동결 건조시켜 백색의 고체로서 4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(57 mg, 0.124 mmol, 66% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.31 min, m/z 456.4 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), 0.91 - 0.76 (m, 2H).
단계 1
: 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
탄산칼륨(56 mg, 0.4 mmol), N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(80 mg, 0.19 mmol)과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(69 mg, 0.21 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL)과 물(2 mL)에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 질소를 버블링하여 완전 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(16 mg, 0.02 mmol)을 가한 다음, 추가 탈기시키고, 이어서, 반응을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응을 실리카 위에 환원시키고, 석유 에테르 중의 20~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 검으로서 4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(104 mg, 0.19 mmol, 99% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.76 min, m/z 540.5 [M+H]+
단계 1:
4-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
THF(50 mL) 중의 트리플루오로에틸아민(1.5 mL, 18.7 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(4.9 mL, 28 mmol) 및 4-브로모벤조산(1.88 g, 9.35 mmol)의 교반 용액에 프로필포스폰산 무수물(8.35 mL, 14 mmol)을 가하고, 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 담황색 용액을 진공내에서 환원시키고 EtOAc에 용해시켰다. 유기물을 물(×2), 포화 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하며 진공내에서 환원시켜 크림색 고체로서 4-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(2.62 g, 9.3 mmol, 99% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.65 min, m/z 283.9 [M+H]+
단계 2:
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
4-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(2610 mg, 9.25 mmol)를 1,4-디옥산(40 mL) 중의 비스(피나콜라토)디보론(2.82 g, 11.1 mmol), 아세트산칼륨(2.72 g, 27.8 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 가하였다. 반응을 탈기시키고, 질소로 플러싱하고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(755 mg, 0.93 mmol)을 가한 다음, 추가 탈기시켰다. 반응을 캡핑하고 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공내에서 제거하였다. EtOAc(50 mL)를 가하고, 생성된 현탁액을 실리카 위에 건조 로딩하고 잔류물을 석유 에테르 중의 10~50% EtOAc의 용리액을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색/크림색의 고체로서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(2.68 g, 8.14 mmol, 88% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 1.82 min, m/z 330 [M+H]+
실시예 344:
N-사이클로프로필-4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아미드
염화수소(디옥산 중 4.0M)(2.1 mL, 8.5 mmol)를 MeOH(2 mL) 중의 N-사이클로프로필-4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아미드(78 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 실온에서 서서히 가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 담황색 용액을 감압 하에 농축시키고 미정제 잔류물을 SCX SPE 카트리지로 정제하였다. 생성된 용액을 진공내에서 실리카 위에 환원시키고, 생성물을 석유 에테르 중의 30~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물로부터 밤새 동결 건조시켜 백색 고체로서 N-사이클로프로필-4-[5-[(4-사이클로프로필-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아미드(40 mg, 0.096 mmol, 61% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 2.95 min, m/z 414.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 0.68 (m, 2H), 0.57 (m, 2H).
단계 1:
N-사이클로프로필-4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아미드
탄산칼륨(83 mg, 0.6 mmol), N-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(56 mg, 0.19 mmol) 및 N-(5-브로모-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(82 mg, 0.19 mmol)을 1,4-디옥산(3 mL)과 물(1 mL)에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 질소를 버블링하여 완전 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(23 mg, 0.03 mmol)을 가한 다음, 추가 탈기시키고, 이어서, 반응을 18시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응을 실리카 위에 환원시키고, 석유 에테르 중의 30~100% EtOAc로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색의 건조 필름으로서 N-사이클로프로필-4-[5-[(4-사이클로프로필-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아미드(78 mg, 0.16 mmol, 80% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A): 1.60 min, m/z 498.6 [M+H]+
상기 설명한 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물은 아래 표 25에 제공된다.
[표 25]
중간체 118
: tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트
WO2017103611 실시예 160을 따라 제조된 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(1500 mg, 4.22 mmol)를 DMF(20 mL)에 용해시키고 N2 대기 하에 얼음 배스(ice bath)에서 냉각시켰다. DMF(20 mL) 중의 테트라부틸암모늄 아지드(1200 mg, 4.22 mmol)를 추가 깔때기(funnel)를 통해 15분에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 냉수 배스(cold bath)에서 교반하고 주위 온도로 점차 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 아세트산에틸(50 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(×2)와 브라인(×2)으로 세척하였다. 유기 상을 상 분리기로 건조시키고 진공/N2로 퍼징(3회)한 다음, 팔라듐(탄소 분말 상의 10 중량%, 무수)(150 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 3회 순환(cycles)의 진공/H2를 수행하고, 반응을 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 미정제 물질을 CeliteTM의 플러그를 통해 여과하고 용매를 진공내에서 제거하였다. 생성물을 DCM 중의 0~5% MeOH로 용리시키는 것으로 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 [tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트(934 mg, 4.2 mmol, 99% 수율)]를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A), 1.04 min, m/z 167.0 [M-(tBu)+H]+
실시예 458:
4-[5-[(4-이소프로페닐-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
염화수소(디옥산 중 4.0M)(2.2 mL, 8.8 mmol)를 MeOH(2 mL) 중의 4-[5-[(4-이소프로페닐-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(64 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 실온에서 서서히 가하였다. 반응을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 진공내에서 환원시키고 SCX SPE 카트리지로 정제하였다. 생성된 생성물을 석유 에테르 중의 20~70% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 검으로서 생성물을 제공하였다. 이를 1.5 mL의 CH3CN에 용해시키고 ~5 mL의 물로 희석시켰다. 이어서, 샘플을 동결 건조시켜 담황색의 분말 고체로서 4-[5-[(4-이소프로페닐-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(27 mg, 0.06 mmol, 47% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 B): 3.32 min, m/z 456.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 9.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 30 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
단계 1:
에틸 4-[5-[(4-이소프로페닐-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조에이트
에틸 4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조에이트(166 mg, 0.35 mmol), 칼륨 이소프로페닐트리플루오로보레이트(56 mg, 0.38 mmol) 및 탄산세슘(450 mg, 1.38 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL)과 물(2 mL)에 용해/현탁시키고 버블링 질소로 완전 탈기시켰다. [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(23 mg, 0.03 mmol)을 가한 다음, 추가 탈기시키고 반응을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응을 냉각시키고 물을 피펫 제거(pipetted away)하였다. 유기물을 실리카 위에 직접 환원시키고, 화합물을 석유 에테르 중의 25~80% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 검으로서 에틸 4-[5-[(4-이소프로페닐-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조에이트(149 mg, 0.30 mmol, 89% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.96 min, m/z 487.6 [M+H]+
단계 2:
4-[5-[(4-이소프로페닐-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-10 3-일]벤조산
수산화나트륨(1.22 mL, 2.45 mmol)을 THF(10 mL)와 MeOH(10 mL) 중의 에틸 4-[5-[(4-이소프로페닐-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조에이트(149 mg, 0.31 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 가하였다. 반응은 황색으로 변하고 고체를 용해시켰다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 진공내에서 환원시킨 다음, 물에서 슬러리화하였다. pH를 HCl 2.0M을 첨가하여 pH 2로 조절하고 고체가 용액으로부터 침전되었다. 고체를 EtOAc×2로 추출하였다. 이어서, 유기물을 포화 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공내에서 제거하여 황색의 고체로서 4-[5-[(4-이소프로페닐-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조산(128 mg, 0.28 mmol, 91% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.63 min, m/z 459.4 [M+H]+
단계 3
: 4-[5-[(4-이소프로페닐-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드
THF(5 mL) 중의 4-[5-[(4-이소프로페닐-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤조산(64 mg, 0.14 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.07 mL, 0.42 mmol) 및 트리플루오로에틸아민(21 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 프로필포스폰산 무수물(0.12 mL, 0.21 mmol)을 가하고 용액을 16시간 동안 교반하였다. 담황색 용액을 진공내에서 실리카 위에 환원시키고, 미정제 물질을 석유 에테르 중의 20~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 검으로서 4-[5-[(4-이소프로페닐-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드(64 mg, 0.12 mmol, 85% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.75 min, m/z 540.6 [M+H]+
실시예 459:
N-에틸-4-[5-[(4-이소프로페닐-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]벤즈아미드
UPLC-MS (ES+, 방법 B): 2.96 min, m/z 402.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (bs, 1H), 8.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피라졸
아세트산칼륨(199 mg, 2.0 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(257 mg, 1.0 mmol) 및 4-(4-브로모페닐)-1-메틸-피라졸(160 mg, 0.67 mmol)을 DMF(1 mL)와 MeCN(4 mL)에서 혼합하고 혼합물을 N2로 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(55 mg, 0.07 mmol)을 가하고 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 석유 에테르 중의 5~20% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피라졸(163 mg, 0.57 mmol, 85% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A): 1.79 min, m/z 285.0 [M+H]+
단계 1:
4-(4-브로모페닐)-1-메틸-피라졸
1-메틸피라졸-4-보론산피나콜 에스테르(300 mg, 1.44 mmol), 1,4-디브로모벤젠(0.2 mL, 1.6 mmol) 및 탄산칼륨(399 mg, 2.9 mmol)을 물(1 mL)과 1,4-디옥산(4 mL)에서 혼합하고 혼합물을 N2로 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(167 mg, 0.14 mmol)을 가하고 튜브를 밀봉하고 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공내에서 실리카 위에 직접 환원시키고, 석유 에테르 중의 5~40% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 4-(4-브로모페닐)-1-메틸-피라졸(160 mg, 0.67 mmol, 47% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A): 1.66 min, m/z 237.1 [M+H]+.
다음의 중간체는 유사한 방식으로 제조되었다.
2-(4-브로모페닐)-4-메틸-1H-이미다졸
4-브로모벤즈아미딘 HCl 염(2005 mg, 10.07 mmol)과 클로로아세톤(1.2 mL, 15.1 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해한 다음, 탄산칼륨(5.57 g, 40.3 mmol)으로 처리하고 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응을 진공내에서 환원시킨 다음, DCM(70 ml)에 용해하였다. 유기물을 물(70 mL)로 세척한 다음, 상 분리기를 통과시켰다. 생성물을 실리카 위에 흡착시킨 다음, DCM 중의 0~40% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 크림/황색의 분말 고체로서 2-(4-브로모페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(1206 mg, 5.09 mmol, 50% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.02 min, m/z 236/238 [M+H]+
2-[[2-(4-브로모페닐)-4-메틸-이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
2-(4-브로모페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(474 mg, 2 mmol)을 무수 DMF(10 mL)에 용해한 다음, 탄산칼륨(553 mg, 4 mmol)과 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.42 mL, 2.4 mmol)로 처리하고, 이어서, 14시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응을 진공내에서 환원시키고 잔류물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 처리하였다. 수성 층을 DCM(25 ml)으로 추출한 다음, 물로 세척하였다. 유기물을 상 분리기 프릿(frit)을 통과시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중의 25~75% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 2-[[2-(4-브로모페닐)-4-메틸-이미다졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란(108 mg, 0.29 mmol, 15% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.57 min, m/z 367.2, 369.2 [M+H]+
1-(4-브로모페닐)펜탄-1,3-디온
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(10.05 mL, 10.05 mmol)를 THF(30 mL) 중의 4'-브로모아세토페논(1 g, 5.0 mmol)에 N2 하에 서서히 가하고 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 염화프로피오닐(0.66 mL, 7.5 mmol)을 가하고 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공내에서 제거하고 EtOAc(30 mL)를 가하였다. 유기물을 포화 브라인으로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고 실리카 위에 환원시켰다. 생성물을 석유 에테르 중의 등용매 10% DCM으로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 1-(4-브로모페닐)펜탄-1,3-디온(461 mg, 1.8 mmol, 36% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A): 2.05 min, m/z 256.9 [M+H]+
3-(4-브로모페닐)-5-에틸-1H-피라졸
하이드라진 수화물(0.26 mL, 5.3 mmol)을 MeOH(20 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)펜탄-1,3-디온(670 mg, 2.63 mmol)의 용액에 서서히 가하고 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공내에서 환원시키고, EtOAc에 용해하고 유기 용액을 포화 브라인으로 세척하였다. 유기물을 상 분리기를 통해 건조시키고 환원시켜 담황색 고체로서 미정제 생성물 3-(4-브로모페닐)-5-에틸-1H-피라졸(593 mg, 2.4 mmol, 90% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A): 1.73 min, m/z 251.1 [M+H]+
tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-5-에틸-피라졸-1-카르복실레이트
수소화나트륨(광물유에 분산된 60%)(113 mg, 4.7 mmol)을 DMF(20 mL) 중의 3-(4-브로모페닐)-5-에틸-1H-피라졸(593 mg, 2.4 mmol)의 용액에 가하고 15분 동안 실온에서 교반하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트(618 mg, 2.8 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 상 분리기로 건조시키고 실리카 위에 환원시켰다. 생성물을 석유 에테르 중의 5~10% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)-5-에틸-피라졸-1-카르복실레이트(330 mg, 0.94 mmol, 40% 수율)를 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A): 2.20 min, m/z 351.2 [M+H]+
2-(4-브로모페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸
3-브로모테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.26 mL, 2.1 mmol)과 탄산칼륨(880 mg, 6.4 mmol)을 MeCN(3 mL) 중의 4-브로모벤젠카르복시미드아미드 하이드로클로라이드(1:1)(0.26 mL, 2.1 mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응을 마이크로파에서 8시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응을 냉각시키고 EtOAc로 희석하고, 브라인×2으로 세척하고 상 분리기를 사용하여 건조시켰다. 용매를 진공내에서 환원시키고, 잔류물을 석유 에테르 중의 70~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 2-(4-브로모페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸(75 mg, 0.27 mmol, 13% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A): 1.09 min, m/z 279.0 [M+H]+
tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트
1-tert-부톡시카르보닐-3-브로모-4-옥소피페리딘(0.26 mL, 3.6 mmol)과 탄산칼륨(1490 mg, 11 mmol)을 아세토니트릴(10 mL) 중의 4-브로모벤젠카르복시미드아미드 하이드로클로라이드(1:1)(0.26 mL, 3.6 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 마이크로파에서 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 유기 층을 브라인(×2)으로 세척하고 상 분리기를 통해 건조시켰다. 용매를 진공내에서 제거하고, 잔류물을 석유 에테르 중의 30~100% EtOAc로 용리시키는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트(929 mg, 2.45 mmol, 68% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.31 min, m/z 378.0 [M+H]+.
2-(4-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
염화수소(디옥산 중 4.0M)(4.16 mL, 16.63mmol)를 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트(629 mg, 1.7 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공내에서 환원시키고 이온 교환 카트리지(SCX, MeOH 중의 1M NH3로 용리시킴)를 통과시켰다. 생성된 용액을 진공내에서 환원시켜 담황색 고체로서 2-(4-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(460 mg, 1.65 mmol, 99% 수율)을 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 0.91 min, m/z 278.0 [M+H]+.
1-[2-(4-브로모페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]에탄온
아세트산(빙초산)(0.14 mL, 2.48 mmol) 프로필포스폰산 무수물(0.74 mL, 2.48 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(1.15 mL, 6.62 mmol)을 THF(5 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(460 mg, 1.65 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공내에서 환원시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨(수성)과 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기물을 진공내에서 환원시켜 황색 고체로서 1-[2-(4-브로모페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]에탄온(500 mg, 1.56 mmol, 94% 수율)를 제공하였다. UPLC-MS (ES+, 방법 A): 1.04 min, m/z 320.0 [M+H]+.
2-(4-브로모페닐)-5-에틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘
수소화디이소부틸알루미늄(THF 중 1.0M)(4.26 mL, 4.26 mmol)을 THF(5 mL) 중의 1-[2-(4-브로모페닐)-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]에탄온(682 mg, 2.13 mmol)의 용액에 가하고, 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 수성 물질을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 브라인으로 세척하고 상 분리기로 건조시키고, 진공내에서 셀라이트 위에 환원시키고, 역상 칼럼(25 g, C 18, 수중 5~95% MeCN)으로 정제하여 담황색 오일로서 2-(4-브로모페닐)-5-에틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘(204 mg, 0.67 mmol, 31% 수율)을 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A): 0.98 min, m/z 306.0 [M+H]+.
ROCK2 결합 활성
단백질 구조 N-말단 6His-태그된 ROCK2 촉매 도메인 11-552(Dundee University, 영국)를 사용하여 ROCK2 억제에 대한 검정(assay)을 수행하였다. 단백질은 바큘로바이러스 발현계(baculovirus expression system)로부터 정제되었다. 긴 S6 펩티드(KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK)를 기질로 사용하였다. 1.25 nM의 구성적으로 활성인 ROCK2 키나아제, 100 μM의 긴 S6 펩티드, 20 μM의 ATP 및 DMSO 중의 시험 화합물(또는 대조군의 경우에는 DMSO만)을 사용하여 96-웰 플레이트(검정, 절반 영역)에서 15 ㎕ 부피로 키나아제 반응을 실행하였다. DMSO의 최종 농도는 ≤1%이었다. 검정 완충액은 0.2 mM EDTA, 10 mM 아세트산마그네슘, 0.01% Tween-20, 1 mM DTT 및 0.01% BSA가 보충된 pH 7.5의 50 mM HEPES였다. 시험 화합물은 ATP와 긴 S6 펩티드를 가하기 전에 1시간 동안 ROCK2 키나아제와 함께 예비 배양되었다. 추가 1시간 동안 배양한 후, 생산된 ADP의 양은 제조업체의 설명서에 따라 ADP-Glo 키나아제 검정(Promega)을 사용하여 측정하였다. 발광(luminescence)은 PHERAstar FS(BMG Labtech)로 측정하였다. ADP 생산을 50% 억제하기 위해 필요한 시험 화합물의 농도(IC50)는 Dotmatics에 의한 소프트웨어로 4개의 파라미터 로지스틱 함수를 사용하여 계산되었다.
표 26은, 식의 특정 화합물에 대해서 상기 기술된 검정에 의해 결정된 바와 같이, 화합물의 ROCK2 IC50 값을 기준으로 "+", "++", "+++" 및 "++++"으로 분류된 ROCK2 결합 활성을 보여준다. 카테고리 "+"는 ROCK2 IC50 값이 > 10 μM인 화합물을 나타낸다. 카테고리 "++"는 ROCK2 IC50 값이 10 내지 3 μM인 화합물을 나타낸다. 카테고리 "+++"는 ROCK2 IC50 값이 3 내지 0.3 μM인 화합물을 나타낸다. 카테고리 "++++"는 ROCK2 IC50 값이 < 0.3 μM인 화합물을 나타낸다.
[표 26]
본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위 전체에서, "포함하다"와 "함유하다" 및 이들의 변형은 "포함하지만 이에 제한되지 않음"을 의미하고, 이들은 다른 부분, 부가물, 성분, 정수 또는 단계를 배제하는(및 배제하지 않는) 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위 전체에서, 단수는 문맥이 달리 요구하지 않는 한 복수를 포함한다. 특히, 부정 관사가 사용되는 경우, 명세서는 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단수뿐만 아니라 복수를 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정한 양태, 구현예 또는 실시예와 함께 기술된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 부분 또는 기는, 이와 부적합하지 않는 한, 본원에 기술된 임의의 다른 양태, 구현예 또는 실시예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면을 포함하는)에 개시된 모든 특징, 및/또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는, 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 경우의 조합을 제외하고는, 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명은 임의의 상기 구현예의 세부사항에 한정되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면을 포함하는)에 개시된 특징 중 임의의 신규한 것, 또는 임의의 신규한 조합으로 확장되거나, 또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 단계의 임의의 신규한 것, 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다.
독자의 관심은, 이 출원과 관련하여 이 명세서와 동시에 출원되거나 그 이전에 출원되고 이 명세서로 공개 검사를 받을 수 있는 모든 논문과 문서에 관한 것이고, 이러한 모든 논문과 문서의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
Claims (34)
- 식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(I)
상기 식에서,
A1, A2 또는 A3은 CH, CR7 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
B는 5 내지 10원 카보사이클릭 고리계 또는 5 내지 10원 헤테로사이클릭 고리계를 나타내고;
R1은 L-R2이고, 여기에서
L은 결합(bond)이거나 -L1-L2-이고,
여기에서 L1은 결합, -(CRARB)1-3-, -O(CRARB)1-3-, -(CRARB)0-3O-, 및 NRC(CRARB)1-3-으로부터 선택되고, 그리고
L2는 결합, -(CRARB)1-3-, -O-, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2NRD-, -NRDS(O)2-, -S(O)2-, -S(O)(NRD)-, -NRDC(O)NRE-, -OC(O)NRD-, 및 -C(O)NRDS(O)2-로부터 선택되고, 그리고
R2는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -ORF로 치환된 C1-6 알킬, -NRFRG로 치환된 C1-6 알킬, -ORF로 치환된 C1-4 할로알킬, OH로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 6원 헤테로아릴로 치환된 C1-4 알킬, -(CRHRI)1-3ORF, -(CRHRI)1-3NRFRG, -(CRNRO)1-3C(O)ORF, -(CRNRO)1-3C(O)NRFRG, C3-10 카보사이클릭 고리계, 및 3 내지 10원 헤테로사이클릭 고리계로부터 선택되고, 여기에서 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리계는 비치환되거나, =O, -NRFRG, -C(O)RF, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 -ORF로 치환된 C1-4 알킬로 치환되고;
R4는 각각의 경우에 할로, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, -CN, -ORJ, =O, -ORJ로 치환된 C1-4 알킬, -NRJRK, -NRJRK로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 및 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, C1-4 알킬, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, -NRLRL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C3-8 사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 및 치환 또는 비치환된 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 페닐 또는 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 R9로 치환될 수 있고;
R6은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 H, 할로, -ORM, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, C1-4 알케닐, -CN, 및 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-6 할로알킬, -CN, 및 C3-8 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9는 할로 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
RA 및 RB는 H, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 RA 및 RB는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 6원 사이클로알킬 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
RC, RD, RE, RF 및 RG는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
RH 및 RI는 동일한 탄소 원자 상의 한 쌍의 RH 및 RI를 제외하고 각각 H이고, 이러한 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 사이클로알킬 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
RJ, RK, RL, RM, RN 및 RO는 각각의 경우에 H 또는 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨. - 제1항에 있어서,
A1, A2 및 A3은 C-H, C-F, C-Cl, C-Me, C-Et, C-i-Pr, C-사이클로프로필, C-에테닐, C-프로페닐, C-CN, C-CF3 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R8은 H, Cl, F, CN 또는 Me인 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R6은 H 또는 메틸로부터 선택되는 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
은
또는
인 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
은
로부터 선택되는 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물은 식(Ia)의 화합물이고:
(Ia)
상기 식에서, m은 1 또는 2인 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R5는 H, C1-4 알킬, -ORL로 치환된 C1-4 알킬, -NRLRL로 치환된 C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4 알킬, 및 치환 또는 비치환된 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 페닐 또는 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 R9로 치환될 수 있는 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
또는
은
로부터 선택되는 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
B는 방향족 또는 불포화된 5 또는 6원 카보사이클릭 고리, 방향족 또는 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리, 9 또는 10원 카보사이클릭 바이사이클릭 고리계, 또는 9 또는 10원 헤테로사이클릭 바이사이클릭 고리계로부터 선택되고, 여기에서 바이사이클릭 고리계는 방향족이거나, 바이사이클릭 고리계 내의 고리 중 하나는 방향족이거나 불포화되고 다른 고리는 포화되어 있는 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
B는 6원 카보사이클릭 고리, 및 10원 헤테로사이클릭 접합 바이사이클릭 고리계로부터 선택되는 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
B는 페닐, 피라졸, 피리딜, 피페리딜, 아자인돌, 이소인돌린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀론, 푸란, 인다졸, 벤즈피라졸, 피리미딘, 피리돈, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피란, 사이클로펜텐, 사이클로헥세닐, 크로만, 크로마논, 벤조디옥산, 테트라하이드로나프탈렌, 디하이드로벤족사진, 벤조모르폴린, 테트라하이드로퀴놀린, 나프티리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 디하이드로이소벤조푸란으로부터 선택되거나, B는인 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
은
로부터 선택되는 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
L1은 결합, -(CRARB)1-3-, 및 -O(CRARB)1-3-으로부터 선택되는 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
L2는 결합, -NRD-, -C(O)NRD-, -NRDC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -NRDC(O)NRE-, 및 -OC(O)NRD-로부터 선택되는 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
RA 및 RB는 H, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고/되거나 RC 및 RD는 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 H, CN, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, sec-부틸, tert-펜틸, 알릴, 프로파르길, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로이소프로필, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 프로판올, tert-부탄올, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로프로판올, 사이클로부탄올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올, 사이클로헵탄올, 아지리디닐, N-아세틸아지리디닐, N-알킬아지리디닐, 아제티디닐, N-아세틸아제티디닐, N-알킬아제티디닐, 2-메틸프로판-2-아민, 페닐, 클로로페닐, 피롤리디닐, 디플루오로피롤리디닐, 트리플루오로에틸피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 설포라닐, 디하이드로피란, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피라노이미다졸릴, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 에틸테트라하이드로이미다조피리딘, 메틸이미다졸릴, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 트리플루오로메틸피페라지닐, 옥사디아졸릴, 디메틸디하이드로옥사졸릴, 피라졸릴, N-메틸피라졸릴, 에틸피라졸릴, 4-피리돈, 2-피리돈, 피리딜, 테트라하이드로퓨란으로 치환된 메틸, 피리딘으로 치환된 에틸, -NMe2로 치환된 에틸, OMe로 치환된 에틸, OH로 치환된 에틸로부터 선택되거나;
로부터 선택되는 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 구현예(embodiment)에서,
R4는 F, Cl, 메틸, CF3, Et, iPr, CN, OH, OMe, Oi-Pr, =O, CH2OH, CH2OMe, NH2, NMe2, CH2NH2, CH2NMe2, 또는 모르폴리닐인 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
화합물은:
로부터 선택되는 것인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학 제형.
- 제21항에 있어서,
추가의 약제학적 활성제를 포함하는, 약학 조성물. - ROCK1 및/또는 ROCK2에 의해 조절되는 상태를 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물.
- 제23항에 있어서,
ROCK1 및/또는 ROCK2에 의해 조절되는 상태는 섬유증 질환, 자가 면역, 염증성 섬유증 상태, 염증성 상태, 중추 신경계 장애, 또는 암으로부터 선택되는 상태인 것인, 화합물. - 제23항 또는 제24항에 있어서,
ROCK1 및/또는 ROCK2의 억제에 의해 치료될 수 있는 상태는 사르코이드증(sarcoidosis), 경화증(sclerosis), 원발성 담도 경화증(primary biliary sclerosis), 경화성 담관염, 피부염, 아토피성 피부염, 스틸병(Still's disease), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 길랑-바레 질환(Guillain-Barre disease), 그레이브스병(Graves' disease), 애디슨 병(Addison's disease), 레이노 현상(Raynaud's phenomenon), 또는 자가면역 간염, 관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 퇴행성 관절염, 류마티스성 다발근육통증, 강직성 척추염, 반응성 관절염, 통풍, 가성통풍(pseudogout), 염증성 관절 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발성근염, 및 섬유근통으로부터 선택되고, 관절염의 추가 유형은 아킬레스 건염(Achilles tendinitis), 연골무형성증(achondroplasia), 말단비대 관절증(acromegalic arthropathy), 유착성 관절낭염, 성인형 스틸병(adult onset Still's disease), 거위발 점액낭염(anserine bursitis), 무혈관성 괴사(avascular necrosis), 베체트 증후군(Behcet's syndrome), 이두근 건염(bicipital tendinitis), 블라운트병(Blount's disease), 브루셀라 척추염(brucellar spondylitis), 점액낭염, 종골 점액낭염(calcaneal bursitis), 피로인산칼슘 이수화물 결정침착병(calcium pyrophosphate dihydrate deposition disease: CPPD), 결정침착병(crystal deposition disease), 카플란 증후군(Caplan's syndrome), 손목 터널 증후군(carpal tunnel syndrome), 연골석회증(chondrocalcinosis), 슬개골 연골연화증(chondromalacia patellae), 만성 활막염(chronic synovitis), 만성 순환성 다초점 골수염(chronic recurrent multifocal osteomyelitis), 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 코간 증후군(Cogan's syndrome), 코르티코스테로이드 유도성 골다공증(corticosteroid-induced osteoporosis), 늑골흉골 증후군(costosternal syndrome), 크레스트 증후군(CREST syndrome), 한랭글로불린혈증(cryoglobulinemia), 퇴행성 관절 질환, 피부근염, 당뇨병성 손가락 경화증(diabetic finger sclerosis), 미만성 특발성 골격성 과골증(diffuse idiopathic skeletal hyperostosis: DISH), 추간판염, 원판상 홍반성 루프스(discoid lupus erythematosus), 약물 유도성 루푸스(drug-induced lupus), 뒤셴근이영양증(Duchenne's muscular dystrophy), 듀프이트렌 구축(Dupuytren's contracture), 엘러스-단로스 증후군(Ehlers-Danlos syndrome), 장병성 관절염(enteropathic arthritis), 상과염(epicondylitis), 미란성 염증성 골관절염(erosive inflammatory osteoarthritis), 운동 유도성 구획 증후군(exercise-induced compartment syndrome), 파브리병(Fabry's disease), 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever), 파아버 지방육아종증(Farber's lipogranulomatosis), 펠티 증후군(Felty's syndrome), 전염성 홍반(Fifth's disease), 편평족(flat feet), 이물질 활액막염(foreign body synovitis), 프라이버그병(Freiberg's disease), 진균성 관절염(fungal arthritis), 고셰병(Gaucher's disease), 거대 세포성 동맥염(giant cell arteritis), 임균성 관절염(gonococcal arthritis), 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 육아종성 관절염(granulomatous arteritis), 혈관절증(hemarthrosis), 혈색소침착증(hemochromatosis), 헤노흐-쇤라인 자반병(Henoch-Schonlein purpura), B형 간염 표면 항원 질환(Hepatitis B surface antigen disease), 고관절이형성(hip dysplasia), 후를러 증후군(Hurler syndrome), 운동기능과잉 증후군(hypermobility syndrome), 과민성 혈관염(hypersensitivity vasculitis), 비대성 골관절증(hypertrophic osteoarthropathy), 면역 복합체 질환(immune complex disease), 충돌 증후군(impingement syndrome), 자코우드 관절병증(Jaccoud's arthropathy), 소아 강직성 척추염(juvenile ankylosing spondylitis), 소아 피부근염(juvenile dermatomyositis), 소아 류마티스성 관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 가와사키병(Kawasaki disease), 키엔벡병(Kienbock's disease), 레그-칼베-페르테스병(Legg-Calve-Perthes disease), 레쉬 니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome), 선형 피부경화증(linear scleroderma), 리포이드 피부관절염(lipoid dermatoarthritis), 로프그렌 증후군(Lofgren's syndrome), 라임병(Lyme disease), 악성 윤활막종(malignant synovioma), 마르팡 증후군(Marfan's syndrome), 내측 추벽 증후군(medial plica syndrome), 전이성 암종 관절염(metastatic carcinomatous arthritis), 혼합 결합 조직병(mixed connective tissue disease: MCTD), 혼합 한랭글로불린혈증(mixed cryoglobulinemia), 점액다당류증(mucopolysaccharidosis), 다중심 망내조직구증(multicentric reticulohistiocytosis), 다발성 골단 이형성증(multiple epiphyseal dysplasia), 마이코플라즈마 관절염(mycoplasmal arthritis), 근막 통증 증후군(myofascial pain syndrome), 신생아 루프스(neonatal lupus), 신경병성 관절병(neuropathic arthropathy), 결절지방층염(nodular panniculitis), 흑변증(ochronosis), 척골두 활액낭염(olecranon bursitis), 오스굿-슐레터병(Osgood-Schlatter's disease), 골관절염, 골연골종증(osteochondromatosis), 골형성부전증(osteogenesis imperfecta), 골연화증(osteomalacia), 골수염(osteomyelitis), 골괴사증(osteonecrosis), 골다공증, 중복 증후군(overlap syndrome), 피부비후골막증(pachydermoperiostosis), 골의 파제트병(Paget's disease of bone), 재발 류머티즘(palindromic rheumatism), 슬개대퇴 통증 증후군(patellofemoral pain syndrome), 펠레그린-스티이다 증후군(Pellegrini-Stieda syndrome), 색소성 융모결절성 활막염(pigmented villonodular synovitis), 이상근 증후군(piriformis syndrome), 족저근막염(plantar fasciitis), 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodos), 류마티스성 다발근통(Polymyalgia rheumatic), 다발성근염(polymyositis), 슬와낭종(popliteal cysts), 후경골 건염(posterior tibial tendinitis), 포트병(Pott's disease), 무릎앞 윤활낭염(prepatellar bursitis), 보철 관절 감염(prosthetic joint infection), 탄력섬유성 가황색종(pseudoxanthoma elasticum), 건선성 관절염, 레이노병(Raynaud's phenomenon), 반응성 관절염(reactive arthritis)/라이터 증후군(Reiter's syndrome), 반사성교감신경이영양증 증후군(reflex sympathetic dystrophy syndrome), 재발성 다발연골염(relapsing polychondritis), 후점골점액 활액낭염(retrocalcaneal bursitis), 류마티스성 열(rheumatic fever), 류마티스성 혈관염(rheumatoid vasculitis), 회전건판 건염(rotator cuff tendinitis), 엉치엉덩관절염(sacroiliitis), 살모넬라 골수염(salmonella osteomyelitis), 사르코이드증, 납중독성 통풍(saturnine gout), 슈에르만 골연골염(Scheuermann's osteochondritis), 피부경화증(scleroderma), 패혈성 관절염(septic arthritis), 혈청음성반응 관절염(seronegative arthritis), 시겔라 관절염(shigella arthritis), 어깨손 증후군(shoulder-hand syndrome), 겸상 적혈구 관절증(sickle cell arthropathy), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 대퇴골두 골단 분리증(slipped capital femoral epiphysis), 척추관 협착증(spinal stenosis), 척추분리증(spondylolysis), 포도상구균 관절염(staphylococcus arthritis), 스티클러 증후군(Stickler syndrome), 아급성피부홍반루푸스(subacute cutaneous lupus), 스위트 증후군(Sweet's syndrome), 시드남 무도병(Sydenham's chorea), 매독 관절염(syphilitic arthritis), 전신 홍반성 루푸스(SLE), 다카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 족근골관 증후군(tarsal tunnel syndrome), 테니스 엘보(tennis elbow), 티에체 증후군(Tietse's syndrome), 일과성 골다공증(transient osteoporosis), 외상성 관절염(traumatic arthritis), 전자점액낭염(trochanteric bursitis), 결핵 관절염(tuberculosis arthritis), 궤양성 대장염의 관절염(arthritis of Ulcerative colitis), 미분화 결합 조직 증후군(undifferentiated connective tissue syndrome: UCTS), 두드러기성 혈관염(urticarial vasculitis), 바이러스성 관절염(viral arthritis), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 휘플씨병(Whipple's disease), 윌슨병(Wilson's disease), 예르시니아 관절염(yersinia arthritis)을 포함하고, 혈관화(vascularization) 및/또는 염증을 수반하는 상태는 아테롬성 동맥 경화증, 류마티스성 관절염(RA), 혈관종(hemangiomas), 혈관섬유종(angiofibromas) 및 건선을 포함하고, 혈관형성 질환의 다른 비제한적인 예는 미숙아 망막증(retinopathy of prematurity)(수정체 뒤 섬유조직형성(retrolental fibroplastic)), 각막 이식 거부, 굴절 교정 수술의 합병증과 관련된 각막 혈관 신생, 콘택트렌즈 합병증과 관련된 각막 혈관 신생, 익상편(pterygium) 및 재발성 익상편과 관련된 각막 혈관 신생, 각막 궤양 질환, 및 비특이적인 눈 표면 질환, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 다발성 경화증, 중증 근무력증(myasthenia gravis), 크로르프 병(Chrorfs disease), 자가면역 신염, 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis), 급성 췌장염, 동종이식 거부반응(allograft rejection), 알레르기성 염증, 접촉성 피부염 및 지연 과민 반응, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 패혈성 쇼크, 골다공증, 골관절염, 뉴런 염증에 의해 유도된 인지 결함, 오슬러-웨버 증후군(Osler-Weber syndrome), 재발협착증(restinosis), 및 진균성, 기생충 및 바이러스성 감염(사이토메갈로 바이러스성 감염(cytomegalo viral infections)을 포함)인 것인, 화합물. - 섬유증 질환, 자가 면역, 염증성 섬유증 상태, 염증성 상태, 중추 신경계 장애, 또는 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물.
- 제26항에 있어서,
특발성 폐 섬유증(IPF); 전신성 경화증(SSC); 간질성 폐 질환(ILD); 1형 및 2형 당뇨병; 당뇨병성 신경병증; 비알코올성 지방간염(NASH); 비알코올성 지방간 질환(NAFLD); 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증, 재발협착증, 뇌졸중, 심부전, 관상동맥 연축, 뇌혈관 연축, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 국소 빈혈/재관류 손상, 폐 고혈압 및 협심증, 발기 부전, 폐 섬유증, 간 섬유증 및 신장 섬유증, 녹내장, 고안압증, 망막증, 류마티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 쇼그렌 증후군, 천식, 성인 호흡 장애 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), SLE, cGVHD, 염증성 장질환, 장 협착증, 신경세포 변성 또는 신경 조직에 대한 물리적 손상을 수반하는 장애, 헌팅턴 병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증, 간암, 방광암, 간세포암, 폐의 평편세포 암종, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 소세포 폐암, 다양한 유형의 두경부암, 유방암, 결장암, 대장암, 복막의 암, 간세포암, 위장암, 식도암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 편평 세포 암, 뇌하수체 암, 성상세포종, 연조직 육종, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 신장암, 간암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위암 및 흑색종으로부터 선택되는 상태의 치료에 사용하기 위한 것인, 화합물. - ROCK1 및/또는 ROCK2에 의해 조절되는 상태를 치료하는 방법으로서,
상기 방법은 치료량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제28항에 있어서,
ROCK1 및/또는 ROCK2의 억제에 의해 치료될 수 있는 상태를 치료하는 방법인, 방법. - 상태를 치료하는 방법으로서,
상태는 섬유증 질환, 자가면역, 염증성 섬유증 상태, 염증성 상태, 중추 신경계 장애, 또는 암으로부터 선택되고, 방법은 치료량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
특발성 폐 섬유증(IPF); 전신성 경화증(SSC); 간질성 폐 질환(ILD); 1형 및 2형 당뇨병; 당뇨병성 신경병증; 비알코올성 지방간염(NASH); 비알코올성 지방간 질환(NAFLD); 고혈압, 아테롬성 동맥 경화증, 재발협착증, 뇌졸중, 심부전, 관상동맥 연축, 뇌혈관 연축, 말초 순환 장애, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 국소 빈혈/재관류 손상, 폐 고혈압 및 협심증, 발기 부전, 폐 섬유증, 간 섬유증 및 신장 섬유증, 녹내장, 고안압증, 망막증, 류마티스성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 쇼그렌 증후군, 천식, 성인 호흡 장애 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), SLE, cGVHD, 염증성 장질환, 장 협착증, 신경세포 변성 또는 신경 조직에 대한 물리적 손상을 수반하는 장애, 헌팅턴 병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 다발성 경화증, 간암, 방광암, 간세포암, 폐의 평편세포 암종, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 소세포 폐암, 다양한 유형의 두경부암, 유방암, 결장암, 대장암, 복막의 암, 간세포암, 위장암, 식도암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 편평 세포 암, 뇌하수체 암, 성상세포종, 연조직 육종, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 신장암, 간암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭 암종, 위암 및 흑색종으로부터 선택되는 상태를 치료하는 데 사용하기 위한, 방법. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
- 제32항에 있어서,
추가의 약제학적 활성제를 포함하는 조합 제품(combination product)일 수 있는, 약학 조성물. - 섬유증 질환, 자가 면역, 염증성 섬유증 상태, 염증성 상태, 중추 신경계 장애, 또는 암으로부터 선택된 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물.
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Cited By (1)
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Families Citing this family (9)
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| IL310209A (en) * | 2021-07-26 | 2024-03-01 | Harvard College | ROCK2 inhibitors and their uses |
| CN113999211B (zh) * | 2021-11-23 | 2022-11-29 | 郑州大学 | 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物 |
| GB202200735D0 (en) * | 2022-01-20 | 2022-03-09 | Redx Pharma Plc | Compounds |
| WO2023182856A1 (ko) * | 2022-03-24 | 2023-09-28 | 서울대학교산학협력단 | 로-키나제 억제제를 포함하는 켈로이드 등 피부 섬유화 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 그의 용도 |
| CN115124558B (zh) * | 2022-07-08 | 2024-08-13 | 闽都创新实验室 | 一种芳基硼酸酯类化合物的制备方法及其应用 |
| CN116891460A (zh) * | 2023-07-12 | 2023-10-17 | 浙江大学 | 一种吲唑类衍生物或其药用盐及应用 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9207396D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-05-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CN100355750C (zh) * | 2000-09-15 | 2007-12-19 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物 |
| CL2003002353A1 (es) * | 2002-11-15 | 2005-02-04 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic |
| WO2004052280A2 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Imclone Systems Incorporated | Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment |
| US20050288347A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-12-29 | Hodge Carl N | Certain triazole-based compounds, compositions, and uses thereof |
| WO2006135383A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-12-21 | Myriad Genetics, Inc. | Indazoles |
| EP2035396B1 (en) | 2006-05-25 | 2014-05-14 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
| DE102007022565A1 (de) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Indazolderivate |
| US8344144B2 (en) * | 2008-06-18 | 2013-01-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Janus kinases |
| EP2550266B1 (en) * | 2010-03-24 | 2018-05-09 | Amitech Therapeutics Solutions, Inc. | Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition |
| US9061966B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-06-23 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
| WO2012084704A1 (en) * | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Merck Serono S.A. | Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors |
| US20150011751A1 (en) * | 2012-03-09 | 2015-01-08 | Carna Biosciences, Inc. | Novel triazine derivative |
| EP3262041A4 (en) | 2015-02-27 | 2018-08-01 | Lycera Corporation | Indazolyl thiadiazolamines and related compounds for inhibition of rho-associated protein kinase and the treatment of disease |
| CN114591242A (zh) | 2015-12-16 | 2022-06-07 | 洛克索肿瘤学股份有限公司 | 可用作激酶抑制剂的化合物 |
| CN110582491B (zh) * | 2017-06-30 | 2023-09-29 | 北京泰德制药股份有限公司 | Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 |
| GB201801226D0 (en) | 2018-01-25 | 2018-03-14 | Redx Pharma Plc | Modulators of Rho-associated protein kinase |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024123129A1 (ko) * | 2022-12-08 | 2024-06-13 | 한국과학기술원 | 파브리병의 예방 또는 치료용 조성물 |
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