KR20240049811A - Ddr1의 억제제로서 페닐- 및 피리도피라졸 유도체 - Google Patents
Ddr1의 억제제로서 페닐- 및 피리도피라졸 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240049811A KR20240049811A KR1020247007104A KR20247007104A KR20240049811A KR 20240049811 A KR20240049811 A KR 20240049811A KR 1020247007104 A KR1020247007104 A KR 1020247007104A KR 20247007104 A KR20247007104 A KR 20247007104A KR 20240049811 A KR20240049811 A KR 20240049811A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- independently selected
- groups
- substituted
- Prior art date
Links
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 title abstract description 36
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 title abstract description 36
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 31
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 154
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 102100036723 Discoidin domain-containing receptor 2 Human genes 0.000 abstract description 29
- 101710127786 Discoidin domain-containing receptor 2 Proteins 0.000 abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 7
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- -1 C 1 -C 4 -alkyl Chemical group 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000002706 Discoidin Domain Receptors Human genes 0.000 description 15
- 108010043648 Discoidin Domain Receptors Proteins 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 11
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-chloro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N fluprednidene Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 4
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- PYOFNPHTKBSXOM-UHFFFAOYSA-N 1-methylindazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2N(C)N=CC2=C1 PYOFNPHTKBSXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004608 Ureteral Obstruction Diseases 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 3
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- RMCHMXPTUMFFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylindazole Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)N=CC2=C1 RMCHMXPTUMFFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMZAFRCYDJSEU-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CNC(=O)C2=C1C=CC=C2Br NQMZAFRCYDJSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPRIHFQFWWCIGY-UHFFFAOYSA-N 8-bromoisoquinoline Chemical compound C1=NC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DPRIHFQFWWCIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N Clobetasone butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N 0.000 description 2
- 102000009268 Collagen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010048623 Collagen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 2
- WHZRCUIISKRTJL-YTZKRAOUSA-N Fluocortolone caproate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WHZRCUIISKRTJL-YTZKRAOUSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N [17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)C1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 2
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 2
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 2
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 2
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 2
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 2
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 2
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 2
- 229960002219 cloprednol Drugs 0.000 description 2
- YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N cloprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C=C(Cl)C2=C1 YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 2
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 2
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 2
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 2
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 2
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 2
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960000524 dexamethasone isonicotinate Drugs 0.000 description 2
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 2
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 2
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 2
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 2
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 2
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 2
- 229960004437 fluocortolone caproate Drugs 0.000 description 2
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 2
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229960002453 hydrocortisone aceponate Drugs 0.000 description 2
- MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N hydrocortisone aceponate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 2
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 2
- 229960002846 hydrocortisone probutate Drugs 0.000 description 2
- 229960000631 hydrocortisone valerate Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 2
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960004123 mometasone furoate monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 2
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N thiourea dioxide Chemical compound NC(=N)S(O)=O FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 2
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(1-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VLVCERQEOKPRTG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C(F)(F)F VLVCERQEOKPRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQBRZBHEPUQRPL-LJQANCHMSA-N 1-[4-[4-[3-methyl-4-[[(1r)-1-phenylethoxy]carbonylamino]-1,2-oxazol-5-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC=1C(C)=NOC=1C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 GQBRZBHEPUQRPL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- 108010051913 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)-1-methylethylamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WONYMNWUJVKVII-UHFFFAOYSA-N 3,5-diiodothyropropionic acid Chemical compound IC1=CC(CCC(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C=C1 WONYMNWUJVKVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQWIAZKKNCRUKJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(oxan-2-yl)indazol-6-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C(C)=NN1C1CCCCO1 JQWIAZKKNCRUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJPWWYTGBZDEG-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-cyclopropyl-7,8-dimethoxy-2H-chromen-5-yl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=12C=CC(C3CC3)OC2=C(OC)C(OC)=CC=1CC1=CN=C(N)N=C1N HWJPWWYTGBZDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQOXVPILZLCSJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(oxan-2-yl)pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1=CC2=CC(Br)=CN=C2N1C1CCCCO1 HTQOXVPILZLCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 1
- QHSOFPSRMJZZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(oxan-2-yl)indazol-5-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C2C=NN(C=12)C1OCCCC1)N QHSOFPSRMJZZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZGXSHJAQARMI-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-fluoroisoquinoline Chemical class Fc1cc(Br)c2cnccc2c1 HCZGXSHJAQARMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 1
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 229940124204 C-kit inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940126192 CSF1R kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 101100498819 Caenorhabditis elegans ddr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 208000029147 Collagen-vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010049959 Discoidins Proteins 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000929433 Homo sapiens Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001043352 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001098529 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000713169 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000702691 Homo sapiens Zinc finger protein SNAI1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127590 IRAK4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100021948 Lysyl oxidase homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- VENMHICKXBHEPP-UHFFFAOYSA-N N,3-dimethyl-1-(oxan-2-yl)indazol-6-amine Chemical compound CNC1=CC=C2C(=NN(C2=C1)C1OCCCC1)C VENMHICKXBHEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000004070 NADPH Oxidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010082699 NADPH Oxidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116355 PI3 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108030005449 Polo kinases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100037136 Proteinase-activated receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100030917 Zinc finger protein SNAI1 Human genes 0.000 description 1
- MPBCKKVERDTCEL-LURJTMIESA-N [(7r)-3-bromo-2,5-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]methanamine Chemical compound COC1=CC(Br)=C(OC)C2=C1[C@H](CN)C2 MPBCKKVERDTCEL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KKSWNPQYEQSECG-UHFFFAOYSA-N aniline 1H-indazole Chemical class NC1=CC=CC=C1.N1N=CC2=CC=CC=C12 KKSWNPQYEQSECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 description 1
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960000252 brodimoprim Drugs 0.000 description 1
- BFCRRLMMHNLSCP-UHFFFAOYSA-N brodimoprim Chemical compound COC1=C(Br)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 BFCRRLMMHNLSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940090100 cimzia Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 108010036236 extracellular matrix receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229960005283 fluocortolone pivalate Drugs 0.000 description 1
- XZBJVIQXJHGUBE-HZMVJJPJSA-N fluocortolone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XZBJVIQXJHGUBE-HZMVJJPJSA-N 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000177 hibenzate Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000057404 human DDR1 Human genes 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001925 iclaprim Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009034 indoximod Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940046732 interleukin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 108010058587 lactokinins Proteins 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950002183 lebrikizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical group O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLPXWSKPNOQLE-UHFFFAOYSA-N methylpentynol Chemical compound CCC(C)(O)C#C QXLPXWSKPNOQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-M orotate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002566 papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 1
- 229950009513 simtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003883 substance clean up Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004809 tetroxoprim Drugs 0.000 description 1
- WSWJIZXMAUYHOE-UHFFFAOYSA-N tetroxoprim Chemical compound C1=C(OC)C(OCCOC)=C(OC)C=C1CC1=CN=C(N)N=C1N WSWJIZXMAUYHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229950000835 tralokinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 108010069784 vitespin Proteins 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명은 신규한 이소퀴놀론 화합물을 포함하는 신규한 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 디스코이딘 도메인 수용체 1(DDR1) 및 디스코이딘 도메인 수용체 2(DDR2)의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 암 및 섬유성 질환의 치료에 특히 유용하다.
Description
본 발명은 신규 화합물 및 신규 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 디스코이딘 도메인 수용체 1(DDR1) 및 디스코이딘 도메인 수용체 2(DDR2)의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 암 및 섬유성 질환의 치료에 특히 유용하다.
디스코이딘 도메인 수용체(Discoidin Domain Receptor, DDR) DDR1 및 DDR2는 콜라겐 수용체 기능을 갖는 유형 1 막횡단 수용체 티로신 키나제(Receptor Tyrosine Kinase, RTK)이다(Vogel et al, Mol. Cell, 1997). DDR은 N-말단 세포외 도메인에 특징적인 콜라겐 결합 디스코이딘 도메인을 포함한다. 이들 도메인은 짧은 C-말단 꼬리 이전에 세포외 막 인접(juxtamembrane) 도메인, 단일 막횡단 도메인, 세포질 막 인접 도메인 및 촉매 키나제 도메인에 의해 진행된다. 세포질 영역의 대체 스플라이싱(splicing)으로부터 발생하는 DDR1의 5개 이소형(DRR1a-e)이 확인되었다. DDR2의 대체 이소형은 확인되지 않았다. DDR1과 DDR2는 각각 상피 세포와 간질에서 광범위하게 (완전하지는 않지만) 상호 배타적인 발현 프로파일을 가지고 있다. DDR은 광범위한 특이성으로 콜라겐에 결합하여 활성화되지만 특정 콜라겐 유형에 대한 뚜렷한 선호도를 갖는다. 활성화 시 DDR은 세포외 기질의 세포 부착, 증식 및 리모델링을 조절하는 것으로 알려져 있다. DDR은 세포 활성 및 다양한 형태의 조직 손상에 반응하여 상향조절되며, 따라서 DDR은 암, 죽상동맥경화증 뿐만 아니라 섬유증(fibrosis) 및 염증을 특징으로 하는 질병을 포함한 질병과 관련이 있는 것으로 인식된다. DDR 키나제 활성의 억제제는 이러한 질병 분야의 치료제로서 유익할 수 있다.
DDR1 및 DDR2 과발현 및/또는 활성화는 최근 리뷰에 요약된 바와 같이 여러 형태의 암과 연관되어 있다(Elkamhawy et al, Int. J. Mol. Sci., 2021). 연구에 따르면 증가된 DDR 발현 수준 및/또는 돌연변이는 폐, 췌장, 전립선, 유방, 뇌, 난소, 간 등을 포함한 원발성(primary) 종양 조직뿐만 아니라 여러 암 세포주에서도 발견될 수 있다. DDR1은 비소세포폐암종(non-small-cell lung carcinoma, NSCLC) 환자의 예후 지표인 것으로 밝혀졌다. 최근 연구에서는 siRNA-매개된 DDR1의 하향조절이 흑색종 세포 악성종양, 이동, 침입 및 생존을 억제한다는 사실이 입증되었다. DDR1 단백질은 또한 장액성(serous) 난소암 조직의 63%에서 발현되지만 정상적인 난소 표면 상피에서는 발현되지 않는 것으로 밝혀졌다. 교모세포종(glioblastoma) 세포 침입 및 상피-중간엽 전이(EMT)에 DDR1이 관여한다는 사실도 입증되었다. DDR1 발현은 위암 조직의 50.5%에서 발견되었다. DDR1은 종양-침윤 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 조절함으로써 삼중-음성 유방암 성장을 조절하는 것으로 밝혀졌다. DDR2가 잠재적인 바이오마커이자 다양한 암에 대한 분자 표적이 될 수 있다는 것을 나타내는 강력한 증거도 있다. 예를 들어, DDR2 과발현은 NSCLC, 갑상선 암종, 호지킨 림프종, 비인두 암종, 전립선암 뿐만 아니라 두경부 편평 세포 암종에도 영향을 미치는 것으로 보고되었다. 연구에 따르면 DDR2는 SNAIL1 단백질을 안정화시켜 유방암 전이에 기여한다. DDR2는 또한 원발성 유방암의 재발 및 결과에 대한 유리한 독립적 예측 인자인 것으로 나타났다. 암 병리학 및 예후에서 야생형 DDR의 필수적인 역할 외에도, DDR1 및/또는 DDR2의 다양한 돌연변이가 다양한 유형의 암세포에서 또한 보고되었으며, 예를 들어, 폐암의 경우 G1486T(DDR1) 및 A496S(DDR1), 급성 골수성 백혈병(AML)의 경우 N502S(DDR1), A533S(DDR1) 및 A803V(DDR1), 편평 세포 암종의 경우 S768R(DDR2)이다. DDR은 또한 종양 세포가 주변 콜라겐 기질과 상호 작용하는 방식을 제어하여 암 성장에 역할을 한다. DDR의 이러한 역할은 이들의 세포외 기질(extracellular matrix) 수용체로서의 역할을 고려할 때 더욱 두드러진다. 세포외 기질(ECM)은 종양 주변 조직에 구조적 특성을 부여할 뿐만 아니라 세포 증식, 생존, 이동 및 침입을 조절한다. 종양 세포와 세포외 기질로 대표되는 이들의 직접적인 미세환경 사이의 생리학적 상호작용이 전이성 암에서는 파괴된다. 종양 세포외 기질의 주요 구성요소인 I형 콜라겐은 악성 암에서 고밀도 및 왜곡된 구조를 나타내며, 이를 종양 형성 및 전이와 연관시킨다. 따라서, 콜라겐 수용체로서 DDR의 발견은 종양 진행의 조절에 있어서 새로운 목표를 나타낸다.
DDR은 또한 염증 및 섬유증의 조절에서 중심 역할을 하는 것으로 보인다. 섬유증과 염증의 조절은 폐와 신장을 포함한 여러 기관에서 입증되었다. 폐에서 DDR-1 결핍 마우스는 감소된 블레오마이신 유발 폐 손상을 나타내며(Vogel et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006), DDR1과 DDR2 둘 다 섬유성 폐 질환 환자에서 발현이 증가한 것으로 입증되었다(Bian et al, ERJ Open Res., 2016). 신장에서 DDR1 발현은 루푸스 신염 및 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome) 환자뿐만 아니라 사구체신염의 마우스 모델(Kerroch et al, FASEB journal, 2012) 및 일측성 요관 폐쇄(unilatereal ureteral obstruction, UUO)를 겪은 마우스의 세뇨관(Guerrot et al, Am. J. Pathol., 2011)에서 증가한다. 여러 연구에 따르면 DDR1이 없는(DDR1-null) 마우스는 안지오텐신 II-매개 단백뇨, 사구체 섬유증 및 염증으로부터 보호될 뿐만 아니라 UUO 시술 후 콜라겐 침착, 관형 대식세포 침윤 및 전염증성 사이토카인 수준이 감소하는 것으로 나타났다. 마지막으로, COL3A3 KO 마우스(DDR1-null 마우스와 교배된 인간 알포트 증후군(Alport syndrome)에 대한 마우스 모델)는 TGF-β 매개 신호전달 감소 및 전염증성 사이토카인 IL-6 수준의 감소로 인해 신장 섬유증 및 염증이 감소한 마우스를 가지고 있다(Dorison, Cell Adhesion and Migration, 2018).
DDR1 및 DDR2 키나제 활성의 소분자 억제제는 선행 기술에 개시되어 있으며, DDR1 및/또는 DDR2의 억제 활성은 암 및 섬유성 질환의 마우스 모델에서 효능있는 효과를 일으키는 것으로 입증되었다(Richter et al, ACS Chem. Biol., 2019; Wang et al, J. Med. Chem., 2018; Zhu et al, J. Med. Chem., 2019). 이러한 보고는 DDR 키나제 활성의 억제제가 인간 암 및 섬유성 질환 치료용 치료제로서 유익할 수 있다는 가설을 뒷받침한다.
또한, 본 발명의 특정 구현예의 목적은 암 및 섬유성 질환과 같은 질환을 치료하는데 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다. 화합물은 DDR1 및/또는 DDR2의 억제제일 수 있다. 본 발명의 특정 구현예의 목적은 기존의 DDR1 및/또는 DDR2 억제제에 필적하는 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 특정 구현예의 목적은 기존의 DDR1 및/또는 DDR2 억제제에 비해 증가된 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 구현예는 상기 목적 중 일부 또는 전부를 만족시킨다.
개시내용의 간략한 요약
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서
Z1 및 Z2는 각각 -CR8a- 및 -NR8b-로부터 선택되고, 여기서 Z1 및 Z2 중 하나는 -CR8a-이고 다른 하나는 -NR8b-이고; 여기서 Z1 및 Z2를 포함하는 고리는 피라졸이고;
X1은 CR7a 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 각 경우에(at each occurrence) 할로, 니트로, 시아노, NR9R10, OR11, SR9, SO2NR9R9, SO2R9, CO2R9, C(O)R9, CONR9R9, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C0-C4-알킬렌-R4a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4a는 C3-C8-사이클로알킬, 페닐, 5원, 6원, 9원 또는 10원 헤테로아릴 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고; 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되고;
또는 R3 및 R4는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기 또는 5원 또는 9원 헤테로아릴 기를 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 H, 할로 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R5 기 및 이들이 부착된 탄소 원자가 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R6은 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R7a는 H, 할로, 니트로, 시아노, NR9R10, OR11, SR9, SO2NR9R9, SO2R9, CO2R9, C(O)R9, CONR9R9, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8a는 H, 할로, 니트로, 시아노, NR9R10, OR11, SR9, SO2NR9R9, SO2R9, CO2R9, C(O)R9, CONR9R9, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 C0-C4-알킬렌-R8c로부터 독립적으로 선택되고;
R8b는 H, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C2-C4-알킬, OR11로 치환된 C2-C4-알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 C0-C4-알킬렌-R8c로부터 독립적으로 선택되고;
R8c는 C3-C6-사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 헤테로사이클로알킬 고리의 탄소 원자를 통해 C0-C4-알킬렌에 부착되고; 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고;
R9는 각 경우에 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 2개의 R9 기는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 0 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환된 C5-C8-헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
R10은 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 S(O)2-C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R9 및 R10은 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 0 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환된 C5-C8-헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
R11은 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 6원-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되고;
R13은 각 경우에 =O, 할로, 니트로, 시아노, NR8R9, OR14, SR8, SO2NR8R8, CO2R8, C(O)R8, CONR8R8, C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C6-C10-아릴, 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 각 경우에 할로, 니트로, 시아노, NR8R9, OR10, SR8, SO2R8, SO2NR8R8, CO2R8, C(O)R8, CONR8R8, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, NR8R9로 치환된 C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
n은 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
여기서 상기 언급된 알킬, 알킬렌 또는 사이클로프로필 기 중 임의의 것은 화학적으로 가능한 경우, 할로, 옥소, 플루오로, 니트로, 시아노, NRaRb, ORa, SRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각 경우에 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 H, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 S(O)2-C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다:
상기 식에서 Z1, Z2, X1, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물이다:
상기 식에서 Z1, Z2, X1, R1, R3, R4, R7 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물이다:
상기 식에서 X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물이다:
상기 식에서 X1, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b 및 m은 화학식의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이다:
상기 식에서 Z1, Z2, X1, R1, R3, R4, R7, R8a, R8b 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물이다:
상기 식에서 X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8b, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물이다:
상기 식에서 X1, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8b 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물이다:
상기 식에서 X1, R1, R3, R4, R7, R8b 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물이다:
상기 식에서 X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8a, R8b, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물이다:
상기 식에서 X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8a, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물이다:
상기 식에서 X1, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8a 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XIII)의 화합물이다:
상기 식에서 X1, R1, R3, R4, R7, R8a 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XIV)의 화합물이다:
상기 식에서 Z1, Z2, X1, R1, R7 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고, 여기서
R4b는 각 경우에 H 및 F로부터 선택되며; 여기서 적어도 2개의 R4b 기는 F이고;
R3a는 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4c는 H, C1-C4-알킬 및 C4-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
R3a 및 R4c는 이들이 부착된 탄소 및 질소와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 기를 형성한다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XV)의 화합물이다:
상기 식에서 X1, R1, R5, R6, R7, R8b 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같고; 여기서 R3a, R4b 및 R4c는 화학식 (XIV)에 대해 상기 기재된 바와 같다.
하기 구현예는 임의의 화학식 (I)-(XV)의 화합물에 적용된다. 이들 구현예는 독립적이며 상호교환 가능하다. 어느 하나의 구현예는 화학적으로 허용되는 경우 임의의 다른 구현예와 결합될 수 있다. 다시 말하면, 하기 구현예에 설명된 특징 중 임의의 것은 (화학적으로 허용되는 경우) 하나 이상의 다른 구현예에 설명된 특징과 결합될 수 있다. 특히, 화합물이 본 명세서에 예시되거나 설명되는 경우, 해당 화합물을 포괄하는 임의의 일반성 수준으로 표현되는 아래 나열된 임의의 2개 이상의 구현예가 조합되어 본 개시내용의 일부를 형성하는 추가 구현예를 제공할 수 있다.
Z1은 NR8b이고 Z2는 CH이거나 또는 Z1은 CR8a이고 Z2는 NH일 수 있다.
Z1은 NR8b이고 Z2는 CR8a일 수 있다. Z1은 NR8b이고 Z2는 CH일 수 있다. Z1은 NMe이고 Z2는 CR8a일 수 있다. Z1은 NMe이고 Z2는 CH일 수 있다.
Z1은 CR8a이고 Z2는 NR8b일 수 있다. Z1은 CR8a이고 Z2는 NH일 수 있다.
X1은 N일 수 있다. X1은 CR7a일 수 있다.
m은 0일 수 있다.
m은 1일 수 있다. m이 1인 경우, 단일 R1 기는 NR6에 대해 오르토 위치에 있을 수 있다. m이 1인 경우, 단일 R1 기는 NR6에 대해 파라 위치에 있을 수 있다. m이 1인 경우, 단일 R1 기는 NR6에 대해 파라 위치에 있을 수 있다.
m은 2일 수 있다.
R1은 각 경우에 할로, 니트로, 시아노, OR11, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R1은 각 경우에 할로, OR11, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R1은 각 경우에 할로 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R1은 각 경우에 독립적으로 할로, 예를 들어 플루오로일 수 있다. R1은 각 경우에 독립적으로 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
m은 1이고, 단일 R1 기는 F이고 NR6에 대해 오르토 위치에 있을 수 있다.
n은 0일 수 있다.
n은 1일 수 있다. n은 2일 수 있다.
R2는 각 경우에 할로, 니트로, 시아노, OR11, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R2는 각 경우에 할로, OR11, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R2는 각 경우에 할로 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R2는 각 경우에 독립적으로 할로, 예를 들어 플루오로일 수 있다. R2는 각 경우에 독립적으로 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
R5는 각 경우에 H, 플루오로 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R5는 각 경우에 H, 플루오로 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 또는 2개의 R5 기 및 이들이 부착된 탄소 원자는 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R5는 각 경우에 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 또는 2개의 R5 기 및 이들이 부착된 탄소 원자는 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R5는 각 경우에 H 및 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R5는 각 경우에 H일 수 있다. R5는 한 경우에는 H이고 다른 경우에는 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다. R5는 각 경우에 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
R6은 H일 수 있다. R6은 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
R7은 H일 수 있다. R7은 할로, 니트로, 시아노, OR11, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R7은 할로, OR11, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R7은 할로 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 존재하는 경우, R7은 할로, 예를 들어 플루오로일 수 있다. R7은 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
R7a는 H일 수 있다. R7a는 할로, 니트로, 시아노, OR11, CO2R9, CONR9R9, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R7a는 할로, OR11, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R7은 H이고 X1은 N일 수 있다. R7은 H이고 X1은 CR7a일 수 있다. R7은 H이고 X1은 CH일 수 있다. R7은 H이고 X1은 CR7a일 수 있으며, 여기서 R7a는 할로, 니트로, 시아노, OR11, CO2R9, CONR9R9, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
R8a는 H일 수 있다. R8a는 할로, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C0-C4-알킬렌-R8c로부터 선택될 수 있다. R8a는 H, 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 선택될 수 있다. R8a는 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 선택될 수 있다. R8a는 C1-C4-알킬(예: 메틸) 및 C1-C4-할로알킬(예: CF3)로부터 선택될 수 있다. R8a는 C1-C4-알킬(예: 메틸)일 수 있다.
R8b는 H일 수 있다. R8b는 C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C2-C4-알킬, OR11로 치환된 C2-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C0-C4-알킬렌-R8c로부터 선택될 수 있다. R8b는 H, C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 선택될 수 있다. R8b는 C1-C4-알킬(예: 메틸)일 수 있다.
R8b는 H, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C2-C4-알킬, OR11로 치환된 C2-C4-알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 C0-C4-알킬렌-R8c로부터 독립적으로 선택된다.
R8a는 H이고 R8b는 C1-C4-알킬(예: 메틸)일 수 있다.
R9는 각 경우에 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R10은 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 S(O)2-C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R10은 각 경우에 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R11은 각 경우에 H, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R11은 각 경우에 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R11은 각 경우에 독립적으로 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
R12는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환된다. R12는 5원 헤테로아릴, 예를 들어 이미다졸로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환된다.
R13은 각 경우에 옥소, 플루오로, OR11, CO2R9, CO2NR9R9, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R13은 각 경우에 옥소, OR11, C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R13은 각 경우에 옥소 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R13은 각 경우에 독립적으로 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
R14는 각 경우에 할로, 니트로, 시아노, OR11, C1-C4-알킬, NR8R9로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R14는 각 경우에 할로, OR11, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R14는 각 경우에 할로 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R14는 각 경우에 독립적으로 할로, 예를 들어 플루오로일 수 있다. R14는 각 경우에 독립적으로 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸일 수 있다.
R3은 H이고; 및
R4는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C0-C4-알킬렌-R4a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4a는 C3-C8-사이클로알킬, 페닐, 5원, 6원, 9원 또는 10원 헤테로아릴 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고; 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되고;
또는 R3 및 R4는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기 또는 5원 또는 9원 헤테로아릴 기를 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다.
R3은 H이고; 및
R4는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C0-C4-알킬렌-R4a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4a는 C3-C8-사이클로알킬, 페닐, 5원, 6원, 9원 또는 10원 헤테로아릴 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고; 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되고;
또는 R3 및 R4는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기 또는 5원 또는 9원 헤테로아릴 기를 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다.
R3은 H일 수 있다.
R4는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 및 C0-C4-알킬렌-R4a로부터 선택될 수 있다.
R4는 C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로부터 선택될 수 있다. R4는 C2-C3-알킬 및 C2-C3-할로알킬로부터 선택될 수 있다. R4는 C1-C4-할로알킬일 수 있다. R4는 C2-C3-할로알킬일 수 있다. R4는 2,2,2-트리플루오로에틸일 수 있다.
예시적인 R4 기는 다음을 포함한다:
R4는 C0-C4-알킬렌-R4a일 수 있다. R4는 CH2-R4a일 수 있다. R4는 R4a일 수 있다.
R4a는 C3-C8-사이클로알킬, 페닐, 5원, 6원, 9원 또는 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고; 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다.
R4a는 C3-C8-사이클로알킬 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4a는 C3-C8-사이클로알킬 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다.
R4는 CH2-C3-C8-사이클로알킬 및 CH2-4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4는 CH2-C3-C8-사이클로알킬 및 CH2-4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다.
R4는 C3-C8-사이클로알킬 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4는 C3-C8-사이클로알킬 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다.
예시적인 R4 기는 다음을 포함한다:
R4a는 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4a는 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4a는 독립적으로 페닐이고; 여기서 상기 페닐 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4a는 독립적으로 페닐이고; 여기서 상기 페닐 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4a는 독립적으로 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4a는 독립적으로 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다.
R4는 CH2-페닐 또는 CH2-5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4는 CH2-페닐 또는 CH2-5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4는 독립적으로 CH2-페닐이고 여기서 상기 페닐은 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4는 독립적으로 CH2-페닐이고 여기서 상기 페닐은 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4는 독립적으로 CH2-5원 또는 6원 헤테로아릴이고 여기서 상기 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4는 독립적으로 CH2-5원 또는 6원 헤테로아릴이고 여기서 상기 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다.
R4는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4는 독립적으로 페닐이고 여기서 상기 페닐 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4는 독립적으로 페닐이고 여기서 상기 페닐 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4는 독립적으로 5원 또는 6원 헤테로아릴이고 여기서 상기 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R4는 독립적으로 5원 또는 6원 헤테로아릴이고 여기서 상기 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다.
R4는 페닐 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고 여기서 상기 페닐 또는 6원 헤테로아릴 기는 메타 위치에서 1개의 R14 기로 치환되는 것일 수 있다. R14 기는 OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택될 수 있다. 메타 위치의 R14 기는 OR11로 치환된 C1-C4-알킬, 예를 들어 -(CH3)2-OH일 수 있다. 메타 위치의 R14 기는 C1-C4-할로알킬, 예를 들어 CF3일 수 있다.
R4는 6원 헤테로아릴 기일 수 있다. R4는 페닐일 수 있다. R4는 메타 위치에서 1개의 R14 기로 치환된 페닐일 수 있다. R14는 R14a일 수도 있다.
예시적인 R4 기는 다음을 포함한다:
여기서 R14a는 할로, 니트로, 시아노, NR8R9, OR10, SR8, SO2R8, SO2NR8R8, CO2R8, C(O)R8, CONR8R8, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, NR8R9로 치환된 C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 선택되고; 여기서 z는 1 및 2로부터 선택되는 정수이다.
예시적인 R4 기는 다음을 포함한다:
R3 및 R4는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기 또는 5원 또는 9원 헤테로아릴 기를 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R3 및 R4는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기 또는 5원 또는 9원 헤테로아릴 기를 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다.
R3 및 R4는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 5원 또는 9원 헤테로아릴 기를 형성하고; 여기서 상기 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R3 및 R4는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 5원 또는 9원 헤테로아릴 기를 형성하고; 여기서 상기 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R3 및 R4는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 5원 헤테로아릴 기를 형성하고; 여기서 상기 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R3 및 R4는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 5원 헤테로아릴 기를 형성하고; 여기서 상기 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다.
예시적인 NR3R4 기는 다음을 포함한다:
R3 및 R4는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. R3 및 R4는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되는 것일 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 기는 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 기일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 7원 내지 10원의 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 기일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 모노사이클릭 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 기일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 피롤리딘일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 피페리딘일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 모르폴린일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 피페라진일 수 있다. 의심의 여지가 없도록, 본 단락에 언급된 헤테로사이클로알킬 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환된다. 본 단락에 언급된 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 피롤리딘이고 2 위치에서 1개의 R13 기로 치환되는 것일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 피롤리딘이고 3 위치에서 1개의 R13 기로 치환되는 것일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 피페리딘이고 2 위치에서 1개의 R13 기로 치환되는 것일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 피페리딘이고 3 위치에서 1개의 R13 기로 치환되는 것일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 피페리딘이고 4 위치에서 1개의 R13 기로 치환되는 것일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 모르폴린이고 2 위치에서 1개의 R13 기로 치환되는 것일 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 기는 모르폴린이고 3 위치에서 1개의 R13 기로 치환되는 것일 수 있다. R13 기는 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, 예를 들어 -(CH3)2-OH, 및 C1-C4-할로알킬, 예를 들어 -CF3로부터 선택되는 것일 수 있다. R13 기는 C1-C4-할로알킬, 예를 들어 -CHF2 또는 -CF3일 수 있다.
예시적인 NR3R4 기는 다음을 포함한다:
R3 및 R4는 NR3R4가 CHF2 기 또는 CF3 기를 포함하도록 선택될 수 있다.
NR3R4는 화학식 을 가지고: 여기서
R4b는 각 경우에 H 및 F로부터 선택되며; 여기서 적어도 하나의 R4b 기는 F이고;
R3a는 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4c는 H, C1-C4-알킬 및 C4-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
R3a 및 R4c는 이들이 부착된 탄소 및 질소와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하는 것일 수 있다.
적어도 2개의 R4b 기가 F일 수 있다. 2개의 R4b 기가 F이고 하나의 R4b 기는 H일 수 있다. 각각의 R4b 기가 F일 수 있다.
R3a는 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; R4c는 H, C1-C4-알킬 및 C4-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것일 수 있다. R3a는 H이고; R4c는 H, C1-C4-알킬 및 C4-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것일 수 있다. 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 비치환될 수 있다.
R3a 및 R4c는 이들이 부착된 탄소 및 질소와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. R3a 및 R4c는 이들이 부착된 탄소 및 질소와 함께 5원 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬 기는 비치환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 다음으로부터 선택될 수 있다:
본 발명의 일 측면에서, 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, DDR1 및/또는 DDR2에 의해 조절되는 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물은 DDR1 및/또는 DDR2의 억제에 의해 치료 가능한 상태의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 급성 및 만성 장기 이식 거부, 섬유성 질환 및 암으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명의 일 측면에서는 치료량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, DDR1 및/또는 DDR2에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
치료 방법은 DDR1 및/또는 DDR2의 억제에 의해 치료 가능한 상태를 치료하는 방법일 수 있다.
본 발명은 또한 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 급성 및 만성 장기 이식 거부, 섬유성 질환 및 암으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 치료량의 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
신장 질환에는 급성 신장 손상 및 말기 신장 질환(ESRD)을 포함하여 단백뇨가 있거나 없는 만성 신장 질환이 포함된다. 여기에는 크레아티닌 제거율 감소 및 사구체 여과율 감소, 미세(micro) 알부민뇨, 알부민뇨 및 단백뇨, 상당한 세포과다증(hypercellularity)이 있거나 없는 망상 혈관간 기질(mesangial matrix)의 확장을 수반하는 사구체경화증(glomerulosclerosis)(특히 당뇨병성 신장병증 및 아밀로이드증), 사구체 모세혈관의 국소 혈전증(특히 혈전성 미세혈관병증(microangiopathies)), 전체 섬유소성 괴사, 허혈성 병변, 악성 신장경화증(nephrosclerosis)(예컨대 허혈성 수축, 신장 혈류 감소 및 신장 동맥병증), 사구체 신염 엔터티(glomerular nephritis entities)에서와 같이 모세혈관 내(내피 및 혈관간) 및/또는 모세혈관 외 세포(초승달 모양)의 부종 및 증식, 국소 분절 사구체 경화증, IgA 신장병증, 혈관염 / 전신 질환 뿐만 아니라 급성 및 만성 신장 이식 거부가 포함된다. 초기 및 진행성 알포트 증후군도 신장 질환에 포함된다.
염증성 질환에는 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 전신홍반루푸스, 염증성 장 질환, 비정상 배출 장애 등뿐만 아니라 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 만성 천식과 같은 염증성 기도 질환이 포함된다. 호흡기계의 추가 질환에는 의인성 약물(iatrogenic drug)-유발 섬유증, 직업적 및/또는 환경 유발 섬유증을 비롯한 다양한 병인의 기타 미만성 실질(diffuse parenchymal) 폐 질환, 전신 질환 및 혈관염, 육아종성(granulomatous) 질환(유육종증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환, 방사선 유발 섬유증이 포함된다.
혈관 질환에는 죽상동맥경화증, 혈전성 혈관 질환뿐만 아니라 혈전성 미세혈관병증, 증식성 동맥병증(예컨대 점액성 세포외 기질로 둘러싸인 부종성 근내막 세포 및 결절성 비후), 죽상동맥경화증, 감소된 혈관 순응도(예컨대 경직, 심실 순응도 감소 및 혈관 순응도 감소), 내피 기능 장애 등이 포함된다.
심혈관 질환에는 급성 관상동맥 증후군, 관상동맥 심장 질환, 심근경색, 동맥 및 폐고혈압, 심방세동과 같은 심장 부정맥(cardiac arrhythmia), 뇌졸중 및 기타 혈관 손상이 포함된다.
섬유성 질환에는 심근 및 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 피부 섬유증, 경피증 및 피막 복막염, 전신 경화증, 알포트 증후군, 만성 신장 질환, NASH, 간질성 폐 질환 및 전신 경화증이 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 암의 치료에 사용하기 위한 것이거나 암의 치료 방법에 사용된다. 예에는 간암, 방광암, 간종(hepatoma), 폐의 편평상피암종, 비소세포폐암, 폐의 선암종, 소세포폐암, 다양한 유형의 두경부암, 유방암, 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 복막암, 간세포암, 위장암, 식도암, 자궁내막암 또는 자궁암종, 침샘 암종, 편평 세포암, 뇌하수체암, 성상세포종(astrocytoma), 연조직 육종, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 신장암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암종, 뇌암, 자궁내막암, 고환암, 담관암종, 담낭암종, 위암 및 흑색종이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 암은 방광암, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암 및 교모세포종으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일 구현예에서 약제학적 조성물은 추가의 약제학적 활성제를 포함하는 조합 제품(combination product)일 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 본원에 개시된 임의의 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
본 출원에 사용된 용어의 정의는 다음과 같다. 여기에 정의되지 않은 모든 용어는 당업자가 해당 용어를 이해할 수 있는 일반적인 의미를 갖는다.
용어 "할로"는 주기율표의 17족 할로겐 중 하나를 의미한다. 특히, 이 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 바람직하게는, 이 용어는 염소 또는 불소를 지칭한다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"이라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 의미한다. "알킬렌" 기는 마찬가지로 선형 또는 분지형일 수 있으며 2가이므로, 즉, 2개의 위치에서 분자의 다른 부분에 부착된다. 또한, 알킬렌 기는 예를 들어 이 단락에 나열된 알킬 기 중 하나에 해당할 수 있다. 알킬 및 알킬렌 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "할로알킬"은 각 경우에 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 할로겐 원자, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 치환된 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, "C1-6 할로알킬"이라는 용어는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 할로겐 원자는 탄화수소 사슬의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 예를 들어, C1-6 할로알킬은 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 예를 들어 1-클로로메틸 및 2-클로로에틸, 트리클로로에틸, 예를 들어 1,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 플루오로에틸, 예를 들어 1-플루오로메틸 및 2-플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 예를 들어 1,2,2-트리플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로프로필, 트리클로로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로프로필을 의미할 수 있다. "플루오로알킬"이라는 용어는 적어도 하나의 불소 원자로 치환된 탄화수소 사슬을 의미한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"이라는 용어는 적어도 하나의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 의미한다. 이중 결합(들)은 E 또는 Z 이성질체로 존재할 수 있다. 이중 결합은 탄화수소 사슬의 모든 가능한 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐 및 헥사디에닐일 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"이라는 용어는 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 의미한다. 삼중 결합은 탄화수소 사슬의 모든 가능한 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐일 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 사슬 내의 임의의 탄소 사이 또는 사슬의 말단에 위치하는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, "C1-6 헤테로알킬"이라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자와 사슬 내의 임의의 탄소 사이 또는 사슬의 말단에 위치하는 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, 탄화수소 사슬은 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. C1-6 헤테로알킬은 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 예를 들어, "C1-6 헤테로알킬"은 C1-6 N-알킬, C1-6 N,N-알킬, 또는 C1-6 O-알킬일 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 의미한다. "헤테로사이클릭" 시스템은 1, 2, 3 또는 4개, 예를 들어 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. "헤테로사이클릭" 시스템은 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있으며, 예를 들어 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. "헤테로사이클릭" 모이어티는 3 내지 14개의 탄소 원자, 예를 들어 모노사이클릭 시스템에서는 3 내지 8개의 탄소 원자를, 폴리사이클릭 시스템에서는 7 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. "헤테로사이클릭"은 헤테로사이클로알킬 모이어티, 헤테로사이클로알케닐 모이어티 및 헤테로아릴 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 헤테로사이클릭 기는 옥시란, 아지리딘, 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 숙신이미드, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 및 테트라하이드로피란일 수 있다. 헤테로아릴에는 피리돈 및 N-알킬-피리돈과 같은 그룹이 포함된다.
용어 "C3-8 사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 예를 들어, "C3-8 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸일 수 있다.
용어 "C3-8 사이클로알케닐"은 방향족이 아닌 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나 단 고리 시스템은 방향족이 아니다. 예를 들어, "C3-8 사이클로알킬"은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥테닐 및 사이클로옥타디에닐일 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 내의 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 있을 수 있고, 선택적으로 1개 또는 2개가 있을 수 있다. "헤테로사이클로알킬"은 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. "헤테로사이클로알킬"은 분자의 나머지 부분에 대해 하나 이상, 예를 들어 하나 또는 두 개의 결합을 가질 수 있다: 이러한 결합은 고리 내의 원자 중 임의의 것을 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, "헤테로사이클로알킬"은 "C3-8 헤테로사이클로알킬"일 수 있다. 용어 "C3-8 헤테로사이클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자를 함유하고, 원자 중 적어도 하나는 N, O 및 S로부터 선택되는 고리 내의 헤테로원자인 포화 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. "헤테로사이클로알킬"은 옥시란, 아지리딘, 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 숙신이미드, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 및 테트라하이드로피란일 수 있다.
전체로서 치환기에 적용될 때 용어 "방향족"은 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자가 동일한 평면에 있는 고리 또는 고리 시스템 내의 공액 π 시스템에서 4n + 2 전자를 갖는 단일 고리 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 의미한다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 고리 시스템은 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자가 동일한 평면에 있는 고리 내의 공액 π 시스템에 4n + 2 전자를 갖는다. 예를 들어, "아릴"은 페닐 및 나프틸일 수 있다. 아릴 시스템 자체는 다른 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 단일 고리 내에 또는 융합된 고리 시스템 내에 O, N 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 고리 또는 고리 시스템은 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자가 동일한 평면에 있는 공액 π 시스템에서 4n + 2 전자를 갖는다. 예를 들어, "헤테로아릴"은 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티엔, 푸란, 티안트렌, 피롤, 벤즈이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘 및 인돌일 수 있다.
""으로 끝나는 결합은 구조에 표시되지 않은 다른 원자에 결합이 연결되어 있음을 나타낸다. 고리 구조 내부에서 끝나며 고리 구조의 원자에서 끝나지 않는 결합은 원자가에 의해 허용되는 고리 구조의 원자 중 어느 하나에 결합이 연결될 수 있음을 나타낸다.
실선과 점선으로 그려진 결합은 화학적으로 가능한 경우 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 예를 들어, 아래에 그려진 결합은 단일 결합일 수도 있고 이중 결합일 수도 있다.
모이어티가 치환되는 경우, 화학적으로 가능하고 원자가 요구사항과 일치하는 모이어티의 임의의 지점에서 치환될 수 있다. 모이어티는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며; 선택적으로 그룹에는 1개 또는 2개의 치환기가 있다. 2개 이상의 치환기가 있는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
치환체는 화학적으로 가능한 위치에만 존재하며, 당업자는 부적절한 노력 없이 화학적으로 가능한 치환과 그렇지 않은 치환을 (실험적으로나 이론적으로) 결정할 수 있다.
오르토, 메타 및 파라 치환은 해당 분야에서 잘 이해되는 용어이다. 의심의 여지 없이, "오르토" 치환은 인접한 탄소가 치환체를 갖는 치환 패턴으로, 예를 들어 아래 예의 플루오로 그룹과 같은 단순 그룹이든, 또는 ""으로 끝나는 결합에 의해 표시되는 분자의 다른 부분이든 상관없다.
"메타" 치환은 서로로부터 1개의 탄소가 떨어져 있는 탄소 상에 2개의 치환체가 있는 치환 패턴으로, 즉 치환된 탄소 사이에 단일 탄소 원자가 있는 치환 패턴이다. 다시 말하면, 다른 치환기가 있는 원자로부터 떨어진 두 번째 원자 상에 치환기가 있다. 예를 들어 아래 그룹은 메타 치환된 것이다.
"파라" 치환은 서로로부터 2개의 탄소가 떨어져 있는 탄소 상에 2개의 치환체가 있는 치환 패턴으로, 즉 치환된 탄소 사이에 2개의 탄소 원자가 있는 치환 패턴이다. 다시 말하면, 다른 치환기가 있는 원자로부터 떨어진 세 번째 원자 상에 치환기가 있다. 예를 들어 아래 그룹은 파라 치환된 것이다.
설명 전체에 걸쳐, 화합물의 개시는 또한 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체를 포함한다.
화합물이 입체중심을 갖는 경우, (R) 및 (S) 입체이성질체 모두가 본 발명에 의해 고려되며, 동일하게 입체이성질체의 혼합물 또는 라세미 혼합물이 본 출원에 의해 고려된다. 본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체중심을 갖는 경우, (R) 및 (S) 입체이성질체의 임의의 조합이 고려된다. (R) 및 (S) 입체이성질체의 조합은 부분입체이성질체 혼합물 또는 단일 부분입체이성질체(diastereoisomer)를 생성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 입체이성질체로서 존재할 수 있거나 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물 및 기타 거울상이성질체 혼합물, 및 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다. 혼합물이 거울상이성질체(enantiomer)의 혼합물인 경우 거울상이성질체 과잉(excess)은 위에 개시된 임의의 것일 수 있다. 화합물이 단일 입체이성질체인 경우, 화합물은 여전히 다른 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 불순물로서 함유할 수 있다. 따라서 단일 입체이성질체는 반드시 100%의 거울상이성질체 과잉(e.e.) 또는 부분입체이성질체 과잉(d.e.)을 가질 필요는 없지만 약 적어도 85%, 적어도 60% 또는 그 이하의 e.e. 또는 d.e.를 가질 수 있다. 예를 들어, e.e. 또는 d.e.는 90% 이상, 90% 이상, 80% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 40% 이상, 30% 이상, 20% 이상, 또는 10% 이상일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 고려한다. 이들은 화합물의 산 부가 염 및 염기 염을 포함할 수 있다. 이들은 화합물의 산 부가 염 및 염기 염일 수 있다. 또한, 본 발명은 화합물의 용매화물을 고려한다. 이들은 화합물의 수화물 또는 기타 용매화된 형태일 수 있다.
적합한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세트산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실산염, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캄실산염, 구연산염, 에디실산염, 에실산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루셉산염, 글루콘산염, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로인산염, 히벤제산염(hibenzate), 염산염/염화물, 브롬화수소산염/브롬화물, 요오드화수소산염/요오드화물, 이세티오네이트(isethionate), 젖산염, 말산염, 말레산염, 말로네이트, 메실산염, 메틸황산염, 나프틸산염, 1,5-나프탈렌디술폰산염, 2-냅실산염(napsylate), 니코틴산염, 질산염, 오로산염(orotate), 옥살산염, 팔미틴산염, 파모산염, 인산염/인산수소/인산이수소염, 당산염(saccharate), 스테아르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 토실산염 및 트리플루오로아세트산염이 포함된다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올라민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다. 산과 염기의 반염(hemisalt), 예를 들어 헤미황산염 및 헤미칼슘염도 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 검토를 위해서는, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)를 참조하라.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 다음 세 가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 본 발명의 화합물을 원하는 산 또는 염기와 반응시킴으로써;
(ii) 본 발명의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정한 보호기를 제거하거나, 또는 원하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 고리형 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환(ring-opening)함으로써; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적절한 이온 교환 컬럼을 사용하여 본 발명의 화합물의 한 염을 다른 염으로 전환시킴으로써.
세 가지 반응 모두 전형적으로 용액에서 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물과 화학양론적 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 설명하기 위해 본원에서 사용된다. 용매가 물인 경우 '수화물'이라는 용어가 사용된다.
본 발명의 범위에는 클라트레이트(clathrate), 약물-숙주 내포 복합체(drug-host inclusion complex)와 같은 복합체가 포함되며, 여기서 앞서 언급한 용매화물과 달리 약물 및 숙주는 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 존재한다. 또한 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 존재할 수 있는 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체도 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 비이온화될 수 있다. 그러한 복합체에 대한 검토를 위해서는, J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)를 참조하라.
이하, 임의의 화학식의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물 및 복합체, 그리고 그의 염의 용매화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 정의된 바와 같은 이의 모든 다형체 및 결정 습관(habit), 전구약물 및 이성질체(광학, 기하 및 호변 이성질체 포함)를 포함하여 본원에 정의된 다수의 화학식의 화합물 및 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 가장 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 본 발명의 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예로는 2H 및 3H와 같은 수소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소, 36Cl과 같은 염소, 18F와 같은 불소, 123I 및 125I와 같은 요오드, 13N 및 15N과 같은 질소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소, 32P와 같은 인, 35S와 같은 황의 동위원소를 포함한다.
특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소(tritium), 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입이 용이하고 검출이 용이하다는 점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
중수소(deuterium), 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.
정제 전, 본 발명의 화합물은 사용된 합성 절차에 따라 거울상이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 거울상이성질체는 당업계에 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 따라서 본 발명은 개별 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 포괄한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 일부 단계의 경우, 반응하기를 원하지 않는 잠재적인 반응성 기능을 보호하고, 결과적으로 상기 보호기를 절단하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 경우, 임의의 양립가능한 보호 라디칼을 사용할 수 있다. 특히 T.W. GREENE(Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- Interscience Publication, 1981) 또는 P. J. Kocienski(Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)에 설명된 것과 같은 특정 보호 및 탈보호 방법을 사용할 수 있다. 위의 모든 반응과 이전 방법에 사용된 신규 출발 물질의 제조는 통상적인 것이며, 이들의 수행 또는 제조를 위한 적절한 시약 및 반응 조건뿐만 아니라 원하는 생성물을 분리하는 절차는 문헌의 선례와 본원의 실시예 및 제조예를 참조하여 당업자에게 잘 알려져 있을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 및 이의 제조를 위한 중간체는 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 널리 공지된 다양한 방법에 따라 정제될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은, ROCK의 억제에 의해 조절되는 질환, 예를 들어 섬유성 질환, 자가면역, 염증성-섬유성 질환, 염증성 질환, 중추신경계 장애 또는 암의 치료를 위해, 하나 이상의 약제학적 제제, 예를 들어 항염증제, 항섬유증제, 화학요법제, 항암제, 면역억제제, 항종양 백신, 사이토카인 요법, 또는 티로신 키나제 억제제와 조합될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 급성 및 만성 장기 이식 거부, 섬유성 질환 및 암의 치료 방법 또는 치료에 사용하기 위한 화합물은 단독 요법으로 적용될 수 있거나 추가적인 활성제와의 병용 요법일 수 있다.
신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 급성 및 만성 장기 이식 거부, 섬유성 질환 및 암의 치료 방법 또는 치료에 사용하기 위한 화합물. 추가적인 활성제는 본 발명의 화합물 및 추가적인 활성제에 의해 치료되는 질환을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 활성제일 수 있다. 추가적인 활성제는 하기 활성제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:-
(i) 스테로이드 예컨대 글루코코르티코이드 및 미네랄코르티코이드(mineralocorticoid)를 포함하는 코르티코스테로이드, 예를 들어 아클로메타손, 아클로메타손 디프로피오네이트, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 인산나트륨, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로베타손, 클로베타손 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 코르티바졸, 데옥시코르톤, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 덱사메타손 이소니코티네이트, 디플루오로코르톨론, 플루클로롤론, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오로코르티손, 플루오로코르톨론, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루오로메톨론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루란드레놀론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노나이드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 이코메타손, 이코메타손 엔부테이트, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 파라메타손, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 틱소코르톨, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알코올 및 이들 각각의 약제학적으로 허용되는 유도체. 스테로이드의 조합, 예를 들어 본 단락에 언급된 2개 이상의 스테로이드의 조합이 사용될 수 있음;
(ii) TNF 억제제, 예를 들어 에타네르셉트; 단클론 항체(예를 들어 인플릭시맙(Remicade), 아달리무맙(Humira), 세르톨리주맙 페골(Cimzia), 골리무맙(Simponi)); 융합 단백질(예를 들어 에타네르셉트(Enbrel)); 및 5-HT2A 작용제(예를 들어 2,5-디메톡시-4-요오도암페타민, TCB-2, 리세르그산 디에틸아미드(lysergic acid diethylamide, LSD), 리세르그산 디메틸아제티디드);
(iii) 항염증제, 예를 들어, 비스테로이드성 항염증제;
(iv) 디하이드로엽산 환원효소(dihydrofolate reductase) 억제제/항엽산제(antifolate), 예를 들어 메토트렉세이트, 트리메토프림, 브로디모프림, 테트록소프림, 이클라프림, 페메트렉시드, 랄리트렉시드 및 프랄라트렉세이트; 및
(v) 면역억제제, 예를 들어 사이클로스포린, 타크로리무스, 시롤리무스 피메크로리무스, 안지오텐신 II 억제제(예: 발사르탄, 텔미사르탄, 로사르탄, 이르베사탄, 아질사르탄, 올메사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄) 및 ACE 억제제 예를 들어 설프하이드릴 함유 제제(예: 캡토프릴, 조페노프릴), 디카르복실산염 함유 제제(예: 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌라프릴), 인산염 함유 제제(예: 포시노프릴), 카소키닌, 락토키닌 및 락토트리펩타이드.
(vi) 항섬유화제 예를 들어: 피르페니돈, 닌테다닙, 항-IL-13 단클론 항체(예: 트랄로키누맙, QAX576, 레브리키주맙), 심투주맙, FG-3019, 리소포스파티드산 수용체 길항제(예: BMS-986020, AM966), LOXL2 억제제, BET 브로모도메인 억제제(예: JQ1), HDAC 억제제(예: 보리노스타트), 트롬빈 억제제(예: 다비가트란), FactorXa 억제제(예: 아픽사반, 리바록사반) 15PGDH 억제제, 항-αvβ6 단클론 항체(예: BG00011), 항-CTGF 단클론 항체(예: FG-3019), PAR1 억제제, Nox4 억제제 및 PAI-1 억제제.
암의 치료 방법 또는 치료에 사용하기 위한 화합물은 본 발명의 화합물 외에 기존 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학 요법에는 하기 범주의 항종양제 중 하나 이상이 포함될 수 있다:
(i) 항증식제/항신생물제 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들어 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 우라실 머스타드, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 클로르메틴, 부설판, 테모졸라미드, 니트로소우레아, 이포사미드, 멜팔란, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포포라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트로프토조신 및 다카르바진); 항대사물질(예를 들어 젬시타빈 및 항엽산제 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 시토신 아라비노사이드, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 젬시타빈 및 하이드록시우레아); 항생제(예를 들어 안트라사이클린 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(antimitotic agent)(예를 들어 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드, 및 폴로키나제 억제제); 프로테아좀 억제제, 예를 들어 카르필조밉 및 보르테조밉; 인터페론 요법; 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸, 미톡산트론 및 캄프토테신); 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, ara-C, 파클리탁셀(Taxol™), 나파클리탁셀(nabpaclitaxel), 도세탁셀, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포시드, 및 테니포시드;
(ii) 세포증식 억제제(cytostatic agent) 예컨대 항에스트로겐(예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예를 들어 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제 예컨대 피나스테리드; 및 나벨벤, CPT-II, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 릴록사프메(reloxafme), 사이클로포스파미드, 이포사미드 및 드롤록사핀;
(iii) 항침습제, 예를 들어 다사티닙 및 보수티닙(SKI-606), 및 메탈로프로테이나제 억제제, 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체;
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어, 이러한 억제제로는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체, 예를 들어 항-erbB2 항체 트라스투주맙[Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙, 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 계열의 억제제(예를 들어 EGFR 계열 티로신 키나제 억제제 예컨대 게피티닙, 에를로티닙, 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제 예컨대 라파티닙) 및 CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1과 같은 공동자극 분자에 대한 항체, 또는 사이토카인(IL-10, TGF-베타)에 대한 항체; 간세포 성장 인자 계열의 억제제; 인슐린 성장 인자 계열의 억제제; 세포 사멸의 단백질 조절제의 조절제(예를 들어 Bcl-2 억제제); 혈소판 유래 성장 인자 계열의 억제제 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107); 세린/트레오닌 키나제 억제제(예를 들어 Ras/Raf 신호전달 억제제 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어 소라페닙, 티피파르닙 및 로나파르닙), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체, 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제 및 사이클린 의존성 키나제 억제제 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제; 및 CCR2, CCR4 또는 CCR6 조절제를 포함함;
(v) 항혈관신생제 예컨대 혈관 내피세포 성장 인자의 효과를 억제하는 것들, 예를 들어 항혈관 내피세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™); 탈리도마이드; 레날리도마이드; 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 예컨대 반데타닙, 바탈라닙, 수니티닙, 악시티닙 및 파조파닙;
(vi) 유전자 치료 접근법, 예를 들어 이상(aberrant) p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하는 접근법을 포함함;
(vii) 면역요법 접근법, 예를 들어 항체 요법 예컨대 알렘투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®) 및 오파투무맙; 인터페론 α와 같은 인터페론; IL-2(알데스류킨)과 같은 인터류킨; 인터루킨 억제제, 예를 들어 IRAK4 억제제; 예방 및 치료 백신을 포함하는 암 백신, 예컨대 HPV 백신, 예를 들어 가다실, 서바릭스, 온코파지 및 시푸류셀-T(Provenge); gp100; 수지상 세포 기반 백신(예컨대 Ad.p53 DC); 및 톨-유사 수용체 조절제 예를 들어 TLR-7 또는 TLR-9 작용제를 포함함; 및
(viii) 세포독성제 예를 들어 플루다리빈(fludara), 클라드리빈, 펜토스타틴(NipentTM);
(ix) 스테로이드 예컨대 글루코코르티코이드 및 미네랄코르티코이드를 포함하는 코르티코스테로이드, 예를 들어 아클로메타손, 아클로메타손 디프로피오네이트, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 인산나트륨, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로베타손, 클로베타손 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 코르티바졸, 데옥시코르톤, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 덱사메타손 이소니코티네이트, 디플루오로코르톨론, 플루클로롤론, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 부틸, 플루오로코르티손, 플루오로코르톨론, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루오로메톨론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루란드레놀론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 할시노나이드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로코르티손 부테프레이트, 하이드로코르티손 발레레이트, 이코메타손, 이코메타손 엔부테이트, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 파라메타손, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 틱소코르톨, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알코올 및 이들 각각의 약제학적으로 허용되는 유도체. 스테로이드의 조합, 예를 들어 본 단락에 언급된 2개 이상의 스테로이드의 조합이 사용될 수 있음;
(x) 표적 치료법, 예를 들어 PI3Kd 억제제, 예를 들어 이델라리십 및 페리포신; PD-1, PD-L1, PD-L2 및 CTL4-A 조절제, 항체 및 백신; 기타 IDO 억제제(예컨대 인독시모드); 항-PD-1 단클론 항체(예컨대 MK-3475 및 니볼루맙); 항-PD-L1 단클론 항체(예컨대 MEDI-4736 및 RG-7446); 항-PD-L2 단클론 항체; 및 항-CTLA-4 항체(예컨대 이필리무맙);
(xii) 키메라 항원 수용체, 항암 백신 및 아르기나제 억제제.
이러한 병용 치료는 치료의 개별 구성요소를 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 이러한 조합 제품은 본 명세서에 전술한 치료학적 유효 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물을 사용하고 승인된 투여량 범위 내에서 다른 약제학적 활성 제제를 사용한다.
본 발명의 화합물은 단일 결정 형태 또는 결정 형태의 혼합물로 존재할 수 있거나 무정형일 수 있다. 따라서, 약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 또는 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로 수득될 수 있다. 이러한 목적으로 전자레인지 또는 무선 주파수 건조를 사용할 수 있다.
상기 언급된 본 발명의 화합물의 경우, 투여되는 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 표시된 장애에 따라 물론 달라질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 체중 킬로그램당 0.01 마이크로그램(μg/kg) 내지 체중 킬로그램당 100 밀리그램(mg/kg)의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있지만 일반적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 결합된 약제학적 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 설명되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여 방식에 따라, 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용되는 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99%w(중량%)의 본 발명의 화합물, 보다 바람직하게는 0.05 내지 80%w의 본 발명의 화합물, 보다 더 바람직하게는 0.10 내지 70%w의 본 발명의 화합물, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 50%w의 본 발명의 화합물을 포함할 것이며, 모든 중량%는 전체 조성물을 기준으로 한다.
약제학적 조성물은 예를 들어 크림, 젤, 로션, 용액, 현탁액의 형태로 국소적으로(예를 들어 피부에) 투여되거나, 또는 전신적으로, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태로 경구 투여에 의해; 또는 주사용 멸균 용액, 현탁액 또는 유제 형태로 비경구 투여(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)에 의해; 좌약 형태로 직장 투여에 의해; 또는 에어로졸 형태로 흡입에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합된 후 정제로 압축될 수 있다. 코팅된 정제가 필요한 경우, 위에서 설명한 대로 제조된 코어는 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티타늄을 함유할 수 있는 농축 설탕 용액으로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 정제는 쉽게 휘발성이 있는 유기 용매에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 위에서 언급한 정제용 부형제를 사용하는 화합물의 과립을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제제는 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있으며, 나머지는 설탕과 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 선택적으로 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 감미제(예컨대 사카린), 방부제 및/또는 증점제로서의 카르복시메틸셀룰로오스 또는 당업자에게 공지된 기타 부형제를 함유할 수 있다.
정맥내(비경구) 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 멸균 수성 또는 유성 용액으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료 목적을 위한 용량의 크기는 잘 알려진 의약 원리에 따라 상태의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 당연히 달라질 것이다.
본 발명의 화합물의 투여 수준, 투여 빈도 및 치료 기간은 제제 및 환자의 임상 적응증, 연령 및 동반질환 의학적 상태에 따라 달라질 것으로 예상된다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함하다" 및 "함유하다"라는 단어와 이들의 변형은 "포함하지만 이에 국한되지 않음"을 의미하며, 다른 모이어티, 첨가제, 구성 요소, 정수 또는 단계를 배제하려는 의도는 없다(배제하지 않는다). 본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수형은 복수형을 포함한다. 특히, 부정관사가 사용되는 경우, 본 명세서는 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 단일성뿐만 아니라 복수성을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 측면, 구현예 또는 예와 관련하여 설명된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 그룹은 양립할 수 없는 것이 아닌 한, 본 명세서에 설명된 임의의 다른 측면, 구현예 또는 예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(수반된 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 개시된 모든 특징 및/또는 그렇게 개시된 방법 또는 프로세스의 모든 단계는 임의의 조합으로 결합될 수 있으며, 단, 그러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합은 제외된다. 본 발명은 전술한 구현예의 세부사항에 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(수반된 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 개시된 특징 중 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규한 조합으로 확장되거나, 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 프로세스 단계의 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다.
독자의 관심은 본 출원과 관련하여 본 명세서와 동시에 또는 그 이전에 제출되고 본 명세서와 함께 공개 열람에 공개된 모든 논문 및 문서로 향하며, 그러한 모든 논문 및 문서의 내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명의 화합물은 일반 반응식 1 내지 11 및 실시예 1 내지 104에 따라 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다.
실시예
및 합성
실험 절차
용매, 시약 및 출발 물질은 별도의 설명이 없는 한 상용 공급업체로부터 구입하여 받은 대로 사용하였다. 달리 명시하지 않는 한 모든 반응은 실온에서 수행하였다. 화합물 아이덴터티 및 순도 확인은 Waters Acquity SQ Detector 2(ACQ-SQD2#LCA081)를 사용하여 LCMS UV로 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기 파장은 254 nM의 파장에서 스펙트럼을 획득하도록 설정하였고, MS는 포지티브 및 네거티브 전기분무 모드(m/z: 150-800)에 있었다. 2 μL 분취량을 40℃로 유지되는 가드 컬럼(0.2 μm × 2 mm 필터)과 UPLC 컬럼(C18, 50 × 2.1 mm, < 2 μm)에 순서대로 주입하였다. 아래 표 1(방법 1 및 2)에 설명된 구배에 따라 A(물 중 0.1%(v/v) 포름산) 및 B(아세토니트릴 중 0.1%(v/v) 포름산)로 구성된 이동상 시스템을 사용하여 0.6 mL/분의 유속으로 샘플을 용출하였다. 머무름 시간(retention time) RT는 분 단위로 보고하였다. 실험 섹션 전체에 걸쳐 설명할 때 다음 방법도 사용하였으며, 구배는 표 1에 자세히 설명되어 있다. 방법 3은 바이너리 펌프 및 다이오드 어레이 검출기(획득 파장 214 및 254 nm)가 장착된 Shimadzu 2020 시리즈 분광계를 사용하였으며, MS는 포지티브 및 네거티브 전기분무 모드(m/z: 100-900)에 있었다. 2 μL 분취량을 35℃로 유지되는 Agilent Poroshell 120 EC-C18 컬럼(2.7 μm, 4.6 × 50 mm)에 주입하고, A: 물 중 0.05% 포름산(v/v), B: ACN 중 0.05% 포름산(v/v)으로 구성된 이동상을 사용하여 1.0 ml/분으로 용출하였다. 방법 4는 바이너리 펌프 및 다이오드 어레이 검출기(획득 파장 214 및 254 nm)가 장착된 Agilent Technologies 1290 시리즈 분광계를 사용하였으며, MS는 포지티브 전기분무 모드(m/z: 70-1000)에 있었다. 2 μL 분취량을 40℃로 유지되는 Agilent Eclipse Plus RRHD C18, (1.8 μm, 3.0 × 50 mm) 컬럼에 주입하고, A: 물 중 0.05% 포름산(v/v), B: ACN 중 0.05% 포름산(v/v)으로 구성된 이동상을 사용하여 0.8 ml/분으로 용출하였다.
표 1
최종 화합물을 특성화하기 위해 NMR을 또한 사용하였다. NMR 스펙트럼은 5 mm BBFO 프로브가 있는 Bruker AVIII 400 Nanobay에서 수득하였다. 선택적으로, 실리카 박층 크로마토그래피(TLC) 플레이트 상에서 화합물 Rf 값을 측정하였다.
화합물 정제는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용(preparative) LCMS에 의해 수행하였다. LCMS 정제는 Waters 2489 UV/Vis 검출기와 함께 포지티브 및 네거티브 전기분무 모드(m/z: 150-800)에서 Waters 3100 질량 검출기를 사용하여 수행하였다. 아래 표 2에 설명된 구배에 따라 A(물 중 0.1%(v/v) 포름산) 및 B(아세토니트릴 중 0.1%(v/v) 포름산)로 구성된 이동상 시스템을 갖춘 XBridgeTM prep C18 5 μM OBD 19 × 100 mm 컬럼에서 20 mL/분의 유속으로 샘플을 용출하였다.
표 2
중간체의 합성
아래 반응식 1은 특정 실시예에 공통적인 여러 중간체의 합성을 설명하며, 개별 실시예의 제조의 설명에 자세히 기재된 바와 같이 반응식 1의 구성요소 중 하나 이상 대신에 적절하게 기능화된 빌딩 블록을 선택함으로써 다른 실시예를 제조하기 위해 채택될 수 있는 합성 접근법을 나타낸다.
반응식 1
단계 A. 중간체 I-1, 8-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온의 합성
0℃에서 디클로로메탄(60 mL) 중의 8-브로모이소퀴놀린(5.0 g, 24 mmol)의 용액에 m-CPBA(8.1 g, 36 mmol)를 5분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2S2O3를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 합한 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 조물질(crude) N-옥사이드 중간체를 노란색 고체로 얻었다.
N-옥사이드를 아세트산 무수물(45.6 mL, 483 mmol)에 용해시키고, 140℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 갈색 오일을 얻었으며 이를 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. 포화 수성 NaHCO3(20 mL, 365 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 2 M HCl을 pH 3이 될 때까지 적가한 후, 교반을 멈추고, 혼합물을 30분 동안 정치시켰다. 생성된 갈색 고체를 여과하여 수집하고, 메탄올에 용해시키고, 감압 하에 농축하여 8-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온(중간체 I-1, 5.4 g, 24 mmol, 99% 수율)을 갈색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.34분, m/z 223.9/225.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J=6.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.0 Hz, 1H).
단계 B. 중간체 I-2, 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드의 합성
디클로로메탄(25 mL) 중의 8-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온(중간체 I-1, 2.8 g, 13 mmol)의 용액에 Cs2CO3(10.2 g, 31 mmol) 및 2-클로로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(2.4 g, 14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 첨가하고 혼합물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상(normal phase) 크로마토그래피(25 g 컬럼, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(중간체 I-2, 1.1 g, 3 mmol, 24% 수율)를 주황색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.60분, m/z 363.0/364.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (t, J=6.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.97 (q, J=5.5 Hz, 2H).
단계 C, D. 중간체 I-3, 2-(8-아미노-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드의 합성
단계 C. 1,4-디옥산(30 mL) 중의 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(중간체 I-2, 1.4 g, 3.9 mmol), tert-부틸카바메이트(677 mg, 5.8 mmol) 및 Cs2CO3(2.5 g, 7.7 mmol)의 용액을 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(177 mg, 0.19 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(223 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피(25 g 컬럼, 석유 중 55 - 70% EtOAc)로 정제하여 카바메이트 중간체 tert-부틸 N-[1-옥소-2-[2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸]-8-이소퀴놀릴]카바메이트(1.5 g, 3.6 mmol, 94% 수율)를 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.86분, m/z 400.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.93 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 D. 아세토니트릴(20 mL) 및 디클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸 N-[1-옥소-2-[2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸]-8-이소퀴놀릴]카바메이트(1.6 g, 4 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 4 mL, 16 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 생성물을 SCX 카트리지(10 g, 메탄올로 세척한 다음 메탄올 중 7 M 암모니아로 세척)로 정제하였다. 염기성 분획을 감압 하에 농축하여 2-(8-아미노-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(중간체 I-3, 580 mg, 2 mmol, 48% 수율)를 갈색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 짧은 산성(short acidic)): 1.36분, m/z 300.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 4H), 6.60 - 6.56 (m, 2H), 6.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.96 (dq, J=6.3, 9.8 Hz, 2H).
단계 E. 중간체 I-4, 에틸 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세테이트의 합성
디클로로메탄(25 mL) 중의 8-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온(중간체 I-1, 2.5 g, 11 mmol)의 용액에 에틸 브로모아세테이트(2.5 mL, 22 mmol) 및 Cs2CO3(9.1 g, 28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피(25 g 컬럼, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 에틸 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세테이트(중간체 I-4, 2.6 g, 8.4 mmol, 76% 수율)를 주황색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 짧은 산성(short acidic)): 1.66분, m/z 310.0/311.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 6.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 F. 중간체 I-5, 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세트산의 합성
에틸 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세테이트(중간체 I-4, 5.5 g, 16 mmol)를 THF(30 mL) 및 메탄올(20 mL)에 현탁시키고, 물(10 mL) 중의 수산화리튬(561 mg, 23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 2 M HCl을 사용하여 수용액을 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, MeOH에 용해시키고, 감압 하에 농축하여 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세트산(중간체 I-5, 4.0 g, 14 mmol, 91% 수율)을 연한 갈색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 짧은 산성(short acidic)): 1.34분, m/z 283.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 7.75 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 6.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H).
단계 G. 중간체 I-2, 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드의 합성
디클로로메탄(25 mL) 및 DMF(5 mL) 중의 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세트산(중간체 I-5, 770 mg, 2.7 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.95 mL, 5.5 mmol) 및 트리플루오로에틸아민(0.33 mL, 4.1 mmol)의 용액에 HATU(1.56 g, 4.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피(40 g 컬럼, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(중간체 I-2, 503 mg, 1.4 mmol, 51% 수율)를 회백색 고체로 얻었다. 특성화는 단계 B를 참조하라.
단계 H, I. 중간체 I-6, 2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]아세트산의 합성
단계 H. 에틸 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세테이트(중간체 I-4, 940 mg, 2.4 mmol)를 톨루엔(12 mL)에 현탁시켰다. 1-메틸-1h-인다졸-5-아민(480 mg, 3.3 mmol) 및 Cs2CO3(1.5 g, 4.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기한 후 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(167 mg, 0.3 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(138 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응 바이알을 밀봉하고, 밤새 110℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피(25g 컬럼, 석유 중 20-90% EtOAc로 용출)로 정제하여 중간체 에틸 에스테르 에틸 2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]아세테이트(663 mg, 1.8 mmol, 73% 수율)를 갈색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 짧은 산성(short acidic)): 1.83분, m/z 377.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 7.99 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.0, 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 H. 에틸 2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]아세테이트(660 mg, 1.5 mmol)를 THF(5 mL) 및 메탄올(4 mL)에 용해시키고, 물(3 mL) 중의 수산화리튬(74 mg, 3.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하고 1M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 메탄올에 용해시켰다. 생성물을 감압 하에 농축하여 2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]아세트산(중간체 I-6, 482 mg, 1.4 mmol, 90 % 수율)을 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 짧은 산성(short acidic)): 1.60분, m/z 349.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 7.99 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J=2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.06 (s, 3H) (OH 피크는 보이지 않음).
표 2는 8-브로모이소퀴놀린을 적절한 빌딩 블록으로 대체하여 I-1, 8-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온과 유사한 방식으로 합성된 중간체를 설명한다.
표 2
표 3은 2-트리플루오로에틸아민을 적절한 빌딩 블록으로 대체하여 I-2, 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(단계 G, 반응식 1을 통해)와 유사한 방식으로 합성된 중간체를 설명한다.
표 3
표 4의 중간체는 반응식 1의 단계 C 및 D에 기술된 방법을 사용하여 표 3의 중간체로부터 제조될 수 있다.
표 4
표 5는 단계 H에서 1-메틸-1H-인다졸-5-아민을 적절한 빌딩 블록으로 대체하여 반응식 1의 I-4로부터 I-6과 유사한 방식으로 제조된 중간체를 설명한다.
표 5
메틸화 아닐린 인다졸의 합성
- 메틸화 인다졸 1(MI1)
반응식 2
단계 A. 디옥산(20 mL) 중의 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸(900 mg, 4.3 mmol), 메탄아민(THF 중 2 M, 795 mg, 25.6 mmol), Cs2CO3(2.8 g, 8.5 mmol) 및 t-Buxphos-Pd-G3(338 mg, 0.43 mmol)의 용액을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 정상 크로마토그래피(25 g 컬럼, 석유 중 10 내지 50% EtOAc)로 정제한 후 역상(reverse phase) 크로마토그래피(12 g 컬럼, 물 중 25% MeCN)로 정제하여 N,1-디메틸인다졸-5-아민을 노란색 고체(MI1, 67 mg, 0.42 mmol, 10% 수율)로 얻었다.
UPLCMS (방법 4): 0.550분, m/z, 162.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.1, 8.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.49 - 5.42 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.72 (d, J=5.2 Hz, 3H).
메틸화 인다졸 2(MI2)
반응식 3
단계 A. MeOH(15 mL) 중의 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-아민(1 g, 4.32 mmol), 나트륨 메톡사이드(2.34 g, 43 mmol) 및 포름알데히드(195 mg, 6.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaBH4(327 mg, 8.65 mmol)를 혼합물에 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(3 × 10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 N,3-디메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-아민(MI2, 0.42 g, 1.7 mmol, 40% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.
UPLCMS (방법 3): 3.35분, m/z, 246.3 [M+H].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.55 (dd, J=1.9, 10.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.97 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 3H).
메틸화 인다졸 3(MI3)
반응식 4
단계 A. 1,4-디옥산(7 mL) 중의 5-브로모-7-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(650 mg, 2.2 mmol), NH2-Boc(509 mg, 4.4 mmol), Cs2CO3(1.42 g, 4.4 mmol), Xantphos(403.0 mg, 0.44 mmol) 및 Pd2(dba)3(255 mg, 0.44 mmol)의 용액을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하고 진공에서 농축하여 tert-부틸 N-(7-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카바메이트(500 mg, 1.5 mmol, 69% 수율)를 갈색 고체로 얻었고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
UPLCMS (ES+, 방법 3): 4.37분, m/z 336.2 [M+H]+.
단계 B. THF(5 mL) 중의 tert-부틸 N-(7-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카바메이트(50 mg, 0.15 mmol) 및 LiAlH4(0.8 mL, 0.76 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. pH 11이 달성될 때까지 물(3 mL)을 첨가한 후 NaOH(10% 수성)를 첨가하였다. 혼합물을 물로 추가로 희석하고, DCM 및 유기물로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 7-플루오로-N-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(30 mg, 81%) 흰색 고체로 얻었다.
UPLCMS (ES+, 방법 3): 3.28분, m/z 250.0 [M+H]+.
실시예
.
실시예 1, 2-[8-(1H-인다졸-5-일아미노)-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드
반응식 5
단계 A. 2-(8-아미노-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(중간체 I-3, 50 mg, 0.17 mmol), 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘(52 mg, 0.18 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(8 mg, 0.01 mmol), tbubrettphos(8 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨(46 mg, 0.33 mmol) 및 아세트산(빙초산(glacial))(5 μL, 0.08 mmol)을 tert-부탄올(2 mL)에 용해시키고, 바이알을 밀봉하고 탈기시킨 후, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하고 감압하에 농축하고 정상 크로마토그래피(12 g 컬럼, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 THP-보호된 중간체 2-[1-옥소-8-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(61 mg, 0.12 mmol, 73% 수율)를 주황색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.85분, m/z 500.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.85 (dd, J=2.6, 9.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.99 (qd, J=5.5, 9.6 Hz, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H).
단계 B. 메탄올(1 mL) 및 아세토니트릴(1 mL) 중의 2-[1-옥소-8-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 0.3 mL, 1.2 mmol)을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 역상 크로마토그래피(4 g 컬럼, 물 중 10 내지 60% MeCN, 0.1% 포름산)로 정제하고 밤새 진공 건조하여 2-[8-(1H-인다졸-5-일아미노)-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(12 mg, 0.03 mmol, 24% 수율)를 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 3.54분, m/z 416.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.91 (t, J=6.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J=1.9, 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.98 (dq, J=6.6, 9.7 Hz, 2H).
단계 A의 5-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-b]피리딘을 적절한 빌딩 블록으로 대체하고 필요한 경우 I-3을 적절한 아닐린 중간체로 대체하여 실시예 1(반응식 5)과 동일한 절차에 따라 합성한 실시예를 표 6에 기재하였다.
표 6
실시예 3, 2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드
반응식 6
단계 A. 2-(8-아미노-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(중간체 I-3, 50 mg, 0.17 mmol), 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸(39 mg, 0.18 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(8 mg, 0.01 mmol), tbubrettphos(8 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨(46 mg, 0.33 mmol) 및 아세트산(빙초산)(5 μL, 0.08 mmol)을 tert-부탄올(2 mL)에 용해시키고, 바이알을 밀봉하고 탈기시킨 후, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 농축하고, 역상 크로마토그래피(12 g 컬럼, 물 중 35 내지 60% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)로 정제하고 밤새 진공 건조하여 2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(32 mg, 0.07 mmol, 44% 수율)를 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 3.88분, m/z 430.2 [M+H]+ (100%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.92 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.0, 8.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=0.9, 8.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=0.9, 7.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (q, J=5.4 Hz, 2H).
단계 A의 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸을 적절한 빌딩 블록으로 대체하고 필요한 경우 I-3을 I-9로 대체하여 실시예 3(반응식 6)과 동일한 절차에 따라 합성한 실시예를 표 7에 기재하였다.
표 7
실시예 52, 2-[8-[(7-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드
반응식 7
단계 A. 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(중간체 I-2, 50 mg, 0.14 mmol), Cs2CO3(90 mg, 0.28 mmol) 및 7-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(42 mg, 0.17 mmol)을 톨루엔(2 mL)에 용해시켰다. 바이알을 N2로 10분 동안 탈기시킨 후 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(8 mg, 0.01 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6.3 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고 혼합물을 110℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피(12 g 컬럼, 물 중 20 내지 70% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)로 정제하여 THP-보호된 중간체 2-[8-[(7-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(36 mg, 0.07 mmol, 49% 수율)를 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 2.07분, m/z 534.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.92 (t, J=6.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J=2.0, 10.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 2.03 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 2H).
단계 B. 아세토니트릴(1 mL) 및 메탄올(1 mL) 중의 2-[8-[(7-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(36 mg, 0.07 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 0.08 mL, 0.34 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 생성물을 역상 크로마토그래피(12 g 컬럼, 물 중 20 내지 60% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)로 정제하고 밤새 진공 건조하여 2-[8-[(7 -클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(7.5 mg, 0.02 mmol, 25% 수율)를 연한 갈색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 3.72분, m/z 450.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.92 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 6.88 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.55 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.98 (q, J=5.4 Hz, 2H).
단계 A의 7-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민을 적절한 빌딩 블록으로 대체하고 필요한 경우 I-2를 I-8로 대체하여 실시예 52(반응식 7)와 동일한 절차에 따라 합성한 실시예를 표 8에 기재하였다.
표 8
실시예 88, 2-[8-[메틸-(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드
반응식 8
단계 A. 톨루엔(2 mL) 중의 N,1-디메틸-1H-인다졸-5-아민(MI1, 67 mg, 0.42 mmol), 2-(8-브로모-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(중간체 I-2, 150 mg, 0.42 mmol), Pd2(dba)3(38 mg, 0.042 mmol), Xantphos(24 mg, 0.042 mmol) 및 Cs2CO3(243 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 N2 하에 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 역상 분취용 HPLC로 정제하여 2-[8-[메틸-(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(25 mg, 0.056 mmol, 14% 수율)를 흰색 고체로 얻었다.
LC-MS (방법 3): 3.650분, m/z, 444.3 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (t, J=6.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.1, 9.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.19 (s, 3H).
단계 A의 N,1-디메틸-1H-인다졸-5-아민을 적절한 아닐린 빌딩 블록으로 대체하여 실시예 88(반응식 8)과 동일한 절차에 따라 합성된 실시예를 표 9에 기재하였다.
표 9
실시예 9, N-이소부틸-2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]아세트아미드
반응식 9
단계 A. DMF(2 mL) 중의 2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]아세트산(중간체 I-6, 30 mg, 0.09 mmol), 이소부틸아민(0.01 mL, 0.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.03 mL, 0.17 mmol)의 용액에 HATU(49 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 합한 수성층을 EtOAc로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피(4 g 컬럼, 석유 중 70 내지 100% EtOAc)로 정제하여 N-이소부틸-2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]아세트아미드(10 mg, 0.025 mmol, 29% 수율)를 흰색 고체고 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 4.05분, m/z 404.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.16 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.94 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.7 Hz, 6H).
단계 A의 7-이소부틸아민을 적절한 아민 빌딩 블록으로 대체하거나 I-3을 I-13으로 대체하여 실시예 9(반응식 9)와 동일한 절차에 따라 합성된 실시예를 표 10에 기재하였다.
표 10
실시예 27, 2-[1-옥소-8-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일아미노)-2-이소퀴놀릴]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아세트아미드
반응식 10
단계 A. DMF(2 mL) 중의 2-[1-옥소-8-[(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노]-2-이소퀴놀릴]아세트산(중간체 I-12, 50 mg, 0.12 mmol), (S)-2-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판 염산염(20 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.05 mL, 0.3 mmol)의 용액에 HATU(68 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피(12 g 컬럼, 석유 중 10 내지 90% EtOAc)로 정제하여 2-[1-옥소-8-[(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노]-2-이소퀴놀릴]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아세트아미드(50 mg, 0.1 mmol, 82% 수율)를 갈색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.89분, m/z 515.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 6.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.02 (dd, J=2.2, 10.4 Hz, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 3H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.71 - 3.70 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 3H).
단계 B. 아세토니트릴(2 mL) 중의 2-[1-옥소-8-[(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)아미노]-2-이소퀴놀릴]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아세트아미드(50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 0.12 mL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 역상 크로마토그래피(12 g 컬럼, 물 중 20 내지 60% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)로 정제한 다음 진공 하에 밤새 건조하여 2-[1-옥소-8-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일아미노)-2-이소퀴놀릴]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]아세트아미드(22 mg, 0.05 mmol, 53% 수율)를 연한 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 3.70분, m/z 431.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.67 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 3H), 1.29 (d, J=7.0 Hz, 3H).
단계 A의 (S)-2-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판 염산염을 적절한 아민 빌딩 블록으로 대체하여 실시예 27(반응식 10)과 동일한 절차에 따라 합성된 실시예를 표 11에 기재하였다.
표 11
실시예 38, N-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]아세트아미드
반응식 11
단계 A. N2 하에서 THF(2 mL) 중의 N-(3-아세틸페닐)-2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]아세트아미드(30 mg, 0.06 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 브로모(메틸) 마그네슘(THF 중 1 M, 0.14 mL, 0.14 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1 mL MeOH를 첨가하여 반응을 켄칭한 다음, 실온으로 가온하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피(12 g 컬럼, 물 중 20 내지 60% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)로 정제한 후 밤새 진공 건조하여 N-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)페닐]-2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]아세트아미드(10 mg, 0.021 mmol, 32% 수율)를 회백색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 4.20분, m/z 482.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
단계 A의 N-(3-아세틸페닐)-2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]아세트아미드를 적절한 대응 케톤 또는 에스테르 예로 치환하여 실시예 38(반응식 11)과 동일한 절차에 따라 합성한 실시예를 표 12에 기재하였다.
표 12
실시예 47, 2-[6-플루오로-8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드.
반응식 12
단계 A. 0℃에서 디클로로메탄(25 mL) 중의 8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린(1.0 g, 4.4 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(1.53 g, 8.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 교반하여 천천히 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 Na2S2O3로 켄칭하고, 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 합한 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 중간체 N-옥사이드를 연한 주황색 고체로 얻었다.
N-옥사이드를 아세트산 무수물(20 mL, 212 mmol)에 용해시키고, 혼합물을 140℃로 가열하고 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 메탄올(20 mL)에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3(20 mL, 88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축하고, pH 6이 될 때까지 2 M HCl을 적가하여 중화하였다. 생성된 갈색 고체를 여과하여 수집한 다음, 메탄올에 용해하고 감압 하에 농축하여 8-브로모-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(963 mg, 4.0 mmol, 90% 수율)을 갈색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.62분, m/z 241.8/243.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 7.64 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.6, 9.4 Hz, 1H), 7.25 (app t, J=6.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=1.3, 7.1 Hz, 1H).
단계 B. 디클로로메탄(15 mL) 중의 8-브로모-6-플루오로-2H-이소퀴놀린-1-온(963 mg, 4.0 mmol)의 용액에 에틸 브로모아세테이트(0.9 mL, 8.0 mmol) 및 Cs2CO3(3.25 g, 10.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피(25 g 컬럼, 석유 중 10 내지 90% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-(8-브로모-6-플루오로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세테이트(1.1 g, 3.35 mmol, 84% 수율)를 주황색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.82분, m/z 328.0/329.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 6.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 C. 메탄올(4 mL) 중의 에틸 2-(8-브로모-6-플루오로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세테이트(500 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 물(4 mL) 중의 수산화리튬(109 mg, 4.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, pH 4가 될 때까지 2 M HCl을 적가하여 중화하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 메탄올에 용해시키고 감압 하에 농축하여 2-(8-브로모-6-플루오로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세트산(445 mg, 1.5 mmol, 97% 수율)을 연한 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.57분, m/z 299.9/301.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 7.72 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 6.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H).
단계 D. 디클로로메탄(10 mL) 중의 2-(8-브로모-6-플루오로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세트산(445 mg, 1.5 mmol), 트리플루오로에틸아민(220 mg, 2.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.5 mL, 3.0 mmol) 및 트리플루오로에틸아민(0.18 mL, 2.2 mmol)의 용액에 HATU(846 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 합한 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피(12 g 컬럼, 석유 중 10 내지 100% EtOAc)로 정제하여 2-(8-브로모-6-플루오로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(434 mg, 1.1 mmol, 77% 수율)를 연한 주황색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.73분, m/z 381.0/382.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 6.62 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.97 (dq, J=6.4, 9.8 Hz, 2H).
단계 E. 2-(8-브로모-6-플루오로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(50 mg, 0.12 mmol), 1-메틸-1h-인다졸-5-아민(21 mg, 0.14 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(5.4 mg, 0.01 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(6.7 mg, 0.01 mmol) 및 Cs2CO3(77 mg, 0.24 mmol)를 톨루엔(2 mL)에 용해시키고, 바이알을 밀봉하고 탈기시킨 후, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 정상 크로마토그래피(12 g 컬럼, 석유 중 10 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. 정제된 생성물을 이소프로판올로 분쇄(triturate)한 후 밤새 진공 하에 건조시켜 2-[6-플루오로-8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(30 mg, 0.067 mmol, 57% 수율)를 흰색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 4.32분, m/z 448.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.93 (t, J=6.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=1.7, 8.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=2.1, 9.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=2.1, 12.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (dq, J=6.4, 9.7 Hz, 2H).
하기 실시예(표 13)는 단계 A에서 8-브로모-6-플루오로이소퀴놀린을 단계 A에서 적절한 플루오르화 8-브로모이소퀴놀린 출발 물질로 대체하고/하거나 단계 D에서 트리플루오로에틸아민을 적절한 아민 빌딩 블록으로 또는 단계 E에서 1-메틸-1h-인다졸-5-아민을 적절한 아닐린 빌딩 블록으로 대체하여 실시예 47의 반응식 12에 기재된 경로에 따라 제조하였다.
표 13
실시예 51, 2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드
반응식 13
단계 A. DMF(5 mL) 중의 8-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온(중간체 I-1, 250 mg, 1.1 mmol)의 용액에 에틸 2-브로모프로피오네이트(0.2 mL, 1.7 mmol) 및 Cs2CO3(727 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피(25 g 컬럼, 석유 중 10 내지 90% EtOAc)로 정제하여 에틸 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)프로파노에이트(155 mg, 0.48 mmol, 43% 수율)를 노란색 오일로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.83분, m/z 324.0/325.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 6.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.21 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 1.58 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 B. 메탄올(3 mL) 중의 에틸 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)프로파노에이트(155 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 물(3 mL) 중의 수산화리튬(34 mg, 1.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, pH 4가 될 때까지 2 M HCl을 적가하여 중화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 메탄올에 용해시키고 감압 하에 농축하여 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)프로판산(145 mg, 0.48 mmol, 100% 수율)을 흰색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.56분, m/z 295.9/297.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 6.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.20 (q, J=7.3 Hz, 1H), 1.57 (d, J=7.4 Hz, 3H).
단계 C. DMF(3 mL) 중의 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)프로판산(145 mg, 0.48 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.17 mL, 0.98 mmol) 및 트리플루오로에틸아민(0.06 mL, 0.73 mmol)의 용액에 HATU(279 mg, 0.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 3회 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피(12 g 컬럼, 석유 중 10 내지 90% EtOAc)로 정제하여 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(149 mg, 0.39 mmol, 81% 수율)를 연한 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.71분, m/z 377.0/378.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=1.2, 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.45 (q, J=7.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 1.55 (d, J=7.3 Hz, 3H).
단계 D. 2-(8-브로모-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(50 mg, 0.13 mmol), 1-메틸-1h-인다졸-5-아민(21 mg, 0.15 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6.1 mg, 0.01 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(7.7 mg, 0.01 mmol) 및 Cs2CO3(86 mg, 0.27 mmol)을 톨루엔(2 mL)에 용해시키고, 바이알을 밀봉하고 탈기시키고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피(12 g 컬럼, 물 중 25 내지 65% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)로 정제한 후 밤새 진공 건조하여 2-[8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드(39 mg, 0.09 mmol, 66% 수율)를 흰색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 4.44분, m/z 444.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.89 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (dd, J=1.9, 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.49 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 1.58 (d, J=7.3 Hz, 3H).
하기 실시예(표 14)는 단계 A에서 에틸 2-브로모프로피오네이트를 적절한 친전자체 출발 물질로 대체하여 실시예 51의 반응식 13에 기재된 경로에 따라 제조하였다.
표 14
실시예 8, 2-[5-메틸-8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드
반응식 14
단계 A. DMF(10 mL) 중의 5-브로모-8-니트로-2H-이소퀴놀린-1-온(160 mg, 0.6 mmol)의 용액에 에틸 브로모아세테이트(0.13 mL, 1.2 mmol) 및 Cs2CO3(484 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피(25 g 컬럼, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 에틸 2-(5-브로모-8-니트로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세테이트(107 mg, 0.3 mmol, 51% 수율)를 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.68분, m/z 355.0/357.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 B. 메틸보론산(0.08 mL, 2.8 mmol), K2CO3(584 mg, 4.2 mmol) 및 에틸 2-(5-브로모-8-니트로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세테이트(500 mg, 1.4 mmol)를 1,4-디옥산(6 mL) 및 물(1 mL)에 용해시켰다. 용액을 탈기시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 복합체(115 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고 2 M HCl로 켄칭하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하고 감압 하에 농축시켰다. EtOAc와 물을 첨가하고, 층을 분리한 후, 유기층을 염수로 세척하였다. 합한 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피(25 g 컬럼, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 에틸 2-(5-메틸-8-니트로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세테이트(191 mg, 0.66 mmol, 47% 수율)를 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.59분, m/z 291.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 C. 메탄올(4 mL) 및 THF(2 mL) 중의 에틸 2-(5-메틸-8-니트로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세테이트(191 mg, 0.7 mmol)의 혼합물에 물(2 mL) 중의 수산화리튬(47 mg, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, pH 4가 될 때까지 2 M HCl을 적가하여 중화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 메탄올에 용해시키고 감압 하에 농축하여 2-(5-메틸-8-니트로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세트산(145 mg, 0.55 mmol, 84% 수율)을 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.37분, m/z 263.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).
단계 D. 디클로로메탄(8 mL) 중의 2-(5-메틸-8-니트로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)아세트산(145 mg, 0.55 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.2 mL, 1.1 mmol) 및 트리플루오로에틸아민(0.07 mL, 0.83 mmol)의 용액에 HATU(315 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피(25 g 컬럼, 디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)로 정제하여 2-(5-메틸-8-니트로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(190 mg, 0.55 mmol, 100% 수율)를 연한 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.55분, m/z 344.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.97 (dq, J=6.4, 9.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H).
단계 E. 메탄올(8 mL) 중의 2-(5-메틸-8-니트로-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(190 mg, 0.55 mmol)의 용액을 vac/N2의 3회 사이클로 퍼징하였다. 팔라듐(탄소 상의 10 중량%, 29 mg, 0.03 mmol)을 첨가하고 이어서 추가로 3회 vac/N2 사이클을 수행한 후, 혼합물을 H2 대기(3× H2/vac 사이클) 하에 놓고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세척하고, 감압 하에 농축하고, 먼저 메탄올로 용출한 다음 메탄올 중 7 M 암모니아로 용출하면서 SCX 컬럼에서 정제하였다. 염기성 층을 감압 하에 농축하여 2-(8-아미노-5-메틸-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(143 mg, 0.46 mmol, 82% 수율)를 갈색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 2): 1.47분, m/z 314.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03 (br s, 2H), 6.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
단계 F. 2-(8-아미노-5-메틸-1-옥소-2-이소퀴놀릴)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(40 mg, 0.13 mmol), tbubrettphos(6 mg, 0.01 mmol), K2CO3(35 mg, 0.26 mmol), 아세트산(빙초산)(5 μL, 0.06 mmol) 및 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸(30 mg, 0.14 mmol)을 tert-부탄올(2 mL)에 용해시켰다. 용액을 탈기시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척한 후, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피(12 g 컬럼, 물 중 20 내지 60% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)로 정제한 후 밤새 진공 건조하여 2-[5-메틸-8-[(1-메틸인다졸-5-일)아미노]-1-옥소-2-이소퀴놀릴]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(34 mg, 0.08 mmol, 60% 수율)를 연한 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 1): 4.07분, m/z 444.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.91 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (dq, J=6.4, 9.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 125, 1-메틸-5-[[1-옥소-2-[2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸]-8-이소퀴놀릴]아미노]인다졸-7-카르복스아미드
반응식 15
단계 A. 물(0.5 mL) 및 DMSO(0.5 mL) 중의 2-(8-((7-시아노-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드(실시예 119, 8 mg, 0.018 mol) 및 K2CO3(0.5 mg, 0.0035 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 1-메틸-5-[[1-옥소-2-[2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸]-8-이소퀴놀릴]아미노]인다졸-7-카르복스아미드(실시예 125, 2.3 mg, 0.005 mmol, 28% 수율)를 노란색 고체로 얻었다.
UPLC-MS (ES+, 방법 3): 3.35분, m/z 473.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.91 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 - 3.93 (m, 2H).
하기 실시예(표 15)는 단계 A에서 2-(8-((7-시아노-1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드를 적절한 시아노 출발 물질로 대체하여 실시예 125의 반응식 15에 기재된 경로에 따라 제조하였다.
표 15
DDR1
및
DDR2
생화학적 분석 방법
DDR1 및 DDR2에 결합하는 화합물의 능력을 LanthaScreen Eu Kinase 결합 아세이를 사용하여 정량화하였다. 재조합 인간 DDR1(2.5 nM; GST 태그를 함유하는 aa440-876) 및 DDR2(1.75 nM; GST 태그를 함유하는 aa427-855)를 384웰 플레이트에 다양한 농도의 화합물과 5 uL의 부피로 분석 완충액(50 mM HEPES pH 7.3, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 및 0.01% Tween)에 희석하였다. 실온에서 30분간 인큐베이션한 후, Eu-항 GST 항체(분석 완충액에서 1 nM로 희석) 2.5 uL와 Kinase Tracer 178(DDR1의 경우 5 nM, DDR2의 경우 10 nM로 분석 완충액에서 희석)을 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 60분간 인큐베이션한 후, BMG Labtech PHERAstar 플레이트 판독기에서 시간-분해(time-resolved) 형광을 측정하였다. DMSO(1%) 및 참조 화합물(1 μM)을 사용하여 각각 Max 및 Min 분석 신호를 생성하였다. IC50 값을 계산하기 위해 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 데이터를 분석하였으며, 각 화합물에 대해 최소 2번의 독립적인 반복 실험을 수행하였다.
생물학적 활성 값
하기 표는 DDR1 및 DDR2 키나제에 대한 상기 실시예의 pIC50 값을 나타낸 것이다(A: pIC50 > 8; B: 8 ≥ pIC50 > 7; C: 7 ≥ pIC50 > 6; D: pIC50 ≤ 6; ND: 결정되지 않음).
Claims (26)
- 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서
Z1 및 Z2는 각각 -CR8a- 및 -NR8b-로부터 선택되고, 여기서 Z1 및 Z2 중 하나는 -CR8a-이고 다른 하나는 -NR8b-이고; 여기서 Z1 및 Z2를 포함하는 고리는 피라졸이고;
X1은 CR7a 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 각 경우에(at each occurrence) 할로, 니트로, 시아노, NR9R10, OR11, SR9, SO2NR9R9, SO2R9, CO2R9, C(O)R9, CONR9R9, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C0-C4-알킬렌-R4a로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R4a는 C3-C8-사이클로알킬, 페닐, 5원, 6원, 9원 또는 10원 헤테로아릴 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고; 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되고;
또는 R3 및 R4는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 기 또는 5원 또는 9원 헤테로아릴 기를 형성하고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되고;
R5는 각 경우에 H, 할로 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R5 기 및 이들이 부착된 탄소 원자가 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R6은 H, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R7a는 H, 할로, 니트로, 시아노, NR9R10, OR11, SR9, SO2NR9R9, SO2R9, CO2R9, C(O)R9, CONR9R9, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8a는 H, 할로, 니트로, 시아노, NR9R10, OR11, SR9, SO2NR9R9, SO2R9, CO2R9, C(O)R9, CONR9R9, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 C0-C4-알킬렌-R8c로부터 독립적으로 선택되고;
R8b는 H, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C2-C4-알킬, OR11로 치환된 C2-C4-알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 C0-C4-알킬렌-R8c로부터 독립적으로 선택되고;
R8c는 C3-C6-사이클로알킬 및 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 기는 헤테로사이클로알킬 고리의 탄소 원자를 통해 C0-C4-알킬렌에 부착되고; 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고;
R9는 각 경우에 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 2개의 R9 기는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 0 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환된 C5-C8-헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
R10은 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 S(O)2-C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R9 및 R10은 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 0 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환된 C5-C8-헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
R11은 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 6원-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 그룹은 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되고;
R13은 각 경우에 =O, 할로, 니트로, 시아노, NR8R9, OR14, SR8, SO2NR8R8, CO2R8, C(O)R8, CONR8R8, C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C6-C10-아릴, 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 각 경우에 할로, 니트로, 시아노, NR8R9, OR10, SR8, SO2R8, SO2NR8R8, CO2R8, C(O)R8, CONR8R8, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, NR8R9로 치환된 C1-C4-알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;
n은 0, 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
여기서 상기 언급된 알킬, 알킬렌 또는 사이클로프로필 기 중 임의의 것은 화학적으로 가능한 경우, 할로, 옥소, 플루오로, 니트로, 시아노, NRaRb, ORa, SRa, CO2Ra, C(O)Ra, CONRaRa, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 각 경우에 각각 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Ra는 각 경우에 H, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 각 경우에 H, C1-C4-알킬, C(O)-C1-C4-알킬 및 S(O)2-C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서, Z1은 NR8b이고 Z2는 CH인, 화합물.
- 제1항에 있어서, Z1은 CR8a이고 Z2는 NH인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물.
- 제4항에 있어서, 단일 R1 기는 F이고 NR6에 대해 오르토 위치에 있는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 각 경우에 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CR7a인, 화합물.
- 제12항에 있어서, R7a는 H인, 화합물.
- 제12항에 있어서, R7a는 할로, 니트로, 시아노, OR11, CO2R9, CONR9R9, C1-C4-알킬, NR9R10으로 치환된 C1-C4-알킬, OR11로 치환된 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H이고 R4는 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 및 C0-C4-알킬렌-R4a로부터 선택되는 것인, 화합물.
- 제15항에 있어서, R4는 C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로부터 선택되는 것인, 화합물.
- 제15항에 있어서, R4는 C0-C4-알킬렌-R4a인, 화합물.
- 제16항에 있어서, R4는 R4a인, 화합물.
- 제16항 또는 제18항에 있어서, R4a는 C3-C8-사이클로알킬 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, R4a는 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 페닐 또는 헤테로아릴 기는 단일 R12 기 및/또는 1 내지 3개의 R14 기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 1 내지 4개의 R13 기로 임의로 치환된 모노사이클릭 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하는 것인, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, NR3R4는 화학식 을 가지고: 여기서
R4b는 각 경우에 H 및 F로부터 선택되며; 여기서 적어도 2개의 R4b 기는 F이고;
R3a는 H 및 C1-C4-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4c는 H, C1-C4-알킬 및 C4-C6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
R3a 및 R4c는 이들이 부착된 탄소 및 질소와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하는 것인, 화합물. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 신장 질환, 간 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 급성 및 만성 장기 이식 거부, 섬유성 질환 및 암으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2111740.3 | 2021-08-16 | ||
GBGB2111740.3A GB202111740D0 (en) | 2021-08-16 | 2021-08-16 | Fibrosis |
PCT/GB2022/052122 WO2023021278A1 (en) | 2021-08-16 | 2022-08-15 | Phenyl- and pyridopyrazole derivatives as inhibitors of ddr1 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20240049811A true KR20240049811A (ko) | 2024-04-17 |
Family
ID=77860037
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020247007104A KR20240049811A (ko) | 2021-08-16 | 2022-08-15 | Ddr1의 억제제로서 페닐- 및 피리도피라졸 유도체 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR20240049811A (ko) |
CN (1) | CN117813297A (ko) |
AU (1) | AU2022329187A1 (ko) |
CA (1) | CA3225347A1 (ko) |
GB (1) | GB202111740D0 (ko) |
IL (1) | IL310177A (ko) |
WO (1) | WO2023021278A1 (ko) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030114448A1 (en) * | 2001-05-31 | 2003-06-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
WO2012164103A2 (en) * | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Universität Zürich | Blockers of the nogo-a s1pr pathway for the treatment of diseases characterized by neuronal damage and lack of subsequent repair |
CN112239459B (zh) * | 2019-07-19 | 2021-11-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 稠环嘧啶氨基化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
-
2021
- 2021-08-16 GB GBGB2111740.3A patent/GB202111740D0/en not_active Ceased
-
2022
- 2022-08-15 AU AU2022329187A patent/AU2022329187A1/en active Pending
- 2022-08-15 IL IL310177A patent/IL310177A/en unknown
- 2022-08-15 CA CA3225347A patent/CA3225347A1/en active Pending
- 2022-08-15 CN CN202280056035.XA patent/CN117813297A/zh active Pending
- 2022-08-15 WO PCT/GB2022/052122 patent/WO2023021278A1/en active Application Filing
- 2022-08-15 KR KR1020247007104A patent/KR20240049811A/ko unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2022329187A1 (en) | 2024-02-22 |
IL310177A (en) | 2024-03-01 |
GB202111740D0 (en) | 2021-09-29 |
CA3225347A1 (en) | 2023-02-23 |
WO2023021278A1 (en) | 2023-02-23 |
CN117813297A (zh) | 2024-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10793562B2 (en) | N-pyridinyl acetamide derivatives as Wnt signalling pathway inhibitors | |
TW202140461A (zh) | Ras抑制劑及其使用方法 | |
JP6721521B2 (ja) | ブルトン型チロシンキナーゼのインヒビターとして有用なピラゾロピリミジン誘導体 | |
JP6781150B2 (ja) | 癌の治療に有用な縮合二環式(ヘテロ)芳香族化合物 | |
EP3743420B1 (en) | Heterocyclylamino-substituted triazoles as modulators of rho-associated protein kinase | |
WO2016051181A1 (en) | 4h-imidazo[1,5-a]indole derivatives and their use as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) and/or tryptophan 2,3-dioxygenase (td02) modulators | |
JP2017530183A (ja) | Wntシグナル伝達経路の阻害剤としてのn−ピリジニルアセトアミド誘導体 | |
WO2015140566A1 (en) | Pyrazolo-pyrimidines as inhibitors of btk | |
GB2548542A (en) | Compounds | |
KR20240049811A (ko) | Ddr1의 억제제로서 페닐- 및 피리도피라졸 유도체 | |
WO2024042316A1 (en) | Pyrido-pyrazoles as inhibitors of ddr's for the treatment of fibrotic disorders and cancer | |
WO2023079291A1 (en) | Ddr1 and ddr2 inhibitors for the treatement of cancer and fibrotic diseases | |
WO2023139379A1 (en) | Modulators of rho-associated protein kinase (rock) |