CN111620874B - 取代5,6-双杂环氨基化合物作为wnt信号通路抑制剂及其治疗应用 - Google Patents

取代5,6-双杂环氨基化合物作为wnt信号通路抑制剂及其治疗应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种取代5,6‑双杂环氨基结构的化合物，或药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。本发明的取代5,6‑双杂环氨基结构化合物具有WNT信号通路的抑制活性，可以用于WNT信号通路相关疾病的治疗。相关疾病包括但不限于：肿瘤、畸形综合症、骨或软骨疾病、糖尿病或其并发症、组织纤维化等。

Description

取代5,6-双杂环氨基化合物作为WNT信号通路抑制剂及其治 疗应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种具有WNT信号通路抑制活性的取代5,6-双杂环氨基化合物及其应用。
背景技术
WNT信号通路在胚胎发生和成体的稳态调节中都起着重要作用。Wnt基因家族负责编码一大类与Int1/Wnt1原癌基因及无翅果蝇(Wg，对应果蝇Wnt1)相关的分泌型WNT配体(Cadigen and Nusse.,(1997)Genes&Development 11：3286-3305)。多种Wnt-激发的通路协同调节关键的发育过程，以及成人组织的稳态及修复过程，不同疾病中均存在Wnt通路调节失调，例如癌症、畸形综合症、骨质疏松症、糖尿病视网膜病变以及肺纤维化(MacDonaldet al(2009)Dev.Cell 17：9-26；Williams and Insogna(2009)J.Bone Miner.Res.24：171-178；Polaskis(2007)Curr.Opin.Genet.Dev.17：45-51；Chen et al.,(2009)Am.J.Pathol.175：2676-2685)。WNT配体决定了WNT信号通路的活性。WNT蛋白合成的第一步是在内质网(ER)完成翻译，接着由ER固有的酶Porcupine(PORCN，一种膜结合的O-酰基转移酶(MBOAT))介导翻译后酰化(棕榈酰化)(Proffitt and Virshup.,(2012)J ofBiol.Chem.287：34167-34178)，WNT蛋白在1或2个高度保守位点上存在棕榈酰化(Zhai etal.,(2004)J.Biol.Chem.279：33220-33227；Takada et al.,(2006)Dev Cell 11：791-801)。WNT蛋白转运、分泌以及蛋白活性与WNT蛋白翻译后酰化紧密相关，而PORCN对于Wnt的翻译后酰化具有高选择性及精密调节作用(Proffitt and Virshup.,(2012)J ofBiol.Chem.287：34167-34178)，这一修饰过程是WNT蛋白分泌以及连接载体蛋白WLS所必须。除此之外，棕榈酰化对于WNT蛋白与细胞表面的Frizzled受体间的相互作用至关重要(Coombs et al.,(2010)J.Cell Sci 123：3357-3367；Herr and Basler(2012)Dev.Biol.361：392-402；Janda et al.,(2012)Dev.Biol.361：392-402)。
典型的WNT通路由WNT配体与细胞表面Frizzled受体结合而活化(Bhanot et al.,(1996)Nature 382：225-230)，继而激活胞浆蛋白Dishevelled(Boutros,et al.,(1999)Mech.Dev.83：27-37)以及LRP5/6的磷酸化，导致β-catenin在细胞核内的聚集并与TCF/LCF家族转录因子相互作用，促进特定基因的转录过程(Uthoff et al.,(2001)Mol.Carcinog.,31：56-62)。WNT通路非活化状态下，游离的胞浆β-catenin进入支架蛋白Axin、结肠腺瘤样息肉蛋白APC以及糖原合成激酶(GSK)-3β组成的复杂体系中。Axin、APC以及β-catenin被GSK-3β接连磷酸化，最终导致β-catenin进入泛素化途径，并被蛋白酶体降解(Uthoff et al.,(2001)Mol.Carcinog.,31：56-62；Matsuzawa et al.,(2001)Mol.Cell,7：915-926)。
众所周知，WNT信号通路对于多种类型的细胞的存活起到有利作用(Orford etal.,(1999)J.Cell Bio,146：855-868；Satoh et.al.,(2000)Nat.Genet,24：245-250；Ioannidis et al.,(2001)Nat.Immunol,2：691-697)。WNT通路活性的改变与肿瘤的发生发展紧密相关。例如，经典WNT通路高活性会导致细胞生长异常(Reya and Clevers,(2005)Nature 434：843-850)。另外，90％的结直肠癌有APC基因(其是WNT/β-catenin信号通路抑制剂)的缺失(Kinzler and Vogelstein,(1996)Cell 87：159-170)。再比如，WNT信号通路的活性异常与多种人体肿瘤相关，同时伴随C-Myc过度表达(Polakis et al.,(2000)GenesDev,14：1837-1851；Bienz et al.,(2000)Cell：311-320)。C-Myc现已证实为结直肠癌β-caternin/TCF通路中的一个翻译靶点(He et al.,(1998)Science,281：1509-1512；de LaCoste et al.,(1998)Proc Natl Acad Sci USA,95：8847-8851；Miller et al.,(1999)Oncogene,18：7860-7872；Uoi et al.,(2002)J.Cell Biol,157：429-440)。除此之外，WNT蛋白表达增强以及细胞外WNT蛋白功能抑制剂的缺失，可能会导致WNT依赖的肿瘤产生(Polaskis(2007)Curr.Opin.Genet.Dev.17：45-51)。近期研究发现，WNT信号通路在肿瘤干细胞中发挥作用(Takahashi-Yanaga and Kahn,(2010)Clin.Cancer Res 16：3153-62)，并与干细胞自我更新相关(Kretzachmar and Clevers,(2017)Dev.Biol.428：273-282；Prieur et al.,(2017)Clin.Cancer Res.23：5267-5280)。
应用基因或化学方法，阻断多种肿瘤中的WNT信号通路，能够使异常的细胞生长停滞(Herbst and Kolligs,(2007)Methods Mol.Biol 361：63-91)。此外，抑制此信号通路可能直接影响支持肿瘤细胞生长和转移的细胞，其中肿瘤转移被认为是肿瘤细胞对传统化疗药耐药的重要因素。异常的WNT信号通路还与多种紊乱相关，包括但不限于骨和软骨疾病，例如骨质疏松症、骨关节炎、肥胖相关的II型糖尿病等(Hoeppner,(2009)ExpertOpin.Ther.Targets 13：485-96；Ouchi et al.,(2010)Science 329：454-457；Blom etal.,(2010)Curr.Drug Targets 11：620-629)。因此，调节WNT信号通路的物质或方法，具有潜在的治疗、预防以及改善WNT通路相关疾病的疗效。
发明内容
本发明提供了一种结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体，
Figure BDA0001981957650000031
其中：
R1，R2分别代表H，D，F，Cl，Br，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3亚烷基羟基，或者R1和R2连接形成一个包含0-1个杂原子的取代的或未取代的3-6元饱和环，其中所述杂原子选自O，S或N之一；
R3，R4可在所在环的任意取代位置，R3，R4独立代表H，D，F，Cl，Br，I，NH2，NO2，CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，取代或非取代的C3-C7环烷基，OR5，COR5，CONR5R6，NR5R6，NR5COR6，NR5CONHR6，NHSO2R5，SO2NHR5，SO2(C1-C6烷基)，取代或非取代的C3-C7杂环烷基；
A代表下面的6元芳基或杂芳基，
Figure BDA0001981957650000032
Figure BDA0001981957650000033
等，
R3，R4可在所在环的任意取代位置，定义与上述相同；
R8可选自H，D，C1-C6烷基；
R5，R6可独立代表H，D，C1-C6烷基，C2-C4亚烷基羟基，C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，氨基C1-C6烷基，或取代的氨基C1-C6烷基，或R5和R6与所连接的基团可连接形成包含1-2个杂原子的取代或未取代的3-6元饱和杂环烷基，其中，所述杂原子进一步选自O，S或N原子；
X1，Y1，Z1，X2，Y2，Z2，Z3可独立代表C或N，其中，X2，Y2至少有一个是N，Z2，Z3至少有一个是N；
R7可在所在环的任意取代位置，代表5或6-元取代或非取代含1或2个N的杂环烷基，所述杂环烷基包括下面的例子，但不限于：
Figure BDA0001981957650000041
所述“取代的”表示所述基团进一步被F，Cl，Br，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6亚烷基羟基所取代；
所述“杂环烷基”为含1个或多个，独立的选自O，S或N的杂原子的杂环烷基，以C原子与其它基团相连接。
一个优选实例，所述式I化合物具有结构式Ia的结构：
Figure BDA0001981957650000042
或，具有结构式Ib的结构：
Figure BDA0001981957650000043
或，具有结构式Ic的结构：
Figure BDA0001981957650000051
或，具有结构式Id的结构：
Figure BDA0001981957650000052
其中：R1，R2，R3，R4，R7，X1，Y1，Z1的定义如前所述。
进一步优选，所述式I化合物具有结构式Ia、Ib、Ic或Id的结构，其中，R1，R2分别代表H，D，F，Cl，Br，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3亚烷基羟基；
A选自如下结构：
Figure BDA0001981957650000053
R3，R4可在所在环的任意取代位置，R3，R4独立代表H，D，F，Cl，Br，I，NH2，NO2，CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基；
R8可选自H，C1-C6烷基；
X1，Y1，Z1可独立代表C或N；
R7选自如下取代基团：
Figure BDA0001981957650000054
进一步，本发明保护式Ia化合物
Figure BDA0001981957650000061
其中，R1，R2分别代表H，D，F，Cl，Br，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3亚烷基羟基；A为
Figure BDA0001981957650000062
R3，R4独立地代表H，C1-C3烷基，可在所在环上任意位置取代；X1，Y1或Z1为C或N；
R7为
Figure BDA0001981957650000063
本发明进一步优选，保护如下具体结构的式I化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，立体异构体：
Figure BDA0001981957650000064
Figure BDA0001981957650000071
Figure BDA0001981957650000081
Figure BDA0001981957650000091
Figure BDA0001981957650000101
Figure BDA0001981957650000111
Figure BDA0001981957650000121
Figure BDA0001981957650000131
最优选，本发明保护如下化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，立体异构体；4-(3-((3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)哌嗪-2-酮(化合物1)，
1-甲基-4-(3-((3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)哌嗪-2-酮(化合物2)，
4-(3-((3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)-1-乙酰基哌嗪(化合物3)，
4-(3-(((2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)哌嗪-2-酮(化合物4)，
4-(3-(((2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(化合物5)，
4-(3-(((2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)-1-乙酰基哌嗪(化合物6)，
N-((2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-胺(化合物7)。
进一步，保护结构式I，优选结构式Ia、结构式Ib、结构式Ic和结构式Id化合物或上述具体化合物，其中至少一个原子被其相应的同位素元素替换，所述同位素选自2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F或36Cl。
本发明进一步保护式I化合物的制备方法，包括，有机醛类化合物IIa及其衍生物与有机胺化合物IIIb或IIIb’反应得到式I’结构的化合物，所述制备路线包括合成路线1和合成路线2，
Figure BDA0001981957650000141
合成路线1
或，
Figure BDA0001981957650000142
合成路线2
根据需要，进一步增加R1或R2的取代基团，得到式I化合物；
其中B选自-OH，卤素；取代基团A，X1，Y1，Z1，X2，Y2，Z2，Z3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7定义参照上述定义。
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体具有WNT信号通路的抑制活性，可以用于WNT信号通路相关疾病的治疗。
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体在制备治疗WNT信号通路相关疾病的药物中的用途。
所述WNT信号通路相关疾病包括但不限于：肿瘤、畸形综合症、骨或软骨疾病、糖尿病或其并发症、组织纤维化等。
所述骨或软骨疾病包括但不限于：骨质疏松症、骨关节炎、骨软骨病。
所述糖尿病或其并发症包括但不限于：II型糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性脑血管病。
所述肿瘤包括但不限于：实体瘤或非实体瘤。所述实体瘤包括但不限限于：结肠直肠癌、结肠癌、胃癌、食道癌、肉瘤、Ewing肉瘤、Wilm肿瘤、基底细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌、子宫内膜癌、间皮瘤、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、髓母细胞瘤、肝母细胞瘤、胃肠类癌、卵巢癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌、肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、胶质瘤。所述非实体瘤包括但不限于：白血病，例如慢性粒细胞性白血病；淋巴瘤。
组织纤维化可发生于多种器官，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退。其包括但不限于：肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、骨髓纤维化等。
本发明提供一种药物组合物，其特征在于包括式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。
所述药物组合物可以用于治疗WNT信号通路相关疾病。所述WNT信号通路相关疾病的定义如前文所述。
所述药物组合物进一步含有药学上可接受的载体。
所述药学上可接受的载体是制药领域中常用或已知的各种辅料，包括但不限于：稀释剂、粘合剂、抗氧化剂、pH调节剂、防腐剂、润滑剂、崩解剂等。
所述稀释剂例如：乳糖、淀粉、纤维素衍生物、无机钙盐、山梨醇等。所述粘合剂例如：淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等。所述抗氧化剂例如：维生素E、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、丁羟基茴香醚等。所述pH调节剂例如：盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、酒石酸、Tris、乙酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等。所述防腐剂例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、间甲酚、苯扎氯铵等。所述润滑剂例如：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。所述崩解剂例如：淀粉、甲基纤维素、黄原胶、交联羧甲基纤维素钠等。
所述药物组合物中含有式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的量为0.1-1000mg，优选1-500mg，更优选为5-100mg。
所述药物组合物中式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体占药物组合物的质量百分比为10％-90％，优选为20％-80％，更优选为30％-70％。
所述药物组合物的剂型可以是口服剂的形式，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、悬浮剂、糖浆剂等；也可以是注射给药的剂型，例如注射液、粉针剂等，通过静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内的途径注射给药。所有使用的剂型形式都是药学领域普通技术人员所熟知的。
所述药物组合物的施用途径包括但不限于：口服的；含服的；舌下的；透皮的；经黏膜的；鼻内的；眼用的；肺的；直肠的；阴道的；肠胃外的，例如，通过注射，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的、心内的、鞘内的、脊柱内的、囊内的、囊下的、眼眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网膜下的和胸骨内的；通过植入储库或储液器。
式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的施用剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重，联用药物的种类，治疗频率，给药途径等。药物可以单一日剂量施用，每天给药一次、每两天给药一次、每三天给药一次、每四天给药一次，或者总日剂量以每天两次、三次或四次的分开剂量施用。剂量可以施用一次或多次，施药时间可以单日至几个月或更长时间。式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的用药量为0.01-1000mg/kg/天，优选为0.1-100mg/kg/天，例如为0.5mg/kg/天，1mg/kg/天、2mg/kg/天、5mg/kg/天等等。
所述药物组合物可以和其他的治疗WNT信号通路相关疾病的药物或治疗手段联合应用。
所述药物组合物可以进一步含有第二种治疗剂，所述第二种治疗剂是其他的治疗WNT信号通路相关疾病的药物。
本发明提供一种治疗WNT信号通路相关疾病的方法，其特征在于，对有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体。
所述式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的施用途径包括但不限于：口服的；含服的；舌下的；透皮的；经黏膜的；鼻内的；眼用的；肺的；直肠的；阴道的；肠胃外的，例如，通过注射，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的、心内的、鞘内的、脊柱内的、囊内的、囊下的、眼眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网膜下的和胸骨内的；通过植入储库或储液器。
式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的施用剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重，联用药物的种类，治疗频率，给药途径等。药物可以单一日剂量施用，每天给药一次、每两天给药一次、每三天给药一次、每四天给药一次，或者总日剂量以每天两次、三次或四次的分开剂量施用。剂量可以施用一次或多次，施药时间可以单日至几个月或更长时间。式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或立体异构体的用药量为0.01-1000mg/kg/天，优选为0.1-100mg/kg/天，例如为0.5mg/kg/天，1mg/kg/天、2mg/kg/天、5mg/kg/天等等。
所述方法进一步包括，对有需要的患者给予其他的治疗WNT信号通路相关疾病的药物，或者联合使用其他的治疗手段。
其他的治疗WNT信号通路相关疾病的药物包括但不限于：破坏DNA结构和功能的药物、核苷酸合成酶抑制剂、DNA多聚酶抑制剂、二氢叶酸还原酶抑制剂、核苷酸还原酶抑制剂、抑制RNA合成的药物，拓扑异构酶抑制剂、微管蛋白抑制剂、影响激素平衡的药物、酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、免疫调节剂等。
所述破坏DNA结构和功能的药物包括但不限于：氮芥、环磷酰胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂。
所述核苷酸合成酶抑制剂包括但不限于：5-氟尿嘧啶、卡培他滨、雷替曲塞、6-巯嘌呤。
所述DNA多聚酶抑制剂包括但不限于：阿糖胞苷、吉西他滨。
所述二氢叶酸还原酶抑制剂包括但不限于：氨甲喋呤、培美曲塞。
所述核苷酸还原酶抑制剂包括但不限于：羟基脲。
所述抑制RNA合成的药物包括但不限于：阿霉素、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星。
所述拓扑异构酶抑制剂包括但不限于：羟喜树碱、伊立替康、拓扑替康。
所述微管蛋白抑制剂包括但不限于：长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇。
所述影响激素平衡的药物包括但不限于：托瑞米芬、依西美坦、来曲唑、比卡鲁胺、恩杂鲁胺、甲羟孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、戈舍瑞林、亮丙瑞林。
所述酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于：伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、拉帕替尼、阿帕替尼。
所述表皮生长因子受体抑制剂包括但不限于：曲妥珠单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗、帕妥珠单抗。
所述血管内皮生长因子受体抑制剂包括但不限于：贝伐单抗、雷莫芦单抗。
所述免疫调节剂包括但不限于：利妥昔单抗、派姆单抗、伊匹单抗。
所述其他治疗手段包括但不限于：放疗、手术切除。
本发明的化合物作为WNT信号通路的抑制活性是通过使用荧光素酶报告基因系统检测确定的，所述方法如下文实施例中所描述的。本发明的化合物采用所述方法检测的活性IC50值≤1μM。本发明的优选化合物的IC50值≤0.8μM。本发明的进一步优选的化合物的IC50值≤0.1μM。
具体实施方式
实施例中使用的化学试剂均为市售化合物，其中：
BrCN：溴氰
DCM：二氯甲烷
Et：乙基，Ac：乙酰基；如EtOAc为乙酸乙酯或醋酸乙酯，ETOH为乙醇。
EA：乙酸乙酯
DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺
THF：四氢呋喃
Pyridine：吡啶
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯
LCMS：液质联用，液相色谱质谱联用仪
ESIMS：电喷雾质谱
中间体合成实施例
中间体化合物I-1的制备
Figure BDA0001981957650000181
4,6-二氯嘧啶(50g,0.336摩尔)溶解在500ml异丙醇。随后慢慢滴加水合肼(50.4克,3eq)。反应混合物室温搅拌5小时。LCMS显示没有起始反应原料存在后，在反应混合物加入400ml冷水，过滤。固体用冷水冲洗，干燥，得到47.5克氯代嘧啶肼的白色固体(产量96％)。
用上述氯代嘧啶肼(500mg)和BrCN(476毫克)依据文献(Bioorganic Med Chem,2009,17,4230-4240)所述方法进行反应，制备得到385毫克I-1化合物。
中间体化合物I-3的制备
Figure BDA0001981957650000191
在氩气保护下，I-2(293.5毫克,1.17毫摩尔)，I-1(198.4毫克,1.17毫摩尔)与5ml无水DCM的混合物冷却到0℃。在0℃下慢慢滴加TiCl4(333mg,1.75mmol)后，在室温下搅拌30分钟，然后降温到0℃，在0℃下慢慢滴加NaBH(Ac)3(371毫克,1.75毫摩尔)。反应混合物在0℃搅拌30min，然后室温搅拌一小时。处理后，用硅胶柱纯化得到450毫克中间体I-3化合物(产量52.3％)。
实施例1：4-(3-((3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)哌嗪-2-酮(化合物1)的制备
Figure BDA0001981957650000192
在2ml异丙醇密封管中依次加入I-3(70毫克,0.19毫摩尔)，哌嗪-2-酮(0.35毫摩尔,1.8eq)，DIPEA(25毫克,0.19毫摩尔)，油浴加热120℃，加热反应4h。滴加加入3滴水后再加热120℃，反应2小时。用LCMS检测反应完成。硅胶柱提纯得到12毫克纯产品(纯度95％)。ESIMS发现:m/z 429.2(M+1)。
实施例2：1-甲基-4-(3-((3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)哌嗪-2-酮(化合物2)的制备
Figure BDA0001981957650000201
化合物2的合成方法与化合物1合成方法类似。ESIMS发现:m/z443.4(M+1)。
实施例3：4-(3-((3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)-1-乙酰基哌嗪(化合物3)的制备
Figure BDA0001981957650000202
化合物3的合成和化合物1合成方法类似。ESIMS发现:m/z 457.2(M+1)。
中间体化合物I-4的制备
Figure BDA0001981957650000203
I-4的合成和I-3类似。产量180mg(20.5％)为黄色固体。
实施例4:4-(3-(((2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)哌嗪-2-酮(化合物4)的制备
Figure BDA0001981957650000204
化合物4的合成和化合物1类似。ESIMS发现:m/z 430.2(M+1)。
实施例5：4-(3-(((2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(化合物5)的制备。
Figure BDA0001981957650000211
化合物5的合成和化合物1类似。ESIMS发现:m/z 444.4(M+1)。
实施例6：4-(3-(((2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)-1-乙酰基哌嗪(化合物6)的制备。
Figure BDA0001981957650000212
化合物6的合成和化合物1类似。ESIMS发现:m/z 458.49(M+1)。
实施例7：N-((2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-胺(化合物7)的制备。
Figure BDA0001981957650000221
在50ml二氧六环和10毫升水中，加入4,6-二氯嘧啶(3.0g,20.2毫摩尔)，2-甲基吡啶-4-硼酸(2.3g,16.8毫摩尔)，K2CO3(7g,50.4毫摩尔)，氩气鼓泡15分钟后，加入钯催化剂(970mg,0.84毫摩尔)，混合物加热回流3小时。冷却到室温，添加10毫升水。用乙酸乙酯(40mlx3)提取混合物。合并有机相用盐水冲洗，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，用硅胶柱纯化得到1.2克(产量34％)红色油状产物中间体化合物I-5。
上述获得的I-5(1.2克,5.8毫摩尔)溶解在20毫升异丙醇。室温下加入水合肼(900毫克,18毫摩尔)。该混合物在室温中搅拌2小时，蒸发掉溶剂，得到1.6克粗中间体化合物，为I-6的黄色固体，直接用于下一步。
I-6(0.7克,2.6毫摩尔)和BrCN(0.7克,5.2毫摩尔)的混合物溶解在100毫升甲醇中，室温下搅拌过夜。加入碳酸钠溶液。在室温搅拌2小时后，用DCM(30ml×3)提取混合物。合并后的有机相，用盐水冲洗，经过硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后硅胶柱纯化得到褐色固体I-7(170毫克,产量28％)。
氩气保护下，在5毫升干燥的DCM中混合I-7(80毫克,0.35毫摩尔)和醛(89毫克,0.42毫摩尔)。混合物冷却到0℃，慢慢滴加TiCl4(132mg,0.7毫摩尔)。反应混合物搅拌过夜，然后降温到0℃，在0℃下慢慢滴加NaBH(Ac)3(112毫克,0.53毫摩尔)。反应混合物在0℃搅拌30min，然后室温搅拌一小时。处理后，用硅胶柱提纯得到25毫克(产量17％)化合物7。ESIMS发现:m/z 423.1(M+1)。
生物学活性试验
WNT通路活性研究为证实本发明化合物对WNT通路活性是否有抑制作用，选择荧光素酶报告基因系统完成检测。以下实验采用L-Wnt3a细胞和HEK293/STF细胞共培养，其中L-Wnt3a细胞是WNT蛋白生成细胞，HEK293/STF细胞为WNT蛋白响应细胞。
经典的WNT信号通路需要β-catenin入核，进而与转录因子TCF/LEF结合形成复合物，共同起始下游调控基因的转录。HEK293/STF细胞株携带SuperTopflash(STF)报告基因(在报告基因中7个LEF/TCF串联DNA结合位点驱动萤火虫荧光素酶表达)，能够在Wnt/Norrin信号诱导下表达荧光素酶，因此可以通过检测荧光素酶表达水平方便地检测Wnt/Norrin-β-catenin信号通路的活化程度。
材料和方法：
依据用户手册，人胚胎肾脏293细胞(HEK293)(美国培养收集,ATCC,Mansassas,VA)，共转染STF-reporter 5-8xTCF/Lef-luc plus pcDNA3.1-Neo(Invitrogen,Carlsbad,CA)以及FuGENE6(Roche Diagnostics,Indianapolis,IL)。HEK293/STF细胞系于加有10％FBS(Hyclone)、50unit/ml青霉素、50ug/ml链霉素(Invitrogen,Carlsbad,CA)的Dulbecco’s modified Eagle’s完全培养基(DMEM)(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)中，在37摄氏度，5％CO2下，经G418筛选，获得稳定细胞系。为验证WNT信号通路的作用，HEK293/STF稳定细胞系与L-Wnt3a细胞(
Figure BDA0001981957650000231
CRL-2647TM)以1：1比例混合，在37摄氏度，5％CO2条件下，于96孔板中共培养(20K+20K)过夜。化合物用DMEM培养基稀释成不同浓度，与新鲜培养基一同以100ul/孔更换培养过夜的培养基，细胞在化合物处理下培养24小时。按50ul/孔从细胞培养板中取出培养基，加入50ul/孔的Bright-Glo试剂(Bright-Glo荧光素酶检测试剂盒，Promega，Madison，WI)，混匀60秒并常温避光孵育10分钟。在Envision上读板，剂量反应的IC50值由GraphPad Prism 6软件计算获得。
测试化合物以及它们的IC50值，结果如下表所示。
化合物 IC50(nM)
2 710.2
3 41.42
根据所示结果，共培养L-Wnt3a细胞诱导的STF报告基因活性会被化合物所抑制，这一现象不出现在单独培养的HEK293/STF细胞中，提示所述化合物具有抑制WNT信号通路的活性，且抑制作用发生在L-Wnt3a和受体作用的上游。
抑制作用与细胞死亡无关：
为证实STF报告分子的抑制作用并非源于细胞死亡，化合物使用CellTiter-Glo(CTG)(Promega,Madison,WI)进行测试。CTG实验采用HEK293/STF细胞与L-Wnt 3a细胞共培养，培养方法如上所述。实验中，直接加入50ul/孔CTG试剂，混匀60秒并常温避光孵育10分钟。用Envision读板。STSP(星形孢菌素，staurosporine)作为本实验参照化合物使用。实验使用Evision读板系统监测，重复样本的值用均数±标准误表示。剂量反应的IC50值由GraphPad Prism 6计算获得。结果显示，化合物浓度在10-11～10-6mol/L逐渐上升过程中，STSP处理的细胞存活率由100％逐渐降至60％，而测试的本发明化合物处理的细胞存活率能够保持在90％～110％之间，说明测试的本发明化合物对WNT信号通路的抑制作用与细胞死亡无关。

Claims (12)

1.一种具有下列结构式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003857150640000011
其中，R1，R2分别代表H，D，F，Cl，Br，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3亚烷基羟基；
A选自如下结构：
Figure FDA0003857150640000012
R3，R4在所在环的任意取代位置，R3，R4独立代表H，D，F，Cl，Br，I，NH2，NO2，CN，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，OR5；R5代表H，D，C1-C6烷基，C2-C4亚烷基羟基，C3-C7环烷基；
X1，Y1，Z1独立代表C或N；
R7选自如下取代基团：
Figure FDA0003857150640000013
所述“取代的”表示所述基团进一步被F，Cl，Br，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C1-C6亚烷基羟基所取代。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003857150640000014
其中：R1，R2分别代表H，D，F，Cl，Br，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3亚烷基羟基；
A为
Figure FDA0003857150640000021
R3，R4独立地代表H，C1-C3烷基，可在所在环上任意位置取代；
X1，Y1或Z1为C或N；
R7为
Figure FDA0003857150640000022
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure FDA0003857150640000023
Figure FDA0003857150640000031
Figure FDA0003857150640000041
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
4-(3-((3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)哌嗪-2-酮，
1-甲基-4-(3-((3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)哌嗪-2-酮，
4-(3-((3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苄基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)-1-乙酰基哌嗪，
4-(3-(((2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)哌嗪-2-酮，
4-(3-(((2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)-1-甲基哌嗪-2-酮，
4-(3-(((2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-7-基)-1-乙酰基哌嗪，
N-((2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)甲基)-7-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-3-胺。
5.一种权利要求1-4任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：有机醛类化合物IIa及其衍生物与有机胺化合物IIIb或IIIb’反应得到式I’结构的化合物，所述制备路线包括合成路线1或合成路线2，
Figure FDA0003857150640000051
Figure FDA0003857150640000061
其中，X2，Y2，Z3独立地为N；Z2为C；根据需要，进一步增加R1或R2的取代基团，得到式Ia的化合物；
其中B选自-OH，卤素。
6.权利要求1-4任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗WNT信号通路相关疾病的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中，所述WNT信号通路相关疾病选自：肿瘤、畸形综合症、骨或软骨疾病、糖尿病或其并发症、组织纤维化。
8.如权利要求7所述的用途，所述骨或软骨疾病选自：骨质疏松症、骨关节炎、骨软骨病；所述糖尿病或其并发症选自：II型糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病、糖尿病性脑血管病；所述肿瘤选自：实体瘤或非实体瘤；所述实体瘤选自：结肠直肠癌、胃癌、食道癌、骨肉瘤、乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌、子宫内膜癌、间皮瘤、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、髓母细胞瘤、肝母细胞瘤、卵巢癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌、肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、胶质瘤；所述非实体瘤选自：白血病，淋巴瘤；组织纤维化选自：肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、骨髓纤维化。
9.如权利要求8所述的用途，所述结肠直肠癌选自结肠癌。
10.如权利要求8所述的用途，所述白血病选自慢性粒细胞性白血病。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步含有药学上可接受的载体。
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