KR20210139279A - 퀴나졸리논 화합물 - Google Patents

퀴나졸리논 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20210139279A
KR20210139279A KR1020217030721A KR20217030721A KR20210139279A KR 20210139279 A KR20210139279 A KR 20210139279A KR 1020217030721 A KR1020217030721 A KR 1020217030721A KR 20217030721 A KR20217030721 A KR 20217030721A KR 20210139279 A KR20210139279 A KR 20210139279A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
hydrogen
alkyl
alkoxy
cycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020217030721A
Other languages
English (en)
Inventor
빙웨이 루
Original Assignee
셀리퓨트, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀리퓨트, 인코포레이티드 filed Critical 셀리퓨트, 인코포레이티드
Publication of KR20210139279A publication Critical patent/KR20210139279A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Abstract

신규 퀴나졸리논 화합물 뿐만 아니라 퀴나졸리논을 함유하는 약학적 조성물 미토콘트리아 기능 장애와 연관된 질병 및 병태의 치료를 위한 방법이 개시된다.

Description

퀴나졸리논 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
[0001] 본 출원은 2019년 2월 27일 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/811,471에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
[0002] 미토콘드리아 기능 장애는 여러가지 방법으로 세포 기능에 영향을 줄 수 있다. 첫째로, 세포 발전소로서, 미토콘드리아는 ATP의 주요 공급원을 제공한다. 미토콘드리아 기능 장애는 세포 에너지 결핍 및 세포 활력 유지 장애를 초래할 것이다. 둘째, 미토콘드리아는 산화적 인산화에 관여하는 전자 수송 사슬을 관리한다. 이 과정은 기저 조건 하에서 일부 시그널링 기능을 제공할 수 있는 활성 산소 종(ROS)을 생성하지만, 결함이 있는 미토콘드리아는 전자 이동 과정에서 비효율적이며, 증가된 ROS 생성을 발생시켜 다양한 거대 분자(단백질, 핵산, 지질 등)에 대한 손상을 초래할 수 있다. 이러한 산화적 손상은 질병, 특히 연령 관련 질병과 광범위하게 관련되어 있다. 셋째, 미토콘드리아는 세포 칼슘 항상성을 유지하는데 중요한 세포 소기관이다. 이들은 세포내 저장소, 특히 ER에서 방출된 칼슘 또는 여기(excitation)로 인한 칼슘을 취한다. 기능 장애 미토콘드리아는 세포 칼슘 항상성을 변경하고, 여러 질병 상태와 관련된 ER 스트레스와 같은 상태를 유발할 수 있다). 또한, 미토콘드리아 칼슘은 TCA 주기 및 전자 수송 사슬에서 특정 효소의 활성에 필수적이다. 따라서, 변경된 미토콘드리아 칼슘 항상성은 미토콘드리아 에너지 부족을 초래할 수 있다. 마지막으로, 세포 라이프 및 세포 사멸의 문지기로서, 미토콘드리아는 아폽토시스 및 괴사 세포 사멸을 모두 조절한다. 따라서 가장 극단적으로, 이러한 경로를 수반하는 교란은 시기 부적절하게 세포 사멸을 유발하고 변성 질환을 유발할 수 있다. 반대로, 적절한 세포 사멸의 부족은 종종 변경된 미토콘드리아 대사를 특징으로 하는 부적절한 조직 성장 및 암의 발달로 이어질 수 있다.
[0003] 대다수가 충족되지 않은 긴급한 의학적 요구를 나타내는 많은 주요 인간 질병이 미토콘드리아 기능 장애와 관련되어 있다. 이들은 암과 신경변성 질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 뇌 손상에 대한 ALS, 예컨대 뇌졸중, 발작, 신경병증 통증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 동맥류 및 지주막하 출혈)부터 특정 비신경계 장애(예컨대, 패혈증, 급성 신장 손상, 심신 증후군, 심장 허혈-재관류 손상, 폐동맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 혈관 수축)에 이르기까지 다양하다.
발명의 개요
[0004] 본원에는 하기 화학식(I)에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2, 및 R3는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 적어도 하나의 R1-R3는 할로겐이고;
R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-7 아실, -C(O)ORa1, 및 -C(O)N(Ra2)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
각각의 Ra1은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 Ra2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-7 아실, -SO2Rb1, -C(O)ORb1, 및 -C(O)N(Ra2)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 Rb2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1, R2, 및 R3가 할로겐인 경우, R4-R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
단, R1이 메틸이고, R2가 클로로이고, R3가 메톡시인 경우, R4-R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
단, R1이 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R2가 클로로이고, R3가 클로로인 경우, R4-R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
단, R1이 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R2가 클로로이고, R3가 클로로이고, R5가 메틸 또는 클로로인 경우, R4, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
단, R1이 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R2가 클로로이고, R3가 클로로이고, R6가 클로로인 경우, R4, R5, 및 R7 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
[0005] 또한, 본원에는 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 질병 또는 병태를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 이 방법은 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 질병/병태는 암, 신경변성 질환, 비신경계 장애, 또는 노화이다.
I. 정의
[0006] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 표시된 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알킬은 또한 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 예컨대 비제한적으로 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 지칭할 수 있다. 알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들어, "치환된 알킬" 기는 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노, 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
[0007] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 화학식 -OR(여기서, R은 알킬임)을 갖는 기를 지칭한다.
[0008] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로" 및 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 아이오드 원자를 지칭한다.
[0009] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 3 내지 12개의 고리 원자, 또는 표시된 원자 수를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭 또는 브릿징된 폴리사이클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 사이클로알킬은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 및 C3-12를 포함할 수 있다. 포화 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로옥틸을 포함한다. 포화 바이시클릭 및 폴리시클릭 사이클로알킬 고리는 예를 들어 노르보르난, [2.2.2]바이사이클로옥탄, 데카하이드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 사이클로알킬 기는 또한 부분적으로 불포화되어 고리에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있다. 부분적으로 불포화된, 대표적인 사이클로알킬 기는 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔(1,3- 및 1,4-이성질체), 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥텐, 사이클로옥타디엔(1,3-, 1, 4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨 및 노르보르나디엔을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬이 포화 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬인 경우, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬이 포화 모노사이클릭 C3-6사이클로알킬인 경우, 예시적인 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예를 들어, "치환된 사이클로알킬" 기는 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
[0010] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 펜테닐 또는 헥사디에닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알케닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예를 들어, "치환된 알케닐" 기는 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
[0011] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 임의의 적합한 수의 탄소 고리 원자 및 임의의 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴 기는 임의의 적합한 수의 탄소 고리 원자, 예컨대 C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15 또는 C16, 뿐만 아니라 C6-10, C6-12, 또는 C6-14를 포함할 수 있다. 아릴 기는 융합되어 바이사이클릭(예를 들어, 벤조사이클로헥실) 또는 트리사이클릭 기를 형성하거나, 결합에 의해 연결되어 바이아릴 기를 형성하는, 모노사이클릭일 수 있다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 다른 아릴 기는 메틸렌 연결 기를 갖는 벤질을 포함한다. 일부 아릴 기는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐과 같은 6 내지 12개의 고리원을 갖는다. 다른 아릴 기는 페닐 또는 나프틸과 같은 6 내지 10개의 고리원을 갖는다. 일부 다른 아릴 기는 페닐과 같은 6개의 고리원을 갖는다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들어, "치환된 아릴" 기는 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아미도, 아실, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
[0012] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르보닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 -C(O)-, 즉 산소에 이중 결합되고, 카르보닐을 갖는 모이어티의 2개의 다른 기에 결합된 탄소 원자를 지칭한다.
[0013] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 모이어티 -NR2를 나타내며, 여기서 각각의 R 기는 수소 또는 알킬이다. 아미노 모이어티는 이온화되어 상응하는 암모늄 양이온을 형성할 수 있다.
[0014] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "설포닐"은 모이어티 -SO2R을 나타내며, 여기서 R 기는 알킬, 할로알킬 또는 아릴이다. 아미노 모이어티는 이온화되어 상응하는 암모늄 양이온을 형성할 수 있다. "알킬설포닐"은 R 기가 알킬인 아미노 모이어티를 지칭한다.
[0015] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시"는 모이어티 -OH를 지칭한다.
[0016] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 질소 원자에 삼중 결합된 탄소 원자(즉, 모이어티 -C≡N)를 지칭한다.
[0017] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르복시"는 모이어티 -C(O)OH를 지칭한다. 카르복시 모이어티는 이온화되어 상응하는 카르복실레이트 음이온을 형성할 수 있다.
[0018] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미도"는 모이어티 -NRC(O)R 또는 -C(O)NR2를 나타내며, 여기서 각각의 R 기는 수소 또는 알킬이다.
[0019] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아실"은 각 R이 알킬인 부분 -C(O)R을 지칭한다.
[0020] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 모이어티 -NO2를 지칭한다.
[0021] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "옥소"는 화합물에 이중 결합된 산소 원자(즉, O=)를 지칭한다.
[0022] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 질병, 병리학적 상태 또는 장애를 치유, 개선, 안정화 또는 예방하려는 의도를 가진 환자의 의학적 관리를 지칭한다. 이 용어에는 활성 치료, 즉 구체적으로 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 개선을 향한 치료가 포함되며, 또한, 인과적 치료, 즉 관련 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 원인의 제거에 대한 치료가 포함된다. 또한, 이 용어는 완화 치료, 즉 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 치유보다는 증상의 완화를 위해 설계된 치료; 예방 치료, 즉 관련 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 발생을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하는 치료; 및 보조 치료, 즉 관련 질병, 병리학 상태 또는 장애의 개선을 향한 다른 특정 요법을 보충하기 위해 사용되는 치료를 포함한다. 다양한 양태에서, 상기 용어는 포유 동물(예를 들어, 인간)을 포함하는 대상체의 임의의 치료를 포함하고, (i) 질병에 걸리기 쉽지만 질병이 있는 것으로 아직 진단되지 않은 대상체에서 질병이 발생하는 것을 방지하거나; (ii) 질병을 억제하거나, 즉 그 진행을 저지하거나; (iii) 질병을 완화시키는 것, 즉 질병의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 한 양태에서, 대상체는 영장류와 같은 포유 동물이고, 추가 양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체"는 또한 동물(예를 들어, 고양이, 개 등), 가축(예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 마우스, 토끼, 래트, 기니피그, 초파리 등)을 포함한다.
[0023] 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 특히 사전 행동에 의해 무언가가 발생하는 것을 배제, 회피, 제거, 사전 방지, 중지 또는 방해하는 것을 지칭한다. 본원에서 감소, 억제 또는 예방이 사용되는 경우, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 나머지 다른 두 단어의 사용이 또한 명시적으로 개시되어 있는 것으로 이해된다.
[0024] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "진단된"은 당업자, 예를 들어 의사에 의해 신체 검사를 받았으며 본원에 개시된 화합물, 조성물 또는 방법에 의해 진단 또는 치료될 수 있는 상태를 갖는 것으로 밝혀졌음을 의미한다.
[0025] 본원에 사용된 바와 같은 "장애에 대한 치료가 필요한 것으로 확인된" 등의 문구는 장애의 치료에 대한 필요에 기초한 대상체의 선택을 지칭한다. 예를 들어, 대상체는 당업자에 의한 조기 진단에 기초하여 장애(예를 들어, 알츠하이머병과 관련된 장애)의 치료를 필요로 하는 것으로 식별될 수 있으며, 그 이후 장애에 대한 치료를 받을 수 있다. 한 양태에서, 식별은 진단을 하는 사람과 상이한 사람에 의해 수행될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 추가의 양태에서, 투여는 후속하여 투여를 수행한 사람에 의해 수행될 수 있는 것으로 고려된다.
[0026] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여하는" 및 "투여"는 약학적 제제를 대상체에게 제공하는 임의의 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 비제한적으로, 경구 투여, 경피 투여, 흡입 투여, 비 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안과 투여, 이내 투여, 뇌내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 협측 투여, 및 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여 및 피하 투여와 같은 주사제를 포함하는 비경구 투여를 포함한다. 투여는 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 다양한 양태에서, 제제는 치료적으로 투여될 수 있으며; 즉, 기존 질병 또는 병태를 치료하기 위해 투여된다. 추가의 다양한 양태에서, 제제는 예방학적으로 투여될 수 있으며; 즉, 질병 또는 병태의 예방을 위해 투여된다.
[0027] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "접촉"은 기재된 화합물이 표적(예를 들어, 수용체, 전사 인자, 세포, 등)의 활성에 영향을 미칠 수 있는 방식으로 화합물 및 세포, 표적 수용체 또는 다른 생물학적 실체를 함께 직접적으로; 즉, 표적 자체와의 상호작용에 의해, 또는 간접적으로; 즉, 표적의 활성이 의존하는 또 다른 분자, 보조 인자, 인자 또는 단백질과의 상호 작용에 의해 가져오는 것을 지칭한다.
[0028] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 및 "유효한 양"은 원하는 결과를 달성하거나 바람직하지 않은 병태에 영향을 미치기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, "치료학적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하거나 바람직하지 않은 증상에 영향을 주기에 충분하지만, 부작용을 유발하기에는 일반적으로 불충분한 양을 지칭한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료학적 유효량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자와 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물을 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것이다. 예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는데 필요한 수준보다 낮은 수준으로 화합물의 용량을 시작하는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 필요한 경우, 유효 일일 용량은 투여 목적을 위해 다중 용량으로 분할될 수 있다. 그 결과, 단일 용량 조성물은 일일 투여량을 이루기 위해 그러한 양 또는 이의 약수배(submultiple)를 함유할 수 있다. 임의의 금기(contraindication)가 있는 경우, 투여량은 의사 각자에 의해 조정될 수 있다. 투여량은 달라질 수 있고, 일일 1회 이상의 용량 투여로 하루 또는 수 일 동안 투여될 수 있다. 용법은 소정 부류의 약학적 제품을 위한 적절한 투여량에 관한 문헌에서 찾을 수 있다. 추가의 다양한 양태에서, 제제는 "예방학적 유효량"으로 투여될 수 있다; 즉, 질병 또는 병태의 예방에 효과적인 양이다.
[0029] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 대상체에 대한 활성제의 투여를 보조하는 물질을 지칭한다. "약학적으로 허용되는"은 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 해롭지 않다는 것을 의미한다. 본 발명에 유용한 약학적 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
[0030] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 예시적인 예로는 무기산(염산, 브롬화수소산, 인산 등) 염, 유기산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 및 4차 암모늄(메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 등) 염이다. 약학적으로 허용되는 염은 무독성인 것으로 이해된다.
[0031] 본 발명의 산성 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 염기로 형성된 염, 즉 알칼리 및 알칼리 토금속 염(예컨대, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염)과 같은 양이온성 염, 뿐만 아니라 암모늄 염(예컨대 암모늄, 트리메틸암모늄, 디에틸암모늄, 및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸-암모늄 염)이다.
[0032] 유사하게, 무기산, 유기 카르복실산 및 유기 설폰산, 예를 들어 염산, 메탄설폰산, 말레산과 같은 산 부가 염은 또한 피리딜과 같은 염기성 기가 구조의 일부를 구성한다면 가능하다.
[0033] 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리함으로써 재생성될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 성질에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그렇지 않으면 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동등하다.
[0034] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속하여 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 없으며, 이러한 설명은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함함을 의미한다.
II. 퀴나졸리논 화합물
[0035] 본원에는 하기 화학식(I)에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1, R2, 및 R3는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 적어도 하나의 R1-R3는 할로겐이고;
R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-7 아실, -C(O)ORa1, 및 -C(O)N(Ra2)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
각각의 Ra1은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 Ra2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-7 아실, -SO2Rb1, -C(O)ORb1, 및 -C(O)N(Ra2)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 Rb2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1, R2, 및 R3가 할로겐인 경우, R4-R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
단, R1이 메틸이고, R2가 클로로이고, R3가 메톡시인 경우, R4-R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
단, R1이 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R2가 클로로이고, R3가 클로로인 경우, R4-R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
단, R1이 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R2가 클로로이고, R3가 클로로이고, R5가 메틸 또는 클로로인 경우, R4, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
단, R1이 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R2가 클로로이고, R3가 클로로이고, R6가 클로로인 경우, R4, R5, 및 R7 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
[0036] 화학식(I)의 화합물에서 R1-R3 중 적어도 하나는 할로겐이다. 예를 들어, R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 아이오도(I)일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 할로겐이다. 일부 구체예에서, R2 및 R3는 할로겐이다. 일부 구체예에서, R2 및 R3는 클로로이다. 일부 구체예에서, R2는 플루오로이고, R3는 클로로이다. 일부 구체예에서, R1, R2, 및 R3는 할로겐이다. 일부 구체예에서, R1은 플루오로이고, R2 및 R3는 클로로이다.
[0037] 일부 구체예에서, R1-R3 중 적어도 하나는 C1-6 알콕시이다. 예를 들어, R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, n-펜틸옥시, 분지형 펜틸옥시, n-헥실옥시, 또는 분지형 헥실옥시일 수 있다. 일부 구체예에서, R1 및 R2는 C1-6 알콕시이다. 일부 구체예에서, R1 및 R3는 C1-6 알콕시이다. 일부 구체예에서, R2 및 R3는 C1-6 알콕시이다. 일부 구체예에서, R1은 C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시)이고, R2는 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모) 또는 C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시)이다.
[0038] 일부 구체예에서, R1-R3 중 적어도 하나는 C1-6 알킬이다. 예를 들어, R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 분지형 펜틸, n-헥실, 또는 분지형 헥실일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R2는 C1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R3는 C1-6 알킬이다. 일부 구체예에서, R1은 C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시)이고, R2는 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모) 또는 C1-6 알콕시(예를 들어, 메톡시)이고, R3는 C1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
[0039] R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, 또는 -N(Rb)2일 수 있다. 일부 구체예에서, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, 또는 -N(Rb)2이다. 일부 구체예에서, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, 또는 -N(Rb)2이다. 일부 구체예에서, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알케닐, -ORa, 또는 -N(Rb)2이다. 일부 구체예에서, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, -ORa, 또는 -N(Rb)2이다. 일부 구체예에서, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, 또는 -N(Rb)2이다. 일부 구체예에서, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, 또는 -ORa이다. 임의의 이러한 구체예에서, R1, R2, 및 R3는 상기 기재된 임의의 조합에 따라 정의될 수 있다.
[0040] 일부 구체예에서, R4는 수소이다. 일부 구체예에서, R4는 수소이고, R7은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 또는 C1-6 알케닐이다. R7은, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 분지형 펜틸, n-헥실, 분지형 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐일 수 있다. 일부 구체예에서, R7은 수소, C3-8 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필) 또는 C1-6 알케닐(예를 들어, 비닐)이다.
[0041] 일부 구체예에서, R6는 C1-6 알콕시이다. 예를 들어, R6는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, n-펜틸옥시, 분지형 펜틸옥시, n-헥실옥시, 또는 분지형 헥실옥시일 수 있다. 일부 구체예에서, R6는 C1-6 알콕시이고, R5는 수소, 할로겐, -ORa, 및 -N(Rb)2로부터 선택되고; 일부 이러한 구체예에서, R4는 수소이다. 일부 구체예에서, R5 및 R6는 독립적으로 C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, -ORa, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 일부 이러한 구체예에서, R4는 수소이다. 일부 구체예에서, R6는 C1-6 알콕시이고, R5는 수소, 할로겐, -OH, 및 -NH2로부터 선택되고; 일부 이러한 구체예에서, R4는 수소이다. 임의의 이러한 구체예에서, R7은 상기 기재된 임의의 조합에 따라 정의될 수 있다. 일부 구체예에서, R7은 수소이다. 일부 구체예에서, R4 및 R7은 수소이다.
[0042] 일부 구체예에서,
R1은 C1-6 알콕시이고;
R2 및 R3는 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
R4 및 R7은 수소이고;
R5는 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, -N(Rb)2, 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 C1-6 알콕시인, 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 구체예에서, R1은 C1-6 알콕시이고; R2 및 R3는 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고; R4 및 R7은 수소이고; R5는 할로겐은 아니고; R6는 C1-6 알콕시이다. 일부 구체예에서, R1은 C1-6 알콕시이고; R2 및 R3는 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고; R4 및 R7은 수소이고; R5는 클로로는 아니고; R6는 C1-6 알콕시이다.
[0043] 일부 구체예에서,
R1은 C1-6 알콕시이고;
R2 및 R3는 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
R4 및 R7은 수소이고;
R5는 할로겐이고;
R6는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, -N(Rb)2, 할로겐, 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 구체예에서, R1은 C1-6 알콕시이고; R2 및 R3는 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고; R4 및 R7은 수소이고; R5는 할로겐이고; R6는 C1-6 알콕시는 아니다. 일부 이러한 구체예에서, R1은 C1-6 알콕시이고; R2 및 R3는 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고; R4 및 R7은 수소이고; R5는 할로겐이고; R6는 메톡시는 아니다.
[0044] 화학식(I)에 따른 화합물은 추가로 치환될 수 있다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행하든 그렇지 않든 간에, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 치환됨을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각 치환 가능 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 치환기의 조합은 일반적으로 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물을 형성하는 조합이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "안정한"은 이들의 생성, 검출, 및 특정 구체예에서 이들의 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 용도를 가능하게 하는 조건에 주어질 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 바와 같은 "치환된"은 분자가 확인되는 주요 작용기의 치환 및/또는 변경을 포함하지 않으며, 예를 들어 "치환된" 작용기는 치환을 통해 다른 작용기가 된다. 예를 들어, "치환된 페닐" 기는 여전히 페닐 모이어티를 포함해야 하며, 이 정의에서, 치환에 의해 개질되어 예를 들어 사이클로헥실기가 될 수 없다.
[0045] "임의로 치환된" 기의 치환 가능 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기의 예는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4Rα; -(CH2)0-4ORα; -O(CH2)0-4Rα, -O-(CH2)0-4C(O)ORα; -(CH2)0-4CH(ORα)2; -(CH2)0-4SRα; -(CH2)0-4Ph(여기서, Ph는 Rα로 치환될 수 있는 페닐임); -(CH2)0-4O(CH2)0-1페닐(이 페닐은 Rα로 치환될 수 있음); -CH=CHPh(여기서, Ph는 Rα로 치환될 수 있는 페닐임); -(CH2)0-4O(CH2)0-1-Py(여기서, Py는 Rα로 치환될 수 있는 피리딜임); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(Rα)2; -(CH2)0-4N(Rα)C(O)Rα; -N(Rα)C(S)Rα; -(CH2)0-4N(Rα)C(O)NRα 2; -N(Rα)C(S)NRα 2; -(CH2)0-4N(Rα)C(O)ORα; -N(Rα)N(Rα)C(O)Rα; -N(Rα)N(Rα)C(O)NRα 2; -N(Rα)N(Rα)C(O)ORα; -(CH2)0-4C(O)Rα; -C(S)Rα; -(CH2)0-4C(O)ORα; -(CH2)0-4C(O)SRα; -(CH2)0-4C(O)OSiRα 3; -(CH2)0-4OC(O)Rα; -OC(O)(CH2)0-4SR-SC(S)SRα; -(CH2)0-4SC(O)Rα; -(CH2)0-4C(O)NRα 2; -C(S)NRα 2, -C(S)SRα; -SC(S)SRα, -(CH2)0-4OC(O)NRα 2; -C(O)N(ORα)Rα; -C(O)C(O)Rα; -C(O)CH2C(O)Rα; -C(NORα)Rα; -(CH2)0-4SSRα; -(CH2)0-4S(O)2Rα; -(CH2)0-4S(O)2ORα; -(CH2)0-4OS(O)2Rα; -S(O)2NRα 2; -(CH2)0-4S(O)Rα; -N(Rα)S(O)2NRα 2; -N(Rα)S(O)2Rα; -N(ORα)Rα; -C(NH)NRα 2; -P(O)2Rα; -P(O)Rα 2; -OP(O)Rα 2; -OP(O)(ORα)2; SiRα 3; -(C1-4 직쇄 또는 분지형)알킬렌)-O-N(Rα)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형)알킬렌)C(O)O-N(Rα)2이다. 각각의 Rα는 독립적으로 수소; C1-6　알킬; -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph; -CH2-(5-　내지　6-원 헤테로아릴); C3-8　사이클로알킬; C6-10　아릴; 4-　내지　10-원 헤테로사이클릴; 또는 6-　내지 10-원 헤테로아릴이고; 각각의 Rα는 하기 기술되는 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
[0046] Rα 상의 적합한 1가 치환기의 예는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2Rβ; -(CH2)0-2OH; -(CH2)0-2ORβ; -(CH2)0-2CH(ORβ)2;-CN; -N3; -(CH2)0-2C(O)Rβ; -(CH2)0-2C(O)OH;-(CH2)0-2C(O)ORβ; -(CH2)0-2SRβ; -(CH2)0-2SH; -(CH2)0-2NH2;, -(CH2)0-2NHRβ; -(CH2)0-2NRβ 2; -NO2; SiRβ 3; -OSiRβ 3; -C(O)SRβ; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)ORβ; 또는 -SSRβ이고; 여기서 각각의 Rβ는 독립적으로 C1-4　알킬; -CH2Ph; -O(CH2)0-1Ph; C3-8　사이클로알킬; C6-10　아릴; 4-　내지　10-원 헤테로사이클릴; 또는 6- 내지　10-원 헤테로아릴로부터 선택된다. Rα의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
[0047] "임의로 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기의 예는 다음을 포함한다: =O; =S; =NNRγ 2; =NNHC(O)Rγ; =NNHC(O)ORγ; =NNHS(O)2Rγ; =NRγ; =NORγ; -O(C(Rγ 2))2-3O-; 또는 -S(C(Rγ 2))2-3S-; 여기서, Rγ은 각각 독립적으로 수소, 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6알킬; C3-8　사이클로알킬; C6-10　아릴; 4-　내지　10-원 헤테로사이클릴; 또는 6-　내지　10-원 헤테로아릴로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 인접 치환가능 탄소 원자에 결합되는 적합한 2가 치환기의 예는 다음을 포함한다: -O(CRβ 2)2-3O-, 여기서, Rβ는 각각 독립적으로 수소, 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6알킬; C3-8　사이클로알킬; C6-10　아릴; 4-　내지　10-원 헤테로사이클릴; 또는 6-　내지　10-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
[0048] Rγ의 알킬 기 상의 적합한 치환기의 예는 할로겐; -Rδ; -OH; -ORδ; -CN;-C(O)OH; -C(O)ORδ; -NH2; -NHRδ; -NRδ 2; 또는 -NO2(여기서, 각각의 Rδ는 독립적으로 C1-4　알킬; -CH2Ph; -O(CH2)0-1Ph; 4-　내지　10-원 헤테로사이클릴; 또는 6-　내지 10-원 헤테로아릴임)을 포함한다.
[0049] "임의로 치환된" 기의 치환가능 질소 원자에 결합되는 적합한 치환기의 예는 -Rε; -NRε 2; -C(O)Rε; -C(O)ORε; -C(O)C(O)Rε; -C(O)CH2C(O)Rε; -S(O)2Rε; -S(O)2NRε 2; -C(S)NRε 2; -C(NH)NRε 2; 또는 -N(Rε)S(O)2Rε(여기서, 각각의 Rε는 독립적으로 수소, 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6알킬; C3-8　사이클로알킬; C6-10　아릴; 4-　내지　10-원 헤테로사이클릴; 또는 6-　내지　10-원 헤테로아릴임)을 포함한다.
[0050] Rε의 알킬 기 상의 적합한 치환기의 예는 독립적으로 할로겐; -Rδ; -OH; -ORδ; -CN;-C(O)OH; -C(O)ORδ; -NH2; -NHRδ; -NRδ 2; 또는 -NO2(여기서, 각각의 Rδ는 독립적으로 C1-4　알킬; -CH2Ph; -O(CH2)0-1Ph; C6-10 아릴; 4-　내지　10-원 헤테로사이클릴; 또는 6-　내지 10-원 헤테로아릴임)을 포함한다.
[0051] 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pct00003
Figure pct00004
및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[0052] 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적 공급업체로부터 입수가능하거나, 문헌(예컨대, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1-28 (Wiley, 2016); March's Advanced Organic Chemistry, 7 th Ed. (Wiley, 2013); and Larock's Comprehensive Organic Transformations, 2 nd Ed. (Wiley, 1999))에 기재된 바와 같은 절차에 따라 당업자들에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 반응의 출발 물질 및 중간체는 원하는 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수를 측정하고 스펙트럼 데이터를 얻는 것을 포함하는 통상적인 방법을 사용하여 특징화될 수 있다.
[0053] 일부 구체예에서, 화학식(I)에 따른 화합물은 화학식(II)에 따른 이소티오시아네이트를 하기 화학식(III)에 따른 아미노벤조산과 배합하고, 생성된 혼합물을 화학식(I)에 따른 퀴나졸리논을 형성하기에 충분한 조건 하에서 유지시키므로써 제조될 수 있다:
Figure pct00005
Figure pct00006
화학식(II)에 따른 이소티오시아네이트는 티오포스겐과 반응을 통해 상응하는 아닐린으로부터 제조될 수 있다. 화학식(III)에 따른 아미노벤조산은 하기 기술되는 바와 같이, 상업적으로 입수 가능한 안트라닐산 및 이의 치환된 유사체로부터 제조될 수 있다.
[0054] 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 약 -78℃ 내지 약 250℃의 온도 범위에 걸쳐 대기압에서 일어난다. 예를 들어, 반응은 약 0℃ 내지 약 125℃, 또는 약 실온(또는 주위) 온도, 예를 들어 약 20℃에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 반응은 약 0℃, 20℃, 25℃, 90℃, 100℃, 110℃, 125℃, 150℃, 175℃, 또는 200℃에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 제1 온도(예를 들어, 약 -78℃ 또는 약 0℃)에서 시작하여 수행되고, 더 높은 제2 온도(예를 들어, 약 20℃ 또는 약 25℃)로 가온되도록 허용된다. 당업자는 본원에 기술된 절차에 대한 다양한 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
III. 약학적 조성물
[0055] 또한, 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 기타 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 약학적 조성물은 약학 및 약물 전달 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물을 제조하는 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 함유하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 약학적 조성물은 전형적으로 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이 둘 모두와 균일하고 친밀하게 회합시키고, 그 후 필요한 경우, 생성물을 요망되는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제조되고/거나 패키징될 수 있다.
[0056] 약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 용액 및 현탁액 형태로 존재할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액, 및 1,3-부탄 디올과 같은 허용가능한 용매를 포함하는 비독성의 비경구적으로 허용되는 비히클을 사용하여 제형화될 수 있다. 또한, 멸균의 지방유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완하성 지방유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.
[0057] 수성 현탁액은 활성 성분을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 비제한적으로, 현탁제, 예컨대, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 올레아지노-프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거칸스 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 및 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트; 및 보존제, 예컨대 에틸, n-프로필 및 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다.
[0058] 유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항-산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
[0059] 분산성 분말 및 과립(물 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합)은 분산제, 습윤제, 현탁제 또는 이들의 조합물과 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 추가의 부형제가 또한 존재할 수 있다.
[0060] 본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 검 아카시아 또는 검 트래거칸스와 같은 자연 발생 검; 대두 레시틴과 같은 자연 발생 인지질; 소르비탄 모노올레에이트와 같은 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르; 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 상기 부분 에스테르의 축합 생성물일 수 있다.
[0061] 본 개시의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 또한 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 비제한적으로, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 용액, 협측 패치, 경구용 겔, 츄잉 검, 씹을 수 있는 정제, 발포성 분말 및 발포성 정제를 포함한다. 경구 투여용 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 따라 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적으로 우아하고 맛 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 산화 방지제 및 보존제로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
[0062] 정제는 일반적으로 셀룰로스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분 및 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 폴리비닐피롤리돈(PVP), 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 전분, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 활석과 같은 윤활제를 포함하는 비독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합되는 활성 성분을 함유한다. 정제는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 장내 또는 다른 방식으로 코팅되지 않거나 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 정제는 또한 공지된 기술에 따라 반투과성 막 및 임의적 폴리머 삼투제로 코팅되어 방출 제어를 위한 삼투 펌프 조성물을 형성할 수 있다.
[0063] 경구 투여용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제(예컨대, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린)와 혼합된 경질 겔라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질(예컨대, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일)과 혼합된 연질 겔라틴 캡슐로서 제형화될 수 있다.
[0064] 본 개시에 따른 화합물의 경피 전달은 이온 삼투성 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서 고체이나 직장 온도에서 액체이고, 따라서 직장에서는 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
[0065] 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 신경계 질환의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 활성제를 함유하는 약학적 조성물이 제공된다. 이러한 활성제의 예는 비제한적으로, 콜린에스테라제 억제제(예를 들어, 도네페질, 도네페질/메만틴, 갈란타민, 리바스티그민, 타크린 등), 알파-7 니코틴 수용체 조절제(예를 들어, 알파 -7 효능제, 예컨대 엔세니클린(encenicline) 및 APN1125), 세로토닌 조절제(예를 들어, 아이달로피리딘(idalopirdine), RVT-101, 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린 등), NMDA 조절제(예를 들어, 메만틴과 같은 NMDA 수용체 길항제), Aβ-표적화 요법(예를 들어, 피오글리타존, 베가세스타트, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 에타졸레이트, 트라미프로세이트 등), ApoE-표적화 요법(예를 들어, 레티노이드 X 수용체 효능제), 타우-표적화된 요법(예를 들어, 메틸티오니늄, 류코-메틸티오니늄 등) 및 항염증제(예를 들어, 아파존, 디클로페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 나부메톤, 나프록센, 피록시캄 또는 술린다크와 같은 NSAID)를 포함한다.
[0066] 일부 구체예에서, 본 개시의 하나 이상의 화합물 및 암 치료를 위한 하나 이상의 추가의 활성제를 함유하는 약학적 조성물이 제공된다. 이러한 활성제의 예는 비제한적으로, 혈관신생 억제제(예를 들어, 베바시주맙, 라니비주맙 등), 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, CTLA-4 항체, OX40 항체, PD-L1 항체, PD1 항체 또는 BY55 항체), 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신 등), 플라틴(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴 등), 항대사물질(예를 들어, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트 등), 키나제 억제제(예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙 등), 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 젬시타빈, 시타라빈 등) 및 탁산(예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀 등)을 포함한다.
IV. 치료 방법
[0067] 본 개시의 약학적 조성물은 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 질병 및 병태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질병은 암, 신경변성 질환, 뇌 병태 및 비신경계 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
[0068] 일부 구체예에서, 질병 또는 병태가 신경변성 질환인 방법이 제공된다. 신경변성 질환의 예는 타우병증(예를 들어, Josephs에 의해 기술됨; Mayo Clinic Proceedings, 2017, 92(8) 1291-1303), 시누클레인병증(synucleinopathy)(예를 들어, Savica 등에 의해 기술됨; Mayo Clinic Proceedings, 2019, 94(9), 1825-1831), 파킨슨병, 알츠하이머병, 고셔병(Gaucher's disease), 근위축성 측삭 경화증 및 헌팅턴병을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 신경변성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 또는 헌팅턴병이다.
[0069] 일부 구체예에서, 질병 또는 병태가 뇌 병태인 방법이 제공된다. 뇌 병태의 예는 뇌졸중, 발작, 신경정신병적 병태(우울증, 정신분열증, 자폐 스펙트럼 장애, 취약 X 및 양극성 장애를 포함하나 이에 제한되지 않음), 신경병증 통증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 동맥류 및 지주막하 출혈을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 뇌 병태는 뇌졸중, 발작, 신경병증 통증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 동맥류 또는 지주막하 출혈이다.
[0070] 일부 구체예에서, 질병 또는 병태가 비신경계 장애인 방법이 제공된다. 비신경계 장애의 예로는 당뇨병, 급성 신장 손상, 신장 섬유증, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 골수 섬유증, 췌장 섬유증, 미토콘드리아 근병증(근병증, 뇌병증, 젖산증 및 뇌졸중 유사 에피소드(MELAS)을 포함하나 이에 제한되지 않음); 간대성 근경련, 간질 및 불규칙한 적색 섬유(MERRF); 및 운동실조 신경병증 증후군(ANS)(Pfeffer and Chinery에 의해 기술된 바와 같은; Annals of Medicine, 2013 45:1, 4-16), 연령 관련 황반 변성(AMD; 예를 들어, 건성(위축성) AMD), 선천성 미토콘드리아 질환(레베르 유전성 시신경병증(LHON, 레이(Leigh) 증후군 및 바르트(Barth) 증후군을 포함하나 이에 제한되지 않음), 패혈증, 급성 신장 손상, 심신 증후군, 심장 허혈-재관류 손상, 폐동맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 혈관 수축이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 비신경계 장애는 패혈증, 급성 신장 손상, 심신 증후군, 심장 허혈-재관류 손상, 폐동맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 혈관 수축이다. 일부 구체예에서, 병태는 미토콘드리아 기능 장애로 인한 인간 노화이다.
[0071] 예를 들어, 암을 갖는 개체에서, 예를 들어 암을 치료하기 위해 암 세포 증식을 감소시키기 위한 방법 및 조성물이 또한 제공된다. 암이란 조절되지 않은 세포 성장과 관련된 질병 그룹을 의미한다. 암에서, 세포는 제어 불가능하게 증식, 즉 분열하여, 악성 종양을 형성하고, 근처 몸체 부분을 침범한다. 암은 또한 전이될 수 있으며, 즉, 림프계 또는 혈류를 통해 몸체의 더 먼 부분으로 퍼질 수 있다. 치료는 암 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 관점에서 예방적일 수 있고/있거나 암에 대한 부분적 또는 완전한 치료 및/또는 암으로 인한 부작용의 관점에서 치료적일 수 있다.
[0072] 암의 치료는 (a) 암에 걸리기 쉽지만 아직 암 진단을 받지 않은 대상체에서 암이 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 암을 억제하는 것, 즉 암의 발달을 저지하는 것; 또는 (c) 암을 완화시키는 것, 즉 암의 퇴행을 초래하는 것을 포함할 수 있다. 치료제는 암 발병 전, 발병 중 또는 발병 후에 투여될 수 있다. 치료가 환자의 바람직하지 않은 임상 증상을 안정화시키거나 감소시키는 진행중인 암의 치료가 특히 중요하다. 이러한 치료는 바람직하게는 영향을 받는 조직에서 기능이 완전히 상실되기 전에 수행된다. 본 요법은 바람직하게는 암의 증상 단계 동안 및 일부 경우에는 암의 증상 단계 후에 투여될 것이다. "개체", "대상체", "숙주" 및 "환자"라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 진단, 치료 또는 요법이 요구되는 임의의 포유동물 대상체, 특히 인간을 지칭한다. 일부 경우에, 본 방법 및 조성물은 암의 증식을 감소, 예를 들어 억제한다. 일부 경우에, 본 방법 및 조성물은 암의 전이를 감소, 예를 들어 억제한다.
[0073] 일부 구체예에서, 암은 Notch-관련 암이고; 즉, 암은 활성 Notch 시그널링과 적어도 부분적으로 관련되어 있다. "Notch"는 짧은 범위의 세포-세포 상호작용을 통해 수많은 세포 운명 결정에 영향을 미치는 진화적으로 보존된 단일-통과 트랜스멤브레인 수용체를 의미한다(Artavanis-Tsakonas and Muskavitch 2010). Notch 단백질(C. 엘라강스(C. elegans)의 cLIN-12 및 cGLP-1, 초파리의 Notch, 포유류의 Notch1-4)은 리간드 결합에 대한 29-36개 표피 성장 인자(EGF) 반복부가 있는 세포외 도메인(NECD), 트랜스멤브레인 도메인, 및 전사 활성을 갖는 세포내 도메인(NICD)로 구성된다. "활성 Notch 시그널링"은, Notch 단백질이 암 세포에서 활성이며, 예를 들어, 이는 활성화된 Notch 또는 항시적으로 활성인 Notch이며, 예를 들어, Notch 단백질 또는 이의 도메인이 항상 활성이 되도록 Notch 단백질이 변이되었음을 의미한다. Notch-관련 암의 예는 혈액 악성 종양, 예를 들어 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL); 유선 종양, 예를 들어 유방암; 뇌종양, 예를 들어 다형성 아교모세포종(GBM); 폐암; 및 장암을 포함한다(Artavanis-Tsakonas and Muskavitch 2010). 암은 암성 세포, 예를 들어 종양 생검 또는 세포 도말에서 항시적으로 활성인 Notch를 발생시키는 Notch 돌연변이를 검출함으로써 Notch-관련 암으로 쉽게 식별될 수 있다. 항시적으로 활성인 Notch 시그널링을 발생시키는 다수의 돌연변이가 확인되었으며, 이는 예를 들어, 당업계에 공지된 염색체 확산 또는 PCR에 의해 검출될 수 있다. 대안적으로, 암은 비암성 세포와 비교하여 Notch 시그널링의 다운스트림 이펙터의 상향조절된 활성, 예를 들어, 비정규 Notch 시그널링 단백질의 상향 조절된 활성, 예를 들어, 높은 PINK1 발현, 높은 mTORC2 시그널링(증가된 Akt 인산화) 및 높은 호흡 사슬 복합 어셈블리를 검출함으로써 Notch-관련 암으로 식별될 수 있다.
[0074] Notch 단백질은 정규 경로 및 비정규 경로에 의해 세포 활성을 조절한다. 정규 Notch 경로 시그널링에서, Notch 리간드(3개의 모티프를 포함하는 트랜스멤브레인 단백질: DSL(Delta, Serrate, LAG-2), DOS(Delta 및 OSM-11 등) 및 EGF 반복부)는 인접 세포로부터의 Notch 세포외 도메인의 EGF 반복부에 결합한다. 리간드-Notch 상호작용은 α-세크레타제/메탈로프로테아제 패밀리(ADAM10/Kuzmanian, ADAM17/TACE)의 구성원이 Notch의 세포외 도메인을 절단하여, γ-세크레타제(프레세닐린(PS), 니카스트린(NCT), Aph-1, Pen-2 등으로 구성된 다중-서브유닛 프로테아제 복합체)에 의해 Notch의 세포내 도메인의 순차적 세포질 절단을 야기할 수 있게 한다. 자유로운 세포내 도메인은 핵으로 이동하며, 여기에서 이는 이의 RAM 도메인을 통해 DNA-결합 전사 인자 CSL(척추동물의 "CBF1/RBPjk", 초파리의 "무모의 억제인자(Suppressor of Hairless)", C. 엘레강스의 "Lag-1")과 상호작용하며, CSL, 마스터마인드-유사 단백질(척추동물의 "MAML1", 초파리의 "마스터마인드", C. 엘레강스의 "Lag-3")에 대한 공동-활성인자 및 CBP/p300과 같은 다른 보조인자로서 작용하여 Notch 표적 유전자를 전사적으로 활성화시킨다(Kopan and Ilagan 2009). 자유 세포내 도메인 Notch의 부재하에, CSL은 서열-특이적 억제인자로서 기능한다. 따라서, 정규 Notch 시그널링을 매개하는 유전자(즉, "정규 Notch 시그널링 유전자")는 γ-세크레타제 복합체 CSL(척추동물의 "CBF1/RBPjk", 초파리의 "무모의 억제인자", C. 엘레강스의 "Lag-1")의 폴리펩티드를 인코딩하는 유전자, 마스터마인드-유사 단백질(척추동물의 "MAML1", 초파리의 "마스터마인드", C. 엘레강스의 "Lag-3")을 인코딩하는 유전자 및 CBP/p300 유전자를 포함할 것이다.
[0075] Notch는 또한 비정규 경로를 통해 신호를 보낼 수 있다. 비정규 Notch 시그널링은 CSL-독립적이며, 리간드 의존적이거나 독립적일 수 있다(Kopan and Ilagan 2009). 일부 유전자는 비정규 Notch 기능에 의해 영향을 받지만, 대부분의 경우 비정규 Notch 시그널링의 매개인자는 알려져 있지 않다. 비정규 Notch 기능의 가장 잘 연구되고 보존된 효과는 Wnt/β-카테닌 시그널링의 조절이다. 이러한 비정규 Notch 시그널링 경로에서, Notch는 절대 Wnt-시그널링 성분 활성 β-카테닌에 결합하고 이의 수준을 적정한다(Takebe et al. 2011). 따라서, 활성 β-카테닌 활성은 비정규 Notch 신호에 유용한 판독 값으로 작용할 수 있다. 다른 연구된 비정규 Notch 시그널링 경로는 NF-카파 B를 통한 시그널링, JNK 경로를 통한 시그널링 및 HES1 및 MCK를 통한 시그널링을 포함한다(Andersen et al. 2012).
[0076] 최근에, mTORC2, Akt, 및 미토콘드리아 발달 또는 기능을 촉진하는 단백질, 예를 들어, PINK1, 미토콘드리아 호흡 사슬 복합체 단백질, 미토콘드리아 핵분열 단백질 및 미토콘드리아 생물발생 단백질이 비정규 Notch 시그널링을 매개하는 것으로 밝혀졌다(Lee et al. 2013). 예를 들어, 미토콘드리아 호흡 사슬 복합체 I의 폴리펩티드(예를 들어, 75 kDa 서브유닛, ND-75), 미토콘드리아 핵분열 단백질 다이나민-1-유사 단백질(Drp1) 및 미토콘드리아 생물발생 단백질 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 감마 공동활성인자 1-알파(PGC-1α). 중요하게는, 비정규 Notch 시그널링 경로에서 이들 유전자 중 다수는 미토콘드리아 기능을 조절하는 단백질을 인코딩한다(Lee et al. 2013). 본 개시에 따른 화합물은 Notch-촉진된 암 세포 증식, 예를 들어 T-ALL(Molt-4, 저캇 세포주) 및 아교모세포종(T98G, U118MG 세포주)의 증식을 표적화하는데 사용될 수 있다
[0077] 뉴런 발달 및 기능의 중요한 조절인자로서, Notch 시그널링은 뇌 발달, 기능 및 유지의 많은 측면에서 깊이 관여한다. 비조절된 Notch 시그널링은 뇌종양, 뇌졸중, 신경변성, 신경병증 통증, 외상성 뇌 손상, 우울증 및 신경 정신병의 발병과 관련이 있다(Mathieu et al., 2013; Zhang et al., 2018; Alfred and Vaccari, 2018). Notch 시그널링의 결과가 상황에 크게 의존적이라는 점은 비정규 Notch 기능이 예외가 아닌 표준일 수 있음을 시사한다. 정규 Notch 시그널링의 효율적인 억제가 주로 원치 않는 표적 효과로 인해 임상 목적으로 사용하기에는 너무 독성이 있는 것으로 밝혀진 점(Andersson and Lendahl, 2014)은 정규 경로를 넘어 Notch 시그널링을 조정하는 방법을 확장하면 이용가능한 치료 옵션의 범위가 증가할 것임을 시사한다. 본 개시의 화합물은 비정규 경로를 통한 비정상적 Notch 활성화를 억제하고, 광범위한 뇌 질환 및 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
[0078] 일부 구체예에서, T-급성 림프모구 백혈병(T-ALL), 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCL), 아교모세포종, 담관암종, 비알코올성 지방간염(NASH) 유발 간세포 암종(HCC), 결장직장암, 유방암 및/또는 난소암의 치료 방법이 제공된다.
[0079] 본 개시의 화합물은 본원에 제공된 방법에서 임의의 적합한 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 화합물은 대상체 체중 킬로그램 당 약 0.1밀리그램 내지 약 1000밀리그램 범위의 용량(즉, 약 0.1-1000 mg/kg)으로 투여될 것이다. 화합물의 용량은 예를 들어, 약 0.1-1000 mg/kg, 또는 약 1-500 mg/kg, 또는 약 25-250 mg/kg, 또는 약 50-125 mg/kg일 수 있다. 화합물의 용량은 약 0.1-1 mg/kg, 또는 약 1-50 mg/kg, 또는 약 50-100 mg/kg, 또는 약 100-150 mg/kg, 또는 약 150-200 mg/kg, 또는 약 200-250 mg/kg, 또는 약 250-300 mg/kg, 또는 약 350-400 mg/kg, 또는 약 450-500 mg/kg, 또는 약 500-550 mg/kg, 또는 약 550-600 mg/kg, 또는 약 600-650 mg/kg, 또는 약 650-700 mg/kg, 또는 약 700-750 mg/kg, 또는 약 750-800 mg/kg, 또는 약 800-850 mg/kg, 또는 약 850-900 mg/kg, 또는 약 900-950 mg/kg, 또는 약 950-1000 mg/kg일 수 있다. 화합물의 용량은 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 mg/kg일 수 있다. 화합물 및 조성물은 상기 기재된 임의의 조성물을 포함하는 적합한 비히클을 사용하여 경구, 국소, 비경구, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 비내, 피하 또는 척수강 내로 투여될 수 있다. 대안적으로, 화합물 및 조성물은 좌제 또는 서방형 장치, 예를 들어 미니-삼투압 펌프의 이식을 통해 투여될 수 있다.
[0080] 투여량은 환자의 요구, 치료되는 질병 또는 병태의 중증도, 및 투여되는 특정 제형에 따라 달라질 수 있다. 환자에게 투여되는 용량은 환자에게 유리한 치료 반응을 일으키기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 특정 환자에서 약물의 투여에 수반되는 임의의 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 전형적인 의사의 기술 내에 있다. 총 투여량은 분할되어 질병 또는 병태를 치료하기에 적합한 적합한 기간에 걸쳐 나누어서 투여될 수 있다.
[0081] 본 개시에 따른 화합물 및 조성물의 투여는 특정 장애의 특성, 이의 중증도 및 환자의 전반적인 상태에 따라 달라질 기간 동안 수행될 수 있다. 투여는 예를 들어, 매시간, 매 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간마다 또는 12시간마다를 포함하는 1일 2회 또는 이들의 임의의 중간 간격으로 수행될 수 있다. 투여는 1일 1회, 또는 36시간 또는 48시간마다 1회, 또는 매월 또는 수개월마다 1회 수행될 수 있다. 치료 후, 환자의 상태 변화 및 장애 증상의 완화에 대해 환자는 모니터링될 수 있다. 환자가 특정 복용량 수준에 유의하게 반응하지 않는 경우 특정 화합물의 투여량을 늘리거나, 증상의 완화가 관찰되거나 특정 투여량으로 허용되지 않는 부작용이 나타날 경우 투여량을 줄일 수 있다. 투여 요법은 둘 이상의 상이한 간격 세트로 구성될 수 있다. 예를 들어, 투여 요법의 제1 부분은 매일, 매일, 격일로, 또는 3일마다 여러번 대상체에게 투여될 수 있다. 투여 요법은 격일마다, 3일마다, 매주, 격주 또는 매월 대상체에 투여하는 것으로 시작할 수 있다. 투여 요법의 제1 부분은 예를 들어, 최대 30일, 예컨대 7, 14, 21 또는 30일 동안 수행될 수 있다. 매주, 14일마다 또는 매월 다른 간격으로 투여되는 투여 요법의 후속의 제2 부분이 임의로 뒤따라올 수 있으며, 이는 4, 6, 8, 12, 16, 26, 32, 40, 52, 63, 68, 78 또는 104주와 같이 4주 내지 2년 이상 동안 지속될 수 있다. 대안적으로, 증상이 완화되거나 일반적으로 개선되는 경우, 투여량은 유지되거나 최대량보다 낮게 유지될 수 있다. 상태 또는 증상이 악화되면, 개선이 보일 때까지 제1 투여 요법이 재개될 수 있고, 제2 투여 요법은 다시 수행될 수 있다. 이 주기는 필요에 따라 여러번 반복될 수 있다.
V. 실시예
실시예 1. 6-클로로-3-(2-클로로-4,5-디메톡시페닐)-2-머캅토-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(1)의 합성.
[0082]
Figure pct00007
[0083] DMF(100 mL) 중의 화합물 1.1(5 g, 31.53 mmol) 및 K2CO3(13 g, 94.59 mmol)의 용액에 CH3I(22.4 g, 157.77 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다(TLC에 의해 모니터링함). 반응물을 물(100 mL)에 붓고, 용액을 EA(3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 PE:EA=10:1 내지 3:1로 용리되는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1.2를 연황색 액체(5.4 g, 99% 수율)로서 얻었다.
Figure pct00008
[0084] 화합물 1.2(4.3 g, 24.91 mmol)를 50 mL의 아세트산 무수물 중에 용해시켰다. 이 용액에 15℃에서 질산(60%, 5 mL)을 적가한 후, 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 얼음물에 부었다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 수집된 결정을 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 화합물 1.3을 연황색 고체(4.9 g, 90% 수율)로서 얻었다.
Figure pct00009
[0085] 물(12 mL) 중의 화합물 1.3(1 g, 4.61 mmol)의 교반된 용액에 SnCl2(4.28 g, 18.43 mmol)을 첨가하고, 이어서 농축된 HCl를 서서히 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 완전히 반응되었음을 나타내었다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 얼음으로 켄칭시키고, 1N KOH로 중화시키고, 용액을 EA(3×50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 PE:EA=10:1 내지 3:1로 용리되는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1.4를 연황색 고체(550 mg, 63% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.230분, 188.1[M+1]+.
Figure pct00010
[0086] 디옥산(3 mL) 중의 화합물 1.4(300 mg, 1.60 mmol)의 용액에 티오포스겐(0.22 mL, 2.72 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. TLC는 완전히 반응되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 황색 고체(360 mg, 98% 수율)로서 얻었다. 미정제 생성물 1.5을 하기 기술된 바와 같이 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00011
[0087] 물(12 mL) 중의 NaOH(1.48 g, 37.1 mmol) 용액 중 화합물 1.7(4 g, 18.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 완전히 반응되었음을 나타내었다. 용액을 2N HCl로 산성화시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 생성물 1.8을 백색 고체(3 g, 80% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.321분, 202.1[M+1]+.
Figure pct00012
[0088] 2-프로판올(6 mL) 중의 화합물 1.5(323 mg, 1.6 mmol) 및 화합물 1.8(367 mg, 1.6 mmol)의 혼합물에 NaOMe(4 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성되는 잔류물을 DCM(20 ml) 중에 현탁시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 DCM(5 mL)로 세척하여 생성물 1을 백색 고체(60 mg, 10% 수율)로서 얻었다. ESI/LC-MS: Rt=1.948분, 413.1[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
실시예 2. 6-클로로-3-(2-클로로-4-플루오로-5-메톡시페닐)-2-머캅토-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(2)의 합성.
Figure pct00013
[0089] DCM(20 mL) 중의 화합물 2.1(5 g, 34.12 mmol) 및 TEA(10.6 g, 104.26 mmol)의 용액에 화합물 2.2(4.44 g, 40.94 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 PE:EA=10:1 내지 3:1로 용리되는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2.3을 연황색 고체(6.17 g, 82% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.316분, 219.2[M+1]+.
Figure pct00014
[0090] 화합물 2.3(6.17 g, 28.22 mmol)을 농축 H2SO4(60 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 10℃에서 질산(60%, 50 mL)을 적가하고, 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물에 부었다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 수집된 결정을 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 화합물 2.4를 황색 고체(7.43 g, 99% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.456분, 264.0[M+1]+.
Figure pct00015
[0091] MeOH(100 mL) 중의 화합물 2.4(7.43 g, 28.19 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO3(5.92 g, 70.48 mmol)를 첨가하고, 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 완전히 반응되었음을 나타내었다. 반응물을 1N HCl로 중화시키고, 용액을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 PE:EA=10:1 내지 5:1로 용리되는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2.5를 연황색 고체(5.23 g, 96% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.256분, 191.9[M+1]+.
Figure pct00016
[0092] DMF 중의 화합물 2.5(5.23 g, 27.31 mmol)의 용액에 CH3I(5 g, 35.1 mmol)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O에 부었다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 수집된 결정을 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 화합물 2.6을 백황색 고체(5 g, 89% 수율)로서 얻었다.
Figure pct00017
[0093] AcOH 중의 화합물 2.6(4.1 g, 19.94 mmol)의 용액에 Fe 분말(4.47 g, 79.76 mmol)을 실온에서 첨가하고, 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC은 화합물 2.6이 완전히 반응되었음을 나타내었다. 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 PE:EA=10:1 내지 5:1로 용리되는, 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2.7을 연황색 고체(3.15 g, 90% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.306분, 176.0[M+1]+.
Figure pct00018
[0094] 디옥산(30 mL) 중의 화합물 2.7(3.15 g, 16.79 mmol)의 용액에 티오포스겐(2.31 mL, 28.54 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. TLC는 완전히 반응되었음을 나타내었다. 반응물을 농축시켜 미정제 생성물 2.8을 황색 고체(3.85 g, 100% 수율)로서 얻었다. 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00019
[0095] 2-프로판올(6 mL) 중의 화합물 2.8(500 mg, 2.30 mmol) 및 화합물 1.8(464 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 NaOMe(6 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 농축시키고, 잔류물을 DCM(20 ml) 중에 현탁시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM(5 mL)로 세척하여 생성물 2를 백색 고체(120 mg, 13% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.656분, 401.0[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ13.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
실시예 3. 6-클로로-3-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-2-머캅토-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 (3)의 합성.
Figure pct00020
[0096] 디옥산(22 mL) 중의 화합물 3.1(2 g, 10.66 mmol)의 용액에 티오포스겐(1.4 mL, 18.12 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 용매를 농축시켜 미정제 생성물 3.2을 황색 고체(468 mg)로서 얻었다. 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00021
[0097] 2-프로판올(5 mL) 중의 화합물 3.2(294 mg, 1.28 mmol) 및 화합물 1.8(300 mg, 1.28 mmol)의 혼합물에 NaOMe(4 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 화합물 3(56 mg, 2% 수율)을 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.704분, 413.0[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
실시예 4. 6-클로로-3-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-2-머캅토-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(4)의 합성.
Figure pct00022
[0098] 디옥산(11.2 mL) 중의 화합물 4.1(1 g, 5.56 mmol)의 용액에 티오포스겐(0.73 mL, 9.44 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. TLC는 완전히 반응되었음을 나타내었다. 반응물을 농축시켜 미정제 생성물 4.2를 황색 고체(1.12 g, 100% 수율)로서 얻었다. 미정제 생성물 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00023
[0099] 2-프로판올(10 mL) 중의 화합물 4.2(617 mg, 2.78 mmol) 및 화합물 1.8(560 mg, 2.78 mmol)의 혼합물에 NaOMe(8 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 농축시키고, 잔류물을 DCM(10 ml) 중에 현탁시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM(5 mL)로 세척하여 생성물 4를 백색 고체(130 mg, 11% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.929분, 402.8[M-1]-. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.28 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).
실시예 5. 3-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-2-머캅토-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(5)의 합성.
Figure pct00024
[0100] 디옥산(12 mL) 중의 화합물 5.1(1 g, 5.2 mmol)의 용액에 티오포스겐(0.68 mL, 8.84 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 생성물 5.2를 황색 고체(1.1 g, 미정제)로서 얻었다. 미정제 생성물 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00025
[0101] 2-프로판올(10 mL) 중의 화합물 5.2(500 mg, 2.14 mmol) 및 화합물 3(357 mg, 2.14 mmol)의 혼합물에 NaOMe(6 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 화합물 5(128 mg, 2 단계에 대해 14% 수율)를 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.717분, 381.0[M-1]-. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.08 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
실시예 6. 3-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-2-머캅토-6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(6)의 합성.
Figure pct00026
[0102] 2-프로판올(10 mL) 중의 화합물 5.2(500 mg, 2.14 mmol) 및 화합물 6.1(422 mg, 2.14 mmol)의 혼합물에 NaOMe(6 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 화합물 6(45 mg, 2 단계에 대해 4.6% 수율)을 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.639분, 412.9[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
실시예 7. 3-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-6-하이드록시-2-머캅토-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(7)의 합성.
Figure pct00027
[0103] DMF(20 mL) 중의 화합물 7.1(3 g, 16.47 mmol) 및 K2CO3(6.8 g, 49.41 mmol)의 혼합물에 얼음 조에서 BnBr(2 mL, 16.37 mmol)를 첨가하였고, 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 화합물 7.1을 소비되었음을 나타냈다. 혼합물을 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 진공 하에 증발시켜 생성물 7.2를 연황색 고체(3.9 g, 88% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS Rt = 1.859분, 273.0[M+1]+.
Figure pct00028
[0104] Ac2O(80 mL) 중의 화합물 7.2(3.9 g, 14.32 mmol)의 혼합물에 HNO3(1.56 mL, 21.48 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 빙수에 붓고, 용액을 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 진공 하에 증발시켜 생성물 7.3을 황색 고체(4.02 g, 88% 수율)로서 얻었다.
Figure pct00029
[0105] 물(33 ml) 중의 화합물 7.3(4.02 g, 12.68 mmol)의 용액에 농축 HCl(27 mL) 및 SnCl2·2H2O(11.45 g, 50.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 PE:EA=0% 내지 30%로 용리되는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7.4를 백색 고체(440 mg, 12% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.788분, 288.1[M+1]+.
Figure pct00030
[0106] 물(2.5 mL) 및 THF(10 mL) 중의 화합물 7.4(400 mg, 1.39 mmol) 및 NaOH(223 mg, 5.57 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 2N HCl로 산성화시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 생성물 7.5를 흑색 고체(340 mg, 89% 수율, LCMS에 의해 확인됨)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.479분, 274.0[M+1]+.
Figure pct00031
[0107] MeOH(15 ml) 중의 화합물 7.5(340 mg, 1.39 mmol) 및 Pd/C(136 mg, 50% 물)의 혼합물을 H2 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 7.6을 흑색 고체(220 mg, 96% 수율, LCMS에 의해 확인됨)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=0.464분, 184.0[M+1]+. 미정제 생성물 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00032
[0108] 2-프로판올(10 mL) 중의 화합물 7.6(220 mg, 1.2 mmol) 및 화합물 5.2(337 mg, 1.44 mmol)의 혼합물에 NaOMe(5 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 생성물 7(55 mg, 9% 수율)을 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.290분, 399.0[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.97 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
실시예 8. 6-아미노-3-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-2-머캅토-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(8)의 합성.
Figure pct00033
[0109] CH2Cl2(12 ml) 중의 화합물 8.1(1 g, 5.98 mmol)이 교반된 용액에 AcCl(563 mg, 7.18 mmol)을 0℃에서 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 완전히 반응되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 PE:EA=10:1 내지 3:1로 용리되는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 8.2를 백색 고체(1.1 g, 87% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.043분, 210.0[M+1]+.
Figure pct00034
[0110] CH3CN(12 ml) 중의 화합물 8.2(600 mg, 2.87 mmol)의 교반된 용액에 NO2BF4(457 mg, 3.45 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 완전히 반응되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 PE 중 EtOAc 0% ~ 10%로 용리되는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 8.3을 백색 고체(520 mg, 71% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.183분, 255.1[M+1]+.
Figure pct00035
[0111] CH3OH(12 mL) 중의 화합물 8.3(520 mg, 2.05 mmol) 및 Pd/C(52 mg)의 혼합물을 H2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 완전히 반응되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 화합물 8.4를 백색 고체(425 mg, 91% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=0.905분, 225.0[M+1]+. 미정제 생성물 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00036
[0112] 2-프로판올(6 mL) 중의 화합물 8.4(425 mg, 1.87 mmol) 및 화합물 5.2(438 mg, 1.87 mmol)의 혼합물에 NaOMe(5 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 농축시키고, 잔류물을 DCM(20 ml) 중에 현탁시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM(5 mL)로 세척하여 생성물 8.5를 백색 고체(400 mg, 50% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.580분, 440.0[M+1]+.
Figure pct00037
[0113] H2O(5 ml) 중의 화합물 8.5(400 mg, 0.94 mmol)의 교반된 용액에 농축 HCl(5 ml)을 첨가하고, 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 생성물 8을 연황색 고체(50.54 mg, 14% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.318분, 398.1[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
실시예 9. 6-사이클로프로필-3-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-2-머캅토-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(9)의 합성.
Figure pct00038
[0114] DMF(60 mL) 중의 화합물 9.1(8 g, 48 mmol)의 용액에 NBS(2.5 g, 56 mmol)를 얼음조에서 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 용액을 200 mL의 물에 붓고, 용액을 EtOAc(3×200 mL)을 추출하였다. 합한 유기 분획을 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 갈색 고체(10 g, 85% 수율)를 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.357분, 247.9[M+1]+. 미정제 생성물 9.2 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00039
[0115] DMF(40 mL) 중의 화합물 9.2(8.4 g, 34.15 mmol)의 용액에 K2CO3(14.1 g, 102.44 mmol) 및 CH3I(2.7 mL, 44 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 100 mL의 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 PE:EA=20:1 내지 5:1로 용리되는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9.3을 황색 고체(4.12 g, 46% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.658분, 261.9[M+1]+.
Figure pct00040
[0116] 톨루엔/H2O(50 mL/5 mL) 중의 화합물 9.3(1.6 g, 6.16 mmol)의 교반된 용액에 P(cy)3(259 mg, 0.93 mmol), K3PO4(2.58 g, 12.32 mmol), Pd2(dba)3(282 mg, 0.31 mmol)을 첨가한 후, 화합물 9.4(794 mg, 9.24 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 EA:PE=0% 내지 20%로 용리되는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9.5를 연황색 고체(709 mg, 52% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.743분, 222.1[M+1]+.
Figure pct00041
[0117] 물(10 mL) 및 THF(40 mL) 중의 화합물 9.5(709 mg, 3.21 mmol) 및 LiOH(588 mg, 14.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 2N HCl로 산성화시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 생성물 9.6을 황색 고체(508 mg, 76% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.452분, 208.1[M+1]+.
Figure pct00042
[0118] 2-프로판올(4 mL) 중의 9.6(100 mg, 0.48 mmol) 및 화합물 5.2(113 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 NaOMe(5 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 생성물 9(45 mg, 22% 수율)를 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.966분, 423.0[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.06 - 0.82 (m, 2H), 0.77 - 0.49 (m, 2H).
실시예 10. 6-클로로-3-(2,4-디클로로-5-메틸페닐)-2-머캅토퀴나졸린-4(3H)-온(10)의 합성.
Figure pct00043
[0119] 2-프로판올(5 mL) 중의 화합물 5.2(342 mg, 1.56 mmol) 및 화합물 10.1(268 mg, 1.56 mmol)의 혼합물에 NaOMe(4 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 농축시키고, 잔류물을 DCM(10 ml) 중에 현탁시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM(5 mL)로 세척하여 생성물 10을 백색 고체(79 mg, 13% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.853분, 386.9[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
실시예 11. 6-클로로-7-사이클로프로필-3-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-2-머캅토퀴나졸린-4(3H)-온(11)의 합성.
Figure pct00044
[0120] 톨루엔/H2O(20 mL/2 mL) 중의 화합물 11.1(600 mg, 2.27 mmol)의 교반된 용액에 P(cy)3(95 mg, 0.34 mmol), K3PO4(950 mg, 4.54 mmol), Pd2(dba)3(104 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 이어서 화합물 9.4(293 mg, 3.41 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물 11.2을 연황색 오일로서 얻었다(695 mg). ESI LC-MS: Rt=1.930분, 226.0[M+1]+. 미정제 생성물 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00045
[0121] 물(5 mL) 및 THF(20 mL) 중의 화합물 11.2(695 mg, 3.28 mmol) 및 NaOH(525 mg, 13.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 2N HCl로 산성화시키고, 용액을 EA(3×40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상으로 정제하여 생성물 11.3을 황색 고체(243 mg, 35% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.615분, 212.0[M+1]+.
Figure pct00046
[0122] 2-프로판올(4 mL) 중의 화합물 11.3(243 mg, 1.15 mmol) 및 화합물 5.2(269 mg, 1.15 mmol)의 혼합물에 NaOMe(5 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 Prep-HPLC 로 정제하여 생성물 12(74 mg, 15% 수율)을 얻었다. ESI LC-MS: Rt=2.065분, 427.1[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 13.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 3H), 2.38 - 2.20 (m, 1H), 1.21-1.18 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H).
실시예 12. 6-클로로-3-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-2-머캅토-7-메톡시-8-비닐퀴나졸린-4(3H)-온(12)의 합성.
Figure pct00047
[0123] 디옥산(18 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 화합물 12.1(750 mg, 2.20 mmol), Pd(dppf)Cl2(225 mg, 0.3 mmol), 화합물 12.2(510 mg, 3.3 mmol) 및 K2CO3(915 mg, 6.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 물(100 mL)에 부었다. 용액을 EA(3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 PE 중 EA 0~20%로 용리되는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12.3을 연황색 액체(280 mg, 52% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.761분, 242.0[M+1]+.
Figure pct00048
[0124] THF/H2O(6 mL/6 mL) 중의 화합물 12.3(280 mg, 1.16 mmol) 및 NaOH(186 mg, 4.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 2N HCl로 산성화시켰다. 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 생성물 12.4를 백색 고체(224 mg, 84% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.471분, 228.0[M+1]+.
Figure pct00049
[0125] 2-프로판올(10 mL) 중의 화합물 12.4(224 mg, 0.98 mmol) 및 화합물 5.2(230 mg, 0.98 mmol)의 혼합물에 NaOMe(4 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 용액을 밤새 가열 하에 교반하였다. 농축시키고, 잔류물을 DCM(20 ml) 중에 현탁시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM(5 mL)으로 세척하여 생성물 13을 백색 고체(41 mg, 9.43% 수율, 1H NMR 및 LCMS에 의해 확인됨)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=2.113분, 443.0[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 17.6, 11.7 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.76 (d J = 11.7, 1H), 3.81 (s, 6H).
실시예 13. 6-클로로-8-사이클로프로필-3-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-2-머캅토-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(13)의 합성.
Figure pct00050
[0126] CHCl3(600 ml) 중의 화합물 1.7a(5 g, 27.6 mmol)의 용액에 SO2Cl2(2.6 mL, 33.1 mmol)을 얼음 조에서 첨가하고, 용액을 4시간 동안 환류 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 PE/EA=1:1(200 mL)로 분쇄함으로써 정제하여 생성물 1.7을 백색 고체(3.5 g, 60% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.705분, 216.0[M+1]+.
Figure pct00051
[0127] DMF 중의 화합물 1.7(3.5 g, 16.23 mmol)의 용액에 H2SO4을 실온에서 첨가하고, 이어서 N-아이오도 석신이미드(NIS)를 실온에서 나누어 적가하였다. 4시간 후, 용액을 분쇄된 얼음에 부었다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 수집된 결정을 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 화합물 13.1을 연황색 고체(4.5 g, 81% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=2.017분, 341.9[M+1]+.
Figure pct00052
[0128] 톨루엔/H2O(6 mL/6 mL) 중의 화합물 13.1( 550 mg, 1.61 mmol)의 교반된 용액에 P(Cy)3(66 mg, 0.23 mmol), K3PO4(682 mg, 3.21 mmol), Pd2(dba)3(77 mg, 0.077 mmol)를 첨가하고, 이어서 화합물 9.4(209 mg, 2.41 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA=10:1 내지 3:1로 용리되는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 13.2을 연황색 고체(230 mg, 55% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.768분, 256.0[M+1]+.
Figure pct00053
[0129] THF/H2O(3 mL/3 mL) 중의 화합물 13.2(230 mg, 0.89 mmol) 및 NaOH(72 mg, 1.8 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 2N HCl로 산성화시켰다. 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 생성물 13.3을 백색 고체(200 mg, 92% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.348분, 242.0[M+1]+.
Figure pct00054
[0130] 2-프로판올(5 mL) 중의 화합물 13.3(200 mg, 0.82 mmol) 및 화합물 5.2(194 mg, 0.82 mmol)의 혼합물에 NaOMe(3 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 농축시키고, 잔류물을 DCM(20 ml) 중에 현탁시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM(5 mL)로 세척하여 생성물 13을 백색 고체(28 mg, 7% 수율)로서 얻었다. ESI LC-MS: Rt=1.666분, 454.9[M-1]-. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 2H), 0.74-0.62 (m, 2H).
실시예 14. 퀴나졸리논 항암 활성의 평가
[0131] CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit는 Promega로부터 입수하였다. RPMI 1640은 Invitrogen로부터 입수하였다. 태아 소 혈청(FBS)은 Corning으로부터 입수하였다. L-글루타민은 Invitrogen으로부터 입수하였다. 100X 페니실린-스트렙토마이신은 HyClone으로부터 입수하였다. 0.05% 트립신-EDTA(T-E)는 Invitrogen으로부터 입수하였다. DPBS는 Corning으로부터 입수하였다. DMSO는 Sigma로부터 입수하였다. Black 384 웰 플레이트를 Greiner로부터 입수하였다. 96-웰 V 바닥 플레이트는 Axygen으로부터 입수하였다.
[0132] 세포 시딩("-1" 일째)을 위해, Molt-4 세포의 밀도를 공급자-권장 정보에 따라 조정하였다. 4개의 384-웰 플레이트에 50 μL 세포를 시딩하고, 엣지 웰에 50 μL DPBS를 첨가하였다. 0일째에, 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고 질소 캐비넷에 보관하였다. 시험 화합물의 스톡 농도는 120 mM이었다. 기준 화합물의 스톡 농도는 10 mM이었다. 시험 화합물(DMSO 중 125 nL)을 웰에 첨가하고 3배로 연속 희석하여 각 시리즈에 최대 300 μM의 농도의 10회 용량을 제공하였다. 시험 화합물이 없는 동일한 부피의 DMSO를 웰 플레이트의 대조군 행에 옮겼다. 이 절차의 사용으로, 웰 플레이트에 걸친 DMSO 농도는 0.25%(v/v)였다. 3일째(세포를 72시간 동안 화합물로 처리한 후)에, 플레이트를 실온에서 대략 30분 동안 평형화시켰다. 25μL의 CellTiter Glo 시약을 각 웰에 첨가하고, ENVISION 형광 플레이트 판독기(PerkinElmer)를 사용하여 10분 후 각 웰의 발광을 측정하였다.
[0133] 데이터 분석에 사용된 계산 공식은 다음과 같다: 억제 % = (최대 샘플 값)/Max * 100. 곡선은 구불 선량-반응(가변 기울기) 모델로 Prism에 적합하게 하고, 4개의 파라미터 로지스틱 모델(Parameter Logistic Model) 또는 구불 선량-반응 모델에 의해 생성하였다, Y = 바닥 +(상단-바닥)/(1 + 10 ^((logEC50-x) * 힐슬로프(HillSlope))).
[0134] 화합물의 항-종양 활성을 평가하기 위해, 72시간 인큐베이션 후 다양한 인간 암 세포주에서 화합물의 성장 억제 효과를 측정하였다. 검정에서, Molt-4 세포의 생존력이 초기 세포 플레이팅 동안 85%보다 컸다. 모든 세포 플레이트는 변동 계수(CV) < 10%라는 기준을 충족시켰다. 기준 화합물 6-클로로-3-(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)-2-머캅토-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온에 대해 관찰된 IC50 값과 함께, 관찰된 IC50 값이 하기에 요약된다.
Figure pct00055
VI. 예시적 구체예
[0135] 본 개시된 주제에 따라 제공된 예시적인 구체예는 청구범위 및 하기 구체예를 포함하나, 이로 제한되지 않는다:
1. 화학식(I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00056
상기 식에서,
R1, R2, 및 R3는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 적어도 하나의 R1-R3는 할로겐이고;
R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-7 아실, -C(O)ORa1, 및 -C(O)N(Ra2)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
각각의 Ra1은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 Ra2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-7 아실, -SO2Rb1, -C(O)ORb1, 및 -C(O)N(Ra2)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각각의 Rb2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R1, R2, 및 R3가 할로겐인 경우, R4-R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
단, R1이 메틸이고, R2가 클로로이고, R3가 메톡시인 경우, R4-R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
단, R1이 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R2가 클로로이고, R3가 클로로인 경우, R4-R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
단, R1이 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R2가 클로로이고, R3가 클로로이고, R5가 메틸 또는 클로로인 경우, R4, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
단, R1이 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R2가 클로로이고, R3가 클로로이고, R6가 클로로인 경우, R4, R5, 및 R7 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
2. 구체예 1에 있어서, R1-R3 중 적어도 하나가 C1-6 알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
3. 구체예 1 또는 구체예 2에 있어서, R1이 C1-6 알콕시이고, R2가 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
4. 구체예 1 또는 구체예 2에 있어서, R1이 C1-6 알콕시이고, R2가 C1-6 알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
5. 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서, R5 및 R6가 독립적으로 C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, -ORa, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
6. 구체예 1-5 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R7이 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
7. 구체예 1에 있어서,
R1은 C1-6 알콕시이고;
R2 및 R3는 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
R4 및 R7은 수소이고;
R5는 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, -N(Rb)2, 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 C1-6 알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
8. 구체예 1에 있어서,
R1은 C1-6 알콕시이고;
R2 및 R3는 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
R4 및 R7은 수소이고;
R5는 할로겐이고;
R6는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, -N(Rb)2, 할로겐, 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
9. 구체예 1에 있어서,
Figure pct00057
Figure pct00058
및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
10. 구체예 1-9 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
11. 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 방법이 유효량의 구체예 1-9 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 유효량의 구체예 10의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
12. 구체예 11에 있어서, 질병이 암인 방법.
13. 구체예 12에 있어서, 암이 T-급성 림프모구 백혈병(T-ALL), 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCL), 아교모세포종, 담관암종, 비알코올성 지방간염(NASH) 유발 간세포 암종(HCC), 결장직장암, 유방암 또는 난소암인 방법.
14. 구체예 11에 있어서, 질병이 신경변성 질환인 방법.
15. 구체예 14에 있어서, 신경변성 질환이 파킨슨병, 알츠하이머병, 고셔병(Gaucher's disease), 근위축성 측삭 경화증 또는 헌팅턴병인 방법.
16. 구체예 11에 있어서, 병태가 뇌 병태인 방법.
17. 구체예 16에 있어서, 뇌 병태가 뇌졸중, 발작, 신경정신병적 병태, 신경병증 통증, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 동맥류 또는 지주막하 출혈인 방법.
18. 구체예 11에 있어서, 질병 또는 병태가 비신경계 장애인 방법.
19. 구체예 18에 있어서, 비신경계 장애가 당뇨병, 급성 신장 손상, 신장 섬유증, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 골수 섬유증, 췌장 섬유증, 미토콘드리아 근병증, 연령 관련 황반 변성(AMD), 선천성 미토콘드리아 질환, 패혈증, 심신 증후군, 심장 허혈-재관류 손상, 폐동맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 혈관 수축인 방법.
20. 구체예 11에 있어서, 병태가 미토콘드리아 기능 장애로 인한 인간 노화인 방법.
[0136] 상기 발명이 이해의 명확성을 위해 예시 및 실시예로서 약간 상세하게 기술되었지만, 당업자는 첨부된 청구 범위의 범위 내에서 특정 변경 및 수정이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고 문헌은 각각의 참고 문헌이 개별적으로 참고로 포함된 것과 동일한 정도로 그 전문이 참고로 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참조간에 분쟁이 있는 경우, 본 출원을 우선으로 한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식(I)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    R1은 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R2, 및 R3는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    적어도 하나의 R1-R3는 할로겐이고;
    R4 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6는 독립적으로 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, -N(Rb)2, 할로겐, 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-7 아실, -C(O)ORa1, 및 -C(O)N(Ra2)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    각각의 Ra1은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 Ra2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C2-7 아실, -SO2Rb1, -C(O)ORb1, 및 -C(O)N(Ra2)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각각의 Rb2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 및 C6-10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, R1, R2, 및 R3가 할로겐인 경우, R4-R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
    단, R1이 메틸이고, R2가 클로로이고, R3가 메톡시인 경우, R4-R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
    단, R1이 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R2가 클로로이고, R3가 클로로인 경우, R4-R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
    단, R1이 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R2가 클로로이고, R3가 클로로이고, R5가 메틸 또는 클로로인 경우, R4, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 수소가 아니고;
    단, R1이 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R2가 클로로이고, R3가 클로로이고, R6가 클로로인 경우, R4, R5, 및 R7 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1-R3 중 적어도 하나가 C1-6 알콕시인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 C1-6 알콕시이고, R2가 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 C1-6 알콕시이고, R2가 C1-6 알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R5 및 R6가 독립적으로 C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, -ORa, 및 -N(Rb)2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R4 및 R7이 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-6 알콕시이고;
    R2 및 R3가 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
    R4 및 R7이 수소이고;
    R5가 C1-6 알콕시, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, -N(Rb)2, 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6가 C1-6 알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-6 알콕시이고;
    R2 및 R3가 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고;
    R4 및 R7이 수소이고;
    R5가 할로겐이고;
    R6가 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알케닐, -ORa, -N(Rb)2, 할로겐, 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure pct00060

    및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  11. 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 제1항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 질병이 암인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 암이 T-급성 림프모구 백혈병(T-ALL), 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCL), 아교모세포종, 담관암종, 비알코올성 지방간염(NASH) 유발 간세포 암종(HCC), 결장직장암, 유방암 또는 난소암인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 질병이 신경변성 질환인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 신경변성 질환이 파킨슨병, 알츠하이머병, 고셔병(Gaucher's disease), 근위축성 측삭 경화증 또는 헌팅턴병인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 병태가 뇌 병태인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 뇌 병태가 뇌졸중, 발작, 신경병증 통증, 신경정신병적 병태, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 동맥류 또는 지주막하 출혈인 방법.
  18. 제11항에 있어서, 질병 또는 병태가 비신경계 장애인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 비신경계 장애가 당뇨병, 급성 신장 손상, 신장 섬유증, 비알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 골수 섬유증, 췌장 섬유증, 미토콘드리아 근병증, 연령 관련 황반 변성(AMD), 선천성 미토콘드리아 질환, 패혈증, 심신 증후군, 심장 허혈-재관류 손상, 폐동맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 혈관 수축인 방법.
  20. 제11항에 있어서, 병태가 미토콘드리아 기능 장애로 인한 인간 노화인 방법.
KR1020217030721A 2019-02-27 2020-02-26 퀴나졸리논 화합물 KR20210139279A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962811471P 2019-02-27 2019-02-27
US62/811,471 2019-02-27
PCT/US2020/019942 WO2020176652A1 (en) 2019-02-27 2020-02-26 Quinazolinone compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210139279A true KR20210139279A (ko) 2021-11-22

Family

ID=72238692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217030721A KR20210139279A (ko) 2019-02-27 2020-02-26 퀴나졸리논 화합물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220162172A1 (ko)
EP (1) EP3930837A4 (ko)
JP (1) JP2022523383A (ko)
KR (1) KR20210139279A (ko)
CN (1) CN113747943A (ko)
AU (1) AU2020228374A1 (ko)
CA (1) CA3131294A1 (ko)
IL (1) IL285805A (ko)
WO (1) WO2020176652A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07107056B2 (ja) * 1987-01-30 1995-11-15 日清製粉株式会社 ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤
US7381730B2 (en) * 2002-03-15 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3-arylquinazoline derivatives as selective estrogen receptor beta modulators
US20050038051A1 (en) * 2003-06-09 2005-02-17 Jodi Nunnari Novel molecules for regulating cell death
US9492450B2 (en) * 2011-04-19 2016-11-15 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Inhibition of dynamin related protein 1 to promote cell death
JP6041877B2 (ja) * 2011-08-12 2016-12-14 サザン リサーチ インスティテュート キナゾリノン類似体及び特定のウイルス感染症の治療又は予防へのキナゾリノン類似体の使用
EP3681874B1 (en) * 2017-09-13 2022-04-06 Cerepeut, Inc. A small molecule compound
US11559527B2 (en) * 2017-12-20 2023-01-24 Lunella Biotech, Inc. Targeting mitochondrial fission through mDIVI-1 derivatives
US20190307749A1 (en) * 2018-04-10 2019-10-10 Texas Tech University System Mitochondria-Division Inhibitor 1 Protects Against Amyloid-B Induced Mitochondrial Fragmentation and Synaptic Damage in Alzheimer's Disease

Also Published As

Publication number Publication date
IL285805A (en) 2021-10-31
US20220162172A1 (en) 2022-05-26
CN113747943A (zh) 2021-12-03
EP3930837A4 (en) 2022-10-05
EP3930837A1 (en) 2022-01-05
AU2020228374A1 (en) 2021-09-23
WO2020176652A1 (en) 2020-09-03
JP2022523383A (ja) 2022-04-22
CA3131294A1 (en) 2020-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202043210A (zh) 一種噠嗪類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
TWI662026B (zh) 吡啶酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
KR102575246B1 (ko) 페닐-2-히드록시-아세틸아미노-2-메틸-페닐 화합물
JP2008505907A (ja) 癌治療を目的として肝細胞増殖因子およびｃ−ｍｅｔ活性を調整するキナゾリンモジュレーター
JP6670913B2 (ja) 白血病を予防および治療するためのマレイミド誘導体の使用
WO2001030758A1 (en) Drugs for the treatment of malignant tumours
KR20160066490A (ko) 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도
KR20210139279A (ko) 퀴나졸리논 화합물
KR20170108150A (ko) 항암 화합물
WO2019024876A1 (zh) 一种具有fgfr4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用
JP2015533778A (ja) がんの治療のための新規フェニル−ピリジン／ピラジンアミド
WO2019223548A1 (zh) 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
RU2712140C2 (ru) Композиции для лечения фиброза и связанных с фиброзом состояний
CN113717148B (zh) 一种杂芳酰胺类化合物、其制备方法及应用
WO2022007841A1 (zh) 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
WO2022105908A1 (zh) Egfr抑制剂及其制备方法与在药学上的应用
CN110996930B (zh) 新型亚苄基丙酮衍生物及其用途
CN111349093B (zh) 5,6-双环化合物作为wnt信号通路抑制剂及其医学应用
CN111848572B (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN103906751A (zh) 作为晚期SV40因子（LSF）抑制剂用于治疗癌症的[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6(5H)-硫酮和[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g][1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉衍生物
WO2016127949A1 (zh) 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物
KR102644045B1 (ko) 신규한 소분자 화합물
CN109206435B (zh) 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
KR20210151849A (ko) 퀴놀린 유도체 및 암의 치료를 위한 그의 용도
CN111620874B (zh) 取代5,6-双杂环氨基化合物作为wnt信号通路抑制剂及其治疗应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination