TW202043210A - 一種噠嗪類衍生物抑制劑、其製備方法和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及一種噠嗪類衍生物抑制劑、其製備方法和應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其在製備TYK2抑制劑藥物中的應用。
Description
本發明屬藥物合成領域，具體涉及一種噠嗪類衍生物抑制劑及其製備方法和應用。
Janus激酶(JAK)是一種胞內非受體酪胺酸激酶，介導各種細胞因子的信號傳導和激活。JAK激酶家族分為JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個亞型，各亞型分別介導不同類型的細胞因子信號通路，JAK-1、JAK-2和TYK-2在人體各組織細胞中均有表達，JAK-3主要表達於各造血組織細胞中。細胞因子受體的共同特點是受體本身不具有激酶活性，但受體胞內段具有酪胺酸激酶JAK的結合位點。當細胞因子受體與其配體結合後，激活受體偶聯的JAKs，進而使受體被磷酸化，磷酸化的酪胺酸位點可與含有SH2結構域的STAT蛋白結合，從而使STAT被募集到受體並藉由JAKs磷酸化，隨後磷酸酪胺酸介導STAT二聚化，激活的STAT二聚體轉移到細胞核內並激活其靶點基因轉錄，進而調控多種細胞的生長、活化、分化等多種功能。
TYK2是JAK家族最早發現的一個亞型，介導IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23等細胞因子的功能，研究表明TYK2缺失突變能有效抑制過
敏、自身免疫和炎症等免疫性疾病的發生。IL-23在銀屑病的發生發展過程中起著至關重要的作用，最新研究表明銀屑病的發病機理是內源性未知抗原激活抗原遞呈細胞APC分泌IL-23，IL-23激活Th17細胞而分泌IL-17等細胞因子，誘發角質細胞分化分裂和分泌IL-23，進一步刺激炎症和角質細胞增殖產生銀屑病。TYK2和JAK2共同介導IL-23的下游信號通路，抑制JAK2會導致貧血和其它血液相關副作用，因此靶向TYK2是抑制IL-23信號通路是治療銀屑病的良好策略。
早期的TYK2抑制劑如Tofacitinib等都屬JAK非選擇性抑制劑，是首個口服JAK抑制劑，對JAK1、2、3亞型均有顯著的抑制活性。對其它亞型如JAK1、JAK2和JAK3的活性抑制增加了tofacitinib的療效，但同時也帶來了較為嚴重的副作用，不良反應包括感染、結核、腫瘤、貧血、肝損傷及膽固醇增加等。由於JAK2活性與紅系細胞分化以及脂代謝過程相關，上述貧血等部分不良反應被認為可能與Tofacitinib對JAK-2選擇性不足相關，是該藥物的非選擇性抑制引起的。目前還沒有TYK2選擇性抑制劑上市，早期JAK抑制劑主要是競爭激酶結構域與ATP的結合而發揮作用，因此普遍存在選擇性不高的問題。
介於JAK非選擇性抑制劑的良好療效和多種靶點相關性嚴重副作用，開發一種安全性更高的TYK2選擇性抑制劑藥物用於銀屑病等炎症性疾病的治療具有巨大臨床應用潛力。BMS國際申請WO2015069310A1和WO2018081488A1報道了TYK2選擇性抑制劑，其研發的BMS-986165目前臨床二期取得良好療效並進入三期臨床研究，體現了TYK2選擇性抑制劑的優勢，具有重大的臨床應用價值。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
其中：
R選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb；
R1選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-Raa、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-NRaaCRbb=NRcc、-NRaaCRbb=CRccRdd、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硫代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R2選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-Raa、-C(O)Raa、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-NRaaCRbb=NRcc、-NRaaCRbb=CRccRdd、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硫代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基；
R4、R5、R6和R7存在或不存在，存在時選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb；
或者，R4和R6或R6和R7鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、
炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，任意兩個相鄰或者不相鄰的Raa、Rbb、Rcc和Rdd鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
x為0、1、2或3的整數；
m1為0、1或2的整數；且
n1為0、1、2、3、4或5的整數。
較佳的方案為：R選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、鹵素、胺基、巰基、-ORaa、-SRaa、-S(O)m1Raa或-NRaaRbb，較佳氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、氟、氯、溴、-ORaa、-SRaa、-S(O)m1Raa或-NRaaRbb，更佳氫、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯、-ORaa、-SRaa、-S(O)m1Raa或-NRaaRbb，進一步較佳CH3O-、(CH3)2N-、CH3S-、F3CO-、F2HCO-、F-或CH3S(O)2-；
其中，Raa或Rbb各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基或3-7員雜環基，較佳氫、羥基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳氫、甲基、乙基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羥甲基、羥乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、環丙基、環丁基、環己基、環氧乙基、環氧丙基、環氧丁基、環氧戊基、四氫吡咯基或哌啶基；進一步較佳氫、甲基、乙基、丙基、環丙基或環丁基；
R1選自C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基、3-7員雜芳基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd=NRe、-NRcCRd=CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg或-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC=ONRcRd或-CReRfC=ONRcRd，較佳C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、3-6員雜芳基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd=NRe、-NRcCRd=CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg或-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC=ONRcRd或-CReRfC=ONRcRd，更佳C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、苯基、萘基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd=NRe、-NRcCRd=CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg或-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC=ONRcRd或-CReRfC=ONRcRd，進一步較佳
Rc、Rd、Re、Rf或Rg各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-12芳基和3-7員雜芳基，較佳氫、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基和含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基，更佳氫、甲基、乙
基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羥甲基、羥乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、氟、氯、CH3O-、CH3CH2O-、環丙基、環丁
基、環戊基、環己基、
、
、
、
、
、
或
，進一步較佳氫、甲基、乙基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羥甲基、羥乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、氟、氯、CH3O-、CH3CH2O-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
、
或
；
或者，任意兩個相鄰或者不相鄰的Rc、Rd、Re或Rf鏈接形成一個C3-7環烷基、3-7員雜環基、芳基和3-7員雜芳基，較佳C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-12芳基和3-6員雜芳基，更佳C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基和含1-2個N、O或S原子的3-6員雜芳基，進一步較佳環丙基、環丁基、
環戊基、環己基、
、
、
、
、
、
或
，更進一步較佳環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
、
或
；
R2選自C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基、3-7員雜芳基、C1-6羥烷基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-NRhhC(O)Rii、-NRhhC(O)NRiiRjj、-C(O)NRhhRii、-NRhhS(O)m1Rii、-NRhhCRii=NRjj、-NRhhCRii=CRjjRkk、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-NRhhC(O)ORii、-(CH2)n1S(O)m1Rhh或-(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii，其中該C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基，視需要被氫、氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基中的一個或多個取代基取代；較佳C3-6環烷基、取代或未取代的3-6員雜環基、C6-10芳基、取代或未取代的3-6員雜芳基、C1-3羥烷基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-NRhhC(O)Rii、-NRhhC(O)NRiiRjj、-C(O)NRhhRii、-NRhhS(O)m1Rii、-NRhhCRii=NRjj、-NRhhCRii=CRjjRkk、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-NRhhC(O)ORii、-(CH2)n1S(O)m1Rhh或-(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii，其中該C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基，視需要被氫、氘、氟、氯、溴、C1-3烷基或C3-5環烷基中的一個或多個取代基取代；更佳C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、苯基、萘基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基、C1-3羥烷基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-C(O)NRhhRii、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-
(CH2)n1S(O)m1Rhh或-(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii，其中該C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基，視需要被氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、環丙基、環戊基或環己基中的一個或多個取代基取代；進一步較佳HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2C(O)-、CH3NHC(O)-、D3CNHC(O)-、CH3NHS(O)2-、
D3CNHS(O)2-、
、
、
、
、
、
、
或
；
Rhh、Rii、Rjj或Rkk各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳氫、氘、甲基、乙基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羥甲基、羥乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、氟、氯、CH3O-、CH3CH2O-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧丙基、環氧丁基、環氧戊基、環氧己基、四氫吡咯基或哌啶基；
R3選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氟、氯、溴、胺基、巰基、硝基、羥基或氰基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、胺基、巰基、硝基、羥基或氰基，更佳氫、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、羥基或氰基；
R4、R5、R6和R7存在或不存在，存在時選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氟、氯、溴、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、3-7員雜環基、芳基、3-7員雜芳基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll、-SRll、-(CH2)n1C(O)Rll、-C(O)ORll、-S(O)m1Rll、-NRllRmm、-C(O)NRllRmm、-NRllC(O)Rmm或-NRllS(O)m1Rmm，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-12芳基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll、-SRll、-(CH2)n1C(O)Rll、-C(O)ORll、-S(O)m1Rll、-NRllRmm、-C(O)NRllRmm、-NRllC(O)Rmm或-NRllS(O)m1Rmm，更佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll或-NRllRmm，進一步較佳氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、(CH3)3C-、CF3CH2-、氟、氯、環丙基、環丁基、環戊基、環丁基、乙烯基、CH2=CHCH2-、乙炔基、
、氰基、CNCH2-、CNCH2CH2-、CH3OCH2-、
CH3OCH2CH2-、CF3C(CH3)2-、
、
、
、
、
、
、
或
；
Rll或Rmm各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳氫、氘、甲基、乙
基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羥甲基、羥乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、氟、氯、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧丙基、環氧丁基、環氧戊基、環氧己基、四氫吡咯基或哌啶基；
或者，R4和R6或R6和R7鏈接形成一個雜環基或雜芳基，其中該雜環基或雜芳基，視需要被氫、氘、鹵素、C1-6烷基或C3-6環烷基中的一個或多個取代基取代；較佳3-6員雜環基或3-7員雜芳基，其中該雜環基或雜芳基，視需要被氫、氘、氟、氯、溴、C1-3烷基或C3-5環烷基中的一個或多個取代基取代；更佳含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基或含1-3個N、O或S原子的3-7員雜芳基，其中該雜環基或雜芳基，視需要被氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、環丙基、環戊基或環己基中的一個或多個取代基取代；進一步較佳
視需要的條件是，式I化合物不是
、
、
或
。
本發明還提供了一種較佳方案，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，該通式(I)進一步如通式(II)所示：
其中：
R~R6和x如通式(I)所述。
本發明還提供了一種較佳方案，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，該通式(I)進一步如通式(III)所示：
其中：
R、R1、R3~R6和x如通式(I)所述。
本發明還提供了一種較佳方案，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，該通式(I)進一步如通式(IV)所示：
其中：
環A選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；較佳雜芳基；
R8選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳氫、鹵素、胺基、氰基、烷基、鹵烷基或環烷基；
y為0、1、2或3；
R、R1、R3~R6和x如通式(I)所述。較佳的方案為：環A選自C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基，較佳C3-6環烷基、3-6員雜環基、
C6-10芳基或3-6員雜芳基，更佳C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、
苯基、萘基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基，進一步較佳
、
、
、
、
、
、
、
或
，更進一步較佳
、
、
、
、
或
；
R8選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-6鹵烷基、羥基、胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基和3-7員雜芳基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3鹵烷基、羥基、胺基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基和含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基，更佳氫、氘、甲基、乙基、丙基、氯取代甲基、氯取代乙基、氟取代甲基、氟取代乙基、氟、氯、溴、氰基、硝基、、羥基、胺基、乙烯基、丙烯基、乙炔
基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本發明還提供了一種較佳方案，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，該通式(I)進一步如通式(V)所示：
其中：
R9選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，其中該烷基、鹵烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R、R3~R6、Raa、Rbb和x如通式(I)所述。
較佳的方案為：R9選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-6鹵烷基、羥基、胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝
基、C1-3鹵烷基、羥基、胺基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基或3-6員雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，更佳氫、氘、羥基取代的C1-3烷基、C1-3環烷基取代的C1-3烷基、羥基取代的C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3鹵烷基、羥基、C3-6環烷基取代的胺基、鹵素取代的C2-5烯基、鹵素取代的C2-5炔基、鹵素取代的C3-6環烷基、C1-3烷基取代的C3-6環烷基、氰基取代的C3-6環烷基、C1-3烷氧基取代的C3-6環烷基、C1-3鹵烷基取代的C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-7員雜環基、苯基、萘基或含1-3個N、O或S原子的3-7員雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)Raa或-NRaaRbb，更
進一步較佳
、
、
、
、
、
、
、
、
或
；
Raa或Rbb獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、鹵素、氰基、硝基、C1-6鹵烷基、羥基、胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3鹵烷基、羥基、胺基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的3-7員雜芳基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基或聯苯基；
m1為0、1、2或3；
n1為0、1、2或3。
本發明還提供了一種較佳方案，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，該通式(I)進一步如通式(VI)所示：
其中：
環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；較佳雜芳基；
R10選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳氫、鹵素、胺基、氰基、烷基、鹵烷基或環烷基；
z為0、1、2或3；
R、R3~R6和x如通式(I)所述。較佳的方案為：環B選自C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基，較佳C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基或3-6員雜芳基，更佳C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、苯基、萘基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基，進一步較佳
、
、
、
或
，更進一步較佳
、
、
或
；
R10選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-6鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基和3-7員雜芳基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、羥基、胺基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
本發明還提供了一種較佳方案，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，該通式(I)進一步如通式(VII)所示：
其中：
M為S、NRcc或CRccRdd；
R11選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘代烷基、氘、烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳氫、鹵素、胺基、氰基、烷基、鹵烷基或環烷基；
Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
或者Rcc和Rdd鏈接形成一個環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要進一步被選自氘代烷基、氘、烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R、R3~R6和x如通式(I)所述。
較佳的方案為：M為S、NRcc或CRccRdd，較佳S、NCH3、NOCH3、
NCN、CH2、CHCH3或
；
R11選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、鹵素、氰基、硝基、C1-6鹵烷基、羥基、胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-12芳基和3-8員雜芳基，較佳氫、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、鹵素、胺基、氰基、烷基、C1-3鹵烷基或C3-5環烷基，更佳甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氟、氯、溴、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或三氟乙基；
Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-12芳基或3-6員雜芳基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、胺基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S的3-6員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S的3-6員雜芳基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、胺基、羥基或氰基；
或者Rcc和Rdd鏈接形成一個C3-6環烷基或3-6員雜環基，較佳C3-6環烷基或含1-3個N、O或S的3-6員雜環基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本發明還提供了一種較佳方案，該通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，進一步如通式(VIII)所示：
其中：
R3~R6和x如通式(I)所述。
較佳的方案為，所述
R3選自氫、氘、氟、氯或溴，較佳氫、氘或氟，更佳氫或氟；
R4選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基，視需要進一步選自甲基、乙基、氟或氯中的一個或多個取代基所取代；較佳C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5環烷基、3-5員雜環基，更佳C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-5員雜環基，進一步較佳甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙
基、
、
、
或
；
R5或R6各自獨立地為氫或氘；
x為0、1、2或3。
本發明還提供了一種較佳方案，任一項所述的各通式所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，
環A和環B選自如下基團：
本發明還提供了一種較佳方案，任一項所述的各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，
R選自氫、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、-ORaa、-SRaa或-NRaaRbb；
R1選自3-8員雜環基、5-8員雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(=S)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa、-NRaaCRbb=NRcc或-NRaaCRbb=CRccRdd，其中該3-8員雜環基和5-8員雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基、側氧基和C3-8環烷基中的一個或多個取代基所取代；
R2選自3-8員雜環基、5-8員雜芳基、-C(O)Raa、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaaRbb或-S(O)m1NRaaRbb，其中該3-8員雜環基和5-8員雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基和C3-8環烷基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；
R5選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；
R4和R6各自獨立的選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或-(CH2)n1Raa；較佳氫、環丙基或
；
或者R4和R6鏈接形成一個C3-8環烷基；較佳環戊烷基；
R7選自不存在、氫、鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；
或者R6和R7鏈接形成一個C3-8環烷基；較佳環戊烷基；
R8和R10各自獨立的選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C3-8環烷基；
R9選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-NRaaRbb或-C(O)NRaaRbb，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基和3-8員雜環基視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、硝基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R11選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、鹵素、氰基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-8員雜芳基；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或5-8員雜芳基，其中該C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基和5-8員雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
或者，Rcc和Rdd鏈接形成一個C3-8環烷基，其中該C3-8環烷基視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
本發明還涉及一種技術方案，提供一種通式(IX)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：
環C選自如下基團：
R12獨立地選自-ORee、-C(O)NReeRff、-(CH2)n1NReeRff或-S(O)m2NReeRff；
R17選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或-(CH2)n1Raa；
Ree和Rff各自獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或5-8員雜芳基，其中該C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基和5-8員雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
n1為0、1或2；
m2為0、1或2，且
q為0、1、2或3。
較佳的方案為：
R12選自CD3NHC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3NHS(O)2-、CH3O-、D3CNHS(O)2-、
、
或
；
R17選自氫、鹵素、氰基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基或-(CH2)n1Raa，較佳氫、鹵素、氰基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、含1-3個氟、氯或溴原子取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、3-6員含1-3個N、O或S原子的雜環基或-(CH2)n1Raa，更佳氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、硫雜環丁基、硫雜環戊基、硫雜環己基、烯丙基、炔丙基、CF3CH2-、
(CH3)2CF3C-、CN-、CNCH2-、CNCH2CH2-、
、
、
、
或
；
Raa選自烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、硝基、羥基、氰基、胺基、芳基或雜芳基，較佳C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、硝基、羥基、氰基、胺基、C6-12芳基或3-12員雜芳基，更佳C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷氧
基、硝基、羥基、氰基、胺基、C6-10芳基或5-8員雜芳基，進一步較佳甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、含1-3個氟、氯或溴原子取代的C1-3烷氧基、硝基、羥基、氰基、胺基、芳基和含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基；
n1為1或2。
本發明還涉及一種技術方案，提供一種通式(X)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：
R13和R14各自獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或5-8員雜芳基；
R15選自3-8員雜環基、5-8員雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(=S)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa、-NRaaCRbb=NRcc或-NRaaCRbb=CRccRdd，其中該3-8員雜環基和5-8員雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基和C3-8環烷基中的一個或多個取代基所取代；
R16選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或-(CH2)n1Raa；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環
基或5-8員雜芳基，其中該C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基和5-8員雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
n1為0、1或2；且
m1為0、1或2。
本發明還涉及一種技術方案，提供一種通式(XI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：
R18選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或-(CH2)n1Raa，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、羥基、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基或-(CH2)n1Raa，更佳氫、甲基、環丙基、
、
或
；
R19選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、羥基或氰基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷
基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、胺基、羥基或氰基，更佳氫、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、羥基或氰基；
Raa選自氫、氘、氰基、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基或3-8員雜環基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6環烷基，更佳氫、甲基、乙炔基或環丙基；
n1為0、1或2；
r為0、1、2或3。
本發明還涉及一種技術方案，一種製備通式(V)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，包含以下步驟，
通式(V-1)與通式(V-2)反應，得到通式(V-3)，通式(V-3)進一步反應得到與通式(V)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
其中：
X選自鹵素；
R3~R6、R9和x如通式(V)所述。
本發明還涉及一種技術方案，一種製備該通式(V)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，其特徵在於包含以下步驟，
通式(V-4)與通式(V-5)反應，得到通式(V-6)，通式(V-6)進一步與通式(V-2)反應，得到與通式(V)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；
其中：
X選自鹵素；
R3~R6、R9和x如通式(V)所述。
本發明還涉及一種技術方案，一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的權任一項所示的通式(I)化合物、任一項所示的通式(IX)化合物和任一項所示的通式(X)化合物、及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還涉及一種技術方案，任一項所述的通式(I)化合物、任一項所示的通式(IX)化合物和任一項所示的通式(X)化合物及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備TYK2抑制劑藥物中的應用。
本發明還涉及一種技術方案，任一項所述的通式(I)化合物、任一項所示的通式(IX)化合物和任一項所示的通式(X)化合物及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或該醫藥組成物在製備治療炎性疾病和自身免疫疾病中的應用；其中所述炎性疾病和自身免疫疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病(潰瘍性結腸炎及克羅恩病)。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物在製備治療炎性疾病的方法。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預製備治療自身免疫疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其醫藥組成物。
本發明還提供了使用本發明的化合物或醫藥組成物治療疾病狀況的方法，該疾病狀況包括但不限於與TYK2激酶功能障礙有關的狀況。
本發明還涉及治療哺乳動物中的過度增生病症的方法，其包括向所述哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物。
在一些實施方案中，本方法涉及諸如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病、代謝性疾病、呼吸性疾病和心臟病等病症的治療。
在一些實施方案中，本方法涉及所述炎性疾病和自身免疫疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病(潰瘍性結腸炎及克羅恩病)。
本文提供的治療方法包括向受試者施用治療有效量的本發明的化合物。在一個實施方案中，本發明提供了治療哺乳動物中包括自身免疫病在內的炎症病症的方法。該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的本發明的化合物，或其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙
基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“亞烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2-、“亞乙基”指-(CH2)2-、“亞丙基”指-(CH2)3-、“亞丁基”
指-(CH2)4-等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至8個碳原子，最較佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
和
。
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳氧雜環丁烷基、吡咯烷酮基、四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、哌嗪基和吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。
術語“螺雜環基”指3至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/5員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/5員、4員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基；更佳三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、
氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸u06。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“DMAP”指4-二甲胺基吡啶。
“SEM-Cl”指氯甲基三甲基矽乙基醚。
“Xantphos”指4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽。
“DCM”指二氯甲烷。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
第1圖為不同化合物在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型中PASI評分結果。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
本發明的化合物結構是藉由核磁共振(NMR)或/和液質聯用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1
6-(二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
第一步：2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺的製備
3-溴-2-甲氧基苯胺(2.02g,10mmol)，雙聯頻哪醇基二硼烷(3.05g,12mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(816.6mg,1mmol)，醋酸鉀(2.45g,25mmol)，混合於二噁烷(20mL)中，反應體系氮氣置換三次，100℃反應過夜，冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，殘留物用水和CH2Cl2分液，分離有機相並用飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(2.0g,80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.36(s,12H),3.83(s,3H),6.92-6.99(m,2H),7.16-7.20(m,2H)；
MS m/z(ESI)：250.1[M+H]+.
第二步：2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的製備
2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(2.0g,8mmol)，3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.61g,10mmol)，Cs2CO3(7.6g,20mmol)，四(三苯基膦)鈀(924.5mg,0.8mmol)，混合於1,4-二噁烷(40mL)和水(5mL)中，反應體系氮氣置換三次，100℃反應過夜，冷卻至室溫，減壓濃縮反應液，殘留物用水和CH2Cl2分液，分離有機相並用飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析得到標題化合物2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(1.14g,70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.77(s,3H),3.99(s,3H),6.81-6.86(m,1H),6.96-7.02(m,1H),7.32-7.37(m,1H),8.1(s,1H)；
MS m/z(ESI)：205.1[M+H]+.
第三步：4,6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰的製備
甲基4,6-二氯噠嗪-3-羧酸酯(2.07g,10mmol)，溴化鋰(2.6g,30mmol)溶於乙腈(20mL)和水(2mL)中，冷卻至0℃，滴加DIPEA(5.2mL,30mmol)，自然升至室溫反應1小時，反應液過濾，濾餅用乙腈(2mL×4)洗滌，收集濾餅，乾燥得到標題化合物4,6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰(1.73g,87%)。
MS m/z(ESI)：193.1[M+H]+.
第四步：((6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅的製備
2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(1.02g,5.0mmol)，4,6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰(1.19g,6.0mmol)和醋酸鋅(1.1g,6.0mmol)，混合於異丙醇(1mL)和水(7mL)中，65℃反應過夜。反應冷卻至室溫，加入水(6mL)，攪拌1h，反應液過濾，濾餅用水(6mL×2)和THF(6mL)洗滌，收集濾餅，乾燥得到標題化合物((6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(1.44g,73%)。
MS m/z(ESI)：361.1[M+H]+.
第五步：((6-(二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅的製備
((6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(157mg,0.4mmol)，二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(111mg,1.0mmol)，DBU(61mg,0.4mmol)，碳酸鉀(110mg,0.8mmol)，混合於甲苯(1.2mL)和乙腈(0.6mL)中，加入醋酸鈀(4.5mg,0.02mmol)和(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦)二茂鐵]乙基二第三丁基膦(22mg,0.04mmol)，反應體系氮氣置換三次，75℃反應過夜。反應冷卻至室溫，加入水(4mL)和乙酸(2mL)，用石油醚
(6mL×2)洗滌，然後分離水相，向水相加水(2mL)，CH2Cl2(5mL×3)萃取，合併有機相，用飽和NaCl水溶液洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑得到標題化合物((6-(二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(122mg,65.2%)。
MS m/z(ESI)：436.2[M+H]+.
第六步：6-(二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
((6-(二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-羰基)氧基)鋅(94mg,0.2mmol)，氘代甲胺鹽酸鹽(71mg,1.0mmol)，DIPEA(258mg,2.0mmol)，混合於DMF(1mL)中，加入HATU(380mg,1.0mmol)，40℃反應過夜。反應冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液與CH2Cl2分液，有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析得到標題化合物6-(二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(41mg,45%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.17(s,6H),2.53(s,1H),3.80(s,3H),4.00(s,3H),7.23-7.29(m,1H),7.51(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.81(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.09-8.14(m,2H),8.21(s,1H),8.39(s,1H),11.03(s,1H)；MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
實施例2
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(噁丁環-3-甲醯胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(噁丁環-3-甲醯胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
實施例3
6-(環丁甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-(環丁甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.85-2.05(m,2H),2.16-2.27(m,2H),2.45-2.33(m,2H),3.33-3.43(m,1H),3.82(s,3H),4.01(s,3H),7.26-7.33(m,1H),7.55(dd,J=7.0Hz,1H),7.83(dd,J=7.8,1.1Hz,1H),8.03-8.15(m,2H),8.29(s,1H),9.18(s,1H),11.06(s,1H)；
MS m/z(ESI)：440.2[M+H]+.
實施例4
6-((1R,2R)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-((1R,2R)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.18-1.28(m,1H),1.88-2.06(m,2H),3.81(s,3H),4.01(s,3H),4.65-4.95(m,1H),7.24-7.30(m,1H),7.53(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.81(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),8.02(s,1H),8.11(s,1H),8.27(s,1H),9.82(s,1H),11.07(s,1H)；
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
實施例5
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1S,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1S,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：440.2[M+H]+.
實施例6
6-((3-環丙基噁丁環-3-基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-((3-環丙基噁丁環-3-基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+.
實施例7
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((3-甲基噁丁環-3-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((3-甲基噁丁環-3-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：428.2[M+H]+.
實施例8
6-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：480.2[M+H]+.
實施例9
(R)-6-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(R)-6-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：480.2[M+H]+.
實施例10
(S)-6-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(S)-6-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：480.2[M+H]+.
實施例11
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+.
實施例12
(R)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(R)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+.
實施例13
(S)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(S)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+.
實施例14
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(1-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(1-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.77-0.78(m,2H),1.23-1.25(m,2H),1.48(s,3H),3.73(s,3H),4.01(s,3H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.58(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.68(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.47(s,1H)；
MS m/z(ESI)：440.2[M+H]+.
實施例15
6-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-(1-氰基環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.20-1.31(m,2H),1.63-1.67(m,2H),3.76(s,3H),4.01(s,3H),7.23-7.27(m,1H),7.45(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.80(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.96(s,1H),8.11(s,1H),8.16(br s,1H),9.00(br s,1H),10.99(br s,1H)；
MS m/z(ESI)：451.2[M+H]+.
實施例16
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.28-1.38(m,2H),1.40-1.48(m,2H),3.73(s,3H),4.01(s,3H),7.29-7.33(m,1H),7.58(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.70(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.12(s,1H),8.48(s,1H)；
MS m/z(ESI)：494.2[M+H]+.
實施例17
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(1-甲氧基環丙烷-1-甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(1-甲氧基環丙烷-1-甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：456.2[M+H]+.
實施例18
(S)-6-(2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(S)-6-(2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+.
實施例19
(R)-6-(2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(R)-6-(2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+.
實施例20
(R)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(R)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：462.2[M+H]+.
實施例21
(S)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(S)-6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：462.2[M+H]+.
實施例22
6-(環丙磺醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-(環丙磺醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.80-0.87(m,2H),0.90-0.93(m,2H),2.51-2.55(m,1H),3.65(s,3H),3.92(s,3H),7.08(s,1H),7.21(t,J=8.20Hz,1H),7.48(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.38(s,1H)；
MS m/z(ESI)：462.2[M+H]+.
實施例23
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-((甲基-d3)胺基甲醯)噠嗪-3-基)嗎啉-4-甲醯胺的製備
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-((甲基-d3)胺基甲醯)噠嗪-3-基)嗎啉-4-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：471.2[M+H]+.
實施例24
6-(3-環丙基脲基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-(3-環丙基脲基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.64-0.66(m,2H),0.82-0.87(m,2H),2.71-2.73(m,1H),3.79(s,3H),4.01(s,3H),7.23-7.27(m,1H),7.45(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.84(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.11(s,1H),11.01(br s,1H)；
MS m/z(ESI)：441.2[M+H]+.
實施例25
環丙基(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-((甲基-d3)胺基甲醯)噠嗪-3-基)胺基甲酸酯的製備
環丙基(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-((甲基-d3)胺基甲醯)噠嗪-3-基)胺基甲酸酯的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
實施例26
6-(2-環丙基乙醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-(2-環丙基乙醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 0.24-0.28(m,2H),0.57-0.61(m,2H),1.12-1.15(m,1H),2.37(d,J=8.0Hz,2H),3.76(s,3H),4.04(s,3H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.64(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.70(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.50(s,1H)；MS m/z(ESI)：440.2[M+H]+.
實施例27
(E)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(N'-甲氧基環丙甲醯亞胺醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(E)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(N'-甲氧基環丙甲醯亞胺醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：455.2[M+H]+.
實施例28
(E)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(N'-甲氧基乙醯亞胺基醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(E)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(N'-甲氧基乙醯亞胺基醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：429.2[M+H]+.
實施例29
(Z)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(N'-甲氧基環丙甲醯亞胺醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(Z)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(N'-甲氧基環丙甲醯亞胺醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：455.2[M+H]+.
實施例30
(Z)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(N'-甲氧基乙醯亞胺基醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(Z)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(N'-甲氧基乙醯亞胺基醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：429.2[M+H]+.
實施例31
(E)-6-(N'-氰基環丙甲醯亞胺醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(E)-6-(N'-氰基環丙甲醯亞胺醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：450.2[M+H]+.
實施例32
(E)-6-(N'-氰基乙醯亞胺基醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(E)-6-(N'-氰基乙醯亞胺基醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：424.2[M+H]+.
實施例33
(Z)-6-(N'-氰基環丙甲醯亞胺醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(Z)-6-(N'-氰基環丙甲醯亞胺醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：450.2[M+H]+.
實施例34
(Z)-6-(N'-氰基乙醯亞胺基醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(Z)-6-(N'-氰基乙醯亞胺基醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：424.2[M+H]+.
實施例35
6-((環亞丙基氟甲基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-((環亞丙基氟甲基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：428.2[M+H]+.
實施例36
(Z)-6-((1-氟丙-1-烯-1-基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(Z)-6-((1-氟丙-1-烯-1-基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：416.2[M+H]+.
實施例37
6-((1-環亞丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-((1-環亞丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：478.2[M+H]+.
實施例38
(E)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(E)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：466.2[M+H]+.
實施例39
6-((1-環亞丙基-2,2-二氟乙基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-((1-環亞丙基-2,2-二氟乙基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：460.2[M+H]+.
實施例40
(E)-6-((1,1-二氟丁-2-烯-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
(E)-6-((1,1-二氟丁-2-烯-2-基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：448.2[M+H]+.
實施例41
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1-甲基環丙基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1-甲基環丙基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
實施例42
6-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：450.2[M+H]+.
實施例43
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噠嗪-3-甲醯胺
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：424.2[M+H]+.
實施例44
6-(5-環丙基-1H-咪唑-2-基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(5-環丙基-1H-咪唑-2-基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：449.2[M+H]+.
實施例45
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-甲醯胺
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：423.2[M+H]+.
實施例46
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(吡啶-2-磺醯胺基)噠嗪-3-甲醯胺
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(吡啶-2-磺醯胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：499.2[M+H]+.
實施例47
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1-甲基-1H-吡唑)-3-磺醯胺基)噠嗪-3-甲醯胺
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((1-甲基-1H-吡唑)-3-磺醯胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：502.2[M+H]+.
實施例48
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(二甲胺基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(二甲胺基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：439.2[M+H]+.
實施例49
6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲硫基)苯基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲硫基)苯基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87-0.92(m,2H),1.09-1.12(m,2H),1.88-1.96(m,1H),2.27(s,3H),3.99(s,3H),7.41-7.49(m,2H),7.57-7.59(m,1H),8.04(s,1H),8.14(s,1H),8.30(s,1H),10.20(s,1H),11.30(s,1H)；MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
實施例50
6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：480.2[M+H]+.
實施例51
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.85-0.99(m,2H),1.03-1.12(m,2H),1.73-1.81(m,1H),4.00(s,3H),6.63-7.01(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.92-7.99(m,2H),8.08-8.16(m,2H),9.83(s,1H),11.16(s,1H)；
MS m/z(ESI)：462.2[M+H]+.
實施例52
6-(環丙甲醯胺基)-4-((6-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((6-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.84-0.95(m,2H),1.02-1.11(m,2H),1.67-1.76(m,1H),3.78(s,3H),4.00(s,3H),7.06-7.13(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.91-7.97(m,1H),7.98-8.02(m,1H),8.08-8.12(m,1H),9.77(s,1H),10.80(s,1H)；
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
實施例53
6-(環丙甲醯胺基)-4-((6-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((6-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.89-0.94(m,2H),1.11-1.15(m,2H),1.78-1.84(m,1H),3.81(s,3H),4.01(s,3H),7.23-7.26(m,1H),7.53-7.56(m,1H),8.04(s,1H),8.11(s,1H),8.30(s,1H),9.73(s,1H),11.17(s,1H)；
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
實施例54
6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((4-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
實施例55
4-((6-氰基-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
4-((6-氰基-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：451.2[M+H]+.
實施例56
4-((5-氰基-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
4-((5-氰基-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：451.2[M+H]+.
實施例57
4-((4-氰基-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
4-((4-氰基-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：451.2[M+H]+.
實施例58
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
第一步 2-甲氧基-3-硝基苯醯胺的的製備
室溫下，將甲基2-甲氧基-3-硝基苯酸酯(5g,23.7mmol)，溶於胺甲醇溶液中(100mL,7M)，加入胺水(28wt%,50mL)，混合液在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，然後有機相用依次用飽和NaHCO3水溶液(300mL×2)、飽和食鹽水洗滌。分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得標題化合物2-甲氧基-3-硝基苯醯胺(4.3g,92%)。
MS m/z(ESI)：197.1[M+H]+.
第二步 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑的製備
2-甲氧基-3-硝基苯醯胺(4.2g,21.4mmol)溶於DMF-DMA(28.6ml)中，加熱至95℃反應1小時，減壓濃縮後得到DMF-DMA加成產物粗品，溶於乙醇(20mL)中，以備使用。冰浴下，反應瓶中加入乙醇(70mL)，醋酸(21mL)，攪拌5分鐘後，緩慢滴加水合肼(80wt.%,10.5mL)並繼續攪拌15分鐘後，然後滴加上述DMF-DMA加成產物粗品的乙醇溶液，緩慢升至室溫，並在室溫下繼續攪拌4小時。反應液減壓濃縮後，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，有機相依次用飽和NaHCO3水溶液(300mL×2)、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離得標題化合物3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(4.5g,95%)。
MS m/z(ESI)：221.1[M+H]+.
第三步 1-環丙基-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑的製備
3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(200mg,0.91mmol)，醋酸銅(198mg,1.1mmol)，2,2’-聯吡啶(170mg,1.1mmol)，碳酸鈉(192mg,1.8mmol)，混合於1,2-二氯乙烷(5mL)中，室溫下加入環丙基硼酸(234mg,2.72mmol)，加熱至85℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後，加入大量乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和食鹽水洗滌多次，然後分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物1-環丙基-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(125mg,53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.15-1.21(m,2H),1.24-1.29(m,2H),3.70-3.79(m,1H),3.94(s,3H),7.23-7.31(m,1H),7.78-7.81(m,1H),8.20-8.23(m,1H),8.36(s,1H)；
MS m/z(ESI)：261.1[M+H]+.
第四步 3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯胺的製備
往1-環丙基-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(120mg,0.46mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入鈀/碳(30mg)，在常溫常壓氫氣氛下反應12小時後，用矽藻土濾除催化劑。濾液減壓濃縮有機溶劑得標題化合物3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯胺(102mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：231.1[M+H]+.
第五步 6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)噠嗪-3-羧酸鋅的製備
3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯胺(100mg,0.4mmol)，4,6-二氯噠嗪-3-羧酸鋰(103.7mg,0.5mmol)和醋酸鋅(95.6mg,0.5mmol)，混合於異丙醇(0.5mL)和水(3.5mL)中，加熱至80℃反應過夜。反應冷卻至室溫，加入水(3mL)，攪拌1h，反應液過濾，濾餅用水(3mL×2)和THF(2mL)洗滌，收集濾餅，乾燥得到標題化合物6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)噠嗪-3-羧酸鋅(130mg,78%)。
MS m/z(ESI)：387.1[M+H]+.
第六步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)噠嗪-3-羧酸鋅的製備
6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)噠嗪-3-羧酸鋅(130mg,0.31mmol)，環丙醯胺(86mg,1.0mmol)，DBU(61mg,0.4
mmol)，碳酸鉀(110mg,0.8mmol)，混合於甲苯(1.2mL)和乙腈(0.6mL)中，加入醋酸鈀(4.5mg,0.02mmol)和(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦)二茂鐵]乙基二第三丁基膦(22mg,0.04mmol)，反應體系氮氣置換三次，加熱至75℃反應過夜。反應冷卻至室溫，加入水(4mL)和乙酸(2mL)，用石油醚(6mL×2)洗滌，然後分離水相，向水相加水(2mL)，CH2Cl2(5mL×3)萃取，合併有機相，用飽和NaCl水溶液洗滌，分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)噠嗪-3-羧酸鋅(109mg,75%)。
MS m/z(ESI)：436.1[M+H]+.
第七步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)噠嗪-3-羧酸鋅(90mg,0.19mmol)，氘代甲胺鹽酸鹽(71mg,1.0mmol)，DIPEA(258mg,2.0mmol)，混合於DMF(1mL)中，加入HATU(380mg,1.0mmol)，50℃反應過夜。反應冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液與CH2Cl2分液，有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(35mg,38%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86-0.99(m,2H),1.07-1.18(m,4H),1.22-1.26(m,2H),1.73-1.82(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.81(s,3H),7.27-7.29(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.81-7.84(m,1H),7.96(s,1H),8.17-8.24(m,2H),9.87(s,1H),11.27(s,1H)；
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
實施例59
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-異丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例58。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+.
實施例60
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噁丁環-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噁丁環-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例58。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90-0.96(m,2H),1.08-1.13(m,2H),1.74-1.80(m,1H),3.87(s,3H),5.07-5.09(m,2H),5.17-5.21(m,2H),5.57-5.64(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.84-7.87(m,1H),8.02(s,1H),8.23-8.27(m,2H),9.64(s,1H),11.21(s,1H)；
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
實施例61
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例58。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.80-0.95(m,2H),1.05-1.15(m,2H),1.85-1.93(m,1H),3.35(s,3H),3.77-3.86(m,5H),4.36-4.44(m,2H),7.23-7.30(m,1H),7.52(dd,J=7.6Hz,1H),7.82(dd,J=7.7Hz,1H),8.02(s,1H),8.17-8.30(m,2H),10.14(s,1H),11.06(s,1H)；
MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
實施例62
4-((3-(1-(2-氰基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
4-((3-(1-(2-氰基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例58。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86-0.94(m,2H),1.07-1.12(m,2H),1.22-1.26(m,2H),1.74-1.80(m,1H),3.08(t,J=8.0Hz,2H),3.81(s,3H),4.53(t,J=8.0Hz,2H),7.27-7.31(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.81-7.83(m,1H),8.05(s,1H),8.23(s,1H),8.26(s,1H),9.57(br s,1H),11.11(br s,1H)；
MS m/z(ESI)：465.2[M+H]+.
實施例63
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90-0.95(m,2H),1.08-1.12(m,2H),1.68-1.75(m,1H),2.72-2.79(m,2H),2.98-3.05(m,2H),3.80(s,3H),4.21-4.27(m,2H),7.23-7.28(m,1H),7.46-7.49(m,1H),7.81-7.84(m,1H),8.00(s,1H),8.19(s,1H),9.42(s,1H),11.12(s,1H)；
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
實施例64
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.94-1.02(m,2H),1.07-1.11(m,2H),1.76-1.84(m,1H),3.48(s,3H),3.83(s,3H),7.30-7.42(m,2H),7.57-7.61(m,1H),7.97-8.02(m,2H),8.19(s,1H),9.97(s,1H),11.28(s,1H)；
MS m/z(ESI)：426.2[M+H]+.
實施例65
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.91-0.97(m,2H),1.08-1.12(m,2H),1.96-2.02(m,2H),1.71-1.76(m,1H),2.76-2.80(m,2H),3.13-3.16(m,2H),3.57(s,3H),4.16-4.19(m,2H),7.41-7.43(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.69-7.71(m,1H),7.79(s,1H),8.09(s,1H),11.84(s,1H)；
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
實施例66
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(5-氟-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(5-氟-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
實施例67
6-(環丙甲醯胺基)-5-氟-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-5-氟-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
實施例68
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-5-甲基-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-5-甲基-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：440.2[M+H]+.
實施例69
5-氰基-6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
5-氰基-6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：451.2[M+H]+.
實施例70
N-(6-(1H-咪唑-2-基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺
N-(6-(1H-咪唑-2-基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：432.2[M+H]+.
實施例71
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：433.2[M+H]+.
實施例72
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(1H-四唑-5-基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(1H-四唑-5-基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：434.2[M+H]+.
實施例73
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：446.2[M+H]+.
實施例74
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：447.2[M+H]+.
實施例75
N-(6-(5-環丙基-1H-咪唑-2-基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺
N-(6-(5-環丙基-1H-咪唑-2-基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例76
N-(6-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺
N-(6-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：473.2[M+H]+.
實施例77
N6-環丙基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N3-(甲基-d3)噠嗪-3,6-二甲醯胺
N6-環丙基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N3-(甲基-d3)噠嗪-3,6-二甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.67-0.72(m,2H).0.86-0.90(m,2H),2.92-2.99(m,1H),3.79(s,3H),4.02(s,3H),7.23-7.27(m,1H),7.43-7.45(m,1H),7.88-7.90(m,2H),8.16(s,1H),8.22(s,1H),8.29(s,1H),11.15(s,1H)；
MS m/z(ESI)：426.2[M+H]+.
實施例78
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(N-(甲基-d3)胺磺醯)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-6-(N-(甲基-d3)胺磺醯)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：462.2[M+H]+.
實施例79
N-(6-(羥甲基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺
N-(6-(羥甲基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：396.2[M+H]+.
實施例80
N-(6-(2-羥基乙醯基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺
N-(6-(2-羥基乙醯基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-基)環丙甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：424.2[M+H]+.
實施例81
2-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲醯胺
2-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：426.2[M+H]+.
實施例82
3-(環丙甲醯胺基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲醯胺
3-(環丙甲醯胺基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：427.2[M+H]+.
實施例83
6-甲氧基-N2-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺
6-甲氧基-N2-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：408.2[M+H]+.
實施例84
2-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺
2-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 0.76-0.95(m,4H),2.09-2.21(m,1H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),3.80(s,3H),3.95(s,3H),7.15(t,J=8.1Hz,1H),7.49(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.67(d,J=4.7Hz,1H),8.75(s,1H),10.92(s,1H),11.90(s,1H)；
MS m/z(ESI)：423.2[M+H]+.
實施例85
N-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-5-(N-甲基胺磺醯)吡啶-2-基)環丙甲醯胺
N-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-5-(N-甲基胺磺醯)吡啶-2-基)環丙甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：458.2[M+H]+.
實施例86
3-(環丙甲醯胺基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-甲基-1,2,4-三嗪-6-甲醯胺
3-(環丙甲醯胺基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-甲基-1,2,4-三嗪-6-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：424.2[M+H]+.
實施例87
6-(2-環丙基-2-羰基乙醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(2-環丙基-2-羰基乙醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：454.2[M+H]+.
實施例88
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
第一步 3-(5-氟-2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑的的製備
5-氟-2-甲氧基苯醯胺(3.5g,20.7mmol)溶於DMF-DMA(25ml)中，加熱至95℃反應1小時，減壓濃縮後得到DMF-DMA加成產物粗品，溶於乙醇(20mL)中，以備使用。冰浴下，反應瓶中加入乙醇(56mL)，醋酸(17mL)，攪拌5分鐘後，滴加水合肼(80wt.%,8.4mL)並繼續攪拌15分鐘後，然後滴加上述DMF-DMA加成產物粗品的乙醇溶液，緩慢升至室溫，並在室溫下繼續攪拌4小時。反應液減壓濃縮後，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，飽和NaHCO3水溶液(300mL×2)洗滌，分離有機相用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後管柱層析分離得標題化合物3-(5-氟-2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑(3.1g,77%)。
MS m/z(ESI)：194.2[M+H]+.
第二步 3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑的的製備
3-(5-氟-2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.1g,5.69mmol)溶於濃硫酸(10mL)中，冰浴下，滴加硝酸(68wt.%,1.05g,11.39mmol)，滴加完畢後，冰浴下繼續攪拌2小時。反應液倒入冰水中，緩慢滴加胺水，將pH值調至9左右，乙酸乙酯萃取，分離並乾燥有機相，減壓濃縮有機溶劑後得到標題化合物3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑粗品(1.26g)直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：239.2[M+H]+.
第三步 1-環丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑的的製備
3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(600mg,2.52mmol)，醋酸銅(688mg,3.8mmol)，2,2’-聯吡啶(590mg,3.8mmol)，碳酸鈉(534mg,5.0mmol)，混合於1,2-二氯乙烷(5mL)中，室溫下加入環丙基硼酸(865mg,10.0mmol)，加熱至85℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫後，加入大量乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和食鹽水洗滌多次，然後分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物1-環丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(260mg,38%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.16-1.20(m,2H),1.24-1.27(m,2H),3.64-3.73(m,1H),3.94(s,3H),7.52-7.54(m,1H),7.98-8.01(m,1H),8.23(s,1H)；
MS m/z(ESI)：279.0[M+H]+.
第四步 3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺的的製備
往1-環丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(260mg,0.93mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入鈀/碳(60mg)，在常溫常壓氫氣氛下反應8小時後，用矽藻土濾除催化劑。濾液減壓濃縮有機溶劑得標題化合物3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(230mg)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：249.2[M+H]+.
第五步 6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的的製備
室溫下，往3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(230mg,0.93mmol)和4,6-二氯-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(194mg,0.93mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液中，滴加LiHMDS(1M,2.78mL,2.78mmol)的四氫呋喃溶液，反應液室溫下攪拌2小時後，用飽和氯化銨水溶液淬滅。二氯甲烷稀釋反應液，有機相用飽和食鹽水洗滌多次，然後分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(290mg,74%)。
MS m/z(ESI)：421.2[M+H]+.
第六步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的的製備
6-氯-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(155mg,0.37mmol)，環丙基醯胺(62mg,0.74mmol)，碳酸銫(360mg,1.1mmol)，混合於二噁烷(5mL)中，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(101mg,0.11mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(127mg,0.22mmol)，氮氣除氧5分鐘，微波145℃反應2小時。用二氯甲烷稀釋反應液，有機相用飽和食鹽水洗滌多次，然後分離有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(116mg,67%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.90-0.95(m,2H),1.11-1.16(m,4H),1.21-1.26(m,2H),1.74-1.80(m,1H),3.65-3.71(m,1H),3.80(s,3H),7.22-7.25(m,1H),7.51-7.54(m,1H),8.03(s,1H),8.19(s,1H),8.29(s,1H),9.59(s,1H),11.21(s,1H)；
MS m/z(ESI)：470.2[M+H]+.
實施例89
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-5-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-5-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：440.2[M+H]+.
實施例90
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.86-0.93(m,2H),1.06-1.11(m,2H),1.78-1.87(m,1H),4.04(s,3H),7.27-7.33(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.90-7.96(m,1H),8.03(s,1H),8.08-8.15(m,2H),9.99(s,1H),10.95(s,1H)；
MS m/z(ESI)：414.2[M+H]+.
實施例91
4-((3-(1-烯丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
第一步 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的製備
-20℃下，往3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.00g,4.54mmol)、DMAP(55.0mg,0.454mmol)和DIPEA(1.05mL,6.36mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)裡，緩慢滴加入SEM-Cl(0.964mL,5.45mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完畢，緩慢升至-10℃，並在該溫度下攪拌過夜。反應液用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，得到的粗品3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：351.2[M+H]+.
第二步 2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的製備
上述粗品溶於乙醇(30mL)和水(5mL)的混合液裡，再依次加入氯化銨固體(1.60g,30.0mmol)和還原鐵粉(1.67g,30.0mmol)，然後在50℃下攪拌2小時，然後冷卻反應體系，用矽藻土濾除不溶物，濾液濃縮後，殘餘物用二氯甲烷溶解，再用飽和食鹽水洗滌，分離有機相後用乾燥劑乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(650mg，兩步收率：45%)。
MS m/z(ESI)：321.2[M+H]+.
第三步 6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
0℃，往2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(640mg,2.00mmol)、4,6-二氯-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(417mg,2.00mmol)的THF溶液(20mL)裡，滴加入LiHMDS(1M in THF,5.00mL)，滴加完畢，再慢慢升至室溫，在室溫下攪拌2小時。加入飽和食鹽水淬滅，再用DCM萃取兩次，合併有機相，乾燥後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(780mg,79%)。
MS m/z(ESI)：493.2[M+H]+.
第四步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(850mg,1.73mmol)，環丙醯胺(372mg,4.38mmol)和碳酸銫(2.14g,6.57mmol)混合於1,4-dioxane(20mL)中，用氮氣沖提反應溶液除氧5分鐘，再依次加入Pd2(dba)3(400mg,0.438mmol)和Xantphos(506mg,0.876mmol)。在氮氣保護下，微波130℃加熱反應90分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(680mg,73%)。
MS m/z(ESI)：542.3[M+H]+.
第五步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
0℃下，往6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(630mg,1.16mmol)的DCM溶液裡加入TFA(6.0mL)，然後在室溫下攪拌過夜。次日減壓濃縮有機溶劑，殘餘物用DCM溶解，再依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，有機相乾燥後減壓濃縮，管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(270mg，57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.99-1.03(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.80-1.88(m,1H),3.71(s,3H),7.29-7.38(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.98-8.10(m,4H),11.37(br s,1H)；
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
第六步 4-((3-(1-烯丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(30mg,0.073mmol)，烯丙基溴(8.7mg，0.073mmol)和碳酸鉀(20mg,0.15mmol)混合於MeCN(3mL)裡，在0℃下攪拌2天。減壓濃縮反應液，管柱層析分離得到標題化合物4-((3-(1-烯丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(12mg,39%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88-0.92(m,2H),1.10-1.12(m,2H),1.80-1.85(m,1H),3.80(s,3H),4.86-4.88(m,2H),5.35-5.38(m,2H),6.03-6.11(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),8.03(s,1H),8.15(s,1H),8.24(s,1H),9.88(br s,1H),11.05(s,1H)；
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
實施例92
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
第一步 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的製備
-20℃下，往3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.00g,4.54mmol)、DMAP(55.0mg,0.454mmol)和DIPEA(1.05mL,6.36mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)裡，緩慢滴加入SEM-Cl(0.964mL,5.45mmol)的二氯甲烷溶液(10
mL)。滴加完畢，緩慢升至-10℃，並在該溫度下攪拌過夜。反應液用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，得到的粗品3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：351.2[M+H]+.
第二步 2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的製備
上述粗品溶於乙醇(30mL)和水(5mL)的混合液裡，再依次加入氯化銨固體(1.60g,30.0mmol)和還原鐵粉(1.67g,30.0mmol)，然後在50℃下攪拌2小時，然後冷卻反應體系，用矽藻土濾除不溶物，濾液濃縮後，殘餘物用二氯甲烷溶解，再用飽和食鹽水洗滌，分離有機相後用乾燥劑乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(650mg，兩步收率：45%)。
MS m/z(ESI)：321.2[M+H]+.
第三步 6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
0℃，往2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(640mg,2.00mmol)、4,6-二氯-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(417mg,2.00mmol)的THF溶液(20mL)裡，滴加入LiHMDS(1M in THF,5.00mL)，滴加完畢，再慢慢升至室溫，在室溫下攪拌2小時。加入飽和食鹽水淬滅，再用DCM萃取兩次，合併有機相，乾燥後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(780mg,79%)。
MS m/z(ESI)：493.2[M+H]+.
第四步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(850mg,1.73mmol)，環丙醯胺(372mg,4.38mmol)和碳酸銫(2.14g,6.57mmol)混合於1,4-dioxane(20mL)中，用氮氣沖提反應溶液除氧5分鐘，再依次加入Pd2(dba)3(400mg,0.438mmol)和Xantphos(506mg,0.876mmol)。在氮氣保護下，微波130℃加熱反應90分鐘，
冷卻至室溫，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(680mg,73%)。
MS m/z(ESI)：542.3[M+H]+.
第五步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
0℃下，往6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(630mg,1.16mmol)的DCM(20mL)溶液裡加入TFA(6.0mL)，然後在室溫下攪拌過夜。次日減壓濃縮有機溶劑，殘餘物用DCM溶解，再依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，有機相乾燥後減壓濃縮，管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(270mg，57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.99-1.03(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.80-1.88(m,1H),3.71(s,3H),7.29-7.38(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.98-8.10(m,4H),11.37(br s,1H)；
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
第六步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(30mg,0.073mmol)，溴丙炔(8.7mg，0.073mmol)和碳酸鉀(20mg,0.15mmol)混合於MeCN(3mL)裡，在0℃下攪拌2天。減壓濃縮反應液，管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(10mg,31%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88-0.93(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.75-1.82(m,1H),2.62(s,1H),3.81(s,3H),5.07(s,2H),7.26-7.30(m,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),8.00(s,1H),8.23(s,1H),8.38(s,1H),9.88(br s,1H),11.13(s,1H)；
MS m/z(ESI)：450.2[M+H]+.
實施例93
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：494.2[M+H]+.
實施例94
4-((3-(1-(第三-丁基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
4-((3-(1-(第三-丁基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
實施例95
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：522.2[M+H]+.
實施例96
4-((3-(1-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
4-((3-(1-(二環[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：478.2[M+H]+.
實施例97
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噻丁環-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噻丁環-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：484.2[M+H]+.
實施例98
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(3-甲基噁丁環-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(3-甲基噁丁環-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.91-0.93(m,2H),1.08-1.13(m,2H),1.72-1.75(m,1H),2.07(s,3H),3.86(s,3H),4.71(d,J=6.6Hz,2H),5.25(d,J=6.4Hz,2H),7.28-
7.30(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.82-7.85(m,1H)8.05(s,1H),8.23-8.25(m,2H),9.31(s,1H),11.16(s,1H)；
MS m/z(ESI)：482.2[M+H]+.
實施例99
6-(環丙甲硫代醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲硫代醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：442.2[M+H]+.
實施例100
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(二甲基磷基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-(二甲基磷基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：472.2[M+H]+.
實施例101
6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲磺醯)苯基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲磺醯)苯基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：474.2[M+H]+.
實施例102
4-((3-(1-(氰基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
4-((3-(1-(氰基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：451.2[M+H]+.
實施例103
4-((3-(1-(二環[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
4-((3-(1-(二環[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-6-(環丙甲醯胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：492.2[M+H]+.
實施例104
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噁丁環-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噁丁環-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例92。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.91-0.94(m,2H),1.08-1.14(m,2H),3.55-3.62(m,1H),3.81(s,3H),4.54-4.59(m,4H),4.80-4.90(m,2H),7.27-7.29(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.80-7.82(m,1H),8.06(s,1H),8.13(s,1H),8.20(s,1H),9.14(s,1H),11.09(s,1H)；
MS m/z(ESI)：482.2[M+H]+.
實施例105
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(4-羰基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)噠嗪-3-甲醯胺
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-(4-羰基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：452.2[M+H]+.
實施例106
6-((氰基(環丙基)甲基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-((氰基(環丙基)甲基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：437.2[M+H]+.
實施例107
(R)-6-((氰基(環丙基)甲基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
(R)-6-((氰基(環丙基)甲基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：437.2[M+H]+.
實施例108
(S)-6-((氰基(環丙基)甲基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
(S)-6-((氰基(環丙基)甲基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：437.2[M+H]+.
實施例109
6-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.38-1.50(m,4H),3.81(s,3H),4.00(s,3H),7.23-7.29(m,1H),7.49(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.81(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.09-8.22(m,3H),9.09(s,1H),11.00(s,1H)；
MS m/z(ESI)：444.2[M+H]+.
實施例110
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((3-乙烯基噁丁環-3-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)-6-((3-乙烯基噁丁環-3-基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：440.2[M+H]+.
實施例111
6-((3-乙炔基噁丁環-3-基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-((3-乙炔基噁丁環-3-基)胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
MS m/z(ESI)：438.2[M+H]+.
實施例112
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
第一步 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的製備
-20℃下，往3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.00g,4.54mmol)、DMAP(55.0mg,0.454mmol)和DIPEA(1.05mL,6.36mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)裡，緩慢滴加入SEM-Cl(0.964mL,5.45mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完畢，緩慢升至-10℃，並在該溫度下攪拌過夜。反應液用飽和食鹽水洗滌，分離有機相並乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，得到的粗品3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：351.2[M+H]+.
第二步 2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的製備
上述粗品溶於乙醇(30mL)和水(5mL)的混合液裡，再依次加入氯化銨固體(1.60g,30.0mmol)和還原鐵粉(1.67g,30.0mmol)，然後在50℃下攪拌2小時，然後冷卻反應體系，用矽藻土濾除不溶物，濾液濃縮後，殘餘物用二氯甲烷溶解，再用飽和食鹽水洗滌，分離有機相後用乾燥劑乾燥，過濾後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(650mg，兩步收率：45%)。
MS m/z(ESI)：321.2[M+H]+.
第三步 6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
0℃，往2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(640mg,2.00mmol)、4,6-二氯-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(417mg,2.00mmol)的THF溶液(20mL)裡，滴加入LiHMDS(1M in THF,5.00mL)，滴加完畢，再慢慢升至室溫，在室溫下攪拌2小時。加入飽和食鹽水淬滅，再用DCM萃取兩次，合併有機相，乾燥後減壓濃縮有機溶劑，管柱層析分離得到標題化合物6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(780mg,79%)。
MS m/z(ESI)：493.2[M+H]+.
第四步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(850mg,1.73mmol)，環丙醯胺(372mg,4.38mmol)和碳酸銫(2.14g,6.57mmol)混合於1,4-dioxane(20mL)中，用氮氣沖提反應溶液除氧5分鐘，再依次加入Pd2(dba)3(400mg,0.438mmol)和Xantphos(506mg,0.876mmol)。在氮氣保護下，微波130℃下反應90分鐘，冷卻至室溫，減壓濃縮有機溶劑後管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(680mg,73%)。
MS m/z(ESI)：542.3[M+H]+.
第五步 6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備
0℃下，往6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(630mg,1.16mmol)的DCM溶液裡加入TFA(6.0mL)，然後在室溫下攪拌過夜。次日減壓濃縮有機溶劑，殘餘物用DCM溶解，再依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，有機相乾燥後減壓濃縮，管柱層析分離得到標題化合物6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺(270mg，57%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.99-1.03(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.80-1.88(m,1H),3.71(s,3H),7.29-7.38(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.98-8.10(m,4H),11.37(br s,1H)；
MS m/z(ESI)：412.2[M+H]+.
實施例113
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 0.79-0.86(m,4H),2.04-2.12(m,1H),3.71(s,3H),3.95(s,3H),7.24-7.25(m,1H),7.49-7.52(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.89(s,1H),8.16(s,1H),8.53-8.58(m,2H),11.06(s,1H),11.33(s,1H)；
MS m/z(ESI)：409.2[M+H]+.
實施例114
6-(環丙甲醯胺基)-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例92。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.84-0.87(m,2H),1.23-1.34(m,2H),2.09-2.12(m,1H),3.60(s,1H),3.75(s,3H),5.24(s,2H),7.39-7.47(m,2H),8.26(s,1H),8.72(s,1H),9.19(s,1H),11.20(s,1H),11.41(s,1H)；
MS m/z(ESI)：468.2[M+H]+.
實施例115
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-(環丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.44-0.48(m,2H),0.70-0.76(m,2H),0.86-0.93(m,2H),1.08-1.11(m,2H),1.33-1.40(m,1H),1.82-1.89(m,1H),3.82(s,3H),4.10(d,J=7.2Hz,2H),7.25-7.30(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.80-7.83(m,1H),8.02(s,1H),8.23-8.25(m,2H),9.98(s,1H),11.04(s,1H)；
MS m/z(ESI)：466.2[M+H]+.
實施例116
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例92，實施例116是第六步反應的產物之一。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88-0.93(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.75-1.82(m,1H),2.39(s,1H),3.48(s,3H),4.94(d,J=6.4Hz,2H),7.26-7.36(m,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.12(s,1H),9.64(br s,1H),11.07(s,1H)；
MS m/z(ESI)：450.2[M+H]+.
實施例117
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.93-1.02(m,4H),1.05-1.11(m,4H),1.75-1.82(m,1H),3.48(s,3H),3.61-3.70(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.93(s,2H),8.18(s,1H),10.61(s,1H),11.59(s,1H)；
MS m/z(ESI)：470.1[M+H]+.
實施例118
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(4-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(4-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)噠嗪-3-甲醯胺的製備方法參照實施例92，實施例118是第六步反應的產物之一。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.88-0.93(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.75-1.82(m,1H),1.71(s,1H),3.81(s,3H),5.71(d,J=6.4Hz,2H),7.22-7.30(m,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.20(s,1H),8.29(s,1H),9.10(br s,1H),11.07(s,1H)；
MS m/z(ESI)：450.2[M+H]+.
實施例119
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)尼克醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)尼克醯胺的製備方法參照實施例92。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.88-0.91(m,2H),1.03-1.09(m,2H),1.55-1.65(m,1H),3.81(s,3H),5.06(s,2H),6.79(s,1H),7.26-7.77(m,2H),8.06-8.37(m,3H),9.01(br s,1H),10.63(br s,1H)；
MS m/z(ESI)：449.2[M+H]+.
實施例120
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)尼克醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)尼克醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.84-0.89(m,2H),1.03-1.08(m,2H),1.11-1.14(m,2H),1.21-1.25(m,2H),1.51-1.57(m,1H),3.63-3.70(m,1H),3.81(s,3H),6.46(s,1H),7.19-7.24(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.68-7.70(m,1H),8.06(s,1H),8.17(s,1H),8.30(s,1H),8.60(s,1H),10.41(s,1H)；
MS m/z(ESI)：451.1[M+H]+.
實施例121
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)尼克醯胺
6-(環丙甲醯胺基)-4-((3-(1-環丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)胺基)-N-(甲基-d3)尼克醯胺的製備方法參照實施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.87-0.94(m,2H),1.06-1.16(m,4H),1.20-1.25(m,2H),1.56-1.66(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.81(s,3H),6.84(s,1H),7.44-7.50(m,1H),8.13-8.17(m,2H),8.47(s,1H),9.12(s,1H),10.77(s,1H)；
MS m/z(ESI)：469.2[M+H]+.
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、本發明化合物對細胞TYK2信號通路抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測試化合物對細胞TYK2信號通路抑制的活性。
實驗儀器：
離心機(5702R)購自Eppendorf公司，
移液器購自Eppendorf公司，
酶標儀購自美國BioTek公司，型號為SynergyH1全功能酶標儀。
實驗方法：本實驗採用表達TYK2的U266細胞系，藉由INF-α刺激激活TYK2信號通路，檢測化合物對其下游STAT3磷酸化的抑制活性，並得出化合物對TYK2信號通路活性的半數抑制濃度IC50。
具體實驗操作如下：
384孔檢測板中鋪入U266細3-12μL，每孔細胞個數為100-300K，加入2μL梯度稀釋好的化合物溶液，二氧化碳培養箱孵育2小時。2小時後加入2μL INF-α，INF-α終濃度1000U/mL，室溫震盪20min。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，室溫度震盪2h。2h後加入5μL終濃度為2nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT5(Y694/Y699)Antibody(PerkinElmer)和終濃度為20nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT5 Antibody(PerkinElmer)溶液，室溫孵育過夜。酶標儀測定各板孔的665nm螢光信號值，藉由螢光信號值計算抑制率，根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50。
實驗數據處理方法：
藉由於板上陽性對照孔(DMSO對照孔)和陰性對照孔(不加細胞)計算使用化合物處理的孔的百分比抑制數據{%抑制率=100-[(測試化合物值-陰性對照值)]/(陽性對照值-陰性對照值)×100}。使用GraphPad prism擬合不同濃度和相應百分比抑制率數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC50值。
實驗結論：
藉由以上方案得出本發明所示的化合物在細胞TYK2信號通路抑制的活性試驗數據如下表所示：
測試例2、本發明化合物對細胞JAK2信號通路抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測試化合物對細胞JAK2信號通路抑制的活性。
實驗儀器：
離心機(5702R)購自Eppendorf公司，
移液器購自Eppendorf公司，
酶標儀購自美國BioTek公司，型號為SynergyH1全功能酶標儀。
實驗方法：本實驗採用TF-1細胞系，藉由IL6刺激激活JAK2信號通路，檢測化合物對其下游STAT3磷酸化的抑制活性，並得出化合物對JAK2信號通路活性的半數抑制濃度IC50。
具體實驗操作如下：
384孔檢測板中鋪入TF-1細胞3-12μL，每孔細胞個數為100-300K，加入2μL梯度稀釋好的化合物溶液，二氧化碳培養箱孵育2小時。2小時後加入2μL IL6，IL6終濃度30ng/mL，室溫震盪20min。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，4度震盪2h。2h後加入5μL終濃度為2nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT3(Tyr705)Antibody(PerkinElmer)和終濃度為20nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)溶液，室溫孵育過夜。酶標儀測定各板孔的665nm螢光信號值，藉由螢光信號值計算抑制率，根據不同濃度的抑制率藉由曲線擬合得出化合物的IC50。
實驗數據處理方法：
藉由於板上陽性對照孔(DMSO對照孔)和陰性對照孔(不加細胞)計算使用化合物處理的孔的百分比抑制數據{%抑制率=100-[(測試化合物值-陰性對照值)]/(陽性對照值-陰性對照值)×100}。使用GraphPad prism擬合不同濃度和相應百分比抑制率數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC50值。
實驗結論：
藉由以上方案得出本發明所示的化合物在細胞JAK2信號通路抑制的活性試驗數據如下表所示：
實驗結論：從表中數據可以看出，實施例化合物對JAK2細胞活性與TYK2細胞活性相比的選擇性較高。
測試例3、小鼠的血漿蛋白結合率試驗
1. 研究目的：
本實驗目的是採用平衡透析法評價實施例58，實施例88和實施例92(5μM)在小鼠血漿中的蛋白結合率情況。
2. 化合物與實驗材料：
1)．受試化合物用DMSO配置為10mM儲備液，於-20℃冰箱保存待用；
2)．所需種屬的冷凍血漿、透析液(100mM磷酸緩衝液(Lot#SLBS7904和Lot#SLBR3106V)，pH 7.4)。
3. 實驗儀器
96孔板(Lot#07917415)、檢測膜裝置(Lot# SD2369421)、液相色譜聯用串聯質譜儀(LC-MS/MS)(LC-20AD,API4000)、離心機(Eppendorf 5804R/5424R)、渦旋儀(IKA VORTEX GENIUS 3)、移液槍(Eppendorf 10~100μL(PIP-100-002),Eppendorf 100~1000μL(PIP-1000-002)，RAININ 0.5~10μL(PIP-10-002))、水浴鍋(上海恒科)。
4. 實驗步驟
4.1 配製透析液
取1M的K2HPO4(AR級)4.01mL，1M的KH2PO4(AR級)0.99mL，用超純水稀釋至50mL，製備100mM磷酸緩衝液(pH=7.4)作為透析液。
4.2 準備血漿
於室溫或37℃水浴解凍冷凍的血漿，3500rpm離心5min，取上清。
4.3 配製反應終止液
用含有內標的乙腈(或其他合適的溶液)做終止液，儲存在2-8℃冰箱，內標的具體濃度見最終報告。
4.4 配製化合物工作液
化合物的工作液配製：用DMSO稀釋儲備液至終濃度1mM。
4.5 配製血漿溶液
取4μL化合物工作液加入到796μL空白血漿中，終濃度為5μM，震盪混勻。
4.6 平衡透析
1)．準備平衡透析裝置，將檢測膜裝置放入平衡透析96孔板中；
2)．在膜內加入200μL配製好的血漿溶液，n=2；
3)．另取4μL血漿溶液，用36μL相同種屬的空白血漿稀釋10倍後，加入160μL含有內標的乙腈終止液，儲存於-20℃冰箱，得到T0(Total)樣品；
4)．在膜外加入350μL透析液(100mM磷酸緩衝液)；
5)．將透析板密封好，放入37℃度水浴鍋內孵育6小時；
6)．透析結束後，自膜內樣品孔分別取出4μL，用36μL相同種屬的空白血漿稀釋10倍；自膜外樣品孔分別取出40μL透析液，加入160μL有內標的乙腈終止液，得到T6(Total)樣品和F6(Total)樣品；
7)．T0(Total)和T6(Total)樣品離心後取上清液；
8)．LC-MS分析。
5. 實驗結果
測試例4、Balb/C小鼠藥物代謝動力學測定
1. 研究目的：
以Balb/C小鼠為受試動物，研究化合物實施例58，實施例88和實施例92，在5mg/kg劑量下口服給藥在小鼠體內血漿的藥物代謝動力學行為。
2. 試驗方案
2.1 試驗藥品：
本發明實施例58，實施例88和實施例92，自製。
2.2 試驗動物：
Balb/C Mouse 18隻(6隻/實施例)，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 給藥：
Balb/C小鼠18隻，雄性；禁食一夜後分別p.o.，劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。
2.4 樣品採集：
小鼠給藥前和給藥後，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小時，採用眼眶採血0.1mL，置於EDTA-K2試管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存。
2.5 樣品處理：
1)血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。
2)取處理後上清溶液100uL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
2.6 液相分析
●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵
●質譜條件：AB Sciex API 4000質譜儀
●色譜管柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
●流速：0.8mL/min
●沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：
3. 試驗結果與分析
藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，小鼠藥物代謝實驗結果見下表：
實驗結論：從表中數據可以看出，實施例化合物在小鼠體內藥物代謝暴露量AUC0-t(ng/mL*h)優於參比化合物BMS-986165，特別是實施例58和實施例88，藥物代謝暴露量遠優於參比化合物BMS-986165，比參比化合物優6倍和10倍以上。
測試例5、本發明化合物在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣模型中藥效的測定
1. 實驗目的：
評價化合物在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣模型中藥效。
2. 實驗主要儀器和試劑
2.1 儀器
2.2 試劑
3. 實驗步驟
3.1 造模
Day 0對動物背部測試部位剃毛。Day 1~Day 6在動物背部測試部位每天塗抹一次62.5mg咪喹莫特。
3.2 給藥
Day 1~Day 7根據實驗方案對各組動物分別給藥，咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣模型實驗設計見下表：
3.3 皮炎皮膚損傷嚴重指數評分
Day 1~Day 7對動物背部測試部位的發紅、結垢和增厚程度分別按0~4分進行評分。0，無損傷；1，輕微；2，中度的；3，明顯的；4，非常明顯的。總分表示損傷的嚴重程度
4. 試驗數據
4.1 不同化合物在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型中PASI評分的比較結果見下表：
4.2 不同化合物在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型中PASI評分結果如第1圖所示，其中數據點代表組內PASI評分均值，N=8，運用One-way ANOVA與Vehicle組比較，***p<0.001。
5. 實驗結果
從上述結果中可以看出，本專利的實施例58、88和92在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣模型中能有效改善銀屑病症狀，與Vehicle組比較具有非常顯著性差異，P<0.001，優於參比化合物BMS-986165(P<0.01)。
Claims (29)
- 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
其中：R選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb；R1選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-Raa、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-NRaaCRbb=NRcc、-NRaaCRbb=CRccRdd、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硫基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R2選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-Raa、-C(O)Raa、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-NRaaCRbb=NRcc、-NRaaCRbb=CRccRdd、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、- NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硫代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基；R4、R5、R6和R7存在或不存在，存在時選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb；或者，R4和R6或R6和R7鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、側氧基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環 基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，任意兩個相鄰或者不相鄰的Raa、Rbb、Rcc和Rdd鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；x為0、1、2或3；m1為0、1或2；且n1為0、1、2、3、4或5。 - 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、鹵素、胺基、巰基、-ORaa、-SRaa、-S(O)m1Raa或-NRaaRbb，較佳氫、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、鹵C1-3烷氧基、氟、氯、溴、-ORaa、-SRaa、-S(O)m1Raa或-NRaaRbb，更佳氫、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯、-ORaa、-SRaa、-S(O)m1Raa或-NRaaRbb，進一步較佳CH3O-、(CH3)2N-、CH3S-、F3CO-、F2HCO-、F-或CH3S(O)2-；其中，Raa或Rbb各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基或3-7員雜環基，較佳氫、羥基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳氫、甲基、乙基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羥甲基、羥乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔 基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、環丙基、環丁基、環己基、環氧乙基、環氧丙基、環氧丁基、環氧戊基、四氫吡咯基或哌啶基；進一步較佳氫、甲基、乙基、丙基、環丙基或環丁基；R1選自C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基、3-7員雜芳基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd=NRe、-NRcCRd=CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg或-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC=ONRcRd或-CReRfC=ONRcRd，較佳C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、3-6員雜芳基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd=NRe、-NRcCRd=CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg或-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC=ONRcRd或-CReRfC=ONRcRd，更佳C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、苯基、萘基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd=NRe、-NRcCRd=CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg或-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC=ONRcRd或-CReRfC=ONRcRd，進一步較佳
Rc、Rd、Re、Rf或Rg各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-12芳基和3-7員雜芳基，較佳氫、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基和含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基，更佳氫、甲基、乙基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羥甲基、羥乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、氟、氯、CH3O-、CH3CH2O-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、、
、
、
、
、
或
，進一步較佳氫、甲基、乙基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羥甲基、羥乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、氟、氯、CH3O-、CH3CH2O-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
、
或
；
或者，任意兩個相鄰或者不相鄰的Rc、Rd、Re或Rf鏈接形成一個C3-7環烷基、3-7員雜環基、芳基和3-7員雜芳基，較佳C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-12芳基和3-6員雜芳基，更佳C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基和含1-2個N、O或S原子的3-6員芳基，進一步較佳環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、、
、
、
、
、
或
，更進一步較佳環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
、
或
；
R2選自C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基、3-7員雜芳基、C1-6羥烷基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-NRhhC(O)Rii、-NRhhC(O)NRiiRjj、-C(O)NRhhRii、-NRhhS(O)m1Rii、-NRhhCRii=NRjj、-NRhhCRii=CRjjRkk、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-NRhhC(O)ORii、-(CH2)n1S(O)m1Rhh或-(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii，其中所述的C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基，視需要被氫、氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基中的一個或多個取代基取代；較佳C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基、3-6員雜芳基、C1-3羥烷基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-NRhhC(O)Rii、-NRhhC(O)NRiiRjj、-C(O)NRhhRii、-NRhhS(O)m1Rii、-NRhhCRii=NRjj、-NRhhCRii=CRjjRkk、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-NRhhC(O)ORii、-(CH2)n1S(O)m1Rhh或-(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii，其中所述的C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基，視需要被氫、氘、氟、氯、溴、C1-3烷基或C3-5環烷基中的一個或多個取代基取代；更佳C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、苯基、萘基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基、C1-3羥烷基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-C(O)NRhhRii、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-(CH2)n1S(O)m1Rhh或-(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii，其中所述的C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基，視需要被氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、環丙基、環戊基或環己基中的一個或多個取代基取代；進一步較佳HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2C(O)-、CH3NHC(O)-、D3CNHC(O)-、CH3NHS(O)2-、 D3CNHS(O)2-、、
、
、
、
、
、
或
；
Rhh、Rii、Rjj或Rkk各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳氫、氘、甲基、乙基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羥甲基、羥乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、氟、氯、CH3O-、CH3CH2O-、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧丙基、環氧丁基、環氧戊基、環氧己基、四氫吡咯基或哌啶基；R3選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氟、氯、溴、胺基、巰基、硝基、羥基或氰基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、胺基、巰基、硝基、羥基或氰基，更佳氫、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、羥基或氰基；R4、R5、R6和R7存在或不存在，存在時選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氟、氯、溴、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、3-7員雜環基、芳基、3-7員雜芳基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll、-SRll、-(CH2)n1C(O)Rll、-C(O)ORll、-S(O)m1Rll、-NRllRmm、-C(O)NRllRmm、-NRllC(O)Rmm或-NRllS(O)m1Rmm，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、 胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-12芳基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll、-SRll、-(CH2)n1C(O)Rll、-C(O)ORll、-S(O)m1Rll、-NRllRmm、-C(O)NRllRmm、-NRllC(O)Rmm或-NRllS(O)m1Rmm，更佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、胺基、巰基、硝基、羥基、氰基、側氧基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll或-NRllRmm，進一步較佳氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、(CH3)3C-、CF3CH2-、氟、氯、環丙基、環丁基、環戊基、環丁基、乙烯基、CH2=CHCH2-、乙炔基、、氰基、CNCH2-、CNCH2CH2-、 CH3OCH2-、CH3OCH2CH2-、CF3C(CH3)2-、
、
、
、
、
、
、
或
；
Rll或Rmm各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基，更佳氫、氘、甲基、乙基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羥甲基、羥乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、氟、氯、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧丙基、環氧丁基、環氧戊基、環氧己基、四氫吡咯基或哌啶基；或者，R4和R6或R6和R7鏈接形成一個雜環基或雜芳基，其中該雜環基或雜芳基，視需要被氫、氘、鹵素、C1-6烷基或C3-6環烷基中的一個或多個取代基 取代；較佳3-6員雜環基或3-7員雜芳基，其中該雜環基或雜芳基，視需要被氫、氘、氟、氯、溴、C1-3烷基或C3-5環烷基中的一個或多個取代基取代；更較佳含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基或含1-3個N、O或S原子的3-7員雜芳基，其中該雜環基或雜芳基，視需要被氫、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、環丙基、環戊基或環己基中的一個或多個取代基取代；進一步較佳
- 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(II)所示：
其中：R~R6和x如申請專利範圍第1項所述。 - 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(III)所示：
其中：R、R1、R3~R6和x如申請專利範圍第1項所述。 - 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(IV)所示：
其中：環A選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，較佳雜芳基；R8選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，較佳氫、鹵素、胺基、氰基、烷基、鹵烷基或環烷基，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；y為0、1、2或3；R、R1、R3~R6和x如申請專利範圍第1項所述。 - 如申請專利範圍第5項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該環A選自C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基，較佳C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基或3-6員雜芳基，更佳C3-6環烷基、3-6員含1-3個N、O或S原子的雜環基、苯基、萘基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜 芳基，進一步較佳、
、
、
、
、
、
、
或
，更進一步較佳
、
、
、
、
或
；
R8選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-6鹵烷基、羥基、胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基和3-7員雜芳基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3鹵烷基、羥基、胺基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基和含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基，更佳氫、氘、甲基、乙基、丙基、氯取代甲基、氯取代乙基、氟取代甲基、氟取代乙基、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、胺基、乙烯基、丙烯基、 乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(V)所示：
其中：R9選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，其中該烷基、鹵烷基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R、R3~R6、Raa、Rbb和x如申請專利範圍第1項所述。 - 如申請專利範圍第7項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R9選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-6鹵烷基、羥基、胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3鹵烷基、羥基、胺基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基或3-6員雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，更佳氫、氘、羥基取代的C1-3烷基、 C1-3環烷基取代的C1-3烷基、羥基取代的C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3鹵烷基、羥基、C3-6環烷基取代的胺基、鹵素取代的C2-5烯基、鹵素取代的C2-5炔基、鹵素取代的C3-6環烷基、C1-3烷基取代的C3-6環烷基、氰基取代的C3-6環烷基、C1-3烷氧基取代的C3-6環烷基、C1-3鹵烷基取代的C3-6環烷基、3-7員含1-3個N、O或S原子的雜環基、苯基、萘基或3-7員含1-3個N、O或S原子的雜芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)Raa或-NRaaRbb，更進一步較佳
Raa或Rbb獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、鹵素、氰基、硝基、C1-6鹵烷基、羥基、胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3鹵烷基、羥基、胺基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、萘基或聯苯基；m1為0、1、2或3；n1為0、1、2或3。 - 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(VI)所示：
其中：環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，較佳雜芳基；R10選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、氘代烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳氫、鹵素、胺基、氰基、烷基、鹵烷基或環烷基；z為0、1、2或3；R、R3~R6和x如申請專利範圍第1項所述。 - 如申請專利範圍第9項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該環B選自C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基或3-7員雜芳基，較佳C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-10芳基或3-6員雜芳基，更佳C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、苯基、萘基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜 芳基，進一步較佳、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
， 更進一步較佳
、
、
或
；
R10選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-6鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、C3-7環烷基、3-7員雜環基、C6-12芳基和3-7員雜芳基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基、C6-10芳基和含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、羥基、胺基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 - 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(VII)所示：
其中：M為S、NRcc或CRccRdd；R11選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵素、氰基、硝基、鹵烷基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，較佳氫、鹵素、胺基、氰基、烷基、鹵烷基或環烷基，視需要進一步被選自氘代烷基、氘、烷基、鹵素、羥 基、胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者Rcc和Rdd鏈接形成一個環烷基或雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要進一步被選自氘代烷基、氘、烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R、R3~R6和x如申請專利範圍第1項所述。 - 如申請專利範圍第11項所述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該M為S、NRcc或CRccRdd，較佳S、NCH3、NOCH3、NCN、CH2、CHCH3或；
R11選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、鹵素、氰基、硝基、C1-6鹵烷基、羥基、胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-12芳基和3-8員雜芳基，較佳氫、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、鹵素、胺基、氰基、烷基、C1-3鹵烷基或C3-5環烷基，更佳甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氟、氯、溴、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或三氟乙基；Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基、C6-12芳基或3-6員雜芳基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、氰基、硝基、羥基、胺基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷 基、含1-3個N、O或S的3-6員雜環基、C6-10芳基或含1-3個N、O或S的3-6員雜芳基，更佳氫、甲基、乙基、丙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、胺基、羥基或氰基；或者Rcc和Rdd鏈接形成一個C3-6環烷基或3-6員雜環基，較佳C3-6環烷基或含1-3個N、O或S的3-6員雜環基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、環己基、、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如申請專利範圍第1項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該通式(I)進一步如通式(VIII)所示：
其中：R3~R6和x如申請專利範圍第1項所述。 - 如申請專利範圍第13項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R3選自氫、氘、氟、氯或溴，較佳氫、氘或氟，更佳氫或氟；R4選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基，視需要進一步選自甲基、乙基、氟或氯中的一個或多個取代基所取代；較佳C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5環烷基、3-5員雜環基，更佳C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-5員雜環基，進一步較佳甲基、乙基、丙基、 環丙基、環丁基、環戊基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、、
、
或
；
R5或R6各自獨立地為氫或氘；x為0、1、2或3。 - 如申請專利範圍第5、6、9或10項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，環A和環B選自如下基團：
- 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R選自氫、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、-ORaa、-SRaa或-NRaaRbb；R1選自3-8員雜環基、5-8員雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(=S)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa、-NRaaCRbb=NRcc或-NRaaCRbb=CRccRdd，其中該3-8員雜環基和5-8員雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基、側氧基和C3-8環烷基中的一個或多個取代基所取代；R2選自3-8員雜環基、5-8員雜芳基、-C(O)Raa、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaaRbb或-S(O)m1NRaaRbb，其中該3-8員雜環基和5-8員雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基和C3-8環烷基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；R5選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；R4和R6各自獨立的選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或-(CH2)n1Raa；較佳氫、環丙基或；
或者R4和R6鏈接形成一個C3-8環烷基，較佳環戊烷基；R7存在或不存在，存在時選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；或者R6和R7鏈接形成一個C3-8環烷基，較佳環戊烷基；R8和R10各自獨立的選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C3-8環烷基；R9選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-NRaaRbb或-C(O)NRaaRbb，其中該C1-6烷基、C3-8環烷基和3-8員雜環基視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、硝基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R11選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、鹵素、氰基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基或5-8員雜芳基；Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或5-8員雜芳基，其中該C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基和5-8員雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；或者，Rcc和Rdd鏈接形成一個C3-8環烷基，其中所述的C3-8環烷基視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、胺基、側氧基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代。 - 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該通式(I)選自如下化合物：
- 一種通式(IX)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：環C選自如下基團：
R12獨立地選自-ORee、-C(O)NReeRff、-(CH2)n1NReeRff或-S(O)m2NReeRff；R17選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或-(CH2)n1Raa；Ree和Rff各自獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或5-8員雜芳基，其中該C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基和5-8員雜芳基，視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；n1為0、1或2；m2為0、1或2；且q為0、1、2或3。 - 如申請專利範圍第18項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該R12選自CD3NHC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3NHS(O)2-、CH3O-、D3CNHS(O)2-、
、
、
、
、
、
或
；
R17選自氫、鹵素、氰基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3鹵烷基、C3-6環烷基、3-6員雜環基或-(CH2)n1Raa，較佳氫、鹵素、氰基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、含1-3個氟、氯或溴原子取代的C1-3烷基、C3-6環烷基、含1-3個N、O或S原子的3-6員雜環基或-(CH2)n1Raa，更佳氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、硫雜環丁基、硫雜環戊基、硫雜環己基、烯丙基、炔丙基、CF3CH2-、 (CH3)2CF3C-、CN-、CNCH2-、CNCH2CH2-、、
、
、
或
；
Raa選自烷氧基、羥烷基、鹵烷氧基、硝基、羥基、氰基、胺基、芳基或雜芳基，較佳C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵烷氧基、硝基、羥基、氰基、胺基、C6-12芳基或3-12員雜芳基，更佳C1-3烷氧基、C1-3羥烷基、C1-3鹵烷氧基、硝基、羥基、氰基、胺基、C6-10芳基或5-8員雜芳基，進一步較佳甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、含1-3個氟、氯或溴原子取代的C1-3烷氧基、硝基、羥基、氰基、胺基、苯基、萘基或含1-3個N、O或S原子的3-6員雜芳基；n1選自1或2。 - 如申請專利範圍第18項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該通式(IX)進一步選自如下化合物：
- 一種通式(X)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，
其中：R13和R14各自獨立地選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或5-8員雜芳基；R15選自3-8員雜環基、5-8員雜芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(=S)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa、-NRaaCRbb=NRcc或-NRaaCRbb=CRccRdd，其中該3-8員雜環基和5-8員雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵素、羥基、胺基、氰基和C3-8環烷基中的一個或多個取代基所取代；R16選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或-(CH2)n1Raa；Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或5-8員雜芳基，其中該C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基和5-8員雜芳基視需要進一步被選自氫、氘、C1-6烷基、鹵素、羥基、胺基、側氧基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C6-10芳基和5-8員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；n1為0、1或2；且m1為0、1或2。 - 如申請專利範圍第21項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，該通式(X)進一步為如下化合物：
- 一種通式(XI)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
其中：R18選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C3-8環烷基、3-8員雜環基或-(CH2)n1Raa，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、羥基、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6環烷基、3-6員雜環基或-(CH2)n1Raa，更佳氫、甲基、環丙基、或
；
R19選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、羥基或氰基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氟、氯、溴、胺基、羥基或氰基，更佳氫、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、羥基或氰基；Raa選自氫、氘、氰基、羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基或3-8員雜環基，較佳氫、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3鹵烷基、C1-3羥烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6環烷基，更佳氫、甲基、乙炔基或環丙基；n1為0、1或2；r為0、1、2或3。 - 如申請專利範圍第23項所述的通式(XI)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於，選自如下化合物：
- 一種製備申請專利範圍第7項所述的通式(V)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，其特徵在於包含以下步驟，
通式(V-1)與通式(V-2)反應，得到通式(V-3)，通式(V-3)進一步反應得到與通式(V)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；其中：X選自鹵素；R3~R6、R9和x如申請專利範圍第7項所述。 - 一種製備申請專利範圍第7項所述的通式(V)所示的化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽的方法，其特徵在於包含以下步驟，
通式(V-4)與通式(V-5)反應，得到通式(V-6)，通式(V-6)進一步與通式(V-2)反應，得到與通式(V)所示化合物或其立體異構體及其藥學上可接受鹽；其中：X選自鹵素；R3~R6、R9和x如申請專利範圍第7項所述。 - 一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的申請專利範圍第1至24項中任一項所示的化合物、及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
- 一種申請專利範圍第1至24項中任一項所述的化合物、及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或申請專利範圍第27項所述的醫藥組成物在製備TYK2抑制劑藥物中的應用。
- 一種申請專利範圍第1至24項中任一項所述的化合物、及其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或申請專利範圍第27項所述的醫藥組成物在製備治療炎性疾病和自身免疫疾病中的應用；其中該炎性疾病和自身免疫疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病或炎症性腸病。
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