TW202024069A - 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用。特別地，本發明涉及通式( I )所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的藥物組合物，及其作為Janus激酶（JAK）抑制劑，在治療治療炎症性疾病和腫瘤疾病的用途，其中通式( I )中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種JAK抑制劑、其製備方法和應用。
Janus激酶(JAK)是一種胞內非受體酪胺酸激酶，介導各種細胞因子的信號傳導和激活。JAK激酶家族含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個亞家族成員，各亞家族成員分別介導不同類型的細胞因子信號通路，JAK1、JAK2和TYK2在人體各組織細胞中均有表達，JAK3主要表達於各造血組織細胞中。細胞因子受體的共同特點是受體本身不具有激酶活性，但受體胞內段具有酪胺酸激酶JAK的結合位點。當細胞因子受體與其配體結合後，激活受體偶聯的JAKs，進而使受體被磷酸化，磷酸化的酪胺酸位點可與含有SH2結構域的STAT蛋白結合，從而使STAT被募集到受體並透過JAKs磷酸化，隨後磷酸酪胺酸介導STAT二聚化，激活的STAT二聚體轉移到細胞核內並激活其靶點基因轉錄，進而調控多種細胞的生長、活化、分化等多種功能。
JAK/STAT信號通路介導細胞內大多數細胞因子的信號傳導，在參與免疫調節、免疫細胞增殖等生物學過程中起關鍵作用。JAK/STAT信號通路功能廣泛，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程，與多種炎症性疾病如類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病(潰瘍性結腸炎及克羅恩病)等密切相關；同時JAK/STAT信號通路與腫瘤性疾病如骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症密切相關，JAK分子自身的突變也會導致急性骨髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、乳腺導管癌及非小細胞肺癌(NSCLC)等腫瘤性疾病。
炎症性腸病是慢性腸道炎症性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis， UC）和克羅恩病（Crohn’ disease，CD）。目前治療炎症性腸病的藥物主要有胺基水楊酸製劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、抗生素等。UC的治療以調節免疫反應、抑制炎症為主要原則。目前在臨床上，柳氮磺胺吡啶主要用於治療輕度至中度的UC。而中度至重度的UC目前常用的藥物包括糖皮質激素類，但是因為風險大於益處，所以不會作為長期的治療手段。單株抗體則存在藥物，成本高昂、產生藥物抗體影響藥物安全性和有效性，以及靜脈給藥的方式不夠方便等問題，該領域仍存在著遠未滿足的醫療需求。許多接受治療的患者還沒有得到緩解，高達80%的克羅恩病患者和30%的UC患者最終需要接受手術治療。
Tofacitinib (Xeljanz)是治療中度至重度活動性UC成人患者的首個口服JAK抑制劑，對JAK1、2、3亞型均有顯著的抑制活性，這增加了tofacitinib的療效，但同時也帶來了較為嚴重的副作用。不良反應包括感染、結核、腫瘤、貧血、肝損傷及膽固醇增加等。Tofacitinib的說明書上有諸多的黑框標識：嚴重感染（肺結核、細菌、真菌、病毒）和惡性腫瘤（淋巴瘤等）。由於各個JAK介導的功能廣泛，這些副作用是該藥物同時抑制多個JAK引起的。由於JAK廣泛參與免疫細胞的調節，JAK抑制劑不可避免地會引起免疫抑制相關的副作用，如嚴重的感染，甚至腫瘤的發生等。即使是目前在研的眾多高選擇性抑制劑，這種由抑制靶點造成的副作用也不可避免。
鑒於JAK抑制劑的良好療效和多種靶點相關性嚴重副作用，開發一種安全性更高的JAK抑制劑藥物成為目前急需解決的問題。由於炎症性腸道疾病發生在胃腸道的腸腔表面，不需要藥物進入血液系統即可發揮作用，因此開發一種降低藥物在血液循環中系統暴露量而提高藥物在炎症部位的局部暴露量的藥物成為提高安全性的良好策略。國際申請WO2017189822A1報道了Theravance公司合成一系列化合物，該類化合物具有極低的系統暴露量，而在腸道炎性部位形成富集，既能有效地治療腸道炎症，又不會造成嚴重的副作用，表明該策略具有很大的可行性，可能產生重大的臨床應用價值。
本申請請求申請日為2018年11月27日的中國專利申請201811430470.6和申請日為2019年11月22日的中國專利申請201911162976.8的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明的目的在於提供一種通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中通式( I )所示的化合物結構如下：
Figure 02_image003
其中： L選自鍵、亞烷基、亞烯基、炔基、環烷基、雜環基、-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； G選自NRaa 或CRaa ； M選自S或CR4 ； 環A選自雜芳基，其中所述雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R1 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ， 其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基； R3 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R4 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基； R5 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者，Raa 和Rbb 鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氘原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵代烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羥基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代； m為0、1、2或3的整數； n為0、1、2、3、4或5的整數； m1 為0、1或2的整數； m2 為0、1或2的整數；且 n1 為0、1、2、3、4或5的整數。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( II )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image005
其中： 環A、L、R1 ~R5 、m和n如通式（I）所述。 本發明還涉及一個較佳方案，其為通式( II )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中， L選自鍵、C0-8 亞烷基、C2-8 亞烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -，雜環基中的雜原子選自N、O、S、P中的一個或多個； 環A選自C5-12 雜芳基，其中所述雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的C0-8 烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的C2-8 烯基、取代或未取代的C2-8 炔基、取代或未取代的C0-8 烷氧基、取代或未取代的C0-8 羥烷基、取代或未取代的C3-8 環烷基、取代或未取代的C3-8 雜環基、取代或未取代的C5-12 芳基和取代或未取代的C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R1 選自氫原子、C0-8 烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 鹵代烷氧基、C0-8 羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、C3-8 氧代雜環基、C3-8 硫代雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S、P中的一個或多個；其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自C0-8 烷基、C0-8 鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C0-8 烷氧基、C0-8 鹵代烷氧基、C0-8 羥烷基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代；雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S、P中的一個或多個； R2 選自氫原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 羥烷基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基或C2-8 炔基； R3 選自氫原子、氘原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 羥烷基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個，選擇性地被一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R4 選自氫原子、氘原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 羥烷基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基或C2-8 炔基； R5 選自氫原子、氘原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C0-8 羥烷基、C3-8 雜環基、C3-8 氧代雜環基、C3-8 硫代雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的C0-8 烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代的C2-8 烯基、取代或未取代的C2-8 炔基、取代或未取代的C0-8 烷氧基、取代或未取代的C0-8 羥烷基、取代或未取代的C3-8 環烷基、取代或未取代的C3-8 雜環基、取代或未取代的C5-12 芳基和取代或未取代的C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個。
本發明還涉及一個較佳方案，其為通式( II )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中， L選自鍵、C1-3 亞烷基、C2-3 亞烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環基、-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -雜環基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； 環A選自C5-10 雜芳基，其中所述雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的C1-3 烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的C2-3 烯基、取代或未取代的C2-3 炔基、取代或未取代的C1-3 烷氧基、取代或未取代的C1-3 羥烷基、取代或未取代的C1-3 環烷基、取代或未取代的C3-6 雜環基、取代或未取代的C5-10 芳基和取代或未取代的C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R1 選自氫原子、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、C1-3 羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環基、C3-6 氧代雜環基、C3-6 硫代雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個；其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、C1-3 羥烷基、C1-3 環烷基、C3-6 雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R2 選自氫原子、C1-3 烷基、C1-3 氘代烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥烷基、C1-3 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-3 烯基或C2-3 炔基； R3 選自氫原子、氘原子、C1-3 烷基、C1-3 氘代烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥烷基、C1-3 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個，選擇性地被一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R4 選自氫原子、氘原子、C1-3 烷基、C1-3 氘代烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥烷基、C1-3 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-3 烯基或C2-3 炔基； R5 選自氫原子、氘原子、C1-3 烷基、C1-3 氘代烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、C1-3 羥烷基、C3-6 雜環基、C3-6 氧代雜環基、C3-6 硫代雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的C1-3 烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代的C2-3 烯基、取代或未取代的C2-3 炔基、取代或未取代的C1-3 烷氧基、取代或未取代的C1-3 羥烷基、取代或未取代的C3-6 環烷基、取代或未取代的C3-6 雜環基、取代或未取代的C5-10 芳基和取代或未取代的C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個。
本發明還涉及一個較佳方案，其為通式( II )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中， L選自鍵、C1-3 亞烷基、-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； 環A選自C5-6 雜芳基，其中所述雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、甲基、乙基、F、Cl、Br、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的C3-6 雜環基、取代或未取代的C5-10 芳基和取代或未取代的C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R1 選自氫原子、C1-3 烷基、胺基、氰基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、(CH2 )n1 C(O)Raa 、--(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb ，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個；其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自胺基、氰基、-(CH2 )n1 Rcc 或 -(CH2 )n1 NRcc Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R2 選自氫原子、甲基、乙基、鹵代甲基、鹵代乙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、鹵代甲氧基、鹵代乙氧基、F、Cl、Br、胺基、硝基、羥基、氰基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基； R3 選自氫原子、C1-3 烷基、C1-3 羥烷基、C3-6 雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 C(O)Raa 或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 中的一個或多個，選擇性地被一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R4 選自氫原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、F、Cl、Br、胺基、硝基、羥基、氰基、乙烯基或乙炔基； R5 選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、胺基、羥基、氰基、乙烯基、乙炔基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、C3-6 雜環基、C3-6 氧代雜環基、C3-6 硫代雜環基、C5-6 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、F、Cl、Br、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的羥甲基、取代或未取代的羥乙基、取代或未取代的C3-6 環烷基、取代或未取代的C3-6 雜環基、取代或未取代的C5-10 芳基和取代或未取代的C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個。
本發明還涉及一個較佳方案，其為通式( II )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽： 其中， L選自鍵、亞甲基、-(CH2 )2 -或-S(O)2 -； 環A選自
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； R1 選自氰基、
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Figure 02_image037
； R2 選自氫原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、F、Cl、胺基、羥基、氰基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基； R3 選自氫原子、甲基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、苯基、苄基、吡啶、-C(O)NH2 ； R4 選自氫原子、甲基、乙基、甲氧基、羥甲基、F、Cl、胺基、羥基、氰基、乙烯基或乙炔基； R5 選自甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、F、
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Figure 02_image101
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Figure 02_image103
； m為0、1或2； n為0、1或2。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( III )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image105
其中： 環A、L、R1 ~R5 、m和n如通式（I）所述。 本發明還涉及一個較佳方案，其為通式( III )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽， 其中， L選自鍵、C0-8 亞烷基、C2-8 亞烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -，雜環基中的雜原子選自N、O、S、P中的一個或多個； 環A選自C5-12 雜芳基，其中所述雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的C0-8 烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的C2-8 烯基、取代或未取代的C2-8 炔基、取代或未取代的C0-8 烷氧基、取代或未取代的C0-8 羥烷基、取代或未取代的C3-8 環烷基、取代或未取代的C3-8 雜環基、取代或未取代的C5-12 芳基和取代或未取代的C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R1 選自氫原子、C0-8 烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 鹵代烷氧基、C0-8 羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、C3-8 氧代雜環基、C3-8 硫代雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S、P中的一個或多個；其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自C0-8 烷基、C0-8 鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C0-8 烷氧基、C0-8 鹵代烷氧基、C0-8 羥烷基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代；雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S、P中的一個或多個； R2 選自氫原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 羥烷基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基或C2-8 炔基； R3 選自氫原子、氘原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 羥烷基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個，選擇性地被一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R5 選自氫原子、氘原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C0-8 羥烷基、C3-8 雜環基、C3-8 氧代雜環基、C3-8 硫代雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的C0-8 烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代的C2-8 烯基、取代或未取代的C2-8 炔基、取代或未取代的C0-8 烷氧基、取代或未取代的C0-8 羥烷基、取代或未取代的C3-8 環烷基、取代或未取代的C3-8 雜環基、取代或未取代的C5-12 芳基和取代或未取代的C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個。
本發明還涉及一個較佳方案，其為通式( III )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽， 其中， L選自鍵、C1-3 亞烷基、-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； 環A選自C5-6 雜芳基，其中所述雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、甲基、乙基、F、Cl、Br、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的C3-6 雜環基、取代或未取代的C5-10 芳基和取代或未取代的C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R1 選自氫原子、C1-3 烷基、胺基、氰基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、(CH2 )n1 C(O)Raa 、--(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb ，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個；其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自胺基、氰基、-(CH2 )n1 Rcc 或 -(CH2 )n1 NRcc Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R2 選自氫原子、甲基、乙基、鹵代甲基、鹵代乙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、鹵代甲氧基、鹵代乙氧基、F、Cl、Br、胺基、硝基、羥基、氰基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基； R3 選自氫原子、C1-3 烷基、C1-3 羥烷基、C3-6 雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 C(O)Raa 或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 中的一個或多個，選擇性地被一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R5 選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、胺基、羥基、氰基、乙烯基、乙炔基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、C3-6 雜環基、C3-6 氧代雜環基、C3-6 硫代雜環基、C5-6 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、F、Cl、Br、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的羥甲基、取代或未取代的羥乙基、取代或未取代的C3-6 環烷基、取代或未取代的C3-6 雜環基、取代或未取代的C5-10 芳基和取代或未取代的C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個。 本發明還涉及一個較佳方案，其為通式( III )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽， 其中， L選自鍵、亞甲基、-(CH2 )2 -或-S(O)2 -； 環A選自
Figure 02_image007
、
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； R1 選自氰基、
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； R2 選自氫原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、F、Cl、胺基、羥基、氰基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基； R3 選自氫原子、甲基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、苯基、苄基、吡啶、-C(O)NH2 ； R5 選自甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、F、
Figure 02_image039
、
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、
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、
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、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
； m為0、1或2； n為0、1或2。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( IV )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image123
其中： 環A、R2 ~R5 、m和n如通式（I）所述。 本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( IV-A )和( IV-B )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image125
Figure 02_image127
其中： 環A、R2 ~R5 、m和n如通式（I）所述。 本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( V )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image129
其中： 環A、R2 ~R5 和n如通式（I）所述。 本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( VA )和( VB )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image131
Figure 02_image133
其中： 環A、R2 ~R5 和n如通式（I）所述。 本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( VI )和( VIA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image135
Figure 02_image137
其中： E、W和G相同或不相同，各自獨立的選自氮原子或碳原子； R2 ~R5 和n如通式（I）所述。 本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( VII )和( VIIA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image139
Figure 02_image141
其中： L、R2 ~R5 、m和n如通式（I）所述。 本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( VIII )和( VIIIA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image143
Figure 02_image145
其中： L、R1 ~R5 、m和n如通式（I）所述。
本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( IX )和( IXA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image147
Figure 02_image149
其中： R2 ~R5 、m和n如通式（I）所述。 本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( X )和( XA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image151
Figure 02_image153
其中： R2 ~R5 和n如通式（I）所述。 本發明還涉及一個較佳方案，所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( IX )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
Figure 02_image155
其中： J1 和J2 相同或不相同，各自獨立的選自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子； R3 ~R5 和n如通式（I）所述。
本發明還涉及一個較佳方案，任一項所述的各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於， 環A選自如下基團：
Figure 02_image157
Figure 02_image159
Figure 02_image161
Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
和
Figure 02_image169
。
本發明還涉及一個較佳方案，任一項所述的各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於， L為-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； R1 選自氰基或3-8元雜環基，其中所述的雜環基選擇性地進一步被選自氫原子和氰基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子或C1-6 烷基；較佳氫原子或C1-3 烷基；更佳氫原子或甲基； R3 選自氫原子、氰基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 羥烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、-(CH2 )n1 ORaa 或-C(O)NRaa Rbb ； R4 選自氫原子或鹵素； R5 選自氫原子、鹵素、羥基、胺基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 P(O)m1 Raa Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的雜環基和雜芳基選擇性地進一步被氫原子、C1-6 烷基、羥基、胺基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6 烷基、胺基或3-8元雜環基；其中所述的C1-6 烷基、胺基和3-8元雜環基選擇性地進一步被氫原子、羥基、5-10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
本發明進一步涉及任一所示的通式( I )化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或所述的藥物組合物在製備JAK激酶抑制劑藥物中的應用。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預製備治療由JAK激酶抑制劑介導的病症的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的通式（I）所示的化合物其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物。
本發明還涉及一種藥用組合物，其包括治療有效劑量的通式（I）所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明還涉及所述的通式( I )化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或所述的藥物組合物在製備治療炎症性疾病和腫瘤疾病相關藥物中的應用。
本發明還涉及一種治療炎症性疾病的方法和一種治療腫瘤疾病的方法，其包括向患者施用治療有效劑量的藥物組合物。
以上所述的炎症性疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病(潰瘍性結腸炎及克羅恩病)，所述的腫瘤性疾病選自骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症、急性骨髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、乳腺導管癌及非小細胞肺癌(NSCLC)，其中胃腸發炎疾病是慢性腸道炎症性疾病，進一步較佳為潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、三級丁基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“亞烷基”是指烷基的一個氫原子進一步被取代，例如：“亞甲基”指-CH2 -、“亞乙基”指-(CH2 )2 -、“亞丙基”指-(CH2 )3 -、“亞丁基”指-(CH2 )4 -等。術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至8個碳原子，最佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，較佳環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基，更佳環丙基、環丁基和環戊基。
術語“螺環烷基”指5至20元的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image171
Figure 02_image173
Figure 02_image175
Figure 02_image177
Figure 02_image179
； 也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：
Figure 02_image181
Figure 02_image183
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
Figure 02_image193
和
Figure 02_image194
。
術語“稠環烷基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為4元/4元、5元/5元或5元/6元雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image196
和
Figure 02_image198
。
術語“橋環烷基”指 5至20元，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image200
Figure 02_image202
和
Figure 02_image204
。
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是選擇性地取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硼、磷、S(O)m (其中m是整數0至2)或P(O)n (其中n是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1～4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子；最佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高呱嗪基、吡喃基等，較佳氧雜環丁基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基和吡喃基。更佳氧雜環丁基、氧雜環丁烷基、嗎啉基、呱啶基和呱嗪基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基選擇性地與其他基團透過單鍵相連接，或者透過環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。
術語“螺雜環基”指3至20元的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為氮、氧、硼、磷、S(O)m (其中m是整數0至2)或P(O)n (其中n是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 02_image206
Figure 02_image208
Figure 02_image210
和
Figure 02_image212
等。
術語“稠雜環基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3元/5元、4元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 02_image214
Figure 02_image216
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Figure 02_image245
Figure 02_image247
Figure 02_image248
Figure 02_image171
和
Figure 02_image249
等。
術語“橋雜環基”指5至14元，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 02_image251
Figure 02_image253
和
Figure 02_image255
。
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 02_image257
Figure 02_image259
Figure 02_image261
Figure 02_image263
Figure 02_image265
Figure 02_image267
Figure 02_image269
和
Figure 02_image271
等。
雜環基可以是選擇性地取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10元，例如苯基和萘基。更佳苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 02_image273
Figure 02_image275
Figure 02_image277
Figure 02_image279
Figure 02_image281
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Figure 02_image307
Figure 02_image309
Figure 02_image311
Figure 02_image313
和
Figure 02_image315
等。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10元，更佳為5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基等，較佳為噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、噻唑、噻二唑、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳吡啶基、嘧啶基、呱啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑、三氮唑、噻二唑和噁二唑。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 02_image317
Figure 02_image319
Figure 02_image321
Figure 02_image323
Figure 02_image325
Figure 02_image327
Figure 02_image329
Figure 02_image331
和
Figure 02_image333
。
雜芳基可以是選擇性地取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是選擇性地取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
“烯基”指鏈烯基，又稱烯烴基，其中所述的烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指（CH≡C-或-C≡C-），其中所述的炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2 。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2 。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et2 O”指乙醚。
“DCE”指1,2 二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘代丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2 (dba)3 ”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc)3 ”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
“選擇性地”或“選擇性地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“選擇性地被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本發明所屬技術領域中具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(透過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
具體實施方式
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
本發明的化合物結構是透過核磁共振 (NMR) 或/和液質聯用色譜 (LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一 (ppm) 的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d6 )，氘代甲醇 (CD3 OD) 和氘代氯仿 (CDCl3 )，內標為四甲基矽烷 (TMS)。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀 (Sunfire C18 150 × 4.6 mm色譜柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀 (Gimini C18 150 × 4.6 mm色譜柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm～0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200～300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1
3-((3-exo)-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image335
第一步：2,4-二氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺基的製備
Figure 02_image337
往2,4,6-三氯嘧啶(300 mg, 1.64 mmol)的乙醇(5 mL)溶液中，依次加入3-胺基-5-甲基吡唑(485 mg, 2.46 mmol)，DIPEA(423 mg, 3.28 mmol)，室溫下攪拌反應2小時。反應結束向反應液中加入水(30 mL)，室溫下攪拌30分鐘，過濾，乾燥得到標題化合物白色固體(300 mg, 75%）。 MSm/z (ESI): 244.1 [M+H]+ .
第二步：三級丁基-(3-exo )-3-((4-氯-6-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸的製備
Figure 02_image339
往2,4-二氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺基(244 mg, 1 mmol) 的DMSO(5 mL)的溶液中，依次加入N-Boc-exo -3-胺基托烷(271 mg, 1.2 mmol)，DIPEA (258 mg, 2 mmol)，攪拌均勻於後100℃反應過夜。反應液用EA萃取(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮有機溶劑得到標題化合物黃色固體(400 mg, 93%)。 MSm/z (ESI): 434.2 [M+H]+ .
第三步： (3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯的製備
Figure 02_image341
往(3-exo )-3-((4-氯-6-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯(217 mg, 0.5 mmol)的MeOH(10 mL)的溶液中，加入甲醇鈉(270 mg, 5 mmol)，攪拌均勻後於100℃加熱回流反應過夜。反應液用EA萃取 (15 mL x 3），飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3），收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮有機溶劑得到標題化合物淡黃色固體(200 mg, 93%)。 MSm/z (ESI): 430.2 [M+H]+ .
第四步：3-((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image343
(3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯(100 mg, 0.23 mmol)溶於鹽酸乙酸乙酯溶液 (4.0 N, 2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮，加入MeOH(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA (148 mg, 1.15 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈 (18 mg, 0.34 mmol)後繼續攪拌2小時。反應結束後將反應液濃縮，柱層析(DCM:MeOH=10:1)分離，製備型HPLC進一步純化得到標題化合物(7.5 mg, 9 %)。 MSm/z (ESI): 383.2 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 5.97 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.02 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.15 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 1.92 (t,J = 12.6 Hz, 2H).
實施例2
3-((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image345
3-((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 400.2 [M+H]+ .
實施例3
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image347
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 416.2 [M+H]+ .
實施例4
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image349
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 430.2 [M+H]+ .
實施例5
3-((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image351
3-((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 414.2 [M+H]+ .
實施例6
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image353
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 430.2 [M+H]+ .
實施例7
1-(((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image355
1-(((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 505.2 [M+H]+ .
實施例8
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image357
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 414.2 [M+H]+ .
實施例9
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image359
第一步：三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image361
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (50 mg, 0.115 mmol)和嗎啉 (200 mg, 2.3 mmol)加入1,4-環氧六環 (3 mL)中，微波合成儀加熱至170o C反應2.5小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物直接用於下一步反應。 MSm/z (ESI): 485.2 [M+H]+ .
第二步：3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image363
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶解於4M HCl 的1,4-環氧六環溶液 (10 mL)中，室溫攪拌反應15分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水甲醇 (10 mL)中，依次加入二異丙基乙基胺(0.95 mL, 5.75 mmol)和丙烯腈 (0.38 mL, 5.75 mmol)，室溫攪拌2.5小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得到標題化合物 (34 mg, 48%)。 MSm/z (ESI): 438.2 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.69 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.15-3.94 (m, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.33 (s, 4H), 3.26 (s, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.95-1.43 (m, 8H).
實施例10
3-((3-exo )-3-((4-(1,1-二羥基硫代嗎啉代)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image365
3-((3-exo )-3-((4-(1,1-二羥基硫代嗎啉代)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 486.2 [M+H]+ .
實施例11
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image367
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 471.2 [M+H]+ .
實施例12
3-((3-exo )-3-((4-(1,1-二羥基硫代嗎啉代)-6-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image369
3-((3-exo )-3-((4-(1,1-二羥基硫代嗎啉代)-6-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 519.2 [M+H]+ .
實施例13
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-(甲磺醯)呱嗪-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image371
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-(甲磺醯)呱嗪-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 515.3 [M+H]+ .
實施例14
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(呱嗪-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image373
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(呱嗪-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 437.3 [M+H]+ .
實施例15
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(3-羰基呱嗪-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image375
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(3-羰基呱嗪-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 451.3 [M+H]+ .
實施例16
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-(4-(甲磺醯)呱嗪-1-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image377
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-(4-(甲磺醯)呱嗪-1-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 667.2 [M+H]+ .
實施例17
3-((3-exo )-3-((4-(4-羥基呱啶-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image379
3-((3-exo )-3-((4-(4-羥基呱啶-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 452.3 [M+H]+ .
實施例18
1-(2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)呱啶-4-羧酸
Figure 02_image381
1-(2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)呱啶-4-羧酸的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 480.3 [M+H]+ .
實施例19
1-(2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)呱啶-4-甲醯胺
Figure 02_image383
1-(2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)呱啶-4-甲醯胺的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 479.3 [M+H]+ .
實施例20
1-(2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(甲磺醯)呱啶-4-甲醯胺
Figure 02_image385
1-(2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(甲磺醯)呱啶-4-甲醯胺的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 557.3 [M+H]+ .
實施例21
3-((3-exo )-3-((4-(吖丁啶-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image387
3-((3-exo )-3-((4-(吖丁啶-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 408.3 [M+H]+ .
實施例22
3-((3-exo )-3-((4-(3-羥基吖丁啶-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image389
3-((3-exo )-3-((4-(3-羥基吖丁啶-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 424.2 [M+H]+ .
實施例23
1-(2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吖丁啶-3-甲醯胺
Figure 02_image391
1-(2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吖丁啶-3-甲醯胺的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 451.3 [M+H]+ .
實施例24
N-(1-(2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吖丁啶-3-基)甲磺醯胺
Figure 02_image393
N-(1-(2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)吖丁啶-3-基)甲磺醯胺的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 501.2 [M+H]+ .
實施例25
3-((3-exo )-3-((4-(二甲胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image395
3-((3-exo )-3-((4-(二甲胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI):396.3 [M+H]+ .
實施例26
N-(2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-甲基甲磺醯胺
Figure 02_image397
N-(2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 460.2 [M+H]+ .
實施例27
3-((3-exo )-3-((4-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image399
3-((3-exo )-3-((4-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 473.3 [M+H]+ .
實施例28
3-((3-exo )-3-((4-(((1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image401
3-((3-exo )-3-((4-(((1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 462.3 [M+H]+ .
實施例29
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image403
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 430.2 [M+H]+ .
實施例30
3-((3-exo )-3-((4-(6-羥基吡啶-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image405
3-((3-exo )-3-((4-(6-羥基吡啶-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 446.2 [M+H]+ .
實施例31
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image407
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 419.2 [M+H]+ .
實施例32
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image409
第一步：三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image411
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150 mg, 0.35 mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(65 mg, 0.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.04 mmol)、 碳酸鈉(110 mg, 1.05 mmol)加入1,4-二氧六環水溶液(V1,4- 二氧六環 : V水 =4:1, 5 mL)中,反應液均勻混合後，在微波加熱120o C條件下反應3小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為白色固體(120 mg, 2%)。 MSm/z (ESI): 480.2 [M+H]+
第二步：3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image413
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120 mg, 0.25 mmol)和1,4-二氧六環鹽酸溶液(4N, 5 mL)加入甲醇(10 mL)中,室溫下攪拌1小時，反應液減壓濃縮，所得粗製品加入由DIPEA(0.2 mL)和甲醇(10 mL)組成的溶液中，丙烯腈(0.2 mL)緩慢加入該溶液，混合均勻後，室溫條件下攪拌1小時，減壓濃縮，用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為白色固體 (64 mg, 57%)。 MSm/z (ESI): 433.2[M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.84 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H ), 7.74 (s, 1H ), 6.39-6.47 (m, 3H), 4.16-4.17 (m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.29-3.31(m, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.55-1.92 (m, 8H).
實施例33
2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-甲醯胺
Figure 02_image415
第一步：三級-丁基 (3-exo )-3-((4-胺基甲醯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image417
將三級-丁基(3-exo )-3-((4-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200 mg, 0.5 mmol)、氰化鋅(100 mg, 0.75 mmol)、Pd2(dba)3(50 mg, 0.05 mmol)、Xant-phos(60 mg, 0.1 mmol)加入DMF(2 mL)中，反應液均勻混合後，在微波150o C條件下加熱反應0.5小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為白色固體(50 mg, 23%)。 MSm/z (ESI): 443.2 [M+H]+ .
第二步：2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-甲醯胺的製備
Figure 02_image419
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-胺基甲醯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50 mg, 0.11 mmol)、1,4-二氧六環鹽酸溶液(4N, 5 mL)加入甲醇(10 mL)中，反應液室溫反應2小時，減壓濃縮，所得粗製品加入DIPEA(0.2 mL)和甲醇(10 mL)混合的溶液中。將丙烯腈(0.2 mL) 液緩慢加入混合溶液中，室溫下攪拌1小時，減壓濃縮，用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為白色固體 (5.2 mg, 8%)。 MSm/z (ESI): 396.2 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.95 (br s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 6.54-6.64 (m,2 H), 4.15(s, 1H), 3.29-3.51 (m, 2H), 2.57-2.67 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.52-2.01 (m, 8H).
實施例34
2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-N-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-甲醯胺
Figure 02_image421
2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-N-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-甲醯胺的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 410.2 [M+H]+ .
實施例35
2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-甲醯胺
Figure 02_image423
2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)胺基)-N-(2-羥基乙基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-甲醯胺的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 440.2 [M+H]+ .
實施例36
2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)胺基)-N-(2-羥基乙基)-6-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)嘧啶-4-甲醯胺
Figure 02_image425
2-(((3-exo )-8-(2-氰基乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)(甲基)胺基)-N-(2-羥基乙基)-6-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)嘧啶-4-甲醯胺的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 471.2 [M+H]+ .
實施例37
3-((3-exo )-3-((4-羥基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image427
3-((3-exo )-3-((4-羥基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 369.2 [M+H]+ .
實施例38
3-((3-exo )-3-((4-(羥甲基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image429
3-((3-exo )-3-((4-(羥甲基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI):383.2 [M+H]+ .
實施例39
3-((3-exo )-3-((4-(2-羥基乙氧基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image431
3-((3-exo )-3-((4-(2-羥基乙氧基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 413.2 [M+H]+ .
實施例40
1-(((3-exo )-3-((4-(2-羥基乙氧基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image433
1-(((3-exo )-3-((4-(2-羥基乙氧基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 532.2 [M+H]+ .
實施例41
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(甲磺醯)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image435
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(甲磺醯)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 431.2 [M+H]+ .
實施例42
3-((3-exo )-3-((4-(二甲基磷基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image437
3-((3-exo )-3-((4-(二甲基磷基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 429.2 [M+H]+ .
實施例43
3-((3-exo )-3-((4-(吖丁啶-1-基磺醯)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image439
3-((3-exo )-3-((4-(吖丁啶-1-基磺醯)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 472.2 [M+H]+ .
實施例44
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image441
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 432.3 [M+H]+ .
實施例45
3-((3-exo )-3-((6-甲氧基-2-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image443
3-((3-exo )-3-((6-甲氧基-2-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 400.2 [M+H]+ .
實施例46
3-((3-exo )-3-((6-甲氧基-5-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image445
3-((3-exo )-3-((6-甲氧基-5-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 397.2 [M+H]+ .
實施例47
3-((3-exo )-3-((4-甲氧基-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image447
3-((3-exo )-3-((4-甲氧基-5-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 397.2 [M+H]+ .
實施例48
3-((3-exo )-3-((5-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image449
3-((3-exo )-3-((5-甲基-2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 452.2 [M+H]+ .
實施例49
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image451
3-((3-exo )-3-((2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 358.2 [M+H]+ .
實施例50
3-((3-exo )-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image453
3-((3-exo )-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 359.2 [M+H]+ .
實施例51
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image455
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 358.2 [M+H]+ .
實施例52
3-((3-exo )-3-((3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image457
3-((3-exo )-3-((3-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 359.2 [M+H]+ .
實施例53
3-((3-exo )-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image459
3-((3-exo )-3-((5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1,2,4-噁二唑-3-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 343.2 [M+H]+ .
實施例54
3-((3-exo )-3-((1-甲基-5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image461
3-((3-exo )-3-((1-甲基-5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 356.2 [M+H]+ .
實施例55
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image463
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 532.2 [M+H]+ .
實施例56
1-(((3-exo )-3-((5-氟-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image465
1-(((3-exo )-3-((5-氟-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 536.2 [M+H]+ .
實施例57
3-((2-(((3-exo )-9-((3-氰基吖丁啶-1-基)磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺
Figure 02_image467
3-((2-(((3-exo )-9-((3-氰基吖丁啶-1-基)磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)(甲基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-甲醯胺的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 531.2 [M+H]+ .
實施例58
1-(((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-(噁丁環-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image469
1-(((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-(噁丁環-3-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 544.2 [M+H]+ .
實施例59
1-(((3-exo )-3-((5-氟-2-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image471
1-(((3-exo )-3-((5-氟-2-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 536.2 [M+H]+ .
實施例60
1-(((3-exo )-3-((4-((4-氟-5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image473
1-(((3-exo )-3-((4-((4-氟-5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 536.2 [M+H]+ .
實施例61
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image475
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 554.2 [M+H]+ .
實施例62
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(呱嗪-1-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image477
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(呱嗪-1-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 572.3 [M+H]+ .
實施例63
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(噁丁環-3-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image479
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(噁丁環-3-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 544.2 [M+H]+ .
實施例64
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(甲磺醯)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image481
1-(((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(甲磺醯)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 566.2 [M+H]+ .
實施例65
3-((3-exo )-3-((2-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image483
3-((3-exo )-3-((2-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 416.2 [M+H]+ .
實施例66
1-(((3-exo )-3-((6-甲氧基-2-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image485
1-(((3-exo )-3-((6-甲氧基-2-((5-甲硫基唑-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 505.2 [M+H]+ .
實施例67
1-(((3-exo )-3-((2-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image487
1-(((3-exo )-3-((2-((5-(羥甲基)噻唑-2-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 535.2 [M+H]+ .
實施例68
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image489
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)吡嗪-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 353.2 [M+H]+ .
實施例69
3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-嗎啉代嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image491
第一步：三級-丁基 (3-exo )-3-((2-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image493
將2,6-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(488 mg, 2.0 mmol)、三級-丁基 (3-exo )-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(475 mg, 2.1 mmol)和三乙胺(0.7 mL, 5.0 mmol)溶解於DMSO (5 mL)中，加熱至60o C攪拌反應23小時。冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯稀釋，依次經過飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物經矽膠柱層析分離得到標題化合物(50 mg, 6%)。 MSm/z (ESI): 434.2 [M+H]+ .
第二步：三級-丁基 (3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-嗎啉代嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image495
將三級-丁基 (3-exo )-3-((2-氯-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (50 mg, 0.115 mmol)和嗎啉 (500 mg, 5.75 mmol)加入1,4-環氧六環 (3 mL)中，微波合成儀加熱至170o C反應3小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經製備TLC分離得到標題化合物 (55.7 mg, 100%)。 MSm/z (ESI): 485.3 [M+H]+ .
第三步： 3-((3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-嗎啉代嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image497
將三級-丁基 (3-exo )-3-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-嗎啉代嘧啶-4-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (55.7 mg, 0.115 mmol)溶解於4M HCl 的1,4-環氧六環溶液(10 mL)中，室溫攪拌反應20分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水甲醇(10 mL)中，依次加入二異丙基乙基胺 (0.95 mL, 5.75 mmol)和丙烯腈(0.38 mL, 5.75 mmol)，室溫攪拌80分鐘，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得到標題化合物 (25.4 mg, 50.4%)。 MSm/z (ESI): 438.2 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.66 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.59 (dd,J = 12.8, 3.8 Hz, 8H), 3.25 (s, 2H), 2.58 (dt,J = 16.4, 5.5 Hz, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.92-1.38 (m, 8H).
實施例70
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image499
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。 MSm/z (ESI): 353.2 [M+H]+ .
實施例71
1-(((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image501
Figure 02_image503
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(215 mg, 0.5 mmol)、1,4-二氧六環鹽酸溶液(4N, 10 mL)加入甲醇(20 mL)中，室溫反應1小時後，反應液減壓濃縮，所得粗製品加入由DIPEA(0.5 mL)和DMF(10 mL)組成的溶液中, 3-氰基吖丁啶-1-磺醯氯化(90 mg, 0.5 mmol)緩慢加入該溶液中，混合均勻後，室溫條件下攪拌1小時，減壓濃縮，用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為白色固體 (34.2 mg, 15%)。 MSm/z (ESI): 474.1 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.85 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 5.65-6.56 (m, 3H), 3.72-4.24 (m, 11H), 2.18(s, 3H), 1.61-1.97 (m, 8H).
實施例72
1-(((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image505
1-(((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例71。 MSm/z (ESI): 488.2 [M+H]+ .
實施例73
6-甲氧基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo )-9-(吡啶-2-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image507
6-甲氧基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo )-9-(吡啶-2-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺的製備參照實施例71。 MSm/z (ESI): 485.2 [M+H]+ .
實施例74
((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image509
((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮的製備參照實施例71。 MSm/z (ESI): 449.2 [M+H]+ .
實施例75
2-(二甲胺基)-1-((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image511
2-(二甲胺基)-1-((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例71。 MSm/z (ESI): 429.2 [M+H]+ .
實施例76
1-((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮
Figure 02_image513
1-((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮的製備參照實施例71。 MSm/z (ESI): 415.2 [M+H]+ .
實施例77
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image515
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例9。 MSm/z (ESI): 452.2 [M+H]+ .
實施例78
3-((3-exo )-3-((4-(1H-咪唑-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image517
3-((3-exo )-3-((4-(1H-咪唑-1-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例9。 MSm/z (ESI): 433.2 [M+H]+ .
實施例79
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image519
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例32。 MSm/z (ESI): 458.2 [M+H]+ .
實施例80
3-((3-exo )-3-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image521
3-((3-exo )-3-((4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例32。 MSm/z (ESI): 447.2 [M+H]+ .
實施例81
3-((3-exo )-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image523
3-((3-exo )-3-((4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例32。 MSm/z (ESI): 447.2 [M+H]+ .
實施例82
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image525
3-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例32。 MSm/z (ESI): 447.2 [M+H]+ .
實施例83
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮
Figure 02_image527
1-((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮的製備參照實施例32。 MSm/z (ESI): 465.2 [M+H]+ .
實施例84
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image529
((3-exo )-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮的製備參照實施例32。 MSm/z (ESI): 499.2 [M+H]+ .
實施例85
1-(((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈
Figure 02_image531
1-(((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)吖丁啶-3-甲腈的製備參照實施例71。 MSm/z (ESI): 502.2 [M+H]+ .
實施例86
6-甲氧基-N2-甲基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo )-9-(吡啶-2-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image533
6-甲氧基-N2-甲基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo )-9-(吡啶-2-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)嘧啶-2,4-二胺的製備參照實施例71。 MSm/z (ESI): 499.2 [M+H]+ .
實施例87
((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image535
((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮的製備參照實施例71。 MSm/z (ESI): 463.2 [M+H]+ .
實施例88
1-((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮
Figure 02_image537
1-((3-exo )-3-((4-甲氧基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮的製備參照實施例71。 MSm/z (ESI): 429.2 [M+H]+ .
實施例89
3-((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image539
3-((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例9。 MSm/z (ESI): 452.2 [M+H]+ .
實施例90
3-((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image541
3-((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例9。 MSm/z (ESI): 466.2 [M+H]+ .
實施例91
3-((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image543
3-((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例32。 MSm/z (ESI): 447.2 [M+H]+ .
實施例92
3-((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image545
3-((3-exo )-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例32。 MSm/z (ESI): 461.2 [M+H]+ .
實施例93
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image547
第一步：2,4-二氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶的製備
Figure 02_image549
將2,4,6-三氯嘧啶(500 mg, 2.73 mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(413 mg, 3.28 mmol)、Pd(PPh3)4(311 mg, 0.27 mmol)、碳酸鈉(870 mg, 8.19 mmol)加入溶劑中(20 mL, V1,4- 二氧六環 : V水 =3:1),反應液在60o C條件下攪拌過夜。減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為白色色固體(500 mg, 80% )。 MSm/z (ESI): 229.1 [M+H]+ .
第二步：(3-((2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的製備
Figure 02_image551
將(3-胺基-1H-吡唑-5-基)甲醇(240 mg, 2.21 mmol)、2,4-二氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(400 mg, 1.76 mmol)、NaI(160 mg, 1.76 mmol)、DIPEA(700 mg, 5.28 mmol)加入DMF(10 mL)中，反應液在90o C條件下反應兩天，減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為白色色固體(200 mg, 37% )。 MSm/z (ESI): 306.1 [M+H]+ .
第三步：三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image553
Figure 02_image555
將三級-丁基 (3-exo )-3-(甲基胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(240 mg, 0.98 mmol)、(3-((2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(200 mg, 0.66 mmol)、DIPEA(250 mg, 1.98 mmol)加入正丁醇(3 mL)中，反應液均勻混合後，在微波加熱165o C條件下反應10小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，所得粗製品用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為淡黃色固體(80 mg, 23%)。 MSm/z (ESI): 510.1 [M+H]+ .
第四步：3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image557
將三級-丁基 (3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80 mg, 0.16 mmol)、1,4-二氧六環鹽酸溶液(2 mL, 4N)加入甲醇(10 mL)中，室溫下攪拌2小時，LCMS顯示原料反應完全，減壓濃縮，所得粗製品加入由DIPEA(80 mg, 0.6mmol)和甲醇(10 mL)混合的溶液中，在室溫下攪拌，將丙烯腈(21 mg, 0.4 mmol)緩慢滴入溶液中，反應液反應1小時，減壓濃縮，用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為淡黃色固體 (3.3 mg, 5%)。 MSm/z (ESI): 463.2 [M+H]+ .1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.06 (s, 1H), 9.34 (d,J = 6.4 Hz,1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.32-6.49 (m, 2H), 5.21 (d,J = 1.6 Hz, 1H ),4.70 (d,J = 16 Hz, 2H), 4.43 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 4H), 2.33(d,J =2.8 Hz, 3H), 1.21-2.11 (m, 8H).
實施例94
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image559
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例93。 MSm/z (ESI): 477.2 [M+H]+ .
實施例95
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image561
3-((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例93。 MSm/z (ESI): 482.2 [M+H]+ .
實施例96
((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image563
((3-exo )-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮的製備參照實施例93。 MSm/z (ESI): 479.2 [M+H]+ .
生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
1. 測試化合物對JAK 激酶活性抑制實驗
測試例1 、本發明化合物對JAK 激酶活性抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測試化合物對JAK激酶活性抑制的活性。
實驗儀器：離心機（5702R）購自 Eppendorf公司，移液器購自Eppendorf或 Rainin公司，酶標儀購自美國BioTek公司，型號為SynergyH1全功能酶標儀。
實驗方法：本實驗採用螢光共振能量轉移（TR-FRET）的方法測試化合物對JAK激酶活性的抑制作用，並得出化合物對JAK激酶活性的半數抑制濃度IC50 。
具體實驗操作如下：
激酶反應在白色384孔板（PerkinElmer）中進行，每孔加入1-5μL用DMSO和ddH2 O稀釋的不同濃度的化合物，陽性對照孔加入1-5μL相應溶媒，然後每孔加入1-5μL用激酶緩衝液（HEPES 50-250mM，MgCl2 5-20 mM等）稀釋的0.1-20nM JAK激酶溶液，陰性對照孔加入1-5μL的激酶緩衝液，加入1~5ul包含多肽底物和ATP的底物混合液，室溫孵育0.5~5小時，加入10ul EDTA和含標記抗體的檢測液，室溫孵育1~24小時，用BioTek Synergy H1酶標儀測定各板孔的約620nm和665nm螢光信號值，透過螢光信號值計算抑制率。根據不同濃度的抑制率透過曲線擬合得出化合物的IC50 。
實驗數據處理方法：
透過於板上陽性對照孔（DMSO對照孔）和陰性對照孔（不添加激酶）計算使用化合物處理的孔的百分比抑制數據{%抑制率=100-[(測試化合物值-陰性對照值)] / (陽性對照值-陰性對照值)×100}。使用GraphPad prism擬合不同濃度和相應百分比抑制率數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC50 值。
實驗結論：
透過以上方案得出本發明所示的實施例化合物在JAK1/TYK2激酶活性試驗中顯示出如下表1的生物活性。
表  1
實施例編號 JAK1, IC50 (nM) TYK2, IC50 (nM)
1 0.94 1.33
4 0.10 1.86
7 0.09 2.34
9 0.59 1.70
12 0.22 4.15
15 0.73 2.15
16 0.05 0.17
18 0.07 0.09
21 0.75 0.84
23 0.13 0.14
27 0.25 0.74
32 0.05 0.08
33 8.89 4.96
38 0.06 0.16
42 0.34 1.03
49 0.89 0.91
53 1.90 3.90
54 0.54 1.13
57 1.03 5.40
58 2.35 9.23
60 >100 >100
68 0.79 2.10
69 3.57 15.41
70 1.10 15.80
71 0.20 0.39
72 0.23 0.59
73 0.14 0.28
74 0.31 0.39
76 0.07 0.09
77 0.55 1.05
78 0.45 0.41
82 0.04 0.05
83 0.04 0.09
84 0.08 0.07
88 0.08 0.17
90 0.11 0.09
92 0.05 0.08
93 13.23 17.07
由上表可知：以上實施例化合物都能顯著抑制JAK1/TYK2激酶的酶學活性，部分化合物對JAK1/TYK2激酶表現出強效的抑制作用。
測試例2、本發明化合物對細胞JAK-STAT信號通路抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測試化合物對細胞JAK-STAT信號通路抑制的活性。
實驗儀器：
微孔板振盪器(88880024) 購自Thermo Scientific™公司
離心機（5702R）購自 Eppendorf公司，
移液器購自Eppendorf公司，
酶標儀購自美國BioTek公司，型號為SynergyH1全功能酶標儀。
實驗方法：本實驗採用U266細胞系，透過INF-α刺激激活JAK-STAT信號通路，檢測化合物對其下游STAT3磷酸化的抑制活性，並得出化合物對JAK-STAT信號通路活性的半數抑制濃度IC50 。
具體實驗操作如下：
384孔檢測板中鋪入U266細胞3-12 μL，每孔細胞個數為100-300 K，加入2 μL梯度稀釋好的化合物溶液，室溫350rpm震盪孵育2小時。2小時後加入2 μL INF-α，INF-α終濃度1000U/mL，室溫震盪15分鐘。加入2-5 μL (5X) LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，室溫震盪2小時。2小時後加入5 μL終濃度為0.5 nM 的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT3 Antibody（PerkinElmer）和終濃度為5 nM 的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT3 Antibody（PerkinElmer）溶液，室溫孵育過夜。酶標儀測定各板孔的665 nm螢光信號值，透過螢光信號值計算抑制率，根據不同濃度的抑制率透過曲線擬合得出化合物的IC50 。
實驗數據處理方法：
透過於板上陽性對照孔（DMSO對照孔）和陰性對照孔（不加細胞）計算使用化合物處理的孔的百分比抑制數據{%抑制率=100-[(測試化合物值-陰性對照值)] / (陽性對照值-陰性對照值)×100}。使用GraphPad prism擬合不同濃度和相應百分比抑制率數據至4參數非線性邏輯公式計算出IC50 值。
實驗結論：
透過以上方案得出本發明所示的實施例化合物對U266細胞JAK-STAT信號通路活性中顯示出如下表2的生物活性。
表  2
實施例 U266 IC50 (nM) 實施例 U266 IC50 (nM) 實施例 U266 IC50 (nM)
1 5.6 38 2.77 73 3.05
4 2.78 42 10.7 74 3.82
7 0.76 49 5.2 76 1.08
9 3.41 53 17.4 77 4.88
12 8.31 54 7.17 78 9.29
15 12.6 57 57.2 82 1.71
16 13.2 58 87.9 83 1.05
18 55.3 60   84 1.48
21 3.3 68 2.46 88 1.15
23 6.9 69 0.17 90 2.68
27 4.99 70 NA 92 0.97
32 3.77 71 1.97 93 NA
33 >100 72 2.88 73 3.05
由上表可知：以上實施例化合物對人骨髓瘤細胞U266的JAK-STAT信號通路活性具有明顯的抑制作用。
測試3、 Balb/C小鼠藥代動力學測定
1. 研究目的：
以Balb/C小鼠為受試動物，研究化合物1、4、7、9、12、15、16、18、21、23、27、32、33、38、42、49、53、54、57、58、60、68、69、70、71、72、73、74、76、77、78、82、83、84、88、90、92、93，在5 mg/kg劑量下口服給藥在小鼠體內（血漿和結腸、迴腸組織）的藥代動力學行為，透過分析結腸和迴腸的藥物濃度，以及結腸/迴腸藥物濃度、結腸/血漿藥物濃度比值，篩選PK優異的化合物用於下一步研究。
2. 試驗方案
2.1 試驗藥品：
本發明化合物1、4、7、9、12、15、16、18、21、23、27、32、33、38、42、49、53、54、57、58、60、68、69、70、71、72、73、74、76、77、78、82、83、84、88、90、92、93，自製。
2.2 試驗動物：
Balb/C小鼠每組12只，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK（滬）2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3  給藥：
Balb/C小鼠每組12只，雄性；禁食一夜後分別p.o.，劑量為5 mg/kg，給藥體積10 mL/kg。
2.4  樣品採集：
小鼠給藥前和給藥後，在0、0.5、1、2、3、5和7小時，採用CO2 處死，心臟采血0.2 mL，置於EDTA-K2 試管中，4 °C 6000 rpm 離心6分鐘分離血漿，於-80°C保存；迴腸取靠近盲腸端，長度約4-5cm；結腸同樣取靠近盲腸端，長度約2-3cm，取出稱重後，置於2 mL離心管中，於-80 °C保存。
2.5  樣品處理：
血漿樣品40 uL加入160 uL乙腈沉澱, 混合後3500 × g離心5~20分鐘。
血漿和腸勻漿樣品30 µL加入90 µL含內標（100ng/mL）乙腈沉澱, 混合後13000 rpm離心8分鐘。
取處理後上清溶液70 uL加入70µL水，渦旋混合10分鐘，隨後取20µL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.6  液相分析 ‧        液相條件：Shimadzu LC-20AD 泵 ‧        色譜柱：Agilent ZORBAX XDB-C18 (50×2.1 mm, 3.5 μm)移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈 ‧        流速：0.4 mL/min ‧        洗脫時間：0-4.0分鐘，洗脫液如下：
時間/分鐘 A液 B液
0.01 90% 10%
0.5 90% 10%
0.8 5% 95%
2.4 5% 95%
2.5 90% 10%
4.0 Stop
3. 試驗結果與分析
藥代動力學主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，小鼠藥代實驗結果見下表3：
表  3
實施例 PK parameters Unit 血液 結腸 迴腸
1 Tmax hr 0.50 5 1
Cmax ng/mL 187.60 3234 36167
AUClast hr*ng/mL 197.00 25890 12445
AUCINF hr*ng/mL 213.00 30234 13007
T1/2 hr 1.45 NA 1.33
Regression Points hr NA 3-7 3-7
MRTlast hr NA 2.57 1.56
4 Tmax hr 1.00 3 1
Cmax ng/mL 13.5 1415 30945
AUClast hr*ng/mL 14.7 5578 53658
AUCINF hr*ng/mL NA 8769 53734
T1/2 hr NA 2.89 0.78
Regression Points hr NA 3-7 1-7
MRTlast hr 1.49 4.13 1.28
7 Tmax hr 3.00 7 1
Cmax ng/mL 14.3 1291 9044
AUClast hr*ng/mL 15.3 5312 23567
AUCINF hr*ng/mL NA NA 23679
T1/2 hr NA NA 0.71
Regression Points hr NA NA 3~7
MRTlast hr 2.23 4.35 2.13
9 Tmax hr 2.00 5 1
Cmax ng/mL 17.0 2163 33400
AUClast hr*ng/mL 57.6 6995 76270
AUCINF hr*ng/mL 61.4 NA 78312
T1/2 hr 1.41 NA 1.27
Regression Points hr 3-7 NA 3-7
MRTlast hr 2.56 4.56 1.88
16 Tmax hr 0.50 7 3
Cmax ng/mL 4.9 407 7989
AUClast hr*ng/mL 6.8 899 19151
AUCINF hr*ng/mL NA NA NA
T1/2 hr NA NA NA
Regression Points hr NA NA NA
MRTlast hr NA NA NA
21 Tmax hr 0.50 5 1
Cmax ng/mL 2.8 12976 3696
AUClast hr*ng/mL 4.6 46411 62432
AUCINF hr*ng/mL NA NA 62631
T1/2 hr NA NA 0.949
Regression Points hr NA NA 3-7
MRTlast hr 1.50 4.12 1.28
7 Tmax hr 3.00 7 1
Cmax ng/mL 14.3 1291 9044
AUClast hr*ng/mL 15.3 5312 23567
AUCINF hr*ng/mL NA NA 23679
T1/2 hr NA NA 0.71
Regression Points hr NA NA 3~7
MRTlast hr 2.23 4.35 2.13
16 Tmax hr 0.50 7 3
Cmax ng/mL 4.9 407 7989
AUClast hr*ng/mL 6.8 899 19151
AUCINF hr*ng/mL NA NA NA
T1/2 hr NA NA NA
Regression Points hr NA NA NA
MRTlast hr NA NA NA
21 Tmax hr 0.50 5 1
Cmax ng/mL 2.8 12976 3696
AUClast hr*ng/mL 4.6 46411 62432
AUCINF hr*ng/mL NA NA 62631
T1/2 hr NA NA 0.949
Regression Points hr NA NA 3-7
MRTlast hr 1.50 4.12 1.28
32 Tmax hr NA 5 1
Cmax ng/mL NA 2543 14411
AUClast hr*ng/mL NA 14783 26782
AUCINF hr*ng/mL NA NA 26993
T1/2 hr NA NA 1.04
Regression Points hr NA NA 3-7
MRTlast hr NA 4.21 1.31
38 Tmax hr NA 5 1
Cmax ng/mL NA 2267 12271
AUClast hr*ng/mL NA 9609 23691
AUCINF hr*ng/mL NA NA 23699
T1/2 hr NA NA 0.88
Regression Points hr NA NA 3~7
MRTlast hr NA 4.18 1.26
68 Tmax hr 1.00 5 1
Cmax ng/mL 45.3 1597 31094
AUClast hr*ng/mL 53.2 5243 39766
AUCINF hr*ng/mL 55.3 NA 39801
T1/2 hr 1.79 NA 0.55
Regression Points hr 1~7 NA 3~7
MRTlast hr 1.68 4.43 1.21
71 Tmax hr 3.00 5 1
Cmax ng/mL 5.5 3545 755
AUClast hr*ng/mL 4.9 9892 3624
AUCINF hr*ng/mL NA NA NA
T1/2 hr NA NA NA
Regression Points hr NA NA NA
MRTlast hr 2.72 4.35 3.97
72 Tmax hr 3.00 5 1
Cmax ng/mL 1.6 6594 11321
AUClast hr*ng/mL 3.0 22483 26445
AUCINF hr*ng/mL NA NA 27001
T1/2 hr NA NA 0.86
Regression Points hr NA NA 3-7
MRTlast hr 1.88 4.12 1.67
73 Tmax hr 2.00 3 3
Cmax ng/mL 9.5 1779 73764
AUClast hr*ng/mL 13.2 12739 73922
AUCINF hr*ng/mL 14.5 NA NA
T1/2 hr 2.30 NA NA
Regression Points hr 3~7 NA NA
MRTlast hr 2.40 3.78 2.91
74 Tmax hr 1.00 3 1
Cmax ng/mL 24.7 9021 10135
AUClast hr*ng/mL 27.6 25342 23429
AUCINF hr*ng/mL 30.5 NA 23503
T1/2 hr 1.58 NA 1.22
Regression Points hr 2~5 NA 3~7
MRTlast hr 1.33 3.42 1.56
76 Tmax hr 1.00 3 1
Cmax ng/mL 18.3 8305 10056
AUClast hr*ng/mL 22.4 23499 19334
AUCINF hr*ng/mL 25.3 NA 19433
T1/2 hr 1.68 NA 1.45
Regression Points hr 2~5 NA 3~7
MRTlast hr 1.55 3.27 1.75
77 Tmax hr 1.00 5 1
Cmax ng/mL 1.0 3445 35723
AUClast hr*ng/mL 1.3 11239 56342
AUCINF hr*ng/mL NA NA 56421
T1/2 hr NA NA 1.41
Regression Points hr NA NA 3-7
MRTlast hr NA 4.34 1.21
78 Tmax hr 0.50 5 1
Cmax ng/mL 3.9 1124 3459
AUClast hr*ng/mL 6.9 4879 23397
AUCINF hr*ng/mL NA 4932 NA
T1/2 hr NA 1.43 NA
Regression Points hr NA 3-7 NA
MRTlast hr 1.67 3.31 2.86
82 Tmax hr 1.00 5 3
Cmax ng/mL 3.7 7899 25843
AUClast hr*ng/mL 2.9 22295 114459
AUCINF hr*ng/mL 3.4 NA 125422
T1/2 hr 1.22 NA 2.01
Regression Points hr 2~7 NA 3~7
MRTlast hr 2.17 4.23 3.09
83 Tmax hr NA 3 1
Cmax ng/mL NA 3247 23765
AUClast hr*ng/mL NA 18756 44740
AUCINF hr*ng/mL NA NA 44847
T1/2 hr NA NA 1.1
Regression Points hr NA NA 3-7
MRTlast hr NA 4.22 1.48
84 Tmax hr 1.00 3 1
Cmax ng/mL 5.7 7792 9823
AUClast hr*ng/mL 6.3 20189 20345
AUCINF hr*ng/mL 7.1 NA 20489
T1/2 hr 1.82 NA 1.33
Regression Points hr 2~5 NA 3~7
MRTlast hr 1.91 2.98 1.63
88 Tmax hr 1.00 3 1
Cmax ng/mL 23.1 10134 33452
AUClast hr*ng/mL 35.6 34156 57689
AUCINF hr*ng/mL 39.7 NA 57793
T1/2 hr 1.56 NA 1.69
Regression Points hr 2~5 NA 3~7
MRTlast hr 1.41 3.76 1.81
90 Tmax hr 1.00 5 1
Cmax ng/mL 3.3 4879 42312
AUClast hr*ng/mL NA 16541 63289
AUCINF hr*ng/mL NA NA 63759
T1/2 hr NA NA 1.52
Regression Points hr NA NA 3-7
MRTlast hr NA 4.69 1.46
從表中小鼠藥代動力學（PK）實驗結果可以看出：本發明實施例化合物在結腸和迴腸中表現出良好的暴露水準，血藥濃度時間曲線下面積（AUC）和最大血藥濃度（Cmax ）均達到篩選標準；並且部分化合物的結腸/迴腸藥物濃度、結腸/血漿藥物濃度比值較高，表現出良好的選擇性。
無
無
Figure 108143279-A0101-11-0001-1

Claims (19)

  1. 一種通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image003
    其中： L選自鍵、亞烷基、亞烯基、炔基、環烷基、雜環基、-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； G選自NRaa 或CRaa ； M選自S或CR4 ； 環A選自雜芳基，其中所述雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R1 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ， 其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氘原子、烷基、鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基； R3 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R4 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基或炔基； R5 選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、烯基、炔基、環烷基、羥烷基、雜環基、氧代雜環基、硫代雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代、未取代的雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、胺基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代； 或者，Raa 和Rbb 鏈接形成一個環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氘原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的鹵代烷基、鹵素、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羥基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鹵代烷氧基、取代或未取代的羥烷基、取代或未取代的雜環基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基中的一個或多個取代基所取代； m為0、1、2或3的整數； n為0、1、2、3、4或5的整數； m1 為0、1或2的整數； m2 為0、1或2的整數；且 n1 為0、1、2、3、4或5的整數。
  2. 如請求項1所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( II )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image005
    其中： 環A、L、R1 ~R5 、m和n如請求項1所述。
  3. 如請求項2所述的通式( II )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image005
    其中： L選自鍵、C0-8 亞烷基、C2-8 亞烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -，雜環基中的雜原子選自N、O、S、P中的一個或多個； 環A選自C5-12 雜芳基，其中所述雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的C0-8 烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的C2-8 烯基、取代或未取代的C2-8 炔基、取代或未取代的C0-8 烷氧基、取代或未取代的C0-8 羥烷基、取代或未取代的C3-8 環烷基、取代或未取代的C3-8 雜環基、取代或未取代的C5-12 芳基和取代或未取代的C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R1 選自氫原子、C0-8 烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 鹵代烷氧基、C0-8 羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、C3-8 氧代雜環基、C3-8 硫代雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S、P中的一個或多個；其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自C0-8 烷基、C0-8 鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C0-8 烷氧基、C0-8 鹵代烷氧基、C0-8 羥烷基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代；雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S、P中的一個或多個； R2 選自氫原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 羥烷基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基或C2-8 炔基； R3 選自氫原子、氘原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 羥烷基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個，選擇性地被一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R4 選自氫原子、氘原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 羥烷基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基或C2-8 炔基； R5 選自氫原子、氘原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C0-8 羥烷基、C3-8 雜環基、C3-8 氧代雜環基、C3-8 硫代雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的C0-8 烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代的C2-8 烯基、取代或未取代的C2-8 炔基、取代或未取代的C0-8 烷氧基、取代或未取代的C0-8 羥烷基、取代或未取代的C3-8 環烷基、取代或未取代的C3-8 雜環基、取代或未取代的C5-12 芳基和取代或未取代的C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； 條件是，當R2 為H或甲基、R3 為羥甲基時，R4 不為氫或R5 不為甲氧基或-L-R1 不為
    Figure 03_image566
    或n=2。
  4. 如請求項3所述的通式( II )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中： L選自鍵、C1-3 亞烷基、C2-3 亞烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環基、-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -雜環基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； 環A選自C5-10 雜芳基，其中所述雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的C1-3 烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的C2-3 烯基、取代或未取代的C2-3 炔基、取代或未取代的C1-3 烷氧基、取代或未取代的C1-3 羥烷基、取代或未取代的C1-3 環烷基、取代或未取代的C3-6 雜環基、取代或未取代的C5-10 芳基和取代或未取代的C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R1 選自氫原子、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、C1-3 羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環基、C3-6 氧代雜環基、C3-6 硫代雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個；其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、C1-3 羥烷基、C1-3 環烷基、C3-6 雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R2 選自氫原子、C1-3 烷基、C1-3 氘代烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥烷基、C1-3 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-3 烯基或C2-3 炔基； R3 選自氫原子、氘原子、C1-3 烷基、C1-3 氘代烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥烷基、C1-3 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個，選擇性地被一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R4 選自氫原子、氘原子、C1-3 烷基、C1-3 氘代烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥烷基、C1-3 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-3 烯基或C2-3 炔基； R5 選自氫原子、氘原子、C1-3 烷基、C1-3 氘代烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、C1-3 羥烷基、C3-6 雜環基、C3-6 氧代雜環基、C3-6 硫代雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的C1-3 烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代的C2-3 烯基、取代或未取代的C2-3 炔基、取代或未取代的C1-3 烷氧基、取代或未取代的C1-3 羥烷基、取代或未取代的C3-6 環烷基、取代或未取代的C3-6 雜環基、取代或未取代的C5-10 芳基和取代或未取代的C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； 條件是，當R2 為H或甲基、R3 為羥甲基時，R4 不為氫或R5 不為甲氧基或-L-R1 不為
    Figure 03_image566
    或n=2。
  5. 如請求項4所述的通式( II )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中： L選自鍵、C1-3 亞烷基、-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； 環A選自C5-6 雜芳基，其中所述雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、甲基、乙基、F、Cl、Br、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的C3-6 雜環基、取代或未取代的C5-10 芳基和取代或未取代的C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R1 選自氫原子、C1-3 烷基、胺基、氰基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、(CH2 )n1 C(O)Raa 、--(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb ，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個；其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自胺基、氰基、-(CH2 )n1 Rcc 或 -(CH2 )n1 NRcc Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R2 選自氫原子、甲基、乙基、鹵代甲基、鹵代乙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、鹵代甲氧基、鹵代乙氧基、F、Cl、Br、胺基、硝基、羥基、氰基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基； R3 選自氫原子、C1-3 烷基、C1-3 羥烷基、C3-6 雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 C(O)Raa 或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 中的一個或多個，選擇性地被一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R4 選自氫原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、F、Cl、Br、胺基、硝基、羥基、氰基、乙烯基或乙炔基； R5 選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、胺基、羥基、氰基、乙烯基、乙炔基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、C3-6 雜環基、C3-6 氧代雜環基、C3-6 硫代雜環基、C5-6 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、F、Cl、Br、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的羥甲基、取代或未取代的羥乙基、取代或未取代的C3-6 環烷基、取代或未取代的C3-6 雜環基、取代或未取代的C5-10 芳基和取代或未取代的C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； 條件是，當R2 為H或甲基、R3 為羥甲基時，R4 不為氫或R5 不為甲氧基或-L-R1 不為
    Figure 03_image566
    或n=2。
  6. 如請求項5所述的通式( II )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中： L選自鍵、亞甲基、-(CH2 )2 -或-S(O)2 -； 環A選自
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    、
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    ； R1 選自氰基、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
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    、
    Figure 03_image035
    Figure 03_image037
    ； R2 選自氫原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、F、Cl、胺基、羥基、氰基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基； R3 選自氫原子、甲基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、苯基、苄基、吡啶、-C(O)NH2 ； R4 選自氫原子、甲基、乙基、甲氧基、羥甲基、F、Cl、胺基、羥基、氰基、乙烯基或乙炔基； R5 選自甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、F、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
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    、
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    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    ； m為0、1或2； n為0、1或2。
  7. 如請求項1所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( III )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image105
    其中： 環A、L、R1 ~R5 、m和n如請求項1所述。
  8. 如請求項7所述的通式( III )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中： L選自鍵、C0-8 亞烷基、C2-8 亞烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -，雜環基中的雜原子選自N、O、S、P中的一個或多個； 環A選自C5-12 雜芳基，其中所述雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的C0-8 烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的C2-8 烯基、取代或未取代的C2-8 炔基、取代或未取代的C0-8 烷氧基、取代或未取代的C0-8 羥烷基、取代或未取代的C3-8 環烷基、取代或未取代的C3-8 雜環基、取代或未取代的C5-12 芳基和取代或未取代的C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R1 選自氫原子、C0-8 烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 鹵代烷氧基、C0-8 羥烷基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、C3-8 氧代雜環基、C3-8 硫代雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S、P中的一個或多個；其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自C0-8 烷基、C0-8 鹵代烷基、鹵素、胺基、氧代基、硝基、氰基、羥基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C0-8 烷氧基、C0-8 鹵代烷氧基、C0-8 羥烷基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc C(O)Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代；雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S、P中的一個或多個； R2 選自氫原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 羥烷基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基或C2-8 炔基； R3 選自氫原子、氘原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 羥烷基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C3-8 雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個，選擇性地被一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R5 選自氫原子、氘原子、C0-8 烷基、C0-8 氘代烷基、C0-8 鹵代烷基、C0-8 烷氧基、C0-8 鹵代烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-8 環烷基、C0-8 羥烷基、C3-8 雜環基、C3-8 氧代雜環基、C3-8 硫代雜環基、C5-12 芳基、C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、氘原子、取代或未取代的C0-8 烷基、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代的C2-8 烯基、取代或未取代的C2-8 炔基、取代或未取代的C0-8 烷氧基、取代或未取代的C0-8 羥烷基、取代或未取代的C3-8 環烷基、取代或未取代的C3-8 雜環基、取代或未取代的C5-12 芳基和取代或未取代的C5-12 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個。
  9. 如請求項8所述的通式( III )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中： L選自鍵、C1-3 亞烷基、-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； 環A選自C5-6 雜芳基，其中所述雜芳基選擇性地進一步被選自氫原子、甲基、乙基、F、Cl、Br、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的C3-6 雜環基、取代或未取代的C5-10 芳基和取代或未取代的C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb 中的一個或多個取代基所取代； R1 選自氫原子、C1-3 烷基、胺基、氰基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C3-6 環烷基、C3-6 雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、(CH2 )n1 C(O)Raa 、--(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb ，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個；其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自胺基、氰基、-(CH2 )n1 Rcc 或-(CH2 )n1 NRcc Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R2 選自氫原子、甲基、乙基、鹵代甲基、鹵代乙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、鹵代甲氧基、鹵代乙氧基、F、Cl、Br、胺基、硝基、羥基、氰基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基； R3 選自氫原子、C1-3 烷基、C1-3 羥烷基、C3-6 雜環基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 C(O)Raa 或-(CH2 )n1 C(O)NRaa Rbb 中的一個或多個，選擇性地被一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個； R5 選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、胺基、羥基、氰基、乙烯基、乙炔基、乙炔基、丙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、C3-6 雜環基、C3-6 氧代雜環基、C3-6 硫代雜環基、C5-6 雜芳基、-(CH2 )n1 Raa 、-(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(O)(CH2 )n1 ORaa 、-NRaa C(=S)(CH2 )n1 ORbb 、-(CH2 )n1 SRaa 、-(CH2 )n1 C(O)Raa 、-(CH2 )n1 C(O)ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa C(O)Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的環烷基、雜環基、芳基和雜芳基選擇性地進一步被選自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、F、Cl、Br、羥基、取代或未取代的胺基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的羥甲基、取代或未取代的羥乙基、取代或未取代的C3-6 環烷基、取代或未取代的C3-6 雜環基、取代或未取代的C5-10 芳基和取代或未取代的C5-10 雜芳基、-(CH2 )n1 -、-(CH2 )n1 Rcc 、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 SRcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代，雜環基、雜芳基中的雜原子選自N、O、S中的一個或多個。
  10. 如請求項8所述的通式( III )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中： L選自鍵、亞甲基、-(CH2 )2 -或-S(O)2 -； 環A選自
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    ； R1 選自氰基、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    Figure 03_image037
    ； R2 選自氫原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基、羥乙基、F、Cl、胺基、羥基、氰基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基； R3 選自氫原子、甲基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、苯基、苄基、吡啶、-C(O)NH2 ； R5 選自甲基、甲氧基、羥基、羥甲基、F、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
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    Figure 03_image047
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    Figure 03_image057
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    ； m為0、1或2； n為0、1或2。
  11. 如請求項1所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( IV )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image123
    其中： 環A、R2 ~R5 、m和n如請求項1所述； 或者，其為通式( V )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image129
    其中： 環A、R2 ~R5 和n如請求項1所述； 或者，其為通式( VI )和( VIA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image135
    Figure 03_image137
    其中： E、W和G相同或不相同，各自獨立的選自氮原子或碳原子； R2 ~R5 和n如請求項1所述； 或者，其為通式( VII )和( VIIA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image139
    Figure 03_image141
    其中： L、R2 ~R5 、m和n如請求項1所述。
  12. 如請求項1所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( IV-A )和( IV-B )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image125
    Figure 03_image127
    其中： 環A、R2 ~R5 、m和n如請求項1所述； 或者，其為通式( VA )和( VB )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image131
    Figure 03_image133
    其中： 環A、R2 ~R5 和n如請求項1所述。
  13. 如請求項1所述的通式( I )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其為通式( VIII )和( VIIIA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image143
    Figure 03_image145
    其中： L、R1 ~R5 、m和n如請求項1所述； 或者，其為通式( IX )和( IXA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image147
    Figure 03_image149
    其中： R2 ~R5 、m和n如請求項1所述； 或者，其為通式( X )和( XA )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image151
    Figure 03_image153
    其中： R2 ~R5 和n如請求項1所述； 或者，其為通式( IX )所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure 03_image155
    其中： J1 和J2 相同或不相同，各自獨立的選自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子； R3 ~R5 和n如請求項1所述。
  14. 如請求項1-2、7中任一項所述的各通式所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中： 環A選自如下基團：
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    和
    Figure 03_image169
    。
  15. 如請求項1～12中任一項所述的各通式、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中， L為-(CH2 )n1 -或-(CH2 )n1 S(O)m1 -； R1 選自氰基或3-8元雜環基，其中所述的雜環基選擇性地進一步被選自氫原子和氰基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子或C1-6 烷基；較佳氫原子或C1-3 烷基；更佳氫原子或甲基； R3 選自氫原子、氰基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 羥烷基、C3-8 環烷基、3-8元雜環基、-(CH2 )n1 ORaa 或-C(O)NRaa Rbb ； R4 選自氫原子或鹵素； R5 選自氫原子、鹵素、羥基、胺基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、3-8元雜環基、5-10元雜芳基、-(CH2 )n1 ORaa 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Raa 、-(CH2 )n1 P(O)m2 Raa Rbb 、-(CH2 )n1 NRaa Rbb 、-(CH2 )n1 C(O)NRaa (CH2 )m1 Rbb 、-(CH2 )n1 P(O)m1 Raa Rbb 或-(CH2 )n1 NRaa S(O)m1 Rbb ，其中所述的雜環基和雜芳基選擇性地進一步被氫原子、C1-6 烷基、羥基、胺基、羧基、氧代基、硫代基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、-(CH2 )n1 ORcc 、-(CH2 )n1 C(O)Rcc 、-(CH2 )n1 C(O)ORcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 Rcc 、-(CH2 )n1 S(O)m1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc Rdd 、-(CH2 )n1 C(O)NRcc S(O)m1 Rdd 、或-(CH2 )n1 NRcc S(O)m1 Rdd 中的一個或多個取代基所取代； Raa 、Rbb 、Rcc 和Rdd 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6 烷基、胺基或3-8元雜環基；其中所述的C1-6 烷基、胺基和3-8元雜環基選擇性地進一步被氫原子、羥基、5-10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  16. 如請求項1～15中任一項所述任意通式所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，選自如下化合物：
    Figure 03_image603
    Figure 03_image605
    Figure 03_image607
    Figure 03_image609
    Figure 03_image611
    Figure 03_image613
    Figure 03_image615
    Figure 03_image617
    Figure 03_image619
    Figure 03_image621
    Figure 03_image623
    Figure 03_image625
    Figure 03_image627
    Figure 03_image629
    Figure 03_image631
    Figure 03_image633
    Figure 03_image635
    Figure 03_image491
    Figure 03_image499
    Figure 03_image501
    Figure 03_image505
    Figure 03_image641
    Figure 03_image643
    Figure 03_image645
    Figure 03_image647
    Figure 03_image649
    Figure 03_image651
    。
  17. 一種藥用組合物，其包括治療有效劑量的請求項1～16中任一項所示的通式( I )化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  18. 一種如請求項1～16中任一項所述的通式( I )化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或請求項17所述的藥物組合物在製備JAK抑制劑藥物中的應用。
  19. 一種如請求項1～16中任一項所述的通式( I )化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或請求項17所述的藥物組合物在製備治療炎症性疾病和腫瘤疾病相關藥物中的應用，其中所述的炎症性疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、銀屑病、炎症性腸病(潰瘍性結腸炎及克羅恩病)，所述的腫瘤性疾病選自骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症、急性骨髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、乳腺導管癌及非小細胞肺癌(NSCLC)，其中胃腸發炎疾病是慢性腸道炎症性疾病，進一步較佳為潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病。
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