JP2023106404A - Tam阻害剤としてのピロロトリアジン化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】がんの治療におけるTAMキナーゼの調節のための化合物、及びそれらの使用方法を提供する。【解決手段】N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミドである化合物またはその医薬的に許容される塩;および追加の治療剤を含む組合せ医薬であり、前記追加の治療剤が、i)抗ウイルス剤、化学療法剤または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法、及びチロシンキナーゼ阻害剤;ならびにii)抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、及び抗CTLA-4抗体から選択される免疫チェックポイント分子の阻害剤から選択される、組合せ医薬とする。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2016年3月28日に出願された米国仮特許出願第62/314,066号、2016年7月15日に出願された米国仮特許出願第62/362,934号、2016年12月23日に出願された米国仮特許出願第62/438,750号の優先権を主張する。当該仮出願は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2016年3月28日に出願された米国仮特許出願第62/314,066号、2016年7月15日に出願された米国仮特許出願第62/362,934号、2016年12月23日に出願された米国仮特許出願第62/438,750号の優先権を主張する。当該仮出願は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、TAMキナーゼのピロロトリアジン阻害剤に関し、1つの実施形態では、AXL及びMERキナーゼの阻害剤に関する。これらは、がん等の疾患の治療、及びそれに関連する医薬組成物に有用である。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞表面タンパク質であり、シグナルを細胞外環境から細胞質及び細胞核に伝達し、生存、成長、増殖、分化、接着、及び移動等の細胞事象を制御する。
TAMサブファミリーは、Tyro3、AXL、及びMerを含む3つのRTKからなる(Graham et al.,2014,Nature Reviews Cancer 14, 769-785;Linger et al.,2008,Advances in Cancer Research 100, 35-83)。TAMキナーゼは、2つの免疫グロブリン様ドメイン及び2つのフィブロネクチンIII型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインを特徴とする。2つのリガンド、すなわち、成長停止特異的6(GAS6)及びプロテインS(PROS1)が、TAMキナーゼについて同定されている。GAS6は、3つのTAMキナーゼすべてに結合し、これらを活性化することができるが、PROS1は、Mer及びTyro3のリガンドである(Graham et al.,2014,Nature Reviews Cancer 14, 769-785)。
AXL(UFO、ARK、JTK11、及びTYRO7としても知られる)は、もともと、慢性骨髄性白血病患者のDNA由来の形質転換遺伝子として同定された(O’Bryan et al.,1991,Mol Cell Biol 11, 5016-5031;Graham et al.,2014,Nature Reviews Cancer 14, 769-785;Linger et al.,2008,Advances in Cancer Research 100, 35-83)。GAS6はAXLに結合し、続いてAXLチロシンキナーゼの自己リン酸化及び活性化を誘導する。AXLは、PI3K-Akt、Raf-MAPK、PLC-PKCを含めたいくつかの下流シグナル伝達経路を活性化する(Feneyrolles et al.,2014, Molecular Cancer Therapeutics 13, 2141-2148;Linger et al.,2008,Advances in Cancer Research 100, 35-83)。
MER(MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK、及びTYRO12としても知られる)は、もともと、リンパ芽球様発現ライブラリからリンタンパク質として同定された(Graham et al.,1995,Oncogene 10, 2349-2359;Graham et al.,2014,Nature Reviews Cancer 14, 769-785;Linger et al.,2008,Advances in Cancer Research 100, 35-83)。GAS6及びPROS1は両方とも、Merに結合し、Merキナーゼのリン酸化及び活性化を誘導することができる(Lew et al.,2014)。AXLと同様に、MERの活性化もまた、PI3K-Akt及びRaf-MAPKを含む下流シグナル伝達経路を伝達する(Linger et al.,2008,Advances in Cancer Research 100, 35-83)。
TYRO3(DTK、SKY、RSE、BRT、TIF、ETK2としても知られる)は、もともと、PCRに基づくクローニング研究によって同定された(Lai et al.,Neuron 6, 691-70, 1991;Graham et al.,2014,Nature Reviews Cancer 14, 769-785;Linger et al.,2008,Advances in Cancer Research 100, 35-83)。両リガンド、すなわち、GAS6及びPROS1は、TYRO3に結合し、これを活性化することができる。TYRO3活性化の下流のシグナル伝達経路は、TAM RTKの中では最も研究されていないが、PI3K-Akt及びRaf-MAPK経路の両方が関与していると思われる(Linger et al.,2008,Advances in Cancer Research 100, 35-83)。AXL、MER、及びTYRO3は、がん細胞において過剰発現することが見出されている。
従って、がんの治療におけるTAMキナーゼの調節のための化合物及びそれらの使用方法が必要とされている。
1つの態様において、本出願は、式I:
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩に関し、式中、可変要素R1、R2、R3、CyC、及びCyBは、本明細書に記載される通りである。
本出願はさらに、本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
本出願はまた、TAMキナーゼの阻害方法、ならびに、1つの実施形態では、AXL及びMERキナーゼの阻害方法を提供し、これらは、1つ以上のTAMキナーゼを本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む。
本出願はまた、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するための本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本出願はさらに、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するための薬剤の製造用の本明細書に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
詳細な説明
本出願は、とりわけ、式I:
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中:
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、またはC1-6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、またはS(O)2Rbであり、該C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd、及びCyR3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2、またはNRfであり、
各Rfは、H及びC1-3アルキルから独立して選択され、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyR3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、該5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Raは、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rbは、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Re1は、H、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
本出願は、とりわけ、式I:
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、またはC1-6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、またはS(O)2Rbであり、該C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd、及びCyR3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2、またはNRfであり、
各Rfは、H及びC1-3アルキルから独立して選択され、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子、ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyR3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、該5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Raは、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rbは、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Re1は、H、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供するのは、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩であり、式中:
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、またはC1-6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、またはS(O)2Rbであり、該C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd、及びCyR3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2、またはNRfであり、
各Rfは、H及びC1-3アルキルから独立して選択され、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyR3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、該5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Raは、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rbは、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Re1は、H、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、またはC1-6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、またはS(O)2Rbであり、該C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd、及びCyR3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2、またはNRfであり、
各Rfは、H及びC1-3アルキルから独立して選択され、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyR3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、該5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Raは、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rbは、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Re1は、H、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
いくつかの実施形態では、A1は結合である。
いくつかの実施形態では、A2は結合である。
いくつかの実施形態では、A3は結合である。
いくつかの実施形態では、RAは、H、ハロ、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、RAはC1-6アルキルである。
いくつかの実施形態では、RAは、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態では、A1は結合である。例えば、R1は、A2-A3-RAである。
いくつかの実施形態では、A1は結合であり、A2は結合であり、A3はCyA3である。例えば、R1は、CyA3-RAである。
いくつかの実施形態では、A1、A2、及びA3のうちの1つは、結合ではない。
いくつかの実施形態では、A1、A2、及びA3のうちの1つは、-C1-3アルキレン-、-Y-、-C1-3アルキレン-Y-、または-Y-C1-3アルキレン-である。いくつかの実施形態では、A1、A2、及びA3のうちの1つは、-C1-6アルキレン-または-Y-である。いくつかの実施形態では、A1、A2、及びA3のうちの1つは、-C1-6アルキレン-である。いくつかの実施形態では、A1、A2、及びA3のうちの1つは、メチレンである。
いくつかの実施形態では、R1は、H、ハロ、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、R1は、C1-6アルキルである。いくつかの実施形態では、R1は、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態では、R1は、A2-A3-RAである。
いくつかの実施形態では、R1は、CyA3-RAである。
いくつかの実施形態では、CyA3は、C3-7シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyA3は、C3-6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、RA3から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyA3は、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、RA3から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyA3は、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA3基で任意に置換されるC3-6シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、CyA3は、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA3基で任意に置換されるシクロヘキシル及びシクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、CyA3は、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA3基で任意に置換される4~6員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、CyA3は、1、2、3、もしくは4つの独立して選択されるRA3基で任意に置換されるピペリジニルまたはモルホリニルである。
いくつかの実施形態では、CyA3は、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA3基で任意に置換される5~10員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、CyA3は、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA3基で任意に置換されるピリジルである。
いくつかの実施形態では、CyA3は、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、RA3から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyA3は、ピペリジニル、ピリジル、モルホリニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA3基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyA3は、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA3基で任意に置換されるピペリジニルである。
いくつかの実施形態では、CyA3は、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA3基で任意に置換されるシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、CyA3は、1、2、3、または4つの独立して選択されるRA3基で任意に置換されるモルホリニルである。
いくつかの実施形態では、CyA3は、
であり、ここで、CyA3-1、CyA3-2、及びCyA3-3は、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、A1は結合であり、A2は結合であり、A3は結合であり、RAは、メチルもしくはエチルであるか、または、A1は結合であり、A2は結合であり、A3は、
から選択されるCyA3-RAである。
いくつかの実施形態では、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルは、任意に、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される。ただし、RAが窒素原子に結合する場合、RAはCNでも、ORa1でも、NRc1Rd1でもない。
いくつかの実施形態では、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、及びS(O)2Rb1であり、該C1-6アルキルは、任意に、R11から選択される1つの置換基で置換される。ただし、RAが窒素原子に結合する場合、RAはCNでもORa1でもない。いくつかの実施形態では、Rb1は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、各RAは、独立して、C1-3アルキル、CN、OH、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、及びメチルスルホニルから選択され、該C1-3アルキルは、任意に、OHまたはOCH3基で置換される。ただし、RAが窒素原子に結合する場合、RAはCNでもOHでもない。
いくつかの実施形態では、各RAは、独立して、CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、及びC(O)N(CH3)(CH2CH3)から選択される。
いくつかの実施形態では、各RAは、独立して、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)NHCH3、C(O)NH(CH2CH3)、及びC(O)[モルホリン-4-イル]から選択される。
いくつかの実施形態では、各R11は、独立してORa3である。
いくつかの実施形態では、各R11は、独立してOHまたはOCH3である。
いくつかの実施形態では、CyA3は、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2OH、C(O)CH(CH3)OH、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)NH(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、CH2C(O)N(CH3)2、1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル、C(O)(シクロプロピル)、N(CH3)2、及びC(O)(モルホリン-4-イル)から独立して選択されるRAで置換される。
いくつかの実施形態では、CyA3は、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(CH3)OH、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)NH(CH2CH3)、及びC(O)N(CH3)(CH2CH3)から独立して選択されるRAで置換される。
いくつかの実施形態では、CyA3は、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)NHCH3、C(O)NH(CH2CH3)、及びC(O)(モルホリン-4-イル)から独立して選択されるRAで置換される。
いくつかの実施形態では、CyA3は、ピペリジニル、ピリジル、モルホリニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、及びC(O)N(CH3)(CH2CH3)から独立して選択される1、2、3、または4つの基で置換される。
いくつかの実施形態では、A1は結合であり、A2はCyA2であり、A3は-Y-であり、RAはC3-6シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)であり、-Y-はC(O)であり、CyA2は4~7員のヘテロシクロアルキル(例えば、ピペリジニル)である。
いくつかの実施形態では、R1は
である。いくつかの実施形態では、R1は
である。いくつかの実施形態では、R1は
である。いくつかの実施形態では、R1は
である。いくつかの実施形態では、R1は
である。
いくつかの実施形態では、R2は、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、R2は、HまたはC1-4アルキルである。いくつかの実施形態では、R2はHである。
いくつかの実施形態では、R3はHである。
好ましい実施形態では、CyBは、アミド基のNHと水素結合を形成する。例えば、CyB基がオキソ基を有する場合、該CyBは、アミド基のNHとカルボニル基を介して水素結合を形成することができる。同様に、CyBは、アミド基のNHと水素結合を形成することができる電子供与性の置換基で置換することができる。以下は、説明に役立つ実例であり、ここで、Wは、電子供与基、例えば、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2である:
いくつかの実施形態では、CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、4~10員のヘテロシクロアルキルであり、4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、任意に、RBから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される。
CyBは、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、4~10員のヘテロシクロアルキルであり、4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、任意に、RBから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、4~10員のヘテロシクロアルキルまたは5~10員のヘテロアリールであり、ここで、オルト位の1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成する。該オルト位とは、該CyB基を-C(=O)NH-CyC-リンカーに結合している環形成原子に直接隣接した環形成炭素原子を指す。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1、CyB-2、CyB-3、CyB-4、CyB-5、CyB-6、及びCyB-7は、各々任意に、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-8、CyB-9、CyB-10、CyB-4、及びCyB-11は、各々任意に、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1、CyB-2、CyB-3、CyB-8、CyB-9、CyB-10、CyB-4、及びCyB-11は、各々任意に、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で任意に置換されるCyB-1である。いくつかの実施形態では、CyBは、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で任意に置換されるCyB-2である。いくつかの実施形態では、CyBは、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で任意に置換されるCyB-3である。いくつかの実施形態では、CyBは、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で任意に置換されるCyB-4である。いくつかの実施形態では、CyBは、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で任意に置換されるCyB-5である。いくつかの実施形態では、CyBは、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で任意に置換されるCyB-6である。いくつかの実施形態では、CyBは、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で任意に置換されるCyB-7である。
いくつかの実施形態では、CyBは、
である。
いくつかの実施形態では、CyBはCyB-1aである。いくつかの実施形態では、CyBはCyB-2aである。いくつかの実施形態では、CyBはCyB-3aである。いくつかの実施形態では、CyBはCyB-4aである。いくつかの実施形態では、CyBはCyB-5aである。いくつかの実施形態では、CyBはCyB-6aである。いくつかの実施形態では、CyBはCyB-7aである。
いくつかの実施形態では、CyBは、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で任意に置換されるC3-10シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、CyBはシクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、CyBは、シクロプロピル、
であり、該シクロプロピル、CyB-1、及びCyB-2は、各々任意に、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1、CyB-2、CyB-3、及びCyB-10は、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1及びCyB-2は、各々任意に、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1、CyB-2、CyB-3、CyB-4、及びCyB-5は、各々任意に、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1及びCyB-2は、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1、CyB-2、及びCyB-3は、各々任意に、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1は、任意に、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-2は、任意に、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-3は、任意に、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1及びCyB-2は、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、該フェニルは、任意に、Rg基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各Ra4は、HまたはC1-3アルキルであり、
各Rgは、独立してハロから選択される。
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、該フェニルは、任意に、Rg基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各Ra4は、HまたはC1-3アルキルであり、
各Rgは、独立してハロから選択される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1、CyB-2、CyB-3、及びCyB-10は、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、2-ピリジニル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R12は、独立して、C1-6アルキル、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、Rg基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各Ra4は、HまたはC1-3アルキルであり、
各Rgは、独立してハロから選択される。
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、2-ピリジニル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R12は、独立して、C1-6アルキル、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、Rg基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各Ra4は、HまたはC1-3アルキルであり、
各Rgは、独立してハロから選択される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1、CyB-2、及びCyB-3は、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、該フェニルは、任意に、Rg基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各Ra4は、HまたはC1-3アルキルであり、
各Rgは、独立してハロから選択される。
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、該フェニルは、任意に、Rg基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各Ra4は、HまたはC1-3アルキルであり、
各Rgは、独立してハロから選択される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1及びCyB-2は、各々任意に、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、CH2(フェニル)、CH(CH2OH)フェニル、CH3、CH2CH3、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH2CH3、及びOCH3から独立して選択される1、2、または3つの基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1、CyB-2、及びCyB-3は、各々任意に、未置換のフェニル、4-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ピリジニル、CH2(フェニル)、CH(CH2OH)フェニル、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH2CH3、及びOCH3から独立して選択される1、2、または3つの基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-1、CyB-2、及びCyB-3は、各々任意に、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、CH2(フェニル)、CH(CH2OH)フェニル、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH2CH3、及びOCH3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-2及びCyB-3は、各々任意に、未置換のフェニル、CH(CH3)2、及び2-ピリジニルから独立して選択される1、2、または3つの基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-2は、任意に、未置換のフェニル、CH(CH3)2、及び2-ピリジニルから独立して選択される1、2、または3つの基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-3は、任意に、未置換のフェニル、CH(CH3)2、及び2-ピリジニルから独立して選択される1、2、または3つの基で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-3は、未置換のフェニル及びCH(CH3)2で置換される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、ここで、CyB-3は、ピリジニル(例えば、2-ピリジニル、3-ピリジニル、及び4-ピリジニル)及びCH(CH3)2で置換される。
いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、及びNRc2C(O)ORa2から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、CH2(フェニル)、CH(CH2OH)フェニル、Br、Cl、CN、CH3、CHF2、CH2CH3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH(OH)(CH3)、OCH3、OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)CH3、2,5-ジフルオロフェニル、3-ピリジニル、2-ピリジニル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル、1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、2-メチルチアゾール-5-イル、シクロヘキシル、3-シアノフェニル、5-メチルイソオキサゾール-3-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、3-シアノフェニル、CH2CN、チアゾール-4-イル、6-メチルピリジン-3-イル、2-メチルピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、モルホリン-4-イル、シクロプロピル、オキサゾール-2-イル、CCCH(OH)(CH3)、またはC(O)NH(4-フルオロ-フェニル)である。
いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、CH2(フェニル)、CH(CH2OH)フェニル、Br、CN、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH(OH)(CH3)、OCH3、OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)CH3、2,5-ジフルオロフェニル、3-ピリジニル、2-ピリジニル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル、2-メチルチアゾール-5-イル、シクロヘキシル、3-シアノフェニル、5-メチルイソオキサゾール-3-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、3-シアノフェニル、CH2CN、チアゾール-4-イル、6-メチルピリジン-3-イル、ピリミジン-2-イル、モルホリン-4-イル、シクロプロピル、オキサゾール-2-イル、CCCH(OH)(CH3)、またはC(O)NH(4-フルオロ-フェニル)である。
いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ピリジニル、CH2(フェニル)、CH(CH2OH)フェニル、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH3、OCH2CH3、またはC(O)NH(4-フルオロ-フェニル)である。
いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、CH2(フェニル)、CH(CH2OH)フェニル、CH3、CH2CH3、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH3、OCH2CH3、またはC(O)NH(4-フルオロ-フェニル)である。
いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、CH2(フェニル)、CH(CH2OH)フェニル、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH3、OCH2CH3、またはC(O)NH(4-フルオロ-フェニル)である。
いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、未置換のフェニル、もしくは4-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、2-ピリジニル、CH3、CH2CH3、またはCH(CH3)2である。いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、未置換のフェニル、もしくは4-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、CH3、CH2CH3、またはCH(CH3)2である。いくつかの実施形態では、各RBは、未置換のフェニル、CH(CH3)2、または2-ピリジニルである。いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、未置換のフェニルまたは4-フルオロ-フェニルである。いくつかの実施形態では、各RBは、未置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、各RBは、4-フルオロ-フェニルである。いくつかの実施形態では、各RBは、ピリジニル(例えば、2-ピリジニル)である。いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、未置換のフェニルまたはCH(CH3)2である。いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、未置換のフェニルまたはCH2CH3である。いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、4-フルオロ-フェニルまたはCH(CH3)2である。いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、4-フルオロ-フェニルまたはCH2CH3である。いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、3-フルオロ-フェニルまたはCH(CH3)2である。いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、3-フルオロ-フェニルまたはCH2CH3である。いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、2-フルオロ-フェニルまたはCH(CH3)2である。いくつかの実施形態では、各RBは、独立して、2-フルオロ-フェニルまたはCH2CH3である。
いくつかの実施形態では、CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンである。
いくつかの実施形態では、CyCは、
であり、ここで、フェニレン環のRC基は、式Iのピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン環に対してオルトである。
いくつかの実施形態では、各RCは、独立して、OH、ハロ、C1-4アルキル、及びC1-3ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各RCは、独立して、ハロまたはC1-4アルキルである。いくつかの実施形態では、各RCは、独立して、F、Cl、またはメチルである。いくつかの実施形態では、各RCはFである。
いくつかの実施形態では、CyCは、
であり、ここで、RCは、F、Cl、またはメチルであり、該フェニル環は、該ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン環に左側の結合部位で結合する。
いくつかの実施形態では、CyCは、
であり、ここで、RCはFであり、該フェニル環は、該ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン環に左側の結合部位で結合する。
いくつかの実施形態では、R1は、
であり、
RAは、CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)(シクロプロピル)、C(O)CH2CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、またはC(O)(モルホリン-4-イル)であり、
CyBは、
であり、ここで、CyB-1、CyB-2、及びCyB-3は、各々任意に、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-F-フェニル、3-F-フェニル、2-F-フェニル、2-ピリジニル、CH2(フェニル)、CH(フェニル)CH2OH、メチル、エチル、イソプロピル、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、またはOCH2CH3であり、
CyCは、1つのRC基で任意に置換されるフェニレンであり、
RCは、F、Cl、またはBrである。
RAは、CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)(シクロプロピル)、C(O)CH2CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、またはC(O)(モルホリン-4-イル)であり、
CyBは、
各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-F-フェニル、3-F-フェニル、2-F-フェニル、2-ピリジニル、CH2(フェニル)、CH(フェニル)CH2OH、メチル、エチル、イソプロピル、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、またはOCH2CH3であり、
CyCは、1つのRC基で任意に置換されるフェニレンであり、
RCは、F、Cl、またはBrである。
いくつかの実施形態では、R1は、
であり、
RAは、CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、またはC(O)N(CH3)(CH2CH3)であり、
CyBは、
であり、ここで、CyB-1及びCyB-2は、各々任意に、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-F-フェニル、CH2(フェニル)、CH(フェニル)CH2OH、メチル、エチル、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、またはOCH2CH3であり、
CyCは、1つのRC基で任意に置換されるフェニレンであり、
RCは、F、Cl、またはBrである。
RAは、CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、またはC(O)N(CH3)(CH2CH3)であり、
CyBは、
各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-F-フェニル、CH2(フェニル)、CH(フェニル)CH2OH、メチル、エチル、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、またはOCH2CH3であり、
CyCは、1つのRC基で任意に置換されるフェニレンであり、
RCは、F、Cl、またはBrである。
いくつかの実施形態では、R1は、
であり、
RAは、CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、またはC(O)(モルホリン-4-イル)であり、
CyBは、
であり、ここで、CyB-1、CyB-2、及びCyB-3は、各々任意に、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-F-フェニル、3-F-フェニル、2-F-フェニル、CH2(フェニル)、CH(フェニル)CH2OH、メチル、エチル、イソプロピル、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、またはOCH2CH3であり、
CyCは、1つのRC基で任意に置換されるフェニレンであり、
RCは、F、Cl、またはBrである。
RAは、CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、またはC(O)(モルホリン-4-イル)であり、
CyBは、
各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-F-フェニル、3-F-フェニル、2-F-フェニル、CH2(フェニル)、CH(フェニル)CH2OH、メチル、エチル、イソプロピル、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、またはOCH2CH3であり、
CyCは、1つのRC基で任意に置換されるフェニレンであり、
RCは、F、Cl、またはBrである。
いくつかの実施形態では、例えば、CyA、及びCyBのヘテロアリール基は、任意にオキソで置換されてカルボニルを形成する。例えば、CyBの5~10員のヘテロアリール基は、オキソで置換されてカルボニルを形成することができ、これには、2-ピリドン、例えば、
等の基が含まれる。ヘテロアリール基はまた、置換ピリドン(例えば、置換2-ピリドン)、例えば、
を含むことができる。
いくつかの実施形態では:(1)A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC1-6アルキルであるか、または、(2)A1及びA2は各々結合であり、A3はCyA3であり、各RAは、独立して、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、及びS(O)2Rb1から選択され、該C1-6アルキルは、任意に、R11基で置換される。ただし、RAが窒素原子に結合する場合、RAはCNでもORa1でもなく、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり、
各Rb1は、独立して、C1-4アルキルであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyBは、7,8-ジヒドロキノリン-2,5(1H,6H)-ジオンまたは2-ピリドン環であり、これは、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるRB基で置換され、
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるR12基で置換され、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、該フェニルは、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるRg基で置換され、
各Rgは、独立して、ハロであり、
各Ra4は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり、
CyCは、1つのRC基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロまたはC1-4アルキルである。
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり、
各Rb1は、独立して、C1-4アルキルであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyBは、7,8-ジヒドロキノリン-2,5(1H,6H)-ジオンまたは2-ピリドン環であり、これは、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるRB基で置換され、
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるR12基で置換され、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、該フェニルは、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるRg基で置換され、
各Rgは、独立して、ハロであり、
各Ra4は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり、
CyCは、1つのRC基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロまたはC1-4アルキルである。
いくつかの実施形態では:(1)A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはメチルもしくはエチルであるか、または、(2)A1及びA2は各々結合であり、A3-RAは、
から選択され、
各RAは、独立して、C1-3アルキル、CN、OH、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、及びメチルスルホニルから選択され、該C1-3アルキルは、任意に、OHまたはOCH3基で置換される。ただし、RAが窒素原子に結合する場合、RAはCNでもOHでもなく、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyBは、7,8-ジヒドロキノリン-2,5(1H,6H)-ジオンまたは2-ピリドン環であり、これは、任意に、RB基で置換され、
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるR12基で置換され、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びOHから選択され、該フェニルは、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるRg基で置換され、
各RgはFであり、
CyCは、
であり、ここで、RCはFであり、該フェニル環は、該ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン環に左側の結合部位で結合する。
各RAは、独立して、C1-3アルキル、CN、OH、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、及びメチルスルホニルから選択され、該C1-3アルキルは、任意に、OHまたはOCH3基で置換される。ただし、RAが窒素原子に結合する場合、RAはCNでもOHでもなく、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyBは、7,8-ジヒドロキノリン-2,5(1H,6H)-ジオンまたは2-ピリドン環であり、これは、任意に、RB基で置換され、
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるR12基で置換され、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びOHから選択され、該フェニルは、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるRg基で置換され、
各RgはFであり、
CyCは、
いくつかの実施形態では、A1及びA2は各々結合であり、A3-RAは、
であり、
各RAは、独立して、C1-3アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、N,N-ジエチルアミノカルボニル、N,N-(メチル)(エチル)アミノカルボニル、及びC(O)[モルホリン-4-イル]から選択され、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyBは、7,8-ジヒドロキノリン-2,5(1H,6H)-ジオンまたは2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン環であり、これは、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるRB基で置換され、
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるR12基で置換され、
各R12は、独立して、ハロから選択され、
CyCは、未置換のフェニレンである。
各RAは、独立して、C1-3アルキル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、N,N-ジエチルアミノカルボニル、N,N-(メチル)(エチル)アミノカルボニル、及びC(O)[モルホリン-4-イル]から選択され、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyBは、7,8-ジヒドロキノリン-2,5(1H,6H)-ジオンまたは2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン環であり、これは、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるRB基で置換され、
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、1つまたは2つの独立して選択されるR12基で置換され、
各R12は、独立して、ハロから選択され、
CyCは、未置換のフェニレンである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IIa):
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIa)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IIa1)もしくは式(IIa2):
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIa1)及び式(IIa2)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IIb1)もしくは式(IIb2):
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIb1)及び式(IIb2)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IIc1)もしくは式(IIc2):
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIc1)及び式(IIc2)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IId1)もしくは式(IId2):
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IId1)及び式(IId2)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IIe1):
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIe1)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IIf1)もしくは式(IIf2):
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIf1)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IIg1)もしくは式(IIg2):
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIg1)及び式(IIg2)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IIg3)、式(IIg4)、式(IIg5):
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIg3)、式(IIg4)、及び式(IIg5)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りであり、tは、0、1、2、3、または4である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IIh1):
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIh1)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IIi1):
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIi1)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)、もしくは式(VIIIa):
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)、及び式(VIIIa)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)、及び式(VIIIa)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式(IIIb)、式(IVb)、式(Vb)、式(VIb)、式(VIIb)、もしくは式(VIIIb):
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIIb)、式(IVb)、式(Vb)、式(VIb)、式(VIIb)、及び式(VIIIb)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供し、ここで、式(IIIb)、式(IVb)、式(Vb)、式(VIb)、式(VIIb)、及び式(VIIIb)の可変要素は、式(I)で定義した通りであるか、または、本明細書に記載の式(I)の化合物の任意の実施形態で定義した通りである。
いくつかの実施形態では:
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、またはC1-6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、またはS(O)2Rbであり、該C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd、及びCyR3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2、またはNRfであり、
各Rfは、H及びC1-3アルキルから独立して選択され、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyR3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、該5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Raは、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rbは、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Re1は、H、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、またはC1-6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、またはS(O)2Rbであり、該C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd、及びCyR3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、該アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2、またはNRfであり、
各Rfは、H及びC1-3アルキルから独立して選択され、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyR3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、該5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Raは、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rbは、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Re1は、H、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。
ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
いくつかの実施形態では:
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、及び-Y-C1-3アルキレン-から選択され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、及び-Y-C1-3アルキレン-から選択され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、及び-Y-C1-3アルキレン-から選択され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、またはC(O)であり、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、該5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、またはC1-4ハロアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、及び-Y-C1-3アルキレン-から選択され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、及び-Y-C1-3アルキレン-から選択され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、及び-Y-C1-3アルキレン-から選択され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、またはC(O)であり、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、該5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
いくつかの実施形態では:
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、またはC1-4アルキルであり、
R3は、H、ハロ、またはC1-6アルキルであり、
A1は、結合、-Y-、及び-C1-3アルキレン-から選択され、
A2は、結合、-Y-、及び-C1-3アルキレン-から選択され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、及び-C1-3アルキレン-から選択され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、またはC(O)であり、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルコキシカルボニルから選択され、
CyCは、フェニレンであり、該フェニレンは、任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、及びジ(C1-4アルキル)アミノから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、さらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、またはC1-4アルキルであり、
R3は、H、ハロ、またはC1-6アルキルであり、
A1は、結合、-Y-、及び-C1-3アルキレン-から選択され、
A2は、結合、-Y-、及び-C1-3アルキレン-から選択され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、及び-C1-3アルキレン-から選択され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、またはC(O)であり、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、及びC1-6アルコキシカルボニルから選択され、
CyCは、フェニレンであり、該フェニレンは、任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、及びジ(C1-4アルキル)アミノから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、さらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択される。ただし:
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、該C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする。
いくつかの実施形態では:
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、HまたはC1-4アルキルであり、
R3は、HまたはC1-6アルキルであり、
A1は、結合及び-C1-3アルキレン-から選択され、
A2は、結合及び-C1-3アルキレン-から選択され、
A3は、結合、CyA3、及び-C1-3アルキレン-から選択され、
RAは、H、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、
CyCは、フェニレンであり、該フェニレンは、任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-3ハロアルコキシから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロアリールは、さらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CNまたはORa3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及びC(O)ORa4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、及びフェニルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル、フェニル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、フェニル、及びフェニル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノから選択される。
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、HまたはC1-4アルキルであり、
R3は、HまたはC1-6アルキルであり、
A1は、結合及び-C1-3アルキレン-から選択され、
A2は、結合及び-C1-3アルキレン-から選択され、
A3は、結合、CyA3、及び-C1-3アルキレン-から選択され、
RAは、H、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、該C1-6アルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、及びC1-6アルコキシから選択され、
CyCは、フェニレンであり、該フェニレンは、任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、及びC1-3ハロアルコキシから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、該5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロアリールは、さらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、及びC(O)ORa2から選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CNまたはORa3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、及びC(O)ORa4から選択され、該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、及びフェニルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、フェニル、フェニル-C1-4アルキレンから選択され、該C1-6アルキル、フェニル、及びフェニル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、該C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノから選択される。
いくつかの実施形態では:
R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC1-6アルキルもしくはC(O)NRc1Rd1であるか、(2)該A1は結合であり、A2は結合もしくは-C1-3アルキレン-であり、A3はCyA3であり、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、RAの該C1-6アルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または(3)A1はCyA1であり、A2は結合もしくはC(O)であり、A3はCyA3であり、RAはHであり、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA1は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、1、2、3、または4つのC1-6アルキルで置換され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、CN、ハロ、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa2、C(O)Rb2、及びC(O)NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルキニル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
各R11は、独立して、ORa3またはC(O)NRc3Rd3であり、
各R12は、独立して、ハロ、C1-6アルキル、CN、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3、Rc3、Rd3、及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される。
R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC1-6アルキルもしくはC(O)NRc1Rd1であるか、(2)該A1は結合であり、A2は結合もしくは-C1-3アルキレン-であり、A3はCyA3であり、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、RAの該C1-6アルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または(3)A1はCyA1であり、A2は結合もしくはC(O)であり、A3はCyA3であり、RAはHであり、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA1は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、該C3-7シクロアルキル、6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、1、2、3、または4つのC1-6アルキルで置換され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、CN、ハロ、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa2、C(O)Rb2、及びC(O)NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルキニル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
各R11は、独立して、ORa3またはC(O)NRc3Rd3であり、
各R12は、独立して、ハロ、C1-6アルキル、CN、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3、Rc3、Rd3、及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では:R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC1-6アルキルであるか、または(2)該A1は結合であり、A2は結合もしくは-C1-3アルキレン-であり、A3はCyA3であり、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、RAの該C1-6アルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル、フェニル、ORa2、及びC(O)NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル、フェニル、ORa2、及びC(O)NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では:R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC1-6アルキルであるか、または(2)該A1及びA2は各々結合であり、A3はCyA3であり、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、該C1-6アルキルは、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では:R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC1-6アルキルであるか、または(2)該A1及びA2は各々結合であり、A3はCyA3であり、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、該C1-6アルキルは、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~6員のヘテロアリールはさらに、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~6員のヘテロアリールはさらに、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では:R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC1-6アルキルであるか、または(2)該A1及びA2は各々結合であり、A3はCyA3であり、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、該C1-6アルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では:R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC1-6アルキルであるか、または(2)該A1及びA2は各々結合であり、A3はCyA3であり、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、該C1-6アルキルは、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、ここで、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、ここで、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換されか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~10員のヘテロアリールはさらに、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では:R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC1-6アルキルであるか、または(2)該A1及びA2は各々結合であり、A3はCyA3であり、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、該C1-6アルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、該N及びSは、任意に酸化され、該5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では:R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC1-6アルキルであるか、または(2)該A1及びA2は各々結合であり、A3はCyA3であり、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、該C1-6アルキルは、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、ここで、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換され、各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、ここで、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意に置換され、各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、該C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では:R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC(O)NRc1Rd1もしくはC1-6アルキルであるか、(2)該A1は結合であり、A2は結合もしくは-C1-3アルキレン-であり、A3はCyA3であり、RAは、H、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、該C1-6アルキルは、R11から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換されるか、(3)A1はCyA1であり、A2はYであり、YはC(O)であり、A3はCyA3であり、RAはHであるか、または(4)A1は結合であり、A2はCyA2であり、A3はCyA3であり、RAはC1-6アルキルであり、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
各RBは、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3またはC(O)NRc3Rd3であり、
各R12は、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~10員のヘテロシクロアルキルであり、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、5~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、該5~10員のヘテロシクロアルキルは、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され、
各RBは、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3またはC(O)NRc3Rd3であり、
各R12は、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、CyBは、
であり、
ここで、CyB-1、CyB-2、CyB-3、CyB-8、CyB-9、CyB-10、CyB-4、及びCyB-11は、各々任意に、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で置換され、
R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC(O)NRc1Rd1もしくはC1-6アルキルであるか、(2)該A1は結合であり、A2は結合もしくは-C1-3アルキレン-であり、A3はCyA3であり、RAは、H、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、該C1-6アルキルは、R11から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換されるか、(3)A1はCyA1であり、A2はYであり、YはC(O)であり、A3はCyA3であり、RAはHであるか、または(4)A1は結合であり、A2はCyA2であり、A3はCyA3であり、RAはC1-6アルキルであり、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
各RBは、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3またはC(O)NRc3Rd3であり、
各R12は、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
ここで、CyB-1、CyB-2、CyB-3、CyB-8、CyB-9、CyB-10、CyB-4、及びCyB-11は、各々任意に、1、2、または3つの独立して選択されるRB基で置換され、
R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)該A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC(O)NRc1Rd1もしくはC1-6アルキルであるか、(2)該A1は結合であり、A2は結合もしくは-C1-3アルキレン-であり、A3はCyA3であり、RAは、H、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、該C1-6アルキルは、R11から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で任意に置換されるか、(3)A1はCyA1であり、A2はYであり、YはC(O)であり、A3はCyA3であり、RAはHであるか、または(4)A1は結合であり、A2はCyA2であり、A3はCyA3であり、RAはC1-6アルキルであり、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、該4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
各RBは、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2から選択され、該C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3またはC(O)NRc3Rd3であり、
各R12は、独立して、ハロ、CN、C1-6アルキル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、6員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される。
さらに、明確にするために別々の実施形態の中に記載される本発明のある特定の特徴は、組み合わせて単一の実施形態に提供することもできることが理解される。反対に、簡潔にするために単一の実施形態の中に記載される本発明の様々な特徴は、別々に提供することも、任意の適切な小結合で提供することもできる。
本明細書の様々な箇所において、本明細書に提供する化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本発明は、かかる群及び範囲の成員のありとあらゆる個々の小結合を含むことを特に意図する。例えば、「C1-6アルキル」という用語は、特に、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、及びC6アルキルを個々に開示することを意図している。
特定の箇所では、定義または実施形態は、特定の環(例えば、アゼチジン環、ピリジン環等)を指している。別段の指示がない限り、これらの環は、当該原子の結合価が超過しない限り、任意の環員で結合することができる。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合され得るが、アゼチジン-3-イル環は、3位で結合される。
nが整数である場合の「n員の」という用語は、通常、ある部分の環形成原子数を表し、この場合、環形成原子数はnである。例えば、ピペリジニルは、6員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、5員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、6員のヘテロアリール環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは、10員のシクロアルキル基の例である。
本明細書に提供する可変要素が2回以上現れる化合物については、各可変要素は、該可変要素を定義する群から独立して選択される異なる部分であってよい。例えば、ある構造が、同時に同じ化合物に存在する2つのR基を有して記載される場合、これら2つのR基は、Rを定義する群から独立して選択される異なる部分を表すことができる。別の例では、任意に複数の置換基が、構造:
で指定される場合、置換基Rは、該環にp回出現することができ、Rは、出現ごとに異なる部分であり得ることを理解されたい。各R基は、(CH2)nの水素原子の一方または両方を含め、環原子に結合した任意の水素原子を置換してもよいことを理解されたい。さらに、上記の例では、可変要素Qは、水素を含むように定義されるものとし、例えば、QがCH2、NH等といわれる場合、上記の例におけるR等の任意の浮遊置換基は、Q可変要素の水素、及び当該環の任意の他の非可変構成要素における水素を置換することができる。
本明細書で使用される、「任意に置換される」という表現は、未置換であることまたは置換されることを意味する。置換基は独立して選択され、置換は、化学的に可能な任意の位置においてでよい。本明細書で使用される、「置換される」という表現は、水素原子が除去され、置換基に置き換えられることを意味する。単一の二価の置換基、例えば、オキソは、2つの水素原子を置き換えることができる。所定の原子における置換は、結合価によって限定されることを理解されたい。
本定義を通じて、「Cn-m」という用語は、端点を含めた範囲を示し、n及びmは整数であり、炭素数を示す。例としては、C1-4、C1-6等が挙げられる。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、直鎖でも分岐でもよいn~m個の炭素を有する飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、sec-ブチル等の化学基、2-メチル-1-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル等の高級同族体が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6個の炭素原子、1~4個の炭素原子、1~3個の炭素原子、または1~2個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される、「Cn-mアルケニル」という用語は、1つ以上の二重炭素間結合を有し、かつn~m個の炭素を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、sec-ブテニル等が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該アルケニル部分は、2~6、2~4、または2~3個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキニル」は、1つ以上の三重炭素間結合を有し、かつn~m個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル等が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該アルキニル部分は、2~6、2~4、または2~3個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキレン」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、n~m個の炭素を有する二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、エタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,3-ジイル等が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該アルキレン部分は、2~6、2~4、2~3、1~6、1~4、または1~2個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される、「Cn-mアルコキシ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式-O-アルキルの基を指し、該アルキル基は、n~m個の炭素を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ及びイソプロポキシ)、ブトキシ(例えば、n-ブトキシ及びtert-ブトキシ)等が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキルアミノ」という用語は、式-NH(アルキル)の基を指し、該アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の例としては、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N-プロピルアミノ(例えば、N-(n-プロピル)アミノ及びN-イソプロピルアミノ)、N-ブチルアミノ(例えばN-(n-ブチル)アミノ及びN-(tert-ブチル)アミノ)等が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される、「Cn-mアルコキシカルボニル」という用語は、式-C(O)O-(アルキル)の基を指し、該アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル(例えば、n-プロポキシカルボニル及びイソプロポキシカルボニル)、ブトキシカルボニル(例えば、n-ブトキシカルボニル及びtert-ブトキシカルボニル)等が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキルカルボニル」という用語は、式-C(O)-(アルキル)の基を指し、該アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。アルキルカルボニル基の例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル(例えば、n-プロピルカルボニル及びイソプロピルカルボニル)、ブチルカルボニル(例えば、n-ブチルカルボニル及びtert-ブチルカルボニル)等が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式-NHC(O)-アルキルの基を指し、該アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式-NHS(O)2-アルキルの基を指し、該アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「アミノスルホニル」という用語は、式-S(O)2NH2の基を指す。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキルアミノスルホニル」という用語は、式-S(O)2NH(アルキル)の基を指し、該アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「ジ(Cn-mアルキル)アミノスルホニル」という用語は、式-S(O)2NH(アルキル)2の基を指し、各アルキル基は、独立して、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式-NHS(O)2NH2の基を指す。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式-NHS(O)2NH(アルキル)の基を指し、該アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「ジ(Cn-mアルキル)アミノスルホニルアミノ」という用語は、式-NHS(O)2NH(アルキル)2の基を指し、各アルキル基は、独立して、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「アミノカルボニルアミノ」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、式-NHC(O)NH2の基を指す。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式-NHC(O)NH(アルキル)の基を指し、該アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「ジ(Cn-mアルキル)アミノカルボニルアミノ」という用語は、式-NHC(O)NH(アルキル)2の基を指し、各アルキル基は、独立して、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキルカルバミル」という用語は、式-C(O)-NH(アルキル)の基を指し、該アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「チオ」という用語は、式-SHの基を指す。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキルチオ」という用語は、式-S-アルキルの基を指し、該アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキルスルフィニル」という用語は、式-S(O)-アルキルの基を指し、該アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Cn-mアルキルスルホニル」という用語は、式-S(O)2-アルキルの基を指し、該アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「アミノ」という用語は、式-NH2の基を指す。
本明細書で使用される、「カルバミル」という用語は、式-C(O)NH2の基を指す。
本明細書で使用される、「カルボニル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、-C(=O)-基を指し、これはまた、C(O)と記される場合もある。
本明細書で使用される、「カルボキシ」という用語は、-C(O)OH基を指す。
本明細書で使用される、「シアノ-C1-3アルキル」という用語は、式-(C1-3アルキレン)-CNの基を指す。
本明細書で使用される、「HO-C1-3アルキル」という用語は、式-(C1-3アルキレン)-OHの基を指す。
本明細書で使用される、「HO-C1-3アルキル」という用語は、式-(C1-3アルキレン)-OHの基を指す。
本明細書で使用される、「ジ(Cn-mアルキル)アミノ」という用語は、式-N(アルキル)2の基を指し、該2つのアルキル基は各々、独立して、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は独立して、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「ジ(Cn-mアルキル)カルバミル」という用語は、式-C(O)N(アルキル)2の基を指し、該2つのアルキル基は各々、独立して、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は独立して、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「ハロ」は、F、Cl、Br、またはIを指す。いくつかの実施形態では、ハロは、F、Cl、またはBrである。いくつかの実施形態では、ハロはFまたはClである。
本明細書で使用される、「Cn-mハロアルコキシ」は、n~m個の炭素原子を有する式-O-ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。いくつかの実施形態では、該ハロアルコキシ基はフッ素化されているのみである。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Cn-mハロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、1つのハロゲン原子から、同じでも異なっていてもよい2s+1個のハロゲン原子を有するアルキル基を指し、この場合、「s」は該アルキル基の炭素原子数であり、該アルキル基は、n~m個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル基はフッ素化されているのみである。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、1~6、1~4、または1~3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「シクロアルキル」は、非芳香族環状炭化水素を指し、これには、環化アルキル及び/またはアルケニル基が含まれる。シクロアルキル基は、単環式または多環式(例えば、2、3、または4つの縮合環を有する)の基及びスピロ環を含むことができる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、任意に、オキソまたはスルフィドで置換され得る(例えば、C(O)またはC(S))。シクロアルキルの定義に同様に含まれるのは、該シクロアルキル環に縮合した(すなわち、結合を共有している)1つ以上の芳香環を有する部分であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン等のベンゾまたはチエニル誘導体である。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、該縮合芳香環の環形成原子を含めた任意の環形成原子を介して結合することができる。シクロアルキル基は、3、4、5、6、7、8、9、または10個の環形成炭素を有し得る(C3-10)。いくつかの実施形態では、該シクロアルキルは、C3-10単環式または二環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、該シクロアルキルは、C3-7単環式シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、該シクロアルキルは、C3-10単環式または二環式非芳香族炭素環であり、これは、オキソ(=O)またはスルフィド(=S)置換を有する環員を任意に有し、また、該環構造の非芳香族部分に縮合したフェニルまたは5~6員の芳香族ヘテロ環を任意に有し、この場合、該ヘテロ環は、N、S、またはOから独立して選択される1~3個の環員を有する。いくつかの実施形態では、該シクロアルキルは、C3-7単環式非芳香族炭素環であり、これは、オキソ(=O)またはスルフィド(=S)置換を有する環員を任意に有し、また、該環構造の非芳香族部分に縮合したフェニルまたは5~6員の芳香族ヘテロ環を任意に有し、この場合、該ヘテロ環は、N、S、またはOから独立して選択される1~3個の環員を有する。いくつかの実施形態では、該シクロアルキルは、C3-7単環式シクロアルキルである。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用される、「アリール」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、芳香族炭化水素基を指し、これは、単環式でも多環式(例えば、2、3、または4つの縮合環を有する)でもよい。アリール環の例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、6~10個の炭素原子または6個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、該アリール基は、単環式または多環式の基である。いくつかの実施形態では、該アリール基は、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、該アリール基は、フェニルである。
本明細書で使用される、「フェニレン」という用語は、二価のフェニル連結基を指す。いくつかの実施形態では、該フェニレンは、任意に本明細書に記載の通りに置換される。
本明細書で使用される、「ヘテロアリール」は、イオウ、酸素、及び窒素から選択される少なくとも1つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族ヘテロ環を指す。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール環は、窒素、イオウ、及び酸素から独立して選択される1、2、3、または4つのヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分の任意の環形成Nは、N-オキシドであり得る。1つの実施形態では、該ヘテロアリール基は、5~10員のヘテロアリール基である。別の実施形態では、該ヘテロアリール基は、5~6員のヘテロアリール基である。ある特定の実施形態では、該ヘテロアリール基は、5~10個の環形成原子を有する単環式または二環式芳香環系であり、この場合、1~4個の環形成原子が、N、O、及びSから独立して選択されるヘテロ原子であり、環員としての該N及びSは各々任意に酸化され、炭素の環員は、任意にカルボニルで置き換えられてもよい。別の好ましい実施形態では、該ヘテロアリール基は、5~6個の環形成原子を有する単環式芳香環系であり、この場合、1~4個の環形成原子が、N、O、及びSから独立して選択されるヘテロ原子であり、環員としての該N及びSは各々任意に酸化され、炭素の環員は、任意にカルボニルで置き換えられてもよい。
いくつかの実施形態では、該ヘテロアリールは、5員または6員のヘテロアリール環である。5員のヘテロアリール環は、5つの環原子を有する環のヘテロアリールであり、この場合、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の環原子が、N、O、及びSから独立して選択される。例示的な5員環のヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、及び1,3,4-オキサジアゾリルである。6員のヘテロアリール環は、6つの環原子を有する環のヘテロアリールであり、この場合、1つ以上(例えば、1、2、または3つ)の環原子が、N、O、及びSから独立して選択される。例示的な6員環のヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピリドン、ウラシル、及びピリダジニルである。いくつかの実施形態では、ピリドンは、例えば、1-メチルピリジン-2(1H)-オン及び1-フェニルピリジン-2(1H)-オンに置換される。いくつかの実施形態では、ウラシルは、例えば、フェニル、イソプロピル、及びピリジニルで置換される。いくつかの実施形態では、ウラシルは、フェニル及びイソプロピルで、例えば、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジンに置換される。いくつかの実施形態では、ウラシルは、ピリジニル及びイソプロピルで、例えば1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジンに置換される。
本明細書で使用される、「ヘテロアリーレン」という用語は、二価のヘテロアリール連結基を指す。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリーレンは、任意に、本明細書に記載の通りに置換される。
本明細書で使用される、「ヘテロシクロアルキル」は、O、N、またはSから選択される1つ以上の環形成ヘテロ原子を有する非芳香族単環式または多環式ヘテロ環を指す。ヘテロシクロアルキルに含まれるのは、単環式の4、5、6、7、8、9、または10員のヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基はまた、スピロ環を含むこともできる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン-2-オン、1,3-イソオキサゾリジン-2-オン、ピラニル、テトラヒドロプラン(tetrahydropuran)、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンザザペン(benzazapene)等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、任意に、オキソまたはスルフィドで置換され得る(例えば、C(O)、S(O)、C(S)、またはS(O)2等)。該ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、0~3個の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、0~2個の二重結合を含む。ヘテロシクロアルキルの定義に同様に含まれるのは、該シクロアルキル環に縮合した(すなわち、結合を共有している)1つ以上の芳香環を有する部分であり、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン等のベンゾまたはチエニル誘導体である。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、該縮合芳香環の環形成原子を含めた任意の環形成原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、モルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロプラン環、テトラヒドロピリジン、アゼチジン環、またはテトラヒドロフラン環である。ある特定の実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、4~10個の環形成原子を有する単環式もしくは二環式非芳香環または環系であり、この場合、1~4個の環形成原子が、N、O、及びSから独立して選択されるヘテロ原子であり、環員としての該N及びSは各々任意に酸化され、炭素の環員は、任意にカルボニルで置き換えられてもよく、該ヘテロシクロアルキル基は、任意に、5~6員のヘテロアリールまたはフェニル環に縮合することができ、この場合、該5~6員のヘテロアリール環は、N、S、及びOから独立して選択される1~3個のヘテロ原子環員を有し得る。別の実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、4~6個の環形成原子を有する単環式非芳香環または環系であり、この場合、1~2個の環形成原子が、N、O、及びSから独立して選択されるヘテロ原子であり、環員としての該N及びSは各々任意に酸化され、炭素の環員は、任意にカルボニルで置き換えられてもよく、該ヘテロシクロアルキル基は、任意に、5~6員のヘテロアリールまたはフェニル環に縮合することができ、この場合、該5~6員のヘテロアリール環は、N、S、及びOから独立して選択される1~3個のヘテロ原子環員を有し得る。いくつかの実施形態では、10員のヘテロシクロアルキル基は、7,8-ジヒドロキノリン-2,5(1H,6H)-ジオンである。いくつかの実施形態では、6員のヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル、ピペラジニル、またはテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される、アリール基(例えば、フェニル)、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、またはシクロアルキル基(例えば、可変要素CyA1、CyA2、CyA3、CyC等)は、末端基でも内部基(例えば、二価のリンカー)でもよい。いくつかの実施形態では、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキルという用語ならびに対応するアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、及びシクロアルキレンという用語は、互換的に用いられる。当業者には、かかる基が末端の置換基であるかリンカーであるかは、当該構造、本明細書に記載の置換基、及びかかる用語が出現する文脈を基に容易に識別される。例えば、本開示がCyA2等の可変要素の定義でフェニルを記載している場合であっても、置換パターンに応じて、本開示はフェニレン基もまた対象とする。
本明細書で使用される、「Cn-mシクロアルキル-Co-pアルキレン」は、式-アルキレン-シクロアルキルの基を指し、この場合、該シクロアルキル基は、n~m個の環員を有し、該アルキレン基は、o~p個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Cn-mヘテロシクロアルキル-Co-pアルキレン」は、式-アルキレン-ヘテロシクロアルキルの基を指し、この場合、該ヘテロシクロアルキル基は、n~m個の環員を有し、該アルキレン基は、o~p個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「フェニル-Co-pアルキレン」は、式-アルキレン-フェニルの基を指し、この場合、該アルキレン基は、o~p個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Cn-mアリール-Co-pアルキレン」は、式-アルキレン-アリールの基を指し、この場合、該アリール基は、n~m個の環員を有し、該アルキレン基は、o~p個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Cn-mヘテロアリール-Co-pアルキレン」は、式-アルキレン-ヘテロアリールの基を指し、この場合、該ヘテロアリール基は、n~m個の環員を有し、該アルキレン基は、o~p個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「オキソ」という用語は、二価の置換基としての酸素原子を指し、炭素に結合した場合にはカルボニル基を形成し(例えば、C=O)、またはヘテロ原子に結合した場合にはスルホキシドもしくはスルホン基を形成する。
特定の箇所では、定義または実施形態は、特定の環(例えば、アゼチジン環、ピリジン環等)を指している。別段の指示がない限り、これらの環は、当該原子の結合価が超過しない限り、任意の環員で結合することができる。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合され得るが、ピリジン-3-イル環は、3位で結合される。
本明細書に記載の化合物は、不斉(例えば、1つ以上の立体中心を有する)であることができる。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーは、別段の指示がない限り、対象とされる。非対称に置換された炭素原子を含む本開示の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。光学的に不活性な出発材料から光学活性体を調製する方法は、当技術分野には既知であり、ラセミ混合物の分割や、立体選択的合成等による。オレフィン、C=N二重結合等の多数の幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物には存在する可能性があり、すべてのかかる安定な異性体は、本開示において企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体は、異性体混合物または別々の異性体として特徴づけられ、異性体混合物として単離される場合も別々の異性体として単離される場合もある。いくつかの実施形態では、該化合物は(R)配置を有する。いくつかの実施形態では、該化合物は(S)配置を有する。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野に知られる多数の方法のいずれかによって行うことができる。方法の例としては、光学活性の塩形成性有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、D及びL型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または、各種光学活性カンファースルホン酸、例えば、□-カンファースルホン酸である。分別結晶法に適した他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形のα-メチルベンジルアミン(例えば、S及びR型、またはジアステレオマー的に純粋な形)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶離によっても行うことができる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
本明細書に提供する化合物にはまた、互変異性型も含まれる。互換異性型は、単結合と隣り合う二重結合の交換と同時にプロトン転移によって生じる。互変異性型は、同じ実験式及び全電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトン移動互変異性体を含む。プロトン移動互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、エナミン-イミン対、ならびに、ヘテロ環系の2つ以上の位置をプロトンが占めることができる環構造、例えば、1H-及び3H-イミダゾール、1H-、2H-、及び4H-1,2,4-トリアゾール、1H-及び2H-イソインドール、ならびに1H-及び2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡状態にあることも、適切な置換によって1つの構造に立体的に固定されることも可能である。
すべての化合物及びそれらの医薬的に許容される塩は、水及び溶媒等の他の物質とともに(例えば、水和物及び溶媒和物)認められることもあれば、単離されることもある。
いくつかの実施形態では、化合物の調製は、酸または塩基の添加を含んで、例えば、酸付加塩等の塩の形態の所望の反応または形成の触媒作用に影響を与えることができる。
酸の例は、無機酸または有機酸でよく、強酸及び弱酸を含むことができるがこれらに限定されない。酸の例の一部としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、4-ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び硝酸が含まれる。弱酸の一部としては、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、酒石酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸及びデカン酸が挙げられるがこれらに限定されない。
塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び重炭酸ナトリウムが挙げられる。強塩基の例の一部としては、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド、及びアリールアミンが挙げられ、アルコキシドには、メチル、エチル、及びt-ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩が含まれ、金属アミドには、ナトリウムアミド、カリウムアミド、及びリチウムアミドが含まれ、金属水素化物には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及び水素化リチウムが含まれ、金属ジアルキルアミドには、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、トリメチルシリル、及びシクロヘキシル置換アミドのリチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供する化合物、またはそれらの塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、該化合物が、少なくとも部分的に、または実質的に、それが形成もしくは検出された環境から分離されることを意味する。部分的な分離とは、例えば、本明細書に提供する化合物が濃縮された組成物を挙げることができる。実質的な分離とは、本明細書に提供する化合物またはそれらの塩を、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、または、少なくとも約99重量%含む組成物を挙げることができる。化合物及びそれらの塩の単離方法は、当技術分野では通常のものである。
本発明の化合物は、中間体または最終化合物に生じる原子のすべての同位体を含むことができる。同位体は、原子番号が同じで質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含む。本発明の化合物の1つ以上の構成原子は、天然または非天然存在度で、当該原子の同位体と交換または置換することができる。いくつかの実施形態では、該化合物は、少なくとも1つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における1つ以上の水素原子は、重水素によって交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、該化合物は、2つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、該化合物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12個の重水素原子を含む。有機化合物に同位体を含めるための合成方法は、当技術分野で既知である。
重水素等の重同位体での置換は、代謝安定性が高いこと、例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の減少に起因するある特定の治療上の利点をもたらすことがあり、それ故、状況次第で好ましい場合がある(A.Kerekes et.al.J.Med.Chem.2011, 54, 201-210;R.Xu et.al.J.Label Compd.Radiopharm.2015, 58, 308-312)。
本明細書で使用される、「化合物」という用語は、示される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。1つの特定の互変異性型として名称または構造で特定される本明細書の化合物は、特別の定めのない限り、他の互変異性型を含むことが意図される。
「医薬的に許容される」という表現は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、人間及び動物の組織に接触する用途に適した、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、もしくは他の問題または合併症がない、合理的な効果/リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、及び/または投薬形態を指すために用いられる。
本出願はまた、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容される塩も含む。本開示はまた、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容される塩も含む。本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩型に転換することで修飾された、本開示の化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられるがこれらに限定されない。本開示の医薬的に許容される塩は、親化合物の従来型の非毒性塩を含み、これは、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される。本開示の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的手法によって合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離の酸または塩基型のこれら化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶剤、またはこれら二者の混合物中で反応させることで調製することができる。通常は、エーテル、酢酸エチル、アルコール類(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール)、またはアセトニトリル(ACN)のような非水性溶媒が好適である。適切な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418及びJournal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)に見られる。これらの各々は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
以下の略語が本明細書で用いられ得る:AcOH(酢酸)、Ac2O(無水酢酸)、aq.(水性)、atm.(気圧)、Boc(t-ブトキシカルボニル)、br(ブロード)、Cbz(カルボキシベンジル)、calc.(計算値)、d(二重項)、dd(二重項の二重項)、DCM(ジクロロメタン)、DEAD(ジエチルアゾジカルボキシレート)、DIAD(N,N’-ジイソプロピルアジドジカルボキシレート)、DIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、Et(エチル)、EtOAc(酢酸エチル)、g(グラム)、h(時間)、HATU(N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート)、HCl(塩酸)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、Hz(ヘルツ)、J(結合定数)、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)、m(多重項)、M(モーラー)、mCPBA(3-クロロペルオキシ安息香酸)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、Me(メチル)、MeCN(アセトニトリル)、MeOH(メタノール)、mg(ミリグラム)、min.(分)、mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、N(規定)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaOH(水酸化ナトリウム)、Na2SO4(硫酸ナトリウム)、NH4Cl(塩化アンモニウム)、NH4OH(水酸化アンモニウム)、nM(ナノモーラー)、NMR(核磁気共鳴分光法)、OTf(トリフルオロメタンスルホネート)、Pd(パラジウム)、Ph(フェニル)、pM(ピコモーラー)、PMB(パラ-メトキシベンジル)、POCl3(塩化ホスホリル)、RP-HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)、s(一重項)、t(三重項または第三)、TBS(tert-ブチルジメチルシリル)、tert(第三)、tt(三重項の三重項)、t-Bu(tert-ブチル)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、μg(マイクログラム)、μL(マイクロリットル)、μM(マイクロモーラー)、wt%(重量パーセント)。
本明細書で使用される、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボ、またはインビボである細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態では、エキソビボ細胞は、哺乳類等の有機体から摘出した組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養における細胞であり得る。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳類等の有機体中で生存している細胞である。
本明細書で使用される、「接触する」という用語は、示された部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にすることを指す。例えば、TAMキナーゼを本開示の化合物と「接触する」ことは、本開示の化合物を、TAMを有する個体または患者、例えばヒトへ投与すること、ならびに、例えば、本開示の化合物を、TAMキナーゼを含む細胞製剤または精製調整物を含む試料に導入することを含む。
本明細書で使用される、互換的に用いられる「個体」または「患者」という用語は、哺乳類を含めて任意の動物を指し、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を指し、最も好ましくは、ヒトを指す。
本明細書で使用される、「治療有効量」という表現は、組織、系、動物、個体、もしくはヒトにおいて、研究者、獣医、医師、もしくは他の臨床医によって求められている生物学的もしくは医学的反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。
本明細書で使用される、「treating(治療)」または「treatment(治療)」という用語は、1)疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態、もしくは障害の病状または症候を経験している、もしくは示している個体における疾患、状態、もしくは障害の阻害(すなわち、該病状及び/または症候のさらなる進行の停止)、または2)該疾患の改善、例えば、疾患、状態、もしくは障害の病状または症候を経験している、もしくは示している個体における疾患、状態、もしくは障害の改善(すなわち、該病状及び/または症候の反転)を指す。
本明細書で使用される、「preventing(予防)」または「prevention(予防)」という用語は、疾患の予防、例えば、疾患、状態、または障害にかかりやすいことがある個体であって、該疾患の病状もしくは症候をまだ経験していないまたは示していない個体における疾患、状態、または障害を予防することを指す。
合成
本明細書に提供する化合物は、それらの塩を含め、既知の有機合成手法を用い、各種の可能な合成経路に従って調製することができる。
本明細書に提供する化合物は、それらの塩を含め、既知の有機合成手法を用い、各種の可能な合成経路に従って調製することができる。
本明細書に提供する化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、出発材料(反応物質)、中間体、または生成物と、該反応が行われる温度、例えば、該溶媒の凍結温度から該溶媒の沸点に及び得る温度で、実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、1つの溶媒または複数の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応段階によって、特定の反応段階に適切な溶媒は、当業者によって選択され得る。
本明細書に提供する化合物の調製は、各種化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd.Ed.,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)に見出すことができる。
反応は、当技術分野で既知の任意の適切な方法に従って観察され得る。例えば、生成物の生成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法(例えば、1Hまたは13C)、赤外線分光法、分光測光法(例えば、UV-可視)、もしくは質量分析、またはクロマトグラフ法、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)もしくは薄層クロマトグラフィーで観察することができる。
本明細書で使用される、「周囲温度」、「室温」、及び「r.t.」という表現は、当技術分野で理解され、通常は、温度、例えば、反応温度を指し、それはほとんどその反応が行われる部屋の温度であり、例えば、約20℃から約30℃の温度である。
本明細書に開示する化合物は、文献で公知の調製経路に従いかつ各種の可能な合成経路に従って、当業者によって調製され得る。本出願の化合物を調製するための合成方法の例を以下のスキーム1に示す。
本明細書に提供する化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、出発材料(反応物質)、中間体、または生成物と、該反応が行われる温度、例えば、該溶媒の凍結温度から該溶媒の沸点に及び得る温度で、実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、1つの溶媒または複数の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応段階によって、特定の反応段階に適切な溶媒は、当業者によって選択され得る。
本明細書に提供する化合物の調製は、各種化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd.Ed.,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)に見出すことができる。
反応は、当技術分野で既知の任意の適切な方法に従って観察され得る。例えば、生成物の生成は、分光学的方法、例えば、核磁気共鳴分光法(例えば、1Hまたは13C)、赤外線分光法、分光測光法(例えば、UV-可視)、もしくは質量分析、またはクロマトグラフ法、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)もしくは薄層クロマトグラフィーで観察することができる。
本明細書で使用される、「周囲温度」、「室温」、及び「r.t.」という表現は、当技術分野で理解され、通常は、温度、例えば、反応温度を指し、それはおよそ、その反応が行われる部屋の温度であり、例えば、約20℃から約30℃の温度である。
本明細書に開示する化合物は、文献で公知の調製経路に従って、当業者によって調製され得る。式Iの化合物は、スキーム1に従って調製することができる。化合物(i)は、臭化物(i-a)とボロン酸エステルまたはボロン酸(i-b)との標準的な鈴木カップリングによって調製することができる。この場合、R1はアルケニレン官能基を含む。Pd炭素または別の適切な触媒を用いるR1官能基の接触水素化で、ひいては化合物(ii)を得ることができ、この場合、R1はアルキレン官能基を含む。例えばNBSを用いた化合物(ii)の選択的臭素化で臭化物(iii)を得、これを次に、例えば、標準的な鈴木カップリング条件下で、ボロン酸エステルまたはボロン酸(iv)と直接反応させ、式Iの化合物を得る。別の方法として、式Iの化合物は、臭化物(iii)とボロン酸エステルまたはボロン酸(v)との鈴木カップリングに続いて、得られたアミン(vi)とカルボン酸(vii)、及び適切なカップリング試薬、例えば、HATUまたはBOPとの反応によって調製することができる。
具体的な実施例を通して、本発明をより詳しく説明する。以下の実施例は、例示的な目的で提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することを目的としない。当業者には、本質的に同じ結果を得るために変更または修正され得る様々な決定的ではないパラメータが容易に認められるであろう。実施例の化合物は、後述のように、TAMキナーゼの阻害剤であることが認められた。
調製された化合物のうちのいくつかの分取LC-MS精製は、Watersの質量分析分別システムで行った。基本的な器材の設定、プロトコル、及びこれらのシステムの操作用の制御ソフトウェアは、文献に詳しく説明されている。例えば、“Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4, 295(2002);“Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5, 670(2003);及び“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6, 874-883(2004)を参照のこと。分離された化合物は、通常、分析的液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)に供して以下の条件で純度を確認した。計器;Agilent 1100シリーズ、LC/MSD、カラム:Waters Sunfire(商標)C18粒径5μm、2.1×5.0mm、緩衝液:移動相A:0.025%TFA水溶液及び移動相B:アセトニトリル、3分間で2%から80%のBの勾配、流量2.0mL/分。
調製された化合物のうちのいくつかは、実施例に示した通り、MS検出器付き逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)またはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で、分取規模でも分離した。代表的な分取用逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)カラム条件は、以下の通りである。
pH=2の精製:Waters Sunfire(商標)C18粒径5μm、19×100mmカラム、移動相A:0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)水溶液及び移動相B:アセトニトリルで溶出、流量は30mL/分、分離勾配は、文献に記載の通り、Compound Specific Method Optimizationプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した[“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6, 874-883(2004)参照]。通常、30×100mmのカラムで用いた流量は60mL/分であった。
pH=10の精製:Waters XBridge C18粒径5μm、19×100mmカラム、移動相A:0.15%NH4OH水溶液及び移動相B:アセトニトリルで溶出、流量は30mL/分、分離勾配は、文献に記載の通り、Compound Specific Method Optimizationプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した[“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6, 874-883(2004)参照]。通常、30×100mmのカラムで用いた流量は、60mL/分であった。
TAMキナーゼ
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞表面タンパク質であり、シグナルを細胞外環境から細胞質及び細胞核に伝達し、生存、成長、増殖、分化、接着、及び移動等の細胞事象を制御する。すべてのRTKは、細胞外リガンド結合ドメイン及び細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメインを含む。リガンド結合がRTKの二量体化をもたらし、これが細胞質キナーゼの活性化を誘発し、下流のシグナル伝達経路を開始する。RTKは、それらの配列類似性に基づいて、異なるサブファミリーに分類され得る。該TAMサブファミリーは、TYRO3、AXL、及びMERを含む3つのRTKからなる(Graham et al.,2014,Nature reviews Cancer 14, 769-785、及びLinger et al.,2008,Oncogene 32, 3420-3431)。TAMキナーゼは、2つの免疫グロブリン様ドメイン及び2つのフィブロネクチンIII型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインを特徴とする。2つのリガンド、すなわち、成長停止特異的6(GAS6)及びプロテインS(ProS)が、TAMキナーゼについて同定されている。GAS6は、3つのTAMキナーゼすべてに結合し、これらを活性化することができるが、ProSは、MER及びTYRO3のリガンドである(Graham et al.,2014,Nature reviews Cancer 14, 769-785)。
受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞表面タンパク質であり、シグナルを細胞外環境から細胞質及び細胞核に伝達し、生存、成長、増殖、分化、接着、及び移動等の細胞事象を制御する。すべてのRTKは、細胞外リガンド結合ドメイン及び細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメインを含む。リガンド結合がRTKの二量体化をもたらし、これが細胞質キナーゼの活性化を誘発し、下流のシグナル伝達経路を開始する。RTKは、それらの配列類似性に基づいて、異なるサブファミリーに分類され得る。該TAMサブファミリーは、TYRO3、AXL、及びMERを含む3つのRTKからなる(Graham et al.,2014,Nature reviews Cancer 14, 769-785、及びLinger et al.,2008,Oncogene 32, 3420-3431)。TAMキナーゼは、2つの免疫グロブリン様ドメイン及び2つのフィブロネクチンIII型ドメインからなる細胞外リガンド結合ドメインを特徴とする。2つのリガンド、すなわち、成長停止特異的6(GAS6)及びプロテインS(ProS)が、TAMキナーゼについて同定されている。GAS6は、3つのTAMキナーゼすべてに結合し、これらを活性化することができるが、ProSは、MER及びTYRO3のリガンドである(Graham et al.,2014,Nature reviews Cancer 14, 769-785)。
TAMキナーゼは、多くのがんで過剰発現し、腫瘍の発生及び維持に重要な役割を果たす。従って、TAMの阻害は、別のクラスの腫瘍形成性RTKを標的化する魅力的な方法を示す(Graham et al.,2014,Nature reviews Cancer 14, 769-785、及びLinger et al.,2008,Oncogene 32, 3420-3431)。
Axlは、もともと、慢性骨髄性白血病患者のDNA由来の形質転換遺伝子として同定された(O’Bryan et al.,1991,Molecular and cellular biology 11, 5016-5031)。GAS6はAxlに結合し、続いてAxlチロシンキナーゼの自己リン酸化及び活性化を誘導する。Axlは、PI3K-Akt、Raf-MAPK、PLC-PKCを含めたいくつかの下流シグナル伝達経路を活性化する(Feneyrolles et al.,2014, Molecular cancer therapeutics 13, 2141-2148;Linger et al.,2008,Oncogene 32, 3420-3431)。AXLは、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、メラノーマ、及び腎細胞癌を含めた様々な悪性腫瘍において過剰発現または増強される(Linger et al.,2008,Oncogene 32, 3420-3431)。AXLの過剰発現は、予後不良と相関する(Linger et al.,2008,Oncogene 32, 3420-3431)。結果として、AXLの活性化は、がん細胞の生存、増殖、血管新生、転移、ならびに化学療法及び標的療法に対する耐性を促進する。AXLのノックダウンまたはAXL抗体は、乳癌及びNSCLC癌の移動をインビトロで阻害することができ、異種移植腫瘍モデルで腫瘍の成長を抑制した(Li et al.,2009,Oncogene 28, 3442-3455)。膵臓癌細胞では、AXLを阻害することで細胞の増殖及び生存が減少した(Koorstra et al.,2009,Cancer biology&therapy 8, 618-626)。前立腺癌では、AXLの阻害で細胞の移動、浸潤、及び増殖が減少した(Tai et al.,2008,Oncogene 27, 4044-4055)。さらに、AXLの過剰発現または増強は、肺癌細胞によるEGFR阻害剤耐性の主要な機序であり、AXLの阻害で、その耐性を逆転することができる(Zhang et al.,2012,Nature genetics 44, 852-860)。
Merは、もともと、リンパ芽球様発現ライブラリからリンタンパク質として同定された(Graham et al.,1995,Oncogene 10, 2349-2359)。GAS6及びProSは両方とも、Merに結合し、Merキナーゼのリン酸化及び活性化を誘導することができる(Lew et al.,2014. eLife,3:e03385)。Axlと同様に、Merの活性化もまた、PI3K-Akt及びRaf-MAPKを含む下流シグナル伝達経路を伝達する(Linger et al.,2008,Oncogene 32, 3420-3431)。MERは、多発性骨髄腫、胃癌、前立腺癌、乳癌、メラノーマ、及び横紋筋肉腫を含む多くのがんで過剰発現される(Linger et al.,2008,Oncogene 32, 3420-3431)。MERのノックダウンは、多発性骨髄腫細胞の成長をインビトロ及び異種移植モデルで阻害した(Waizenegger et al.,2014,Leukemia,1-9)。急性骨髄性白血病では、MERのノックダウンはアポトーシスを誘導し、コロニー形成を減少させ、マウスモデルで生存期間を延長した(Lee-Sherick et al.,2013,Oncogene 32, 5359-5368)。MERの阻害で、NSCLCにおいてアポトーシスが増加し、コロニー形成が減少し、化学療法感受性が増し、腫瘍成長が減少した(Linger et al.,2013,Oncogene 32, 3420-3431)。同様の効果は、メラノーマ(Schlegel et al.,2013)及び膠芽腫(Wang et al.,2013,Oncogene 32, 872-882)におけるMERのノックダウンに対して観察される。
Tyro3は、もともと、PCRに基づくクローニング研究によって同定された(Lai and Lemke,1991,Neuron 6, 691-704)。両リガンド、すなわち、GAS6及びProSは、Tyro3に結合し、これを活性化することができる。TYRO3もまた、がんの成長及び増殖に関与する。TYRO3は、メラノーマ細胞で過剰発現し、TYRO3のノックダウンは、これらの細胞でアポトーシスを誘導する(Demarest et al.,2013,Biochemistry 52, 3102-3118)。
形質転換腫瘍遺伝子としての役割に加えて、TAMキナーゼは、潜在的な免疫腫瘍学の標的として浮上している。がん患者で観察される免疫チェックポイント遮断に対する持続的な臨床反応は、免疫系が腫瘍の発生及び維持に重要な役割を果たすことを明確に示している。がん細胞由来の遺伝子変異は、腫瘍細胞を正常な細胞と区別するために免疫細胞が使用することができる多様な抗原の集合を提供し得る。しかしながら、がん細胞は、宿主の免疫監視を回避する複数の機序を進化させてきた。実際、ヒトのがんの1つの特徴は、免疫破壊を回避する能力である。がん細胞は、M2腫瘍関連マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)、及び調節性T細胞の形成を促進することによって、免疫抑制性の微小環境を誘導することができる。がん細胞はまた、PD-L1等の免疫チェックポイントタンパク質を高レベルに産生し、T細胞のアネルギーまたは枯渇を誘導することができる。現在では、腫瘍が、ある特定の免疫チェックポイント経路を免疫耐性の主要な機序として取り入れていることは明らかである(Pardoll,2012,Cancer 12, 252-264)。T細胞機能のこれら負の調節因子に抗体で拮抗することで、進行性メラノーマ、非小細胞肺癌、及び膀胱癌を含めた複数の悪性腫瘍の臨床試験において顕著な有効性が示されている。これらの治療は有望な結果を示しているが、すべての患者が抗腫瘍反応を高めているわけではなく、このことは、他の免疫抑制経路もまた重要であり得ることを示唆している。
TAMキナーゼは、腫瘍環境における免疫活性化のためのチェックポイントとして機能することが示されている。すべてのTAMキナーゼは、NK細胞で発現され、TAMキナーゼは、NK細胞の抗腫瘍活性を阻害する。小分子TAM阻害剤であるLDC1267は、NK細胞を活性化し、異なる組織構造の腫瘍モデルで転移を抑制する(Paolino et al.,2014,Nature 507, 508-512)。さらに、MERキナーゼは、腫瘍関連マクロファージの活性を、IL10及びIL4等の免疫抑制性サイトカインの分泌の増加ならびにIL12等の免疫活性化サイトカインの産生の減少によって促進する(Cook et al.,2013,The Journal of clinical investigation 123, 3231-3242)。MERの阻害は、この効果を逆転させることが示されている。結果として、MERノックアウトマウスは、PyVmT腫瘍形成に耐性がある(Cook et al.,2013,The Journal of clinical investigation 123, 3231-3242)。免疫反応におけるTAMキナーゼの役割もまた、ノックアウトマウスの研究で支持される。TAMトリプルノックアウトマウス(TKO)は生存能力がある。しかしながら、これらのマウスは、脾腫及びリンパ節腫脹、自己抗体産生、足蹠及び関節の腫れ、皮膚損傷、ならびに全身性エリテマトーデスを含めた自己免疫疾患の徴候を示した(Lu and Lemke,2001,Science 293, 306-311)。これは、CTLA4及びPD-1等の承認された免疫腫瘍学の標的のノックアウト表現型と一致する。CTLA4ノックアウトマウス及びPD-1ノックアウトマウスは両方とも自己免疫疾患の徴候を示し、これらのマウスは生後数週間以内に死亡する(Chambers et al.,1997,Immunity 7, 885-895,及びNishimura et al.,2001,Science 291, 319-322)。
TAMの阻害は、新生細胞に対する直接的な活性を有するだけでなく、抗がん免疫反応の活性化も行う。従って、TAM阻害剤は、単剤としてがんの治療に対する魅力的なアプローチを示す。さらに、TAM阻害剤は、他の標的療法、化学療法、放射線、または免疫療法剤と組み合わせ、臨床において最大の効果を達成し得る。
使用方法
本開示の化合物は、TAMキナーゼの活性を調節または阻害することができる。例えば、本開示の化合物を用いて、TAMキナーゼの活性を、細胞において、または該キナーゼの阻害を必要とする個体もしくは患者において、本開示の化合物の阻害量を、該細胞、個体、または患者に投与することによって阻害することができる。
本開示の化合物は、TAMキナーゼの活性を調節または阻害することができる。例えば、本開示の化合物を用いて、TAMキナーゼの活性を、細胞において、または該キナーゼの阻害を必要とする個体もしくは患者において、本開示の化合物の阻害量を、該細胞、個体、または患者に投与することによって阻害することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、1つ以上の他のキナーゼよりもTAMキナーゼに対して選択的である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、他のキナーゼよりもTAMキナーゼに対して選択的である。いくつかの実施形態では、この選択性は、2倍以上、3倍以上、5倍以上、10倍以上、25倍以上、50倍以上、または100倍以上である。
本発明の化合物は、AXL、MER、及びTYRO3のうちの1つ以上を阻害することができる。いくつかの実施形態では、該化合物は、1つのTAMキナーゼに対して、別のものより選択的である。「選択的」とは、該化合物が、別のTAMキナーゼ等の基準酵素と比較して、より大きな親和性または有効性で、それぞれ、TAMキナーゼに結合またはTAMキナーゼを阻害する。例えば、該化合物は、MER及びTYRO3よりもAXLに対して選択的である場合もあれば、AXL及びTYRO3よりもMERに対して選択的である場合もあれば、TYRO3よりもAXL及びMERに対して選択的である場合もある。いくつかの実施形態では、該化合物は、TAMファミリーメンバーのすべて(例えば、AXL、MER、及びTYRO3)を阻害する。いくつかの実施形態では、該化合物は、TYRO3及び他のキナーゼよりもAXLならびにMERに対して選択的であり得る。いくつかの実施形態では、AXL及びMERキナーゼの阻害方法を本明細書に提供し、これは、AXL及びMERキナーゼを本明細書に提供する化合物またはその医薬的に許容される塩に接触させることを含む。
TAMキナーゼ阻害剤として、本開示の化合物は、TAMキナーゼの異常な発現または活性に関連する様々な疾患の治療に有用である。TAMキナーゼを阻害する化合物は、腫瘍の成長を防止する、または腫瘍におけるアポトーシスを誘導する手段を、特に血管新生を阻害することによって提供する上で有用である。それ故、該化合物は、がん等の増殖性疾患の治療または予防に有用であることを証明することが予想される。特に、受容体チロシンキナーゼの活性化変異体を備えた腫瘍、または受容体チロシンキナーゼを上方制御する腫瘍は、該阻害剤に特に感受性であり得る。
ある特定の実施形態では、本開示は、TAMキナーゼによって媒介される疾患または障害を治療する方法を、それを必要とする患者において提供し、この方法は、該患者に対して本明細書に提供する化合物、またはその医薬的に許容される組成物を投与する段階を含む。
例えば、本開示の化合物は、がんの治療に有用である。がんの例としては、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮内膜癌、胃癌(gastric cancer)、頭頸部癌(例えば、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌、口唇癌、及び口腔癌)、腎臓癌、肝臓癌(例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌)、肺癌(例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、小細胞及び非小細胞癌、気管支癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫)、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌(例えば、膵外分泌癌)、胃癌(stomach cancer)、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮膚癌(例えば、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌)、ならびに脳癌(例えば、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍)が挙げられる。
本開示の化合物で治療可能な他のがんとしては、骨癌、眼内癌、婦人科癌、内分泌系の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、下垂体癌、三種陰性乳癌(TNBC)、及びアスベストによって誘発されるものを含めた環境誘発性のがんが挙げられる。
さらなるがんの例としては、造血器腫瘍、例えば、白血病またはリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症)、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、エイズ関連リンパ腫、ならびにバーキットリンパ腫が挙げられる。
本開示の化合物で治療可能な他のがんとしては、眼の腫瘍、膠芽腫、メラノーマ、横紋筋肉腫、リンパ肉腫、及び骨肉腫が挙げられる。
本開示の化合物はまた、腫瘍の転移の抑制にも有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を用いて治療可能な疾患及び症状としては、血液癌、肉腫、肺癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が挙げられるがこれらに限定されない。
血液癌の例としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、非ホジキンリンパ腫(再発性または難治性NHLを含む)、濾胞性リンパ腫(FL)、ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、骨髄増殖性疾患(例えば、原発性骨髄線維症(PMF)、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET))、骨髄異形成症候群(MDS)、T細胞急性リンパ芽球性リンパ腫(T-ALL)、多発性骨髄腫、皮膚T細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が挙げられる。
肉腫の例としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。
肺癌の例としては、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、気管支癌(扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。
消化管癌の例としては、食道癌(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃癌(癌種、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓癌(導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸癌(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸癌(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)、結腸直腸癌、及び胆管癌が挙げられる。
泌尿生殖器癌の例としては、腎臓癌(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽腫]、腎細胞癌)、膀胱及び尿道癌(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、尿路上皮癌)、前立腺癌(腺癌、肉腫)、ならびに精巣癌(セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫)が挙げられる。
肝臓癌の例としては、肝細胞腫(肝細胞癌)、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
骨癌の例としては、例えば、骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ(骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、及び巨細胞腫が挙げられる。
神経系の癌の例としては、頭蓋の癌(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜癌(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳癌(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、及び脊髄癌(神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)、ならびに神経芽細胞腫、レルミット・デュクロ病、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、及び脊髄軸の腫瘍が挙げられる。
婦人科癌の例としては、子宮癌(子宮内膜癌)、子宮頸部の癌(子宮頸癌、前腫瘍の子宮頸部異形成)、卵巣の癌(卵巣癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の上皮性悪性腫瘍)、顆粒膜・卵包膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰癌(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ)、膣癌(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、及び卵管癌(上皮性悪性腫瘍)が挙げられる。
皮膚癌の例としては、メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌、ほくろの異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。
頭頸部癌の例としては、膠芽腫、メラノーマ、横紋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮癌、腺癌、口腔癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、鼻腔及び副鼻腔癌、甲状腺ならびに副甲状腺癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、肝細胞癌の治療方法を、それを必要とする患者において提供し、この方法は、該患者に対して、式(I)の化合物もしくは本明細書に開示の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または、式(I)の化合物もしくは本明細書に開示の化合物を含む組成物を投与する段階を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、横紋筋肉腫、食道癌、乳癌、または頭頸部癌の治療方法を、それを必要とする患者において提供し、この方法は、該患者に対して、式(I)の化合物もしくは本明細書に開示の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または、式(I)の化合物もしくは本明細書に開示の化合物を含む組成物を投与する段階を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、がんの治療方法を提供し、この場合、該がんは、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、メラノーマ、中皮腫、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮癌、及び横紋肉腫から選択される。
TAM受容体チロシンキナーゼの標的化は、ウイルス疾患の治療方法をもたらし得る(T Shibata,et.al.The Journal of Immunology,2014, 192, 3569-3581)。本開示は、ウイルス感染等の感染症の治療方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に対して、治療有効量の式(I)または本明細書に記載の式のいずれかの化合物、請求項のいずれかに挙げ、本明細書に記載される化合物、その塩を投与することを含む。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスの例としては、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、A型、B型、C型、またはD型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、及び麻疹ウイルスが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスには、肝炎(A、B、またはC型)、ヘルペスウイルス(例えば、VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II、及びCMV、エプスタイン・バーウイルス)、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス(例えば、西ナイル、デング熱、ダニ媒介性脳炎、黄熱病、ジカ)、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス(cornovirus)、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルス、ならびにアルボウイルス性脳炎ウイルスが挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示は、血栓形成の治療方法を提供する(J.M.E.M.Cosemans et.al.J.of Thrombosis and Haemostasis 2010, 8, 1797-1808及びA.Angelillo-Scherrer et.al.J.Clin.Invest.2008, 118, 583-596)。
併用療法
1つ以上のさらなる医薬品または治療方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤、または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2、GM-CSF等)、及び/またはチロシンキナーゼ阻害剤を、TAM関連疾患、障害、もしくは状態の治療のため、式(I)の化合物または本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いることができる。該薬剤は、本化合物と単一の投薬形態で組み合わせることもできれば、該薬剤を別々の投薬形態として同時にまたは連続して投与することもできる。
1つ以上のさらなる医薬品または治療方法、例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤、または他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2、GM-CSF等)、及び/またはチロシンキナーゼ阻害剤を、TAM関連疾患、障害、もしくは状態の治療のため、式(I)の化合物または本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いることができる。該薬剤は、本化合物と単一の投薬形態で組み合わせることもできれば、該薬剤を別々の投薬形態として同時にまたは連続して投与することもできる。
本開示の化合物と組み合わせて使用するために企図される適切な抗ウイルス剤としては、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤、ならびに他の抗ウイルス薬を含むことができる。
適切なNRTIの例としては、ジドブジン(AZT)、ジダノシン(ddl)、ザルシタビン(ddC)、スタブジン(d4T)、ラミブジン(3TC)、アバカビル(1592U89)、アデホビルジピボキシル[ビス(POM)-PMEA]、ロブカビル(BMS-180194)、BCH-10652、エミトリシタビン[(-)-FTC]、ベータ-L-FD4(ベータ-L-D4Cとも呼ばれ、名称はベータ-L-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロ-シチジン)、DAPD、((-)-ベータ-D-2,6-ジアミノ-プリンジオキソラン)、及びロデノシン(FddA)が挙げられる。代表的な適切なNNRTIとしては、ネビラピン(BI-RG-587)、デラビラジン(BHAP、U-90152)、エファビレンツ(DMP-266)、PNU-142721、AG-1549、MKC-442(1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H、3H)-ピリミジンジオン)、ならびに(+)-カラノライドA(NSC-675451)及びBが挙げられる。代表的な適切なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル(Ro31-8959)、リトナビル(ABT-538)、インジナビル(MK-639)、ネルフィナビル(AG-1343)、アンプレナビル(141W94)、ラシナビル(BMS-234475)、DMP-450、BMS-2322623、ABT-378、及びAG-1 549が挙げられる。他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシウレア、リバビリン、IL-2、IL-12、ペンタフシド、及びYissum Project No.11607が挙げられる。
がんの治療のため、本出願の化合物と組み合わせて使用する上で適切な薬剤としては、化学療法剤、標的がん療法、免疫療法、または放射線療法が挙げられる。本出願の化合物は、乳癌及び他の腫瘍の治療用の抗ホルモン剤との併用において有効であり得る。適切な例は、タモキシフェン及びトレミフェンが挙げられるがこれらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンが挙げられるがこれらに限定されないアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、酢酸メゲストロール)、ならびにエストロゲン受容体アンタゴニスト(例えば、フルベストラント)である。前立腺癌及び他のがんの治療に使用する上で適切な抗ホルモン剤もまた、本開示の化合物と組み合わせることができる。これらとしては、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドが挙げられるがこれらに限定されない抗アンドロゲン物質、ロイプロリド、オセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含めた黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体、LHRHアンタゴニスト(例えばデガレリクス)、アンドロゲン受容体遮断薬(例えば、エンザルタミド)、ならびにアンドロゲン産生を阻害する薬剤(例えば、アビラテロン)が挙げられる。
本開示の化合物は、特に、標的療法に対して一次抵抗性または獲得抵抗性を発症した患者のため、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と組み合わせてもよいし、これと連続してもよい。これらの治療薬としては、EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1、PDGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、TrkA、TrkB、TrkC、ROS、c-Kit、またはFlt-3に対する阻害剤または抗体、ならびにBcr-Abl及びEML4-Alk等のがん関連融合タンパク質キナーゼに対する阻害剤または抗体が挙げられる。EGFRに対する阻害剤としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられ、EGFR/Her2に対する阻害剤としては、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ、及びネラチニブが挙げられるがこれらに限定されない。EGFRに対する抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、及びネシツムマブが挙げられるがこれらに限定されない。c-Metの阻害剤は、TAM阻害剤と組み合わせて使用することができる。これらとしては、オナルツムズマブ、チバンチニブ、及びINC-280が挙げられる。FGFRに対する薬剤としては、AZD4547、BAY1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、ルシタニブ、ドビチニブ、TAS-120、JNJ-42756493、及びDebio1347が挙げられるがこれらに限定されない。Trkに対する薬剤としては、LOXO-101及びRXDX-101が挙げられるがこれらに限定されない。Ab1(またはBcr-Ab1)に対する薬剤としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが挙げられ、Alk(またはEML4-ALK)に対する薬剤としては、クリゾチニブが挙げられる。
血管新生阻害剤は、一部の腫瘍においてTAM阻害剤との併用で有効な場合がある。これらとしては、VEGFもしくはVEGFRに対する抗体またはVEGFRのキナーゼ阻害剤が挙げられる。VEGFに対する抗体または他の治療用タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。VEGFRキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤としては、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セディラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられるがこれらに限定されない。
細胞内シグナル伝達経路の活性化は、がんで頻繁に起こり、これらの経路の構成要素を標的とする薬剤は、有効性を高め、耐性を低減するために受容体標的化剤と組み合わせられている。本開示の化合物と組み合わせてもよい薬剤の例としては、PI3K-AKT-mTOR経路の阻害剤、Raf-MAPK経路の阻害剤、JAK-STAT経路の阻害剤、Pimキナーゼの阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。
PI3キナーゼに対する薬剤としては、ピララリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブ、及びIPI-549が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、該PI3K阻害剤は、PI3Kアルファ、PI3Kベータ、PI3Kガンマ、またはPI3Kデルタに対して選択的である。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムス等のmTORの阻害剤を、TAMキナーゼ阻害剤と組み合わせてもよい。他の適切な例としては、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ(Raf阻害剤)ならびにトラメチニブ、セルメチニブ、及びGDC-0973(MEK阻害剤)が挙げられるがこれらに限定されない。1つ以上のJAK(例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ)、Hsp90(例えば、タネスピマイシン)、サイクリン依存性キナーゼ(例えば、パルボシクリブ)、PARP(例えば、オラパリブ)、及びプロテアソーム(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ)の阻害剤もまた、本開示の化合物と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、JAK阻害剤は、JAK2及びJAK3よりもJAK1に対して選択的である。Pimキナーゼに対する薬剤としては、LGH447、INCB053914、及びSGI-1776が挙げられるがこれらに限定されない。
本開示の化合物との併用での使用に適した他の薬剤としては、化学療法の組み合わせ、例えば、肺癌及び他の固形腫瘍に用いられる白金系ダブレット(シスプラチンもしくはカルボプラチンプラスゲムシタビン、シスプラチンもしくはカルボプラチンプラスドセタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチンプラスパクリタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチンプラスペメトレキセド)またはゲムシタビンプラスパクリタキセル結合粒子(Abraxane(登録商標))が挙げられる。
適切な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、アルキル化剤(制限なく、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、及びトリアゼンを含む)、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが挙げられる。
本開示の化合物との併用での使用に適した他の薬剤としては:任意にカルムスチン(BCNU)及びシスプラチン等の他の化学療法薬と併用するダカルバジン(DTIC)、DTIC、BCNU、シスプラチン、及びタモキシフェンからなる「Dartmouthレジメン」、シスプラチン、ビンブラスチン、及びDTICの組み合わせ、またはテモゾロミドが挙げられる。本明細書に提供する化合物は、インターフェロンアルファ、インターロイキン2、及び腫瘍壊死因子(TNF)阻害剤等のサイトカインを含めた免疫療法薬と組み合わせることもできる。
適切な化学療法剤または他の抗がん剤としては、例えば、代謝拮抗物質(制限なく、葉酸拮抗剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む)、例えば、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンが挙げられる。
適切な化学療法剤または他の抗がん剤としては、さらに、例えば、ある特定の天然物及びそれらの誘導体(例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、及びエピポドフィロトキシン)、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ara-C、パクリタキセル(TAXOL(商標))、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン(特にIFN-a)、エトポシド、及びテニポシドが挙げられる。
他の細胞毒物としては、ナベルビン、CPT-11、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォスファミド、及びドロロキサフィン(droloxafine)が挙げられる。
同様に適切なのは、細胞傷害性薬物、例えば、エピポドフィロトキシン、抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位化合物、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン、生体反応調節剤、成長阻害物質、抗ホルモン剤、ロイコボリン、テガフール、ならびに造血成長因子である。
他の抗がん剤(複数可)としては、抗体治療薬、例えば、トラスツズマブ(Herceptin)、CTLA-4、4-1BB、及びPD-1等の共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン(IL-10、TGF-β等)に対する抗体が挙げられる。
他の抗がん剤としては、CSF1R阻害剤(PLX3397、LY3022855等)、及びCSF1R抗体(IMC-CS4、RG7155等)が挙げられる。
他の抗がん剤としては、BET阻害剤(INCB054329、OTX015、CPI-0610等)、LSD1阻害剤(GSK2979552、INCB059872等)、HDAC阻害剤(パノビノスタット、ボリノスタット等)、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤(アザシチジン及びデシタビン)、ならびに他のエピジェネティックモジュレーターが挙げられる。
他の抗がん剤としては、Bcl2阻害剤ABT-199、及び他のBcl-2ファミリーのタンパク質阻害剤が挙げられる。
他の抗がん剤としては、LY2157299等のTGFベータ受容体キナーゼ阻害剤が挙げられる。
他の抗がん剤としては、イブルチニブ等のBTK阻害剤が挙げられる。
他の抗がん剤としては、ベータカテニン経路阻害剤、ノッチ経路阻害剤、及びヘッジホッグ経路阻害剤が挙げられる。
他の抗がん剤としては、細胞増殖性疾患に関連するキナーゼの阻害剤が挙げられる。これらのキナーゼとしては、オーロラキナーゼA、CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、エフリン受容体キナーゼ、CHK1、CHK2、SRC、Yes、Fyn、Lck、Fer、Fes、Syk、Itk、Bmx、GSK3、JNK、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PDK1、PKA、PKC、Rsk、及びSGKが挙げられるがこれらに限定されない。
他の抗がん剤としてはまた、免疫細胞の移動を抑制するもの、例えば、CCR2及びCCR4を含めたケモカイン受容体のアンタゴニストも挙げられる。
他の抗がん剤としてはまた、免疫系を増強するもの、例えば、アジュバントや養子T細胞移入も挙げられる。
抗がんワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、DNAワクチン、及び組換えウイルスが挙げられる。
1つ以上のさらなる免疫チェックポイント阻害剤を、TAM関連疾患、障害、もしくは状態の治療のため、本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いることができる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kデルタ、PI3Kガンマ、TAM、アルギナーゼ、CD137(4-1BBとしても知られる)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、PD-1、PD-L1、及びPD-L2等の免疫チェックポイント分子の阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、該免疫チェックポイント分子は、CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR、及びCD137から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、該免疫チェックポイント分子は、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、CD96、TIGIT、及びVISTAから選択される抑制性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供する化合物は、KIR阻害剤、TIGIT阻害剤、LAIR1阻害剤、CD160阻害剤、2B4阻害剤、及びTGFRベータ阻害剤から選択される1つ以上の薬剤と組み合わせて用いることができる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、または抗CTLA-4抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-1の阻害剤、例えば、抗PD-1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、該抗PD-1モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ(MK-3475としても知られる)、ピディリズマブ、SHR-1210、PDR001、またはAMP-224である。いくつかの実施形態では、該抗PD-1モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、またはPDR001である。いくつかの実施形態では、該抗PD1抗体は、ペンブロリズマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-L1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、該抗PD-L1モノクローナル抗体は、BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(RG7446としても知られる)、またはMSB0010718Cである。いくつかの実施形態では、該抗PD-L1モノクローナル抗体は、MPDL3280A(アテゾリズマブ)またはMEDI4736(デュルバルマブ)である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CTLA-4の阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体である。いくつかの実施形態では、該抗CTLA-4抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、LAG3の阻害剤、例えば、抗LAG3抗体である。いくつかの実施形態では、該抗LAG3抗体は、BMS-986016またはLAG525である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、GITRの阻害剤、例えば、抗GITR抗体である。いくつかの実施形態では、抗GITR抗体は、TRX518、MK-4166、INCAGN01876、またはMK-1248である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、OX40の阻害剤、例えば、抗OX40抗体またはOX40L融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、該抗OX40抗体は、MEDI0562、INCAGN01949、GSK2831781、GSK-3174998、MOXR-0916、PF-04518600、またはLAG525である。いくつかの実施形態では、該OX40L融合タンパク質は、MEDI6383である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CD20の阻害剤、例えば、抗CD20抗体である。いくつかの実施形態では、該抗CD20抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて用いることができる。いくつかの実施形態では、該二重特異性抗体のドメインの1つは、PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3、またはTGFβ受容体を標的とする。
本開示の化合物は、がん等の疾患の治療用の1つ以上の薬剤と組み合わせて用いることができる。いくつかの実施形態では、該薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド(CY)、メルファラン(MEL)、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、該プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、該コルチコステロイドは、デキサメタゾン(DEX)である。いくつかの実施形態では、該免疫調節剤は、レナリドミド(LEN)またはポマリドミド(POM)である。
本開示の化合物は、別の免疫原剤、例えば、がん細胞、精製腫瘍抗原(組み換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む)、細胞、及び免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞と組み合わせることができる。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例としては、メラノーマ抗原のペプチド、例えば、gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI、及び/またはチロシナーゼのペプチド、またはサイトカインGM-CSFを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が挙げられる。
本開示の化合物は、がんの治療用のワクチン接種プロトコルと組み合わせて用いることができる。いくつかの実施形態では、該腫瘍細胞は、GM-CSFを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンとしては、ヒトのがんに関与するウイルス、例えば、ヒトパピローマウイルス(HPV)、肝炎ウイルス(HBV及びHCV)、ならびにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KHSV)由来のタンパク質が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離される熱ショックタンパク質等の腫瘍特異的抗原と組み合わせて用いることができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、樹状細胞免疫化と組み合わせ、強力な抗腫瘍反応を活性化することができる。
本開示の化合物は、FcアルファまたはFcガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて用いることができる。本開示の化合物はまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることもできる。
本開示の化合物は、アルギナーゼ阻害剤、例えばCB-1158と組み合わせて用いることができる。
本開示の化合物は、造血起源の様々な腫瘍の治療のための骨髄移植と組み合わせて用いることができる。
本開示の化合物は、抗凝固剤として、単剤で、または、アピキサバン、ダビガトラン、エドキサバン、フォンダパリネックス、ヘパリン、リバロキサバン、及びワルファリンが挙げられるがこれらに限定されない他の抗凝固剤と組み合わせて用いることができる。
これらの化学療法剤のほとんどの安全かつ効果的な投与のための方法は、当業者には既知である。さらに、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、これら化学療法剤の多くの投与は、“Physicians’Desk Reference”(PDR,例えば、1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ)に記載されており、その開示は、参照することによりその全体が記載されたものとして本明細書に組み込まれる。
医薬製剤及び投薬形態
薬剤として使用される場合、本明細書に提供する化合物は、本明細書に提供する化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容される担体の組み合わせを指す医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、調剤の分野で周知の方法で調製することができ、局所的か全身的治療が求められているかどうかによって、及び、治療するべき場所によって、様々な経路で投与され得る。投与は、局所的(眼科的、ならびに、経鼻、経腟、及び直腸送達を含めた粘膜への、等)、肺(例えば、ネブライザーによるものを含めて、粉末もしくはエアロゾルの吸入または送気;気管内、経鼻、表皮、及び経皮)、眼内、経口、または非経口でよい。眼内送達のための方法としては、局所投与(点眼薬)、結膜下、眼周囲、または、結膜嚢に外科的に設置されるバルーン付きカテーテルもしくは眼挿入物による硝子体内注射または導入を挙げることができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入、または、頭蓋内、例えば、鞘内もしくは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形でもよいし、例えば、連続注入ポンプによってでもよい。局所的投与用の医薬組成物及び製剤としては、経皮貼布、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末、もしくは油性基剤、増粘剤等が必要な、または望ましい場合がある。
薬剤として使用される場合、本明細書に提供する化合物は、本明細書に提供する化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容される担体の組み合わせを指す医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、調剤の分野で周知の方法で調製することができ、局所的か全身的治療が求められているかどうかによって、及び、治療するべき場所によって、様々な経路で投与され得る。投与は、局所的(眼科的、ならびに、経鼻、経腟、及び直腸送達を含めた粘膜への、等)、肺(例えば、ネブライザーによるものを含めて、粉末もしくはエアロゾルの吸入または送気;気管内、経鼻、表皮、及び経皮)、眼内、経口、または非経口でよい。眼内送達のための方法としては、局所投与(点眼薬)、結膜下、眼周囲、または、結膜嚢に外科的に設置されるバルーン付きカテーテルもしくは眼挿入物による硝子体内注射または導入を挙げることができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入、または、頭蓋内、例えば、鞘内もしくは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形でもよいし、例えば、連続注入ポンプによってでもよい。局所的投与用の医薬組成物及び製剤としては、経皮貼布、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、及び粉末を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末、もしくは油性基剤、増粘剤等が必要な、または望ましい場合がある。
本出願は、活性成分としての本明細書に提供する化合物の1つ以上を、1つ以上の医薬的に許容される担体と併せて含む医薬組成物も含む。本開示の組成物の作製において、該活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤で希釈され、または、例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態のような担体内に封入される。該賦形剤が希釈剤の役割を果たす場合、それは、固体、半固体、または液体材料でよく、該活性成分の媒体、担体、もしくは溶媒の機能を果たす。従って、該組成物は、錠剤、丸薬、粉末、薬用キャンディー、小袋、カシェー、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として、もしくは液体媒体中)、例えば、10重量%までの該活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射溶液、ならびに無菌包装粉末の形態でよい。
製剤の調製において、該活性化合物は、他の成分と混合する前に、粉砕して適切な粒径にすることができる。該活性化合物が実質的に不溶性である場合、200メッシュ未満の粒径に粉砕され得る。該活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布を与えるように粉砕して、例えば、約40メッシュに調節され得る。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。該製剤がさらに含み得るのは、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、保存料、例えば、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、甘味料、ならびに香味料である。本開示の組成物は、当技術分野で既知の手順を使用して患者に投与した後に、該活性成分の即時、持続、または遅延放出をもたらすように製剤化され得る。
該組成物は、単位投薬形態に製剤化することができ、各調剤は、該活性成分を約5~約100mg、より一般的には、約10~約30mg含む。「単位投薬形態」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳類用の単一の調剤として適切な物理的に別々の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と併せて、望ましい治療効果を得るように計算された所定量の活物質を含む。
該活性化合物は、広い用量域にわたって効果があり得るが、通常は、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される該化合物の量は、治療されるべき状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個別の患者の年齢、体重、及び反応、該患者の症状の重度等を含めた関連する状況に応じて、通常は医師によって決定されることになることが理解されよう。
錠剤等の固体組成物の調製のために、主活性成分を医薬品賦形剤と混合し、本開示の化合物の均質混合物を含む固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質と呼ぶ場合、該組成物が、等しく有効な単位投薬形態、例えば、錠剤、丸薬、及びカプセルに容易に分割できるように、該活性成分が通常、該組成物全体に均一に分散されている。この固体予備製剤は、その後、本開示の活性成分を、例えば、0.1~約500mg含む上述の種類の単位投薬形態に分割される。
本開示の錠剤または丸薬は、持続性作用の長所を与える投薬形態とするために、被覆されることもあれば、別の方法で調合されることもある。例えば、該錠剤または丸薬は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者が前者の外皮の形になっている。該2つの成分は、胃での崩壊に耐え、該内側成分が完全なままで十二指腸に入るように、または、該内側成分の放出を遅延させるための役割を果たす、腸溶性の層によって分離され得る。様々な物質をかかる腸溶性の層または被覆に使用することができ、かかる物質としては、いくつかのポリマー酸ならびに、ポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
本開示の化合物及び組成物が経口もしくは注射投与用に組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、ならびに、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬溶媒を含む風味付けされた乳剤が挙げられる。
吸入または送気用の組成物としては、医薬的に許容される、水性もしくは有機溶剤、またはそれらの混合物の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。該液体または固体組成物は、上述の通りの適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでよい。いくつかの実施形態では、該組成物は、経口もしくは経鼻呼吸経路で、局所的または全身的作用のために投与される。組成物は、不活性気体を用いて噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸い込んでもよいし、該噴霧装置をフェースマスクテント、または、間欠的な陽圧呼吸器に付けてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、該製剤を適切な方法で送達する装置から、経口もしくは経鼻投与され得る。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与の目的、例えば、予防か治療か、患者の状態、投与方法等によって変わることになる。治療用途では、組成物は、すでに疾患に罹患している患者に対して、該疾患及びその合併症の症状の治癒または少なくも部分的な停止に十分な量で投与され得る。有効量は、治療される病状、ならびに、該疾患の程度、該患者の年齢、体重、及び全身状態等の要因に応じた担当の臨床医の判断による。
患者に投与される該組成物は、上述の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物は、従来の滅菌技術で滅菌することができ、または濾過滅菌してもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装することも、凍結乾燥することも可能であるが、該凍結乾燥製剤は、投与の前に滅菌水性担体と混合される。該化合物の製剤のpHは、通常3~11の間であるが、5~9がより好ましく、7~8が最も好ましい。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちのある特定のものの使用は、薬剤塩の形成をもたらすことになることが理解されよう。
本開示の化合物の治療用量は、例えば、治療がなされる特定の用途、該化合物の投与方法、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断に応じて変わり得る。本明細書に提供する化合物の医薬組成物中の比率または濃度は、用量、化学的特性(例えば、疎水性)、及び投与経路を含めたいくつかの要因に応じて変わり得る。例えば、本明細書に提供する化合物は、非経口投与については、該化合物を約0.1~約10%w/v含む水性生理的緩衝液で提供され得る。いくつかの典型的な用量域は、1日当たり、体重の約1μg/kg~約1g/kgである。いくつかの実施形態では、該用量域は、1日当たり、体重の約0.01mg/kg~約100mg/kgである。該用量は、疾患または障害のタイプ及び進行の程度、個別の患者の健康全般の状態、選択された化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の処方、ならびにその投与経路等の可変要因に依存する可能性が高い。有効量は、インビトロまたは動物モデルの検査システムから得られる用量-反応曲線から推定され得る。
本明細書に提供する化合物はまた、任意の医薬品、例えば、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤等を挙げることができる、1つ以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。
標識化合物及びアッセイ方法
本開示の別の態様は、蛍光染料、スピン標識、重金属標識、または放射性標識された本明細書に提供する化合物に関し、これは、画像化においてだけでなく、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにおいて、ヒトを含めた組織試料でのTAMキナーゼの場所の特定及び定量、ならびに、標識化合物の阻害結合によってTAMキナーゼのリガンドを特定するのに有用になる。従って、本開示は、かかる標識化合物を含むTAMキナーゼアッセイを含む。
本開示の別の態様は、蛍光染料、スピン標識、重金属標識、または放射性標識された本明細書に提供する化合物に関し、これは、画像化においてだけでなく、インビトロ及びインビボの両方でのアッセイにおいて、ヒトを含めた組織試料でのTAMキナーゼの場所の特定及び定量、ならびに、標識化合物の阻害結合によってTAMキナーゼのリガンドを特定するのに有用になる。従って、本開示は、かかる標識化合物を含むTAMキナーゼアッセイを含む。
本開示はさらに、同位体で標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射性標識」化合物とは、1つ以上の原子が天然に通常見られる(すなわち、天然に存在する)原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子で交換または置換された、本明細書に提供する化合物である。本開示の化合物に組み込まれ得る適切な放射性核種としては、2H(ジュウテリウムのDとしても記される)、3H(トリチウムのTとしても記される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、及び131Iが挙げられるがこれらに限定されない。本放射性標識化合物に組み込まれる該放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存する。例えば、インビトロTAMキナーゼの標識及び競合アッセイには、3H、14C、82Br、125I、131I、または35Sを組み組む化合物が一般に最も有用であろう。放射性物質を用いた画像化用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br、または77Brが一般に最も有用であろう。
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも1つの放射性核種を導入した化合物であることが理解される。いくつかの実施形態では、該放射性核種は、3H、14C、125I、35S、及び82Brからなる群から選択される。
有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成法は、本明細書に提供する化合物に適用することができ、当技術分野では周知である。
放射性標識された本明細書に提供する化合物は、化合物の同定/評価のためのスクリーニング検定に用いることができる。一般的には、新たに合成または同定された化合物(すなわち、試験化合物)は、放射性標識された本出願の化合物のTAMキナーゼに対する結合を低減する能力について評価され得る。従って、TAMキナーゼへの結合をめぐって試験化合物が放射性標識化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に生じる原子のすべての同位体を含むこともできる。同位体は、原子番号が同じで質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含む。本発明の化合物の1つ以上の構成原子は、天然または非天然存在度で、当該原子の同位体と交換または置換することができる。いくつかの実施形態では、該化合物は、少なくとも1つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における1つ以上の水素原子は、重水素によって交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、該化合物は、2つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、該化合物は、1、2、3、4、5、6、7、または8個の重水素原子を含む。有機化合物に同位体を含めるための合成方法は、当技術分野で既知である。
キット
本開示はまた、例えば、TAM関連疾患もしくは障害、肥満、糖尿病、及び本明細書で言及する他の疾患の治療または予防に有用な医薬キットも含み、これは、本明細書に提供する化合物の治療有効量を含む医薬組成物を含む1つ以上の容器を具備する。かかるキットはさらに、所望により、様々な従来の医薬キットの構成要素の1つ以上、例えば、当業者には容易にわかるように、1つ以上の医薬的に許容される担体を備えた容器、追加の容器等を含むことができる。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、及び/または成分の混合に関するガイドラインを示す使用説明書もまた、挿入物としてまたはラベルとしてのいずれかで、該キットに含めることができる。
本開示はまた、例えば、TAM関連疾患もしくは障害、肥満、糖尿病、及び本明細書で言及する他の疾患の治療または予防に有用な医薬キットも含み、これは、本明細書に提供する化合物の治療有効量を含む医薬組成物を含む1つ以上の容器を具備する。かかるキットはさらに、所望により、様々な従来の医薬キットの構成要素の1つ以上、例えば、当業者には容易にわかるように、1つ以上の医薬的に許容される担体を備えた容器、追加の容器等を含むことができる。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、及び/または成分の混合に関するガイドラインを示す使用説明書もまた、挿入物としてまたはラベルとしてのいずれかで、該キットに含めることができる。
具体的な実施例を通して、本発明をより詳しく説明する。以下の実施例は例示的な目的で提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することを目的としない。当業者には、本質的に同じ結果を得るために変更または修正され得る様々な決定的ではないパラメータが容易に認められるであろう。実施例の化合物は、後述のように、TAMキナーゼの阻害剤であることが認められた。
調製された化合物のうちのいくつかの分取LC-MS精製は、Watersの質量分析分別システムで行った。基本的な器材の設定、プロトコル、及びこれらのシステムの操作用の制御ソフトウェアは、文献に詳しく説明されている。例えば、“Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4, 295(2002);“Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5, 670(2003);及び“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6, 874-883(2004)を参照のこと。分離された化合物は、通常、分析的液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)に供して以下の条件で純度を確認した。計器;Agilent 1100シリーズ、LC/MSD、カラム:Waters Sunfire(商標)C18粒径5μm、2.1×5.0mm、緩衝液:移動相A:0.025%TFA水溶液及び移動相B:アセトニトリル、3分間で2%から80%のBの勾配、流量2.0mL/分。
調製された化合物のうちのいくつかは、実施例に示した通り、MS検出器付き逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)またはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)で、分取規模でも分離した。代表的な分取用逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)カラム条件は、以下の通りである。
pH=2の精製:Waters Sunfire(商標)C18粒径5μm、19×100mmカラム、移動相A:0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)水溶液及び移動相B:アセトニトリルで溶出、流量は30mL/分、分離勾配は、文献に記載の通り、Compound Specific Method Optimizationプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した[“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6, 874-883(2004)参照]。通常、30×100mmのカラムで用いた流量は60mL/分であった。
pH=10の精製:Waters XBridge C18粒径5μm、19×100mmカラム、移動相A:0.15%NH4OH水溶液及び移動相B:アセトニトリルで溶出、流量は30mL/分、分離勾配は、文献に記載の通り、Compound Specific Method Optimizationプロトコルを用いて、各化合物に対して最適化した[“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6, 874-883(2004)参照]。通常、30×100mmのカラムで用いた流量は、60mL/分であった。
実施例1.N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
ステップ1:N-[(2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]尿素
N,N-ジメチルホルムアミド(1.73mL、50℃)に溶解した1,3-シクロヘキサンジオン(Aldrichより、500mg、4.46mmol)及び尿素(268mg、4.46mmol)混合物に、オルトギ酸エチル(1.11mL、6.69mmol)及び酢酸(8.9mL)を加えた。この反応混合物を密閉チューブ内で、90℃で3時間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、室温で放置して結晶化させた。得られた沈殿物を真空濾過し、そのケーキを冷sec-BuOHで洗浄し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(536mg、66%)。LCMS C8H11N2O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 183.1.実測値: 183.1.
ステップ2:メチル2,5-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-クロメン-3-カルボキシレート
N-[(2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)メチル]尿素(50mg、0.27mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(0.54mL)に溶解し、続いて、攪拌しながら酢酸シアノメチルエステル(35.4mg、0.36mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(61.6mg、0.55mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で1時間加熱した。濾過及び溶媒除去後、所望の生成物として油状残渣が得られた(70mg)。この粗生成物をさらに精製することなく直接次のステップに用いた。LCMS C11H11O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 223.1.実測値: 223.1.
ステップ3:メチル1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキシレート
室温のメチル2,5-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-クロメン-3-カルボキシレート(30mg、0.14mmol)のテトラヒドロフラン(0.4mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)溶液に、p-フルオロアニリン(15mg、0.14mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間攪拌し、続いて、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(34mg、0.18mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(4.1mg、0.034mmol)を室温で加えた。この反応混合物を室温でさらに20時間攪拌した。濾過後、この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(12mg、28%)。LCMS C17H15FNO4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 316.1.実測値: 316.1.
ステップ4:1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸
メチル1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキシレート(5.0mg、0.016mmol)のメタノール(0.10mL)溶液に、1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)を加えた。この反応混合物を室温で30分間攪拌し、その粗物質をHCl(1N)で中和し、EtOAcで希釈した。このEtOAc層を分離し、水層をEtOAcで2回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、真空下で濃縮して、所望の酸生成物をオフホワイト粉末として得た。LCMS C16H13FNO4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 302.1.実測値: 302.2.
ステップ5:7-ビニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
密閉フラスコ内で、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(Aldrichより、1.52g、9.86mmol)、7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(J&W Pharm Labより、1.50g、7.04mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.7mL、21mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)ならびに水(0.97mL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(540mg、1.0mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、油浴中、110℃で60分間加熱し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。この粗物質をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40gカラム、ヘキサン中0~100%EtOAc)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(541mg、48%)。LCMS C8H9N4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 161.1.実測値: 161.1.
ステップ6:7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-ビニルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(1.00g、6.24mmol)のメタノール(30mL)溶液に、パラジウム(1.33g)(5%Pd炭素)混合物を加えた。この反応混合物を25psiで2時間、水素のParrシェーカーに設置した。セライトパッドを通して濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た。LCMS C8H11N4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 163.1.実測値: 163.1.
ステップ7:5-ブロモ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(600mg、3.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(16mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(395mg、2.22mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、EtOAcで希釈し、濾過した。濾液を飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄褐色固体として得た。LCMS C8H10BrN4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 241.0, 243.0.実測値: 241.0, 243.0.
ステップ8:5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(200mg、0.83mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(Aldrichより、236mg、1.08mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.43mL、2.5mmol)の1,4-ジオキサン(3.24mL)ならびに水(0.30mL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(130mg、0.25mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、油浴中、110℃で1時間加熱した。濾過後、この粗物質をMeOHで希釈し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を明褐色粉末として得た(88mg、42%)。LCMS C14H16N5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 254.1.実測値: 254.1.
ステップ9:N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(3.2mg、0.013mmol)、1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸(4.6mg、0.015mmol)(実施例1、ステップ4で調製)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(12mg、0.032mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.10mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0mg、0.04mmol)中で混合し、室温で20分間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(1.6mg、20%)。LCMS C30H26FN6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 537.2.実測値: 537.2.
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(3.2mg、0.013mmol)、1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸(4.6mg、0.015mmol)(実施例1、ステップ4で調製)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(12mg、0.032mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.10mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.0mg、0.04mmol)中で混合し、室温で20分間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(1.6mg、20%)。LCMS C30H26FN6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 537.2.実測値: 537.2.
実施例2.N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
ジメチル[(2E)-3-メトキシプロパ-2-エン-1-イリデン]マロネート(Acros Organics、0.20g、1.00mmol)をメタノール(1.8mL)に取り、(2R)-2-アミノ-2-フェニルエタノール(0.14g、1.00mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.55mL、3.2mmol)と混合した。この反応混合物を密閉し、130℃で2時間攪拌した。その後、この反応混合物を2.0Mの水酸化ナトリウムのメタノール溶液(5.0mL)及び2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)と混合し、室温で2時間連続的に攪拌した。この粗物質をHCl(3N)で中和し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を明褐色粘性物質として得た。LCMS C14H14NO4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 260.1.実測値: 260.1.
ステップ2:N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(3.0mg、0.012mmol)(実施例HF1、ステップ8で調製)、1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(3.6mg、0.014mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(11.2mg、0.03mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.10mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.6mg、0.035mmol)中で混合し、室温で60分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.0mg、34%)。LCMS C28H27N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 495.2.実測値: 495.2.
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(3.0mg、0.012mmol)(実施例HF1、ステップ8で調製)、1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(3.6mg、0.014mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(11.2mg、0.03mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.10mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.6mg、0.035mmol)中で混合し、室温で60分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.0mg、34%)。LCMS C28H27N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 495.2.実測値: 495.2.
実施例3.N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
ジメチル[(2E)-3-メトキシプロパ-2-エン-1-イリデン]マロネート(Acros Organics、200mg、1.00mmol)をメタノール(1.82mL)に取り、(R)-(-)-2-アミノ-1-プロパノール(Aldrichより、75.0mg、1.00mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.55mL、3.2mmol)と混合した。この反応混合物を密閉し、130℃で2時間攪拌した。その後、この反応混合物を2.0Mの水酸化ナトリウムのメタノール溶液(5.0mL)及び2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)と混合し、室温で2時間連続的に攪拌した。この反応混合物を5.0mLのHCl(3N)で酸性にし、真空下で濃縮して溶剤を除去した。この残渣をTHF及びEtOAcで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た。LCMS C9H12NO4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 198.1.実測値: 198.1.
ステップ2:N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5.0mg、0.020mmol)(実施例HF1、ステップ8で調製)、1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(4.7mg、0.024mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(18.8mg、0.05mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.7mg、0.06mmol)中で混合し、室温で30分間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.0mg、23%)。LCMS C23H25N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 433.2.実測値: 433.2.
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5.0mg、0.020mmol)(実施例HF1、ステップ8で調製)、1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(4.7mg、0.024mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(18.8mg、0.05mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.7mg、0.06mmol)中で混合し、室温で30分間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.0mg、23%)。LCMS C23H25N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 433.2.実測値: 433.2.
実施例4.N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
ジメチル[(2E)-3-メトキシプロパ-2-エン-1-イリデン]マロネート(Acros Organics、200mg、1.00mmol)をメタノール(1.82mL)に取り、(2R)-2-アミノブタン-1-オール(89.0mg、1.00mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.55mL、3.2mmol)と混合した。この反応混合物を密閉し、130℃で2時間攪拌した。その後、この反応混合物を2.0Mの水酸化ナトリウムのメタノール溶液(5.0mL)及び2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)と混合し、室温で1時間連続的に攪拌した。この反応混合物を5.0mLのHCl(3N)で酸性にし、真空下で濃縮して溶剤を除去した。この残渣をTHF及びEtOAcで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た。LCMS C10H14NO4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 212.1.実測値: 212.1.
ステップ2:N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5.0mg、0.020mmol)(実施例HF1、ステップ8で調製)、1-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(5.0mg、0.024mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(18.8mg、0.049mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.7mg、0.06mmol)中で混合し、室温で30分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(1.7mg、19%)。LCMS C24H27N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 447.2.実測値: 447.2.
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5.0mg、0.020mmol)(実施例HF1、ステップ8で調製)、1-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(5.0mg、0.024mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(18.8mg、0.049mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.7mg、0.06mmol)中で混合し、室温で30分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(1.7mg、19%)。LCMS C24H27N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 447.2.実測値: 447.2.
実施例5.N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(4.6mg、0.02mmol)(実施例1、ステップ8で調製)、1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(Aurum Pharmatechより、5mg、0.02mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(17.3mg、0.05mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7mg、0.05mmol)中で混合し、室温で30分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.4mg、28%)。LCMS C27H25N6O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 465.2.実測値: 465.2.
実施例6.N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
5-(4-アミノフェニル)-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(4mg、0.02mmol)(実施例1、ステップ8で調製)、1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(Synthonixより、2.9mg、0.02mmol)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(12mg、0.03mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)及びトリエチルアミン(4.8mg、0.05mmol)中で混合し、室温で30分間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(1.6mg、26%)。LCMS C21H21N6O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 389.2.実測値: 389.2.
実施例7a.N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例7b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:メチル2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
メチル2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(Aldrichより、1.50g、9.80mmol)、フェニルボロン酸(3.6g、29mmol)、活性化4Åモレキュラーシーブ(2.8g、12mmol)、及び酢酸第二銅(3.6g、20.0mmol)の塩化メチレン(60mL)混合物をピリジン(2.4mL、29mmol)と反応させた。この反応混合物を室温で60時間攪拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。この粗生成物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%酢酸エチル)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(1.26g、56%)。LCMS C13H12NO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 230.1.実測値: 230.1.
実施例7b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ2:2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
メチル2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(800mg、3.49mmol)をテトラヒドロフラン(7.4mL)及びメタノール(3.7mL)に溶解した。この混合物を次に1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(14.0mL)と反応させ、室温で30分間攪拌した。この反応混合物をHCl(12M)で中和し、pH=6~7にした。溶剤を真空下で除去すると、生成物が析出した。この固体を真空濾過にて収集し、そのケーキを水洗し、一夜乾燥して所望の酸生成物を白色粉末として得た(636mg、85%)。LCMS C12H10NO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 216.1.実測値: 216.1.
ステップ3:2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(Aldrichより、214mg、0.98mmol)及び2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.93mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.5mL)混合物に、トリエチルアミン(194μL、1.4mmol)を加え、その後N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(424mg、1.12mmol)を加えた。得られた反応混合物は、速やかに固体の混合物となったが、これを室温で1時間攪拌した。この固体を濾過し、水洗した。真空吸引によって乾燥することで、所望の生成物を白色固体として得た(306mg、79%)。LCMS C24H26BN2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 417.2.実測値: 417.2.
ステップ4:7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
tert-ブチル(ジメチル){[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル))シクロヘキサ-3-エン-1-イル]オキシ}シラン(450mg、1.33mmol)、7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(283mg、1.33mmol)、炭酸ナトリウム(470mg、4.4mmol)、及び[1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(101mg、0.133mmol)のtert-ブチルアルコール(4.0mL)ならびに水(1.5mL)混合物を窒素で脱気し、その後、110℃で2時間、次いで95℃で一夜攪拌及び加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この生成物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0から50%のEtOAc)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(242.3mg、53%)。LCMS C18H29N4OSi (M+H)+に対する計算値: m/z = 345.2.実測値: 345.2.
ステップ5:7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(230mg、0.67mmol)のメタノール(2.8mL)及びテトラヒドロフラン(1.4mL)溶液に、パラジウム混合物(4.6mg)(10%Pd炭素)を加えた。この反応混合物を減圧し、水素バルーンの下に1時間設置した。セライトパッドを通して濾過した後、濾液を真空下で濃縮し、所望の生成物を得た(161.9mg、70%)。LCMS C18H31N4OSi (M+H)+に対する計算値: m/z = 347.2.実測値: 347.2.
ステップ6:5-ブロモ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(80.0mg、0.23mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(39.0mg、0.22mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を飽和NaHCO3、水で洗浄し、乾燥し、再度濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄褐色固体として得た。LCMS C18H30BrN4OSi (M+H)+に対する計算値: m/z = 425.1,427.1.実測値: 425.1, 427.1.
ステップ7:N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(48.9mg、0.12mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、5-ブロモ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(50mg、0.12mmol)、炭酸ナトリウム(42mg、0.39mmol)、及び[1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(13.4mg、0.018mmol)のtert-ブチルアルコール(0.35mL)ならびに水(0.13mL)混合物を窒素で脱気し、その後110℃で1時間攪拌及び加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%EtOAc)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(34mg、46%)。LCMS C36H43N6O3Si (M+H)+に対する計算値: m/z = 635.3.実測値: 635.3.
ステップ8:N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(34mg、0.05mmol)のテトラヒドロフラン(0.2mL)溶液を、4.0Mの塩化水素のジオキサン溶液(0.9mL、3.6mmol)と反応させた。この反応混合物を室温で30分間攪拌した。この粗物質(1:4の比のトランス及びシス異性体)を、真空下で濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望のシス異性体を得た(9.2mg、33%)。少量のトランス異性体(3.5mg、12%)も単離された。少量のトランス異性体に対する保持時間(RT)=RT=1.189分、カラムからの最初のピーク。主成分のシス異性体に対するRT=1.216分、カラムからの第2のピーク。LCMS C30H29N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 521.2.実測値: 521.2. 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 12.06 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.62 (t, J = 12.2 Hz, 1H).
N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(34mg、0.05mmol)のテトラヒドロフラン(0.2mL)溶液を、4.0Mの塩化水素のジオキサン溶液(0.9mL、3.6mmol)と反応させた。この反応混合物を室温で30分間攪拌した。この粗物質(1:4の比のトランス及びシス異性体)を、真空下で濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望のシス異性体を得た(9.2mg、33%)。少量のトランス異性体(3.5mg、12%)も単離された。少量のトランス異性体に対する保持時間(RT)=RT=1.189分、カラムからの最初のピーク。主成分のシス異性体に対するRT=1.216分、カラムからの第2のピーク。LCMS C30H29N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 521.2.実測値: 521.2. 1H NMR (500 MHz, dmso) δ 12.06 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.62 (t, J = 12.2 Hz, 1H).
実施例8.N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
N2下、室温の7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(J&W Pharm Labより、150mg、0.70mmol)のテトラヒドロフラン(2.86mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(163mg、0.14mmol)を加えた。この混合物を密閉フラスコ内で減圧し、N2を数回補充し、その後2.0Mのジメチル亜鉛のトルエン溶液(5.3mL、10mmol)を室温で加えた。この反応混合物を90℃で4時間加熱した。この反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗物質を得、これを分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(29.2mg、28%)。LCMS C7H9N4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 149.1.実測値: 149.1.
ステップ2:5-ブロモ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(29.2mg、0.20mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.85mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(33.3mg、0.19mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌し、その反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、次いで飽和NaHCO3、水で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た。LCMS C7H8BrN4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 227.0, 229.0.実測値: 227.0, 229.0.
ステップ3:N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5.6mg、0.02mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(8.0mg、0.02mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.14mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2バブルで5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.7mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(2.8mg、36%)。LCMS C25H21N6O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 437.2.実測値: 437.2.
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5.6mg、0.02mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(8.0mg、0.02mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.14mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2バブルで5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.7mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(2.8mg、36%)。LCMS C25H21N6O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 437.2.実測値: 437.2.
実施例9.N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:メチル1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
メチル2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(Aldrichより、1.50g、9.8mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(Aldrichより、4.1g、29mmol)、活性化4Åモレキュラーシーブ(2.8g、12mmol)、及び酢酸第二銅(3.6g、20mmol)の塩化メチレン(60mL)混合物をピリジン(2.4mL)と反応させ、次いで室温で18時間攪拌した。この混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。この粗物質をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0から100%酢酸エチル)で精製し、所望の生成物をオフホワイトの粘性物質として得た(1.33g、55%)。LCMS C13H11FNO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 248.1.実測値: 248.1.
ステップ2:1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
メチル1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキレート(800mg、3.24mmol)をテトラヒドロフラン(6.82mL)及びメタノール(3.41mL)に溶解した。この混合物をその後1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(12.9mL)と反応させ、その反応混合物を室温で30分間攪拌した。この反応混合物をHCl(12M)で中和し、pH=6~7にした。溶剤を真空下で除去すると、生成物が析出した。この固体を真空濾過にて収集し、そのケーキを水洗し、一夜乾燥して所望の酸生成物を白色粉末として得た(540mg、72%)。LCMS C12H9FNO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 234.1.実測値: 234.1.
ステップ3:1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(Aldrichより、197.3mg、0.90mmol)及び1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(Aldrichより、200mg、0.86mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)混合物に、トリエチルアミン(180μL、1.3mmol)を加え、その後N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(391mg、1.03mmol)を加えた。得られた混合物は、速やかに固体の混合物となったが、これを室温で1時間攪拌した。この固体を濾過し、水洗した。真空吸引によって乾燥することで、所望の生成物を白色固体として得た(343mg、92%)。LCMS C24H25BFN2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 435.2.実測値: 435.2.
ステップ4:N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(Aldrichより、289.2mg、1.22mmol)及び2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(250mg、1.16mmol)(実施例7、ステップ2で調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)混合物に、トリエチルアミン(243μL、1.74mmol)を加え、その後N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(530mg、1.39mmol)を加えた。得られた混合物は、速やかに固体の混合物となったが、これを室温で1時間攪拌した。この固体を濾過し、水洗した。真空吸引によって乾燥することで、所望の生成物を白色固体として得た(335mg、66%)。LCMS C24H25BFN2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 435.2.実測値: 435.2.
ステップ5:1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(Aldrichより、213.5mg、0.90mmol)及び1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.86mmol)(実施例9、ステップ2で調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(4.7mL)混合物に、トリエチルアミン(179μL、1.29mmol)を加え、その後N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(391mg、1.03mmol)を加えた。得られた混合物は、速やかに固体の混合物となったが、これを室温で1時間攪拌した。この固体を濾過し、水洗した。真空吸引によって乾燥することで、所望の生成物を白色固体として得た(305mg、79%)。LCMS C24H24BF2N2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 453.2.実測値: 453.2.
ステップ6:N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5mg、0.02mmol)(実施例8、ステップ2で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(8mg、0.02mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.05mmol)の1,4-ジオキサン(0.13mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.2mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(2.4mg、32%)。LCMS C25H20FN6O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 455.2.実測値: 455.2.
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5mg、0.02mmol)(実施例8、ステップ2で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(8mg、0.02mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.05mmol)の1,4-ジオキサン(0.13mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.2mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(2.4mg、32%)。LCMS C25H20FN6O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 455.2.実測値: 455.2.
実施例10.N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5mg、0.016mmol)(実施例8、ステップ2で調製)、N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(7.5mg、0.017mmol)(実施例9、ステップ4で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.049mmol)の1,4-ジオキサン(0.128mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.2mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(1.7mg、23%)。LCMS C25H20FN6O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 455.2.実測値: 455.2.
実施例11.N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(3.2mg、0.01mmol)(実施例8、ステップ2で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5mg、0.01mmol)(実施例9、ステップ5で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.7mg、0.005mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(2.0mg、40%)。LCMS C25H19F2N6O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 473.2.実測値: 473.2.
実施例12.N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(6mg、0.018mmol)(実施例1、ステップ7で調製)、N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(8.3mg、0.02mmol)(実施例9、ステップ4で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.02mL、0.11mmol)の1,4-ジオキサン(0.14mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.6mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(2.4mg、28%)。LCMS C26H22FN6O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 469.2.実測値: 469.2.
実施例13.N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
密閉フラスコ内で、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(Aldrichより、0.64g、3.01mmol)、7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(J&W Pharm Labより、0.500g、2.35mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、7.0mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)ならびに水(0.32mL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(100mg、0.24mmol)を加えた。この反応混合物をその後密閉し、120℃で4時間加熱し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。この粗物質をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40gカラム、ヘキサン中0から100%EtOAc)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(168.5mg、33%)。LCMS C11H13N4O (M+H)+に対する計算値: m/z = 217.1.実測値: 217.1.
ステップ2:7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(120mg、0.55mmol)のメタノール(2.67mL)及びTHF(1.3mL)溶液に、パラジウム混合物(120mg)(10%Pd炭素)を加えた。この反応混合物を水素バルーンの下に2時間設置した。セライトパッドを通して濾過した後、濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物を白色粉末として得た(90.2mg、75%)。LCMS C11H15N4O (M+H)+に対する計算値: m/z = 219.1.実測値: 219.1.
ステップ3:5-ブロモ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(50mg、0.23mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.99mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(41mg、0.23mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を飽和NaHCO3、水で洗浄し、乾燥し、再度濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄褐色固体として得た。LCMS C11H14BrN4O (M+H)+に対する計算値: m/z = 297.0, 299.0.実測値: 297.0, 299.0.
ステップ4:N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(6mg、0.02mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(8.8mg、0.02mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(5.2mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(3.2mg、31%)。LCMS C29H27N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 507.2.実測値: 507.2.
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(6mg、0.02mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(8.8mg、0.02mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(5.2mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(3.2mg、31%)。LCMS C29H27N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 507.2.実測値: 507.2.
実施例14.N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(6mg、0.02mmol)(実施例13、ステップ3で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(9.2mg、0.02mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(5.2mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(4.8mg、45%)。LCMS C29H26FN6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 525.2.実測値: 525.2.
実施例15.N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5mg、0.02mmol)(実施例13、ステップ3で調製)、N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(7.3mg、0.017mmol)(実施例9、ステップ4で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.3mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で2時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(6.4mg、72%)。LCMS C29H26FN6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 525.2.実測値: 525.2.
実施例16.N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(6mg、0.02mmol)(実施例13、ステップ3で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(9.6mg、0.02mmol)(実施例9、ステップ5で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(5.2mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(4.4mg、40%)。LCMS C29H25F2N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 543.2.実測値: 543.2.
実施例17a.N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例17b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5mg、0.012mmol)(実施例7、ステップ6で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.4mg、0.012mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.012mL、0.07mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3mg、0.006mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を直接次のステップに用いた。LCMS C36H42FN6O3Si (M+H)+に対する計算値: m/z = 653.3.実測値: 653.3.
実施例17b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ2:N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(7.7mg、0.012mmol)のメタノール(0.05mL)溶液を、4.0Mの塩化水素のジオキサン(0.20mL)溶液と反応させた。この反応混合物を室温で20分間攪拌した。この粗物質を、真空下で濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物(シス異性体)を白色粉末として得た(2.8mg、44%)。主成分のシス異性体に対するRT=2.047分、カラムからの第2のピーク。トランス異性体は、少量の生成物であり、カラムからの最初のピークである。このトランス異性体は単離されなかった。LCMSC30H28FN6O3 (M+H)+ に対する計算値: m/z = 539.2.実測値: 539.2.
N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(7.7mg、0.012mmol)のメタノール(0.05mL)溶液を、4.0Mの塩化水素のジオキサン(0.20mL)溶液と反応させた。この反応混合物を室温で20分間攪拌した。この粗物質を、真空下で濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物(シス異性体)を白色粉末として得た(2.8mg、44%)。主成分のシス異性体に対するRT=2.047分、カラムからの第2のピーク。トランス異性体は、少量の生成物であり、カラムからの最初のピークである。このトランス異性体は単離されなかった。LCMSC30H28FN6O3 (M+H)+ に対する計算値: m/z = 539.2.実測値: 539.2.
実施例18a.N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例18b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(6mg、0.014mmol)(実施例7、ステップ6で調製)、N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(6.1mg、0.014mmol)(実施例9、ステップ4で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.014mL、0.08mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.6mg、0.007mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で40分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を直接次のステップに用いた。LCMS C36H42FN6O3Si (M+H)+に対する計算値: m/z = 653.3.実測値: 653.3.
実施例18b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ2:N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(9.2mg、0.014mmol)のメタノール(0.06mL)溶液を、4.0Mの塩化水素のジオキサン(0.24mL)溶液と反応させた。この反応混合物を室温で30分間攪拌した。この粗物質を真空下で濃縮し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物(シス異性体)を白色粉末として得た。シス異性体に対するRT=1.208分、カラムからの第2のピーク。LCMS C30H28FN6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 539.2.実測値: 539.2.
N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(9.2mg、0.014mmol)のメタノール(0.06mL)溶液を、4.0Mの塩化水素のジオキサン(0.24mL)溶液と反応させた。この反応混合物を室温で30分間攪拌した。この粗物質を真空下で濃縮し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物(シス異性体)を白色粉末として得た。シス異性体に対するRT=1.208分、カラムからの第2のピーク。LCMS C30H28FN6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 539.2.実測値: 539.2.
実施例19a.N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例19b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5mg、0.012mmol)(実施例7、ステップ6で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.6mg、0.012mmol)(実施例9、ステップ5で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.012mL、0.07mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3mg、0.006mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後100℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を直接次のステップに用いた。LCMS C36H41F2N6O3Si (M+H)+に対する計算値: m/z = 671.3.実測値: 671.3.
実施例19b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ2:N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(7.9mg、0.012mmol)のメタノール(0.05mL)溶液を、4.0Mの塩化水素のジオキサン溶液(0.2mL)と反応させた。この反応混合物を室温で30分間攪拌した。この粗物質を真空下で濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物(シス異性体)を白色粉末として得た(1.8mg、27%)。主成分のシス異性体に対するRT=2.114分、カラムからの第2のピーク。トランス異性体は単離されなかったが、これはカラムからの最初のピークである。LCMS C30H27F2N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 557.2.実測値: 557.2.
N-{4-[4-アミノ-7-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(7.9mg、0.012mmol)のメタノール(0.05mL)溶液を、4.0Mの塩化水素のジオキサン溶液(0.2mL)と反応させた。この反応混合物を室温で30分間攪拌した。この粗物質を真空下で濃縮し、分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物(シス異性体)を白色粉末として得た(1.8mg、27%)。主成分のシス異性体に対するRT=2.114分、カラムからの第2のピーク。トランス異性体は単離されなかったが、これはカラムからの最初のピークである。LCMS C30H27F2N6O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 557.2.実測値: 557.2.
実施例20.N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(J&W Pharm Labより、208mg、0.97mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(Aldrichより、250mg、1.12mmol)、リン酸カリウム(0.61g、2.9mmol)の1,4-ジオキサン(3.4mL)及び水(1.1mL)混合物を脱気し、窒素を補充し、その後、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(110mg、0.14mmol)を加えた。この反応混合物を再度脱気し、窒素を補充し、その後密閉し、80℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C12H16N5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 230.1.実測値: 230.1.
ステップ2:7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(134mg、0.26mmol)のメタノール(1.26mL)及びTHF(0.5mL)溶液に、パラジウム混合物(150mg、0.14mmol)(10%Pd炭素)を加えた。この反応混合物を水素バルーンの下に4時間設置した。セライトパッドを通して濾過した後、濾液を真空下で濃縮して粗物質を得た。この粗物質をさらに分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(22mg、36%)。LCMS C12H18N5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 232.2.実測値: 232.2.
ステップ3:5-ブロモ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(16.5mg、0.07mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.31mL)及びテトラヒドロフラン(0.20mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(10.2mg、0.06mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を飽和NaHCO3、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄褐色固体として得た。LCMS C12H17BrN5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 310.1, 312.1.実測値: 310.1, 312.1.
ステップ4:N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(4mg、0.013mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.6mg、0.014mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.012mL、0.078mmol)の1,4-ジオキサン(0.15m)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.3mg、0.006mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で40分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(4.0mg、60%)。LCMS C30H30N7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 520.2.実測値: 520.2.
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(4mg、0.013mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.6mg、0.014mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.012mL、0.078mmol)の1,4-ジオキサン(0.15m)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.3mg、0.006mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で40分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(4.0mg、60%)。LCMS C30H30N7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 520.2.実測値: 520.2.
実施例21.N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(4mg、0.013mmol)(実施例20、ステップ3で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.9mg、0.014mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.014mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.3mg、0.006mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(2.1mg、30%)。LCMS C30H29FN7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 538.2.実測値: 538.2.
実施例22.N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(3mg、0.01mmol)(実施例20、ステップ3で調製)、N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(4.2mg、0.01mmol)(実施例9、ステップ4で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.03mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.5mg、0.005mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で40分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た。LCMS C30H29FN7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 538.2.実測値: 538.2.
実施例23.N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(4mg、0.013mmol)(実施例20、ステップ3で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.8mg、0.013mmol)(実施例9、ステップ5で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.014mL、0.08mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.3mg、0.006mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で40分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(2.5mg、35%)。LCMS C30H28F2N7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 556.3.実測値: 556.3.
実施例24.N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:7-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
1-アセチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(Combi-Blocksより、500mg、1.99mmol)、7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(J&W Pharm Labより、424mg、1.99mmol)、炭酸ナトリウム(700mg、6.6mmol)、及び[1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(199mg、0.26mmol)のtert-ブチルアルコール(6.0mL)ならびに水(2.2mL)混合物を窒素で脱気し、その後110℃で2時間攪拌及び加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この生成物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(20gカラム、EtOAc中0から30%MeOH)で精製し、所望の生成物を褐色固体として得た(317mg、62%)。LCMS C13H16N5O (M+H)+に対する計算値: m/z = 258.1.実測値: 258.1.
ステップ2:7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(305mg、1.19mmol)のメタノール(4.9mL)及びテトラヒドロフラン(2.4mL)の混濁溶液に、パラジウム混合物(610mg)(10%Pd炭素)を加えた。この反応混合物を水素バルーンの下に18時間設置し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、所望の生成物を明褐色粉末として得た(187mg、61%)。LCMS C13H18N5O (M+H)+に対する計算値: m/z = 260.1.実測値: 260.1.
ステップ3:7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(178mg、0.69mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(116mg、0.65mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を飽和NaHCO3、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄褐色固体として得た。LCMS C13H17BrN5O (M+H)+に対する計算値: m/z = 338.1, 340.1.実測値: 338.1, 340.1.
ステップ4:N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(6mg、0.02mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(7.8mg、0.019mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.018mL、0.11mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.5mg、0.009mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(3.0mg、31%)。LCMS C31H30N7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 548.2.実測値: 548.2.
密閉チューブ内で、7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(6mg、0.02mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(7.8mg、0.019mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.018mL、0.11mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.5mg、0.009mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(3.0mg、31%)。LCMS C31H30N7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 548.2.実測値: 548.2.
実施例25.N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(6mg、0.02mmol)(実施例24、ステップ3で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(8.1mg、0.019mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.018mL、0.11mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.5mg、0.009mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(2.9mg、29%)。LCMS C31H29FN7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 566.2.実測値: 566.2.
実施例26.N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(6mg、0.02mmol)(実施例24、ステップ3で調製)、N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(8.1mg、0.02mmol)(実施例9、ステップ4で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、0.11mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.5mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を得た(2.4mg、24%)。LCMS C31H29FN7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 566.2.実測値: 566.2.
実施例27.N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(6mg、0.02mmol)(実施例24、ステップ3で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(8.4mg、0.02mmol)(実施例9、ステップ5で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.018mL、0.11mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(4.5mg、0.009mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(2.3mg、22%)。LCMS C31H28F2N7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 584.2.実測値: 584.2.
実施例28a.N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例28b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボニトリル
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボニトリル(Pharma Blockより、500mg、2.15mmol)、7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(J&W Pharm Labより、457mg、2.14mmol)、炭酸ナトリウム(760mg、7.1mmol)、及び[1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(211mg、0.279mmol)のtert-ブチルアルコール(6.4mL)ならびに水(2.4mL)混合物を窒素で脱気し、その後110℃で2時間攪拌及び加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この生成物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(20gカラム、ヘキサン中0から100%EtOAc)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(238mg、46%)。LCMS C13H14N5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 240.1.実測値: 240.1.
実施例28b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ2:4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサンカルボニトリル
4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボニトリル(238mg、0.99mmol)のメタノール(4.1mL)及びテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液に、パラジウム混合物(512mg)(10%Pd炭素)を加えた。この反応混合物を水素バルーンの下に18時間設置した。セライトパッドを通して濾過した後、濾液を真空下で濃縮し、所望の生成物を透明粘性物質として得た(147.2mg、61%)。LCMS C13H16N5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 242.1.実測値: 242.1.
ステップ3:4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサンカルボニトリル
4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサンカルボニトリル(137mg、0.57mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.4mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(96mg、0.54mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を飽和NaHCO3、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(182mg、100%)。LCMS C13H15BrN5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 320.0, 322.0.実測値: 320.0, 322.0.
ステップ4:N-{4-[4-アミノ-7-(4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサンカルボニトリル(9mg、0.03mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(11.7mg、0.028mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL、0.084mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(7.2mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望のシス異性体をオフホワイト粉末として得た。シス異性体に対するRT=1.341分、カラムからの最初のピーク。LCMS C31H28N7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 530.2.実測値: 530.2.
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサンカルボニトリル(9mg、0.03mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(11.7mg、0.028mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL、0.084mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(7.2mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望のシス異性体をオフホワイト粉末として得た。シス異性体に対するRT=1.341分、カラムからの最初のピーク。LCMS C31H28N7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 530.2.実測値: 530.2.
実施例29a.N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例29b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサンカルボニトリル(9mg、0.028mmol)(実施例28、ステップ3で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(13mg、0.03mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL、0.08mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(7.2mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望のシス異性体を得た。シス異性体に対するRT=1.352分、カラムからの最初のピーク。LCMS (M+H)+:実測値 m/z = 548.3.LCMS C31H27FN7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 548.2.実測値: 548.2.
実施例29b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例30a.N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例30b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサンカルボニトリル(9mg、0.028mmol)(実施例28、ステップ3で調製)、N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(13mg、0.03mmol)(実施例9、ステップ4で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL、0.084mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(7.2mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望のシス異性体を白色粉末として得た。シス異性体に対するRT=1.332分、カラムからの最初のピーク。LCMS C31H27FN7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 548.2.実測値: 548.2.
実施例30b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例31a.N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例31b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサンカルボニトリル(9mg、0.03mmol)(実施例28、ステップ3で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(13mg、0.03mmol)(実施例9、ステップ5で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL、0.084mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2バブルで5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(7.2mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=10の方法、XBridge(商標)PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.15%NH4OH水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望のシス異性体を白色粉末として得た。シス異性体に対するRT=2.666分、カラムからの最初のピーク。LCMS (M+H)+:実測値 m/z = 566.3. LCMS C31H26F2N7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 566.2.実測値: 566.2.
実施例31b.N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
実施例32.N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(Aldrichより、0.885g、2.86mmol)、7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(J&W Pharm Labより、610mg、2.86mmol)、炭酸ナトリウム(1.0g、9.5mmol)、及び[1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(217mg、0.286mmol)のtert-ブチルアルコール(8.6mL)ならびに水(3.2mL)混合物を、窒素で脱気し、その後110℃で2時間攪拌及び加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(40gカラム、ヘキサン中0から100%EtOAc)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(705mg、78%)。LCMS C16H22N5O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 316.2.実測値: 316.2.
ステップ2:tert-ブチル4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(700mg、2.22mmol)のメタノール(9.2mL)及びテトラヒドロフラン(4.6mL)の微混濁溶液に、パラジウム混合物(2.20g)(10%Pd炭素)を加えた。この反応混合物を水素バルーンの下に20時間設置し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、所望の生成物を明褐色粉末として得た(455mg、65%)。LCMS C16H24N5O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 318.2.実測値: 318.2.
ステップ3:tert-ブチル4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(450mg、1.42mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6.1mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(240mg、1.35mmol)を加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を飽和NaHCO3、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄褐色固体として得た。LCMS C16H23BrN5O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 396.1, 398.1.実測値: 396.1, 398.1.
ステップ4:5-ブロモ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン二塩酸塩
tert-ブチル4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(562mg、1.42mmol)をメタノール(3.5mL)及び4.0Mの塩化水素のジオキサン(7.1mL)溶液と混合した。この混合物を室温で1時間攪拌した。濃縮した後、この粗生成物をオフホワイト粉末として直接次のステップに用いた。LCMS C11H15BrN5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 296.0, 298.0.実測値: 296.0, 298.0.
ステップ5:N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン二塩酸塩(6.7mg、0.013mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.4mg、0.013mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.013mL、0.077mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.3mg、0.0064mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で60分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(4mg、61%)。LCMS C29H28N7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 506.2.実測値: 506.2.
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン二塩酸塩(6.7mg、0.013mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.4mg、0.013mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.013mL、0.077mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.3mg、0.0064mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で60分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(4mg、61%)。LCMS C29H28N7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 506.2.実測値: 506.2.
実施例33.N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン二塩酸塩(6.7mg、0.013mmol)(実施例32、ステップ4で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.6mg、0.013mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.013mL、0.08mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.3mg、0.006mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で60分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(4mg、59%)。LCMS C29H27FN7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 524.2.実測値: 524.2.
実施例34.N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン二塩酸塩(6.7mg、0.013mmol)(実施例32、ステップ4で調製)、N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.6mg、0.013mmol)(実施例9、ステップ4で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0067mL、0.039mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.3mg、0.006mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で60分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(3.2mg、47%)。LCMS C29H27FN7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 524.2.実測値: 524.2.
実施例35.N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン二塩酸塩(6.7mg、0.013mmol)(実施例32、ステップ4で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.8mg、0.013mmol)(実施例9、ステップ5で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.014mL、0.077mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.3mg、0.006mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で60分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(3.6mg、52%)。LCMS C29H26F2N7O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 542.2.実測値: 542.2.
実施例36.メチル4-[4-アミノ-5-(4-{[(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
ステップ1:メチル4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
5-ブロモ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン二塩酸塩(56mg、0.11mmol)(実施例32、ステップ4で調製)のテトラヒドロフラン(0.6mL)混合物に、1.0Mの重炭酸ナトリウム水溶液(0.65mL、0.65mmol)を加え、続いて、クロロギ酸メチル(42μL、0.54mmol)を0℃で徐々に加えた。室温で10分間攪拌した後、得られた混合物を濾過し、EtOAcで抽出し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗物質を淡黄色粉末として直接次のステップに用いた(52.6mg)。LCMS C13H17BrN5O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 354.0, 356.0.実測値: 354.0, 356.0.
ステップ2:メチル4-[4-アミノ-5-(4-{[(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
密閉チューブ内で、メチル4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(6.8mg、0.014mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(6.2mg、0.015mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0074mL、0.042mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.6mg、0.007mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で30分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(6.5mg、82%)。LCMS C31H30N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 564.2.実測値: 564.2.
密閉チューブ内で、メチル4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(6.8mg、0.014mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(6.2mg、0.015mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0074mL、0.042mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.6mg、0.007mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で30分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(6.5mg、82%)。LCMS C31H30N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 564.2.実測値: 564.2.
実施例37.メチル4-{4-アミノ-5-[4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
密閉チューブ内で、メチル4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(6.8mg、0.014mmol)(実施例36、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(6.4mg、0.015mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0074mL、0.042mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.6mg、0.007mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で30分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(5.0mg、61%)。LC-MS実測値 m/z = 582.3. LCMS C31H29FN7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 582.2.実測値: 582.2.
実施例38.メチル4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-4-{[(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
密閉チューブ内で、メチル4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(6.8mg、0.014mmol)(実施例36、ステップ1で調製)、N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(6.4mg、0.015mmol)(実施例9、ステップ4で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0074mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.6mg、0.007mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で30分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(6.4mg、78%)。LCMS C31H29FN7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 582.2.実測値: 582.2.
実施例39.メチル4-{4-アミノ-5-[2-フルオロ-4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
密閉チューブ内で、メチル4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(6.8mg、0.014mmol)(実施例36、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(6.7mg、0.015mmol)(実施例9、ステップ5で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0074mL、0.042mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.6mg、0.007mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で30分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(4.9mg、58%)。LCMS C31H28F2N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 600.2.実測値: 600.2.
実施例40.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
5-ブロモ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン二塩酸塩(56mg、0.11mmol)(実施例32、ステップ4で調製)のテトラヒドロフラン(0.6mL)混合物に、1.0Mの重炭酸ナトリウム水溶液(0.65mL)を加え、続いて、メタンスルホニルクロリド(13μL、0.16mmol)を0℃で徐々に加えた。室温で10分間攪拌した後、得られた混合物を濾過し、EtOAcで抽出し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗物質を淡黄色粉末として直接次のステップに用いた(36.5mg、90%)。LCMS C12H17BrN5O2S (M+H)+に対する計算値: m/z = 374.0, 376.0.実測値: 374.0, 376.0.
ステップ2:N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5mg、0.01mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.8mg、0.014mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.4mg、0.0067mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で30分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(5.4mg、69%)。LCMS C30H30N7O4S (M+H)+に対する計算値: m/z = 584.2.実測値: 584.2.
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5mg、0.01mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(5.8mg、0.014mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.4mg、0.0067mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で30分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(5.4mg、69%)。LCMS C30H30N7O4S (M+H)+に対する計算値: m/z = 584.2.実測値: 584.2.
実施例41.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5mg、0.013mmol)(実施例40、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(6.1mg、0.014mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.4mg、0.0067mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で30分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(6.2mg、77%)。LCMS C30H29FN7O4S (M+H)+に対する計算値: m/z = 602.2.実測値: 602.2.
実施例42.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5mg、0.013mmol)(実施例40、ステップ1で調製)、N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(6.1mg、0.014mmol)(実施例9、ステップ4で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.06mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.4mg、0.0067mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で30分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(3.8mg、47%)。LCMS C30H29FN7O4S (M+H)+に対する計算値: m/z = 602.2.実測値: 602.2.
実施例43.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(5.3mg、0.014mmol)(実施例40、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(6.7mg、0.015mmol)(実施例9、ステップ5で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.01mL、0.05mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(20μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(3.6mg、0.007mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で30分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(3.2mg、36%)。LCMS C30H28F2N7O4S (M+H)+に対する計算値: m/z = 620.2.実測値: 620.2.
実施例44.N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド
5-ブロモ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン二塩酸塩(56mg、0.11mmol)(実施例32、ステップ4で調製)のテトラヒドロフラン(0.6mL)混合物に、1.0Mの重炭酸ナトリウム水溶液(0.65mL、0.65mmol)を加え、続いて、N,N-ジメチルカルバモイルクロリド(140mg、1.3mmol)を0℃で徐々に加えた。室温で80分間攪拌した後、得られた混合物を濾過し、EtOAcで抽出し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗物質を淡黄色粉末として直接次のステップに用いた(59.8mg)。LCMS C14H20BrN6O (M+H)+に対する計算値: m/z = 367.1, 369.1.実測値: 367.1, 369.1.
ステップ2:N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.8mg、0.007mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.1mg、0.0074mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.004mL、0.02mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(15μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2mg、49%)。LCMS C32H33N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 577.3.実測値: 577.3.
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.8mg、0.007mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.1mg、0.0074mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.004mL、0.02mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(15μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2mg、49%)。LCMS C32H33N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 577.3.実測値: 577.3.
実施例45.N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.8mg、0.007mmol)(実施例44、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.2mg、0.0074mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.006mL、0.03mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(10μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.3mg、55%)。LCMS C32H32FN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 595.3.実測値: 595.3.
実施例46.N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.8mg、0.007mmol)(実施例44、ステップ1で調製)、N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.2mg、0.0074mmol)(実施例9、ステップ4で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.006mL、0.03mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(10μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(3.8mg、91%)。LCMS C32H32FN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 595.3.実測値: 595.3.
実施例47.N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.8mg、0.007mmol)(実施例44、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.3mg、0.0074mmol)(実施例9、ステップ5で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.006mL、0.03mmol)の1,4-ジオキサン(0.11mL)ならびに水(15μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.4mg、56%)。LCMS C32H31F2N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 613.2.実測値: 613.2.
実施例48.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
5-ブロモ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン二塩酸塩(56mg、0.11mmol)(実施例32、ステップ4で調製)のエタノール(0.5mL)混合物に、炭酸カリウム(90mg、0.65mmol)、トリエチルアミン(91μL、0.65mmol)、及びヨウ化カリウム(27mg、0.16mmol)を加え、次いでエタン,1-ブロモ-2-メトキシ(75.4mg、0.54mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、油浴中、110℃で1時間還流させた。冷却後、この混合物を濾過し、そのケーキをEtOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た。LCMS C14H21BrN5O (M+H)+に対する計算値: m/z = 354.1, 356.1.実測値: 354.1, 356.1.
ステップ2:N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(7.6mg、0.01mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.7mg、0.01mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.006mL、0.03mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(10μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.2mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で40分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(4mg、84%)。LCMS C32H34N7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 564.3.実測値: 564.3.
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(7.6mg、0.01mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.7mg、0.01mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.006mL、0.03mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(10μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.2mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で40分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(4mg、84%)。LCMS C32H34N7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 564.3.実測値: 564.3.
実施例49.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(7.6mg、0.0085mmol)(実施例48、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.9mg、0.01mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.007mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(10μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.2mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で40分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(3.2mg、65%)。LCMS C32H33FN7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 582.3.実測値: 582.3.
実施例50.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(7.6mg、0.0085mmol)(実施例48、ステップ1で調製)、N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.9mg、0.01mmol)(実施例9、ステップ4で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.007mL、0.03mmol)の1,4-ジオキサン(0.12mL)ならびに水(15μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.2mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で40分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(3.9mg、79%)。LCMS C32H33FN7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 582.3.実測値: 582.3.
実施例51.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、5-ブロモ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(7.6mg、0.0085mmol)(実施例48、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(4.0mg、0.01mmol)(実施例9、ステップ5で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.007mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(15μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.2mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で40分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(3.5mg、69%)。LCMS C32H32F2N7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 600.3.実測値: 600.3.
実施例52.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:2-[4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル]エタノール
5-ブロモ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン二塩酸塩(56mg、0.11mmol)のエタノール(0.5mL)混合物(実施例32、ステップ4で調製)に、炭酸カリウム(90mg、0.65mmol)、トリエチルアミン(91μL、0.65mmol)、及びヨウ化カリウム(27mg、0.16mmol)を加え、次いで2-ブロモエタノール(67.8mg、0.54mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、油浴中、110℃で1時間還流させた。冷却後、この混合物を濾過し、そのケーキをTHF及びEtOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た。LCMS C12H19BrN5O (M+H)+に対する計算値: m/z = 340.1, 342.1.実測値: 340.1, 342.1.
ステップ2:N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、2-[4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル]エタノール(13mg、0.009mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.7mg、0.01mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.007mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(15μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.2mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で20分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(2.3mg、49%)。LCMS C31H32N7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 550.3.実測値: 550.3.
密閉チューブ内で、2-[4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル]エタノール(13mg、0.009mmol)、2-オキソ-1-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.7mg、0.01mmol)(実施例7、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.007mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(15μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.2mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で20分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(2.3mg、49%)。LCMS C31H32N7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 550.3.実測値: 550.3.
実施例53.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、2-[4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル]エタノール(13mg、0.009mmol)(実施例52、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.9mg、0.01mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.007mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(15μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.2mg、0.0042mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で20分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(2.3mg、48%)。LCMS C31H31FN7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 568.2.実測値: 568.2.
実施例54.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、2-[4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル]エタノール(13mg、0.009mmol)(実施例52、ステップ1で調製)、N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.9mg、0.01mmol)(実施例9、ステップ4で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.007mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(15μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.2mg、0.0042mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で20分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(2.7mg、56%)。LCMS C31H31FN7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 568.2.実測値: 568.2.
実施例55.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、2-[4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル]エタノール(13mg、0.009mmol)(実施例52、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(4.0mg、0.01mmol)(実施例9、ステップ5で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.007mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.15mL)ならびに水(15μL)混合物を攪拌し、N2で5分間フラッシュした後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(2.2mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で20分間加熱した。分離及びその水層をEtOAcで抽出した後、この有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗物質を分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(2.2mg、44%)。LCMS C31H30F2N7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 586.2.実測値: 586.2.
実施例56.N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
5-ブロモ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン二塩酸塩(20mg、0.04mmol)(実施例32、ステップ4で調製)のテトラヒドロフラン(0.2mL)混合物に、1.0Mの重炭酸ナトリウム水溶液(0.23mL、0.23mmol)を加え、次いでエチル(メチル)カルバミン酸クロリド(56.5mg、0.46mmol)を0℃で徐々に加えた。室温で15分間攪拌した後、得られた混合物を濾過し、EtOAcで抽出し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗物質をオフホワイト粉末として直接次のステップに用いた(18.1mg)。LCMS C15H22BrN6O (M+H)+に対する計算値: m/z = 381.1, 383.1.実測値: 381.0, 383.0.
ステップ2:N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.3mg、0.007mmol)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.2mg、0.007mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.004mL、0.02mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(14μL)混合物を攪拌した後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.9mg、68%)。LCMS C33H34FN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 609.3.実測値: 609.3.
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.3mg、0.007mmol)、1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(3.2mg、0.007mmol)(実施例9、ステップ3で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.004mL、0.02mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(14μL)混合物を攪拌した後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.9mg、68%)。LCMS C33H34FN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 609.3.実測値: 609.3.
実施例57.N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(76.4mg、0.35mmol)及び1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸(100.0mg、0.33mmol)(実施例1、ステップ4で調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)混合物に、トリエチルアミン(69μL、0.5mmol)に続いてN,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(151mg、0.40mmol)を加えた。得られた混合物は、速やかに固体の混合物となったが、これを室温で60分間攪拌した。この沈殿物を濾過し、水洗し、真空下で乾燥して、所望の生成物を白色粉末として得た(186mg)。LCMS C28H29BFN2O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 503.1.実測値: 503.1.
ステップ2:N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.3mg、0.007mmol)(実施例56、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド(3.7mg、0.007mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.008mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.10mL)ならびに水(14μL)混合物を攪拌した後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(3.8mg、80%)。LCMS C37H38FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 677.3.実測値: 677.3.
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.3mg、0.007mmol)(実施例56、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド(3.7mg、0.007mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.008mL、0.04mmol)の1,4-ジオキサン(0.10mL)ならびに水(14μL)混合物を攪拌した後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(3.8mg、80%)。LCMS C37H38FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 677.3.実測値: 677.3.
実施例58.N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(82.6mg、0.35mmol)(Combi-Blockより)及び1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸(100.0mg、0.33mmol)(実施例1、ステップ4で調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)混合物に、トリエチルアミン(69μL、0.5mmol)に続いてN,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(151mg、0.40mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮してほとんどの溶剤を除去し、析出させた。この沈殿物を濾過し、水洗した。このケーキを真空吸引により一夜乾燥して、所望の生成物をオフホワイト粉末として得た(156.5mg、91%)。LCMS C28H28BF2N2O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 521.1.実測値: 521.1.
ステップ2:N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.3mg、0.007mmol)(実施例56、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド(3.8mg、0.0074mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.004mL、0.02mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(14μL)混合物を攪拌した後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(1.9mg、39%)。LCMS C37H37F2N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 695.3.実測値: 695.3.
密閉チューブ内で、4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N-エチル-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド(3.3mg、0.007mmol)(実施例56、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド(3.8mg、0.0074mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.004mL、0.02mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(14μL)混合物を攪拌した後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(1.9mg、39%)。LCMS C37H37F2N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 695.3.実測値: 695.3.
実施例59.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、2-[4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル]エタノール(10mg、0.007mmol)(実施例52、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド(3.7mg、0.0074mmol)(実施例57、ステップ1で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.004mL、0.02mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(14μL)混合物を攪拌した後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.1mg、47%)。LCMS C35H35FN7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.3.
実施例60.N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、2-[4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル]エタノール(10mg、0.007mmol)(実施例52、ステップ1で調製)、1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド(3.8mg、0.0074mmol)(実施例58、ステップ1で調製)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.004mL、0.02mmol)の1,4-ジオキサン(0.1mL)ならびに水(14μL)混合物を攪拌した後、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(1.8mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱した。この粗物質をMeOHで希釈し、濾過し、分取LC-MS(pH=2の方法、Waters SunFire PrepC18 5μm OBD(商標)カラム、30×100mm、60mL/分、MeCN及び0.1%TFA水溶液の勾配で溶出)で精製し、所望の生成物を白色粉末として得た(2.4mg、52%)。LCMS C35H34F2N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 654.3.実測値: 654.3.
実施例61.N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:ジエチル2-((3-フェニルウレイド)メチレン)マロネート
ジエチル(アミノメチレン)マロネート(6.0g、32mmol)及びフェニルイソシアネート(3.8mL、35mmol)の室温1,2-ジクロロエタン(20mL)混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.2mL、42mmol)を加えた。この反応混合物をその後70℃で一夜攪拌し、室温まで冷却し、Et2O(50mL)を加え、さらに30分間攪拌した。得られた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して生成物を白色固体として得た(4.88g、50%)。LCMS C15H19N2O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 307.1.実測値: 307.2.
ステップ2:エチル2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
前のステップからのジエチル2-((3-フェニルウレイド)メチレン)マロネート(4.88g、15.9mmol)及び2.5MのNaOEtのEtOH溶液(13mL、32mmol)のEtOH(20mL)混合物を室温で1時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1Nのクエン酸で洗浄し/酸性にし、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を白色固体として得、これを直接次のステップに用いた(4.1g、99%)。LCMS C13H13N2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 261.1.実測値: 261.1.
ステップ3:エチル1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
前のステップからのエチル2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(1.50g、5.76mmol)、ヨウ化イソプロピル(1.2mL、12mmol)、及びCs2CO3(5.6g、17mmol)のDMF(20mL)混合物を、50℃で5時間攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C16H19N2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 303.1.実測値: 303.1.
ステップ4:1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸
前のステップからのエチル1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(1.70g、5.62mmol)の4.0MのHClの1,4-ジオキサン溶液(9.8mL、39mmol)及び水(2.1mL)混合物を60℃で4時間攪拌し、室温まで冷却し、加水した。得られた固体をその後濾過により収集し(水洗し)、生成物を白色固体として得た(1.1g、71%)。LCMS C14H15N2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 275.1.実測値: 275.1.
ステップ5:1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
前のステップからの1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(400mg、1mmol)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(320mg、1.46mmol)の室温DMF(8mL)混合物に、Et3N(305μL、2.19mmol)に続いてHATU(665mg、1.75mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、加水した。得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物を淡黄色固体として得た(642mg、92%)。LCMS C26H31BN3O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 476.2.実測値: 476.2.
ステップ6:tert-ブチル4-[4-アミノ-5-(4-{[(1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
前のステップからの1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(642mg、1.35mmol)、tert-ブチル4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(535mg、1.35mmol)(実施例32、ステップ3より)、XPhos Pd G2(110mg、0.14mmol)、及びNa2CO3(290mg、2.7mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)ならびに水(2.5mL)混合物を窒素でパージし、70℃で2時間攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM中0%~12%MeOH)で精製し、粗生成物を黄色固体として得、これを直接次のステップに用いた(898mg、100%)。LCMS C36H41N8O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 665.3.実測値: 665.3.
ステップ7:N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
前のステップからのtert-ブチル4-[4-アミノ-5-(4-{[(1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(898mg、1.35mmol)の室温CH2Cl2(10mL)溶液に、4.0MのHClの1,4-ジオキサン溶液(3.4mL、14mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、Et2Oで希釈し、得られた固体を濾過により収集して、生成物を黄色固体として得た(約2HCl塩)(702mg、81%)。LCMS C31H33N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 565.3.実測値: 565.3.
ステップ8:N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
前のステップからのN-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(約2HCl塩)(150mg、0.24mmol)の室温CH2Cl2(5.0mL)溶液に、Et3N(200μL、1.4mmol)に続いてN,N-ジメチルカルバモイルクロリド(65μL、0.70mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間攪拌し、CH2Cl2(5.0mL)で希釈し、水洗し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をMeCN(5%水、0.5%TFA)に溶解し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C34H38N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (td, J = 6.9, 1.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.78 (七重項, J = 6.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.31 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
前のステップからのN-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(約2HCl塩)(150mg、0.24mmol)の室温CH2Cl2(5.0mL)溶液に、Et3N(200μL、1.4mmol)に続いてN,N-ジメチルカルバモイルクロリド(65μL、0.70mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間攪拌し、CH2Cl2(5.0mL)で希釈し、水洗し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をMeCN(5%水、0.5%TFA)に溶解し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C34H38N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (td, J = 6.9, 1.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.78 (七重項, J = 6.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.31 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例62.N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(約2HCl塩)(実施例61、ステップ7より)(150mg、0.24mmol)の室温CH2Cl2(5.0mL)溶液に、Et3N(200μL、1.4mmol)に続いてエチル(メチル)カルバミン酸クロリド(86mg、0.70mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、CH2Cl2(5.0mL)で希釈し、水洗し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をMeCN(5%水、0.5%TFA)に溶解し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C35H40N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 650.3.実測値: 650.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.30 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例63.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(約2HCl塩)(実施例61、ステップ7より)(150mg、0.24mmol)の室温CH2Cl2(5.0mL)溶液に、Et3N(200μL、1.4mmol)に続いてイソブチリルクロリド(30μL、0.28mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間攪拌し、CH2Cl2(5.0mL)で希釈し、水洗し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をMeCN(5%水、0.5%TFA)に溶解し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C35H39N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 635.3.実測値: 635.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 31.6, 11.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.05 - 0.97 (m, 6H).
実施例64.N-(4-(4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(約2HCl塩)(実施例61、ステップ7より)(150mg、0.24mmol)の室温CH2Cl2(10mL)混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(82μL、0.47mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15分間攪拌し、ホルムアルデヒド水溶液(24μL、37重量%、0.30mmol)をこの混合物に加えた。得られた混合物を15分間攪拌し、NaBH(OAc)3(75mg、0.35mmol)をこの混合物に加えた。その反応混合物をその後室温で15分間攪拌し、加水(2.25mL)し、濃縮し、MeCN(5%水、0.5%TFA)に溶解し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C32H35N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 579.3.実測値: 579.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.27 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例65.N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例61のものと類似の合成順序に従って調製した。LCMS C34H37FN9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 654.3.実測値: 654.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例66.N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例62のものと類似の合成順序に従って調製した。LCMS C35H39FN9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 668.3.実測値: 668.2. H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例67.N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例61のものと類似の合成順序に従って調製した。LCMS C33H35FN9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 640.3.実測値: 640.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例68.N-(4-(4-アミノ-7-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例61のものと類似の合成順序に従って調製した。LCMS C35H37FN9O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 682.3.実測値: 682.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 4H), 2.92 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例69.N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例62のものと類似の合成順序に従って調製した。LCMS C35H39FN9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 668.3.実測値: 668.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.98 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.67 (qd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例70.N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例61のものと類似の合成順序に従って調製した。LCMS C34H37FN9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 654.3.実測値: 654.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.20 (m, 1H), 2.87 (q, J = 11.3, 10.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例71.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例63のものと類似の合成順序に従って調製した。LCMS C35H38FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 653.3.実測値: 653.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.20 (q, J = 10.7, 8.7 Hz, 1H), 2.90 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 31.3, 11.9 Hz, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.04 - 0.98 (m, 6H).
実施例72.N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例61のものと類似の合成順序に従って調製した。LCMS C33H35FN9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 640.3.実測値: 640.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 9.0, 7.9, 6.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 2.86 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.97 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例73.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例63のものと類似の合成順序に従って調製した。LCMS C34H36FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 639.3.実測値: 639.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 7.9, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.54 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 31.1, 12.1 Hz, 2H), 1.69 - 1.45 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.96 (m, 6H).
実施例74.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例57のものと類似の合成順序に従って調製した。LCMS C37H38N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 644.3.実測値: 644.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.56 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 4H), 2.11 - 1.94 (m, 4H), 1.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.01 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 6H).
実施例75.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例63のものと類似の合成順序に従い、3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンを4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C35H38FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 653.3.実測値: 653.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.20 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.01 (ブロード s, 6H).
実施例76.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例63のものと類似の合成順序に従い、1,4-ジフルオロ-2-イソシアナートベンゼンをイソシアナートベンゼンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H37F2N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 671.3.実測値: 671.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.79 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.91 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.58 (m, J = 10.6 Hz, 2H), 1.45 (dd, J = 6.7, 3.1 Hz, 6H), 1.03 (d, J = 5.5 Hz, 6H).
実施例77.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-メチルフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例63のものと類似の合成順序に従い、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンを4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C36H41N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 649.3.実測値: 649.3.
実施例78.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例63のものと類似の合成順序に従い、3-イソシアナートピリジンをイソシアナートベンゼンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C34H38N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.20 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例79.(R)-N-(4-(4-アミノ-7-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例61、ステップ1~ステップ7のものと類似の合成順序に従って、1-フルオロ-4-イソシアナートベンゼンをイソシアナートベンゼンの代わりに用い、かつ、ヨウ化エチルをヨウ化イソプロピルの代わりに用いて調製した。LCMS C30H30FN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 569.2.実測値: 569.3.
ステップ2:(R)-N-(4-(4-アミノ-7-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(約2HCl)(50.0mg、0.088mmol)及び(R)-2-ヒドロキシプロパン酸(16mg、0.18mmol)のDMF(3mL)混合物に、HATU(70mg、0.18mmol)に続いてEt3N(61μM、0.44mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、MeCN(5%水、0.5%TFA含有)で希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C33H34FN8O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 641.3.実測値: 641.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.02 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(約2HCl)(50.0mg、0.088mmol)及び(R)-2-ヒドロキシプロパン酸(16mg、0.18mmol)のDMF(3mL)混合物に、HATU(70mg、0.18mmol)に続いてEt3N(61μM、0.44mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、MeCN(5%水、0.5%TFA含有)で希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C33H34FN8O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 641.3.実測値: 641.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.02 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例80.N-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:エチル1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
エチル2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(150mg、0.58mmol)(実施例61、ステップ2より)、((1-ブロモプロパン-2-イル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(292mg、1.15mmol)、及びCsCO3(563mg、1.73mmol)のDMF(5mL)混合物を100℃で5時間攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C22H33N2O5Si (M+H)+に対する計算値: m/z = 433.2.実測値: 433.2.
ステップ2:1-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸
エチル1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(249mg、0.58mmol)の4MのHClの1,4-ジオキサン溶液(1.44mL、5.76mmol)及び水(0.50mL)混合物を、70℃で3時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮した。得られた材料をその後pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物を黄色油として得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C14H15N2O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 291.1.実測値: 291.0.
ステップ3:N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物(約2HCl塩)は、実施例61のステップ5~ステップ7のものと類似の合成順序に従い、1-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。LCMS C31H33N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 581.3.実測値: 581.3.
ステップ4:N-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(約2HCl塩)(25mg、0.038mmol)、シクロプロパンカルボン酸(3.4μl、0.042mmol)、及びHATU(29mg、0.077mmol)の室温DMF(1.0mL)混合物に、Et3N(0.027mL、0.191mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、得られた混合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で直接精製して、生成物を白色固体(エナンチオマーの対)(TFA塩)として得た。LCMS C35H37N8O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 649.3.実測値: 649.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(約2HCl塩)(25mg、0.038mmol)、シクロプロパンカルボン酸(3.4μl、0.042mmol)、及びHATU(29mg、0.077mmol)の室温DMF(1.0mL)混合物に、Et3N(0.027mL、0.191mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、得られた混合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で直接精製して、生成物を白色固体(エナンチオマーの対)(TFA塩)として得た。LCMS C35H37N8O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 649.3.実測値: 649.3.
実施例81.N-(4-(4-アミノ-7-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(約2HCl塩)(実施例61、ステップ7より)(180mg、0.28mmol)、2-ブロモ-N,N-ジメチルアセトアミド(94mg、0.57mmol)、及びEt3N(0.197ml、1.41mmol)のDMF(2.5ml)混合物を室温で3時間攪拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で直接精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C35H40N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 650.3.実測値: 650.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例82.N-(4-(4-アミノ-7-(1-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例81のものと類似の合成順序に従い、3-ブロモ-1-メチルピロリジン-2-オンを2-ブロモ-N,N-ジメチルアセトアミドの代わりに用いて調製し、その反応混合物を室温で3時間攪拌する代わりに75℃で1時間加熱した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)により精製し、生成物を白色固体(エナンチオマーの対)(TFA塩)として得た。LCMS C36H40N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 662.3.実測値: 662.3.
実施例83.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:1-(4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
5-ブロモ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(約2HCl)(939mg、2.54mmol)(実施例32、ステップ4より)の室温CH2Cl2(25ml)混合物に、Et3N(1.77ml、12.7mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、イソブチリルクロリド(0.29ml、2.80mmol)を加えた。この反応混合物をその後室温で30分間攪拌し、濃縮し、得られた材料をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%から10%MeOH)で精製し、生成物を黄色固体として得た(602mg、65%)。LCMS C15H21BrN5O (M+H)+に対する計算値: m/z = 366.1.実測値: 366.1.
ステップ2:1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
1-(4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(400mg、1.09mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(251mg、1.15mmol)、XPhos Pd G2(86mg、0.11mmol)、及びNa2CO3(232mg、2.18mmol)の1,4-ジオキサン(7.5ml)/水(1.5ml)混合物を第一にN2でパージし、85℃で3時間攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し(EtOAcで洗浄し)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%から10%MeOH)で精製して、生成物を黄色固体として得た(398mg、96%)。LCMS C21H27N6O (M+H)+に対する計算値: m/z = 379.2.実測値: 379.2.
ステップ3:ジエチル2-((3-ピリジン-2-イルウレイド)メチレン)マロネート
ジエチル2-(アミノメチレン)マロネート(3.0g、16.0mmol)及び2-イソシアナートピリジン(2.02g、16.8mmol)の室温1,2-ジクロロエタン(9.0mL)混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.6mL、20.8mmol)を加えた。この反応混合物をその後70℃で一夜攪拌し、室温まで冷却し、直接カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%から15%MeOH)で精製して、生成物を得た(3.18g、65%)。LCMS C14H18N3O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 308.1.実測値: 308.1.
ステップ4:1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸
ジエチル2-((3-(ピリジン-2-イル)ウレイド)メチレン)マロネート(3.18g、10.4mmol)及び2.5MのNaOEtのEtOH溶液(6.2mL、15.5mmol)のEtOH(25mL)混合物を室温で3時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1Nのクエン酸溶液(30mL)で洗浄し/酸性にした。その有機層を分離し、水層をさらに3:1のCHCl3/イソプロピルアルコールで抽出した(30mL×3)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物、エチル2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C12H12N3O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 262.1.実測値: 262.2.
前のステップからの粗エチル2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート、2-ヨードプロパン(2.06mL、20.7mmol)、及びCs2CO3(10.1g、31.0mmol)のDMF(35mL)混合物を、70℃で3時間攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、3:1のCHCl3/イソプロピルアルコール(75mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物、エチル1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C15H18N3O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 304.1.実測値: 304.1.
前のステップからの粗エチル1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレートの4MのHClの1,4-ジオキサン溶液(20mL、82mmol)及び水(5.0mL)混合物を、80℃で5時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮した。得られた材料をその後カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%から15%MeOH)で精製して、生成物を淡黄色固体として得た(1.50g、47%3ステップ)。LCMS C13H14N3O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 276.1.実測値: 276.1.
ステップ5:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(85mg、0.31mmol)、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(129mg、0.34mmol)、及びHATU(141mg、0.37mmol)の室温DMF(3.5mL)混合物に、Et3N(0.13mL、0.93mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、水洗した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%から10%MeOH)で精製して生成物を得、これをさらにpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C34H38N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.77 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 30.5, 12.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 6H).
1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(85mg、0.31mmol)、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(129mg、0.34mmol)、及びHATU(141mg、0.37mmol)の室温DMF(3.5mL)混合物に、Et3N(0.13mL、0.93mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、水洗した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%から10%MeOH)で精製して生成物を得、これをさらにpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C34H38N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.77 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 30.5, 12.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 6H).
実施例84.N-(4-(4-アミノ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.32g、1.50mmol)、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.425g、1.80mmol)、Na2CO3(0.318g、3.0mmol)、及びXPhos Pd G2(0.118g、0.150mmol)の1,4-ジオキサン(6.0ml)/水(1.0ml)混合物を減圧してN2を2回補充し、その反応物を95℃で一夜攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%から10%MeOH)で精製して、粗生成物を黄色固体として得た。LCMS C11H13N6 (M+H)+に対する計算値: m/z = 229.1.実測値: 229.1.
ステップ2:5-ブロモ-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
NBS(0.18g、1.0mmol)を、7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.23g、1.0mmol)のDMSO(1.0ml)/MeCN(1.0ml)/水(20μL)溶液に0℃で加え、この混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。水をこの反応混合物に加え、得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して生成物を得た。LCMS C11H12BrN6 (M+H)+に対する計算値: m/z = 307.0.実測値: 307.0.
ステップ3:N-(4-(4-アミノ-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
5-ブロモ-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.123g、0.40mmol)、3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-N-(4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(0.217g、0.440mmol)(実施例61、ステップ1~ステップ5のものと類似の合成順序に従い、1-フルオロ-3-イソシアナートベンゼンをイソシアナートベンゼンの代わりに用いて調製)、Na2CO3(0.085g、0.80mmol)、及びXPhos Pd G2(0.031g、0.040mmol)の1,4-ジオキサン(2.0ml)/水(0.4ml)混合物を減圧してN2を2回補充し、この反応混合物を75℃で一夜攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、MeCN(5%水、0.5%TFA含有)で希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C31H29FN9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 594.2.実測値: 594.2.
ステップ4:N-(4-(4-アミノ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ヨウ化メチル(3.2μl、0.051mmol)を、N-(4-(4-アミノ-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(30.0mg、0.051mmol)及びCs2CO3(32.9mg、0.10mmol)の室温DMF(1.0ml)混合物に加え、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物をその後MeCN(5%水、0.5%TFA含有)で希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C32H31FN9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 608.3.実測値: 608.3.
ヨウ化メチル(3.2μl、0.051mmol)を、N-(4-(4-アミノ-7-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(30.0mg、0.051mmol)及びCs2CO3(32.9mg、0.10mmol)の室温DMF(1.0ml)混合物に加え、その反応混合物を室温で1時間攪拌した。この反応混合物をその後MeCN(5%水、0.5%TFA含有)で希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C32H31FN9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 608.3.実測値: 608.3.
実施例85.N-(4-(4-アミノ-7-(6-(ジメチルカルバモイル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:5-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N,N,4-トリメチルピコリンアミド
この化合物は、実施例84、ステップ1~ステップ2のものと類似の合成順序に従い、N,N,4-トリメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリンアミドを、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに用いて調製した。LCMS C15H16BrN6O (M+H)+に対する計算値: m/z = 375.1.実測値: 375.0.
ステップ2:N-(4-(4-アミノ-7-(6-(ジメチルカルバモイル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(30mg、0.063mmol)(実施例61、ステップ5より)、5-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N,N,4-トリメチルピコリンアミド(26mg、0.069mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(XPhos Pd G2)(5.0mg、6.3μmol)、及びNa2CO3(13.4mg、0.13mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)/水(0.3mL)混合物を、N2でパージし、70℃で2時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、MeOHで希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C35H34N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 644.3.実測値: 644.3.
1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(30mg、0.063mmol)(実施例61、ステップ5より)、5-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-N,N,4-トリメチルピコリンアミド(26mg、0.069mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(XPhos Pd G2)(5.0mg、6.3μmol)、及びNa2CO3(13.4mg、0.13mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)/水(0.3mL)混合物を、N2でパージし、70℃で2時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、MeOHで希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C35H34N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 644.3.実測値: 644.3.
実施例86.4-アミノ-5-(4-(3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)フェニル)-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボキサミド
ステップ1:4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボニトリル
N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(40μL、0.3mmol)、ZnCN(118mg、1.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(37mg、0.04mmol)、及び(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(46mg、0.080mmol)を、マイクロウェーブバイアル内の7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(210mg、1.0mmol)のDMF(2.0mL)溶液に連続して加えた。このバイアルを密閉し、3回脱気し、マイクロウェーブ条件下、160℃で8分間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し(CH2Cl2で洗浄し)、濃縮した。得られた材料をMeCNで洗浄し、乾燥して粗生成物を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C7H6N5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 160.1.実測値: 160.0.
ステップ2:4-アミノ-5-ブロモピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボニトリル
NBS(0.117g、0.66mmol)を、4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボニトリル(0.10g、0.63mmol)のDMSO(1.0ml)/MeCN(0.6ml)/水(0.08mL)溶液に0℃で加え、この混合物をこの温度で2時間攪拌した。加水し、得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して生成物を得た。LCMS C7H5BrN5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 238.0.実測値: 238.0.
ステップ3:4-アミノ-5-ブロモピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸
12MのHCl水溶液(0.4mL)を、4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボニトリル(50mg、0.2mmol)の1,4-ジオキサン(0.4mL)混合物に加えた。この反応物を95℃で4時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮して粗生成物を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C7H6BrN4O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 257.0.実測値: 257.0.
ステップ4:4-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジメチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボキサミド
2MのジメチルアミンのTHF溶液(0.38mL、0.75mmol)を、4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボン酸(25mg、0.097mmol)及びBOP(60mg、0.14mmol)のDMF(1.0ml)混合物に加え、次いでEt3N(50μL、0.36mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間攪拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して生成物を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C9H11BrN5O (M+H)+に対する計算値: m/z = 284.0.実測値: 284.0.
ステップ5:4-アミノ-5-(4-(3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)フェニル)-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボキサミド
3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-N-[4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(0.020g、0.040mmol)(実施例61、ステップ1~ステップ5のものと類似の合成順序に従い、1-フルオロ-3-イソシアナートベンゼンをイソシアナートベンゼンの代わりに用いて調製)、4-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボキサミド(0.016g、0.057mmol)、Na2CO3(9.0mg、0.085mmol)、及びXPhos Pd G2(3.3mg、0.0042mmol)の1,4-ジオキサン(1.0mL)/水(0.1mL)混合物を減圧し、N2を補充し、75℃で5時間攪拌した。得られた混合物をその後室温まで冷却し、MeCN(5%水、0.5%TFA含有)で希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C29H28FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 571.2.実測値: 571.1.
3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-N-[4-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(0.020g、0.040mmol)(実施例61、ステップ1~ステップ5のものと類似の合成順序に従い、1-フルオロ-3-イソシアナートベンゼンをイソシアナートベンゼンの代わりに用いて調製)、4-アミノ-5-ブロモ-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボキサミド(0.016g、0.057mmol)、Na2CO3(9.0mg、0.085mmol)、及びXPhos Pd G2(3.3mg、0.0042mmol)の1,4-ジオキサン(1.0mL)/水(0.1mL)混合物を減圧し、N2を補充し、75℃で5時間攪拌した。得られた混合物をその後室温まで冷却し、MeCN(5%水、0.5%TFA含有)で希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C29H28FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 571.2.実測値: 571.1.
実施例87.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1.ジエチル2-((3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ウレイド)メチレン)マロネート
1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(0.097g、1.0mmol)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.178g、1.100mmol)のDMSO(1mL)混合物を室温で1時間攪拌し、その後ジエチル2-(アミノメチレン)マロネート(0.187g、1.00mmol)をその溶液に加えた。この反応混合物を80℃で一夜攪拌し、室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から100%EtOAc)で直接精製して、生成物を得た(0.204g、66%)。LCMS C13H19N4O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 311.1.実測値: 311.2.
ステップ2.エチル3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
2.5MのNaOEtのEtOH溶液(0.39mL、0.99mmol)及びジエチル2-((3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ウレイド)メチレン)マロネート(0.204g、0.66mmol)のEtOH(2mL)混合物を室温で3時間攪拌した。得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、1NのHClで酸性にし、pH約7にした。その有機層を分離し、水層をさらに10%MeOHのCH2Cl2溶液で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して粗生成物(0.172g、99%)を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C11H13N4O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 265.1.実測値: 265.2.
ステップ3.エチル1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
エチル3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.172g、0.65mmol)、2-ヨードプロパン(0.13mL、1.30mmol)、及びCs2CO3(0.636g、1.95mmol)のDMF(2mL)混合物を、80℃で3時間攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、濾過した(CH2Cl2で洗浄した)。濾液を10%MeOHのCH2Cl2溶液で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物(0.195g、98%)を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C14H19N4O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 307.1.実測値: 307.1.
ステップ4.1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸
エチル1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.195g、0.64mmol)の4MのHClのジオキサン溶液(1.27mL)及び水(0.32mL)混合物を、80℃で一夜攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、水(3mL)で希釈し、1NのNaOH溶液で中和してpH約5にした。得られた混合物を、10%MeOHのCH2Cl2溶液で抽出し(3mL×3)、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物(0.172g、97%)を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C12H15N4O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 279.1.実測値: 279.1.
ステップ5.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(0.014g、0.050mmol)及びHATU(0.021g、0.055mmol)のDMF(1mL)混合物に、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(0.019g、0.050mmol)(実施例83、ステップ2より)、及びEt3N(0.021ml、0.15mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、MeOHで希釈し、TFAでpH約2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H39N10O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 639.3.実測値: 639.3.
1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(0.014g、0.050mmol)及びHATU(0.021g、0.055mmol)のDMF(1mL)混合物に、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(0.019g、0.050mmol)(実施例83、ステップ2より)、及びEt3N(0.021ml、0.15mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、MeOHで希釈し、TFAでpH約2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H39N10O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 639.3.実測値: 639.3.
実施例88.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例87のものと類似の合成順序に従い、1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンを1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H39N10O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 639.3.実測値: 639.3.
実施例89.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(2-メチルチアゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例87のものと類似の合成順序に従い、2-メチルチアゾール-5-アミンを1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H38N9O4S (M+H)+に対する計算値: m/z = 656.3.実測値: 656.3.
実施例90.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-シクロヘキシル-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:3-シクロヘキシル-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸
この化合物は、実施例61、ステップ1~ステップ4のものと類似の合成順序に従い、イソシアナートシクロヘキサンをイソシアナートベンゼンの代わりに用いて調製した。LCMS C14H21N2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 281.2.実測値: 281.1.
ステップ2:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-シクロヘキシル-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
3-シクロヘキシル-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(0.014g、0.050mmol)及びHATU(0.021g、0.055mmol)のDMF(1mL)混合物に、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(0.019g、0.050mmol)(実施例83、ステップ2より)及びEt3N(0.021ml、0.15mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、MeOHで希釈し、TFAでpH約2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H45N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 641.4.実測値: 641.3.
3-シクロヘキシル-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(0.014g、0.050mmol)及びHATU(0.021g、0.055mmol)のDMF(1mL)混合物に、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(0.019g、0.050mmol)(実施例83、ステップ2より)及びEt3N(0.021ml、0.15mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、MeOHで希釈し、TFAでpH約2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H45N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 641.4.実測値: 641.3.
実施例91.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-シアノフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:3-(3-ブロモフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸
この化合物は、実施例61、ステップ1~ステップ4のものと類似の合成順序に従い、1-ブロモ-3-イソシアナートベンゼンをイソシアナートベンゼンの代わりに用いて調製した。LCMS C14H14BrN2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 353.0.実測値: 353.1.
ステップ2:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-ブロモフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
3-(3-ブロモフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(0.018g、0.050mmol)及びHATU(0.021g、0.055mmol)のDMF(1mL)混合物に、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(0.019g、0.050mmol)(実施例83、ステップ2より)及びEt3N(0.021ml、0.150mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間攪拌し、水(4mL)を加えた。得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物を得た。LCMS C35H38BrN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 713.2.実測値: 713.2.
ステップ3:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-シアノフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-ブロモフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(0.036g、0.050mmol)、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム3水和物(10.5mg、0.025mmol)、tBuXPhos Pd G3(0.32mg、0.40μmol)、及びKOAc(0.61mg,6.3μmol)の密閉スクリューバイアルに入った混合物を脱気し、N2を補充した。1,4-ジオキサン(0.50mL)及び水(0.50mL)をその後加えた。この混合物に対し、再度脱気及びN2の装填を3サイクル行った。この反応混合物をその後100℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、MeOHで希釈し、TFAでpH約2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H38N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 660.3.実測値: 660.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-ブロモフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(0.036g、0.050mmol)、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム3水和物(10.5mg、0.025mmol)、tBuXPhos Pd G3(0.32mg、0.40μmol)、及びKOAc(0.61mg,6.3μmol)の密閉スクリューバイアルに入った混合物を脱気し、N2を補充した。1,4-ジオキサン(0.50mL)及び水(0.50mL)をその後加えた。この混合物に対し、再度脱気及びN2の装填を3サイクル行った。この反応混合物をその後100℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、MeOHで希釈し、TFAでpH約2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H38N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 660.3.実測値: 660.3.
実施例92.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例87のものと類似の合成順序に従い、5-メチルイソオキサゾール-3-アミンを1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H38N9O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 640.3.実測値: 640.3.
実施例93.N-(4-(4-アミノ-7-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:tert-ブチル(4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバメート
密閉バイアル中で、7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(300mg、1.41mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エニルカルバメート(550mg、1.69mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(55.4mg、0.070mmol)、及び三塩基性リン酸カリウム(0.35ml、4.22mmol)の1,4-ジオキサン(10ml)/水(2.0ml)混合物を脱気し、N2下、90℃で2.5時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%から10%MeOH)で精製して、生成物を得た(400mg、86%)。LCMS C17H24N5O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 330.2;実測値: 330.1
ステップ2:tert-ブチル(4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキシル)カルバメート
tert-ブチル(4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバメート(460mg、1.40mmol)のMeOH(25ml)混合物に、10%Pd/C(297mg)を加えた。得られた混合物を1気圧のH2(バルーン)下で攪拌した。22時間後、追加の10%Pd/C(160mg)をCH2Cl2(5mL)とともに加えた。この反応混合物をその後さらに23時間攪拌し、セライトを通して濾過し(CH2Cl2で洗浄し)、濃縮して粗生成物(463mg)を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C17H26N5O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 332.2;実測値: 332.2
ステップ3:tert-ブチル(4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロへキシル)カルバメート
tert-ブチル(4-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロヘキシル)カルバメート(463mg、1.40mmol)のDMF(15ml)溶液に、NBS(249mg、1.40mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。水をその後この反応混合物に加え、得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物を黄色固体(443mg)として得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C17H25BrN5O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 410.1;実測値: 410.1.
ステップ4:N-(4-(4-アミノ-7-(4-アミノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
tert-ブチル(4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)シクロへキシル)カルバメート(27.0mg、0.066mmol)、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(40.7mg、0.086mmol)(実施例61、ステップ5より)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(2.6mg、3.3μmol)、及び三塩基性リン酸カリウム(41.9mg、0.197mmol)の1,4-ジオキサン(0.50mL)/水(0.10mL)混合物を、N2下、90℃で2時間攪拌し、室温まで冷却し、CH2Cl2及び水間で分配した。その有機層を分離し、濃縮した。この粗残渣にCH2Cl2(400uL)及びTFA(200μL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌し、濃縮した。この粗材料をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C32H35N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 579.3;実測値: 579.2.
ステップ5:N-(4-(4-アミノ-7-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(4-アミノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(15mg、0.022mmol)、ホルムアルデヒド水溶液(37重量%、1.6μL、0.022mmol)、及びEt3N(12μL、0.087mmol)のTHF(0.30ml)混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(50mg、2.05mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濾過し、濃縮した。この粗材料をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 607.3;実測値: 607.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(4-アミノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(15mg、0.022mmol)、ホルムアルデヒド水溶液(37重量%、1.6μL、0.022mmol)、及びEt3N(12μL、0.087mmol)のTHF(0.30ml)混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(50mg、2.05mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濾過し、濃縮した。この粗材料をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 607.3;実測値: 607.3.
実施例94.N-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:7-ヨードピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
N-ヨードスクシンイミド(2.5g、11mmol)を、ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(1.5g、11mmol)の室温DMF(10mL)溶液に加え、この反応物を2時間攪拌した。この反応混合物をその後EtOAcで希釈し、水洗し、濃縮した。得られた固体を水洗し、乾燥して生成物を得た。LCMS C6H6IN4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 261.0.実測値: 261.2.
ステップ2:tert-ブチル3-(4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
亜鉛(0.690g、10.5mmol)を1,2-ジブロモエタン(60μL、0.70mmol)のDMF(20mL)溶液に懸濁した。得られた混合物を70℃で10分間攪拌し、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン(89μL、0.70mmol)を加え、攪拌を1時間継続した。tert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(2.5g、8.8mmol)のDMF(10mL)溶液をその後加え、この混合物を40℃で1時間攪拌した後、7-ヨードピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(2.4mg、9.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.80g、0.88mmol)、及びトリ(2-フリル)ホスフィン(0.41g、1.8mmol)のDMF(12mL)混合物を加えた。この反応混合物をその後75℃で一夜攪拌し、室温まで冷却し、EtOAc及び飽和NH4Cl溶液間で分配した。その有機層を分離し、水洗し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から100%EtOAc)で精製して、生成物を得た(1.0g、39%)。LCMS C14H20N5O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 290.2.実測値: 290.2.
ステップ3:tert-ブチル3-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
NBS(0.55g、3.1mmol)を、tert-ブチル3-(4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.94g、3.2mmol)の0℃のDMSO/MeCN/水(7.0mL/3.0mL/0.2mL)溶液に加え、この反応混合物をこの温度で2時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、水洗し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から100%EtOAc)で精製して、所望の生成物を得た(0.35g、29%)。LCMS C14H19BrN5O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 368.1.実測値: 368.0.
ステップ4:tert-ブチル3-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.21g、0.95mmol)、tert-ブチル3-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.35g、0.95mmol)、Cs2CO3(0.62g、1.9mmol)、及びジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(0.075g、0.095mmol)の1,4-ジオキサン/水混合物を、85℃で2時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から100%EtOAc)で精製し、生成物を得た(0.28g、77%)。LCMS C20H25N6O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 381.2.実測値: 381.3.
ステップ5:tert-ブチル3-(4-アミノ-5-(4-(1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル3-[4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート(140mg、0.37mmol)及び1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(110mg、0.40mmol)(実施例61、ステップ4より)のDMF(3.0mL)混合物に、Et3N(0.10mL、0.74mmol)に続いてHATU(0.17g、0.44mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、水でクエンチし、得られた固体を濾過により収集し、乾燥して生成物を得た。LCMS C34H37N8O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 637.3.実測値: 637.2.
ステップ6:N-(4-(4-アミノ-7-(アゼチジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
tert-ブチル3-(4-アミノ-5-(4-(1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.25g、0.39mmol)を、4MのHClの1,4-ジオキサン溶液(0.098mL、0.39mmol)とCH2Cl2(1mL)中、室温で1時間反応させた。この反応混合物をその後濃縮して生成物を得た。LCMS C29H29N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 537.2.実測値: 537.2.
ステップ7:N-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(アゼチジン-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(0.0055g、10.3μmol)及びEt3N(2.86μl、0.020mmol)のCH2Cl2(1ml)混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリド(1.3mg、0.012mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H33N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 605.3.実測値: 605.2.
N-(4-(4-アミノ-7-(アゼチジン-3-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(0.0055g、10.3μmol)及びEt3N(2.86μl、0.020mmol)のCH2Cl2(1ml)混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリド(1.3mg、0.012mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H33N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 605.3.実測値: 605.2.
実施例95.N-(4-(4-アミノ-7-(モルホリノメチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:4-アミノピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-カルバルデヒド
ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(1.0g、7.45mmol)の0℃のDMF(15mL)溶液に、POCl3(3.47mL、37.3mmol)を加えた。この反応混合物をその後60℃で一夜攪拌し、室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(30mL×3)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%から15%MeOH)で精製して、生成物を得た(200mg、16%)。LCMS C7H7N4O (M+H)+に対する計算値: m/z = 163.1.実測値: 163.1.
ステップ2:4-アミノ-5-ブロモピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-カルバルデヒド
4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルバルデヒド(200mg、1.23mmol)の室温THF(6.0ml)溶液に、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(212mg、0.74mmol)を少しずつ加えた。この反応混合物をその後室温で1時間攪拌し、水(30mL)/EtOAc(30mL)で希釈した。この有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して生成物(127mg、43%)を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C7H6BrN4O (M+H)+に対する計算値: m/z = 241.0.実測値: 241.0.
ステップ3:N-(4-(4-アミノ-7-ホルミルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルバルデヒド(126mg、0.52mmol)、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(248mg、0.52mmol)(実施例61、ステップ5より)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(XPhos Pd G2)(41mg、0.052mmol)、及びNa2CO3(111mg、1.04mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)/水(1.0mL)混合物をN2でパージし、70℃で2時間攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、水(30mL)/EtOAc(30mL)で希釈した。この有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%から15%MeOH)で精製して、生成物を得た(266mg、100%)。LCMS C27H24N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 510.2.実測値: 510.2.
ステップ4:N-(4-(4-アミノ-7-(モルホリノメチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(20mg、0.039mmol)、モルホリン(0.017mL、0.20mmol)、及び酢酸(0.011mL、0.20mmol)の室温ClCH2CH2Cl(1.5mL)混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(42mg、0.20mmol)を加えた。この反応混合物をその後50℃で15分間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、MeOHで希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C31H33N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 581.3.実測値: 581.3.
N-(4-(4-アミノ-7-ホルミルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド(20mg、0.039mmol)、モルホリン(0.017mL、0.20mmol)、及び酢酸(0.011mL、0.20mmol)の室温ClCH2CH2Cl(1.5mL)混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(42mg、0.20mmol)を加えた。この反応混合物をその後50℃で15分間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、MeOHで希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を白色固体(TFA塩)として得た。LCMS C31H33N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 581.3.実測値: 581.3.
実施例96.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド
ステップ1:N-フェニルヒドラジンカルボチオアミド
ヒドラジン水和物(1.7g、34mmol)の室温攪拌イソプロピルアルコール(300mL)溶液に、イソチオシアナートベンゼン(3.4mL)を加えた。この反応混合物を室温で30分間攪拌し、得られた固体を濾過により収集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、生成物を得た(4.8g)。LCMS C7H10N3S (M+H)+に対する計算値: m/z = 168.1.実測値: 168.1.
ステップ2:エチル5-オキソ-4-フェニル-3-チオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート
プロパン二酸、オキソ-、ジエチルエステル(5.0mL、33mmol)及びN-フェニルヒドラジンカルボチオアミド(5.5g、33mmol)のEtOH(100mL)混合物を3日間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、得られた固体を濾過により収集し、冷EtOHで洗浄し、乾燥して、生成物を得た(6g、66%)。LCMS C12H12N3O3S (M+H)+に対する計算値: m/z = 278.1.実測値: 278.2.
ステップ3:エチル3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート
エチル5-オキソ-4-フェニル-3-チオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート(6.0g、22mmol)、H2O2(30重量%水溶液、6.4mL)、及び酢酸(20mL)のDMF(60mL)混合物を室温で一夜攪拌した。この反応混合物をその後EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた固体をエーテルで粉砕し、生成物を得た。LCMS C12H12N3O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 262.1.実測値: 262.2.
ステップ4:エチル2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート
ヨウ化イソプロピル(0.46mL、4.6mmol)を、エチル3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート(0.6g、2mmol)及びK2CO3(0.95g、6.9mmol)のDMF(7mL)混合物に加えた。この反応混合物を65℃で2時間攪拌し、室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、及びブラインで洗浄した。この有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して生成物を得た。LCMS C15H18N3O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 304.1.実測値: 304.1.
ステップ5:2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸
エチル2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキシレート(1.0g、3.4mmol)及び水(1.0mL)の4MのHClの1,4-ジオキサン溶液(10mL)混合物を70℃で一夜攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して所望の生成物を得た。LCMS C13H14N3O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 276.1.実測値: 276.0
ステップ6:tert-ブチル4-[4-アミノ-5-(4-{[(2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.37mmol)(実施例107、ステップ4より)、及び2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボン酸(101mg、0.37mmol)のDMF(1.7mL)混合物に、Et3N(77μL、0.55mmol)に続いてHATU(0.168g、0.44mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、水でクエンチし、得られた固体を濾過により収集し、乾燥して生成物を得た(0.2g、80%)。LCMS C35H40N9O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 666.3.実測値: 666.2.
ステップ7:N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド
4MのHClの1,4-ジオキサン溶液(0.71mL、2.8mmol)を、tert-ブチル4-[4-アミノ-5-(4-{[(2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(0.20g、0.30mmol)のCH2Cl2(0.47mL)混合物に加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮して生成物を得た(0.17g、100%)。LCMS C30H32N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 566.3.実測値: 566.2.
ステップ8:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド
イソブチリルクロリド(0.0044g、0.041mmol)を、N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド(20mg、0.03mmol)及びEt3N(24μL、0.17mmol)のCH2Cl2(1.1mL)溶液に加えた。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で直接精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H38N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.3.
イソブチリルクロリド(0.0044g、0.041mmol)を、N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド(20mg、0.03mmol)及びEt3N(24μL、0.17mmol)のCH2Cl2(1.1mL)溶液に加えた。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で直接精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H38N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.3.
実施例97.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:(E/Z)-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-6-メチル-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
6-メチル-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(13g、103mmol)のトルエン(30mL)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15ml、113mmol)を加えた。得られた溶液を室温で36時間攪拌し、濃縮して赤色固体を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C9H12NO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 182.1.実測値: 182.1.
ステップ2:1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
250mLの丸底フラスコに、(E/Z)-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-6-メチル-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(2.0g、11.0mmol)、プロパン-2-アミン(1.41mL、16.6mmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(1.57g、16.3mmol)のEtOH(80mL)溶液を加えた。この丸底フラスコに空気冷却器を装備し、得られた混合物を90℃で18時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、水及びCH2Cl2と反応させた。この溶液を4NのHCl溶液で酸性にし、分離に際し、その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C10H14NO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 196.1.実測値: 196.1.
ステップ3:5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(219mg、1.12mmol)のDCE(5mL)溶液に、NBS(295mg、1.66mmol)を加え、得られた溶液を室温で一夜攪拌し、水で希釈し、分離に際し、その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C10H13BrNO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 274.0.実測値: 274.0.
ステップ4:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(154mg、0.56mmol)及びHATU(256mg、0.67mmol)のDCE(5mL)溶液に、DIPEA(0.24mL、1.41mmol)及び1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(213mg、0.56mmol)(実施例83、ステップ2より)を加えた。得られた溶液を室温で一夜攪拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から100%EtOAc)で精製して、生成物を得た。LCMS C31H37BrN7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 634.2.実測値: 634.2.
ステップ5:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(62mg、0.098mmol)、(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(61.5mg、0.489mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(XPhos Pd G2)(11.53mg、0.015mmol)、及び三塩基性リン酸カリウム(0.024ml、0.29mmol)の1,4-ジオキサン(2.0ml)ならびに水(0.40ml)混合物を脱気し、N2で数回パージし、その後密閉バイアル内で、90℃にて一夜加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をMeOHで希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H42N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 7H), 1.08 - 0.97 (m, 6H).
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(62mg、0.098mmol)、(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(61.5mg、0.489mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(XPhos Pd G2)(11.53mg、0.015mmol)、及び三塩基性リン酸カリウム(0.024ml、0.29mmol)の1,4-ジオキサン(2.0ml)ならびに水(0.40ml)混合物を脱気し、N2で数回パージし、その後密閉バイアル内で、90℃にて一夜加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をMeOHで希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H42N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 636.3.実測値: 636.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.87 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 7H), 1.08 - 0.97 (m, 6H).
実施例98.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例97のものと類似の合成順序に従い、(5-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸を(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H40FN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 651.3.実測値: 651.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.53 (m, 7H), 1.02 (m, 6H).
実施例99.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(3-シアノフェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例97のものと類似の合成順序に従い、(3-シアノフェニル)ボロン酸を(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H41N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 657.3;実測値: 657.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 7H), 1.02 (m, 6H).
実施例100.N-(4-(4-アミノ-6-ブロモ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:4-メトキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(1.40g、8.28mmol)(Enamine Ltd.より)、フェニルボロン酸(4.04g、33.1mmol)、活性化4Åモレキュラーシーブ(2.59g)、及び酢酸銅(II)(4.51g、24.8mmol)のCH2Cl2(50mL)混合物をピリジン(2.68mL)と反応させ、室温で3日間攪拌した。この反応混合物をその後MeOHで希釈し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc中0%から100%MeOH)で精製して、生成物を明緑色粉末として得た(244mg、12%)。LCMS C13H12NO4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 246.1.実測値: 246.1.
ステップ2:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
4-メトキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(35mg、0.14mmol)及び1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(59.4mg、0.16mmol)(実施例83、ステップ2より)のDMF(571μL)混合物に、Et3N(60μL)に続いてHATU(109mg、0.29mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、濾過し、その粗材料をカラムクロマトグラフィー(EtOAc中0%から30%MeOH)で精製して、所望の生成物を淡黄色粉末として得た(70mg、81%)。LCMS C34H36N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 606.3.実測値: 606.3.
ステップ3:N-(4-(4-アミノ-6-ブロモ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(61mg、0.10mmol)のDMF(403μL)溶液に、NBS(19mg、0.11mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5分間攪拌し、EtOAc/THFで希釈し、濾過し、飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この粗材料をpH10の分取LC/MS(MeCN/NH4OH水溶液)で精製し、生成物をオフホワイト粉末として得た。LCMS C34H35BrN7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 684.2.実測値: 684.2.
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(61mg、0.10mmol)のDMF(403μL)溶液に、NBS(19mg、0.11mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5分間攪拌し、EtOAc/THFで希釈し、濾過し、飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この粗材料をpH10の分取LC/MS(MeCN/NH4OH水溶液)で精製し、生成物をオフホワイト粉末として得た。LCMS C34H35BrN7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 684.2.実測値: 684.2.
実施例101.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボン酸
エチル5-ブロモ-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキシレート(1.0g、2.82mmol)(Affinity Research Chemicalsより)をTHF(10mL)及びエタノール(6.7mL)に溶解した。この混合物をその後1MのNaOH水溶液(11mL)と反応させ、その反応混合物を25℃で20分間攪拌した。得られた混合物を12MのHCl溶液で中和してpH6~7にし、その有機溶剤を真空下で除去した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して生成物を明褐色粉末として得た(975mg)。LCMS C12H9BrFN2O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 327.0.実測値: 327.0.
ステップ2:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
5-ブロモ-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボン酸(38mg、0.069mmol)及び1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(25mg、0.066mmol)(実施例83、ステップ2より)のDMF(264μL)混合物に、Et3N(28μL)に続いてHATU(50mg、0.13mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20分間攪拌し、この粗材料をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をオフホワイト粉末(TFA塩)として得た。LCMS C33H33BrFN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 687.2.実測値: 687.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.64 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 8.12 (dt, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.42 (tt, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 30.5, 13.5 Hz, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.52 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 6H).
5-ブロモ-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボン酸(38mg、0.069mmol)及び1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(25mg、0.066mmol)(実施例83、ステップ2より)のDMF(264μL)混合物に、Et3N(28μL)に続いてHATU(50mg、0.13mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20分間攪拌し、この粗材料をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をオフホワイト粉末(TFA塩)として得た。LCMS C33H33BrFN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 687.2.実測値: 687.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.64 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 8.12 (dt, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.42 (tt, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 30.5, 13.5 Hz, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.52 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 6H).
実施例102.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(シアノメチル)-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(8.0mg、0.012mmol)(実施例101、ステップ2より)、イソオキサゾール-4-イルボロン酸(2.0mg、0.02mmol)、1,4-ジオキサン(200μL)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(4.5mL)、及び水(40μL)の攪拌混合物に、Pd(tBu3)2(3.0mg、5.8μmol)を加えた。この反応混合物をその後110℃で60分間加熱し、室温まで冷却し、DMFで希釈し、pH10の分取LC/MS(MeCN/NH4OH水溶液)で精製し、生成物をオフホワイト粉末として得た。LCMS C35H35FN9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 648.3.実測値: 648.3.
実施例103.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-5-(チアゾール-4-イル)-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(8.0mg、0.012mmol)及びPd(Ph3P)4(2.7mg、2.3μmol)のトルエン(0.30mL)混合物に、4-(トリブチルスタニル)チアゾール(8.7mg、0.023mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロウェーブバイアルに密閉し、減圧とN2の補充を数回行い、120℃で20時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、この粗材料をpH10の分取LC/MS(MeCN/NH4OH水溶液)で精製して、生成物をオフホワイト粉末として得た。LCMS C36H35FN9O3S (M+H)+に対する計算値: m/z = 692.3.実測値: 692.3.
実施例104.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボキサミド
ステップ1:6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボニトリル
2-シアノ-N-フェニルアセトアミド(1.60g、10.0mmol)、3-(ジメチルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オン(1.94g、11.0mmol)、及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.98mL、10.0mmol)のEtOH(20mL)混合物を、90℃で一夜加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮し、CH2Cl2(60mL)と2MのHCl溶液(20mL)間で分配した。この有機層を分離し、水洗し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%から100%EtOAc)で精製して、生成物を得た(1.25g、46%)。LCMS C17H12N3O (M+H)+に対する計算値: m/z = 274.1.実測値: 274.2.
ステップ2:6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボン酸
6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボニトリル(0.20g、0.73mmol)の濃硫酸(1.5mL)及び水(1.5mL)溶液を120℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を、0℃にて、10%のNaOH溶液で慎重に中和し、pH約7にした。得られた混合物を、9:1CH2Cl2/MeOHで抽出し(5mL×3)、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得(0.19g、89%)、これを直接次のステップに用いた。LCMS C17H13N2O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 293.1.実測値: 293.1.
ステップ3:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボキサミド
6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボン酸(0.015g、0.050mmol)及びHATU(0.021g、0.055mmol)のDMF(3mL)混合物に、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(0.019g、0.0500mmol)(実施例83、ステップ2より)及びEt3N(0.021ml、0.15mmol)を加えた。この混合物を、終了まで室温で攪拌し、MeOHで希釈し、TFAでpH約2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H37N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 653.3.実測値: 653.3.
6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボン酸(0.015g、0.050mmol)及びHATU(0.021g、0.055mmol)のDMF(3mL)混合物に、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(0.019g、0.0500mmol)(実施例83、ステップ2より)及びEt3N(0.021ml、0.15mmol)を加えた。この混合物を、終了まで室温で攪拌し、MeOHで希釈し、TFAでpH約2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H37N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 653.3.実測値: 653.3.
実施例105.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6’-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド
ステップ1:3-(ジメチルアミノ)-1-(6-メチルピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オン
1-(6-メチルピリジン-3-イル)エタン-1-オン(2.50g、18.5mmol)及び1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタナミン(4.41g、37.0mmol)の混合物を、100℃で8時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をエーテルで粉砕した。この固体をその後濾過により収集し、エーテルで洗浄して、粗生成物を得た(2.75g、78%)。LCMS C11H15N2O (M+H)+に対する計算値: m/z = 191.1.実測値: 191.1.
ステップ2:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6’-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例104、ステップ1~ステップ3のものと類似の合成順序に従い、3-(ジメチルアミノ)-1-(6-メチルピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オンを3-(ジメチルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オンの代わりに用いて調製した。この化合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C39H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 667.3.実測値: 667.3.
この化合物は、実施例104、ステップ1~ステップ3のものと類似の合成順序に従い、3-(ジメチルアミノ)-1-(6-メチルピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オンを3-(ジメチルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オンの代わりに用いて調製した。この化合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C39H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 667.3.実測値: 667.3.
実施例106.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド
ステップ1:3-(ジメチルアミノ)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オン
この化合物は、実施例105、ステップ1のものと類似の合成順序に従い、1-(ピリジン-3-イル)プロパン-1-オンを1-(6-メチルピリジン-3-イル)エタン-1-オンの代わりに用いて調製した。LCMS C11H15N2O (M+H)+に対する計算値: m/z = 191.1.実測値: 191.1.
ステップ2:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例104、ステップ1~ステップ3のものと類似の合成順序に従い、3-(ジメチルアミノ)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オンを3-(ジメチルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オンの代わりに用いて調製した。この化合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C39H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 667.3.実測値: 667.3.
この化合物は、実施例104、ステップ1~ステップ3のものと類似の合成順序に従い、3-(ジメチルアミノ)-2-メチル-1-(ピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オンを3-(ジメチルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オンの代わりに用いて調製した。この化合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C39H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 667.3.実測値: 667.3.
実施例107.N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
2-シアノ-N-フェニルアセトアミド(5.0g、31.2mmol)及び4-メトキシ-3-ブテン-2-オン(6.2g、62mmol)の2-(2-メトキシエトキシ)エタノール(75mL)混合物に、DABCO(3.50g、31.2mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で一夜攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、得られた材料をCH2Cl2(300mL)及び2MのHCl溶液(100mL)間で分配した。この有機層を分離し、水洗し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、EtOAcを加えた。この混合物を30分間攪拌し、得られた固体を濾過により収集し、乾燥して生成物を得た(3.17g)。その濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%から90%EtOAc)で精製し、さらに1.58gの生成物を褐色固体として得た(合わせて72%)。LCMS C13H11N2O (M+H)+に対する計算値: m/z = 211.1.実測値: 211.1.
ステップ2:6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(3.17g、15.1mmol)及びKOH(3.47g、61.8mmol)のEtOH(34mL)/水(8.0mL)混合物を90℃で46時間攪拌した。EtOHを蒸発させ、得られた混合物を水で希釈し、CH2Cl2で洗浄した。この水層をその後2NのHCl溶液で酸性にし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して生成物を得た(2.2g、64%)。LCMS C13H12NO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 230.1.実測値: 230.1.
ステップ3:5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(2.20g、9.6mmol)のDMF(30mL)溶液に、NBS(1.70g、9.55mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、追加のNBS(300mg)を加え、一夜攪拌した。水(100mL)をその後この反応混合物に0℃で加え、攪拌を20分間続けた。得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して生成物を黄褐色固体として得た(2.4g、81%)。LCMS C13H11BrNO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 308.0.実測値: 308.0.
ステップ4:tert-ブチル4-[4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(400mg、1mmol)(実施例32、ステップ3より)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(265mg、1.21mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(39.7mg、0.051mmol)、及びリン酸カリウム(643mg、3.03mmol)の1,4-ジオキサン(9mL)/水(1.6mL)混合物をN2で脱気し、その後90℃で一夜攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%から100%EtOAc、その後EtOAc中10%MeOH)で精製して、生成物を得た(200mg、50%)。LCMS C22H29N6O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 409.2.実測値: 409.2.
ステップ5:tert-ブチル4-[4-アミノ-5-(4-{[(5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.25mmol)及び5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(75mg、0.25mmol)のDMF(1.5mL)混合物に、Et3N(51uL、0.37mmol)に続いてHATU(112mg、0.29mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、加水し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%から80%EtOAc、その後EtOAc中10%MeOH)で精製して、生成物を得た(95mg、56%)。LCMS C35H37BrN7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 698.2.実測値: 698.3.
ステップ6:tert-ブチル4-{4-アミノ-5-[4-({[6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-[4-アミノ-5-(4-{[(5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(95mg、0.14mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(34.0mg、0.16mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(5.3mg、0.0068mmol)、及びリン酸カリウム(87mg、0.41mmol)の1,4-ジオキサン(1.3mL)/水(0.30mL)混合物を、N2で脱気し、90℃で3時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2/水で希釈し、セライトを通して濾過した。この有機層を分離し、濃縮して、粗生成物(88mg)を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C39H42N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 700.3.実測値: 700.4.
ステップ7:N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
tert-ブチル4-{4-アミノ-5-[4-({[6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(87mg、0.12mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、TFA(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、乾燥して、生成物(90mg)をTFA塩として得た。LCMS C34H34N9O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 600.3;実測値: 600.2.
ステップ8:N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(60mg、0.084mmol)及びEt3N(59uL、0.42mmol)のCH2Cl2(1mL)混合物に、イソブチリルクロリド(12uL、0.11mmol)を加えた。得られた混合物を室温で90分間攪拌し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で直接精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H40N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 670.3;実測値: 670.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 3H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.89 (七重項, J = 6.7 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 32.4, 13.2 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 72.6, 9.9 Hz, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 6H).
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(60mg、0.084mmol)及びEt3N(59uL、0.42mmol)のCH2Cl2(1mL)混合物に、イソブチリルクロリド(12uL、0.11mmol)を加えた。得られた混合物を室温で90分間攪拌し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で直接精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H40N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 670.3;実測値: 670.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 3H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.89 (七重項, J = 6.7 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 32.4, 13.2 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 72.6, 9.9 Hz, 2H), 1.03 - 0.97 (m, 6H).
実施例108.N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:エチル5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(1.0g、3.24mmol)(実施例107、ステップ3)及び硫酸(180uL、3.4mmol)のEtOH(60mL)混合物を3日間還流させ、室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、生成物を褐色固体として得た(1g)。LCMS C15H15BrNO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 336.0;実測値: 336.1
ステップ2:エチル6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
エチル5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(520mg、1.5mmol)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](786mg、3.09mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(57mg、0.077mmol)、及び酢酸カリウム(455mg、4.64mmol)の1,4-ジオキサン(13mL)混合物をN2で5分間脱気し、その後90℃で17時間攪拌し、室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過した(EtOAcで洗浄した)。この濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15%から65%EtOAc)で洗浄し、生成物を得た(168mg、28%)。LCMS C21H27BNO5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 384.2;実測値: 384.2.
ステップ3:エチル6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
密閉マイクロウェーブバイアル内で、エチル6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(168mg、0.44mmol)、2-ブロモピリミジン(83.6mg、0.53mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(17mg、0.022mmol)、及びリン酸カリウム(279mg、1.32mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)/水(1mL)混合物を90℃で2.5時間攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、CH2Cl2/水で希釈し、セライトを通して濾過した。この有機層を分離し、濃縮して粗生成物(127mg、86%)を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C19H18N3O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 336.1;実測値: 336.1.
ステップ4:6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
エチル6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(127mg、0.38mmol)のMeOH(2mL)/水(0.4mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(79mg、1.89mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で3時間攪拌し、MeOHを蒸発させた。この混合物を1NのHCl溶液で酸性にし、得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して生成物を得た(80mg、70%)。LCMS C17H14N3O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 308.1;実測値: 308.0.
ステップ5:6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(57mg、0.26mmol)及び6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(80mg、0.3mmol)のDMF(1.6mL)混合物に、Et3N(54uL、0.390mmol)に続いてHATU(119mg、0.31mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、加水し、得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して生成物を白色固体として得た(103mg、78%)。LCMS C29H30BN4O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 509.2;実測値: 509.2.
ステップ6:N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
tert-ブチル4-(4-アミノ-5-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(21mg、0.053mmol)(実施例32、ステップ3)、6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(32mg、0.064mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(2.0mg、0.0027mmol)、及びリン酸カリウム(34mg、0.16mmol)の1,4-ジオキサン(0.65mL)/水(0.1L)混合物をN2で脱気し、その後90℃で2時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2/水で希釈し、セライトを通して濾過した。この有機層を分離し、濃縮し、CH2Cl2(0.4mL)及び4MのHClの1,4-ジオキサン溶液(120uL、0.48mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮して粗生成物(30mg)を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C34H32N9O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 598.3;実測値: 598.2.
ステップ7:N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例107、ステップ8のものと類似の合成順序に従い、N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを、N-[4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの代わりに用いて調製した。この化合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H38N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 668.3;実測値: 668.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.89 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.19 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.89 (七重項, J = 6.7 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 30.0, 12.2 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 74.3, 9.4 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 3.9 Hz, 6H).
この化合物は、実施例107、ステップ8のものと類似の合成順序に従い、N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-(ピリミジン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを、N-[4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの代わりに用いて調製した。この化合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H38N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 668.3;実測値: 668.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.89 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.19 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.89 (七重項, J = 6.7 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 30.0, 12.2 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 74.3, 9.4 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 3.9 Hz, 6H).
実施例109.N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
5-ブロモ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(実施例20、ステップ3より)(31mg、0.10mmol)、6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(61mg、0.12mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン-(2’-アミノビフェニル-2-イル)(クロロ)パラジウム(1:1)(3.9mg、0.0050mmol)、及びリン酸カリウム(64mg、0.30mmol)の1,4-ジオキサン(1.2mL)/水(0.2mL)混合物をN2で脱気し、その後90℃で3時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、MeOHで希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H34N9O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 612.3;実測値: 612.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.87 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.16 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H).
実施例110.N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-5-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-6-メチル-5-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
tert-ブチル4-[4-アミノ-5-(4-{[(5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(52mg、0.074mmol)(実施例107、ステップ5より)、及びモルホリン(0.10mL、1.1mmol)のDMF(1mL)混合物をマイクロウェーブ条件下、180℃で60分間加熱し、室温まで冷却し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、濃縮して(この過程で脱Bocが起こった)、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H37N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 605.3;実測値: 605.4.
ステップ2:N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-5-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例107、ステップ8のものと類似の合成順序に従い、N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-6-メチル-5-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを、N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの代わりに用いて調製した。この化合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H43N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 675.3;実測値: 675.3.
この化合物は、実施例107、ステップ8のものと類似の合成順序に従い、N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-6-メチル-5-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを、N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの代わりに用いて調製した。この化合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H43N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 675.3;実測値: 675.3.
実施例111.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:エチル5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
エチル5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(300mg、0.89mmol)(実施例108、ステップ1より)、Pd2(dba)3(32.7mg、0.036mmol)、Xantphos(41mg、0.071mmol)、シアン化亜鉛(105mg、0.89mmol)、及びTMEDA(0.040ml、0.27mmol)のDMF(2.5ml)混合物をN2で脱気し、その後マイクロウェーブ条件下、160℃で10分間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し(CH2Cl2で洗浄し)、濃縮して粗生成物(0.32g)を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C16H15N2O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 283.1;実測値: 283.1.
ステップ2:5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
エチル5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(250mg、0.89mmol)及び水酸化リチウム一水和物(186mg、4.43mmol)のMeOH(7.0ml)/水(0.70ml)混合物を室温で5時間攪拌し、MeOHを蒸発させた。加水し、得られた混合物を1NのHCl溶液で酸性にし、さらに10分間攪拌し、濾過し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して、生成物を得た(147mg、65%)。LCMS C14H11N2O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 255.1;実測値: 255.0.
ステップ3:tert-ブチル4-(4-アミノ-5-(4-(5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.49mmol)(実施例107、ステップ4より)、5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(124mg、0.49mmol)、及びEt3N(0.102mL、0.73mmol)のDMF(4mL)溶液に、HATU(223mg、0.59mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、加水し、得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して淡黄色固体を得た(307mg)。LCMS C36H37N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 645.3;実測値: 645.4.
ステップ4:N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
tert-ブチル4-(4-アミノ-5-(4-(5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、0.47mmol)のCH2Cl2(4.5ml)溶液に、4MのHClの1,4-ジオキサン溶液(0.93mL、3.72mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌し、EtOAcを加え、得られた固体を濾過により収集し、EtOAcで洗浄し、乾燥して生成物をHCl塩として得た(286mg)。LCMS C31H29N8O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 545.2;実測値: 545.2.
ステップ5:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例107、ステップ8のものと類似の合成順序に従い、N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを、N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H35N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 615.3;実測値: 615.3.
この化合物は、実施例107、ステップ8のものと類似の合成順序に従い、N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを、N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H35N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 615.3;実測値: 615.3.
実施例111a.N3-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド
この化合物は、実施例111に記載の合成順序からの副生成物として、シアノ基の加水分解に起因して生じた。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H37N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 633.3;実測値: 633.3.
実施例112.5-アセチル-N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:エチル5-アセチル-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
エチル5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.46g、1.37mmol)(実施例108、ステップ1より)、酢酸パラジウム(II)(7.7mg、0.034mmol)の1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート(2.81mL、15.1mmol)混合物を減圧し、N2を3回補充した。この混合物に、1-(ビニルオキシ)ブタン(0.90mL、6.84mmol)及びEt3N(0.23mL、1.64mmol)を加え、この反応混合物を115℃で一夜攪拌した。得られた混合物をその後室温まで冷却し、HCl溶液(7.07ml、11.63mmol)で処理し、室温で30分間攪拌し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から100%EtOAc)で精製して、生成物を得た(0.22g、54%)。LCMS C17H18NO4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 300.1.実測値: 300.2.
ステップ2:5-アセチル-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
エチル5-アセチル-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.070g、0.23mmol)の1MのNaOH溶液(1.0mL)及びMeOH(2.0mL)混合物を室温で1時間攪拌し、その後1NのHCl溶液で中和し、pH約5にした。得られた固体を濾過により収集し、乾燥して生成物を得た(0.052g、82%)。LCMS C15H14NO4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 272.1.実測値: 272.1.
ステップ3:5-アセチル-N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、5-アセチル-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H38N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 632.3.実測値: 632.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、5-アセチル-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H38N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 632.3.実測値: 632.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例113.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
ステップ1:エチル2,5-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-クロメン-3-カルボキシレート
シクロヘキサン-1,3-ジオン(1.0g、8.9mmol)のDMF(10mL)混合物に、1Mのt-BuOKのTHF溶液(8.9mL、8.9mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を20分間攪拌し、エチル(E)-2-シアノ-3-エトキシアクリレート(1.51g、8.9mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで加温し、2時間攪拌し、1NのHCl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から100%EtOAc)で精製し、生成物を得た。LCMS C12H13O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 237.1.実測値: 237.2.
ステップ2:1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸
エチル2,5-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-クロメン-3-カルボキシレート(0.28g、1.185mmol)及び5-フルオロピリジン-3-アミン(0.133g、1.19mmol)のEtOH(3mL)混合物を室温で一夜攪拌し、1MのNaOH溶液(2mL)と反応させ、室温で1時間攪拌し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を得た(0.065g、18%)。LCMS C15H12FN2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 303.1.実測値: 303.2.
ステップ3:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H36FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 663.3.実測値: 663.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.62 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 4H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 6H).
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H36FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 663.3.実測値: 663.4. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.38 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.68 - 8.62 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 4H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 6H).
実施例114.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(ピリジン-3-イル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
ステップ1:エチル7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-クロメン-3-カルボキシレート
5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(2.0g、14.3mmol)のDMF(20mL)混合物に、1Mのt-BuOKのTHF溶液(14.3mL、14.3mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を20分間攪拌し、エチル(E)-2-シアノ-3-エトキシアクリレート(2.41g、14.3mmol)を加え、室温まで加温し、一夜攪拌した。得られた混合物を1NのHCl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から100%EtOAc)で精製して、生成物を得た(2.8g、74%)。LCMS C14H17O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 265.1.実測値: 265.2.
ステップ2:7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(ピリジン-3-イル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸
エチル7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-クロメン-3-カルボキシレート(244mg、0.92mmol)及びピリジン-3-アミン(87mg、0.92mmol)のEtOH(3mL)混合物を60℃で一夜攪拌し、室温まで冷却し、得られた固体を濾過により収集し、乾燥して生成物を得た(170mg、59%)。LCMS C17H17N2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 313.1.実測値: 313.2.
ステップ3:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(ピリジン-3-イル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(ピリジン-3-イル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H41N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 673.3.実測値: 673.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 2H), 1.10 - 0.89 (m, 12H).
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(ピリジン-3-イル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H41N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 673.3.実測値: 673.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 4H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 2H), 1.10 - 0.89 (m, 12H).
実施例115.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
ステップ1:エチル6,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-クロメン-3-カルボキシレート
4,4-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(1.8g、12.8mmol)のDMF(10mL)混合物に、1Mのt-BuOKのTHF溶液(12.8mL、12.8mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を20分間攪拌し、エチル(E)-2-シアノ-3-エトキシアクリレート(2.17g、12.8mmol)を加え、室温まで加温し、一夜攪拌した。この反応混合物を1NのHCl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から100%EtOAc)で精製して、生成物を得た(2.7g、80%)。LCMS C14H17O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 265.1.実測値: 265.2.
ステップ2:1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸
エチル6,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-クロメン-3-カルボキシレート(200mg、0.76mmol)及び5-フルオロピリジン-3-アミン(85mg、0.76mmol)のEtOH(3mL)混合物を60℃で一夜攪拌し、室温まで冷却し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物を得た(75mg、30%)。LCMS C17H16FN2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 331.1.実測値: 331.2.
ステップ3:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H40FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 691.3.実測値: 691.4.
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C38H40FN8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 691.3.実測値: 691.4.
実施例116.N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:ナトリウム[イミノ(ピリジン-3-イル)メチル](フェニル)アザニド
アニリン(931mg、10.0mmol)を1.0MのナトリウムヘキサメチルジシラザンのTHF溶液(10mL、10.0mmol)に加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌し、3-ピリジンカルボニトリル(1.04g、10.0mmol)を加え、室温で1時間攪拌し、濃縮した。この残渣をエーテルで処理し、得られた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、生成物(2.10g、100%)を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C12H12N3 (M+2H-Na)+に対する計算値: m/z = 198.1.実測値: 198.1.
ステップ2:エチル6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキキシレート
ナトリウム[イミノ(ピリジン-3-イル)メチル](フェニル)アザニド(0.219g、1.00mmol)のMeCN(5mL)溶液に、塩化アンモニウム(0.054g、1.00mmol)に続いて、(エトキシメチレン)プロパン二酸、ジエチルエステル(0.20mL、1.00mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から50%EtOAc)で精製して、生成物を得た(0.167g、52%)。LCMS C18H16N3O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 322.1.実測値: 322.2.
ステップ3:6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボン酸
エチル6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(133mg、0.41mmol)及びヨウ化リチウム(138mg、1.03mmol)のピリジン(2.5mL)混合物を115℃で一夜攪拌し、室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を水(2mL)に溶解し、EtOAcで抽出した(3mL×2)。その水層を1NのHCl溶液で徐々に酸性にしてpH約4にし、5%MeOHのCH2Cl2溶液で抽出した(3mL×3)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して生成物(0.103g、85%)を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C16H12N3O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 294.1.実測値: 294.1.
ステップ4:N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C37H36N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 654.3.実測値: 654.3.
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C37H36N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 654.3.実測値: 654.3.
実施例117.N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-シクロプロピル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド
ステップ1.(2-シクロプロピル-2-オキソエチル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド
2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノン(2.44g、15.0mmol)及びPPh3(3.93g、15.0mmol)のTHF(60mL)溶液を還流で1時間攪拌し、室温まで冷却した。得られた固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄して生成物(3.91%、61%)を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C23H22OP (M-Br)+に対する計算値: m/z = 345.1.実測値: 345.2.
ステップ2:1-シクロプロピル-2-(トリフェニルホスホラニリデン)エタノン
(2-シクロプロピル-2-オキソエチル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(3.91g、前のステップより)の1NのNaOH溶液(40mL)混合物を一夜攪拌し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、生成物を得た(2.60g、50%)。LCMS C23H22OP (M+H)+に対する計算値: m/z = 345.1.実測値: 345.2.
ステップ3:6-シクロプロピル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸
1-シクロプロピル-2-(トリフェニルホスホラニリデン)エタノン(1.72g、5.0mmol)のTHF(25mL)溶液に、ジエチル2-オキソマロネート(1.3g、7.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌し、濃縮し、その残渣をフェニルヒドラジン塩酸塩(1.08g、7.50mmol)のEtOH/H2O(1:1、50mL)溶液に加えた。この反応混合物を80℃で一夜攪拌した。室温まで冷却した後、有機溶剤を蒸発させ、その残渣をCH2Cl2(30mL)で希釈し、1NのNaOH溶液で抽出した(5mL×3)。合わせた水層を6NのHClでpH約4に調節し、EtOAcで抽出した(5mL×3)。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して生成物(0.562g、44%)を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C14H13N2O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 257.1.実測値: 257.1.
ステップ4:N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-シクロプロピル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、6-シクロプロピル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H37N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 617.3.実測値: 617.3
この化合物は、実施例83、ステップ5のものと類似の合成順序に従い、6-シクロプロピル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸を、1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H37N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 617.3.実測値: 617.3
実施例118.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボン酸
エチル5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキシレート(800mg、2.37mmol)(Affinity Research Chemicalsより)のTHF(7.9mL)/MeOH(5.3mL)/水(2.6mL)混合物を、水酸化リチウム一水和物(0.33mL、11.9mmol)と0℃で反応させた。この反応混合物を室温で60分間攪拌し、濃縮し、加水した。得られた混合物を12MのHCl溶液で中和してpH6~7にし、得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物を淡黄色粉末として得た(784mg、100%)。LCMS C12H10BrN2O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 309.0.実測値: 309.0.
ステップ2:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボン酸(9.0mg、0.03mmol)及び1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(10mg、0.03mmol)(実施例83、ステップ2より)のDMF(528μl)混合物に、Et3N(11μl、0.08mmol)に続いてHATU(20mg、0.053mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20分間攪拌し、濾過し、その粗物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H34BrN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 669.2.実測値: 669.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.91 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 59.5, 11.1 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボン酸(9.0mg、0.03mmol)及び1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(10mg、0.03mmol)(実施例83、ステップ2より)のDMF(528μl)混合物に、Et3N(11μl、0.08mmol)に続いてHATU(20mg、0.053mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20分間攪拌し、濾過し、その粗物質をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H34BrN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 669.2.実測値: 669.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.69 (s, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.91 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 59.5, 11.1 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
実施例119.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-6-メチル-5-(オキサゾール-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
マイクロウェーブバイアルに、(E/Z)-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-6-メチル-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(1.92g、7.95mmol)(実施例97、ステップ1より)、シクロプロパナミン(0.83mL、11.92mmol)、及びt-BuONa(1.13g、11.76mmol)のEtOH(5.0mL)溶液を充填した。得られた混合物を90℃で18時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、水及びCH2Cl2間で分配した。この水層を4NのHCl溶液で酸性にし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物を得た(1.1g、42%)。LCMS C10H12NO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 194.1.実測値: 194.1.
ステップ2:5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(0.83g、4.30mmol)の氷酢酸(6.0mL)懸濁液をBr2(0.29mL、5.58mmol)と反応させ、その反応混合物を室温で4日間攪拌した。さらなるBr2(100μL)を加え、この反応混合物を一夜攪拌し、水で希釈し、得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物をベージュ色の固体として得た(1.0g、86%)。LCMS C10H11BrNO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 272.0.実測値: 272.0.
ステップ3:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(278mg、0.74mmol)(実施例83、ステップ2より)、5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.74mmol)、HATU(335mg、0.88mmol)、及びEt3N(0.21mL、1.47mmol)のDMF(5.0mL)混合物を室温で2時間攪拌し、その後カラムクロマトグラフィーで直接精製し、生成物を得た(252mg、54%)。LCMS C31H35BrN7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 632.2.実測値: 632.1.
ステップ4:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-6-メチル-5-(オキサゾール-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(20mg、0.032mmol)及び2-(トリブチルスタニル)オキサゾール(11mg、0.032mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)溶液に、Pd(Ph3P)4(7.3mg、6.3μmol)を加えた。この反応混合物を還流で一夜攪拌し、室温まで冷却し、得られた混合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H37N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 621.3.実測値: 621.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(20mg、0.032mmol)及び2-(トリブチルスタニル)オキサゾール(11mg、0.032mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)溶液に、Pd(Ph3P)4(7.3mg、6.3μmol)を加えた。この反応混合物を還流で一夜攪拌し、室温まで冷却し、得られた混合物をpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H37N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 621.3.実測値: 621.3.
実施例120.(S)-N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(3-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(257mg、0.68mmol)(実施例83、ステップ2より)、5-ブロモ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.68mmol)、HATU(310mg、0.82mmol)、及びEt3N(0.19mL、1.36mmol)のDMF(5.0mL)混合物を室温で2時間攪拌した。この反応混合物をその後カラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た(310mg、70%)。LCMS C33H33BrN7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 654.2.実測値: 654.3.
ステップ2:(S)-N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(3-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(20mg、0.031mmol)をMeCN(10mL)に溶解し、その後(S)-ブタ-3-イン-2-オール(4.7mg、0.067mmol)、トリス(tert-ブチル)ホスフィン(1.0mL)、Pd(Ph3P)4(3.5mg、3.1μmol)、ヨウ化銅(I)(0.36mg、1.9μmol)、及びEt3N(0.019mL、0.14mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で16時間攪拌し、室温まで冷却し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C37H38N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 644.3.実測値: 644.5.
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(20mg、0.031mmol)をMeCN(10mL)に溶解し、その後(S)-ブタ-3-イン-2-オール(4.7mg、0.067mmol)、トリス(tert-ブチル)ホスフィン(1.0mL)、Pd(Ph3P)4(3.5mg、3.1μmol)、ヨウ化銅(I)(0.36mg、1.9μmol)、及びEt3N(0.019mL、0.14mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で16時間攪拌し、室温まで冷却し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C37H38N7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 644.3.実測値: 644.5.
実施例121.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-5,6-ジメチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(8.0mg、0.012mmol)(実施例101、ステップ2)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(1.0mg、1.2μmol)の1,4-ジオキサン(0.50mL)混合物をマイクロウェーブバイアルに密閉し、減圧とN2の補充を数回行い、その後2.0Mのジメチル亜鉛のトルエン溶液(0.023mL、0.047mmol)を加えた。この反応混合物を90℃で1時間加熱及び攪拌し、室温まで冷却し、氷水でクエンチした。この粗材料をDMFで希釈し、pH10の分取LC/MS(MeCN/NH4OH水溶液)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た。LCMS C34H36FN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 623.3.実測値: 623.3.
実施例122.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(シアノメチル)-6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-5-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(10mg、0.02mmol)(実施例118、ステップ2)、イソオキサゾール-4-イルボロン酸(2.5mg、0.02mmol)の1,4-ジオキサン溶液(0.30mL)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(7.7μL、0.05mmol)、及び水(60μL)混合物を攪拌した後、Pd(tBu3)2(3.8mg、7.5μmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で1時間加熱及び攪拌し、室温まで冷却し、DMFで希釈し、pH10の分取LC/MS(MeCN/NH4OH水溶液)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た。LCMS C35H36N9O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 630.3.実測値: 630.3.
実施例123.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
密閉チューブ内で、N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(8.0mg、0.012mmol)(実施例118、ステップ2)、(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(2.3mg、0.02mmol)、及びDIPEA(4.6mg、0.036mmol)の1,4-ジオキサン(200μL)ならびに水(40μL)混合物を攪拌した後、Pd(tBu3)2(3.1mg、6μmol)を加えた。この反応混合物を密閉し、その後110℃で50分間加熱及び攪拌し、室温まで冷却し、DMFで希釈し、pH10の分取LC/MS(MeCN/NH4OH水溶液)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た。LCMS C37H39N10O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 671.3.実測値: 671.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.40 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.91 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.16 - 1.97 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.51 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
実施例124.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
マイクロウェーブバイアルに、N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(8.0mg、0.01mmol)(実施例118、ステップ2)及び塩化ニッケル(II)(1.4mg、0.02mmol)のDMF(0.40mL)溶液を加えた。このバイアルを密閉し、その反応混合物をマイクロウェーブ条件下、180℃で30分間攪拌し、室温まで冷却し、pH10の分取LC/MS(MeCN/NH4OH水溶液)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た。LCMS C33H34ClN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 625.2.実測値: 625.2.
実施例125.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例123のものと類似の合成順序に従い、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを、(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH10の分取LC/MS(MeCN/NH4OH水溶液)で精製して、所望の生成物を白色固体として得た。LCMS C37H39N10O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 671.3.実測値: 671.3.
実施例126.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(オキサゾール-2-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-5-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(10mg、0.02mmol)(実施例118、ステップ2)、及びPd(Ph3P)4(3.5mg、3.0μmol)のトルエン(0.30mL)混合物に、2-(トリブチルスタニル)オキサゾール(10.7mg、0.03mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロウェーブバイアルに密閉し、減圧及びN2の補充を数回行い、その後120℃で22時間加熱及び攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H36N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 658.3.実測値: 658.3.
実施例127.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(ジフルオロメチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
ステップ1:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-5-ビニル-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(40mg、0.06mmol)(実施例118、ステップ2)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(13.8mg、0.09mmol)、Na2CO3(20.9mg、0.20mmol)、及び[1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(4.5mg、6.0μmol)のtert-ブチルアルコール(0.19mL)ならびに水(0.07mL)混合物を窒素で脱気し、その後115℃で2時間攪拌及び加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc中0から15%MeOH)で精製して、所望の生成物をオフホワイト固体として得た(27.9mg、76%)。LCMS C35H37N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 617.3.実測値: 617.3.
ステップ2:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ホルミル-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-5-ビニル-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(20.0mg、0.032mmol)のTHF(0.37mL)溶液に、OsO4水溶液(4重量%)(0.06mL、9.7μmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(32.6mg、0.15mmol)の水(0.03mL)溶液を加えた。この反応混合物を70℃で1時間攪拌し、室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、THFですすぎ、濃縮し、pH10の分取LC/MS(MeCN/NH4OH水溶液)で精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た(6.5mg、31%)。LCMS C34H35N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 619.3. 実測値: 619.3.
ステップ3:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(ジフルオロメチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ホルミル-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(8.0mg、0.01mmol)の0℃のTHF(0.16mL)溶液に、三フッ化(ジエチルアミノ)イオウ(DAST)(0.034mL、0.259mmol)を徐々に加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、室温で21時間攪拌し、DMFで希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H35F2N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z =641.3.実測値: 641.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ホルミル-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(8.0mg、0.01mmol)の0℃のTHF(0.16mL)溶液に、三フッ化(ジエチルアミノ)イオウ(DAST)(0.034mL、0.259mmol)を徐々に加えた。得られた反応混合物を室温まで加温し、室温で21時間攪拌し、DMFで希釈し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H35F2N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z =641.3.実測値: 641.3.
実施例128.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:メチル5-ブロモ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
メチル5-ブロモ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(151mg、0.65mmol)及びCs2CO3(420mg、1.3mmol)のDMF(3mL)混合物を室温で15分間攪拌し、その後ヨウ化イソプロピル(0.16mL、1.6mmol)を加えた。この反応混合物を室温で11日間攪拌し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から100%EtOAc、その後CH2Cl2中0%から10%メタノール)で精製して、生成物をオフホワイト固体として得た(103mg、58%)。LCMS C10H13BrNO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 274.0.実測値: 274.1.
ステップ2:5-ブロモ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
メチル5-ブロモ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(103mg、0.376mmol)のMeOH(2mL)溶液に、3MのNaOH(0.2mL)を加え、その反応混合物を室温で4時間攪拌し、1NのHClで酸性にし、ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物をオフホワイト固体として得、これを直接次のステップに用いた(97mg、99%)。LCMS C9H11BrNO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 260.0.実測値: 260.0.
ステップ3:tert-ブチル4-(4-アミノ-5-(4-(5-ブロモ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
5-ブロモ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(83mg、0.319mmol)及びHATU(146mg、0.383mmol)のDMF(2mL)溶液を、DIPEA(0.11mL、0.638mmol)と反応させた。この混合物を、その後カニューレを介してtert-ブチル4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、0.319mmol)(実施例107、ステップ4)のDMF(1mL)溶液に加えた。この反応混合物を室温で40分間攪拌し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から100%EtOAc、その後CH2Cl2中0%から10%MeOH)で精製して、生成物を黄色固体として得た(208mg、100%)。LCMS C31H37BrN7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 650.2.実測値: 650.2.
ステップ4:tert-ブチル4-(4-アミノ-5-(4-(1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(4-アミノ-5-(4-(5-ブロモ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(76mg、0.117mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(17.2mg、0.140mmol)、XPhos-Pd-G2(9.2mg、0.012mmol)、及び三塩基性リン酸カリウム(62mg、0.292mmol)の1,4-ジオキサン/水(5:1、2.4mL)混合物を窒素で脱気し、その後90℃で2時間加熱及び攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、Na2SO4で乾燥し、セライトを通して濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%から100%EtOAc、その後CH2Cl2中0%から10%MeOH)で精製して、生成物をオフホワイト固体として得た(60mg、79%)。LCMS C36H41N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 649.3.実測値: 649.3.
ステップ5:N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
tert-ブチル4-(4-アミノ-5-(4-(1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60mg、0.092mmol)のCH2Cl2(1mL)懸濁液を、4MのHClの1,4-ジオキサン溶液(1mL)と反応させた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮して、淡黄色固体を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C31H33N8O2 (M+H)+に対する計算値: m/z = 549.3.実測値: 549.3.
ステップ6:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(20mg、0.036mmol)及びEt3N(0.030ml、0.215mmol)のCH2Cl2(1mL)混合物を、60μLの10%(v/v)イソブチリルクロリドのCH2Cl2溶液と滴状で反応させた。この反応混合物を室温で40分間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をオフホワイト固体として得た(TFA塩として15mg)。LCMS C35H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 619.3.実測値: 619.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(20mg、0.036mmol)及びEt3N(0.030ml、0.215mmol)のCH2Cl2(1mL)混合物を、60μLの10%(v/v)イソブチリルクロリドのCH2Cl2溶液と滴状で反応させた。この反応混合物を室温で40分間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をオフホワイト固体として得た(TFA塩として15mg)。LCMS C35H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 619.3.実測値: 619.3.
実施例129.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例128のものと類似の合成順序に従い、3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを、ステップ4でピリジン-3-イルボロン酸の代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H38FN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 637.3.実測値: 637.3.
実施例130.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボン酸
エチル5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキシレート(570mg、1.69mmol)(Affinity Research Chemicalsより)及びLiOH一水和物(355mg、8.45mmol)のMeOH(12mL)ならびに水(2.0mL)混合物を室温で2時間攪拌し、MeOHを蒸発させた。その残渣に加水し、得られた混合物を1NのHClを加えて弱酸性にすると固体が生成した。この固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物をピンク色の固体として得た(333mg、64%)。LCMS C12H10BrN2O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 309.0.実測値: 309.0.
ステップ2:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(150mg、0.396mmol)(実施例83、ステップ2)及び5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボン酸(123mg、0.396mmol)のDMF(3.0mL)混合物に、Et3N(0.083mL、0.594mmol)に続いて、HATU(181mg、0.476mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、加水し、さらに15分間攪拌した。得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物を得た(250mg、94%)。この材料の一部をさらにpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H34BrN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 669.2.実測値: 669.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 3.19 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 1H), 2.68 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 59.6, 10.9 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(150mg、0.396mmol)(実施例83、ステップ2)及び5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボン酸(123mg、0.396mmol)のDMF(3.0mL)混合物に、Et3N(0.083mL、0.594mmol)に続いて、HATU(181mg、0.476mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、加水し、さらに15分間攪拌した。得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物を得た(250mg、94%)。この材料の一部をさらにpH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H34BrN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 669.2.実測値: 669.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 3.19 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 1H), 2.68 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 59.6, 10.9 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
実施例131.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(30mg、0.045mmol)(実施例130、ステップ2)及び塩化銅(I)(13.3mg、0.134mmol)のDMF(0.5mL)混合物を、マイクロウェーブ条件下、170℃で12分間加熱及び攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H34ClN8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 625.2.実測値: 625.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.89 (七重項, J = 6.8 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (dd, J = 29.4, 12.3 Hz, 2H), 1.57 (dd, J = 73.5, 9.4 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例132.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5,6-ジメチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(30mg、0.045mmol)(実施例130、ステップ2)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.9mg、1.1μmol)の1,4-ジオキサン(0.50mL)混合物に、N2雰囲気下、2.0Mのジメチル亜鉛のトルエン溶液(0.086mL、0.172mmol)を滴下した。得られた混合物を90℃で一夜攪拌し、室温まで冷却し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H37N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 605.3.実測値: 605.3.
実施例133.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
密閉バイアル中、N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド(20mg、0.030mmol)(実施例130、ステップ2)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(12.4mg、0.060mmol)、XPhos Pd G2(2.4mg、3.0μmol)、及び三塩基性リン酸カリウム(19.0mg、0.090mmol)の1,4-ジオキサン(0.40mL)/水(0.07mL)混合物をN2下、90℃で一夜攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C37H39N10O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 671.3.実測値: 671.4.
実施例134.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例133のものと類似の合成順序に従い、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C37H39N10O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 671.3.実測値: 671.4.
実施例135.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド
この化合物は、実施例133のものと類似の合成順序に従い、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C37H39N10O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 671.3.実測値: 671.4.
実施例136.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:エチル5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
エチル5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(310mg、0.92mmol)(Affinity Research Chemicalsより)及びNBS(197mg、1.11mmol)の四塩化炭素(6.0mL)/クロロホルム(2.5mL)混合物に、2,2’-アゾ-ビス-イソブチロニトリル(15.1mg、0.092mmol)を加えた。得られた混合物を還流で6時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮した。得られた材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%から70%EtOAc)で精製し、生成物を黄色固体として得た(234mg、61%)。LCMS C15H14Br2NO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 413.9.実測値: 414.0.
ステップ2:5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
エチル5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(100mg、0.24mmol)及びLiOH一水和物(50.5mg、1.21mmol)のMeOH(4mL)ならびに水(0.7mL)混合物を室温で1時間攪拌し、MeOHを蒸発させた。その残渣に加水し、得られた混合物を1NのHClを加えて弱酸性にすると固体が生成した。この固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物を黄色固体として得た(79mg、97%)。LCMS C14H13BrNO4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 338.0.実測値: 338.0.
ステップ3:tert-ブチル4-(4-アミノ-5-(4-(5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(95.0mg、0.23mmol)(実施例107、ステップ4)、5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(79mg、0.23mmol)、及びEt3N(0.049mL、0.349mmol)のDMF(1.2mL)溶液に、HATU(106mg、0.28mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、加水し、さらに10分間攪拌した。得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物を淡黄色固体として得た(156mg、92%)。LCMS C36H39BrN7O5 (M+H)+に対する計算値: m/z = 728.2.実測値: 728.4.
ステップ4:N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド二塩酸塩
tert-ブチル4-(4-アミノ-5-(4-(5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(54mg、0.074mmol)のCH2Cl2(400μL)溶液に、4NのHClの1,4-ジオキサン溶液(148μL、0.59mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、乾燥して生成物を得、これを直接次のステップに用いた(50mg、96%)。LCMS C31H31BrN7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 628.2.実測値: 628.3.
ステップ5:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド二塩酸塩(20.0mg、0.029mmol)及びEt3N(0.020mL、0.14mmol)のCH2Cl2(0.40mL)混合物に、イソブチリルクロリド(3.1μL、0.030mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H37BrN7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 698.2.実測値: 698.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.68 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 60.6, 9.7 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
N-(4-(4-アミノ-7-(ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド二塩酸塩(20.0mg、0.029mmol)及びEt3N(0.020mL、0.14mmol)のCH2Cl2(0.40mL)混合物に、イソブチリルクロリド(3.1μL、0.030mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H37BrN7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 698.2.実測値: 698.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.05 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.68 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 60.6, 9.7 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
実施例137.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-(エトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:5-ブロモ-6-(エトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
エチル5-ブロモ-6-(ブロモメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(40mg、0.10mmol)(実施例136、ステップ1)及びLiOH一水和物(22mg、0.52mmol)のEtOH(1.2mL)ならびに水(0.2mL)混合物を室温で2時間攪拌し、EtOHを蒸発させた。その残渣に加水し、得られた混合物を1NのHClを加えて弱酸性にすると固体が生成した。この固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物を黄色固体として得た(25mg、69%)。LCMS C15H15BrNO4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 352.0.実測値: 352.0.
ステップ2:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(エトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(26mg、0.069mmol)(実施例83、ステップ2)及び5-ブロモ-6-(エトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(24mg、0.069mmol)のDMF(0.40mL)混合物に、Et3N(0.014mL、0.10mmol)に続いて、HATU(31mg、0.082mmol)を加えた。得られた混合物を室温で90分間攪拌し、加水し、さらに10分間攪拌した。得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物を淡黄色固体として得た(47mg、96%)。LCMS C36H39BrN7O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 712.2.実測値: 712.2.
ステップ3:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-(エトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(エトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(18.0mg、0.025mmol)、Pd(OAc)2(0.23mg、1.0μmol)、XantPhos(1.2mg、2.02μmol)、シアン化亜鉛(3.0mg、0.025mmol)、及びTMEDA(1.1μL、7.6μmol)のDMF(0.50mL)混合物をN2で脱気し、その後マイクロウェーブ条件下、160℃で10分間加熱及び攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C37H39N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 659.3.実測値: 659.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.40 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.65 (d, J = 26.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.38 (m, 2H), 1.13 - 0.88 (m, 9H).
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(エトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(18.0mg、0.025mmol)、Pd(OAc)2(0.23mg、1.0μmol)、XantPhos(1.2mg、2.02μmol)、シアン化亜鉛(3.0mg、0.025mmol)、及びTMEDA(1.1μL、7.6μmol)のDMF(0.50mL)混合物をN2で脱気し、その後マイクロウェーブ条件下、160℃で10分間加熱及び攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C37H39N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 659.3.実測値: 659.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.40 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.65 (d, J = 26.7 Hz, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.38 (m, 2H), 1.13 - 0.88 (m, 9H).
実施例138.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例87のものと類似の合成順序に従い、1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-アミンを、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製し、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H41N10O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 653.3.実測値: 653.5.
実施例139.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
ステップ1:ジエチル2-((シクロプロピルアミノ)メチレン)マロネート
ジエチル2-(エトキシメチレン)マロネート(2.16g、10.0mmol)のMeCN(20mL)溶液に、シクロプロピルアミン(0.70mL、10.1mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後80℃で1時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮して粗生成物を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C11H18NO4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 228.1.実測値: 228.1.
ステップ2:エチル1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
ジエチル2-((シクロプロピルアミノ)メチレン)マロネート(0.45g、2.00mmol)及びイソシアナートベンゼン(0.476g、4.00mmol)のピリジン(0.97mL)混合物を、170℃で3時間加熱及び攪拌し、室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0%から10%MeOH)で精製して、生成物を得た(0.336g、56%)。LCMS C16H17N2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 301.1.実測値: 301.2.
ステップ3:1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸
エチル1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.336g、1.12mmol)の4.0MのHClの1,4-ジオキサン溶液(2.24mL、8.95mmol)及び水(0.56mL)混合物を、80℃で3時間攪拌し、室温まで冷却し、濃縮して粗生成物を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C14H13N2O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 273.1.実測値: 273.1.
ステップ4:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(0.014g、0.050mmol)及びHATU(0.021g、0.055mmol)のDMF(1mL)混合物に、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(0.019g、0.050mmol)(実施例83、ステップ2)及びEt3N(0.021mL、0.150mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、MeOHで希釈し、TFAでpH2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H37N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 633.3.実測値: 633.3.
1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸(0.014g、0.050mmol)及びHATU(0.021g、0.055mmol)のDMF(1mL)混合物に、1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(0.019g、0.050mmol)(実施例83、ステップ2)及びEt3N(0.021mL、0.150mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、MeOHで希釈し、TFAでpH2に調節し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H37N8O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 633.3.実測値: 633.3.
実施例140.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例139のものと類似の合成順序に従い、3-イソシアナートピリジンをステップ2のイソシアナートベンゼンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H36N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 634.3.実測値: 634.3.
実施例141.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1’-シクロプロピル-2’-メチル-4’-オキソ-1’,4’-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5’-カルボキサミド
ステップ1:3-((ジメチルアミノ)メチレン)-6-メチル-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン
6-メチル-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(11.5g、91mmol)のトルエン(30mL)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(13.1mL、98mmol)を加えた。この反応混合物をその後一夜攪拌し、濃縮して粗生成物を得、これを直接次のステップに用いた。LCMS C9H12NO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 182.1.実測値: 182.3.
ステップ2:1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
3-((ジメチルアミノ)メチレン)-6-メチル-2H-ピラン-2,4(3H)-ジオン(1.92g、7.95mmol)、シクロプロパナミン(0.83mL、11.9mmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(1.13g、11.8mmol)のEtOH(5.0mL)混合物を、90℃で18時間加熱及び攪拌し、室温まで冷却し、濃縮し、水及びCH2Cl2で処理した。この水溶液を4NのHClで酸性にし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して所望の化合物を得た(1.1g、42%)。LCMS C10H12NO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 194.1.実測値: 194.3.
ステップ3:5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(0.83g、4.30mmol)の氷酢酸(6.0mL)懸濁液をBr2(0.29mL、5.58mmol)と反応させた。この反応混合物を室温で4日間攪拌し、さらなるBr2(100μL)を加え、一夜攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して、生成物をベージュ色の固体として得た(1.0g、収率86%)。LCMS C10H11BrNO3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 272.0.実測値: 272.2.
ステップ4:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(278mg、0.735mmol)(実施例83、ステップ2)、5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(200mg、0.735mmol)、HATU(335mg、0.882mmol)、及びEt3N(0.21mL、1.47mmol)のDMF(5.0mL)混合物を室温で2時間攪拌し、その後カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得た(252mg、54%)。LCMS C31H35BrN7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 632.2.実測値: 632.3.
ステップ5:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1’-シクロプロピル-2’-メチル-4’-オキソ-1’,4’-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5’-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(20.0mg、0.032mmol)及び2-(トリブチルスタニル)ピリジン(11.3mg、0.032mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)溶液に、Pd(Ph3P)4(7.3mg、6.3μmol)を加えた。この反応混合物を還流で一夜加熱及び攪拌し、室温まで冷却し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 631.3.実測値: 631.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.0-11.8 (m, 1H);8.95 (m, 1H);8.71 (s, 1H);8.45 (m, 1H);8.25 (s, 1H);7.95-7.80 (m, 4H);7.50 (m, 2H);6.85 (m, 1H);4.60 (m, 1H);4.10 (m, 1H);3.81 (m, 1H);3.41 (m, 1H);3.25 (m, 1H);2.85 (m, 1H);2.65 (m, 1H);2.41 (s, 3H);2.1-1.9 (m, 2H);1.7-1.4 (m, 2H);1.3-1.1 (m, 4H);1.0 (m, 6H).
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(20.0mg、0.032mmol)及び2-(トリブチルスタニル)ピリジン(11.3mg、0.032mmol)の1,4-ジオキサン(2.0mL)溶液に、Pd(Ph3P)4(7.3mg、6.3μmol)を加えた。この反応混合物を還流で一夜加熱及び攪拌し、室温まで冷却し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 631.3.実測値: 631.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.0-11.8 (m, 1H);8.95 (m, 1H);8.71 (s, 1H);8.45 (m, 1H);8.25 (s, 1H);7.95-7.80 (m, 4H);7.50 (m, 2H);6.85 (m, 1H);4.60 (m, 1H);4.10 (m, 1H);3.81 (m, 1H);3.41 (m, 1H);3.25 (m, 1H);2.85 (m, 1H);2.65 (m, 1H);2.41 (s, 3H);2.1-1.9 (m, 2H);1.7-1.4 (m, 2H);1.3-1.1 (m, 4H);1.0 (m, 6H).
実施例142.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,2’-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド
(2-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸(4.3mg、0.032mmol)及びN-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(20.0mg、0.032mmol)(実施例141、ステップ4)の1,4-ジオキサン(2.0mL)ならびに水(0.2mL)溶液に、K2CO3(26.0mg、0.188mmol)及びPd(Ph3P)4(10.1mg、8.7μmol)を加えた。この反応混合物を12時間還流で加熱及び攪拌し、室温まで冷却し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C37H41N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 645.3.実測値: 645.1.
実施例143.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例87のものと類似の合成順序に従い、ピリミジン-2-アミンを、ステップ1の1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C33H37N10O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 637.3.実測値: 637.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 9.08 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.76 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.49 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.01 (s, 6H).
実施例144.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例139のものと類似の合成順序に従い、2-イソシアナートピリジンをステップ2のイソシアナートベンゼンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H36N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 634.3.実測値: 634.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.64 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.41 (tt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.20 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.90 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 30.8, 12.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H), 1.17 - 0.84 (m, 10H).
実施例145.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例87のものと類似の合成順序に従い、5-フルオロピリジン-2-アミンをステップ1の1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H37FN9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 654.3.実測値: 654.3.
実施例146.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
ステップ1:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
1-(4-(4-アミノ-5-(4-アミノフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(200mg、0.53mmol)(実施例83、ステップ2)及び5-ブロモ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(137mg、0.53mmol)(実施例128、ステップ2)のDMF(4.0mL)混合物に、Et3N(0.11mL、0.79mmol)に続いて、HATU(241mg、0.63mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、加水し、さらに15分間攪拌した。得られた固体を濾過により収集し、水洗し、乾燥して生成物を得た。LCMS C30H35BrN7O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 620.2.実測値: 620.2.
ステップ2:N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(40.0mg、0.064mmol)、Pd(PPh3)4(14.9mg、0.013mmol)のトルエン(1.2mL)混合物に、2-(トリブチルスタニル)ピリジン(0.042mL、0.129mmol)を加えた。この混合物をN2でパージし、120℃で一夜加熱及び攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、MeOHで希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 619.3.実測値: 619.3.
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(40.0mg、0.064mmol)、Pd(PPh3)4(14.9mg、0.013mmol)のトルエン(1.2mL)混合物に、2-(トリブチルスタニル)ピリジン(0.042mL、0.129mmol)を加えた。この混合物をN2でパージし、120℃で一夜加熱及び攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、MeOHで希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 619.3.実測値: 619.3.
実施例147.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(12.0mg、0.019mmol)(実施例141、ステップ4)、ピリジン-3-イルボロン酸(2.8mg、0.023mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-11’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(Xphos Pd G2(1.5mg、1.90μmol)、及び三塩基性リン酸カリウム(8.9mg、0.042mmol)の1,4-ジオキサン(0.50mL)ならびに水(0.10mL)混合物を、N2で脱気し、その後80℃で2時間加熱及び攪拌した。この反応混合物をその後室温まで冷却し、MeOHで希釈し、濾過し、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C36H39N8O3 (M+H)+に対する計算値: m/z = 631.3.実測値: 631.3.
実施例148.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例87のものと類似の合成順序に従い、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-アミンをステップ1の1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C34H41N10O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 653.3.実測値: 653.3.
実施例149.N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(6-メチルピリジン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド
この化合物は、実施例87のものと類似の合成順序に従い、6-メチルピリジン-2-アミンをステップ1の1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンの代わりに用いて調製した。この化合物を、pH2の分取LC/MS(MeCN/TFA水溶液)で精製して、生成物をTFA塩として得た。LCMS C35H40N9O4 (M+H)+に対する計算値: m/z = 650.3.実測値: 650.3.
実施例A
Axl自己リン酸化アッセイ
Axlの自己リン酸化は、組み換えAxlタンパク質(Life Technologies、PV4275)を、50mMのTris,pH7.5、0.2mg/mlのAxl、5mMのATP、20mMのMgCl2、及び2mMのDTTを含む緩衝液中、室温にて1時間インキュベートすることにより行った。
Axl自己リン酸化アッセイ
Axlの自己リン酸化は、組み換えAxlタンパク質(Life Technologies、PV4275)を、50mMのTris,pH7.5、0.2mg/mlのAxl、5mMのATP、20mMのMgCl2、及び2mMのDTTを含む緩衝液中、室温にて1時間インキュベートすることにより行った。
TAM酵素アッセイ
このキナーゼアッセイ用緩衝液は、50mMのHEPES,pH7.5、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.01%のNP-40、及び2mMのDTTを含有した。DMSOに溶解した0.1ulの試験化合物を、化合物のプレートからホワイト384-ウェルアッセイプレート(Greiner LUMITRACプレート)に移した。DMSOの最終濃度は1.25%であった。5.1nMのホスホロAxl、もしくは0.0625nMのc-Mer(Carna Biosciences、08-108)、または0.366nMのTyro3(Life Technologies、PR7480A)の酵素溶液をアッセイ用緩衝液で調製した。ペプチド基質であるビオチン-EQEDEPEGDYFEWLE-アミドの配列番号1(Quality Controlled Biochemicals,MA)をDMSOに溶解した1mMの原液を、2000uMのATPを含むアッセイ用緩衝液で1uMに希釈した。4ulの酵素溶液(または酵素ブランク用にアッセイ用緩衝液)を、各プレートの適切なウェルに加え、次に4ul/ウェルの基質溶液を加えて反応を開始した。このプレートを遮光し、室温で60分間インキュベートした。この反応を、50mMのTris-HCl、pH7.8、150mMのNaCl、0.05%BSA、45mMのEDTA、180nMのSA-APC(Perkin Elmer、CR130-100)、及び3nMのEu-W1024抗ホスホチロシンPY20(Perkin Elmer、AD0067)を含む検出液4ulを加えて停止した。このプレートを室温で1時間インキュベートし、HTRF(均一時間分解蛍光法)シグナルを、PHERAstar FSプレートリーダー(BMG labtech)にて測定した。阻害率を各濃度について計算し、IC50値をGraphPad Prismソフトウェアによる曲線近似から作成した。
このキナーゼアッセイ用緩衝液は、50mMのHEPES,pH7.5、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.01%のNP-40、及び2mMのDTTを含有した。DMSOに溶解した0.1ulの試験化合物を、化合物のプレートからホワイト384-ウェルアッセイプレート(Greiner LUMITRACプレート)に移した。DMSOの最終濃度は1.25%であった。5.1nMのホスホロAxl、もしくは0.0625nMのc-Mer(Carna Biosciences、08-108)、または0.366nMのTyro3(Life Technologies、PR7480A)の酵素溶液をアッセイ用緩衝液で調製した。ペプチド基質であるビオチン-EQEDEPEGDYFEWLE-アミドの配列番号1(Quality Controlled Biochemicals,MA)をDMSOに溶解した1mMの原液を、2000uMのATPを含むアッセイ用緩衝液で1uMに希釈した。4ulの酵素溶液(または酵素ブランク用にアッセイ用緩衝液)を、各プレートの適切なウェルに加え、次に4ul/ウェルの基質溶液を加えて反応を開始した。このプレートを遮光し、室温で60分間インキュベートした。この反応を、50mMのTris-HCl、pH7.8、150mMのNaCl、0.05%BSA、45mMのEDTA、180nMのSA-APC(Perkin Elmer、CR130-100)、及び3nMのEu-W1024抗ホスホチロシンPY20(Perkin Elmer、AD0067)を含む検出液4ulを加えて停止した。このプレートを室温で1時間インキュベートし、HTRF(均一時間分解蛍光法)シグナルを、PHERAstar FSプレートリーダー(BMG labtech)にて測定した。阻害率を各濃度について計算し、IC50値をGraphPad Prismソフトウェアによる曲線近似から作成した。
本明細書に提供する化合物は、このTAM酵素アッセイによってTAMの阻害剤であることが分かった。本明細書に記載の全化合物を調べた。下記表1に示すこれら化合物は、Tyro3、Axl、及びMerから選択される少なくとも1つのキナーゼに対して、1μM未満のIC50を示している。
本明細書に提供する化合物は、AXL、MER、及びTYRO3のうちの1つ以上の阻害剤であることが分かった。IC50のデータを下記表1に示す。記号「†」は、IC50≦5nMを示し、「††」は、IC50>5nMかつ≦10nMを示す。「†††」は、IC50>10nMかつ≦100nMを示し、「††††」は、IC50が100nMより大きいことを示し、naは、該当なしを示す。
実施例B.BAF3-AXL、BAF3-MER、及びBAF3-TYRO3細胞の作製及び細胞増殖アッセイ
二量化配列及びHAタグを融合したAXL、MER、またはTYRO3の細胞質ドメインを、ピューロマイシン耐性マーカーを備えたpMSCVベクターにクローニングし、3種の構築物(pMSCV-AXL、pMSCV-MER、及びpMSCV-TYRO3)を作製した。BAF3細胞に、これら3種の構築物をエレクトロポレーションで個々にトランスフェクトした。IL3非依存性かつピューロマイシン耐性の単一クローンを選択し、特徴づけた。AXL、MER、またはTYRO3を安定発現する細胞を選択し、BAF3-AXL、BAF3-MER、及びBAF3-TYRO3細胞と指定した。
二量化配列及びHAタグを融合したAXL、MER、またはTYRO3の細胞質ドメインを、ピューロマイシン耐性マーカーを備えたpMSCVベクターにクローニングし、3種の構築物(pMSCV-AXL、pMSCV-MER、及びpMSCV-TYRO3)を作製した。BAF3細胞に、これら3種の構築物をエレクトロポレーションで個々にトランスフェクトした。IL3非依存性かつピューロマイシン耐性の単一クローンを選択し、特徴づけた。AXL、MER、またはTYRO3を安定発現する細胞を選択し、BAF3-AXL、BAF3-MER、及びBAF3-TYRO3細胞と指定した。
BAF3、BAF3-AXL、BAF3-MER、またはBAF3-TYRO3細胞株は、10%FBSのRPMI1640(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)に維持した。試験化合物が細胞生存率に与える影響を測定するため、1000細胞/ウェルを、384ウェルの組織培養プレート内に播種し、化合物の連続希釈またはDMSOのみを含む成長培地で、37℃で5%CO2にて48時間、細胞生存率をATPアッセイ(CellTiter-Gloアッセイ、Promega)により、製造業者の手順に従って測定した。これらのデータを、DMSO対照に対する阻害パーセントに換算し、IC50曲線をGraphPad Prismソフトウェアを用いて適合させた。
実施例C.BaF3-AXLのELISA及びBaF3-MERのELISA
BaF3-AXLまたはBaF3-MER細胞を、RPMIの10%FBS及びピューロマイシン(1μg/ml、Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)培地に維持した。試験化合物がホスホロAXLまたはホスホロMERに与える影響を測定するため、これらの細胞を、培地中に希釈した試験化合物の存在下または非存在下、V底ポリプロピレンプレート(Greiner bio-one)内に播種し(5×104細胞/ウェル)、37℃で5%CO2にて1時間インキュベートした。これらの細胞を遠心分離で採取し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Halts PI、Thermo Fisher)を含む110μlの氷冷溶解用緩衝液(Cell Signaling)中、氷上で30分間溶解した。細胞溶解物をELISA用に-80℃で保存した。ELISA用プレートは、Costarプレートを抗HA抗体(1μg/ml)とともに室温で1時間インキュベートして準備した。これらのプレートを3%BSA含有PBSで洗浄及びブロックした。細胞溶解物をELISA用プレートにロードし、4℃で一夜インキュベートした。これらのプレートをLANCE Eu-W1024抗ホスホチロシン抗体(PY-20)(Perkin Elmer)を含むDELFIAアッセイ用緩衝液(Perkin Elmer)で1時間洗浄及びインキュベートし、Pherastar(BMG Labtech)にて読み取った。このデータを、DMSO対照に対する阻害パーセントに換算し、IC50の決定を、GraphPad Prismを用いて阻害剤濃度の対数に対する阻害パーセントの曲線を適合させることによって行った。
BaF3-AXLまたはBaF3-MER細胞を、RPMIの10%FBS及びピューロマイシン(1μg/ml、Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)培地に維持した。試験化合物がホスホロAXLまたはホスホロMERに与える影響を測定するため、これらの細胞を、培地中に希釈した試験化合物の存在下または非存在下、V底ポリプロピレンプレート(Greiner bio-one)内に播種し(5×104細胞/ウェル)、37℃で5%CO2にて1時間インキュベートした。これらの細胞を遠心分離で採取し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Halts PI、Thermo Fisher)を含む110μlの氷冷溶解用緩衝液(Cell Signaling)中、氷上で30分間溶解した。細胞溶解物をELISA用に-80℃で保存した。ELISA用プレートは、Costarプレートを抗HA抗体(1μg/ml)とともに室温で1時間インキュベートして準備した。これらのプレートを3%BSA含有PBSで洗浄及びブロックした。細胞溶解物をELISA用プレートにロードし、4℃で一夜インキュベートした。これらのプレートをLANCE Eu-W1024抗ホスホチロシン抗体(PY-20)(Perkin Elmer)を含むDELFIAアッセイ用緩衝液(Perkin Elmer)で1時間洗浄及びインキュベートし、Pherastar(BMG Labtech)にて読み取った。このデータを、DMSO対照に対する阻害パーセントに換算し、IC50の決定を、GraphPad Prismを用いて阻害剤濃度の対数に対する阻害パーセントの曲線を適合させることによって行った。
実施例D.H1299ホスホAXLのELISA
H1299細胞(ATCC)、すなわち、Axlを発現するヒト非小細胞肺癌細胞株を、10%FBSのRPMI培地(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)に維持した。試験化合物がホスホロAXLに与える影響を測定するため、これらの細胞を、96ウェルの組織培養プレート(Costar)内に播種し(30000細胞/ウェル)、37℃で5%CO2にて一夜インキュベートした。適切な濃度の化合物を加え、37℃で5%CO2にて1時間インキュベートした。rhGas6(R&D Systems、6μg/ml)を各ウェルに加えた。プレートを37℃で5%CO2にて15分間インキュベートした。細胞を採取し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Halts PI、Thermo Fisher)を含む110μLの氷冷溶解用緩衝液(Cell Signaling)中で溶解した。この溶解物を氷上で1時間インキュベートし、ELISA用に-80℃で保存した。ELISA用プレートは、Costarプレートを抗HA抗体(1μg/ml)とともに室温で1時間インキュベートして準備した。これらのプレートを3%BSA含有PBSで洗浄及びブロックした。細胞溶解物をELISA用プレートにロードし、4℃で一夜インキュベートした。これらのプレートをLANCE Eu-W1024抗ホスホチロシン抗体(PY-20)(Perkin Elmer)を含むDELFIAアッセイ用緩衝液(Perkin Elmer)で1時間洗浄及びインキュベートし、Pherastar(BMG Labtech)にて読み取った。このデータを、DMSO対照に対する阻害パーセントに換算し、IC50の決定を、GraphPad Prismを用いて阻害剤濃度の対数に対する阻害パーセントの曲線を適合させることによって行った。
H1299細胞(ATCC)、すなわち、Axlを発現するヒト非小細胞肺癌細胞株を、10%FBSのRPMI培地(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)に維持した。試験化合物がホスホロAXLに与える影響を測定するため、これらの細胞を、96ウェルの組織培養プレート(Costar)内に播種し(30000細胞/ウェル)、37℃で5%CO2にて一夜インキュベートした。適切な濃度の化合物を加え、37℃で5%CO2にて1時間インキュベートした。rhGas6(R&D Systems、6μg/ml)を各ウェルに加えた。プレートを37℃で5%CO2にて15分間インキュベートした。細胞を採取し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Halts PI、Thermo Fisher)を含む110μLの氷冷溶解用緩衝液(Cell Signaling)中で溶解した。この溶解物を氷上で1時間インキュベートし、ELISA用に-80℃で保存した。ELISA用プレートは、Costarプレートを抗HA抗体(1μg/ml)とともに室温で1時間インキュベートして準備した。これらのプレートを3%BSA含有PBSで洗浄及びブロックした。細胞溶解物をELISA用プレートにロードし、4℃で一夜インキュベートした。これらのプレートをLANCE Eu-W1024抗ホスホチロシン抗体(PY-20)(Perkin Elmer)を含むDELFIAアッセイ用緩衝液(Perkin Elmer)で1時間洗浄及びインキュベートし、Pherastar(BMG Labtech)にて読み取った。このデータを、DMSO対照に対する阻害パーセントに換算し、IC50の決定を、GraphPad Prismを用いて阻害剤濃度の対数に対する阻害パーセントの曲線を適合させることによって行った。
実施例E.全血H1299ホスホAXLのELISA
H1299細胞(ATCC)を、10%FBSのRPMI培地(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)に維持した。試験化合物が全血のホスホAXLに与える影響を測定するため、これらの細胞を、96ウェルの組織培養プレート(Costar)内に播種し(30000細胞/ウェル)、37℃で5%CO2にて一夜インキュベートした。健常ドナーから得た血液を試験化合物と1時間混合した。培地をH1299細胞から除去し、化合物を含む血液を各ウェルに加えた。37℃で5%CO2にて1時間インキュベートした後、rh-Gas6(4μg/ml、R&D Systems)を各ウェルに加えた。このプレートを37℃で5%CO2にて15分間インキュベートした。その細胞をPBSで洗浄し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Halts PI、Thermo Fisher)を含む110uLの氷冷溶解用緩衝液(Cell Signaling)中、氷上で1時間溶解した。このプレートをELISA用に-80℃で保存した。ELISA用プレートは、Costarプレートを抗HA抗体(1ug/ml)とともに室温で1時間インキュベートして準備した。これらのプレートを3%BSA含有PBSで洗浄及びブロックした。細胞溶解物をELISA用プレートにロードし、4℃で一夜インキュベートした。これらのプレートをLANCE Eu-W1024抗ホスホチロシン抗体(PY-20)(Perkin Elmer)を含むDELFIAアッセイ用緩衝液(Perkin Elmer)で1時間洗浄及びインキュベートし、Pherastar(BMG Labtech)にて読み取った。このデータを、DMSO対照に対する阻害パーセントに換算し、IC50の決定を、GraphPad Prismを用いて阻害剤濃度の対数に対する阻害パーセントの曲線を適合させることによって行った。
H1299細胞(ATCC)を、10%FBSのRPMI培地(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)に維持した。試験化合物が全血のホスホAXLに与える影響を測定するため、これらの細胞を、96ウェルの組織培養プレート(Costar)内に播種し(30000細胞/ウェル)、37℃で5%CO2にて一夜インキュベートした。健常ドナーから得た血液を試験化合物と1時間混合した。培地をH1299細胞から除去し、化合物を含む血液を各ウェルに加えた。37℃で5%CO2にて1時間インキュベートした後、rh-Gas6(4μg/ml、R&D Systems)を各ウェルに加えた。このプレートを37℃で5%CO2にて15分間インキュベートした。その細胞をPBSで洗浄し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Halts PI、Thermo Fisher)を含む110uLの氷冷溶解用緩衝液(Cell Signaling)中、氷上で1時間溶解した。このプレートをELISA用に-80℃で保存した。ELISA用プレートは、Costarプレートを抗HA抗体(1ug/ml)とともに室温で1時間インキュベートして準備した。これらのプレートを3%BSA含有PBSで洗浄及びブロックした。細胞溶解物をELISA用プレートにロードし、4℃で一夜インキュベートした。これらのプレートをLANCE Eu-W1024抗ホスホチロシン抗体(PY-20)(Perkin Elmer)を含むDELFIAアッセイ用緩衝液(Perkin Elmer)で1時間洗浄及びインキュベートし、Pherastar(BMG Labtech)にて読み取った。このデータを、DMSO対照に対する阻害パーセントに換算し、IC50の決定を、GraphPad Prismを用いて阻害剤濃度の対数に対する阻害パーセントの曲線を適合させることによって行った。
実施例F.G361ホスホAkt Cell Insight ELISA
G361細胞(ATCC)、すなわち、Merを発現するヒト悪性メラノーマ細胞株を10%FBSのRPMI培地(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)に維持した。試験化合物がMERのシグナル伝達経路に与える影響を測定するため、これらの細胞を、96ウェルのCellBind表面のプレート(Corning)内に、体積100μLに2×104細胞/ウェルで播種し、37℃で5%CO2にて一夜インキュベートした。適切な濃度の試験化合物20μLをこれらの細胞に加え、1時間インキュベートした。rhGas6(4μg/ml、R&D Systems)を各ウェルに加え、20分間インキュベートした。その細胞を、4%パラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)含有PBS(Corning)50uLを加えることにより、室温で30分間固定した。プレートを0.2%triton X-100(Sigma)含有PBS50uLで、室温で10分間洗浄及びインキュベートした。プレートを、100uLのブロッキング用緩衝液(0.1%BSA含有PBS)で30分間洗浄及びインキュベートした。プレートを、0.1%BSAで希釈したホスホAKT(Ser473)(D9E)ウサギmAb(Cell Signaling)(1:300希釈)で、4℃で一夜洗浄及びインキュベートする。プレートを、ヤギ抗ウサギIgG(H+L)のAlexaflour 488 F(ab’)2断片(Molecular Probes、1:1000希釈)及びHoechst 33342(Thermo Fisher、1:2000希釈)含有PBS50uLで、室温で2時間洗浄及びインキュベートした。プレートをPBSで洗浄し、Cell Insight CX5(Thermo Fisher)で読み取った。
G361細胞(ATCC)、すなわち、Merを発現するヒト悪性メラノーマ細胞株を10%FBSのRPMI培地(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)に維持した。試験化合物がMERのシグナル伝達経路に与える影響を測定するため、これらの細胞を、96ウェルのCellBind表面のプレート(Corning)内に、体積100μLに2×104細胞/ウェルで播種し、37℃で5%CO2にて一夜インキュベートした。適切な濃度の試験化合物20μLをこれらの細胞に加え、1時間インキュベートした。rhGas6(4μg/ml、R&D Systems)を各ウェルに加え、20分間インキュベートした。その細胞を、4%パラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)含有PBS(Corning)50uLを加えることにより、室温で30分間固定した。プレートを0.2%triton X-100(Sigma)含有PBS50uLで、室温で10分間洗浄及びインキュベートした。プレートを、100uLのブロッキング用緩衝液(0.1%BSA含有PBS)で30分間洗浄及びインキュベートした。プレートを、0.1%BSAで希釈したホスホAKT(Ser473)(D9E)ウサギmAb(Cell Signaling)(1:300希釈)で、4℃で一夜洗浄及びインキュベートする。プレートを、ヤギ抗ウサギIgG(H+L)のAlexaflour 488 F(ab’)2断片(Molecular Probes、1:1000希釈)及びHoechst 33342(Thermo Fisher、1:2000希釈)含有PBS50uLで、室温で2時間洗浄及びインキュベートした。プレートをPBSで洗浄し、Cell Insight CX5(Thermo Fisher)で読み取った。
本明細書に記載のものに加えて、本発明の様々な変更は、上記の説明から当業者には明らかであろう。かかる変更もまた、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。本出願に引用されるすべての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本願は下記の態様も包含する。
[態様1]
式I:
の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、式中:
R 1 は、A 1 -A 2 -A 3 -R A であり、
R 2 は、H、ハロ、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、またはC 1-6 アルコキシアルキルであり、
R 3 は、H、ハロ、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、OR a 、SR a 、C(O)NR c R d 、NR c R d 、NR c C(O)R b 、NR c S(O) 2 R b 、またはS(O) 2 R b であり、前記C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、OR a 、SR a 、C(O)NR c R d 、NR c R d 、NR c C(O)R b 、NR c S(O) 2 R b 、S(O) 2 R b 、NR c C(O)OR a 、NR c C(O)NR c R d 、NR c S(O) 2 NR c R d 、及びCy R3 から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 1 は、結合、Cy A1 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 2 は、結合、Cy A2 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 3 は、結合、Cy A3 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R A は、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、C 3-6 シクロアルキル、CN、NO 2 、OR a1 、SR a1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、OC(O)R b1 、OC(O)NR c1 R d1 、NR c1 R d1 、NR c1 OR d1 、NR c1 C(O)R b1 、NR c1 C(O)OR a1 、NR c1 C(O)NR c1 R d1 、C(=NR e1 )R b1 、C(=NR e1 )NR c1 R d1 、NR c1 C(=NR e1 )NR c1 R d1 、NR c1 S(O)R b1 、NR c1 S(O) 2 R b1 、NR c1 S(O) 2 NR c1 R d1 、S(O)R b1 、S(O)NR c1 R d1 、S(O) 2 R b1 、またはS(O) 2 NR c1 R d1 であり、前記C 1-6 アルキルまたはC 1-6 ハロアルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)、C(O)NR f 、NR f C(O)、NR f C(O)NR f 、NR f S(O) 2 NR f 、S(O) 2 NR f 、NR f S(O) 2 、またはNR f であり、
各R f は、H及びC 1-3 アルキルから独立して選択され、
Cy A1 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A1 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A1 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy A2 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A2 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A2 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy A3 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A3 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A3 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy R3 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Cy C は、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、前記5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R C は、独立して、OH、CN、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-3 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-3 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキルアミノ、ジ(C 1-4 アルキル)アミノ、C 1-4 アルキルスルフィニル、C 1-4 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-4 アルキルカルバミル、ジ(C 1-4 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-4 アルキルカルボニル、C 1-4 アルコキシカルボニル、C 1-4 アルキルカルボニルアミノ、C 1-4 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-4 アルキルアミノスルホニル、及びジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニルから選択され、
Cy B は、C 3-10 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R B から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)前記5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 で置換され、前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、ハロ、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R 11 は、独立して、CN、NO 2 、OR a3 、SR a3 、C(O)R b3 、C(O)NR c3 R d3 、C(O)OR a3 、OC(O)R b3 、OC(O)NR c3 R d3 、NR c3 R d3 、NR c3 OR d3 、NR c3 C(O)R b3 、NR c3 C(O)OR a3 、NR c3 C(O)NR c3 R d3 、NR c3 S(O)R b3 、NR c3 S(O) 2 R b3 、NR c3 S(O) 2 NR c3 R d3 、S(O)R b3 、S(O)NR c3 R d3 、S(O) 2 R b3 、及びS(O) 2 NR c3 R d3 から選択され、
各R 12 は、独立して、ハロ、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、OR a4 、SR a4 、C(O)R b4 、C(O)NR c4 R d4 、C(O)OR a4 、OC(O)R b4 、OC(O)NR c4 R d4 、NR c4 R d4 、NR c4 OR d4 、NR c4 C(O)R b4 、NR c4 C(O)OR a4 、NR c4 C(O)NR c4 R d4 、NR c4 S(O)R b4 、NR c4 S(O) 2 R b4 、NR c4 S(O) 2 NR c4 R d4 、S(O)R b4 、S(O)NR c4 R d4 、S(O) 2 R b4 、及びS(O) 2 NR c4 R d4 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R a は、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、
R b は、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、
R c 及びR d は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-3 アルキレン、フェニル-C 1-3 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-3 アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C 1-3 アルキレンから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-3 アルキレン、フェニル-C 1-3 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-3 アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C 1-3 アルキレンは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R a1 、R c1 、及びR d1 は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したR c1 及びR d1 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R b1 は、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R e1 は、H、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルホニル、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各R a2 、R c2 、及びR d2 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c2 及びR d2 は、それらが結合したN原子とともに、R 12 から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b2 は、独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R a3 、R c3 、及びR d3 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c3 及びR d3 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b3 は、独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R a4 、R c4 、及びR d4 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c4 及びR d4 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b4 は、独立して、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R g は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
1)A 1 -A 2 -A 3 は、A 1 、A 2 、またはA 3 のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A 3 が-Y-または-C 1-3 アルキレン-Y-の場合、R A は、H、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルであり、前記C 1-6 アルキルまたはC 1-6 ハロアルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様2]
態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、式中:
R 1 は、A 1 -A 2 -A 3 -R A であり、
R 2 は、H、ハロ、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、またはC 1-6 アルコキシアルキルであり、
R 3 は、H、ハロ、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、OR a 、SR a 、C(O)NR c R d 、NR c R d 、NR c C(O)R b 、NR c S(O) 2 R b 、またはS(O) 2 R b であり、前記C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、OR a 、SR a 、C(O)NR c R d 、NR c R d 、NR c C(O)R b 、NR c S(O) 2 R b 、S(O) 2 R b 、NR c C(O)OR a 、NR c C(O)NR c R d 、NR c S(O) 2 NR c R d 、及びCy R3 から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 1 は、結合、Cy A1 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 2 は、結合、Cy A2 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 3 は、結合、Cy A3 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R A は、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、CN、NO 2 、OR a1 、SR a1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、OC(O)R b1 、OC(O)NR c1 R d1 、NR c1 R d1 、NR c1 OR d1 、NR c1 C(O)R b1 、NR c1 C(O)OR a1 、NR c1 C(O)NR c1 R d1 、C(=NR e1 )R b1 、C(=NR e1 )NR c1 R d1 、NR c1 C(=NR e1 )NR c1 R d1 、NR c1 S(O)R b1 、NR c1 S(O) 2 R b1 、NR c1 S(O) 2 NR c1 R d1 、S(O)R b1 、S(O)NR c1 R d1 、S(O) 2 R b1 、またはS(O) 2 NR c1 R d1 であり、前記C 1-6 アルキルまたはC 1-6 ハロアルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)、C(O)NR f 、NR f C(O)、NR f C(O)NR f 、NR f S(O) 2 NR f 、S(O) 2 NR f 、NR f S(O) 2 、またはNR f であり、
各R f は、H及びC 1-3 アルキルから独立して選択され、
Cy A1 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A1 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A1 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy A2 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A2 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A2 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy A3 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A3 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A3 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy R3 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Cy C は、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、前記5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R C は、独立して、OH、CN、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-3 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-3 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキルアミノ、ジ(C 1-4 アルキル)アミノ、C 1-4 アルキルスルフィニル、C 1-4 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-4 アルキルカルバミル、ジ(C 1-4 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-4 アルキルカルボニル、C 1-4 アルコキシカルボニル、C 1-4 アルキルカルボニルアミノ、C 1-4 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-4 アルキルアミノスルホニル、及びジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニルから選択され、
Cy B は、C 3-10 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R B から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)前記5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 で置換され、前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R 11 は、独立して、CN、NO 2 、OR a3 、SR a3 、C(O)R b3 、C(O)NR c3 R d3 、C(O)OR a3 、OC(O)R b3 、OC(O)NR c3 R d3 、NR c3 R d3 、NR c3 OR d3 、NR c3 C(O)R b3 、NR c3 C(O)OR a3 、NR c3 C(O)NR c3 R d3 、NR c3 S(O)R b3 、NR c3 S(O) 2 R b3 、NR c3 S(O) 2 NR c3 R d3 、S(O)R b3 、S(O)NR c3 R d3 、S(O) 2 R b3 、及びS(O) 2 NR c3 R d3 から選択され、
各R 12 は、独立して、ハロ、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、OR a4 、SR a4 、C(O)R b4 、C(O)NR c4 R d4 、C(O)OR a4 、OC(O)R b4 、OC(O)NR c4 R d4 、NR c4 R d4 、NR c4 OR d4 、NR c4 C(O)R b4 、NR c4 C(O)OR a4 、NR c4 C(O)NR c4 R d4 、NR c4 S(O)R b4 、NR c4 S(O) 2 R b4 、NR c4 S(O) 2 NR c4 R d4 、S(O)R b4 、S(O)NR c4 R d4 、S(O) 2 R b4 、及びS(O) 2 NR c4 R d4 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R a は、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、
R b は、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、
R c 及びR d は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-3 アルキレン、フェニル-C 1-3 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-3 アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C 1-3 アルキレンから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-3 アルキレン、フェニル-C 1-3 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-3 アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C 1-3 アルキレンは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R a1 、R c1 、及びR d1 は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したR c1 及びR d1 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R b1 は、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R e1 は、H、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルホニル、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各R a2 、R c2 、及びR d2 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c2 及びR d2 は、それらが結合したN原子とともに、R 12 から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b2 は、独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R a3 、R c3 、及びR d3 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c3 及びR d3 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b3 は、独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R a4 、R c4 、及びR d4 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c4 及びR d4 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b4 は、独立して、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R g は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
1)A 1 -A 2 -A 3 は、A 1 、A 2 、またはA 3 のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A 3 が-Y-または-C 1-3 アルキレン-Y-の場合、R A は、H、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルであり、前記C 1-6 アルキルまたはC 1-6 ハロアルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様3]
R 1 が、H、ハロ、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルである、態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様4]
R 1 が、C 1-6 アルキルである、態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様5]
R 1 が、A 2 -A 3 -R A である、態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様6]
R 1 が、Cy A3 -R A である、態様1、2、及び5のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様7]
Cy A3 が、C 3-7 シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、R A3 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、態様1、2、5、及び6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様8]
Cy A3 が、C 3-6 シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、R A3 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される、態様1、2、及び5~7のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様9]
Cy A3 が、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、R A3 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される、態様1、2、及び5~8のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様10]
Cy A3 が、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、R A3 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される、態様1、2、及び5~9のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。[態様11]
Cy A3 が、
であり、ここで、Cy A3 -1、Cy A3 -2、及びCy A3 -3は、各々任意に、R A3 から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される、態様1、2、及び5~10のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様12]
R 1 が、メチル、エチル、
から選択される、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様13]
R A が、C 1-6 アルキル、CN、OR a1 、NR c1 R d1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、S(O)R b1 、S(O)NR c1 R d1 、S(O) 2 R b1 、またはS(O) 2 NR c1 R d1 であり、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、R A が窒素原子に結合する場合、R A はCNでも、OR a1 でも、NR c1 R d1 でもない、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様14]
R A が、C 1-6 アルキル、CN、OR a1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、及びS(O) 2 R b1 であり、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R 11 から選択される1つの置換基で置換され、R A が窒素原子に結合する場合、R A はCNでもOR a1 でもない、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様15]
各R 11 が、独立してOR a3 である、態様1~14のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様16]
各R 11 が、独立してOHまたはOCH 3 である、態様1~15のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様17]
Cy A3 が、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、CH 3 、CN、OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH 2 OCH 3 、C(O)CH 3 、C(O)CH 2 CH 3 、C(O)CH(CH 3 ) 2 、C(O)CH 2 OH、C(O)CH(CH 3 )OH、S(O) 2 CH 3 、C(O)OCH 3 、C(O)N(CH 3 ) 2 、C(O)NH(CH 3 )、C(O)N(CH 2 CH 3 ) 2 、C(O)NH(CH 2 CH 3 )、C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、CH 2 C(O)N(CH 3 ) 2 、1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル、C(O)(シクロプロピル)、N(CH 3 ) 2 、及びC(O)(モルホリン-4-イル)から独立して選択されるR A で置換される、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様18]
Cy A3 が、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、CH 3 、CN、OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH 2 OCH 3 、C(O)CH 3 、C(O)CH 2 CH 3 、C(O)CH(CH 3 ) 2 、C(O)CH 2 OH、C(O)CH(CH 3 )OH、S(O) 2 CH 3 、C(O)OCH 3 、C(O)N(CH 3 ) 2 、C(O)NH(CH 3 )、C(O)N(CH 2 CH 3 ) 2 、C(O)NH(CH 2 CH 3 )、C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、及びC(O)(モルホリン-4-イル)から独立して選択されるR A で置換される、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様19]
R 1 が
である、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様20]
R 1 が
である、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様21]
R 2 がHである、態様1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様22]
R 3 がHである、態様1~21のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様23]
Cy B が、C 3-10 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R B から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)前記5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)前記5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 で置換され、前記5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、態様1~22のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様24]
Cy B が、4~10員のヘテロシクロアルキルであり、4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、任意に、R B から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される、態様1~23のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様25]
Cy B が、
であり、ここで、Cy B -1、Cy B -2、Cy B -3、及びCy B -10は、各々任意に、R B から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される、態様1~24のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様26]
各R B が、独立して、ハロ、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、OR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、NR c2 R d2 、NR c2 C(O)R b2 、及びNR c2 C(O)OR a2 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様27]
各R B が、独立して、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、CH 2 (フェニル)、CH(CH 2 OH)フェニル、Br、Cl、CN、CH 3 、CHF 2 、CH 2 CH 3 、CH 2 OCH 3 、CH 2 OCH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH(CH 2 OH)CH 2 CH 3 、CH(CH 2 OH)CH 3 、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH(OH)(CH 3 )、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、C(O)NH 2 、C(O)CH 3 、2,5-ジフルオロフェニル、3-ピリジニル、2-ピリジニル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル、1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、2-メチルチアゾール-5-イル、シクロヘキシル、3-シアノフェニル、5-メチルイソオキサゾール-3-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、3-シアノフェニル、CH 2 CN、チアゾール-4-イル、6-メチルピリジン-3-イル、2-メチルピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、モルホリン-4-イル、シクロプロピル、オキサゾール-2-イル、CCCH(OH)(CH 3 )、またはC(O)NH(4-フルオロ-フェニル)である、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様28]
各R B が、独立して、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ピリジニル、CH 2 (フェニル)、CH(CH 2 OH)フェニル、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH(CH 2 OH)CH 2 CH 3 、CH(CH 2 OH)CH 3 、CH 2 CH 2 OH、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、またはC(O)NH(4-フルオロ-フェニル)である、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様29]
Cy B が、
であり、ここで、Cy B -1、Cy B -2、Cy B -3、及びCy B -10は、各々任意に、R B から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、2-ピリジニル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、R 12 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R 12 は、独立して、C 1-6 アルキル、ハロ、フェニル、及びOR a4 から選択され、前記C 1-6 アルキル及びフェニルは、各々任意に、R g 基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R a4 は、HまたはC 1-3 アルキルであり、
各R g は、独立してハロから選択される、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様30]
Cy B が、
であり、ここで、Cy B -1、Cy B -2、及びCy B -3は、各々任意に、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ピリジニル、CH 2 (フェニル)、CH(CH 2 OH)フェニル、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH(CH 2 OH)CH 2 CH 3 、CH(CH 2 OH)CH 3 、CH 2 CH 2 OH、OCH 2 CH 3 、及びOCH 3 から独立して選択される1、2、または3つの基で置換される、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様31]
Cy B が、
であり、ここで、Cy B -2及びCy B -3は、各々任意に、未置換のフェニル、CH(CH 3 ) 2 、及び2-ピリジニルから独立して選択される1、2、または3つの基で置換される、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様32]
Cy C が、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンである、態様1~31のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様33]
Cy C が、
であり、ここで、前記フェニレン環の前記R C 基は、式Iのピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン環に対してオルトである、態様1~32のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様34]
各R C が、独立して、F、Cl、またはメチルである、態様1~33のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様35]
各R C がFである、態様1~34のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様36]
R 1 が、
であり、
R A は、CH 3 、CH 2 CH 3 、CN、OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH 2 OCH 3 、C(O)CH 3 、C(O)CH(CH 3 ) 2 、C(O)(シクロプロピル)、C(O)CH 2 CH 3 、C(O)CH 2 OH、C(O)CH(OH)CH 3 、SO 2 CH 3 、C(O)OCH 3 、C(O)N(CH 3 ) 2 、C(O)NHCH 3 、C(O)N(CH 2 CH 3 ) 2 、C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、またはC(O)(モルホリン-4-イル)であり、
Cy B は、
であり、ここで、Cy B -1、Cy B -2、及びCy B -3は、各々任意に、R B から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、未置換のフェニル、4-F-フェニル、3-F-フェニル、2-F-フェニル、2-ピリジニル、CH 2 (フェニル)、CH(フェニル)CH 2 OH、メチル、エチル、イソプロピル、CH(CH 2 OH)CH 2 CH 3 、CH(CH 2 OH)CH 3 、CH 2 CH 2 OH、またはOCH 2 CH 3 であり、
Cy C は、1つのR C 基で任意に置換されるフェニレンであり、
R C は、F、Cl、またはBrである、態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様37]
態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
R 1 は、A 1 -A 2 -A 3 -R A であり、(1)前記A 1 、A 2 、及びA 3 は各々結合であり、R A はC 1-6 アルキルもしくはC(O)NR c1 R d1 であるか、(2)前記A 1 は結合であり、A 2 は結合もしくは-C 1-3 アルキレン-であり、A 3 はCy A3 であり、R A は、C 1-6 アルキル、CN、OR a1 、NR c1 R d1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、もしくはS(O) 2 R b1 であり、ここで、R A の前記C 1-6 アルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または(3)A 1 はCy A1 であり、A 2 は結合もしくはC(O)であり、A 3 はCy A3 であり、R A はHであり、
R 2 はHであり、
R 3 はHであり、
Cy A1 は、C 3-7 シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、前記4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
Cy A3 は、C 3-7 シクロアルキル、6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、1、2、3、または4つのC 1-6 アルキルで置換され、
Cy B は、C 3-10 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R B から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、CN、ハロ、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C 3-7 シクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、OR a2 、C(O)R b2 、及びC(O)NR c2 R d2 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C 3-7 シクロアルキル、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Cy C は、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各R C は、独立して、ハロ及びC 1-4 アルキルから選択され、
各R 11 は、独立して、OR a3 またはC(O)NR c3 R d3 であり、
各R 12 は、独立して、ハロ、C 1-6 アルキル、CN、フェニル、及びOR a4 から選択され、
各R a1 、R c1 、及びR d1 は、独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択され、
各R b1 は、独立して、C 1-6 アルキルから選択され、
各R a3 、R c3 、R d3 、及びR a4 は、独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択され、
各R a2 、R b2 、R c2 、及びR d2 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、及びフェニルから選択され、前記C 1-6 アルキル及びフェニルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様38]
態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
R 1 は、A 1 -A 2 -A 3 -R A であり、(1)前記A 1 、A 2 、及びA 3 は各々結合であり、R A はC 1-6 アルキルであるか、または(2)前記A 1 及びA 2 は各々結合であり、A 3 はCy A3 であり、R A は、C 1-6 アルキル、CN、OR a1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、もしくはS(O) 2 R b1 であり、ここで、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R 2 はHであり、
R 3 はHであり、
Cy A3 は、C 3-7 シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、前記4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
Cy B は、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、C 1-6 アルキル及びフェニルから選択され、前記C 1-6 アルキル及びフェニルは、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
Cy C は、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各R C は、独立して、ハロであり、
各R 11 は、独立して、OR a3 であり、
各R 12 は、独立して、ハロ、フェニル、及びOR a4 から選択され、
各R a1 、R c1 、及びR d1 は、独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択され、
各R b1 は、独立して、C 1-6 アルキルから選択され、
各R a3 及びR a4 は、独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様39]
式(II):
を有する態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様40]
式(IIa1)もしくは式(IIa2):
を有する態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様41]
式(IIb1)もしくは式(IIb2):
を有する態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様42]
式(IIg1)もしくは式(IIg2):
を有する態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様43]
以下から選択される態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
メチル4-[4-アミノ-5-(4-{[(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル4-{4-アミノ-5-[4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-4-{[(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル4-{4-アミノ-5-[2-フルオロ-4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、及び
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド。
[態様44]
以下から選択される態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、及び
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド。
[態様45]
以下から選択される態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、及び
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド。
[態様46]
以下から選択される態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-メチルフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
(R)-N-(4-(4-アミノ-7-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(6-(ジメチルカルバモイル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
4-アミノ-5-(4-(3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)フェニル)-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(2-メチルチアゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-シクロヘキシル-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-シアノフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(モルホリノメチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(3-シアノフェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-6-ブロモ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(シアノメチル)-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-5-(チアゾール-4-イル)-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6’-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-5-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N 3 -(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、
5-アセチル-N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(ピリジン-3-イル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-シクロプロピル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-6-メチル-5-(オキサゾール-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、及び
(S)-N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(3-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド。
[態様47]
以下から選択される態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-5,6-ジメチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(シアノメチル)-6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(オキサゾール-2-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(ジフルオロメチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5,6-ジメチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-(エトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1’-シクロプロピル-2’-メチル-4’-オキソ-1’,4’-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5’-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,2’-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、及び
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(6-メチルピリジン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド。
[態様48]
態様1~47のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
[態様49]
TAMキナーゼの阻害方法であって、前記TAMキナーゼを、態様1~47のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
[態様50]
AXL及びMERキナーゼの阻害方法であって、前記AXL及びMERキナーゼを、態様1~47のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
[態様51]
患者におけるがんの治療方法であって、前記患者に対して、治療有効量の態様1~47のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
[態様52]
前記がんが、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、メラノーマ、及び横紋肉腫から選択される、態様51に記載の方法。
[態様53]
前記がんが、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌、多発性骨髄腫、胃癌、または横紋筋肉腫である、態様51に記載の方法。
本明細書に記載のものに加えて、本発明の様々な変更は、上記の説明から当業者には明らかであろう。かかる変更もまた、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。本出願に引用されるすべての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
[態様1]
式I:
R 1 は、A 1 -A 2 -A 3 -R A であり、
R 2 は、H、ハロ、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、またはC 1-6 アルコキシアルキルであり、
R 3 は、H、ハロ、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、OR a 、SR a 、C(O)NR c R d 、NR c R d 、NR c C(O)R b 、NR c S(O) 2 R b 、またはS(O) 2 R b であり、前記C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、OR a 、SR a 、C(O)NR c R d 、NR c R d 、NR c C(O)R b 、NR c S(O) 2 R b 、S(O) 2 R b 、NR c C(O)OR a 、NR c C(O)NR c R d 、NR c S(O) 2 NR c R d 、及びCy R3 から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 1 は、結合、Cy A1 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 2 は、結合、Cy A2 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 3 は、結合、Cy A3 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R A は、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、C 3-6 シクロアルキル、CN、NO 2 、OR a1 、SR a1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、OC(O)R b1 、OC(O)NR c1 R d1 、NR c1 R d1 、NR c1 OR d1 、NR c1 C(O)R b1 、NR c1 C(O)OR a1 、NR c1 C(O)NR c1 R d1 、C(=NR e1 )R b1 、C(=NR e1 )NR c1 R d1 、NR c1 C(=NR e1 )NR c1 R d1 、NR c1 S(O)R b1 、NR c1 S(O) 2 R b1 、NR c1 S(O) 2 NR c1 R d1 、S(O)R b1 、S(O)NR c1 R d1 、S(O) 2 R b1 、またはS(O) 2 NR c1 R d1 であり、前記C 1-6 アルキルまたはC 1-6 ハロアルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)、C(O)NR f 、NR f C(O)、NR f C(O)NR f 、NR f S(O) 2 NR f 、S(O) 2 NR f 、NR f S(O) 2 、またはNR f であり、
各R f は、H及びC 1-3 アルキルから独立して選択され、
Cy A1 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A1 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A1 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy A2 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A2 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A2 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy A3 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A3 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A3 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy R3 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Cy C は、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、前記5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R C は、独立して、OH、CN、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-3 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-3 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキルアミノ、ジ(C 1-4 アルキル)アミノ、C 1-4 アルキルスルフィニル、C 1-4 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-4 アルキルカルバミル、ジ(C 1-4 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-4 アルキルカルボニル、C 1-4 アルコキシカルボニル、C 1-4 アルキルカルボニルアミノ、C 1-4 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-4 アルキルアミノスルホニル、及びジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニルから選択され、
Cy B は、C 3-10 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R B から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)前記5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 で置換され、前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、ハロ、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R 11 は、独立して、CN、NO 2 、OR a3 、SR a3 、C(O)R b3 、C(O)NR c3 R d3 、C(O)OR a3 、OC(O)R b3 、OC(O)NR c3 R d3 、NR c3 R d3 、NR c3 OR d3 、NR c3 C(O)R b3 、NR c3 C(O)OR a3 、NR c3 C(O)NR c3 R d3 、NR c3 S(O)R b3 、NR c3 S(O) 2 R b3 、NR c3 S(O) 2 NR c3 R d3 、S(O)R b3 、S(O)NR c3 R d3 、S(O) 2 R b3 、及びS(O) 2 NR c3 R d3 から選択され、
各R 12 は、独立して、ハロ、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、OR a4 、SR a4 、C(O)R b4 、C(O)NR c4 R d4 、C(O)OR a4 、OC(O)R b4 、OC(O)NR c4 R d4 、NR c4 R d4 、NR c4 OR d4 、NR c4 C(O)R b4 、NR c4 C(O)OR a4 、NR c4 C(O)NR c4 R d4 、NR c4 S(O)R b4 、NR c4 S(O) 2 R b4 、NR c4 S(O) 2 NR c4 R d4 、S(O)R b4 、S(O)NR c4 R d4 、S(O) 2 R b4 、及びS(O) 2 NR c4 R d4 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R a は、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、
R b は、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、
R c 及びR d は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-3 アルキレン、フェニル-C 1-3 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-3 アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C 1-3 アルキレンから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-3 アルキレン、フェニル-C 1-3 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-3 アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C 1-3 アルキレンは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R a1 、R c1 、及びR d1 は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したR c1 及びR d1 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R b1 は、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R e1 は、H、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルホニル、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各R a2 、R c2 、及びR d2 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c2 及びR d2 は、それらが結合したN原子とともに、R 12 から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b2 は、独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R a3 、R c3 、及びR d3 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c3 及びR d3 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b3 は、独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R a4 、R c4 、及びR d4 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c4 及びR d4 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b4 は、独立して、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R g は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
1)A 1 -A 2 -A 3 は、A 1 、A 2 、またはA 3 のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A 3 が-Y-または-C 1-3 アルキレン-Y-の場合、R A は、H、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルであり、前記C 1-6 アルキルまたはC 1-6 ハロアルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様2]
態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、式中:
R 1 は、A 1 -A 2 -A 3 -R A であり、
R 2 は、H、ハロ、CN、C 1-4 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-4 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、またはC 1-6 アルコキシアルキルであり、
R 3 は、H、ハロ、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、OR a 、SR a 、C(O)NR c R d 、NR c R d 、NR c C(O)R b 、NR c S(O) 2 R b 、またはS(O) 2 R b であり、前記C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、OR a 、SR a 、C(O)NR c R d 、NR c R d 、NR c C(O)R b 、NR c S(O) 2 R b 、S(O) 2 R b 、NR c C(O)OR a 、NR c C(O)NR c R d 、NR c S(O) 2 NR c R d 、及びCy R3 から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 1 は、結合、Cy A1 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 2 は、結合、Cy A2 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A 3 は、結合、Cy A3 、-Y-、-C 1-3 アルキレン-、-C 1-3 アルキレン-Y-、-Y-C 1-3 アルキレン-、及び-C 1-2 アルキレン-Y-C 1-2 アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、C 1-3 ハロアルキル、C 1-3 ハロアルコキシ、アミノ、C 1-3 アルキルアミノ、及びジ(C 1-3 アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R A は、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロ、CN、NO 2 、OR a1 、SR a1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、OC(O)R b1 、OC(O)NR c1 R d1 、NR c1 R d1 、NR c1 OR d1 、NR c1 C(O)R b1 、NR c1 C(O)OR a1 、NR c1 C(O)NR c1 R d1 、C(=NR e1 )R b1 、C(=NR e1 )NR c1 R d1 、NR c1 C(=NR e1 )NR c1 R d1 、NR c1 S(O)R b1 、NR c1 S(O) 2 R b1 、NR c1 S(O) 2 NR c1 R d1 、S(O)R b1 、S(O)NR c1 R d1 、S(O) 2 R b1 、またはS(O) 2 NR c1 R d1 であり、前記C 1-6 アルキルまたはC 1-6 ハロアルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O) 2 、C(O)、C(O)NR f 、NR f C(O)、NR f C(O)NR f 、NR f S(O) 2 NR f 、S(O) 2 NR f 、NR f S(O) 2 、またはNR f であり、
各R f は、H及びC 1-3 アルキルから独立して選択され、
Cy A1 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A1 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A1 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy A2 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A2 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A2 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy A3 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R A3 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R A3 は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
Cy R3 は、C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Cy C は、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、前記5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R C は、独立して、OH、CN、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-3 ハロアルキル、C 1-4 アルコキシ、C 1-3 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-4 アルキルアミノ、ジ(C 1-4 アルキル)アミノ、C 1-4 アルキルスルフィニル、C 1-4 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-4 アルキルカルバミル、ジ(C 1-4 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-4 アルキルカルボニル、C 1-4 アルコキシカルボニル、C 1-4 アルキルカルボニルアミノ、C 1-4 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-4 アルキルアミノスルホニル、及びジ(C 1-4 アルキル)アミノスルホニルから選択され、
Cy B は、C 3-10 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R B から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)前記5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 で置換され、前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R 11 は、独立して、CN、NO 2 、OR a3 、SR a3 、C(O)R b3 、C(O)NR c3 R d3 、C(O)OR a3 、OC(O)R b3 、OC(O)NR c3 R d3 、NR c3 R d3 、NR c3 OR d3 、NR c3 C(O)R b3 、NR c3 C(O)OR a3 、NR c3 C(O)NR c3 R d3 、NR c3 S(O)R b3 、NR c3 S(O) 2 R b3 、NR c3 S(O) 2 NR c3 R d3 、S(O)R b3 、S(O)NR c3 R d3 、S(O) 2 R b3 、及びS(O) 2 NR c3 R d3 から選択され、
各R 12 は、独立して、ハロ、CN、NO 2 、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、OR a4 、SR a4 、C(O)R b4 、C(O)NR c4 R d4 、C(O)OR a4 、OC(O)R b4 、OC(O)NR c4 R d4 、NR c4 R d4 、NR c4 OR d4 、NR c4 C(O)R b4 、NR c4 C(O)OR a4 、NR c4 C(O)NR c4 R d4 、NR c4 S(O)R b4 、NR c4 S(O) 2 R b4 、NR c4 S(O) 2 NR c4 R d4 、S(O)R b4 、S(O)NR c4 R d4 、S(O) 2 R b4 、及びS(O) 2 NR c4 R d4 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R a は、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、
R b は、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、
R c 及びR d は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-3 アルキレン、フェニル-C 1-3 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-3 アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C 1-3 アルキレンから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-3 アルキレン、フェニル-C 1-3 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-3 アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C 1-3 アルキレンは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
R a1 、R c1 、及びR d1 は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したR c1 及びR d1 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R b1 は、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R e1 は、H、CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルホニル、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各R a2 、R c2 、及びR d2 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c2 及びR d2 は、それらが結合したN原子とともに、R 12 から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b2 は、独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R a3 、R c3 、及びR d3 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンから選択され、前記C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンは、各々任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c3 及びR d3 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b3 は、独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C 3-6 シクロアルキル-C 1-4 アルキレン、フェニル-C 1-4 アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C 1-4 アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C 1-4 アルキレンから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R a4 、R c4 、及びR d4 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のR c4 及びR d4 は、それらが結合したN原子とともに、R g から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各R b4 は、独立して、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R g から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R g は、独立して、OH、NO 2 、CN、ハロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルコキシ、C 1-6 ハロアルコキシ、シアノ-C 1-3 アルキル、HO-C 1-3 アルキル、H 2 N-C 1-3 アルキル、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノ、チオ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、カルバミル、C 1-6 アルキルカルバミル、ジ(C 1-6 アルキル)カルバミル、カルボキシ、C 1-6 アルキルカルボニル、C 1-6 アルコキシカルボニル、C 1-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C 1-6 アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C 1-6 アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
1)A 1 -A 2 -A 3 は、A 1 、A 2 、またはA 3 のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A 3 が-Y-または-C 1-3 アルキレン-Y-の場合、R A は、H、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルであり、前記C 1-6 アルキルまたはC 1-6 ハロアルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様3]
R 1 が、H、ハロ、C 1-6 アルキル、またはC 1-6 ハロアルキルである、態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様4]
R 1 が、C 1-6 アルキルである、態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様5]
R 1 が、A 2 -A 3 -R A である、態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様6]
R 1 が、Cy A3 -R A である、態様1、2、及び5のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様7]
Cy A3 が、C 3-7 シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、R A3 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、態様1、2、5、及び6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様8]
Cy A3 が、C 3-6 シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、R A3 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される、態様1、2、及び5~7のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様9]
Cy A3 が、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、R A3 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される、態様1、2、及び5~8のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様10]
Cy A3 が、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、R A3 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される、態様1、2、及び5~9のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。[態様11]
Cy A3 が、
[態様12]
R 1 が、メチル、エチル、
[態様13]
R A が、C 1-6 アルキル、CN、OR a1 、NR c1 R d1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、S(O)R b1 、S(O)NR c1 R d1 、S(O) 2 R b1 、またはS(O) 2 NR c1 R d1 であり、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、R A が窒素原子に結合する場合、R A はCNでも、OR a1 でも、NR c1 R d1 でもない、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様14]
R A が、C 1-6 アルキル、CN、OR a1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、及びS(O) 2 R b1 であり、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R 11 から選択される1つの置換基で置換され、R A が窒素原子に結合する場合、R A はCNでもOR a1 でもない、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様15]
各R 11 が、独立してOR a3 である、態様1~14のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様16]
各R 11 が、独立してOHまたはOCH 3 である、態様1~15のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様17]
Cy A3 が、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、CH 3 、CN、OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH 2 OCH 3 、C(O)CH 3 、C(O)CH 2 CH 3 、C(O)CH(CH 3 ) 2 、C(O)CH 2 OH、C(O)CH(CH 3 )OH、S(O) 2 CH 3 、C(O)OCH 3 、C(O)N(CH 3 ) 2 、C(O)NH(CH 3 )、C(O)N(CH 2 CH 3 ) 2 、C(O)NH(CH 2 CH 3 )、C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、CH 2 C(O)N(CH 3 ) 2 、1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル、C(O)(シクロプロピル)、N(CH 3 ) 2 、及びC(O)(モルホリン-4-イル)から独立して選択されるR A で置換される、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様18]
Cy A3 が、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、CH 3 、CN、OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH 2 OCH 3 、C(O)CH 3 、C(O)CH 2 CH 3 、C(O)CH(CH 3 ) 2 、C(O)CH 2 OH、C(O)CH(CH 3 )OH、S(O) 2 CH 3 、C(O)OCH 3 、C(O)N(CH 3 ) 2 、C(O)NH(CH 3 )、C(O)N(CH 2 CH 3 ) 2 、C(O)NH(CH 2 CH 3 )、C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、及びC(O)(モルホリン-4-イル)から独立して選択されるR A で置換される、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様19]
R 1 が
[態様20]
R 1 が
[態様21]
R 2 がHである、態様1~20のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様22]
R 3 がHである、態様1~21のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様23]
Cy B が、C 3-10 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R B から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)前記5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)前記5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO 2 、OR a2 、SR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、OC(O)R b2 、OC(O)NR c2 R d2 、NR c2 R d2 、NR c2 OR d2 、NR c2 C(O)R b2 、NR c2 C(O)OR a2 、NR c2 C(O)NR c2 R d2 、NR c2 S(O)R b2 、NR c2 S(O) 2 R b2 、NR c2 S(O) 2 NR c2 R d2 、S(O)R b2 、S(O)NR c2 R d2 、S(O) 2 R b2 、及びS(O) 2 NR c2 R d2 で置換され、前記5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、態様1~22のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様24]
Cy B が、4~10員のヘテロシクロアルキルであり、4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、任意に、R B から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される、態様1~23のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様25]
Cy B が、
[態様26]
各R B が、独立して、ハロ、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、OR a2 、C(O)R b2 、C(O)NR c2 R d2 、C(O)OR a2 、NR c2 R d2 、NR c2 C(O)R b2 、及びNR c2 C(O)OR a2 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 3-6 シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様27]
各R B が、独立して、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、CH 2 (フェニル)、CH(CH 2 OH)フェニル、Br、Cl、CN、CH 3 、CHF 2 、CH 2 CH 3 、CH 2 OCH 3 、CH 2 OCH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH(CH 2 OH)CH 2 CH 3 、CH(CH 2 OH)CH 3 、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH(OH)(CH 3 )、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、C(O)NH 2 、C(O)CH 3 、2,5-ジフルオロフェニル、3-ピリジニル、2-ピリジニル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル、1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、2-メチルチアゾール-5-イル、シクロヘキシル、3-シアノフェニル、5-メチルイソオキサゾール-3-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、3-シアノフェニル、CH 2 CN、チアゾール-4-イル、6-メチルピリジン-3-イル、2-メチルピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、モルホリン-4-イル、シクロプロピル、オキサゾール-2-イル、CCCH(OH)(CH 3 )、またはC(O)NH(4-フルオロ-フェニル)である、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様28]
各R B が、独立して、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ピリジニル、CH 2 (フェニル)、CH(CH 2 OH)フェニル、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH(CH 2 OH)CH 2 CH 3 、CH(CH 2 OH)CH 3 、CH 2 CH 2 OH、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、またはC(O)NH(4-フルオロ-フェニル)である、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様29]
Cy B が、
各R B は、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、2-ピリジニル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、R 12 から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R 12 は、独立して、C 1-6 アルキル、ハロ、フェニル、及びOR a4 から選択され、前記C 1-6 アルキル及びフェニルは、各々任意に、R g 基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R a4 は、HまたはC 1-3 アルキルであり、
各R g は、独立してハロから選択される、態様1~25のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様30]
Cy B が、
[態様31]
Cy B が、
[態様32]
Cy C が、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンである、態様1~31のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様33]
Cy C が、
[態様34]
各R C が、独立して、F、Cl、またはメチルである、態様1~33のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様35]
各R C がFである、態様1~34のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様36]
R 1 が、
R A は、CH 3 、CH 2 CH 3 、CN、OH、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH 2 OCH 3 、C(O)CH 3 、C(O)CH(CH 3 ) 2 、C(O)(シクロプロピル)、C(O)CH 2 CH 3 、C(O)CH 2 OH、C(O)CH(OH)CH 3 、SO 2 CH 3 、C(O)OCH 3 、C(O)N(CH 3 ) 2 、C(O)NHCH 3 、C(O)N(CH 2 CH 3 ) 2 、C(O)N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、またはC(O)(モルホリン-4-イル)であり、
Cy B は、
各R B は、独立して、未置換のフェニル、4-F-フェニル、3-F-フェニル、2-F-フェニル、2-ピリジニル、CH 2 (フェニル)、CH(フェニル)CH 2 OH、メチル、エチル、イソプロピル、CH(CH 2 OH)CH 2 CH 3 、CH(CH 2 OH)CH 3 、CH 2 CH 2 OH、またはOCH 2 CH 3 であり、
Cy C は、1つのR C 基で任意に置換されるフェニレンであり、
R C は、F、Cl、またはBrである、態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様37]
態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
R 1 は、A 1 -A 2 -A 3 -R A であり、(1)前記A 1 、A 2 、及びA 3 は各々結合であり、R A はC 1-6 アルキルもしくはC(O)NR c1 R d1 であるか、(2)前記A 1 は結合であり、A 2 は結合もしくは-C 1-3 アルキレン-であり、A 3 はCy A3 であり、R A は、C 1-6 アルキル、CN、OR a1 、NR c1 R d1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、もしくはS(O) 2 R b1 であり、ここで、R A の前記C 1-6 アルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または(3)A 1 はCy A1 であり、A 2 は結合もしくはC(O)であり、A 3 はCy A3 であり、R A はHであり、
R 2 はHであり、
R 3 はHであり、
Cy A1 は、C 3-7 シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、前記4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
Cy A3 は、C 3-7 シクロアルキル、6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C 3-7 シクロアルキル、6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、1、2、3、または4つのC 1-6 アルキルで置換され、
Cy B は、C 3-10 シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記C 3-10 シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R B から独立して選択される1つもしくは2つの置換基で置換されるか、または、
Cy B は、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、CN、ハロ、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C 3-7 シクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、OR a2 、C(O)R b2 、及びC(O)NR c2 R d2 から選択され、前記C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C 3-7 シクロアルキル、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Cy C は、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各R C は、独立して、ハロ及びC 1-4 アルキルから選択され、
各R 11 は、独立して、OR a3 またはC(O)NR c3 R d3 であり、
各R 12 は、独立して、ハロ、C 1-6 アルキル、CN、フェニル、及びOR a4 から選択され、
各R a1 、R c1 、及びR d1 は、独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択され、
各R b1 は、独立して、C 1-6 アルキルから選択され、
各R a3 、R c3 、R d3 、及びR a4 は、独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択され、
各R a2 、R b2 、R c2 、及びR d2 は、独立して、H、C 1-6 アルキル、及びフェニルから選択され、前記C 1-6 アルキル及びフェニルは、各々任意に、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様38]
態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
R 1 は、A 1 -A 2 -A 3 -R A であり、(1)前記A 1 、A 2 、及びA 3 は各々結合であり、R A はC 1-6 アルキルであるか、または(2)前記A 1 及びA 2 は各々結合であり、A 3 はCy A3 であり、R A は、C 1-6 アルキル、CN、OR a1 、C(O)R b1 、C(O)NR c1 R d1 、C(O)OR a1 、もしくはS(O) 2 R b1 であり、ここで、前記C 1-6 アルキルは、任意に、R 11 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R 2 はHであり、
R 3 はHであり、
Cy A3 は、C 3-7 シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、前記4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C 3-7 シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
Cy B は、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、R B から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R B は、独立して、C 1-6 アルキル及びフェニルから選択され、前記C 1-6 アルキル及びフェニルは、R 12 から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
Cy C は、R C から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各R C は、独立して、ハロであり、
各R 11 は、独立して、OR a3 であり、
各R 12 は、独立して、ハロ、フェニル、及びOR a4 から選択され、
各R a1 、R c1 、及びR d1 は、独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択され、
各R b1 は、独立して、C 1-6 アルキルから選択され、
各R a3 及びR a4 は、独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。
[態様39]
式(II):
[態様40]
式(IIa1)もしくは式(IIa2):
[態様41]
式(IIb1)もしくは式(IIb2):
[態様42]
式(IIg1)もしくは式(IIg2):
[態様43]
以下から選択される態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
メチル4-[4-アミノ-5-(4-{[(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル4-{4-アミノ-5-[4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-4-{[(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル4-{4-アミノ-5-[2-フルオロ-4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、及び
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド。
[態様44]
以下から選択される態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、及び
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド。
[態様45]
以下から選択される態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、及び
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド。
[態様46]
以下から選択される態様1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-メチルフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
(R)-N-(4-(4-アミノ-7-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(6-(ジメチルカルバモイル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
4-アミノ-5-(4-(3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)フェニル)-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(2-メチルチアゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-シクロヘキシル-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-シアノフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(モルホリノメチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(3-シアノフェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-6-ブロモ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(シアノメチル)-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-5-(チアゾール-4-イル)-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6’-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-5-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N 3 -(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、
5-アセチル-N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(ピリジン-3-イル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-シクロプロピル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-6-メチル-5-(オキサゾール-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、及び
(S)-N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(3-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド。
[態様47]
以下から選択される態様1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-5,6-ジメチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(シアノメチル)-6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(オキサゾール-2-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(ジフルオロメチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5,6-ジメチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-(エトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1’-シクロプロピル-2’-メチル-4’-オキソ-1’,4’-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5’-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,2’-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、及び
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(6-メチルピリジン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド。
[態様48]
態様1~47のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
[態様49]
TAMキナーゼの阻害方法であって、前記TAMキナーゼを、態様1~47のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
[態様50]
AXL及びMERキナーゼの阻害方法であって、前記AXL及びMERキナーゼを、態様1~47のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
[態様51]
患者におけるがんの治療方法であって、前記患者に対して、治療有効量の態様1~47のいずれか一つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
[態様52]
前記がんが、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、メラノーマ、及び横紋肉腫から選択される、態様51に記載の方法。
[態様53]
前記がんが、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌、多発性骨髄腫、胃癌、または横紋筋肉腫である、態様51に記載の方法。
本明細書に記載のものに加えて、本発明の様々な変更は、上記の説明から当業者には明らかであろう。かかる変更もまた、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。本出願に引用されるすべての特許、特許出願、及び刊行物を含めた各参考文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
Claims (53)
- 式I:
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、またはC1-6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、またはS(O)2Rbであり、前記C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd、及びCyR3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、前記C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2、またはNRfであり、
各Rfは、H及びC1-3アルキルから独立して選択され、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyR3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、前記5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)前記5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Raは、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rbは、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンから選択され、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、前記C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Re1は、H、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、前記C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、前記C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、式中:
R1は、A1-A2-A3-RAであり、
R2は、H、ハロ、CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、またはC1-6アルコキシアルキルであり、
R3は、H、ハロ、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、またはS(O)2Rbであり、前記C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルは、任意に、ハロ、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd、及びCyR3から独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A1は、結合、CyA1、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A2は、結合、CyA2、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
A3は、結合、CyA3、-Y-、-C1-3アルキレン-、-C1-3アルキレン-Y-、-Y-C1-3アルキレン-、及び-C1-2アルキレン-Y-C1-2アルキレン-から選択され、前記アルキレン基は、各々任意に、ハロ、CN、OH、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、アミノ、C1-3アルキルアミノ、及びジ(C1-3アルキル)アミノから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
RAは、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、前記C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Yは、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2、またはNRfであり、
各Rfは、H及びC1-3アルキルから独立して選択され、
CyA1は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA1から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA1は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA2は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA2から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA2は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RA3は、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
CyR3は、C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各5~6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C3-7シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、フェニレンまたは5~6員のヘテロアリーレンであり、前記5~6員のヘテロアリーレンは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記フェニレン及び5~6員のヘテロアリーレンは、各々任意に、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RCは、独立して、OH、CN、ハロ、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、カルバミル、C1-4アルキルカルバミル、ジ(C1-4アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-4アルキル)アミノスルホニルから選択され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)前記5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、前記6~10員のアリールもしくは5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2から選択され、前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各R11は、独立して、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3、及びS(O)2NRc3Rd3から選択され、
各R12は、独立して、ハロ、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、及びS(O)2NRc4Rd4から選択され、前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Raは、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rbは、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、
Rc及びRdは、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンから選択され、前記C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-3アルキレン、フェニル-C1-3アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-3アルキレン、及び4~6員のヘテロシクロアルキル-C1-3アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換され、
Ra1、Rc1、及びRd1は、各々独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、前記C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合したRc1及びRd1は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rb1は、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
Re1は、H、CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、及びジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルから選択され、
各Ra2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc2及びRd2は、それらが結合したN原子とともに、R12から独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb2は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルから選択され、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra3、Rc3、及びRd3は、独立して、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンは、各々任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc3及びRd3は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb3は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、フェニル-C1-4アルキレン、5~6員のヘテロアリール-C1-4アルキレン、及び4~7員のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキレンから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Ra4、Rc4、及びRd4は、独立して、H、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択され、前記C1-6アルキルは、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
代替的に、同じN原子に結合した任意のRc4及びRd4は、それらが結合したN原子とともに、Rgから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で任意に置換される4、5、6、または7員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Rb4は、独立して、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択され、その各々は、任意に、Rgから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各Rgは、独立して、OH、NO2、CN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、シアノ-C1-3アルキル、HO-C1-3アルキル、H2N-C1-3アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、チオ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、カルバミル、C1-6アルキルカルバミル、ジ(C1-6アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、及びジ(C1-6アルキル)アミノカルボニルアミノから選択され、
1)A1-A2-A3は、A1、A2、またはA3のうちの1つが結合である場合にY-Yではなく、Y-Y-Yでもないこと、及び
2)A3が-Y-または-C1-3アルキレン-Y-の場合、RAは、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルであり、前記C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換されることを条件とする、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、H、ハロ、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、C1-6アルキルである、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、A2-A3-RAである、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、CyA3-RAである、請求項1、2、及び5のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyA3が、C3-7シクロアルキル、5~6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、RA3から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、請求項1、2、5、及び6のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyA3が、C3-6シクロアルキルまたは4~6員のヘテロシクロアルキルであり、各々は任意に、RA3から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される、請求項1、2、及び5~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyA3が、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、RA3から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される、請求項1、2、及び5~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyA3が、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、RA3から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換される、請求項1、2、及び5~9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyA3が、
- R1が、メチル、エチル、
- RAが、C1-6アルキル、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1であり、前記C1-6アルキルは、任意に、R11から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、RAが窒素原子に結合する場合、RAはCNでも、ORa1でも、NRc1Rd1でもない、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- RAが、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、及びS(O)2Rb1であり、前記C1-6アルキルは、任意に、R11から選択される1つの置換基で置換され、RAが窒素原子に結合する場合、RAはCNでもORa1でもない、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 各R11が、独立してORa3である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 各R11が、独立してOHまたはOCH3である、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyA3が、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジニル、アゼチジニル、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、各々は任意に、CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2OH、C(O)CH(CH3)OH、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)NH(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、CH2C(O)N(CH3)2、1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル、C(O)(シクロプロピル)、N(CH3)2、及びC(O)(モルホリン-4-イル)から独立して選択されるRAで置換される、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyA3が、ピペリジニル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々は任意に、CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2OH、C(O)CH(CH3)OH、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)NH(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、及びC(O)(モルホリン-4-イル)から独立して選択されるRAで置換される、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が
- R1が
- R2がHである、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3がHである、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyBが、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、前記5~10員のヘテロアリールは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、ここで:(a)前記5~10員のヘテロアリールの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成するか、または(b)前記5~10員のヘテロアリールは、ハロ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、及びS(O)2NRc2Rd2で置換され、前記5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - CyBが、4~10員のヘテロシクロアルキルであり、4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、任意に、RBから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、または3つの置換基で置換される、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - CyBが、
- 各RBが、独立して、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、及びNRc2C(O)ORa2から選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 各RBが、独立して、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、CH2(フェニル)、CH(CH2OH)フェニル、Br、Cl、CN、CH3、CHF2、CH2CH3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH(OH)(CH3)、OCH3、OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)CH3、2,5-ジフルオロフェニル、3-ピリジニル、2-ピリジニル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル、1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル、2-メチルチアゾール-5-イル、シクロヘキシル、3-シアノフェニル、5-メチルイソオキサゾール-3-イル、5-フルオロピリジン-3-イル、5-フルオロピリジン-2-イル、3-シアノフェニル、CH2CN、チアゾール-4-イル、6-メチルピリジン-3-イル、2-メチルピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、モルホリン-4-イル、シクロプロピル、オキサゾール-2-イル、CCCH(OH)(CH3)、またはC(O)NH(4-フルオロ-フェニル)である、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 各RBが、独立して、未置換のフェニル、4-フルオロ-フェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-ピリジニル、CH2(フェニル)、CH(CH2OH)フェニル、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH3、OCH2CH3、またはC(O)NH(4-フルオロ-フェニル)である、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyBが、
各RBは、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、2-ピリジニル、またはフェニルであり、その各々は、任意に、R12から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各R12は、独立して、C1-6アルキル、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、前記C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、Rg基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各Ra4は、HまたはC1-3アルキルであり、
各Rgは、独立してハロから選択される、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - CyBが、
- CyBが、
- CyCが、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンである、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- CyCが、
- 各RCが、独立して、F、Cl、またはメチルである、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 各RCがFである、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、
RAは、CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)(シクロプロピル)、C(O)CH2CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、またはC(O)(モルホリン-4-イル)であり、
CyBは、
各RBは、独立して、未置換のフェニル、4-F-フェニル、3-F-フェニル、2-F-フェニル、2-ピリジニル、CH2(フェニル)、CH(フェニル)CH2OH、メチル、エチル、イソプロピル、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、またはOCH2CH3であり、
CyCは、1つのRC基で任意に置換されるフェニレンであり、
RCは、F、Cl、またはBrである、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)前記A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC1-6アルキルもしくはC(O)NRc1Rd1であるか、(2)前記A1は結合であり、A2は結合もしくは-C1-3アルキレン-であり、A3はCyA3であり、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、RAの前記C1-6アルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、もしくは4つの置換基で置換されるか、または(3)A1はCyA1であり、A2は結合もしくはC(O)であり、A3はCyA3であり、RAはHであり、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA1は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、前記4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyA3は、C3-7シクロアルキル、6員のヘテロアリール、または4~7員のヘテロシクロアルキルであり、各6員のヘテロアリール及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記C3-7シクロアルキル、6員のヘテロアリール、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、1、2、3、または4つのC1-6アルキルで置換され、
CyBは、C3-10シクロアルキルまたは4~10員のヘテロシクロアルキルであり、C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルの少なくとも1つの環形成炭素原子は、オキソで置換されてカルボニル基を形成し、前記4~10員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記C3-10シクロアルキル及び4~10員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、RBから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で置換されるか、または、
CyBは、5~10員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記5~10員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、CN、ハロ、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、4~7員のヘテロシクロアルキル、ORa2、C(O)Rb2、及びC(O)NRc2Rd2から選択され、前記C1-6アルキル、C2-6アルキニル、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C3-7シクロアルキル、及び4~7員のヘテロシクロアルキルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロ及びC1-4アルキルから選択され、
各R11は、独立して、ORa3またはC(O)NRc3Rd3であり、
各R12は、独立して、ハロ、C1-6アルキル、CN、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3、Rc3、Rd3、及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Ra2、Rb2、Rc2、及びRd2は、独立して、H、C1-6アルキル、及びフェニルから選択され、前記C1-6アルキル及びフェニルは、各々任意に、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩であって、
R1は、A1-A2-A3-RAであり、(1)前記A1、A2、及びA3は各々結合であり、RAはC1-6アルキルであるか、または(2)前記A1及びA2は各々結合であり、A3はCyA3であり、RAは、C1-6アルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、もしくはS(O)2Rb1であり、ここで、前記C1-6アルキルは、任意に、R11から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で置換され、
R2はHであり、
R3はHであり、
CyA3は、C3-7シクロアルキルまたは4~7員のヘテロシクロアルキルであり、前記4~7員のヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1、2、3、または4つの環形成ヘテロ原子を有し、C3-7シクロアルキル及び4~7員のヘテロシクロアルキルの環形成炭素原子は、任意にオキソで置換されてカルボニル基を形成し、
CyBは、5~6員のヘテロアリールであり、これは、オキソで置換されてカルボニル基を形成する1つの環形成炭素原子ならびにN、O、及びSから独立して選択される1つまたは2つの環形成ヘテロ原子を有し、前記N及びSは、任意に酸化され、前記5~6員のヘテロアリールはさらに、任意に、RBから独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換され、
各RBは、独立して、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、前記C1-6アルキル及びフェニルは、R12から独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換され、
CyCは、RCから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基で任意に置換されるフェニレンであり、
各RCは、独立して、ハロであり、
各R11は、独立して、ORa3であり、
各R12は、独立して、ハロ、フェニル、及びORa4から選択され、
各Ra1、Rc1、及びRd1は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択され、
各Rb1は、独立して、C1-6アルキルから選択され、
各Ra3及びRa4は、独立して、H及びC1-6アルキルから選択される、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(II):
- 式(IIa1)もしくは式(IIa2):
- 式(IIb1)もしくは式(IIb2):
- 式(IIg1)もしくは式(IIg2):
- 以下から選択される請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-エチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-シアノシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
メチル4-[4-アミノ-5-(4-{[(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル4-{4-アミノ-5-[4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル4-[4-アミノ-5-(2-フルオロ-4-{[(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
メチル4-{4-アミノ-5-[2-フルオロ-4-({[1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、及び
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド。 - 以下から選択される請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-{4-[4-アミノ-7-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[7-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-アミノピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-ピペリジン-4-イルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-[4-(4-アミノ-7-{1-[(ジメチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル]-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]-3-フルオロフェニル}-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、及び
N-(4-{4-アミノ-7-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル}-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド。 - 以下から選択される請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(エチル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(2-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(3-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、及び
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド。 - 以下から選択される請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)-3-メチルフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
(R)-N-(4-(4-アミノ-7-(1-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-エチル-3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(6-(ジメチルカルバモイル)-4-メチルピリジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
4-アミノ-5-(4-(3-(3-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド)フェニル)-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(2-メチルチアゾール-5-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-シクロヘキシル-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(3-シアノフェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(モルホリノメチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-2-イソプロピル-3,5-ジオキソ-4-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(3-シアノフェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-6-ブロモ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-4-メトキシ-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(シアノメチル)-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-6-メチル-2-オキソ-5-(チアゾール-4-イル)-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,2’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6’-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-メチル-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-5-ピリミジン-2-イル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-メチル-5-モルホリン-4-イル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N3-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキサミド、
5-アセチル-N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(ピリジン-3-イル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-(5-フルオロピリジン-3-イル)-6,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-オキソ-1-フェニル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-{4-[4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル]フェニル}-6-シクロプロピル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-6-メチル-5-(オキサゾール-2-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、及び
(S)-N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(3-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド。 - 以下から選択される請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩:
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5’-フルオロ-5,6-ジメチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(シアノメチル)-6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(オキサゾール-2-イル)-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(ジフルオロメチル)-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,2’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-クロロ-6-メチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5,6-ジメチル-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-6-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-ブロモ-6-(メトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-5-シアノ-6-(エトキシメチル)-2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1’-シクロプロピル-2’-メチル-4’-オキソ-1’,4’-ジヒドロ-[2,3’-ビピリジン]-5’-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,2’-ジメチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリミジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-2,4-ジオキソ-3-(ピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(5-フルオロピリジン-2-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-4-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-シクロプロピル-6-メチル-4-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド、
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド、及び
N-(4-(4-アミノ-7-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3-(6-メチルピリジン-2-イル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキサミド。 - 請求項1~47のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- TAMキナーゼの阻害方法であって、前記TAMキナーゼを、請求項1~47のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
- AXL及びMERキナーゼの阻害方法であって、前記AXL及びMERキナーゼを、請求項1~47のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
- 患者におけるがんの治療方法であって、前記患者に対して、治療有効量の請求項1~47のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- 前記がんが、肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人T細胞白血病、B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、膠芽腫、メラノーマ、及び横紋肉腫から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記がんが、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、メラノーマ、腎細胞癌、多発性骨髄腫、胃癌、または横紋筋肉腫である、請求項51に記載の方法。
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