TWI753892B - 作為ｔａｍ抑制劑之吡咯并三嗪化合物 - Google Patents

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Abstract

本申請案係關於式I之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其係TAM激酶之抑制劑，適用於治療諸如癌症之病症。

Description

作為TAM抑制劑之吡咯并三嗪化合物 【相關申請案之交叉參考】
本申請案主張2016年3月28日申請之美國臨時專利申請案第62/314,066號、2016年7月15日申請之美國臨時專利申請案第62/362,934號、2016年12月23日申請之美國臨時專利申請案第62/438,750號之優先權；其全文以引用之方式併入本文中。
本申請案係關於TAM激酶之吡咯并三嗪抑制劑，且在一實施例中係關於AXL及MER激酶之抑制劑，其適用於治療諸如癌症之病症，以及係關於與此相關之醫藥組合物。
受體酪胺酸激酶(RTK)為自細胞外環境向細胞質及細胞核傳輸信號以調節諸如存活、生長、增殖、分化、黏附及遷移之細胞事件的細胞表面蛋白。
TAM亞科由三種RTK組成，包括Tyro3、AXL及Mer(Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人，2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。TAM激酶之特徵在於由兩個免疫球蛋白樣結構域與兩個纖連蛋白III型結構域組成之細胞外配位體結合域。關於TAM激酶已識別兩種配位體，生長停滯特異蛋白6(GAS6)與蛋白S(PROS1)。GAS6可結合且活化所有三種TAM激酶，而PROS1為Mer及Tyro3之配位體(Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785)。
AXL(亦稱為UFO、ARK、JTK11及TYRO7)最初識別為來自慢性骨髓性白血病患者之DNA之轉化基因(O'Bryan等人，1991,Mol Cell Biol 11,5016-5031；Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人，2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。GAS6結合AXL 且誘發AXL酪胺酸激酶之後續自身磷酸化及活化。AXL活化若干種下游信號轉導路徑，包括PI3K-Akt、Raf-MAPK、PLC-PKC(Feneyrolles等人，2014,Molecular Cancer Therapeutics 13,2141-2148；Linger等人，2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。
MER(亦稱為MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK及TYRO12)最初識別為來自類淋巴母細胞表現基因庫之磷酸蛋白(Graham等人，1995,Oncogene 10,2349-2359；Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人，2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。GAS6與PROS1兩者均可結合Mer且誘發Mer激酶之磷酸化及活化(Lew等人，2014)。如同AXL，MER活化亦傳達下游信號轉導路徑，包括PI3K-Akt及Raf-MAPK(Linger等人，2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。
TYRO3(亦稱為DTK、SKY、RSE、BRT、TIF、ETK2)最初經基於PCR之選殖研究來識別(Lai等人，Neuron 6,691-70,1991；Graham等人，2014,Nature Reviews Cancer 14,769-785；Linger等人，2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。兩種配位體GAS6與PROS1均可結合且活化TYRO3。儘管TYRO3活化之下游信號轉導路徑係TAM RTK中最少研究的，但似乎涵蓋PI3K-Akt與Raf-MAPK兩種途徑(Linger等人，2008,Advances in Cancer Research 100,35-83)。發現AXL、MER及TYRO3在癌細胞中過度表現。
因此，需要在癌症治療中用於調節TAM激酶之化合物及其使用方法。
在一態樣中，本申請案係關於具有式I之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0002-486
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數R1、R2、R3、CyC及CyB如本文中所述。
本申請案進一步提供包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑之組合物。
本申請案亦提供抑制TAM激酶之方法，且在一實施例中，提供抑制AXL及MER激酶之方法，其包括使一或多種TAM激酶與本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本申請案亦提供本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於本文所述之任何方法中。
本申請案進一步提供本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用以製造用於本文所述之任何方法中之藥物。
本申請案尤其提供式I之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0003-487
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為A1-A2-A3-RA；R2為H、鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基或C1-6烷氧基烷基；R3為H、鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb或S(O)2Rb；其中該C1-6烷基及C1-6鹵烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、 NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd及CyR3之取代基取代；A1係選自一鍵、CyA1、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；A2係選自一鍵、CyA2、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；A3係選自一鍵、CyA3、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；RA為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、C3-6環烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；Y為O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2或NRf；每個Rf獨立地選自H及C1-3烷基；CyA1為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以 形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA1之取代基取代；每個RA1獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyA2為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA2之取代基取代；每個RA2獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyA3為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以 形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA3之取代基取代；每個RA3獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyR3為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；CyC為伸苯基或5至6員伸雜芳基；其中5至6員伸雜芳基具有至少一個成環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中伸苯基及5至6員伸雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代；每個RC獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-4烷基胺甲醯基、二(C1-4烷基)胺甲醯基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-4烷胺基磺醯基及二(C1-4烷基)胺基磺醯基；CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O 及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；且其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為6至10員芳基或5至10員雜芳基；其中5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中：(a)5至10員雜芳基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；或(b)6至10員芳基或5至10員雜芳基經鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2取代；且其中6至10員芳基或5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；其中該C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個R11獨立地選自CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；每個R12獨立地選自鹵基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中 該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Ra係選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；Rb係選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基；Rc與Rd各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-3伸烷基、苯基-C1-3伸烷基、5至6員雜芳基-C1-3伸烷基及4至6員雜環烷基-C1-3伸烷基；其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-3伸烷基、苯基-C1-3伸烷基、5至6員雜芳基-C1-3伸烷基及4至6員雜環烷基-C1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代；Ra1、Rc1及Rd1各自獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之Rc1及Rd1連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；Rb1係選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Re1係選自H、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基及二(C1-6烷基)胺基磺醯基；每個Ra2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之任何Rc2及Rd2連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R12之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 每個Rb2獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個Ra3、Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之任何Rc3及Rd3連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb3獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；每個Ra4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之任何Rc4及Rd4連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb4獨立地選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；且每個Rg獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、 胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；其限制條件在於：1)當A1、A2或A3之一為一鍵或Y-Y-Y時，A1-A2-A3非Y-Y；且2)當A3為-Y-或-C1-3伸烷基-Y-時，則RA為H、C1-6烷基或C1-6鹵烷基，其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代。
在一些實施例中，本文提供式(I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為A1-A2-A3-RA；R2為H、鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基或C1-6烷氧基烷基；R3為H、鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb或S(O)2Rb；其中該C1-6烷基及C1-6鹵烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd及CyR3之取代基取代；A1係選自一鍵、CyA1、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；A2係選自一鍵、CyA2、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；A3係選自一鍵、CyA3、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或 3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；RA為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；Y為O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2或NRf；每個Rf獨立地選自H及C1-3烷基；CyA1為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA1之取代基取代；每個RA1獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyA2為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以 形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA2之取代基取代；每個RA2獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyA3為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA3之取代基取代；每個RA3獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyR3為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以 形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；CyC為伸苯基或5至6員伸雜芳基；其中5至6員伸雜芳基具有至少一個成環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中伸苯基及5至6員伸雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代；每個RC獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-4烷基胺甲醯基、二(C1-4烷基)胺甲醯基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-4烷胺基磺醯基及二(C1-4烷基)胺基磺醯基；CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；且其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為6至10員芳基或5至10員雜芳基；其中5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中：(a)5至10員雜芳基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；或(b)6至10員芳基或5至10員雜芳基經鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2取代；且其中6至10員芳基或5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、 C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個R11獨立地選自CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；每個R12獨立地選自鹵基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Ra係選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；Rb係選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基；Rc與Rd各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-3伸烷基、苯基-C1-3伸烷基、5至6員雜芳基-C1-3伸烷基及4至6員雜環烷基-C1-3伸烷基；其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-3伸烷基、苯基-C1-3伸烷基、5至6員雜芳基-C1-3伸烷基及4至6員雜環烷基-C1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代；Ra1、Rc1及Rd1各自獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或 或者，連接至同一N原子之Rc1及Rd1連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；Rb1係選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Re1係選自H、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基及二(C1-6烷基)胺基磺醯基；每個Ra2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之任何Rc2及Rd2連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R12之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb2獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個Ra3、Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之任何Rc3及Rd3連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 每個Rb3獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；每個Ra4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之任何Rc4及Rd4連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb4獨立地選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；且每個Rg獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；其限制條件在於：1)當A1、A2或A3之一為一鍵或Y-Y-Y時，A1-A2-A3非Y-Y；且2)當A3為-Y-或-C1-3伸烷基-Y-時，則RA為H、C1-6烷基或C1-6鹵烷基，其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代。
在一些實施例中，A1為一鍵。
在一些實施例中，A2為一鍵。
在一些實施例中，A3為一鍵。
在一些實施例中，RA為H、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在一些實施例中，RA為C1-6烷基。
在一些實施例中，RA為甲基或乙基。
在一些實施例中，A1為一鍵。例如，R1為A2-A3-RA。
在一些實施例中，A1為一鍵、A2為一鍵且A3為CyA3。例如，R1為CyA3-RA。
在一些實施例中，A1、A2及A3之一並非一鍵。
在一些實施例中，A1、A2及A3之一為-C1-3伸烷基-、-Y-、-C1-3伸烷基-Y-或-Y-C1-3伸烷基-。在一些實施例中，A1、A2及A3之一為-C1-6伸烷基-或-Y-。在一些實施例中，A1、A2及A3之一為-C1-6伸烷基-。在一些實施例中，A1、A2及A3之一為亞甲基。
在一些實施例中，R1為H、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在一些實施例中，R1為C1-6烷基。在一些實施例中，R1為甲基或乙基。
在一些實施例中，R1為A2-A3-RA。
在一些實施例中，R1為CyA3-RA。
在一些實施例中，CyA3為C3-7環烷基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA3之取代基取代。
在一些實施例中，CyA3為C3-6環烷基或4至6員雜環烷基，其各自視情況經1或2個獨立地選自RA3之取代基取代。
在一些實施例中，CyA3為哌啶基、環己基或四氫哌喃基；各自視情況經1或2個獨立地選自RA3之取代基取代。
在一些實施例中，CyA3為視情況經1、2、3或4個獨立選擇之RA3基團取代之C3-6環烷基。在一些實施例中，CyA3為視情況經1、2、3或4個獨立選擇之RA3基團取代之環己基及環丙基。
在一些實施例中，CyA3為視情況經1、2、3或4個獨立選擇之RA3基團取代之4至6員雜環烷基。在一些實施例中，CyA3為視情況經1、2、3或4個獨立選擇之RA3基團取代之哌啶基或嗎啉基。
在一些實施例中，CyA3為視情況經1、2、3或4個獨立選擇之RA3基團取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，CyA3為視情況經1、2、3或4個獨立選擇之RA3基團取代之吡啶基。
在一些實施例中，CyA3為哌啶基、環己基、四氫哌喃基、吡唑基、吡啶基、氮雜環丁烷基、環丙基或嗎啉基；各自視情況經1或2個獨立地選自RA3之取代基取代。
在一些實施例中，CyA3為哌啶基、吡啶基、嗎啉基、環己基或四氫哌喃基；各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之RA3基團取代。
在一些實施例中，CyA3為視情況經1、2、3或4個獨立選擇之RA3基團取代之哌啶基。
在一些實施例中，CyA3為視情況經1、2、3或4個獨立選擇之RA3基團取代之環己基。
在一些實施例中，CyA3為視情況經1、2、3或4個獨立選擇之RA3基團取代之嗎啉基。
在一些實施例中，CyA3為
Figure 106110194-A0202-12-0018-488
 其中CyA3-1、CyA3-2及CyA3-3各自視情況經1、2或3個獨立地選自RA3之取代基取代。
在一些實施例中，A1為一鍵，A2為一鍵，A3為一鍵且RA為甲基或乙基；或A1為一鍵，A2為一鍵且A3為選自以下之CyA3-RA
Figure 106110194-A0202-12-0018-660
在一些實施例中，RA為C1-6烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R11之取代基取代，其限制條件在於若RA連接至氮原子，則RA非CN、ORa1或NRc1Rd1。
在一些實施例中，RA為C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1及S(O)2Rb1；其中該C1-6烷基視情況經1個選自R11之取代基取代，其限制條件在於若RA連接至氮原子，則RA非CN或ORa1。在一些實施例中，Rb1為異丙基。
在一些實施例中，每個RA獨立地選自C1-3烷基、CN、OH、甲基羰基、甲氧羰基、N,N-二甲胺基羰基及甲基磺醯基，其中該C1-3烷基視情況經OH或OCH3基團取代，其限制條件在於若RA連接至氮原子，則RA非CN或OH。
在一些實施例中，每個RA獨立地選自CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2及C(O)N(CH3)(CH2CH3)。
在一些實施例中，每個RA獨立地選自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)NHCH3、C(O)NH(CH2CH3)及C(O)[嗎啉-4-基]。
在一些實施例中，每個R11獨立地為ORa3。
在一些實施例中，每個R11獨立地為OH或OCH3。
在一些實施例中，CyA3為哌啶基、環己基、四氫哌喃基、吡唑基、吡啶基、氮雜環丁烷基、環丙基或嗎啉基；各自視情況經獨立地選自CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2OH、C(O)CH(CH3)OH、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)NH(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、CH2C(O)N(CH3)2、1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基、C(O)(環丙基)、N(CH3)2及C(O)(嗎啉-4-基)之RA取代。
在一些實施例中，CyA3為哌啶基、環己基或四氫哌喃基；各自視情況經獨立地選自CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(CH3)OH、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3) 2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)NH(CH2CH3)及C(O)N(CH3)(CH2CH3)之RA取代。
在一些實施例中，CyA3為哌啶基、環己基或四氫哌喃基；各自視情況經獨立地選自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、C(O)NHCH3、C(O)NH(CH2CH3)及C(O)(嗎啉-4-基)之RA取代。
在一些實施例中，CyA3為哌啶基、吡啶基、嗎啉基、環己基或四氫哌喃基；各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2及C(O)N(CH3)(CH2CH3)之基團取代。
在一些實施例中，A1為一鍵，A2為CyA2，A3為-Y-，RA為C3-6環烷基(例如，環丙基)，-Y-為C(O)且CyA2為4至7員雜環烷基(例如，哌啶基)。
在一些實施例中，R1為
Figure 106110194-A0202-12-0020-490
。在一些實施例中，R1為
Figure 106110194-A0202-12-0020-492
。在一些實施例中，R1為
Figure 106110194-A0202-12-0020-491
。在一些實施例中，R1為
Figure 106110194-A0202-12-0020-494
。 在一些實施例中，R1為
Figure 106110194-A0202-12-0020-493
。
在一些實施例中，R2為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵烷氧基。在一些實施例中，R2為H或C1-4烷基。在一些實施例中，R2為H。
在一些實施例中，R3為H。
在較佳實施例中，CyB與醯胺基之NH形成氫鍵。例如，若CyB基團具有側氧基，則CyB可經由羰基與醯胺基之NH形成氫鍵。類似地，CyB可經能夠與醯胺基之NH形成氫鍵之推電子取代基取代。以下為說明性實例，其中W為推電子基團，諸如鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2。
Figure 106110194-A0202-12-0021-495
在一些實施例中，CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；且其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為5至10員雜芳基；其中5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中：(a)5至10員雜芳基之至少一 個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；或(b)5至10員雜芳基經鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2取代；且其中5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代。
在一些實施例中，CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；且其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代。
在一些實施例中，CyB為5至10員雜芳基；其中5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中：(a)5至10員雜芳基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；或(b)5至10員雜芳基經鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2取代；且其中5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代。
在一些實施例中，CyB為4至10員雜環烷基；其中4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中4至10員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基取代；或
CyB為5至6員雜芳基，其具有至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基且具有1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S 視情況經氧化；其中5至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基進一步取代。
在一些實施例中，CyB為4至10員雜環烷基；其中4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中4至10員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基取代。
在一些實施例中，CyB為5至10員雜芳基，其具有至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基且具有1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基進一步取代。
在一些實施例中，CyB為4至10員雜環烷基或5至10員雜芳基，其中位於鄰位之一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基。鄰位係指與將CyB基團連接至-C(=O)NH-CyC-連接子之成環原子直接相鄰之成環碳原子。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0023-661
 其中CyB-1、CyB-2、CyB-3、CyB-4、CyB-5、CyB-6及CyB-7各自視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0023-497
其中CyB-8、CyB-9、CyB-10、CyB-4及CyB-11各自視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0024-498
 其中CyB-1、CyB-2、CyB-3、CyB-8、CyB-9、CyB-10、CyB-4及CyB-11各自視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代。
在一些實施例中，CyB為視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代之CyB-1。在一些實施例中，CyB為視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代之CyB-2。在一些實施例中，CyB為視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代之CyB-3。在一些實施例中，CyB為視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代之CyB-4。在一些實施例中，CyB為視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代之CyB-5。在一些實施例中，CyB為視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代之CyB-6。在一些實施例中，CyB為視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代之CyB-7。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0024-499
在一些實施例中，CyB為CyB-1a。在一些實施例中，CyB為CyB-2a。在一些實施例中，CyB為CyB-3a。在一些實施例中，CyB為CyB-4a。在一些實施例中，CyB為CyB-5a。在一些實施例中，CyB為CyB-6a。在一些實施例中，CyB為CyB-7a。
在一些實施例中，CyB為視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代之C3-10環烷基。在一些實施例中，CyB為環丙基。
在一些實施例中，CyB為環丙基、
Figure 106110194-A0202-12-0025-500
 其中環丙基、CyB-1及CyB-2各自視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0025-503
 其中CyB-1、CyB-2、CyB-3及CyB-10各自視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0025-501
 其中CyB-1及CyB-2各自視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0025-502
 CyB-1 CyB-2 CyB-3 CyB-4 CyB-5其中CyB-1、CyB-2、CyB-3、CyB-4及CyB-5各自視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0026-504
 其中CyB-1及CyB-2各自視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0026-505
 其中CyB-1、CyB-2及CyB-3各自視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0026-506
 其中CyB-1視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0026-508
 其中CyB-2視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0026-507
 CyB-3其中CyB-3視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0027-510
 其中CyB-1及CyB-2各自視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基取代；每個RB獨立地為甲基、乙基、異丙基、第二丁基或苯基，其各自視情況經1或2個獨立地選自R12之取代基取代；每個R12獨立地選自鹵基、苯基及ORa4；其中該苯基視情況經1或2個獨立地選自Rg基團之取代基取代；每個Ra4為H或C1-3烷基；且每個Rg獨立地選自鹵基。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0027-509
 其中CyB-1、CyB-2、CyB-3及CyB-10各自視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基取代；每個RB獨立地為甲基、乙基、異丙基、第二丁基、2-吡啶基或苯基，其各自視情況經1或2個獨立地選自R12之取代基取代；每個R12獨立地選自C1-6烷基、鹵基、苯基及ORa4；其中該C1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自Rg基團之取代基取代；每個Ra4為H或C1-3烷基；且每個Rg獨立地選自鹵基。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0028-511
 其中CyB-1、CyB-2及CyB-3各自視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基取代；每個RB獨立地為甲基、乙基、異丙基、第二丁基或苯基，其各自視情況經1或2個獨立地選自R12之取代基取代；每個R12獨立地選自鹵基、苯基及ORa4；其中該苯基視情況經1或2個獨立地選自Rg基團之取代基取代；每個Ra4為H或C1-3烷基；且每個Rg獨立地選自鹵基。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0028-512
 其中CyB-1及CyB-2各自視情況經1、2或3個獨立地選自未經取代之苯基、4-氟-苯基、CH2(苯基)、CH(CH2OH)苯基、CH3、CH2CH3、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH2CH3及OCH3之基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0028-662
 其中CyB-1、CyB-2及CyB-3各自視情況經1、2或3個獨立地選自未經取代之苯基、4-氟-苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2-吡啶基、CH2(苯基)、CH(CH2OH)苯基、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH2CH3及OCH3之基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0029-517
 其中CyB-1、CyB-2及CyB-3各自視情況經1、2或3個獨立地選自未經取代之苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、CH2(苯基)、CH(CH2OH)苯基、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH2CH3及OCH3之取代基取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0029-516
 其中CyB-2及CyB-3各自視情況經1、2或3個獨立地選自未經取代之苯基、CH(CH3)2及2-吡啶基之基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0029-515
 其中CyB-2視情況經1、2或3個獨立地選自未經取代之苯基、CH(CH3)2及2-吡啶基之基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0029-514
 其中CyB-3視情況經1、2或3個獨立地選自未經取代之苯基、CH(CH3)2及2-吡啶基之基團取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0030-518
 其中CyB-3經未經取代之苯基及CH(CH3)2取代。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0030-519
 其中CyB-3經吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基)及CH(CH3)2取代。
在一些實施例中，每個RB獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2及NRc2C(O)ORa2；其中該C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代。
在一些實施例中，每個RB獨立地為未經取代之苯基、4-氟-苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、CH2(苯基)、CH(CH2OH)苯基、Br、Cl、CN、CH3、CHF2、CH2CH3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH(OH)(CH3)、OCH3、OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)CH3、2,5-二氟苯基、3-吡啶基、2-吡啶基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噻唑-5-基、環己基、3-氰基苯基、5-甲基異噁唑-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-氟吡啶-2-基、3-氰基苯基、CH2CN、噻唑-4-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶 -2-基、嘧啶-2-基、嗎啉-4-基、環丙基、噁唑-2-基、CCCH(OH)(CH3)或C(O)NH(4-氟-苯基)。
在一些實施例中，每個RB獨立地為未經取代之苯基、4-氟-苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、CH2(苯基)、CH(CH2OH)苯基、Br、CN、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH(OH)(CH3)、OCH3、OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)CH3、2,5-二氟苯基、3-吡啶基、2-吡啶基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、2-甲基噻唑-5-基、環己基、3-氰基苯基、5-甲基異噁唑-3-基、5-氟吡啶-3-基、3-氰基苯基、CH2CN、噻唑-4-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、嗎啉-4-基、環丙基、噁唑-2-基、CCCH(OH)(CH3)或C(O)NH(4-氟-苯基)。
在一些實施例中，每個RB獨立地為未經取代之苯基、4-氟-苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2-吡啶基、CH2(苯基)、CH(CH2OH)苯基、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH3、OCH2CH3或C(O)NH(4-氟-苯基)。
在一些實施例中，每個RB獨立地為未經取代之苯基、4-氟-苯基、CH2(苯基)、CH(CH2OH)苯基、CH3、CH2CH3、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH3、OCH2CH3或C(O)NH(4-氟-苯基)。
在一些實施例中，每個RB獨立地為未經取代之苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、CH2(苯基)、CH(CH2OH)苯基、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH3、OCH2CH3或C(O)NH(4-氟-苯基)。
在一些實施例中，每個RB獨立地為未經取代之苯基或4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、2-吡啶基、CH3、CH2CH3或CH(CH3)2。在一些實施例中，每個RB獨立地為未經取代之苯基或4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、CH3、CH2CH3或CH(CH3)2。在一些實施例中，每個RB為未經取代之苯基、CH(CH3)2或2-吡啶基。在一些實施例中，每個RB獨立地為未經取代之苯基或4-氟-苯基。在一些實施例中，每個RB為未經取代之苯基。在一些實施例中，每個RB為4-氟-苯基。在一些實施例中，每個RB為吡啶 基(例如，2-吡啶基)。在一些實施例中，每個RB獨立地為未經取代之苯基或CH(CH3)2。在一些實施例中，每個RB獨立地為未經取代之苯基或CH2CH3。在一些實施例中，每個RB獨立地為4-氟-苯基或CH(CH3)2。在一些實施例中，每個RB獨立地為4-氟-苯基或CH2CH3。在一些實施例中，每個RB獨立地為3-氟-苯基或CH(CH3)2。在一些實施例中，每個RB獨立地為3-氟-苯基或CH2CH3。在一些實施例中，每個RB獨立地為2-氟-苯基或CH(CH3)2。在一些實施例中，每個RB獨立地為2-氟-苯基或CH2CH3。
在一些實施例中，CyC為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代之伸苯基。
在一些實施例中，CyC為
Figure 106110194-A0202-12-0032-524
或
Figure 106110194-A0202-12-0032-525
，其 中伸苯基環上之RC基團位於式I中之吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪環之鄰位。
在一些實施例中，每個RC獨立地選自OH、鹵基、C1-4烷基及C1-3鹵烷基。在一些實施例中，每個RC獨立地為鹵基或C1-4烷基。在一些實施例中，每個RC獨立地為F、Cl或甲基。在一些實施例中，每個RC為F。
在一些實施例中，CyC為
Figure 106110194-A0202-12-0032-522
或
Figure 106110194-A0202-12-0032-523
，其 中RC為F、Cl或甲基，其中苯基環在左側連接位點連接至吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪環。
在一些實施例中，CyC為
Figure 106110194-A0202-12-0032-520
或
Figure 106110194-A0202-12-0032-521
，其 中RC為F，其中苯基環在左側連接位點連接至吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪環。
在一些實施例中，R1為
Figure 106110194-A0202-12-0033-528
 RA為CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)(環丙基)、C(O)CH2CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)或C(O)(嗎啉-4-基)； CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0033-664
 其中CyB-1、CyB-2及CyB-3各自視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基取代；每個RB獨立地為未經取代之苯基、4-F-苯基、3-F-苯基、2-F-苯基、2-吡啶基、CH2(苯基)、CH(苯基)CH2OH、甲基、乙基、異丙基、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH或OCH2CH3；CyC為視情況經1個RC基團取代之伸苯基；且RC為F、Cl或Br。
在一些實施例中，R1為
Figure 106110194-A0202-12-0033-526
 RA為CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2或C(O)N(CH3)(CH2CH3)；CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0034-529
 其中CyB-1及CyB-2各自視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基取代；每個RB獨立地為未經取代之苯基、4-F-苯基、CH2(苯基)、CH(苯基)CH2OH、甲基、乙基、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH或OCH2CH3；CyC為視情況經1個RC基團取代之伸苯基；且RC為F、Cl或Br。
在一些實施例中，R1為
Figure 106110194-A0202-12-0034-530
 RA為CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)或C(O)(嗎啉-4-基)；CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0034-531
 其中CyB-1、CyB-2及CyB-3各自視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基取代；每個RB獨立地為未經取代之苯基、4-F-苯基、3-F-苯基、2-F-苯基、CH2(苯基)、CH(苯基)CH2OH、甲基、乙基、異丙基、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH或OCH2CH3；CyC為視情況經1個RC基團取代之伸苯基；且 RC為F、Cl或Br。
在一些實施例中，例如CyA及CyB之雜芳基視情況經側氧基取代以形成羰基。例如，CyB之5至10員雜芳基可經側氧基取代以形成 包括諸如2-吡啶酮之基團之羰基，例如
Figure 106110194-A0202-12-0035-534
。雜芳基亦可包括經取代之 吡啶酮(例如，經取代之2-吡啶酮)，諸如
Figure 106110194-A0202-12-0035-533
及
Figure 106110194-A0202-12-0035-532
。
在一些實施例中：(1)A1、A2及A3各自為一鍵且RA為C1-6烷基，或(2)A1及A2各自為一鍵，A3為CyA3且每個RA獨立地選自C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1及S(O)2Rb1；其中該C1-6烷基視情況經R11基團取代，其限制條件在於若RA連接至氮原子，則RA非CN或ORa1；每個Ra1、Rc1及Rd1獨立地為H或C1-4烷基；每個Rb1獨立地為C1-4烷基；每個R11獨立地為ORa3；R2為H；R3為H；CyB為7,8-二氫喹啉-2,5(1H,6H)-二酮或2-吡啶酮環，其視情況經1或2個獨立選擇之RB基團取代；每個RB獨立地為甲基、乙基、異丙基、第二丁基或苯基，其各自視情況經1或2個獨立選擇之R12基團取代；每個R12獨立地選自鹵基、苯基及ORa4；其中該苯基視情況經1或2個獨立選擇之Rg基團取代；且每個Rg獨立地為鹵基；每個Ra4獨立地為H或C1-4烷基；CyC為視情況經1個RC基團取代之伸苯基；且每個RC獨立地為鹵基或C1-4烷基。
在一些實施例中：(1)A1、A2及A3各自為一鍵且RA為甲基 或乙基；或(2)A1及A2各自為一鍵，A3-RA係選自
Figure 106110194-A0202-12-0036-535
、
Figure 106110194-A0202-12-0036-536
及
Figure 106110194-A0202-12-0036-537
； 每個RA獨立地選自C1-3烷基、CN、OH、甲基羰基、甲氧羰基、N,N-二甲胺基羰基及甲基磺醯基，其中該C1-3烷基視情況經OH或OCH3基團取代，其限制條件在於若RA連接至氮原子，則RA非CN或OH；R2為H；R3為H；CyB為7,8-二氫喹啉-2,5(1H,6H)-二酮或2-吡啶酮環，其視情況經RB基團取代；每個RB獨立地為甲基、乙基、異丙基、第二丁基或苯基，其各自視情況經1或2個獨立選擇之R12基團取代；每個R12獨立地選自鹵基、苯基及OH；其中該苯基視情況經1或2個獨立選擇之Rg基團取代；每個Rg為F；且 CyC為
Figure 106110194-A0202-12-0036-704
或
Figure 106110194-A0202-12-0036-539
，其中RC為F，其中苯基環在左 側連接位點連接至吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪環。
在一些實施例中：A1及A2各自為一鍵，A3-RA為
Figure 106110194-A0202-12-0036-538
； 每個RA獨立地選自C1-3烷基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、N,N-二甲胺基羰基、N,N-二乙胺基羰基、N,N-(甲基)(乙基)胺基羰基及C(O)[嗎啉-4-基]；R2為H；R3為H； CyB為7,8-二氫喹啉-2,5(1H,6H)-二酮或2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶環，其視情況經1或2個獨立選擇之RB基團取代；每個RB獨立地為甲基、乙基、異丙基、第二丁基或苯基，其各自視情況經1或2個獨立選擇之R12基團取代；每個R12獨立地選自鹵基；且CyC為未經取代之伸苯基。
在一些實施例中，本揭示案提供具有式(IIa)之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0037-542
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIa)之變數如式(I)或如本文所述式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供具有式(IIa1)或式(IIa2)之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0037-541
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIa1)及式(IIa2)之變數如式(I)或如本文所述式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供具有式(IIb1)或式(IIb2)之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0038-543
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIb1)及式(IIb2)之變數如式(I)或如本文所述式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供具有式(IIc1)或式(IIc2)之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0038-544
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIc1)及式(IIc2)之變數如式(I)或如本文所述式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供具有式(IId1)或式(IId2)之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0038-545
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IId1)及式(IId2)之變數如式(I)或如本 文所述式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供具有式(IIe1)之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0039-547
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIe1)之變數如式(I)或如本文所述式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供具有式(IIf1)或式(IIf2)之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0039-546
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIf1)之變數如式(I)或如本文所述式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供具有式(IIg1)或式(IIg2)之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0039-548
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIg1)及式(IIg2)之變數如式(I)或如本文所述式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本發明提供具有式(IIg3)、式(IIg4)、式(IIg5)之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0040-549
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIg3)、式(IIg4)及式(IIg5)之變數如式(I)或如本文所述式(I)化合物之任何實施例中所定義，且t為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本揭示案提供具有式(IIh1)之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0040-550
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIh1)之變數如式(I)或如本文所述式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供具有式(IIi1)之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0040-551
 IIi1或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIi1)之變數如式(I)或如本文所述式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供具有式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)或式(VIIIa)之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0041-553
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIIa)、式(IVa)、式(Va)、式(VIa)、式(VIIa)及式(VIIIa)之變數如式(I)或如本文所述式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中，本揭示案提供具有式(IIIb)、式(IVb)、式(Vb)、式(VIb)、式(VIIb)或式(VIIIb)之化合物：
Figure 106110194-A0202-12-0041-665
Figure 106110194-A0202-12-0042-554
 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(IIIb)、式(IVb)、式(Vb)、式(VIb)、式(VIIb)及式(VIIIb)之變數如式(I)或如本文所述式(I)化合物之任何實施例中所定義。
在一些實施例中：R1為A1-A2-A3-RA；R2為H、鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基或C1-6烷氧基烷基；R3為H、鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb或S(O)2Rb；其中該C1-6烷基及C1-6鹵烷基視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcS(O)2Rb、S(O)2Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)2NRcRd及CyR3之取代基取代；A1係選自一鍵、CyA1、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；A2係選自一鍵、CyA2、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；A3係選自一鍵、CyA3、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3 鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；RA為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；Y為O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2或NRf；每個Rf獨立地選自H及C1-3烷基；CyA1為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA1之取代基取代；每個RA1獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyA2為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基 各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA2之取代基取代；每個RA2獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyA3為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA3之取代基取代；每個RA3獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyR3為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代； CyC為伸苯基或5至6員伸雜芳基；其中5至6員伸雜芳基具有至少一個成環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中伸苯基及5至6員伸雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代；每個RC獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-4烷基胺甲醯基、二(C1-4烷基)胺甲醯基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-4烷胺基磺醯基及二(C1-4烷基)胺基磺醯基；CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；且其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為5至10員雜芳基；其中5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中：(a)5至10員雜芳基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；或(b)5至10員雜芳基經鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2取代；且其中5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、 NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個R11獨立地選自CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；每個R12獨立地選自鹵基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Ra係選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；Rb係選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基；Rc及Rd各自獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-3伸烷基、苯基-C1-3伸烷基、5至6員雜芳基-C1-3伸烷基及4至6員雜環烷基-C1-3伸烷基；其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-3伸烷基、苯基-C1-3伸烷基、5至6員雜芳基-C1-3伸烷基及4至6員雜環烷基-C1-3伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代；Ra1、Rc1及Rd1各自獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之Rc1及Rd1連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；Rb1係選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨 立地選自Rg之取代基取代；Re1係選自H、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基及二(C1-6烷基)胺基磺醯基；每個Ra2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之任何Rc2及Rd2連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R12之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb2獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個Ra3、Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之任何Rc3及Rd3連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb3獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；每個Ra4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之任何Rc4及Rd4連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb4獨立地選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；且每個Rg獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；其限制條件在於：1)當A1、A2或A3之一為一鍵或Y-Y-Y時，A1-A2-A3非Y-Y；且2)當A3為-Y-或-C1-3伸烷基-Y-時，則RA為H、C1-6烷基或C1-6鹵烷基，其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代。
在一些實施例中：R1為A1-A2-A3-RA；R2為H、鹵基、CN、C1-4烷基或C1-4鹵烷基；R3為H、鹵基、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；A1係選自一鍵、CyA1、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-及-Y-C1-3伸烷基-；A2係選自一鍵、CyA2、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-及-Y-C1-3伸烷基-；A3係選自一鍵、CyA3、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-及-Y-C1-3伸烷基-； RA為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；Y為O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；CyA1為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA1之取代基取代；每個RA1獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyA2為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA2之取代基取代；每個RA2獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯 基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyA3為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA3之取代基取代；每個RA3獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyC為伸苯基或5至6員伸雜芳基；其中5至6員伸雜芳基具有至少一個成環碳原子及1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中伸苯基及5至6員伸雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代；每個RC獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-4烷基胺甲醯基、二(C1-4烷基)胺甲醯基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-4烷胺基磺醯基及二(C1-4烷基)胺基磺醯基； CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；且其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為6至10員芳基或5至10員雜芳基；其中5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中：(a)5至10員雜芳基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；或(b)6至10員芳基或5至10員雜芳基經鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2取代；且其中6至10員芳基或5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個R11獨立地選自CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；每個R12獨立地選自鹵基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、 NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Ra1、Rc1及Rd1各自獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之Rc1及Rd1連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；Rb1係選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；每個Ra2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之任何Rc2及Rd2連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R12之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb2獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個Ra3、Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之任何Rc3及Rd3連同其所連接之N原子一起 形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb3獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；每個Ra4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或或者，連接至同一N原子之任何Rc4及Rd4連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb4獨立地選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；且每個Rg獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；其限制條件在於：1)當A1、A2或A3之一為一鍵或Y-Y-Y時，A1-A2-A3非Y-Y；且2)當A3為-Y-或-C1-3伸烷基-Y-時，則RA為H、C1-6烷基或C1-6鹵烷基，其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代。
在一些實施例中：R1為A1-A2-A3-RA；R2為H、鹵基或C1-4烷基； R3為H、鹵基或C1-6烷基；A1係選自一鍵、-Y-及-C1-3伸烷基-；A2係選自一鍵、-Y-及-C1-3伸烷基-；A3係選自一鍵、CyA3、-Y-及-C1-3伸烷基-；RA為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；Y為O、S、S(O)、S(O)2或C(O)；CyA3為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA3之取代基取代；每個RA3獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基及C1-6烷氧羰基；CyC為伸苯基，其中伸苯基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代；每個RC獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、胺基、C1-4烷胺基及二(C1-4烷基)胺基；CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；且其中C3-10環烷基及4至 10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為6至10員芳基或5至10員雜芳基；其中5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；且其中6至10員芳基或5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個R11獨立地選自CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；每個R12獨立地選自鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Ra1、Rc1及Rd1各自獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Rb1係選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；每個Ra2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨 立地選自R12之取代基取代；每個Rb2獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個Ra3、Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；每個Rb3獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；每個Ra4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；每個Rb4獨立地選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；且每個Rg獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；其限制條件在於：1)當A1、A2或A3之一為一鍵或Y-Y-Y時，A1-A2-A3非Y-Y；且 2)當A3為-Y-或-C1-3伸烷基-Y-時，則RA為H、C1-6烷基或C1-6鹵烷基，其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代。
在一些實施例中：R1為A1-A2-A3-RA；R2為H或C1-4烷基；R3為H或C1-6烷基；A1係選自一鍵及-C1-3伸烷基-；A2係選自一鍵及-C1-3伸烷基-；A3係選自一鍵、CyA3及-C1-3伸烷基-；RA為H、C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；CyA3為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA3之取代基取代；每個RA3獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6烷氧基；CyC為伸苯基，其中伸苯基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代；每個RC獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、C1-4烷氧基及C1-3鹵烷氧基；CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；且其中C3-10環烷基及4至 10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為5至10員雜芳基；其中5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；且其中5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2及C(O)ORa2；其中該C1-6烷基及苯基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個R11獨立地選自CN或ORa3；每個R12獨立地選自鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4及C(O)ORa4；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Ra1、Rc1及Rd1各自獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Rb1係選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；每個Ra2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及苯基；其中該C1-6烷基及苯基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個Rb2獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基及苯基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個Ra3獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、苯基、苯基-C1-4伸烷基；其中該C1-6烷基、苯基及苯基-C1-4伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；每個Ra4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代； 每個Rb4獨立地選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；且每個Rg獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基及二(C1-6烷基)胺基。
在一些實施例中：R1為A1-A2-A3-RA，(1)其中該A1、A2及A3各自為一鍵且RA為C1-6烷基或C(O)NRc1Rd1，(2)其中該A1為一鍵，A2為一鍵或-C1-3伸烷基-，A3為CyA3且RA為C1-6烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1或S(O)2Rb1；其中該RA之C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代，或(3)其中A1為CyA1，A2為一鍵或C(O)，A3為CyA3且RA為H；R2為H；R3為H；CyA1為C3-7環烷基或4至7員雜環烷基；其中4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；CyA3為C3-7環烷基、6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中C3-7環烷基、6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個C1-6烷基取代；CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基取代；或 CyB為5至10員雜芳基，其一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基且具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自C1-6烷基、C2-6炔基、CN、鹵基、苯基、5至6員雜芳基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、ORa2、C(O)Rb2及C(O)NRc2Rd2；其中該C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、5至6員雜芳基、C3-7環烷基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；CyC為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代之伸苯基；每個RC獨立地選自鹵基及C1-4烷基；每個R11獨立地為ORa3或C(O)NRc3Rd3；每個R12獨立地選自鹵基、C1-6烷基、CN、苯基及ORa4；每個Ra1、Rc1及Rd1獨立地選自H及C1-6烷基；每個Rb1獨立地選自C1-6烷基；每個Ra3、Rc3、Rd3及Ra4獨立地選自H及C1-6烷基；且每個Ra2、Rb2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、及苯基；其中該C1-6烷基及苯基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代。
在一些實施例中：R1為A1-A2-A3-RA，(1)其中該A1、A2及A3各自為一鍵且RA為C1-6烷基，或(2)其中該A1為一鍵，A2為一鍵或-C1-3伸烷基-，A3為CyA3且RA為C1-6烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1或S(O)2Rb1；其中該RA之C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；R2為H；R3為H；CyA3為C3-7環烷基、6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10 員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為5至10員雜芳基，其一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基且具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自C1-6烷基、苯基、ORa2及C(O)NRc2Rd2；其中該C1-6烷基及苯基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；CyC為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代之伸苯基；每個RC獨立地選自鹵基及C1-4烷基；每個R11獨立地為ORa3；每個R12獨立地選自鹵基、苯基及ORa4；每個Ra1、Rc1及Rd1獨立地選自H及C1-6烷基；每個Rb1獨立地選自C1-6烷基；每個Ra3及Ra4獨立地選自H及C1-6烷基；且每個Ra2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基及苯基；其中該C1-6烷基及苯基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代。
在一些實施例中：R1為A1-A2-A3-RA，(1)其中該A1、A2及A3各自為一鍵且RA為C1-6烷基，或(2)其中該A1及A2各自為一鍵，A3為CyA3且RA為C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1或S(O)2Rb1；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；R2為H；R3為H；CyA3為C3-7環烷基或4至7員雜環烷基；其中4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取 代以形成羰基；CyB為5至10員雜環烷基；其中5至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中5至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；且其中5至10員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為5至10員雜芳基，其一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基且具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自C1-6烷基及苯基；其中該C1-6烷基及苯基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；CyC為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代之伸苯基；每個RC獨立地為鹵基；每個R11獨立地為ORa3；每個R12獨立地選自鹵基、苯基及ORa4；每個Ra1、Rc1及Rd1獨立地選自H及C1-6烷基；每個Rb1獨立地選自C1-6烷基；且每個Ra3及Ra4獨立地選自H及C1-6烷基。
在一些實施例中：R1為A1-A2-A3-RA，(1)其中該A1、A2及A3各自為一鍵且RA為C1-6烷基，或(2)其中該A1及A2各自為一鍵，A3為CyA3且RA為C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1或S(O)2Rb1；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；R2為H；R3為H；CyA3為C3-7環烷基或4至7員雜環烷基；其中4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基； CyB為5至6員雜芳基，其一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基且具有1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5至6員雜芳基視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自C1-6烷基及苯基；其中該C1-6烷基及苯基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；CyC為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代之伸苯基；每個RC獨立地為鹵基；每個R11獨立地為ORa3；每個R12獨立地選自鹵基、苯基及ORa4；每個Ra1、Rc1及Rd1獨立地選自H及C1-6烷基；每個Rb1獨立地選自C1-6烷基；且每個Ra3及Ra4獨立地選自H及C1-6烷基。
在一些實施例中：R1為A1-A2-A3-RA，(1)其中該A1、A2及A3各自為一鍵且RA為C1-6烷基，或(2)其中該A1及A2各自為一鍵，A3為CyA3且RA為C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1或S(O)2Rb1；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；R2為H；R3為H；CyA3為C3-7環烷基或4至7員雜環烷基；其中4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；CyB為5至10員雜環烷基；其中5至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中5至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；且其中5至10員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基取代；其中每個RB獨立地選自C1-6烷基及苯基；其中該C1-6烷基及苯基視情況經1、2、 3或4個獨立地選自R12之取代基取代；CyC為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代之伸苯基；每個RC獨立地為鹵基；每個R11獨立地為ORa3；每個R12獨立地選自鹵基、苯基及ORa4；每個Ra1、Rc1及Rd1獨立地選自H及C1-6烷基；每個Rb1獨立地選自C1-6烷基；且每個Ra3及Ra4獨立地選自H及C1-6烷基。
在一些實施例中：R1為A1-A2-A3-RA，(1)其中該A1、A2及A3各自為一鍵且RA為C1-6烷基，或(2)其中該A1及A2各自為一鍵，A3為CyA3且RA為C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1或S(O)2Rb1；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；R2為H；R3為H；CyA3為C3-7環烷基或4至7員雜環烷基；其中4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；CyB為5至10員雜環烷基；其中5至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中5至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；且其中5至10員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為5至10員雜芳基，其一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基且具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自C1-6烷基及苯基；其中該C1-6烷基及苯基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代； CyC為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代之伸苯基；每個RC獨立地為鹵基；每個R11獨立地為ORa3；每個R12獨立地選自鹵基、苯基及ORa4；每個Ra1、Rc1及Rd1獨立地選自H及C1-6烷基；或者，連接至同一N原子之Rc1及Rd1連同其所連接之N原子一起形成6員雜環烷基；每個Rb1獨立地選自C1-6烷基；且每個Ra3及Ra4獨立地選自H及C1-6烷基。
在一些實施例中：R1為A1-A2-A3-RA，(1)其中該A1、A2及A3各自為一鍵且RA為C1-6烷基，或(2)其中該A1及A2各自為一鍵，A3為CyA3且RA為C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1或S(O)2Rb1；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；R2為H；R3為H；CyA3為C3-7環烷基或4至7員雜環烷基；其中4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；CyB為5至6員雜芳基，其一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基且具有1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5至6員雜芳基視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自C1-6烷基及苯基；其中該C1-6烷基及苯基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；CyC為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代之伸苯基；每個RC獨立地為鹵基；每個R11獨立地為ORa3； 每個R12獨立地選自鹵基、苯基及ORa4；每個Ra1、Rc1及Rd1獨立地選自H及C1-6烷基；或者，連接至同一N原子之Rc1及Rd1連同其所連接之N原子一起形成6員雜環烷基；每個Rb1獨立地選自C1-6烷基；且每個Ra3及Ra4獨立地選自H及C1-6烷基。
在一些實施例中：R1為A1-A2-A3-RA，(1)其中該A1、A2及A3各自為一鍵且RA為C1-6烷基，或(2)其中該A1及A2各自為一鍵，A3為CyA3且RA為C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1或S(O)2Rb1；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；R2為H；R3為H；CyA3為C3-7環烷基或4至7員雜環烷基；其中4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；CyB為5至10員雜環烷基；其中5至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中5至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；且其中5至10員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基取代；其中每個RB獨立地選自C1-6烷基及苯基；其中該C1-6烷基及苯基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；CyC為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代之伸苯基；每個RC獨立地為鹵基；每個R11獨立地為ORa3；每個R12獨立地選自鹵基、苯基及ORa4；每個Ra1、Rc1及Rd1獨立地選自H及C1-6烷基；或者，連接至同一N原子之Rc1及Rd1連同其所連接之N原子一起形成 6員雜環烷基；每個Rb1獨立地選自C1-6烷基；且每個Ra3及Ra4獨立地選自H及C1-6烷基。
在一些實施例中：R1為A1-A2-A3-RA，(1)其中該A1、A2及A3各自為一鍵且RA為C(O)NRc1Rd1或C1-6烷基；或(2)其中該A1為一鍵，A2為一鍵或-C1-3伸烷基-，A3為CyA3且RA為H、C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、C(O)ORa1或S(O)2Rb1；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；(3)其中A1為CyA1，A2為Y，Y為C(O)，A3為CyA3且RA為H；或(4)其中A1為一鍵，A2為CyA2，A3為CyA3，其中RA為C1-6烷基；R2為H；R3為H；CyA3為5至6員雜芳基、C3-7環烷基或4至7員雜環烷基；其中4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；CyB為5至10員雜環烷基；其中5至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中5至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；且其中5至10員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基取代；每個RB獨立地選自鹵基、CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6環烷基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、苯基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2，其中該C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6環烷基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基及苯基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；CyC為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代之伸苯基；每個RC獨立地為鹵基；每個R11獨立地為ORa3或C(O)NRc3Rd3；每個R12獨立地選自鹵基、CN、C1-6烷基及ORa4；每個Ra1、Rc1及Rd1獨立地選自H及C1-6烷基； 或者，連接至同一N原子之Rc1及Rd1連同其所連接之N原子一起形成6員雜環烷基；每個Rb1獨立地選自C1-6烷基；且每個Ra3及Ra4獨立地選自H及C1-6烷基。
在一些實施例中，CyB為
Figure 106110194-A0202-12-0068-555
 其中CyB-1、CyB-2、CyB-3、CyB-8、CyB-9、CyB-10、CyB-4及CyB-11各自視情況經1、2或3個獨立選擇之RB基團取代；R1為A1-A2-A3-RA，(1)其中該A1、A2及A3各自為一鍵且RA為C(O)NRc1Rd1或C1-6烷基；或(2)其中該A1為一鍵，A2為一鍵或-C1-3伸烷基-，A3為CyA3且RA為H、C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、C(O)ORa1或S(O)2Rb1；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；(3)其中A1為CyA1，A2為Y，Y為C(O)，A3為CyA3且RA為H；或(4)其中A1為一鍵，A2為CyA2，A3為CyA3，其中RA為C1-6烷基；R2為H；R3為H；CyA3為5至6員雜芳基、C3-7環烷基或4至7員雜環烷基；其中4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；每個RB獨立地選自鹵基、CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6環烷基、5至 6員雜芳基、4至7員雜環烷基、苯基、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2，其中該C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6環烷基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基及苯基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；CyC為視情況經1、2、3或4個獨立地選自RC之取代基取代之伸苯基；每個RC獨立地為鹵基；每個R11獨立地為ORa3或C(O)NRc3Rd3；每個R12獨立地選自鹵基、CN、C1-6烷基及ORa4；每個Ra1、Rc1及Rd1獨立地選自H及C1-6烷基；或者，連接至同一N原子之Rc1及Rd1連同其所連接之N原子一起形成6員雜環烷基；每個Rb1獨立地選自C1-6烷基；且每個Ra3及Ra4獨立地選自H及C1-6烷基。
進一步應瞭解，清楚起見在單獨之實施例上下文中所述之本發明之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反，簡便起見在單一實施例上下文中所述之本發明之各種特徵亦可單獨或以任何合適子組合之形式提供。
在本說明書之各個位置，按群組或範圍揭示本文所提供化合物之取代基。尤其預期本發明包括該等群組及範圍之成員的各個及每個個別之子組合。舉例而言，術語「C1-6烷基」尤其預期個別地揭示甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。
在某些位置，該等定義或實施例係指特定環(例如，氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則該等環可連接至任何環成員，其限制條件在於不超過原子之價數。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接在環之任意位置，而氮雜環丁烷-3-基環連接在3位。
術語「n員」(其中n為整數)通常描述成環原子數量為n之部分中的成環原子數量。例如，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
對於本文提供之其中一個變數出現一次以上之化合物而言， 每個變數可為獨立地選自定義該變數之群的不同部分。例如，當一種結構描述為在同一化合物上同時存在兩個R基團時，該兩個R基團可代表獨立地選自關於R所定義之群的不同部分。在另一實例中，當由以下形式來表示視情況之多個取代基時：
Figure 106110194-A0202-12-0070-556
 則應瞭解取代基R可在環上出現p次，且R在每次出現時可為不同之部分。應瞭解，每個R基團可置換連接至環原子之任何氫原子，包括(CH2)n氫原子中之一或兩者。此外，在以上實例中，若變數Q欲定義為包括氫，諸如當據稱Q為CH2、NH等時，任何浮動取代基(諸如以上實例中之R)可置換Q變數之氫以及該環之任何其他不可變組分中之氫。
如本文所用，短語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。取代基獨立選擇，且取代可位於任何化學可及之位置。如本文所用，術語「經取代」意謂移除氫原子且由取代基置換。單一之二價取代基(例如，側氧基)可置換兩個氫原子。應瞭解，給定原子之取代不受價數限制。
在該等定義中，術語「Cn-m」表示包括端點之範圍，其中n及m為整數且表示碳之數量。實例包括C1-4、C1-6及其類似物。
如本文所用，單獨或與其他術語組合採用之術語「Cn-m烷基」係指具有n至m個碳之直鏈或分支鏈飽和烴基。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；較高碳數同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。
如本文所用，「Cn-m烯基」係指具有一或多個碳碳雙鍵且具有n至m個碳之烷基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文所用，「Cn-m炔基」係指有一或多個碳碳參鍵且具有n至m個碳之烷基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2- 基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合採用之術語「Cn-m伸烷基」係指具有n至m個碳之二價烷基連接基團。伸烷基之實例包括(但不限於)乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基及其類似基團。在一些實施例中，伸烷基部分含有2至6個、2至4個、2至3個、1至6個、1至4個或1至2個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合採用之術語「Cn-m烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(例如，正丁氧基及第三丁氧基)及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「Cn-m烷胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷胺基之實例包括(但不限於)N-甲胺基、N-乙胺基、N-丙胺基(例如，N-(正丙基)胺基及N-異丙胺基)、N-丁胺基(例如，N-(正丁基)胺基及N-(第三丁基)胺基)及其類似基團。
如本文所用，術語「Cn-m烷氧羰基」係指式-C(O)O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷氧羰基之實例包括(但不限於)甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基(例如，正丙氧羰基及異丙氧羰基)、丁氧羰基(例如，正丁氧羰基及第三丁氧羰基)及其類似基團。
如本文所用，術語「Cn-m烷基羰基」係指式-C(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷基羰基之實例包括(但不限於)甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基(例如，正丙基羰基及異丙基羰基)、丁基羰基(例如，正丁基羰基及第三丁基羰基)及其類似基團。
如本文所用，術語「Cn-m烷基羰基胺基」係指式-NHC(O)- 烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「Cn-m烷基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)2-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基磺醯基」係指式-S(O)2NH2之基團。
如本文所用，術語「Cn-m烷胺基磺醯基」係指式-S(O)2NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(Cn-m烷基)胺基磺醯基」係指式-S(O)2N(烷基)2之基團，其中每個烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，每個烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)2NH2之基團。
如本文所用，術語「Cn-m烷胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)2NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(Cn-m烷基)胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)2N(烷基)2之基團，其中每個烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，每個烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合採用之術語「胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH2之基團。
如本文所用，術語「Cn-m烷胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(Cn-m烷基)胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)N(烷基)2之基團，其中每個烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，每個烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「Cn-m烷基胺甲醯基」係指式-C(O)-NH(烷 基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「硫基」係指式-SH之基團。
如本文所用，術語「Cn-m烷硫基」係指式-S-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「Cn-m烷基亞磺醯基」係指式-S(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「Cn-m烷基磺醯基」係指式-S(O)2-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「胺基」係指式-NH2之基團。
如本文所用，術語「胺甲醯基」係指式-C(O)NH2之基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合採用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可寫作C(O)。
如本文所用，術語「羧基」係指-C(O)OH基團。
如本文所用，術語「氰基-C1-3烷基」係指式-(C1-3伸烷基)-CN之基團。
如本文所用，術語「HO-C1-3烷基」係指式-(C1-3伸烷基)-OH之基團。
如本文所用，術語「HO-C1-3烷基」係指式-(C1-3伸烷基)-OH之基團。
如本文所用，術語「二(Cn-m-烷基)胺基」係指式-N(烷基)2之基團，其中兩個烷基各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，每個烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，術語「二(Cn-m-烷基)胺甲醯基」係指式-C(O)N(烷基)2之基團，其中兩個烷基各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，每個烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，「鹵基」係指F、Cl、Br或I。在一些實施例中，鹵基為F、Cl或Br。在一些實施例中，鹵基為F或Cl。
如本文所用，「Cn-m鹵烷氧基」係指具有n至m個碳原子之式-O-鹵基烷基之基團。鹵烷氧基之一個實例為OCF3。在一些實施例中，鹵烷氧基僅為氟化的。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合採用之術語「Cn-m鹵烷基」係指具有一個鹵素原子至2s+1個可相同或不同之鹵素原子的烷基，其中「s」為烷基中之碳原子數量，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，鹵烷基僅為氟化的。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，「環烷基」係指非芳族環烴，包括環狀烷基及/或烯基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠環)基團及雜環。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基或硫離子基(例如C(O)或C(S))取代。環烷基定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，與環烷基環具有共同鍵)之芳環的部分，例如環戊烷、環己烷及其類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳環之環烷基可經任何成環原子連接，包括稠合芳環之成環原子。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9或10個成環碳(C3-10)。在一些實施例中，環烷基為C3-10單環或雙環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C3-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C3-10單環或雙環非芳族碳環，其視情況具有具有側氧基(=O)或硫離子基(=S)取代之環成員且視情況具有與環結構之非芳族部分稠合之苯基或5至6員芳族雜環，其中雜環具有1至3個獨立地選自N、S或O之環成員。在一些實施例中，環烷基為C3-7單環非芳族碳環，其視情況具有具有側氧基(=O)或硫離子基(=S)取代之環成員且視情況具有與環結構之非芳族部分稠合之苯基或5至6員芳族雜環，其中雜環具有1至3個獨立地選自N、S或O之環成員。在一些實施例中，環烷基為C3-7單環環烷基。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰烷基(norbornyl)、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)及其類 似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合採用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環的(例如，具有2、3或4個稠環)。芳基環之實例包括(但不限於)苯基、1-萘基、2-萘基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子或6個碳原子。在一些實施例中，芳基為單環或雙環基團。在一些實施例中，芳基為苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。
如本文所用，術語「伸苯基」係指二價苯基連接基團。在一些實施例中，伸苯基如本文所述視情況經取代。
如本文所用，「雜芳基」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員之單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N-氧化物。在一實施例中，雜芳基為5至10員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基為5至6員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為具有5至10個成環原子之單環或雙環芳環系統，其中1至4個成環原子為獨立地選自N、O及S之雜原子，其中作為環成員之N及S各自視情況經氧化，碳環成員可視情況經羰基置換。在另一較佳實施例中，雜芳基為具有5至6個成環原子之單環芳環系統，其中1至4個成環原子為獨立地選自N、O及S之雜原子，其中作為環成員之N及S各自視情況經氧化，碳環成員可視情況經羰基置換。
在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。五員雜芳基環為環中具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。六員雜芳基環為環中具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡啶酮、尿嘧啶及嗒嗪基。在一些實施例中，吡啶酮經 取代，例如1-甲基吡啶-2(1H)-酮及1-苯基吡啶-2(1H)-酮。在一些實施例中，尿嘧啶例如經苯基、異丙基及吡啶基取代。在一些實施例中，尿嘧啶經苯基及異丙基取代，例如1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶。在一些實施例中，尿嘧啶經吡啶基及異丙基取代，例如1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶。
如本文所用，術語「伸雜芳基」係指二價雜芳基連接基團。在一些實施例中，伸雜芳基如本文所述視情況經取代。
如本文所用，「雜環烷基」係指具有一或多個選自O、N或S之成環雜原子之非芳族單環或多環雜環。雜環烷基中包括單環4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基。雜環烷基亦可包括螺環。雜環烷基之實例包括吡咯啶-2-酮、1,3-異噁唑啶-2-酮、哌喃基、四氫哌喃，氧呾基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、哌啶基、吡咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基、苯并氮呯(benzazapene)及其類似基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經側氧基或硫離子基(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2等)取代。雜環烷基可經成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，具有共同鍵)之芳環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳環之雜環烷基可經任何成環原子連接，包括稠合芳環之成環原子。在一些實施例中，雜環烷基為嗎啉環、吡咯啶環、哌嗪環、哌啶環、二氫哌喃環、四氫哌喃環、四氫吡啶、氮雜環丁烷環或四氫呋喃環。在某些實施例中，雜環烷基為具有4至10個成環原子之單環或雙環非芳環或環系統，其中1至4個成環原子為獨立地選自N、O及S之雜原子，其中作為環成員之N及S各自視情況經氧化，碳環成員可視情況經羰基置換，且雜環烷基可視情況與5至6員雜芳基或苯基環稠合，其中5至6員雜芳基環可具有1至3個獨立地選自N、S及O之雜原子環成員。在另一實施例中，雜環烷基為具有4至6個成環原子之單環非芳環或環系統，其中1至2個成環原子為獨立地選自N、O及S之雜原子，其中作為環成員 之N及S各自視情況經氧化，碳環成員可視情況經羰基置換，且雜環烷基可視情況與5至6員雜芳基或苯基環稠合，其中5至6員雜芳基環可具有1至3個獨立地選自N、S及O之雜原子環成員。在一些實施例中，10員雜環烷基為7,8-二氫喹啉-2,5(1H,6H)-二酮。在一些實施例中，6員雜環烷基為哌啶基、哌嗪基或四氫哌喃基。
在一些實施例中，如本文所用之芳基(例如，苯基)、雜芳基、雜環烷基或環烷基(例如，在變數CyA1、CyA2、CyA3、CyC等中)可為末端基團或內部基團(例如，二價連接子)。在一些實施例中，術語芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基及其相應伸芳基、伸雜芳基、伸雜環烷基及伸環烷基術語可互換使用。熟習此項技術者將易於意識到，基於結構、本文所述之取代基及該術語出現之上下文而言，該基團為末端取代基或連接子。舉例而言，儘管視取代模式而定，本揭示案在諸如CyA2之變數定義中可列舉苯基，但本揭示案亦涵蓋伸苯基。
如本文所用，「Cn-m環烷基-Co-p伸烷基」係指式-伸烷基-環烷基之基團，其中環烷基具有n至m個環成員且伸烷基具有o至p個碳原子。
如本文所用，「Cn-m雜環烷基-Co-p伸烷基」係指式-伸烷基-雜環烷基之基團，其中雜環烷基具有n至m個環成員且伸烷基具有o至p個碳原子。
如本文所用，「苯基-Co-p伸烷基」係指式-伸烷基-苯基之基團，其中伸烷基具有o至p個碳原子。
如本文所用，「Cn-m芳基-Co-p伸烷基」係指式-伸烷基-芳基之基團，其中芳基具有n至m個環成員且伸烷基具有o至p個碳原子。
如本文所用，「Cn-m雜芳基-Co-p伸烷基」係指式-伸烷基-雜芳基之基團，其中雜芳基具有n至m個環成員且伸烷基具有o至p個碳原子。
如本文所用，術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子，其在連接至碳時形成羰基(例如，C=O)，或連接至雜原子而形成亞碸或碸基團。
在某些位置，該等定義或實施例係指特定環(例如，氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則該等環可連接至任何環成員，其限制條件在於不超過原子之價數。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接在環之任意位置，而吡啶-3-基環連接在3位。
本文所述之化合物可為非對稱的(例如，具有-或多個立體中心)。除非另外指示，否則預期所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有非對稱取代碳原子之本揭示案之化合物可分離為光學活性形式或外消旋形式。此項技術中已知關於如何自光學不活性起始物質來製備光學活性形式之方法，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。本文所述之化合物中亦可存在烯烴、C=N雙鍵及其類似物之多種幾何異構體，且所有該等穩定異構體均涵蓋在本揭示案之內。描述本揭示案化合物之順及反幾何異構體，且可分離為異構體混合物或單獨之異構體形式。在一些實施例中，化合物(R)-組態。在一些實施例中，化合物具有(S)-組態。
拆分化合物之外消旋混合物可藉由此項技術中已知之任意多種方法來進行。一種實例方法包括使用作為光學活性成鹽有機酸之對掌性拆分酸進行分步再結晶。用於分步再結晶方法之合適拆分劑例如為光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如□-樟腦磺酸。適合於分步結晶方法之其他拆分劑包括立體異構純形式之□-甲基苯甲基胺(例如，S及R形式，或非對映異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
亦可藉由在裝填有光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯甘胺酸)之管柱上溶離來進行外消旋混合物之拆分。合適之溶離溶劑組合物可由熟習此項技術者來確定。
本文提供之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵交換連同伴隨質子遷移一起而產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構體，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。質子轉移互變異構體之實例包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統中之兩個或兩個以上位置之 環狀形式，例如1H-及3H-咪唑，1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑，1H-及2H-異吲哚以及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。
發現所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與諸如水及溶劑之其他物質在一起(例如，水合物及溶劑合物)或可進行分離。
在一些實施例中，製備化合物可包涵添加酸或鹼以影響例如催化鹽形式(諸如酸加成鹽)之所需反應或形成。
酸之實例可為無機酸或有機酸，且包括(但不限於)強酸及弱酸。酸之一些實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸及硝酸。一些弱酸包括(但不限於)乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、酒石酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸及癸酸。
鹼之實例包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸氫鈉。強鹼之一些實例包括(但不限於)氫氧化物、烷氧化物、金屬醯胺、金屬氫化物、金屬二烷基醯胺及芳基胺；其中烷氧化物包括甲基、乙基及第三丁基氧化物之鋰、鈉及鉀鹽；金屬醯胺，包括醯胺鈉、醯胺鉀及醯胺鋰；金屬氫化物，包括氫化鈉、氫化鉀及氫化鋰；且金屬二烷基醯胺包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、三甲基矽烷基及環己基取代醯胺之鋰、鈉及鉀鹽。
在一些實施例中，本文提供之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分地或實質上自其所形成或進行偵測之環境分離。部分分離可包括例如富集本文所提供化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本文所提供之化合物或其鹽之組合物。用於分離化合物及其鹽之方法係此項技術中之常規方法。
本發明之化合物亦可包括出現在中間物或最終化合物中之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但具有不同質量數之彼等原子。例如，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物之一或多個組成性原子可由天然或非天然豐富之原子同位素來置換或取代。在一些實施例中， 化合物包括至少一個氘原子。例如，本揭示案之化合物中之一或多個氫原子可由氘置換或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或兩個以上氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。此項技術中已知用於在有機化合物中包括同位素之合成方法。
以諸如氘之較重同位素取代可提供因代謝穩定性更大而產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量要求減小，且因此在某些情況下可為較佳的。(A.Kerekes等人J.Med.Chem. 2011,54,201-210；R.Xu等人J.Label Compd.Radiopharm. 2015,58,308-312)。
如本文所用之術語「化合物」欲包括所述結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另外說明，否則本文中由名稱或結構確認為一種特定互變異構形式之化合物欲包括其他互變異構形式。
短語「醫藥學上可接受」在本文中用於係指在合理醫學判斷範疇內、適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理收益/風險比相當之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
本申請案亦包括本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。本揭示案亦包括本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而進行改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性或有機鹽；及其類似物。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽包括例如由非毒性無機或有機酸形成之母化合物之習知非毒性鹽。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。通常，該等鹽可藉由使游離酸或鹼形式之該等化合物與化學計量之量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在該兩者之混合物中反應來製備；通常，如乙醚、乙酸乙酯、醇類(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)之非水性介質較佳。合適鹽之清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，其各自以全文引用之方式併入本文中。
本文中可使用以下縮寫：AcOH(乙酸)；Ac2O(乙酸酐)；aq.(水溶液)；atm.(大氣壓)；Boc(第三丁氧羰基)；br(寬)；Cbz(羧基苯甲基)；calc.(計算值)；d(雙峰)；dd(雙峰之雙峰)；DCM(二氯甲烷)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)；DIAD(N,N'-疊氮基二甲酸二異丙酯)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(公克)；h(小時)；HATU(N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓)；HCl(鹽酸)；HPLC(高效液相層析)；Hz(赫玆)；J(耦合場數)；LCMS(液相層析-質譜法)；m(多重峰)；M(莫耳)；mCPBA(3-氯過氧基苯甲酸)；MgSO4(硫酸鎂)；MS(質譜法)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min.(分鐘)；mL(毫升)；mmol(毫莫耳)；N(標準)；NaHCO3(碳酸氫鈉)；NaOH(氫氧化鈉)；Na2SO4(硫酸鈉)；NH4Cl(氯化銨)；NH4OH(氫氧化銨)；nM(奈莫耳)；NMR(核磁共振光譜法)；OTf(三氟甲烷磺酸酯)；Pd(鈀)；Ph(苯基)；pM(皮莫耳)；PMB(對甲氧基苯甲基)、POCl3(氯化磷醯)；RP-HPLC(逆相高效液相層析)；s(單重峰)；t(三重峰或第三)；TBS(第三丁基二甲基矽烷基)；tert(第三)；tt(三重峰之三重峰)；t-Bu(第三丁基)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微莫耳)；wt%(重量百分比)。
如本文所用，術語「細胞」欲係指活體外、離體或活體內細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物之生物體切除之組織樣本的部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為諸如哺乳動物之生物體中存活之細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指使指定部分一起處於活體外系統或活體內系統中。例如，使TAM激酶「接觸」本揭示案之化合物包括向具有TAM之個體或患者(諸如人類)投與本揭示案之化合物以及例如將本揭示案之化合物引入含有含TAM激酶之細胞或純化製劑之樣本中。
如本文所用，可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任 何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所用，短語「治療有效量」係指在研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫生所尋求之組織、系統、動物、個體或人類中引發生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指1)抑制疾病；例如抑制正經歷或呈現疾病、病況或病症之病理或症狀之個體的疾病、病況或病症(亦即，阻止病理及/或症狀之進一步發展)或2)緩解疾病；例如緩解正經歷或呈現疾病、病況或病症之病理或症狀之個體的疾病、病況或病症(亦即，使病理及/或症狀逆轉)。
如本文所用，術語「預防(preventing)」或「預防(prevention)」係指預防疾病；例如預防有疾病、病況或病症傾向但尚未經歷或呈現疾病之病理或症狀之個體的疾病、病況或病症。
合成
本文提供之化合物，包括其鹽，可使用已知之有機合成技術且根據各種可能之合成途徑來製備。
用於製備本文提供之化合物的反應可在熟習有機合成技術者可易於選擇之合適溶劑中進行。合適溶劑與起始物質(反應物)、中間物或產物在進行反應之溫度下可實質上不反應，例如可在溶劑之凍結溫度至溶劑之沸點溫度範圍內之溫度下。給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定之反應步驟而定，熟習此項技術者可選擇對於特定反應步驟而言合適之溶劑。
製備本文提供之化合物可包涵對各種化學基團之保護及去保護。對於保護及去保護之需求以及對於適當保護基之選擇可易於由熟習此項技術者來確定。保護基化學例如可見於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)中，其以全文引用之方式併入本文中。
可根據此項技術中已知之任何合適方法來監控反應。例如，可藉由光譜學方式(諸如核磁共振光譜法(例如，1H或13C)、紅外光譜法、分 光光度測量法(例如，UV-可見光)或質譜法)或藉由層析(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析)來監控產物形成。
如本文所用，表述「周圍溫度」、「室溫(room temperature)」及「室溫(r.t.)」如此項技術中所理解且通常係指例如反應溫度之溫度，即約為進行反應之房間的溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
如本文所揭示之化合物可由熟習此項技術者根據文獻中已知之製備途徑且根據各種可能之合成途徑來製備。下文流程1中提供用於製備本申請案之化合物之合成方法實例。
用於製備本文提供之化合物的反應可在熟習有機合成技術者可易於選擇之合適溶劑中進行。合適溶劑與起始物質(反應物)、中間物或產物在進行反應之溫度下可實質上不反應，例如可在溶劑之凍結溫度至溶劑之沸點溫度範圍內之溫度下。給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視特定之反應步驟而定，熟習此項技術者可選擇對於特定反應步驟而言合適之溶劑。
製備本文提供之化合物可包涵對各種化學基團之保護及去保護。對於保護及去保護之需求以及對於適當保護基之選擇可易於由熟習此項技術者來確定。保護基化學例如可見於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)中，其以全文引用之方式併入本文中。
可根據此項技術中已知之任何合適方法來監控反應。例如，可藉由光譜學方式(諸如核磁共振光譜法(例如，1H或13C)、紅外光譜法、分光光度測量法(例如，UV-可見光)或質譜法)或藉由層析(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析)來監控產物形成。
如本文所用，表述「周圍溫度」、「室溫(room temperature)」及「室溫(r.t.)」如此項技術中所理解且通常係指例如反應溫度之溫度，即約為進行反應之房間的溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
如本文所揭示之化合物可由熟習此項技術者根據文獻中已知之製備途徑來製備。式I化合物可根據流程1來製備。化合物(i)可藉由溴化物(i-a)與硼酸酯或酸(i-b)之標準鈴木偶合(Suzuki coupling)來製備，其中 R1含有伸烯基官能基。使用碳上Pd或另一種合適催化劑對R1官能基進行催化氫化隨後可提供化合物(ii)，其中R1含有伸烷基官能基。例如使用NBS對化合物(ii)進行選擇性產生溴化物(iii)，其隨後例如在標準鈴木偶合條件下直接經硼酸酯或酸(iv)進行處理，以產生式I化合物。或者，可經由溴化物(iii)與硼酸酯或酸(v)之鈴木偶合，繼而使所得胺(vi)與羧酸(vii)及諸如HATU或BOP之合適偶合試劑反應來製備式I化合物。
Figure 106110194-A0202-12-0084-557
將由特定實例更詳細描述本發明。提供以下實例用於說明性目的，但並非欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將易於意識到，可改變或修改各種非關鍵參數來產生基本上相同之結果。如下文所述，發現該等實例之化合物為TAM激酶之抑制劑。
在Waters質量導向分餾系統上對所製備之一些化合物進行製備型LC-MS純化。文獻中已詳細描述用於操作該等系統之基本設備設置、 實驗方案及控制軟體。例如參見「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；及「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。通常在以下條件下使所分離之化合物經受分析型液相層析質譜法(LCMS)以進行純度檢查：Instrument；Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters SunfireTM C18 5μm粒度，2.1×5.0mm，緩衝劑：移動相A：水中0.025%之TFA，及移動相B：乙腈；梯度2%至80%之B，在3分鐘以內，流速為2.0mL/分鐘。
亦如實例中所示，藉由具有MS偵測器之逆相高效液相層析(RP-HPLC)或急驟層析(矽膠)以製備等級來分離所製備之一些化合物。典型之製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：pH=2純化：Waters SunfireTM C18 5μm粒度，19×100mm管柱，以移動相A：水中之0.1% TFA(三氟乙酸)及移動相B：乙腈進行溶離；流動速率為30mL/分鐘，對於每種化合物而言使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化實驗方案對分離梯度進行最佳化[參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。用於30×100mm管柱之流動速率通常為60mL/分鐘。
pH=10純化：Waters XBridge C18 5μm粒度，19×100mm管柱，以移動相A：水中之0.15% NH4OH及移動相B：乙腈進行溶離；流動速率為30mL/分鐘，對於每種化合物而言使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化實驗方案對分離梯度進行最佳化[參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。用於30×100mm管柱之流動速率通常為60mL/分鐘。
TAM激酶
受體酪胺酸激酶(RTK)為將信號自細胞外環境傳輸至細胞質及細胞核來調節諸如存活、生長、增殖、分化、黏附及遷移之細胞事件的細胞表面蛋白。所有RTK均含有細胞外配位體結合域及細胞質蛋白酪胺酸激酶結構域。配位體結合導致RTK二聚化，其誘發細胞質激酶活化且抑制下游信號轉導路徑。RTK可基於其序列類似性分類為不同亞科。TAM亞科由三種RTK組成，包括TYRO3、AXL及MER(Graham等人，2014,Nature reviews Cancer 14,769-785；及Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。TAM激酶之特徵在於由兩個免疫球蛋白樣結構域及兩個纖連蛋白III型結構域組成之細胞外配位體結合域。關於TAM激酶已識別兩種配位體，生長停滯特異性6(GAS6)及蛋白S(ProS)。GAS6可結合至並活化所有三種TAM激酶，而ProS為MER及TYRO3之配位體(Graham等人，2014,Nature reviews Cancer 14,769-785)。
TAM激酶在許多癌症中過度表現且在腫瘤引發及維持中具有重要作用；因此，TAM抑制代表一種用於標靶另一類致癌RTK之引入注目之方式(Graham等人，2014,Nature reviews Cancer 14,769-785；及Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。
Axl最初識別為來自患有慢性骨髓性白血病之患者DNA的轉化基因(O'Bryan等人，1991,Molecular and cellular biology 11,5016-5031)。GAS6結合至Axl且誘發Axl酪胺酸激酶之後續自身磷酸化及活化。Axl活化若干個下游信號轉導路徑，包括PI3K-Akt、Raf-MAPK、PLC-PKC(Feneyrolles等人，2014,Molecular cancer therapeutics 13,2141-2148；Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。AXL在各種惡性疾病中均過度表現或擴增，包括肺癌、前列腺癌、結腸癌、乳癌、黑素瘤及腎細胞癌(Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。AXL之過度表現與預後不良有關(Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。因此，AXL活化促進癌細胞存活、增殖、血管生成、癌轉移及對化療與標靶治療之抗性。AXL敲除或AXL抗體可抑制乳癌及NSCLC癌之活體外轉移，且阻斷異種移植腫瘤模型中之腫瘤生長(Li等人，2009,Oncogene 28,3442-3455)。在胰臟癌細胞中，抑制AXL使細胞增殖及存活減少(Koorstra等人，2009,Cancer biology & therapy 8,618-626)。在前列腺癌中，AXL抑制使細胞遷移、侵襲及增殖減少(Tai等人，2008,Oncogene 27,4044-4055)。另外，AXL過度表現或擴增係肺癌細胞對EGFR抑制劑之抗性的主要機制，且AXL抑制可逆轉該抗性(Zhang等人，2012,Nature genetics 44,852-860)。
Mer最初識別為來自類淋巴母細胞表現文庫之磷酸化蛋白(Graham等人，1995,Oncogene 10,2349-2359)。GAS6及ProS可結合至Mer且誘發Mer激酶之磷酸化及活化(Lew等人，2014.eLife,3：e03385)。如同Axl，Mer活化亦傳輸下游信號轉導路徑，包括PI3K-Akt及Raf-MAPK(Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。MER在多種癌症中過度表現，包括多發性骨髓瘤、胃癌、前列腺癌、乳癌、黑素瘤及橫紋肌肉瘤(Linger等人，2008,Oncogene 32,3420-3431)。MER敲除抑制多發性骨髓瘤細胞活體外及在異種移植模型中之生長(Waizenegger等人，2014,Leukemia,1-9)。在急性骨髓性白血病中，MER敲除誘發細胞凋亡、減少菌落形成且增加在小鼠模型中之存活率(Lee-Sherick等人，2013,Oncogene 32,5359-5368)。MER抑制增加細胞凋亡、減少菌落形成、增加化學敏感性且減少NSCLC中之腫瘤生長(Linger等人，2013,Oncogene 32,3420-3431)。關於在黑素瘤(Schlegel等人，2013)及神經膠質母細胞瘤(Wang等人，2013,Oncogene 32,872-882)中之MER敲除，觀測到類似效應。
Tyro3最初經由基於PCR之選殖研究來識別(Lai及Lemke,1991,Neuron 6,691-704)。兩種配位體GAS6及ProS可結合至且活化Tyro3。TYRO3在癌生長及增殖中亦發揮作用。TYRO3在黑素瘤細胞中過度表現且敲除TYRO3在該等細胞中誘發細胞凋亡(Demarest等人，2013,Biochemistry 52,3102-3118)。
除了其作為轉化致癌基因之作用以外，TAM激酶已成為潛在之免疫腫瘤學標靶。在癌症患者中觀測到之對免疫檢查點阻斷之持久臨床反應明確表明，免疫系統在腫瘤起始及維持中具有重要作用。來自癌細胞之基因突變可提供多樣化之抗原，免疫細胞可使用該等抗原來區別腫瘤細胞與其正常對應體。然而，癌細胞已發展出多種機制來回避宿主免疫監視。實際上，人類癌症之一種特點即為其避免免疫破壞之能力。癌細胞可 藉由促使形成M2腫瘤相關巨噬細胞、髓源抑制性細胞(MDSC)及調節性T細胞而誘發免疫抑制性微環境。癌細胞亦可產生高含量之免疫檢查點蛋白(諸如PD-L1)以誘發T細胞無能或耗盡。現已明確，腫瘤指定某些免疫檢查點路徑作為免疫抗性之主要機制(Pardoll,2012,Cancer 12,252-264)。以抗體拮抗T細胞功能之該等負性調節因子在多種惡性疾病之臨床試驗中展示顯著功效，該等惡性疾病包括晚期黑素瘤、非小細胞肺癌及膀胱癌。儘管該等治療已展示令人鼓舞之結果，但並非所有患者均出現抗腫瘤反應，表明其他免疫抑制性路徑亦為重要的。
TAM激酶已證實在腫瘤環境中充當免疫活化之檢查點。所有TAM激酶均在NK細胞中表現，且TAM激酶抑制NK細胞之抗腫瘤活性。LDC1267(一種小分子TAM抑制劑)活化NK細胞且在具有不同組織學之腫瘤模型中阻斷癌轉移(Paolino等人，2014,Nature 507,508-512)。另外，MER激酶經由增加免疫抑制性細胞激素(諸如IL10及IL4)之分泌且減少免疫活化細胞激素(諸如IL12)之產生而促使腫瘤相關巨噬細胞之活性(Cook等人，2013，The Journal of clinical investigation 123,3231-3242)。MER抑制已證實可逆轉此效應。因此，MER基因剔除小鼠對PyVmT腫瘤形成具有抗性(Cook等人，2013,The Journal of clinical investigation 123,3231-3242)。TAM激酶在免疫反應中之作用亦得到基因剔除小鼠研究之支持。TAM三重基因剔除小鼠(TKO)係可存活的。然而，該等小鼠展示自體免疫疾病徵象，包括脾及淋巴結增大、產生自體抗體、足墊及關節腫脹、皮膚病變及全身性紅斑狼瘡(Lu及Lemke,2001,Science 293,306-311)。此與被認可之免疫-腫瘤學標靶之基因剔除表型(諸如CTLA4及PD-1)一致。CTLA-4與PD-1基因剔除小鼠均展示自體免疫疾病徵象，且該等小鼠在出生後數週內死亡(Chambers等人，1997,Immunity 7,885-895；及Nishimura等人，2001,Science 291,319-322)。
TAM抑制將不僅具有針對贅生性細胞之直接活性，而且活化抗癌免疫反應。因此，TAM抑制劑代表一種作為單一藥劑用於治療癌症之引人注目之方式。另外，TAM抑制劑可與其他標靶治療、化療、輻射或免疫治療劑組合以在臨床中達成最大功效。
使用方法
本揭示案之化合物可調節或抑制TAM激酶之活性。例如，本揭示案之化合物可藉由向需要激酶抑制作用之細胞、個體或患者體內投與抑制量之本揭示案之化合物而用於抑制TAM激酶在該細胞或個體或患者中之活性。
在一些實施例中，本揭示案之化合物對於TAM激酶比對一或多種其他激酶更具選擇性。在一些實施例中，本揭示案之化合物對於TAM激酶比對其他激酶更具選擇性。在一些實施例中，選擇性為2倍或2倍以上、3倍或3倍以上、5倍或5倍以上、10倍或10倍以上、25倍或25倍以上、50倍或50倍以上或100倍或100倍以上。
本發明之化合物可抑制AXL、MER及TYRO3中之一或多種。在一些實施例中，化合物對於一種TAM激酶比對另一種TAM激酶更具選擇性。「選擇性」意謂與諸如另一種TAM激酶之參考酶相比，該化合物分別以更大之親和性或效能結合至或抑制TAM激酶。例如，化合物對AXL比對MER及TYRO3更具選擇性，對MER比對AXL及TYRO3更具選擇性或對AXL及MER比對TYRO3更具選擇性。在一些實施例中，化合物抑制所有TAM家族成員(例如，AXL、MER及TYRO3)。在一些實施例中，化合物對AXL及MER比對TYRO3及其他激酶更具選擇性。在一些實施例中，本文提供一種用於抑制AXL及MER激酶之方法，其包括使AXL及MER激酶與本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
作為TAM激酶抑制劑，本揭示案之化合物適用於治療與TAM激酶之異常表現或活性相關之各種疾病。抑制TAM激酶之化合物將適用於提供一種預防腫瘤生長或在腫瘤中誘發細胞凋亡之方式，尤其藉由抑制血管生成。因此預期該等化合物將證明適用於治療或預防增殖性病症，諸如癌症。特定而言，具有受體酪胺酸激酶之活化突變體或受體酪胺酸激酶上調之腫瘤可能對於抑制劑尤其敏感。
在某些實施例中，本揭示案提供一種在有需要之患者中治療由TAM激酶介導之疾病或病症的方法，其包括向該患者投與本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物之步驟。
舉例而言，本揭示案之化合物適用於治療癌症。癌症之實例包括膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃癌(gastric cancer)、頭頸癌(例如，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌及口腔癌)、腎癌、肝癌(例如，肝細胞癌、膽管細胞癌)、肺癌(例如，腺癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌、小細胞癌及非小細胞癌、枝氣管癌、枝氣管腺癌、胸膜肺母細胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、子宮癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌(例如，外分泌胰臟癌)、胃癌(stomach cancer)、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、皮膚癌(例如，鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer))及腦癌(例如，星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤、神經外胚層腫瘤、松果體腫瘤)。
由本揭示案之化合物可治療之其他癌症包括骨癌、眼內腫瘤、婦科癌症、內分泌系統癌症、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、腦垂體癌、三陰性乳癌(TNBC)及環境誘發之癌症(包括由石棉誘發之彼等癌症)。
癌症之其他實例包括造血惡性疾病(諸如白血病或淋巴瘤)、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、骨髓增殖性贅瘤(例如，真性紅細胞增多症、特發性血小板增多症及原發性骨髓纖維化)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母細胞性淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤及伯奇氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。
由本揭示案之化合物可治療之其他癌症包括眼睛腫瘤、神經膠質母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤及骨肉瘤。
本揭示案之化合物亦可適用於抑制腫瘤轉移。
在一些實施例中，使用本揭示案之化合物可治療之疾病及適應症包括(但不限於)血液癌症、肉瘤、肺癌、胃腸癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
例示性血液癌症包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞 性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞白血病(APL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、非霍奇金淋巴瘤(包括復發性或難治癒性NHL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、骨髓增殖性疾病(例如，原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅細胞增多症(PV)、特發性血小板增多症(ET))、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯奇氏淋巴瘤。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、枝氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細枝氣管)癌、枝氣管腺癌、軟骨瘤性錯構瘤及間皮瘤。
例示性胃腸癌包括食道癌症(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島瘤、胰高糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、結腸直腸癌及膽管癌。
例示性生殖泌尿道癌症包括腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)[腎胚細胞瘤]、腎細胞癌)、膀胱癌及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌、尿路上皮癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腫瘤樣腫瘤、脂瘤)。
例示性肝癌包括肝腫瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖 維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤。
例示性神經系統癌症包括顱骨癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌症(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、髓母細胞瘤(meduoblastoma)、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)以及神經母細胞瘤、莱爾米特-杜克洛病(Lhermitte-Duclos disease)、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤及脊髓軸腫瘤。
例示性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤早期子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、粒層泡膜細胞腫瘤、史脫力-雷迪格細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌瘤)。
例示性皮膚癌包括黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克爾細胞皮膚癌、痣發育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢瘤。
例示性頭頸癌包括神經膠質母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻竇癌、甲狀腺癌及副甲狀腺癌。
在一些實施例中，本發明提供一種在有需要之患者中治療肝細胞癌之方法，其包括以下步驟：向該患者投與式(I)化合物或如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)化合物或如本文所揭示之化合物之組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種在有需要之患者中治療橫紋肌肉瘤、食道癌、乳癌或頭頸癌之方法，其包括以下步驟：向該患者投 與式(I)化合物或如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)化合物或如本文所揭示之化合物之組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中癌症係選自肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黑素瘤、間皮瘤、肺癌、前列腺癌、胰臟癌、睪丸癌、甲狀腺癌、鱗狀細胞癌、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮癌及橫紋肌肉瘤。
標靶TAM受體酪胺酸激酶可提供一種治療病毒性疾病之治療方式(T Shibata等人The Journal of Immunology,2014,192,3569-3581)。本發明提供一種治療感染(諸如病毒性感染)之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)或如本文所述任何式之化合物、如任意申請專利範圍中所引用且在本文中所述之化合物、其鹽。引起可由本揭示案之方法治療之感染的病毒之實例包括(但不限於)人類免疫缺乏病毒、人類乳頭瘤病毒、流感、肝炎A、B、C或D病毒、腺病毒、痘病毒、單純性疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸症候群病毒、埃博拉病毒(ebola virus)、馬爾堡病毒(Marburg virus)及麻疹病毒。在一些實施例中，引起可由本揭示案之方法治療之感染的病毒包括(但不限於)肝炎(A、B或C)、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV，艾司坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃病毒(例如：西尼羅(West Nile)、登革(dengue)、蜱傳腦炎、黃熱病、寨卡(Zika))、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、流行性腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、痘苗病毒、HTLV病毒、登革病毒、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
在一些實施例中，本發明提供一種治療血栓形成之方法(J.M.E.M.Cosemans等人.J.of Thrombosis and Haemostasis 2010,8,1797-1808及A.Angelillo-Scherrer等人.J.Clin.Invest. 2008,118,583-596)。
組合治療
一或多種其他醫藥劑或治療方法，諸如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、輻射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、 細胞激素治療(例如，IL2、GM-CSF等)及/或酪胺酸激酶抑制劑，可與式(I)化合物或如本文所述之化合物組合用於治療TAM相關疾病、病症或病況。該等藥劑可與本發明之化合物組合為單一劑型，或該等藥劑可作為單獨劑型同時或相繼投與。
預期與本揭示案之化合物組合使用之合適抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
合適NRTI之實例包括齊多夫定(zidovudine)(AZT)；地達諾新(didanosine)(ddl)；紮西他濱(zalcitabine)(ddC)；司他夫定(stavudine)(d4T)；拉米夫定(lamivudine)(3TC)；阿巴卡韋(abacavir)(1592U89)；阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)[雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir)(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱(emitricitabine)[(-)-FTC]；β-L-FD4(亦稱作β-L-D4C且命名為β-L-2',3'-二脫氧(dicleoxy)-5-氟-胞苷(cytidene))；DAPD((-)-β-D-2,6-二胺基-嘌呤二氧戊環)；及洛德腺苷(lodenosine)(FddA)。典型之合適NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine)(BI-RG-587)；地拉韋啶(delaviradine)(BHAP，U-90152)；依法韋侖(efavirenz)(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-胡桐素(calanolide)A(NSC-675451)及B。典型之合適蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir)(Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir)(ABT-538)；茚地那韋(indinavir)(MK-639)；奈非那韋(nelfnavir)(AG-1343)；安瑞那韋(amprenavir)(141W94)；拉西那韋(lasinavir)(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、噴他夫西(pentafuside)及伊薩姆項目第11607號(Yissum Project No.11607)。
與本申請案之化合物組合用於治療癌症之合適藥劑包括化療劑、標靶癌症療法、免疫療法或輻射療法。本申請案之化合物可與抗激素劑組合有效用於治療乳癌及其他腫瘤。合適實例為抗雌激素劑(包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)及托瑞米芬(toremifene))、芳香酶抑制劑(包括(但不限於)來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane))、 腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松(prednisone))、黃體素(例如乙酸甲地孕酮(megastrol acetate))及雌激素受體拮抗劑(例如氟維司群(fulvestrant))。用於治療前列腺癌及其他癌症之合適抗激素劑亦可與本揭示案之化合物組合。該等抗激素劑包括抗雄激素(包括(但不限於)氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯米特(nilutamide))、促黃體素釋放激素(LHRH)類似物(包括柳培林(leuprolide)、歐舍瑞林(oserelin)、曲普瑞林(triptorelin)及組胺瑞林(histrelin))、LHRH拮抗劑(例如地加瑞克(degarelix))、雄激素受體阻斷劑(例如，恩雜魯胺(enzalutamide))及抑制雄激素產生之藥劑(例如，阿比特龍(abiraterone))。
尤其對於對標靶治療已產生原發性或後天性抗性之患者而言，本揭示案之化合物可與其他藥劑組合或依次來對抗膜受體激酶。該等治療劑包括針對EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1、PDGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、TrkA、TrkB、TrkC、ROS、c-Kit或Flt-3及針對癌症相關融合蛋白激酶(諸如Bcr-Abl及EML4-Alk)之抑制劑或抗體。針對EGFR之抑制劑包括吉非替尼(gefitinib)及埃羅替尼(erlotinib)，且針對EGFR/Her2之抑制劑包括(但不限於)達克替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapitinib)及來那替尼(neratinib)。針對EGFR之抗體包括(但不限於)西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)及耐昔妥珠單抗(necitumumab)。c-Met之抑制劑可與TAM抑制劑組合使用。該等抑制劑包括昂納珠單抗(onartumzumab)、替凡替尼(tivantnib)及INC-280。針對FGFR之藥劑包括(但不限於)AZD4547、BAY1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、德立替尼(lucitanib)、多韋替尼(dovitinib)、TAS-120、JNJ-42756493及Debio1347。針對Trks之藥劑包括(但不限於)LOXO-101及RXDX-101。針對Abl(或Bcr-Abl)之藥劑包括伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)及普納替尼(ponatinib)，且針對Alk(或EML4-ALK)之彼等藥劑包括克唑替尼(crizotinib)。
血管生成抑制劑與TAM抑制劑組合在某些腫瘤中可有效。該等血管生成抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療蛋白包括貝伐單抗(bevacizumab)及阿 柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶之抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括(但不限於)舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼sorafenib)、阿昔替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)及凡德他尼(vandetanib)。
在癌症中常見細胞內信號轉導路徑之活化，且標靶該等路徑組分之藥劑與受體標靶劑組合以增強功效且減小抗性。可與本揭示案之化合物組合之藥劑的實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑抑制劑、Raf-MAPK路徑抑制劑、JAK-STAT路徑抑制劑、Pim激酶抑制劑及蛋白伴侶與細胞週期進程抑制劑。
針對PI3激酶之藥劑包括(但不限於)匹萊拉里斯(pilaralisib)、艾代拉里斯(idelalisib)、布帕拉里斯(buparlisib)及IPI-549。在一些實施例中，PI3K抑制劑對PI3K α、PI3K β、PI3K γ或PI3K δ具有選擇性。mTOR抑制劑(諸如雷帕黴素(rapamycin)、西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及依維莫司(everolimus))可與TAM激酶抑制劑組合。其他合適實例包括(但不限於)威羅菲尼(vemurafenib)及達拉菲尼(dabrafenib)(Raf抑制劑)及曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)及GDC-0973(MEK抑制劑)。一或多種JAK之抑制劑(例如，盧索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、托伐替尼(tofacitinib))、Hsp90(例如，坦螺旋黴素(tanespimycin))、週期蛋白依賴型激酶(例如，帕布昔利布(palbociclib))、PARP(例如，奧拉帕尼(olaparib))及蛋白酶體(例如，硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib))亦可與本揭示案之化合物組合。在一些實施例中，JAK抑制劑對JAK1比對JAK2及JAK3更具選擇性。針對Pim激酶之藥劑包括(但不限於)LGH447、INCB053914及SGI-1776。
與本揭示案之化合物組合使用之其他合適藥劑包括化療組合，諸如肺癌及其他實性瘤中所用之基於鉑之成對物(順鉑或卡鉑加吉西他濱(gemcitabine)；順鉑或卡鉑加歐洲紫杉醇(docetaxel)；順鉑或卡鉑加太平洋紫杉醇(paclitaxel)；順鉑或卡鉑加培美曲塞(pemetrexed))或吉西他濱加太平洋紫杉醇結合粒子(Abraxane®)。
合適化療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括(但不限 於)氮芥(nitrogen mustard)、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(CytoxanTM)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代磷醯胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。
與本揭示案之化合物組合使用之其他合適藥劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，其視情況與諸如卡莫司汀(BCNU)及順鉑之其他化療藥物一起；由DTIC、BCNU、順鉑及他莫昔芬組成之「達特茅斯方案(Dartmouth regimen)」；順鉑、長春鹼(長春鹼)及DTIC之組合；或替莫唑胺。本文提供之化合物亦可與免疫治療藥物組合，該等免疫治療藥物包括細胞激素，諸如干擾素α、介白素2及腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑。
合適化療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括(但不限於)葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷去胺酶抑制劑)，諸如胺甲喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、噴妥他汀(pentostatine)及吉西他濱。
合適化療劑或其他抗癌劑進一步包括例如某些天然產物及其衍生物(例如，長春花生物鹼、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴激素及表鬼臼毒素)，諸如長春鹼、長春新鹼、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、ara-C、太平洋紫杉醇(TAXOLTM)、光輝黴素(mithramycin)、脫氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其為IFN-a)、依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。
其他細胞毒性劑包括溫諾平(navelbene)、CPT-11、安美達錠(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡西他濱(capecitabine)、拉羅昔芬(reloxafine)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosamide)及曲洛昔芬(droloxafine)。
亦合適者為細胞毒性劑，諸如表鬼臼毒素；抗贅生性酶；拓 撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；鉑配位錯合物(諸如順鉑及卡鉑)；生物反應改質劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；喃氟啶(tegafur)及造血生長因子。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin)、協同刺激分子之抗體(諸如CTLA-4、4-1BB及PD-1)或細胞激素之抗體(IL-10、TGF-β等)。
其他抗癌劑包括CSF1R抑制劑(PLX3397、LY3022855等)及CSF1R抗體(IMC-CS4、RG7155等)。
其他抗癌劑包括BET抑制劑(INCB054329、OTX015、CPI-0610等)、LSD1抑制劑(GSK2979552、INCB059872等)、HDAC抑制劑(帕比司他(panobinostat)、伏立諾他(vorinostat)等)、DNA甲基轉移酶抑制劑(氮雜胞苷(azacitidine)及地西他濱(decitabine))及其他後生調節劑。
其他抗癌劑包括Bcl2抑制劑ABT-199及其他Bcl-2家族蛋白抑制劑。
其他抗癌劑包括TGF β受體激酶抑制劑，諸如LY2157299。
其他抗癌劑包括BTK抑制劑，諸如依魯替尼(ibrutinib)。
其他抗癌劑包括β連環蛋白路徑抑制劑、洛奇(notch)路徑抑制劑及刺猬(hedgehog)路徑抑制劑。
其他抗癌劑包括激酶相關細胞增殖性病症之抑制劑。該等激酶包括(但不限於)Aurora-A、CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、ephrin受體激酶、CHK1、CHK2、SRC、Yes、Fyn、Lck、Fer、Fes、Syk、Itk、Bmx、GSK3、JNK、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PDK1、PKA、PKC、Rsk及SGK。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之彼等抗癌劑，諸如趨化因子受體之拮抗劑，包括CCR2及CCR4。
其他抗癌劑亦包括增大免疫系統之彼等抗癌劑，諸如佐劑或繼承性T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突狀細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。
一或多種其他免疫檢查點抑制劑可與如本文所述之化合物 組合用於治療TAM相關疾病、病症或病況。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子之抑制劑，諸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、CD137(亦稱作4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、CD96、TIGIT及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文提供之化合物可與一或多種選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑之藥劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗-PD1抗體、抗-PD-L1抗體或抗-CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，例如抗-PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗-PD-1單株抗體為納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)(亦稱作MK-3475)、匹敵單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些實施例中，抗-PD-1單株抗體為納武單抗、派姆單抗或PDR001。在一些實施例中，抗-PD1抗體為派姆單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗-PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗-PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(亦稱作RG7446)或MSB0010718C。
在一些實施例中，抗-PD-L1單株抗體為MPDL3280A(阿特珠單抗(atezolizumab))或MEDI4736(德伐單抗(durvalumab))。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗-CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗-CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美木單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑 制劑，例如抗-LAG3抗體。在一些實施例中，抗-LAG3抗體為BMS-986016或LAG525。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR之抑制劑，例如抗-GITR抗體。在一些實施例中，抗-GITR抗體為TRX518、MK-4166、INCAGN01876或MK-1248。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為OX40之抑制劑，例如抗-OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗-OX40抗體為MEDI0562、INCAGN01949、GSK2831781、GSK-3174998、MOXR-0916、PF-04518600或LAG525。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑，例如抗-CD20抗體。在一些實施例中，抗-CD20抗體為阿托珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab)。
本揭示案之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之結構域之一標靶PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。
本揭示案之化合物可與一或多種藥劑組合用於治療諸如癌症之疾病。在一些實施例中，該藥劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(dexamethasone)(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(lenalidomide)(LEN)或泊馬度胺(pomalidomide)(POM)。
本揭示案之化合物可與另一種免疫原性劑組合，諸如癌細胞、純化腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞激素之基因轉染之細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞激素GM-CSF之腫瘤細胞。
本揭示案之化合物可與疫苗接種方案組合用於治療癌症。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤 疫苗包括來自在人類癌症中所涉及之病毒的蛋白，該等病毒諸如人類乳突病毒(Human Papilloma Virus，HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(Kaposi's Herpes Sarcoma Virus，KHSV)。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與腫瘤特異性抗原組合使用，該腫瘤特異性抗原諸如自腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與樹突狀細胞免疫組合以活化有效之抗腫瘤反應。
本揭示案之化合物可與將表現Fc α或Fc γ受體之效應細胞標靶至腫瘤細胞之雙特異性大環肽組合使用。本揭示案之化合物亦可與活化宿主免疫反應之大環肽組合。
本揭示案之化合物可與精胺酸酶抑制劑(例如CB-1158)組合使用。
本揭示案之化合物可與骨髓移植物組合用於治療造血來源之各種腫瘤。
本揭示案之化合物可作為單一藥劑用作抗凝血劑，或與其他抗凝血劑組合使用，該等抗凝血劑包括(但不限於)阿哌沙班(apixaban)、達比加群(dabigatran)、依度沙班(edoxaban)、磺達肝癸鈉(fondaparinex)、肝素、利伐沙班(rivaroxaban)及華法林(warfarin)。
熟習此項技術者已知用於安全且有效投與大多數該等化療劑之方法。另外，在標準文獻中描述其投藥。例如，多種化療劑之投藥在「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996版，Medical Economics Company,Montvale,NJ)中描述，其揭示內容如同其全文陳述般以引用之方式併入本文中。
醫藥調配物及劑型
當用作醫藥劑時，本文提供之化合物可以醫藥組合物之形式投與，醫藥組合物係指本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合。該等組合物可由醫藥技術中熟知之方式來製備，且視需要經口或全身治療且視待治療之區域而定，可經各種途徑來投與。投藥可為局部(包括眼睛及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸傳遞)、肺部(例如，藉由吸入或或吹入散劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內、 鼻內、表皮及經皮)、眼睛、口腔或非經腸。用於眼睛傳遞之方法可包括局部投藥(滴眼劑)、結膜下、眼周或玻璃體內注射或藉由經手術置於結膜囊中之球囊導管或眼科襯片引入。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；或顱內(例如鞘內或腦室內)投藥。非經腸投藥可為單次劑量形式或例如可藉由連續灌注泵。用於局部投藥之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、油膏、洗液、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及散劑。習知之醫藥學載劑、含水粉末狀或油狀基質、增稠劑及其類似物可為必要或需要的。
本申請案亦包括醫藥組合物，其含有一或多種本文提供之化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑作為活性成分。在製備本揭示案之組合物中，通常將活性成分與賦形劑混合，經賦形劑稀釋或封裝於例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之該種載體中。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可為錠劑、藥丸、散劑、含片、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(固體形式或在液體介質中)、例如含有高達10重量%活性化合物之油膏、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑之形式。
在製備調配物中，活性化合物可經研磨以提供適當粒度，之後與其他成分組合。若活性化合物實質上不溶，則其可經研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上溶於水，則可藉由研磨調整粒度以提供在調配物中實質上均勻之分佈，例如約40目。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠(gum acacia)、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可額外包括：潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基-及丙基羥基-苯甲酸酯；甜味劑及調味劑。本揭示案之組合物可經調配以在藉由採用此項技術中已知之程序投與至患者後提供快速、持續或延遲釋放活性成分。
組合物可經調配為單位劑型，每個劑量含有約5至約100mg、 更通常約10至約30mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為整體劑型用於人類受檢者及其他哺乳動物之物理離散單位，每個單位含有經計算產生所需治療效應之預定量之活性物質以及合適之醫藥賦形劑。
活性化合物可在廣泛之劑量範圍內有效且通常投與醫藥學有效之量。然而將瞭解，實際投與化合物之量通常將由醫師根據相關情況來確定，包括待治療之病況、選擇之投藥途徑、投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似情況。
對於製備固體組合物(諸如錠劑)而言，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本揭示案之化合物之均質混合物的固體預調配物組合物。當該等預調配物組合物稱作均質時，活性成分通常均勻分散於組合物中以便組合物可易於再分為等效之單位劑型，諸如錠劑、藥丸及膠囊。此固體預調配物隨後再分為上文所述類型之含有例如0.1至約500mg本揭示案之活性成分的單位劑型。
本揭示案之錠劑或藥丸可經塗佈或以其他方式混配以提供具備延長作用優勢之劑型。例如，錠劑或藥丸可包含內部劑量及外部劑量組分，後者為前者上之包膜的形式。兩種組分可由用於抵抗崩解至胃中且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放的腸衣分開。多種物質可用於該等腸衣或塗層，該等物質包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之物質的混合物。
本揭示案之化合物及組合物可合併以供經口或注射投藥之液體形式包括水溶液、合適調味糖漿、水性或油性懸浮液及具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰油或花生油)以及酏劑及類似醫藥學媒劑之調味乳液。
用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所述之合適之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由口或鼻呼吸道途徑投與以達成局部或全身效應。組合物可藉由使用惰性氣體霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置呼吸，或霧化裝置可連接至面罩帳篷或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或散劑組合物可經口或經鼻自以適當方式傳遞調配物之裝置投與。
投與至患者之化合物或組合物之量將視投與物、投藥目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投藥方式及其類似因素而變化。在治療應用中，可向已患病患者投與足以治癒或至少部分阻止疾病症狀及其併發症之量的組合物。有效劑量將取決於經治療之疾病病況以及由主治醫師視諸如疾病嚴重性、患者年齡、體重及一般健康狀況及其類似因素來判斷。
投與患者之組合物可為上述醫藥組合物之形式。該等組合物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可經封裝以供原樣使用或經凍乾，凍乾製劑在投藥之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常將在3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。將瞭解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將導致形成醫藥鹽。
本揭示案之化合物之治療劑量例如可根據進行治療之特定用途、化合物之投藥方式、患者之健康及病況及處方醫師之判斷而變化。本文提供之化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可視包括劑量、化學特徵(例如，疏水性)及投藥途徑之多種因素而變化。例如，本文提供之化合物可在含有約0.1至約10% w/v化合物之生理學緩衝水溶液中提供以用於非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每天約1μg/kg至約1g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01mg/kg至約100mg/kg體重。劑量可能取決於諸如疾病或病症之類型及發展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學功效、賦形劑調配物及其投藥途徑之變數。有效劑量可由源自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線來外推。
本文提供之化合物亦可與一或多種其他活性成分組合來調配，該等活性成分可包括任何醫藥劑，諸如抗病毒劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、消炎劑及其類似物。
標記化合物及分析方法
本揭示案之另一態樣係關於本文提供之螢光染料、自旋標記、重金屬或放射性標記之化合物，其不僅適用於成像，而且適用於活體外及活體內分析以定位且定量組織樣本(包括人類)中之TAM激酶且藉由標記化合物之抑制結合來識別TAM激酶配位體。因此，本揭示案包括含有該等標記化合物之TAM激酶分析。
本揭示案進一步包括本發明之同位素標記化合物。「同位素」或「放射性標記」化合物為本文提供之化合物，其中一或多個原子經具有不同於通常在自然界中發現(亦即，天然發生)之原子質量或質量數的原子質量或質量數之原子置換或取代。可併入本揭示案之化合物中之合適放射性核素包括(但不限於)2H(氘亦寫作D)、3H(氚亦寫作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。可併入本發明之放射性標記化合物中之放射性核素將取決於該放射性標記化合物之特定應用。例如，對於活體外TAM激酶標記及競爭分析而言，併有3H、14C、82Br、125I、131I或35S之化合物通常將最適用。對於放射性成像應用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常將最適用。
應瞭解，「放射性標記」或「標記化合物」為併有至少一種放射性核素之化合物。在一些實施例中，放射性核素係選自由3H、14C、125I、35S及82Br組成之群。
用於將放射性同位素合併至有機化合物中之合成方法可適用於本文提供之化合物且在此項技術中熟知。
本文提供之放射性標記化合物可用於篩檢分析中來識別/評估化合物。一般而言，可評估新合成或識別之化合物(亦即，測試化合物)使本申請案之放射性標記化合物與TAM激酶結合減少之能力。因此，測試化合物與放射性標記化合物競爭結合至TAM激酶之能力與其結合親和力直接相關。
本發明之化合物亦可包括在中間物或最終化合物中存在之原子的所有同位素。同位素具有相同原子數但具有不同質量數之彼等原子。例如，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物之一或多個構成性原子可由具有天然或非天然豐度之原子的同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。例如，本發明化合物中之一或多個氫原子可由氘置換或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或兩個以上氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7或8個氘原子。此項技術中已知用於向有機化合物中包括同位素之合成方法。
套組
本揭示案亦包括醫藥學套組，其例如適用於治療或預防TAM相關疾病或病症、肥胖症、糖尿病及本文提及之其他疾病，該等套組包括一或多個含有包含治療有效量之本文提供之化合物的醫藥組合物之容器。如熟習此項技術者將易於顯而易見，若需要，該等套組可進一步包括各種習知醫藥學套組組分中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、其他容器等。套組中亦可包括指示將投與組分之量、投藥準則及/或混合組分準則之說明書，如插頁或便簽。
將藉由特定實例進一步詳細描述本發明。提供以下實例用於說明性目的，且不欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將易於意識到各種非關鍵參數可變化或修改以產生基本上相同之結果。如下文所述，發現該等實例之化合物為TAM激酶之抑制劑。
在Waters質量導向分餾系統上對所製備之一些化合物進行製備型LC-MS純化。文獻中已詳細描述用於操作該等系統之基本設備設置、實驗方案及控制軟體。例如參見「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；及「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。通常在以下條件下使所分離之化合物經受分析型液相層析質譜法(LCMS)以進行純度檢查：Instrument；Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters SunfireTM C18 5μm粒度，2.1×5.0mm，緩衝劑：移動相A：水中0.025%之TFA，及移動相B：乙腈；梯度2%至80%之B，在3分鐘以內，流速為2.0mL/分鐘。
亦如實例中所示，藉由具有MS偵測器之逆相高效液相層析(RP-HPLC)或急驟層析(矽膠)以製備等級來分離所製備之一些化合物。典型之製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下： pH=2純化：Waters SunfireTM C18 5μm粒度，19×100mm管柱，以移 動相A：水中之0.1% TFA(三氟乙酸)及移動相B：乙腈進行溶離；流動速率為30mL/分鐘，對於每種化合物而言使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化實驗方案對分離梯度進行最佳化[參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。用於30×100mm管柱之流動速率通常為60mL/分鐘。
pH=10純化：Waters XBridge C18 5μm粒度，19×100mm管柱，以移動相A：水中之0.15% NH4OH及移動相B：乙腈進行溶離；流動速率為30mL/分鐘，對於每種化合物而言使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化實驗方案對分離梯度進行最佳化[參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。用於30×100mm管柱之流動速率通常為60mL/分鐘。
實例
實例1. N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0107-558
步驟1：N-[(2,6-二側氧基亞環己基)甲基]脲
Figure 106110194-A0202-12-0107-559
向1,3-環己烷二酮(來自Aldrich，500mg，4.46mmol)及脲(268mg，4.46mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.73mL，在50℃下)中之混合物中添加原甲酸乙酯(1.11mL，6.69mmol)及乙酸(8.9mL)。將反應混合 物在密封管中在90℃下加熱3h。將反應混合物冷卻，在真空下濃縮且在室溫下靜置以結晶。藉由真空過濾所得沈澱物且將濾餅以冷的sec-BuOH洗滌以產生奶白色粉末狀之所需產物(536mg，66%)。C8H11N2O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=183.1。實驗值：183.1。
步驟2：2,5-二側氧基-5,6,7,8-四氫-2H-色烯-3-甲酸甲酯
Figure 106110194-A0202-12-0108-561
將N-[(2,6-二側氧基亞環己基)甲基]脲(50mg，0.27mmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(0.54mL)中，繼而伴隨攪拌添加乙酸、氰基甲酯(35.4mg，0.36mmol)及第三丁醇鉀(61.6mg，0.55mmol)。將反應混合物在100℃下加熱1h。過濾且移除溶劑後，獲得油狀殘餘物作為所需產物(70mg)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。C11H11O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=223.1。實驗值：223.1。
步驟3：1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸甲酯
Figure 106110194-A0202-12-0108-560
在室溫下向2,5-二側氧基-5,6,7,8-四氫-2H-色烯-3-甲酸甲酯(30mg，0.14mmol)在四氫呋喃(0.4mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)中之溶液中添加對氟苯胺(15mg，0.14mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h，繼而在室溫下添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)及4-二甲胺基吡啶(4.1mg，0.034mmol)。將反應混合物在室溫下再攪拌20h。過濾後，藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(12mg，28%)。C17H15FNO4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=316.1。實驗值：316.1。
步驟4：1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0109-562
向1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸甲酯(5.0mg，0.016mmol)在甲醇(0.10mL)中之溶液中添加在水(0.15mL)中之1.0M氫氧化鈉。將反應混合物在室溫下攪拌30min且將粗物質以HCl(1N)中和，以EtOAc稀釋。分離EtOAc層且將含水層以EtOAc洗滌兩次。將合併之有機層乾燥，在真空下濃縮以產生奶白色粉末狀之所需酸產物。C16H13FNO4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=302.1。實驗值：302.2。
步驟5：7-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0109-563
在一密封燒瓶中攪拌4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊烷(來自Aldrich，1.52g，9.86mmol)、7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(來自J & W Pharm Lab，1.50g，7.04mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.7mL，21mmol)在1,4-二噁烷(20mL)及水(0.97mL)中之混合物且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(540mg，1.0mmol)。將反應混合物密封且在110℃油浴中加熱60min，經矽藻土墊過濾且濃縮。藉由Biotage矽膠管柱層析(40g管柱，己烷中0至100%之EtOAc)純化粗物質以產生白色粉末狀之所需產物(541mg，48%)。C8H9N4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=161.1。實驗值：161.1。
步驟6：7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0109-564
向7-乙烯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.00g，6.24mmol)在甲醇(30mL)中之溶液中添加鈀混合物(1.33g)(5%碳上Pd)。在25psi下將反應混合物置於氫Parr震盪器上歷時2h。經矽藻土墊過濾後，在真空下濃 縮濾液以產生奶白色粉末狀之所需產物。C8H11N4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=163.1。實驗值：163.1。
步驟7：5-溴-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0110-666
向7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(600mg，3.7mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(16mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(395mg，2.22mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30min，以EtOAc稀釋且過濾。將濾液以飽和NaHCO3、水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空下濃縮以產生茶褐色固體狀之所需產物。C8H10BrN4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=241.0，243.0。實驗值：241.0，243.0。
步驟8：5-(4-胺基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0110-667
在一密封管中，攪拌5-溴-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.83mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(來自Aldrich，236mg，1.08mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.43mL，2.5mmol)在1,4-二噁烷(3.24mL)及水(0.30mL)中之混合物且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(130mg，0.25mmol)。將反應混合物密封且在110℃油浴中加熱1h。過濾後，將粗物質以MeOH稀釋且藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化以產生淺棕色粉末狀之所需產物(88mg，42%)。C14H16N5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=254.1。實驗值：254.1。
步驟9：N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
將5-(4-胺基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3.2 mg，0.013mmol)、1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸(4.6mg，0.015mmol)(在實例1，步驟4中製備)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(12mg，0.032mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(0.10mL)及N,N-二異丙基乙胺(5.0mg，0.04mmol)中一起混合且在室溫下攪拌20min。將混合物過濾，濃縮且藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(1.6mg，20%)。C30H26FN6O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=537.2。實驗值：537.2。
實例2. N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0111-567
步驟1：1-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0111-568
將[(2E)-3-甲氧基亞丙-2-烯-1-基]丙二酸二甲酯(來自Acros Organics，0.20g，1.00mmol)溶於甲醇(1.8mL)中，與(2R)-2-胺基-2-苯基乙醇(0.14g，1.00mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.55mL，3.2mmol)合併。將反應混合物密封且在130℃下攪拌2h。隨後將反應混合物與甲醇中之2.0M氫氧化鈉(5.0mL)及水中之2.0M氫氧化鈉(5.0mL)合併且在室溫下連續攪拌2h。將粗物質以HCl(3N)中和，以EtOAc萃取3次。將合併之有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮以產生淺棕色膠狀之所需產物。C14H14NO4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=260.1。實驗值：260.1。
步驟2：N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯 基]-1-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
將5-(4-胺基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1- f ][1,2,4]三嗪-4-胺(3.0mg，0.012mmol)(在實例HF1，步驟8中製備)、1-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(3.6mg，0.014mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(11.2mg，0.03mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(0.10mL)及N,N-二異丙基乙胺(4.6mg，0.035mmol)中一起混合且在室溫下攪拌60min。將反應混合物過濾，濃縮且藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(2.0mg，34%)。C28H27N6O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=495.2。實驗值：495.2。
實例3. N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0112-570
步驟1：1-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0112-668
將[(2E)-3-甲氧基亞丙-2-烯-1-基]丙二酸二甲酯(來自Acros Organics，200mg，1.00mmol)溶於甲醇(1.82mL)中，與(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(來自Aldrich，75.0mg，1.00mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.55mL，3.2mmol)合併。將反應混合物密封且在130℃下攪拌2h。隨後將反應混合物與甲醇中之2.0M氫氧化鈉(5.0mL)及水中之2.0M氫氧化鈉(5.0mL)合併且在室溫下連續攪拌2h。將反應混合物以5.0mL HCl(3N)酸化，在真空下濃縮以移除溶劑。將殘餘物以THF及EtOAc洗滌，乾燥，過濾且在真空下濃縮以產生奶白色粉末狀之所需產物。C9H12NO4之LCMS計算值(M+H)+： m/z=198.1。實驗值：198.1。
步驟2：N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
將5-(4-胺基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5.0mg，0.020mmol)(在實例HF1，步驟8中製備)、1-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(4.7mg，0.024mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(18.8mg，0.05mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)及N,N-二異丙基乙胺(7.7mg，0.06mmol)中一起混合且在室溫下攪拌30min。將混合物過濾，濃縮且藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(2.0mg，23%)。C23H25N6O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=433.2。實驗值：433.2。
實例4. N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-1-(羥甲基)丙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0113-571
步驟1：1-[(1R)-1-(羥甲基)丙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0113-572
將[(2E)-3-甲氧基亞丙-2-烯-1-基]丙二酸二甲酯(來自Acros Organics，200mg，1.00mmol)溶於甲醇(1.82mL)中，與(2R)-2-胺基丁-1-醇(89.0mg，1.00mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.55mL，3.2mmol)合併。將反應混合物密封且在130℃下攪拌2h。隨後將反應混合物與甲醇中之2.0M氫氧化鈉(5.0mL)及水中之2.0M氫氧化鈉(5.0mL)合併且在室溫下連續攪拌1h。將反應混合物以5.0mL HCl(3N)酸化，在真空下濃縮以移除溶劑。 將殘餘物以THF及EtOAc洗滌，乾燥，過濾且在真空下濃縮以產生奶白色粉末狀之所需產物。C10H14NO4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=212.1。實驗值：212.1。
步驟2：N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-1-(羥甲基)丙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
將5-(4-胺基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5.0mg，0.020mmol)(在實例HF1，步驟8中製備)、1-[(1R)-1-(羥甲基)丙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(5.0mg，0.024mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(18.8mg，0.049mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)及N,N-二異丙基乙胺(7.7mg，0.06mmol)中一起混合且在室溫下攪拌30min。將反應混合物過濾，濃縮且藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(1.7mg，19%)。C24H27N6O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=447.2。實驗值：447.2。
實例5. N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-苯甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0114-573
將5-(4-胺基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4.6mg，0.02mmol)(在實例1，步驟8中製備)、1-苯甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(來自Aurum Pharmatech，5mg，0.02mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(17.3mg，0.05mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)及N,N-二異丙基乙胺(7mg，0.05mmol)中一起混合且在室溫下攪拌30min。將反應混合物過濾，濃縮且藉由製備型LC-MS(pH=10方法； XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(2.4mg，28%)。C27H25N6O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=465.2。實驗值：465.2。
實例6. N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0115-669
將5-(4-胺基苯基)-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4mg，0.02mmol)(在實例1，步驟8中製備)、1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(來自Synthonix，2.9mg，0.02mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(12mg，0.03mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)及三乙胺(4.8mg，0.05mmol)中一起混合且在室溫下攪拌30min。將反應混合物過濾，濃縮且藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(1.6mg，26%)。C21H21N6O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=389.2。實驗值：389.2。
實例7a. N-{4-[4-胺基-7-(順-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例7b. N-{4-[4-胺基-7-(反-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0116-576
步驟1：2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 106110194-A0202-12-0116-577
以吡啶(2.4mL，29mmol)處理2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(來自Aldrich，1.50g，9.80mmol)、苯硼酸(3.6g，29mmol)、活化4Å分子篩(2.8g，12mmol)及乙酸銅(3.6g，20.0mmol)在二氯甲烷(60mL)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌60h，經矽藻土墊過濾。在真空下濃縮濾液。藉由Biotage矽膠層析(己烷中0至100%之乙酸乙酯)純化粗產物以產生白色粉末狀之所需產物(1.26g，56%)。C13H12NO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=230.1。實驗值：230.1。
步驟2：2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0116-575
將2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(800mg，3.49mmol)溶解於四氫呋喃(7.4mL)及甲醇(3.7mL)中。隨後以水中1.0M之氫氧化鈉(14.0mL)處理混合物且在室溫下攪拌30min。將反應混合物以HCl(12M)中和至pH=6-7。在真空下移除溶劑且產物沈澱出來。藉由真空過濾收集固體且將濾餅以水洗滌且隔夜乾燥以產生白色粉末狀之所需酸產物(636mg，85%)。C12H10NO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=216.1。實驗值：216.1。
步驟3：2-側氧基-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0117-578
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(來自Aldrich，214mg，0.98mmol)及2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(200mg，0.93mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(4.5mL)中之混合物中添加三乙胺(194μL，1.4mmol)，繼而添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(424mg，1.12mmol)。將所得反應混合物(其快速變成固體混合物)在室溫下攪拌1h。過濾固體且以水洗滌。藉由真空抽吸乾燥產生白色固體狀之所需產物(306mg，79%)。C24H26BN2O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=417.2。實驗值：417.2。
步驟4：7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己-1-烯-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0117-579
將第三丁基(二甲基){[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)環己-3-烯-1-基]氧基}矽烷(450mg，1.33mmol)、7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(283mg，1.33mmol)、碳酸鈉(470mg，4.4mmol)及[1,1’-雙(二環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(101mg，0.133mmol)在第三丁醇(4.0mL)及水(1.5mL)中之混合物以氮氣脫氣，隨後攪拌且在110℃下加熱2h，隨後在95℃下加熱隔夜。將混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和NaHCO3、水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage矽膠層析(己烷中0至50%之EtOAc)純化產物以產生奶白色粉末狀之所需產物(242.3mg，53%)。C18H29N4OSi之LCMS計算值(M+H)+：m/z=345.2。實驗值：345.2。
步驟5：7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0118-581
向7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己-1-烯-1-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(230mg，0.67mmol)在甲醇(2.8mL)及四氫呋喃(1.4mL)中之溶液中添加鈀混合物(4.6mg)(10%碳上Pd)。將反應混合物抽真空且置於氫氣球下1h。經矽藻土墊過濾後，在真空下濃縮濾液以產生所需產物(161.9mg，70%)。C18H31N4OSi之LCMS計算值(M+H)+：m/z=347.2。實驗值：347.2。
步驟6：5-溴-7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0118-580
向7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(80.0mg，0.23mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(39.0mg，0.22mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌10min。將反應混合物以EtOAc稀釋，過濾。將濾液以飽和NaHCO3、水洗滌，乾燥，再次過濾且在真空下濃縮以產生茶褐色固體狀之所需產物。C18H30BrN4OSi之LCMS計算值(M+H)+：m/z=425.1，427.1。實驗值：425.1，427.1。
步驟7：N-{4-[4-胺基-7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0119-582
將2-側氧基-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(48.9mg，0.12mmol)(在實例7，步驟3中製備)、5-溴-7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(50mg，0.12mmol)、碳酸鈉(42mg，0.39mmol)及[1,1’-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.4mg，0.018mmol)在第三丁醇(0.35mL)及水(0.13mL)中之混合物以氮氣脫氣，隨後攪拌且在110℃下加熱1h。將混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和NaHCO3、水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage矽膠層析(己烷中0至100%之EtOAc)純化粗產物以產生白色粉末狀之所需產物(34mg，46%)。C36H43N6O3Si之LCMS計算值(M+H)+：m/z=635.3。實驗值：635.3。
步驟8：N-{4-[4-胺基-7-(4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
將N-{4-[4-胺基-7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(34mg，0.05mmol)在四氫呋喃(0.2mL)中之溶液以二噁烷中之4.0M鹽酸(0.9mL，3.6mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌30min。將粗物質(比率為1：4之順式及反式異構體)在真空下濃縮且藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化以產生所需順式異構體(9.2mg，33%)。亦分離次要反式異構體(3.5mg，12%)。次要反式異構體之滯留時間(RT)=RT=1.189min，離開管柱之第一峰；主要順式異構體之RT=1.216min，離開管柱之第二峰。C30H29N6O3之LCMS計算值(M+H)+： m/z=521.2。實驗值：521.2。1H NMR(500MHz,dmso)δ 12.06(s,1H),8.62(dd,J=7.3,2.2Hz,1H),8.14(dd,J=6.6,2.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.66-7.52(m,6H),7.47(d,J=8.5Hz,2H),6.78-6.72(m,2H),6.55(s,1H),4.38(d,J=2.9Hz,1H),3.92(s,1H),3.62(d,J=6.5Hz,1H),3.16(t,J=11.4Hz,1H),1.99-1.84(m,2H),1.84-1.70(m,4H),1.62(t,J=12.2Hz,1H)。
實例8. N-[4-(4-胺基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0120-583
步驟1：7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0120-584
在N2下在室溫下向7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(來自J & W Pharm Lab，150mg，0.70mmol)在四氫呋喃(2.86mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(163mg，0.14mmol)。將密封燒瓶中之混合物抽空且以N2再填充若干次，繼而在室溫下添加甲苯中之2.0M二甲基鋅(5.3mL，10mmol)。將反應混合物在90℃下加熱4h。將反應混合物以冰水中止，以EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，在真空下濃縮以產生粗物質，將其藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(29.2mg，28%)。C7H9N4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=149.1。實驗值：149.1。
步驟2：5-溴-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0120-585
向7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(29.2mg，0.20mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(0.85mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(33.3mg，0.19mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15min且將反應混合物以EtOAc稀釋，過濾，隨後以飽和NaHCO3、水洗滌，乾燥，過濾且在真空下濃縮以產生奶白色粉末狀之所需產物。C7H8BrN4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=227.0，229.0。實驗值：227.0，229.0。
步驟3：N-[4-(4-胺基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在一密封管中，將5-溴-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5.6mg，0.02mmol)、2-側氧基-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(8.0mg，0.02mmol)(在實例7，步驟3中製備)與N,N-二異丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.14mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2氣泡沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(4.7mg，0.01mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(2.8mg，36%)。C25H21N6O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=437.2。實驗值：437.2。
實例9. N-[4-(4-胺基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0121-586
步驟1：1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 106110194-A0202-12-0121-587
將2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(來自Aldrich，1.50g，9.8mmol)、4-氟苯硼酸(來自Aldrich，4.1g，29mmol)、活化4Å分子篩(2.8g，12mmol)及乙酸銅(3.6g，20mmol)在二氯甲烷(60mL)中之混合物以吡啶(2.4mL)處理且隨後在室溫下攪拌18h。經矽藻土過濾混合物且在真空下濃縮濾液。藉由Biotage矽膠管柱層析(己烷中0至100%之乙酸乙酯)純化粗物質以產生奶白色膠狀之所需產物(1.33g，55%)。C13H11FNO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=248.1。實驗值：248.1。
步驟2：1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0122-589
將1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(800mg，3.24mmol)溶解於四氫呋喃(6.82mL)及甲醇(3.41mL)中。隨後以水中1.0M之氫氧化鈉(12.9mL)處理混合物且將反應混合物在室溫下攪拌30min。將反應混合物以HCl(12M)中和至pH=6-7。在真空下移除溶劑且使產物沈澱出來。藉由真空過濾收集固體且將濾餅以水洗滌並隔夜乾燥以產生白色粉末狀之所需酸產物(540mg，72%)。C12H9FNO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=234.1。實驗值：234.1。
步驟3：1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0122-588
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(來自Aldrich，197.3mg，0.90mmol)及1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(來自Aldrich，200mg，0.86mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)中之混合物中添加三乙胺(180μL，1.3mmol)，繼而添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(391mg，1.03mmol)。將所得混合物(其快速變成固體混合物)在室溫下攪拌1h。過濾固體且以水洗滌。藉由真空抽吸乾燥產生白色固體狀之所需產物(343mg，92%)。C24H25BFN2O4之LCMS計 算值(M+H)+：m/z=435.2。實驗值：435.2。
步驟4：N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0123-591
向3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(來自Aldrich，289.2mg，1.22mmol)及2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(250mg，1.16mmol)(在實例7，步驟2中製備)在N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中之混合物中添加三乙胺(243μL，1.74mmol)，繼而添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(530mg，1.39mmol)。將所得混合物(其快速變成固體混合物)在室溫下攪拌1h。過濾固體且以水洗滌。藉由真空抽吸乾燥產生白色固體狀之所需產物(335mg，66%)。C24H25BFN2O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=435.2。實驗值：435.2。
步驟5：1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0123-590
向3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(來自Aldrich，213.5mg，0.90mmol)及1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(200mg，0.86mmol)(在實例9，步驟2中製備)在N,N-二甲基甲醯胺(4.7mL)中之混合物中添加三乙胺(179μL，1.29mmol)，繼而添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(391mg，1.03mmol)。將所得混合物(其快速變成固體混合物)在室溫下攪拌1h。過濾固體且以水洗滌。藉由真空抽吸乾燥產生白色固體狀之所需產物(305mg，79%)。C24H24BF2N2O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=453.2。實驗值：453.2。
步驟6：N-[4-(4-胺基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4- 氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在一密封管中，將5-溴-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.02mmol)(在實例8，步驟2中製備)、1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(8mg，0.02mmol)(在實例9，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.01mL，0.05mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.13mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(4.2mg，0.01mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(2.4mg，32%)。C25H20FN6O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=455.2。實驗值：455.2。
實例10. N-[4-(4-胺基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0124-592
在一密封管中，將5-溴-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.016mmol)(在實例8，步驟2中製備)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(7.5mg，0.017mmol)(在實例9，步驟4中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.01mL，0.049mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.128mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(4.2mg，0.01mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(1.7mg， 23%)。C25H20FN6O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=455.2。實驗值：455.2。
實例11. N-[4-(4-胺基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0125-593
在一密封管中，將5-溴-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3.2mg，0.01mmol)(在實例8，步驟2中製備)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(5mg，0.01mmol)(在實例9，步驟5中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.01mL，0.04mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(2.7mg，0.005mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(2.0mg，40%)。C25H19F2N6O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=473.2。實驗值：473.2。
實例12. N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0125-594
在一密封管中，將5-溴-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.018mmol)(在實例1，步驟7中製備)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(8.3 mg，0.02mmol)(在實例9，步驟4中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.02mL，0.11mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.14mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(4.6mg，0.01mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(2.4mg，28%)。C26H22FN6O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=469.2。實驗值：469.2。
實例13. N-{4-[4-胺基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0126-596
步驟1：7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0126-595
在一密封燒瓶中，將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃(來自Aldrich，0.64g，3.01mmol)、7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(來自J & W Pharm Lab，0.500g，2.35mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.2mL，7.0mmol)之混合物在1,4-二噁烷(6mL)及水(0.32mL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(100mg，0.24mmol)。隨後將反應混合物密封且在120℃下加熱4h，經矽藻土墊過濾且濃縮。藉由Biotage矽膠管柱層析(40g管柱，己烷中0至100%之EtOAc)純化粗物質以產生白色粉末狀之所需產物(168.5mg，33%)。C11H13N4O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=217.1。實驗值：217.1。
步驟2：7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0127-597
向7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(120mg，0.55mmol)在甲醇(2.67mL)及THF(1.3mL)中之溶液中添加鈀混合物(120mg)(10%碳上Pd)。將反應混合物置於氫氣球下2小時。經矽藻土墊過濾後，在真空下濃縮濾液以產生白色粉末狀之所需產物(90.2mg，75%)。C11H15N4O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=219.1。實驗值：219.1。
步驟3：5-溴-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0127-598
向7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(50mg，0.23mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(0.99mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(41mg，0.23mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15min。將反應混合物以EtOAc稀釋，過濾。將濾液以飽和NaHCO3、水洗滌，乾燥，再次過濾且在真空下濃縮以產生茶褐色固體狀之所需產物。C11H14BrN4O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=297.0，299.0。實驗值：297.0，299.0。
步驟4：N-{4-[4-胺基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氧吡啶-3-甲醯胺
在一密封管中，將5-溴-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)、2-側氧基-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(8.8mg，0.02mmol)(在實例7，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(5.2mg，0.01mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥， 過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(3.2mg，31%)。C29H27N6O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=507.2。實驗值：507.2。
實例14. N-{4-[4-胺基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0128-670
在一密封管中，將5-溴-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)(在實例13，步驟3中製備)、1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(9.2mg，0.02mmol)(在實例9，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(5.2mg，0.01mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(4.8mg，45%)。C29H26FN6O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=525.2。實驗值：525.2。
實例15. N-{4-[4-胺基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0129-600
在一密封管中，將5-溴-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.02mmol)(在實例13，步驟3中製備)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(7.3mg，0.017mmol)(在實例9，步驟4中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(4.3mg，0.01mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱2h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生白色粉末狀之所需產物(6.4mg，72%)。C29H26FN6O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=525.2。實驗值：525.2。
實例16. N-{4-[4-胺基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0129-601
在一密封管中，將5-溴-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)(在實例13，步驟3中製備)、1-(4-氟苯基)-N-[3氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(9.6mg，0.02mmol)(在實例9，步驟5中製備)及N,N- 二異丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(5.2mg，0.01mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(4.4mg，40%)。C29H25F2N6O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=543.2。實驗值：543.2。
實例17a. N-{4-[4-胺基-7-(順-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例17b. N-{4-[4-胺基-7-(反-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0130-603
步驟1：N-{4-[4-胺基-7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0130-671
在一密封管中，將5-溴-7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.012mmol)(在實例7，步驟6中製備)、1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(5.4mg，0.012mmol)(在實例9，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.012mL，0.07mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3mg，0.006mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗物質直接用於下一步驟中。C36H42FN6O3Si之LCMS計算值(M+H)+：m/z=653.3。實驗值：653.3。
步驟2：N-{4-[4-胺基-7-(4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
將N-{4-[4-胺基-7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(7.7mg，0.012mmol)在甲醇(0.05mL)中之溶液以二噁烷中之4.0M鹽酸(0.20mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌20min。在真空下濃縮粗物質且藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(順式異構體)(2.8mg，44%)。主要順式異構體之RT=2.047min，離開管柱之第二峰。反式異構體為次要產物且為離開管柱之第一峰。反式異構體未分離。C30H28FN6O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=539.2。實驗值：539.2。
實例18a. N-{4-[4-胺基-7-(順-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例18b. N-{4-[4-胺基-7-(反-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0132-605
步驟1：N-{4-[4-胺基-7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0132-604
在一密封管中，將5-溴-7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.014mmol)(在實例7，步驟6中製備)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(6.1mg，0.014mmol)(在實例9，步驟4中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.014mL，0.08mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.6mg，0.007mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱40min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗物質直接用於下一步驟中。C36H42FN6O3Si之LCMS計算值(M+H)+：m/z=653.3。實驗值：653.3。
步驟2：N-{4-[4-胺基-7-(4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
將N-{4-[4-胺基-7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己 基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(9.2mg，0.014mmol)在甲醇(0.06mL)中之溶液以二噁烷中之4.0M鹽酸(0.24mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌30min。在真空下濃縮粗物質且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(順式異構體)。順式異構體之RT=1.208min，離開管柱之第二峰。C30H28FN6O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=539.2。實驗值：539.2。
實例19a. N-{4-[4-胺基-7-(順-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例19b. N-{4-[4-胺基-7-(反-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0133-606
步驟1：N-{4-[4-胺基-7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0133-607
在一密封管中，將5-溴-7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧 基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.012mmol)(在實例7，步驟6中製備)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(5.6mg，0.012mmol)(在實例9，步驟5中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.012mL，0.07mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3mg，0.006mmol)。將反應混合物密封且隨後在100℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗物質直接用於下一步驟中。C36H41F2N6O3Si之LCMS計算值(M+H)+：m/z=671.3。實驗值：671.3。
步驟2：N-{4-[4-胺基-7-(4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
將N-{4-[4-胺基-7-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(7.9mg，0.012mmol)在甲醇中(0.05mL)之溶液以二噁烷中之4.0M鹽酸(0.2mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌30min。在真空下濃縮粗物質且藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(順式異構體)(1.8mg，27%)。主要順式異構體之RT=2.114min，離開管柱之第二峰。反式異構體未分離，其為離開管柱之第一峰。C30H27F2N6O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=557.2。實驗值：557.2。
實例20. N-{4-[4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0134-608
步驟1：7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0135-609
將7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(來自J & W Pharm Lab，208mg，0.97mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(來自Aldrich，250mg，1.12mmol)、磷酸鉀(0.61g，2.9mmol)在1,4-二噁烷(3.4mL)及水(1.1mL)中之混合物脫氣，以氮氣再填充，繼而添加二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(110mg，0.14mmol)。將反應混合物再次脫氣，以氮氣再填充且隨後密封並在80℃下加熱1h。使反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟中。C12H16N5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=230.1。實驗值：230.1。
步驟2：7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0135-610
向7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(134mg，0.26mmol)在甲醇(1.26mL)及THF(0.5mL)中之溶液中添加鈀混合物(150mg，0.14mmol)(10%碳上Pd)。將反應混合物置於氫氣球下4小時。經矽藻土墊過濾後，在真空下濃縮濾液以產生粗物質。將粗物質藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)進一步純化以產生白色粉末狀之所需產物(22mg，36%)。C12H18N5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=232.2。實驗值：232.2。
步驟3：5-溴-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0136-611
向7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(16.5mg，0.07mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(0.31mL)及四氫呋喃(0.20mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(10.2mg，0.06mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌10min。將反應混合物以EtOAc稀釋，過濾。將濾液以飽和NaHCO3、水洗滌，乾燥，過濾且在真空下濃縮以產生茶褐色固體狀之所需產物。C12H17BrN5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=310.1，312.1。實驗值：310.1，312.1。
步驟4：N-{4-[4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在一密封管中，將5-溴-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4mg，0.013mmol)、2-側氧基-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(5.6mg，0.014mmol)(在實例7，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.012mL，0.078mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15m)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.3mg，0.006mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱40min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(4.0mg，60%)。C30H30N7O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=520.2。實驗值：520.2。
實例21. N-{4-[4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0137-672
在一密封管中，將5-溴-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4mg，0.013mmol)(在實例20，步驟3中製備)、1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(5.9mg，0.014mmol)(在實例9，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.014mL，0.04mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.3mg，0.006mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(2.1mg，30%)。C30H29FN7O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=538.2。實驗值：538.2。
實例22. N-{4-[4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0137-613
在一密封管中，將5-溴-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3mg，0.01mmol)(在實例20，步驟3中製備)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫 吡啶-3-甲醯胺(4.2mg，0.01mmol)(在實例9，步驟4中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.01mL，0.03mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(2.5mg，0.005mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱40min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物。C30H29FN7O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=538.2。實驗值：538.2。
實例23. N-{4-[4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0138-614
在一密封管中，將5-溴-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(4mg，0.013mmol)(在實例20，步驟3中製備)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(5.8mg，0.013mmol)(在實例9，步驟5中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.014mL，0.08mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.3mg，0.006mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱40min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(2.5mg，35%)。C30H28F2N7O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=556.3。實驗值：556.3。
實例24. N-{4-[7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5- 基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0139-616
步驟1：7-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0139-615
將1-乙醯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(來自Combi-Blocks，500mg，1.99mmol)、7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(來自J & W Pharm Lab，424mg，1.99mmol)、碳酸鈉(700mg，6.6mmol)及[1,1’-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(199mg，0.26mmol)在第三丁醇(6.0mL)及水(2.2mL)中之混合物以氮氣脫氣，隨後攪拌且在110℃下加熱2h。將混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和NaHCO3、水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage矽膠層析(20g管柱，EtOAc中0至30%之MeOH)純化產物以產生棕色固體狀之所需產物(317mg，62%)。C13H16N5O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=258.1。實驗值：258.1。
步驟2：7-(1-乙醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0139-617
向7-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三 嗪-4-胺(305mg，1.19mmol)在甲醇(4.9mL)及四氫呋喃(2.4mL)中之混濁溶液中添加鈀混合物(610mg)(10%碳上Pd)。將反應混合物置於氫氣球下18h且經矽藻土墊過濾。在真空下濃縮濾液以產生淺棕色粉末狀之所需產物(187mg，61%)。C13H18N5O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=260.1。實驗值：260.1。
步驟3：7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0140-618
向7-(1-乙醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(178mg，0.69mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(116mg，0.65mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15min。將反應混合物以EtOAc稀釋且過濾。將濾液以飽和NaHCO3、水洗滌，乾燥，過濾且在真空下濃縮以產生茶褐色固體狀之所需產物。C13H17BrN5O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=338.1,340.1。實驗值：338.1，340.1。
步驟4：N-{4-[7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在一密封管中，將7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)、2-側氧基-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(7.8mg，0.019mmol)(在實例7，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.018mL，0.11mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(4.5mg，0.009mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(3.0mg，31%)。C31H30N7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=548.2。實驗值：548.2。
實例25. N-{4-[7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5- 基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0141-620
在一密封管中，將7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)(在實例24，步驟3中製備)、1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(8.1mg，0.019mmol)(在實例9，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.018mL，0.11mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(4.5mg，0.009mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(2.9mg，29%)。C31H29FN7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=566.2。實驗值：566.2。
實例26. N-{4-[7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0141-673
在一密封管中，將7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-溴吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)(在實例24，步驟3中製備)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(8.1mg，0.02mmol)(在實例9，步驟4中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.18mL，0.11mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(4.5mg，0.01mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需產物(2.4mg，24%)。C31H29FN7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=566.2。實驗值：566.2。
實例27. N-{4-[7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0142-621
在一密封管中，將7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6mg，0.02mmol)(在實例24，步驟3中製備)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(8.4mg，0.02mmol)(在實例9，步驟5中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.018mL，0.11mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(4.5mg，0.009mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm， 60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生奶白色粉末狀之所需產物(2.3mg，22%)。C31H28F2N7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=584.2。實驗值：584.2。
實例28a. N-{4-[4-胺基-7-(順-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例28b. N-{4-[4-胺基-7-(反-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0143-623
步驟1：4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環己-3-烯-1-甲腈
Figure 106110194-A0202-12-0143-622
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)環己-3-烯-1-甲腈(來自Pharma Block，500mg，2.15mmol)、7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(來自J & W Pharm Lab，457mg，2.14mmol)、碳酸鈉(760mg，7.1mmol)及[1,1’-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(211mg，0.279mmol)在第三丁醇(6.4mL)及水(2.4mL)中之混合物以氮氣脫氣，隨後攪拌且在110℃下加熱2h。將混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和NaHCO3、水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage矽膠層析(20g管柱，己烷中0至100%之EtOAc)純化產物以產生奶白色粉末狀之所需產物(238mg，46%)。C13H14N5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=240.1。實驗值：240.1。
步驟2：4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環己烷甲腈
Figure 106110194-A0202-12-0144-624
向4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環己-3-烯-1-甲腈(238mg，0.99mmol)在甲醇(4.1mL)及四氫呋喃(2.0mL)中之溶液中添加鈀混合物(512mg)(10%碳上Pd)。將反應混合物置於氫氣球下18h。經矽藻土墊過濾後，在真空下濃縮濾液以產生透明膠狀之所需產物(147.2mg，61%)。C13H16N5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=242.1。實驗值：242.1。
步驟3：4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環己烷甲腈
Figure 106110194-A0202-12-0144-625
向4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環己烷甲腈(137mg，0.57mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(2.4mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(96mg，0.54mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15min。將反應混合物以EtOAc稀釋且過濾。將濾液以飽和NaHCO3、水洗滌，乾燥，過濾且在真空下濃縮以產生奶白色粉末狀之所需產物(182mg，100%)。C13H15BrN5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=320.0,322.0。實驗值：320.0,322.0。
步驟4：N-{4-[4-胺基-7-(4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環己烷甲腈(9mg，0.03mmol)、2-側氧基-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(11.7mg，0.028mmol)(在實例7，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.015mL，0.084mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(7.2mg，0.014mmol)。將反應混合物密封且 隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生奶白色粉末狀之所需順式異構體。順式異構體之RT=1.341min，離開管柱之第一峰。C31H28N7O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=530.2。實驗值：530.2。
實例29a. N-{4-[4-胺基-7-(順-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例29b. N-{4-[4-胺基-7-(反-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0145-626
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環己烷甲腈(9mg，0.028mmol)(在實例28，步驟3中製備)、1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(13mg，0.03mmol)(在實例9，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.015mL，0.08mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(7.2mg，0.014mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生所需順式異構體。順式異構體之RT=1.352min，離開管柱之第一峰。LCMS(M+H)+：實驗值m/z=548.3。C31H27FN7O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=548.2。實驗值：548.2。
實例30a. N-{4-[4-胺基-7-(順-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例30b. N-{4-[4-胺基-7-(反-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0146-627
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環己烷甲腈(9mg，0.028mmol)(在實例28，步驟3中製備)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(13mg，0.03mmol)(在實例9，步驟4中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.015mL，0.084mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(7.2mg，0.014mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生白色粉末狀之所需順式異構體。順式異構體之RT=1.332min，離開管柱之第一峰。C31H27FN7O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=548.2。實驗值：548.2。
實例31a. N-{4-[4-胺基-7-(順-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
實例31b. N-{4-[4-胺基-7-(反-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0147-629
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環己烷甲腈(9mg，0.03mmol)(在實例28，步驟3中製備)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(13mg，0.03mmol)(在實例9，步驟5中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.015mL，0.084mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2氣泡沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(7.2mg，0.014mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱1h。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=10方法；XBridgeTM PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.15% NH4OH之水之梯度溶離)純化粗物質以產生白色粉末狀之所需順式異構體。順式異構體之RT=2.666min，離開管柱之第一峰。LCMS(M+H)+：實驗值m/z=566.3。C31H26F2N7O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=566.2。實驗值：566.2。
實例32. N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0147-628
步驟1：4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0148-630
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(來自Aldrich，0.885g，2.86mmol)、7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(來自J & W Pharm Lab，610mg，2.86mmol)、碳酸鈉(1.0g，9.5mmol)及[1,1’-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(217mg，0.286mmol)在第三丁醇(8.6mL)及水(3.2mL)中之混合物以氮氣脫氣，隨後攪拌且在110℃下加熱2h。將混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和NaHCO3、水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由Biotage矽膠層析(40g管柱，己烷中0至100%之EtOAc)純化粗物質以產生奶白色粉末狀之所需產物(705mg，78%)。C16H22N5O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=316.2。實驗值：316.2。
步驟2：4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0148-631
向4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(700mg，2.22mmol)在甲醇(9.2mL)及四氫呋喃(4.6mL)中之輕微混濁溶液中添加鈀混合物(2.20g)(10%碳上Pd)。將反應混合物置於氫氣球下20h且經矽藻土墊過濾。在真空下濃縮濾液以產生淺棕色粉末狀之所需產物(455mg，65%)。C16H24N5O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=318.2。實驗值：318.2。
步驟3：4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0149-633
向4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(450mg，1.42mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(6.1mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(240mg，1.35mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌10min。將反應混合物以EtOAc稀釋，過濾。將濾液以飽和NaHCO3、水洗滌，乾燥，過濾且在真空下濃縮以產生茶褐色固體狀之所需產物。C16H23BrN5O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=396.1，398.1。實驗值：396.1，398.1。
步驟4：5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二鹽酸鹽
Figure 106110194-A0202-12-0149-632
將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(562mg，1.42mmol)與甲醇(3.5mL)及二噁烷中之4.0M鹽酸(7.1mL)混合。將混合物在室溫下攪拌1h。濃縮後，粗產物以奶白色粉末狀直接用於下一步驟中。C11H15BrN5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=296.0，298.0。實驗值：296.0，298.0。
步驟5：N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在一密封管中，將5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二鹽酸鹽(6.7mg，0.013mmol)、2-側氧基-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(5.4mg，0.013mmol)(在實例7，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.013mL，0.077mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.3mg，0.0064mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱60min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機 層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生奶白色粉末狀之所需產物(4mg，61%)。C29H28N7O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=506.2。實驗值：506.2。
實例33. N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0150-634
在一密封管中，將5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二鹽酸鹽(6.7mg，0.013mmol)(在實例32，步驟4中製備)、1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(5.6mg，0.013mmol)(在實例9，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.013mL，0.08mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.3mg，0.006mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱60min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生白色粉末狀之所需產物(4mg，59%)。C29H27FN7O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=524.2。實驗值：524.2。
實例34. N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0151-636
在一密封管中，將5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二鹽酸鹽(6.7mg，0.013mmol)(在實例32，步驟4中製備)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(5.6mg，0.013mmol)(在實例9，步驟4中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.0067mL，0.039mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.3mg，0.006mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱60min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生奶白色粉末狀之所需產物(3.2mg，47%)。C29H27FN7O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=524.2。實驗值：524.2。
實例35. N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0151-635
在一密封管中，將5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二鹽酸鹽(6.7mg，0.013mmol)(在實例32，步驟4中製備)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二 氫吡啶-3-甲醯胺(5.8mg，0.013mmol)(在實例9，步驟5中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.014mL，0.077mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.3mg，0.006mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱60min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生白色粉末狀之所需產物(3.6mg，52%)。C29H26F2N7O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=542.2。實驗值：542.2。
實例36. 4-[4-胺基-5-(4-{[(2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-基)羰基]胺基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸甲酯
Figure 106110194-A0202-12-0152-637
步驟1：4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸甲酯
Figure 106110194-A0202-12-0152-638
向5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二鹽酸鹽(56mg，0.11mmol)(在實例32，步驟4中製備)在四氫呋喃(0.6mL)中之混合物中添加水中1.0M之碳酸氫鈉(0.65mL，0.65mmol)，繼而在0℃下緩慢添加氯甲酸甲酯(42μL，0.54mmol)。在室溫下攪拌10min後，將所得混合物過濾，以EtOAc萃取，乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。所得粗物質以淺黃色粉末狀直接用於下一步驟中(52.6mg)。C13H17BrN5O2之LCMS 計算值(M+H)+：m/z=354.0，356.0。實驗值：354.0，356.0。
步驟2：4-[4-胺基-5-(4-{[(2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-基)羰基]胺基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸甲酯
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸甲酯(6.8mg，0.014mmol)、2-側氧基-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(6.2mg，0.015mmol)(在實例7，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.0074mL，0.042mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.6mg，0.007mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱30min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生奶白色粉末狀之所需產物(6.5mg，82%)。C31H30N7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=564.2。實驗值：564.2。
實例37. 4-{4-胺基-5-[4-({[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基]羰基}胺基)苯基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}哌啶-1-甲酸甲酯
Figure 106110194-A0202-12-0153-639
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸甲酯(6.8mg，0.014mmol)(在實例36，步驟1中製備)、1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(6.4mg，0.015mmol)(在實例9，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.0074mL，0.042mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)及水 (20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.6mg，0.007mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱30min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生奶白色粉末狀之所需產物(5.0mg，61%)。LC-MS實驗值m/z=582.3。C31H29FN7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=582.2。實驗值：582.2。
實例38. 4-[4-胺基-5-(2-氟-4-{[(2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-基)羰基]胺基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸甲酯
Figure 106110194-A0202-12-0154-640
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸甲酯(6.8mg，0.014mmol)(在實例36，步驟1中製備)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(6.4mg，0.015mmol)(在實例9，步驟4中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.0074mL，0.04mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.6mg，0.007mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱30min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(6.4mg，78%)。C31H29FN7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=582.2。實驗值：582.2。
實例39. 4-{4-胺基-5-[2-氟-4-({[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基]羰基}胺基)苯基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}哌啶-1-甲酸甲酯
Figure 106110194-A0202-12-0155-642
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸甲酯(6.8mg，0.014mmol)(在實例36，步驟1中製備)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(6.7mg，0.015mmol)(在實例9，步驟5中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.0074mL，0.042mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.6mg，0.007mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱30min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waers SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(4.9mg，58%)。C31H28F2N7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=600.2。實驗值：600.2。
實例40. N-(4-{4-胺基-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0155-641
步驟1：5-溴-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0156-643
向5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二鹽酸鹽(56mg，0.11mmol)(在實例32，步驟4中製備)在四氫呋喃(0.6mL)中之混合物中添加水中1.0M之碳酸氫鈉(0.65mL)，繼而在0℃下緩慢添加甲磺醯氯(13μL，0.16mmol)。在室溫下攪拌10min後，將所得混合物過濾，以EtOAc萃取，乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。所得粗物質以淺黃色粉末狀直接用於下一步驟中(36.5mg，90%)。C12H17BrN5O2S之LCMS計算值(M+H)+：m/z=374.0，376.0。實驗值：374.0，376.0。
步驟2：N-(4-{4-胺基-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在一密封管中，將5-溴-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.01mmol)、2-側氧基-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(5.8mg，0.014mmol)(在實例7，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.4mg，0.0067mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱30min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(5.4mg，69%)。C30H30N7O4S之LCMS計算值(M+H)+：m/z=584.2。實驗值：584.2。
實例41. N-(4-{4-胺基-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0157-644
在一密封管中，將5-溴-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.013mmol)(在實例40，步驟1中製備)、1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(6.1mg，0.014mmol)(在實例9，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.4mg，0.0067mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱30min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(6.2mg，77%)。C30H29FN7O4S之LCMS計算值(M+H)+：m/z=602.2。實驗值：602.2。
實例42. N-(4-{4-胺基-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0157-645
在一密封管中，將5-溴-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5mg，0.013mmol)(在實例40，步驟1中製備)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫 吡啶-3-甲醯胺(6.1mg，0.014mmol)(在實例9，步驟4中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.01mL，0.06mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.4mg，0.0067mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱30min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(3.8mg，47%)。C30H29FN7O4S之LCMS計算值(M+H)+：m/z=602.2。實驗值：602.2。
實例43. N-(4-{4-胺基-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0158-646
在一密封管中，將5-溴-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5.3mg，0.014mmol)(在實例40，步驟1中製備)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(6.7mg，0.015mmol)(在實例9，步驟5中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.01mL，0.05mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(20μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(3.6mg，0.007mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱30min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(3.2mg，36%)。C30H28F2N7O4S之LCMS計算值(M+H)+：m/z=620.2。實驗值：620.2。
實例44. N-[4-(4-胺基-7-{1-[(二甲胺基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并 [2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0159-647
步驟1：4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0159-674
向5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二鹽酸鹽(56mg，0.11mmol)(在實例32，步驟4中製備)在四氫呋喃(0.6mL)中之混合物中添加水中1.0M之碳酸氫鈉(0.65mL，0.65mmol)，繼而在0℃下緩慢添加N,N-二甲基胺甲醯氯(140mg，1.3mmol)。在室溫下攪拌80min後，將所得混合物過濾，以EtOAc萃取，乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。所得粗物質以淺黃色粉末狀直接用於下一步驟中(59.8mg)。C14H20BrN6O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=367.1，369.1。實驗值：367.1，369.1。
步驟2：N-[4-(4-胺基-7-{1-[(二甲胺基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲醯胺(3.8mg，0.007mmol)、2-側氧基-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(3.1mg，0.0074mmol)(在實例7，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.004mL，0.02mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)及水(15μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(1.8mg，0.004mmol)。將反應 混合物密封且隨後在110℃下加熱50min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生白色粉末狀之所需產物(2mg，49%)。C32H33N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=577.3。實驗值：577.3。
實例45. N-[4-(4-胺基-7-{1-[(二甲胺基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0160-675
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲醯胺(3.8mg，0.007mmol)(在實例44，步驟1中製備)、1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(3.2mg，0.0074mmol)(在實例9，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.006mL，0.03mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)及水(10μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(1.8mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱50min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(2.3mg，55%)。C32H32FN8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=595.3。實驗值：595.3。
實例46. N-[4-(4-胺基-7-{1-[(二甲胺基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0161-650
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲醯胺(3.8mg，0.007mmol)(在實例44，步驟1中製備)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(3.2mg，0.0074mmol)(在實例9，步驟4中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.006mL，0.03mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)及水(10μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(1.8mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱50min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(3.8mg，91%)。C32H32FN8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=595.3。實驗值：595.3。
實例47. N-[4-(4-胺基-7-{1-[(二甲胺基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0161-651
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲醯胺(3.8mg，0.007mmol)(在實例44，步驟1中製 備)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(3.3mg，0.0074mmol)(在實例9，步驟5中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.006mL，0.03mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.11mL)及水(15μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(1.8mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱50min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(2.4mg，56%)。C32H31F2N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=613.2。實驗值：613.2。
實例48. N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0162-652
步驟1：5-溴-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0162-653
向5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二鹽酸鹽(56mg，0.11mmol)(在實例32，步驟4中製備)在乙醇(0.5mL)中之混合物中添加碳酸鉀(90mg，0.65mmol)、三乙胺(91μL，0.65mmol)及碘化鉀(27mg，0.16mmol)，繼而添加1-溴-2-甲氧基乙烷(75.4mg，0.54mmol)。將反應混 合物密封且在110℃油浴中回流1h。冷卻後，過濾混合物且以EtOH洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮以產生奶白色粉末狀之所需產物。C14H21BrN5O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=354.1，356.1。實驗值：354.1，356.1。
步驟2：N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在一密封管中，將5-溴-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(7.6mg，0.01mmol)、2-側氧基-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(3.7mg，0.01mmol)(在實例7，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.006mL，0.03mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)及水(10μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(2.2mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱40min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生白色粉末狀之所需產物(4mg，84%)。C32H34N7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=564.3。實驗值：564.3。
實例49. N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0163-654
在一密封管中，將5-溴-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(7.6mg，0.0085mmol)(在實例48，步驟1中製備)、1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯 基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(3.9mg，0.01mmol)(在實例9，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.007mL，0.04mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)及水(10μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(2.2mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱40min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生奶白色粉末狀之所需產物(3.2mg，65%)。C32H33FN7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=582.3。實驗值：582.3。
實例50. N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0164-655
在一密封管中，將5-溴-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(7.6mg，0.0085mmol)(在實例48，步驟1中製備)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(3.9mg，0.01mmol)(在實例9，步驟4中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.007mL，0.03mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.12mL)及水(15μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(2.2mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱40min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生奶白色粉末狀之所需產物(3.9mg，79%)。C32H33FN7O3之LCMS計 算值(M+H)+：m/z=582.3。實驗值：582.3。
實例51. N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0165-656
在一密封管中，將5-溴-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(7.6mg，0.0085mmol)(在實例48，步驟1中製備)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(4.0mg，0.01mmol)(在實例9，步驟5中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.007mL，0.04mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(15μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(2.2mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱40min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生白色粉末狀之所需產物(3.5mg，69%)。C32H32F2N7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=600.3。實驗值：600.3。
實例52. N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0166-658
步驟1：2-[4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙醇
Figure 106110194-A0202-12-0166-657
向5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二鹽酸鹽(56mg，0.11mmol)在乙醇(0.5mL)(在實例32，步驟4中製備)中之混合物中添加碳酸鉀(90mg，0.65mmol)、三乙胺(91μL，0.65mmol)及碘化鉀(27mg，0.16mmol)，繼而添加2-溴乙醇(67.8mg，0.54mmol)。將反應混合物密封且在110℃油浴中回流1h。冷卻後，過濾混合物且以THF及EtOH洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮以產生奶白色粉末狀之所需產物。C12H19BrN5O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=340.1，342.1。實驗值：340.1，342.1。
步驟2：N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在一密封管中，將2-[4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙醇(13mg，0.009mmol)、2-側氧基-1-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(3.7mg，0.01mmol)(在實例7，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.007mL，0.04mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(15μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(2.2mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱20min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生奶白色粉末狀之所需產物(2.3mg，49%)。C31H32N7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=550.3。實驗值：550.3。
實例53. N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0167-659
在一密封管中，將2-[4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙醇(13mg，0.009mmol)(在實例52，步驟1中製備)、1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(3.9mg，0.01mmol)(在實例9，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.007mL，0.04mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(15μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(2.2mg，0.0042mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱20min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生奶白色粉末狀之所需產物(2.3mg，48%)。C31H31FN7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=568.2。實驗值：568.2。
實例54. N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0168-207
在一密封管中，將2-[4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙醇(13mg，0.009mmol)(在實例52，步驟1中製備)、N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(3.9mg，0.01mmol)(在實例9，步驟4中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.007mL，0.04mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(15μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(2.2mg，0.0042mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱20min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生奶白色粉末狀之所需產物(2.7mg，56%)。C31H31FN7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=568.2。實驗值：568.2。
實例55. N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0168-206
在一密封管中，將2-[4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -7-基)哌啶-1-基]乙醇(13mg，0.009mmol)(在實例52，步驟1中製備)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(4.0mg，0.01mmol)(在實例9，步驟5中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.007mL，0.04mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.15mL)及水(15μL)中一起攪拌且以N2沖洗5min，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(2.2mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱20min。在分離且以EtOAc萃取含水層之後，將有機層乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化粗物質以產生奶白色粉末狀之所需產物(2.2mg，44%)。C31H30F2N7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=586.2。實驗值：586.2。
實例56. N-{4-[4-胺基-7-(1-{[乙基(甲基)胺基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0169-208
步驟1：4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-乙基-N-甲基哌啶-1-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0169-676
向5-溴-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二鹽酸鹽 (20mg，0.04mmol)(在實例32，步驟4中製備)在四氫呋喃(0.2mL)中之混合物中添加水中1.0M之碳酸氫鈉(0.23mL，0.23mmol)，繼而在0℃下緩慢添加乙基(甲基)胺甲醯氯(56.5mg，0.46mmol)。在室溫下攪拌15min後，將所得混合物過濾，以EtOAc萃取，乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。所得粗物質以奶白色粉末狀直接用於下一步驟中(18.1mg)。C15H22BrN6O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=381.1，383.1。實驗值：381.0，383.0。
步驟2：N-{4-[4-胺基-7-(1-{[乙基(甲基)胺基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-乙基-N-甲基哌啶-1-甲醯胺(3.3mg，0.007mmol)、1-(4-氟苯基)-2-側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(3.2mg，0.007mmol)(在實例9，步驟3中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.004mL，0.02mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)及水(14μL)中一起攪拌，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(1.8mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱50min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(2.9mg，68%)。C33H34FN8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=609.3。實驗值：609.3。
實例57. N-{4-[4-胺基-7-(1-{[乙基(甲基)胺基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0171-211
步驟1：1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0171-677
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(76.4mg，0.35mmol)及1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸(100.0mg，0.33mmol)(在實例1，步驟4中製備)在N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物中添加三乙胺(69μL，0.5mmol)，繼而添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(151mg，0.40mmol)。將所得混合物(其快速變成固體混合物)在室溫下攪拌60min。將沈澱物過濾且以水洗滌，並在真空下乾燥以提供白色粉末狀之所需產物(186mg)。C28H29BFN2O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=503.1。實驗值：503.1。
步驟2：N-{4-[4-胺基-7-(1-{[乙基(甲基)胺基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-乙基-N-甲基哌啶-1-甲醯胺(3.3mg，0.007mmol)(在實例56，步驟1中製備)、1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷 -2-基)苯基]-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺(3.7mg，0.007mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.008mL，0.04mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.10mL)及水(14μL)中一起攪拌，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(1.8mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱50min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(3.8mg，80%)。C37H38FN8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=677.3。實驗值：677.3。
實例58. N-{4-[4-胺基-7-(1-{[乙基(甲基)胺基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0172-213
步驟1：1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0172-214
向2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(82.6mg，0.35mmol)(來自Combi-Block)及1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8- 六氫喹啉-3-甲酸(100.0mg，0.33mmol)(在實例1，步驟4中製備)在N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物中添加三乙胺(69μL，0.5mmol)，繼而添加N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲鎓(151mg，0.40mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物在真空下濃縮以移除大部分溶劑並沈澱出來。將沈澱物過濾且以水洗滌。將濾餅藉由真空抽吸乾燥隔夜以產生奶白色粉末狀之所需產物(156.5mg，91%)。C28H28BF2N2O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=521.1。實驗值：521.1。
步驟2：N-{4-[4-胺基-7-(1-{[乙基(甲基)胺基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
在一密封管中，將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-乙基-N-甲基哌啶-1-甲醯胺(3.3mg，0.007mmol)(在實例56，步驟1中製備)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺(3.8mg，0.0074mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.004mL，0.02mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)及水(14μL)中一起攪拌，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(1.8mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱50min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(1.9mg，39%)。C37H37F2N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=695.3。實驗值：695.3。
實例59. N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0174-215
在一密封管中，將2-[4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙醇(10mg，0.007mmol)(在實例52，步驟1中製備)、1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺(3.7mg，0.0074mmol)(在實例57，步驟1中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.004mL，0.02mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)及水(14μl)中一起攪拌，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(1.8mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱50min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(2.1mg，47%)。C35H35FN7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=636.3。實驗值：636.3。
實例60. N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0175-216
在一密封管中，將2-[4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基]乙醇(10mg，0.007mmol)(在實例52，步驟1中製備)、1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺(3.8mg，0.0074mmol)(在實例58，步驟1中製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.004mL，0.02mmol)之混合物在1,4-二噁烷(0.1mL)及水(14μL)中一起攪拌，之後添加雙(三第三丁基膦)鈀(1.8mg，0.004mmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱50min。將粗物質以MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS(pH=2方法；Waters SunFire PrepC18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，60mL/min，以MeCN及具有0.1% TFA之水之梯度溶離)純化以產生白色粉末狀之所需產物(2.4mg，52%)。C35H34F2N7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=654.3。實驗值：654.3。
實例61. N-(4-(4-胺基-7-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0176-219
步驟1：2-((3-苯基脲基)亞甲基)丙二酸二乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0176-218
在室溫下向(胺基亞甲基)丙二酸二乙酯(6.0g，32mmol)及異氰酸苯酯(3.8mL,35mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(7.2mL,42mmol)。隨後將反應混合物在70℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫，添加Et2O(50mL)且再攪拌30min。藉由過濾收集所得固體，以乙醚洗滌且乾燥以產生白色固體狀產物(4.88g，50%)。C15H19N2O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=307.1。實驗值：307.2。
步驟2：2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0176-217
將來自前一步驟之2-((3-苯基脲基)亞甲基)丙二酸二乙酯(4.88g，15.9mmol)及EtOH中之2.5M NaOEt(13mL,32mmol)在EtOH(20mL)中之混合物在室溫下攪拌1h。將所得混合物以EtOAc稀釋，洗滌/以1N檸檬酸酸化，以水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以提供白色固體狀之粗產物，其直接用於下一步驟中(4.1g，99%)。C13H13N2O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=261.1。實驗值：261.1。
步驟3：1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0177-220
將來自前一步驟之2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(1.50g，5.76mmol)、2-碘丙烷(1.2mL,12mmol)及Cs2CO3(5.6g，17mmol)在DMF(20mL)中之混合物在50℃下攪拌5h。隨後將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以提供粗產物，其直接用於下一步驟中。C16H19N2O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=303.1。實驗值：303.1。
步驟4：1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0177-223
將來自前一步驟之在4.0M HCl中之1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(1.70g，5.62mmol)在1,4-二噁烷(9.8mL,39mmol)及水(2.1mL)中之混合物在60℃下攪拌4h，冷卻至室溫且添加水。隨後藉由過濾收集所得固體(以水洗滌)以產生白色固體狀產物(1.1g，71%)。C14H15N2O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=275.1。實驗值：275.1。
步驟5：1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0177-222
在室溫下向來自前一步驟之1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸(400mg，1mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(320mg，1.46mmol)在DMF(8mL)中之混合物中添加Et3N(305μL，2.19mmol)，繼而添加HATU(665mg，1.75mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h且添加水。藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以產生淺黃色固體狀之產物(642mg，92%)。C26H31BN3O5之LCMS計算值 (M+H)+：m/z=476.2。實驗值：476.2。
步驟6：4-[4-胺基-5-(4-{[(1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)羰基]胺基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0178-224
將來自前一步驟之1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(642mg，1.35mmol)、4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(535mg，1.35mmol)(來自實例32，步驟3)、XPhos Pd G2(110mg，0.14mmol)及Na2CO3(290mg，2.7mmol)在1,4-二噁烷(10mL)及水(2.5mL)中之混合物以氮氣淨化，且在70℃下攪拌2h。隨後將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且經由管柱層析(DCM中0%至12%之MeOH)純化以產生黃色固體狀之粗產物，其直接用於下一步驟中(898mg，100%)。C36H41N8O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=665.3。實驗值：665.3。
步驟7：N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0179-225
在室溫下向來自前一步驟之4-[4-胺基-5-(4-{[(1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)羰基]胺基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(898mg，1.35mmol)在CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加在1,4-二噁烷中之4.0M HCl(3.4mL,14mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h，以Et2O稀釋且藉由過濾收集所得固體以產生黃色固體狀之產物(~2HCl鹽)(702mg，81%)。C31H33N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=565.3。實驗值：565.3。
步驟8：N-(4-(4-胺基-7-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
在室溫下向來自前一步驟之N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(~2 HCl鹽)(150mg，0.24mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中之溶液中添加Et3N(200μL，1.4mmol)，繼而添加N,N-二甲基胺甲醯氯(65μL，0.70mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h，以CH2Cl2(5.0mL)稀釋，以水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。將所得殘餘物溶解於MeCN(5%水，0.5% TFA)中，且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C34H38N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=636.3。實驗值：636.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 11.01(s,1H),8.67(s,1H),8.10(s,1H),7.80(d,J=8.7Hz,2H),7.52(td,J=6.9,1.6Hz,2H),7.49-7.43(m,3H),7.40-7.33(m,2H),6.75(s,1H),4.78(hept,J=6.7Hz,1H),3.66(d,J= 13.1Hz,2H),3.31(tt,J=11.8,3.5Hz,1H),2.86(t,J=11.7Hz,2H),2.75(s,6H),1.97(d,J=10.7Hz,2H),1.67(qd,J=12.6,3.8Hz,2H),1.43(d,J=6.8Hz,6H)。
實例62. N-(4-(4-胺基-7-(1-(乙基(甲基)胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0180-226
在室溫下向N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(~2 HCl鹽)(來自實例61，步驟7)(150mg，0.24mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中之溶液中添加Et3N(200μL，1.4mmol)，繼而添加乙基(甲基)胺甲醯氯(86mg，0.70mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，以CH2Cl2(5.0mL)稀釋，以水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。將所得殘餘物溶解於MeCN(5%水，0.5% TFA)中且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C35H40N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=650.3。實驗值：650.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 11.00(s,1H),8.67(s,1H),8.09(s,1H),7.79(d,J=8.7Hz,2H),7.56-7.50(m,2H),7.50-7.43(m,3H),7.40-7.34(m,2H),6.74(s,1H),4.78(p,J=6.8Hz,1H),3.63(d,J=13.0Hz,2H),3.30(tt,J=11.8,3.5Hz,1H),3.12(q,J=7.1Hz,2H),2.85(t,J=11.8Hz,2H),2.74(s,3H),1.97(d,J=10.8Hz,2H),1.67(qd,J=12.6,3.7Hz,2H),1.43(d,J=6.8Hz,6H),1.06(t,J=7.1Hz,3H)。
實例63. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪 -5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0181-227
在室溫下向N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(~2HCl鹽)(來自實例61，步驟7)(150mg，0.24mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中之溶液中添加Et3N(200μL，1.4mmol)，繼而添加異丁醯氯(30μL，0.28mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15min，以CH2Cl2(5.0mL)稀釋，以水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。將所得殘餘物溶解於MeCN(5%水、0.5% TFA)中且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C35H39N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=635.3。實驗值：635.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 11.00(s,1H),8.67(s,1H),8.07(s,1H),7.79(d,J=8.7Hz,2H),7.54-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,3H),7.39-7.34(m,2H),6.72(s,1H),4.78(p,J=6.8Hz,1H),4.54(d,J=12.4Hz,1H),4.06(d,J=12.6Hz,1H),3.41(tt,J=11.8,3.6Hz,1H),3.20(t,J=12.5Hz,1H),2.90(p,J=6.7Hz,1H),2.69(t,J=12.0Hz,1H),2.03(dd,J=31.6,11.8Hz,2H),1.67-1.59(m,1H),1.55-1.47(m,1H),1.43(d,J=6.8Hz,6H),1.05-0.97(m,6H)。
實例64. N-(4-(4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0182-228
在室溫下向N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(~2HCl鹽)(來自實例61，步驟7)(150mg，0.24mmol)在CH2Cl2(10mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(82μL，0.47mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15min，且向混合物中添加水中之甲醛(24μL，37wt%,0.30mmol)。將所得混合物攪拌15min且向混合物中添加NaBH(OAc)3(75mg，0.35mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌15min，添加水(2.25mL)，濃縮，溶解於MeCN(5%水，0.5% TFA)中且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C32H35N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=579.3。實驗值：579.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.99(s,1H),8.67(s,1H),7.99(s,1H),7.79(d,J=8.7Hz,2H),7.55-7.50(m,2H),7.49-7.42(m,3H),7.38-7.34(m,2H),6.63(s,1H),4.79(p,J=6.8Hz,1H),3.54(d,J=11.3Hz,2H),3.41-3.34(m,1H),3.21-3.12(m,2H),2.82(d,J=4.6Hz,3H),2.27(d,J=13.9Hz,2H),1.93-1.84(m,2H),1.43(d,J=6.8Hz,6H)。
實例65. N-(4-(4-胺基-7-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0183-229
根據與實例61類似之合成順序來製備此化合物。C34H37FN9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=654.3。實驗值：654.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.98(s,1H),8.67(s,1H),8.08(s,1H),7.83-7.75(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.38-7.32(m,2H),6.73(s,1H),4.81-4.75(m,1H),3.66(d,J=13.1Hz,2H),3.34-3.27(m,1H),2.86(t,J=11.7Hz,2H),2.75(s,6H),1.97(d,J=10.7Hz,2H),1.71-1.63(m,2H),1.43(d,J=6.8Hz,6H)。
實例66. N-(4-(4-胺基-7-(1-(乙基(甲基)胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0183-230
根據與實例62類似之合成順序來製備此化合物。C35H39FN9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=668.3。實驗值：668.2。H NMR (600MHz,DMSO)δ 10.98(s,1H),8.67(s,1H),8.07(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.50-7.41(m,4H),7.39-7.33(m,2H),6.73(s,1H),4.82-4.73(m,1H),3.63(d,J=13.1Hz,2H),3.34-3.25(m,1H),3.12(q,J=7.1Hz,2H),2.85(t,J=11.7Hz,2H),2.74(s,3H),1.98(d,J=10.6Hz,2H),1.73-1.61(m,2H),1.43(d,J=6.8Hz,6H),1.06(t,J=7.1Hz,3H)。
實例67. N-(4-(4-胺基-7-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0184-232
根據與實例61類似之合成順序來製備此化合物。C33H35FN9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=640.3。實驗值：640.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.97(s,1H),8.87(s,1H),8.09(s,1H),7,82-7.76(m,2H),7.48-7.40(m,4H),7.38-7.33(m,2H),6.74(s,1H),4.02(q,J=7.1Hz,2H),3.66(d,J=13.1Hz,2H),3.34-3.27(m,1H),2.86(t,J=11.7Hz,2H),2.75(s,6H),1.97(d,J=10.6Hz,2H),1.71-1.62(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。
實例68. N-(4-(4-胺基-7-(1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0185-233
根據與實例61類似之合成順序來製備此化合物。C35H37FN9O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=682.3。實驗值：682.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.97(s,1H),8.86(s,1H),8.08(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.48-7.39(m,4H),7.39-7.31(m,2H),6.72(s,1H),4.02(q,J=7.1Hz,2H),3.72(d,J=13.1Hz,2H),3.59-3.54(m,4H),3.37-3.28(m,1H),3.16-3.11(m,4H),2.92(t,J=11.8Hz,2H),1.98(d,J=10.7Hz,2H),1.71-1.61(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。
實例69. N-(4-(4-胺基-7-(1-(乙基(甲基)胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(2-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0185-234
根據與實例62類似之合成順序來製備此化合物。C35H39FN9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=668.3。實驗值：668.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.83(s,1H),8.72(s,1H),8.07(s,1H),7.82-7.77(m, 2H),7.59-7.51(m,2H),7.49-7.35(m,4H),6.73(s,1H),4.81-4.73(m,1H),3.63(d,J=13.1Hz,2H),3.34-3.26(m,1H),3.12(q,J=7.1Hz,2H),2.85(t,J=11.7Hz,2H),2.74(s,3H),1.98(d,J=10.6Hz,2H),1.67(qd,J=12.6,3.7Hz,2H),1.44(d,J=6.8Hz,6H),1.06(t,J=7.1Hz,3H)。
實例70. N-(4-(4-胺基-7-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0186-235
根據與實例61類似之合成順序來製備此化合物。C34H37FN9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=654.3。實驗值：654.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.94(s,1H),8.68(s,1H),8.08(s,1H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.63-7.52(m,1H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),7.38-7.29(m,2H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),6.74(s,1H),4.78(p,J=6.8Hz,1H),3.66(d,J=13.0Hz,2H),3.37-3.20(m,1H),2.87(q,J=11.3,10.6Hz,2H),2.75(s,6H),1.97(d,J=10.8Hz,2H),1.75-1.59(m,2H),1.43(d,J=6.8Hz,6H)。
實例71. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基(吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0187-236
根據與實例63類似之合成順序來製備此化合物。C35H38FN8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=653.3。實驗值：653.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.94(s,1H),8.68(s,1H),8.06(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.61-7.53(m,1H),7.47-7.43(m,2H),7.36-7.30(m,2H),7.27-7.22(m,1H),6.72(s,1H),4.78(p,J=6.8Hz,1H),4.54(d,J=12.2Hz,1H),4.07(d,J=12.8Hz,1H),3.45-3.37(m,1H),3.20(q,J=10.7,8.7Hz,1H),2.90(dq,J=13.5,6.7Hz,1H),2.69(t,J=12.1Hz,1H),2.03(dd,J=31.3,11.9Hz,2H),1.67-1.47(m,2H),1.43(d,J=6.8Hz,6H),1.04-0.98(m,6H)。
實例72. N-(4-(4-胺基-7-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0187-678
根據與實例61類似之合成順序來製備此化合物。 C33H35FN9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=640.3。實驗值：640.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.94(s,1H),8.88(s,1H),8.07(s,1H),7.83-7.75(m,2H),7.57(ddd,J=9.0,7.9,6.4Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.25(ddd,J=7.9,1.7,1.0Hz,1H),6.73(s,1H),4.02(q,J=7.1Hz,2H),3.66(d,J=13.1Hz,2H),3.34-3.26(m,1H),2.86(t,J=11.7Hz,2H),2.75(s,6H),1.97(d,J=10.7Hz,2H),1.72-1.61(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。
實例73. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0188-238
根據與實例63類似之合成順序來製備此化合物。C34H36FN8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=639.3。實驗值：639.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.94(s,1H),8.88(s,1H),8.10(s,1H),7.84-7.73(m,2H),7.60-7.52(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.38-7.30(m,2H),7.25(ddd,J=7.9,1.6,1.0Hz,1H),6.75(s,1H),4.54(d,J=12.4Hz,1H),4.11-3.97(m,3H),3.41(tt,J=11.8,3.6Hz,1H),3.20(t,J=12.3Hz,1H),2.94-2.85(m,1H),2.69(t,J=12.0Hz,1H),2.03(dd,J=31.1,12.1Hz,2H),1.69-1.45(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.07-0.96(m,6H)。
實例74. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0189-239
根據與實例57類似之合成順序來製備此化合物。C37H38N7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=644.3。實驗值：644.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 11.56(s,1H),8.95(s,1H),7.99(s,1H),7.87-7.77(m,2H),7.69-7.61(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.50-7.39(m,4H),6.66(s,1H),4.54(d,J=11.9Hz,1H),4.06(d,J=13.0Hz,1H),3.44-3.36(m,1H),3.25-3.14(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.57-2.48(m,4H),2.11-1.94(m,4H),1.62(d,J=8.8Hz,1H),1.50(d,J=8.9Hz,1H),1.01(dd,J=9.9,6.9Hz,6H)。
實例75. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0189-240
根據與實例63類似之合成順序，使用3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA 之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C35H38FN8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=653.3。實驗值：653.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.10(s,1H),8.68(s,1H),8.05(s,1H),7.89(dd,J=12.4,2.0Hz,1H),7.52(dd,J=8.1,6.6Hz,2H),7.49-7.43(m,2H),7.41-7.32(m,3H),6.68(s,1H),4.82-4.75(m,1H),4.54(d,J=13.2Hz,1H),4.06(d,J=13.0Hz,1H),3.45-3.37(m,1H),3.20(t,J=12.2Hz,1H),2.90(p,J=6.7Hz,1H),2.72-2.62(m,1H),2.12-1.93(m,2H),1.69-1.47(m,2H),1.43(d,J=6.8Hz,6H),1.01(寬s,6H)。
實例76. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(2,5-二氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0190-241
根據與實例63類似之合成順序，使用1,4-二氟-2-異氰氧基苯代替異氰氧基苯來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C35H37F2N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=671.3。實驗值：671.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.76(s,1H),8.73(s,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J=8.6Hz,2H),7.59-7.49(m,2H),7.47(d,J=8.6Hz,3H),6.71(s,1H),4.79(p,J=6.8Hz,1H),4.55(d,J=12.1Hz,1H),4.08(d,J=12.4Hz,1H),3.42(t,J=11.8Hz,1H),3.26-3.15(m,1H),2.91(p,J=6.7Hz,1H),2.75-2.64(m,1H),2.11-1.96(m,2H),1.58(m,J=10.6Hz,2H),1.45(dd,J=6.7,3.1Hz,6H),1.03(d,J=5.5Hz,6H)。
實例77. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-甲基苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0191-242
根據與實例63類似之合成順序，使用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C36H41N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=649.3。實驗值：649.3。
實例78. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0191-679
根據與實例63類似之合成順序，使用3-異氰氧基吡啶代替異氰氧基苯來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/ 具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C34H38N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=636.3。實驗值：636.3。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.89(s,1H),8.70(s,1H),8.67(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.60(d,J=2.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.80(d,J=8.7Hz,2H),7.61(dd,J=7.9,4.6Hz,1H),7.46(d,J=8.6Hz,2H),6.75(s,1H),4.83-4.76(m,1H),4.54(d,J=11.9Hz,1H),4.07(d,J=12.0Hz,1H),3.46-3.36(m,1H),3.20(t,J=12.6Hz,1H),2.90(p,J=6.7Hz,1H),2.69(t,J=11.7Hz,1H),2.10-1.95(m,2H),1.69-1.48(m,2H),1.44(d,J=6.8Hz,6H),1.01(t,J=6.8Hz,6H)。
實例79. (R)-N-(4-(4-胺基-7-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0192-245
步驟1：N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0192-680
根據與實例61步驟1至步驟7類似之合成順序，使用1-氟-4-異氰氧基苯代替異氰氧基苯且使用碘乙烷代替2-碘丙烷來製備此化合物。C30H30FN8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=569.2。實驗值：569.3。
步驟2：(R)-N-(4-(4-胺基-7-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(~2HCl)(50.0mg，0.088mmol)及(R)-2-羥基丙酸(16mg，0.18mmol)在DMF(3mL)中之混合物中添加HATU(70mg，0.18mmol)，繼而添加Et3N(61μM,0.44mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，以MeCN(具有5%水，0.5% TFA)稀釋且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C33H34FN8O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=641.3。實驗值：641.3。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 10.95(s,1H),8.85(s,1H),8.05(s,1H),7.78(d,J=8.6Hz,2H),7.48-7.38(m,4H),7.37-7.30(m,2H),6.69(d,J=11.8Hz,1H),4.53-4.40(m,1H),4.10(d,J=11.4Hz,1H),4.01(q,J=7.1Hz,2H),3.46-3.37(m,2H),3.17(m,1H),2.75(m,1H),2.02(d,J=10.9Hz,2H),1.50(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H),1.18(d,J=6.3Hz,3H)。
實例80. N-(4-(4-胺基-7-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(2-羥丙基)-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0193-247
步驟1：1-(2-(第三丁基二甲基矽氧基)丙基)-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0194-248
將2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(150mg，0.58mmol)(來自實例61，步驟2)、((1-溴丙-2-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(292mg，1.15mmol)及CsCO3(563mg，1.73mmol)在DMF(5mL)中之混合物在100℃下攪拌5h。隨後將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟中。C22H33N2O5Si之LCMS計算值(M+H)+：m/z=433.2。實驗值：433.2。
步驟2：1-(2-羥丙基)-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0194-249
將1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(249mg，0.58mmol)在1,4-二噁烷中之4M HCl(1.44mL，5.76mmol)及水(0.50mL)中之混合物在70℃下攪拌3h，冷卻至室溫且濃縮。隨後將所得物質經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生黃色油狀之產物，其直接用於下一步驟中。C14H15N2O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=291.1。實驗值：291.0。
步驟3：N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(2-羥丙基)-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0195-250
根據與實例61步驟5至步驟7類似之合成順序，使用1-(2-羥丙基)-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸代替1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸來製備此化合物(~2 HCl鹽)。C31H33N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=581.3。實驗值：581.3。
步驟4：N-(4-(4-胺基-7-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(2-羥丙基)-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
在室溫下向N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(2-羥丙基)-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(~2 HCl鹽)(25mg，0.038mmol)、環丙烷甲酸(3.4μl，0.042mmol)及HATU(29mg，0.077mmol)在DMF(1.0mL)中之混合物中添加Et3N(0.027mL，0.191mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h且將所得混合物直接經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(一對對映異構體)(TFA鹽)。C35H37N8O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=649.3。實驗值：649.3。
實例81. N-(4-(4-胺基-7-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0196-251
將N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(~2 HCl鹽)(來自實例61，步驟7)(180mg，0.28mmol)、2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(94mg，0.57mmol)及Et3N(0.197ml,1.41mmol)在DMF(2.5ml)中之混合物在室溫下攪拌3h。將反應混合物以MeOH稀釋且直接經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C35H40N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=650.3。實驗值：650.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 11.00(s,1H),8.67(s,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.53(t,J=7.6Hz,2H),7.49-7.39(m,3H),7.37(d,J=7.3Hz,2H),6.66(s,1H),4.82-4.72(m,1H),4.28(s,2H),3.60(d,J=11.6Hz,2H),3.47-3.34(m,1H),3.26-3.12(m,2H),2.96(s,3H),2.92(s,3H),2.31-2.22(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.43(d,J=6.8Hz,6H)。
實例82. N-(4-(4-胺基-7-(1-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0197-253
根據與實例81類似之合成順序，使用3-溴-1-甲基吡咯啶-2-酮代替2-溴-N,N-二甲基乙醯胺且將反應混合物在75℃下加熱1h代替在室溫下攪拌3h來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(一對對映異構體)(TFA鹽)。C36H40N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=662.3。實驗值：662.3。
實例83. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0197-252
步驟1：1-(4-(4-胺基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮
Figure 106110194-A0202-12-0198-254
在室溫下向5-溴-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(~2 HCl)(939mg，2.54mmol)(來自實例32，步驟4)在CH2Cl2(25ml)中之混合物中添加Et3N(1.77ml，12.7mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h且添加異丁醯氯(0.29ml，2.80mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌30min，濃縮且將所得物質經由管柱層析(CH2Cl2中0%至10%之MeOH)純化以產生黃色固體狀之產物(602mg，65%)。C15H21BrN5O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=366.1。實驗值：366.1。
步驟2：1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮
Figure 106110194-A0202-12-0198-255
首先將1-(4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(400mg，1.09mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(251mg，1.15mmol)、XPhos Pd G2(86mg，0.11mmol)及Na2CO3(232mg，2.18mmol)在1,4-二噁烷(7.5ml)/水(1.5ml)中之混合物以N2淨化且在85℃下攪拌3h。隨後將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾(以EtOAc洗滌)，濃縮且經由管柱層析(CH2Cl2中0%至10%之MeOH)純化以產生黃色固體狀之產物(398mg，96%)。C21H27N6O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=379.2。實驗值：379.2。
步驟3：2-((3-吡啶-2-基脲基)亞甲基)丙二酸二乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0199-257
在室溫下向2-(胺基亞甲基)丙二酸二乙酯(3.0g，16.0mmol)及2-異氰氧基吡啶(2.02g，16.8mmol)在1,2-二氯乙烷(9.0mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(3.6mL，20.8mmol)。隨後將反應混合物在70℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫且直接經由管柱層析(CH2Cl2中0%至15%之MeOH)純化以產生產物(3.18g，65%)。C14H18N3O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=308.1。實驗值：308.1。
步驟4：1-異丙基-2,4-二側氧基3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0199-256
將2-((3-(吡啶-2-基)脲基)亞甲基)丙二酸二乙酯(3.18g，10.4mmol)及EtOH中之2.5M NaOEt(6.2mL，15.5mmol)在EtOH(25mL)中之混合物在室溫下攪拌3h。將所得混合物以EtOAc稀釋且以1N檸檬酸溶液(30mL)洗滌/酸化。分離出有機層且以3：1 CHCl3/異丙醇(30mL×3)進一步萃取含水層。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮以提供粗產物2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯，其直接用於下一步驟中。C12H12N3O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=262.1。實驗值：262.2。
將來自前一步驟之粗2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯、2-碘丙烷(2.06mL，20.7mmol)及Cs2CO3(10.1g，31.0mmol)在DMF(35mL)中之混合物在70℃下攪拌3h。隨後將反應混合物冷卻至室溫，以3：1 CHCl3/異丙醇(75mL)稀釋，以水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以產生粗產物1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯，其直接用於下一步驟中。C15H18N3O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=304.1。實驗值：304.1。
將來自前一步驟之粗1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯在1,4-二噁烷中之4M HCl(20mL，82 mmol)及水(5.0mL)中之混合物在80℃下攪拌5h，冷卻至室溫且濃縮。隨後將所得物質經由管柱層析(CH2Cl2中0%至15%之MeOH)純化以產生淺黃色固體狀之產物(1.50g，47%三個步驟)。C13H14N3O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=276.1。實驗值：276.1。
步驟5：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
在室溫下向1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸(85mg，0.31mmol)、1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(129mg，0.34mmol)及HATU(141mg，0.37mmol)在DMF(3.5mL)中之混合物中添加Et3N(0.13mL，0.93mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，以CH2Cl2稀釋且以水洗滌。將有機層分離，經Na2SO4乾燥，濃縮且經由管柱層析(CH2Cl2中0%至10%之MeOH)純化以產生產物，將其經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)進一步純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C34H38N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=636.3。實驗值：636.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.86(s,1H),8.71(s,1H),8.63(ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.10(s,1H),8.06(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,2H),7.61-7.53(m,2H),7.46(d,J=8.6Hz,2H),6.76(s,1H),4.77(p,J=6.8Hz,1H),4.54(d,J=12.2Hz,1H),4.07(d,J=13.0Hz,1H),3.41(tt,J=11.8,3.5Hz,1H),3.20(t,J=12.4Hz,1H),2,90(p,J=6.7Hz,1H),2.69(t,J=12.1Hz,1H),2.02(dd,J=30.5,12.4Hz,2H),1.70-1.48(m,2H),1.44(d,J=6.8Hz,6H),1.08-0.93(m,6H)。
實例84. N-(4-(4-胺基-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0201-261
步驟1：7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0201-258
將7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.32g，1.50mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.425g，1.80mmol)、Na2CO3(0.318g，3.0mmol)及XPhos Pd G2(0.118g，0.150mmol)在1,4-二噁烷(6.0ml)/水(1.0ml)中之混合物抽真空且以N2再填充兩次，並將反應在95℃下攪拌隔夜。隨後將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且經由管柱層析(CH2Cl2中0%至10%之MeOH)純化以產生黃色固體狀之粗產物。C11H13N6之LCMS計算值(M+H)+：m/z=229.1。實驗值：229.1。
步驟2：5-溴-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]-三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0201-259
在0℃下向7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.23g，1.0mmol)在DMSO(1.0ml)/MeCN(1.0ml)/水(20μL)中之溶液中添加NBS(0.18g，1.0mmol)且將混合物溫至室溫且攪拌1h。向反應混合物中添加水且藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以提供產物。 C11H12BrN6之LCMS計算值(M+H)+：m/z=307.0。實驗值：307.0。
步驟3：N-(4-(4-胺基-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0202-262
將5-溴-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.123g，0.40mmol)、3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(0.217g，0.440mmol)(根據與實例61步驟1至步驟5類似之合成順序，使用1-氟-3-異氰氧基苯代替異氰氧基苯來製備)、Na2CO3(0.085g，0.80mmol)及XPhos Pd G2(0.031g，0.040mmol)在1,4-二噁烷(2.0ml)/水(0.4ml)中之混合物抽真空且以N2再填充兩次，並將反應混合物在75℃下攪拌隔夜。將所得混合物冷卻至室溫，以MeCN(具有5%水，0.5% TFA)稀釋，過濾且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C31H29FN9O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=594.2。實驗值：594.2。
步驟4：N-(4-(4-胺基-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
在室溫下向N-(4-(4-胺基-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(30.0mg，0.051mmol)及Cs2CO3(32.9mg，0.10mmol) 在DMF(1.0ml)中之混合物中添加碘甲烷(3.2μl，0.051mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1h。隨後將反應混合物以MeCN(具有5%水，0.5% TFA)稀釋，過濾且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C32H31FN9O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=608.3。實驗值：608.3。
實例85. N-(4-(4-胺基-7-(6-(二甲基胺甲醯基)-4-甲基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0203-264
步驟1 5-(4-胺基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N,4-三甲基甲吡啶醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0203-263
根據與實例84步驟1至步驟2類似之合成順序，使用N,N,4-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)甲吡啶醯胺代替3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑來製備此化合物。C15H16BrN6O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=375.1。實驗值：375.0。
步驟2：N-(4-(4-胺基-7-(6-(二甲基胺甲醯基)-4-甲基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
將1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(30mg，0.063mmol)(來自實例61，步驟5)、5-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,N,4-三甲基甲吡啶醯胺(26mg，0.069mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(XPhos Pd G2)(5.0mg，6.3μmol)及Na2CO3(13.4mg，0.13mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)/水(0.3mL)中之混合物以N2淨化且在70℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫，以MeOH稀釋，過濾且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C35H34N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=644.3。實驗值：644.3。
實例86. 4-胺基-5-(4-(3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺基)苯基)-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0204-266
步驟1：4-胺基吡哌并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
Figure 106110194-A0202-12-0204-265
將N,N,N',N'-四甲基乙二胺(40μL，0.3mmol)、ZnCN(118mg，1.0mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(37mg，0.04mmol)及(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(46mg，0.080mmol)連續添加至微波小瓶中之7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(210mg，1.0mmol)在DMF(2.0mL)中之溶液中。將小瓶密封、脫氣三次且在微波條件下在160℃下攪拌8min。將反應混合物冷卻至室溫，過濾(以CH2Cl2洗滌)且濃縮。將所得物質以MeCN洗滌且乾燥以提供粗產物，其直接用於下一步驟中。C7H6N5之LCMS 計算值(M+H)+：m/z=160.1。實驗值：160.0。
步驟2：4-胺基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
Figure 106110194-A0202-12-0205-267
在0℃下向4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(0.10g，0.63mmol)在DMSO(1.0mL)/MeCN(0.6mL)/水(0.08mL)中之溶液中添加NBS(0.117g，0.66mmol)且將反應混合物在此溫度下攪拌2h。添加水且藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以提供產物。C7H5BrN5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=238.0。實驗值：238.0。
步驟3：4-胺基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0205-268
向4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈(50mg，0.2mmol)在1,4-二噁烷(0.4mL)中之混合物中添加水中之12M HCl(0.4mL)。將反應在95℃下攪拌4h，冷卻至室溫且濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟中。C7H6BrN4O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=257.0。實驗值：257.0。
步驟4：4-胺基5-溴-N,N-二甲基-吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0205-269
向4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酸(25mg，0.097mmol)及BOP(60mg，0.14mmol)在DMF(1.0mL)中之混合物中添加THF中之2M二甲胺(0.38mL，0.75mmol)，繼而添加Et3N(50μL，0.36mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3h，以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以產生產物，其直接用於下一步驟中。C9H11BrN5O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=284.0。實驗值：284.0。
步驟5：4-胺基-5-(4-(3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫 嘧啶-5-甲醯胺基)苯基)-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醯胺
將3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(0.020g，0.040mmol)(根據與實例61步驟1至步驟5類似之合成順序，使用1-氟-3-異氰氧基苯代替異氰氧基苯來製備)、4-胺基-5-溴-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醯胺(0.016g，0.057mmol)、Na2CO3(9.0mg，0.085mmol)及XPhos Pd G2(3.3mg，0.0042mmol)在1,4-二噁烷(1.0mL)/水(0.1mL)中之混合物抽真空且以N2再填充，並在75℃下攪拌5h。隨後將所得混合物冷卻至室溫，以MeCN(具有5%水，0.5% TFA)稀釋，過濾且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C29H28FN8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=571.2。實驗值：571.1。
實例87. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0206-271
步驟1. 2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲基)亞甲基)丙二酸二乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0206-272
將1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.097g，1.0mmol)及1,1'-羰基二咪唑(0.178g，1.100mmol)在DMSO(1mL)中之混合物在室溫下攪拌1h，隨後向此溶液中添加2-(胺基亞甲基)丙二酸二乙酯(0.187g，1.00mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫及直接經由管柱層析(己烷中0%至100%之EtOAc)純化以產生產物(0.204g，66%)。C13H19N4O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=311.1。實驗值：311.2。
步驟2. 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0207-274
將EtOH中之2.5M NaOEt(0.39mL，0.99mmol)及2-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲基)亞甲基)丙二酸二乙酯(0.204g，0.66mmol)在EtOH(2mL)中之混合物在室溫下攪拌3h。將所得混合物以CH2Cl2稀釋且以1N HCl酸化至pH約為7。分離出有機層且以CH2Cl2中10%之MeOH進一步萃取含水層。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮以提供粗產物(0.172g，99%)，其直接用於下一步驟中。C11H13N4O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=265.1。實驗值：265.2。
步驟3. 1-異丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氬嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0207-276
將3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(0.172g，0.65mmol)、2-碘丙烷(0.13mL，1.30mmol)及Cs2CO3(0.636g，1.95mmol)在DMF(2mL)中之混合物在80℃下攪拌3h。隨後將反應混合物冷卻至室溫且過濾(以CH2Cl2洗滌)。將濾液以CH2Cl2中10%之MeOH稀釋，以水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以產生粗產物(0.195g，98%)，其直接用於下一步驟中。C14H19N4O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=307.1。實驗值：307.1。
步驟4. 1-異丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0207-277
將1-異丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(0.195g，0.64mmol)在二噁烷中之4M HCl(1.27mL) 及水(0.32mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。隨後將反應混合物冷卻至室溫，以水(3mL)稀釋且以1N NaOH溶液中和至pH約為5。將所得混合物以CH2Cl2中10%之MeOH萃取(3mL×3)且將合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮以產生粗產物(0.172g，97%)，其直接用於下一步驟中。C12H15N4O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=279.1。實驗值：279.1。
步驟5. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向1-異丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸(0.014g，0.050mmol)及HATU(0.021g，0.055mmol)在DMF(1mL)中之混合物中添加1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(0.019g，0.050mmol)(來自實例83，步驟2)及Et3N(0.021ml，0.15mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h，以MeOH稀釋，以TFA調整至pH約為2且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C33H39N10O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=639.3。實驗值：639.3。
實例88. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0208-278
根據與實例87類似之合成順序，使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C33H39N10O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=639.3。實驗值：639.3。
實例89. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-3-(2-甲基噻唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5- 甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0209-681
根據與實例87類似之合成順序，使用2-甲基噻唑-5-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C33H38N9O4S之LCMS計算值(M+H)+：m/z=656.3。實驗值：656.3。
實例90. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-環己基-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0209-281
步驟1：3-環己基1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0209-282
根據與實例61步驟1至步驟4類似之合成順序，使用異氰氧基環己烷代替異氰氧基苯來製備此化合物。C14H21N2O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=281.2。實驗值：281.1。
步驟2：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-環己基-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向3-環己基-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸(0.014g，0.050mmol)及HATU(0.021g，0.055mmol)在DMF(1mL)中之混合物中添加1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(0.019g，0.050mmol)(來自實例83，步驟2)及Et3N(0.021ml，0.15mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h，以MeOH稀釋，以TFA調整至pH約為2且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C35H45N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=641.4。 實驗值：641.3。
實例91. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0210-284
步驟1：3-(3-溴苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1.2.3.4-四氫嘧啶-5-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0210-682
根據與實例61步驟1至步驟4類似之合成順序，使用1-溴-3-異氰氧基苯代替異氰氧基苯來製備此化合物。C14H14BrN2O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=353.0。實驗值：353.1。
步驟2：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-溴苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0210-287
向3-(3-溴苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸(0.018g，0.050mmol)及HATU(0.021g，0.055mmol)在DMF(1mL)中之混合物中添加1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(0.019g，0.050mmol)(來自實例83，步驟2)及Et3N(0.021ml，0.150mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h且添加水(4mL)。藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以產生產物。C35H38BrN8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=713.2。實驗值：713.2。
步驟3：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
將密封螺口小瓶中N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-溴苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(0.036g，0.050mmol)、三水合六氰基高鐵酸(II)鉀(10.5mg，0.025mmol)、tBuXPhos Pd G3(0.32mg，0.40μmol)及KOAc(0.61mg，6.3μmol)之混合物脫氣且補注以N2。隨後添加1,4-二噁烷(0.50mL)及水(0.50mL)。將混合物再次脫氣且加注N2，循環三次。隨後將反應混合物在100℃下加熱1h，冷卻至室溫，以MeOH稀釋，以TFA調整至pH約為2且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C36H38N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=660.3。實驗值：660.3。
實例92. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0211-288
根據與實例87類似之合成順序，使用5-甲基異噁唑-3-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C33H38N9O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=640.3。實驗值：640.3。
實例93. N-(4-(4-胺基-7-(4-(二甲胺基)環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0211-683
步驟1：(4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲 酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0212-290
在一密封小瓶中，將7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，1.41mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)環己-3-烯基胺基甲酸第三丁酯(550mg，1.69mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(55.4mg，0.070mmol)及磷酸三鉀(0.35ml，4.22mmol)在1,4-二噁烷(10ml)/水(2.0ml)中之混合物脫氣且在90℃下在N2下攪拌2.5h。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋且以鹽水洗滌。分離出有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由管柱層析(CH2Cl2中0%至10%之MeOH)純化以產生產物(400mg，86%)。C17H24N5O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=330.2；實驗值：330.1。
步驟2：(4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-7-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0212-291
向(4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(460mg，1.40mmol)在MeOH(25ml)中之混合物中添加10% Pd/C(297mg)。將所得混合物在1atm H2(氣球)下攪拌。22h後，連同CH2Cl2(5mL)一起添加更多10% Pd/C(160mg)。隨後將反應混合物再攪拌23h，經矽藻土過濾(以CH2Cl2洗滌)且濃縮以產生粗產物(463mg)，其直接用於下一步驟中。C17H26N5O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=332.2；實驗值：332.2。
步驟3：(4-(4-胺基5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-7-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0213-292
向(4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(463mg，1.40mmol)在DMF(15ml)中之溶液中添加NBS(249mg，1.40mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後向反應混合物中添加水且藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以產生黃色固體狀之產物(443mg)，其直接用於下一步驟中。C17H25BrN5O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=410.1；實驗值：410.1。
步驟4：N-(4-(4-胺基7-(4-胺基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0213-293
將(4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(27.0mg，0.066mmol)、1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(40.7mg，0.086mmol)(來自實例61，步驟5)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(2.6mg，3.3μmol)及磷酸三鉀(41.9mg，0.197mmol)在1,4-二噁烷(0.50mL)/水(0.10mL)中之混合物在90℃下在N2下攪拌2h，冷卻至室溫且在CH2Cl2與水之間分溶。分離出有機層且濃縮。向粗殘餘物中添加CH2Cl2(400uL)及TFA(200μL)。將所得溶液在室溫下攪拌1h且濃縮。將粗物質經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C32H35N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=579.3；實驗值：579.2。
步驟5：N-(4-(4-胺基-7-(4-(二甲胺基)環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向N-(4-(4-胺基-7-(4-胺基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(15mg，0.022mmol)、水中之甲醛(37wt%，1.6μL，0.022mmol)及Et3N(12μL，0.087mmol)在THF(0.30ml)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(50mg，2.05mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，過濾且濃縮。將粗物質經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C34H39N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=607.3；實驗值：607.3。
實例94. N-(4-(4-胺基-7-(1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0214-294
步驟1：7-碘吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure 106110194-A0202-12-0214-295
在室溫下向吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.5g，11mmol)在DMF(10mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(2.5g，11mmol)且將反應攪拌2h。隨後將反應混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌且濃縮。將所得固體以水洗滌且乾燥以產生產物。C6H6IN4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=261.0。實驗值：261,2。
步驟2 3-(4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0215-296
將鋅(0.690g，10.5mmol)以DMF(20mL)中之1,2-二溴乙烷(60μL，0.70mmol)懸浮。將所得混合物在70℃下攪拌10min且冷卻至室溫。添加氯三甲基矽烷(89μL，0.70mmol)且繼續攪拌1h。隨後添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.5g，8.8mmol)在DMF(10mL)中之溶液且將混合物在40℃下攪拌1h，之後添加7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(2.4g，9.2mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.80g，0.88mmol)及三-(2-呋喃基)膦(0.41g，1.8mmol)在DMF(12mL)中之混合物。隨後將反應混合物在75℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫且在EtOAc與飽和NH4Cl溶液之間分溶。分離出有機層，以水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮且經由管柱層析(己烷中0%至100%之EtOAc)純化以產生產物(1.0g，39%)。C14H20N5O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=290.2。實驗值：290.2。
步驟3：3-(4-胺基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0215-297
在0℃下向3-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.94g，3.2mmol)在DMSO/MeCN/水(7.0mL/3.0mL/0.2mL)中之溶液中添加NBS(0.55g，3.1mmol)且將反應混合物在此溫度下攪拌2h。將所得混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌，濃縮且經由管柱層析(己烷中0%至100%之EtOAc)純化以產生所需產物(0.35g，29%)。C14H19BrN5O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=368.1。實驗值：368.0。
步驟4：3-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0216-299
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(0.21g，0.95mmol)、3-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.35g，0.95mmol)、Cs2CO3(0.62g，1.9mmol)及二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(0.075g，0.095mmol)在1,4-二噁烷/水中之混合物在85℃下攪拌2h。隨後將反應混合物冷卻至室溫且經由管柱層析(己烷中0%至100%之EtOAc)純化以產生產物(0.28g，77%)。C20H25N6O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=381.2。實驗值：381.3。
步驟5：3-(4-胺基-5-(4-(1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0216-684
向3-[4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(140mg，0.37mmol)及1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸(110mg，0.40mmol)(來自實例61，步驟4)在DMF(3.0mL)中之混合物中添加Et3N(0.10mL，0.74mmol)，繼而添加HATU(0.17g，0.44mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，以水中止且藉由過濾收集所得固體並乾燥以產生產物。C34H37N8O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=637.3。實驗值：637.2。
步驟6：N-(4-(4-胺基-7-(氮雜環丁烷-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5- 基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0217-301
在室溫下，將在CH2Cl2(1mL)中之3-(4-胺基-5-(4-(1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.25g,0.39mmol)以1,4-二噁烷中之4M HCl(0.098mL，0.39mmol)處理1h。隨後將反應混合物濃縮以產生產物。C29H29N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=537.2。實驗值：537.2。
步驟7：N-(4-(4-胺基-7-(1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向N-(4-(4-胺基-7-(氮雜環丁烷-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(0.0055g,10.3μmol)及Et3N(2.86μl，0.020mmol)在CH2Cl2(1ml)中之混合物中添加環丙烷羰基氯(1.3mg，0.012mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，濃縮且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C33H33N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=605.3。實驗值：605.2。
實例95. N-(4-(4-胺基-7-(嗎啉基甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0218-304
步驟1：4-胺基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛
Figure 106110194-A0202-12-0218-303
在0℃下向吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.0g，7.45mmol)在DMF(15mL)中之溶液中添加POCl3(3.47mL，37.3mmol)。隨後將反應混合物在60℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫，以飽和NaHCO3溶液中止且以EtOAc(30mL×3)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且經由管柱層析(CH2Cl2中0%至15%之MeOH)純化以產生產物(200mg，16%)。C7H7N4O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=163.1。實驗值：163.1。
步驟2：4-胺基-5-溴吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛
Figure 106110194-A0202-12-0218-685
在室溫下向4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(200mg，1.23mmol)在THF(6.0ml)中之溶液中逐份添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(212mg，0.74mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌1h且以水(30mL)/EtOAc(30mL)稀釋。分離出有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以產生產物(127mg，43%)，其直接用於下一步驟中。C7H6BrN4O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=241.0。實驗值：241.0。
步驟3：N-(4-(4-胺基-7-甲醯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0219-305
將4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(126mg，0.52mmol)、1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(248mg，0.52mmol)(來自實例61，步驟5)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(XPhos Pd G2)(41mg，0.052mmol)及Na2CO3(111mg，1.04mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)/水(1.0mL)中之混合物以N2淨化且在70℃下攪拌2h。隨後將反應混合物冷卻至室溫且以水(30mL)/EtOAc(30mL)稀釋。分離出有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且經由管柱層析(CH2Cl2中0%至15%之MeOH)純化以產生產物(266mg，100%)。C27H24N7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=510.2。實驗值：510.2。
步驟4：N-(4-(4-胺基-7-(嗎啉基甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
在室溫下向N-(4-(4-胺基-7-甲醯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺(20mg，0.039mmol)、嗎啉(0.017mL，0.20mmol)及乙酸(0.011mL，0.20mmol)在ClCH2CH2Cl(1.5mL)中之混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(42mg，0.20mmol)。隨後將反應混合物在50℃下攪拌15min，冷卻至室溫，濃縮，以MeOH稀釋且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生白色固體狀之產物(TFA鹽)。C31H33N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=581.3。實驗值：581.3。
實例96. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-2-異丙基-3,5-二側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0220-311
步驟1：N-苯基肼甲硫醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0220-310
在室溫下向水合肼(1.7g，34mmol)在異丙醇(300mL)中之攪拌溶液中添加異硫氰氧基苯(3.4mL)。將反應混合物在室溫下攪拌30min且藉由過濾收集所得固體，以異丙醇洗滌且乾燥以產生產物(4.8g)。C7H10N3S之LCMS計算值(M+H)+：m/z=168.1。實驗值：168.1。
步驟2：5-側氧基-4-苯基-3-硫酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0220-307
使側氧基丙二酸二乙酯(5.0mL，33mmol)及N-苯基肼甲硫醯胺(5.5g，33mmol)在EtOH(100mL)中之混合物回流3天。將反應混合物冷卻至室溫且藉由過濾收集所得固體，以冷EtOH洗滌且乾燥以產生產物(6g，66%)。C12H12N3O3S之LCMS計算值(M+H)+：m/z=278.1。實驗值：278.2。
步驟3：3,5-二側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0220-686
將5-側氧基-4-苯基-3-硫酮基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(6.0g，22mmol)、H2O2(水中30wt%，6.4mL)及乙酸(20mL)在DMF(60mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後將反應混合物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。將所得固體以乙醚濕磨以產生產物。C12H12N3O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=262.1。實驗值：262.2。
步驟4：2-異丙基-3,5-二側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0221-312
向3,5-二側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(0.6g，2mmol)及K2CO3(0.95g，6.9mmol)在DMF(7mL)中之混合物中添加2-碘丙烷(0.46mL，4.6mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌2h，冷卻至室溫，以EtOAc稀釋且以飽和NaHCO3溶液、水及鹽水洗滌。分離出有機層，經Na2SO4乾燥且濃縮以提供產物。C15H18N3O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=304.1。實驗值：304.1。
步驟5：2-異丙基-3,5-二側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0221-313
將2-異丙基-3,5-二側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(1.0g，3.4mmol)及水(1.0mL)在1,4-二噁烷中之4M HCl(10mL)中之混合物在70℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋且以EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮以提供所需產物。C13H14N3O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=276.1。實驗值：276.0。
步驟6：4-[4-胺基-5-(4-{[(2-異丙基-3,5-二側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-基)羰基]胺基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0222-315
向4-[4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(150mg，0.37mmol)(來自實例107，步驟4)及2-異丙基-3,5-二側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲酸(101mg，0.37mmol)在DMF(1.7mL)中之混合物中添加Et3N(77μL，0.55mmol)，繼而添加HATU(0.168g，0.44mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，以水中止且藉由過濾收集所得固體並乾燥以產生產物(0.2g，80%)。C35H40N9O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=666.3。實驗值：666.2。
步驟7：N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-2-異丙基-3,5-二側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0222-314
向4-[4-胺基-5-(4-{[(2-異丙基-3,5-二側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-基)羰基]胺基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.20g，0.30mmol)在CH2Cl2(0.47mL)中之混合物中添加1,4-二噁烷中之4M HCl(0.71mL，2.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h且濃縮以產生產物(0.17g，100%)。C30H32N9O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=566.3。實驗值：566.2。
步驟8：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-2-異丙基-3,5-二側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲醯胺
向N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯 基]-2-異丙基-3,5-二側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲醯胺(20mg，0.03mmol)及Et3N(24μL，0.17mmol)在CH2Cl2(1.1mL)中之溶液中添加異丁醯氯(0.0044g，0.041mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4h且直接經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C34H38N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=636.3。實驗值：636.3。
實例97. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0223-316
步驟1：(E/Z)-3-((二甲胺基)亞甲基)-6-甲基-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮
Figure 106110194-A0202-12-0223-318
向6-甲基-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮(13g，103mmol)在甲苯(30mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(15ml，113mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌36h且濃縮以產生紅色固體，其直接用於下一步驟中。C9H12NO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=182.1。實驗值：182.1。
步驟2：1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0223-687
向250mL圓底燒瓶中添加(E/Z)-3-((二甲胺基)亞甲基)-6-甲基-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮(2.0g，11.0mmol)、丙-2-胺(1.41mL，16.6mmol) 及EtOH(80mL)中之第三丁醇鈉(1.57g，16.3mmol)。圓底裝配有空氣冷凝器且將所得混合物在90℃下攪拌18h，冷卻至室溫，濃縮且以水及CH2Cl2處理。將溶液以4N HCl溶液酸化且經分離後，以CH2Cl2萃取含水層。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟中。C10H14NO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=196.1。實驗值：196.1，
步驟3：5-溴-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0224-688
向1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(219mg，1.12mmol)在DCE(5mL)中之溶液中添加NBS(295mg，1.66mmol)且將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，以水稀釋且經分離後，以CH2Cl2萃取含水層。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟中。C10H13BrNO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=274.0。實驗值：274.0。
步驟4：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0224-689
向5-溴-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(154mg，0.56mmol)及HATU(256mg，0.67mmol)在DCE(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.24mL，1.41mmol)及1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(213mg，0.56mmol)(來自實 例83，步驟2)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜且經由管柱層析(己烷中0%至100%之EtOAc)純化以產生產物。C31H37BrN7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=634.2。實驗值：634.2。
步驟5：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶3-甲醯胺
將N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(62mg，0.098mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(61.5mg，0.489mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(Xphos Pd G2)(11.53mg，0.015mmol)及磷酸三鉀(0.024ml，0.29mmol)在1,4-二噁烷(2.0ml)及水(0.40ml)中之混合物脫氣且以N2淨化若干次，之後在密封小瓶中在90℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，將混合物以MeOH稀釋，過濾且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C35H42N9O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=636.3。實驗值：636.4。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 12.87(s,1H),8.73(s,1H),8.06(s,1H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),6.73(s,1H),6.21(d,J=1.8Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.55(d,J=12.9Hz,1H),4.08(d,J=13.1Hz,1H),3.61(s,3H),3.42(dd,J=11.9,3.7Hz,1H),3.28-3.16(m,1H),2.98-2.86(m,1H),2.77-2.64(m,1H),2.33(s,3H),2.13-1.96(m,2H),1.71-1.58(m,1H),1.58-1.47(m,7H),1.08-0.97(m,6H)。
實例98. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5'-氟-1-異丙基-2-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0225-322
根據類似於實例97之合成順序，使用(5-氟吡啶-3-基)硼酸代替(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C36H40FN8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=651.3。實驗值：651.3。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.86(s,1H),8.74(s,1H),8.61(d,J=2.8Hz,1H),8.34(m,1H),8.08(s,1H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.71(m,1H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),6.75(s,1H),4.83(m,1H),4.56(m,1H),4.09(m,1H),3.42(m,1H),3.21(m,1H),2.91(m,1H),2.70(m,1H),2.34(s,3H),2.02(m,2H),1.64(m,1H),1.53(m,7H),1.02(m,6H)。
實例99. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(3-氰基苯基)-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0226-690
根據類似於實例97之合成順序，使用(3-氰基苯基)硼酸代替(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C38H41N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=657.3；實驗值：657.3。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.91(s,1H),8.73(s,1H),8.08(s,1H),7.87(m,1H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.74(m,1H),7.69(m,1H),7.61(m,1H),7.46(d,J=8.6Hz,2H),6.75(s,1H),4.81(m,1H),4.55(m,1H),4.08(m,1H),3.42(m,1H),3.21(m,1H),2.90(m,1H),2.77-2.61(m,1H),2.30(s,3H),2.13-1.89(m,2H),1.65(m,1H),1.52(m,7H),1.02(m,6H)。
實例100. N-(4-(4-胺基-6-溴-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-4-甲氧基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0227-326
步驟1：4-甲氧基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0227-325
將4-甲氧基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(1.40g，8.28mmol)(來自Enamine Ltd.)、苯硼酸(4.04g，33.1mmol)、活化4Å分子篩(2.59g)及乙酸銅(II)(4.51g，24.8mmol)在CH2Cl2(50mL)中之混合物以吡啶(2.68mL)處理且在室溫下攪拌3天。隨後將反應混合物以MeOH稀釋，過濾，濃縮且經由管柱層析(EtOAc中0%至100%之MeOH)純化以產生淺微綠色粉末狀之產物(244mg，12%)。C13H12NO4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=246.1。實驗值：246.1。
步驟2：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-4-甲氧基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0227-324
向4-甲氧基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(35mg，0.14mmol)及1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(59.4mg，0.16mmol)(來自實例83，步驟2)在DMF(571μL)中之混合物中添加Et3N(60μL)，繼而添加HATU(109mg，0.29mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30min，過濾且將粗物質經由管柱層析(EtOAc中0%至30%之MeOH)純化以產生淺黃色粉末狀之所需產物(70mg，81%)。C34H36N7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=606.3。實驗值：606.3。
步驟3：N-(4-(4-胺基-6-溴-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-4-甲氧基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-4-甲氧基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(61mg，0.10mmol)在DMF(403μL)中之溶液中添加NBS(19mg，0.11mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5min，以EtOAc/THF稀釋，過濾.以飽和NaHCO3溶液、水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。將粗物質經由pH 10製備型LC/MS(MeCN/具有NH4OH之水)純化以產生奶白色粉末狀之產物。C34H35BrN7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=684.2。實驗值：684.2。
實例101. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0228-327
步驟1：5-溴-5'-氟-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0229-328
將5-溴-5'-氟-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲酸乙酯(1.0g，2.82mmol)(來自Affinity Research Chemicals)溶解於THF(10mL)及乙醇(6.7mL)中。隨後以水中之1M NaOH(11mL)處理混合物且將反應混合物在25℃下攪拌20min。將所得混合物以12M HCl溶液中和至pH 6~7且在真空下移除有機溶劑。以EtOAc萃取所得混合物。將合併之有機層乾燥且濃縮以產生淺棕色粉末狀之產物(975mg)。C12H9BrFN2O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=327.0。實驗值：327.0。
步驟2：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-5'-氟-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺
向5-溴-5'-氟-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲酸(38mg，0.069mmol)及1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(25mg，0.066mmol)(來自實例83，步驟2)在DMF(264μL)中之混合物中添加Et3N(28μL)，繼而添加HATU(50mg，0.13mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌20min且將粗物質經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生奶白色粉末狀之產物(TFA鹽)。C33H33BrFN8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=687.2。實驗值：687.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 11.64(s,1H),8.84(d,J=2.6Hz,1H),8.62(d,J=12.6Hz,2H),8.12(dt,J=9.2,2.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.47(d,J=8.5Hz,2H),6.73(s,1H),4.55(d,J=12.6Hz,1H),4.07(d,J=14.0Hz,1H),3.42(tt,J=12.0，3.5Hz,1H),3.21(t,J=12.9Hz,1H),2.91(dt,J=13.5,6.7Hz,1H),2.75-2.66(m,2H),2.25(s,3H),2.04(dd,J=30.5,13.5Hz,2H),1.72(m,1H),1.60(m,1H),1.52(d,J=12.1Hz,1H),1.05-0.99(m,6H)。
實例102. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(氰基甲基)-5'-氟-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯 胺
Figure 106110194-A0202-12-0230-329
向N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-5'-氟-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺(8.0mg，0.012mmol)(來自實例101，步驟2)、異噁唑-4-基硼酸(2.0mg，0.02mmol)、1,4-二噁烷(200μL)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(4.5mL)及水(40μL)之攪拌混合物中添加Pd(tBu3)2(3.0mg，5.8μmol)。隨後將反應混合物在110℃下加熱60min，冷卻至室溫，以DMF稀釋且經由pH 10製備型LC/MS(MeCN/具有NH4OH之水)純化以產生奶白色粉末狀之產物。C35H35FN9O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=648.3。實驗值：648.3。
實例103. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5'-氟-6-甲基-2-側氧基-5-(噻唑-4-基)-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0230-330
向N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-5-基)苯基)-5-溴-5'-氟-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺(8.0mg，0.012mmol)及Pd(Ph3P)4(2.7mg，2.3μmol)在甲苯(0.30mL)中之混合物中添加4-(三丁基錫烷基)噻唑(8.7mg，0.023mmol)。將反應混合物密封在微波小瓶中，抽真空且以N2回填若干次並在120℃下加熱20h。將反應混合物冷卻至室溫且將粗物質經由pH 10製備型LC/MS(MeCN/具有NH4OH之水)純化以產生奶白色粉末狀之產物。C36H35FN9O3S之LCMS計算值(M+H)+：m/z=692.3。實驗值：692.3。
實例104. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫-[2,2'-聯吡啶]-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0231-333
步驟1：6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫-[2,2'-聯吡啶]-5-甲腈
Figure 106110194-A0202-12-0231-332
將2-氰基-N-苯基乙醯胺(1.60g，10.0mmol)、3-(二甲胺基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(1.94g，11.0mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.98mL，10.0mmol)在EtOH(20mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮且在CH2Cl2(60mL)與2M HCl溶液(20mL)之間分溶。分離出有機層，以水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮且經由管柱層析(己烷中20%至100%之EtOAc)純化以產生產物(1.25g，46%)。C17H12N3O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=274.1。實驗值：274.2。
步驟2：6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫-[2,2'-聯吡啶]-5-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0231-691
將在濃硫酸(1.5mL)及水(1.5mL)中之6-側氧基-1-苯基-1,6- 二氫-[2,2'-聯吡啶]-5-甲腈(0.20g，0.73mmol)在120℃下加熱3h。冷卻至室溫後，將反應混合物在0℃下以10% NaOH溶液小心中和至pH約為7。以9：1之CH2Cl2/MeOH(5mL×3)萃取所得混合物且將合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮以產生粗產物(0.19g，89%)，其直接用於下一步驟中。C17H13N2O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=293.1。實驗值：293.1。
步驟3：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫-[2,2'-聯吡啶]-5-甲醯胺
向6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫-[2,2'-聯吡啶]-5-甲酸(0.015g，0.050mmol)及HATU(0.021g，0.055mmol)在DMF(3mL)中之混合物中添加1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(0.019g，0.0500mmol)(來自實例83，步驟2)及Et3N(0.021ml，0.15mmol)。將混合物在室溫下攪拌直至完成，以MeOH稀釋，以TFA調整至pH約為2且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C38H37N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=653.3。實驗值：653.3。
實例105. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6'-甲基-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0232-334
步驟1：3-(二甲胺基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 106110194-A0202-12-0232-335
將1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮(2.50g，18.5mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(4.41g，37.0mmol)之混合物在100℃下加熱8h，冷卻至室溫且濃縮。以乙醚濕磨所得殘餘物。隨後藉由過濾收集固體且以乙醚洗滌以產生粗產物(2.75g，78%)。C11H15N2O之LCMS計算值(M+H)+： m/z=191.1。實驗值：191.1。
步驟2：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6'-甲基-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺
根據與實例104步驟1至步驟3類似之合成順序，使用3-(二甲胺基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮代替3-(二甲胺基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C39H39N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=667.3。實驗值：667.3。
實例106. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-甲基-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0233-337
步驟1：3-(二甲胺基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 106110194-A0202-12-0233-336
根據與實例105步驟1類似之合成順序，使用1-(吡啶-3-基)丙-1-酮代替1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮來製備此化合物。C11H15N2O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=191.1。實驗值：191.1。
步驟2：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-甲基-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺
根據與實例104步驟1至步驟3類似之合成順序，使用3-(二甲胺基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮代替3-(二甲胺基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C39H39N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=667.3。實驗值：667.3。
實例107. N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三 嗪-5-基]苯基}-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0234-339
步驟1：6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈
Figure 106110194-A0202-12-0234-340
向2-氰基-N-苯基乙醯胺(5.0g，31.2mmol)及4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(6.2g，62mmol)在2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(75mL)中之混合物中添加DABCO(3.50g，31.2mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫，濃縮且將所得物質在CH2Cl2(300mL)與2M HCl溶液(100mL)之間分溶。分離出有機層，以水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮且添加EtOAc。將混合物攪拌30min且藉由過濾收集所得固體並乾燥以產生產物(3.17g)。濃縮濾液且經由管柱層析(己烷中20%至90%之EtOAc)純化以產生另外1.58g棕色固體狀之產物(72%合併)。C13H11N2O之LCMS計算值(M+H)+：m/z=211.1。實驗值：211.1。
步驟2：6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0234-341
將6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(3.17g，15.1mmol)及KOH(3.47g，61.8mmol)在EtOH(34mL)/水(8.0mL)中之混合物在90℃下攪拌46h。蒸發EtOH且將所得混合物以水稀釋並以CH2Cl2洗滌。 隨後將含水層以2N HCl溶液酸化且以CH2Cl2萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮以產生產物(2.2g，64%)。C13H12NO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=230.1。實驗值：230.1。
步驟3：5-溴-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0235-343
向6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(2.20g，9.6mmol)在DMF(30mL)中之溶液中添加NBS(1.70g，9.55mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4h，添加更多NBS(300mg)且攪拌隔夜。隨後在0℃下向反應混合物中添加水(100mL)且繼續攪拌20min。藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以產生茶褐色固體狀之產物(2.4g，81%)。C13H11BrNO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=308.0。實驗值：308.0。
步驟4：4-[4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[7,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0235-342
將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(400mg，1mmol)(來自實例32，步驟3)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(265mg，1.21mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(39.7mg，0.051mmol)及磷酸鉀(643mg，3.03mmol)在1,4-二噁烷(9mL)/水(1.6mL)中之混合物以N2脫氣且隨後在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，經矽藻土過濾，濃縮且經由管柱層析(己烷中10%至100%之EtOAc，隨後EtOAc中10%之MeOH)純化以產生產物(200mg，50%)。C22H29N6O2之LCMS計算值 (M+H)+：m/z=409.2。實驗值：409.2。
步驟5：4-[4-胺基-5-(4-{[(5-溴-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-基)羰基]胺基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0236-344
向4-[4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.25mmol)及5-溴-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(75mg，0.25mmol)在DMF(1.5mL)中之混合物中添加Et3N(51uL，0.37mmol)，繼而添加HATU(112mg，0.29mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，添加水且以EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且經由管柱層析(己烷中10%至80%之EtOAc，隨後EtOAc中10%之MeOH)純化以產生產物(95mg，56%)。C35H37BrN7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=698.2。實驗值：698.3。
步驟6：4-{4-胺基-5-[4-({[6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-基]羰基}胺基)苯基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0236-345
將4-[4-胺基-5-(4-{[(5-溴-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-基)羰基]胺基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(95mg，0.14mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(34.0mg，0.16mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦 -(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(5.3mg，0.0068mmol)及磷酸鉀(87mg，0.41mmol)在1,4-二噁烷(1.3mL)/水(0.30mL)中之混合物以N2脫氣且在90℃下攪拌3h。將所得混合物冷卻至室溫，以CH2Cl2/水稀釋且經矽藻土過濾。分離出有機層且濃縮以產生粗產物(88mg)，其直接用於下一步驟中。C39H42N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=700.3。實驗值：700.4。
步驟7：N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0237-346
向4-{4-胺基-5-[4-({[6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-基]羰基}胺基)苯基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(87mg，0.12mmol)在CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加TFA(1mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1h，濃縮且乾燥以產生TFA鹽形式之產物(90mg)。C34H34N9O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=600.3；實驗值：600.2。
步驟8：N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯
向N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(60mg，0.084mmol)及Et3N(59uL，0.42mmol)在CH2Cl2(1mL)中之混合物中添加異丁醯氯(12uL，0.11mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌90min且直接經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C38H40N9O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=670.3；實驗值： 670.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 12.05(s,1H),8.46(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.81(d,J=8.7Hz,2H),7.64-7.59(m,3H),7.57-7.52(m,1H),7.45-7.41(m,4H),6.69(s,1H),4.53(d,J=12.3Hz,1H),4.05(d,J=12.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.43-3.34(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.89(hept,J=6.7Hz,1H),2.68(t,J=12.0Hz,1H),2.09(s,3H),2.02(dd,J=32.4,13.2Hz,2H),1.56(dd,J=72.6,9.9Hz,2H),1.03-0.97(m,6H)。
實例108. N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0238-347
步驟1：5-溴-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氬吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0238-349
使5-溴-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(1.0g，3.24mmol)(實例107，步驟3)及硫酸(180uL，3.4mmol)在EtOH(60mL)中之混合物回流3天，冷卻至室溫且濃縮。將所得殘餘物溶解於CH2Cl2中，以飽和NaHCO3溶液洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮以產生棕色固體狀之產物(1g)。C15H15BrNO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=336.0；實驗值：336.1。
步驟2：6-甲基-2-側氧基-1-苯基5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0238-350
將5-溴-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(520mg，1.5mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧硼戊烷基](786mg，3.09mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(57mg，0.077mmol)及乙酸鉀(455mg，4.64mmol)在1,4-二噁烷(13mL)中之混合物以N2脫氣5min且隨後在90℃下攪拌17h，冷卻至室溫且經矽藻土插塞過濾(以EtOAc洗滌)。將濾液以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。將粗物質經由管柱層析(己烷中15%至65%之EtOAc)純化以產生產物(168mg，28%)。C21H27BNO5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=384.2；實驗值：384.2。
步驟3：6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氬吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0239-353
在一密封微波小瓶中，將6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(168mg，0.44mmol)、2-溴嘧啶(83.6mg，0.53mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(17mg，0.022mmol)及磷酸鉀(279mg，1.32mmol)在1,4-二噁烷(5mL)/水(1mL)中之混合物在90℃下攪拌2.5h隨後將反應混合物冷卻至室溫，以CH2Cl2/水稀釋且經矽藻土過濾。分離出有機層且濃縮以產生粗產物(127mg，86%)，其直接用於下一步驟中。C19H18N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=336.1；實驗值：336.1。
步驟4：6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0239-352
向6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(127mg，0.38mmol)在MeOH(2mL)/水(0.4mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(79mg，1.89mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌3h且蒸發MeOH。將此混合物以1N HCl溶液酸化且藉由過濾收集所得固體，以水 洗滌且乾燥以產生產物(80mg，70%)。C17H14N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=308.1；實驗值：308.0。
步驟5：6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-嘧啶-2-基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0240-354
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯胺(57mg，0.26mmol)及6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(80mg，0.3mmol)在DMF(1.6mL)中之混合物中添加Et3N(54uL，0.390mmol)，繼而添加HATU(119mg，0.31mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，添加水且藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以產生白色固體狀之產物(103mg，78%)。C29H30BN4O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=509.2；實驗值：509.2。
步驟6：N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0240-692
將4-(4-胺基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(21mg，0.053mmol)(來自實例32，步驟3)、6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-嘧啶-2-基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(32mg，0.064mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(2.0mg，0.0027mmol)及磷酸鉀(34mg，0.16mmol)在1,4-二噁烷(0.65mL)/水(0.1mL)中之混合物以N2脫氣且隨後在90℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫，以CH2Cl2/水稀釋且經矽藻土過濾。分離出有機層，濃縮且添加CH2Cl2(0.4mL)及1,4-二噁烷中之4M HCl(120uL，0.48mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且濃縮以產生粗產物(30mg)，其直接用於下一步驟中。C34H32N9O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=598.3；實驗值：598.2。
步驟7：N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
根據與實例107步驟8類似之合成順序，使用N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-(嘧啶-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺代替N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C38H38N9O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=668.3；實驗值：668.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 11.89(s,1H),9.16(s,1H),8.96(d,J=4.9Hz,2H),8.08(s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,2H),7.63(t,J=7.7Hz,2H),7.59-7.53(m,1H),7.51-7.44(m,5H),6.74(s,1H),4.53(d,J=12.3Hz,1H),4.06(d,J=12.7Hz,1H),3.48-3.33(m,1H),3.19(t,J=12.4Hz,1H),2.89(hept,J=6.7Hz,1H),2.68(t,J=11.9Hz,1H),2.40(s,3H),2.01(dd,J=30.0,12.2Hz,2H),1.56(dd,J=74.3,9.4Hz,2H),1.00(d,J=3.9Hz,6H)。
實例109. N-{4-[4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0241-693
將5-溴-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(來自實例20，步驟3)(31mg，0.10mmol)、6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-嘧啶-2-基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基]-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(61mg，0.12mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(3.9mg，0.0050mmol)及磷酸鉀(64mg，0.30mmol)在1,4- 二噁烷(1.2mL)/水(0.2mL)中之混合物以N2脫氣且隨後在90℃下攪拌3h。將反應混合物冷卻至室溫，以MeOH稀釋，過濾且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C35H34N9O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=612.3；實驗值：612.2。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 11.87(s,1H),9.17(s,1H),8.96(d,J=4.9Hz,2H),7.97(s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,2H),7.63(t,J=7.7Hz,2H),7.59-7.53(m,1H),7.51-7.47(m,3H),7.44(d,J=8.6Hz,2H),6.62(s,1H),3.61-3.43(m,2H),3.42-3.32(m,1H),3.16(q,J=10.4Hz,2H),2.81(d,J=4.5Hz,3H),2.41(s,3H),2.26(d,J=14.3Hz,2H),1.93-1.85(m,2H)。
實例110. N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-5-嗎啉-4-基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0242-357
步驟1 N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-6-甲基-5-嗎啉-4-基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0242-359
將4-[4-胺基-5-(4-{[(5-溴-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-基)羰基]胺基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(52mg，0.074mmol)(來自實例107，步驟5)及嗎啉(0.10mL，1.1mmol)在DMF(1mL)中之混合物在微波條件下在180℃下加熱60min，冷卻至室溫，經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化且濃縮(在此過程中發生脫除Boc)以產生TFA鹽形式之產物。C34H37N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=605.3；實驗值：605.4。
步驟2：N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -5-基]苯基}-6-甲基-5-嗎啉-4-基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
根據與實例107步驟8類似之合成順序，使用N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-6-甲基-5-嗎啉-4-基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺代替N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C38H43N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=675.3；實驗值：675.3。
實例111. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0243-361
步驟1：5-氰基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氬吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0243-360
將5-溴-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(300mg，0.89mmol)(來自實例108，步驟1)、Pd2(dba)3(32.7mg，0.036mmol)、Xantphos(41mg，0.071mmol)、氰化鋅(105mg，0.89mmol)及TMEDA(0.040mL，0.27mmol)在DMF(2.5ml)中之混合物以N2脫氣且隨後在微波條件下在160℃下攪拌10min。冷卻至室溫後，將反應混合物經矽藻土過濾(以CH2Cl2洗滌)且濃縮以產生粗產物(0.32g)，其直接用於下一步驟中。C16H15N2O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=283.1；實驗值：283.1。
步驟2：5-氰基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0244-362
將5-氰基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(250mg，0.89mmol)及氫氧化鋰單水合物(186mg，4.43mmol)在MeOH(7.0ml)/水(0.70ml)中之混合物在室溫下攪拌5h且蒸發MeOH。添加水且將所得混合物以1N HCl溶液酸化，再攪拌10min，過濾且以CH2Cl2萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮以產生產物(147mg，65%)。C14H11N2O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=255.1；實驗值：255.0。
步驟3：4-(4-胺基-5-(4-(5-氰基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0244-363
向4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.49mmol)(來自實例107，步驟4)、5-氰基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(124mg，0.49mmol)及Et3N(0.102mL，0.73mmol)在DMF(4mL)中之溶液中添加HATU(223mg，0.59mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，添加水且藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以產生強黃色固體(307mg)。C36H37N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=645.3；實驗值：645.4。
步驟4：N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0245-365
向4-(4-胺基-5-(4-(5-氰基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.47mmol)在CH2Cl2(4.5ml)中之溶液中添加1,4-二噁烷中之4M HCl(0.93mL，3.72mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4h，添加EtOAc且藉由過濾收集所得固體，以EtOAc洗滌且乾燥以產生HCl鹽形式之產物(286mg)。C31H29N8O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=545.2；實驗值：545.2。
步驟5：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
根據與實例107步驟8類似之合成順序，使用N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺代替N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C35H35N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=615.3；實驗值：615.3。
實例111a. N 3 -(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0245-364
由於氰基水解，由實例111中所述之合成順序產生此化合物作為副產物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C35H37N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z= 633.3；實驗值：633.3。
實例112. 5-乙醯基-N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0246-366
步驟1：5-乙醯胺-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0246-367
將5-溴-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(0.46g，1.37mmol)(來自實例108，步驟1)、乙酸鈀(II)(7.7mg，0.034mmol)在四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓(2.81mL，15.1mmol)中之混合物抽真空且以N2回填三次。向此混合物中添加1-(乙烯氧基)丁烷(0.90mL，6.84mmol)及Et3N(0.23mL，1.64mmol)且將反應混合物在115℃下攪拌隔夜。隨後將所得混合物冷卻至室溫，以HCl溶液(7.07ml，11.63mmol)處理，在室溫下攪拌30min且以CH2Cl2萃取。將合併之有機層濃縮且經由管柱層析(己烷中0%至100%之EtOAc)純化以產生產物(0.22g，54%)。C17H18NO4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=300.1。實驗值：300.2。
步驟2：5-乙醯基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0246-368
將5-乙醯基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(0.070g，0.23mmol)在1M NaOH溶液(1.0mL)及MeOH(2.0mL)中之混合物在室溫下攪拌1h且隨後以1N HCl溶液中和至pH約為5。藉由過濾收集所得固體且乾燥以產生產物(0.052g,82%)。C15H14NO4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=272.1。實驗值：272.1。
步驟3：5-乙醯基-N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
根據與實例83步驟5類似之合成順序，使用5-乙醯基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸代替1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C36H38N7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=632.3。實驗值：632.4。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.67(s,1H),8.95(s,1H),8.00(s,1H),7.86-7.78(m,2H),7.66-7.59(m,2H),7.59-7.53(m,1H),7.50-7.37(m,4H),6.67(s,1H),4.57-4.51(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.27-3.15(m,1H),2.97-2.83(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.63(s,3H),2.31(s,3H),2.09-1.96(m,2H),1.68-1.45(m,2H),1.01(t,J=6.8Hz,6H)。
實例113. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2.5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0247-369
步驟1：2,5-二側氧基-5,6,7,8-四氫-2H-色烯-3-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0248-370
在0℃下向環己烷-1,3-二酮(1.0g，8.9mmol)在DMF(10mL)中之混合物中添加THF中之1M t-BuOK(8.9mL，8.9mmol)。將所得混合物攪拌20min且添加(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.51g，8.9mmol)。將反應混合物溫至室溫，攪拌2h，以1N HCl溶液中止且以EtOAc萃取。將合併之有機層濃縮且經由管柱層析(己烷中0%至100%之EtOAc)純化以產生產物。C12H13O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=237.1。實驗值：237.2。
步驟2：1-(5-氟吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0248-372
將2,5-二側氧基-5,6,7,8-四氫-2H-色烯-3-甲酸乙酯(0.28g，1.185mmol)及5-氟吡啶-3-胺(0.133g，1.19mmol)在EtOH(3mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，以1M NaOH溶液(2mL)處理，在室溫下攪拌1h且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生產物(0.065g，18%)。C15H12FN2O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=303.1。實驗值：303.2。
步驟3：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
根據與實例83步驟5類似之合成順序，使用1-(5-氟吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸代替1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C36H36FN8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=663.3。實驗值：663.4。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 11.38(s,1H),8.96(s,1H),8.86(d,J=2.6Hz,1H),8.68-8.62(m,1H),8.16-8.12(m,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),6.75(s,1H),4.58-4.51(m,1H),4.12-4.03(m,1H),3.46-3.36(m,1H),3.26-3.16(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.75-2.63(m,1H), 2.63-2.52(m,4H),2.09-1.95(m,4H),1.69-1.47(m,2H),1.06-0.93(m,6H)。
實例114. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-7,7-二甲基-2,5-二側氧基-1-(吡啶-3-基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0249-375
步驟1：7,7-二甲基-2,5-二側氧基-5,6,7,8-四氫-2H-色烯-3-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0249-374
在0℃下向5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(2.0g，14.3mmol)在DMF(20mL)中之混合物中添加THF中之1M t-BuOK(14.3mL，14.3mmol)。將所得混合物攪拌20min，添加(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(2.41g，14.3mmol)，溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物以1N HCl溶液中止，以EtOAc萃取且將合併之有機層濃縮並經由管柱層析(己烷中0%至100%之EtOAc)純化以產生產物(2.8g，74%)。C14H17O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=265.1。實驗值：265.2。
步驟2：7,7-二甲基-2,5-二側氧基-1-(吡啶-3-基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0249-373
將7,7-二甲基-2,5-二側氧基-5,6,7,8-四氫-2H-色烯-3-甲酸乙 酯(244mg，0.92mmol)及吡啶-3-胺(87mg，0.92mmol)在EtOH(3mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫且藉由過濾收集所得固體並乾燥以產生產物(170mg，59%)。C17H17N2O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=313.1。實驗值：313.2。
步驟3：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-7,7-二甲基-2,5-二側氧基-1-(吡啶-3-基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
根據與實例83步驟5類似之合成順序，使用7,7-二甲基-2,5-二側氧基-1-(吡啶-3-基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸代替1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C38H41N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=673.3。實驗值：673.4。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.44(s,1H),8.95(s,1H),8.80(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),8.70(d,J=2.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(dt,J=8.1,1.9Hz,1H),7.84(d,J=8.6Hz,2H),7.73(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),6.76(s,1H),4.59-4.49(m,1H),4.12-4.03(m,1H),3.46-3.37(m,1H),3.26-3.15(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.49-2.42(m,4H),2.11-1.96(m,2H),1.69-1.46(m,2H),1.10-0.89(m,12H)。
實例115. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-6,6-二甲基-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0250-376
步驟1：6,6-二甲基-2,5-二側氧基-5,6,7,8-四氫-2H-色烯-3-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0251-379
在0℃下向4,4-二甲基環己烷-1,3-二酮(1.8g，12.8mmol)在DMF(10mL)中之混合物中添加THF中之1M t-BuOK(12.8mL，12.8mmol)。將所得混合物攪拌20min，添加(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(2.17g，12.8mmol)，溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物以1N HCl溶液中止，以EtOAc萃取且將合併之有機層濃縮並經由管柱層析(己烷中0%至100%之EtOAc)純化以產生產物(2.7g，80%)。C14H17O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=265.1。實驗值：265.2。
步驟2：1-(5-氟吡啶-3-基)-6,6-二甲基-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0251-378
將6,6-二甲基-2,5-二側氧基-5,6,7,8-四氫-2H-色烯-3-甲酸乙酯(200mg，0.76mmol)及5-氟吡啶-3-胺(85mg，0.76mmol)在EtOH(3mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生產物(75mg，30%)。C17H16FN2O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=331.1。實驗值：331.2。
步驟3：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-6,6-二甲基-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺
根據與實例83步驟5類似之合成順序，使用1-(5-氟吡啶-3-基)-6,6-二甲基-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲酸代替1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C38H40FN8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=691.3。實驗值：691.4。
實例116. N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三 嗪-5-基]苯基}-6-側氧基-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0252-694
步驟1：[亞胺基(吡啶-3-基)甲基](苯基)氰酸鈉
Figure 106110194-A0202-12-0252-382
將苯胺(931mg，10.0mmol)添加至THF中之1.0M六甲基二矽氮鈉(10mL，10.0mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌10min，添加3-吡啶甲腈(1.04g，10.0mmol)，在室溫下攪拌1h且濃縮。以乙酶處理殘餘物且藉由過濾收集所得固體，以乙酶洗滌且乾燥以產生產物(2.10g，100%)，其直接用於下一步驟中。C12H12N3之LCMS計算值(M+2H-Na)+：m/z=198.1。實驗值：198.1。
步驟2：6-側氧基-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0252-380
向[亞胺基(吡啶-3-基)甲基](苯基)氰酸鈉(0.219g，1.00mmol)在MeCN(5mL)中之溶液中添加氯化銨(0.054g，1.00mmol)，繼而添加(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(0.20mL，1.00mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2h，冷卻至室溫且濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc中且以水及鹽水洗滌。分離出有機層，經MgSO4乾燥，濃縮且經由管柱層析(己烷中0%至50%之EtOAc)純化以產生產物(0.167g，52%)。C18H16N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=322.1。實驗值：322.2。
步驟3：6-側氧基-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0253-385
將6-側氧基-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(133mg，0.41mmol)及碘化鋰(138mg，1.03mmol)在吡啶(2.5mL)中之混合物在115℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫且濃縮。將所得殘餘物溶解於水(2mL)中且以EtOAc(3mL×2)萃取。將含水層以1N HCl溶液緩慢酸化至pH約為4且以CH2Cl2中5%之MeOH(3mL×3)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮以產生產物(0.103g，85%)，其直接用於下一步驟中。C16H12N3O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=294.1。實驗值：294.1。
步驟4：N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-側氧基-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺
根據與實例83步驟5類似之合成順序，使用6-側氧基-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸代替1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C37H36N9O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=654.3。實驗值：654.3。
實例117. N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-環丙基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒嗪-4-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0253-386
步驟1.(2-環丙基-2-側氧基乙基)(三苯基)溴化鏻
Figure 106110194-A0202-12-0253-387
將2-溴-1-環丙基乙酮(2.44g，15.0mmol)及PPh3(3.93g，15.0mmol)在THF(60mL)中之溶液在回流下攪拌1h且冷卻至室溫。藉由過濾收集所得固體且以乙酶洗滌以產生產物(3.91g，61%)，其直接用於下一步驟中。C23H22OP之LCMS計算值(M-Br)+：m/z=345.1。實驗值：345.2。
步驟2：1-環丙基-2-(三苯基亞膦基)乙酮
Figure 106110194-A0202-12-0254-389
將(2-環丙基-2-側氧基乙基)(三苯基)溴化鏻(3.91g，來自前一步驟)在1N NaOH溶液(40mL)中之混合物攪拌隔夜且以CH2Cl2萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮以產生產物(2.60g，50%)。C23H22OP之LCMS計算值(M+H)+：m/z=345.1。實驗值：345.2。
步驟3：6-環丙基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒嗪-4-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0254-388
向1-環丙基-2-(三苯基亞膦基)乙酮(1.72g，5.0mmol)在THF(25mL)中之溶液中添加2-側氧基丙二酸二乙酯(1.3g，7.5mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30min，濃縮且將殘餘物添加至在EtOH/H2O(1：1,50mL)中之苯基肼鹽酸鹽(1.08g，7.50mmol)中。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，蒸發有機溶劑且將殘餘物以CH2Cl2(30mL)稀釋且以1N NaOH溶液(5mL×3)萃取。將合併之含水層以6N HCl調整至pH約為4且以EtOAc(5mL×3)萃取。將合併之有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮以產生產物(0.562g，44%)，其直接用於下一步驟中。C14H13N2O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=257.1。實驗值：257.1。
步驟4：N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-環丙基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒嗪-4-甲醯胺
根據與實例83步驟5類似之合成順序，使用6-環丙基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒嗪-4-甲酸代替1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2- 基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C35H37N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=617.3。實驗值：617.3。
實例118. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0255-390
步驟1：5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0255-391
在0℃下以氫氧化鋰單水合物(0.33mL，11.9mmol)處理5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲酸乙酯(800mg，2.37mmol)(來自Affinity Research Chemicals)在THF(7.9mL)/MeOH(5.3mL)/水(2.6mL)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌60min，濃縮且添加水。將所得混合物以12M HCl溶液中和至pH 6~7且藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以產生淺黃色粉末狀之產物(784mg，100%)。C12H10BrN2O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=309.0。實驗值：309.0。
步驟2：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺
向5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲酸(9.0mg，0.03mmol)及1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(10mg，0.03mmol)(來自實例83，步驟2)在DMF(528 μl)中之混合物中添加Et3N(11μl，0.08mmol)，繼而添加HATU(20mg，0.053mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌20min，過濾且將粗物質經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C33H34BrN8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=669.2。實驗值：669.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.69(s,1H),8.75-8.67(m,2H),8.60(s,1H),8.17(td,J=7.8,1.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),7.73-7.62(m,3H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),6.72(s,1H),4.55(d,J=13.6Hz,1H),4.07(d,J=12.2Hz,1H),3.42(s,1H),3.27-3.16(m,1H),2.91(p,J=6.7Hz,1H),2.78-2.61(m,2H),2.16(s,2H),2.12-1.95(m,2H),1.58(dd,J=59.5,11.1Hz,2H),1.02(t,J=6.6Hz,6H)。
實例119. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-環丙基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0256-392
步驟1：1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0256-393
向微波小瓶中饋入(E/Z)-3-((二甲胺基)亞甲基)-6-甲基-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮(1.92g，7.95mmol)(來自實例97，步驟1)、環丙胺(0.83mL，11.92mmol)及在EtOH(5.0mL)中之t-BuONa(1.13g，11.76mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌18h，冷卻至室溫，濃縮且在水與CH2Cl2之間分溶。 將含水層以4N HCl溶液酸化且以CH2Cl2萃取。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以產生產物(1.1g，42%)。C10H12NO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=194.1。實驗值：194.1。
步驟2：5-溴-1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0257-394
以Br2(0.29mL，5.58mmol)處理1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(0.83g，4.30mmol)在冰醋酸(6.0mL)中之懸浮液且將反應混合物在室溫下攪拌4天。添加額外Br2(100μL)且將反應混合物攪拌隔夜，以水稀釋且藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以產生米色固體狀之產物(1.0g，86%)。C10H11BrNO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=272.0。實驗值：272.0。
步驟3：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0257-395
將1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(278mg，0.74mmol)(來自實例83，步驟2)、5-溴-1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(200mg，0.74mmol)、HATU(335mg，0.88mmol)及Et3N(0.21mL，1.47mmol)在DMF(5.0mL)中之混合物在室溫下攪拌2h，且隨後直接經由管柱層析純化以產生產物(252mg，54%)。C31H35BrN7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=632.2。實驗值：632.1。
步驟4：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -5-基)苯基)-1-環丙基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
向N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(20mg，0.032mmol)及2-(三丁基錫烷基)噁唑(11mg，0.032mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中之溶液中添加Pd(Ph3P)4(7.3mg，6.3μmol)。將反應混合物在回流下攪拌隔夜，冷卻至室溫且將所得混合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C34H37N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=621.3。實驗值：621.3。
實例120. (S)-N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(3-羥基丁-1-炔-1-基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0258-396
步驟1：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0258-397
將1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(257mg，0.68mmol)(來自實例83，步驟2)、5-溴 -2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(200mg，0.68mmol)、HATU(310mg，0.82mmol)及Et3N(0.19mL，1.36mmol)在DMF(5.0mL)中之混合物在室溫下攪拌2h。隨後將反應混合物經由管柱層析純化以產生產物(310mg，70%)。C33H33BrN7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=654.2。實驗值：654.3。
步驟2：(S)-N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(3-羥基丁-1-炔-1-基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
將N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(20mg，0.031mmol)溶解於MeCN(10mL)中，繼而添加(S)-丁-3-炔-2-醇(4.7mg，0.067mmol)、叁(第三丁基)膦(1.0mL)、Pd(Ph3P)4(3.5mg，3.1μmol)、碘化亞銅(I)(0.36mg，1.9μmol)及Et3N(0.019mL，0.14mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌16h，冷卻至室溫且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C37H38N7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=644.3。實驗值：644.5。
實例121. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5'-氟-5,6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0259-398
將N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-5'-氟-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺(8.0mg，0.012mmol)(實例101，步驟2)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.0mg，1.2μmol)在1,4-二噁烷(0.50mL)中之混合物密封在微波小瓶中，抽空且以 N2再填充若干次，繼而添加在甲苯中之2.0M二甲基鋅(0.023mL，0.047mmol)。將反應混合物在90℃下加熱且攪拌1h，冷卻至室溫且以冰水中止。將粗物質以DMF稀釋且經由pH 10製備型LC/MS(MeCN/具有NH4OH之水)純化以產生白色固體狀之所需產物。C34H36FN8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=623.3。實驗值：623.3。
實例122. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(氰基甲基)-6-甲基-2-側氧基-1-(吡啶-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0260-399
在一密封管中，將N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺(10mg，0.02mmol)(實例118，步驟2)、異噁唑-4-基硼酸(2.5mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷(0.30mL)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(7.7μL，0.05mmol)及水(60μL)中之混合物一起攪拌，之後添加Pd(tBu3)2(3.8mg，7.5μmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱並攪拌1h，冷卻至室溫，以DMF稀釋且經由pH 10製備型LC/MS(MeCN/具有NH4OH之水)純化以產生白色固體狀之所需產物。C35H36N9O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=630.3。實驗值：630.3。
實例123. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0261-400
在一密封管中，將N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺(8.0mg，0.012mmol)(實例118，步驟2)、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(2.3mg，0.02mmol)及DIPEA(4.6mg，0.036mmol)在1,4-二噁烷(200μL)及水(40μL)中之混合物一起攪拌，之後添加Pd(tBu3)2(3.1mg，6μmol)。將反應混合物密封且隨後在110℃下加熱並攪拌50min，冷卻至室溫，以DMF稀釋且經由pH 10製備型LC/MS(MeCN/具有NH4OH之水)純化以產生白色固體狀之所需產物。C37H39N10O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=671.3。實驗值：671.3。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.74(s,1H),8.74(dd,J=4.9,1.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.18(td,J=7.8,1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.80(d,J=8.6Hz,2H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.56(d,J=1.8Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),6.58(s,1H),6.42(d,J=1.9Hz,1H),4.54(d,J=11.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.61(s,1H),3.40(t,J=11.9Hz,1H),3.25-3.12(m,1H),2.91(p,J=6.8Hz,1H),2.75-2.60(m,1H),2.16-1.97(m,1H),1.87(s,3H),1.81-1.73(m,1H),1.51(d,J=13.9Hz,2H),1.02(t,J=6.6Hz,6H)。
實例124. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氯-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0262-402
向一微波小瓶中添加N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺(8.0mg，0.01mmol)(實例118，步驟2)及在DMF(0.40mL)中之氯化鎳(II)(1.4mg，0.02mmol)。將小瓶密封且將反應混合物在微波條件下在180℃下攪拌30min，冷卻至室溫且經由pH 10製備型LC/MS(MeCN/具有NH4OH之水)純化以產生白色固體狀之所需產物。C33H34ClN8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=625.2。實驗值：625.2。
實例125. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0262-401
根據與實例123類似之合成順序，使用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑代替(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸來製備此化合物。將此化合物經由pH 10製備型LC/MS(MeCN/具有NH4OH之 水)純化以產生白色固體狀之所需產物。C37H39N10O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=671.3。實驗值：671.3。
實例126. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0263-403
向N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺(10mg，0.02mmol)(實例118，步驟2)及Pd(Ph3P)4(3.5mg，3.0μmol)在甲苯(0.30mL)中之混合物中添加2-(三丁基錫烷基)噁唑(10.7mg，0.03mmol)。將反應混合物密封在微波小瓶中，抽真空且以N2回填若干次，且隨後在120℃下加熱並攪拌22h。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C36H36N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=658.3。實驗值：658.3。
實例127. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(二氟甲基)-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0264-405
步驟1：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0264-404
將N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺(40mg，0.06mmol)(實例118，步驟2)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊烷(13.8mg，0.09mmol)、Na2CO3(20.9mg，0.20mmol)及[1,1'-雙(二-環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(4.5mg，6.0μmol)在第三丁醇(0.19mL)及水(0.07mL)中之混合物以氮氣脫氣且隨後在115℃下攪拌並加熱2h。將所得混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且經由管柱層析(EtOAc中0至15%之MeOH)純化以產生奶白色固體狀之所需產物(27.9mg，76%)。C35H37N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=617.3。實驗值：617.3。
步驟2：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -5-基)苯基)-5-甲醯基-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0265-406
向N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺(20.0mg，0.032mmol)在THF(0.37mL)中之溶液中添加水中之OsO4(4wt.%)(0.06mL，9.7μmol)及水(0.03mL)中之過碘酸鈉(32.6mg，0.15mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌1h，冷卻至室溫，經矽藻土插塞過濾，以THF沖洗，濃縮且經由pH 10製備型LC/MS(MeCN/具有NH4OH之水)純化以產生淺黃色固體狀之所需產物(6.5mg，31%)。C34H35N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=619.3。實驗值：619.3。
步驟3：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(二氟甲基)-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺
在0℃下向N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-甲醯基-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺(8.0mg，0.01mmol)在THF(0.16mL)中之溶液中緩慢添加(二乙胺基)三氟化硫(DAST)(0.034mL，0.259mmol)。將所得反應混合物溫至室溫且在室溫下攪拌21h，以DMF稀釋，且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C34H35F2N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=641.3。實驗值：641.3。
實例128. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-4-側氧基-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0266-409
步驟1：5-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯
Figure 106110194-A0202-12-0266-408
將5-溴-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(151mg，0.65mmol)及Cs2CO3(420mg，1.3mmol)在DMF(3mL)中之混合物在室溫下攪拌15min且隨後添加2-碘丙烷(0.16mL,1.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌11天，以EtOAc稀釋，經矽藻土過濾，濃縮且經由管柱層析(己烷中0%至100%之EtOAc，隨後CH2Cl2中0%至10%之甲醇)純化以產生奶白色固體狀之產物(103mg，58%)。C10H13BrNO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=274.0。實驗值：274.1。
步驟2：5-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0266-407
向5-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(103mg，0.376mmol)在MeOH(2mL)中之溶液中添加3M NaOH(0.2mL)且將反應混合物在室溫下攪拌4h，以1N HCl酸化，以鹽水稀釋且以EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮以產生奶白色固體狀之粗產物，其直接用於下一步驟中(97mg，99%)。C9H11BrNO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=260.0。實驗值：260.0。
步驟3：4-(4-胺基-5-(4-(5-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0267-410
以DIPEA(0.11mL，0.638mmol)處理5-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(83mg，0.319mmol)及HATU(146mg，0.383mmol)在DMF(2mL)中之溶液。隨後將此混合物經由套管添加至4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(130mg，0.319mmol)(實例107，步驟4)在DMF(1mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌40min，以水稀釋且以EtOAc萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮且經由管柱層析(己烷中0%至100%之EtOAc，隨後為CH2Cl2中0%至10%之MeOH)純化以產生黃色固體狀之產物(208mg，100%)。C31H37BrN7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=650.2。實驗值：650.2。
步驟4：4-(4-胺基-5-(4-(1-異丙基-4-側氧基-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0267-411
將4-(4-胺基-5-(4-(5-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(76mg，0.117mmol)、吡啶-3-基硼酸(17.2mg，0.140mmol)、XPhos-Pd-G2(9.2mg，0.012mmol)及磷酸三鉀(62mg，0.292mmol)在1,4-二噁烷/水(5：1,2.4mL)中之混合物以氮氣脫氣且隨後在90℃下加熱並攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，經Na2SO4乾燥，經矽藻土過濾，濃縮且經由管柱層析(己烷中0%至100%之EtOAc，隨後為CH2Cl2中0%至10%之MeOH)純化以產生奶白色固體狀之產物(60mg，79%)。C36H41N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=649.3。實驗值：649.3。
步驟5：N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-4-側氧基-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0268-412
以1,4-二噁烷中之4M HCl(1mL)處理4-(4-胺基-5-(4-(1-異丙基-4-側氧基-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.092mmol)在CH2Cl2(1mL)中之懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌2h且濃縮以產生淺黃色固體，其直接用於下一步驟中。C31H33N8O2之LCMS計算值(M+H)+：m/z=549.3。實驗值：549.3。
步驟6：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-4-側氧基5-(吡啶-3-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
逐滴以60μL異丁醯氯在CH2Cl2中之10%(v/v)溶液處理N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-4- 側氧基-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(20mg，0.036mmol)及Et3N(0.030mL，0.215mmol)在CH2Cl2(1mL)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌40min，以飽和NaHCO3溶液中止且以EtOAc萃取三次。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生奶白色固體狀之產物(15mg，呈TFA鹽形式)。C35H39N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=619.3。實驗值：619.3。
實例129. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(5-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0269-413
根據與實例128類似之合成順序，在步驟4中使用3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶代替吡啶-3-基硼酸來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C35H38FN8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=637.3。實驗值：637.3。
實例130. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0270-415
步驟1：5-溴6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0270-414
將5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲酸乙酯(570mg，1.69mmol)(來自Affinity Research Chemicals)及LiOH單水合物(355mg，8.45mmol)在MeOH(12mL)及水(2.0mL)中之混合物在室溫下攪拌2h且蒸發MeOH。向殘餘物中添加水且藉由添加1N HCl使所得混合物呈弱酸性，其致使形成固體。藉由過濾收集固體，以水洗滌且乾燥以產生粉色固體狀之產物(333mg，64%)。C12H10BrN2O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=309.0。實驗值：309.0。
步驟2：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺
向1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(150mg，0.396mmol)(實例83，步驟2)及5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲酸(123mg，0.396mmol)在DMF(3.0mL)中之混合物中添加Et3N(0.083mL，0.594mmol)，繼而添加HATU(181mg，0.476mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3h，添加水且再攪拌15min。藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以產生產物(250mg，94%)。將一部分此物質經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)進一步純化以產生TFA鹽形式之產物。C33H34BrN8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=669.2。 實驗值：669.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.70(s,1H),8.75(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.67(d,J=2.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.09(s,1H),7.97(ddd,J=8.1,2.4,1.6Hz,1H),7.81(d,J=8.7Hz,2H),7.68(dd,J=7.9,4.6Hz,1H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),6.75(s,1H),4.53(d,J=12.8Hz,1H),4.06(d,J=13.3Hz,1H),3.49-3.32(m,1H),3.19(t,J=11.8Hz,1H),2.98-2.79(m,1H),2.68(t,J=11.5Hz,1H),2.19(s,3H),2.11-1.93(m,2H),1.56(dd,J=59.6,10.9Hz,2H),1.00(t,J=6.8Hz,6H)。
實例131. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氯-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0271-416
將N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺(30mg，0.045mmol)(實例130，步驟2)及氯化亞銅(I)(13.3mg，0.134mmol)在DMF(0.5mL)中之混合物在微波條件下在170℃下加熱且攪拌12min。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C33H34ClN8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=625.2。實驗值：625.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 11.73(s,1H),8.76(s,1H),8.68(s,1H),8.50(s,1H),8.12(s,1H),7.98(ddd,J=8.1,2.4,1.5Hz,1H),7.82(d,J=8.7Hz,2H),7.69(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),6.77(s,1H),4.53(d,J=11.8Hz,1H),4.06(d,J=12.9Hz,1H),3.41(tt,J=11.8,3.5Hz,1H),3.20(t,J=12.7Hz,1H),2.89(hept,J=6.8Hz,1H),2.68(t,J=11.9Hz,1H),2.16(s,3H),2.01(dd,J=29.4,12.3Hz,2H),1.57(dd,J= 73.5,9.4Hz,2H),1.01(d,J=6.9Hz,6H)。
實例132. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5,6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0272-695
在N2氣氛下，向N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺(30mg，0.045mmol)(實例130，步驟2)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.9mg，1.1μmol)在1,4-二噁烷(0.50mL)中之混合物中逐滴添加在甲苯中之2.0M二甲基鋅(0.086mL，0.172mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫，過濾且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C34H37N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=605.3。實驗值：605.3。
實例133. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0273-420
在一密封小瓶中，將N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺(20mg，0.030mmol)(實例130，步驟2)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(12.4mg，0.060mmol)、XPhos Pd G2(2.4mg，3.0μmol)及磷酸三鉀(19.0mg，0.090mmol)在1,4-二噁烷(0.40mL)/水(0.07mL)中之混合物在N2下在90℃下攪拌隔夜。隨後將反應混合物冷卻至室溫，過濾且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C37H39N10O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=671.3。實驗值：671.4。
實例134. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0273-696
根據與實例133類似之合成順序，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C37H39N10O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=671.3。實驗值：671.4。
實例135. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0274-422
根據與實例133類似之合成順序，使用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C37H39N10O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=671.3。實驗值：671.4。
實例136. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0275-423
步驟1：5-溴-6-(溴甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0275-424
向5-溴-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(310mg，0.92mmol)(來自Affinity Research Chemicals)及NBS(197mg，1.11mmol)在四氯化碳(6.0mL)/氯仿(2.5mL)中之混合物中添加2,2'-偶氮-雙-異丁腈(15.1mg，0.092mmol)。將所得混合物在回流下攪拌6h，冷卻至室溫且濃縮。將所得物質經由管柱層析(己烷中20%至70%之EtOAc)純化以產生黃色固體狀之產物(234mg，61%)。C15H14Br2NO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=413.9。實驗值：414.0。
步驟2：5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0275-425
將5-溴-6-(溴甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.24mmol)及LiOH單水合物(50.5mg，1.21mmol)在MeOH(4mL)及水(0.7mL)中之混合物在室溫下攪拌1h且蒸發MeOH。向殘餘物中添加水且藉由添加1N HCl使所得混合物呈弱酸性，其致使形成固體。藉由過濾收集固體，以水洗滌且乾燥以產生黃色固體狀之產物(79mg，97%)。 C14H13BrNO4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=338.0。實驗值：338.0。
步驟3：4-(4-胺基-5-(4-(5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)吡咯并[1,2-f]]1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 106110194-A0202-12-0276-427
向4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(95.0mg，0.23mmol)(實例107，步驟4)、5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(79mg，0.23mmol)及Et3N(0.049mL，0.349mmol)在DMF(1.2mL)中之溶液中添加HATU(106mg，0.28mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h，添加水且再攪拌10min。藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以產生淺黃色固體狀之產物(156mg，92%)。C36H39BrN7O5之LCMS計算值(M+H)+：m/z=728.2。實驗值：728.4。
步驟4：N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
Figure 106110194-A0202-12-0276-426
向4-(4-胺基-5-(4-(5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺基)苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-甲酸 第三丁酯(54mg，0.074mmol)在CH2Cl2(400μL)中之溶液中添加在1,4-二噁烷中之4N HCl(148μL，0.59mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h，濃縮且乾燥以產生產物，其直接用於下一步驟中(50mg，96%)。C31H31BrN7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=628.2。實驗值：628.3。
步驟5：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
向N-(4-(4-胺基-7-(哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽(20.0mg，0.029mmol)及Et3N(0.020mL，0.14mmol)在CH2Cl2(0.40mL)中之混合物中添加異丁醯氯(3.1μL，0.030mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，濃縮且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C35H37BrN7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=698.2。實驗值：698.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.82(s,1H),8.58(s,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J=8.7Hz,2H),7.63-7.53(m,3H),7.45(d,J=8.6Hz,2H),7.40(d,J=6.8Hz,2H),6.69(s,1H),4.53(d,J=12.7Hz,1H),4.14(s,2H),4.05(d,J=13.8Hz,1H),3.40(t,J=11.8Hz,1H),3.18(d,J=12.9Hz,1H),2.99(s,3H),2.94-2.81(m,1H),2.68(t,J=12.7Hz,1H),2.10-1.95(m,2H),1.56(dd,J=60.6,9.7Hz,2H),1.01(d,J=6.6Hz,6H)。
實例137. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-(乙氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0277-428
步驟1：5-溴-6-(乙氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0278-429
將5-溴-6-(溴甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(40mg，0.10mmol)(實例136，步驟1)及LiOH單水合物(22mg，0.52mmol)在EtOH(1.2mL)及水(0.2mL)中之混合物在室溫下攪拌2h且蒸發EtOH。向殘餘物中添加水且藉由添加1N HCl使所得混合物呈弱酸性，其致使形成固體。藉由過濾收集固體，以水洗滌且乾燥以產生黃色固體狀之產物(25mg，69%)。C15H15BrNO4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=352.0。實驗值：352.0。
步驟2：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(乙氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0278-697
向1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(26mg，0.069mmol)(實例83，步驟2)及5-溴-6-(乙氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲酸(24mg，0.069mmol)在DMF(0.40mL)中之混合物中添加Et3N(0.014mL，0.10mmol)，繼而添加HATU(31mg，0.082mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌90min，添加水且再攪拌10min。藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以產生淺黃色固體狀之產物(47mg，96%)。C36H39BrN7O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=712.2。實驗值：712.2。
步驟3：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -5-基)苯基)-5-氰基-6-(乙氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺
將N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(乙氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺(18.0mg，0.025mmol)、Pd(OAc)2(0.23mg，1.0μmol)、XantPhos(1.2mg，2.02μmol)、氰化鋅(3.0mg，0.025mmol)及TMEDA(1.1μL，7.6μmol)在DMF(0.50mL)中之混合物以N2脫氣且隨後在微波條件下在160℃下加熱並攪拌10min。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C37H39N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=659.3。實驗值：659.3。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 11.40(s,1H),8.65(s,1H),8.01(s,1H),7.81(d,J=8.6Hz,2H),7.68-7.52(m,3H),7.50-7.38(m,4H),6.67(s,1H),4.51(s,1H),4.22(s,2H),4.04(s,1H),3.40(t,J=11.7Hz,1H),3.31-3.12(m,3H),2.95-2,82(m,1H),2.65(d,J=26.7Hz,1H),2.12-1.94(m,2H),1.76-1.38(m,2H),1.13-0.88(m,9H)。
實例138. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0279-432
根據與實例87類似之合成順序，使用1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C34H41N10O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=653.3。實驗值：653.5。
實例139. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-環丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0279-433
步驟1：2-((環丙胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0280-434
向2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(2.16g，10.0mmol)在MeCN(20mL)中之溶液中添加環丙胺(0.70mL，10.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在80℃下攪拌1h，冷卻至室溫且濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟中。C11H18NO4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=228.1。實驗值：228.1。
步驟2：1-環丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure 106110194-A0202-12-0280-698
將2-((環丙胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯(0.45g，2.00mmol)及異氰氧基苯(0.476g，4.00mmol)在吡啶(0.97mL)中之混合物在170℃下加熱且攪拌3h，冷卻至室溫且經由管柱層析(CH2Cl2中0%至10%之MeOH)純化以產生產物(0.336g，56%)。C16H17N2O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=301.1。實驗值：301.2。
步驟3：1-環丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0280-437
將1-環丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸乙酯(0.336g，1.12mmol)在1,4-二噁烷中之4.0M HCl(2.24mL，8.95mmol)及水(0.56mL)中之混合物在80℃下攪拌3h，冷卻至室溫且濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟中。C14H13N2O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=273.1。實驗值：273.1。
步驟4：N-(4-(4-胺基7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-環丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
向1-環丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲酸 (0.014g，0.050mmol)及HATU(0.021g，0.055mmol)在DMF(1mL)中之混合物中添加1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(0.019g，0.050mmol)(實例83，步驟2)及Et3N(0.021mL，0.150mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h，以MeOH稀釋，以TFA調整至pH 2且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C35H37N8O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=633.3。實驗值：633.3。
實例140. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-環丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0281-438
根據與實例139類似之合成順序，在步驟2中使用3-異氰氧基吡啶代替異氰氧基苯來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C34H36N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=634.3。實驗值：634.3。
實例141. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1'-環丙基-2'-甲基-4'-側氧基-1',4'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0281-439
步驟1：3-((二甲胺基)亞甲基)-6-甲基-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮
Figure 106110194-A0202-12-0282-442
向6-甲基-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮(11.5g，91mmol)在甲苯(30mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(13.1mL，98mmol)。隨後將反應混合物攪拌隔夜且濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟中。C9H12NO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=182.1。實驗值：182.3。
步驟2：1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0282-699
將3-((二甲胺基)亞甲基)-6-甲基-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮(1.92g，7.95mmol)、環丙胺(0.83mL，11.9mmol)及第三丁醇鈉(1.13g，11.8mmol)在EtOH(5.0mL)中之混合物在90℃下加熱且攪拌18h，冷卻至室溫，濃縮且以水及CH2Cl2處理。將水溶液以4N HCl酸化且以CH2Cl2萃取。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮以產生所需化合物(1.1g，42%)。C10H12NO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=194.1。實驗值：194.3。
步驟3：5-溴-1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-三氫吡啶-3-甲酸
Figure 106110194-A0202-12-0282-440
以Br2(0.29mL，5.58mmol)處理1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(0.83g，4.30mmol)在冰醋酸(6.0mL)中之懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌4天，添加額外之Br2(100μL)且攪拌隔夜。將反應混合物以水稀釋且藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以產生米色固體狀之產物(1.0g，86%產率)。C10H11BrNO3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=272.0。實驗值：272.2。
步驟4：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0283-443
將1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(278mg，0.735mmol)(實例83，步驟2)、5-溴-1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(200mg，0.735mmol)、HATU(335mg，0.882mmol)及Et3N(0.21mL，1.47mmol)在DMF(5.0mL)中之混合物在室溫下攪拌2h且隨後經由管柱層析純化以產生產物(252mg，54%)。C31H35BrN7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=632.2。實驗值：632.3。
步驟5：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1'-環丙基-2'-甲基-4'-側氧基-1',4'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-甲醯胺
向N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(20.0mg，0.032mmol)及2-(三丁基錫烷基)吡啶(11.3mg，0.032mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)中之溶液中添加Pd(Ph3P)4(7.3mg，6.3μmol)。將反應混合物在回流下加熱且攪拌隔夜，冷卻至室溫且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C36H39N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=631.3。實驗值：631.1。1H NMR(500MHz,DMSO)δ 13.0-11.8(m,1H)；8.95(m,1H)；8.71(s,1H)；8.45(m,1H)；8.25(s,1H)；7.95-7.80(m,4H)；7.50(m,2H)；6.85(m,1H)；4.60(m,1H)；4.10(m,1H)；3.81(m,1H)；3.41(m,1H)；3.25(m,1H)；2.85(m,1H)；2.65(m,1H)；2.41(s,3H)；2.1-1.9(m,2H)；1.7-1.4(m,2H)；1.3-1.1(m,4H)；1.0(m,6H)。
實例142. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-環丙基-2,2'-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯 胺
Figure 106110194-A0202-12-0284-445
向(2-甲基吡啶-3-基)硼酸(4.3mg，0.032mmol)及N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(20.0mg，0.032mmol)(實例141，步驟4)在1,4-二噁烷(2.0mL)及水(0.2mL)中之溶液中添加K2CO3(26.0mg，0.188mmol)及Pd(Ph3P)4(10.1mg，8.7μmol)。將反應混合物在回流下加熱且攪拌12h，冷卻至室溫且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C37H41N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=645.3。實驗值：645.1。
實例143. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0284-444
根據與實例87類似之合成順序，在步驟1中使用嘧啶-2-胺 代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C33H37N10O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=637.3。實驗值：637.3。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.68(s,1H),9.08(d,J=4.9Hz,2H),8.73(s,1H),8.08(s,1H),7.84-7.72(m,3H),7.46(d,J=8.6Hz,2H),6.75(s,1H),4.76(p,J=6.7Hz,1H),4.59-4.49(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.49-3.34(m,1H),3.27-3.14(m,1H),2.90(p,J=6.7Hz,1H),2.76-2.61(m,1H),2.11-1.94(m,2H),1.72-1.49(m,2H),1.45(d,J=6.8Hz,6H),1.01(s,6H)。
實例144. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-環丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0285-700
根據與實例139類似之合成順序，在步驟2中使用2-異氰氧基吡啶代替異氰氧基苯來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C34H36N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=634.3。實驗值：634.3。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 10.81(s,1H),8.64(ddd,J=4.9,1.9,0.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.13-8.00(m,2H),7.83-7.74(m,2H),7.56(ddd,J=7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.52(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),6.73(s,1H),4.54(d,J=12.2Hz,1H),4.07(d,J=12.8Hz,1H),3.41(tt,J=11.8,3.6Hz,1H),3.34-3.28(m,1H),3.20(t,J=12.3Hz,1H),2.90(p,J=6.7Hz,1H),2.69(t,J=12.0Hz,1H),2.02(dd,J=30.8,12.2Hz,2H),1.67-1.47(m,2H),1.17-0.84(m,10H)。
實例145. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0286-448
根據與實例87類似之合成順序，在步驟1中使用5-氟吡啶-2-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C34H37FN9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=654.3。實驗值：654.3。
實例146. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-4-側氧基-5-(吡啶-2-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0286-447
步驟1：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0287-449
向1-(4-(4-胺基-5-(4-胺基苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(200mg，0.53mmol)(實例83，步驟2)及5-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸(137mg，0.53mmol)(實例128，步驟2)在DMF(4.0mL)中之混合物中添加Et3N(0.11mL，0.79mmol)，繼而添加HATU(241mg，0.63mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3h，添加水且再攪拌15min。藉由過濾收集所得固體，以水洗滌且乾燥以產生產物。C30H35BrN7O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=620.2。實驗值：620.2。
步驟2：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-4-側氧基-5-(吡啶-2-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
向N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(40.0mg，0.064mmol)、Pd(PPh3)4(14.9mg，0.013mmol)在甲苯(1.2mL)中之混合物中添加2-(三丁基錫烷基)吡啶(0.042mL，0.129mmol)。將混合物以N2淨化且在120℃下加熱並攪拌隔夜。隨後將反應混合物冷卻至室溫，以MeOH稀釋，過濾且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C35H39N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=619.3。實驗值：619.3。
實例147. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0288-451
將N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺(12.0mg，0.019mmol)(實例141，步驟4)、吡啶-3-基硼酸(2.8mg，0.023mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(Xphos Pd G2)(1.5mg，1.90μmol)及磷酸三鉀(8.9mg，0.042mmol)在1,4-二噁烷(0.50mL)及水(0.10mL)中之混合物以N2脫氣且隨後在80℃下加熱並攪拌2h。隨後將反應混合物冷卻至室溫，以MeOH稀釋，過濾且經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C36H39N8O3之LCMS計算值(M+H)+：m/z=631.3。實驗值：631.3。
實例148. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0288-701
根據與實例87類似之合成順序，在步驟1中使用1,5-二甲 基-1H-吡唑-3-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C34H41N10O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=653.3。實驗值：653.3。
實例149. N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺
Figure 106110194-A0202-12-0289-454
根據與實例87類似之合成順序，在步驟1中使用6-甲基吡啶-2-胺代替1-甲基-1H-吡唑-4-胺來製備此化合物。將此化合物經由pH 2製備型LC/MS(MeCN/具有TFA之水)純化以產生TFA鹽形式之產物。C35H40N9O4之LCMS計算值(M+H)+：m/z=650.3。實驗值：650.3。
實例A
Axl自磷酸化分析
藉由在室溫下將重組Axl蛋白(Life Technologies，PV4275)在含有50mM Tris(pH7.5)、0.2mg/ml Axl、5mM ATP、20mM MgCl2及2mM DTT之緩衝液中培育1小時來進行Axl之自磷酸化。
TAM酶分析
激酶分析緩衝液含有50mM HEPES(pH7.5)、10mM Mg Cl2、1mM EGTA、0.01% NP-40及2mM DTT。將0.1ul溶解於DMSO中之測試化合物自化合物培養盤轉移至白色384孔分析培養盤(Greiner LU MITRAC培養盤)。DMSO之最終濃度為1.25%。在分析緩衝液中製備5.1 nM磷-Axl或0.0625nM c-Mer(Carna Biosciences，08-108)或0.366nM Tyro3(Life Technologies，PR7480A)之酶溶液。將肽受質生物素-EQEDEP EGDYFEWLE-醯胺SEQ ID NO：1(Quality Controlled Biochemicals，MA)溶解於DMSO中之1mM儲備溶液在含有2000uM ATP之分析緩衝液中稀釋至1uM。向每個培養盤之適當孔中添加4ul酶溶液(或對於酶空白而言為分析緩衝液)，且隨後每孔添加4ul受質溶液以起始反應。使培養盤免受光且在室溫下培育60min藉由添加4ul含有50mM Tris-HCl(pH7.8)、150mM NaCl、0.05%BSA、45mM EDTA、180nM SA-APC(Perkin Elmer，CR130-100)及3nM Eu-W1024抗-磷酸酪胺酸PY20(Perkin Elmer，AD0067)之偵測溶液停止反應。將培養盤在室溫下培育1h，且在PHERAst ar FS培養盤閱讀器(BMG labtech)上量測HTRF(均相時間拆分螢光，homogenous time resolved fluorescence)信號。計算關於每種濃度之抑制百分比且由以GraphPad Prism軟體擬合之曲線產生IC50值。
根據TAM酶分析，發現該等化合物為TAM之抑制劑。已測試如本文所述之所有化合物。下文表1中所示之化合物針對選自Tyro3、Axl及Mer之至少一種激酶展示小於1μM之IC50。
發現本文提供之化合物為AXL、MER及TYRO3中一或多者之抑制劑。下文表1中提供IC50數據。符號「†」表示IC50
Figure 106110194-A0202-12-0290-480
5nM，「††」表示IC50>5nM但
Figure 106110194-A0202-12-0290-481
10nM。「†††」表示IC50>10nM但
Figure 106110194-A0202-12-0290-482
100nM；「††††」表示IC50大於100nM；且na表示不可得。
Figure 106110194-A0202-12-0290-455
Figure 106110194-A0202-12-0291-456
Figure 106110194-A0202-12-0292-457
Figure 106110194-A0202-12-0293-458
Figure 106110194-A0202-12-0294-459
實例B. 產生BAF3-AXL、BAF3-MER及BAF3-TYRO3細胞及細胞增殖分析
將與二聚序列及HA標籤融合之AXL、MER或TYRO3之細胞質結構域選殖至具有嘌呤黴素抗性標記之pMSCV載體中以產生三種構築體(pMSCV-AXL、pMSCV-MER及pMSCV-TYRO3)。藉由電穿孔以三種構築體個別地轉染BAF3細胞。選擇具IL3獨立性及嘌呤黴素抗性之單一純系並進行表徵。選擇具有AXL、MER或TYRO3穩定表現之細胞且表示為BAF3-AXL、BAF3-MER及BAF3-TYRO3細胞。
將BAF3、BAF3-AXL、BAF3-MER或BAF3-TYRO3細胞 株維持在具有10% FBS之RPMI1640(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)中。為量測測試化合物對細胞生存力之影響，以每孔1000個細胞塗於生長培養基中之384孔組織培養盤中，在37℃下以5% CO2連續稀釋單獨之化合物或DMSO歷時48小時，藉由ATP分析(CellTiter-Glo Assay,Promega)根據製造商之程序量測細胞生存力。將數據轉換為相對於DMSO對照物之抑制百分比且使用GraphPad Prism軟體擬合IC50曲線。
實例C. BaF3-AXL ELISA及BaF3-MER ELISA
將BaF3-AXL或BaF3-MER細胞維持在具有10% FBS及嘌呤黴素之培養基RPMI(1μg/ml,Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)中。為量測測試化合物對磷-AXL或磷-MER之影響，在存在或不存在稀釋於培養基中之測試化合物的情形下，將細胞塗於(每孔5×104個細胞)V形底聚丙烯培養盤(Greiner bio-one)中，且在37℃下以5% CO2培育1小時。藉由離心作用收穫細胞，且在冰上歷時30min溶解於110μl具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Halts PI,Thermo Fisher)之冰冷溶胞緩衝液(Cell Signaling)中。將細胞溶胞物儲存於-80℃下以用於ELISA。藉由在室溫下將Costar培養盤以抗-HA抗體(1μg/ml)培育1小時來製備ELISA培養盤。洗滌培養盤且以具有3% BSA之PBS阻斷。將細胞溶胞物負載於ELISA培養盤上且在4℃下培育隔夜。洗滌培養盤且在DELFIA分析緩衝液(Perkin Elmer)中以LANCE Eu-W1024抗-磷-酪胺酸抗體(PY-20)(Perkin Elmer)培育1小時，並在Pherastar(BMG Labtech)上讀取。將數據轉換為相對於DMSO對照物之抑制百分比且藉由使用GraphPad Prism使抑制百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線擬合來進行IC50測定。
實例D. H1299磷-AXL ELISA
將H1299細胞(ATCC)(具有Axl表現之人類非小細胞肺癌細胞株)維持在具有10% FBS之培養基RPMI(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)中。為量測測試化合物對磷-AXL之影響，將細胞塗於(每孔30000個細胞)96孔組織培養盤(Costar)中且在37℃下以5% CO2培育隔夜。添加適當濃度之化合物且在37℃下以5% CO2培育1小時。向每個孔中添加rhGas6(R&D Systems，6μg/ml)。將培養盤在37℃下以5% CO2培育15 min。收穫細胞且溶解於110μL具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Halts PI,Thermo Fisher)之冰冷溶解緩衝液(Cell Signaling)中。將溶胞物在冰上培育1小時且儲存在-80℃下以用於ELISA。藉由在室溫下將Costar培養盤以抗-HA抗體(1μg/ml)培育1小時來製備ELISA培養盤。洗滌培養盤且以具有3% BSA之PBS阻斷。將細胞溶胞物負載於ELISA培養盤上且在4℃下培育隔夜。洗滌培養盤且在DELFIA分析緩衝液(Perkin Elmer)中以LANCE Eu-W1024抗-磷-酪胺酸抗體(PY-20)(Perkin Elmer)培育1小時，並在Pherastar(BMG Labtech)上讀取。將數據轉換為相對於DMSO對照物之抑制百分比且藉由使用GraphPad Prism使抑制百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線擬合來進行IC50測定。
實例E. 全血H1299磷-AXL ELISA
將H1299細胞(ATCC)維持在具有10% FBS之培養基RPMI(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)中。為量測測試化合物對全血中之磷-AXL之影響，將細胞塗於(每孔30000個細胞)96孔組織培養盤(Costar)中且在37℃下以5% CO2培育隔夜。將由正常供體獲得之血液與測試化合物混合1小時。自H1299細胞移除培養基且向每孔中添加具有化合物之血液。在37℃下以5% CO2培育1小時後，向每孔中添加rh-Gas6(4μg/ml，R&D Systems)。將培養盤在37℃下以5% CO2培育15min。將細胞以PBS洗滌且在冰上歷時1小時溶解於110uL具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Halts PI,Thermo Fisher)之冰冷溶胞緩衝液(Cell Signaling)中。將培養盤儲存於-80℃下以用於ELISA。藉由在室溫下將Costar培養盤以抗-HA抗體(1μg/ml)培育1小時來製備ELISA培養盤。洗滌培養盤且在DELFIA分析緩衝液(Perkin Elmer)中以LANCE Eu-W1024抗-磷-酪胺酸抗體(PY-20)(Perkin Elmer)培育1小時，並在Pherastar(BMG Labtech)上讀取。將數據轉換為相對於DMSO對照物之抑制百分比且藉由使用GraphPad Prism使抑制百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線擬合來進行IC50測定。
實例F. G361磷-Akt Cell Insight ELISA
將G361細胞(ATCC)(表現Mer之人類惡性黑素瘤細胞株)維持在具有10% FBS之培養基RPMI(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA) 中。為量測測試化合物對MER信號轉導路徑之影響，將細胞以每孔2×104個細胞以100μL體積塗於96孔CellBind表面培養盤(Corning)中且在37℃下以5% CO2培育隔夜。向細胞中添加20μL適當濃度之測試化合物且培育1小時。向每孔中添加rhGas6(4μg/ml，R&D Systems)且培育20min。藉由在室溫下添加50uL在PBS(Corning)中之4%聚甲醛(Electron Microscopy Sciences)歷時30min來固定細胞。洗滌培養盤且在室溫下以50uL在PBS中之0.2%氚核X-100(Sigma)培育10分鐘。洗滌培養盤且以100uL阻斷緩衝液(在PBS中0.1%之BSA)培育30min。洗滌培養盤且在4℃下以在0.1% BSA中稀釋(1：300稀釋)之磷-AKT(Ser473)(D9E)兔mAb(Cell Signaling)培育隔夜。洗滌培養盤且在室溫下以50uL在PBS中之山羊抗兔IgG(H+L)(Molecular Probes，1：1000稀釋)及Hoechst 33342(Thermo Fisher，1：2000稀釋)之Alexaflour 488 F(ab')2片段培育2小時。將培養盤以PBS洗滌且在Cell Insight CX5(Thermo Fisher)上讀取。
除本文所述彼等以外，熟習此項技術者由上文描述將顯而易見對本發明之各種修改。該等修改亦欲在隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中引用之每個參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案，均以全文引用之方式併入本文中。
<110> Incyte Corporation
<120> 作為TAM抑制劑之吡咯并三嗪化合物
<130> 20443-0458WO1
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<160> 1
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成肽
<400> 1
Figure 106110194-A0202-12-0298-460
Figure 106110194-A0202-11-0002-485

Claims (50)

  1. 一種式(IIb1)或式(IIb2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 106110194-A0305-02-0301-1
     其中：R1為A1-A2-A3-RA；A1係選自一鍵、CyA1、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；A2係選自一鍵、CyA2、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；A3係選自一鍵、CyA3、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；RA為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、C3-6環烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1 、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；Y為O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2或NRf；每個Rf獨立地選自H及C1-3烷基；CyA1為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA1之取代基取代；每個RA1獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyA2為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA2之取代基取代；每個RA2獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基 、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyA3為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA3之取代基取代；每個RA3獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；每個RC獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-4烷基胺甲醯基、二(C1-4烷基)胺甲醯基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-4烷胺基磺醯基及二(C1-4烷基)胺基磺醯基； CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中該4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；且其中該C3-10環烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為6至10員芳基或5至10員雜芳基；其中該5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中：(a)該5至10員雜芳基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；或(b)該6至10員芳基或5至10員雜芳基經鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2取代；且其中該6至10員芳基或5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；其中該C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個R11獨立地選自CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；每個R12獨立地選自鹵基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、ORa4、SRa4、C(O)Rb4 、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Ra1、Rc1及Rd1各自獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或者，連接至同一N原子之Rc1及Rd1連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；Rb1係選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Re1係選自H、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基及二(C1-6烷基)胺基磺醯基；每個Ra2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何Rc2及Rd2連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R12之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb2獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個Ra3、Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基 -C1-4伸烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何Rc3及Rd3連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb3獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；每個Ra4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何Rc4及Rd4連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb4獨立地選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；且每個Rg獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；其限制條件在於：1)當A1、A2或A3之一為一鍵或Y-Y-Y時，A1-A2-A3非Y-Y；且2)當A3為-Y-或-C1-3伸烷基-Y-時，則RA為H、C1-6烷基或C1-6鹵烷基， 其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為A1-A2-A3-RA；A1係選自一鍵、CyA1、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；A2係選自一鍵、CyA2、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；A3係選自一鍵、CyA3、-Y-、-C1-3伸烷基-、-C1-3伸烷基-Y-、-Y-C1-3伸烷基-及-C1-2伸烷基-Y-C1-2伸烷基-；其中該等伸烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自鹵基、CN、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵烷基、C1-3鹵烷氧基、胺基、C1-3烷胺基及二(C1-3烷基)胺基之取代基取代；RA為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1ORd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；Y為O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(O)NRf、NRfC(O)、NRfC(O)NRf、NRfS(O)2NRf、S(O)2NRf、NRfS(O)2或NRf；每個Rf獨立地選自H及C1-3烷基；CyA1為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基； 其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA1之取代基取代；每個RA1獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；CyA2為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA2之取代基取代；每個RA2獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰 基胺基；CyA3為C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA3之取代基取代；每個RA3獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；每個RC獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-4烷基、C1-3鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-3鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、胺基、C1-4烷胺基、二(C1-4烷基)胺基、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-4烷基胺甲醯基、二(C1-4烷基)胺甲醯基、羧基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基羰基胺基、C1-4烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-4烷胺基磺醯基及二(C1-4烷基)胺基磺醯基；CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中該4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；且其中該C3-10環烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為6至10員芳基或5至10員雜芳基；其中該5至10員雜芳 基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中：(a)該5至10員雜芳基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；或(b)該6至10員芳基或5至10員雜芳基經鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2取代；且其中該6至10員芳基或5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個R11獨立地選自CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3ORd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；每個R12獨立地選自鹵基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4ORd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Ra1、Rc1及Rd1各自獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該 C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或者，連接至同一N原子之Rc1及Rd1連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；Rb1係選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；Re1係選自H、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基及二(C1-6烷基)胺基磺醯基；每個Ra2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何Rc2及Rd2連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自R12之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb2獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個Ra3、Rc3及Rd3獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基；其中該C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何Rc3及Rd3連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基； 每個Rb3獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、C3-6環烷基-C1-4伸烷基、苯基-C1-4伸烷基、5至6員雜芳基-C1-4伸烷基及4至7員雜環烷基-C1-4伸烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；每個Ra4、Rc4及Rd4獨立地選自H、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；或者，連接至同一N原子之任何Rc4及Rd4連同其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自Rg之取代基取代之4、5、6或7員雜環烷基；每個Rb4獨立地選自C1-6烷基及C1-6鹵烷基，其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自Rg之取代基取代；且每個Rg獨立地選自OH、NO2、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基-C1-3烷基、HO-C1-3烷基、H2N-C1-3烷基、胺基、C1-6烷胺基、二(C1-6烷基)胺基、硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6烷基胺甲醯基、二(C1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6烷胺基磺醯基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6烷胺基磺醯基胺基、二(C1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6烷胺基羰基胺基及二(C1-6烷基)胺基羰基胺基；其限制條件在於：1)當A1、A2或A3之一為一鍵或Y-Y-Y時，A1-A2-A3非Y-Y；且2)當A3為-Y-或-C1-3伸烷基-Y-時，則RA為H、C1-6烷基或C1-6鹵烷基，其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-6烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其 中R1為A2-A3-RA。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為CyA3-RA。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CyA3為C3-7環烷基、5至6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RA3之取代基取代。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CyA3為C3-6環烷基或4至6員雜環烷基，其各自視情況經1或2個獨立地選自RA3之取代基取代。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CyA3為哌啶基、環己基、四氫哌喃基、吡唑基、吡啶基、氮雜環丁烷基、環丙基或嗎啉基；其各自視情況經1或2個獨立地選自RA3之取代基取代。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CyA3為哌啶基、環己基或四氫哌喃基；其各自視情況經1或2個獨立地選自RA3之取代基取代。
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CyA3為
    Figure 106110194-A0305-02-0313-2
     其中CyA3-1、CyA3-2及CyA3-3各自視情況經1、2或3個獨立地選自RA3之取代基取代。
  12. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自甲基、乙基、
    Figure 106110194-A0305-02-0313-3
  13. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA為C1-6烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、 S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1；其中該C1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R11之取代基取代，其限制條件在於若RA連接至氮原子，則RA非CN、ORa1或NRc1Rd1。
  14. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA為C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1及S(O)2Rb1；其中該C1-6烷基視情況經1個選自R11之取代基取代，其限制條件在於若RA連接至氮原子，則RA非CN或ORa1。
  15. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R11獨立地為ORa3。
  16. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個R11獨立地為OH或OCH3。
  17. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CyA3為哌啶基、環己基、四氫哌喃基、吡唑基、吡啶基、氮雜環丁烷基、環丙基或嗎啉基；其各自視情況經獨立地選自CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2OH、C(O)CH(CH3)OH、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)NH(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)、CH2C(O)N(CH3)2、1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基、C(O)(環丙基)、N(CH3)2及C(O)(嗎啉-4-基)之RA取代。
  18. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CyA3為哌啶基、環己基或四氫哌喃基；其各自視情況經獨立地選自CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)CH2OH、C(O)CH(CH3)OH、S(O)2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)NH(CH2CH3)、C(O)N(CH3)(CH2CH3)及C(O)(嗎啉-4-基)之RA取代。
  19. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 106110194-A0305-02-0314-4
    。
  20. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 106110194-A0305-02-0315-5
    。
  21. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中該4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；且其中該C3-10環烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為5至10員雜芳基；其中該5至10員雜芳基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中：(a)該5至10員雜芳基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；或(b)該5至10員雜芳基經鹵基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2ORd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2取代；且其中該5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代。
  22. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CyB為4至10員雜環烷基；其中4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中該4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中該4至10員雜環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為5至6員雜芳基，其至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基且具有1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及 S視情況經氧化；其中該5至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基進一步取代。
  23. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CyB為
    Figure 106110194-A0305-02-0316-6
     其中CyB-1、CyB-2、CyB-3及CyB-10各自視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基取代。
  24. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個RB獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基、4至7員雜環烷基、CN、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2及NRc2C(O)ORa2；其中該C1-6烷基、C2-6炔基、C3-6環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代。
  25. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個RB獨立地為未經取代之苯基、4-氟-苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、CH2(苯基)、CH(CH2OH)苯基、Br、Cl、CN、CH3、CHF2、CH2CH3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、CH2CH(OH)(CH3)、OCH3、OCH2CH3、C(O)NH2、C(O)CH3、2,5-二氟苯基、3-吡啶基、2-吡啶基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基噻唑-5-基、環己基、3-氰基苯基、5-甲基異噁唑-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-氟吡啶-2-基、3-氰基苯基、CH2CN、噻唑-4-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嗎啉-4-基、環丙基、噁唑-2-基、CCCH(OH)(CH3)或C(O)NH(4-氟-苯基)。
  26. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個RB獨立地為未經取代之苯基、4-氟-苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、 2-吡啶基、CH2(苯基)、CH(CH2OH)苯基、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH3、OCH2CH3或C(O)NH(4-氟-苯基)。
  27. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CyB為
    Figure 106110194-A0305-02-0317-7
     其中CyB-1、CyB-2、CyB-3及CyB-10各自視情況經1、2或3個獨立地選自RB之取代基取代；每個RB獨立地為甲基、乙基、異丙基、第二丁基、2-吡啶基或苯基，其各自視情況經1或2個獨立地選自R12之取代基取代；每個R12獨立地選自C1-6烷基、鹵基、苯基及ORa4；其中該C1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自Rg基團之取代基取代；每個Ra4為H或C1-3烷基；且每個Rg獨立地選自鹵基。
  28. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CyB為
    Figure 106110194-A0305-02-0317-8
     其中CyB-1、CyB-2及CyB-3各自視情況經1、2或3個獨立地選自未經取代之苯基、4-氟-苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2-吡啶基、CH2(苯基)、CH(CH2OH)苯基、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH、OCH2CH3及OCH3之基團取代。
  29. 申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中CyB為
    Figure 106110194-A0305-02-0318-9
     其中CyB-2及CyB-3各自視情況經1、2或3個獨立地選自未經取代之苯基、CH(CH3)2及2-吡啶基之基團取代。
  30. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個RC獨立地為F、Cl或甲基。
  31. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每個RC為F。
  32. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 106110194-A0305-02-0318-10
     RA為CH3、CH2CH3、CN、OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、C(O)CH3、C(O)CH(CH3)2、C(O)(環丙基)、C(O)CH2CH3、C(O)CH2OH、C(O)CH(OH)CH3、SO2CH3、C(O)OCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH2CH3)2、C(O)N(CH3)(CH2CH3)或C(O)(嗎啉-4-基)；CyB為
    Figure 106110194-A0305-02-0318-11
     其中CyB-1、CyB-2及CyB-3各自視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基取代；每個RB獨立地為未經取代之苯基、4-F-苯基、3-F-苯基、2-F-苯基、2-吡啶基、CH2(苯基)、CH(苯基)CH2OH、甲基、乙基、異丙基、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OH)CH3、CH2CH2OH或OCH2CH3；且RC為F、Cl或Br。
  33. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為A1-A2-A3-RA，(1)其中該A1、A2及A3各自為一鍵且RA為C1-6烷基或C(O)NRc1Rd1，(2)其中該A1為一鍵，A2為一鍵或-C1-3伸烷基-，A3為CyA3，且RA為C1-6烷基、CN、ORa1、NRc1Rd1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1或S(O)2Rb1；其中該RA之C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代，或(3)其中A1為CyA1，A2為一鍵或C(O)，A3為CyA3，且RA為H；CyA1為C3-7環烷基或4至7員雜環烷基；其中該4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；CyA3為C3-7環烷基、6員雜芳基或4至7員雜環烷基；其中每個6員雜芳基及4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C3-7環烷基、6員雜芳基及4至7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個C1-6烷基取代；CyB為C3-10環烷基或4至10員雜環烷基；其中C3-10環烷基及4至10員雜環烷基之至少一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基；其中該4至10員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中該C3-10環烷基及4至10員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基取代；或CyB為5至10員雜芳基，其一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基且具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5至10員雜芳基視情況經1、2、3或4個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自C1-6烷基、C2-6炔基、CN、鹵基、苯基、5至6員雜芳基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、ORa2、C(O)Rb2及C(O)NRc2Rd2；其中該C1-6烷基、C2-6炔基、苯基、5至6員雜芳基、C3-7環烷基及4至 7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個RC獨立地選自鹵基及C1-4烷基；每個R11獨立地為ORa3或C(O)NRc3Rd3；每個R12獨立地選自鹵基、C1-6烷基、CN、苯基及ORa4；每個Ra1、Rc1及Rd1獨立地選自H及C1-6烷基；每個Rb1獨立地選自C1-6烷基；每個Ra3、Rc3、Rd3及Ra4獨立地選自H及C1-6烷基；且每個Ra2、Rb2、Rc2及Rd2獨立地選自H、C1-6烷基及苯基；其中該C1-6烷基及苯基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代。
  34. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為A1-A2-A3-RA，(1)其中該A1、A2及A3各自為一鍵，且RA為C1-6烷基，或(2)其中該A1及A2各自為一鍵，A3為CyA3，且RA為C1-6烷基、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1或S(O)2Rb1；其中該C1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R11之取代基取代；CyA3為C3-7環烷基或4至7員雜環烷基；其中該4至7員雜環烷基具有至少一個成環碳原子及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中C3-7環烷基及4至7員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；CyB為5至6員雜芳基，其一個成環碳原子經側氧基取代以形成羰基且具有1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中該5至6員雜芳基視情況經1或2個獨立地選自RB之取代基進一步取代；每個RB獨立地選自C1-6烷基及苯基；其中該C1-6烷基及苯基視情況經1、2、3或4個獨立地選自R12之取代基取代；每個RC獨立地為鹵基；每個R11獨立地為ORa3；每個R12獨立地選自鹵基、苯基及ORa4； 每個Ra1、Rc1及Rd1獨立地選自H及C1-6烷基；每個Rb1獨立地選自C1-6烷基；且每個Ra3及Ra4獨立地選自H及C1-6烷基。
  35. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIb1)：
    Figure 106110194-A0305-02-0321-12
     。
  36. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIb2)：
    Figure 106110194-A0305-02-0321-13
     。
  37. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIg1)或式(IIg2)：
    Figure 106110194-A0305-02-0321-14
     。
  38. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-[(1R)-1-(羥甲基)丙基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-苯甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(順-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(反-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-乙基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-{4-[4-胺基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(順-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(反-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-{4-[4-胺基-7-(順-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(反-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(順-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(反-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(順-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(反-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(順-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(反-4-氰基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；4-[4-胺基-5-(4-{[(2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-基)羰基]胺基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸甲酯；4-{4-胺基-5-[4-({[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基]羰基}胺基)苯基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}哌啶-1-甲酸甲酯；4-[4-胺基-5-(2-氟-4-{[(2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-基)羰基]胺基}苯基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]哌啶-1-甲酸甲酯； 4-{4-胺基-5-[2-氟-4-({[1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基]羰基}胺基)苯基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}哌啶-1-甲酸甲酯；N-(4-{4-胺基-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-{1-[(二甲胺基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-{1-[(二甲胺基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-{1-[(二甲胺基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-{1-[(二甲胺基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪- 5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-{[乙基(甲基)胺基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-{[乙基(甲基)胺基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-{[乙基(甲基)胺基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺；及N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：N-{4-[4-胺基-7-(順-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(反-4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(4-羥基環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟 苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[7-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-哌啶-4-基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-[4-(4-胺基-7-{1-[(二甲胺基)羰基]哌啶-4-基}吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-{[乙基(甲基)胺基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-{[乙基(甲基)胺基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-{[乙基(甲基)胺基]羰基}哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-3-氟苯基}-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺；N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺；及N-(4-{4-胺基-7-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：N-(4-(4-胺基-7-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-(乙基(甲基)胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-(乙基(甲基)胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-(乙基(甲基)胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(2-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫 嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(3-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；及N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-2,5-二側氧基-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(2,5-二氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)-3-甲基苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；(R)-N-(4-(4-胺基-7-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-乙基-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪- 5-基)苯基)-1-(2-羥丙基)-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(6-(二甲基胺甲醯基)-4-甲基吡啶-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；4-胺基-5-(4-(3-(3-氟苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺基)苯基)-N,N-二甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-3-(2-甲基噻唑-5-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-環己基-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺； N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(3-氰基苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(4-(二甲胺基)環己基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(嗎啉基甲基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-2-異丙基-3,5-二側氧基-4-苯基-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5'-氟-1-異丙基-2-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(3-氰基苯基)-1-異丙基-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-1-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(氰基甲基)-5'-氟-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯 胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5'-氟-6-甲基-2-側氧基-5-(噻唑-4-基)-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫-[2,2'-聯吡啶]-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6'-甲基-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-甲基-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-5-嘧啶-2-基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-甲基-5-嗎啉-4-基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N 3-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3,5-二甲醯胺；5-乙醯基-N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺； N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-7,7-二甲基-2,5-二側氧基-1-(吡啶-3-基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-(5-氟吡啶-3-基)-6,6-二甲基-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹啉-3-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-側氧基-1-苯基-2-吡啶-3-基-1,6-二氫嘧啶-5-甲醯胺；N-{4-[4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-6-環丙基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫嗒嗪-4-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-環丙基-6-甲基-5-(噁唑-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；及(S)-N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(3-羥基丁-1-炔-1-基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  42. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5'-氟-5,6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(氰基甲基)-6-甲基-2-側氧基-1-(吡啶-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氯-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺； N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(噁唑-2-基)-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(二氟甲基)-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-4-側氧基-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-(5-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氯-6-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5,6-二甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-溴-6-(甲氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-5-氰基-6-(乙氧基甲基)-2-側氧基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺； N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-環丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-環丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1'-環丙基-2'-甲基-4'-側氧基-1',4'-二氫-[2,3'-聯吡啶]-5'-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-環丙基-2,2'-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-[3,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-環丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-4-側氧基-5-(吡啶-2-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-環丙基-6-甲基-4-側氧基-5-(吡啶-3-基)-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；及N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  43. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其 係N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  44. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係N-(4-(4-胺基-7-(1-異丁醯基哌啶-4-基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-5-基)苯基)-1-異丙基-2,4-二側氧基-3-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  45. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第44項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  46. 一種如申請專利範圍第1項至第44項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備抑制TAM激酶之藥物。
  47. 一種如申請專利範圍第1項至第44項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備抑制AXL及MER激酶之藥物。
  48. 一種如申請專利範圍第1項至第44項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療患者癌症之藥物。
  49. 如申請專利範圍第48項之用途，其中該癌症係選自肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)、神經膠質母細胞瘤、黑素瘤及橫紋肌肉瘤。
  50. 如申請專利範圍第48項之用途，其中該癌症為肺癌、前列腺癌、結腸癌、乳癌、黑素瘤、腎細胞癌、多發性骨髓瘤、胃癌或橫紋肌肉瘤。
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