JP5193876B2 - オーロラキナーゼの阻害により癌を処置するために有用なピロロトリアジン誘導体 - Google Patents
オーロラキナーゼの阻害により癌を処置するために有用なピロロトリアジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
本発明は、新規な化合物およびそれらの製造方法、該化合物を投与することを含んでなる疾病、特に癌の処置方法、並びに疾患、特に癌の処置または予防のための製薬学的組成物の製造方法に関する。
調整不良にされた細胞増殖、ゲノム不安定性および生存率が全ての癌の特徴である。正常な細胞調整は、細胞増殖およびプログラム化された細胞死亡(アポプトシス)を調節する信号の均衡である。これらの複雑な工程間の相互作用が組織安定性および機能を維持する。細胞周期進行を調節するこれらの細胞経路の調整欠如が未調節の細胞成長および組織恒常性をもたらす。
1つの態様で、本発明は式(I)
A環は5〜7員のアリール、ヘテロアリール、複素環式またはシクロアルキル環を示し、ここでヘテロアリールまたは複素環式環はO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、
R1は水素、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、トリフルオロメトキシ、フェニルオキシ、ハロフェニルオキシ、メチルフェニルオキシ、アルコキシフェニル、アルキルフェニル、アルコキシアルキルフェニル、ハロチオフェニル、アルキルカルボニル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ベンゾイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ベンジルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、或いは
R1は基
或いはR1およびR5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソランまたは1,4−ジオキサン環を形成し、それは場合により1、2、または3個のハロで置換されていてもよく、
R2は水素、ハロまたはメチルであり、
R3は
ここでR3−1は水素、アルキル、トリフルオロエチル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシシクロアルキルであり、そしてXは−O−、−NH−または−N(アルキル)−であり、或いはXおよびR3−1は一緒になって場合によりアルキル、カルボキサミド、アルコキシアルキル、またはジアルキルアミンで置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し、
R4は水素またはハロであり、
R5は水素、ハロ、またはアルキルであり、そして
R6は水素またはアルキルである]
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
R1は水素、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフル
オロメトキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、或いは
R1は基
或いはR1およびR5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソランまたは1,4−ジオキサン環を形成し、それは場合により1、2、または3個のハロで置換されていてもよく、
R2は水素、ハロまたはメチルであり、
R3は
ここでR3−1はアルキルまたはトリフルオロエチルであり、そしてXはOまたは−NH−であり、
R4は水素またはハロであり、
R5は水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシである]
を有する化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を包括する。
4−アミノ−5−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(4−{[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,
2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−ベンゾイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]ベンズイミダゾール−6−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、4−アミノ−5−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[6−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−ピロリジン−1−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−(9H−プリン−8−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
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4−アミノ−5−{4−[(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2
−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(4−{[6−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
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4−アミノ−5−(4−{[7−フルオロ−6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[7−フルオロ−6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
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4−アミノ−5−{4−[(5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[7−フルオロ−6−(2−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
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4−アミノ−5−(4−{[7−フルオロ−6−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
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5−{4−[(6−アセチル−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−メチル−9H−プリン−8−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[5−(シクロブチルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
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4−アミノ−5−(4−{[5−(3,4−ジメチルフェノキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−({5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−({5−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
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4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]ベンズイミダゾール−6−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[(5−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[(5−ピロリジン−1−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−ベンゾイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[(7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
4−アミノ−N−(tert−ブチル)−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−エチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N,N−ジメチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2−メトキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
4−アミノ−N−シクロブチル−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−シクロヘキシル−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(3−メチルブチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
1−[(4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)カルボニル]ピペリジン−4−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−シクロペンチル−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2−エトキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−エチル−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]ト
リアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−エチル−N−イソプロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−{[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−イソプロピル−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−メチル−N−プロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−エチル−N−プロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
4−[(4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)カルボニル]ピペラジン−2−オン、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−プロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−イソプロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−シクロプロピル−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−エチル−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズ
イミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
4−アミノ−N−エチル−5−{4−[(5−ピロリジン−1−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2−メトキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−イソブチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−シクロペンチル−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
4−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[5−(4−メチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−({5−[3−(メトキシメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−(tert−ブチル)−5−{4−[(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−(tert−ブチル)−5−{4−[(2,2−ジクロロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]ベンズイミダゾール−6−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(4−{[5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチル、
4−アミノ−5−{4−[(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルを有する化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を包括する。
断らない限り、以下の定義はこの明細書および請求項を通して使用される技術表現に適用される:
本発明の目的のための「塩類」は好ましくは本発明に従う化合物の製薬学的に許容可能な塩類である。例えば、S.M.Berge,et al.“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1−19を参照のこと。
で定義された通りのアルコキシ基を示す。これらの基の代表例は−−C(O)−−OCH3、−−C(O)−−OC2H5である。
。ヘテロアリール環基は主要構造にいずれかのヘテロ原子または炭素原子のところで結合されて安定な構造の形成を生じうる。
結合の次にあるA*記号は分子内の結合点を示す。
別の態様で、本発明は
[A]式(II)
の化合物を、例えばチオカルボニルジアミダゾールの如き1炭素源の存在下で、式(III)
のジアミノ化合物と反応させ、引き続き例えばN,N’−ジイソプロピルカルボジイミドの如きカップリング剤で環化させ、或いは
[B]式(II)[式中、R2、R3およびR4は以上で示された意味を有する]の化合物を式(IV)
の2−クロロベンズイミダゾールイミダゾールとカップリングさせる
ことを含んでなる式(I)の化合物の製造方法を提供する。
を有する。
式(I)の本発明の化合物は、対応する式(II)のアミノ化合物から以下の反応スキームに記載されている直接的手段によりまたは当該技術で既知の手段により簡便に製造できる。これらの反応スキームにおいて、特に別の方法で定義されない限り、R1−R6の意味は上記のものと同じである。
本発明は1種もしくはそれ以上の本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物にも関する。これらの組成物を使用してそれを必要とする患者に対する投与により所望する薬理学的効果を得ることができる。本発明の目的のためには、患者は特定の症状または疾病の処置を必要とする人間を包含する哺乳動物である。従って、本発明は製薬学的に許容可能な担体および製薬学的に有効な量の本発明の化合物またはその塩から構成される製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容可能な担体は好ましくは、活性成分の有効な活性と矛盾しない濃度において患者にとって比較的無毒であり且つ無害であるため担体に起因するいずれの副作用も活性成分の有利な効果を低下させない担体である。化合物の製薬学的に有効な量は好ましくは、処置される特定症状に成果を与えるかまたは影響を与える量である。本発明の化合物は当該技術で既知の製薬学的に許容可能な担体と共に、即時、遅延および時限放出調剤を包含するいずれかの有効な普遍的な薬用量単位を用いて、経口的に、非経口的に、局所的に、鼻に、眼に、光学的に(optically)、舌下に、直腸に、または膣に投与することができる。
剤、例えば水並びにアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコール類、を包含する。種々の他の物質がコーティングとしてまたは薬用量形態の物理的形状を変えるために存在しうる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をセラック、糖または両者でコーティングすることができる。
剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド類、およびアルキルアミンアセテート類;アニオン性洗剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドサルフェート、並びにスルホスクシネート;非−イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体;並びに両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート、および2−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、並びに混合物を包含する。
で既知である(例えば、引用することにより本発明の内容となる1991年6月11日に発行された米国特許第5,023,252号明細書を参照のこと)。そのようなパッチ剤は薬剤の連続的、間欠的、またはオンデマンド分配用に構成することができる。
Excipients for Parenteral Formulations”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238−311;Strickley,R.G.“Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)−Part−1”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324−349;およびNema,S.et al,“Excipients
and Their Use in Injectable Products”PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166−171。
酸性化剤(例は酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を包含するが、それらに限定されない);
アルカリ化剤(例はアンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを包含するが、それらに限定されない);
吸着剤(例は粉末化されたセルロースおよび活性化された木炭を包含するが、それらに限定されない);
エーロゾル噴射剤(例は二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3を包含するが、それらに限定されない);
空気置換剤(例は窒素およびアルゴンを包含するが、それらに限定されない);
抗カビ防腐剤(例は安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを包含するが、それらに限定されない);
抗微生物防腐剤(例は塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサルを包含するが、それらに限定されない);
酸化防止剤(例はアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、次亜燐酸、モノチオグリセロール、
没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ硫酸水素ナトリウムを包含するが、それらに限定されない);
結合物質(例はブロック重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエン共重合体を包含するが、それらに限定されない);
緩衝剤(例はメタ燐酸カリウム、燐酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物を包含するが、それらに限定されない);
担持剤(例はアラビアゴムシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、制菌性塩化ナトリウム注射剤および制菌性注射用水を包含するが、それらに限定されない);
キレート化剤(例はエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を包含するが、それらに限定されない);
着色剤(例はFD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、FD&C Green No.5、FD&C Orange No.5、FD&C Red No.8、カラメルおよび酸化第二鉄を包含するが、それらに限定されない);
透明化剤(例はベントナイトを包含するが、それに限定されない);
乳化剤(例はアラビアゴム、セトマクロゴル、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50を包含するが、それらに限定されない);
カプセル化剤(例はゼラチンおよびフタル酸酢酸セルロースを包含するが、それらに限定されない);
香味剤(例はアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンを包含するが、それらに限定されない);
湿潤剤(例はグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを包含するが、それらに限定されない);
潤滑剤(例は鉱油およびグリセリンを包含するが、それらに限定されない);
油(例はアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油を包含するが、それらに限定されない);
軟膏剤基剤(例はラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏、およびバラ水軟膏を包含するが、それらに限定されない);
浸透増強剤(経皮分配)(例はモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール類、1−もしくは多価アルコール類、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール類、飽和もしくは不飽和脂肪エステル類、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸類、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類およびウレア類を包含するが、それらに限定されない);
可塑剤(例はフタル酸ジエチルおよびグリセロールを包含するが、それらに限定されない);
溶媒(例はエタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、殺菌性注射用水および殺菌性灌注用水を包含するが、それらに限定されない);
硬化剤(例はセチルアルコール、セチルエステル類、蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋を包含するが、それらに限定されない);
坐剤基剤(例はココアバターおよびポリエチレングリコール類(混合物)を包含するが、それらに限定されない);
界面活性剤(例は塩化ベンズアルコニウム、ノノキシノール10、オキシトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノ−パルミチン酸ソルビタンを
包含するが、それらに限定されない);
懸濁化剤(例は寒天、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムを包含するが、それらに限定されない);
甘味剤(例はアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを包含するが、それらに限定されない);
錠剤抗−付着剤(例はステアリン酸マグネシウムおよびタルクを包含するが、それらに限定されない);
錠剤カップリング剤(例はアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、架橋結合されていないポリビニルピロリドン、および予備ゼラチン化されたデンプンを包含するが、それらに限定されない);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例は二塩基性燐酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末化されたセルロース、沈澱した炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを包含するが、それらに限定されない);
錠剤コーティング剤(例は液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、フタル酸酢酸セルロースおよびセラックを包含するが、それらに限定されない);
錠剤直接圧縮賦形剤(例は二塩基性燐酸カルシウムを包含するが、それらに限定されない);
錠剤崩壊剤(例はアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋結合されたポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびデンプンを包含するが、それらに限定されない);
錠剤滑り剤(例はコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを包含するが、それらに限定されない);
錠剤潤滑剤(例はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を包含するが、それらに限定されない);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例は二酸化チタンを包含するが、それに限定されない);錠剤研磨剤(例はカルナウバ蝋および白色蝋を包含するが、それらに限定されない);
濃稠化剤(例は蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを包含するが、それらに限定されない);
等張剤(例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを包含するが、それらに限定されない);
粘度増加剤(例はアルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを包含するが、それらに限定されない);並びに
湿潤剤(例はヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン類、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンを包含するが、それらに限定されない)。
投与する。
50mg/mLの本発明の所望する水−不溶性化合物
5mg/mLのナトリウムカルボキシメチルセルロース
4mg/mLのTWEEN 80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
本発明は、哺乳動物の疾患、特に高−増殖性疾患、を処置するための本発明の化合物およびそれらの組成物を使用する方法に関する。化合物は、細胞増殖および/もしくは細胞分割を抑制し、阻止し、減少させ、低下させるなどのために、並びに/またはアポプトシスを生ずるために使用することができる。この方法は処置を必要とする人間を包含する哺乳動物に疾患を処置するために有効である量の本発明の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルなどを投与することを含んでなる。高−増殖性疾患は例えば乾癬、ケロイド類、並びに皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺過形成(BPH)、固体腫瘍、例えば胸部、呼吸管、脳、生
殖器官、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、甲状腺旁の癌並びにそれらの遠方転移を包含するが、それらに限定されない。これらの疾患はリンパ腫、肉腫、および白血病も包含する。
標準的な毒性試験によりそして哺乳動物において以上で同定された症状の処置の判定のための標準的な薬理学的検定により、そしてこれらの結果とこれらの症状を処置するために使用される既知の薬品の結果との比較により、高−増殖性疾患および脈管形成疾患の処置に有用な化合物を評価するための既知の標準的な研究所技術に基づき、本発明の化合物の有効薬用量を各々の所望する指示の処置に関して容易に決めることができる。これらの症状の1つの処置において投与すべき活性成分の量は、例えば使用される特定の化合物および薬用量単位、投与の方式、処置の期間、処置される患者の年令および性別、並びに処置される症状の性質および程度の如き考察に従い広く変えうる。
当該技術の専門有機化学者により使用される略語の包括的なリストはThe ACS Style Guide(third edition)またはthe Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに示される。該リストに含まれる略語、および当該技術の専門有機化学者により使用される全ての略語は引用することにより本発明の内容となる。本発明の目的のためには、化学元素はthe Periodic Table of the
Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,67th Ed.,1986−87に従い同定される。
Ac アセチル
atm 気圧
br s 広い一重項
BuOH ブタノール
C 摂氏
Celite(R) 珪藻土濾過剤(R) Celite Corp.
CH2Cl2 ジクロロメタン
d 二重項
dd 二重項の二重項
ddd 二重項の二重項の二重項
DCE 1,1−ジクロロエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMF−DMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
ES−MS 電子噴霧質量分光法
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
h 時間
1H NMR プロトン核磁気共鳴
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
J 結合定数(NMR分光法)
L リットル
M モルL−1(モル)
m 多重項
MHz メガヘルツ
min 分間
mL ミリリットル
μM マイクロモル
mol モル
MS 質量スペクトル、質量分光法
m/z 質量−対−充填量比
N 当量L−1(規定)
NMR 核磁気共鳴
pH 水素イオン濃度の負の対数
31P NMR 燐核磁気共鳴
POCl3 オキシ塩化燐
q 四重項
RT 保持時間(HPLC)
rt 室温
s 一重項
t 三重項
THF テトラヒドロフラン
NMRスペクトルが各化合物に関して得られそして示された構造と一致した。
電子衝撃質量スペクトル(EI−MS)はHewlett Packard 6890
Gas ChromatographがJ & W HP−5カラム(0.25μMコーティング;30m×0.32mm)が装備されたHewlett Packard 5973質量分光計を用いて得られた。イオン源は250℃に保たれそしてスペクトルを1回の走査当たり0.35秒間における50−550amuで走査させた。
断らない限り、全ての保持時間はLC/MSから得られそして分子イオンに相当する。高圧液体クロマトグラフィー−電子噴霧質量スペクトル(LC/MS)が以下の1つを用いて得られた:
四元ポンプ、254nmに設定された可変波長検出器、Waters Sunfire
C18カラム(2.1×30mm、3.5μm)、Gilson自動試料採取器および電子噴霧イオン化のあるFinnigan LCQイオントラップ質量分光計を装備したHewlett−Packard 1100 HPLC。スペクトルを源内のイオン数に応じる可変イオン時間を用いて120−1200amuで走査させた。溶離剤は、A:0.02%TFAを有する水中の2%アセトニトリルおよびB:0.018%TFAを有するアセトニトリル中の2%水であった。3.5分間にわたる1.0mL/minの流速における10%Bから95%Bへの勾配溶離を0.5分間の初期保持および0.5分間の95%Bにおける最終保持と共に使用した。合計実施時間は6.5分間であった。
Agilent 1100 HPLCシステム。Agilent 1100 HPLCシステムにはAgilent 1100自動試料採取器、四元ポンプ、254nmに設定された可変波長検出器が装備された。使用したHPLCカラムはWaters Sunfire C−18カラム(2.1×30mm、3.5μm)であった。HPLC溶離剤を分解させずに電子噴霧イオン化のあるFinnigan LCQ DEGAイオントラップ質量分光計に直接連結させた。スペクトルを源内のイオン数に応じる可変イオン時間を用いて正イオン方式を用いて140−1200amuで走査させた。溶離剤は、A:0.02%TFAを有する水中の2%アセトニトリル、およびB:0.02%TFAを有するアセトニトリル中の2%水であった。3.0分間にわたる1.0mL/minの流速における10%Bから90%Bへの勾配溶離を1.0分間の初期保持および1.0分間の95%Bにおける最終保持と共に使用した。合計実施時間は7.0分間であった。
Agilent 1100 HPLCシステム。Agilent 1100 HPLCシステムにはAgilent 1100自動試料採取器、四元ポンプ、およびダイオード列が装備された。使用したHPLCカラムはWaters Sunfire C18カラ
ム(2.1×30mm、3.5μm)であった。HPLC溶離剤を1:4分解で電子噴霧イオン化のあるFinnigan LTQイオントラップ質量分光計に直接連結させた。スペクトルを源内のイオン数に応じる可変イオン時間を用い正または負イオン方式を用いて50−800amuで走査させた。溶離剤は、A:0.1%蟻酸を有する水、およびB:0.1%蟻酸を有するアセトニトリルであった。3.0分間にわたる1.0mL/minの流速における10%Bから90%Bへの勾配溶離を2.0分間の初期保持および1.0分間の95%Bにおける最終保持と共に使用した。合計実施時間は8.0分間であった。
2個のGilson 306ポンプ、Gilson 215自動試料採取器、Gilsonダイオード列検出器、Waters Sunfire カラム(4.6×50mm、5μm)、およびz−噴霧電子噴霧イオン化のあるMicromass ZMD単一四極子質量分光計を装備したGilson HPLCシステムを用いてHPLC−電子噴霧質量スペクトル(HPLC ES−MS)が得られた。スペクトルを2秒間にわたり120−1000amuで走査させた。溶離剤は、A:0.02%TFAを有する水およびB:0.02%TFAを有するアセトニトリルであった。4.0mL/minの流速における勾配溶離を以下のプロトコル:1.0分間にわたる100%A、3.0分間にわたる100%Aから95%Bへの勾配、0.8分間にわたる95%Bでの保持、および0.1分間にわたる95%Bから100%Aへの勾配で使用した。合計実施時間は5.0分間であった。
分取HPLCを逆相方式で、典型的には2個のGilson 322ポンプ、Gilson 215自動試料採取器、Gilsonダイオード列検出器、およびC−18カラム(例えばYMC Pro 20×150mm、120A)が装備されたGilson HPLCシステムを用いて、行った。溶媒Aを0.1%TFAを有する水として、そして溶媒Bを0.1%TFAを有するアセトニトリルとして、勾配溶離を使用した。カラム上への溶液状での注入後に、化合物を典型的には混合溶媒勾配、例えば溶媒A中の10−90%B、を用いて15分間にわたり25mL/minの流速で溶離した。所望する生成物を含有する1つもしくは複数の画分を254または220nmにおけるUV監視により収集した。
分取中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)を標準的なシリカゲル「フラッシュクロマトグラフィー」技術(例えば、Still,W.C.et al.J.Org.Chem.1978,43,2923−5)により、またはシリカゲルカートリッジおよび例えばBiotage Flashシステムの如き装置を使用することにより、行われた。実験プロトコルに記載されているような種々の溶離溶媒を使用した。
本発明のこの態様で使用される化合物の製造で使用される特定の方法は所望する具体的な化合物に依存する。具体的な置換基の選択の如き因子が本発明の具体的化合物の製造において行われる工程においてある役割を演ずる。これらの因子は当業者に容易に認識される。
J.March.Advanced Organic Chemistry,4th ed.;John Wiley:New York(1992)
R.C.Larock.Comprehensive Organic Transformations,2nd ed.;Wiley−VCH:New York(1999)
F.A.Carey;R.J.Sundberg.Advanced Organic Chemistry,2nd ed.;Plenum Press:New York(1984)
T.W.Greene;P.G.M.Wuts.Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.;John Wiley:New York(1999)
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A.R.Katritzky;O.Meth−Cohn;C.W.Rees,Eds.Comprehensive Organic Functional Group Transformations;Pergamon Press:Oxford,UK(1995)
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A.R.Katritzky;C.W.Rees Eds.Comprehensive
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A.R.Katritzky;C.W.Rees;E.F.V.Scriven,Eds.Comprehensive Heterocyclic Chemistry II;Pergamon Press:Oxford,UK(1996)
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ynthesis:John Wiley:New York;The Total Synthesis of Natural Products;John Wiley:New York;The Organic Chemistry of Drug Synthesis;John Wiley:New York;Annual Reports in Organic Synthesis;Academic Press:San Diego CA;およびMethoden der Organischen
Chemie(Houben−Weyl);Thieme:Stuttgart,Germanyを包含する。さらに、合成変換のデータベースはChemical Abstractsを包含しており、それらはCAS OnLineまたはSciFinder,Handbuch der Organischen Chemie(Beilstein)のいずれかを用いて検索することが、それらはSpotFireおよびREACCSを用いて検索することができる。
中間体A:4−アミノ−5−(4−ニトロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルの製造
Ac)。
。層を分離しそして水層を酢酸エチル(2×100mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮乾固した。粗製物質を次にジクロロメタン−ジエチルエーテル(1:1v/v、300mL)と共に粉砕した。固体を集め、ジエチルエーテル(150mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥して所望する生成物(18.94g、78%)を与えた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.24(br s,1H),8.25−8.32(m,2H),7.92(s,1H),7.69−7.76(m,2H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),1.16(t,J=7.0Hz,3H);HPLC RT(方法A)2.97min;TLC Rf=0.20(95:5v/v CH2Cl2−EtOAc)。
L)で逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発乾固した。粗製物質をジクロロメタン−ヘキサン類(1:1v/v400mL)と共に粉砕した。固体を集め、ヘキサン類(100mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥した。物質を酢酸エチル(500mL)中に懸濁させそして、15分間にわたり加熱還流し、そして次に濾過した。濾液を真空中で濃縮して所望する生成物(14.15g、75%)を与えた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.25−8.31(m,2H),7.73(s,1H),7.67−7.73(m,2H),6.71(br s,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H);HPLC
RT(方法A)2.91min;TLC Rf=0.30(95:5v/v CH2Cl2−EtOAc)。
ホルムアミド(74.9mL、1.88モル)および1−アミノ−5−シアノ−4−(ニトロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(14.15g、47.12ミリモル)の溶液を2時間にわたり加熱し(195℃)そして室温に冷却した。撹拌を17時間にわたり続けそして生じた固体を集めそして酢酸エチル(2×100mL)および水(100mL)で洗浄した。固体を真空下で乾燥して所望する生成物(10.20g、66%)を与えた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.23−8.29(m,2H),8.20(s,1H),8.05(br s,1H),7.97(s,1H),7.62−7.70(m,2H),5.52(br s,1H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),1.09(t,J=7.1Hz,3H);ES−MS m/z328.1(MH)+;HPLC RT(方法A)2.51min;TLC Rf=0.20(3:1v/v CH2Cl2−EtOAc)。
s,2H),7.88(s,1H),7.01(d,J=8.0Hz,2H),6.61(d,J=8.0Hz,2H),5.31(br s,2H),4.07(q,J=7.3Hz,2H),1.12(t,J=7.3Hz,3H);ES−MS m/z298.2(MH)+;HPLC RT(方法A)1.64min;TLC Rf=0.30(アセトン/CH2Cl2 1:3)。
エチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドの製造
濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)中に溶解させそして次に真空中で濃縮した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびメタノールと共に粉砕して所望する生成物(490mg、74%)を与えた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.77(t,J=6.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.23(d,J=8.9Hz,2H),7.97(s,1H),7.59(d,J=8.9Hz,2H),3.91−3.99(m,2H);ES−MS m/z381.1(MH)+;HPLC RT(方法B)2.33min。
中間体Bの製造用に使用された工程を使用して中間体Aを4−アミノ−5−(4−ニトロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドで置換することにより標記化合物を製造した。1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),7.81(s,1H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),3.85−4.03(m,2H);ES−MS315.2(MH)+;HPLC RT(方法A)1.14min。
1L)および食塩水(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて所望する生成物(134g、97%)を互変異性体の混合物状で与えた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)互変異性体1:δ12.24(s,1H),7.85−8.32(m,3H),6.22(s,3H),4.25(q,J=7.0Hz,2H),1.26(t,J=7.0Hz,3H);互変異性体2:δ7.90−8.38(m,3H),4.30(s,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),1.17(t,J=7.1Hz,3H);ES−MS m/z254.1(M−H)−;HPLC RT(方法C)3.14min。
。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.35(s,1H),8.12(dd,J=8.3,8.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.52(d,J=12.3Hz,1H),7.25−7.50(m,2H),6.74(s,1H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),1.11(t,J=7.1Hz,3H);ES−MS m/z322.0(MH)+;HPLC RT(方法B)2.79min。
温に冷却した。混合物をメタノール(500mL)で希釈しそして次にCelite(R)の良く充填されたパッドを通して濾過した。フィルターケーキをメタノール(1L)およびアセトニトリル(2L)で充分すすぎそして一緒にした濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(1.5L)中に溶解させ、次に水(500mL)および食塩水(500mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で蒸発させて痕跡量(<5%)の不純物を含有する所望する生成物(38.0g、94%)を与えた。物質をさらなる精製なしに次の段階で使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.36(s,1H),8.25(dd,J=12.8,2.0Hz,1H),6.92−6.97(m,1H),6.72−6.79(m,1H),5.35(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),1.16(t,J=7.0Hz,3H);ES−MS m/z274.3(MH)+;HPLC RT(方法A)2.62min。
酢酸ホルムアミジン(22.4g、215ミリモル)を1−アミノ−4−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−5−シアノ−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(6.2g、21.5ミリモル)のn−ブタノール(100mL)中懸濁液に加えた。反応物を16時間にわたり加熱し(100℃)そして次に室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去しそして次にエタノール(50mL)および水(200mL)を加えた。混合物を30分間にわたり撹拌しそして生じた沈澱を濾過により集めた。固体を水(2×50mL)で洗浄しそして乾燥して所望する生成物(5.80g、85%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.08(s,1H),8.00−8.10(br s,1H),7.90(s,1H),7.03(dd,J=12.3,1.9Hz,1H),
6.77−6.88(m,2H),5.36(s,2H),5.21−5.31(br s,1H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),1.11(t,J=7.1Hz,3H);ES−MS m/z316.4(MH)+;HPLC RT(方法B)2.39min。
4−アミノ−5−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸(24.6g、85.6ミリモル)を2,2,2−トリフルオロ−1−アミノエタン(42.4g、428ミリモル)、ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムPF6(56.8g、128ミリモル)および4−メチルモルホリン(43.3g、428ミリモル)のDMF(500mL)中混合物に加えた。反応混合物を室温において16時間にわたり撹拌した。生じた沈澱を濾過
により単離しそして次にアセトンおよびジエチルエーテルで洗浄して所望する生成物(22g、70%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.37(dd,J=8.5,8.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.94(s,1H),7.92−8.03(br s,1H),7.89(s,1H),6.99(dd,J=12.2,1.8Hz,1H),6.85(dd,J=12.2,1.8Hz,1H),6.74−6.6.82(m,1H),5.35(s,2H),5.13−3.22(br s,1H),3.87−4.01(m,2H);ES−MS m/z369.2(MH)+;HPLC RT(方法B)2.05min。
2−フルオロ−6−ニトロ−3−フェノキシアニリン(260mg、1.05ミリモル)のメタノール(20ml)中溶液に塩化錫(II)(1.18g、5.24ミリモル)を加えた。反応物を一晩にわたり加熱還流しそして次に室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮しそして残渣を酢酸エチル(50mL)中に溶解させた。溶液を水性飽和炭酸水素
ナトリウム溶液(150mL)中に注いで、沈澱を崩壊させた。混合物を酢酸エチルを用いて濾過してすすいだ。濾液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより0−70%酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製して所望する生成物(195mg、85%)を与えた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.22−7.31(m,2H),6.94−7.01(m,1H),6.82(d,J=7.8Hz,2H),6.31(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.20(dd,J=8.5,8.5Hz,1H);ES−MS m/z219.3(MH)+;HPLC RT(方法A)2.40min。
2−フルオロ−6−ニトロ−3−ピロリジン−1−イルアニリン(285mg、1.26ミリモル)のエタノール(20ml)中混合物にラネーニッケル(約100mg)のエタノール中スラリーを加えた。混合物を水素雰囲気(1気圧)下で室温において一晩にわたり撹拌した。反応物を水素でパージし、窒素を流しそして次にCelite(R)のパッドを通してエタノールを用いて濾過してすすいだ。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物(43mg、17%)を与え、それを精製せずに使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.19(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),5.89(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),4.30(s,2H),4.20(s,2H),2.94−3.07(m,4H),1.72−1.89(m,4H);ES−MS m/z196.3(MH)+;HPLC RT(方法B)1.08min。
実施例1:4−アミノ−5−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミドの製造
(300MHz,DMSO−d6)δ10.00(s,1H),8.50(s,1H),8.20(s,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J=6.3Hz,2H),7.70(s,1H),7.30−7.45(m,4H),5.00(br s,2H),3.80−4.00(m,2H);ES−MS m/z492.1(MH)+;HPLC RT(方法A)2.24min。
(d,J=8.4Hz,2H),7.22−7.40(m,3H),6.98−7.05(m,2H),5.12(br s,1H),3.91−4.00(m,2H);ES−MS m/z501.1(MH)+;HPLC RT(方法A)2.56min。
br s,1H),3.95−4.05(m,2H);ES−MS m/z502.9(MH)+;HPLC RT(方法A)2.33min。
s,1H),5.17(br s,1H),4.02−3.90(m,2H),3.76(s,3H);ES−MS m/z497.2(MH)+;HPLC RT(方法B)1.31min。
RT(方法A)3.04min。
m/z571.1(MH)+;HPLC RT(方法A)2.99min。
法A)2.53min。
4−アミノ−5−(4−アミノフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド(50mg,0.143ミリモル)の溶液(DMF中)に、1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(26.71mg,0.15ミリモル)をrtで不活性雰囲気下に加えた。混合物をrtで一晩撹拌した。翌日、1,2−フェニレンジアミン(29.11mg,0.15ミリモル)を加え、そして混合物をrtでさらに18時間撹拌した。翌日、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(0.12mL,0.72ミリモル)を加え、そして混合物をrtでさらに18時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣は溶出液として2〜8%のメタノール/ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物を得た(41mg,52%)。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.58(t,J=7.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.05(s,1H),7.92(d,J=7.2Hz,2H),7.60(br,1H),7.40(d,J=7.2Hz,2H),6.55−6.65(m,1H),5.23(brs,1H),4.02−4.12(m,2H),3.75−3.85(m,4H),3.35−4.45(m,4H);ES−MS m/z 553.30(MH)+;HPLCRT(方法A)2.14分。
DMF(1mL)中溶液を一晩にわたり痕跡量のジオキサン中4M塩化水素の存在下で加熱した(90℃)。冷却後に、溶液を減圧下で濃縮しそして残渣をHPLCにより精製して所望する生成物(14.2mg、19%)を与えた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.09(s,1H),8.05(br s,1H),7.89(s,1H),7.79−7.85(m,2H),7.24−7.34(m,4H),6.89−6.99(m,2H),5.14(br,s,1H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),1.09(t,J=7.1Hz,3H);ES−MS m/z414.3(MH)+;HPLC RT(方法A)2.57min。
本発明の化合物の用途を、例えば、上記のオーロラ1および2生化学的並びにオーロラ1自己ホスホリル化検定におけるそれらのインビトロ活性により、説明することができる。オーロラキナーゼ阻害とマウスにおけるヒト腫瘍異種移植片モデル中の活性との間の関連性が証明された(Harrington et al.Nature Medicine 2004,10(3),264)。さらに、ヒト腫瘍異種移植片モデル中の活性が臨床設定における抗−腫瘍活性と関連があることは当該技術で非常に良く証明されていた。例えば、タキソール(taxol)(Silvestrini et al.Stem Cells 1993,11(6),528−35)、タキソテレ(taxotere)(Bissery et al.Anti Cancer Drugs 1995,6(3),339)、およびトポイソメラーゼ(topoisomerase)阻害剤(Edelman et al.Cancer Chemother.Pharmacol.1996,37(5),385−93)の治療用途がインビボ腫瘍異種移植片モデルの使用で示された。
シンチレーション近似性検定(SPA)方式を用いて、ネズミのオーロラキナーゼ1(mAur1)およびネズミオーロラキナーゼ2(mAur2)生化学検定によりmAur2が基質であるビオチニル化されたPeptide 830(DRT、プロテイン・サイエンセス(Protein Sciences))をホスホリル化する能力を測定する。酵素により放射標識が付けられると、ビオチニル化された基質はストレプタビジン−コーティングされたSPAビーズ上に捕獲されそしてSPAビーズ近くの放射活性が測定される。IC50曲線の作成のために、反応を96−ウエルイソプレート(Wallac 1450−514)中で以下の条件下で行った:化合物の10mM貯蔵溶液(100%ジメチルスルホキシド;DMSO中)を100%DMSOの中で10倍に希釈した。化合物を次に8点服用量曲線用に順次100%DMSOの中で1:5に希釈した。1μLの容量の希釈された化合物を、25mMのpH7.5のHEPES、1mMのMnCl2、1mMのMgCl2、1mMのDTT、0.01%のTween20よりなる反応緩衝液に加えた。1個のウエル当たり1μMの冷たいATP、0.1μCi33P−ATP(Amersham AH9968)および1μMのビオチニル化されたPeptide 830の最終的濃度を有する混合物を次に加えた。12nMの最終濃度でヒトINCENP(アミノ酸704−919)(DRT、プロテイン・サイエンセス)と共−発現された組み換え体であるGST−タグの付いたmAur1(アミノ酸67−345)または20nMの最終濃度でN−末端His−タグの付いたmAur2(アミノ酸98−395;DRT、プロテイン・サイエンセス)のいずれかを添加して、反応を開始させた。各ウエル中の最終的な反応容量は100μLでありそして最終的な化合物濃度は1%DMSO中10μM−128pMの範囲にわたった。反応混合物を1−2時間にわたり25℃において静かに撹拌しながらインキュベートさせた。反応を終結させるために、ストレプタビジン−コーティングされたSPAビーズ(Amersham RPNQ0007;165mMのEDTA中に溶解させた50μLの0.5mgのビーズ)を次に各ウエルに加えそしてインキュベーションをさらに15分間にわたり25℃において進めた。プレートを次に10分間にわたり2000rpmで遠心した。ペプチド基質のホスホリル化をWallac 1450 Microbeta Plus Liquid Scintilation Counterを用いて測定した。これらの工程を用いて、実施例1、6、8、9、14、16、17、22、23、24、25、26、45、45、48、39、40、42、47、48、49、50、55、60、71、72、73、74、75、76、80、81、85、89、90、91、92、93、96、101、102、105、106、107、108、110、111、112、113、115、116、117、119、および120の化合物はオーロラ1およびオーロラ2ネズミ生化学検定の両方で0.1μMより低いIC50を示す。
本発明に従う化合物を以下の通りにして製薬学的調剤に転化することができる:
錠剤:
組成:
100mgの実施例1の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのトウモロコシ澱粉(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(バスフ(BASF)、ルドウィグシャフェン、ドイツから)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率12mm。
製造:
活性成分、ラクトースおよび澱粉の混合物をPVPの5%(m/m)水溶液と共に造粒する。乾燥後に、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間にわたり混合する。この混合物を普遍的な錠剤プレスを用いて成型する(錠剤方式、以上を参照のこと)。適用される成型力は典型的には15kNである。
組成:
1000mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(FMC、ペンシルバニア、米国からのキサンタンゴム)および99gの水。
100mgの本発明に従う化合物の1回服用量が10mlの経口懸濁剤により供給される。
製造:
Rhodigelをエタノールの中に懸濁させそして活性成分を懸濁剤に加える。水を撹拌しながら加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで撹拌を約6時間にわたり続ける。
Claims (22)
- 式(I)
A環は5〜7員のアリール、ヘテロアリール、複素環式またはシクロアルキル環を示し、ここでヘテロアリールまたは複素環式環はO、NまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、
R1は水素、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、トリフルオロメトキシ、フェニルオキシ、ハロフェニルオキシ、メチルフェニルオキシ、アルコキシフェニル、アルキルフェニル、アルコキシアルキルフェニル、ハロフェニルチオ、アルキルカルボニル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ベンゾイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ベンジルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、或いは
R1は基
或いはR1およびR5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソランまたは1,4−ジオキサン環を形成し、それは場合により1、2、または3個のハロで置換されていてもよく、
R2は水素、ハロまたはメチルであり、
R3は
ここでR3-1は水素、アルキル、トリフルオロエチル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシシクロアルキルであり、そしてXは−O−、−NH−または−N(アルキル)−であり、或いはXおよびR3-1は一緒になって場合によりアルキル、カルボキサミド、アルコキシアルキル、またはジアルキルアミンで置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成し、
R4は水素またはハロであり、
R5は水素、ハロ、またはアルキルであり、そして
R6は水素またはアルキルである]
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。 - Xが−O−である請求項1の化合物。
- Xが−NH−である請求項1の化合物。
- R3-1がトリフルオロエチルである請求項1の化合物。
- XおよびR3-1が一緒になって場合によりアルキル、カルボキサミド、アルコキシアルキル、またはジアルキルアミンで置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成する請求項1の化合物。
- R2が水素でありそしてR4がハロゲンである請求項1の化合物。
- R4が弗素である請求項6の化合物。
- R6が水素である請求項1の化合物。
- 式(Ia):
R1は水素、ハロ、アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、或いは
R1は基
或いはR1およびR5はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソランまたは1,4−ジオキサン環を形成し、それは場合により1、2、または3個のハロで置換されていてもよく、
R2は水素、ハロまたはメチルであり、
R3は
ここでR3-1はアルキルまたはトリフルオロエチルであり、そしてXはOまたは−NH−であり、
R4は水素またはハロであり、
R5は水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシである]
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。 - 式:
4−アミノ−5−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−シアノ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(4−{[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−ベンゾイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,6−ジクロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−クロロ−5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,6−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6,7−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]ベンズイミダゾール−6−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、4−アミノ−5−[4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[6−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−ピロリジン−1−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−(9H−プリン−8−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−ニトロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−メトキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−ヨード−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(4−{[6−(トリフルオロメトキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[7−フルオロ−6−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[7−フルオロ−6−(4−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[7−フルオロ−6−(2−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[7−フルオロ−6−(3−フルオロフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[7−フルオロ−6−(2−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[7−フルオロ−6−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[7−フルオロ−6−(イソプロピルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩、
5−{4−[(6−アセチル−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−メチル−9H−プリン−8−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[5−(シクロブチルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[5−(シクロヘキシルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[5−(3,4−ジメチルフェノキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−({5−[(3−フルオロフェニル)チオ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−({5−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[5−(イソブチルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−({5−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[5−(tert−ブチルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[5−(プロピルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−({5−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[5−(シクロプロピルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]ベンズイミダゾール−6−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[(5−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[(5−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[(5−ピロリジン−1−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−クロロ−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−(1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−2−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5−ベンゾイル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルアミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[(7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
4−アミノ−N−(tert−ブチル)−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−エチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N,N−ジメチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2−メトキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
4−アミノ−N−シクロブチル−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−シクロヘキシル−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(3−メチルブチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
1−[(4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)カルボニル]ピペリジン−4−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(3−ピロリジン−1−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−シクロペンチル−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2−エトキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−エチル−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−エチル−N−イソプロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−{[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−イソプロピル−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−メチル−N−プロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−エチル−N−プロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
4−[(4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル)カルボニル]ピペラジン−2−オン、
4−アミノ−5−{4−[(5,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−プロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−イソプロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−シクロプロピル−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−エチル−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
4−アミノ−N−エチル−5−{4−[(5−ピロリジン−1−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−(2−メトキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−N−イソブチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−シクロペンチル−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン、
4−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)−5−{4−[(7−フルオロ−6−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[5−(4−メチルフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−({5−[3−(メトキシメチル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}アミノ)フェニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−(tert−ブチル)−5−{4−[(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−N−(tert−ブチル)−5−{4−[(2,2−ジクロロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]ベンズイミダゾール−6−イル)アミノ]−3−フルオロフェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−(4−{[5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸、
4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(4−{[5−(トリフルオロメチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ}フェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキサミド、
4−アミノ−5−[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルアミノ)フェニル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチル、または
4−アミノ−5−{4−[(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチル
を有する化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1に定義された化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 少なくとも1種の製薬学的に許容可能な担体または賦形剤をさらに含んでなる請求項13の製薬学的組成物。
- 少なくとも1種の請求項1に記載の化合物を少なくとも1種の製薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせそして生じる組み合わせを製薬学的組成物に適する形態にすることを含んでなる請求項14の製薬学的組成物の製造方法。
- 疾病の処置または予防のための製薬学的組成物を製造するための請求項1の化合物の使用。
- 疾病が癌である請求項16の使用。
- 癌が胸部、呼吸管、脳、生殖器官、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、甲状腺旁の癌または固体腫瘍の遠方転移である請求項17の使用。
- 請求項1で定義された化合物を有効成分として含んでなる、哺乳動物における疾病または症状の処置剤。
- 疾病または症状が癌である請求項19の処置剤。
- 癌が胸部、呼吸管、脳、生殖器官、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部および頸部、甲状腺、甲状腺旁の癌または固体腫瘍の遠方転移である請求項20の処置剤。
- 請求項14の製薬学的組成物および哺乳動物における疾病または症状を処置するための製薬学的組成物を使用するための説明書を含んでなる容器を含んでなる包装された製薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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