KR20150113801A - Tak1 저해 활성을 갖는 피라진 접합고리 유도체 - Google Patents

Tak1 저해 활성을 갖는 피라진 접합고리 유도체 Download PDF

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KR20150113801A
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Abstract

화학식 1의 피라진 접합고리 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물은 TAK1 키나아제에 대한 저해 활성이 우수하므로, 이를 포함하는 약학적 조성물은 TAK1 키나아제의 활성을 억제하여 항암제의 암 또는 종양에 대한 활성을 높일 수 있으므로, 암 또는 종양의 예방제 또는 치료제로서 효과가 우수하다.
[화학식 1]
Figure pat00059

상기 식에서, A, X, Y, W, Z, E, R1 및 m은 명세서 중에서 정의한 바와 같다.

Description

TAK1 저해 활성을 갖는 피라진 접합고리 유도체{FUSED PYRAZINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON TAK1}
본 발명은 TAK1 저해 활성을 갖는 신규한 피라진 접합고리 유도체 및 TAK1에 기인하는 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제(protein kinase)는 단백질의 타이로신(tyrosine), 세린(serine) 또는 트레오닌(threonine) 잔기에 존재하는 하이드록시(hydroxy)기의 인산화(phosphorylation) 반응을 통한 세포내 신호전달 과정에서 중요한 역할을 담당하는 효소로서, 세포의 성장, 분화 및 증식 등에 깊숙이 관여한다.
세포가 항상성을 유지하기 위해서는 세포 내 신호전달 과정의 켜짐과 꺼짐이 균형을 이루어야 한다. 그러나 특정 단백질 키나아제의 과발현 또는 돌연변이에 의해 정상적인 세포 내 신호전달 과정이 붕괴(주로 세포내 신호 전달이 계속 되는 상태)되면 각종 암, 염증성 질환, 대사성 질환 또는 뇌질환 등 다양한 질병을 유발한다. 단백질 키나아제는 인간 전체 유전자의 약 1.7%에 해당하는 518종이 존재하는 것으로 추정되는데, 크게 타이로신 단백질 키나아제(90종 이상)와 세린/트레오닌 단백질 키나아제로 양분된다.
의학적으로 중요한 세린/트레오닌 키나아제에는 미토겐-활성화 단백질 키나아제 (MAPK)의 군(family)이 포함되며, 이들은 다양한 생물학적 프로세스에 작용한다. MAPK는 특정한 티로신 및 트레오닌 잔기에서 MAPK 키나아제(MAPKK)에 의해 인산화되는 것에 따라 활성화되며, MAPKK는 세린 및 세린/트레오닌 잔기에서 MAPKK 키나아제(MAPKKK)에 의해 인산화되는 것에 따라 활성화된다. MAPKKK 군에는, MEKK1, MEKK3, NIK 및 ASK1 및 Raf를 포함한 몇 가지가 포함된다. 사이토카인, 증식인자 및 환경 스트레스를 포함한 여러 가지 세포외 자극에 따른 MAPKKK의 활성화에는 여러 가지 메커니즘이 관계한다.
트랜스포밍 증식 인자-β(TGF-β)-활성화 키나아제1(TGF beta-Activated Kinase-1, TAK1)는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제(MAPKKK) 군의 일원이며, 트랜스포밍 증식인자-β, 인터루킨-1(IL-1), 종양괴사인자-α(TNF-α), 지질다당류(lipopolysaccharide), NF-κB 리간드의 수용체 활성제(activator)(예컨대, 파골세포의 분화 및 활성화를 조절한다) 및 IL-8에 의해 자극되는 신호 전달 경로에 있어서 중요한 역할을 수행한다. TAK1은 c-Jun N 말단 키나아제(JNK) 및 p38 MAPK 양쪽의 단계반응(cascade)을 조절하고, 이때 MAPK 키나아제류인 MKK4 및 MKK3/6을 각각 인산화한다.
NF-κB 인자는, 아포토시스, 세포주기, 형질전환(transformation), 면역응답 및 세포접착에 관계하는 여러 가지의 유전자의 발현을 조절한다. TAK1은 IκB 키나아제(IKK) 신호 전달경로를 조절하여, 전사인자 AP-1 및 NF-κB를 활성화시킨다. 또한, TAK1은 Wnt 신호전달경로의 음성 조절인자(negative regulator)이며, β-카테닌 및 T-세포 인자/림프 증식 인자의 복합체에 의해 중개되는 전사 조절을 하향 조정(down-regulation)한다. TNF-α 및 IL-1β 유도에 의한 신호 전달에 있어서의 TAK1의 역할은 포유동물세포에 있어서의 TAK1 RNAi 실험으로부터 확인할 수 있으며, 이때 TNF-α 및 IL-1에 의해 유도되는 NF-κB 및 MAPK의 활성화는 양쪽 모두 저해되었다.
키나아제 실활(dead) TAK1의 과잉발현은 IL-1 및 TNK 유도에 의한 JNK/p38및 NF-κB 활성화를 양쪽 모두 저해한다. TAK1-/-마우스의 배아섬유아세포는 IL-1 유도에 의한 신호 전달이 감소하여 약하고, 미발달 치사(embryonic lethal)한다. 성체 마우스의 심근에서 압력 과부하 후의 TAK1이 활성화된다. 심근의 구성성 활성 TAK1의 발현은 형질전환 마우스의 심근비대 및 심부전을 유발한다.
TAK1은 염증성 NF-κB 신호 전달 경로에 있어서의 열쇠분자이기 때문에, TAK1 저해제는 염증 및 조직파괴에 관련된 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 염증성장질환(클론병), 또한 세포 프로세스, 예컨대 스트레스 반응, 아포토시스, 증식 및 분화의 조절에 있어서 유효하다.
여러 가지의 염증성 사이토카인 및 내독소가 내재성 TAK1의 키나아제 활성을 유발한다는 점, 및 TAK1의 초파리(drosophila)에서의 호스트 방어 신호 전달에 필수적인 분자임이 최근 확인되었다. TAK1의 천연 저해제인 5Z-7-옥소제아에놀(5Z-7-oxozeaenol)은 8 nM의 IC50 값을 갖는 것으로 확인되었다. 5Z-7-옥소제아에놀은 MAPKKK 군 내에서 TAK1에 대하여 선택적인 것으로 보이고, 피크릴 클로라이드에 의해 유도된 귀 부종 마우스 모델의 염증을 경감시킨다.
TAK1 중개에 의한 생존의 잠재적 메카니즘은, TAK1이 IKK 및 MKK를 인산화하고, 최종적으로 세포 생존에서 역할을 하는 전사 인자인 NF-κB 및 AP-1 양쪽의 활성화를 일으키는 능력에 의해서 추진된다.
또한, TAB1:TAK1:IKKβ:NF-κB 신호 전달축이 유방암 세포에서 이상 형성되어, 그 결과 TGF-β에 의한 발암성 신호 전달을 가능하게 한다는 것이 보고되었다.
또한, TGF-β 신호 전달이 매트릭스 메탈로프로테이나제 9(matrix metalloproteinase 9, MMP9)를 통한 메카니즘을 통해서 종상의 혈관 형성 및 침윤에 관여하고, 또한 TAK1은 TGFb1-중개에 의한 매트릭스 메탈로프로테이나제 9의 조절 및 전이에 요구된다는 것이 보고되었다. 또한, TGF-β 신호 전달이 상피-간엽이행(epithelial-to-mesenchymal transition)(EMT)을 유도할 수 있어, 종상의 침윤 및 진행에 관여하는 것, 및 그 프로세스에 TAK1이 요구되는 것이 보고되었다. 이와 같이, TAK1은 TGF-β의 발암 촉진 기능을 선택적으로 저해하는 기회를 제공한다는 점이 시사되었다.
또한, MDP-NOD2 및 LPS-TLR4에 의해 IL-1β 및 TNFα의 생성을 유도하는 신호전달경로 체계에 있어 TAK1이 중요한 역할을 한다는 점이 제안되었다.
따라서, 약제로서 효과적인 TAK1의 선택적 저해제를 개발하는 것에 관심이 집중되고 있다. TAK1만을 타겟으로 하여 선택적으로 작용하는 단백질 키나아제 저해제를 개발하기 위한 시도가 있어 왔다(Wu J. et al., ACS Chem. Biol. 2013, 8(3), 643-650; Buglio D. et al., Blood 2012, 120(2), 347-355; Singh A. et al., Cell 2012, 148(4), 639-650).
또한, TAK1이 JNK, p38 및 NF-κB를 활성화하는 것에 의해, 염증성 신호 전달에 있어서 열쇠가 되는 역할을 하는 것이 보고되었으며, 이는 TAK1 저해가 염증성 사이토카인에 의해 촉진되는 염증 및 조직파괴의 저지에 유효할 가능성을 시사한다. p38의 저해제도 염증 및 알러지성 장애의 처치를 위해 제안되었다(US 2009/0124604; US 2009/0012079).
US 2009/0124604 US 2009/0012079
Wu J. et al., ACS Chem. Biol. 2013, 8(3), 643-650 Buglio D. et al., Blood 2012, 120(2), 347-355 Singh A. et al., Cell 2012, 148(4), 639-650
본 발명의 목적은 TAK1에 대한 저해 활성이 우수한 신규한 피라진 접합고리 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 피라진 접합고리 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
Figure pat00001
상기 식에서,
W는 수소, 할로겐, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬이고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 결합을 나타내거나, -(CH2)l- 또는 -O-이며, 여기서 l은 1 내지 6의 정수이고;
Z는 -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- 또는 -NR2C(=O)NR2-이며, 이때 R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
E는 5 내지 12원의 헤테로아릴이고;
R1은 수소, C1-10알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 디할로C1-6알킬, 트리할로C1-6알킬, 할로겐, N-(2-(디C1-6알킬아미노)C1-6알킬)-N-C1-6알킬아미노, C3-10사이클로알킬, 5-12원의 헤테로사이클로알킬, C6-12아릴 또는 5-12원의 헤테로아릴이고, 이때, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카보닐아미노, 아미노카보닐, 설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬아미노설포닐, 페닐 및 5-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 m은 1 내지 3의 정수이며;
A는 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 피라진 접합고리 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물은 TAK1 키나아제에 대한 저해 활성이 우수하며, 이를 포함하는 약학적 조성물은 TAK1 키나아제의 활성을 억제하여, 항암제의 암 또는 종양에 대한 활성을 높일 수 있으므로, 암 또는 종양의 예방제 또는 치료제로서 효과가 우수하다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등의 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한 환상 알킬을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면 페닐, 나프틸 등을 포함하는 방향족 그룹을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 환상 알킬을 나타낸다. 모노 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페리딘일, 모폴린일, 티아모폴린일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸일, 옥사졸일, 티오펜일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌릴, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈티아디아졸일, 벤즈트리아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 일례에 있어서, 상기 W는 수소, 할로겐, C1 - 6알콕시 또는 C1 - 6알킬이고; X는 CH 또는 N이고; Y는 결합을 나타내거나, -(CH2)l- 또는 -O-이며, 여기서 l은 1 내지 6의 정수이고; Z는 -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- 또는 -NR2C(=O)NR2-이며, 이때 R2는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; E는 5 내지 12원의 헤테로아릴이고; R1은 수소, C1 - 10알킬, C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 디할로C1-6알킬, 트리할로C1-6알킬, 할로겐, N-(2-(디C1-6알킬아미노)C1-6알킬)-N-C1-6알킬아미노, C3-10사이클로알킬, 5-12원의 헤테로사이클로알킬, C6-12아릴 또는 5-12원의 헤테로아릴이고, 이때, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카보닐아미노, 아미노카보닐, 설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬아미노설포닐, 페닐 및 5-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 m은 1 내지 3의 정수이며; A는 수소, C1 - 6알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 다른 예에 있어서, 상기 W는 수소 또는 C1-6알킬이고; X는 CH 또는 N이고; Y는 결합을 나타내거나 -O-이고; Z는 -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- 또는 -NR2C(=O)NR2-이며, 이때 R2는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; E는 5 또는 6원의 헤테로아릴이고; R1은 수소; C1 - 6알킬; 트리할로C1 - 3알킬; 할로겐; 페닐; 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 페닐; 이미다졸일; 피페라진일; 피롤리딘일; 피리딘일; 또는 피라졸일이고, 이때 상기 이미다졸일, 피페라진일, 피롤리딘일, 피리딘일, 및 피라졸일은 각각 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, C1-6알킬아미노 및 디C1-6알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고; m은 1 내지 3의 정수이며; A는 수소, C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 또 다른 예에 있어서, W는 수소 또는 C1-6알킬이고; X는 CH 또는 N이고; Y는 결합을 나타내거나 -O-이고; Z는 -C(=O)NH- 또는 -NHC(=O)NH-이고; E는 피라졸일이고; R1은 수소; C1 - 4알킬; 페닐; 피리딘일; 또는 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 페닐이며; m은 1 내지 3의 정수이며; A는 C3-6사이클로알킬이다.
본 발명에 따른 피라진 접합고리 유도체의 바람직한 예는 다음과 같으며, 이의 약학적으로 허용 가능한 염도 본 발명의 범주에 포함된다:
1) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
2) 1-(3-tert-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
3) 1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
4) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-4-메틸페닐)우레아;
5) 1-(3-tert-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-4-메틸페닐)우레아;
6) 1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-4-메틸페닐)우레아;
7) N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸벤즈아미드;
8) N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-4-메틸벤즈아미드;
9) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
10) 1-(3-tert-부틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
11) 1-(3-tert-부틸-1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
12) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸페닐)우레아;
13) N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸벤즈아미드;
14) N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸벤즈아미드;
15) 1-(3-tert-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸페닐)우레아;
16) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸페닐)우레아;
17) 1-(3-tert-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸페닐)우레아;
18) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-4-메틸페닐)우레아;
19) N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-4-메틸벤즈아미드;
20) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-3-메틸페닐)우레아;
21) N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-3-메틸벤즈아미드;
22) 1-(3-tert-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
23) 1-(3-tert-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
24) 1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
25) 1-(3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
26) 1-(3-tert-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
27) 1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
28) 1-(3-tert-부틸-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아; 및
29) 1-(3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 피라진 접합고리 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 알칼리 금속염(나트륨염 등)과 알칼리 토금속염(칼슘염 등), 유기염기와 화학식 1의 카복실산 구조와의 유기염기부가염, 아미노산부가염 등이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 염의 형태로는 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 이때, 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 또한, 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디사이클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
이와 같은 염은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 상기한 화학식 1의 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성질체 또는 라세믹 화합물로서 존재할 수 있으며 이들 모든 광학이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
그 외에도, 화학식 1의 화합물의 용매화물 및 수화물 형태도 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 피라진 접합고리 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 TAK1 키나아제의 활성을 저해하기 위한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 암 또는 종양을 예방 또는 치료하기 위한 것이다.
또한, 상기 암 및 종양의 구체적인 예로는 간암(liver cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 결장암(colorectal cancer), 고환암(testicular cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 기저세포암(basal cell carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 뇌종양(brain tumor), 담낭암(gallbladder carcinoma), 담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(vesical carcinoma), 설암(tongue cancer), 식도암(esophageal cancer), 신경교종(glioma), 신경교아종(glioblastoma), 신장암(renal cancer), 악성흑색종(malignant melanoma), 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer), 육종(sarcoma), 인두암(pharynx carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 피부암(skin cancer), 또는 기타 고형암 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써, 병용 투여된 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제의 예로는 세포 신호 전달 억제제(이매티닙, 게피티닙, 볼테조밉, 얼로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 다사티닙, 보리노스타트, 라파티닙, 템시로리무스, 닐로티닙, 에버롤리무스, 파조파닙, 트라스투주맵, 베바시주맵, 세툭시맵, 라니비주맵, 페갑타닙 및 파니투무맵 등), 유사분열 억제제(파클리탁셀, 빈크리스틴 및 빈블라스틴 등), 알킬화제(시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 크로마부실 및 카무스틴 등), 항-대사제(메쏘트렉세이트 및 5-FU 등), 삽입 항암제(액티노마이신, 안트라사이클린, 블레오마이신 및 마이토마이신-C 등), 토포아이소머라제 억제제(이리노테칸, 토포테간 및 테니포사이드 등), 면역요법제(인터루킨 및 인터페론 등) 및 항-호르몬제(타목시펜 및 랄록시펜 등) 계열의 약물을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 이들 중에서 선택된 1개 이상의 약제가 본 발명의 약학 조성물과 복합 제제화되거나 또는 병용 처방될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 이들 약제들을 유효성분으로서 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물, 및 세포 신호 전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항암제, 토포아이소머라제 억제제, 면역요법제, 항-호르몬제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제를 포함하는 복합 제제를 제공한다.
또한, 본 발명의 약제조성물은 유효성분 외에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등이 첨가되어 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽 또는 에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여 형태로 제제화되는 것이 좋다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활택제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소듐 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 에센스, 딸기 에센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 경구 투여 형태로 제제화되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 주사제 형태로 제제화되는 경우 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르, 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 일반적으로 몸무게가 70 kg인 성인환자를 기준으로 할 때 1 mg/일 내지 1,000 mg/일의 범위인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물은 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다. 상기 투여용량은 환자의 건강상태, 나이, 몸무게 및 성별과, 투여형태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 범주는 상기 제시한 투여용량에 국한되지는 않는다.
이하, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1과 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pat00002
<반응 1>
상기 화합물 (A)에서 R1이 -NH2이고, 상기 화합물 (B)에서 R2가 -NHCO(OPh)인 경우, 상기 화합물 (A)와 화합물 (B)를 용매 하에서 반응시켜 상기 화합물 (I)을 제조할 수 있다. 이때, 반응에 사용되는 상기 용매는 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸 포름아미드 등의 극성 비양성자성 용매; 에탄올, 2-프로판올 등의 극성 양성자성 용매; 또는 톨루엔, 1,4-디옥산 등의 비극성 비양성자성 용매를 사용할 수 있다. 상기 화합물 (A) 1 당량에 대한 화합물 (B)의 당량은 1 내지 10 당량일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 3 당량이다. 상기 반응은 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기; 및/또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기를 첨가하거나 또는 비첨가하여 수행할 수 있고, 이때 바람직한 염기의 당량은 1 내지 5 당량일 수 있다. 반응온도는 0 내지 150℃일 수 있으며, 바람직하게는 50 내지 100℃일 수 있다.
상기 화합물 (I)에서 X, Y, Z, A, W, R1, 및 m은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<반응 2>
상기 화합물 (A)에서 R1이 -COOH이고, 상기 화합물 (B)에서 R2가 -NH2인 경우, 상기 화합물 (A)와 화합물 (B)를 아미드 결합 반응시켜 상기 화합물 (I)을 제조할 수 있다. 이때 아미드 결합반응을 위한 시약으로는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI), 또는 카보닐디이미다졸(CDI) 등을 사용할 수 있다. 상기 반응은 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기; 및/또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기를 첨가하거나 또는 비첨가하여 수행할 수 있고, 이때 바람직한 염기의 당량은 1 내지 5 당량일 수 있다. 또한, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 등의 촉매를 첨가하여 제조할 수 있고, 이때 바람직한 촉매량은 0.01 내지 3 당량일 수 있다. 상기 반응은 용매 조건하에서 이루어질 수 있으며, 이때 사용되는 반응용매는 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸 포름아미드, 테트라히드로퓨란 등의 극성 비양성자성 용매; 또는 톨루엔, 1,4-디옥산 등의 비극성 비양성자성 용매일 수 있다. 상기 화합물 (A) 1 당량에 대한 상기 화합물 (B)의 당량은 1 내지 10 당량일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 3 당량일 수 있다. 반응온도는 0 내지 150℃일 수 있고, 바람직하게는 실온 내지 50℃일 수 있다.
상기 화합물 (I)에서 X, Y, Z, A, W, R1, 및 m은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하지만, 이는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예
제조예 1: 5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조
단계 1) 5-브로모- N- 사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조
Figure pat00003
5-브로모-8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(1.5 g, 6.43 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL)에 녹이고 N,N-디이소프로필에틸아민(2.24 mL, 12.85 mmol)과 사이클로프로필아민(2.23 mL, 32.13 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식힌 뒤 에틸아세테이트로 묽히고 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 분리하여 표제 화합물(1.62 g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.09 (bs, 1H), 2.96~2.89 (m, 1H), 0.98~0.91 (m, 2H), 0.71~0.66 (m, 1H).
단계 2) 5-(4-아미노-2-메틸페닐)- N- 사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조
Figure pat00004
상기 단계 1)에서 제조한 5-브로모-N-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민(800 mg, 3.15 mmol), 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(690 mg, 3.15 mmol), Pd(PPh3)4(728 mg, 0.63 mmol), 2N-탄산나트륨(6.3 mL, 6.3 mmol)을 1,4-디옥산(30 mL)에 용해시킨 후, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식힌 뒤 에틸아세테이트로 묽히고 중수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1)로 분리하여 표제 화합물(295 mg, 33%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.20 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.62~6.59 (m, 1H), 6.08 (bs, 1H), 3.80 (brs, 2H), 3.02~2.97 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 0.99~0.93 (m, 2H), 0.74~0.69 (m, 2H).
제조예 2: 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조
Figure pat00005
4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터 대신 3-아미노페닐보론산 피나콜 에스터(690 mg, 3.15 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1의 단계 2)와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(33 mg, 19%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ 8.23 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.16~7.14 (m, 1H), 6.79~6.73 (m, 2H), 6.13 (bs, 1H), 3.66 (brs, 2H), 3.04~2.99 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.02~0.95 (m, 2H), 0.77~0.71 (m, 2H).
제조예 3: 4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3- 메틸벤조산의 제조
단계 1) 메틸 4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸벤조에이트의 제조
Figure pat00006
4-아미노페닐보론산 피나콜 에스터 대신 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는, 상기 제조예 1의 단계 2)와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(259 mg, 37%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1), 8.00~7.97 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49~7.46 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.23 (bs, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.04~3.01 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.02~0.96 (m, 2H), 0.77~0.72 (m, 2H).
단계 2) 4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸벤조산의 제조
Figure pat00007
상기 단계 1)에서 제조한 메틸 4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸벤조에이트(235 mg, 0.76 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL), 메탄올(2 mL), 및 증류수(2 mL)의 혼합 용매에 용해시키고 리튬하이드록사이드(160 mg, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 1 N 염산 수용액으로 산성화(pH 2)하고, 생성된 고체를 감압 여과하여 표제 화합물(160 mg, 68%)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ 13.07 (brs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25~8.24 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87~7.84 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54~7.51 (m, 1H), 2.99~2.93 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.79~0.66 (m, 4H).
제조예 4: 3-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-4-메틸벤조산의 제조
Figure pat00008
제조예 3의 단계 1)에서 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트 대신 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(395 mg, 41%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 13.0 (brs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21~8.20 (m, 1H), 7.95~7.92 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.51~7.49 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 0.76~0.69 (m, 4H).
제조예 5: 5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 제조
단계 1) 5,8-디브로모-이미다조[1,2-a]피라진
Figure pat00009
3,6-디브로모-피라진-2-일아민(4.0 g, 15.80 mmol) 및 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈(3.7 mL, 24.00 mmol)을 테트라하이드로퓨란(5.3 mL)과 증류수 (53 mL)에 녹인 후, 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하였다. 생성된 고체를 여과하고 증류수로 세척하고 건조하여 표제 화합물(2.75 g)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).
단계 2) (5-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로프로필아민
Figure pat00010
상기 단계 1)에서 제조한 5,8-디브로모-이미다조[1,2-a]피라진(2.75 g, 9.90 mmol), 사이클로프로필아민(3.4 mL, 49.50 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(3.5 mL, 19.80 mmol)을 1,4-디옥산(33 mL)에 녹인 후, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 물로 세척하였다. 상기 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 2 : 1)로 분리하여 표제 화합물(2.31 g)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.88(s, 1H), 7.82(br, 1H), 7.58(s, 1H), 7.49(s, 1H), 2.85(m, 1H), 0.68(m, 2H), 0.63(m, 2H).
단계 3) [5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필아민
Figure pat00011
상기 단계 2)에서 제조한 (5-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로프로필아민(100 mg, 0.40 mmol), 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐아민(93 mg, 0.40 mmol), Pd(PPh3)4(46 mg, 0.04 mmol), 및 2 N 탄산나트륨 수용액(1.2 mL, 1.20 mmol)을 1,4-디옥산(3 mL)에 녹인 후, 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응용액에 증류수를 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물(92 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.63(m, 9H), 7.43(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.97(d, 1H), 6.49(m, 2H), 5.31(s, 2H), 2.80(m, 1H), 1.96(s, 3H), 0.68(m, 4H).
제조예 6: 6-(5-아미노-2- 메틸페녹시 )-N- 사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진 -8- 아민의 제조
단계 1) 6,8-디브로모-이미다조[1,2-a]피라진의 제조
Figure pat00012
3,5-디브로모-피라진-2-일아민(10.4g, 41.12 mmol), 및 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈(9.8 ml, 62.51 mmol)을 테트라하이드로퓨란(14 ml) 및 증류수(140 ml)의 혼합 용매에 녹인 후, 혼합물을 120℃에서 4시간 교반하고, 추가로 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화하였다. 생성된 고체를 여과하고 증류수로 세척하고 건조하여 표제화합물(8.7g, 76%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
단계 2) 6-브로모-N-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 제조
Figure pat00013
6,8-디브로모-이미다조[1,2-a]피라진(4 g, 14.44 mmol), 사이클로프로필아민(1.5 ml, 21.67 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(3.8 ml, 21.67 mmol)을 1,4-디옥산(25 ml)에 녹인 후, 혼합물을 80℃에서 5시간 교반하고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 추출된 유기층을 물로 세척하고, 상기 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산 = 1 : 1(부피비))로 정제하여 표제화합물 (3.43 g, 94%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 2.88 (m, 1H), 0.67 (m, 4H).
단계 3) N-사이클로프로필-6-(2-메틸-5-니트로페녹시)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 제조
Figure pat00014
상기 단계 2)에서 제조한 6-브로모-N-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-8-아민(67 mg, 0.26 mmol), 2-메틸-5-니트로페놀(45 mg, 0.29 mmol), 및 탄산칼륨(108 mg, 0.78 mmol)를 디메틸설폭사이드(1.5 mL)에 첨가하였다. 반응용액을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 2)로 분리하여 표제 화합물(32 mg, 38%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.06(s, 1H), 7.92(m, 1H), 7.89(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.57(m, 1H), 7.49(s, 1H), 2.70(m, 1H), 2.38(s, 3H), 0.58(m, 4H).
단계 4) 6-(5-아미노-2-메틸페녹시)-N-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 제조
Figure pat00015
상기 단계 3)에서 제조한 N-사이클로프로필-6-(2-메틸-5-니트로페녹시)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민(32 mg, 0.10 mmol)을 에탄올/테트라하이드로퓨란(2:1)(2.2 mL)에 첨가하였다. 이 용액에 팔라듐/카본(16 mg, 50 wt%)을 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 수소기체 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응용액을 셀라이트 여과한 후, 메탄올로 세척하였다. 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하여 표제 화합물(16.3 mg, 50%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.83(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.27(d, 1H), 6.18(s, 1H), 4.91(s, 2H), 2.89(m, 1H), 2.03(s, 3H), 0.64(m, 4H).
제조예 7: 3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸벤조산의 제조
단계 1) 메틸 3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pat00016
상기 제조예 6의 단계 3)에서 2-메틸-5-니트로페놀 대신 3-하이드록시-4-메틸-벤조산 메틸에스터를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 6)의 단계 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물 (57 mg, 38%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.98(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.43(m, 3H), 7.36(m, 1H), 3.95(s, 3H), 2.69(m, 1H), 2.28(s, 3H), 0.64(m, 4H).
단계 2) 3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸벤조산의 제조
Figure pat00017
상기 단계 1)에서 수득한 메틸 3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸벤조에이트(52 mg, 0.15 mmol) 및 수산화리튬(32 mg, 0.75 mmol)을 테트라하이드로퓨란/메탄올/물 혼합 용액(1:1:1; 2.1 mL)에 첨가하였다. 반응용액을 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응용액을 1 N 염산 수용액으로 산성화(pH 2)하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하여 표제 화합물(34 mg, 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 13.00(bs, 1H), 8.02(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.59(m, 3H), 7.37(d, 1H), 2.69(m, 1H), 2.31(s, 3H), 0.59(m, 4H).
제조예 8: 4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸벤조산의 제조
단계 1) 메틸 4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸벤조에이트의 제조
Figure pat00018
제조예 6의 단계 3)에서 2-메틸-5-니트로페놀 대신 4-하이드록시-3-메틸-벤조산 메틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 제조예 6)의 단계 3)과 동일한 방법으로 표제 화합물(590 mg, 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.00(m, 1H), 7.86(d, 2H), 7.75(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.01(d, 1H), 3.80(s, 3H), 2.77(m, 1H), 2.25(s, 3H), 0.60(m, 4H).
단계 2) 4-(8-사이클로프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸벤조산의 제조
Figure pat00019
상기 단계 1)에서 수득한 메틸 4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸벤조에이트(52 mg, 0.15 mmol) 및 수산화리튬(32 mg, 0.75 mmol)을 테트라하이드로퓨란/메탄올/물 혼합 용액(1:1:1; 2.1 mL)에 첨가하였다. 반응용액을 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응용액을 1 N 염산 수용액으로 산성화(pH 2)하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하여 표제 화합물(38 mg, 78%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.80(bs, 1H), 7.97(s, 1H), 7.84(s, 2H), 7.73(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.00(d, 1H), 2.79(m, 1H), 2.32(s, 3H), 0.61(m, 4H).
제조예 9: 6-(4-아미노-2-메틸페녹시)-N-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 제조
단계 1) [4-(8-사이클로프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸-페닐]-카바믹산 tert-부틸 에스터의 제조
Figure pat00020
상기 제조예 8에서 수득한 4-(8-사이클로프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸벤조산(150 mg, 0.46 mmol)을 tert-부탄올(4.5 mL)에 첨가한 후, 디페닐 포스포릴 아자이드(0.15 mL, 0.69 mmol), 및 트리에틸아민(0.1 mL, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합 용액을 질소 기체 하, 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합 용액에 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제 화합물(28 mg, 15%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.24(m, 1H), 7.86(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.39(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.04(m, 1H), 6.93(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.09(s, 3H), 1.48(m, 9H), 0.63(m, 4H).
단계 2) [6-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필-아민의 제조
Figure pat00021
상기 단계 1)에서 수득한 [4-(8-사이클로프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸-페닐]-카바믹산 tert-부틸 에스터(28 mg, 0.07 mmol)를 디클로로메탄(0.4 mL)에 첨가한 후, 트리플루오로아세트산(0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합 용액을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합 용액에 디클로로메탄을 첨가하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하여 정제없이 다음 반응에 이용하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.78(m, 2H), 7.36(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.46(s, 1H), 6.41(d, 1H), 4.88(s, 2H), 2.89(m, 1H), 2.03(s, 3H), 0.68(m, 4H).
제조예 10: 5-(4-아미노-2-메틸페녹시)-N-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 제조
단계 1) (5-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로프로필-아민의 제조
Figure pat00022
5,8-디브로모-이미다조[1,2-a]피라진(630 mg, 2.28 mmol), 사이클로프로필아민(0.79 mL, 11.38 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(0.8 mL, 4.56 mmol)을 1,4-디옥산(7.5 mL)에 첨가하였다. 혼합 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합 용액에 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 1)로 분리하여 표제 화합물(530 mg, 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.88(s, 1H), 7.82(br, 1H), 7.58(s, 1H), 7.49(s, 1H), 2.85(m, 1H), 0.68(m, 2H), 0.63(m, 2H).
단계 2) N-사이클로프로필-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 제조
Figure pat00023
상기 단계 1)에서 얻어진 (5-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-사이클로프로필-아민(150 mg, 0.59 mmol), 4-나이트로-o-크레솔(100 mg, 0.65 mmol), 및 탄산칼륨(245 mg, 0.77 mmol)을 디메틸설폭사이드(3 mL)에 첨가하였다. 혼합 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합 용액에 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : n-헥산 = 2 : 1)로 분리하여 표제 화합물(101.5 mg, 51%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.29(bs, 1H), 7.97(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.89(d, 1H), 2.90(m, 1H), 2.50(s, 3H), 0.70(m, 2H), 0.66(m, 2H).
단계 3) [5-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필-아민의 제조
Figure pat00024
상기 단계 2)에서 얻어진 N-사이클로프로필-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민(50 mg, 0.15 mmol), 및 SnCl2(173 mg, 0.77 mmol)를 에탄올(3 mL)에 첨가하였다. 혼합 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합 용액에 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 및 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하여 표제화합물(40 mg, 90%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.80(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.69(d, 1H), 6.64(s, 1H), 6.50(s, 1H), 6.36(d, 1H), 4.96(s, 2H), 2.80(m, 1H), 2.10(s, 3H), 0.64(m, 2H), 0.58(m, 2H).
제조예 11: 4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-3-메틸벤조산의 제조
단계 1) 4-(8-사이클로프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-3-메틸벤조산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00025
4-나이트로-o-크레솔 대신 4-하이드록시-3-메틸-벤조산 메틸 에스터를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 10의 단계 2)에서와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(177 mg, 89%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.94(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.79(d, 1H), 3.81(s, 3H), 2.89(m, 1H), 2.44(s, 3H), 0.69(m, 2H), 0.66(m, 2H).
단계 2) 4-(8-사이클로프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-3-메틸벤조산의 제조
Figure pat00026
상기 단계 1)에서 수득한 4-(8-사이클로프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-3-메틸-벤조산 메틸 에스터(177 mg, 0.52 mmol), 및 수산화리튬(110 mg, 2.62 mmol)을 테트라하이드로퓨란/메탄올/물 혼합 용매 (1:1:1; 6 mL)에 첨가하였다. 혼합 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합 용액을 1 N 염산 수용액으로 산성화(pH 2)하고 생성된 고체를 감압 여과하여 표제 화합물(145 mg, 86%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.88(br, 1H), 7.91(s, 1H), 7.66(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.76(d, 1H), 2.88(m, 1H), 2.43(s, 3H), 0.69(m, 2H), 0.65(m, 2H).
제조예 12: 3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-4-메틸벤조산의 제조
단계 1) 3-(8-사이클로프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-4-메틸벤조산 메틸 에스터의 제조
Figure pat00027
4-나이트로-o-크레솔 대신 3-하이드록시-4-메틸-벤조산 메틸 에스터를 사용한 것을 제외하고는, 제조예 10의 단계 2)와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(291 mg, 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.70(m, 3H), 7.67(m, 2H), 7.20(s, 2H), 3.74(s, 3H), 2.89(m, 1H), 2.48(s, 3H), 0.70(m, 4H).
단계 2) 3-(8-사이클로프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-4-메틸벤조산의 제조
Figure pat00028
상기 단계 1)에서 수득한 3-(8-사이클로프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-4-메틸벤조산 메틸 에스터(200 mg, 0.59 mmol), 및 수산화리튬(124 mg, 2.96 mmol)을 테트라하이드로퓨란/메탄올/물 혼합 용매(1:1:1; 3 mL)에 첨가하였다. 혼합 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합 용액을 1 N 염산 수용액으로 산성화(pH 2)하고 생성된 고체를 감압 여과하여 표제 화합물(230 mg, 100%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 13.00(bs, 1H), 7.75(s, 1H), 7.68(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.22(s, 2H), 2.88(m, 1H), 2.49(s, 3H), 0.74(m, 4H).
실시예 1: 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00029

상기 제조예 1의 단계 2)에서 제조한 5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민(40 mg, 0.14 mmol)과 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(48 mg, 0.14 mmol; Journal of Medicinal Chemistry, 53 (7), 2741~2756, 2010)를 디메틸 설폭사이드(1 mL)에 용해시킨 후 트리에틸아민(40 μL, 0.28 mmol)을 넣고 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 식힌 뒤 에틸아세테이트로 묽히고 중수소나트륨 수용액과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1)로 분리하여 표제화합물(17 mg, 22%)을 수득하였다.
MS : [M+H]+ m/z 522.3;
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 9.23 (bs, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06~8.05 (m, 1H), 7.54~7.51 (m, 4H), 7.44~7.41 (m, 2H), 7.31~7.25(m, 2H), 6.40(s, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.77~0.69 (m, 4H).
실시예 2: 1-(3-tert-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00030
페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트 대신 페닐 3-tert-부틸-1-(3-나이트로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(40 mg, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 9.18(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.06(m, 2H), 7.81(t, 1H), 7.51(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.26(d, 1H), 6.44(s, 1H), 2.94(m, 1H), 2.03(s, 3H), 1.30(s, 9H), 0.73(m, 2H), 0.68(m, 2H).
실시예 3: 1-(3- tert -부틸-1-(3- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(4-(8-( 사이클로프로필아미노 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피라진-5-일)-3- 메틸페닐 ) 우레아
Figure pat00031
페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트 대신 페닐 3-tert-부틸-1-(3-클로로로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(30 mg, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 9.21(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.47(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.26(d, 1H), 6.40(s, 1H), 2.93(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.27(s, 9H), 0.73(m, 2H), 0.68(m, 2H).
실시예 4: 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-4-메틸페닐)우레아
Figure pat00032
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 제조예 2에서 제조한 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(30 mg, 82%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 522.3 [M+H]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59-7.41 (m, 11H), 7.24 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 0.77 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
실시예 5: 1-(3- tert -부틸-1-(3- 니트로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(8-( 사이클로프로필아미노 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피라진-5-일)-4- 메틸페닐 ) 우레아
Figure pat00033
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 제조예 2에서 제조한 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 사용하고, 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 대신하여 페닐 3-tert-부틸-1-(3-나이트로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(20 mg, 50%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 567.3 [M+H]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 9.20 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (t, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 0.75 (m,2H), 0.69 (m, 2H).
실시예 6: 1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-4-메틸페닐)우레아
Figure pat00034
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 제조예 2에서 제조한 5-(5-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 사용하고, 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 대신하여 페닐 3-tert-부틸-1-(3-클로로로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(18 mg, 46%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 556.2[M+H]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H), 9.16 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.59-7.46 (m, 7H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (t,2H), 6.75 (d, 3H), 6.33 (s, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 0.75 (m,2H), 0.69 (m, 2H).
실시예 7: N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸벤즈아미드
Figure pat00035
상기 제조예 3의 단계 2)에서 제조한 4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸벤조산(40 mg, 0.13 mmol) 및 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(28 mg, 0.13 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 녹인 후, HATU(75 mg, 0.20 mmol), N,N-디이소프로일에틸아민(0.068 mL, 0.39 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(24 mg, 0.20 mmol)을 넣고 상온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 묽히고 중수소나트륨 수용액과 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 표제화합물 (11 mg, 17%)을 수득하였다.
MS : [M+H]+ m/z 507.3
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 10.40 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23~8.22 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78~7.76 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56~7.51 (m, 3H), 7.48~7.43 (m, 2H), 7.33~7.28 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.98~2.95 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 0.74~0.66 (m, 4H).
실시예 8: N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-4-메틸벤즈아미드
Figure pat00036
4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸벤조산을 대신하여 제조예 4에서 제조한 3-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-4-메틸벤조산을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 7과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(16 mg, 19%)을 수득하였다.
MS : [M+H]+ m/z 507.3
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 10.31 (brs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21~8.20 (m, 1H), 7.95~7.90 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.55~7.48 (m, 3H), 7.43~7.38 (m, 2H), 7.29~7.24 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.99~2.95 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.74~0.65 (m, 4H).
실시예 9: 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00037
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 상기 제조예 5의 단계 3)에서 제조한 [5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필아민(25 mg, 0.09 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(18 mg, 38%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 521.3 [M+H]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.60-7.19 (m, 12H), 6.37 (s, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 0.71 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)
실시예 10: 1-(3-tert-부틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00038
페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-파이라졸-5-일카바메이트 대신 페닐 3-tert-부틸-1-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(2 mg, 9%)을 수득하였다.
MS :[M+H]+ m /z 567.3
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.91(m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 0.68-0.76 (m, 4H)
실시예 11: 1-(3-tert-부틸-1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00039
페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트 대신 페닐 3-tert-부틸-1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(2.4 mg, 10%)을 수득하였다.
MS : [M+H]+ m/z 590.2
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.68-0.76 (m, 4H).
실시예 12: 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸페닐)우레아
Figure pat00040
제조예 6의 단계 4)에서 수득한 6-(5-아미노-2-메틸페녹시)-N-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-8-아민(15 mg, 0.05 mmol), (5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-카바믹산 페닐 에스터(17 mg, 0.05 mmol), 및 트리에틸아민(14 μL, 0.10 mmol)을 디메틸 설폭사이드(0.9 mL)에 첨가하였다. 이 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합 용액에 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 표제화합물(19.5 mg, 73%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 537.3 [M+H]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47-7.29 (m, 7H), 7.12 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.63 (m, 4H).
실시예 13: N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸벤즈아미드
Figure pat00041
4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸벤조산을 대신하여 제조예 7의 단계 2)에서 수득한 3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 7과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(4 mg, 7%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 522.2 [M+H]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54-7.20 (m, 9H), 6.30 (s, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 0.55 (m, 4H).
실시예 14: N-(3- tert -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-4-(8-( 사이클로프로필아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6- 일옥시 )-3- 메틸벤즈아미드
Figure pat00042
4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸벤조산을 대신하여 제조예 8의 단계 2)에서 수득한 4-(8-사이클로프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 7과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(4 mg, 5%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 522.3 [M+H]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.88 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.29 (m, 9H), 0.63 (m, 4H)
실시예 15: 1-(3-tert-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸페닐)우레아
Figure pat00043
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 제조예 6의 단계 4)에서 제조한 6-(5-아미노-2-메틸페녹시)-N-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-8-아민을 사용하고, 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 대신하여 [5-tert-부틸-2-(3-나이트로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-카바믹산 페닐 에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(9 mg, 39%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 582.3 [M+H]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 0.62 (m, 4H).
실시예 16: 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00044
제조예 9의 단계 2)에서 수득한 [6-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필-아민(10 mg, 0.03 mmol), (5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-카바믹산 페닐 에스터(11 mg, 0.06 mmol), 및 트리에틸아민(9 μL, 0.06 mmol)을 디메틸 설폭사이드(0.7 mL)에 첨가하였다. 혼합 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합 용액에 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 표제화합물 (11 mg, 68%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 537.3 [M+H]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, 5H), 7.39 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 0.65 (m, 4H).
실시예 17: 1-(3-tert-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00045
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 제조예 9의 단계 2)에서 수득한 [6-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필-아민을 사용하고, 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 대신하여 [5-tert-부틸-2-(3-나이트로-페닐)-2H-피라졸-3-일]-카바믹산 페닐 에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물(11 mg, 63%)을 수득하였다.
MS (ESI+, m/z): 582.3 [M+H]
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.65 (m, 4H).
실시예 18: 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-4-메틸페닐)우레아
Figure pat00046
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 제조예 10의 단계 3)에서 제조한 [5-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필-아민을 이용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(15 mg, 41%)을 수득하였다.
MS : [M+H]+ m/z 537.3
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.46 (s, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.21(d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.24 (s, 9H), 0.60-0.73 (m, 4H).
실시예 19: N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-4-메틸벤즈아미드
Figure pat00047
4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸벤조산을 대신하여 상기 제조예 12의 단계 2)에서 제조한 3-(8-사이클로프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-4-메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 7과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(7 mg, 22%)을 수득하였다.
MS : [M+H]+ m/z 522.3
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 0.64-0.74 (m, 4H).
실시예 20: 1-(3- tert -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(4-(8-( 사이클로프로필아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-5- 일옥시 )-3- 메틸페닐 ) 우레아
Figure pat00048
제조예 10의 단계 3)에서 수득된 [5-(4-아미노-2-메틸-페녹시)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필-아민(18.6 mg, 0.06 mmol), (5-tert-부틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-카바믹산 페닐 에스터 (21 mg, 0.06 mmol), 및 트리에틸아민 (20 μL, 0.13 mmol)을 디메틸 설폭사이드 (1 mL)에 첨가하였다. 혼합 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합 용액에 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액과 물로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제 화합물(12.2 mg, 38%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.40 (m, 3H), 7.12 (br d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 0.66 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).
실시예 21: N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-3-메틸벤즈아미드
Figure pat00049
4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸벤조산을 대신하여 상기 제조예 11의 단계 2)에서 제조한 4-(8-사이클로프로필아미노-이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-3-메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 7과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(12.6 mg, 39%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.23 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.41 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.69 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).
실시예 22: 1-(3-tert-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00050
페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 대신하여 페닐 3-tert-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(16 mg, 16%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.27 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H0, 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (br d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.72 (m, 2H), 0.66(m, 2H).
[M+H]+ m/z 547.3
실시예 23: 1-(3-tert-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00051
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 제조예 5의 단계 3)에서 제조한 [5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필아민을 사용하고, 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 대신하여 페닐 3-tert-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(24 mg, 24%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.28 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (br d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.70 (m, 2H), 0.66 (m, 2H).
[M+H]+ m/z 546.3
실시예 24: 1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00052
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 제조예 5의 단계 3)에서 제조한 [5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필아민을 사용하고, 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 대신하여 페닐 3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(19 mg, 14%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.32 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.71 (m, 2H), 0.66 (m, 2H).
[M+H]+ m/z 555.2
실시예 25: 1-(3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00053
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 제조예 5의 단계 3)에서 제조한 [5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필아민을 사용하고, 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 대신하여 페닐 3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(65 mg, 66%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.26 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.72 (m, 2H), 0.66 (m, 2H).
[M+H]+ m/z 546.3
실시예 26: 1-(3- tert -부틸-1-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노) 이미다조 [1,2-a]피라진-5-일)-3- 메틸페닐 ) 우레아
Figure pat00054
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 제조예 5의 단계 3)에서 제조한 [5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필아민을 사용하고, 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 대신하여 페닐 3-tert-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(45 mg, 47%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.22 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 0.72 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).
[M+H]+ m/z 539.3
실시예 27: 1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00055
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 제조예 5의 단계 3)에서 제조한 [5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필아민을 사용하고, 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 대신하여 페닐 3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(21 mg, 23%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.25 (br s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.73 (m, 2H), 0.66 (m, 2H).
[M+H]+ m/z 522.3
실시예 28: 1-(3-tert-부틸-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00056
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 제조예 5의 단계 3)에서 제조한 [5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필아민을 사용하고, 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 대신하여 페닐 3-tert-부틸-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(26 mg, 27%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.22 (br s, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 0.72 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).
[M+H]+ m/z 535.3
실시예 29: 1-(3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아
Figure pat00057
5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-사이클로프로필-[1,2,4]티아졸로[1,5-a]피라진-8-아민을 대신하여 제조예 5의 단계 3)에서 제조한 [5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-사이클로프로필아민을 사용하고, 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 대신하여 페닐 3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물(30 mg, 45%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.26 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 0.72 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).
[M+H]+ m/z 539.3
시험예
상기 실시예에서 제조한 화합물들에 대해 다음과 같이 효능을 평가하여 결과를 나타내었다.
시험예 1: TAK1 키나아제 저해활성 평가
화합물의 TAK1 저해활성 평가는 라이프 테크놀러지스(Life Technologies)사에 의해 개발된 란타스크린(LanthaScreen) 기술을 기반으로, TAK1-TAB1 단백질을 이용하였다. 이 평가법은 Alexa Fluor® 647-표지된, ATP-경쟁적 키나아제 저해제(kinase tracer-236)의 TAK1-TAB1에 대한 결합(binding)을 기반으로, 유로피움-결합 항체(europium-conjugated antibody)의 존재 하에 FRET(fluorescence resonance energy transfer) 신호(signal)를 측정한다. 실험은 384-웰 플레이트(well plate)에서, 20 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% BSA, 0.0005% 트윈(Tween)-20 및 2% DMSO 조건 하에서 수행되었다. 기저신호(Background signal)를 TAK1-TAB1 단백질이 없는 상태에서 측정하고, 비저해신호로서 용매(2% DMSO)만을 첨가하여 측정한 후에, 평가하고자 하는 화합물을 설정된 농도(예를 들면, 1000 또는 100 nM) 등에서 처리하여 화합물의 TAK1-TAB1 저해활성을 기저신호의 활성에 대한 저해 %로 산출하였다.
화합물
 % 저해효과 (inhibitory effect)
1000 nM 100 nM
실시예 1 80 24
실시예 9 98 56
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 피라진 접합고리 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00058

    상기 식에서,
    W는 수소, 할로겐, C1-6알콕시 또는 C1-6알킬이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 결합을 나타내거나, -(CH2)l- 또는 -O-이며, 여기서 l은 1 내지 6의 정수이고;
    Z는 -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- 또는 -NR2C(=O)NR2-이며, 이때 R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    E는 5 내지 12원의 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, C1-10알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 디할로C1-6알킬, 트리할로C1-6알킬, 할로겐, C3-10사이클로알킬, 5-12원의 헤테로사이클로알킬, C6-12아릴 또는 5-12원의 헤테로아릴이고, 이때, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카보닐아미노, 아미노카보닐, 설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬아미노설포닐, 페닐 및 5-6원의 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    A는 수소, C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    W는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 결합을 나타내거나 -O-이고;
    Z는 -C(=O)NR2-, -NR2C(=O)- 또는 -NR2C(=O)NR2-이며, 이때 R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    E는 5 또는 6원의 헤테로아릴이고;
    R1은 수소; C1-6알킬; 트리할로C1-3알킬; 할로겐; 페닐; 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 페닐; 이미다졸일; 피페라진일; 피롤리딘일; 피리딘일; 또는 피라졸일이고, 이때 상기 이미다졸일, 피페라진일, 피롤리딘일, 피리딘일, 및 피라졸일은 각각 독립적으로 C1-6알킬, 할로겐, C1-6알킬아미노 및 디C1-6알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있고;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    A는 수소, C1-6알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    W는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 결합을 나타내거나 -O-이고;
    Z는 -C(=O)NH- 또는 -NHC(=O)NH-이고;
    E는 피라졸일이고;
    R1은 수소; C1-4알킬; 페닐; 피리딘일; 또는 니트로, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 페닐이며;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    A는 C3-6사이클로알킬인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 피라진 접합고리 유도체가 하기 화합물 중 어느 하나인 화합물:
    1) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
    2) 1-(3-tert-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
    3) 1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
    4) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-4-메틸페닐)우레아;
    5) 1-(3-tert-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-4-메틸페닐)우레아;
    6) 1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-4-메틸페닐)우레아;
    7) N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸벤즈아미드;
    8) N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-4-메틸벤즈아미드;
    9) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
    10) 1-(3-tert-부틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
    11) 1-(3-tert-부틸-1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
    12) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸페닐)우레아;
    13) N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸벤즈아미드;
    14) N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸벤즈아미드;
    15) 1-(3-tert-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-4-메틸페닐)우레아;
    16) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸페닐)우레아;
    17) 1-(3-tert-부틸-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일옥시)-3-메틸페닐)우레아;
    18) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-4-메틸페닐)우레아;
    19) N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-4-메틸벤즈아미드;
    20) 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-3-메틸페닐)우레아;
    21) N-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일옥시)-3-메틸벤즈아미드;
    22) 1-(3-tert-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
    23) 1-(3-tert-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
    24) 1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
    25) 1-(3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
    26) 1-(3-tert-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
    27) 1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아;
    28) 1-(3-tert-부틸-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아; 및
    29) 1-(3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-메틸페닐)우레아.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 함유하는, TAK1 키나아제의 활성을 저해하기 위한 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 암 또는 종양을 예방 또는 치료하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 암 또는 종양이 간암(liver cancer), 간세포암(hepatocellular carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 결장암(colorectal cancer), 고환암(testicular cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 기저세포암(basal cell carcinoma), 난소암(ovarian cancer), 뇌종양(brain tumor), 담낭암(gallbladder carcinoma), 담도암(biliary tract cancer), 두경부암(head and neck cancer), 대장암(colorectal cancer), 방광암(vesical carcinoma), 설암(tongue cancer), 식도암(esophageal cancer), 신경교종(glioma), 신경교아종(glioblastoma), 신장암(renal cancer), 악성흑색종(malignant melanoma), 위암(gastric cancer), 유방암(breast cancer), 육종(sarcoma), 인두암(pharynx carcinoma), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 폐암(lung cancer), 또는 피부암(skin cancer)인, 약학적 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽 또는 에멀젼 형태의 경구용 제제인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  9. 제 5 항에 따른 약학적 조성물, 및 세포 신호 전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항암제, 토포아이소머라제 억제제, 면역요법제, 항-호르몬제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약제를 포함하는 복합 제제.
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