KR20150047855A - 단백질 카이네이즈 억제 효과를 갖는 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체 - Google Patents

단백질 카이네이즈 억제 효과를 갖는 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20150047855A
KR20150047855A KR1020130127851A KR20130127851A KR20150047855A KR 20150047855 A KR20150047855 A KR 20150047855A KR 1020130127851 A KR1020130127851 A KR 1020130127851A KR 20130127851 A KR20130127851 A KR 20130127851A KR 20150047855 A KR20150047855 A KR 20150047855A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acrylamide
cyano
ylamino
methyl
formula
Prior art date
Application number
KR1020130127851A
Other languages
English (en)
Inventor
김미라
전지영
곽은주
조명기
이광옥
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to KR1020130127851A priority Critical patent/KR20150047855A/ko
Publication of KR20150047855A publication Critical patent/KR20150047855A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

2-사이아노-아크릴아마이드 작용기가 피리미딘 또는 융합 피리미딘 저분자 화합물에 도입된 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 EGFR 돌연변이, BTK, JAK3 등의 단백질 카이네이즈에 대한 선택적 저해 효과가 우수하면서도 부작용이 적으므로, 이를 포함하는 약학적 조성물은 단백질 카이네이즈의 비정상적 활성화에 기인한 질환의 예방 및 치료에 대한 효과가 우수하다.

Description

단백질 카이네이즈 억제 효과를 갖는 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체{2-CYANO-ACRYLAMIDE DERIVATIVES FOR INHIBITING PROTEIN KINASE}
본 발명은 단백질 카이네이즈 억제 효과를 갖는 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 카이네이즈의 비정상적 활성화에 기인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 타이로신 카이네이즈(protein tyrosine kinase)는 세포 내 신호 전달에 중요한 역할을 담당하며(Irena Melnikova and James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), 세포 외 신호를 핵으로 전달(transduction)하는 신호 전달경로에 있어 핵심적인 요소로서, 세포 주기(cell cycle)와 신체의 면역 기능(immune system) 등을 조절함으로써, 생체내 다양한 질환에 관여한다. 단백질 타이로신 카이네이즈는 인산기가 ATP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 타이로신으로 전달되는 것을 촉매하는 효소 부류이며, 이러한 카이네이즈에 의해 여러 성장 인자 수용체 단백질이 세포 내 신호 전달을 수행한다. 성장인자와 이들 수용체간의 상호작용은 세포 성장의 정상적인 조절에 있어서 필수적이지만, 수용체의 돌연변이 또는 과발현 등으로 인해 이들 수용체에 의한 신호를 조절할 수 없게 되면 각종 암이나 류머티스성 관절염과 같은 자가면역 질환이 유발될 수 있다. 따라서, 카이네이즈의 작용을 선택적으로 저해함으로써 상기 질환 등을 예방 및 치료할 수 있을 것으로 예상되며, 이를 위해 효과적인 단백질 카이네이즈 억제제를 발견하고자 하는 노력이 의약 및 화학 분야에서 계속되고 있다.
그 중에서도 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR) 타이로신 카이네이즈는 수용체 부분과 타이로신 카이네이즈 부분으로 이루어진 단백질로서, 세포막을 통과하여 위치함으로써 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다(Nancy E. Hynes and Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005). EGFR 타이로신 카이네이즈 패밀리는 구조적 특성에 따라 EGFR(Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3 및 Erb-B4의 4종의 아류형으로 분류되며, 이 중 EGFR 타이로신 카이네이즈 도메인(domain)의 엑손21에서의 L858R 점돌연변이 또는 엑손19에서의 인프레임(in-frame) 결실과 같은 EGFR 활성화 돌연변이는 비소세포성폐암(NSCLC)의 중요한 발병 원인으로 알려져 있다.
저분자 물질로서 EGFR 타이로신 카이네이즈 억제제로 개발된 최초의 약물은 게피티닙(gefitinib)으로서 EGFR 아류형 중 EGFR(Erb-B1)을 선택적으로 저해하는 가역적 저해제이다. 이와 같은 특징을 지닌 또 다른 약물로서 얼로티닙(erlotinib)이 있으며, 이러한 EGFR 표적치료제는 비소세포성폐암을 주적응증으로 하여 EGFR 활성화 돌연변이를 지닌 환자에게 매우 우수한 치료적 편의를 제공하고 있다.
그러나 상피세포 성장인자 수용체 표적치료에 있어서 내성 발현은 사용약물의 반응율을 떨어뜨리는 것으로 보고되고 있다. 이미, 비소세포성폐암에 대해 승인받은 게피티닙 또는 얼로티닙을 투여한 환자의 50% 정도가 2차 돌연변이인 EGFR T790M 돌연변이를 야기하여 이 약물에 대해 내성을 나타내고 있다는 것이 보고되었다(William Pao et al., Public Library of Science Medicine 2(3), 225, 2005; 및 Jeffrey A. Engelman et al., Cancer Res. 67, 11924, 2007).
이러한 기존 EGFR 저해제에 대한 내성을 극복하기 위해, 이미 베링거인겔하임(Boehringer Ingelheim)사의 아파티닙(afatinib, BIBW-2992)(F. A. L. M. Eskens et al., British Journal of Cancer 98, 80, 2007) 및 화이자(Pfizer)사의 다코미티닙(dacomitinib, PF00299804)(Jeffrey A. Engelman et al., Cancer Res. 67, 11924, 2007) 등이 임상 단계에서 개발이 진행 중이다. 이러한 계열의 약물들은 EGFR의 ATP 도메인에 위치한 시스테인 773(Cys773)과 공유결합을 형성함으로써 EGFR의 자가인산화 작용을 비가역적으로 차단하고, 이를 통해 암세포의 신호전달을 효과적으로 저해하는 것으로 알려져 있으며(David W. Fry et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 12022, 1998), 시험관내(in vitro) 활성 및 다양한 암종의 생체내(in vivo) 동물모델에서 EGFR/HER-2 이중저해제 또는 pan-HER 저해제로서 시판중인 가역적 저해제에 비해 매우 우수한 활성을 보여주고 있다(Jeff B. Smaill et al., J. Med. Chem. 42, 1803, 1999). 그러나 이들은 정상세포에도 존재하는 EGFR WT(wild-type)에 대하여 역시 높은 활성을 지니고 있기 때문에, EGFR T790M 돌연변이로 인한 내성을 극복하기 위한 용량이 투여될 경우 EGFR WT의 저해로 인한 피부발진, 설사 및 이로 인한 체중감소 등의 심각한 부작용을 야기하며, 그 결과 임상적용의 한계를 나타내고 있다(Martin L. Sos, et al., Cancer Res. 70, 868, 2010).
또한 브루톤 타이로신 카이네이즈(Bruton's tyrosine kinase, BTK)는 B-세포 발생, 활성화, 신호화 및 생존의 핵심 조절자이다(T. Kurosaki, Curr. Opin. Immunol. 12, 276, 2000; 및 Edward M. Schaeffer et al., Curr. Opin. Immunol. 12, 282, 2000). 또한, BTK는 다수의 기타 조혈 세포 신호화 경로, 예를 들어, 대식세포에서 톨형 수용체(toll-like receptor, TLR) 및 사이토카인 수용체 매개된 TNF-α 생성, 비만 세포에서 IgE 수용체(FcepsilonRI) 신호화, B-계통 임파성 세포에서 Fas/APO-1 괴사 신호화 억제 및 콜라겐 자극 혈소판 응집에 중요한 역할을 한다.
BTK는 다양한 세포외 리간드를 그들의 세포 표면 수용체와 결합시킴으로써 개시된 신호전달 경로에 참여한다. B 세포 항원 수용체(BCR)의 결찰에 이어, 단백질 타이로신 카이네이즈 Lyn 및 Syk의 일치된 작용에 의한 BTK의 활성이 포스포리파제 C-γ2 매개 칼슘 가동화의 유도를 위해 요구된다(T. Kurosaki, Curr. Opin. Immunol. 9, 309, 1997). 따라서 BTK의 억제는 B-세포 매개 질환의 발병 과정을 차단하는데 있어 유용한 치료적 접근일 수 있다. 또한, BTK가 세포자멸을 담당하는 것으로 알려져 있으므로, BTK 활성의 억제는 B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다(Yan Lou et al., J. Med. Chem. 55(10), 4539, 2012).
한편, T-세포는 세포 표면의 T-세포 수용체(T-cell receptor; TCR)를 통해 항원 제시 세포(antigen presenting cell)로부터 전달된 신호를 야누스 카이네이즈(Janus kinase, JAK)와 같은 세포내 다양한 카이네이즈가 활성화하여 하위 효과기(effector)에 전달하는 역할을 한다. 이때 JAK 단백질은 타이로신 카이네이즈로서 조혈성 사이토카인 및 인터페론에 의해서 활성화되고 이것은 전사 조절인자인 STAT 단백질의 활성을 조절할 수 있다. JAK/STAT 경로의 저해(또는 증진)로부터 유래되는 치료학적 가능성은 면역 조절 분야에 속하며, 예컨대 이 분야에 있어 병리 범위의 유망한 치료약을 제공할 수 있다.
4가지 JAK 단백질 중 JAK3은 T-세포에서만 발현이 되고 IL-2에 의해 활성화되기 때문에 JAK3는 염증에 대하여 특이성을 갖고 있다고 할 수 있다. 조혈작용 및 적혈구 항상성에 관여하는 JAK2나 여러 조직에서 발현되는 JAK1과 달리 JAK3는 주로 림프구에서 발현되어 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 등의 다양한 사이토카인을 통한 신호전달에 매우 중요한 역할을 하기 때문에 부작용의 측면에서 JAK3이 더욱 주목받는 카이네이즈라 할 수 있다(Flanagan et al, Journal of medicinal Chemistry 53, 8468, 2010). 동물 연구에 따르면 JAK3은 B-세포 및 T-세포의 성숙에 결정적 역할을 할 뿐만 아니라, T-세포의 기능을 유지시키는데도 중요한 역할을 한다. 따라서 JAK, 특히 JAK3의 저해제는 류마티스 관절염, 건선, 아토피성 피부염, 낭창(루프스), 다발성 경화증, 유형 I의 당뇨병 및 당뇨에 의한 합병증, 암, 천식, 자가면역 갑상선 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병 등의 자가면역 질환, 및 장기이식 또는 이종이식 거부반응 등 면역억제가 요구되는 제증상의 치료에 유용할 수 있다
상기 BTK와 같은 TEC 계열의 카이네이즈 및 JAK3와 같은 야누스 카이네이즈는 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및 면역학적으로 매개된 질환의 발병에 관여하는 B-세포 및/또는 T-세포의 활성화에 중요한 역할을 하고 있으므로, 이들을 효과적으로 억제하는 물질의 개발은 각종 염증성 질환, 자가면역 질환, 증식성 질환 또는 과다증식성 질환, 및 면역학적으로 매개된 질환의 치료제로 유용할 수 있다.
또한, EGFR, BLK, BMX, BTK, ITK, JAK3, TEC 및 TXK와 같은 카이네이즈는 ATP 도메인에 위치한 시스테인이 동일한 위치에 존재함으로 인하여 유사한 활성 억제 효과를 나타낼 수 있음이 보고되었다(Wooyoung Hur et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 5916, 2008). 이러한 카이네이즈들은 암세포에서의 혈관형성, B-세포 림프종 또는 자가면역 질환과 관계가 있으며, 따라서 다양한 카이네이즈를 저해하는 약물들은 고형암, B-세포 림프종 또는 자가면역 질환의 치료에 적용될 수 있다.
현재, JAK3 카이네이즈 저해제로서 화이자(Pfizer)사의 타소시티닙(tasocitinib, CP-690550)이 류마티스 관절염에 대해 승인되었고, 다른 자가면역 질환에 대해 임상 단계에서 개발이 진행 중이다. 또한, BTK 카이네이즈 저해제로서 파마사이클릭스(Pharmacyclics)사의 이브루티닙(ibrutinib, PCI-32765)이 임상 단계에 있으나(Eric S. Winer et al., Expert Opin. Investig. Drugs 21(3), 355, 2012; 및 Betty Y. Chang et al., Arthritis Research & Therapy 13, R115, 2011), 다른 타깃에 대한 활성을 나타냄으로써 임상에서 심각한 피부발진 및 설사 등의 부작용이 보고되기도 하였다. 따라서, 보다 안정적이고 효과적으로 TEC 계열의 카이네이즈 저해제이자 JAK 저해제로 작용할 수 있는 물질의 개발이 필요한 실정이다.
기존 카이네이즈 저해제에 대한 내성을 극복하기 위해, 저분자 물질로서 상피세포 성장인자 수용체를 표적으로 하는데 있어서 비가역적 저해제로 접근하는 것이 우수한 효능 확보, 및 기존 EGFR 저해제에 대한 내성 극복에 있어서 매우 유리하다는 연구결과가 보고되었다(Danan Li et al., Cancer Cell 12, 81, 2007; 및 Anja Michalczyk et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008). 그러나 현재까지 개발되고 있는 카이네이즈 저해제 중 비가역적 억제제의 임상시험 결과를 분석해보면, 기존 가역적 억제제에 비해 약물 반응율은 개선되었지만 내성발현 암환자에 대해선 아직까지 치료효과가 미약하고 예기치 않은 부작용도 생겨 그 유효성과 안전성이 큰 문제가 되고 있다. 따라서 기존 비가역적 억제제보다 내성암 또는 자가면역 질환에 효과적이면서 부작용을 줄인 새로운 약물의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
이에 따라 최근 시스테인(cystein)과 가역적 공유결합을 하는 작용기, 2-사이아노-아크릴아마이드에 관한 연구가 활발하게 이루어지고 있다(Iana M. Serafimova et al., Nature Chemical Biology 8, 471-476, 2012; 및 Chang-Uk Lee et al., Angew. Chem. Int. Ed. 51, 8699, 2011). 이런 가역적 공유결합을 하는 작용기를 다양한 카이네이즈 제어 효과를 가지는 저분자 약물에 도입함으로 카이네이즈의 활성을 효과적으로 제어하여 암세포의 성장을 억제하면서 부작용을 줄일 수 있다.
Irena Melnikova and James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004 Nancy E. Hynes and Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005 William Pao et al., Public Library of Science Medicine 2(3), 225, 2005 Jeffrey A. Engelman et al., Cancer Res. 67, 11924, 2007 F. A. L. M. Eskens et al., British Journal of Cancer 98, 80, 2007 David W. Fry et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 12022, 1998 Jeff B. Smaill et al., J. Med. Chem. 42, 1803, 1999 Martin L. Sos, et al., Cancer Res. 70, 868, 2010 T. Kurosaki, Curr. Opin. Immunol. 12, 276, 2000 Edward M. Schaeffer et al., Curr. Opin. Immunol. 12, 282, 2000 T. Kurosaki, Curr. Opin. Immunol. 9, 309, 1997 Yan Lou et al., J. Med. Chem. 55(10), 4539, 2012 Flanagan et al, Journal of medicinal Chemistry 53, 8468, 2010 Wooyoung Hur et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 5916, 2008 Eric S. Winer et al., Expert Opin. Investig. Drugs 21(3), 355, 2012 Betty Y. Chang et al., Arthritis Research & Therapy 13, R115, 2011 Danan Li et al., Cancer Cell 12, 81, 2007 Anja Michalczyk et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008 Iana M. Serafimova et al., Nature Chemical Biology 8, 471-476, 2012 Chang-Uk Lee et al., Angew. Chem. Int. Ed. 51, 8699, 2011
본 발명의 목적은 단백질 카이네이즈의 선택적 저해 효과가 우수한 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체를 제공하는 것으로서, 구체적으로, 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 타이로신 카이네이즈 돌연변이(mutation)에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적고, 브루톤 타이로신 카이네이즈(BTK) 및 야누스 카이네이즈 3(JAK3)의 활성을 효과적으로 저해함으로써 자가면역 질환의 치료에 유용한 신규 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 단백질 카이네이즈의 비정상적 활성화에 기인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 1
Figure pat00001
상기 식에서,
A 는 -NH- 또는 -O- 이고;
B1 및 B2 는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-10알킬이거나, 또는 함께 결합하여 S를 함유하는 불포화된 5원의 헤테로고리를 형성하고;
X 는 C6-10아릴 또는 5-10원의 헤테로아릴이고;
Y 는 C1-10알킬이거나, 또는 C1-10알킬이 치환 또는 비치환된 5-10원의 헤테로사이클로알킬이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-10알킬이고;
상기 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 상기 화학식 1의 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 함유하는, 단백질 카이네이즈의 비정상적 활성화에 기인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 카이네이즈에 대한 선택적 저해 효과가 우수하며, 특히 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 타이로신 카이네이즈 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 억제하면서도 부작용이 적고, 브루톤 타이로신 카이네이즈(BTK) 또는 야누스 카이네이즈 3(JAK3)의 비정상적인 조절로 인해 유발되는 B-세포 림프종 또는 류머티스성 관절염과 같은 자가면역 질환에 대한 치료 효과가 우수하므로, 이를 포함하는 약학적 조성물은 단백질 카이네이즈의 비정상적 활성화에 기인한 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 5의 화합물의 2-사이아노-아크릴아마이드기와 싸이올기의 가역적 공유결합을 확인할 수 있는 1H-NMR 데이터이다.
본 명세서에 사용되는 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 '사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한 환상 알킬을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면 페닐, 나프틸 등을 포함하는 방향족 그룹을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로사이클로알킬'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 환상 알킬을 나타낸다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페리딘일, 모폴린일, 싸이아모폴린일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 싸이아졸릴, 옥사졸릴, 싸이오펜일, 퓨란일, 피롤릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌릴, 벤조싸이오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈싸이아졸릴, 벤즈싸이아다이아졸릴, 벤즈트라이아졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르는 상기 화학식 1의 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 B1 이 H, 할로겐 또는 C1-10알킬이고; 상기 B2 가 H 일 수 있다. 또는, 상기 B1 및 B2 가 함께 결합하여 S를 함유하는 불포화 헤테로고리를 형성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 X 가 페닐이거나, 또는 N 및 S 중 적어도 하나를 함유하는 5-6원의 헤테로아릴이고; 상기 Y 가 C1-3알킬이거나, 또는 C1-3알킬이 치환 또는 비치환되고 하나 이상의 N을 함유하는 5-6원의 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 R1 및 R2 가 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 일례에 있어서, 화학식 1a의 화합물일 수 있다:
화학식 1a
Figure pat00002
상기 식에서, A, B1, X, Y, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1a의 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 A 가 -NH- 또는 -O-이고; 상기 B1 이 할로겐이고, 상기 X 가 페닐, 또는 N 및 S 중 적어도 하나를 함유하는 5-6원의 헤테로아릴이고; 상기 Y 가 C1-3알킬이거나, 또는 C1-3알킬이 치환 또는 비치환되고 하나 이상의 N을 함유하는 5-6원의 헤테로사이클로알킬이고; 상기 R1 및 R2 가 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬일 수 있다.
또는, 상기 화학식 1의 화합물은 아래의 화학식 1b의 화합물일 수 있다:
화학식 1b
Figure pat00003
상기 식에서, A, X, Y, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1b의 화합물의 바람직한 구체예에 있어서, 상기 A 가 -NH- 이고; 상기 X 가 페닐, 또는 N 및 S 중 적어도 하나를 함유하는 5-6원의 헤테로아릴이고; 상기 Y 가 C1-3알킬이거나, 또는 C1-3알킬이 치환 또는 비치환되고 하나 이상의 N을 함유하는 5-6원의 헤테로사이클로알킬이고; 상기 R1 및 R2 가 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬일 수 있다.
본 발명의 바람직한 2-사이아노-아크릴아마이드 화합물의 구체적인 예는 다음과 같으며, 본 발명의 범위에는 이들의 약학적으로 허용가능한 염도 포함된다:
1) 3-(3-(5-클로로-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-2-사이아노-N,N-다이메틸-아크릴아마이드;
2) 3-(3-(5-클로로-2-(3-메틸-아이소싸이아졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-2-사이아노-N,N-다이메틸-아크릴아마이드;
3) 2-사이아노-3-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-페닐)-아크릴아마이드;
4) 2-사이아노-3-(3-(2-(3-메틸-아이소싸이아졸-5-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
5) 2-사이아노-N,N-다이메틸-3-(3-(2-(3-메틸-아이소싸이아졸-5-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
6) 2-사이아노-N,N-다이메틸-3-(4-(2-(3-메틸-아이소싸이아졸-5-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
7) 2-사이아노-N,N-다이메틸-3-(4-(2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드; 및
8) 3-(4-(5-클로로-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시)-페닐)-2-사이아노-N,N-다이메틸-아크릴아마이드.
본 발명은 또한 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 알칼리 금속염(나트륨염 등)과 알칼리 토금속염(칼슘염 등), 유기염기와 화학식 1의 카복실산의 유기염기부가염, 아미노산부가염 등이 가능하다.
본 발명에 따르는 화합물의 바람직한 염의 형태로는 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 이 때, 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 또한, 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 다이사이클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
이와 같은 염은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 상기한 화학식 1의 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-다이옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.
그 외에도, 화학식 1의 화합물의 용매화물 및 수화물 형태도 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 수화물 또는 용매화물은 공지의 방법으로 제조될 수 있으며, 비독성 및 수용성인 것이 바람직하고, 물 또는 알코올계 용매(특히, 에탄올 등)의 분자가 1개 내지 5개 결합된 수화물 또는 용매화물인 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 1의 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 단백질 카이네이즈의 ATP 도메인에 위치한 시스테인(cystein)과 가역적 공유결합을 하는 2-사이아노-아크릴아마이드 작용기가 피리미딘 또는 융합 피리미딘 저분자 화합물에 도입됨으로써, 단백질 카이네이즈에 대한 선택적 저해 효과가 우수하면서도 부작용이 적다. 특히, 본 발명의 화합물은 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 타이로신 카이네이즈 돌연변이(mutation)에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 저해할 수 있고, 브루톤 타이로신 카이네이즈(BTK) 및 야누스 카이네이즈 3(JAK3)의 활성을 효과적으로 저해함으로써 자가면역 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이에 따라, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 카이네이즈의 비정상적 활성화에 기인한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 용도로 사용될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 카이네이즈의 비정상적 활성화에 기인한 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 카이네이즈의 비정상적 활성화에 기인한 질환을 예방 또는 치료하는 약제의 제조에 사용될 수 있다.
상기 단백질 카이네이즈는, 예를 들어, Blk, Bmx, BTK, EGFR 돌연변이, Itk, JAK2, JAK3 및 Tec로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
상기 단백질 카이네이즈의 비정상적 활성화에 기인한 질환은, 예를 들어, 고형암(solid tumors), 혈액암(hematological or blood tumors), 염증성 질환(inflammatory disorder), 또는 면역성 질환(immunologic disorder)일 수 있다.
바람직하게는, 상기 단백질 카이네이즈의 비정상적 활성화에 기인한 질환은, 비소세포성폐암(NSCLC)과 같은 상피세포 성장인자 수용체 또는 이의 돌연변이에 의해 유발되는 고형암, B-세포 또는 T-세포 림프종(B-cell and T-cell lymphoma), 비호지킨 림프종(non-hodgkin's lymphoma), 또는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)과 같은 자가면역 질환(auto-immune disease) 일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여용량은 일반적으로 몸무게가 70kg인 성인환자를 기준으로 할 때 1mg/일 내지 1,000mg/일의 범위인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물은 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다. 상기 투여용량은 환자의 건강상태, 나이, 몸무게 및 성별, 투여형태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 범주는 상기 제시한 투여용량에 국한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 다른 약제와 함께 병용 투여함으로써 치료효과를 강화시킬 수 있다.
병용 투여가 가능한 약제의 예로는, 세포신호전달 억제제(cell signal transduction inhibitors), 유사분열 저해제(mitosis inhibitors), 알킬화제(alkylating agents), 대사길항제(antimetabolites), 항생제(antibiotics), 성장인자 저해제(growth factor inhibitors), 세포주기 저해제(cell cycle inhibitors), 토포이소머라아제 저해제(topoisomerase inhibitors), 생물학적 반응조절제(biological reaction modifiers), 항호르몬제(antihormonal agents), 항안드로겐제(antiandrogen), 세포 분화/증식/생존 저해제(cell differentiation/proliferation/survival inhibitors), 세포자살 저해제(apoptosis inhibitors), 염증 저해제(inflammation inhibitors), P-당단백 저해제(P-glycoprotein inhibitors), 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 단백질 카이네이즈의 비정상적 활성화 또는 돌연변이에 기인한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 것이다. 상기 단백질 카이네이즈의 비정상적 활성화에 기인한 질환의 구체적인 예로는 앞서 서술한 바와 같다.
또한, 상기 약학적 조성물에는 다른 약제를 추가적인 활성 성분으로 첨가시킴으로써 치료효과를 강화시킬 수 있다. 상기 추가적인 활성 성분으로 첨가할 수 있는 약제의 구체적인 예는 앞서 서술한 병용 투여가 가능한 약제의 예시와 같으며, 이들 중 1종 이상이 상기 약학적 조성물에 추가로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분 외에 통상의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 담체, 부형제, 희석제 및 보강제가 첨가되어 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽 또는 에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여 형태로 제제화되는 것이 좋다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 첨가제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활택제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 상기 첨가제의 예로서 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소듐 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 경구 투여 형태로 제제화되는 경우, 사용되는 첨가제의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 주사제 형태로 제제화되는 경우, 사용되는 첨가제의 예로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르, 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조방법의 일례는 아래 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
반응식 1
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
상기 식에서, A'는 나이트로 또는 하이드록시이고, A, B1, X, Y, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
먼저, 화학식 5의 나이트로- 또는 하이드록시-벤즈알데하이드 화합물을 화학식 12의 2-사이아노-아세트아마이드 화합물과 환류조건에서 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는다(단계 1). 이후, 화학식 4의 화합물을 염화주석(II) 2수화물과 환류조건에서 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는다(단계 2).
이와 같이 얻은 화학식 3의 화합물은 아래와 같이 (A) 또는 (B)의 경로를 통해 화학식 1a 또는 화학식 1b로 합성될 수 있다.
(A) 화학식 3의 화합물을 화학식 11a의 다이클로로피리미딘 화합물과 상온에서 반응시켜 화학식 2a의 화합물을 얻는다(단계 3A). 이후, 화학식 2a의 화합물을 화학식 10의 아민 화합물과 상온에서 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 얻을 수 있다(단계 4A).
(B) 화학식 3의 화합물을 화학식 11b의 2,4-다이클로로-싸이에노[3,2-d]피리미딘 화합물과 상온에서 반응시켜 화학식 2b의 화합물을 얻는다(단계 3B). 이후, 화학식 2b의 화합물을 화학식 10의 아민 화합물과 상온에서 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 얻을 수 있다(단계 4B).
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조방법의 다른 예는 아래 반응식 2에 나타낸 바와 같다.
반응식 2
Figure pat00007
Figure pat00008
상기 식에서, X, Y, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
먼저, 화학식 9의 (3-아미노페닐)메탄올을 화학식 11b의 2,4-다이클로로-싸이에노[3,2-d]피리미딘과 상온에서 반응시켜 화학식 8의 화합물을 얻는다(단계 1). 이후, 화학식 8의 화합물을 산화제로 산화시켜 화학식 7의 화합물을 얻는다(단계 2). 화학식 7의 화합물을 화학식 10의 아민 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는다(단계 3). 이후, 화학식 6의 화합물을 화학식 12의 2-사이아노아세트아마이드 화합물과 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 얻을 수 있다(단계 4).
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 이는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 3-(3-(5-클로로-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-2-사이아노- N,N -다이메틸-아크릴아마이드의 제조
단계 1) 2-사이아노- N,N -다이메틸-3-(3-나이트로-페닐)-아크릴아마이드의 제조
3-나이트로벤즈알데하이드 6g(39.7mmol)을 에탄올 40㎖에 녹인 후, 피페리딘 0.1㎖와 2-사이아노-N,N-다이메틸아세트아마이드 4.45g(39.7mmol)을 넣고 70℃에서 3시간 동안 환류 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 감압 증류 한 후, 에틸아세테이트에 묽히고 증류수로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:2(부피비))로 분리하여 표제 화합물 3.1g(수율: 32%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.63(t, 1H), 8.35(m, 1H), 8.27(m, 1H), 7.80(s, 1H), 7.70(t, 1H), 3.24(bs, 3H), 3.10(bs, 3H).
단계 2) 3-(3-아미노-페닐)-2-사이아노- N,N -다이메틸-아크릴아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 3.1g(12.8mmol)을 에탄올 50㎖에 용해시킨 후, 염화주석(II) 2수화물 8.7g(38.4mmol)을 가하고 70℃에서 2시간 동안 환류 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20% 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화시킨 후(pH 9), 에틸아세테이트로 추출하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:2(부피비))로 분리하여 표제 화합물 1.8g(수율: 65%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.48(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.04(m, 1H), 6.75-6.50(m, 2H), 5.40-5.34(m, 2H), 3.10-2.91(m, 6H).
단계 3) 2-사이아노-3-(3-(2,5-다이클로로-피리미딘-4-일아미노)-페닐)- N,N -다이메틸-아크릴아마이드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 1g(4.6mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 20㎖에 용해시킨 후, 2,4,5-트리클로로피리미딘 1.1g(6.0mmol)과 탄산칼륨 835㎎(6.0mmol)을 가하고 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 30:1(부피비))로 분리하여 표제 화합물 1g(수율: 46%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 8.25-7.68(m, 3H), 7.55-7.42(m, 1H), 7.30(m, 1H), 3.24-3.03(m, 6H).
단계 4) 3-(3-(5-클로로-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-2-사이아노- N,N -다이메틸-아크릴아마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 13㎎(0.04mmol)을 1,4-다이옥산 4㎖에 녹인 후, 4-(4-메틸-1-피페라진일)아닐린 6㎎(0.03mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(O) 3㎎(0.004mmol)와 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 5㎎(0.007mmol) 및 탄산세슘 23㎎(0.07mmol)을 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 셀라이트 충진된 필터로 여과한 후 결과의 여과액은 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 20:1(부피비))로 분리하여 표제 화합물 5㎎(최종 단계 수율: 27%)을 얻었다.
MS(ESI+): m/z = 517.2 [M+H]+.
실시예 2: 3-(3-(5-클로로-2-(3-메틸-아이소싸이아졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-2-사이아노- N,N -다이메틸-아크릴아마이드의 제조
실시예 1의 단계 4)에서 4-(4-메틸-1-피페라진일)아닐린 대신 5-아미노-3-메틸-아이소싸이아졸 염산염(0.4mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 15㎎(최종 단계 수율: 5%)을 얻었다.
MS(ESI+): m/z = 440.1 [M+H]+.
실시예 3: 2-사이아노-3-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일아미노}-페닐)-아크릴아마이드의 제조
단계 1) (3-아미노-페닐)-메탄올의 제조
3-나이트로 벤질알콜 3.0g(19.6mmol)을 메탄올 30㎖에 용해시킨 후 10wt% 팔라듐-카본(Degussa) 300㎎을 넣고, 수소가스를 불어넣으면서 상온에서 24시간 교반하였다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 팔라듐을 제거한 후 여과액을 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1(부피비))로 분리하여 표제 화합물 1.3g(수율: 54%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 6.93(t, 1H), 6.59(s, 1H), 6.39(t, 2H), 4.94(m, 2H), 4.33(d, 2H).
단계 2) (3-(2-클로로-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-메탄올의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 700㎎(5.7mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 25㎖에 용해시킨 후, 국제특허공개 제 WO 2011/162515호에 개시된 방법에 따라 제조된 2,4-다이클로로-싸이에노[3,2-d]피리미딘 1.5g(7.4mmol)과 탄산칼륨 1.0g(7.4mmol)을 가하고 상온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸아세테이트에 묽히고 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 순차적으로 세척하였다. 결과로 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1(부피비))로 분리하여 표제 화합물 765㎎(수율: 46%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.18(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.14(m, 1H), 5.24(t, 1H), 4.52(d, 2H).
단계 3) 3-(2-클로로-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일아미노)-벤즈알데하이드의 제조
상기 단계 2)에서 제조된 화합물 735㎎(2.5mmol)을 테트라하이드로퓨란 20㎖에 용해시킨 후 이산화망간 2.2g(25.2mmol)을 가하고 12시간 환류 교반시켰다. 반응이 완결되면 상온으로 식히고 셀라이트로 충진된 필터로 여과시켜 이산화망간을 제거한 후 여과액을 감압 증류하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 30:1(부피비))로 분리하여 표제 화합물 530㎎(수율: 73%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 10.39(s, 1H), 10.03(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.68(m, 2H), 7.46(d, 1H).
단계 4) 3-(2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일아미노)-벤즈알데히드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 120㎎(0.41mmol)을 1,4-다이옥산 4㎖에 녹인 후, 4-(4-메틸-1-피페라진일)아닐린 72㎎(0.37mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(O) 34㎎(0.03mmol)와 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 47㎎(0.07mmol) 및 탄산세슘 245㎎(0.75mmol)을 넣고 100℃에서 3시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 상온으로 식히고 셀라이트 충진된 필터로 여과한 후 결과의 여과액은 감압 증류하였다. 결과로 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:메탄올 = 9:1(부피비))로 분리하여 표제 화합물 100㎎(수율: 59%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.97(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.24(m, 1H), 8.08(d, 1H), 7.58(m, 4H), 7.19(m, 1H), 6.82(d, 2H), 3.35(m, 4H), 3.04(m, 4H), 2.23(s, 3H).
단계 5) 2-사이아노-3-(3-(2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드의 제조
상기 단계 4)에서 제조된 화합물 20㎎(0.04mmol)을 에탄올 1㎖에 녹인 후, 피페리딘 10㎎(0.11mmol)와 2-사이아노아세트아마이드 3.2㎎(0.04mmol)을 넣고 70℃에서 3시간 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 에틸아세테이트에 묽히고 증류수로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 9:1(부피비))로 분리하여 표제 화합물 5㎎(최종 단계 수율: 21%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.26(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.64(m, 4H), 7.42(m, 3H), 7.32(m, 2H), 6.92(d, 2H), 6.80(s, 1H), 3.19(m, 4H), 2.66(m, 4H), 2.40(s, 3H);
MS(ESI+): m/z = 511.2 [M+H]+.
실시예 4: 2- 사이아노 -3-(3-(2-(3- 메틸 - 아이소싸이아졸 -5- 일아미노 )- 싸이에노[3,2- d ]피리미딘 -4- 일아미노 )- 페닐 )- 아크릴아마이드의 제조
실시예 3의 단계 4)에서 4-(4-메틸-1-피페라진일)아닐린 대신 5-아미노-3-메틸-아이소싸이아졸 염산염(0.8mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4mg(최종 단계 수율: 17%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.83(s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.41(m, 1H), 8.18(m, 2H), 7.93(s, 2H), 7.79(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.35(m, 1H), 6.61(s, 1H), 2.25(s, 3H);
MS(ESI+): m/z = 434.1 [M+H]+.
실시예 5: 2-사이아노- N,N -다이메틸-3-(3-(2-(3-메틸-아이소싸이아졸-5-일아미노)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드의 제조
실시예 3의 단계 4)에서 4-(4-메틸-1-피페라진일)아닐린 대신 5-아미노-3-메틸-아이소싸이아졸 염산염(0.8mmol)을 사용하고, 단계 5)에서 2-사이아노아세트아마이드 대신 2-사이아노-N,N-다이메틸아세트아마이드(0.07mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3mg(최종 단계 수율: 15%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.83(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.37(m, 1H), 8.17(d, 1H), 7.86(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.33(m, 1H), 6.58(m, 1H), 3.10(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.23(s, 3H);
MS(ESI+): m/z = 462.1 [M+H]+.
실시예 6: 2-사이아노- N,N -다이메틸-3-(4-(2-(3-메틸-아이소싸이아졸-5-일아미노)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드의 제조
단계 1) 3-(4-아미노-페닐)-2-사이아노- N,N -다이메틸-아크릴아마이드의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 3-나이트로벤즈알데하이드 대신 4-나이트로벤즈알데하이드(6.6mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1) 및 2)와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 380㎎(수율: 59%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.78(d, 2H), 7.67(s, 1H), 6.68(d, 2H), 4.28(bs, 2H), 3.10(m, 6H).
단계 2) 3-(4-(2-클로로-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일아미노)-페닐-2-사이아노- N,N -다이메틸-아크릴아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 280㎎(1.3mmol)을 N-메틸몰포린 8㎖ 에 용해시킨 후, 국제특허공개 제 WO 2011/162515호에 개시된 방법에 따라 제조된 2,4-다이클로로-싸이에노[3,2-d]피리미딘 320㎎(1.6mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 270㎕(1.6mmol)을 가하고 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증류수를 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 결과로 생성된 고체를 증류수로 세척하며 감압 여과하였다. 결과로 얻어진 고체를 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1(부피비))로 분리하여 표제 화합물 150㎎(수율: 30%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.48(m, 1H), 8.35(m, 1H), 7.97(m, 2H), 7.89(m, 1H), 7.74-7.64(m, 1H), 7.46(m, 2H), 3.12-2.91(m, 6H).
단계 3) 2-사이아노- N,N -다이메틸-3-(4-(2-(3-메틸-아이소싸이아졸-5-일아미노)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드의 제조
실시예 1의 단계 4)에서 2-사이아노-3-(3-(2,5-다이클로로-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-N,N-다이메틸-아크릴아마이드 대신 상기 단계 2)에서 제조된 화합물(0.08mmol)을 사용하고, 4-(4-메틸-1-피페라진일)아닐린 대신 5-아미노-3-메틸-아이소싸이아졸 염산염(0.07mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 4)와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4㎎(최종 단계 수율: 11%)을 얻었다.
MS(ESI+): m/z = 462.2 [M+H]+.
실시예 7: 2-사이아노- N,N -다이메틸-3-(4-(2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2- d ]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드의 제조
상기 실시예 6의 단계 2)에서 제조된 화합물 20㎎(0.05mmol)과 4-(4-메틸-1-피페라진일)아닐린 8㎎(0.04mmol)을 2-부탄올 1㎖ 에 용해시킨 후, 트라이플루오로아세트산 6㎕(0.09mmol)을 가하고 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 결과의 반응혼합물을 감압 증류하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 8:1(부피비))로 분리하여 표제 화합물 8㎎(최종 단계 수율: 30%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.78(s, 1H), 9.02(s, 1H), 8.16(d, 2H), 8.10(d, 1H), 7.93(d, 2H), 7.73(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.20(d, 1H), 6.88(d, 2H), 3.05(m, 10H), 2.45(m, 4H), 2.21(s, 3H);
MS(ESI+): m/z = 539.2 [M+H]+.
실시예 8: 3-(4-(5-클로로-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시)-페닐)-2-사이아노- N,N -다이메틸-아크릴아마이드의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 3-나이트로벤즈알데하이드 대신 4-하이드록시벤즈알데하이드(8.2mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1)과 동일한 절차로 제조한 뒤, 수득된 화합물을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 3) 및 4)와 동일한 절차를 수행하여(즉 실시예 1의 단계 2)는 수행하지 않음), 표제 화합물 110㎎(최종 단계 수율: 13%)을 얻었다.
MS(ESI+): m/z = 518.2 [M+H]+.
실시예 1 내지 8에서 제조한 화합물의 명칭 및 구조를 표 1에 정리하였다.
Figure pat00009
시험예 1: 카이네이즈 활성 분석
상기 실시예에서 제조된 화합물들에 대하여 다음과 같이 생물검정 시험을 실시하였다.
1) EGFR WT 효소의 활성 저해 시험
상기 실시예 1 내지 8에서 얻어진 화합물에 대하여 EGFR WT 효소에 대한 저해 활성을 측정하였다. EGF 수용체(EGFR type 1 카이네이즈) 효소는 인비트로젠사(Invitrogen)로부터 구입하여, 인비트로젠사에서 제시하는 조건대로 수행하였다.
구체적으로, 상기 실시예 1 내지 8에서 제조된 화합물들을 4% DMSO 수용액으로 각각 정해진 농도의 4배가 되도록 단계적으로 희석한 후, 384-웰 플레이트(384-well plate)의 각 웰에 5㎕씩 첨가하였다. 여기에 EGF 수용체를 2mM DTT 및 4mM 망간클로라이드에 넣어 버퍼를 만들고, 카이네이즈/펩타이드(인비트로젠 펩타이드 4번)를 2μM로 만든 후 10㎕씩 처리하였다. 또한 ATP 5㎕(농도: 100μM, 4배로 희석하여)를 각 웰에 첨가하여 교반기에서 1시간 동안 상온 배양시켜 카이네이즈 반응을 수행하였다. 그 후, 발색 시약(development reagent)을 10㎕씩 첨가하고 1시간 동안 서서히 혼합해 주었다. 그 후, 종료 용액(stop buffer)을 10㎕씩 첨가하여 반응을 종결시키고, 형광 측정기(molecular fevice)를 이용하여 형광값을 측정하였다(400nm 여기필터 및 520nm 방출필터). 이때 화합물이 카이네이즈의 반응을 억제하는 활성 정도를 키트의 프로토콜에 따라 대조군(스타우로스포린(staurosporine) 또는 각각의 카이네이즈 저해제) 대비 0~100%의 인산화율로 계산하여 화합물 농도에 따른 인산화 억제 % 값을 산출하였다. 또한, 비교군으로서 아파티닙(BIBW-2992, EGFR 저해제)을 이용하여 상기와 동일한 방식으로 실험하고 농도에 따른 인산화 억제 % 값을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
2) EGFR 변이 효소(T790M)의 활성 저해 시험
상기 실시예 1 내지 8에서 얻어진 화합물에 대하여 EGFR 변이 효소(EGFR T790M)에 대한 저해 활성을 측정하였다. EGFR 효소 대신 EGFR 변이수용체(EGFR T790M 카이네이즈, 밀리포어사)를 사용한 것을 제외하고, 상기 EGFR WT 효소 활성 저해 시험에서와 동일하게 수행하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
3) BTK, JAK3 효소의 활성 저해 시험
상기 실시예 1 내지 8에서 얻어진 화합물에 대하여 BTK 및 JAK3 카이네이즈에 대한 저해 활성을 측정하였다. 활성 측정은 인비트로젠사로부터 구입한 z-lyte 카이네이즈 어세이 키트를 사용하였고, BTK 및 JAK3 효소는 인비트로젠사(PV3363, PV3855)로부터 구입하였다.
구체적으로, 실시예 1 내지 8에서 제조된 화합물들을 4% DMSO 수용액으로 1~0.0001μM 농도까지 단계적으로 희석하였다. 카이네이즈는 1~10ng/어세이(BTK: 1.5ng, JAK3: 0.4ng) 농도로 희석하고, ATP는 대략의 Kd 값을 산출하여 카이네이즈 버퍼(50mM HEPES, PH 7.4; 10mM MgCl2; 1mM EGTA; 0.01% BRIJ-35)로 희석하였다. 시험은 384 웰 플레이트(384-well polystyrene flat-bottomed plates)에서 수행하였다. 먼저 희석된 화합물 용액을 각 웰 당 5㎕씩 첨가한 후, 적절한 농도의 펩타이드 기질과 카이네이즈 혼합 용액 10㎕와 80μM의 ATP 용액 5㎕을 샘플에 넣고 실온에서 60분 동안 교반기에서 반응시켰다. 그 후 형광 표지 검출 용액을 10㎕씩 넣어 펩타이드 기질의 형광 반응을 추가적으로 60분 동안 진행하고, 종료 용액(stop buffer)을 넣어 반응을 종료하였다. 형광 측정기(molecular device)를 이용하여 형광값을 측정하였다(400nm 여기필터 및 520nm 방출필터). 이때 화합물이 카이네이즈의 반응을 억제하는 활성 정도를 키트의 프로토콜에 따라 대조군(스타우로스포린(staurosporine) 또는 각각의 카이네이즈 저해제) 대비 0~100%의 인산화율로 계산하여 화합물 농도에 따른 인산화 억제 % 값을 산출하였다. 또한, 비교군으로서 이브루티닙(PCI-32765, BTK 저해제)및 타소시티닙(CP690550, JAK3 저해제)을 이용하여 상기와 동일한 방식으로 실험하고 농도에 따른 인산화 억제 % 값을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
억제율 (%, at 1μM)
구분 EGFR WT EGFR T790M BTK JAK3
실시예 1 11 93 92 87
실시예 2 14 80 73 89
실시예 3 33 96 70 17
실시예 4 - - 41 -
실시예 5 10 96 85 75
실시예 6 - - 27 -
실시예 7 - - 26 -
실시예 8 - - 38 -
BIBW 2992 79 95 - -
PCI-32765 - - 100 -
CP690550 - - - 100
상기 표 2에서 보듯이, 본 발명에 따른 화합물은 EGFR WT을 저해하지 않고 EGFR 돌연변이(EGFR T790M)에 대해 우수한 저해 활성을 나타내었고, 또한 BTK 및 JAK3에 대해 우수한 저해 활성을 나타내었다.
실험예 2: 2-사이아노-아크릴아마이드와 싸이올의 가역적 공유결합 확인시험
상기 실시예에서 제조된 화합물에 대하여 2-메르캅토에탄올을 이용하여 2-사이아노-아크릴아마이드기와 싸이올기의 가역적 공유결합 확인 시험을 실시하였다.
구체적으로, 상기 실시예 5에서 제조된 화합물 1㎎(2.17μmol)을 DMSO-d6 0.4㎖에 용해시킨 후, 400mM 2-메르캅토에탄올 함유 중수소화 인산 완충용액(deuterated PBS)을 20㎕ 가하였다. 이때, 중수소화 인산 완충용액(deuterated PBS)은 0.067M 제일인산칼륨 함유 중수(deuterium oxide) 용액과 0.067M 제이인산칼륨 함유 중수 용액을 1:1로 혼합하여 만들었다. 결과의 반응 혼합물을 반응 30 분 후와 7 일 후 가역적 공유결합에 의한 수소 피크의 비율 변화를 1H-NMR로 확인하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보듯이, 2-사이아노-아크릴아마이드기와 싸이올기가 가역적 공유결합을 하는 사실을 알 수 있었다.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure pat00010

    상기 식에서,
    A 는 -NH- 또는 -O- 이고;
    B1 및 B2는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-10알킬이거나, 또는 함께 결합하여 S를 함유하는 불포화된 5원의 헤테로고리를 형성하고;
    X 는 C6-10아릴 또는 5-10원의 헤테로아릴이고;
    Y 는 C1-10알킬이거나, 또는 C1-10알킬이 치환 또는 비치환된 5-10원의 헤테로사이클로알킬이고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-10알킬이고;
    상기 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 B1 이 H, 할로겐 또는 C1-10알킬이고; 상기 B2 가 H 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 B1 및 B2 가 함께 결합하여 S를 함유하는 불포화 헤테로고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 X 가 페닐이거나, 또는 N 및 S 중 적어도 하나를 함유하는 5-6원의 헤테로아릴이고;
    상기 Y 가 C1-3알킬이거나, 또는 C1-3알킬이 치환 또는 비치환되고 하나 이상의 N을 함유하는 5-6원의 헤테로사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체가 하기 화합물 1 내지 8로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1) 3-(3-(5-클로로-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-2-사이아노-N,N-다이메틸-아크릴아마이드;
    2) 3-(3-(5-클로로-2-(3-메틸-아이소싸이아졸-5-일아미노)-피리미딘-4-일아미노)-페닐)-2-사이아노-N,N-다이메틸-아크릴아마이드;
    3) 2-사이아노-3-(3-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노}-페닐)-아크릴아마이드;
    4) 2-사이아노-3-(3-(2-(3-메틸-아이소싸이아졸-5-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    5) 2-사이아노-N,N-다이메틸-3-(3-(2-(3-메틸-아이소싸이아졸-5-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    6) 2-사이아노-N,N-다이메틸-3-(4-(2-(3-메틸-아이소싸이아졸-5-일아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드;
    7) 2-사이아노-N,N-다이메틸-3-(4-(2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-싸이에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)-페닐)-아크릴아마이드; 및
    8) 3-(4-(5-클로로-2-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노)-피리미딘-4-일옥시)-페닐)-2-사이아노-N,N-다이메틸-아크릴아마이드.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 함유하는, 단백질 카이네이즈의 비정상적 활성화에 기인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 단백질 카이네이즈가 Blk, Bmx, BTK, EGFR 돌연변이, Itk, JAK2, JAK3 및 Tec로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 비정상적 활성화에 기인한 질환이 고형암(solid tumors), 혈액암(hematological or blood tumors), 염증성 질환(inflammatory disorder), 또는 면역성 질환(immunologic disorder)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽 또는 에멀젼 형태의 경구 투여 형태로 제제화되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
KR1020130127851A 2013-10-25 2013-10-25 단백질 카이네이즈 억제 효과를 갖는 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체 KR20150047855A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130127851A KR20150047855A (ko) 2013-10-25 2013-10-25 단백질 카이네이즈 억제 효과를 갖는 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130127851A KR20150047855A (ko) 2013-10-25 2013-10-25 단백질 카이네이즈 억제 효과를 갖는 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150047855A true KR20150047855A (ko) 2015-05-06

Family

ID=53386638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130127851A KR20150047855A (ko) 2013-10-25 2013-10-25 단백질 카이네이즈 억제 효과를 갖는 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20150047855A (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466000B2 (en) 2019-03-19 2022-10-11 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466000B2 (en) 2019-03-19 2022-10-11 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102075886B1 (ko) 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염
DK2585470T3 (en) HIS UNKNOWN FUSED PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR INHIBITATION OF TYROSINKINASE ACTIVITY
RU2743098C2 (ru) Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
KR101904632B1 (ko) 2,4-이치환 페닐-1,5-디아민 유도체, 이의 응용, 및 이로 제조한 약물 조성물
JP2023523640A (ja) ベンゾチアゾリルビアリール系化合物、その調製方法及び使用
AU2015341913A1 (en) Pharmaceutical compound
MXPA06003557A (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
KR20170139064A (ko) 이미다조 이소인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이의 의학적 용도
CN111909181B (zh) 一类泛素化特异性蛋白酶抑制剂及其制备方法与应用
TW202019426A (zh) 以喹唑啉化合物作為有效成分之醫藥組成物
JP2021529190A (ja) ピリドピリミジン誘導体、その調製方法およびその医学的使用
WO2016015676A1 (zh) 吡啶取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂
WO2019100743A1 (zh) 含有苯并呋喃的parp-1和pi3k双靶点抑制剂
KR20160046917A (ko) 신규 2,6-디아미노피리미딘 유도체
KR20150047855A (ko) 단백질 카이네이즈 억제 효과를 갖는 2-사이아노-아크릴아마이드 유도체
CN111836819A (zh) 一种含有芳胺基取代的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用
WO2023030335A1 (zh) 作为tyk2/jak1假激酶结构域抑制剂的化合物及合成和使用方法
KR20200060772A (ko) 광범위 항바이러스 조성물 및 방법
JP2016539148A (ja) 医薬組成物のためのスルホキシイミン置換キナゾリン
KR20150113801A (ko) Tak1 저해 활성을 갖는 피라진 접합고리 유도체
KR20140002476A (ko) Fms 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 접합고리 유도체
US20230365509A1 (en) Benzo[h]quinazolin-4-amine and thieno[3,2-h]quinazolin-4-amine derivatives for the treatment of cancer
WO2021020586A1 (ja) 複素環化合物
TW202237101A (zh) Ｃｔｌａ－４小分子降解劑及其應用
CN116199636A (zh) 靶向肿瘤免疫激酶的2,4-二取代嘧啶衍生物、制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid