CN116199636A - 靶向肿瘤免疫激酶的2,4-二取代嘧啶衍生物、制备方法及其应用 - Google Patents

靶向肿瘤免疫激酶的2,4-二取代嘧啶衍生物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(III)所示的2,4‑二取代嘧啶衍生物，或其药学上可接受的盐、或立体异构、或其PROTAC嵌合物，还涉及包含所述化合物的药物组合物，以及其应用；所述化合物可用于制备治疗或者预防由肿瘤免疫激酶如HPK 1介导的相关疾病的药物。

Description

靶向肿瘤免疫激酶的2,4-二取代嘧啶衍生物、制备方法及其 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种靶向肿瘤免疫激酶的2,4-二取代嘧啶衍生物、制备方法及其应用。
技术背景
T细胞受体(TCR)介导的T细胞活化在胸腺T细胞发育、T细胞亚群分化以及效应T细胞功能发挥过程中均起着至关重要的作用。TCR能特异性识别抗原提呈细胞表面MHC提呈的抗原肽(peptide)，并将胞外抗原肽通过MHC(主要组织相容性复合物，majorhistocompatibility complex)识别转化成可向细胞内部传递的信号。其中，抗原递呈细胞表面的MHC分子包括MHCⅡ类和MHC I类分子，可分别被CD4+和CD8+T细胞表面相应的辅助受体CD4和CD8分子特异性识别，随后可以引起下游信号通路的活化。TCR活化的典型胞内信号包括MAPK(丝裂原活化蛋白激酶，mitogen-activated protein kiases)、PKC(蛋白激酶C，protein kinase C)以及calcium(钙离子)等信号通路。这些信号的活化最终激活T细胞的特异性基因表达，引起细胞的增殖，并使得T细胞分化成效应T细胞。
HPK1是T细胞受体、B细胞受体和树突状细胞的负调节因子，可靶向增强抗肿瘤免疫力。HPK1主要由造血细胞(包括早期祖细胞)表达。在T细胞中，HPK1通过磷酸化Ser376处的SLP76(J Exp Med,2007,204:681-691)和Thr254处的Gads减少信号传导微团簇的持久性来负调节T细胞活化，这导致与经磷酸化的SLP76和Gads结合的14-3-3蛋白质的募集，而从含LAT的微团簇中释放出SLP76-Gads-14-3-3络合物(J Cell Biol,2011,195(5):839-853)。HPK1也可响应于通常由肿瘤分泌的前列腺素E2而被激活，这有助于肿瘤细胞从免疫系统中逃逸。HPK1激酶功能的丧失增加了细胞因子的分泌，增强了T细胞信号传导、病毒清除和肿瘤生长抑制。
由于在免疫方面的重要作用，造血祖细胞激酶1(HPK 1)调节剂在恶性实体肿瘤或者血液癌(如急性髓性白血病、膀胱上皮癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤)、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、银屑病关节炎)和炎症反应中均扮演重要的角色。
目前，针对HPK 1靶点尚未有药物上市，为了更好的满足巨大的临床需求，急需开发出高选择性、高活性的HPK 1调节剂。
发明内容
发明的一个目的是提供一系列2,4-二取代嘧啶衍生物，该2,4-二取代嘧啶衍生物具有良好的HPK 1调节活性，在改善T细胞功能障碍，促进免疫细胞因子释放方面具有较好的表现，并具有良好的成药性，可用于制备治疗或者预防由HPK 1介导的相关疾病的药物。
本发明采用的技术方案如下：
一种式(I)或式(Ⅱ)化合物，或其药学上可接受的盐、或立体异构、或其PROTAC嵌合物，
Figure BDA0004088368250000021
其中：
X1是C、O或N；
Ar1、Ar2独立的选自芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基；所述的芳香性五元杂环基团选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或硒代噻唑基；所述的芳香性六元杂环基团选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；任选的所述芳香性五元杂环基、芳香性六元杂环基团或苯基上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；
L选自单键或C1-8亚烷基；
X2选自CH或N；
X3选自CH、O或N，并且X2和X3不同时为CH；
t选自0、1、2、或3；
R7和R8各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR7a、-SO2R7a、-SO2NR7aR7b、-COR7a、-CO2R7a、-CONR7aR7b、-C(＝NR7a)NR7bR7c、-NR7aR7b、-NR7aCOR7b、-NR7aCONR7bR7c、-NR7aCO2R7b、-NR7aSONR7bR7c、-NR7aSO2NR7bR7c、或-NR7aSO2R7b；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R7d取代；
R7a、R7b、和R7c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R7e取代；
R7d和R7e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR7f、-SO2R7f、-SO2NR7fR7g、-COR7f、-CO2R7f、-CONR7fR7g、-C(＝NR7 f)NR7g R7 h、-NR 7f R7 g、-NR 7f COR7 g、-NR 7f CONR7g R7h、-NR7fCO2R7 f、-NR7fSONR7fR7g、-NR7fSO2NR7gR7h或-NR7fSO2R7g；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR7i、-NR7iR7j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R7f、R7g、R7h、R7i、和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论。
优选的，X1是N。
优选的，L是单键或C1-3亚烷基。
所述的，C1-3亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-或-CH(CH3)-。
优选的，所述的
Figure BDA0004088368250000041
部分是/>
Figure BDA0004088368250000042
Figure BDA0004088368250000043
优选的，所述的
Figure BDA0004088368250000044
部分是/>
Figure BDA0004088368250000045
Figure BDA0004088368250000046
进一步优选的，p是0或1。
进一步优选的，R7是-C1-8烷基、杂环基、-NR7aR7b或-OR7a；所述-C1-8烷基或杂环基任选地被一个R7d取代，其中R7d是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C3-6环烷基，更优选环丙基)或-OR7f，所述-C1-8烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代；
R7a或R7b是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
其中R7f、R7i和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
更进一步的，其中p是0，并且R7是-OR7a，其中R7a是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
更进一步的，其中p是0，并且R7是任选地被一个R7d取代的-C1-8烷基，其中R7d是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C3-6环烷基，更优选环丙基)或-OR7f，其中R7f是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
更进一步的，其中p是0，并且R7是甲基、环丙基甲基、或羟乙基。
更进一步的，其中p是0，并且R7是杂环基、所述杂环基任选地被一个R7d取代；其中R7d是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-C1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代，其中R7i和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基)；优选的，所述杂环基是包含一个或两个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环5或6元杂环基；更优选的，所述杂环基是包含一个氮或氧作为环成员的单环6元杂环基；另一种优选方案为：所述杂环基是哌啶基(优选哌啶-4-基)或四氢吡喃基。
优选的，其中p是1，并且R8是-C1-8烷基、-CN、-OR7a、或-CONR7aR7b，其中R7a和R7b各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-C1-8烷基任选地被至少一个取代基R7e取代，R7e是苯基、杂芳基、杂环基，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代，R7i和R7j各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
进一步优选的，其中p是1，并且R8是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
进一步优选的，其中p是1，并且R8是-OR7a，其中R7a是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
进一步优选的，其中p是1，并且R8是-CONR7aR7b，其中R7a是氢，并且R7b是任选地被至少一个取代基R7e取代的-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。R7e是苯基、杂芳基(优选包含一个或两个氮作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，更优选吡啶基或嘧啶基)、杂环基(优选单环4、5、6、或7元杂环基或双环7至12元杂环基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子，更优选哌啶基或哌嗪基)，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代，R7i和R7j各自独立地是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
进一步优选的，其中p是1，并且R7是-OR7a，其中R7a是氢或-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，并且R8是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
优选的，其中p是1，并且R7是任选地被一个R7d取代的-C1-8烷基，其中R7d是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选C3-6环烷基，更优选环丙基)或-OR7f，其中R7f是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，并且R8是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
进一步优选的，其中p是1，并且R7是甲基、环丙基甲基或羟乙基。
优选的，其中p是1，并且R7是杂环基；所述杂环基任选地被一个R7d取代，其中R7d是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-C1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代，其中R7i和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基)，并且R8是-C1-8烷基(优选-C1-6烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；进一步优选的，所述杂环基是包含一个或两个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环5或6元杂环基；更进一步优选的，所述杂环基是包含一个氮或氧作为环成员的单环6元杂环基；另一种优选的技术方案是：所述杂环基是哌啶基或四氢吡喃基。
优选的，所述的
Figure BDA0004088368250000061
部分是/>
Figure BDA0004088368250000062
优选的，所述的
Figure BDA0004088368250000071
部分是/>
Figure BDA0004088368250000072
/>
Figure BDA0004088368250000073
本发明还提供了一种式(Ⅲ)化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其PROTAC嵌合物，
Figure BDA0004088368250000074
其中：
X为C、O或NH；优选为NH；
R5是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR5a、-SO2R5a、-SO2NR5aR5b、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(＝NR5a)NR5bR5c、-NR5aR5b、-NR5aCOR5b、-NR5aCONR5bR5c、-NR5aCO2R5b、-NR5aSONR5bR5c、-NR5aSO2NR5bR5c、或-NR5aSO2R5b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R5d取代；
R5a、R5b、和R5c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R5e取代；
R5d和R5e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR5f、-SO2R5f、-SO2NR5fR5g、-COR5f、-CO2R5f、-CONR5fR5g、-C(＝NR5f)NR5gR5h、-NR5fR5g、-NR5fCOR5g、-NR5fCONR5gR5h、-NR5fCO2R5f、-NR5fSONR5fR5g、-NR5fSO2NR5gR5h、或-NR5fSO2R5g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR5i、-NR5iR5j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R5f、R5g、R5h、R5i、和R5j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R6是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR6a、-SO2R6a、-SO2NR6aR6b、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-C(＝NR6a)NR6bR6c、-NR6aR6b、-NR6aCOR6b、-NR6aCONR6bR6c、-NR6aCO2R6b、-NR6aSONR6bR6c、-NR6aSO2NR6bR6c、或-NR6aSO2R6b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R6d取代；
R6a、R6b、和R6c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R6e取代；
R6d和R6e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR6f、-SO2R6f、-SO2NR6fR6g、-COR6f、-CO2R6f、-CONR6fR6g、-C(＝NR6f)NR6gR6h、-NR6fR6g、-NR6fCOR6g、-NR6fCONR6gR6h、-NR6fCO2R6f、-NR6fSONR6fR6g、-NR6fSO2NR6gR6h、或-NR6fSO2R6g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR6i、-NR6iR6j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R6f、R6g、R6h、R6i、和R6j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
m是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
X2是CH或N；
X3是CH、N或O，并且是X2和X3不同时为CH；
t是0、1、2、或3；
s是0、1、2、或3；
R7选自无、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR7a、-SO2R7a、-SO2NR7aR7b、-COR7a、-CO2R7a、-CONR7aR7b、-C(＝NR7a)NR7bR7c、-NR7aR7b、-NR7aCOR7b、-NR7aCONR7bR7c、-NR7aCO2R7b、-NR7aSONR7bR7c、-NR7aSO2NR7bR7c或-NR7aSO2R7b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R7d取代；
R7a、R7b、和R7c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R7e取代；
R7d和R7e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR7f、-SO2R7f、-SO2NR7fR7g、-COR7f、-CO2R7f、-CONR7fR7g、-C(＝NR7f)NR7g R7 h、-NR 7f R7 g、-NR 7f COR7 g、-NR 7f CONR 7g R7 h、-NR 7f CO 2R7 f、-NR7 f SONR 7f R7 g、-NR7fSO2NR7gR7h或-NR7fSO2R7g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR7i、-NR7iR7j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R7f、R7g、R7h、R7i和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R8选自卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR8a、-SO2R8a、-SO2NR8aR8b、-COR8a、-CO2R8a、-CONR8aR8b、-C(＝NR8a)NR8bR8c、-NR8aR8b、-NR8aCOR8b、-NR8aCONR8bR8c、-NR8aCO2R8b、-NR8aSONR8bR8c、-NR8aSO2NR8bR8c、或-NR8aSO2R8b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R8d取代；
R8a、R8b、和R8c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R8e取代；
R8d和R8e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR8f、-SO2R8f、-SO2NR8fR8g、-COR8f、-CO2R8f、-CONR8fR8g、-C(＝NR8f)NR8gR8h、-NR8fR8g、-NR8fCOR8g、-NR8fCONR8gR8h、-NR 8fCO2R8f、-NR8fSONR8fR8g、-NR8fSO2NR8gR8h或-NR8fSO2R8g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR8i、-NR8iR8j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R8f、R8g、R8h、R8i和R8j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论。
一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或其PROTAC嵌合物，所述化合物选自表1所示化合物：
表1
Figure BDA0004088368250000111
/>
Figure BDA0004088368250000121
/>
Figure BDA0004088368250000131
本发明还提供了一种药物组合物，包含式(I)、式(II)、式(III)、表1中化合物中的至少一种，或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其PROTAC嵌合物，还包含一种或多种药用载体。
优选的，所述的药物组合物还包含一种或多种第二治疗活性剂；所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、免疫检查点或肿瘤免疫治疗相关的抗体或小分子药物。
所述的药用载体可以是一种或多种适合于人使用的固体或液体填料或凝胶物质。所述药用载体可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，优选具有足够的纯度和足够低的毒性，并且与本发明活性成分具有相容性且不明显减低活性成分的药效。例如，药用载体可以为填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、水性溶剂或非水性溶剂等。
所述的药物组合物可以制成药学上可接受的任意剂型，如胶囊、片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、颗粒剂、粉末剂、软膏剂、乳膏剂、滴剂等；还可以制成液体剂型，如酗剂、糖浆剂、乳剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、喷雾剂等。用于肠胃外给药时，可以制成注射液、注射用无菌粉末等。
本发明的如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、PROTAC嵌合物具有优秀的HPK 1调节活性，能够治疗和/或预防HPK 1导的疾病及相关疾病。
本发明还提供了式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物、表1中化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、PROTAC嵌合物在制备HPK1调节剂中的应用。
本发明提供一种调节HPK 1活性的方法，所述方法包括向个体给予本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其PROTAC嵌合物，包括式(Ⅰ、Ⅱ)的化合物或本文例示的特定化合物。
发明提供的化合物，具有良好的HPK 1调节活性，其具有良好的理化性质和SLP 76磷酸化抑制的活性，本发明化合物或其药学上可接受的盐安全性好，药效好，生物利用度高，因此，本发明化合物在治疗由HPK 1介导的疾病方面有较好的应用潜力。
本发明还提供了式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物、表1中化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、PROTAC嵌合物在制备用于治疗或预防由HPK 1介导的相关疾病的药物中的应用。
HPK 1在T细胞介导的信号通路中中具有负反馈调节作用，因此可将HPK 1的调节剂作为免疫抗肿瘤药物应用到癌症或非癌性增殖性疾病的治疗中。
一种治疗癌症疾病患者的方法，包括给予患者有效量的HPK 1调节剂(例如，结构式(Ⅰ、Ⅱ)表示的化合物)或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其PROTAC嵌合物，和有效量的第二抗癌治疗(例如，化疗剂、靶向治疗剂、放射或手术)。
本发明还提供了式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物、表1中化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、PROTAC嵌合物与免疫调节剂或Car-T细胞疗法药剂联合在制备用于治疗或预防由HPK 1介导的相关疾病的药物中的应用。
所述的免疫调节剂为检验点(check point)抑制剂(例如，抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体或抗PD-L1抗体)或色氨酸氧化抑制剂(例如，IDO1，IDO2或TDO2抑制剂)。
一种治疗癌症疾病患者的方法，包括给予对象有效量的HPK1抑制剂(例如，结构式(Ⅰ、Ⅱ)表示的化合物)或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其PROTAC嵌合物，和有效量的免疫调节剂如检验点(checkpoint)抑制剂(例如，抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体或抗PD-L1抗体)或色氨酸氧化抑制剂(例如，IDO1，IDO2或TDO2抑制剂)。
本发明还提供了式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、PROTAC嵌合物与PD-1抑制剂联合在制备用于治疗或预防由HPK 1介导的相关疾病的药物中的应用。
PD-1抑制剂包括纳武单抗(nivolumab)、帕母单抗(pembrolizumab)、皮地利珠单抗(pidilizumab)、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736。
所述的疾病包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜燥、宫体癌、直肠燥、肝癌、肾癌、肾孟癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤、骨髓增生异常综合症。
本发明所表述的化合物，是依据化学结构式命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，则以化学结构式为准。
本发明中，除有另外说明，则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释，与本领域技术人员通常理解的含义不同时，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
术语“PROTAC嵌合物”是指将本发明的化合物与E3连接酶配体连接组合形成的双功能化合物，其功能是募集靶向E3泛素连接酶的蛋白质以进行降解本发明化合物靶向的靶点。
本文公开的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此是不可重叠的镜像。在本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括作为基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物、以及非对映异构体的混合物的所有这些可能的立体异构体。旨在包括本文公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外特别提及，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体组成时，包括所有可能的异构体。
当本文公开的化合物含有烯属双键时，除非另有指明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体两者。
当本文公开的化合物含有二取代的环已基或环丁基时，在环已基或环丁基环上发现的取代基口以采用顺式和反式形成。顺式形成意指发现两个取代基均在碳上的2个取代基位置的上侧，而反式意指它们在相对侧。
“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合于与人和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应而单独制备。
另外，如果本文公开的化合物作为酸加成盐获得，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂和/或水中并且用酸处理溶液来产生加成盐，诸如药学上可接受的加成盐。本领域的技术人员将认识到可使用的在无需过度实验的情况下制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(Ⅰ、Ⅱ)的化合物的盐和式的化合物的立体异构体的盐，诸如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，术语“给予”(administration.administering)“治疗”treating和treatment)意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与所述动物人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。对细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触、以及试剂与流体的接触，其中所述流体与所述细胞接触。术语“给予”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或者通过另一种细胞对例如细胞的体外和离体治疗。本文的术语“受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、和兔)并且最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(诸如化合物)的如下量，当所述化合物被给予受试者以治疗疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状时所述量足以影响对所述疾病、障碍或症状的这种治疗。“治疗有效量”可随以下变化:化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍和或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重。在任何给定的例子中，适当的量对于本领域技术人员来说是清楚的，或者可以通过常规实验来确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种其药学上可接受的盐有效于“治疗”(如上定义)受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
包含本文公开的化合物的药物组合物可以经由口服、吸入、直肠、肠胃外或局部给药给予至对其有需要的受试者。对于口服给药，药物组合物可以是常规固体配制品诸如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，液体配制品诸如水或油悬浮液，或其他液体配制品诸如糖浆、溶液、悬浮液等，对于肠胃外给药，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉末等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶塞、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有准确剂量的单个单位给药。此外，药物组合物还可包含另外的活性成分。
本文公开的药物组合物的所有配制品可以通过制药领域中的常规方法产生。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制备所希望的配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适用于所希望的药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂；媒介物诸如水、各种有机溶剂等；填料诸如淀粉、蔗糖等；粘合剂诸如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯呲咯烷酮(PVP)；润湿剂诸如甘油；崩解剂诸如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂诸如季化合物；表面活性剂诸如十六烷醇；吸收载体，诸如高岭土和皂土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。此外，药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，诸如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透增强剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“病症”或“障碍”互换。
在整个说明书和随后的方面中，除非上下文另有要求，否则术语“包含”和变型诸如“包含”“comprises和“comprisig》旨在指明其后的特征的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他功能。当本文所用时，术语“包含”可以用术语“含有”、“包括”代替或有时用“具有”代替。
除非在本文件的其它地方明确定义，否则本文使用的所有其它技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件，未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
实施例1：化合物1的合成
Figure BDA0004088368250000191
步骤1：中间体1-3的合成
Figure BDA0004088368250000192
向化合物1-1(2.5g,1eq.)和化合物1-2(1.7g,1eq.)和中加入HATU(5.7g,1.5eq.)和DIPEA(3.8g,3eq.)，加入溶剂THF 200mL，在50℃条件下反应6h。TLC监控反应，反应结束减压浓缩得残余物。残余物通过硅胶层析柱分离纯化的化合物1-3(2.5g,收率65％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝381.19.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.05(s,1H),7.69(d,J＝4.9Hz,1H),7.51-7.40(m,1H),7.25-7.15(m,1H),6.90-6.85,(m,1H),6.15(d,J＝4.9Hz,1H),3.80-3.71(m,4H),3.20-3.15(m,4H).
步骤2：化合物1的合成
Figure BDA0004088368250000193
向化合物1-3(200mg,1eq.)和1-4(91.6mg,1eq.)加入Pd(dppf)Cl2(19.2mg,0.05eq.),K2CO3(217.9mg,3eq.)，加入二氧六环：水(v:v＝5：1)30mL。将该混合物在110℃，氮气保护条件下反应12h，TLC监测反应进程。反应完毕，将反应液减压浓缩的残余物，通过硅胶层析柱纯化，得纯品化合物1(180mg,收率79％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝431.09
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.15(s,1H),8.10(d,J＝5.1Hz,1H),7.90(d,J＝4.5Hz,1H),7.76-7.65(m,1H),7.45-7.10(m,3H),7.85(d,J＝5.3Hz,1H),6.10(d,J＝4.5Hz,1H),3.81-3.75(m,4H),3.19-3.12(m,4H).
实施例2：化合物2的合成
Figure BDA0004088368250000201
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和2-甲氧基苯基硼酸(79mg,1eq)制备化合物2(160mg,收率74％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝409.22
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.16(s,1H),8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.80(d,J＝4.7Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.20-7.10(m,3H),6.90-6.87(m,1H),6.08(d,J＝4.7Hz,1H),3.85-3.75(m,7H),3.20-3.13(m,4H).
实施例3：化合物3的合成
Figure BDA0004088368250000202
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和3-苄氧基苯硼酸(120mg,1eq.)制备化合物3(150mg,收率59％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝484.29
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.18(s,1H),8.09(d,J＝4.8Hz,1H),7.90(d,J＝4.3Hz,1H),7.45-7.25(m,8H),7.19(d,J＝4.9Hz,1H),7.06(d,J＝3.8Hz,1H),6.80(d,J＝4.7Hz,1H),6.09(d,J＝4.9Hz,1H),5.15(s,1H),3.86-3.78(m,4H),3.23-3.15(m,4H).
实施例4：化合物4的合成
Figure BDA0004088368250000211
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和4-苯氧基苯基硼酸(112mg,1eq.)制备化合物4(165mg,收率66％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝470.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20(s,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,2H),8.05(d,J＝4.3Hz,1H),7.45-7.40(m,3H),7.20-7.15(m,3H),7.08-7.03(m,2H),6.92-6.89(m,3H),6.10(d,J＝4.5Hz,1H),3.88-3.80(m,4H),3.22-3.18(m,4H).
实施例5：化合物5的合成
Figure BDA0004088368250000221
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和4-丙基苯硼酸(86mg,1eq.)制备化合物5(170mg,收率77％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝421.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.71(s,1H),8.76(d,J＝5.6Hz,2H),8.37(d,J＝8.1Hz,2H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(dd,J＝9.4,3.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),4.37-4.08(m,4H),3.23-3.04(m,4H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),1.82-1.64(m,2H),1.06-0.89(m,3H).
实施例6：化合物6的合成
Figure BDA0004088368250000222
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和4-乙烯基苯硼酸(77mg,1eq.)制备化合物6(125mg,收率58％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝405.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20(s,1H),8.11(d,J＝4.8Hz,1H),7.75(d,J＝5.1Hz,2H),7.62(d,J＝5.3Hz,2H),7.49-7.45(m,1H),7.21-7.19(m,1H),6.90-6.88(m,1H),6.75-6.70(m,1H),6.10(d,J＝4.5Hz,1H),5.76(d,J＝10.5Hz,1H),5.30(d,J＝7.5Hz,1H),3.85-3.80(m,4H),3.20-3.15(m,4H)
实施例7：化合物7的合成
Figure BDA0004088368250000231
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和4-叔丁基苯硼酸(93mg,1eq.)制备化合物7(165mg,收率72％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝435.25
1H NMRδ13.74(s,1H),8.76(d,J＝5.6Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,2H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),8.06(dd,J＝9.4,3.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.36(m,1H),7.34-7.28(m,1H),4.35-4.12(m,4H),3.18-3.04(m,4H),1.40(s,9H).
实施例8：化合物8的合成
Figure BDA0004088368250000232
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和4-乙基苯硼酸(78mg,1eq.)制备化合物8(155mg,收率72％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝407.22
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.18(s,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,2H),8.12(d,J＝4.8Hz,1H),7.45-7.39(m,3H),7.35(d,J＝5.0Hz,2H),7.15(d,J＝4.7Hz,1H),6.90(d,J＝4.7Hz,1H),6.06(d,J＝4.7Hz,1H),3.85-3.80(m,4H),3.20-3.14(m,4H),7.80-2.70(m,2H)
实施例9：化合物9的合成
Figure BDA0004088368250000241
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(80mg,1eq.)制备化合物9(145mg,收率72％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝410.22
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20(s,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,2H),8.10-8.03(m,2H),7.45-7.0(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.85-6.80(m,1H),6.75(d,J＝4.2Hz,2H),6.60(d,J＝5.2Hz,1H),3.75-3.70(m,4H),3.25-3.20(m,4H)
实施例10：化合物10的合成
Figure BDA0004088368250000242
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和4-甲氧基-3-甲基苯硼酸(87mg,1eq.)制备化合物10(165mg,收率74％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝423.28
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.21(s,1H),8.12(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(d,J＝4.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.20-7.15(m,2H),6.91-6.89(m,1H),6.15(d,J＝5.1Hz,1H),3.76-3.70(m,4H),3.20-3.18(m,4H),2.20(s,3H)
实施例11：化合物11的合成
Figure BDA0004088368250000251
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和4-(二甲氨基甲酰基)-3-甲基苯基硼酸频哪醇酯(151mg,1eq.)制备化合物11(173mg,收率71％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝464.28
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),8.15-8.05(m,2H),8.01(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.45(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.20-7.17(m,1H),6.90-6.85(m,1H),6.10(d,J＝4.8Hz,1H),3.80-3.85(m,4H),3.25-3.20(m,4H),2.95(s,6H).
实施例12：化合物12的合成
Figure BDA0004088368250000261
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和4-三氟甲氧基苯硼酸(108mg,1eq.)制备化合物12(155mg,收率64％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝463.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.30(s,1H),8.10-8.05(m,3H),7.50-7.45(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.10(d,J＝4.8Hz,2H),6.90-6.86(m,1H),6.12(d,J＝4.7Hz,1H),3.81-3.85(m,4H),3.24-3.20(m,4H).
实施例13：化合物13的合成
Figure BDA0004088368250000262
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和3-联苯硼酸(104mg,1eq.)制备化合物13(177mg,收率74％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝454.23
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),8.40-8.35(m,1H),8.10(d,J＝4.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.80-7.75(m,3H),7.70(d,J＝5.8Hz,1H),7.45-7.42(m,4H),7.21-7.18(m,1H),6.90-6.85(m,1H),6.15(d,J＝4.7Hz,1H),3.89-3.85(m,4H),3.25-3.20(m,4H).
实施例14：化合物14的合成
Figure BDA0004088368250000271
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和3,4-二甲氧基苯硼酸(96mg,1eq.)制备化合物14(165mg,收率71％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝438.22
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.23(s,1H),8.11(d,J＝4.7Hz,1H),7.75(d,J＝5.8Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),7.05-7.01(d,J＝5.5Hz,1H),6.90-6.86(m,1H),6.10(d,J＝5.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.80-3.68(m,7H),3.22-3.18(m,4H).
实施例15：化合物15的合成
Figure BDA0004088368250000272
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和(4-isobutoxyphenyl)boronic acid(102mg,1eq.)制备化合物11(170mg,收率71％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝451.35
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),8.11(m,3H),7.46-7.42(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,2H),6.90-6.87(m,1H),6.15(d,J＝5.5Hz,1H),3.95(d,J＝4.5Hz,2H),3.80-3.75(m,4H),3.21-3.18(m,4H).
实施例16：化合物16的合成
Figure BDA0004088368250000281
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和2-氟-3-吡啶硼酸(74mg,1eq.)制备化合物16(134mg,收率64％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝398.26
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.30(s,1H),8.50(m,1H),8.40-8.36(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.90-7.85(m,1H),6.65(d,J＝5.5Hz,1H),3.88-3.80(m,4H),3.25-3.20(m,4H).
实施例17：化合物17的合成
Figure BDA0004088368250000282
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和3-(三氟甲氧基)苯硼酸(108mg,1eq.)制备化合物17(166mg,收率80％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝463.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.25(s,1H),8.10(d,J＝4.5Hz,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.35(s,1H),7.20-7.17(m,1H),7.10(d,J＝2.5Hz,1H),6.85-6.80(m,1H),6.05(d,J＝5.5Hz,1H),3.85-3.80(m,4H),3.15-3.10(m,4H).
实施例18：化合物18的合成
Figure BDA0004088368250000291
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和2-乙氧基苯硼酸(87mg,1eq.)制备化合物18(136mg,收率72％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝423.22
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20(s,1H),8.15(d,J＝4.7Hz,1H),7.80(d,J＝5.5Hz,1H),7.42-7.39(m,2H),7.20-7.17(m,2H),6.84-6.81(m,1H),6.10(d,J＝5.5Hz,1H),4.70-4.66(m,2H),3.84-3.81(m,4H),3.18-3.12(m,4H),1.66-1.59(m,3H).
实施例19：化合物19的合成
Figure BDA0004088368250000292
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和2-氟-6-甲氧基苯硼酸(89mg,1eq.)制备化合物19(155mg,收率69％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝426.26
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),9.35(d,J＝4.7Hz,1H),8.10(d,J＝5.5Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.99-9.95(m,1H),6.82-6.75(m,2H),3.88-3.72(m,7H),3.20-3.15(m,4H).
实施例20：化合物20的合成
Figure BDA0004088368250000301
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和3,4,5-三甲氧基苯硼酸(111mg,1eq.)制备化合物20(185mg,收率75％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝469.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20(s,1H),8.09(d,J＝5.5Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.02(s,1H),6.87-6.80(m,1H),6.10(d,J＝5.5Hz,1H),3.95(s,6H),3.82-3.79(m,4H),3.25-3.20(m,4H).
实施例21：化合物21的合成
Figure BDA0004088368250000302
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和4-(甲氧基甲氧基)苯硼酸(95mg,1eq.)制备化合物21(130mg,收率58％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝423.28
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),8.75(d,J＝5.5Hz,2H),8.12(d,J＝5.4Hz,1H),7.50-7.46(m,3H),7.21-7.17(m,1H),6.90-6.88(m,1H),6.15(d,J＝5.5Hz,1H),4.95(s,2H),3.88-3.82(m,4H),3.35(s,3H),3.22-3.18(m,4H).
实施例22：化合物22的合成
Figure BDA0004088368250000311
根据实施例1中的步骤2，由化合物1-3(200mg,1eq.)和4-甲苯硼酸(71mg,1eq.)制备化合物22(140mg,收率63％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝393.33
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.23(s,1H),8.65(d,J＝5.2Hz,2H),8.15(d,J＝5.6Hz,1H),7.51-7.47(m,3H),7.21-7.18(m,1H),6.92-6.89(m,1H),6.10(d,J＝5.7Hz,1H),3.80-3.74(m,4H),3.25-3.21(m,4H),2.35(s,3H).
实施例23：化合物23的合成
Figure BDA0004088368250000312
步骤1：中间体23-3的合成
Figure BDA0004088368250000313
向化合物23-1(2.1g,1eq.)和化合物2-2(1.6g,1eq.)和中加入HATU(5.7g,1.5eq.)和DIPEA(3.8g,3eq.)，加入溶剂THF 200mL，在50℃条件下反应6h。TLC监控反应，反应结束减压浓缩得残余物。残余物通过硅胶层析柱分离纯化的化合物2-3(2.2g,收率62％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝347.84.
步骤2：化合物1的合成
Figure BDA0004088368250000321
向化合物2-3(200mg,1eq.)和1-4(103mg,1eq.)加入Pd(dppf)Cl2(21.1mg,0.05eq.),K2CO3(239.3mg,3eq.)，加入二氧六环：水(v:v＝5：1)30mL。将该混合物在110℃，氮气保护条件下反应12h，TLC监测反应进程。反应完毕，将反应液减压浓缩的残余物，通过硅胶层析柱纯化，得纯品化合物23(140mg,收率79％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝445.35.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.53(s,1H),9.08(d,J＝4.9Hz,1H),8.70-8.60(m,3H),8.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.61–7.48(m,1H),7.37–7.31(m,3H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),3.80(d,J＝105.4Hz,8H),2.60(d,J＝7.2Hz,2H),1.96(td,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例24：化合物24的合成
Figure BDA0004088368250000322
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和2-氟-3-吡啶硼酸(81mg,1eq.)制备化合物24(140mg,收率59％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝408.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.31(s,1H),9.19(d,J＝4.9Hz,1H),8.99(ddd,J＝9.6,7.6,1.9Hz,1H),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.41(d,J＝4.5Hz,1H),8.16(d,J＝4.9Hz,1H),7.65(ddd,J＝47.0,27.1,6.5Hz,1H),7.54–7.47(m,1H),7.44(ddd,J＝7.3,4.8,1.5Hz,1H),7.33(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),3.78(d,J＝64.3Hz,8H).
实施例25：化合物25的合成
Figure BDA0004088368250000331
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和3-乙酰胺基苯硼酸(103mg,1eq.)制备化合物25(135mg,收率52％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝446.35
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.50(s,1H),9.10(d,J＝4.9Hz,1H),8.62(d,J＝8.3Hz,1H),8.55(s,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),8.29(d,J＝7.1Hz,1H),8.04(d,J＝4.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.59–7.49(m,2H),7.34(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),4.06–3.32(m,8H),2.24(s,3H).
实施例26：化合物26的合成
Figure BDA0004088368250000332
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和4-甲氧基-3-甲基苯硼酸(88mg,1eq.)制备化合物26(125mg,收率51％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝420.27
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),9.48(d,J＝2.3Hz,1H),9.06(d,J＝4.9Hz,1H),8.92(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),8.67(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.75–7.47(m,1H),7.33(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.21(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),4.06(s,3H),4.02–3.28(m,8H).
实施例27：化合物27的合成
Figure BDA0004088368250000341
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和4-苄氧基苯硼酸(131mg,1eq.)制备化合物27(155mg,收率54％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝495.30
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.65(s,1H),9.10(d,J＝4.9Hz,1H),8.67(d,J＝8.3Hz,1H),8.47(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),8.39–8.32(m,1H),8.08(d,J＝4.9Hz,1H),7.53(ddd,J＝7.4,5.2,3.3Hz,3H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.46–7.40(m,2H),7.39–7.30(m,2H),7.24–7.17(m,2H),5.30(s,2H),3.71-3.60(m,8H).
实施例28：化合物28的合成
Figure BDA0004088368250000342
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和2-氟-6-甲氧基苯硼酸(98mg,1eq.)制备化合物28(160mg,收率63％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝436.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.66(s,1H),9.12(d,J＝5.0Hz,1H),8.40–8.35(m,1H),8.10(d,J＝5.0Hz,1H),7.88(d,J＝4.7Hz,1H),7.50(m,2H),7.20–7.17(m,2H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.75-3.50(m,8H).
实施例29：化合物29的合成
Figure BDA0004088368250000351
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和4-叔丁基苯硼酸(103mg,1eq.)制备化合物29(160mg,收率62％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝445.30
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.52(s,1H),9.09(d,J＝4.9Hz,1H),8.65(dd,J＝8.2,4.3Hz,3H),8.04(d,J＝4.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.57–7.51(m,1H),7.34(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.23(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),4.06–3.46(m,8H),1.54–1.28(m,9H).
实施例30：化合物30的合成
Figure BDA0004088368250000352
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和4-苯氧基苯基硼酸(103mg,1eq.)制备化合物30(145mg,收率52％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝481.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.60(s,1H),9.06(d,J＝4.9Hz,1H),8.76–8.70(m,2H),8.67(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(d,J＝4.9Hz,1H),7.60–7.49(m,1H),7.46–7.39(m,2H),7.32(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.24–7.18(m,2H),7.17–7.09(m,4H),3.77(d,J＝85.9Hz,8H).
实施例31：化合物31的合成
Figure BDA0004088368250000361
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和3-氯-4-氟苯硼酸(100mg,1eq.)制备化合物31(155mg,收率57％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝441.20
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.82(s,1H),9.08(d,J＝4.9Hz,1H),8.96(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),8.70(d,J＝8.2Hz,1H),8.65(ddd,J＝8.6,4.7,2.2Hz,1H),8.09(d,J＝4.9Hz,1H),7.62–7.47(m,1H),7.38–7.33(m,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),3.82(d,J＝93.5Hz,8H).
实施例32：化合物32的合成
Figure BDA0004088368250000362
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和4-乙酰胺基苯硼酸(103mg,1eq.)制备化合物32(135mg,收率52％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝446.23
实施例33：化合物33的合成
Figure BDA0004088368250000371
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和2-甲硫基苯硼酸(97mg,1eq.)制备化合物33(145mg,收率57％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝435.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),9.18(d,J＝4.9Hz,1H),8.51–8.38(m,2H),8.09(d,J＝4.9Hz,1H),7.52(td,J＝7.4,1.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.28–7.23(m,1H),3.57(t,J＝71.5Hz,8H),2.54(s,3H).
实施例34：化合物34的合成
Figure BDA0004088368250000372
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和3-(N,N-二乙基甲酰氨)苯基硼酸(127mg,1eq.)制备化合物34(150mg,收率53％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝488.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.63(s,1H),9.11(s,1H),8.85–8.75(m,2H),8.67(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝4.9Hz,1H),7.65–7.44(m,4H),7.33(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),3.72(t,J＝56.7Hz,10H),3.35(d,J＝6.2Hz,2H),1.32(s,3H),1.16(s,3H).
实施例35：化合物35的合成
Figure BDA0004088368250000381
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和2-氯噻吩-3-硼酸(93mg,1eq.)制备化合物35(145mg,收率58％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝429.08
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.01(s,1H),9.12(d,J＝4.9Hz,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(dd,J＝15.4,5.4Hz,2H),7.61–7.40(m,1H),7.32(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.24(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),7.21(d,J＝5.9Hz,1H),3.95–3.05(m,8H).
实施例36：化合物36的合成
Figure BDA0004088368250000382
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和2-乙氧基苯硼酸(95mg,1eq.)制备化合物36(155mg,收率62％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝429.08
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H),9.14(d,J＝5.0Hz,1H),8.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(d,J＝4.9Hz,1H),7.93(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),7.46(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.33(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.22(td,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.11(dd,J＝10.9,4.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),4.17(q,J＝6.9Hz,2H),3.91–3.31(m,8H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例36：化合物36的合成
Figure BDA0004088368250000391
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和3-异丙基苯硼酸(94mg,1eq.)制备化合物36(160mg,收率64％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝431.28
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.56(s,1H),9.10(d,J＝4.9Hz,1H),8.68–8.54(m,3H),8.07(d,J＝4.9Hz,1H),7.57–7.51(m,1H),7.50(t,J＝6.3Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.22(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),3.67(s,8H),3.14(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.39(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例37：化合物37的合成
Figure BDA0004088368250000392
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和3,4-二甲氧基苯硼酸(105mg,1eq.)制备化合物37(154mg,收率59％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝449.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.51(s,1H),9.04(d,J＝4.9Hz,1H),8.59(d,J＝8.2Hz,1H),8.35(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝4.9Hz,1H),7.54(dd,J＝11.4,4.3Hz,1H),7.33(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.22(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),4.16(s,3H),4.00(s,3H),3.89–3.38(m,8H).
实施例38：化合物38的合成
Figure BDA0004088368250000401
根据实施例23中的步骤2，由化合物23-3(200mg,1eq.)和4-乙氧基苯硼酸(95mg,1eq.)制备化合物36(165mg,收率66％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝433.28
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.53(s,1H),9.03(d,J＝4.9Hz,1H),8.82–8.56(m,3H),7.98(d,J＝4.9Hz,1H),7.60–7.40(m,1H),7.33(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.22(dd,J＝10.9,4.0Hz,1H),7.11–6.99(m,2H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),3.79(d,J＝99.3Hz,8H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例40：化合物40的合成
Figure BDA0004088368250000402
步骤1：中间体40-3的合成
Figure BDA0004088368250000403
向化合物40-1(3.16g,1eq.)和40-2(3.4g,1eq.)加入Pd(dppf)Cl2(0.731g,0.05eq.),K2CO3(8.28g,3eq.)，加入二氧六环：水(v:v＝5：1)300mL。将该混合物在110℃，氮气保护条件下反应12h，TLC监测反应进程。反应完毕，将反应液减压浓缩的残余物，通过硅胶层析柱纯化，得纯品化合物40-3(3.5g,收率70％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝249.16
步骤2：化合物40的合成
Figure BDA0004088368250000411
向化合物40-3(200mg,1eq.)和化合物40-4(86mg,1eq.)和中加入HATU(460mg,1.5eq.)和DIPEA(314mg,3eq.)，加入溶剂THF300mL，在50℃条件下反应6h。TLC监控反应，反应结束减压浓缩得残余物。残余物通过硅胶层析柱分离纯化的化合物40(165mg,收率60％)。MS m/z(ESI):[M+H]+＝338.45.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),9.19(d,J＝5.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.1Hz,1H),8.19(d,J＝5.0Hz,1H),7.45(dd,J＝15.0,8.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),6.89(t,J＝8.4Hz,2H),3.86(s,3H),2.37(s,3H).
实施例41：化合物41的合成
Figure BDA0004088368250000412
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和4-氯苯胺制备化合物41。MS m/z(ESI):[M+H]+＝358.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),9.19(d,J＝5.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(dd,J＝15.1,8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(t,J＝8.6Hz,2H),3.84(s,3H).
实施例42：化合物42的合成
Figure BDA0004088368250000421
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和4-氟苯胺制备化合物制备化合物42。MSm/z(ESI):[M+H]+＝342.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),9.19(d,J＝5.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(dd,J＝15.1,8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(t,J＝8.6Hz,2H),3.84(s,3H).
实施例43：化合物43的合成
Figure BDA0004088368250000422
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和4-甲基苯胺制备化合物43。MS m/z(ESI):[M+H]+＝338.13
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),9.17(d,J＝5.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(td,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.89(t,J＝8.7Hz,2H),3.84(s,3H),2.36(s,3H).
实施例44：化合物44的合成
Figure BDA0004088368250000431
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-5-fluoroaniline制备化合物44。MS m/z(ESI):[M+H]+＝454.23
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.25(s,1H),9.18(d,J＝5.0Hz,1H),8.42(dd,J＝10.6,2.8Hz,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(dd,J＝15.1,8.3Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,5.6Hz,1H),6.96–6.73(m,3H),3.82(s,3H),2.90(s,6H),2.07(dd,J＝14.4,7.2Hz,4H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例45：化合物45的合成
Figure BDA0004088368250000432
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和5-fluoro-2-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline制备化合物45。MS m/z(ESI):[M+H]+＝429.08
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.25(s,1H),9.18(d,J＝5.0Hz,1H),8.42(dd,J＝10.6,2.9Hz,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.43(td,J＝8.4,6.8Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,5.6Hz,1H),6.92–6.77(m,3H),3.82(s,3H),2.87(d,J＝4.3Hz,4H),2.41(dd,J＝159.6,62.7Hz,4H),2.03(s,3H).
实施例46：化合物46的合成
Figure BDA0004088368250000441
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备化合物46。MS m/z(ESI):[M+H]+＝451.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),9.13(d,J＝5.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(d,J＝5.0Hz,1H),7.43(td,J＝8.4,6.6Hz,1H),6.88(t,J＝8.4Hz,2H),6.62–6.50(m,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.37–3.06(m,4H),2.75–2.46(m,4H),2.38(s,3H).
实施例47：化合物47的合成
Figure BDA0004088368250000442
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-amine制备化合物47。MS m/z(ESI):[M+H]+＝423.20
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),9.17(dd,J＝5.0,2.3Hz,1H),8.33(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),8.18(dd,J＝5.0,2.0Hz,1H),7.53–7.40(m,1H),7.40–7.32(m,1H),7.02–6.72(m,2H),3.82(d,J＝2.7Hz,3H),3.24(dd,J＝9.6,5.1Hz,4H),2.61(d,J＝9.5Hz,4H),2.38(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例48：化合物48的合成
Figure BDA0004088368250000451
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和4-(4-吗啉基)苯胺制备化合物48。MSm/z(ESI):[M+H]+＝429.08
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),9.16(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(d,J＝5.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,2H),7.45(dd,J＝15.1,8.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(t,J＝8.7Hz,2H),3.97–3.84(m,4H),3.83(s,3H),3.24–3.13(m,4H).
实施例49：化合物49的合成
Figure BDA0004088368250000452
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和3,4-亚甲二氧基苯胺制备化合物49。MSm/z(ESI):[M+H]+＝368.15
实施例50：化合物50的合成
Figure BDA0004088368250000453
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和pyridin-2-amine制备化合物50。MS m/z(ESI):[M+H]+＝325.15
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.42(s,1H),9.19(d,J＝5.0Hz,1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(dd,J＝4.8,0.9Hz,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.87–7.70(m,1H),7.43(td,J＝8.4,6.7Hz,1H),7.12(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),6.86(t,J＝8.4Hz,2H),3.82(s,3H).
实施例51：化合物51的合成
Figure BDA0004088368250000461
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和thiazol-2-amine制备化合物51。MS m/z(ESI):[M+H]+＝331.25
实施例52：化合物52的合成
Figure BDA0004088368250000462
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯胺制备化合物52。MS m/z(ESI):[M+H]+＝440.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),9.16(d,J＝5.0Hz,1H),8.17(d,J＝5.0Hz,1H),7.68(dd,J＝14.0,2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝15.1,8.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.95(t,J＝9.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.13(s,4H),2.62(s,4H),2.38(s,3H).
实施例53：化合物53的合成
Figure BDA0004088368250000471
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和对氨基苯腈制备化合物53。MS m/z(ESI):[M+H]+＝349.20
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),9.21(d,J＝5.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(dd,J＝15.1,8.4Hz,1H),6.89(t,J＝8.0Hz,2H),3.84(s,3H).
实施例54：化合物54的合成
Figure BDA0004088368250000472
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和5-氟-2-(吗啉-4-基)苯胺制备化合物54。MS m/z(ESI):[M+H]+＝427.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.34(s,1H),9.20(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(dd,J＝10.6,2.9Hz,1H),8.19(d,J＝5.0Hz,1H),7.47(td,J＝8.4,6.7Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),6.90(t,J＝9.0Hz,2H),6.83(td,J＝8.4,3.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.65(s,4H),2.83(d,J＝4.0Hz,4H).
实施例55：化合物55的合成
Figure BDA0004088368250000481
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和3-氟-4-甲氧基苯胺制备化合物55。MSm/z(ESI):[M+H]+＝372.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),9.18(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(d,J＝5.0Hz,1H),7.71(dd,J＝12.7,2.5Hz,1H),7.43(ddd,J＝12.0,10.7,5.1Hz,2H),6.97(t,J＝9.0Hz,1H),6.88(t,J＝8.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.84(s,3H).
实施例56：化合物56的合成
Figure BDA0004088368250000482
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈制备化合物56。MS m/z(ESI):[M+H]+＝417.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),9.25(d,J＝5.0Hz,1H),8.20(ddd,J＝10.5,6.7,1.9Hz,3H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(td,J＝8.4,6.6Hz,1H),6.90(t,J＝8.5Hz,2H),3.85(s,3H).
实施例57：化合物57的合成
Figure BDA0004088368250000491
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺制备化合物57。MS m/z(ESI):[M+H]+＝442.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),9.20(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.47(dd,J＝15.1,8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),6.89(t,J＝8.6Hz,2H),3.84(s,3H).
实施例58：化合物58的合成
Figure BDA0004088368250000492
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯胺制备化合物58。MS m/z(ESI):[M+H]+＝490.30
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),9.19(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(d,J＝5.0Hz,1H),8.06–7.96(m,2H),7.46(ddd,J＝10.2,8.4,5.2Hz,2H),6.89(t,J＝8.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.03(t,J＝4.5Hz,4H),2.72(s,4H),2.48(s,3H).
实施例59：化合物59的合成
Figure BDA0004088368250000501
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和2-氯-4-氟苯胺制备化合物59。MS m/z(ESI):[M+H]+＝376.15
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H),9.20(d,J＝5.0Hz,1H),8.59(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),8.16(d,J＝5.0Hz,1H),7.45(td,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.20(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.12–7.04(m,1H),6.89(t,J＝8.5Hz,2H),3.85(s,3H).
实施例60：化合物60的合成
Figure BDA0004088368250000502
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和2-氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈制备化合物60。MS m/z(ESI):[M+H]+＝447.31
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),9.19(d,J＝5.0Hz,1H),8.35(d,J＝9.3Hz,1H),8.15(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(td,J＝8.4,6.6Hz,1H),7.20(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),7.10(d,J＝2.9Hz,1H),6.87(t,J＝8.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.36–3.07(m,4H),2.72–2.52(m,4H),2.38(s,3H).
实施例61：化合物61的合成
Figure BDA0004088368250000511
/>
根据实施例40中的步骤2，由化合物40-3和4-氟苯胺制备化合物61。MS m/z(ESI):[M+H]+＝342.25
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),9.19(d,J＝5.0Hz,1H),8.21(d,J＝5.0Hz,1H),7.79–7.69(m,2H),7.46(td,J＝8.4,6.7Hz,1H),7.17–7.06(m,2H),6.89(t,J＝8.4Hz,2H),3.84(s,3H).
生物测试
例1HPK 1ADP-Glo酶学活性测试
制备酶活测试缓冲液包含40mMTris，pH7.5；20mM毫克C12；0.1毫克/毫升BSA；50μMDTT。化合物溶于100％DMSO，母液浓度为10mM。化合物的DMSO溶液从100uM起，连续做三倍梯度稀释，共十一个浓度，将稀释后的化合物用酶活测试缓冲液以1:20稀释好后，取lμL加入工作孔，每个浓度两复孔。阴性对照孔和阳性对照孔加入1:20稀释的DMSO溶液1μL。制备2.5x底物/ATP工作液为包含0.25μg/μL MBP蛋白和45uM ATP的酶活测试缓冲液，每个工作孔中加入2μL，2.5x底物/ATP工作液。制备2.5x酶反应工作液为包含0.5ng/μL HPK 1重组蛋白的酶活测试缓冲液，每个工作孔中加入2uL，2.5x酶反应工作液，阴性对照孔仅加入2μL酶活测试缓冲液。贴好封板膜简单离心后置于室温反应30分钟，反应结束后每孔加入5μLADP-Glo试剂室温反应40分钟，随后加入10uL激酶检测试剂，室温反应20分钟后测定最终发光信号。
分别计算阳性孔和阴性孔的平均值，作为阳性对照照值(Signal pos)和阴性对照值(Signal neg)。将工作孔信号值(Signal test)按公式Inh hibition rate＝(Signalpos-
Signal test)/(Signalpos-Signal neg)x100％计算抑制率。求得的抑制率在GraphPad Prism软件中按非线性拟合绘制浓度-抑制率曲线，计算IC50实验结果如表2
例2SLP 76磷酸化细胞学测试
抑制HPK 1可以抑制其下游SLP 76的磷酸化。SLP 76蛋白的磷酸化使用Jurkat(ATCC.Clone E6-1
Figure BDA0004088368250000521
TIB-152TM)细胞进行测试实验的第一天将细胞用培养基(RPMI1640+0.5％ FBS)稀释到106/毫升，按每孔100μL，105细胞的量铺在96孔细胞培养板中，饥饿4小时培养。化合物溶于100％ DMSO，母液浓度为4mM。化合物的DMSO溶液从10mM起，连续做四倍梯度稀释，共9个浓度，将4μL稀释后的化合物稀释到196μL 37度预热的RPMI 1640并混匀。取50μL最终稀释后的化合物加入细胞中，37度孵育20分钟，加入50μL稀释后的人CD3/CD28T细胞激活剂，使激活剂的终浓度体积为总体系的1/40，37度孵育30分钟。反应结束后将细胞置于4度离心机1200rpm离心5分钟，吸走培养基，加入150μL细胞裂解液(ELISAkit中提供，Cell Signaling)在冰上放置30分钟使细胞充分裂解，裂解后的细胞吹打均匀后置于4度离心机以4000rpm离心5分钟，随后取50μL上清加入FastScanTm Phospho-SLP-76(Ser376)ELISA Kit(Cell Signaling)测试细胞SLP76的磷酸化水平。
分别计算阳性孔和阴性孔的平均值，作为阳性对照值(Signal pos)和阴性对照值(Signal neg)。将工作孔信号值(Signal test)按公式Inhibition rate＝(Signal pos-Signal test)/(Signal pos-Signal neg)x100％计算抑制率。求得的抑制率在GraphPadPrism软件中按非线性拟合绘制浓度-抑制率曲线，计算IC50。
表2
Figure BDA0004088368250000522
/>
Figure BDA0004088368250000531
/>
Figure BDA0004088368250000541
其中在HPK 1抑制活性中A表示IC50≤100nM；B表示100<IC50≤500nM；C表示500<IC50≤1000nM；D表示IC50>1000nM在SLP 76抑制活性中A表示IC50≤500nM；B表示500<IC50≤1000nM；C表示IC50>1000Nm。
此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (35)

1.一种如式(I)或式(Ⅱ)化合物，或其药学上可接受的盐、或立体异构、或其PROTAC嵌合物，
Figure FDA0004088368230000011
其中：
X1是C、O或N；
Ar1、Ar2独立的选自芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基；所述的芳香性五元杂环基团选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基或硒代噻唑基；所述的芳香性六元杂环基团选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；任选的所述芳香性五元杂环基、芳香性六元杂环基团或苯基上的H可被以下基团取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；
L选自单键或C1-8亚烷基；
X2选自CH或N；
X3选自CH、O或N，并且X2和X3不同时为CH；
t选自0、1、2、或3；
R7和R8各自独立地是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR7a、-SO2R7a、-SO2NR7aR7b、-COR7a、-CO2R7a、-CONR7aR7b、-C(＝NR7a)NR7bR7c、-NR7aR7b、-NR7aCOR7b、-NR7aCONR7bR7c、-NR7aCO2R7b、-NR7aSONR7bR7c、-NR7aSO2NR7bR7c、或-NR7aSO2R7b；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R7d取代；
R7a、R7b、和R7c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R7e取代；
R7d和R7e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR7f、-SO2R7f、-SO2NR7fR7g、-COR7f、-CO2R7f、-CONR7fR7g、-C(＝NR7f)NR7g R7h、-NR 7f R7g、-NR 7f COR7g、-NR 7f CONR7g R7h、-NR7fCO2R7f、-NR7f SONR7fR7g、-NR7fSO2NR7gR7h或-NR7fSO2R7g；所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR7i、-NR7iR7j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R7f、R7g、R7h、R7i、和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的X1是N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，L是单键或C1-3亚烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的
Figure FDA0004088368230000021
部分是
Figure FDA0004088368230000031
Figure FDA0004088368230000032
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的
Figure FDA0004088368230000033
部分是
Figure FDA0004088368230000034
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其特征在于，p是0或1。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，其中p是0，并且R7是-OR7a；其中R7a是氢或-C1-8烷基。
8.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，其中p是0，并且R7是任选地被一个R7d取代的-C1-8烷基；其中R7d是-C1-8烷基、环烷基或-OR7f，其中R7f是氢、-C1-8烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，其中p是0，并且R7是甲基、环丙基甲基、或羟乙基。
10.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，其中p是0，并且R7是杂环基；所述杂环基任选地被一个R7d取代，其中R7d是-C1-8烷基，所述-C1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代，其中R7i和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，所述杂环基是包含一个或两个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环5或6元杂环基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述杂环基是包含一个氮或氧作为环成员的单环6元杂环基。
13.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述杂环基是哌啶基或四氢吡喃基。
14.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，其中p是1，并且R8是-C1-8烷基、-CN、-OR7a或-CONR7aR7b；其中R7a和R7b各自独立地是氢或-C1-6烷基，所述-C1-6烷基任选地被至少一个取代基R7e取代，R7e是苯基、杂芳基、杂环基，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代，R7i和R7j各自独立地是氢或-C1-8烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，其中p是1，并且R8是-C1-8烷基。
16.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，其中p是1，并且R8是-OR7a，其中R7a是氢或-C1-8烷基。
17.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，其中p是1，并且R8是-CONR7aR7b，其中R7a是氢，并且R7b是任选地被至少一个取代基R7e取代的-C1-8烷基，R7e是苯基、杂芳基、杂环基，所述杂环基、苯基或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR7i或-NR7iR7j的取代基取代，R7i和R7j各自独立地是氢或-C1-8烷基。
18.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，其中p是1，并且R7是-OR7a，其中R7a是氢或-C1-8烷基。
19.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，其中p是1，并且R7是任选地被一个R7d取代的-C1-8烷基，其中R7d是-C1-8烷基、环烷基或-OR7f，其中R7f是氢、-C1-6烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其特征在于，其中p是1，并且R7是甲基、环丙基甲基、或羟乙基。
21.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，其中p是1，并且R7是杂环基；所述杂环基任选地被一个R7d取代，其中R7d是-C1-8烷基，所述-C1-8烷基任选地被至少一个选自卤素、-OR7i、或-NR7iR7j的取代基取代，其中R7i和R7j各自独立地是氢、-C1-6烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其特征在于，所述杂环基是包含一个或两个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环5或6元杂环基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其特征在于，所述杂环基是包含一个氮或氧作为环成员的单环6元杂环基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其特征在于，所述杂环基是哌啶基或四氢吡喃基。
25.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的
Figure FDA0004088368230000051
部分是/>
Figure FDA0004088368230000052
26.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的
Figure FDA0004088368230000053
部分是
Figure FDA0004088368230000054
Figure FDA0004088368230000055
/>
27.一种式(Ⅲ)化合物，或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或其PROTAC嵌合物，
Figure FDA0004088368230000056
其中：
X为C、O或NH；
R5是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR5a、-SO2R5a、-SO2NR5aR5b、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(＝NR5a)NR5bR5c、-NR5aR5b、-NR5aCOR5b、-NR5aCONR5bR5c、-NR5aCO2R5b、-NR5aSONR5bR5c、-NR5aSO2NR5bR5c、或-NR5aSO2R5b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R5d取代；
R5a、R5b、和R5c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R5e取代；
R5d和R5e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR5f、-SO2R5f、-SO2NR5fR5g、-COR5f、-CO2R5f、-CONR5fR5g、-C(＝NR5f)NR5gR5h、-NR5fR5g、-NR5fCOR5g、-NR5fCONR5gR5h、-NR5fCO2R5f、-NR5fSONR5fR5g、-NR5fSO2NR5gR5h、或-NR5fSO2R5g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR5i、-NR5iR5j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R5f、R5g、R5h、R5i、和R5j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R6是卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR6a、-SO2R6a、-SO2NR6aR6b、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-C(＝NR6a)NR6bR6c、-NR6aR6b、-NR6aCOR6b、-NR6aCONR6bR6c、-NR6aCO2R6b、-NR6aSONR6bR6c、-NR6aSO2NR6bR6c、或-NR6aSO2R6b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R6d取代；
R6a、R6b、和R6c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R6e取代；
R6d和R6e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR6f、-SO2R6f、-SO2NR6fR6g、-COR6f、-CO2R6f、-CONR6fR6g、-C(＝NR6f)NR6gR6h、-NR6fR6g、-NR6fCOR6g、-NR6fCONR6gR6h、-NR6fCO2R6f、-NR6fSONR6fR6g、-NR6fSO2NR6gR6h、或-NR6fSO2R6g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR6i、-NR6iR6j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R6f、R6g、R6h、R6i、和R6j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
m是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
X2是CH或N；
X3是CH、N或O，并且是X2和X3不同时为CH；
t是0、1、2、或3；
s是0、1、2、或3；
R7选自无、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR7a、-SO2R7a、-SO2NR7aR7b、-COR7a、-CO2R7a、-CONR7aR7b、-C(＝NR7a)NR7bR7c、-NR7aR7b、-NR7aCOR7b、-NR7aCONR7bR7c、-NR7aCO2R7b、-NR7aSONR7bR7c、-NR7aSO2NR7bR7c、或-NR7aSO2R7b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R7d取代；
R7a、R7b、和R7c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R7e取代；
R7d和R7e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR7f、-SO2R7f、-SO2NR7fR7g、-COR7f、-CO2R7f、-CONR7fR7g、-C(＝NR7f)NR7g R7h、-NR 7f R7g、-NR 7f COR7 g、-NR 7f CONR 7g R7h、-NR 7f CO 2R7f、-NR7f SONR 7fR7g、-NR7fSO2NR7gR7h或-NR7fSO2R7g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR7i、-NR7iR7j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R7f、R7g、R7h、R7i和R7j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R8选自卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR8a、-SO2R8a、-SO2NR8aR8b、-COR8a、-CO2R8a、-CONR8aR8b、-C(＝NR8a)NR8bR8c、-NR8aR8b、-NR8aCOR8b、-NR8aCONR8bR8c、-NR8aCO2R8b、-NR8aSONR8bR8c、-NR8aSO2NR8bR8c、或-NR8aSO2R8b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R8d取代；
R8a、R8b、和R8c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R8e取代；
R8d和R8e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR8f、-SO2R8f、-SO2NR8fR8g、-COR8f、-CO2R8f、-CONR8fR8g、-C(＝NR8f)NR8gR8h、-NR8fR8g、-NR8fCOR8g、-NR8fCONR8gR8h、-NR 8fCO2R8f、-NR8fSONR8fR8g、-NR8fSO2NR8gR8h或-NR8fSO2R8g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR8i、-NR8iR8j、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R8f、R8g、R8h、R8i和R8j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论。
28.一种化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其PROTAC嵌合物，所述化合物选自表1所示化合物：
表1
Figure FDA0004088368230000091
/>
Figure FDA0004088368230000101
/>
Figure FDA0004088368230000111
29.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的式(I)和式(II)化合物、如权利要求27所述的式(III)化合物或如权利要求28所述的表1中化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其PROTAC嵌合物中的至少一种，还包含一种或多种药用载体。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其特征在于，还包含一种或多种第二治疗活性剂；所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、免疫检查点或肿瘤免疫治疗相关的抗体或小分子药物。
31.一种如权利要求1所述的式(I)和式(II)化合物、如权利要求27所述的式(III)化合物或如权利要求28所述的表1中化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、PROTAC嵌合物在制备HPK 1调节剂中的应用。
32.一种如权利要求1所述的式(I)和式(II)化合物、如权利要求27所述的式(III)化合物或如权利要求28所述的表1中化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、PROTAC嵌合物在制备用于治疗或预防由HPK 1介导的相关疾病的药物中的应用。
33.一种如权利要求1所述的式(I)和式(II)化合物、如权利要求27所述的式(III)化合物或如权利要求28所述的表1中化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、PROTAC嵌合物与免疫调节剂或Car-T细胞疗法药剂联合在制备用于治疗或预防由HPK 1介导的相关疾病的药物中的应用。
34.一种如权利要求1所述的式(I)和式(II)化合物、如权利要求27所述的式(III)化合物或如权利要求28所述的表1中化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、PROTAC嵌合物与PD-1抑制剂联合在制备用于治疗或预防由HPK 1介导的相关疾病的药物中的应用。
35.根据权利要求31-34任一项所述的应用，其特征在于，所述的疾病包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜燥、宫体癌、直肠燥、肝癌、肾癌、肾孟癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤和肉瘤、骨髓增生异常综合症。
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